JPH05508851A - アスパラギン酸プロテアーゼ類の抑制薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アスパラギン酸プロテアーゼ類の抑制薬発明の背景 本発明は、特にレトロウィルス類の、アスパラギン酸プロテアーゼ類の抑制薬で ある化合物類に関する。

レトロウィルス類、すなわち、レトロウィルス科内のウィルス類は、デオキシリ ボ核酸よりもむしろリボ核酸としてそれらの遺伝物質を運搬する分類のウィルス 類である。ＲＮＡ型腫瘍ウィルス類として知られているそれらの存在は、ヒトお よび動物における広範囲の疾患と関連していた。それらは、ラウス肉腫ウィルス （Ｒ８Ｖ）、ネコ白血病ウィルス（ＭＬＶ）、マウス乳癌ウィルス（ＭＭＴＶ） 、ネコ白血病ウィルス（ＦｅＬＶ）、ウシ白血病ウィルス（ＢＬＶ）、メイジシ ーファイザ−（Ｍａｓｏｎ　−Ｐ　ｆｉｚｅｒ）サルウィルス（ＭＰＭＶ）、サ ル肉腫ウィルス（ＳＳＶ）、サル後天性免疫不全症候群（ＳＡＩＤＳ）、ヒトＴ −リンパ球性ウィルス（ＨＴＬＶ−Ｉ、−ＩＩ）、およびＡＩＤＳ（後天性免疫 不全症候群）およびＡＩＤＳ関連コンプレックスの病因学的因子であるヒト免疫 不全ウィルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、ならびに他の多くのものによる感染 と関連した病理状態において原因となる因子であると思われる。該病原体類は、 これらの場合の多くにおいて、単離されたが、このタイプの感染を治療するのに 滴定な方法は開発されなかった。これらのウィルス類のうちＨＴＬＶおよびＨＩ Ｖは特によく特徴付けられた。

レトロウィルス類の複製に対する臨界は機能的ウィルス蛋白の生産である。蛋白 合成はオーブンリーディングフレーム類の、ｇａｇ、　ｐａｌおよびｅｎｖリー ディングフレームと一致する、ポリ蛋白構築物類への翻訳によって達成される。

ｇａｇおよびｐｏ１前駆蛋白は、ウィルス・プロテアーゼによって機能的蛋白に 処理される。

ＨＩＶ−１プロテアーゼはアスパラギン酸プロテアーゼに分類された（ミータ（ Ｍｅｅｋ）ら、プロシーディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サ イエンシズー！−−、Ｚス・エイ（Ｐｒｏｅ、　Ｎａｔｌ、、　Ａｃａｄ、　Ｓ ｃｉ、　Ｕ　Ｓ　Ａ）、８８．１８４１（１，９８９））。ポリ蛋白類のプロセ シングの際にウィルス・プロテアーゼによって供給される蛋白分解活性は、宿主 によって供給され得す、レトロウィルスの生活環に必須である。つまり、プロテ アーゼを欠損するかまたはその突然変異形を含有するレトロウィルス類が感染性 を欠損することを示した。カド−（Ｋａｔｏｈ）ら、バイｏｏジー（Ｖｉｒｏｌ ｏｇｙ）、１４５．２８０−９２（１９８５）、クローフォード（Ｃｒａｖｆｏ ｒｄ）ら、ジャール・オブ・パイクロジー（Ｊ、ｖｉｒｏｌ、）、５３．８９９ −９０７（１９８５）、デビューク（１）　ｅｂｏｕｃｋ）、プロシーディンゲ ス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・ニー・ニス・エイ、 ８４．８９０３−６（１９８７）を参照のこと。したがって、レトロウィルス・ プロテアーゼの抑制は、レトロウィルス性疾患に関する治療方法を供する。

イー・コ１バＥ、ｃｏｌｉ）におけるレトロウィルス・プロテアーゼ類の発現方 法は開示された（デビューク（Ｄｅｂｏｕｃｋ）ら、プロシーディンゲス・オブ ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・ニー・ニス・エイ、８９０３ −０６（１９８７）およびトマセリ（Ｔｏｍａｓｓｅｌｌｉ）ら、バイオケミス トリー（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２９．２６４−９（１９９０）および そこに記載されている文献）。

組換えＨＩＶプロテアーゼの抑制薬は報告された（ドレイヤー（Ｄｒｅｙｅｒ） ら、プロシーディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ ・ニー・ニス・エイ、８６．９７５２−５６（１９８９）：　トマセリら、上記 文献：ロバ−’７　（Ｒｏｂｅｒｔｓ）ら、サイエンス（Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ）、 ２４８．３５８（１９９０）；リッチ（Ｒｉｃｈ）ら、ジャーナル・オブ・メデ イシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、３３．１２８５ −８８（１９９０）；シガル（Ｓｉｇａｌ）ら、欧州特許出願第３３７７１４号 ；ドレイヤーら、欧州特許出願第３５２０００号）。さらにまた、これらの抑制 薬のあるものは、ＨＩＶ−１感染Ｔ−リンパ球の培養物中でのウィルス蛋白分解 プロセシングの有効な抑制薬であることが判明した（ミータ（Ｍｅｅｋ）ら、ネ イチャー（ロンドン）（Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ））、３４３．９０（１９ ９０）およびロノく一ツら、上記文献）。

アスパラギン酸プロテアーゼ抑制に関する現在のストラテジーの限界としては、 （１）経口生物学的利用能：（２）血漿クリアランス寿命（例えば、胆汁分泌ま たは分解を介して）：（３）抑制の選択性：および（４）細胞内標的の場合の膜 透過性または細胞摂取が挙げられる。本発明は、レトロウィルス・プロテアーゼ およびアスパラギン酸プロテアーゼの新規抑制薬に関する。前記抑制薬とは異な って、本発明化合物は切れやすい偽ジペプチドを有するペプチド基質の類似物で はない。

それらは、それらが慣用のアミノからカルボキシル末端への配向を有しない点で もペプチド基質様構造から実質的に逸脱する。

発明の概要 本発明は、レトロウィルス・プロテアーゼに結合する、特許請求の範囲で指摘し 、かつ以下に説明する構造を有する化合物類からなる。これらの化合物類は、ウ ィルス・プロテアーゼの抑制薬であり、ウィルスによる感染に関係する疾患の治 療に有用である。

また、本発明は前記化合物およびその医薬的に許容される担体からなる医薬組成 物でもある。

さらに、本発明は治療を必要とする哺乳動物に前記抑制薬化合物の有効量を投与 することからなる、ウィルス性疾患を治療するための方法からなる。

発明の詳細な説明 本発明は構造式： ［式中、Ｘ！およびＸｚは同一または異なって、Ａ−（Ｂ）、−（ここで、ｎ＝ Ｏ〜２： Ｂは独立してＡｌａ、　Ａｓｎ、　Ｃｙｓ％Ｔｒｐ、　Ｇｌｙ％Ｇｉｎ、Ｉ　ｌ ｅ、　Ｌｅｕ。

Ｍｅｔ、　ＰｈｅＳＰｒｏ、５ｅｒＳＴｈｒ、　Ｔｙｒ、　Ｖａｌ、Ｈｉｓまた はトリフルオロアラニンからなる群から選択されるα−アミノ酸、ここで、Ｂの アミノ基はＡまたは隣接残基Ｂのカルボキシ基のいずれか適した方に結合し、Ｂ のカルボキシ基は隣接残基Ｂまたは該構造式のアミノ基のいずれか適した方に結 合し： Ａは隣接残基Ｂのアミン基またはｎ＝ｏである場合は該構造式のアミン基に共有 結合し、 ３）０１〜Ｃ，アルキル、 ４）Ｒ３−ＣＯ−＜：：＝−Ｃ”、Ｒ’１ｔａ）水素、 ｂ）非置換または１以上のヒドロキシル基、塩素原子、またはフッ素原子で置換 されているＣ　Ｉ−Ｃｓアルキル、Ｃ）非置換または１以上の置換基Ｒ４で置換 されているフェニルまたはナフチル（ここで、Ｒ’はｉ）Ｃ＋〜Ｃ４アルキル、 ｉｆ）ハロゲン（ここで、ハロゲンは２％Ｃｌ５Ｂｒまたはｌ）、 ｆｆ１）ヒドロキシル、 ｔｖ）ニトロ、 ｖ）ＣＩ−Ｃｓアルコキシ、または ｖｉ）　Ｃｏ−Ｎ（Ｒ”）ｘ、ココテ、Ｒ＋０１！独立シてＨまたは０１〜Ｃ４ アルキル）： または ｄ）ピリジル、フリルまたはベンゾイソキサゾリルのような５〜７員へテロ環） ： ５）芳香族環が非置換または１以上の置換基Ｒ４で置換されているフタロイル： ６）Ｒ３（Ｒ’Ｒ７Ｃ）、−ＣＯ−（ここで、ｍ＝１〜３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ ？は独立して ａ）水素、 ｂ）塩素またはフッ素、 Ｃ）非置換または１以上の塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置換 されている０１〜Ｃ，アルキル、ｄ）ヒドロキシル、 ｅ）非置換または１以上の置換基Ｒ４で置換されているフェニルまたはナフチル 、 ｆ）Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、 ｇ）５〜７員へテロ環、または ｈ）Ｒ”、Ｒ’およびＲ７は独立して結合して多環がＣ１〜Ｃ６シクロアルキル である単環、二環、または二環系を形成する）ニ ア）Ｒ５（Ｒ’Ｒ’Ｃ）、Ｗ−（ここで、ｍ＝１〜３、ＷはＯＣＯまたはＳ０２ 、ＲζＲ・およびＲ’ｌｔ上記定義同じ、ただし、Ｒ１、ＲａおよびＲｉは、そ れらがＷと隣接する場合は、塩素、フッ素またはヒドロキシル以外である）； ８）Ｒ”−Ｗ−（ここで、Ｒａはピリジル、フリルまたはベンゾイソキサゾリル のような５〜７員へテロ環）：９）Ｒ’−Ｗ−（ここで、Ｒ’ｌｔ非置換または １以上の置換基Ｒ４で置換されているフェニルまたはナフチル）：１０）Ｒ’− （Ｒ＠Ｒ’Ｃ）、−Ｐ（ＯＫＯＲＩリー（ココテ、ＲＩ　’　ＩｔＣ１〜Ｃ４ア ルキルまたはフェニル）：１１）Ｒａ−Ｐ（ＯＸＯＲ”）−；または１２）Ｒ” −Ｐ（ＯＸＯＲ”）−）： Ｒ１およびＲ１は間−または興なっており、１）−ＣＨ，Ｒ＋２（ここで、ＲＩ ２はａ）ＮＨ−Ａ、ここで、Ａは上記定義と同じ：ｂ）Ｒ３−（ＲＩＲ’Ｃ）、 −； ｃ　）　Ｒ’　−（Ｒ’　Ｒ’　Ｃ）ｓ　Ｖ　（ここで、■は０またはＮＨ，た だし、ＲＡ％Ｒ＠およびＲ７は、それらがＶと隣接する場合はヒドロキシル、塩 素またはフッ素以外である）、 ｄ）Ｒ５−（Ｒ’Ｒ？Ｃ）、−５（０）、−（ここで、ｍ＝１〜３およびｎ＝０ 〜２、Ｒ５，ＲａおよびＲ７は上記定義と同じ、ただし、Ｒ５１Ｒ８およびＲ７ はそれらが硫黄と隣接する場合はヒドロキシル、塩素またはフッ素以外である） 、 ｅ）Ｒ”−５（０）、−１ ｆ）Ｒ９−５ＣＯ）、−１ ｇ）Ｎ（Ｒ’°）１、 ｈ）ＮＲＩＳＲ”　（、−：で、Ｒ１３オヨヒＲ’６ｉｔｓｌｔ、ｒｌ）アゼチ ジニル、 ｉｉ）ピロリジニル、 ｆｉｉ）ピペリジニル、または ■）モルホリニル を含む４〜６１１飽和窒素へテロ環を形成）、ＯＲ”０ＣＨ２０（ここで、Ｒ′ １は １）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｉｉ）　Ｒ’、または ｆｆ１）　’ＣＨｚＡｒ　（ここで、Ａｒはフェニル、ナフチルまたは５〜７１ ヘテロＥｌ））、 ｊ）　Ｒ１丁ＯＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２、ｋ）Ｎ−イミダゾリル（ここで、イミダ ゾール環は非置換または！換基Ｒ４で置換されている）、 １）Ｎ−ベンゾイミダゾリル（ここで、融合ベンゼン環は非置換または１以上の 置換基Ｒ４で置換されている）：ｍ）所望により１以上の基Ｒ９で置換されてい てもよいＣ２〜Ｃ＠アルキニル、 ｎ）所望により１以上の基Ｒｅで置換されていてもよい０２〜Ｃ，アル３）非置 換または１以上の塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置換されてい る０１〜Ｃ４アルキル、または４）Ｃｓ−Ｃ丁シクロアルキル で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。

一般に、ＸＩ＝Ｘ１およびＲ１＝Ｒ２であり、真に対称的な化合物が得られるが 、該製造方法によって、ＸｌがＸ２と異なり、Ｒ１がＲ１と異なる場合によく偽 対称的化合物が製造される。

前記のペプチド化合物はＸｌ＝Ｘ２およびＲ　Ｉ　＝　Ｒ　２であるＣ２対称で あるのが好ましい。

Ｒ１およびＲ２がＣ，−Ｃ．アルキルまたはアラルキルであり、ＸＩおよびＸ２ が単一アミノ酸類またはモノ−もしくはジペプチド類である（これらの基はｔ　 −ＢｏａまたはＣｂｚのようなペプチド合成で一般に使用される一般的なアシル 基または遮断基によって末端を置換されていてもよい）Ｃ２対称ペプチド化合物 も好ましい。

本発明化合物の医薬的に許容される付加塩、錯体またはプロドラッグも本発明に 含まれる。プロドラッグは親薬物を放出するいずれの共有結合担体でもあると思 われる。

注意書がある場合以外は、本明細書で使用する場合、「アルキル」なる語は、限 定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、Ｓ ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２− ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２．２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシ ルなどを含む所定の数の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表し：　 「アルコキシ」なる語は、架橋酸素原子を介して結合する所定の数の炭素原子の アルキル基を表し；　「シクロアルキル」なる語はシクロプロピル、シクロブチ ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロへブチルのような飽和環基を 含むことを意図し：「アルケニル」なる語は、エチニル、プロペニル、ブテニル 、ペンテニル、２−メチル−プロペニルなどのような鎖に沿ったいずれの安定な 位置ででも生じ得る１以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状 炭化水素鎖を含むことを意味し：　「アルキニル」なる語はエチニル、２−プロ ピニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、２−メチル−３−プロピニルなどのよ うな蹟に沿ったいずれの安定な位置ででも生じ得る炭素−炭素三重結合を含む所 定の数の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖を表す。

注意書がある場合以外は、本明細書で使用する場合は、「ヘテロ環」なる語は飽 和または不飽和であり、炭素原子ならびにＮ，ＯおよびＳからなる群から選択さ れる１〜３個の異項原子からなる安定な５〜７員の単環式または二環式へテロ環 式環を表す（ここで、窒素および硫黄異項原子は所望により酸化されていてもよ く、窒素異項原子は所望により４級化されていてもよ（、上記定義のへテロ環式 環のいずれかがベンゼン環に融合したいずれの二環式基も含む）。該ヘテロ環式 環は、結果として安定な構造が創造されるいずれの異項原子または炭素原子でで も結合され得る。このようなヘテロ環式基の例としては、ピペリジニル、ピペラ ジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピペラ ジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピ ロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニ ル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、イソオキサシリル、モルホリ ニル、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、インキノリニル 、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒ ドロフリル、テトラヒドロピラニル、チェニル、フリル、テトラヒドロフリル、 テトラヒドロピラニル、チェニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホ リニルスルホンおよびオキサジアゾリルが挙げられる。

いずれの変数（例えば、Ａ，Ｂ，ＲＩＳＲｌ、・・・、Ｒ　ｌ　’ｌ、ヘテロ環 、置換フェニルなど）もいずれの成分または式１で１回より多く生じる場合、各 々の場合のその定義は、他の場合でのその定義とは独立している。また、置換基 および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合 だけ許される。

本明細書で使用する約束によって、一対のジオールは、例えばＲ６およびＲ？が 同時にヒドロキシルである場合は、炭素−酸素二重結合と等価であることを意味 する。

ペプチド類を説明するために本明細書で使用される当技術分野で一般に使用され る他の略語および記号は、以下のとおりである二アミノ酸　３文字記号　アミノ 酸　３文字記号アラニン　Ａｈａ　ロイシン　Ｌｅｕ アルギニン　Ａｒｇ　リシン　Ｌｙｓ アスパラギン　Ａｓｎ　メチオニン　Ｍｅｔアスパラギン酸　Ａｓｐ　フェニル アラニン　Ｐｈｅシスティン　Ｃｙｓ　プロリン　Ｐｒ。

グルタミン　Ｇｉｎ　セリン　Ｓｅｔ グルタミン酸　Ｇｌｕ　トレオニン　Ｔｈｒグリシン　Ｇｌｙ　トリプトファン 　Ｔｒｐヒスチジン　Ｈｉｓ　チロシン　Ｔｙｒイソロイシン　Ｉｌｅ　バリン 　Ｖａｌアスパラギンまたはアスパラギン酸　Ａｓｘグルタミンまたはグルタミ ン酸　Ｇｌｘ慣用表現に従つて、アミノ末端は左側であり、カルボキシ末端は右 側である。

全てのキラルアミノ酸（ＡＡ）はラセミ化合物、ラセミ混合物、または個々の鏡 像異性体もしくはジアステレオマーとして起こり得、全ての異性体形態は、本発 明に含まれる。β−Ａｌａは３−アミノプロパン酸を表す。Ｂｏｃはｔ−プチル オキシカルボニル基を表し、Ｃｂｚまた（テＺはカルボベンジルオキシ基を表し 、ｉ　−Ｂｕ１式イソブチルを表し、Ａｅはアセチルを表し、Ｐｈはフェニルを 表し、ＤＣＣはジシクロへ」−ジルカルボジイミドを表し、ＤＭＡＰはジメチル アミノピリジンを表し、ＨＯＢＴは１−にドロキシベンゾトリアゾールを表し、 ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＤＴＴはジチオｉ＝＋ノイト−ルであり 、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチル アミンであり、ＤＢＵは１．８−ジアゾビシクロＵ５．４．０１ウンデカ−７− エンであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＤＭＦはジメチルホルム アミドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。ＨＦはフッ化水素酸を表し 、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す。

ｘｌおよびＸ２によって記されたペプチド部分は、一般に、ジペプチド類または それよりも小さい。しかし、本明細書で定義した残基を含む長いペプチド類も活 性であると思われ、本発明の範囲内である。

残基および末端基の選択は、該化合物に望ましい生化学的または物理化学的特性 を授けるために使用してもよい。親木性残基の使用は望ましい溶解度特性を授け るために使用されるか、またはカルボキシ末端のＤ−アミノ酸はエキソペプチダ ーゼ類に対する耐性を授けるために使用され得る。

該構造の化合物の合成は、実施例で詳述するように、低温でリチウムジイソプロ ピルアミン（ＬＤＡ）を使用してアミノ保護α−アミノアルデヒド、Ｐ”ＮＨＣ Ｈ（Ｒ’）ＣＨＯとアミノ保護α−アミノケトン、ＰＩＮＨＣＨ（Ｒ”）ＣＯＣ Ｈ３とのアルドール縮合（ここで、Ｐ２およびＰ３はアミノ保護基）によって達 成される。得られた３−ヒドロキシケトンを、ＣＨＩＣＮ／ＨＯＡｃ中ＭｅＮＨ Ｂ（ＯＡｃ）＊　（エバンズ（Ｅ　ｖａｎｓ）およびチャツプマン（Ｃｈａｐｍ ａｎ）、テトラヘドロン・レター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ、）、５９ ３９−４２（１９８６））またはＮａＢＨａのような水素化物還元剤の使用によ って１．３−ジオールに還元する。前者の方法は、アンチ１．３−ジオール類が 高いジアステレオセレクテイビティを伴って生産されるという長所を有する。ア ミノ保護α−アミノケトン、Ｐ’ＮＨＣＨ（Ｒ”）ＣＯＣＨ３は、フエーレンツ （Ｆ　ｅｈｒｅｎｔｚ）およびカスドロ（Ｃａｓｔｒｏ）、シンシシス（Ｓ　ｙ ｎｔｈｅｓｉｓ）、６７６（１９８３）およびナーム（Ｎａｔｕｓ）およびワイ ンレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）、テトラヘドロン・レター、３８１５−１８（１９８ １）によって開示されているように、Ｎ−メチル、Ｎ−メトキシアミド類、Ｐ” ＮＨＣＨ（Ｒ”）ＣＯＮＭｅ（ＯＭｅ）へのＭｅＬｉまｔ；はＭｅＭｇＢｒの添 加によって製造される。この経路は、該構造の化合物の全ての立体異性体および Ｒ＋、Ｒ”が異なっており、Ｘｌ、ｘ２が異なっている非対称性化合物に到達す るという点で他方面に向いている。

本発明の化合物は、メリフィールド（ＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄＸジャーナル・オブ ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ　、　Ａｔ　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、　 ）、８５．２１４９（１９６４））の固相法によって、または好ましくは、当技 術分野で知られている溶液法によって製造される。ジー、トリーまたはテトラ− ペプチド断片が固相合成法によって製造され、溶液合成によって結合されるかま たはさらに修飾される集中合成におけるように、固相および溶液合成を組み合わ せて使用してもよい。一般にジエイ・エム・スチュワード（Ｊ　、　Ｍ、　Ｓ　 ｔｅｗａｒｔ）およびジエイ・ディー・ヤング（Ｊ、Ｄ。

Ｙ　ｏｕｎｇ）、「固相ペプチド合成Ｊ　（Ｓｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔ ｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ピアス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ 　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ロックフォード、イリノイ州（１９８ ４）またはエム・ボダンスキイ（Ｍ、　Ｂｏｄａｎｓｋｙ）、ワイ・エイ・クラ ウサー（Ｙ、　Ａ、　Ｋｌａｕｓｅｒ）およびエム・エイ・オンデツテイ（Ｍ、 　Ａ、　０ｎｄｅｔｔｉ）、「ペプチド合成Ｊ　（Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈ ｅｓｉｓ）、ジョーン・ウイリイ・アンド・ヤング・インコーホレイテッド（Ｊ ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、）、ニューヨーク、ニューヨー ク化（１９７６）または「ペプチド類Ｊ　（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、グｏ ス（Ｇｒｏｓｓ）およびマイエンホ、　７７−　（Ｍｅｉｅｎｈｏｆｆｅｒ）編 ；　Ａｃａｄ、　Ｐｒｅｓｓ、　１９７９、第１−ｍ巻に開示されているペプチ ドの合成方法を使用して、本発明のペプチド類を製造されてもよい。これは、本 明細書中に引用記載する。

各アミノ酸またはペプチドを、ペプチド技術において知られているように適当に 保護する。例えば、アミノ基の、特にα位での保護のためにＢｏｃ−またはカル ボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基が好ましい。ベンジル基または適当に置換されて いるベンジル基を使用して、システィン、もしくはアミノ酸を含有する他のチオ ールのメルカプト基、またはセリンもしくはトレオニンのヒドロキシルを保護す る。

ＡｒｇのグアニジンまたはＨｉｓのイミダゾールの保護のためにトシルまたはニ トロ基を使用してもよ（、ＴｙｒＳＳｅｒもしくはＴｈｒのヒドロキシル基、ま たはりシンのε−アミノ基のために適当に置換されたカルボベンジルオキシ基ま たはベンジル基を使用してもよい。カルボベンジルオキシまたはベンジル保護基 の適当な置換は、クロロ、ブロモ、ニトロまたはメチルによるオルトおよび／ま たはパラ位置換であり、保護基の反応性を変えるのに使用される。チオアルキル またはチオアリール基によるジスルフィドの形成によってシスティンおよび他の 硫黄含有アミノ酸類を保護することもできる。Ｂｏｃ基以外に、保護基は、最も 好都合には、緩酸処理によって除去されないものである。これらの保護基は、当 技術分野で知られているような、接触水素添加、液体アンモニア中ナトリウムま たはＨＦ処理の如き方法によって除去される。

固相法を使用すると、ペプチドは、逐次、カルボキシ末端から出発し、ペプチド のアミノ末端に向かって作用して構築される。固相合成法は、Ｕ、Ｓ、特許第４ ゜２４４．９４６号に概略記載されているように、保護アミノ酸のＣ末端をベン ゾヒドリルアミン樹脂（ＢＨＡ）、メチルベンゾヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ ）またはクロロメチル樹脂（ＣＭＲ）の如き適当な樹脂に共有結合させることに よって始められる。ＢＨＡまたはＭＢＨＡ支持樹脂は、製造されるペプチドがカ ルボキシアミドである場合にカルボキシ末端のために使用される。ＣＭＲ支持体 は、一般に、製造されるペプチドがカルボキシル基である場合にカルボキシ末端 のために使用されるが、これはカルボキシアミドまたはエステルを製造するのに も使用され得る。

ペプチドの末端アミノ基の修飾は、当技術分野で一般に知られているようなアル キル化またはアセチル化によって行われる。これらの修飾は、ペプチドへの一体 化の前にアミノ酸について行われるか、または合成された後にペプチドについて 行われ、保護基を除去する前に末端アミノ基を遊離する。

典型的には、アセチル化は、第４級アミンの存在下、対応するアルキル酸の／％ ロゲン化アシル、無水物、または活性化エステルを使用して遊離アミノ基につＬ Ｘて行われる。モノアルキル化は、最も好都合には、シアノホウ水素化リチウム またはナトリウムのような緩還元剤の存在下、適当な脂肪族アルデヒドまた（ｉ ケトンによるアミノ基の還元アルキル化によって行われる。ジアルキル化および ４級化は、塩基の存在下、過剰の）１０ゲン化アルキルでアミノ基を処理するこ と（二よっておこなわれ得る。

ペプチド類の溶液合成法は、アミド結合を形成するのに使用される慣用の方法を 使用して行われる。典型的には、遊離カルボキシル基を有する保護Ｂｏａ−アミ ノ酸を、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびジメ チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在下、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘ キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような適当なカルボジイミド結合剤を使用し て、遊離アミノ基を有する保護アミノ酸に結合させる。保護Ｂｏｃ−アミノ酸の 遊離カルボキシルの活性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物の形成、所望 により塩基の存在下、保護アミノ酸の遊離アミンとの次なる反応のような他の方 法（±適当である。例えば、保護Ｂｏｃ−アミノ酸またはペプチドは、Ｎ−メチ ルモルホリンまたはトリアルキルアミンのような塩基の存在下、塩化メチレンま た：よテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒無水物中、クロロギ酸イソブ チルで処理されて、混合無水物を形成し、これを、次いで、第２の保護アミノ酸 またはペプチドの遊離アミンと反応させる。これらの方法によって形成されたペ プチド（言アミノ末端またはカルボキシ末端で、慣用の方法を使用して、選択的 に脱保護され、同様の方法を使用して他のペプチドまたはアミノ酸と結合させる 。ペプチドが完成した後、パラジウムまたは白金触媒の存在下での水素添加、液 体アンモニア、フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸またはアルカリ中ナト■功ムで の処理のような前記方法に従って保護基を除去することができる。

エステル類は、しばしば、溶液合成においてペプチド類の末端カルボキシルを保 護するのに使用される４、それらは、フルコール性水溶液中、水酸化カリウムま たは炭酸すトリウムのような水酸化アルカリ金属または炭酸アルカリ金属での処 Ｎ＋：よってカルボン酸に変換さね得る。鎖酸は、前記のとおり、活性化アシル 中間体を介して他のエステル類に変換され得る。

本発明のアミド類および置換アミド類は、同様の方法でペプチド類のカルボン酸 から製造される。かくして、アンモニアまた１旧Ｗ換アミンをアミン保護α−ア ミノ酸またはオリゴペプチドの活性化アシル中間体と反応させてアミドを製造し てもよい。ＤＣＣのよつな結合〜ｊの１吏、用（プ、カル叶ヒ／酸自１木および 適当なアミンかえ−）置換アミド類を形成するのに好都合である。

さらに、本発明のメチルエステル類は、メタノール溶液中、アンモニアまたは置 換アミンによる処理によって直接、アミド類ま７″：は置換アミド類に変換され 得る。ペプチドのメチルエステルのメタノール溶液は、圧反応容器中、アンそ一 ニアで飽和させ、撹拌して、ペプチド類の簡＊なカルボキシアミドを得る。、ジ ギジン（Ｄｉｘｏｎ）分析による阻害定数（Ｋ１）の決定方法（は、当技術分野 において、例えば、ドレイヤ−（Ｄ　ｒｅｙｅｒ）ら、プロシーディンゲス・オ ブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・ニー・ニス・エイ（Ｐｒｏ ｅ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｉ、　Ｕ、　Ｓ、　Ａ、　）、８６．９７ ５２−９７５６（１９８９）においＣ１開示されている。ペプチド分解アッセイ は、スｉ・リックラ−（Ｓ　ｔｒｉｃｋｌｅｒ）ら、プロテインズ（Ｐ　ｒｏｔ ｅｉｎｓ）、６．１３４−１５４（１９８９）におけるような、基１ｉＡｅ−， Ａｒｇ−Ａｌａ−８ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｔ −ＮＨ２および組換えＨＩＶプロテアーゼを使用して用いられる。より低いＫｌ 値はより高い結合親和性を示す。

本発明の化合物の医薬組成物またはその誘導体は、非経口投与用液剤または凍結 乾燥粉剤として製剤化してもよい。粉剤は、使用前に適当な希釈剤または他の医 薬的に許容される担体の添加によって再形成されてもよい。液剤は、一般に、ｍ 衝止等張水溶液である。適当な希釈剤の例は、標準等張生理食塩水、標準的な水 中５％デキストロース、または緩衝化酢酸ナトリウムまたは酢酸アンモニウム溶 液である。このような製剤は、非径口投与のために特に適しているが、経口投与 のためにも使用されろか、ガス注入用の目盛り付き投与吸入器または噴霧器中に 収容され得る。ポリビニルビロリドソ、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラ ビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化すＩ・リウムまｔ−は クエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加するのが望ましい。

好ましい非経口投与用組成物は、さらに、リボゾーム担体に被包された灸Ｉの化 合物からなっていてもよい。リボゾームは、慣用の手動式振盪、高圧押出、逆相 蒸留およびマイクロ流動体化（ｌｌｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）を含む 様々な方法を使用しで、コロ１／ステロールを含むかまたは含まずに、リン脂質 を用いて、水相におりる該化合物の分散によって形成される。このよフな組成物 を製造する適当な方法は、継続中の出願率０６／７６３゜４８４号により充分に 開示されており、本明細ＩＢ：ｉ二引用記載する。このような担体は、所望によ り、ウィルス粒子または感染細胞と反応する免疫グロブリンまたは蛋白による作 用の部位に向かって指向され得る。このような蛋白類の選択は、もちろん、感染 ウィルスの抗原性決定因子に左右されるであろう。このような蛋白の例は、ＣＤ −４７細胞糖蛋白またはＣＤ−４（可溶性ＣＩ）−４）のようなその誘導体であ り、これはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の糖蛋白被膜と反応する。このよう な蛋白類は、継続中の出願率０７／１６０．４６３号に開示されており、これは 本明細書中に引用記載する。他のウィルスについて、当技術分野で知られている 方法によって、同様のターゲツティング蛋白を案出することができた。これは本 発明の範囲内と考えられる。

別法として、こｉｌらの化合物を被包、錠剤化、あるいは乳剤またはシロップ剤 または経口投与に調製してもよい。医薬的に許容される固形または液状担体を添 加して、該組成物を増強または安定化してもよく、あるいは、該組成物の調製を 容易にしてもよい。液状担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリ セリン、生理食塩水および水が挙げられる。固形担体としては、デンプン、ラク トース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくは ステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンが挙げら れる。該担体としては、単独またはワックスと混合した、モノステアリン酸グリ 七ロールまたはジステアリン酸グリセロールのような持続型放出性物質も挙げら れる。固形担体の量は変化するが、好ましくは、投与ユニット当たり約２０１１ ９〜約１ｇの間である。医薬調製物は、錠剤形態のために必要な場合は粉砕、混 合、顆粒化および打錠を、ゼラチン硬カプセルのためには粉砕、混合および充填 を含む調剤の慣用技術に従うて製造される。液状担体を使用する場合、該調製物 は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または水性もしくは非水性懸濁液の形態で あろう。このような液状製剤は、直接経口投与されるか、またはゼラチン軟カプ セルに充填されるであろう。

腸内投与について、本発明の化合物の微粉状粉末をココアバター、グリセリン、 ゼラチンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤と混合し、坐剤に成形し てもよい。該微粉状粉末は油状調製物、ゲル、クリームまたは乳剤と調合するか 、または緩衝化されるかまたは緩衝化されず、経皮バッチを介して投与されても よい。

本発明の化合物を使用して、罹病性ウィルスに感染しており、該治療を必要とす る患者において抗ウィルス活性を誘発する場合、該治療方法は、好ましくは医薬 担体に分散された、選択された化合物の有効量の、経口的、非経口的、口腔内的 、経皮的、静脈内、筋肉内、直腸内、または吸入による投与からなる。活性成分 の投与ユニットは、０．０５〜１５　ｍｙ／ｋｑの範囲から選択される。これら の投与ユニットは、急性または慢性の感染について、毎日１〜１０回投与してよ い。

欧州特許出願第３３７７１４号、第４２〜４７頁に開示されている併用治療はこ こに含まれる。

以下の実施例は本発明の説明を供する。該実施例は、如何なる場合も本発明の範 囲を限定するものではないが、本発明の化合物の製造および使用方法を示す。

実施例では、全ての温度は摂氏である。アミノ酸分析は、ジオネツクス・オート イオン（Ｄｉｏｎｅｘ　Ａｕｔｏｉｏｎ）　ｌ　Ｑ　Ｑによって行われた。ペプ チド含量についての分析は、アミノ酸分析に基づく。ＦＡＢ質量分析は、高速原 子衝撃を使用してＶＧ賀態量分光計よって行った。ＮＭＲスペクトルは、プルカ ー・アム（Ｂ　ｒｕｋｅｒ、Ａｍ）２．５０分光計を使用して２５０ＭＨｚで記 録した。所定の多重度はＳ＝−重積、ｄ＝二重重積ｔ；三重積、ｑ＝四重重積ｍ ＝複数項であり、ｂｒは幅広いシグナルイー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）における組 換えＨＩＶプロテアーゼの発現方法は、デビューク（Ｄｅｂｏｕｃｋ）ら、プロ シーディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・ニー・ ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ　Ｓ　Ａ）、 ８４．８９０３−６（１９８７）によって開示された。本発明の化合物をアッセ イするために使用される酵素はこの方法で製造され、スティックラー（Ｓ　ｔｉ ｃｋｌｅｒ）ら、プロテインズ（Ｐ　ｒｏｔｅｉｎｓ）、６．１３９−１５４（ １９８９）によって以前に開示されているようなセルベレットから精製された。

実施例１ ２．６−ジ（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，５−ジヒドロキシ−１，７ −ジフェニルへブタン （ａ）（２Ｓ、３Ｒ３，６Ｓ）−２，６−ジー（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ ）−３−ヒドロキシ−１，７−ジフェニル−５−ヘプタノン−２１℃で、ＴＨＦ １０冨！中ジイソプロピルアミン１．１９鳳／（８，４９ミリモル）に、ヘキサ ン（８，４５ミリモル）中２．５Ｍｎ−ブチルリチウム３．３８ｍ１を添加し、 得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＬＤＡの該溶液 に、ＴＨＦ　４富ｌ中（２Ｓ）−１−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−３−ブタノン１．ＯＯｇ（３，８０ミリモル）を添加した。該混合物を１ ５分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ　４票ｌ中（２Ｓ）−１−フェニル−２−を−ブ トキシカルボニルアミノ−３−プロパナール９００鳳ｅ　（３，６１ミリモル） を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、ＩＮ塩酸２Ｑｍｊの添加によっ てクエンチした。有機層の分離後、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた 有機層を乾燥しくＮａｔＳＯ４）、真空濃縮して灰色がかった白色固体１．８９ ｇを得た。

残留物をフラッシニクロマトグラフィーによって分離してヒドロキシケトン１゜ ２１ｇ（６５，４％）を得た。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）δ１． ３５．１．３９、１．４２（３ｓ、１８Ｈ）、　２．４６（ｄ、ＩＨ）、　２． ４１−３．１　５（ｔ　６Ｈ）、　３゜５９−４．０４（ｔ２Ｈ）、　４．４６ （菖９１Ｈ）、　４．８７−５．０９（＠、２Ｈ）、　７．０９−７．３８（ｍ 、１０Ｈ）。質量分析ｍ／ｅ　５１３．２　（Ｍ−＋Ｈ）。

（ｂ）（２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジ（ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ）−３，５−ジヒドロキシ−１，７−ジフェニルへブタンおよび（２Ｓ、　２ 　Ｓ、　５　Ｓ、　６５）−２，６−ジ（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３， ５−ジヒドロキシ−１，７−ジフェニルへブタン（化合物１） 酢酸−アセトニトリル（１：１）２０富ｌ中テトラメチルアンモニウム・トリア セトキシボロハイドライド３．３７９（１２，８ミリモル）に、アセトニトリル −塩化メチレン−酢酸（６：５：１）１２■ｌ中の上記（ａ）で製造したヒドロ キシケトンの混合物１．３１ｇ（２，５６ミリモル）を５℃で添加し、得られた 混合物を、氷水浴中で冷却しつつ、３時間撹拌した。該反応を０．５Ｎ酒石酸水 素カリウム４０ｄでクエンチした。該混合物を塩化メチレン２０鳳ｌずっで５回 抽出した。

合わせた有機層を、中和するまで重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し くＮａｔ　Ｓ　Ｏ４）、ｗ１適し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマト グラフィーによって２つの分画に分離した。ンヒドロキシジアミンＡ：４３４冨 ｇ（３３％）、ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ５）δ１．３８（ｓ、　１ ８Ｈ）、１．７０＋ａ、　２Ｈ）、２゜８６（ｄ、４Ｈ）、３．７８（ｉ、　４ Ｈ）、４．７９（車、２Ｈ）、７．１５（Ｒ１，１０Ｈ）　：質量分析ａ／ｅ　 ５１５．２　（Ｍ”＋Ｈ）。ジヒドロキンジアミンＢ：４１０−９（３１％）、 Ｎ　Ｍ　Ｒ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）６１．３５（ｓ、　１８Ｈ）、２ ．７８　（ｄｄ、　Ｌ　Ｈ）、２゜９９（ｄｄ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、　２Ｈ ）、４．０１（Ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｔ　２Ｈ）、７．２８（Ｉｌ、　１０Ｈ ）　：質量分析Ｉｌ／ｅ　５１５．２　（Ｍ”＋Ｈ）　ｏまた、上記２つの化合 物の混合物１２３諺９（９，４％）も得られた。この実施例の化合物１はＲ１お よびＲ１がＰｈＣＨ２であり、Ｘｌおよびｘ２がＢｏｃである表中の構造の化合 物である。

実施例２ （２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ、６Ｓ）−２，６−ビス［（Ｎ−ペンジルオキシル力ルポニ ル）アラニルアミノ］−３，５−ジヒドロキシ−１，７−ジフェニルへブタン実 施例１（ｂ）からの化合物２０−ｇ（３９マイクロモル）のトリフルオロ酢酸０ ．２ｚｌ中混合物をＲＴで１時間撹拌し、真空中で蒸発乾固した。残留物を乾燥 ＣＨｘＣ１ｔ２ｄに溶解し、次いで、Ｎ−ベンジルオキシルカルボニルアラニン ・ｎ−ニトロフェニルエステル２９ｍｇ（８４マイクロモル）およびＥｔｓＮ２ Ｔμ！（１９４マイクロモル）を添加した。得られた溶液をＲＴで一晩撹拌した 。該混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離した（１ｇシリカゲル 、酢酸エチル／ヘキサン）、ＮＭＲδ１．２０（ｄ、６Ｈ）、１．５７（ｍ、　 ２Ｈ）、１．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、　４Ｈ）、３．８２（ｍ、 ２Ｈ）、４．０２（ｑ、　２Ｈ）、４．１１（ｑ。

２Ｈ）、５．０５（ｓ、　４Ｈ）、５．３１（ｄ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、　２ Ｈ）、７．２０（ｍ、　１０Ｈ）、７．３３（ｓ、　１０Ｈ）。該生成物はＲ１ およびＲ２がＰｈＣＨ，であり、ＸＩおよびＸｌがＺＡｌａである表中の構造の 化合物であった。

実施例１（ｂ）からの化合物１５ｍｇ（２９マイクロモル）のトリフルオロ酢酸 ０．２ｚｌ中混合物をＲＴで１時間撹拌し、真空中で蒸発乾固した。残留物を乾 燥塩化メチレン２富ｌに溶解し、次いで、Ｎ−ｔ−ブトキシルカルボニルアラニ ン・Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１８ｕ（６３マイクロモル）および トリエチルアミン２０μ１（１４３マイクロモル）を添加した。得られた混合物 をＲＴで一晩撹拌し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーによって分離して （１９シリカゲル、Ｅ／Ｈ＝３）　、白色固体状態の所望の生成物１４ｕ（７３ ％）を得た−　ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ１．２０（ｄ、　６Ｈ） 、１．４４（ｓ、　１８Ｈ）、１．６１（ｔ、２Ｈ）、２．００（ｓ、２Ｈ）、 ２．８７（ｔ　４Ｈ）、３．８５（ｓ、　２Ｈ）、４゜０６（ｉ、４Ｈ）、５． ０３（ｄ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ）。該生成物は Ｒ１およびＲ２がＰｈＣＨ，であり、ＸＩおよびＸｚがＢｏｃＡｌａである表中 の構造であった。

酵素抑制 ら得られたＫｉ厘は、競合抑制薬だけについて、使用された基賀のミカエリス定 数がよく測定される条件下で評価された。

本発明化合物は５０ＨＭ未満、好ましくは１０ＨＭ未満、より好ましくは１ＨＭ 未満のＫｉ値を有するのが望ましい。

本明細書に記載した方法および前記実施例の方法に従って、以下の表に記載され る構造および置換基を有する化合物を製造することができる。

番号　ＸＩ　旦４　Ｒ２Ｘ２ １０１　Ｃｂｚ−Ａｌａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｃｂｚ−＾１ａ１０２＾１ａ＾ ｌａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　＾１ａＡ１ａ１０３　ＣｂｚＶａｌ　１−Ｂｕ　１ −Ｂｕ　ＣｂｚＶａ１１０４β−Ａｌａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　β−＾１ａ１０ ５β−ＡｌａＶａｌ　Ｉ−Ｂｕ　Ｉ−Ｂｕ　β−＾１ａＶａ１１０６　Ｈ１−Ｂ ｕ　１−Ｂｕ　Ｈ ２Ｏ２Ｃｂｚ−ＡｌａＡｌａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｃｂｚ−Ａ１ａＡ１ａ１０ ８　Ｂｏｃ−Ａｌａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｂｏａ−Ａｌａ１０９　Ａｃ−Ａｌ ａＡｓｎ　ｆ−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ａｃ−ＡｌａＡｓｎ１１０＾ｃ−ＧｌｎＡｓｎ 　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ａｃ−Ｇ１ｎＡｓｎ１１１　Ｃｂｚ−ＰｈｅＡｌａ　１ −Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｃｂｚ−Ｐｈｅ＾１ａ１１２　トリフルオロ＾１ａ＾ｌａ　 １−Ｂｕ　１−Ｂｕ　）リフルオロ＾１ａ＾１ａ１１３　Ｃｂｚ−）リフルオ０ ＡｌａＡｌａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｃｂｚ−）リフルオ０Ａ１ａＡｌａ１１４ 　トリフルオロ＾ｌａ　１−Ｂｕ　’　１−Ｂｕ　）リフルオロＡ１ａ１１５　 Ｃｂｚ−）リフルオロＡｌａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｃｂｚ−トリフルオロ＾１ ａ１１６　Ｐｈ（ＣＨｚ）ｉｃｏ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｐｈ（ＣＨり２ＣＯ１ １７　Ｂｏａ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｂｏａｆ１８　Ｂｏａ　ＰｈＣＨ，ＰｈＣ Ｈ，Ｂｏｃ１１９　Ｃｂｚ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｃｂｚ１２０　Ａｃ　１−Ｂ ｕ　１−Ｂｕ　Ａｃ１２１　Ｐｈ５Ｏｚ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｐｈ５Ｏｔ１２ ２　ＢＣＯ１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　ＨＣＯ１２３プロピオニル　１−Ｂｕ　１−Ｂ ｕ　プロピオニル１２４１−ブチリル　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　ｉ−ブチｑ％１２ ５　Ｐｈ（Ｃ）ｌｘ）ｚｃＯ１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｐｈ（ＣＨ２）２ＣＯ１２６ Ｐｈ５Ｏ，Ｖａｌ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　Ｐｈ５Ｏ，Ｖａｌ１２７　フェニルラ フトイｋ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　フェニルラクトイル１２８　フェニルラクトイ ル−Ｍａｌ　１−Ｂｕ　１−Ｂｕ　７ｘＪラクトイｈ−ｖＢ１１２９　Ｃｂｚ− ＾ｌａ　ｐｈｃＨ，ＰｈＣＨ２Ｃｂｚ−Ａｌａ１３０　Ｂｏａ−＾１ａ　ＰｈＣ Ｂｔ　ＰｈＣＨ，ＢｏＣ−＾１ａ１３１Ｃｂｚ−Ｖａｌｉ−７テニｋｉ−７テニ ｋＣｂｚ−ｖａ１１３２　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　２−プロへニル　２−１ａベニｋ　 Ｃｂｚ−Ｖａ１１３３　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　３−ブテニル　３−１テニ４　Ｃｂｚ −ｖａ１１３４　ＣｂｚＪａｌ　ｎ−ペンチル　ｎ−ベンチｋ　Ｃｂｚ−ｖａ１ １３５　ＣｂｚＪａｌ　Ｐｈ（ＣＢｔ）ｔ　Ｐｈ（ＣＨ２）ｔ　Ｃｂｚ−Ｖａ１ １３６　ＣｂｚＪａｌ　ンクＧヘキシトＣＨ１ンクａヘキシルーＣＨ！　Ｃｂｚ Ｊａ１１３７　ＣｂｚＪａｌ　ＰｈＣＨｘ　ｉ−プテニｋ　ＣｂｚＪａ１１３８ 　Ｂｏｃ　ＰｈＣＲｚ　ｉ−ブテニル　ＣｂｚＪａ１１３９　Ａｃ　２−７０ベ ニｋ　ＰｈＣＨＩ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１４０　Ｂｏｃ　ＰｈＣＨ，３−ブテニｋ　 Ｃｂｚ−Ｖａ１１４１　Ｂｏａ　ＰｈＣＢｔ　ｎ−ベンチｋ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１ ４２　Ｂｏｃ　ＰｈＣＩＩｚ　ＰｈＣＣＨＪ２　Ｃｂｚ−Ｖａ１１４４　Ｃｂｚ −Ｖａｌ　’ｌ−す７チルーＣＨ２２−す７チルーＣ１１ｉ２　Ｃｂｚ−Ｍａ１ １４５　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　３−す７チルーＣＨ！　３−す７テルーＣＢ２　Ｃｂ ｚＪａ１１４６　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　２−ブチニル　２−ブチニル　Ｃｂｚ−Ｖａ １１４７　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　３−インド（ルメチル　３−４７Ｆイルメチｋ　Ｃ ｂｚ−Ｖａ１１４９　ＣｂＺ−Ｖａｌ　ｎ−ブチル　ｎ−ブチル　ＣｂｚＪａ１ １５０　Ｃｂｚ−Ｖａｔ　Ｎ−ピペリジニルーＣＢ、　Ｎ−ピペリジニル−ＣＨ ２Ｃｂｚ−Ｖａ１１５１　ＣｂｚＪａｌ　Ｎ−モルホリニル−Ｃ１ｌ、　Ｎ−モ ル本１１ニル−ＣＨ２Ｃｂｚ−Ｖａ１１５２　ＣｂｚＪａｌ　（ＣＨｓ）２Ｎ− Ｃ１ｈ　（ＣＥＩｓ）Ｊ−ＣＢｚ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１５３　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ｔ −ブチル−Ｎｉｌ−ＣＨ２ｔ−ブチル−Ｎｕ−ＣＢＩ　ＣｂｚＪａ１１５４　Ｃ ｂｚＪａｌ　Ｎ−イミダゾイル−ＣＨ２Ｎ−イミダゾイル−ＣＢｔ　Ｃｂｚ−Ｖ ａ１１５５　Ｂｏｃ　ＰｈＣＢ１０　２−７チニル　Ｃｂｚ−Ｖａ１１５６　Ｂ ｏｃ　ＰｈＣｌ１１２　３−インドイルメチｈ　ｃｂｚ−ｖａ１１５８　Ｂｏｃ 　ＰｈＣＨ，Ｎ−ブチル　ＣｂｚＪａ１１５９　Ｂｏａ　ＰｈＣＢｔ　Ｎ−ピペ リジニル−ＣＨ，ＣｂｚＪａ１１６０　Ｂｏｃ　ＰｈＣＢｔ　Ｎ−モルホＩにル ーＣＢＩ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１６１　Ｂｏｃ　ＰｈＣＨｔ　（ＣＢｓ）ｚＮ（：Ｈ ｚ　Ｃｂｚ−ＶａＬ１６２　Ｂｏａ　ＰｈＣＢｔ　ｔ−ブチル−Ｎｆｌ−ＣＩｌ ｔ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１６３　Ｂｏａ　ＰｈＣＢｔ　Ｎ−イミダゾイル−ＣＨｌ　 Ｃｂｚ−Ｖａ１１６４　Ｂｏｃ　ＰｈＣＨｚ　４−ビリジに−ＣＨ１ＣｂｚＪａ １１６５　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ＰｈＣＨ，４−ビリツルーＣＤ！　ＣｂｚＪａ１１ ６６　Ｂｏｃ　ＰｈＣＨ，４−ビリ９に−ＣＨｘ　Ｂｏｃ１６７　ＣｂｚＪａｌ 　ＰｈＣ０ＮＨＣＨ，ＰｈＣＭＨＣＢｔ　ＣｂｚＪａ１１６ｇ　Ｃｂｚ−Ｖａｌ 　Ｎ−インドイトｃＨ，Ｎ−インＦイル−ＣＨ＠　Ｃｂｚ−Ｖａ１１６９　Ｃｂ ｚＪａｌ　ｔ−７チルＣ０ＮＨ−ＣＨｚ　ｉ−ブチ［０ＮＢ−ＣＢｚ　Ｃｂｚ− Ｖａ１１７０　ＣｂｚＪａｌ　ＢＯＣＮＩＩＣＨ！　ＢｏｃＮＩｌｌＣＨ，Ｃｂ ｚ−Ｖａ１１７１　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ＮＨｚＣＨｔ　ＮＨｚＣＨｔ　Ｃｂｚ−Ｖ ａ１１７２　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　Ｎ−ヘンゾイミダゾイル　Ｎ−ｑンプイミダゾイ ル　Ｃｂｚ−Ｖａ１１７３　ＣｂｚＪａｌ　ＰｈＣＢ１０−ＣＨ２ＰｈＣ１１２ ０−ＣＨ２Ｃｂｚ−Ｖａ１１７４　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　Ｐｈ０−ＣＢｚ　Ｐｈ１− ＣＨ，Ｃｂｚ−Ｖａｔ１７５　Ｃｂｚ−ｖａｌ　ＣＨｓ（ＣＴｏ）ｚＯｃＨｔ　 ＣＨｚ（Ｃｕｔ）ｔＯｃＢｚ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１７６　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ＣＢＩ ０−ＣＢＩ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１７７　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　（ＣＨＩ）ＩＣＨＯＣＨ ２（ＣＨｓ）２ｃＩＩＯｃＨｚ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１７８　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ｔ− ブチ＆−０−ＣＨ！　１−７チルー０−ＣＨｚ　ＣｂｚＪａ１１７９　Ｃｂｚ− Ｖａｌ　（ＣＨｘ）ｔｃＢｃＨ２０ｃ１１ｚ　（ＣＨｓ）ｚｃＨｃＨ２０ｃＢＩ 　Ｃｂｚ−Ｖａ１１８１　Ｃｂｚ−Ｖａｔ　シクロへキシル−０−ＣＨｔ　シク ロヘキシトＯ−Ｃ［Ｉ！　ＣｂｚＪａ１１８２　ＣｂｚＪａｌ　ＰｈＣＢｔＯＣ ＢｔＯ（：Ｔｏ　ＰｈＣ０ＮＨＣＨｚＯ＜Ｈｚ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１８３　Ｃｂｚ −Ｖａｌ　（ＨｓＯＣｋＯ−ＣＨｚ　ＣＨｓＯＣＨｚＯ−ＣＨｚ　ＣｂｚＪａ１ １８５　ＣｂｚＪａｌ　ＣＢｓ５（：ｌｉｔ　ＣＨ，Ｓ−ＣＭ、　Ｃｂｚ−Ｖａ １１８６　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　Ｐｈ５−ＣＢＩ　ＰｈＳ−ＣＨｌ　Ｃｂｚ−Ｖａ１ １８７　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　（ＣＨｓ）！ｃＢｓ−ＣＨｔ　（ＣＨ３）ＩＣＢＳ− ＣＢＩ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１８８　ＣｂｚＪａｌ　Ｃ１１ｓ（Ｃｕｔ）ｚｓ（Ｈｚ 　ＣＨｓ（ＣＨｚ）ｚｓ（：Ｈｚ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１８９　ＣｂｚＪａｌ　ＣＢ ｓ（Ｃａｔ）ｓＳ−Ｃａｔ　ＣＨｓ（ＣＩｌｔ）ｓｓ−ＣＩｌｔ　Ｃｂｚ−Ｖａ １１９０　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ＣＨ，５（０）−ＣＨｔ　ＣＨｓＳ（の−０１１！ 　Ｃｂｚ−Ｖａ１１９１　ＣｂｚＪａｌ　Ｃ１１ｓＳ（０）ｒｃＨｚ　ＣＨｓＳ （０）２−ＣＢＩ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１９２　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　Ｐｈ５（０）ｚ− Ｃｕｔ　Ｐｈ５（０）ｓ−ＣＨｚ　Ｃｂｚ−Ｖａ１１９３　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　１ −７０ビ）Ｓ（０）ｒｃＨｚ　１−７ａＥ＃Ｓ（のｚ−ＣＢＩ　Ｃｂｚ−Ｖａ１ １９４　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ｎ−プロビト５（０）ｔ−Ｃｕｔ　ｎＪａビト５（０ ）＊−ＣＨＩ　ＣｂＺ−Ｖａ１１９５　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ｎ−７チ）Ｓ（０）ｚ −ＣＢＩ　ｒｉ−ブチｌ５（０）ｒｃＨｚ　Ｃｂｚ−Ｍａｌ要　約　書 構造式（Ｉ）によって特徴付けられるレトロウィルス性プロテアーゼの抑制藁と して有用な化合物。ここで、基ＸＩおよびＸ！は、水素または多くの末端基のう ちの１つによって末端を置換された０〜２個の２α−アミノ酸基からなり、基Ｒ １およびＲ１は種々の炭化水素基から選択され得る。５０μＭ未滴のプロテアー ゼ活性阻害定数Ｋｉを示す化合物が望ましい。

国際調査報告 一一−−〜−−−１４　Ｋ？ハ＋５９１７０４７５８

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１およびＸ２は同一または異なって、Ａ−（Ｂ）ｎ−（ここで、ｎ＝ ０〜２； Ｂは独立してＡｌａ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｌｅ ｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｈｉｓまたは トリフルオロアラニンからなる群から選択されるα−アミノ酸、ここで、Ｂのア ミノ基はＡまたは隣接残基Ｂのカルボキシ基のいずれか適した方に結合し、Ｂの カルボキシ基は隣接残基Ｂまたは該構造式のアミノ基のいずれか適した方に結合 し； Ａは隣接残基Ｂのアミン基またはｎ＝０である場合は該構造式のアミン基に共有 結合し、 １）トリチル、 ２）水素、 ３）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ４）Ｒ３−ＣＯ−（ここで、Ｒ３は ａ）水素、 ｂ）非置換または１以上のヒドロキシル基、塩素原子、またはフッ素原子で置換 されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）非置換または１以上の置換基Ｒ４で置換さ れているフェニルまたはナフチル（ここで、Ｒ４はｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｉｉ）ハロゲン（ここで、ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、 ｉｉｉ）ヒドロキシル、 ｉｖ）ニトロ、 ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、または ｖｉ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１０）２（ここで、Ｒ１０は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４ アルキル）； または ｄ）ピリジル、フリルまたはベンゾイソキサゾリルのような５〜７員ヘテロ環） ； ５）芳香族環が非置換または１以上の置換基Ｒ４で置換されているフタロイル； ６）Ｒ５（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍ−ＣＯ−（ここで、ｍ＝１〜３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ ７は独立して ａ）水素、 ｂ）塩素またはフッ素、 ｃ）非置換または１以上の塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置換 されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ｄ）ヒドロキシル、 ｅ）非置換または１以上の置換基Ｒ４で置換されているフェニルまたはナフチル 、 ｆ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｇ）５〜７員ヘテロ環、または ｈ）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して結合して各環がＣ３〜Ｃ６シクロアルキル である単環、二環、または三環系を形成する）； ７）Ｒ５（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍＷ−（ここで、ｍ＝１〜３、ＷはＯＣＯまたはＳＯ２ 、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記定義同じ、ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、そ れらがＷと隣接する場合は、塩素、フッ素またはヒドロキシル以外である）； ８）Ｒ８−Ｗ−（ここで、Ｒ８はピリジル、フリルまたはベンゾイソキサゾリル のような５〜７員ヘテロ環）；９）Ｒ９−Ｗ−（ここで、Ｒ９は非置換または１ 以上の置換基Ｒ４で置換されているフェニルまたはナフチル）；１０）Ｒ５−（ Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）−（ここで、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ４アルキ ルまたはフェニル）；１１）Ｒ８−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）−；または１２）Ｒ９ −Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）−）；Ｒ１およびＲ２は同一または異なっており、１） −ＣＨ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２はａ）ＮＨ−Ａ（ここで、Ａは上記定義と同じ ）；ｂ）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍ−； ｃ）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍＶ−（ここで、ＶはＯまたはＮＨ、ただし、Ｒ５、 Ｒ６およびＲ７は、それらがＶと隣接する場合はヒドロキシル、塩素またはフッ 素以外である）、 ｄ）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｍ＝１〜３およびｎ＝０ 〜２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記定義と同じ、ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ はそれらが硫黄と隣接する場合はヒドロキシル、塩素またはフッ素以外である） ； ｅ）Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 ｆ）Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 ｇ）Ｎ（Ｒ１０）２、 ｈ）ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は結合してｉ）アゼチジニル 、 ｉｉ）ピロリジニル、 ｉｉｉ）ピペリジニル、または ｉｖ）モルホリニル を含む４〜６員飽和窒素ヘテロ環を形成）；ｉ）Ｒ１７ＯＣＨ２Ｏ（ここで、Ｒ １７はｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｉｉ）Ｒ９、または ｉｉｉ）ＣＨ２Ａｒ（ここで、Ａｒはフェニル、ナフチルまたは５〜７員ヘテロ 環））、 ｊ）Ｒ１７ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、 ｋ）Ｎ−イミダゾリル（ここで、イミダゾール環は非置換または置換基Ｒ４で置 換されている）、 １）Ｎ−ベンゾイミダゾリル（ここで、融合ベンゼン環は非置換または１以上の 置換基Ｒ４で置換されている）；ｍ）所望により１以上の基Ｒ９で置換されてい てもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル、 ｎ）所望により１以上の基Ｒ９で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル； ２）水素、 ３）非置換または１以上の塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置換 されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または４）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
2. ２．Ｘ１＝Ｘ２およびＲ１＝Ｒ２である請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｘ１およびＸ２がＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキルおよび Ｃ１〜Ｃ６アルケニルから選択される請求項１記載の化合物。
4. ４．Ｒ１およびＲ２がＢｏｃ、ＢｏｃＡｌａ、ＺＡｌａ、ＺＶａｌ、およびＡｌ ａＡｌａから選択される請求項１記載の化合物。
5. ５．Ｒ１およびＲ２がベンジルであり、Ｘ１およびＸ２がＢｏｃである請求項１ 記載の化合物。
6. ６．約１０μＭ未満のプロテアーゼ活性阻害定数Ｋｊを有する請求項１記載の化 合物。
7. ７．薬物用の請求項１記載の化合物。
8. ８．請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。
9. ９．請求項１記載の化合物を投与することからなるレトロウイルスによる感染の 治療方法。
10. １０．レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス１型である請求項９記載の方法。