JPS6233197A - 酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は酵素（レニン及びアンギオテンシン変換酵素）
を阻害する新規なペプチドに関する。

本発明は又、本発明の新規なペプチドを活性成分として
含む医薬組成物、高血圧症及び充血性心不全を治療する
方法、本発明の新規なペプチドを利用する診断方法、及
び本発明の新規なペプチドを製造する方法にも関する。

レニンの小さなペプチド阻害剤はコクブ（ｋｏｋｕｂｕ
　ｌ　　外、バイオケミカル・バイオフィジカル・リサ
ーチ・コミユテーシヨン（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ、　Ｃｏｍｍｕｎｓ　、　）、１１８巻、９２９
ページ（１９８４年）及びフエレンッ（Ｆｅｈｒｅｎｔ
ｚ　）外、フェツス・レッッ（Ｆｅｂｓ、　Ｌａｔｔｓ
、　）、１６７巻、２７３ページ（１９８４年）によシ
報告されており、彼らはトリペプチドアナログのような
短いペプチドアルデヒド阻害剤について記述している。

アール・マツダ（Ｒ，Ｍａｔｓｕｄａ　）外もまた、欧
州特許出願筒１２８，７６２号Ｃサンキョウ株式会社、
１９８４年）においてトリペプチドアルデヒドをレニン
阻害剤として開示している。

本発明において４個のアミノ酸又は同等の物を含む小さ
なペプチドでカルボキシ末端又はカルボキシ末端隣接成
分として、リン含有要素を含む化合物が開示されている
。これらのペプチドはレニンの強力な阻害剤である。

本発明に開示した幾つかのペプチドはまたアンギオテン
シン変換酵素ＡＣＥをも阻害する。

カルボキシル末端成分としてアミノホスホン酸を含むＡ
ＣＥの阻害剤であるペプチドは、ワイ・キト（Ｙ、　Ｋ
ｔｄｏ　）外によシジャーナル・オブ・アンチバイオテ
ィクス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、）（東京）、３７巻
、９６５〜９ページ（１９８４年）及び日本特許Ｊ５９
１８７−７９０−Ａ　（キヨーワハツコウコウギョウ株
式会社）（１９８４年）において以前に報告されている
。又、ＡＣＥを阻害するホスフィニルアルカノイル置換
プロリンアナログがイー・ペトリロ（Ｅ。

Ｐｅｔｒｉｌｌｏ　）外、米国特許第４，１６８，２６
７号及び第４，３３７，２０１号（イー・アール・スク
イブ・アンド・サンズ（Ｅ、　Ｒ，５ｑｕｉｂｂ　ａｎ
ｄＳｏｎｓ　）、１９７９年、１９８２年）により以前
に記述されている。

リン含有部分を含む式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ　Ｏペプチド
及びそれらの酵素阻害剤としての使用。

本発明は次の式 ％式％ 〔式中、 Ａは、水素、又けＲ−１ＲＣＯ又はＲ８Ｏ□−１（式中
、Ｒはアルキル素、シクロアルキル基、アリール基、複
素環基、ヘテロサイクリックアルキル基、ヘテロサイク
リックアリール基、アリールオキシアルキル基、ヘテロ
サイクリックアリールオキシアルキル基、アリールアル
キル基、ヘテロサイクリックアリールアルキル基、ヘテ
ロサイクリックオキシアルキル基であり、Ｒ−はアミノ
基、水酸基、アルキル基、ハロゲン及びアルコキシ基で
あることができる。）であり、 Ｂ及びＤは独立て存在しないか又は −Ｎ−Ｃ−ＣＯ− ■ であることができ、 Ｅは Ｒ’　ＯＲ２ −Ｎ−ＣＨ−Ｐ−（ＣＨ，）ｎ−ＣＨ−ＣＯ−■ または Ｒ’　　ＯＲ２ ■ であり、Ｇが存在しない場合には Ｉ　　　Ｏ ■ であることができ、 Ｅはまた ■ であることができ、 ＧはＲ３または であり、 Ｊは一〇−であるか又はＲ４が水素でない場合は存在し
ないことができ、 Ｋは、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリールア
ルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基、ヘテ
ロサイクリックアルキル基であり、それらの各々はアミ
ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、トリア
ルキルアンモニウム、水酸基、アルコキシ基、アリール
オキシ基、アリールアルコキシ基、アルカノイルアミノ
基、７０イールアミノ基、又はハロゲンから選ばれる三
つまでの基によジ置換されることができ、Ｋはまたー（
Ｃ）Ｔ２）ｎ’−Ｃｏ−Ｒ３（式中ｎ′は３〜５、Ｒ３
は下で定義する通りである。）であることができ、 Ｋはまた−（ＣＩＯ２）ｐ−■−Ｌ（ｐは１〜２である
。）であることができ、そして 定義したようなＡであり、 Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル
アルキル基、アリールアルキル基、 基、複素環基、ヘテロサイクリックアルキル基であり、
それらの各々はアルキル基、ハロゲン、アミノ基及びア
ルコキシ基から選ばれる三つまでの基により置換される
ことができ、 ｎは０．１であり、 Ｒ２は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアル
キルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、複
素環基、ヘテロサイクリックアルキル基であり、それら
各々はアルキル基、水酸基、ハロゲン、アミノ基、アル
キルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアルコキシ基か
ら選ばれる三つまでの基により置換されることができ、 Ｒ３は、ＯＨ、ＮＲ２、ＮＩ（Ｒ′ａ　ＪＩＲＱＲＳ、
０Ｒ３ｃ（式中Ｒ３ａ、Ｒ３′ｂ及びＲ３ｃは別々にア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基
、アリール基、アリールアルキル基、複素環基、ヘテロ
サイクリックアルキル基であ）、それら各々はアミノ基
、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、トリアルキ
ルアンモニウム、水酸基、アルコキシ基、アリールオキ
シ基、アリールアルコキシ基又ハハロゲンから選ばれる
三つ寸での基により置換されることができ、Ｒ３ｃは又 Ｒ３ｄ　−Ｃｏ−Ｖ　−Ｃ’Ｒ３ｅＲ３ｆ　（Ｒ３ｄは
アルキル基又はアリール基ｓ　Ｒ３ｅ及びＲ３ｒは水素
又はアルキル基、■は一〇−又は−鉗−である。）であ
ることもでき、 Ｒ４は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、アリール基、アリールアルキル基であり、それらの各
々はアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基
、トリアルキルアンモニウム、水酸基、アルコキシ基、
ハロゲン又はアルキル基で置換されることができ、また
Ｒ４は Ｒ’ａ−Ｃｏ　Ｖ　−ＣＲ’ｂＲ’ｃ　（式中、Ｒ４ａ
はアルキル基又はアリール基、Ｒ’ｂ及びＲ４ｃは水素
又はアルキル基、■は一〇−又は −聞−である。）であることができ、 Ｒ５は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、
複素環基、ヘテロサイクリックアルキル基、アリールオ
キシアルキル基、ヘテロサイクリックオキシアルキル基
、ヘテロサイクリックオ牛ジオキシ基であり、それらの
各々はアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、トリアルキルアンモニウム、水酸基、アルコキシ基
、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチ
オ基、アリールチオ基、チオール、グアニジノ基、カル
ボキサミド基及びアルカノイルアミノ基により置換され
ることができ、 Ｒ６は水素、メチル基であり、 Ｒ？はＲ５であることができ、モしてＮＲ８と共に式 Ｃ式中、Ｒｔは水素、フェニル基、ヒドロキシフェニル
基であり、Ｘは−８−又は−ＣＨ２−又は−ＣＨ−Ｒ７
ｂであり；ｍは１又は２であり；　Ｒ７ｂはシクロヘキ
シル基、フェニルチオ基であり；Ｗ及び２は結合又は−
ＣＨ２−であり、そしてＲ３は上で定義した通りである
。〕の環状アミノ酸であることができ、 Ｒ８は水素、メチル基及びシクロペンチル基及びインダ
ニル基を含むシクロアルキル基であり、ここでＲ８がシ
クロアルキル基の時はＲ６及びＲ７は水素であり、 Ｒｏは、水素、０Ｒ３ａ、−ＮＴ（２，−ＮＨＲ３ａ、
ＮＲ３ａＲ３′ｂ（Ｒ３ａ及びＲ３ｂは上で定義した通
りである。）であり、ここでＡ及びＢが存在しない時は
Ｒ９は で定義した通りである。）であることができ、 ＲＩＯは、アルキル基、アリールアルキル基、複素環基
、ヘテロサイクリックアルキル基であり、それらの各々
はアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、
トリアルキルアンモニウム、水酸基、アルコキシ基、チ
オール、カルボキサミド基、及びアルカノイルアミノ基
又はアロイ−ルアミノ基から選ばれる三つまでの基によ
り置換されることができ、 Ｒｕは水素又は−ＯＲ’　　（Ｒ’は上で定義した通り
である。）であり、 Ｒ′２及びＲ１３は独立に水素、アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基
であることができ、それらの各々は水酸基、アルキル基
、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、
トリアルキルアンモニウム、ハロゲン、アルカノイルア
ミノ基、アロイ−ルアミノ基、アルコキシ基及びアリー
ルオキシ基から選ばれる三つまでの基により置換される
ことができる。〕のペプチドに具体化されている。

上の定義において、用語アルキル、アルク、アルケニル
及びアルキニルは直鎖又は分枝状鎖であることができる
炭素原子８個までの炭化水素基を含む。好ましいアルキ
ル基は１〜４個の炭素原子を持ち、好ましいアルケニル
及びアルキニル基は３〜６個の炭素原子を持つ。

用語ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを
意味する。

アリールは炭素原子１０個までの炭化水素を表わす。ア
リール基の例としてはフェニル基、ナフチル基、ビフェ
ニル基及びそれらにシクロアルキル基が縮合した誘導体
例えばインダニル基、テトラリニル基などがある。

上に挙げた複素環置換基は、窒素、酸素及び硫黄から成
る群より選ばれる１〜３個のへテロ原子を含む５員又は
６員環を含むいづれかの基を表わし、窒素及び硫黄へテ
ロ原子は任意に第四級化されることができ、上のいづれ
かの複素環にベンゼン環が縮合し前記複素環は飽和また
は不飽和である二環基を含む。

窒素がヘテロ原子である複素環置換基が好ましく、これ
らの内、単一の窒素原子を含むそれが好ましい。完全に
飽和された複素環置換基も好ましい。それ故、ピペリジ
ン基も好ましい複素環置換基である。他の好ましい複素
環置換基はピロリジニル基、イミダゾリジニル基、モル
ホリニル基、テトラヒドロフラニル基、チェニル基、ピ
リミジニル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリ
ニル基、イソキノリニル基、ベンゾチェニル基などであ
る。

シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は１２個の炭
素原子を含み、架橋されることもできる。その例にはシ
クロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
、シクロへキセニル基、ノボルネニル基、アダマンチル
基、ビシクロ［３，３，０１オクタニル基、パーヒドロ
ナフチル基などである。

上の定義において、ＡがＲＣＯであり、又Ａがアルキル
基、アリール基、アリールアルキル基、複素環基又はへ
テロサイクリックアルキ九基の場合、これらの基は任意
にアミン基、アルカノイルアミノ基、水酸基、アルキル
基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン
又はニトロ基で置換され；そしてＢは存在せず、Ｄは −■−ＣＨ−ＣＯ− ■ で、ＥはＲ６が水素である式Ｖのそれであり；Ｒ１はイ
ソブチル基又は第ニブチル基で、Ｋは少なくとも一つの
水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルバモイル基、ホ
ルミル基、アリール基又は複素環置換基で置換されたア
ルキル基又はアルコキシ基であり、次いでＪが一〇−の
場合、Ｒ４は水素に等しくないことができる。Ａ、Ｂ及
びＤについて上のこれらの同じ定義が有効である場合、
式■のＥについては、Ｒ１２及びＲ１３共に水素である
ことはできない。

本発明のペプチドは又、式ｆＩ） Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ （Ｉ） により通常のアミノ酸成分及びその密接に関連するアナ
ログの表現で記載することもでき、この場合Ａは上に記
載したのと同じ意味を持ち、Ａ及びＢは各々、例えばア
ラニン（Ａｔ　ａ　）、ロイシン（Ｌｅｕ　）　、フェ
ニールアラニン（Ｐｈｅ　ｌ　、チロシン（Ｔｙｒ　）
、トリプトファン（Ｔｒｐ　）　、メチオニン（Ｍｅｔ
）、ホモフェニルＡｔａ　、ビスホモＰｈｅ　、ホモＴ
ｙｒ、ホモＴｒｐ。

３−Ｃ１−ナフチル）Ａｌａ、３−（２−ナフチル）Ａ
ｌａ、５−メトキシＴｒｐ％Ｎ−メチルＰｈｅＮ−メチ
ル−ホモＰｈｅ　、α−メチルＰｈｅであることができ
る。

上の通常のアミノ酸の密接に関連するアナログは、例え
ばＡｌａ１バリン（Ｖａ？　）、Ｌｅｕ及びＩｌｕに加
えて脂肪族アミノ酸、例えばα−７ミノ酪酸（Ａｂｕ　
）が式［Ｉ）及びその定義によって表わされる本発明の
ペプチドの広い記述の中に含まれる。

好ましいＡユニットはベンジルオキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、１−ナフチルオキシアセチル
基及び１−ナフチルアセチル基を含む。

好ましいＢアミノ酸ユニットはフェニルアラニン、３−
（１−ナフチル）アラニン、トリプトファン及びホモフ
ェニルアラニンを含む。

好ましいＤアミノ酸ユニットはヒスチジン、リジン及び
フェニルアラニンを含む。

好ましいＥユニットは次の式 ％式％ ■ のそれを含む。

好ましいＧユニットは−ＯＨ、−０Ｅｔ　、　−ＮＨ２
を含む。

アミノ酸ユニットは不斉中心を持ち、ラセミ体、ラセミ
体混合物及び個々のジアステレオマーとして存在する。

すべての異性体形体が本ペプチドに含まれる。一般にア
ミノ酸ユニットＢ及びＤの好ましいキラル形はＦＬｌ形
である。式ｆＩ）のペプチドのＥユニットに存在するス
テレオ中心は、一般に天然に存在する（０アミノ酸に相
当するキラリティのそれである。

それ故、例えば下式のＥユニットは好ましい形 で示される立体化学（Ｒ及びＳ）を持つ。

上の構造■、Ｘ及びＭにおけるようにＢユニットのリン
原子がキフル中心を表わす場合、両キフル形が好ましい
。

次に本発明のペプチドの例を示す。

１、　　〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−ア
ミノ−３−（１−ナフチル）プロピオニル）ヒスチジル
）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カル
ボキシ−４−メチルペンチルメチルホスフィンオキシド ２、　　〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−ア
ミノ−３−（１−ナフチル）プロピオニル）ヒスチジル
）−１−アミノ−２−シク゛ロヘキシルエチル〕２−カ
ルボキシ−３−メチルブチルホスフィンオキシト ３．２−カルボキシ−３−メチルブチル〔Ｎ−（Ｎ−（
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−３−（１−
ナフチル）プロピオニル）ヒスチジル）−１−アミノ−
２−シクロヘキシルエチル〕ホスフィネート ４．２−カルボメトキシ−４−メチルペンチル〔Ｎ−（
Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−アミノ−３−（１−
ナフチル）プロピオニル）ヒスチジル）−１−アミノ−
２−シクロヘキシルエチル〕メチルホスフィネート ｓ、　　ｌ：Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−
アミノ−３−（１−ナフチル）プロピオニル）ヒスチジ
ル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチルヨーホス
ホン酸 ６、エチル〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−アミノ−３−（１−ナフチル）プロピオニル）ヒ
スチジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕
ホスホネート ７．２−カルボキシ−４−メチルペンチルメチル〔Ｎ−
（Ｎ−カルボベンゾキシ−フェニルアラニル−ヒスチジ
ル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕ホスホ
ネート ８、（Ｎ−（Ｎ−カルポベンゾキシーフエニルアラニル
ーヒスチジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチ
ル１２−（Ｎ−ベンジル）カルボキサミド−４−メチル
ペンチルベンジルホスフィンオキシド９．２−カルボキ
サミド−４−メチルペンチル〔Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾ
キシ−フェニルアラニル−フェニルアラニル）−１−ア
ミノ−２−シクロヘキシルエチル〕ホスフィネート １０、〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−アミ
ノ−３−（１−ナフチル）プロピオニル）ヒスチジル）
−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕３−メチル
ブチルホスフィン酸 １１、メチル（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２
−アミノ−３−（１−ナフチル）プロピオニル）ヒスチ
ジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕４−
メチルペンチルホスフィネート １２、〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−アミ
ノ−３−（１−ナフチル）プロピオニル）ヒスチジル）
−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチルコアミノメチ
ルホスフィン酸 １３、〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−アミ
ノ−３−（１−ナフチル）プロピオニル）ヒスチジル）
−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕（Ｎ−ベン
ゾイル）アミノメチルホスフィン酸 １４、〔Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−ヒスチジル）−
１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕４−メチルペ
ンチルホスフィン酸 １５、〔Ｎ−（フェニルアラニル）−１−アミノ−２−
シクロヘキシルエチル：］−：］３−メチルブチルホス
フィン 酸６、〔Ｎ−（リジル）−１−アミノ−２−シクロヘキ
シルエチルシー３−メチルブチルホスフィン酸 １７、（Ｎ−（Ｎ−１−ナフチルオキシアセチル−リジ
ル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕（ｎ−
ベンジル）アミノメチルホスフィン酸 １８、メチル（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２
−アミノ−３−（１−ナフチル）プロピオニル）ヒスチ
ジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕４−
フェニルペンチルホスフィネート 本発明は式■の化合物の医薬的に受容し得る塩を含む。

これらの塩は酸付加塩例えば酢酸塩、アジピン酸塩、ア
ルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホ
ル酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ　）、カンホルスルホン
酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩
、ドデシル硫酸塩、エタルスルホン酸塩、フマール酸塩
、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、重硫酸塩、
ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨー化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、
乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフ
タレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ
エート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピ
オン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩
、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩
及びウンデカン酸塩を含む。塩基塩は又アンモニウム塩
、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩
、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミンのような有機塩基との塩、及びアルギニン
、リジンのようなアミノ酸との塩等を含む。又、塩基性
室ｉ含有基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルク
ロリド、プロミド及びヨーシトのようなハロゲン化低級
アルキル；又ジメチル、ジエチル、ジブチル及びシアミ
ルサルフェートのようなジアルキルサルフェート；又デ
シル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、
プロミド及びヨーシトのようなハロゲン化長鎖アルキル
：及びベンジル及びフェネチルプロミドのようなハロゲ
ン化アラルキル等により第四級化されることができる。

これにより、水又は油に可溶又は分散可能な生産物が得
られる。これらの塩を製造する通常の方法を使用するこ
とができる。

本発明はまた、式■の新規な酵素阻害性ペプチドと利尿
剤、α及び／又はβアドレナリン作動性遮断薬、〔ＮＳ
作用抗高血圧症剤、アドレナリン作動性ニューロン遮断
薬、血管拡張剤、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤、
カルシウム経路遮断薬及び他の抗高血圧症剤から成る群
より選ばれる一つ又はそれ以上の抗高血圧症剤との組み
合せにも関する。

例えば本発明の化合物は、 利尿剤：　アセタゾラミド：アミロリド：ベンドロフル
メチアジド；ベンズチアジド；ブメタニド：クロロチア
ジド；クロルサリドン；シク口チアジド：エタクリン酸
：フロセミト：ヒドロクロロチアジド；ヒドロフルメチ
アジド；インダクリノン（ラセミ体混合物、又は（＋）
又はＨエナンチオマー単独、又は前記エナンチオマーの
制御された比率、例えば各々９：１の混合物）：メトラ
ゾン；メチクロチアジド：ムゾリミン：ポリチアジド：
キネタゾン；エタクリン酸ナトリウム；ナトリウムニト
ロプルシド：スピロノラクトン；チクリナフエン；トリ
アムテレン；トリクロルメチアジド；α−アドレナリン
作動性遮断薬：ジベナミン：フエントラミン；フェノキ
シベンザミン；プラゾシン：トラゾリン：β−アドレナ
リン作動性遮断薬：アテノロール：メトプロロール：ナ
ドロール；プロプラノロールチモロール： （ｆ−ｔ３−２−　（３−ｔａｒｔ　　−ブチルアミノ
）−２−ヒドロキシプロポキシシー２−フラン−アニリ
ド）（アテノロ−ル）： （２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノプロポキシ）ベンゾフランＨｃｔ）（ベフノ
ロール）； （（田−１−イソプロピルアミノ）−３−（ｐ−（２−
シクロプロピルメトキシエチル）−フエノキシ）−２−
プロパツールＨα）Ｃベタキソロール）： （１−（（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］−
３−（ｍ−トリールオキシ）−２−プロパツールＨα）
Ｃベフノロール）；（（（田−１−（４−（（２−イン
プロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）−３−イソ
プロピルアミノ−２−プロパツール）フマレート）Ｃピ
ップロロール）： （４−Ｃ２−ヒドロキシ−３−［：４−（フェノキシメ
チル）−ピペリジノコプロポキシ）−インドール）； Ｃカルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシ
フェノキシ）−エチルアミノ−２−プロパツール）； （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（
（２−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ）
−２−プロパツールベンゾエイト〕（ボビントロール）
； （１−（２−エキソビシクロ〔２，２，１〕−ｈｅｐｔ
−２−イルフェノキシ）−３−〔（１−メチルエチル）
−７ミノ〕−２−プロパツールＨα）（ボルナプロロー
ル）；（０−［：２−ヒドロキシ−３−Ｃ（２−インド
ール−３−イル−１，１−ジメチルエチル）アミノ〕プ
ロポキシ〕ベンゾニトリルＨｃｔ）　（プシントロール
）： （α−（：　（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）メチル〕−７
−ニチルー２−ベンゾフラン−メタノール）（ブフラロ
ール）； （３−Ｃ３−７セチルー４−　〔３−（ｔｅｒｔ　・ブ
チルアミノ）−２−ヒドロキシプロピノリフェニル］−
１，１−ジエチルウレアＨα）（セリプロロール）： （（田−ｚ−Ｃ２−［）−〔ｒｔ、ｘ−ジメチルエチル
〕アミノ〕−２−ヒドロ主ジ−プロポキシ〕フェノキシ
〕−Ｎ−メチルアセタミドＨα）（セタモロール）； （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピ
ルアミノプロパノール））：（’（＝ｌ：ｌ−３’−ア
セチルー４’−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノプロポキシ）−７セタニリドＨα）（ジアセトロー
ル）：（メチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−（：（１
−メチルエチル）アミノプロポキシ〕〕ベンゼンプロパ
ノエートＨα）（エスモロール）； （エリスローＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イ
ルオキシ）−３−イソプロピルアミノブタン−２−オー
ル）： （１−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−３−Ｃ０−（２−
プロピニルオキシ）フェノキシ〕−２−プロパツール（
パルゴロール）；（１−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−
３−４０−（６−ヒドラジノ−３−ピリダジニル）−フ
ェノキシ〕−２−プロパノールジＨα）Ｃプロパツ−ル
）； （（−１−２−ヒドロキシ−５−〔（■−１−ヒドロキ
シー２−〔（川−（１−メチル−３−フェニルプロピル
）アミノ〕エチル〕ベンズアミド）： （４−ヒドロキシ−９−〔２−ヒドロキシ−３−（イソ
プロピルアミノ）−プロポキシ〕−７−メチルー５Ｈ−
フロ（３，２−ｇ、：１〔１〕−ベンゾピラン−５−オ
ン）（イプロクロロール）； （（−１−５−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロポキシ）　−３、，４−ジヒドロ−１−（２
Ｈ）−ナフタレノンＨα）（レボブノロール）： （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プ
ロポキシ）−１，２−ベンズイソチアゾールＨα）： （４−（３−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシツーＮ−メチルイソ−カルボスチリルＨ
α）； （（：ｌ：１−Ｎ−２−Ｃ４−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル〕エチルーＮ
′−イソプロピルウレア）（パフエノロール）； （３−Ｃ〔（２−トリフルオロアセタミド）エチル〕ア
ミノ〕−１−フェノキシ−プロパン−２−オール）； （Ｎ−（３−（０−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル）−Ｎ’−（４’　−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジアミ
ン）；（（−ｔ３−Ｎ−［３−７セチルー４−〔２−ヒ
ドロキシ−３−〔（１−メチルエチル）アミン〕プロポ
キシ〕フェニル〕ブタンアミド）（アセブトロール）； （（±−４’−［：３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
−ヒドロキシプロポキシ〕スピロ−〔シクロヘキサン−
１，２′−インダンツー１′−オン）（スピレンドロー
ル）： （７−〔３−〔〔２−ヒドロキシ−３−Ｃ（２−メチル
インドール−４−イル〕オキシ〕プロピル〕−アミノ〕
ブチル〕チオフィリン）（チオプロロール）： 〔（±−１−ｊｅｒｔ・ブチルアミノ−３−（チオクロ
マン−８−イルオキシ）−２−プロパツール）（タータ
トロール）： （（ｆｌ　−１ｔｅｒｔ・ブチルアミノ−３−（２゜３
−キシリルオキシ）−２−プロパツールＨｃｔ）（キシ
ベノロール）； （８−Ｃ３−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕−５−メチルクマリン）（ブクモロー
ル）； （２−（３−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ）ベンゾニトリルＨα）（ブクモロ−
ル）； （（至）−２’　−Ｃ３−（ｔａｒｔ−ブチルアミノ）
−２−ヒドロキシプロポキシ−５′　−フルオロブチロ
フェノン〕（ブトフィロロール）；（１−Ｃカルベン・
−ルー４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）
−２−プロパツール）（カラゾロール）； （５−（３−ｔｅｒｔ・ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
）プロポキシ−３，４−ジヒドロ−カルボスチリルＨＬ
ｙり（カルテオロール）；（１−（ｔｅｒｔ・ブチルア
ミノ）−３−（２゜５−ジクロロフェノキシ）−２−プ
ロパツール）（クロラノロール）： （１−（インデン−４（又は７）−イルオキシ）−３−
１イソプロピルアミノ）−２−プロパツールＨＱ！　）
　（インデノロール）；（１−イソプロピルアミノ−３
−Ｃ（２−メチルインドール−４−イル）オキシヨー２
−プロパツール）（メビンドロール）；（１−（４−ア
セトキシ−２，３，５−トリメチルフェノキシ）−３−
イソプロピルアミノ−プロパン−２−オール）（メチプ
ラノロール）； （１−（イソプロピルアミノ）−３−（０−メトキシフ
ェノキシ）−３−〔（１−メチルエチル）アミノコ−２
−プロパツール）（モプロロール）： （（１−ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−３−Ｃ（５゜６．
７．８−テトラヒドロ−シス−６，７−シヒドロキシー
１−ナフチル）オキシヨー２−プロパツール）Ｃナドロ
ール）；（（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキ
シ）−３−［＋、１−ジメチルエチル）アミンツー２−
プロパツールスルフェート （２：１））（ペンブトロール）： （４’−１：１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチルコ
メタンスルフォンアニリド（ソタロール）： （２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅ
ｒｔ・ブチルアミノプロポキシ）−フェニル〕−７−メ
ドキシーイソキノリンー１−（２Ｈ）−オン）； （１−（４−（２−Ｃ４−フルオロフェニルオキシ）エ
トキシ）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ−２−
プロパツールＨの）；＜Ｈ−ｐ−Ｃ３−Ｃ（３，４−ジ
メトキシフェネチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−プロ
ポキシ〕−β−メチルシンナモニトリル）（パクリノロ
ール）； ｃロー２−（３’　　　ｔｅｒｔ・ブチルアミノ−２７
−ヒドロキシプロピルチオ）−４−（５’−カルバモイ
ル−２′−チェニル）チアゾールＨα）Ｃアロチノロー
ル）： （（ｆｌ−１−（：ｐ−Ｃ２−シクロプロピルメトキシ
）エトキシ〕フェノキシ〕−３−（インプロピルアミノ
）−２−プロパツール）（シクロプロロール）： （（±−１−４（３−クロロ−２−メチルインドール−
４−イル）オキシ］−３−（：（２−フェノキシエチル
）アミノコ−２−プロパツール）（インデノロール）； （（田−６−［１：２−［：［：３−（ｐ−ブトキシフ
ェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−７ミノ〕エチ
ル〕アミノ：］−］１．３−ジメチルウラシル（ビレポ
ロール）： （４−（シクロへキシルアミノ）−１−（１−ナフトレ
ニルオキシ）−２−ブタノール）；（１−フェニル−３
−Ｃｚ−Ｃａ−Ｃ２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕−アミノエチル〕ヒダントインＨα）：
Ｃ３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）−３−二トロ主シー２Ｈ−
１−ベンゾピラン）にプラトロール）； （（田−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（０−（
２−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ビニル〕フェ
ノキシ〕−２−プロパツール）（イソキサプロロール）
； （１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−ニトロキ
シエトキシ）フェノキシ）−２−プロパツールＨα）； （４−ヒドロキシ−α−（［３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチルプロピルツーアミノメチル”Ｊ−３−
（メチルスルフィニル）−ベンズメタノールＨα）（ス
ルフイナロール）； （５−［１−ヒドロキシ−２−〔〔２−（〇−メトキシ
フェノキシ〕エチル〕アミノ〕−エチル〕−２−メチル
ベンゼンスルフォンアミドＨＣｅ）： （５−Ｃ１−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）アミノ〕エチル〕−サリチルアミドＨ
Ｃｌ）（ラベクロール）： （１−（（３−クロロ−２−メチル−ＩＨ−インドール
−４−イル）オキシ）−３−（（２−フェノキシエチル
）アミノ）−２−プロパノ−ルーハイドロジエンマロネ
ート）（イフエンドロール）； （４−（２−ヒドロキシ−３−［（＋−メチル−３−フ
ェニルプロピル）アミン〕−プロポキシ）ベンゼンアセ
タミド）； （１−［：３−〔〔３−（１−ナフトキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル〕−アミノ］−３゜３−ジメチル−プロ
ピルシー２−ベンズイミダゾリノン）； （３−（１−（２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェ
ニルエチル）−４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロキ
シ）キノキソリン−２（ＩＨ）−オン）： ネチジン：レセルピン及びレシナミンのような他のロー
ウオルフイアアルカロイド 血管拡張剤ニジアシキシド；ヒドララジン；ミノキシジ
ル １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリンＣカプトプリル）； （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−
ジメチルブタノイル）−インドリン−２（Ｓ）−カルボ
ン酸）： （２−（ｚ−（：（：１−（エトキシカルボニル）−３
−フェニル−プロピル〕アミノ〕−１−オキンプ口ピル
］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリン
カルボン酸）；（（ｓ）−ｘ−（：２−（Ｃｘ−（エト
キシカルボニル）−３−フェニルプロピル】アミノコ−
１−オキソプロピル〕オクタヒドロ−ＩＨ−インドール
−２−カルボン酸Ｈｃｌ）；（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ
−（３−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）チ
オール−２−メチル−１−オキソプロピル）グリシン）
（ピバロプリル）； （（２Ｒ，４Ｒ）−２ｉ２−ヒドロキシフェニル）−３
−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チアゾリジン
カルボン酸）；（１−（Ｎ　−ＣＩ　（ｓ）−二トキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−アラニ
ル）−シス、シン−オクタヒドロインドール−２（Ｓ）
−カルボン酸Ｈα）； （に）−（ｓ）　−１−Ｃ（ｓｌ　−３−メルカプト−
２−メチル−１−オキソプロピルツーインドリン−２−
カルボン酸）： （［：１（Ｓｌ、４Ｓ：）−１−［３−（ベンゾイルチ
オ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−フ二二
ルチオーＬ−プロリン； （３−（（１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（
ＩＳ）−プロピルコアミノ）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−（３８）−ベンズアゼピン−
１−酢酸Ｈα）； （Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプロパノイル）
−３−エチル−Ｌ−システィン）及びＳ−メチルアナロ
グ； （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンマレート）Ｃ
エナラプリル）： Ｎ−［：１−（Ｓｌ−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル−１−プロリン；Ｎ２−　［１−ｕ
ｓ）−力ルボキシ−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−リジ
ルーＬ−プロリン（リジノプリル）： ｚ−〔Ｎ−（（ｓｌ−１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ
）−２−アザビシクロ［３，３，ｏ）オクテン−３−カ
ルボン酸：［１（Ｓ）　、　４　Ｓ　）　−１−（３−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−
フェニルチオ−Ｌ−プロリンＳ−ベンゾイルカルシウム
塩（ゾフェノプリル）； Ｃ１−（＋／−４８］　−］４−シクへキシル−１−［
（２−メチル−１−Ｃ１−（１−（オキシプロポキシ）
プロポキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕ア
セチツリーＬ−プロリンナトリウム塩（ホスホプリル）
。

レンジピン、ベラパミル；ジルチアザム。

テナミン酢酸塩、及びタンニン酸塩、デセルピジン、メ
レメトキシリンプロ力イン：パージリン；トリメタフア
ンカムシレートなどのような化合物又はその塩又はそれ
らの他の誘導体形との組み合せで、又その混合物及び併
用で与えることができる。

典型的には、これら組み合せの個別の毎日の投与量は、
それらが単一投与される場合、疾病の最小推奨臨床投与
量の約１１５から最大推奨量の範囲に渡ることができる
。共同投与は各々の適当投与量を含む適当な単位投与形
体中に活性成分を合せることにより、最も容易に実施さ
れる。他の共同投与の方法も、勿論可能である。

本発明の新規なペプチドは、高血圧症及びうつ血性心不
全の治療に優れた活性を持ち、又経口で活性を持つ。

この目的のために、本発明の化合物は、通常の無毒の医
薬的に受容し得る担体、アジュバント及び賦形剤を含む
単位投与形体で経口的に又は吸入噴霧又は直腸投与によ
シ非経ロ的に投与することができる。ここで使用する非
経口的の用語は皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内
注射又は注入法を含む。マウス、ラット、ウマ、イヌ、
ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は
人間の治療に有効である。

医薬組成物は、無菌注射製剤、例えば無菌注射用水性又
は油性懸濁液の形とすることができる。この懸濁液は適
当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知の方法
で配合することができる。無菌注射用製剤は又、無毒の
非経口的に受容し得る希釈剤又は溶媒例えば１，３−ブ
タンジオールの溶液による無菌注射溶液又は懸濁液とす
ることができる。使用することのできる受容し得る賦形
剤及び溶液には、水、リンゲル（Ｒｅｎｇｅｒ　）　　
溶液及び、等張食塩水がある。更に無菌の不揮発性油も
通常溶媒又は懸濁用媒質として使用される。

この目的のために合成のモノ又はジグセリドを含む刺激
性の少い不揮発性油を使用することができる。その上、
オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造に使用される
。

本発明のペプチドは又、薬剤の直腸内投与のための生薬
の形として投与することもできる。これらの組成物は、
通常の温度では固体であるが直腸内温度で液体であり、
従って直腸内で融解して薬剤を放出する適当な無刺激性
賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができ
る。そのような材料は、ココアバター及びポリエチレン
グリコールである。

非経口的に一日当り０．１〜４．０２の程度の投与水準
が上に示した状態の治療に有用である。経口投与は３〜
１０倍高い。例えばレニン関連高血圧症及びアルドステ
ロン症は１日当シ体重に７当り１，０〜５０ηの化合物
の非経口的な投与により有効に治療される。

単位投与形体を製造するために、担体材料と組み合せる
ことができる活性成分の量は治療を受ける個体及び個別
の投与方法により変動する。

しかしながら、個々の患者の特別な投与水準は使用する
特別な化合物の活性、年令、体重、一般健康状態、性別
、ダイエツト、投与の時間、投与径路、排泄速度、薬剤
の組み合せ及び治療を受ける個別の疾患の型温度を含む
種々な要因に依存することは理解されるであろう。

かくして本発明によシ薬学的担体及び式Ｉのペプチドの
治療に有効な量を含む高血圧症及びうつ血性心不全の治
療のための医薬組成物が提供される。

また、本発明により更に、弐Ｉのペプチドの治療に有効
な量をそのような治療を必要とする患者に投与すること
から成る高血圧症及びうつ血性心不全を治療する方法が
提供される。

本発明のレニン阻害性ペプチドは又個別の患者の高血圧
症又はうつ血性心不全における原因となる又は貢献する
要因としてのレニンの重要性を立証する目的のだめの診
断方法に利用することもできる。この目的のためには、
本発明のペプチドを体重にｇ当り０．１〜１０ｍＶを単
一投与で投与することができる。

イン・ビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｌ及びイン・ビトロ（ｉ
ｎ　ｖｉｔｒｏ　）　　の二つの方法を使用することが
できる。イン・ビボ法においては、本発明の新規なペプ
チドを高血圧症投与水準で一回投与で患者に投与する。

この場合静脈注射が好ましいが、他の非経口投与径路も
また適当である。その結果血圧の一時的低下が起るかも
しれない。もし起った場合、この血圧の低下は正常以上
の血漿中レニン水準のあることを示している。

弐Ｉのペプチドのいくつかはまた、アンギオテンシン変
換酵素（ＡＣＥ　）阻害活性を持つ。この活性は血圧低
下及びうつ血性心不全の治療におけるレニン阻害を増強
する。

式Ｉにより特徴づけられる本発明の化合物は、アミド結
合によりＥどして表示されているリン含有成分に結合し
たペプチドセグメントＡ−Ｂ−Ｄと見ることができる。

これらの化合物の製造法は以下の実施例で例証される、
そして一般的な方法を以下に示す。

１、　リン含有ユニットＥは以下の工程図に示すように
製造される。

一般にユニットＧはこの工程の最中又は後で中間体ｇ−
Ｇに結合される。次いでアミン保護基をＥ−Ｇかも除去
する。

２、ユニットＡ−Ｂ−Ｄを次の方法の一つによりＥ−Ｇ
に結合する。

（ａ）　　Ｄのアミノ保護体をＥ−Ｇに結合し、次いで
Ｄ−Ｅ−Ｇから７ミノ保護基を除去し、Ｄ−Ｅ−Ｇの脱
保護されたアミノ基にＡ−Ｂを結合する。

（ｂ）　　以下の実施例で例証するように公知の方法で
製造したＡ−Ｂ−Ｄを公知の結合方法によりＥ−Ｇに結
合する。

ユニットＥ及びＧは官能価を含むことができ、Ｅの合成
及びＥのＧへの結合の際に保護することが必要である。

ペプチド合成においてよく知られているものの中からこ
れらの工程に適合し、ユニットＥの７ミノ官能基の選択
的脱保護が可能であるように保護基が選ばれ、次いでユ
ニットＥはペプチドのＡ−Ｂ　−Ｄ部分に結合される。

Ｂ及びＤのアミノ酸側鎖と同様にリン含有成分Ｅはまた
官能基を含むことができ、以後のカップリング反応の際
、保護することが必要である。再び結合工程に適合し、
且つその後に容易に除去できるような保護基が選ばれる
。一般にＡ−Ｂ−ＤユニットとカップリングするＥの７
ミノ基の保護にはカルボベンゾキ”／基（ＣＢＺ）が使
用される。他のアミノ基はｔ−ブトキシカルボニル基（
ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基
（ＦＭＯＣ）及びベンジル基（ＢＺ）により保護される
。カルボン酸はメチル、エチル、ベンジル、又はｔ−ブ
チルエステルとして保護される。ホスホン酸はメチル、
エチル、１−ブチル又はベンジルエステルとして保護さ
れる。上に挙げたペプチドカップリング方法はジシクロ
へキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール及びジスクシンイミドオキザレートを使用する方
法（ケー・クケダ（Ｋ、　Ｔａｋｅｄａ　）外テトラヘ
ドロンレタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、
　）、２４巻、４４５１〜５４ページ、１９８３年）を
含む。Ｂ及びＤユニットがＮ−メチルアミノ酸である場
合、又はＡ−Ｂ−ＤにカップリングされるユニットＥの
アミン基がＮ−メチル基（Ｒ’＝　−ＣＨ，）を持つ場
合、ペプチド合成においてよく知られた方法によりＡ−
Ｂ−Ｄ断片を製造し、このユニットをＥまたはＥ−Ｇに
カップリングする。一般て、アール・エム・ウエンガー
アクク（）（ｅｌｖ、　Ｃｈｅｍ、　Ａｃｔａ、　）　
６７巻、５０２〜５２５ページ、１９８４年により示さ
れた混合無水物法（塩化ピバロイル及びＮ−メチルモル
ホリンを使用）を使用する。Ｎ−メチルアミノ酸はエム
・ジエー・オドンネル（Ｍ、Ｊ。Ｏ’　Ｄｏｎｎｅ　１
　！　）等（テトラヘドロン・レタース、２５巻、３６
５１ページ、１９８４年）の方法により製造することが
できる。

リン含有成分Ｅの製造は下の実施例に例証するように実
施される。

下の実施例で出発物質として使用される１−アミノアル
キル亜ホスホン酸は実施例で例証したようにして製造さ
れベーリス（Ｂａｙｌ　ｉｓ）等（ジャーナル・オブ・
ケミカルソシエティ・パーキン・トランスアクションズ
（Ｊ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　）　１．２８
４５〜５３ページ、１９８４年の方法により分割して光
学活性物質を得ることができる。光学的活性及びラセミ
性物質の両方から得られる化合物は本発明において特許
請求されている。

下の実施例で使用される１−アミノアルキルホスホン酸
が記載したように製造され、力Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　）、
６０巻、３０８１〜３０８４ページ、１９８２年）らの
方法により分割して光学的活性物質を得ることができ、
又はツーバー（Ｈｕｂｅｒ）　　ら（テトラヘドロン・
レタース、３０４９〜５２ページ、１９７９年）の方法
により光学活性体を製造することができる。光学活性及
びラセミ性物質の両方から得られる化合物は、本発明に
おいて特許請求されている。

次の工程図及び実施例は式■のペプチドの製造を例証し
ている。これらの工程図及び実施例には次の略語が使用
されている。

ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＤＣＣ＝ＣＣ
ニジシクロルカルボジイミド；Ｊ（ＯＢＴ＝１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水利物：ＴＦＡ＝）リフルオロ
酢酸；ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ：ＢＯＣ＝乞−ブトキ
シ力ルポニル：　ＤＮＰ＝２．４−ジニトロフェニル：
ＦＭＯＣ−９−フ九オレニルメチルオキシカルボニル：
Ｂｚ＝ベンジル；ＨＯＡｃ＝酢酸：ＴＭＳ−＆＝トリメ
チルシリルクロリド：ＡＩＢＮ＝アゾビスインブチロニ
トリル。

次の工程図は弐Ｉのペプチドの製造の代表的な例を示し
ており、他の置換基を持つ同様なペプチドは、示した経
路により、同様に製造しうることが理解されるであろう
。

次の工程図は、式■、■、■、Ｘ、ＸｌのＥユニットの
製造（保護体及びそれらの式■のペプチドへの結合）を
例証している。

巨　　　　　　　　　河 成分Ｅは又、式■■■■■のホスフィネートエステルで
あることもできる次の実施例は本発明の中間体及び生産
物の製造を例証している。融点はトーマスーツ−バー（
Ｔｈｏｍａｓ　−Ｈｏｏｖｅｒ　）融点測定装置上に記
録されたものであり、すべての沸点と同様に修正されて
いない。’ＨＮＭＲスペクトルはパリアン（Ｖａｒｊａ
ｎ　）　Ｘ　Ｌ　−３００Ｆ　Ｔスペクトロメーターで
測定した。化学シフトは内部標準としてのテトラメチル
シランからダウンフィールドにｐｐｍで記録される。Ｉ
Ｒスペクトルはパーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ　−
Ｅｌｍｅｒ　）モデル２９７スペクトロメーターで記録
した。旋光度は表示された溶媒中でパーキン・エルマー
１４１自動偏光計で測定した。

質量スペクトル（ＭＳ）は７０　ｅＶで、パリアン７３
１スペクトロメーターで測定した。

これらの何棟されたＦＡＢは高速原子衝撃法で測定され
た。

次の実施例は本発明の化合物の製造を例証している。温
度は別に指示されない限り℃である。

実施例１ シクロへキシルアセトアルデヒド ８００ｒｎｌのメチレンクロライド中１００２（０，４
６モル）のピリジニウムクロロクロメート及び１００１
のセライトの懸濁液を激しく攪拌シ、その間に２００−
のメチレンクロライド中、３８ｆ（０，３モル）の２−
シクロヘキシルエタノールを一度に添加した。反応液は
ただちに暗色に変化し、穏やかに発熱した。一時間後、
１０００ｒｎｌのエーテルを添加し、反応混合物をフリ
ット化したガラス円盤上のシリカゲル床（約２５Ｏｆ）
を通して濾過した。パッドを別の１ｔのエーテルで洗浄
した。合併したＦ液を、約２００−に液量を減じ、Ｆ液
を４０ｄの６規定Ｈαで２回、５０−の飽和重炭酸ナト
リウムで１回、及び５０ゴの飽和食塩水で１回洗浄した
。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空
下で蒸発して淡緑色油状物を得た。残留物を真空下で蒸
留して２１ｊ’（５６％）の無色油状物（ｂｐ　７４〜
７６℃、２３咽Ｈり）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　　）　　（６０ＭＨｚ　　）、　
０．８〜２．１（ｍ、ＩＩＨ）　、　２．２〜２．４　
　（ｍ、　　２　Ｈ）９．６　　（ｔ、　　Ｊ＝２　Ｈ
ｚ、　　Ｉ　Ｈ）　　ｐｐｍ。

実施例２ フィン酸 １００−の無水エタノール中、２６．０Ｏｆ（Ｑ、１１
８モル）のアミノジフェニルメタン−Ｈαのスラ、リー
を攪拌しながら１５．５０？（０，１２３モル）のシク
ロヘキシルアセトアルデヒド、ついでただちに１２．８
　ｄ　（０，１２３モルンの次亜リン酸（５０チ水溶液
〕で処理した。反応混合物を油浴中で１００℃に保ちな
がら加熱した。反応液が還流状態に近づくと、それは均
質状態になシ、ついで約５分後には不均質状態（白色沈
殿）になった。還流下で４５分後更に１００−のエタノ
ールをきわめて粘稠なスラリーに添加した。更に還流を
３時間１５分継続した。次に、反応混合物を水浴中でＯ
′Ｃに冷却し、固形物を戸別１−た。

白色固静物を５０ｒｎｌの水冷エタノールで洗浄し、空
気乾燥し念。

白色固秒物を１５０ｒｎｌの氷酢酸に添加し、１５０ｄ
の４８％ＨＢｒ水溶液を添加した。溶解が５分間に渡っ
て起こり、反応液は、淡黄色に変化した。更に１０分後
、白色の固り物が溶液から沈殿した。室温での攪拌を合
計２時間継続した。次力でフラスコをあらかじめ１１５
°Ｃに加熱した油浴中に浸漬した。１時間後、反応液は
ほぼ均質になった。１１５°Ｃで合計３時間後、反応混
合液を水浴中でＯ′Ｃに冷却した。溶液をヘキサンの２
００ｍ１で１回、及び１００ｄで２回、洗浄した。ヘキ
サンの洗液を捨て、残った水性の酸溶液を回転蒸発器で
蒸発乾燥した。得られる半結晶状の泡状物を１２５−の
無水エタノールに溶解し、水浴中で０℃に冷却した。プ
ロピ１ノンオキシド（５０ｒｒ１１）をゆっくり添加し
、白色沈殿が形成された。反応混合物を攪拌しながら自
発的に室温に至らしめた。合計１８時間後、スラリーを
再び０℃に冷却し、固躬物を戸別した。固形物を更に１
００！ｎｌの氷冷エタノールで洗浄し乾燥して１１．９
８ｆ（全収率５３俤）の白色固豹物ｍｐ　２２０〜２２
１℃　（オレンジ色に変化し発泡）を得た。ＮＭＲ（Ｄ
、Ｏ）（６０ＭＨｚ）、０．８〜２．１　（ｍ、　１４
　Ｈ）、３．３ｒｍ、２Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝５２７
Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）　ｐｐｍ。

実施例３ １０５ｄのジオキサン及び４０ゴの１規定ＮａＯＨ中、
７．００　？　（０，０３７モル）の１−アミノ−２−
シクロヘキシルエチル亜ホスホン酸の溶液を水浴中で０
°Ｃに冷却し、激しく攪拌しながらｉｏ、ｓｏゴ（１２
，５３５Ｆ、０．０７３モル）のベンジルクロロホルメ
ート及び８０ｄの１規定ＮａＯＨをすみやかに且つ、同
時に約１分間に渡って添加した。ｐＩ■を１規定ＮａＯ
Ｈを少しずつ増加させながら使用して８〜９の範囲（ｐ
Ｈ試験紙（ｈｙｄｒｉｏｎ　ｐａｐｅｒ　））に調節し
た。反応混合物を室温に至らしめ、激しい攪拌を４８時
間継続した。ジオキサンを真空下で除去し、水性液を１
００−のエーテルで洗浄した。エーテル層を棄て、水溶
液を１規定ＫＨ８Ｏ４を使用して約ｐｕ＝ｉ〜２（ｐｎ
試験紙）に酸性化した。溶液を１００ゴの酢酸エチルで
５回抽出した。合併した酢酸エチル層を無水Ｎａ　ｔ　
Ｓｏ　４上で乾燥し、濾過し真空下で蒸発してＮ　−Ｃ
ＢＺ　−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル亜ホス
ホン酸を白色固形物として得た。

固形物を２００−の酢酸エチルに再溶解し、１５０ｍ１
のエーテル性ジアゾメタンを一度て添加した。反応液を
室温で１時間攪拌し、ついで、真空下で揮発物を完全に
除いて粘稠な油状物を得た。この物を２００ｒｎＩ！の
１：１のエーテル二石油エーテル混合物を用いて結晶化
し、３．４５９の生産物を得た。Ｆ液を蒸発して得た母
液を、１８：１：１のメチレンクロライド：アセトン：
メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行
い、更に５．６９ｙの生産物を得た。

全生産物＝９．１４？（７３俤）、ＮＭＲ（ＣＤＣ１，
３）　（６０ＭＨｚ　）　：　０．８−２．２　（ｍ。

１４Ｈ）：３．６．３．８　（ｓ、　３Ｈ）　：　３．
８−４．６（広い、ＩＨ）：５．２（ｓ、２Ｈ１：６．
９　（ｄ、Ｊ＝５４２Ｈｚ１１Ｈ）ニア、２（５１５Ｈ
）ｐｐｍ。

実施例４ １０ｍ１！のジオキサン及び１０ｒｎｌの０．５規定Ｎ
ａＯＨ中０．９５５２（０，００５モル）の１−アミノ
−２−シクロヘキシルエチル亜ホスホン酸の溶液を水浴
中で０℃に冷却した。反応混合物を激しく攪拌しながら
、１．２６　ａ／ｒ１．２０ｓ’、０．００５５モル）
のジーｔｅｒｔ−プチルジカーボネートを一度に添加し
た。

反応混合物を室温に至らしめた。１７時間の全反応時間
後、真空下でジオキサンを除去し、水性液を１規定ＫＨ
Ｓ　Ｏ４で酸性にした。混合物を５０ゴの酢酸エチルで
３回抽出した。合併した酢酸エチル溶液を無水Ｎａ２　
ＳＯ４上で乾燥し真空下で蒸発してわずかに濁った油状
物を得た。

油状物を５０ｒｎｌの酢酸エチルに再溶解し、５０−の
エーテル性ジアゾメタン溶液で処理した。反応混合物を
室温で２時間攪拌し、次いで揮発物を真空下で完全に除
去して粘稠な油状物を得た。粗生産物を１８：１：１の
メチレンクロライド：アセトン：メタノールを溶離剤と
して用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行い、１．
１７５’（１００チ）の生産物を極めて粘稠な油状物と
して得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３）　（６０ＭＨｚ　）　：　０．０−
２．２（ｍ、１．５に９Ｈｓを含む）、（（２３Ｈ（ト
ータル））：３，７．３．９　（ｓ、　３Ｈ）　：５．
２−６．０　　（ｍ１１　　Ｈ）　　：　　６．９　　
（ｄ、　　Ｊ　＝５５２Ｈｚ、ＩＨ）ｐｐｍ。

実施例５ ２５ｒｎｌの無水エタノール中２．７５　Ｆ（０，００
８モル）のメチル−１−ＣＢＺ−アミノ−２−シクロヘ
キシルエチルホスフィネートの溶液を水浴中でＯｏＣに
冷却し、メタノール中２モルＮａＯＭｅの４．６ｒｎＩ
！（０，００９モル）を注射筒を通して添加した。反応
混合物を０℃で１０分間攪拌し、ついで１．２１Ｆ（０
，００９モル）のメチル−２−（２−メチルプロピル）
アクリレートを一度に添加した。反応を０℃で３０分分
間性させ、次いで水浴を除き、反応を室温で１８時時間
桁させた。メタノールを真空下で除き、残留物を１００
ｍ１の１規定Ｈαで処理した。水性液を５０ｄの酢酸エ
チルで３回抽出した。合併した酢酸エチルを無水Ｍｇ　
Ｓｏ　Ａ上で乾燥し、濾過し、真空・下で蒸発して無色
油状物を得た。粗生成物を１８：１：１のメチレンクロ
ライド：アセトン：メタノールを溶離剤として用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフを行い、１．９１ｆ（４（
１）の生成物を白色固豹物として得た。ＮＭＲ（ＣＤα
、）　（６０ＭＨｚ　）　：　０．８−２．２　（ｍ。

１４Ｈ）：３．６．３．８　（ｓ、　３Ｈ）　：５．１
（ｓ−２Ｈ）ニア、０（ｄ、Ｊ＝５３５Ｈｚ。

ＩＨ）ニア、３（ｓ、５Ｈ）ｐｐｍ。

実施例６ ３５ｒｎｌの無水メタノール中４．８５　ｒ　（０，０
２１モル〕の実施例４で得られたエステルの溶液を０℃
に冷却し、これにメタノール中２規定ＮａＯＭｅの１１
．４５ｄ（０，０２３モル）を注射筒を通して添加した
。反応液を１０分間攪拌し、ついで３．１０２（ｏ、０
２２モル）のメチル−２−Ｃ２−メチルプロピル）−ア
クリレートを一度に添加した。０℃で３０分間攪拌を継
続し、次いで水浴を除去し、攪拌を室温で１９時間継続
した。次にメタノールを真空下で除き、残留物を２００
−の１規定ＨＣｌで処理した。水性液を５０Ｗ１１の酢
酸エチルで３回抽出した。合併した酢酸エチルをＭｇ５
ｏ　。

上で乾燥し、濾過し、残留物を真空下で蒸発して油状物
を得た。粗生成物を酢酸エチルを溶離剤として用いるシ
リカゲルクロマトグラフにより精製して４．７７ｇ（６
１％）の生成物を極めて粘稠な油状物として得た。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｔａ）　（６０ＭＨｚ　）　：　０．９　（
ｍ、　６）（）：０．８−２．２　（ｍ、　１．５に９
　Ｈｓを含む、２９Ｈトータル）：３，６．３．８（ｓ
、３Ｈ）：３．７　（ｓ、　３　Ｈ）　ｐｐｍ。

実施例７ ３０−の無水メタノール中１．８６２（０，００４モル
）の実施例５のエステル生成物及び０．９５１の１０　
％　Ｐｄ　／カーボンの混合物を、パー（ｐａｒｒ　）
型装置を用いて２．８　Ｋｇ／ａＡ　（４０ｐｓｉｇ　
）の水素を用いて２０時間水素添加した。反応混合物を
小さいセライトのパッドを通して濾過し、パッドをメタ
ノールでよく洗浄した。涙液を真空下で完全に蒸発して
純粋な遊離アミン（１，３４ｆ、１００％）を粘稠な油
状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤα３）（３００ＭＨｚ　
）ｏ、ｓ−ｉ、ｏ　（ｍ、６Ｈ）；０．８−３．０（ｍ
ｘ　２０Ｈ）：３．７−４．０（一連のｓ、　トータル
６Ｈ）；８．１（極めて広いｓ、２Ｈ）ｐｐｍ・ 実施例８ ２０７！の無水メタノール中１．１３　Ｆ（０，００３
モル）の実施例６の生産物の溶液を１２−のＨＣｔ／メ
タノール（４００−メタノール中１４４１のＨα）で処
理した。反応混合物を室温で４．５時間攪拌した。薄層
クロマトグラフによる分析は出発物質がもはや存在しな
いことを示した。揮発物を真空下で除去し、更にメタノ
ールで数回置換し再蒸発した。真空乾燥後、１．０７５
’（１００俤）の生成物をガラス状泡状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３）（６０ＭＨｚ）：０．９（ｍ、　　
６Ｈ）：０．８　−３．０　　（ｍ、　　２０Ｈ）：　
　３．５−４．１　　（ｍ、　　６Ｈ）：８．６Ｃ極め
て広いｓ、３Ｈ）ｐｐｍ−実施。例９ Ｎ−ＣＢＺ−２−７ミ、／−３−（１−ナフチル）プロ
ピオン酸 １０−のジオキサン及び３．２−の１規定ＮａＯＨ中Ｑ
、７００り（０，００３モル）の２−アミノ−３−（１
−ナフチル）プロピオン酸の溶液を水浴中で０℃に冷却
し、６．４０ｄの１規定ＮａＯＨ及び０．９２３ｍ１（
１，１０？、０．００６４モル）のベンジルクロロホル
メートを、注射筒を通して同時に速やかに添加した。反
応混合物を激しく攪拌し、ｐＨを１規定ＮａＯＨを滴下
添加することにより、８〜９の範囲に調節した。反応液
は激しく攪拌しながら自発的に室温に至らしめた。室温
で２４時間後、ジオキサンを真空下で除去し、水性液を
１０−のエーテルで２回洗浄した。エーテル層を棄て、
水層を１規定ＫＨ８０４を用いて、ｐ■＝１〜２（ｐＨ
試験紙）に酸性化した。水溶液を５０ｍ／の酢酸エチル
で２回抽出した。合併した酢酸エチル洗液を無水Ａ／ｇ
ｓｏ、上で乾燥し、濾過し、揮発物を真空下で除去して
透明な油状物を得た。この物を５ｍｉの石油二一チルで
５回すりつぶし、真空下で乾燥して１．０９９　（９７
係）の生産物を得た。ＮＭＲ（ＣＤα３）　（３００Ｍ
Ｈｚ　）　：　３．４　（ｄｄ、　ＩＨ）：３．８（ｄ
ｄ、ＩＨ１４，８（ｄｄ、ＩＨ）：５．０（ｓ、２Ｈ）
：５．３（ｄ、ＩＨ）ニア、１−７．６（ｒｎ、９Ｈ）
ニア、８（ｄ、ＩＨ）；７．９（ｄ、ＩＨ）：８．１（
ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ。

実施例１０ ７ゴのジオキサン及び１３ｄの０．５規定ＮａＯＨ中０
，７００り（ｏ、００３モル）の２−アミノ−３−（１
’−ナフチル）プロピオン酸の溶液を水浴中で０℃に冷
却し、激しく攪拌しながら、０．８２ｄ　（０，７７３
ｆ。

０．００３６モル）のジーｔａｒｔ−ブチルジカーボネ
ートを一度に添加した。水浴を除き、不均質な反応混合
物を室温で激しく攪拌した。

数時間後反応混合物は均質になった。激しい攪拌を約２
４時間継続した。ジオキサンを真空下で除去し、残留物
を１規定Ｋｌ’（Ｓｏ、でｐＨ＝１〜２に酸性化した。

水性液を５０ｒｎｌの酢酸エチルで２回抽出した。合併
した有機抽出液を無水ＭｇＳ　Ｏ、上で乾燥し、濾過し
、真空下で揮発物を蒸発して無色油状物を得た。油状物
を１０ゴの石油エーテルですりつぶして０．９７Ｆ（９
４％）の生産物を白色粉末（結晶化は極めてゆっくり起
こる）として得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３）（３００ＭＨｚ）：０．７（ｓ、９
Ｈ）：３．２（ｄｄ、ＩＨ）：３．９（ｄｄ、ＩＨ）：
４．７（ｍ、ＩＨ）ニア、３−７、６　（ｍ　、　５　
Ｈ）　：　７．８　（ｄ　、　Ｉ　Ｈｌ　；　７．９（
ｄ、ＩＨ）：８．２（ｄ、ＬＨ）ｐｐｍ。

実施例１ル −ト この化合物をジエーーハーレー・メーソンン、３６巻、
１０６３ページ、１９８０年）の方法により、約３５壬
の全収率で製造した。

ＮＭＲ（ＣＤαｓ）　（３００ＭＨｚ　）：　０．９　
（ｄ。

６Ｈ）：１．８（セプテラド、ＩＨ）：２．２（ｄ、２
Ｈ）：３．７（ｓ、：ｌＨ）：５．５（ｄ。

ＬＨ）：６．１（ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ。

実施列１２ リレート この化合物は、ジメチルマロネート及びブロモメチルシ
クロへ牛サンから上記のようにして約２０チ全収率で製
造した。ＮＭＲ（ＣＤα１）（６０ＭＨｚ）：０．８−
２．０（ｍ。

１１Ｈ）：２．２（ｄ、２Ｈ）：３．７（ｓ。

３Ｈ）：　５．４　（ｍ、ＩＨ）：６．Ｏ（ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ、ＩＨ）ｐｐｍ。

実施例１３ この化合物はジメチルマロネート及ヒｎ　−プロピルプ
ロミドから上記のようにして約４５壬の全収率で製造し
た。

ｂｐ、＝５１−５３°Ｃ（２０笥Ｈｇ　、）。ＮＭＲ（
ＣＤαり（６０ＭＨｚ　）：Ｏ〜０．９　（ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、　　３Ｈ）　：　１．２−１．８　（ｍ、
　２Ｈ）：２．３　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）　：
　３．８　（ｓ。

３Ｈ）：５．５　（ｍ、ＩＨ）：６．１　（広い３、Ｉ
　Ｈ）　ｐｐｍ　。

実施例１４ この化合物はジメチルマロネート及びイソプロピルプロ
ミドから上記のようにして約１０チの全収率で製造した
。ｂｐ、　＝　１３０−１３２℃（大気圧）ＮＭＲ（Ｃ
Ｄα、）（６０ＭＨｚ）：１．１　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ
、　６Ｈ）　：　２．８　（セプテット、ＬＨ）：３．
８　（ｓ、ｉＨ）：　５．４（ｔ、ＩＨ）：６．０（広
い８％Ｉ　Ｈ）　Ｉ）ｐｎＬ実施例１５ ２５ｄの無水メタノール中３．３９ｆ （０，０１０モル）の実施例３の生成物の溶液を窒素ガ
ス下で０°Ｃに冷却した。次いでメタノール中２規定Ｎ
ａＯＭｅの溶液５．５０ｄを約１分間に渡って滴下添加
した。反応混合物を１０分間攪拌し、１，９１５’（０
，０１０５モル）の実施例３５の生成物を１分間に渡っ
て添加した。反応混合物を０°Ｃで３０分間、次いで室
温で２３時間攪拌１−た。揮発物を真空下で除去し、残
留物を５０ｍＺの氷冷した１規定Ｈαに添加した。混合
物を５０１ｎｌの酢酸エチルで３回抽出した。合併した
酢酸エチルを無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、揮発
物を真空下で蒸発して無色油状物を得た。残留物を１８
：１：１のメチレンクロライド：アセトン：メタノール
を溶離剤として用いてシリカゲル上でクロマトグラフを
行い、４．２６？（８２％）の所望の生成物を極めて粘
稠な油状物として得た。ＮＭ’Ｒ（ＣＤα、）（３０Ｑ
ＭＨｚ）：０．７−１．９（ｍ、２８Ｈ）：２．１（ｍ
、ＩＨ）：２．９（広いｓ、ＬＨ）：３．６−３．８　
（ｍ、　　６Ｈ）　：　４．１　（広いｓ、ＩＩ（）：
５．１（ｓ、２Ｈ）ニア、３（ｓ、５　Ｈ）ｐｐｍ　。

実施例１６ ５０−の無水メタノール中４．００　ｆｆ’（７，７ミ
リモル）の実施例３９の生成物の混合物を１．０Ｏｒの
１０％Ｐｄ／カーボンで処理し、パー装置中で３．５Ｋ
ｇ（５０ｐｓｉｇ　）の水素で２０時間水素添加した。

触媒をセライトを通して戸別しパッドをメタノールでよ
く洗浄した。ｐ液を真空下で蒸発し、残留物に１８：１
：１のメチレンクロライド：アセトン：メタノールを溶
離剤として用いるシリカゲル上のクロマトグラフを行い
、２．２０ｆ（７４’ｌｒ）の所望の生成物を粘稠な油
状物として得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５　）　（３００ＭＨｚ　）　：
　０．７−１．９　（ｍ、２８Ｈ）：　２．１　（ｔ、
ＩＨ）：２．２　（ｍ、　ＩＨ）　：２．９　（広い３
．２Ｈ）；３．７　（ｍ、　６　Ｈ）　ｐｐｍ。

実施例１７ レート この化合物をジエー・ハーレー・メーソン等（テトラヘ
ドロン、３６巻、１０６３ページ、１９８０年）の方法
により約３５俤の全収率で製造した。　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
ＤＣｌ５　）　（３００ＭＨｚ　）　：　０．９　（ｄ
、　６Ｈ）　：　１．８　（セプテット、ＩＨ）：２．
２（ｄ、２Ｈ）：３．７（ｓ。

３Ｈ）：５．５（ｄ、ＩＨ）：６．１（ｄ、ＩＨ）ｐＤ
ｍ　　・ 実施例１８ １２０−の乾燥トルエン中ベンジルカルバメート（８，
６６９，０，０５７モル）、ビバル酸（１１，７２２，
０，１１モル）及び１１りの予め乾燥し粉末化した分子
ふるいの混合物にカルボメトキシメチルジクロロホスフ
ィン（１０ｆ、０．０５７モル）を添加シた。反応混合
物を０℃に冷却し、シクロへ牛ジルアセトアルデヒド（
７，２ｆ、　０．０　ｓ　７モＪＬ　）　全滴下添加し
た。０°Ｃで３０分間及び室温で２時間攪拌後反応液を
濾過し、溶媒を真空下で蒸発除去した。残留物を０℃に
冷却した１００ｄのジクロロメタンに再溶解し、ジアゾ
メタンのエーテル溶液でエステル化した。次いで真空下
蒸発により、溶媒及び過剰のジアゾメタンを除去し、粗
生成物をクロマトグラフにより精製して１１′？の標記
化合物を得た。

クロマトグラフィー：シリカ、酢酸エチルＴＬＣ（シリ
カ、酢酸エチル）Ｒｆ＝Ｑ、４８ＨＭＲ（ＣＤαｓ　、
ＴＭＳ　）　０．９−２．０　（ｍ−１３Ｈ）、２．９
５　（ｄ、　１６Ｈｚ、　２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ
）、３．７（ｄ１２Ｈｚ。

３Ｈ）、３．９−４．５　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、５．１（
ｓ。

２Ｈ）、５．４及び５．８（ｄｌＯＨｚ、ＩＨ）、７．
２ｒｓ、５Ｈ） 質量スペクトル、Ｍ 実施例１９ −ト このエステルはシクロへキシルアセトアルデヒドの代り
に３−メチルブチルアルデヒドを用い、実施例３３に記
載の方法により製造される。又、ビー・ニー・バートレ
ット（Ｐ、　Ａ、　Ｂａｒｔｌｅｔｔ　）ら（ジャーナ
ル・オフ・アメリカン・ケミカル・ソシエティ−（Ｊ。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）、１０６巻、４
２８２〜８３ページ、１９８４年）の方法によっても製
造することができる。

実施例２０ 標記化合物はへキサヒドロフェニルアセトアルデヒドの
代シにパラアルデヒドを用い実施例２に記載の方法を用
いて製造することができた。

実施例２１ ５０ｒｎｌのメチレンクロライド中４５．８０ｒ（０，
４２７モル）のベンジルアミンの溶液を攪拌し、その間
に５１．３　ｓ　ｙ　（０，４２７モ／Ｌ）の新しく蒸
留したフェニルアセトアルデヒドを添加した。半量の添
加が完了後、反応混合物は曇り、添加完了後、混合物は
黄色に変化した。次いで４０９の無水ＮａＳＯ４を添加
し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。乾燥剤を戸別
し、ν液を真空下で蒸発して黄色の液体を得た。

次いで５６．０２り（０，４０６モル）のジエチルホス
ファイトをこの黄色液に添加し、混合物を１７０°Ｃに
維持した油浴中で加熱した。

この溶液をこの温度に２．５時間維持した。反応混合物
を室温まで冷却し、二つのほぼ等量部分を２：１へキサ
ン：酢酸エチルを溶離剤として使用する６００７のシリ
カゲル上クロマトグラフにより精製した。より移動性の
不純物が最初に現われ、次いで所望の生成物が粘稠な黄
色液として得られた。これにより５９、１５９　（４２
％　）のジエステルが得られた。ＮＭＲ（ＣＤＱ！り　
（６０ＭＨｚ　）　：　１．０−１．６（重なった１、
）−タル＝６Ｈ）：１６８（広いｓ、２Ｈ）：２．Ｏ（
ｓ、２Ｈ）：２．５−３．５　（ｍ、　２Ｈ）　：　３
．７−４．５　（二つの重なったｑ　、　４　Ｈ）　：
　７．　Ｏ（ｍ　、　１０　Ｈ）ｐｐｍ　・ 実施例２２ ６５０ゴの無水エーテル中３０．００ｒ（０，０８６モ
ル）の実施例２５の生成物の溶液をＨαガスで４５分間
処理した。反応液を一夜放置し、次いで濾過して少量の
固形物を除いた。残った２９．１５Ｆ（０，０８４モル
）の出発物質を４３０−の無水エーテルに溶解し、同様
に処理した。二つの反応から得られる合併したＦ液を真
空下で蒸発し、粘稠な油状物を２００１ｎｌの四塩化炭
素で数回処理し、次いで真空下蒸発した。この工程から
ステイツキイー結晶塊（５ｔｉｃｋｙ　ｃｒｙｓｔａｌ
ｌｉｎｅ　ｍａｓｓ　）が得られ、無水エチルエーテル
ですりつぶし、濾過し、次いで真空乾燥して、４１．５
５Ｆ（６４％）の塩を白色結晶性固形物として得た。Ｎ
ＭＲ（ＣＤαｓ）（６０ＭＨｚ　）：　１．０−１．６
（ｍ、　　６Ｈ）　　：２．１　　（ｌＩ、　　２Ｈ３
：３．２−４．５（ｍｂ　　９Ｈ）　　ニア、２（ｓ、
　　ＩＯＨ）ｐｐｍ　・ 実施例２３ ０．２００ｆの１０係Ｐａ　／カーボンを含む８ｄの無
水エタノール中、２．００　ｒ　（０，００５２モル）
の実施例２６の生成物の溶液をパー型装置中で２．８　
Ｋｇｌ　ｃｔＩ（４０ｐｓｉｇ　）　　の水素で７時間
水素添加した。反応混合物をセライトパッドを通して濾
過し、パッドはエタノールでよく洗浄した。合併したろ
液を真空下で蒸発して１．５０ｒ（９９％）の生成物を
極めて粘稠な無色油状物として得た。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ　
２−アセトン）　（６０ＭＨｚ　）　：　１．０−１．
６（重なったｔ、　６Ｈ）　：　３．５−５．０　（ｍ
、　７Ｈ）　ニア、０−７．６　（ｍ、　５　Ｈ）　ｐ
ｐｍ。

実施例２４ 実施例２７と同様な方法で２０ゴの氷酢酸中、実施例２
６の生成物１．５０ノ（０，００５１モル）の溶液を１
．５０ｒのＰｔＯ□で処理し、６０℃及び３．５　Ｋｇ
／ｃｒ！　（５０ｐｓｉｇ　）　　の水素でパー型装置
中で水素添加を行った。２時間後、反応混合物を室温ま
で冷却し、セライトパッドを通して濾過し、パッドを氷
酢酸でよく洗浄した。Ｐ液を真空下で完全に蒸発して１
．３４Ｆ（８６％）の実質的純粋な生成物を得た。ＮＭ
Ｒ（ＣＤαｓ　）　（６０ＭＨｚ）　：　０．８−２．
２　（ｍ、　１９Ｈ）　：　３，６　（広いｓ、ＬＨ）
；３．９−４．５（ｍ、４Ｈ）：８．６（極めて広いｓ
、３Ｈ）ｐｐｍ。

実施例２５ シルエチルホスホネート ＣＭ、α、（１５ゴ）中、実施例２８の生成物（０，４
００ｆ、１．３３ミリモル）、Ｎ−ＢＯＣ−Ｎｉｍ　−
（２，４−Ｄ　Ｎ　Ｐ　、）　ヒスチシ”Ｊ水和物（０
，５８６Ｆ、１．３３ミリモル）、及び１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水利物（０，２７６ｔ、１．６ミリ
モル）を冷却（氷浴）し、５分間攪拌した。ジシクロへ
キシルカルボジイミド（０，２７５？、　１．６ミリモ
ル）を添加し、混合物を３時間攪拌した。混合物を濾過
し、ＥｔＯＡｃ　（１００ｍｌ　）で稀釈し、５チＮａ
ＨＣＯｓ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）　した。粗生成物をシリカゲル（１８：１：１）
、ＣＨ１α２：アセトン：Ｃ）Ｔ、ＯＨ）上で精製して
、生成物（０，８６８２）を黄色固形物として得た。Ｎ
ＭＲ（ＣＤα、）（３００ＭＨｚ　）　：　０．７−１
．８　（ｍ、　１．４に９Ｈｓを含む、トータル２８Ｈ
）　：　３．０　（ｄｄｌｌＨ）：３．１　（ｄｄ、Ｉ
Ｈ）：　４．０　（ｍ、４Ｈ）４．５　（ｍ、　２Ｈ）
　：　６．１　（ｍ、　ＩＨ）、７．０（広いｄ、ＩＨ
）ニア、Ｏｒｄ、ＩＨＩニア、９（ｄｄ、　　ＩＨ）　
：８．６（ｄｔ、　　Ｉ　Ｈ）：８．８゜ｒｍ、ＩＨ）
ｐＪｌｍ・ 実施例２６ 実施例９の生成物（８９〜、０．２５６ミリモル）ジス
クシンイミドオキザレート（８７■、０．３０６ミリモ
ル）、ピリジン（２４ｍｇ、０．３０６ミリモル）、及
びアセトニトリル（ＸＯ＊）の混合物を２４時間攪拌し
た。実施例３０のホスホネート生成物（１４０Ｉｎ９．
０．２１０ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（１０ｄ）に溶解
し、溶液を無水Ｈｃｌで飽和した。残留物を蒸発後ＣＨ
，α２（３ｍｔ’）に溶解し、上の混合物に添加した。

合併した混合物を２４時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ　
（５０ｍｌ　）で稀釈し、５　％　ＮａＨＣＯｓ　　水
溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＮａａＳＯ４）　した
。蒸発して粗生成物を得、シリカゲル（１８：１：１の
ＣＩ（、α２：アセトン：　ＣＨ，ＯＨ’ｊ上のクロマ
トグラフにより精製して、生成物（１２０■、Ｑ、１３
３ミリモル、６３ｑ６）を白色固形物として得た。ＮＭ
ＲｒｃＤｓＯＤ）：０．７−１．８（１９Ｈ，ｍ）、３
．０−３．２　（２Ｈ，広い９）：３．２−３．７（２
Ｈ，ｍ　）　：　４．０−４．２　（４Ｈ，ｍ　）　：
４．３−４．６（２Ｈ，ｍ）：４．７　４．９（ＬＨ。

ｍ）：４．９５（２Ｈ，ｓ）：５．４−５，６〔ＩＦ５
広いｄ、　Ｊ＝７　’）　：　７．０−８．８（１７Ｆ
（、ｍ）。

実施例２７ 実施例３１の生成物（４９，３〜、０．５４８ミリモル
）及びＮａＯＨ水溶液（１，９ｍｌ、　０．０５規定）
の混合物を８時間攪拌した。氷酢酸（７μｔ）を添加し
、混合物を蒸発乾燥した。

シリカゲル上のクロマトグラフ（１８：５：１　：　工
　、　　ＣＨＣｌ、　　　：　　ＣＨ，ＯＨ：　　Ｈ２
０：　　ＨＯＡｃ　　）により生成物（１２〜、０．０
１７ミリモル、３１チ）を淡黄色固形物として得た。Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：０．７−２．１　（１６Ｈ％ｍ）
：３．０−３．８　（４Ｈ，ｍ　）　；　４．２−４．
４　（２Ｈ。

ｍ）；４．４−４．８　（３Ｈ１ｍ　）；　５．９　（
２Ｈ。

２Ｘｓ　）　：　６．９−８．４　（１４Ｈ，ｍ　）。

実施例２８ この酸はアミノフェニルメタン塩酸塩をメチルアミン塩
酸塩に置き換え、実施例２に記載の方法を用いて製造す
る。

実施例２９ ト このエステルは実施例３に記載の方法を使用し、Ｎ−メ
チル−１−アミノ−２−シクロヘキシルホスフィン酸か
ら製造する。

実施例３０ このエステルはベンジルアミンの代りに等量のメチルア
ミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用い、実施例２１に
記載の方法を用いて製造する。

実施例３１ このエステルは実施例３ｏの生成物をベンジルクロロホ
ルメート及びＣＨ，α２中Ｅｔ、Ｎで処理して製造され
、シリカゲルクロマトグラフにより精製される。

実施例３２ このエステルは実施例２４の生成物を、ベンジルクロロ
ホルメート及びＣＨ２αを中Ｅｔ、Ｎで処理して製造さ
れ、シリカゲルクロマトグラフにより精製される。

実施例３３ 無水エタノール（２５１ｎり中ベンジルアミン（２７ｄ
＞の溶液にホルムアルデヒドの水溶液（３７チ、１８．
５　ｄ　）を速やかに添加した。この段階で反応は還流
をしながら開始した。混合物を室温で２時間攪拌し、次
いで軽質石油エーテル（２５０ｍ）で稀釈し、１０〇−
の水で３回及びブラインで洗浄した。有機層を蒸発して
半固形塊を得た。粗生成物を石油エーテルから結晶化し
て白色結晶ｍｐ　４９〜５１℃（２４ｒ）を得た。

実施例３４ 乾燥トルエン（１０ｍ）中Ｎ−ＣＢＺ−１−アミノエチ
ル亜ホスホン酸（ＩＰ）及び実施例３３の生成物（０，
４８５’）の混合物を１２０℃で５時間加熱し、室温ま
で冷却し、ＥｔＯＡｃ　（３０ａ！　）で稀釈した。白
色沈殿を濾過によシ集め、ＥｔＯＡｃ　（５ｍｌ　）で
洗浄し、乾燥し、収量０．６　ｆ　、　ｍｐ　２３２〜
２３３℃を得た。生成物はＴＬＣ（４：１：１の２−ブ
タノン：アセトン：　Ｈ，Ｏ）上で単一スポットであり
ＦＡＢ質量スペクトルで親イオン（Ｍ”＋１　３６３）
であった。

実施例３５ 実施例３に記載のように製造したＮ　−ＣＢＺ−１−ア
ミノ−２−シクロヘキシルエチルホスフィン酸（０，３
２℃Ｍ’）及びＮ−ベンジル−８−トリアジン（０，１
２ｆ）の混合物をトルエン（４ｒｎｌ）に懸濁し、４時
間還流した。

２５°Ｃに更に１５時間放置した後、反応混合物を真空
下濃縮して油状物を得た。油状物を最少量のアセトンに
溶解し濾過した。Ｐ液を真空下で蒸発して半固形塊を得
た。生成物は満足すべきＮＭＲ及び質量スペクトルのデ
ータを与えた。収量０．３５ｒ 実施例３６ ＣＨ，ＯＨ（３ゴ）中実施例３５の生成物（０，３ｔ　
）、ＢＯＣ２０（０，１８ｆ　）及びＥｔｓＮ（０，０
９４−）の混合物を２５℃で１５時間攪拌した。

溶媒を除去して粗生成物を粘稠な油状物として得、３係
メタノールを含む酢酸エチルを用いるＭＰＬＣにより精
製した。収量０．２６ｒ（泡状物）。

実施例３７ 無水エタノール（２０ｍ）中７ミノジフエニルメタン（
１０５！／、０．０５１３モル）の溶液へ速やかに攪拌
しながらホルムアルデヒド水溶液（３７％　）（３，７
５ｍＺ、０．０４６２モル）を添加した。得られる透明
な溶液の温度は６０℃に上昇し白色沈殿が一分以内に分
離した。混合物を無水エタノール（１０ｄ）で稀釈し、
２時間還流した。反応混合物を水浴中で冷却し、固形物
を濾過し、冷エタノール（５ゴ）で洗浄した。熱メタノ
ールから再結晶して生成物（１２，５ｆ　）ｍ−ｐ２３
６〜２３７℃を得た。

実施例３８ Ｎ−ＣＢＺ−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル亜
ホスホン酸（実施例３） （０，３２５Ｆ、１．００ミリモル）及び実施例３７の
トリアジン生成物（０，１９５グ、９．３３ミリモル）
の混合物を乾燥トルエン（５ｍｌ　）に懸濁し、４時間
還流し、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理
した。塩基性水層を酢酸でｐＨ＝　５．０までの酸性に
して、ＥｔＯＡｅ　（３０ｍｌ　）で抽出した。有機層
をブラインで洗浄し、乾燥（Ａ４ｇｓｏ４）　Ｌ蒸発し
て生成物を泡状物として得た。生成物はＴＬＣ（シリカ
ゲル：２−）゛タノン：アセトン：水、９：１：１）で
単一スポットを示した。

出　願　人：メルク　エンド　カムパニーインコーボレ
ーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ 〔式中、 Ａは水素、又はＲ−、ＲＣＯ−又はＲＳＯ＿２−（式中
   、Ｒはアルキル基、シクロアル キル基、アリール基、複素環基、ヘテ ロサイクリツクアルキル基、ヘテロサ イクリツクアリール基、アリールオキ シアルキル基、ヘテロサイクリツクア リールオキシアルキル基、アリールア ルキル基、ヘテロサイクリツクアリー ルアルキル基、ヘテロサイクリツクオ キシアルキル基であり、Ｒ−はアミノ 基、水酸基、アルキル基、ハロゲン及 びアルコキシ基であることができる。） であり、 Ｂ及びＤは独立に存在しないか又は、 ▲数式、化学式、表等があります▼II であることができ、 Ｅは ▲数式、化学式、表等があります▼III または ▲数式、化学式、表等があります▼IV であり、Ｇが存在しない場合には ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ であることができ、 Ｅはまた ▲数式、化学式、表等があります▼VI であることができ ＧはＲ＾３または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｊは、−Ｏ−であるかまたはＲ＾４が水素でない場合は
   存在しないことができ、 Ｋは、水素、アルキル素、アルケニル基、 アルキニル基、シクロアルキル基、シ クロアルケニル基、アリールアルキル 基、シクロアルキルアルキル基、複素 環基、ヘテロサイクリツクアルキル基 であり、それらの各々はアミノ基、ア ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニウム、水酸基、 アルコキシ基、アリールオキシ基、ア リールアルコキシ基、アルカノイルア ミノ基、アロイールアミノ基、又はハ ロゲンから選ばれる三つまでの基によ り置換されることができ、 Ｋは、又−（ＣＨ＿２）＿ｎ′−ＣＯ−Ｒ＾３（式中ｎ
   ′は３〜５、Ｒ＾３は下で定義する通りである。） であることができ、 Ｋは、又−（ＣＨ＿２）＿ｐ−ＮＨ−Ｌ（ｐは１〜２で
   ある。）であることができ、そして Ｌは、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼、又は 上で定義したようなＡであり、 Ｒ＾１は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
   シクロアルキル基、シクロ アルケニル基、シクロアルキルアルキ ル基、アリールアルキル基、複素環基、 ヘテロサイクリツクアルキル基であり、 それらの各々はアルキル基、ハロゲン、 アミノ基、及びアルコキシ基から選ば れる三つまでの基により置換されるこ とができ、 ｎは、０、１であり、 Ｒ＾２は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニ
   ル基、シクロアルキル基、シ クロアルケニル基、シクロアルキルア ルキル基、アリール基、アリールアル キル基、複素環基、ヘテロサイクリツ クアルキル基であり、それらの各々は アルキル基、水酸基、ハロゲン、アミ ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキル アミノ基及びアルコキシ基から選ばれ る三つまでの基により置換されること ができ、 Ｒ＾３は、ＯＨ、ＮＨ＿２、ＮＨＲ＾３ａ、ＮＲ＾３ａ
   Ｒ＾３ｂ、ＯＲ＾３ｃ（式中、Ｒ＾３ａ、Ｒ＾３ｂ及び
   Ｒ＾３ｃは別々にアルキル基、アルケニル基、アル キニル基、シクロアルキル基、シクロ アルケニル基、シクロアルキルアルキ ル基、アリール基、アリールアルキル 基、複素環基、ヘテロサイクリツクア ルキル基であり、それらの各々はアミ ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキル アミノ基、トリアルキルアンモニウム、 水酸基、アルコキシ基、アリールオキ シ基、アリールアルコキシ基又はハロ ゲンから選ばれる三つまでの基により 置換されることができ、Ｒ＾３ｃは又 Ｒ＾３ｄ−ＣＯ−Ｖ−ＣＲ＾３ｅＲ＾３ｆ（Ｒ＾３ｄは
   アルキル基又はアリール基；Ｒ＾３ｅ及びＲ＾３ｆは水
   素又はアルキル基；Ｖは−Ｏ−又は−ＮＨ−である。）
   であることもでき、 Ｒ＾４は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
   基、アリール基、アリール アルキル基であり、それらの各々はア ミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ ルアミノ基、トリアルキルアンモニウ ム、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン 又はアルキル基で置換されることがで き、Ｒ＾４はＲ＾４ａ−ＣＯ−Ｖ−ＣＲ＾４ｂＲ＾４ｃ
   （式中Ｒ＾４ａはアルキル基又はアリール基、Ｒ＾４ｂ
   及びＲ＾４ｃは水素又はアルキル基、Ｖは −Ｏ−又は−ＮＨ−である。）であること もでき、 Ｒ＾５は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニ
   ル基、シクロアルキル基、シ クロアルケニル基、アリール基、シク ロアルキルアルキル基、アリールアル キル基、複素環基、ヘテロサイクリツ クアルキル基、アリールオキシアルキ ル基、ヘテロサイクリツクオキシアル キル基、ヘテロサイクリツクオキシオ キシ基であり、それらの各々はアミノ 基、アルキルアミノ基、ジアルキルア ミノ基、トリアルキルアンモニウム、 水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、アルキルチ オ基、アリールチオ基、チオール、グ アニジノ基、カルボキサミド基及びア ルカノイルアミノ基により置換される ことができ、 Ｒ＾６は水素、メチル基であり、 Ｒ＾７はＲ＾５であることができ、又ＮＲ＾８と共に式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７ａは水素、フェニル基、ヒ ドロキシフェニル基であり；Ｘは−Ｓ− 又は−ＣＨ＿２−又は−ＣＨ−Ｒ＾７ｂであり；ｍは１
   又は２であり；Ｒ＾７ｂはシクロヘキシ ル基、フェニルチオ基であり；Ｗ及び Ｚは結合又は−ＣＨ＿２−であり；又はＲ＾３は上で定
   義した通りである。）の環状 アミノ酸であることができ、 Ｒ＾８は水素、メチル基及びシクロペンチル基及びイン
   ダニル基を含むシクロアル キル基であり、ここでＲ＾８がシクロア ルキル基の時はＲ＾６及びＲ＾７は水素で あり、 Ｒ＾９は、水素、ＯＲ＾３ａ、−ＮＨ＿２−、ＮＨＲ＾
   ３ａ、ＮＲ＾３ａＲ＾３ｂ（Ｒ＾３ａ及びＲ＾３ｂは上
   で定義した通りである。）であり、ここでＡ及び Ｂが共に存在しない時はＲ＾９は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３、Ｒ＾５及
   びＲ＾６は 上で定義した通りである。）であるこ とができ、 Ｒ＾１＾０は、アルキル基、アリールアルキル基、複素
   環基、ヘテロサイクリツクアルキ ル基、であり、それらの各々はアミノ 基、アルキルアミノ基、ジアルキルア ミノ基、トリアルキルアンモニウム、 水酸基、アルコキシ基、チオール、カ ルボキサミド基、及びアルカノイルア ミノ基又はアロイールアミノ基から選 ばれる三つまでの基により置換される ことができ、 Ｒ＾１＾１は、水素又は−ＯＲ＾４（Ｒ＾４は上で定義
   した通りである。）であり、 Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は独立に水素、アルキル基、
   アルケニル基、アルキニル基、アリー ル基、アリールアルキル基であること ができ、それらの各々は水酸基、アル キル基、アミノ基、アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、トリアルキル アンモニウム、ハロゲン、アルカノイ ルアミノ基、アロイールアミノ基、ア ルコキシ基及びアリールオキシ基から 選ばれる三つまでの基により置換され ることができる。〕の化合物及びその 医薬的に受容し得る塩。 ２、Ｂ及びＤユニットがＬ−異性体の形を持つ特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ３、ＥユニットがＬ−異性体の配列を持つ特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ４、１、〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−ア
   ミノ−３−（１−ナフチル） プロピオニル）ヒスチジル）−１−ア ミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２ −カルボキシ−４−メチルペンチルメ チルホスフィンオキシド ２、〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキ シ−２−アミノ−３−（１−ナフチル） プロピオニル）ヒスチジル）−１−ア ミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２ −カルボキシ−３−メチルブチルホス フィンオキシド ３、２−カルボキシ−３−メチルブチル 〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル ボニル−２−アミノ−３−（１−ナフ チル）プロピオニル）ヒスチジル）− １−アミノ−２−シクロヘキシルエチ ル〕ホスフィネート ４、２−カルボメトキシ−４−メチルペ ンチル〔Ｎ−（Ｎ−Ｎ−カルボベンゾキシ −２−アミノ−３−（１−ナフチル） プロピオニル）ヒスチジル）−１−ア ミノ−２−シクロヘキシルエチル〕メ チルホスフィネート ５、〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキ シ−２−アミノ−３−（１−ナフチル） プロピオニル）ヒスチジル）−１−ア ミノ−２−シクロヘキシルエチル〕− ホスホン酸 ６、エチル〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブト キシカルボニル−２−アミノ−３− （１−ナフチル）プロピオニル）ヒス チジル）−１−アミノ−２−シクロヘ キシルエチル〕ホスホネート ７、２−カルボキシ−４−メチルペンチ ルメチル〔Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキ シ−フェニルアラニル−ヒスチジル） −１−アミノ−２−シクロヘキシルエ チル〕ホスホネート ８、〔Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−フ ェニルアラニル−ヒスチジル）−１− アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕 ２−（Ｎ−ベンジル）カルボキサミド −４−メチルペンチルベンジルホスフ インオキシド ９、２−カルボキサミド−４−メチルペ ンチル〔Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ −フェニルアラニル−フェニルアラニ ル）−１−アミノ−２−シクロヘキシ ルエチル〕ホスフィネート １０、〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキ シ−２−アミノ−３−（１−ナフチル） プロピオニル）ヒスチジル）−１−ア ミノ−２−シクロヘキシルエチル〕３ −メチルブチルホスフィン酸 １１、メチル〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベ ンゾキシ−２−アミノ−３−（１−ナ フチル）プロピオニル）ヒスチジル） −１−アミノ−２−シクロヘキシルエ チル〕４−メチルペンチルホスフィネ ート １２、〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキ シ−２−アミノ−３−（１−ナフチル） プロピオニル）ヒスチジル）−１−ア ミノ−２−シクロヘキシルエチル〕ア ミノメチルホスフィン酸 １３、〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎカルボベンゾキ シ−２−アミノ−３−（１−ナフチル） プロピオニル）ヒスチジル）−１−ア ミノ−２−シクロヘキシルエチル〕 （Ｎ−ベンゾイル）アミノメチルホス フィン酸 １４、〔Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−ヒ スチジル）−１−アミノ−２−シクロ ヘキシルエチル〕４−メチルペンチル ホスフィン酸 １５、〔Ｎ−（フェニルアラニル）−１− アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕 −３−メチルブチルホスフィン酸 １６、〔Ｎ−（リジル）−１−アミノ−２ −シクロヘキシルエチル〕−３−メチ ルブチルホスフィン酸 １７、〔Ｎ−（Ｎ−１−ナフチルオキシア セチル−リジル）−１−アミノ−２− シクロヘキシルエチル〕（ｎ−ベンジ ル）アミノメチルホスフィン酸 １８、メチル〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベ ンゾキシ−２−アミノ−３−（１−ナ フチル）プロピオニル）ヒスチジル） −１−アミノ−２−シクロヘキシルエ チル〕４−フェニルペンチルホスフィ ネート から選ばれる特許請求の範囲第１項に記載 の化合物。 ５、特許請求の範囲第１項に記載の化合物を含む高血圧
   症及びうつ血性心不全を治療す るための医薬組成物。 ６、他の抗高血圧症剤を含む特許請求の範囲第５項に記
   載の医薬組成物。 ７、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の有効量を投
   与することから成る高血圧症及 びうつ血性心不全を治療する方法。