SK279706B6 - Ýroby, ako aj medziproduktyna ich výrobu - Google Patents

Ýroby, ako aj medziproduktyna ich výrobu Download PDF

Info

Publication number
SK279706B6
SK279706B6 SK2062-92A SK206292A SK279706B6 SK 279706 B6 SK279706 B6 SK 279706B6 SK 206292 A SK206292 A SK 206292A SK 279706 B6 SK279706 B6 SK 279706B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
lower alkanoyl
group
lower alkyl
alkanoyl
phenyl
Prior art date
Application number
SK2062-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK206292A3 (en
Inventor
Alexander F�Ssler
Guido Bold
Marc Lang
Peter Schneider
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK206292A3 publication Critical patent/SK206292A3/sk
Publication of SK279706B6 publication Critical patent/SK279706B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/14—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/16—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C243/18—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

(57) Anotácia:
Sú opísané hydrazínové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom zvyšky majú významy opísané v patentových nárokoch, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty a ich použitie. Ďalej sú opísané spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), napr. tak, že sa hydrazínový derivát všeobecného vzorca (III), v ktorom R7 a R9 majú význam uvedený v 8. patentovom nároku, aduje na epoxid všeobecného vzorca (IV), v ktorom R1 a R3 majú význam uvedený v 8. patentovom nároku. Ďalej sú opísané medziprodukty všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 a R7 majú význam uvedený v 1. patentovom nároku, na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) potláčajú HIV proteázu.
(III)
(IV) (II)
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka novej triedy hydrolyzovateľných analógov peptidov štiepiteľných aspartát proteázami, teda hydrazínových derivátov, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny analogické peptidom obsahujú a ich použitia ako liečiv alebo na výrobu farmaceutických prostriedkov na potláčanie ochorení spôsobených vírusmi, rovnako ako nových medziproduktov na výrobu týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Pri imunitnej nedostatočnosti AIDS („syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti“) ide o ochorenie so smrteľným koncom. Tieto ochorenia sa rozširujú v svetovom meradle vo vzrastajúcom rozsahu predovšetkým vnútri určitých rizikových skupín, ale tiež mimo týchto rizikových skupín. Toto ochorenie sa týka už miliónov ľudí a jeho príčinné potlačenie je jedným z najdôležitejších cieľov moderného lekárstva. Až doteraz mohli retrovírusy HIV-1 a HIV-2 (HIV predstavuje vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti) identifikovať príčinu ochorenia a byť charakterizované z molekulárne biologického hľadiska. Na liečenie je nad doterajšie možnosti zmeniť symptómy AIDS, a tak sú zaujímavé určité preventívne možnosti, najmä hľadanie preparátov, ktoré obmedzujú rozmnožovanie vírusov, bez poškodenia dotknutých buniek a tkanív pacienta.
Prísľub úspechu ukazujú predovšetkým také zlúčeniny, ktoré brzdia proces proteínových stavebných jednotiek vírusu biosyntetizovaného v ľudských bunkách, infekčných viriónov a tým dokončenie presnej výstavby týchto stavebných jednotiek.
IIIV-1 a HIV-2 majú vždy vo svojom genóme oblasť, ktorá sa kóduje pre „gag-proteázu“. Táto „gag-proteáza“ je zodpovedná za presné proteolytické štiepenie predchodcu proteínov, ktoré vznikajú z úsekov genómu kódujúceho pre gag (group specific antigens - skupina špecifických antigénov). Pritom sa uvoľňujú štruktúrne proteíny vírusového jadra („core“). „gag-Proteáza“ sama je súčasťou predchodcu proteínu kódovaného polúsekom genómu HIV-1 a HIV-2, ktorý tiež obsahuje úsek pre „reverznú transkriptázu“ a „integrázu“ a jestvuje domnienka, že sa štiepi autoproteolyticky.
„gag-Proteáza“ štiepi hlavné jadro proteínu („major core proteín“) p24 HIV-1 a HIV-2, prednostne dusíkatý koniec prolínového zvyšku, napríklad v dvojmocnom radikále Phe-Pro, Leu-Pro alebo Tyr-Pro. Ide pritom o proteázu s katalytický aktívnym aspartátovým zvyškom, v aktívnom centre, takzvanú aspartát proteázu.
Keby sa mohlo zamedziť účinku „gag-proteázy“, vírus by už nemal k dispozícii proteíny potrebné na výstavbu vírusového jadra. To by viedlo k obmedzeniu alebo úplnému zamedzeniu rozmnožovania vírusu. Vzniká tak potreba inhibičnej látky pre „gag-proteázu“, ktorá sa dá používať ako protivírusový prostriedok proti AIDS a ďalším retrovírusovým ochoreniam.
Okrem toho PCT patentová prihláška WO 92/08698 a európska patentová prihláška EP 0 402 646 uvádzajú inhibítory HIV proteázy, ktoré sú štruktúrne zreteľne odlišné od zlúčenín podľa tohto vynálezu. FR. patent č. 1 355 993, DE 12 54 461 a článok v Chem. Ber. 108, 813 - 819 (1975) sa týkajú hydrazínových derivátov, ktoré sa štruktúrne odlišujú od zlúčenín podľa tohto vynálezu a ktoré nemajú farmaceutické použitie. WO 93/18006 opi suje hydrazínové deriváty ako inhibítory HIV proteázy, ale tento dokument má neskoršiu prioritu než aká sa uplatnila pri podaní patentovej prihlášky, ktorá viedla k udeleniu tohto patentu.
Bol už synteticky vyrobený celý rad látok potláčajúcich „gag-proteázu“, ktoré obsahujú stredové skupiny, ktoré však nepredstavujú proteolyticky štiepiteľné peptidové izostéry. Až doteraz sa však napriek intenzívnemu výskumu ešte nepodarilo pripraviť vhodný prípravok potláčajúci aspartát proteázu na použitie u ľudí na potláčanie AIDS pri veľkom rozsahu zachvátenia nákazou. Pritom sú rozhodujúce predovšetkým farmakodynamické problémy. Okrem toho majú najčastejšie až doteraz známe látky inhibujúce „gag-proteázu“ viac ako dva asymetrické atómy uhlíka v uvedenej stredovej stavebnej jednotke, čo vyvoláva potrebu relatívne nákladnej stereošpecifickej syntézy alebo delenie izomérov.
Cieľom tohto vynálezu je teda sprístupniť novú skupinu inhibičných látok pre vírusové aspartát proteázy s jednou stredovou stavebnou jednotkou. Syntéza stredovej stavebnej jednotky má byť okrem toho jednoducho možná sféricky. Ďalej majú nové stredové stavebné jednotky na oboch koncoch aminoskupiny, takže pri voľbe vhodných substituentov sa získajú napríklad štruktúry analogické retro-inverzným peptidom.
Podstata vynálezu
Pri zlúčeninách podľa tohto vy nálezu ide o zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 a R9 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, (nižší alkyl)-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9, s výnimkou, že najviac jeden zo substituentov R1 a R9 znamená atóm vodíka,
R3 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou a
R7 znamená nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie je substituovaná, alebo je substituovaná atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, pričom výraz „nižší“ znamená, že takto definovaný zvyšok obsahuje od 1 do maximálne 7 atómov uhlíka vrátane tu uvedených medzných hodnôt, alebo ich soli, ak sú prítomné skupiny tvoriace soľ.
V opise tohto vynálezu znamená výraz „nižší“, použitý pri vymedzení skupín alebo zvyškov, napríklad nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkanoylovej skupiny a podobne, že takto definované skupiny alebo zvyšky, ak nie jc výslovne uvedené inak, obsahujú až 7 atómov uhlíka, výhodne až 4 atómy uhlíka vrátane.
Ak nie je uvedené inak, sú substituenty vo zvyškoch R1, R3, R7 a/alebo R9 prítomné nezávisle od seba jedenkrát alebo niekoľkonásobne, predovšetkým až trikrát.
Atómy uhlíka v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), substituované substituentom R3, prípadne centrálnou hydroxyskupinou môžu, ak sú asymetrické, byť v konfigurácii (R), (S) alebo (R, S), a môžu tiež prípadne obsahovať ďalšie asymetrické atómy uhlíka. Tak zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť vo forme izomémych zmesí alebo čistých izomérov, predovšetkým ako diastereoméme zmesi, enantioméme páry alebo čisté enantioméry. Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých atóm uhlíka, substituovaný R3 alebo hydroxyskupinou, má konfiguráciu (S) a ďalej sú prípadne k dispozícii asymetrické atómy uhlíka navzájom nezávislé v konfigurácii (R), (S) alebo (R, S).
Všeobecné výrazy a označenie, používané v opise tohto vynálezu, majú výhodne ďalej uvedené významy, pričom sa v rôznych rovinách definície môžu použiť namiesto všeobecnej definície jednotlivé zvyšky alebo ľubovoľné kombinácie uvedených zvyškov.
Substituenty R1 a R9 znamenajú nižšiu alkanoylovú skupinu, ako je formyl, acctyl, propionyl, butyryl alebo pivaloyl, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ako je napríklad benzoyl, fenylacetyl a 3-fenyl-propionyl, fenyl-(nižšia alkanoylová) skupina, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylovou skupinou, ako je 2(R, S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl, 3-fenyl-2-karbamoylpropionyl, 3-fenyl-2-terc.butylkarbamoylpropionyl, chinolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, napríklad chinolylkarbonyl, ako 2-, 3- alebo 4-chinolylkarbonyl, morfolinyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, napríklad morfolinylkarbonyl, ako morfolinokarbonyl, tiomorfolinyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, napríklad tiomorfolinyl -karbonyl, ako tiomorfolinokarbonyl, tetrazolyl-(nižäiu alkanoylovú) skupinu, ako 3-(tetrazol-l-yl)-propionyl a pyridyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, napríklad pyridylacetyl, ako 2-, 3- alebo 4-pyridylacetyl, predovšetkým zvolenú z morfolinokarbonylu, tiomorfolinokarbonylu, pyridylacetylu, chinolín-2-ylacetylu a 2-morfolino-2-izopropylacetylu, a najmä celkom výhodne z morfolinokarbonylu, tiomorfolinokarbonylu, chinolín-2-ylkarbonylu, 3-(tetrazol-1 -yl)propionylkarbonylu alebo 2- alebo 3-pyridylacetylu,
N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, napríklad N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylamino-fnižšiu alkanoylovú) skupinu, ako je N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylaminoacetyl, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá výhodne obsahuje až 3 atómy uhlíka, napríklad α-halogénacetyl, ako je α-fluór-, α-chlór-, α-bróm-, α-jód-, α,α,α-trifluór alebo α,α,α-tri- chlóracetyl, alebo halogénpropionyl, ako je β-chlór- alebo β-brómpropionyl, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ako je 2(R, S)-/N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl/-3-metylbutyryl alebo 2-[N-/pyridyl-(nižší alkyl)/-karbamoyl] -(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ako je [2(R, S)-/N-(2-pyridylmetyl)karbamoyl/-3-metyl]butyryl, (nižšiu alkoxy)-karbonylovú skupinu, napríklad metoxy-, etoxy-, izopropoxy-, izobutoxy- alebo terc.-(nižší alkoxy)-karbonylovú skupinu, ako je terc.-butoxykarbonyl alebo izobutoxykarbonyl, fenyl-(nižšiu alkoxyj-karbonylovú skupinu, ako je benzyloxykarbonyl, ktorý je predovšetkým výhodný, 2-tetrahydrofuranyl-(nižšiu alkoxy)-karbonylovú skupinu, ako je 2-tetrahydrofuranylmetoxykarbony 1, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovú skupinu, ako je N-(2-, 3- alebo 4-pyridylmetyl)-N-metylkarbamoyl, cez karboxyskupinu pripojený zvyšok aminokyseliny, vybraný z glycínu (H-Gly-OH), alanínu (H-Ala-OH), valinu (H-Val-OH), leucínu (H-Leu-OH), izoleucínu (H-Ile-OH), asparagínu (H-Asn-OH), kyseliny glutámovej (H-Glu-OH), predovšetkým výhodne zvyšok alifatickej aminokyseliny, zvolenej z valinu, leucínu a izoleucínu, alebo aminokyseliny zvolenej z glycínu, kyseliny glutámovej a asparagínu, pričom (s výnimkou glycínu) každá z uvedených aminokyselín jc vo forme D, L alebo (D, L), výhodne (s výnimkou Val, ktorý' tiež môže byť vo forme D alebo (D, L)) môže byť vo forme L, pričom α-aminoskupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkanoylovou skupinou, ako acetylom, fenyl-(nižšou alkanoylovou) skupinou alebo karbamoylom a je nerozvetvená alebo rozvetvená, morfolino-, tiomorfolino-, pyridyl-, chinolyl alebo tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, pyridylkarbonyl, ako 2-, 3- alebo 4-pyridylkarbonyl, morfolinokarbonyl, tiomorfolinokarbonyl, chinolyl-2-ylkarbonyl, pyndyl acetyl, ako 2- alebo 3-pyridylacetyl, morfolinoacetyl, pyridylpropionyl, ako 3-(2- alebo 3-pyridyljpropionyl, 3-morfolinopropionyl alebo tetrazolyl -propionyl, ako 3-(tetrazolyl-l-yl)-propionyl, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až 3 atómy uhlíka, a ktorá obsahuje amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, substituovanú N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny, napríklad α-halogénacetyl, ako je α-fluór-, α-chlór-, α-bróm-, α-jód-, α,α,α-trifluór- alebo α,α,α-trichlóracetyl, alebo halogénpropionyl, ako je β-chlór- alebo β-brómpropionyl, substituovanú 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšou alkanoylovou) skupinou, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšou alkanoylovou) skupinou, (nižší alkoxyj-karbonylovou skupinou, ako je terc.-butoxykarbonyl, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšou alkanoylovou) skupinou, ako je 2(R, S)-/N-(2-morfolinoetyl)-karbamoyl/-3-metylbutyryl, alebo 2-[N-/pyridyl-(nižši alkyl)/-karbamoyl]-(nižšou alkanoylovou skupinou, ako je [2(R, S)-/N-(2-pyridylmetyl)karbamoyl/-3-metyl]butyryl, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinou, ako je mctylsulfonyl alebo etylsulfonyl, morfolinosulfonylovou skupinou alebo tiomorfolinosulfonylovou skupinou, (nižší alkyl)-sulfonylovú skupinu, ako je metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl alebo terc.-butylsulfonyl a morfolinosulfonylovú skupinu alebo tiomorfolinosulfonylovú skupinu.
Pri predovšetkým výhodnom spôsobe uskutočnenia vynálezu nie je prítomná morfolinosulfonylová skupina alebo tiomorfolinosulfonylová skupina ako substituent. R3 a R7 sú nezávisle zvolené z
- nižšej alkylovej skupiny, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl alebo terc.-butyl,
- cyklohexyl-(nižšej alkylovej) skupiny, ako je cyklohexylmetyl, a fenyl-(nižšej alkylovej) skupiny, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná atómom halogén, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou a
- 2-fenyletylu, 3-fenylpropylu, 4-fluórbenzylu, 4-kyánbenzylu alebo 4-metoxybenzylu, predovšetkým výhodne z fenyl-(nižšej alkylovej) skupiny, ako tu bola naposledy definovaná.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú predovšetkým adičné soli s kyselinami, soli so zásadami alebo pri prítomných viacmocných soľotvomých skupín prípadne tiež zmiešané alebo vnútorné soli.
Soľami sú predovšetkým farmaceutický použiteľné, netoxické soli zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Takéto soli tvoria napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s kyslou skupinou, ako napríklad karboxyskupinou a ide napríklad o ich soli s vhodnými zásadami, ako o netoxické soli odvodené od kovov z la, lb, Ha a Ilb skupiny periodickej sústavy prvkov, predovšetkým o alkalické soli, napríklad soľ lítnu, sodnú alebo draselnú, alebo soli alkalických zemín, napríklad soľ horečnatú alebo vápenatú, ďalej zinočnaté soli alebo amónne soli a tiež o také soli, ktoré vznikajú s organickými amínmi, ako prípadne hydroxyskupinou substituovanými mono-, di- alebo trialkylamínmi, predovšetkým mono-, di- alebo tri-(nižší alkyl)-amínmi, alebo s kvartérnymi amóniovými zlúčeninami, napríklad s N-metyl-N-etylamínom, dietylamínom, trietylamínom, mono- alebo tris-/2-(hydroxy-(nižší alkyl)/-amínmi, ako je mono-, bis- alebo tris-(2-hydroxyetyl)amín, 2-hydroxy-terc.-butylamín alebo tris(hydroxymetyl)amín, N,N,-di-(nižší alkyl)-N-/hydroxy-(nižší alkyl)/-amínmi, ako je N,N-dimetyl-N-(2-hydroxyetyl)amín alebo tri-(2-hydroxyetyl)amin, N-metyl-D-glukamín alebo kvartérnymi amóniovými soľami, ako sú tributylamóniové soli. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so zásaditými skupinami, napríklad aminoskupinou, môžu vytvárať soli napríklad s anorganickými kyselinami, ako sú halogenovodíkové kyseliny, ako kyselina chlorovodíková, sírová alebo fosforečná, alebo s organickými karboxylovými kyselinami, sulfonylovými kyselinami, sulfokyselinami alebo kyselinami obsahujúcimi fosfor, ako je kyselina octová, propiónová, glykolová, jantárová, maleínová, hydroxymaleinová, metylmaleínová, fumarová, jablčná, vínna, glukónová, glukarová, glukonurová, citrónová, benzoová, škoricová, mandľová, salicylová, 4-aminosalicylová, 2-fenoxybenzoová, 2-acetoxybenzoová, embonová, nikotínová alebo izonikotínová, ďalej s aminokyselinami, ako napríklad menovanými α-aminokyselinami, predovšetkým kyselinou glutámovou a asparágovou, rovnako ako s kyselinou metánsulfónovou, etánsulfónovou, 2-hydroxyetánsulfónovou, etán-1,2-disulfónovou, benzénsulfónovou, 4-metylbenzénsulfónovou, naftalén-2-sulfónovou, 2- alebo 3-fosfoglycerátom, glukózo-6-fosfátom, s kyselinou N-cyklohexylsulfámovou (za tvorby cyklamátu) alebo s inými kyslými organickými zlúčeninami, ako je kyselina askorbová. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s kyslými alebo zásaditými skupinami môžu tiež tvoriť vnútorné soli.
Na izoláciu alebo čistenie môžu nájsť použitie tiež farmakologicky nevhodné soli.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú potláčajúci účinok na virálnu aspartát proteázu, predovšetkým účinok potláčajúci gag-proteázu. Tieto zlúčeniny potláčajú predovšetkým účinok gag-proteázy HIV-1 a HIV-2 pri opísaných testoch v koncentrácii od 10'6 až do 10'’mol/l a sú teda vhodné ako prostriedok proti chorobám spôsobených týmito alebo príbuznými retrovírusmi, ako napríklad proti AIDS.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) potláčať proteolytickú aktivitu napríklad proteázy HIV-1, sa môže doložiť napríklad spôsobom, ktorý opísal J. Hansen a kol. v The EMBO Joumal 7, 1785 - 1791 (1988). Pritom sa meria potlačenie účinku gag-proteázy na substráte, ktorým je pokusný proteín fúzie v Escherichia coli z predchodcu gag-proteínu a MS-2. Substrát a jeho štiepiace produkty sa delia gélovou elektroforézou na polyamide a upravia do viditeľnej formy immuno-savým papierom (Immunoblotting) s monoklonálnymi antitelieskami proti MS-2.
Pri jednom ešte jednoduchšie uskutočniteľnom teste, ktorý umožňuje celkom kvantitatívne vyjadrenie výsledku, sa ako substrát pre gag-proteázu používa syntetický peptid, ktorý zodpovedá štiepnemu miestu predchodcu gag-proteínu. Tento substrát a jeho štiepne produkty sa môžu merať vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC).
Ako substrát pre rekombinantná HIV-1-proteázu (výroba podľa údajov S. Billicha a kol. v J. Biol. Chem., 264 (34), 17905 - 17908 /1990/) sa napríklad použije syntetický chromoforný peptid (napríklad HKARVL(NO2)FEANleS /Bachem, Švajčiarsko/) alebo ikosapeptid (ako RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR /vyrobený peptidovou syntézou podľa známeho spôsobu/), ktorý zodpovedá štiepnemu miestu predchodcu gag-proteínu. Tento substrát a jeho štiepne produkty sa môžu merať vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC).
Na to sa látka s potláčajúcim účinkom všeobecného vzorca (I), určená na testovanie, rozpustí v dimetylsulfoxide a vykoná sa enzýmový test, zatiaľ čo sa vhodne nariedená látka s potláčajúcim účinkom v 200 mmol pufra na báze kyseliny β-morfolinoetánsulfónovej (MES-pufer) s hodnotou pH 6,0 uvedie do styku so skúšobnou zmesou pozostávajúcou z 67,2 pmol uvedeného chromoforového peptidu v 0,3 mol octanu sodného, 0,1 mol chloridu sodného, pri hodnote pH 7,4 alebo 122 pmol uvedeného ikosapeptidu v 20 mmol MESpufra s hodnotou pH 6,0. Veľkosť násady je 100 pl. Reakcia sa začne prídavkom HlV-l-proteázy s objemom v prvom prípade 2 pl a v druhom prípadne 10 pl a zastaví v prvom prípade po 15 minútach inkubácie pri teplote 37 °C prídavkom 100 pl 0,3-molámej kyseliny chloristej a v druhom prípade po jednej hodine inkubácie pri teplote 37 °C prídavkom 10 pl 0,3-molámej kyseliny chloristej. Reakčný produkt sa kvantifikuje po odstredení vzorky počas 5 minút pri preťažení 10 000 x g v 100 pl (násada s chromofomým peptidom) alebo v 20 pl (násada s ikosapeptidom) získaného supernatantu a po nanesení na stĺpec NukíeosiluR C18-5p-HPLC (Macharey & Nagel, Diiren) a elúciu na základe výšky piku štiepneho produktu pri vlnovej dĺžke 280 (násada s chromofomým peptidom) alebo 215 (násada s ikosapeptidom) nm, gradient: 100 % El.l -> 50 % El.1/50 % E1.2 (El.l: 75 % acetonitrilu, 90 % vody, 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, E 1.2: 75 % acetonitrilu, 25 % vody, 0,08% kyseliny trifluóroctovej) počas 15 minút, pri prietokovej rýchlosti 1 ml/min.
Pritom sa stanovia pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) výhodne hodnoty IC50 (IC50 predstavuje takú koncentráciu, pri ktorej poklesne aktivita HIV-1-proteázy v porovnaní s kontrolným stanovením bez prítomnosti látky spôsobujúcej potlačenie o 50 %) od približne 10’6 do 10’9mol, predovšetkým od asi 10'7do približne 10‘8mol.
Pri ďalšom teste sa môže ukázať, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu chránia bunky, ktoré sa zvyčajne infikujú HIV, pred takou infekciou alebo prinajmenšom spomalia takú infekciu. Pritom sa ľudské leukemické T bunky bunkovej línie MT-2 (Science 229, 563 /1985/), ktoré sú mimoriadne citlivé na cytopatogénny účinok HIV, inkubujú samotným HIV alebo s HIV v prítomnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu a po niekoľkých dňoch sa stanoví životnosť takto ošetrených buniek.
Na to sa bunky MT-2 udržiavajú v prostredí RPMI 1640 (Gipco, Švajčiarsko, RPMI 1640 obsahuje zmes aminokyselín bez L-Gln), ktoré je doplnené 10 % tepelne inaktivovaným fetálnym teľacím sérom, L-glutamínom, kyselinou 2-/4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazino/etánsulfónovou (Hepes) a štandardnými antibiotikami, pri teplote 37 °C vo vlhkom vzduchu s obsahom 5 % oxidu uhličitého. 50 pl každej testovanej zlúčeniny v kultúrnom prostredí a 100 pl HIV-1 v kultúrnom prostredí (800 TCID50/ml) (TCID50 dávka infikujúca bunkovú kultúru 50, pričom číslo 50 označuje dávku, ktorá infikuje 50 % buniek MT-2) sa pridá k 4 x 103 exponenciálne premývaným bunkám MT-2 v 50 μΐ kultúrneho prostredia na jamku na mikrotitračnej doske s 96 otvormi. Súbežná násada na ďalšej mikrotitračnej doske s bunkami a testovanou zlúčeninou obsahuje 100 μΐ kultúrneho prostredia bez vírusu. Po štvordennej inkubácii sa v 10 μΐ bunkového supematantu stanoví aktivita reverznej transkriptázy (RT). RT-aktivita sa stanovuje v 50 mmol tris-(a,a,a-hydroxymetyl)metylamíne (ultračistom, Merck, SRN) s hodnotou pH 7,8, 75 mmol chloridu draselného, mmol ditiotreitolu, 5 mmol chloridu horečnatého, 0,05 % Nonidet P-40 (Sigma, Švajčiarsko, povrchovo aktívna látka), 50 pg/ml polyadrenylovej kyseliny (Pharmacia, Švajčiarsko), 1,6 pg/ml dT(12-18) (Sigma, Švajčiarsko). Zmes sa filtruje cez filter 0,45 μ Acrodisc (Gellman Science Inc., Ann Arbor) a uchováva pri teplote -20 °C. K alikvotnej časti tohto roztoku sa pridá 0,1 % objemového [a-32p]dTTP k dosiahnutiu konečnej aktivity zodpovedajúcej 1046 s4 .ml4. 10 μΐ supematantu kultúry sa prenesie na novú mikrotitračnú dosku s 96 otvormi a tu sa pridá 30 μΐ už opísaného RT-koktailu a potom sa zmes inkubuje na doske počas 90 minút až hodín pri teplote 37 °C. 5 μΐ tejto reakčnej zmesi sa prenesie na filtračný papier Whatman DE81 (Whatman). Vysušený filter sa trikrát premýva vždy počas 5 minút 300 mmol chloridu sodného v 25 mmol tris-nátriumcitrátu a raz 95 % etanolom a znova sa vysuší na vzduchu. Vyhodnotenie sa uskutoční v zariadení Matrix Packard 96well Counter (Packard). Získajú sa hodnoty ED90 a definujú ako najnižšia koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá spôsobí pokles RT-aktivity o 90 % v porovnaní s násadou buniek neošetrených testovanou látkou. RT-aktivita je pritom meradlom pre zväčšenie HIV-1.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu pritom majú hodnoty ED90 od približne 105 do 108 mol, výhodne od 5 x 10'7 do 5 x 10’8 mol.
Pri ďalej uvedených skupinách zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu podľa zmyslu, napríklad na náhradu všeobecne definovaných zvyškov zvyškami zvláštneho vymedzenia, použiť definície zvyškov z uvedených vše obecných definícií alebo zaviesť alebo vyňať definície z iných skupín.
Výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená (nižší alkoxy)-karbonylovú skupinu, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú skupinu, monovalentný zvyšok alifatickej aminokyseliny pripojený cez karboxyskupinu, zvolený z valínu, alaninu, leucínu a izoleucinu alebo zvyšok viazaný cez karboxyskupinu na atóm dusíka aminoskupiny, ktorá je acylovaná jedným zo zvyškov, vybraných z fenyl-(nižšej alkanoylovej), morfolino-(nižšej alkanoylovej), tiomorfolino-(nižšej alkanoylovej), pyridyl-(nižšej alkanoylovej), (nižší alkoxy)-karbonylovej alebo fenyl-(nižší alkoxyj-karbonylovej skupiny, pričom všetky vymenované aminokyseliny sú vo forme D, (D, L) alebo L, R3 predstavuje fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, R7 znamená nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu a R9 má jeden z významov, uvedených pre R1, a asymetrické atómy uhlíka, nesúce zvyšok R3 a hydroxyskupinu, majú S-konfiguráciu, pričom výraz nižší znamená, že takto definovaný zvyšok obsahuje od 1 do maximálne 7 atómov uhlíka, vrátane tu uvedených medzných hodnôt alebo jej soľ, ak sú prítomné skupiny tvoriace soľ.
Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny a ich soli, ktoré sa uvádzajú v príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a soli takýchto zlúčenín s najmenej jednou skupinou vytvárajúce soľ sa vyrábajú všeobecne známym spôsobom, napríklad tak, že a) hydrazínový derivát všeobecného vzorca (III)
R*
HM .R’ (III),
H v ktorom
R9 znamená atóm vodíka, nižší alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino- alebo N-tiomorfolino-karbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, nižší alkylj-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycinu, alaninu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným z doteraz vymenovaných zvyškov R1 alebo R9, a
R7 znamená nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná atómomhalogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, sa aduje na cpoxid všeobecného vzorca (IV)
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxyj-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, (nižší alkyl)-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkylj-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná, alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9 a
R3 znamená nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie j c substituovaná alebo je substituovaná atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, pričom voľné funkčné skupiny s výnimkou skupín podieľajúcich sa na reakcii sú prípadne v chránenej forme, a pripadne sa prítomné chrániace skupiny odštiepia, alebo
b) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R3, R7 a R9 majú významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) s podmienkou, že R1 neznamená atóm vodíka, aminozlúčenina všeobecného vzorca (V) rZ h a v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-ínižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxyj-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, (nižší alkyl)-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkylj-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9 a
R3 a R7 znamenajú nezávisle od seba nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substitu ovaná atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, sa nechá kondenzovať s kyselinou všeobecného vzorca (VI)
R’-OH (VI), v ktorom
R9 znamená atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkylj-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoy [/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxyj-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, (nižší alkylj-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkylj-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, Lj, kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9 a alebo reaktívnym derivátom tejto kyseliny, pričom voľné funkčné skupiny s výnimkou skupín podieľajúcich sa na reakcii sú prípadne v chránenej forme, a prípadne sa prítomné chrániace skupiny odštiepia, alebo cj na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R3, R7 a R9 majú významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) s podmienku, že R9 neznamená atóm vodíka, aminozlúčenina všeobecného vzorca (VII)
v ktorom
R9 znamená atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižši alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižši alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxyj-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, (nižší alkylj-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkylj-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná, alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9 a
SK 279706 Β6
R3 a R7 znamenajú nezávisle od seba nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, sa nechá kondenzovať s kyselinou všeobecného vzorca (VIII)
R'-OH (VIII), v ktorom
R1 znamená nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén- -(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, (nižší alkyl)-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulťonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižši alkyl)-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9 a alebo reaktívnym derivátom tejto kyseliny, pričom voľné funkčné skupiny s výnimkou skupín podieľajúcich sa na reakcii sú pripadne v chránenej forme, a prípadne sa prítomné chrániace skupiny odštiepia, alebo
d) na výrobu hydrazínového derivátu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R9 znamenajú dva rovnaké zvyšky významu uvedeného v nároku 1 s výnimkou atómu vodíka, a ostatné zvyšky majú uvedené významy, diaminozlúčenina všeobecného vzorca (IX)
(ix), v ktorom
R3 a R7 znamenajú nezávisle od seba nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo jc substituovaná atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, sa nechá kondenzovať s kyselinou všeobecného vzorca (VIII)
R'-OH (VIII)
alebo všeobecného vzorca (VI)
R9-OH (VI)
v ktorých
R1 a R9 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ťenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorťolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-mor folino- alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, tetrahydrofúranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, (nižší alkyl)-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9 a alebo reaktívnym derivátom tejto kyseliny, pričom voľné funkčné skupiny s výnimkou skupín podieľajúcich sa na reakcii sú prípadne v chránenej forme, a prípadne sa prítomné chrániace skupiny odštiepia, alebo
e) na výrobu hydrazínového derivátu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R3, R7 a R9 majú významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa do zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ)
v ktorom
R7 znamená atóm vodíka a
R1 a R9 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, (nižší alkyl)-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9, s podmienkou, že nanajvýš jeden zo zvyškov R1 alebo R9 znamená atóm vodíka, a
R3 znamená nižšiu alkylovú, cyklohexyl-ínižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, zavedie zvyšok R7 substitúciou zlúčeninou všeobecného vzorca (XII)
R7-X (XII), v ktorom
X predstavuje odštiepiteľnú skupinu a
R7 má uvedený význam, pričom voľné funkčné skupiny s výnimkou skupín podieľajúcich sa na reakcii sú prípadne v chránenej forme, a prípadne sa prítomné chrániace skupiny odštiepia, alebo
f) v hydrazínovom deriváte všeobecného vzorca (I), kde
R1 a R9 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovú, fenyl-(nižši alkoxy)-karbonylovú, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, (nižší alkylj-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9, s podmienkou, že nanajvýš jeden zo zvyškov R1 alebo R9 znamená atóm vodíka, a s ďalšou podmienkou, že v príslušnej zlúčenine všeobecného vzorca (I) je aspoň jedna funkčná skupina chránená chrániacou skupinou, sa prítomné chrániace skupiny odštiepia, a podľa potreby sa hydrazinový derivát všeobecného vzorca (I) s aspoň jednou skupinou tvoriacou soľ, získaný jedným z uvedených spôsobov a) až í), prevedie na svoju soľ alebo sa získaná soľ prevedie na voľný hydrazínový derivát alebo na inú soľ a/alebo sa prípadne získaná izoméma zmes rozdelí a/alebo sa hydrazinový derivát všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu prevedie na iný hydrazinový derivát všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu.
Uvedené spôsoby sú ďalej opísané podrobnejšie.
Spôsob a) (Adícia amínu na epoxid)
Aminoskupina hydrazinového derivátu všeobecného vzorca (III), zúčastňujúca sa na reakcii, má vždy podľa významu R7 výhodne aspoň jeden voľný atóm vodíka, môže byť však tiež sama derivatizovaná, aby sa zvýšila reaktivita hydrazinového derivátu.
Epoxid všeobecného vzorca (IV) má predovšetkým štruktúru, ktorá umožní výhodne uskutočniť kvantitatívnu adíciu hydrazinového derivátu.
Funkčné skupiny vo východiskových materiáloch, ktorých reakcii sa má zamedziť, predovšetkým karboxyskupiny, aminoskupiny, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny a sulfoskupiny, sa môžu chrániť vhodnými chrániacimi skupinami, ktoré sa zvyčajne používajú pri syntéze peptidových zlúčenín, ale tiež cefalosporínov a penicilínov, rovnako ako derivátov kyseliny nukleovej a cukrov. Tieto chrániace skupiny môžu byť prítomné už v látkach získaných z predchádzajúcich stupňov a majú chrániť príslušné funkčné skupiny proti nežiaducim vedľajším reakciám, ako je acylácia, éterifíkácia, esterifikácia, oxidácia, solvolýza a podobne. V určitých prípadoch môžu okrem toho chrániace skupiny pôsobiť selektívne, napríklad stereoselektívny priebeh reakcie. Charakteristické pre chrániace skupiny,je že sa odštiepujú ľahko, to znamená bez nežiaducich vedľajších reakcií, napríklad solvolyticky, redukčné alebo fotolyticky, alebo tiež enzymaticky, napríklad tiež pri fyziologických podmienkach. Zvyšky analogické chrániacim skupinám môžu byť tiež prítomné v konečných látkach. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s chránenými funkčnými skupinami môžu mať vyššiu metabolickú stálosť alebo iné zlepšené farmakodynamické vlastnosti ako zodpovedajúce zlúčeniny s voľnými funkčnými skupinami. Pod chrániacimi skupinami v užšom zmysle sa v predchádzajúcom a nasledujúcom opise rozumejú príslušné zvyšky, ktoré nie sú ďalej prítomné v konečných zlúčeninách.
Ochrana funkčných skupín takýmito chrániacimi skupinami, samotné chrániace skupiny, rovnako ako reakcie vedúce k ich odštiepeniu, sú opísané v základných prácach, ako v J. F. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plénum Press, Londýn a New York (1973), v Th. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York (1981), v „The Peptides“, zv. 3 (E. Gross a J. Meienhofer, vyd.) Academic Press, Londýn a New York (1981), v „Mcthoden der Organischen Chemie“, Houben-Weyl, 4. vyd., zv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), v H. - D. Jakubke a H. Jescheit, „Aminosäuren, Peptide, Proteine“, Verlag Chemie, Weinhein, Deefíeld Beach a Basilej (1982) a v Jochen Lehmann, „Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriváte“, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974).
Karboxyskupina je napríklad chránená ako esterová skupina, ktorá sa selektívne odštiepi pri miernych podmienkach. Karboxyskupina chránená v esterifíkovancj forme sa esteriflkuje predovšetkým nižšou alkylovou skupinou, ktorá je výhodne rozvetvená v polohe 1 nižšej alkylovej skupiny alebo je substituovaná v polohe 1 alebo 2 nižšej alkylovej skupiny vhodnými substituentmi.
Chránenou karboxyskupinou, ktorá je esterifikovaná nižšou alkylovou skupinou, je napríklad metoxykarbonyl alebo etoxykarbonyl.
Chránená karboxyskupina, ktorá je esterifikovaná nižšou alkylovou skupinou, ktorá je v polohe 1 nižšej alkylovej skupiny rozvetvená, je napríklad terc.-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, napríklad terc.-butoxykarbonyl.
Chránená karboxyskupina, ktorá je esterifíkovaná nižšou alkylovou skupinou, ktorá je v polohe 1 alebo 2 nižšej alkylovej skupiny substituovaná vhodným substituentom, je napríklad arylmetoxykarbonyl s jedným alebo dvoma azylovými zvyškami, pričom azyl znamená fenyl, pripadne mono-, di- alebo trisubstituovaný, napríklad nižšou alkylovou skupinou, napríklad terc.-(nižšou alkylovou) skupinou, ako je terc.-butyl, nižšou alkoxyskupinou, napríklad metoxyskupinou, hydroxyskupinou, atómom halogénu, napríklad chlórom, a/alebo nitroskupinou, ako napríklad benzyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl substituovaný uvedenými substituentmi, ako je napríklad 4-nitrobenzyloxykarbonyl alebo 4-metoxybenzyloxykarbonyl, difenylmetoxykarbonyl, ktorý je prípadne substituovaný uvedenými substituentmi, napríklad di-(4-metoxyfenyl)metoxykarbonyl, ďalej nižšou alkylovou skupinou substituovaná karboxyskupina, pričom nižšia alkylová skupina je v polohe 1 alebo 2 substituovaná vhodným substituentom, ako je l-(nižší alkoxy)-(nižši alkoxy)-karbonylová skupina, napríklad metoxymetoxykarbonyl, 1-metoxyetoxykarbonyl alebo 1-etoxyetoxykarbonyl, 1-(nižší alkyl)-tio-(nižší alkoxy)karbonylová skupina, napríklad 1 -metyltiometoxykarbonyl alebo 1-etyltioetoxykarbonyl, aroylmetoxykarbonyl, kde aroylová skupina predstavuje benzoyl prípadne substituovaný napríklad atómom halogénu, ako brómom, napríklad fcnacyloxykarbonyl, 2-halogén-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, napríklad 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, 2-brómmetoxykarbonyl alebo 2-jódetoxykarbonyl, rovnako ako 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižší alkoxyj-karbonylová skupina, kde substituenty nezávisle od seba znamenajú alifatický, aralifatický, cykloalifatický alebo aromatický uhľovodíkový zvyšok prípadne substituovaný napríklad nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, arylom, atómom halogénu alebo nitroskupinou, napríklad prípadne ako je uvedené substituovaná nižšia alkylová, fenyl-(nižšia alkylová) skupina, cykloalkyl alebo fenyl, napríklad 2-tri-(nižší alkyl)-silyl-(nižší alkoxy)-karbonylová, ako 2-tri-(nižší alkyl)-silyletoxykarbonylová skupina, napríklad 2-trimetylsilyletoxykarbonyl alebo 2-(di-n-butylmetylsilyl)etoxykarbonyl alebo 2-triarylsilyletoxykarbonyl, ako je trifenylsilyletoxykarbonyl.
Karboxyskupina sa môže tiež chrániť ako organická silyloxykarbonylová skupina. Organickou silyloxykarbonylovou skupinou je napríklad tri-(nižší alkyl)-silyl-oxykarbonylová skupina, ako napríklad trimetylsilyloxykarbonyl. Atóm kremíka silyloxykarbonylovej skupiny sa môže tiež substituovať dvoma nižšími alkylovými skupinami, napríklad metylovými skupinami a aminoskupina alebo karboxyskupina sa môže substituovať druhou molekulou všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny s takýmito chrániacimi skupinami sa môžu vyrobiť napríklad reakciou s dimetylchlórsilánom ako silylačným činidlom.
Chránenou karboxyskupinou je výhodne terc.-(nižšia alkoxy)-karbonylová skupina, napríklad tere.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmetoxykarbonyl alebo difenylmetoxykarbonyl.
Chránená aminoskupina sa môže chrániť skupinou chrániacou aminoskupinu, napríklad vo forme acylamino-, arylmetylaminoskupiny, éterifíkovanej merkaptoskupiny, 2-acyl-(nižší alk-l-enyl)-aminoskupiny alebo silylaminoskupiny, alebo ako azidoskupina.
V zodpovedajúcej acylaminoskupine je acylovou časťou napríklad acylový zvyšok organickej karboxylovej kyseliny, napríklad až s 18 atómami uhlíka, predovšetkým prípadne substituovaný, napríklad atómom halogénu alebo arylom, alebo substituovanej (nižší alkán)-karboxylovej kyseliny alebo prípadne napríklad atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo nitroskupinou substituovaná kyselina benzoová, alebo výhodne poloester kyseliny uhličitej. Takýmito acylovými skupinami je napríklad nižšia alkanoylová skupina, ako formyl, acetyl, propionyl alebo pivaloyl, halogén-(nižšia alkanoylová skupina), napríklad 2-halogénacetyl, ako 2-chlór-, 2-bróm-, 2-jód-, 2,2,2-trifluór- alebo 2,2,2-trichlóracetyl, prípadne napríklad atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo nitroskupinou substituovaný benzoyl, ako je benzoyl, 4-chlórbenzoyl, 4-metoxybenzoyl alebo 4-nitrobenzoyl, (nižší alkoxy)-karbonylová skupina, výhodne rozvetvená v polohe 1 nižšieho alkylové zvyšku alebo v polohe 1 alebo 2 prípadne substituovaná (nižšia alkoxy)-karbonylová skupina, napríklad terc.-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, ako je terc.-butoxykarbonyl, arylmetoxykarbonyl s jedným, dvoma alebo troma arylovými zvyškami, ktorý predstavuje prípadne napríklad nižšou alkylovou skupinou, predovšetkým terc.-(nižšou alkylovou) skupinou, ako terc, butylom, nižšou alkoxyskupinou, ako metoxyskupinou, hydroxyskupinou, atómom halogénu, ako chlórom a/alebo nitroskupinou mo no- alebo polysubstituovaný fenyl, napríklad benzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, difenylmetoxykarbonyl, 9-fluorenylmetoxykarbonyl alebo di-(4-metoxyfenyljmetoxykarbonyl, aroylmetoxykarbonyl, v ktorom aroylová skupina výhodne predstavuje prípadne napríklad atómom halogénu ako atómom brómu substituovaný benzoyl, napríklad fenacyloxykarbonyl, 2-halogén-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, napríklad 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, 2-brómmetoxykarbonyl alebo 2-jódetoxykarbonyl, 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižšia alkoxy)-karbonylová skupina, napríklad 2-tri-(nižší alkyl)-silyl(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, ako je 2-trimetylsilyletoxykarbonyl alebo 2-(di-n-butylmetylsilyl)ctoxykarbonyl, alebo triarylsilyl-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, napríklad 2-trifenylsilyletoxykarbonyl.
V arylmetylaminoskupine, ktorá napríklad predstavuje mono-, di alebo predovšetkým triarylmetylaminoskupinu, sú arylovými zvyškami najmä prípadne substituované zvyšky fenylové. Takýmito skupinami je napríklad benzyl-, difenylmetyl- alebo predovšetkým tritylaminoskupina.
V éterifíkovanej merkaptoskupine je merkaptoskupina najmä ako substituovaná aryltioskupina alebo aryl-(nižší alkyl)-tioskupina, pričom arylovou časťou je napríklad prípadne ako napríklad nižšou alkylovou skupinou, ako metylom alebo terc.-butylom, nižšou alkoxyskupinou, ako metoxyskupinou, atómom halogénu, ako chlórom a/alebo nitroskupinou substituovaný fenyl, ako je napríklad 4-nitrofenyltioskupina.
V 2-acyl-(nižší alk-l-enylovom) zvyšku použiteľnom ako chrániaca skupina aminoskupiny je acylom napríklad zodpovedajúci zvyšok nižšej alkánkarboxylovej kyseliny, kyseliny benzoovej, ktorá je prípadne substituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou, ako metylom alebo tere.-butylom, nižšou alkoxyskupinou, ako metoxyskupinou, atómom halogénu, ako chlórom, a/alebo nitroskupinou, alebo predovšetkým poloesteru kyseliny uhličitej, ako je (nižší alkyljpoloester kyseliny uhličitej. Zodpovedajúce skupiny sú predovšetkým 1-(nižší alkanoyl)-(nižší alk-l-én-2-ylovej) skupiny, napríklad 1-(nižší alkanoyl)-prop-l-én-2-ylová skupina, ako l-acetylprop-l-én-2-yl, alebo (nižší alkoxy)-karbonyl-(nižšej alk-l-én-2-ylovej) skupiny, napríklad (nižší alkoxy)-karbonylprop-l-én-2-ylová skupina, ako je l-etoxykarbonylprop-l-én-2-yl.
Silylaminoskupinou je napríklad tri-(nižší alkyl)-silylaminoskupina, napríklad trimetylsilylaminoskupina alebo terc.butyldimetylsilylaminoskupina. Atóm kremíka silylaminoskupiny môže byť tiež substituovaný iba dvoma nižšími alkylovými skupinami, napríklad skupinami metylovými, a aminoskupina alebo karboxyskupina môže byť substituovaná druhou molekulou všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny s takýmito chrániacimi skupinami sa môžu vyrobiť napríklad reakciou so zodpovedajúcimi chlórsilánmi, ako je dimetylchlórsilán, ako silylačným činidlom.
Aminoskupina sa môže tiež chrániť prevedením na protónovanú formu a ako zodpovedajúce anióny prichádzajú do úvahy predovšetkým anióny silných anorganických kyselín, ako je kyselina sírová, fosforečná alebo kyseliny halogénovodíkové, napríklad anión chlóru alebo brómu, alebo organických sulfónových kyselín, ako kyseliny p-toluénsulfónovej.
Výhodnými chrániacimi skupinami aminoskupiny je (nižší alkoxy)-karbonylová, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylová, fluór-fenyl-(nižší alkoxyj-karbonylová, 2-(nižší alkanoyl)-(nižšia alk-l-én-2-ylová) alebo (nižší alkoxy)-karbonyl-(nižšia alk-l-én-2-ylová) skupina.
Hydroxyskupina sa môže chrániť napríklad acylovou skupinou, napríklad atómom halogénu, ako je chlór, substituovanou nižšou alkanoylovou skupinou, ako jc 2,2-dichlóracetyl alebo predovšetkým acylovým zvyškom poloesteru kyseliny uhličitej, ktorý je uvedený pre chránené aminoskupiny. Výhodnou chrániacou hydroxyskupinou je napríklad 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, difenylmetoxykarbonyl alebo trityl. Hydroxyskupina sa môže chrániť ďalej tri-(nižši alkvl)-silylovou skupinou, napríklad trimetylsilylom, triizopropylsilylom alebo terc.-butyldimetylsilylom, ľahko odštiepiteľnou skupinou tvoriacou éter, napríklad alkylovou skupinou, ako je terc.-(nižšia alkylová skupina, napríklad terc.-butyl, oxa- alebo tiaalifatickým alebo -cykloalifatickým, predovšetkým 2-oxa alebo 2-tiaalifatickým alebo cykloalifatickým uhľovodíkovým zvyškom, napríklad 1-(nižší alkoxy)-(nižšou alkylovou) alebo 1-(nižší alkyl)-tio-(nižšou alkylovou) skupinou, ako je metoxymetyl, 1-metoxyetyl, 1-etoxyetyl, metyltiometyl 1-metylitoetyl alebo 1 -etyltioetyl, alebo 2-oxa, alebo 2-oxa, alebo 2-tiacykloalkylom s 5 až 7 atómami v kruhu, ako je 2-tetrahydrofuryl alebo 2-tetrahydropyranyl, alebo zodpovedajúcim tiaanalógom, rovnako ako l-fenyl-(nižšou alkylovou) skupinou, ako je benzyl, difenylmetyl alebo trityl, pričom fenylový zvyšok môže byť substituovaný napríklad atómom halogénu, napríklad chlórom, nižšou alkoxyskupinou, napríklad metoxyskupinou a/alebo nitroskupinou.
Dve hydroxyskupiny vyskytujúce sa v jednej molekule, predovšetkým ak spolu susedia, alebo susediaca hydroxyskupina a aminoskupina, sa môžu chrániť napríklad bivalentnými chrániacimi skupinami, ako výhodne metylénovou skupinou substituovanou jednou alebo dvoma nižšími alkylovými zvyškami alebo oxoskupinamí, napríklad ako prípadne substituovaným alkylídénom, napríklad nižším alkylídénom, ako je izopropylidén, cykloalkylidénom, ako je cyklohexylidén, karbonylovou skupinou alebo benzylidénom.
Ako chrániaca skupina, napríklad skupina chrániaca karboxyskupinu, v zmysle tohto vynálezu sa výslovne rozumie tiež polymémy nosič pripájajúci ľahko odštiepiteľnú funkčnú skupinu určenú na ochranu, napríklad karboxyskupinu, ako vhodnú napríklad pre Merrifieldovu syntézu. Takýmto vhodným polymémym nosičom je napríklad polystyrénová živica slabo zosieťovaná kopolymerizáciou s divinylbenzénom, ktorá nesie mostíkový člen na vratné viazanie.
Adícia zlúčenín všeobecného vzorca (III) na epoxidy všeobecných vzorcov (IV) sa výhodne uskutočňuje pri reakčných podmienkach zvyčajných pre adíciu nukleofilného činidla na epoxidy.
Adícia sa uskutočňuje predovšetkým vo vodnom roztoku a/alebo v prítomnosti polárnych rozpúšťadiel, ako sú alkoholy, napríklad metanol, etanol alebo etylénglykol, étery, ako je dioxán, amidy, ako je dimetylformamid, alebo fenoly, ako je fenol, alebo tiež pri bezvodých podmienkach v nepolámom rozpúšťadle, ako benzéne alebo toluéne, alebo v emulzii benzénu a vody, prípadne v prítomnosti kyslého alebo zásaditého katalyzátora, napríklad roztoku hydroxidu, ako hydroxidu sodného, alebo v prítomnosti katalyzátora v pevnej fáze poskytujúcich hydrazín, ako je oxid hlinitý, v éteroch, napríklad v dietylétere, všeobecne pri teplotách od približne 0 °C až po teplotu varu zodpovedajúcej reakčnej zmesi, výhodne od 20 do 130 °C, prípadne pri vare pod spätným chladičom (pri spätnom toku), pri zvýšenom tlaku, napríklad v tlakovej trubici, pričom sa môže tiež prekročiť teplota varu, a/alebo pod inertným plynom, ako argónom alebo dusíkom. Pritom sa vždy môže predložiť jedna z oboch zlúčenín všeobecného vzorca (III) a (IV) v prebytku, napríklad v molámom pomere od 1 : 1 do 1 : 100, výhodne v molámom pomere od 1 : 1 do 1 : 10, predovšetkým výhodne v pomere od 1 : 1 do 1 : 3.
Odstránenie chrániacich skupín sa uskutočňuje prípadne podľa spôsobov opísaných pod spôsobom f) (odštiepenie chrániacich skupín).
Spôsob b) (Príprava amidovej väzby)
Vo východiskových zlúčeninách všeobecného vzorca (V) a (VI) sú funkčné skupiny s výnimkou skupín, ktoré sa majú podieľať na reakcii alebo ktoré nereagujú pri reakčných podmienkach, chránené nezávisle od seba chrániacimi skupinami uvedenými pod spôsobom a).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) obsahujú voľnú karboxyskupinu alebo reaktívne deriváty týchto kyselín, napríklad odštiepiteľné aktivované estery alebo reaktívne anhydridy a ďalej reaktívne cyklické amidy. Reaktívne deriváty kyselín sa môžu tiež tvoriť in situ.
Aktivovanými estermi zlúčenín všeobecného vzorca (VI) s koncovou karboxyskupinou sú predovšetkým estery nenasýtené na viazanom uhlíkovom atóme esterifikujúceho zvyšku, napríklad vinylesterového typu, ako je vinyléter (ktorý sa môže vyrobiť napríklad reakciou zodpovedajúceho esteru s vinylacetátom, metóda aktivovaného vinylesteru), karbamoylester (ktorý sa môže vyrobiť napríklad spracovaním zodpovedajúcej kyseliny s izoxazoliovým činidlom, 1,2-oxazoliová alebo Woodwardova metóda), alebo 1-(nižší alkoxy)-vinylester (ktorý sa môže vyrobiť napríklad spracovaním zodpovedajúcej kyseliny s (nižší alkoxyjacetylénom, etoxyacetylénová metóda) alebo ester amidínového typu, ako je N,N'-disubstituovaný amidinoester (ktorý sa môže získať spracovaním zodpovedajúcej kyseliny s vhodným N,N'-disubstituovaným karbodiimidom, napríklad Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidom, karbodiimidová metóda) alebo Ν,Ν'-disubstituovaný amidinoester (ktorý sa môže získať napríklad spracovaním zodpovedajúcej kyseliny s Ν,Ν'-disubstituovaným kyánamidom, kyánamidové metóda), vhodný arylester, predovšetkým fenylester substituovaný substituentmi priťahujúcimi elektróny (ktorý sa môže získať napríklad spracovávaním zodpovedajúcej kyseliny s vhodne substituovaným fenolom, napríklad 4-nitrofenolom, 4-metylsulfonylfenolom, 2,4,5-trichlórfenolom, 2,3,4,5,6-pentachlórfenolom alebo 4-fenyldiazofenolom, v prítomnosti kondenzačného činidla, ako N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, metóda aktívneho arylesteru), kyánmetylester (ktorý sa môže získať napríklad spracovaním zodpovedajúcej kyseliny s acetonitrilom v prítomnosti zásady, kyánmetyléterová metóda), tíoester, predovšetkým fenyltioester prípadne substituovaný napríklad nitroskupinou (ktorý sa dá získať napríklad spracovaním zodpovedajúcej kyseliny s tiofenolom prípadne substituovaným napríklad nitroskupinou, okrem iného pomocou anhydridovej alebo karboxdiimidovej metódy, metóda aktivovaného tiolesteru) alebo najmä amino- alebo amidoester (ktorý sa dá získať spracovaním zodpovedajúcej kyseliny s N-hydroxyamino- alebo N-hydroxyamidozlúčcninou, napríklad N-hydroxysukcínitnidom, N-hydroxypiperidínom, N-hydroxyftalimidom, imidom kyseliny N-hydroxy-5-norbomén-2,3-dikarboxylovej, 1-hydroxybenzotriazolom alebo 3-hydroxy-3,4-dihydro-l,2,3-benztriazin-4-ónom, napríklad anhydridovou alebo karbodiimidovou metódou, metóda aktivo vaného N-hydroxyesteru). Pritom sú použiteľné tiež vnútorné estery, napríklad τ-laktóny.
Anhydridy kyselín môžu byť symetrické alebo zmesové anhydridy týchto kyselín, napríklad anhydridy s anorganickými kyselinami, ako halogenidy kyselín, predovšetkým chloridy kyselín (ktoré sa môžu získať napríklad spracovaním zodpovedajúcej kyseliny s tionylchloridom, chloridom fosforečným, fosgénom alebo oxalylchloridom, metóda chloridu kyseliny), azidy (ktoré sa môžu získať napríklad zo zodpovedajúceho esteru kyseliny cez zodpovedajúci hydrazid a jeho spracovaním s kyselinou dusičnou, azidová metóda), anhydridy s poloestermi kyseliny uhličitej, ktoré sa môžu získať napríklad spracovaním zodpovedajúcej kyseliny s (nižší alkyl)-estermi kyseliny chlórmravčej alebo s 1-(nižší alkoxy)-karbonyl-2-(nižší alkoxy)-l,2-dihydrochinolínom, metóda zmesového anhydridu kyseliny O-alkyluhličitej) alebo anhydridy s dihalogénovanou, najmä dichlórovanou kyselinou fosforečnou (ktorá sa môže získať napríklad spracovaním zodpovedajúcej kyseliny s fosforoxychloridom, fosforoxychloridová metóda), anhydridy s inými derivátmi kyseliny fosforečnej (napríklad tými, ktoré sa môžu pripraviť s fenyl-N-fenylfosforamidochloridátom alebo reakciou amidov kyseliny alkylfosforečnej v prítomnosti anhydridu kyseliny sulfónovej a/alebo aditívami spôsobujúcimi pokles racemizácie, ako je N-hydroxybenztriazol, alebo v prítomnosti dietylesteru kyseliny kyánfosfónovej) alebo s derivátmi kyseliny ortofosforečnej alebo anhydridmi s organickými kyselinami, ako zmesové anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami (ktoré sa môžu získať napríklad spracovaním zodpovedajúcej kyseliny s prípadne substituovaným halogcnidom (nižší alkán)- alebo fenyl-(nižší alkán)-karboxylovej kyseliny, napríklad chloridom kyseliny fenyloctovej, pivalovej alebo trifluóroctovej, metóda zmesového anhydridu karboxylovej kyseliny) alebo s organickými sulfónovými kyselinami (ktoré sa môžu získať spracovaním soli, ako soli alkalického kovu, zodpovedajúcej kyseliny s vhodným halogenidom organickej sulfónovej kyseliny, ako chloridom (nižší alkánjalebo aryl-, napríklad metán- alebo p-toluénsulfónovej kyseliny, metóda zmesového anhydridu sulfónovej kyseliny), rovnako ako symetrické anhydridy (ktoré sa môžu získať napríklad kondenzáciou zodpovedajúcej kyseliny v prítomnosti karbodiimidu alebo 1-dietylaminopropínu, metóda symetrických anhydridov).
Vhodnými cyklickými amidmi sú predovšetkým amidy s päťčlennými diazacyklami aromatického charakteru, ako amidy s imidazolmi, napríklad imidazolom (ktorý sa môže získať napríklad spracovaním zodpovedajúcej kyseliny Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom, imidazolová metóda) alebo pyrazolom, napríklad 3,5-dimetylpyrazolom (ktorý sa môže získať napríklad cez hydrazid kyseliny spracovaním s acetylacetónom, pyrazolidová metóda).
Ako už bolo uvedené, môžu sa deriváty kyseliny karboxylovej, ktoré sa používajú ako acylačné činidlo, tiež tvoriť in situ. Tak napríklad Ν,Ν'-disubstituované amidinoestery vznikajú in situ, keď sa k reakcii privedie zmes východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a kyseliny použitej ako acylačné činidlo v prítomnosti vhodného Ν,Ν'-disubstituovaného karbodiimidu, napríklad Ν,Ν'-cyklohexylkarbodiimidu. Ďalej sa môže tvoriť amino- alebo amidoester kyseliny použitej ako acylačné činidlo v prítomnosti východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V) určenej na acyláciu, ak sa nechá reagovať zmes zodpovedajúcej kyseliny a aminozlúčeniny ako východiskových látok v prítomnosti N,N'-disubstituovaného karbodiimidu, napríklad N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxylamínu alebo N-hydroxyamidu, napríklad N-hydroxysukcínimidu, pripadne v prítomnosti vhodnej zásady, napríklad 4-dimetylaminopyridínu. Ďalej sa môže dosiahnuť aktivácia in situ reakciou Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraalkyluróniovou zlúčeninou, ako je 0-benztriazol-1 -Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát, O-( 1,2-dihydro-2-oxo-1 -pyridyl)-N,N,N',N'-tetrametyluróniumtetrafluórborát alebo 0-(3,4-dihydro-4-oxo-l,2,3-benztriazolín-3-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluróniumtetrafluórborát. Napokon sa môžu anhydridy karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (VI) alebo (VII) s kyselinou fosforečnou vyrobiť in situ tak, že sa nechá reagovať amid kyseliny alkylfosforečnej, ako hexametylamid kyseliny fosforečnej, v prítomnosti anhydridu kyseliny sulfónovej, ako anhydridu kyseliny 4-toluénsulfónovej, so soľou, ako tetrafluórborátom, napríklad tetrafluórborátom sodným, alebo s inou zlúčeninou odvodenou od hexametylamidu kyseliny fosforečnej, ako je benztriazol-1 -y loxy-tris(dimetylamino)fosfónniumhexafluorid, výhodne v prítomnosti aditív spôsobujúcich pokles racemizácie, ako je N-hydroxybenztriazol.
Analogickým spôsobom sa môže uskutočniť celý rad typov reakcií, uvedených pre karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (VI), tiež so zlúčeninami všeobecného vzorca (III) s koncovou sulfonylovou alebo fosforylovou skupinou, pri kondenzácii so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) na sulfónamidy.
Tak sa môžu napríklad používať aktivované estery kyseliny sulfónovej, napríklad zodpovedajúce, predovšetkým nitroskupinou substituované arylestery, ako fenylestery, pričom amínová zložka všeobecného vzorca (V) sa môže použiť tiež ako amid alkalického kovu, napríklad arylamid alkalického kovu, ako nátriumanilínamid alebo alkalická soľ dusíkatých heterocyklov, napríklad kálium-pyrolid.
Ďalej sa môžu používať reaktívne anhydridy, ako zodpovedajúce symetrické (ktoré sa dajú vyrobiť napríklad reakciou striebornej soli kyseliny alkylsulfónovej s alkylsulfonylchloridom) alebo výhodne asymterické anhydridy kyselín, napríklad anhydridy s anorganickými kyselinami, ako sulfonylhalogenidy, predovšetkým sulfonylchloridy (ktoré sa dajú vyrobiť napríklad reakciou zodpovedajúcej sulfónovej kyseliny s chloridmi anorganických kyselín, napríklad s tionylchloridom alebo chloridom fosforečným), s organickými karboxylovými kyselinami (ktoré sa môžu získať napríklad spracovaním halogenidu sulfónovej kyseliny so soľou karboxylovej kyseliny, ako soľou alkalického kovu, podobným spôsobom ako už uvedená metóda zmesových anhydridov sulfónových kyselín), alebo azidy (ktoré sa môžu získať zo zodpovedajúceho chloridu sulfónovej kyseliny a nátriumazidu alebo cez zodpovedajúci hydrazid a jeho spracovaním s kyselinou dusičnou, analogicky s uvedenou azidovou metódou).
Aminoskupina zlúčeniny všeobecného vzorca (V), ktorá sa podieľa na reakcii, obsahuje výhodne aspoň jeden atóm vodíka schopný reakcie, predovšetkým ak je pritom k dispozícii reagujúca karboxyskupina, sulfonylová alebo fosforylová skupina v reaktívnej forme. Tieto aminoskupiny sa môžu tiež samé derivatizovať, napríklad reakciou s fosfitom, ako je dietylchlórfosfit, 1, 2-fenylénchlórfosfit, etyldichlórfosfit, etylénchlórfosfit alebo tetraetylpyrofosfit. Derivátom takejto zlúčeniny s aminoskupinou je napríklad tiež halogenid karbámovej kyseliny alebo izokyanát, pričom aminoskupina zúčastňujúca sa na reakcii je zmenená ako izokyanatanová skúpili na pripadne substituovaným halogénkarbonylom, napríklad chlórkarbonylom, pričom v tomto prípade sú dostupné iba zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré na atóme dusíka amidoskupiny vznikajúcej sa reakciou nesú atóm vodíka.
Kondenzácia na dosiahnutie amidovej väzby sa môže uskutočňovať bežne známym spôsobom, napríklad ako sú opísané v základnej literatúre, ako je Houben-Weyl, „Methoden der organischen Chemie“, 4. vyd. zv. 15/11. (1974), zv. IX (1955) a zv. Ell (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, „The Peptides“ (E. Gross a J. Meienhofer, vyd.), zv. 1 a 2, Academic Press, Londýn a New York (1979 a 1980) alebo M. Bodansky, „Principles of Peptide Synthesis“, Springer-Verlag, Berlín (1984).
Kondenzácia voľnej karboxylovej kyseliny so zodpovedajúcim amínom sa môže výhodne uskutočňovať v prítomnosti zvyčajných kondenzačných činidiel alebo použitím anhydridov alebo halogenidov karboxylových kyselín, ako chloridov týchto kyselín, alebo aktivovaných esterov karboxylových kyselín, ako sú p-nitrofenylestery. Zvyčajnými kondenzačnými činidlami sú napríklad karbodiimidy, napríklad dietyl-, dipropyl-, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid alebo predovšetkým dicyklohexylkarbodiimid, ďalej vhodné karbonylové zlúčeniny, napríklad karbonylimidazol, 1,2-oxazoliové zlúčenina, napríklad 2-etyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3'-sulfonát a 2-terc.-butyl-5-metylizoxazoliumperchlorát, alebo vhodná acylaminozlúčenina, napríklad 2-etoxy-1 -etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolín, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraalkyluróniové zlúčeniny, ako je O-benztriazol-1-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyluróniumhexaťluórfosfát, ďalej aktivované deriváty kyseliny fosforečnej, napríklad diťenylfosforylazid, dietylfosforylkyanid, fenyl-N-fenylfosforoamidochloridát, chlorid kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyljfosfínovej alebo 1-benztriazolyloxy-tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfát.
Podľa potreby sa pridáva organická zásada, výhodne terciárny amín, napríklad tri-(nižší alkyl)-amín s objemným zvyškom, napríklad etyldiizopropylamín alebo trietylamín a/alebo heterocyklická zásada, napríklad 4-dimetylaminmopyridín alebo výhodne 4-metylmorfolín alebo pyridín.
Kondenzácia aktivovaného esteru, reaktívneho anhydridu alebo reaktívneho cyklického amidu so zodpovedajúcimi amínmi sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti organickej zásady, napríklad jednoduchých tri-(nižší alkyl)-amínov, napríklad trietylamínu alebo tributylamínu alebo uvedených organických zásad. Podľa potreby sa dodatkovo ešte používa kondenzačné činidlo, ktoré je opísané pre voľné karboxylové kyseliny.
Kondenzácia anhydridov kyselín s amínmi sa môže uskutočňovať napríklad v prítomnosti anorganických uhličitanov, napríklad uhličitanov alebo hydrogénuhličitanov amónnych alebo alkalických kovov, ako uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu sodného alebo draselného (podľa potreby spoločne so síranom).
Chloridy karboxylovej kyseliny, napríklad deriváty kyseliny chlóruhličitej odvodenej od kyseliny všeobecného vzorca (VI), alebo chloridy kyseliny sulfónovej sa kondenzujú so zodpovedajúcimi amínmi, výhodne v prítomnosti organického amínu, napríklad uvedených tri(nižší alkyl)-amínov alebo heterocyklických zásad, prípadne v prítomnosti hydrogénsiranov.
Kondenzácia sa výhodne uskutočňuje v inertnom, aprotickom, výhodne v bezvodom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v amide karboxylovej kyseliny, napríklad formamide alebo dimetylformamide, halogé novanom uhľovodíku, napríklad metylénchloride, chloride uhličitom alebo chlórbenzéne, ketóne, napríklad acetóne, cyklickom éteri, napríklad tetrahydrofuráne, esteri, napríklad etylacetáte alebo nitrile, napríklad acetonitrile, alebo ich zmesi, prípadne pri zníženej alebo zvýšenej teplote, napríklad v teplotnom rozmedzí od približne -40 do asi +100 °C, výhodne od približne -10 do asi +50 °C, v prípade použitia arylsulfonylesterov tiež pri teplote v rozmedzí od približne +100 do +200 °C a prípadne pod atmosférou inertného plynu, ako dusíka alebo argónu.
Taktiež je možné vodné, napríklad alkoholické rozpúšťadlo, ako je napríklad etanol, alebo aromatické rozpúšťadlo, ako je benzén alebo toluén. V prítomnosti hydroxidov alkalických kovov ako zásady sa môže tiež prípadne pridávať acetón.
Kondenzácia sa môže uskutočňovať tiež technickým spôsobom známym ako syntéza v pevnej fáze, ktorú uviedol R. Merrifield a je opísaná napríklad v Angew. Chem, 97, 801 - 812 (1985), Naturwissenschaňen, 71, 252 - 258 (1984) alebo R. A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 5134 - 5135 (1985).
Vždy podľa použitých východiskových zlúčenín môžu byť zvyšky R1 a R9 v získaných zlúčeninách všeobecného vzorca (I) identické alebo navzájom odlišné.
Uvoľnenie chránených skupín sa prípadne uskutočňuje pod variantom f) (odštiepenie chrániacich skupín).
Spôsob c (Príprava amidovej väzby)
Vo východiskových zlúčeninách všeobecného vzorca (Vil) a (VIII) sú funkčné skupiny s výnimkou skupín, ktoré sa majú zúčastniť na reakcii alebo pri reakčných podmienkach nereagujú, chránené navzájom nezávisle chrániacimi skupinami uvedenými pod spôsobom a).
Spôsob je celkom analogický spôsobu uvedenému pod b), ak sa namiesto zlúčeniny všeobecného vzorca (V) použije zlúčenina všeobecného vzorca (VII) a namiesto zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) a pri acylácii sa tvorí R1 na zlúčeninách všeobecného vzorca (VII) namiesto R9 v zlúčeninách všeobecného vzorca (V).
Vždy podľa použitých východiskových zlúčenín môžu byť zvyšky R1 a R9 v získaných zlúčeninách všeobecného vzorca (I) identické alebo navzájom odlišné.
Uvoľnenie chránených skupín sa prípadne uskutočňuje podľa spôsobu opísaného pod variantom f) (odštiepenie chrániacich skupín).
Spôsob d) (Príprava amidovej väzby)
Vo východiskových zlúčeninách všeobecného vzorca (IX) a kyselinách alebo ich reaktívnych derivátoch vhodných na zavedenie identických zvyškov R1 a R9 sa funkčné skupiny, ktoré sa nemajú zúčastniť na reakcii alebo nereagujú pri reakčných podmienkach, chránia navzájom nezávisle chrániacimi skupinami uvedenými pod spôsobom a).
Kyseliny vhodné na zavedenie identických zvyškov R1 a R9 majú výhodne všeobecný vzorec (VI) alebo všeobecný vzorec (VIII). Výhodnými východiskovými zlúčeninami všeobecného vzorca (IX), ako prípadne chránené chrániacou skupinou, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ktoré sú opísané v časti o východiskových zlúčeninách.
Spôsob je celkom analogický spôsobu uvedenému pod b), pričom sa namiesto zlúčenín všeobecného vzorca (V) používajú zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) a namiesto zlúčenín všeobecného vzorca (VI) sa používajú zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) alebo (VIII).
Uvoľnenie chránených skupín sa prípadne uskutočňuje spôsobom opísaným ďalej pre spôsob f) (odštiepenie chrániacej skupiny).
Spôsob e) (Alkylácia sekundárneho atómu dusíka)
Vo východiskových zlúčeninách všeobecného vzorca (ľ) a zlúčenine všeobecného vzorca (XII) alebo ich reaktívnych derivátoch, vhodných na zavedenie zvyšku R7, sú funkčné skupiny, ktoré sa nemajú zúčastniť na reakcii alebo ktoré nie sú reaktívne pri reakčných podmienkach, nezávisle od seba chránené jednou z chrániacich skupín uvedených pod spôsobom a).
Odštiepiteľnou skupinou (X) je predovšetkým nukleofúgna odštiepiteľná skupina vybraná z hydroxyskupin esterifikovaných silnou anorganickou alebo organickou kyselinou, ako minerálnou kyselinou, napríklad kyselinou halogenovodíkovou, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková alebo jodovodíková, alebo z hydroxyskupín esterifikovaných silnou organickou sulfónovou kyselinou, ako (nižšou alkán)-sulfónovou kyselinou alebo aromatickou sulfónovou kyselinou, ktoré sú prípadne substituované napríklad atómom halogénu, ako fluórom, ako je napríklad prípadne nižšou alkylovou skupinou, ako metylom, atómom halogénu, ako brómom a/alebo nitroskupinou substituovanou benzénsulfónovou kyselinou, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, p-brómtoluénsulfónová alebo p-toluénsulfónová alebo hydroxyskupiny esterifikované kyselinou dusíkovodíkovou
Substitúcia sa môže uskutočňovať pri podmienkach nukleofílnej substitúcie prvého alebo druhého radu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII), v ktorom (X) predstavuje odštiepiteľnú skupinu s elektrónovým obalom s vyššou polarizovateľnosťou, napríklad predstavuje atóm jódu, sa môžu používať napríklad v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad acetón, acetonitril, nitrometán, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid. Reakcia sa môže uskutočňovať tiež vo vode, prípadne v organickom rozpúšťadle použitom ako spolurozpúšťadlo, ako je napríklad etanol, tetrahydrofurán alebo acetón. Substitučná reakcia sa uskutočňuje prípadne pri zníženej alebo zvýšenej teplote, napríklad v teplotnom rozmedzí od približne -40 do asi 100 °C, výhodne od približne -10 do asi 50 °C a prípadne pod atmosférou inertného plynu, napríklad dusíka alebo argónu.
Uvoľnenie chrániacich skupín sa uskutočňuje prípadne podľa spôsobov opísaných pod spôsobom f) (odštiepenie chrániacich skupín).
Spôsob f) (Odštiepenie chrániacich skupín)
Odštiepenie chrániacich skupín, ktoré nie sú súčasťou požadovanej konečnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napríklad chrániace skupiny pre karboxyskupiny, aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny, sa uskutočňuje bežne známym spôsobom, napríklad solvolýzou, najmä hydrolýzou, alkohololýzou alebo acidolýzou, alebo redukciou, predovšetkým hydrogenolýzou alebo chemickou redukciou, rovnako ako fotolýzou, prípadne v stupňoch alebo súčasne, pričom sa tiež môžu použiť enzymatické spôsoby. Odštiepenie chrániacich skupín je opísané napríklad ďalej v časti zaoberajúcej sa základnými prácami týkajúcimi sa odštiepovania chrániacich skupín.
Tak napríklad chránená karboxyskupina, napríklad terc.-(nižšia alkoxy)-karbonylová skupina, v polohe 2 trisubstituovanou silylovou skupinou alebo v polohe 1 nižšou alkoxyskupinou alebo (nižšou alkyl)-tioskupinou substituovaná (nižšia alkoxyj-karbonylová skupina alebo prípadne substituovaný difenylmetoxykarbonyl sa môže previesť na voľnú karboxyskupinu spracovaním s vhodnou kyselinou, ako kyselinou mravčou, chlorovodíkovou alebo trifluóroctovou, prípadne pri pridaní nukleofílnej zlúčeniny, ako je fenol alebo anizol. Karboxyskupina sa môže uvoľniť z (nižšej alkoxy)-karbonylovej skupiny tiež pôsobením zásady, ako hydroxidu, napríklad hydroxidu alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Prípadne substituovaná benzyloxykarbonylová skupina sa môže uvoľniť napríklad pomocou hydrogenolýzy, to znamená spracovaním s vodíkom, v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora na báze kovu, ako paládiového katalyzátora. Ďalej sa môže vhodne substituovaný benzyloxykarbonyl, ako 4-nitrobenzyloxykarbonyl, tiež získať redukciu, napríklad spracovaním s ditionitom alkalického kovu, ako je nátriumtionitom, s redukujúcim kovom, napríklad zinkom alebo redukujúcou s kovovou soľou, ako chrómnatou soľou, napríklad chloridom chrómnatým, zvyčajne v prítomnosti prostriedku poskytujúceho vodík, ktorý spoločne s kovom môže viesť k produkcii vodíka v stave zrodu, ako kyseliny, predovšetkým vhodnej karboxylovej kyseliny, ako (nižšej alkány-karboxylovej kyseliny prípadne substituovanej napríklad hydroxyskupinou, ako jc napríklad kyselina octová, mravčia, glykolová, difenylglykolová, mliečna, mandľová, 4-chlórmandlová alebo vínna, alebo alkoholu, alebo tiolu, pričom sa výhodne pridáva voda. Spracovať s redukujúcim kovom alebo kovovou soľou, ako sú opísané sa môže tiež 2-halogén-(nižšia alkoxyj-karbonylová skupina (pripadne po prevedení 2-bróm-(nižšej alkoxy)-karbonylovej skupiny na zodpovedajúci 2-jód-(nižšiu alkoxyj-karbonylovú skupinu) alebo aroylmetoxykarbonylová skupina previesť na voľnú karboxyskupinu. Aroylmetoxykarbonylová skupina sa môže štiepiť prípadne spracovaním s nukleofilným činidlom, výhodne tvoriacim soli, ako tiofenolátom sodným alebo jodidom sodným. 2-(Trisubstituovaný silyl)-(nižšia alkoxyj-karbonylová skupina, ako 2-tri-(nižší alkyl)-silyl-(nižšia alkoxy)-karbonylová skupina, sa môže spracovaním so soľou poskytujúcou fluoridový anión z kyseliny fluorovodíkovej, ako fluoridom alkalického kovu, napríklad fluoridom sodným alebo fluoridom draselným, prípadne v prítomnosti makrocyklického polyéteru (crown-éteru) alebo s fluoridom kvartémej organickej zásady, ako tetra-(nižší alkylj-amóniumfluoridom alebo tri-(nižší alkyl)-aryl-(nižší alkylj-amóniumfluoridom, napríklad tetraetylamóniumfluoridom alebo tetrabutylamóniumfluoridom, v prítomnosti aprotického polárneho rozpúšťadla, ako dimetylsulfoxidu alebo Ν,Ν-dimetylacetamidu, previesť na voľnú karboxyskupinu. Karboxyskupina chránená ako organickým silyloxykarbonylom tri-(nižšou alkylj-silyloxykarbonylovou skupinou, napríklad trimetylsilyloxykarbonylom, sa môže uvoľniť bežným spôsobom solvolyticky, napríklad spracovaním s vodou, alkoholom alebo kyselinou s výnimkou fluoridu, ako je opísané. Esterifikovaná karboxyskupina sa môže uvoľniť tiež enzymaticky, napríklad esterázami alebo vhodnými peptidázami, napríklad esterifikovaným arginínom alebo lyzínom ako je lyzínmetylesterom, pomocou trypsínu.
Chránená aminoskupina sa uvoľňuje bežne známym spôsobom a vždy podľa druhu chrániacich skupín rôznymi spôsobmi, výhodne pomocou solvolýzy alebo redukciou. (Nižšia alkoxyj-karbonylaminoskupina, ako tere.-butoxykarbonylaminoskupina sa môže štiepiť v prítomnosti kyselín, napríklad minerálnych kyselín, napríklad kyselín halogenovodíkových, ako je kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, alebo kyseliny sírovej alebo fosforečnej, výhodne kyseliny chlorovodíko
SK 279706 Β6 vej, alebo silných organických kyselín, ako kyseliny trihalogénoctovej, napríklad kyseliny trifluórocotvej, alebo kyseliny mravčej, v polárnych rozpúšťadlách, ako vo vode alebo éteroch, výhodne v cyklických éteroch, ako je dioxán. 2-Halogén-(nižší alkoxyj-karbonylaminoskupina, prípadne po prevedení 2-bróm-(nižší alkoxyj-karbonylaminoskupiny na 2-jód-(nižšiu alkoxyj-karbonylaminoskupinu alebo priamo rozpustená v kvapalnej organickej karboxylovej kyseline, ako je kyselina mravčia, aroylmetoxykarbonylaminoskupina alebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupina sa môžu tiež odštiepiť napríklad spracovávaním s vhodným redukčným činidlom, ako zinkom v prítomnosti vhodnej karboxylovej kyseliny, ako je vodná kyselina octová. Aroylmetoxykarbonylaminoskupina sa môže tiež odštiepiť spracovaním s nukleofilným činidlom, ktoré výhodne tvorí soli, ako je tiofenolát sodný, 4-nitrobenzyIoxykarbonylaminoskupina sa môže tiež štiepiť spracovaním s ditionitom alkalického kovu, napríklad ditionitom sodným. Prípadne substituovaná difenylmetoxykarbonylaminoskupina, terc.-(nižšia alkoxy)-karbonylaminoskupina alebo 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižšia alkoxyj-karbonylaminoskupina, ako je 2-tri-(nižší alkyl)-silyl-(nižšia alkoxyj-karbonylaminoskupina sa môže odstrániť spracovaním s vhodnou kyselinou, napríklad kyselinou mravčou alebo trifluóroctovou, prípadne substituovaná benzyloxykarbonylaminoskupina sa môže odstrániť napríklad hydrogenolýzou, to znamená spracovaním s vodíkom v prítomnosti vhodného hydrogenačného katalyzátora, ako je katalyzátor na báze platiny alebo paládia. Prípadne substituovaná triarylmetylaminoskupina alebo formylaminoskupina sa môže odstrániť napríklad spracovaním s kyselinou, ako minerálnou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou alebo organickou kyselinou, napríklad kyselinou mravčou, octovou alebo trifluóroctovou, pripadne v prítomnosti vody. Aminoskupina chránená ako silylaminoskupina sa môže uvoľniť napríklad hydrolýzou alebo alkoholýzou. Aminoskupina chránená 2-halogénacetylom, napríklad 2-chlóracetylom sa môže uvoľniť spracovaním s tiomočovinou v prítomnosti zásady alebo s tiolátovou soľou ako tiolátom tiomočoviny s alkalickým kovom a nasledujúcou solvolýzou, ako alkoholýzou alebo hydrolýzou, vzniknutého produktu substitúcie. Z trifluóracetylaminoskupiny sa môže uvoľniť aminoskupina napríklad hydrogenolýzou pôsobením zásady, ako hydroxidmi alebo uhličitanmi alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo draselný, v polárnych rozpúšťadlách, napríklad alkoholoch, ako je metanol, pri teplote od 0 do 100 °C, predovšetkým od 40 do 80 °C. Aminoskupina chránená 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižšou alkoxyj-karbonylovou skupinou, ako je 2-tri-(nižší alkyl)-silyl-(nižšia alkoxy)-karbonylová skupina, sa môže previesť na voľnú aminoskupinu spracovaním so soľou poskytujúcou fluoridové anióny z kyseliny fluorovodíkovej, ako je uvedené v súvislosti s uvoľňovaním zodpovedajúcim spôsobom chránenej karboxylovej skupiny. Rovnako sa môže tiež priamo odštiepiť heteroatóm, ako dusíkom chránená silylová skupina, ako je trimetylsily 1, pri použití fluoridového iónu.
Aminoskupina chránená vo forme azidoskupiny sa môže previesť na voľnú aminoskupinu napríklad redukciou, ako napríklad katalytickou hydrogenáciou vodíkom v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, ako je oxid platičitý, paládium alebo Raneyov nikel, redukciou pomocou merkaptozlúčenín, ako ditiotreitolom alebo merkaptoetanolom, alebo tiež spracovaním so zinkom v prítomnosti kyseliny, ako kyseliny octovej Katalytická hyd rogenácia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako halogénovanom uhľovodíku, napríklad metylénchloride, alebo tiež vo vode alebo zmesi vody a organického rozpúšťadla, ako alkoholu alebo dioxánu, pri teplote od približne 20 do 25 °C alebo tiež za chladenia alebo pri zahrievaní.
Hydroxyskupina, chránená vhodnou acylovou skupinou, tri-(nižší alkyl)-silylovou skupinou alebo prípadne substituovanou I -fenyl-(nižšou alkylovou) skupinou, sa uvoľni analogicky ako zodpovedajúca chránená aminoskupina. Hydroxyskupina, chránená 2,2-dichlóracetylom sa uvoľní napríklad zásaditou hydrolýzou, hydroxy- alebo merkaptoskupina chránená tcrc.-(nižšou alkylovou) skupinou alebo 2-oxa- alebo 2-tiaalifatickým alebo -cykloalifatickým uhľovodíkovým zvyškom sa uvoľní acidolýzou, napríklad spracovaním s minerálnou kyselinou alebo silnou karboxylovou kyselinou, napríklad kyselinou trifluóroctovou. Dve hydroxyskupiny alebo susediaca aminoskupina a hydroxyskupina, ktoré sú chránené spoločne bivalentnou chrániacou skupinou, výhodne napríklad nižšou alkylovou skupinou, jeden alebo dvakrát substituovanou metylénovou skupinou, ako nižšou alkylidénovou skupinou, napríklad izopropylidénom, cykloalkylidénovou skupinou, napríklad cyklohexylidénom, alebo benzylidénom sa môžu uvoľniť kyslou solvolýzou, predovšetkým v prítomnosti minerálnej kyseliny alebo silnej organickej kyseliny. Tri-(nižšia alkyl)-silylová skupina sa taktiež odštiepuje acidolýzou, napríklad pôsobením minerálnej kyseliny, výhodne kyseliny fluorovodíkovej alebo silnej karboxylovej kyseliny. 2-Halogén-(nižšia alkoxy)-karbonylová skupina sa odstraňuje uvedeným redukčným činidlom, napríklad redukujúcim kovom, ako zinkom, redukujúcimi kovovými soľami, ako chrómnatou soľou alebo zlúčeninami síry, napríklad ditionitom sodným alebo výhodne sulfidom sodným a sírouhlíkom.
Ak jestvuje viac chránených funkčných skupín, ak sa to požaduje, môžu sa chrániace skupiny zvoliť tak, že sa súčasne odštiepi viac ako jedna takáto skupina, napríklad acidolyticky, ako spracovanie s kyselinou fluorovodíkovou, alebo pôsobením vodíka v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, ako paládia na uhlí. Naopak sa môžu skupiny tiež zvoliť tak, že sa všetky neodštiepia súčasne, ale môžu sa odštiepiť v požadovanom poradí, pričom sa získajú zodpovedajúce medziprodukty.
Dodatkové znaky spôsobu
Pri dodatkových znakoch spôsobu, ktoré sa uskutočňujú podľa potreby, sa môžu chrániť funkčné skupiny východiskových zlúčenín, ktoré sa nemajú zúčastniť na reakcii, alebo môžu byť v chránenej forme, napríklad ako jedna alebo niekoľko chrániacich skupín vymenovaných pod a). Chrániace skupiny môžu zostať zachované v konečných zlúčeninách alebo sa celkom, alebo sčasti odštiepia spôsobmi uvedenými pod spôsobom f).
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú aspoň jednu skupinu vytvárajúcu soľ, sa môžu vyrobiť spôsobom, ktorý je bežne známy. Tak napríklad sa soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), obsahujúcich kyslé skupiny, môžu tvoriť napríklad spracovaním s kovovými zlúčeninami, ako soľami vhodných organických karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, napríklad sodnou soľou kyseliny 2-etylhexánovej, s organickými zlúčeninami alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako zodpovedajúcimi hydroxidmi, uhličitanmi alebo hydrogénuhličitanmi, ako je hydroxid, uhličitan alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný, so zodpovedajúcimi
SK 279706 Β6 zlúčeninami vápnika alebo s amoniakom, alebo s vhodným organickým amínom, pričom sa výhodne používajú stechiometrické množstvá zlúčenín alebo malý prebytok činidla vytvárajúceho soľ. Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami sa získajú zvyčajným spôsobom, napríklad spracovaním s kyselinou alebo vhodným činidlom na báze anexu. Vnútorné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú kyslé alebo zásadité skupiny tvoriace soľ, napríklad voľnú karboxyskupinu a voľnú aminoskupinu. sa môžu tvoriť napríklad neutralizáciou solí, ako adičných solí s kyselinami, na izoelektrický bod, napríklad spracovaním so slabými zásadami alebo s iónomeničmi.
Soli sa môžu previesť zvyčajným spôsobom na voľné zlúčeniny, kovové a amónne soli, napríklad spracovaním s vhodnými kyselinami a adičné soli s kyselinami, napríklad spracovaním s vhodnými zásaditými činidlami.
Stereoizoméme zmesi, ako zmesi diastereoizomérov a/alebo enantiomérov, ako napríklad racemické zmesi, sa môžu deliť bežne známym spôsobom vhodnými deliacimi postupmi na zodpovedajúce izoméry. Tak diastereoizoméme zmesi sa môžu deliť na jednotlivé diastereoizoméry frakčnou kryštalizáciou, chromatografiou, pôsobením rozpúšťadiel umožňujúcich delenie a podobne. Racemáty sa môžu navzájom deliť prevádzaním optických antipódov na diastereoizoméry, napríklad reakciou s opticky aktívnymi zlúčeninami, ako napríklad s opticky aktívnymi kyselinami alebo zásadami, chromatografiou na stĺpci materiálu tvoreného opticky aktívnymi zlúčeninami alebo enzymatickými spôsobmi, napríklad selektívnou reakciou iba s jedným z oboch enantiomérov. Toto delenie sa môžu uskutočňovať tak v stupni prípravy jednej z východiskových zlúčenín, aj tiež pri samotných zlúčeninách všeobecného vzorca (I).
Na jednotlivých centrách chirality v zlúčenine všeobecného vzorca sa môže dosiahnuť opačná konfigurácia. Napríklad sa môže otočiť konfigurácia asymetrických atómov uhlíka, ktoré obsahujú nukleofilné substituenty, ako aminoskupinu alebo hydroxyskupinu, nukleofilnou substitúciou druhého radu, prípadne po prevedení viazaného nukleofilného substituenta na vhodnú nukleofilnú skupinu a reakciou s reakčným činidlom zavádzajúcim pôvodný substituent alebo sa môže otočiť konfigurácia na atómoch uhlíka s hydroxyskupinami, ako hydroxyskupinou nesúcou atómy uhlíka všeobecného vzorca (I), oxidáciou a redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Pri použití nátrimbórhydridu sú vhodné poláme protické rozpúšťadlá, napríklad metanol, etanol alebo izopropanol, pričom pri použití iných redukčných činidiel sú vhodné polárne aprotické rozpúšťadlá, napríklad tetrahydrofurán.
V zlúčenine všeobecného vzorca (I), kde R1 a R9 neobsahujú žiadny arylový zvyšok alebo takýto zvyšok nie je príliš reaktívny, sa môže arylový zvyšok prítomný v R7 a R3, predovšetkým fenylový zvyšok, hydrogenovať, napríklad katalytickou hydrogenáciou, najmä v prítomnosti oxidov ťažkých kovov, ako zmesového oxidu rodia a platiny, napríklad pomocou Nishimurovho katalyzátora, výhodne v polárnom rozpúšťadle, ako alkohole, napríklad metanole alebo etanole, pri teplotách od 0 do 80 °C, predovšetkým od 10 do 40 °C a pri tlaku vodíka od 100 kPa do 1 MPa, výhodne pri tlaku, ktorý sa blíži normálnemu tlaku.
V zlúčenine všeobecného vzorca (I) sa môže prítomná voľná aminoskupina acylovať, napríklad na zavedenie jedného zo zvyškov opísaných pre R1 alebo R9. Acylácia sa uskutočňuje spôsobom uvedeným pod spôsobmi b), c) alebo d) pre kondenzáciu alebo spôsobmi uvedenými pre chrániace skupiny, alebo podľa niektorého zo spôsobov opísaných v Organikum, 17. vyd., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín-NDR (1988).
Všetky uvedené kroky spôsobu sa môžu uskutočňovať pri známych, výhodne špecificky uvedených reakčných podmienkach, v neprítomnosti alebo zvyčajne v prítomnosti rozpúšťadla alebo riedidla, výhodne takých látok, ktoré sú inertné proti použitým reakčným činidlám a tieto činidlá rozpúšťajú, v neprítomnosti alebo prítomnosti katalyzátora, kondenzačných alebo neutralizačných činidiel, napríklad iónomeničov, ako katiónmeničov, napríklad v H+-forme, vždy podľa druhu reakcie a/alebo zložiek zúčastňujúcich sa na reakcii pri zníženej, normálnej alebo zvýšenej teplote, napríklad v teplotnom rozmedzí od asi -100 do približne do 190 °C, výhodne od približne -80 do asi 150 °C, napríklad od -80 do -60 °C, pri laboratórnej teplote, alebo od -20 do 40 °C alebo pri teplote varu použitého rozpúšťadla, pri atmosférickom tlaku alebo v uzatvorenej nádobe, prípadne pri tlaku, a/alebo v atmosfére inertného plynu, napríklad pod argónovou alebo dusíkovou atmosférou.
Všetky východiskové zlúčeniny a medziprodukty, ak obsahujú skupiny tvoriace soli, sa môžu predkladať vo forme solí. Soli sa tiež môžu zavádzať počas reakcie takýchto zlúčenín, ak sa tým nenaruší reakcia.
Izoméme zmesi vyskytujúce sa vo všetkých reakčných stupňoch sa môžu deliť na jednotlivé izoméry, napríklad diastereoizoméry alebo enantioméry alebo na ľubovoľné zmesi izomérov, napríklad racemáty alebo diastereoizoméme zmesi, napríklad analogickými spôsobmi ako sú opísané pod „dodatkovými znakmi spôsobu“.
V určitých prípadoch, napríklad pri hydrogenácii, sa dajú dosiahnuť stereoselektívne reakcie, takže je napríklad možné uľahčiť získanie jednotlivých izomérov.
K rozpúšťadlám, z ktorých sa môžu voliť rozpúšťadlá vhodné pre príslušnú reakciu, sa radí napríklad voda, estery , ako (nižší alkyl)-(nižšie alkanoáty), napríklad dietylester kyseliny octovej, étery, ako alifatické étery, napríklad dietyléter alebo cyklické étery, napríklad tetrahydrofurán, kvapalné aromatické uhľovodíky, ako je benzén alebo toluén, alkoholy, ako je metanol, etanol alebo 1- alebo 2-propanol, nitrily, ako acetonitril, halogénované uhľovodíky, ako metylénchlorid, amidy kyselín, ako dimetylformamid, zásady, ako heterocyklické dusíkaté zásady, napríklad pyridín, anhydridy karboxylových kyselín, ako anhydridy nižších alkánových kyselín, napríklad acetanhydrid, cyklické, priame alebo rozvetvené uhľovodíky, ako cyklohexán, hexán alebo izopentán, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, napríklad vodné roztoky, ak pri opise nie je uvedené inak. Takéto zmesi rozpúšťadiel nachádzajú tiež použitie pri dodatočnom spracovaní, napríklad chromatografii, alebo pri delení.
Vynález sa týka tiež takých foriem uskutočnenia spôsobu, pri ktorých sa vychádza zo zlúčenín, ktoré sa získali v ktoromkoľvek stupni ako medziprodukty', a uskutočnia sa zostávajúce kroky alebo sa spôsob v ktoromkoľvek stupni preruší, alebo sa použijú východiskové látky tvoriace sa pri reakčných podmienkach, alebo vo forme reaktívneho derivátu, alebo soli, alebo sa zlúčeniny získané spôsobom podľa tohto vynálezu tvoria pri podmienkach spôsobov a ďalej sa spracujú in situ. Potom sa výhodne vychádza z takýchto zlúčenín, ktoré vedú ku zlúčeninám, ktoré sú opísané ako výhodné, predovšetkým ako zvlášť výhodné a/alebo ktorým sa dáva prednosť.
Farmaceutické prostriedky
Tento vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Farmakologicky použiteľné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu napríklad používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinné množstvo účinnej zlúčeniny spoločne alebo v zmesi s významným množstvom anorganickej alebo organickej, tuhej alebo kvapalnej, farmaceutický použiteľnej nosnej látky.
K. vynálezu patri tiež farmaceutický prostriedok (preparát), ktorý je vhodný na podávanie teplokrvným jedincom, predovšetkým človekovi, na ošetrovanie alebo odvrátenie chorôb, ktoré súvisia s potlačením retrovirálnych proteáz, predovšetkým retrovirálnej aspartát proteázy, ako je HIV-1- alebo HIV-2-gag-proteáza, napríklad retrovirálnej choroby ako je AIDS, zahrnujúce množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej na potlačenie retrovirálnej proteázy, spoločne s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou nosnou látkou.
Pri farmaceutických prostriedkoch podľa tohto vynálezu ide o prostriedky na enterálne, ako nazálne, rektálne alebo orálne, alebo parenterálne, ako mtramuskuláme alebo intravenózne podanie teplokrvnému jedincovi (ľuďom alebo zvieratám), ktoré obsahujú účinnú dávku farmakologicky účinnej zlúčeniny, samotnej alebo spolu s významným množstvom farmaceutický použiteľnej nosnej látky. Dávka účinnej látky závisí od druhu teplokrvného jedinca, jeho telesnej hmotnosti, veku a individuálnom stave, jednotlivých farmakokinetických skutočnostiach rozhodujúcich pre ošetrovanú chorobu, rovnako ako na aplikačných cestách.
Využiteľnosť
Vynález sa týka spôsobu ošetrovania chorôb spôsobených vírusmi, predovšetkým retrovírusmi, napríklad AIDS, ktorý spočíva v tom, že sa podáva terapeuticky významné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu najmä teplokrvnému jedincovi, napríklad človekovi, ktorý potrebuje toto ošetrenie proti uvedených chorobám, predovšetkým AIDS. Dávkové množstvo na ošetrenie teplokrvného jedinca, napríklad človeka s telesnou hmotnosťou približne 70 kg, predstavuje od približne 3 mg do asi 3 g, výhodne od približne 10 mg do asi 1,5 g, napríklad približne od 300 až 1000 mg na osobu a deň, rozdelené výhodne na 1 až 3 jednotkové dávky, ktoré môžu mať napríklad rovnaké veľkosti. Deti zvyčajne dostávajú polovicu dávky dospelých.
Farmaceutické prostriedky obsahujú od približne 1 do asi 95 %, výhodne od približne 20 do asi 90 % účinnej látky.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť napríklad vo forme dávkových jednotiek, ako sú ampuly, fľaštičky, čapíky, dražé, tabletky alebo kapsuly.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sa môžu vyrábať spôsobom, ktorý je známy sám osebe, napríklad zvyčajnými spôsobmi rozpúšťania, lyofilizácie, miesenia, granulovania alebo dražovania.
Výhodne sa používajú roztoky a popri nich tiež suspenzie účinnej látky a síce predovšetkým izotonickc vodné roztoky alebo suspenzie, pričom tieto formy sa môžu pred použitím pripraviť napríklad z lyofilizovaných preparátov, ktoré obsahujú účinnú látku samotnú alebo spolu s vhodnou nosnou látkou, napríklad manitom. Tieto farmaceutické prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, napríklad konzervačné, stabilizačné, povrchovo aktívne a/alebo emulgačné činidlá, látky napomáhajúce rozpúšťaniu, soli na reguláciu osmotického tlaku a/alebo pufry a môžu sa vyrábať bežne známym spôsobom, napríklad zvyčajnými spôsobmi rozpúšťania alebo lyofilizácie. Tieto roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať látky zvyšujúce viskozitu, ako nátriumkarboxymetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, dextrán, polyvinylpyrolidon alebo želatínu.
Suspenzie v oleji obsahujú ako olejovú zložku oleje zvyčajné na injekčné účely, ktoré sú rastlinného, syntetického alebo polysyntetického pôvodu. Samy osebe sa predovšetkým uvádzajú tekuté estery mastných kyselín, ktoré ako zložku odvodenú od kyseliny obsahujú zvyšok mastnej kyseliny s dlhým reťazcom s 8 až 22 atómami uhlíka, predovšetkým s 12 až 22 atómami uhlíka, ako napríklad zvyšok odvodený od kyseliny laurovej, tridecylovej, myristovej, pentadecylovej, palmitovej, margarovej, steárovej, arachidovej, behenovej alebo od zodpovedajúcich nenasýtených kyselín, ako napríklad kyseliny olejovej, elaidovej, erukovej, brasidovej alebo linolovej, prípadne s prídavkom antioxidačných prostriedkov, ako napríklad vitamínu E, β-karotínu alebo 3,5-diterc.-butyl-4-hydroxytoluénu. Zložka odvodená od alkoholu týchto esterov mastných kyselín obsahuje najviac 6 atómov uhlíka a ide o jednomocný alebo viacmocný zvyšok, ktorý tvorí napríklad jednomocný, dvojmocný alebo trojmocný alkohol, ako je napríklad metanol, etanol, propanol, butanol alebo pentanol alebo ich izoméry, predovšetkým však glykol a glycerín. Ako estery mastných kyselín sa tak napríklad uvádzajú etyloleát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, „Labrafil M 2375“ (trioleát polyoxyetylénglycerínu firmy Gattenfossé, Paríž), „Miglyol 812“ (triglycerid nenasýtených mastných kyselín s dĺžkou reťazca 8 až 12 atómov uhlíka firmy Hills AG, SNR), najmä však rastlinné oleje, ako olej z bavlníkových semien, mandľový, olivový, ricínový, sezamový alebo sójový olej, ale predovšetkým slnečnicový olej.
Výroba injekčných prostriedkov sa uskutočňuje zvyčajným spôsobom pri sterilných podmienkach, rovnako ako plnenie ampúl alebo fľaštičiek, ako aj odbyt takýchto zásobníčkov.
Farmaceutické prostriedky na perorálne použitie sa môžu získať, ak sa zmieša účinná látka s tuhým nosičom, získaná zmes sa prípadne granuluje a zmes, ak je to vhodné alebo potrebné, po pridaní vhodných pomocných látok sa spracuje na tablety, jadrá dražé alebo kapsuly. Účinná látka sa pritom môže tiež vnášať do nosičov z plastov, ktoré umožňujú dávkovať alebo nechajú difundovať účinné látky.
Vhodnými nosnými látkami sú predovšetkým plnidlá, ako cukor, napríklad sacharóza, manit alebo sorbit, celulózové preparáty a/alebo fosforečnany vápenaté, napríklad fosforečnan vápenatý alebo hydrogénfosforečnan vápenatý, ďalej spájadlá ako škrobový maz získaný napríklad použitím kukuričného, pšeničného, ryžového alebo zemiakového škrobu, želatína, tragant, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza a/alebo polyvinylpyrolidon a/alebo, ak sa to požaduje, látky napomáhajúce rozpadu, ako sú uvedené škroby, ďalej karboxymetylované škroby, zosieťovaný polyvinylpyrolidon, agar, kyselina alginová alebo jej soľ, ako je alginát sodný. Pomocnými látkami sú predovšetkým látky regulujúce tekutosť a mazadlá, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina steárová alebo jej soli, ako napríklad stearát horečnatý alebo vápenatý, a/alebo polyetylénglykol. ladrá dražé sa vybavia vhodným poťahom, ktorý je prípadne rezistentný proti žalúdočným šťavám, pričom okrem iného obsahujú koncentrované roztoky cukru, ktoré prípadne zanujú arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidon, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, lakové roztoky vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo na výrobu poťahov rezistentných proti žalúdočným šťavám, roztoky vhodných celulózových prostriedkov, ako je etylftalát celulózy alebo hydroxypropylmetylftalát celulózy. Kapsulami sú zasúvacie kapsuly zo želatíny a zmäkčovadlá, ako je glycerín alebo sorbit. Zasúvacie kapsuly nrôžu obsahovať účinnú látku vo forme granulátu, napríklad s plnidlami, ako laktózou, spájadlami, ako škrobmi a/alebo mazadlami, ako mastencom alebo stearátom horečnatým a prípadne so stabilizátormi. V mäkkých kapuliach je účinná látky výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodnej olejovej pomocnej látke, ako mastných olejoch, parafínovom oleji alebo tekutých polyetylénglykoloch, pričom sa taktiež môžu pridávať stabilizátory a/alebo antibakteriálne prostriedky. K tabletám alebo potiahnutým dražé a obalom kapsúl sa môžu pridávať ťarbivá alebo pigmenty, napríklad na rozoznáme alebo označenie rôznych dávok účinnej látky.
Východiskové zlúčeniny
Nové východiskové látky a/alebo medziprodukty, rovnako ako ich spôsob výroby, sú taktiež predmetom tohto vynálezu. Výhodne sa používajú také východiskové látky a reakčné podmienky sa volia tak, aby sa dosiahli zlúčeniny, ktoré sú uvedené ako výhodné.
Pri výrobe východiskových látok sa môžu voľné funkčné skupiny, ktoré sa nemajú zúčastniť príslušnej reakcie, chrániť alebo predkladať v chránenej forme, napríklad chrániť chrániacimi skupinami uvedenými pod spôsobom a). Tieto chrániace skupiny sa môžu uvoľniť vo vhodnom okamihu reakciami opísanými pod spôsobom f).
Východiskovými zlúčeninami pre spôsob a) sú známe zlúčeniny, alebo ak sú nové, môžu sa vyrobiť bežne známym spôsobom, napríklad z hydrazínu alebo jeho vhodných derivátov zlúčeniny všeobecného vzorca (III), a z vhodných aminokyselín alebo ich analógov, napríklad s jedným bočným reťazcom R3, zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú napríklad dostupné zo zlúčenín všeobecného vzorca (XV)
H2N-NH-R (XV), v ktorom
R11 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu chrániacu aminoskupinu, ako je opísaná pod spôsobom b), predovšetkým terc.-(nižšiu alkoxy)-karbonylovú skupinu, ako terc.-butoxykarbonyl, aryl-(nižšiu alkoxyj-karbonylovú skupinu, ako je benzyloxykarbonyl alebo 9-fluórenylmetoxykarbonyl alebo jeden z uvedených acylov ako chrániacich skupín aminoskupiny, ak sa pri výrobe zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na zavedenie R7 alkyluje zlúčeninou všeobecného vzorca (XII), ako je opísané pod spôsobom e), alebo sa na zavedenie zvyšku R7 použije reakcia vhodnej karbonylovej zlúčeniny s voľnou aminoskupinou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) alebo jej acylovaným derivátom, a nasledujúcou redukciou získaného hydrazónu, za vzniku hydrazínového derivátu všeobecného vzorca (XVI)
R7-NH-NH-R (XVI), v ktorom zvyšky vo všetkých uvedených zlúčeninách majú uvedené významy a funkčné skupiny v reakčných činidlách, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, sú prípadne chránené, prípadne chrániaca skupina R11, pokiaľ nezodpovedá zvyšku R9 v zlúčenine všeobecného vzorca (I) a/alebo ďalšie chrániace skupiny sa odštiepia.
Karbonylovými zlúčeninami používanými na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (XVI), vhodné na zavedenie R7, sú aldehydy alebo ketóny, ktorých reaktívna karbonylová skupina po reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (XV) a nasledujúcou redukciou je časťou jedného z uvedených zvyškov R7, výhodne aldehydy, ktoré sú vhodné na zavedenie nižšej alkylovej, cyklohexyl-(nižšej alkylovej) alebo fenyl-(nižšej alkylovej) skupiny.
Reakcia karbonylových zlúčenín so zlúčeninami všeobecného vzorca (XVI) na zodpovedajúce hydrazóny sa uskutočňuje pri podmienkach zvyčajných pre reakciu karbonylových zlúčenín s amínmi, výhodne v polárnych organických rozpúšťadlách, napríklad éteroch, ako tetrahydrofuráne alebo dietylétere, alkoholoch, ako metanole alebo etanole, amidoch karboxylových kyselín, ako dimetyl formamide alebo esteroch, ako etylacetáte, alebo vo vodných roztokoch, výhodne v metanole, ďalej v prítomnosti alebo neprítomnosti kyslých katalyzátorov, napríklad karboxylových kyselín, ako je kyselina mravčia alebo octová, alebo sulfónových kyselín, ako je kyselina ptoluénsulfónová, pri teplotách od 0 °C po teplotu spätného toku reakčnej zmesi, výhodne pri teplote od 20 °C až po teplotu spätného toku reakčnej zmesi.
Redukcia získaných hydrazónov sa uskutočňuje výhodne hydrogenáciou v prítomnosti vhodného katalyzátora. Ako katalyzátory vhodné na hydrogenáciu sa používajú kovy, ako nikel, železo, kobalt alebo ruténium, alebo vzácne kovy alebo ich oxidy, ako paládium alebo ródium, alebo ich oxidy, pripadne nanesené napríklad na vhodnej nosnej látke, ako sírane bámatom, oxide hlinitom alebo aktívnom uhlí, alebo ako skeletové katalyzátory, ako Raneyov nikel. Rozpúšťadlami použiteľnými na katalytickú hydrogenáciu sú napríklad voda, alkoholy, ako metanol alebo etanol, estery, ako etylacetát, étery ako dioxán, chlórované uhľovodíky, ako dichlórmetán, amidy karboxylových kyselín, ako dimetylformamid, alebo karboxylové kyseliny, ako kyselina octová alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Hydrogenácia sa uskutočňuje pri teplotách od 10 do 250 °C, výhodne od laboratórnej teploty do 100 °C, pri tlaku vodíka od 100 kPa do 20 MPa, výhodne od 100 kPa do 1 MPa, vo zvyčajných zariadeniach.
Predovšetkým výhodné reakčné podmienky na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (XV) sú analogické podmienkam, ktoré sú opísané v J. Chem. Soc. Perkin I, 1712(1975).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú dostupné napríklad redukciou aminokyselín vzorca (XVIII) r”-NlÍ.CO°H (XVIII) , v ktorom
R10 znamená atóm vodíka alebo chrániacu skupinu aminoskupiny uvedenú pri spôsobe a), predovšetkým terc.-(nižšiu alkoxyj-karbonylovú skupinu, ako je terc.-butoxykarbonyl, aryl-(nižšiu alkoxyj-karbonylovú skupinu, ako je benzyloxykarbonyl alebo 9-fluorenylmetoxykarbonyl alebo jeden z uvedených acylov ako chrániacich skupín aminoskupiny a
R3 má významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), výhodne aminokyselín všeobecného vzorca (XVIII A)
K— NK COOH (XVIII A) , f?
v ktorom zvyšky majú uvedené významy, na aldehydy všeobecného vzorca (XIX) R-NH^CHO fí-^h (XIX) , v ktorom zvyšky majú uvedené významy, výhodne na aldehydy všeobecného vzorca (XIX A) r*—NH^^CHO
Š1 (XIX A), v ktorom zvyšky majú uvedené významy, (ktoré sa dajú získať napríklad zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII A)), reakciou týchto aldehydov s ylidovými zlúčeninami, výhodne s ylidovými zlúčeninami síry, a epoxid všeobecného vzorca (XX)
v ktorom zvyšky majú uvedené významy, výhodne na zlúčeniny všeobecného vzorca (XX A)
H
B = -O R ~NHxXj : (XX A) , r· v ktorom zvyšky majú uvedené významy, (ktoré sa môžu získať napríklad zo zlúčenín všeobecného vzorca (XIX A)), pripadne odštiepením chrániacej skupiny R11, pokiaľ nezodpovedá zvyšku R9 v zlúčenine všeobecného vzorca (1), a acyláciu aminoskupiny výslednej zlúčeniny ky selinami všeobecného vzorca (VIII), kde zvyšky majú uvedené významy, pri podmienkach opísaných pre spôsob b), a/alebo alkyláciou aminoskupiny výslednej zlúčeniny reakčným činidlom s nukleofúgnymi odštiepiteľnými skupinami všeobecného vzorca (X) alebo (XI), v ktorom zvyšky majú uvedené významy, pri podmienkach opísaných pod dodatkovými znakmi spôsobu.
Redukcia aminokyselín všeobecného vzorca (XVIII) alebo (XVIII A) na zodpovedajúce aldehydy všeobecného vzorca (XIX) alebo (XIX A) sa uskutočňuje napríklad redukciou na zodpovedajúce alkoholy a pripojenou oxidáciou na zmienené aldehydy.
Redukcia na alkoholy sa uskutočňuje napríklad hydrogenáciou halogenidov kyselín alebo iných derivátov karboxylových kyselín aktivovaných ako je uvedené pod spôsobom b), pri podmienkach uvedených pre hydrogenáciou hydrazónov, získaných zo zlúčenín všeobecného vzorca (XVI), alebo komplexnými hydridmi, ako nátriumbórhydridom. Nasledujúca oxidácia získaných alkoholov je napríklad možná oxidáciou hydroxyskupiny sulfoxidom, ako dimetylsulfoxidom, v prítomnosti reakčného Činidla, aktivujúceho hydroxyskupinu, ako chloridu karboxylovej kyseliny, napríklad oxalylchloridu v inertnom rozpúšťadle, napríklad halogénovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, a/alebo acyklických alebo cyklických éteroch, ako je tetrahydrofurán, pri teplote od -80 do 0 °C, napríklad od -78 do -50 °C.
Tiež priama redukcia aminokyselín na aldehydy je možná, napríklad hydrogenáciou v prítomnosti čiastočne otráveného katalyzátora na báze paládia alebo redukciou zodpovedajúcich esterov aminokyselín, napríklad (nižší alkyl)-esteru, ako etylesteru, pôsobením komplexných hydridov, napríklad bórhydridov, ako nátriumbórhydridu alebo výhodne alumíniumhydridov, napríklad lítiumaliumíniumhydridu, lítium-(terc.-butoxy)alumíniumhydridu alebo predovšetkým diizobutylalumíniumhydridu v nepolámych rozpúšťadlách, napríklad v uhľovodíkoch alebo aromatických rozpúšťadlách, ako v toluéne, pri teplote od -100 do 0 °C, výhodne od -70 do -30 °C, a pripojenou reakciou na zodpovedajúce semikarbazóny, napríklad so zodpovedajúcimi soľami semikarbazónov s kyselinami, ako hydrochloridom semikarbazidu, v systémoch vodných rozpúšťadiel, ako sú alkoholy s vodou, napríklad vodný etanol, pri teplotách od -20 do 60 °C, výhodne od 10 do 30 °C, a reakciou získaných semikarbazónov s reaktívnym aldehydom, napríklad formaldehydom, v inertnom rozpúšťadle, napríklad polárnom organickom rozpúšťadle, napríklad amide karboxylovej kyseliny, ako je dimetylformamid, pri teplotách od -30 do 60 °C, výhodne od 0 do 30 °C, a potom kyselinou, napríklad silnou minerálnou kyselinou, ako je kyselina halogénovodiková, vo vodnom roztoku, prípadne v prítomnosti doteraz používaného rozpúšťadla, pri teplotách od -40 do 50 °C, výhodne od -10 do 30 °C. Zodpovedajúce estery sa získajú reakciou aminokyselín so zodpovedajúcimi karboxylovými kyselinami, napríklad etanolom, analogicky ako pri kondenzácii použitej pre spôsob b), napríklad reakciou s halogenidmi anorganických kyselín, ako je tionylchlorid, v zmesiach organických rozpúšťadiel, ako zmesiach aromatických a alkoholických rozpúšťadiel, napríklad toluénu a etanolu, pri teplotách od -50 do 50 °C, výhodne od -10 do 20 °C.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca (XIX) a (XIX A) sa uskutočňuje predovšetkým výhodným spôsobom pri podmienkach, ktoré sú analogické reakčným podmienkam opísaným v J. Org. Chem. 47, 3016 (1982) alebo J. Org. Chem. 43, 3624(1978).
Ylidovou zlúčeninou obsahujúcou síru, vhodnou na reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (XIX) alebo (XIX A) na epoxidy všeobecného vzorca (XX) alebo (XX A), je napríklad dialkylsulfóniummetylid, napríklad dimetylsulfóniummetylid, alkyl- alebo fenyldialkylaminosulfóniummetylid, napríklad metyl- alebo fenyldimetylaminosilfoxóniummetylid, alebo dialkylsulfoxóniummetylid, napríklad dimetyl- alebo dietylsulfoxóniummetylid.
Príslušná ylidová zlúčenina obsahujúca síru sa účelne vyrába in situ zo zodpovedajúcej sulfóniovej alebo sulfoxóniovej soli a zásady, napríklad nátriumhydridu, v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, napríklad dimetylsulfoxide, alebo v éteri, napríklad tetrahydrofuráne alebo 1,2-dimetoxyetáne s pripojenou reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca (XIX) alebo (XIX A). Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri laboratórnej teplote, pri chladení napríklad až na -20 °C alebo pri slabom zahrievaní, napríklad až do 40 °C. Súčasne vznikajúci sulfid, sulfínamid alebo sulfoxid sa odstráni napokon spracovaním v prítomnosti vody.
Rekcia s ylidovou zlúčeninou obsahujúcou síru sa predovšetkým výhodným spôsobom uskutočňuje pri analogických podmienkach ako sú uvedené v J. Org. Chem. 50, 4615 (1985).
Zlúčenina všeobecného vzorca (XX) (výhodne všeobecného vzorca (XX A)) sa môže tiež vyrobiť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) (výhodne všeobecného vzorca (XIX A)) ako je vymedzená, jej reakciou s tri(nižší alkylj-silylmetylovou Grignardovou zlúčeninou, napríklad zo zodpovedajúceho halogénmetylsilánu, ako chlórmetyltrimetylsilánu, v inertnom rozpúšťadle, napríklad éteri, ako je dioxán alebo dietylctcr, pri teplotách od 0 do 50 °C, napríklad od laboratórnej teploty do asi 40 °C, nasledujúcou elimináciou s odstránením silylového zvyšku za vzniku dvojitej väzby, napríklad pôsobením Lewisovej kyseliny, ako fluoridu boritého, pričom sa výhodne tiež odštiepi prítomná chrániaca skupina aminoskupiny R10, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako je diétyléter, alebo halogénovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, alebo ich zmesi, pri teplotách od -50 po teplotu spätného toku, predovšetkým od 0 do 30 °C. Ak sa to požaduje, uskutoční sa nová acylácia pri zavedení chrániacej skupiny aminoskupiny, ako vymedzeného zvyšku R10 a oxidácia získanej dvojitej väzby na oxirán, výhodne pôsobením peroxykarboxylovej kyseliny, napríklad kyseliny m-chlórpcrbcnzoovcj, v inertnom rozpúšťadle, napríklad chlórovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, pri teplotách od -20 °C po teplotu spätného toku reakčnej zmesi, napríklad pri 10 až 30 °C.
Východiskové zlúčeniny pre spôsoby b), c) a d) sú známe alebo ak sú nové, môžu sa vyrobiť bežne známymi spôsobmi. Zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa môže napríklad vyrobiť z vhodného hydrazínového derivátu všeobecného vzorca (III), v ktorom R9 znamená atóm vodíka a zostávajúce zvyšky majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (V), a vhodných epoxidov všeobecného vzorca (IV), v ktorom zvyšky majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (V), spôsob b). Zlúčenina všeobecného vzorca (VII) sa vyrobí z vhodného hydrazínového derivátu všeobecného vzorca (III), v ktorom zvyšky majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), a vhodných epoxidov všeobecného vzorca (IV), v ktorom R1 znamená atóm vodíka a zostávajúce zvyšky majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), spôsob c). Zlúčenina všeobecného vzorca (IX) sa vyrobí z vhodných hydrazínových derivátov všeobecného vzorca (III), v ktorom R9 znamená atóm vodíka a zostávajúce zvyšky majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), spôsob d) a vhodných epoxidov všeobecného vzorca (IV), v ktorom R1 znamená atóm vodíka a zostávajúce zvyšky majú významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IX), spôsob d), analogicky ako pri spôsobe a), prípadne pri použití a odštiepení chrániacich skupín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), v ktorom substituenty majú uvedené významy, sa môžu vyrobiť napríklad zo zlúčenín všeobecného vzorca (Ilľ)
H
HN p*
X (Ilľ) , H v ktorom zvyšky majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (1), ako je opísané pri spôsobe b), reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), pričom prítomné funkčné skupiny, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, ako v chránenej forme, a po reakcii sa môžu odstrániť.
Výhodné pre spôsob d) sú východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
H OH R*
L 1
R“ h (II) >
v ktorom
R3 a R7 majú významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), rovnako ako soli týchto zlúčenín, pokiaľ obsahujú skupiny schopné tvoriť soli, ktoré sú medziproduktmi podľa tohto vynálezu.
Tieto zlúčeniny môžu byť chránené predovšetkým na jednej alebo oboch aminoskupinách, pričom v prípade existencie dvojice chrániacich skupín aminoskupiny, môžu byť tieto skupiny identické alebo navzájom odlišné.
Ako chrániace skupiny aminoskupiny nachádzajú použitie napríklad také skupiny, ktoré sú uvedené pod spôsobom a). Zvyšky R3 a R7 uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (II) majú významy vymedzené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pri definovaní zvyškov R3 a R'.
Veľmi výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 znamená cyklohexyl-(nižšiu alkylovú), fenyl-(nižšiu alkylovú) alebo p-fluórfenyl-(nižšiu alkylovú skupinu) a R7 znamená nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú), fenyl-(nižšiu alkylovú), p-kyánfenyl-(nižšiu alkylovú) alebo p-fluórfenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, rovnako ako soli uvedených zlúčenín, ak obsahujú skupiny vytvárajúce takéto soli.
Veľmi výhodné sú predovšetkým zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 znamená fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu a R7 predstavuje nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, rovnako ako soli týchto zlúčenín, ak obsahujú skupiny vytvárajúce soli.
Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 znamená cyklohexylmetyl, benzyl alebo p-fluórbenzyl a R7 znamená n-butyl, izobutyl, cyklohexylmetyl, benzyl, p-fluórbenzyl alebo p-kyánbenzyl, rovnako ako soli takýchto zlúčenín, ak obsahujú skupiny vytvárajúce soľ.
Predovšetkým výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 znamená benzyl a R7 predstavuje izobutyl, cyklohexylmetyl alebo benzyl, rovnako ako soli takýchto zlúčenín, ak obsahujú skupiny vytvárajúce soľ.
Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ktoré sú vymenované v príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom substituenty majú uvedené významy, alebo ich soli, ak obsahujú skupiny vytvárajúce soľ, sa vyrobia napríklad tým, že sa hydrazínový derivát všeobecného vzorca (XVI)
R’-NH-NH-R11 (XVI), v ktorom
R11 znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, aduje na epoxid všeobecného vzorca (XX A)
H r-nh^Aj Ŕ (XX A), v ktorom
R10 znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, a ak sa to požaduje, zlúčenina všeobecného vzorca (II) získaná podľa predchádzajúceho spôsobu a) s aspoň jednou skupinou vytvárajúcou soľ, sa prevedie na svoju soľ alebo sa získaná soľ prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ a prípadne sa získaná izoméma zmes rozdelí a/alebo sa prítomné chrániace skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (II) odštiepia a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca (II) podľa tohto vynálezu sa prevedie na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (II) podľa vynálezu.
Výroba a vytváranie solí, delenie izomémych zmesi, odštcpovanie chrániacich skupín a konverzia zlúčenín všeobecného vzorca (II), sa uskutočňuje analogicky ako je opísané pri spôsobe výroby zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I).
Predovšetkým výhodná je výroba východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (II), v ktorom substituenty majú uvedený význam, odštiepením chrániacich skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom je jedna alebo obidve aminoskupiny chránené chrániacimi skupinami aminoskupiny, predovšetkým pri podmienkach opísaných pre hydrolýzu zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako sú uvedené pri dodatkových znakoch spôsobu.
Spôsoby adície zlúčenín všeobecného vzorca (XVI) na zlúčeniny všeobecného vzorca (XX A) sú opísané pri spôsobe a) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Výroba chránených zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa uskutočňuje napríklad podľa až doteraz známych spôsobov, predovšetkým zo zlúčenín všeobecného vzorca (III) a (IV), pričom funkčné skupiny v týchto zlúčeninách sú prípadne chránené chrániacimi skupinami, ako je opísané pod spôsobom a).
Kyseliny všeobecného vzorca (VI), (VIII), (XVII) a (XXI), rovnako ako zlúčeniny s nukleofúgnymi skupinami všeobecného vzorca (XII), sú známymi látkami aIebo ak sú nové, dajú sa vyrobiť podľa spôsobov, ktoré sú samy osebe známe.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady, slúžiace na ilustráciu vynálezu, žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
Ako je zvykom, teploty sa uvádzajú v stupňoch Celzia (°C). Pokiaľ nie sú udané žiadne teplotné údaje, reakcia sa uskutočňuje pri laboratórnej teplote. Hodnoty Rf, ktoré uvádzajú pomer retardácie každej látky k postupu rozpúšťadla, sa stanovujú na tenkých doskách zo silikagélu chromatografiou na tenkej vrstve, použitím týchto rozpúšťadlových systémov:
A Chloroform, metanol, voda a kyselina octová 75 : 27 : 5 : 0,5
B Chloroform, metanol, voda a kyselina octová 90 : 10 : 1 : 0,5
C Chloroform, metanol, voda a kyselina octová 85 : 13 : 1,5 : 0,5
D Chloroform a metanol 8 : 1
E Chloroform a metanol 95:5
F Hexán a etylacetát 2 : 1
G Metylénchlorid, dietyléter a metanol 20 :20 : 1
H Metylénchlorid a dietyléter 1 : 1
1 Toluén a etylacetát 2: 1
K Chloroform a metanol 5 : 1
J Metylénchlorid a dietyléter 5 : 1
L Hexán a etylacetát 4: 1
M Hexán a etylacetát 5 : 1
N Hexán a etylacetát 1 : 1
O Etylacetát -
P Metylénchlorid, etanol a amoniak (3 ekvivalenty) 90 :10 : 1
Q Metylénchlorid a dietyléter 10 : 1
R Hexán a etylacetát 3 : 1
S Metylénchlorid a dietyléter 20: 1
T Chloroform a metanol 30: 1
U Chloroform a metanol15:1
V Metylénchlorid, dietyléter a1:1:3 hexán
W Metylénchlorid a dietyléter 20 : 1
X Metylénchlorid a metanol 40 : 1
Y Toluén a etylacetát4 : 1
Skratka ,,Rf(A)“ napríklad znamená, že hodnota Rf sa stanovuje v rozpúšťadlovom systéme A. Pomery vzájomných množstiev rozpúšťadiel sú vždy uvedené v objemových dieloch,
Gradientová vysokoúčinná kvapalinová chromatografia (HPLC):
I: 20 % -> 100 % acetonitrilu, 0,05 % kyseliny trifluóroctovej vo vode, 0,05 % kyseliny trifluóroctovej počas 35 minút,
II: 0 % -> 40 % acetonitrilu, 0,05 % kyseliny trifluóroctovej vo vode, 0,05 % kyseliny trifluóroctovej počas 30 minút,
III: 20 % -> 60 % acetonitrilu, 0,05 % kyseliny trifluóroctovej vo vode, 0,05 % kyseliny trifluóroctovej počas 60 minút,
IV: 10 % -> 50 % acetonitrilu, 0,05 % kyseliny trifluóroctovej vo vode, 0,05 % kyseliny trifluóroctovej počas 60 minút.
Stĺpec (250 x 4,6 mm) sa plní „reverznou fázou“ materiálu C18-NucleosilR (stredná veľkosť zrna 5 pm, so silikagélom kovalentne denvatizovaným oktadecylsilánom, Macherey & Nagel, Díiren, SRN). Detekcia sa uskutočňuje na základe absorpcie v ultrafialovom žiarení pri vlnovej dĺžke 215 nm. Čas rctencie (tRa) sa udáva v minútach. Prietok kvapaliny predstavuje 1 ml/min.
Na označenie systémov rozpúšťadiel pri veľmi rýchlej chromatografii a pri chromatografii uskutočňovanej pri strednom tlaku sa používajú rovnaké skratky.
Ďalej používané skratky majú tieto významy:
Boe terc.-butoxykarbonyl éter dietyléter h hodina (hodiny) min. minúta (minúty)
MS hmotnostná spektroskopia
Z benzyloxykarbonyl.
Hodnoty namerané pri hmotnostnej spektroskopii sa získavajú buď zvyčajnou hmotnostnou spektroskopiou (MS) alebo spôsobom „bombardovania rýchlymi atómami“ (FAB-MS). Hmotnostné údaje sa v prvom rade vzťahujú na neprotónovaný ión molekuly (M)+ alebo na protónovaný ión molekuly (M + H)+.
Hodnoty protónovej jadrovej rezonančnej spektroskopie ('H-NMR) sa udávajú v ppm (diely na milión), vztiahnuté na tetrametylsilán ako vnútorný štandard. Skratky majú tieto významy: s = singlet, d= dublet, t = = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dvojitý dublet.
Hodnoty pre infračervenú spektroskopiu (IČ) sa udávajú v cm'1, pričom v guľatých zátvorkách je uvedené rozpúšťadlo. Pokiaľ sa uvádza intenzita pásov, s označuje silnú, m strednú a w slabú intenzitu.
Zvyšok označený -[PhcNNPhe]- znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-fenyl-1 -(N-benzylhydrazino)bután-2(S)-olu a má vzorec
Zvyšok označený -[PheNNCha]- znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-fenyl-1 -(N-cyklohexylmetylhydrazino)bután-2(S)-olu a má vzorec
Zvyšok označený -[Phe^Leu]- znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-fenyl-1 -(N-izobutylhydrazino)bután-2(S)-olu a má vzorec
Zvyšok označený -|PheNNNle]- znamená radikál 3(S)-amino-4-fenyl-l-(N-n-butylhydrazino)bután-2(S)-olu a má vzorec
Zvyšok s označením -[PhcNN(p-F)Phc]- znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-fenyl-l-/N-(p-fluórfenylmetyl)hydrazino/-bután-2(S)-olu a má vzorec
Zvyšok s označením -|(p-F)PheNN(p-F)Phe]- znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-(p-fluórfenyl)-l-/N-(p-fluórfenylmetyl)-hydrazino/bután-2(S)-olu a má vzorec
Zvyšok označený -[PheNN(p-CN)PheJ- znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-fenyl-l-/N-(p-kyánfenylmetyl)hydrazino/bután-2(S)-olu a má vzorec
Zvyšok s označením -[ChaNNLeu]- znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-cyklohexyl-l-(N-izobutylhydrazino)bután-2(S)-olu a má vzorec
Na označenie dvojmocných radikálov a-aminokyselín vyskytujúcich sa v prírode sa používajú skratky, obvyklé v chémii peptidov. Pritom však majú aminokyseliny, ktoré sú v názvoch zlúčenín vpravo od radikálov -[PheNNPhe]-, -[Phe^Cha)-, -[Phe^Leu)-, -[Phe^Nle]-, -[PheNN(p-F)Phe]-, -[(p-FjPhe^p-FjPhe]-, -[Phe^p-CNjPhe)- alebo -[ChaNNLeu]-, odlišne od bežnej peptidovej nomenklatúry, kde je vľavo koncová aminoskupina a vpravo koncová karboxyskupina, viažuca karboxyskupinu vľavo, čo je naznačené šípkou (<-), ktorá naopak symbolizuje smer väzby. Konfigurácia na atóme uhlíka v polohe a, ako je známe, sa uvádza vpredu symbolom (L)- alebo (D)-. Tyrozínové radikály éterifikované fenolickou hydroxyskupinou so zvyškom R sa označujú symbolom Tyr (OR). Nie znamená radikál norluecínu.
Príklad 1
Boc-[PhewPhe]-Boc
Roztok 300 mg (1,14 mmol) (2R)-/ľ(S)-Boc-amino-2'-fenyletyl/oxiránu (J. Org. Chem. 50, 4615 (1985)) a 253 mg (1,14 mmol) terc.-butyl-3-benzylkarbazátu (J. Org. Soc., Perkin I, 1712 (1975)) v 4 ml metanolu sa varí pod spätným chladičom počas 12 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu 0 °C sa vyzráža veľká časť zlúčeniny pomenovanej v nadpise. Materské lúhy sa odparia a odparok sa rozpustí v malom množstve metylénchloridu. Po prekvapkani hexánu sa vyzráža ďalší podiel zlúčeniny pomenovanej v nadpise, vo forme bielej zrazeniny. FAB-MS: (M + H)+ = 486, tRet(I) = 26,8 min. R<(E) = 0,70.
Príklad 2
Z-(L)-Val-[Phe™-Phe]«-/(L)-Val-Z/
V 5 ml 0,3-molámeho roztoku N-metylmorfolínu v dimetylformamide sa rozpusti 191 mg (0,76 mmol) Z-(L)-valínu, 336 mg (0,76 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)/fosfóniumhexafluórfosfátu a 103 mg (0,76 mmol) ľ-hydroxy-benztriazolu, po 10 minútach sa pridá 100 mg (0,25 mmol) trihydrochloridu H-[PheNSPhe|-I I a všetko sa mieša počas 2 hodín pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa odparí, odparok sa rozpustí v metylénchloride a dvakrát premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa prefiltruje cez vatu, odparí a odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a éteru v pomere 1 : 1. Po lyofilizácii frakcií obsahujúcich produkt z dioxánu sa vo forme bielej tuhej látky získa zlúčenina pomenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 725, WI) = 27,8 min. Rf(E) = 0,45.
Východisková látka sa vyrobí týmto spôsobom:
a) H-tPhe^Phel-HJHCl
Roztok 280 mg (0,58 mmol) Boc[PheNNPhe]-Boc z príkladu 1 v 10 ml 4-normálneho chlorovodíka v dioxáne sa mieša počas 2 hodín pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou a potom sa lyofilizuje. Nová lyofilizácia zo zmesi dioxánu a terc.butanolu poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá má formu vločkovitej tuhej látky’. FAB-MS: (M + H)+ = 286, tRcl(I) = 23,1 min. RKE) = 0,17.
Príklad 3
Boc-(L)-Val-[PhcNNPhc]<-/(L)-Val-Boc/
Analogickým spôsobom ako je opísaný v príklade 2 sa získa z 50 mg (0,13 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNPhe]-H, 83 mg (0,83 mmol) Boc-(L)-valínu, 168 mg (0,38 mmol) benzotriazol-l-yloxy-tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 51 mg (0,38 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 2,5 ml 0,3-molárneho N-metylmorfolínu v dimetylformamide po chromatografickom čistení na silikagéli použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 95 : 5 a lyofílizácii z dioxánu zlúčenina pomenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 684, tRe,(I) = 27,4 min. Rf(E) = 0,38.
Príklad 4
Boc-[PhcNNCha]-Boc
Podobným spôsobom ako v príklade 1 sa získa z 231 mg (0,88 mmol) (2R,3S)-l-(3-Boc-amino-2-fenyletyl)oxiránu a 200 mg (0,88 mmol) terc.-butyl-3-cyklohexylmetylkarbazátu zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorú tvorí po spracovaní s hexánom biela zrazenina. FAB-MS: (M + H)+ = 492, tRet(I) = 30,4 min. Rj(E) = 0,78.
Východisková zlúčenina sa vyrobí týmto spôsobom:
a) terc.-Buty 1-3-cyklohexylmetylkarbazát
10,2 g (45,1 mmol) terc.-butoxykarbonylhydrazónu cyklohexylkarbaldehydu, rozpusteného v 400 ml metanolu, sa hydrogenuje v prítomnosti 5,1 g 5 % platiny na uhli pri laboratórnej teplote pri tlaku vodíka 400 kPa. Po skončení reakcie sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa rozpustí v metylénchloride a premyje vodou. Po odparení organickej fázy sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorú tvorí bezfarebná živica. 'H-NMR (200 MHz, CDC13): 6,1 (široký singlet, IH), 3,9 (široký singlet, IH), 2,65 (d, 2H), 1,8 - 0,75 (m, 1 IH), 1,54 (s, 9H) ppm, tRet(l) = 32,0 min. Rf(E) = 0,75.
b) terc.-Butoxykarbonylhydrazón cyklohexylkarbaldehydu
Roztok 10,8 g (81,2 mmol) tere.-butylkarbazátu a 10,1 g (90 mmol) cyklohexylkarbaldehydu v 400 ml etanolu sa varí pod spätným chladičom počas 2 hodín. Napokon sa polovica rozpúšťadla oddestiluje a zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyzráža prídavkom vody. Získaná látka sa ďalej použije priamo v stupni a).
Príklad 5 H-(L)-Val-[PheNNPhe]<-/(L)-Val/-H.3HCl
Roztok 40 mg (0,06 mmol) Boc-(L)-Val-[PheNNPhe]<-/(L)-Vak-Boc z príkladu 3 v 4 ml 4-normálneho chlorovodíka v dioxáne sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom zriedi dioxánom a po lyofilizácii sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise ako hydrochlorid. FAB-MS: (M + H)+ = 484, tRe,(I) = 25,8 min. Rf(E) = 0,45.
Príklad 6 N-Tiomorfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNPhe]«-/N-tiomorfolinokarbonyl-(L)-Val/
Roztok 20 mg (0,03 mmol) trihydrochloridu H-(L)-Val-[PhcNNPhc]<—/(L)-Val/-H z príkladu 5 v 0,5 ml dimetylťormamidu sa pri laboratórnej teplote uvedie postupne do styku s 35 μΐ (0,25 mmol) trietylaminu a 16 mg (0,1 mmol) (4-tiomorfolinylkarbonyl)chloridu a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi chloroformom a potom sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa filtruje cez vatu, odparí a odparok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi chloroformu a metanolu s premenným pomerom od 15 : 1 do 8 : 1.
Frakcie obsahujúce produkt sa odparí a vyzráža zmesou metylénchloridu a diizopropyléteru. Po lyofílizácii z dioxánu sa získa zlúčenina pomenovaná v názve vo forme vločkovitej tuhej látky. FAB-MS: (M + H)+ = 742, tRet(I) = = 21,6 min. Rf(E) = 0,54.
Východisková látka sa vyrobí takto:
a) (4-Tiomorfolinylkarbonyljchlorid
K roztoku 85 ml (165 mmol) 20 % fosgénu v toluéne sa pri teplote 0 °C prikvapká roztok 10 g (97 mmol) tiomorfolínu v 200 ml toluénu a biela suspenzia sa mieša počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Prebytočný fosgén sa odoženie zavádzaním dusíka, suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Vo forme žltého oleja sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise. IC (CH2CI2): 1735, 1450, 1440, 1405, 1370, 1290, 1180 cm-1.
Príklad 7 N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNPhe]«-/N-tiornorfolinokarbonyl-(L)-V al/
Roztok 100 mg (0,25 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNPhe]-H z príkladu 2a, 163 mg (0,76 mmol) N-morfolinokarbonyl-(L)-va!ínu a 288 mg (0,76 mmol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumfluórfosfátu v 2 ml dimetylformamidu sa uvedie do styku s 210 μΙ (1,52 mmol) trietylaminu a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 16 hodín pod dusíkovou atmosférou.
Reakčná zmes sa celkom odparí, odparok sa rozpustí v metylénchloride a premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa prefiltruje cez vatu, odparí a chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 15:1. Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyzráža zmesou metylénchloridu a hexánu a po lyofílizácii zo zmesi dioxánu a tere.-butanolu sa získa vo forme vločkovitej tuhej látky. FAB-MS: (M + H)+ = 710, tRet(I) = 16,3 min. Rf(E) = 0,16.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto:
a) N-Morfolinokarbonyl-(L)-valín
2,7 g (8,4 mmol) benzyiesteru N-morfolmokarbonyl-(L)-valínu sa rozpustí v 75 ml etylacetátu a hydrogenuje v prítomnosti 500 mg 10 % paládia na uhlí pri tlaku vodíka 100 kPapri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a po odparení rozpúšťadla sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, vo forme bezfarebného oleja. 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 4,15 (m, IH), 3,65 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 2,12 (m, IH), 0,95 (2d, 6H) ppm.
b) Benzylester N-morfolinokarbonyl-(L)-valínu
Roztok 4 g (10,5 mmol) 4-toluénsulfonátu benzylesteru (L)-valínu v 56 ml metylénchloridu sa uvedie do styku s 0,8 ml (8,1 mmol) (morfolinokarbonyl)chloridu (výroba pozri J. Med. Chem. 31, 2277 (1988)) a 4,1 ml (24,1 mmol) N-etyldiizopropylamínu a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a postupne sa premyje 1-normálnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí. Po chromatografii na silikagéli s etylacetátom ako elučným činidlom sa získa benzylester N-morfolinokarbonyl-(L)-valínu vo forme bezfarebného oleja. Ester sa ihneď použije ďalej v stupni a).
Príklad 8
Fenylacetyl-(L)-Val-[PheNNPhe]<--/N-fenylacetyl-(L)-Val/
Podobne ako v príklade 7 sa získa zo 100 mg (0,25 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNPhe]-H z príkladu 2a, 143 mg (0,61 mmol) fenylacetyl-(L)-valínu (výro ba pozri Mem. Tokyo Univ. Agric. 20, 51 (1978)), 230 mg (0,61 mmol) O-benztriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu a 200 pl (1,42 mmol) trietylamínu po chromatografickom čistení použitím zmesi metylénchloridu, éteru a metanolu v pomere 20 : 20 : 1 a lyofilizáciou zo zmesi dioxánu a terc.-butanolu zlúčenina pomenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 720, tRct(I) = = 23>7min.,Rf(G)-0,21.
Príklad 9 N-(3-Pyridylacetyl)-(L)-Val-[PheNNPhe]<-/N-(3-pyridylacetyl)-(L)-Val/
Analogicky ako v príklade 7 sa získa zo 100 mg (0,25 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNPhe]-H z príkladu 2a, 567 mg (1,52 mmol) O-benztriazoI-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu, 358 mg (1,52 mmol) N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valínu a 316 pl (2,3 mmol) trietylamínu po chromatografickom čistení použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 5:1a lyofilizáciou zo zmesi dioxánu a terc.-butanolu zlúčenina pomenovaná v nadpise, vo forme bielej tuhej látky. FAB-MS: (M + H)+ = = 720, tRet(lI) = 27,9 min. Rf(A) = 0,71.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto:
a) N-(3-Pyridylacetyl)-(L)-valín
3,4 g terc.-butylesteru N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valinu sa rozpustí v 20 ml zmesi kyseliny trifluóroctovej s metylénchloridom v pomere 1:1a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčný roztok sa celkom odparí a odparok sa digeruje diizopropyléterom. Vo forme bielej amorfnej tuhej látky sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise.
'H-NMR (200 MHz, CD3OD): 8,9 - 8,6 (široký multiplet, IH), 8,5 (m, IH), 7,95 (m, IH), 4,33 (m, IH), 3,93 (s, 2H), 2,2 (m, IH), 0,98 (2d, 6H) ppm.
b) terc.-Butylester N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valínu
K roztoku 3,36 g (16 mmol) hydrochloridu terc.-butylesteru (L)-valínu, 2 g (14,5 mmol) kyseliny 3-pyridyloctovej a 2,17 ml (14,3 mmol) dietylesteru kyseliny kyánfosfónovej v 20 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C prekvapká 4,2 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 48 hodín a potom sa zriedi metylénchloridom a premyje kyselinou citrónovou, rovnako ako nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa prefíltruje cez vatu a po odparení rozpúšťadla poskytne terc.butylester N-(3-pyridylacetyl-(L)-valínu, ktorý sa hneď použije ďalej v stupni a).
Príklad 10 Boc-(L)-Val-[PheNNCha]<-/(L)-Val/-Boc Podobným spôsobom ako v príklade 7 sa získa, ak sa vychádza z 500 mg (1,25 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNCha]-H, 1,08 g (4,98 mmol) Boc-(L)-valinu, 1,89 g (4,98 mmol) O-benztriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu a 1,39 ml (9,96 mmol) trietylamínu, po chromatografickom čistení na silikagéli použitím zmesi metylénchloridu a éteru v pomere 1:1a lyofilizácii z dioxánu, zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorú tvorí vločkovitá tuhá látka. FAB-MS: (M + H)+ = = 690, tRet(I) = 29,3 min. Rf(H) = 0,48.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto:
a) H-[PheNNCha]-H.3HCI
1,10 g (2,2 mmol) Boc-[Phe''NCha]-Boc z príkladu 4 sa rozpustí v 20 ml 4-normálneho chlorovodíka v dioxáne a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Po lyofilizácii reakčnej zmesi sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise vo forme hydrochloridu. FAB-MS: (M + + H)+ = 292, tRa(Il) = 27,3 min.
Príklad 11
Z-(L)-Val-[PheNNCha]«-/(L)-Val/-Z
Analogicky ako v príklade 2 sa získa z 50 mg (0,12 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNCha]-H z príkladu 10a, 94 mg (0,37 mmol) Z-(L)-valinu, 165 mg (0,37 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 51 mg (0,37 mmol) O-benztiatriazol-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu a 2,5 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide, po chromatografickom čistení na silikagéli použitím zmesi metylénchloridu a éteru v pomere 1:1a lyofílizácii z dioxánu, zlúčenina pomenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 758,1^(1) = 29,1 min. Rf(H) = 0,55.
Príklad 12
Boc-fPhe^Leuj-Boc
Podobne ako v príklade 1 sa získa, ak sa vychádza z 1,0 g (3,8 mmol) (2R)-(l'(S)-Boc-amino-2'-fenyletoxy)oxiránu a 7,15 mg (3,8 mmol) terc.-butyl-3-izobutylkarbazátu (výroba pozri J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 (1975)), zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá je po spracovaní s hexánom vo forme zrazeniny. FAB-MS: (M + H)+ = 452, tRet(I) = 27,2 min. Rf(I) = 0,55.
Príklad 13 Z-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/(L)-Val/-Z
Podobne ako v príklade 2 sa získa, ak sa vychádza zo 60 mg (0,17 mmol) trihydrochloridu H-lPhc^Leuj-H, 125 mg (0,50 mmol Z-(L)-valínu, 221 mg (0,50 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris- (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 67 mg (0,50 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 3,3 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide, po chromatografickom čistení na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a éteru v pomere I : 1 a lyofilizácii z dioxánu, zlúčenina pomenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 718, ^(1) = 26,8 min. R J) = 0,38.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto:
a)H-[PheNNLeu]-H.3HCl
Podobne ako v príklade 10a sa získa z 1,21 g (2,48 mmol) Boc-[Pher'r'Leu]-Boc z príkladu 12 zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá je ako lyofilizát. FAB-MS: (M + H)+ = 252, tRet(H) = 20,9 min. Rf(K) = 0,23.
Príklad 14 H-(L)-Val-[PheNNCha]<-/(L)-Val/-H.3HCl
Analogicky ako v príklade 10a sa získa z 632 mg (0,91 mmol) Boc-(L)-Val-[PheNNCha]<-/(L)-Val/-Boc z príkladu 10 po lyofilizácii zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá je vo forme hydrochloridu. FAB-MS: (M + + H)+ = 490, tRet(II) = 29,4 min. R((K) = 0,23.
Príklad 15 N-(3-Pyridylacetyl)-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/N-(3-pyridylacetyl)-(Lj-Val/
Podobne ako v príklade 9 sa získa z 90 mg (0,25 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNLeu]-H z príkladu 13a, 358 mg (1,52 mmol) N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valínu, 576 mg (1,52 mmol) O-bcnztriazol-l-l-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu a 316 pl (2,5 mmol) trietylamínu po chromatografickom čistení s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 15:1a lyofilizácii zo zmesi dioxánu, terc.-butanolu a vody, zlúčenina pomenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H) = 688, tRet(TV) = 15,5 min. Rf(D) = 0,37.
Príklad 16
N-Trifluóracetyl-[PhcNN(p-F)Phe]-Boc
Roztok 4,0 g (15,4 mmol) 2(R)-/ľ(S)-(trifluóracetylamino)-2'-fenyletyl/oxiránu a 3,89 g (16,2 mmol) terc.-butyl-3-(p-fluórfenylmetyl)karbazátu v 35 ml metanolu sa zahrieva pri teplote 80 °C počas približne 20 hodín v tlakovej trubici. Reakčná zmes sa odparí, odparok sa rozpustí v dichlórmetáne a z roztoku sa vyzráža zlúčenina pomenovaná v nadpise, spracovaním s hexánom (v chladničke). Ďalší produkt poskytne stĺpcová chromatografia (silikagél, zmes metylénchloridu a éteru v pomere 95 : 7). DC: Rf(J) = 0,57, tRet(I) = 24,3 min. FAB-MS: (M + H)+ = 500.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto:
a) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R, S)-hydroxy-4-fenyl-l-trimetylsilylbután
Pod dusíkovou atmosférou sa predloží 24,7 g (1,02 mol) horčíka do 100 ml absolútneho éteru a počas 35 minút sa pridá malé množstvo jódu a súčasne 132,5 ml (0,95 mol) chlórmetyltrimetylsilánu a 300 ml éteru, pričom teplota sa pomocou ľadového kúpeľa udržiava na 38 °C. Získaná reakčná zmes sa potom mieša pri laboratórnej teplote počas 90 minút. Po ochladení na teplotu -60 °C sa v priebehu 40 minút pridá suspenzia 48,6 g (0,195 mol) N-Boc-fenylalaninalu (výroba pozri D. J. Kempf, J. Org. Chem. 51, 3921 (1986)) v 1100 ml éteru. Reakčná zmes sa zahrieva pri laboratórnej teplote počas 90 minút a ďalej sa pri tejto teplote mieša počas ďalších 90 minút. Potom sa reakčná zmes vyleje na 2 litre a 1,5 litra 10 % vodnej kyseliny citrónovej. Oddelená vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 500 ml éteru. Obidva éterové extrakty sa premyjú 500 ml 10 % kyseliny citrónovej a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení síranom sodným sa uskutočni odparenie pri zníženom tlaku a získaná zlúčenina pomenovaná v nadpise sa použije ďalej bez dodatočného čistenia. DC: Rf(L) = 0,6, FAB-MS: (M + H)+ = 338.
b) l-Fenyl-3-butén-2(S)-amín
Roztok 18,8 g (0,055 mol) 3(S)-(Boc-amino)-2(R, S)-hydroxy-4-fenyl-l-trimetylsilylbutánu v 420 ml metylénchloridu sa pri teplote 5 °C v priebehu 10 minút uvedie do styku s 35,6 ml (0,28 mol) približne 48 % roztoku fluoridu boritého v éteri. Reakčná zmes sa potom mieša počas 16 hodín pri laboratórnej teplote, ochladí sa na teplotu 10 °C a počas 20 minút sa uvedie do styku s 276 ml 4-normálneho roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáza sa oddelí a dvakrát extrahuje vždy 400 ml metylénchloridu. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa použije ďalej bez dodatočného čistenia. DC: Rf(C) = 0,15, IČ (metylénchlorid): 3370, 3020, 2920, 1640,1605 cm’1.
c) N-Trifluór-l-fenyl-3-butén-2(S)-amín
11,9 g (81 mmol) 1-fény 1-3-butén-2(S)-amínu sa rozpusti v 210 ml metylénchloridu a 70 ml pyridínu a pri teplote 0 °C po kvapkách uvedie do styku so 17,0 ml (121 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Po tridsaťminútovom miešaní pri teplote 0 °C sa reakčná zmes extrahuje dvakrát zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodná fáza sa premyje ešte dvakrát metylénchloridom, vysuší síranom sodným a odparí. DC: Rf(M) = 0,4.
d) 2(R)-/ľ(S)-(Trifluóracetylamino)-2'-fenyletyl/oxirán
Roztok 14,5 g (60 mmol) N-trifluóracetyl-l-fenyl-3-butén-2(S)-amínu v 600 ml chloroformu sa pridá k 54,28 g (314 mmol) kyseliny m-chlórperbenzoovej a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakč ná zmes sa premyje dvakrát 10 % roztokom siričitanu sodného, dvakrát nasýteným roztokom uhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje metylénchloridom, spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia. Takto poskytnú zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni. DC: R((N) = 0,6.
e) terc.-Butoxykarbonylhydrazón p-fluórfenylkarbaldehydu
Podobne ako v príklade 4b sa nechá reagovať 32 g (242 mmol) terc.-butylkarbazátu a 30 g (242 mmol) p-fluórbenzaldehydu v 300 ml etanolu pri teplote 80 °C počas 3 hodín na zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá pri ochladení a zriedení reakčnej zmesi vodou vykryštalizuje. DC: R t(N) = 0,48, tRet(I) = 19,4 min. ŕ) tcrc.-Butyl-3-(p-fluórfenylmetyl)karbazát
Analogicky ako v príklade 4a sa hydrogenuje 55 g (231 mmol) terc.-butoxykarbonylhydrazónu p-fluórfenylkarbaldehydu v 500 ml tetrahydrofúránu v prítomnosti 5,5 g 5 % paládia na uhlí na zlúčeninu pomenovanú v nadpise. 'H-NMR (200 MHz, CD3OD): 7,35 (dd, 8 a 6 Hz, 2H), 7,05 (t, 8 Hz, 2H), 3,9 (s, 2H), 1,45 (s, 9H) ppm.
Príklad 17 N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val[PheNN(p-F)Phe]-Boc
Zmes 185 mg (0,80 mmol) N-morfolinokarbonyl-(L)-valinu (výroba pozri príklad 7a), 270 mg (0,67 mmol) H-[Phe>,s(p-F)Phe]-Boc, 311 mg (0,70 mmol) benztriazol-1-yloxy-tris(dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu a 95 mg (0,70 mol) ľ-hydroxybenztriazolu sa pri laboratórnej teplote rozpustí v 6,8 ml 0,3-molámcho roztoku N-metylmorfolínu v dimetylformamide a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 5 hodín. Reakčná zmes sa odparí pri vysokom vákuu a odparok sa rozdelí medzi 4 diely metylénchloridu, 2 diely 1-molámeho roztoku uhličitanu sodného, vodu a nasýtený roztok chloridu sodného. Spojené organické fázy vysušené síranom sodným sa odparia a prečistia stĺpcovou chromatografiou (silikagél, etylacetát ako elučné činidlo). DC: R/O) = 0,38, tHc,(I) = = 21,8 min. FAB-MS: (M + H)+ = 616.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto:
a) H-[PheNV(p-F)Phc]-Boc
Pri teplote 70 °C sa k roztoku 0,3 g (0,6 mmol) N-trifluóracetyl-[PheNN(p-F)Phe]-Boc (výroba pozri príklad 16) v 50 ml metanolu prckvapká pod dusíkovou atmosférou 15 ml 1-molámeho roztoku uhličitanu draselného a všetko sa mieša počas 25 hodín pri tejto teplote. Reakčná zmes sa odparí pri vysokom vákuu, odparok sa zmieša s metylénchloridom a dvakrát premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje metylénchloridom, organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia. Surová látka sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni. tRct(I) = 16,2 min.
Príklad 18 N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-Z
Roztok 86 mg (0,34 mmol) Z-(L)-Val a 160 mg (0,31 mmol) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-H v 2,7 ml 0,25-molámeho roztoku N-metylmorfolínu v acetonitrile (0,25 mol N-metylmorfolínu v acetonitrile) sa uvedie do styku so 129 mg (0,34 mmol) O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu. Reakčná zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote počas 4 hodín a odparok sa rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu, 2 diely nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nasýtený roztok chloridu sodného. Vysušenie organickej fázy síranom sodným a odparenie poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá sa získa čistá po digerovaní zo zmesi metylčnchloridu a éteru v pomere 1:1. DC: Rf(P) = 0,4, tRet(I) = = 22,4 min. FAB-MS: (M + H)+ = 749.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto:
a)N-Morfo]inokarbonyl-(L)-Val-[PheNNtp-F)Phe]-H
210 mg (0,34 mmol) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheKV-(p-F)- Phe]-Boc (príklad 17) sa rozpustí v 105 ml kyseliny mravčej a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí, odparok sa vytrepe metylénchloridom a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Extrakciou vodných fáz 2 dielmi metylénchloridu, vysušením organických fáz síranom sodným a odparením sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom reakčnom stupni. tRet(I) = 12,9 min.
Príklad 19 N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-H
Pri normálnom tlaku sa hydrogenuje 160 mg (0,21 mmol) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-Z (príklad 18) v 6 ml etanolu v prítomnosti 40 mg 10 % paládia na uhlí. Po filtrácii cez CeliteR (kremelina, pomocný filtračný prostriedok firmy Fluka, Buchs, Švajčiarsko), odparení a lyofilizácii z dioxánu sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise. tRel(hydrochlorid, I) = = 13,4 min. FAB-MS: (M + H)+ = 615.
Príklad 20 N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val,'«—/N-morfolinokarbonyl-Gly/
Roztok 26,9 mg (0,143 mmol) N-morfolinokarbonylglycínu a 80 mg (0,130 mmol) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)-Phe]«-/(L)-Val/-H v 1,1 ml 0,25-molámeho N-metylmorfolínu v acetonitrile sa uvedie do styku s 54 mg (0,143 mmol) O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu a mieša sa počas 16 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparí a odparok sa rozdelí medzi 3 diely etylacetátu, vodu, 2 diely nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vodu a nasýtený roztok chloridu sodného. Vysušenie organickej fázy síranom sodným a odparenie poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá sa po rozpustení v malom množstve dimetylformamidu vyzráža diizopropyléterom ako čistá látka. Chromatografia na tenkej vrstve: tRet(I) =15,1 min. FAB-MS: (M + H)+ = 785.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto:
a) Benzylester N-morfolinokarbonylglycinu
Podobne ako v príklade 7b sa nechá reagovať 7,69 g (22,8 mmol) 4-toluénsulfonátu benzylesteru glycínu a
2,8 g (19 mmol) (morfolinokarbonyl)chloridu v 118 ml metylénchloridu a 9 ml (53 mmol) N-etyldiizopropylamínu počas 18 hodín. Po extrakcii metylénchloridom a digerácii hexánom sa ako čistá vyzráža zlúčenina pomenovaná v nadpise. tRet(I) =11,6 min.
b) N-Morfolinokarbonylglycín
Podobne ako v príklade 7a sa hydrogenuje 4,8 g (18,3 mmol) benzylesteru N-morfolinokarbonylglycínu v 100 ml etylacetátu v prítomnosti 1 g 10 % paládia na uhlí, za vzniku zlúčeniny pomenovanej v nadpise. *H-NMR (300 MHz, CDC13): 3,88 (s, 2H), 3,64 (s, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,35 (s, 4H) ppm.
Príklad 21
Z.-(L)-Val-[Phe',JN('p-F)Phe]-Boc
Roztok 335 mg (1,33 mmol) Z-(L)-Val a 448 mg (1,11 mmol) H-[PheNN(p-F)Phe]-Boc (výroba pozri príklad 17a) v 9,4 ml 25-molámeho N-metylmorfolínu v acetonitrile (0,25 mol N-metylmorfolínu v acetonitrile) sa uvedie do styku so 463 mg (1,22 mmol) O-benztriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu. Po šestnásťhodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes odparí a odparok sa rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu, 2 diely nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nasýtený roztok chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparením poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá sa čistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes hexánu a etylacetátu s premenným pomerom od 4 : 1 do 1 : 1). tRet(I) = 26,6 min. FAB-MS: (M + H)+ = 637.
Príklad 22
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<—/(L)-Val/-Boc
Podobne ako v príklade 18 sa nechá reagovať 165 g (0,76 mmol) Boc-(L)-Val a 371 mg (0,69 mmol) Z-(L)-Val-[PheNN-íp-F)Phe]-H v 6 ml 0,25-molámeho N-metylmorfolínu v acetonitrile s 289 mg (0,76 mmol) O-benztriazol-1 -yl-N.N^'.N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu, na zlúčeninu, ktorá priamo vykryštalizuje z reakčnej zmesi a môže sa odfiltrovať. tRet(I) = 27,2 min., FAB-MS: (M + H)+ = 736.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto:
a) Z-(L)-Val-[Phew(p-F)Phe]-H
Podobne ako v príklade 18a sa odstráni chrániaca skupina zo 440 mg (0,69 mmol) Z-jLj-Val-jPhe^-tp-F)Phe]-Boc pôsobením 212 ml kyseliny mravčej, za vzniku zlúčeniny pomenovanej v nadpise. tRet(I) = 17,8 min.
Príklad 23
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]«-/(L)-Val/-H
Podobne ako v príklade 18a sa odstráni chrániaca skupina z 250 mg (0,34 mmol) Z-(L)-Val-[PheNN-(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-Boc (príklad 22) pôsobením 50 ml kyseliny mravčej za vzniku zlúčeniny pomenovanej v nadpise. tRet(I) = 18,0 min., FAB-MS: (M + H)+ = 636.
Príklad 24 Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/<-/N-morfolinokarbonyl-Gly/
Analogicky ako v príklade 20 sa 32 mg (0,17 mmol) N-morfolinokarbonylglycínu (príklad 20b) a 99 mg (0,16 mmol) Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-H v 1,3 ml 0,25-molámeho N-metylmorfolínu v acetonitrile nechá reagovať so 65 mg (0,17 mmol) O-benztriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu na zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá vykryštalizuje priamo z reakčného roztoku. ^,(1) = 21,1 min., FAB-MS: (M + H)' = 806.
Príklad 25
Z-(L)-Asn-[PhcNNíp-F)Phc]-Boc
K roztoku 2,09 g (5,2 mmol) H-[PheNN(p-F)Phe]-Boc (výroba pozri príklad 17a) v 68 ml dimetylformamidu a 2,7 ml (16 mmol) N-etyldiizopropylamínu sa pridajú 3,0 g (7,8 mmol) p-nitrofenylesteru Z-(L)-asparagínu (Bachcm, Bubendorf, Švajčiarsko). Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa odparí pri vysokom vákuu, odparok sa vytrepe veľkým množstvom metylénchloridu (pretože je zle rozpustný) a premyje sa 2 podielmi 5 % roztoku uhličitanu draselného. Vodné fázy sa ešte dvakrát extrahujú metylénchloridom, spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia. Potom sa surový produkt rozpustí v malom množstve metanolu a vyzrážaním prídavkom toluénu pri teplote -20 °C sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise. tRa(I) = 21,2 min.
Príklad 26
H-(L)-Asn-[PheNX(p-F)Phc]-Boc
Podobne ako v príklade 19 sa hydrogenuje 0,40 g (0,61 mmol) Z-(L)-Asn-[PhcNN(p-F)Phe]-Boc v 20 ml metanolu na zlúčeninu pomenovanú v nadpise. tRei(D = 14,9 min.
Príklad 27 Chinolin-2-karbonyl-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc
Analogicky ako v príklade 17 sa nechá reagovať 134 mg (0,78 mmol) kyseliny chinolín-2-karboxylovej (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) v 4 ml 0,3-molárneho N-metylmorfolínu v dimetylformamide s 344 mg (0,78 mmol) benztriazol-1 -yloxy-tns(dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 105 mg (0,78 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 268 mg (0,52 mmol) H-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc. Pretože je podľa plynovej chromatografie po šestnásťhodinovom miešaní pri laboratórnej teplote ešte prítomný H-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc, pridá sa ešte jedenkrát 299 mg benztriazol-1-yioxy-tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 70 mg ľ-hydroxybenztriazolu, 89 mg kyseliny chinaldinovej a 113 μΐ N-metylmorfolinu. Po ďalších 16 hodinách sa reakčná zmes odparí a odparok sa rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu, 2 diely nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nasýtený roztok chloridu sodného. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia. Surová látka sa rozpustí v malom množstve dimetylformamidu, vyzráža diizopropyléterom a ochladením na teplotu 20 °C sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise. tRet(I) = 22,8 min., FAB-MS: (M + H)+ = 673.
Príklad 28 Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-Z mg (0,35 mmol) Z-(L)-Val v 3,8 ml 0,3-normálneho N-metylmorfolínu v dimetylformamide sa aktivuje 153 mg (0,35 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu a 47 mg (0,35 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a po 15 minútach sa nechá reagovať so 144 mg (0,23 mmol) Z-(L)-Asn-[PheNNíp-F)-Phe]-H. Reakčná zmes sa mieša počas 14 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa odparí, odparok sa rozpustí v 2 ml metanolu a rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu a 2 diely roztoku hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí. Opakované rozpúšťanie surovej látky v malom množstve dimetylformamidu a vyzrážanie diizopropyléterom poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise. tRet(I) = 22,2 min., FAB-MS: (M + H)+ = 785.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto:
a) Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-H.2HC 1
Pod dusíkovou atmosférou sa nechá reagovať roztok 150 mg (0,23 mmol) Z-(L)-AMPheNN(p-F)Phe]-Boc (príklad 25) v 1 ml dioxánu s 2 ml 4-normálneho chlorovodíka v dioxáne (Fluka, Buchs, Švajčiarsko). Po 90 minútach pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes lyofilizuje a lyofilizát sa hneď nechá ďalej reagovať.
Príklad 29 Trifluóracetyl-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-Z
Analogicky ako v príklade 17 sa nechá reagovať 239 mg (0,95 mmol) Z-(L)-Val v 10,5 ml 0,3-molámeho
N-metylmorfolínu v dimetylformamide so 421 mg (0,95 mmol) benztriazol- 1-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, 129 mg (0,95 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 0,3 g (0,3 mmol) N-trifluóracetyl-[PheM'(p-F)Phe|-H počas 15 hodín. Stĺpcová chromatografia (silikagél, zmes metylénchloridu a éteru v pomere 10 : 1), a vyzrážanie z dimetylformamidového roztoku pôsobením diizopropyléteru poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise. Rf(Q) = 0,15, tRet(I) = 25,9 min., FAB-MS: (M + H)+ = 633.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto: a)N-Trifluóracetyl-[PheNN(p-F)Phe]-H
Pri teplote 0 °C sa uvedie do styku 0,20 g (0,40 mmol) N-trifluóracetyl-[PheNN(p-F)Phe]-Boc (výroba pozri príklad 16) v 5 ml metylénchloridu s 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 0 °C a 2 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa reakčná zmes odparí. Lyofilizácia odparku z dioxánu poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá sa bez ďalšieho čistenia nechá reagovať ďalej. tRa(I) = 14,7 min.
Príklad 30 Z-jLj-Ans-tPhe^Íp-FjPhej-Boc
Analogicky ako v príklade 25 sa nechá reagovať 167 mg (0,34 mmol) H-[PheNNPhe]-Boc v 3,6 ml dimetylformamidu a 0,18 ml (1 mmol) N-etyldiizopropylamínu s 0,20 g (0,52 mmol) p-nitrofenylesteru Z-(L)-asparagínu na zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá sa po stĺpcovej chromatografii (silikagél, etylacetát) získa čistá. DC Rj(O) = 0,19, tRet(I) = 20,9 min.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto:
a) N-Trifluóracctyľ[PheNNPhe]-Boc
Podobne ako v príklade 16 sa nechá reagovať 1,82 g (7,0 mmol) 2(R)-/ľ(S)-(trifluóracetylamino)-2'-fenyletyl/oxiránu (príklad 16d) a 1,58 g (7,1 mmol) terc.-butyl-3-benzylkarbazátu (J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 (1975)) v 15 ml metanolu v tlakovej trubici na zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá sa izoluje stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes metylénchloridu a éteru v pomere 50 : 1). DC RfýJ) = 0,38, tRet(I) = 24,5 min.
b) H-[PhcNNPhe]-Boc
Analogicky ako v príklade 17a sa nechá reagovať 258 mg (0,53 mmol) N-trifluóracetyl-[PheNNPhe]-Boc v 60 ml metanolu s 10,7 ml 1-molámeho roztoku uhličitanu draselného na zlúčeninu pomenovanú v nadpise.
Príklad 31
Z-ÍLj-Val-Kp-FjPhe^Íp-FjPheJ-Boc
Podobne ako v príklade 21 sa nechá reagovať 18 mg (0,070 mmol) Z-(L)-Val a 27 mg (0,064 mmol) H-[(p-F)PheKN-(p-F)Phe]-Boc v 0,6 ml 0,25-molámeho N-metylmorfolínu v acetonitrile s 26,6 mg (0,070 mmol) O-benztriazol-1 -yl-N,N,N’,N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu na zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá sa prečistí rozpustením v malom množstve metylénchloridu a vyzrážaním diizopropyléterom. FAB-MS: (M + + Hf = 655.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto:
a) N-Boc-(p-fluórfenylalanín)
V 400 ml zmesi dioxánu a vody v pomere 1 : 1 sa nechá reagovať 20 g (109 mmol) p-fluórfenylalanínu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) s 35,5 g (163 mmol) Boc-anhydridu a 150 g (1,09 mol) uhličitanu draselného. Po 4 hodinách sa reakčná zmes okyslí roztokom kyseliny citrónovej a extrahuje 3 dielmi etylacetátu. Organické fázy sa premyjú 10 % kyselinou citrónovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a odparí. Rozpuste nie odparku v malom množstve metylénchloridu a kryštalizácia za prídavku hexánu poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise. tRct(I) = 16,9.
b) N-Boc-(p-fluórfenylalaninol)
Pri teplote -5 až -10 °C sa uvedie do styku roztok 17,9 g (63 mmol) N-Boc-(p-fluórfenylalanínu) v 73 ml absolútneho tetrahydrofuránu s 9,66 ml (69 mmol) trietylamínu a prikvapká sa roztok 9,05 ml (69 mmol) izobutylesteru kyseliny chlórmravčej v 44 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Všetko sa mieša počas 30 minút pri laboratórnej teplote a potom sa vzniknutá zrazenina oddelí na frite. Filtrát sa za chladenia prekvapká k 4,77 g (126 mmol) nátriumbórhydridu v 28 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 4 hodín, potom sa okyslí 10 % kyselinou citrónovou, tetrahydrofurán sa čiastočne odparí na rotačnej odparke a odparok sa rozdelí medzi 3 diely etylacetátu, 2 diely 2-normálneho roztoku hydroxidu sodného, vodu, nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a nasýtený roztok chloridu sodného. Organická fáza, po vysušení síranom sodným a odparení, sa rozpustí v malom množstve metylénchloridu a kryštalizuje s prídavkom hexánu. Takto sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise. DC: Rf(N) = 0,36, tRet(I) = 16,8 min., 'H-NMR (200 MHz, CD3OD): 7,24 (dd, 8 a 5 Hz, 2H), 6,98 (t, 8 Hz, 2H), 3,73 (m, IH), 3,47 (d, 5 Hz, 2H), 2,88 (dd, 13 a 6 Hz, IH), 2,62 (dd, 13 a 8 Hz, IH), 1,36 (s, 9H) ppm.
c) N-Boc-(p-fluórfenylalaninal)
Pod dusíkovou atmosférou sa k roztoku 4,0 ml (46,8 mmol) oxalylchloridu v 44 ml metylénchloridu ochladenému na teplotu -60 °C prikvapká 4,44 ml (62,4 mmol) dimetylsulfoxidu rozpusteného v 76 ml metylénchloridu. Po 15 minútach miešania sa pridá k číremu reakčnému roztoku 8,4 g (31,2 mmol) N-Boc-(p-fluórfenylalaninolu) vo forme roztoku v zmesi 185 ml metylénchloridu a tetrahydrofuránu v pomere 1:1, čím nastane vyzrážanie pevného podielu, a všetko sa ďalej mieša počas 25 minút. Potom sa pridá 17,3 ml (124,8 mmol) trietylamínu rozpusteného v 38 ml metylénchloridu. Po tridsaťminútovom miešaní sa prikvapká roztok 278 ml 20 % roztoku hydrogénsíranu draselného a potom 220 ml hexánu. Reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu, vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa 2 dielmi éteru. Organické fázy poskytnú po premytí nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušení síranom sodným a odparení zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni.
‘H-NMR (200 MHz, CDClj): 9,63 (s, IH), 6,9 - 7,2 (m, 4H), 5,04 (m, IH), 4,42 (m, IH), 3,10 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) ppm.
d) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R, S)-hydroxy-4-(p-fluórfenyl)-1 -trimetylsilylbután
Analogicky ako v príklade 16a sa nechá reagovať 1,63 g (67 mmol) horčíka v 33 ml absolútneho éteru s 8,3 ml (60 mmol) chlórmetyltrimetylsilánu na Grignardovu zlúčeninu, ktorá sa nechá reagovať s 13 mmol N-Boc-(p-fluórfenylalaninalu), extrahuje a podrobí stĺpcovej chromatografii (silikagél, zmes hexánu a etylacetátu s premenným pomerom od 5 : 1 do 4 : 1). Získa sa diastereoméma zmes zlúčeniny pomenovanej v nadpise. DC: RXL) = 0,32, tRe,(I) = 24,9 min. (22 %)/25,5 min. (78 %), FAB-MS: (M + H)+ = 356.
e) 1 -(p-Fluórfcnyl)-3 -butcn-2(S)-amin
Podobne ako v príklade 16b sa nechá reagovať 1,1 g (3,1 mmol) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R, S)-hydroxy-4-(p
-fluórfenyl)-l-trimetylsilylbutánu v 22 ml metylénchloridu s 1,9 ml (15,5 mmol) približne 48 % roztoku fluoridu boritého v éteri na zlúčeninu, ktorá je pomenovaná v nadpise.
‘H-NMR (300 MHz, CDClj): 7,2 - 7,10 a 7,05 - 6,9 (2m, vždy 2H), 5,9 - 5,8 (m, IH), 5,2 - 5,0 (m, 2H), 3,57 (m, IH), 2,79 (dd, 12 a 6 Hz, IH), 2,62 (dd, 12 a 8 Hz, IH),
1.7 (široký singlet, 2H) ppm.
f) N-Trifluóracetyl-1 -(p-fluórfenyl)-3-butén-2(S)-amín
Podobne ako v prípade 16c sa nechá reagovať 364 mg (2,2 mmol) l-(p-fluórfenyl)-3-butén-2(S)-amínu v
1.8 ml metylénchloridu a 5,4 ml pyridínu so 460 pl (3,3 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá sa digeráciou v hexáne vyzráža v čistom stave. DC: Rf(F) = 0,58, MS: (M)+ = 261.
g) 2(R)-/ľ(S)-(Trifluóracetylamino)-2'-(p-fluórfenyl)etyl/oxirán
Analogicky ako v príklade 16d sa oxiduje 359 ml (1,37 mmol) N-trifluóracetyl-l-(p-fluórfenyl-3-butén-2(S)-amínu v 9 ml chloroformu pôsobením 1,18 g (6,87 mmol) kyseliny m-chlórperbenzoovej na zlúčeninu pomenovanú v nadpise. DC: Rf(R) = 0,45.
h) \-Trifluóracetyl-[(p-F)Phe''N(p-F)Phe]-Boc
Analogicky ako v príklade 16 sa nechá reagovať 415 mg (1,49 mmol) 2(R)-/ľ(S)-(trifluóracetylamino)-2'-(p-fluórfenyl)etyl/oxiránu a 377 mg (1,57 mmol) terc.-butyl-3-(p-fluórfenylmetyl)karbazátu v 9 ml metanolu na zlúčeninu pomenovanú v nadpise. DC: Rf(S) = 0,53, FAB-MS (M + H)+ = 518.
’H-NMR (300 MHz, CDjOD): 7,4 - 7,3 a 7,3 - 7,2 (2m, vždy 2H), 7,05 - 6,9 (m, 4H), 4,23 (m, IH), 3,90 - 3,65 (m, 3H), 3,03 - 2,78 a 2,74 - 2,60 (2m, vždy 2H), 1,30 (s, 9H) ppm.
i) H-Kp-FlPhc^ip-FjPhej-Boc
Podobne ako v príklade 17a sa nechá reagovať 285 mg (0,55 mmol) N-trifluóracetyl-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc v 45 ml metanolu so 14 ml 1-molámeho roztoku uhličitanu draselného na zlúčeninu pomenovanú v nadpise. tRct(I) = 16,4.
Príklad 32
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H
Analogicky ako v príklade 18a sa z 215 mg (0,33 mmol) Z-fLj-Val-Kp-FjPhe^jp-FjPhej-Boc odstráni chrániaca skupina pôsobením 100 ml kyseliny mravčej. Takto sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise. FAB-MS (M + H)+ = 555.
Príklad 33 Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]<-/N-(N-2-pyridylmetyl)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-Val/
Analogicky ako v príklade 18 sa nechá reagovať 23,6 g (0,089 mmol) N-/N-(2-pyridylmetyl)-N-metylaminokarbonyl/-(L)-valínu (výroba pozri európsky patent č. 402 646A1, zo dňa 19. decembra 1990) a 45 mg (0,081 mmol) Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H s
33.8 mg (0,089 mmol) O-benztriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu v 0,76 ml 0,25-molárneho N-metylmorfolínu v acetonitrile na zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá sa nechá rekryštalizovať zo zmesi dimetylformamidu a diizopropyléteru. DC: Rf(O) = = 0,39, FAB-MS (M + H)+ = 802.
Príklad 34
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]«-/N-(2(R, S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl)-(L)-Val/
Podobne ako v príklade 18 sa nechá reagovať 26,0 ml (0,089 mmol) N-(2(R, S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl)-(L)-valínu (výroba pozri Synth., Struct., Funct., Proc. Am. Pept. Symp., 7th, 85 (1981)) a 45 mg (0,081 mmol) Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H s 33,8 mg (0,089 mmol) O-benztriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu v 0,76 ml 0,25-molámeho N-metylmorfolínu v acetonitrile na zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá sa rekryštalizuje zo zmesi dimetylformamidu a diizopropyléteru. DC: Rf(P) = 0,64, FAB-MS (M + H)+ = 829.
Príklad 35 Acetyl-Val-[PheNNPhe]«-/N-acetyl-Val/
Podobne ako v príklade 7 sa získa zo 100 mg (0,25 mmol) trihydrochloridu H-[PheKNPhe]-H z príkladu 2a, 121 mg (0,76 mmol) N-acctyl-(L)-valínu, 288 mg (0,76 mmol) O-benztriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu a 0,211 ml (1,52 mmol) trietylamínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po lyofilizácii z dioxánu. FAB-MS: (M + H)+ = = 568, tRct(I) = 15,0 min., Rf(B) = 0,64.
Príklad 36
Z-(D)-Val-[PheNNPhe]<-/(D)-Val/-Z
Podobne ako v príklade 2 sa získa z 50 mg (0,123 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNPhe]-H z príkladu 2a, 95 mg (0,38 mmol) Z-(D)-valinu, 168 mg (0,38 mmol) benztriazol-l-yl-oxy-tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 51 mg (0, 38 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 2,53 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po lyofilizácii z dioxánu. FAB-MS: (M + H)+ = = 752, tRet(I) = 26,4 min., Rf (H) - 0, 21.
Príklad 37 Chinolín-2-karbonyl-Val-[PheNNPhe]«-/N-chinolín-2-karbonyl-Val/
145 mg (0,53 mmol) N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-valínu, 235 mg (0,53 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu a 72 mg (0,53 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu sa rozpustí v 3,5 1 0,3-molámeho roztoku N-metylmorfolinu v dimetylformamide a po 10 minútach sa pridá 70 mg (0,18 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNPhe]-H (príklad 2a) a mieša sa počas 5 hodín pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa odparí, odparok sa rozpustí v metylénchloride a premyje dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, jedenkrát 10 % kyselinou citrónovou a znova jedenkrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa filtrujú cez vatu, odparia a odparok sa vyzráža dvakrát zo zmesi metylénchloridu a metanolu s prídavkom diizopropyléteru. Po lyofilizácii z dioxánu sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, vo forme bielej tuhej látky (zmes dvoch diastereoizomérov, ktoré sa dajú rozlíšiť vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou). FAB-MS: (M + H)+ = = 794, tRct(I) = 29,1 a 29,3 min., Rf(B) = 0,81.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto:
a) N-(Chinolín-2-karbonyl)-(L)-valin
Roztok 2,5 g (14,5 mmol) (L)-valyl-terc.-butylesteru a 2,5 g (14,5 mmol) kyseliny chinolín-2-karboxylovej v 100 ml zmesi metylénchloridu a tetrahydrofuránu v pomere 10 : 1 sa uvedie do styku s 3,28 g (15,9 mmol) Ν,Ν-cyklohexylkarbodiimidu a 2,0 ml (14,5 mmol) trietylamínu a počas 18 hodín mieša pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -18 °C a odfiltruje sa močovina. Filtrát sa odparí, odparok sa rozpustí v metylénchloride a vždy jedenkrát premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Organické fázy sa filtrujú cez vatu, odparia sa a po chromatografickom čistení na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 poskytnú N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-valylterc.-butylester. 2,59 g (12,2 mmol) tejto zlúčeniny sa nechá pri laboratórnej teplote počas 4,5 hodiny v zmesi metylénchloridu a kyseliny trifluóroctovej v pomere 1 : 1. Po odparení sa odparok čistí chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1. Frakcie obsahujúce pripravovanú zlúčeninu sa odparia, znova rozpustia v metylénchloride a premytím vodou, 1-normálnym roztokom hydroxidu sodného a 1-normálnou kyselinou chlorovodíkovou prevedú na zlúčeninu pomenovanú v nadpise.
'H-NMR (200 MHz, CD3OD): 1,05 a 1,07 (2d, J = 6 Hz, 6H), 2,40 (m, IH), 4,65 (m, IH), 7,70 (m, IH), 7,875 (m, IH), 8,00 (dd, IH), 8,20 (m, IH), 8,48 (d, IH) ppm.
Príklad 38 Acetyl-(L)-Val-[PheNNCha]<-/N-acetyl-(L)-Val/
Podobným spôsobom ako v príklade 37 sa získa zo 160 mg (0,40 mmol) trihydrochloridu H-fPhe^Chaj-H z príkladu 10a, 190 mg (1,19 mmol) N-acetyl-(L)-valínu, 525 mg (1,19 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, 160 mg (1,19 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 7,9 ml 0,3-molámeho roztoku N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní zo zmesi chloroformu a metanolu s diizopropyléterom a lyofilizácii z dioxánu. FAB-MS: (M + H)+ = 574, tRet(I) =18,1 min., R((B) = 0,30.
Príklad 39 N-(3-Pyridylacetyl)-(l)-Val-[PheNNCha]<-/N-pyridylacetyl)-(L)-Val/.3HCl
Analogicky ako v príklade 7 sa získa zo 100 ml (0,25 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNCha]-H z príkladu 10a, 358 mg (1,52 mmol) N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valínu z príkladu 9a, 576 mg (1,52 mmol) O-benztriazol-1 -yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu a 0,316 ml (2,28 mmol) trietylamínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po chromatografickom prečistení na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 15:1a lyofilizácii z dioxánu. FAB-MS: (M + H)+ = 728, tRet(I) = 11,3 min., Rt(U) = 0,21.
Príklad 40
Acetyl-lle-[PheNNCha]-<—/N-acetyl-Ile/
Podobne ako v príklade 37 sa získa zo 160 mg (0,40 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNCha]-H z príkladu 10a, 206 mg (1,19 mmol) N-acetyl-(L)-izoleucínu, 525 mg (1,19 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 160 mg (1,19 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 7,9 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a metanolu s prídavkom diizopropyléteru a lyofilizácii zo zmesi dioxánu a tere.-butanolu. (Ide o zmes 2 diastereoizomérov, ktoré sa dajú odlíšiť vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou.)
FAB-MS: (M + H)+ = 602, tRet(I) = 20,4 a 20,7 min., R/D) = 0,33.
Príklad 41 Tiomorfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNCha]<-/N-tiomorfolinokarbonyl-(L)-Val/
Ak sa vychádza zo 70 mg (0,12 mmol) trihydrochloridu H-(L)-Val-[PheNNCha]<-/N-(L)-Val/-H z príkladu 14, 58 mg (0,35 mmol) (4-tiomorfolinylkarbonyl)chloridu z príkladu 6a a 0,127 ml trietylamínu v 2 ml dimetylformamidu, po chromatografickom prečistení na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5 a lyofilizácii frakcií obsahujúcich produkt z dioxánu, získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = = 748, tRet(I) = 24,0 min., Rf(B) = 0,70.
Príklad 42 Z-(L)-Glu-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Glu/-Z
Roztok 130 mg (0,14 mmol) Z-(L)-Glu(O-terc.-butyl)-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Glu(O-terc.-butyl)/-Z (kde Glu(O-terc.-butyl) tu znamená zvyšok kyseliny glutámovej esterifikovaný terc.-butylovou skupinou na karboxyskupine v polohe r) v 8 ml zmesi metylénchloridu a kyseliny trifluóroctovej v pomere 1 : 1 sa mieša počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa vyzráža z metylénchloridu s prídavkom diizopropyléteru. Získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise, po lyofilizácii zo zmesi dioxánu a terc.-butanolu. FAB-MS: (M + H)+ = 830 tRet(I) = 19,6 min., Rj(B) = 0,32.
Východiskové zlúčeniny sa vyrobia takto:
a) Z-(L)-Glu(O-terc.-butyl)-[PheNN(p-F)Phe]<—/(L)-Glu(O-terc.-butyl)/-Z
Analogicky ako v príklade 37 sa získa zo 100 mg (0,24 mmol) trihydrochloridu H-[PheNN(p-F)Phe]-H, 245 mg (0,73 mmol) terc.-butylesteru kyseliny Z-(L)-glutámovej, 321 mg (0,73 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, 98 mg (0,73 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 4,8 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po chromatografickom prečistení na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a éteru v pomere 1:1. tRct(I) = 30,2 min., Rf(H) = 0,17.
b) H-[PheNN(p-F)Phe]-H.3HCl
Ak sa vychádza z 1,77 g (3,51 mmol) Boc-[PheNN(p-F)Phe]-Boc, analogicky ako v príklade 2a sa po lyofilizácii získa zlúčenina pomenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 304 Rf(K) = 0,19.
c) Boc-tPhe^p-FjPhej-Boc
Ak sa vychádza z 2,0 g (7,60 mmol) (2R)-/ľ-(S)-Boc-amino-2'-fenyletyl/oxiránu a 2,17 g (9,04 mmol) terc.-butyl-3-(4-fluórfenylmetyl)karbazátu z príkladu 16f, analogickým spôsobom ako v príklade 1 sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, po chromatografickom čistení na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2:1. FAB-MS: (M + H)+ = 504, tRet(I) = = 26,2 min., Rf(K) = 0,26.
Príklad 43 N-(2-Pyridylmetyl)-N-metylaminokarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/N-(N-(2-pyridylmetyl)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-V al/
Podobne ako v príklade 37 sa získa zo 70 mg (0,17 mmol) trihydrochloridu H-[PheNÁp-F)Phc]-H z príkladu 42b, 135 mg (0,51 mmol) N-/N-(2-pyridylmetyl)-N-metylaminokarbonyl/-(L)-valínu (výroba je opísaná v európskom patente č. 0 402 646 Al zo dňa 19. decembra 1990), 225 mg (0,51 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 69 mg (0,51 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 3,4 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 15 : 1 a lyofilizáciou frakcií obsahujúcich produkt z dioxánu. FAB-MS: (M + H)+ = 798, tRet(IV) = 35 min, Rf(U) = 0,21.
Príklad 44
N-/3-(Tetrazol-1 -yljpropionyl/- Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/N-(3 -(tetrazol-1 -yljpropionyl)- V al/
Analogicky ako v príklade 37 sa získa zo 100 mg (0,24 mmol) trihydrochloridu H-[PheNN(p-F)Phe]-H z príkladu 42b, 146 mg (0,61 mmol) N-/3-(tetrazol-l-yl)-propionyl/-(L)-valínu, 268 mg (0,61 mmol) benztriazol-1 -yloxy-tris(dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 82 mg (0, 61 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 4 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní z metylénchloridu s prídavkom diizopropyléteru a lyofilizácii z dioxánu. (Podľa vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie sa dajú rozlíšiť 4 diastereoizoméry.) FAB-MS: (M + H)+ = 750, tRet(III) = 30,8, 31,4, 32,4 a 32,8 min, Rf(K) = 0,5.
Príklad 44a
N-/3-(Tetrazol-l-yl)propionyl/-(L)-valín
Analogicky ako v príklade 9b sa získa, ak sa vychádza zo 4 g (16,4 mmol) hydrochloridu benzylesteru (L)-valínu, 2,1 g (14,9 mmol) kyseliny 3-(tetrazol-l-yl)propiónovej (výroba pozri US patent č. 4 794 109 A zo dňa 27. decembra 1988), 2,4 ml dimetylesteru kyseliny kyánfosfónovej a 4,4 ml trietylamínu v dimetylformamide, po chromatografickom čistení na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 30 : 1, benzylester N-/3-(tetrazol-l-yl)propionyl/-(L)-valínu. 2,66 g (8,03 mmol) tejto zlúčeniny sa hydrogenuje v zmesi metanolu a vody v pomere 9 : 1 v prítomnosti 530 g 10 % paládia na uhlí pri tlaku vodíka 100 kPa a po vyzrážaní z metanolu a diizopropyléteru poskytuje zlúčeninu pomenovanú v nadpise.
'H-NMR (200 MHz, CD3OD): 0,9 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,1 (m, IH), 2,95 (m, 2H), 4,29 (d, J = 6 Hz, IH), 4,78 (m, 2H), 9,15 (s, IH) ppm.
Príklad 45 Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-Z
Analogicky ako v príklade 37 sa získa zo 100 mg (0,24 mmol) trihydrochloridu H-fPhe^p-FjPhej-H z príkladu 42b, 182 mg (0,38 mmol) Z-(L)-valínu, 321 mg (0,73 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 98 mg (0,73 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 4,8 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní z metylénchloridu s prídavkom diizopropyléteru a lyofilizácii z dioxánu. FAB-MS: (M + H)+ = 770, tRM(I) = 26,3 min., RrfH) = 0,25.
Príklad 46 Acetyl-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/N-acetyl-Val/
Analogicky ako v príklade 37 sa získa z 80 (0,19 mmol) trihydrochloridu H-[PheSN(p-F)Phc]-H z príkladu 42b, 124 mg (0,78 mmol) N-acctyl-(L)-valínu, 344 mg (0,78 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 105 mg (0,76 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 4,5 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po dvojnásobnom prezrážaní zo zmesi metylénchloridu a metanolu prídavkom diizopropyléteru a lyofilizáciou zo zmesi dioxánu a tere.-butanolu. FAB-MS: (M + H)+ = 586, tRet(I) = 15,8 min., Rf(E) = 0,32.
Príklad 47 Acetyl-Val-[PhcN^(p-CN)Phc]</N-acctyl-Val/ Analogicky ako v príklade 37 sa získa z 80 mg (0,19 mmol) trihydrochloridu H-[PheNIS(p-CN)Phe]-H, 124 mg (0,78 mmol) N-acetyl-(L)-valínu, 344 mg (0,78 mmol) benztriazol-l-yloxytris- (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 105 mg (0,76 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 4,5 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a metanolu prídavkom diizopropyléteru a lyofilizáciou z dioxánu, ako zmes dvoch diastereoizomérov navzájom odlíšiteľných vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou. FAB-MS: (M + H)+ = 593, tRet(I) = 14,4 min., R,(D) = 0,39.
Východiskové zlúčeniny sa vyrobia takto:
a) H-tPhe^p-CNjPhej-HAHCl
Analogicky ako v príklade 2a) sa po lyofilizácii získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ak sa vychádza z 2,69 g (5,27 mmol) Boc-[PheNN(p-CN)Phe]-Boc. FAB-MS; (M + H)+ = 311, Rf(K) = 0,16.
b) Boc-[PheNN(p-CN)Phe]-Boc
Podobne ako v príklade 1 sa získa, ak sa vychádza z 2,0 g (7,60 mmol) (2R)-/ľ-(S)-Boc-amino-2'-fenyletyl/oxiránu a 1,87 mmol terc.-butyl-3-(4-kyánfenylmetyl)karbazátu, zlúčenina pomenovaná v nadpise, po kryštalizácii zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. FAB-MS. (M + H)+ = 511, tReI(I) = 25 min., Rf(Y) = 0,19.
c) terc.-Butyl-3-(4-kyánfenylmetyl)karbazát
Analogicky ako v príklade 4b sa nechá reagovať 10 g (76,3 mmol) 4-kyánbenzaldehydu a 10 g (76,3 mmol) terc.-butylkarbazátu v etanole na terc.-butoxykarbonylhydrazón 4-kyánfenylkarbaldehydu. 11,1 g tejto zlúčeniny sa hydrogenuje v 150 ml tetrahydrofuránu v prítomnosti 2 g 10 % paládia na uhlí pri tlaku vodíka 200 kPa. Takto sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise. ‘H-NMR (200 MHz, CDC13): 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,08 (široký singlet, 1H), 4,3 (široký singlet, 1H), 4,02 (s, 2H), 1,45 (s, 9H) ppm.
Príklad 48 Z-(L)-Val-[PheNN(p-CN)Phe]<-/(L)-Val/-Z
Analogicky ako v príklade 37 sa získa zo 70 mg (0,17 mmol) trihydrochloridu H-fPhe^fp-CNjPhej-H (z príkladu 47a), 125 mg (0,5 mmol) Z-(L)-valínu, 221 mg (0,5 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 68 mg (0,5 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 3,33 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní z metylénchloridu s prídavkom hexánu a lyofilizáciou z dioxánu. FAB-MS: (M + H)+ = 777. tRet(I) = = 25,3 min., Rf(D) = 0,69.
Príklad 49
Z-(L)-Ile-[PheNNLeu]<-/(L)-Ile/-Z
Analogicky ako v príklade 37 sa získa zo 70 mg (0,19 mmol) trihydrochloridu H-fPhe’^Leuj-H (z príkladu 13a), 154 mg (0,58 mmol) Z-(L)-izoleucínu, 257 mg (0,58 mmol) benztriazol-1-yloxytris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 79 mg (0,58 mmol) l'-hydroxybenztriazolu a 3,88 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po chromatografickom spracovaní na silikagéli so zmesou metylénchloridu a éteru v pomere 3:1, vyzrážaní frakcií obsahujúcich produkt zo zmesi metylénchloridu a diizopropyléteru a lyofilizáciou z dioxánu. FAB-MS: (M + H)' = 746, tRH(l) = 28,2 min., Rf(H) = 0,39.
Príklad 50
Izobutoxykarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/N-izobutoxykarbonyl-(L)-Val/
Analogicky ako v príklade 37 sa získa z© 70 mg (0,19 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNLeu]-H (z príkladu 13a), 130 mg (0,58 mmol) N-(izobutylkarbonyl)-(L}-valínu, 256 mg (0,58 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 78 mg (0,58 mmol) l'-hydroxybenztriazolu a 3,9 ml 0,3-molámeho N-metymorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po chromatografickom spracovaní na silikagéli so zmesou metylénchloridu a éteru v pomere 1:1a lyofilizáciou frakcií obsahujúcich produkt z dioxánu. FAB-MS: (M + H)+ = 650, tRet(I) = 26,4 min., Rf(H) = 0,38.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto:
a) N-(Izobutoxykarbonyl)-(L)-valín
Roztok 10 g (85,3 mmol) (L)-valínu v 100 ml 2-normálneho roztoku hydroxidu sodného sa uvedie do styku s 11,2 ml (85,3 mmol) izobutylchlórformiátu a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Reakčný roztok sa premyje metylénchloridom a okyslí 4-normálnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, prefiltrujú sa cez vatu a odparením poskytnú zlúčeninu pomenovanú v nadpise, vo forme bezfarebnej živice.
'H-NMR (200 MHz, C D, OD): 0,95 (m, 12H), 1,9 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,85 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,05 (široký dublet, 1H) ppm.
Príklad 51 N-/3-(Tetrazol-l-yl)propionyl/-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/N-3-(tetrazol-1 -yl)propionyl)-(L)- Val/
Analogicky ako v príklade 37 sa získa zo 150 mg (0,42 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNLeu]-H (z príkladu 13a), 251 mg (1,04 mmol) N-/3-(tetrazol-l-yl)propionyl/-(L)-valínu z príkladu 44a, 460 mg (1,04 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris- (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 140 mg (1,04 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 6,9 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a diizopropyléteru a lyofilizáciou zo zmesi dioxánu, terc.-butanolu a vody. FAB-MS: (M + Hf = 689, tRa(I) = 14,7 min., R<(K) = 0,36.
Príklad 52
Acetyl-Val-[PheNNLeu]«—/N-acetyl-Val/
Analogicky ako v príklade 37 sa získa zo 70 mg (0,19 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNLeu]-H (z príkladu 13a), 184 mg (1,16 mmol) N-acetyl-(L)-valínu, 512 mg (1,16 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 156 mg (1,16 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 7,8 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a metanolu prídavkom diizopropyléteru a lyofilizáciou zo zmesi dioxánu, terc.-butanoiu a vody. (Podľa vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie je možné odlíšiť 2 diastereoizoméry.) FAB-MS: (M + H)+ = 534, tRet(I) = 14,7 a 15,1 min., Rf(D) = 0,35.
Príklad 53 Boc-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/(L)-Val/-Boc
Podobne ako v príklade 7 sa získa z 300 mg (0,83 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNLeu]-H (z príkladu 13a), 722 mg (3,33 mmol) Boc-(L)-valínu, 1,262 mg (3,33 mmol) O-benztriazol-l-ylo-N,N,N',N'-tetramctyluróniumhexafluórfosfátu a 0,927 mg (6,66 mmol) trietylamínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po chromatografickom prečistení na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a éteru v pomere 1:1, vyzrážaním frakcií obsahujúcich produkt a lyofilizáciou z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ = 650, tRet(I) = 26,3 min., RrfH) = 0,64.
Príklad 54 H-(L)-Val-[PheNNLeu]«-/(L)-Val/-H.3HCl
Analogicky ako v príklade 5 sa získa z 396 mg (0,61 mmol Boc-(L)-[Phe''NLeu]<“/(L)-Val/-Boc z príkladu 53 a 10 ml 4-normálneho chlorovodíka v dioxáne, po lyofilizácii reakčného roztoku, zlúčenina pomenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 450, tRe,(II) = 24,1 min., Rt(K) - 0,25.
Príklad 55 N-Tiomorfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]«-/N-tiomorfolinokarbonyl-(L)-Val/
Ak sa vychádza zo 100 mg (1,16 mmol) trihydrochloridu H-(L)-Val-[Phe™Leu]<-/(L)-Val-H, 78,5 mg (0,47 mmol) (4-tiomorfolinylkarbonyl)chloridu z príkladu 6a a 0,172 ml trietylamínu v dimetylformamide, analogickým spôsobom ako v príklade 3 sa po chromatografickom čistení na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5, zrážaní frakcií obsahujúcich produkt zo zmesi metylénchloridu a hexánu a po lyofilizácii z dioxánu, získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorú tvorí amorfná tuhá látka. FAB-MS: (M + + H)’ = 708, tRct(I) = 21,4 min., Rf(E) = 0,45.
Príklad 56
2(R, S>-Tetrahydrofuiylrnetoxykarbonyl-(L)-Val-[ChaNNLeu] </N-2(R, S)-tetrahydrofurylmetoxykarbonyl-(L)-Val/
Analogicky ako v príklade 37 sa získa z 80 mg (0,22 mmol) trihydrochloridu H-[ChaN''Lcu]-H, 160 mg (0,65 mmol) N-/2(R, S)-tetrahydrofurylmetoxykarbonyl/-(L)-valínu, 289 mg (0,65 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 88 mg (0,65 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 4,34 ml 3-molárneho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po chromatografickom prečistení na silikagéli s etylacetátom ako elučným činidlom a lyofilizáciou frakcií obsahujúcich produkt z dioxánu. FAB-MS: (M + H)+ = 712, tRet(I) = 22,4 min., Rf(E) = 0,21.
Východiskové zlúčeniny sa vyrobia takto:
a) H-[ChaNNLeu]-H.3HCl
Podobne ako v príklade 5 sa získa zo 150 mg (0,33 mmol) Boc-fCha^Leuj-Boc a 10 ml 4-normálneho chlorovodíka v dioxáne 100 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise, po lyofilizácii reakčného roztoku. Výťažok predstavuje 83 % teórie. Rf(K) = 0,26.
b) Boc-[ChaNSLeu]-Boc
Roztok 200 mg (0,24 mmol) Boc-[PheNNLeu]-Boc (príklad 12) v 15 ml metanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 10 mg Nishimurovho katalyzátora (monohydrátu oxidu roditého a oxidu platičitého, Degussa) pri tlaku vodíka 100 kPa počas 4 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa úplne odparí a po kryštalizácii zo zmesi metylénchloridu a hexánu sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise. tRet(I) = 26,7 min., Rf(V) = 0,21.
c) N-/2(R, S)-Tetrahydrofurylmetoxykarbonyl/-(L)-valín
Podobne ako v príklade 50a sa získa zo 7 g (60 mmol) (L)-valínu a 9,8 g (60 mmol) 2(R, S)-tetrahydrofurylmetylchloroformiátu (Hctcrocyclcs 27, 1155 (1988)) v 100 ml 2-normálneho roztoku hydroxidu sodného a 30 ml dioxánu zlúčenina pomenovaná v nadpise, ako zmes 2 diastereoizomérov. tRet(I) = 23,5 a 23,8 min.
Príklad 57
Z-Val-[PheNNLeu]<-/N-(3-(tetrazol-l-yl)propionyl)-Val/
Analogicky ako v príklade 37 sa získa zo 100 mg (0,21 mmol) Z-Val-[Phe’';KLeu]-H, 75 mg (0,31 mmol) N-/3-(tetrazol-l-yl)-(L)-valínu/ z príkladu 44a, 137 mg (0,31 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, 42 mg (0,31 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 2 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a hexánu a lyofilizácii zo zmesi dioxánu a terc.-butanolu. (Podľa vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie sú rozoznateľné 2 diastereoizoméry.) FAB-MS: (M + H)+ = 708, tRet(I) = = 21,1 a21,l min., Rf(D) = 0,45.
Východiskové zlúčeniny sa vyrobia takto:
a) Z-(L)-Val-[PheNNLeu]-H
Roztok 250 mg (0,43 mmol) Z-(L)-Val-[PhcNNLeu]-Boc v 5 ml kyseliny mravčej sa mieša pri laboratórnej teplote počas 7,5 hodín. Po tomto čase sa podľa vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie už nedá stanoviť žiadna východisková zlúčenina (tRct(I) = 27,5) a reakčný roztok sa odparí. Odparok sa rozpustí v chloroforme a premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Chloroformová fáza sa prefiltruje cez vatu a poskytne surovú zlúčeninu pomenovanú v nadpise, po odparení rozpúšťadla. tRet(I) = 16,7 min., Rf(K) = 0,21.
b) Z-(L)-Val-[PhcNNLcu]-Boc
Podobne ako v príklade 37 sa získa zo 230 mg (0,653 mmol) H-[PheNNLeu]-Boc, 247 mg (0,98 mmol) Z-(L)-valinu, 434 mg (0,98 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, 133 mg (0,98 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 6,5 ml 0,3-molárneho N-metylmorfolinu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a metanolu prídavkom diizopropyléteru. FAB-MS: (M + H)+ = 585, tRet(I) = 27,5 min., Rf(C) = 0,71.
c) H-[PheVNLcu]-Boc
Analogicky ako v príklade 17a sa získa, ak sa vychádza z 1,72 g (2,84 mmol) N-trifluóracetyl-[PheNNLeu]-Boc a 24 ml 1 -normálneho vodného roztoku uhličitanu sodného v 90 ml metanolu, zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá sa vyzráža z metylénchloridu prídavkom diizopropyléteru. tRel(I) = 14,9 min., Rf(K) = 0,38.
d) \-Trifluóracctyl-[PheNSl.eLi]-Boc
Podobne ako v príklade 16 sa získa, ak sa vychádza z 3 g (11,57 mmol) 2(R)-/l’-(S)-(trifluóracetylammo)-2'-fenyletyl/-oxiránu z príkladu lód a 2,3 g (12,15 mmol) terc.-butyl-3-izobutylkarbazátu (výroba pozri J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 (1975)), zlúčenina pomenovaná v nadpise, po chromatografickom vyčistení na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a éteru v pomere 20 : 1. tRet(I) = 24,7 mm., Rf(W) = 0,36.
Príklad 58 Acetyl-Val-[PheNNLeu]«-/N-(2-(R,S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl)-Val
Analogicky ako v príklade 37 sa získa 140 mg (0,3 mmol) dihydrochloridu acetyl-fLj-Val-fPhe^Leu]-H, 132 mg (0,45 mmol) N-/2-(R, S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl-(L)-valínu (výroba pozri Synth., Struct., Funct., Proc. Am. Pept. Symp., 7th, 85 (1981)), 199 mg (0,45 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 61 mg (0 , 45 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 3,5 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolinu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a diizopropyléteru a lyofilizácii z dioxánu. (Podľa vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie sa dajú rozoznať 2 diastereoizoméiy.) FAB-MS: (M + H)+ = 667, = 17,9 a 18,4 min, Rf(D) = 0,33.
Východiskové zlúčeniny sa vyrobia takto:
a) Acetyl-Val-[PheNNLcu]-H.2HCI
Ak sa vychádza z 230 mg (0,46 mmol) acetyl-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc, analogicky ako v príklade 2a sa po lyofilizácii získa zlúčenina pomenovaná v nadpise. tRct(I)= 10,5 min., Rf(D) = 0,38.
b) Acetyl-Val-[PheNNLeu]-Boc
Analogicky ako v príklade 37 sa získa z 250 mg (0,71 mmol) H-fPhe^^Leuj-Boc z príkladu 57c),170 mg (1,07 mmol) N-acetyl-(L)-valínu, 471 mg (1,07 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu,144 mg (1,07 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 7,1 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní z metylénchloridu prídavkom diizopropyléteru a lyofilizáciou z dioxánu. FAB-MS: (M + H)+ = 493, tRel(l) = 20,5 min, Rf(D) = 0,59.
Príklad 59 N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/N-(3-(tetrazolyl-1 -y l)propionyl)-V al/
Analogicky ako v príklade 37 sa získa zo 100 mg (0,19 mmol) dihydrochloridu N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]-H, 67 mg (0,38 mmol) N-/3-(tetrazoľl-yl)propionyl/-(L)-valínu z príkladu 44a, 124 mg (0,28 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris (dimetylamino) fosfoniumhexafluórfosfátu, 38 mg (0,28 mmol) l'-hydroxybenztriazolu a 2,1 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní z metylénchloridu prídavkom diizopropyléteru a lyofilizáciou z dioxánu. (Podľa vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie sú rozoznateľné 2 diastereoizoméry.) FAB-MS: (M + H)+ = 687, tRc,(I) = 15,2 a 15,4 min, Rf(D) = 0,25.
Východiskové zlúčeniny sa vyrobia takto:
a) N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]-H.2HCl
Podobne ako v príklade 2a, ak sa vychádza z 279 mg (0,49 mmol) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc, sa po lyofilizácii získa zlúčenina pomenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 464, tRet(II) = 30,3 min, Rf(D) = 0,46.
b) N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc
Podobne ako v príklade 37 sa získa, ak sa vychádza z 250 mg (0,71 mmol) H-fPhe^Leuj-BoĽ z príkladu 57c), 265 mg (1,07 mmol) N-morfolinokarbonyl-(L)-valínu z príkladu 7a, 471 mg (1,07 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, 144 mg (1,07 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 7,1 ml 0,3-molárneho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a hexánu a lyofilizáciou z dioxánu. FAB-MS: (M + H)+ = 56493, tReI(I) = 21,5 min, R/K) = 0,69.
Príklad 60
N-Trifluóracetyl-[PheNNLeu]<-/N-(2(R, S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl)-(L)-Val/
Analogicky ako v príklade 37 sa získa zo 136 mg (0,32 mmol) dihydrochloridu N-trifluóracetyl-[PheNNLeu]-H, 142 mg (0,49 mmol) N-/2(R, S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl-(L)-valínu (výroba pozri Synth, Struct, Funct, Proc. Am. Pept. Symp, 7th, 85 (1981)), 115 mg (0,49 mmol) bcnztriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, 66 mg (0,49 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 3,5 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po chromatografickom čistení na silikagéli s použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 15:1, vyzrážaní frakcií obsahujúcich produkt zo zmesi metylénchloridu a diizopropyléteru a lyofilizácii zo zmesi dioxánu a terc.-butanolu. (Podľa vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie sa dajú rozoznať 2 diastereoizoméry.) FAB-MS: (M + H)+ = 622, tRn(I) = 21,6 a 22,0 min, R/K) = 0,26.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto: a) N-Trifluóracetyl-[PheNNLeu]-H.2HC 1
Analogicky ako v príklade 2a sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ak sa vychádza z 300 mg (0,67 mmol) N-trifluóracetyl-fPhe^^Leuj-Boc z príkladu 57d a napokon sa uskutoční lyofilizácia. Rf(W) <0,1.
Príklad 61
Z-(L)-Val-[PheNNNlc] <-/N-(2(R, S)-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)-3-metyl)butyryl/
Analogicky ako v príklade 37 sa získa zo 100 mg (0,17 mmol) dihydrochloridu Z-(L)-Val-[PheNNNle]-H, 69 mg (0,27 mmol) kyseliny 2(R, S)-/N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl-3-metylmaslovej (N-(2-morfolinoetyl)monoamidu kyseliny fcnylpropylmalónovej) 119 mg (0,27 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris-(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, 36 mg (0,27 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 2,1 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a diizopropyléteru a lyofilizácii z dioxánu. (Podľa vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie je možné rozlíšiť 2 diastereoizoméry.) FAB-MS: (M + H)+ = 725, tRet(I) = 17,2 a 17,6 min., RXD) = 0,56.
Východiskové zlúčeniny sa vyrobia takto:
a) Z-(L)-Val-[PheNNNle]-H.2HCl
Ak sa vychádza z 310 mg (0,53 mmol) Z-(L)-Val-[PheNNNle]-Boc, spôsobom analogickým ako v príklade 2a, získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise, po uskutočnení lyofilizácie. tRet(I) = 16,4 min, Rf(U) = 0,25.
b) Z-(L)-Val-[PhcNNNle]-Boc
Analogicky ako v príklade 37 sa získa z 250 mg (0,71 mmol) H-[PheNNNlc]-Boc, 268 mg (1,07 mmol) Z-(L)-valínu, 472 mg (1,07 mmol) bcnztriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfómumhexafluórfosfátu, 144 mg (1,07 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 7,1 ml 0,3-molárneho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po chromatografickom čistení na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 40 : 1 a vyzrážaní frakcií obsahujúcich produkt zo zmesi metylénchloridu a diizopropyléteru. tRet(I) = = 25,6 min, RKX) = 0,17.
c) H-tPhe^Nlej-Boc
Ak sa vychádza z 830 mg (1,85 mmol) N-trifluóracetyl-[PheNNNie]-Boc, spôsobom analogickým príkladu 17a sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a diizopropyléteru. tRet(I) = 15,4 min, Rf(K) = 0,54.
d) N-Trifluóracetyl-[PheNNNle]-Boc
Analogicky ako v príklade 16 sa získa, ak sa vychádza z 1 g (3,86 mmol) 2(R)-/ľ-(S)-(trifluóracetylamino)-2-fenyl-ety)/oxiránu z príkladu lód a 720 g (3,86 mmol) terc.-butyl-3-butylkarbazátu, zlúčenina pomenovaná v nadpise, po chromatografickom prečistení na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a éteru v pomere 20 : 1. tRet(I) = 25,3 min, R f Q) = 0,43.
e) terc.-Butyl-3-butylkarbazát
Podobne ako v príklade 4b sa získa z 18,0 g (136,2 mmol) tere.-butylkarbazátu a 12,3 ml (136,2 mmol) n-butanalu zodpovedajúci terc.-butoxykarbonylhydrazón s hmotnosťou 25 g (výťažok 99 % teórie) ako surová látka, ktorá sa hydrogenuje ako je opísané v príklade 4a v prítomnosti 10 g 5 % platiny na uhlí pri tlaku vodíka 400 kPa. Chromatografické čistenie surovej látky na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 poskytuje zlúčeninu pomenovanú v nadpise. Rf(N) = 0,44, 'H-NMR (200 MHz, CD3OD): 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,30 - 1,50 (m, 4H), 2,75 (t, J = 7 Hz, 2H) ppm.
f) Kyselina 2(R, S)-/N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl/-3-metylmaslová
Podobne ako v príklade 9b sa získa zo 7 g (43,7 mmol) racemického monometylesteru kyseliny izopropylmaslovej (Chem. Ber. 119, 1196 (1986)), 6,3 ml (48,1 mmol) aminoetylmorfolínu, 6,6 ml (43,7 mmol) dietylesteru kyseliny kyánfosfónovej a 12,8 ml (91,8 mmol) trietylamínu v dimetylformamide metylester kyseliny 2(R, S)-/N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl/-3-mctylmaslovej (N-morfolinoetylamidu metylesteru kyseliny izopropylmalónovej). Táto látka sa mieša počas 5 hodín v zmesi 28 ml 2-normálneho roztoku hydroxidu sodného a 28 ml dioxánu pri laboratórnej teplote, okyslí 2-normálnou kyselinou chlorovodíkovou a celkom odparí. Odparok sa digeruje etanolom, prefíltruje a po odparení filtrátu poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise. Rf(N) = 0,44, 'H-NMR (200 MHz, CD3OD): 0,95 a 1,00 (2d, J = 7 Hz, 6H), 2,25 (m, 4H), 2,7 (m, 6H), 2,75 (d, J = 8 Hz, IH), 3,45 (m, 2H), 3,75 (m, 4H) ppm.
Príklad 62
Z-ľLj-Val-jPhe^Nle]·*—/N-(3-(tetrazol-l-yl)propionyl)-Val/
Podobne ako v príklade 37 sa získa zo 100 mg (0,18 mmol) dihydrochloridu Z-(L)-Val-[Phe’sNNle]-H (z príkladu 61a), 65 mg (0,27 mmol) N-/3-(tetrazol-l-yl)propionyl)/-(L)-valínu z príkladu 44a, 119 mg (0,27 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, 36 mg (0,27 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 2,1 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolinu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a diizopropyléteru a lyofilizáciou zo zmesi dioxánu a terc.-butanolu. (Podľa vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie je možné rozoznať 2 diastereoizoméry.) FAB-MS: (M + H)+ = 708, tRe,(I) = = 20,3 a 20,6 min., R[(D) = 0,43.
Príklad 63
Z-(L)-Val-[PheNNNle]<-/N-(2(R, S)-(N-(2-pyridyImetyl)karbamoyl)-3-metyl)butyryl/.(dibenzénsulfonát)
Podobne ako v príklade 37 sa získa z 95 mg (0,17 mmol) dihydrochloridu Z-(L)-Val-[PheNNNle]-H (z príkladu 61a), 60 mg (0,26 mmol) N-(2-pikolyl)monoamidu kyseliny (R, S)-izopropylmalónovej, 113 mg (0,26 mmol) benztria2ol-l-yloxy-tris(dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 35 mg (0, 26 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 2,0 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po chromatografickom čistení na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 15 : 1. Získanú zlúčeninu tvorí voľný amín, ktorý sa rozpustí v metylénchloride, uvedie do styku s 2 ekvivalentmi kyseliny benzénsulfónovej a vyzráža pridaním diizopropyléteru. Lyofilizáciou z terc.-butanolu sa získa dibenzénsulfonát. (Podľa vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie je možné rozoznať 2 diastereoizoméry.) FAB-MS: (M + + H)+ = 703, tRet(I) = 17,7 a 18,0 min., Rf(D) = 0,54.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto:
a) N-(2-Pikolyl)monoamid kyseliny izopropylmalónovej
Roztok 15 g (93,6 mmol) monometylesteru kyseliny izopropylmalónovej (výroba pozri Chem. Ber. 119, 1196 (1986)) v 150 ml tetrahydrofuránu sa uvedie do styku s 10,6 ml (103 mmol) N-metylmorfolínu a potom sa prekvapká 13,5 ml (103 mmol) izobutylchloroformiátu. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút, potom sa pridá 15,3 ml (150 mmol) 2-pikolylamínu a vzniknutá suspenzia sa mieša počas 2 hodin. Reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom, premyje 1-normálnym roztokom hydroxidu sodného a vodou, organická fáza sa filtruje cez vatu a odparí. Kryštalizáciou odparku sa získa N-(2-pikolylamid) metylesteru kyseliny izopropylmalónovej, ktorý sa hydrolyzuje ako je opísané v príklade 61 f pôsobením 2-normálneho roztoku hydroxidu sodného a dioxánu na zlúčeninu pomenovanú v nadpise. tRet(Il) = 16,0 min.
Príklad 64 Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/N-(3-(tetrazol-l-yl)propionyl)-(L)-Val/.(benzénsulfonát)
Analogicky ako v príklade 37 sa získa zo 100 mg (0,16 mmol) Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-H z príkladu 22a, 59 mg (0,25 mmol) N-/3-(tetrazol-l-yl)propionyl/-(L)-valínu z príkladu 44a, 109 mg (0,25 mmol) benztriazol-1 -yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, 33 mg (0,25 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 1,19 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a diizopropyléteru. Táto zlúčenina je tvorená voľným aminom, ktorý sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a metanolu, uvedie do styku s 1 ekvivalentom kyseliny benzénsulfónovej a vyzráža prídavkom hexánu. Lyofilizáciou z terc.-butanolu sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ako dibenzénsulfonát. FAB-MS: (M + H)+ = 760, tRn(I) = 21,6 min., Rf(B) = 0,49.
Príklad 65 Metylsulfonyl-[PheNNPhe]<-/N-fenylacetyl-(L)-Val/
132 mg (0,28 mmol) dihydrochloridu metylsulfonyl-[PhcNNPhc]-I I sa nechá reagovať analogicky ako v príklade 7 so 197 mg (0,84 mmol) N-fenylcetyl-(L)-valínu (výroba pozri Mem. Tokyo Univ. Agric. 20, 51 (1978)), 317 mg (0,84 mmol) O-benztriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu a 0,23 ml (1,67 mmol) trietylamínu v dimetylaformamide a po vyzrážaní z metanolu prídavkom éteru poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 581, tRel(I) = 20,2 min., R^B) = 0,64.
Východiskové zlúčeniny sa vyrobia takto:
a) Metylsulfonyl-[PheNKPhc]-H.2HCl
Analogicky ako v príklade 2a sa získa, ak sa vychádza zo 130 mg (0,28 mmol) metylsulfonyl-[PheNNPhe]-Boc, po lyofilizácii zlúčenina pomenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 364 tRct(II) - 28,5 min., Rf(K) = 0,56.
b) Metylsulfonyl-[PhcNNPhe]-Boc
Podobne ako v príklade 16a sa získa, ak sa vychádza z 1,1 g (4,56 mmol) 2(R)-/ľ(S)-(metylsulfonylamino)-2'-fenyletyl/oxiránu a 1,11 g (5,02 mmol) terc.-butyl-3-benzylkarbazátu (výroba pozri J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 (1975)), zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorú tvorí diastereoizoméma zmes v pomere 4:1. Kryštalizáciou zo zmesi metylénchloridu a hexánu sa zlepší pomer v prospech 2S-diastreoizomérov na 10 : 1. FAB-MS: (M + H)+ = 464, tRe,(I) = 21,3 min., Rf(N) = 0,26.
c) 2(R)-/1 ’(S)-(Metylsulfonylamino)-2'-fenyletyl/oxirán
Roztok 1 g (6,8 mmol) l-fenyl-3-butén-2(S)-amínu z príkladu 16b v 10 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C uvedie do styku s 2,36 g (13,6 mmol) anhydridu kyseliny metánsulfónovej a 1,88 ml (13,6 mmol) trietylamínu a mieša sa počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa premyje vodou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa prefiltruje cez vatu a odparí, čím sa získa 2(S)-metylsulfonylamino-l-fenyl-3-butén. 1 g (4,4 mmol) tejto surovej látky sa rozpustí v 30 ml metylénchloridu, pri laboratórnej teplote uvedie do styku s 3,5 g (17,7 mmol) kyseliny 4-chlórperbenzoovej a všetko sa mieša počas 18 hodín. Reakčný roztok sa päťkrát premyje 10 % vodným roztokom siričitanu sodného, prefiltruje cez vatu a odparí do sucha. Podľa 'H-MNR analýzy surový produkt obsahuje obidva epiméry (2R) a (2S) v pomere 4:1.
'H-NMR (200 MHz, CD3OD): 2,30 a 2,52 (2s, spolu 3H), 2,6 - 3,2 (m, 5H), 3,55 (m, IH), 7,32 (m, 5H) ppm.
Príklad 66 Metoxykarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]«-/N-metoxykarbonyl-(L)-Val/
Analogicky ako v príklade 37 sa získa z 200 mg (0,55 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNLeu]-H (z príkladu 13a), 291 mg (1,66 mmol) N-metoxykarbonyl-(L)-valinu (výroba pozri Chem. Lett. 705 (1980)), 735 mg (1,66 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris-(dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 225 mg (1, 66 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 11 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a diizopropyléteru a lyofilizáciou z dioxánu. FAB-MS: (M + H)+ = = 566, tKn(I) = 18,6 min., Rf(U) = 0,33.
Príklad 67 Metylkarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/N-metoxykarbonyl-(L)-Val/
Analogicky ako v príklade 37 sa získa z 200 mg (0,48 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNLeu]-H (z príkladu 42b), 255 mg (1,45 mmol) N-metoxykarbonyl-(L)-valínu (výroba pozri Chem. Lett. 705 (1980)), 643 mg (1,45 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris-(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, 196 mg (1,45 mmol) l'-hydroxybenztriazolu a 9,7 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a diizopropyléteru a lyofilizáciou z dioxánu. FAB-MS: (M + H)+ = = 618, t^I) = 19,5 min., Rf(U) = 0,22.
Príklad 68 Metylkarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-CN)Phe]<-/N-metoxykarbonyl-(L)-V al/
Podobne ako v príklade 37 sa získa z 200 mg (0,48 mmol) trihydrochloridu H-[PheNN(p-CN)Phe]-H (z príkladu 47a), 250 mg (1,43 mmol) N-metoxykarbonyl-(L)-valínu (výroba pozri Chem. Lett. 705 (1980)), 631 mg (1,43 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris-(dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu, 193 mg (1, 43 mmol) ľ-hydroxybenztriazolu a 9,5 ml 0,3-molámeho N-metylmorfolínu v dimetylformamide zlúčenina pomenovaná v nadpise, po chromatografickom čistení na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 15:1 a lyofilizácii frakcií obsahujúcich produkt z dioxánu. FAB-MS: (M + H)+ = 625, tRet(l) = 18 min., Rf(U) = 0,31.
Príklad 69
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/N-(2(R, S)-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)-3-metyl)butyryl/
Analogicky ako v príklade 18 sa nechá 23,0 mg (0,089 mmol) kyseliny 2(R, S)-/N-(2-morfo linoetyl)karbamoyl/-3-metylmaslovej (príklad 61 f) a 45 mg (0,081 mmol) Z-ÍLj-Val-Kp-FjPhe^p-FjPheJ-H (príklad 32) s 33,8 mg (0,089 mmol) O-benztriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu v 0,76 ml 0,25-molámeho N-metylmorfolínu v acetonitrile na zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá sa vyzráža zo zmesi dimetylformamidu a diizopropyléteru. DC. Rf(P) = 0,42, FAB-MS: (M + H)+ = 795.
Príklad 70 Z-(L)-Val-[(p-F)PheNls(p-F)Phe]<-/N-(2(R, S)-(N-(2-pyridylmetyl)karbamoyl)-3-metyl)butyryl/
Podobne ako v príklade 18 sa nechá reagovať 21,0 mg (0,089 mmol) N-(2-pikolyl)amidu racemickej kyseliny izopropylmalónovej (príklad 63 a) a 45 mg (0,081 mmol) Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H (príklad 32) s 33,8 mg (0,089 mmol) O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu v 0,76 ml 0,25-molámeho N-metylmorfolinu v acetonitrile na zlúčeninu pomenovanú v nadpise a táto sa vyzráža zo zmesou dimetylformamidu s diizopropyléterom. DC: Rf(P) = = 0,52, FAB-MS: (M + H)+ = 773.
Príklad 71
Podobne ako niektorým z uvedených spôsobov sa môžu vyrobiť tiež tieto zlúčeniny:
a) Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phc]<-/(L)-Val/-«-N-
-morfolinokarbonyl-Gly/,
b) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]«-/(L)-Val/«-N-morfolinokarbonyl-Gly/,
c) N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-Z a
d) N-(morfolinosulfonyl)-(L)-Val-[PheNNLeu]«-/N-(morfolinosulfonyl)-(L)- V al/.
Príklad 72
Želatínový roztok
Sterilný vodný roztok s 20 % cyklodextrínu ako pomocného rozpúšťadla a jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) uvedených v predchádzajúcich príkladoch ako účinnej látky, sa pri zahrievaní zmieša so sterilným roztokom želatíny, ktorý ako konzervačný prostriedok obsahuje fenol, pri aseptických podmienok tak, že sa získa
1,0 ml roztoku tohto zloženia:
účinná látka 3 mg želatína 150,0 mg fenol 4,7 mg destilovaná voda s 20 % cyklodextrínu ako pomocného rozpúšťadla 1,0 ml
Príklad 73
Sterilná suchá substancia pre injekcie mg jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) uvedených v predchádzajúcich príkladoch, ako účinnej látky, sa rozpustí v 1 ml vodného roztoku s 20 mg manitu a 20 % cyklodextriénu ako pomocného rozpúšťadla. Roztok sa prefiltruje pri sterilných podmienkach, plní pri aseptických podmienkach do ampúl s objemom 2 ml, ochladí na nízku teplotu a lyofilizuje. Pred použitím sa lyofílizát rozpustí v 1 ml destilovanej vody alebo 1 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Roztok sa používa intramuskuláme alebo intravenózne. Tento pro striedok sa môže tiež plniť do striekacích ampúl s dvojitou komorou.
Príklad 74
Nosný sprej
Zmes 3,5 ml Myglyolu 812R a 0,08 mg benzylakoholu sa suspenduje v 500 mg jemne rozomletého prášku (častice s veľkosťou menšou ako 5,0 μιη) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenej v niektorom z predchádzajúcich príkladov, ako účinnej látky. Táto suspenzia sa plní do zásobníkov vybavených dávkovacím ventilom. Do zásobníka sa zavedie 5,0 g Freónu 12R pri tlaku pomocou ventilu umiestneného na zásobníku. Pretrepávaním sa „Freón“ rozpustí v zmesi Myglyolu a benzylalkoholu. Tento sprejový zásobník obsahuje približne 100 dávkových jednotiek, ktoré sa môžu aplikovať jednotlivo.
Príklad 75
Lakované tablety
Na výrobu 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 100 mg účinnej látky, sa spracujú tieto zložky:
účinná látka 1000g kukuričný škrob 680g koloidná kyselina kremičitá 200g stearát horečnatý 20g kyselina steárová 50g nátriumkarboxymetylovaný škrob 250g voda podľa potreby
Zmes jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) uvedených v niektorom z predchádzajúcich príkladov ako účinnej látky, 50 mg kukuričného škrobu a kyseliny kremičitej sa spracuje so škrobovým mazom pripraveným z 250 mg kukuričného škrobu a 2,2 kg demineralizovanej vody na vlhkú hmotu. Táto hmota sa pretlčie cez sito s veľkosťou ôk 3 mm a suší sa v sušičke s vírovou vrstvou pri teplote 45 °C počas 30 minút. Vysušený granulát sa pretlači cez sito s veľkosťou ôk 1 mm, zmieša sa s predtým preosiatou zmesou (veľkosť ôk 1 mm) 330 mg kukuričného škrobu, stearátu horečnatého, kyseliny steárovej a nátriumkarboxymetylovaného škrobu a zlisuje sa do slabo vyklenutých tabliet.
Test účinnosti zlúčenín podľa vynálezu
Analogickým spôsobom ako opísal A. D. Richards a kol. v J. Biol. Chem., 265(14), 7733 - 7736 sa stanoví schopnosť ďalej uvedených zlúčenín z príkladov potláčať HIV-1-proteázu (vyrobenú podľa údajov S. Billicha a kol. v J. Biol. Chem., 264 (34), 17905 - 17908 (1990)) v prítomnosti ikozapeptid-substrátového analógu RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR (substrát HIVl-1-proteázy, vyrobený peptidovou syntézou podľa známeho spôsobu, ktorý opísal J. Schneider a kol. v Celí. 54, 363 - 368 (1988)), čo zodpovedá štiepnemu miestu predchodcu gag-proteínu. Tento substrátový analóg a jeho štiepne medziprodukty sa môžu kvantitatívne analyzovať vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC).
Každá testovaná látka sa rozpustí v dimetylsulfoxide. Testovanie enzýmu sa uskutočňuje po pridaní vhodne nariedenej testovanej látky v 20 mmolámej kyseline β-morfolinoetánsulfónovej (MES-pufre) s hodnotou pH 6,0, k testovanej zmesi, ktorá obsahuje v 20 mmol MES-pufŕu s hodnotou pH 6,0 122 pmol uvedeného ikozapeptidu. Testovaný objem každej násady predstavuje 100 μΐ. Reakcia sa zaháji prídavkom 10 μΐ roztoku HIV-1-proteázy a po jednohodinovej inkubácii pri teplote 37 “C sa reakcia zastaví pridaním 10 μΐ 0,3-molámej kyseliny chloristej. Po odstredení skúšobnej vzorky vždy v prie behu 5 minút pri preťažení 10 000 x g sa 20 μΐ získaného supernatanta vnesie na stĺpec pre vysokotlakovú kvapalinovú chromatografiu s rozmerom 125 x 4,6 mm, naplnený NucleosilR C18-5 μ (Macherey & Nagel, Diiren, SRN). Odštiepený ikozapeptid, rovnako ako produkt štiepenia, sa zo stĺpca gradientovo eluujú: 100 % eluát 1 —> 50 % eluát 1 + 50 % eluát 2 (eluát 1:10% acetonitrilu, 90 % vody a 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, eluát 2: 2,75 % acetonitrilu, 25 % vody a 0,08 % kyseliny trifluóroctovej) počas 15 minút pri výtokovej rýchlosti 1 ml za minútu. Po eluovaní sa reakčné produkty kvantifikujú s použitím výšky piku štiepneho produktu pri 215 nm.
Dosiahnu sa výsledky merania, obsiahnuté v tabuľke.
Tabuľka
Hodnota potlačenia (IC50) pre testované zlúčeniny
Zlúčenina z príkladu IC5(, (pmol)
2 0,033
8 0,36
9 0,5
11 0,095
13 0,01
15 0,015
18 0,35
20 0,3
21 0,85
24 0,014
27 0,14
28 0,028
30 0,95
31 0,085
33 0,025
34 0,033
35 0,03
37 0,065
38 0,0085
40 0,13
41 0,65
43 0,18
44 0,13
45 0,022
46 0,028
47 0,05
48 0,024
49 0,25
50 0,37
51 0,032
52 0,045
55 0,032
56 0,112
57 0,026
58 0,023
59 0,1
61 0,07
62 0,08
63 0,38
64 0,38
66 0,053
67 0,049
68 0,088
69 0,3
70 0,14
IC50 udáva koncentráciu testovanej zlúčeniny, pri ktorej táto zlúčenina prejavuje maximálny inhibičný účinok.

Claims (9)

1. Hydrazínový derivát všeobecného vzorca (I) v ktorom
R1 a R9 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižši alkyl)-karbamoyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxyj-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, (nižší alkylj-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkylj-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9, s podmienkou, že najviac jeden zo substituentov R1 a R9 znamená atóm vodíka,
R3 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou,
R7 znamená nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, pričom výraz „nižší“ znamená, že takto definovaný zvyšok obsahuje od 1 do maximálne 7 atómov uhlíka vrátane tu uvedených medzných hodnôt, alebo jeho soľ, ak sú prítomné skupiny tvoriace soľ.
2. Hydrazínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
R1 znamená nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú skupinu, fenyl-(nižši alkoxyj-karbonylovú skupinu, monovalentný zvyšok alifatickej aminokyseliny, pripojený cez karboxyskupinu, zvolený z valínu, alanínu, leucínu a izoleucínu, alebo zvyšok viazaný cez karboxyskupinu na atóm dusíka aminoskupiny, ktorá je acylovaná jedným zo zvyškov vybraných z fenyl(nižšej alkanoylovej), morfolino-(nižšej alkanoylovej), tiomorfolino-(nižšej alkanoylovej), pyridyl-ínižšej alkanoylovej), (nižší alkoxyj-karbonylovej alebo fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovej skupiny, pričom všetky vymenované aminokyseliny sú vo f orme D, (D, L) alebo L, R3 predstavuje fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu,
R7 znamená nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu a
R9 má jeden z významov uvedených pre R1, a asymetrické atómy uhlíka, nesúce zvyšok R3 a hydroxyskupinu, majú S-konfiguráciu, pričom výraz nižší znamená, že takto definovaný zvyšok obsahuje od 1 do maximálne 7 atómov uhlíka vrátane tu uvedených medzných hodnôt, alebo jeho soľ, ak sú prítomné skupiny tvoriace soľ.
3. Hydrazínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
R1 a R9 znamenajú monovalentný radikál aminokyseliny (L)-valím acylovaný benzyloxykarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny, viazaný vždy cez karboxyskupinu,
R3 predstavuje benzyl a
R7 znamená benzyl, a asymetrické atómy uhlíka, nesúce zvyšky R3 a hydroxyskupinu, sú v S-konfigurácii, rovnako ako farmaceutický použiteľné soli tohto hydrazínového derivátu.
4. Hydrazínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
R1 a R9 znamenajú monovalentný radikál aminokyseliny (L)-valín, acylovaný 4-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny, viazaný vždy cez karboxyskupinu,
R3 predstavuje benzyl a
R7 znamená izopropyl a asymetrické atómy uhlíka, nesúce zvyšky R3 a hydroxyskupinu, sú v S-konfigurácii, rovnako ako farmaceutický použiteľné soli tohto hydrazínového derivátu.
5. Použitie hydrazínového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1, 2, 3 alebo 4, na výrobu farmaceutických prostriedkov na použitie pri spôsobe terapeutického ošetrovania ľudského alebo zvieracieho tela.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje hydrazínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1, 2, 3 alebo 4, alebo farmaceutický použiteľnú soľ takéhoto hydrazínového derivátu s aspoň jednou skupinou tvoriacou soľ, spolu s najmenej jednou farmaceutický použiteľnou nosnou látkou.
7. Použitie hydrazínového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1, 2, 3 alebo 4, alebo farmaceutický použiteľnej soli takéhoto hydrazínového derivátu s aspoň jednou skupinou tvoriacou soľ, na výrobu farmaceutických prostriedkov na použitie pri potláčaní účinku enzýmu HlV-gag-proteáza.
8. Spôsob výroby hydrazínového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde substituenty majú významy uvedené v nároku 1, a jeho solí, vyznačujúci sa tým, že
a) hydrazínový derivát všeobecného vzorca (III)
I H v ktorom
R9 znamená atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino- alebo N-tiomorfolino-karbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxyj-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, (nižší alkylj-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkylj-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná, alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich vymenovaných zvyškov R1 alebo R9, a
R7 znamená nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, sa aduje na epoxid všeobecného vzorca (IV) v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxyj-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, (nižší alkyl)-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkylj-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valinu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9 a
R3 znamená nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, pričom voľné funkčné skupiny s výnimkou skupín podieľajúcich sa na reakcii, sú prípadne v chránenej forme, a prípadne sa prítomné chrániace skupiny odštiepia, alebo b) na výrobu hydrazínového derivátu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R3, R7 a R9 majú významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) s podmienkou, že R1 neznamená atóm vodíka, aminozlúčenina všeobecného vzorca (V) v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxyj-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, (nižší alkyl)-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfoli nosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valinu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9 a
R3 a R7 znamenajú nezávisle od seba nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, sa nechá kondenzovať s kyselinou všeobecného vzorca (VI)
R9-OH (VI), v ktorom
R9 znamená atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkylj-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižši alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxyj-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxyj-karbonylovú, (nižší alkyl)-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valinu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9 a alebo reaktívnym derivátom tejto kyseliny, pričom voľné funkčné skupiny s výnimkou skupín, podieľajúcich sa na reakcii sú prípadne v chránenej forme, a prípadne sa prítomné chrániace skupiny odštiepia, alebo
c) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R3, R7 a R9 majú významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) s podmienku, že R9 neznamená atóm vodíka, aminozlúčenina všeobecného vzorca (VII) v ktorom
R9 znamená atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorŕ'olino-ínižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogčn-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkylj-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxyjkarbonylovú. tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, (nižší alkyl)-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9 a
R3 a R7 znamenajú nezávisle od seba nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, sa nechá kondenzovať s kyselinou všeobecného vzorca (VIII)
R'-OH (VIII), v ktorom
R1 znamená nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, tetrahydrofúranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, (nižší alkyl)-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo jc acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9 a alebo reaktívnym derivátom tejto kyseliny, pričom voľné funkčné skupiny s výnimkou skupín podieľajúcich sa na reakcii sú prípadne v chránenej forme, a pripadne sa prítomné chrániace skupiny odštiepia, alebo
d) na výrobu hydrazinového derivátu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R9 znamenajú dva rovnaké zvyšky významu uvedeného v nároku 1 s výnimkou atómu vodíka, a ostatné zvyšky majú uvedené významy, diaminozlúčenina všeobecného vzorca (IX) v ktorom
R3 a R7 znamenajú nezávisle od seba nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, sa nechá kondenzovať s kyselinou všeobecného vzorca (VIII)
R'-OH (VIII) alebo všeobecného vzorca (VI)
R’-OH (VI), v ktorých
R1 a R9 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-fnižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, tetrahydrofuranvl-(nižší alkoxy)-karbonylovu, (nižší alkyi)-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9 a alebo jej reaktívnym derivátom, pričom voľné funkčné skupiny s výnimkou skupín, podieľajúcich sa na na reakcii sú prípadne v chránenej forme, a prípadne sa prítomné chrániace skupiny odštiepia, alebo
e) na výrobu hydrazinového derivátu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R3, R7 a R9 majú významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa do zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) v ktorom
R7 znamená atóm vodíka a
R1 a R9 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, (nižší alkyl)-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9, s podmienkou, že nanajvýš jeden zo zvyškov R1 alebo R9 znamená atóm vodíka, a
R3 znamená nižšiu alkylovú, cyklohexyl-(nižšiu alkylovú) alebo fenyl-(nižšiu alkylovú) skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, zavedie zvyšok R7 substitúciou zlúčeninou všeobecného vzorca (XII)
R7-X (XII), v ktorom
X predstavuje odštiepiteľnú skupinu a
R7 má uvedený význam, pričom voľné funkčné skupiny s výnimkou skupín podieľajúcich sa na reakcii sú prípadne v chránenej forme, a prípadne sa prítomné chrániace skupiny odštiepia, alebo
f) v hydrazínovom deriváte všeobecného vzorca (I), kde R1 a R9 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, fenyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, kde nižší alkanoylový zvyšok je substituovaný karbamoylom, morfolino-(nižšiu alkanoylovú), tiomorfolino-(nižšiu alkanoylovú), pyridyl-(nižšiu alkanoylovú), chinolyl-(nižšiu alkanoylovú), tetrazolyl-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylom na atóme dusíka aminoskupiny substituovanú amino-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, halogén-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižšiu alkanoylovú) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovú, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovú, tetrahydrofúranyl-(nižši alkoxy)-karbonylovú, (nižší alkyl)-sulfonylovú skupinu, morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižši alkyl)-karbamoylovú skupinu alebo acylový zvyšok aminokyseliny, zvolenej z glycínu, alanínu, valínu, leucinu, izoleucínu, kyseliny glutámovej a asparagínu vo forme D, L alebo (D, L), kde α-aminoskupina nie je substituovaná alebo je acylovaná jedným zo zostávajúcich menovaných zvyškov R1 alebo R9, s podmienkou, že nanajvýš jeden zo zvyškov R1 alebo R9 znamená atóm vodíka, a s ďalšou podmienkou, že v príslušnej zlúčenine všeobecného vzorca (I) je aspoň jedna funkčná skupina chránená chrániacou skupinou, sa prítomné chrániace skupiny odštiepia, a podľa potreby sa hydrazínový derivát všeobecného vzorca (I) s aspoň jednou skupinou tvoriacou soľ, získaný jedným z uvedených spôsobov a) až f), prevedie na svoju soľ alebo sa získaná soľ prevedie na voľný hydrazínový derivát alebo na inú soľ a/alebo sa prípadne získaná izoméma zmes rozdelí a/alebo sa hydrazínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu prevedie na iný hydrazínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu.
9. Medziprodukt všeobecného vzorca (II) v ktorom
R3 a R7 majú významy uvedené v nároku 1, alebo soli tejto zlúčeniny, ak obsahujú skupiny tvoriace soľ, na výrobu hydrazínových zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
SK2062-92A 1991-07-03 1992-07-01 Ýroby, ako aj medziproduktyna ich výrobu SK279706B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH196291 1991-07-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK206292A3 SK206292A3 (en) 1995-02-08
SK279706B6 true SK279706B6 (sk) 1999-02-11

Family

ID=4222677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2062-92A SK279706B6 (sk) 1991-07-03 1992-07-01 Ýroby, ako aj medziproduktyna ich výrobu

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0521827B1 (sk)
JP (1) JP3187535B2 (sk)
KR (1) KR100255099B1 (sk)
CN (1) CN1054598C (sk)
AT (1) ATE143355T1 (sk)
AU (1) AU660469B2 (sk)
CA (1) CA2072785C (sk)
CZ (1) CZ280651B6 (sk)
DE (1) DE59207226D1 (sk)
DK (1) DK0521827T3 (sk)
DZ (1) DZ1591A1 (sk)
ES (1) ES2093237T3 (sk)
FI (1) FI114634B (sk)
GR (1) GR3021169T3 (sk)
HU (1) HU219915B (sk)
IE (1) IE80471B1 (sk)
IL (1) IL102354A (sk)
MA (1) MA22581A1 (sk)
MX (1) MX9203899A (sk)
NO (1) NO178541C (sk)
NZ (1) NZ243410A (sk)
PL (1) PL171232B1 (sk)
RU (1) RU2092492C1 (sk)
SA (1) SA93140336B1 (sk)
SK (1) SK279706B6 (sk)
TW (1) TW309512B (sk)
ZA (1) ZA924914B (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753652A (en) * 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
WO1993018006A1 (en) * 1992-03-11 1993-09-16 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
DE69333270T2 (de) 1992-03-11 2004-08-05 Narhex Ltd. Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
AU681342B2 (en) * 1992-03-11 1997-08-28 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
DK0604368T3 (sk) * 1992-12-23 1997-02-24 Ciba Geigy Ag
US5461067A (en) * 1993-02-25 1995-10-24 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0626178A1 (de) * 1993-05-17 1994-11-30 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Hemmstoffen von HIV-Aspartatproteasen zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
WO1996005180A1 (en) * 1994-08-09 1996-02-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
DE69621651T2 (de) 1995-11-21 2002-11-21 Novartis Ag Azahexan-derivate als substratisostere von retroviralen aspartat-proteasen
TW409125B (en) * 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
CN1156470C (zh) * 1996-05-10 2004-07-07 拜尔公司 新的取代的吡啶基酮烯醇
WO1997046514A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-11 Novartis Ag Process for the preparation of hydrazine derivatives useful as intermediates for the preparation of peptide analogues
US6642261B2 (en) * 1997-11-21 2003-11-04 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
CA2410972A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
AU2007275689A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. AZA-peptide protease inhibitors
EP2069303B1 (en) 2006-07-21 2016-03-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral protease inhibitors
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
CN115197118B (zh) * 2022-06-21 2024-01-23 贵州医科大学 一种3,3双取代硫化氧化吲哚衍生物的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE635585A (sk) * 1962-07-30
AR206201A1 (es) 1972-06-29 1976-07-07 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4794109A (en) 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
FI870474A (fi) 1986-02-07 1987-08-08 Ciba Geigy Ag Med svavelhaltiga grupper substituerade 5-amino-4-hydroxivalerylderivat.
EP0376040A3 (en) 1988-12-27 1990-09-12 American Cyanamid Company N-phosphinyl di-and tripeptides as renin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU1937392A (en) 1993-01-07
MX9203899A (es) 1993-01-01
HU9202215D0 (en) 1992-10-28
EP0521827A1 (de) 1993-01-07
DE59207226D1 (de) 1996-10-31
FI923017A0 (fi) 1992-06-29
PL171232B1 (pl) 1997-03-28
NO922611L (no) 1993-01-04
SA93140336B1 (ar) 2006-08-14
KR100255099B1 (ko) 2000-05-01
CZ206292A3 (en) 1993-11-17
IE922166A1 (en) 1993-01-13
CZ280651B6 (cs) 1996-03-13
RU2092492C1 (ru) 1997-10-10
GR3021169T3 (en) 1996-12-31
NO922611D0 (no) 1992-07-02
HU219915B (hu) 2001-09-28
CA2072785C (en) 2006-07-25
IL102354A (en) 1997-01-10
MA22581A1 (fr) 1993-04-01
CN1054598C (zh) 2000-07-19
DZ1591A1 (fr) 2002-02-17
HUT62602A (en) 1993-05-28
NZ243410A (en) 1995-02-24
SK206292A3 (en) 1995-02-08
FI923017A (fi) 1993-01-04
NO178541C (no) 1996-04-17
EP0521827B1 (de) 1996-09-25
ZA924914B (en) 1993-03-31
PL295100A1 (en) 1993-03-22
JP3187535B2 (ja) 2001-07-11
CA2072785A1 (en) 1993-01-04
JPH05201945A (ja) 1993-08-10
NO178541B (no) 1996-01-08
KR930002372A (ko) 1993-02-23
DK0521827T3 (da) 1996-11-11
IE80471B1 (en) 1998-07-29
ES2093237T3 (es) 1996-12-16
IL102354A0 (en) 1993-01-14
TW309512B (sk) 1997-07-01
AU660469B2 (en) 1995-06-29
ATE143355T1 (de) 1996-10-15
FI114634B (fi) 2004-11-30
CN1068333A (zh) 1993-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279706B6 (sk) Ýroby, ako aj medziproduktyna ich výrobu
US6331542B1 (en) Protease inhibitors
US5663200A (en) Antiviral ethers of aspartate protease substrate isosteres
ES2238720T3 (es) Derivados heterociclicos de azahexano antiviralmente activos.
AU608746B2 (en) 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups
SK280292A3 (en) New derivatives of 5-amino-4-hydroxyhexane acid effecting as therapeutic agents
AU626361B2 (en) Retroviral protease inhibitors
CZ285793A3 (en) Anti-retroviral hydrazine derivatives
EP0876336A1 (en) Azahexane derivatives as substrate isosters of retroviral asparate proteases
CZ223893A3 (en) Antiretroviral active acyl derivatives
US5409927A (en) Morpholin- and thiomorpholin-4-ylamides
JPH04235999A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびその製法
CZ54194A3 (en) Derivatives of acylhexanoic acid, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which they are comprised and their pharmaceutical use
AU2260500A (en) Protease inhibitors - III

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20120701