JPH09500120A

JPH09500120A - 環式ヒドラジン化合物

Info

Publication number: JPH09500120A
Application number: JP7504329A
Authority: JP
Inventors: ボールト，ギドー; エス．バグワット，シュリパッド; フェスラー，アレクサンダー; ラング，マルク
Original assignee: チバ−ガイギーアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1993-07-14
Filing date: 1994-07-07
Publication date: 1997-01-07
Also published as: US5670497A; AU7491694A; WO1995002582A1; EP0708760A1

Abstract

(57)【要約】本発明は式(Ｉ)(式中、Ｒ₁は水素又はアシルであり、Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は、各々互いに独立に未置換もしくは置換アルキルもしくはアルケニルであり、そして式中で示される２個の結合と一緒になったＸは、−（Ｃ＝Ｏ）−，−（Ｃ＝Ｓ）−，−（Ｓ＝Ｏ）−，−（Ｓ(＝Ｏ)₂）−，−（Ｐ＝Ｏ）−，(ａ)，(ｂ)、および（ｃ）、から成る群から選ばれる二価の基を形成し、Ｒ₆は、未置換又は置換アルキルであそしてＲ₇は、水素、未置換もしくは置換アルキル、ヒドロキシアミノ、アルキルオギシ、シアノもしくはアリールオキシである）を有する化合物およびその塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、例えばAIDSの治療に対し抗−レトロウィルス活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】環式ヒドラジン化合物本発明は、環式ヒドラジンおよびその塩、これらの化合物およびその塩の製造方法、これらの化合物又はその塩を含んでなる医薬組成物およびヒト又は動物体の治療的もしくは診断的処置における又は医薬組成物の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。 WHOの推定によれば、1200万の人が現在HIV−１又はHIV−２に感染している。今日まで、レトロウィルス疾患、例えばAIDSの治療は主に逆転写酵素の阻害剤の使用が主になされており、その酵素はレトロウィルスのRNAをDNAに変換する際活性であり、その阻害剤は例えば３′−アジド−３′−デオキシチミジン（AZT ）又はジデオキシイノシン（DDT）、およびヌトリナトリウムホスホノホルメート、アンモニウム21−タングスト−９−アンチモネート、１−β−Ｄ−リボフラノキシ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドおよびジデオキシシチジン並びにアドリマイシンである。Ｔ４−細胞レセプターを例えば組換え分子又は分子断片の形で体内に導入する試みがなされており、そのＴ４−細胞レセプターは人体の防御系の或る細胞内に存在しそして感染ウィルス粒子の定着およびこれらの細胞への導入のためそして従ってそれらの感染のための原因である。所望の結果は、次の内容である；すなわちウィルスの結合部位が滴定されそしてビリオンはそれ故もはや細胞に結合することができない。化合物、例えばウィルスが細胞膜に侵入するのを防止するポリマンノアセテートも又使用される。加えて、HIV−プロテアーゼの阻害剤、Ｎ−第三ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔（Ｎ−２−キノリル−カルボニル−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリリン−３（Ｓ）カルボキサミド(Ro31−89−59)(例えば、J．G ．Muirhead等、Brit．J．Clin．Pharmacol．34，170P-171P(1992))を用いた最初の臨床試験が報告された。 AIDSウィルス、HIV−１およびHIV−２、および他のレトロウィルスにおいて、例えばウィルスのコアタンパク質のタンパク質分解成熟が、アスパルテートプロテアーゼ、例えばHIV−プロテアーゼによりもたらされる。該タンパク質分解成熟なしで、感染ウィルス粒子が形成されることは不可能である。ウィルス成熟において、言及されたアスパルテートプロテアーゼ、例えばHIV−１およびHIV−２ −プロテアーゼによりそして例えば感染細胞培養物を用いた実験結果を基礎にして奏される中心的役割により、以下の内容が推定される；すなわち生体内で該プロテアーゼによりもたらされる成熟工程の阻害は成熟ウィルスの集合を抑制するであろう。従って、対応する阻害剤が治療的に使用できる。本発明の目的は、好ましい薬理特性を有する新規種類の化合物を提供することである。本発明に係る化合物は次式Ｉ：（式中、Ｒ₁は水素又はアシルであり、Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は、各々互いに独立に未置換もしくは置換アルキルもしくはアルケニルであり、そして式中で示される２個の結合と一緒になったＸは、 −（Ｃ＝Ｏ）−，−（Ｃ＝Ｓ）−，−（Ｓ＝Ｏ）−，−（Ｓ(＝Ｏ)₂）−，−（Ｐ＝Ｏ）−，れる二価の基を形成し、Ｒ₆は、未置換又は置換アルキルでありそしてＲ₇は、水素、未置換もしくは置換アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、シアノもしくはアリールオキシである）を有する化合物およびその塩である。式Ｉの化合物における基Ｒ₁−Ｏ−および基Ｒ₂を有する炭素化合物は、それらが不斉中心であるので、（Ｒ）−，（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる、と言うのは任意の他の不斉炭素が置換基に存在できるからである。従って、式Ｉの化合物は異性体の混合物又は純粋な異性体の形、特にジアステレオ異性体混合物、鏡像異性体混合物、例えばラセミ化合物又は純粋な鏡像異性体の形であってよい。好ましい化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ₁−Ｏ−によりおよび基Ｒ₂により置換された炭素原子が双方とも（Ｓ）−配置を有するか又は双方とも（Ｒ）−置換を有しそして存在する他の不斉炭素原子は（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置であるか又は（Ｒ，Ｓ）−配置のいずれかである）であり、すなわち式Ｉに含まれる次式Ｉａ：の化合物又は式Ｉに含まれる式Ｉｂ：の化合物であり、式中基は式の化合物に対して定義された意味である。他の異性体が、例えば二重結合が存在する場合、可能であり、例えばオレフィン二重結合およびＣ＝Ｎ二重結合である。本発明は又式Ｉの全ての安定な異性体に関する。安定な化合物は、使用できる程度の純度を有するように反応混合物から単離せしめそして医薬組成物の製剤化を可能ならしめるのに十分に安定である化合物であると理解すべきである。本発明の範囲内において、以前および以降において用いられる一般的語句は特に他を示さない限り次の意味を有する。語句「低級」は、最大７個、特に４個までの炭素原子、より特に２個までの炭素原子を有する基を示す、低級アルケニル又は低級アルキニルにおいて、２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子が存在しそして低級アルケノイル又は低級アルキノイルにおいて、３〜７個、好ましくは３又４個の炭素原子が存在する。炭素原子の数に応じて、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルケニルおよび低級アルケノイルは未置換又は置換される。式Ｉの化合物に関し、式Ｉａ又は式Ｉｂの対応する化合物は好ましい化合物として常に使用できる。複数における化合物、塩素に関するときでも、単一のものもまた好ましい化合物として使用できる。アシルＲ₁は好ましくは、25個まで、好ましくは19個までの炭素原子を有しそしてそのカルボニル基を介して結合酸素原子に結合しそして特に未置換又は置換アルカン酸、アルケン酸又はアルキン酸のアシル基；又は未置換もしくは置換アミノ酸のアシル基；又はアミノカルボニル基、Ｎ−置換アミノカルボニル基又はそのカルボニル基を介して結合酸素原子に結合したカルボン酸の半エステルのアシル基である。カルボン酸の好ましいアシル基Ｒ₁は、例えば未置換Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイル、Ｃ₃−Ｃ₂₀アルケニル又はＣ₃−Ｃ₂₀アルキニル、又は置換Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイル、Ｃ₃−Ｃ₂₀アルケノイル又はＣ₃−Ｃ₂₀アルキノイル、特に低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、メチルプロピオニル、ペンテノイル、ピバロイル、バレロイル又はヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、パルミトイル、低級アルケノイル、低級アルキノイル、又は置換低級アルカノイル（ここにおいて、置換基は例えば、１個又はそれ以上の次の基、好ましくは３個までの次の基、特に１個又は２個の次の基から選ばれ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ −低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、ナフチル−低級アルコキシ、フェニルオキシ−低級アルコキシから成る群から選ばれ、ここにおいてフェニル基は未置換であるか、又は例えばハロゲン、例えばフッ素、塩素、又は臭素によりモノ−ないしトリ−置換され得る、フェノキシ、ナフチルオキシ、低級アルカノイルオキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、例えばベンジルオキシ又はフェニルアセチルオキシ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば第三ブトキシカルボニル又はメトキシカルボニル、フェニル低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、ビス（ヒドロキシ−低級アルキル）カルバモイル、、シアノ、オキソ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、Ｃ₆−Ｃ₁₂ビシクロアルキル、例えばデカヒドロナフチ−２−イル，Ｃ₉−Ｃ₁₄−トリシクロアルキル、例えば１−又は２− アダアンチル、Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルケニル、例えば１−シクロヘキセニル又は１，４−シクロヘキサジエニル、複素環式(ヘテロサイクリル)(heterocyclyl)(これは好ましくは窒素、イオウおよび酸素から選ばれる３〜７環原子、好ましくは５〜７環原子および４個までのヘテロ原子、好ましくは１又は２個の前記のヘテロ原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和単環である；ここにおいて該環はそのまゝ存在するか又は２度、好ましくは１度、ベンゾ縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロペンタ−縮合しており；そして未置換であるか、又は特に低級アルキル、モノ−，ジ−又はトリフェニル−低級アルキル（ここでフェニルは未置換であるか又は例えば低級アルコキシ例えばメトキシにより置換される）、例えばトリフェニルメチル、これは好ましくは窒素原子に結合される、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチル、ハロゲン、シアノおよび／又はトリフルオロメチルにより置換される）、例えばピロリル、２，５−ジヒドロピロリル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、シクロヘプタ〔ｂ〕ピロリル、ピロリジニル、イミダリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、例えば１，２，３−，１，２，４−又は１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、例えば１−又は２−テトラゾリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−イソオキサゾリル、テトラヒドロ−チアゾリル、テトラヒドロ−イソチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ピリミジル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジン−１− イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、１，２ −ジヒドロ−又は１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、又は１，２−ジヒドロ又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルから成る群から選ばれる、前記の基は未置換であるか又は例えば４−メチル−又は４−エチル−ピペラジン−１−イルの如く例えば４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルにおいて低級アルキルにより、４−アセチル−ピペラジン−１−イルの如く例えば４−低級アルカノイル−ピペラジン−１−イルにおいて低級アルカノイルにより、又は例えば５−ヒドロキシメチルフラン−２−イルカルボニルにおいてヒドロキシ− 低級アルキルによりそしてアリルにより前記の如く置換され、好ましくはＣ₆− Ｃ₁₄アリール、例えばフェニル、ナフチル、例えば１−又は２−ナフチル又はフルオレセニル例えばフルオレセン−９−イル、アリル（未置換であるか又は例えば低級アルキル、例えばメチル、ハロ− 低級アルキル、例えばクロロ−又はブロモ−メチル、又はトリフルオロメチル、ハロゲン、例えばフッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ例えばメトキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル −低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、モノ又はジ−ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル、複素環式−低級アルキル（ここにおいて複素環式は低級アルカノイルＲ₁の置換基として定義された意味である）、特に複素環式メチル、ここにおいて複素環式は窒素原子を介して結合している、例えばピペリジノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルメチル、例えば４−メチル−又は４− エチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−低級アルカノイル−ピペラジン−１ −イルメチル、例えば４−アセチルピペラジン−１−イルメチル、モルホリノメチル又はチオモルホリノメチル、シアノおよび／又はニトロによりモノマー又は多置換され、好ましくはモノ−置換される）、特にＰ−位において前記の一つにより置換されたフェニルから選ばれ：例えば低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、メチルプロピオニル、ｎ−ペンタノイル、ピバロイル、ベレロイル又はヘプタノイル、例えばｎ−ヘプタノイル、例えばヒドロキシ−低級アルカノイル、例えばβ−ヒドロキシプロピオニル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、例えば低級アルコキシアセチル又は低級アルコキシプロピオニル、例えばメトキシアセチル又は３−メトキシプロピオニル、（低級アルコキシ−低級アルコキシ）−低級アルカノイル、例えば（２−メトキシエトキシ）アセチル、((低級アルコキシ−低級アルコキシ)−低級アルコキシ)−低級アルカノイル、例えば（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセチル、フェニル−低級アルコキシ−低級アルカノイル、例えばベンジルオキシアセチル、フェニルオキシ−低級アルコキシ−低級アルカノイル、（ここにおいて、フェニルは未置換であるか又はハロゲン例えばフッ素、塩素又は臭素によりモノ−ないしトリ−置換される）、例えば（４− クロロ−フェニルオキシ−メトキシ）−アセトキシ、低級アルカノイルオキシ− 低級アルカノイル、例えば低級アルカノイルアセチル又は低級アルカノイルオキシプロピオニル、例えばアセトキシアセチル又は３−アセトキシプロピオニル、ハロ−低級アルカノイル、例えばα−ハロアセチル、例えばα−クロロ、α−ブロモ、α−ヨード、α，α，α−トリフルオロ−又はα，α，α−トリクロロ− アセチル、又はハロプロピオニル、例えばβ−クロロ−又はβ−ブロモ−プロピオニル、カルボキシ−低級アルカノイル、例えばカルボキシアセチル又は３−カルボキシプロピオニル、低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル、例えば低級アルコキシカルボニルアセチル又は低級アルコキシカルボニルプロピオニル、例えばメトキシカルボニルアセチル、β−メトキシカルボニルプロピオニル、エトキシカルボニルアセチル、β−エトキシカルボニルプロピオニル、第三ブトキシカルボニルアセチル又はβ−第三ブトキシカルボニルプロピオニル、基低級アルカノイルおよびフェニルの各々の一方により置換された低級アルカノイル、例えば（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置の例えばα−メトキシ−α−フェニル−アセチルオキシ、カルバモイル−低級アルカノイル、例えばカルバモイルアセチル又は β−カルバモイルプロピオニル、低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル、ジ−低級アルキルカルバモイル低級アルカノイル、ヒドロキシ−カルバモイル −低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル、ジヒドロキシ−カルボキシ−低級アルカノイル、ジヒドロ−低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル、複素環式−低級アルカノイル、例えばピロリルカルボニル、例えば２−又は３−ピロリルカルボニル、フリルカルボニル、例えば２−フリルカルボニル、５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルカルボニル、チエニルカルボニル、例えば−２−チエニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、例えばプロリル、Ｎ−フェニル− 低級アルコキシカルボニルピロリジニル、例えばＮ−ベンジルオキシカルボニルプロリル、イミダゾリルカルボニル、例えば４−イミダゾリルカルボニル、イミダゾリルアセチル、例えば４−イミダゾリルアセチル、イミダゾリルプロピオニル、例えば３−（４−イミダゾリル）プロピオニル、３−（１−トリフェニルメチル−イミダゾール−４イル）プロピオニル、１−ピラゾリルアセチル、ピリジルカルボニル、例えば２−，３−又は４−ピリジルカルボニル、ピリジルアセチル、例えば２−ピリジルアセチル、ピリジルプロピオニル、例えば３−（ピリジン−２−イル）−プロピオニル、インドリルカルボニル、例えば２−，３−又は５−インドリルカルボニル、１−メチル、５−メチル、５−メトキシ、５−ベンジルオキシ−，５−クロロ−又は４，５−ジメチル−インドリル−２−カルボニル、キノリニルカルボニル、例えばキノリン−２−イルカルボニル、イソキノニルカルボニル、例えばイソキノリン−３−イルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、例えばピロリジニル−３−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、例えば２−，３−又は４−ピペリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、例えばピラジン−２−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、モルホリノアセチル、チオモルホリノアセチル、又は４−低級アルキル−１ −ピペラジジノアセチル、例えば４−メチル−ピペラジノアセチル、低級アルケノイル、例えばアシルオキシ、ビニルアセチル、クロトニル又は３−もしくは４ −ペンテノイル、低級アルキノイル、例えばプロピオロイル又は２−もしくは３−ブチノイル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルカルボニル又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルアセチル、例えばシクロプロピル−，シクロブチル−，シクロペンチル−又はシクロヘキシル−カルボニル、シクロプロピルアセチル、シクロペンチルアセチル又はシクロヘキシルアセチル、フェニル −低級アルカノイル、例えばベンゾイル、フェニルアセチル又は３−フェニルプロピオニル、（ここにおいてフェニルは未置換であるか又は低級アルキル、例えばメチル、ハロ−低級アルキル、例えばクロロ−又はブロモ−メチル、ハロゲン、例えばフッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ピペリジノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−低級アルキル−ピペラジン− １−イルメチル、例えば４−メチル−又は４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−低級アルカノイル−ピペラジン−１−イルメチル、例えば４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、モルホリノ−低級アルキル、例えばモルホリノメチル、チオモルホリリノ、シアノによりおよび／又はニトロによりモノ−又はポリ−置換されている）、例えば４−クロロ−メチル−、４−ブロモメチル− 、４−フルオロ−、４−クロロ−、４−メトキシ、４−モルホリノメチル−、４ −チオモルホリノメチル−、４−シアノ−又は４−ニトロ−ベンゾイル又は低級アルキルフェニルアセチル、例えば４−メチルフェニルアセチルである。そのカルボニル基を介して結合酸素原子に結合したカルボン酸の半エステルのアシル基の好ましいアシルＲ₁は、例えば未置換もしくは置換アルキルオキシカルボニル、特に未置換又は置換低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、エトキシ−又は第三低級アルコキシカルボニル、例えば第三ブトキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ウード−もしくは２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；アリール− 低級アルコキシカルボニル、例えばアリールメトキシ−カルボニル、（ここにおいてアリールは好ましくは６〜14個の炭素原子を有し、未置換であるか又は例えば低級アルキル、例えばメチル、ハロ−低級アルキル、例えばクロロ−又はブロモ−メチル、ハロゲン、例えばフッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルキルカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ− 低級アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、複素環式二低級アルキル（ここで複素環式は低級アルカノイルＲ₁の置換基と同じ前記の意味である）、特に複素環式メチル（ここで複素環式は環窒素原子を介して結合している）、例えばビペリジノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−低級アルキル −ピペラジン−１−イルメチル、例えば４−メチル−もしくは４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−低級アルカノイル−ピペラジン−１−イルメチル、例えば４−アセチル−ビペラジン−１−イルメチル、モルホリノメチル又はチオモルホリノメチル、シアノおよびニトロから選ばれた置換基によりモノ−又は多−置換され、好ましくはモノ−置換される、そして特にフェニル、１−又は２ −ナフチル、フルオレニル、又は低級アルキル、例えばメチル又は第三ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ又は第三ブトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素おおびニトロから選ばれた置換基によりモノ−又は多−置換されているフェニルである）、例えばフェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばジフェニルメトキシカルボニル、ジ−（４−メトキシフェニル）−メトキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えば９−フルオレニルメトキシカルボニル；又は複素環式低級アルコキシカルボニル（ここにおいて複素環式は低級アルカノイルＲ₁の置換基と同じ前記した意味である）、例えばフラン−２−イルメトキシカルボニル又はピリジン−２−，−３−もしくは−４−イルメトキシカルボニルである。カルボン酸の半エステルのアシル基Ｒ₁の定義に含まれる定義は、以前および以後で言及される式Ｉの化合物の定義から好ましく省略され得る。アシルＲ₁として好ましいＮ−置換アミノカルボニル基は、未置換もしくは置換低級アルキル（ここにおいて低級アルキルの置換基は置換低級アルカノイルＲ₁ に対して前記の置換基から選ばれそしてそこで定義した数で存在することができ、好ましくはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、フェニル低級アルカノイルオキシ、例えばベンゾイルオキシ又はフェニルアセチルオキシ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級ナフチルから選ばれる置換基であり、これらの各々の未置換であるか又は例えば低級アルキル、例えばメチル、ハロ−低級アルキル、例えばクロロ−もしくはブロモ−メチル、ハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル− 低級アルコキシカルボニル、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノおよびニトロによりモノ−又は多−置換、好ましくはモノ−置換されている、特に前記の一つによりｐ−位で置換されたフェニルである）；特に未置換低級アルキル、例えばメチル又はエチルから；およびアリールから互いに独立に選ばれた１個又は２個の置換基を窒素原子に有し；そして前記アリールは好ましくは６〜14個の炭素原子を有しそして未置換であるか又は低級アルキル、例えばメチル、ハロ−低級アルキル、例えばクロロ−又はブロモ−メチル、ハロゲン、例えばフッ素又はヨウ素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばクロロ−又はブロモ−メチル、ハロゲン、例えばフッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノおよびニトロから選ばれる置換基によりモノ−又は多−置換され、好ましくはモノ −置換される、カルバモイル基の窒素原子は１個のアリール基を有する；特にＮ −置換カルバミン酸のアシル基Ｒ₁は、モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルボニル、例えばＮ−メチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−又はＮ，Ｎ− ジエチル−アミノカルボニル又はフェニル−低級アルキルアミノカルボニルであり、ここにおいてフェニルは未置換であるか又は低級アルキル、例えばメチル、ハロ−低級アルキル、例えばクロロ−もしくはブロモ−メチル又はトリフルオロメチル、ハロゲン、例えばフッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、カルボキシおよびシアノから選ばれる１個以上の置換基により置換され、特にこれらの置換基の１個により置換され、例えばｐ−位において、例えばＮ−ベンジル−、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−、Ｎ−（４−クロロベンジル）−、Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−又はＮ−（４−シアノベンジル）−アミノカルボニルにおいて置換される；特に好ましいものは、１個のみの基により窒素原子上で置換されたアミノカルボニル、例えばＮ−低級アルキルアミノカルボニル、例えばＮ−メチル− 又はＮ−エチル−アミノカルボニル、又はフェニル−低級アルキルアミノカルボニルに与えられ、ここにおいてフェニルは未置換であるか又は低級アルキル、例えばメチル、ハロ−低級アルキル、例えばクロロ−又はブロモ−メチル又はトリフルオロメチル、ハロゲン、例えばフッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、カルボキシおよびシアノにより置換され、好ましくは互いに独立に選ばれたこれらの置換基の内３個までにより置換され、特にこれらの置換基の内の１個により置換され、例えばｐ−位において、例えばＮ−ベンジル− 、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−、Ｎ−（４−クロロベンジル）−、Ｎ−（４ −トリフルオロメチルベンジル）−又はＮ−（４−シアノベンジル）−アミノカルボニルにおいて置換される。Ｎ−置換カルバミン酸のアシル基Ｒ₁の定義に含まれる定義および基アミノカルボニルＲ₁は、好ましくは以前および以降で言及した式Ｉの化合物の定義から好ましく省略され得る。アシルＲ₁として、結合酸素原子にそのカルボニル基を介して結合した未置換又は置換アミノ酸は、それぞれα−，β−，γ−又はδ−アミノ酸の、特に例えばタンパク質中に通常生じるＬ−配置を有する天然α−アミノ酸、すなわち不自然なＤ−配置を有するそのようなアミノ酸のエピマーの、又はそのＤ，Ｌ−異性体の混合物、又はそのようなアミノ酸の類似体の、（例えばここにおいてアミノ酸側鎖は１個又は２個のメチレン基により延長又は短縮されており、ここにおいてアミノ基はβ−，γ−又はδ−位置にありおよび／又はここにおいてメチル基は置換芳香族アミノ酸の水素により置換されここにおいて芳香族基は例えば置換フェニルアラニン又はフェニルグリシンの６〜14個の炭素原子を有しここにおいてフェニル置換基は低級アルキル、例えばメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ又はピバロイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、例えば第三ブトキシカルボニルアミノ、アリールメトキシカルボニルアミノ（ここにおいてアリールは好ましくは６〜14個の炭素原子を有する）、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ又は９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、カルボキシおよびニトロか選ばれそして１度以上生じる）、ベンゾ−縮合フェニルアニリン又はフェニルグリシンの、例えばα−ナフチルアラニンの、又は水素化フェニルアラニン又はフェニルグリシン、例えばシクロヘキシルアラニン又はシクロヘキシルグリシンのＲ₁ （関係するアミノ酸のカルボキシ基におけるヒドロキシ基の代わりに）に結合する酸素原子にそれらのカルボキシ基のカルボニルを介して結合した、アミノ酸残基（アミノアシル）により好ましく形成される。カルボン酸のアシル基として既に言及したアミノ酸残基プロリル(プロリンから、(H-Pro-OH))およびそこで言及したその誘導体は又言及したアミノ酸残基にも属するが、しかし定義の重複をさけるためそれらはもしそれらを他に定義しない限りアミノ酸残基の定義内にここでは含まれない。これらのアミノ酸残基は、未置換もしくは置換アルカン酸、アルケン酸又はアルキン酸のアシル基として；アミノカルボニル基、Ｎ−置換アミノカルボニル基として又は結合酸素原子にそのカルボニル基を介して結合したカルボン酸の半エステルのアシル基としてＲ₁一定義において先に定義した基の一つにより、又はＲ₆に対し以下に定義される如き未置換又は置換低級アルキルにより遊離アミノ又はヒドロキシ官能で置換され得る。特に好ましいものは、結合酸素原子にそのカルボキシ基のカルボニルを介して結合した残基に与えられそしてグリシン（H-Gly-OH）、アラニン（H-Ala-OH）、２−アミノ酪酸、３−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、３−アミノペンタン酸、４ −アミノペンタン酸、５−アミノペンタン酸、３−アミノヘキサン酸、４−アミノヘキサン酸又は５−アミノヘキサン酸、バリン（H-Val-OH）、ノルバリン（α −アミノ吉草酸）、ロイシン（H-Leu-OH）、イソロイシン（H-Ile-OH）、ノルロイシン（α−アミノヘキサン酸、H-Nle-OH）、セリン（H-Ser-OH）、ホモセリン（α−アミノ−ｒ−ヒドロキシ酪酸）、トレオニン（H-Thr-OH）、メチオニン（ H-Met-OH）、システイン（H-Cys-OH）、トランス−３−およびトランス−４−ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン（H-Phe-OH）、チロシン（H-Tyr-OH）、４ −アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、β−フェニルセリン（β−ヒドロキシフェニルアラニン）、フェニルグリシン、α−ナフチルアミン（H-Nal-OH）、シクロヘキシルアラニン（H- Cha-OH）、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン（H-Trp-OH）、アスパラギン酸（H-Asp-OH）、アスパラギン（H-Asn-OH）、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸（H-Glu-OH）、グルタミン（H-Glu-OH）、ヒスチジン（H-His-OH）、アルギニン（H-Arg-OH）、リシン（H-Lys-OH）、δ−ヒドロキシリシン、オルニチン（α，δ−ジアミノ吉草酸）、３−アミノプロパン酸、α ，γ−ジアミノ酪酸およびα，β−ジアミノプロビン酸から選ばれるアミノ酸のカルボキシ基（−COOH）中のOH基を除去することによって得られる残基に対し与えられ、特に好ましくはアラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、３−アミノ−プロピオン酸、２−アミノ酪酸、３−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、３−アミノペンタン酸、４−アミノペンタン酸、５−アミノペンタン酸、３ −アミノヘキサン酸、４−アミノヘキサン酸又は５−アミノヘキサン酸およびイソロイシンから選ばれる脂肪族アミノ酸の残基、又はグリシン、アスパラギン、グルタミン、メチオニン、リシン、ヒスチジンおよびフェニルアラニンから選ばれる残基に対して与えられ、ここにおいて（例えばグリシンの場合において、不斉炭素原子が存在しない場合を除く）言及したアミノ酸の各々はＤ−，Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−形、好ましくはＬ−形であってよく、そしてアミノ基は未置換であるか又は例えば低級アルキル、例えばメチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチル、イミダゾリル−４−メチル、ピリジル−低級アルキル、例えば２−，３−又は４− ピリジルメチルによりおよび／又はフェニル−低級アルキル、例えばベンジルによりモノ−又はジ−Ｎ−アルキル化され、および／又は例えば未置換もしくは置換低級アルカノイル、例えば低級アルカノイルオキシＲ₁に対して先に定義したものにより、特にアセチル、プロピオニル又はピバロイル、アリール−低級アルカノイル、例えばフェニル−低級アルカノイル、例えばベンゾイル又はフェニルアセチルにより、低級アルコキシカルボニル、例えば第三ブトキシカルボニルにより又はアリール−低級アルコキシカルボニル、例えばフェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニルによりＮ−アシル化される。最後に言及した基の内で好ましいものは、アミノアセチル（グリシル）、Ｎ− 低級アルキルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノアセチル、Ｎ− 低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノアセチル、Ｎ−低級アルキル −Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノアセチルおよびＮ−フェニル−低級アルコキシカルボニル−Ｎ−低級アルキルアミノアセチル、例えばＮ−メチルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノアセチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチリル又はＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル、Ｎ−イミダゾリルメチル−Ｎ−低級アルキルアミノアセチル、例えばＮ−（イミダゾール−４−イル−メチル）−Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ −メチル−Ｎ−〔（２−，３−又は４−）ピリジルメチル〕−アミノアセチル、例えばＮ−メチル−Ｎ−３−ピリジルメチルアミノアセチル、Ｎ−メチル−Ｎ− 第三ブトキシカルボニルアミノアセチル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ− 低級アルキルアミノアセチル、例えばＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノアセチル、ヒスチジル、グルタミルおよびアスパラギルから選ばれた未置換もしくは置換アミノ酸のアシル基Ｒ₁に対して与えられ、ここにおいてアミノ酸残基（例えばGlyの場合における不斉炭素原子が存在しない場合を除く）は、好ましくは（Ｌ）−形又は（Ｄ）−もしくは（Ｄ，Ｌ）−形である。式Ｉの化合物の全ての定義において、Ｒ₁は好ましくは水素である。例えば基Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆および／又はＲ₇の未置換又は置換アルキルは、１〜20個、好ましくは10個までの炭素原子を有するアルキル基と意味し、分枝しているか又は未分枝でありそして、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル又はｎ−デシルである。低級アルキルは、好ましくは例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三ペンチル、ｎ− ヘキシル、イソヘキシル、又はｎ−ヘプチル（これら未置換又は置換されている）である。置換低級アルキルの置換基として、好ましくは４個までの、特に（３回まで置換基として存在してもよいハロゲンの場合を除く）下記の２個までの置換基、特に１個の置換基が存在し（３回まで置換基として存在してもよいハロゲンの場合を除く）、置換基は特にシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、トリシクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、置換アミノ、３個までのハロゲン原子、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、スルホニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、置換カルバモイル、Ｎ−複素環式 −低級アルキル−カルバモイル又はＮ−低級アルキル−Ｎ−複素環式−低級アルキルカルバモイル、オキソおよびシアノから選ばれる；前記シクロアルキルは、特にシクロアルキル−低級アルキル（ここにおいて低級アルキルは先に定義した意味である）において３〜７個の炭素原子を好ましく有し、例えばシクロアルキルメチル、例えば合計４〜８個の炭素原子を有し、例えばシクロプロピル−、シクロブロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル− 又はシクロヘキシル−低級アルキル、例えば−メチル又は−２−エチルであり、前記シクロアルケニルは特にシクロアルケニル低級アルキル（ここにおいて低級アルキルは先に定義した意味である）において３〜７個の炭素原子を好ましく有し、例えばシクロアルケニルメチル、例えば４〜８個の炭素原子を有し、例えば１−シクロヘキセニルメチル、１，４−シクロヘキサジエニルメチル又は１−シクロヘキセニル−１−又は−２−エチル又は１，４ −シクロヘキサジエニル−１−又は−２−エチルであり、前記ジシクロアルキルは、特にビシクロアルキル−低級アルキルにおいて好ましくは５〜10個の炭素原子を含有し、例えば８〜11個の炭素原子を有する例えばビシクロアルキルメチル、例えばデカヒドロナフチル−２−メチル、ビシクロヘキシル−、ビシクロヘプチル−、ビシクロオクチル−、ビシクロノニル−又はビシクロデシル−２−エチル又は−３−プロピルであり、前記ビシクロアルケニルは特にジシクロアルケニルメチルにおいて、好ましくは８〜12個の炭素原子を有し、例えば５−ノルボルネン−２−イルメチル又はビシクロ〔２．２．２．〕オクテン−２−イルメチルであり、前記トリシクロアルキルは特にトリシクロアルキル−低級アルキルにおいて例えば８〜10個の炭素原子を有し、例えばトリシクロアルキルメチル、例えば８〜 11個の炭素原子を有し、例えば１−又は２−アダマンチルメチルであり、アリールは例えばフェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフトリル又はフルオレニルにおいて好ましくは６〜14 環炭素を有しそして未置換であるか又は特に１個以上、特に３個まで、より特に１個の基低級アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピル、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンゾイル、（ここにおいてフェニル基はそれ自身未置換であるか又は例えばハロゲン、例えば塩素又はフッ素、ヒドロキシにより又は低級アルコキシ、例えばメトキにより置換され得る）、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばピバロイルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば第三ブトキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフレオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシ−ホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ− 又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロおよび／又はシアノにより置換され、特にアリール−低級アルキルにおいて未置換であるか又は前記の如く置換され、ここにおいてフェニルは例えばジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニル−低級アルキル、例えばジフェニル−、ジベンジル−又はトリフェニル−エチルにおいて１回又は３回まで存在しそしてここにおいて低級アルキルは未置換であるか、又は例えばカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、第二ブトキシ−、第三ブトキシ−、ｎ−ペンチルオキシ−、イソペンチルオキシ−、ネオペンチルオキシ−、第三ペンチルオキシ−、ｎ−ヘキシルオキシー、イソヘキシルオキシ−もしくはｎ−ヘプチルオキシ−カルボニル、アリール−低級アルコキシカルボニル（ここにおいてアリールは６〜12個の炭素原子を有する）、例えばベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ− ブチル、イソブチル、第二ブチル又は第三ブチルにより窒素原子上で置換されたカルバモイル、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−（ｎ−ブチル）カルバモイル又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルにおいて前記の如く置換され、カルボキシ −低級アルキル又は低級アルコキシカルボニル−低級アルキルから、例えばカルボキシメチルカルバモイル（グリシニルカルボニル）の形で又は第三ブトキシカルボニルメチルカルバモイルの形で、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、例えば２−ジメチルアミノエチルから、ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルから、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば２−（２，２−ジメトキシエチル）からおよび／又はシアノにより置換され、そして未置換であるか枝分れしており、特にフェニル−低級アルキル、例えばベンジル、２−フェニルエチル又は３−フェニルプロピルから選ばれ、ここにおいてフェニル環は未置換であるか又は例えば低級アルキル、例えばメチル、フェニル、ハロゲン、例えばフッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシにより、および／又はニトロによりモノ−又は多−置換され、例えば４−クロロ−、４−メトキシ−又は４−ニトロベンジル、ナフチルメチル、例えばα−又はβ−ナフチルメチル、インデニルメチル、例えば１−，２−又は３−インデニルメチル、インダニルメチル、例えば１−又は２−インダニルメチル、フェナントレニルメチル、例えば９−フェナントレニルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルエチル、低級アルキルフェニルエチル、例えば４−メチルフェニル−２−エチル、低級アルコキシフェニルエチル、例えば４−メトキシフェニル−２−エチル、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−プロピル、２，２−ジフェニルエチル、２，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−エチル、２，２，２−トリフェニルエチル、２，２−ジベンジルエチル又は３−α−又は３−β−ナフチルプロピル、およびフェニル−低級アルキル（ここにおいて低級アルキル基はカルバモイルによって置換されている）、例えば２−カルバモイル −３−フェニルプロピル、例えば２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピル、３−α−ナフチル−２−カルバモイル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−第三ブチルカルバモイル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル−プロピル、３−α−ナフチル−２−（カルバキシ−又は第三ブトキジ−カルボニル）メチルカルバモイル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（３ −ヒドロキシ−２−プロピル）−カルバモイル−プロピル、３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（２，２−ジメトキシエチル）−カルバモイルプロピル、および３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−（５−アミノ−５−カルボキシペンチル）−カルバモイルプロピル、特にフェニル−低級アルキル、例えばフェニルエチル又はフェニル−低級アルキル（ここにおいて低級アルキル基はカルバモイルに対して置換される）、例えば２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピルであり、前記複素環式（これは３〜10個の環原子を有する好ましくは単環系又は二重環系である）は、炭素原子又は特に窒素原子を介して結合しており、そして酸素、窒素、イオウおよび１個又は２個の炭素原子に結合したイオウから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、ここにおいて前記環系は追加的に１個又は２個のフェニル又はナフチル基と縮合することができ、ここにおいて、ナフチルは２つのサイド(sides)を介して縮合されることもでき、又は１個又は２個のシクロアルキル基と縮合することができ、ここにおいてシクロアルキルは好ましくは５〜７環原子を有し；そして未置換であるか又は部分的にもしくは完全に飽和されることができ、例えばチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンヅイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、３，１−ベンゾフラニル、シクロヘキサ〔ｂ〕ピロリル、シクロヘキサ〔ｂ〕ピリジル、シクロヘキサ〔ｂ〕ピラジニル、シクロヘキサ〔ｂ〕ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、４，５，６，７−テトラ−ヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、ここにおいて複素環式（例えば最後に述べた基の一つ）は未置換であるか又は低級アルキル、例えばメチル、フェニル、１−又は２− ナフチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチル、低級アルコキシ−低級アルキル、例えばメトキシメチル又は２−メトキシエチル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えばアセチルオキシメチル、フェニル−又はナフチル− 低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、例えばベンゾイルオキシ−、フェニルアセチルオキシ−又は１−又は２−ナフトイルオキシ−メチル、２−エチル又は −２−（２，２−ジメチルエチル）、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば第三ブトキシカルボニルオキシ−低級アルキル、フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば２−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル、アミノ−低級アルキル、例えばアミノメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチル−、エチル−又は第三ブチル−アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチル−又はジエチル−アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、イソプロポキシ −、第二ブトキシ−又は第三ブトキシ−カルボニル、フェニル又はナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素、低級アルカノイル、例えばアセチル又はピバロイル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル、又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ヒドロキシ−又はカルボキシ−低級アルキルカルバモイル、例えばヒドロキシ−又はカルボキシ−メチルカルバモイル又はヒドロキシ−又はカルボキシエチルカルバモイルから互いに独立に選ばれた基によりモノ −ないしトリ−置換され、好ましくはモノ−置換される；特に複素環式−低級アルキル（ここにおいて低級アルキルは未置換であるか又はアリール−低級アルキルのもとで先に定義された置換基の一つによりアリール−低級アルキルから独立して置換される）において未置換であるか又は前記の如く置換され得る；ここにおいて複素環式−低級アルキルはピロールメチル、例えば２−又は３−ピロールメチル、チエニルメチル、例えば２−チエニルメチル、フリルメチル、例えば２ −フリルメチル、インドリルメチル、例えば２−，３−又は５−インドリルメチル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル−２−メチル、キノリル−低級アルキル、例えばキノリルメチル、例えば２−，３−又は４−キノリルメチル、イソキノリルメチル、例えば１−，３−又は４−イソキノリルメチル、ピペリジル −低級アルキル、例えばピペリジルメチル、例えばピペリジノメチル又は２−，３−又は４−ピペリジルメチル、ピペラジニル−低級アルキル、例えばピペラジノメチル、例えばピペラジン−１−イル −メチル、モルホリニル−低級アルキル、例えばモルホリノ−低級アルキル、例えばモルホリノメチル、チオモルホリニル−低級アルキル、例えばチオモルホリノ−低級アルキル、例えばチオモルホリノメチル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニルメチル、例えばＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノメチル、１，２，３，４ −テトラヒドロキノリニルメチル、例えば１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル−２−，−３−又は−４−メチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルメチル、例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−１−，−３− 又は４−メチル、テトラゾリル−低級アルキル、例えば３−（テトラゾール−１ −イル）−プロピルおよびピリジル−低級アルキル、例えばピリジル−メチル、例えば２−，３−又は４−ピリジルメチル、又はピリジルエチル、例えば２−，３−又は４−ピリジルエチルから特に選ばれ、モルホリノメチル、チオモルホリノメチル、キノリン−２−イル−メチル、３−（テトラゾール−１−イル）−プロピル、２−ピリジルメチルおよび２−又は３−ピリジルエチルからより特に選ばれる、前記ヒドロキシは特にヒドロキシ−低級アルキル例えば３−ヒドロキシプロピル又は２−ヒドロキシ−３−メチルペンチルにおけるヒドロキシである、前記ヒドロキシ−低級アルコキシは特にヒドロキシ−低級アルキル例えば３− ヒドロキシ−ｎ−プロポキシメチルにおけるヒドロキシ−低級アルコキシであり、前記低級アルコキシは特に低級アルコキシ−低級アルキル、例えば低級アルコキシエチル又は低級アルコキシプロピル、例えば２− メトキシエチル、２−エトキシエチル又は３−メトキシプロピルにおける低級アルコキシであり、前記低級アルコキシ−低級アルコキシは特に低級アルコキシ−低級アルキル例えば２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル又は２−メトキシメトキシ−３−メチル−ペンチルにおける低級アルコキシ−低級アルコキシであり、前記低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシは、特に低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル例えば２−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ〕−エチルにおける低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシであり、前記低級アルカノイルオキシは特に低級アルカノイルオキシ−低級アルキル（ここで低級アルカノイルオキシは例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシである）例えば２−アセトキシエチル又は３−アセトキシプロピルにおける低級アルカノイルオキシである、前記アミノは例えばアミノ−低級アルキル、例えば５−アミノペンチルにおけるアミノである、前記低級アルカノイルアミノは特に低級アルカノイルアミノ−低級アルキル例えば５−ピバロイルアミノ−ペンタノイルにおける低級アルカノイルアミノである、前記アルコキシカルボニルアミノは特に低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、例えば５−（第三ブトキシカルボニルアミノ）−ペンチルにおけるアルコキシカルボニルアミノである、前記フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノは、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキル、例えば５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル又は６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシルにおけるフェニル低級アルコキシカルボニルアミノである、前記置換アミノは複素環式−低級アルカノイル（ここにおいて複素環式は置換低級アルキルの置換基として先に定義した意味である）によりアミノ窒素原子上で置換された置換アミノであり、独立にそこで言及されている基、特にＮ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルにより、特に複素環式−低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、例えばＮ−モルホリノ−又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、例えばＮ−モルホリノ一又はＮ−チオモルホリノ−カルボニルアミノ−メチル又は−２−エチルにおいてアミノ窒素上で置換されたアミノである、好ましくは前記ハロゲン原子は、特に３個までのハロゲン原子を含有するハロ −低級アルキル、例えば２−ハロエチル、例えば２−フルオロ−、２−クロロ− 、２−ブロモ−、２−ヨード、２，２，２−トリフルオロ−又は２，２，２−トリクロロ−エチル、又はハロプロピル、例えば３−クロロ−又は３−ブロモ−プロピルにおいて３個のまでのハロゲン原子を有する、前記カルボキシは特にカルボキシ−低級アルキル、例えば２−カルボキシエチル又はβ−カルボキシプロピルにおけるカルボキシである、前記低級アルコキシカルボニルは、特に低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば低級アルコキシカルボニルエチル又は低級アルコキシカルボニルプロピル、例えば２−メトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、２−エトキシカルボニルエチル、３−エトキシカルボニルプロピル又は３− 第三ブトキシカルボニルプロピルにおける低級アルコキシカルボニルである。前記スルホニルは特にスルホニル−低級アルキル、例えば３−スルホニルプロピルにおけるスルホニルである、前記カルバモイルは、特にカルバモイル−低級アルキル、例えば２−カルバモイルエチル又は３−カルバモイルプロピルにおけるカルバモイルである、前記アルキルカルバモイルは、特に低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、例えば低級アルキルカルバモイルエチル又はメチルカルバモイル−低級アルキル、例えば２−メチルカルバモイルエチルにおけるアルキルカルバモイルである、前記ジ低級アルキルカルバモイルは、特にジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、例えばジ−低級アルキルカルバモイルエチル又はジメチルカルバモイル−低級アルキル、例えば２−ジメチルカルバモイルエチルにおける低級アルキルカルバモイルであり、置換カルバモイルは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびペンタメチレンから選ばれた基により窒素原子上で置換されたカルバモイルであり、ここにおいて炭素原子は特に対応するＮ−置換カルバモイル−低級アルキルにおいて窒素、酸素、イオウ又は酸素によりモノ−もしくはジ−置換されたイオウにより置換されることができ、またそのように形成される基は、例えばピペリジノ− 、ピラジン−１−イル−、ピペラジン−１−イル−、ピリミジン−１−イル−、ピリダジン−１−イル−、モルホリノ−、チオモルホリノ−又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−カルボニル−低級アルキルの形で、例えば２−モルホリノカルボニル−エチル、３−（モルホリノカルボニル）−プロピル又は（モルホリノカルボニル）−２−イソブチル−プロピルにおいて完全に又は部分的に飽和される、前記Ｎ−複素環式−低級アルキル−カルバモイル又はＮ−低級アルキル−Ｎ− 複素環式−低級アルキルカルバモイルは、特にＮ−複素環式低級アルキル−カルバモイル−低級アルキル又はＮ−低級アルキル−Ｎ− 複素環式−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルにおける前記カルバモイルであり、ここにおいて複素環式は好ましくはピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリルおよびイソキノリルから選ばれ、これらの各々は完全に又は部分的に飽和され、そしてモルホリノおよびチオモルホリニルから選ばれ、例えば２−（Ｎ−メチル−２−（Ｎ−２−ピリジルメチル）−カルバモイル）エチル、２−（Ｎ−モルホリノ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルキル、例えば２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイル −３−メチル−ブチル又は２−（Ｎ−（ピリジル−低級アルキル）カルバモイル）−低級アルキル、例えば（２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルバモイル）−３−メチル）−ブチルにおける前記カルバモイルである、前記オキソはアルキル基の１−位内に存在せず、特に２−オキソ−低級アルキル、例えば２−アセチルエチル又は２−プロピオニルエチルにおけるオキソである、そして前記シアノは特にシアノ−低級アルキル、例えば２−シアノエチル、２−もしくは３−シアノプロピル又は２−，３−又は４−シアノブチルにおけるシアノである。特に好ましくは、未置換もしくは置換アルキルＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆ およびＲ₇は互いに独立に低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又は第三ブチル、シクロアルキル−低級アルキル（ここにおいてシクロアルキルは例えば３〜７個の炭素原子を有する）、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、低級アルキル（これは未置換であるか又は、例えばイソブロピル、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ −低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素、ニトロによりおよび／又はシアノによりモノ−ないしトリ−置換され、そして好ましくは末端に、低級アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又は第三ブチルに結合している）、例えばシクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、ジクロヘキシル−又はシクロヘプチル−低級アルキル、例えば−メチル又は−エチル、特に好ましくはシクロプロピル−低級アルキル、例えばシクロプロピルメチル、又はシクロヘキシル−低級アルキル、例えばシクロヘキシルメチル、およびアリール−低級アルキル（ここにおいてアリールは例えば、低級アルキルＲ₁ ，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆およびＲ₇の置換基としてのアリールと同様に独立に定義される）、例えばフェニル−低級アルキル、例えばベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、ナフチル−低級アルキル、例えば１−又は２− ナフチルメチル、フルオロフェニル−低級アルキル、例えば４−フルオロベンジル、シアノフェニル−低級アルキル、例えば４−シアノベンジル、低級アルコキシフェニル−低級アルキル、例えば４−低級アルコキシベンジル、例えば４−メトキシ−又は４−イソブトキシ−ベンジル、４−トリフルオロ−、４−ヒドロキシ−又は４−フェニル−低級アルコキシ−、例えば４−ベンジルオキシ−又は４ −ヒドロキシ−フェニルメチル、特に好ましくは４−フルオロベンジル、４−シアノベンジル、４−メトキシベンジル又はフェニル−低級アルキル（特に最後に定義した如き）から互いに独立に選ばれる。Ｒ₇はシアノであってもよい。未置換アルキルＲ₆およびＲ₇として、未置換低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又は第三ブチルが特に好ましい。アルケニルＲ₂，Ｒ₃，Ｒ₄および／又はＲ₇は、３〜10個の炭素原子を有しそして二重結合なしで炭素原子を介して結合している特にアルケニルであり、特に低級アルケニル、例えばアリルである。アルキルオキシＲ₇は、好ましくは10個までの炭素原子を有しそして特に低級アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシである。アリールオキシは、置換されたアルキルＲ₂の置換基として先に定義された如き、好ましくはアリール基を含有し、特にフェニル又はナフチル基（これはそこで示される如く置換されているか又は未置換である、例えばフルオロ−、低級アルコキシ−、例えばメトキシ−又はイソブトキシ−、又はシアノ−フェニル又はフェニルである）を含有する。式Ｉの化合物の塩は、（塩基性基が式Ｉの化合物中に存在する場合）特に酸付加塩、（酸性基が式Ｉの化合物中に存在する場合）塩基との塩であり、又は幾つかの塩形成基が存在する場合、混合塩又は内部塩であってよい。塩は、特に式Ｉの化合物の医薬として許容し得る非毒性塩である。そのような塩は、酸性基、例えばカルボキシ又はスルホ基を有するか、又は１個もしくは２個のヒドロキシ基により置換されたホスホリル基を有する式Ｉの化合物から形成されそして、例えば適当な塩基とのその塩、例えば元素周期律表の群Ｉａ，Ｉｂ，IIａおよびIIｂの金属から由来する非毒性金属塩、特に適当なアルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、又はカリウム塩、又はアルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム又はカルシウム塩、および亜鉛塩又はアンモニウム塩、並びに有機アミン、例えば未置換もしくはヒドロキシ−置換モノ−、ジ−又はトリ−アルキルアミン、特にモノ−、ジ−又はトリ−低級アルキルアミンと共に、又は四級アンモニウム化合物と共に、例えばＮ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン、例えばモノ−、ビス−又はトリス（２−ヒドロキシエチル）−アミン、２−ヒドロキシ−第三ブチルアミン又はトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又はトリス（２−ヒドロキシエチル）−アミン又はトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン又は四級アンモニウム塩と共に形成されるこれらの塩である。塩基性基、例えばアミノ基を有する式Ｉの化合物は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、硫酸又はリン酸と共に、又は有機カルボン酸、スルホ酸又はホスホ酸又はＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロマレイン酸、メチルマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコール酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸（em bonic acid）、ニコチン酸又はイソニコチン酸、および又アミノ酸、例えば前記のα−アミノ酸、特にグルタミン酸およびアスパラギン酸と共に、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−又は３ −ホスホグリセレート、グルコース−６−ホスフェート、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（サイクラメートの形成と共に）と共に又は他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸と共に酸付加塩を形成できる。酸性および塩基性基を有する式Ｉの化合物は又分子内塩を形成できる。単離および精製の目的に対し、医薬として許容し得ない塩、例えばバクロレート又はピクラートを使用することもできる。ただ、通常用いられる非毒性である医薬として許容できる塩は治療的に使用できそして従って好ましい。式Ｉの化合物は、価値ある薬理特性を有する。該化合物はAIDSの病原体としてみなされる特にHIV−１およびHIV−２に対し抗−レトロウィルス活性を示す。式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素を除いて前記の意味を有する）の化合物は、温血動物において、すなわちヒト又は動物生物体において、内在エステラーゼ又は非−ペプチド−特異的ペプチダーゼにより式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素である）の化合物に変換される。式Ｉの最後に言及した化合物は、レトロウィルスアスパルテートプロテアーゼの阻害剤、特にHIV−１又はHIV−２のアスパルテートプロテアーゼの阻害剤でありそして従ってレトロウィルス疾患、例えばAIDS又はその前駆体（例えば ARDS）の治療に適している。概して、式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素を除いて前記の意味を有する）の化合物は、特に有利な薬力学的性質、例えば式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素である）の化合物よりも例えばより高い生物適合性（特に経口投与した場合）およびそれとは異なる種類の薬力学的性質を有する。式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素である）の化合物のHIV−プロテアーゼのタンパク質分解活性に関する阻害作用は、例えばＡ．Ｄ．リチャード等、J．B iol．Chem.265 (14)，7733-7736(1990)により記載された方法に準じて実証できる。(Ｓ．ビリッチ等、J．Biol．Chem.263 (34)，17905-17905(1990)に従って製造された)HIV−１−プロテアーゼの作用の阻害は、イコサペプチドRRSNQVSQNYPI VQNIQGRR(HIV−１プロテアーゼの人工基質、公知の方法に従ったペプチド合成により製造、注Ｊ．シュナイダー等、Cell 54，363-368(1988))の存在下で測定され、該イコサペプチドは基質としてギャグー前駆体タンパク質の開裂部位の一つの類似体を含有ずる（HIV−プロテアーゼの天然基質）。基質およびその開裂生成物は高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により分析される。試験すべき活性成分をジメチルスルホキシドに溶解する。酵素試験は、20mMの β−モルホリノエタンスルホン酸(MES)−緩衝液(pH6.0)に溶解した阻害剤の適当な希釈液を試験混合物に添加することにより行なわれ、該試験混合物は20mMのME S緩衝液（pH6.0）に溶解した前記イコサペプチド(122μＭ)を含んでなる。100μ ｌを試験バッチ当たり用いる。反応は、10μｌのHIV−１−プロテアーゼ溶液を添加することにより開始しそして10μｌの0.3Ｍ HClO₄を加えることにより37℃ で１時間インキュベーション後に停止する。10000×ｇで５分間サンプルを遠心後、20μｌの上澄みを125×4.6mmの(商標)Nucleosil C18−５μHPLCカラム(Mach erey および Nagel されるシリカゲル基準）に適用する。未開裂イコサペプチドおよびまたその開裂生成物は、次のグレージテントを用いてカラムから溶出される：100％溶離液１−＞50％溶離液１＋50％溶離液２(溶離液１：10％アセトニトリル、90％ H₂O、0.1％三フッ化酢酸(TFA);溶離液２：7 5％アセトニトリル、25 ％H₂O、0.08％TFA)15分間、流速１ml／分。溶出されたペブチド断片の容量は、2 15nmで開裂生成物のピーク高さを測定することによって行なわれる。化合物は、10^-5〜10^-9Ｍの範囲内に阻害活性を示す。約５×10^-5〜10^-9ＭのIC₅₀ 値（IC₅₀＝阻害剤なしの対照と比較してHIV−１−プロテアーゼの活性を50％だけ減少される濃度）が、好ましくは得られる。別の試験において、次の内容が実証できる；すなわち式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素である）の化合物はそのような感染からHIVにより通常感染する細胞を保護するか又は少なくともそのような感染を遅延する。その試験において、ヒトＴ−細胞白血病細胞系MT−２（Science 229，563(1985))(これは、HIVの細胞変性効果に極めて感受性である、と言うのはそれはHIV−１（ウィルス原因白血病の連続的生産者である）が用いられる。MT−２細胞は、10％の熱不活性胎治子斗血清、ダルタミンおよび標準抗体を加えたRPMI1640培地（ギブコ、スコットランド；RPMI はグルタミンなしでアミノ酸の混合物を含む）中で増殖せしめられる。全ての場合において細胞はマイコプラスマを有しない。ウィルスHIV−１(株LAV)は、Ａ.3 01細胞(NIH，Bethesda，USA)中で増殖され、細胞系がHIV−１を増殖するために用いられそしてCEM細胞系からから由来する。ウィルス調製品の力価は、逆トランスクリプターゼに対する試験（下記参照）による測定に従って２×10⁷ IU／ml である。試験化合物の感染−阻害活性を測定するために、培地中50μｌの各試験化合物および培地中100μｌのHIV−１（800TCID／ml，TCID50＝組織培養伝染性用量＝M T−２細胞の50％を伝染する用量）を、96−ウェルマイクロタイタープレート内で50μｌの培地中10×10⁴個の指数関数的に増殖するMT−２細胞に加える。４日間インキュベーション後、10μｌの上澄みのサンプルを各ウェルから採取し逆トランスクリプターゼの活性を測定する。レトロウィルス−特異的酵素逆トランスクリプターゼの力価は、ウィルス力価に対して測定可能な変数として用いられる。その目的のために、サンプルを更に96−ウェルマイクロタイタープレートに移しそして測定が行なわれるまで−20℃で保存する。測定を行なうとき、ウェル当たり30μｌの逆トランスクリプターゼカクテルを加える。逆トランスクリプターゼカクテルは 50mMのトリス(α，α，α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ultra P ur，Merck，ドイツ)pH7.8；75mMのKCl，２mMのジチオトレイトール、５mMのMgCl₂ ；0.05％のNonidet P-40（洗剤；シグマ、スイス）を含む。混合物を0.45μ Ac rodisc フイルター(Gelman Sciences社、Ann Arbor，米国)で濾過しそして−20 ℃で保存する。0.1％（ｖ／ｖ）の〔α−³²Ｐ〕αTTPを試験前溶液のアリコートに加え10μCi／mlの最終放射能を得る。混合後、プレートを37℃で２時間インキュベートする。５μｌの反応混合物を DE81ペパー（ワットマン、ウェル当たり１個のフィルター）に移す。乾燥フィルターを300mMのNaCl／25mMのトリナトリウムシトレートで５分間３回洗い次いでエタノールで１回洗いそして空気中で再たび乾燥する。フィルタ上の放射能を、マトリックスパッカード96−ウェルカウンター（パッカード、チューリッヒ、スイス）で測定する。DE90値を計算しそして試験化合物なしの対照と比較して90％だけRTを減少する試験化合物の濃度として定義される。式Ｉ（式中Ｒ₁は水素である）の化合物は、10^-5〜10^-8Ｍの濃度でウィルス複製の阻害を好ましく示す。式Ｉの化合物そして特に式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素である）のHIV−１−プロテアーゼ阻害化合物の血液中のレベルを測定することもできる。その目的のために、調査すべき式Ｉの化合物が例えばジメチルスルホキシド（ CMSO）中240mg／mlの濃度で溶解される。生成溶液を20％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HPβCD）で希釈し12mg／mlの試験化合物の濃度を得る。この溶液を、120mg／kgの用量で人工的な特別な食事によりマウスに経口投与する。投与60分、90分および120分後、動物を犠牲にし次いで血液を除く。３匹又は４匹の動物を時間ポイント当たり調査する。血液をヘパリン化しそして次の如く分析に対して調製する：内部標準を最終濃度４μＭのヘパリン化血液に加える。血液を遠心分離する。0.25mlの血漿を除きそして同量のアセトニトリルを用い脱タンパク質化する。遠心後、上澄みを真空下で蒸発により乾固に次いで残留物を20μｌの３ＭNaCl溶液およびpH3.0の100μｌの0.05Ｍホスフェート緩衝液中に懸濁される。懸濁液を先ず１mlのジイソプロピルエーテルで抽出し次いで0.2mlのジイソプロピルエーテルで抽出する。ジイソプロピルエーテル溶液を蒸発により濃縮乾固（次いで残留物を50％（ｖ／ｖ）水性アセトニトリル中に溶解する。溶液を逆相HPLCにより調べる。逆相HPLCによる分析は、水／0.1％三フッ化酢酸中50％アセトニトリルの移動相で平衡化された125×4.6mm Nucleosil(商標カラム物質、18個の炭素原子を有する炭化水素基で由来したシリカゲル基準）。流速は１ml／分である。検出は215nmで行なう。血液中の化合物に対する標準物は、血液サンプルに準じて行なわれそして生体内濃度が測定された基準をもとにして標準曲線を確立するために用いる。本発明の化合物は、大変価値ある細胞培養物（これは、例えば特異体抗体、ワクチン又はメッセンジャー物質、例えばインターロイキン等を生産する）において、レトロウィルス、特にHIV、例えばHIV−１又はHIV−２によりもたらされる感染の予防、制御および治療において使用でき、従って非常に商標的価値がある。最後に、式Ｉの化合物は試験において標準物として、例えばHPLC標準物として又は例えば血液中で得られるレベルに関し種々のアスパルテートプロテアーゼ阻害剤に関して動物モデルを比較するための標準物として使用できる。以下に言及される化合物の群において、例えばより一般的定義をより特異的定義により置換するため、前記一般的定義からの置換基の定義を用いることは好都合に可能である。以下の式Ｉの化合物およびその塩、特にその医薬として許容し得る塩が好ましい：すなわち式Ｉ中、Ｒ₁は低級アルカノイル；オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、パルミトイル；低級アルケノイル；低級アルキノイル；置換低級アルカノイル（ここにおいて置換基はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、ナフチル−低級アルコキシ、フェニルオキシ−低級アルコキシ（ここでフェニルは未置換であるか又はハロゲンにより３回まで置換されている）、フェノキシ、ナフチルオキシ、低級アルカノイルオキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル、ジ −低級アルキルカルバモイル、ビス（ヒドロキシ−低級アルキル）カルバモイル、シアノ、オキソ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ₆−Ｃ₁₂ ビシクロアルキル、Ｃ₉ −Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルケニル、複素環式（これは未置換であるか又は低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはトリ−フェニル−低級アルキル（ここでフェニルは未置換であるか又は低級アルコキシ−置換されている）、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロゲン、シアノおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されており、そしてピロリル、２，５−ジヒドロピロリル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、シクロヘプタ〔ｂ〕ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−イソオキサゾリル、テトラヒドロ−チアゾリル、テトラヒドロ−イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、１，２−ジヒドロ−又は１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニルおよび１，２−ジヒドロ−又は１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル並びにフェニル、ナフチルおよびフルオレニルから選ばれたアリールから選ばれ、アリールは未置換であるか又は低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−又はジ−ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル、複素環式低級アルキル（ここで複素環式は、低級アルカノイルＲ₁の置換基と同様に定義されそして環窒素原子を介して結合している）により、シアノによりおよび／又はニトロによりモノ−又は多−置換されている）から成る群からの３種までの基から選ばれる）であるか；又はＲ₁はグリシン、アラニン、２ −アミノ酪酸、３−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、３−アミノペンタン酸、４− アミノペンタン酸、５−アミノペンタン酸、３−アミノヘキサン酸、４−アミノヘキサン酸又は５−アミノヘキサン酸、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、メチオニン、システイン、トランス−３−およびトランス−４−ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン、チロシン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、β−フェニルセリン、フェニルグリシン、α −ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、δ −ヒドロキシリシン、オルニチン、３−アミノプロパン酸、α，γ−ジアミノ酪酸およびα，β−ジアミノプロピオン酸から選ばれるアミノ酸の結合酵素原子にそのカルボキシ基のカルボニルを介して結合した、得ることのできる残基であり、ここにおいてアミノ基は、低級アルキルにより、イミダゾリル−低級アルキルにより、ピリジル−低級アルキルにより、および／又はフェニル−低級アルキルによりモノ−又はジ−Ｎ−アルキル化され、および／又は未置換であるか又は置換低級アルカノイル（低級アルカノイルオキシＲ₁に定して定義された如く）によりＮ−アシル化される；Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄おおびＲ₅は互いに独立に低級アルキルでありこの低級アルキルは未置換であるか、又は３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；３〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニル；５〜10個の炭素原子を有するビシクロアルキル；８〜12個の炭素原子を有するビシクロアルケニル；８〜10個の炭素原子を有するトリシクロアルキル；フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、フェナントリル、アセナフトリルおよびフルオレニルから選ばれるアリール、ここにおいてアリールは未置換であるか、又は低級アルキル、ハロ−低級アルキル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ（ここにおいてフェニル基はそれ自身未置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシにより又は低級アルコキシにより置換され得る）、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシ−ホスホリル又はジ −低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ−スルホニル、ニトロおよびシアノから選ばれた１個又は３個までの基により特に置換される、ここにおいてフェニルは１度又は３度まで存在できる；チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、３，１−ベンゾフラニル、シクロヘキサ〔ｂ〕ピロリル、シクロヘキサ〔ｂ〕ピリジル、シクロヘキサ〔ｂ〕ピラジニル、シクロヘキサ〔ｂ〕ピリミジル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、１，２，３，４ −テトラヒドロキノリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルから選ばれた複素環式(ヘテロサイクリル)(heterocyclyl)、ここにおいてヘテロサイクリルは未置換であるか又は互いに独立に低級アルキル、フェニル、１−又は２ −ナフチル、フェニル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、フェニル−又はナフチル−低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、アミノメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルカノイル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ−又はカルボキシ−低級アルキルカルバモイル、ニトロ、オキソおよびシアノから選ばれた３〔１〕までの置換基により置換される；ヒドロキシ；ヒドロキシ−低級アルコキシ；低級アルコキシ；低級アルコキシ−低級アルコキシ；低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ；低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；低級アルカノイルオキシ−低級アルキル；アミノ；低級アルカノイルアミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ；アミノ窒素原子上でヘテロサイクリル−低級アルカノイル（ここにおいてヘテロサイクリルはここで言及した基とは独立に置換低級アルキルの置換基と同様に前記の如く定義される）；３個までのハロゲン原子；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；スルホニル；カルバモイル；低級アルキルカルバモイル；ジ−低級アルキルカルバモイル；エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびペンタメチレンから選ばれた基により窒素原子上で置換されたカルバモイル、ここにおいて炭素原子は窒素、酸素、イオウにより又は酸素によりモノ−又はジ−置換されたイオウにより置換され得る；Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキルカルバモイル又はＮ−低級アルキル−Ｎ−ヘテロサイクル−低級アルキルカルバモイル（ここにおいてヘテロサイクリルはピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリルおよびイソキノリルから選ばれ、それらの各々は完全に又は部分的に飽和されていてよい、そしてモルホリニルおよびチオモルホリニルから選ばれる；アルキル基の１−位にないオキソ；およびシアノから選ばれた４個までの置換基により置換されるか；又はＲ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は各々互いに独立に低級アルケニル、例えばアリルであり；式Ｉで示される２個の結合と共にＸは−（Ｃ＝Ｏ）−，−（Ｃ＝Ｓ）−，−（Ｓ＝Ｏ）−，−（Ｓ(＝Ｏ)₂）−および式Ｉの言及された好ましい化合物の内で、特に好ましい化合物は式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素であり、Ｘは二価の基−（Ｃ＝Ｏ）−でありそして残りの基は定義された意味である）の化合物およびその医薬として許容し得る塩である。大変好ましい化合物は、特に式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物およびそれらの塩であり、これらの式Ｉａ又は式Ｉｂ中Ｒ₁はヒドロキシであり、Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は互いに独立にフェニル−低級アルキル、例えばベンジル、ナフチル−低級アルキル、例えば１−又は２−ナフチルメチル、フルオロフェニル−低級アルキル、例えば４−フルオロベンジル、シクロプロピル−低級アルキル、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシル−低級アルキル、シアノフェニル−低級アルキル、例えばシクロベンジル、低級アルコキシフェニル−低級アルキル、例えばイソブトキシベンジル又は４−メトキシベンジル、低級アルキル、例えばｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル又はｎ−ブチル、および低級アルケニル、例えばアリルであり、Ｘは式Ｉで示される二つの結合と共になって一緒になって二価の基−（Ｃ＝Ｏ）−，−（Ｃ＝Ｓ）−，−（Ｓ＝Ｏ）−又は−（Ｓ(＝Ｏ)₂） −、特に−（Ｃ＝Ｏ）−を形成する。最高に好ましい化合物は実施例で言及される化合物又はその医薬として許容し得る塩である。製造方法式Ｉの化合物および少なくとも１個の塩形成基を有するそのような化合物の塩は、例えば次の如く自体公知の方法で製造できる：ａ）式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素でありそして残りの基は定義された意味である）の化合物を製造するため、次式II：（式中、Ｒ₁はヒドロキシ保護基であり、他の反応性基は必要によりまた保護された形でありそして残りの基は式Ｉの化合物に対して定義された意味と同じである）の化合物において、又はその塩において存在する保護基を除去するか、又はｂ）式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素を除いて式Ｉの化合物に対して言及された意味の一つを有し、そしてＲ₃およびＲ₄の各々は同じ意味を有する）の化合物を製造するため、次式III：（式中、Ｒ₁′は水素を除いて式Ｉの化合物においてＲ₁に対して定義された意味である）の化合物を又はその塩を次式IV：Ｒ−Ｌ₁ （IV）（式中、ＲはＲ₃およびＲ₄に対して定義された意味と同じでありそしてＬ₁は離核性脱離基である）の化合物でアルキル化するか、又はｃ）式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素を除いて言及された意味の一つを有し、そして残りの基は定義された意味である）の化合物を製造するため、式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素でありそして残りの基は定義された意味でありそして必要により他の官能基は保護された形である）の化合物を、次式Ｖ：Ｒ₁′−OH （Ｖ）（式中、Ｒ₁は水素を除いて基Ｒ₁の一つである）の酸と、又はその反応性酸誘導体と反応させ、次いで必要により存在する保護基を除去し、次いで、所望により、前記方法ａ）〜ｃ）の一つにより得ることのでき、そして少なくとも一つの塩形成基を有する式Ｉの化合物をその塩に変換するか、又は得ることのできる塩を遊離化合物又は異なる塩に変換しおよび／又は、必要により得ることのできる異性体の混合物を分離しおよび／又は本発明に係る式Ｉの化合物を、本発明に得る式Ｉの別の化合物に変換する。前記方法を以下に詳細に説明する。もし他を示さない場合は、以前および以降において基Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇およびＸは式Ｉの化合物に対して定義された意味と同じである。方法ａ)(保護基の除去) 式IIIの出発物質又はその塩において、Ｙ₁により保護されたヒドロキシ基に加えて他の官能基は、互いに独立に保護された形であってよい。出発物質の反応が避けるべき出発物質におけるこれらの官能基、特にカルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトおよびスルホ基は、ペプチド化合物の合成において、およびセファロスポリンおよびペニシリン並びに核酸誘導体および糖の合成において通常用いられる適当な保護基（通常の保護基）により保護できる。これらの保護基は前駆体においてすでに存在することができそして好ましくない二次反応、例えアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解等に対し対象の官能基を保護することが意図される。幾つかの場合において、保護基が容易に、すなわち生起する望ましくない二次反応なしで、例えば加溶媒分解、還元、光分解によりおよび又酵素的に、例えば生理学的条件下、除去できそして特に該保護基が目的生成物中に存在しないことが特徴である。そのような保護基により官能基の保護、保護基それ自身およびそれらの導入および除去のための反応は、例えば、標準的書物、例えばJ．F．W．McOmie，「Protective Groups in Organic Chemistry」、プレナスプレス，ロンドンおよびニューヨーク 1973，Th．W．Greene，「Protective Gro ups in Organic Synthesis」中に、ビレー，ニューヨーク 1981，「The Peptide s」、３巻（E．GrossおよびJ．Meienhofer 、編）、アカデミックプレス、ロンドンおよびニューヨーク 1981，「Methoden der organischen Chemie」、ハウベン−ベリー、４版、15／Ｉ巻、ゲオルグチーメウェルラーク、シュット eptide，Proteine」（「Amino acids，peptides，proteins」）、フェルラークケミー、ワインハイム、ビールフィールドビーチおよびバゼル1982，およびJoch en lehmann，「Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate」（「The Chemistry of Carbohydrates：monosaccharides and derivatives」）、ゲオルグチーメフェルラークショットガルト1974中に記載されている。カルボキシ基は、例えば穏和な条件下選択的に分解され得るエステル基の形で保護される。エステル化された形で保護されたカルボキシ基は、好ましくは低級アルキル基の１位で枝分れているか又は低級アルキル基の１位又は２位において適当な置換基により置換された低級アルキル基により特にエステル化される。低級アルキル基によりエステル化された保護されたカルボギシ基は、例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。低級アルキル基の１−位において枝分れした低級アルキル基によりエステル化された保護されたカルボキシ基は、例えば第三低級アルコキシカルボニル、例えば第三ブトキシカルボニルである。適当な置換基により低級アルキル基の１位又は２位で置換される低級アルキル基によりエステル化された保護されたカルボキシ基は、例えば、１個又は２個のアリール基を有するアリールメトキシカルボニルであり、ここにおいてフェニル（これは未置換であるか又は低級アルキル、例えば第三低級アルキル、例えば第三ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば塩素により、および／又はニトロによりモノ−、ジ−又はトリ−置換されている）、例えばベンジルオキシカルボニル、言及された置換基により置換されたベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル又は４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル又は言及された置換基により置換されたジフェニルメトキシカルボニル、例えばジ（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニルおよび低級アルキル基によりエステル化されたカルボキシ、この低級アルキル基は適当な置換基により１位又は２位で置換されている、例えば１−低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシメトキシカルボニル、１−メトキシエトキシカルボニル又は１−エトキシエトキシカルボニル、１−低級アルキルチオ −低級アルコキシカルボニル、例えば１−メチルチオメトキシカルボニル又は１ −エチルチオエトキシカルボニル、アロイルメトキシカルボニル（ここにおいてアロイル基は未置換であるか、又は例えばハロゲン例えば臭素により置換されている）、例えばフェナシルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル又は２−ヨードエトキシカルボニル、並びに２−（トリ−置換シリル）−低級アルコキシカルボニル（ここにおいて、置換基は各々互いに独立に脂肪族、芳香脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素基でありこの基は未置換であるか又は例えば低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ハロゲンにより、および／又はニトロにより置換されている）、例えば低級アルキル、フェニル−低級アルキル、シクロアルキル又はフェニル（これらの各々は未置換であるか又は前記の如く置換されている）、例えば２−トリ −低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリルエトキシカルボニル、例えば２−トリメチルシリルエトキシカルボニル又は２−（ジ−ｎ−ブチル−メチル−シリル）−エトキシカルボニル、又は２ −トリアリールシリルエトキシカルボニル、例えばトリフェニルシリルエトキシカルボニルである。カルボキシ基は又有機シリルオキシカルボニル基の形で保護されていてもよい。有機シリルオキシカルボニル基は、例えばトリ−低級アルキルシリルオキシカルボニル基、例えばトリメチルシリルオキシカルボニル又は第三ブチル−ジメチルシリルオキシカルボニルである。シリルオキシカルボニル基のケイ素原子は又２個の低級アルキル基、例えばメチル基によりおよび第Ｉの第二分子のアミノ基又はカルボキシ基により置換され得る。そのような保護基を有する化合物は例えばシリル化剤としてジメチルクロロシランを用いて製造できる。保護されたカルボキシ基は、好ましくは第三低級アルコキシカルボニル、例えば第三ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル又はジフェニルメトキシカルボニルである。保護されたアミノ基は、アミノ保護基により、例えばアシルアミノ、アリールメチルアミノ、エーテル化メルカプトアミノ、２−アシル−低級アルク−１−エニルアミノ又はシリルアミノ基の形で又はアジド基の形で保護され得る。対応するアシルアミノ基において、アシルは例えば18個の炭素原子を有する有機カルボン酸、特に未置換又は置換、例えばハロ−又はアリール−置換の低級アルカンカルボン酸又は未置換又は置換、例えばハロ−、低級アルコキシ−又はニトロ−置換安息香酸のアシル基、又は好ましくはカルボン酸半エステルのアシル基である。そのようなアシル基は、例えば、低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル又はピバロイル、ハロ−低級アルカノイル、例えば２−ハロアセチル、例えば２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−、２，２，２−トリフルオロ−又は２，２，２−トリクロロ−アセチル、未置換又は置換、例えばハロ−、低級アルコキシ−又はニトロ−置換ベンゾイル、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイル又は４−ニトロ−ベンゾイル、低級アルコキシカルボニル、好ましくは低級アルコキシカルボニル（これは低級アルキル基の１位で枝分れしているか又は１位又は２位で適当に置換されている）、例えば第三低級アルコキシカルボニル、例えば第三ブトキシカルボニル、１個、２個又は３個のアリール基（これは未置換であるか又は例えば低級アルキル、特に第三低級アルキル、例えば第三ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン例えば塩素により、および／又はニトロによりモノ−又は多−置換されたフェニルである）を有するアリールメトキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、４− ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル又はジ（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、アロイルメトキシカルボニル（ここで、アロイル基は好ましくは未置換であるか又は例えばハロゲン、例えば臭素により置換されたベンゾイルである）、例えばフェナシルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル又は２−ヨードエトキシカルボニル、２−（トリ−置換シリル）−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリメチルシリルエトキシカルボニル又は２−（ジ−ｎ−ブチル−メチル−シリル）−エトキシカルボニル、又はトリアリールシリル−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリフェニルシリルエトキシカルボニルである。アリールメチルアミノ基、例えばモノ−、ジ−又は特にトリ−アリールメチルアミノ基において、アリール基は特に未置換であるか又は置換フェニル基である。そのような基は、例えばベンジル−、ジフェニルメチル−又は特にトリチル− アミノである。エーテル化メルカプトアミノ基において、メルカプト基は置換アリールチオ又はアリール−低級アルキルチオの形であり、ここにおいてアリールは例えば未置換であるか又は例えば低級アルキル、例えばメチル又は第三ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン例えば塩素により置換されたフェニルであり、例えば４−ニトロフェニルチオである。アミノ保護基として使用できる２−アシル−低級アルク−１−エニル基において、アシルは例えば、未置換であるか又は例えば低級アルキル、例えばメチル又は第三ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素により、および／又はニトロにより置換された安息香酸の低級アルカンカルボン酸の、又は特にカルボン酸半エステル、例えばカルボン酸低級アルキル半エステルの対応する基である。対応する保護基は特に１−低級アルカノイル−低級アルク−１ −エン−２−イル、例えば１−低級アルカノイル−プロプ−１−エン−２−イル、例えば１−アセチル−２−プロプ−１−エン−２−イル、又は低級アルコキシカルボニル−低級アルク−１−エン−２−イル、例えば低級アルコキシカルボニル−プロプ−１−エン−２−イル、例えば１−エトキシカルボニル−プロプ−１ −エン−２−イルである。シリルアミノ基は、例えばトリ−低級アルキルシリルアミノ基、例えばトリメチルシリルアミノ又は第三ブチル−ジメチルシリルアミノである。シリルアミノ基のケイ素原子は又２個のアルキル基、例えばメチル基によりそして式Ｉの第二の分子のアミノ基又はカルボキシ基により置換され得る。そのような保護を有する化合物は、シリル化剤として例えば対応するクロロシラン、例えばジメチルクロロシランを用いて製造できる。アミノ基は保護された形に変換することにより保護され得る；適当な対応するアニオンは特に強無機酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸のアニオン、例えば塩素又は臭素アニオンであるか又は有機スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸のアニオンである。好ましいアミノ−保護基は、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、フルオレニル−低級アルコキシカルボニル、２−低級アルカノイル−低級アルク−１−エン−２−イルおよび低級アルコキシカルボニル−低級アルク−１−エン−２−イルである。ヒドロキシ基、特にＹ₁により保護された式IIの化合物におけるOH基は例えばアシル基、例えば低級アルカノイル（これはハロゲン例えば塩素により置換されている）、例えば２，２−ジクロロアセチルにより、又は特に保護されたアミノ基に対し言及されたカルボン酸の半エステルのアシル基により保護され得る。そのタイプの好ましいヒドロキシ−保護基は、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル又はトリフェニルメトキシカルボニルである。ヒドロキシ基は、好ましくはトリ−低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル、トリイソプロピルシリル又は第三ブチル−ジメチルシリル容易に除去可能なエーテル化基、例えばアルキル基、例えば第三低級アルキル、例えば第三ブチル、オキサ−又はチア−脂肪族又は脂環式、特に２−オキサ−又は２−チア−脂肪族又は−脂環式炭化水素基、例えば１−低級アルコキシ−低級アルキル又は１−低級アルキルチオ−低級アルキル、例えばメトキシメチル、１− メトキシエチル、１−エトキシエチル、メチルチオメチル、１−メチルチオエチル又は１−エチルチオエチル、又は５〜７員原子を有する２−オキサ−又は２− チア−シクロアルキル、例えば２−テトラヒドロフリル又は２−テトラヒドロピラニル、又は対応するチア類似体により、および又は１−フェニル−低級アルキル例えばベンジル、ジフェニルメチル又はトリチルにより保護されることができ、ここにおいてフェニル基は例えばハロゲン、例えば塩素、低級アルコキシ、例えばメトキシにより、および／又はニトロにより置換され得る。ヒドロキシ−保護基Ｙ₁は、例えば遊離アミノ又はメルカプト基を有する中間体において、必要により、アシル移動を避けるため、アシル保護基を除いて、好ましくは言及したヒドロキシ−保護基の一つである。分子内に生じている２個のヒドロキシ基、特に隣接ヒドロキシ基、又は互いに隣接したヒドロキシ基およびアミノ基は、例えば二価の保護基、例えば１個又は２個の低級アルキル基により又はオキソにより好ましく置換されたメチレン基、例えば未置換又は置換アルキリデン、例えば低級アルキリデン、例えばイソプロピリデン、シクロアルキリデン、例えばシクロヘキシリデン、カルボニル基又はベンジリデンにより保護され得る。例えばシステインにおけるメルカプト基は、特に未置換又は置換アルキル基によるＳ−アルキル化により、アシル化により、チオアセタール形成により、Ｓ−アシル化により又は不斉ジスルフィド基の形成により保護され得る。好ましいメルカプト保護基は、例えば未置換であるか又は例えばメトキシにより又はニトロによりフェニルにおいて置換されたベンジル、例えば４−メトキシベンジル、ジフェニルメチル（これは未置換であるか又は例えばメトキシによりフェニル基において置換される）、例えばジ（４−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、ピリジルジフェニルメチル、トリメチルシリル、ベンジルチオメチル、テトラヒドロピラニル、アシルアミノメチル、例えばアセタミドメチル、イソブチルリルアセタミドメチル２−クロロアセタミドメチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル又はアルキル−、特に低級アルキル −アミノカルボニル、例えばエチルアミノカルボニルおよび又低級アルキルチオ、例えばＳ−エチルチオ又はＳ−第三ブチルチオ、又はＳ−スルホである。スルホ基は、例えば低級アルキル、例えばメチル又はエチルにより、フェニルにより又はスルホアミドの形で、例えばイミダゾリドの形で保護され得る。本出願に関連して、保護基、例えばカルボキシ保護基は、明確に保護されるべき官能基、例えばカルボキシ基に容易に除去可能な方法で結合している重合担体、例えばメリフィールド合成に適当な担体であるものとして理解されるべきである。式Ｉの所望の目的生成物を構成しない保護基、例えばカルボキシ−、アミノ− 、ヒドロキシ−、メルカプト−および／又はスルホ−保護基の除去は、例えば加溶媒分解、特に加水分解、アルコーリシス又は加酸分解により、又は還元、特に水素化分解により又は化学還元並びに光分解により、適当な工程において又は同時に、自体公知の方法で行なわれ、又酵素的方法を用いることも可能である。保護基の除去は、保護基に関する文節における前記の標準的実施において記載される。例えば、保護されたカルボキシ、例えば第三−低級アルコキシカルボニル、トリ置換シリル基により２位において又は低級アルコキシにより又は低級アルキルチオにより１位において置換された低級アルコキシカルボニル、又は未置換もしくは置換ジフェニルメトキシカルボニルは、適当な場合求核性化合物、例えばフェノール又はアニソールを添加して、適当な酸、例えばギ酸、塩化水素又は三フッ化酢酸で処理することにより遊離カルボキシに変換できる。カルボキシは塩基、例えば水酸化物、例えばアルカリ金属水酸化物、例えばNaOH又はKOHにより低級アルコキシカルボニルから遊離化され得る。未置換又は置換ベンジルオキシカルボニルは、水素化分解により、すなわち、金属水素化触媒、例えばパラジウム触媒の存在下水素で処理することにより遊離カルボキシに変換できる。加えて、適当に置換されたベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニルは、還元により、例えばアルカリ金属亜二チオン酸塩、例えばナトリウム亜二チオン酸塩で処理することにより、又は還元性金属、例えば亜鉛、又は還元性金属塩、例えばクロム（II）塩、例えば塩化クロム（II）を用い、通常、金属と共に、発生期の水素を生成し得る水素−生成剤、例えば酸、特に適当なカルボン酸、例えば未置換又は置換、例えばヒドロキシ−置換、低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、ギ酸、グリコール酸、ジフェニルグリコール酸、乳酸、マンデル族、４−クロロマンデン酸又は酒石酸の存在下、又はアルコール又はチオールの存在下、好ましくは水が添加され、遊離カルボキシ変換できる。前記の如き、還元性金属又は金属塩で処理することにより、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル（適当な場合、２−ブロモ−低級アルコキシカルボニル基を対応する２−ヨード−低級アルコキシカルボニル基に変換した後）又はアロイルメトキシカルボニルは遊離カルボキシに変換できる。アロイルメトキシカルボニルは又、求核性の、好ましくは塩形成剤、例えばナトリウムチオフェノレート又はヨウ化ナトリウムで処理することにより分解できる。３−（トリ−置換シリル）−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルは又フルオリドアニオンを生成するフッ化水素酸の塩、例えばフッ化アルカリ金属例えばフッ化ナトリウム又はフッ化カリウムを用い、適当な場合には大環状ポリエーテル（「クラウンエーテル」）の存在下、又は有機四級塩基のフッ化物、例えばフッ化テトラアルキルアンモニウム、又はフッ化トリ−低級アルキルアリール−低級アルキルアンモニウム、例えばフッ化テトラ低級アルキルアンモニウム又はフッ化トリ−低級アルキルアリール−低級アルキルアンモニウム、例えばフッ化テトラエチルアンモニウム又はフッ化テトラブチルアンモニウムを用い、非プロトン性、極性溶剤、例えばビス−低級アルカンスルフィン、例えばジメチルスルホキシド、又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセドアミドの存在下で処理することにより遊離カルボキシに変換できる。有機シリルオキシカルボニル、例えばトリ−低級アルキルシリルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリルオキシカルボニルの形で保護されたカルボキシは、加溶解分解、例えば水、アルコール又は酸、又は更に前記の如きフッ化物により常法で遊離化できる。エステル化カルボキシは酵素的に、例えばエステラーゼ又は適当なペプチダーゼ、例えばエステル化アルギニン又はリシン、例えばリシンメチルエステルにより、トリプシンを用い、遊離化できる。保護されたアミノ基は、自体公知の方法でそして保護基の性質に従い、種々の方法で、好ましくは加溶媒分解又は還元により遊離化される。低級アルコキシカルボニルアミノ、例えば第三ブトキシカルボニルアミノは、酸、例えば鉱酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素又は臭化水素、又は硫酸又はリン酸、好ましくは塩化水素、又は強有機酸、例えばトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸、又はギ酸の存在下、極性溶剤、例えば水、又はエーテル、好ましくは環状エーテル、例えばジオキサン中で分解でき；直接液体有機カルボン酸、例えばギ酸に溶解した２−ハロ−低級アルコキシカルボニルアミノ（適当な場合、２−ブロモ −低級アルコキシカルボニルアミノ基を２−ヨード−低級アルコキシカルボニルアミノ基に変換した後）又はアロイルメトキシカルボニルアミノ又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば適当なカルボン酸、例えば水性酢酸の存在下、適当な還元剤、例えば亜鉛を用いて処理することにより、分解できる。アロイルメトキシカルボニルアミノは、求核性の、好ましくは塩形成方式剤、例えばナトリウムチオフェノレートおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノで処理することにより、更にアルカリ金属亜二チオン酸塩、例えば亜二チオン酸ナトリウムで処理することにより分解できる。未置換又は置換ジフェニルメトキシカルボニルアミノ、第三低級アルコキシカルボニルアミノ又は２−（トリ−置換シシル）−低級アルコキシカルボニルアミノ、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルアミノは、適当な酸、例えばギ酸又は三フッ化酢酸で処理することにより分解でき；未置換又は置換ベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば水素化分解により、すなわち適当な水素化触媒、例えば白金又はパラジウム触媒の存在下水素で処理することにより分解でき；未置換又は置換トリアリールメチルアミノ又はホルミルアミノは、例えば酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、又は有機酸、例えばギ酸、酢酸又は三フッ化酢酸を用い、適当な場合水の存在下で分解でき；そしてシリルアミノの形で保護されたアミノ基は、例えば加水分解又はアルコーリシスにより遊離化できる。２−ハロアセチル例えば２−クロロアセチルにより保護されたアミノ基は、塩基の存在下チオ尿素を用い、又はチオレート塩、例えばチオ尿素のアルカリ金属チオレートの存在下で処理し、次いで生成置換生成物を引き続き加溶媒分解、例えばアルコーリシス又は加水分解により遊離化でき；アミノは塩基、例えばアルカリ金属水酸化物又は炭酸塩、例えばNa₂CO₃又はK₂CO₃を用い、極性溶媒例えばアルコール、例えばメタノール中、０〜100 ℃、特に40〜80℃ の温度で、例えば水素化分解によりトリフルオロアセチルアミノから遊離化される。２−（トリ−置換シリル）−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ− 低級アルキルシシル−低級アルコキシカルボニルにより保護されるアミノ基は、フッ化水素酸の塩（これはそこで言及された条件に類似した条件のもと対応する保護カルボキシ基の遊離化に関して前記の如くフッ素アニオンを生成する）で処理することにより遊離アミノ基に変換できる。同様に、ヘテロ原子、例えば窒素に直接結合したシリル、例えばトリメチルシリルはフッ素イオンを用いて除去できる。アジド基の形で保護されたアミノは、例えば還元により、例えば水素化触媒、例えば酸化白金、パラジウム又はラネ−ニッケルの存在下水素を用いた触媒水素化により、メルカプト化合物、例えばジチオトレイトール又はメルカプトエタノールを用いた還元により、又は酸例えば酢酸の存在下亜鉛で処理することにより遊離アミノに変換される。触媒水素化は、好ましくは不活性溶剤、例えばハロケン化炭化水素、例えば塩化メチレン中、又は水中又は水と有機溶剤例えばアルコール又はジオキサン中、20℃〜25℃の温度で、又は冷却して又は加熱して行なわれる。適当なアシル基により、トリ−低級アルキルシリル基により又は未置換又は置換１−フェニル−低級アルキルにより保護されたヒドロキシ又はメルカプト基は、対応して保護されたアミノ基に準じて遊離化される。２，２−ジクロロアセチルにより保護されたヒドロキシ又はメルカプト基は、例えば塩基性加水分解により遊離化され、そして第三低級アルキルにより又は２−オキサ−もしくは２−チア−脂肪族又は−脂環式炭化水素により保護されたヒドロキシ又はメルカプト基はアシドリシスにより、例えば鉱酸又は強カルボン酸、例えば三フッ化酢酸で処理することにより遊離化される。ピリジルジフェニルメチルにより保護されたメルカプトは、例えばpH２〜６で水銀（II）塩を用い、又は亜鉛／酢酸により又は電解還元により遊離化され；アセトアミドメチルおよびイソブチリルアミドメチルは、例えばpH２〜６で水銀（II）塩と反応させることにより遊離され；２−クロロアセトアミドメチルは、例えば１−ピペリジノチオカルボキサミドを用いて遊離化され；そしてＳ−エチルチオ、Ｓ−第三ブチルチオおよびＳ−スルホは、例えばチオフェノール、チオグリコール酸、ナトリウムチオフェノレート又は１，４−ジチオトレイトールを用いたチオリシスにより遊離化される。二価の保護基、好ましくは、例えば低級アルキルによりモノ−又はジ−置換されたメチレン基、例えば低級アルキリデン、例えばイソプロピリデン、シクロアルキリデン、例えばシクロヘキシリデン又はベンジリデンにより共に保護された２個のヒドロキシ基又は隣接アミノおよびヒドロキシ基は、特に鉱酸又は強有機酸の存在下、酸性加溶媒分解により遊離化できる。トリ−低級アルキルシリル基はアシドリシスにより、例えば鉱酸、好ましくはフッ化水素酸又は強カルボン酸により、又はフッ素アニオンを生成するフッ化水素酸の塩、例えばアルカリ金属フッ化物、例えばフッ化ナトリウム又はフッ化カリウムにより、適当な場合には大環状ポリエーテル（クラウンエーテル）の存在下、又は有機四級塩基のフッ化物、例えばフッ化テトラ−低級アルキルアンモニウム、又はフッ化トリ−低級アルキルアリール−低級アルキルアンモニウム、例えばフッ化テトラエチルアンモニウム又はフッ化テトラブチルアンモニウムを用い、非プロトン性極性溶剤、例えばビス−低級アルカンスルフィン、例えばジメチルスルホキシド、又はＮ，Ｎ −ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で同様に除去される。２−ハロ−低級アルコキシカルボニルは、前記還元性試剤、例えば還元性金属、例えば亜鉛、還元性金属塩、例えばクロム（II）塩を用い、又はイオウ化合物、例えば二チオン酸ナトリウム又は好ましくは硫化ナトリウムおよび二硫化炭素を用いて除去される。スルホン酸エステル又はスルホンアミドの形で保護されたスルホ基は、例えば鉱酸の存在下、酸性加水分解により、又は好ましくは例えばアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムを用いた塩基性加水分解により遊離化される。幾つかの保護された官能基が存在する場合、所望により保護基は、１個以上のそのような基が例えばアシドリシスにより、例えば三フッ化酢酸で処理することにより又は水素および水素化触媒、例えば炭素に担持させたパラジウム触媒で処理することにより同時に除去されるように選択される。逆に、基はそれらが全て同時に除去されないようにそのように選択されることができるがしかし、むしろ所望の順序で除去され、対応する部分保護中間体が得られる。一般に、保護基はアシル保護基からのアシル移動が許容できない程度に生起しないように選ばれる。一般に保護基の除去は好ましくは約０℃〜還流温度の温度で、特に０℃〜40℃ 、特に約室温で又は還流温度で行なわれる。方法ｂ)(アルキル) 式IIIの出発物質として式IIIａ又はIIIｂ：（式中、基は式IIIの化合物に対して定義された意味である）の化合物が好ましい。離核性脱離基Ｌ₁は、特に強無機酸又は有機酸によりエステル化されたヒドロキシ、例えば鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸によりエステル化されたエドロキシ、又は強有機スルホン酸、例えば未置換又は置換、例えばハロ−、例えばフルオロ−、置換、低級アルカンスルホン酸、又は芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸（これは未置換であるか又は低級アルキル、例えばメチル、ハロゲン、例えば臭素により、および／又はニトロにより置換される）、例えばメタンスルホン酸、ｐ−ブロモトルエンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸によりエステル化されたヒドロキシ、又はヒドラゾ酸によりエステル化されたヒドロキシから選ばれる。アルキル化は、常法に従い、塩基、特に適当な強塩基、例えばアルカリ金属ジ −低級アルキルアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化リチウム、ナトリウムもしくはカリウム、又はアルカリ金属アミド、例えばリチウムもしくはナトリウムアミド（これらの各々は油中又は脂肪族炭化水素、例えばヘキサン中で分散された形で添加してもよい）の存在下、−10℃ないし還流温度の好ましい温度で、特に室温ないし還流温度で、例えば約室温で、非プロトン性、特に極性溶剤例えばアミド、例えばジメチルホルムアミド、尿素誘導体、例えば１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（DMPU）、又はヘキサ−低級アルキルリン酸トリアミド、例えばヘキサメチルリン酸トリアミド、又はこれらの溶剤の混合物中、保護ガス例えばアルゴン又は窒素の存在又は不存在下で行なわれ、アルカリ金属アミドが塩基として用いられる場合、例えば 0.001〜0.2×10⁵、特に0.005〜0.02×10⁵パスカルの真空を適用することにより、反応中に形成されたアンモニアを除去することは可能である。保護基の遊離化は、適当な場合、方法ａ)(保護基の除去)で記載した方法に従って行なわれる。方法ｃ）アシル化：式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素でありそして残りの基は定義された意味である）の化合物において、そして式Ｖの酸又はその反応性誘導体において、反応に関与することが意図されていないか又は反応を妨害し得る官能基は、方法ａ）のもとで言及された保護基により互いに独立に保護される。ヒドロキシ基のアシル化は、例えば自体公知の方法で、定義された如き式Ｖ（式中、Ｒ₁′は未置換又は置換アミノカルボニルを除いて定義された意味である）の遊離酸又はその塩、又は式Ｖ（式中、Ｒ₁′は水素を除いて式Ｉの化合物においてＲ₁に対して定義された意味である）の化合物の反応性誘導体を用いて行なわれる。適当な反応性誘導体は、例えば次式Ｖａ：Ｒ₁′−Ｚ₁ （Ｖａ）のカルボン酸であり；前記式Ｖａ中、Ｒ₁′は水素を除いて式Ｉの化合物に対し前記した基Ｒ₁の一つであり、好ましくは未置換又は置換アミノカルボニルを除いて言及された基の一つであり、そしてＺ₁は反応的に活性化されたヒドロキシ（従って式Ｖの化合物はカルボニル基に結合したヒドロキシ官能の代わりに、好ましくは下記に定義される如く反応的に活性化されたヒドロキシを含有する）である。式Ｖの遊離カルボン酸は、特に同一反応系内で、例えば強酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸、スルホン酸又はカルボン酸、又は酸性イオン交換剤により、例えば塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸、硫酸、未置換又は置換の、例えばハロ −置換のアルカンカルボン酸により、又は式Ｖの酸により、好ましくは過剰の式Ｖの酸を用い、必要により反応の生成水を水結合剤により結合させ、反応の水を供沸蒸留に除去しながら又は抽出性エステル化を行いながら、酸無水物、特に無機又はより特に有機酸無水物、例えばカルボン酸無水物、例えば低級アルカンカルボン酸無水物（ギ酸無水物を除く）、例えば無水酢酸により又は下記のタイプの適当な活性化剤又はカップリング剤により活性化される。Ｒ₁′−Ｚ₁は、特にカルボン酸アジド（Ｚ₁＝アジド；例えば対応するヒドラジドを介した対応酸エステルとの反応および亜硝酸とその処理により得ることができる）；カルボン酸ハロゲン化物（Ｚ₁＝ハロゲン、特に塩素又は臭素）、例えば有機酸ハロゲン化物、特に二ハロゲン化オキサリル、例えば二塩化オキサリルと、無機酸ハロゲン化物、例えばリン又はイオンの酸ハロゲン化物、例えば三塩化リン、三臭化リン、四塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル又は臭化チオニルとの反応により、又は特に温和な条件下テトラ−低級アルキル −α−ハロ−エナミン、例えばテトラメチル−α−ハロ−エナミン、特に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペンアミン（好ましくは不活性ガス、例えば窒素雰囲気下、不活性溶剤、特に塩素化炭素水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、又はエーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、又はテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物中、−78〜5℃、特に−60〜30℃、例えば−10℃〜室温の好ましい温度で反応させることにより（注 Devos等、J．C．S ．Chem．Commun.1979，1180−1181およびHaveaux，B.等、0rg．Synth．59，26(1 980))）であってよく、それは三級窒素塩基、例えばピリジン又は４−ジメチルアミノピリジン（DMAP、これは好ましくは触媒量加えられる）又はこれらの塩基の双方の存在下、−20〜50℃、特に10〜40℃の好ましい温度で、例えば式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素でありそして残りの基は定義された意味である）の化合物と例えば反応させることにより更に直接同一反応系内で式Ｖａ（式中、Ｚ₁は塩素である）の生成酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物を更に用いることが可能であり、活性化エステル（ここでＺ₁は電子吸引性置換基を有するアルコールの基、特にシアノメトキシ又はアリールオキシ（ここでアリールは好ましくはハロゲン、ニトロにより、および／又はシアノによりモノ−又は多−置換されたフェニル又はナフチルである）例えばニトロフェノキシ、例えば４−ニトロフェノキシ又は２，４−ジニトロフェノキシ、又はポリハロフェノキシ、例えばポリハロフェノキシ例えばペンタクロロフェノキシ；又は対称又は好ましくは不斉酸無水物（これは、例えばＶの酸又はその反応相手方、好ましくは低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸の例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩との反応により、補促的酸ハロゲン化物に関しそして特に式Ｖのカルボン酸の塩、カルボン酸ハロゲン化物、例えば塩化物との反応において、そして式Ｖａ（式中、Ｚ₁はハロゲン、例えば塩素又は臭素である）のカルボン酸ハロゲン化物と低級アルカンカルボン酸の塩、特に酢酸ナトリウム又はカリウムとの反応において可能である。同一反応系内で式Ｖの活性化カルボン酸の活性化およびカップリング剤として、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジ −Ｃ₁−Ｃ₄アルキル−又はＮ，Ｎ′−ジ−Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル−カルボジイミド、例えばジイソプロピルカルボジイミド又はＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドが使用でき、好都合には活性化触媒、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド又は未置換又は置換、例えばハロ−、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル−又はＣ₁−Ｃ₇ アルコキシ−置換、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシ− ５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルハロホルメート、例えばイソブチルクロロホルメート、適当なカルボニル化合物、例えばＮ，Ｎ−カルボニルイミダゾール、適当な１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２ −エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３′−スルホネート又は２− 第三ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレート、適当なアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、又は適当なホスホリルシアナミド又はアシド、例えばジエチルホスホリルシアナミド又はジフェニルホスホリルアジド、又はトリ−フェニルホスフィンジスルフィド又は１−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル−２−ハロピリジウムハロゲン化物、例えばヨウ化１−メチル−２−クロロピリジウムが添加される。式Ｖａの化合物は又対応する低級アルキルチオエステル（Ｚ₁＝低級アルキルチオ）であってよい。もしも２個の遊離カルボキシ基が式Ｖの化合物内に存在する場合、分子内無水物が活性酸誘導体として存在することも可能である。Ｚ₁は好ましくはハロゲン、例えば塩素又は臭素であり、そして又アシルオキシ、例えば低級アルカノイルオキシ、例えばアセチルオキシである。式Ｖａの酸ハロゲン化物、例えば塩化物（Ｚ₁＝Cl）との反応は、特にエーテル、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン又はニトリル例えばアセトニトリル又はそれらの混合物中、ピリジンの存在下又は不存在下そして四級窒素塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジン、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はこれらの塩基の二種又はそれ以上の混合物の不存在下又は好ましくは存在下、保護ガス例えばアルゴンと共に又はそれなしで、０℃〜80℃の温度で又は還流温度で、例えば室温ないし50℃又はもしそれが50℃未満の場合還流温度で行なわれる。そのカルボニル基を介して結合酸素原子に介して結合したカルボン酸の半エステルのアシル基の導入の特別な場合に対し、式Ｖａ（式中、Ｚ₁はハロゲン、例えば塩素である）の化合物が特に適当であり、これは、結合カルボニル基、未置換又は置換アルコキシカルボニル、アリール−低級アルキルオキシカルボニルは複素環式−低級アルキルカルボニルＲ₁（前記の如く）と共に、ヒドロキシ−水素の除去後生成する補促的アルコール、例えば未置換又は置換アルキルアルコール、アリール−低級アルキルアルコール又は複素環式−低級アルキルアルコールを、塩素以外他のハロゲン原子、特に臭素を含有するホスゲン又はその同族体と、好ましくは四塩窒素塩基、例えばピリジン又はトリエチルアミンの存在下そして不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、エーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、又はカルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド中で製造できる。ホスゲンの代わりに式Ｖａの対応するＮ−カルボニルアゾリド（Ｚ₁ ＝Ｎ−含有複素環式、例えば１−イミダリド）も適当であり、これは、例えばホスゲン並びに他のハロゲン原子を有する類似体に対し丁度記載した条件の下、例えば対応するＮ，Ｎ′−カルボニルジアゾリド、例えばＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダールとの反応により得られる。式IIの化合物と式IXの対応する化合物との反応は、これらの条件下で同様に行なわれる(注、Staab，H．A.，Angew．Chemie ．74，407(1962))。式Ｉ中のＲ₁が未置換又は置換アミノカルボニル基である特別な場合に対し、式Ｉの化合物（式中、Ｒ₁は水素である）、特に式Ｖａ（式中、Ｚ₁はハロゲン、例えば塩素であり、そしてＲ₁′は未置換又は置換アミノカルボニルである）の化合物、（これは例えば補促的アミン、例えば未置換又は置換低級アルキルアミンとの反応により得られる、これは水素原子の除去後未置換および置換低級アルキル先に定義した如きアミノカルボニルＲ₁の置換基、又はアリルアミノから選ばれた基を生成する、これは未置換又は置換アミノカルボニルＲ₁の定義において定義された如きアリールアミノカルボニル基を生成する）を、ホスゲン又は塩素の代わりに他のハロゲン原子、特に臭素を含有するその類似体と、好ましくは四級窒素塩基、例えばピリジン又はトリエチルアミン中、そて不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドラフラン又はジオキサン、又はカルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド中反応させることにおいて対応する基Ｒ₁の導入に適当である。また、式Ｖ（式中、Ｚ₁はＮ−含有複素環式、例えば１−イミダゾリドである）の対応するＮ−カルボン酸アミドも適当であり、この酸アミドは、ホスゲン並びに他のハロゲン原子を有する類似体に対してＴ度記載した条件で例えば対応するＮ，Ｎ′−カルボニルジアゾリド、例えばＮ，Ｎ′ −カルボニルジイミダゾールとの反応により得られる。式Ｉ（式中、Ｒ₁はヒドロキシである）の化合物と式Ｖｄの対応する化合物との反応は、同様にこれらの条件下で行なわれる（注、Staab，H．A.，Angew．Chemie 74，407(1962)）。アミノカルボニルＲ₁は又はＮ−置換アミノカルボニル基Ｒ₁の導入の特異的場合に対し、活性化酸誘導休として特に次式Ｖｂ：Ｑ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｖｂ）（式中、Ｑはアミノ保護基、例えばトリハロアセチル、例えばトリフルオロ−又はトリクロロ−アセチルであるか、又は未置換又は置換低級アルキル基又は未置換又は置換アミノカルボニルＲ₁の定義において前述のアリール基の一方である）の対応するイソシアネートが適当であり、Ｑがアミノ保護基であるとき、式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素である）の化合物との反応後、方法ａ）のもとアシルにより保護されたアミノの遊離化に対して記載した如く保護基Ｑを除去することにより、特に酸加水分解により対応する式Ｉ（式中、Ｒ₁は遊離アミノカルボニルオキシである）の化合物を得ることが可能であり、又はＱが前記置換又は未置換低級アルキルもしくはアリール基の一つであるとき、窒素原子でモノ置換されたアミノカルボニルＲ₁を含有する式Ｉの対応する化合物を得ることもできる。アミノカルボニルとＮ−モノ置換アミノの双方は、適当な出発物質および「追加のプロセス工程」のもとでの下記の条件に類似の条件を用い、更に未置換又は置換低級アルキル基を用いアルキル化することによりＮ−置換アミノカルボニルに変換できる。前記反応は、自体公知の反応条件下、通常の温度で、不活性溶剤又は希釈剤の存在下、又は特に低級アルカノイル無水物が式Ｖのカルボン酸を活性化するために用いられる場合それらの存在下、例えば酸アミド、例えばＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカンカルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又は１，３−ジメチル− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジンジオン（DMPU）、又は無機酸のアミド、例えばヘキサメチルリン酸トリアミド、エーテル、例えば環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、又は非環式エーテル、例えばジエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、例えばハロ−低級アルカン、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、ケトン、例えばアセトン、ニトリル、例えばアセトニトリル、酸無水物、例えば無水酢酸、エステル、例えば酢酸エチル、ビス−低級アルカンスルフィン、例えばジメチルスルホキシド、窒素複素環式、例えばピリジン、又はこれらの溶剤混合物中で、特に無水溶剤又は溶剤混合物中、前記反応に対して適当かつ好都合なものとして、各々の場合適当に使用される特定の溶剤、用いられる化合物の塩、特に用いられるカルボン酸の特に金属塩、例えばアルカリ金属又はアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩を選ぶことができる、触媒、例えばジメチルアミノピリジン、縮合剤又は中和剤例えば四級窒素塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下又は不存在、そして反応および／又は反応試剤の性質に応じ、大気圧下又は密閉容器中、常圧又は高圧下、例えば密閉管の反応条件下反応混合物中で生じた圧力のもとおよび／又は不活性雰囲気、例えばアルゴン又は窒素雰囲気下で行うことができる。特定の場合に特に言及される反応条件又は特に実施例で言及される反応条件に類似の条件が好ましい。反応の過程は、分析の常法を用い、特に薄層クロマトグラフィーを用いて好都合に監視される。反応条件から、本明細書で記載される各々の反応に対し適当な反応条件、特に好ましいものとして特に言及される反応条件を選択することは可能である。本発明に係る反応は、温和な条件下、特に−10℃〜60℃の温度で、例えば０℃ 〜室温で又はわずかに高温〜約50℃、例えば約０℃〜40℃で、特に室温で行うのが好ましい。式Ｖａ（式中、Ｚ₁はハロゲン、例えば塩素又は臭素である）のカルボン酸ハロゲン化物との反応において並びに無水物、特に対称無水物（Ｚ₁＝Ｏ−Ｒ₁′）との反応において、式Ｖａの対応する化合物（それぞれハロゲン化物およびＲ₁′−Ｏ−Ｒ₁′）は、式Ｉの化合物に対し約当モル量で又は過剰、例えば0.95〜10倍モル量、好ましくは1.05〜５倍モル量で用いられる。追加のプロセス工程：反応に関与しない出発物質の所望の、官能基は保護されないか又は保護された形にある追加のプロセス工程において、例えばそれら方法ａ）のもとで言及した保護の１以上により保護される。保護基は目的生成物において保護されるか又はそれらの幾つかは方法ａ）で言及された方法の１つに従って除去されうる。保護基は目的生成物において保護されるか又は保護基の幾つか又は全ては方法ａ）のもとで言及される方法の一つに従って除去できる。少なくとも１個の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、自体公知の方法で製造される。例えば、酸性基を有する式Ｉの化合物の塩は、例えば金属化合物、例えば適当なカルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩を用い、有機アルカリ金属又はアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物二種以上のカーボネート又は炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、一種のカーボネート又は炭酸水素塩を用い、対応するカルシウム化合物を用い又はアンモニア又は適当な有機アミンを用いて処理することにより形成され、化学量論的量の又はわずかに小過剰の塩形成試剤が好ましく用いられる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、常法により、例えば酸又は適当なアニオン交換試剤で処理することにより処理される。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含有する式Ｉの化合物の分子内塩は、例えば塩基を用い塩、例えば酸付加塩を導電点に中和することにより、又はイオン交換試剤で処理することにより形成できる。塩は常法により遊離化合物に変換でき；金属およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理することにより変換できそして酸付加塩は、例えば適当な塩基試剤で処理することにより変換できる。式Ｉの遊離化合物は、それらの部分に対し、式Ｉの化合物の塩の製造に対して言及された方法により他の塩に変換できる。立体異性体の混合物、すなわちジアステレオ異性および／又は鏡像異性体の混合物は、適当な分離方法による自体公知の方法により、対応する異性体に分離できる。例えば、ジアステレオ異性体の混合物は分別結晶、クロマトグラフィー法、溶剤分画等により分離できる。ラセミ体は、例えば光学活性化合物、例えば光活性酸又は塩基との反応により、光学活性化合物でカバーされるカラム物質でのクロマトグラフィー法により又は酵素的方法により、例えば２種の鏡像異性体の一方のみとの選択的方法により、光学対掌体をジアステレオ異性体に変換した後、互いから分離できる。式Ｉの化合物において、アリール基、特にＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆および／又はＲ₇において、フェニル基は、特に重金属酸化物、例えばロジウム／白金混合酸化物の存在下、例えばニシムラ触媒を用い、好ましくは極性溶剤、例えばアルコール、例えばメタノール又はエタノール中、０〜80℃、特に10〜40℃の温度でそして１〜10気圧の水素圧で、好ましくは常圧で、例えば接触水素添加することにより水素化できる。式Ｉ（式中、基Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅の少なくとも１個はアルケニルである）の化合物において、二重結合は、触媒、例えば貴金属触媒、例えば白金又は特にパラジウム（これらの触媒は遊離形で又は好ましくは担体、例えば水酸化アルミニウム又は特に炭素例えば活性炭に結合されて存在する）の存在下、特に選択的水素により還元され得る。水素化は、好ましくは極性溶剤、例えばアルコール、例えばメタノール又はエタノール中、−10〜60℃の温度で、特に約室温で行なわれる。式Ｉ（式中、Ｘは基−（Ｃ＝Ｏ）でありそして残りの基は定義された如き意味である）の得ることのできる化合物において、基Ｘ(これは意味−（Ｃ＝Ｏ）− を有する)(および／又は分子内に存在してもよい他のカルボニルの１種又はそれ以上)は、対応するチオカルボニル基−（Ｃ＝Ｓ）−に変換できる。反応は、例えば式Ｉの対応するオキソ化合物を五硫化リン又は好ましくは五硫化リン置換体、例えばラウェソン試薬（＝２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４− ジチオキソ−１，２，３，４−ジチアホスフェタン）と反応させることによって行なわれ、反応は有機溶剤中、例えばハロゲン化炭化水素例えば四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタン中、30°〜還流温度の温度で、特に還流下で行なわれる。式Ｉの得ることのできる化合物において、未置換又はモノ置換アミノカルボニル基、例えば未置換又はモノ置換アミノカルボニルＲ₁はアルキル化され得る。Ｎ−置換アミノカルボニルＲ₁に対して定義された如き未置換又は置換アルキルの導入に対するアルキル化は、適当な出発物質により例えばアルキル化することにより行なわれる。式Ｉの化合物におけるカルボキサミド基のアルキルに対する適当な出発物質は、ジアゾ化合物、例えばジアゾメタンである。ジアゾメタンは、不活性溶剤中で分解でき、式Ｉの化合物中のカルボキサミド基と反応することにより遊離メチレンが形成する。ジアゾメタンの分解は、好ましくは触媒的に、例えば微砕細形の貴金属の存在下、又は貴金属塩、例えば塩化銅（Ｉ）又は硫酸銅（ II）の存在下で行なわれる。他のアルキル化剤は次式VI Ａ−Ｌ₂ （VI）（式中、Ａは置換アミノカルボニルＲ₁における置換基と同様に定義された未置換又は置換アルキルであり、そしてＬ₂は式IVの化合物においてＬ₁に対して定義されたと同様の離核性脱離基である）で表わされる化合物である。反応は、式II Iの化合物と式IVの化合物との反応(方法ｂ))に対して言及した条件と類似の条件下、塩基の存在下で好ましく行なわれる。方法ｃ）によるアシル化（式Ｉの化合物における水素Ｒ₁の代わりにアシル基Ｒ₁の導入）は変換としてみなすことができる。好ましい変換は、式Ｉの化合物の立体異性体異なる立体異性体への変換である。例えば、式Ｉａ（式中、Ｒ₁は水素である）の化合物を先に定義した如き式Ｉｂ（しかし、式中Ｒ₁は水素である）の化合物におよび／又は次式Ｉｃ又はＩｄ：（式中、Ｒ₁は水素でありそして残りの基は、式Ｉの化合物の定義で定義された意味である）の化合物に変換することができ、あるいは又類似の方法で式Ｉｂ（式中、Ｒ₁は水素である）の化合物を先に定義した式Ｉａ（しかし、式中、Ｒ₁は水素である）の化合物におよび／又は丁度記載した如き式Ｉｃ又はＩｄの化合物に変換することができる。変換は、式Ｉａ又はＩｂの対応する出発化合物中の基Ｒ₁−Ｏ−（＝Ｈ−Ｏ− ）を次式Ｉｅ又はＩｆ：（式中、基は定義された意味である）の対応ずるオキソ基（Ｏ＝）に酸化的に変換し、次いで引き続きＲ₂−保有炭素原子のラセミ化を行い次いで最後にオキソ基（Ｏ＝）を基Ｒ₁−Ｏ−（＝Ｈ−Ｏ −）に還元することによって好ましく行なわれ、次いで所望により形成したジアステレオ異性体の混合物は個々のジアステレオ異性体（シス−およびトランス− 異性体、これらの各々は又ラセミ体の形で存在ずることもできこれは更に個々の鏡像異性体に更に分離できる）に分離される。酸化的変換は、適当な酸化剤により、特にスワーン(Swern)酸化（酸化剤として塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドの組合せの使用）により、適当な溶剤、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム又はテトラヒドロフラン中、−30〜−780℃の好ましい温度で、特に約−60℃で、好ましくは保護ガスのもとで行なわれる。形成されたオキソ化合物の引き続きのラセミ化は、適当な強塩基、例えば１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０〕デク−５−エン又は金属アルコラート、例えばアルカリ金属アルラート、例えばナトリウムメトキシドもしくはエトキシドを用い、適当な不活性溶剤、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル又は環式エーテル、例えばジオキサン又は特にテトラヒドロフラン中、０〜50℃の好ましい温度で、特に約室温で、好ましくは保護ガスのもとそしてわずか触媒量の強塩基の存在下（例えば１／10〜１／50のモル当量のオキソ化合物の存在下）で好ましく行なわれる。オキソ化合物の式Ｉの対応するヒドロキシ化合物（異性体混合物の形で得られる）の最終的還元は、適当な水素化剤、特に適当に錯水素物、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中LiAlH〔OC(CH₃)₃〕₃又はビス（３−メチル−ブト− ２−イル）ボラン、又は好ましくはアルコール、例えば低級アルカノール、例えばメタノール又はエタノール中水素化ホウ素ナトリウムを用い、０〜50℃の好ましい温度、例えば約室温で行なわれる。異性体の分離は前記の如く行うことができ；例えばジアステレオ異性体の混合物はSiO₂によるカラムクロマトグラフィー法で対応するジアステレオ異性体に分雌できる。一般的プロセス条件：式Ｉの化合物とそれらの塩並びに遊離形態の出発物質（出発化合物と中間体）および遊離形態のそれらの塩との間に密接な関係があることを考慮すると、以前および以後において遊離化合物又はそれらの塩への言及は、適当かつ好都合なものとして対応する塩又は遊離化合物をも含めて理解すべきである。以前および以後の全てのプロセス工程は、自体公知の反応条件のもと、好ましくは特に言及された反応条件のもと、溶剤又は希釈剤の不存在下又は通常存在下、好ましくは用いられる試剤および溶剤に対して不活性であるこれらの溶剤又は希釈剤の不存在下又は通常存在下、触媒、縮合剤又は中和剤例えば交換剤、例えばカチオン交換剤、例えばＨ⁺形のカチオン交換剤の不存在又は存在下、そして反応および／又は反応物の性質、低温、常圧又は高温で、例えば− 100℃〜約190℃の温度範囲で、好ましくは約−80℃〜約150℃で、例えば−80〜 −60℃で、室温で、−20〜40℃で又は還流温度で、大気圧下、又は密閉容器中、所望により加圧下および／又は不活性雰囲気中、例えばアルゴン又は窒素雰囲気中で行うことができる。反応の全ての段階で、生じる異性体のあらゆる混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体又は鏡像異性体に分離でき、又は異性体の所望の混合物、例えばラセミ体又はジアステレオ異性体の混合物に、例えば「追加のプロセス工程」で記載した方法に類似して分離することが可能である。幾つかの場合、例えば水素化の場合、立体選択反応を得ることが可能であり、その結果、例えば個々の異性体がより容易に得ることができる。任意の特定の反応に対して適当な溶剤が選択できる溶剤には、例えば水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノレート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、又は環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン、液体芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノール又は１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、ビス−低級アルカンスルフィン、例えばジメチルスルホキシド、酸アミド、Ｎ，Ｎ −ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアシド、塩基例えば複素環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環式、直鎖又は分枝鎮炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサン又はイソペンテン又はこれらの溶剤の混合物、水性溶液が含まれる（特にプロセスの記載において反対を言及しない限り）。個々のプロセス工程において特異的に言及された他の溶剤は又このリストに属する。そのような溶剤および溶剤混合物は、例えばクロマトグラフィー法又は分配により仕上げにおいて使用できる。それらの塩を含めた化合物は、水和物の形で得られ、あるいは又それらの結晶は、例えば結晶化に対して用いられる溶剤を含有できる。本発明は、プロセスの任意の工程で中間体として得ることのできる化合物を中間物質として用いそして残りのプロセス工程を行うか、又は出発物質が反応条件下で形成され又は誘導体の形で例えば保護された形で又は塩の形で用いられ、又は本発明方法に従って得ることのできる化合物がプロセス条件下で製造されそして更に同一反応系内で更に加工される、ようなこれらのブロセスの形態にも関する。本発明のプロセスにおいて、当初において特に価値あるものとして記載された化合物をもたらすこれらの出発物質を使用することが好ましい。実施例で言及される反応条件に類似の反応条件は、特に好ましい。必要な場合、保護された出発物質は、プロセスの任意の工程で用いられそして保護基は、反応の適当な工程で除去できる。出発化合物本発明は、新規な出発物質および中間体並びにそれらの製造方法に関する。選ばれた出発物質および反応条件は、好ましくは好ましいものとして記載される化合物をもたらす反応条件である。全ての出発物質の製造においておよび出発物質それ自身において、関連反応に関与することが意図されないか又は反応を妨害する遊離官能基は、必要により保護された形であり、例えばそれらは方法ａ）のもと先に述べた保護基により保護され得る。これらの保護基は、ａ）保護の導入は、そこで言及された標準書中で記載された方法に特に従い、方法ａ）のもとで記載された如く行なわれる。方法ｃ）に対する出発化合物として式Ｉ、特に式Ｉａ又はＩｂ（式中、Ｒ₁は水素である）の化合物は、例えば次式II，特に次式IIａ又はIIｂ：（式中Ｙ₁は保護基でありそして残りの基は定義された如き意味である）の化合物において、保護基の除去に対し方法ａ）の記載で言及した条件のもと、保護基Ｙ₁、特にトリ−低級アルキルシリル、例えば第三ブチル−ジメチル−シリルを除去することにより得られる。式II，IIａおよびIIｂの化合物は、次式VII：（特に次式IIａ又はIIｂ：）（式中、Ｙ₂およびＹ₃は、互いに独立に方法ａ）で言及されたアミノ保護基の一つ、特に第三低級アルコキシカルボニル、例えば第三ブトキシカルボニルであり、そして残りの基は式Ｉの化合物に愛して定義された意味と同じである）の化合物を、方法ａ）のもとで言及された標準書に記載される如く、保護基Ｙ₁ （好ましくはアシル移動を避けるため、アシルタイプでない）、例えばハロゲン化トリ−低級アルキルシリル、例えば塩化トリ−低級アルキルシリル、例えば第三ブチル−ジメチル−クロロシランと、妨害された窒素塩基、例えば第三アミノ基、例えばトリ−低級アルキルアミン、例えばエチルジイソプロピルアミン又はトリエチルアミン、又は環式第三アミン、例えばジメチルアミノピリジン又は特にイミダゾールの存在下、非プロトン性有機溶剤、特にカルボン酸アミド、例えばＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、又はエーテル、特に環式エーテル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物中、０℃〜還流温度、特に10〜40℃、例えば室温で、必要により保護ガス、例えば窒素又はアルゴンのもとで反応させ次式VIII：（特に次式VIIIａ又はVIIIｂ：（式中、Ｙ₂およびＹ₃は式VIIの化合物に対し定義された意味と同じであり、Ｙ₁は式IIの化合物に対し定義された意味と同じであり、特にトリ−低級アルキルシリルであり、そして残りの基は定義された意味である）の対応する化合物を得る。式VIIIの化合物は次いで、方法ａのもとで記載した如く、保護基Ｙ₂およびＹ₃ （好ましくは第三低級アルコキシカルボニル）の選択的除去を伴い、公知の方法で例えば酸性条件のもとで除去しながら、例えば低級アルカンカルボン酸又はハロ−低級アルカンカルボン酸、例えばギ酸又は三フッ化酢酸の除去を伴い、溶剤の存在又は不存在下、好ましくは極性溶剤、例えば水又はエーテル、好ましくは環式エーテル、例えばジオキサン中、又は液体有機カルボン酸、例えばギ酸に直接溶解して、次式IX：（好ましくは次式IXａ又はIXｂ：（式中、基は最後に定義した意味である）の化合物に変換される。式II、又はIIｄ又はIIｂの化合物は、それぞれ、好ましくは２つの方法により式IX又はIXｄ又はIXｂの化合物から得られる。第一の方法は、式IX（又はIXａ又はIXｂ）の化合物を次式Ｘ： HO−Ｘ−OH （Ｘ），（式中、Ｘは式Ｉの化合物に対し定義された意味である（好ましくはそれが−(( Ｃ＝Ｓ)−でないことを除く）の酸と反応させることにより（遊離（チオ）−カルボン酸それ自身（Ｘ＝（Ｃ＝Ｏ）又は((Ｃ＝Ｓ))を除く）、又はその反応性誘導体と反応させることにより、次式XI：（好ましくは、次式XIａ又はXIｂ：（式中、Ｙ₁は先に定義された如き保護基でありそして残りの基は式IIの化合物に対し定義された意味と同じである）の化合物に導びく。基−Ｘ−の導入はまた、基−Ｘ−OH又はその反応性誘導体（これは（式IXの化合物の２個の窒素原子の一方のみに）単結合的に結合している）により次いで式Ｘの化合物を形成するため再たび中間体と反応することにより複数段階で行なわれる。式XI、特にXIａ又はXIｂの化合物中に意味−（Ｃ＝Ｏ）−を有する基は、次いで例えばラウェソンズ(Laweson's)試薬を用い、変換において前記の如き、基− （Ｃ＝Ｓ）−に変換できる。式Ｘの化合物の反応性誘導体は、好ましくは次式Ｘａ：Ｚ₁′−Ｘ−Ｚ₁″ （Ｘａ）（式中、Ｚ₁′およびＺ₁″は各々互いに独立に、方法ｃ）のもとで式Ｖ又はＶａの化合物に対し言及した基Ｚ₁の一つである)(Ｚ₁′およびＺ₁″は好ましくは同一である）の化合物である。式Ｘａの化合物は、式Ｖａの化合物に類似して同一な反応系で形成され得る。アシル化に対し反応条件は、方法ｃ）のもとで記載した条件に類似する。好ましくは、式Ｘａ（式中、Ｚ₁′およびＺ₁″は双方とも、ハロゲン、例えば塩素又は臭素、低級アルカノイルオキシ、例えばアセチルオキシから選ばれる同じ基であるか、又は１−イミダゾリルを反応させ、反応は不活性有機溶剤、例えば適当な炭化水素、例えば液体芳香族炭化水素、例えばトルエン又はキシレン、エーテル、例えば環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオギサン、又はハロゲン化、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム、塩化メチレン又は四塩化炭素、又はそのような溶剤の混合物中、窒素塩基、特に第三アミン、例えばトリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、４−ジメチルアミノピリジン又はピリジン中、−80〜30℃、約−80〜50℃又は10〜30℃の温度で（Ｚ₁′−Ｚ₂″＝１ −イミダゾリルに対し）、約−70℃で又は（イミダゾリルＺ₁′およびＺ₁″の場合において）約室温で、好ましくは保護ガス、例えばアルゴン又は窒素のり、特にシアノに関しＲ₇としてのシアノに関し、式Ｘａの化合物におけるＺ₁′ およびＺ₁″は、好ましくは低級アルキルチオ、例えばメチルチオである。次いで反応は好ましくは第三窒素塩基、例えばトリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン、又は対応する環式窒素塩基、例えばピリジン中、50℃〜還流温度の温度で、特に約還流温度で好ましく行なわれ、基Ｚ₁′／Ｚ₁″に対応する低級アルキルメルカプタンの形成を伴い、それは又存在すべき他の溶剤に対して可能である。次いで、式II、特にIIａ又はIIｂの化合物は、式III、特にIIIａ又はIIIｂの化合物の反応に対して方法ｂ）のもとで記載した条件に類似の条件下、式XI、特にXIａ又はXIｂの化合物を、式IV（式中、基は定義された意味である）の化合物と反応させることによって得られる。択一的に、式II、特にIIａ又はIIｂの化合物は、特に方法ｂ）のもと式IIIの化合物を式IVの化合物と反応させる条件に対して記載された条件に類似の条件下、（前記の如く、式IVの化合物を用い）基Ｒ₃又はＲ₄の導入を伴い、式IX（特に IXａ又はIXｂ）の化合物をアルキル化することにより得ることができる。しかし、反応は塩基の不存在下又は弱塩基、例えばアルカリ金属アルコラート、例えばトリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン、又は４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン又はイミダゾールの存在下、一次求核置換又は二次求核置換の条件のもと、例えば溶剤中および方法ｂ）に対して記載した温度で行うことができる。また、例えば異なる基Ｒ₃およびＲ₄の導入に対し、これらを連続して式IVの２種の異なる化合物と反応させることにより、連続して最初のもの次いで他の第二アミノ基と反応させることも可能であり、必要により、反応すべきでないアミノ基は方法ｂ）で記載されたアミノ保護基の一つにより保護され、これは引き続き保護基の除去に対し方法ａ）のもとで言及した方法の一つに従って再たび除去される。また、アルキル化に対し還元的アミノ化を用いることも可能である。その目的に対し、式IX、特にIXａ又はIXｂの化合物は、次式ＸII：Ｄ＝Ｏ（ＸII），（式中、Ｄは式ＩにおいてＲ₃又はＲ₄に対して定義された未置換又は置換アルキル基に類似の基でありそして酸素原子結合炭素原子上で対応する基Ｒ₃又はＲ₄（これは従って少なくとも１個の更に水素原子を有する唯一の結合炭素原子を含有する）を有するよりもより少ない１個の水素原子を有する基である）のアルデヒド又はケトンを用い、触媒、例えばラネ−ニッケルの存在下、常圧又は0.1〜10メガパスカル(MPa)の圧力で水素化することにより、又は錯体水素化物、例えば水素化ホウ素、例えば水素化シアノホウ素を用いた還元により還元的にアミノ化される。この場合も、式IXの化合物（もし必要なら第二アミノ窒素原子で保護される）と式ＸIIの化合物との徐々の反応も可能である。還元的アミノ化と上記のアルキル化の他のタイプを組合せることも可能である。次式ＸIII：（特にＸIIIａ又はＸIIIｂ，の化合物が得られ、ここにおいて基は式Ｉの化合物に対して定義された意味でありそしてＹ₁は式IXの化合物に対し定義された意味である。式II、特にIIａ又はIIｂの化合物は、式ＸIII、特にＸIIIａ又はＸIIIｂの化合物から、後者を式Ｘの化合物と、特に式Ｘの化合物と式IXの化合物との反応において記載した如く、式Ｘａの化合物の反応性誘導体と反応させることにより得られる。最後に、式IXの化合物の段階で２個の基Ｒ₃およびＲ₄の１つを先ず導入し次いで式XIの化合物の段階で他方を導入することも可能である。当業者は、式VII，VIII，IXおよびXI又はＸIIIの化合物を経由することにより進行する反応順序において、「ａ」とラベルされた好ましい化合物の合成および他方では「ｂ」とラベルされた好ましい化合物の合成は、互いに別個に進行する。式III、特に式IIIａ又はIIIｂの化合物は、次式ＸIV：（特にＸIVａ又はＸIVｂ，（式中、基は式Ｉの化合物に対し定義された意味である）の化合物を生成するため、例えば方法ａ）のもとで言及した方法の１つにより、例えば式XI、特にXIａ又はXIｂの化合物からヒドロキシ−保護基Ｙ₁を除去することにより製造され、その化合物は式Ｖ又はその反応性誘導体の助けを用い、方法ｃ）に対して言及された条件に類似して反応せしめられ、次いで式IIIの化合物が式ＸIVの化合物から得られ、特に式IIIａの化合物が式ＸIVａの化合物から得られそして式IIIｂの化合物が式ＸIVｂの化合物から得られる。残りの出発物質および中間体は、公知でありそして商業的に入手できる。特に、式VII、好ましくは式VIIａ又はVIIｂの化合物はヨーロッパ特許出願EP0 521827(出願番号92810490.0−2103)に記載された方法に従って製造され該出願は 1993年１月７日に公開された。出願の方法ａ）のもとで言及された反応条件に類似の条件のもとで、（次式（Ａ）：に、これらの化合物は、そこで示される条件下、そこで言及される化合物における基はEP0521827で定義される意味である）次式XV：（特に次式XVａ又はXVｂ：の化合物（これは、類似の方法で製造できそしてここにおいて基は式Ｖの化合物に対し定義された意味と同じであり（そして式Ａの化合物に対応する）を、次式ＸVI： (式中、基は式IIの化合物に対し定義された意味と同じであり(そして式Ｂの化合物に対応する))の化合物と反応させ式VII（XVから）、特にVIIａ（XVａから）又はVIIｂ（XVｂから）製造することが可能である。反応は、好ましくは、高温度で、例えば40℃〜還流温度で、特に還流温度で、極性有機溶剤、特にアルコール、例えば低級アルカノール、例えばメタノール又はエタノール中、保護ガス、例えば窒素又はアルゴンの存在下又は不存在下で行なわれる。次の内容は注目すべきである。すなわち、式XVｂの化合物は、もしも(EP05218 27における多段階反応に準じて、ここで前記式Ａａの化合物はその出願で示される式Ｃ：のＮ−保護アミノ酸から得られ、式中基はそこで定義された意味である)式（Ｃ）のＮ−保護アミノ酸の代わりに式ＸVIIｂ：（式中、基は式VIIの化合物に対して先に定義した意味と同じである）の対応するＮ−保護アミノ酸を反応させ式Ｘｂのエポキシドを形成すると、得ることができる。医薬組成物：本発明は、式Ｉ又は式II″の化合物を含んでなる医薬組成物に関する。本発明の医薬として許容し得る化合物は、例えば有効量の活性成分並びに又は著るしい量の無機又は有機の、固体もしくは液体の医薬として許容し得る担体を含んでなる医薬組成物の製造において使用できる。本発明は、レトロウィルスプロテアーゼ、特にレトロウィルスアスパルテートプロテアーゼ、例えばHIV−Ｉ−又はHIV−II−ギャグ(gag)プロテアーゼの阻害に応答する疾患の治療又は予防に対し、例えばレトロウィルス疾患、例えばAIDS の治療又は予防に対し、温血動物、特にヒトに投与することが適当である医薬組成物に関し、この組成物は式Ｉ又は式II″の化合物の量、又はその医薬として許容し得る塩の量（これはレトロウィルスプロテアーゼの阻害に有効である）並びに少なくとも１種の医薬として許容し得る担体を含んでなる。本発明に係る医薬組成物は、温血動物（ヒトおよび動物）に対する経腸、例えば経鼻、直腸又は経口、又は非経口例えば筋肉内又は静脈内投与のための組成物であり、これは有効用量の医薬的に活性な成分単分又は相当量の医薬として許容し得る担体を含んでなる。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年令および個々の条件、個々の薬力学的データ治療すべき疾患および投与方法に依存する。本発明はウィルス、特にレトロウィルスにより引き起こされる疾患、例えばAI DSの治療方法に関し、ここにおいて本発明に係る式Ｉ又はII″の化合物の有効量を、前述の疾患の一つ、特にAIDSのためのそのような治療を必要とする、特に温血動物例えばヒトに投与する。温血動物、例えば体重約70kgのヒトに対する投与すべき用量は、好ましくは例えば同じ寸法である１〜３回の単一用量に分けて、一人当たり一回につき約３mg〜約３ｇ、好ましくは約10mg〜約1.5kg、例えば約1 00mg〜1000mgである。通常、子供に対する用量は成人の用量の半分である。医薬組成物は、約１％〜約95％、好ましくは約20％〜約90％の有効成分を含んでなる。本発明に係る医薬組成物は、例えば単位用量形、例えばアンプル、バイアル、坐剤、糖剤、錠剤又はカプセル剤の形質であってよい。本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、例えば通常の溶解、凍結乾燥、混合、顆粒化又は糖剤プロセスにより製造される。活性成分の溶液、および又懸濁液、および特に等張水性溶液又は懸濁液は好ましく用いられ、例えば凍結乾燥組成物が活性成分単独又は担体と共に含んでなる場合に、使用前にそのような溶液又は懸濁液を作成することが可能である。医薬組成物は殺菌できおよび／又は賦形剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤および／又は乳化剤、溶解剤、浸透圧調整用塩および／又は緩衝剤を含有できそして自体公知の方法で、例えば通常の溶解又は凍結乾燥プロセスにより製造される。該溶液又は懸濁液は、粘度−増加物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含むことができる。油水懸濁液は、注射目的のため通常のオイル成分として植物、合成又は半合成オイルを含んでなる。酸成分として８〜22個、特に12〜22個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシウ酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸又は対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸又はリノレン酸を含有するそのような特に液体脂肪酸エステルが言及され、適当な場合、酸化防止剤、例えばビタミンＥ、β−カロテン又は３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシトルエンが添加される。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有しそしてモノ−又はポリ−ヒドリック（hy dric）、例えばモノ−、ジ−又はトリ−ヒドヒドリック、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はペンタノール又はこれらの異性体であるか、特にグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸のエステルの次の例が、従って言及されるべきである：エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、「Labrafil M2375」（ポリオキシエチレングリセロールトリオレコート、Gattefosse’、パリ）、「Miglyo ｌ 812」（Ｃ₈〜Ｃ₁₂の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリドーモンド油、ひまし油、ごま油、大豆油そしてより特にピーナッツ油。注射組成物は、殺菌条件下常法で調製され、同様のことは組成物をアンプル又はバイアルに導入し次いで容器を封止することに適用される。経口投与のための医薬組成物は、活性成分を固体担体と一緒にし、所望により生成した混合物を顆粒化し次いで所望により又は必要により適当な賦形剤を添加後、混合物を糖剤又はカプセル剤に加工する。活性成分を拡散せしめるか又は測定された量放出せしめるプラスチック担体に活性成分を配合せしめることも可能である。適当な担体は、特に充てん剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、アニトール又はソルビトール、セルロース製品および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、更に結合剤、例えばとうもろこし、小麦、米を用いたデンプンペーストもしくはじゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、所望により、崩壊剤、例えば上述のデンプン、更にカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流動調整剤および滑沢剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸、もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコールである。糖被錠剤コアには、特に所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／又は酸化チタンを含有する濃厚糖液、適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物のラッカー溶液を用いて適当なコーチングが設けられ、あるいはまた腸溶皮の製造に対しては、適当なセルロース製品、例えばアセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が用いられる。カプセルは、ゼラチンから造られる乾燥充てんカプセルでありそして軟封止カプセルは、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールから造られる。乾燥充てんカプセルは、活性成分を顆粒の形で、例えば充てん剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／又は滑剤例えばタルク又はステアリン酸マグネシウムと共におよび所望により安定剤と共に含むことができる。軟カプセルにおいては、活性成分は適当な油性賦形剤、例えば脂肪酸、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコール中に好ましい溶解又は懸濁され、同様に安定剤および／又は抗菌剤を添加することも可能である。例えば異なる用量の有効成分を同一視もしくは示すための着色剤もしくは顔料が、更に錠剤もしくは糖皮、錠剤コーチング又はカプセルコーチングに添加される。次の例は、本発明を説明するものであるが、いかなる場合も本発明の範囲を制限するものではない。温度は摂氏（℃）で与えられる。温度が特定されていない場合、反応は室温で生起する。溶離液端の浸出展開に対する対象物質の浸出展開の割合を示す。Rf値は次の溶剤系における薄層のクロマトグラフィー(TLC) により薄層シリカゲルプレート上で測定される： TLC溶離液系：Ａクロロホルム／メタノール 95：5 Ｂトルエン／酢酸エチル２：１Ｃ塩化メチレン／ジエチルエーテル５：１Ｄヘキサン／酢酸エチル４：１Ｅクロロホルム／メタノール／水／ 85：13：1.5：0.5 酢酸Ｆヘキサン／酢酸エチル５：１Ｇヘキサン／酢酸エチル１：１Ｈ塩化メチレン／ジエチルエーテル 20：１Ｉヘキサン／酢酸エチル２：１Ｊヘキサン／酢酸エチル３：１Ｋトルエン／酢酸エチル４：１Ｌ塩化メチレン／ジエチルエーテル／１：１：３ヘキサンＭクロロホルム／メタノール５：１Ｎ塩化メチレン／ジエチルエーテル 20：１Ｏ塩化メチレン／ジエチルエーテル 10：１Ｐ塩化メチレン／ジエチルエーテル 100：１Ｑヘキサン／酢酸エチル３：２Ｒヘキサン／酢酸エチル 10：１Ｓ酢酸エチル／エタノール 10：１Ｔヘキサン／酢酸エチル８：１略記号「R_f(A)」は、例えば溶剤系Ａにおいて測定されたR_fを示す。互いに対する溶剤の定量的割合は、常に容量で示される。 HPLC勾配Ｉａ）中ｂ）は20％→ 100％ 35分間 IIａ）中ｂ）は20％→ 10％ 20分間溶離液ａ）：アセトニトリル＋0.05％ TFA；溶離液ｂ）：水＋0.05％ TFA。カラム(250×4.6mm)は、「逆相」物質Ｃ₁₈−ヌクレオジル(商標)(５μｍ平均粒径、オクタデシルシランで共有結合物に誘導されたシリカゲル、マーチャレーアンドナゲール、ジューレン、ドイツ連邦共和国)で充填。215nmでUV吸収により検出。反応時間(T_Ret)は分で与えられる。流速１ml／分。同じ略記号は溶離液系を示すためフラッシュクロマトグラフィーおよび中圧クロマトグラフィーにおいて用いられる。用いられた他の短い名称および略記号は、次の意味を有する： abs.無水（溶剤が排水であることを示す） atm 物理的圧力（圧力の単位）−１atmは1.013barに相当する。 Boc 第三ブトキシカルボニル DIPE ジイソプロプルエーテル DMAP ４−ジメチルアミノピリジン DMF ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド ether ジエチルエーテル sat. 飽和 h 時間 HV 高真空 min 分 MS マススクトロスコピー Ref.Ex. 参考例 RT 室温例 RE 回転蒸発器 brine 飽和塩化ナトリウム溶液 TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリドトリ水和物 THF テトラヒドロフラン質量分析データは、通常のMSにより又は「高速原子衝撃分析法」（F AB−MS）に従って得られる。質量データーは第一の場合に非プロトン化分子（Ｍ）⁺に関し、又は第二の場合にはプロトン化分子イオン（Ｍ⁺Ｈ）⁺に関する。陽子核磁気共吸分析(¹Ｈ−NMR)に対する値は、内部標準としてテトラメチルシランを基準としてppmで示される。Ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、dd＝ダブルダブレット、br＝幅広い。 IRスペクトルに対する値は、cm^-1で示され、そして各々の溶剤は、丸形ブラケット中に存する。もし示す場合、Ｓは関係バンドの強い強度を示し、ｍは中程度の強度を示しそしてＷは弱い強度を示す。略記号−[Phe^NNPhe]を有する残基は、３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１− （Ｎ−ベンジルヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オールの二価の残基を示しそして次式：を有する。略記号−[Phe^NNCha]を有する残基は、３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１− （Ｎ−シクロヘキシルメチルヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オールの二価の残基を示しそして次式：を有する。略記号−[Phe^NNLeu]を有する残基は、３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１− （Ｎ−イソブチルヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オールの二価の残基を示しそして次式：を有する。略記号−[Phe^NNNle]を有する残基は、３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１− （Ｎ−ｎ−ブチルヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オールを有しそして次式：を有する。略記号−[Phe^NN(p-F)Phe］を有する略記号は、３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−（Ｎ−（ｐ−フルオロフェニルメチル）−ヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オールの二価の基を示しそして次式：を有する。略記号−〔(p-F)Phe^NN(p-F)Phe〕を有する略記号は、３（Ｓ）−アミノ−４− （ｐ−フルオロフェニル）−１−（Ｎ−（ｐ−フルオロフェニルメチル）−ヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オールの二価の残基を示しそして次式：を有する。略記号−[Phe^NN(p-CN)Phe]を有する残基は、３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル −１−（Ｎ−（ｐ−シアノフェニルメチル）−ヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ） −オールの二価の残基を示しそして次式：を有する。略記号−[Cha^NNLeu]を有する残基は、３（Ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル −１−（Ｎ−イソブチル−ヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オールの二価の残基を示しそして次式：を有する。１−〔２（Ｓ）−アセトキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニルブチル〕−〔１−シクロヘキシルメチル〕−ヒドラジンの二価の残基は、次式：を有するペプチド化学において通常用いられる略記号は、天然α−アミノ酸の二価の残基を示すために用いられる。しかし、アミノ末端が左側にありそしてカルボキシが右側にある通常のペプチド命名と同様に、残基−[Phe^NNPhe]，−[Phe^NNCha]， −[Phe^NNLeu]，−[Phe^NNNle]，−[Phe^NN(p-F)Phe]，−〔(p-F)Phe^NN(p-F)Phe〕，−[Phe^NN(p-CN)Phe〕およびー[Cha^NNLeu]の右側に化合物名中に位置するアミノ酸は、左側に結合カルボキシ基を有し、これは結合の方向の反転（反転）を象徴する矢印(←)によって示される。もし知られている場合、α−炭素原子での立体配置は接頭辞（Ｌ）又は（Ｄ）により示される。フェノール性ヒドロキシ基で基Ｒによりエーテル化されたチロシン残基は略記号Tyr(0R)を有する。Nleはノルロイシンの残基を示す。参考例１：Boc-[Phe^NNPhe]-Boc：４mlのメタノールに溶解した300mg（1.14mmol）の（２Ｒ）−〔１′（Ｓ）−B oc−アミノ−２′−フェニルエチル〕オキシラン（J．Org．Chem.50，4615(1985 )）および253mg(1.14mmol)の第三ブチル−３−ベンジル−カルバゼート（J．Che m．Soc.，Perkin I，1712(1975)の溶液を、12時間加熱還流する。反応混合物を０℃に冷却し、大部分の表題化合物が沈殿する。母液を蒸発により濃縮し次いで残留物を少量の塩化メチレンに溶解する。ヘキサンの滴下液、より以上の表題化合物を白色沈殿物の形で得た。FAB−MS：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝486,ｔ_Ret(I)＝26.8分、 TLCR_f(A)＝0.70。参考例２：Boc-[Phe^NNCha]-Boc：参考例１に準じ、表題化合物を、231mg（0.88mmol）の（２Ｒ，３Ｓ）−１− ［３−Boc−アミノ−２−フェニルエチル〕オキシランおよび200mg（0.88mmol）の第三ブチル−３−シクロヘキシルメチル−カルバゼートから出発してヘキサンから白色沈殿物の形で得る。FAB-MS：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝492,ｔ_Ret(I)＝30.4分、TLC R_f(A)＝0.78。出発物質を次のように製造する：ａ）第三ブチル−３−シクロヘキシルメチル−カルバゼート： 400mlのメタノールに溶解した10.2ｇ（45.1mmol）のシクロヘキシルカルバルデヒド−第三ブトキシカルボニルヒドラゾンを、炭素に担持した５％白金の51ｇの存在下、室温（RT）でかつ４気圧の水素圧で水素化する。反応が完結すると、触媒を濾過により除去しそして濾液を蒸発により濃縮する。残留物を蒸発により濃縮し表題化合物を無色樹脂の形で得る。¹Ｈ−NMR(200MHz，CDCl₃)：6.1(ｓ，br，１Ｈ)，3.9(ｓ，br，１Ｈ)，2.65（ｄ，２Ｈ），1.8−0.75（ｍ，11Ｈ），1.45（ｓ，９Ｈ），ｔ_Ret(I)＝32.0分、T LCR_f(A)＝0.75。ｂ）シクロヘキシルカルバルデヒド−第三−ブトキシカルボニルヒドラゾン： 400mlのエタノールに溶解した10.8g（81.2mmol）の第三ブチルカルバゼートおよび10.1ｇ（90mmol）のシクロヘキシルカルバルデヒドの溶液を、２時間加熱還流する。次いで溶剤の半分を留去しそして表題化合物を水を添加して沈殿させる。それは更にａ）において直接用いられる。参考例３：Boc-[Phe^NNLeu]-Boc：参考例１に準じ、表題化合物を、1.0g(3.8mmol)の（２Ｒ）−〔１′（Ｓ）−B oc−アミノ−２′−フェニルエチル〕オキシランおよび715mg(3.8mmol)の第三ブチル−３−イソブチル−カルバゼート（製造：J．Chem．Soc.，Perkin I，1712( 1975)）から出発しヘキサンから沈殿物の形で得る。FAB-MS：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝452, ｔ_Ret(I)＝27.2分、TLCR_f(B)＝0.55。参考例４：Ｎ−トリフルオロアセチル−[Phe^NN(p-F)Phe]−Boc： 35mlのメタノールに溶液した4.0ｇ（15.4mmol）の（２Ｒ）−〔１′（Ｓ）− トリフルオロアセチル−アミノ）−２′−フェニルエチル〕オキシランおよび3. 89ｇ（16.2mmol）の第三ブチル−３−（ｐ−フルオロフェニル−メチル）−カルバゼートの溶液を、ボンベ管内で80℃で約20時間加熱する。反応混合物を蒸発により濃縮し、残留物を少量のジクロロメタンに溶解し次いでヘキサンを用いそこから沈殿させる（冷蔵庫）。カラムクロマトグラフィー法により更に生成物を得る（SiO₂、塩化メチレン／エーテル95：７）。TLCR_f(C)＝0.57；ｔ_Ret(I)＝24.3 分：FAB-MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝500。出発物質を次の如く製造する：ａ）Ｎ−３（Ｓ）−(Boc−アミノ)−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル −１−トリメチルシリル−ブタン：窒素雰囲気下、24.7ｇ（1.02モルのマグネシウムを100mlの無水エーテル中に3 5分にわったって装入し、次いで小量のヨウ素および同時に132.5ml(0.95mol)のクロロメチルトリメチルシランおよび300mlのエーテルを添加し、温度を氷浴で3 8℃に保持する。次いで、生成した反応混合物をRTで15分間撹拌する。−60℃に冷却後、1.1ｌのエーテルに懸濁させた48.6ｇ（0.195mol）のＮ−Boc−フェニルアラニナール(製造：D．J．Kempf，T．Org．Chem.51，3921(1986))の懸濁液を、 40分にわたって添加した。反応混合物を90分にわたってRTに加熱し次いで該温度で更に90分間撹拌する。次いでそれを２ｌの氷水および1.5ｌの10％水性クエン酸に注ぐ。分離した水性層を500mlのエーテルで２回抽出する。全てのエーテル抽出物を、500mlの10％クエン酸で洗い次いでブラインで２回洗う。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮を真空下で行い次いで生成した表題化合物を追加の精製なしで更に用いる。TLCR_f(D)＝0.6；FAB-MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝338。ｂ）１−フェニル−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン：エーテルに溶解した35.6ml(0.28mol)の約48％三フッ化ホウ素溶液を、420mlの塩化メチレンに溶解した18.8ｇ（0.055mol）の３（Ｓ）−(Boc−アミノ)−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−トリメチルシリルブタンの溶液に、５℃で10分にわたって添加する。次いで反応混合物をRTで16ｈ（時間）撹拌し、 10℃に冷却しそして276mlの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を20分にわたって添加する。水性相を分離し次いで各々400mlの塩化メチレンで２回抽出する。一緒にした有機抽出物をブラインで洗い次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。表題化合物を追加の精製なしで更に用いる。TLCR_f(E)＝0.15；IR(塩化メチレン)(cm^-1)：3370，3020，29 20，1640，1605。ｃ）Ｎ−トリフルオロアセチル−１−フェニル−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン：０℃で、17.0ml(121mmlo)の無水三フッ化酢酸を、210mlの塩化メチレンおよび 70mlのピリジンに溶解した11.9ｇ（81mmol）の１−フェニル−３−ブテン−２（Ｓ）−アミンに加える。０℃で0.5ｈ撹拌後、バッチを、本HClで、水でそしてブラインで抽出する水性相を塩化メチレンで２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発により濃縮する：TLCR_f(F)＝0.4。ｄ）２（Ｒ）−〔１′（Ｓ）−（トリフルオロアセチル−ミアノ）−２′−フェニルエチル〕−オキシラン： 54.28ｇ(314mmol)のｍ−クロロ過安息香酸を、600mlのクロロホルムに溶解した14.5ｇ（60mmol）のＮ−トリフルオロアセチル−１−フェニル−３−ブテン− ２（Ｓ）−アミンの溶液に添加し次いで反応混合物をRTで24ｈ撹拌し反応を完結させる。次いで、それを10％亜硫酸ナトリウムで２回、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、水でそしてブラインで洗う。水性相を塩化メチレンで２回抽出し次いで一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発により濃縮し表題化合物を得、この表題化合物は更に精製することなく次の工程で用いられる：TLCR_f(I) ＝0.41。ｅ）ｐ−フルオロフェニルカルバルデヒド(fluorophenyl cabaldehyde)−第三ブトキシカルボニルヒドラゾン： 300mlのエタノールに溶解した32ｇ(242mmol)の第三ブチルカルバゼート（tert -butyl carbazate）および30ｇ(242mmol)のｐ−フルオロベンゾアルデヒドを80 ℃で３ｈ反応させ表題化合物を形成し、これは冷却しそして水で希釈すると結晶化する：TLCR_f(G)＝0.48。ｔ_Ret(I)＝19.4分。ｆ）第三ブチル−３−（ｐ−フルオロフェニルーメチル）−カルバゼート： 500mlのTHFに溶解した55ｇ(231mmol)のｐ−フルオロフェニルカルバルデヒド −第三ブトキシカルボニルヒドラゾンを、５％の炭素に担持したパラジウム5.5 ｇを用いRTで水素化し、表題化合物を形成する。反応が完結すると、触媒を濾過により除去し次いで濾液を真空により濃縮する。残留物を塩化メチレンに溶解し次いで水で洗浄する。有機相を蒸発により濃縮し表題化合物を生成する：¹Ｈ−N MR(200MHz，CD₃0D)：7.35(dd,８および６Hz，２Ｈ)，7.05(ｔ，８Hz，２Ｈ)，３ .９(ｓ，２Ｈ)，1.45(ｓ，９Ｈ)。参考例５：Ｈ−[Phe^NN(p-F)Phe]−Boc： 70℃でそして窒素雰囲気下で、15mlの１Ｍの炭酸カリウムの水性溶液を、50ml のメタノールに溶解した0.3ｇ(0.6mmol)のＮ−トリフルオロアセチル−〔Phe^NN( p-F)Phe〕−Boc（製造に対し参考例４参照）の溶液に滴下し次いで反応混合物をその温度で25ｈ撹拌する。次いでHV下蒸発により濃縮し、塩化メチレンを残留物に加えそしてバッチを水およびブラインで２回洗う。水性相を塩化メチレンで２回抽出しそして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発により濃縮する。粗製生成物は、更に精製することなく次の工程で用いられる：ｔ_Ret(I)＝16.2分。参考例６：Ｎ−トリフルオロアセチル−[Phe^NN(p-F)Phe]−Ｈ：０℃で、５mlの三フッ化酢酸を、５mlの塩化メチレンに溶解した 0.2Oｇ（0.40mmol）のＮ−トリフルオロアセチル−［Phe^NN(p-F)Phe〕−Boc(製造に対し例４参照)に添加する。０℃で４時間そしてRTで２時間撹拌後、反応混合物を蒸発により濃縮する。ジオキサンから残留物を凍結乾燥して表題化合物を得、こは精製することなく更に反応せしめられる：ｔ_Ret(I)＝14.7分。参考例７：Ｎ−トリフルオロアセチル−[Phe^NNPhe]−Boc：参考例４に準じ、15mlのメタノールに溶解した1.82ｇ(7.0mmol)の２（Ｒ）− 〔１′（Ｓ）−（トリフルオロアセチル−アミノ）−２′−フェニルエチル〕− オキシラン（参考例４ｄ）および1.58ｇ(7.1mmol)の第三ブチル−３−ベンジル −カルバゼート（J．Chem．Rerkin I，1712(1975)）を、ボンベ管中で反応させ表題化合物を形成しこれをカラムクロマトグラフィー法（SiO₂、塩化メチレン／エーテル50：１）により単離する：TLCR_f(C)＝0.38；ｔ_Ret(I)＝24.5分。参考例８：Ｎ−[Phe^NNPhe]−Boc：参考例５に準じ、60mlのメタノールに溶解した258mg（0.53mmol）のＮ−トリフルオロアセチル−[Phe^NNPhe]−Bocを、10.7mlの１Ｍ炭酸カリウム溶液とを反応させ表題化合物を形成する。¹Ｈ−NMR(CD₃OD，200MHz)：7.4−7.1(ｍ，10Ｈ) ，3.87(ｍ，２Ｈ)，3.57(dxt,１Ｈ)，3.0−2.5(ｍ，５Ｈ)，1.29(ｓ，９Ｈ)。参考例９：Ｎ−トリフルオロアセチル−〔(p-F)Phe^NN(p-F)Phe〕−Boc：参考例４に準じ、９mlのエタノールに溶解した415mg(1.49mmol)の２（Ｒ）− 〔１′（Ｓ）−（トリフルオロアセチル−アミノ）−２′−（ｐ−フルオロフェニル）エチルーオキシランおよび377mg（1.57mmol）の第三ブチル−３−（ｐ− フルオロフェニル−メチル）−カルバゼートを反応させ、表題化合物を形成する：TLCR_f(N) ＝0.53；FAB-MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝518；¹Ｈ−NMR(300MHz，CD₃OD)：7.4−7.3および7 .3−7.2(２ｍ、各々２Ｈ)，7.05−6.9(ｍ，４Ｈ)，4.23(ｍ，１Ｈ)，3.90−3.65 (ｍ，３Ｈ)，3.03−2.78および2.74−2.60(２ｍ、各々２Ｈ)，1.30(ｓ，９Ｈ)。出発物質を次のように製造する：ａ）Ｎ−Boc−（ｐ−フルオロフェニルアラニン）： 0.4ｌのジオキサン／水１：１中で、20ｇ(109mmol)のｐ−フルオロフェニルアラニン（フルカ、Buchs、スイス）を、35.5ｇ(163mmol)のBoc−無水および150ｇ (1.09mol)の炭酸カリウムと反応させる。４時間後、反応混合物をクエン酸溶液で酸性化し次いで３部分の酢酸エチルで抽出する。有機相を10％クエン酸、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発により濃縮する。残留物を少量の塩化メチレンに溶解し次いでヘキサンの添加により結晶化させ表題化合物を生成する：ｔ_Ret(I)＝16.9分。ｂ）Ｎ−Boc−（ｐ−フルオロフェニルアラニノール）： −５℃〜−10℃で、9.66ml（69mmol）のトリエチルアミンを73mlの無水THFに溶解した17.9ｇ（63mmol）のＮ−Boc−（ｐ−フルオロフェニルアラニン）の溶液に添加し、次いで44mlの無水THFに溶解した9.05ml（69mmol）のクロロギ酸イソブチルエステルの溶液を、滴下する。RTで0.5時間撹拌後、形成した沈殿物を吸引濾過する。濾液を冷却しながら28mlの水に溶解した4.77ｇ(126mmol)の水素化ホウ素ナトリウムに滴下する。RTで４時間撹拌後、バッチを10％クエン酸で酸性化し、THFの幾分をREを用いて蒸発させそして残留物を酢酸エチルの３部分と２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインの２部分間に分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発により濃縮しそして残留物を少量の塩化メチレンに溶解しそしでヘキサンの添加により結晶化させ表題化合物を生成する：TLCR_f(G)＝0.36；ｔ_Ret(I)＝16.8分；¹Ｈ−NHR(200MHz ，CD₃OD)：7.24(dd，８および５Hz，２Ｈ)，6.98(ｔ，８Hz，２Ｈ)，3.73(ｍ，１Ｈ)，3.47(ｄ，５Hz，２Ｈ)，2.88(dd，13および６Hz，１Ｈ)，2.62(dd，13および８Hz，１Ｈ)，1.36(ｓ，９Ｈ)。ｃ）Ｎ−Boc−（ｐ−フルオロフェニルアラニナール）：窒素雰囲気下、76mlの塩化メチレンに溶解した4.44ml（62.4mmol）のDMSOを、 44mlの塩化メチレンに溶解した4.0ml（46.8mmol）の塩化オキサリルの、−60℃ に冷却した溶液に滴下する。15分間撹拌後、塩化メチレン／THF１：１の185mlの溶液の形態中に溶解した8.4ｇを、澄明な反応溶液に添加し（→沈殿）次いでバッチを25分間撹拌する。次いで38mlの塩化メチレンに溶解した17.3ml(124.8mmol )のトリエチルアミンを添加する。30分撹拌後、 278mlの20％硫酸水素カリウムの溶液を滴下し次いで220mlのヘキサンを添加する。バッチをRTに放温し次いで水性相を分離し次いで２部分のエーテルで抽出する。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発により濃縮し表題化合物を生成しこれは更に精製することなく次の工程で用いられる：¹Ｈ−NMR(200MHz，CDC₃)：9.63(ｓ，１Ｈ)，6.9−7.2(２ｍ，４Ｈ)，5.04 (ｍ，１Ｈ)，4.42(ｍ，１Ｈ)，3.10(ｍ２１Ｈ)，1.43(ｓ，９Ｈ)。ｄ）Ｎ−３（Ｓ）−(Boc−アミノ)−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−トリメチルシリル−ブタン：参考例４ａ）に準じ、33mlの無水エーテル中の1.63ｇ（67mmol）のマグネシウムを、8.3ml（60mmol）のクロロメチルトリメチルシランと反応させグリニヤール化合物を形成し、これは13mmolのＮ−Boc−（ｐ−フルオロフェニルアラニナール）との反応後、抽出およびカラムクロマトグラフィー法（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル５；１→４；１）により、表題化合物のジアステレオ異性体混合物を生成する：TLCR_f(D)＝0.32 ；ｔ_Ret(I)＝24.9分（22％）／25.5分（78％）；FAB-MS（M＋H）¹=356。ｅ）１−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン：例４ｂ）に準じ、22mlの塩化メチレンに溶解した1.1ｇ(3.1mmol)のＮ−３（Ｓ）−(Boc−アミノ)−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−トリメチルシリル−ブタンを、エーテル中の19ml（15.5mmol）の約48％水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、表題化合物を形成する：¹Ｈ−NMR（300MHz ，CDCl₃）：7.2−7.10および7.05−6.9(２ｍ，各々２Ｈ)，5.9−5.8(ｍ，１Ｈ) ，5.2−5.0(ｍ，２Ｈ)，3.57(ｍ，１Ｈ)，2.79(dd，12および６Hz，１Ｈ)，2.62 (dd，12および８Hz，１Ｈ)，1.7(sb,２Ｈ)。ｆ）Ｎ−トリフルオロアセチル−１−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ブテン− ２（Ｓ）−アミン：参考例４ｃ）に準じ、1.8mlの塩化ピリジンおよび5.4mlのピリジンに溶解した 364mg(2.2mmol)の１−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ブテン−２（Ｓ）−アミンを、460μｌ(3.3mmol)のトリフルオロ酢酸無水物と反応させ表題化合物を形成し、これはヘキサンで温浸後純粋な形で得られる：TLCR_f(I)＝0.58；MS（Ｍ）⁺ ＝261。ｇ）２（Ｒ）−〔１′（Ｓ）−（トリフルオロアセチル−アミノ）−２′−（ｐ −フルオロフェニル）エチル〕−オキシラン：参考例４ｄ）に準じ、９mlのクロロホルムに溶解した359mg（1.37mmol）のＮ −トリフルオロアセチル−１−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ブテン−２（Ｓ）−アミンを、1.18ｇ(6.87mmol)のｍ− クロロ過安息香酸で酸化し表題化合物を形成する：TLCR_f(I)＝0.45。参考例10 ：Ｈ−〔(p-F)Phe^NN(p-F)Phe〕−Boc：参考例５に準じ、45mgのメタノールに溶解した285mg（0.55mmol）のＮ−トリフルオロアセチル−〔(p-F)Phe^NN(p-F)Phe〕−Bocを、14mlの１Ｍ炭酸カリウム溶液と反応させ表題化合物を形成する：ｔ_Ret(I)＝16.4分。参考例11 ：Boc−[Phe^NN(p-F)Phe]−Boc：参考例１に準じ、2.0ｇ（7.60mmol）の（２Ｒ）−〔１′（Ｓ）−Bos−アミノ −２′−フェニルエチル〕オキシランおよび参考例４ｆからの2.17ｇ（9.04mmol ）の第三ブチル−３−（４−フルオロフェニル−メチル）−カルバゼートから、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いシリカゲルでクロマトグラフィー精製後、表題化合物を得る。FAB−MS：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝504,ｔ_Ret(I)＝26.2分、TLCR_f(I) ＝0.26。参考例12 ：Boc−[Phe^NN(p-CN)Phe]−Boc：参考例１に準じ、2.0ｇ（7.60mmol）の（２Ｒ）−〔１′（Ｓ）−Bos−アミノ −２′−フェニルエチル〕オキシランおよび1.87ｇ(7.6mmol)の第三ブチル−３ −（４−シアノフェニル−メチル）−カルバゼートから、メタノール／DIPEから表題化合物を得る。FAB−MS：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝511,ｔ_Ret(I)＝25分、TLCR_f(K)＝0. 19。出発物質を次の如く製造する。ａ）第三ブチル−３−（４−シアノフェニル−メチル）−カルバゼート：参考例２ｂに準じ、エタノールに溶解した10ｇ（76.3mmol）と10ｇ（76.3mmol ）の第三ブチルカルバゼートとを反応させ４−シアノフェニルカルバルデヒド− 第三ブトキシカルボニルヒドラゾンを形成する。その11.1ｇを、10％の炭素上に担持したパラジウム２ｇの存在下150ml のTHF中、２気圧の水素圧で水素化し次いで表題化合物を生成する：¹Ｈ−NMR(20 0MHz，CDCl₃)：7.65(ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ)，7.45(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)，6.08 (ｓ，br，１Ｈ)，4.3(ｓ，br，１Ｈ)，4.02(ｓ，２Ｈ)，1.45(ｓ，９Ｈ)。参考例13 ：Boc−[Cha^NNLeu]−Boc： 15mlのメタノールに溶解した200mg（0.24mmol）のBoc−[Phe^NNLeu]−Boc(参考例３)の溶液を、10mgのニシムラ触媒（Rh（III）およびpt（IV）オキシド−水和物、デグザ(Degussa)）の存在下、１気圧の水素圧で４時間水素化する。触媒を濾過により除去し次いで溶剤を完全に蒸発させ、塩化メチレン／ヘキサンから結晶化後表題化合物を得る。ｔ_Ret(I)＝26.7分、TLCR_f(L)＝0.21。参考例14 ：Ｈ−[Phe^NNLeu]−Boc：参考例５に準じ、表題化合物を、90mlのメタノールに溶解した1.27ｇ（2.84mm ol）のＮ−トリフルオロアセチル−[Phe^NNLeu]−Boc(参考例15)および24mlの１Ｎ炭酸ナトリウム水性溶液から、DIPEの添加により塩化メチレンから沈殿後に得る：ｔ_Ret(I)＝14.9分、TCLC R_f(M)＝0.38。参考例15 ：Ｎ−トリフルオロアセチル−[Phe^NNLeu]−Boc：参考例４に準じ、表題化合物を、参考例４ｄ）からの３ｇ(11.57mmol)の２（Ｒ）−〔１′（Ｓ）−トリフルオロアセチルアミノ）−２′−フェニルエチル］ −オキシランおよび2.3ｇ(21.15mmol)の第三ブチル−３−イソブチル−カルバゼート（製造：J．Chem．Soc．Perkin I，1712（1975）から、塩化メチレン／エーテル（20：１）を用いシリカゲルでカラムクロマトグラフィー精製後に得る。ｔ_Ret (I)＝24.7分、TLCR_f(N)＝0.36。参考例16 ：Ｎ−トリフルオロアセチル−[Phe^NNLeu]−Ｈ・2HCl：参考例15からのＮ−トリフルオロアセチル−[Phe^NNLeu]−Boc 300mg（0.67mmo l）を、窒素雰囲気下RTで２時間撹拌しながら４Ｎ塩化水素と反応させ次いで引き続き凍結乾燥させ、次いで再たびジオキサン／第三ブタノールから凍結乾燥させ、表題化合物を線状固体の形で得る。R_f(N)＜0.1。参考例17 ：Ｈ−[Phe^NNNle]−Boc：参考例５に準じ、表題化合物を830mg（1.85mmol）のＮ−トリフルオロアセチル−[Phe^NNNle]−Boc(参考例（８）から塩化メチレン／DIPEから沈殿後に得る。ｔ_Ret(I)＝15.4分、TLCR_f(M)＝0.54。参考例18 ：Ｎ−トリフルオロアセチル−[Phe^NNNle]−Boc：参考例４に準じ、表題化合物を、参考例４ｄ）からの１ｇ（3.86mmol）の２（Ｒ）−〔１′−（Ｓ）−（トリフルオロアセチル−アミノ）−２′−フェニルエチル〕−オキシランおよび720mg（3.86mmol）の第三ブチル−３−ブチル−カルバゼートから、塩化メチレン／エーテル（20：１）でシリカゲルによりクロマトグラフィー精製後に得る。ｔ_Ret(I)＝25.3分、TLCR_f(O)＝0.43。出発物質を次のように製造する：ａ）第三ブチル−３−ブチル−カルバゼート：参考例２ｂ）に準じ、18.0ｇ(136.2mmol)の第三ブチルカルバゼートおよび12. 3ml(136.2mmol)のｎ−ブタノールから、対応する第三ブトキシカルボニルヒドラゾン（25ｇ，99％）を粗製生成物の形で得、これは５％の木炭に担持した白金10 ｇ存在下そして４気圧の水素圧で参考例２ａ）に記載した如く水素化される。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いシリカゲルで粗製生成物のクロマトグラフィー精製により表題化合物を生成する。TLCR_f(G)−0.44，¹Ｈ−NMR(200MHz，CD₃ OD)。0.92(ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ)，1.43(ｓ，９Ｈ)，1.30 to 1.50(ｍ，４Ｈ)，2.75(ｔ，Ｊ＝７Hz，２Ｈ)。参考例の前記化合物は、次下の実施例に対する出発物質として役立つ。例１：(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（４−フルオロフェニルメチル）−１−シクロヘキシルメチル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼバン−３−オン： 28.5mg(0.090mmol)のTBAFを、１mlのDMFに溶解した29.3mg(0.045mmol)の((５( Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（４−フルオロフェニルメチル）− ６−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキシルメチル−１，２，４−トリアゼパン−３−オンの溶液に添加する。RTで18時間後、バッチを50ml の水中に注ぎそして３部分の酢酸エチルで抽出する。有機相を２部の飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで連続して洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し次いで蒸発により濃縮する。超音波浴中ヘキサンからの蒸解により純粋な表題化合物を生成する：〔α〕^D＝−52°（Ｃ＝１；エタノール）；ｔ_Ret（II）＝20.2分；FA B−MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝534。出発物質を次のように製造する。ａ）３（Ｓ）−(Boc−アミノ)−４−フェニル−１−（２−Boc−１−シクロヘキシルエチルヒドラジノ）−２（Ｓ）−((第三ブトキシジメチルシリル)オキシ)− ブタン： 8.29ｇ(121mmol)のイミダゾールおよび9.2ｇ（60.9mmol）の第三ブチル−ジメチル−クロロシランを、44mlのジオキサンおよび６mlの DMFに溶解した20ｇ（40 .6mmol）の３（Ｓ）−(Boc−アミノ)−４−フェニル−１−（２−Ｂｏｃ−１− シクロヘキシルメヂルヒドラジノ）−ブタン−２（Ｓ）−オール(Boc−Phe^NNCha )−Boc＝参考例２）の溶液に添加する。RTで16時間後、HPLCは反応混合物が未だ析出物を含有しているので、8.29ｇのイミダゾールおよび9.2ｇの第三ブチルジメチルクロロシランの総量を少しづつ再たび添加し次いでバッチを最終的に50 時間撹拌する。白色懸濁液を氷−水中に注ぎそして３部の酢酸エチルで抽出する。有機相を水で２回そしてブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し次いで蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、塩化メチレン／エーテル100：１）により、純粋な表題化合物を生成する：TLCR_f(P)＝0.41；ｔ_Ret（II）＝23.7 分；FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝606。ｂ）３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−（１−シクロヘキシルエチルヒドラジノ）−２（Ｓ）−((第三ブトキシジメチルシリル)オキシ)−ブタン： 0.4ｌのギ酸に溶解した22.79ｇ（37.6mmol）の３（Ｓ）−(Boc−アミノ)−４ −フェニル−１−（２−Boc−１−シクロヘキシルメチルヒドラジノ）−２（Ｓ）−((第三ブトキシジメチルシリル)オキシ)−ブタンを、保護ガス下室温で撹拌する。７時間後、反応混合物を凍結乾燥させ次いで残留物を３部の酢酸エチル、飽和NaHCO₃溶液およびブライン間に分配する。得られたフォームは次の工程で直接用いられる。ｃ）(５(Ｓ)，(６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−６−((第三ブチルジメチルシリル)オキシ)−１，２，４−トリアゼパン−３−オン：窒素雰囲気下、7.45ｇ（46mmol）のカルボニルジイミダゾールを、465mlのTHF に溶解した15.08ｇ（37.1mmol）の３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−（１ −シクロヘキシルメチルヒドラジノ）−２（Ｓ）−((第三ブトキシジメチルシリル)オキシ−ブタンに３回に３回分けて添加する。各回後、反応混合物をRTで８時間撹拌する。次いで蒸発により濃縮し次いで残留物を塩化メチレン、10％クエン酸溶液、水およびブラインの３部分間に分配する。Na₂SO₄で乾燥し次いで塩化メチレン相を蒸発により濃縮し、酢酸エチル／石油エーテルで蒸発後精製した表題化合物を得る：TLCR_f(Q)＝0.44；ｔ_Ret（II）＝22.8分；IR(CH₂Cl₂)：特に3 410ｗ，2950ｓ，2930ｓ，2855ｓ，1675ｓ，1604ｗ，1105ｍ。１ｃ）に対する択一的合成：窒素雰囲気下、0.30ml（2.97mmol）のトリエチルアミンを、12mlの塩化メチレンに溶解した0.192mmolの３（Ｓ）−アミノ−４− フェニル−１−（１−シクロヘキシルメチルヒドラジノ）−２（Ｓ）−((第三ブトキシジメチルシリル)オキシ)−ブタンに添加する。バッチを−70℃に冷却し次いでトルエンに溶解した0.326ml（0.66mmol）のホスゲン20％溶液に添加する。バッチをゆっくり加熱し次いで反応生成物を塩化メチレン、飽和NaHCO₃溶液およびブラインの３部分間に分配する。Na₂SO₄で乾燥し次いで蒸発により塩化メチレン相を濃縮し表題化合物を生成する：ｔ_Ret（II）＝23.3分。ｄ）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（４フルオロフェニルメチル）−６−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキシルメチル− １，２，４−トリアゼパン−３−オン：窒素雰囲気下、50mg（オイル中55％；1.16mmol）の水素化ナトリウムを３部のヘキサンで洗浄し次いで0.6mlのDMFに懸濁させる。４mlのDMFに溶解した50ml(0. 116mmol)の(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−６−( (第三ブチルジメチルシリル)オキシ)−１，２，４−トリアゼパン−３−オンの溶液を、加え次いでバッチを５分間乾燥し反応を完結させる。次いで36μｌ（0. 29mmol）のｐ−フルオロ−ベンジルブロミドを添加する。30分後、HPLCは全ての成分が反応したことを示す。バッチを0.4ml のメタノールで加水分解し次いで酢酸エチル、水およびブラインの３部分に分配し、次いで有機相をNa₂SO₄で乾燥し次いで蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、石油エーテル／酢酸エチル10：１）により純粋な表題化合物を生成する：TLCR_f(R)＝0.26；ｔ_Ret（II）＝26.4分；FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝648 。例２：(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−２，４− ビス（４−フルオロフェニルメチル）−６−（ピリジン−２−イルカルボニル）オキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン：０℃でかつ窒素雰囲気下、0.5mlの塩化メチレン溶解した32.2mg（0.26mmol）の２−ピコリン酸（＝ピリジン−２−カルボン酸；フルカ、バックス／スイス）を、22μl(0.157mmol)の１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペンアミン〔Ｂ．ハベアックス、Ａ．デコカー、Ｍ．レンス、Ａ．Ｒ．シダニ、Ｊ．トレー、Ｌ．ゴゼツ、Ｍ．ムラカミ、Ｍ．ヨシオらおよびＷ．ナガタ、Orgarnic S yntheses 59，26（1980）〕を用いて酸塩化物に変換する。45分後、１mlのジオキサン、0.26mlのピリジン、0.13mmolの((５(Ｓ)，６(Ｓ))−５−ベンジル−６ −第三ブチルジメチルシリルオキシ)−１−シクロヘキシルメチル−２，４−ビス（フルオロフェニルメチル）−１，２，４−トリアゼパン−３−オン（例１ｄ）および0.3mgのDMAPを添加する。反応をHPLCにより監視し次いで更に必要により酸塩化物およびピリジンを加える。一度全ての遊離体が反応したら、反応混合物を塩化メチレンで希釈し次いで飽和NaHCO₃、水およびブラインで２回洗浄する。水性相を２部分の塩化メチレンで抽出し次いで有機相をNa₂SO₄で乾燥し次いで蒸発により濃縮し表題化合物を生成する。例３：以下の化合物を前記方法の一つに従い又は言及した方法に従って製造する。Ａ１）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−２，４− ジアリル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン：保護ガスのもと、12.6mlのDMFに溶解した 295mg(0.572mmol)の(５(Ｓ),６(Ｓ) )−５−ベンジル−２，４−ジアリル−６−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキシルメチル−１，２，４−トリアゼパン−３−オンを、361m g(1.144mmol)のTBAFを用いRTで18時間脱シリル化する。バッチを水中に注ぎ次いで酢酸エチルで３回抽出する。有機相を２部分の飽和NaHCO₃およびブラインで洗い、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発により濃縮し次いでカラムクロマトグラフィー（SiO₂ 、石油エーテル／酢酸エチル３：２）に委ね純粋な表題化合物を得る：TLCR_f(Q) ＝0.⁴8；ｔ_Ret（II）＝19.1分；FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝398；¹Ｈ−NMR(50OMHz，C DCl₃)：0.85(ｍ，２HCアルキルシクロヘクcyclohex)，1.21(ｍ，３HCアキシアル −cyclohex)，1.4(sb,Ｈ（１）−cyclohex)，1.52(ｄ，Ｊ＝６Hz，HO)，1.71(ｍ，４HCエクアトリアル−cyclohex)，1.85(db，Ｊ＝11Hz，１HCエクアトリアル− cyclohex)，2.53(ｍ，Ｈ−CH−C₆H₁₁)，2.60(ｍ，Ｈ−CHアリル)，2.81(ｍ，Ｈ −CH−C₆H₁₁)，3.00(ｄ，Ｊ＝13Hz，Ｈ−CH−フェニル)，3.13(ｍ，Ｈ−CH−フェニル，H₂C(7))，3.46(ｍ，HC(5))，3.57(ｍ，Ｈ−CH−アリル)，4.17(ｍ，HC( 6),Ｈ−CHアリル)，4.28(ｍ，Ｈ−CHアリル)，4.94(ｄ，Ｊ＝17Hz，Ｈ−CHオレフィン)，5.03(ｄ，Ｊ＝10Hz，Ｈ−CHオレフィン)，5.18(ｄ，Ｊ＝10Hz，Ｈ−CH オレフィン)，5.27(dd，Ｊ₁＝17Hz，Ｊ₂＝２Hz，Ｈ−CHオレフィン)，5.55(ｍ， HCオレフィン)，6.04(ｍ，HCオレフィン)，7.1−7.35（ｍ，５Ｈ芳香族）。出発物質を次の如く製造する。ａ）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ジアリル−６−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキシルメチル−１，２，４−トリアゼパン −３−オン窒素雰囲気下、278mg（油中55％；11.6mmol）の水素化ナトリウムを３部分のヘキサンで洗浄し次いで６mlのDMF中に懸濁させる。24mlのDMFに溶解した500mg （1.16mmol）の(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル− ６−((第三ブチルジメチルシリル)−オキシ)−１，２，４−トリアゼパン−３− オン(例１ｃ))を添加し次いでバッチを５分間撹拌し次いで245μｌ(2.895mmol) の臭化アリルを滴下する。25分後、氷で冷却しながらバッチを４mlのメタノールで加水分解し、次いで酢酸エチル、水およびブラインの３部分に分配する。有機相をNa₂SO₄で乾燥し次いで蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（Si O₂、石油エーテル／酢酸エチル10：１）により純粋な表題化合物を生成する：TL CR_f(R)＝0.35；ｔ_Ret（II）＝26.8分；FAB−MS；（Ｍ＋Ｈ）⁺＝512；IR(CH₂Cl₂) ；特に2933ｓ，2860ｍ，1636ｓ，1452ｍ，1095ｍ，1080ｍ,863ｍ,873ｍ。Ａ２）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−１，２，４−ジイソブチル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ａ３）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−１，２，４−ジイソブチル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ａ４）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（シクロプロピルメチル）−１−シクロヘキシルメチル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン− ３−オン；Ａ５）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（フェニルメチル）−１−シクロヘキシルメチル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ａ６）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（２−ナフチル−メチル）−１−シクロヘキシルメチル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン− ３−オン；Ｂ１）(５(Ｓ),６(Ｓ))−２，４−ジアリル−１，５−ジベンギル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｂ２）(５(Ｓ),６(Ｓ))−１，５−ジベンジル−２，４−ジイソブチル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｂ３）(５(Ｓ),６(Ｓ))−１，５−ジベンジル−２，４−ジイソプロピル−６− ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｂ４）(５(Ｓ),６(Ｓ))−２，４−ビス（シクロプロピルメチル）−１，５−ジベンジル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｂ５）(５(Ｓ),６(Ｓ))−１，２，４，５−テトラベンジル−６−ヒドロキシ− １，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｂ６）(５(Ｓ),６(Ｓ))−２，４−ビス（１−ナフチルメチル）−１，５−ジベンジル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｃ１）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ジアリル−１−（４−フルオロフェニルメチル）−６−ビドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｃ２）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ジイソブチル−１−（４−フルオロフェニルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｃ３）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ジイソプロピル−１−（４−フルオロフェニルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｃ４）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（シクロプロピルメチル）−１−（４−フルオロフェニルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｃ５）(５(Ｓ),６(Ｓ))−２，４，５−トリベンジル−１−（４−フルオロフェニルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｃ６）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（２−ナフチルメチル） −１−（４−フルオロフェニルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｄ１）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ジアリル−６−ヒドロキシ− １−（４−メトキシフェニルメチル）−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｄ２）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ジイソブチル−６−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニルメチル）−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｄ３）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ジイソブチル−６−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニルメチル）−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｄ４）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（シクロプロピルメチル）−６−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニルメチル）−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｄ５）(５(Ｓ),６(Ｓ))−６−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニルメチル）−２，４，５−トリベンジル−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｄ６）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（１−ナフチルメチル）−６−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニルメチル）−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｅ１）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−（４−シアノフェニルメチル）− ２，４−ジアリル−６−ヒドロキ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｅ２）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−（４−シアノフェニルメチル）− ２，４−イソブチル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｅ３）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−（４−シアノフェニルメチル）− ２，４−ジイソブロピル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｅ４）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１，２，４−ビス（シクロプロピルメチル）−１−（４−シアノフェニルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｅ５）(５(Ｓ),６(Ｓ))−（４−シアノフェニルメチル）−６−ヒドロキシ−２，４，５−トリベンジル−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｅ６）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（２−ナフチルメチル） −１−（４−シアノフェニルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｆ１）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ジアリル−６−ヒドロキシ− １−（４−イソブトキシフェニルメチル）−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｆ２）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ジイソブチル−６−ヒドロキシ−１−（４−イソブトキシフェニルメチル）−１，２，４−トリアゼパン−３ −オン；Ｆ３）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ジイソプロピル−６−ヒドロキシ−１−（４−イソブトキシフェニルメチル）−１，２，４− トリアゼパン−３−オン；Ｆ４）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（シクロプロピルメチル）−６−ヒドロキシ−１−（４−イソブトキシフェニルメチル）−１，２，４− トリアゼパン−３−オン；Ｆ５）(５(Ｓ),６(Ｓ))−６−ヒドロキシ−１−（４−イソブトキシフェニルメチル）−２，４，５−トリベンジル−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｆ６）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（１−ナフチルメチル） −６−ヒドロキシ−１−（４−イソブトキシフェニルメチル）−１，２，４−トリアゼバン−３−オン；Ｇ）(５(Ｓ),６(Ｓ))−１−シクロヘキシルメチル−２，４−ジアリル−６−ヒドロキシ−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｈ）(５(Ｓ),６(Ｓ))−２，４−ビス（シクロプロピルメチル）−１−シクロヘキシルメチル−６−ヒドロキシ−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４− トリアゼパン−３−オン；Ｉ）(５(Ｓ),６(Ｓ))−１−ベンジル−２，４−ジアリル−６−ヒドロキシ−５ −（４−メトキシベンジル）−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｊ）(５(Ｓ),６(Ｓ))−１−ベンジル−２，４−ビス（シクロプロピルメチル） −６−ヒドロキシ−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４−トリアゼパン −３−オン；Ｋ）(５(Ｓ),６(Ｓ))−２，４−ジアリル−１−（４−フルオロフェニルメチル）−６−ヒドロキシ−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４−トリアゼパン−３−オン；Ｌ）(５(Ｓ),６(Ｓ))−２，４−ビス（シクロプロピルメチル） −１−（４−フルオロフェニルメチル）−６−ヒドロキシ−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４−トリアゼパン−３−オン。例４：(５(Ｒ),６(Ｒ))−５−ベンジル−２，４−ビス（４−フルオロフェニルメチル）−１−シクロヘキシルメチル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン： 18.8mg（0.06mmol）のTBAFを、0.3mlのDMFに溶解した20mg（0.03mmol）の(５( Ｒ),６(Ｒ))−５−ベンジル−２，４−ビス（４−フルオロフェニルメチル−６ −（第三ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキシルメチル−１，２，４−トリアゼパン−３−オンの溶液に添加する。RTで３時間後、バッチを水中に注ぎそして３部分の酢酸エチルで抽出する。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗い、Na₂SO₄で乾燥しそして蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル10：１→８：１）により表題化合物を生成する：TLCR_f(D)＝0.25；FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝534；¹Ｈ−NMR(20 0MHz，CDCl₃)：0.75-1.0，1.1-1.45，1.55-1.85(３ｍ、シクロヘキシル)，2.57( ｍ，１Ｈ)，2.7-3.05(ｍ，６Ｈ)，3.35(ｍ，１Ｈ)，3.78(ｍ，１Ｈ)，4.00(ｄ，Ｊ＝13Hz，１Ｈ)，4.74(ｄ，Ｊ＝15Hz，１Ｈ)，4.93(ｄ，Ｊ＝13Hz，１Ｈ)，6.9 -7.1(ｍ，９Ｈ)，7.2-7.35(ｍ，２Ｈ)，7.4-7.5(ｍ，２Ｈ)。出発物質を次の如く製造する：ａ）３（Ｒ）−(Boc−アミノ)−４−フェニル−１−（２−Boc−１−シクロヘキシルメチルヒドラジノ−ブタン−２（Ｒ）−オール保護ガスのもと、47mlのメタノールに溶解した3.75ｇ（14.2mmol）の（２Ｓ） −〔１′（Ｒ）−Boc−アミノ−２′−フェニルエチル〕オキシラン〔（Ｌ）− Ｎ−Boc−フェニルアラニナールの代わりに（Ｄ）−Ｎ−Boc−フェニルアラニナールから（２Ｒ）−〔１′（Ｓ）−Boc −アミノ−２′−フェニルエチル〕−オキシラン（EP−532466−Ａ２，４項）に準じて製造〕および3.24ｇ（14.2mmol）の第三ブチル−３−ベンジル−カルバゼート（J．Chem．Soc.，Perkin I，1712(1975)の溶液を18時間加熱還流する。蒸発による反応混合の濃縮および塩化メチレン中濃厚溶液からヘキサンによる沈殿は表題化合物の生成をもたらす：TLCR_f(T)＝0.09；ｔ_Ret（II）＝19.2。ｂ）３（Ｒ）−(Boc−アミノ)−４−フェニル−１−（２−Boc−１−シクロヘキシルメチルヒドラジノ−２（Ｒ）−((第三ブトキシジメチルシリル)オキシ−ブタン：例１ａ）に準じ、6.2mlのジオキサンおよび0.84mlのDMFに溶解した2.81ｇ（5. 71mmol）の３（Ｒ）−(Boc−アミノ−４−フェニル−１−（２−Boc−シクロヘキシルメチルヒドラジノ−ブタン−２（Ｒ）−オールを、2.8ｇのイミダゾールおよび3.1ｇ（20mmol）の第三ブチル−ジメチルクロロシランと反応させる。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル８：１）により表題化合物を生成する：TLCR_f(T)＝0.48；ｔ_Ret（II）＝24.1分。ｃ）３（Ｒ）−アミノ−４−フェニル−１−（１−シクロヘキシルメチルヒドラジノ）−２（Ｒ）−((第三ブトキシジメチルシリル)オキシ)−ブタン： 34mlのギ酸に溶解した1.95ｇ(3.2mmol)の３（Ｒ）−(Boc−アミノ)−４−フェニル−１−（２−Boc−１−シクロヘキシルメチルヒドラジノ）−２（Ｒ）−（第三ブトキシジメチルシリル）オキシ）−ブタンを保護ガスのもとRTで撹拌する。６時間後、反応混合物を凍結乾燥し次いで残留物を酢酸エチル、飽和NaHCO₃溶液およびブラインの３部分間に分配する。有機相をNa₂SO₄で乾燥し次いで蒸発により濃縮する。粗製生成物を直ちに次の工程で用いる。ｄ）(５(Ｒ),６(Ｒ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−６−((第三ブチルジメチルシリル)オキシ)−１，２，４−リアゼパン−３−オン：保護ガスの下、440mg(2.7mmol)のカルボニルジイミダゾールを、30mlのTHFに溶解した1.1ｇ(2.7mmol)の３（Ｒ）−アミノ−４−フェニル−１−（１−シクロヘキシルメチルヒドラジノ）−２（Ｒ）−((第三ブトキシジメチルシリル)オキシ)−ブタンに加え、次いでバッチをRTで24時間撹拌する。TLCは３（Ｒ）−（アミノ）−４−フェニル−１−（１−シクロヘキシルメチルヒドラジノ）−２（Ｒ）−((第三ブトキシジメチルシリル)オキシ)−ブタンが未だ反応混合物中に存在していることを示すので、更に200mgそして更に12時間後、更に100mgのカルボニルジイミダゾールを加える。RTで更に24時間撹拌後、反応混合物を蒸発により濃縮し次いで残留物を酢酸エチルに吸収し次いで飽和NaHCO₃溶液およびブラインで洗浄する。水性相を酢酸エチルで２回抽出し次いで有機相をNa₂SO₄で乾燥しそして蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル２：１）により表題化合物を生成する：FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝432。ｅ）(５(Ｒ),６(Ｒ))−５−ベンジル−２，４−ビス（４−フルオロフェニルメチル）−６−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキシルメチル −１，２，４−トリアゼパン−３−オン：窒素雰囲気下、45mg(ハワイトオイル中80％；1.5mmol)の水素化ナトリウムを３×３mlのヘキサンで洗い次いで１mlのDMFに懸濁させる。３mlのDMFに溶解した 64.7mg（0.15mmol）の(５(Ｒ),６(Ｒ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−６−（第三ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，２，４−トリアゼパン−３−オンを加え次いでバッチを５−10分間撹拌し反応と完結する。次いで45μｌ(0.375mmol)のｐ− フルオロ−ベンジルブロミドを注射器を用いて添加する。RTで1.5時間後、TLCは全ての成分が反応したことを示す。バッチを0.5mlのメタノールで加水分解し、酢酸エチル、水およびブラインの３部分間に分配し、次いで有機相をNa₂SO₄で乾燥しそして蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル19：１→10：１）により表題化合物を精製する：TLCR_f(D)＝0.61；FA B−MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝648。例５：(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−２，４− ビス（ｎ−プロピル）−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン： 70mg(0.176mmol)の(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−２，４−ジアリル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン（例３Ａ１）の溶液を、15mgの10％Pd／Ｃの存在下、３mlのエタノール中で水素化する。溶液を濾過し次いで蒸発により濃縮し表題化合物を生成する：ｔ_Ret（I I）＝19.7分；FAB−nS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝402。例６：(５(Ｒ),６(Ｒ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−２，４− ジアリル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン：保護ガスの下、0.3mlのDMFに溶解した18mg(0.035mmol)の(５(Ｒ),６(Ｒ))−５ −ベンジル−２，４−ジアリル−６−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）−１ −シクロヘキシルメチル−１，２，４−トリアゼパン−３−オンを、18.8mg(0.0 59mmol)のTBAFを用いRTで３時間脱シリル化する。反応混合物を、酢酸エチルに吸収させ次いで水、飽和NaHCO₃溶液およびブラインで洗浄する。水性相を酢酸エチルで２回抽出し次いで有機相をNa₂SO₄で乾燥し次いで蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル10：１→８：１）により表題化合物を生成する：TLCR_f(D)＝0.20；FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝398。出発物質を次の如く製造する：ａ）(５(Ｒ),６(Ｒ))−５−ベンジル−２，４−ジアリル−６−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキシルメチル−１，２，４−トリアゼパン −３−オン：窒素雰囲気下、51mg(ホワイトオイル中80％；1.7mmol)の水素化ナトリウムを3 3mlのヘキサン部分で洗い次いで１mlの DMFに懸濁させる。３mlの DMFに溶解した74mg（0.17mmol）の(５(Ｒ),６(Ｒ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−６−(第三ブチルジメチルシリル）オキシ)−１，２，４−トリアゼパン− ３−オン(例４ｄ))の溶液を加え、バッチをを５−10分間撹拌し（→ガス発生）、次いで36.4μl（0.43mmol）の臭化アリルを添加する。1.5時間後、氷で冷却しながらバッチを0.5mlのメタノールで加水分解し（→発泡）、次いで酢酸エチル、水およびブラインの３部分間に分配する。有機相をNa₂SO₄で乾燥し次いで蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル10：１）により、純粋な表題化合物を生成する：TLCR_f(D)＝0.73；FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝512。例７：(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン：保護ガスのもと、42mlのDMFに溶解した2.16ｇ（約60％強度；1.92mmol）の(５ (Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（４−メトキシ−フェニルメチル） −６−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキシルメチル−１，２，４−トリアゼパン −３−オンを、1.22ｇ（3.85ml）のTBAFを用いRTで18時間脱シリル化する。バッチを水中に注ぎ次いで酢酸エチルで３回抽出し、次いで有機相を飽和NaHCO₃溶液およびブラインの２部分で撹拌し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発により濃縮し次いでカラムクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル４：１）により、純粋な表題化合物を生成する：TLCR_f(D)−0.08；ｔ_Ret（II）＝19.6分；FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝558；〔α〕^D＝−34°（Ｃ＝１、エタノール）。出発物質を次の如く製造する：ａ）(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（４−メトキシ−フェニルメチル）−６−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキシルメチル−１，２，４−トリアゼパン−３−オン：窒素雰囲気下、1.39ｇ（オイル中39％；57.9mmol）の水素ナトリウムを３部分のヘキサンで洗い次いで30mlのDMFに懸濁させる。50mlのDMFに溶解した2.5ｇ（5 .79mmol）の(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−６− ((第三ブチルジメチルシリル)オキシ)−１，２，４−トリアゼパン−３−オン( 例１Ｃ))の溶液を加え次いでバッチを５分間撹拌し次いで2.1ml（14.5mmol）のｐ−メトキシ−ベンジルクロリドを滴下する。50分後、反応混合物を、氷−水に溶解したNH₄Clの１％溶液の200ml中に注ぎ次いで３部分の酢酸エチルで抽出する。有機相を水およびブラインで洗い、Na₂SO₄で乾燥し次いで蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル３：１）により表題化合物を生成し、これはHPLCに従い未だ約40％のｐ−メトキシ−ベンジルクロリドを含有している：TLCR_f(J)−0.4；ｔ_Ret（II）＝26.6分。例８：シス−〔５(Ｒ),６(Ｒ)／５(Ｓ),６(Ｓ))〕−ベンジル −１−シクロヘキシルメチル−２，４−ビス（４−メトキシ−フェニルメチル） −６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オンおよびトランス−〔( ５(Ｒ),６(Ｓ)／５(Ｓ),６(Ｒ))〕−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル −２，４−ビス（４−メトキシ−フェニル−メチル）−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン（ラセミ化合物形）保護ガスのもと、7.7ml(0.206mmol)のNaBH₄を、1.81mlのメタノールに溶解した104mg(0.187mmol)の(５(Ｒ／Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル −２，４−ビス（４−メトキシ−フェニルメチル）−６−オキソ−１，２，４− トリアゼパン−３−オンの氷冷溶液に加える。35分間撹拌野、反応混合物を酢酸でpH６−７に調節し次いでREを用い蒸発により濃縮する。残留物を塩化メチレンに吸収させ次いで生成溶液を水およびブラインで洗い、Na₂SO₄で乾燥し次いで蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、塩化メチレン／エーテル 20：１）により最初にラセミシス−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル− ２，４−ビス（４−メトキ−フェニルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２，４− トリアゼパン−３−オン次いでラセミトランス−５−ベンジ−１−シクロヘキシルメチル−２，４−ビス（４−メトキシフェニルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン：シス−異性体：TLCR_f(H)＝0.25；ｔ_Ret（I I）＝19.8分；FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝558;トランス−異性休：TLCR_f(H)＝0.13；ｔ_Ret（II）＝20.4分；FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝558。出発物質を次のように製造する：ａ）(５(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−２，４−ビス（４− メトキシ−フェニルメチル）−６−オキソ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン：窒素雰囲気下、2.8mgの塩化メチレンに溶解した16μｌ（2.26mmol）のDMSOを、1.5mlの塩化メチレンに溶解した145μｌ（1.70mmol）の塩化オキサリルの溶液に、注射器により−60℃で滴下する。15分後、6.3mlの塩化メチレン／THF１：１に溶解した630mg（1.13mmol）の(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−２，４−ビス（４−メトキシ−フェニルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オン（例７）を、澄明な溶液に滴下し次いでバッチを−60℃で25分間撹拌する。次いで、1.3mlの塩化メチレンに溶解した6 30μｌ(4.52mmol)のトリエチルアミンを添加し次いでバッチを−30℃で30分間撹拌し次いで再たび−60℃に冷却する。次いで10.1mlの20％KHSO₄溶液を加え、引き続き1.3mlのヘキサンを加える。反応混合物をRTに冷却し次いで水性相を飽和N aHCO₃溶液、水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発により濃縮し次いでカラムクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル５：１）に委ね表題化合物を得る：TLCR_f(J)＝0.4；ｔ_Ret（II）＝20.8分；FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）⁺＝ 556；〔α〕^D＝−83°（Ｃ＝１；エタノール）。６）(５(Ｒ／Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−２，４−ビス（４−メトキシ−フェニルメチル）−６−オキソ−１，２，４−トリアゼパン−３ −オン：保護ガスのもと、1.5mlのTHFに溶解した360mg(0.648mmol)の(５(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−２，４−ビス（４−メトキシ−フェニルメチル）−６−オキソ−１，２，４−トリアゼパン−３−オンの溶液を、4.5mg(0. 032mmol)の１，５，７−トリアゾビシクロ〔４．４．０〕デク−５−エンと共に RTで18時間撹拌する。次いで、バッチを蒸発により濃縮し次いで残留物を酢酸エチルおよび10％クエン酸、水およびブラインの３部分間に分配する。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、蒸発により濃縮し次いでカラムクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル５：１）に委ね表題化合物を得る：TL CR_f(J)＝0.38；ｔ_Ret（II）−20.8分；〔α〕^D＝−0.7°±0.9°（Ｃ＝１；エタノール）。例９：ゼラチン溶液活性成分として前記実施例で言及した式Ｉの化合物の１つの滅菌濾過水性溶液を可溶化剤として20％シクロデキストリンと共に、無菌条件のもと、1.0mlの溶液が下記の成分を有するように、防腐剤としてフェノールを含有する滅菌ゼラチン溶液と共に加熱しながら混合する：活性成分３mg ゼラチン 150.0mg フェノール 4.7ｇ可溶化剤として20％シクロデキストリン 1.0ml を有する蒸留水例10：注射用滅菌乾燥物質前記例で言及した式Ｉの化合物の１つの５mgを、20mgのマントールおよび可溶化剤としての20％シクロデキストリンを含有する１mlの水性溶液中に活性成分として溶解する。溶液を滅菌充てんし次いで無菌条件下で２mlのアンプルに導入し、深冷−凍結しそして凍結乾燥する。使用する前に、凍結乾燥物を１mlの蒸留水又は１mlの生理食塩水に溶解する。溶液を筋肉内又は静脈内投与する。製剤は又二重室使い捨てアンプルに導入することもできる。例11：経鼻スプレー前記例で言及した式Ｉの化合物の一つの微粉砕（＜5.0μｍ）粉末500mgを、3. 5mlのMyglyol⁸¹²（商標）および0.08ｇのベンジルアルコールの混合物中に活性成分として懸濁させる。懸濁液を計量バルブを有する容器に導入する。5.0ｇのフレオン12（商標）を圧力下のバルブを通して容器内に導入する。「フレオン」は振とうすることにより、Myglyol− ベンジルアルコール中に溶解されている。スプレー容器は、個々に投与できる約 100回の単一用量を含有する。例12：フィルムコーティング錠次の成分を、各々100mgの活性成分を含んでなる10000個の錠剤の製造のために加工する：活性成分 1000ｇとうもろこしデンプン 680ｇコロイドシリカ 200ｇステアリン酸マグネシウム 20ｇステアリン酸 50ｇナトリウムカルボキシメチルデンブン 250ｇ水適量活性成分として前記例で言及した式Ｉの化合物の一つ、50ｇのとうもろこしデンプンおよびコロイドシリカの混合物を、250ｇのとうもろこしデンプンおよび2 .2kgの脱イオン水を含んでなるデンプンペーストと共に加工し湿った塊を形成しこれを３mmのメッシュサイズのしを通しそして流動床乾燥機内で45℃で30分間乾燥する。乾燥した顆粒を１mmメッシュサイズの篩を加圧して通し、予じめし別した混合物（１mmし）の330ｇのとうもろこしデンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびナトリウムカルボキシメチルデンプンと混合し次いで圧縮しわずかに両凸の錠剤を形成する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フェスラー，アレクサンダースイス国，ツェーハー―4104 オベールビル，ハレンシュトラーセ 10 (72)発明者ラング，マルクフランス国，エフ―68200 ムルフス，リュドゥバルドワ 24

Claims

【特許請求の範囲】１．次式Ｉ：（式中、Ｒ₁は水素又はアシルであり、Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は、各々互いに独立に未置換もしくは置換アルキルもしくはアルケニルであり、そして式中で示される２個の結合と一緒になったＸは、 −（Ｃ＝Ｏ）−，−（Ｃ＝Ｓ）−，−（Ｓ＝Ｏ）−，−（Ｓ(＝Ｏ)₂）−，−（Ｐ＝Ｏ）−，ばれる二価の基を形成し、Ｒ₆は、未置換又は置換アルキルでありそしてＲ₇は、水素、未置換もしくは置換アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、シアノもしくはアリールオキシである）で表わされる化合物またはその塩。２．式Ｉ｛式中、Ｒ₁は低級アルカノイル；オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、パルミトイル；低級アルケノイル；低級アルキノイル；置換低級アルカノイル（ここにおいて置換基はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、ナフチル−低級アルコキシ、フェニルオキシ−低級アルコキシ（ここでフェニルは未置換であるか又はハロゲンにより３回まで置換されている）、フェノキシ、ナフチルオキシ、低級アルカノイルオキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、ビス（ヒドロキシ−低級アルキル）カルバモイル、シアノ、オキソ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ₆−Ｃ₁₂ビシクロアルキル、Ｃ₉−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルケニル、複素環式（これは未置換であるか又は低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはトリ−フェニル− 低級アルキル（ここでフェニルは未置換であるか又は低級アルコキシ−置換されている）、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロゲン、シアノおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されておりそしてピロリル、２，５−ジヒドロピロリル、フリル、チエニル、テトラヒドロワリル、シクロヘプタ〔ｂ〕ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロ −オキサゾリル、テトラヒドロ−イソオキサゾリル、テトラヒドロ−チアゾリル、テトラヒドロ−イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、１，２−ジヒドロ−又は１，２，３，４ −テトラヒドロ−キノリニルおよび１，２−ジヒドロ−又は１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル並びにフェニル、ナフチルおよびフルオレニルから選ばれたアリールから選ばれ、アリールは未置換であるか又は低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ −又はジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−又はジ−ビドロキシ−低級アルキルカルバモイル、複素環式低級アルキル（ここで複素環式は、低級アルカノイルＲ₁の置換基と同様に定義されそして環窒素原子を介して結合している）により、シアノによりおよび／又はニトロによりモノ−又は多−置換されている）から成る群からの３種までの基から選ばれる）であるか；又はＲ₁はグリシン、アラニン、２−アミノ酪酸、３−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、３−アミノペンタン酸、４−アミノペンタン酸、５−アミノペンタン酸、３−アミノヘキサン酸、４ −アミノヘキサン酸又は５−アミノヘキサン酸、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、メチオニン、システイン、トランス−３−およびトランス−４−ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン、チロシン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、β−フェニルセリン、フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、δ−ヒドロキシリシン、オルニチン、３−アミノプロパン酸、α，γ−ジアミノ酪酸およびα，β−ジアミノプロピオン酸から選ばれるアミノ酸の結合酸素原子にそのカルボキシ基のカルボニルを介して結合した、残基であり、ここにおいてアミノ基は、低級アルキルにより、イミダゾリル−低級アルキルにより、ピリジル−低級アルキルにより、および／又はフェニル−低級アルキルによりモノ−又はジ−Ｎ−アルキル化され、および／又は未置換であるか又は置換低級アルカノイル（低級アルカノイルオキシＲ₁ に定して定義された如く）によりＮ−アシル化される；基Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄おおびＲ₅は互いに独立に低級アルキルでありこの低級アルキルは未置換であるか、又は３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；３〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニル；５〜10個の炭素原子を有するビシクロアルキル；８〜12個の炭素原子を有するビシクロアルケニル；８〜10個の炭素原子を有するトリシクロアルキル；フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、フェナントリル、アセナフトリルおよびフルオレニルから選ばれるアリール、ここにおいてアリールは未置換であるか、又は低級アルキル、ハロ−低級アルキル、フェニル、１−又は２−ナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル −低級アルコキシ（ここにおいてフェニル基はそれ自身未置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシにより又は低級アルコキシにより置換され得る）、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ− 低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−又はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ−低級アルコキシ−ホスホリル又はジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ −スルホニル、ニトロおよびシアノから選ばれた１個又は３個までの基により特に置換される、ここにおいてフェニルは１度又は３度まで存在できる；チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、３，１−ベンゾフラニル、シクロヘキサ〔ｂ〕ピロリル、シクロヘキサ〔ｂ〕ピリジル、シクロヘキサ〔ｂ〕ピラジニル、シクロヘキサ〔ｂ〕ピリミジル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、１，２．３，４−テトラヒドロキノリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルから選ばれた複素環式（ヘテロサイクリル）(heterocyclyl)、ここにおいてヘテロサイクリルは未置換であるか又は互いに独立に低級アルキル、フェニル、１−又は２−ナフチル、フェニル −低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、フェニル−又はナフチル−低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、アミノメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルカノイル、カルバモイル、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ−又はカルボキシ−低級アルキルカルバモイル、ニトロ、オキソおよびシアノから選ばれた３〔１〕までの置換基により置換される；ヒドロキシ；ヒドロキシ−低級アルコキシ；低級アルコキシ；低級アルコキシ−低級アルコキシ；低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ；低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；低級アルカノイルオキシ−低級アルキル；アミノ；低級アルカノイルアミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ；アミノ窒素原子上でヘテロサイクリル−低級アルカノイル（ここにおいてヘテロサイクリルはここで言及した基とは独立に置換低級アルキルの置換基と同様に前記の如く定義される）；３個までのハロゲン原子；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；スルホニル；カルバモイル；低級アルキルカルバモイル；ジ−低級アルキルカルバモイル；エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびペンタメチレンから選ばれた基により窒素原子上で置換されたカルバモイル、ここにおいて炭素原子は窒素、酸素、イオウにより又は酸素によりモノ− 又はジ−置換されたイオウにより置換され得る；Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキルカルバモイル又はＮ−低級アルキル−Ｎ−ヘテロサイクル−低級アルキルカルバモイル（ここにおいてヘテロサイクリルはピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリルおよびイソキノリルから選ばれ、それらの各々は完全に又は部分的に飽和されていてよい、そしてモルホリニルおよびチオモルホリニルから選ばれる；アルキル基の１−位にないオキソ；およびシアノから選ばれた４個までの置換基により置換されるか；又は基Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は各々互いに独立に低級アルケニルであり；式Ｉで示される２個の結合と共にＸは−（Ｃ＝Ｏ）−，−（Ｃ＝Ｓ）−，−（Ｓ＝Ｏ）−，−（Ｓ(−Ｏ)₂）−およびの請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。３．式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素であり、Ｘは二価の基−（Ｃ＝Ｏ）−でありそして残りの基は定義された如き意味である）の請求の範囲第１又は２項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。４．式Ｉ（式中、Ｒ₁はヒドロキシであり、Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は互いに独立にフェニル−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、フルオロフェニル− 低級アルキル、シクロプロピル−低級アルキル、シクロヘキシル−低級アルキル、シアノフェニル−低級アルキル、低級アルコキシフェニル−低級アルキル、低級アルキルおよび低級アルケニルから選ばれる基であり、Ｘは式Ｉで示される二つの結合と共になって一緒になって二価の基−（Ｃ＝Ｏ）−，−（Ｃ＝Ｓ）−， −（Ｓ＝Ｏ）−又は−（Ｓ(＝Ｏ)₂）−を形成する）の化合物又はその塩。５．次式Ｉａ：（式中、基は定義された意味である）で表わされる化合物またはその塩。６．次式Ｉｂ：（式中、基は定義された意味である）で表わされる化合物またはその塩。７．名称(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−２，４−ビス（４−フルオロフェニルメチル）−１−シクロヘキシルメチル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オンを有する、請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩。８．名称(５(Ｒ),６(Ｒ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−２，４−ジアリル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オンを有する、請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩。９．名称(５(Ｒ),６(Ｒ))−５−ベンジル−２，４−ビス（４−フルオロフェニルメチル）−１−シクロヘキシルメチル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オンを有する、請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩。 10．名称(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−２，４−ビス（ｎ−プロピル）−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３− オンを有する、請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩。 11．名称(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−２，４−ジアリル−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オンを有する、請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩。 12．名称(５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−２，４−ビス（４−メトキシ−フェニルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オンを有する、請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩。 13．名称シス−(５(Ｒ),６(Ｒ)／５(Ｓ),６(Ｓ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−２，４−ビス（４−メトキシ−フェニルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゼパン−３−オンを有する、請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩。 14．名称(５(Ｒ),６(Ｓ)／５(Ｓ),６(Ｒ))−５−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−２，４−ビス（４−メトキシ−フェニルメチル）−６−ヒドロキシ− １，２，４−トリアゼパン−３−オンを有する、請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩。 15．請求の範囲１〜14項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩並びに少なくとも１種の医薬として許容し得る担体を含んでなる医薬組成物。 16．ヒト又は動物体の診断又は治療のための方法において使用するための請求の範囲第１〜14項のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。 17．レトロウィルス疾患の治療のための医薬組成物の製造における請求の範囲第１〜14項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用。 18．レトロウィルス疾患の治療における請求の範囲第１〜14項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用。 19．HIV−１−プロテアーゼの阻害における請求の範囲１〜14項のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容し得る塩の使用。 20．レトロウィルス疾患を煩らう温血動物の治療方法であって、請求の範囲第１〜14項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩のレトロウィルス疾患の治療における有効な用量を、そのような治療を必要とする温血動物に投与することを含んでなる、前記方法。 21．請求の範囲第１〜14項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩の抗−レトロウィルス的に有効な量並びに医薬として許容し得る担体を含んでなる、レトロウィルスアスパルテートプロテアーゼの阻害に応答するレトロウィルス疾患の治療のため温血動物に投与するために適した医薬組成物。 22．請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、ａ）式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素でありそして残りの基は定義された意味である）の化合物を製造するため、次式II：（式中、Ｒ₁はヒドロキシ保護基であり、他の反応性基は必要によりまた保護された形でありそして残りの基は式Ｉの化合物に対して定義された意味と同じである）の化合物において、又はその塩において存在する保護基を除去するか、又はｂ）式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素を除いて式Ｉの化合物に対して言及された意味の一つを有し、そしてＲ₃およびＲ₄の各々は同じ意味を有する）の化合物を製造するため、次式III：（式中、Ｒ₁′は水素を除いて式Ｉの化合物においてＲ₁に対して定義された意味である）の化合物又はその塩を、次式IV：Ｒ−Ｌ₁ （IV），（式中、ＲはＲ₃およびＲ₄に対して定義された意味と同じでありそしてＬ₁は離核性脱離基である）の化合物でアルキル化するか、又はｃ）式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素を除いて言及された意味の一つを有し、そして残りの基は定義された意味である）の化合物を製造するため、式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素でありそして残りの基は定義された意味でありそして必要により他の官能基は保護された形である）の化合物を、次式Ｖ：Ｒ₁′−OH （Ｖ），（式中、Ｒ₁′は水素を除いて基Ｒ₁の一つである）の酸と、又はその反応性酸誘導体と反応させ、次いで必要により存在する保護基を除去し、次いで、所望により、前記方法ａ）〜ｃ）の一つにより得ることのでき、そして少なくとも一つの塩形成基を有する式Ｉの化合物をその塩に変換するか、又は得ることのできる塩を遊離化合物又は異なる塩に変換しおよび／又は、必要により得ることのできる異性体の混合物を分離しおよび／又は本発明に係る式Ｉの化合物を、本発明に係る式Ｉの別の化合物に変換する、前記方法。 23．次式III：（式中、Ｒ₁′は水素を除き請求の範囲第１項における式Ｉの化合物においてＲ₁に対して定義された意味と同じである）で表わされる化合物又はその塩。 24．次式Ｉｅ又はＩｆ：（両式中、基Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅さらにまたＸは、式Ｉの化合物に対し請求の範囲第１項において定義された意味と同じである）で表わされる化合物又はその塩。