JPH05508846A

JPH05508846A - アスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤

Info

Publication number: JPH05508846A
Application number: JP91512312A
Authority: JP
Inventors: ドレイヤー，ジェフリー・ベインブリッジ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
Priority date: 1990-07-06
Filing date: 1991-07-03
Publication date: 1993-12-09
Also published as: AU8191091A; EP0538374A4; WO1992000954A1; EP0538374A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤発明の背景本発明は、アスパラギン酸プロテアーゼの、特にレトロウィルスの抑制剤である化合物に関する。

レトロウィルス、すなわち、レトロウィルス科のウィルスは、デオキシリポ核酸よりもむしろリボ核酸としてそれらの遺伝物質を運搬する一連のウィルスである。また、ＲＮＡ−腫瘍ウィルスとして知られているそれらの存在は、ヒトおよび動物における広範囲の疾患と関連していた。それらは、ラウス肉腫ウィルス（ＲＳＶ）、ネコ白血病ウィルス（ＭＬＶ）、マウス乳癌ウィルス（ＭＭＴＶ）、ネコ白血病ウィルス（ＦｅＬＶ）　、ウシ白血病ウィルス（ＢＬＶ）　、メイジンーファイザ−（Ｍａｓｏｎ　−Ｐ　ｆｉｚｅｒ）サルウィルス（ＭＰＭＶ）　、サル肉腫ウィルス（ＳＳＶ）、サル後天性免疫不全症候群（ＳＡＩＤＳ）　、ヒトＴ−リンパ球性ウィルス（ＨＴＬＶ−Ｉ、−■）、およびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）およびＡＩＤＳ関連複合症の病因学的因子であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、ならびに他の多くのものによる感染に伴う病理状態において原因となる因子であると思われる。その病原体は、これらの多くの場合において、単離されているが、このタイプの感染を治療するのに満足な方法は開発されなかった。これらのウィルスのうち、ＨＴＬＶおよびＨＩＶが特によ（特徴付けられている。

レトロウィルスの複製に対する臨界は機能ウィルス蛋白の生産である。蛋白合成はオーブン解読フレームの、ｇａｇＳｐｏｌおよびｅｎｖ解読フレームと一致する、ポリ蛋白構築物への翻訳によって達成される。ｇａｇおよびｐｏｌ前駆蛋白は、ウィルス・プロテアーゼによって機能蛋白に処理される。ＨＩＶ−１プロテアーゼはアスパラギン酸プロテアーゼに分類された（ミータ（Ｍｅｅｋ）ら、プロシーディンゲス・Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ　Ｓ　Ａ）　、８８．１８４１　（１９８９））。ポリ蛋白のプロセシングの際にウィルス・プロテアーゼによって供給される蛋白分解活性は、宿主によって供給され得す、レトロウィルスの生活環に必須のものである。事実、プロテアーゼを欠くかまたはその変異形を含有するレトロウィルスが感染性を欠くことが証明されている。カド− （Ｋａｔｏｈ）ら、バイｏｏジー（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）　、、　１４５．２８０ −９２　（１９８５）　、クローフォード（Ｃｒａｖｆｏｒｄ）ら、ジャール・オブ・パイクロジー（Ｊ　、　Ｖｉｒｏｌ、　）、５３．８９９−９０７（１９８５）、デボーク（Ｄｅｂｏｕｃｋ）　、プロシーディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシス・ニー・ニス・エイ、８４．８９０３−６　（１９８７）参照。したがって、レトロウィルス・プロテアーゼの抑制は、レトロウィルス性疾患の治療方法を供する。

イー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）におけるレトロウィルス・プロテアーゼの発現方法が開示されている（デボーク（Ｄ　ｅｂｏｕｃｋ）ら、プロシーディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシス・ニー・ニス・エイ、８９０３−０６　（１９８７）およびトマセリ（Ｔｏａ＋ａｓｓｅｌｌｉ）ら、バイオケミストリー（堕−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、２９．２６４−９　（１９９０）およびそこに記載の文献）。

組換え型ＨＩＶプロテアーゼの抑制剤が報告されている（ドレイヤ−（Ｄｒｅｙｅｒ）ら、プロシーディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシス・ニー・ニス・エイ、８６．９７５２−５６　（１９８９）：　ｌ−マセリら、前掲；ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　、２４旦、３５８　（１９９０）：リッチ（Ｒｉｃｈ）ら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ、　）　、３３．１２８５−８８　（１９９０）；シガル（Ｓ　ｉｇａｌ）ら、欧州特許出願第３３７７１４号ニドレイヤーら、欧州特許出願第３５２０００号）。さらにまた、これらの抑制剤のあるものは、ＨＩＶ−１感染Ｔ−リンパ球の培養におけるウィルス蛋白分解プロセシングの有効な抑制剤であることが明らかにされた（ミータ（Ｍｅｅｋ）ら、ネイチャー（０：／トン）（Ｎａｔｕｒｅ　（Ｌｏｎｄｏｎ））、３４３−５９０　（１９９０）およびロバーツら、前掲）。

アスパラギン酸プロテアーゼ抑制に関する現在の方法の限界は、（１）経口生物学的利用能：（２）（例えば、胆汁分泌または分解を介する）血漿クリアランス寿命：（３）抑制の選択性：および（４）細胞内標的の場合の膜透過性または細胞摂取を包含する。本発明は、レトロウィルスおよびアスパラギン酸プロテアーゼの新規抑制剤に関する。前記抑制剤と異なり、本発明化合物は切れやすい擬ジペプチドを有するペプチド基質の類似体ではない。さらに、本発明の化合物は、それらが通常のアミンからカルボキシル末端への配向を有しない点でも実質的にペプチド基質様構造から逸脱する。

発明の概要本発明は、レトロウィルス・プロテアーゼに結合する、特許請求の範囲に示し、かつ以下に説明する構造を有する化合物からなる。これらの化合物は、ウィルス・プロテアーゼの抑制剤であり、ウィルスによる感染に関係する疾患の治療に有用である。

また、本発明は前記化合物およびその医薬上許容される担体からなる医薬組成物に関する。

さらに、本発明は治療を必要とする哺乳動物に前記抑制剤化合物の有効量を投与することからなる、ウィルス性疾患を治療するための方法からなる。

発明の詳細な説明本発明は、構造式：［式中、ＸＩおよびＸ２は、同一または異なって、Ａ−（Ｂ）、−であり、ここで、ｎ＝ｏ−２：およびＢは、独立して、Ａｌａ、　Ａｓｎ、　Ｃｙｓ、、ＴｒｐＳＧｌｙ％Ｇ１ｎ５Ｉ　ｌｅ％Ｌｅｕ、　Ｍｅｔ。

ＰｈｅＳＰｒｏ、　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｔｙｒ、　Ｖａｌ、Ｈｉｓまたはトリフルオロアラニンからなる群から選択されるα−アミノ酸であり、ここで、Ｂのアミノ基がＡまたは隣接する残基Ｂのカルボキシ基のいずれか適当な方に結合し、かつＢのカルボキシ基が隣接する残基Ｂのアミノ基または該構造式のアミノ基のいずれか適当な方に結合し；およびＡは隣接する残基Ｂのアミン基またはｎ＝０である場合は該構造式のアミン基に共有結合し、３）Ｃ＋Ｃ＊アルキル、４）Ｒ３−ＣＯ−にニー”Ｑ、Ｒ３１！ａ）水素、ｂ）非置換または１以上のヒドロキシル基、塩素原子、またはフッ素原子で置換されているＣ、−Ｃ，アルキル、Ｃ）非置換または１以上の置換基Ｒ４で置換されているフェニルまたはナフチル（ここで、Ｒ４は１）ＣＩ−Ｃ４アルキル、ｉｆ）ハロゲンにこで、ハロゲンはＦ、Ｃ１、ＢｒまたはＩ）、ｆｉｉ）ヒドロキシル、ｖｆ）　−Ｃｏ−Ｎ（Ｒｌｏ）ｚ　（：：テ、Ｒ”は、独立して、ＨまたはＣ１ −０４アルキル）；ｄ）ピリジル、フリルまたはベンズイソキサゾリルのような５−７員のへテロ環）：５）芳香族環が非置換または１以上の置換基Ｒ４で置換されているフタロイル：６）Ｒ５（Ｒ４Ｒ’Ｃ）＝−ＣＯ−（：、ｍｒ、ｍ＝１、−３、Ｒｓ、、Ｒ６およびＲ）は、独立して、ａ）水素、ｂ）塩素またはフッ素、Ｃ）非置換または１以上の塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置換されているＣ、−Ｃ，アルキル、ｄ）ヒドロキシル、ｅ）非置換または１以上の置換基Ｒ４で置換されているフェニルまたはｇ）５− ７員のへテロ環、またはｈ）Ｒ５、Ｒ６およびＲフは独立して結合し、多環がＣ，−Ｃ，シクロアルキルである単環、二環または三環式環系を形成する）；７）Ｒ’（Ｒ’Ｒ’Ｃ）、Ｗ −（ここで、ｍ＝１−３、ＷはＯＣＯまたはＳＯ２、ならびにＲｓ、ＲｓおよびＲ７は前記と同じ、ただし、Ｒ５，Ｒ８およびＲ７は、それらがＷと隣接する場合は、塩素、フッ素またはヒドロキシル以外である）。

８）Ｒ’−Ｗ−（ここで、Ｒ８はピリジル、フリルまたはベンズイソキサゾリルのような５−７貝のへテロｍ）：９）Ｒ’−Ｗ−（ここで、Ｒ９は非置換または１以上の置換基Ｒ４で１換されているフェニルまたはナフチル）：１０）Ｒ５−（Ｒ’Ｒ’Ｃ）、−Ｐ（ＯＸＯＲｌｌ）−（：：で、Ｒ”ｌ；ＩＣ，−Ｃ４フルキルまたはフェニル）：１１）Ｒ”−Ｐ（ＯＸＯＲ”）−：　または１２）Ｒ’−Ｐ（ＯＸＯＲｌｌ）　。

Ｒ１およびＲ２は２同一または異なり、１）−ＣＨ２Ｒ”　（ここで、Ｒ＋　２はａ）ＮＨ−Ａ、ここで、Ａは前記と同じ：ｂ’）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７Ｃ）、−；ｃ）Ｒ’　−（Ｒ’Ｒ’Ｃ）、Ｖ−（こ：で、ＶはＯまた１ｔＮＨ，ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それらがＶと隣接する場合はヒドロキシル、塩素またはフッ素以外である）：ｄ）　Ｎ（Ｒｌａ）２、ｅ）ＮＲ”Ｒ”　（ここで、Ｒ＋’およびＲｌ　６は結合して、ｉ）アゼチジニル、 ■）ピロリジニル、ｆｆ１）ピペリジニル、またはｔｖ）モルホリニルを包含する４−６員の飽和窒素へテロ環を形成し）、ｆ）Ｒ”０ＣＨｚＯ（ここで、Ｒ”はｆ）ＣＩ−Ｃ＠アルキル、ｆｆ）　Ｒ’、または迅）ＣＨ２Ａｒ（ここで、Ａｒはフェニル、ナフチルまたは５〜７員のへテロ環））、ｇ）ＲＩ７０ＣＨｚＣＨｚＯＣＨｚ、ｈ）所望により１以上の基Ｒ９で置換されていてもよいＣ，−Ｃ，アルキニル：またはｉ）所望により１以上の基Ｒ９で置換されていてもよいＣ２−Ｃ，アルケ３）非置換または１以上の塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置換されているＣ、−Ｃ，アルキル、または４）Ｃ３−０丁シクロアルキル：Ｒ　ｌ　ｍは１）水素、２）ＣＩ−Ｃｍアルキル、３）所望により、塩素、フッ素またはＮＯ２で置換されていてもよいフェニル、および４）ＣＨ２０２ＣＲ１９　（ここで、Ｒ１９はａ）水素、ｂ）Ｃ，−Ｃ．アルキル、およびＣ）フェニル；を意味する］で示される化合物およびその医薬上許容される塩である。

通常、真に対称的な化合物を得るには、Ｘｌ＝Ｘ２およびＲ　ｌ　＝　Ｒ　２であるが、その上、その操作で、ＸＩがＸ２と異なり、Ｒ１がＲ２と異なる擬対称化合物を製造することが可能である。

前記のペプチド化合物はＸ１＝Ｘ２およびＲ１＝Ｒ２であるＣ２対称であるのが好ましい。

適当には、ＲＩおよびＲ２はＣ，−Ｃ，アルキル、フェニルＣ，ーＣ．アルキルおよびＣ，−Ｃ，アルケニルから選択される。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はベンジルである。

適当には、ＸｌおよびＸ２はＨ，ＣｂｚＶａｌ、Ｖａｌ、ＢｏｃおよびＣｂｚから選択された。

適当には、ＲＩＢは水素、メチルまたはＣＨ２０２ＣＲ”であり、ここでＲ１９はＣ．−Ｃ６アルキルである。

本発明の化合物は、医薬、特にレトロウィルスによる感染の治療用医薬の製造に有用である。

さらに、Ｒ１およびＲ２がＣ　＋　−　Ｃ　ａアルキルまたはアラルキルであり、ＸｌおよびＸ２が単一アミノ酸またはモノ−もしくはジ−ペプチドであって、これらの基はｔ−ＢｏｃまたはＣｂＺのようなペプチド合成にて一般に用いられる通常のアシル基または遮断基により末端を置換されていてもよい、０２対象ペプチド化合物も好ましい。

本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、複合体またはプロドラッグもまた本発明に含まれる。プロドラッグは親薬剤を放出するいずれの共有結合した担体であるとも考えられる。

加えて、式Ｉの化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物もまた本発明の範囲内である。

特に断らない限り、本明細書で使用する場合、「アルキル」なる語は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ− ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２．２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２．２−ジメチルプロピル、ｎ−へキシルなどを含む所定数の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基をいい；「アルコキシ− ｉは、架１ｉｌ酸素原子を介して結合する所定数の炭素原子のアルキル基を表し：「シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロへブチルのような飽和環基を包含する意図であり：「アルケニル」は、エチニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、２−メチル−プロペニルなどのような鎖に沿ったいずれかの安定な位置で生じ得る１以上の炭素 −炭素の二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を包含することを意味し：「アルキニルＪはエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、２−メチル−３−プロピニルなどのような鎖に沿ったいずれかの安定な位置で生じ得る炭素−炭素の三重結合を有する所定数の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。

特に断らない限り、本明細書で使用する場合は、「ヘテロ環」なる語は飽和または不飽和のいずれかであり、炭素原子ならびにＮ，ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個の異項原子からなる安定な５〜７員の単環式または三環式へテロ環式環を表す（ここで、窒素および硫黄異項原子は所望により酸化されていてもよく、窒素異項原子は所望により４級化されていてもよく、前記のへテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの二環式基も含む）Ｃ該ヘテロ環式環は、安定な構造の創造をもたらすいずれの異項原子または炭素原子と結合してもよい。このようなペテロ環式基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソアゼピニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、インキサゾリル、モルホリニル、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、インキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサシリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チェニル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チェニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルを包含する。

いずれの変数（例えば、Ａ、Ｂ５Ｒ１，Ｒ”、・・・、Ｒ′７、ヘテロ環、置換）工二ルなど）もいずれかの要素または式１中で１回より多ぐ生じる場合、各々の場合のその定義は、他のすべての場合でのその定義とは独立している。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。本明細書で使用する約束によつて、一対のジオールは、例えば、Ｒ６およびＲ７が同時にヒドロキシルである場合、炭素−酸素二重結合と等価であることを意味する。

ペプチドを記載するのに本明細書中で用いる当該技術分野で一般に使用される他の略語および記号は、以下のとおりである二アミノ酸　３文字記号　アミノ酸　３文字記号アラニン　Ａｌａ　ロイシン　Ｌｅｕアルギニン　Ａｒｇ　リシン　Ｌｙｓアスパラギン　Ａｓｎ　メチオニン　Ｍｅｔアスパラギン酸　Ａｓｐ　フェニルアラニン　Ｐｈｅシスティン　Ｃｙｓ　プロリン　Ｐｒ。

グルタミン　Ｇｉｎ　セリン　Ｓｅｔグルタミン酸　Ｇｌｕ　）レオニン　Ｔｈｒグリシン　Ｇｌｙ　トリプトファン　Ｔｒｐヒスチジン　Ｈｉｓ　チロシン　Ｔｙｒイソロイシン　Ｉｌｅ　バリン　Ｖａｌアスパラギンまたはアスパラギン酸　Ａｓｘグルタミンまたはグルタミン酸　Ｇｌｘ慣用表現に従って、アミノ末端は左側であり、カルボキシ末端は右側である。

全てのキラルアミノ酸（ＡＡ）はラセミ体、ラセミ混合物、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして存在し得、全ての異性体形が本発明に含まれる。β−Ａｌａは３−アミノプロパン酸をいう。ＢｏＣはｔ−ブチルオキシカルボニル基をいい、ＣｂｚまたはＺはカルボベンジルオキシ基をいい、１− Ｂｕはイソブチルをいい、Ａｃはアセチルをいい、Ｐｈはフェニルをいい、ＤＣＣはジシクロへキシルカルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＮＭＭはＮ− メチルモルホリンであり、ＤＴＴはジチオトレイトールであり、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＢじは１゜８−ジアゾビシクロ［５，４，０１ウンデカ−７−エンであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであって、ＴＨＥはテトラヒドロフランである。ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＥＡはトリフルオロ酢酸をいう。

ＸｌおよびＸ２によって記されたペプチド部分は、一般に、ジペプチドまたはそれよりも小さい。しかし、本明細書で定義した残基を含む長いペプチドも活性であると思われ、本発明の範囲内であると考えられる。

残基または末端基の選択は、該化合物に好ましい生化学的または物理化学的特性を付与するのに用いることができる。親水性残基の使用は望ましい溶解度特性を付与するのに用いてもよく、またはカルボキシ末端のＤ−アミノ酸はニキソペプチダーゼに対する耐性を付与するのに用いてもよい。

式Ｉで示される本発明の化合物は以下のように製造することができる二アミノ保護α−アミノホスホノイルクロリド、Ｐ！ＮＨＣＨ（Ｒ１）ＰＯ（ＯＲ）ＣＩ　（、ｍこで、Ｒは典型的には水素またはフェニル、Ｒ２はＣｂｚのような保護基である）を、エステルノエノラート、Ｒ”ＣＨｚＣＯｚＲ１ｏ’　（：：で、ＲＩＯ”はｊＰｈ、ｔ−ブチルまたはベンジルのような炭化水素基である）と縮合させて、中間体、Ｐ２ＮＨＣＨ（Ｒ１）ＰＯ（ＯＲ）ＣＨ（Ｒ”）Ｃｏ、Ｒ”’ を４る。該エステルヲ基Ｒ１００を除去して脱保護し、得られた酸を、その対応するアシルアジドを介するクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位に付しくシオリ（Ｓ　ｈｉｏｒｉ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ −（Ｊ、Ａａ＋、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　９４．６２０３　（１９７２））　、Ｐ”ＮＨＣＨ（Ｒ１）ＰＯ（ＯＲ）ＣＨ（ＲすＮＨＲ”’　（ここで、Ｒ”１は、中間体のインシアナートをトラップするのに用いた試薬に依存し、典型的にはＨ，ＣＯＣＨ２ＰｈまたはＣｏ（ｔ−Ｂｕ）である）を得る。これらの基は、酸による処理または水素化分解のような、当該分野においてよく知られた方法により容易に除去され、ｐ！＝Ｒ１＠ｌ＝Ｈである化合物を得る。これらの化合物は式Ｉの化合物の製造用中間体として有用である。か（して、本発明は、式■：［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ１１は式Ｉの記載と同じ、Ｐ！およびＲｌ　０１はＨまたはアミン保護基を意味する］で示される中間化合物でもある。有用な保護基はグリーン・ティー・ダブリュ（Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｔ、　Ｗ、　）　、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ　ｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、シコン・ワイリー＆サンズ（Ｊ　ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆　５ｏｎｓ）　、ニューヨーク（１９８１）に記載されているが、他の多くは当該分野において周知である。ＢｏｃおよびＣｂＺが典型的なアミノ保護基である。

アミノ保護α−アミノホスホノイルクロリド、Ｐ”ＮＨＣＨ（Ｒ’）ＰＯ（ＯＲ）Ｃ１は、バートレットおよびケザー（Ｂ　ａｒｔｌｅｔｔおよびＫｅｚｅｒ）　、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、１０６．４２８２　（１９８４）によって、およびドレイヤ−（Ｄ　ｒｅｙｅｒ）ら、欧州特許出願ＥＰ３５２０００によって記載されているように、対応するホスホン酸ジエステル、Ｐ２ＮＨＣＨ（Ｒ’）ＰＯ（ＯＲ）２から製造サレル。ホスホ／ＩＩＩジ！スｆルのＰ”ＮＨＣＨ（Ｒ’）ＰＯ（ＯＲ）２は、オレクシスジン（Ｏ１ｅｋｓｙｓｚｙｎ）ら、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、９８５　（１９７９）によって記載されているように、カルバミン酸ベンジルをＰ（ＯＰｈ）ｓおよびアルデヒドＲＩＣＨＯと縮合させることにより製造し、ＣｂｚＮＨＣＨ（Ｒ’）ＰＯ（ＯＰｈ）ｚを得、それを（ケザー（Ｋｅｚｅｒ）　、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、１０６．４２８２　（１９８４）；ドレイヤーら、欧州特許出願ＥＰ３５２０００に）記載の簡単な保護基交換により他の化合物であるＰ”ＮＨＣＨ（Ｒ’）ＰＯ（ＯＲ）ｚに変えることができる。

構造式Ｉ　（Ｒ１１＝Ｈ）を、塩基性条件下、アルキルハライドとの反応により、またはジアゾアルカンとの反応により構造式Ｉ　請求の範囲に記載のＲＩ８＝アルキル）に変え、一方、構造式１　（Ｒ１１＝アルキル）を、トリメチルシリルプロミド（マツクケンナおよびシュミッドハウザ−（ＭｃＫｅｎｎａおよびＳ　ｃｈｍｉｄｈａｕｓｅｒ）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー、ケミカル・コミュニケーション（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、ＣｈｅｔＣｏｍｎｕｎ、）　、７３９　（１９７９）　）または水酸化物イオンとの反応により、またはＨＭＰＡ中、プロパンチオールのような請求核原子との、またはｔｅｒｔ−ブチルアミン（グレイおよびスミス（Ｇ　ｒａｙおよびＳｍ１ｔｈ）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、８５９　（１９８０）　）との反応により構造式Ｉ　（ＲＩＩ＝Ｈ）に変える。構造式１　（ＲＩｌ＝Ｈ）は、式：ＣＩＣＨ，０２ＣＲＩ９で示される試薬との反応により構造式ｌ（請求の範囲に記載のＲ”＝ＣＨｚＯｚＣＲ”）に変える。

本発明の化合物は、メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）のジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ−（Ｊ、Ａ厘、Ｃｈｅ瓢、Ｓｏｃ、）、旦互、２１４９（１９６４）の固相法によつて、または好ましくは、当該分野で知られている溶液法によって製造される。一般に、該化合物は、中心のリン（ＩＩ［）含有単位の遊離アミノ基をアシル化することにより製造する。従って、Ｒ１−Ｒ２の場合、本発明はまた、式ｍ：〔式中、Ｒ１およびＲｌ　ｍは式■の記載と同じ］で示される化合物を、式（ＩＶ）　：Ｘ’−Ｚ［式中、ＸＩは式Ｉの記載と同じ、ＺはＯＨまたは置換可能な活性基を意味する］で示される化合物と反応させ、所望によりいずれの保護基を除去してもよい、式Ｉの化合物の製造方法にある。ＸＩとＸ２が異なる場合、そのカップリング反応は、連続的に実施される。かくして、一方のアミノ基にアミノ保護基を維持しながら、他のアミノ基をアシル化し、式Ｖの構造式、［式中、Ｒ３はアミノ保護基を意味する］に達する。ついで、該アミノ保護基を選択的に除去し、式Ｖの化合物に達する。

従って、本発明はさらに、式Ｖ： ■ で示される化合物を、ｘ’−ｚ　（ここで、Ｘｌは式Ｉの記載と同じ、ＺはＯＨまたは置換可能な活性基を意味する）の化合物と反応させることからなる、式Ｉの化合物の製造方法にある。カルボン酸の場合の適当な活性基は、酸塩化物または臭化物のようなアシルハライド、ニトロフェニルエステルまたはＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドエステルのような活性エステル、イソブチル無水物のような活性無水物などである。カルボジイミドまたは他のカップリング剤のような適当な活性化剤を用いて反応を果たす（例えば、活性化が系内で起こり得る）場合、ＺはまたＯＨまたはカルボン酸であってもよいことは明らかである。スルホン酸の場合の活性基は、典型的にはスルホニルハライドである。アルキル基の場合の活性基は、アルキルハライド、アルキルスルホナートエステル、例えば、メジラード、トシラートおよびプロシラート、およびアルキルアセタートまたはベンゾアートのような基である。これらの基の他の活性基はよく知られており、Ｘｌの選択に依存することは当業者に明らかである。

一般に、ジエイ・エム・スチュワードおよびジエイ・ディー・ヤングＯ，Ｍ。

Ｓ　ｔｅｗａｒｔおよびＪ　、　Ｄ、　Ｙｏｕｎｇ）、［固相ペプチド合成Ｊ　（Ｓｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　ＰｅｐｔｉｄｅＳ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、ピアス・ケミカル・カンバー−−（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ロックフォード、イリノイ州（１９８４）、またはエム・ボダンスキイ、ワイ・エイ・クラウサーおよびエム・エイ・オンデッティ（Ｍ、　Ｂｏｄａｎｓｋｙ、　Ｙ、　Ａ。

Ｋ　１ａｕｓｅｒおよびＭ、　Ａ、　０ｎｄｅｔｔｉ）、「ペプチド合成Ｊ　（Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジョン・ウイリイー・アンド・ヤング・インコーホレイテッド（Ｊ　ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ。）、ニューヨーク、ニューヨーク州（１９７６）または「ペプチド類Ｊ　（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　、グロスおよびマイエンホッフ７−（ＧｒｏｓｓおよびＭｅｉｅｎｈｏｆｆｅｒ）編：アカデミツク・プレス（Ａｃａｄ、　Ｐｒｅｓｓ）　、　１９７９、第二−■巻に開示されているペプチドの合成方法を用いて本発明のペプチドを製造することができ、それを引用記載により本明細書中に組み入れる。

各アミノ酸またはペプチドを、ペプチド技術において知られているように適当に保護する。例えば、アミノ基の、特にα位での保護の場合、ＢＯＣ−またはカルボベンジルオキシ基が好ましい。ベンジル基または適当な置換ベンジル基を用い、システィン、もしくは他のチオール含有のアミノ酸のメルカプト基、またはセリンもしくはトレオニンのヒドロキシルを保護する。ＡｒｇのグアニジンまたはＨｉｓのイミダゾールの保護にはトシルまたはニトロ基を使用してもよ＜、Ｔｙｒ、　ＳｅｔもしくはＴｈｒのヒドロキシル基、またはりシンのε−アミノ基の場合、適当に置換されたカルボベンジルオキシ基またはベンジル基を用いてもよい。カルボベンジルオキシまたはベンジル保護基の適当な置換は、クロロ、ブロモ、ニトロまたはメチルによるオルトおよび／またはパラ位置換であり、それを用い、保護基の反応性を修飾する。チオアルキルまたはチオアリール基によるジスルフィドの形成によってシスティンおよび他の含硫アミノ酸を保護することもできる。Ｂｏｃ基以外に、保護基は、最も好都合には、緩酸処理によって除去されないものである。

これらの保護基は、当該分野で知られているような、接触水素添加、ナトリウム／液体アンモニアまたはＨＦ処理のような方法によって除去される。

固相法を用いると、ペプチドは、逐次、カルボキシ末端から出発し、ペプチドのアミノ末端に向かって作用して構築される。固相合成法は、一般に、米国特許第４，２４４．９４６号に記載されているように、保護アミノ酸のＣ末端をベンゾヒドリルアミン樹脂（ＢＨＡ）　、メチルベンゾヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ）またはクロロメチル樹脂（ＣＭＲ）のような適当な樹脂に共有結合させることによって始められる。ＢＨＡまたはＭＢＨＡの支持樹脂は、生成ペプチドのカルボキシ末端がカルボキシアミドである場合に用いられる。ＣＭＲ支持体は、一般に、生成ペプチドがカルボキシル基である場合、そのカルボキシ末端のために用いられるが、これはさらにカルボキシアミドまたはエステルを生成するのに用いることができる。

ペプチドの末端アミノ基の修飾は、当該分野で一般に知られているようなアルキル化またはアセチル化によって行われる。これらの修飾は、ペプチドへの一体化の前にアミノ酸について行われるか、または合成された後にペプチドについて行われ、保護基を除去する前に末端アミノ基を遊離する。

典型的には、アセチル化は、第４級アミンの存在下、対応するアルキル酸のアシルハロゲン化物、無水物、または活性化エステルを用い遊離アミノ基について行われる。モノアルキル化は、最も好都合には、シアノホウ素水素化リチウムまたはナトリウムのような緩還元剤の存在下、適当な脂肪族アルデヒドまたはケトンによるアミノ基の還元アルキル化によって行われる。ジアルキル化ならびに４級化は、塩基の存在下、アミン基を過剰のアルキルハライドで処理することによって行うことができる。

ペプチドの溶液合成は、アミド結合を形成するのに使用される常法を用いて達成される。典型的には、遊離カルボキシル基を有する保護Ｂｏｃ−アミノ酸を、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在下、Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような適当なカルボジイミド結合剤を用い、遊離アミノ基を育する保護アミノ酸に結合させる。保護Ｂｏｃ−アミノ酸の遊離カルボキシルの活性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物を形成させ、その後、所望により塩基の存在下、保護アミノ酸の遊離アミンと反応させるような他の方法もまた適当である。例えば、保護Ｂｏｃ−アミノ酸またはペプチドは、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリアルキルアミンのような塩基の存在下、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような無水溶媒中、クロロギ酸イソブチルで処理されて混合無水物を形成し、それを、その後、別の保護アミノ酸またはペプチドの遊離アミンと反応させる。これらの方法によりて形成されたペプチドは、アミン末端またはカルボキシ末端で、ｆ法を用いて選択的に脱保護され、同様の方法を用いて他のペプチドまたはアミノ酸と結合させることができる。ペプチドが完成した後、パラジウムまたは白金触媒の存在下での水素添加、ナトリウム／液体アンモニア、フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸またはアルカリでの処理のような前記方法に従って保護基を除去することができる。

エステルが、しばしば、溶液合成においてペプチドの末端カルボキシル基を保護するのに用いられる。それらは、水性アルコール溶液中、水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物または炭酸塩での処理によってカルボン酸に変換することができる。鎖酸は、前記のとおり、活性化アシル中間体を介して他のエステルに変換することができる。

本発明のアミドおよび置換アミドは、同様の方法でペプチドのカルボン酸から製造される。かくして、アンモニアまたは置換アミンをアミノ保護α−アミノ酸またはオリゴペプチドの活性化アシル中間体と反応させてアミドを製造してもよい。ＤＣＣのようなカップリング剤の使用は、カルボン酸自体および適当なアミンから置換アミドを形成させるのに好都合である。

加えて、本発明のメチルエステルは、メタノール溶液中、アンモニアまたは置換アミンによる処理によって直接、アミドまたは置換アミドに変換することができる。ペプチドのメチルエステルのメタノール溶液は、圧反応容器中、アンモニアで飽和させ、撹拌して、ペプチドの簡単なカルボキシアミドを得る。ジキジン（Ｄ　１ｘｏｎ）分析による阻害定数（Ｋｉ）の決定方法は、当該分野において、例えば、ドレイヤ−（Ｄ　ｒｅｙｅｒ）ら、プロシーディンゲス・オブ・ナショナル・アカ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２および組換え型ＨＩＶプロテアーゼを用いる。より低いＫｉ値はより高い結合親和性を示す。

本発明の化合物の医薬組成物またはその誘導体は、非経口投与用溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。粉末は、使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体の添加によって復元してもよい。液体処方は、一般に、緩衝化等張水溶液である。適当な希釈剤の例は、等張生理食塩水、標準的な５％デキストロース／水、または緩衝酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である。このような処方は、特に非経口投与に適しているが、さらに経口投与用に用いるか、またはガス注入用の計量投与吸入器または噴霧器中に収容してもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加するのが望ましい。

好ましい非経口投与用組成物は、さらに、リボゾーム担体にてカプセル化された多量の化合物からなっていてもよい。リポゾームは、慣用の手動式振盪、高圧押出、逆相蒸留およびマイクロ流動体化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）を含む種々の技法を使用して、コロレスチロールと共にまたはなしで、リン脂質を用いて、化合物を水相に分散させることによつて形成される。このような組成物を製造する適当な方法は、継続中の出願番号第０６／７６３．４８４号により充分に開示されており、引用記載することにより本明細書に組み入れる。このような担体は、所望により、ウィルス粒子または感染細胞と反応する免疫グロブリンまたは蛋白によるその作用部位に向かって方向づけられていてもよい。このような蛋白の選択は、もちろん、感染ウィルスの抗原決定因子に依存する。このような蛋白の例は、ＣＤ−４Ｔ細胞糖蛋白または５ＣＤ−４（可溶性ＣＤ−４）のようなその誘導体であり、これはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の糖蛋白被膜と反応する。このような蛋白類は、継続中の出願番号第０７／１６０．４６３号に開示されており、引用記載することにより本明細書に組み入れる。他のウィルスについて、当該分野で知られている方法によって、同様の標的蛋白を工夫することができ、これは本発明の範囲内にあると考えられる。

別法として、これらの化合物をカプセル化、錠剤化、あるいは乳剤またはシロップ剤または経口投与に調製し７てもよい。医薬上許容される固形または液状担体を添加して、該組成物を増強または安定化してもよく、あるいは、該組成物の調製を容易にしてもよい。液状担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、食塩水および水を包含する。固形担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。該担体はまた、単独でまたはワックスと共に、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールのような徐放性物質を包含する。固形担体の量は変化するが、好ましくは、投与単位当たり約２０ｍｇ〜約１ｇの間である。医薬調製物は、錠剤形で、必要な場合、粉砕、混合、顆粒化および打錠を、ノ＼−ドゼラチンカプセル形で、粉砕、混合および充填を含む製薬の慣用技術に従って製造される。液状担体を使用する場合、該調製物は、シロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態であろう。このような液状処方は、直接経口投与されるか、またはソフトゼラチンカプセル中に充填されるであろう。

腸内投与の場合、本発明の化合物の微粉末をカカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤と合し、坐剤に成形してもよい。

該微粉末は油状調製物、ゲル、クリームまたはエマルジョンと調合するか、または緩衝化されまたは緩衝化されず、経皮バッチを介して投与されてもよい。

さらに、本発明は式１の化合物を感受性ウィルスに感染した患者に投与することからなる、ウィルス感染、特にレトロウィルスによる感染を治療する方法にある。該方法は、特にヒト免疫不全ウィルス１型による感染に適応する。本発明の化合物を、感受性ウィルスに感染しており、そのような治療を必要とする患者において抗ウィルス活性を誘発するのに用いる場合、その治療方法は、好ましくは医薬担体に分散された、有効量の選択化合物を、経口的、非経口的、口腔内的、経皮的、静脈内、筋肉内、直腸内、または吸入により投与することからなる。投与単位の活性成分は、０．０５〜１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から選択される。投与単位は典型的には５０〜１０００ｍｇである。これらの投与単位は、急性または慢性の感染について、−日に１〜１０回投与してよい。その投与量は当業者により容易に決定され、患者の年齢、体重および症状、および投与経路に依存する。

欧州特許出願番号第３３７７１４号、第４２〜４７頁に開示されている併用治療は本明細書に包含される。

以下の実施例は本発明を説明するのに供する。該実施例は、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではないが、本発明の化合物の製造および使用方法を示すものである。

実施例では、全ての温度は摂氏である。アミノ酸分析は、ジオネツクス・オートイオン（Ｄｉｏｎｅｘ　Ａｕｔｏｉｏｎ）　１００に基づいて行った。ペプチド含量についての分析は、アミノ酸分析に基づ（。ＦＡＢ質量分析は、高速原子衝撃を用いるＶＧ質量分光計に基づいて行った。ＮＭＲスペクトルは、プルカー・アム（Ｂ　ｒｕｋｅｒＡｍ）２５０分光計を用いる２５０ＭＨｚで記録した。所定の多重度はＳ＝−重項、ｄ−二重項、ｔ−三重項、ｑ−四重項、ｍ＝多重項であり、ｂｒは幅広いシグナイー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）における組換え型ＨＩＶプロテアーゼの発現方法は、デボーク（Ｄｅｂｏｕｃｋ）ら、プロシーディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシス・ニー・ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ　Ｓ　Ａ）、８４．８９０３−６　（１９８７）によって記載されている。本発明の化合物を検定するのに用いる酵素はこの方法で製造され、前にスティックラー（Ｓ　ｔｉｃｋｌｅｒ）ら、プｏフインズ（Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）　、５．１３９−１５４　（１９８９）によって記載されているような細胞ペレットから精製された。

（ａ）メチル２−フェニル−１−カルボベンジルオキシアミノエチルホスホナート１標記化合物は、ドレイヤー（Ｄ　ｒｅｙｅｒ）ら、欧州特許出願ＥＰ３５２０００による記載に従って製造した。

（ｂ）メチル２−フェニル−１−カルボベンジルオキシアミノエチルホスホニルクロリド２Ａｒ下、乾燥塩化メチレン（８０ｍ　ｌ　）中、化合物１　（１１，８ｇ、３３．９ミリモル）の溶液に、５ＯＣｈ　（２，７２ｍ１．３７．３ミリモル）を加えた。２時間後、溶媒を真空下にて除去する。乾燥塩化メチレンを、つづいて乾ｍＴＨＦを（各々、１００ｍ１づつ）加え、再蒸発させることにより残りのＨＣＩを除去し、粘着性のホスホニルクロリド２を得る。

（Ｃ）メチル　（２−フェニル−１−カルボベンジルオキシアミノ）エチル−（２−フェニル−１（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボキシ）エチルホスフィナート３ｎ −ブチルリチウム（６７，５ｍｌ、１．５１Ｍ／ヘキサン、０．１０２モル）を、Ａｒ下、−７８℃にて乾燥ＴＨＦ　（２００ｍｌ）中の乾燥ジイソプロピルアミン（１４，３ｍｌ、０．１０２モル）に加えた。５分後、ストレートなｔｅｒｔ−プチルヒドロシンナマート（２１，０ｇ、０．１０２モル）を１０分間にわたって滴下した。さらに１５分間撹拌後、工程（ｂ）の生成物（３３，９ミリモル）をＴＨＦ１２５ｍｌの溶液として５分間にわたって加えた。溶液を一７８℃ にて５分間撹拌し、ついで３０分間にわたって約−１０℃に加温し、その後、過剰の１０％ＨＣＩを加えた。混合物をエーテルで抽出し、その有機層を濃縮し、残渣をシリカ４００ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（グラジェント：　ヘキサン・酢酸エチル４：１（２リットルＬ１：１（２リツトル）、１：２（１，５リツトル））により精製し、異性体の混合物として標記化合物を得た（１２．２３ｇ。

２２．７ミリモル、収率６７％）、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、２５０ＭＨｚ）δ ７，２５（ａ、　１５Ｈ）、５．００（ｍ、　２Ｂ）、４．６２（！１．１Ｂ）、３．８９−３．７０（ｍ、　３Ｈ）、３．３５−３．１０（ｍ、@４Ｈ）、２゜９５（鵬、ＩＨ）。

（ｄ）（＋）−および（メソ）−ジー（２−フェニル−１−カルボベンジル−オキシアミノ）エチル−ホスフィナートメチルエステル４および５ａ、ｂ化合物３　（０，８８ｇ、　１．６４ミリモル）をストレートなＴＦＡ５ｍｌに溶かした。１時間後、その混合物を真空下で濃縮し、ついで、逐次、メタノール、塩化メチレンおよびベンゼンの溶液から再濃縮し、泡沫体（０，８ｇ）を得た。該泡沫体を、乾燥トルエン９ｍｌ中、トリエチルアミン（０，４５６ｍ１，３．２８ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（０，７０７ｍ１，３．２８ミリモル）と−緒にＡｒ下、還流温度にて３時間撹拌した。ベンジルアルコール（０゜６８２ｍＬ　６．６ミリモル）を加え、その混合物をさらに１２．５時間加熱し、ついで冷却し、１０％ＨＣ１，５％炭酸ナトリウムおよび水で抽出した。有機層を暗急曲に濃縮し、それをシリカ７５ｇのフラッシュクロマトグラフィー（グラジェント＝　１：１〜２：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、褐色泡沫体として標記生成物（０，２６ｇ、収率２７％）を得た。

（ｅ）（＋）−およびメンージ（２−フェニル−１−カルボベンジルオキシアミノ）エチル−ホスフィナート６および７メタ／−ル１５ｍ１および水８ｍｌ中、化合物４および５ａ、ｂ（工程（ｄ）にて製造）の混合物１．１５ｇ　（１，９６ミリモル）に、水２ｍｌ中のＮａ０Ｈ（５ミリモル）を加えた。３６時間撹拌した後、その混合物を１０％ＨＣＩで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を（ＭｇＳＯｎで）乾燥させて濃縮した。

残渣をメタノール１０ｍ１に溶かし、−夜装置して、その間に異性体として純粋な結晶７（０，３０ｇ）が沈澱した。その上澄液を濃縮し、３０ｍ１のメタノール：水：ＤＭＦ：ＴＦＡ（７：２：１：０．０１）に溶かし、同じ溶媒混合物を用いる逆相ＨＰＬＣ（２”ｘ２５ｃｍベックマン・ウルトラスフイア（Ｂ　ｅｃｋｍａｎＵｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）　ＯＤ　Ｓ　Ｃ１８カラム）により３部にて精製した。異性体６（０゜３３０ｇ、収率２９％）が最初に溶出し、つづいて異性体７　（０，２０ｇ）が溶出した。６および７についての立体化学のアサイメントは、そのメチルホスフィナート誘導体への変換により達成した（後記の実施例２および３参照）。

異性体６の場合：ＨＰＬＣＲＴ　１３分（ウルトラスフイア（登録商標）ＯＤＳＣ１８，４，６ｘ２５０ｍｍ、１ｍｌ／分、Ａ：０．２％ＴＦＡ−水、Ｂ：ｌＱ％ＤＭＦ−メタノール、３０％Ａ−７０％Ｂインクラティック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）、２５４ｎｍでのＵＶ検出）　。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３／ＣＤ３００，２５０ＭＨ２）ｄ　７．２５−７．００（ｔ　２０Ｈ）、４．８９−４．４６（＋＊、　４Ｈ）、４．１３（ｍ、　２Ｈ）、３．１２（ｄ＋ａ、　２Ｂ）、Q．７０（ｍ。

２Ｈ）。　ＭＳ　（ＥＳＩ）　＋ｍ／ｚ　５７３　［Ｍ十Ｈコ　ゝ異性体７の場合：ＨＰＬＣＲＴ　１６分（ウルトラスフイア（登録商標）ＯＤＳＣ１８，４，６ｘ２５０ｍｍ、１ｍｌ／分、Ａ：０．２％ＴＦＡ−水、Ｂ：１０％ＤＭＦ−メタノール、３０％Ａ−７０％Ｂインクラティック、２５４ｎｍでのＵＶ検出）、 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！／ＣＤ！ＯＤ、２５０ＭＨｚ）ｄ　７．１０　６．９７（＋＋。

２０■）、　４．８０（ｄｄ、４１１１）、　４．１２（鳳、２■）、　３．１１（ｄｉ、２Ｈ）、　２．５５（ｍ、２Ｈ）。　ＭＳ　（ＥrＩ）　：ｍ／ｚ　５７３　［Ｍ十Ｈ］　” 実施例２（＋）−メチルジー（２−フェニル−１−カルボベンジル−オキシアミノ）エチル−ホスフィナート４の製造実施例１からの化合物６　（１１７ｍｇ、０．２０４ミリモル）を、メタノール５ｍｌ中、０℃にて懸濁液として撹拌した。過剰のエーテル性ジアゾメタンを加え、得られた黄色溶液を１．５時間撹拌し、ついで酢酸（１ｍｌ）を加えた。濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１ｃｍ　ｘ　６”シリカ、酢酸エチル：ヘキサン２：１、ついでクロロホルム：メタノール２５：１）に付し、単一のジアステレオマーとして、すなわち、リンで非ステレオジエン性（ｎｏｎ　 −ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）を付与する標記化合物（７０ｍｇ、０．１１９ミリモル、収率５９％）を得た。ＴＬＣＲｆ　０．４５　（シリカ、クロロホルム：メタノール２５　：　１）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１＊、２５０ＭＨｚ）δ ７．２５（ｓ＋、　２０Ｈ）、５．９２（ｄ、　ＩＮ）、５、３２（ｄ、　ＩＨ）、５．０２（ｄ４．２Ｈ）、４．９０（ｄａ、　２Ｂ）、４．５３（ｍ、　ＩＨ）、４．４３（ｍ、　１Ｂ）、３．U７（ｄ、　３ｆｌ。

Ｊ富９．９１１１ｚ）、３．２４（ｍ、　２Ｈ）、２．９６（ｍ、　２Ｈ）実施例３（メソ）−メチルジー（２−フェニル−１−カルボベンジル−オキシアミノ）エチル−ホスフィナート５ａ、ｂの製造実施例１からの化合物７　（１１４ｍｇ、０．２０ミリモル）を、実施例２の操作により標記化合物（５４ｍｇ、収率４６％）に変えた。標記化合物は、メソアサイメントを確立する、ジアステレオマー（５ａと５ｂ）の６０二４０の混合物であった。ＴＬＣＲｆ　Ｏ，４５，０，５０（シリカ、クロロホルム：メタノール２５　：　１）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ、２５０ＭＨｚ）６７、２８−７．１０（ｍ、　２０１１り、６．４１（ｄ、　３１５　ｘ　ＩＨ）、５．５２（ｄ、　２１５　ｘ　ＩＨ）、５．１２−４．９４（ｍ、　４Ｈ）、４．５３（１，２Ｂ）、３．W３（ｄ。

３１５　ｘ　３Ｂ；Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、　３．５７（ｄ、２１５　ｘ　３１；Ｊ−９，６Ｈｚ）、　３．３４（ｍ、２Ｈ）、　２．８２（香A２１１）実施例４メチルジー（（ＩＲ）−２−フェニル−１−カルボベンジルオキシバリルアミノ）エチル−ホスフィナート８およびメチルジー（（Ｉｓ）−２−フェニル−１− カルボベンジルオキシバリルアミノ）エチル−ホスフィナート９の製造（ａ）（＋）−メチルジー（２−フェニル−１−アミノ）エチル−ホスフィナートジ塩酸塩実施例２の生成物、化合物４　（７０ｍｇ、０．１２ミリモル）を、メタノール（５ｍｌ）中の溶液として、Ｈｚ（ｌａｔｍ）下、３Ｎ　ＨＣＩ　（０，１ｍ１）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）と−緒に４時間撹拌した。濾過し、溶媒を除去して標記ジ塩酸塩（３９，２ｍｇ、８４％）を得た。ＩＨＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ、２５０ＭＨｚ）δ７．３５（ａ＋、　Ｉｏｎ）、３．８２（ｄ、　３Ｂ；Ｊ −１０，２Ｈｚ）、３．７５（ｍ、　２１１）、３．２９（ａ、　２Ｈj、２．９９（＋ａ、　２Ｈ）（ｂ）メチルジー（（ＩＲ）−２−フェニルー１−カルボベンジルオキシバリルアミノ）エチル−ホスフィナート８およびメチルジー（（Ｉｓ）−２−フェニル −１−カルボベンジルオキシバリルアミノ）エチル−ホスフィナートＳＡｒ下、 −４０℃（１）ＴＨＦ２ｍ１中、Ｃｂｚ　−（Ｌ）−バリン（７５，４ｍｇ。

０、３００ミリモノりおよびＮ−メチルモルホリン（３８μｍ、０．３５ミリモル）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（３９μｍ、０．３００ミリモル）を加えた。１０分後、ＴＨＦｌ、５ｍｌおよびＤＭＦｏ、２ｍｌ中、工程（ａ）のジ塩酸塩生成物（３９ｍｇ）の溶液を、さらなるＮ−メチルモルホリン（３８μｍ）と−緒に加えた。その混合物を２５℃に加温しながら撹拌し、１１時間後、５％ＨＣＩを加えた。抽出処理を行い、固体として標記化合物の１：１混合物（８５ｍｇ）を得た。分取用ＨＰＬＣ（ダイナマックス（Ｄ　ｙｎａｒａａｘ）シリカ１”ｘ２５ｃｍ、２％メタノール／クロロホルム２０ｍ１／分、２５４ｎｒｎでのＵＶ検出）に付し、化合物８　（２２，９ｍｇ、収率２３．８％）を得、それは最初に溶出しくＲＴ＝１４分）、つづいて化合物９　（２１，８ｍｇ、収率２２．７％＞（ＲＴ＝１７分）を得た。

化合物８では＋ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、２５０ＭＨｚ）６７、３５−７．０９（ｍ、　２２１１）、５゜１５−４．７５（ｍ、　６Ｂ）、４．０３（ｍ、　ＬＨ）、３．９５（ｂｒ、　ＩＨ）、３．７６（ｂｒ　ｄ、　３Ｂ；Ｊ−９，７ｋ）、３D３０（ｍ、２ ■）、３．３０−２．８８（＋ｓ、　２Ｈ）、２．１９−１．７５（ｍ、　２１１）、０．７３（ｍ、６Ｈ）、０．６３−０．３８（ｍ、　UＨ）化合物９では：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、２５０ＭＨｚ）６７、３８−７．２４（ｍ、　２０１１１）、５゜２３−４．９３（ｍ、　７Ｈ）、４．７６（ｍ、　１Ｂ）、４．２３（ｄｄ、　１１１１）、３．７７（ｍ、　ＬＨ）、３．６３（ｄ、　３g；Ｊ−１０，３Ｈｚ）、３、４２（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ）、２．９６−２．６８（ｍ、　２■）、１．６８（！１．２Ｈ）、０．７５（ｍ、　６Ｈ）、０．５４（ｄ、@３Ｈ；Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．４９（ｄ、　３Ｈ；Ｊ４．６Ｈｚ）実施例５ジー（（ＩＲ）−２−フェニル−１−カルボベンジルオキシバリルアミノ）エチル−ホスフィン酸１０の製造乾燥塩化メチレン（１ｍｌ）中、化合物８　（２０，３ｍｇ、２５．３μモル）の溶液を、トリメチルシリルプロミド（１０μｍ、７６μモル）に加えた。７時間後、メメタノール（１ｍｌ）を加え、その溶液を濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレートし、乾燥させて固体として標記化合物（２０ｍｇ、収率１００％）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／ＣＤ、○Ｄ、２５０ＭＨｚ）６７、２０−７．１８（ｍ、　２０Ｈ）、５、０３（ｄｄ、　４Ｈ）、４．５４（ｍ、　２Ｂ）、３．８６（ｄ、　２Ｈ；Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．２４（ｍ、　２ｔｌ）、３．０１（香A　２１１１）、１．９２（ｍ、　２Ｂ）、０．７７（明らかなｔ、１２Ｈ）；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　７７１　［Ｍ＋Ｈ］　−。

６３７．５３８実施例６シー（（Ｉｓ）−２−フェニル−１−カルボベンジルオキシバリルアミノ）エチル−ホスフィン酸１１の製造標記化合物を、実施例５の操作に従って、化合物９　（２０，０ｍｇ）より収率１００％にて製造した。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／ＣＤｇＯＤ、２５０ＭＨｚ） δ７゜３３−７．１５（ｍ、　２０Ｈ）、５．０６（ｄｄ、　４Ｈ）、４．８０（＋ａ、　２Ｈ）、３．９６（ｄ、　２Ｈ；Ｊ−６，７Ｈｚ）、３D３５（＋ｍ、　２Ｈ）、２、９８（＋＊、　２Ｈ）、１．６９（ｍ、　２Ｈ）、０．５９（ｄｄ、１２Ｈ）　；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／　ｅ　７７１　［Ｍ÷Ｈ］３．６３７実施例７（ＩＲ，１’Ｓ）−（２−フェニル−１−カルボベンジルオキシバリルアミノ）エチル−（２°−フェニル−１′−カルボベンジルオキシバリルアミノ）エチル −ホスフィン酸１２の製造標記化合物を、実施例４および５の操作により、化合物５ａ、ｂから製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　７７１　［Ｍ＋Ｈ］　”、６３７前記の実施例の化合物を次の構造式により示す：５　ａ、ｂ　６１０：Ｒ＝Ｈ酵素抑制抑制検定は、ドレイヤ−（Ｄ　ｒｅｙｅｒ）ら、プロシーディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシス・ニー・ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、ＵＳＡ）、旦旦、９７５２−９７５６　（１９８９）およびニー７　（Ｍｏｏｒｅ）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈ、　Ｂｉｏｐｈ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｗ、）　、１５９．４２０　（１９８９）に以前に開示されている。典型的な検定は、ＭＥＮＤＴ緩衝液（５０ｍＭ　Ｍｅｓ　（ｐＨ６，Ｏ；２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）　、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオトレイトール、２００ｍＭ　ＮａＣ１，０，１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）　Ｘ−１００）　１０ｍ１；２．３または６ｍＭＮ−アセチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−セリル−し −グルタミニルーし一アスパラギニルーし一チロシルーし一プロリルーし一バリルーＬ−バリンアミド（Ａｃ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ　−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２；に、＝７ｍＭ）：およびマイクロモルおよびサブマイクロモル濃度の合成化合物を含有した。３７℃で数分間インキュベートした後、反応を精製したＨＩＶプロテアーゼ０．００１〜０．１０ｍｇで開始した。

１０〜２０分後、反応混合物（３７℃）を等量の０．６Ｎ冷トリクロロ酢酸でクエンチし、遠心分離に付して沈澱物を除去した後、ペプチド分解生成物を逆相ＨＰＬＣ（ベックマン・ウルトラスフイア（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）　ＯＤＳ、　４゜５ｍｍｘ２５ｍｍ；移動相：１．５ｍｌ／分で５〜２０％アセトニトリル／Ｈ２〇−４１％ＴＦＡ（９１５分）、２０％アセトニトリル／ＨｚＯ−，１％ＴＦＡ　（５分）　、２２０ｎｍで検出）によって分析した。

Ａｃ−Ａｒｇ−Ａｌａ−８ｅｒ−Ｇｉｎ　−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ− Ｖａｌ−ＮＨ２（１７〜１８分）およびＡｃ−Ａｒｇ−Ａｌａ−５ｅｒ−Ｇｉｎ −Ａｓｎ−Ｔｙｒ　（１０〜１１分）の溶出部分を、認証されている物質で確認した。Ａｃ−Ａｒｇ−Ａｌａ　−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ　−ＴｙｒＷ３成の初期速度は、これらのピークの積分から計真され、典型的には、合成化合物の抑制特性をｌ／ＶＶＳ、　［抑制剤］のプロットの傾き／切片分析より決定した（ジキジン（Ｄ　ｉｘｏｎ）分析）。この型の一次分析から得られたＫｉ値を、競合抑制剤だけについて、使用された基質のミカエリス定数が十分に測定される条件下で評価した。

本発明化合物は、５０μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは１μ Ｍ未満のＫｉ値を有するのが望ましい。以下に、本発明の化合物の抑制活性を示す。

精製したＨＩＶ−１プロテアーゼの活性化合物番号　Ｋｉ（μＭ）１０　０．００２８本明細書に記載した方法および前記実施例の方法に従って、以下に記載の構造およびここに示すような！換基を有する、以下の表に示す化合物を製造すること番号　Ｘｌ　五　ＲＩ　Ｘ　２１０１　Ｃｂｚ−Ａｌａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｃｂｚ−＾１ａ１０２　ＡｌａＡｌａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ａ１ａＡ１ａ１０３　ＣｂｚＶａｌ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　ＣｂｚＶａ１１０４β−Ａｌａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　β−＾１ａ１０５β−＾１ａＶａｌ　Ｉ−Ｂｕ　ｒ−Ｂｕ　β−Ａ１ａｖａ１１０６　Ｈ１− Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｈ２Ｏ２Ｃｂｚ−ＡｌａＡｌａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｃｂｚ−＾１ａ＾１ａ１０８　Ｂｏｃ−Ａｌａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｂｏａ−Ａｌａ１０９　Ａｃ−＾１ａＡｓｎ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ａｃ−ＡｌａＡｓｎｌｌｏ　Ａｃ−ＧｌｎＡｓｎ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ａｃ−Ｇ１ｎＡｓｎ１１１　Ｃｂｚ−ＰｈｅＡｌａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｃｂｚ−ＰｈＣ１１１２トリフにオｏＡ１ａＡｌａ　１− Ｂｕ　１−Ｂｕ　）リフルオｔ）Ａ１ａＡ１ａ１１３　ｃｂｚ−Ｆ＋１フルオｃ＋Ａ１ａＡ１ａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｃｂｚ−）リフルオ０Ａｌａ＾１ａ１１４　トリフルオロ＾ｌａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　）リフルオロＡ１ａ１１５　Ｃｂｚ−）リフルｆｏ＾ｌａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｃｂｚ−トリフルオロ＾１ａ１１６　Ｐｈ（ＣＪ）ｚｃＯ１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｐｈ（ＣＨｚ）ｚｃ。

１１７　Ｂｏａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｂｏｃ１１８　Ｂｏｃ　ＰｈＣＨ２ＰｈＣＨ２Ｂｏｃ１１９　Ｃｂｚ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｃｂｚ１２０　Ａｃ　１− Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ａｃ１２１　Ｐｈ５Ｏ１１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｐｈ５Ｏ２１２２）１ｃＯ１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　ＨＣＯ１２３１０ビオニｋ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　プロピオニル１２４１−ブチリル　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　ｉ−ブチリル１２５　Ｐｈ（ＣＢｚ）ｚｃｏ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｐｈ（ＣＨｚ）ｚｃ。

１２６　Ｐｈ５ＯｚＶａｌ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｐｈ５Ｏ２Ｖａ１１２７　フェニルラクトイル　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　７ｘニルラクトイルＩ２８　ｖｘニルラクトイル−Ｖａｊ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　フェニルラクトイル−Ｖａ１１２９　Ｃｂｚ−Ａｌａ　ＰｈＣＨ２ＰｈＣＢ１　Ｃｂｚ−Ａｌａ１３０　Ｂｏａ−Ａｌａ　ＰｈＣＨ２ＰｈＣＨ，Ｂｏａ−Ａｌａ１３１　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ｉ−ブテニル　ｉ−ブテニｋ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１３２　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　２−ブａベニル　２−１０ベニル　Ｃｂｚ−Ｖａ１１３３　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　３−ブテニル　３ −ブテニル　Ｃｂｚ−Ｖａ１１３４　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ｎ−ペンチル　ｎ−ベンチｋ　Ｃｂｚ−１ａ１１３５　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　Ｐｈ（ＣＨｚ）ｚ　Ｐｈ（ＣＢりｚ　ＣｂｚＪａ１１３６　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　シクロヘキシルーＣＨ！　シクａヘヰ／に−ＣＨ２Ｃｂｚ−ｖａ１１３７　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ＰｈＣＨ２ｉ−ブテニル　Ｃｂｚ−Ｖａ１１３８　Ｂｏｃ　ＰｈＣＨ２ｉ−ブテニｋ　ＣｂｚＪａ１１３９　Ａｃ　２−プロベニｋ　ＰｈＣ１１１２Ｃｂｚ−Ｖａ１１４０　Ｂｏｃ　ＰｈＣＢ２　３−ブテニル　ＣｂｚＪａ１１４１　Ｂｏａ　ＰｈＣ１１，ｎ− ベンチｋ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１４２　Ｂｏｃ　ＰｈＣＨｚ　Ｐｈ（Ｃ１ｌｌｚ）２Ｃｂｚ−Ｖａ１１４３　Ｂｏｃ　ＰｈＣＩＩＩｚ　シクロヘキシル−ＣＢ！　ＣｂｚＪａ１１４４　ＣｂｚＪａｌ　２−す７チトＣＨ２２−す７チトＣＨ２Ｃｂｚ−ｖａ１１４５　Ｃｂｚ−１’ａｌ　３−ｔ７チトｃｍ、　３−す７チに−ＣＢ２　Ｃｂｚ−Ｖａ１１４６　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　’ｌ−ブチニル　２−ブチニル　Ｃｂｚ−ｖａ１１４７　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　３−インＦイルメチル　３−４７Ｆイルメチｈ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１４９　Ｃｂｚ−１’ａｌ　ｎ−ブチｋ　ｎ−ブチｋ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１５０　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　Ｎ−ピペリジニル−Ｃ１ｌ、　Ｎ −ピベリジニに−ＣＨ，Ｃｂｚ−Ｖａ１１５１　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　Ｎ−千に本リニル−ＣＨ，Ｎ−モル本すニ＆−ＣＥ２　Ｃｂｚ−Ｖａ１１５２　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　（ＣＨｉ）ｚＮ＜Ｈｚ　（ＣＩｌｓ）ｚＮ−ｃＨｚ　Ｃｂｚ−ｖａ１１５３　ＣｂｚＪａｌ　ｔ−ブチル−ＮＵ−ＣＨ，ｔ−ブチトＮｉ１−ＣＨ，Ｃｂｚ− Ｖａ１１５４　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　Ｎ−イミダゾイル−ＣＨ，Ｎ−イミダゾイル− Ｃ１５Ｃｂｚ−Ｖａ１１５５Ｂｏｃ　’　ＰｈＣＨｔ　２−７チニル　ＣｂｚＪａ１１５６　Ｂｏｃ　ＰｈＣＨ，３−インドイルメチｋ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１５８　Ｂｏｃ　ＰｈＣ！Ｉ、　Ｎ−ブチル　Ｃｂｚ−Ｖａ１１５９　Ｂｏｃ　ＰｈＣＨ，Ｎ−ビイ１１ジニに−ＣＨ２Ｃｂｚ’ｔ’ａｌＩＳ（ｌ　Ｂｏｃ　ＰｈＣＨ！　Ｎ−４Ｇ≠リニル−０１１２Ｃｂｚ−Ｖａ１１６１　Ｂｏａ　ＰｈＣ１１ｚ　ＣＣＨｓ）ｚＮ−ＣＨｘ　Ｃｂｚ−Ｔａ１１６２　Ｂｏｃ　ＰｈＣＨ！　ｔ− ブチル−Ｎｉｌ−ＣＨ２Ｃｂｚ−Ｖａ１１６３　Ｂｏｃ　ＰｈＣＨ２Ｎ−イミダシイ＆−ＣＨ２Ｃｂｚ−Ｔａ１１６４　Ｂｏｃ　ＰｈＣＨ，４−ピリジに−ＣＨ２ＣｂｚＪａ１１６５　Ｃｂｚ−１ａｌ　ＰｈＣＨ，４−ビリジルーＣｕｔ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１６６　Ｂｏａ　ＰｈＣＨ，４−ビリジルーＣＨ，Ｂｏｃ１６７　ＣｂｚＪａｌ　ＰｈＣ０ＮＢＣＨ２ＰｂＣＯＮＨＣＢ、　Ｃｂｚ−Ｔａ１１６８　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　Ｎ−インドイル−ＣＨ，Ｎ−イアＦイル−ＣＨ２ＣｂｚＪａ１１６９　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ｔ−ブチＫＷＨ−ＣＨ，ｔ−ブチルＣＯ？ＪＲ−Ｃ！Ｉ、　ＣｂｚＪａ１１７０　Ｃｂｚ−ＶａＩＢｏ＋ＪＩＣＨｚ　ＢｏｃＮＨＣＨ，ＣｂｚＪａ１１７１　ＣｂｚＪａｌ　ｎｘｃｌｈ　Ｎ１１２ＣＨ２Ｃｂｚ− Ｖａ１１？２　ＣｂＺ−Ｖａｌ　Ｎ−＜ンゾイミダゾイｈ　Ｎ−４７ゾイミダゾイル　Ｃｂｚ−Ｔａ１１７３　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ＰｈＣＨｘＯ−ＣＨｚ　ＰｈＣ１１ｚＯ−Ｃｕｔ　Ｃｂｚ−Ｖａｔ１７４　ＣｂｚＪａｌ　Ｐｈ０−ＣＨ２Ｐｈ０−ＣＨ２ＣｂｚＪａ１１７５　ＣｂｚＪａｌ　ＣＨｓ（ＣＬ）ｚＯｃＨｚ　Ｃ１１ｓ（ＣＢｚ）ｔＯｃＨｚ　ＣｂｚＪａ１１７６　Ｃｂｚ−Ｖａｔ　ＣＨ２０ −ＣＨ２Ｃｂｚイａ１１７７　ＣｂｚＪａｌ　（ＣＢｓ）ｚｃＢＯｃＨｚ　（ＣＨ３）ｚｃＩＩＯｃｌｌＩ２　ＣｂｚＪａ１１７８　ＣｂｚＪａｌ　ｔ−７チルー０−ＣＨ，ｔ−ブチト０−ＣＨ，Ｃｂｚ−１’ａ１１７９　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　（ＣＨｓ）ｚｃＢｃＨｚＯｃＬ　（Ｃ１ｌｓ）２ｃＩｌｃＨｘＯｃＨｚ　Ｃｂｚ −ＴａｌＩＵＣｂｚ−Ｖａｌ　ンクａヘキシト０−Ｃ１１，シクロヘキシル−〇（：Ｈ！　ＣｂｚＪａ１１８２　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ＰｈＣＴｏＯＣＨ２０−Ｃｕｔ　ＰｈＣＨｚＯＣＨｚＯ＜Ｈｚ　Ｃｂｚ−ｒａｔ１８３　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ｃＩＩ０ＣＲ１ｏ−ｃａ２　ｃａ、ｏｃｎ、ｏ−ｃＩＩ、　ＣｂＺＪａｌ要　約　書構造式（１）（式中、ＸＩおよびＸ２は、末端にて水素または多くの末端基の１つによって１換されている０−２個のαアミノ酸からなり、Ｒ１，Ｒ１は広範な炭化水素基から選択することができる）によって特徴付けられるレトロウィルスプロテアーゼの抑制剤として有用な化合物。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、Ａ−（Ｂ）ｎ−であり、ここで、ｎ＝０−２；およびＢは、独立して、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｈｉｓまたはトリフルオロアラニンからなる群から選択されるα−アミノ酸であり、ここで、Ｂのアミノ基がＡまたは隣接する残基Ｂのカルボキシ基のいずれか適当な方に結合し、かつＢのカルボキシ基が隣接する残基Ｂのアミノ基または該構造式のアミノ基のいずれか適当な方に結合し；およびＡは隣接する残基Ｂのアミン基またはｎ＝０である場合は該構造式のアミン基に共有結合し、１）トリチル、２）水素、３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、４）Ｒ３−ＣＯ−（ここで、Ｒ３はａ）水素、ｂ）非置換または１以上のヒドロキシル基、塩素原子、またはフッ素原子で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ｃ）非置換または１以上の置換基Ｒ４で置換されているフェニルまたはナフチル（ここで、Ｒ４はｉ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ｉｉ）ハロゲン（ここで、ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ｉｉｉ）ヒドロキシル、ｉｖ）ニトロ、ｖ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはｖｉ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１０）２（ここで、Ｒ１０は、独立して、ＨまたはＣ１− Ｃ４アルキル）；ｄ）ピリジル、フリルまたはベンズイソキサゾリルのような５−７員のヘテロ環）；５）芳香族環が非置換または１以上の置換基Ｒ４で置換されているフタロイル；６）Ｒ５（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍ−ＣＯ−（ここで、ｍ＝１−３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ａ）水素、ｂ）塩素またはフッ素、ｃ）非置換または１以上の塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、ｄ）ヒドロキシル、ｅ）非置換または１以上の置換基Ｒ４で置換されているフェニルまたはナフチル、ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ｇ）５−７員のヘテロ環、またはｈ）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して結合し、各環がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである単環、二環または三環式環系を形成する）；７）Ｒ５（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍＷ −（ここで、ｍ＝１−３、ＷはＯＣＯまたはＳＯ２、ならびにＲ５、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ、ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それらがＷと隣接する場合は、塩素、フッ素またはヒドロキシル以外である）；８）Ｒ８−Ｗ−（ここで、Ｒ８はピリジル、フリルまたはベンズイソキサゾリルのような５−７員のヘテロ環）；９）Ｒ９−Ｗ−（ここで、Ｒ９は非置換または１以上の置換基Ｒ４で置換されているフェニルまたはナフチル）；１０）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）−（ここで、Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニル）；１１）Ｒ８−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）−；または１２）Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）−；Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり、１）−ＣＨ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２はａ）ＮＨ−Ａ、ここで、Ａは前記と同じ；ｂ）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍ− ；ｃ）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍＶ−（ここで、ＶはＯまたはＮＨ、ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それらがＶと隣接する場合はヒドロキシル、塩素またはフッ素以外である）；ｄ）Ｎ（Ｒ１０）２、ｅ）ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は結合して、ｉ）アゼチジニル、ｉｉ）ピロリジニル、ｉｉｉ）ピペリジニル、またはｉｖ）モルホリニルを包含する４−６員の飽和窒素ヘテロ環を形成し）、ｆ）Ｒ１７ＯＣＨ２Ｏ（ここで、Ｒ１７はｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｉｉ）Ｒ９、またはｉｉｉ）ＣＨ２Ａｒ（ここで、Ａｒはフェニル、ナフチルまたは５〜７員のヘテロ環））、ｇ）Ｒ１７ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ｈ）所望こより１以上の基Ｒ９で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル；またはｉ）所望により１以上の基Ｒ９で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル）；２）水素、３）非置換または１以上の塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、または４）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；およびＲ１８は１）水素、２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、３）所望により、塩素、フッ素またはＮＯ２で置換されていてもよいフェニル、および４）ＣＨ２Ｏ２ＣＲ１９（ここで、Ｒ１９はａ）水素、ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびｃ）フェニル；を意味する］で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
２．Ｒ１＝Ｒ２およびＸ１＝Ｘ２である請求項１記載の化合物。
３．Ｒ１およびＲ２がＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択される請求項１記載の化合物。
４．Ｘ１およびＸ２がＨ、ＣｂｚＶａ１、Ｖａｌ、ＢｏｃおよびＣｂｚから選択される請求項１記載の化合物。
５．Ｒ１８が水素、メチルまたはＣＨ２Ｏ２ＣＲ１９であり、ここでＲ１９がＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１記載の化合物。
６．Ｒ１およびＲ２がベンジルである請求項１〜５記載のいずれか１つの化合物。
７．プロテアーゼ活性抑制剤定数が約１０μＭ未満である請求項１記載の化合物。
８．医薬用の請求項１記載の化合物。
９．請求項１記載の化合物と医薬上許容される担体とからなることを特徴とする医薬組成物。
１０．請求項１記載の化合物を投与することを特徴とするレトロウイルスによる感染の治療方法。
１１．レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス１型である請求項１０記載の方法。
１２．式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ１８は請求項１における記載と同じ］で示される化合物を、式：Ｘ１−Ｚ（ＩＶ）［式中、Ｘ１は式Ｉにおける記載と同じ、ＺはＯＨまたは置換可能な活性基を意味する］で示される化合物と反応させ、所望により、いずれの保護基を除去してもよいことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
１３．式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を、Ｘ１−Ｚ（ここで、Ｘ１は請求項１の記載と同じ、ＺはＯＨまたは置換可能な活性基である）の化合物と反応させ、所望により、いずれの保護基を除去してもよいことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。