JPH0347196A - 酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 本発明は価値ある薬理作用を有する化合物に関する。さ
らに詳しくは、本発明は特定のレトロウィルスに対する
活性を示すペプチド誘導体（以下「ペプチド」という）
、該ペプチドの生産方法、その医薬製剤、及び該ペプチ
ドをレトロウィルスによって引き起こされる感染度と闘
うために用いる方法に関する０本発明はまたレニン依存
高血圧のための及び該ペプチドが活性剤として役立つう
っ血性心不全のための医薬製剤及び治療方法をも包含す
る。

〔発明の背景〕

この１０年の間に、レトロウィルスは比較的目立たない
ところから目立つところへ現れた。

これらのウィルスは今やを推動物の種々の病気の原因で
あることが知られており、ヒトにとってもっとも油断の
ならないのは免疫不全及び癌である。

１９８３年に、ヒト免疫不全ウィルスタイプ１（ＨＩＶ
−１）として知られるレトロウィルスが後天性免疫不全
症候群（エイズ）の原因病原体として確立された。この
ウィルスは警告する程度の悪疫となった。より最近、密
接に関連するウィルスであるヒト免疫不全ウィルスタイ
プ２（ＨＩＶ−２）がエイズの第２の原因病原体として
同定された（以下、ｒＨ［ＶＪなる用語はＨＩＶ−１及
びＨＩＶ−２の双方及びそれらのいずれもの変異体を包
含するものとする）。

現在、エイズの可能な治療剤としていくつかの化合物が
臨床上評価されている。別の化合物３−アジド−３−デ
オキシチミジン〔ジトバジン（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）
もしくはＡＺＴとして知られる〕が臨床においてエイズ
患者の日和見感染症の死亡率及び頻度を減することが示
された。この後者の化合物は徴候的ＨＩＶ感染症を有す
るある種の患者を処置するために用いられている。しか
しながら、最近のある程度の前進にも拘らず、エイズの
有効な治療の必要性は依然存在する。最近の総説につい
ては、２、　Ａ、　Ｗｅｉｓｓ　％　　ｒウィルス病の
分子基礎」　じＭｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ
　Ｖｉｒｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　”　）　ｓＳｙｍｐｏ
ｓｉｕｍ　ｏｆ　　ｔｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｇ
ｅｎｅｒａｌ　　Ｍｉｃ２０ｂｉ−ｏｌｏｇｙ　、　４
０巻、Ｅｄ３、　Ｗ、　Ｃ，Ｒｕ５ｓｅｌ及びＪ、−０
へ１ｍｏｎｄ、　ＩＪｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ
＋　ケンブリッジ％、１９Ｂ７゜１６７−１９２頁；及
びＲ，Ｃ，Ｇａ１ｌｏ及びり。

Ｍｏｎｔａｇｎｉｅｒ、　５ｃｉｅｎｔｉｆｔｌ　　Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ　　：　　２５９（４）　、４０　（１
９８Ｂ）参照。

抗ＨＩＶ活性を有する剤を見い出す１つのアプローチは
ＨＩＶコード化酵素の作用を阻害することである。この
阻害方法はウィルスの複製及び増殖を妨害する。かかる
アプローチはウィルス性コード化酵素であるリバースト
ランスクリプターゼ（ＲＴ）の阻害剤のサーチに適用し
て成功した。

より明白にいうと、前述のジドバジンがウィルスの複製
の行うのに必要とされるＲＴを阻害することが見い出さ
れた。ついで、抗ＨＩＶ剤としてジドバジンが開発され
た。さらにより最近、このアプローチが標的酵素として
ＨＩＶプロテアーゼとして知られる別のＨＩＶコード化
酵素を用いて検討された。−例を挙げると、必須のＨＩ
Ｖプロテアーゼを供給する細胞内プロセシングをペプス
タチンＡ　（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ　Ａ）が阻害すること
が見い出された。Ｓ、Ｓｅｅｌｍｅｉｅｒら、Ｐ２０ｃ
、　　Ｎａｔ２、Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、米国、８５．６６１２　　（１９８８）、しか
しながら、その多様な活性から抗ＨＩＶ剤としてのペプ
スタチンＡの開発はありそうもないと思われる。別の例
では、Ｍ、　Ｌ、　Ｍｏｏｒｅ　ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙ３、Ｒｅ３、Ｃｏｍｍ、　１５９．４２０
　（１９８９）はウィルスゲノムポリプロティン（Ｐｏ
ｌｙｐ２０ｔｅｉｎ）の既存（ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ）切
断部位〔ギャグ軸ａｇ）遺伝子領域〕の後に設定された
（ｍｏｄｅｌｅｄ）　３つのへブタペプチドアナログに
よるＨＩＶプロテアーゼの阻害を証明する（ｓｈｏｗｉ
ｎｇ）研究について報告している。Ａ１口、　　Ｒｉｃ
ｈａｒｄｓら、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　：　２４７
．１１３　（１９８９）もアセチルペブスクチン及びノ
ナペプチドアナログがＨＩＶプロテアーゼを生体外で阻
害することを報告した。

本出願はＨＩＶプロテアーゼ及びレニンの有能な阻害剤
である一群のペプチド誘導体を開示する。

これらの特性は、比較的選択的な作用及び毒性の明らか
な欠如と相俟て、これらのペプチドをＨＩＶ感染症と闘
うための及びレニン関与高血圧及びうっ血性心不全を治
療するための剤として有用にする。

本出願の本ペプチドはペプスタチンＡ及び前記したペプ
チドアナログから化学的及び生化学的差異によって容易
に区別される。本ペプチドはまたレニン阻害剤として報
告されたペプチド誘導体に対し部分的な構造上の類似性
を有している。例えば、Ｄ、　Ｆ、　Ｖｅｂｅｒら、ヨ
ーロッパ特許出願７７０２Ｂ（公開１９８３年４月２０
日）、及びＡ、　Ｗａｇｎｅｒら、オーストラリア特許
出願７６２４１／８７（公開１９８８年２月４日）参照
。残りの構造上の特徴及び生物学的プロフィールの差が
これらの直上の先行技術化合物を本ペプチド誘導体から
、百方に及び無数の化合物を包含するＲ、Ｔｅｎ、Ｂｒ
１ｎｋ、ＰＣＴ特許出願ＷＯ８？１０２９８６　（１９
８７年５月２１日公開）等の広い一般的記載の存在にも
拘らず、区別する。最後に最近ある種類のペプチド同配
体がレニン阻害活性及び抗レトロウイルス活性の特異な
組合せを有するものとして報告された。これらの化合物
は本ペプチドと全く異なる構造を有する（Ｂ、　Ｗｅｌ
ｄｍａｎｎ　、英国特許出願２２０３７４０．１９８８
年１０月２６日公開）。

〔発明の概要〕

本発明のペプチドは式（１）で表わされるペプチド又は
その治療上許容される塩である。

Ｒ’　−Ｒ”−Ｙ　−Ｒ’−Ｒ’　　　　　　・・・（
１）（式中、 Ｒ１は式（２） 〔式中、Ｈ％は水素、低級アルキル又は口ＱＣ（Ｏ）−
もしくはＱＣ（Ｏ）−（式中、Ｑは低級アルキル；低級
シクロアルキル；　（低級シクロアルキル）メチル；フ
ェニル；低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロで
モノ置換されたフェニル；ベンジル；または低級アルキ
ル、低級アルコキシもしくはハロでモノ置換されたベン
ジルである）であり、Ｒ６は水素、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロまたは０ＣＨ
ｆｆｉＣ（Ｏ）ＯＲ’（式中、Ｒ７は水素；低級アルキ
ル、低級シクロアルキル；　（低級シクロアルキル）メ
チル；フェニル；低級アルキル、低級アルコキシもしく
はハロでモノ置換されたフェニル；ベンジル；または低
級アルキル、低級アルコキシまたはハロでモノ置換され
たベンジルである）であり、 式２の芳香環上のＬは芳香環上の水素または置換基を表
し、その置換基は低級アルキル、低級アルコキシ及びハ
ロの群から選ばれるか、またはＬは芳香環上の同一のも
しくは異なる２つの置換基を表し、その置換基は低級ア
ルキル、低級アルコキシ及びハロの群から選ばれる（た
だしいずれの２つの置換基もお互いに干渉しないものと
する）〕のアミノ酸誘導体基であり、 Ｈｚは−ＮＣＲ’）ＣＨ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）−〔式中、Ｒ
・は水素、または低級アルキルであり、Ｒ９は水素；低
級アルキル；ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオもしく
はベンジルオキシでモノ置換された低級アルキル；低級
シクロアルキル；　（低級シクロアルキル）メチル；ベ
ンジル；４−イミダゾリルメチル；２−チアゾリルメチ
ル；　（４−ヒドロキシフェニル）メチル；（４−（低
級アルコキシ）フェニルコメチル；　−ＣＨ（Ｏ１１）
Ｃ＆ｌ（ｓ　　ｉ−（ＣＨｚ）　＊ＮＨｔ　；または−
（ＣＨｔ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”もしくは−（ＣＨｚ）ｎＣ
（Ｏ）ＮＲ”Ｒ” （式中、ｎは１，２または３の整数であり、Ｒ１０は水
素、炭素数１−１０の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ま
たはフェニル（低級）アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１
ｆｆ１は各独立で水素、低級アルキル、フェニル（低級
）アルキルであるか、またはＲ１１及びＲ１２はそれら
が結合する窒素と一体となってピロリジノ、ピペリジノ
、モルホリノ、ピペラジノまたは４−（低級アルキル）
ピペラジノを形成する）である〕であり、 Ｙは式−ＮＨＣＨ（Ｒ１３Ｈ（Ｒ目）−一−（式中、Ｒ
＋３は低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル１
−Ｃ１ｈＣＩｈＳＣＩＩ２、ベンジル、または芳香族部
上ヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されたベン
ジルであり、Ｗは −Ｃ１１（Ｏ１１）ＣＨＩＣ（Ｏ）−または−ＣＨ□Ｎ
ＨＣＨ（Ｒ１３Ｈ（Ｒ′４）Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ１４
は１１７１３と同義である）である）のアミノ酸誘導体
基であり、 Ｒ″は何も存在しないかまたは −Ｎ　（Ｒｌ　’）Ｃ８（Ｒ’　”）Ｃ（Ｏ）　−（式
中、Ｒｔｓは水素または低級アルキルであり、Ｒ＋−は
Ｒ９と同義である）であり、 Ｒ４は（−ＮＲ”Ｃｌ１（Ｒ”）Ｃ（Ｏ））　、−Ｚ（
式中、Ｒ１１は水素または低級アルキルであり、Ｒ１１
１はＲ９についてここに定義したと同義であり、ｐは０
または１の整数であり、及びＺはヒドロキシ、低級アル
コキシ、ベンジルオキシまたはＮＲ１９Ｈｉｏ　　（式
中、Ｒ１９及びＨＲＯは各独立に水素、低級アルキルも
しくはフェニル（低級）アルキルであるか、またはＲ１
９及びＲ１０はそれらが結合する窒素と一体となってピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノもしく
は４−（低級アルキル）ピペラジノを形成する）である
］であるか、またはＲ’バーＮＲ”Ｒ”（Ｒ”）ＣＨ２
０Ｈ（式中、Ｒ１７及びＲ′″はここで定義したと同義
であり、Ｒ２１は水素、低級アルキノベまたはヒドロキ
シでモノ置換された低級アルキルである）である） 式１によって表わされるＨＩＶプロテアーゼを阻害する
本発明のペプチドの好ましい群はＲ１がＲ５が水素であ
り、Ｒ６が水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、アミ
ノ、ニトロまたは−ＣＨ，Ｃ（Ｏ）　ＯＲ’　（式中、
Ｒ７は水素、低級アルキルまたはベンジルである）であ
り、Ｌがここに定義された如く、水素または１つもしく
は２つのハロ置換基である式２０基であり、 Ｒ４が−ＮＣＲ”）ＣＨ（Ｒ”）ＣＯ−（式中、Ｒ”Ｉ
’を水素”ｆ、ｆ：、ハメチルであり、Ｒｓは低級アル
キル、低級シクロアルキル、シクロプロビルメチノペシ
クロヘキシルメチル、−Ｃ）１２ｃＨ２ｃＯＯＨ、−Ｃ
ＬＣＬＣＯＮＬ、−ＣＩＬｚＣＯＮＨｚまたはベンジル
である）でアリ、Ｙが−ＮＨＣＩＩ（ＲＩ３）−Ｗ−Ｃ
式中、Ｒ＋１は低級アルキル、（低級シクロアルキル）
メチル、 −ＣＨ２ＣＨｚＳＣＩＩｓ　、ベンジルまたは（４−メ
トキシフェニル）メチルであり、Ｗは−ＣＨ（Ｏｌｌ）
ＣＩ２、Ｃ（Ｏ）−または−ＣＩｌＮＨＣＩＩ（Ｒ１４
）Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ重４は低級アルキルまたは（低
級シクロアルキル）メチルである）である）であり、 Ｒ３が何も存在しないかまたは −Ｎ（ＲＩｓ）ＣＨ（Ｒ１＆）Ｃ（Ｏ）−Ｃ式中、ＲＩ
５は水素またはメチルであり、Ｒ１＆は水素、低級アル
キル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、
ベンジル、−ＣＩｌ（ＯＨ）ＣＨ２、または−（ＣＨ　
１＞　、ｌＣ（Ｏ）　ＯＲ”もしくは−（Ｃ１ｈ）、Ｉ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ’　Ｒ”　　（式中、ｎは１．２または３
の整数であり、Ｒ２Ｏは水素または炭素数１〜１０の直
鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、及びＲ目及びＲＩ！
は各独立に水素、メチルまたはエチルである）である〕
であり、及び Ｒ４は−ＮＨ（Ｒ”）ＣＨ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）−Ｚ　　Ｃ
式中、Ｒ１７は水素またはメチルであり、Ｒ１１は低級
アルキル；ヒドロキシもしくはベンジルオキシでモノ置
換された低級アルキル；シクロプロピルメチル；シクロ
ヘキシルメチル；　（４−ヒドロキシフェニル）メチル
ｉ　ＣＨ（ＯＨ）ＣＪｓ　；またはベンジルであり、及
びＺはヒドロキシまたはＮＲ１９ｐ！０（式中、１１７
１９及びＲ２０は各独立に水素、メチル、エチルまたは
２−メチルブチルであるか、またはＨｌｌ及びＨａｌｌ
はそれらが結合する窒素原子と一体となってピロリジノ
またはピペリジノを形成する）である〕であるか、また
は Ｒ４は−ＮＲＩ？ＣＲ”（Ｒ”）ＣＨｔＯＨＣ式中、Ｒ
１’Ｆ及びＲ１は直上で記載したと同義であり、Ｒ８１
は水素、低級アルキル、またはヒドロキシでモノ置換さ
れた低級アルキルである）である式ｌによって表わされ
る化合物、またはその治療上許容される塩である。

アミノ酸残基を命名する常用の三文字系（下記の、本発
明の詳細の第２パラグラ）参照）を用いると、ＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害をするペプチドのより好ましい群は、 Ｒ１がＲ３が水素であり、Ｒ６が水素、アミノ、ニトロ
または−ＣＩｈＣ（Ｏ）ＯＲ’　　（式中、Ｒ７は水素
、メチル、エチルまたはベンジルである）であり、Ｌが
水素である式２の基であり、 Ｒ２がＶａｎ！、　　Ａｌａ　％　Ｌｅｕ　ｓ　　Ｉｉ
’ｅ　ｓ　　Ｇａｙ　ｓＴｂｇ　ｓ　Ｃｐａ　、　Ｃｈ
ａ　、　Ｇｌｕ　ｓ　Ｇｌｎ　ｓへｓｎまたはＰｈｅで
あり、 Ｙが−ＮＨＣ）ｌ（Ｒ”）−Ｗ−Ｃ式中、Ｈｌｌはｌ−
メチルエチル、２−メチルプロピル、シクロヘキシルメ
チル、−ＣＨｚＣＩＩｔＳＣＨｚ　、ベンジルまたは（
４−メトキシフェニル）メチルであり、Ｗは −ＣＨ（ＯＨ）ＣＩＩＩＣ（Ｏ）−または−ＣＩｌＮＨ
ＣＨ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−（式中、ＲＩ４は２−メチル
プロピルまたはシクロヘキシルメチルである）である）
であり、 Ｒ３が何もないか、またはＬｅｕＳＮｉｃｅ　、　　ｌ
ｌ１ｅ　。

ｖａｊ！、Ａｌａ　、、ＧＪｌｙ　％Ｃｈａ　５Ｐｈｅ
　５Ｔｈｒ　５Ｇｌｕ　、Ｇｊ！ｎ、Ａ３Ｇ１もしくは
Ａｓｎであり、及びＲ４がＬｅｕ−Ｎｌｌｔ　％　Ｌｅ
ｕ−ＯＲ１Ｉ　ｌ　ｅ−ＮＨｚ　ＳＩ　ｊ！　ｅ−０１
１、Ｖａ　１−ＮＨ２、Ｖａ　ｌ　−ＯＨＳＡ　１　ａ
−ＮＨ２　ｓ　　Ａｌａ−ＯＲ１Ｔｈｒ（ＯＢｚｆｆｉ
）−Ｎｌ１ｇ　　、　Ｃｐａ−ＮＨ２　　、　　Ｃｐａ
−Ｏｌｌ　、　Ｃｈａ−ＮＨｔ　　、Ｃｈａ−ＯＨ，Ｔ
ｙｒ−Ｎ）１．５Ｔｙｒ−０）１．　Ｐｈｅ−ＮＨｇ　
　、Ｐｈｅ−ＮＨ（ＣＨｔＣｔｌ（ＣＨ３）Ｃｔ！Ｉｓ
）　、Ｐｈｅ−Ｎ（Ｃｔ）Ｉｓ）ｚまたはＰｈｅ−ＯＲ
であるか、または Ｒ４が−ＮＨＣＲ”（Ｒ”すＣ１（！０ＦＩ（式中、Ｒ
１１は低級アルキル、−ｃｏｚｏｉ、−ＣＨ（Ｏ１１）
ＣＩ２、−ＣＨ２ＣＨ＊Ｏｆｌまたは−Ｃｌｌ（ＯＨ）
ＣｇＨｓであり、Ｒｔｌは水素、メチルまたはＣ）ｌ　
、ｏｎである）である。

式１の化合物、またはその治療上許容される塩、によっ
て表わされる。

ＨＩＶプロテアーゼを阻害するペプチドのもっとも好ま
しい群は、Ｒ１が３−　（１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリル）カルボニルであり、「及びＹが直上に
おけると同義であり、Ｒ′ｌがＬｅｕ、Ｎｌｅ　ｓ　Ｉ
ｌｅ　％Ｖａｊ、＾Ｉｌａ　％　Ｃｈａ　ｓ　Ｇｌｕま
たはＧｊｎであり、Ｒ４がｌ　１　ｅ−Ｎｌｌｔ　％　
　＾ｆａ−Ｎｌｌ！、Ｔｈｒ（ＯＢｚｌｌ）−ＮＨｇ　
、Ｃｈａ−ＮＨｘもしくはＰｈｅ−ＮＨｇであるか、ま
たは−ＮＨＣＲ”（Ｒ”）ＣＩｌ意０１１（式中、Ｒ１
１はｌ−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチ
ルプロピル、−ｃｏｇｏｏまたは−Ｃｌｌ（ＯＨ）ＣＪ
ｓであり、Ｒｔｌは水素またはメチルである）である式
ｌの化合物、またはその治療上許容される塩によって表
わされる。

本発明の範囲には式１の化合物もしくはその治療上許容
される塩、及び医薬上許容される担体を含有する、ヒト
のＨＩＶ惑染症またはレニン依存高血圧を治療するため
の医薬組成物が含有される。

本発明の範囲はまたヒトのＨＩＶ惑染症を治療する方法
であって有効量の式１の化合物もしくはその治療上許容
される塩をそれに投与することを特徴とする方法を包含
する。

本範囲にはまたＨＩＶ病原からヒトの細胞を保護する方
法であって、該細胞を抗ＨＩＶ有効量の式ｌの化合物も
しくはその治療上許容される塩で処置することを特徴と
する方法が包含される。

哺乳類のレニン関与高血圧またはうっ血性心不全を治療
する方法であって、それにレニン低下有効量の式１の化
合物もしくはその治療上許容される塩を投与することを
特徴とする方法も包含される。

式１の化合物を製造する方法を以下に記述する。

〔一般〕

アミノ酸に関し「残基」は対応するα−アミノ酸からカ
ルボキシ基のヒドロキシ及びα−アミノ基の１つの水素
を除くことによって導かれる基を意味する。

一般に、アミノ酸及び保護基を命名するためにここに用
いた略号はＩＵＰＡＣ−１１８生化学命名法委員会（ｔ
ｈｅ　ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ　Ｃｏｍｍ１ｓｓｉｏｎ　ｏ
ｆ　８ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ
）の推薦に基く。Ｂｕ２０ｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌｏ
ｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　ｌ　３　２、９（
１９８４）参照。

例えばＶａ２、ＧｌｕＳＡｌａ、　１ｉｅＳＡｓｐＳＰ
ｈｅＳＬｅｕ　。

＾ｓｎ及びＧｌｙはそれぞれＬ−バリン、Ｌ−グルタミ
ン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アラニン、Ｌ−インロイシ
ン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−
ロイシン、Ｌ−アスパラギン及ヒゲリシンの残基を表す
。記号ｒＣｐａ　Ｊ及びｒＣｈａ　４はそれぞれ２　（
Ｓ）−アミノ−３−シクロプロピルプロピオン酸（Ｌ−
シクロプロピルアラニン）及び２　（Ｓ）−アミノ−３
−シクロヘキシルプロピオン酸（Ｌ−シクロヘキシルア
ラニン）の残基を表す。記号ｒＮｌｅ　Ｊ及びｒＴｂｇ
Ｊはそれぞれ２（Ｓ）−アミノヘキサン酸（Ｌ−ノルロ
イシン）及び２　（Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチル酪
酸の残基を表す。

単独でもしくは基との結合においてここで用いる「低級
アルキル」は炭素数１〜４の直鎖アルキル基及び炭素数
３もしくは４の分枝鎖アルキル基゛を意味し、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ｌ−メチルエチル、ｌ−メ
チルプロピル、２−メチルプロピル及び１．１−ジメチ
ルエチルを包含する。

単独でもしくは基との結合においてここで用いる［低級
シクロアルキル］は炭素数３〜６の飽和環状炭化水素基
を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チン及びシクロヘキシルを包含する。

ここで用いる「低級アルコキシ」は炭素数１〜４の直鎖
アルコキシ基及び炭素数３〜４の分枝鎖アルコキシ基を
意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチル
エトキシ、ブトキシ及び１゜１−ジメチルエトキシを包
含する。後者の基はターシャリ−ブチルオキシとして通
常知られている。

記号ｒＢｏｃ　Ｊはターシャリ−（ｔ−）ブチルオキシ
カルボニルとして通常知られている１、ｌ−ジメチルエ
トキシカルボニルを表す、記号ｒ　ＧａＨｓ　Ｊはフェ
ニル基を表す。

ここで用いる「ハロ」はブロモ、クロロ、フルオロもし
くはヨードから選ばれるハロ基を意味する。

一般式１のＹに関して、基ｒ−ＮＨＣＨ（Ｒ１３）−Ｗ
Ｊ（式中、１２１２は上に定義した通りであり、Ｗは−
ＣＨ（ＯＨ）ＣＩ（ｔｃｏ−である）はスタチン（ｓＬ
ａｔｉｎｅ）（すなわち４　（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸）として知られる
アミノ酸及びその密接なアナログから導かれる基を表す
、この基は対応するγ−アミノ酸のカルボキシル基のヒ
ドロキシ及びアミノ基の１つの水素を除去することによ
って導かれる。これらの各基は２つのキラル中心を有し
、従って種々の光学活性もしくは光学不活性形態で存在
できる。従って式１のペプチド及びその適当な中間体に
ついてすべての形態が包含され、４　　（Ｓ）−アミノ
−３（Ｓ）−ヒドロキシ鏡像体が好ましい。この基を式
１のペプチドに移入するためのシンソン（ｓｙｎｔｈｏ
ｎ）を製造するのに必須の４−アミノ−３−ヒドロキシ
ペンクン酸はり、　Ｈ，Ｒｉｃｈ及びＢ、Ｔ、０．Ｓｕ
ｎ　ＳＪ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　、２３．２７　（１９８０）及びそこでの
参照文献に記載された方法によって製造′できる。

ｒｓｔａ　Ｊはスタチンから導かれた基−ＮＨＣＨ（２
−メチル−プロピル）　Ｃ）ｌ（ＯＨ）ＣＨ，Ｃ（Ｏ）
−を表す。

ｒＡＣＨＰＡ　Ｊは４−アミノ−５−シクロへキシル−
３−ヒドロキシペンクン酸から導かれた基−ＮＨＣＨ（
シクロヘキシルメチル）　ＣＨ（Ｏ）１）ＣＨ２Ｃ（Ｏ
）−を表し、ｒＡＨＰＰＡ　Ｊは４−アミノ−５−フェ
ニル−３−ヒドロキシペンクン酸から導かれた基−Ｎ）
ＩｃＨ（ベンジル）　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を
表す。上記３つの態様の４　（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）
−ヒドロキシ鏡像体が好ましい。（３Ｒ，４Ｒ）等の先
行詞によって定義されている場合を除き、Ｓｔａ　、　
ＡＣＨＰＡ及びＡ）ＩＰＰＡはそれぞれ４　（Ｓ）−ア
ミノ−３（Ｓ）　−ヒドロキシ鏡像体を表す。

式ｌのペプチドのＲ１，１ｒＺ、Ｒ３及びＲ４単位の不
整炭素原子は、アミノ酸もしくはアミノ酸誘導体残基の
側鎖に存在し、Ｒ立体配置を有する場合もあるそれらを
除きＳ立体配置を有する。

ここに用いる「アミノ」は式−ＮＨｔのアミノ基を意味
する。ここに用いる「低級アルキルアミノ」は炭素数１
〜６のアルキルアミノ基を意味し、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ、ｌ−メチルエチルアミノ及
び２−メチルブチルアミノを包含する。「ジ（低級アル
キル）アミノ」は各々炭素数１〜６である２つの低級ア
ルキル置換基を有するアミノ基を意味し、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等を包含する
。

アミノ酸誘導体残基について以後用いる別の略号もしく
は記号はＲ１基３−（１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリル）カルボニルに対してのＴＨＩＱを包含する
。注意されるべきはまたＹが基−ＮＨＣＩＩ（Ｒ”）−
Ｗ−Ｃ式中、ＲＩ３は上で定義した通りであり、Ｗは−
ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｒ目）ＣＤ−（式中、８口は上で定義
した通りである）である〕である場合、その基は、２つ
の残基を結合するアミド結合が還元された２つの隣接す
る対応アミノ酸残基に等価であることである。取り極め
（ｃｏｎｕｅｎｔ　１ｏｎ）によれば、後者の基は（三
文字系における）２つのアミノ酸残基として記号的に、
２つの隣接するアミノ酸残基の命名の間に挿入された記
号”　（Ｃｕ２ＮＨ〕」で表すことができる。従って、
例えば　Ｒ１が３−（１，２，３，４−テトラヒドロイ
ンキノリル）カルボニル、Ｒ２がＶａｌ　ＳＹがＳｔａ
　ＳＲ３がＬｅｕ　ＳＲ’がｐｈｅ−ＮＨｔである式ｌ
のペプチドはＴＨＩＱ−Ｖａｌ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈ
ｅ−ＮＨ，で表される。またＲ１が３−　（１，２゜３
．４−テトラヒドロイソキノリル）カルボニル、Ｒ２が
Ａｌａ　、　Ｙが２つの（Ｓ）−不整中心を有する一Ｎ
ＨＣＨ（ベンジル）ＣＨＪＨＣＨ（２−メチルプロピル
）、Ｒ３がＡＩ、　Ｒ’がＰｈｅ−ＯＨである式ｌのペ
プチドはＴＨ［Ｑ−Ａｌａ−Ｐｈｅ　重ＣＣＨ２ＮＮ″
］　Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−０）１として表される。

ここに用いる「カップリング剤」はアミノ酸もしくはペ
プチドの遊離カルボキシ基と別のアミノ酸もしくはペプ
チドの遊離アミノ基を脱水カンプリングを行って反応体
の間にアミド結合を形成させることができる剤を意味す
る。この剤はカルボキシル基の活性化によって脱水カン
プリングを促進もしくは容易にする。かかるカップリン
グ剤及び活性化された基の記述はペプチド化学の一般的
教科書になされている０例えばＥ、５ｃｈｒ　６　ｄｅ
ｒ及びにルルｕｂｋｅ、ｒペプチドＪ　（Ｔｈｅ　Ｐａ
ｐｔｉｄｅｓ）、１巻、アカデミツクプレス、ニューヨ
ーク、Ｎ、Ｙ、、１９６５．２−１２８頁；及びに、Ｄ
、Ｋｏｐｐｌｅ　％「ペプチド及びアミノ酸Ｊ　（Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ａｍ１ｎ。

ａｃｉｄｓ）、−０Ａ、ベンジャミン社、ニューヨーク
、Ｎ、Ｙ、、１９６６．３３−５１頁参照。カップリン
グ剤の例はチオニルクロライド、ジフェニルホスホリル
アジド、ジシクロへキシルカルボジイミド及びＮ−ヒド
ロキシペクンイミド、またはジシクロへキシルカルボジ
イミドの存在下での１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
である。非常に実用的で有用なカップリング剤はそれ自
身でのもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存
在下での、８．　Ｃａ５ｔ２０ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄ２
０ｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　、　１２１９（１９７５）　　
［：Ｄ、Ｈｕｄｓｏｎ、Ｊ、Ｏｒ２、Ｃｈｅｍ、　　、
且、６１７　（１９８８）も参照〕に記述された（ベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスフェートである
。

ここで用いる「医薬上許容される担体」は活性成分のた
めの、該成分に悪影響を及ぼさない非毒性で一般的に不
活性な賦形剤である。

ここで用いる「有効量」は生体内でＨＩＶに対してもし
くはレニン関与高血圧に対して有効な本発明のペプチド
の予め見積もられた量を意味する。

〔方法〕

式１のペプチドはアミノ酸残基及び／またはペプチド断
片の古典的な溶液カップリング及び必要に応じ面相技術
等のペプチド合成において常用される方法を取り込んだ
方法によって製造できる。

かかる方法については、例えば、上に引用したテキスト
シリーズ中の５ｃｈｒ　６　ｄｅｒ及びに、Ｌｔｉｂｋ
ｅ。

「ペプチド：分析、合成、生物学Ｊ　（Ｔｈｅ　Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ　：Ａｎａｌｙｓｉ３、、　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ　％　Ｂｉｏｌｏｇｙ）、Ｅ、Ｇ２０ｓｓ　ら編人
アカデミツクプレス、ニューヨーク、Ｎ、Ｙ、、１９７
９−１９８７、ｌ−８巻；及びＪ、Ｍ、Ｓｔｅｗａｒｔ
及びＪ、Ｄ、Ｙｏｕｎｇ　ｓ　　ｒ固相ペプチド合成Ｊ
　（Ｓｏｌｉｄ　ＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ）、２版、ピアス化学社（ＰｉｅｒｃｅＣｈ
ｅｍ、Ｃｏ、）　、ロックフォード、ＩＬ、米、１９８
４参照。

ペプチドのための上記方法の共通の特徴は種々のアミノ
酸残基もしくはアミノ酸誘導体残基の不安定な側鎖基の
適当な保護基による保護であり、これによって保護基が
最終的に除去されるまでその部位で化学反応が起こらな
いようにする。アミノ酸もしく断片上のα−アミノ基の
保護も通常共通であり、その実体がカルボキシ基のとこ
ろで反応し、ついでα−アミノ保護基の選択的除去によ
って引き続いての反応がその場所で起こる０通常別の共
通の特徴はペプチドのＣ末端機能となるべき、存在する
場合の、アミノ酸残基もしくはペプチド断片のＣ末端カ
ルボキシを、目的とするペプチドの配列が組み立てられ
た後に保護基を除去するまでその部位で化学反応が起こ
ることから防ぐ適当な保護基で最初に保護することであ
る。

式ｌのペプチドの製造の別の特徴は単位Ｙのペプチドへ
の移入である。前述した如く単位Ｙは２つのサブユニッ
ト、すなわち −ＮＨＣＨ（Ｒ’　３）　ＣＩ　（Ｏ１１）ＣＩｌ　ｔ
ｃ　（Ｏ）　−（式中、ｐ１３はここに定義した通りで
ある）または −ＮＨＣＨ（Ｒ′３）ＣＨｚＮＨＣＨ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ
）−（式中、Ｒ＋２及びＲ１４はここに定義した通りで
ある）のいずれかである。

最初に述べたサブユニットは上記した（式％式％ −３−ヒドロキシペンクン酸のＮ−保護誘導体を、アミ
ノ酸残基もしくは断片のカップリングの古典的方法によ
るペプチドの製造の適当な時点で、カンプリングさせる
ことによってペプチド中に容易に移入することができる
。２番目に述べたサブユニット−ＮＨＣＨ（Ｒ”　）Ｃ
ＨＪＨＣＩＩ（Ｒ”　）Ｃ（Ｏ）　”は、各々Ｙ単位の
前駆体部及びアミノ酸単位を包含する少なくとも１つの
断片を含有する、２つのサブ断片の間の還元的アルキル
化（それによってＹ単位のＣＨＪＩＩ結合が形成される
）によって式１のペプチド、もしくはその断片、の線状
ペプチド骨格（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ）を形成させること
により移入できる。

例えば弐ＮＨ２ＣＩ（Ｒ′４）Ｃ（Ｏ）−Ｒ’−Ｒ’の
ジペプチドのソジウムシアノハイドライドの存在下のＢ
ｏｃ−ＮＨＣＨ（Ｒ’　りＣＩＯによる還元的Ｎ−アル
キル化により断片Ｂｏｃ−ＮＨＣＨ（Ｒ”　）ＣＨｔＮ
ＨＣ）ｌ（Ｒ”　）Ｃ（Ｏ）　−Ｒ３−Ｒ’が得られる
。

方法産物については、式１のペプチドは式（３）：ＲＮ
Ａ し 〔式中、ＲＮＡは低級アルキルまたはＱＯＣ（Ｏ）−も
しくはＱＣ（Ｏ）−（式中、Ｑは上記におけると同義で
ある）であり、 Ｒ６＾は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アミノ、ニトロまたは一〇Ｃ１ｈＣ（Ｏ）ＯＲ７
Ａ（式中、Ｒ？Ａは低級アルキル；低級シクロアルキル
；（低級シクロアルキル）メチル；フェニル；低級アル
キル、低級アルコキシもしくはハロでモ／Ｉ換されたフ
ェニル；ベンジル；または低級アルキル、低級アルコキ
シもしくはハロでモノ置換されたベンジルである）であ
り、及び Ｌは上記におけると同義である〕のアミノ酸誘導体と式 ％式％ （式中、ＲｌＡ　、　Ｒ３＾及びＲ４＾は、側鎖のアミ
ノ及びカルボキシ基、及び存在する場合のＣ末端カルボ
キシ基が対応する保護基で置換されていることを除き、
それぞれＲ２、Ｒ３及びＲ４についてここに定義したと
同じ意味を有し、Ｙは上記で定義されたと同義である）
の断片とをカップリングさせ、ついで必要に応じアミノ
及び／またはカルボキシ脱保護基に付して式１の対応ペ
プチドを与えることによって製造できる。注意されるこ
とは、Ｒ′ｌ真のベンジルもしくは置換ベンジルが２つ
の役割を担うこと、すなわち合成の最終産物における対
応基の元祖として役立つこと、またはカルボキシ保護基
として役立つことである。同様に注意されることは基Ｑ
ＯＣ（Ｏ）−及びＱＣ（Ｏ）−が２つの役割を演するこ
と、すなわち最終産物における対応基の元祖もしくはア
ミノ保護基となることである。かかるカルボキシ及びア
ミノ保護基は必要時に既知の手法によって除去できる。

別法として、「がＲ６が一０ＣＨｚＣ（Ｏ）ＯＲ’　　
（式中、Ｒ７はここに定義したと同義であり、Ｒ％及び
Ｌがここに定義したと同義である）である式２のアミノ
酸誘導体基であり、１、Ｙ、Ｒ３及びＲ４がここに定義
したと同義である式１のペプチドは式（４）し く式中、Ｒ２Ａ　、　ＹＳＲ３Ａ　、　Ｒ４Ａ及びＲ５
＾はここで上に定義したと同義である）の中間体を弐Ｘ
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ” （式中、Ｘはブロモ、クロロまたはヨードであり、Ｒ７
Ａは上記と同義である）のアルキル化剤による強塩基の
存在下でのアルキル化に付し、ついで必要に応じ脱保護
に付して目的とする式ｌの対応ペプチドを与えることに
よって製造できる。上述のアルキル化に適した強塩基は
炭酸アルカリ金属塩（好ましくは炭酸カリウム）、アル
カリ金属水酸化ｙＡ＜好ましくは水酸化ナトリウムもし
くは水酸化カリウム）またはアルカリ金属水素化物（好
ましくは水素化ナトリウム）を包含する。

式３のアミノ酸誘導体は７−置換−１，２，３゜４−テ
トラヒドロ−３−インキノリンカルボン酸誘導体を製造
するための既知の方法によって製造できる。Ｇ、Ｊｏｎ
ｅｓ　、　　ｒ総合化学Ｊ　（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉ
ｎｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２巻、第１版、Ａ、　Ｒｏ
にａｔｒｉｔｚｋｙ及びＣ，Ｗ、Ｒｅｅｓ４ｉ、　Ｐｅ
ｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓ３、オックスフォード、英国、
１９８４．３９５頁参照。一方、Ｒ６Ａがヒドロキシで
ある式３のアミノ酸誘導体は常法の段階的カップリング
操作によって式４の中間体を製造するのに用いる。

本発明の式１のペプチドは治療上許容される塩の形態で
得ることができる。

特定のペプチドが塩基として機能する残基を有する場合
には、かかる塩の例は有機酸、例えば酢酸、乳酸、コハ
ク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホンＬｐ−）
ルエンスルホン酸等及び高分子酸（タンニン酸、カルボ
キシメチルセルロース等）との塩、及び無機酸、例えば
ハロゲン化水素酸（例えば塩酸）、硫酸、リン酸等との
塩を包含する。必要ならば、特定の酸付加塩をＲ，Ａ。

Ｂｏ　１ｓｓｏｎｎａｓら、）ｌｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、
＾ｃｔａ、　　４３．１８４９（１９６０）に記載され
た方法における適当なイオン交換樹脂処理によって別の
酸付加塩、例えば非毒性の医薬上許容される塩に変換で
きる。

特定のペプチドが１つ以上の遊離カルボキシ基を有する
場合には、かかる塩の例はす）　ＩＪウム、カリウムも
しくはカルシウムカチオンとのもしくは有機塩基、例え
ばトリエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンとの
塩である。

一般に、式ｌのペプチドの治療上許容される塩はペプチ
ドそれ自身と生物学的に十分等価である。

〔生物学的側面〕

式ｌのペプチドもしくはその治療上許容される塩のＨＩ
Ｖプロテアーゼ阻害作用及び旧Ｖに対する細胞保護作用
は生化学的、微生物学的及び生物学的操作によって実証
できる。

式１のペプチドもしくはそれらの治療上許容される塩の
ＨＩＶプロテアーゼ阻害性を実証する特に有用な手順は
「組換え旧ＶプロテアーゼＨＬＰＣアッセイＪ　（Ｒｅ
ｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ＨＩＶ　Ｐ２０ｔｅａｓｅ　ＨＬ
ＰＣＡｓ５ａｙ）である、その手順はＨＩＶポリタンパ
ク（ｐｏｌｙｐ２０ｔｅｉｎ）の既知のＨＩＶプロテア
ーゼ切断部位を含有するアミノ酸配列を有するデカペプ
チド（基質）のＩＩＩＶプロテアーゼによる酵素的切断
を阻害するテスト化合物の能力に基礎を置いている。Ｈ
，Ｇ、Ｋｒａｕｓｓｌｉｃｈら、Ｐ２０ｃ、Ｎａｔ２、
Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　、米国、−影」−１８０７（１９
８９）参照。、このアッセイの詳細を式ｌの例示ペプチ
ドについて得られた結果と共に後記実施例に記述する。

本ペプチドもしくはそれらの治療上許容される塩の細胞
保護作用はヒ）Ｔ４細胞系における旧Ｖの細胞変性を阻
害するテスト化合物の作用を評価する微生物学的手順に
よって実証できる。　Ｍ、Ｂａｂａら、Ｂｉｏｃｈｅａ
＋、Ｂｉｏｐｈｙ３、Ｒｅ３、Ｃｏａｕ３、、１４、１
２８（１９８７）。

本発明のペプチドもしくはその治療上許容される塩をヒ
トにおける旧Ｖ感染症と闘うために使用する場合、該ペ
プチドは１以上の医薬上許容される担体よりなる媒体中
で経口的に、局所的にもしくは非経口的に投与できる。

かかる担体の割合はペプチドの溶解度及び化学的性質、
選ばれた投与ルート及び標準の生物学的実行（ｓｔａｎ
ｄａｒｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒａｃｔｉｃｅ）に
よって決定される。経口投与については本ペプチドもし
くはその治療上許容される塩は、医薬上許容される担体
巾約２５〜５００■に亘る予め決められた量の活性成分
を各々含有するカプセル、錠剤等の単位用量形態に製剤
化できる。局所投与については本ペプチドは活性剤を０
．１〜ｌＯ％、好ましくは０．５〜５％含をする医薬上
許容される媒体中に製剤化できる。かかる製剤はクリー
ム、ローション、舌下錠、または好ましくは経皮膏薬も
しくは頬の（ｂｕｃｃａ　ｌ）膏薬であることができる
。

非経口投与については式１のペプチドは医薬上許容され
る媒体もしくは担体との組成物静脈内、皮下もしくは筋
肉内注射によって投与する。注射による投与については
他の溶質、例えば緩衝剤もしくは保存剤及び溶液を等張
化するに足る量の医薬上許容される塩もしくはグルコー
スを含有していてもよい無菌水性媒体中の溶液の形態で
本ペプチドを用いるのが好ましい。

上述した製剤について適当な媒体もしくは担体は標準的
な医薬テキスト、例えば「レミングトンの医薬科学Ｊ　
　（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）　、１６版、？−）り（
Ｍａｃｋ）出版社、イーストン、Ｐｅｎｎ、１９８０に
見い出される。

本ペプチドの用量は投与形態及び選ばれた特定の活性剤
によって変化する。さらにそれは治療化の特定の宿主に
よっても変化する。一般に、治療はペプチドの最適用量
より実質的に少ない小用量から始める。ついでその情法
下での最適効果が得られるまで少しずつ用量を増加させ
る。一般に、本ペプチドは有害もしくは有毒な（ｄｅｌ
ｅｔｅｒｉｏｕｓ）副作用を起こさずに抗ウイルス的に
有効な成績を一般に与える濃度レベルで投与するのが最
も好ましい。

経口投与については本ペプチドもしくはその治療上許容
される塩は１日１　ｋｇ体重あたり１．０〜７５Ｉｇｓ
好ましくは、５〜２０ｍｇの範囲で投与する。

全身投与については、式１のペプチドは、上述の変化が
生ずるけれども、体重１　ｋｇ　１日あたり、１０〜ｌ
ｏｏＯＭｇの用量で投与する。しかしながら、体重１　
ｋｇ　１日あたり約５０〜５００Ｍｇの範囲の用量レベ
ルが有効な成績を挙げるのに最も好ましく用いられる。

上述の処方物が旧Ｖ感染症を治療するための有効で比較
的安全な薬物であるが、有利な成果を得るためのこれら
の処方物と他の抗ウイルス薬物との可能な同時投与も排
除されない、かかる他の抗ウイルス薬物もしくは剤は可
溶性ＣＤ４、ジドバジン、ジデオキシシチジン、ホスホ
ノホーメイト、リババリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）　、
抗ウイルスインターフェロン（例えばα−インターフェ
ロンもしくはインターロイキン−２）またはエーロゾル
ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ）を包含する。

式ｌのペプチドはまたレニン活性阻害能を有する０本化
合物のレニン阻害活性はＭ、Ｇ、Ｂｏｃｋら、Ｊ、Ｍｅ
ｄ、Ｃｈｅｍｏ、３土、１９１８　　（１９８８）に記
載されたような標準的薬理テストによって実証できる０
本ペプチドはそのようなものとしてヒトを含む哺乳類に
おける、レニン関与高血圧の診断、予防及び治療に適用
される０本ペプチドはまたヒトを含む哺乳類のうっ血性
心不全の治療に用いることができる。これらの目的もし
くは適応症のため、本ペプチドを上記と同様な方法で、
製剤化し、しかし常法により周知の薬理学的プロトコル
を用いて決定することができる通常より高い用量で、投
与できる。

レニンを阻害するための本ペプチドの好ましい群は、 ＲＩがＲ５が水素、またはＱＯＣ（Ｏ）　−〔式中、Ｑ
は低級アルキルである）であり、Ｒ６が水素、低級アル
コキシ、アミンまたはニトロであり、Ｌが水素であり、 Ｒ２が−ＮＨＣＩＩ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ１１
は低級アルキル：ヒドロキシでモノ置換された低級アル
キル；ベンジル；４−イミダゾリルメチル：２−チエニ
ルメチル；または２−チアゾリルメチルである）であり
、 Ｙが−ＮＨＣＨ（ＲＩ３）−ト（式中、Ｒ１３はここで
定義されたと同義であり、Ｗは−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ）１．
ｃ（Ｏ）−である）であり、 Ｒ３が何も存在しないか、または−ＮＨＣＨ（Ｒ”　）
　Ｃ（Ｏ）　−（式中、Ｒ１は低級アルキルである）で
あり、及び Ｒ４が−ＮＨＣＨＲ”Ｃ（Ｏ）−Ｚ　（式中、ＲＩＭは
低級アルキル；ヒドロキシもしくはベンジルオキシでモ
ノ置換された低級アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）ＣＪｓ　　
；またはベンジルであり、Ｚはヒドロキシまたはアミノ
である）であるか、または Ｒ４が−ＮＯＣＲ”（Ｒ”）Ｃ８！０１１　（式中、Ｒ
ＩＭは低級アルキル；ヒドロキシでモノ置換された低級
アルキル；　ＣＨ（ＯＲ）ＣＪｓ　ｉまたはベンジルで
あり、Ｈｌｌは水素またはメチルである）である化合物
、またはその治療上許容される塩である。

レニンを阻害するペプチドのより好ましい群はＲ１が３
−　（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カ
ルボニルまたはＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カ
ルボニルであり、ａｔがＶｏｌ　、　ＡＩまたはＰｈｅ
であり、ＹがＳｔａ　、　ＡＣＨＰＡまたはＡ）ＩＰＰ
＾であり、Ｒ３が何も存在しないか、またはＡ２、　Ｉ
ｌｅもしくはＬｅｕであり、Ｒ４が八１ａ−ＮＨ２、Ｐ
ｈｅ−Ｎｕｔ、Ｔｈｎ（ＯＢｚＬ）−Ｎｕｔまたは−Ｎ
ＨＣＲ”（Ｒ”）ＣＩ！ＯＨ（式中、Ｒ１１ｌは−ｃｕ
ｔｏｎ　。

−Ｃ１１（Ｏ）１）Ｃ１１３または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＪ
ｓであり、「雫は水素またはメチルである）である式１
の化合物、またはその治療上許容される塩である。

以下の実施例は本発明をさらに説明する。溶液のパーセ
ントまたは比は別に注記されている場合を除き容量対容
量の関係を表す、実施例で用いた略号は以下の通りであ
る： ＢＯＣ：　ｔ−ブチルオキシカルボニルＢＯＰ　：　　
（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスホネート Ｂｚｌ　　：ベンジル ＤＭＦ　　ニジメチルホルムアミド ＩＥｔｚＯニジエチルエーテル Ｆｍ：９−フルオレニルメチル ＨＰＬＣｅ高性能液体クロマトグラフィーＭｅ０１１　
：メタノール ＴＦＡ　　：　）リフルオロ酢酸 ＴＩＩＦ　？テトラヒドロフラン 去Ｊ！Ｌ （配列における単位の段階的カップリングを含む操作の
例） Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−（３−（１，２，３，４〜テト
ラヒドロイソキノリル）カルボニル）−Ｌ−アラニル）
　−４（Ｓ）−アミノ−３（ｓ）−ヒドロキシ−５−シ
クロへキシルペンタノイル〕−り一ロイシル）−Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド塩酸塩（Ｔ旧ローＡｌａ−ＡＣＨ
ＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＪ　・ＩＩｃ　ｌ　）ａ　）
　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＮＨｇ 乾燥ＴＨＦＨＦ中ソ−メチルモルホリン、４２ｍｊ！。

２２ｎ＋ｍｏｆ）及びＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＲ（５，３１
ｇ　、　２０ｍｍｏｊ２）の攪拌溶液に０℃でクロロギ
酸イソブチル（２，８６−２、２２ｍｍｏｆ）を滴下し
た。得られた溶液を０℃でさらに３０分攪拌した。つい
で、２８％アンモニア水溶液（５ｍｌりを５分かけて滴
下した。

溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。

溶液を順にクエン酸（３回）、飽和Ｎａ２５Ｏａ水（３
回）及び飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。有機溶液をＮａ２
５Ｏａで乾燥し、蒸発してＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｌ１ｇ（
５，０ｇ　−９４％）を白色固体として得た。

ｂ　）　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨｘ６ＮｌｌＣｆ
／ジオキサン（８４ｍｍ）中Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎ）１．
（６゜４６　２、　２４．４ｍｔａｏｌ）の溶液を窒素
雰囲気下室温（２０〜２２℃）で３０分攪拌した。溶媒
を蒸発させ、残渣を高真空上乾燥した。固体残渣を乾燥
ＣＨｓＣＮ　（３００ａ＋ｊり中に懸濁し、得られる混
合物を０−５℃に冷却し、窒素雰囲気上攪拌した。乾燥
ＥｈＮ（３，７ｍｌ　％　２６ｍａ＋ｏｌ）を加え、さ
らにＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１水和物）（５，４２、２
２＋ｕ＋ｏｌ）　、ＢＯＰ（１０，６９２、　２４．２
ｍｍｏｊり及びさらなるＥｔｓＮ　（７，４ｔａｌ２、
５３＋＋ｕｗｏｌ）を加えた。

１．５時間後、さらなるＢＯＰ（４，２８２、　９．７
ａ＋ｍｏｅ）及びＥｔＪ　（１，４８ｓｊ！　、　ｌ　
Ｏ，６ｍｍｏｌ）を加えた。

反応液をさらに１５分攪拌し、ついでＣＨＩＣＮを減圧
上蒸発し、残渣を飽和ＮａＣ１溶液（２００ｍｌ）及び
酢酸エチル（３回２００ｍｊりの間で分配した０合した
有機溶液を順に各１００ｍ１の１０％クエン酸水溶液、
５％ＮａＨＣＯｓ水溶液（３回）及び水で洗浄した。有
機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧上濃縮した。残渣の
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤酢酸エチ
ル）により白色ガムを得、これをＥｔｔＯ／ヘキサンで
トリチュレートした。

得られた固体を集めて白色固体としてＢｏｃ−Ｌ、ｅｕ
−Ｐｈｅ−ＮＨｔ（７，７ｇ　１９３％）を得た。マス
スペクトル：　３７８　（Ｍ＋Ｎ）”　、アミノ酸分析
：　Ｌｅｕ２、００．　Ｐｈｅ　１．００゜ ｃ）Ｂｏｃ−へＣＨＰ＾−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨｚ６Ｎ
ＨＣ１／ジオキサン（１ｌＩ＋４り中Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−
Ｐｈｅ−ＮＨｚ（１００ｍ２、０．２６ｍｍｏｊりの溶
液を窒素雰囲気下室温で１５分攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を高真空で１時間乾燥した。固体を乾燥ＣＩ１
．ＣＮ（２ｍｊｌに懸濁し、窒素雰囲気下で攪拌した。

Ｎ−メチルモルホリンの添加によって溶液をｐＨ８（湿
潤ｐＨ紙）に調節し、ついでＢｏａ−ＡＣＩＰＡ−Ｏｆ
（（８３■、０．２６ｍｍｏｆ）を加えた。溶液を室温
で１時間撹拌した（その間Ｎ−メチルモルホリンの時折
りの添加によりｐＨを８に維持した）。混合物を飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液に注いだ、水溶液を酢酸エチルで２回抽出
した。合した有機抽出液を順に水冷０．５ＮＨＣｊ！水
、１０％Ｎａ、ＣＯ３水（２回）及び飽和ＮａＣｌ水（
３回）で洗浄した。有機溶液をＮａ、ＳＯ。

で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣のシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出剤クロロホルム９５％メタノール）
により白色固体としてＢｏｃ−ＡＣＨＰＡ−［、ｅｕ−
Ｐｈｅ−ＮＨｚ（１３８１１１２、９２％）を得た。

ｄ　）　Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ
−ＮＨｘ６ＮＨＣｆ／ジオキサン（２ｒａｇ）中Ｂｏｃ
−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨｚ　（２００１８
１，０，３５ａｎｏｆｆｉ）の溶液を窒素雰囲気下室温
で２０分攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で
１時間乾燥した。固体を乾燥ＣＨｓＣＮＧ３　ｍｌ）に
懸濁し、窒素雰囲気下で攪拌した。Ｎ−メチルモルホリ
ンの添加によって溶液をｐＨ８（湿潤ｐｔＩ紙）に調整
し、ついでＢｏｃ−Ａｌａ−Ｏｆｌ　（７４■、０．３
９ｍｍｏｆ）を加え、（前と同様にして）ｐＨを８に再
調整し、ＢＯＰ（１７２ｍ２、０．３９ｗｇ＊ｏｊ）を
加えた。溶液を室温で１時間攪拌した（その間Ｎ−メチ
ルモルホリンの時折りの添加によってｐＨを８に維持し
た）、混合物を飽和ＮａＣ；１水溶液に注いだ、水溶液
を酢酸エチルで２度抽出した０合した有機抽出液を順に
氷冷０．５ＮＨＣ１水、１０％ＮａＣＯ５水（２回）及
び飽和ＮａＣＩｔ水（３回）で洗浄した。有機溶液をＮ
ａｚＳＯ。

で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出剤クロロホルム９５％メタノール）
に付して白色固体としてＢｏｃ−Ａｌａ−ＡＣＨＰＡ−
Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨｚ（１７８ｗ、７９％）を得た。

ｅ　）　Ｂｏｃ−ＴＨＩＱ−Ａｌａ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｈｅ−ＮＨｚ６ＮＨＣＨ（Ｒ１３Ｚ／ジオキサン
（１ｍｊり中Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨｔ（１１０Ｑｉ、０．１７ｍｏ＋ｏｊ？）の
溶液を窒素雰囲気下室温で２０分攪拌した。溶媒を蒸発
させ、固体残渣を高真空下で１時間乾燥した。固体を乾
燥Ｃ１ｈＣＮ　（２１ｍ１）に懸濁した。混合物を窒素
雰囲気下で攪拌した。Ｎ−メチルモルホリンの添加によ
ってｐＨを８に調整しく湿潤ｐＨ紙）、ついでＢｏｃ−
ＴＩＱ−ＯＨ（５３ａｉｒ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え
、（前と同様にして）ｐｌｌを８に再調整し、ＢＯＣ（
８４■、０．１９＋ｗ＋＊ｏｉ）を加えた。溶液を室温
で１時間攪拌した（この間Ｎ−メチルモルホリンの時折
りの添加によってｐＨを８に維持した）、混合物を飽和
ＮａＣ１２水溶液に注いだ、水溶液を酢酸エチルで２回
抽出した０合した有機溶、液を順に水冷０．５ＮＩ（Ｉ
Ｊ水、ｉｏ％Ｎａ１ＣＯ，水（２回）及び飽和ＮａＣｌ
水（３回）で洗浄した。有機溶液をＮａ、ＳＯ，で乾燥
し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー
（溶出剤クロロホルム９５％メタノール）に残渣を付し
てＢｏｃ−ＴＩＩＩＱ−八１ａ−ＡＣＩＰＡ−Ｌｅｕ−
Ｐｈｅ−ＮＨ２　（１０６Ｎ、７７％）を白色固体とし
て得た。マススペクトル８０５　　（Ｍ＋Ｈ）”アミノ
酸分析Ａｌａ　１．００．　ｌｅｕ　１．０１、Ｐｈｅ
　Ｏ，９８、ＡＣＨＰＡ　１．２９．　　（Ｂｏｃ−Ｔ
ＨＩＱ−ＯＨはＳ、Ａｒｃｈｅｒ　。

Ｊ、Ｏｒ２、Ｃｈｅｍ、　　ｌ　６．４３０　（１９５
１）に記載された１、、３．４−テトラヒドロ−３−イ
ソキノリン−３−カルボン酸から製造した）。

ｒ）本実施例の標記化合物 ６ＮＨＣ１ジオキサン（１，５ｓｊり中Ｂｏｃ−Ｔｌ（
ＩＱ−Ａｌａ−ＡＣｔｌＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨｚ
（５５ｒｒ２、０．０６８ｍｓ＋ｏｌ）の溶液を窒素雰
囲気下室温で２０分、攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣
を高真空下で１時間乾燥した。

固体をＥｔｔｏでトリチュレートし、得られた懸濁液を
濾過した。回収した沈殿を高真空上室温で１７時間乾燥
して白色固体として標記化合物（４７■、９３％）を得
た。マススペクトル７０５　（Ｍ−Ｃ１）”、アミノ酸
分析ＡＩａ１．００、Ｌｅｕ　１．０１　、Ｐｈｅ　Ｏ
，９９、ＡＣＩＰＡ　　１．１　６゜ スＪＬ［辻１ ＴＩＩＩＱ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈｚ　　・　ＩＣ１！Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨに代えてＢ
ｏｃ−Ｌｅｕ−Ｏｆｆを用いた以外実施例１の操作に従
って標記化合物を製造した。マススペクトル７４７　（
Ｍ−ｃｌ）３゜アミノ酸分析Ｌｅｕ　、００、Ｐｈｅ　
Ｏ，９８、ＡＣＩＩＰ＾１．１３゜失立貫主 ＴＩＩＩＱ−Ｐｈｅ−Ａｃｔ（ＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−
Ｎｌｌｔ−ＨＣＩＢｏｃ−Ａｌａ−Ｏｆｆに代えてＢｏ
ｃ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いた以外実施例１の操作に従って
標記化合物を製造した。マススペクトル７８１　　（Ｍ
−Ｃ１）”。アミノ酸分析Ｌｅｕ０．９７、Ｐｈｅ、０
２、ＡＣＩＰＡ　１．１２゜去差貫土 ＴＩＩＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＩＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈｚ　・ＩＩｃ　１２ＢｏＣ−Ａｌａ−ＯＨに代えてＢ
ｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨを用いた以外実施例１の操作に従っ
て標記化合物を製造した。マススペクトル７３３　（Ｍ
−（Ｊ）“、アミノ酸分析Ｌｅｕ　１．０１　、Ｐｈｅ
　１．００、ＶａｌＯ，９９、ＡＣＩＰ＾０．９６゜ ス屓１１ｉ ＴｉｌｌローＣｐａ−ＡＣＩＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈｔ　ＨＨＣＩＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＢに代えてＢｏｃ−
Ｃｐａ−ＯＨを用いた以外実施例１の操作に従って標記
化合物を製造した。マススペクトル７４５　ＣＭ−ＣＩ
）”。アミノ酸分析Ｌｅｕ　１．０１、Ｐｈｅ　Ｏ，９
９、ＡＣｔｌＰＡ　０．９６　、ＣｐａＯ，９８゜ 裏施■工 ？＋１１Ｑ−Ａｌａ−八〇［’Ａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈｔ　・ＨＣＩＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨに代えてＢｏｃ−
八Ｉａ−ＯＨを用いた以外実施例１の操作に従って標記
化合物を製造した。マススペクトル６６３　（Ｍ−ＣＪ
り”。アミノ酸分析Ａ１ａ、０２、ＰｈｅＯ，９８、Ａ
ＣＨＰＡ　１．０８゜１隻皿工 （断片のカップリングを含む操作の例）ＴＨｆＱ−Ｖａ
ｌ−ＡＣＨＰＡ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨｚ　・ＩＩｃ　
ｌの製造ａ　）　Ｂｏｃ−ＡＣＨＰＡ−ＯＭｅ Ｅｔｚｏ中ジアゾメタフジアゾメタン続的な黄色が得ら
れるまで、ＥｈＯ（２０ｍｌ）中Ｂｏａ−ＡＣＨＰＡ−
ＯＨ（２，００２、　６．３４ｎｕａｏｌ）の激しく撹
拌した溶液に加えた。溶液中に乾燥窒素流を通して過剰
のジアゾメタンを除去した。溶媒を蒸発させて明澄な（
ｃｌｅａｒ）油を得、これを静置することにより結晶化
させて白色固体としてＢｏｃ−ＡＣ［’Ａ−ＯＭｅ（２
，１６２、１００％）を得た。ＮＭＲ（２００Ｍｔｌｚ
　。

ＣＤＣｊ！ｚ）：δ０．７０〜１．９０　　（ｍ、　２
２　Ｈ，δ１．４５で（３、９Ｈ）を含む）　、、５５
（ｍ、　２Ｈ）、３．３０（ブロード、３、　　Ｌ　Ｈ
）　、３．６５　　（ｍ、　１８）、３．７１　　（３
、　３Ｈ）　、４．２０　　（ｍ、　　ＩＨ）　、４．
７０（ａ、ｔＨ）。

ｂ　）　Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−ＯＭｅ６ＮＦｌ
（１／ジオキサン（１５ｍＩｌ）中Ｂｏｃ−八ＣＨＰＡ
−ＯＭｅ（２，１６２、　５．６５ｓｕｗｏｌ）の溶液
を窒素雰囲気下室温で２０分攪拌した。溶媒を蒸発させ
、残渣を高真空下で１時間乾燥した。固体を乾燥Ｃｌｌ
５ＣＮ（２０ｍｊ？）に懸濁し、懸濁液を窒素雰囲気下
で攪拌した。得られた溶液をＮ−メチルモルホリンの添
加によってｐＨ８（湿潤ｐＨ紙）に調整した。　Ｂｏｃ
−Ｖａｌ−ＯＨ（１，４２２、　６．５６＋＊ｍｏｊり
を溶液に加えた。（前と同様にして）ｐＨを８に調整し
、ＢＯＰ（２，９０２、６．５６ｍｍｏ　１　）を加え
た。溶液を室温で１時間撹拌した（この間Ｎ−メチルモ
ルホリンの時折りの添加によってｐＨを８に維持した）
。

混合物を飽和ＮａＣＩ！水（５０ｍｊ７）に注いだ。水
溶液を酢酸エチルで２度抽出した。合した有機溶液を順
に水冷０．５Ｎ）ｌ（：ｎ水、１０％Ｎａ）Ｉｃｅｓ水
（２回）及び飽和ＮａＣ！水（３回）で洗浄した。

有機溶液をＮａ２ｓ０４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤へキサン
中増加する濃度（３０−５０％）の酢酸エチルの混合物
）に付して白色固体としてＢｏｃ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ
−ＯＭｅ（２，４４ｇ　、　８７％）を得た。マススペ
クトル４２９　（Ｍ＋Ｈ）＝　、　ＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ　。

ＣＤ１＝）：δ０．７０−１．９０　（ｒｎ、２８Ｈ１
δ０．９０−１．０５で（ｄｄ、６Ｈ）及び１．４５（
３、９Ｈ）を含む）　、、２１　　（ｍ、　ＩＨ）　、
、４５（ｍ、　２Ｍ）　、３．４６　　（ブロードｓＳ
　ＩＨ）、３．７１（３、　３Ｈ）　、３．９０　（ｍ
、　ＩＨ）　、３．９５−４．１２　　（ｍ、２Ｈ）　
、４．９５　　（ブロードｄ、ＬＨ）、６．２５（ブロ
ードｄ、ＩＨ）。

ｃ　）　Ｂｏｃ−ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−ＯＭ
ｅ６ＮＨＣｆ／ジオキサ７（１０＋＋＋ｊり中Ｂｏｃ−
Ｖａ　１−ＡＣＨＰＡ−０１Ｊｅ　（１，２５２、　２
９２＋ｎｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下室温で２０分撹
拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で１時間乾燥
した。固体を乾燥ＣＨ３ＣＮ（１５ｍ　ｌ　）に懸濁し
、窒素雰囲気下撹拌した。得られた溶液をＮ−メチルモ
ルホリンの添加によってｐＨ８に調整した（湿潤ｐＨ紙
）。この溶液にＢｏｃ−ＴＨＩＱ−ＯＨ（８３６ｍ２、
　３．００　ｍｍｏ　！！　）を加えた。溶液をｐＨを
（前と同様にして）ｐＨ８に再調整し、ＢＯＰ（１，３
３ｇ　、　３．００ｍｍｏ　ｌ　）を加えた。

溶液を室温で１時間撹拌した（この間Ｎ−メチルモルホ
リンの時折りの添加によってｐＨを８に維持した）。混
合物を飽和ＮａＣ１！水（３０ｍｎ）に注いだ。水溶液
を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機溶液を順に水
冷０．５ＮＨＣ１水、ｌＯ％ＮａＨＣＯｓ水（２回）及
び飽和ＮａＣ！！水（３回）で洗浄した。有機溶液をＮ
ａ２５Ｏ＜で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中増加する
濃度の酢酸エチル（４０−５０％）の混合物）に付して
白色固体としてＢｏｃ−Ｔ旧ローＶａｌ−ＡＣＨＰＡ−
ＯＭｅ　（１，４８ｇ　、　　８６％）ヲ得た。マスス
ペクトル５８８　（Ｍ十Ｈ）”ｄ　）　Ｂｏｃ−ＴＨＩ
Ｑ−Ｖａｌ−Ａｃｔ（ＰＡ−ＯＨＮ　ａ　ＯＩｆのＩＮ
水溶液（２，２７ｍ２、　、２７ｍｍｏｌ）を、メタノ
ール（１０ＩＩ＋１）と水（２１ＩＩ！、）のン昆合物
中Ｂｏｃ−Ｔ旧Ｑ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰ＾−ＯＭｅ　（１
，３０ｇ　、　、２７１１ＩＩｌｏｌ）の攪拌溶液に３
０分かけて滴下した。得られた溶液を室温で１時間攪拌
した。メタノールを蒸発させた。得られた水溶液を酢酸
エチルで１回抽出し、ついでまず固体クエン酸の添加に
より、ついで最後に１Ｍクエン酸水溶液の添加によって
ｐＨ３に酸性化した（ｐ１１メーター）、得られた懸濁
液を酢酸エチル（２回）で抽出した０合した有機抽出液
を飽和ＮａＣｌ水（２回）で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ４で乾
燥した。溶媒を蒸発させて白色固体としてＢｏａ−Ｔｌ
ｌｌローＶａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｏｌｌ（１，２０ｇ　、
　９２％）を得た。マススペクトル５７４　（Ｍ＋Ｈ）
”ｅ）Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨ。

過剰の６ＮＨＣ１／ジオキサン中のＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈｚ（２６５ｍ２、１．ＯＯｍｍｏｆ）の溶液を窒素雰
囲気下室温で１５分撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を
乾燥ＣＩｌ：ＩＣＮ　（２ｍ　ｌ　）に懸濁した。懸濁
液を窒素雰囲気上攪拌した。過剰のＮ−メチルモルホリ
ンの添加によってｐＨ＞８に調整した（湿潤ｐＨ紙）。

Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（１８９ｑｒ、　１．　ＯＯｍａ
＋ｏ　ｊ２）及びＢＯＰ（４８６ｍ２、１．１０ｒｓｔ
ａｏｌｌ　）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、つ
いで飽和ＮａＣ４２水及び酢酸エチルの混合物に注いだ
、有機溶液を分離し、ついで順に飽和Ｎａ１ｌＣＯ：＋
水（３回）　、０．５Ｎ　Ｈ（Ｊ水（３回）及び飽和Ｎ
ａＣｌ水で洗浄した。有機溶液をＮａ、Ｓ０４で乾燥し
、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出剤クロロホルム中ｌＯ％メタノール）に付し
て白色固体としてＢｏｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨｚ（１
７３ｍ、５１％）を得た。

ｆ　）　Ｂｏｃ−ＴＩＩＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨｇ過剰６ＮＩＩ（１／ジオキサン中
Ｂｏｃ−Ａｌｅ−Ｐｈｅ−ＮＬ（３３，６■、０．１０
＋ｓａ＋ｏ１）の溶液を窒素雰囲気下室温で１５分攪拌
した。溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥ＣＨ３ＣＮに懸濁
し、窒素雰囲気下に撹拌した。過剰のＮ−メチルモルホ
リンの添加によって溶液のｐＨを〉８に調整しく湿潤ｐ
Ｈ紙）、ついでＢｏｃ−ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ
−ＯＨ（５５，７ｍ２、　０．１０＋ｎ＋ｎｏ　ｉ’　
）及びＢＯＰ　（４８，６ｍ２、　０．１１ｍｍｏｆ）
を加えた。

溶液を室温で２時間撹拌し、ついで飽和ＮａＣｌ水と酢
酸エチルの混合物に注いだ。有機溶液を順にＱ、５ＮＨ
ＣＩ！水（３回）、飽和ＮａＨＣＯ３水（３回）及びＮ
ａＣｊ’水で洗浄した。有機溶液をＮａｚＳ０４で乾燥
し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出剤：クロロホルム中増加する濃度のメタノ
ールの混合物）に付して白色固体としてＢｏｃ−ＴＨＩ
Ｑ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｎ）Ｉ２（
３０ｍ２、３８％）を得た。

ｇ）本実施例の標記化合物 過剰の６ＮＨＣ１’／ジオキサン中Ｂｏｃ−Ｔ）Ｉ［Ｑ
−Ｖａｌ−ＡＣＨＰ、Ａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨｚ　（
３０ｍ２、　０．０３８ｍｍｏ　ｌ　）の溶液を窒素雰
囲気下室温で１５分撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を
）ｉｔ２０でトリチニレートした。

得られた懸濁液を濾過した。回収した沈殿を乾燥して白
色固体として標記化合物（１４■、５１％）を得た。マ
ススペクトル：　６９１　　（Ｍ−Ｃｆ）”アミノ酸分
析：　　Ａ１１．０１、Ｐｈｅ　Ｏ，９５，Ｖａｌ２、
０２、ＡＣＨＰＡ　１．００゜ Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨの代りに適当なりｏＣアミノ酸を
用いた以外実施例７の操作に従って、以下の式１のペプ
チドを得た。

ｆｉ　　　ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ２　　・　ｔｌｃ　Ｉ！ＭＳ　：　７６７　
（Ｍ−Ｃ１）”　、アミノ酸分析：Ｐｈｅ　　：　１．
９５、νａｌ　　１．０５、ＡＣｆｌＰＡ　１．１４゜
ス」１例９　　ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＩＩＰ＾−Ｇｌ
ｙ−Ｐｈｅ−ＮＨｚ−ＨＣＩＭＳ　　６７７　（Ｍ−Ｃ
１）”　、アミノ酸分析：Ｇｌｙ　１．０２、Ｐｈｅ　
　：　０．９６、Ｖａｌ　　１．０２　、ＡＣＨＰＡ２
、０８゜ ス崖■土ＯＴＩＩＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＵＰＡ−＾ｓｎ−
Ｐｈｅ−ＮＨｇ　・！ＩＣＩＭＳ　　７３４　（Ｍ−（
Ｊ）”。アミノ酸分析：＾ｓｘ　１．０２、Ｐｈｅ　Ｏ
，９７、Ｖａｌ　　１．００、ＡＣＩＰＡ２、０２゜ ＩＬＬＬ上　ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＩＩｒ’Ａ−Ｇｌ
ｎ−Ｐｈｅ−Ｎｌｉｘ　・ＩＩＣＩＭＳ　　７４８　（
Ｍ−Ｃ１，）”　、アミノ酸分析：Ｇｌｘ　　１．０２
、Ｐｈｅ　　Ｏ，９６、Ｖａｌ　　１．０２、ＡＣＨＰ
Ａ２、０６゜ 実施例１２ ＴＲＩＯ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｉ
１２−　ＨＣＩＢｏｃ−Ａ　１ａ−ＯＨに代えてＢｏｃ
−Ａｓｐ（Ｏ−Ｂｚｌ）−０Ｈを用いる以外実施例７の
操作に従って、Ｂｏｃ−Ｔｔｌ　ＩＱ−Ｖａ　１−ＡＣ
ＵＰＡ−Ａｓｐ　（Ｏ−８ｚ　１）−Ｐｈｅ−ＮＨ，を
得た。得られた化合物（７７゜１■、０．１０ｍｍｏ　
１！　）をＭａＯＨ（１０ｍＡ’）に溶解した。窒素雰
囲気下、１０％パラジウム炭（７，７ｍｇ）を溶液に加
えた。混合物を８２（５０ｐｓｉ！＝Ｉ３．５　ｋｇ／
ｃ＋ｌ）雰囲気下パール（ｐａｒｒ）装置上で３０分振
盪した。溶液を４５μｍの膜を通して濾過し、濾液を濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤
クロロホルム中増加する濃度のメタノールの混合物）に
付して均−油を得た。

この油を過剰のにＮｔｌＣｊ’／ジオキサンに溶解した
。

溶液を窒素雰囲気下に室温で１５分撹拌した。溶媒を蒸
発させ、残渣をＢｔ２０でトリチニレートした。得られ
た懸濁液を濾過した。回収した物質を乾燥して白色固体
として標記化合物（３７，７■、４９％）を得た。マス
スペクトル７３５　（Ｍ−（Ｊ）”。

アミノ酸分析：Ａｓｘ１．０Ｏ１Ｐｈｅ１．０Ｏ１Ｖａ
ｌｉ、ｏｏ。

大豆■上主 ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＵＰＡ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｎ！
Ｉｔ−ＨＣＩＢｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｂｚ）−ＯＨに代え
てＢｏｃ−Ｇｌｕ　（Ｏ−Ｂｚ）　−ＯＨを用いた以外
実施例１２の操作を行って標記化合物を製造した。マス
スペクトル７４９　（Ｍ−Ｃｊり”アミノ酸分析：Ｇｌ
ｘ　１．０４、Ｐｈｅ　Ｏ，９８、ＶａｌＯ，９８゜ 裏硲貫上１ ＴＨＩＱ−Ａｌａ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＲ
・ＩＩｃ　１２Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＮＨ，に代えてＢｏｃ
−Ｐｈｅ−ＯＦｎ＋を用いた以外実施例１の操作を行っ
てＢｏｃ−ＴＨＩＱ−Ａｌａ−ＡＣＩＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐ
ｈｅ−ＯＦ−を得た。得られた化合物（２４９ａｗ、０
、３　ｍｍｏ　ｌ　）をＤＭＦ（５ｍｆ）に溶解した。

窒素雰囲気下、撹拌溶液に０℃でピペリジン（２９６μ
２、３　ａ１６ｏ　ｌ　）を加えた０反応混合物を室温
で２時間攪拌し、ついで酢酸エチル（２０ｓｉｆｆｉ）
で希釈し、順に１０％クエン酸水溶液、水及び飽和Ｎａ
Ｃ１水溶液で洗浄した。有機溶液をＭｇ５Ｏａで乾燥し
、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出剤ＣＩＣｌ３／メタノール／水（９０ニア：３）
の混合物）に付してＢｏｃ−ＴＨＩＱ−八１ａ−ＡＣＨ
ＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１６１ｗ、６５％）を得
た。得られた化合物を実施例１　（ｆ）の−船釣脱保護
操作による脱保護に付して標記化合物を得た。

マススペクトル７０６　（Ｍ−ＣＩ）”　、アミノ酸分
析：八ｌａ　Ｏ，９Ｂ、Ｌｅｕ　１．００、Ｐｈｅ２、
０２、ＡＣＨＰＡ２、０４゜ 叉施班土工 Ｔｌｌｌ（１−Ａｌａ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−
Ｎｌ１ｇ　・ＩＩｃ　１Ｂｏｃ−ＡＣＨＰＡ−０１１に
代えてＢｏｃ−ＡＨＰＰＡを用いた以外実施例１の操作
に従って標記化合物を製造した。

マススペクトル６９９　（Ｍ−ＩＪ）”ス１Ｌｕ ＴＲＩローＶａｌ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ
ｔ　・ＨＣＩＢｏｃ−ＡＣＨＰＡ−ＯＨに代えてＢｏｃ
−ＡＨＰＰＡ−ＯＨ及びＢｏｃＡｌａ−ＯＢに代えてＢ
ｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨをを用いた以外実施例１の操作に従
って標記化合物を製造した。マススペクトル７２７　　
（Ｍ−ＣＩり”　。

ス新■ＬＬＬ ＴＨＩＱ−Ａｌａ−５ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｎｆｌｚ
　・ＩＣｊ！Ｂｏｃ−八（ＪＩＰＡ−ＯＨに代えてＢｏ
ａ−Ｓｔａ−ＯＨを用いた以外実施例１の操作に従って
標記化合物を製造した。

マススペクトル６５５　（Ｍ−ＣＩ）”　、アミノ酸分
析Ａ１ａ１．０Ｏ１Ｌｅｕ　１．００、Ｐｈｅ　１．０
０．５ｔａ１．０４゜ 大血医上工 ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−（３Ｒ，４Ｓ）ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ
−Ｐｈｅ−ＮＨ２　・ＨＣＩｔＢｏｃ−ＡＣＨＰＡ−Ｏ
Ｈに代えてＢｏｃ−（３Ｒ，４Ｓ）　ＡＨＰＰＡ−ＯＲ
及びＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＨに代えてＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｏ
Ｈを用いた以外実施例１の操作に従って標記化合物を製
造した。マススペクトル７２７　（Ｍ−Ｃ１）” 次Ｕ Ｔ旧Ｑ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ’Ｐ　（ＣＨｚＮＨ）　Ｌｅｕ
−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｎ）Ｉｔ　・１ｌｃ１ａ　）　Ｈ−
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨｇ　・ＨＣ１実施例１の
カップリング及び脱保護に従ってｔｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ
−Ｐｈｅ−ＮＨｇ−ＨＣｌを得た。

ｂ）　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　’Ｐ　（Ｃ）１．ＮＨ）　Ｌｅ
ｕ−Ｌｅｕ−ＮＨｔソジウムシアノボロハイドライド（
３５ｍｇ。

０、５６ｍｍｏ　１　）をＭｅＯＨ（３＋ｎｊｌり中の
り、　Ｈ，Ｒｉｃｈ及びＥ、Ｔ、　０．Ｓｕｎ　（前出
）に記載されたＢｏｃ−７ｓ　ニルアラニメール（Ｏ，
７０ｍｍｏｌ）及びＨ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ
２・ＨＣＲ（Ｏ，５ｍｍｏ　ｌ　）の撹拌溶液に少しス
リ３０分かけて加えた。反応混合物を室温で１８時間撹
拌し、ついで氷冷した。飽和ＮａＨＣＯｚ水溶液（３ａ
＋ｊｉりを加え、ついで酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え
た。

有機相を分離し、順に水及び飽和ＮａＣＩ！水溶液で洗
浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤クロロホ
ルム中３％メタノール溶液）に付してＢｏｃ−Ｐｈｅψ
（ＣＨ，Ｎ）ｌ；　Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｎ）１２（１７４
ｍｇ。

５６％）を得た。

本実施例の標記化合物 実施例１に記述した一般的カツブリング及び脱保護操作
を用いて１３ｏ（−ｐｈｅ’Ｐ　（Ｃｔ１２Ｎ）Ｉ″、
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ＝ＮＨ２から標記化合物を製造
した。マススペクトル７８２　（Ｍ−２ＨＣβじ。

１１男１１ ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−Ｃｈａ甲（ＣＨｚＮ）Ｉ）　Ｌｅｕ
−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨｔ　・ＨＣＩＢｏｃ−フェニル
アラニナールの代りにＢｏｃ−シクロへキシルアラニナ
ールを用いた以外実施例１９に記述した操作を用いて標
記化合物を製造した。マススペクトル７８８　（Ｍ−Ｈ
（Ｊ）”　、適当なりｏｃ−アミノ酸に代えた以外実施
例１９の操作に従い、ついでＨＰＬＣによって引き続き
精製して以下の式１の化合物を得た。

裏施■１上 ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ’Ｐ　（ＣＩＩｔＮＨ）　Ｌ
ｅｕ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−ＮＨｘ　・２ＴＦ＾マススペク
トル７６３　（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）゛尖隻斑１１ Ｔ旧ローＡｓｎ−Ｐｈｅ’Ｐ　　（ＣＨｔＮＩＩ）Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｎｌ１ｇ　・２ＴＦＡマススペク
トル？　７８　（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｉｌ）”　。

式ｌのペプチドの他の例は次の通りである：ＴＨＩＱ−
Ｉｌｅ−ＡＣＩＰＡ−Ｃｈａ−Ｐｈｅ−ＮＨｚＴＨＩＱ
−Ｖａｌ−ＡＣＩＰＡ−Ｃｈａ−Ｐｈｅ−ＮＬＴＨ［Ｑ
−［１ｅ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｎ）ＩｔＴＨ
ＩＱ−Ａｌａ−ＡＣＵＰＡ−Ａ３Ｇｌ（Ｏ（ＣＨり　？
　（ＣＨｓ）　−Ｐｈｅ−ＮＨ２３−（７−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カルボ
ニル−Ｃｐａ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＱＢ ＴＩＩＩＱ−ｒ’ｈｅ−Ｓｔａ−Ｃｈａ−Ｐｈｅ−ＯＥ
ｔＴ旧Ｑ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｉｌｅ−Ｎｌｌ（Ｊｌ
　（ＣＨ（Ｏ）１）ＣＪｓ）　ＣＴｏＯＨＴＨＩＱ−シ
ａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｃｈａ−ＮＨＣＨ（Ｃ８（ＣＨｓ）
ＣＪｓ　）　ＣＨ！０ＨＴＨＩＱ−４１ｅ−ＡＣＨＰＰ
＾−Ｐｈｅ−ＮＨｔスｆ１ 組換え旧ＶプロテアーゼＨＰＬＣ分析：Ｍ案 ＨＩＶプロテアーゼをＥ、コリ中で発現し、Ｈ，Ｇ。

Ｋｒａｕｓｓｌｉｃｈら、Ｐ２０ｃ、Ｎａｔ２、Ａｃａ
ｄ、Ｓｃｉ、米国、■、８０７　（１９８９）に記述さ
れた手法に従って約り０％純度に精製した。酵素を一７
０℃で１０μｌの既知少量として貯蔵した。該既知少量
を使用前の緩衝液でもとの濃度の１／ｌｏに希釈した〔
酵素作用溶液（ｅｎｚｙｏ＋ｅ　ｗｏｒｋｉｎｇ　５ｏ
ｌｕｔｉｏｎ））　＊■ ＶＳＦＮＰＰＱ［ＴＬ−ＮＩＩ＊、　ＭＷ１１６４（Ｋ
ｒａｕｓｓｌｉｃｈら（上述）参照）を基質として用い
た。基質をＤＭＳＯ中の１ＯＩＩＦＩストツクにし、−
２０℃で貯蔵した。使用前、該ストックを緩衝液で希釈
して４００μＭ溶液（基質作用溶液）とした。

援１血 ２−（４−モルホリノ）エタンスルホン酸（５０ｍＭ）
　、ＮａＣ１（２５ｍＭ）及びＥＤＴＡ　（５ｍＭ）を
蒸留水（９０１１１１）に溶解し、溶液を１ＮａＯＨ水
でｐ１！６に調整した。得られた溶液を水で１００ｍｊ
！に希釈し緩衝液とした。

艮作 （１１テスト化合物をＤＭＳＯに溶解してアッセイ混合
物（工程２参照）のテスト化合物の最終濃度の４０倍の
濃度を有する溶液を得た（従って、アッセイ混合物中の
ＤＭＳＯの量は５％（ｖ、ｖ）以下であった）。

（２）基質作用溶液１０μ１１工程ｌからのＤＭＳＯ中
テスト化合物の溶液０．５μ！、及び酵素作用溶液１０
μｌを混合してアッセイ混合物を調製した。

（３）アッセイ混合物を３７℃で１時間インキュベート
した。

（４）２％ＴＦＡ水１００μｌを加えて反応を停止させ
た。

（５）　　停止させたアッセイ混合物１００μｌをヌク
レオジル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ■）　Ｃｐｓカラムを用
いるＨＰＬＣ（Ｏ，０５％ＴＦＡ水を有する１１ｔｏ中
での１１から７０％アセトニトリル直線勾配（ｌｉｎｅ
ａｒｇｒａｄｉｅｎｔ）　、２６分、ｌ　ｍｊ！／ｗｉ
ｎ　）に付した。

溶出は２１０ｎｓで監視した。

（６）テスト化合物なしのアッセイ混合物であるコント
ロールを同時に３から５の工程に付した。

皿豊皿叉 切断産物及び残存する親物質を適当なＨＰＬＣピークの
ピーク高さもしくは積分（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）に
よって定量した。基質変換率は以下の関係を用いて計算
した： テスト化合物の酵素阻害率は以下のようにして計算した
： Ｈ［Ｖプロテアーゼの阻害率５０％、すなわちＩＣｓ。

を引き起こすテスト化合物の濃度を以下のようにして求
めた： テスト化合物の３つの異なる濃度の最小について酵素阻
害率（％）を求めた。ついで、基質の阻害率（％）をテ
スト化合物の濃度に対してプロットすることによりＩＣ
，。を図示的に求めた。

例示的な式１のペプチドについての以下の表は組換え旧
ＶプロテアーゼＨＬＰＣアッセイで求めたそれらの［Ｃ
ｓｏを掲げる。

ＴＨＩＱ−Ａｌａ−、ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｎ
）２、、ＨＣＲＴＨＩＱ−ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ａｌｅ
−Ｐ　ｈｅ−ＮＨ２，）Ｉｃ　１ＴＨＩＱ−Ａｌａ−Ａ
ＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＤＨ，ＨＣＲＴＨ［Ｑ−Ｖ
ａｌ−＾ＨＰＰ＾−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，ＨＣ１２
１９０ １７ １４２００ ６２５ スｍ土 Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロ−
３−イソキノリンカルボン酸（３ａ　：　Ｗ＝Ｂｏｃ及
びＲ”　−ＮＯ□） Ｖ、才力及びに、ニジカワ、ヨーロッパ特許出願１８１
０４（公開１９８０年１０月２９日）によって記述され
た（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロ
イソキノリンエチルエステル（５０，０■、０．２　ａ
＋ａ＋ｏ　ｌ　）をジオキサン−）１ｔＯ（１：　１．
２１ｍＡ’）に溶解した。この溶液にジイソプロピルア
ミン（３５μｍ　ｓ　Ｏ，３ｖｗｏ　ｌ　）を加え、ジ
オキサン（Ｏ，５ｍｊり中ジターシャリーブチルジカー
ボネート（５２■、０．２４ｍｎ＋ｏ１）の溶液を加え
た。

３時間後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈
した。有機溶液を冷ＩＮ＋（（Ｊ水、飽和Ｎａ１ｌＣＯ
３水（２回）及び飽和ＮａＣ１水で洗浄した。

有機層を乾燥しくＮａｔＳＯ＜）　、７Ｍ縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤ヘキサン中２
５％酢酸エチル）に付し、無色油としてＢｏｃ　−（Ｓ
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−゛７−ニトロー３
−イソキノリンカルボン酸エチルエステル（８５，６■
）を得た。

得られた化合物（１３，６ｔ２、０．０５３ｎ＋ｍｏｊ
りのＭｅＯＩＩ　（Ｏ，５ｍｌ　）及びＨｚＯ（Ｏ，３
ｒａ　１　）への溶液をｌ　Ｎ　Ｎａ０）ｌ水（６４ｔ
ｔ２、　０．０６４ｍ＋ｗｏｆｆｉ）と混合した。３時
間後、溶液をＨｚＯ（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル
（３回、４　ｏｆｌ）で洗浄した。

水相を新たな酢酸エチルと混合し、混合物をクエン酸で
ｐＨ４に酸性化した。有機層を分離し、水相を酢酸エチ
ルで抽出した０合した有機層及び抽出液を飽和ＮａＣｌ
水で洗浄し、乾燥（ＮａｘＳＯ＊）　シ、濃縮して無色
油として標記化合物（１６，１ｍ２、９４％）を得た。

マススペクトル３２３　（Ｍ＋Ｈ）”１１拠１１ ３−　（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロイ
ソキノリル）カルボニル−Ｖａｌ−＾Ｃ１（ＰＡ　−Ｌ
ｅｕ−Ｐｈｅ　　ＮＨｚ−ＨＣｌ２ Ｂｏｃ　−ＴＨＩＱ−ＯＨに代えてＢｏｃ　−１，２，
３，４−テトラヒドロ−７−二トロー３−イソキノリン
カルボン酸を用いた以外実施例４の操作に従って標記化
合物を製造した。マススペクトル７７８（Ｍ＋Ｈ）” 去［ ３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリル）カルボニル−Ｖａｌ　−Ａｃｔ（ＰＡ　−Ｌ
ｅｕ−Ｐｈｅ　−Ｎｕｇ　・２　ＩＣＩ Ｂｏｃ　−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロ
−３−イソキノリンカルボン酸に代えて７−アミノ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボ
ン酸のジＢｏｃ　ｌａ導体（Ｂｏｃ−１。

、３．４−テトラヒドロ−７−ニトロ−３−イソ、キノ
リンカルボン酸エチルエステルの１１□／ρを水素化を
経て製造した）を用いた以外実施例２５の操作に従って
標記化合物を製造した。マススペクトル：　７４８　　
（Ｍ＋Ｈ）”　　。

裏血拠１Ｉ ＴＩＩＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｃｈａ−Ｎｌｌ　（
ＣＨ（ＣＨｚ）Ｃｚｌ１６）　Ｃｌ１ｚＯｆｌ　・ＨＣ
ＩＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨに代えてＢｏｃ−Ｃｈａ−０１
１及びＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＮＨｚに代えてＢｏｃ−イソロ
イシノールを用いた以外実施例４の操作に従って標記化
合物を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）で表わされるペプチド又はその治療上許容
   される塩。 Ｒ＾１−Ｒ＾２−Ｙ−Ｒ＾３−Ｒ＾４・・・（１）（式
   中、 Ｒは式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾５は水素、低級アルキル又はＱＯＣ（Ｏ）
   −もしくはＱＣ（Ｏ）−（式中、Ｑは低級アルキル；低
   級シクロアルキル；（低級シクロアルキル）メチル；フ
   ェニル；低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロで
   モノ置換されたフェニル；ベンジル；または低級アルキ
   ル、低級アルコキシもしくはハロでモノ置換されたベン
   ジルである）であり、 Ｒ＾６は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、アミノ、ニトロまたはＯＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾
   ７（式中、Ｒ＾７は水素；低級アルキル、低級シクロア
   ルキル；（低級シクロアルキル）メチル；フェニル；低
   級アルキル、低級アルコキシもしくはハロでモノ置換さ
   れたフェニル；ベンジル；または低級アルキル、低級ア
   ルコキシまたはハロでモノ置換されたベンジルである）
   であり、式２の芳香環上のＬは芳香環上の水素または置
   換基を表し、その置換基は低級アルキル、低級アルコキ
   シ及びハロの群から選ばれるか、またはＬは芳香環上の
   同一のもしくは異なる２つの置換基を表し、その置換基
   は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロの群から選ば
   れる（ただしいずれの２つの置換基もお互いに干渉しな
   いものとする）〕のアミノ酸誘導体基であり、Ｒ＾２は
   −Ｎ（Ｒ＾８）ＣＨ（Ｒ＾９）Ｃ（Ｏ）−〔式中、Ｒ＾
   ８は水素、または低級アルキルであり、Ｒ＾９は水素：
   低級アルキル；ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオもし
   くはベンジルオキシでモノ置換された低級アルキル；低
   級シクロアルキル；（低級シクロアルキル）メチル；ベ
   ンジル；４−イミダゾリルメチル；２−チエニルメチル
   ；２−チアゾリルメチル；（４−ヒドロキシフェニル）
   メチル；〔４−（低級アルコキシ）フェニル〕メチル；
   −ＣＨ（ＯＨ）Ｃ＿６Ｈ＿５；−（ＣＨ＿２）＿４ＮＨ
   ＿２；または−（ＣＨ＿２）＿ｎＣ（Ｏ）ＯＲ＾１＾０
   もしくは−（ＣＨ＿２）＿ｎＣ（Ｏ）ＮＲ＾１＾１Ｒ＾
   １＾２（式中、ｎは１、２または３の整数であり、Ｒ＾
   １＾０は水素、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖ア
   ルキル、またはフェニル（低級）アルキルであり、Ｒ＾
   １＾１及びＲ＾１＾２は各独立で水素、低級アルキル、
   フェニル（低級）アルキルであるか、またはＲ＾１＾１
   及びＲ＾１＾２はそれらが結合する窒素と一体となって
   ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまた
   は４−（低級アルキル）ピペラジノを形成する）である
   〕であり、 Ｙは式−ＮＨＣＨ（Ｒ＾１＾３）−Ｗ− ｛式中、Ｒ＾１＾３は低級アルキル、（低級シクロアル
   キル）メチル；−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＳＣＨ＿３、ベンジ
   ル、または芳香族部上ヒドロキシもしくは低級アルコキ
   シで置換されたベンジルであり、Ｗは −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ＿２Ｎ
   ＨＣＨ（Ｒ＾１＾４）Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ＾１＾４は
   Ｒ＾１＾３と同義である）である〕のアミノ酸誘導体基
   であり、 Ｒ＾３は何も存在しないかまたは −Ｎ（Ｒ＾１＾５）ＣＨ（Ｒ＾１＾６）Ｃ（Ｏ）−（式
   中、Ｒ＾１＾５は水素または低級アルキルであり、Ｒ＾
   １＾６はＲ＾９と同義である）であり、Ｒ＾４は〔−Ｎ
   Ｒ＾１＾７ＣＨ（Ｒ＾１＾８）Ｃ（Ｏ）〕＿ｐ−Ｚ（式
   中、Ｒ＾１＾７は水素または低級アルキルであり、Ｒ＾
   １＾８はＲ＾９についてここに定義した同義であり、ｐ
   は０または１の整数であり、及びＺはヒドロキシ、低級
   アルコキシ、ベンジルオキシまたはＮＲ＾１＾９Ｒ＾２
   ＾０（式中、Ｒ＾１＾９及びＲ＾２＾０は各独立に水素
   、低級アルキルもしくはフェニル（低級）アルキルであ
   るか、またはＲ＾１＾９及びＲ＾２＾０はそれらが結合
   する窒素と一体となってピロリジノ、ピペリジノ、モル
   ホリノ、ピペラジノもしくは４−（低級アルキル）ピペ
   ラジノを形成する）である〕であるか、または Ｒ＾４は−ＮＲ＾１＾７ＣＲ＾１＾８（Ｒ＾２＾１）Ｃ
   Ｈ＿２ＯＨ（式中、Ｒ＾１＾７及びＲ＾１＾８はこの請
   求項で定義したと同義であり、Ｒ＾２＾１は水素、低級
   アルキル、またはヒドロキシでモノ置換された低級アル
   キルである）である｝ ２、Ｒ＾１が式２の基であり、式中、Ｒ＾５が水素であ
   り、Ｒ＾６が水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ア
   ミノ、ニトロまたは−ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾７（式中
   、Ｒ＾７は水素、低級アルキルまたはベンジルである）
   であり、Ｌが水素または１つもしくは２つのハロ置換基
   であり、 Ｒ＾２が−Ｎ（Ｒ＾８）ＣＨ（Ｒ＾９）ＣＯ−（式中、
   Ｒ＾８は水素またはメチルであり、Ｒ＾９は低級アルキ
   ル、低級シクロアルキル、シクロプロピルメチル、シク
   ロヘキシルメチル、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＯＨ−ＣＨ
   ＿２ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２、−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２ま
   たはベンジルである）であり、Ｙが−ＮＨＣＨ（Ｒ＾１
   ＾３）−Ｗ−〔式中、Ｒ＾１＾３は低級アルキル、（低
   級シクロアルキル）メチル、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＳＣＨ＿３、ベンジルまたは（４−
   メトキシフェニル）メチルであり、Ｗは−ＣＨ（ＯＨ）
   ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ＿２ＮＨＣＨ（Ｒ＾１
   ＾４）Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ＾１＾４は低級アルキルま
   たは（低級シクロアルキル）メチルである）である〕で
   あり、 Ｒ＾３が何も存在しないかまたは −Ｎ（Ｒ＾１＾５）ＣＨ（Ｒ＾１＾６）Ｃ（Ｏ）−〔式
   中、Ｒ＾１＾５は水素またはメチルであり、Ｒ＾１＾６
   は水素、低級アルキル、シクロプロピルメチル、シクロ
   ヘキシルメチル、ベンジル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿３、
   または−（ＣＨ＿２）＿ｎＣ（Ｏ）ＯＲ＾１＾０もしく
   は−（ＣＨ＿２）＿ｎＣ（Ｏ）ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２
   （式中、ｎは１、２または３の整数であり、Ｒ＾１＾０
   は水素または炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖アル
   キルであり、及びＲ＾１＾１及びＲ＾１＾２は各独立に
   水素、メチルまたはエチルである）である〕であり、及
   びＲ＾４は−ＮＨ（Ｒ＾１＾７）ＣＨ（Ｒ＾１＾８）Ｃ
   （Ｏ）−Ｚ〔式中、Ｒ＾１＾７は水素またはメチルであ
   り、Ｒ＾１＾８は低級アルキル；ヒドロキシもしくはベ
   ンジルオキシでモノ置換された低級アルキル；シクロプ
   ロピルメチル；シクロヘキシルメチル；（４−ヒドロキ
   シフェニル）メチル；ＣＨ（ＯＨ）Ｃ＿６Ｈ＿５；また
   はベンジルであり、及びＺはヒドロキシまたはＮＲ＾１
   ＾９Ｒ＾２＾０（式中、Ｒ＾１＾９及びＲ＾２＾０は各
   独立に水素、メチル、エチルまたは２−メチルブチルで
   あるか、またはＲ＾１＾９及びＲ＾２＾０はそれらが結
   合する窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリ
   ジノを形成する）である〕であるか、または Ｒ＾４は−ＮＲ＾１＾７ＣＲ＾１＾８（Ｒ＾２＾１）Ｃ
   Ｈ＿２ＯＨ（式中、Ｒ＾１＾７及びＲ＾１＾８はこの請
   求項に記載したと同義であり、Ｒ＾２＾１は水素、低級
   アルキル、またはヒドロキシでモノ置換された低級アル
   キルである）である請求項１のペプチド、またはその治
   療上許容される塩。 ３、Ｒ＾１が式２の基であり、式中Ｒ＾５が水素であり
   、Ｒ＾６が水素、アミノ、ニトロまたは−ＣＨ＿２Ｃ（
   Ｏ）ＯＲ＾７（式中、Ｒ＾７は水素、メチル、エチルま
   たはベンジルである）であり、Ｌが水素であり、 Ｒ＾２がＶａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｔ
   ｂｇ、Ｃｐａ、Ｃｈａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｎまたは
   Ｐｈｅであり、 Ｙが−ＮＨＣＨ（Ｒ＾１＾３）−Ｗ−〔式中、Ｒ＾１＾
   ３は１−メチルエチル、２−メチルプロピル、シクロヘ
   キシルメチル、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＳＣＨ＿３、ベンジ
   ルまたは（４−メトキシフェニル）メチルであり、Ｗは −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ＿２Ｎ
   ＨＣＨ（Ｒ＾１＾４）Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ＾１＾４は
   ２−メチルプロピルまたはシクロヘキシルメチルである
   ）である〕であり、Ｒ＾３が何もないか、またはＬｅｕ
   、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｃｈａ、
   Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ＡｓｐもしくはＡｓ
   ｎであり、及びＲ＾４がＬｅｕ−ＮＨ＿２、Ｌｅｕ−Ｏ
   Ｈ、Ｉｌｅ−ＮＨ＿２、Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｖａｌ−ＮＨ＿
   ２、Ｖａｌ−ＯＨ、Ａｌａ−ＮＨ＿２、Ａｌａ−ＯＨ、
   Ｔｈｒ（ＯＢｚｌ）−ＮＨ＿２、Ｃｐａ−ＮＨ＿２、Ｃ
   ｐａ−ＯＨ、Ｃｈａ−ＮＨ＿２、Ｃｈａ−ＯＨ、Ｔｙｒ
   −ＮＨ＿２、Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、Ｐｈｅ
   −ＮＨ〔ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）Ｃ＿２Ｈ＿５〕、Ｐ
   ｈｅ−Ｎ（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２またはＰｈｅ−ＯＨであ
   るか、または Ｒ＾４が−ＮＨＣＲ＾１＾８（Ｒ＾２＾１）ＣＨ＿２Ｏ
   Ｈ（式中、Ｒ＾１＾８は低級アルキル、−ＣＨ＿２ＯＨ
   、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨま
   たは−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ＿２Ｈ＿５であり、Ｒ＾２＾１は
   水素、メチルまたはＣＨ＿２ＯＨである）である。 請求項２のペプチド、またはその治療上許容される塩。 ４、Ｒ＾１が３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソ
   キノリル）カルボニルであり、Ｒ＾２及びＹが請求項３
   におけると同義であり、Ｒ＾３がＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌ
   ｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｈａ、ＧｌｕまたはＧｌｎであ
   り、Ｒ＾４がＩｌｅ−ＮＨ＿２、Ａｌａ−ＮＨ＿２、Ｔ
   ｈｒ（ＯＢｚｌ）−ＮＨ＿２、Ｃｈａ−ＮＨ＿２もしく
   はＰｈｅ−ＮＨ＿２であるか、または−ＮＨＣＲ＾１＾
   ８（Ｒ＾２＾１）ＣＨ＿２ＯＨ（式中、Ｒ＾１＾８は１
   −メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロ
   ピル、−ＣＨ＿２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ＿６Ｈ＿
   ５であり、Ｒ＾２＾１は水素またはメチルである）であ
   る 請求項３のペプチド、またはその治療上許容される塩。 ５、Ｒ＾１が式２の基であり、式中Ｒ＾５が水素、また
   はＱＯＣ（Ｏ）−（式中、Ｑは低級アルキルである）で
   あり、Ｒ＾６が水素、低級アルコキシ、アミノまたはニ
   トロであり、Ｌが水素であり、 Ｒ＾２が−ＮＨＣＨ（Ｒ＾９）Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ＾
   ９は低級アルキル；ヒドロキシで置換された低級アルキ
   ル；ベンジル；４−イミダゾリルメチル；２−チエニル
   メチル；または２−チアゾリルメチルである）であり、 Ｙが−ＮＨＣＨ（Ｒ＾１＾３）−Ｗ−（式中、Ｒ＾１＾
   ３は請求項１におけると同義であり、Ｗは−ＣＨ（ＯＨ
   ）ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）−である）であり、 Ｒ＾３が何も存在しないか、または −ＮＨＣＨ（Ｒ＾１＾６）Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ＾１＾
   ６は低級アルキルである）であり、及び Ｒ＾４が−ＮＨＣＨＲ＾１＾８Ｃ（Ｏ）−Ｚ（式中、Ｒ
   ＾１＾８は低級アルキル；ヒドロキシもしくはベンジル
   オキシでモノ置換された低級アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）
   Ｃ＿２Ｈ＿５；またはベンジルであり；Ｚはヒドロキシ
   またはアミノである）であるか、または Ｒ＾４が−ＮＨＣＲ＾１＾８（Ｒ＾２＾１）ＣＨ＿２Ｏ
   Ｈ（式中、Ｒ＾１＾８は低級アルキル；ヒドロキシでモ
   ノ置換された低級アルキル；ＣＨ（ＯＨ）Ｃ＿６Ｈ＿５
   ；またはベンジルであり；Ｒ＾２＾１は水素またはメチ
   ルである）である請求項１のペプチド、またはその治療
   上許容される塩。 ６、Ｒ＾１が３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソ
   キノリル）カルボニルまたはＮ−（ｔ−ブチルオキシカ
   ルボニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソ
   キノリル）カルボニルであり、Ｒ＾２がＶａｌ、Ａｌま
   たはＰｈｅであり、ＹがＳｔａ、ＡＣＨＰＡまたはＡＨ
   ＰＰＡであり、Ｒ＾３が何も存在しないか、またはＡｌ
   、ＩｌｅまたはＬｅｕであり、Ｒ＾４がＡｌａ−ＮＨ＿
   ２、Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、Ｔｈｒ（ＯＢｚｌ）−ＮＨ＿２
   または−ＮＨＣＲ＾１＾８（Ｒ＾１＾９）ＣＨ＿２ＯＨ
   （式中、Ｒ＾１＾８−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
   Ｈ＿３または−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ＿６Ｈ＿５であり、Ｒ＾
   １＾９は水素またはメチルである）である請求項５のペ
   プチド、またはその治療上許容される塩。 ７、ＴＨＩＱ−Ａｌａ−ＡＣＩＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−
   ＮＨ＿２、ＴＨＩＱ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐ
   ｈｅ−ＮＨ＿２、ＴＨＩＱ−Ｐｈｅ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅ
   ｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ
   −Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、ＴＨＩＱ−Ｃｐａ−ＡＣ
   ＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、ＴＨＩＱ−Ａｌａ
   −ＡＣＨＰＡ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、ＴＨＩＱ−
   Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、ＴＨ
   ＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２
   、ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｎ
   Ｈ＿２、ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ａｓｎ−Ｐｈ
   ｅ−ＮＨ＿２、ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｇｌｎ
   −Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−
   Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＨ
   ＰＡ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、ＴＨＩＱ−Ａｌａ−
   ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ、ＴＨＩＱ−Ａｌａ
   −ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、ＴＨＩＱ−
   Ｖａｌ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、ＴＨ
   ＩＱ−Ａｌａ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、Ｔ
   ＨＩＱ−Ｉｌｅ−ＡＣＨＰＡ−Ｃｈａ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿
   ２、ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−ＡＣＵＰＡ−Ｃｈａ−Ｐｈｅ−
   ＮＨ＿２、ＴＨＩＱ−Ｉｌｅ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐ
   ｈｅ−ＮＨ＿２、ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ〔ＣＨ＿
   ２ＮＨ〕Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、ＴＨＩＱ
   −Ｖａｌ−ＣｈａΨ〔ＣＨ＿２ＮＨ〕Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−
   Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、ＴＨＩＱ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ〔ＣＨ
   ＿２ＮＨ〕Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２、ＴＨＩ
   Ｑ−Ａｓｎ−ＰｈｅΨ〔ＣＨ＿２ＮＨ〕Ｌｅｕ−Ｇｌｎ
   −Ｉｌｅ−ＮＨ＿２、３−（１，２，３，４−テトラヒ
   ドロ−７−ニトロイソキノリル）カルボニル−Ｖａｌ−
   ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２及び３−（７−
   アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）
   カルボニル−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｎ
   Ｈ＿２よりなる群から選ばれた請求項１のペプチド。 ８、請求項１のペプチドもしくはその治療上許容される
   塩、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。 ９、ヒトのＨＩＶ感染症を治療する方法であって、それ
   に有効量の請求項１のペプチドまたはその治療上許容さ
   れる塩を投与することを特徴とする方法。 １０、ＨＩＶ病原からヒト細胞を保護する方法であって
   、該細胞を抗ＨＩＶ有効量の請求項１のペプチドまたは
   その治療上許容される塩で処置することを特徴とする方
   法。 １１、哺乳類のレニン関与高血圧を治療する方法であっ
   て、それに有効量の請求項１のペプチドまたはその治療
   上許容される塩を投与することを特徴とする方法。 １２、哺乳類のうっ血性心不全を治療する方法であって
   、それに有効量の請求項１のペプチドまたはその治療上
   許容される塩を投与することを特徴とする方法。 １３、請求項１の式１のペプチドを製造する方法であっ
   て、 （ｉ）式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） 〔式中、Ｒ＾５＾Ａは低級アルキルまたはＱＯＣ（Ｏ）
   −もしくはＱＣ（Ｏ）−（式中、Ｑは請求項１における
   と同義である）であり、 Ｒ＾６＾Ａは水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
   ルコキシ、アミノ、ニトロまたは−ＯＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）
   ＯＲ＾７＾Ａ（式中、Ｒ＾７＾Ａは低級アルキル；低級
   シクロアルキル；（低級シクロアルキル）メチル；フェ
   ニル；低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロでモ
   ノ置換されたフェニル；ベンジル；または低級アルキル
   、低級アルコキシもしくはハロでモノ置換されたベンジ
   ルである）であり、及び Ｌは請求項１におけると同義である）のアミノ酸誘導体
   と式 Ｈ−Ｒ＾２＾Ａ−Ｙ−Ｒ＾３＾Ａ−Ｒ＾４＾Ａ（式中、
   Ｒ＾２＾Ａ、Ｒ＾３＾Ａ及びＲ＾４＾Ａは、側鎖のアミ
   ノ及びカルボキシ基、及び存在する場合のＣ末端カルボ
   キシ基が対応する保護基で置換されていることを除き、
   それぞれＲ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４について請求項１で
   定義したと同じ意味を有し、Ｙは請求項１におけると同
   義である）の断片とをカップリングさせるか、または （ｉｉ）（４） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２＾Ａ、Ｙ、Ｒ＾３＾Ａ、Ｒ＾４＾Ａ及び
   Ｒ＾５＾Ａはこの請求項で定義したと同義である）の中
   間体を式ＸＣＨ＿２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾７＾Ａ （式中、Ｘ及びＲ＾７＾Ａはこの請求項で定義したと同
   義である）のアルキル化剤による強塩基の存在下でのア
   ルキル化に付し、ついで必要に応じアミノまたはカルボ
   キシ脱保護に付して式１の対応ペプチドを与え、ついで
   望まれる場合、該ペプチドを治療上許容される塩に変換
   することを特徴とする方法。