PL171232B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydrazyny PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydrazyny PL PL

Info

Publication number
PL171232B1
PL171232B1 PL92295100A PL29510092A PL171232B1 PL 171232 B1 PL171232 B1 PL 171232B1 PL 92295100 A PL92295100 A PL 92295100A PL 29510092 A PL29510092 A PL 29510092A PL 171232 B1 PL171232 B1 PL 171232B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
radical
phenyl
acid
formula
Prior art date
Application number
PL92295100A
Other languages
English (en)
Other versions
PL295100A1 (en
Inventor
Alexander Faessler
Guido Bold
Marc Lang
Peter Schneider
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of PL295100A1 publication Critical patent/PL295100A1/xx
Publication of PL171232B1 publication Critical patent/PL171232B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/14—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/16—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C243/18—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania now ych pochodnych hydrazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 i R 9 niezaleznie od siebie oznaczaja a) nizszy rodnik alkanoilowy, b) nizszy rodnik aryloalkanoilow y, w którym to rodniku czesc arylowa oznacza grupe fenylowa, indenylowa, indanylowa, naftylowa, antrylowa, fenantrylowa, acenaftylowa lub fluorofenylowa, które m oga byc niepodsta- wione albo jedno- do trzykrotnie podstaw ione nizszym rodnikiem alkilowym, nizszym rodnikiem chlorowcoalkilowym , rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2 -naftylowym, grupa hydroksylow a, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa karbam oiloalkoksylow a, nizsza grupa N -alkilokarbam oiloalko- ksylowa, nizsza grup a N.N-dialkilokarbam oiloalkoksylow a, grupa aminowa, nizsza grupa mono- lub dialkiloam inowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, chlorowcem, grupa karboksylowa, nizsza grupa alkoksykarbonylowa, nizsza grupa fenylo-, naftylo- lub fluorenylo-alkoksykarbonylow a, nizsza grupa alkanoilowa, grupa sulfonowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, grupa fos- fonowa, nizsza grupa hydroksyalkoksy-fosforylow a, nizsza grupa dialkok- s y f o s f o r y lo w a , g ru p a k a r b a m o ilo w a , n i z s z a g r u p a m o n o - lub dialkilokarbam oilow a, grupa sulfam oilow a, n izsza grupa m ono- lub dialkiloaminosulfonylowa, grupa nitrow a i/lub grupa cyjanowa, przy czym grupa fenylowa moze wystepowac do trzykrotnie 1 w którym to rodniku nizsza czesc alkanoilowa jest niepodstaw iona lub podstaw iona grupa karbamoilowa ew entualnie podstawiona przy atomie azotu jednym lub dw om a rodnikami wybranymi ze zbioru obejm ujacego nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik karboksyalkilowy, nizszy rodnik alkoksykarbonyloalkilow y, nizszy rodnik dialkiloanunoalkilowy, nizszy rodnik am inokarboksyalkilowy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy i nizszy rodnik dialkoksyalkilow y, n i z szy rodnik heterocykliloalkanoilowy, w którym to rodniku nizsza czesc alkanoilowa jest niepodstawiona, zas czesc heterocyklilow a jest wybra- na ze zbioru obejmujacego grupe tienylowa, furylow a, piranylow a, pirolilowa, im idazolilowa, pirazolilowa, oksazolilow a, izoksazolilowa, tiazolilowa, fura- zanylowa, tetrazolilowa, pirydylowa, pirazynylow a, pirym idynylowa, piry- dazynylowa, azepinylowa, indolilow a, benzim idazolilow a, 1 H-indazohlowa, chinolilowa, izochinolilowa, chinoksalinylow a, chinazolinylow a, cynnolilo- w a,purynylow a,pterydynylow a,naftyrydynylow a,4H -chinolizynylow a . . P L 1 7 1 2 3 2 B 1 Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych hydrazyny, czyli nowej klasy nie ulegających hydrolizie odpowiedników peptydów rozszczepialnych przez proteazy aspa2tacianowe, nadających się do sporządzania preparatów farmaceutycznych, które zawierają te odpowiedniki peptydów, i zastosowanie ich jako środków leczniczych, służących do zwalczania chorób powodowanych przez wirusy.
Zespół osłabienia odporności AIDS (Aquired IRRunodefidiency Syndrome) jest chorobą z zejściem śmiertelnym. Ta choroba rozpowszechnia się na całym świecie w rosnących rozmiarach przede wszystkim wewnątrz pewnych grup ryzyka, lecz także poza ich obrębem. Dotyczy to już milionów ludzi i jej przyczynowe zwalczanie jest jednym z najważniejszych celów nowoczesnej medycyny. Jako przyczynę choroby udało się dotychczas zidentyfikować i scharakteryzować pod względem biolygidznoRylekularnzm 2etrowi2usz HIV-1 i HIV-2 (symbol HTV jest skrótem nazwy Human IRRunoneficizcdy Virus). Dla lecznictwa oprócz dotychczasowych możliwości łagodzenia objawów AIDS i pewnych możliwości prewencyjnych interesujące jest zwłaszcza poszukiwanie preparatów, które wpływają ujemnie na rozmnażanie się samego wirusa nie uszkadzając przy tym niena2usoonydh komórek i tkanek pacjenta.
Związkami szczególnie obiecującymi powodzenie w tej dziedzinie stają się związki, które hamują proces wytwarzania przez biosyntezę w komórce ludzkiej elementów białek wirusa a przez to prawidłowe montowanie kompletnych, zakaźnych wirionów z tych elementów.
HIV-1 i HIV-2 posiadają zawsze w swoim genomie rejon, który koduje proteazę gag. Ta proteaza gag jest odpowiedzialna za prawidłowe rozszczepianie proteolityczne białek poprzedzających, które wywodzą się z odcinków genomu kodujących Group Specific Antigens (gag). Zostają przy tym uwolnione białka strukturalne rdzenia wirusa, po angielsku Core. Sama proteaza gag jest częścią składową kodowanego przez odcinek pól genomu HIV-1 i HIV-2 białka poprzedzającego, które także zawiera odcinki dla odwracalnej transkryptazy i integrazy i przypuszczalnie ulega autoproteylitzdociz rozszczepieniu.
Proteaza gag odszczzpia głównie N-terminalnie białko rdzenia (Major Core Protein) p. 24 z HIV-1 i HIV-2 przede wszystkim od reszt prolinowycZ, np. w dwuwartośdiopzch rodnikach Phe-Pro, Leu-Pro lub Tyr-Pro. Jest to proteaza z katalitycznie aktywną resztą aspartanianypą w aktywnym centrum, czyli tak zwana proteaza asp^ta^^^.
W razie zahamowania aktywności proteazy gag brakuje wirusowi białek do montowania rdzeni. Następstwem tego jest ograniczenie lub zupełne zahamowanie rozmnażania się wirusa. Występuje więc zapotrzebowanie na substancje hamujące działanie proteazy gag w celu stosowania ich jako środków antywirusowych przeciwko AIDS i innym schorzeniom 2ztrowi2usowzR.
Zszntztyzowano już cały szereg inhibitorów proteazy gag, które zawierają centralne grupy, nie będące proteolitycznie rozszczepialnymi izosterami peptydowymi. Dotychczas jednak pomimo intensywnych badań jeszcze nie udało się zastosować u dużej liczby zakażonych osób inhibitorów proteazy aspartanianywej do zwalczania AIDS, nadających się do stosowania u ludzi. Decydują o tym przede wszystkim problemy fa2RakonynaRiczne. Ponadto większość poznanych dotychczas inhibitorów proteazy gag ma w wzRienionzR elemencie centralnym więcej niż dwa asymetryczne atomy węgla, co wymaga wykonywania stosunkowo kosztownych ste2zyspzdyfidznych syntez lub rozdzielania izomerów.
171 232
Celem obecnego wynalazku było więc udostępnienie nowej klasy inhibitorów wirusowych proteaz aspartanianowych z nowym elementem centralnym. Ponadto synteza tego elementu centralnego powinna być jak najprostsza pod względem sterycznym. Prócz tego nowe elementy centralne posiadają na obydwóch końcach grupy aminowe, tak że przy wyborze odpowiednich podstawników stoją do dyspozycji np. struktury analogiczne do retro-inwersopeptydów.
Związkami według wynalazku są związki o wzorze 1, w którym R1 i R9 niezależnie od siebie oznaczają
a) niższy rodnik alkanoilowy,
b) niższy rodnik aryloalkanoilowy, w którym to rodniku część arylowa oznacza grupę fenylową, indenylową, indanylową, naftylową, antrylową, fenantrylową, acenaftylową lub fluorofenylową, które mogą być niepodstawione albo jedno- do trzykrotnie podstawione niższym rodnikiem alkilowym, niższym rodnikiem yhlorowyoalkilowom, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2-naftylowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą karbamoiloalkoksylową, niższą grupą N-alkilokarbamoiloalkoksylową, niższą grupą N,Ndialkilokarbamoiloalkoksylową, grupą aminową, niższą grupą mono- lub dialkiloaminową, niższą grupą alkanoiloaminową, chlorowcem, grupą karboksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową, niższą grupą fenylo-, naftylo- lub fluorenylo-alkoksykarbonylową, niższą grupą alkanoilową, grupą sulfonową, niższą grupą alkilosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą hydroksoalkoksofosforylową, niższą grupą dialkoksyfosforylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamoilową, grupą sulfamoilową, niższą grupą mono- lub dialkiloaminosulfonylową, grupą nitrową i/lub grupą cyjanową, przy czym grupa fenylowa może występować co najwyżej trzykrotnie, i w którym niższa część alkanoilowa jest niepodstawiona lub podstawiona grupą karbamoilową ewentualnie podstawioną przy atomie azotu jednym lub dwoma rodnikami wybranymi ze zbioru obejmującego niższy rodnik alkilowy, niższy rodnik karboksyalkilowy, niższy rodnik alkoksykarbonyloalkilowy, niższy rodnik dialkiloaminoalkilowy, niższy rodnik aminokarboksyalkilowy, niższy rodnik hydroksyalkilowy i niższy rodnik dialkoksyalkilowy,
c) niższy rodnik heteroyokliloalkanoilowo, w którym to rodniku niższa część alkanoilowa jest niepodstawiona i w którym to rodniku część heterocyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę tienylową, furylową, piranylową, pirolilową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, tiazolilową, furazanylową, tetrazolilową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, pirydazynylową, azepinylową, indolilową, benzimidazolilową, 1Hindazolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, chinazolinylową, cynnolilową, purynylową, pterydynylową, naftyrydynylową, 4H-yhinolizynolową, 3,1-benzofuranylową,
4,1-benzoksazynylową, 4,t-benzotiazonolową, cykloheksa^pnOlilową, cyklohepta^pirolilową, cykloheksa[d]pirazolilową, cokloheksa[b]plrodolową, cykloheksaO^pirazynylową, yokloheksa[b]piromidynolową, yokloheksa[b]-1,4-oksazonylową, cykloheksa[b]-l,4-tiazonylową, pirolidynylową, pirolinylową, imidazolidylową, 2-imidazolinylową, 2,3-dihydropirodolową, piperydylową, piperazynylową, 2,3,5,6-tetrahydropirazynylową, morfolinylową, tiomorfolinylową, S,S-diketo-tiomorfolinylową, indolinylową, izoindolinylową, 4,5,6,7-tetrahydroindolilową, t,2,3,4-tetrahydroyhinolilową, t,2,3,4-tetrahodroizoyhinolilową, chromanylową, tiochromanylową, t,2,3,4-tetrahodro-3,t-benzodiazynolową, 3,4-dihydro-3H-4,1-benzoksazynylową i 3,4-dihydro-3H-4,1-benzotiazonolową, przy czym wyszczególnione grupy heterocyklilowe są niepodstawione lub podstawione niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2-naftylowym, niższym rodnikiem fenyloalkilowym, niższym rodnikiem hodroksoalkilowym, niższym rodnikiem alkoksyalkilowym, niższym rodnikiem fenoksy- lub naftoksyalkilowym, niższym rodnikiem fenyloalkoksy lub naftyloalkoksyalkilowym, niższym rodnikiem alkanoiloksyalkilowym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftolo-alkanoiloksyalkilowym, niższym rodnikiem alkoksykarbonyloksy-alkilowym, niższym rodnikiem fenylo-, naftylo- lub fluorenylo-alkoksokarbonyloksyalkilowym, niższym rodnikiem aminoalkilowym, niższym rodnikiem karboksyalkilowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą fenylo- lub naftyloalkoksylową, grupą aminową, niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą dialkiloaminową, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftyloalkoksykarbonylowym,
171 232 chlorowcem, niższym rodnikiem alkanoilowym, niższą grupą alkilosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą hydroksy-alkoksyfosforylową, grupą dialkoksyfosforylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamoilową, niższą grupą hydroksy- lub karboksyalkilokarbamoilową, grupą sulfamoilową, grupą nitrową, grupą keto i/lub grupą cyjanową,
d) niższy rodnik aminoalkanoilowy podstawiony przy aminowym atomie azotu niższą grupą heterocykliloalkanoilową, w którym to rodniku niższa część heterocykliloalkanoilowa jest zdefiniowana tak, jak podano powyżej dla niższej grupy heterocykliloalkanoilowej R1 i R9,
e) niższy rodnik chlorowcoalkanoilowy o co najwyżej 3 atomach chlorowca,
f) niższy rodnik (N-heterocykliloalkilo-karbamoiloj-alkanoilowy, w którym to rodniku część heterocyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę pirolilową, furylową, tienylową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, tiazolilową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, indolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, β-karboliny lowąoraz benzoskondensowaną, cyklopenta-, cykloheksa- lub cyklohepta-skondensowaną pochodną tych grup, które mogą być również całkowicie lub częściowo nasycone, i obejmującego grupę morfolinową i tiomorfolinową,
g) niższy rodnik alkoksykarbonylowy,
h) niższy rodnik aryloalkoksykarbonylowy w którym to rodniku część arylowa oznacza grupę fenylową, bifenylilową, 1- lub 2-naftylową, fluorenylową lub grupę fenylową jedno- lub wielokrotnie podstawioną niższym rodnikiem alkilowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, chlorowcem i/lub grupą nitrową,
i) niższy rodnik heterocykliloalkoksykarbonylowy, w którym to rodniku część heterocyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę pirolilową, furylową, tienylową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, tiazolilową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, indolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, β-karbolinylową oraz benzoskondensowaną, cyklopenta-, cykloheksa- lub cyklohepta-skondensowaną pochodną tych grup, które mogą być również całkowicie lub częściowo nasycone, albo jest wybrana spośród morfoliny lub tiomorfoliny i jest ewentualnie podstawiona niższym rodnikiem alkilowym,
j) niższą grupę alkilosulfonylową,
k) grupę morfolinosulfonylową, grupę tiomorfolinosulfonylową, grupę piperydynosulfonylową, grupę 4-metylopiperazynylosulfonylową lub grupę piperazynosulfonylową,
l) niższy rodnik N-heterocykliloalkilo-N-alkilokarbamoilowy, w którym to rodniku część heterocyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę tienylową, furylową, piranylową, pirolilową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, tiazolilową, furaza-nylową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, pirydazynylową, azepinylową, indolilową, benzimidazolilową, lH-indazolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, chinazolinylową, cynnolilową, purynylową, pterydynylową, naftyrydynylową, 4H-chinolizynylową,
3,1-benzo-furanylową, benzo[e]indolilową, 4,1-benzoksazynylową, 4,1-benzotiazynylową, karbazolilową, β-karbolinylową, fenazynylową, fenantrydylową, akrydylową, fenoksazynylową, fenotiazynylową, 1-azaacenaftenylową, cykloheksa[b]pirolilową, cyklohepta[b]pirolilową, cykloheksa[d]pirazolilową, cykloheksa-[b]pirydylową, cykloheksa[b]pirazynylową, cykloheksa[b]pirymidynylową, cykloheksa[b]-1,4-oksazynylową, cykloheksa[b]-1,4-tiazynylową, pirolidynylową, pirolinylową, imidazolidynylową, 2-imidazolinylową, 2,3-dihydropirydylową, piperydylową, piperazynylową, 2,3,5,6-tetrahydropirazynylową, morfolinową, tiomorfolinową,
5.5- diketo-tiomorfolinylową, indolinylową, izoindolinylową, 4,5,6,7-tetrahydro-indolilową,
1,2,3,4-tetrahydrochinolilową, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolilową, chromanylową, tiochromanylową, 1,2,3,4-tetrahydro-3,1 -benzo-diazynylową, 3,4-dihydro-3H-4,1 -benzoksazynylową, 3,4-dihydro-3H-4,1-benzotiazynylową, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-5,1-benzazepinylową i
5.6- dihydrofenantrydynylową, przy czym wyszczególnione grupy heterocyklilowe są niepodstawione lub podstawione niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1lub 2-naftylowym, niższym rodnikiem fenyloalkilowym, niższym rodnikiem hydroksyalkilowym, niższym rodnikiem alkoksyalkilowym, niższym rodnikiem fenoksy- lub naftoksyalkilowym, niższym rodnikiem fenyloalkoksy- lub naftyloalkoksyalkilowym, niższym rodnikiem alkanoiloksyalkilowym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftyloalkanoiloksy-alkilowym, niższym rodnikiem alkoksykarbonyloksyalkilowym, niższym rodnikiem fenylo-, naftylo- lub fluo171 232 rynylo-alkoksykarbonyląksyalkilowym, niższym rodnikiem οminąalkiląnym, niższym rodnikiem karbokfyalkiląwym, prupo hydroksylowo, niższo grupą οlkąkfylono, niższo prupą fenylolub naftyloοlkąksyląną, grupo aminowi, niższo gruaoalkilląϋniilon'o. niższą ρπφο dlalkiloaminowo, prupo karboksylowi, niższym rodnikiem οlkokfykarbąnyląwym, niższym rodnikiem fenylo- lub nοftyląοlkąkfykοrbąnyląwym, chlorowcem, niższym rodnikiem οlkanoiląnym, niższą grupo οlkiląfulfąnyląwo, grupo fosf^rną, niższo grupo hydroksy-οlkąksyfosfąryląwo, prupą dialkąkfyfąffąrylono, grupo karbamąiląną, niższo prupo mono- lub dialkilokοrbοmoiląwą, niższą grupo hydroksy- lub karbąkfyalkitokarbοmoitono, prupo fulfοmoilono, prupo nitrową, grupo keto i/lub grupo cyjanowi,
m) rodnik acylowy aminokwasu, którego funkcyjna grupa aminowa jest wolna lub zacytowana jednym z pozostałych, podanych dotychczas dla Ri i R9 rodników, przy czym aminokwasy te są wybrane spośród glicyny, alaniny, waliny, norwaliny, leucyny, izoleucyny, norleucyny, seryny, homoseryny, treoniny, metioniny, cysteiny, proliny, trans-3 i trans-4hydrokfyaroliny, fenyloalaniny, tyrozyny, 4-οminąfynyloalaniny, 4-chtorofenytoalaniny, 4karbąksyfenyląalaniny, e-fenyloseryny, fenyloplicyny, a-naftytoalaniny,cyktoheksytoalaniny, cykloheksyloplicyny, tryptofanu, kwasu indąlinąkarbąkfylonegą-2, kwasu 1,2,3,4-tetrahydroizochinąlinąkarbąksyląnepą-3, kwasu asparaginowego, asparapiny, kwasu aminąmaląnąneρo, monoamidu kwasu aminomaląnonegą, kwasu glutaminowego, glutaminy, histydyny, argininy, lizyny, ó-hydroksylizyny, ornityny, kwasu 3-οminąproatonąnegą, kwasu α,γ-dlaminomοfłąwego i kwasu α,β-diaminopropiąnąnegą, w których (poza glicyną) każdy z wyszczególnionych rodników aminąknasonych występuje w odmianie -D, -L lub D, L),
R2, R4, R6 i Rs oznaczają atomy wodoru,
R3 oznacza niższy rodnik alkilowy, niższy rodnik cykloalkitoalkitowy, w którym część cykloalkllowa ma 3-7 atomów węgla i jest niepądstaniąna lub podstawiona jedno-, dwu- lub trzykrotnie niższym rodnikiem alkilowym, niższym rodnikiem chloroncoalkiląwym, prupą hydroksylową, niższą grupą alkąkfyląną, niższą grupą karbamąiląalkokfylową, niższą prupą N-alkllokarbamoiloοlkąkfyląnąl niższą grupą N,N-dialkilokarbamąiloalkąksyląną, prupą aminową, niższą grupą mono- lub dialkiląaminąną, chlorowcem, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkoksykarbąnyląwym, niższym rodnikiem fenylo-, naftylo- lub fluorenyląalkąkfykarbąnyląnym, niższym rodnikiem alkanąiląnym, niższą prupą alkitosulfonylową, prupą fosfonową, niższą grupą hydrokfyalkoksyfąsfąrytową, niższą prupą dialkokfyfąffąrytoną, grupą karbamoiląną, niższą grupą mono- lub dialkitoοminokarbamąitową, grupą sulfamoilową, niższą prupą mono- lub dialkilosulfamąiląną, prupą nitrową i/lub grupą cyjanową, albo oznacza niższy rodnik arytoalkitony, w którym to rodniku część arylowa oznacza grupę fenylową, indenylową, indanylową, naftylową, antrylową, fenantryloną, acenaftylową lub fluorenylową i może być niypodftaniąna lub podstawiona jedno-, dwu- lub trzykrotnie niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem izopropylowym, niższym rodnikiem chlorowcoalkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2-naftylowym, grupą hydroksylową, niższą prupą alkoksylową, niższą prupą karbamąitoalkąkfytoną, niższą grupą N-alkilokarbamoitoalkoksytową, niższą grupą N,N-dialkiląkarbοmąiloalkokfylową, grupą aminową, niższą grupą mono- lub dialkiloaminąną, niższą grupą alkanąiląaminąną, chlorowcem, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkokfykarbąnylonym, niższym rodnikiem benzylo-, naftylo- lub fluorenyląalkąksykarbonyląwym, niższym rodnikiem οlkanąiląnym, grupą sulfonową, niższą grupą alkiląsulfąnyląnąl grupą fosfonową, niższą grupą hydrokfyalkąksyfosforylową, niższą grupą dialkoksyfosfąryląną, prupą karbamoiloną, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamąiloną, grupą ^^ο^Π^ο, niższą prupą mono- lub dialkiląfulfamąiloną, prupą nitrową i/lub prupą cyjanową, przy czym grupa fenylowa może występować co najwyżej trzykrotnie,
R 5 oznacza grupę hydroksylową, a
R7 oznacza niepądstaniony niższy rodnik alkilowy, albo niższy rodnik cykloalklloοlkilony, taki jak ostatnio podano dla niższepo rodnika cykląοlkiloοlkiloneρą R3, albo niższy rodnik aryloalkitowy, taki jak podano dla niższego rodnika arytoalkitonegą R3, oraz ich soli, o ile występuje co najmniej jedna grupa są|ątwórcza.
171 232
Określenie niższy, stosowane w niniejszym opisie wynalazku w nazwach grup lub rodników, np. niższy alkil, niższy alkoksyl, niższy alkanoil itp., oznacza, o ile nie zaznaczono inaczej, że nazwana tak grupa lub rodnik zawiera łącznie do 7, a zwłaszcza łącznie do 4 atomów węgla.
Jeżeli nie podano inaczej, wówczas podstawniki w rodnikach Ri, R3, R7 i/lub R9 występują niezależnie od siebie jedno- lub wielokrotnie, zwłaszcza jedno- do trzykrotnie, np. jednokrotnie.
Atomy węgla w związkach o wzorze i, które są podstawione przez R3 i R4 względnie przez R5 i Ró, jeżeli są asymetryczne, wówczas, tak jak i ewentualnie inne istniejące asymetryczne atomy węgla, występują w konfiguracji (R), (S) lub (R, S). Związki te mogą więc występować jako mieszaniny izomerów albo jako czyste izomery, zwłaszcza jako mieszaniny diastereoizomerów, pary enancjomerów lub czyste enancjomery.
Korzystne są związki o wzorze i, w którym atomy węgla podstawione przez R 3 lub R 5 mają konfigurację (S), a dalsze występujące ewentualnie asymetryczne atomy węgla występują niezależnie od siebie w konfiguracji (R), (S) lub (R, S).
Ogólne wyrażenia i określenia zastosowane w opisie niniejszego wynalazku mają zwłaszcza następujące znaczenia, przy czym na różnych płaszczyznach nazewnictwa mogą być stosowane dowolne kombinacje lub pojedyncze reszty zamiast ogólnych nazw:
Jako acyl Ri lub R9 zawiera np. do 25, zwłaszcza do i9 atomów węgla i jest przede wszystkim grupą acylową kwasu karboksylowego, kwaśnego estru kwasu węglowego, niepodstawionego lub N-podstawionego kwasu karbaminowego, niepodstawionego lub podstawionego oksamidu albo niepodstawionego lub podstawionego aminokwasu, przy czym zamiast grup karbonylowych w wymienionych resztach acylowych zawsze mogą występować grupy tiokarbonylowe. Zwłaszcza zawsze jest zacylowana tylko co najwyżej jedna z reszt Ri względnie R9.
Grupami acylowymi Rii R9 są:
niższy alkanoil, taki jak formyl, acetyl, propionyl, butyryl lub piwalolil, albo podstawiony niższy alkanoil, zwłaszcza niższy aryloalkanoil, w którym część arylowa oznacza fenyl, indenyl, indanyl, naftyl, antryl, fenantryl, acenaftyl lub fluorenyl, i jest niepodstawiona lub jedno- do trój- podstawiona przez niższy alkil, np. metyl, etyl lub propyl, niższy chlorowcoalkil, np. trifluorometyl, fenyl, 1 - albo 2 - naftyl, grupę hydroksylową, niższy alkoksyl, np. metoksyl, niższy karbamoiloalkoksyl, niższy N-alkilokarbamoiloalkoksyl lub niższy N,N-dialkilokarbamoilo-alkoksyl, grupę aminową, niższą grupę jedno- lub dialkiloaminową, niższą grupę alkanoiloaminową, np. trimetyloacetyloaminową, chlorowiec, np. fluor, chlor albo brom, grupę karboksylową, niższy alkoksykarbonyl, jak t-butoksykarbonyl, niższy fenylo-, naftylo- lub fluorenylo-alkoksykarbonyl, jak benzoksykarbonyl, niższy alkanoil, grupę sulfonową, niższy alkiloulfonyl, np. metylosulfonyl, grupę fosfonową, niższy hydroksyalkoksy-fosforyl lub niższy dialkoksyfosforyl, karbamoil, niższy jednoalbo dialkilokarbamoil, sulfamoil, niższy jedno- lub dialkiloaminosulfonyl, grupę nitrową i/lub cyjanową, przy czym fenyl może występować do trzech razy, np. w niższym difenylo-, dibenzylo- albo trifenyloalkanoilu, jak w difenylo-, dibenzylo- lub trifenyloacetylu, zaś część niższa alkanoilowa może być niepodstawiona lub podstawiona przez karbamoil, przez jedną lub dwie grupy wybrane spośród niższego alkilu, jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, t-pentyl, n-heksyl, izoheksyl, n-heptyl, np. N-metylokarbamoil, N-n-butylokarbamoil lub N,N-dimetylokarbamoil, spośród niższego karboksyalkilu lub niższego alkoksykarbonyloalkilu, jak np. karboksymetylokarbamoil (glicynylokarbonyl) lub t-butoksykarbonylometylokarbamoil; z niższego dialkiloaminoalkilu, jak np.
2-dimetyloaminoetyl, niższy aminokarboksyalkil, np. 5-amino-5-karboksypentyl, z niższego hydroksyalkilu, jak np. hydroksymetyl lub hydroksyetyl oraz z niższego dialkoksyalkilu, np. 2-(2,2-dimetoksyetylu) lub oznacza podstawiony karbamoil wybrany z grupy obejmującej benzoil, niepodstawiony, jedno- lub wielopodstawiony przez niższy alkil, np. metyl, fenyl, chlorowiec, np. fluor lub chlor, grupę hydroksylową, niższy alkoksyl, np. metoksyl, i/lub grupę nitrową, jak 4-chloro-, 4-metoksy- lub 4-nitrobenzoil, naftylokarbonyl, jak α- lub β-naftylokarbonyl, lub związany z grupą aminową przez obydwie grupy karbonylowe, 1,8-naftalenodwukarbonyl, indenylokarbonyl,jak 1 -, 2- lub 3-indenylokarbonyl, indanylokarbonyl, jak i - lub 2-indanylokarbonyl, fenantrenylokarbonyl, jak 9-fenantrenylokarbonyl, fenyloacetyl, αnaftyloacetyl, β-naftyloacetyl, niższy alkilofenyloacetyl, jak4-metylofenyloacetyl, niższy alko171232 ksylfenylwadetyl, jak 4-metoksyfenyloacetzl, 3-fenzloprwpioczl, 3-(p-hydrwksyfenylw)-propionyl, ^feny^ace!}© ni-(4-metwksyfenzlo)-adetzl, trifenzloacetzl, 2,2-nibenzylwacetyl, podstawiony w grupie fenylowej przez jedną lub dwie grupy wybrane spośród niższego alkilu, np. metylu, etylu, grupy hydroksylowej, niższych alkoksyli, np. metoksylu, grupy aminowej, niższej mono- lub nialkiloaminwwej, np. etyloaminowej lub dimetyloaminowej, chlorowców, np. fluoru albo chloru, grupy karboksylowej, sulfonowej, karbomoilu, sulfamoilu i grupy cyjanowej, i/lub w grupie aminowej przez niższy alkil i benzyl acilinofenyloadetzlu, jak 2-(o,o-dichloroanilino)fenyloacetyl, lub 2-(o,w-didhloro-N-becoyloanilino)-fecyloadetyl, 3-α- lub β-β-naftylo-propionyl, niższy fenylwalkanwil, w którym niższa grupa alkacoilopajest podstawiona przez karbamoil, jak 2(R, S)-karbamoilw-3-fenzlopropionzl, niższy heterwczkliloalkanoil na przykład ^cczIo-, furylo-, piranylo-, piroHlo-, imidazolilo-, pirazolUo-, wksaoolilw-, izwksazolilw-, tiazolUo-, furazanylo-, tetrazolilo-, pirznylw-, pi^zczIo-, piryminynzlo-, pirinaoynylo-, azepinylo-, indolUo-, benzimidazwlilw-, tH-innazwlilw-, dhinwlilo-, izwdhinolilo-, chinoksalinylo-, chinaoolilo-, dzccolilo-, purynylo-, pterzdznzlw-, naftohydryny^-, 4H-chinolioynzlo-, 3,t-benzofuranzlo-, benzo[e]-icdwlilo-, 4,t-benzwksaoznylo-,
4,1-benzotiaoynylo-, karbaowlilo-, e-karbol^lo-, fenaoznylo-, fenantrzdylw-, akrydynylo-, fenoksaoznylw-, fenotiaoynylw-, 1-azaacenaftenylo-, dzklwheksa[b]pirwlilw-, dyklohepta[b]pirwlilo-, cyklwheksa[n]pirazolilw-, dykloheksa[b]pirzdzlo-, dyklwheksa[b]pirίaίynylo~, cykloheksa[b]piryminzczlo-, cykloheksa[b]-1,4-oksaoznylw-, cyklwheksa[b]-t,4-tiaoynylw-, pirwlinynylo-, piroίinylw-, imidazolidylo-, 2-iminaoolinylw-, 2,3-dihynropirznylw-, piperydylo-, piperazynylo-, 2,3,5,6-tetrahydropirazznylo-, morfolinylo-, domofoUny^-, S,S-diketwtiwmorfOlinyk)-, indwlinzlw-, izoindwliczlo-, 4,5,6,7-tetrahzdrwinnolilo-, 1,2,3,4-tetrahydrochinwlilo, t,2,3,4-tetrahydrwizochinwlilw-,chrwmanzlo-,tiochromanylo-, Lż^d-tetrahydroróJ-benzodiazznylw-, 3,4-nihzdro-3H-4,1-benzoksaoznylo-, 3,4-nihzdro-3H-4,t-benzwtiazynylo-, 2,3,4,5tetrahydro-tH-5,t -benzoazepinylo- i 5,6-nihydrofenantrydynylwalkanoil, przy czym wymienione grupy heterocykliczne są niepodstawioce lub podstawione przez niższy alkil, np. metyl, fenyl, ©naByl lub 2-naftyl, niższy feny^aMl, np. benzyl, niższy hznroksyalkil, np. hydroksymetyl albo 2-hydroksyetyl, niższy alkoksyalkil, np. metoksymetyl lub 2-metoksyetyl, niższy fenoksy- albo naftoksy-alkil, np. 2-fenoksyetzl, 1- lub 2-naftoksymetyl, niższy fenyloalkoksy- albo naftzloalkwkszalkil, np. niższy benzylokszalkil, niższy alkanwilokszalkil, np. acetyloksymetyl, niższy fenylo- albo caftzlo-alkacoilokszalkil, np. benowilwksz-, fenzlwacetyloksyalbo 1- lub 2-naftwilwksymetyl, -2-etyl albo -Ż^^-dimetyloetyl), niższy alkoksyalkanwilwksyalkil, np. niższy t-butokszkarbonylokszalkil, niższy fenylo-, naftylo- lub fluorenyloalkoksykarbonylwkszalkil, np. 2-benzzlokszkarbonyloksyetzl albo 9-fluorenylometoksykarbwnzlokszetyl, niższy aminoalkil, np. aminometyl, 2-aminoetzl lub 2-aminwprwpzl, niższy karboksyalkil, np. karboksymetyl albo karboksyctyl, grupę hydroksylową, niższy alkoksyl, np. metoksyl lub etoksyl, niższy fenylo- lub caftylwalkwkszl, np. benzyloksyl albo 1- lub 2-naftzlokszl, grupę aminową, niższą alkiloaminową, np. metylo-, etylo- albo t-butyloaminową, niższą nialkilwaminową, np. dimetylo- lub metyloaminow^ grupę karboksylową, niższy alkwkszkarbwnyl, np. metoksy-, izwpropwksz-, sed-butoksz- albo t-butwksykarbwnzl, niższy fenylo- lub naftylwalkokszkarbocyl, np. benzyloksykarbwnzl, chlorowiec, np. fluor, chlor, brom albo jod, zwłaszcza chlor lub brom, niższy alkanokarbonyl, np. acetyl albo trimetyloacetyl, niższy alkilosulfonyl, np. metylo- lub etylosulfonyl, grupę fosfonową, niższy hydrwksyalkwksy-fosforyl albo nialkoksz-fwsforyl, np^imetoksy- lub dietoksyfosforyl, karbamoil, niższy mono- lub dialkilwkarbamoil, np. N-metylokarbamoil, N,N-butylokarbamoil albo N,N-nimetzlwkarbamwil, niższy hydroksy- lub karboksyalkilokarbamoil, np. hydroksy- albo karboksymetylokarbamoil lub hydroksy- albo karboksyctylokarbamoil, sulfamoil, przez grupę nitrową, keto i/lub cyjanową, przy czym niższy heterocykliloalkanwil jest wybrany zwłaszcza spośród ewentualnie podstawionego przez niższy alkil lub fenyl pirolilokarbonzlu, jak na przykład 2- albo 3-pirolilwkarbwnyl, 4- lub 5-metylopirolilwkarbonzl albo 4- lub 5-fenzlopirolilw-2-karbonyl, tienylwkarbwnyl, jak 2-tienzlokarbonzl, furylokarbonyl, jak 2-furylokarboczl, pirydzlokarbonyl, jak 2-, 3- lub 4pirydzlokarbonyl, pirymidyn-1-zlokarbwcyl, ewentualnie podstawiony przez niższy alkil, jak metyl, niższy fenyloalkil, jak benzyl, niższy alkoksyl, jak metoksyl, niższy fenoloalkoksyl, jak benzyloksyl albo chlorowiec, jak chlor, indwlilokarbwnyl, jak 2-, 3-, lub
171 232 ó-indolilokarbonyl, t-metylo-, ó-metylo-, 5-metoksy-, ó-benzyloksy-, ó-chloro- albo 4,5-dimetoloindhlllo-2-karbhnol, t-bennolo-indhlllo-2- lub -3-karbom'l, 4,5,6,7-tetrahydiOindolilo-2karbonyl, ewentualnie podstawiony przez grupę hydroksylową inocCinolllhkarbonyl, jak 1-, 3albo 4-lzocCinolhlikarbhnyl lub 1-keto-1,2-diCydrhizhyCinolilo-3-karbonyl, 2-cClnhkyalinylokarbhnyl,2-(3,t-benzofurylo)-karbonyl,bennh[e]indolilo-2-karbonyl,β-karbolinylh-3-karbonyl, cyklhCepta[b]pirhlllo-5-karbhnyl, 3-cCrhmanolokarbonyl, 3-tioyCromanylokarbonyl, pirolidynylo-3-karbonyl, Cydrokyyplrhlldynylhkarbhnyl, jak 3- lub 4-Cydrhksyplrhlidonylo-2karbonyl, kethpirhlidynylhkarbhnol, jak 5-kethpirhlidynylh-2-karbonyl, piperydynylokarbonyl, jak piperydynokarbonyl albo 2-, 3- lub 4-piperodonylhkarbonyl, plperazynylhkarbonyl, jak piperazyn- t-ylokarbonyl, piperazynylokarbonyl, jak plperanyn-1-ylokarbonyl, niższy morfollnyloalkanhil, na przykład morfolinylokarbonyl, niższy tlomorfollnylhalkanoil, np. tiomorfolinylhkarbonyl, jak tlomorfhlinhkarbhnyl, b,b-dlketotlomorfhllnylhkarbonyl, jak b,b-dlketotiomorfh-llnylhkarbhnyl, indolinylokarbonyl, jak 2- albo 3-indhlinylokarbonyl,
1,2,3,4-tetraCydrhcClnollnylhkarbonyl, jak t,2,3,4-tetraCydroyClnollnylo-2-, -3- lub -4-karbonyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylokarbonyl, jak LdJ.ó-tetrahydiOizochinollny'o-1-, -3- albo -4-karbonyl lub l-keto-t^^A-tetrahydroizochmolinylo^-karbonyl, niższy tetraz.oliloalkanoik jak 3-(tetrazol-t-ilh)-prhpionyl, i niższy pirydyloalkanoil, np. pirydyloayetyl, jak 2-, 3- albo 4-pirodylhacetyl, zwłaszcza wybrany spośród morfolinokarbonylu, tiomorfolinokarbonylu, b,b-diketotiomorfolinokarbonylu, pirydylhayetylu, lndhliloayetylu, benzofuryloacetylu, 4-pirolidynyloacetylu, t-imidazolinyloacetylu, cClnhl-2-llo-acetylu, indol^-ilo-acetylu, 2-morfo- lino-2-inhpropyloacetylu, oraz 2-(b,b dikethtlomorfolinh)-2-lnopropolhacetylu, zwłaszcza mhrfhlinhkarbonylu, tlhmhrfolinokarbhnylu, cCinhl-2-llo-karbonylu, 3-(tetrazol-t-ilo)-propionylu lub 2- albo 3-pirydyloacetylu, przez niższy Ceterocyklllhalkannil, jak podano wyżej dla niższych Ceternyykliloalkanoli Ri lub R9, zwłaszcza przez N-morfolino- albo N-tiomorfolilokarbhnol, niższy aminoalkanoil, np. N-morfhllnh lub N-tlomorfolinokarbonyloaminoayetyl, niższy yClorowyoalkanoll, który zawiera do 3 atomów yClhropya, np. α-cClhrhwchacetyl, jak a-fluoro, a-chloro, a-bromo, a-jodo-, a,a,a-trlfluhro- albo a,a,a-trlcClhrhayetyl, lub yCloropyhproplonol, jak e-chloro- albo e-bromopropionyl, niższy N-Ceteroyyklilhalkllokarbamollh- niższy alkanoil, w którym heterocyklil jest wybrany z grupy obejmującej pirolil, furyl, tienyl, lmldazhlil, pirazolil, oksaml^, tiazolil, pirydyl, piranynyl, pirymidynyl, indolil, chimlU, lzoyClnolll, chinoksalinyl, β-karbolinyl oraz benzo-, cyklopenta-, cykloheksa- lub cyklopema-skondensowaną pochodną tych grup, które także mogą być całkowicie lub częściowo nasycone, morfolinyl i tiomorfolinyl, jak N-metylo-2-(N-2-piIodylometylh)-karbamhilhacetyl, niższy 2-(N-mhrfhlinhalkilh-karbamoilh)-alkanhil, jak 2-(R,b)-(N2-morfhlinhetylh)-karbamoilh-3-metylhbutyryl lub niższy 2-(N-pirydylhalkilo)-karbamhllo)-alkanoil,jak2(R,S)-(N-(2-piIodylometylo)-karbamoilo)-3-metylo)-butyrol, niższy alkoksykarbonyl, na przykład, metoksy-, etoksy-, inoprophkyy-, izobutoksy- lub niższy t-alkoksykarbonyl, jak t-butoksykarbonyl albo inobutokyykarbonyl, niższy arylhalkoksykarbonyl, np. arylhmetokyykarbhnyl, w którym aryl oznacza fenyl, difenylil, t- lub 2-naftyl, fluorenyl albo fenyl jedno- lub wielokrotnie podstawiony przez niższy alkil, np. metyl albo t-butyl, grupę hydroksylową, niższy alkoksyl, np. metoksyl, etoksyl lub t-butoksyl, chlorowiec, np. chlor albo brom, i/lub grupę nitrową, np. niższy fenyloalkoksykarbonyl, jak bennylhkyykarbhnyl, 4-metoksybennolokyykarbhnyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, niższy dlfenyloalkhksykarbhnyl, jak difenylhmetokyykarbhnol, di-(4-metoksyfenylh)-methksykarbonyl, trltolokyykarbonyl lub niższy fluorenylhalkhksykarbonyl, jak 9-fluhrenolo-metoksykarbonyl, zwłaszcza bennyloksykarbonyl;
niższy Ceteroyykliloalkoksykarbonyl, w którym heterocyklil jest wybrany z grupy obejmującej pirolil, furyl, tienyl, imidazolil, plranhlil, oksaml^ tiazolil, pirydyl, piranynyl, pirymidyny! indolil, chinoHl, inhcCinhlll, chinoksalinyl, e-karbolinyl i benzo-, cyklopenta-, ^k^eksa- lub ^k^epta-skondensowaną pochodną tych grup, które także mogą być całkowicie lub częściowo nasycone, morfolinyl i tiomorfolinyl i może być niepodytawlony lub podstawiony, zwłaszcza przez niższy alkil, np. metyl, jak 1-metylhplrolldyn-2-ol, 2-furylometoksykarbonyl, niższy 2-tetraCydrhfuranoloalkhksykarbhnyl, jak 2-tetraCydrofuranylometokyy-karbonyl, t -metylo-2171 232 pipe2zdzloRetokszka2bonzl lub 2-RO2fylicoetyksy-ka2bycyl albo 4-pi2zdzloRztyksyka2bonyl; morfolinyl, tiomorfolinyl, S,S-niketotiyRO2fylicyl, icdylicyl, izyinnylinzl, 4,5,6,7-tztrahydroindolil, 1,2,3,4-tetrahyd20dZicylil, 1,2,3,4-tzt2ahzdroizydhinolil, dh2ORanyl, tϊydZ2omanyl,
1,2,3,4-tetrahydro-3,1 -benzoniazynzl, 3,4-diZydro-3H-4,1 -benzyksazznyl, 3,4-nihyn2o-3H4,1-benzotiaoynyl, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-5,1-benzoazzpirzl i 5,6-nihynrofecant2ydynyl, przy czym wymiernone grupy sąniepodstapione lub podstawione przez niższy alkil, np. metyl, fenyl,
1- lub 2-naftyl, niższy fenyloalkil, np. benzyl, niższy hznroksyalkil, np. Zyd2yksymetyl albo
2- hynrykszetyl, niższy alkykszalkil, np. RetokszRetzl lub 2-Retykszetzl, niższy fenoksy- albo naftyksyalkil, np. 2-fecokszetzl, 1- lub 2-naftoksymetyl, niższy fenyloalkoksy- albo naftyloalkoksyalkil, niższy np. benzzlokszalkil, niższy alkanyka2bynzlokszalkil, np. acztylyksyRetyl, niższy fenylo- lub naftylyalkanoilokszalkil, np. beczoilyksy, fenyloadetzloksy- albo 1- lub 2-naftyilykszmetyl, -2-etyl lub -2-(2,2-niRztzlyetzl), niższy alkykszkarbonzlyksyalkil, np. niższy t-butoksyka2bonylyksyalkil, niższy fenylo-, naftylo-, albo fluo2znyly-alkyksyka2bynyloksyalkil, np. 2-bznozloksyka2bycylykszztzl lub 9-fluyrenylymetykszka2bocylyksyetzl, niższy aRinoalkil, np. ιοι^ο^ζΙ, 2-aminoztzl albo 2-aRinop2ypyl, niższy karbokszalkil, np. karbyksyRetzl lub 2-ka2boksyetyl, grupę hydroksylową, niższy alkoksyl, np. Retoksyl lub etoksyl, niższy fenylo- albo naftyloalkoksyl, np. bznozlokszl lub 1- albo 2-naftzloRztyksyl, grapę aminową, niższą alkiloaminową, np. metylo-, etylo- albo t-butyloaminową, niższą dialkiloaminową, np. diRetylo- lub diztzlyaRicywą, grupę karboksylową, niższy alkokszka2bocyl, np. metoksy-, izyp2ypoksy, sec-butoksy albo t-butokszkarbonzl, niższy fenylo- lub naftyloalkokszkarbonzl, np. becoylykszka2bonzl, chlorowiec, np. fluor, chlor, brom albo jod, zwłaszcza chlor lub brom, niższy alkanyka2bynzl, np. acetyl albo piwaloil, niższy alkilysulfocyl, np. metylo- lub etylosulfonzl, grupę fosfonową, niższy Zyd2yksy-alkyksyfosforyl albo dialkoksy-fosforyl, np. diRztyksy- lub niztyksyfosforzl, karbamoil, niższy jedno- albo nialkilykarbaRoil, np. N-metzloka2baRyil, N-c-butzloka2baRyil lub N,N-dimztylykarbaRyil, niższy hydroksy- albo ka2byksyalkilyka2baRoil, np. Zynroksy- lub karbokszRetylykarbamyil albo hydroksy- lub karbokszetylokarbamoil, sulfaooil, przez grupę nitrową, keto i/lub cyjanową, zwłaszcza pirydyl, jak 2-, 3- albo 4-pi2znzl, przede wszystkim niższy N-Zzterodzklilo-alkily-Nalkilyka2baRoil, w którym heterocyklil wybrany jest ze zbioru obejmującego grupę tienylową, furylową, piranylową, pirolilową, iRidaoolilopą, piraoylilową, oksaoylilywą, ioyksazylilową, tiazolilową, furaoanylywą, pirzdylową, piraozcylywą, pirymidynylową, pi2ydazznzlową, azepmzlową, indolilywą, bznzimidazolilywą, 1H-icdazylilową, dhinolilową, izydZinylilywą, ^^ksalinzlową, dhicaoylicylywą, cznnolilopą, purynylową, ptzrynynzlywą, caftzrynyczlywą, 4H-dZinolizynylywą, 3,1-bznzofuranylywą, benoy[z]icnylilywą, 4,1-benooksaozczlową, 4,1benootiazynylową, ka2bazylilywą, β-ka2boliczlywą, fenazynylową, fznant2zdzlywą, akrzdzlywą, fzcoksaoynzlywą, fenotiaoznylową, 1-azaacecaftznylową, dzklyZeksa[b]pi2olilową, dykloZepta[b]pirolilową, czklyheksa[d]piraoolilową, dzklyZeksa[b]pi2zdylową, cykloheksanpi2azznylywą, cykloZzksa[b]pi2yminzczlową, cykloheksa[b]-1,4-oksaoy-nylową, czkloheksa[b]-1,4-tiaoznylową, pirolinynzlopą, pirolrnzlową, imidaoolidynylywą, 2-iRidaoylinylową, 2,3-diZznropirydzlową, ρiρe2zdylywą, pipzraoznylową, 2,3,5,6-tetrahydropiraozczlową, morfolmową, tiymyrfylinową, S,S-nikztytioROIfolinzlową, innylinylową, izyindylinylywą, 4,5,6,7tetraZydroindylilową, 1,2,3,4-tetrahyn2Ochico]ilową, 1,2,3,4-tet2ahyd2oizycZinylilywą, dhroRanylywą, tiydZroRaczlową, 1,2,3,4-tetrahydro-3,1-beczoniazznylową, 3,4-diZynro-3H4,1 -benooksazynzlywą, 3,4-niZynro-3H-4,1 -benzytiaoynzlywą, 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-5,1 -benzaoepinylową i 5,6-niZydrofznactrydyccylop'ą.
przy czyo wyszczególnione grupy hzterodzklilope sąniepodstawione lub podstawione niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2-caftzlywyR, niższym rodnikiem fenzloalkilowyo, niższym rodnikiem Zzdrokszalkilywzm, niższym rodnikiem alkokszalkilowym, niższym rodnikiem fenoksy- lub naftyksyalkilywyR, niższym rodnikiem fenyloalkoksz- lub naftzlyalkoksyalkilopyR, niższym rodnikiem alkacoilyksyalkilywyR, niższym rodnikiem fenylo- lub naftyly-alkanyilyksyalkilywyR, niższym rodnikiem alkoksyka2bycylykszalkilywyR, niższym rodnikiem fenylo-, naftylo- lub ^^zczIo- alkoksyka2bynylykszalkilowym, niższym rodnikiem aRinyalkilowzR, niższym rodnikiem karbyksyalkilowyo, grupą hydroksylową, niższą grupą alkokszlową, niższą grupą fenylo- lub naftyloalkoksy26
171 232 lową, grupą aminową, niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą dialkiloaminową, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftyloalkoksokarbonolowom, chlorowcem, niższym rodnikiem alkanoilowym, niższą grupą alkilosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą hodroksyalkoksofosforolową, grupą dialkoksyfosforylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamoilową, niższą grupą hydroksy- lub karboksyalkilokarbamoilową, grupą sulfamoilową, grupą nitrową, grupą keto i/lub grupą cyjanową, np. N-pirodoloalkilo-N-alkilokarbamoil, jak N-(2-, 3-lub 4-pirydylometylo)-N-metylo-karbamoil.
Korzystne grupy acylowe Ri i R9 niepodstawionego lub podstawionego aminokwasu są tworzone przez reszty aminokwasowe α-lub β-aminokwasu, wybranego ze zbioru, w którego skład wchodzi glicyna (H-Gly-OH), alanina (H-Ala-OH), walina (H-Val-OH), norwalina (kwas α-aminowalerianowy), leucyna (H-Leu-OH), izoleucyna (H-Ile-OH), norleucyna (kwas aaminopentanokarboksylowy-1, H-Nle-OH), seryna (H-Ser-OH), homoseryna (kwas a-amino-yhydroksomasłowy), treonina (H-Thr-OH), metionina (H-Met,OH), cysteina (H-Cys-OH), prolina (H-Pro-OH), trans-3- i trans-4-hydroksyprolina, fenyloalanina (H-Phe-OH), tyrozyna (H-Tyr,OH), 4-aminofenyloalanina, 4-chlorofenyloalanina, 4-karboksyfenyloalanina, β-fenyloseryna (β-hydroksyfenylo-alanina), fenyloglicyna, α-naftyloalanina (H, Nal-OH), cykloheksyloalanina (H-Cha-OH), cykloheksylogliyona, tryptofan (H-Trp-OH), kwas indolinokarboksylowy-2, kwas t,2,3,4-tetrahydroizoyhinolino-karboksylowy-3, kwas asparginowy (HAsp-OH), aspargina (H-Asn-OH), kwas aminomalonowy, jednoamid kwasu aminomalonowego, kwas glutaminowy (H-Glu-OH), glutamina (H-Gln-OH), histydyna (H-His-OH), arginina (HArg-OH), lizyna (H-Lys-OH), ó-hydroksy^yna, ornityna (kwas α,δ-diaminowalerianowy), kwas 3-aminopropanowy, kwas α,γ-diaminomasłowy i kwas α,β-diaminopropionowy, szczególnie korzystną resztą alifatycznego aminokwasu jest reszta wybrana z spośród walmy, alaniny, leucyny i izoleucyny, lub aminokwasu wybranego spośród glicyny, kwasu glutaminowego i asparaginy, przy czym każdy z wymienionych kwasów (oprócz glicyny) może występować w postaci D, L lub (D, L) a przeważnie w postaci L (oprócz Val, która także może występować w postaci (D) lub (D, L), grupa α-aminowa może być niepodstawiona lub N-acylowana jedną z reszt wymienionych dla R1 i R9.
Korzystne są zwłaszcza grupy acylowe R1 i R9 niepodstawionego lub podstawionego aminokwasu, wybranego ze zbioru, który stanowi fenyloalanina, N-(benzyloksykarbonylo)fenyloalanina, N-(9-fluorenolometoksykarbonolo)-fenoloalanina, tyrozyna, N-(9-fluorenolometoksykarbonylo)-tyrozyno-0-metoloeter, N-morfolinokarbonyloglicyna, N,(N-(2,3- lub 4-pirydolo)metylo-N-metoloaminokarbonolo)-glicyna, walina, N-(4-metylopipera-zynylokarbonylometylo)-walina, N-Orójfluoroacetylobwalina, N-fenyloacetylo-walina, N-acetylowalina, N-(3-fenylopropionylo)-walina, N-(2(R,S)- lub -(2S)-benzylo-3-piwaloilopropionylo)-walina, N-(2-karbamoilo-3-fenylopropionylo)-walina, N-(2(R,S)-karbamoilo-3-fenylopropionylo)-walina, N-(2-, 3- lub 4-pirydolokarbonolo)-walina, N-( 1 -imidazoliloacetylo)-walina, N-(2- albo 3-pirodyloacetolo)-walina, N-(morfolinoacetylo)-walina, N-(3-(2- lub
3- pirodolo)-propionolo)-walina, N-(3-,(4-pirolidynylo)-propionylo)-walina, N-(3-(morfolino)propionylo)-walina, N-(N-benzyloksykarbonolo-piperodyn-4-ylokarbonylo)-walina, Ntetraaydrofurolometoksokarbonolowalina, N-3-(tetrazol-t-iίo)-propionolo-walina, N-(indol-2-ilokarbonylo)-walina, N-chinolino-k-karbonyloi-walina, N-O-metylopiperazyn-bylo-karbonylo)-walina, N-(3,4-dihydroksopirolidonolokarbonolo)-walina, N-metoksykarbonylo-wahna, N-izobutoksykarbonylo-walina, N-t-butoksykarbonylo-walina, N-benzylo- ksykarbonylo-walina, N-(2-furylometoksykarbonylobwalina, N-(1-metylopirolidyn-2-ylo-metoksokarbonylo)-walina, N-( 1 -metylo-2-piperodylometoksykarbonolo)-walina, N-( 1 -metylo-3-piperydylometoksykarbonylo)-walina, N-(2-(morfolino)-etoksykarbonylo)-walina, N-(morfolinokarbonylo)-walina, N-(tiomorfolinokarbonylo)-walina, N-(S,S-diketotiomorfolinokarbonylo)-walina, N-(N-benzyloaminokarbonylo)-walina, N-metylosulfonylo-walina, N-morfolinosulfonylowalina, N-(p-toluenosulfonylo)-walina, N-(4-metylopiperazonolosulfonylo)-walina, N-(N-2-piprodolometylo-N-metoloaminokarbonolo)-walina, N-acetyloleucyna, N-(2-,3- albo
4- pirydolokarbonolo)-leuyyna, N-^-tiomorfolinokarbonylobleucyna, N-(4-(S,S-diketo-tiomorfolinobkarbonylobleucyna, N-^-aminobutyrylobleucyna, N-benzyloksykarbonylobleu171 232 cyna, N-acetylo-izoleucyna, N-propionylo-izoleucyna, N-(benzyloksykarbonylo)-izoleucyna, N-(t-butoksykarbonylo)-norleucyna, N-(t-butoksykarbonylo)-seryna, N-(benzyloksykarbonylo)-seryna, kwas N-benzyloksykarbonyloglutaminowy, asparagina, N-benzyloksykarbonyloasparagina, chinolino-2-karbonylo-asparagina oraz N-(morfohnokarbonylo)-asparagina, przy czym reszty aminokwasów występują głównie w postaci (L) lub (DL), a w przypadku waliny także w postaci D.
Niepodstawiony lub podstawiony alkil w Rlub R9 zawiera 1 -20, zwłaszcza do 10 atomów węgła, jest rozgałęziony lub nierozgałęziony, zamiast jednej grupy metylenowej może zawierać jeden heteroatom wybrany spośród tia, aza i selena. Alkilem jest np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, t-pentyl, n-heksyl, izoheksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl łub n-decyl. Korzystny jest niższy alkil, np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, t-pentyl, n-heksyl, izoheksyl albo n-heptyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony.
Jako podstawniki w podstawionym alkilu, zwłaszcza w podstawionym niższym alkilu, występują grupy wymienione dla niższego alkanoilu R1 oraz R9.
Niższy alkilosulfonyl oznacza metylosulfonyl, etylosulfonyl, n-propylosulfonyl lub tbutylosulfonyl; a zwłaszcza niepodstawiony lub jedno- lub dwupodstawiony przez niższy alkil fenylo- lub 1- lub 2- naftylosulfonyl, jak fenylosulfonyl, 2- lub 4-toluenosulfonyl lub 1- lub
2-naftylosulfonyl.
Podstawiony przez heterocyklil sulfonyl R1 i R9 oznacza morfolinosulfonyl, tiomorfolinosulfonyl, piperydynosulfonyl, 4-metylopiperazynylosulfonyl lub piperazynosulfonyl. W szczególnie korzystnych postaciach wykonania wynalazku heterocyklilosulfonyl może być nieobecny jako podstawnik.
R3 lub R7 oznacza niższy alkil, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl lub t-butyl, C 3-C7 cykloalkiloalkil, jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl niepodstawiony lub jedno- do trójpodstawiony przez niższy alkil, jak izopropyl, niższy chlorowcoalkil, jak trifluorometyl, grupę hydroksylową, niższy alkoksyl, niższy karbamoiloalkoksyl, niższy N-alkilokarbamoiloalkoksyl lub niższy N,N-dialkilokarbamoiloalkoksyl, grupę aminową, niższą jedno- lub dialkiloaminową, chlorowiec, jak fluor, chlor lub brom, grupę karboksylową, niższy alkoksykarbonyl, niższy fenylo-, naftylo- lub fluorenyloalkoksykarbonyl, niższy alkanoil, niższy alkilosulfonyl, np. metylosulfonyl, grupę fosfonową, niższy hydroksyalkoksy-fosforyl lub niższy dialkoksyfosforyl, karbamoil, niższy jedno- lub dialkiloaminokarbamoil, sulfamoil, niższy jedno lub dialkilosulfamoil, grupę nitrową i/lub cyjanową i szczególnie na końcu połączony z niższym alkilem, zwłaszcza metylem, etylem, n-propylem, izopropylem, n-butylem, izobutylem, t-butylem, jak niższy cyklobutylo-, cyklopentylo-, cykloheksylo- lub cykloheptyloalkil, jak -metyl lub -etyl, szczególnie korzystnie niższy cykloheksyloalkil, jak cykloheksylometyl; lub niższy aryloalkil, w którym część arylowa oznacza grupę fenylową, indenylową, indanylową, naftylową, antrylową, fenantrylową, acenaftylową lub fluorenylową i może być niepodstawiona lub podstawiona jedno-, dwu- lub trzykrotnie niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem izopropylowym, niższym rodnikiem chlorowcoalkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1- lub 2-naftylowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą karbamoiloalkoksylową, niższą grupą N-alkilokarbamoiloalkoksylową, niższą grupą N,N-dialkilokarbamoiloalkoksylową, grupą aminową, niższą grupą mono- lub dialkiloaminową, niższą grupą alkanoiloaminową, chlorowcem, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem benzylo-, naftylo- lub fluorenyloalkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem alkanoilowym, grupą sulfonową, niższą grupą alkilosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą hydroksy-alkoksyfosforylową, niższą grupą dialkoksyfosforylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamoilową, grupą sulfamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilosulfamoilową, grupą nitrową i/lub grupą cyjanową, przy czym grupa fenylowa może występować co najwyżej trzykrotnie, np. niższy fenyloalkil, jak benzyl, 2-fenyloetyl, 3-fenylopropyl, 4-fluoro-, 4-cyjano-, 4-metoksy- lub 4-hydroksybenzyl, 1- lub 2-naftylometyl lub -2-etyl, szczególnie korzystnie niższy fenyloalkil, jak ostatnio zdefiniowany.
171 232
Solami związków o wzorze 1 są przede wszystkim sole addycyjne z kwasami, sole z zasadami a w razie występowania kilku grup solotwórczych ewentualnie także sole mieszane lub sole wewnętrzne.
Solami są dopuszczalne farmaceutycznie nietoksyczne sole związków o wzorze 1.
Takie sole tworzą związki o wzorze 1 zawierające grupę kwasową, np. grupę karboksylową, sulfonową lub podstawioną jedną lub dwiema grupami hydroksylowymi grupę fosforytową, w wyniku reakcji z odpowiednimi zasadami jak nietoksyczne sole z metalami grup Ia, Ib, Ila i Ilb periodycznego układu pierwiastków, przede wszystkim odpowiednie sole metali alkalicznych, np. sole litowe, sodowe lub potasowe, albo sole metali ziem alkalicznych np. sole magnezowe lub nοanionyl ponadto sole cynkowe lub amonowe, jak również takie sole, które tworzą się z aminami organicznymi, jak z ewentualnie podstawionymi przez grupy hydroksylowe mono-, di- lub triοlkiloaminοml, zwłaszcza z mono-, di- lub triοlkiląοminami, lub z czwartorzędowymi związkami amoniowymi, np. N-metyto-N-etytoaminą, dietyloaminą, trietytoaminą, niższymi mono-, di- lub tri-(2-hydrąkfyalkilą)-οminοmi, jak mono-, di- lub tri-(2-hydrokfyyty|ą)-amina, 2-hydroksy-t-butyloοmisο lub tri-(hydroksymytyto)-mytytoaminο, niższymi N,N-diοlkilą-N-(hydroksyοlkilo)-οmlnοmi, jak N,N-dimetylo-N-(2-hydrąkfyetylą)-οmina lub tri-(2-hydroksyytyto)-aminο, N-metylo-D-glikoamina lub z czwartorzędowymi solami amoniowymi, jak z solami tetrabutyloamąniąwymi. Związki o wzorze 1 z zasadową grupą, np. z grupą aminową, mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami, przykładowo z kwasami nieorganicznymi, np. kwasami chlorowcowodorowymi, jak kwas solny, z kwasem siarkowym lub fosforowym, albo z organicznymi kwasami karboksylowymi, sulfonowymi lub fosforowymi albo N-podstawionymi kwasami fulfοminąwymi, takimi jak np. kwas octowy, prąpiąnąny, glikolowy, bursztynowy, maleinowy, hydrąkfymalyinąwy, metyląmοlyinowyl fumarowy, jabłkowy, winowy, glikonowy, gllkarowy, glikuronowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, migdałowy, salicylowy, 4-aminąfalicylowy, 2-fenoksybynząefąwyl 2-οcetąksybenząesowy, ymbąnąwy, nikotynowy, izonikotynowy, ponadto z aminokwasami, jak np. z wymienionymi dalej α-amlnokwasami, zwłaszcza kwasem glutaminowym i asparaginowym, jak również z kwasem mytοnąfulfonąwym, etanosulfonowym, 2-hydrąkfyetanąsulfąnąwym, etasą-1,2-disulfąnąwym, bynzenąsulfonąwym, 4-metylobenzenąfulfąnąwym, naftaleną-2-fulfąnąnym, 2- lub 3fosfoglicerynianem, plikozą-6-fofforanenl, kwasem cykląheksytofulfamlnąwym (z wytworzeniem cykląfulfοmlniοnów) lub z innymi związkami organicznymi, jak z kwasem α-skorblnowym. Związki o wzorze 1 z kwaśnymi i zasadowymi grupami mogą także tworzyć sole wewnętrzne.
Do wyodrębniania lub oczyszczania ^^ιο także stosować sole nie nadające się do celów farmaceutycznych.
Związki według wynalazku wywierają działanie hamujące na wirusowe arąteazy οfpartοnlanowe, a zwłaszcza hamują działanie proteazy gag. Przede wszystkim hamują one w poniżej opisanych testach przy stężeniach od 10’6 do 10'9 moli/l działanie proteazy gag z HIV-1 i HIV-2, więc są odpowiednie jako środki przycinką chorobom powodowanym przez te i pokrewne retrowirusy, jak np. przeciwko AIDS.
Zdolność hamowania przez związki o wzorze 1 aktywności proteolitycznej np. HIV-1, można pokazać np. metodą opisaną przez J. Hansem et al., The EMBO tournal 7, 1785-1791 (1988). Przy tym hamowanie działania proteazy pap mierzy się na substracie, którym jest otrzymane przez ekspresję w E.coli białko fuzyjne z białka poprzedzającego gag i MS-2. Substrat i produkty jego rozszczepiania rozdziela się na drodze elektroforezy w żelu aąliakryląοmldowym i czyni je widocznymi w stosunku do MS-2 za pomocą immunoblotinpu.
W jeszcze prostszym do wykonania teście, który umożliwia oceny iląściąnel jako substrat dla proteazy gag stosuje się syntetyczny peptyd, który odpowiada miejscu rozszczepienia białka poprzedzającego gag. Ten substrat i produkty jego rozszczepiania można mierzyć za pomocą wyfąkąwydοjnej chromatografii cieczowej (HPLC).
Przykładowo jako substrat dla rekombinantowej aroteazy HIV-1 (otrzymanej według Billicha, S., et al., J. Biol. Chem. 263(34), 17905-17908 (1990) stosuje się syntetyczny peptyd chromoforowy (np. HKARVL [NO2]FEANLyS (Bachem, Szwajcaria) lub peptyd lcosa jak RRSNQVSQNYPIVNIQGRR (otrzymany za pomocą syntezy znaną metodą), który odpowiada
171 232 jednemu z miejsc rozszczepienia białka poprzedzającego gag. Ten substrat i produkty jego rozszczepiania można mierzyć za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).
Przeznaczoną do testowania substancję hamującą o wzorze i rozpuszcza się w sulfotlenku dwumetylu; test enzymowy przeprowadza się dodając substancję hamującą odpowiednio rozcieńczoną w 20 mM buforu kwasu β-morfolinoetanosulfonowego (MFS) do Assay-Mix z 67,2 mM wymienionego peptydu chromoforowego w 0,3 M etanu sodowego, 0,i M NaCl pH 7,4 lub i22 mM wyżej wymienionego peptydu lcosa w 20 mM buforu MFS. Wielkość próbek wynosi i00 ml. Reakcję uruchamia się przez dodanie w pierwszym przypadku 2 ml, w drugim przypadku iO ml proteazy HIV-i i zatrzymuje w pierwszym przypadku po upływie i5 min przez dodanie i00 ml 0,3 M HCIO4, w drugim przypadku po trwającej i godzinę inkubacji w temperaturze 37°C przez dodanie i0 ml 0,3 M HCIO4. Po odwirowaniu próbek w ciągu 5 min przy 10000 x g, umieszczeniu otrzymanej pozostałości w ilości i00 ml (próbka z peptydem chromoforowym) lub w ilości 20 ml (próbka z peptydem lcosa) w kolumnie C18-5m-HPLC 125 x 4,6 mm NucleosilR® (Macherey & Nagel, Duren) i elucji wykonuje się pomiary ilościowe przez zmierzenie wysokości pików przy 280 nm (próbka z peptydem chromoforowym lub przy 215 nm (próbka z peptydem lcosa), gradient: 100% el. i > 50% el. i (50% el. 2) el. 1:75% acetonitryl, 90% H2O, 0,1% kwas trifluorooctowy (TFA); el. 2:75% acetonitryl, 25% H2O, 0,08% TFA) w ciągu i5 minut; szybkość przepływu i ml/min.
W wyniku otrzymuje się dla związków o wzorze i wartości IC50 (IC50 = stężeniu, przy którym aktywność proteazy HIV-1 maleje o 50% w stosunku do próby kontrolnej bez substancji hamującej) wynoszące w szczególności od około 10'Ó-10'9 M, a zwłaszcza od około i0’7-i0'8 M.
Dane:
Analogicznie do metod opisanych przez A. D. Richarda i in. J. Biol. Chem. 265(14), 7733-7736 (1990), zdolność związków według wynalazku do hamowania HIV-1 proteazy została określona w obecności ikosapeptydów RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR (a substrat HIV-1 proteazy został otrzymany według znanych metod: J. Schneider i in., Cell 54,363-368 (1988), co odpowiada jednemu z miejsc odszczepiania prekursora gag - proteiny. Substraty oraz produkty rozszczepienia analizowane były metodą wysoko rozdzielczej chromatografii cieczowej HPLC.
Dla celu testowania inhibitory z przykładów wymienionych w tabeli rozpuszczono w sulfotlenku dwumetylu. Test enzymowy przeprowadzono przez dodawanie odpowiednich rozcieńczeń substancji inhibitującej w 20 mmolach buforowego kwasu β-morfolinoetanosulfonowego (MES) do testowanej mieszaniny zawierającej wyżej wymieniony ikozapeptyd (122 mm) w 20 mmolach buforu MES o pH 6.0. Do testowania pobrano próbkę w ilości 1 θ0 mmoli. Reakcję zapoczątkowano przez dodanie 10 ml HIV-1 proteazy i zatrzymano po godzinie inkubowania w temperaturze 37°C poprzez dodanie 10 ml 0,3 m HCIO4. Po odwirowaniu próbki przez 5 min z szybkością 10000 g, 20 ml otrzymywanego supernatantu podano na 125 x 4,6 mm kolumnę ®Nucleosil C18-5m HPLC (Machery & Nagel, Duren, Niemcy). Nierozszczepiony ikozapeptyd oraz produkty rozszczepiania eluowano z kolumny za pomocą następującego gradientu: 100% eluent i -> 50% eluent 1/50% eluent 2 (eluent 1; 10% acetonitryl, 90% H2O, 0,1% kwas trifluorooctowy (TFA), eluent 2:75% acetonitryl, 25% H2O, 0,08% TFA) przez 15 min przy przepływie 1 ml/min. Po elucji produkty reakcji oznaczono ilościowo za pomocą wysokości pików monitorowanych przy 215 mm. W tabeli przedstawiono wskaźniki IC 50 testowanych związków.
Nr przykładu IC50 (mM)
II 0,033
VIII 0,36
IX 0,5
XI 0,095
XIII 0,01
XV 0,015
XVIII 0,35
171 232
XX 0,3
XXI 0^5
XXIV 0,014
XXVII 0,14
XXVIII 0,02S
XXX 0,95
XXXI 0,0S5
XXXIII 0,025
XXXIV 0,033
XXXV 0,03
XXXVII 0,065
XXXVIII 0,00S5
XL 0,13
XLI 0,65
XLIII 0,1s
XLIV 0,13
XLV 0,022
XLVI 0,02S
XLVII 0,05
XLVIII 0,024
IL 0,25
L 0,37
LI 0,032
LII 0,045
LV 0,032
LVI 0,112
LVII 0,026
LVIII 0,023
LIX 0,1
LXI 0,07
LXII 0,0s
LXIII 0,3S
LXIV 0,03S
LXVI 0,053
LXVII 0,049
LXVIII 0^
LXIX 0,3
LXX 0,14
IC50 podaje stężenie każdego inhibitora, przy którym wykazał on połowę maksymalnej inhibicji. Z danych tych wynika, że badane związki są dobrymi inhibitorami HIV-1 proteazy, a zatem są skuteczne przeciw wirusowi AIDS, HIV.
Za pomocą innego testu można pokazać, że komórki, które normalnie ulegają zakażeniu przez HIV, są chronione przez związki według wynalazku przed takim zakażeniem lub co najmniej spowalniają takie zakażenie. Przy tym linię komórkową MT-2 ludzkiej leukemii komórek T (Science 229, 563 (19S5), która jest ekstremalnie wrażliwa na cytopatogenne działanie HIV, inkubuje się z samym HIV lub z HIV w obecności związków według wynalazku i po kilku dniach ocenia żywotność tak potraktowanych komórek.
W tym celu komórki MT-2 umieszczone w pożywce RPMI 1640 (Gibco, Szwajcaria; RPMI 1ć40 zawiera mieszaninę aminokwasów bez L-Gln) uzupełnionej inaktywowaną na gorąco płodową surowicą cielęcą, glutaminą L, kwasem 2-(4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazyno)etanosulfonowym (hepes) i antybiotykami wzorcowymi, trzyma się w temperaturze 37°C w nawilżonym powietrzu z zawartością 5% CO2, 50 ml każdego z testowanych związków w pożywce hodowlanej i 100 ml HIV-1 w pożywce hodowlanej (S00 TCID 50/ml) (TCID50 =
171 232
Tissue Culture Infections Dose = dawka, która zakaża 50% komórek MT-2) dodaje się do 4 x 1θ3 rosnących wykładniczo komórek MT-2 w 50 ml pożywki hodowlanej na jedno zagłębienie w liczącej 96 wgłębień płytce do mikrąmiareczkonοnia. Równoległe próbki na drugiej płytce do mlkromiareczkowania z komórkami i związkiem testowanym zawierają 100 ml pożywki hodowlanej bez wirusa. Po 4 dniach inkubowania bada się w 10 ml pozostałości komórkowej aktywności trοnfkryatοzy odwracalnej (RT). Aktywność RT oznacza się w 50 mmolowym trls (α,α,α-tri)hydroksymytylo)-mytyląaminy, Ultra pur, Merck, Niemcy) pH 7,8; 75 mmoli KCI, 2 mmoli ditiotreitąlu, 5 mmoli MpCL; 0,05% Nonidet P-40 (Detergens; Sigma, Szwajcaria); 50 mg/ml kwasu aoliοdynyląwegą (Pharmacia, Szwecja); 1,6 mg/ml dT (12-18) (Sigma, Szwajcaria). Mieszaninę filtruje się przez filtr Acrodisc 0,45 m (Gellman Science Inc., Ann Arbor) i przechowuje w temperaturze -20°C. Do tego roztworu dodaje się równe objętościowo części 0,1 % (obj ./obj.) (οφΗο-32Ρ)ά TTP w celu uzyskania końcowego poziomu radioaktywności 10 m Ci/ml. 10ml pozostałości hodowlanej się na nowo płytkę do mikromiareczkowania o 96 otworach i dodaje 30 ml wymienionej mieszaniny RT. Po zmieszaniu poddaje się płytkę inkubacji w ciągu 1,5 do 3 godzin w temperaturze 37°C. 5 ml tej mieszaniny reakcyjnej przenosi się na papier Whatman DF81 (Whatman). Wysuszone filtry przemywa się 3-krątniy po 5 mm mieszaniną 300 mM NaCl/25 mM cytrynianu trójsodowego i jednokrotnie 95% etanolem i ponownie suszy w powietrzu. Wyznaczanie uzyskanych wartości wykonuje się na liczniku Matrlx Packard 96 well counter (Packard). Oblicza się wartości ED90 stanowiące najniższe stężenie każdego testowanego związku, który obniża aktywność RT o 90% w porównaniu z próbką nie poddaną działaniu testowanej substancji. Aktywność RT jest miarą rozmnażania się HIV-1.
Związki według wynalazku wykazują przy tym ED90 o wielkości od około 10’5 do 10^ a zwłaszcza od około 5 x 107 do 5 x 10- mola.
W wymienionych poniżej grupach związków o wzorze 1 można w odpowiedni sposób, np. w celu zastąpienia definicji ogólnych definicjami specjalnymi, stosować definicje rodników spośród wyżej wymienionych definicji ogólnych lub dodawać albo opuszczać definicje z innych grup.
Korzystny jest związek o wzorze 1 według wynalazku, w którym R1 oznacza niższy alkoksykarbonyl, niższy fenyloalkoksykarbonyl, związany poprzez grupę karboksylową jednowartośclowy rodnik kwasowy alifatycznego aminokwasu wybranego spośród waliny, alaniny, leucyny i iząlyucyny lub związany poprzez grupę karboksylową rodnik kwasowy zacytowanego przy azocie aminowym przez rodnik ze zbioru obejmującego niższy fenyloalkanoil, niższy morfąlinyląalkanąil, niższy tiomąrfoliny|ąalkanąil, niższy S,S-diketątiomorfolinyląalkanąil, niższy airydyloalkanąil, niższy alkoksykarbonyl lub niższy fenyloalkoksykarbonyl zdefiniowanego jak wyżej alifatycznego aminokwasu, przy czym wymienione aminokwasy występują w postaci D-, D, L- lub korzystnie w postaci L, R2, R4, Ró i R8 oznaczają wodór, R3 oznacza niższy fenyloalkll, R5 oznacza grupę hydroksylową, R7 oznacza niższy alkil, niższy cykloheksyloalkil lub niższy fenyloalkil i R9 oznacza jeden z rodników wymienionych dla R1, a asymetryczne atomy węgla rodników R3 i R5 występują w konfiguracji S.
Spośród ostatnio wymienionych związków o wzorze 1 szczególnie korzystne są takie, w których R1 i R9 oznaczają t-butoksykarbonyl, benzyląkfykarbąnyl, związany poprzez grupę karboksylową jednowartościowy rodnik kwasowy aminokwasu waliny lub zwiozany poprzez grupę karboksylową rodnik kwasowy alaniny zacytowany przy azocie aminowym przez rodnik ze zbioru obejmującego fynyląacytyll 3-airydytoοcetyl, mąrfąlinokarbąnyl, tiomorfolinokarbonyl, t-butoksykarbonyl lub bynzyląkfykarbąnyl, R 2, R4, R6 i R8 oznaczają wodór, R3 oznacza benzyl, R5 oznacza grupę hydroksylową, R7 oznacza izobutyl, cykląhykfylometyl lub benzyl i R9 jeden z rodników wymienionych dla R1, a asymetryczne atomy węgla rodników R3 i R5 występują w konfiguracji S, jak również dopuszczalne farmakologicznie sole tych związków.
W pierwszym rzędzie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza t-butoksykarbonyl, bynzyląkfykarbonyl, zwiozany poprzez grupę karboksylową jednowartościowy rodnik kwasowy aminokwasu waliny lub związany poprzez grupę karboksylową rodnik kwasowy alaniny zacylowany przy azocie aminowym przez rodnik ze zbioru obejmującego fenyloacetyl,
3-plrydyląοcytyl, morfollnokarbonyl, tiąmorfąlinąkarbąnyl, t-butoksykarbonyl lub benzytoksykarbonyl, R2, R4, Ró i R8 oznaczają wodór, R3 oznacza benzyl, R5 grupę hydroksylową, R7 izobutyl, cyktohykfytomytyl lub benzyl i R9 oznacza jeden z rodników wymienionych dla R1, ο
171 232 asymetryczne atomy węgla niosące rodniki R3 i R5 występują w konfiguracji S, jak również farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków.
Najkorzystniejsze są związki i ich sole wymienione w przykładach.
Nowe związki o wzorze i i sole takich związków, wykazujących co najmniej jedną grupę solotwórczą, wytwarza się sposobem, polegającym według wynalazku na tym, że
a) pochodną hydrazyny o wzorze 3, w którym symbole R7, Ró i R9 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji przyłączenia do związku epoksydowego o wzorze 4, w którym symbole R1 do R4 i Ró mają wyżej podane znaczenie, przy czym wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem uczestniczących w reakcji, ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie obecne grupy zabezpieczające odszczepia się, albo
b) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Rido R 9 mają wyżej podane znaczenie, a szczególnie korzystnie R1 i R9 oznaczają rodnik acylowy, grupę sulfonową, grupę sulfonylową podstawioną niepodstawioną rodnikiem alkilowym, rodnikiem arylowym, rodnikiem heterocyklilowym, grupą alkoksylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona, albo grupą aryloksylową, nadto oznaczają grupę sulfamoilową, która przy atomie azotu jest podstawiona lub niepodstawiona, albo grupę fosforylową podstawioną jednym lub dwoma rodnikami niezależnie od siebie wybranymi ze zbioru obejmującego niepodstawiony lub podstawiony rodnik alkilowy, niepodstawiony lub podstawiony rodnik cykloalkilowy, rodnik arylowy, grupę hydroksylową, niepodstawioną lub podstawioną grupę alkoksylową, grupę cykloalkoksylową i grupę aryloksylową, a pozostałe symbole R2 do Rs mają wyżej podane znaczenie, poddaje się kondensacji związek aminowy o wzorze 5, w którym symbole R1 - Rs mają wyżej podane znaczenia, z kwasem o wzorze 6, w którym R9 ma wyżej podane znaczenie, albo z jego reaktywną pochodną, przy czym wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem uczestniczących w reakcji, ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie obecne grupy zabezpieczające odszczepia się, albo
c) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Rido R9 mają wyżej podane znaczenie, a szczególnie korzystnie Ri i R9 oznaczają rodnik acylowy, grupę sulfonową, grupę sulfonylową podstawioną niepodstawionym lub podstawionym rodnikiem alkilowym, rodnikiem arylowym, rodnikiem heterocyklilowym, grupą alkoksylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona, albo grupą aryloksylową, nadto oznaczają grupę sulfamoilową, która przy atomie azotu jest podstawiona lub niepodstawiona, albo grupę fosforylową podstawioną jednym lub dwoma rodnikami niezależnie od siebie wybranymi ze zbioru obejmującego podstawiony lub niepodstawiony rodnik alkilowy, niepodstawiony lub podstawiony rodnik cykloalkilowy, rodnik arylowy, grupę hydroksylową, niepodstawioną lub podstawioną grupę alkoksylową, grupę cykloalkoksylową i grupę aryloksylową, poddaje się kondensacji związek aminowy o wzorze 7, w którym symbole R2 do Re mają wyżej podane znaczenia, z kwasem o wzorze s, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, albo z jego reaktywną pochodną, przy czym wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem uczestniczących w reakcji, ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie obecne grupy zabezpieczające odszczepia się, albo
d) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Ri i R9 stanowią jednakowe podstawniki o wyżej podanych znaczeniach, a szczególnie korzystnie oznaczają rodnik acylowy, grupę sulfonową, grupę sulfonylową podstawioną niepodstawionym lub podstawionym rodnikiem alkilowym, rodnikiem arylowym, rodnikiem heterocyklilowym, grupą alkoksylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona, albo grupą aryloksylową, nadto oznaczają grupę sulfamoilową, która przy atomie azotu jest niepodstawiona lub podstawiona, albo grupę fosforylową podstawioną jednym lub dwoma rodnikami niezależnie od siebie wybranymi ze zbioru obejmującego podstawiony lub niepodstawiony rodnik alkilowy, niepodstawiony lub podstawiony rodnik cykloalkilowy, rodnik arylowy, grupę hydroksylową, niepodstawioną lub podstawioną grupę alkoksylową, grupę cykloalkoksylową i grupę aryloksylową, a symbole R2 do Rx mają wyżej podane znaczenie, poddaje się kondensacji związek dwuaminowy o wzorze 9, w którym symbole R2 do R8 mają wyżej podane znaczenia, z odpowiednim dla wprowadzenia identycznych rodników Ri i R9 kwasem albo z jego reaktywnymi pochodnymi kwasowymi, w których Ri i R9 mają wyżej omówione znaczenia, przy czym wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem uczestniczących w reakcji, ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie obecne grupy
171 232 zabezpieczające odszczepia się, i ewentualnie otrzymany powyżej związek o wzorze 1, wykazujący co najmniej jedną grupę solotwórczą, przekształca się w jego sól lub otrzymaną sól przeprowadza się w wolny związek lub w inną sól i/lub ewentualnie otrzymane mieszaniny izomerów rozdziela się i/lub nowy związek o wzorze 1 przekształca się w inny nowy związek o wzorze 1.
Powyższe sposoby bliżej omówiono w podanej niżej części opisu.
Proces a) (przyłączenie aminy do związku epoksydowego):
Uczestnicząca w reakcji grupa aminowa pochodnej hydrazyny o wzorze 3 wykazuje, w zależności od znaczenia symbolu R7, co najmniej jeden wolny atom wodoru; może ona jednak być też sama przeprowadzona w pochodną dla podwyższenia reaktywności tej pochodnej hydrazyny.
Związek epoksydowy o wzorze 4 ma w szczególności strukturę, która pozwala na korzystny przebieg krańcowego przyłączania pochodnej hydrazyny.
Obecne w substratach grupy funkcyjne, których przereagowania należy unikać, można zabezpieczać tradycyjnymi grupami zabezpieczającymi, które zwyczajowo stosowane są w syntezie związków peptydowych, a także w syntezie defalospwrzn i penicylin oraz pochodnych kwasu nukleinowego i cukrów. Te grupy zabezpieczające mogą być już obecne w etapach wstępnych i powinny chronić dane grupy funkcyjne przed niepożądanymi reakcjami ubocznymi, takimi jak acylwwania, eteryfikacje, estryfikacje, utleniania solwolizz itp. W określonych przypadkach mogą te grupy zabezpieczające ponadto powodować selektywny, dla przykładu stereoselektywcy przebieg reakcji. Charakterystyczne dla tych grup zabezpieczających jest to, że można je łatwo, tj. bez niepożądanych reakcji ubocznych, wnszcoepiać, przykładowo swlwolitydonie, redukcyjnie, fotolitzdocie lub też enzymatycznie, np. również w warunkach fiojwlwgidznych. Rodniki analogicznie do grup zabezpieczających mogą jednak być również obecne w produktach końcowych. Związki o wzorze 1 z zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi mogą wykazywać wyższą stabilność metaboliczną lub dalsze lepsze właściwości farmakologiczne niż odpowiadające im związki o wolnych grupach funkcyjnych. O grupach zabezpieczających w węższym znaczeniu jest mowa w poprzedniej i następnej części opisu, gdy odnośne rodniki nie są już obecne w produktach końcowych.
Zabezpieczenie grup funkcyjnych przez takie grupy zabezpieczające, same te grupy zabezpieczające oraz reakcje ich odszdoepiania są dla przykładu omówione w standardowych publikacjach, takich jak J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organie Chemistry, Plenum Press, Londyn i Nowy Jork 1973, Th. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nowy Jork 1981, w The Peptides, tom 3 (wyd. E. Gross i J. Meienhofer), Academic Press, Londyn i Nowy Jork 1981, w Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4 nakład, tom 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgard 1974, w H.-D. Jakubke i H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach i Bazylea 19821, i w Jochem Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Mwnosaddharide und Derivate, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Grupę karboksylową zabezpiecza się np. w postaci grupy estrowej, która jest selektywnie rozszczepialna w łagodnych warunkach. W zestryfikowanej postaci, zabezpieczona grupa karboksylowa jest przede wszystkim zestryfikowana niższą grupą alkilową, która w położeniu -1 tej niższej grupy alkilowej korzystnie jest rozgałęziona albo w położeniu -1 lub -2 jest podstawiona odpowiednimi podstawnikami.
Zabezpieczoną grupą karboksylową, zestrzfikopaną niższym rodnikiem alkilowym, jest przykładowo grupa metwksykarbwczlowa lub etoksykarbonzlowa.
Zabezpieczoną grupą karboksylową, zestrzfikopaną niższym rodnikiem alkilowym, rozgałęzionym w położeniu -1 tego rodnika, jest przykładowo niższa grupa t-alkoksykarbonzlowa, np. grupa t-butokszkarbonylowa.
Zabezpieczoną grupą karboksylową, zesń-zAk^aną niższym rodnikiem alkilowym, podstawionym w położeniu-1 lub -2 tego rodnika odpowiednimi podstawnikami, jest przykładowo grupa arylometokszkarbonylowa o jednym lub dwóch rodnikach arylowych, w których ary! oznacza rodnik fenylowy ewentualnie mono-, di- lub ^podstawiony np. niższą grupą alkilową, np. niższą grupą t-alkilową, taką jak grupa t-butylowa, niższą grupą alkoksylową, np. grupą
171 232 metoksylową, grupą hydroksylową, chlorowcem, np. chlorem, i/lub grupą nitrową, przykładowo grupa benzyloksykarbonylowa ewentualnie podstawiona omówionymi podstawnikami, np. grupa 4-nitrobenzoloksokarbonolowa lub 4-metoksybenzoloksokarbonolowa, grupa difenylometoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona omówionymi podstawnikami, np. grupa di-(4metokso-fenolo)-metoksykarbonylowa, nadto grupa karboksylowa zestryfikowana niższym rodnikiem alkilowym, przy czym niższy rodnik alkilowy w położeniu-1 lub -2 jest podstawiony odpowiednimi podstawnikami, taka jak niższa grupa t-alkoksyalkoksokarbonylowa, np. grupa metoksymetoksykarbonylowa, 1-metoksoetoksykarbonylowa lub 1 -etoksyetoksykar bonylowa, niższa grupa 1-alkilotioalkoksykarbonylowa, np. grupa t-metolotio- metoksykarbonylowa lub t-etylotioetoksokarbonolowa, grupa aroilometoksykarbonylowa, w której część aroilowa ewentualnie podstawiona jest przykładowo chlorowcem, takim jak brom, podstawiony rodnik benzoilowy, np. grupa fenacyloksykarbonylowa, niższa grupa yhlorowyoalkoksykarbonylowa, np. grupa 2,2,2-triyhloroetoksokarbonylowa, 2-bromoetoksykarbonylowa lub 2-jodoetoksykarbonylowa, oraz niższa grupa 2-(tripodstawiona sililo)-alkoksy- karbonylowa, w której te podstawniki niezależnie od siebie oznaczają ewentualnie po jednym, np. niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę arylową, chlorowiec i/lub grupę nitrową podstawione rodnikiem alifatycznym, aryloalifatycznym, cykloalifatycznym lub aromatycznym, przykładowo ewentualnie jak wyżej podstawionym rodnikiem niższym alkilowym, fenyloniższym alkilowym, cykloalkilowym lub fenylowym, np. niższa grupa 2-trialkilosililoksykarbonylowa, taka jak niższa grupa 2-trialkilosililoetoksokarbonolowa, np. 2-trimetylosililoetoksykarbonylowa albo 2-(di-nbutylometolosililo)-etoksokarbonylowa, albo grupa 2-triarylosililoetoksykarbonylowa, taka jak grupa trifenylosililoetoksykarbonylowa.
Grupa karboksylowa może również być zabezpieczona w postaci organicznej grupy sililoksykarbonylowej. Organiczną grupę sililoksykarbonylową jest przykładowo nizsza grupa trialkilosililoksykarbonylowa, np. grupa trimetylosiloksykarbonylowa. Atom krzemu grupy sililoksykarbonylowej może również być podstawiony dwoma niższymi grupami alkilowymi, np. grupami metylowymi, i grupą'aminową lub grupą karboksylową drugiej cząsteczki o wzorze 1. Związki z takimi grupami zabezpieczającymi można wytwarzać np. za pomocą dimetylochlorosilanu jako środka sililującego.
Zabezpieczoną grupą karboksylową jest korzystnie niższa grupa t-alkoksykarbonylowa, np. grupa t-butoksykarbonylowa, grupa benzyloksykarbonylowa, 4-nitrobenzyloksokarbonolowa, 9-fluorenolometoksykarbonolowa lub nfenylometoksykarbonylowa.
Zabezpieczona grupa aminowa może, chroniona grupą zabezpieczającą aminę, występować np. w postaci grupy acyloaminowej, arolometoloaminowej, zestryfikowanej grupy merkaptoaminowej, niższej grupy 2-ayoloalken-1-oloaminowej lub sililoaminowej albo w postaci grupy azydowej.
W odpowiedniej grupie acyloaminowej acyl jest przykładowo rodnikiem acylowym organicznego kwasu karboksylowego o np. co najwyżej 18 atomach węgla, zwłaszcza ewentualnie podstawionego np. chlorowcem lub grupą arylową, niższego kwasu alkanokarboksylowego albo ewentualnie podstawionego np. chlorowcem, niższą grupą alkoksylową lub grupą nitrową kwasu benzoesowego, albo korzystnie monoestru kwasu węglowego. Takimi rodnikami acylowymi są przykładowo niższy rodnik alkanoilowy taki jak rodnik formylowy, acetylowy, propionylowy lub piwaloilowy, niższy rodnik chlorowcoalkanoilowy, np. rodnik 2-chlorowcoacetylowy, taki jak rodnik 2-chloro-, 2-bromo-, 2-jodo-, 2,2,2-trifluoro- lub 2,2,2-trichloroacetylowy, ewentualnie podstawiony np. chlorowcem, niższą grupą alkoksylową lub grupą nitrową rodnik benzoilowy, taki jak rodnik benzoilowy, 4-chlorobenzoilowy, 4-metoksybenzoiiowy lub
4-nitrobenzoilowy, niższy rodnik alkoksykarbonylowy, korzystnie w położeniu-1 nizszej części alkilowej rozgałęziony albo w położeniu-1 lub -2 odpowiednio podstawiony, niższy rodnik alkoksykarbonylowy, np. niższy rodnik t-alkoksykarbonylowy, taki jak rodnik t-butoksykarbonylowy, rodnik arolometoksokarbonylowo o jednej, dwu lub trzech grupach arylowych, które mogą stanowić rodnik fenylowy ewentualnie mono- lub wielopodstawiony np. niższą grupą alkilową, zwłaszcza niższą grupą t-alkilową, taką jak grupa t-butylowa, niższą grupą alkoksylową, taką jak grupa metoksylową, grupą hydroksylową, chlorowcem, takim jak chlor, i/lub grupą nitrową, np. rodnik benzyloksykarbonylowy, 4-nitrobenzyloksykarbonylowy, difenylometoksykarbonylowy, 9-fluorenolometoksykarbonolowy lub dwu-(4-metoksyfenylo)-metoksy171 232 karbonylmy, rodnik aroiloRetokszkarbonylopy, w którym grupa aroilowa korzystnie stanowi ewentualnie podstawioną np. chlorowcem, takim jak broo, grupę benzoi^wą, np. rodnik fecadzlyksyka2bynylywz, niższy rodnik 2-dhlorowcyalkoksyka2bonzlowz, np. rodnik 2,2,2-tridZSyroztoksy-karbynylowz, 2-broRoetykszka2bynylywz lub 2-jodyztoksykarbynylywy, niższy rodnik 2-(t2ipydstawiyny sililo)-alkyksyka2bynzlowz, np. niższy rodnik trialkilysililyalkyksykarbonylywy, taki jak rodnik 2-t2iRetzly-sililoetoksykarbonylywy lub 2-(ni-n-butzlymetylosililo)-ztyksyka2bynzlowz, albo niższy rodnik t2ia2zlysililoalkyksyka2bynylowy, np. rodnik 2-trifenylysililyetoksyka2boczlowz.
W grupie arzlymztzlyaRinowej, która np. stanowi grupę mono-, di- lub zwłaszcza triarzlometzlyaRinywą, rodniki arylowe w szczególności są ewentualnie podstawionymi rodnikami fenylowymi, takimi grupami są np. grupa benzylo-, difzczlymetzlo- lub zwłaszcza trytyloaminową.
W zetz2zfikywanzj grupie me2kaptoamicowej występuje grupa merkapto przede wszystkim jako podstawiona grupa arylotio lub niższa aryloalkilotio, w której rodnik arylowz przykładowo jest rodnikiem fenylowym ewentualnie podstawionym np. niższą grupą alkilową, takąj ak grupa metylowa lub t-butylowa, niższą grupą alkoksylową, taką jak grupa mztykszlowa, chlorowcem, takim jak chlor, i/lub grupą nitrową, np. grupa 4-nitrofenzlytio.
W stosowanej jako grupa zabezpieczająca aminę, niższej grupie 2-aczlyalken-1-ylowzj jest rodnik acylowy np. odpowiednio rodnikiem niższego kwasu alkanokarboksylywego, kwasu benzoesowego ewentualnie podstawionego np. niższym rodnikiem alkilowym, takim jak rodnik metylowy lub t-butylowy, chlorowcem, takio jak chlor, i/lub grupą nitrową, albo zwłaszcza rodnikiem Rynyzst2u kwasu węglowego, takiego jak niższy Ronoeste2 alkilowy kwasu węglowego. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi są przede wszystkim niższa grupa 1-alkanyiloalkzn-1-yl-2-ywa, np. niższa grupa 1-alkanoilopiOpen-1-yl-2-owa, taka jak grupa 1-acctylopropen-1-zl-2-owa, albo niższa grupa a1kyksykarbonyloalken-1-zl-2-ywa, np. niższa grupa alkyksykarbonylypropzn-1-yl-2-ywa, taka jak grupa 1-etykszkarbonylopropen-1-zl-2-owa.
Grupą sililyaminywą przykładowo jest niższa grupa t2ialkilysililoaminowa, np. grupa t2ÓjRztzlosililyaminywa lub t-butylyniRztzlysililyaRinywa. Atoo krzemu tej grupy sililoaminowej może również być podstawiony tylko dwiema niższymi grupami alkilowymi, np. grupami metylowymi, i grupą aminową lub grupą karboksylową drugiej cząsteczki o wzorze 1. Związki z takimi grupami zabezpieczającymi można wytwarzać np. za pomocą odpowiednich chlorosilanów, takich jak nimztylodhlorosilan jako środek sililującz.
Grupę aminową Rożna zabezpieczać też przez przeprowadzenie w postać p2ot.onowaną; jako odpowiednie aniony wchodzą w rachubę przede wszystkim aniony mocnych kwasów nizy2ganiconydh, takie jak aniony kwasu siarkowego, kwasu fosforowego lub kwasów cZIorowdowodorowych, np. anion chloru lub bromu, albo aniony organicznych kwasów sulfonowych, takich jak kwas p-toluenosulfynopz.
Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę są niższa grupa alkoksykarbonylowa, niższa grupa fecyloalkykszka2bonylowa, niższa grupa fluy2enyloalkoksyka2bynzlowa, niższa grupa 2-alknnoiloalken-1-yl-2-ywa lub niższa grupa alkoksykarbonyloalken-1-yl-2-ywa.
Grupę hydroksylową można przykładowo zabezpieczać rodnikiem acylowyR, np. chlorowcem, takio jak chlor, niższym podstawionym rodnikiem alkanoilowzo, takio jak 2,2,-didhloroacztylowy, albo rodnikiem acylowyo Romest^ kwasu węglowego, wspomnianym dla zabezpieczonych grup aminowych. Korzystną grupą zabezpieczającą hydroksyl jest przykładowo grupa 2,2,2-tridhloroetoksykarbonylypa, 4-nit2ybenzyloksyka2bycylywa, difenylometyksyka2bynzlywa lub trytylowa (trifznzloRetylypa). Nadto grupę hydroksylową można zabezpieczać niższym rodnikiem trialkilosililypyo, np. rodnikiem t2imetzlysililywyo, t2iioypropzlysililywym lub t-butylo-dimetylosililowzo, łatwo ydsodzepialną grupę estryfikującą, np. grupą alkilową, taką jak niższa grupa 1-alkilowa, np. grupą t-butylową, oska- lub tia-alifatzdonyo lub -cyklyalifatyconyR, zwłaszcza 2-oksa- lub 2-tia-alifatycznyo lub -dyklyalifatyconzm, rodnikiem węglowodorowym, dla przykładu niższym rodnikiem 1 -alkokszalkilowzm lub 1 -alkilotioalkilowzo, takio jak rodnik Retokszmztzlowy, 1-metoksyetylowy, 1-etokszetzlywy, metylytioRetylywy, 1-mztzlytiyetzlywy lub 1-etylytiyetzlywz, albo rydnikizR 2-oksa2-tia-dyklyalkilywym o 5-7 pier-7ieniowzch atomzch węglz, t.akim jak rodnik 0-tctrahyZrofZlrn2 lowy lub 2-tztrahznropiranylywyR lub odpowiedni Ηι-μι^, oraz niższym rodnikiem 1 -feny36
171 232 loalkilowym, takim jak rodnik benzylowy, difenylometylowy lub trytylowy, przy czym te pierścienie fenylowe mogą przykładowo być podstawione chlorowcem, np. chlorem, niższą grupą alkoksylową, np. grupą metoksylową, i/lub grupą nitrową.
Dwie, występujące w cząsteczce, zwłaszcza sąsiednie, grupy hydroksylowe albo sąsiednie grupy hydroksylowa i aminowa można przykładowo zabezpieczać dwuwartościowymi grupami zabezpieczającymi, takimi jak grupa metylenowa korzystnie podstawiona ewentualnie jednym lub dwoma niższymi rodnikami alkilowymi lub keto, np. niepodstawionym lub podstawionym rodnikiem alkilidenowym, m. in. niższym rodnikiem alkilidenowym, takim jak rodnik izopropylidenowy, rodnikiem cykloalkilidenowym, takim jak rodnik cykloheksylidenowy, grupą karbonylową lub grupą benzylidenową.
Grupę mekapto, taką jak w cysteinie, można zabezpieczać zwłaszcza drogą S-alkilowania za pomocą ewentualnie podstawionych rodników alkilowych, sililowania, tworzenia tioacetali,
S-acylowania albo drogą tworzenia asymetrycznych ugrupowań dwusiarczkowych. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi merkapto są przykładowo grupa benzylowa ewentualnie podstawiona w pierścieniu fenylowym np. grupą metoksylową lub nitrową, taka jak grupa 4-metoksybenzylowa, grupa difenylometylowa, ewentualnie w pierścieniu fenylowym podstawiona np. grupą metoksylową, taka jak grupa di-(4-metoksyfenylo)-metoksylowa, grupa trifenylometylowa, grupa pirydylodifenylometylowa, grupa trimetylosililowa, grupa benzylotiometylowa, grupa tetrahydropiranylowa, grupa acyloaminometylowa, taka jak grupa acetamidometylowa, izobutyryloacetamidometylowa lub 2-chloroacetamidometylowa, grupa benzoilowa, grupa benzyloksykarbonylowa, albo grupa alkiloaminokarbonylowa, zwłaszcza niższa grupa alkiloaminokarbonylowa, taka jak grupa etyloaminokarbonylowa, oraz niższa grupa alkilotio, taka jak grupa S-etylotio lub S-t-butylotio, albo grupa S-sulfonowa.
Grupę sulfonylową można przykładowo zabezpieczyć niższym rodnikiem alkilowym, np. rodnikiem metylowym lub etylowym, rodnikiem fenylowym, albo jako sulfoamid, dla przykładu jako imidazolid.
Jako grupę zabezpieczającą, przykładowo grupę zabezpieczającą karboksyl, należy również rozumieć łatwo odszczepialny, z zabezpieczoną grupą funkcyjną, przykładowo z grupą karboksylową, związany nośnik polimeryczny, taki jak odpowiedni jest np. dla syntezy Merrifielda. Takim odpowiednim nośnikiem polimerycznym jest przykładowo żywica polistyrenowa, słabo usieciowana drogą kopolimeryzacji z diwinylobenzenem, zawierająca człon mostkowy, odpowiedni na wiązanie odwracalne.
Przyłączenie związków o wzorze 3 do związków epoksydowych o wzorze 4 następuje korzystnie w warunkach reakcji, powszechnie stosowanych dla reakcji addycji związków nukleofilowych ze związkami epoksydowymi.
Addycja zachodzi zwłaszcza w roztworze wodnym i/lub w obecności polarnych rozpuszczalników, takich jak alkohole, np. metanol, etanol lub glikol etylenowy, jak etery, np. dioksan, jak amidy, np. dimetyloformamid, albo jak fenole, np. fenol, również w warunkach bezwodnych, w rozpuszczalnikach niepolarnych, takich jak benzen lub toluen, albo w emulsjach benzen/woda, ewentualnie w obecności kwaśnych lub zasadowych katalizatorów, np. ługów, takich jak ług sodowy, albo w obecności dotowanych hydrazyną katalizatorów w fazie stałej, takich jak tlenek glinu, w eterach, np. w eterze etylowym, na ogół w temperaturze od około 0°C do temperatury wrzenia odpowiedniej mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze 20-130°C, ewentualnie w warunkach powrotu skroplin, pod ciśnieniem podwyższonym, np. w zatapianej rurze, przy czym może być przewyższona też temperatura wrzenia, i/lub w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak azot lub argon. Przy czym każdy poszczególny z obu związków o wzorze 3 i 4 może występować w nadmiarze, przykładowo w stosunku molowym od 1:1 do 1:100, korzystnie w stosunku molowym od 1:1 do 1:10, szczególnie korzystnie w stosunku od 1:1 do 1:3.
Uwalnianie grup zabezpieczonych zachodzi ewentualnie przez odszczepianie grup zabezpieczających.
Proces b) (wytwarzanie wiązania amidowego)
W substratach o wzorze 5 i 6 grupy funkcyjne, z wyjątkiem tych grup, które mają brać udział w reakcji albo które nie reagują w warunkach reakcyjnych, są niezależnie od siebie zabezpieczone jedną z podanych przy omawianiu sposobu a) grup zabezpieczających.
171 232
Związki o wzorze 6 zawierają wolną grupę karboksylową, sulfonową lub fosforytową albo jej reaktywną pochodną kwasową, np. wywodzące się z nich naktywhwane estry lub reaktywne bezwodniki, nadto reaktywne amidy cykliczne. Te reaktywne pochodne kwasowe można też wytwarzać in situ.
Zaktowhwane estry związków o wzorze 6 i zajmującej krańcowe położenie grupy karboksylowej są, zwłaszcza przy łączącym atomie węgla rodnika estryfikującego, estrami nienasyconymi, np. typu estru winylowego, takiego jak ester winylowy (otrzymywany np. drogą przeestroflkowania odpowiedniego estru octanem winylowym; metoda zaktywowanego estru winylowego), jak ester karbamoilu (otrzymywany np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu odczynnikiem izoksaliowym; 'metoda t,2-okyazollhpa lub metoda Woodwardto), jak niższy ester alkoksywinylowy (otrzymywany np. drogą traktowania odpowiednich kwasów niższym alkokyyayetylenem; metoda ethksyayetylenopa), albo estrami typu amidowego, takimi jak N,N'-dwupodytawiony amidynoester (otrzymywany np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu odpowiednim, N,N'-dwupodytawlonym karbodiimidem, np. N,N/-diyokloCeksylokarbhdiimidem; metoda karbodiimidowa), albo jak N,N-dpupostawlony amidynoester (otrzymywany np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu N,N-dwupodstawionym cyjanamidem; metoda cyjanamidowa), odpowiednimi estrami arylowymi, w szczególności dzięki przyciągającym elektrony podstawnikom odpowiednio podstawionymi estrami fenylowymi (otrzymywanymi np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu odpowiednio podstawionym fenolem, np. 4-nitrofenolem, 4-metylhyulfhnylofenolem, 2,4,5-trlyClorhfenolem, 2,3,4,5,6-pentacClhrhfenolem lub 4-fenylodianofenolem, w obecności środka kondensacyjnego, takiego jak N,N'-dicykloCeksolhkarbodiimid; metoda zaktywowanych estrów aktowych), estrami cyjanhmetylhwymi (otrzymywanymi np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu yClorhacethnltrylem w obecności zasady; metoda estrów cyjanhmetylowyyC), tioestrami, zwłaszcza ewentualnie, np. grupą nitrową, podstawionymi tioestrami fenylowymi (otrzymywanymi np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu za pomocą ewentualnie, np. grupą nitrową, podstawionych tiofenoli, m.in. stosując metodę bezwodnikową lub karbodiimidową; metoda naktywhwanyyC tioloestrów), albo w szczególności są amino- lub amidoestrami (otrzymywanymi np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu związkiem N-Cydrokyyamlnhwym bądź N-Cydroksyamidhwym, np. NCodrhkyyyukcynimldem, N-hydroksypiperydyną, N-Cydrhkyonaftalimldem, N-hydroksy-5-norbordenodlkarbhlmldem-2,3, t-hydrokyobennhtriazolem lub 3-Cydrhkso-3,4-dlCydrot,2,3-benzotrianynhnem-4, na przykład według metody bezwodnikowej lub karbodiimidowej; metoda zaktywowanyyC N-Cydroksyeytrów). Można również stosować estry wewnętrzne, na przykład g-laktony.
Bezwodnikami kwasów mogą być symetryczne lub korzystnie mieszane bezwodniki tych kwasów, np. bezwodniki z kwasami nieorganicznymi, takie jak halogenki kwasowe, zwłaszcza chlorki kwasowe (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiednich kwasów chlorkiem tionylu, plęcihyClhrklem fosforu, fosgenem lub chlorkiem oksalilu; metoda chlorków kwasowych), azydki (otrzymywane np. z odpowiedniego estru kwasu poprzez odpowiedni hydrazyd i jego traktowanie kwasem azotawym; metoda azydkowa), bezwodniki z monoestrami kwasu węglowego, np. z niższymi alkilowymi monoestrami kwasu węglowego (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiednich kwasów niższych yClhromrówyzanami alkilowymi lub niższą t -alkoksykarbhnylo-2-alkoksy-t,2-dlCydrocClnoliną; metoda mieszanych bezwodników kwasu Oalkilowęglhwego), bezwodniki z dicClorowyhpanym, zwłaszcza dwuyClorhwanym kwasem fosforowym (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu tlenochlorkiem fosforu; metoda tlenochlorku fosforu), bezwodniki z innymi pochodnymi kwasu fosforowego (np. takimi, które można otrzymać za pomocą N-fenoloamidocClorhfhsforanu fenylowego albo drogą reakcji amidów kwasu alkllhfoyforhwegh w obecności bezwodników kwasu sulfonowego i/lub obniżających racemizację dodatków, takich jak N-Codrhkyy-benzhtriazol, albo w obecności cyjanofosfonianu dietylowego) albo z pochodnymi kwasu fosforawego, nadto bezwodniki z kwasami organicznymi, takie jak mieszane bezwodniki z organicznymi kwasami karboksylowymi (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu ewentualnie podstawionym halogenkiem niższego kwasu alkano- lub fenyloalkanhkarboksolhwego, np. chlorkiem kwasu fenylooctowego, piwalinowego lub tπfluhrooythwegh; metoda mieszanych bezwodników kwa38
171 232 sów karboksylowych) albo z organicznymi kwasami sulfonowymi (otrzymywane np. drogą traktowania soli, takiej jak sól litowcowa, odpowiedniego kwasu odpowiednim halogenkiem organicznego kwasu sulfonowego, takim jak chlorek kwasu niższego alkano- lub arylo-, np. metano- lub p-toluenosulfonowego; metoda mieszanych bezwodników kwasów sulfonowych) oraz symetryczne bezwodniki (otrzymywane np. drogą kondensacji odpowiedniego kwasu w obecności karbodiimidu lub i-dietyloaminopropynu; metoda symetrycznych bezwodników).
Odpowiednimi amidami cyklicznymi są zwłaszcza amidy z pięcioczłonowymi związkami diazacyklicznymi o charakterze aromatycznym, takie jak amidy z imidazolami, np. z imidazolem (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu N,N'-karbonylodiimidazolem; metoda imidazolowa), albo z pirazolem, np. z 3,5-dimetylopirazolem (otrzymywane np. poprzez hydrazyd kwasu drogą traktowania acetyloacetonem; metoda pirazolidowa).
Jak już wspomniano, pochodne kwasów karboksylowych, które stosuje się jako środek acylujący, można też wytwarzać in situ. I tak np. N,N'-dwupodstawione amidynoestry można wytwarzać in situ w ten sposób, że mieszaninę substratu o wzorze 5 i jako środek acylujący stosowanego kwasu wprowadza się w reakcję w obecności odpowiedniego N,N'-dwupodstawionego karbodiimidu, np. N,N'-cykloheksyIokarbodnmidu. Nadto można amino- lub amidoestry kwasów, stosowanych jako środek acylujący, wytwarzać w obecności poddawanego acylowaniu substratu o wzorze 5 w ten sposób, że mieszaninę odpowiednich substratów kwasu i aminy poddaje się reakcji w obecności N,N'-dwupodstawionego karbodiimidu, np. N,N'dicykloheksylokarbodiimidu, i N-hydroksyaminy lub N-hydroksyamidu, np. N-hydroksysukcynoimidu, ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, np. 4-metyloaminopirydyny. Ponadto zaktywowanie można osiągnąć drogą reakcji ze związkami N,N,N',N'-tetra-alkilouronionymi, takimi jak heksafluorofosforan O-bcnzotria/.olil-1-owo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy, tetrafluoroboran O-(i,2-dihydro-2-keto-pirydyl-1-owo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy lub tetrafluoroboran O-(3,4-dihydro-4-keto-1,2,3-benzotriazolinyl-3-owo)-N,N,N,,N/tetrametylo-uroniowy. Wreszcie można bezwodniki kwasu fosforowego kwasów karboksylowych o wzorze 6 lub 7 wytwarzać in situ w ten sposób, że alkiloamid kwasu fosforowego, taki jak heksametylotriamid kwasu fosforowego, poddaje się reakcji w obecności bezwodnika kwasu sulfonowego, takiego jak bezwodnik 4-toluenosulfonowy, z solą, takąjak czterofluoroboran, np. z czterofluoroboranem sodowym, albo z inną pochodną tego heksametylotriamidu kwasu fosforowego, takąjak heksafluorckbcn/otria/olil- i-oksy-tris-(dimetyloamino)-fosfoniowy, korzystnie w obecności dodatku obniżającego racemizację, takiego jak N-hydroksybenzotriazol.
Analogicznie można wiele z tych dla kwasów karboksylowych o wzorze 6 przytoczonych typów reakcji przeprowadzić również dla związków o wzorze 3 i o zajmującej krańcowe położenie grupie sulfonylowej lub sulforylowej w przypadku kondensacji związków o wzorze 5 do sulfonamidów.
I tak, dla przykładu, można stosować zaktywowane estry kwasu sulfonowego, np. odpowiednie, zwłaszcza podstawione grupami nitrowymi estry arylowe, takie jak estry fenylowe, przy czym składnik aminowy o wzorze 5 można wprowadzać też w postaci amidku litowca, np. aryloamidku litowca, takiego jak anilinoamidek sodowy, lub sól litowcowa azotonośnego związku heterocyklicznego, np. pirolidku potasowego.
Nadto można stosować reaktywne bezwodniki, takie jak odpowiednie symetryczne (wytwarzane np. drogą reakcji alkilosulfonianów srebrowych z chlorkami alkilosulfonylu) albo korzystnie asymetryczne bezwodniki kwasowe, np. bezwodniki z kwasami nieorganicznymi, takie jak halogenki sulfonylu, zwłaszcza chlorki sulfonylu (otrzymywane np. drogą reakcji odpowiednich kwasów sulfonowych z chlorkami kwasów nieorganicznych, np. z chlorkiem tionylu, pięciochlorkiem fosforu), z kwasami organicznymi (otrzymywane np. drogą traktowania halogenku kwasu sulfonowego solą kwasu karboksylowego, takąjak sól litowcowa, analogicznie do wyżej omówionej metody mieszanych bezwodników kwasów sulfonowych), albo azydki (otrzymywane np. z odpowiedniego chlorku kwasu sulfonowego i azydku sodowego albo poprzez odpowiedni hydrazyd i jego traktowanie kwasem azotawym, analogicznie do wyżej omówionej metody azydkowej).
Grupy fosforytowe R9, wykazujące omówione wyżej podstawniki można przez analogiczne postępowanie, jak przez zaktywowane pochodne fosforu, np. przez odpowiednio podsta171 232 wionę halogenki fosforylu o jednym lub więcej atomach węgla, takie jak tlenochlorek fosforu, poddawać reakcji kondensacji, w nieobecności lub w obecności zasad, takich jak aminy z zasadą przestrzenną, w środowisku wodnym lub niewodnych rozpuszczalników ze związkami o wzorze 5, przy czym ewentualnie następnie na odpowiednie podstawniki wymienia się nadmiar atomów chlorowca drogą hydrolizy lub reakcji z odpowiednimi alkoholami.
Grupy fosforylowe, podstawione grupą hydroksylową, alkoksylową, cykloalkoksylową, cykloalkilo-niższą alkoksylową, aryloksylową lub arylo-niższą alkoksylową, można dla przykładu przez reakcję odpowiednio podstawionych fosforynów, np. diaryloksyfosforynu lub dialkoksyfosforynu, albo odpowiednio podstawionych mono- lub dwuchlorowcofosforanów, takich jak jedno- lub dwuchlorofosforany, w obecności zasady, takiej jak 2,6-dimetylopirydyna, trietyloamina lub imidazol w środowisku wodnych lub bezwodnych rozpuszczalników, takich jak stosowne alkohole, np. etanol, odpowiednie estry, dichlorometan lub tetrachlorometan, ewentualnie w atmosferze gazu ochronnego, takiego jak argon, w temperaturze od -50° do 100°C, korzystnie w temperaturze od -10°C do 50°C, przekształcać ze związkami o wzorze 5, zwłaszcza w warunkach omówionych w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A nr 0 376 040, opublikowanym w dniu 04 lipca 1990 r.
Odpowiednie grupy fosforylowe, symetrycznie lub korzystnie niesymetrycznie podstawione omówionymi, oksy-połączonymi rodnikami, można otrzymywać drogą reakcji trójhalogenków fosforu, takich jak trójchlorek fosforu, takich jak trójchlorek fosforu, z odpowiednimi aminami o wzorze 5 i w obecności amin organicznych, takich jak trietyloamina, przy czym powstają odpowiednie związki dichlorofosoforylowe, drogą reakcji tych związków z pierwszym odpowiednim alkoholem lub z wodą, które stosuje się w ilości stechiometrycznej, w obecności trzeciorzędowej aminy, i ewentualnie drogą następnej reakcji drugiego atomu chlorowca z dalszym alkoholem lub wodą w obecności trzeciorzędowej aminy z otrzymaniem odpowiednich dwupodstawionych związków fosforynowych, które następnie utlenia się, np. za pomocą chlorowców, takich jak jod, nadtlenków, takich jak nadtlenek wodoru, nadkwasów, takich jak kwas m-chloronadbenzoesowy, albo za pomocą cząsteczkowego tlenu.
Grupa aminowa związków o wzorze 5, która bierze udział w reakcji, wykazuje korzystnie co najmniej jeden reaktywny atom wodoru, zwłaszcza, gdy reagująca z nią grupa karboksylowa, sulfonylowa lub fosforylowa występuje w postaci reaktywnej; może ona jednak również sama być przeprowadzona w pochodną, np. na drodze reakcji z fosforynem, takim jak chlorofosforyn dwuetylowy, chlorofosforyn 1,2-fenylenowy, dwuchlorofosforyn etylowy, chlorofosforyn etylenowy lub pirofosforyn czteroetylowy. Pochodną takiego związku, mającego grupę aminową, jak np. również halogenek kwasu karbaminowego lub izocyjanian, przy czym biorąca udział w reakcji grupa aminowa jest podstawiona rodnikiem chlorowcokarbonylowym, np. chlorokarbonylowym, bądź przekształcona w grupę izocyjanianu, lecz w tym ostatnim przypadku dostępne są tylko związki o wzorze 1, które przy atomie azotu grupy amidowej, utworzonej wskutek reakcji, mają atom wodoru.
Jeśli związek o wzorze 5 jest przy grupie aminowej jednokrotnie podstawiony niższym rodnikiem alkilowym lub aryloalkilowym, to odpowiedni związek mocznikowy stanowi też reaktywną pochodną. Dla przykładu odpowiednie związki o wzorze 1 otrzymuje się podczas ogrzewania równomolowych ilości tego związku mocznikowego i związku o wzorze 6 lub S, mającego wolną grupę karboksylową.
Reakcję kondensacji w celu utworzenia wiązania amidowego można przeprowadzać w znany sposób, dla przykładu tak, jak podano w tradycyjnych publikacjach, takich jak HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, 4 wydanie, tom 15/Π (1974), tom DC (1955), tom E 11 (1985), Georg Thieme Verlag . Stuttgard . The Peptides'' (E . Gross i J . Meienhofer. Hg.), tom 1 i 2,AcademicPrres,Londyn i Nowy Jork, i997/1980,alboM.Bodansky, PrincipleeofPeptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 19S4.
Reakcję kondensacji wolnego kwasu karboksylowego z odpowiednią aminą można korzystnie przeprowadzać w obecności zwykłego środka kondensacyjnego, albo z zastosowaniem bezwodników kwasów karboksylowych lub halogenków kwasów karboksylowych, takich jak chlorki kwasów karboksylowych, albo z zastosowaniem zaktywowanych estrów kwasów karboksylowych, takich jak estry p-nitrofenylowe. Zwykłymi środkami kondensacyjnymi są np.
171 232 karbomimidz, przykładowo dietylo-, dipropylo-, N-etzlo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-kt^itioniimid lub zwłaszcza didyklohekszlwkarbwniimid, dalej odpowiednie związki karbonylowe, przykładowo karbwnzlwimidazwl, związki 1,2-oksazoliowe, np. 3'-sulfonian 2-etylo-5-fenzlo1 ^-oksazoliowz i nadchloran 2-t-butylo-5-metzlwizwksaowliowy, albo odpowiedni związek aczloaminowy, np. 2-etwksy-t-etokszkarbonylo-1,2-dihzdrwdhinolina, związki N,N,N',N'tetraalkilourociowe, takie jak heksafluorofosforan O-beczotriazolik^-1-N,N,N',N'-tctI’amet.ylourociopz, nadto oaktywopane pochodne kwasu fosforowego, np. azydek ^fenylo^ró^^, cyjanek dietylofosforzlu, N-fenzlwamidodhlorofosforan fenylowy, chlorek kwasu bis-(2-keto3-oksaoolidynzlw)-fosfinwwego lub heksafluorofosforan t-benootriazwliloksy-tris-(dimetzloamico)-fwsfoniopy.
W razie potrzeby dodaje się zasadę organiczną, korzystnie aminę trzeciorzędową, np. niższą trialkilwaminę, wykazującą rodniki przestrzenne, np. etylodiizopropzloaminę, albo metyloaminę, i/lub zasadę heterocykliczną, np. 4-metylwaminwpirznynę albo korzystnie N-metylomorfolicę lub pirydynę.
Reakcję kondensacji zaktywowanzch estrów, reaktywnych bezwodników lub reaktywnych amidów cyklicznych z odpowiednimi aminami prowadzi się zwykle w obecności zasady organicznej, np. prostych niższych trialkiloamin, takich jak trietyloamina lub tributyloamina, albo w obecności jednej z poprzednio omówionych zasad organicznych. Ewentualnie stosuje się jeszcze dodatkowo środek kondensacyjny, taki jak podano dla wolnych kwasów karboksylowych.
Reakcja kondensacji bezwodników kwasowych z aminami może następować np. w obecności węglanów nieorganicznych, np. w obecności węglanów lub wodorowęglanów amoniowych lub litowcwpzch, takich jak węglan lub wodorowęglan sodowy lub potasowy (ewentualnie wraz z siarczanem).
Chlorki kwasu karboksylowego, przykładowo pochodne kwasu chlorowęglwwegw, wywodzące się z kwasu o wzorze 6, albo chlorki kwasu sulfonowego poddaje się kondensacji z odpowiednimi aminami korzystnie w obecności aminy organicznej, np. w obecności poprzednio omówionych niższych trialkiloamm lub zasad heterocyklicznych, ewentualnie w obecności wodorosiarczanu.
Kondensację tę prowadzi się korzystnie w środowisku obojętnego, nieprotonowego, korzystnie bezwodnego, rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalnikowej, przykładowo w środowisku karbonamidu, np. formamidu lub dimetyloformamidu, chlorowcowanego węglowodoru, np. chlorku metylenu, czterochlorku węgla lub chlorobeczecu, ketonu, np. acetonu, cyklicznego eteru, np. tetrahydrofuranu, estru, np. octanu etylowego, albo nitrylu, np. acetonitrylu, albo w środowisku ich mieszaniny, w temperaturze ewentualnie obniżonej lub podwyższonej, np. w temperaturze od około -40°C do około +100l,C, korzystnie w temperaturze od około -10°C do około +50°C, w przypadku stosowania estrów arylosulfonylu również w temperaturze od około +100°C do 200°C, i ewentualnie w atmosferze gazu obojętnego, np. w atmosferze azotu lub argonu.
Możliwe są też wodne, przykładowo alkoholowe rozpuszczalniki, np. etanol, albo aromatyczne rozpuszczalniki, np. benzen lub toluen. W obecności wodorotlenków litowca jako zasad można ewentualnie dodawać również aceton.
Reakcję kondensacji można prowadzić techniką znaną jako synteza w fazie stałej, która to technika sprowadza się do metody R. Merrifield’a i jest przykładowo opisana w Angew. Chem. 97, 801-812 (1985), Naturwissenschaften 71,252-258 (1984) lub w R. A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 5131-5135 (1985).
Zależnie od stosowanych substratów rodniki R1 i R9 mogą w otrzymywanych związkach o wzorze 1 być identyczne lub różniące się od siebie.
Uwalnianie grup zabezpieczonych następuje ewentualnie przez onszdzepianie grup zabezpieczających.
Proces c) (wytwarzanie wiązania amidowego)
W substratach o wzorze 7 i 8 grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup, które mają brać udział w reakcji albo które nie reagują w warunkach reakcyjnych, zabezpiecza się niezależnie od siebie jedną z grup zabezpieczających, podanych przy omawianiu procesu a).
Sposób ten jest zupełnie analogiczny do omówionego procesu b), jeśli stosuje się zamiast związków o wzorze 5 związki o wzorze 7 i zamiast związków o wzorze 6 związki o wzorze 8,
171 232 a w przypadku tego acyląwania grupę R1 zamiast grupy R9 wiąże się ze związkami o wzorze 7 zamiast ze związkami o wzorze 5.
Zależnie od stosowanych substratów mogą rodniki R1I R9 w otrzymywanych związkach o wzorze 1 być identyczne lub różniące się od siebie.
Uwalnianie grup zabezpieczonych następuje ewentualnie przez ądszczypianle grup zabezpieczających.
Proces d) (wytwarzanie wiązania amidowego)
W substratach o wzorze 9 i nadających się do wprowadzenia identycznych rodników R1 i R9 kwasach lub ich reaktywnych pochodnych, grupy funkcyjne, które nie mają brać udziału w reakcji lub które nie reagują w warunkach reakcyjnych, są niezależnie od siebie zabezpieczone jedną z podanych przy omawianiu procesu a) grup zabezpieczających.
Nadający się do wprowadzenia identycznych rodników R1 i R9 kwas odpowiada korzystnie jednemu z wzorów 6 lub δ.
Korzystnymi, jako ewentualnie zabezpieczone, grupami zabezpieczającymi substratu o wzorze 9 są takie związki o wzorze 2, które podano niżej w omówieniu substratów.
Sposób ten jest zupełnie analogiczny do omówionego procesu b), przy czym stosuje się zamiast związków o wzorze 5 związki o wzorze 9, a zamiast związków o wzorze 6 związki o wzorze 6 lub 8.
Uwalnianie grup zabezpieczonych następuje ewentualnie przez ądszczypianie grup zabezpieczających.
Odszczepianie grup zabezpieczających
Odszczeaianie grup zabezpieczających, które nie są częścią składową żądanych produktów końcowych o wzorze 1, np. grup zabezpieczających grupę karboksylową, aminową, hydroksylową, myrkaptą i/lub sulfonową, następuje w znany sposób ewentualnie stopniowo lub równocześnie, np. za pomocą solwolizy, zwłaszcza hydrolizy, alkoholizy lub acydolizy, albo za pomocą redukcji, zwłaszcza hydrogenolizy lub chemicznej redukcji, oraz fotolizy, przy czym również można stosować metody enzymatyczne. Odfzczypianie grup zabezpieczających jest dla przykładu opisane w standardowych publikacjach, szerzej wyszczególnionych poprzednio przy omawianiu grup zabezpieczających.
I tak dla pfzyklpdu możua nąbnapiacezaą gzupę karbokkarową, no. niżsaą giupą t-alpoksykarbonylową, w położeniu-2 tdójaądstawionym rodnikiem sililąwym lub w położeniu -1 niższym rodnikiem alkokfyląwym lub niższym rodnikiem alkilotio podstawioną grupę alkoksykadbonylowo lub ewentualnie podstawioną grupę yifynylometoksykarOąnyląwą przeprowadzić w wolną grupę karboksylową drogą traktowania odpowiednim kwasem, takim jak kwas mrówkowy, chlorowodór lub kwas trifluąrooctąwy, ewentualnie wobec dodatku związku nukleofllowego, takiego jak fenol lub anizol. Z niższej grupy alkąksykadOonylowej można grupę karboksylową uwolnić też dzięki zasadom, takim jak wodorotlenki, np. wodorotlenki litowcowe, takie jak NaOH lub KOH. Ewentualnie podstawioną grupę benzyląksykarOąnylową można uwalniać np. za pomocą hydrogenolizy, tj. drogą traktowania wodorem w obecności metalicznego katalizatora uwodorniania, takiego jak katalizator palladowy. Nadto można ewentualnie podstawioną grupę bynzyloksykadbonylową, taką jak grupa 4-nitro0enzyląksykad0onyląwą, przeprowadzać w wolną grupę karboksylową także drogą redukcji, np. drogą traktowania redukującym związkiem litowcowym, takim jak aąyfiadczyn sodowy, albo redukującym metalem, np. cynkiem, albo solą redukującego metalu, taką jak sól chromawa, np. chromawy, zazwyczaj w obecności środka oddającego wodór, który to środek wraz z metalem może wytwarzać wodór in statu nascendi, takiego jak kwas, przede wszystkim odpowiedni, taki jak niższy kwas karboksylowy, ewentualnie np grupą hydroksylową podstawiony kwas alkanokadbąksylowyl np. kwas octowy, mrówkowy, glikolowy, yifenyląglikąlowy, mlekowy, migdałowy, 4-chląromigdałowy lub winowy, albo w obecności alkoholu lub tiolu, przy czym korzystnie dodaje się wodę. Na drodze traktowania redukującym metalem lub solą metalu, takimi jak wyżej podane, można w wolną grupę karboksylową też przekształcać niższą grupę 2chlorowcąOlkokfykarbonyląwą (ewentualnie po przekształceniu niższej grupy 2-bromoalkąkfykarOąnyląwej w odpowiednią niższą grupę 2-jądąplkoksykad0ąnylową) albo grupę arallometoksykarbonylową. Grupę aroilometąksykarOąnyląwą również można rozszczepiać drogą
171 232 traktowania nukleofilowym, korzystnie solotwórczym odczynnikiem, takim jak tiofenolan sodowy lub jodek sodowy. Niższą grupę 2-(tripodstawiony sililo)-alkoksykarbonylową, taką jak niższa grupa 2-trialkilosililoalkoksokarbonolowa, można też przeprowadzać w wolną grupę karboksylową na drodze traktowania dostarczającą anion fluorkowy solą kwasu fluorowodorowego, taką jak fluorek litowca, np. fluorek sodowy lub potasowy, ewentualnie w obecności makrocyklicznego polieteru (eteru koronowego), albo fluorkiem czwartorzędowej zasady organicznej, takim jak niższy fluorek tetraalkiloamoniowy lub niższy fluorek trialkiloaroloalkiloamoniowy, np. fluorek tetraetyloamoniowy lub fluorek tetrabutyloamoniowy, w środowisku nieprotonowego, polarnego rozpuszczalnika, takiego jak sulfotlenek dimetylowy lub N,N-dimetyloacetamid. Grupę karboksylową, zabezpieczoną w postaci organicznej grupy sililoksykarbonylowej, takiej jak niższa grupa trialkilosililoksykarbonylowa, np. grupa trimetolosililokso karbonylowa, można uwalniać solwolitycznie na znanej drodze, np. na drodze traktowania wodą, alkoholem lub kwasem, albo poza tym fluorkiem, tak jak omówiono wyżej. Zestryfikowaną grupę karboksylową można też uwalniać enzymatycznie, przykładowo dzięki esterazom lub odpowiednim peptydazom, np. zestryfikowaną argininę lub lizynę, taką jak metylowy ester lizyny, można uwalniać za pomocą trypsyny.
Zabezpieczoną grupę aminową uwalnia się w znany i zależnie od typu grup zabezpieczających w różny sposób, korzystnie za pomocą solwolizy lub redukcji. Niższą grupę alkoksykarbonyloaminową, taką jak grupa t-butoksykarbonyloaminowa, można rozszczepiać w obecności kwasów, przykładowo kwasów nieorganicznych, np. chlorowcowodoru, takiego jak chlorowodór lub bromowodór, albo w obecności kwasu siarkowego lub fosforowego, korzystnie jednak w obecności chlorowodoru, albo w obecności mocnych kwasów organicznych, takich jak kwas trichlorowcooctowy, np. kwas triluorooctowy, lub kwas mrówkowy, w środowisku polarnych rozpuszczalników, takich jak woda, lub eterów, korzystnie cyklicznych eterów, takich jak dioksan, niższą grupę 2-chlorowcoalkoksykarbonyloaminową można rozszczepiać, ewentualnie po przekształceniu niższej grupy 2-bromoalkoksykarbonyloaminowej w niższą grupę 2 -jodoalkoksykarbonyloaminową, albo bezpośrednio rozpuszczonej w ciekłym organicznym kwasie karboksylowym, a grupę aroilometoksykarbonyloaminową lub 4-nitrobenzylo-ksykarbonyloaminową można rozszczepiać np. na drodze traktowania odpowiednim środkiem redukującym, takim jak cynk w obecności odpowiedniego kwasu karboksylowego, takiego jak wodny roztwór kwasu octowego. Grupę aroilometoksykarbonyloaminową można rozszczepiać na drodze traktowania nukleofilowym, korzystnie solotwórczym odczynnikiem, takim jak tiofenolan sodowy, a grupę 4-nitrobenzoloksokarbonoloaminową można tez rozszczepiać na drodze traktowania podsiarczynem litowcowym, np. podsiarczynem sodowym. Ewentualnie podstawioną grupą nfenylometoksykarbonyloaminową, niższą t-alkoksykarbonyloaminową lub 2-(trójpodstawioną sililo)-niższą alkoksykarbonyloaminową, taką jak niższa grupa 2-trialkilosililoalkoksykarbonyloaminowa, można uwalniać na drodze traktowania odpowiednim kwasem, np. kwasem mrówkowym lub trifluorooctowym, ewentualnie podstawioną grupę tribenzyloksykarbonyloaminową można uwalniać np. za pomocą hydrogenolizy, tj. na drodze traktowania wodorem, w obecności odpowiedniego katalizatora uwodornienia, takiego jak platyna lub katalizator palladowy, ewentualnie podstawioną grupę triarylometyloaminową lub formyloaminową można uwalniać np. na drodze traktowania kwasem, takim jak kwas nieorganiczny, np. kwas chlorowodorowy, albo kwasem organicznym, np. kwasem mrówkowym, octowym lub trifluorooctowym, ewentualnie w obecności wody, a grupy aminowe, zabezpieczone w postaci grupy sililoaminowej, można uwalniać np. za pomocą hydrolizy lub alkoholizy. Grupę aminową, zabezpieczoną rodnikiem 2-chlorowyoayetolowom, np. rodnikiem 2-yhloroayetolowym, można uwalniać na drodze traktowania tiomocznikiem i następnej solwolizy, takiej jak alkoholiza lub hydroliza, powstałego produktu podstawienia, z grupy trifluoroacetoloaminowej uwalnia się grupę aminową przykładowo na drodze hydrogenolizy zasadami, takimi jak wodorotlenki lub węglany litowców, np. Na2CO3 lub K2CO3, w środowisku polarnych rozpuszczalników, np. alkoholi, takich jak metanol, w temperaturze 0-100°C, zwłaszcza w temperaturze 40-80°C. Niższą grupę 2-(trójpodstawioną sililo)-alkoksykarbonyloaminową, taką jak niższa grupa 2trialkilosililoalkoksykarbonyloaminowa, można też przeprowadzić w wolną grupę aminową na drodze traktowania dostarczającej aniony fluorkowe solą kwasu fluorowodorowego, taką jaką
171 232 podano przy omawianiu uwalniania odpowiednio zabezpieczonej grupy karboksylowej. Również za pomocą jonów fluorkowych można odsnyzepiać grupę sililową, taką jak grupa metylosililowa, związaną bezpośrednio z heteroatomem, takim jak atom azotu.
Grupę aminową zabezpieczoną w postaci grupy anodkowej, przeprowadza się w wolną grupę aminową np. na drodze redukcji, przykładowo na drodze katalitycznej redukcji wodorem w obecności katalizatora uwodorniania, takiego jak tlenek platyny, pallad lub nikiel Raney’a, na drodze redukcji za pomocą merkaptozwiąnkóp, takich jak ditiotreitol lub merkaptoetanol, albo też na drodze traktowania cynkiem w obecności kwasu, takiegojak kwas octowy. To katalityczne uwodornianie przeprowadza się korzystnie w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak chlorowcowany węglowodór, np. chlorek metylenu, lub też w wodzie lub w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, takiegojak alkohol lub dioksan, w temperaturze około 20-25°C, ale również w warunkach chłodzenia lub ogrzewania.
Grupę hydroksylową lub merkapto, zabezpieczoną odpowiednim rodnikiem acyl^ym, niższym rodnikiem trlalklloyililhwym lub niższym, ewentualnie podstawionym rodnikiem 1 fenylhalkilhwym, uwalnia się analogicznie do odpowiednio zabezpieczonej grupy aminowej. Grupę hydroksylową bądź merkapto, zabezpieczoną rodnikiem 2,2-dlcClhroayetylhwym, uwalnia się na drodze zasadowej hydrolizy, a grupę hydroksylową bądź merkapto, zabezpieczoną niższym rodnikiem t-alkilowym albo 2-oksa- lub 2-tia-allfatyynnym lub -cykloalifatycznym rodnikiem węglowodorowym, uwalnia się na drodze acydhllzy, np. na drodze traktowania kwasem nieorganicznym lub mocnym kwasem karboksylowym, np. kwasem trifluorohctowym. Grupę merkapto, zabezpieczoną rodnikiem pirydylodlfenylometylhwym, można uwalniać np. dzięki solom rtęciowym wobec odczynu o wartości pH=2-6 lub dzięki układowi cynk/kwas octowy lub dzięki redukcji elektrolitycznej, grupę ayetamidometolową i izhbutyrolhamidhmetołową uwalnia się np. na drodze reakcji z solami rtęciowymi wobec odczynu o wartości pH=2-6, grupę 2-yCloroayetamldhmetylową uwalnia się np. dzięki 1-plperodynhtlokarbonamldhwi, a grupę b-etylhtih, b-t-butylotro i b-sulfonową można uwalniać np. na drodze Golizy za pomocą tiofenolu, kwasu tihglikhlowego, tihfenhlanu sodowego lub t ,4-ditiotreitolu. Dwie grupy hydroksylowe lub sąsiednie grupa aminowa i hydroksylowa, które razem są zabezpieczone za pomocą dwuwartośctowej grupy zabezpieczającej, korzystnie np. za pomocą jedno- lub dwukrotnie niższym rodnikiem alkilowym podstawionej grupy metylenowej, takiej jak niższa grupa alkilidenowa, np. izopropylidenowa, grupa yykloalkllldenowa, np. yyklhCeksylidenowa, lub grupa benzylidenowa, można uwalniać drogą shlwollzy kwasowej, zwłaszcza w obecności kwasu nieorganicznego lub mocnego kwasu organicznego. Niższą grupę trialkilhsililhwą również hdyzcnepla się drogą a^doUzy, np. dzięki kwasowi mineralnemu, korzystnie fluorowodorowemu, albo mocnemu karboksylowemu. Niższy rodnik 2-cClhrowchalkoksykarbonylhwy usuwa się za pomocą wyżej omówionego środka redukującego, np. redukującego metalu, takiegojak cynk, redukujących soli metali, takich jak sole chromawe, albo za pomocą związków siarki, przykładowo podsiarczynu sodowego lub korzystnie siarczku sodowego i dwusiarczku węgla.
Grupę sulfonową, zabezpieczoną jako ester kwasu sulfonowego lub jako sulfonamid, uwalnia się przykładowo na drodze hydrolizy kwasowej, np. w obecności kwasu nieorganicznego, lub korzystnie na drodze hydrolizy zasadowej, np. za pomocą wodorotlenku litowca lub węglanu litowca, przykładowo węglanu sodowego.
W przypadku obecności kilku zabezpieczonych grup funkcyjnych można, na życzenie, te grupy zabezpieczające dobierać tak, żeby równocześnie można było hdyncnepiać więcej niż jedną taką grupę, dla przykładu ayydhlltycnnie, np. drogą traktowania kwasem trifluhrohctowym, albo wodorem i katalizatorem uwodorniania, takim jak katalizator palladowy na nośniku węglowym. Odwrotnie można też te grupy dobierać tak, żeby można było je hdsnczeplać nie wszystkie równocześnie, lecz w żądanej kolejności, przy czym otrzymuje się odpowiednie produkty pośrednie.
Niżej omówiono dodatkowe środki postępowania.
W przypadku dodatkowych środków postępowania, które się ewentualnie podejmuje, mogą funkcyjne grupy w substratach, które to grupy nie mają brać udziału w reakcji, występować w postaci niezabezpieczonej lub zabezpieczonej, przykładowo jedną lub kilkoma z podanych przy omawianiu sposobu a) grup zabezpieczających. Te grupy zabezpieczające mogą pozostać
171 232 utrzymane w produktach końcowych lub być całkowicie lub częściowo odszazepifne według powyższego postępowania omówionego przy odozazepianiu grup zabezpieczających.
Sole związków o wzorze 1, wykazujących co najmniej jedną grupę oflotwórazą, można wytwarzać w znany sposób. I tak sole związków o wzorze 1, wykazujących grupy kwasowe, można tworzyć np. drogą traktowania związkami metali, takimi jak litowafwe sole odpowiednich kwasów organicznych, np. solą sodową kwasu 2-etylo-n-heksanowego, organicznymi związkami litowców lub wapniowców, jak i odpowiednimi wodorotlenkami, węglanami lub wodorowęglanami, takimi jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan sodowy lub potasowy, odpowiednimi związkami wapniowymi albo amoniakiem lub odpowiednimi aminami organicznymi, przy czym korzystnie stosuje się ilości oteahifmeiryazne lub tylko mały nadmiar środka so^twarczego. Addycyjne sole związków o wzorze 1 z kwasami otrzymuje się w znany sposób, np. drogą traktowania kwasem lub odpowiednim odczynnikiem amonitowym. Sole wewnętrzne związków o wzorze 1, zawierających kwasowe i zasadowe grupy soloiwórcze, np. wolną grupę karboksylową i wolną grupę aminową, można tworzyć np. drogą zobojętniania soli, takich jak sole addycyjne z kwasami, do punktu izoelektrycznego, np. za pomocą zasad, albo drogą traktowania jonitami.
Sole można w znany sposób przeprowadzać w wolne związki, i tak sole metali i amoniowe przykładowo drogą traktowania odpowiednimi kwasami, a addycyjne sole z kwasami przykładowo drogą traktowania odpowiednim środkiem zasadowym.
Mieszaniny sierefizomerów, a więc mieszaniny diaoierefizfmerów i/lub enancjomerów, takie przykładowo jak mieszaniny racpmiaznp, można rozdzielić w znany sposób drogą odpowiednich procesów rozdzielania na poszczególne izomery. I tak można mieszaniny eiaoierρoizomerów rozdzielać na poszczególne diastereoizomery drogą frakcjonowanej krystalizacji, chromatografii, rozdziału w rozpuszczalnikach np. Racematy można od siebie oddzielać po przeprowadzeniu enancjomerów w diaoiereoizomery, przykładowo drogą reakcji ze związkami optycznie czynnymi kwasami lub zasadami, drogą chromatografii na materiałach kolumnowych obsadzonych związkami optycznie czynnymi lub drogą metod enzymatycznych, np. drogą selektywnej reakcji tylko jednego z obu enancjomerów. Rozdzielanie to następuje zarówno na etapie jednego z substratów jak i w przypadku samych związków o wzorze 1.
Na poszczególnych ośrodkach w związku o wzorze 1 można tą konfigurację celowo odwrócić. Dla przykładu konfigurację asymetrycznych atomów węgla, niosących podstawniki nukleofilowe, takie jak grupa aminowa lub hydroksylowa, można odwrócić drogą nukleofilowego podstawienia drugiego rzędu, ewentualnie po przeprowadzeniu związanego nukleofilowego podstawnika w odpowiednią nuklpoffOową grupę odrywaną i po reakcji z odczynnikiem wprowadzającym pierwotny podstawnik, albo konfigurację na atomach węgla z grupami hydroksylowymi, takich jak atom węglantfsąay R 5 we wzorze 1, można odwrócić drogą utleniania i redukcji związków o wzorze 1, tak jak podano niżej.
Grupę hydroksylową R5 i atom wodoru Rć można w związku o wzorze 1 utleniać do grupy keto, przy czym korzystnie stosuje się takie środki utleniające, które selektywnie przekształcają grupę hydroksylową w grupę keto, przykładowo kwas chromowy lub jego pochodne, takie jak chromian pirydyniowy lub chromian t-butylowy, układ dwuchromian/kwas siarkowy, trójtlenek siarki w obecności zasad heterocyklicznych, np. układ pirydyna/SO3, nadto kwas azotowy, braunsztyn lub dwutlenek selenu, albo oulfoilpnek dimetylu w obecności chlorku oksalilu, reakcję zaś prowadzi się w wodzie, w wodnych lub organicznych rozpuszczalnikach, takich jak chlorowcowane rozpuszczalniki, np. chlorek metylenu, w karbonamidach, takich jak dimetyloformamid, albo w niższych sulfftlpnkaah ^alkilowych, takich jak sulfo^ek dimetylu, w obecności lub w nieobecności amin, np. niższych trialkiloamin, takich jak trietyloamina, w temperaturze od -50°C do 100°C, korzystnie w temperaturze od -10°C do 50°C, dla przykładu tak, jak podano w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A nr 0 236 734.
Odwrotnie można w tak otrzymanych związkach o wzorze 1, w których R 5 i Rć razem tworzą grupę keto, redukować tę grupę keto do grupy hydroksylowej. W celu redukcji grupy keto w związku o wzorze 1 nadają się środki redukujące, które w reakcyjnych warunkach sposobu redukują izolowaną grupę keto selektywnie lub szybciej niż obecne w związkach o wzorze 1 grupy amidowe.
171 232
Przede wszystkim należy wymienić odpowiednie bo2ywyny2ki litowdywz, zwłaszcza borowodorek sodowy, borowodorek litowcmy lub dzjnnoborowodo2ek sodowy, nadto borowodorek cynkowy, albo odpowiednie wodorki glinowe, takie jak niższe wodorki litywcywo-alkyksyglinowe o grupach przestrzennych, np. wodorek t2i-t-butokszlitowyglinowy.
Redukcję tę Rożna przeprowadzać też za pomocą wodoru w obecności odpowiednich katalizatorów z metali ciężkich, np. w obecności niklu Raney’a albo katalizatorów platynowych lub palladowych, takich jak katalizator platynowy lub palladowy na nośniku z węgla aktywnego, albo metodą według Mee2Pein-PonndoIf-Vz2lzy za pomocą alkanylanów glinowych, korzystnie za pomocą 2-propanolmu lub etanolmu glinowego.
Redukcję można korzystnie przeprowadzać za pomocą stzcZiyRet2zcznzch ilości lub odpowiednio umiarkowanego nadoimu środka redukującego w środowisku obojętnego rozpuszczalnika w temperaturze od -80°C do temperatury w2oecia rozpuszczalnika, np. w temperaturze od -20°C do +100°C, i ewentualnie w atmosferze gazu ochronnego, np. azotu lub argonu. Nadmiar środka redukującego jest szczególnie potrzebny wówczas, gdy tenże również reaguje z rozpuszczalnikiem, np. z protonami rozpuszczalnika protonowego.
W przypadku stosowania borowodorku sodowego nadają się polarne rozpuszczalniki protonowe, np. metanol, etanol lub ^propanol; w przypadku stosowania innego środka redukującego nadają się polarne rozpuszczalniki cizprotynowz, np. tztraZznryfuran.
W związku o wzorze 1, w którym R1 i R9 nie zawierają żadnych lub zawierają niezbyt reaktywne rodniki arylowe, można uwodorniać występujący w R7 i/lub R3 rodnik mylmy, zwłaszcza rodnik fenylowy, przykładowo na drodze katalitycznego uwodornienia, zwłaszcza w obecności tlenków metali ciężkich, takich jak mieszane tlenki rod/platyna, np. za pomocą katalizatora NishiRuratogo, korzystnie w środowisku polarnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, np. metanol lub etanol, w temperaturze 0-80°C, zwłaszcza w temperaturze 10-40°C, i pod ciśnieniem wodoru rzędu 1,0-1 MPa, korzystnie pod ciśnienieR zbliżonym do normalnego.
W związku o wzorze 1 oożna acylować obecne wolne grupy aminowe, przykładowo w celu wprowadzenia jednego ze wspomnianych dla symboli R1 lub R9 rodników. Aczlywanie to następuje jedną z metod podanych wyżej dla kondensacji przy omawianiu sposobu b), c) lub d) lub jedną z metod podanych dla grup zabezpieczających, albo przykładowo jednym ze sposobów omówionych w Organikuo, 17 wydanie, VEB Deutsche Yerlag der Wissznsdhaftec, Berlin 1988.
W otrzymanym związku o wzorze 1 Rożna z siarczku otrzymać odpowiedni sulfotlenek lub sulfon.
Utlenianie do grupy sulfocylywej lub do sulfonu można przeprowadzać za pomocą większości znanych środków utleniających. Szczególnie korzystnie stosuje się takie środki utleniające, które grupę tiolową lub siarczkowy atoo siarki selektywnie utleniają w obecności innych grup funkcyjnych danego związku o wzorze 1, np. w obecności grup aminywzdh lub hydroksylowych, przykładowo stosuje się aromatyczne lub alifatyczne kwasy wikItlenokmbokszlywe, np, kwas nadtlenobenzyesywy, kwas mynonadtlenyftalywz, kwas o-chloro-nanbenzozsywz, kwas nadoctowy, kwas nado2ówkopy lub kwas t2ifluyrynadodtowy. Utlenianie kwasami cantlenykarboksylywzoi następuje w środowisku znanych dla tego celu rozpuszczalników, przykładowo w środowisku dhlyropęglowodo2ów, np. chlorku metylenowego lub chloroformu, eterów, takich jak eter etylowy, estrów takich jak octan etylowy lub podobnych, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, np. w temperaturze od -20°C do +10°C, korzystnie w temperaturze około 0°C. Kwas nadtlznykarbyksylywz można też wytwarzać in situ, np. za pomocą nadtlenku wodoru w kwasie octowym lub mrówkowym, ewentualnie zawierającym bezwodnik octowy, np. za pomocą 30% lub 90% nadtlenku wodoru w układzie kwas octowy/bezwodnik octowy. Odpowiednimi są też inne nantlenozwiąoki, przykładowo nantlenomynosia2dzan potasowy w mieszaninie niższy alkanol/wona, np. w mieszaninie oztacyl/woda lub etanol/woda, albo w wodnym roztworze kwasu octowego w temperaturze od -70°C do +30°C, np. w temperaturze od -20°C do temperatury pokojowej, nadto oetananjydan sodowy w metanolu lub w oizsoaninadZ oztαnol/wyda w temperaturze 0 - 50°C, np. w temperaturze zbliżonej do pokojowej. W przypadku stosowania stedZiymzt2ZdznydZ ilości omówionych środków utleniających oożna otrzymywać też odpowiednie kwasy sulficme bądź sulfotlenki. Odpowiednimi do tego celu są przykładowo oztacaddynan sodowy w środowisku
171 232 metanolu lub mieszanin metanol-woda w temperaturze od -15°C do temperatury pokojowej, np. w temperaturze około 0°C; kwas m-chloronadbenzoesowy w środowisku chlorku metylenu, chloroformu lub octanu etylowego w temperaturze od -78°C do 10°C, korzystnie w temperaturze od -30°C do 0°C; nadto podchloryn t-butylowy w środowisku niższych alkoholi, np. w środowisku metanolu; albo nadtlenek wodoru w środowisku acetonu lub octanu etylowego w temperaturze około 0°C; albo wspomniany wyżej nadtlenomonosiarczan potasowy w niższej temperaturze.
Ewentualnie można drogą redukcji grupy sulfonylowej lub rodnika sulfonowego w wytworzonym związku o wzorze 1 otrzymywać odpowiedni siarczek, przykładowo za pomocą wodorku diizobutyloglinowego w eterze etylowym lub w tetrahydrofuranie.
Wszystkie wyżej omówione etapy postępowania przeprowadza się w znanych, korzystnie, w szczególnie omówionych, warunkach reakcyjnych, w nieobecności lub zazwyczaj w obecności rozpuszczalników lub rozcieńczalników, korzystnie takich, które wobec stosowanych odczynników są obojętne i je rozpuszczają, w nieobecności lub obecności katalizatorów, środków kondensacyjnych lub środków zobojętniających, np. jonitów, takich jak kationity, np. w postaci-H+, zależnie od typu reakcji i/lub od składnika reakcji w temperaturze obniżonej, normalnej lub podwyższonej, np. w temperaturze od około -100°C do około 190°C, korzystnie w temperaturze od około -80°C do około 150°C, np. w temperaturze od -80°C do -60°C, w temperaturze pokojowej, w temperaturze od -20°C do 40°C lub w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, pod ciśnieniem atmosferycznym lub w naczyniu zamkniętym, ewentualnie pod ciśnieniem, i/lub w obojętnej atmosferze, np. w atmosferze argonu lub azotu.
W przypadku wszystkich związków wyjściowych i pośrednich, o ile występują w nich grupy solotwórcze, mogą tworzyć sole. Sole mogą też występować podczas reakcji takich związków, o ile wskutek tego reakcja ta nie jest zakłócana.
Na wszystkich etapach reakcji można występujące mieszaniny izomerów rozdzielać na poszczególne izomery, np. diastereoizomery lub enancjomery, albo na dowolne mieszaniny izomerów, np. racematy lub mieszaniny diastereoizomeryczne, dla przykładu analogicznie do metod, które opisano we fragmencie dotyczącym dodatkowych środków postępowania.
W określonych przypadkach, przykładowo w przypadku uwodornień, możliwe jest osiągnięcie reakcji stereoselektywnych, toteż jest np. łatwiejsze uzyskanie poszczególnych izomerów.
Do rozpuszczalników, spośród których można wybrać rozpuszczalniki odpowiednie dla danej reakcji, zaliczają się przykładowo woda, estry, takie niższe alkanokarboksylany alkilowe, np. octan etylowy, etery, takie jak etery alifatyczne, np. eter etylowy, albo etery cykliczne, np. tetrahydrofuran, ciekłe węglowodory aromatyczne, takie jak benzen lub toluen, alkohole, takie jak metanol, etanol lub 1 - lub 2-propanol, nitryle, takie jak acetonitryl, chlorowcowęglowodory, takie jak chlorek metylenu, amidy kwasowe, takie jak dimetyloformamid, zasady, takie jak heterocykliczne zasady azotowe, np. pirydyna, bezwodniki kwasów karboksylowych, takie jak bezwodniki niższych kwasów alkanokarboksylowych, np. bezwodnik octowy, cykliczne, liniowe lub rozgałęzione węglowodory, takie jak cykloheksan, heksan lub izopentan, albo mieszaniny tych rozpuszczalników, np. roztwory wodne, o ile przy omawianiu tego sposobu nie podano inaczej. Takie mieszaniny rozpuszczalnikowe mogą też znaleźć zastosowanie w przypadku obróbki, korzystnie za pomocą chromatografii lub rozdziału.
Wynalazek dotyczy również tych postaci wykonania sposobu, w których jako związek wyjściowy stosuje się produkt pośredni otrzymany w dowolnym etapie postępowania i przeprowadza się brakujące etapy, albo przerywa się postępowanie na dowolnym etapie, albo substrat tworzy się w warunkach reakcji lub stosuje w postaci reaktywnej pochodnej lub soli, albo związek otrzymywany sposobem według wynalazku wytwarza się w warunkach postępowania in situ poddaje się dalszemu przetwarzaniu. Przy tym korzystnie jako związki wyjściowe stosuje się takie substraty, które prowadzą do związków omówionych wyżej jako korzystne, zwłaszcza jako szczególnie korzystne, a przede wszystkim faworyzowane i/lub szczególnie korzystne.
Poniżej szczegółowo omówiono substraty. Nowe substraty i/lub związki pośrednie oraz sposoby ich wytwarzania są również ważną częścią składową wynalazku. Korzystnie stosuje się takie substraty i tak dobiera się warunki reakcyjne, żeby otrzymywać związki omówione jako korzystne.
171 232
W przypadku wytwarzania wszystkich substratów mogą wolne prupy funkcyjne, które nie mają uczestniczyć w danej reakcji, występować w postaci niezabezpieczonej lub zabezpieczonej, przykładowo zabezpieczonej przez prupy zabezpieczające, podane wyżej przy omawianiu sposobu a). Te prupy zabezpieczające można w odpowiedniej chwili uwalniać dzięki reakcjom omówionym we fragmencie dotyczącym usuwania grup ochronnych.
Substraty procesu ο) są znane lub mogą, jeśli są nowe, być wytwarzane znanymi sposobami, np. z hydrazyny lub jej odpowiednich pochodnych można wytwarzać związki o wzorze 3, a z odpowiednich aminokwasów lub ich analogów, przykładowo wykazujących jeden lub dwa z omówionych łańcuchów bocznych R3 i R4, można wytwarzać związki o wzorze 4.
Związki o wzorze 3 przykładowo otrzymuje się ze związków o wzorze 15, w którym R11 oznacza atom wodoru lub rodnik zabezpieczający aminę, taki jak rodnik zabezpieczający aminę, taki jak rodnik t-butoksykarOonyląwy, niższy rodnik aryląkfykadbonylowyl taki jak rodnik Oynzyląksykadbonylowy lub 9sfluodynyląmetąkfykar0onyląwy, albo jeden z wyżej omówionych rodników zabezpieczających, sposobem polegającym na tym, że w celu wytworzenia związku o wzorze 1, w którym zamiast R7 występuje rodnik R7, który stanowi nlyaoyftawiony lub podstawiony rodnik alkilowy lub cykloalkilowy, w warunkach wprowadzenia rodnika Rr alkiluje się związkiem o wzorze 12, w którym symbole mają znaczenie podane powyżej albo wprowadza się rodnik R7 drogą reakcji odpowiednich związków kadOąnylowych z wolną grupą aminową związku o wzorze 8 albo z jego zacylowaną pochodną i dropi następnej redukcji otrzymanego hydrazonu z utworzeniem pochodnych hydrazyny o wzorze 16, przy czym rodniki we wszystkich wskazanych związkach mają wyżej podane znaczenia i funkcyjne grupy w stosowanych odczynnikach, nie mające brać udziału w reakcji, są ewentualnie zabezpieczone, ewentualnie odszczyaiο się grupą zabezpieczającą Rn, o ile nie odpowiada ona jednemu z rodników R8i R9 w związku o wzorze 1, i/lub ąyszczypia się dalsze prupy zabezpieczające, i te rodniki R8 i R9 oprócz wodoru wprowadza się w reakcję na drodze kondensacji w warunkach, wskazanych przy omawianiu procesu b), z kwasami o wzorze 6 lub o wzorze 17, w którym R8 ma podane znaczenie, albo na drodze alkilowania za pomocą związku o wzorze 13 lub 14, takim jak wyżej zdefiniowany, albo za pomocą obu w warunkach podanych wyżej, omawianiu dodatkowych środków postępowania.
Stosowanymi do wytwarzania związków o wzorze 16, do wprowadzania rodnika R7 odpowiednimi związkami karOąnylowymi są aldehydy lub ketony, których reaktywna grupa karbonylowa po reakcji ze związkami o wzorze 15 i po następnej redukcji stanowi składnik jednego z omówionych rodników R7, korzystnie są aldehydy, które nadają się do wprowadzania niższego rodnika alkilowego, cykląhyksyląalkiląwepą lub fenyloalkllowego.
Reakcja związków karOąnyląwych ze związkami o wzorze 16, prowadząca do odpowieys nich hydrazonów, następuje w warunkach odpowiednich dla reakcji związków kadOonyląwych z aminami, korzystnie w środowisku polarnych rozpuszczalników organicznych, np. eterów, takich jak tytdahydrofuran lub eter etylowy, alkoholi, takich jak metanol lub etanol, karbonamidów, takich jak dimetyloformamid, lub estrów, takich jak octan etylowy, albo w środowisku roztworu wodnego, korzystnie w metanolu, nadto w obecności lub w nieobecności katalizatorów kwasowych, np. kwasów karboksylowych, takich jak kwas mrówkowy lub octowy, albo kwasów sulfonowych, takich jak kwas p-tąluenosulfąnąwy, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.
Redukcja otrzymanych hydrazonów następuje korzystnie na drodze uwodornienia w obecności odpowiedniego katalizatora. Jako katalizatory odpowiednie dla uwodorniania stosuje się metale, takie jak nikiel, żelazo, kobalt lub ruten, albo metale szlachetne bądź ich tlenki, takie jak pallad lub rod bądź ich tlenki, ewentualnie np. npniysIąne na odpowiedni nośnik, taki jak siarczan barowy, tlenek glinowy lub węgiel aktywny, albo katalizatory szkieletowe, takie jak nikiel Raney ’ a. Zwyczajowymi rozpuszczalnikami dla katalitycznego uwodorniania są przykadowo woda, alkohole, takie jak metanol lub etanol, estry, takie jak octan etylowy, etery, takie jak dioksan, chlodowoglowodory, takie jak dichlorometan, kadOonamiyy, takie jak yimetyląfods mamid, albo kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy lodowaty, albo mieszaniny tych rozpuszczalników. Uwodornianie to następuje w temperaturze 10-250°C, korzystnie w tempe48
171 232 raturze od pokojowej do 100°C, i pod ciśnieniem wodoru 0,1-20 MPa, korzystnie 0,1-1 MPa, w zwykłej aparaturze.
Szczególnie korzystnymi dla wytwarzania związków o wzorze 15 są warunki reakcyjne, analogiczne do opisanych w J. Chem. Soc. Perkin I, 1712 (1975).
Związki o wzorze 4 są przykładowo dostępne na drodze redukcji aminokwasów o wzorze 18, w którym R10 oznacza atom wodoru lub jedną z wyszczególnionych przy omawianiu sposobu a) grup zabezpieczających aminę, zwłaszcza grap t-alkoksykarbonyl owych, takich jak grupa t-butwkszkarbwcylwwa, niższych grup arzloksykarbonylowzch, takich jak grupa benzylokszkarbonylwwa lub 9-fluorenylometwkszkarbonzlowa, albo jedną z tamże wyszczególnionych acyl^ych grup zabezpieczających aminę, a R3 i R4 mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, korzystnie redukcji aminokwasów o wzorze 18A, w których symbole R 3 i R10 mają wyżej podane znaczenie, do aldehydów o wzorze 19, w którym symbole R 3, R4 i R10 mają wyżej podane znaczenie, korzystnie do aldehydów o wzorze 19A, w którym symbole R3 i Rd mają wyżej podane znaczenie (otrzymywanych przykładowo ze związków o wzorze 18A), na drodze reakcji tych aldehydów ze związkiem y-Hdowym, korzystnie z siarkowym związkiem y-lidopzm, prowadzącej do związku epoksydowego o wzorze 20, w którym symbole R3, R4 i R10 mają wyżej podane znaczenie, korzystnie prowadzącej do związków o wzorze 20A (otrzymywanych przykładowo ze związków o wzorze 19A), w którym symbole R 3 i Rio mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie na drodze o^zczepienia zabezpieczającej grupy R11, o ile nie odpowiada ona jednemu z rodników Rs lub R9 w związkach o wzorze 1, i na drodze adzlwwania grupy aminowej wynikowego związku kwasami o wzorze 8, przy czym symbole mają wyżej podane znaczenie, w warunkach podanych przy omawianiu sposobu b), i/lub na drodze alkilowania grupy aminowej wynikowego związku odczynnikami o nukleofobowych grupach odrywanych i o wzorach 10 lub 11, w których symbole mają wyżej podane znaczenie, w warunkach podanych przy omawianiu dodatkowych środków technicznych.
Redukcja aminokwasów o wzorach 18 lub 18A do odpowiednich aldehydów o wzorach 19 i 19A następuje przykładowo drogą redukcji do odpowiednich alkoholi i drogą następnego utleniania do wspomnianych aldehydów.
Redukcja do alkoholi następuje przykładowo na drodze uwodorniania halogenków kwasowych lub dalszych zaktywowacych pochodnych kwasu karboksylowego, wskazanych przy omawianiu sposobu b), w warunkach podanych dla uwodorniania bzdrazonów otrzymanych ze związków o wzorze 16, albo za pomocą kompleksowych wodorków, takich jak borowodorek sodowy. Kolejno następujące utlenianie otrzymanych alkoholi jest możliwe przykładowo w warunkach utleniania związków o wzorze 1, w których R 5 oznacza grupę hydroksylową, a Ró oznacza atom wodoru, do takich związków w których R 5 i Ró wspólnie tworzą grupę keto, tak jak to podano przy omawianiu dodatkowych środków postępowania, albo na drodze utleniania grupy hydroksylowej sulfotlenkiem, takim jak sulfotlenek dimetylu, w obecności odczynnika aktywującego tę grupę hydroksylową, takiego jak chlorek kwasu karboksylowego, np. chlorek oksalilu, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. chlorowcowanego lub cyklicznego eteru, takiego jak tetrabznrwfuran, w temperaturze od -80°C do 0°C, np. w temperaturze od -78°C do -50°C.
Również bezpośrednia redukcja aminokwasów do aldehydów jest możliwa, przykładowo na drodze uwodorniania w obecności częściowo zatrutego katalizatora palladowego, albo na drodze redukcji estrów aminokwasów, np. niższych estrów alkilowych, takich jak estry etylowe, za pomocą kompleksowych wodorków, np. borowodorków, takich jak borowodorek sodowy, albo korzystnie wodorków glinowych, np. wodorku litowoglinowego, wodorku tri-(t-butoksz)litowoglinowego lub zwłaszcza wodorku nlizwbutzloglinowego, w środowisku rozpuszczalnika niepolarnego, np. w środowisku węglowodorów lub aromatycznych rozpuszczalników, takich jak toluen, w temperaturze od -100°C do 0°C, korzystnie -70°C do -30°C, i na drodze następnej reakcji do odpowiednich semikarbazonów, np. za pomocą odpowiednich soli kwasowych semikarbaownów, takich jak chlorowodorek semikarbazydu, w wodnych układach rozpuszczalników, takich jak alkohol/woda, np. etanol/woda, w temperaturze od -20°C do 60°C, korzystnie w temperaturze 10-30°C, i na drodze reakcji otrzymanego scmikarbazonu z reaktywnym aldehydem, np. formaldehydem, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, przykładowo polarnego rozpuszczalnika organicznego, np. karbonamidu, takiego jak dimetyloformamid, w
171 232 temperaturze od -30°C do 60°C, korzystnie w temperaturze 0-30°C, po czym na drodze reakcji z kwasem, przykładowo z mocnym kwasem nieorganicznym, takim jak chlorowodór, w roztworze wodnym, ewentualnie w obecności poprzednio stosowanego rozpuszczalnika, w temperaturze od -40°C do 50°C, korzystnie w temperaturze od -10°C do 30°C. Odpowiednie estry otrzymuje się drogą reakcji tych aminokwasów z odpowiednimi kwasami karboksylowymi, w środowisku np. etanolu, analogicznie do warunków podanych przy omawianiu kondensacji w procesie b), przykładowo drogą reakcji z halogenkami nieorganicznych kwasów, takich jak chlorek tionylu, w środowisku organicznym mieszanin rozpuszczalnikowych, takich jak mieszaniny rozpuszczalników aromatycznych i alkoholowych, np. toluenu i etanolu w temperaturze od -50°C do 50°C, korzystnie w temperaturze od -10OC do 20°C.
Wytwarzanie związków o wzorze 19 i 19A następuje w szczególnie korzystny sposób w warunkach analogicznych do warunków reakcyjnych, omówiono w J. Org. Chem. 47, 3016 (1982) lub J. Org. Chem. 43, 3624 (1978).
Siarkowym związkiem y-lidowym, odpowiednim dla przeprowadzenia związków o wzorze 19 lub 19A drogą reakcji w związki epoksydowe o wzorze 20 lub 20A, jest przykładowo metylid dialkilosulfoniowy, np. metylid dimetylosulfoniowy, metylid alkilo- lub fenylodialkiloaminosulfoksoniowy, np. metylid metylo- lubfenylodimetyloaminosulfoksoniowy, albo metylid dialkilosulfoksoniowy, np. metylid dimetylo- lub dietylosulfoksoniowy.
Odnośny siarkowy związek y-lidowy wytwarza się in situ z odpowiedniej soli sulfoniowej lub sulfoniowej lub sulfoksoniowej i zasady, np. wodorku sodowego, w środowisku dipolarnego rozpuszczalnika nieprotonowego, np. sulfotlenku dimetylowego, lub eteru, np. tetrahydrofuranu lub 1,2-dimetyloksyetanu, po czym poddaje się reakcji ze związkami 19 lub 19A. Reakcja ta zachodzi zwykle w temperaturze pokojowej, w warunkach chłodzenia np. do temperatury -20°C, lub w warunkach słabego ogrzewania w temperaturze np. do 40°C. Równocześnie utworzone: siarczek, sulfonamid lub sulfotlenek usuwa się podczas następnej obróbki wodnej.
Szczególnie korzystnie reakcja z siarkowym związkiem ylidowym następuje analogicznie do warunków omówionych w J. Org. Chem. 50, 4615 (1985).
Związek o wzorze 20 (korzystnie o wzorze 20A) można też otrzymać ze związku o wzorze 19 (korzystnie o wzorze 19A), takiego jak wyżej zdefiniowany, drogą jego reakcji z niższym trialkilosililometolowom związkiem Grignard'a, np. wytworzonym z odpowiedniego chlorowcometylosilanu, takiego jak yhlorometylotrimetolosilan, w obojętnym rozpuszczalniku, np. w eterze, takim jak dioksan lub eter etylowy, w temperaturze 0-50°C, np. w temperaturze od pokojowej do około 40°C, drogą następnej reakcji eliminacji wobec usunięcia tego rodnika sililowego i utworzenia wiązania podwójnego, np. za pomocą kwasu Lewis’a, takiego jak BF3, przy czym korzystnie odszczepia się również występującą grupę R10 zabezpieczającą aminę, w obojętnym rozpuszczalniku, np. w eterze, takim jak eter etylowy, lub w chlorowcowęglowodorze, takim jak dichlorometan, lub w ich mieszaninie, w temperaturze od -50°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, zwłaszcza w temperaturze 0-30°C, ewentualnie drogą acylowania wobec wprowadzenia jako R10 grupy zabezpieczającej aminę, takiej jak wyżej zdefiniowana, i drogą utleniania otrzymanego wiązania podwójnego do oksiranu, korzystnie za pomocą kwasu nadtlenokarboksylowego, np. kwasu m-chloronadbenzoesowego, w obojętnym rozpuszczalniku, np. w chlorowcowanym węglowodorze, takim jak dichlorometan, w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia tej mieszaniny w warunkach powrotu skroplin, np. w temperaturze 10-30°C.
Substraty procesów b), c) i d) są znane lub mogą, w razie gdy są nowe, być wytwarzane znanymi sposobami, np. można analogicznie do procesu a), ewentualnie stosując i odszczepiając grupy zabezpieczające, wytwarzać związek o wzorze 5 z odpowiednich pochodnych hydrazynowych o wzorze 3, w którym R9 oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mają znaczenia podane przy omawianiu związków o wzorze 5, i z odpowiednich związków epoksydowych o wzorze 4, w których symbole Ri do R4 i Ró mają znaczenia podane przy omawianiu związków o wzorze 5 (proces b), wytwarzać związek o wzorze 7 z odpowiednich pochodnych hydrazynowych o wzorze 3, w którym symbole R7, Rs i R9 mają znaczenia podane przy omawianiu związków 7, i z odpowiednich związków epoksydowych o wzorze 4, w których R1 oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mają znaczenia podane przy omawianiu związków o wzorze 7
171 232 (proces c), i wytwarzać związek o wzorze 9 z odpowiednich pochodnych hydrazynowych o wzorze 3, w którym R9 oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mają znaczenia podane przy omawianiu związków o wzorze 9 (proces d), i z odpowiednich związków epoksydowych o wzorze 4, w którym R1 oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru 9 (proces d).
Związki o wzorze V, w którym symbole mają wyżej podane znaczenie, można przykładowo wytwarzać ze związków o wzorze 3', w którym symbole mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, tak jak podano w omówieniu procesu b), tj. na drodze reakcji ze związkiem o wzorze 4, przy czym obecne grupy funkcyjne, które nie mają brać udziału w reakcji, mogą występować jak tamże zabezpieczone i być po reakcji uwalniane.
Korzystnymi dla procesu d) są substraty o wzorze 2, w którym R3 i R7 mają znaczenie podane przy wzorze 1 oraz sole omówionych związków, o ile występują grupy sol^^Kze, które to substancje są nowymi związkami pośrednimi.
Mogą one zwłaszcza przy jednej lub obu grupach aminowych być zabezpieczone, przy czym w przypadku występowania dwóch grup zabezpieczających aminę mogą te grupy być identyczne lub różniące się od siebie.
Jako grupy zabezpieczające aminę przykładowo stosuje się wspomniane przy omawianiu procesu a) grupy zabezpieczające aminę. Wspomniane dla związków o wzorze 2 rodniki R 3 i R7 mają znaczenia podane wyżej w definicji symboli R3 i R7 dla związków o wzorze 1.
Bardzo korzystnymi są związki o wzorze 2, w którym R3 oznacza niższy rodnik cykloheksyloalkilowy, fenyloalkilowy lub p-fluorofenyloalkilowy, a R7 oznacza niższy rodnik alkilowy, cykloheksyloalkilowy, fenyloalkilowy, p-cyjanofenyloalkilowy lub p-fluorofenyloalkilowy, oraz sole wspomnianych związków, o ile występują grupy sflotwórcze.
Bardzo korzystnymi są zwłaszcza związki o wzorze 2, w którym R 3 oznacza niższy rodnik fenyloalkilowy, a R7 oznacza niższy rodnik alkilowy, cykloheksyloalkilowy lub fenyloalkilowy, oraz sole wspomnianych związków, o ile występują grupy oolftwórczp.
Przede wszystkim korzystnymi są związki o wzorze 2, w którym R3 oznacza rodnik cykloheksylometylowy, benzylowy lub p-fluorobenzylowy, a R7 oznacza rodnik n-butylowy, izobutylowy, cykloheksylometylowy, benzylowy, p-flufrobpnzylfwy lub p-cyjacoOpnzylowy, oraz sole wspomnianych związków, o ile występują grupy solotwórcze.
W pierwszym rzędzie korzystnymi są zwłaszcza związki o wzorze 2, w którym R 3 oznacza rodnik benzylowy, a R7 oznacza rodnik izobutylowy, cykloheksylometylowy lub benzylowy, oraz sole wspomnianych związków, o ile występują grupy solotwórcze.
Najkorzystniejszymi są związki o wzorze 2, wyszczególnione w podanych niżej przykładach.
Związki o wzorze 2, w którym symbole mają wyżej podane znaczenie, albo ich sole, o ile występują grupy sflotwórcze, przykładowo wytwarza się w ten sposób, że pochodną hydrazyny o wzorze 16, w którym R11 oznacza grupę zabezpieczającą aminę, przyłącza się do związku epoksydowego o wzorze 20A, w którym R10 oznacza grupę zabezpieczającą aminę, i otrzymany związek o wzorze 2, wykazujący co najmniej jedną grupę oolftwórczą, przeprowadza się w jego sól, albo otrzymaną sól przeprowadza się w wolny związek lub w inną sól i/lub otrzymaną mieszaninę izomerów ewentualnie rozdziela się i/lub obecne w związku o wzorze 2 grupy zabezpieczające fdszazppia się i/lub związek o wzorze 2 przekształca się w inny nowy związek o wzorze 2,
Wytwarzanie i przekształcanie soli, rozdzielanie mieszanin izomerów, fdozczppianip grup zabezpieczających i przekształcanie związków o wzorze 2 następuje analogicznie do sposobów podanych wyżej dla związków o wzorze 1.
Szczególnie korzystne jest wytwarzanie substratów o wzorze 2, w których symbole mają wyżej podane znaczenie, na drodze fdszazepiania grup zabezpieczających ze związków o wzorze 2, w których jedna lub dwie grupy aminowe są zabezpieczone grupami zabezpieczającymi aminę, zwłaszcza oeszczppiania na drodze hydrolizy w warunkach podanych dla związków o wzorze 1, takich jak wspomniano w omówieniu dodatkowych środków postępowania.
Metody przyłączania związków o wzorze 16 do związków o wzorze 20A są podane przy omawianiu procesu a) dla przypadku wytwarzania związków o wzorze 1.
Wytwarzanie zabezpieczających związków o wzorze t następuje przykładowo według dowolnego z dotychczas omówionych sposobów, zwłaszcza ze związków o wzorze 3 lub 4, przy czym funkcyjne grupy w tych związkach ewentualnie są zabezpieczone grupami zabezpieczającymi, tak jak podano przy omówieniu procesu a).
Kwasy o wzorach 6, 8 i t7 są znane, albo, gdy są nowe, mogą być wytwarzane znanymi sposobami.
Nowe preparaty farmaceutyczne zawierają jako substancję czynną związki o wzorze t.
Wytworzone nowe farmakologicznie dopuszczalne związki o wzorze t można stosować np. do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, które zawierają skuteczną ilość tej substancji czynnej wraz lub w mieszaninie z wyraźną ilością nieorganicznych lub organicznych, stałych lub ciekłych, farmakologicznie dopuszczalnych nośników.
Nowy preparat farmaceutyczny nadaje się do podawania organizmom stałocieplnym, zwłaszcza ludziom, w celu leczenia chorób lub zapobiegania chorobom, które wymagają zahamowania retrhwirushwej proteazy, zwłaszcza retrhwiruyhwej proteazy asparaginianowej, takiej jak proteaza HIV-I lub HlV-II-gag, np. leczenia chorób retrowlruyhwyyC, takich jak AIDŚ, który to zestaw obejmuje skuteczną dla zahamowania retrowirusowych proteaz ilość związku o 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli wraz z przynajmniej jednym farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem.
W przypadku otrzymywanych nowych preparatów farmaceutycznych nadają się one do podawania dojelithwegh, takiego jak donosowe, doodbytnicze lub doustne, albo pozajelitowego, takiego jak domięśniowe lub dożylne, stałocieplnym (ludziom i zwierzętom), w ilości zawierającej skuteczną dawkę farmakologicznej substancji czynnej, samą lub łącznie z odpowiednią ilością farmakologicznie dopuszczalnego nośnika. Dawkowanie tej substancji czynnej zależy od gatunku stałocieplnego, od jego wagi, wieku i indywidualnych farmakhkinetycznoyC danych faktycznych, od leczonej choroby, jak też od sposobu aplikowania..
Leczenie chorób, np. AIDb, spowodowanych przez wirusy, zwłaszcza przez retrowirusy, polega na tym, że terapeutycznie skuteczną ilość nowych związków o wzorze 1 podaje się zwłaszcza stałocieplnemu, np. człowiekowi, który z powodu cytowanej choroby, zwłaszcza AIDb, potrzebuje tego rodzaju leczenia. Ilości dawki, aplikowane stałocieplnym, np. człowiekowi o wadze około 70 kg, mieszczą się w zakresie od około 3 mg do około 3 g, korzystnie w zakresie od około t0 mg do około t,5 g, np. w przybliżeniu 300-t000 mg na osobę i dobę, i mogą być podzielone na korzystnie t-3 dawki pojedyncze, np. o jednakowej wielkości. Zwykle dzieci otrzymują połowę dawki osoby dorosłej.
Preparaty farmaceutyczne zawierają około t-95%, korzystnie około 20-90% substancji czynnej. Nowe preparaty farmaceutyczne mogą występować np. w postaci dawek jednostkowych, takich jak ampułki, fiolki, czopki, drażetki, tabletki lub kapsułki.
Nowe preparaty farmaceutyczne sporządza się znanym sposobem, np. za pomocą tradycyjnych sposobów rozpuszczania, liofilizowania, mieszania, granulowania lub drażetkowania.
Korzystnie stosuje się roztwory substancji czynnej, a oprócz tego też zawiesiny, i to zwłaszcza izotoniczne wodne roztwory lub zawiesiny, przy czym te można przed użyciem sporządzać np. z liofilizowanych preparatów, które zawierają substancję czynną samą lub łącznie z nośnikiem, np. mannitem. Te preparaty farmaceutyczne mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, np. środki konserwujące, stabilizujące, zwilżające i/lub emulgujące, środki solubilizujące, sole do regulowania ciśnienia osmo^^nego i/lub substancje buforowe, a wytwarza się je na znanej drodze, np. za pomocą tradycyjnych sposobów rozpuszczania i liofilizowania. Omawiane roztwory lub zawiesiny mogą zawierać substancje podwyższające lepkość, takie jak sól sodowa karbnksometolhcelulozy, karbhksymetolhyelulona, dekstran, phllwlnolhplrolidon lub żelatyna..
Zawiesiny w oleju zawierają jako składnik olejowy roślinne, syntetyczne lub półsyntetyczne oleje, praktykowane do wstrzykiwali. Do takich olejów zaliczają się zwłaszcza ciekłe estry kwasów tłuszczowych, które jako składnik kwasowy zawierają długhłańcucChwe kwasy tłuszczowe o 8-22, zwłaszcza o 12-22 atomach węgla, takie jak kwas laurynowy, dodekanokarboksylow', mlryytonhwo, tetradekanhkarboksylhwy, palmitynowy, margarynowy, stearynowy, arayCidonowy, beCenhwo lub odpowiadające im kwasy nienasycone, takie jak kwas oleinowy,
171 232 elaidynowy, erukowy, brasydynowy lub linolowy, ewentualnie wobec dodatku przeciwutleniaczy, takich jak witamina E, β-karoten lub 3,5-dwu-t-butylo-4-hydroksytoluen. Alkoholowy składnik tych estrów kwasów tłuszczowych wykazuje co najwyżej 6 atomów węgla i stanowi jedno- lub wielowodorotlenowy, np. jedno-, dwu- lub trójwodorotlenowy, np. jedno-, dwu- lub trój wodorotlenowy alkohol, np. metanol, etanol, propanol, butanol lub pentanol lub ich izomery, ale przede wszystkim glikol etylenowy i glicerynę. Jako estry kwasów tłuszczowych należy zatem wspomnieć: oleinain etylowy, mirystynian izopropylowy, palmitynian izopropylowy, olej o nazwie handlowej Labrafil M 2375 (trójoleinian polioksyetylenogliceryny, firmy Gattefosse, Paryż), o nazwie handlowej Miglyol 812 (trójghceryd nasyconych kwasów tłuszczowych o długości łańcucha C8-C12 firmy Huls AG, RFN), zwłaszcza jednak oleje roślinne, takie jak olej z nasion bawełny, olej migdałowy, oliwa, olej rącznikowy, olej sezamowy, olej sojowy i przede wszystkim olej arachidowy.
Wytwarzanie preparatów do wstrzykiwań następuje w znany sposób w sterylnych warunkach, tak samo jak napełnianie ampułek lub fiolek oraz zamykanie tych pojemników.
Preparaty farmaceutyczne do stosowania doustnego można otrzymywać w ten sposób, ze substancję czynną miesza się ze stałymi nośnikami, otrzymaną mieszaninę ewentualnie granuluje się, a mieszaninę, jeśli to żądane lub konieczne, po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych przetwarza się w tabletki, rdzenie drażetek lub kapsułki. Można przy tym je także wbudować w nośniki z tworzywa sztucznego, które substancję czynną uwalniają w sposób dozowany albo umożliwiają jej dyfundowanie.
Odpowiednimi nośnikami są zwłaszcza napełniacze, takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza, mannit lub sorbit, preparaty celulozowe, i/lub fosforany wapniowe, np. fosforan trójwapniowy lub wodorofosforan wapniowy, nadto środki wiążące, takie jak klajster skrobiowy z zastosowaniem, np. skrobi kukurydzianej, pszenicznej, ryżowej lub ziemniaczanej, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylo-celulozy i/lub poliwinylopirolidon, i/lub, w razie potrzeby, środek dezintegrujący, taki jak wyżej wspomniane skrobie, nadto karboksymetyloskrobia, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub jego sól, taka jak alginian sodowy. Substancjami pomocniczymi są przede wszystkim substancje regulujące sypność i substancje poślizgowe, np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sól, taka jak stearynian magnezowy lub wapniowy, i/lub glikol polietylenowy. Rdzenie drażetek można wyposażać w odpowiednie powłoki, ewentualnie odporne na sok żałądkowy, przy czym m.in. stosuje się stężone roztwory cukrów, które ewentualnie zawierają gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, glikol poliestrowy i/lub dwutlenek tytanu, roztwory lakierów w odpowiednich organicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalnikowych albo, w celu wytworzenia powłok odpornych na sok żołądkowy, stosuje się roztwory odpowiednich preparatów celulozowych, takich jak ftalan etylocelulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy. Kapsułkami są kapsułki nasadkowe z żelatyny oraz miękkie, zamknięte kapsułki z żelatyny i zmiękczacza, takiego jak gliceryna lub sorbit. Kapsułki nasadkowe mogą substancję czynną zawierać w postaci granulatu, np. w mieszaninie z napełniaczami, takimi jak laktoza, z spoiwami, takimi jak skrobie i/lub środkami poślizgowymi, takimi jak talk lub stearynian magnezowy, i ewentualnie mogą zawierać stabilizatory. W miękkich kapsułkach jest substancja czynna korzystnie rozpuszczona lub przeprowadzona w stan zawiesiny w odpowiednich ciekłych substancjach pomocniczych, takich jak oleje tłuszczowe, olej parafinowy lub ciekle glikole polietylenowe, przy czym również mogą być dodane stabilizatory i/lub środki przeciwbakteryjne. Do tabletek lub powłok drażetek i osłon kapsułek można wprowadzać barwniki lub pigmenty, np. w celu identyfikacji lub oznakowania różnych dawek substancji czynnej.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Temperaturę podano w stopniach Celsjusza (°C). O ile nie podano danych temperaturowych, to reakcja zachodzi w temperaturze pokojowej. Wartości-Rf, które podają stosunek odcinka przejścia danej substancji do odcinka przejścia czoła czynnika obiegowego określa się na cienkowarstwowych płytkach żelu krzemionkowego drogą chromatografii cienkowarstwowej (DC) w następujących układach rozpuszczalników:
171 232
Układy czynnika obiegowzgo-DC:
A cZlo2yfyrm/metanol/wynn/kwas octowy
B chlo2ofo2o/oetanol/wonn/kwas octowy
C cZly2ofo2o/Retanol/wodn/kwas octowy
D dhly2ofo2R/Rztanyl
E dhlyroforR/Rztanyl
F heksan/octac etylowy
G chlorek metylenu/etei etztowy/mztanol
H chlorek oetylenu/etei etylowy
I toluen/octan etylowy
K chloroform/metanol
J chlorek metylznu/etei etylowy
L hzksac/octan etylowy
M heksan/octan etylowy
N heksan/octac etylowy
O octan etylowy
P chlorek mztzlenu/etacol/NH 3aq
Q chlorek Rztylenu/etei etylowy
R heksac/octac etylowy
S chlorek mztzlznu/ztzi etylowy
T chloroform/metanol
U chlorofoiR/Rztanoł
V chlorek mztzlznu/ztzi etylowy/heksan
W chlorek metylenu/ztei etylowy
X chlorek oetylenu/metanol
Y toluen/octan etylowy
75:27:5:0,5
90:10:1:0,5
85:13:1,5:0,5
8:1
95:5
2:1
20:20:1 1:1 2:1 5:1 5:1 4:1 5:1 1:1
90:10:1
10:1
3:1
20:1
30:1
15:1
1:1:3
20:1
40:1
4:1
Skrót Rf(A) oznacza przykładowo, że pa2tyść-Rf oznaczono w układzie rozpuszczalnikowym A. Wzajemny stosunek ilościowy rozpuszczalników jest zawsze podany w częściach objętościowych.
Stopniowanie w cieczowej chromatografii diścizniypzj (HPLC):
I: 20%—400% acetynit2ylu/0,05% kwas trifluoroodtywz w kwas tiifluoι^^^ζ w ciągu 35 oinut;
II: 0% — 40% acetonit2ylu/0,05% kwas t2ójfluoroodtowz w wodziz/0,05% kwas tiifluorooctowy w ciągu 30 oinut;
III: 20% — 60% adetynitrzlu/0,05% kwas trifluyroodtywz w wydziz/0,05% kwas tiifluorooctowz w ciągu 60 oinut;
IV: 10%—>50% acztonitrzlu/0,05% kwas trójf^^o^my w wodoiz/0,05% kwas tiifluoι^^^ζ w ciągu 60 minut.
Kolumna (250 x 4,6 mo) napełniona środkiem o nazwie Revzrszn-PZnse-Material Cis-Nucleosil® (średnie uziaiciecie 5 oo, żel krzemionkowy przeprowadzony w kowalentną pochodną za pomocą yktadedzlosilanów, firmy MadZz2ez und Nagel, Dureń, RFN). Detekcja drogą adsorpcji w nadfiolecie przy 215 no. Czas retencji (tRet) podajz się w minutach. Szybkość przepływu 1 ml/min.
Dla nazwania fazy ruchomej stosuje się w przypadku chromatografii rzutowej i chromatografii śrznniociśnieciywej takiz saoe skróty.
171 232
Dalej stosowane skrótowce i skróty mają następujące znaczenia:
Boc
BOP
DIPE
DMF
DMSO eter
HBTU
HOBt
MS
NMM solanka
TFA
Z tsbutokfykarbąnyl hyksafluądofąsfądan Oynzotdiazolil-1 -ąksy-trif(yimytyląsamino)-fosfąniowy eter diiząpropyląwy dimetyloformamid sulfotlynyk dimetylu eter etylowy heksafluorofosforan O-benzotriazolilo-1 -N,N,N',N'tytdametylouroniąwy '-hydroksybenzotriaząl spektroskopia masowa
Nsmytyląmąrfąlina nasycony roztwór chlorku sodowego kwas tdifluąrąąctowy
Oenzyląksykarbąnyl
Pomiarowe wartości spektroskopii masowej otrzymuje się albo na drodze konwencjonalnej MS albo metodą Fast-Atąm-Bąmbpddmynt (FAB-MS), czyli bombardowania szybkimi atomami. Dane masowe w pierwszym przypadku odnoszą się do niepdotąnowanypo jonu cząsteczkowego (M)+ lub do protonownego jonu cząsteczkowepo (M+H)+.
Wartości dla spektroskopii protonowego rezonansu jądrowego ('H-NMR) podaje się w ppm (części na milion) w odniesieniu do tetdametyląsilanu jako wzorca wewnętrznego. s=slnplet, d=yuOlet, t=tryalyt, q=kwοrtyt, m=multialyt, yd=aoywójny dublet, Or=szydoki.
Wartości dla widma w podczerwieni podano w cm'1, w nawiasach okrągłych znajduje się dany rozpuszczalnik. O ile podano, to oznaczają s: silną, m: średnią, a w: słabą intensywność danego pasma.
Rodnik o nazwie -[PheN^Phe] oznacza ywuwprtośclowy rodnik 3(S)-amino-4-fenylo-(N0ynzyląhyydazyno)sbutanolu-2(S) i przedstawiony jest wzorem 21.
Rodnik o nazwie -[Phe-i^Cha] oznacza ywuwartoścląwy rodnik 3(S)-amino-4-fenylo-1(N-cykląheksyląmetylohyddPzyną)sbutanąlu-2(S) i przedstawiony jest wzorem 22.
Rodnik o nazwie -[PheNpeu] oznacza ywuwartąściowy rodnik 3(S)-amino-4-fenylo-1(Nsizą0utylohyydazyno)-butanąlu-2(S) i przedstawiony jest wzorem 23.
Rodnik o nazwie -[Phe^^Nle] oznacza rodnik 3(S)-aminą-4-feny]o-1s(Nsnsbutylohydrazyną)-butanolus2(S) i przedstawiony jest wzorem 24.
Rodnik o nazwie -[PhyNN(psF)Phe] oznacza ywuwadtąściowy rodnik 3(S)-aminąs4-fynylo-1-(N-(p-fluorofynylometylo)-hydrazyną)-butanolu-2(S) i przedstawiony jest wzorem 25.
Rodnik o nazwie s[(a-F)PheNN(a-F)Phe] oznacza dwuwartościowy rodnik 3^)-^1^-4(p-fluąrąfenylo)-1s(N-(a-fluąrofenylomytylo)shyddοzyną)sbutanąlu-2(S) i przedstawiony jest wzorem 26.
Rodnik o nazwie -[PheNNp-CN^he] oznacza dwuwartościowy rodnik 3(S)samino-4-fys nylą-l-(N-(p-cγjanąfenylomelylo)-hydrazyno)-0utanolu-2(S) i przedstawiony jest wzorem 27.
Rodnik o nazwie -[ChaNNLeu] oznacza dwuwartościowy rodnik 3(S)-οm1nąs4-cykloheksylą-1-(Nsizą0utylohyydazyno)-0utanolu-2(S) i przedstawiony jest wzorem 28.
W celu nazwania ywuwpdtąśc1ąwych rodników a-aminokwasów naturalnych stosuje się skróty rozpowszechnione w chemii pyatyyów. Przy tym jednak aminokwasy, które w nazwie związku zajmują położenie na prawo od rodnika -[PheN^Phe], -[PheNNCha], -[PheNNheu], -[Phe^^NLe], -[PheNN^Phe], -[(psF)PheNNphy]) -[PheNN^-CNlPhe] lub -[ChaNNEeu], w odróżnieniu od przyjętej nomenklatury peptyyowej, w której po lewej stronie występuje nazwa aminy a po prawej stronie nazwa kpdOąkfylu, mają wiążącą grupę karboksylową po lewej stronie,
171 232 co zaznacza się strzałką (<—), symbolizującą odwrócenie kierunku wiązania. Konfigurację na atomie węgla a, o ile jest ona znana, podaje się za pomocą przedrostków (L)- lub (D)-. Rodnik tyrozyny, zeoiryfikfwanej grupą R przy fenolowej grupie hydroksylowej, nazywa się skrótowo Tyr(OR). Nie oznacza rodnik n^e^yny.
Przykład I. Bfc-[PheNNPhe]-Boc
Roztwór 300 mg (1,14 mmola) ^RŁjlSASS-Boc-aminoUfenyloptyloj-oksiranu (J. Org. Chem. 50, 4615 (19S5)) i 253 mg (1,14 mmola) 3-bpczylokarbazanu t-butylowego (J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 (1975)) w metanolu ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 12 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 0°C wytrąca się większą część związku tytułowego. Ług macierzysty odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości chlorku metylenu. Po wkropleniu heksanu strąca się dalsza część związku tytułowego w postaci białego osadu. FAB-MS: (M+H)+=4S6, tRe^^ó^ min,
Rf(E)=0,70.
P r z y k ł a d D. Z-(L)-Val-[ehpNNehe]^((L)-Val-Z)
191 mg (0,76 mmola) Z-(L)-waliny, 336 mg (0,76 mmola) BOP i 103 mg (0,76 mmola)
HOBt rozpuszcza się w 5 ml 0,3M roztworu NMM w DMF, do całości po upływie 10 minut dodaje się 100 mg (0,25 mmola) Hs[P0pNNp0p1-H· 3HC1 i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i dwukrotnie przemywa za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną sączy się przez watę, odparowuje, a pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/eter (1 : 1). Po liofilizacji zawierających produkt frakcji z dioksanu otrzymuje się związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. FAB-MS: (M+H)+=752, tRet(I)=27,8 min,
Rf(E)=0,45.
Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.
a) H-EPhei^Phel-H^Ha
Roztwór 2S0 g (0,5S mmola) Bfa-[eheNNehel-Bfc z przykładu I w 10 ml 4N chlorowodoru w dioksanie miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, po czym liofilizuje. W wyniku ponownej liofilizacji z układu dioksanA-butanol otrzymuje się związek tytułowy w postaci kłaczkowatej substancji stałej. FAB-MS:(M+H)+=2S6, tRet(II)=23,l min, Rf(C)=0,17.
P r z y k ł a d III. Boc-(L)-Val-[PheNNehPl<-((L)-Val-Boc)
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie, jak w przykładzie II, z 50 mg (0,13 mmola) H-[PheNNPhpl-H-3HCl, S3 mg (0,S3 mmola) Boc-(L)-walmy, 16S mg (0,3S mmola) BOP, 51 mg (0,3S mmola) HOBt i 2,5 ml 0,3 NMM w DMF po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu chloroform/metanol (95:5) i liofilizowaniu z dioksanu. FAB-MS: (M+H)+=6S4, tRe^27,4 min, Rf(E)=0,3S.
P r z y k ł a d IV. Boa-iPhpNNcha]-Boa
Analogicznie do przykładu I, z 231 mg (0,SS mmola) (2R,3S)-1-[3-Bfc-aminf-2-fpnylfpiylfl-okoiranu i 200 mg (0,SS mmola) 3-ayklfhρksylometylfkarbazanu t-butylowego otrzymuje się związek tytułowy w postaci białego osadu z heksanu. FAB-MS: (M+H)+=492, t=Ret(I)=30,4 min, RfCE)=0,7S.
Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.
a) 3-ayklfhpksylfmptylokar0azan t-butylowy
10,2 g (45,1 mmo1 a) t-buto Łso kokony lohyclrazA:)nu ayflohekky lometalanip rozpuszczonego w 400 ml metanolu, uwodornia się w obecności 5,1 g 5% platyny na nośniku węglowym w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 0,4 MPa wodoru. Po zakończeniu reakcji katalizator odsącza się, a przesącz odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i przemywa wodą. Po odparowaniu warstwy organicznej otrzymuje się związek tytułowy w postaci bezbarwnej żywicy. ‘H-NMR (200 MHz, CDCb):6,1(br, s, 1H), 3,9(s, br, 1H), 2,65(d, 2H), 1,S-0,75(m, 11H), 1,45(s, 9H), iRet(I)=32,0min, RfE)=0,75.
b) tsbuiokoykarbfnyloOydrrzfn cykloheksylometalanu
Roztwór 10,S g (S1,2 mmola) karbazanu t-butylowego i 10,1 g (90 mmoli) cykloheksylometalanu ogrzewa się w 400 ml etanolu w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach
171 232 powrotu skroplin. Następnie oddestylowuje się połowę rozpuszczalnika, a związek tytułowy wytrąca się dodatkiem wody. Produkt ten bezpośrednio stosuje się dalej w etapie a).
Przykład V. H-(L)-Val-[PheNNPhe]e-((L)-Val)-H-3HCl
Roztwór 40 mg (0,06 mmola) Boc-(L)-Val-[PaeNNPae]<— ((L)-Val)-Boc z przykładu III w 4 ml 4N chlorowodoru w dioksanie miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie całość rozcieńcza się dioksanem i po liofilizacji otrzymuje się związek tytułowy w postaci chlorowodorku. FAB-MS: (M+H)+=484, tRCr(11)=25,8 min, Rf(A)=0,45.
Przykład VI. N-tiomorfolinokarbonolo-(L)-Val-[PheNNPae]<— (N-tiomorfolinokarbonylo-(L)-Val)
Roztwór 20 mg (0,03 mmola) H-(L)-Val-[Phe NPhe]<—((L)-Val)-H-3HC1 z przykładu V w 0,5 ml DMF zadaje się w temperaturze pokojowej kolejno za pomocą 35 ml (0,25 mmola) trietyloaminy i 16 mg (0,1 mmola) chlorku 4-tiomorfolinolokarbonylu i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chloroformem i przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną sączy się przez watę, odparowuje i pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą stopniowanego układu chloroform/metanol (15:1®8:1). Frakcje produktu odparowuje się i strąca za pomocą układu chlorek metylenu/DIPE. Po liofilizowaniu z dioksanu otrzymuje się związek tytułowy w postaci kłaczkowatej substancji stałej. FAB-MS: (M+H)+=742, tRef(I)=21,6 min, Rf(D)=0,54.
Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej. a) Chlorek 4-tiomorfolinylokarbonylu
Do roztworu 85 ml (165 mmoli) 20% fosgenu w toluenie wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 10 g (97 mmoli) tiomorfoliny w 200 ml toluenu i białą zawiesinę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nadmiar fosfgenu wypiera się drogą wprowadzania azotu, zawiesinę sączy się, a przesącz odparowuje się. Otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółto zabarwionego oleju. Widmo podczerwieni (CH2Cl 2), cm'): 1735, 1450, 1440, 1405, 1370, 1290, 1180.
Przykład VII. N-morfolinolokarbonolo-(L)-Val-[PCeNNPhe]<— (N-morfolinokarbonylo)-(L)-Val)
Roztwór 100 mg (0.25 mmola) H-[PheNNPhe]-H-3HCl z przykładu IIa), 163 mg (0,76 mmola) N-morfolinokarbonolo-(L)-walino i 288 mg (0,76 mmola) HBTU w 2 ml DMF zadaje się za pomocą 210 ml (1,52 mmola) trietyloaminy 1 miesza w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną całkowicie odparowuje się, pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i przemywa za pomocą nasyconego roztworu wodorotlenku wapnia. Warstwę organiczną sączy się przez watę, odparowuje i chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą układu metylenu/metanol (15:1). Związek tytułowy strąca się z układu chlorek metylenu/heksan i po liofilizowaniu z układu dioksan/t-butanol otrzymuje w postaci kłaczkowatej substancji stałej, FAB-MS: (M+H)+=710, tRef(I)= 16,3 min, RfE)=0,16.
Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.
a) N-morfolinokarbonylo-(L)-walina
2,7 g (8,4 mmola) benzylowego estru (L)-waliny rozpuszcza się w 75 ml octanu etylowego i uwodornia w obecności 500 mg 1^%o palladu na nośniku węglowym pod ciśnieniem 0,1 Mpa wodoru w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Katalizator odsącza się, a po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju. ‘H-NmR (300 MHz, CD3OD): 4,15 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 0,95 (2d, 6H).
b) Benzylowy ester N-πκ)rlblinokarbonn1o-(-W-welliny
Roztwór 4 g (10,5 mmola) 4-toluenosulfonianu estru benzylowego (L)-waliny w 56 ml chlorku metylenu zadaje się za pomocą 0,8 ml (8,1 mmola) chlorku morfolinokarbonylu (wytwarzanie: J. Med. Chem. 31,2277 (1988)) i 4,1 ml (24,1 mmola) N-etylodiizopropyloaminy i miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylowym i kolejno przemywa za pomocą 1N kwasu solnego, wody, nas. roztworu sodowego i solanki. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym i odparowuje. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylowego otrzymuje się w wyniku
171 232 benzylowy ester N-morfolinokarbonylo-(L)-w'aliny w postaci bezbarwnego oleju. Ester ten bezpośrednio stosuje się dalej w etapie a).
Przykład VIII. Fenyloacetylo-(L)-Val-[PheNNPhe]<— (N-fenyloacetylo-(L)-Val)
Analogicznie do przykładu VII związek tytułowy otrzymuje się ze 100 mg (0,25 mmola) H-[PheNNPhe]-H-3HCl z przykładu Ha), 143 mg (0,61 mmola) fenyloacetylo-(L)-waliny (wytwarzanie: Mem. Tokyo U-niv. Agric. 20, 51 (1978)), 230 mg (0,61 mmola) hBtU i 200 ml (1,42 mmola) trietyloaminy po chromatograficznym oczyszczaniu za pomocą układu chlorek metylenu/eter/metanol (20:20:1) i po liofilizowaniu z układu dioksan/t-butanol. FAB-MS: (M+H)+=720, tRef^I)—23,7 min, Rf(G)=0,21.
Przykład IX. N-(3-pirydyloacetylo)-(L)-Val-[PheNNPhe]<—(N-(3-pirydyloacetylo)(L)-Val)
Analogicznie do przykładu VII, ze 100 mg (0,25 mmola) H-[PheNNPhe]-H · HCl z przykładu IIa), 576 mg (1,52 mmola) HBTU, 358 mg (1,52 mmola) N-(3-pirydyloacetylo)-(L)-waliny i 316 ml (2,3 mmola) trietyloaminy po chromatograficznym oczyszczaniu za pomocą układu chloroform/metanol (5:1) i po liofilizowaniu z układu dioksan/t-butanol otrzymuje się związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. FAB-MS: (M+H)+=722, tRef(II)=27,9 min, RfA)=0,71.
Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.
a) N-(3-pirydyloacetylo)-(L)-walina
3,4 g t-butylowego estru N-(3-pirydyloacetylo)-(L)-waliny rozpuszcza się w 20 ml układu kwas trifluorooctowy/chlorek metylenu (1: 1) i miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny całkowicie odparowuje się a pozostałość na ciepło ekstrahuje się za pomocą DIPE. Otrzymuje się związek tytułowy w postaci białej, amorficznej substancji stałej. 'H-NMR (200 MHz, CD3OD): 8,9-8,6(m,br, lH),8,5(m, 1H),7,95(m, 1H),4,33(m, 1H),3,93(s, 2H), 2,2(m, 1H), 0,98(2d, 6H).
b) t-butylowy ester N-(3-pirydyloacetylo)-(L)-waliey
Do roztworu 3,36 g (16 mmoli) chlorowodorku estru butylowego (L)-waliny, 2 g (14,5 mmola) kwasu 3-pirydylooctowego i 2,17 ml (14,3 mmola) cyjanofosfonianu dietylowego w 20 ml DMF wkrapla się w temperaturze 0°C 4,2 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńcza się chlorkiem metylenu i przemywa za pomocą 10% kwasu cytrynowego oraz nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną sączy się przez watę i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się w wyniku t-butylowy ester N-U-pirydyloacetyloHLBwaliny, który natychmiast stosuje się dalej w etapie a).
P r z y k ł a d X. Boc^L^aHPheNNCha^aL^alFBoc
Analogicznie do przykładu VII, z 500 mg (1,25 mmola) H-[PheNNCha]-H · HC1, 1,08 g (4,98 mmola) Boc-(L)-waliny, 1,89 g (4,98 mmola) HBTU i 1,39 ml (9,96 mmola) trietyloaminy po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/eter (1: 1) i po liofilizowaniu z dioksanu otrzymuje się związek tytułowy w postaci kłaczkowatej substancji stałej. FAB-MS: (M+H)+=690, tRet(I)=29,3 min, Rf(H)=0,48.
Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej. a) H-[Phe NNCha]-H^-3H^C^1
1,10 g (2,2 mmola) Boc-[PheNNCha]-Boc z przykładu IV rozpuszcza się w 20 ml 4N chlorowodoru w dioksanie i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po liofilizowaniu roztworu reakcyjnego otrzymuje się związek tytułowy w postaci chlorowodorku. FABMS: (M+H)+=292, tRet(^I)=27,3 min.
P r z y k ł a d XI. Z-(L)-Val-[PheNNCha]<-((L)-Val)-Z
Analogicznie do przykładu II, z 50 mg (0,12 mmola) H-[PheNNCha]-H · HCl z przykładu Xa), 94 mg (0,37 mmola) Z-(L)-waliny, 165 mg (0,37 mmola) BOP, 51 mg (0,37 mmola) HOBt i 2,5 ml 0,3M NMM w DMF po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/eter (1: 1) i po liofilizowaniu z dioksanu otrzymuje się związek tytułowy. FAB-MS: (M+H)+=758, tRe(I)=29,l min, RfH)=0,55.
171 232
Przykład XII. Bwd-[PheNNLcu]-Bwd
Analogicznie do przykładu I, z 1,0 g (3,8 mmola) (2R)-[1'-(S)-Bod-aminw-2'-fenyloetzlohoksiranu i 715 mg (3,8 mmola) 3-izobutylokarbazanu t-butylowego (wytwarzanie: J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 (1975)) otrzymuje się związek tytułowy w postaci osadu z heksanu. FAB-MS: (M+H)+=452, tR«(I)=27,2 min., Rfl)=0,55.
Przykład XIII. Z-(L)-Val-[PheNNLeu]<-((L)-Val)-Z
Analogicznie do przykładu II, z 60 mg (0,17 mmola) H-[PbeNNLcu]-H·3HCl, 125 mg (0,50 mmola) Z-(L)-waliny, 221 mg (0,50 mmola) BOP, 67 mg (0,50 mmola) HOBt i 3,3 ml 0,3M NMM w DMF po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek/eter (1: 1) i po liofilizowaniu z dioksanu otrzymuje się związek tytułowy. FAB-MS: (M+H)+=718, tRe,(I)=26,8 min, RfH)=0,38.
Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.
a) H-[Ph; Leu]-H-3HCl
Analogicznie do przykładu Xa), z 1,21 g (2,48 mmola) Bod-[PbcNNLcu]-Bod z przykładu XII otrzymuje się związek tytułowy w postaci liofilizatu. FAB-MS: (M+H)+=252, tRet(II)=20,9 min, Rf(K)=0,23.
Przykład XIV. H-(L)-Val-[PhcNNcba]<-((L)-Val)-H·3HCl
Analogicznie do przykładu Xa), z 632 mg (0,91 mmola) Bod-(L)-Val-[PheNNcba]-((L)Val)-Boc z przykładu X po liofilizowaniu otrzymuje się związek tytułowy w postaci chlorowodorku. FAB-MS: (M+H)+=490, tRt(II)=29,4 min, Rf(K)=0,23.
Przykład XV. N-(3-pirynylwacctzlo)-(L)-Val-[PhcNNLcu]<—(N-(3-plrynzlwacctzlo)(L)-Val)
Analogicznie do przykładu IX, z 90 mg (0,25 mmola) H-[PheNNLeu]-H-3HCl z przykładu XIIIa), 358 mg (1,52 mmola) N-(3-pirznyloadctylw)-(L)-waliny, 576 mg (1,52 mmola) HBTU i 316 ml (2,5 mmola) trietyloaminy po chromatograficznym oczyszczaniu za pomocą układu chlorek metylenu/metanol (15:1) i po liofilizowaniu z układu dioksan/t-butanol/woda otrzymuje się związek tytułowy. FAB-MS: (M+H)+=688, tRet(IV)=15,5 min, R©D)=0,37.
Przykład XVI. N-trifluorwadetylw-[PheNJ(p-F)Phe]-Bod
Roztwór 4,0 g (15,4 mmola) 2(R)-[1'(S)-trifluwroadetzloamino)-2'-fenylwetylw]-wksiranu i 3,89 g (16,2 mmola) 3-(p-fluorwfenylwmetzlo)-karbaoanu t-butylowego w 3 ml metanol ogrzewa się w temperaturze 80°C w ciągu około 20 godzin w rurze do zatapiania. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości dichlorometanu i z niego wytrąca się związek tytułowy za pomocą heksanu (w lodówce). Dalszą część produktu otrzymuje się drogą chromatografii kolumnowej (SiO2), układ chlorek metylenu/eter 95:7). DC RfJ)=0,57; tRet(I)=24,3 min; FAB-MS (M+H)+=500.
Substraty wytwarza się w sposób omówiony niżej.
a) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-bzdroksz-4-fenylo-4-fecylo-t-trimetzlosiliłobutan
W atmosferze-N 2 umieszcza się 24,7 g (1,02 mmola) magnezu w 100 ml absolutnego eteru i w ciągu 35 minut zadaje niewielką ilością jodu i równocześnie 132,5 ml (0,05 mola) chlorometylotrimetylosilanu i 300 ml eteru, przy czym za pomocą łaźni lodowej utrzymuje się temperaturę 38°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu do temperatury -60°C całość zadaje się zawiesiną
48,6 g (0,195 mola) N-Bwc-fcnyloalaninalu (wytwarzanie: D. J. Kempf. J. Org. Chem. 51,3921 (1986)) w 1,1 litra eteru w ciągu 40 minut. W ciągu 90 minut mieszanina reakcyjna ogrzewa się do temperatury pokojowej i w ciągu dalszych 90 minut całość miesza się w tej temperaturze. Całość następnie wylewa się do 2 litrów wody z lodem i 1,5 litra 10% kwasu cytrynowego. Oddzieloną warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 500 ml eteru. Wszystkie ekstrakty eterowe przemywa się za pomocą 500 ml 10% kwasu cytrynowego i dwukrotnie za pomocą solanki. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym całość zatęża się pod próżnią, a otrzymany związek tytułowy stosuje się dalej bez dodatkowego oczyszczania. DC Rf(L)=0,6; FAB-MS (M+H)+=338.
b) l-fenylo-2(S)-aminobuten-3
Roztwór 18,8 g (0,055 mola) 3(S)-(Bod-aminw)-2(R,S)-bzdroksy-4-fenylo-1-trimetzlosililobutanu w 420 ml chlorku metylenu zadaje się w temperaturze 5°C w ciągu 10 minut za pomocą
171 232
35,6 ml (0,28 mola) około 48% roztworu trójfluorku boru w eterze. Mieszaninę reakcyjną następnie miesza się w ciągu t6 godzin w temperaturze pokojowej, chłodzi do temperatury tO°C w ciągu 20 minut zadaje za pomocą 276 ml 4N roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwę wodną oddziela się i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 400 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką i suszy nad siarczanem sodowym. Produkt tytułowy dalej stosuje się bez dodatkowego oczyszczania. DC Rf(C)=0,15; widmo w podczerwieni (chlorek metylenu) (cm1): 3370, 3020, 2920, t640, t605.
c) N-trlfluhroayetylo-2(b)-amino-1 -fenylobuten-3
Roztwór 11,9 g (81 mmoli) 1-fenylh-2(b)-amlnhbutenu-3 w 210 ml chlorku metylenu i 70 ml pirydyny zadaje się w temperaturze 0°C kroplami 17,0 ml (121 mmoli) bezwodnika trifluorohcrowego. Po 0,5-ghdninnym mieszaniu w temperaturze 0°C całość ekstrahuje się dwukrotnie rozcieńczonym HC1, wodą i solanką. Warstwy wodne przemywa się jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu, suszy za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje: DC Rf(M)=0,4.
d) 2(R)-[t/(b)-(trifluoroayetolo-amlnh)-2'-fenoloetylo]-oksiran
Roztwór 14,5 g (60 mmoli) N-trlfluhroacetylo-2(S)-amino-t-fenylobutenu-3 w 600 ml chloroformu zadaje się za pomocą 54,28 g (314 mmoli) kwasu m-cClhronadbennhesowegh i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemywa się dwukrotnie 10 % roztworem siarczynu sodowego, dwukrotnie za pomocą nasyconego roztworu węglanu sodowego, wodą i solanką. Warstwy wodne ekstrahuje się dwukrotnie chlorkiem metylenu, połączone warstwy organiczne suszy się za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie: DC R^N)=0,6.
e) t-buthkyokarbhnyloCodranon p-fluhrofenylometanalu
Analogicznie do przykładu IVb poddaje się reakcji 32 g (242 mmole) karbazanu t-butylowego i 30 g (242 mmole) p-fluhrobenzaldeCodu] w 300 ml etanolu w temperaturze 80°C w ciągu 3 godzin, otrzymując związek tytułowy, który po ochłodzeniu i rozcieńczeniu wodą wykrystalizowuje: DC Rf<N)=0,48; ^¢)=19,4 min.
f) 3-(p-fluorofenolometolo)-karbanan t-butylowy
Analogicznie do przykładu IVa) uwodornia się 55 g (231 mmoli) t-butoksykarbonyloCydranhnu p-fluhrofenylometanalu w 500 ml THF za pomocą 5,5 g 5% katalizatora palladowego na nośniku węglowym, otrnomująy związek tytułowy: 'H-NMR (200 MHz, CD3OD): 7,35(dd,8 i 6 Hz, 2H), 7,05(t,8 Hz, 2H), 3,9(s, 2H), t,45(s, 9H).
Przykład XVII. N-mhrfolinokarbhnolh-(L)-Val-[PCeNN(p-F)-Pce]-Bhc
Mieszaninę 185 mg (0,80 mmola) N-morfolinokarbhnylo-(L)-walino (wytwarzanie patrz przykład VHa), 270 mg (0,67 mmola) H-łPheNNp-FjPhej-Boc, 311 mg (0,70 mola) BOP i 95 mg (0,70 mmola) HOBT rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 6,8 ml 0,3 molowego roztworu NMM w DMF i w ciągu 5 godzin miesza w temperaturze pokojowej. Tę mieszaninę reakcyjną zatęża się w wysokiej próżni, a pozostałość rozdziela się między 4 porcje w chlorku metylenu, porcje 1M roztworu wodorowęglanu sodowego, wodę i solankę. Osuszone nad siarczanem sodowym, połączone warstwy organiczne odparowuje się i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej (S1O2, octan etylowy): DC RfO)=0,38; tRee(()=21,8 min; FAB-Mb (M+H)+=616.
bubstrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.
a) H-[Phe (p-F)PCe]-Bhy
W temperaturze 70°C do roztworu 0,3 g (0,6 mmola) N-(πfluoroaye(ylo-[PCeNN(p-F)PCe]Boc (wytwarzanie patrz przykład XVI) w 50 ml metanolu w atmosferze-N 2 wkrapla się 15 ml 1M wodnego roztworu węglanu potasowego i miesza nadal w ciągu 25 godzin w tej mieszaninie. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się w wysokiej próżni, pozostałość zadaje się chlorkiem metylenu i dwukrotnie przemywa wodą i solanką. Warstwy wodne dwukrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, warstwy organiczne suszy się za pomocą siarczanu sodowego 1 odparowuje. Surowy produkt bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie: ^(Ι>16,2 min.
Przykład XVHI N-morfollnokarbonolh-(L)-Val-[pCe (p-F)Phe]<— ((L)-Val)-Z
Roztwór 86 mg (0,34 mmola) Z-(L)-Val i 160 mg (0,31 mmola) N-mhrfhlinhkarbonolh(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-H w 2,7 ml 0,25M roztworu NMM w CH3CN zadaje się za pomocą 129 mg (0,34 mmola) HBTU. Po upływie 4 godzin w temperaturze pokojowej całość odparowuje
171 232 się, a pozostałość rozdziela się między 3 porcje metylenu, 2 porcje nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solankę. Po osuszeniu warstw organicznych za pomocą siarczanu sodowego i po odparowaniu otrzymuje się związek tytułowy, który po ekstrahowaniu na ciepło układem chlorek metylenu/eter (1:1) staje się czysty: DC RfP)=0,4; tRet(I)=22,4 min; FAB-MS (M+H)+=749.
Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej. a)N-morfolinyka2boczlo-(L)-Val-[PZzNN(p-F)PZz]-H
Roztwór 210 mg (0,34 ooyln) N-myrfylinoka2bonzlo-(^)-Val-[PheNN(p-F)Phz]-Bod (przykład XVII) w 105 ol kwasu mrówkowego mizsza się w ciągu 4 godzin w teopziatuizz pokojowej. Następnie całość odparowuje się, pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, a roztwór ten przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po ekstrakcji warstw wodnych za pomocą 2 porcji chlorku oetylznu, po osuszeniu warstw organicznych za pooocą siarczanu sodowego i po odparowaniu otrzymuje się w wyniku związek tytułowy, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie: tRet(I)=12,9.
Przykład XIX. N-oo2f'oliwyka2bonzlo-(L)-Vαl-[PZzN(p-F)Phz]4-((LJ)-^Val)-H
160 mg (0,21 moola) N-my2fylinyka2bonyto-(L)-Val-[PheNN(p-F)PZe]<— ((L)-Val-Z (przykład XVIII) w 6 ol etanolu uwodornia się pod ciśnienizR normalnym za pomocą 40 og 10% katalizatora palladowego na nośniku węglowym. Po sączeniu przez środek o nazwie Celitz® (ziemia okrzemkowa, pomocniczy środek filtrujący firmy Fluka, Buchs, Szwajcaria), po odparowaniu i liofilizowaniu z dioksanu otrzymuje się związek tytułowy: tRet(chlorowodorek, I)=13,4 miw; FAB-MS (M+H)+=615.
Przykład XX. N-oyrfylinokarbonylo-(L)-Val-[PhzNN(p-F)Phe]<— ((L)-Val)<-(Nmorfolinokarbynyly-Glz)
Roztwór 26,9 mg (0,143 ooyln) N-oy2fylinyka2bocylygliczny i 90 og (0,130 omola) N-my2folmykarbonzly-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<—((L)-Val-H w 1,1 ml 0,25M roztworu NMM w CH 3CN zadajz się za pooocą 54 mg (0,143 mmola) HBTU i oizsza w ciągu 16 godzic w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się, a pozostałość rozdziela się między trzy porcje octanu etylowego, wodę, 2 porcje nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, wodę i solankę. Po osuszeniu warstw organicznych za pomocą siarczanu sodowego i po odparowaniu otrzymuje się w wyniku związek tytułowy, który po rozpuszczeniu w niewielkizj ilości DMF i po strąceniu za pomocą DIPE uzyskuje się w czystej postaci: tRet(I)= 15,1 oin; FABMS (M+H)+=785.
Substraty wytwarza się w sposób omówiony niżej.
a) Ester benzylowy N-oorfylinoka2bynylyglicycz
Analogicznie do przykładu VIIb) poddaje się reakcji 7,69 g (22,8 Roola) 4-tyluenosulfynianu estru benzylowego glicyny i 2,8 g (19 mmoli) chlorku oorfylinykarbynylu w 118 ol chlorku metylenu i 9 ml (53 omole) N-etylyniizypropyloaminz w ciągu 18 godzin. Związek tytułowy otrzymuje się po ekstrakcji chlorkiem oztylenu i po ługowaniu na ciepło z heksanu: tRet(^)=11,6 min.
b) N-mo2fylinoka2bocylyglidyna
Analogicznie do przykładu VIIa) uwodornia się 4,8 g (18,3 omola) estru benzylowego N-mo2fyliwyka2bynylofliezny w 100 ol octanu etylowego za pooocą 1 g 10% katalizatora palladowego na nośniku węglowym do związku tytułowego: 1H-MRJ (300 MHz, CDCh): 3,88(s,2H), 3,64(s,4H), 3,50(s,2H), 3,35(s ,4H).
Przykład XXI. Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-Bod
Roztwór 335 og (1,33 omola) Z-(L)-Val i 448 mg (1,11 mmola) H-[PhzNN(p-F)PZe]-Byd (wytwarzanie patrz przykład XVIIa) w 9,4 ol 0,25M roztworu NMM w CH3CN zadajz się za pomocą 463 mg (1,22 ooola) HBTU. Po 16-godzinnzR mieszaniu w temperaturze pokojowej całość odparowuje się, a pozostałość rozdziela się między 3 porcje chlorku metylenu, 2 porcje nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solankę. Po osuszeniu warstw organicznych za pooocą siarczanu sodowego i po odparowaniu otrzymuje się w wyniku związek tytułowy, który oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (SiO2, układ heksan/octac etylowy 4:1®1:1): tRet(I)=26,6 oin; FAB-MS (M+H)+=637.
171 232
Przykład XXII. Z-(L)sVal-[PheNN(asF)Phy]<-((L)-Val)sBąc Analogicznie do przykładu XVIII poddaje się reakcji 165 mp (0,76 mmola) Boc-fLO-Yal ί 371 mg (0,69 mmola) Z-(L)-Val-[PhyN(p-F)Phy]-H w 6 ml 0,25M roztworu NMM w Ch3CN z 289 mg (0,76 mmola) HBTU, otrzymując związek tytułowy, który można bezpośrednio krystalizować i odsączać z roztworu reakcyjnego: tRet(I)=27,2 min; FAB-MS (M+H)+=736.
Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej. a) Zs(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-H
Analogicznie do przykładu XVIIIa) odbezpiecza się 440 mg (0,69 mmola) Z-^-Yal[PheN^p-F^he^Boc za pomocą 212 ml kwasu mrówkowego, otrzymując związek tytułowy:
tRet(I)= 17,8 min.
Przykład XXIII. Z-(L)-Yal-[PheNN(a-F)Phe]<-((LS-Val)-H
Analogicznie do przykładu XVIIIa) odbezpiecza się 250 mp (0,34 mmola) Z-^-Yal[PheNN(a-F)Phe]«s((L)-Val)-Bąc (przykład XXII) za pomocą 50 ml kwasu mrówkowego, otrzymując zwiozek tytułowy: tRet(I)=l 8,0 min; FAB-MS (M+H)+=636.
Przykład XXIV. Zs(L)-Yal-[PheNN(a-F)Phe]<— ((L)-Val)s(N-mądfolinokPdbąnyląsGly)
Analogicznie do przykładu XX poddaje się reakcji 32 mg (0,17 mmola) N-mąrfąlinąkad0ąnylogllcyny (przykład XXb) i 99 mg (0,16 mmola) Zs(L)-Va|s[PheNN(p-F)Phy]«s((L)-Val)-H w 1,3 ml 0,25M roztworu NMM w cH3CN z 65 mg (0,17 mmola) hBtU, otrzymując związek tytułowy, który bezpośrednio krystalizuje z roztworu reakcyjnego: tRet(I)=21,1 min; FAB-MS (M+H)+=806.
Przykład XXV. Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phy]sBąc
Do roztworu 2,09 g (5,2 mmola) H-[PheNN(psF)Phy]-Boc (wytwarzanie patrz przykład XVIIa) w 68 ml DMF i 2,7 ml (16 mmoli) N-ytyląyiiząpropyloaminy dodaje się 3,0 g (7,8 mmola) estru a-nitrofenylonegą Z-(L)-afpPdaginy (firmy Bachem, Bubendorf, Szwajcaria). Po 16-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej odparowuje się w wysokiej próżni, pozostałość rozpuszcza się w dużej ilości i chlorku metylenu (słabo rozpuszczalna) i przemywa 2 porcjami 5% roztworu węglanu potasowego. Warstwy wodne ekstrahuje się jeszcze dwukrotnie dużymi ilościami chlorku metylenu, połączone warstwy organiczne suszy się za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Po rozpuszczeniu surowego produktu w niewielkiej ilości metanolu i po strąceniu dodatkiem toluenu w temperaturze -20°C otrzymuje się związek tytułowy: tRet(I)=21,2 min.
Przykład XXVI. Hs(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phy]sBąc
Analogicznie do przykładu XIX uwodornia się 0,40 g (0,61 mmola) Zs(L)-Afns[PhyNN(asF)Phy]Boc w 20 ml metanolu do związku tytułowego: tRet(I)=14,9 min.
Przykład XXVII. Chinąliną-2-karbąnylos(L)-Asns[PhyNN(a-F)Phe]-Bąc
Analogicznie do przykładu XVII, 134 mg (0,78 mmola) kwasu ch1nąlinokads boksytowego^ (firmy Fluka, Buchs, Szwajcaria) w 4 ml 0,3 molowego roztworu NMM w DMF poddaje się reakcji z 344 mg (0,78 mmola) BOP, 105 mg (0,78 mmola) HOBT i z 268 mp (0,52 mmola) H-(L)-Asn-[PheN (p-F^heEBoc. Ponieważ według cieczowej chromatografii ciśnieniowej jest po upływie 16 godzin w temperaturze pokojowej obecny jeszcze Hs(L)-Asn[PheNN^-FjPheEBoc, dodaje się ponownie 299 mg BOP, 70 mp HOBT, 89 mg kwasu chinaldynowego i 113 ml NMM. Po upływie dalszych 16 godzin całość odparowuje się, a pozostałość rozdziela się między 3 porcje chlorku metylenu, 2 porcje nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solankę. Połączone warstwy organiczne suszy się za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Po rozpuszczeniu surowego produktu w niewielkiej ilości DMF, po strąceniu za pomocą DIPE i po schłodzeniu do temperatury -20°C otrzymuje się związek tytułowy: tRe,(I)=22,8 min; FAB-MS (M+H)+=673.
Przykład XXVEI. Z-(L)-Asn-[PheNN(psF)Phe]<-((L)-Ya|sZ mp (0,35 mmola) Z-(L)-Val w 3,8 ml 0,3M roztworu NMM w DMF aktywuje się za pomocą 153 mg (0,35 mmola) BOP i 47 mp (0,35 mmola) HOBT i po upływie 15 minut zadaje za pomocą 144 mg (0,23 mmola) Zs(L)-Afn-[PheNN(a-F)Phe]-H·2HCl. Po upływie 14 godzin mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozpuszcza się w 2 ml metanolu i rozdziela między 3 porcje chlorku metylenu i 2 porcje 1M roztworu węglanu sodowego, warstwy organiczne suszy się za pomocą siarczanu sodowego i
171 232 odparowuje je. Po powtórnym rozpuszczeniu surowego produktu w niewielkiej ilości DMF i po strąceniu za pomocą DIPE otrzymuje się związek tytułowy: tRet(I)=22,2 min; FABMS (M+H)+=785.
Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.
a) Z-(L)-Asn- [PheNN(p-F)Phe] -H· 2HCl
Roztwór 150 mg (0,23 mmola) Z-(L)-Asn-[PaeNN(p-F)Phe]-Boy (przykład XXV) w 1 ml dioksanu w atmosferze-N 2 zadaje się za pomocą 2 ml 4N roztworu HCl w dioksanie (firmy Fluka, Buchs, Szwajcaria). Po 1,5 godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną liofilizuje się, a liofilizat natychmiast poddaje się dalszej reakcji.
Przykład XXIX. Trifluoroacetylo-[PheNN(p-F)Pae]^((L)-Val)-Z
Analogicznie do przykładu XVII, 239 mg (0,95 mmola) Z-(L)-waliny w 10,5 ml 0,3 molowego roztworu NMM w DMF poddaje się reakcji w ciągu 15 godzin z 421 mg (0,95 mmola) BOP, 129 mg (0,95 mmola) HOBT i 0,3 g (0,63 mmola) N-trifluoroacetylo-[Phe1*'N(p-H)Phe]-H. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, układ chlorek metylenu/eter 10:1) i po strąceniu za pomocą DIPE z roztworu w DMF otrzymuje się związek tytułowy: DC Rf(Q)=0,15; FAB-MS (M+H)+=633.
Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej. a) N-trifluoroacetylo-[Phe3MN(p-F)Phe] -H
W temperaturze 0°C 0,20 g (0,40 mmola) N-trifluoroayetolo-[PheNN(p-F)Pae]-Boc (wytwarzanie patrz przykład XVI) w 5 ml chlorku metylenu zadaje się za pomocą 5 ml kwasu trifluorooctowego. Po 4-godzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C i 2-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną odparowuje się. Po liofilizowaniu pozostałości z dioksanu otrzymuje się związek tytułowy, który bez oczyszczania poddaje się dalszej reakcji: tRet(I)=14,7 min.
Przykład XXX. Z-(L)-Asn-[PheNNpae]-Boy
Analogicznie do przykładu XXV, 167 mg (0,34 mmola) H-[PaeNNpae]-Boc w 3,6 ml DMF
0,18 ml (1 mmol) N-etylodiizopropyloamino poddaje się reakcji z 0,20 g (0,52 mmola) estru p-nitrofenylowego Z-(L)-asparaginy, otrzymując związek tytułowy, który po chromatografii kolumnowej (SiO 2, octan etylowy) uzyskuje się w czystej postaci: DC Rf(Ó)=0,19; tRet(I)=20,9 min.
Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.
a) N-trifluoroacetolo-[Pheł'1Nphe]-Boc
Analogicznie do przykładu XVI, 1,82 g (7,0 mmola) 2(R)-[1'-(S)-(trifluoroacetyloamino)2 '-fenoloetolo]-oksiranu (przykład XVId) i 1,58 g (7,1 mmola) 3-benzylokarbazanu t-butylowego (J. Chem., Perkin 11712 (1975)) w 15 ml metanolu poddaje się reakcji w rurze do zatapiania, otrzymując związek tytułowy, który wyodrębnia się na drodze chromatografii kolumnowej (SiO2, układ chlorek metylenu/eter 50:1): DC RfJ)=0,38; tRet(I)=24,5 min.
b) H- [PheNNPhe] -Boc
Analogicznie do przykładu XVIIa) poddaje się reakcji 258 mg (0,53 mmola) N-trifluoroayetolo-[PheNNphe]-Boc w 60 ml metanolu z 10,7 ml 1M roztworu węglanu potasowego, otrzymując związek tytułowy.
Przykład XXXI. Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc
Analogicznie do przykładu XXI, 18 mg (0,070 mmola) Z-(L)-Val i 27 mg (0,064 mmola) H-[(p-F)Phe: N(p-F)Phe]-Boc w 0,6 ml 0,25M roztworu NMM w Ch3CN poddaje się reakcji z
26,6 mg (0,070 mmola) HBTU, otrzymując związek tytułowy, który oczyszcza się drogą rozpuszczenia w chlorku metylenu i strącenia za pomocą DIPE: FAB-MS (M+H)+=655.
Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej. a) N-Boc-Ip-fluorofenyloalanina)
W 0,4 litra układu dioksan/woda (1:1) poddaje się reakcji 20 g (109 mmoli) p-fluoroalaniny (firmy Fluka, Buchs, Szwajcaria) z 35,5 g (163 mmola) Boc-bezwodnika i 150 g (1,09 mola) węglanu potasowego. Po upływie 4 godzin mieszaninę reakcyjną zakwasza się roztworem kwasu cytrynowego i ekstrahuje za pomocą 3 porcji octanu etylowego. Warstwy organiczne przemywa się 10% kwasem solnym, wodą i solanką, suszy je za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje.
171 232
Po rozpuszczeniu pozostałości w niewielkiej ilości chlorku metylenu i po krystalizowaniu dodatkiem heksanu otrzymuje się związek tytułowy: tRei(I)=16,9 min.
b) N-Boc-(p-fluorofenyloalaninol)
W temperaturze od -5°C do -10°C roztwór 17,9 g (63 mmole) N-Boc^p-fluos rofenyloalaniny) w 73 ml absolutnego THF zadaje się za pomocą 9,66 ml (69 mmoli) trietyloaminy i wkrapla roztwór 9,05 ml (69 mmoli) a0loromrówazanu izobutylowego w 44 ml abs. THF. Po G^-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej utworzony osad odsącza się na nuczy. Przesącz w warunkach chłodzenia wkrapla się do roztworu 4,77 g (126 mmoli) borowodorku sodowego w 2S ml wody. Po 4-gfezinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej całość zakwasza się za pomocą 10% kwasu cytrynowego, THF częściowo odparowuje się w wysokiej próżni, a pozostałość rozdziela się między 3 porcje octanu etylowego, 2 porcje 2N roztworu wodorotlenku sodowego, wodę, nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i solankę. Z osuszonych siarczanem i odparowanych warstw organicznych, po ich rozpuszczeniu w niewielkiej ilości chlorku metylenu i po krystalizacji za pomocą dodatku heksanu, otrzymuje się związek tytułowy: DC Rf(N)=0,36; tRet(I)=16,8 min; 1 H-NMR (200 MHz, CD 3OD): 7,24(dd, 8 i 5 Hz, 2H), Hz, 2H), 3,73(m, 1H), 3,47(d,5 Hz, 2H), 2,88(dd, 13 i 6 Hz, 1H), 2,62(dd, i 8 Hz, 1H), 1,36(s, 9H).
c) N-Boc-(p-fluorofenyloalaninal)
W atmosferzp-N 2 do ochłodzonego do temperatury -60°C roztworu 4,0 ml (46,S mmola) chlorku oks^lu w 44 ml chlorku metylenu wkrapla się 4,44 ml (62,4 mmola) DMSO rozpuszczonego w 76 ml chlorku metylenu. Po upływie 15 minut do klarownego roztworu reakcyjnego dodaje się S,4 g (31,2 mmola) N-Bfc-(psfluorffρnyloαlαninflu) w postaci roztworu w 1S5 ml układu chlorek metylpnu/THF 1:1 (strącanie) 1 miesza się nadal w ciągu 25 minut. Następnie dodaje się do całości roztwór 17,3 ml (124,S mmola) Metyloaminy w 3S ml chlorku metylenu. Po 30sminutfwym mieszaniu do całości wkrapla się 27S ml 20% roztworu wodorosiarczanu potasowego, po czym 220 ml heksanu. Całość pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, warstwę wodną oddziela się i ekstrahuje ją dwiema porcjami eteru. Z warstw organicznych po przemyciu za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, wodą 1 solanką, po osuszeniu za pomocą siarczanu sodowego i po odparowaniu otrzymuje się związek tytułowy, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie: *H-NMR (200 MHz, CDC13): 9,63(s, 1H), 6,9s7,2(2m, 4H), 5,04(m, 1H), 4,42(m, 1H), 3,10(m, 2H), 1,43(s, 9H).
d) N-3(S)-(Bfc-αminf)-2(R, S)-hydrokoy-4-(p-fluorofenylo)-1 -irimetylooililfbuian
Analogicznie do przykładu XVIa), 1,63 g (67 mmoli) magnezu w 33 ml absolutnego eteru poddaje się reakcji z S,3 ml (60 mmoli) a0lorometylftrimetylooilanu, otrzymując związek Grignard’a, który po reakcji z 13 mmolami N-Boas(p-fluorofenylfalaninalu), po ekstrakcji i chromatografii kolumnowej (SiO2, układ heksan/octan etylowy 5:1®4:1) dajp w rezultacie mieszaninę diαoterpfizfmeryczną związku tytułowego: DC RfjL)=0,32; iRei(I)=24,8 min (22%)/25,5 min (7S%); FAB-MS (M+H)+=356.
e) 1 -(psflufrofpnylf)-2(S)-amino0uiec-2
Analogicznie do przykładu XVIb) poddaje się reakcji 1,1 g (3,1 mmola) N-3(S)-(BfCsamino)-2(R, S)-hyeroksy-4s(p-flufrofpnylo)-1-irimpiylooiltlfOutanu w 22 ml chlorku metylenu z 1,9 ml (15,5 mmola) prawie 4S% roztworu trójfluorku boru w eterze, otrzymując związek tytułowy: 'H-NMR (300 MHz, CDCb): 7,2-7,10 i 7,05-6,9 (2m, na 2H), 5,9-5,8(m, 1H), 5,2-5,0(m, 2H), 3,57(m, 1H), 2,79(dd, 12 i 6 Hz, 1H), 2,62(d, 12 i 8 Hz, 1H), 1,7(sb, 2H).
f) Nsiriflufroacetylos2(S)-amino-1 s(p-flufrofenylo)-buipn-3
Analogicznie do przykładu XVIc) poddaje się reakcji 364 mg (2,2 mmola) 1-(p-flufrofenylf)-2(S)-amicobuiecu-3 w 1,S ml chlorku metylenu i 5,4 ml pirydyny z 460 ml (3,3 mmola) bezwodnika triflufrofctfwegf, otrzymując związek tytułowy, który po ługowaniu na ciepło heksanem uzyskuje się w czystej postaci: DC Rf(F)=0,58: MS (M)+=261.
g) 2(R)-[ 1 '(S)-trifluroaceiylo-amino)-2'-(p-flufrofenylo)spiylfl-fksiran
Analogicznie do przykładu XVId) utlenia się 359 mg (1,37 mmola) N-triflufrorcpiylfs
2(S)-amίno-1-(psflufrofpnylf)s0uipnu-3 w 9 ml chloroformu za pomocą 1,1S g (6,S7 mmola) kwasu m-c0lfronae0pnzfpoowpgo do związku tytułowego: DC RfjR)=0,45.
171 232
h) N-trifluoroacetylo-[(ptF)PheNN(p-F)Phe]-Boc
Analogicznie do przykładu XVI poddaje się reakcji 415 mg (1,48 mmola) 2(R)-[1'(S)-trifluoroacetylo-amino^rip-fluorofenyloFetyloUoksiranu i 377 mg (1,57 mmola 3-(p-fIuorofet nylometyloUkarbazanu t-butylowego w 9 ml metanolu, otrzymując związek tytułowy: DC R<S)=0,53; FAB-MS (M+H)+=518; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 7,4-7,3 i 7,3-7,2(2m, na 2H), 7,05-6,9(m, 4H), 4,23(m, 1H), 3,90-3,65(m, 3H), 3,03-2,78 i 2,74-2,60(2m, na 2H), 1,30(s, 9H).
i) H-Kp-F^heN^p-F^heUBoc
Analogicznie do przykładu XVIIa) poddaje się reakcji 285 mg (0,55 mmola) NttrifIuot roacctylo-[(p-F)PheNN(ptF)Phe]-Boc w 45 ml metanolu z 14 ml 1M roztworu węglanu potasowego, otrzymując związek tytułowy: tRet(I)=16,4 min.
Przykład XXXII. Z-(L)-Val[(ptF)PheNN(p-F)Phe]^(N-(N-(2tpirydylomciyIo)-NmetyloaminokarbonyloHL^al)
Analogicznie do przykładu XVIII poddaje się reakcji 23,6 mg (0,089 mmola) N-(N-(2pirydylomctylo)-N-metyloaminokaryonylo)-(L)-waIiny (wytwarzanie patrz opis EP nr 402 646 Al, 19 grudnia 1990) i 45 mg (0,081 mmola) Z-(L)-Val-[(p-F)Phe tp-F)Phe]-H z 33,8 mg (0,089 mmola) HBTU w 0,76 ml 0,25M roztworu NMM w CH3CN, otrzymując związek tytułowy, który przekrystalizowuje się z układu DMF/DIPE: DC Rf(O)=0,39; FAB-MS (M+H)+=802.
Przykład XXXIII. Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]^(N-(2(R, S)-karbamoilo-3-fenylopropionylo)(L)-Val)
Analogicznie do przykładu XVIII poddaje się reakcji 26,0 mg (0,089 mmola) N-(2(R, S)karbamollot3tfcnylopropionylo)-(L)-waliny (wytwarzanie: Synth., Struct., Funct., Proc. Am. Pept. Symp., 7-th, 85 (1981)) i 45 mg (0,081 mmola) Z-(L)-VaI-[(ptF)PheNN(p-F)Phe]tH (przykład XXXII) z 33,8 mg (0,089 mmola) HBTU w 0,76 ml 0,25M roztworu NmM w CH 3CN, otrzymując związek tytułowy, który przekrystalizowuje się z układu DMF/DIPE: R<P)=0,64; FAB-MS (M+H)+=829.
Przykład XXXIV. Acetylo-Val-[PheNNPhe]<— (N-acetylo-Val)
Analogicznie do przykładu VII, ze 100 mg (0,25 mmola) H-[Phe ^NPhe]-H-3HCl z przykładu Ha), 121 mg (0,76 mmola) N-acetylo-(L)-waliny, 288 mg (0,76 mmola) HBTU i 0,211 ml (1,52 mmola) trietyloaminy w DMF otrzymuje się związek tytułowy po liofilizacji z dioksanu. FAB-MS:(M+H)+=568, tRet(I)=15,0 min; Rf(B)=046.
Przykład XXXV. Z-(D)-Val-[PheNNPhe^4--(a:)-V^ad)-Z
Analogicznie do przykładu II, z 50 mg (0,123 mmola) H^PheNNPheŁ^HCl z przykładu IIa), 95 mg (0,38 mmola) Z-(D)-waliny, 168 mg (0,38 mmola) BOP, 51 mg (0,38 mmola) HOBt i 2,53 nil 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po liofilizacji z dioksanu· FAB-MS: (M+H)+=752, tR«(I)=26,4 min, Rf(H)=0,2i.
Pr z y k ł a d XXXVI· Chinolino-2-karbonylo-Vat-[PheNNPhe]<Γ-Nt-chinoIiinQ-2-kaybOl nylo-Val)
145 mg (0,53 mmola) N-(chinolino-2-karbonylo)-(L)-waliny, 235 mg (0,53 mmola) BOP i 72 mg (0,53 mmola) HOBt w 3,5 ml 0,3M roztworu NMM w DMF rozpuszcza się,· do całości dodaje się po upływie 10 minut 70 mg (0,18 mmola) H-[PheNNPhe]-HHCl (przykład IIa) i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, jednokrotnie 10 % kwasem cytrynowym i znowu jednokrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwy organiczne sączy się przez watę, odparowuje, a pozostałość dwukrotnie wytrąca się z układu chlorek metylenu/metanol dodatkiem DIPE. Po liofilizacji z dioksanem otrzymuje się związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (mieszanina dwóch, dających się odróżnić w cieczowej chromatografii ciśnieniowej diastereoizomerów). FAB-MS: (M+H)+=794, tRet(A)=29,1 i 29,3 min, Rf(B)=0,81.
a) N-(chinolino-2tkarbonylo)-(L)-wallna
Roztwór 2,5 g (14,5 mmola) estru t-butylowego (L)-waliny i 2,5 g (14,5 mmola) kwasu chinolinokarboksylowego-2 w 100 ml układu chlorek metylenu/THF (10:1) zadaje się za pomocą 3,28 g (15,9 mmola) N,N-dicykloheksylokarbodiimidu i 2,0 ml (14,5 mmola) trietyloaminy i miesza w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury -18°C i odsącza się mocznik. Przesącz odparowuje się, pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i prnemowajednokIΌInic nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego jednokrotnie wodą. W'arstP'\', organiczne sączy się przez watę, odparowuje i po yCromatografit cznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy (2:1) otrzymuje się w wyniku ester (-butylowy N-(yCinolino-2-karbonylh)-(L)-waliny. 2,59 g (12,2 mmola) tego estru utrzymuje się w ciągu 4,5 godziny w temperaturze pokojowej w układzie chlorek metylenu/TFA (1:1). Po odparowaniu pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan (2:1). Frakcje zawierające produkt odparowuje się, ponownie przepuszcza w chlorku metylenu i na drodze przemywania za pomocą 1N ługu sodowego i 1N kwasu solnego przeprowadza w chlorowodorek związku tytułowego. 'H-NMR (200 MHz, CD3OD): 1,05 i 1,07 (2d,J=6Hz, 6 H), 2,40(m, 1H),4,65(m, 1H),7,70(m, 1H), 7,85(m, 1H), 8,00(dxd, 1H), 8,20(m, 2H), 8,48(d . 1H).
Przykład XXXVII. AyetylD-(L)-Val-[PCeNNCCa]<— (N-acetylo-(L)-Val)
Analogicznie do przykładu XXXVI, ze 160 mg (0,40 mmola) H-[PheNNCha]-H-3HCl z przykładu Xa), 190 mg (1,19 mmola) N-ace(olh-(L)-palino, 525 mg (1,19 mmola) BOP, 160 mg (1,19 mmola) HOBt i 7,9 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z układu chloroform/metanol zapomocąDIPE i po liofilizacji z dioksanu. FAB-Mb: (M+H)+=574, tRe,(I)=l 8,1 min, RfB)=0,30.
Przykład XXXVIII. N-(3-plrydoloayetylh)-(L)-Val-[PCeNNcCa]<-(N-(3-pirydoloaye(yloHD^al^HCl
Analogicznie do przykładu VII, ze 100 mg (0,25 mmola) H-[PCeNNcCa]-Ht3HCl z przykładu Xa), 358 mg (1,52 mmola) N-(3-plrodylhayetylh)-(L)-waliny z przykładu IXa), 576 mg (1,52 mmola) HBTU i 0,316 ml (2,28 mmola) trietyloaminy w DMF otrzymuje się związek tytułowy po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/metanol (15:1) i po liofilizacji z dioksanu frakcji zawierających produkt. FAB-Mb: (M+H)+=728, (Re,(I)=l 1,3 min, RfU)=0,21.
Przykład XXXIX. Ayetylh-Π-e[PCeNNcCa]<-(N-acetylo-lle)
Analogicznie do przykładu XXXVI, ze 160 mg (0,40 mmola) H-[PCeNNcCa]-Ht3HCl z przykładu Xa), 206 mg (1,19 mmola) N-ayetylo-ΙL·)-izoleuyony, 525 mg (1,19 mmola) BOP, 160 mg (1,19 mmola) HOBt i 7,9 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z układu chlorek metylenu/metanol dodatkiem DIPE i po liofilizacji z układu dioksan/t-butanol (mieszanina 2 diay(erehizomerów, dających się rozróżnić w cieczowej chromatografii ciśnieniowej). FAB-Mb: (M+H)+=602, tReI(I)=20,4 i 20,7 min, Rf(D)=0,33.
Przykład XL. Tiomorfhlinokarbhnolo-(L)-Val-[PCeNNcCa]¢—ΙN-tiomhr-fhlinokarbony^-m^al
Analogicznie do przykładu VI, z 70 mg (0,12 mmola) H-(L)-Val-[PheNNCha]<-(N-(L)Val)-H-3HC1 z przykładu XIV, 58 mg (0,35 mmola) chlorku 4-tlomorfhllnolhkarbonylu z przykładu VIa) i 0,127 ml trietylhamino w 2 ml DMF po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/metanol (95:5) i po liofilizacji z dioksanu frakcji zawierających produkt otrzymuje się związek tytułowy. FAB-MS: (M+H)+=748, (r«(I)=24,0 min, R<B)=0,70.
Przykład XLI. Z-(L)-Glu-[PheNN(p-F)Phe]«-((L)-Glu)-Z
Roztwór 130 mg (0,t4 mmola) Z-(L)-Glu(O-t-butylo)-[pCeNN(p-F)PCe]<-((L)-Glu(O-(butylo))-Z (przy czym ΙGlu(O-t-bu(ylh) oznacza rodnik kwasu glutaminowego, zes(rofikhwano przy grupie y-karboksylowej grupą t-butylową) w 8 ml układu chlorek metylenu/TFA (1:1) miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wytrąca się z chlorku metylenu dodatkiem DIPE. Po liofilizacji z układu dioksan/t-butanol otrzymuje się związek tytułowy. FAB-MS: (M+H)+=830, (Re( I)= 9,ćmin,R,(B)=0,32.
a) Z-(L)-Glu(O-(-butylo)-[PCeNN(p-F)PCe]<— ((L)-Glu(O-t-butylo))-Z
Analogicznie do przykładu XXxVi, ze 100 g (0,24 mmola) H-[PCeNN(p-F)PCe]-Ht3HCl, 245 mg (0,73 mmola) Z-(L)-glutaminianu t-butylowego, 321 mg (0,73 mmola) BOP, 98 mg (0,73 mmola) HOBt i 4,8 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po
171 232 chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/eter (1:1), tRet(I)=30,2 min, Rf(H)=0,7.
b) H-[PhcN7p-F)Pbe]-H· 3HC1
Analogicznie do przykładu IIa), z 1,77 g (3,51 mmola) Bod-[PheNN(p-F)Pbe]-Boc po liofilizowaniu otrzymuje się związek tytułowy. FAB-MS: (M+H)+=304, R©K)=0,19.
c) Boc- [Phe^!5^] -Boc
Analogicznie do przykładu I, stosując substraty 2,0 g (7,60 mmola) (2R)-[1'(S)-Boc-amino-2 '-fenzlwetylw]-wkslranu i 2,17 g (9,04 mmola) 3-(4-fluwrenylw-mctylw)-karbaoanu t-butzlowego z przykładu XVIf) otrzymuje się związek tytułowy po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy (2:1). FAB-MS: (M+H)+=504, tRet(II=26,2 min, Rf(F)=0,26.
Przykład XLII. N-(2-pirydzlometzlw)-N-metzlwaminwkarbonzlo-(L)-Val-[PbeNN(pF)Pbe]<—(N-(N-(2-pirydzlwmctzlo)-N-metylwaminokarbwnylo)-(L)-Val
Analogicznie do przykładu XXXVI, z 70 mg (0,17 mmola) H-[PbeNN(p-F)Pbe]-H·3HCl z przykładu XLIb), 135 mg (0,51 mmola) N-(N-2-pirzdzlometylo)-N-metzloaminwkarbonzlw)(L)-waliny (wytwarzanie jak podano w opisie EP nr 0 402 646 Al z 19 grudnia 1990 r.), 225 mg (0,51 mmola) BOP, 69 mg (0,51 mmola) HOBt i 3,4 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/metanol (15:1) i po liofilizacji z dioksanu frakcji zawierających produkt. FAB-MS: (M+H)+=798, tRc(IV)=35 min, Rf(U)=0,21.
Przykład XLIII. N-(3-(tetraoolilo-l)-propionylo)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<— (N-(3-(tetrazolilo -1 j-propiony lo)-V al
Analogicznie do przykładu XXXVI, ze 100 mg (0,24 mmola) H-[PheNN(p-F)Phe]-H-3HCl (z przykładu XLIIb), 146 mg (0,61 mmola) N-(3-tctrazolilo-1)-propiwnzlw-(L)-wallny, 268 mg (0,61 mmola) BOP, 82 (0,61 mmola) HOBt i 4 ml 0,3M roztworu w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z chlorku metylenu dodatkiem DIPE i po liofilizacji z dioksanu (4 diastereoizomery dające się rozróżniać w cieczowej chromatografii ciśnieniowej). FAB-MS: (M+H)+=750, tRe,(in)=30,8; 31,4; 32,4 i 32,8 min, R©K)=0,5.
a) N-iS-it^^t^t^^onilo-1 )-propionylw)-(L)-walina
Analogicznie do przykładu IXb), stosując jako substraty 4 g (16,4 mmola) chlorowodorku estru benzylowego (L)-waliny, 2,1 g (14,9 mmola) kwasu 3-(tetrazoilo-t)-propionwwego (wytwarzanie: opis US nr 4 794 109 A z 27 grudnia 1988 r.), 2,4 ml czjanofosfoniacu dietylowego i 4,4 ml trietyloaminy w DMF otrzymuje się ester benzylowy N-(3-(tetrazolilo-1)-propionylo)(L)-waliny po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/metanol (30:1). 2,66 g (8,03 mmola) tego estru uwodornia się w układzie metanol/woda (9:1) w obecności 530 mg 10%o katalizatora palladowego na nośniku węglowym pod ciścleniem 0,1 MPa wodoru, otrzymując związek tytułowy po strąceniu z układu metanol/DIPE. 1 H-NMR (200 MHz, CD3OD): 0,9(d, J=7 Hz, 6H), 2,1(m, 1H), 2,95(m, 2H), 4,29(d, J=6 Hz, 1H), 4,78(m, 2H), 9,15(s, 1H).
Przykład XLIV. Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]f-((L)-Val-Z
Analogicznie do przykładu XXXVII, ze 100 mg (0,24 mmola) H-[PheNN(p-F)Pbe]-H·3HCl (z przykładu XLIIb), 182 mg (0,38 mmola) Z-(L)-waliny, 321 mg (0,73 mmola) BOP, 98 mg (0,73 mmola) HOBt i 4,8 ml 0,3M roztworu NMM w dMf otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z chlorku metylenu dodatkiem DIPE i po liofilizacji z dioksanu. FAB-MS: (M+H)+=770, tR«(I)=26,3 min, R<H)=0,25.
Przykład XLV. Acetylo-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-(N-acetylw-Val)
Analogicznie do przykładu XXXVI, z 80 mg (0,19 mmola) H-[Phe ajN(p-F)Phe]-H-3HCl (z przykładu XLIIb), 124 mg (0,78 mmola) N-adctylo-(L)-walinz, 344 mg (0,78 mmola) BOP, 105 mg (0,76 mmola) HOBt i 4,5 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po dwukrotnym strącaniu z układu chlorek metylenu/metanol dodatkiem DIPE i po liofilizacji z układu dioksan/t-butanol. FAB-MS: (M+H)+=586, tRet(I)=15,8 min, RfE)=0,32.
Przykład XLVI. Acetylo-Val-[PheNN(p-F)Phe]<— (N-acetylo^al)
Analogicznie do przykładu XXXVI, z 80 mg (0,19 mmola) H-[Phetp-F)Phe]-H-3HCl, 124 mg (0,78 mmola) N-adetzlo-(L)-walinz, 344 mg (0,78 mmola) BOP, 105 (0,78 mmola)
171 232
HOBt i 4,5 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strączwiu z układu chlorek metylenu/metanol dodatkiem DIPE i po liofilizacji z dioksanu (mieszawina 2 ίϋηβΙοιζοιζοΓηο'όνν. dających się rozróżnić w cίeczowdj chromatografii ciśnienlowdj . FABMS: (M+H)+=593, tRet(I)=14,4 i 14,6 oin, RfD)=0,39.
a) H-PhzNN(p-CN)Phz]-H-3HCl
Analogicznie do przykładu IIa) otrzymuje się z 2,69 g (5,27 mmola) Byc-[PZzNN(p-CN)PZz]Boc związek tytułowy po liofilizowaniu. FAB-MS: (M+H)+=311, Rf(K)=0,16.
b) Byc-[PheNN(p-CN)PZe]-Bod
Analogicznie do przykładu I, stosując jako substraty 2,0 g (7,60 mmola) (2R)-[1'(S)-Bocamiwy-2-'-fzwzlyztzly]-yksirawu i 1,87 g (7,6 omola) 3-(4-czjawyfzwylymztyly)-ka2baoanu t-butylowego otrzymuje się związek tytułowy po krystalizacji z układu metanol/DIPE. FAB-MS: (M+H)+=511, tRee(I)=25 min, Rf(Y)=0,19.
c) 3-(4-cyjαcof'znylometyly)-kαrbaz.ac t-butylowy
Analogicznie do przykładu IVb) poddaje się izakcji 10 g (76,3 mmola) 4-czjanobzwoaldzZydu i 10 g (76,3 omola) kaibazanu t-butylowzgo w etanolu, otrzymując t-butokszkarbynylyZzdrazon 4-dzjanyfznylymztanalanu. 11 g tego hydrazyn uwodornia się w 150 ml THF w obecności 2 g 10% kntnlioatora pnllnnopzgo na wośniku węglowym pod ciśnizwizm 0,2 MPa wodoru, otrzymując związek tytułowy. 'H-NMR (200 MHz, CDCh): 7,65(d,=8 Hz, 2H), 7,45(d,J=8 Hz, 2H), 6,08(s, Br, 1H), 4,3(s, Br, 1H), 4,02(s, 2H), 1,45(s, 9H).
Przykład XLVII. Z-(L)-Val-[PhzNN(p-CN)PZe]--((L)-Val)-Z
Analogicznie do przykładu XXXI, z 70 mg (0,17 mmola) H-[PZzNN(p-CN)PZz]-H-3HCl (z przykładu XLVIa), 125 og (0,5 moola) Z-(L)-waliny, 221 og (0,5 Roola) bOp, 68 og (0,5 ooola) HOBt i 3,33 ml 0,3M roztworu NMM w dMf otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z chlorku metylenu dodatkiem heksanu i po liofilizacji z dioksanu. FAB-MS: (M+H)+=777, tRet(I)=25,3 min, RfD)=0,69.
Przykład XLVIII. Z-(L)-Ilz-[PheNNLzu]<-((L)-Ilz)-Z
Analogicznie do przykładu XXXVI, z 70 mg (0,19 omola) H-[PZeNNLeu]-H-3HCl (z przykładu XIIIa), 154 mg (0,58 mmola) Z-(L)-iooleudywz, 257 og (0,58 ooola), BOP, 79 mg (0,58 moola) HOBt i 3,88 ml 0,3M roztworu NMM w DMf otrzymuje się związek tytułowy po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pooocą układu chlorek oetylenu/eter (3:1), po strąceniu z układu chlorek mztylenu/DIPE frakcji zawierających produkt i po liofilizacji z dioksanu. FAB-MS: (M+H)+=746, tRet(I)=28,2 oin, Rf(H)=0,39.
Przykład IL. Ioobutoksykarbonzlo-(L)-Val-[PZeNNLzu]<-(N-izybutokszkarbywyly(L)-Val)
Analogicznie do przykładu XXXVI, z 70 og (0,19 mmola) H-[PhzNNLeu]-H-3HCl (z przykładu XIIIa), 130 mg (0,58 Roola) N-(izybutykszkarbonzlo)-(L)-waliny, 256 mg (0,58 moola) BOp, 78 mg (0,58 moola) HOBt i 3,9 ol 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po chrymntog2afidonyR oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pooocą układu cZlorzk oztylznu/etei (1:1) i po liofilizacji z dioksanu frakcji zawierajączj produkt. FAB-MS: (M+H)+=650, tRet(I)26,4 oin, RfH)=0,38.
a) N-(izobutoksykaIbonyly)-(L)-palina
Roztwór 10 g (85,3 moola) (L)-waliny w 100 ol 2N ługu sodowego zadaje się za pooocą 11,2 ml (85,3 mmola) chloroorówczanu izobutylowego i miesza w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny przemywa się chlorkiem metylenu, zakwasza za pomocą 4N kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty organiczne przemywa się solanką, sączy przez watę, otrzymując po odparowaniu związek tytułowy w postaci bezbarwnej żywicy. ‘H-NMR (200 MHz, CD 3OD): 0,95(o, 12H), 1,9(o, 1H), 2,15(m, 1H), 3,85(d,J=7 Hz, 2H), 4,05(d, br, 1H).
Przykład L. N-(3-(tetraoolilo-l)-propronzlo)-(L)-Val-[PZzNNLeu]<— (N-3-(tetraoylilo-1 )-propionylo-(L)-V al)
Analogicznie do przykładu XXXVII, zz 150 og (0,42 Roola) H-[PhzNNLzu]-H-3HCl (z przykładu XIna), 251 mg (1,04 mmola) N-(3-(tztrazolilo-1)-propiynyly)-(L)-waliwz (z przykładu XLIVa), 460 og (1,04 ooola) BOP, 140 mg (1,04 moola) HOBt i 6,9 ol 0,3M roztworu N-oetylooy2foliny w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z układu chlorek
171 232 metylenu/DIPE i po liofilizacji z układu dioksan/t-butanol/woda. FAB-MS: (M+H)+=689, tRet(I)=14,7 min, Rf(K)=0,36.
Przykład LI. Acetylą-Yal-[PheNNLyu]<— (Nsacetylą-Yal)
Analogicznie do przykładu XXXVI, z 70 mp (0,19 mmola) H-[PheNNLeu]-H-3HCl (z przykładu XIIIa), 184 mg (1,16 mmola) N-acetylą-(L)-waliny, 512 mg (1,16 mmola) BOP, 156 mg (1,16 mmola) HOBt i 7,8 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z układu chlorek metylenu/metanol dodatkiem DIPE i po liofilizacji z układu dioksan/t-butanol/woda (2 diastyreoizomyry, dające się rozróżnió w cieczowej chromatografii ciśnieniowej). FAB-MS: (M+H)+=534, tRet(I)=14-,7 i 15,1 min, Rf(D)=0,35.
P r z y k ł a d LII. Bocs(L)-Yal-[PhyNNL.yu]^((L.)sYal)-Bąc
Analogicznie do przykładu VII, z 300 mg (0,83 mmola) H-[PheNNLeu]sH·3HCl (z przykładu XIna), 722 mg (3,33 mmola) Boc-(L)-nalinyl 1,262 g (3,33 mmola) HBTU i 0,927 ml (6,66 mmola) trietyloaminy w DMF otrzymuje się związek tytułowy po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/eter (1: 1), po strąceniu frakcji zawierających produkt i po liofilizacji z dioksanu. FAB-MS: (M+H)+=650, tRettII=26,3 min, Rf(H)=0,64.
Przykład LIII. Hs(L)-Yal-[PhyNNLyu]<-((L)-Val)-H·3HCl
Analogicznie do przykładu V, z 396 mg (0,61 mmola) Bąc-(L)-Yal-[PhyNNLyu]<— ((L)Yal)-Bąc (z przykładu LII) i 10 ml 4N chlorowodoru w dioksanie otrzymuje się związek tytułowy po liofilizacji roztworu reakcyjnego. FAB-MS: (M+H)+=450, tRet(II)=24,1 min, Rf(K)=0,25.
Przykład LIV. NstiąmodfolinąkprOonylą-(L)sYal-[PheNNLyu]<— (N-tiomąrfolinąkadbąnylą-(L)-Yal)
Analogicznie do przykładu VI, stosując jako substraty 100 mp (0,16 mmola) H-(L)-Yal[Pł^NNl^u]*-(L)-Ya|sH·3HC1, 78,5 mg (0,47 mmola) chlorku 4st1omodfol1nokar0onylu (z przykładu VIa) i 0,172 ml tdiytyląpminy w DMF otrzymuje się w postaci amorficznej substancji stałej związek tytułowy po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocąukładu chlorek metylenu/metanol (95:5), po strąceniu z układu chlorek metylenu/heksan frakcji zawierających produkt i po liofilizacji z dioksanu. FAB-MS: (M+H)+=708, tRet(I)=21,4 min, Rf(E)=0,45.
Przykład LV. 2(R, S)stytrahyyrofurylą-mytąkfykadbąnyląs(L)-Yal-[ChaNNLeu]<— (N2(R, S)-tetrahyyrofury|ą-metąkfykarbonylą-(L)-Val)
Analogicznie do przykładu XXXvI, z 80 mg (0,22 mola) H-[ChaNNLeu]-H-3HCl, 160 mg (0,65 mmola) N-(2(R, S)-tytrahydrofudylo-metąkfykar0ąnylą)-(L)-wal1nyl 289 mg (0,65 mmola) BOP, 88 mg (0,65 mmola) HOBt i 4,35 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylowego i po liofilizacji z dioksanu frakcji zawierających produkt. FAB-MS: (M+H)+=712, tRe,p][)=22,4 min, RfE)=0,21.
a) H- [ChaNŃLeu] -H· 3HCl
Analogicznie do przykładu V, ze 150 mg (0,33 mmola) Bąc-[ChaLLLyu]-Bąc 1 10 ml 4N roztworu chlorowodoru w dioksanie otrzymuje się 100 mg (83%) związku tytułowego po liofilizacji roztworu reakcyjnego. RfK)=0,26.
b) Boc-[ChaNNLeu]-Boc
Roztwór 200 mg (0,24 mmola) Boc-[PhyNNLyu]-Bąc (z przykładu XII) w 15 ml metanolu uwodamla się w obecności katalizatora N1fhimudy (monohydrat tlenku rodu(III) 1 platyny(IV), firmy Depussa) pod ciśnieniem 0,1 MPa wodoru w ciągu 4 godzin). Katalizator odsącza się, rozpuszczalnik odparowuje się całkowicie, a związek tytułowy otrzymuje się po krystalizacji z układu chlorek metylenu/heksan. tRet(I)=26,7 min, Rf(Y)=0,21.
c) N-(2(R, S)-tetrahydrofurylOsmytokfykad0ąnylą)-(L)swalinp
Analogicznie do przykładu ILa), z 7 g (60 mmoli) (L)-waliny i 9,8 g (60 mmoli) chloromrówczanu 2(R, S)stytrahydrofuryląmetylowepą (^terccyc^ 27, 1155 (1988)) w 100 ml 2N ługu sodowego i 30 ml dioksanu otrzymuje się związek tytułowy jako mieszaninę 2 d1aftereąizomerów. tRet(II)=23,5 i 23,8 min.
171 232
Przykład LVI. Z-Val-[PheNNLeu]<— (N-(3^t^(^t^t^ia^(^llil^-l)-propionylo)-Val)
Analogicznie do przykładu XXXVI, ze 100 mg (0,21 mmola) Z-(L)-Val-[PheNNLeu]-H. 75 mg (0,31 mmola) N-(3-(tetrazolilo-1)-pIΌpionolo)-(L)-walino (z przykładu XLIIIa), 137 mg (0,31 mmola) BOP, 42 mg (0,31 mmola) HOBt i 2 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z układu chlorek metylenu/heksan i po liofilizacji z układu dioksan/t-butanol (2 diastereoizomery, dające się rozróżniać w cieczy chromatografii ciśnieniowej). FAB-MS: (M+H)+=708, tRcfl^U i 21,1 min, RfD)=0,45.
a) Z-(L)-Val-[PheNNLeu]-H
Roztwór 250 mg (0,43 mmola) Z-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc w 5 ml kwasu mrówkowego miesza się w ciągu 7,5 godziny w temperaturze pokojowej. Po upływie tego czasu jest w analizie na drodze cieczowej chromatografii ciśnieniowej już niewykrywalna żądana ilość substratu (tRettI):=27,5 min) i roztwór reakcyjny odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w chloroformie i przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę chloroformową sączy się przez watę, otrzymując w wyniku surowy związek tytułowy po odparowaniu rozpuszczalnika. tRet(I)=16,7 min, R<K)=0,2L
b) Z-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc
Analogicznie do przykładu XXXVI, z 230 mg (0,653 mmola) H-[PheNNLeu]-Boc, 247 mg (0,98 mmola) Z-(L)-waliny, 434 mg (0,98 mmola) BOP, 133 mg (0,98 mmola) HOBt i 6,5 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z układu chlorek metylenu/metanol dodatkiem DIPE. FAB-MS: (M+H)+=585, tRet(I)=27,5 min, Rf(C)=0,71.
c) H-[PheNNLeu]-Boc
Analogicznie do przykładu XVIIa), stosując substraty 1,27 g (2,84 mmola) N-trifluoroacetylo^PheNNLeuFBoc i 24 ml 1N wodnego roztworu węglanu sodowego w 90 ml metanolu otrzymuje się związek tytułowy, który z chlorku metylenu strąca się dodatkiem DIPE. tRet(I)= 14,9 min, R<K)=0,38.
d) N-trifluoroacetylo^PheNNLeuFBoc
Analogicznie do przykładu XVI, stosując jako substraty 3 g (11,57 mmola) 2(R)-[1'(S)(trifluoroacetyloamino)-2'-fenylo]-oksiran (z przykładu XVId) i 2,3 g (12,15 mmola) 3-izobutylokarbazanu t-butylowego (wytwarzanie: J. Chem. Soc. Perkin I, 1712 (1975)) otrzymuje się związek tytułowy po chromatograficznym oczyszczaniu na żel krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/eter (20:1). tRet(I)=24,7 min, RfW)=0,36.
Przykład LVII. Acetylo-Val-[PheNNLeu]<— (N-(2(R, S)-karbamoilo-3-fenylopropionylo)-Val)
Analogicznie do przykładu XXXVI, ze 140 mg (0,3 mmola) ayetolo-(L)-Val-[Phe Leu]H-2HC1,132 mg (0,45 mmola) N-(2(R, S)-karbamoilo-3-fenylopropionylo)-(L)-waliny (wytwarzanie: Synth. Struct., Funct., Proc. Am. Pept. Symp., 7-th, 85, (1981)), 199 mg (0,45 mmola) BOP, 61 mg (0,45 mmola) HOBt i 3,5 ml 0,3m roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z układu chlorek metylenu/DIPE i po liofilizacji z dioksanu (2 diastereoizomery, dające się rozróżnić w cieczowej chromatografii ciśnieniowej). FAB-MS: (M+H)+=677, 1^ι(Ι)=17,9 i 18,4 min, RKD)=0,33.
a) Acetylo-Val-[Phe^Leu] -H· 2HC1
Analogicznie do przykładu IIa), stosując jako substrat 230 mg (0,46 mmola) acetylo-(L)Val-[PheNNLeu]-Boc otrzymuje się związek tytułowy po liofilizacji. tRet(I)=10,5 min, Rf(D)=0,38.
b) Acetylo-Val-[PaeNNLeu]-Boy
Analogicznie do przykładu XXXVI, z 250 mg (0,71 mmola) H-[PheNNLeU]-Boc (z przykładu LVBc), 170 mg 1,07 mmola) N-acetylo^Ej-waliny, 471 mg (1,07 mmola) BOP, 144 mg (1,07 mmola) HOBt i 7,1 ml 0,3M NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z chlorku metylenu dodatkiem DIPE i po liofilizacji z dioksanu. FAB-MS: (M+H)+=493, tRet(I)=20,5 mi, RfD)=0,59.
Przykład LVIII. N-morfolinokarbonolo-(L)-Val-[PheNNLeu]f^(N-(3-(tetrazolilo-t)propionylo)-Val)
Analogicznie do przykładu XXXVI, ze 100 mg (0,19 mmola) N-morfolinokarbonylo-(L)Val-[PheNNLeu]-H-2HCl, 67 mg (0,38 mmola) N-(3-(tetrazoliko-1)-propionylo)-(L)-waliny (z
171 232 przykładu XLIIIa), 124 mg (0,2S mmola) BOP, 3S mg (0,2S mmola) HOBt i 2,1 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z chlorkiem metylenu dodatkiem DIPE i po liofilizacji z dioksanu (2 diαsierpfizfmery, dające się rozróżniać w cieczowej chromatografii ciśnieniowej). FAB-MS: (M+H)+=6S7, tRe^I^^^ i 15,4 min, Rf(D)=0,25.
a) Nsmfrfolicfkαrbfnylos(L)-Vαls [PhpNNLpul-H· 2HCl
Analogicznie do przykładu IIa), stosując jako substrat 279 mg (0,49 mmola) N-morfflinfkarbfnylf-(L)-Val-[ehρN'Leul-Boc otrzymuje się związek tytułowy po liofilizacji. FABMS: (M+H)+=464, ^(Π)=30,3 min, Rf(D)=0,46.
b) N-morfflinokrrbfnylos(L)-Vrl-[ehei,NLeul-Boa
Analogicznie do przykładu XXXVI, z 250 mg (0,71 mmola) H-EPheNNEpulsBoc (z przykładu LVL·), 265 mg (1,07 mmola) Nsmorfolinfkarbonylo-(L)-waliny (z przykładu VIIa), 471 mg (1,07 mmola) BOP, 144 mg (1,07 mmola) HOBt i 7,1 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z układu chlorek metylenu/heksan i po liofilizacji z dioksanu. FAB-MS: (M+H)+=564, iRpi(I)=21,5 min, Rf(K)=0,69.
Przykład LIX. N-trifluoroaapiylf-[P0eNNLeu]«s(N-(2(R, S)-kαrbamoilo-3-fpcylopros ptfnylo)-(L)-Val)
Analogicznie do przykładu XXXVI, ze 136 mg (0,32 mmola) N-irifluoroaaeiylo-[eOeNNLpulH-2HC1,142 mg (0,49 mmola) N-(2(R, S)skarbamoilf-3-fpnylfpropifnylo)s(L)swalmy (wytwarzanie: Synth., Struct., Funct., Proc. Am. Pept. Symp., 7-th, S5, (1881)), 215 mg (0,49 mmola) BOP, 66 (0,49 mmola) HOBt i 3,5 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po cOromrtfgrafiaznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu chloroform/metanol (15:1), po strąceniu z układu chlorek metylenu/DIPE frakcji zawierających produkt i po liofilizacji z układu dioksan/t-butanol (2 eiαsiprpoizomery, dające się rozróżnić w cieczowej chromatografii ciśnieniowej. FAB-MS: (M+H)+=622, ^^1)=21,6 i 22,0 min, Rf(K)=0,26.
a) N-trifΊufroaceiylo- [PheNNLpu] -H· 2HCl
Analogicznie do przykładu IIa), stosując jako substrat 300 mg (0,67 mmola) Nstrójfluos ros^eNN^e^-Boc (z przykładu LVId) otrzymuje się związek tytułowy po liofilizacji. Rf(W) mniejsze niż 0, 1.
P r z y k ł a d LX. Z-(L)-Val-[Php lf)-3-metylo)s0uiyryl)
Analogicznie do przykładu XXXVI, ze 100 mg (0,17 mmola) Zs(L)-Vals[eOeNNNIels H-2HC1, 69 mg (0,27 mmola) kwasu 2(R, S)-(N-(2-mfrfflinoeiylf)skαrbamfilf)-3-metylomas słowego (czyli Ns(2smfrfolinfPiylf)smfnfsαmteu kwasu izfpropylomalonowegf), 119 mg (0,27 mmola) BOP, 36 mg (0,27 mmola) HOBt i 2,1 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z układu chlorek mPtylenu/DIPE i po liofilizacji z dioksanu (2 dtaotereoizomery, dający się rozróżniać w cieczowej chromatografii aiśnipnifwpj). FAB-MS: (M+H)+=725, tRet(I)=17 2 i 17,6 min, Rf(D)=0,56.
a) Z-(L)-Vαl-[ehpiJNNIel-H·2HCl
NNNIp]^(N-(2(R, S)s(Ns(2smorfolicoeiylf)-karbamois
Analogicznie do przykładu IIa, stosując jako substrat 310 mg (0,53 mmola) Z-(L)sVal[Pł^NNIel-Boc otrzymuje się związek tytułowy po liofilizacji. tRpt(I)=16,4 mm, Rf(U)=0,25.
b) Z-(L) -Val- [PheNŃNIel -Boc
Analogicznie do przykładu XXXVI, z 250 mg (0,71 mmola) 26S mg (1,07 mmola) Zs(L)-waliny, 472 mg (1,07 mmola) BOP, 144 mg (1,07 mmola) HOBt i 7,1 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/metanol (40:1) i po strąceniu z układu chlorek mptylenu/DIPE frakcji zawierających produkt. tRe^I^ó^ min, Rf(X)=0,17.
c) H- [e0pNNIe1-Boc
Analogicznie do przykładu XVIIa), stosując jako sutoU-at S30 mg (1,S5 mmola) NsirifIufs roacptylo-[P0eNNNIe1-Boa otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z układu chlorek metylenu7DIPE. tRet^U^ min, Rf(K)=0,54.
171 232
d) N-trifluoroacetylo- [PheNNNIe]-Boc
Analogicznie do przykładu XVI, stosując jako substraty 1 g (3,86 mmola) 2(R)-1'(S)-(trifluoroacetylo-amino^^fenyloetyloFoksiranu (z przykładu XVId) i 720 mg (3,86 mmola) 3 -butylokarbazanu t-butylowego otrzymuje się związek tytułowy po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/eter (20:1). tRet(I)=25,3 min, Rf(Q)=0,43.
e) 3-yutylokarba/an t-butylowy
Analogicznie do przykładu IVb) otrzymuje się z 18,0 g (136,2 mmola) karbazanu t-butylowego i 12,3 ml (136, 2 mmola) n-butanalu odpowiedni t-butoksyhydrazon (25 g, 99%) jako produkt surowy, który tak jak podano w przykładzie IVa) uwodornia się w obecności 10 g 5% katalizatora platynowego na nośniku węglowym pod ciśnieniem 0,4 MPa wodoru. Po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy (1:1) otrzymuje się związek tytułowy. Rf(N)=0,44, 'H-NMR (200 MHz, CD3OD): 0,92(t, J=7 Hz, 3H), 1,43(s, 9H), 1,30-1,50(m, 4H), 2,75(t, 1=7 Hz, 2H).
f) Kwas 2(R, S)-(N-2-morfolinoetylo)-karbamoilo)-3-metylomasłowy
Analogicznie do przykładu IXb), 7 g (43,7 mmola) racemicznego estru monometylowego kwasu izopropylomalonowego (Chem. Ber. 119, 1196 (1986)), 6,3 (48,1 mmola) aminoetylomorfoliny, 6,6 ml (43,7 mmola) cyjanofosfonianu dietylu i 12,8 ml (9 i ,8 mmola) trietyloaminy w DMF otrzymuje się 2(R, S)-(N-(2tmorfollnoetylo)-karbamoilo)-3-metylomaślan metylowy (czyli ester metylowy N-morfolinoetyloamidu kwasu izopropylomalonowego). Ester ten w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin miesza się w mles/amnie 28 ml 2N ługu sodowego i 28 ml dioksanu, zakwasza za pomocą 2N kwasu solnego i odparowuje całkowicie. Pozostałość ługuje się na ciepło etanolem i odsącza, otrzymując po odparowaniu przesączu związek tytułowy. 1H-NMR (200 MHz, CIDOD): 0,,95 i l,00(2d, J=7 Hz, 6H), 2,25(m, 4H), 2,70(d, J=8 Hz, 1H), 3,45(m, 2H), 3,75(m, 4H).
Przykład LXI. Z^^^aP^eNN^e]*—(N-(3-(tetrazolilo-1)-propionylo)-Vał)
Analogicznie do przykładu XXXVII, ze 100 mg (0,18 mmola) Z-^WaHPhe NIe]H-2HC1 (z przykładu LXa), 65 mg (0,27 mmola) N-(3-(tetra/oIilo-i)-propionylo)t(L)-wallny (z przykładu XLIIIa), 119 mg (0,27 mmola) BOP, 36 mg (0,27 mmola) HOBt i 2,1 ml 0,3M roztworu N-metylomorfoliny w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z układu chlorek metylenu/DIPE i po liofilizacji z układu dioksan/t-butanol (2 diastereoizomery, dające się rozróżnić w cieczowej chromatografii ciśnieniowej). FAB-MS: (M+H)+=708, tRet(I)=20,3 1 20,6 min, Rf(D)=0,43.
Przykład LXII. Z-(L)-Val-[PheNNNIe]f-(N-(2(R, S)-(N-(2-pirydylometylo)-karbamoilo)-3-metylo)-butyryl)(dibcn/osulfonian)
Analogicznie do przykładu XXXVI, z 95 mg (0,17 mmola) Z-(L)-Val-[PheNNNIe]-H-2HCl (z przykładu LXIa), 60 mg (0,26 mmola) N-(2-pikolilo)-monoamidu kwasu (R, S)-izopropylomalonowego, 113 mg (0,26 mmola) BOP, 35 mg (0,26 mmola) HOBt i 2,0 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/metanol (15:1), przy czym związek tytułowy występuje w postaci wolnej aminy. Rozpuszcza się ją w chlorku metylenu, zadaje za pomocą 2 równoważników kwasu benzosulfonowego i strąca dodatkiem DIPE. Po liofilizacji z t-butanolu otrzymuje się dibenzosulfonianową sól (2 diastereoizomery, dające się rozróżniać w cieczowej chromatografii ciśnieniowej). FAB-MS: (M+H)+=703, tRet(I)=17,7 i 18,0 min, Rf(D)=0,54.
a) N-(2-pikolilo)-monoamid kwasu izopropylomalonowego
Roztwór 15 g (93,6 mmola) izopropylomalonianu monometylowego (wytwarzanie: Chem. Ber. 119, 1196 (1986)) w 150 ml THF zadaje się za pomocą 10,6 ml (103 mmoli) N-metylomorfoliny, po czym wkrapla się 13,5 ml (103 mmole) chloromrówczanu izobutylowego. Po upływie 30 minut do całości dodaje się 15,3 ml (150 mmoli) 2-pikoliloaminy, a powstałą zawiesinę miesza się w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocą chlorku metylenu i przemywa za pomocą 1N ługu sodowego i wody, warstwę organiczną sączy się przez watę i odparowuje. Po krystalizacji pozostałości otrzymuje się ester metylowy N-(2-pikolilo)72
171 232 amidu kwasu IząarąayląmaląnowegOl który tak jak podano w przykładzie LXIf), hydrolizuje się w 2N łupu sodowym i dioksanie do związku tytułowego. tRet(II)=16,0 min.
Przykład LXIII. Zs(L)-Val-[Phea5N(p-F)Phe]<— Ns(3-(tetrazolilo-1)-arąaiąnylą)s(L)s Val) (bynząfulfąnian)
Analogicznie do przykładu XXXVI, ze 100 mg (0,16 mmola) Z-(L)-Ypl-[PheNN(p-F)Phe]sH (z przykładu XXIIa), 59 mg (0,25 mmola) N-(3-(tetrazoIilo-1)-proaIonylą)s(L)-waliny (z przykładu XLIIIa), 109 mg (0,25 mmola) BOP, 33 mg (0,25 mmola) HOBt i 1,19 ml 0,3M roztworu N-metyląmąrfąlIny w DMF otrzymuje się w postaci wolnej aminy związek tytułowy po strąceniu z układu chlorek metylenu/DIPE. Aminę tę rozpuszcza się w układzie chlorek metylenu/metanol, zadaje za pomocą 1 równoważnika kwasu Oynzynąsulfąnąwygą i strąca dodatkiem heksanu. Po liofilizacji z t-butanolu otrzymuje się związek tytułowy w postaci soli Oenzynofulfonianowej. FAB-MS: (M+H)+=760, tRet(I)=21,6 min, RfB)=0,49.
Przykład LXIV. Metylofulfąnylo-[Phe^Nphy:]<—(L-fynyloacetylo-(L)-Yal)
Analogicznie do przykładu VII 132 mg (0,28 mmola) metylofulfonylos[PheNNphe]s H-2HC1 poddaje się reakcji ze 197 mg (0,84 mmola) N-fenyloacytylo-(L)-waliny (wytwarzanie: Mem. Tąkyą Univ. Agric. 20, 51 (1978)), 317 mg (0,84 mmola) HBTU i 0,23 ml (1,67 mmola) trietyloaminy w DMF, otrzymując związek tytułowy po strąceniu z metanolu dodatkiem eteru. FAB-MS: (M+H)+=581, tRet(I)=20,2 min, Rf(B)=0,64.
a) Metylo^^ony^-[PheNNphe]-H· 2HCl
Analogicznie do przykładu IIa), stosując jako substrat 130 mg (0,28 mmola) metylo^lfąnyląs[PheaINphy]-Bąc otrzymuje się związek tytułowy po liofilizacji. FAB-MS: (M+H)+=364, tR^tt^^)^^8l5 min, Rf(K)=0,56.
b) Metylo^^ony^- [PhyNNphe]-Bąc
Analogicznie do przykładu XVIa), stosując jako substraty 1,1 p (4,56 mmola) 2(R)-[1'(S)metylosulfonyloamino)-2'-feny]oety]o]-oksiranu i 1,11 g (5,02 mmola) 3-benzylokarbazanu t-butylowego (wytwarzanie: J. Chem. Soc. Perkin I, 1712 (1975)) otrzymuje się związek tytułowy w postaci mieszaniny diaftereoizomedón o stosunku 4:1. Na drodze krystalizacji z układu chlorek metylenu/heksan zwiększa się stosunek do wartości 10:1 na korzyść 2S-d1aftydeąiząmerów. FAB-MS: (M+H)+=464, tRet(I)=21,3 min, RfN)=0,26.
c) 2(R)-[l'(S)smytyląfulfąnyląaminą)-2'-fenyloetylo]-ąksidan
Roztwór 1 g (6,8 mmola) l·-fenylo-2(S)-aminąbutenu-3 (z przykładu XVIb) w 10 ml chlorku metylenu zadaje się w temperaturze 0°C za pomocą 2,36 g (13,6 mmola) bezwodnika mytanąfulfąnowepo i 1,88 ml (13,6 mmola) trietyloaminy i miesza się w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, warstwę organiczną sączy się przez watę 1 odparowuje, otrzymując 2(S)-metyląsulfonyloamino1sfeny|ą0uten-3. 1 g (4,4 mmola) tego surowego produktu rozpuszcza się w 30 ml chlorku metylenu, zadaje w temperaturze pokojowej za pomocą 3,05 g (17,7 mmola) kwasu 4schloronadbenząesąwegą i miesza w ciągu 18 godzin. Roztwór reakcyjny przemywa się 5-krotnie 10% wodnym roztworem siarczynu sodowego, sączy przez watę i całkowicie odparowuje. Surowy produkt według 'H-NMR zawiera oba (2R)- i ^S^epimery w stosunku 4:1. ’H-MRJ (200 MHz, CD 3OD): 2,30 i 2,52(2S, razem 3H), 2,6-3,2(m,5H), 3,55(m,1H), 7,32(m,5H).
Przykład LXV. MetokfykarOąnylo-(L)-Yal-[PheNNLeu]<— (N-metoksy-karOąnyląs (L)-Val)
Analogicznie do przykładu XXXVI, z 200 mg (0,55 mmola) H-[PheNNLyu]-H·3HCl (z przykładu Xffla), 291 mp (1,66 mmola) LsmetoksykPdbąnylo-(L)-waliny (wytwarzanie: Chem. Lett. 705, (1980)), 735 mg (1,66 mmola) BOP, 225 mg (1,66 mmola) HOBt i 11 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z układu chlorek metylenu/DIPE i po liofilizacji z dioksanu. FAB-MS: (M+H)+=566, tRet(I)=18,6 min, Rf(U)=0,33.
Przykład LXVI. Metoksykadbąnylo-(L)-Yal-[PheLN(p-F)Phe]<— (L-metąkfykadbonys los(L)-Yal)
Analogicznie do przykładu XXXVI, z 200 mg (0,48 mmola) Hs[PheNN(a-F)Phe]-H·3HCl (z przykładu XLIb), 255 mg (1,45 mmola) L-metąksykarOąnylo-(L)-waliny (wytwarzanie: Chem. Lett 705, (1980)), 643 mg (1,45 mmola) BOP, 196 mg (1,45 mmola) HOBt i 9,7 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po strąceniu z układu chlorek
171 232 me(ylenu/DIPE i po liofilizacji z dioksanu. FAB-Mb: (M+H)+=618, (Rei(I)=19,5 min, R<U)=0,22.
Przykład LXVII. Metokyykarbonylo-(L)-Val-[PCeNN(p-CN)PCe]<— (N-metoksykarbonylo-(L)-Val)
Analogicznie do przykładu XXXVI, z 200 mg (0,48 mmola) H-[PheNN(p-CN)Phe]H-3HC1 (z przykładu XLVIa), 250 mg (1,43 mmola) N-methksokarbonolo-(L)-walino (wytwarzanie: Chem. Lett. 705, (1980)), 631 mg (1,43 mmola) BOP, 193 mg (1,43 mmola) HOBt i 9,5 ml 0,3M roztworu NMM w DMF otrzymuje się związek tytułowy po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/metanol (15:1) i po liofilizacji z dioksanu frakcji zawierających produkt. FAB-MS: (M+H)+=625, tRet(l)=18 min, RfU)=0,31.
Przykład LXVIII. Z-(L)-Val[(p-F)PCeNN(pψ)Phe]MN((2(R,S)-(N-(2-morfolinhetylh)-karbamhilh)-3-me(ylo)-bu(yryl)
Analogicznie do przykładu XVIII 23,0 mg (0,089 mmola) kwasu 2(R,S)-(N-(2-mOTfolinoetylo)-karbamhilh)-3-metylomayłowego (przykład LXf) i 45 mg (0,081 mmola) Z-(L)-Val[(pF)PCeNN(p-F)PCe]-H poddaje się reakcji z 33,8 mg (0,089 mmola) BHTU w 0,76 ml 0,25M roztworu NMM w CH 3CN, otrzymując związek tytułowy, który powtórnie strąca się z układu DMF/DIPE. DC R<P)=0,42: FAB-Mb: (M+H)+=795.
a) Z-(L)-Val [(p-F)Phe]-H
Analogicznie do przykładu XVIIIa 215 mg (0,33 mmola) związku tytułowego z przykładu XXXI miesza się ze t00 ml kwasu mrówkowego otrzymując związek tytułowy:
FAB-Mb: (M+H)+=555
Przykład LXlX. Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)]<--(N-(2(R,))-(N((2-pitydylometylo)karbamoiloj^-metyląl-butyryl)
Analogicznie do przykładu XVIII 21,0 mg (0,089 mmola) rayemlcnnego N-(2-pikolilh)amidu kwasu lnoprhpylhmalonopego (przykład LXIIa) i 45 mg (0,081 mmola) Z-(L)-Val-[(pF)PCeNN(p-F)PCe]-H (przykład LXVIIIa) poddaje się reakcji z 33,8 mg (0,089 mmola) HbTu w 0,76 ml 0,25M roztworu NMM w CH3CN, otrzymując związek tytułowy, który powtórnie strąca się z układu DMF/DIPE, DC RfP)=0,52; FAB-Mb:(M+H)+=773.
Przykład LXX. Analogicznie do poprzednio omówionych sposobów można wytwarzać następujące związki:
a) Z-(L')-Val-[(p-F)PCeNN(p-F)PCe]((L)-Val)(N-morfhlinhkarbonylh-Gly);
b) N-mofolinokίrŁh)nylo-(L)-Val-[(p-F)PCeN'ίΙρ-F)PCe]((L)-Val)(N-mhfolinokarbhnolo-Glo);
c) N-(chinolino-2-karbonylo)-(L)-Asn-[PheI'fr'I(p-F)Phe]((L)-Val)-Z
d) N-morfolinosulfonylo)-(L)-Val-[Phe: Leu](N-(morfollnosulfonylh)-(L)-Val.
Przykład LXXI. Roztwór żelatynowy
Sterylnie przesączony, wodny roztwór o zawartości 20% yyklodeky(ron, stanowiących środek shlubilinujący dla omówionego w poprzednich przykładach, jednego ze związków o wzorze 1 jako substancji czynnej, tak miesza się w aseptycznych warunkach i w warunkach ogrzewania z wyjałowionym roztworem żelatyny, zawierającym fenol jako środek konserwujący, żeby 1,0 ml roztworu miał następujący skład:
substancja czynna 3 mg żelatyna 150,0 mg fenol 4,,7 mg woda destylowana o zawartości % yyklhdeks(ron jako środka shlubllinującegh 1,0 ml
Przykład LXXII. Sterylną substancję suchą po iniekcji 5 mg jednego z omówionych w poprzednich przykładach związków o wzorze 1 rozpuszcza się jako substancję czynną w 1 ml wodnego roztworu o zawartości 20 mg mannitu i 20 % cyAlodekstmiy' jako środka shlubilizującego. Roztwór ten w warunkach jałowych sączy się, a w warunkach aseptycznych napełnia się nim ampułki o pojemności 2 ml, chłodzi do niskiej temperatury i liofilizuje. Przed użyciem liofilizat rozpuszcza się w 1 ml wody destylowanej lub w 1 ml fizjologicznego chlorku sodowego.
171 232
Preparatem tym można również napełniać dwukomorowe ampułki do wstrzykiwań. Roztwór ten stosuje się domięśniowo lub dożylnie.
Przykład LXXIII. Aerozol do nosa
W mieszaninie 3,5 ml środka o nazwie Mzglyol 812® i 0,08 g alkoholu benzylowego sporządza się zawiesinę 500 mg drobno zmielonego (poniżej 5,0 mm) pudru z jednego z omówionych w poprzednich przykładach związków o wzorze 1 jako substancji czynnej. Zawiesiną tą napełnia się pojemnik z zaworem dozującym. Przez zawór do pojemnika wtłacza się pod ciśnieniem 5,0 g Freonu 12®. Po wstrząsaniu freon ten rozpuszcza się w mieszance Myglyolalkohol benzylowy. Ten pojemnik aerozolowy zawiera około 100 dawek jednostkowych, które można aplikować pojedynczo.
Przykład LXXIV. Tabletki lakierowane
W celu sporządzenia 10000 tabletek, zawierających po 100 mg substancji czynnej, stosuje się następujące składniki:
substancja czynna 1000 g skrobia kukurydziana 680 g koloidalny kwas krzemowy 200 g stearynian magnezu 20 g kwas stearynowy 50 g sól sodowa karboksymetyloskrobi 2t0 g woda w ilości potrzebnej
Mieszaninę jednego z omówionych w poprzednich przykładach związków o wzorze 1 jako substancji czynnej z 50 g skrobi kukurydzianej i z koloidalnym kwasem krzemowym przetwarza się do postaci wilgotnej masy za pomocą klajstru skrobiowego z 250 g skrobi kukurydzianej i 2,2 kg zdcjwnlzwwanej wody. Masę tę przeciera się; przez sito o 3 mm wtek^^i otworu i w temperaturze 40°C w ciągu 30 minut suszy w suszarce fluidyzacyjnej. Osuszony granulat przetłacza się przez sito o 1 mm wielkości otworu, miesza się z uprzednio przesianą (przez sito o 1 mm wielkości otworu) mieszaniną 330 mg skrobi kukurydzianej, stearynianu magnezu, kwasu stearynowego i soli sodowej karboksymetyloskrobi, a z otrzymanej mieszanki wytłacza się lekko wypukłe tabletki.
171 232
Wzór 2
HNxn/R9
Rs
Wzór 3
HNX
Wzór 3’
171 232
Wzór 5
Rg-OH
Wzór 6
Wzór 7
R-i-OH
Wzór 8
R,-X
Wzór 10
R5 R5 lj?7
R3 R4 Rs
Wzór 9
171 232
R?-X Ry-X Rg-X
Wzór 11 Wzór 12 Wzór 13
Rg_X H2N-NH-R11
Wzór 14 Wzór 15
R7-NH-NH-Rri Rs-OH
Wzór 16 Wzór 17
Rio- NH
COOH Rc-NH^COOH r3 r^
Wzór 18 r3
Wzór 18A
171 232
R10- NH, ΧΗΟ R-NK .CHO
R3 R4
Wzór 19 r3
Wzór 19A Rio“NHXy
R3 Rz, Wzór 20 u o
Rio-NH^© r3
Wzór 20 A
Wzór 21
171 232
OH nh©Oknh.
NH
Wzór 22
Wzór 23
Ν'^χΑ'-'^ΝΗ
OH
-NH^ON-nh<x
Wzór 24
Wzór 25
171 232
OH
Wzór 27
OH
-NH©kJ4NHWzór 28
Departament UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 6,00 zł

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytw arzania nawach pochoPoycO hydrazyny o onólo ym wzorze 1, rz którym Ri i R9 niezależnie od siebie oznaczają
    a) niższy rodnik alkanoilowy,
    b) niższy rodnik aroloalkanoilowo, w którym to rodniku część arylowa oznacza grupę fenylową, indenylową, indanylową, naftylową, antrylową, fenantrylową, acenaftylową lub fluorofenylową, które mogą być niepodstawione albo jedno- do trzykrotnie podstawione niższym rodnikiem alkilowym, niższym rodnikiem yClorowyoalkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2-naftylowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą karbamoiloalkoksylową, niższą grupą N-alkilokarbamoiloalkoksylową, niższą grupą N,Ndialkilokarbamoiloalkoksylową, grupą aminową, niższą grupą mono- lub dialkiloaminową, niższą grupą alkanoiloaminową, chlorowcem, grupą karboksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową, niższą grupą fenylo-, naftylo- lub fluorenylo-alkoksykarbonylową, niższą grupą alkanoilową, grupą sulfonową, niższą grupą alkilosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą aodroksoalkoksy-fosforylową, niższą grupą dialkoksyfosforylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamoilową, grupą sulfamoilową, niższą grupą mono- lub dialkiloaminosulfonylową, grupą nitrową i/lub grupą cyjanową, przy czym grupa fenylowa może występować do trzykrotnie i w którym to rodniku niższa cześć alkanoilowa jest niepodstawiona lub podstawiona grupą karbamoilową ewentualnie podstawioną przy atomie azotu jednym lub dwoma rodnikami wybranymi ze zbioru obejmującego niższy rodnik alkilowy, niższy rodnik karboksyalkilowy, niższy rodnik alkoksykarbonyloalkilowy, niższy rodnik dialkiloaminoalkilowy, niższy rodnik aminokarboksyalkilowy, niższy rodnik aydroksoalkilowy i niższy rodnik dialkoksyalkilowy,
    c) niższy rodnik Ceteroyykliloalkanoilowy, w którym to rodniku niższa część alkanoilowa jest niepodstawiona, zaś część aeteroyoklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę tienylową, furylową, piranylową, pirolilową, imidazohlową, pirazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, tiazolilową, furazanylową, tetrazolilową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, pirydazynylową, azepinylową, indolilową, benzimidazolilową, lH-indazolilową, chinolilową, izochinolilową, cCinoksalinylową, cCinazolinylową, cynnolilową, purynylową, pterydynylową, naftyrodonolową, 4H-chinolizynylową, 3,1-benzofuranylową, 4,1-benzoksazynylową, 4,1-benzotiazynylową, cykloheksa[b]pirolilową, cyklohepta[b]pirolilową, cykloheksa[d]pirazolilową, yokloaeksa[b]pirydylową, cykloheksa[b]pirazynylową, cokloheksa[b]pirymidynolową, cykloheksa^j-M-oksazynylową, cykloheksaPbl-M-tiazynylową, pirolidynylową, pirolinylową, imidazolidylową, 2-imidazolinylową, 2,3-dihydropirydylową, piperydylową, piperazynylową,
  2. 2,3,5,6-tetrahydropirazynylową, morfolinylową, tiomorfolinylową, S,S-diketotiomorfolinylową, indolinylową, izoindolinylową, 4,5,6,7-tetrahydroindolilową, t,2,3,4-tetraaydrochinolilową, t,2,3,4-tetrahydroizoyhinolilową, chromanylową, tiochromanylową, 1,2,3,4-tetrahydro-3,1benzodiazynylową, 3,4-dihydr(o-i3H^4J-benzoksazynylową i 3,4-dihydro-3H-4,1-benzotiazynylową, przy czym wyszczególnione grupy heterocyklilowe są niepodstawione lub podstawione niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2-naftylowym, niższym rodnikiem fenyloalkilowym, niższym rodnikiem aodroksyalkilowym, niższym rodnikiem alkoksyalkilowym, niższym rodnikiem fenoksy- lub naftoksyalkilowym, niższym rodnikiem fenyloalkoksy lub naftyloalkoksyalkilowym, niższym rodnikiem alkanoiloksyalkilowym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftylo-alkanoiloksoalkilowom, niższym rodnikiem alkoksokarbonyloksoalkilowym, niższym rodnikiem fenylo-, naftylo- lub fluorenylo-alkoksykarbonoloksoalkilowom, niższym rodnikiem aminoalkilowym, niższym rodnikiem karboksyalkilowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą fenylo- lub naftyloalkoksylową, grupą aminową, niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą dialkiloaminową, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkoksykarbonylowym, niższym rodni171 232 kiem fenylo- lub naftyloalkoksykarbonylowym, chlorowcem, nizszym rodnikiem alkanoilowym, niższą grupą alkilosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą hydroksyalkoksyfosforylową, grupą dialkoksyfosforylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamoilową, niższą grupą hydroksy- lub karboksyalkilokarbamoilową, grupą sulfamoilową, grupą nitrową, grupą keto i/lub grupą cyjanową,
    d) niższy rodnik aminoalkanoilowy podstawiony przy aminowym atomie azotu niższą grupą heterocykliloalkanoilową, w którym to rodniku niższa część heterocykliloalkanoilowajest zdefiniowana tak, jak podano powyżej w punkcie c) dla niższej grupy heterocyklilo-alkanoilowej R. i R9,
    e) niższy rodnik chlorowcoalkanoilowy o co najwyżej 3 atomach chlorowca,
    f) niższy rodnik (N-heterocykliloalkilo-karbamoilo)-alkanoilowy, w którym to rodniku część heterocyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę pirolilową, furylową, tienylową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, tiazolilową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, indolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, β-karbolinylową oraz benzoskondensowaną, cyklopenta-, cykloheksa- lub cyklohepta-skondensowaną pochodną tych grup, które mogą być również całkowicie lub częściowo nasycone, i obejmującego grupę morfolinową i tiomorfolinową,
    g) niższy rodnik alkoksykarbonylowy,
    h) niższy rodnik aryloalkoksykarbonylowy, w którym to rodniku część arylowa oznacza grupę fenylową, bifenylilową, 1 - lub 2-naftylową, fluorenylową lub grupę fenylową jedno- lub wielokrotnie podstawioną niższym rodnikiem alkilowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, chlorowcem i/lub grupą nitrową,
    i) niższy rodnik heterocykliloalkoksykarbonylowy, w którym to rodniku część heterocyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę pirolilową, furylową, tienylową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, tiazolilową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, indolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, β-karbolinylową oraz benzoskondensowaną, cyklopenta-, cykloheksa- lub cykloheptaskondensowaną pochodną tych grup, które mogą być również całkowicie lub częściowo nasycone, albo jest wybrana spośród morfoliny lub tiomorfoliny i jest ewentualnie podstawiona niższym rodnikiem alkilowym,
    j) niższą grupę alkilosulfonylową,
    k) grupę mofolinosulfonylową, grupę tiomorfolinosulfonylową, grupę piperydynosulfonylową, grupę 4-metylopiperazynylosulfonylową lub grupę piperazynosulfonylową,
    l) niższy rodnik N-heterocykliloalkilo-N-alkilokarbamoilowy, w którym to rodniku część heterocyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę tienylową, furylową, piranylową, pirolilową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, tiazolilową, furazanylową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, pirydazynylową, azepinylową, indolilową, benzimidazolilową, lH-indazolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, chinazolinylową, cynnolilową, purynylową, pterydynylową, naftyrydynylową, 4H-chinolizynylową, 3,1 -benzofuranylową, benzo[e]indolilową, 4,1-benzoksazynylową, 4,1-benzotiazynylową, karbazolilową, β-karbolinylową, fenazynylową, fenantry-dylową, akrydylową, fenoksazynylową, fenotiazynylową, 1 -azaacenaftenylową, cykloheksa[b]pirolilową, cyklohepta[b]pirolilową, cykloheksa[d]pirazolilową, cykloheksa-[b]pirydylową, cykloheksa[b]pirazynylową, cykloheksa[b]pirymidynylową, cykloheksa[b]il,4-oksazynylową, cyklo-heksa[b]-1,4-tiazynylową, pirolidynylową,pirolinylową, imidazoli-dynylową, 2-imidazolinylową, 2,3-dihydropirydylową, piperydylową, piperazynylową, 2,3,5,6-tetrahydropirazynylową, morfolinową, tiomorfo-linową, S,S-diketotiomorfolinylową, indolinylową, izoindolinylową, 4,5,6,7-tetrahydroindolilową, 1,2,3,4-tetrahydrochinolilową, 1,:2,3,4-tetrahydroizochinolilową, chromanylową, tiochromanylową, l,2,3,4-tetrahydro-3,1-benzodiazynylową, 3,4-dihydro-3H-4,1-benzoksazynylową, 3,4dihydro-3H-4,1-benzotiazynylową, 2,3,4,5-tetrahydro-lH-5,1-benzazepinylową i 5,6-dihydrofenantrydynylową, przy czym wyszczególnione grupy heterocyklilowe są niepodstawione lub podstawione niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2-naftylowym, niższym rodnikiem fenyloalkilowym, niższym rodnikiem hydroksyalkilowym, niższym rodnikiem alkoksyalkilowym, niższym rodnikiem fenoksy- lub naftoksyalkilowym, niższym rodnikiem fenyloalkoksy- lub naftyloalkoksyalkilowym, niższym rodnikiem alkanoilo4
    171 232 ksyalkilowym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftylo-alkanoiloksyalkilowym, niższym rodnikiem alkoksykarbonyloksyalkilowym, niższym rodnikiem fenylo-, naftylo- lub fluorenyloalkoksykarbonyloksyalkilowym, niższym rodnikiem aminoalkilowym, niższym rodnikiem karboksyalkilowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą fenylo- lub naftyloalkoksylową, grupą aminową, niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą dialkiloaminową, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftyloalkoksykarbonylowym, chlorowcem, niższym rodnikiem alkanoilowym, niższą grupą alkilosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą hydroksyalkoksyfosforylową, grupą dialkoksy-fosforylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamoilową, niższą grupą hydroksy- lub karboksyalkilo-karbamoilową, grupą sulfamoilową, grupą nitrową, grupą keto i/lub grupą cyjanową,
    m) rodnik acylowy aminokwasu, którego funkcyjna grupa aminowa jest wolna lub zacylowana jednym z pozostałych, dotychczas dla R1 i R9 podanych rodników, przy czym te aminokwasy są wybrane spośród glicyny, alaniny, waliny, norwaliny, leucyny, izoleucyny, norleucyny, seryny, homoseryny, treoniny, metioniny, cysteiny, proliny, trans-3- i trans-4hydroksyproliny, fenyloalaniny, tyrozyny, 4-aminofenyloalaniny, 4-chlorofenyloalaniny, 4karboksyfenyloalaniny, β-fenyloseryny, fenyloglicyny, α-naftyloalaniny,cykloheksyloalanmy, cykloheksyloglicyny, tryptofanu, kwasu indolinokarboksylowego-2, kwasu 1,2,3,4tetrahydroizochinolinokarboksylowego-3, kwasu asparaginowego, asparaginy, kwasu aminomalonowego, monoamidu kwasu aminomalonowego, kwasu glutaminowego, glutaminy, histydyny, argininy, lizyny, δ-hydroksylizyny, omityny, kwasu 3-aminopropionowego, kwasu α,γ-diaminomasłowego i kwasu α,β-diaminopropionowego, w których (poza glicyną) każdy z wyszczególnionych rodników aminokwasowych występuje w odmianie-D, -L lub -(D, L),
    R2, R4, R6 i Rs oznaczają atomy wodoru,
    R3 oznacza niższy rodnik alkilowy, niższy rodnik cykloalkiloalkilowy, w którym część cykloalkilowa ma 3-7 atomów węgla i jest niepodstawiona lub podstawiona jedno-, dwu- lub trzykrotnie niższym rodnikiem alkilowym, niższym rodnikiem chlorowcoalkilowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą karbamoiloalkoksylową, niższą grupą N-alkilokarbamoiloalkoksylową, niższą grupą N,N-dialkilokarbamoiloalkoksylową, grupą aminową, niższą grupą mono- lub dialkiloaminową, chlorowcem, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem fenylo-, naftylo- lub fluorenylo-alkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem alkanoilowym, niższą grupą alkilosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą hydroksy-alkoksyfosforylową, niższą grupą dialkoksyfosforylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub dialkiloaminokarbamoilową, grupą sulfamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilosulfamoilową, grupą nitrową i/lub grupą cyjanową, albo oznacza niższy rodnik aryloalkilowy, w którym to rodniku część arylowa oznacza grupę fenylową, indenylową, indanylową, naftylową, antrylową, fenantrylową, acenaftylową lub fluorenylową i może być niepodstawiona lub podstawiona jedno-, dwu- lub trzykrotnie niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem izopropylowym, niższym rodnikiem chlorowcoalkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2-naftylowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą karbamoiloalkoksylową, niższą grupą N-alkilokarbamoiloalkoksylową, niższą grupą N,Ndialkilokarbamoiloalkoksylową, grupą aminową, niższą grupą mono- lub dialkiloaminową, niższą grupą alkanoiloaminową, chlorowcem, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem benzylo-, naftylo- lub fluorenyloalkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem alkanoilowym, grupą sulfonową, niższą grupą alkilosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą hydroksy-alkoksyfosforylową, niższą grupą dialkoksyfosforylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamoilową, grupą sulfamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilosulfamoilową, grupą nitrową i/lub grupą cyjanową, przy czym grupa fenylowa może występować co najwyżej trzykrotnie.
    R 5 oznacza grupę hydroksylową, a
    R7 oznacza niepodstawiony niższy rodnik alkilowy, albo niższy rodnik cykloalkiloalkilowy, taki jak ostatnio podano dla niższego rodnika cykloalkiloalkilowego R3, albo niższy rodnik aryloalkilowy, taki jak ostatnio podano dla niższego rodnika aryloalkilowego R3, oraz ich soli, o ile występuje co najmniej jedna grupa solotwórcza, znamienny tym, że pochodną hydrazyny o
    171 232 wzorze 3, w którym symbole R7, Rs i R9 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem epoksydowym o wzorze 4, w którym symbole Ri do R4 i R6 mają wyżej podane znaczenie, przy czym wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem uczestniczących w reakcji, ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie obecne grupy zabezpieczające odszczepia się, a otrzymany związek o wzorze 1, mający co najmniej jedną grupę solotwórczą, przekształca się w jego sól lub otrzymaną sól przeprowadza się w wolny związek lub w inną sól i/lub ewentualnie otrzymane mieszaniny izomerów rozdziela się i/lub związek o wzorze 1 przekształca się w inny nowy związek o wzorze 1.
    2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4, w których Ri oznacza
    a) niższy alkoksykarbonyl,
    b) niższy fenyloalkoksykarbonyl,
    c) związany poprzez grupę karboksylowąjednowartościowy rodnik kwasowy alifatycznego aminokwasu wybranego spośród waliny, alaniny, leucyny i izoleucyny lub
    d) związany poprzez grupę karboksylową rodnik kwasowy zacylowanego przy azocie aminowym przez rodnik ze zbioru obejmującego niższy fenyloalkanoil, niższy morfolinyloalkanoil, niższy tiomorfolinyloalkanoil, niższy S,S-diketotiomorfolinyloalkanoil, niższy pirydyloalkanoil, niższy alkoksykarbonyl lub niższy fenyloalkoksykarbonyl zdefiniowanego jak wyżej alifatycznego aminokwasu, przy czym wymienione aminokwasy występują w postaci D-, D, Llub korzystnie w postaci L,
    R2, R4, Ró i R8 oznaczają wodór,
    R 3 oznacza niższy fenyloalkil,
    R7 oznacza niższy alkil, niższy cykloheksyloalkil lub niższy fenyloalkil, a
    R9 oznacza jeden z rodników wymienionych dla Ri, i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól, przy czym w powyższych odstawnikach grupy alkilowe zawierają do 7 atomów węgla.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4, w których Ri oznacza
    a) t-butoksykarbonyl,
    b) benzyloksykarbonyl,
    c) związany poprzez grupę karboksylowąjednowartościowy rodnik kwasowy aminokwasu waliny lub
    d) związany poprzez grupę karboksylową rodnik kwasowy alaniny zacylowany przy azocie aminowym przez rodnik ze zbioru obejmującego fenyloacetyl, 3-pirydyloacetyl, morfolinokarbonyl, tiomorfolinokarbonyl, t-butoksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl,
    R2, R4, Ró i Rs oznaczają wodór,
    R 3 oznacza benzyl,
    R 7 oznacza izobutyl, cykloheksylometyl lub benzyl, a
    R9 oznacza jeden z rodników wymienionych dla Ri, i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  4. 4. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4, w których każdy z symboli Ri i R9 oznacza związany poprzez grupę karboksylową, zacylowany przy aminowym atomie azotu grupą benzyloksykarbonylową, jednowartościowy rodnik aminokwasu (L)-waliny,
    R2, R4, Ró i Rs oznaczają atomy wodoru,
    R 3 oznacza rodnik benzylowy,
    R7 oznacza rodnik benzylowy, i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  5. 5. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4, w których każdy z symboli Ri i R9 oznacza związany poprzez grupę
    171 232 karboksylową zacytowany przy aminowym atomie azotu grupą 4-tiomorfolinokarbonylową, jednowartościowy rodnik aminokwasu (L)-waliny,
    R2, R4, Ró i Rs oznaczają atomy wodoru,
    R 3 oznacza rodnik benzylowy,
    R7 oznacza rodnik izobutylowy, i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  6. 6. Sposób wytw arzania nowa eh pochopnych hydrazyny o onóln ym wzorzw 1, w którym Ri i R9 niezależnie od siebie oznaczają
    a) niższy rodnik alkanhilhwy,
    b) niższy rodnik aroloalkanhilowy, w którym to rodniku część arylowa oznacza grupę fenylową, indenylową, indanylową, naftylową, antrylową, fenantrylową, ayenaftylhwą lub fluorofenylową i może być niepodstawihno albo jedno- lub trzykrotnie podstawiona niższym rodnikiem alkilowym, niższym rodnikiem yCloropyoalkilhwym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2-naftylhwym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą karbamhilhalkhksylopą, niższą grupą N-alkilhkarbamhiloalkoksylhwą, niższą grupą N,Ndialkilokarbamhilhalkhksylową, grupą aminową, niższą grupą mono- lub dialkiloaminową, niższą grupą alkanhilhaminhwą, chlorowcem, grupą karboksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową, niższą grupą fenylo-, naftylo- lub fluhrenylo-alkoksykarbonylową, nizszą grupą alkanoilową, grupą sulfonową, niższą grupą alkilosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą Codrhksyalkokyyfhsfhrolową, niższą grupą dialkoksyfoyfhrylową, grupą karbamhilhwą, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamhilhwą, grupą sulfamoilową, niższą grupą mono- lub dialkiloaminoyulfonylhwą, grupą nitrową i/lub grupą cyjanową, i w którym to rodniku niższa część olkanhilhwa jest niepodstawiona lub podstawiona grupą karbamoilową ewentualnie podstawioną przy atomie azotu jednym lub dwoma rodnikami wybranymi ze zbioru obejmującego niŻszy rodnik alkilowy, niższy rodnik karboksyalkllhwy, niższy rodnik alkokyykarbonylhalkilhwy, niższy rodnik dialkllhaminhalkllowy, niższy rodnik aminokarboksyalkilowy, niższy rodnik Cydroksyalkilhwy i niższy rodnik dlolkokyyolkllowy,
    c) niższy rodnik Ceterocyklllhalkanollhwy, w którym to rodniku niższa część alkanhilowa jest niephdytowlhna i w którym to rodniku część Ceterocoklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę tienylową, furylową, piranylową, pirolilową, imldanolilhwą, plranhlllową, hksanhlllową, lzoksanhlilową, tlazhlllhwą, furazanylową, tetrazolilową, pirodolową, plranynolową, pirymldynylhpą, pirydazynylhwą, aneplnylową, indolilową, benzimldonolilową, tHindanolllową, cCinhlilhwą, izocClnhlllhwą, cCinoksalinylową, yCinanolinylową, cynnolilową, purynylową, pterydynylhwą, naftorydynylową, 4H-cCinhlizynylową, 3,t-benzhfuranylhwą, 4,t-benzhkyazynylową, 4,t-benzhtionynylhwą, yykloCeksa[b]pirhlllhwą, coklhCepta[b]pirhlilhwą, cykloCeksa[d]plranolilhwą, cykloCekso[b]pirydylhwą, cykloCekya[b]plronynylhwą, cyklhCeksa[b]pirymldynylhwą, cykloCeksa[b]-t,4-tlanynylhwą, pirhlldynylhwą, plrhlinylową, imidanolldylową, 2-imidonhhnylową, 2,3-diCydropirodylową, pipeiydylową, piperanynylhwą,
    2,3,5,6-tetraCydroplrazynylhwą, morfolinylową, tiomorfolinylową, b,b-diketotiomorfolinylową, indolinylową, izoindhllnylhpą, 4,5,6,7-tetraCydrhindhlllową, t,2,3,4-tetraCydrocCinolilhwą, t,2,3,4-tetrahydrolnocCinhlilhwą, yCromanylhwą, tloyCrhmanylową, 1,2,3,4-tetraCodrh-3,t-benzodlazynylhwą, 3,4-dlCodro-3H-4,t-benzokyanynylhwą i 3,4-diCydro-3H-4,tbenzhtiozynylową, przy czym wyszczególnione grupy Ceterhcyklilhwe są niepodstawione lub podstawione niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2-naftylowym, niższym rodnikiem fenylhalkllhwym, niższym rodnikiem Cydrhkyyalkllhwym, niższym rodnikiem alkhksyalkilhwym, niższym rodnikiem fenoksy lub nafthksoalkilowym, niższym rodnikiem fenylalkoksy lub naftylhalkhksyalkilhpym, niższym rodnikiem alkanolloksyalkilhwym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftyloalkanoilhksyalkllowym, niższym rodnikiem alkoksykarbonyloksyalkilowym, niższym rodnikiem fenylo-, naftylo- lub fluorenylo-alkhksykarbhnyloksyalkllhwym, niższym rodnikiem aminoalkilowym, niższym rodnikiem karboksyalkilowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą fenylo- lub naftyloalkoksylową, grupą aminową, niższą grupą alkiloominhwą, niższą grupą dlalkllhamlnhwą, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem feny171 232 lo- lub naftyloalkoksykarbonylowym, chlorowcem, niższym rodnikiem alkanoilowym, niższą grupą alkilosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą hydroksy-alkoksyfosforylową, grupą dialkoksyfosforylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamoilową, niższą grupą hydroksy- lub karboksyalkilokarbamoilową, grupą sulfamoilową, grupą nitrową, grupą keto i/lub grupą cyjanową,
    d) niższy rodnik aminoalkanoilowy podstawiony przy aminowym atomie azotu niższą grupą heterocykliloalkanoilową, w którym to rodniku niższa część heterocykliloalkanoilowa jest zdefiniowana tak, jak podano dla niższej grupy heterocykliloalkanoilowej R1 i R9,
    e) niższy rodnik chlorowcoalkanoilowy o co najwyżej 3 atomach chlorowca,
    f) niższy rodnik (N-heterocykliloalkilokarbamoilo)-alkanoilowy, w którym to rodniku część heterocyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę pirolilową, furylową, tienylową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, tiazolilową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, indolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, β-karbolinylową oraz benzoskondensowaną, cyklopenta-, cykloheksa- lub cyklohepta-skondensowaną pochodną tych grup, które mogą być również całkowicie lub częściowo nasycone, i obejmującego grupę morfolinową i tiomorfolinową,
    g) niższy rodnik alkoksykarbonylowy,
    h) niższy rodnik aryloalkoksykarbonylowy, w którym to rodniku część arylowa oznacza grupę fenylową, bifenylilową, 1 - lub 2-naftylową, fluorenylową lub grupę fenylową jedno- lub wielokrotnie podstawioną niższym rodnikiem alkilowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, chlorowcem i/lub grupą nitrową,
    i) niższy rodnik heterocykliloalkoksykarbonylowy, w którym to rodniku część heterocyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę pirolilową, furylową, tienylową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, tiazolilową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, indolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, β-karbolinylową oraz benzoskondensowaną, cyklopenta-, cykloheksa- lub cykloheptaskondensowaną pochodną tych grup, które mogą być również całkowicie lub częściowo nasycone, albo jest wybrana spośród morfoliny lub tiomorfoliny i jest ewentualnie podstawiona niższym rodnikiem alkilowym,
    j) niższą grupę alkilosulfonylową,
    k) grupę morfolinosulfonylową, grupę tiomorfolinosulfonylową, grupę piperydynosulfonylową, grupę 4-metylopiperazynylosulfonylową lub grupę piperazynosulfonylową,
    l) niższy rodnik N-heterocyklilo-N-alkilokarbamoilowy, w którym to rodniku część heterocyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę tienylową, furylową, piranylową, pirolilową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, tiazolilową, furazanylową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, pirydazynylową, azepinylową, indolilową, benzimidazolilową, 1H-indazolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, chinazolinylową, cynnolilową, purynylową, pterydynylową, naftyrydynylową, 4H-chinolizynylową, 3,1 -benzofuranylową, benzo[e] indolilową, 4,1-benzoksazynylową, 4,1-benzotiazynylową, karbazolilową, β-karbolinylową, fenazynylową, fenantrydylową, akrydylową, fenoksazynylową, fenotiazynylową, 1 -azaacenaftenylową, cykloheksa[b]pirolilową, cyklohepta[b]pirolilową, cykloheksa[d]pirazolilową, cykloheksa-[b]pirydylową, cykloheksa[b]pirazynylową, cykloheksa[b]pirymidynylową, cykloheksa[b]-1,4-oksazynylową, cykloheksa[b]-1,4-tiazynylową, pirolidynylową, pirolinylową, imidazolidynylową, 2-imidazolinylową, 2,3-dihydropirydylową, piperydylową, piperazynylową, 2,3 5,6-tetrahydropirazynylową, morfolinową, tiomorfolinową,
    5.5- diketotiomorfolinylową, indolinylową, izoindolinylową, 4,5,6,7-tetrahydroindolilową,
    1,2,3,4-tetrahydrochinolilową, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolilową, chromanylową, tiochromanylową, 1,2,3,4-tetrahydro-3,1-benzodiazynylową, 3,4-dihydro-3H-4,1-benzoksazynylową, 3,4dihydro-3H-4,1-benzotiazynylową, 2,3,4 5-tetrahydro-lH-5,l-benzazepinylową i
    5.6- dihydrofenantrydynylową, przy czym wyszczególnione grupy heterocyklilowe są niepodstawione lub podstawione niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 lub 2-naftylowym, niższym rodnikiem fenyloalkilowym, niższym rodnikiem hydroksyalkilowym, niższym rodnikiem alkoksyalkilowym, niższym rodnikiem fenoksy- lub naftoksyalkilowym, niższym rodnikiem fenyloalkoksy- lub naftyloalkoksyalkilowym, niższym rodnikiem alkanoiloksyalkilowym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftylo-alkanoiloksyalkilowym, niż8
    171 232 szym rodnikiem alkoksykarbonyloksyalkilowym, niższym rodnikiem fenylo-, naftylo- lub fluorenylo-alkoksykarbonyloksyalkilowym, niższym rodnikiem aminoalkilowym, niższym rodnikiem karboksyalkilowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą fenylolub naftyloalkoksylową, grupą aminową, niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą dialkiloaminową, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftyloalkoksykarbonylowym, chlorowcem, niższym rodnikiem alkanoilowym, niższą grupą alkilosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą hydroksyalkoksyfosforylową, grupą dialkoksyfosforylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamoilową, niższą grupą hydroksy- lub karboksyalkilokarbamoilową, grupą sulfamoilową, grupą nitrową, grupą keto i/lub grupą cyjanową, albo oznaczają
    m) rodnik acylowy aminokwasu, którego funkcyjna grupa aminowa jest wolna lub zacylowana jednym z pozostałych, dotychczas dla R1 i R9 podanych rodników, przy czym te aminokwasy są wybrane spośród glicyny, alaniny, waliny, norwaliny, leucyny, izoleucyny, norleucyny, seryny, homoseryny, treoniny, metioniny, cysteiny, proliny, trans-3- i trans-4hydroksyproliny, fenyloalaniny, tyrozyny, 4-aminofenyloalaniny, 4-chlorofenyloalaniny, 4karboksyfenyloalaniny, β-fenyloseryny, fenyloglicyny, α-naftyloalaniny,cykloheksyloalaniny, cykloheksyloglicyny, tryptofanu, kwasu indolinokarboksylowego-2, kwasu 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinokarboksylowego-3, kwasu asparaginowego, asparaginy, kwasu aminomalonowego, monoamidu kwasu aminomalonowego, kwasu glutaminowego, glutaminy, histydyny, argininy, lizyny, δ-hydroksylizyny, ornityny, kwasu 3-aminopropionowego, kwasu α,γ-diaminomasłowego i kwasu α,β-diamino-propionowego, w których (poza glicyną) każdy z wyszczególnionych rodników aminokwasowych występuje w odmianie-D, -L lub -(D, L);
    R2, R4, Rć i Rs oznaczają atomy wodoru,
    R 3 oznacza niższy rodnik alkilowy, niższy rodnik cykloalkiloalkilowy, w którym część cykloalkilowa ma 3-7 atomów węgla i jest niepodstawiona lub podstawiona jedno-, dwu- lub trzykrotnie niższym rodnikiem alkilowym, niższym rodnikiem chlorowcoalkilowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą karbamoiloalkoksylową, niższą grupą N-alkilokarbamoiloalkoksylową, niższą grupą N,N-dialkilokarbamoiloalkoksylową, grupą aminową, niższą grupą mono- lub dialkiloaminową, chlorowcem, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem fenylo-, naftylo- lub fluorenylo-alkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem alkanoilowym, niższą grupą alkilosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą hydroksyalkoksyfosforylową, niższą grupą dialkoksyfosforylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub dialkiloaminokarbamoilową, grupą sulfamoilową, niższą grupą mono- lub diakilosulfamoilową, grupą nitrową i/lub grupą cyjanową, albo oznacza niższy rodnik aryloalkilowy, w którym to rodniku część arylowa oznacza grupę fenylową, indenylową, indanylową, naftylową, antrylową, fenantrylową, acenaftylową lub fluorenylową i może być niepodstawiona lub podstawiona jedno-, dwu- lub trzykrotnie niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem izopropylowym, niższym rodnikiem chlorowcoalkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2-naftylowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą karbamoiloalkoksylową, niższą grupą N-alkilokarbamoiloalkoksylową, niższą grupą N,Ndialkilokarbamoiloalkoksylową, grupą aminową, niższą grupą mono- lub dialkiloaminową, niższą grupą alkanoiloaminową, chlorowcem, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem benzylo-, naftylo- lub fluorenyloalkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem alkanoilowym, grupą sulfonową, niższą grupą alkilosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą hydroksy-alkoksyfosforylową, niższą grupą dialkoksyfosforylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamoilową, grupą sulfamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilosulfamoilową, grupą nitrową i/lub grupą cyjanową, przy czym grupa fenylowa może występować co najwyżej trzykrotnie,
    R 5 oznacza grupę hydroksylową, a
    R7 oznacza niepodstawiony niższy rodnik alkilowy, albo niższy rodnik cykloalkiloalkilowy, taki jak podano powyżej dla niższego rodnika cykloalkiloalkilowego R3, albo niższy rodnik aryloalkilowy, taki jak podano powyżej dla niższego rodnika aryloalkilowego R3, oraz ich soli, o ile występuje co najmniej jedna grupa solotwórcza, znamienny tym, że związek o wzorze 5, w którym symbole Ri do Rs mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji kondensacji z
    171 232 kwasem lub jego pochodną o wzorze 6, w którym symbol R9 ma wyżej podane znaczenie, przy czym wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem uczestniczących w reakcji ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie obecne grupy zabezpieczające odszczepia się, a otrzymany związek o wzorze 1, wykazujący co najmniej jedną grupę solotwórczą, przekształca się w jego sól lub otrzymaną sól przeprowadza się w wolny związek lub w inną sól i/lub ewentualnie otrzymane mieszaniny izomerów rozdziela się i/lub związek o wzorze 1 przekształca się w inny nowy związek o wzorze 1.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 5 ze związkiem o wzorze 6, w których R1 oznacza
    a) niższy alkoksykarbonyl,
    b) niższy fenyloalkoksykarbonyl,
    c) związany poprzez grupę karboksylową jednowartościowy rodnik kwasowy alifatycznego aminokwasu wybranego spośród waliny, alaniny, leucyny i izoleucyny
    d) związany poprzez grupę karboksylową rodnik kwasowy zacylowany przy azocie aminowym przez rodnik ze zbioru obejmującego niższy fenyloalkanoil, niższy morfolinyloalkanoil, niższy tiomorfolinyloalkanoil, niższy S,S-diketotiomorfolinyloalkanoil, niższy pirydyloalkanoil, niższy alkoksykarbonyl lub niższy fenyloalkoksykarbonyl zdefiniowanego jak wyżej alifatycznego aminokwasu, przy czym wymienione alifatyczne aminokwasy występują w postaci D-, D, L- lub korzystnie w postaci L,
    R2, R4, Ró i Rs oznaczają wodór,
    R3 oznacza niższy fenyloalkil,
    R5 oznacza grupę hydroksylową,
    R7 oznacza niższy alkil, niższy cykloheksyloalkil lub niższy fenyloalkil i
    R9 oznacza jeden z rodników wymienionych dla R1, a asymetryczne atomy węgla rodników R3 i R5 występują w konfiguracji S, 1 otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól, przy czym w wymienionych podstawnikach niższa grupa alkilowa ma do 7 atomów węgla.
  8. 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 5 ze związkiem o wzorze 6, w których R1 oznacza
    a) t-butoksykarbonyl,
    b) benzyloksykarbonyl,
    c) związany poprzez grupę karboksylową jednowartościowy rodnik kwasowy aminokwasu walmy lub
    d) związany poprzez grupę karboksylową rodnik kwasowy alaniny zacylowany przy azocie aminowym przez rodnik ze zbioru obejmującego fenyloacetyl, 3-pirydyloacetyl, morfolinokarbonyl, tiomorfolinokarbonyl, t-butoksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl,
    R2, R4, Ró i Rs oznaczają wodór,
    R3 oznacza benzyl,
    R5 oznacza grupę hydroksylową,
    R7 oznacza izobutyl, cykloheksylometyl lub benzyl i
    R9 oznacza jeden z rodników wymienionych dla R1, a asymetryczne atomy węgla rodników R3 i R5 występują w konfiguracji S, i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  9. 9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 5 ze związkiem o wzorze 6, w których każdy z symboli R1 i R9 oznacza związany poprzez grupę karboksylową, zacylowany przy aminowym atomie azotu grupą benzyloksykarbonylową, jednowartościowy rodnik aminokwasu (L)-waliny, R2, R4, Ró i Ró oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza rodnik benzylowy, R5 oznacza grupę hydroksylową, R7 oznacza rodnik benzylowy, a asymetryczne atomy węgla zawarte w rodnikach R3 i R5 występują w konfiguracji-S, i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  10. 10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 5 ze związkiem o wzorze 6, w których każdy z symboli Ri i R9 oznacza związany poprzez grupę karboksylową, zacylowany przy aminowym atomie azotu grupą jednowartościowy rodnik aminokwasu (L)-waliny, R2, R4, Ró i Rs oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza rodnik benzylowy,
    171 232
    R5 oznacza grupę hydroksylową, R7 oznacza rodnik izobutylowy, a asymetryczne atomy węgla, zawarte w rodnikach R3 i R5, występują w konfiguracji-S, i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  11. 11. Sposób wytwarzania nowyco pych odnych nydrazyny o ogólnym wzorze 1, w k1Óry m R ii R9 niezależnie od siebie oznaczają
    a) niższy rodnik alkanyilywy,
    b) niższy rodnik arzlyalkanoilywy, w którym to rodniku część arylowa oznacza grupę fenylową, indenzlypą, innanylywą, naftylową, antrylową, fenantrylywą, acenaftylową lub fluorofeczlopą i może być niepodstawiona albo jedno- do trzykrotnie podstawiona niższym rodnikiem alkilowym, niższym rodnikiem dZlorowdoalkilowzm, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1- lub 2-naftylowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkykszlywą, niższą grupą N-alkilokarbamoiloalkyksylywą, niższą grupą N,N-dialkilokarbamyiloalkykszlową, grupą aminową, niższą grupą mono- lub nialkilyaminywą, niższą grupą alkacyiloamicywą, chlorowcem, grupą karboksylową, niższą grupą alkokszkarbonylową, niższą grupą fenylo-, naftylo- lub fluyrenzlo-alkoksykarbonzlową, niższą grupą alkanoilową, grupą sulfonową, niższą grupą alkilosulfonzlową, grupą fosfonową, niższą grupą hzdroksyalkykszfosforylywą, niższą grupą dialkokszfosforzlową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub nialkilykarbamoilywą, grupą sulfamoilową, niższą grupą mono- lub nialkiloaminysulfynylową, grupą nitrową i/lub grupą cyjanową, i w którym to rodniku grupa fenylowa może występować co najwyżej trzykrotnie zaś niższa część alkanoilowa jest niepodstapiona lub podstawiona grupą karbamoilową ewentualnie podstawioną przy atomie azotu jednym lub dwoma rodnikami wybranymi ze zbioru obejmującego niższy rodnik alkilowy, niższy rodnik karboksyalkilowz, niższy rodnik alkoksykarbonzloalkilywy, niższy rodnik dialkiloaminyalkilywy, niższy rodnik aminykarbyksyalkilywy, niższy rodnik hzdrokszalkilywz i niższy rodnik dialkyksyalkilowz,
    c) niższy rodnik Zeterocyklilyalkacoilowz, w którym to rodniku niższa część alkanyilywa jest niepodstawiona i w którym to rodniku część heterodyklilywa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę tienzlywą, furylową, piracylową, pirolilową, iminaoylilową, piraoolilopą, oksaoolilywą, izyksaoylilową, tiazolilywą, furazanylową, tetrazolilową, pirznzlywą, pirazynylową, piryminzcylową, pirynazznylywą, azepinzlową, innylilywą, benzimidazylilową, 1Hindazylilywą, dZinolilową, ioychinolilywą, dhinoksalinylywą, dhinazylinzlową, cynnylilową, pu^y^ą, pterzdznylywą, naftzrydznzlową, 4H-dZinolizynylową, 3,1-benzyfuranylową, 4,1-benooksazycylopą, 4,1-beczotiazynzlową, cykloheksa^^u-oblową, cykloZepta[b]pirolilową, cyklyheksa[d]pirazolilową, dykloZeksa[b]pirznzlową, dyklyheksa[b]pirazznzlywą, dykloheksa[b]pirymidynylywą, cykloheksanu Aoksazynylową, cykloheksan-1 ^-tiazynyiową, pirolidznylywą, pirolinylopą, imidazolidylową, 2-imidazolinylywą, 2,3-nihydropirydzlową, piperydylową, piperazyczlową, 2,3,5,6-tetraZydrypirazznzlową, morfylinylopą, tiymorfolinylywą, S,S-diketotiomorfolinzlową, indylinzlową, izyicnylinzlywą, 4,5,6,6-tetraZydroinnolilywą, 1,2,3,4-tetrahynrodhinolilową, 1,2,3,4-tetraZydroizochinolilywą, chromanylową, tiydhromanylopą, 1,2,3,4-teti'ahydro-3,1-benzodiazynylową, 3,4-dihydro-3H-4,1-benzyksazznylową i 3,4-niZydro-3H-4,1-benzytlazznylywą, przy czym wyszczególnione grupy heterodzklilowe są ^podstawione lub podstawione niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1- lub 2-naftzlypzm, niższym rodnikiem fecylyalkilowym, niższym rodnikiem Zynroksyalkilowym, niższym rodnikiem alkoksyalkilywzm, niższym rodnikiem fenoksz- lub naftyksyalkilowym, niższym rodnikiem fenyloalkoksy lub naftylyalkoksyalkilowym, niższym rodnikiem alkanyilyksyalkilywzm, niższym rodnikiem fenylo- lub naftylo-alkanyilokszalkilowym, niższym rodnikiem alkokszkarbonzloksyalkilywym, niższym rodnikiem fenylo-, naftylo- lub fluorenylyalkoksykarbonylykszalkilowym, niższym rodnikiem aminoalkilowym, niższym rodnikiem karbokszalkilopzm, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą fenylo- lub naftyloalkykszlową, grupą aminową, niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą nialkilyaminową, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkyksykarbynylowym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftzloalkokszkarbonylowym, chlorowcem, niższym rodnikiem alkanyilypym, niższą grupą alkilosulfynzlową, grupą fosfonową, niższą grupą hydroksy^kokszfosforzlywą, grupą nialkokszfysfyrylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub
    171 232 dialkilokarbamoilową, niższą grupą hydroksy.- lub karboksyalkilokarbamoilową, grupą sulfamoilową, grupą nitrową, grupą keto i/lub grupą cyjanową,
    d) niższy rodnik aminoalkanoilowy podstawiony przy aminowym atomie azotu niższą grupą heterocykliloalkanoilową, w którym to rodniku niższa część heterocykliloalkanoilowa jest zdefiniowana tak, jak podano dla niższej grupy heterocykliloalkanoilowej R1 i R9,
    e) niższy rodnik yhlorowcoalkanoilowy o co najwyżej 3 atomach chlorowca,
    f) niższy rodnik (N-heterocykliloalkilo-karbamoilobalkanoilowy, w którym to rodniku część heterocyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę pirolilową, furylową, tienylową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, tiazolilową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, indolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, β-karbolinylową oraz benzoskondensowaną, cyklopenta, cykloheksa- lub cyklohepta-skondensowaną pochodną tych grup, które mogą być również całkowicie lub częściowo nasycone, i obejmującego grupę morfolinową i tiomorfolinową,
    g) niższy rodnik alkoksykarbonylowy,
    h) niższy rodnik aroloalkoksokarbonylowy, w którym to rodniku część arylowa oznacza grupę fenylową, bifenylilową, 1- lub 2-naftylową, fluorenylową lub grupę fenylową jedno- lub wielokrotnie podstawioną niższym rodnikiem alkilowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, chlorowcem i/lub grupą nitrową,
    i) niższy rodnik heterocokliloalkoksokarbonylowo, w którym to rodniku część heterccyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę pirolilową, furylową, tienylową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, tiazolilową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, indolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, β-karbolinylową oraz benzoskondensowaną, cyklopenta-, cykloheksa- lub cykloheptaskondensowaną pochodną tych grup, które mogą być również całkowicie lub częściowo nasycone, albo jest wybrana spośród morfoliny lub tiomorfoliny i jest ewentualnie podstawiona niższym rodnikiem alkilowym,
    j) niższą grupę alkilosulfonylową,
    k) grupę morfolinosulfonylową, grupę tiomorfolinosulfonylową, grupę piperydynosulfonylową, grupę 4-metolopiperazonylosulfonolową lub grupę piperazynosulfonylową,
    l) niższy rodnik N-heterocwkliloalkilo-N-alkilokarbamoilowy, w którym to rodniku część heterocyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę tienylową, furylową, piranylową, pirolilową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, tiazolilową, furazanylową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, pirydazynylową, azepinylową, indolilową, benzimidazolilową, 1H-indazolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, chinazolinylową, cynnolilową, purynylową, pterydynylową, naftorodynylową, 4H-chinolizynylową, 3,1-benzofuranylową, benzo[e]indolilową, ^bbenzoksazynylową, 4,t-benzotiazonolową, karbazolilową, β-karbolinylową, fenazynylową, fenantrydylową, akrydylową, fenoksazynylową, fenotiazynylową, 1-azaacenaftenylową, cykloheksa^pirolilową, cyklohepta^pirolilową, cykloheksa[d]pirazolilową, cykloheksa[b]pirodolową, cykloheksa^pirazynylową, cykloheksa[b]pirymidynolową, cykloheksa^-M-oksazynylową, cokloheksa[b]-t,4-tiazonolową, pirolidynylową, pirolinylową, imidazolidynylową, 2-imidazolinylową, 2,3-dihydropirodolową, piperydylową, piperazynylową, 2,3,5,6-tetrahodropirazynylową, morfolinową, tiomorfolinową,
    S,S-diketotiomorfolinylową, indolinylową, izoindolinylową, 4,5,6,7-tetrahydroindolilową, 1,12,3,‘4-t(^^ira]^^drochinolilową, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolilową, chromanylową, tiochromanylową, 1,2,3,4-tetrahydro-3,t-benzodiazynylową, 3,4-di^cyι^iπ^^3H-zl, 1-benzoksazynylową, 3,4diCydro-3H-4,t-benzotiazynylową, 2,3,4.5-tetrahydro-lH-5,1-benzazepinylową i 5,6-dihydrofenantrydynylową, przy czym wyszczególnione grupy heterocyklilowe są niepodstawione lub podstawione niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1- lub 2-naftylowym, niższym rodnikiem fenyloalkilowym, niższym rodnikiem aydroksoalkilowym, niższym rodnikiem alkoksyalkilowym, niższym rodnikiem fenoksy- lub naftoksoalkilowom, niższym rodnikiem fenyloalkoksy- lub naftyloalkoksyalkilowym, niższym rodnikiem alkanoiloksyalkilowym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftolo-alkanoiloksyalkilowym, niższym rodnikiem alkoksykarbonoloksyalkilowom, niższym rodnikiem fenylo-, naftylo- lub fluorenyloalkoksykarbonyloksyalkilowom, niższym rodnikiem aminoalkilowym, niższym rodnikiem karboksyalkilowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą fenylo- lub
    171 232 naftyląοlkąkfyląno, grupą aminową, niższą grupo οlkiląοminąwo, niższą grupo diοlkiląaminąwą, prupą karboksylową, niższym rodnikiem alkąksykοrbąnyląwym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftyląοlkąkfykarbonylowym, chlorowcem, niższym rodnikiem alkanąiląwym, niższą grupą οlkilosulfonyląwo, grupą fosfonową, niższą grupą hydrokfy-alkoksyfosforyląnąl grupą dlalkąksyfąsfąrylowo, prupą karbοmąiloną, niższą prupą mono- lub dialkiląkοrbamoilon'ą, niższą grupo hydroksy- lub karboksyalkilokarbamoilowo, grupą sulfamoilowo, grupo nitrową, grupo keto i/lub grupo cyjanową,
    m) rodnik acylowy aminokwasu, którego funkcyjna grupa aminowa jest wolna lub zacytowana jednym z pozostałych, podanych dotychczas dla Ri i R9 podanych rodników, przy czym te aminokwasy są wybrane spośród plicyny, alaniny, waliny, norwaliny, leucyny, izoleucyny, norleucyny, seryny, homoseryny, treoniny, metioniny, cysteiny, prolmy, trans-Ś- i trans^hydroksyproliny, fenyloοlaniny, tyrozyny, 4-οminąfenyloοlaniny, 4-chtorofynytoοlamnyl 4-karbąksyfynyloalοniny, P-fenyloseryny, fenyloplicyny, α-naftyloalaniny,cyr^loheksyloalaniny, cykloheksyloglicyny, tryptofanu, kwasu indąllnąkarbąksyląwegą-2, kwasu 1,2,3,4-tetrοhydroizochmąlinąkarbąkfytonego-3, kwasu asparaginowego, οfaarοginy, kwasu aminąmοląnowego, monoamidu kwasu aminomatonąnego, kwasu glutaminowego, glutaminy, histydyny, argi^ny, lizyny, δ-hydroksylizyny, ornityny, kwasu 3-aminoproaionowepo, kwasu α,γdiaminąmafłonegą i kwasu αlβ-dlοminoproatonąwegą, w których (poza glicyno) każdy z wyszczególnionych rodników aminokwafąnych występuje w odmianie-D, -L lub -(D, L),
    R2, R4, Ró i Rs oznaczają atomy wodoru,
    R 3 oznacza niższy rodnik alkilowy, niższy rodnik cyktoalkitoalkitony, w którym część cykloalkilowa ma 3-7 atomów węgla i jest niepądftawiąnο lub podstawiona jedno-, dwu- lub trzykrotnie niższym rodnikiem alkilowym, niższym rodnikiem chtorowcąalkitonym, prupo hydroksylowo, niższo grupą alkoksylowo, niższą grupą karbamoiląοlkokfylową, niższą grupą N-οlkilokarbamąiloοlkokfylową, niższą grupą N,N-dlοlkitokοrbamoitoοlkąksytono, grupą aminowi, niższą grupo mono- lub dialkiloaminąno, chlorowcem, prupą karboksylową, niższym rodnikiem alkoksykοrbąnyląwym, niższym rodnikiem fenylo-, naftylo- lub fluąreny|ą-οlkokfykarbonylowym, niższym rodnikiem alkanąiląnym, niższo grupą alkilosulfonylową, grupo fosfąnoną, niższą grupą hydroksyalkoksyfąsfąrytowąl niższo grupo dlalkąkfyfąffąrytowo, prupo karbοmąiląwo, niższo grupą mono- lub diοlkiląοminokοrbamoilową, prupo sulfοmąlląną, niższo grupo mono- lub diοlkilosulfοmąiląwą, grupo nitrowo i/lub prupo cyjanową, albo oznacza niższy rodnik οryląalkilony, w którym to rodniku część aktowa oznacza grupę fenylowi, indenytowo, indanyląno, nοftyląną, antrylową, fenantrytoną, acenaftytowo lub fluorenylową i może być nleaądftawionο lub podstawiona jedno-, dwu- lub trzykrotnie niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem izopropylowym, niższym rodnikiem chtoroncąalkitowyml rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2-naftylowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylowo, niższą grupą kοrbοmoiląalkąksyląwo, niższą grupo N-οlkitokοrbamąitoalkokfytową, niżśszo grupą N,Ndialkiląkarbamąiloοlkąksylową, prupą οminąno, niższo prupą mono- lub diοlkiląοminąno, niższą prupo alkοnoiląοminową, chlorowcem, prupo karboksylowi, niższym rodnikiem alkoksykarbonylowym, niższym rodnikiem benzylo-, naftylo- lub fluorenyloalkoksykοrbonylowym, niższym rodnikiem οlkοnoiląwym, grupo sulfonową, niższą grupo οlkitosulfąnytono, prupą fosf^rno, niższą grupą hydroksy-οlkąkfyfoffąrytowo, niższą grupo dialkoksyfąsfąryląwo, prupą kοrbοmąiląno, niższą prupą mono- lub diοlkiląkarbamąiląwą, prupo sulfamąiląną, niższo prupą mono- lub diοlkitosulfamoitowąl grupo nitrowo i/lub grupą cyjanowi, przy czym grupa fenylowa może występować co najwyżej trzykrotnie,
    R5 oznacza grupę hydroksylową, a
    R7 oznacza niypodstοniony niższy rodnik alkilowy, albo niższy rodnik cykloalkito- alkilowy, taki jak ostatnio podano dla niższepo rodnika cyktoalkitoalkilowego R3, albo niższy rodnik aryloalkilowy, taki jak ostatnio podano dla niższego rodnika aryloalkilowepą R3, oraz ich soli, o ile występuje co najmniej jedna grupa sąlotnórczOl znamienny tym, że zwiozek o wzorze 7, w którym symbole R2 - R9 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem o wzorze 8, w którym symbol Ri ma wyżej podane znaczeniei przy czym wolne grupy funkcyjnei z wyjątkiem uczestniczących w reakcji ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie obecne grupy zabezpieczające odszczeaia się, a otrzymany zwiozek o wzorze 1, wyka171 232 zujący co najmniej jedną grupę solotwórczą, przekształca się w jego sól lub otrzymaną sól przeprowadza się w wolny związek lub w inną sól i/lub ewentualnie otrzymane mieszaniny izomerów rozdziela się i/lub związek o wzorze 1 przekształca się w inny nowy związek o wzorze 1.
  12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 7 ze związkiem o wzorze δ, w których Ri oznacza
    a) niższy alkoksykarbonyl,
    b) niższy fenyloalkoksykarbonyl,
    c) związany poprzez grupę karboksylowąjednowartościowy rodnik kwasowy alifatycznego aminokwasu wybranego spośród waliny, alaniny, leucyny i izoleucyny lub
    d) związany poprzez grupę karboksylową rodnik kwasowy zacylowanego przy azocie aminowym przez rodnik ze zbioru obejmującego niższy fenyloalkanoil, niższy morfolinyloalkanoil, niższy tiomorfolinyloalkanoil, niższy S,S-diketotiomorfolinylo-alkanoil, niższy pirydyloalkanoil, niższy alkoksykarbonyl lub niższy fenyloalkoksykarbonyl zdefiniowanego jak wyżej alifatycznego aminokwasu, przy czym wymienione aminokwasy występują w postaci D-, D, L- lub korzystnie w postaci L,
    R2, R4, Ró i Rs oznacza wodór,
    R 3 oznacza niższy fenyloalkil,
    R 5 oznacza grupę hydroksylową,
    R7 oznacza niższy alkil, niŻszy cykloheksyloalkil lub niższy fenyloalkil, i R9 oznacza jeden z rodników wymienionych dla Ri, a asymetryczne atomy węgla rodników R 3 i R 5 występują w konfiguracji S, i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól, przy czym niższe grupy alkilowe mają do 7 atomów węgla.
  13. 13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 7 ze związkiem o wzorze δ, w których R1 oznacza
    a) t-butoksykarbonyl,
    b) benzyloksykarbonyl,
    c) związany poprzez grupę karboksylowąjednowartościowy rodnik kwasowy aminokwasu waliny lub
    d) związany poprzez grupę karboksylową rodnik kwasowy alaniny zacylowany przy azocie aminowym przez rodnik ze zbioru obejmującego fenyloacetyl, 3-pirydyloacetyl,morfolinokarbonyl, tiomorfolinokarbonyl, t-butoksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl,
    R2, R4, Rć i Rs oznaczają wodór,
    R3 oznacza benzyl,
    R 5 oznacza grupę hydroksylową,
    R7 oznacza izobutyl, cykloheksylometyl lub benzyl i
    R9 oznacza jeden z rodników wymienionych dla R1, a asymetryczne atomy węgla rodników R 3 i R 5 występują w konfiguracji S, i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  14. 14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 7 ze związkiem o wzorze δ, w których każdy z symboli R1 i R9 oznacza związany poprzez grupę karboksylową, zacylowany przy aminowym atomie azotu grupą benzyloksykarbonylową, jednowartościowy rodnik aminokwasu (L)-waliny,
    R2, R4, Ró i Rs oznaczają atomy wodoru,
    R3 oznacza rodnik benzylowy,
    R 5 oznacza grupę hydroksylową,
    R 7 oznacza rodnik benzylowy, a asymetryczne atomy węgla zawarte w rodnikach R3 i R5 występują w konfiguracji-S, i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  15. 15. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 7 ze związkiem o wzorze δ, w których każdy z symboli R1 i R9 oznacza związany poprzez grupę karboksylową, zacylowany przy aminowym atomie azotu grupą 4-tiomorfolinokarbonylową, jednowartościowy rodnik aminokwasu (L)-waliny,
    171 232
    R2, R4, Ró i Re oznaczają atomy wodoru,
    R 3 oznacza rodnik benzylowy,
    R5 oznacza grupę hydroksylową,
    R7 oznacza rodnik izobutylowy, a asymetryczne atomy węgla, zawarte w rodnikach R3 i R5, występują w konfiguracji-S, i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  16. 16. Sposób wytwarzania nowyco pych ocłnych nydrazyny o ogólnom ^ZOTze 1, w który m R1 i R9 oznaczają
    a) niższy rodnik alkanoilowy,
    b) niższy rodnik aryloalkanwilwwz, w którym to rodniku część arylowa oznacza grupę fenylową, indecylwwą, indanzlową, naftylową, antrylową, fecantrzlową, acenaftylową lub fluorofenylową i może być niepwdstawiwna albo jedno- do trzykrotnie podstawiona niższym rodnikiem alkilowym, niższym rodnikiem dhlwrowdoalkilowzm, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2-naftylowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą N-alkilokarbamoiloalkoksylową, niższą grupą N,N-dialkilokarbamoilwalkwkszlową, grupą aminową, niższą grupą mono- lub dialkilwaminową, niższą grupą alkacwiloamicwwą, chlorowcem, grupą karboksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową, niższą grupą fenylo-, naftylo- lub fluorenzlo-alkoksykarbonylową, niższą grupą alkanoilową, grupą sulfonową, niższą grupą alkilwsulfwcylwwą, grupą fosfonową, niższą grupą hzdroksy-alkoksyfwsforylwwą, niższą grupą dialkwkszfwsforzlową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamoilową, grupą sulfamoilową, niższą grupą mono- lub nialkilwamicosulfonylową, grupą nitrową i/lub grupą cyjanową, przy czym grupa fenylowa może występować co najwyżej trzykrotnie, i w którym niższa część alkanoilowa jest niepwnstawiwna lub podstawiona grupą karbamoilową ewentualnie podstawioną przy atomie azotu jednym lub dwoma rodnikami wybranymi ze zbioru obejmującego niższy rodnik alkilowy, niższy rodnik karbokszalkilowy, niższy rodnik alkoksykarbonyloalkilowy, niższy rodnik nialkiloaminoalkilowz, niższy rodnik aminwkarbokszalkilowy, niższy rodnik hznroksyalkilwwz i niższy rodnik nialkwkszalkilwwz,
    c) niższy rodnik heterodzkliloalkacoilowy, w którym to rodniku niższa część alkacoilopa jest niepodstawiona i w którym to rodniku część heterocyklilwwa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę tiecylopą, furylową, piranylową, pirolilową, imidazolilową, pirazwlilwwą, oksaowlilową, izoksaoolilwwą, tiazolilową, furazanylową, tetrazolilową, pirydylową, p^azynylową, pirzminynzlową, pirydaoznylwwą, aoepinzlową, innolilwwą, benzimidaoolilwwą, 1Hinnazolilową, dhinwlilwwą, izodhicolilwwą, dhinoksalicylową, chicazolinzlwwą, cznnolilopą, purynylową, pterznzcylopą, caftyrznynzlwwą, 4H-dhicolizznzlwwą, 3,1-benowfuranylopą, 4,t-becooksaoznylwwą, 4,1-benzotiaoyczlową, dzklwheksa[b]pirolilwwą, czklwhepta[b]pirolilową, dykloheksa[d]pirazolilową, czklwheksa[b]pirydzlową, cykloheksa[b]pirao.ynylop'ą, cykloheksa[b]piryminznylwwą, dyklwheksa[b]-1,4-oksaozczlopą, czkloheksa[b]-1,4-tiaoznzlową, pirolidynylową, pirolinzlową, imidazolidylową, 2-imlnaoolinzlową, 2,3-dihzdropirydzlową, piperydzlwwą, piperazynylową, 2,3,5,6-tetrahzdropirazynylową, morfolinylową, tiomwrfwlinylwwą, S,S-diketo-tiomorfwlinylwwą, innwlinzlową, izwindolinylwwą, 4,5,6,7-tetrahydroindolilwwą, 1,2,3,4-tetrahznrochmwlilową, t,2,3,4-tetrahydroizwdhinolilwwą, chromanylową, tiochromanylową, 1,2,3,4-tetrahynro-3,1-benzodiazznylwwą, 3,4-dihydro-3H-4,t-beczwksaoynylową i 3,4-nihzdro-3H-4,t-beczotiaoyczlową, przy czym wyszczególnione grupy heterodyklilowe są niepodstawione lub podstawione niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2-naftylowym, niższym rodnikiem fenylwalkilowzm, niższym rodnikiem hynrokszalkilwwym, niższym rodnikiem alkoksyalkilwwym, niższym rodnikiem fenoksy- lub caftwksyalkilowzm, niższym rodnikiem feczloalkwksy lub naftzloalkokszalkilowym, niższym rodnikiem alkanwiloksyalkilowym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftzlw-alkanwilwksyalkilwwzm, niższym rodnikiem alkokszkarbwnylwksyalkilwwzm, niższym rodnikiem fenylo-, naftylo- lub fluorenzlo-alkwksykarbwnzlwkszalkilwwzm, niższym rodnikiem aminwalkilwwym, niższym rodnikiem karbokszalkilwwym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą fenylo- lub caftyloalkokszlwwą, grupą aminową, niższą grupą alkilwaminową, niższą grupą nialkilwamicową, grupą karboksylową, niższym rodnikiem al171 232 koksykarbonylowym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftyloalkoksykarbonylowym, chlorowcem, niższym rodnikiem alkanoilowym, niższą grupą alkilosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą hydroksy-alkoksyfosforylową, grupą dialkoksyfosforylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamoilową, niższą grupą hydroksy- lub karboksyalkilokarbamoilową, grupą sulfamoilową, grupą nitrową, grupą keto i/lub grupą cyjanową,
    d) niższy rodnik aminoalkanoilowy podstawiony przy aminowym atomie azotu niższą grupą heterocykliloalkanoilową, w którym to rodniku niższa cześć heterocykliloalkanoilowa jest zdefiniowana tak, jak podano dla niższej grupy heterocykliloalkanoilowej Ri i R9,
    e) niższy rodnik chlorowcoalkanoilowy o co najwyżej 3 atomach chlorowca,
    f) nizszy rodnik (N-heterocykliloalkilo-karbamoilo)-alkanoilowy, w którym to rodniku część heterocyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę pirolilową, furylową, tienylową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, tiazolilową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, indolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, β-karbolinylową oraz benzoskondensowaną, cyklopenta-, cykloheksa- lub cyklohepta-skondensowaną pochodną tych grup, które mogą być również całkowicie lub częściowo nasycone, i obejmującego grupę morfolinową i tiomorfolinową,
    g) niższy rodnik alkoksykarbonylowy,
    h) niższy rodnik aryloalkoksykarbonylowy, w którym to rodniku część arylowa oznacza grupę fenylową, bifenylilową, 1 - lub 2-naftylową, fluorenylową lub grupę fenylową jedno- lub wielokrotnie podstawioną niższym rodnikiem alkilowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, chlorowcem i/lub grupą nitrową,
    i) niższy rodnik heterocykliloalkoksykarbonylowy, w którym to rodniku cześć heterocyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę pirolilową, furylową, tienylową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, tiazolilową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, indolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, β-karbolinylową oraz benzoskondensowaną, cyklopenta-, cykloheksa- lub cykloheptaskondensowaną pochodną tych grup, które mogą być również całkowicie lub częściowo nasycone, albo jest wybrana spośród morfoliny lub tiomorfoliny i jest ewentualnie podstawiona niższym rodnikiem alkilowym,
    j) niższą grupę alkilosulfonylową,
    k) grupę morfolinosulfonylową grupę tiomorfolinosulfonylową, grupę piperydynosulfonylową, grupę 4-metylopiperazynylosulfonylową lub grupę piperazynosulfonylową,
    i) niższy rodnik N-heterocyklilo-N-alkilokarbamoilowy, w którym to rodniku część heterocyklilowa jest wybrana ze zbioru obejmującego grupę tienylową, furylową, piranylową, pirolilową, imidazolilową, pirazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, tiazolilową, furazanylową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, pirydazynylową, azepinylową, indolilową, benzimidazolilową, iH-indazolilową, chinolilową, izochinolilową, chinoksalinylową, chinazolinylową, cynnolilową, purynylową, pterydynylową, naftyrydynylową, 4H-chinolizynylową, 3,1 -benzofuranylową, benzo[e]indolilową, 4,i-benzoksazynylową, 4,i-benzotiazynylową, karbazolilową, β-karbolinylową, fenazynylową, fenantrydylową, akrydylową, fenoksazynylową, fenotiazynylową, 1 -azaacenaftenylową, cykloheksa[b]pirolilową, cyklohepta[b]pirolilową, cykloheksa[d]pirazolilową, cykloheksa-[b]pirydylową, cykloheksa[b]pirazynylową, cykloheksa[b]pirymidynylową, cykloheksa[b]-i.4-oksazynylową, cykloheksafbj-1,4-tiazynylową, pirolidynylową, pirolinylową, imidazolidynylową, 2-imidazolinylową, 2,3-dihydropirydylową, piperydylową, piperazynylową, 2,3,5,6-tetrahydropirazynylową, morfolinową, tiomorfolinową,
    5.5- diketotiomorfolinylową, indolinylową, izoindolinylową, 4,5,6,7-tetrahydroindolilową, 1,2,3,4-tetrahydrochinolilową, i,2,3,4-tetrahydroizochinolilową, chromanylową, tiochromanylową, i ,2,3,4-tetrahydro-3, i -benzodiazynylową, 3,4-dihydro-3H-4, i benzoksazynylową, 3,4-dihydro-3H-4,i-benzotiazynylową, 2,3,4,5-tetrahydro-iH-5,i-benzazepinylową i
    5.6- dihydrofenantrydynylową, przy czym wyszczególnione grupy heterocyklilowe są niepodstawione lub podstawione niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 lub 2-naftylowym, niższym rodnikiem fenyloalkilowym niższym rodnikiem hydroksyalkilowym, niższym rodnikiem alkoksyalkilowym, niższym rodnikiem fenoksy- lub naftoksyalkilowym, niższym rodnikiem fenyloalkoksy- lub naftyloalkoksyalkilowym, niższym rodnikiem alkanoiloksyalkilowym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftylo-alkanoiloksyalkilo16
    171 232 wym, niższym rodnikiem alkhkyykarbonolhkyyalkilowym, niższym rodnikiem fenylo-, naftylolub fluorenylo-alkoksykarbonylhksyalkllopom, niższym rodnikiem aminoalkilopym, niższym rodnikiem karbhksyalkilhwym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą fenylo- lub naftylhalkokyylową, grupą aminową, niższą grupą alkiloaminową, niższą grupą dialkilhaminhwą, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkhksykarbonylhwym, niższym rodnikiem fenylo- lub naftylhalkokyykarbonylhwym, chlorowcem, niższym rodnikiem alkanoilowym, niższą grupą alkilhsulfhnylhwą, grupą fosfonową, niższą grupą Cydroksyalkoksy fosforytową, grupą dialkhkyyfoyforotową, grupą karbamoitową, niższą grupą mono- lub dialkilokarbamoitową, niższą grupą hydro^y- lub karbokyyalkllokorbamoilową, grupą sulfamoilową, grupą nitrową, grupą keto i/lub grupą cyjanową,
    m) rodnik acylowy aminokwasu, którego funkcyjna grupa aminowa jest wolna lub zacytowana jednym z pozostałych, dla Ri i R9 wyżej podanych rodników, przy czym te aminokwasy są wybrane spośród glicyny, alaniny, waliny, norwaliny, leucyny, izoleucyny, norleucyny, seryny, ^mosej-yny, treoniny, metioniny, cysteiny, proliny, trans-3- i ^^-4-^drhksyprollny, fenytoalaniny, tyrozyny, 4-aminhfenylhalanlny, 4-chtorofenytoalaniny, 4-karboksyfenyloalaniny, β-fenytoseryny, fenyloglicyny, α-naftyloalaniny, yyktoCekyotoalaniny, cykloCekyylogllyyny, tryptofanu, kwasu lndolinokarbhkyylowegh-2, kwasu 1,2,3,4tetraCydrolnocCinolinokarbokyylhwego-3, kwasu asparaginowego, asparaginy, kwasu amlnhmalhnhpegh, monoamidu kwasu aminhmalhnopego, kwasu glutaminowego, glutaminy, histydyny, argininy, lizyny, ó-hydroksy^yny, omityny, kwasu 3-aminhpropionowego, kwasu α,γ-dpuaminomasłowegh i kwasu a^-diaminopropionowego, w których (poza glicyną) każdy z wyszczególnionych rodników amlnhkwasowyyC występuje w odmianie -D, -L lub -(D, L), R2, R4, Ró i Rs oznaczają atomy wodoru,
    R 3 oznacza niższy rodnik alkilowy, niższy rodnik cokloalkiloalkilowy, w którym część cykloalkilowa ma 3-7 atomów węgla i jest niepodstawiona lub podstawiona jedno-, dwu- lub trzykrotnie niższym rodnikiem alkilowym, niższym rodnikiem cClorowyoalkilowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą karbamhilhalkokyylową, niższą grupą N-alkllokarbamhilhalkokyolhwą, niższą grupą N,N-dialkilokarbamoiloalkokyylową, grupą aminową, niższą grupą mono- lub dlalkilhamlnhwą, chlorowcem, grupą karboksylową, niższym rodnikiem olkhkyykarbonylowym, niższym rodnikiem fenylo-, naftylo- lub fluhrenolo-alkhkyykarbonylowym, niższym rodnikiem alkanoitowym, niższą grupą alkitosulfonylową, grupą fosfonową, niższą grupą Cydroksyalkokyyfoyforotową, niższą grupą dialkhksyfoyforotopą, grupą karbamoilopą, niższą grupą mono- lub dlalklloomlnhkarbamhilhwą, grupą yulfamollową, niższą grupą mono- lub dialkitosulfamoilową, grupą nitrową i/lub grupą cyjanową, albo oznacza niższy rodnik aryloalkitowy, w którym to rodniku część arytowa oznacza grupę fenylową, indenylową, indanylhpą, naftylową, antrylową, fenantrolopą, ayenaftylhwą lub fluorenylową i może być niepodytapiona lub podstawiona jedno-, dwu- lub trzykrotnie niższym rodnikiem alkilowym, rodnikiem izopropylowym, niższym rodnikiem cCtorowyhalkitowym, rodnikiem fenylowym, rodnikiem 1 - lub 2-naftylowym, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą karbamoiloalkhksylhwą, niższą grupą N-αlkilokαrbαmhllhαlkhkyylhwą, niższą grupą N,Ndiαlkilokαrbαmhlloαlkhksylową, grupą aminową, niższą grupą mono- lub dialkiloaminową, niższą grupą αlkαnhllhαmlnową, chlorowcem, grupą karboksylową, niższym rodnikiem alkoksykarbonolowom, niższym rodnikiem benzylo-, naftylo- lub fluorenylhalkokyykarbonolowym, niższym rodnikiem alkanoilowym, grupą sulfonową, niższą grupą alkilosulfonytową, grupą fosfonową, niższą grupą Codroksoαlkoksofoyforytową, niższą grupą dlαlkhksofosfhrylową, grupą karbamoilową, niższą grupą mono- lub diαlkllokαrbαmhilhwą, grupą sulfomollową, niższą grupą mono- lub dialkitosulfamoilową, grupą nitrową i/lub grupą cyjanową, przy czym grupa fenylowa może występować co najwyżej trzykrotnie,
    R 5 oznacza grupę hydroksylową, a
    R7 oznacza niepodstawtony niższy rodnik alkilowy, albo niższy rodnik cokloalkilhalkilowy, taki jak ostatnio podano dla niższego rodnika yoklholkiloalkllowegh R3, albo niższy rodnik aryloalkilowy, taki jak ostatnio podano dla niższego rodnika orylhalkllowego R3, oraz ich soli, o ile występuje co najmniej jedna grupa shlotpórcza, znamienny tym, że związek o wzorze 9, w którym symbole R2 - Rs mają wyżej podane znaczenie, dla wprowadzenia identycznych
    171 232 podstawników R1 i R9, poddaje się reakcji z kwasem lub jego reaktywnymi pochodnymi kwasowymi o wzorze 6 lub δ, w których symbole R1 i R9 mają jednakowe wyżej podane znaczenie, przy czym wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem uczestniczących w reakcji ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie obecne grupy zabezpieczające odszczepia się, a otrzymany związek o wzorze 1, mający co najmniej jedną grupę solotwórczą, przekształca się w jego sól lub otrzymaną sól przeprowadza się w wolny związek lub w inną sól i/lub ewentualnie otrzymane mieszaniny izomerów rozdziela się i/lub związek o wzorze 1 przekształca się w inny nowy związek o wzorze 1.
  17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że związek o wzorze 9, w którym R2 - Rs mają podane znaczenie, poddaje się reakcji z odpowiednimi kwasem lub jego reaktywną pochodną o wzorze 6 lub δ, w których to wzorach R1 oznacza
    a) niższy alkoksykarbonyl,
    b) niższy fenyloalkoksykarbonyl,
    c) związany poprzez grupę karboksylowąjednowartościowy rodnik kwasowy alifatycznego aminokwasu wybranego spośród waliny, alaniny, leucyny i izoleucyny lub
    d) związany poprzez grupę karboksylową rodnik kwasowy zacylowanego przy azocie aminowym przez rodnik ze zbioru obejmującego niższy fenyloalkanoil, niższy morfolinyloalkanoil, niższy tiomorfolinyloalkanoil, niższy S,S-diketotiomorfolinylo-alkanoil, niższy pirydyloalkanoil, niższy alkoksykarbonyl lub niższy fenyloalkoksykarbonyl zdefiniowanego jak wyżej alifatycznego aminokwasu, przy czym wymienione aminokwasy występują w postaci D-, D, L- lub korzystnie w postaci L,
    R2, R4, Rć i Rs oznaczają wodór,
    R3 oznacza niższy fenyloalkil,
    R 5 oznacza grupę hydroksylową,
    R7 oznacza niższy alkil, niższy cykloheksyloalkil lub niższy fenyloalkil, i
    R9 oznacza identyczny rodnik jak R1, a asymetryczne atomy węgla rodników R 3 i R 5 występują w konfiguracji S, 1 otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól, przy czym w powyższych podstawnikach niższa grupa alkilowa ma do 7 atomów węgla.
  18. 18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że związek o wzorze 9 poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub jego reaktywną pochodną o wzorze 6 lub 8, w których R1 oznacza
    a) t-butoksykarbonyl,
    b) benzyloksykarbonyl,
    c) związany poprzez grupę karboksylowąjednowartościowy rodnik kwasowy aminokwasu waliny lub
    d) związany poprzez grupę karboksylową rodnik kwasowy alaniny zacylowany przy azocie aminowym przez rodnik ze zbioru obejmującego fenyloacetyl, 3-pirydyloacetyl, morfolinokarbonyl, tiomorfolinokarbonyl, t-butoksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl,
    R2, R4, Ró i Rs oznaczają wodór,
    R 3 oznacza benzyl,
    R5 oznacza grupę hydroksylową, R7 oznacza izobutyl, cykloheksylometyl lub benzyl, i R9 oznacza identyczny rodnik jak R1, a asymetryczne atomy węgla rodników R3 i R5 występują w konfiguracji S, i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  19. 19. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że związek o wzorze 9, w którym R2, R4, Rć i Rs oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza rodnik benzylowy, R5 oznacza grupę hydroksylową, R7 oznacza rodnik benzylowy, a asymetryczne atomy węgla zawarte w rodnikach R3 i R5 występują w konfiguracji-S, poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub jego reaktywną pochodną o wzorze 6 lub S, w którym każdy z symboli R1 i R9 oznacza związany poprzez grupę karboksylową, zacylowany przy aminowym atomie azotu grupą benzyloksykarbonylową, jednowartościowy rodnik aminokwasu (L)-waliny, i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
    171 232
  20. 20. Sposób weółu w edstrz . 16, znamienny tym, żc związek o wzo kw z, w któ rwm R2, ο, Ró i Rs oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza rodnik benzylowy, R5 oznacza grupę hydroksylową, R7 oznacza rodnik ^butylowy, a asymetryczne atomy węgla zawarte w rodnikach R3 i R5 występują w konfiguracji-S, poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub jego reaktywną pochodną o wzorze 6 lub 8, w którym każdy z symboli R1 i R9 oznacza związany poprzez grupę karboksylową, zacytowany, przy aminowym atomie azotu grupą 4-tiyRorfylinoka2bonzlywą jzdnowaItośctowz rodnik aminokwasu (L)-palicy, i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
PL92295100A 1991-07-03 1992-07-01 Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydrazyny PL PL PL171232B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH196291 1991-07-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL295100A1 PL295100A1 (en) 1993-03-22
PL171232B1 true PL171232B1 (pl) 1997-03-28

Family

ID=4222677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92295100A PL171232B1 (pl) 1991-07-03 1992-07-01 Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydrazyny PL PL

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0521827B1 (pl)
JP (1) JP3187535B2 (pl)
KR (1) KR100255099B1 (pl)
CN (1) CN1054598C (pl)
AT (1) ATE143355T1 (pl)
AU (1) AU660469B2 (pl)
CA (1) CA2072785C (pl)
CZ (1) CZ280651B6 (pl)
DE (1) DE59207226D1 (pl)
DK (1) DK0521827T3 (pl)
DZ (1) DZ1591A1 (pl)
ES (1) ES2093237T3 (pl)
FI (1) FI114634B (pl)
GR (1) GR3021169T3 (pl)
HU (1) HU219915B (pl)
IE (1) IE80471B1 (pl)
IL (1) IL102354A (pl)
MA (1) MA22581A1 (pl)
MX (1) MX9203899A (pl)
NO (1) NO178541C (pl)
NZ (1) NZ243410A (pl)
PL (1) PL171232B1 (pl)
RU (1) RU2092492C1 (pl)
SA (1) SA93140336B1 (pl)
SK (1) SK279706B6 (pl)
TW (1) TW309512B (pl)
ZA (1) ZA924914B (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753652A (en) * 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
AU681342B2 (en) * 1992-03-11 1997-08-28 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
ATE253050T1 (de) 1992-03-11 2003-11-15 Narhex Ltd Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
RU2126794C1 (ru) * 1992-03-11 1999-02-27 Нархекс Лимитед Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
DK0604368T3 (pl) * 1992-12-23 1997-02-24 Ciba Geigy Ag
US5461067A (en) * 1993-02-25 1995-10-24 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0626178A1 (de) * 1993-05-17 1994-11-30 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Hemmstoffen von HIV-Aspartatproteasen zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
WO1996005180A1 (en) * 1994-08-09 1996-02-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
US6225345B1 (en) 1995-11-21 2001-05-01 Novartis Ag Azahexane derivatives as substrate isosters of retroviral asparate proteases
TW409125B (en) * 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
DE59712444D1 (de) * 1996-05-10 2006-02-23 Bayer Cropscience Ag Neue substituierte pyridylketoenole
WO1997046514A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-11 Novartis Ag Process for the preparation of hydrazine derivatives useful as intermediates for the preparation of peptide analogues
US6642261B2 (en) * 1997-11-21 2003-11-04 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
DE60112942T2 (de) * 2000-06-30 2006-06-22 Elan Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit
EP2049547A2 (en) * 2006-07-21 2009-04-22 Gilead Sciences, Inc. Aza-peptide protease inhibitors
CA2657936C (en) 2006-07-21 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Antiviral protease inhibitors
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
CN115197118B (zh) * 2022-06-21 2024-01-23 贵州医科大学 一种3,3双取代硫化氧化吲哚衍生物的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE635585A (pl) * 1962-07-30
AR206201A1 (es) 1972-06-29 1976-07-07 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4794109A (en) 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
FI870474A (fi) 1986-02-07 1987-08-08 Ciba Geigy Ag Med svavelhaltiga grupper substituerade 5-amino-4-hydroxivalerylderivat.
EP0376040A3 (en) 1988-12-27 1990-09-12 American Cyanamid Company N-phosphinyl di-and tripeptides as renin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX9203899A (es) 1993-01-01
FI923017A (fi) 1993-01-04
CZ280651B6 (cs) 1996-03-13
SK206292A3 (en) 1995-02-08
FI114634B (fi) 2004-11-30
JPH05201945A (ja) 1993-08-10
EP0521827A1 (de) 1993-01-07
DE59207226D1 (de) 1996-10-31
ES2093237T3 (es) 1996-12-16
KR100255099B1 (ko) 2000-05-01
NZ243410A (en) 1995-02-24
HU9202215D0 (en) 1992-10-28
HU219915B (hu) 2001-09-28
IE922166A1 (en) 1993-01-13
DZ1591A1 (fr) 2002-02-17
NO178541C (no) 1996-04-17
SA93140336B1 (ar) 2006-08-14
SK279706B6 (sk) 1999-02-11
CZ206292A3 (en) 1993-11-17
CN1068333A (zh) 1993-01-27
PL295100A1 (en) 1993-03-22
AU1937392A (en) 1993-01-07
MA22581A1 (fr) 1993-04-01
AU660469B2 (en) 1995-06-29
CA2072785C (en) 2006-07-25
NO178541B (no) 1996-01-08
TW309512B (pl) 1997-07-01
DK0521827T3 (da) 1996-11-11
IE80471B1 (en) 1998-07-29
CN1054598C (zh) 2000-07-19
RU2092492C1 (ru) 1997-10-10
ZA924914B (en) 1993-03-31
ATE143355T1 (de) 1996-10-15
GR3021169T3 (en) 1996-12-31
CA2072785A1 (en) 1993-01-04
NO922611L (no) 1993-01-04
EP0521827B1 (de) 1996-09-25
IL102354A0 (en) 1993-01-14
IL102354A (en) 1997-01-10
NO922611D0 (no) 1992-07-02
JP3187535B2 (ja) 2001-07-11
HUT62602A (en) 1993-05-28
KR930002372A (ko) 1993-02-23
FI923017A0 (fi) 1992-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL171232B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydrazyny PL PL
PL169969B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 5-amino-4-hydroksykapronowego PL PL
US5753652A (en) Antiretroviral hydrazine derivatives
SK145298A3 (en) Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition containing same and their use
RO119413B1 (ro) Derivaţi izosteri ai substratului aspartat proteazei, sărurile lor, compoziţii farmaceutice şi utilizare
JPH09500120A (ja) 環式ヒドラジン化合物
AU626361B2 (en) Retroviral protease inhibitors
EP0604368B1 (de) Antiretrovirale hydrazinderivate
JPH07502255A (ja) 抗ウイルス化合物類
WO1993001166A1 (en) 4-amino-3-hydroxycarboxylic acid derivatives
JPH0649093A (ja) モルホリン−およびチオモルホリン−４−イルアミド
JPH07316191A (ja) アシルオキシヘキサノン酸誘導体
WO1993017003A1 (en) Retroviral protease inhibitors
JPH093095A (ja) 新規なフエネチルアミド誘導体