HU219915B - Eljárás gyógyászatilag hatásos hidrazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás gyógyászatilag hatásos hidrazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU219915B
HU219915B HU9202215A HU9202215A HU219915B HU 219915 B HU219915 B HU 219915B HU 9202215 A HU9202215 A HU 9202215A HU 9202215 A HU9202215 A HU 9202215A HU 219915 B HU219915 B HU 219915B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
formula
group
phe
acid
Prior art date
Application number
HU9202215A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202215D0 (en
HUT62602A (en
Inventor
Guido Bold
Alexander Fässler
Marc Lang
Peter Schneider
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Publication of HU9202215D0 publication Critical patent/HU9202215D0/hu
Publication of HUT62602A publication Critical patent/HUT62602A/hu
Publication of HU219915B publication Critical patent/HU219915B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/14—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/16—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C243/18—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát új, gyógyászatilag hatásos hidrazinszármazékok - közelebbről aszpartátproteázzal hasítható peptidek új, nem hidrolizálható hidrazinszármazékai - előállítására szolgáló eljárás, továbbá az új peptidszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása képezi.
Az immungyengeséggel jelentkező AIDS („Acquired Immunodeficiency Syndrome”) halálos kimenetelű betegség. A betegség világszerte egyre növekvő mértékben teijed, mindenekelőtt bizonyos veszélyeztetett csoportokon belül, azonban ezeken kívül is. így máris több millió embert érint, és okozati gyógyítása egyike a modem gyógyászat legjelentősebb céljainak. Eddig a betegség okozójaként a HIV-1 és HIV-2 rotrovírust azonosították (HÍV=„Humán Immunodeficiency Vírus”), és molekulárbiológiai jellemzésüket is elvégezték. Terápiás kezelésre azonban az eddigi, AIDS-szimptóma mérséklésére és bizonyos megelőzésre vonatkozó lehetőségeken kívül elsősorban olyan készítmények kutatása folyik, melyek maguk megakadályozzák a vírus szaporodását anélkül, hogy a beteg szöveteinek egészséges sejtjeit károsítanák.
Különösen az olyan vegyületek ígéretesek, melyek meggátolják a vírus emberi sejtekben bioszintetizált protein-alkotórészeinek szintézisét, és ezáltal ezen alkotóelemeknek komplett, fertőző vírussá történő összeállítását.
Mind a HIV-1, mind a HIV-2 genomjában megtalálható egy, „gag-proteáz”-t kódoló szakasz. Ez a „gagproteáz” felelős az előproteinek korrekt proteolitikus hasításáért, melyek a gag-proteineket („Group Specific Antigens”) kódoló genomrészekből származnak. így szabadulnak fel a vírusmag, angolul „Core” szerkezeti proteinjei. Maga a „gag-proteáz” a HIV-1 és HIV-2 polgenom szakasza által kódolt előprotein, mely a „reverz transzkriptáz” és „integráz” szakaszokat is tartalmazza, és valószínűleg autoproteolitikusan kerül hasításra.
A „gag-proteáz” a HIV-1 és HIV-2 p24 fő magproteinjét („Major Core Protein”) előnyösen N-terminálisan a prolingyököknél hasítja, például a Phe-Pro, LeuPro vagy Tyr-Pro kétértékű gyököknél. Az enzim olyan proteáz, mely az aktív centrumában egy katalitikusán aktív aszpartátgyököt tartalmaz, azaz egy úgynevezett aszpartátproteáz.
Ha a „gag-proteáz” hatása megszüntethető lenne, nem állnának rendelkezésre a vírusmag felépítéséhez szükséges proteinek. Ennek következménye a vírus szaporodásának gátlása, vagy akár teljes megszüntetése. Ezért van szükség „gag-proteáz”-t gátló anyagokra, melyek vírusellenes szerekként alkalmazhatók AIDS és más, retrovírusok által okozott betegségek gyógyítására.
Már számos „gag-proteáz”-gátló anyagot szintetizáltak, melyek nem proteolitikusan hasítható peptidizosztérekből álló központi csoportot tartalmaztak. A kiterjedt vizsgálatok ellenére sem sikerült azonban embereken alkalmazható aszpartázproteázt gátló anyagokat előállítani, melyek a fertőzöttek nagy részénél AIDS leküzdésére alkalmasak lettek volna. Itt elsősorban farmakodinamikai problémák merültek fel. Ezenkívül az eddig ismert „gag-proteáz”-gátlók túlnyomórészt a központi magjukban kettőnél több aszimmetrikus szénatomot tartalmaztak, mely viszonylag költséges sztereóspecifikus szintézist vagy izomerelválasztást tett szükségessé. A találmány célkitűzése ezért, hogy új központi alkotórésszel rendelkező, vírusaszpartátproteáz-gátló vegyületeket dolgozzunk ki. Cél ezenkívül, hogy a központi rész szférikusán egyszerűen szintetizálható legyen. Ezenkívül az új központi részek mindkét végén aminocsoport áll, így megfelelő szubsztituensek alkalmazásával például retro-inverzopeptidekkel analóg szerkezetek jönnek létre.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletűek, mely képletben
R, és R9 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, az 1-4 szénatomos alkanoilcsoporton karbamoilcsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, morfolino-karbonil-csoport, tiomorfolino-karbonil-csoport, piridil-(l—4 szénatomos alkanoil)-csoport, kinolil-karbonil-csoport, tetrazolil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, 1-3 halogénatomot tartalmazó halogén-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, 2-/N-morfolino-morfolino-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil/-(l-7 szénatomos alkanoil)-csoport, 2-/N-piridil-(l-4 szénatomos alkil)karbamoil/-(l-7 szénatomos alkanoil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, tetrahidrofúranil(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, morfolino-szulfonilcsoport, N-piridil-(l—4 szénatomos alkil)-N-(l -4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, vagy Gly, Alá, Val, Leu, Izoleu, Glu, Asp vagy
Gly-Val csoportok, mely aminosavak (D)-, (L)- vagy (D,L)-konfigurációjúak, és α-aminocsoportjuk helyettesítetlen vagy valamelyik az Rj és Rg szubsztituensek definíciójában fent felsorolt csoporttal acilezett,
Rg jelentése továbbá hidrogénatom,
R2, R4, Rg és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 és R7 jelentése egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ciklohexil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy helyettesítetlen vagy a benzolgyűrűben halogénatommal vagy cianocsoporttal helyettesített fenil-(l -4 szénatomos alkil)-csoport,
R5 jelentése hidroxilcsoport valamint idesorolandók - amennyiben sóképző csoportok) jelen van(nak) - az említett vegyületek sói.
A találmány leírásában a csoportok vagy gyökök például rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkanoilcsoport vagy más hasonlók meghatározásánál alkalmazott „rövid szénláncú” kifejezés azt jelenti, hogy az így definiált csoportok vagy gyökök, amennyiben nincs kimondottan másképp meghatározva, legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületekben az R2 és R,, illetve az R5 és Rg csoportokkal szubsztituált szénatomok amennyiben aszimmetrikusak, ugyanúgy mint az adott esetben jelen levő további aszimmetrikus szénatomok, (R)-, (S)- vagy (R,S)-konfigurációban fordulhat2
HU 219 915 Β nak elő. Tehát a találmány szerinti vegyületek izomer elegyek vagy tiszta izomerek, főként diasztereomer keverékek, enantiomerpárok vagy tiszta enantiomerek alakjában képződhetnek. Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben az R3 csoporttal vagy R5 hidroxicsoporttal szubsztituált szénatom (S)konfigurációjú és a további, adott esetben jelen levő aszimmetrikus szénatomok egymástól függetlenül (R)-, (S)- vagy (R,S)-konfigurációjúak.
Amennyiben az említett csoportokkal szubsztituált (I) általános képletű vegyületeknél szabad hidrogénatomot és/vagy hidroxicsoportot tartalmazó nitrogénatomok állnak a kettős vagy hármas kötésekkel szomszédos helyzetben, a vegyületek a megfelelő tautomer imino- vagy oxovegyületek alakjában is előfordulhatnak, melyek természetesen az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek sóiként főként a savaddíciós sók említendők, de sókat alkothatnak bázisokkal is, vagy több sóképző csoport előfordulása esetén vegyes sók vagy belső sók képzése is lehetséges.
Sókként elsősorban az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag felhasználható nemtoxikus sói jönnek számításba.
Ilyen sókat például olyan (I) általános képletű vegyületek képeznek, melyek savas csoportokat, például egy karboxi-, szulfo- vagy egy vagy két hidroxicsoporttal szubsztituált foszforilcsoportot tartalmaznak, és ezek a sók például az (I) általános képletű vegyületek megfelelő bázisokkal alkotott sói, mint például az elemek periódusos rendszerének I.A., I.B., II.A. és II.B. csoportjába tartozó fémekből levezethető nemtoxikus sók, elsősorban alkálifémsók, például lítium-, nátrium- vagy káliumsók, vagy alkáliföldfémsók, például magnézium- vagy kalciumsók, továbbá cink- vagy ammóniumsók, vagy olyan sók is, melyeket az (I) általános képletű vegyületek szerves aminokkal, például adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált mono-, divagy tri/rövid szénláncú alkil/-aminokkal vagy kvaterner ammóniumvegyületekkel, például N-metil-N-etilaminnal, dietil-aminnal, trietil-aminnal, mono-, biszvagy trisz-2-(hidroxi-/rövid szénláncú alkil/)-aminokkal, például mono-, bisz- vagy trisz(hidroxi-etil)-aminnal, 2-hidroxi-terc-butil-aminnal vagy trisz(hidroxi-metil)-metil-aminnal, N,N-di/rövid szénláncú alkil/-N(hidroxi-/rövid szénláncú alkil/)-aminokkal, például N,N-dimetil-N-(2-hidroxi-etil)-aminnal vagy tri(2hidroxi-etil)-aminnal vagy N-metil-D-glükaminnal képeznek, valamint idesorolandók a kvatemer ammóniumsók, például a tetrabutil-ammónium-sók. A bázisos csoportot, például egy aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat alkothatnak például szervetlen savakkal, például hidrogénhalogenidekkel, így sósavval vagy kénsavval, foszforsavval, vagy szerves karbon-, szulfon- vagy foszfonsavakkal, vagy N-szubsztituált szulfaminsavakkal, például ecetsavval, propion-, glikol-, borostyánkő-, malein-, hidroxi-malein-, metil-malein-, fumár-, alma-, borkő-, citrom-, mandula-, szalicil-, 4-amino-szalicil-, ρ-fenoxi-benzoe-, 2-acetoxi-benzoe-, embon-, nikotinvagy izonikotinsavval, továbbá aminosavakkal, mint például az előzőekben említett alfa-aminosavakkal, főként glutaminsavval vagy aszparaginsavval, valamint metánszulfonsavval, etánszulfon-, 2-hidroxi-etánszulfon-, 1,2-etándiszulfon-, benzolszulfon-, 4-metil-benzolszulfon-, naftalin-2-szulfonsavval, 2- vagy 3-foszfogliceráttal, glükóz-6-foszfáttal, N-ciklohexil-szulfaminsavval (a ciklamát képződése közben) vagy más savas jellegű szerves vegyületekkel, például aszkorbinsavval. A savas és bázisos csoportokat egyaránt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek belső sókat is képezhetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek elkülönítésére vagy tisztítására a gyógyászati felhasználására nem megfelelő sók is alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületek gátlóhatást fejtenek ki vírus eredetű aszpartátproteázokra, különösen a gagproteázokra. E vegyületek elsősorban az alábbiakban leírt vizsgálatban 10~6-10-9 mol/1 koncentrációban gátolják a HIV-1 és HIV-2 gag-proteázának hatását, ezért alkalmasak az ilyen, és ezekkel rokon retrovírusok által okozott betegségek, például AIDS elleni szerként.
A találmány szerinti vegyületek proteolitikus aktivitást gátló, például HIV-1 proteáz elleni hatását például a J. Hanssen és munkatársai, The EMBO Journal, 7: 1785-1791 (1988) által leírt eljárással mutathatjuk ki. A kísérlet során a gag-proteáz hatásának gátlását az E. coli által a gag-előproteinből kifejezett fúziós proteinen, az MS-2 szubsztráton mérjük. A szubsztrátot és hasítási termékeit poliakrilamid-gélelektroforézissel választjuk el, és MS-2 elleni monoklonális antitestekkel végzett immunoblottolással tesszük láthatóvá.
Egy még egyszerűbb vizsgálatban, mely pontos kvantitatív kiértékelést tesz lehetővé, a gag-proteáz szubsztrátjaként egy olyan szintetikus peptidet alkalmazunk, mely megfelel a gag-előprotein hasítási helyének. Ezt a szubsztrátot és hasítási termékeit nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) mérhetjük.
így például egy rekombináns HIV-l-proteázhoz [előállítását lásd Billich, S. és munkatársai: J. Bioi. Chem. 263(34): 17 905-17 908 (1990)], egy szintetikus kromofór peptidet [például HKARVL[NO2]FEANleS (Bachem, Svájc)], vagy egy ikozapeptidet, például egy RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR peptidet (előállítása ismert peptid-előállítási eljárásokkal) alkalmazunk, mely a gag-előprotein egyik hasítási helyének felel meg. A szubsztrátot és hasítási termékeit nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával mérhetjük.
A vizsgálathoz a vizsgálandó vegyületet dimetilszulfoxidban oldjuk; az enzimvizsgálatot úgy végezzük, hogy a hatóanyagnak 20 mM β-morfolino-etánszulfonsav-(MES)-pufferral (pH 6,0) készített hígításait 67,2 μΜ fenti kromofór peptidet tartalmazó 0,3 M nátrium-acetát, 0,1 M NaCl, pH 7,4 összetételű pufferhez vagy 122 μΜ fenti ikozapeptidet tartalmazó 20 mM MES-pufferhez (pH 6,0) adjuk. A hozzáadott oldat mennyisége 100 μΐ. A reakciót az első esetben 2 μΐ, a második esetben 10 μΐ HIV-l-proteáz hozzáadásával indítjuk be, és az első esetben 15 perc múlva 100 μΐ 0,3 M HC1O4, pa második esetben egyórás, 37°-on történő
HU 219 915 Β inkubálás után 10 μΐ 0,3 M HCO4 hozzáadásával állítjuk le. A mintákat (100 μΐ a kromofór peptid, és 20 μΐ az ikozapeptid esetén) 5 percig lOOOOxg értéken centrifugáljuk, a kapott felülúszót 125x4,6 mm-es Nucleosil®C18-5p-HPLC-oszlopra (Macherey & Nagel, Düren) visszük fel, és elúcióval kvantitatívan meghatározzuk a hasítási termékek csúcsmagasságát 280 (kromofór peptid), illetve 215 (ikozapeptid) nm-nél mérve a reakciótermékeket. Gradiens: 100% El.l->50% El.1/50% E1.2 (E1.1: 75% acetonitril, 90% H2O, 0,1% trifluor-ecetsav /TFA/, E1.2: 75% acetonitril, 25% H2O, 0,08% TFA) 15 perc alatt, átfolyási sebesség 1 ml/perc.
A fenti kísérletben az (I) általános képletű vegyületek előnyösen 10~6-10-9 M, különösen 10-7-10-8 M IC50-értéket mutattak (IC50: az a koncentráció, mely a HIV-l-proteáz aktivitását a gátlóanyagot nem tartalmazó kontrolihoz viszonyítva 50%-ra csökkenti).
Egy további vizsgálattal kimutatható, hogy a találmány szerinti vegyületek a normális körülmények között HIV-vel megfertőződő sejteket az ilyen fertőzéstől megvédik, vagy legalábbis lassítják a fertőzés kialakulását. A kísérlethez MT-2 emberi T-sejt-leukémia-sejtvonalakat használtunk [Science 229: 563 (1985)], melyek a HÍV citopatogén hatására igen érzékenyek; ilyen sejtvonalakat csak HÍV jelenlétében, illetve HÍV és a találmány szerinti vegyület jelenlétében inkubáltunk, és néhány nap elteltével meghatároztuk az így kezelt sejtek életképességét.
A vizsgálat során az MT-2 sejteket; 10%, hőaktivált fetális botjúszérummal, L-glutaminnal, Hepesszel [2-[4(2-hidroxi-etil)-l-piperazino]-etánszulfonsav] és standard antibiotikumokkal kiegészített RPMI-1640 táptalajon (Gigco, Svájc; az RPMI-1640 aminosavelegyet tartalmaz, L-Gln azonban nincs benne) 37 °C hőmérsékleten, 5% CO2-tartalmú nedves levegőn tartottuk. 50 μΐ tenyészlében levő vizsgálandó vegyületet és 100 μΐ tenyészlében levő HÍV-1-et (800 TCID50/ml) (TCID50=Tissue Culture Infectious Dose 50=az a dózis, mely az MT-2 sejtek 50%-át fertőzi) adtunk 4χ 103 exponenciálisan növekvő MT-2 sejthez, mely 50 μΐ tenyészlében volt, 96 mélyedéses mikrotiterlemez minden mélyedésében. Egy másik mikrotiterlemezen a mélyedések a sejteket és vizsgált vegyületet tartalmazták 100 μΐ tenyészlében, vírus nélkül. Négynapos inkubálás után 10 μΐ felülúszóban meghatároztuk a reverz transzkriptáz (RT) aktivitást. Az RT-aktivitást 50 mM trisz/a,a,a-trisz(hidroxi-metil)-metil-amin/ pH 7,8; 75 mM KC1, 2 mM ditiotreitol, 5 mM MgCl2; 0,05% Nonidet P-40 (Detergens; Sigma, Svájc); 50 pg/ml poliadenilsav (Pharmacia, Svédország); 1,6 pg/ml dT(l2—18) (Sigma, Svájc) elegyben határoztuk meg. Az elegyet 0,45 μ Acrodisc-szűrőn (Gellman Science Inc, Ann Arbor) szűrtük és -20 °C-on tartottuk. Az oldat aliquot részeihez 10 pCi/ml végső radioaktivitás eléréséig 10% (térfogat/térfogat) [alfa-32P]dTTP-t adtunk. A tenyészlevek 10 pl mennyiségeit 96 mélyedéses mikrotiterlemezre vittük fel, és hozzáadtunk 30 pl fenti RT-koktélt. Összekeverés után a lemezt 37 °C hőmérsékleten 1,5-3 órán át inkubáltuk. 5 pl reakcióelegyet Whatman DE81-papírra (Whatman) vittünk át. A szárított szűrőt háromszor 5 percig 300 mM NaCl/25 ml trinátrium-citrát eleggyel és egyszer 95%-os etanollal mostuk, és ismét levegőn szárítottuk. A kiértékelést Mátrix Packard 96well számlálón (Packard) végeztük. Az EDgo-értékeket kiszámítottuk, és a vegyület azon legkisebb koncentrációjaként vettük, mely az RT-aktivitást a vizsgálandó anyaggal nem kezelt sejtekhez viszonyítva 90%-kal csökkentette. Az RT-aktivitás ily módon a HIV-l-szaporodás mértéke.
A találmány szerinti vegyületek a fenti vizsgálatban körülbelül 10*5-10~8 M, előnyösen körülbelül 5 x 10-?-5 χ 10 8 M ED90-értéket mutattak.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyesek azok a vegyületek, illetve sóik, amelyeknek képletében a szubsztituensek jelentése a fenti, de az Rj és/vagy Rg csoport morfolino-szulfonil-csoporttól eltérő.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik is előnyösek, melyekben Rj és Rg jelentése egymástól függetlenül
- (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
- fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
- tetrahidrofuranil-/(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil/-csoport,
- egy, a karboxicsoporton keresztül kapcsolódó aminosavcsoport, így a glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, glutaminsav vagy aszparaginsav megfelelő csoportja, mely aminosavak mindegyike D-, L- vagy (D,L)-, előnyösen L-konfigurációjú, és az alfa-aminocsoport szubsztituálatlan vagy valamelyik, az Rf és Rg szubsztituensek definíciójában fent felsorolt csoporttal acilezett,
1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport,
Rg jelentése továbbá hidrogénatom;
R2 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatom;
R3 jelentése
- ciklohexil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, mely az 1-4 szénatomos alkilrésznél kapcsolódik, vagy
- fenil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, mely szubsztituálatlan vagy a benzolgyűrűben halogénatommal vagy cianocsoporttal helyettesített;
R4 jelentése hidrogénatom;
R5 jelentése hidroxilcsoport;
R$ jelentése hidrogénatom;
R7 jelentése
-1-4 szénatomos alkilcsoport,
- ciklohexiI-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, mely az 1-4 szénatomos alkilrésznél kapcsolódik,
- fenil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, mely szubsztituálatlan vagy a benzolgyűrűben halogénatommal vagy cianocsoporttal helyettesített.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben
Rf és Rg egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkanoil-, például formil-, acetil-, propionil-, butirilcsoport, főként acetilcsoport; fenil-(l-4 szénatomos alkanoilj-csoport, ahol az 1-4 szénatomos alkanoilrész szubsztituálatlan vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált; ilyen megfelelő csoport például a fenil-acetil- vagy 3-fenil-propionil-csoport, a 2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil-csoport, a 3-fenil4
HU 219 915 Β
2- (terc-butil-karbamoil)-propionil-csoport, elsősorban a fenil-acetil- vagy 2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionilcsoport;
heterociklil-karbonil-, illetve heterociklil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, ahol a heterociklilrész az előbbi esetben morfolinil-, tiomorfolinil- vagy kinolilcsoport; ilyen megfelelő csoport a morfolino-karbonil-csoport, a tiomorfolino-karbonil-csoport, és a kinolil-karbonilcsoport, például a 2-, 3- vagy 4-kinolil-karbonil-csoport; illetve ahol a heterociklilrész (az utóbbi esetben) piridil- vagy tetrazolilcsoport;
ilyen megfelelő csoportok például a piridil-acetil-, így a 2-, 3- vagy 4-piridil-acetil-csoport, vagy a 3-(tetrazoll-il)-propionil-csoport;
legfeljebb 3 halogénatomot tartalmazó halogénül-4 szénatomos alkanoil)-csoport, elsősorban egy a-halogén-acetil-, például α-fluor-, α-klór-, α-bróm-, α-jód-, α,α,α-trifluor- vagy α,α,α-triklór-acetil-csoport, vagy halogén-propionil-, például β-klór- vagy β-bróm-propionil-csoport, ezen belül főként a trifluor-acetil-csoport;
/N-heterociklil-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil/-(l-7 szénatomos alkanoil)-csoport, ahol a heterociklilrész morfolinil- vagy piridilcsoport; ilyen megfelelő csoportok például a 2(R,S)-[N-2-(morfolino-etil)-karbamoil]-3metil-butiril-csoport vagy a 2(R,S)-[N-(2-piridil-metil)karbamoil]-3-metil-butiril-c söpört;
(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, elsősorban metoxi, etoxi-, izopropoxi-, izobutoxi- vagy egy (terc1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; ilyen megfelelő csoportok például a metoxi-karbonil-, terc-butoxikarbonil- vagy izobutoxi-karbonil-csoport; fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; ilyen megfelelő csoport például a benzil-oxi-karbonil-csoport;
heterociklil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ahol a heterociklilrész tetrahidrofuranilcsoport, mint például a 2(R,S)-tetrahidrofuranil-metoxi-karbonil-csoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, például metilvagy etil-szulfonil-, előnyösen metil-szulfonil-csoport; morfolino-szulfonil-csoport;
N-heterociklil-(l-4 szénatomos alkil)-N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, ahol a heterociklilrész piridilcsoport; ilyen megfelelő csoport például az N-(2-,
3- vagy 4-piridil-metil)-N-metil-karbamoil-csoport; vagy egy aminosav(ak)ból származó Gly /glicin, (HGly-OH)/, Alá /alanin, (H-Ala-OH)/, Val /valin, (HVal-OH)/, Leu /leucin (H-Leu-OH)/, Ile /izoleucin, (HIle-OH)/, Glu /glutaminsav (H-Glu-OH)/, Asp /aszparaginsav, (H-Asp-OH)/, vagy Gly-Val /glicin-valin/ csoport, ahol az a-aminocsoport(ok) szabad alakban fordulnak) elő vagy egy vagy két, egyébként eddig Rj és Rg csoportoknál említett csoporttal acilezett(ek), és az aminosavak (D)-, (L)- vagy (D,L)-L-konfigurációjúak; az előnyös konfiguráció az L-forma, kivéve a Val-t, amely előnyösen a (D)-, illetve (D,L)-formában is állhat; a felsorolt aminosavcsoportok közül különösen előnyös a valin, alanin, leucin, izoleucin, glicin, glutaminsav vagy az aszparagin megfelelő csoportja; amennyiben az a-aminocsoport(ok) egy vagy két, az R[ és Rg csoportoknál megadott csoporttal N-acilezett(ek), az mindenekelőtt 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, vagy fenil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, például fenilacetil-csoport, vagy az (1-4 szénatomos alkanoil)-csoporton karbamoilcsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, például 2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil-csoport, morfolino-karbonil-csoport, tiomorfolino-karbonil-csoport, piridil-(l—4 szénatomos alkanoil)-csoport, például 2-, 3- vagy 4-piridilacetil-csoport, kinolinil-karbonil-csoport, például kinolin-2-karbonil-csoport, tetrazolil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, például 3-tetrazol-l-il-propionil-csoport, 1-3 halogénatomot tartalmazó halogénül-4 szénatomos alkanoil)-csoport, így a-halogén-acetil-csoport, például α-fluor-, α-klór-, α-bróm-, α-jód-, α,α,α-trifluor- vagy α,α,α-triklór-acetil-csoport, vagy halogénpropionil-csoport, például β-klór- vagy β-bróm-propionil-, de elsősorban trifluor-acetil-csoport, 2-(N-morfolino-/l-4 szénatomos alkil/-karbamoil)-/l-7 szénatomos alkanoil/-csoport, például 2(R,S)-(N-2-/morfolinoetil/-karbamoil-3-metil-butiril-csoport, 2-[N-(piridil/1-4 szénatomos alkil/)-karbamoil]-/l-7 szénatomos alkanoilZ-csoport, például 2(R,S)-[N-(2-piridil-metil)karbamoil]-/l-7 szénatomos alkanoil/-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fenil-/l-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-csoport, tetrahidrofuranil/1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-csoport, például 2(R,S)-tetrahidrofuranil-metoxi-karbonil-csoport, 1 -4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy egy N-piridil/1-4 szénatomos alkil/-N-/l -4 szénatomos alkil/-karbamoil-csoport, például N-(2-, 3- vagy 4-piridil-metil)N-metil-karbamoil-csoport, míg leginkább előnyös az N-morfolino-karbonil-glicin, az N-[N-(2-, 3- vagy 4piridil)-metil-N-metil-amino-karbonil]-glicin, a valin, az N-(trifluor-acetil)-valin, az N-fenil-acetil-valin, az N-(2- vagy 3- acetil-valin, az N-acetil-valin, az N-(2karbamoil-3-fenil-propionil)-valin, az N-[2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil]-valin, az N-(2- vagy 3-piridilacetil)-valin, az Ν-2-tetrahidrofuril-metoxi-karbonil-valin, az N-[3-(tetrazol-l-il)-propionil]-valin, az N-(kinolin-2-karbonil)-valin, az N-metoxi-karbonilvalin, az N-izobutoxi-karbonil-valin, az N-terc-butoxikarbonil-valin, az N-benzil-oxi-karbonil-valin, az N(morfolino-karbonil)-valin, az N-(tiomorfolino-karbonil)-valin, a 2-/N-piridil-metil-N-metil-amino-karbonil)-valin, az N-metil-szulfonil-valin, a morfolino-szulfonil-valin, az N-acetil-izoleucin, az N-propionil-izoleucin, az N-(benzil-oxi-karbonil)-izoleucin, és az Nbenzil-oxi-karbonil-glutaminsav;
R9 jelentése továbbá hidrogénatom,
R2, R4, Rg és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, például izobutil-vagy n-butilcsoport; ciklohexil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport, melynek rövid szénláncú alkilcsoportja előnyösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport, amely előnyösen végállásban kapcsolódik; ilyen megfelelő csoport például a ciklohexil-metil- vagy -etil-csoport, elsősorban a ciklohexil-metil-csoport; vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, mely szubsztituálatlan vagy a benzolgyűrű5
HU 219 915 Β ben halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal vagy cianocsoporttal szubsztituált lehet;
R5 jelentése hidroxilcsoport, és
R7 jelentése szubsztituálatlan 1-4 szénatomos alkilcsoport, mindenekelőtt izobutil- vagy n-butilcsoport; vagy ciklohexil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport, például egy, az előzőkben az R3 ciklohexil-/l-4 szénatomos alkil/-csoportoknál említett csoport, elsősorban ciklohexil-metil-csoport;
vagy egy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport, például egy, az imént az R3 fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoportoknál említett csoport, mindenekelőtt benzil-, 4fluor- vagy 4-ciano-benzil-csoport;
továbbá amennyiben legalább egy sóképző csoport jelen van, előnyösek az ilyen (I) általános képletű vegyületek sói is.
Különösen előnyösek továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben Rj (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fenil-/l-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-csoport, vagy egy alifás aminosav, így a valin, alanin, leucin vagy izoleucin karboxicsoporton keresztül kapcsolódó egyértékű csoportja, vagy egy, az amino-nitrogénatomnál fenil-/l-4 szénatomos alkanoil/-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, piridil-/l—4 szénatomos alkanoil/-csoporttal, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil- vagy fenil-/l-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-csoporttal acilezett aminosavnak a karboxicsoporton keresztül kapcsolódó csoportja - ilyen aminosavak például az előzőekben említett alifás aminosavak, ahol az összes említett aminosav (D)-, (D,L)vagy (L)-alakban fordul elő,
R2 hidrogénatom,
R3 fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport,
R4 hidrogénatom,
R5 hidroxilcsoport,
R^ hidrogénatom,
R7 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ciklohexil-/l -4 szénatomos alkil)-csoport- vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport,
R8 hidrogénatom, és R9 az Rj csoportnál említett csoportok egyike, és az R3 és R5 csoportokkal kapcsolódó aszimmetrikus szénatom S-konfigurációjú, valamint előnyösek az ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.
Elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek előnyösek, melyekben Rj terc-butoxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, a valinnak a karboxicsoporton keresztül kapcsolódó egyértékű csoportja vagy az amino-nitrogénatomon fenil-acetil-, 3-piridil-acetil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal acilezett alaninnak a karboxicsoporton keresztül kapcsolódó csoportja, R2 hidrogénatom, R3 benzilcsoport, R4 hidrogénatom, R5 hidroxicsoport, R$ hidrogénatom, R7 izobutilcsoport, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport, Rg hidrogénatom és R9 az Rj csoportnál említett csoportok egyike, és az R3 és R5 csoportokkal kapcsolódó aszimmetrikus szénatom S-konfigurációjú, valamint előnyösek ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.
Egészen különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R, és R<, egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkanoil-, például acetilcsoport, fenil-/l-4 szénatomos alkanoil/-, például fenil-acetil-csoport, fenil-/l-4 szénatomos alkanoil/-csoport, ahol az alkanoilcsoport karbamoilcsoporttal szubsztituált, például 2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil-csoport, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-csoport, piridil-/l—4 szénatomos alkanoil/-, például 2-, 3vagy 4-piridil-acetil-csoport, kinolil-/l-4 szénatomos alkanoil/-, például kinolin-2-karbonil-csoport, tetrazolil/1-4 szénatomos alkanoiV-csoport, például 3-tetrazol1-il-propionil-csoport, 1-3 halogénatomot tartalmazó halogén-/l-4 szénatomos alkanoil/-csoport, például a trifluor-acetil-csoport, 2-(N-morfolino-/l-4 szénatomos alkil/-karbamoil)-/l-7 szénatomos alkanoil/-, például 2(R,S)-[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]-3-metil-butiril-csoport, 2-(N-piridil-/l-4 szénatomos alkiV-karbamoil)-/l-7 szénatomos alkanoil/-, például 2(R,S)-[N(2-piridil-metil)-karbamoil]-3-metil-butiril-csoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, például metoxi-, izobutoxi- vagy terc-/l-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-csoport, fenil-/l-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, például benzil-oxi-karbonil-csoport, tetrahidrofuranil-/l-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, például 2(R,S)-tetrahidrofuranil-metoxi-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, például metil- vagy etil-szulfonil-csoport, morfolino-szulfonil-, tiomorfolino-szulfonil-csoport, N-piridil-/l—4 szénatomos alkil/-N-/l-4 szénatomos alkiVkarbamoil-csoport, vagy egy (D)-, (L)-, vagy (D,L)-konfigurációjú glicinből, alaninból, valinból, leucinból, izoleucinból, glutaminsavból vagy aszparaginsavból származó csoport (egy acilcsoportra végződő csoport), ahol az α-aminocsoport szubsztituálatlan vagy egy eddig említett Rj vagy R2 csoporttal acilezett, ahol az N-morfolino-karbonil-glicin, az N-[N-(2-, 3- vagy 4-piridil)-metil-N-metil-amino-karbonil]-glicin, a valin, az N-(trifluor-acetil)-valin, az N-(fenil-acetil)-valin, az N-(2vagy 3-piridil)-acetil-valin, az N-acetil-valin, az N-(2karbamoil-3-fenil-propionil)-valin, az N-[2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil)-valin, Ν-2-tetrahidrofuril-metoxi-karbonil-valin, az N-[3-(tetrazol-l-il)-propionil]-valin, az N-(kinolin-2-karbonil)-valin, az N-metoxi-karbonil-valin, az N-izobutoxi-karbonil-valin, az N-terc-butoxi-karbonil-valin, az N-benzil-oxi-karbonil-valin, az N-(morfolino-karbonil)-valin, az N-(tiomorfolino-karbonil)-valin, az N-(N-2-piridil-metil-N-metil-amino-karbonil)-valin, az N-metil-szulfonil-valin, a morfolinoszulfonil-valin, az N-acetil-izoleucin, az N-propionil-izoleucin, az N-(benzil-oxi-karbonil)-izoleucin, vagy az Nbenzil-oxi-karbonil-glutaminsav a leginkább előnyös, és az aminsavcsoportok mindenkor előnyösen (L)- vagy (D,L)- konfigurációban fordulnak elő, a valin (D)- konfigurációban is jelen lehet,
R9 jelentése továbbá hidrogénatom,
R2, R4, R6 és Rg hidrogénatom,
R31-4 szénatomos alkil-, például n-butil- vagy izobutilcsoport, ciklohexil-/l -4 szénatomos alkil/-, például ciklohexil-metil-csoport vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport, mely szubsztituálatlan, vagy a benzolgyű6
HU 219 915 Β rűben halogénatommal, például fluoratommal, vagy cianocsoporttal szubsztituált, és mindenekelőtt benzil-, 4fluor-benzil- vagy 4-ciano-benzil-csoportot jelent,
R5 hidroxilcsoport, és
R7 1-4 szénatomos alkilcsoport; ciklohexil/1-4 szénatomos alkil/-csoport; fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport, mely szubsztituálatlan vagy halogénatommal, például fluoratommal vagy cianocsoporttal szubsztituált, és főként az előzőekben az R3 csoportnál megadott jelentésű, továbbá előnyösek - amennyiben sóképző csoportok) van(nak) jelen - az ilyen vegyületek sói is, valamint leginkább az olyan vegyületek előnyösek melyekben Rj és/vagy R9 morfolino-szulfonil-csoporttól eltérő jelentésű.
Legelsősorban a példákban említett vegyületek és sóik előnyösek.
Az (I) általános képletű vegyületeket és az ilyen, legalább egy sóképző csoportot tartalmazó vegyületek sóit az önmagukban ismert eljárások szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a<) egy (III) általános képletű hidrazinszármazékot - ahol R7, R8 és Rg az előzőekben megadott jelentésű egy (IV) általános képletű epoxiddal - ahol Rb R2, R3, R, és Ré az előzőekben megadott jelentésű, és ahol a szabad funkciós csoportok a reakcióban részt vevő csoportok kivételével adott esetben védettek - addíciós reakcióban reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk, vagy a2) egy (I) általános képletű vegyületről, ahol a szubsztituensek az előzőekben megadott jelentésűek, azzal a megkötéssel, hogy legalább egy funkciós csoport védőcsoporttal védett, a védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj és Rg jelentése az előzőekben megadott, de hidrogénatomtól eltérő, és a többi szubsztituens az előzőekben megadott jelentésű, egy kapott (V) általános képletű aminovegyületet ahol az Rt-R8 csoportok jelentése az ennél az eljárásnál megadott, egy (VI) általános képletű savval vagy ennek valamely reakcióképes savszármazékával - ahol R9 jelentése az ennél az eljárásnál megadott - kondenzációs reakcióban reagáltatunk, miközben a szabad funkciós csoportok a reakcióban részt vevő csoportok kivételével adott esetben védettek, majd adott esetben a jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj és R9 jelentése az előzőekben megadott, de hidrogénatomtól eltérő, és a többi szubsztituens jelentése az előzőekben megadott, egy kapott (VII) általános képletű aminovegyületet, ahol az R2-Rg csoportok jelentése az ennél az eljárásnál megadott, egy (VIII) általános képletű savval vagy ennek valamely reakcióképes savszármazékával, ahol Rj jelentése az ennél az eljárásnál megadott, kondenzációs reakcióban reagáltatunk, miközben a szabad funkciós csoportok a reakcióban részt vevő csoportok kivételével adott esetben védett alakban fordulnak elő, és adott esetben a védőcsoportokat hasítjuk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj és Rg két azonos, az előzőekben megadott, de hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, és a többi szubsztituens az előzőekben megadott jelentésű, egy kapott (IX) általános képletű diaminovegyületet, ahol az R2-R8 csoportok jelentése az előzőekben megadott, egy azonos Rj és Re, csoportok bevezetésére alkalmas savval vagy ennek valamely reakcióképes savszármazékával, ahol Rj és Rg jelentése az ennél az eljárásnál megadott, kondenzációs reakcióban reagáltatunk, miközben a szabad funkciós csoportok a reakcióban részt vevő csoportok kivételével adott esetben védettek, és adott esetben a védőcsoportokat hasítjuk, és kívánt esetben egy, az előző a)-d) eljárások valamelyike során nyert, legalább egy sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk, vagy egy kapott sót a szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk, és/vagy egy adott esetben nyert izomerkeveréket elválasztunk.
A fenti eljárásokat az alábbiakban részletesebben ismertetjük:
at) eljárás (amin addíciós reakciója epoxiddal)
A (III) általános képletű hidrazinszármazékok reakcióban részt vevő aminocsoportja az R7 csoport jelentésétől függően előnyösen legalább egy szabad hidrogénatomot tartalmaz; azonban maga a hidrogénatom is derivatizálva lehet.
A (IV) általános képletű epoxid főként olyan szerkezetű, mely lehetővé teszi a hidrazinszármazék végállású addíciójának előnyös lefolyását.
A kiindulási anyagokban előforduló funkciós csoportok - melyeknek reakcióját el kell kerülnünk - főként a karboxi-, amino-, hidroxi-, merkapto- és szulfocsoportok a megfelelő védőcsoportokkal (conventional protecting groups) lehetnek védettek, melyek a peptidvegyületek szintézisénél szokásosak, de a cefalosporinok és penicillinek, valamint a nukleinsavszármazékok és cukrok szintézisénél alkalmazott védőcsoportokat is használhatjuk. Ezek a védőcsoportok már az elővegyületekben is előfordulhatnak, és a funkciós csoportokat a nemkívánatos mellékreakciókkal, például acilezésekkel, éterezésekkel, észterezésekkel, oxidációkkal, szolvolízisekkel szemben kell védeniük. Ezenkívül bizonyos esetekben a védőcsoportok a reakciók folyamán szelektív, például sztereoszelektív módon is hathatnak. A védőcsoportok jellegzetessége, hogy könnyen, azaz nemkívánatos mellékreakciók nélkül, például szolvolízissel, redukcióval, fotolízissel vagy enzimatikus módszerek alkalmazásával, például akár fiziológiai körülmények között is hasíthatok. Védőcsoportok azonban a végtermékekben is előfordulhatnak. A védett funkciós csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek nagyobb metabolikus stabilitással vagy másrészről jobb farmakodinamikus tulajdonságokkal rendelkezhetnek, mint a megfelelő, szabad funkciós csoportokat tartalmazó vegyületek. Szűkebb értelemben az előzőekben és ezután következőkben akkor is védőcsoportokról van szó, ha azok a végtermékekben már nem fordulnak elő.
A funkciós csoportok ilyen védőcsoportokkal történő védését, magukat a védőcsoportokat, valamint hasí7
HU 219 915 Β tási reakcióikat például a következő alapművekben ismertetik: J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London és New York 1973, Th. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, „The Peptides” 3. kötet (E. Gross és J. Meienhofer, kiadók), Academic Press, London és New York 1981, „Methoden dér Organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4. kiadás 15/1. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke és H. Jescheit „Aminosáuren, Peptide, Proteiné”, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach und Basel 1982, és Jochen Lehmann, „Chemie dér Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”, Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974.
Egy karboxicsoport, például észtercsoport alakjában védhető, mely kíméletes körülmények között hasítható. Észterezett alakban védett karboxicsoport elsősorban egy rövid szénláncú alkilcsoporttal, előnyösen a rövid szénláncú alkilcsoport 1-helyzetében elágazó láncú vagy 1- vagy 2-helyzetében megfelelő szubsztituensekkel szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoporttal észterezett karboxicsoport.
Rövid szénláncú alkilcsoporttal észterezett karboxicsoport például a metoxi-karbonil- vagy az etoxi-karbonil-csoport.
A rövid szénláncú alkilcsoport 1-helyzetében elágazó láncú rövid szénláncú alkilcsoporttal észterezett alakban védett karboxicsoport, például egy terc-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például a terc-butoxi-karbonilcsoport.
A rövid szénláncú alkilcsoport 1- vagy 2-helyzetében megfelelő szubsztituensekkel szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoporttal észterezett alakban védett karboxicsoport, például egy aril-metoxi-karbonil-csoport, mely egy vagy két arilcsoportot tartalmaz, és ahol az arilcsoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, például terc-/rövid szénláncú/-alkil-, például tercbutil-csoporttal, rövid szénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal mono-, divagy triszubsztituált fenilcsoportot jelent, ilyen megfelelő csoport például a benzil-oxi-karbonil-csoport, az említett szubsztituensekkel szubsztituált benzil-oxi-karbonil-, például 4-nitro-benzil-oxi-karbonil- vagy 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport, difenil-metoxi-karbonil- vagy az említett szubsztituensekkel szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-csoport, például di(4-metoxifenil)-metoxi-karbonil-csoport, továbbá egy olyan rövid szénláncú alkilcsoporttal észterezett karboxicsoport, mely a rövid szénláncú alkilcsoport 1- vagy 2helyzetében megfelelő szubsztituensekkel szubsztituált, például egy 1-/rövid szénláncú/-alkoxi-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például a metoxi-metoxi-karbonil-, 1-metoxi-etoxi-karbonil- vagy az 1-etoxi-etoxikarbonil-csoport, egy l-/rövid szénláncú/-alkil-tio-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például az 1-metil-tiometoxi-karbonil- vagy az 1-etil-tio-etoxi-karbonil-csoport, egy aroil-metoxi-karbonil-csoport, ahol az aroilrész adott esetben például halogénatommal, például brómatommal szubsztituált benzoilcsoport, például fenacil-oxi-karbonil-csoport, egy 2-halogén-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-bróm-etoxi-karbonil- vagy a 2-jód-etoxi-karbonil-csoport, valamint egy 2-(triszubsztituált szilil)-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-csoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül egy adott esetben például rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, arilcsoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált alifás, aralifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogéncsoportot, például adott esetben a fentiek szerint szubsztituált rövid szénláncú alkil-, fenil-/rövid szénláncú/-alkil-, cikloalkil- vagy fenilcsoportot jelentenek, ilyen megfelelő csoport például egy 2-tri/rövid szénláncú/-alkil-szilil-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például egy 2-tri/rövid szénláncú/-alkilszilil-etoxi-karbonil-csoport, például a 2-trimetil-szililetoxi-karbonil- vagy a 2-(di-n-butil-metil-szilil)-etoxikarbonil-csoport vagy egy 2-triaaril-szilil-etoxi-karbonil-, például a trifenil-szilil-etoxi-karbonil-csoport.
Egy karboxicsoport szerves szilil-oxi-karbonil-csoport alakjában is védhető. Ilyen szerves szilil-oxi-karbonil-csoport például egy tri/rövid szénláncú/-alkil-szilil-oxi-karbonil-, például a trimetil-szilil-oxi-karbonilcsoport. A szilil-oxi-karbonil-csoport szilíciumatomja két rövid szénláncú alkil-, például metilcsoporttal, és egy második (I) általános képletű molekula amino- vagy karboxicsoportjával is szubsztituált lehet. Az ilyen védőcsoportokat tartalmazó vegyületeket szililezőszerként például dimetil-klór-szilánt alkalmazva állíthatjuk elő.
Egy védett karboxicsoport előnyösen egy terc-/rövid-szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például terc-butoxikarbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-, 9-fluorenil-metoxi-karbonil- vagy difenil-metoxi-karbonil-csoport.
Egy védett aminocsoport, egy amino-védőcsoporttal védett, például, acil-amino-, aril-metil-amino-, éterezett merkapto-amino-, 2-acil-/rövid szénláncú/-alk-lenil-amino- vagy szilil-amino-csoport vagy azidocsoport alakban fordulhat elő.
Egy megfelelő acil-amino-csoportban az acilcsoport például egy legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó szerves karbonsav, főként egy adott esetben például halogénatommal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoesav vagy előnyösen egy szénsav-félészter acilcsoportja. Ilyen acilcsoportok például a rövid szénláncú alkanoilcsoportok, például a formil-, acetil-, propionil- vagy a pivaloilcsoport, halogén-/rövid szénláncú/-alkanoil-, például 2-halogénacetil-csoportok, például a 2-klór-, 2-bróm-, 2-jód-, 2,2,2-trifluor- vagy a 2,2,2-triklór-acetil-csoport, adott esetben például halogénatommal, rövid szénláncú alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoilcsoportok, például benzoil-, 4-klór-benzoil-, 4-metoxi-benzoil- vagy a 4-nitro-benzoil-csoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, előnyösen a rövid szénláncú alkilcsoport 1-helyzetében elágazó láncúak vagy 1vagy 2-helyzetében megfelelően szubsztituált rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, például terc-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-csoportok, például a terc-butoxi-karbonil-csoport, aril-metoxi-karbonil-cso8
HU 219 915 Β portok, melyek két vagy három olyan arilcsoportot tartalmaznak, mely adott esetben például rövid szénláncú alkil-, főként terc-/rövid szénláncú/-alkil-, például tercbutil-csoporttal, rövid szénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal mono- vagy poliszubsztituált fenilcsoportot, például benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, difenil-metoxi-karbonil-, fluorenil-metoxi-karbonil- vagy di(4-metoxi-fenil)-metoxi-karbonil-csoportot jelent, aroil-metoxikarbonil-csoportok, ahol az aroilrész előnyösen adott esetben például halogénatommal, például brómatommal szubsztituált benzoilcsoport, ilyen megfelelő csoport például a fenacil-oxi-karbonil-csoport, 2-halogén/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-csoportok, például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-bróm-etoxi-karbonilvagy a 2-jód-etoxi-karbonil-csoport, 2-(triszubsztituáIt szilil)-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2tri/rövid szénláncú/-alkil-szilil-/rövid-szénláncú/-alkoxi-karbonil-csoportok, például a 2-trimetil-szililetoxi-karbonil- vagy a 2-(di-n-butil-metil-szilil)-etoxikarbonil-csoport vagy triaril-/rövid szénláncú/-alkoxikarbonil-csoportok, például a 2-trifenil-szilil-oxi-karbonil-csoport.
Egy aril-metil-amino-csoportban, mely például mono-, di- vagy főként triaril-metil-amino-csoportot jelent, az arilcsoportok főként adott esetben szubsztituált fenilcsoportok. Ilyen csoportok például a benzil-, difenil-metil- vagy főkét a tritil-amino-csoport.
Egy éterezett merkapto-amino-csoportban a merkaptocsoport elsősorban szubsztituált aril-tio- vagy aril-/rövid szénláncú/-alkil-tio-csoport alakjában fordul elő, ahol az arilcsoport, például adott esetben rövid szénláncú alkil-, például metil- vagy terc-butil-csoporttal, rövid szénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, ilyen megfelelő csoport például a 4-nitro-fenil-tio-csoport.
Egy amino-védőcsoportként felhasználható 2-acil/rövid szénláncú/-alk-l-enil-csoportban az acilcsoport például egy rövid szénláncú alkán-karbonsav, egy adott esetben rövid szénláncú alkil-, például metil- vagy tercbutil-csoporttal, rövid szénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoesav, vagy főként egy szénsav-félészter, például egy szénsav-/rövid szénláncú/-alkil-félészter megfelelő csoportja. Megfelelő védőcsoportok elsősorban az 1-/rövid szénláncú/-alkanoil-/rövid szénláncú/-alk-l-en-2-il-, például az l-/rövid szénláncú/-alkanoil-prop-l-en-2-il-csoportok, például az l-acetil-prop-l-en-2-il-csoport, vagy a rövid szénláncú alkoxi-karbonil-/rövid szénláncú/-alk1- en-2-il-, például a rövid szénláncú alkoxi-prop-l-en2- il-csoportok, például az 1-etoxi-karbonil-prop-l-en2-il-csoport.
Szilil-amino-csoportként például egy tri/rövid szénláncú/-alkil-szilil-amino-csoport, például a trimetilszilil-amino- vagy a terc-butil-dimetil-szilil-amino-csoport jön számításba. A szilil-amino-csoport szilíciumatomja csak két rövid szénláncú alkil-, például metilcsoporttal és egy második (I) általános képletű molekula amino- vagy karboxicsoportjával is szubsztituált lehet. Az ilyen védőcsoportokat tartalmazó vegyületeket például szililezőszerként megfelelő klór-szilánokat, például dimetil-klór-szilánt alkalmazva állíthatjuk elő.
Egy aminocsoportot protonált formájúvá alakítva is védhetünk; megfelelő anionokként elsősorban erős szervetlen savak, például a kénsav, foszforsav, halogénhidrogénsavak anionjai, például a klór- vagy brómanion, vagy szerves szulfonsavak, például a p-toluolszulfonsav anionjai jönnek számításba.
Előnyös amino-védőcsoportok a rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, fluorenil-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, 2-/rövid szénláncú/-alkanoil-/rövid szénláncú/-alk-l-en-2il- vagy a rövid szénláncú alkoxi-karbonil-/rövid szénláncú/-alk-l-en-2-il-csoportok.
Egy hidroxicsoport, például egy acilcsoporttal, például halogénatommal, például klóratommal szubsztituált rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, például 2,2-diklór-acetil-csoporttal, vagy főként az aminocsoportok védelménél említett egy szénsav-félészterből levezethető acilcsoporttal védhető. Előnyös hidroxi-védőcsoport például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-, difenil-metoxi-karbonil- vagy a tritilcsoport. A hidroxicsoport védhető, továbbá tri/rövid szénláncú/-alkil-szilil-, például trimetil-szilil-, triizopropilszilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoporttal, egy könnyen lehasítható éterezőcsoporttal, például alkil-, például terc-/rövid szénláncú/-alkil-, például terc-butil-csoporttal, egy oxa- vagy tia-alifás- vagy -cikloalifás, főként 2-oxa- vagy 2-tia-alifás vagy -cikloalifás szénhidrogéncsoporttal, például 1-/rövid szénláncú/-alkoxi-/rövid szénláncú/-alkil- vagy 1-/rövid szénláncú/-alkil-tio/rövid szénláncú/-alkil-, például metoxi-metil-, 1-metoxi-etil-l-etoxi-etil-, metil-tio-metil-, 1-metil-tio-etilvagy 1-etil-tio-etil-csoporttal vagy 5-7 gyűrűatomot tartalmazó 2-oxa- vagy 2-tia-cikloalkil-, például 2-tetrahidrofúril- vagy 2-tetrahidropiranilcsoporttal vagy egy megfelelő tia-analóggal, valamint l-fenil-/rövid szénláncú/-alkil-, például benzil-, difenil-metil- vagy tritilcsoporttal, ahol a fenilcsoportok például halogénatommal, például klóratommal, rövid szénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal és/vagy nitrocsoporttal lehetnek szubsztituáltak.
Két, egy molekulában előforduló szomszédos helyzetű hidroxilcsoportot vagy szomszédos helyzetű hidroxiés aminocsoportot például kétértékű védőcsoportokkal, például egy előnyösen egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy oxocsoporttal szubsztituált metiléncsoporttal, például szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilidén-, rövid szénláncú alkilidén-, például izopropilidéncsoporttal, cikloalkilidén-, például ciklohexilidéncsoporttal egy karbonilcsoporttal vagy benzilidéncsoporttal védhetünk.
Egy, például a ciszteinben előforduló merkaptocsoportot főként adott esetben szubsztituált alkilcsoportokkal történő S-alkilezéssel, szililezéssel, tioacetál-képzéssel, S-acilezéssel vagy aszimmetrikus diszulfidcsoportok kialakításával védhetünk. Előnyös merkapto-vé9
HU 219 915 Β dőcsoportok például az adott esetben a fenilcsoportban például metoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzil-, például a 4-metoxi-benzil-csoport, adott esetben a fenilcsoportban például metoxicsoporttal szubsztituált difenil-metil-, például a di(4-metoxi-fenil)-metil-csoport, trifenil-metil-, piridil-difenil-metil-, trimetil-szilil-, benzil-tio-metil-, tetrahidropiranilcsoport, egy acilamino-metil-, például az acetamido-metil-, izobutirilacetamido-metil- vagy a klór-acetamido-metil-csoport, a benzoil-, benzol-oxi-karbonil-csoport vagy egy alkil-, főként rövid szénláncú alkil-amino-karbonil-, például az etil-amino-karbonil-csoport, valamint egy rövid szénláncú alkil-tio-, például az S-etil-tio- vagy az Sterc-butil-tio-csoport, vagy az S-szulfocsoport.
Egy szulfocsoport például rövid szénláncú alkil-, például metil- vagy etilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy szulfonamid alakban, például imidazolid alakjában védhető.
Védőcsoportokként, például karboxi-védőcsoportokként a bejelentés értelmében kimondottan egy, a védendő funkciós csoporttal, például karboxicsoporttal, könnyen lehasítható módon kapcsolódó polimer hordozó is értendő, olyan, mely például a Merrifield-szintézisnél megfelelő. Egy ilyen megfelelő polimer hordozó például a divinil-benzol kopolimerizációjával képződő enyhén térhálós polisztirolgyanta, mely reverzibilis kötésekre alkalmas hídelemeket tartalmaz.
A (III) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű epoxidokra történő addícióját előnyösen a nukleofil vegyületek epoxidokra történő addíciójánál szokásos reakciókörülmények között végezzük.
Az addíciós reakció folyamán főként vizes oldatban és/vagy poláros oldószerek, például alkoholok, például metanol, etanol vagy etilénglikol, éterek, például dioxán, amidok, például dimetil-formamid vagy fenolok, például fenol jelenlétében, vagy vízmentes körülmények között apoláros oldószerekben, például benzolban és toluolban, vagy benzol/víz emulziókban, adott esetben savas vagy bázisos katalizátorok, például lúgok, például nátrium-hidroxid, vagy hidrazinnal dotált szilárdfázis-katalizátorok, például alumínium-oxid jelenlétében, éterekben, például dietil-éterben általában körülbelül 0 °C és a megfelelő reakcióelegy forráspontja közti, előnyösen 20 °C és 130 °C közti hőmérsékleten, adott esetben visszafolyatás közben, és emelt nyomáson, például bombacsőben, miközben a forráspontot túl is léphetjük, és/vagy inért gáz, például nitrogén- vagy argonatmoszférában dolgozunk. A (III) és (IV) képletű reakciókomponenseket feleslegben is, például 1:1-1:100 mólarányban is alkalmazhatjuk. Az 1:1-1:10, és főként az 1:1 -1:3 mólarány előnyös.
A védett csoportok felszabadítását adott esetben az alábbiakban az a2) eljárásnál (védőcsoportok hasítása) leírt módszerek szerint végezzük.
b) eljárás (amidkötés kialakítása)
Az (V) és (VI) általános képletű kiindulási anyagokban a funkciós csoportok a reakcióban részt vevő csoportok vagy az adott reakciókörülmények között nem reagáló csoportok kivételével, egymástól függetlenül az a) eljárásnál említett védőcsoportok egyikével védettek.
A (VI) általános képletű vegyületek egy szabad karboxi-, szulfo- vagy foszforilcsoportot tartalmaznak, vagy ezek a csoportok egy reakcióképes savszármazékuk alakjában, például aktivált észter vagy reakcióképes anhidrid, továbbá reakcióképes ciklusos amid alakjában vannak jelen. A reakcióképes savszármazékok in situ is képezhetők.
A véghelyzetű karboxicsoportot tartalmazó (VI) képletű vegyületek aktivált észterei főként az észterezendő csoport kapcsolódó szénatomjánál telítetlen észterek, például vinil-észter típusúak, például a vinil-észter (egy megfelelő észtert például vinil-acetáttal reagáltatva nyerhetők; aktivált vinil-észter-módszer), karbamoil-észterek (a megfelelő savat például egy izoxazóliumreagenssel kezelve nyerhetők; 1,2-oxazólium vagy Woodward-módszer) vagy l-/rövid szénláncú/-alkoxi-vinil-észterek (a megfelelő savat például egy rövid szénláncú alkoxi-acetilénnel kezelve nyerhetők; etoxi-acetilén-módszer), aktivált észterek továbbá az amidino típusú észterek, például az N,N’-diszubsztituált amidino-észterek (a megfelelő savat például egy megfelelő Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel kezelve nyerhetők; karbodiimid-módszer), vagy N,N-diszubsztituált amidino-észterek (a megfelelő savat például egy Ν,Ν-diszubsztituált ciánamiddal kezelve nyerhetők; ciánamidmódszer), megfelelő aril-észterek, főként elektronvonzó szubsztituensekkel megfelelően szubsztituált fenil-észterek (a megfelelő savat például egy megfelelően szubsztituált fenollal, például 4-nitro-fenollal, 4-metil-szulfonil-fenollal, 2,4,5-triklór-fenollal, 2,3,4,5,6-pentaklór-fenollal vagy 4-fenil-diazo-fenollal egy kondenzálószer, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében kezelve nyerhetők; aktivált aril-észter-módszer), cián-metil-észterek (a megfelelő savat klór-acetonitrillel bázis jelenlétében kezelve nyerhetők; cián-metil-észter-módszer), tioészterek, főként adott esetben például nitrocsoporttál szubsztituált fenil-tioészterek (a megfelelő savat például adott esetben nitrocsoporttál szubsztituált tiofenolokkal, többek között az anhidrid- vagy karbodiimid-módszer segítségével nyerhetők; aktivált tio-észter-módszer), vagy főként aminovagy amido-észterek (a megfelelő savat például egy Nhidroxi-amino-, illetve N-hidroxi-amido-vegyülettel, például N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-piperidinnel, N-hidroxi-ftálimiddel, N-hidroxi-5-norbomen-2,3dikarbonsav-imiddel, 1-hidroxi-benztriazollal vagy 3hidroxi-3,4-dihidro-l,2,3-benztriazin-4-onnal, például az anhidrid- vagy karbodiimid-módszer szerint kezelve nyerhetők; aktivált N-hidroxi-észter-módszer). Az említetteken kívül belső észterek, például gamma-laktonok is alkalmazhatók.
A savanhidridek ezeknek a savaknak szimmetrikus vagy előnyösen vegyes anhidridjei lehetnek, például szervetlen savakkal alkotott anhidridek, például a savhalogenidek, főként a savkloridok (a megfelelő savat például tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszgénnel vagy oxalil-kloriddal kezelve nyerhetők; savkloridmódszer), azidok (egy megfelelő sav-észterből a megfelelő hidrazidon keresztül, és ez utóbbit salétromossawal kezelve nyerhetők; azidmódszer), szénsav-félészterekkel,
HU 219 915 Β például szénsav-/rövid szénláncú/-alkil-félészterekkel alkotott anhidridek (a megfelelő savat például klórhangyasav-/rövid szénláncú/-alkil-észterekkel vagy egy 1-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-2-/rövid szénláncú/-alkoxi-l,2-dihidrokinolinnal kezelve nyerhetők; vegyes O-alkil-szénsavanhidrid-módszer), vagy dihalogénezett, főként diklórozott foszforsavakkal alkotott anhidridek (a megfelelő savat például foszfor-oxi-kloriddal kezelve nyerhetők; foszfor-oxi-klorid-módszer), más foszforsavszármazékokkal (például olyanok, melyeket fenil-N-fenil-foszfor-amido-kloridáttal nyerhetünk vagy alkil-foszforsavamidokat szulfonsavanhidridek és/vagy a racemizációt csökkentő adalékok, például N-hidroxi-benztriazol jelenlétében, vagy ciano-foszfonsav-dietil-észter jelenlétében reagáltatva nyerhetünk) vagy foszforossavszármazékokkal alkotott anhidridek, vagy a szerves savakkal alkotott anhidridek, például a szerves karbonsavakkal képzett vegyes anhidridek (a megfelelő savat egy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkán- vagy fenil-/rövid szénláncú/-alkánkarbonsav-halogeniddel, például fenil-ecetsav-, pivalinsav- vagy trifluor-ecetsav-kloriddal kezelve nyerhetők; vegyes karbonsavanhidrid-módszer) vagy szerves szulfonsavakkal képzett anhidridek (a megfelelő sav egy sóját, például alkálifémsóját, egy megfelelő szerves szulfonsav-halogeniddel, például rövid szénláncú alkánvagy aril-, például metán- vagy p-toluolszulfonsav-kloriddal kezelve nyerhetők; vegyes szulfonsavanhidridmódszer), valamint a szimmetrikus anhidridek (a megfelelő savat egy karbodiimid vagy egy 1-dietil-amino-propin jelenlétében kondenzálva nyerhetők; szimmetrikus anhidridmódszer).
Megfelelő ciklusos amidok főként az öttagú, aromás jellemű diaza- ciklusos vegyületekkel, például imidazolokkal, például az imidazollal (a megfelelő savat Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal kezelve nyerhetők; imidazolmódszer) vagy pirazolokkal, például a 3,4-dimetil-pirazollal (savhidrazidon keresztül acetil-acetonnal kezelve nyerhetők; pirazolidmódszer), alkotott amidok.
Kívánt esetben a karbonsavak acilezőszerként használt származékai in situ is előállíthatok. így például egy Ν,Ν’-diszubsztituált amidino-észtert úgy képzünk, hogy az (V) általános képletű kiindulási anyag és az acilezőszerként alkalmazott sav keverékét egy megfelelő Ν,Ν’-diszubsztituált karbodiimid, például N,N’ciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk. Továbbá az acilezőszerként alkalmazott sav amino- vagy amido-észterét az acilezendő (V) általános képletű kiindulási anyag jelenlétében úgy képezzük, hogy a megfelelő sav- és amino- kiindulási anyag keverékét egy Ν,Ν’-diszubsztituált karbodiimid, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid és egy N-hidroxi-amin vagy N-hidroxiamid, például N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében, adott esetben egy bázis, például 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk. Továbbá in situ aktiválást érhetünk el Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetraalkil-urónium-vegyületekkel, például O-benztriazol-l-il-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfáttal, O-( 1,2-dihidro-2-oxo1 -piridil)-N,N ,N’ ,N ’-tetrametil-urónium-tetrafluorboráttal reagáltatva. Végül a (VI) és (VII) általános képletű karbonsavak foszforsavanhidridjeit úgy állíthatjuk elő, hogy egy alkil-foszforsavtriamidot, például hexametil-foszforsavamidot, egy szulfonsavanhidrid, például 4-toluolszulfonsavanhidrid jelenlétében egy sóval, például egy tetrafluor-boráttal, például nátrium-tetrafluor-boráttal vagy a hexametil-foszforsavtriamid más származékával, például benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoriddal, előnyösen egy, a racemizációt csökkentő adalék, például N-hidroxi-benztriazol jelenlétében reagáltatjuk.
Hasonló módon sok, az előzőekben a (VI) általános képletű karbonsavaknál említett reakciótípus, végállású szulfonil- vagy foszfonilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeknek (V) általános képletű vegyületekkel történő kondenzációja esetén szulfonamidokhoz vezethet.
így például aktivált szulfonsav-észtereket, például megfelelő, főként nitrocsoporttal szubsztituált aril-észtereket, például fenil-észtert alkalmazhatunk, miközben az (V) képletű aminkomponenseket alkálifémamid, például alkálifém-arilamid, például nátrium-anilid vagy nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek alkálifémsója, például kálium-pirrolid, alakjában használhatjuk.
Alkalmazhatunk továbbá reakcióképes anhidrideket, például a megfelelő szimmetrikus (például az alkilszulfonsavas ezüstsók alkil-szulfonil-kloridokkal történő reakciójával nyerhetők) vagy előnyösen vegyes anhidrideket, például szervetlen savakkal alkotott anhidrideket, például szulfonil-halogenideket, főként szulfonil-kloridokat (a megfelelő savat szervetlen savkloridokkal, például tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal kezelve nyerhetők), szerves karbonsavakkal alkotott anhidrideket (egy szulfonsav-halogenidet a karbonsav valamely sójával, például alkálifémsójával az előzőekben említett vegyes szulfonsavanhidrid-módszemél leírtakhoz hasonlóan kezelve nyerhetők) vagy azidokat (egy megfelelő szulfonsav-kloridból és nátrium-azidból a megfelelő hidrazidon keresztül, és ez utóbbit salétromossavval az előzőekben az azidmódszemél leírtakhoz hasonlóan kezelve nyerhetők).
A fent említett szubsztituenseket tartalmazó Rg foszforilcsoportokat hasonló eljárásokkal, például aktivált foszforszármazékokkal, például megfelelően szubsztituált egy vagy több halogénatomot tartalmazó foszforil-halogenidekkel, például foszfor-oxi-kloriddal, bázisok, például szterikusan gátolt aminok jelenlétében, vizes oldatban vagy vízmentes körülmények között kondenzálhatjuk az (V) általános képletű vegyületekkel, miközben adott esetben a felesleges halogénatomokat hidrolízissel vagy a megfelelő alkoholokkal reagáltatva megfelelő szubsztituensekre cserélhetjük.
A hidroxi-, alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, aril-oxi- vagy aril-/rövid szénláncú/-alkoxi-csoporttal szubsztituált foszforilcsoportokat például a megfelelő szubsztituált foszfitokat, például diaril-foszfitokat vagy dialkoxi-foszfitokat, vagy a megfelelően szubsztituált mono- vagy dihalogén-, például mono- vagy diklór-foszfátokat, egy bázis, például 2,6dimetil-piridin, trietil-amin vagy imidazol jelenlétében,
HU 219 915 Β vizes oldatban vagy vízmentes oldószerekben, például megfelelő alkoholokban, például etanolban, megfelelő észterekben, vagy diklór-metánban vagy tetraklór-metánban, adott esetben védőgáz, például argonatmoszférában, -50 °C és 100 °C, előnyösen -10 °C és 50 °C közti hőmérsékleten az (V) általános képletű vegyületekkel reagáltatva állíthatjuk elő, főként az EP-A 0376 040 számú európai nyilvánosságrahozatali iratban leírt körülmények között.
A megfelelő, az említett, oxicsoporton keresztül kapcsolódó csoportokkal szimmetrikusan vagy előnyösen aszimmetrikusan szubsztituált foszforilcsoportokat úgy nyerhetjük, hogy foszfor-trihalogenideket, például foszfor-trikloridot, megfelelő (V) képletű aminokkal és szerves amin, például trietil-amin jelenlétében reagáltatjuk, eközben a megfelelő diklór-foszforil-vegyületek képződnek, e vegyületeket először megfelelő alkohollal vagy vízzel - melyeket előnyösen sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazunk - tercier amin jelenlétében reagáltatjuk, majd adott esetben a második halogénatomot további mennyiségű alkohollal vagy vízzel reagáltatjuk tercier amin jelenlétében, így a megfelelő diszubsztituált foszfitvegyületeket nyerjük, melyeket aztán példáid halogénekkel, például jóddal, peroxidokkal, például hidrogén-peroxiddal, persavakkal, például mklór-perbenzoesavval vagy molekuláris oxigénnel oxidálunk.
Az (V) általános képletű vegyületeknek a reakcióban részt vevő aminocsoportja előnyösen legalább egy reakcióképes hidrogénatomot tartalmaz, főként ha a vele reagáló karboxi-, szulfo- vagy foszforilcsoport reakcióképes alakban van jelen; azonban maga a hidrogénatom is derivatizált lehet, az átalakítást például egy foszfittal, például dietil-klór-foszfittal, 1,2-etil-diklór-foszfittal, etilén-klór-foszfittal vagy tetraetil-foszfittal reagáltatva végezzük. Egy ilyen aminocsoportot tartalmazó vegyület származéka például egy karbaminsav-halogenid vagy egy izocianát is lehet, ahol a reakcióban részt vevő aminocsoportot halogén-karbonil-csoporttal, például klórkarbonil-csoporttal szubsztituáljuk, illetve izocianátcsoporttá alakítjuk, míg ez utóbbi esetben csak olyan (I) általános képletű vegyületek nyerhetők, melyek a a reakció során keletkezett amidcsoport nitrogénatomján egy hidrogénatomot tartalmaznak.
Amennyiben az (V) általános képletű vegyületben az aminocsoport rövid szénláncú alkil- vagy aril-/rövid szénláncú/-alkil-csoporttal egyszeresen szubsztituált, akkor egy megfelelő karbamidvegyület is egy reakcióképes származék. Ezt a karbamidvegyületet egyenértéknyi mennyiségű (VI) vagy (VII) általános képletű, szabad karboxicsoportot tartalmazó vegyülettel melegítve a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket nyerhetjük.
Az amidkötés kondenzációval történő kialakítását az önmagában ismert módon, például az alapművekben - például „Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie”, 4. kiadás 15/11 kötet (1974), IX. kötet (1955), E 11 kötet (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, „The Peptides” (E. Gross és J. Meienhofer, kiadók), 1. és 2. kötet, Academic Press, London és New York, 1979/1980, vagy M. Bodansky, „Principles of Peptide
Synthesis”, Springer-Verlag, Berlin 1984 - leírtak szerint végezhetjük.
Egy szabad karbonsavnak a megfelelő aminnal történő kondenzációját előnyösen egy szokásos kondenzálószer jelenlétében végezzük, vagy karbonsavanhidrideket vagy karbonsav-halogenideket, például kloridokat, vagy aktivált karbonsav-észtereket, például p-nitro-fenil-észtereket használunk. Szokásos kondenzálószerek például a karbodiimidek, például a dietil-, dipropil-, Netil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid vagy főként a diciklohexil-karbodiimid, továbbá megfelelőek a karbonilvegyületek, például a karbonil-imidazol, 1,2oxazóliumvegyületek, például a 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólium-3’-szulfonát vagy a 2-terc-butil-5-metil-izoxazólium-perklorát, vagy egy megfelelő acil-amino-vegyület, például a 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolin, Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetraalkil-urónium-vegyületek, például az O-benztriazol-l-il-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát, továbbá aktivált foszforsavszármazékok, például a difenil-foszforil-azid, dietil-foszforil-cianid, fenil-N-fenil-foszfor-amido-kloridát, bisz(2oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-klorid vagy 1-benztriazol-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát.
Kívánt esetben szerves bázist, előnyösen egy tercier amint, például egy terjedelmes csoportokat tartalmazó tri/rövid szénláncú/-alkil-amint, például etil-diizopropilamint vagy trietil-amint és/vagy egy heterociklusos bázist, például 4-dimetil-amino-piridint vagy főként N-metil-morfolint vagy piridint adhatunk a reakcióelegyhez.
Aktivált észtereknek, reakcióképes anhidrideknek vagy ciklusos amidoknak a megfelelő aminokkal történő kondenzációját a szokásos módon, egy szerves bázis, például egyszerű tri/rövid szénláncú/-alkil-aminok, például trietil-amin vagy tributil-amin, vagy az előzőekben említett szerves bázisok egyikének jelenlétében végezzük. Kívánt esetben utólagosan egy, például a szabad karbonsavak kondenzációjánál említett kondenzálószert alkalmazunk.
A savanhidridek aminokkal történő kondenzációját szervetlen karbonátok, például ammónium- vagy alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát (kívánt esetben egy szulfáttal együtt alkalmazva) jelenlétében végezzük.
A karbonsav-kloridokat, például a (VI) általános képletű savakból levezethető klór-szénsav-származékokat vagy szulfonsav-kloridokat, a megfelelő aminokkal előnyösen egy szerves amin, például egy, az előzőekben említett tri/rövid szénláncú/-alkil-amin vagy heterociklusos bázisok, adott esetben egy hidrogén-szulfát jelenlétében kondenzáljuk.
A kondenzációt előnyösen egy inért, aprotikus, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük. Megfelelő oldószer például egy karbonsavamid, például a formamid vagy dimetil-formamid, egy halogénezett szénhidrogén, például a metilén-klorid, szén-tetraklorid vagy klór-benzol, egy keton, például aceton, egy ciklusos éter, például a tetrahidrofurán, egy észter, például az etil-acetát, vagy egy nitril, például az acetonitril vagy ezek elegye. A kondenzációt adott eset12
HU 219 915 Β ben hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -40 °C és körülbelül +100 °C, előnyösön körülbelül -10 °C és körülbelül +50 °C közti hőmérsékleten, arilszulfonsav-észterek alkalmazása esetén körülbelül + 100 °C és +200 °C közti hőmérsékleten is, és adott esetben inért gáz, például nitrogén- vagy argonatmoszférában végezzük.
A kondenzáció során vizes, például alkoholos oldószert, például etanolt vagy aromás oldószert, például benzolt vagy toluolt is használhatunk. Amennyiben bázisokként alkálifém-hidroxidokat használunk, adott esetben acetont is alkalmazhatunk.
A kondenzációt a szilárd fázisú szintézisként ismert módszerek szerint is végezhetjük, melyek a Merrifieldreakcióra vezethetők vissza, és melyeket például az Angew. Chem. 97, 801-812 (1985), Naturwissenschaften, 71, 252-58 (1984) vagy az R. A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 5131-5135 (1985) irodalmi helyeken ismertetnek.
Az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően az Rj és R9 csoportok a keletkezett (I) általános képletű vegyületekben azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek.
A védett csoportok felszabadítását adott esetben az alábbiakban az a2) eljárásnál (védőcsoportok hasítása) leírt módszerek szerint végezzük.
c) eljárás (amidkötés kialakítása)
A (VII) és (VIII) általános képletű kiindulási anyagokban a funkciós csoportok a reakcióban részt vevő és az adott körülmények között nem reagáló csoportok kivételével, egymástól függetlenül az a) eljárásnál említett védőcsoportok egyikével védettek.
Az eljárás teljesen hasonló a b) eljárásnál említettekhez, amennyiben az (V) általános képletű vegyületek helyett (VII) általános képletű vegyületeket és a (VI) általános képletű vegyületek helyett (VIII) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, és az acilezésnél az (V) általános képletű vegyületek helyett alkalmazott (VII) általános képletű vegyületekben az Rj csoport helyett Rg csoport kapcsolódik.
Az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően az R, és Rg csoportok a keletkezett (I) általános képletű vegyületekben azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek.
A védett csoportok felszabadítását adott esetben az alábbiakban az a2) eljárásnál (védőcsoportok hasítása) leírt módszerek szerint végezzük.
d) eljárás (amidkötés kialakítása)
A (IX) általános képletű kiindulási anyagokban és az azonos jelentésű R, és Rg csoportok bevezetésére alkalmas savakban vagy ezek reakcióképes származékaiban a funkciós csoportok a reakcióban részt vevő és az adott körülmények között nem reagáló csoportok kivételével egymástól függetlenül az a) eljárásnál említett védőcsoportok egyikével védettek.
Az azonos jelentésű Rj és Rg csoportok bevezetésére alkalmas savak előnyösen (VI) vagy (VIII) általános képletűek.
Adott esetben védőcsoportokkal védett (IX) általános képletű kiindulási vegyületekként azok a (II) általános képletűek előnyösek, melyeket az alábbiakban a kiindulási vegyületeknél említünk.
Az eljárás teljesen hasonló a b) eljárásnál említettekhez, amennyiben az (V) általános képletű vegyületek helyett (IX) általános képletű vegyületeket és a (VI) általános képletű vegyületek helyett (VI) vagy (VIII) általános képletű vegyületeket reagáltatunk.
A védett csoportok felszabadítását adott esetben az alábbiakban az a2) eljárásnál (védőcsoportok hasítása) leírt módszerek szerint végezzük.
a2) eljárás (védőcsoportok hasítása)
A védőcsoportok - melyek nem alkotórészei a kívánt végterméknek - például a karboxi-, amino-, hidroxi-, mekapto- és/vagy szulfo-védőcsoportok hasítását az önmagában ismert módon például szolvolízissel, főként hidrolízissel, alkoholízissel vagy acidolízissel vagy redukcióval, főként hidrogenolízissel vagy kémiai redukcióval, valamint fotolízissel, adott esetben fokozatosan vagy egyidejűleg végezhetjük, miközben enzimatikus módszereket is alkalmazhatunk. A védőcsoportok hasítását például az előzőekben a „védőcsoportok” résznél említett alapművekben ismertetik.
így például egy védett karboxicsoportot, például egy terc-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-csoportot, 2helyzetben egy triszubsztituált szililcsoporttal vagy 1helyzetben rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportot vagy egy, adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-csoportot egy megfelelő savval, például sósavval, tifluor-ecetsavval, adott esetben egy nukleofil vegyület, például fenol vagy anizol hozzáadása közben alakíthatunk szabad karboxilcsoporttá. A rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportokból bázisokkal, például hidroxidokkal, például alkálifémhidroxidokkal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal kezelve is felszabadítható a karboxicsoport. Adott esetben szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoportokat például hidrogenolízissel, például hidrogénnel egy fémes hidrogénezőkatalizátor, például egy palládiumkatalizátor jelenlétében kezelve alakíthatunk szabad karboxicsoporttá. Továbbá a megfelelő, szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoportokat, például a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoportot redukcióval is, például egy alkálifém-, például nátrium-ditionittal vagy egy redukáló tulajdonságú fémmel, például cinkkel vagy egy redukáló tulajdonságú fémsóval, például egy króm(II)sóval, például króm(II)-kloriddal, szokásos módon egy hidrogént leadó szerrel - mely a fémmel együtt naszcensz hidrogént fejleszt - például egy savval, elsősorban egy megfelelő karbonsavval, például ecetsavval, hangyasavval, glikolsavval, difenil-glikol-, tej-, mandula-, 4-klór-mandula- vagy borkősavval, vagy egy alkohollal vagy tiollal - melyekhez előnyösen vizet adunk - együtt kezelve szabad karboxicsoporttá alakíthatjuk. Az előzőekben említett redukáló tulajdonságú fémmel vagy fémsóval történő kezeléssel a 2-halogén/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-csoportokat (adott esetben egy 2-bróm-/rövid szénláncú/-alkoxi-csoport megfelelő 2-jód-/rövid szénláncú/-alkoxi-csoporttá történő átalakítása után) vagy az aroil-metoxi-karbonil-csoportokat szabad karboxicsoporttá alakíthatjuk. Az aroilmetoxi-karbonil-csoportokból a karboxicsoport úgy is
HU 219 915 Β felszabadítható, hogy a kezelést a fluor-hidrogén egy fluoridaniont szolgáltató sójával, például egy alkálifémfluoriddal, például nátrium- vagy kálium-fluoriddal, adott esetben egy makrociklusos poliéter („koronaéter”) jelenlétében vagy egy kvatemer bázis fluoridjával, például egy tetra/rövid szénláncú/-alkil-ammónium-fluoriddal vagy egy tri/rövid szénláncú/-alkil-aril/rövid szénláncú/-alkil-ammónium-fluoriddal, például tetraetil-ammónium-fluoriddal vagy tetrabutil-ammónium-fluoriddal egy aprotikus, poláros oldószer, például dimetil-szulfoxid vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid jelenlétében végezzük. A szerves szilil-oxi-, például tri/rövid szénláncú/-alkil-szilil-oxi-karbonil-csoport alakjában védett karboxicsoportot a szokásos módon, például szolvolízissel, például vízzel, egy alkohollal vagy egy savval, vagy ezenkívül egy fent említett fluoriddal kezelve szabadíthatjuk fel. Az észterezett karboxicsoportokból a karboxicsoportot enzimatikus úton, például észterázokkal vagy megfelelő peptidázokkal, például észterezett argininből vagy lizinből, például a lizin-metilészterből tripszin segítségével is felszabadíthatjuk.
Egy védett aminocsoportot az önmagában ismert és a védőcsoportok jellegétől függően különböző módszerekkel, például szolvolízissel vagy redukcióval tehetünk szabaddá. A rövid szénláncú alkoxi-karbonil-amino-csoportokat, például a terc-butoxi-karbonil-amino-csoportot sav, például egy ásványi sav, például halogénhidrogénsav, például sósav vagy bróm-hidrogén, vagy erős szerves savak, például trihalogén-ecetsavak, például trifluor-ecetsav vagy hangyasav jelenlétében, poláros oldószerekben, például vízben vagy éterekben, előnyösen ciklusos éterekben, például dioxánban kezelve, a 2-halogén-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-aminocsoportokat, adott esetben egy 2-bróm-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-csoportnak a megfelelő 2jód-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-csoporttá történő átalakítása után vagy közvetlenül egy folyékony szerves karbonsavban, például hangyasavban oldva, az aroil-metoxi-karbonil-amino-csoportokat egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, például nátrium-tiofenoláttal kezelve is, és a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-csoportot egy alkálifémmel, például nátrium-ditionittal kezelve is hasíthatjuk. Az adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-amino-, terc-/rövid szénláncú/alkoxi-karbonil-amino- vagy a 2-(triszubsztituált szilil)/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, például a tri/rövid szénláncú/-alkil-szilil-/rövid szénláncú/-alkoxikarbonil-amino-csoportokat egy megfelelő savval, például hangya- vagy trifluor-ecetsawal kezelve, az adott esetben szubsztituált benzil-oxi-karbonil-amino-csoportokat, például hidrogenolízissel, azaz hidrogénnel egy megfelelő hidrogénezőkatalizátor, például egy platina- vagy palládiumkatalizátor jelenlétében kezelve, az adott esetben szubsztituált triaril-metil-amino- vagy formil-amino-csoportokat egy savval, például ásványi savval, például sósavval, vagy egy szerves savval, például hangyasavval, ecet- vagy trifluor-ecetsawal, adott esetben víz jelenlétében kezelve, és a szilil-amino-csoport alakjában védett aminocsoportot például hidrolízissel vagy alkoholízissel hasíthatjuk. Egy 2-halogén-acetil-, például 2-klór-acetil-csoporttal védett aminocsoportot tiokarbamiddal egy bázis jelenlétében vagy a tiokarbamid egy tiolátsójával, például egy alkálifémtioláttal kezelve, majd a keletkezett szubsztitúciós terméket szolvolizálva, például alkoholízissel vagy hidrolízissel szabadíthatjuk fel, a trifluor-acetil-amino-csoportból például hidrogenolízissel, bázisokkal, például alkálifém-hidroxidokkal vagy -karbonátokkal, például nátrium- vagy kálium-karbonáttal, poláros oldószerekben, például alkoholokban, például metanolban, körülbelül 0° C és 100 °C közti hőmérsékleten, főként 40-80 °C-on szabadítható fel az aminocsoport. Egy 2-(triszubsztituált szilil)-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2-tri/rövid szénláncú/-alkil-szilil-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoport a fluor-hidrogén egy fluoridaniont szolgáltató sójával kezelve - például ahogy az előzőekben a megfelelően védett karboxicsoportok felszabadításánál említettük - alakítható a szabad aminocsoporttá. A közvetlenül egy heteroatomhoz, például nitrogénatomhoz kapcsolódó szililcsoportok, például a trimetil-szilil-csoport, szintén fluoridionok segítségével hasíthatok.
Egy azidocsoport alakjában védett aminocsoportot, például redukcióval alakíthatunk szabad aminocsoporttá. A redukálást például hidrogénnel, egy hidrogénezőkatalizátor, például platina-oxid, palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében történő katalitikus hidrogénezéssel, merkapto-vegyületekkel, például ditiotreitollal vagy merkapto-etanollal végezzük, de redukálhatunk cinkkel is egy sav, például ecetsav jelenlétében. A katalitikus hidrogénezést előnyösen inért oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban vagy akár vízben is vagy a víz és egy szerves oldószer, például egy alkohol vagy dioxán elegyében, körülbelül 20-25 °C-on, vagy akár hűtés vagy melegítés közben végezzük.
Egy megfelelő acilcsoporttal, tri/rövid szénláncú/alkil-szilil-csoporttal vagy adott esetben szubsztituált 1fenil-/rövid szénláncú/-alkil-csoporttal védett hidroxivagy merkaptocsoportot hasonlóan szabadítunk fel, mint a megfelelően védett aminocsoportot. Egy 2,2-diklór-acetil-csoporttal védett hidroxi-, illetve merkaptocsoportot például bázisos hidrolízissel, egy terc-/rövid szénláncú/-alkil- vagy egy 2-oxa- vagy 2-tia-alifásvagy -cikloalifás szénhidrogéncsoporttal védett hidroxi-, illetve merkaptocsoportot például egy ásványi savval vagy erős szerves karbonsawal, például trifluor-ecetsawal kezelve szabadíthatunk fel. A piridil-metil-fenilcsoporttal védett merkaptocsoportot például higany(II)sókkal 2-6 pH-értéknél vagy cink/ecetsav rendszerrel redukálva vagy elektrolitikus redukcióval, az acetoamido-metil- és izobutiril-amido-metil-csoporttal védett merkaptocsoportot, például higany(II)-sókkal 2-6 pHértéknél reagáltatva, a 2-klór-acetamido-metil-csoporttal védett merkaptocsoportot például 1-piperidino-tiokarboxamiddal, az S-etil-tio-, S-terc-butil-tio- és S-szulfocsoporttal védett merkaptocsoportot tiofenollal, tioglikolsawal, nátrium-tiofenoláttal vagy 1,4-ditiotreitollal végzett tiolízissel szabadíthatjuk fel. Két olyan hidroxicsoportot vagy szomszédos helyzetű amino- és hidroxi14
HU 219 915 Β csoportot, melyek egy kétértékű védőcsoporttal, előnyösen rövid szénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált metiléncsoporttal, például rövid szénláncú alkilidén-, például izopropilidéncsoporttal, cikloalkilidén-, például ciklohexilidén- vagy benzilidéncsoporttal védettek, savas szolvolízissel, főként ásványi sav vagy egy erős szerves sav jelenlétében végzett szolvolízissel szabadíthatunk fel. Egy tri/rövid szénláncú/-alkil-szilil-csoportot isacidolízissel, például ásványi savval, főként fluor-hidrogénnel vagy egy erős szerves karbonsavval hasíthatunk. A 2-halogén-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-csoportok az előzőekben említett redukálószerekkel, például redukáló tulajdonságú fémmel, például cinkkel, redukáló tulajdonságú fémsókkal, például króm(II)-sókkal vagy kénvegyületekkel, például nátrium-ditionittal vagy főként nátrium-szulfiddal és szén-diszulfíddal redukálva távolíthatók el.
Egy szulfonsav-észter vagy szulfonamid alakjában védett szulfocsoport savas hidrolízissel, például ásványi sav jelenlétében végzett, vagy főként bázisos hidrolízissel, például alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-karbonát, például nátrium-karbonát jelenlétében végzett hidrolízisből szabadítható fel.
Több védett funkciós csoport előfordulásakor, kívánt esetben a védőcsoportokat úgy választjuk meg, hogy egyidejűleg egynél több ilyen csoportot hasíthassunk, például acidolízissel, például, trifluor-ecetsavval kezelve vagy hidrogénnel és egy hidrogénezőkatalizátorral, például palládium-szén katalizátorral kezelve. Fordítva a csoportokat úgy is megválaszthatjuk, hogy azok ne egyidejűleg, hanem kívánt sorrendben legyenek hasíthatok, miközben a megfelelő közbenső termékeket nyerjük.
További eljárási műveletek
A további eljárási műveletek során - melyeket kívánt esetben végzünk - a kiindulási vegyületek funkciós csoportjai, amelyek a reakcióban nem vesznek részt védés nélkül vagy védett alakban, például az előzőekben az a) eljárásnál említett védőcsoportok közül egy vagy több csoporttal védett alakban fordulhatnak elő. A védőcsoportok a végtermékekben megmaradhatnak, vagy az összes védőcsoportot vagy csak egy részüket az előzőekben az f) eljárásnál említett módszerek egyike szerint lehasíthatjuk.
A legalább egy sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sóit az önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például a savas csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sóit fémvegyületekkel, például megfelelő szerves karbonsavak alkálifémsóival, például a 2-etil-hexánsav nátriumsójával, szerves alkálifém- vagy alkálifoldfém-vegyületekkel, például a megfelelő hidroxidokkal, karbonátokkal vagy hidrogén-karbonátokkal, például nátrium- és kálium-hidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, megfelelő kalciumvegyületekkel vagy ammóniával vagy egy megfelelő szerves aminnal képezhetjük, miközben sztöchiometrikus mennyiségeket alkalmazunk vagy csak kis feleslegben használjuk a sóképző szert. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon például egy savval vagy egy megfelelő anioncserélővei kezelve nyerjük. A savas és bázisos sóképző csoportokat, például egy szabad karboxicsoportot és egy szabad aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek belső sóit például úgy képezhetjük, hogy a sókat például a savaddíciós sókat az izoelektromos pontig semlegesítjük egy gyenge bázissal vagy egy ioncserélővel kezelve.
A sókat a szokásos módon alakíthatjuk a szabad vegyületekké. A fém- és ammóniumsókat például megfelelő savakkal és a savaddíciós sókat például megfelelő bázikus szerekkel kezelve.
A sztereoizomer keverékek, tehát a diasztereomerek és/vagy enantiomerek elegyei, például a racém keverékek az önmagában ismert módon megfelelő elválasztási eljárásokkal a megfelelő izomerekre választhatók szét. így például a diasztereomer elegyeket frakcionált kristályosítással, kromatografálással, oldószerek közti megoszlatással és más hasonló eljárásokkal választhatjuk szét az egyes diasztereomerekre. A racemátokat az optikai antipódok diasztereomerekké történő átalakítása után - melyet például optikailag aktív vegyületekkel, például optikailag aktív savakkal vagy bázisokkal reagáltatva, optikailag aktív vegyületekkel fedett oszlopanyagon végzett kromatografálással végzünk - vagy enzimatikus módszerekkel, például a két enantiomer közül csak az egyik szelektív reagáltatásával választhatjuk el egymástól. Az elválasztás megtörténhet a kiindulási anyagoknál, de maguknál az (I) általános képletű vegyületeknél is.
Egy (I) általános képletű vegyületben egy királis centrumnál a konfiguráció irányítottságát megfordíthatjuk, így például az olyan aszimmetrikus szénatomok konfigurációját, melyek nukleofil szubsztituenseket, például amino- vagy hidroxicsoportot tartalmaznak, másodrendű nukleofil szubsztitúcióval, adott esetben a kapcsolódó nukleofil szubsztituens egy megfelelő nukleofug csoporttá történő átalakítása után, és egy, az eredeti szubsztituens bevezetésére alkalmas reagenssel reagáltatva megfordíthatjuk, vagy az olyan szénatomok konfigurációját, melyekhez hidroxicsoportok kapcsolódnak, mint például az (I) általános képletben az R5 csoportot tartalmazó szénatom, az (I) általános képletű vegyületek alábbiakban ismertetett oxidációjával és redukciójával fordíthatjuk meg.
Egy (I) általános képletű vegyületben az R5 hidroxicsoportot és R^ hidrogénatomot oxocsoporttá oxidálhatjuk, miközben előnyösen olyan oxidálószereket alkalmazunk, melyek a hidroxicsoportot szelektív módon ketocsoporttá oxidálják. Ilyen oxidálószer például a krómsav és származékai, például a piridinium-kromát vagy a terc-butil-kromát, a dikromát/kénsav rendszer, a kén-trioxid heterociklusos bázisok jelenlétében, például a piridin/SO3 rendszer, továbbá a salétromsav, mangán-dioxid vagy a szelén-dioxid, vagy a dimetil-szulfoxid oxalil-klorid jelenlétében. Az oxidációt vízben, vizes vagy szerves oldószerekben, például halogénezett oldószerekben, például metilén-kloridban, karbonsavamidokban, például dimetil-formamidban, vagy di/rövid szénláncú/alkil-szulfoxidokban, például dimetil-szulfoxidban, bázisos aminok, például tri/rövid szénláncú/-alkil-aminok,
HU 219 915 Β például trietil-amin jelenlétében vagy anélkül, -50 °C és 100 °C, előnyösen -10 °C és 50 °C közti hőmérsékleten, például az EP-A-0 236 734 számú európai nyilvánosságra hozatali iratban ismertetett körülmények között végezzük.
Fordítva egy így nyert (I) általános képletű vegyületben, ahol az R5 és R6 csoport együtt alkot egy oxocsoportot, ezt egy hidroxicsoporttá redukálhatjuk. Egy (I) általános képletű vegyületben az oxocsoport redukciójához olyan redukálószerek megfelelőek, melyek az eljárás reakciókörülményei között egy izolált ketocsoportot szelektíven vagy gyorsabban tudnak redukálni, mint az (I) általános képletű vegyületekben előforduló amidcsoportokat.
Ilyen megfelelő redukálószerekként elsősorban bórhidridek megfelelőek, például az alkálifém-bór-hidridek, főként a nátrium-bór-hidrid, lítium-bór-hidrid vagy a nátrium-ciano-bór-hidrid, továbbá a cink-bór-hidrid, vagy megfelelő alumínium-hidridek, például alkálifém/rövid szénláncú/-alkoxi-alumínium-hidridek, melyek teijedelmes csoportokat tartalmaznak, mint például a lítium-trisz-terc-butoxi-alumínium-hidrid.
A redukciót végezhetjük hidrogénnel is, megfelelő nehézfém-katalizátorok, például Raney-nikkel vagy platina- vagy palládiumkatalizátorok, például platina- vagy palládium-aktív szén katalizátorok jelenlétében, vagy a Meerwein-Ponndorf-Verley módszer szerint alumínium-alkanolátok, előnyösen alumínium-2-propanolát vagy -etanolát segítségével.
A redukció során a reakciókomponenseket előnyösen sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk, vagy a redukálószert ésszerű mértékű feleslegben használjuk, inért oldószerben, -80 °C és az oldószer forráspontja közti, például -20 °C és +100 °C közti hőmérsékleten, szükség esetén védőgáz, például nitrogénvagy argonatmoszférában. A redukálószer feleslegben történő alkalmazása főként akkor szükséges, ha az az oldószerrel is - például egy protikus oldószer protonjaival - reagál.
Nátrium-bór-hidrid mint redukálószer alkalmazása esetén megfelelőek a poláros, protikus oldószerek, például a metanol, etanol vagy az izopropanol; amennyiben egyéb redukálószert használunk a poláros aprotikus oldószerek megfelelőek, ilyen például a tetrahidrofurán.
Egy olyan (I) általános képletű vegyületben, ahol az Rb R2, R8 és Rg csoportokban nem fordulnak elő árucsoportok, vagy nem nagyon reakcióképes árucsoportokat tartalmaznak, egy R7, R3 és/vagy R4 csoportban levő árucsoportot főként egy fenilcsoportot hidrogénezhetünk. A hidrogénezést például katalitikus hidrogénezéssel, főként nehézfém-oxidok, például ródium/platina keverékoxidok, például Nishimura-katalizátor jelenlétében, előnyösen poláros oldószerben, például egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban, 0 °C és 80 °C, főként 10 °C és 40 °C közti hőmérsékleten és 1-10 atm hidrogénnyomáson, előnyösen normálnyomáson végezzük.
Valamely keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy amino- vagy karboxamidocsoportot szubsztituálhatunk, egy szabad vagy reakcióképes alakban előforduló karboxicsoportot észterezhetünk vagy amidálhatunk, illetve egy észterezett vagy amidált karboxicsoportot a szabad karboxicsoporttá alakíthatunk.
Egy karboxamidcsoport vagy egy másik primer vagy szekunder aminocsoport szubsztituálását, például Rb R2, R8 vagy R9 szubsztituálatlan vagy szubsztituált; alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportok, aril-/rövid szénláncú/-alkil-csoportok, szénatomon keresztül kapcsolódó heterociklil- vagy heterociklil-/rövid szénláncú/-alkil-csoportok olyan (I) általános képletű vegyületekbe történő bevezetése céljából, melyekben az említett csoportok közül egy vagy több hidrogénatomot jelent, például alkilezéssel végezzük.
Valamely (I) általános képletű vegyület karboxamidcsoportjának alkilezésére megfelelő szerek, például a diazo-vegyületek, például a diazo-metán. A diazo-metánt egy inért oldószerben megbonthatjuk, és az így képződött szabad metiléngyök az (I) általános képletű vegyület karboxamidcsoportjával reagál. A diazo-metán bontását előnyösen katalitikusán, például egy finoman eloszlatott nemesfém, vagy nemesfémsó, például réz(I)klorid vagy réz(II)-szulfát jelenlétében végezzük.
Alkilezőszereket ismertetnek a 2 331 133 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban is. így például alkil-halogenideket, Meerweinsókat vagy 1-szubsztituált 3-aril-triazolokat, melyek az ott említett reakciókörülmények között reagálhatnak egy karboxamidcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülettel.
További alkilezőszerek például a (X), (XI), (XIII) és (XIV) általános képletűek, melyekben X egy leválócsoport; és Rb R2, R8 és Rg az előzőekben megadott jelentésűek, kivéve az acilcsoport, szubsztituálatlan vagy az előzőekben megadottak szerint szubsztituált szulfocsoport, foszfonocsoport vagy az előzőekben megadottak szerint szubsztituált foszforilcsoport jelentést. Egy leválócsoport főként egy nukleofug leválócsoport, például egy erős szervetlen vagy szerves savval, például ásványi savval, például halogén-hidrogénsawal, például sósavval, bróm-hidrogénnel vagy jód-hidrogénnel, vagy egy erős szerves szulfonsawal, például egy adott esetben például halogénatommal, például fluoratommal szubsztituált rövid szénláncú alkán-szulfonsawal vagy egy aromás szulfonsawal, például egy adott esetben rövid szénláncú alkil-, például metilcsoporttal, halogénatommal, például brómatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzolszulfonsavval, például metánszulfonsavval, trimetánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsawal észterezett hidroxicsoport vagy nitrogén-hidrogénsawal észterezett hidroxicsoport.
A reakció egy első- vagy másodrendű nukleofil szubsztitúció körülményei közt mehet végbe.
Például egy (VIII)—(XIII) általános képletű vegyületet, ahol X egy erősen polarizálható elektronburokkal rendelkező leválócsoportot, például jódatomot jelent, egy poláros, aprotikus oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, nitro-metánban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban reagáltathatunk. A reakciót végezhetjük vízben is, melyet az oldás elősegítésére
HU 219 915 Β egy szerves oldószerrel, például etanollal, tetrahidrofúránnal vagy acetonnal elegyítünk. A szubsztituens reakciót adott esetben hűtés vagy melegítés közben, előnyösen körülbelül -40 °C és körülbelül 100 °C, főként -10 °C és körülbelül 50 °C közti hőmérsékleten és adott esetben inért gáz, például nitrogén- vagy argonatmoszférában hajtjuk végre.
Valamely (I) általános képletű vegyületben egy karboxicsoport észterezéséhez vagy amidálásához kívánt esetben a szabad savat használhatjuk, vagy a szabad savat egy előzőekben említett reakcióképes származékává alakítjuk, és egy alkohollal, ammóniával, egy primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuk, vagy a szabad sav vagy egy reakcióképes sója, például céziumsója észterezését egy alkohol reakcióképes származékával végezhetjük. így például egy karbonsav céziumsóját egy, az alkoholnak megfelelő halogeniddel vagy szulfonsav-észterrel reagáltathatjuk. A karboxicsoport észterezését más szokásos alkilezőszerekkel, például diazometánnal, alkil-halogenidekkel, szulfonsav-észterekkel, Meerwein-sókkal vagy 1-szubsztituált 3-aril-triazolokkal és más hasonlókkal végezhetjük.
Egy észterezett vagy amidált karboxicsoportot szabad karboxicsoporttá egy, az előzőekben a karboxi-védőcsoportok hasításánál leírt módszerrel vagy kívánt esetben alkalikus elszappanosítással a szokásos, például az Organikum, 17. kiadás, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, Berlin 1988, helyen említett reakciókörülmények között alakítjuk szabad karboxicsoporttá.
Valamely (I) általános képletű vegyületben egy észterezett karboxicsoportot ammóniával vagy egy primer vagy szekunder aminnal végzett aminolízissel egy adott esetben szubsztituált karboxamidcsoporttá alakíthatunk. Az aminolízist a szokásos módon, például az Organikum, 15. kiadás, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, Berlin (őst) 1976, helyen az ilyen jellegű reakcióknál említett körülmények között végezzük.
Valamely (I) általános képletű vegyületben egy jelen levő szabad aminocsoportot egy, az Rb R2, R8 vagy R9 csoportoknál említett acil-, szulfo-, szubsztituált szulfonil-, foszfono- vagy szubsztituált foszforilcsoport bevezetése céljából acilezhetünk. Az acilezést az előzőekben a b), c) vagy d) kondenzációs eljárások egyike szerint vagy egy, a védőcsoportoknál említett módszer szerint vagy például egy, az Organikum, 17. kiadás, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, Berlin (őst) 1988, helyen említett eljárás szerint végezzük.
Valamely keletkezett (I) általános képletű vegyületben, ahol a szubsztituensek az említett jelentésűek, és legalább egy szabad hidroxicsoport fordul elő, és a többi funkciós csoport védett alakban van jelen, a szabad hidroxicsoportot acilezhetjük vagy éterezhetjük.
Az acilezést acilezőreagensekkel a b)-d) eljárások egyike, vagy egy, a védőcsoportoknál említett módszerrel vagy egy, az Organikum, 17. kiadás, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, Berlin (őst) 1988, helyen említett eljárás szerint végezhetjük.
Az éterezést az előzőekben említett alkilezőszerekkel és hasonló körülmények között, például diazo-metánnal, alkil-halogenidekkel, szulfonsav-észterekkel,
Meerwein-sókkal, 1-szubsztituált 3-aril-triazolokkal és más hasonlókkal végezhetjük.
Valamely keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy tiocsoportból oxidációval egy szulfmil- vagy szulfonilcsoportot alakíthatunk ki, egy szulfídból pedig a megfelelő szulfoxidot vagy szulfont nyeljük.
A szulfonilcsoporttá vagy szulfonná történő oxidációt többnyire a szokásos oxidálószerekkel végezhetjük. Különösen előnyös olyan oxidálószerek, melyek a tiocsoportot vagy a szulfid-kén-atomot a mindenkori (I) általános képletű vegyület más funkciós csoportjainak, például amino- vagy hidroxicsoportok jelenlétében szelektív módon oxidálják, például az aromás vagy alifás peroxi-karbonsavak, például a peroxi-benzoesav, mono-perftálsav, m-klór-perbenzoesav, perecetsav, perhangyasav vagy a trifluor-perecetsav. A peroxi-karbonsavakkal történő oxidációt a szokásos e célra megfelelő oldószerekben, például klórozott szénhidrogénekben, például metilén-kloridban vagy kloroformban, éterekben, például dietil-éterben, észterekben, például etil-acetátban vagy más hasonlókban, -78 °C és szobahőmérséklet, például -20 °C és +10 °C közti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on végezzük. A peroxi-karbonsavakat in situ is képezhetjük, például hidrogén-peroxiddal ecetsavban vagy hangyasavban, mely adott esetben ecetsavanhidridet tartalmaz, például 30%-os vagy 90%-os hidrogén-peroxiddal ecetsav/etil-acetát elegyben. Megfelelő oxidálószerek más peroxidvegyületek is, például a kálium-peroxo-monoszulfát rövid szénláncú alkanol/víz elegyben, például metanol/víz vagy etanol/víz elegyben vagy vizes ecetsavban -70 °C és +30 °C, például -20 °C és szobahőmérséklet közti hőfokon, továbbá a nátrium-peijodát metanolban vagy metanol/víz elegyben 0 °C és 50 °C közti hőmérsékleten, például szobahőfokon. Az említett oxidálószereket sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazva a megfelelő szulfinsavakat, illetve szulfoxidokat nyerhetjük. Megfelelő oxidálószerek továbbá például a nátrium-perjodát metanolos közegben vagy metanol/víz elegyben, -15 °C és szobahőmérséklet közti hőfokon, például 0 °C-on, az mklór-perbenzoesav metilén-kloridban, kloroformban vagy etil-acetátban -78 °C és 10 °C, előnyösen -30 °C és 0 °C közti hőmérsékleten, továbbá a nátrium-hipoklorit rövid szénláncú alkanolokban, például metanolban, vagy a hidrogén-peroxid acetonban vagy ecetsavban 0 °C-on vagy az előzőekben említett kálium-peroxo-monoszulfát alacsony hőmérsékleten.
Kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy szulfonilcsoport vagy egy szulfoncsoport redukciójával a megfelelő tio-vegyületet vagy a megfelelő szulfidot nyerhetjük, mely redukciót például diizobutil-alumínium-hidriddel végzünk éterben vagy tetrahidrofúránban.
Valamely keletkezett szulfmilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben ezt a csoportot tiocsoporttá redukálhatjuk. Az olyan redukálószerek előnyösek, melyek szelektívek, és az (I) általános képletű vegyület más funkciós csoportjait, például az amidcsoportot változatlanul hagyják. Ilyen szelektív redukálószerek például a diklór-borán, melyet előnyösen tetra17
HU 219 915 Β hidrofuránban vagy dimetoxi-etánban, -30 °C és + 10 °C közti hőmérsékleten alkalmazunk, a trifenilfoszfin forrásban levő szén-tetrakloridban, a triklór-szilán vagy hexaklór-diszilán, a vas-pentakarbonil, továbbá a nátrium-hidrogén-szulfit vizes-alkoholos oldószerekben, például víz/metanol, víz/etanol vagy akár víz/tetrahidrofurán elegyben -10 °C és +50 °C közti hőmérsékleten, továbbá a nátrium-bór-hidrid kobalt(II)klorid jelenlétében, vagy megfelelő redukálószer, a hidrogén is, katalitikus mennyiségű palládium, például palládium/szén jelenlétében, forrásban levő etanolban.
Valamely keletkezett (I) általános képletű vegyületben a védőcsoportokat vagy a megfelelő R1; R2, R8 vagy Rg csoportokat azaz olyanokat, melyek acil-, szulfo-, szubsztituált szulfo-, foszfono- vagy szubsztituált foszforilcsoportot jelentenek az f) eljárásnál említett módszerek egyikével, főként hidrolízissel, például bázisok, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid, vagy savak, például szerves savak vagy ásványi savak, például halogén-hidrogének, például sósav jelenlétében végzett hidrolízissel hasíthatjuk. A hidrolízist a szokásos körülmények között, például vizes oldatban vagy vízmentes oldószerekben, főként éterekben, például dioxánban -50 °C és a megfelelő reakcióelegy forráspontja közti hőmérsékleten, például 0 °C és 50 °C közti hőfokon előnyösen védőgáz, például argon- vagy nitrogénatmoszférában végezzük.
Minden előzőekben leírt eljárási lépést az önmagában ismert, előnyösen specifikusnak említett reakciókörülmények között oldó- vagy hígítószerek nélkül vagy szokásosan azok jelenlétében, előnyösen olyan oldószereket alkalmazva, melyek a reakciókomponensekkel szemben mertek, és azokat oldják, katalizátorok, kondenzálószerek vagy semlegesítőreagensek, például ioncserélők, például kationcserélők, például H+-alakban levő kationcserélők jelenlétében vagy azok nélkül, a reakció és/vagy a reakciópartnerek jellegétől függően hűtés közben, normál hőfokon vagy melegítés közben, például -100 °C és körülbelül 190 °C, előnyösen körülbelül -80 °C és körülbelül 150 °C, például -80 °C és -60 °C közti hőmérsékleten, szobahőmérsékleten, -20 °C és 40 °C közti hőfokon vagy az alkalmazott oldószer forráspontjánál, atmoszferikus nyomáson vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alatt és/vagy inért atmoszférában, például argon- vagy nitrogénatmoszférában végezzük.
Minden kiindulási anyag és közbenső vegyület, amennyiben sóképző csoportokat tartalmaznak, sók alakjában fordulhatnak elő. Amennyiben ezzel a reakciót nem befolyásoljuk a reakciók folyamán, az ilyen jellegű vegyületek sóit is alkalmazhatjuk.
Bármelyik reakciólépésben az előforduló izomer elegyeket az egyes izomerekre, például diasztereomerekre vagy enantiomerekre, vagy az izomerek tetszőleges keverékére, például racemátokra vagy diasztereomer keverékekre választhatjuk szét, például az „utólagos eljárási lépésekénél leírt módszerekhez hasonlóan.
Bizonyos esetekben, például hidrogénezéseknél, lehetséges a reakciók sztereoszelektív irányítása; ezáltal könnyebben nyerhetünk egyes izomereket.
A találmány szerinti eljárás során, amennyiben a leírásban másként nincs megadva például a következő oldószereket használhatjuk: víz, észterek, például rövid szénláncú alkil-/rövid szénláncú/-alkanoátok, például ecetsav-dietil-észter, éterek, például alifás éterek, például dietil-éter, vagy ciklusos éterek, például a tetrahidrofúrán, folyékony aromás szénhidrogének, például a benzol vagy a toluol, alkoholok, például a metanol, etanol vagy az 1- vagy 2-propanol, nitrilek, például az acetonitril, halogén-szénhidrogének, például a metilénklorid, savamidok, például a dimetil-formamid, bázisok, például heterociklusos nitrogénbázisok, például a piridin, karbonsavanhidridek, rövid szénláncú alkánsavanhidridek, például az acetanhidrid, ciklusos, egyenes láncú vagy elágazó láncú szénhidrogének, például a ciklohexán, hexán vagy az izopentán, vagy ezen oldószerek elegyei, például vizes oldatok. Ilyen jellegű oldószerelegyeket használhatunk a feldolgozásnál, például a kromatografálásnál vagy megoszlatásnál is.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során az eljárás egy tetszőleges lépésében nyert közbenső termékből indulunk ki, és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy az eljárást egy tetszőleges lépésében megszakítjuk, vagy egy kiindulási anyagot a reakció körülményei közt képzünk, vagy valamely reakcióképes származéka vagy sója alakjában alkalmazunk, vagy egy találmány szerinti eljárás során keletkezett vegyületet az eljárási körülmények közt képzünk és in situ alakítunk tovább. A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek az előzőekben előnyösnek, főként különösen előnyösnek, elsősorban előnyösnek és/vagy mindenekelőtt előnyösnek említett vegyületekhez vezetnek.
Gyógyászai! készítmények
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.
A találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható vegyületeket például gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, melyek a hatóanyag egy hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag szignifikáns mennyiségével együtt vagy keverékben tartalmazzák.
A találmány oltalmi körébe tartozik egy gyógyászati összetétel (készítmény) is - amely alkalmas melegvérűeknek, főként embereknek történő adagolásra, olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére, melyek egy retrovírus-proteáz, főként egy retrovírus-aszpartátproteáz, például HIV-I- vagy HIV-II-gag-proteáz gátlására vezethetők vissza, ilyen például egy retrovírusos megbetegedés, például az AIDS - mely a retrovírus-proteáz gátlására az (I) általános képletű vegyület vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét tartalmazza legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények enterális, például nazális, rektális vagy orális vagy parenterális, például intramuszkuláris vagy intravénás adago18
HU 219 915 Β lásra alkalmasak melegvérűeknek (emberek és állatok), és a gyógyászati hatóanyag meghatározott dózisát egymagában vagy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag szignifikáns mennyiségével együtt tartalmazzák. Az adagolás függ a meleg vérű fajtól, testsúlytól, kortól és egyéni állapottól, egyéni farmakokinetikai adottságoktól, a kezelendő betegségtől, valamint az adagolás módjától.
A melegvérűeknek, például egy körülbelül 70 kg súlyú embernek adagolandó dózis körülbelül 3 mg és körülbelül 3 g között, előnyösen körülbelül 10 mg és körülbelül 1,5 g, például körülbelül 300 mg és 1000 mg közt változik személyenként és naponta, mely mennyiséget előnyösen 1-3 adagra osztjuk el, melyek egyenlő nagyságúak lehetnek. Szokásos módon a gyermekek a felnőttek adagjának felét kapják.
A gyógyászati készítmények körülbelül l%-95%, előnyösen körülbelül 20%-90% hatóanyagot tartalmaznak, és például ampulla, fiola, kúp, drazsé, tabletta vagy kapszula alakúak.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket, az önmagában ismert módon, például a szokásos oldó-, liofilizáló-, keverő-, granuláló- vagy drazsírozóeljárásokkal állíthatjuk elő.
Előnyösen a hatóanyag oldatait, emellett szuszpenzióit is, éspedig főként izotonikus vizes oldatait vagy szuszpenzióit használjuk, ezeket például a liofilizált készítményeknél - melyek a hatóanyagot egymagában vagy egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák - közvetlen a felhasználás előtt állítjuk elő. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizáló-, nedvesítőanyagokat és/vagy emulgálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffért tartalmazhatnak, és az önmagában ismert módon, például a szokásos oldó- vagy liofilizálóeljárásokkal állíthatók elő. Az említett oldatok vagy szuszpenziók viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, dextránt, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy zselatint tartalmazhatnak.
Az olajos szuszpenziók olajkomponensként az injekciós célra szokásos növényi, szintetikus vagy félszintetikus olajokat tartalmazzák. Ilyenekként főként a folyékony zsírsav-észterek említendők, melyek savkomponensként egy hosszú láncú 8-22, főként 12-22 szénatomos zsírsavat, például laurinsavat, tridecil-, mirisztin-, pentadecil-, palmitin-, margarin-, sztearin-, arakadinvagy behénsavat vagy a megfelelő telítetlen savakat, például olajsavat, elaidinsavat, erukasavat, brazidinsavat vagy linolsavat tartalmaznak, adott esetben antioxidánsok, például E-vitamin, β-karotin vagy 3,5-di-terc-butil4-hidroxi-toluol hozzáadása közben. Ennek a zsírsavészternek az alkoholkomponense legfeljebb 6 szénatomot tartalmaz, és egy- vagy többértékű, például egy-, kettő- vagy háromértékű alkohol, például metanol, etanol, propanol, butanol vagy pentanol, vagy ezen alkoholok izomeijei, mindenekelőtt azonban a glikol és a glicerin. Zsírsav-észterekként tehát például a következők jönnek számításba: etiloleát, izopropil-mirisztát, izopropil-palmitát, „Labrafil M 2375” [poli(oxi-etilén-glicerin-trioleát), Firma Gattefossé, Paris] „Mygliol 812” (8-12 szénatomos telített zsírsavak trigliceridjei, Firma Hüls AG, Németország), főként azonban növényi olajok, gyapotmagolaj, mandula-, olíva-, ricinus-, szezám-, szójabab- és mindenekelőtt a földimogyoró-olaj.
Az injekciós készítmények előállítása a szokásos módon steril körülmények között történik, ugyanúgy, mint az ampullák és fiolák megtöltése, valamint azok lezárása.
Orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket úgy nyerhetünk, hogy a hatóanyagokat szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, egy keletkezett keveréket adott esetben granulálunk, és a keveréket kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után, tabletta, drazsémag vagy kapszula alakúra dolgozunk fel. Az ilyen gyógyászati készítmények előállításánál műanyag hordozókat is használhatunk, melyek a hatóanyagot nyújtottan adják le.
Megfelelő hordozóanyagok, főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy a szorbit, és/vagy kalcium-foszfátok, például a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő felhasználásával készült keményítőcsirizek, a zselatin, tragant, metil-cellulóz, hidroxi-propilmetil-cellulóz és/vagy a poli(vinil-pirrolidon), és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, például a fent említett keményítők, továbbá karboxi-metil-keményítők, térhálósított poli(vinil-pirrolidon), agar, az alginsav vagy valamely sója, például a nátrium-alginát. Segédanyagok elsősorban a folyást szabályozó és kenőanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy valamely sója, például a magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomomedvrezisztens bevonattal lehetnek ellátva, melyek készítéséhez többek között cukoroldatokat, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-oxidot tartalmaznak, megfelelő szerves oldószerekkel készített lakkoldatokat, vagy gyomomedvrezisztens bevonat előállításához megfelelő cellulózkészítmények, például etil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait használjuk. A kapszulák lehetnek zselatinból készült csappantós kapszulák, valamint puha, zselatinból és egy lágyítóanyagból, például glicerinből vagy szorbitból készült zárt kapszulák. A csappantós kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában, például töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csúsztatóanyagokkal, például talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és adott esetben stabilizátorokkal együtt tartalmazzák. A puha kapszulákban a hatóanyag előnyösen egy megfelelő olajos segédanyagban oldott vagy szuszpendált alakú, mely oldathoz vagy szuszpenzióhoz stabilizátorokat és/vagy antibakteriális szereket adagolhatunk. A tablettákhoz vagy drazsémagbevonatokhoz és a kapszulaburkokhoz színezőanyagokat vagy pigmentet adhatunk, például a különböző hatóanyag-mennyiséget tartalmazó készítmények könnyebb felismerése és azonosítása céljából.
HU 219 915 Β
Kiindulási anyagok
Az új kiindulási anyagok és/vagy közbenső termékek, valamint az előállításukra szolgáló eljárás szintén a találmány tárgya. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előzőekben előnyösnek említett vegyületekhez jussunk.
A kiindulási anyagok előállításánál azok a funkciós csoportok, melyek a reakcióban nem vesznek részt védés nélkül vagy védett alakban, például az előzőekben az a) el-járásnál említett védőcsoportokkal védett alakban fordulhatnak elő. Ezeket a védőcsoportokat egy megfelelő időpontban az f) eljárásnál leírt reakciók szerint hasíthatjuk.
Az a) eljárásnál alkalmazott kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak az önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő, például hidrazinból vagy megfelelő származékaiból a (III) általános képletű vegyületeket, megfelelő aminosavakból vagy analógjaikból, például egy vagy két említett R3 vagy R4 oldalláncot tartalmazó analógokból a (IV) általános képletű vegyületeket nyerhetjük.
A (III) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet - ahol Rn hidrogénatom vagy egy amino-védőcsoport, például az előzőekben a b) eljárásnál említett, például tere-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például tercbutoxi-karbonil-csoport, aril-/rövid szénláncú/-alkoxikarbonil-, például benzil-oxi-karbonil-csoport vagy 9fluorenil-metoxi-karbonil-csoport vagy az előzőekben említett acil-amino-védőcsoportok egyike - olyan (I) általános képletű vegyületek előllítása céljából, melyekben R7 helyett az R7” csoport áll - mely szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil- vagy cikloalkilcsoport az R7” csoport bevezetése közben egy (XII) általános képletű vegyülettel az e) eljárásnál leírtak szerint alkilezünk, vagy az R7 csoport bevezetésére egy megfelelő karbonilvegyületet a (VIII) általános képletű vegyületnek vagy acilezett származékainak szabad aminocsoportjával reagáltatunk, a keletkezett hidrazon ezt követő redukciója közben (XVI) általános képletű hidrazinszármazékok képződnek - ahol R7 és Rn az előzőekben megadott jelentésű, és a reakciókomponensekben a funkciós csoportok, melyek a reakcióban nem vesznek részt adott esetben védettek - ezután adott esetben az Rn védőcsoportot, amennyiben az nem egy (I) általános képletű vegyületben levő Rg vagy R9 csoportnak megfelelő jelentésű, és/vagy a további védőcsoportokat hasítjuk, és az R8 és R9 csoportot - a hidrogénatom kivételével - az előzőekben a b) eljárásnál leírt körülmények között (VI) vagy (XVII) általános képletű savakkal - mely utóbbiban R8 az előzőekben megadott jelentésű - kondenzáljuk, vagy egy (XIII) vagy (XIV) általános képletű vegyülettel például a fent leírtak szerint alkilezünk, vagy mindkettőt az előzőekben az utólagos eljárási lépéseknél említett körülmények között reagáltatjuk.
A (XVI) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott, az R7 csoport bevezetésére alkalmas karbonilvegyületek aldehidek vagy ketonok - melyek reakcióképes karbonilcsoportja a (XV) általános képletű vegyületekkel történő reakció és az ezt követő redukció után egy említett R7 csoport alkotórésze - előnyösen olyan aldehidek, melyek rövid szénláncú alkil-, ciklohexil-/rövid szénláncú/-alkil- vagy fenil-/rövid szénláncú/-alkil-csoportok bevezetésére alkalmasak.
A karbonilvegyületeket a (XVI) általános képletű vegyületekkel a megfelelő hidrazonokká olyan körülmények között reagáltatjuk, melyek a karbonilvegyületek aminokkal végzett reakciójánál szokásosak; a reakciót előnyösen poláros szerves oldószerekben, például éterekben, például tetrahidrofuránban vagy dietiléterben, alkoholokban, például metanolban vagy etanolban, karbonsavamidokban, például dimetil-formamidban, vagy észterekben, például etil-acetátban, vagy vizes oldatban, előnyösen metanolban, továbbá savas katalizátorok, például karbonsavak, például hangyasav vagy ecetsav, vagy szulfonsavak, például p-toluolszulfonsav jelenlétében vagy a nélkül, 0 °C és a reakcióelegy visszafolyási hőmérséklete, előnyösen 20 °C és a reakcióelegy visszafolyási hőmérséklete közötti hőfokon hajtjuk végre.
A keletkezett hidrazonok redukcióját előnyösen egy megfelelő katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel végezzük. A hidrogénezésnél megfelelő katalizátorok, például fémek, például a nikkel, vas, kobalt vagy ruténium, vagy nemesfémek, illetve ezek oxidjai, például a palládium vagy a rádium, illetve ezek oxidjai, melyeket adott esetben megfelelő hordozóra, például bárium-szulfátra, alumínium-oxidra vagy aktív szénre felvive vagy vázkatalizátorként - ilyen például a Raney-nikkel - alkalmazunk. Katalitikus hidrogénezésnél használatos oldószerek, például a víz, alkoholok, például a metanol vagy etanol, észterek, például az etilacetát, éterek, például a dioxán, klórozott szénhidrogének, például a diklór-metán, karbonsavamidok, például dimetil-formamid, vagy karbonsavak, például jégecet, vagy ezen oldószerek elegyei. A hidrogénezés során 10-250 °C-on, előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C közti hőmérsékleten, és 1-200 bar, előnyösen 1-10 bar hidrogénnyomáson a szokásos berendezésekben dolgozunk.
A (XV) általános képletű vegyületek előállítására különösen előnyösek az olyan reakciókörülmények, melyek a J. Chem. Soc. Perkin I, 1712 (1975) helyen leírtakhoz hasonlóak.
A (IV) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy (XVIII) általános képletű vegyületeket - ahol R10 hidrogénatom vagy egy, az a) eljárásnál említett amino-védőcsoport, főként terc-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például terc-butoxi-karbonil-csoport, aril-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például benzil-oxi-karbonil- vagy 9-fluorenil-metoxi-karbonilcsoport, vagy egy ott említett acil-amino-védőcsoport, és R3 és R4 az (I) általános képletnél megadott jelentésű - előnyösen (XVIIIA) általános képletű aminosavakat - ahol Rio és R3 az előzőekben megadott jelentésű - (XIX) általános képletű aldehidekké, előnyösen (XIXA) általános képletű aldehidekké - mely képletekben R10, R3 és R4 az előzőekben megadott jelentésű 20
HU 219 915 Β redukálunk [a (XIXA) általános képletű vegyületek például a (XVIIIA) általános képletű vegyületekből nyerhetők], a keletkezett aldehideket egy ilidvegyülettel, előnyösen egy kén-ilid-vegyülettel (XX) általános képletű, előnyösen (XXA) általános képletű [például a (XIXA) általános képletű vegyületekből nyerhetők] epoxidokká reagáltatjuk - mely képletekben R10, R3 és R4 az előzőekben megadott jelentésű - majd adott esetben az Rn védőcsoportot - amennyiben az nem egy (I) általános képletű vegyületben előforduló R8 vagy Rg csoportnak megfelelő jelentésű - hasítjuk, és a keletkezett vegyület aminocsoportjat (VIII) vagy (XXI) általános képletű savakkal - ahol a szubsztituensek az előzőekben megadott jelentésűek - ab) eljárásnál leírt körülmények között acilezzük, és/vagy a keletkezett vegyület aminocsoportját nukleofug leválócsoportot tartalmazó (X) vagy (XI) általános képletű vegyületekkel - ahol a szubsztituensek az előzőekben megadott jelentésűek az utólagos eljárási lépéseknél leírt körülmények között alkilezzük.
A (XVIII) vagy (XVIIIA) általános képletű aminosavak megfelelő (XIX) és (XIXA) általános képletű aldehidekké történő alakítását például úgy végezzük, hogy redukcióval először a megfelelő alkoholokat képezzük, majd ezeket az említett aldehidekké oxidáljuk.
Az alkoholokká történő redukciót például a savhalogenidek vagy másrészről a b) eljárásnál említett aktivált karbonsavszármazékok redukálásával végezzük, a (XVI) általános képletű vegyületekből nyert hidrazonok hidrogénezésénél említett körülmények között, vagy redukálhatunk például komplex hidridekkel, például nátrium-bór-hidriddel is. A keletkezett alkoholok oxidációját például olyan körülmények között végezzük, mint az R5 csoportként hidroxicsoportot és R6 csoportként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek, olyan vegyületekké történő oxidációját, melyekben Rs és R^ együtt alkot egy oxocsoportot, így például az utólagos eljárási lépéseknél említett körülmények között, vagy a hidroxicsoport oxidációját egy szulfoxiddal, például dimetil-szulfoxiddal, egy, a hidroxicsoportot aktiváló szer, például egy karbonsav-klorid, például oxalil-klorid jelenlétében, inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban és/vagy egy aciklusos vagy ciklusos éterben, például tetrahidrofúránban -80 °C és 0 °C, például -78 °C és -50 °C közt hajtjuk végre.
Az aminosavak aldehidekké történő közvetlen redukciója is lehetséges, például egy részlegesen gátolt palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel vagy a megfelelő aminosav-észterek, például rövid szénláncú alkil-észterek, például etil-észterek, komplex hidridekkel, például bór-hidridekkel, például nátrium-bórhidriddel, vagy előnyösen alumínium-hidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel, lítium-tri(terc-butoxi)alumínium-hidriddel, vagy főként diizobutil-alumínium-hidriddel, apoláros oldószerekben, például szénhidrogénekben vagy aromás oldószerekben, például toluolban, -100 °C és 0 °C, előnyösen -70 °C és -30 °C közti hőmérsékleten történő redukálásával, majd ezt követően a megfelelő szemikarbazonokat képezzük, például a szemikarbazonok megfelelő savas sójával, például szemikarbazid-hidrokloriddal, vizes oldószerrendszerben, például alkohol/víz, például etanol/víz elegyben, -20 °C és 60 °C, előnyösen 10 °C és 30 °C közti hőmérsékleten, majd a szemikarbazonokat egy reakcióképes aldehiddel, például formaldehiddel, inért oldószerben, például egy poláros szerves oldószerben, például egy karbonsavamidban, például dimetil-formamidban -30 °C és 60 °C, előnyösen 0 °C és 30 °C közti hőmérsékleten, majd egy savval, például egy erős ásványi savval, például halogén-hidrogénsawal, vizes oldatban, adott esetben egy előzőekben említett oldószer jelenlétében, -40 °C és 50 °C, előnyösen -10 °C és 30 °C közti hőmérsékleten reagáltatjuk. A megfelelő észtereket úgy nyeljük, hogy az aminosavakat megfelelő alkoholokkal, például etanollal reagáltatjuk a b) eljárásnál említett kondenzációs reakcióhoz hasonló körülmények között, például szervetlen savhalogenidekkel, például tionil-kloriddal reagáltatunk, szerves oldószerelegyekben, például aromás és alkoholos oldószerek elegyében, például toluol/etanol elegyben -50 °C és 50 °C, előnyösen -10 °C és 20 °C közti hőmérsékleten.
A (XIX) és (XIXA) általános képletű vegyületek előállításánál különösen előnyösek az olyan körülmények, melyek például a J. Org. Chem. 47, 3016 (1982) vagy a J. Org. Chem. 43, 3624 (1978) helyeken leírtakhoz hasonlóak.
A (XIX) vagy (XIXA) általános képletű vegyületek (XX) vagy (XXA) általános képletű epoxidokká történő alakításához megfelelő kén-ilid-vegyület, például egy dialkil-szulfónium-metilid, például a dimetil-szulfónium-metilid, egy alkil- vagy fenil-alkil-amino-szulfoxónium-metilid, például a metil- vagy fenil-dimetilamino-szulfoxónium-metilid, vagy egy dialkil-szulfoxónium-metilid, például a dimetil- vagy dietil-szulfoxónium-metilid.
A megfelelő kén-ilid-vegyületet célszerűen in situ a megfelelő szulfónium-, illetve szulfoxóniumsóból és egy bázisból, dipoláris, aprotikus oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, vagy egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban állítjuk elő, és ezt követően reagáltatjuk a (XIX) vagy (XIXA) általános képletű vegyületekkel. A reakciót normál módon szobahőmérsékleten hűtés közben, például legfeljebb -20 °C-on, vagy enyhe melegítés közben, például legfeljebb 40 °C-on végezzük. Az egyidejűleg képződött szulfídot, szulfin-amidot, illetve szulfoxidot a reagáltatást követő vizes feldolgozás során távolítjuk el.
A kén-ilid-vegyületekkel történő reakciót különösen előnyösen a J. Org. Chem. 50, 4615 (1985) helyen leírt körülményekhez hasonló körülmények között végezzük.
A (XX) [előnyösen (XXA)] általános képletű vegyületet egy (XIX) [előnyösen (XIXA)] általános képletű vegyületből, például egy fent említettből, úgy is előállíthatjuk, hogy ez utóbbit egy tri/rövid szénláncú/-alkilszilil-metil-Grignard-vegyülettel - melyet például a megfelelő halogén-metil-szilánból, például klór-metiltrimetil-szilánból, inért oldószerben, például egy éterben, például dioxánban vagy dietil-éterben, 0 °C és 50 °C, például szobahőmérséklet és körülbelül 40 °C
HU 219 915 Β közti hőfokon képzünk - reagáltatjuk, majd a szililcsoport eltávolítása és egy kettős kötés kialakulása közben eliminálunk, például egy Lewis-sav, például BF3 segítségével, miközben előnyösen egy jelen levő R10 amino-védőcsoportot is lehasítunk. A műveletet inért oldószerben, például egy éterben, például dietil-éterben, vagy egy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, vagy ezen oldószerek elegyében, -50 °C és a visszafolyási hőmérséklet közti, előnyösen 0 °C és 30 °C közti hőmérsékleten végezzük, majd szükség esetén újból acilezünk R10 csoportként, például egy előzőekben említett amino-védőcsoportot bevezetve, és a keletkezett kettős kötést oxiránná oxidáljuk, például egy perkarbonsavval, például m-klór-perbenzoesawal, inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban -20 °C és a reakcióelegy visszafolyási hőmérséklete, például 10 °C és 30 °C közti hőmérsékleten.
A b), c) és d) eljárásváltozatoknál a kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak az önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatok, így például az (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő (III) általános képletű hidrazinszármazékokból - melyekben Rg hidrogénatomot jelent és a többi szubsztituens az (V) általános képieméi megadott jelentésű - és a megfelelő (IV) általános képletű epoxidokból nyerhetjük, mely utóbbiakban a szubsztituensek az (V) általános képieméi megadott jelentésűek [b) eljárás], a (VII) általános képletű vegyületeket a megfelelő (III) általános képletű hidrazinszármazékokból - melyekben a szubsztituensek a (VII) általános képieméi megadott jelentésűek és a megfelelő (IV) általános képletű epoxidokból nyerhetjük, mely utóbbiakban Rt hidrogénatom, és a többi szubsztituens a (VII) általános képieméi megadott jelentésű [c) eljárás], és a (IX) általános képletű vegyületeket a megfelelő (III) általános képletű hidrazinszármazékokból - melyekben Rg hidrogénatom, és a többi szubsztituens a (IX) általános képieméi megadott jelentésű [d) eljárás], és a megfelelő (IV) általános képletű epoxidokból nyerhetjük - mely utóbbiakban Rj hidrogénatom, és a többi szubsztituens a (IX) általános képieméi megadott jelentésű [d) eljárás] - az a) eljárásban leírtakhoz hasonló körülmények között, adott esetben védőcsoportok felhasználása és hasítása közben.
Az (Γ) általános képletű vegyületeket, melyekben a szubsztituensek az előzőekben megadott jelentésűek, például olyan (IIP) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, melyekben a szubsztituensek az (I) általános képieméi megadott jelentésűek. A reakciót például a b) eljárásnál leírt körülmények között egy (IV) általános képletű vegyülettel végezzük, miközben azok a jelen levő funkciós csoportok, melyek a reakcióban vesznek részt, az ott megadott módon védettek és a reakció után felszabadíthatok.
A d) eljárásváltozatnál az olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületek előnyösek, ahol R3 szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil- vagy cikloalkilcsoport; arilcsoport; heterociklilcsoport; vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkenilcsoport; és R7 szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil- vagy cikloalkilcsoport; arilcsoport; heterociklilcsoport; vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkenilcsoport, valamint előnyösek, amennyiben sóképző csoportok fordulnak elő - az említett vegyületek sói, melyek találmány szerinti közbenső termékek.
Ezeket a vegyületeket az egyik vagy mindkét aminocsoportjuknál védhetjük, és mindkét aminocsoport védése esetén a Z amino-védőcsoportok azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek.
Amino-védőcsoportokként például az a) eljárásnál említett amino-védőcsoportok jönnek számításba. A (II) általános képletű vegyületeknél említett R3 és R7 csoportok jelentése megegyezik az R3 és R7 csoportok (I) általános képieméi megadott jelentésével.
Nagyon előnyösek az olyan (II) általános képletű vegyületek, melyekben R3 ciklohexil-/rövid szénláncú/alkil-, fenil-/rövid szénláncú/-alkil- vagy p-fluor-fenil/rövid szénláncú/-alkil-csoport, és R7 rövid szénláncú alkil-, ciklohexil-/rövid szénláncú/-alkil-, fenil-/rövid szénláncú/-alkil-, p-ciano-/rövid szénláncú/-alkil- vagy p-fluor-fenil-/rövid szénláncú/-alkil-csoport, valamint amennyiben sóképző csoportok fordulnak elő, előnyösek az említett vegyületek sói is.
Elsősorban az olyan (II) általános képletű vegyületek előnyösek, melyekben R3 ciklohexil-metil-, benzilvagy p-fluor-benzil-csoport, és R7 η-butil-, izobutil-, ciklohexil-metil-, benzil-, p-fluor-benzil- vagy p-ciano-benzil-csoport, valamint előnyösek - amennyiben sóképző csoportok fordulnak elő az említett vegyületek sói is.
Elsősorban az olyan (II) általános képletű vegyületek előnyösek, melyekben R3 benzilcsoport, és R7 izobutil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport, valamint amennyiben sóképző csoportok fordulnak elő előnyösek az említett vegyületek sói is.
Mindenekelőtt a példákban említett (II) általános képletnek megfelelő vegyületek előnyösek.
A (II) általános képletű vegyületeket - ahol a szubsztituensek az említett jelentésűek - vagy amennyiben sóképző csoportok fordulnak elő, az említett vegyületek sóit például úgy állítjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletű hidrazinszármazékot - ahol R10 egy amino-védőcsoport - egy (XXA) általános képletű epoxidra ahol Rn egy amino-védőcsoport - addicionálunk, és kívánt esetben egy, az előzőekben az a) eljárásnál leírtak szerint nyert (II) általános képletű, legalább egy sóképző csoportot tartalmazó vegyületet sójává vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk, és/vagy egy adott esetben keletkezett izomer elegyet elválasztunk és/vagy egy (II) általános képletű vegyületben az előforduló védőcsoportokat hasítjuk és/vagy egy találmány szerinti (II) általános képletű vegyületet más (II) általános képletű vegyületté alakítunk.
A sók előállítását és átalakítását, az izomer elegyek elválasztását, a védőcsoportok hasítását és a (II) általános képletű vegyületek átalakítását az előzőekben az (I) általános képletű vegyületeknél leírt eljárásokhoz hasonlóan végezzük.
Különösen előnyös a (II) általános képletű kiindulási anyagok - melyekben a szubsztituensek az említett jelentésűek - olyan (II) általános képletű vegyületekből
HU 219 915 Β történő előállítása, melyekben az egyik vagy mindkét aminocsoport amino-védőcsoporttal védett. Az előállítás a védőcsoportok hasításával történik, melyet az (I) általános képletű vegyületek hidrolízisénél, az utólagos eljárási lépéseknél leírt körülmények között végzünk.
A (XVI) általános képletű vegyületek (XXA) általános képletű vegyületekre történő addicionálásának módszere megegyezik az (I) általános képletű vegyületek előállításának az a) eljárásváltozatnál leírt módszerével.
Az (I) általános képletű védett vegyületek előállítása például egy tetszőleges eddig említett eljárás szerint történik, főként (III) és (IV) általános képletű vegyületekből, mely vegyületekben a funkciós csoportok adott esetben védőcsoportokkal, például az a) eljárásnál leírtakkal, védettek.
A (VI), (VIII), (XVII) és (XXI) általános képletű savak, valamint a nukleofug csoportokat tartalmazó (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek ismertek, vagy amennyiben újak, az önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatok.
A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt anélkül, hogy az csak a példákban leírtakra korlátozódna.
A hőmérsékleti értékeket Celsius-fokokban (°C) adtuk meg. Amennyiben hőmérsékleti adatokat nem említünk a reakciót szobahőmérsékleten végezzük. Az Rr értékek a mindenkori vizsgált anyag és a futtatószer által megtett távolság arányát jelentik; a vizsgálatot szilikagél-vékonyréteg lemezeken, vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel a következő oldószerrendszerekben végeztük:
Vékonyréteg-kromatográfiás futtatórendszerek:
A kloroform/metanol/víz/ecetsav 75:27:5:0,5
B kloroform/metanol/víz/ecetsav 90:10:1:0,5
C kloroform/metanol/víz/ecetsav 85:13:1,5:0,5
D kloroform/metanol 8:1
E kloroform/metanol 95:5
F hexán/etil-acetát 2:1
G metilén-klorid/dietil-éter/metanol 20:20:1
H metilén-klorid/dietil-éter 1:1
I toluol/etil-acetát 2:1
K kloroform/metanol 5:1
J metilén-klorid/dietil-éter 5:1
L hexán/etil-acetát 4:1
M hexán/etil-acetát 5:1
N hexán/etil-acetát 1:1
O etil-acetát -
P metilén-klorid/etanol/NH3aq 90:10:1
Q metilén-klorid/dietil-éter 10:1
R hexán/etil-acetát 3:1
S metilén-klorid/dietil-éter 20:1
T kloroform/metanol 30:1
u kloroform/metanol 15:1
V metilén-klorid/dietil-éter/hexán 1:1:3
w metilén-klorid/dietil-éter 20:1
X metilén-klorid/metanol 40:1
Y toluol/etil-acetát 4:1
Az ,,Rj(A)” rövidítés például azt jelenti, hogy az Rr értéket A futtatórendszerben vizsgáltuk. Az oldószerek aránya térfogatarányt jelent.
HPLC-gradiensek:
I: 20% ”>100% acetonitril/0,5% trifluor-ecetsav vízben/0,05% trifluor-ecetsav 35 perc alatt.
II: 0% [[>40% acetonitril/0,05% trifluor-ecetsav vízben/0,05% trifluor-ecetsav 30 perc alatt.
III: 20% [ [>60% acetonitril/0,05% trifluor-ecetsav vízben/0,05% trifluor-ecetsav 60 perc alatt.
IV: 10% [ [>50% acetonitril/0,05% trifluor-ecetsav vízben/0,05% trifluor-ecetsav 60 perc alatt.
Az oszlop (250x4,6 mm) C18-Nukleosil® reverz fázisú anyaggal töltött (szemcsenagyság 5 pm, oktadecilszilánnal kovalensen derivatizált szilikagél, Macherey & Nagel, Düren, NSZK). A detektálás UV-abszorpcióval történik 215 nm-nél. A retenciós időt (tRet) percben adtuk meg. Folyási sebesség 1 ml/perc.
A futtatórendszerek jelölésére a flash-kromatografálásnál és a középnyomású kromatografálásnál ugyanazokat a rövidítéseket használjuk.
Az alkalmazott jelek és rövidítések a következő je-
lentésűek:
Boc terc-butoxi-karbonil-csoport
BOP benzotriazol-1 -il-oxi-trisz(dimetil-amino)foszfónium-hexafluor-foszfát
DMF dimetil-formamid
DMSO dimetil-szulfoxid
éter dietil-éter
HBTU O-benztriazol-1 -il-N,N,N ’ ,N ’ -tetrametilurónium-hexafluor-foszfát
HOBt 1 -hidroxi-benztriazol
MS tömegspektroszkópia
NMM N-metil-morfolin
Z benzil-oxi-karbonil-csoport
A tömegspektrumértékeket vagy a hagyományos tömegspektroszkópiával vagy gyorsatom-bombázásos módszerrel [„Fast-Atom-Bombardment” (FAB-MS)] mértük. A mérési adatok elsősorban a nem protonált molekulaionra (M)+ vagy a protonált molekulaionra (M+H)+ vonatkoznak.
A proton-magrezonancia értékeket: (Ή-NMR) ppm-ben (parts per millión) adtuk meg a tetrametilszilánra, mint inért állandóra vonatkoztatva, s=singulett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, m=multiplett, dd=kettős dublett.
Az IR-spektrum-értékeket cm-1 egységekben adtuk meg a gömbölyű zárójelben az alkalmazott oldószert említjük. Esetenként a sávok intenzitását is jelöljük: e=erős, k=közepes, gy=gyenge.
A -[PheNNPhe] csoport a 3(S)-amino-4-fenil-l-(Nbenzil-hidrazino)-bután-2(S)-ol kétértékű gyökét jelenti, mely az /1/ képlettel írható le.
A -[PheNNCha] csoport a 3(S)-amino-4-fenil-l-(Nciklohexil-metil-hidrazino)-bután-2(S)-ol kétértékű gyökét jelenti, mely a /2/ képlettel írható le.
A -[PheNNLeu] csoport a 3(S)-amino-4-fenil-l-(Nizobutil-hidrazino)-bután-2(S)-ol kétértékű gyökét jelenti, mely a /3/ képlettel írható le.
A -[PheNNNle] csoport a 3(S)-amino-4-fenil-l-(Nn-butil-hidrazino)-bután-2(S)-ol kétértékű gyökét jelenti, mely a /4/ képlettel írható le.
HU 219 915 Β
A -[PheNN/p-FjPhe] csoport a 3(S)-amino-4-fenill-[N-(p-fluor-fenil-metil)-hidrazino]-bután-2(S)-ol kétértékű gyökét jelenti, mely az /5/ képlettel írható le.
A -[(p-FjPheNNfp-FjPhe] csoport a 3(S)-amino-4(p-fluor-fenil)-l-[N-(p-fluor-fenil-metil)-hidrazino]-bután-2(S)-ol kétértékű gyökét jelenti, mely a /6/ képlettel írható le.
A -[PheNNÍp-CNjPhe] csoport a 3(S)-amino-4-fenil-1 -[N-(p-ciano-fenil-metil)-hidrazino]-bután-2(S)-ol kétértékű gyökét jelenti, mely a /7/ képlettel írható le.
A -[Cha^Leu] csoport: a 3(S)-amino-4-ciklohexil-l-(N-izobutil-hidrazino)-bután-2(S)-ol kétértékű gyökét jelenti, mely a /8/ képlettel írható le.
A természetes alfa-aminosavak kétértékű gyökeinek jelölésére a peptidkémiában szokásos rövidítéseket használjuk.
Bizonyos aminosavak esetén azonban, melyek elnevezésénél jobboldalt a -[Phe^fp-FjPhe], -[PheNNCha], -[PheNNLeu], -[PheNNNle], -[PheNN(p-F)Phe], -[PheNN(p-F)Phe], -[PheNN(p-CN)-Phe] vagy -[ChaNNLeu] csoport áll, a szokásos peptidnómenklatúrától eltérően, ahol baloldalt az amino-, és jobboldalt a karboxi-terminális csoport áll, itt a kapcsolódó karboxicsoport van baloldalt, melyet egy nyíllal (<] |) jelölünk, mely a kötésirány megfordulását jelenti. Az alfaszénatom konfigurációját, amennyiben ismeretes, (L)vagy (D)-jellel jelöljük. A fenolos hidroxicsoportján R csoporttal éterezett tirozingyököt Tyr(OR) jelöléssel adjuk meg.
Az Nle a norleucingyök jelölése.
1. példa
Boc-[PheNNPhe]-Boc
300 mg (1,14 mmol) (2R)-[l’(S)-Boc-amino-2’-fenil-etil]-oxirán [J. Org. Chem. 50 4615 (1985)] és 253 mg (1,14 mmol) terc-butil-3-benzil-karbazát [J. Org. Chem. Soc. Perkin 1,1712 (1975)] 4 ml metanollal készített oldatát 12 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, eközben a cím szerinti vegyület nagy része kiválik. Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot kevés metilén-kloridban oldjuk. Hexán hozzácsepegtetésével további cím szerinti vegyület válik ki fehér csapadék alakjában.
FAB-MS: (M+H)+=486, tRet=26,8 perc, Rf(E)=0,70.
2. példa
Z-(L)-Val-[PheNNphe] < j/(L)- Val-Z/
191 mg (0,76 mmol) Z-(L)-valint, 336 mg (0,76 mmol) BOP-ot és 103 mg (0,76 mmol) HOBt-t oldunk 0,3 mólos dimetil-formamiddal készített; n-metilmorfolin-oldatban, 10 perc múlva 100 mg (0,25 mmol) H-[PheNNPhe]-H”3 HCl-ot öntünk hozzá, és órán át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, és kétszer mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A szerves fázist vattán keresztül szűrjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként metilén-klorid/éter 1:1 elegyet használunk. A terméket tartalmazó frakció dioxánból végzett liofilizálása után a cím szerinti vegyületet szilárd, fehér anyag alakjában nyerjük.
FAB-MS: (M+H)+=752, tRet(I)=27,8 perc, Rf(E)=0,45.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) H-[Phe^Phe]-H3 HCI:
280 mg (0,58 mmol) az 1. példában leírtak szerint előállított Boc-fPheNNPhej-Boc-t 10 ml 4 n dioxánnal késztített sósavoldatban 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában, majd liofilizáljuk. Dioxán/terc-butanol elegyből történő ismételt liofilizációval a cim szerinti vegyületet pelyhes anyag alakjában nyerjük.
FAB-MS: (M+H)+=286, tRet(H)=23,l perc, Rj(C)=0,17.
3. példa
Boc-(L)-Val-[PheNNPhe] < J /(L)-Val-Boc/
A 2. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő 50 mg (0,13 mmol) H-[PheNNphe]-H”3 HC1ból, 83 mg (0,83 mmol) Boc-(L)-valinból, 168 mg (0,38 mmol) BPO-ból, 51 mg (0,38 mmol) HOBt-ból és 2,5 ml, 0,3 mólos, dimetil-formamiddal készített Nmetil-morfolin-oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen kromatográfálva tisztítunk, eluálószerként kloroform/metanol (95:5) elegyet használunk, majd a tisztított anyagot dioxánból liofilizáljuk. FAB-MS: (MH)+=684, tRet(I)=27,4 perc, R,(E)=0,38.
4. példa
Boc-[PheNNCha]-Boc
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 231 mg (0,88 mmol) (2R,3S)-[3-Boc-amino-2-fenil-etil]-oxiránból és 200 mg (0,88 mmol) terc-butil-3ciklohexil-metil-karbazátból a cím szerinti vegyületet, mely hexánból fehér csapadék alakjában válik ki. FAB-MS: (M+H)+=492, tRet=30,4 perc, R,(E)=0,78.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) Terc-butil-3-ciklohexil-metil-karbazát
10,2 g (45,1 mmol) ciklohexil-karbaldehid-terc-butil-karbonil-hidrazont 400 ml metanollal készített oldatban 5,1 g 5%-os platina-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 4 atm hidrogénnyomáson hidrogénezünk. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, így színtelen gyanta alakjában nyeljük a cim szerinti vegyületet.
•H-NMR (200 MHz, CDC13): 6,1 (s, széles, 1H), 3,9 (s, széles, 1H), 2,65 (d, 2H), 1,8-0,75 (m, 11H), 1,45 (s, 9H); tRet=32,0 perc, Rj(E)=0,75.
b) Ciklohexil-karbaldehid-terc-butoxi-karbonil-hidrazon
10,8 g (81,2 mmol) terc-butil-karbazát és 10,1 g (90 mmol) ciklohexil-karbaldehid 400 ml etanollal készített oldatát 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután az oldószer felét ledesztilláljuk, és a cím szerinti vegyületet víz hozzáadásával választjuk le. A terméket az a) pontban leírtak szerint közvetlen alakítjuk tovább.
HU 219 915 Β
5. példa
H-(L)-Val-[PheNNPhe] < Í/(L)-Val/-H”3 HCI mg (0,06 mmol) a 3. példában leírtak szerint előállított Boc-(L)-Val-[PheNNPhe]< ] /(L)-Val/-Boc-t 4 ml 4 n dioxánnal készített sósavoldatban egy órán át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután dioxánnal hígítjuk, és liofilizáció után a cím szerinti vegyületet nyeljük hidroklorid alakjában.
FAB-MS: (M+H)+=484, tRet=25,8 perc,
RXA)=0,45.
6. példa
N-Tiomorfolino-karbonil-(L)-Val-[PheNNPhe] < j/N-tiomorfolino-karbonil-(L)-Val/
Az 5. példában leírtak szerint előállított H-(L-Val[PheNNPhe]< /(L)-Val/-H”3 HCI 20 mg-jának (0,03 mmol) 0,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten egymást követően 35 §1 (0,25 mmol) trietil-amint és 16 mg (0,1 mmol) (4-tiomorfolinil-karbonil)-kloridot adunk, és egy órán át keveqük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vattán keresztül szűrjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform/metanol elegy gradiensét (15:1—>8:1) használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékból a cím szerinti vegyületet metilén-klorid/diizopropil-éter eleggyel választjuk le. Dioxánból történő liofilizáció után a a terméket pelyhes anyag alakjában nyerjük.
FAB-MS: (M+H)+=742, tRet=21,6 perc, Rj(D)=0,54.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) (4-Tiomorfolinil-karbonil)-klorid ml (165 mmol) 20%-os toluolos foszgénoldathoz 0 °C-on 10 g (97 mmol) tiomorfolin 200 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük, és a fehér szuszpenziót egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A foszgénfelesleget nitrogén átáramoltatásával távolítjuk el, a szuszpenziót szüljük, és a szűrletet bepároljuk, így sárga, olajos anyag alakjában nyeqük a cím szerinti vegyületet.
IR (CH2C12, cm-i): 1735, 1450, 1440, 145, 1370, 1290,1180.
7. példa
N-Morfolino-karbonil-(L)-Val-[PheNNPhe] < [ /N-morfolino-karbonil-(L)-Val/
100 mg (0,25 mmol) a 2.a) példában leírtak szerint előállított H-[PheNNPhe]-H”3 HCI, 163 mg (0,72 mmol) N-morfolino-karbonil-(L)-valin és 288 mg (0,76 mmol) HBTU 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 210 ál (1,52 mmol) trietil-amint adunk, és 16 órán át keveqük szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet teljesen bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vattán keresztül szüljük, bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/metanol (15:1) elegyet használunk. A cím szerinti vegyületet metilén-klorid/hexán elegyből választjuk le, majd dioxán/terc-butanol elegyből liolizáljuk. A terméket pelyhes anyag alakjában nyerjük.
FAB-MS: (M+H)+=710, tRet= 16,3 perc, Rj(E)=0,16.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) N-Morfolino-karbonil-(L)-valin
2,7 g (8,4 mmol) N-morfolino-karbolin-(L)-valinbenzil-észtert oldunk 75 ml etil-acetátban, és 500 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 1 atm hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten 3 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűqük, az oldószert lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet színtelen, olajos anyag alakjában nyerjük.
•H-NMR (300 MHz, CD3OD): 4,15 (M, szubsztituált), 3,65 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 0,95 (2d, 6H).
b) N-Morfolino-karbonil-(L)-valin-benzil-észter g (10,5 mmol) (L)-valin-benzil-észter-4-toluolszulfonát 56 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0,8 ml (8,1 mmol) (morfolino-karbonil)-kloridot [előállítását lásd: J. Med. Chem. 31, 2277 (1988)] és 4,1 ml (24,1 mmol) N-etil-diizopropil-amint adunk és 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és egymást követően 1 n sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük színtelen, olajos anyag alakjában. Az észtert az a) pontban leírtak szerint azonnal továbbalakítjuk.
8. példa
Fenil-acetil-(L)-Val-[PheNNPhe] < [/N-fenil-acetil(L)-Val/
A 7. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 100 mg (0,25 mmol) a 2.a) példában leírtak szerint előállított H-[PheNNPhe]-H”3 HCl-ból, 143 mg (0,61 mmol) fenil-acetil-(L)-valinból [előállítását lásd: Mem. Tokyo Univ. Agric. 20, 51 (1978)], 230 mg (0,61 mmol) HBTU-ból és 200 §1 (1,42 mmol) trietil-aminból a cím szerinti vegyületet, melyet kromatografálással tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid/éter/etanol (20:2:1) elegyet használunk, majd dioxán/terc-butanol elegyből liofrlizáljuk.
FAB-MS: (M+H)+=72, tRet(I)=23,7perc, RXG)=0,21.
9. példa
N-(3-Piridil-acetil)-(L)-Val-[PheNNPhe] < ]/N-(3-piridil-acetil)-(L)-Val/
A 7. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 100 mg (0,25 mmol) a 2.a) példában leírtak szerint előállított H-[PheNNPhe]-H”3 HCl-ból, 576 mg (1,52 mmol) HBTU-ból, 358 mg (1,52 mmol) N-(3-piridil-acetil)(L)-valinból és 316 ál (2,3 mmol) trietil-aminból a cím szerinti vegyületet, melyet kromatografálással tisztítunk, eluálószerként kloroform/metanol (5:1) elegyet használunk. A cím szerinti vegyületet így fehér, szilárd anyag alakjában nyeqük.
HU 219 915 Β
FAB-MS: (M+H)+=720, tRet(II)=23,7 perc, R,(A)=0,71.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő:
a) N-(3-Piridil-acetil)-(L)-valin
3,4 g N-(3-piridil-acetil)-(L)-valin-terc-butil-észtert oldunk 20 ml trifluor-ecetsav/metilén-klorid (1:1) elegyben és szobahőmérsékleten keveijük 1 órán át. A reakcióoldatot teljesen bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel digeráljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük fehér, amorf anyag alakjában.
'H-NMR (200 MHz, CD3OD): 8,9-8,6 (m, széles, 1H), 8,5 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,93 (3, 2H), 2,2 (m, 1H), 0,98 (2d, 6H).
b) N-(3-Piridil-acetil)-(L)-valin-terc-butil-észter
3,36 g (16 mmol) (L)-valin-terc-butil-észter.HCl, 2 g (14,5 mmol) 3-piridil-ecetsav és 2,17 ml (14,3 mmol) ciano-foszfonsav-dietil-észter 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C-on 4,2 ml trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet 48 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd metilén-kloriddal hígítjuk, és 10%-os citromsavoldattal, valamint telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vattán keresztül szüljük, majd az oldószert lepároljuk. Az így nyert N-(3-piridil-acetil)-(L)-valin-terc-butil-észtert az a) pontban leírtak szerint azonnal továbbalakítjuk.
10. példa
Boc-(L)-Val-[PheNNCha] < j /(L)-Val/-Boc
A 7. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 500 mg (1,25 mmol) a 2.a) H-[PheNNPhe]-H”3 HC1ból, 1,08 g (4,98 mmol) Boc-(L)-valinból, 1,89 g (4,98 mmol) HBTU-ból, és 1,39 ml (9,96 mmol) trietilaminból a cím szerinti vegyületet, melyet kromatografálással tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid/éter (1:1) elegyet használunk, majd a terméket dioxánból lifilizáljuk, így pelyhes anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet.
FAB-MS: (M+H)+=690, tRet(I)=29,3 perc, Rj(H)=0,48.
A kiindulási vegyületet a következőképp állítjuk elő:
a) H-[PheNNCha]-H3 HCl
1,1 g (2,2 mmol), a 4. példában leírtak szerint előállított Boc-[PheNNCha]-Boc-t 20 ml 4 n dioxánnal készített sósavoldatban 3 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióoldat liofizálása után a cím szerinti vegyületet hidroklorid alakjában nyeljük.
FAB-MS: (M+H)+=292, tRet(I)=27,3 perc.
11. példa
Z-(L)-Val-[PheNNCha] <J/(L)-Val/-Z
A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 50 mg (0,12 mmol), a lO.a) példában leírtak szerint nyert H-[PheNNCha]-H”3 HCl-ból, 165 mg (0,37 mmol) BOP-ból, 51 mg (0,37 mmol) HOBt-ból és 2,5 ml 0,3 mólos, dimetil-formamiddal készített N-metil-morfolin-oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet kromatografálással tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid/éter (1:1) elegyet használunk, majd dioxából történő liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
FAB-MS: (M + H)+ = 758, tRet(II)=29,1 perc, Rj(H)=0,55.
12. példa
Boc-fPheNNLeuj-Boc
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 1,0 g (3,8 mmol) (2R)-[l’(S)-Boc-amino-2’-feniletilj-oxiránból és 715 mg (3,8 mmol) terc-butil-3-izobutil-karbazátból kiindulva [előállítását lásd: J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 (1975)] a cím szerinti vegyületet, mely hexánból csapadékként válik ki.
FAB-MS: (M+H)+=452, tRet(I)=27,2 perc, Rf(I)=0,55.
13. példa
Z-(L)-Val-[PheNNLeu]< j /(L)-VaV-Z
A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 60 mg (0,17 mmol) H-[PheNNLeu]-H”3 HCl-ból, 125 mg (0,50 mmol) Z-(L)-valinból, 221 mg (0,50 mmol) BOP-ból, 67 mg (0,50 mmol) HOBt-ból és 3,3 ml, 0,3 mólos, dimetil-formamiddal készített Nmetil-morfolin-oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid/éter (1:1) elegyet használunk, és dioxánból liofilizálunk.
FAB-MS: (M + H)+=718, tRet(I) = 26,8 perc, Rj(H)=0,38.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) H-[PheNNLeu]-H”3 HCl
A lO.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 1,21 g (2,48 mmol), a 12. példában leírtak szerint nyert Boc-fPheNNLeuj-Boc-ből liofilizátum alakjában a cím szerinti vegyületet.
FAB-MS: (M + H)+ = 252, tRet(II) = 20,9 perc, Rf(K)=0,23.
14. példa
H-(L)-Val-[Phe^Cha]< | /(L)-Val/3 HCl
A lO.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 632 mg, az 1. példában leírtak szerint nyert Boc(L)Val-[PheNNCha]<]/(L)-Val)-Boc-ből a cím szerinti vegyületet hidroklorid alakjában.
FAB-MS: (M+H)+=490, tRet(II)=29,4 perc, Rt(K)=0,23.
15. példa
N-(3-Piridil-acetil)-(L)-Val-[PheNNLeu] < \/N-(3-piridil-acetil-(L)- Val/
A 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 90 mg (0,25 mmol), a 13.a) példában leírt eljárás szerint nyert H-[PheNNLeu]-H”HCl-ból, 358 mg (1,52 mmol) N-(3-piridil-acetil)-(L)-valinból, 576 mg (1,52 mmol) HBTU-ból és 316 ál trietil-aminból a cím szerinti vegyületet, melyet kromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid/metanol (15:1) elegyet alkalmazva, majd dioxán/terc-butanol/víz elegyből liofilizálunk.
FAB-MS: (M + H) + = 688, tRet(IV) = 15,5 perc, RXD)=0,37.
HU 219 915 Β
16. példa
N-Trifluor-acetil-[Phe^NPhe]-Boc
4,0 g (15,4 mmol) 2(R)-[l’(S)-(trifluor-acetil-amino)-2’-fenil-etil]-oxirán és 3,89 g (16,2 mmol) terc-butil-(p-fluor-fenil-metil)-karbazát 35 ml metanollal készített oldatát bombacsőben körülbelül 20 órán át melegítjük 80 °C-on. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kevés diklór-metánban oldjuk, és ebből hexán hozzáadásával választjuk le a cím szerinti vegyületet (hűtőszekrény). A cím szerinti vegyület további mennyiségét nyerjük SiO2-on végzett oszlopkromatografálással (metilén-klorid/éter, 95:7).
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban R/J)=0,57, tRet(I)=24,3 perc, FAB-MS: (M+H)+=500.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hidroxi-4-fenil-l-trimetil-szilil-bután
24.7 g (1,02 mól) magnéziumot nitrogénatmoszférában 100 ml vízmentes éterbe helyezünk, és 35 perc alatt kevés jódot és egyidejűleg 132,5 ml (0,95 mól) klór-metil-trimetil-szilánt és 300 ml étert adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet jégfürdő alkalmazásával 38 °C-on tartjuk. A keletkezett reakcióelegyet 1,5 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd -60 °C-ra hűtjük le, és 48,6 g (0,195 mól) N-Boc-fenil-alaninal [előállítását lásd: D. J. Kempt, J. Org. Chem. 51, 3921 (1986)] 1,1 liter éterrel készített szuszpenzióját adjuk hozzá 40 perc alatt. 90 perc alatt a reakcióelegy szobahőmérsékletűre melegszik és ezen a hőmérsékleten keverjük 90 percen keresztül. Ezután 2 liter jeges vízre és
I, 5 liter 10%-os citromsavoldat elegyére öntjük. Az elválasztott vizes fázist kétszer extraháljuk 500-500 ml éterrel. Az egyesített extraktumokat 500 ml 10%-os citromsavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. Ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így nyert cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül alakítjuk tovább. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rf(L)=0,6, FAB-MS: (M+H)+=338.
b) l-Fenil-3-butén-2(S)-amin
18.8 g (0,055 mól) 3(S)-Boc-amino-2(R,S)-hidroxi-4-fenil-l-trimetil-szilil-bután 420 ml metilénkloriddal készített oldatához 5 °C-on, 10 perc alatt 36,6 ml (0,28 mól) körülbelül 48%-os éterrel készített bór-trifluorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet ezután 16 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd 10 °Cra hűtjük le, és 20 perc alatt 276 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 400-400 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül alakítjuk tovább.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rf(C)=0,15, IR (metilén-klorid, cm-'): 3370, 3020, 2920, 1640, 1605.
c) N-Trifluor-acetil-l-fenil-3-butén-28S)-amin
210 ml metilén-klorid és 70 ml piridin elegyében
II, 9 g (81 mmol) l-fenil-3-butén-2(S)-amint oldunk, és 0 °C-on 17,0 ml (121 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet fél órán át keverjük 0 °C-on, majd kétszer híg sósavval, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat még kétszer mossuk metilén-kloriddal, nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rf(M)=0,4.
d) (28R)-[1 ’(S)-(Trifluor-acetil-amino)-2’-fenil-etil]oxirán
14,5 g (60 mmol) N-trifluor-acetil-l-fenil-3-butén-2(S)-amin 600 ml kloroformmal készített oldatához 54,28 g (314 mmol) m-klór-perbenzoesavat adunk, és 24 órán át keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet kétszer mossuk 10%-os nátrium-szulfit-oldattal, kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal. A vizes fázisokat még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyeljük, melyet tisztítás nélkül reagáltatunk a következő reakciólépésben.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rf(N)=0,6.
e) p-Fluor-fenil-karbaldehid-terc-butil-hidrazon
A 4.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 32 g (242 mmol) terc-butil-karbazátból és 30 g (242 mmol) p-fluor-benzaldehidből 300 ml etanolos közegben 80 °C-on 3 órán át melegítve nyeljük a cím szerinti vegyületet, mely hűtés közben vízzel hígítva kikristályosodik.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során
RXN)=0,48;
tRet(I)=19,4 perc.
f) Terc-butil-3-(p-fluor-fenil-metil)-karbazát
A 4.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 55 g (231 mmol) p-fluor-fenil-karbaldehid-terc-butoxi-karbonil-hidrazont 500 ml tetrahidrofuránban 5,5 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében a cím szerinti vegyületté hidrogénezünk.
•H-NMR (200 MHz, CD3OD): 7,35 (dd, 8 és 6 Hz, 2H), 7,05 (t, 8 Hz, 2H), 3,9 (s, 2H), 1,25 (s, 9H).
17. példa
N-Morfolino-karbonil-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-Boc
185 mg (0,80 mmol) N-morfolino-karbonil-(L)valin [előállítása a 7.a) példában leírtak szerint történik], 270 mg (0,67 mmol) H-[PheNN(p-F)Phe]-Boc, 311 mg (0,70 mmol) BOP és 95 mg (0,70 mmol) HOBt keverékét 6,8 ml 0,3 mólos, dimetil-formamiddal készített N-metil-morfolin-oldatban oldjuk és 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet nagyvákuumban bepároljuk, és a maradékot 4 rész metilénklorid, 2 rész 1 mólos nátrium-karbonát-oldat, víz és telített nátrium-klorid-oldat között megoszlatjuk. A nátrium-szulfát felett szárított egyesített szerves fázisokat bepároljuk és oszlopkromatografálással tisztítjuk (SiO2, etil-acetát).
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rj(O)=0,38; tRet(I)=21,8 perc, FAB-MS: (M+H)+=616.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) H-[PheNN(p-F)Phe]-Boc
0,3 g (0,6 mmol) N-trifluor-acetil-[PheNN(pF)Phe]-Boc (előállítása a 16. példában leírtak szerint
HU 219 915 Β történik) 50 ml metanollal készített oldatához nitrogénatmoszférában 15 ml 1 mólos vízzel készített káliumkarbonát-oldatot adunk 70 °C-on, és ezen a hőmérsékleten keveijük 25 órán át. A reakcióelegyet nagyvákuumban bepároljuk, a maradékhoz metilén-kloridot adunk, és kétszer mossuk vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal. A vizes fázisokat kétszer extraháljuk metilén-kloriddal, a szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
tRet(I)= 16,2 perc.
18. példa
N-Morfolino-karbonil-(L)- Val-[PheNN(p-F)Phe] < \/(L)Val/-Z mg (0,34 mmol) Z-(L)-Val és 160 mg (0,31 mmol) M-morfolino-karbonil-(L)-Val-[PheNN(pF)Phe]-H 2,7 ml 0,25 mólos NMM/CH3CN (0,25 mól NMM CH3CN-ban) oldattal készített oldatához 129 mg (0,34 mmol) HBTU-ot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át tartjuk szobahőmérsékleten, majd bepároljuk, és a maradékot 3 rész metilén-klorid, 2 rész telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat és telített nátrium-klorid-oldat közt megoszlatjuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így előállított cím szerinti vegyületet metilén-klorid/éter (1:1) eleggyel történő digerálás után tiszta állapotban nyeljük. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján Rj(P)=0,4; tRet(I)=22,4 perc,
FAB-MS: (M+H)+=749.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) N-Morfolino-karbonil-(L)- Val-[PheNN(p-F)Phe]-H
210 mg (0,34 mmol) N-morfolino-karbonil-(L)Val-fPheNNÍp-FjPhej-Boc 105 ml hangyasavval készített oldatát 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, és az oldatot telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist két rész metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így nyert cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépésben.
tRet(I’)=12,9 perc.
19. példa
N-Morfolino-karbonil-(L)- Val-[PheNfJ(p-F)Phe] <\/(L)Val/-H
160 mg (0,21 mmol) N-morfolino-karbonil-(L)-Val[PheNN(p-F)Phe]<|/(L)-Val/-Z-t (előállítása a 18. példában leírtak szerint történik) 6 ml etanolban, normál nyomáson 40 mg palládium-szén (10%) katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A reakcióelegyet Celite®-en (diatómaföld, Fluka szűrősegédanyagok, Buchs, Svájc) keresztül szűrjük, bepároljuk és dioxánból liofilizáljuk. így a cím szerinti vegyületet nyeljük.
tRe.(hidroklorid, 1)=13,4 perc;
FAB-MS: (M+H)+=6,15.
20. példa
N-Morfolino-karbonil-(L)- Val-[PheNfJ(p-F)Phe] < | /(L)Val/<\N-morfolino-karbonil-Gly)
26,9 mg (0,143 mmol) N-morfolino-karbonil-glicin és 80 mg (0,130 mmol) N-morfolino-karbonil-(L)-Val[PheNN(p-F)Phe]<j/(L)-Val/-H 1,1 ml 0,25 mólos NMM/CH3CN oldattal készített oldatához 54 mg (0,143 mmol) HBTU-ot adunk, és 16 órán át keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 3 rész etil-acetát, víz, 2 rész telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat, víz és telített nátrium-kloridoldat közt megoszlatjuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük, melyet úgy tisztítunk, hogy kevés dimetil-formamidban oldjuk, és diizopropil-éterrel leválasztjuk.
tRet (1)=15,1 perc; FAB-MS: (M+H)+=785.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: &)N-Morfolino-karbonil-glicin-benzil-észter
A 7.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 7,69 g (22,8 mmol) glicin-benzil-észter-4-toluolszulfonátot és
2,8 g (19 mmol) (morfolino-karbonil)-kloridot reagáltatunk 118 ml metilén-klorid és 9 ml (53 mmol) N-etildiizopropil-amin elegyében 18 órán át. A cím szerinti vegyületet metilén-kloriddal végzett extrahálás után hexánnal digerálva tiszta alakban választjuk le. tRet(I)=H,6 perc.
b) N-Morfolino-karbonil-glicin
A 7.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 4,8 g (18,2 mmol) N-morfolino-karbonil-glicin-benzil-észtert 100 ml etil-acetátban 1 g palládium-szén (10%) katalizátorjelenlétében a cím szerinti vegyületté hidrogénezünk.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 3,88 (s, 2H), 3,64 (s, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,35 (s, 4H).
21. példa
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-Boc
335 mg (1,33 mmol) Z-(L)-Val és 448 mg (1,11 mmol) H-[PheNN(p-F)Phe]-Boc [előállítása a 17.a) példában leírtak szerint történik] 9,4 ml 0,25 mólos NMM/CH3CN oldattal készített oldatához 463 mg (1,22 mmol) HBTU-ot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk, és a maradékot 3 rész metilén-klorid, 2 rész telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat és telített nátrium-klorid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A így nyert cím szerinti vegyületet oszlopkromatografálással (SiO2, hexán/etil-acetát 4:1 !> 1:1) tisztítjuk.
tRet(I)=26,6 perc; FAB-MS: (M+H)+=637.
22. példa
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe] < | /(L)-Val/-Boc
A 18. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 165 mg (0,76 mmol) Boc-(L)-Val-t és 371 mg (0,69 mmol) Z(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-H-t 6 ml 0,25 mólos NMM/CH3CN oldatban 289 mg (0,76 mmol) HBTUtal a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, mely a reakcióoldatból közvetlen kikristályosítható és szűrhető.
HU 219 915 Β tRet(I)=27,2 perc, FAB-MS: (M+H)+=736.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-H
A 18.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 440 mg (0,69 mmol) Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-Boc-t 212 ml hangyasavval reagáltatva a cím szerinti védett vegyületté alakítunk.
tRet(I)= 17,8 perc.
23. példa
Z-(L)- Val-[PheNN(p-F)Phe] <\/(L)- Val/-H
A 18.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 250 mg (0,34 mmol) Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<|/(L)-Val/Boc-t (előállítása a 22. példában leírtak szerint történik) 50 ml hangyasavval a cím szerinti védett vegyületté alakítunk.
tRet(I)= 18,0 perc, FAB-MS: (M+H)+=636.
24. példa
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe] < j /(L)- Val/<| (N-morfolino-karbonil-Gly)
A 20. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 32 mg (0,17 mmol) N-morfolino-karbonil-glicint [előállítása a 2O.b) példában leírtak szerint történik] és 99 mg (0,16 mmol) Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<!/(L)-Val/-Ht 1,3 ml 0,25 mólos NMM/CH3CN oldatban 65 mg (0,17 mmol) HBTU-tal a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, mely a reakcióoldatból közvetlen kikristályosodik.
tRet(I)=21,l perc, FAB-MS: (M+H)+=806.
25. példa
Z-(L)-Asn-[Phe^(p-F)Phe]-Boc
2,09 g (5,2 mmol) H-tPhe^Íp-FjPhej-Boc [előállítása a 17.a) példában leírtak szerint történik] 68 ml dimetil-formamid és 2,7 ml (16 mmol) N-etil-diizopropil-amin elegyével készített oldatához 3,0 g (7,8 mmol) Z-(L)-aszparagin-p-nitro-fenil-észtert (Bachem, Bubendorf/Svájc) adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd nagyvákuumban bepároljuk. A maradékot sok metilén-kloridban vesszük fel (nehezen oldódik), és két rész 5%-os kálium-karbonátoldattal mossuk. A vizes fázisokat még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kevés etanolban oldjuk, majd toluol hozzáadásával választjuk le a cím szerinti vegyületet.
tRet(I)=21,2 perc.
26. példa
H-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc
A 19. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 0,40 g (0,61 mmol) Z-ÍLj-Asn-tPhe^^-FjPheJ-Boc-t 20 ml metanolban a cím szerinti vegyületté hidrogénezünk. WI)=14,9 perc.
27. példa
Kinolin-2-karbonil-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc
A 17. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 134 mg (0,78 mmol) kinolin-2-karbonsavat (Fluka, Buchs/ /Svájc) 4 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatban 344 mg (0,78 mmol) BOP-tal, 105 mg (0,78 mmol) HOBt-lal és 268 mg (0,52 mmol) H-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Bocvel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 16 órán át keveijük szobahőmérsékleten, a HPLC-vizsgálat alapján ekkor még előfordul a kiindulási anyagként használt H-(L)Asn-tPheNNÍp-FjPhej-Boc. Ezért további 299 mg BOPot, 70 mg HOBt-t, 89 mg kinaldinsavat és 113 Sl Nmetil-morfolint adunk a reakcióelegyhez. 16 óra múlva a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 3 rész metilén-klorid, két rész telített nátrium-hidrogén-karbonátoldat és telített nátrium-klorid-oldat között oszlatjuk meg. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kevés dimetil-formamidban oldjuk, és a cím szerinti vegyületet diizopropil hozzáadásával -20 °C-ra hűtve nyeljük. tRet(I)=22,8 perc, FAB-MS: (M+H)+=673.
28. példa
Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe] < \/(L)- Val/-Z mg (0,35 mmol) Z-(L)-Val 3,8 ml 0,3 η NMM/ /DMF oldattal készített oldatát 153 mg (0,35 mmol) BOP-tal és 47 mg (0,35 mmol) HOBt-lal aktiváljuk és 15 perc múlva 144 mg (0,23 mmol) Z-(L)-Asn[PheNN(p-F)Phe]-H”2 HCl-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 14 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk, a maradékot 2 ml metanolban oldjuk és 3 rész metilén-klorid és 2 rész 1 mólos nátrium-karbonát-oldat között megoszlatjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket dimetilformamidban ismét oldjuk, majd a cím szerinti vegyületet diizopropil-éter hozzáadásával választjuk le. tRet(I)=22,2perc,FAB-MS: (M+H)+=785.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-H,,2 HCl
150 mg (0,23 mmol) Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]Boc (előállítása a 25. példában leírtak szerint történik) 1 ml dioxánnal készített oldatához nitrogénatmoszférában 2 ml 4 n HCl/dioxán (Fluka, Buchs/Svájc) oldatot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd liofilizáljuk, és a liofilizátumot azonnal továbbalakítjuk.
29. példa
Trifluor-acetil-[PheNN(p-F)Phe]< ’7(L)-Val/-Z
A 17. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 239 mg (0,95 mmol) Z-(L)-Val-t 1,5 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatban 421 mg (0,95 mmol) BOP-tal, 129 mg (0,95 mmol) HOBt-lal és 0,3 g (0,63 mmol) N-trifluoracetil-[PheNN(p-F)Phe]-H-val reagáltatjuk 15 órán át. A nyersterméket oszlopkromatografáljuk (SiO2, metilén-klorid/éter 10:1) és dimetil-formamiddal készített oldatából diizopropil-éter hozzáadásával választjuk le. Az így nyert cím szerinti vegyület vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban 0,15 Rf(Q)-értéket mutat. tRet(I)=25,9 perc, FAB-MS: (M+H)+=633.
A kiindulási anyagot a kövekezőképpen állítjuk elő: &)N-Trifluor-acetil-[PheNN(p-F)Phe]-H °C-on 0,20 mg (0,4 mmol) N-trifluor-acetil([PheNN(p -F)Phe]-Boc-t (előállítása a 16. példában leír29
HU 219 915 Β tak szerint történik) 5 ml metilén-kloridban 5 ml trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet 4 órán át 0 °C-on és 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk. A maradékot dioxánból liofílizálva nyeljük a cím szerinti vegyületet, melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
tRet(D=14,7 perc.
30. példa
Z-(L)-Asn-[PheNNPhe]-Boc
A 25. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 167 mg (0,34 mmol) H-[PheNNPhe]-Boc 3,6 ml dimetil-formamid és 0,18 ml (1 mmol) N-etil-diizopropil-amin elegyével készített oldatát 0,20 g (0,52 mmol) Z-(L)-aszparagin-p-nitro-fenil-észterrel a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, melyet oszlopkromatografálás (SiO2, etilacetát) után tiszta alakban nyerünk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rf(O)=0,19;
tRet(I)=20,9 perc.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) N- Trifluor-acetil-[PheNNPhe]-Boc
A 16. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,82 g (7,0 mmol) 2(R)-[l’(S)-(trifluor-acetil-amino)-2’-feniletilj-oxiránt [előállítása a 16.d) példában leírtak szerint történik] és 1,58 g (7,1 mmol) terc-butil-3-benzil-karbazátot [J. Chem., Perkin I, 1712 (1975)] 15 ml metanolban, bombacsőben a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, melyet oszlopkromatografálással, (SiO2, metilénklorid/éter, 50:1) különítünk el. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rj(J)=O, 38, tRet(I)=24,5 perc.
b) H-[PheNNPhe]-Boc
A 17.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 258 mg (0,53 mmol) N-trifluor-acetil-[PheNNPhe]-Boc-t 60 ml metanolban 10,7 ml 1 mólos kálium-karbonát-oldattal a cím szerinti vegyületté reagáltatunk.
31. példa
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc
A 21. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 18 mg (0,070 mmol) Z-(L)-Val és 27 mg (0,064 mmol) H[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc-t 6 ml 0,25 mólos NMM/CH3CN oldatban 26,6 mg (0,070 mmol) HBTUtal a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, melyet kevés metilén-kloridban oldva és diizopropil-éterrel leválasztva tisztítunk.
FAB-MS: (M+H)+=655.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) N-Boc-(p-fluor-fenil-alanin)
0,4 liter dioxán víz 1:1 elegyben 20 g (109 mmol) p-fluor-fenil-alanint (Fluka, Buchs/Svájc) 35,5 g (163 mmol) Boc-anhidriddel és 150 mg (1,09 mól) kálium-karbonáttal reagáltatunk. 4 óra múlva a reakcióelegyet citromsavoldattal savanyítjuk, és 3 rész etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10%-os citromsavoldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés metilén-kloridban oldjuk, és a cím szerinti vegyületet hexán hozzáadásával választjuk le. tRet(I)= 16,9 perc.
b) N-Boc-(p-fluor-fenil-alaninol)
-5 °C és -10 °C közti hőmérsékleten 17,9 g (63 mmol) N-Boc-(p-fluor-fenil-alanin) 73 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 9,66 ml (69 mmol) trietil-amint adunk, és 9,05 ml (69 mmol) klór-hangyasav-izobutil-észter 44 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 0,5 órán át keveijük szobahőmérsékleten, és a keletkezett csapadékot szüljük. A szűrletet hűtés közben 4,77 g (126 mmol) nátrium-bór-hidrid 28 ml vízzel készített oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 3 rész etil-acetát, 2 rész 2 n nátrium-hidroxid-oldat, víz, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és telített nátrium-klorid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kevés metilén-kloridban oldjuk, és a cím szerinti vegyületet hexán hozzáadásával kristályosítjuk ki.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rj(N)=0,36; tRcf(I)=16,8perc;
‘H-NMR (200 MHz, CD3OD): 7,24 (dd, 8 és 5 Hz, 2H), 6,98 (t, 8 Hz, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,47 (d, 5 Hz, 2H), 2,88 (dd, 13 és 6 Hz, 1H), 2,62 (dd, 13 és 8 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H).
c) N-Boc-(p-fluor-fenil-alaninal)
Nitrogénatmoszférában 4,0 ml (46,8 mmol) oxalilklorid 44 ml metilén-kloriddal készített oldatához -60 °C-on 4,44 ml (62,4 mmol) dimetil-szulfoxid 76 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. 15 perc múlva a tiszta reakcióoldatot 8,4 g (31,2 mmol) N-Boc(p-fluor-fenil-alaninol) 185 ml metilén-klorid/tetrahidrofúrán 1:1 eleggyel készített oldatához öntjük (j>kicsapás) és 25 percen át keveijük. Ezután 17,3 ml trietil-amin 38 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez. 20 percen át keveijük, majd 278 ml, 20%os kálium-hidrogén-szulfát-oldatot, ezután pedig 220 ml hexánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, a vizes fázist elválasztjuk és éterrel kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így nyert cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül alakítjuk tovább a következő reakciólépésben.
‘H-NMR (200 MHz, CDC13): 9,63 (s, 1H), 6,9-7,2 (2m, 4H), 5,04 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
d) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hidroxi-4-(p-fluor-fenil)-l-trimetil-szilil-bután
A 16.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 16,3 g (67 mmol) magnéziumot 33 ml vízmentes ételben 8,3 ml (60 mmol) klór-metil-trimetil-szilánnal Grignard-vegyületté reagáltatunk, melyet 13 mmol N-Boc-(p-fluorfenil-alaninal)-lal reagáltatunk, majd extrahálás és oszlopkromatografálás (SiO2, hexán/etil-acetát 5:1 [ >4:1) után a cím szerinti vegyület diasztereomer keverékét nyeljük.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rf(L)=0,32; tRet(I)=24,9 perc, (22%)/25,5 perc (78%);
FAB-MS: (M+H)+=356.
HU 219 915 Β
e) l-(p-Fluor-fenil)-3-butén-2(S)-amin
A 16.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,1 g (3,1 mmol) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hidroxi-4-(pfluor-fenil)-l-trimetil-szilil-butánt 22 ml metilén-kloridban 1,9 ml (15,5 mmol) körülbelül 48%-os éterrel készített bór-trifluorid-oldattal a cím szerinti vegyületté reagáltatunk.
•H-MMR (300 MHz, CDC13): 7,2-7,10 és 7,07-6,9 (2m, egyaránt 2H), 5,9-5,8 (m, 1H), 5,2-5,0 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,79 (dd, 12 és 6 Hz, 1H), 2,62 (dd, 12 és 8 Hz, 1H), 1,7 (sb, 2H).
f) N-Trifluor-acetil-l-(p-fluor-fenil)-3-butén-2(S)~ amin
A 16.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 364 mg (2,2 mmol) l-(p-fluor-fenil)-3-butén-2(S)-amint 1,8 ml metilén-klorid és 5,4 ml piridin elegyében 460 Sl (3,3 mmol) trifluor-ecetsavanhidriddel a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, és ezt hexánnal digerálva tiszta alakban választjuk le.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rj(F)=0,58, MS(M)+=261.
g) 2(R)-[1 ’(S)-(Trifluor-acetil-amino)-2 ’-(p-fluorfenil)-etil]-oxirán
A 16.d) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 359 mg (1,37 mmol) N-trifluor-acetil-l-(p-fluor-fenil)-3-butén2(S)-amint 9 ml kloroformban 1,18 g (6,87 mmol) mklór-perbenzoesavval a cím szerinti vegyületté oxidálunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rj(R)=0,45.
h) N-Trifluor-acetil-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc
A 16. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 415 mg (1,49 mmol) 2(R)-[r(S)-(trifluor-acetil-amino)-2’-(pfluor-fenil)-etil]-oxiránt és 3,77 mg (1,57 mmol) tercbutil-3-(p-fluor-fenil-metil)-karbazátot 9 ml metanolban a cím szerinti vegyületté reagáltatunk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rf(S)=0,53; FAB-MS: (M+H)+=518;
•H-NMR (300 MHz, CD3OD):7,4-7,3 és 7,3-7,2 (2m egyaránt 2H), 7,05-6,9 (m, 4H), 4,23 (m, 1H), 3,00-3,65 (m, 3H), 3,03-2,78 és 2,74-2,60 (2m, egyaránt 2H), 1,30 (s, 9H).
i) H-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc
A 17.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 285 mg (0,55 mmol) N-trifluor-acetil-[(p-F)PheNN(pF)Phe]-Boc-t 45 ml metanolban 14 ml 1 mólos kálium-karbonát-oldattal a cím szerinti vegyületté reagáltatunk.
tRet(I)=16,4 perc.
32. példa
Z-(L)- Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H
A 18.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 215 mg (0,33 mmol) Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc-t 100 ml hangyasavval a cím szerinti védett vegyületté alakítunk.
FAB-MS: (M+H)+=555.
33. példa
Z-(L)-Val-[(p-F)-PheNN(p-F)Phe] < | [N-(N-/2-piridilmetil/-N-metil-amino-karbonil)-(L)-Val]
A 18. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 23,6 mg (0,089 mmol) N-(N-/2-piridil-metil/-N-metil-amino-karbonil)-(L)-valint (előállítását lásd EP 402646 Al 1990. december 19.) és 45 mg (0,081 mmol) Z-(L)-Val-[(pF)-PheNN(p-F)Phe]-H-t 33,8 mg (0,089 mmol) HBTUtal 0,76 ml 0,25 mólos NMM/CH3CN oldatban a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, melyet dimetü-formamid/diizopropil-éter elegyből átkristályosítunk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rj(O)=0,39; FAB-MS: (M+H)+=802.
34. példa
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe] < \[N-/2(R,S)-karbamoil-propionil/-(L)- Val]
A 18. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 26 mg (0,089 mmol) N-[2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil](L)-valint [előállítását lásd Synth., Struct., Funct., Proc. Am. Pept. Symp., 7*, 85 (1981)] és 45 mg (0,081 mmol) Z-ÍLj-Val-Kp-FjPheNNÍp-FjPhej-H-t (előállítását lásd a 32. példában) 33,8 mg (0,089 mmol) HBTU-tal 0,76 ml 0,25 mólos NMM/CH3CN oldatban a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, melyet dimetil-formamid/diizopropiléter elegyből átkristályosítunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rf(P)=0,64; FAB-MS: (M+H)+=892.
35. példa
Acetil-Val-[PheNNPhe]< j (N-acetil-Val)
A 7. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 100 mg (0,25 mmol) H-[PheWhe]-H”3 HCl-ból [előállítását lásd a 2.a) példában] 121 mg (0,76 mmol) Nacetil-(L)-valinból, 288 mg (0,76 mmol) HBTU-ból és 0,211 ml (1,52 mmol) trietil-aminból dimetil-formamidos közegben a cím szerinti vegyületet, melyet dioxánból liofilizálunk.
FAB-MS: (M+H)+=568, tRet(I)=15,0perc; Rf(B)=0,46.
36. példa
Z-(D)- Val-[Phe™Phe] < J /(D)- Val/-Z
A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 50 mg (0,123 mmol) H-[PheNNphe]-H”3 HCl-ból [előállítását lásd a 2.a) példában] 95 mg (0,38 mmol) Z-(D)-valinból, 168 mg (0,38 mmol) BOP-ból, 51 mg (0,38 mmol) HOBt-ból és 2,53 ml 0,3 mólos NMM/ /DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet dioxánból liofilizálunk.
FAB-MS: (M+H)+=752, tRet(I)=26,4perc; Rf(B)=0,21.
37. példa
Kinolin-2-karbonil- Val-[PheNNPhe] < J(N-kinolin-2karbonil-Val)
145 mg (0,53 mmol) N-(kinolin-2-karbonil)-(L)valint, 235 mg (0,53 mmol) BOP-ot és 72 mg (0,53 mmol) HOBt-t 35 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatban oldunk, 10 perc múlva 70 mg (0,18 mmol) H[PheNNPhej-H’Y HCl-ot [előállítása a 2.a) példában leírtak szerint történik] adunk az oldathoz és 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában.
HU 219 915 Β
A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, és a metilén-kloridos oldatot kétszer mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer 10%-os citromsavoldattal és ismét telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A szerves fázisokat vattán keresztül szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot kétszer választjuk le metilén-klorid/metanol elegyból diizopropil-éter hozzáadásával. Dioxánból történő liofilizálás után a cím szerinti vegyületet szilárd, fehér anyag alakjában nyerjük (két, HPLC-vizsgálatban megkülönböztethető diasztereomer keveréke).
FAB-MS: (M+H)+=794, tRet (A)=29,l és 29,3 perc, Rf(B)=0,81.
a) N-(Kinolin-2-karbonil)-(L)-valin
2,5 g (14,5 mmol) (L)-valil-terc-butil-észter és 2,5 g (14,5 mmol) kinolin-2-karbonsav 100 ml metilén-klorid/tetrahidrofürán (10:1) eleggyel készített oldatához 3,28 g (15,9 mmol) Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet és 2,0 ml (14,5 mmol) trietil-amint adunk, és 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet -18 °Cra hűtjük le, és a karbamidot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázisokat vattán keresztül szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán/etil-acetát (2:1) elegyet használunk, így az N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-valil-terc-butil-észtert nyerjük. Ennek a terméknek 2,59 g-ját (12,2 mmol) 4,5 órán át tartjuk szobahőmérsékleten metilén-klorid/trifluor-ecetsav (1:1) elegyben. Bepárlás után a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként; hexán/etil-acetát (2:1) elegyet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban ismét oldjuk, és 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és 1 n sósavval mosva a cím szerinti vegyület hidrokloridjává alakítjuk.
•H-NMR (200 MHz, CD3OD): 1,05 és 1,07 (2d, J=6 Hz, 6H), 2,40 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,00 (dxd, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,48 (d, 1H).
38. példa
Acetil-(L)- Val-[PheNNCha] < \/N-acetil-(L)- Val/
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 160 mg (0,40 mmol) H-[PheNNCha]-H”3 HCl-ból [előállítása a lO.a) példában leírtak szerint történik], 190 mg (1,19 mmol) N-acetil-(L)-valinból, 525 mg (1,19 mmol) BOP-ból, 160 mg (1,19 mmol) HOBt-ból és 7,9 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet kloroform/metanol elegyből diizopropiléterrel választunk le, és dioxánból liofilizálunk. FAB-MS: (M+H)+=574, tRet(I)=18,1 perc, Rf(B)=0,30.
39. példa
N-(3-Piridil-acetil-(L)- Val-[Phe™Cha] <\/N-(3-piridil-acetil)-(L)-Val/”3 HCl
A 7. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 100 mg (0,25 mmol) H- [PheNNCha]-H”3 HCl-ból [előállítása a lO.a) példában leírtak szerint történik], 358 mg (1,52 mmol) N-(3-piridil-acetil-(L)-valinból [előállítása a 9.a) példában leírtak szerint történik], 576 mg (1,52 mmol) HBTU-ból és 0,316 ml (2,28 mmol) trietilaminból dimetil-formamidos közegben a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen történő kromatografálással tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid/metanol (15:1) elegyet használunk, majd a terméket tartalmazó frakciókat dioxánból liofílizáljuk.
FAB-MS: (M+H)+=728, tRe,(I)=11,3perc, Rj(U)=0,21.
40. példa
Acetil-lle-[PheNNCha]<\/N-acetil-(L)- He/
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 160 mg (0,40 mmol) H-[PheNNCha]-H”3 HCl-ból [előállítása a lO.a) példában leírtak szerint történik], 206 mg (1,19 mmol) N-acetil-(L)-izoleucinból, 525 mg (1,19 mmol) BOP-ból, 160 mg (1,19 mmol) HOBt-ból és 7,9 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet metilén-klorid/metanol elegyből diizopropil-éterrel választunk le, és dioxán/terc-butanol elegyből liofilizálunk (két, a HPLC-vizsgálatban megkülönböztethető diasztereomer keveréke).
FAB-MS: (M+H)+=602, tRet(I)=20,4 és 20,7 perc, RXD)=O,33.
41. példa
Tiomorfolino-karbonil-(L)-Val-[PheNNCha] <\/N-tiomorfolino-karbonil-(L)-Val/
A 6. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 70 mg (0,12 mmol) H-/(L)-Val/-[PheNNCha]< |/N-(L)Val/-H”3 HCl-ból (lásd a 14. példát) 58 mg (0,35 mmol) (4-tiomorfolino-karbonil)-kloridból [lásd a 6.a) példát] és 0,127 ml trietil-aminból 2 ml dimetil-formamidban a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid/metanol (95:5) elegyet használunk, és a terméket tartalmazó frakciókat dioxánból liofílizáljuk.
FAB-MS: (M+H)+=748, tRet(I)=24,0perc, Rj(B)=0,70.
42. példa
Z-(L)-Glu-[PheNN(p-F)Phe] < j /(L)-GIu/-Z
130 mg (0,14 mmol) Z-(L)-Glu(O-terc-butil)[PheNN(p-F)Phe]< j /(L)-Glu(O-terc-butil)/-Z [Glu(Oterc-butil) itt a gamma-karboxicsoportnál egy tercbutil-észter-csoporttal észterezett glutaminsavgyököt jelent] 8 ml metilén-klorid/trifluor-ecetsav (1:1) elegygyel készített oldatát 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, és a cím szerinti vegyületet diizopropil-éter hozzáadásával választjuk le, majd dioxán/terc-butanol elegyéből liofilizáljuk.
FAB-MS: (M+H)+=830,tRef(I)=19,6perc,
RXB)=0,32.
a) Z-(L)-Glu(O-terc-butil)-[PheNN(p-F)Phe] < j/(L)Glu(O-terc-butil)/-Z
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 100 mg (0,24 mmol) H-[PheNN(p-F)Phe]-H”3 HC132
HU 219 915 Β ból, 245 mg (0,73 mmol) Z-(L)-glutaminsav-terc-butilészterből, 321 mg (0,73 mmol) BOP-ból, 98 mg (0,73 mmol) HOBt-ból és 4,8 ml 0,3 mólos NMM/ /DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként metilén-klorid/éter (1:1) elegyet használunk. tRet(I)=3,2 perc, Rf(H)=0,17.
b) H-[Phe^(p-F)Phe]-H3 HCl
A 2.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,77 g (3,51 mmol) Boc-fPheNN/p-FjPheJ-Boc-ből kiindulva állítjuk elő liofilizálás után a cím szerinti vegyületet. FAB-MS: (M+H)+=304, R,(K)=0,19.
c) Boc-JPhe^fp-FjPheJ-Boc
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 2,0 g (7,60 mmol) (2R)-[r(S)-Boc-amino-2’-feniletil]-oxiránból és 2,17 g (9,04 mmol) terc-butil-3-(4fluor-fenil)-metil-karbazátból [lásd a 16.f) példát] a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként hexán/etil-acetát (2:1) elegyet használunk.
FAB-MS: (M+H)+=504, tRet(I)=26,2 perc, Rj(F)=0,26.
43. példa
N-(2-Piridil-metil)-N-metil-amino-karbonil-(L)-VallPheNN(p-F)Phe] <\[N-/N-(2-piridil-metil)-N-metilamino-karbonil/-(L)- Val]
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 70 mg (0,17 mmol) H-[PheNN(p-F)Phe]H”3 HCl-ból [lásd 42.b) példát], 135 mg N-[N-(2piridil-metil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valinból (előállítását lásd EP 0 402 646 Al 1990. december 19.), 225 mg (0,51 mmol) BOP-ból, 69 mg (0,51 mmol) HOBt-ból és 3,4 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként metilén-klorid/metanol (15:1) elegyet használunk, és a terméket tartalmazó frakciókat dioxánból liofilizáljuk.
FAB-MS: (M+H)+=798, tRet(IV)=35 perc, RKU)=0,21.
44. példa
N-[3-(Tetrazol-l-il)-propionil]- Val-[PheNN(pF)Phe] <\[N-(3-/tetrazol-l-il/-propionil)-Val]
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 100 mg (0,24 mmol) H-[PheNN(p-F)Phe]-H”3 HCl-ből [lásd a 42.b) példát], 146 mg (0,61 mmol) N-(3-/tetrazol-l-il/-propionil)-(L)-valinból, 268 mg (0,51 mmol) BOP-ból, 82 mg (0,61 mmol) HOBt-ból és 4 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet metilén-kloridból diizopropil-éter hozzáadásával választunk le, és dioxánból liofilizálunk (a HPLC-vizsgálatban 4 diasztereomer különböztethető meg). FAB-MS: (M+H)+=750, tRet(III)=30,8; 31,4; 32,4 és 32,8 perc, Rj(K)=0,5.
44. a) példa
N-[3-(Tetrazol-l-il)-propionil]-(L)-valin
A 9.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 4 g (16,4 mmol) (L)-valin-benzil-észter”2 HCl-ból,
2,1 g (14,9 mmol) 3-(tetrazol-l-il)-propionsavból (előállítását lásd US 4,794,109 A 1988. december 27.), 2,4 ml ciano-foszfonsav-dietil-észterből és 4,4 ml trietil-aminból kiindulva dimetil-formamidos közegben az N-[3-(tetrazol-l-il)-propionil]-(L)-valin-benzil-észtert, melyet szilikagélen történő kromatografálással tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid/metanol (30:1) elegyet használunk. E termék 2,6 g-ját (8,03 mmol) metanol/víz (9:1) elegyben 530 mg palládium-szén katalizátorjelenlétében 1 atm hidrogénnyomáson hidrogénezzük, és metanol/diizopropil-éter elegyből történő kicsapás után a cím szerinti vegyületet nyerjük.
•H-NMR (200 MHz, CD3OD): 0,9 (d, J=7 Hz, 6H),
2,1 (m, 1H) 2,95 (m, 2H), 4,29 (d, J=6 Hz, 1H), 4,78 (m, 2H), 9,15 (3,1H).
45. példa
Z-(L)- Val-[PheNN(p-F)Phe] <! 7(L)- Val/-Z
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 100 mg (0,24 mmol) H-[PheNN(p-F)Phe]-H”3 HClból [lásd a 42 .b) példát], 182 mg (0,38 mmol) Z-(L)valinból, 321 mg (0,73 mmol) BOP-ból, 98 mg (0,73 mmol) HOBt-ból és 4,8 ml 0,3 mólos NMM/ /DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet metilén-kloridból diizopropil-éter hozzáadásával választunk le, és dioxánból liofilizálunk.
FAB-MS: (M+H)+=770, tRet(I)=26,3 perc, Rf(H)=0,25.
46. példa
Acetil- Val-[PheNN(p-F)Phe] < j (N-acetil- Val)
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 80 mg (0,19 mmol) H-[PheNN(p-F)Phe]-H”3 HClból 124 mg (0,78 mmol) N-acetil-(L)-valinból, 344 mg (0,78 mmol) BOP-ból, 105 mg (0,78 mmol) HOBt-ból és 4,5 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet metilén-klorid/metanol elegyből diizopropiléter hozzáadásával választunk le, és dioxán/ /terc-butanol elegyből liofilizálunk.
FAB-MS: (M+H)+=586, tRet(I)= 15,8 perc, Rf(E)=0,32.
47. példa
Acetil- Val-[PheNN(p-CN)Phe] < ] (N-acetil- Val)
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 80 mg (0,19 mmol) H-[PheNN(p-CN)Phe]-H”3 HClból, 124 mg (0,78 mmol) N-acetil-(L)-valinból, 344 mg (0,78 mmol) BOP-ból, 105 mg (0,78 mmol) HOBt-ból és 4,5 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet melyet metilén-klorid/metanol elegyből diizopropil-éter hozzáadásával választunk le, és dioxánból liofilizálunk. így két, a HPLC-vizsgálatban megkülönböztethető diasztereomer keverékét nyeljük. FAB-MS: (M+H)+=593, tRet(I)=14,4 és 14,6 perc, Rj(K)=0,39.
a) H-[PheNN(p-CN)Phe]-H”3 HCl
A 2.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük
2,69 g (5,27 mmol) Boc-fPhe^Íp-CNjPheJ-Boc-ből kiindulva liofilizálás után a cím szerinti vegyületet. FAB-MS: (M+H)+=311, R,(K)=0,16.
HU 219 915 Β
b) Boc-[PheNN(p-CN)Phe]-Boc
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük 2,0 g (7,60 mmol) (2R)-[l’(S)-Boc-amino-2’-fenil-etil]oxiránból és 1,87 g (7,6 mmol) terc-butil-3-(4-cianofenil-metil)-karbazátból kiindulva metanol/diizopropiléter elegyből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet.
FAB-MS: (M+H)+=511, tRet(I)=25 perc,
Rf(Y)=0,19.
c) Terc-butil-3-(4-ciano-fenil-metil)-karbazát
A 4.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 10 g (76,3 mmol) 4-ciano-benzaldehidet és 10 g (76,3 mmol) terc-butil-karbazátot etanolos közegben 4-ciano-fenilkarbaldehid-terc-butoxi-karbonil-hidrazonná reagáltatunk. Ennek a terméknek 1,11 g-ját 150 ml tetrahidrofuránban 2 g palládium-szén katalizátor (10%-os) jelenlétében 2 atm hidrogénnyomáson hidrogénezzük, így a cím szerinti vegyületet nyeljük.
H-NMR (200 MHz, CDC13): 7,65 (d, J=8 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8 Hz, 2H), 6,08 (s, széles, 1H), 4,3 (s, széles, 1H), 4,02 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
48. példa
Z-(L)-Val-[PheNN(p-CN)Phe] <\ /(L)-Val/-Z
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 70 mg (0,17 mmol) H-[PheNN(p-CN)Phe]H”3 HCl-ból [lásd a 47.a) példát], 125 mg (0,5 mmol) Z-(L)-valinból, 221 mg (0,5 mmol) BOP-ból, 68 mg (0,5 mmol) HOBt-ból és 3,3 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet metilén-kloridból hexán hozzáadásával választunk le, és dioxánból liofilizálunk.
FAB-MS: (M+H)+=777, tRet(I)=25,3 perc, Rf(D)=0,69.
49. példa
Z-(L)-Ile-[PheNNLeu] < j /(L)-Ile/-Z
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 70 mg (0,19 mmol) Η-^β^Εε^-Η’^ HCl-ból [lásd a 13.a) példát] 154 mg (0,58 mmol) Z-(L)-izoleucinból, 257 mg (0,58 mmol) BOP-ból, 79 mg (0,58 mmol) HOBt-ból és 3,88 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként metilén-klorid/éter (3:1) elegyet használunk, a terméket tartalmazó frakciókból metilén-klorid/diizopropil-éter hozzáadásával választunk le, és dioxánból liofilizálunk.
FAB-MS: (M+H)+=746, tRet(I)=28,2perc, Rf(H)=0,39.
50. példa
Izobutoxi-karbonil-(L)- Val-[PheNNLeu] <\/N-izobutoxi-karbonil-(L)- Val/
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 70 mg (0,19 mmol) H-[PheNNLeu]-H”3 HCl-ból [lásd a 13.a) példát], 130 mg (0,58 mmol) N-(izobutoxi-karbonil)-(L)-valinból, 256 mg (0,58 mmol) BOPból, 78 mg (0,58 mmol) HOBt-ból és 3,9 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként metilénklorid/éter (1:1) elegyet használunk, és a terméket tartalmazó frakciókat dioxánból liofilizáljuk.
FAB-MS: (M+H)+=650,tRet(I)=26,4perc, Rj(K)=0,38.
a) N-(Izobutoxi-karbonil)-(L)-valin g (85,3 mmol) (L)-valin 100 ml 2 n nátriumhidroxiddal készített oldatához 11,2 ml (85,3 mmol) izobutil-klór-formiátot adunk, és szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át. A reakcióoldatot metilén-kloriddal mossuk, 4 n sósavval savanyítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vattán keresztül szüljük, és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet színtelen gyanta alakjában nyerjük.
•H-NMR (200 MHz, CD3OD): 0,95 (m, 12H), 1,9 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,85 (d, J=7 Hz, 2H), 4,05 (d, széles, 1H).
57. példa
N-(3-/Tetrazol-l-il/-propionil)-(L)- Val[Phe^Leu] < J [N-(3-tetrazol-l-il)-propionil-(L)-Val]
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 150 mg (0,42 mmol) H-[PheNNLeu]-H”3 HCl-ból [lásd a 13.a) példát], 251 mg (1,04 mmol) N-(3-/tetrazol-l-il/-propionil)-(L)-valinból [lásd 44,a) példát], 460 mg (1,04 mmol) BOP-ból, 140 mg (1,04 mmol) HOBt-ból és 6,9 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből választunk le, és dioxán/terc-butanol/víz elegyből liofilizálunk.
FAB-MS: (M+H)+=689,tRet(I)=14,7perc, Rf(K)=0,36.
52. példa
Acetil-Val-[PheNNLeu]< \(N-acetil-Val)
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő mg (0,19 mmol) H-[PheNNLeu]-H”3 HCl-ból [lásd a 13.a) példát] 184 mg (1,16 mmol) N-acetil-(L)-valinból, 512 mg (1,16 mmol) BOP-ból, 156 mg (1,16 mmol) HOBt-ból és 7,8 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet metilén-klorid/metanol elegyből diizopropil-éter hozzáadásával választunk le, és dioxán/terc-butanol/víz elegyből liofilizálunk. így két, a HPLC-vizsgálatban megkülönböztethető diasztereomer keverékét nyerjük.
FAB-MS: (M+H)+=534, tRet(I)=14,7 és 15,1 perc, Rf(D)=0,35.
53. példa
Boc-(L)- Val-[PheNNLeu] < | /(L)- Val/-Boc
A 7. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő
300 mg (0,83 mmol) H-[PheNNLeu]-H”3 HCl-ból [lásd a 13.a) példát], 722 mg (3,33 mmol) Boc-(L)-valinból, 1,262 g (3,33 mmol) HBTU-ból és 0,927 ml (6,66 mmol) trietil-aminból dimetil-formamidos közegben a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid/éter (1:1) elegyet használunk, a terméket tartalmazó frakciókból a terméket leválasztjuk, és dioxánból liofilizáljuk.
HU 219 915 Β
FAB-MS: (M+H)+=650, tRet(I)=26,3 perc, Rf(H)=0,64.
54. példa
H-(L)-Val-[PheNNLeu] <\/(L)-Val/-H”3 HCl
Az 5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 396 mg (0,61 mmol) Boc-(L)-Val-[PheNNLeu]<í/(L)Val/ Boc-ből (lásd az 53. példát) és 10 ml 4 n sósavból dioxános közegben a cím szerinti vegyületet, melyet a reakcióoldatból liofilizálunk.
FAB-MS: (M+H)+=450, tRet(II)=24,1, R,(K)=0,25.
55. példa
N-Tiomorfolino-karbonil-(L)- Val-[PheNNLeu] < \/N-tiomorfolino-karbonil-(L)- Val/
A 6. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 100 mg (0,16 mmol) H-(L)-Val-[PheNNLeu]<í(L)-ValH”3 HCl-böl, 78,5 mg (0,47 mmol) 4-(tiomorfolinilkarbonil)-kloridból [lásd a 6.a) példát] és 0,172 ml trietil-aminból dimetil-formamidos közegben állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid/metanol (95:5) elegyet használunk, a terméket tartalmazó frakciókból a cím szerinti vegyületet metilén-klorid/hexán elegyből választjuk le, és dioxánból liofilizálva amorf, szilárd anyag alakjában nyerjük.
FAB-MS: (M+H)+=708, tRet(I)=21,4 perc, Rf(E)=0,45.
56. példa
2(R,S)-Tetrahidrofuril-metoxi-karbonil-(L)-Val[ChaNNLeu] < \[N-2(R,S)-tetrahidrofuril-metoxi-karbonil-(L)-Val]
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 80 mg (0,22 mmol) H-[ChaNNLeu]-H”3 HC1ból, 160 mg (0,65 mmol) N-[2(R,S)-tetrahidrofúrilmetoxi-karbonil]-(L)-valinból, 289 mg (0,65 mmol) BOP-ból, 88 mg (0,65 mmol) HOBt-ból és 4,35 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk, eluálószerként etil-acetátot használunk, és a terméket tartalmazó frakciókat dioxánból liofilizáljuk.
FAB-MS: (M+H)+=712, tRet(I)=22,4perc, Rf(E)=0,21.
a) H-[ChaNNLeu]-H”3 HCl
Az 5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 150 mg (0,22 mmol) Boc-tCha^Leuj-Boc-ból és 10 ml 4 n sósavból dioxános közegben a reakcióoldat liofilizációja után a cím szerinti vegyületet. Termelés 100 mg (83%).
Rf(K)=0,26.
b) Boc-[Cha^Leu]-Boc
200 mg (0,24 mmol) Boc-fPheNNLeuj-Boc (lásd a 12. példát) 15 ml metanollal készített oldatát 10 mg Nishimura-katalizátor [Rh(IH)- és Pt(lV)-oxid monohidrát, Degussa] jelenlétében 1 atm hidrogénnyomásnál 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűijük, az oldószert teljesen lepároljuk, és a cím szerinti vegyületet metilén-klorid/hexán elegyből kristályosítva nyerjük.
tRet(I)=26,7perc,Rf(V)=0,21.
c) N-[2(R,S)-Tetrahidrofuril-metoxi-karbonil]-(L)valin
Az 5O.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 7 g (60 mmol) (L)-valinból és 9,8 g (60 mmol) 2(R, S)-tetrahidrofúril-metil-klór-formiátból [Heterocycles 27, 1155 (1988)] 100 ml 2 n nátrium-hidroxidoldat és 30 ml dioxán elegyében a cím szerinti vegyületet, mely két diasztereomer keveréke.
tRet(II)=23,5 és 23,8 perc.
57. példa
Z-Val-[PheNNLeu] <\[N-(3-/tetrazol-l-il/-propionil)Val]
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 100 mg (0,21 mmol) /-(Lj-Val-fPheNNLeuJ-H-ból, 75 mg (0,31 mmol) N-(3-tetrazol-l-il)-propionil-(L)valinból [lásd 44.a) példát], 137 mg (0,31 mmol) BOPból, 42 mg (0,31 mmol) HOBt-ból és 2 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból, metilén-klorid/hexán elegyből történő leválasztás és dioxán/terc-butanol elegyből végzett liofilizálás után a cím szerinti vegyületet (a HPLCvizsgálatban két diasztereomer különböztethető meg). FAB-MS: (M+H)+=708, tRet(I)=21,l és 21,1 perc, Rf(D)=0,45.
a) Z-(L)-Val-[PheNNLeu]-H
250 mg (0,43 mmol) Z-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc 5 ml hangyasavval készített oldatát 7,5 órán át keveijük szobahőmérsékleten. Ennyi idő múlva a HPLC-analízis alapján a reakcióelegyben kiindulási anyag már nem fordul elő [tRet(I)=27,5 perc], A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A kloroformos fázist vattán keresztül szüljük, majd a szűrletet bepárolva a nyers cím szerinti vegyületet nyeljük.
tRet(I)=16,7 perc, Rf(K)=021.
b) Z-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük 230 mg (0,653 mmol) H-fPhe^Leuj-Boc-ből, 247 mg (0,98 mmol) Z-(L)-valinból, 434 mg (0,98 mmol) BOPból, 133 mg (0,98 mmol) HOBt-ből és 6,5 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból metilén-klorid/metanol elegyből diizopropil-éter hozzáadásával végzett leválasztás után a cím szerinti vegyületet.
FAB-MS: (M+H)+=585,tRet(I)=27,5 perc, RXC)=0,71.
c) H-[PheNNLeu]-Boc
A 17.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyeljük 1,27 g (2,84 mmol) N-trifluor-acetil-[PheNNLeu]-Bocből és 24 ml 1 n vízzel készített 1 n nátrium-hidroxidoldatból 90 ml metanolban a cím szerinti vegyületet, melyet metilén-kloridból diizopropil-éter hozzáadásával választunk le.
tRet(I)=14, 9 perc, R/K)=O,38.
d) N- Trifluor-acetil-[PheNNLeu]-Boc
A 16. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 3 g (11,57 mmol) 2(R)-[r(S)-(trifluor-acetil-amino)-2’fenil-etil]-oxiránból [lásd a 16.d) példát] és 2,3 g
HU 219 915 Β (12,15 mmol) terc-butil-3-izobutil-karbazátból [előállítását lásd J. Chem. Soc. Perkin I, 1712 (1975)] szilikagélen végzett kromatografálással történő tisztítás - eluálószerként metilén-klorid/éter (20:1) elegyet használunk - után nyerjük a cím szerinti vegyületet. tRet(I)=24,7 perc, Rj(W)=0,36.
58. példa
Acetil-Val-[PheNNLeu]< \[N-/2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil/- Val]
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 140 mg (0,3 mmol) acetil-(L)-Val-[PheNNLeu]H”2 HCl-ból, 132 mg (0,45 mmol) N-[2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil]-(L)-valinból [előállítását lásd Synth., Struct., Funct., Proc. Am. Pept. Symp., 7th, 85, (1985)], 199 mg (0,45 mmol) BOP-ból, 61 mg (0,45 mmol) HOBt-ból és 3,5 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből történő leválasztás és dioxánból végzett Iiofilizálás után a cím szerinti vegyületet (HPLC-analízisben két diasztereomer különböztethető meg).
FAB-MS: (M+H)+=667, tRet(I)=17,9 és 18,4 perc, R/D)=0,33.
a) Acetil- Val-[Phe™Leu]-H”2 HCl
A 2.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyeljük, Iiofilizálás után a cím szerinti vegyületet 230 mg (0,46 mmol) acetil-ÍLJ-Val-fPheNNLeuJ-Boc-ből kiindulva.
tRet(I)= 10,5 perc, Rf(D)=0,38.
b) Acetil-Val-[PheNNLeu]-Boc
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 250 mg (0,71 mmol) H-fPheNNLeuj-Boc-ből [lásd az 57.c) példát], 170 mg (1,07 mmol) N-acetil(L)-valinból, 471 mg (1,07 mmol) BOP-ból, 144 mg (1,07 mmol) HOBt-ból és 7,1 ml 0,3 mólos NMM/ /DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet metilén-klorid/hexán elegyből választunk le, és dioxánból liofilizálunk.
FAB-MS: (M+H)+=564, tRet(I)=21,5 perc, Rf(K)=0,69.
60. példa
N-Trifluor-acetil-[Phe™Leu] < [ ([N-/2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil/-(L)- Val]
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük 136 mg (0,32 mmol) N-trifluor-acetil-[PheNNLeu]H”2 HCl-ból, 142 mg (0,49 mmol) N-[2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil]-(L)-valinból [előállítását lásd Synht., Struct., Fuct., Proc. Am. Pept. Symp., 7th, 85 (1981)], 215 mg (0,49 mmol) BOP-ból, 66 mg (0,49 mmol) HOBt-ból és 3,5 ni 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk, eluálószerként kloroform/metanol (15:1) elegyet használunk, a terméket tartalmazó frakciókból a terméket metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből választok le, és dioxán/ /terc-butanol elegyből liofilizáljuk (a HPLC-analízisben két diasztereomer különböztethető meg).
FAB-MS: (M+H)+=622, tRet(I)=21,6 és 22,0 perc, Rj(K)=026.
a) N-Trifluor-acetil-[Phe™Leu]-H2 HCl:
A 2,a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük 300 mg (0,67 mmol) N-trifluor-acetil [PheNNLeuJ-Bocből (lásd az 57.d) példát] Iiofilizálás után a cím szerinti vegyületet.
RXW)<o,i.
61. példa
Z-(L)-Val-[Phe™Nle] [N-[2(R, S)-(N-/2-morfolinoetil/-karbamoil)-3-metil]-butiril}
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük 100 mg (0,17 mmol) Z-(L)-Val-[PheNNNle]-H”2 HClból, 69 mg (0,27 mmol) 2(R,S)-[N-(2-morfolino-etil)karbamoil]-3-metil-vajsavból (izopropil-malonsav-2/morfolino-etil/-monoamid), 119 mg (0,27 mmol) BOPból, 36 mg (0,27 mmol) HOBt-ból és 2,1 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből történő leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után a cím szerinti vegyületet (a HPLC-analízis alapján két diasztereomer különböztethető meg). FAB-MS: (M+H)+=725, tRe,(I)=17,2 és 17,6 perc, Rj(D)=0,56.
a) Z-(L)- Val-[Phe™Nle]-H”2 HCl
A 2.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő Iiofilizálás után 310 mg (0,53 mmol) Z-(L)-Val[PheNNNlepBoc-ből kiindulva a cím szerinti vegyületet. tRet(I)=16,4 perc, Rj(U)=0,25.
b) Z-(L)-Val-[Phe™Nle]-Boc
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 250 mg (0,71 mmol) H-[PheNNNle]-Boc-ből, 268 mg (1,07 mmol) Z-(L)-valinból, 427 mg (1,07 mmol) BOPból, 144 mg (1,07 mmol) HOBt-ból és 7,1 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen történő kromatografálással tisztítunk - eluálószerként metilén-klorid/metanol (40:1) elegyet használunk - és a terméket tartalmazó frakciókból a cím szerinti vegyületet metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből választjuk le.
tRet(I)=25,6 perc, Rf(X)=0,17.
c) H-[Phe™Nle]-Boc
A 17.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük 830 mg (1,85 mmol) N-trifluor-acetil-EPheNNNleJ-Bocből kiindulva metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből történő leválasztás után a cím szerinti vegyületet. tRet(I)=15,4 perc, R,(K)=0,54.
d) N-Trifluor-acetil-[Phe™Nle]-Boc
A 16. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 1 g (3,86 mmol) 2(R)-[l’(S)-/trifluor-acetil-amino/2’-fenil-etil]-oxiránból [lásd a 16.d) példát] és 720 mg (3,86 mmol) terc-butil-3-butil-karbazátból a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen történő kromatografálással tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid/éter (20:1) elegyet használunk.
tRet(I)=25,3 perc, Rf(Q)=0,43.
e) Terc-butil-3-butil-karbazát
A 4.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 18,0 g (136,2 mmol) terc-butil-karbazátból és 12,3 ml (136,2 mmol) n-butanolból a megfelelő terc-butoxi-karbonil-hidrazont (25 g, 99%) állítjuk elő, melyet a 4.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 10 g 5%-os platina36
HU 219 915 Β szén katalizátor jelenlétében 4 atm hidrogénnyomáson hidrogénezünk. A nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással - eluálószerként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet használunk - tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
H-NMR (200 MHz, CD3OD): 0,92 (t, J=7 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,30-1,50 (m, 4H), 2,75 (t, J=7 Hz, 2H).
f) 2(R,S)-[N-(2-Morfolino-etil)-karbamoil]-3-metilvajsav.
A 9.b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 7 g (43,7 mmol) racém izopropil-malonsavmonometil-észterből [Chem. Bér. 119, 1196 (1986)], 6,3 ml (48,1 mmol) amino-etil-morfolinból, 6,6 ml (43,7 mmol) ciano-foszfonsav-dietil-észterből és 12,8 ml (91,8 mmol) trietil-aminból dimetil-formamidos közegben a 2(R,S)-[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]-3-metil-vajsav-metil-észtert (izopropil-malonsav-N-morfolino-etilamid-metil-észter). Ezt 5 órán át 28 ml 2 n nátrium-hidroxi-oldat és 28 ml dioxán elegyében szobahőmérsékleten keverjük, 2 n sósavval savanyítjuk, majd teljesen bepároljuk. A maradékot etanollal digeráljuk, szüljük, majd a szűrletet bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet nyeljük.
H-NMR (200 MHz, CD3OD): 0,95 és 1,00 (2d, J=7 Hz, 6H), 2,25 (m, 4H), 2,70 (m, 6H), 2,75 (d, J=8 Hz, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,75 (m, 4H).
62. példa
Z-(L)-Val-[Phe»NNle]< j [N-(3-/tetrazol-l-il/-propionil)-Val]
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük 100 mg (0,18 mmol) Z-(L)-Val-[PheNNNle]-H”2 HC1ból [lásd 61.a) példát] 65 mg (0,27 mmol) N-[3-(tetrazol-l-il)-propionil]-(L)-valinból [lásd 44.a) példát] 119 mg (0,27 mmol) BOP-ból, 36 mg (0,27 mmol) HOBt-ból és 2,1 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból, metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből történő leválasztás és dioxán/terc-butanol elegyből végzett liofilizálás után a cím szerinti vegyületet (HPLC-analízisben két diasztereomer különböztethető meg).
FAB-MS: (M+H)+=708, tRet(I)=20,3 perc és 20,6 perc, Rj(D)=0,43.
63. példa
Z-(L)-Val-[PheNNNle]< [ {N-[2(R,S)-(N-/2-piridil-metil/-karbamoil)-3-metil]-butiril} (dibenzolszulfonát)
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 95 mg (0,17 mmol) Z-(L)-Val-[PheNNNle]H”2 HCl-ból [lásd a 61.a) példát] 60 mg (0,26 mmol) (R,S)-izopropil-malonsav-N-(2-pikolil)-monoamidból, 113 mg (0,26 mmol) BOP-ból 35 mg (0,26 mmol) HOBt-ból és 2,0 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen történő kromatografálás után - eluálószerként metilén-klorid/metanol (15:1) elegyet használunk - szabad amin alakjában nyerünk. Ezt metilén-kloridban oldjuk, két egyenértéknyi benzolszulfonsavat adunk hozzá, majd diizopropil-éterrel leválasztjuk. Terc-butanolból végzett liofilizálás után a dibenzolszulfonátsót nyerjük (a HPLCanalízisben két diasztereomer különböztethető meg).
FAB-MS: (M+H)+=703, tRet(I)=17,7 és 18,0 perc, Rf(D)=0,54.
a) Izopropil-malonsav-N-(2-pikolil)-monoamid g (93,6 mmol) izopropil-malonsav-monometilészter [előállítását lásd Chem. Bér. 119, 1196 (1986)] 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 10,6 ml (103 mmol) N-metil-morfolint adunk, majd 13,5 ml (103 mmol) izobutil-klór-formiátot csepegtetünk hozzá. 30 perc múlva 15,3 ml (150 mmol) 2-pikolil-amint öntünk a reakcióelegyhez, és a keletkezett szuszpenziót 2 órán át keveijük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist vattán keresztül szűrjük és bepároljuk. A maradék kristályosításával az izopropil-malonsav-N-(2-pikolinamid)-metil-észtert nyerjük, melyet a 61.f) példában leírtak szerint 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és dioxánnal a cím szerinti vegyületté hidrolizálunk.
tRet(II)=16,0 perc.
64. példa
Z-(L)-Val[PheNN(p-F)Phe< j [N-(3-/tetrazol-l-il/-propionil)-(L)-Val] (benzolszulfonát)
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 100 mg (0,16 mmol) Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]H-ból [lásd 22.a) példát], 59 mg (0,25 mmol) N-[3(tetrazol-l-il)-propionil]-(L)-valinból [lásd a 44.a) példát], 109 mg (0,25 mmol) BOP-ból, 33 mg (0,25 mmol) HOBt-ból és 1,19 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből leválasztva szabad amin alakban nyerünk. Ezt metilén-klorid/metanol elegyben oldjuk, egy egyenértéknyi mennyiségű benzolszulfonsavat adunk hozzá és hexánnal leválasztjuk. Ezután terc-butanolból liofilizálva a cím szerinti vegyületet benzolszulfonátsó alakjában kapjuk.
FAB-MS: (M+H)+=760, tRet(I)=21,6 perc, RXB)=0,49.
65. példa
Metil-szulfonil-[PheNNPhe]< ] /N-fenil-acetil-(L)-Val/
132 mg (0,28 mmol) metil-szulfonil-fPheNNPhe]H”2 HCl-ot a 7. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 197 mg (0,84 mmol) N-(fenil-acetil-(L)-valinnal [előállítását lásd Mem. Tokyo. Univ. agric. 20, 51 (1987)], 317 mg (0,84 mmol) HBTU-tal és 0,23 ml trietil-aminnal reagáltatunk dimetil-formamidos közegben. A cím szerinti vegyületet metanolból éter hozzáadásával választjuk le.
FAB-MS: (M+H)+=581, tRet(I)=2,2 perc, Rf=0,64.
a) Metil-szulfonil-[PheNNPhe]-H”2 HCl
A 2.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük 130 mg (0,28 mmol) metil-szulfonil-[PheNNPhe]-Bocből liofilizálás után a cím szerinti vegyületet. FAB-MS: (M+H)+=364, tRet(II)=28,5 perc, Rf(K)=0,56.
b) Metil-szulfonil-[PheNNPhe]-Boc
A 16.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük
1,1 g (4,56 mmol) 2(R)-[l’(S)-(metil-szulfonil-amino)2’-fenil-etil]-oxiránból és 1,11 (5,02 mmol) terc-butil37
HU 219 915 Β
3-benzil-karbazátból [előállítását lásd a J. Chem. Soc. Perkin I, 1712 (1975)] 4:1 arányú diasztereomer keverékként a cím szerinti vegyületet. Metilén-klorid/hexán elegyből történő átkristályosítás után a diasztereomerarány a 2S-diasztereomer javára változik 10:1 arányra. FAB-MS: (M+H)+=464, tRet(I)=21,3 perc, Rj(N)=0,26.
c) 2(R)-[1 ’(S)-(metil-szulfonil-amino)-2’-fenil-etil]oxirán g (6,8 mmol) l-fenil-3-butén-2(S)-amin [lásd 16.b) példát] 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C-on 2,36 g (13,6 mmol) metánszulfonsavanhidridet és 1,88 ml (13,6 mmol) trietil-amint adunk és egy órán át keveijük. A reakcióelegyet vízzel, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist vattán keresztül szüljük és bepároljuk. így a 2(S)-metilszulfonil-amino-l-fenil-butént nyeljük. Ennek a nyersterméknek 1 g-ját (4,4 mmol) 30 ml metilén-kloridban oldjuk, szobahőmérsékleten 3,05 g (17,7 mmol) 4-klórperbenzoesavat adunk hozzá és 18 órán át keveijük. A reakcióelegyet ötször mossuk 10%-os vizes nátriumszulfit-oldattal, vattán keresztül szűrjük és teljesen bepároljuk. A nyerstermék az Ή-NMR-vizsgálat alapján a két (2R)- és (2S)-epimert 4:1 arányban tartalmazza. Ή-NMR (200 MHz, CD3OD): 2,30 és 2,52 (2s együtt 3H), 2,6-3,2 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 7,32 (m, 5H).
66. példa
Metoxi-karbonil-(L)-Val-[PheNNLeu]< ] TN-metoxi-karbonil-(L)-Val7
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 200 mg (0,55 mmol) H-[PheNNLeu]-H”3 HCl-ból [lásd a 13.a) példát], 291 mg (1,66 mmol) N-metoxikarbonil-(L)-valinból [előállítását lásd Chem. Lett. 705, (1980)], 735 mg (1,66 mmol) BOP-ból, 225 mg (1,66 mmol) HOBt-ból és 11 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből választunk le, és dioxánból liofilizálunk.
FAB-MS: (M+H)+=566, tRet(I)=18,6perc, Rf(U)=0,33.
67. példa
Metoxi-karbonil-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]< \/Nmetoxi-karbonil-(L)- Val/
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 200 mg (0,48 mmol) H-[PheNN(p-F)Phe]-H”3 HClból [lásd 42.b) példát], 255 mg (1,45 mmol) N-metoxikarbonil-(L)-valinból [előállítását lásd Chem. Lett. 705, (1980)], 643 mg (1,45 mmol) BOP-ból, 196 mg (1,45 mmol) HOBt-ból és 9,7 ml 0,3 mólos NMM/ /DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből választunk le és dioxánból liofilizálunk.
FAB-MS: (M+H)+=618, tRet(I)=19,5 perc, Rf(U)=0,22.
68. példa
Metoxi-karbonil-(L)- Val-[PheNN(p-CN)Phe] < ) (TN-metoxi-karbonil-(L)- Val/
A 37. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 200 mg (0,48 mmol) H-[PheNN(p-CN)Phe]-H”3 HClból [lásd 47.a) példát], 250 mg (1,43 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valinból [előállítását lásd Chem. Lett. 705, (1980)], 631 mg (1,43 mmol) BOP-ból, 193 mg (1,43 mmol) HOBt-ból és 9,5 ml 0,3 mólos NMM/DMF oldatból a cím szerinti vegyületet, melyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid/metanol elegyet használunk, és a terméket tartalmazó frakciókat dioxánból liofilizáljuk. FAB-MS: (M+H)+=625,tRet(I)=18 perc, Rj(U)==0,31.
69. példa
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe] < [ {N-[2(R,S)-(N-/2morfolino-etil/-karbamoil)-3-metilJ-butiril}
A 18. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 23,0 mg (0,089 mmol) 2(R,S)-[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]3-metil-vajsavat [lásd 61.f) példát] és 45 mg (0,081 mmol) Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H-t (lásd 32. példát) 33,8 mg (0,089 mmol) HBTU-tal 0,76 ml 0,25 mólos NMM/DMF oldatban a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, és ezt dimetil-formamid/diizopropil-éter elegyből leválaszjuk.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rj(P)=0,42, FAB-MS: (M+H)+=795.
70. példa
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe] < j {N-[2(R,S)-(N-/2piridil-metil/-karbamoil)-3-metil]-butiril}
A 18. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 21,0 mg (0,089 mmol) racém izopropil-malonsav-N-(2-pikolil)amidot [lásd 63.a) példát] és 45 mg (0,081 mmol) Z(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H-t (lásd 32. példát) 33,8 mg (0,089 mmol) HBTU-tal 0,76 ml 0,25 mólos NMM/DMF oldatban a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, és ezt dimetil-formamid/diizopropil-éter elegyből leválasztjuk.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Rj(P)=0,52, FAB-MS: (M+H)+=773.
71. példa
Az előzőekben említett eljárások szerint állíthatók elő a következő vegyületek:
a) Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]< ] (N-morfolinokarbonil-Gly);
b) N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[p-F-[PheNN(pF)Phe]< [ /(L)-Val)< ] (N-morfolino-karbonil-Gly);
c) N-(kinolin-2-karbonil-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]< J / /(L)-Val/-Z és
d) N-fmorfolinoszulfonilHLj-Val-fPheNNLeu] < ] (Nmorfolinoszulfonil)-(L)- Val.
72. példa
Zselatinoldat
Az előző példákban említett valamely (I) általános képletű vegyület mint hatóanyag, 20% ciklodextrint mint oldódást elősegítő anyagot tartalmazó, sterilen szűrt oldatát melegítés közben egy steril zselatinoldattal, mely konzerválószerként fenolt tartalmaz, aszeptikus kö38
HU 219 915 Β rülmények között úgy keverünk össze, hogy 1,0 ml oldat a következő összetétellel rendelkezzen:
Hatóanyag 3 mg
Zselatin 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
20% ciklodextrint mint oldódást elősegítő anyagot tartalmazó desztillált víz 1,0 ml
73. példa
Steril száraz anyag injekció készítéséhez
Hatóanyagként 5 mg egy, az előző példákban említett (I) általános képletű vegyületet 1 ml olyan vízzel készített oldatban oldunk, mely 20 mg mannitot és 20% ciklodextrint tartalmaz az oldódás elősegítésére. Az oldatot sterilen szűrjük, és aszeptikus körülmények között egy 2 ml-es ampullába töltjük, fagyasztjuk és liofilizáljuk. Felhasználás előtt a liofilizátumot 1 ml desztillált vízben vagy 1 ml fiziológiás sóoldatban oldjuk. Az oldatot intramuszkulárisan vagy intravénásán adagoljuk. Ezt a készítményt kétkamrás injekciós ampullákba is tölthetjük.
74. példa
Orrspray
3,5 ml Mygliol 812® és 0,08 g benzil-alkohol keverékében hatóanyagként 500 mg finoman őrölt (<5,0 Sm) egy, az előző példákban említett (I) általános képletű vegyületet szuszpendálunk. Ezt a szuszpenziót egy adagolószeleppel ellátott tartályba töltjük. 5,0 g ffeon 12®-t töltünk nyomás alatt a tartályba. A „freon”-t összerázással oldjuk a Mygliol-benzil-alkohol keverékben. Ez a spray-tartály körülbelül 100 dózist tartalmaz, melyek egyenként adagolhatok.
75. példa
Lakkozott tabletták
000, egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállításához a következő alkotórészeket dolgozzuk fel:
Hatóanyag 1000 g
Kukoricakeményítő 680 g
Kolloidális kovasav 200 g
Magnézium-sztearát 20 g
Sztearinsav 50 g
Nátrium-metil-keményítő 250 g
Víz szükség szerint
Hatóanyagként egy, az előző példákban említett (I) általános képletű vegyület, 50 g kukoricakeményítő és a kolloidális kovasav keverékét 250 g kukoricakeményítőből és 2,2 kg ionmentesített vízből készített keményítőcsirízzel egy nedves masszává dolgozzuk fel. Ezt egy 3 mm lyukméretű szitán áttörjük, és 30 percen át egy rázótálcás szárítóban szárítjuk 45 °C-on. A száraz granulátumot egy 1 mm lyukméretű szitán nyomjuk át, és 330 g kukoricakeményítő, a magnézium-sztearát, a sztearinsav és a nátrium-karboxi-metil-keményítő keverékével, melyet szintén egy 1 mm lyukméretű szitán már előre átszitáltunk, összekeverjük, és enyhén ívelt tablettákká préseljük.

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és
- amennyiben sóképző csoport(ok) jelen van(nak) sóik előállítására, a képletben Rí és Rg jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, az 1-4 szénatomos alkanoilcsoporton karbamoilcsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, morfolino-karbonil-csoport, tiomorfolino-karbonil-csoport, piridil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, kinolil-karbonil-csoport, tetrazolil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, 1-3 halogénatomot tartalmazó halogénül -4 szénatomos alkanoil)-csoport, 2-/N-morfolino-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil/-(l-7 szénatomos alkanoil)-csoport, 2-/N-piridil-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil/-(l-7 szénatomos alkanoilj-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, tetrahidrofuranil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, morfolino-szulfonil-csoport, Npiridil-( 1 -4 szénatomos alkil)-N-( 1 -4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, vagy Gly, Alá, Val, Leu, Izoleu, Glu, Asp vagy Gly-Val csoportok, mely aminosavak (D)-, (L)- vagy (D,L)-konfigurációjúak, és a-aminocsoportjuk helyettesítetlen vagy valamelyik az Rj és Rg szubsztituensek definíciójában fent felsorolt csoporttal acilezett,
Rg jelentése továbbá hidrogénatom,
R2, Rg, Rö és Rg jelentése hidrogénatom,
R3 és R7 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklohexil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy helyettesítetlen vagy a benzolgyűrűben halogénatommal vagy cianocsoporttal helyettesített fenil(1-4) szénatomos alkil)-csoport,
R5 jelentése hidroxilcsoport azzal jellemezve, hogy ai) egy (III) általános képletű hidrazinszármazékot
- ahol R7, Rg és Rg jelentése a tárgyi körben megadott egy (IV) általános képletű epoxiddal - ahol Rb R2, R3, R, és Rí, jelentése a tárgyi körben megadott - addíciós reakcióban reagáltatunk, mimellett a szabad funkciós csoportok a reakcióban részt vevő csoportok kivételével adott esetben védettek, majd adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk, vagy a2) egy (I) általános képletű vegyületben, ahol a szubsztituensek a tárgyi körben megadott jelentésűek, azzal a kikötéssel, hogy legalább egy funkciós csoport védőcsoporttal védett, a védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R] és Rg jelentése a tárgyi körben megadott, de hidrogénatomtól eltérő, a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (V) általános képletű aminovegyületet - ahol az Rj-Rg csoportok jelentése az ennél az eljárásnál megadott - egy (VI) általános képletű savval vagy ennek valamely reakcióképes savszármazékával - ahol R9 jelentése az ennél az eljárásnál megadott - kondenzációs reakcióban reagál39
HU 219 915 Β tatunk, mimellett a szabad funkciós csoportok a reakcióban részt vevő csoportok kivételével adott esetben védettek, majd adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj és Rg jelentése a tárgyi körben megadott, de hidrogénatomtól eltérő, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (VII) általános képletű aminovegyületet - ahol az R2-R9 csoportok jelentése az ennél az eljárásnál megadott - egy (VIII) általános képletű savval vagy ennek valamely reakcióképes savszármazékával - ahol Rj jelentése az ennél az eljárásnál megadott - kondenzációs reakcióban reagáltatunk, mi-mellett a szabad funkciós csoportok a reakcióban részt vevő csoportok kivételével adott esetben védettek, majd adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R) és Rg két azonos, a tárgyi körben megadott, de hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (IX) általános képletű diaminovegyületet - ahol az R2-R8 csoportok jelentése a tárgyi körben megadott - egy azonos R] és Rg csoportok bevezetésére alkalmas savval vagy ennek valamely reakcióképes savszármazékával - ahol R| és Rg jelentése az ennél az eljárásnál megadott - kondenzációs reakcióban reagáltatunk, mimellett a szabad funkciós csoportok a reakcióban részt vevő csoportok kivételével adott esetben védettek, majd adott esetben a jelen levő védőcsoportokat lehasíthatjuk, és kívánt esetben egy, az előző a)-d) eljárások bármelyikével kapott, legalább egy sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk, vagy egy kapott sót a szabad vegyületté vagy valamely sóvá alakítunk és/vagy egy adott esetben kapott izomer keveréket szétválasztunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol Rj és Rg a karboxilcsoporton keresztül kapcsolódó, az amino-nitrogénatomján benziloxi-karbonil-csoporttal acilezett (L)-valingyök, R2 és Rg hidrogénatom, R3 benzilcsoport, R, hidrogénatom, R5 hidroxilcsoport, R^ hidrogénatom, R7 benzilcsoport, és az R3 és R5 csoportokat hordozó asszimmetrikus szénatomok S-konfígurációjúak, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol Rj és Rg a karboxilcsoporton keresztül kapcsolódó, az amino-nitrogénatomján 4-tiomorfolino-karbonil-csoporttal acilezett (L)-valingyök, R2 és R8 hidrogénatom, R3 benzilcsoport, R4 hidrogénatom, R5 hidroxilcsoport, R6 hidrogénatom, és R7 izobutilcsoport, és az R3 és R5 csoportokat hordozó aszimmetrikus szénatomok S-konfigurációjúak, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1-3^ igénypontban megadott - vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszer-technológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás HIV-1 és HIV-2 gag-proteáz-gátló hatású gyógyászati készítményekélőállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszer-technológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokként legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, töltőanyagot, kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot, folyékonyságot szabályozó szert, csúsztatószert alkalmazunk, és a készítményt tabletta, drazsé, kapszula, kúp, infúziós oldat vagy más ismert gyógyszerforma alakra szereljük ki.
HU9202215A 1991-07-03 1992-07-02 Eljárás gyógyászatilag hatásos hidrazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU219915B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH196291 1991-07-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202215D0 HU9202215D0 (en) 1992-10-28
HUT62602A HUT62602A (en) 1993-05-28
HU219915B true HU219915B (hu) 2001-09-28

Family

ID=4222677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202215A HU219915B (hu) 1991-07-03 1992-07-02 Eljárás gyógyászatilag hatásos hidrazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0521827B1 (hu)
JP (1) JP3187535B2 (hu)
KR (1) KR100255099B1 (hu)
CN (1) CN1054598C (hu)
AT (1) ATE143355T1 (hu)
AU (1) AU660469B2 (hu)
CA (1) CA2072785C (hu)
CZ (1) CZ280651B6 (hu)
DE (1) DE59207226D1 (hu)
DK (1) DK0521827T3 (hu)
DZ (1) DZ1591A1 (hu)
ES (1) ES2093237T3 (hu)
FI (1) FI114634B (hu)
GR (1) GR3021169T3 (hu)
HU (1) HU219915B (hu)
IE (1) IE80471B1 (hu)
IL (1) IL102354A (hu)
MA (1) MA22581A1 (hu)
MX (1) MX9203899A (hu)
NO (1) NO178541C (hu)
NZ (1) NZ243410A (hu)
PL (1) PL171232B1 (hu)
RU (1) RU2092492C1 (hu)
SA (1) SA93140336B1 (hu)
SK (1) SK279706B6 (hu)
TW (1) TW309512B (hu)
ZA (1) ZA924914B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753652A (en) * 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US5679688A (en) * 1992-03-11 1997-10-21 Narhex Limited Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons
AU681342B2 (en) * 1992-03-11 1997-08-28 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
MXPA93002392A (es) 1992-03-11 2005-02-04 Narhex Ltd Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
DE59303870D1 (de) 1992-12-23 1996-10-24 Ciba Geigy Ag Antiretrovirale hydrazinderivate
US5461067A (en) * 1993-02-25 1995-10-24 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0626178A1 (de) * 1993-05-17 1994-11-30 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Hemmstoffen von HIV-Aspartatproteasen zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
AU3150395A (en) * 1994-08-09 1996-03-07 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
ES2177816T3 (es) 1995-11-21 2002-12-16 Novartis Ag Derivados de azahexano como isosteros de sustrato de aspartato proteasas retroviricas.
US5849911A (en) * 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
TW409125B (en) * 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
ES2251022T3 (es) * 1996-05-10 2006-04-16 Bayer Cropscience Ag Nuevos piridilcetoenoles sustituidos.
AU2959397A (en) * 1996-05-31 1998-01-05 Novartis Ag Process for the preparation of hydrazine derivatives useful as intermediates for the preparation of peptide analogues
US6642261B2 (en) * 1997-11-21 2003-11-04 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
EP1299352B1 (en) * 2000-06-30 2005-12-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
WO2008011116A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Aza-peptide protease inhibitors
ES2574831T3 (es) 2006-07-21 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de la proteasa antivirales
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
CN115197118B (zh) * 2022-06-21 2024-01-23 贵州医科大学 一种3,3双取代硫化氧化吲哚衍生物的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE635585A (hu) * 1962-07-30
AR206201A1 (es) 1972-06-29 1976-07-07 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4794109A (en) 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
FI870474A (fi) 1986-02-07 1987-08-08 Ciba Geigy Ag Med svavelhaltiga grupper substituerade 5-amino-4-hydroxivalerylderivat.
EP0376040A3 (en) 1988-12-27 1990-09-12 American Cyanamid Company N-phosphinyl di-and tripeptides as renin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA924914B (en) 1993-03-31
KR930002372A (ko) 1993-02-23
TW309512B (hu) 1997-07-01
NO178541C (no) 1996-04-17
FI923017A0 (fi) 1992-06-29
DK0521827T3 (da) 1996-11-11
IE80471B1 (en) 1998-07-29
IE922166A1 (en) 1993-01-13
FI114634B (fi) 2004-11-30
EP0521827B1 (de) 1996-09-25
SA93140336B1 (ar) 2006-08-14
PL171232B1 (pl) 1997-03-28
RU2092492C1 (ru) 1997-10-10
DE59207226D1 (de) 1996-10-31
AU1937392A (en) 1993-01-07
SK206292A3 (en) 1995-02-08
HU9202215D0 (en) 1992-10-28
CN1054598C (zh) 2000-07-19
GR3021169T3 (en) 1996-12-31
IL102354A (en) 1997-01-10
CA2072785C (en) 2006-07-25
MA22581A1 (fr) 1993-04-01
NO922611D0 (no) 1992-07-02
NO178541B (no) 1996-01-08
PL295100A1 (en) 1993-03-22
JP3187535B2 (ja) 2001-07-11
AU660469B2 (en) 1995-06-29
ES2093237T3 (es) 1996-12-16
JPH05201945A (ja) 1993-08-10
IL102354A0 (en) 1993-01-14
CZ206292A3 (en) 1993-11-17
KR100255099B1 (ko) 2000-05-01
HUT62602A (en) 1993-05-28
CZ280651B6 (cs) 1996-03-13
FI923017A (fi) 1993-01-04
DZ1591A1 (fr) 2002-02-17
NZ243410A (en) 1995-02-24
MX9203899A (es) 1993-01-01
NO922611L (no) 1993-01-04
CN1068333A (zh) 1993-01-27
ATE143355T1 (de) 1996-10-15
EP0521827A1 (de) 1993-01-07
SK279706B6 (sk) 1999-02-11
CA2072785A1 (en) 1993-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219915B (hu) Eljárás gyógyászatilag hatásos hidrazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
RU2164229C2 (ru) Противовирусные эфиры изостеров субстратов аспартатпротеазы или их соли, способ их получения, фармацевтический препарат и композиция
RU2067585C1 (ru) Производные 5-амино-4-оксигексановой кислоты и способ их получения
HU204286B (en) Process for producing renin-inhibiting dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
AU626361B2 (en) Retroviral protease inhibitors
US5643878A (en) 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
HUT66494A (en) Antiretroviral hydrazine derivatives, pharmaceutical comp. cont. them and process to prepare them
HU214330B (hu) Eljárás antiretrovirális hatású izokinolinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
EP0459465A2 (de) HIV-Protease-Inhibitoren und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH0649093A (ja) モルホリン−およびチオモルホリン−４−イルアミド
CZ54194A3 (en) Derivatives of acylhexanoic acid, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which they are comprised and their pharmaceutical use
WO1992015319A1 (en) Hiv protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS AG., CH