SK280882B6

SK280882B6 - Cyklické močoviny, ich analógy a farmaceutické prípravky na ich báze

Info

Publication number: SK280882B6
Application number: SK407-94A
Authority: SK
Inventors: Patrick Yuk-Sun Lam; Charles Joseph Eyermann; Carl Nicholas Hodge; Prabhakar Kondaji Jadhay; George Vincent Delucca
Original assignee: The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Priority date: 1991-10-11
Filing date: 1992-10-13
Publication date: 2000-08-14
Also published as: HK1002257A1; EP1153921A2; EP0765873A1; GR3025005T3; NO306720B1; FI941649A0; SK40794A3; JP3208140B2; CZ81494A3; DE69232568T2; CZ284872B6; JPH07500324A; FI941649A; EP1153921A3; WO1993007128A1; DE69221309T2; AU6180894A; AU2871592A; HU221816B1; DE69232568D1

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich analógy, kde jednotlivé všeobecné symboly majú význam uvedený v opise, samotné a na použitie ako liečivá pri liečbe vírusových infekcií a farmaceutické prípravky na ich báze.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka cyklických močovín a ich analógov, ktoré sú užitočné ako inhibítory retrovírusovej proteázy, farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny, ktoré sú vhodné na liečbu vírusových infekcií.

Doterajší stav techniky

Pri obvyklej liečbe vírusových chorôb sa podávajú zlúčeniny, ktoré inhibujú syntézu vírusovej DNA. Obvyklá liečba AIDS (Dagani, Chem. Eng. News, 23. 11. 1987, str. 41 - 49) zahŕňa podávanie takých zlúčenín, ako je 2',3'-dideoxycytidín, trojsodná soľ fosfonomravčej kyseliny, 21-volframo-9-antimoničnan amónny, 1-b-D-ribofuranozyl-l,2,4-triazol-3-karboxamid, 3'-azido-3'-deoxytymidín (AZT) a adriamycín, ktoré inhibujú syntézu vírusovej DNA; zlúčenín, ako je AL-721 a polymanoacetát, ktoré môžu brániť prieniku IIIV do hostiteľskej bunky; a zlúčenín, ktoré liečia príležitostné infekcie spôsobené potlačením imunity v dôsledku infekcie HIV. Žiadny zo súčasných spôsobov liečby AIDS sa neukázal byť úplne účinný pri liečbe a/alebo potlačovaní tejto choroby. Navyše, mnohé zo zlúčenín, ktoré sa v súčasnosti používajú na liečbu AIDS, majú nepriaznivé vedľajšie účinky, ako je znižovanie počtu krvných doštičiek, renálna toxickosť a cytopénia kostnej drene.

Proteázy sú enzýmy, ktoré štiepia proteíny na miestach špecifických peptidových väzieb. Mnohé biologické funkcie sú regulované alebo sprostredkované proteázami a k nim komplementárnymi inhibítormi proteázy. Tak napríklad, proteáza renín štiepi peptid angiotenzinogén za vzniku peptidu angiotenzínu I. Angiotenzín I sa ďalej štiepi pôsobením enzýmu, totiž proteázy konvertujúcej angiotenzín (ACE), za vzniku hypotenzného peptidu angiotenzínu II.

O inhibítoroch renínu a ACE je známe, že znižujú vysoký krvný tlak in vivo. Až dosiaľ však neboli vyvinuté žiadne terapeuticky užitočné inhibítory proteázy renínu, v dôsledku problémov s orálnou dostupnosťou a stabilitou in vivo.

Genómy retrovírusov kódujú proteázu, ktorá je zodpovedná za proteolytické spracovanie jedného alebo viacerých prekurzorov polyproteínu, ako sú pol a gag génové produkty (pozri Wellink, Árch. Virol., 98, 1, (1988)). Retrovírusovc proteázy najčastejšie spracovávajú prekurzor gag na jadrové proteíny a tiež spracovávajú prekurzor pol na reverznú transkriptázu a retrovírusovú proteázu.

Správne spracovanie prekurzorových polyproteínov retrovírusovou proteázou je nutné na zostavenie infekčných virusiónov. Ukázalo sa, že in vitro mutagenézia, ktorou sa získa vírus defektný, pokiaľ sa týka proteázy, vedie k tvorbe nezrelých jadrových foriem, ktoré nie sú infekčné (pozri Crawford, J. Virol. 53, 899 (1985); Katoh et al., Virology 145, 280 (1985)). Inhibícia retrovírusovej proteázy predstavuje teda atraktívny cieľ protivírusovej liečby (pozri Mitsuya, Náture 325, 775 (1987)).

Moore (Biochcm. Biophys. Res. Commun., 159, 420 (1989)) opísal peptidylové inhibítory HIV proteázy. Erickson (medzinárodná patentová prihláška PCT WO 89/10752) opísal deriváty peptidov, ktoré sú inhibítormi HIV proteázy.

V US patente č. 4 652 552 sú opísané metylketónové deriváty tetrapeptidov ako inhibítory vírusových proteáz. V US patente č. 4 644 055 sú opísané halogénmetylderiváty peptidov ako inhibítory vírusových proteáz. V medzinárodnej patentovej prihláške PCT WO 87/07836 je opísaný ga ma-monohydroxamát L-glutámovej kyseliny ako protivírusové činidlo.

Schopnosť inhibovať vírusovú proteázu predstavuje metódu blokovania replikácie vírusu a teda liečby vírusových chorôb, ako je AIDS, ktorá môže mať menej vedľajších účinkov, môže byť účinnejšia a môže mať menší sklon k vzniku rezistencie na liečivo, v porovnaní s bežnými metódami liečby.

Vynález sa týka substituovaných cyklických karbonylových zlúčenín a ich derivátov, čo sú zlúčeniny, ktoré sú schopné inhibovať vírusovú proteázu a o ktorých sa predpokladá, že by mohli predstavovať prostriedok na boj s vírusovými chorobami, ako je AIDS. Substituované cyklické karbonylové zlúčeniny a ich deriváty podľa tohto vynálezu predstavujú podstatné zlepšenie v porovnaní s inhibítormi proteázy, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky. Bol opísaný veľký počet zlúčenín, ktoré sú údajnými inhibítormi proteázy, ako je renín, tieto zlúčeniny však majú nevýhodu v tom, že nie sú dostatočne biologicky dostupné a nie sú teda užitočné ako terapeutické činidlá, najmä v tom prípade, keď je požadované orálne podávanie. Nízka aktivita týchto zlúčenín sa vysvetľuje pomerne vysokou molekulárnou hmotnosťou väčšiny inhibítorov proteázy, nedostatočnou rozpustnosťou a prítomnosťou značného počtu peptidových väzieb, ktoré sú citlivé na štiepenie proteázami cicavcov in vivo a ktoré obyčajne spôsobujú, že dochádza k značnému rozsahu väzby ich molekúl v humánnom sére. V tomto ohľade majú substituované cyklické karbonylové zlúčeniny a ich deriváty podľa vynálezu podstatnú výhodu, pretože neobsahujú peptidové väzby, majú nízku molekulárnu hmotnosť a môžu byť hydrofilné a napriek tomu inhibujú enzým vírusovú proteázu.

Okrem toho známe inhibítory iných non-HÍV proteáz neinhibujú HIV proteázu. Požiadavky na rovnováhu štruktúry a účinnosti sa pri týchto inhibítoroch líšia od požiadaviek kladených na inhibítory HIV proteázy. Substituované cyklické karbonylové zlúčeniny a ich deriváty podľa vynálezu sú osobitne užitočné ako inhibítory HIV proteázy a podobných retrovírusových proteáz.

Boli už oznámené aj iné inhibítory HIV proteázy, ale až dosiaľ sa žiadny z nich neukázal byť klinicky účinný. Nepoužiteľnosť týchto látok je sčasti spôsobená už opísanými faktormi, v súvislosti s inhibítormi renínu, najmä ich nízkou biologickou dostupnosťou. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu ponúkajú cenné riešenie tohto problému, pretože majú nízku molekulovú hmotnosť a veľa z nich má preto dobré orálne absorpčné vlastnosti u cicavcov, ktoré je možné vyjadriť absolútnou orálnou biologickou dostupnosťou v rozmedzí od 1 do 100 %.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú cyklické močoviny a ich analógy všeobecného vzorca (I)

kde R⁴ a R⁷ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, kto rá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; bicykloalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R; arylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹²;

karbocyklický zvyšok so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až tromi zvyškami R¹²; a heterocyklický kruhový systém nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho indolyl, fúryl, pyridyl, tienyl, pyrolyl, benzo[bjtienyl, pyrazolyl, tiazolyl, benzofúryl, tetrahydroizochinolyl, benzotriazolyl, benzimidazolyl a imidazolyl, pričom tento heterocyklický kruhový systém je prípadne substituovaný až dvoma zvyškami R¹²;

R^4A a R^7A predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná halogénom alebo alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;

benzylskupinu, ktorá je substituovaná halogénom alebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka;

R⁴ a R^4A môžu byť alternatívne spojené za vzniku päťčlenného až sedemčlenného karbocyklického kruhu, prípadne substituovaného až 2 zvyškami R¹²;

R⁷ a R^7A môžu byť alternatívne spojené, za vzniku päťčlenného až sedemčlenného karbocyklického kruhu, prípadne substituovaného až 2 zvyškami R¹²;

n predstavuje číslo 1;

R⁵ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho fluór, difluór, oxoskupinu, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a zvyšok -OR²⁰;

R⁶ je zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, oxoskupinu, fluór, difluór, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a zvyšok -OR²¹;

R⁵ a R⁶ môžu byť alternatívne spojené za vzniku epoxidového kruhu;

R²⁰ a R²¹ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

alkoxyalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R;

alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

benzoylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹²;

fenoxykarbonylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹²;

alebo fenylaminokarbonylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹²;

R¹¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, kyanoskupinu,

-NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(~O)NR^I3R¹⁴. -NR^I4C(O)R¹³, =N0R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(=O)NR^I3R¹⁴, -NR¹⁴SO2NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO2R¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;

karbocyklický zvyšok s 5 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až 3 zvyškami R¹²;

arylskupinu prípadne substituovanú až 3 zvyškami R¹²; a päť- až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci 1 až 4 hctcroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, ktorý je prípadne substituovaný až 2 zvyškami R¹²;

R¹², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -NR^I3R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)mR¹³, skupinu -SO2NR¹³R¹⁴, skupinu -NHSO2R¹⁴, skupinu -OCII2CO₂II, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu; a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

alebo R¹² predstavuje reťazec obsahujúci 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý' je pripojený k susedným atómom uhlíka kruhu, za vzniku kondenzovaného päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu, tento päťčlenný alebo šesťčlenný kruh je prípadne substituovaný na alifatických atómoch uhlíka halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo skupinou -NR¹³R¹⁴; alebo, pokiaľ je zvyšok R¹² pripojený k nasýtenému atómu uhlíka, môže predstavovať karbonylskupinu alebo tiokarbonylskupinu;

R¹², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, skupinu -CH₂NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, karboxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R¹³ predstavuje atóm vodíka, fenylskupinu, benzylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹³ a R¹⁴ môžu byť alternatívne spojené za vzniku skupiny vzorca -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R^I5)CH2CH₂- alebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu; m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

W predstavuje zvyšok všeobecného vzorca -N(R²²)C(=Z)N(R²³)- a kde

Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR²⁴; R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

bicykloalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

arylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³²;

karbocyklický zvyšok so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až tromi zvyškami R³²; a päť- až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, ktorý je prípadne substituovaný až 2 zvyškami R³²;

R²⁴ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s I až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

pričom zvyšok R²² môže byť alternatívne spojený so zvyškom R⁴ alebo R^4A, za vzniku päťčlenného alebo šesťčlenného kondenzovaného heterocyklického alebo karbocyklického kruhu, prípadne substituovaného až 2 zvyškami R¹², pričom uvedený heterocyklický kruh je zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyrolidínový, morťolínový, tiomorfolínový, piperidínový a piperazínový kruh;

R²³ môže byť alternatívne spojený so zvyškom R⁷ alebo R^7A za vzniku päťčlenného alebo šesťčlenného kondenzovaného heterocyklického alebo karbocyklického kruhu, prípadne substituovaného až 2 zvyškami R¹², pričom uvedený heterocyklický kruh je zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyrolidínový, morťolínový, tiomorfolínový, piperidínový a piperazínový kruh; a

R³¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, kyanoskupinu,

-NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, -NIIC(=NII)NIIR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR^I3R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹³, =NOR¹⁴, -NR¹⁴C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR^I4SO2NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SOjR¹³, -SO2NR¹³R¹⁴, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;

karbocyklický zvyšok s 5 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až 3 zvyškami R³²;

arylskupinu prípadne substituovanú až 3 zvyškami R³²; a päť- až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, ktorý je prípadne substituovaný až 2 zvyškami R³²;

R³², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -NR^I3R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)inR¹³, skupinu -SO2NR¹³R¹⁴, skupinu -NHSO2R¹⁴, skupinu -OCH2CO₂H, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu a skupinu -C(R^I4)=N(OR¹⁴); a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

alebo R³² predstavuje reťazec obsahujúci 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý je pripojený k susedným atómom uhlíka kruhu, za vzniku kondenzovaného päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu, tento päťčlenný alebo šesťčlenný kruh je prípadne substituovaný na alifatických atómoch uhlíka halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo skupinou -NR^I3R¹⁴; alebo, pokiaľ je zvyšok R³² pripojený k nasýtenému atómu uhlíka, môže predstavovať karbonylskupinu alebo tiokarbonylskupinu;

R³², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

kde pod označením „aryl“ sa rozumie fenyl alebo naftyl; za predpokladu, že keď R⁴ predstavuje atóm vodíka, R⁷ je odlišný od atómu vodíka;

keď W predstavuje skupinu vzorca -OC(=Z)O-, R⁴ a R⁷ sú odlišné od vodíka; a keď R⁴ predstavuje atóm vodíka, aspoň jeden zo zvyškov R²², R²³, R²⁵, R²⁶, R²⁷ a R²⁸ je odlišný od vodíka;

a ich farmaceutický vhodné soli.

Prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu sú cyklické močoviny a ich analógy všeobecného vzorca (I),

R“ /K r⁴—N;	_R7A ^Z-R⁷
		M n	(I)
kde

R⁴ a R⁷ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹ a alkinylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

SK 280882 Β6

R^4A a R^7A predstavuje atóm vodíka;

n predstavuje číslo 1;

R⁵ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho fluór, difluór, oxoskupinu a zvyšok -OR²⁰;

R⁶ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, oxoskupinu, fluór, difluór a zvyšok -OR²¹;

R⁵ a R⁶ môžu byť alternatívne spojené za vzniku epoxidového kruhu;

R²⁰ a R²¹ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík:

alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku; alebo benzoylskupinu;

R¹¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, kyanoskupinu, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

arylskupinu prípadne substituovanú až 3 zvyškami R¹²; a päť- až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, ktorý je pripadne substituovaný až 2 zvyškami R¹²;

R¹², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)mR¹³, skupinu -SO2NR¹³R¹⁴ a skupinu -NHSO₂R¹⁴; a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

alebo R¹² predstavuje reťazec obsahujúci 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý je pripojený k susedným atómom uhlíka kruhu, za vzniku kondenzovaného päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu, tento päťčlenný alebo šesťčlenný kruh je prípadne substituovaný na alifatických atómoch uhlíka halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo skupinou -NR¹³R¹⁴; alebo, pokiaľ je zvyšok R¹² pripojený k nasýtenému atómu uhlíka, môže predstavovať karbonylskupinu alebo tiokarbonylskupinu;

R¹², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, skupinu -CH₂NR^I3R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a karboxyskupinu;

R¹³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹³ a R¹⁴ môžu byť alternatívne spojené za vzniku skupiny vzorca -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R^1S)CII2CII₂- alebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

W predstavuje zvyšok -N(R²²)C(=Z)N(R²³)-; kde

Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca N-CN, N-OH alebo N-OCH₃;

R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkenylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

alkinylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

R³¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, kyanoskupinu, -NR^I3R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

R³², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)_raR¹³, skupinu -SO₂NR^I3R¹⁴, skupinu -NHSO,R¹⁴ a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

alebo R³² predstavuje reťazec obsahujúci 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý je pripojený k susedným atómom uhlíka kruhu, za vzniku kondenzovaného päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu, tento päťčlenný alebo šesťčlenný kruh je prípadne substituovaný na alifatických atómoch uhlíka halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo skupinou -NR¹³R¹⁴; alebo, pokiaľ je zvyšok R³² pripojený k nasýtenému atómu uhlíka, môže predstavovať karbonylskupinu alebo tiokarbonylskupinu;

alebo ich farmaceutický vhodné soli.

Zlúčeninami podľa vynálezu všeobecného vzorca (I), ktoré majú ešte väčšiu prednosť, sú cyklické močoviny a ich analógy všeobecného vzorca (II)

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹ a alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

R⁵ predstavuje zvyšok vzorca -OR²⁰;

R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo zvyšok -OR²¹;

R²⁰ a R²¹ predstavuje vždy atóm vodíka;

R¹¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

arylskupinu prípadne substituovanú až 3 zvyškami R¹²; a päť- až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, ktorý je prípadne substituovaný až 2 zvyškami R¹²;

R¹², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -NR¹³R¹⁴, metyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s I až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu alebo päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

R¹², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzylskupinu a metylskupinu;

R¹³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;

R¹³ a R¹⁴ môžu byť alternatívne spojené za vzniku skupiny vzorca -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R^1S)CH2CH,- alebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

W predstavuje zvyšok -N(R²²)C(=Z)N(R²³)-;

kde Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca N-CN;

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹ a alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

R³¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

arylskupinu prípadne substituovanú až 3 zvyškami R³²; a päť- až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, ktorý' je prípadne substituovaný až 2 zvyškami R³²;

R³², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -NR¹³R¹⁴, metyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu a skupinu C(R¹⁴)=N(OR¹⁴); a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

R³², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzylskupinu a metylskupinu; kde pod označením „aryl“ sa rozumie fenyl alebo naftyl; za predpokladu, že

SK 280882 Β6 keď R⁴ predstavuje atóm vodíka, R⁷ je odlišný od atómu vodíka; a keď R⁴ predstavuje atóm vodíka, aspoň jeden zo zvyškov R²², R²³, R²⁵, R²⁶, R²⁷ a R²⁸ je odíišný od vodíka;

alebo ich farmaceutický vhodné soli.

Ešte väčšiu prednosť zo zlúčenín podľa tohto vynálezu majú zlúčeniny, v ktorých majú substituenty osobitne výhodný význam, ktorý je bezprostredne uvedený skôr, v ktorých

R⁴ a R⁷ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík a alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným zvyškom R¹¹;

R⁵ predstavuje zvyšok vzorca -OR²⁰;

R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo zvyšok -OR²¹;

R²⁰ a R²¹ predstavuje vždy atóm vodíka;

R¹¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho halogén, -OR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka;

arylskupinu prípadne substituovanú až 2 zvyškami R¹²; a heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, triazinylskupinu, furanylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofuranylskupinu, indolylskupinu, chinolinylskupinu a izochinolinylskupinu;

R¹², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzyloxyskupinu, halogén, metylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu -NR^I3R¹⁴, hydroxyskupinu a hydroxymetylskupinu;

R¹², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje metylskupinu;

R¹³ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

R¹³ a R¹⁴ môžu byť alternatívne spojené za vzniku skupiny vzorca -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CII2N(R¹⁵)CII2CH₂- alebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

W predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho -N(R²²)C(=O)N(R²³)- a

-N(R²²)C(=N-CN)N(R²³)-; kde

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným zvyškom R³¹, a alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným zvyškom R³¹;

R³¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho halogén, -OR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka;

arylskupinu prípadne substituovanú až 2 zvyškami R³²; a heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, triazinylskupinu, furanylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofuranylskupinu, indolylskupinu, chinolinylskupinu a izochinolinylskupinu;

R³², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzyloxyskupinu, halogén, metylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu, kyanoskupi nu, skupinu -NR^I3R¹⁴, hydroxyskupinu. hydroxymetylskupinu a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

R³², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje metylskupinu;

za predpokladu, že keď R⁴ predstavuje atóm vodíka, R⁷ je odlišný od atómu vodíka; a keď R⁴ predstavuje atóm vodíka, aspoň jeden zo zvyškov R²², R²³, R²⁵, R²⁶, R²⁷ a R²⁸ je odlišný od vodíka;

alebo ich farmaceutický vhodné soli.

Zo zlúčenín bezprostredne uvedených skôr sa osobitná prednosť venuje cyklickým močovinám a ich analógom všeobecného vzorca (II), kde

R⁴ a R⁷ predstavuje vždy benzylskupinu;

R⁵ predstavuje hydroxyskupinu;

R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu;

R¹³ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

-N(R²²)C(=N-CN)N(R²³)-; kde

R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík a alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným zvyškom R³¹;

R³¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho cykloalkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka;

arylskupinu prípadne substituovanú až 2 zvyškami R³²: a heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridylskupinu, tienylskupinu, chinolinylskupinu a izochinolinylskupinu;

R³², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho skupinu -CONH₂, skupinu -CHO, -CH₂NHOH, -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu a skupinu -C(R^I4)=N(OR¹⁴);

alebo ich farmaceutický vhodným soliam.

Prednosť sa venuje tiež cyklickým močovinám a ich analógom všeobecného vzorca

kde

Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry' alebo skupinu vzorca N-CNa

R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, alkylskupinu, propylskupinu, cyklopropylmetylskupinu, n-butylskupinu, i-butylskupinu, skupinu CH₂CH=CH(CH₃)₂, pyridylmetylskupinu, metalylskupinu, n-pentylskupinu, i-pentylskupinu, hexylskupinu, benzylskupinu, pyridylmetylskupinu, izoprenylskupinu, propargylskupinu, pikolinylskupinu, metoxyetylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, dimetylbutylskupinu, etoxyetylskupinu, metyloxazolinylmetylskupinu, naftylmetylskupinu, vinyloxyetylskupinu, pentafluórbenzylskupinu, chinolinylmetylskupinu, karboxybenzylskupinu, chlórtienylskupinu, pikolinylskupinu, benzyloxybenzylskupinu, fenylbenzylskupinu, adamantyletylskupinu, cyklopropylmetoxybenzylskupinu, etoxybenzylskupinu, hydroxybenzylskupinu, hydroxymetylbenzylskupinu, aminobenzylskupinu, for mylbenzylskupinu, kyanobenzylskupinu, cinamylskupinu, alyloxybenzylskupinu, fluórbenzylskupinu, cyklobutylmetylskupinu, formaldoxímbenzylskupinu, cyklopentylmetylskupinu, nitrobenzylskupinu, nitrilobenzylskupinu, karboxamidobenzylskupinu, metoxykarbonylbenzylskupinu, tetrazolylbenzylskupinu a dimetylalylskupinu alebo ich farmaceutický vhodným soliam.

Ďalej sa prednosť tiež venuje cyklickým močovinám a ich analógom všeobecného vzorca (Ha)

kde

R²² a R²⁵ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, alkylskupinu, propylskupinu, cyklopropylmetylskupinu, n-butylskupinu, i-butylskupinu, skupinu CH₂CH=CH(CH₃)₂, pyridylmetylskupinu, metalylskupinu, n-pentylskupinu, i-pentylskupinu, hexylskupinu, benzylskupinu, pyridylmetylskupinu, izoprenylskupinu, propargylskupinu, pikolinylskupinu, metoxyetylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, dimetylbutylskupinu, etoxyetylskupinu, metyloxazolinylmetylskupinu, naftylmetylskupinu, vinyloxyetylskupinu, pentafluórbenzylskupinu, chinolinylmetylskupinu, karboxybenzylskupinu, chlórtienylskupinu, pikolinylskupinu, benzyloxybenzylskupinu, fenylbenzylskupinu, adamantyletylskupinu, cyklopropylmetoxybenzylskupinu, etoxybenzylskupinu, hydroxybenzylskupinu, hydroxymetylbenzylskupinu, aminobenzylskupinu, formylbenzylskupinu, kyanobenzylskupinu, cinamylskupinu, alyloxybenzylskupinu, fluórbenzylskupinu, cyklobutylmetylskupinu, formaldoxímbenzylskupinu, cyklopentylmetylskupinu, nitrobenzylskupinu, nitrilobenzylskupinu, karboxamidobenzylskupinu, metoxykarbonylbenzylskupinu, tetrazolylbenzylskupinu a dimetylalylskupinu, amidinobenzylskupinu a benzylskupinu substituovanú zvyškom kyseliny boritej.

Osobitná prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca (Ila) o ií r^hn

zvoleným zo súboru zahŕňajúceho:

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje alylskupinu a R²³ predstavuje alylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje propylskupinu a R²³ predstavuje propylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu:

zlúčeninu všeobecného vzorca (11a), kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje n-butylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje skupinu CH2CH=CH(CH3)2 a R²³ predstavuje skupinu CH2CH=CH(CH₃)₂;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje

1- pentylskupinu a R²³ predstavuje i-pentylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje 4-pyridylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-pyridylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje

2- metalylskupinu a R²³ predstavuje 2-metalylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje n-pentylskupinu a R²³ predstavuje n-pentylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje

1- butylskupinu a R²³ predstavuje i-butylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje benzylskupinu a R^2j predstavuje benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje

3-pyridylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-pyridylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje alylskupinu a R²³ predstavuje izoprenylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-propargylskupinu a R²³ predstavuje 3-propargylskupinu; zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje

2- pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-metoxyetylskupinu a R²³ predstavuje 2-metoxyetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklohexylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklohexylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3,3-dimetyl-l-butylskupinu a R²³ predstavuje 3,3-dimetyl-1-butylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-etoxyetylskupinu a R²³ predstavuje 2-etoxyetylskupinu; zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-metyl-5-oxazolinylmetylskupinu a R²³ predstavuje vodík;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 1-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 1-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-metyloxazolinylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-metyloxazolinylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-vinyloxyetylskupinu a R²³ predstavuje 2-vinyloxyetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje

2.3.4.5.6- pentafluórbenzylskupinu a R²³ predstavuje

2.3.4.5.6- pentafluórbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje 2-chinolinylmetylskupinu; zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-karboxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-karboxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 5-chlór-2-tienylskupinu a R²³ predstavuje 5-chlór-2-tienylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-chinolinylmetylskupinu a R^2j predstavuje 2-chinolinylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-propylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-benzyloxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-benzyloxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (11a), kde R²² predstavuje 4-fenylbenzylskupinu a R²³ predstavuje fenylbenzylskupinu; zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-adamantyletylskupinu a R²³ predstavuje 2-adamantyletylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje vodík a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-alylskupinu a R²³ predstavuje vodík;

SK 280882 Β6 zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje 3-alylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-alylskupinu a R²³ predstavuje 4-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-cyklopropylmetoxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-cyklopropylmetoxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-etoxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-etoxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-benzyloxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-benzyloxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybcnzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu:

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxymetylbcnzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-hydroxymetylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-aminobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-aminobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-karboxylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-karboxylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-formylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-formylbenzylskupinu:

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-kyanobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-kyanobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje alylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmctylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-metalylskupinu a R²³ predstavuje benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje etylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje 4-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-pikolinylskupinu:

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu; zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (11a), kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje n-propylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (11a), kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje cinamylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklopentylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-alylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje n-propylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje vodík a R²³ predstavuje 2-naňylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-alylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-alylskupinu a R²³ predstavuje 2-chinolinylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-alyloxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-alyloxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-alyloxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 3-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-fluórbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-metoxykarbonylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-metoxykarbonylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-formylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-formylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-kyanobenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-kyanobcnzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (11a), kde R²² predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje n-propylskupinu; zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje n-propylskupinu; zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-karboxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-karboxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklobutylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklobutylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklopentylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje 3-metalylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu; zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-formaldoxímbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-formaldoxímbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-(N-metylamino)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(N-metylamino)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje 3-acetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-acetylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-hydroxylaminobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxylaminobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu:

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu:

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R²³ predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3(amidino)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-(5-tctrazolyl)bcnzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny a R²³ predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny a ich farmaceutický vhodným soliam.

Konkrétnejšie sa osobitná prednosť venuje tým zlúčeninám všeobecného vzorca (I), ktoré pri inhibícii HIV proteázy majú hodnotu IC₅₀ alebo Ki nižšiu ako asi 10 nM zvoleným zo súboru zahŕňajúceho: zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje alylskupinu a R²³ predstavuje alylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje n-butylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje i-pentylskupinu a R²³ predstavuje i-pentylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-metalylskupinu a R²³ predstavuje 2-metalylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje n-pentylskupinu a R²³ predstavuje n-pentylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxymetylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-aminobcnzylskupinu a R²³ predstavuje 3-aminobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-formylbcnzylskupinu a R²³ predstavuje 3-formylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-naflylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (11a), kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje alylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje n-propylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje cinamylskupinu;

SK 280882 Β6 zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (11a), kde R²² predstavuje 3-kyanobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-kyanobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-alylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu, zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje n-propylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje vodík a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-naftylmetylskupinu a R^2j predstavuje 4-fluórbenzylskupinu:

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-kyanobenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-kyanobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-kyanobenzylskupinu a R²⁵ predstavuje 4-kyanobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje n-propylskupinu; zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje n-propylskupinu; zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-karboxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-karboxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklopentylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu·, zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje 3-metalylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (11a), kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-formaldoxímbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-formaldoximbcnzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-acctylbcnzylskupinu a R²³ predstavuje 3-acetylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje 2-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxvbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(5-tetrazolyljbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny a R²³ predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-hydroxybenzylskupinu;

SK 280882 Β6 zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje 3-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxymetylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (11a), kde R²² predstavuje 4-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-hydroxymetylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje 3-aminobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-aminobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje 3-karboxylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-karboxylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (11a), kde R²² predstavuje 3-formylbcnzylskupinu a R²³ predstavuje 3-formylbcnzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje 3-formaldoxímbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-formaldoxímbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje 3-(N-metylamino)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(N-mctylaminojbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje 3-hydroxylaminobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxylaminobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje 2-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje 4-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R²³ predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3(amidino)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha), kde R²² predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny a R²³ predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny, a ich farmaceutický vhodným soliam.

Zo zlúčenín podľa vynálezu sa tiež venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca (Ilb) o

HO¹'' ''OH kde R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, cyklopropylmetylskupinu, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-p-OCH₂C₆H₅, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-p-OH, cyklopentylmetylskupinu, alylskupinu, n-butylskupinu, beta-naftylmetylskupinu, benzylskupinu, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-m-OCH₂C₆H₅, p-nitrobenzylskupinu, m-nitrobenzylskupinu, skupinu vzorca CI^CsHtj-m-OH, p-aminobenzylskupinu, m-aminobenzylskupinu, p-nitrilobenzylskupinu, m-nitrilobenzylskupinu, dimetylalylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, cyklobutylmetylskupi nu, propylskupinu, 3-metyl-l-butylskupinu, karboxamidobenzylskupinu a formaldoxímbenzylskupinu, alebo ich farmaceutický vhodným soliam.

Ďalej majú zo zlúčenín podľa vynálezu prednosť cyklické močoviny a ich analógy všeobecného vzorca (Ib)

kde R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, cyklopropylmetylskupinu, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-p-OCH₂C₆H₅, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-p-OH, cyklopentylmetylskupinu, alylskupinu, n-butylskupinu, beta-naftylmetylskupinu, benzylskupinu, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-m-OCH₂C₆H₅, p-nitrobenzylskupinu, m-nitrobenzylskupinu, skupinu vzorca Cl fyCy I₄)-m-OH, p-aminobenzylskupinu, m-aminobenzylskupinu, p-nitrilobenzylskupinu, m-nitrilobenzylskupinu, dimetylalylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, cyklobutylmetylskupinu, propylskupinu, 3-metyl-l-butylskupinu, karboxamidobenzylskupinu a formaldoxímbenzylskupinu, alebo ich farmaceutický vhodné soli.

Mimoriadnu prednosť má cyklická močovina vzorca

alebo jej farmaceutický vhodné soli.

Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné ako inhibítory HIV proteázy a podobných retrovírusových proteáz, čiže na liečbu infekcií HIV a podobných retrovírusových infekcií.

Predmetom vynálezu sú ďalej farmaceutické prípravky na báze cyklických močovín a ich analógov podľa vynálezu, ktoré boli opísané. Tieto prípravky sú určené na liečbu vírusových infekcií vrátane retrovírusových infekcií, ako je infekcia HIV.

Zlúčeniny definované v tomto opise môžu obsahovať centrá asymetrie. Do rozsahu tohto vynálezu patria všetky chirálne, diastereomérne a racemické formy. Opísané zlúčeniny môžu tiež zahŕňať rad geometrických izomérov, ktoré vznikajú na olefinických väzbách a dvojitých väzbách C=N a pod., pričom do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky stále izoméry tohto typu.

Pokiaľ je niektorá premenná (napr. R¹ až R²⁸, R^4A a R^7A, m, n, W, Z a pod.) prítomná viac ako raz v ktorejkoľvek zložke alebo vo všeobecnom vzorci (I), (II), alebo v ktoromkoľvek inom vzorci tu uvedenom, je pri každom výskyte jej definícia nezávislá od definícií pri všetkých ostatných výskytoch. Prípustné sú tiež kombinácie substituentov a/alebo premenných, len za predpokladu, že tieto kombinácie majú za následok vznik stálych zlúčenín.

Pod označením „alkylskupina“ alebo „alkyl“ sa tu rozumie nasýtená alifatická uhľovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom a špecifikovaným počtom atómov uhlíka. Pod označením „alkoxyskupina“ alebo „alkoxy“ sa rozumie alkylskupina so špecifikovaným počtom atómov uhlíka, ktorá je pripojená prostredníctvom kyslíkového mostíka. Pod označením „cykloalkylskupina“ alebo „cykloalkyl“ sa rozumie nasýtená kruhová skupina, ako je cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupi12

SK 280882 Β6 na, cyklohexylskupina, cykloheptylskupina a cyklooktylskupina. Pod označením „bicykloalkylskupina“ alebo „bicykloalkyl“ sa rozumie nasýtená bicyklická kruhová skupina, ako napríklad skupina odvodená od [3.3.0Jbicyklooktánu, [4.3.0]bicyklononánu, [4.4.0]bicyklodekánu (dekalínu), [2.2.2]bicyklooktánu atď. Pod označením „alkenylskupina“ alebo „alkenyl“ sa rozumie uhľovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje jednu alebo viaceré dvojité väzby uhlik-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v akomkoľvek stálom mieste pozdĺž reťazca, ako je etenylskupina, propenylskupina a pod. Pod označením „alkinylskupina“ alebo „alkinyl“ sa rozumie uhľovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje jednu alebo viaceré trojité väzby uhlik-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v akomkoľvek stálom mieste pozdĺž reťazca, ako je etinylskupina, propinylskupina a pod. Pod označením „halogén“ sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód. Pod označením „protión“ sa rozumie malá záporne nabitá skupina, ako je chloridový, bromidový, hydroxidový, acetátový alebo sulfátový ión a pod.

Pod označením „arylskupina“ alebo „aryl“, alebo „aromatický zvyšok“ sa rozumie fenylskupina alebo naftylskupina. Pod označením „karbocyklický kruh“ sa rozumie akýkoľvek stabilný päťčlenný až sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický, alebo sedemčlenný až štrnásťdenný bicyklický alebo tricyklický uhlíkatý kruh, z ktorých každý môže byť nasýtený, sčasti nenasýtený alebo aromatický, ako je napríklad indanylový alebo tetrahydronaftylový (tetralínový) kruh.

Pod označením „heterocyklický kruh“ sa rozumie stabilný päťčlenný až sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický, alebo sedemčlenný až desaťčlenný bicyklický heterocyklický kruh, z ktorých každý môže byť nasýtený alebo nenasýtený, ktorý sa skladá z atómov uhlíka a 1 až 3 heteroatómov zvolených zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom dusíkové a sírové heteroatómy sú pripadne prítomné v oxidovanej forme a atóm dusíka je pripadne kvaternizovaný, pričom tieto skupiny tiež zahŕňajú všetky bicyklické skupiny, v ktorých je ktorýkoľvek z uvedených heterocyklických kruhov prikondenzovaný k benzénovému kruhu. Heterocyklický kruh môže byť pripojený k svojej pendantnej skupine na ktoromkoľvek heteroatóme alebo atóme uhlíka, ak to má za následok vznik stabilnej štruktúry. Heterocyklická kruhy tu opísané môžu byť substituované na atóme uhlíka alebo atóme dusíka, za predpokladu, že výsledná zlúčenina je stabilná. Ako neobmedzujúce príklady heterocyklických zvyškov je možné uviesť pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, furanylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofúranylskupinu, benzotiofenylskupinu, indolylskupinu, indolenylskupinu, chinolinylskupinu, izochinolinylskupinu alebo benzimidazolylskupinu, piperidinylskupinu, 4-piperidonylskupinu, pyrolidinylskupinu, 2-pyrolidonylskupinu, pyrolinylskupinu, tetrahydrofúranylskupinu, tetrahydrochinolinylskupinu, tetrahydroizochinolinylskupinu, dekahydrochinolinylskupinu a oktahydroizochinolinylskupinu.

Pod označením „substituovaný“ sa v tomto opise rozumie, že jeden alebo viac atómov vodíka na označenom atóme je nahradených niektorým zvyškom alebo skupinou z uvedeného súboru, za predpokladu, že sa neprekročí normálne mocenstvo označeného atómu a že táto substitúcia má za následok vznik stabilnej zlúčeniny.

Pod označením „stabilná zlúčenina“ alebo „stabilná štruktúra“ sa tu rozumie, že príslušná zlúčenina je dostatočne robustná, aby prežila izoláciu z reakčnej zmesi až do dosiahnutia užitočného stupňa čistoty a spracovania na účinné terapeutické činidlo.

Pod označením „farmaceutický vhodné soli a proliečivá“ sa rozumejú deriváty uvedených zlúčenín, ktoré sú modifikované vytvorením soli s kyselinami alebo zásadami alebo v ktorých sú prítomné funkčné skupiny modifikované takým spôsobom, že sa tieto modifikácie odstránia buď rutinnou manipuláciou alebo in vivo za vzniku rodičovských zlúčenín. Ako neobmedzujúce príklady je možné uviesť soli bázických zvyškov, ako amínových zvyškov s minerálnymi alebo organickými kyselinami; soli kyslých zvyškov, ako zvyškov karboxylových kyselín s alkalickými kovmi alebo organickými zásadami; acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholov a amínov a pod.

Farmaceutický vhodné soli zlúčenín podľa vynálezu je možné pripravovať reakciou týchto zlúčenín vo forme voľných kyselín alebo zásad so stechiometrickým množstvom príslušnej bázy alebo kyseliny vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, alebo ich zmesi. Prednosť sa pritom obyčajne venuje nevodnému prostrediu, ako je éter, etylacetát, etanol, izopropylalkohol alebo acetonitril. Zoznam vhodných solí je možné nájsť v publikácii Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA 1985, str. 1418. Táto citácia je tu uvedená náhradou za prenesenie jej obsahu do opisu tohto vynálezu.

Syntéza

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné syntetizovať všeobecnými syntetickými postupmi, ktoré sú opísané ďalej. Všetky citácie, ktoré sú uvedené v ďalšom opise, predstavujú náhradu za prenesenie ich obsahu do opisu tohto vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca -N(R²²)C(=Z)N(R²³)- alebo -N(R²²)C(=O)C(=O)N(R²³)-;

R⁵ predstavuje skupinu vzorca -OR²⁰ alebo atóm vodika; R⁶ predstavuje skupinu vzorca -OR²¹ alebo atóm vodíka; a n predstavuje číslo 1;

je možné pripravovať z diaminov všeobecného vzorca (III)

kde jednotlivé všeobecné symboly majú uvedený význam.

Diamíny všeobecného vzorca (III) je možné syntetizovať spôsobom opísaným v súbežnej, rovnakým spôsobom uskutočnenej patentovej prihláške USSN 07/714 042 (Jadhav et al., dátum podania 31. mája 1991). Alternatívne metódy, ktoré sa dajú použiť na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (III), už definovaných, sú opísané v európskej patentovej prihláške publikovanej pod číslom 402 646 Al, US patentu č. 4 837 204 a kanadskej patentovej prihláške č. 2 026 832.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné cyklizovať za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (IV) v podmienkach, ktoré sa obyčajne používajú na výrobu cyklických močovín (tieto podmienky sú odborníkom v tomto odbore dobre známe). Používajú sa reakčné činidlá všeobecného vzorca J-(C=Z)-ľ, kde J a ľ predstavujú odstupujúce skupiny a prednostne sa pracuje v pomerne veľkom zriedení (napríklad menej ako asi 0,lM), aby prebehlo uzatvorenie kruhu za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I). Mnohé príklady J a J' sú známe. Prednostne sa používa karbonyldiimidazol, tiokarbonyldiimidazol, fosgén, tiofos gén, difenylkarbonát alebo difenyltiokarbonát. Navyše, v prípade zlúčenín, v ktorých W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R²²)C(=O)C(=O)N(R²³)-, sa zlúčeniny všeobecného vzorca (III) môžu nechať reagovať s aktivovanými derivátmi kyseliny šťaveľovej, prednostne oxalylchloridom, pri uvedených podmienkach, pričom vznikne diamid.

V prípade zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých R²⁰ alebo R²¹ predstavuje hydroxyskupinu, je výhodné pred cyklizáciou chrániť voľnú hydroxyskupinu. Ako chrániace skupiny je možné použiť akékoľvek skupiny, ktoré sú uvedené v publikácii Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, kapitola 2, Wiley, New York (1981). Prednostnými chrániacimi skupinami sú trimetylsilyletoxymetylskupina (SEM), metoxyetoxymetylskupina (MEM) a metoxymetylskupina (MOM).

Cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca (III) sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (t. j. zlúčeniny, ktorých štruktúra zodpovedá všeobecnému vzorcu (I), kde W predstavuje zvyšok vzorca -N(R²²)C(=O)C(=O)N(R²³)a n predstavuje číslo 1).

z

Ďalšou prednostnou metódou výroby zlúčenín všeobecného vzorca (IV), v tých prípadoch, keď sú zvyšky R²²a R²³ pripojené k príslušným dusíkovým atómom prostredníctvom metylénového zvyšku, je cyklizácia zlúčenín všeobecného vzorca (III), kde R²² a R²³ predstavujú obidva atómy vodíka, a alkylácia dusíkových atómov pri použití bázy, katalyzátora fázového prenosu a alkylačného činidla, pri použití spôsobov dobre známych v tomto odbore. Prednostnou bázou je nátriumhydrid a prednostným alkylačným činidlom je zlúčenina všeobecného vzorca R²²Y a R²³Y, kde Y predstavuje halogenidový, triflátový alebo mesylátový zvyšok, prednostne bromidový alebo jodidový zvyšok. Prednostne sa pracuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od 0 do 100 °C.

Odštiepením chrániacich skupín (pokiaľ sa tieto skupiny používajú) sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R⁵ a R⁶ predstavujú hydroxyskupiny.

Pokiaľ sú R⁵ a R⁶ odlišné od skupín OR²⁰ a OR²¹, môže byť potrebné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (III) alebo (IV) vykonať určitú chemickú manipuláciu funkčných skupín, čo je odborníkom v odbore organickej syntézy zrejmé. Ďalej sú uvedené príklady takých postupov.

Spôsoby získavania zlúčenín, v ktorých R⁵ predstavuje hydroxyskupinu a R⁶ predstavuje skupinu vzorca OR²¹, zahŕňajú chránenie dusíkového atómu (pokiaľ treba) a nasledujúcu reakciu diolu s jedným ekvivalentom bázy a jedným ekvivalentom acylhalogenidu, alkylhalogenidu, alkoxyalkylhalogenidu, alkoxykarbonylhalogenidu, benzoylhalogenidu, difcnylkarbonátu alebo fenylizokyanátu a prečistenie stĺpcovou chromatografiou od nežiaducich bisalkylovaných derivátov a nezreagovanej východiskovej látky.

Spôsoby získavania zlúčenín, v ktorých R⁵ predstavuje hydroxyskupinu a R⁶ predstavuje atóm vodíka, zahŕňajú chránenie dusíkového atómu (pokiaľ treba) a redukciu diolu na monol pri použití metód dobre známych v tomto odbore (pozri napríklad Chem. Comm. 1971, 1097, J. Org. Chem. 1969, 3923). Prednostným spôsobom je príprava cyklického diolesteru a redukcia pomocou hydridu. Požadovaná zlúčenina sa získa po prípadnej deprotekcii dusíkového atómu.

Spôsoby získavania zlúčenín, v ktorých R⁵ predstavuje hydroxyskupinu a R⁶ predstavuje atóm fluóru, zahŕňajú chránenie dusíkového atómu (pokiaľ treba) a nasledujúcu prípravu mono-chráneného diolu, ktorá je už opísaná. Reakciou s fluoračným činidlom, prednostne dietylaminosulfurtrifluoridom (DAST) (Reagents for Organic Synthesis, zv. 13, str. 110, Wiley Interscience, New York, 1988) sa získa alkylfluorid. Prípadnou deprotekciou dusíka a deprotekciou hydroxyskupiny sa získa požadovaná zlúčenina.

Spôsoby získavania zlúčenín, v ktorých R⁵ predstavuje hydroxyskupinu a R⁶ predstavuje oxoskupinu, zahŕňajú chránenie dusíkového atómu (pokiaľ je treba) a oxidáciu, ktorá sa vykonáva v štandardných podmienkach oxidácie glykolov na pinakoly. Prednostným oxidačným činidlom je jeden ekvivalent pyridíniumdichromátu v dichlórmetáne alebo jeden ekvivalent chlómanu sodného v kyseline octovej. Požadovaná zlúčenina sa získa po prípadnej deprotekcii dusíkového atómu. Alternatívne sa môže monohydroxyzlúčenina, opísaná skôr, oxidovať na ketón v štandardných podmienkach, prednostne Swemovou oxidáciou pri použití oxalylchloridu, dimetylsulfoxidu a trietylamínu, po ktorej sa uskutoční alfa-hydroxylácia ketónu (pozri Tet. Lett., 1981, 607; Tet. Lett., 1982, 2917).

Spôsoby získavania zlúčenín, v ktorých R⁵ predstavuje hydroxyskupinu a R⁶ predstavuje difluórskupinu, zahŕňajú chránenie dusíkového atómu (pokiaľ treba) a chránenie hydroxyskupiny v uvedenom pinakole, po ktorom nasleduje reakcia karbonylovej skupiny s fluoračným reakčným činidlom, ako je DAST. Po prípadnej deprotekcii hydroxyskupiny a atómu dusíka sa získa požadovaná zlúčenina.

Spôsoby získavania zlúčenín, v ktorých sú R⁵ a R⁶spojené za vzniku epoxidovej skupiny, zahŕňajú chránenie dusíkového atómu (pokiaľ treba), po ktorom nasleduje premenenie glykolu na epoxid v štandardných podmienkach pre túto reakciu (pozri napríklad J. Org. Chem., 1981, 3361). Pri tejto reakcii sa glykol prednostne necháva reagovať s viacej ako dvoma ekvivalentmi bázy a jedným ekvivalentom zlúčeniny zahŕňajúcej aktivačnú skupinu, ako je metánsulfonylchlorid. Požadovaná zlúčenina sa získa po prípadnej deprotekcii.

Spôsoby získavania zlúčenín, v ktorých R^s predstavuje hydroxyskupinu a R⁶ predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, zahŕňajú chránenie dusíkového atómu (pokiaľ treba) a reakciu epoxidu, pripraveného opísaným spôsobom s alkylkovovým reakčným činidlom obsahujúcim 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovom zvyšku. Prednosť sa venuje reakcii pri použití lítiumdialkylkuprátu v aprotickom rozpúšťadle pri nízkej teplote (-78 až -40 °C) (pozri Carruters, Some Modem Methods in Organic Synthesis, str. 64, Cambridge University Press, 1978).

Ako je odborníkom zrejmé, pri rozvážnej voľbe reakčných činidiel je možné tieto manipulácie uskutočňovať priamo tak, aby sa získala požadovaná kombinácia R⁵ a R⁶.

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca -N(R²²)C(=Z)N(R²³)- alebo -N(R²²)C(=O)C(=O)N(R²³)- a n predstavuje číslo 0;

je možné pripravovať z diamínov všeobecného vzorca (V)

R⁵

kde jednotlivé všeobecné symboly majú uvedený význam.

Diamíny všeobecného vzorca (V) je potom možné syntetizovať spôsobom opísaným v európskej patentovej prihláške publikovanej pod č. 402 646 Al.

Prípadné chránenie, cyklizácia a manipulácia funkčných skupín (pokiaľ treba) sa môže uskutočniť opísanými spôsobmi a pritom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (VI).

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých

W predstavuje skupinu vzorca -OC(=O)O- a n predstavuje číslo 1, sa môžu pripravovať z diolov všeobecného vzorca (VII)

Samotné dioly všeobecného vzorca (VII) je možné syntetizovať spôsobom opísaným v súbežnej, rovnakým spôsobom vykonanej patentovej prihláške USSN 07/714 042 (Jadhav et al., dátum podania 31. mája 1991).

Manipulácia funkčnej skupiny (pokiaľ je nutná) sa môže vykonávať opísaným spôsobom a potom nasleduje cyklizácia na karbonát v štandardných podmienkach, prednostne pri použití fosgénu alebo tiofosgénu v prítomnosti dvoch ekvivalentov bázy, ako je káliumhydrid, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých

W predstavuje skupinu vzorca -N(R²²)C(=Z)O- a n predstavuje číslo 1, je možné pripravovať z aminoalkoholu všeobecného vzorca (VIII)

Samotné aminoalkoholy všeobecného vzorca (VIII) je možné syntetizovať spôsobom opísaným v súbežnej, rovnakým spôsobom vykonanej patentovej prihláške USSN 07/714 042 (Jadhav et al., dátum podania 31. mája 1991) reakciou jedného ekvivalentu azidu s diolom všeobecného vzorca (VII), po ktorej sa získaný azidoalkohol redukuje spôsobom opísaným v patentovej prihláške USSN 07/714 042 na aminoalkohol.

Prípadné chránenie a manipulácia funkčnej skupiny (pokiaľ je nutná) sa môže uskutočňovať opísaným spôsobom a potom nasleduje cyklizácia na karbamát v štandardných podmienkach, prednostne pri použití fosgénu alebo tiofosgénu v prítomnosti dvoch ekvivalentov bázy, ako je káliumhydrid, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých W predstavuje skupinu vzorca -OC(=Z)O- a n predstavuje číslo 0, je možné pripravovať z diolu všeobecného vzorca (IX)

Samotný diol všeobecného vzorca (IX) je možné syntetizovať reakciou aldehydu vzorca R⁴CHO s aniónom 1,3

-ditiánu, ktorý je asociovaný s lítiom, po ktorej sa vykoná reakcia aldehydu všeobecného vzorca R⁷CHO s aniónom produktu (pozri Carruters, Some Modem Methods in Organic Synthesis, str. 45, Cambridge University Press, 1978). Odštiepením ditiánu pomocou ortutnatého iónu sa získa acyklický alfa, alfá-dihydroxyketón.

Manipulácia funkčnej skupiny (pokiaľ je nutná) sa môže vykonať opísaným spôsobom a potom nasleduje cyklizácia na karbonát v štandardných podmienkach, prednostne pri použití fosgénu alebo tiofosgénu v prítomnosti dvoch ekvivalentov bázy, ako je káliumhydrid, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých

W predstavuje skupinu vzorca -N(R²²)C(=Z)O- a n predstavuje číslo 0, je možné pripravovať z aminoalkoholu všeobecného vzorca (X)

R⁵

I (X) r₂₂hn^ A. .oh

Samotný aminoalkohol všeobecného vzorca (X) je možné syntetizovať pri použití technológií opísaných v európskej patentovej prihláške publikačného čísla 402 646 Al pre prípad syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (V), ktoré sú už opísané. Pri otváraní oxiránového kruhu (pozri nasledujúci vzorec) sa však miesto azidu používa kyslíkové nukleofílné činidlo, ako je acetátový alebo hydroxidový ión; pričom toto činidlo sa necháva reagovať v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylsulfoxid.

o ^bocn\>XL’^r’

Alternatívne sa môže na oxirán pôsobiť katalytickým množstvom silnej kyseliny vo vode a prípadne pomocnom rozpúšťadle. Pomocou tejto technológie sa tiež odstráni chrániaca skupina BOC.

Prípadné zavádzanie chrániacej skupiny alebo manipulácia funkčnej skupiny sa uskutočňuje opísaným spôsobom a potom sa v štandardných podmienkach vykoná cyklizácia na karbamát. Pritom sa prednostne používa fosgén alebo tiofosgén a pracuje sa v prítomnosti dvoch ekvivalentov bázy, ako je káliumhydrid, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (1).

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca -C(R²⁵)(R²⁶)N(CH₃)(O)C(R²⁷)(R²⁸)-, je možné syntetizovať z aminoalkoholov všeobecného vzorca (VIII) a (X) pri použití nasledujúcich stupňov: prípadné chránenie dusíkového atómu, prednostne pomocou benzyloxykarbonylskupiny; aktivácia alkoholu na vytesňovaciu reakciu, prednostne pomocou sulfonátového derivátu, ako je mesylchlorid;

odštiepenie chrániacej skupiny na dusíku, prednostne pomocou vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhlíku; a zohrievanie v zriedenom stave v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, s cieľom vykonať cyklizáciu.

Sekundárny cyklický amín sa potom metyluje, prednostne pomocou zmesi kyseliny mravčej a formaldehydu, a oxiduje, prednostne peroxokyselinou, ako je MCPBA, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde W predstavuje skupinu vzorca -C(R²⁵)(R²⁶)N(CH₃)(O)C(R²⁷)(R²⁸)-. Sekundárny cyklický amín sa alternatívne môže priamo oxi dovať na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde W predstavuje skupinu vzorca-C(R²⁵)(R²⁶)N(OR²⁹)C(R²⁷)(R²⁸)-.

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca -C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 0, je možné pripravovať alkyláciou chráneného cyklohexándiónu vzorca (XI) zlúčeninou, obsahujúcou požadovanú skupinu, všeobecného vzorca R⁴-LG a R⁷-LG a prípadne R^4A-LG a R^7A-LG, kde LG predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo ester sulfónovej kyseliny.

Redukcia ketónu na alkohol, prednostne pomocou lítiumaluminiumhydridu alebo manipulácia funkčnej skupiny vo význame R⁵, ktorá je opísaná, je nasledovaná štiepením ketálu (pozri Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, kapitola 2, Wiley, New York, 1981). Chránením alkoholickej alebo inej reaktívnej funkčnej skupiny, nasledujúcou alkyláciou ketónom a deprotekciou sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde W predstavuje skupinu vzorca -C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 0.

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde W predstavuje skupinu vzorca -C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 1, je možné pripravovať z chránených hydroxyketónov, ktoré sú opísané bezprostredne skôr, rozšírením kruhu, napríklad pomocou Tiffeneau-Demyanovej reakcie (March, Advanced Organic Chemistry, str. 965, Wiley, New York, 1985) alebo pôsobením dimetylsulfóniumylidu, po ktorom sa vzniknutý spiroepoxid podrobí kyslo katalyzovanému rozširovaniu kruhu, za vzniku cykloheptanónu (pozri skôr uvedenú citáciu, str. 871 a 966).

Uvedené postupy majú výhodu v tom, že pri nich vznikajú početné stereoizoméry, ktoré sa dajú po prečistení použiť na vyhodnocovanie optimálnej kombinácie účinnosti, bezpečnosti a dostupnosti in vivo.

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde W predstavuje skupinu vzorca -C(R²⁵)(R^2S)C(F₂)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 0 alebo 1, je možné získať z opísaného chráneného hydroxyketónu pôsobením fluoračného činidla, prednostne DAST, opísaným spôsobom.

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde W predstavuje skupinu vzorca -N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 0, je možné získať cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) na laktám pri použití technológii, ktoré sú známe v tomto odbore (March, Advanced Organic Chemistry, str. 371, Wiley, New York, 1985).

Samotné zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) je možné pripravovať spôsobom opísaným v európskej patentovej prihláške s publikačným číslom 434 365 A2, európskej patentovej prihláške s publikačným číslom 386 611 A2, európskej patentovej prihláške s publikačným číslom 389 127 Al a CA 2005337. Každá z týchto citácií je tu uvedená náhradou za prenesenie celého jej obsahu do opisu tohto vynálezu. Symbolom OP vo všeobecnom vzorci (XII) jc označovaný chránený kyslík. Hydroxyskupina môže byť chránená pri použití ktorejkoľvek z početných skupín, ktoré sú opísané v publikácii Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, kapitola 2, Wiley, New York, 1981.

Ak je to žiaduce, môže sa výsledný laktám všeobecného vzorca (XIII)

ďalej funkcionalizovať, napríklad pri použití nasledujúcich technológií: laktámový kyslík sa môže alkylovať pomocou zlúčeniny, ktorá je schopná zaviesť požadovanú skupinu vzorca R²²-LG, prednostne pri použití nátriumhydridu v dimetylformamide; skupina R^4A, R⁷ alebo R^7A sa môže zaviesť deprotekciou a oxidáciou alkoholu, po ktorej nasleduje alkylácia enolátu pomocou zlúčeniny vzorca R^4A-LG, R⁷-LG alebo R^7A-LG; a redukciou ketónu na hydroxyskupinu alebo inou funkcionalizáciou kvôli zavedeniu zvolenej skupiny R⁵ už opísanej.

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca -N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 1, je možné získať technológiami, ktoré sú známe v tomto odbore, z ketónov všeobecného vzorca (I), kde W predstavuje skupinu vzorca -C(R^2S)(R²⁶)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 0, prednostne Beckmannovým prešmykom March, Advanced Organic Chemistry, str. 987, Wiley, New York, 1985. Prípadnou manipuláciou skupiny R⁵, ktorá jc opísaná, sa získajú R⁵- a R⁶-substituované príklady zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde W predstavuje skupinu vzorca

-N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 1.

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)O- a n predstavuje číslo 0 alebo 1, je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde W predstavuje skupinu vzorca -N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 0 alebo 1 a R²² predstavuje atóm vodíka, napríklad hydrolýzou laktámu, po ktorej sa uskutoční vytesnenie primárnej aminoskupiny hydroxyskupinou a nasledujúce uzatvorenie kruhu, za vzniku laktónu (March, Advanced Organic Chemistry, str. 348, Wiley, New York, 1985).

Podobne zlúčeniny podľa vynálezu, kde

W predstavuje skupinu vzorca

-C(R²⁵)(R²⁶)C(=Z)S- a

SK 280882 Β6 n predstavuje číslo 0 alebo 1, je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde W predstavuje skupinu vzorca -N(R²²)C(=Z)C(R²⁷)(R²⁸)- a n predstavuje číslo 0 alebo 1 a R²² predstavuje atóm vodíka, napríklad hydrolýzou laktámu, po ktorej sa vykoná konverzia primárnej aminoskupiny na diazóniovú soľ, vytesnenie tejto skupiny pomocou hydrogensulfidu sodného NaSH a nasledujúce uzatvorenie kruhu, za vzniku tiolaktónu (March, Advanced Organic Chemistry, str. 601, Wiley, New York, 1985).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), opísané skôr, kde Z predstavuje atóm kyslíka, je možné meniť na tioderiváty (Z predstavuje atóm síry) pri použití štandardných podmienok (pozri March, Advanced Organic Chemistry, str. 792, Wiley, New York, 1985). Prednostne sa pritom používa disulfid opísaný v Bull. Soc. Chim. Belges, 1978,223.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), už opísané, v ktorých Z predstavuje atóm kyslíka, je možné meniť na iminoderiváty, v ktorých Z predstavuje skupinu NR²⁴, pri použití štandardných podmienok. Keď R²⁴ predstavuje hydroxyskupinu alebo O-alkylskupinu, môžu sa pripraviť oxímy, ktoré sa potom môžu podrobiť prípadnej alkylácii (pozri March, Advanced Organic Chemistry, str. 359, 805 Wiley, New York, 1985). Podobne je možné tiež pripravovať hydrazóny a imíny (pozri March, Advanced Organic Chemistry, str. 533, 797 Wiley, New York, 1985).

Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa vynálezu bude tiež možné pripravovať spôsobom opísaným v schéme 1 (pozri ďalej). Intramolckulárna kondenzácia N-substituovaného alebo nesubstituovaného dialdehydu sa môže uskutočňovať pomocou organokovového činidla odvodeného od vanádu, titánu, samária atď. Prekurzory dialdehydu je možné pripravovať z obchodne dostupných látok spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v odbore organickej syntézy, prednostne technológiami, ktoré sú uvedené v paralelnej, dosiaľ nevybavenej patentovej prihláške USA, prevedenej na rovnakú firmu ako predložená prihláška, USSN 07/659 442, podanej 21. februára 1991 (Hodge).

Zlúčeniny, v ktorých W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R²²)C(=O)N(R²³)- a n predstavuje číslo 2, je možné syntetizovať spôsobom znázorneným v ďalej uvedenej schéme 2. Osemčlenná cyklická močovina v schéme 2 môže byť prípadne chránená a manipulovaná uvedenými spôsobmi, za vzniku požadovaných zlúčenín.

Zlúčeniny, v ktorých W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R²²)C(=O)N(R²³)- a n predstavuje číslo 1, je možné podobne syntetizovať spôsobom znázorneným v ďalej uvedených schémach 3, 4, 6 a 7. Medziprodukty v týchto schémach opísané je možné prípadne manipulovať spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v odbore organickej syntézy, za vzniku zlúčenín patriacich do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny, v ktorých W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R²²)C(=N-OR)N(R²³)- alebo -N(R²²)C(=S)NR²³)- a n predstavuje číslo 1, je možné syntetizovať spôsobom znázorneným v ďalej uvedenej schéme 5. Medziprodukty v tejto schéme opísané je možné prípadne manipulovať spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v odbore organickej syntézy, za vzniku zlúčenín patriacich do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny, v ktorých W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R²²)C(=O)N(R²³)- a n predstavuje číslo 0, je možné podobne syntetizovať spôsobom znázorneným v ďalej uvedenej schéme 8. Medziprodukty v tejto schéme opísané je možné prípadne manipulovať spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v odbore organickej syntézy, za vzniku zlúčenín patriacich do rozsahu tohto vynálezu.

Syntéza zlúčenín podľa tohto vynálezu je podrobnejšie opísaná ďalej.

(XIX).

Postup 1

Príprava di-N-CBZ-chránených l,4-diamino-2,3-diolov všeobecného vzorca (XIX)

ZN

Ph___

HO

Podrobné experimentálne postupy na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (XIX) sú opísané v súbežnej, dosiaľ nevybavenej patentovej prihláške, prevedenej na rovnakú firmu ako predložená prihláška, USSN 07/714 042, podanej 31. mája 1991 (Jadhav et al.).

Postup 2

Príprava di-O-chránených-di-N-CBZ-1,4-diaminodiolov všeobecného vzorca (XXa) a (XXb)

ZN NZ

(XXa) R=SEM (XXb) R=M0M

A. Chránenie vo forme 2-(trimetylsilyl)etoxymetyleteru [SEM-éteru] všeobecného vzorca (XXa).

Zlúčenina všeobecného vzorca (XIX) (60 g, 105 mmol) sa rozpustí v suchom dimetylformamide (600 ml). Pridá sa diizopropyletylamín (75 ml) a SEM-chlorid (66,8 g, 400 mmol) a zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Roztok sa zriedi vodou (1 liter) a extrahuje hexánom (400 ml). Organická vrstva sa oddelí a premyje vodou (2x 100 ml). Vodné vrstvy sa spoja a extrahujú ' hexánom (2x 300 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodou (2x 100 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli, pričom elúcia sa uskutočňuje 10 % až 30 % etylacetátom v hexáne. Získa sa biela pevná látka vo výťažku 91 g (100 %). NMR (CDC1₃): δ 7,0 - 7,4 (m, 20H, Ph), 5,01 (br s, 4H, PhCH₂CO), 4,5 - 4,95 (m, 6H, NH, OCH₂O), 3,6 až 4,25 (m, 4H, CHOCH₂, CHNH), 3,5 (s, 4H, OCH₂CH₂), 2,76 (br d, 4H, PhCH₂), 0,8 - 1,0 (m, 4H, SiCH₂). MS: 846 (M + + NII₄, 100), 695 (M-SEM, 40).

B. Chránenie vo forme metoxymetyléteru [MOM-éteru] všeobecného vzorca (XXb).

Zlúčenina všeobecného vzorca (XIX) (0,50 g, 0,88 mmol) sa rozpustí v suchom dimetylformamide (10 ml). Pridá sa diizopropyletylamín (0,46 ml, 2,64 mmol) a metoxymetylbromid (0,165 ml, 2,02 mmol) a roztok sa mieša pri 40 °C pod atmosférou dusíka 4 hodiny. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) (pri použití zmesi etylacetátu a metylénchloridu 50/50), že reakcia je ukončená. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid (50 ml) a 5 % kyselinu chlorovodíkovú (30 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou (5x 20 ml), roztokom chloridu sodného (20 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí.

Získa sa svetložltý olej. Chromatografiou na silikagéli pri použití 1 až 20 % etylacetátu v metylénchloride ako elučného činidla sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XXb) vo forme číreho oleja (0,29 g, 53 %).

NMR (CDClj): δ 6,95 - 7,42 (m, 20H, Ph), 5,1 - 3,8 (m, complex), 3,35 (s, 6H, OCH₃), 2,8 - 2,95 (m, 4H, PhCH₂).

SK 280882 Β6

MS: 657 (13, M + 1), 674 (21, M + NH₄), 522 (84), 414 (100), 370 (34).

Postup 3

Deprotekcia amínov hydrogenáciou vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (XXIa) a (XXIb)

(XXIa) R=SEM (XXIb) R=M0M

A. Hydrogenácia SEM-éteru všeobecného vzorca (XXa)

Zlúčenina všeobecného vzorca (XXa) (90 g, 108,5 mmol) sa rozpustí v absolútnom etanole (2,5 1). K roztoku sa pridá 5 % paládium na uhlíku (6,5 g) a potom sa vzniknutá zmes mieša pod atmosférou vodíka 1,5 hodiny dovtedy, kým absorpcia vodíka neskončí. Po tomto čase ukazuje analytická chromatografia na tenkej vrstve (TLC), pri použití zmesi etylacetátu a hexánu (20 : 80) ako elučného činidla, že reakcia je ukončená. Roztok sa prefiltruje cez filtračnú vrstvu celitu a odparí pri zníženom tlaku na bezfarbú živicu (výťažok 60 g, 99 % teórie).

NMR (CDClj): δ 7,1 - 7,35 (m, 10H, Ph), 4,72 (br d, 4H, OCII₂O), 3,5 - 3,9 (m, 6H, NIE, CHOCH₂), 3,15 (m, 2H, CHNH₂), 2,55 - 2,95 (m, 4H, PhCH₂), 0,95 (m, 4H, SiCH₂).

B. Hydrogenácia MOM-éteru všeobecného vzorca (XXb)

Zlúčenina všeobecného vzorca (XXb) (0,29 g, 0,441 mmol) sa rozpustí v etylacetáte (6 ml) a k roztoku sa pridá zmes metanolu (3 ml) a 10 % paládia na uhlíku (70 mg). Potom sa vzniknutá zmes mieša pod atmosférou vodíka tak dlho, kým absorpcia vodíka neskončí. Po tomto čase ukazuje analytická chromatografia na tenkej vrstve (TLC), pri použití zmesi metanolu a etylacetátu (20 : 80) ako elučného činidla, že reakcia je ukončená. Roztok sa prefiltruje cez filtračnú vrstvu celitu a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina 3b vo forme číreho oleja (výťažok 0,132 g, 77,4. % teórie). NMR (CDClj): δ 7,1 - 7,35 (m, 10H, Ph), 4,58 (s, 4H, OCH₂O), 3,75 (br s, 2H, CHOCH₂), 3,3 - 3,5 (m, 2H, CHNH₂), 3,23 (s, 6H, OCH₃), 2,85 (br d. 4H, PhCH₂). MS: 389 (M + 1,100), 345 (3,7), 280 (1,8), 120 (6,1).

Postup 4

Príprava cyklických močovín všeobecného vzorca (XXIIa)

A. Cyklizácia SEM-éteru všeobecného vzorca (XXIa)

Zlúčenina všeobecného vzorca (XXIa) (40 g, 71,3 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (200 ml). V oddelenej nádobe sa v metylénchloride (200 ml) rozpustí karbonyldiimidazol (13,87 g, 85,6 mmol). Obidva roztoky sa potom rýchlosťou 90 ml/h prečerpajú do suchého metylénchloridu (6 1). Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu (60 : 40), že reakcia je ukončená. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom elúcia sa uskutočňuje 1 až % etylacetátom v hexáne. Získa sa zlúčenina vzorca (XXIIa) vo forme bielej pevnej látky (výťažok 38,82 g, 93 % teórie) s teplotou topenia 75 až 76 °C.

NMR (CDClj): δ 7,05 - 7,4 (m, 10H, Ph), 4,6 - 4,8 (dd, 4H, OCH₂O), 4,08 (s, 2H, CHOCH₂), 3,5 - 3,91 (m, 8H, NH, CHNH, OCH₂CH₂), 2,86, (br d, 4H, PhCH₂), 0,8 - 0,95 (m, 4H, SiCH₂). MS: 587 (M + 1, 100).

B. Cyklizácia MOM-éteru všeobecného vzorca (XXIb)

Zlúčenina všeobecného vzorca (XXIb) (0,53 g, 1,364 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (20 ml).

V oddelenej nádobe sa v metylénchloride (20 ml) rozpustí karbonyldiimidazol (0,265 g, 1,64 mmol). Obidva roztoky sa potom rýchlosťou 1,7 ml/h prečerpajú pomocou piestového čerpadla do tretej nádoby obsahujúcej pyridín (0,22 ml, 2,73 mmol) v metylénchloride (100 ml) pri teplote miestnosti a pod dusíkovou atmosférou. Vzniknutý roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a metylénchloridu (50 : 50), že reakcia je ukončená. Roztok sa premyje 5 % kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), roztokom chloridu sodného (50 ml) a potom sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli, pričom elúcia sa uskutočňuje 50 až 75 % etylacetátom v metylénchloride. Získa sa zlúčenina vzorca (XXIIb) vo forme bezfarbej živice (výťažok 198 mg, 35 % teórie).

NMR (CDClj): δ 7,1 - 7,4 (m, 10H, Ph), 4, 65 (q, 4H, OCH₂O), 4,13 (s, 2H, NH), 3,89 (t, 2H, CHNH), 3,59 (s, 2H, CHOCH₂), 3,18 (s, 6H, OCH₃), 2,87 (m, 4H, PhCH₂). MS: 415 (M + 1,100), 102(11).

Syntéza diMEM-DiZ-medziproduktu

DiZ-diol (507 g, 0,89 mol) sa mieša v 4 1 dichlórmetánu. K vzniknutej suspenzii sa pri teplote miestnosti pridá N,N-diizopropyletylamín (780 g, 6,05 mol) v jednej dávke a potom sa k nej prikvapká B-metoxyetoxymetylchlorid (500 g, 4 mol). Posledne uvedená zlúčenina sa pridáva v priebehu 1 hodiny a reakcia, ku ktorej dôjde, je exotermická. Vzniknutý roztok sa 12 hodín varí pod spätným chladičom a po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetát: etanol: hexán v pomere 10 : 1 : 10 (Rf = 0,56), že reakcia je ukončená. K roztoku sa pridá ľadová voda (3 litre). Dichlórmetánový extrakt sa premyje vodou (2x 2 litre) a vysuší síranom horečnatým. Filtrát sa odparí do sucha a výsledná spola pevná látka sa rozpustí v chlórbutáne (1 liter). Vzniknutý roztok sa nechá prejsť vrstvou silikagélu s hrúbkou asi 10 cm, aby sa odstránila väčšina intenzívne červeného zafarbenia. K chlórbutánovému extraktu sa pridá hexán (2 litre) a tým sa vyzráža požadovaný DiZ-diMEM medziprodukt. Získaná biela pevná látka sa premyje hexánmi (3x 350 ml) a vysuší pri teplote miestnosti. Získa sa požadovaný medziprodukt vo forme bielej pevnej látky, pričom dosiahnutý výťažok je 525 g (79 % teórie). Teplota topenia tejto látky je 52 až 54 °C.

'H NMR (CDClj): 2,80 (m, 4H) - CH₂Ph 3,38 (s, 6H)-OCH₃, 3,58 (m, 8H)-OCH₂CH₂O-, 3,80 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,6 až 5,2 (m, 10H)NH, H₂CCO₂, -OCH₂O-, 7,25 (m, 20H) C₆H₅.

Syntéza cyklického močovinového medziproduktu

DiZ-diMEM medziprodukt (20 g, 26,8 mmol) sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofuránu. K vzniknutému roztoku sa pridajú 2 g 10 % paládia na uhlíku a vzniknutá suspenzia sa 7 hodín mieša pod atmosférou vodíka za tlaku 0,1 MPa. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu, etanolu a hexánu (10:1:10;

Rf = 0,05), že reakciaje ukončená. Získaná suspenzia sa prefiltruje cez filtračnú vrstvu celitu, aby sa odstránil katalyzátor. Celitové lôžko sa premyje 150 ml tetrahydrofuránu a tetrahydrofiiránový roztok sa prevedie do 500 ml banky s guľatým dnom. K tetrahydrofuránovému roztoku sa pridá v niekoľkých dávkach pevný Ι,Γ-karbonyldiimidazol (5,5 g, 33,3 mmol). Vzniknutá zmes sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu, etanolu a hexánu (10 : 1 : 10; Rf = 0,26), že reakciaje ukončená. Zmes sa spracuje rozložením ľadovo chladnou 0,5N kyselinou chlorovodíkovou (150 ml) a extrahuje sa dietyléterom (2x 50 ml). Organický extrakt sa premyje vodou (2x 100 ml) a vysuší síranom horečnatým. Filtrát sa odparí do sucha a zvyšok sa prečistí na silikagéli (200 g, pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:1a potom zmesi etylacetátu, etanolu a hexánu v pomere 10:1:10). Získa sa 10,2 g (celkový výťažok v obidvoch stupňoch je 75,7 %) požadovaného cyklického močovinového medziproduktu vo forme bezfarbého oleja. ‘H NMR (CDClj): 2,90 (m, 4H)-CH₂Ph, 3,36 (s, 6H)-OCH₃,

3,40 (m, 8H)-OCH₂CH₂O-, 3,60 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,10 (s, 2H)NH, 4,80(q, 4H)-OCH₂O-, 7,3O(m, 10H)C₆H₅.

Postup 5

Všeobecný alkylačný a hydrolytický postup

Zlúčenina všeobecného vzorca (XXIla) (1 mmol) v suchom dimetylformamide (5 ml) sa pridá do banky obsahujúcej nátriumhydrid (10 mmol) v dimetylformamide (5 ml). Použitý nátriumhydrid bol predbežne premytý hcxánom (3x 20 ml). Vzniknutý roztok sa 5 minút mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka, pričom je pozorovaný vývoj vodíka. Pridá sa vhodné množstvo alkylbromidu (5 mmol) a vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Stericky bránené alkylbromidy vyžadujú zohrievanie na 40 až 70 °C až 5 hodín. Reakčná zmes sa analyzuje chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 40 : 60 ako elučného činidla, aby sa zaistilo, že v nej neostane žiadna východisková látka. Potom sa roztok rozloží mctanolom (1 ml), rozdelí medzi éter (60 ml) a vodu (50 ml) a oddelí sa organická vrstva. Vodná vrstva sa premyje éterom (50 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (4x 30 ml), roztokom chloridu sodného (30 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia. V tých prípadoch, keď alkylbromid obsahuje dusík, sa miesto vody používa IN roztok hydroxidu sodného.

Surový produkt sa priamo hydrolyzuje v mctanole (10 ml) a 4N kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (5 ml) až 16 hodín pri teplote miestnosti. Získaný roztok sa odparí a priamo chromatografuje na silikagéli, aby sa získali bis-alkylované cyklické močoviny. Pokiaľ je prítomný dusík, roztoky sa najprv zalkalizujú IN roztokom hydroxidu sodného, extrahujú etylacetátom, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa prečistí chromatografiou.

Hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIIb) v opísaných podmienkach sa získa vo výťažku 77 % N,N-nesubstituovaná cyklická močovina z príkladu 1A s teplotou topenia 170 až 174 °C.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1G

Použitý' experimentálny postup sa podobá syntetickému postupu, ktorý je opísaný v príklade 1E. Izomér, (2R,3R,4R,5R)-2,5-diamino-l,6-difenyl-3,4-hexándiol, ktorý je potrebný na túto syntézu, sa izoluje z kondenzačnej reakčnej zmesi obsahujúcej chlorid vanaditý, táto syntéza je opísaná v súbežnej, dosiaľ nevybavenej patentovej prihláške USA USSN 07/714 042, podanej 31. mája 1991 (Jadhav et al.) (pozri postup 1, uvedený skôr).

Príklad 1G: ^,3C NMR (CDC1₃): (75,48 MHz) 37,387, 51,51, 65,136, 72,779, 118,649, 126,540, 128,409, 129,714, 134,618, 137,757, 162,705.

Príklad 1F

Zlúčenina všeobecného vzorca (XXIIb) (0,85 g) sa zohrieva so zmesou kyseliny octovej (9,5 ml) a vody (0,5 ml) 4 hodiny na 85 °C. Po extrakcii dichlórmetánom a premytí organického extraktu nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného sa získa zmes, z ktorej sa stĺpcovou chromatografiou získa zlúčenina vzorca (XXIIb) (TLC, 1 : 10, etylacetát/hexán, Rf = 0,4; 0,54 g), požadovaný monoalkoholický medziprodukt (TLC, 1:10, etylacetát/hexán, Rf = 0,1; 0,13 g) prehydrolyzovaný diol (0,05 g).

Zmes uvedeného monoalkoholického medziproduktu (0,25 g, 0,466 mmol), trifenylfosfínu (183 mg, 0,7 mmol), dietylazadikarboxylátu (0,11 ml, 0,7 mmol) a kyseliny chlóroctovej (66 mg, 0,7 mmol) sa mieša v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu 15 hodín pri 0 °C a potom 18 hodín pri teplote miestnosti. Nadbytok reakčných činidiel sa rozloží prídavkom 0,5 ml metanolu a vzniknutá zmes sa 20 minút mieša. Získaná zmes sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa získa požadovaný chlóracetátový medziprodukt s inverznou konfiguráciou. ¹³C NMR (CDClj): (75,48 MHz) -1,373,

14,413, 14,487, 18,253, 25,591, 33,851, 35,741, 40,505, 48,824, 49,962, 57,507, 58,234, 66,589, 67,885, 73,179, 77,423, 95,454, 117,296, 118,554, 126,588, 126,887, 128,518, 128,610, 129,117, 129,199, 129,479, 133,686, 134,168, 136,324,138,285,155,698,166,323.

Uvedený chlóracetátový medziprodukt (73 mg, 0,12 mmol) sa nechá v 2 ml suchého metanolu reagovať s 0,25 ml (0,5M) metoxidu sodného, pričom vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 0,3 ml 4 % kyseliny chlorovodíkovej v metanole a zmes sa 4,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla sa získaný zvyšok prečistí na stĺpci silikagélu a tak sa získa zlúčenina z príkladu 1F.

Príklad IF: ¹³C NMR (CDClj): (75,48 MHz) 34,075, 37,672, 48,941, 48,985, 58,071, 60,640, 65,861, 73,212, 177,975, 118,669, 126,535, 126,858, 128,603, 128,815, 129,225,133,605,134,172,137,637,138,273,155,497.

Syntéza monoalkylcyklickej močoviny

Medziprodukt z predchádzajúceho stupňa (2 g, 4 mmol) sa rozpustí v 25 ml toluénu a roztok sa umiestni do 100 ml banky s guľatým dnom. K vzniknutému roztoku sa pridá 85 % roztok hydroxidu draselného (0,82 g, 12 mmol) a polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou 1000 (0,20 g). Zmes sa varí pod spätným chladičom pri použití Dean-Starkovho odlučovača vody 4 hodiny, t. j. tak dlho, kým sa nezachytí teoretické množstvo vody (0,20 ml). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej brómmetylcyklopropán (1,78 g, 13,2 mmol). Reakčná zmes sa 17 hodín mieša pri 75 °C a po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu, etanolu a hexánu v pomere 10 : 1 : 10 (Rf = 0,52), že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa rozloží vodným roztokom chloridu amónneho (50 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2x 35 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (2x 35 ml) a vysuší síranom horečnatým. Filtrát sa odparí do sucha a zvyšok sa prečistí na silikagéli (150 g, 2 : 3, etylacetát: hexán). Získa sa 1,55 g (výťažok 70 %) požadovanej monoalkylcyklickej močoviny vo forme bezfarbého oleja. C13 NMR (CDC1₃): 3,331, 4,000, 10,619, 32,877, 34,159, 55,677, 58,294, 58,972, 69,085, 67,361, 67,437, 71,723, 71,753, 76,576, 78,023, 96,347, 96,519, 126,224, 126,316, 128,366, 128,563, 129,400, 129,447, 139,475, 139,555, 161,558.

Príklady ΙΑ - 1Z, 1AA - 1AZ a IBA - 1BD

Pri použití uvedených postupov sa syntetizujú zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 a (príklady ΙΑ - 1Z, 1AA až 1AZ a IBA - 1BD).

1AE	RSSR	CH₂CHC(CH3)j	H	444
1AF	RSSR	propyl	propyl	444
1AG	RSSR	W₃	CH3
JAM	RSSR	i-pentyl	i-pentyl	444
1AI	RSSR	4-pyridylnetyl	4-pyridylmetyl	44
JAJ	RSSR	2-metalyl	^2_metalyl	444
1AK	RSSR	n-pentyl	n-pentyl	444
1AL	RSSR	i-oktyl	i-oktyl	44
1AH	RSSR	i-hexvl	i-hexyl	444
1AN	RSSR	i-heptyl	i-heptyl	♦⁺
1AO	RSSR	i-butyl	i-butyl	44
1AP	RSSR	3-prcpargyl	3-propaxgyl	44
1AQ	RSSR	benzyl	benzyl	444
JAR	RSSR	2-pyridylmetyl	2-pyridyljnetyl
JAS	RSSR	fenylpropyl	fenylpropyl	44
1AT	RSSR	allyl	iaoprenyl	444
1AU	RSSR	1-cinamyl	1-cinamyl	+tt
1AV		metyl	cyklopropylmetyl
1AW		allyl	cyklopropylmetyl
1AX		CH2CH2N<C.H2l 2	allyl
1ΛΥ		methyl	benzyl
1AZ		N-pyrxolyletyl	N-pyrrolyletyl
		HO H	HO H
IBA			/yv'

		0	w
1BB		2-fuiylmetyl	2-fwylmetyl
1BC		CH2CH₂OCM(CH21 2	CH2CH2OCH(CH₂)2
1BD		itcpxenyl	metyl

Príklad	Stereo-	s²²	a²²	KÍ
číslo 1A	jyomer (2,3.4.5b RSSR	H	H	+
1B	SRAS	H	H	+
1C	RSSR	CH2CH-CH2	CH2CH-CH2	+44
ID	SRRS	CH2CH-CH2	CH2CH-CH2
1E	SSSS	H	H	4
1F	RRSR	CH2CM-CM2	CH₂CH-CH₂	++
1G	RRRR	CH2CH-CH2	CK2CH-CH2	++
IH	SSSS	CH2CH-CK2	CH2CH-CH2	-
1Ä	SRRS	CH2?h	CR2^Ph	-
1J	SRRS	(CH2)20(CH2I20Me	(CH2)20ÍCH2)	-
1K	SRRS	1-geranyl	1-geranyl
ÍL	SRRS	CH2CH2OH	CK2CH2NHCH(CHÍCH3)2)	f
IM	SRRS	CH2CH2(CH2CH2O)2OCH3	-C (“O)0-benzyl CK2CH2(CH2CH2O)2OCH3	+
IN	SRRS	3,7-dimetyl -1-oktyl	3,7-dimetyl -1-oktyl	+4
10	RSSR	CH3OCH2CH2OCH2CH2	CK30CH₂CH20CH2CH2	4
1P	RSSR	3, 7-dimet yl-l-oktyl	3,7-dimetyl -1-oktyl	44
1Q	RSSR	3, 7-djjTietyl -1-oktyl	H	++
ÍR	RSSR	CH3(OCH2CH2>3	H	+
1S	RSSR	CH3<OCH2CH2>3	CH3(OCH₂CH₂)₃
1T	RSSR	HOCH2CH2	CH2CH₂NKCH(CH(CHj]2)	44
1U	SRRS	-C (-0)0-benzyl CH2CH₂HHCH (CH (CH₃(2t CH₂CH₂HftCH(CH(CHjI₂I *

	-C (-O)O-benzyl	-C(-O)O-benzyl
IV	RSSR	propyl	propyl	+4+
1W	RSSR	metyl	metyl	+
IX	RSSR	cyklopropylmetyl	cyklopropylmetyl	♦♦♦
IX	RSSR	n-hexyl	n-hexyl	444
1Z	RSSR	n-butyl	n-butyl	444
Ιλλ	RSSR	N-morfolinoetyl	N-morfolinoetyl	4
1AB	RSSR	n-heptyl	n-heptyl	4+
1AC	RSSR	CH2CK-C(CH3)₂	CH₂CHC(CH3)j	444
1AD	RSSR	etyl	etyl	+ 4

Hodnoty Ki v tabuľke 1 boli stanovené s použitím skúšobných podmienok opísaných ďalej v odseku označenom „Skúška inhibície HIV proteázý‘. Hodnoty Ki sú označené nasledovne: +++ = < lOnM; ++= 10 nM až J μΜ; + = > 1 μΜ.

Ďalej sú uvedené fyzikálne dáta reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu.

Príklad 1W: 1.1.170 - 174 °C (67 % výťaž.). MS: 355 (M + + 1, 100). NMR (CDClj) δ 7,1 - 7,35 (m, 10H, Ph), 4,03 (s, 2H, CHOH), 3,5 (d, 2H, NCH), 2,8 - 3,1 (m, 6H, PhCH₂, OH), 2,58 (s, 6H, NH₃).

Príklad 1AD: t. t. 214 - 215 °C. MS: 383 (M + 1, 100). NMR (CDClj) δ 7,1 - 7,35 (m, 10H, Ph), 3,95 (s, 2H, CHOH), 3,5 (d, 2H, NCH), 2,8 - 3,1 (m, 4H, PhCH₂, OH), 2,7 (br s, 2H, OH), 2,3 (m, 2H, NCH), 0,95 (t, 6H, CH₃).

Príklad 1AF: t. t. 180 - 182 °C. MS: 411 (M + I, 100). NMR (CDC1₃) δ 7,05 - 7,3 (m, 10H, Ph), 4,0 (s, 2H, CHOH), 3,68 (m, 2H, NCH₂), 3,52 (d, 2H, NCH), 3,05 (m, 4H, PhCH₂), 2,1 (m, 2H, NCH₂), 1,6 (s, 2H, OH), 1,4 (m, 4H, MeCH₂), 0,79 (t, 6H, CH₃).

Príklad 1Z: HRMS: Vypoč. 439,2960. Nájd.: 439, 2959.

Príklad 1AK: t. t. 125 - 127 °C. MS: 467 (M + 1, 100). NMR(CDC1₃) δ 7,15 - 7,35 (m, 10H, Ph), 3,95 (s, 2H, CHOH), 3,68 (m, 2H, NCH₂), 3,55 (d, 2H, NCH), 2,9 až 3,15 (m, 4H, PhCH₂), 2,75 (s, 2H, OH), 2,18 (m, 2H, NCH₂), > 8 -1,45 (m, komplex, pentyl).

Príklad 1Y: t. t. 110 - 112 °C. MS: 495 (M + 1, 100). NMR(CDC1₃) δ 7,1 - 7,35 (m, 10H, Ph), 4,0 (s, 2H, CHOH), 3,65 (m, 2H, NCH-H), 3,52 (d, 2H, NCH), 2,8 až 3,2 (m, 4H, PhCH₂), 2,15 (m, 2H, OH), 0,9 - 1,45 (m, 1 IH, hexyl).

SK 280882 Β6

Príklad 1AB: t. t. 100-101 °C. MS: 523 (M + 1, 100). NMR(CDC1₃) δ 7,1 - 7,35 (m, 10H, Ph), 3,95 (s, 2H, CHOH), 3,65 (m, 2H, NCH-H), 3,5 (d, 2H, NCH), 2,9 - 3,1 (m, 4H, PhCH₂), 2,6 (s, 2H, OH), 2,15 (m, 2H, NCH), 0,8 až 1,4 (m, komplex, heptyl).

Príklad II: MS: 507 (M + 1, 100). NMR (CDC1₃) δ 7,05 až

7.4 (m, 20H, Ph), 4,91 (d, 4H, PhCH₂N), 3,5 - 3,65 (m, 4H, NCH, CHOH), 3,05 (m, 4H, PhCH₂), 2,35 (br s, 2H, OH).

Príklad 5i (R²² a R²³ = allyl; R²⁰ a R²¹ = C(=O)CH3): 11. 164 -166 °C. MS: 407 (M + 1, 100). NMR(CDC1₃) δ 7,1 až 7,4 (m, 10H, Ph), 5,65 (m, 2H, CH₂CH), 5,01 (m, 4H, CH₂CH), 4,26 (m, 4H, NCH₂), 3,91 (s, 2H, CHOH), 3,59 (d, 2H, CHN), 3,1 (m, 4H, PhCH₂), 2,7 (m, 2H, CHCH₂),

2,41 (s, 2H, OH).

Príklad 1AO: MS 439 (M + 1, 100). NMR (CDClj) δ 7,15 až 7,35 (m, 10H, Ph), 4,05 (s, 2H, CHOH), 3,7 (m, 2H, NCH₂), 3,55 (d, 2H, NCH), 3,0 - 3,2 (m, 4H, PhCH₂), 2,65 (s, 2H, OH), 1,78 (m, 2H, NCH), 1,6 (s, 2H, CH₂CH), 0,82 (d, 12H, CHMeA.

Príklad 1AH: t. t. 194 - 195 °C. MS: 467 (M + 1, 100). NMR (CDC1₃) δ 7,15 - 7,35 (m, 10H, Ph), 3,95 (s, 2H, CHOH), 3,65 (m, 2H, NCH), 3,49 (d, 2H, NCH), 2,9 - 3,1 (m, 4H, PhCH₂), 2,61 (s, 2H, OH), 2,2 (m, 211, NCH), 1,1 až 1,5 (m, komplex), 0,9 (m, 12H, CHMeA.

Príklad 1AM: t. t. 120 - 122 °C. MS: 495(M + 1, 100). NMR(CDC1₃) δ 7,1 - 7,35 (m, 10H, Ph), 3,95 (s, 2H, NCH), 3,45 - 3,7 (m, 4H, NCH₂, NCH), 2,9 - 3,2 (m, 4H, PhCH₂), 2,1 (m, 2H, NCH₂), 0,78 - 1,45 (m, komplex, hexyi).

Príklad IAN: t. t. 105 - 107 °C. MS: 523 (M + 1, 100). NMR(CDC1₃) δ 7,18 - 7,31 (m, 10H, Ph), 3,95 (s, 2H, CHOH), 3,7 (m, 2H, NCH₂), 3,56 (d, 2H, NCH), 2,9 - 3,15 (m, 4H, PhCH₂), 2,18 (m, 2H, NCH₂), 0,9 - 1,45 (m, komplex, hexyl).

Príklad 1AL: t. t. 144 - 145 °C. MS: 551 (M + 1, 100). NMR(CDC1₃) δ 7,15 - 7,35 (m, 10H, Ph), 3,95 (s, 2H, CHOH), 3,65 (m, 2H, NCH₂), 3,55 (d, 2H, NCH), 2,9 až 3,15 (m, 6H, PhCH₂, OH). 2,15 (m, 2H, NCH₂), 0,9 - 1,5 (m, komplex, heptyl).

Príklad 1AC: t. t. 160 - 163 °C. MS: 463 (M + 1, 100). NMR(CDC1₃) δ 7,15 - 7,35 (m, 10H, Ph), 5,06 (br t, 2H, NCHjCH). 4,1 (dd, 2H, NCH₂), 3,9 (s, 2H, CHOH), 3,5 (d, 2H, NCH), 2,8 - 3,1 (m, 4H, PhCH₂), 1,65 (s, 6H, CHCH,), 1,38 (s, 6H, CHCH₃).

Príklad 1AJ: t. t. 205 - 207 °C. MS: 435 (M + 1, 100). NMR(CDC1₃) δ 7,1 - 7,35 (m, 10H, Ph), 4,85 (s, 2H, C=CH), 4,58 (s, 2H, C=CH), 4,28 (d, 2H, NCH₂), 3,95 (s, 2H, CHOH), 3,7 (br d, 2H, CHOH), 2,9 - 3,2 (m, 4H, PhCH₂), 2,5 (d, 2H, NCH₂), 1,75 (s, 6H, CH₃).

Príklad 1AI: MS: 509 (M + 1, 100). NMR(CDC1₃) δ 7,0 až

8.4 (m, 18H, Ph, pyr.), 4,8 - 5,0 (m, 4H, NCH₂), 3,7 (s, 2H, CHOH), 3,5 (d, 2H, NCH), 2,9 - 3,2 (m, 8H, PhCH,, pyrCH₂).

Príklad 1AP: t. t. 198 - 200 °C. MS: 403 (M + 1, 100). NMR (CDClj) δ 7,2 7,35 (m, 10H, Ph), 4,5 (s, 2H, CCH),

4,42 (s, 2H, NCH), 4,1 (s, 2H, CHOH), 3,8 (d, 2H, NCH), 2,9 až 3,2 (m, 4H, PhCH₂), 2,7 - 2,85 (m, 4H, NCH₂).

Príklad 10: t. t. 105 - 106 °C. MS: 531 (M + 1, 100). NMR(CDC1₃) δ 7,1 - 7,35 (m, 10H, Ph), 3,0 - 4,15 (m, komplex), 2,25 (m, 2H, OH).

Príklad 1 S: MS: 619 (M + 1,100). NMR (CDC1₃) δ 7,18 až 7,3 (m, 10H, Ph), 3,0 - 4,2 (m, komplex), 2,25 (m, 2H,OH).

Príklad 1P: t. t. 80 - 82 °C. MS: 607 (M + 1, 100), 257 (9, 6). NMR (CDC1₃) δ 7,05 -7,35 (m, 10H, Ph), 3,95 (s, 2H, CHOH), 3,4 -3,75 (m, 4H, NCH, NCH₂), 2,9 - 3,15 (m, 4H, PhCH₂), 2,1 (m, 2H, OH), 0,85 -1,6 (m, komplex).

Príklad 1AA: t. t. 70 - 75 °C. MS: 553 (M + 1, 100). NMR(CDC1₃) δ 7,05 - 7,4 (m, 10H, Ph), 3,4 - 4,25 (m, komplex), 2,9 - 3,15 (m, 4H, PhCH₂), 2,2 - 2,8 (m, komplex).

Príklad IX: 1.1. 210 - 212 °C. MS: 435 (M + 1, 100). NMR (CDClj) δ 7,18 - 7,35 (m, 10H, Ph), 4,06 (s, 2H, CHOH), 3,68 (br d, 2H, NCH), 3,55 (q, 2H, NCHCH), 3,1 (m, 4H, PhCH₂), 2,55 (s, 2H, OH), 2,05 (q, 2H, CHCH), 0,9 (m, 2H, NCH₂CH), 0,42 (m, 4H, -CH₂-), 0,008 (m, 4H, -CH₂-).

Príklad

číslo	MS t M*:
1B	327,9
1D	406,5
1H	407
1J	531
1K	463
ÍL	604,5
IM	619
IN	607
10	467
ÍR	473
1T	604
1U	793
IV	411
1AE	395
1AG	355
1AS	563
1AT	435
1BD	409
1AQ	507, 26
1AU	559, 29

Príklad 1AR: 1.1. 85 - 87 °C.

Príklad 1C: 1.1. 164 - 166 °C.

Príklad 1A: 1.1. 170- 174 °C.

Zlúčeniny z tabuliek lb je možné pripraviť pri použití opísaných technológií a ich variácií, ktoré sú známe odborníkom v odbore chemickej syntézy.

Tabuľka lb o

,R“

V N

Príklad číslo		H23	M
1BE	metyl	fenylmetyl	4-Ffenylmetyl	4-Γ- fenylmetyl
1BF	alyl	cyklcpxcpylmetyl	4-Γ- fenyl metyl	4-Γ- fenylmety]
1SG	alyl	cyklcpropylmetyl	4-Cl- fenyl metyl	4-Cl- fenylmetyl
1BH	alyl	cykloprcpyl- metyi	l-pyrolylmetyl	1-pyrolyl- metyl
1BI	alyl	etyl	4-F- fenylmetyl	<-?- fenyinetyl
1BJ	isoprer.yl	iscprenyl	1-pyxxolylmetyl	1-pyrxolyl- metyl
1EK	n-butyl	n-butyl	4-hydroxybenzyl	<-hydroxybenzyl
1BL	N-2*cetc«:aido-3metyifeutan	cyklopxcpylmetyl	benzyl	1-pyrazolyl- metyl
1ΞΜ	benzyl	cyklopxopylffietyl	benzyl	1-pyrazolylmetyl
1BN	cyldoprcpyl-	cyklopropyl-	<- fenyl-	1-pyrrolyl-
	metyl	metyl	benzyl'	metyl
1BO	cjklopropylmetyl	cykloprcpylmetyl	benzyl	l-imidazolylmetyl
1BP	cyklopxopylmetyl	cykloprcpylinetyl	benzyl	1-pyrrolyl- jnetyl
1EQ	n-butyl	cyklopxopylmetyl	benzyl	1-pyrxolylmetyl
1 BR	cyklcpropylmetyl	cyklcpxopylmetyl	benzyl	1-pyrazolylmetyl
1BR1		cyXlopropylraetyl	1-pyrrolyl· metyl	1-pyriolylmetyl
1BR2	alyl	alyl	benzyl	4-pyridinyl- metyl
1BR3	N-butyl	cyklcprcpylmetyl	benzyl	4-pyridinylmetyl

Syntéza cyklických guanidínov

Cyklické guanidínové zlúčeniny podľa tohto vynálezu, v ktorých W predstavuje skupinu vzorca NH(C=N-CN)NH, sa líšia od cyklických močovinových zlúčenín podľa tohto vynálezu, v ktorých W predstavuje skupinu vzorca NH(C=O)NH. V nasledujúcej časti opisu sú opísané reprezentatívne metódy prípravy cyklických guanidinových zlúčenín podľa tohto vynálezu.

SwnO

4M HCI, v dioxar.a

QB23S

Štruktúra zlúčenín z nasledujúcich príkladov je charakterizovaná v tabuľke lc.

Príklad 1BS (Q8239)

Syntéza medziproduktu A:

Diamino-diSEM zlúčenina (561 mg, 1 mmol) sa rozpustí v 2 ml pyridínu a k vzniknutému roztoku sa pridá 175 mg (1,2 mmol) dimetyl-N-kyanoditioiminokarbonátu. Zmes sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom v olejovom kúpeli s teplotou 125 °C (pozor: ako vedľajší produkt vzni ká metylmerkaptán a odvetrávanie reakčnej zmesi by malo byť vykonávané cez premývačku s Cloroxom). Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 2 (Rf = 0,4), že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml dichlórmetánu a organická vrstva sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2x 25 ml) a potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Potom sa organická vrstva oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí na silikagéli (55 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu najprv v pomere 1:3a potom 1 : 2. Získa sa 372 mg (výťažok 60,9 %) požadovaného medziproduktu A vo forme bezfarbého oleja.

Syntéza medziproduktu B:

Medziprodukt A (305 mg, 0,5 mmol) sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu a k vzniknutému roztoku, ktorý sa ochladí na 0 °C v ľadovom kúpeli, sa pomaly pridá nátriumhydrid (60 % disperzie v oleji, 80 mg, 2 mmol). Obsah nádoby sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli na 0 °C a injekčnou striekačkou sa pridáva brómmetylcyklopropán (0,19 ml, 2 mmol) v priebehu 18 hodinového miešania pri teplote miestnosti. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 4 (Rf = 0,31), že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa spracuje tak, že sa zriedi vodou (50 ml) a extrahuje dietyléterom (2x 25 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí na silikagéli (33 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu najprv v pomere 1:5a potom 1 : 4. Získa sa 243 mg (výťažok 67,6 %) požadovaného medziproduktu B vo forme bezfarbého oleja.

Syntéza zlúčeniny z príkladu 1BS:

Medziprodukt B (110 mg, 0,153 mmol) sa umiestni do 10 ml banky s guľatým dnom a v ľadovom kúpeli ochladí na 0 °C. Potom sa do banky pridá 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne (1 ml, 4 mmol) a zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 (Rf = 0,15), že reakcia je ukončená. Zmes sa spracuje rozložením nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a extrakciou dichlórmetánom (2x 25 ml). Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí na silikagéli (33 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:1a potom etylacetátu, etanolu a hexánu v pomere 10 : 1 : 10. Získa sa 27 mg (výťažok

38.5 %) požadovanej zlúčeniny Q8239 vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 211,2 °C.

Príklad 1BT

Syntéza medziproduktu C:

Medziprodukt A (1,515 g, 2,48 mmol) sa rozpustí v

7.5 ml dimetylformamidu a k vzniknutému roztoku, ktorý sa ochladí na 0 °C v ľadovom kúpeli, sa pomaly pridá nátriumhydrid (60 % disperzia v oleji, 397 mg, 9,92 mmol). Obsah nádoby sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli na 0 °C a pridá sa k nej tuhý p-benzyloxybenzylchlorid (2,308 g, 9,92 mmol), potom sa zmes 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 4 (Rf = 0,31), že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa spracuje tak, že sa zriedi vodou (100 ml) a extrahuje dietyléte

SK 280882 Β6 rom (2x 50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí na silikagéli (130 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 4. Získa sa 2,068 g (výťažok 83,1 %) požadovaného medziproduktu C vo forme bezfarbej peny.

Syntéza zlúčeniny z príkladu IBT:

Medziprodukt C (1,928 g, 1,92 mmol) sa umiestni do 100 ml banky s guľatým dnom a v ľadovom kúpeli sa ochladí na 0 °C. Potom sa do banky pridá 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne (15 ml, 60 mmol) a zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 (Rf = 0,25), že reakcia je ukončená. Zmes sa spracuje rozložením 0,5N roztokom hydroxidu sodného (100 ml), premytím nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrakciou dichlórmetánom (3x 50 ml). Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí na silikagéli (130 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:1. Získa sa 1,284 g (výťažok 89,9 %) požadovanej zlúčeniny Q8241 vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 90,1 °C.

Príklad 1BU

Syntéza zlúčeniny z príkladu 1BU:

Zlúčenina z príkladu IBT (1,161 g, 1,56 mmol) sa rozpustí v 15 ml etanolu. K vzniknutej zmesi sa pridá 1,1 g 5 % paládia na uhlíku a získaná suspenzia sa 18 hodín mieša pod atmosférou vodíka (0,1 MPa). Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC), že reakcia dosiaľ nie je skončená. K zmesi sa pridá 1,1 g 10 % hydroxidu paládia na uhlík a pokračuje sa v miešaní pod atmosférou vodíka (0,1 MPa) ďalšie 2 hodiny. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu (10 : 1 : 10) ako elučného činidla (Rf= 0,31), že reakcia je ukončená. Suspenzia sa prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí na silikagéli (130 g) pri použití zmesi etylacetátu, etanolu a hexánu najprv v pomere 10 : 1 : 10 a potom 10 : 2 : 10. Získa sa 458 mg (výťažok 52,2 %) požadovanej zlúčeniny Q8242 vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 103,3 °C.

Tabuľka lc

CM •A'

Príklad číslo	Ä	Ki	ICjfl	H+H (M4NH<)	1.1. (*<
1BS	cyklepzopylmetyl			459	211, 2
IBT	CH₂(C6H4)-p-OCH₂CíH₅			743	90, 1
1BU	CH2 (CgHíJ-p-OH		+♦♦	563	103,3
1BV	cyklcpentylmetyl	++♦	-	515	99, 7
1BW	alyl	4+	4 +	431	70,2
1BX	n-butyl	44*	444	463	58,3
1BY	Beta-nafty) metyl	++	*	«31	111,1
1BZ	benzyl	44	+4*	531	94, 0

Tabuľka lc - pokračovanie

1CA	CH₂ (C6H4) -m-OCH2C6Ji5	♦+	*	743	75. 2
1CB	p-nitrobenzyl	♦ 4		621	130,3
1CC	m-nitrobenzyl				114
1CD	CH 2 (C6H4}-m-DH	+44	...	563	124
1CE	p-aminobenzy1	-	—	561	226,3
1CF	m-aminobenzyl	+4+	-	561	114,4
1CG	p-nitrilobenzyl	44	...	581
ICH	m-nitrilobenzyl	-	...	(591)	108,5
1CI	dlmetalyl	44	444	487	72,9
1CJ	cyklohexylmetyl	4+4	44 +	543	96,4
1CX	eyklobutyL metyl	*44	44+	487	235,5
1CL	propyl		44 +	435	216,6
ICH	3-metyl-l-butyl	+4	+ ♦+	491	1
1CN	CH₂)-p-CH₂ĎH	++	+++	591	100, 9
1CO	CH₂(C6H4>-m-CH2OH	++ +	+ + +	591	193,8
1CP	CH2<C6H4>-fft-CKO	-	+++	587
íco	CH₂(C5H4)-S“CH“N-0M	+++	♦+♦	617	121,2

Štrukturálne vzorce zlúčenín z ďalej uvedených príkladov sú opísané v tabuľkách ld až le.

Príklad 7F

Na roztok zlúčeniny z príkladu IX (120 mg, 0,27 mmol) v metylénchloride (25 ml), ochladený v ľadovom kúpeli na 0 °C, sa pôsobí trietylamínom (110 mg, 1,1 mmol).

Potom sa k zmesi po kvapkách pridá roztok tionylchloridu (150 mg, 1,3 mmol) v metylénchloride (10 ml). Zmes sa mieša 10 minút a potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagéli pri použití 50 % zmesi etylacetátu v hexánoch. Získa sa 100 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bielej peny. HRMS vypočítané pre C27H32N2O4S: 481,2161; zistené: 481,2152

Príklad 7G

Na roztok zlúčeniny z príkladu IX (120 mg, 0,27 mmol) v metylénchloride (25 ml), ochladený v ľadovom kúpeli na 0 °C, sa pôsobí trietylamínom (80 mg, 0,8 mmol). Potom sa k zmesi po kvapkách pridá roztok trichlórmetylchlórformiátu (DIFOSFEN) (53 mg, 0,27 mmol) v metylénchloride (5 ml). Zmes sa mieša 60 minút, potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití 50 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 90 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bielej peny. MS NH₃ (M + H)⁺ = 461.

Príklad 71

Roztok zlúčeniny z príkladu IX (500 mg, 1,15 mmol) v THF (25 ml) sa nechá reagovať s tiokarbonyldiimidazolom (410 mg, 2,3 mmol). Zmes sa zohrieva 1,5 hodiny k spätnému toku.

Rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odpaľovači a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 50 % zmesi etylacetätu v hcxánoch ako clučného činidla. Získa sa 320 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bielej peny. MS NH₃ (M + H)⁺ = 477,3.

Príklady 7H a 7U

Roztok zlúčeniny z príkladu 71 (220 mg, 0,46 mmol) v suchom toluéne (25 ml) sa zohrieva k spätnému toku a pôsobí sa na nej Bu₃Sn_H (0,4 ml, 1,5 mmol) a 20 mg AIBN. Zmes sa zohrieva k spätnému toku 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 20 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 70 mg zlúčeniny 7H vo forme bielej pevnej látky. MS (M + H)⁺ = 419,2.

Príklad 7V

Na roztok zlúčeniny z príkladu IX (112 mg, 0,26 mmol) v metylénchloride (5 ml), ochladený v ľadovom kúpeli na 0 °C, sa pôsobí DAST (110 mg, 1,1 mmol). Zmes sa mieša 10 minút a potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Získaný zvyšok sa prečistí HPLC chromatografiou na silikagéli pri použití 65 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 40 mg požadovanej zlúčeniny ako bezfarbý zvyšok.

HRMS vypočítané pre C27H33N2O2F: 437,2604; zistené: 437,2593.

Príklad 7o

Na roztok zlúčeniny z príkladu 3U (600 mg, 1,9 mmol) v pyridíne (10 ml) sa pôsobí metánsulfonylchloridom (170 mg, 1,5 mmol). Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa rozloží pôsobením 5 ml metanolu. Roztok sa skoncentruje v rotačnom odparovači. Získaný zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa zriedeným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 40 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 7o (420 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS (M + H)⁺ = 685.

Príklad 7Y

Na roztok zlúčeniny z príkladu 7o (100 mg, 0,15 mmol) v DMF (4 ml) sa pôsobí NaN₃ (100 mg,

1,5 mmol). Zmes sa zohrieva 2 hodiny na 80 °C a potom sa mieša cez noc pri 40 °C. Roztok sa zriedi vodou a získaná biela pevná látka sa vyloží do etylacetátu. Organický extrakt sa premyje vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje HPLC chromatografiou na silikagéli pri použití 50 % zmesi etylacetátu v hexánoch. Získa sa zlúčenina 7Y (80 mg) vo forme bielej pevnej látky.

MS (M + H)⁺ = 632. IR (CHClj) 2214 cm'¹ pre N₃.

Príklady 7J a 7K

Na roztok zlúčeniny z príkladu 3U (100 mg, 0,165 mmol) v pyridíne (3 ml) sa pôsobí acetánhydridom (84 mg, 0,824 mmol). Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a rozloží sa 5 ml metanolu. Roztok sa skoncentruje v rotačnom odparovači a výsledný zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Výsledný zvyšok sa chromatografuje HPLC na silikagéli pri použití 40 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 7J (24 mg) vo forme bielej pevnej látky. HRMS: (M + H)⁺ vypočítané pre C45II4N2O5: 691,317198; zistené: 691,3316252.

Ako neskoršia frakcia sa tiež získa zlúčenina 7K (27 mg) vo forme bielej pevnej látky.

HRMS: (M + H)⁺ vypočítané pre C₄₃H4₁N2O₅: 649,306633; zistené: 649,304918.

Príklad 7R

Na roztok zlúčeniny z príkladu 3U (100 mg, 0,165 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pôsobí 2,2-dimetoxypropánom (174 mg, 1,65 mmol) a p-toluénsulfónovou kyselinou (10 mg). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa zriedi metylénchloridom a premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa prečistí HPLC chromatografiou na silikagéli pri použití 50 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 7R (73 mg) vo forme bielej pevnej látky.

HRMS: (M + H)⁺ vypočítané pre ¢44^3^()3: 647,327369; zistené: 647,327531.

Príklad 7P

Na roztok zlúčeniny z príkladu 3U (200 mg, 0,33 mmol) v metylénchloride sa pôsobí oxalylchloridom (249 mg, 2,0 mmol).

Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači a zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagéli pri použití 50 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa žltohnedá pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi dichlormetánu a hexánu a získa sa zlúčenina 7P (80 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS: (M + H)‘ 661,4.

Príklad 7S

Na roztok zlúčeniny z príkladu 3U (100 mg, 0,165 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pôsobí trimetylortobutyrátom (244 mg, 1,65 mmol) a p-toluénsulfónovou kyselinou (10 mg). Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, zriedi sa metylénchloridom a premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagéli pri použití 50 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla, čím sa získa zlúčenina 7S.

MS (M + H)⁺ 691,5.

Príklad 7B

Na roztok di-MEM chránenej zlúčeniny z príkladu 1C (550 mg, 0,94 mmol) v pyridíne (11 ml) sa pôsobí P₂S₅(420 mg, 0,94 mmol). Zmes sa zohrieva 3 hodiny k spätnému toku. Pyridín sa odparí v rotačnom odparovači. Zvy

SK 280882 Β6 šok sa vyloží do metylénchloridu a premyje vodou, hydrogenuhličitanom sodným a roztokom chloridu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnom odparovači. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití 40 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 7B (120) vo forme číreho oleja. HRMS: (M -t Il)⁺vypočítané pre C₂7H₃₃N₂O₃S: 465,221190; zistené: 465,220899.

Príklad 7A

Na roztok zlúčeniny z príkladu 1C (330 mg, 0,8 mmol) v pyridíne (5 ml) sa pôsobí acetánhydridom (160 mg,

1,6 mmol). Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa rozloží 5 ml metanolu. Roztok sa skoncentruje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli pri použití 50 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 7A (120 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS: (CI, NH₃) (M + H)⁺ = 449,1.

Príklad 7W

Na roztok zlúčeniny z príkladu 1C (160 mg, 0,39 mmol) v metylénchloride (5 ml), ochladený v ľadovom kúpeli na 0 °C, sa pôsobí DAST (63 mg, 0,4 mmol). Zmes sa mieša 10 minút, potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagéli pri použití 50 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 80 g zlúčeniny vo forme bezfarbého zvyšku.

HRMS vypočítané pre C₂₅H₃₀N₂O₂F: 409,2291; zistené 409,2291.

Príklad 7X

Na roztok zlúčeniny z príkladu 3U (100 mg, 0,16 mmol) v metylénchloride (5 ml), ochladený v ľadovom kúpeli na 0 °Č, sa pôsobí DAST (25 mg, 0,16 mmol). Zmes sa mieša 10 minút a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagéli pri použití 50 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 35 mg produktu vo forme bielej peny. HRMS vypočítané pre C₄₁H₃₈N₂O₂F: 609,2917; zistené: 609,2911.

Príklad 8A

Na roztok zlúčeniny z príkladu IX (2,06 g, 4,74 mmol) v metylénchloride sa pôsobí diizopropyletylamínom (1,53 g, 11,8 mmol) a MEM-C1 (0,71 g a 5,7 mmol). Zmes sa zohrieva 5 hodín k spätému toku a nechá sa stáť pri teplote miestnosti cez noc. Roztok sa skoncentruje v rotačnom odparovači a zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagéli pri použití 5 % zmesi metanolu v trichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa 1,3 g mono-MEM mono-ol medziproduktu.

MS: (CI,NH₃) (M + H)⁺ = 523,4.

Na roztok mono-MEM mono-ol medziproduktu získaného v predchádzajúcom odseku (1,0 g, 1,9 mmol) v THF sa pôsobí trifenylfosfínom (1,0 g, 3,8 mmol), dietylazadi karboxylátom (DEAD) (0,7 g, 4,0 mmol) a kyselinou chlóroctovou (0,4 g, 4,2 mol). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití 50 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa chlóracetátový medziprodukt (0,9 g). MS: (CI, NH₃) (M + H)⁺= 599,3 (100 %); 600 (39 %).

Chlóracetátový medziprodukt (0,9 g, 1,5 mmol) sa rozpustí v metanole (15 ml) a na roztok sa pôsobí vodným roztokom hydroxidu sodného (4 ml, IN). Zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagéli pri použití 85 % zmesi etylacetátu v hexánoch. Získajú sa 4 mg zlúčeniny 8A.

MS: (CI, NH₃) (M + H)⁺= 523,4.

Príklad 7Z

Roztok zlúčeniny z príkladu 8A (100 mg, 0,2 mol) v metanole sa ochladí v ľadovom kúpeli a nechá sa reagovať s plynovým chlorovodíkom 20 minút. Potom sa mieša ešte 40 minút pri 0 °C, potom sa pri teplote miestnosti odparí do sucha. Zvyšok sa prečisti chromatografiou HPLC na silikagéli pri použití 80 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 48 mg zlúčeniny 7Z vo forme bielej peny. MS: (CI, NH₃) (M + H)⁺ = 435,2.

Príklad 8C

Roztok zlúčeniny z príkladu 8A (160 mg, 0,3 mmol).v metylénchloride (10 ml) sa ochladí v ľadovom kúpeli na 0 °C a nechá sa reagovať s DAST (50 mg, 0,3 mmol). Roztok sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti a potom sa rozloží vodou. Organická fáza sa premyje vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagéli pri použití 50 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 100 mg zlúčeniny 8C. MS: (CI, nH₃ (M + H)⁺ = 525,4.

Príklad 8B

Na roztok zlúčeniny z príkladu 8C (70 mg, 0,13 mmol) v metanole, ochladený v ľadovom kúpeli, sa pôsobí plynným chlorovodíkom 20 minút a roztok sa mieša ešte 40 minút pri 0 °C.

Potom sa roztok pri teplote miestnosti odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou HPLC na silikagéli pri použití 80 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 40 mg zlúčeniny 8B vo forme bielej peny. MS: (CI,NH₃) (M + H)⁺ = 437,3.

Príklad 7AA

K miešanej suspenzii 750 mg (1,72 mmol) diolu IX v 35 ml metylénchloridu sa pridá 445 mg (3,45 mmol) diizopropyletylamínu a 322 mg (2,59 mmol) MEM chloridu. Zmes sa mieša 5 dní. Získaný roztok sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 50 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 430 mg (48 %) monochráneného éteru (XXVa). MS: 523 (M + 1, 100); NMR (CDC1₃): 8 7,20 (m, 10H), 4,96 (s, 2H), 4,08 (m, IH), 3,90 (m, 2H), 3,61 (m, 7H), 3,42 (s, 3H), 3,13 (m, 411), 1,99 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 0,40 (m, 4H), 0,06 (m, 4H).

K miešanému roztoku 78 mg (0,15 mmol) zlúčeniny XXVa v 3 ml metylénchloridu sa pridá 60 mg (0,74 mmol) octanu sodného a 95 mg (0,44 mmol) PCC. Získaná suspenzia sa mieša 3 dni a potom sa zriedi éterom a prefiltruje cez florisil. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 2,5 % zmesi metanolu v metylénchloride. Získa sa 68 mg (885) zlúčeniny 7AA. MS: 521 (M+ 1, 100);

NMR (CDC1₃): δ 7,21 (m, 10H), 4,90 (d, 1H), 4,70 (dd, 2H), 4,10 (t, 1H), 3,80 - 3,37 (m, 8H), 3,36 (s, 3H), 3,26 až

2.82 (m, 4H), 2,22 (q, 1H), 1,03 (m, 2H), 0,51 (m, 4H), 0,20 (m, 4H).

Oxidácia monochráneného diolu: Príprava zlúčeniny XX Vb:

K miešanému roztoku 51 mg (0,10 mmol) zlúčeniny z príkladu 7AA v 4 ml metanolu sa pridá 1 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Získaný roztok sa mieša 5 hodín, potom sa prídavkom vody vyzráža produkt. Suspenzia sa extrahuje metylénchloridom a spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 33 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 34 mg (80 %) ketolu (XXVb).

MS: 433 (M + 1, 100); NMR (CDC1₃): δ 7,21 (m, 10H),

4.82 (m, 1H), 4,24 (t, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,44 (m, 3H), 3,22 - 2,73 (m, 4H), 2,27 (q, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,51 (m, 4H), 0,20 (m, 4H).

Príklad 7AC

K miešanému roztoku 37 mg (0,09 mmol) ketolu XVVb v 4 ml etanolu a 2 ml vody sa pridá 40 mg (0,48 mmol) hydrochloridu metoxylamínu. Získaný roztok sa mieša cez noc a produkt sa vyzráža vodou. Suspenzia sa extrahuje metylénchloridom a spojené organické fázy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 40 mg (100 %) zlúčeniny 7AC.

(CDClj) δ 7,20 (m, 10H), 5,30 (m, 2H), 4,80 (t, 1H), 4,24 (t, 1H), 3,77 (m, 4H), 3,40 (m, 3H), 2,90 (m, 4H), 2,25 (dd, 1H), 1,03 (m, 2H), 0,48 (m, 4H), 0,23 (m, 2H), 0,12 (m, 2H).

Príklad 7AB

Keď sa v predchádzajúcom postupe použije hydrochlorid hydroxylamínu, získa sa požadovaný produkt:

MS: 448 (M + 1, 100); NMR (CDClj); δ 8,13 (s, 1H), 7,20 (m, 10H), 5,42 (t, 1H), 4,83 (t, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,40 (m, 3H), 2,94 (m, 4H), 2,22 (dd, 1H), 1,17 (m, 1H), 0,90 (m, 1H), 0,47 (m, 4H), 0,23 (m, 2H), 0, 11 (m, 2H).

Príklad 7AD

K miešanému roztoku 98 mg (023 mmol) ketolu XXVb v 5 ml butanolu sa pridá 57 mg (0,71 mmol) hydrochloridu formamidínu a 40 mg (0,75 mmol) metoxidu sodného. Získaná suspenzia sa mieša 30 minút a cez noc zohrieva k spätnému toku. Butanol sa odparí pri zníženom tlaku a pridá sa voda. Suspenzia sa extrahuje metylénchloridom a spojené organické fázy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 25 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 28 mg (28 %) zlúčeniny 7AD.

MS: 442 (M + 1, 100); NMR (CDC1₃): δ 7,58 (s, 1H), 7,20 (m, 10H), 4,55 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,53 (q, 1H), 2,27 (q, 1H), 0,91 (m, 2H), 0,45 (m, 4H), 0,11 (m, 4H).

Príklady 7AE a 7AF

K miešanému roztoku 65 mg (0,15 mmol) diolu lx v 1 ml DMF sa pridá 5,5 mg (0,18 mmol) 80 % nátriumhydridu. Získaná suspenzia sa mieša 20 minút, potom sa pridá 68 mg (0,48 mmol) metyljodidu a v miešaní sa pokračuje cez noc.

Suspenzia sa rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 25 % zmesi etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 19 mg (28 %) zlúčeniny 7AE spolu s 25 mg (37 %) zlúčeniny 7AF. Príklad 7AE: MS: 449 (M + 1, 100); NMR (CDC1₃): δ 7,26 (m. 10H), 4,05 (dd, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,13 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 1,94 (dt, 2H), 0,89 (m, 2H), 0,41 (m, 4H), 0,04 (m, 4H).

Príklad 7AF: MS: 463 (M + 1, 100); NMR (CDC1₃): δ 7,21 (m, 10H), 3,67 (m, 4H), 3,62 (s, 6H), 3,58 (s, 2H), 3,10 (m, 4H), 1,92 (dd, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,41 (m, 4H), 0,04 (m, 4H).

Príklady 7AG a 7AH

Keď sa v predchádzajúcom postupe použije benzyloxymetylchlorid, získa sa požadovaný produkt:

Príklad 7AG: MS: 615 (M + 1,100); 'H NMR (CDC1₃): δ

7.50 - 7,06 (m, 20H), 4,88 (ab, 4H), 3,92 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,47 (dd, 2H), 3,14 (m, 4H), 1,88 (dd, 2H), 0,62 (m, 2H), 0,34 (m, 4H), 0,05 (m, 4H).

Príklad 7AH: MS: 525 (M + 1, 100); Ή NMR (CDC1₃): δ 7,45 - 7,10 (m, 15H), 4,74 (ab, 2H), 4,13 (dd, 1H), 3,82 až

3.50 (m, 5H), 3,09 (m, 4H), 2,76 (s, 1H), 1, 95 (dt, 2H), 0,92 (m, 2H), 0,40 (m, 4H), 0,03 (m, 4H).

Príklady 7AI a 7AJ

Keď sa v predchádzajúcom postupe použije alylbromid, získa sa požadovaný produkt.

Príklad 7AI: 'H NMR (CDC1₃) δ 7,26 (m, 10H), 6,05 (m, 2H), 5,30 (dd, 4H), 4,28 (m, 2H), 3,76 (s, 211), 3,60 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 1,93 (dd, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,40 (m, 4H), 0,01 (m, 4H).

Príklad 7A.I: MS: 475 (M + 1, 100); Ή NMR (CDClj) δ 7,27 (m, 10H), 6,01 (m, 1H), 5,32 (dd, 2H), 4,34 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 4,66 (m, 5H), 3,10 (m, 4H), 2,82 (s, 1H), 1,95 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 0,40 (m, 4H), 0 04 (m, 4H).

Príklad 8E

K roztoku zlúčeniny z príkladu 5F (500 mg, 0,7 mmol) v metylénchloride (10 ml), ochladenému na 0 °C v ľadovom kúpeli, sa pridá DAST (112 mg, 0,7 mmol). Roztok sa mieša pri 0 °C 15 minút a potom sa rozloží nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečisti chromatografiou HPLC na silikagéli pri použití 50 % zmesi etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 250 mg zlúčeniny 8E vo forme bielej peny.

MS: (CI NH₃) (M + H)⁺ = 721

Príklad 8F

Roztokom zlúčeniny z príkladu 8E (200 mg, 0,28 mmol) v metanole chladenom v ľadovom kúpeli sa prebubláva 20 minút plynový chlorovodík a v miešaní sa pokračuje ešte 40 minút pri 0 °C. Roztok sa pri teplote miestnosti odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromato

SK 280882 Β6 grafiou HPLC na silikagéli pri použití 5 % zmesi metanolu v trichlórmetáne. Získa sa 120 mg zlúčeniny 8F vo forme bielej peny.

MS:(CI, NH₃) (M + H)⁺ = 541

Príklad 8G (cez alkénový medziprodukt vzorca (XXIX))

Roztok zlúčeniny z príkladu 7Q (150 mg, 0,22 mmol) v dimetylformamide sa nechá reagovať s jodidom sodným (160 mg, 1,1 mmol) a potom sa reakčná zmes 2 hodiny zohrieva na 90 °C. Vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi vodou a zrazenina sa extrahuje do dichlórmetánu. Extrakt sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí na žltý olej. Tento olej sa chromatografuje na silikagéli (HPLC, elučné činidlo: 50 % etylacetát v hexáne). Získa sa 50 mg alkénového medziproduktu vzorca (XXIX) vo forme bielej pevnej látky. MS: (CI, NH₃) (M + H)⁺ = 589.

o

OH

Alkénový medziprodukt (XXIX)

Roztok alkénového medziproduktu vzorca (XXIX) (40 mg, 0,07 mmol) v tetrahydrofuráne sa nechá reagovať v prítomnosti 20 mg 10 % paládia na uhlíku s vodíkom v Parrovom hydrogenačnom zariadení pri tlaku 344 KPa cez noc. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Výsledný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (HPLC, elučné činidlo: 70 % etylacetát v hexáne). Získa sa 10 mg zlúčeniny z príkladu 8G vo forme bielej pevnej látky. MS: (CI, NH₃)(M + H)⁺ = 591,5.

Príklad 8H

Metóda 1

A. Syntéza cyklickej močoviny so šesťčlenným kruhom (XXX) »v oASs

MEMO

Syntéza cyklickej močoviny so šesťčlenným kruhom vzorca (XXX) je znázornená v schéme 8. Roztok N-Cbz-D-fenylalanín-N,O-dimetylhydroxylamidu (33,5 g, 0,098 mol) v éteri sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu 300 ml IM roztoku vinylmagnéziumbromidu v tetrahydrolúráne. Zmes sa 30 minút mieša a potom sa naleje do ľadovo chladného IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej (500 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje do éteru a extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa požadovaný vinylketón vo forme hustého svetložltého zvyšku, ktorý sa použije bez prídavného čistenia.

MS: (CI, NH₃) (M + H)⁺ = 310 (77 %); (M + NH₄)⁺ = = 327,1 (100%).

Surový ketón sa rozpustí v metanole (350 ml) a k roztoku sa pridá heptahydrát chloridu ceritého (37,2 g, 0,1 mol) a zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. K tejto zmesi sa pri intenzívnom miešaní pomaly pridá nátriumbórhydrid (3,78 g, 0,1 mol), vždy naraz malá dávka, pričom celkový čas pridávania je 30 minút. Po skončení prídavku sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a ešte ďalšiu hodinu sa mieša. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku v rotačnom odparovači a zvyšok sa rozdelí medzi IN kyselinu chlorovodíkovú a metylénchlorid. Organická vrstva sa premyje vodou, roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa požadovaný alylalkohol vo forme špinavobielej pevnej látky, ktorý' sa použije bez ďalšieho čistenia.

Roztok tohto surového alylalkoholu a diizopropyletylamínu (30 g, 0,23 mol) v dichlormetáne sa ochladí v ľadovom kúpeli a prikvapká sa k nemu metánsulfonylchlorid (28 g, 0,24 mol). Roztok sa 30 minút mieša a potom sa postupne premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Potom sa roztok prefiltruje a filtrát sa skoncentruje, pričom sa získa surový mesylát vo forme hustého oleja. Do plameňom vysušenej banky sa predloží kyanid medi (12 g, 0,144 mol) a 100 ml tetrahydrofuránu. Banka sa pod dusíkovou atmosférou ochladí na -78 °C. Potom sa do banky injekčnou striekačkou pridá roztok benzylmagnéziumchloridu (360 ml, 2M roztok v tetrahydrofuráne, 0,72 mol) a výsledný hustý' roztok sa 20 minút mieša pri -60 °C a 30 minút pri 0 °C. Potom sa vzniknutý roztok ochladí na -78 °C a injekčnou striekačkou sa k nemu pridá roztok mesylátu v 130 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutý roztok sa 45 minút mieša pri -60 °C a potom sa naleje do zmesi IN kyseliny chlorovodíkovej a ľadu. Vzniknutá zmes sa extrahuje do etylacetátu a organická vrstva sa postupne premyje vodným roztokom chloridu amónneho, vodným amoniakom, roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Sušidlo sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Výsledný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití hexánu a potom 10 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 11,7 g požadovaného alkénu vo forme bielej pevnej látky. . MS: (CI, NH₃) (M + H)⁺ = 386,3 (98 %); (M + NH₄)⁺ =. = 403,2 (100 %).

Roztok uvedeného alkénu (11,0 g, 0,29 mol) v dichlórmetáne (75 ml) sa v ľadovom kúpeli ochladí na 0 °C a potom sa k nemu pridá 60 % m-chlórperoxobenzoová kyselina (14,0 g, 0,049 mol). Roztok sa 7 hodín mieša pri 0 °C, t. j. tak dlho, kým analýza chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) neukáže, že východisková látka už nie je prítomná.

V priebehu tohto času sa vytvorí zrazenina. Vzniknutá suspenzia sa zriedi dichlórmetánom a postupne premyje IN tiosíranom sodným, IN hydroxidom sodným, vodou, roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa epoxid vo forme hustého oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

K roztoku surového epoxidu v 80 ml dimetylformamidu sa pridá nátriumazid (20 g, 0,3 mol), chlorid amónny (2,5 g, 0,047 mol) a voda (20 ml). Zmes sa 3 hodiny zohrieva na 90 °C a potom sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za vysokého vákua v rotačnom odparovači a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje na zvyšok. Tento zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 20 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 7,4 g azidalkoholu vo forme bielej pevnej látky.

MS: (Cl, NH₃) (M + H)⁺ = 445,0 (25 %); (M + NH₄-BnOH)⁺ = = 462,2(100%).

Roztok uvedeného azidalkoholu (7,2 g, 0,016 mol) v metylénchloride sa zmieša s diizopropyletylamínom (4,2 g, 0,032 mol) a MEM-C1 (4,0 g, 0,032 mol) a zmes sa 18 hodín varí pod spätným chladičom. Potom sa vzniknutá zmes skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (e lučné činidlo: 20 % etylacetát v hexáne až 35 % etylacetát v hexáne). Získa sa 7,7 g MEM-ehiáneného azidoalkoholu vo forme bezfarbého oleja.

MS: (CI, NH₃) (M + H)⁺ = 533,2 (100 %).

K roztoku MEM-chráncného azidoalkoholu (5,7 g, 0,0107 mol) v etylacetáte sa pridajú 2 ml kyseliny octovej a 1 g Pearlmanovho katalyzátora (10 % hydroxid paládnatý na uhlíku). Vzniknutý roztok sa 22 hodín hydrogenizuje za tlaku 378 kPa. Získaný roztok sa prefiltruje cez celit a filtrát sa extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou (organická vrstva sa pritom zafarbí oranžovo). Kyslý vodný extrakt sa zalkalizuje 50 % roztokom hydroxidu sodného (pri chladení v ľadovom kúpeli) a získaná zrazenina sa extrahuje do etylacetátu. Organická vrstva sa premyje vodou, roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa 2,5 g MEM-chráneného diaminoalkoholu vo forme bezfarbého oleja.

MS: (CI,NH₃) (M + H)⁺ = 373,l (100%).

K roztoku MEM-chráneného diaminoalkoholu (2,5 g, 0,0067 mol) v tetrahydrofuráne sa pridá 1,1-karbonyldiimidazol (1,1 g, 0,0067 mol) a zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa skoncentruje a zvyšok sa rozdelí medzi IN kyselinu chlorovodíkovú a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (HPLC, elučné činidlo: 5 % metanol v chloroforme). Získa sa 1,2 g MEM-chránenej cyklickej močoviny so šesťčlenným kruhom vzorca (XXX) vo forme bielej pevnej látky. MS: (CI, NH₃) (M + H)⁺ = 399,1 (100 %).

B. MEM-chránená cyklická močovina so šesťčlenným kruhom vzorca (XXX) (100 mg, 0,27 mmol) sa alkyluje cyklopropylmetylbromidom (250 mg, 1,8 mmol) a potom sa odštiepi MEM-skupina spôsobom, ktorý je všeobecne opísaný v postupe 5. Po chromatografii na silikagéli (HPLC, elučné činidlo: 10 % metanol v chloroforme) sa získa 20 mg zlúčeniny z príkladu 8H vo forme viskózneho zvyšku. MS: (Cl, NH₃) (M + H)⁺ = 419,4 (100 %).

Metóda 2

Roztok zlúčeniny z príkladu 8A (160 mg, 0,3 mmol) a tiokarbonyldiimidazolu (55 mg, 0,3 mmol) v tetrahydrofuránc sa 4 hodiny vari pod spätným chladičom. Zmes sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (50 % etylacetát v hexáne). Získa sa 34 mg (0,055 mmol) zodpovedajúceho tiokarbamátu. Tento tiokarbamát sa rozpustí v 2 ml toluénu a zohreje sa do varu pod spätným chladičom. K refluxujúcemu roztoku sa pridá tributylcínhydrid (32 mg, 0,1 mmol) a 2 mg AIBN. Zmes sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom, potom sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (HPLC, elučné činidlo: 65 % etylacetát v hexáne). Získa sa 20 mg číreho bezfarbého oleja. Tento olej sa rozpustí v metanole, roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a 30 minút sa ním nechá prebublávať plynový chlorovodík. Potom sa získaný roztok mieša cez noc pri teplote miestnosti a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (HPLC, elučné činidlo: 10 % metanol v chloroforme). Získa sa 10 mg zlúčeniny z príkladu 8H vo forme číreho viskózneho zvyšku. MS: (CI, NH₃) (M + II)⁺ = = 419,2(100%).

Tabuľka ld
Príklad	b” b”
x x x		JĽ90 HS ÍM4HL
	Kí
číslo			IxLlLlÍ
7A	x	OH OÄC	RSSR	+	4 + 4	449, 1
7B	x	O O Y	RSSR	-	44	465,2
7C	x	Y 0	RSSR	4+4	+ 4 +	453,2
7D	Bu P	v II O	RSSR	+++	44	469, 2
7E	Bu P	Y 0	RSSR	**	44 +	449, 2
7f	Y	v II O	RSSR	+++	44 +	4B1, 2
7G	Y	Y 0	RSSR	++	444	461
7H	σ	z° ch₂	RSSR	+	+4	447,2
71		O 0 Y s	RSSR	++	+ + +	477, 2
7J	ccr	OAc OAc	RSSR	-	4	691,3
7K	ccr	OH OAc	RSSR	+4	4	649,3
7L	ccr	O 0 Y 0	RSSR	++	+	633,2
7M	ccr	v II Q	RSSR	+ 4 +	444	653,2
7N	ccr	0 O Y s	RSSR	4	4	649,2
Ίο	ccr	OMs OH	RSSR	-	44 +	€85
7P	or	°H O 0	RSSR	444	44 +	661
7Q	ccr	X ch₂	RSSR	+ +	+ +	€19
7R	ccr	°X° CH/ CH,	RSSR	-	4	647,3
15	ccr	°Xa ch₃o	RSSR		4	691
ΊΊ	ccr	OH H	RSSR	444	+	591
7U	Y	OH H	RSSR	444	44-í	- 419

SK 280882 Β6

Tabuľka ld - pokračovanie

Príklad ČÍ31O	£22	2Ĺ	X	stereo	HPLC Ki	MS ím+h:
7λλ		MEM	O-	RS-R	+	521
7AB	ď	hydroxy	HO-N-	RS-R	b	446
7XC	τΓ	hydroxy	MeO-N-	RS-R	+-+	462
7AD		oxazol	oxazol	R—R	+ +	442
7AE		metaxy	hydroxy	RSSR	+ +	4 4 9
7AF		metoxy	methoxy	RSSR	4	463
7AG		benzyloxy	benzyloxy	RSSR	-	615
7AH		benzyloxy	hydroxy	RSSR		525
7AI	J	alyloxy	alyloxy	RSSR		-
7AJ	v	alyloxy	hydroxy	RSSR	4 +	475
7AK	2-naftyl. metyl	OCH₂OH	H	RR-R	444	621

Tabuľka le o

\ A x'^RN M y x

Príklad B číslo	x	X	ΚΪ	ICso	MS (M+H)
7V	ď	F	OH	+ +	444	437, 2 6
7W	r⁷	F	OH	+ 4	+ +	403, 22
7X	ex	F	OH	-	+	603, : l·
7Ϊ	ox	n₃	OH	+ +	*	6?:
7Z		OH	OH	4· +	+++	435,:
8A		OH	OMEM			S23, 4
8B		F	OH	+ +	+++	437,3
8C		F	OMEM	4	+ 4	525, 4
80	ccc	F	OMEM	+ 4		697, 5
8E	-ΎΓ	F	OH	44		721
8F	⁼C'	F	OH	+ + (HPLC)	+++	541,0
8G	ccc	H	OH	44 (HPLC)	-	591, 5

Tabuľka le - pokračovanie
8H		H	OH	+4+ 4+4 (HPLC)	419,1
81	τχ	H	OH	+4+ 444 (HPLC)	523, 2
8J		H	OH	++ (HPLC)	587, 2
8K	°jy	H	OH	+ +	569, 2
		(HPLC)
	“XT'	H	OH	4 +	569,2
BL	‘Or	(HPLC)
BM		H	OH	+++ (HPLC)	551
8N		F	H	4 +4+ (HPLC)	421, 2

Pri použití opísaných technológií alebo ich obmien, ktoré môže odborník v odbore chemickej syntézy ľahko vykonať, sa tiež môžu získať zlúčeniny uvedené v tabuľkách 3 až 13 (pozri ďalej).

Užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú inhibičnú účinnosť na retrovirusovú proteázu a sú preto užitočné ako protivirusové činidlá na liečbu vírusových chorôb. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú najmä inhibičnú účinnosť na HIV proteázu a sú preto účinné ako inhibítory rastu HIV. Inhibičná účinnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu na proteázy je demonštrovaná štandardnými skúškami modifikácie aktivity proteázy, napríklad pri použití stanovenia opísaného ďalej, ktorým sa skúšajú inhibítory účinnosti HIV proteázy. Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať rast vírusov alebo infekčnosť je demonštrovaná štandardnými skúškami rastu vírusov alebo infekčnosti, napríklad pri použití stanovení opísaných ďalej.

Zlúčenina je považovaná za účinnú, pokiaľ má hodnotu lC₅o alebo Ki nižšiu ako asi lmM pri inhibicii HIV proteázy alebo rastu vírusov HIV, alebo inťekčnosti.

Stanovenie inhibície HIV proteázy - spektroskopická metóda

Materiály:

Proteáza: Spôsobom opísaným v Cheng et al. (1990), Gene 87: 243 sa pripraví plazmid so zakotvenými bunkami E. coli, obsahujúci HIV proteázu pod kontrolou indukovateľného T7 promotóra. Inklúzne bunky sa solubilizujú v 8M močovine, 50mM tris pH 8,0. Aktivita proteázy sa regeneruje dvadsaťnásobným zriedením do tlmivého roztoku obsahujúceho octan sodný (50mM, pH 5,5), EDTA (ImM), glycerol (10 %) a etylénglykol (5 %). Enzým sa použije pri konečnej koncentrácii 1,0 až 10 pg/ml.

Substrát: Ako substrát sa použije peptid so sekvenciou Ala-Thr-His-Gln-Val-Tyr-Phe(NO₂)-Val-Arg-Lys-Ala obsahujúci p-nitrofenylalanín (Phe(NO₂)), ktorý sa pripraví syntézou peptidu v tuhej fáze (pozri Cheng et al. (1990), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 9660), Vyrobia sa rezervné roztoky s 1 OmM koncentráciou v dimetylsulfoxide.

Inhibičné zlúčeniny sa rozpustia v dostatočnom množstve dimetylsulfoxidu, aby vznikli 2,5mM alebo 25mM re29 zervné roztoky. Všetky ďalšie riedenia sa uskutočňujú dimetylsulfoxidom.

Reakcia:

Zlúčenina (1 až 5 μΐ) sa zmieša s Hl V proteázou v tlmivom roztoku obsahujúcom MES (50m, pH 6,5), chlorid sodný (IM), EDTA (lmM), ditiotreitol (lmM) a glycerol (10 %). Reakcia sa začne prídavkom peptidového substrátu až do finálnej 240 μΜ koncentrácie a 10 minút sa sleduje absorbancia pri 300 nm. Hodnota Ki, ktorá charakterizuje väzbu inhibítora, sa stanovuje z percentických údajov získaných pri meraní účinnosti v prítomnosti alebo v neprítomnosti známej koncentrácie inhibítora, pričom pre Km substrát sa používa hodnota 0,07mM (Cheng et al. (1990), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 9660).

Inhibičná účinnosť reprezentatívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu na HIV-1 proteázu je zhrnutá v tabuľke 1 a

2.

Stanovenie inhibícic HIV proteázy - HPLC metóda Materiály:

Proteáza: Spôsobom opísaným v Cheng et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 9660 - 9664 (1990)), sa pripraví plazmid T1718R so syntetickým génom kódujúcim jednoreťazcový upevnený dimér HIV proteázy, tento plazmid obsahuje zakotvené bunky E. coli. Aktívna proteáza sa pripraví spôsobom opísaným v uvedenej citácii extrakciou 67 % kyselinou octovou, 3 3-násobným zriedením vodou, dialýzou proti vode a potom proti tlmivému roztoku „refolding buffer“, ktorý sa skladá z 20mM MES, lmM ditiotreitolu a 10 % glycerolu. Proteáza sa skladuje vo forme rezervného prípravku (10 μΜ) v tlmivom roztoku „refolding buffer“.

Substrát: Ako substrát sa použije peptid so sekvenciou aminobenzoyl-Ala-Thr-His-Gln-Val-Tyr-Phe(NO₂)Val-Arg-Lys-Ala obsahujúci p-nitrofenylalanín (Phe(NO₂)), ktorý sa pripraví syntézou peptidu v tuhej fáze (pozri Cheng et al. (1990), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 9660). Vyrobia sa rezervné roztoky s koncentráciou 2mM v dimetylsulfoxide.

Inhibičné zlúčeniny sa rozpustia v dostatočnom množstve dimetylsulfoxidu, aby vznikli 3mM rezervné roztoky. Všetky ďalšie riedenia sa vykonávajú „skúškovým tlmivým roztokom“, ktorý sa skladá z IM chloridu sodného, 50mM MES, pH 5,5, lmM EDTA, lmM DTT a 20 % glycerolu.

Reakcia:

Enzymatická reakcia: do 2 ml skúmavky na odstreďovanie so skrutkovačmi uzáverom sa predloží 50 μΐ proteázy (konečná koncentrácia 0,25mM) a 0,1 ml inhibičnej zlúčeniny (finálna koncentrácia 0,1 až 12 500). Po 15-minútovej preinkubácii pri teplote miestnosti sa reakcia začne prídavkom 0,05 ml substrátu (finálna koncentrácia 5 μΜ). Inkubácia sa uskutočňuje 1 hodinu pri 30 °C. Reakcia sa zastaví prídavkom 1 ml 0,lM hydroxidu amónneho.

HPLC meranie tvorby produktu: produkt (aminobenzoyl-Ala-Thr-His-Gln-Val-Tyr) sa oddelí zo substrátu na stĺpci anexu MonoQ (Pharmacia). Vstrekovací objem je 0,2 ml. Mobilná fáza: A (20mM trisHCl, pH 9,0, 0,02 % nátriumazid, 10 % acetonitril), B (20mM trisHCl, pH 9,0, 0,02 % nátriumazid, 0,5M formiát amónny, 10 % acetonitril). Mobilné fázy sa čerpajú pri prietoku 1 ml/min pri použití gradientu 0 do 30 % B (5 minút), 100 % B (4 minúty), s cieľom premyť stĺpec, potom nasleduje reekvilibrácia 4 minúty. Retenčný čas produktu je 3,6 minúty. Detekcia sa uskutočňuje pomocou fluorescenčného monitora Shimadzu Model RF535 pri 330 nm (excitácia) a 430 nm (emisia). Hodnota Ki sa vypočíta zo vzorca

Ki = I/(((Km + S - FA*S)/(FAK*m)) -1), kde I predstavuje inhibičnú koncentráciu, S predstavuje koncentráciu substrátu,

FA predstavuje pomernú aktivitu (výška piku pri použití inhibítora v cm/výška piku bez inhibítora v cm) a Km predstavuje Michaelizovu konštantu (20 μΜ).

Stanovenie zníženia obsahu HIV v bunkách

Materiály: MT-2, línie humánnych T-buniek, sa kultivuje v médiu RPMI, ktoré je doplnené 5 % (obj. tepelne inaktivovaného fetálneho teľacieho séra (FCS), L-glutamínom a gentamycínom. Kmeň vírusu humánnej imunodeficiencie, HIV (3B) a HIV (RF) sa propaguje v H-9 bunkách v RPMI pri použití 5 % FCS. Pripravia sa dosky na bunkové kultúry potiahnuté poly-L-lyzínom (Sigma) spôsobom opísaným v Harada et al., (1985), Science 229: 563 až 566. MTT [3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)2,5-difenyltetrazóliumbromid] je získaný od firmy Sigma.

Metóda: Skúšaná zlúčenina sa rozpustí v dimetylsulfoxide na koncentráciu 5 mg/ml a sériovo sa zriedi v RPMI médiu na desaťnásobok požadovanej konečnej koncentrácie. Bunky MT-2 (5x 10^s/ml) v 2,3 ml sa zmiešajú s 0,3 ml príslušného roztoku skúšanej zlúčeniny a nechajú sa 30 minút stáť pri teplote miestnosti. K zmesi buniek a zlúčeniny sa pridá vírus HIV (3B) alebo HIV (RF) (asi 5x 10⁵plaky vytvárajúcich jcdnotick/ml) v 0,375 ml a vykoná sa hodinová inkubácia pri 36 °C. Zmes sa 10 minút odstreďuje pri otáčkach 1000 min'¹ a supematant obsahujúci nepripojený vírus sa zlikviduje. Bunkové pelety sa suspendujú v čerstvom RPMI s obsahom vhodnej koncentrácie skúšanej zlúčeniny a umiestni sa do inkubátora, v ktorom sa udržiava teplota 36 °C a koncentrácia oxidu uhličitého 4 %. Vírus sa nechá 3 dni replikovať. Kultúry sa odstredia (10 minút pri otáčkach 1000 min^-1 a supematanty obsahujúce vírusové potomstvo bez buniek sa oddelia na plakovú skúšku.

Titer vírusu (vírusového potomstva) vzniknutý jednak v prítomnosti jednak v neprítomnosti skúšanej zlúčeniny sa stanoví plakovou skúškou. Suspenzia vírusového potomstva sa sériovo zriedi v RPMI a 1,0 ml každej zriedenej vzorky sa pridá k 9 ml buniek MT-2 v RPMI. Bunky a vírus sa inkubujú 3 hodiny pri 36 °C, aby sa zaistilo dostatočné pripojenie vírusu k bunkám. Každý vírus a každá bunková zmes sa rovnomerne alikvótujú do dvoch jamiek šesťjamkovej kultivačnej dosky, potiahnutej poly-L-lyzínom. Inkubácia sa uskutočňuje cez noc pri 36 °C v atmosfére s obsahom 4 % oxidu uhličitého. Kvapalina a nepripojené bunky sa odstránia a potom sa pridá 1,5 ml RPMI s obsahom agarózy Seaplaque (FMC Corp.) (7,5 g/1) a 5 % FCC. Dosky' sa inkubujú 3 dni a potom sa nanesie druhá vrstva RPMI/agaróza. Po ďalších 3 dňoch pri 36 °C v atmosfére s obsahom 4 % oxidu uhličitého sa vykoná konečné prevrstvenie roztokom chloridu sodného tlmeným fosforečnanom s obsahom agarózy Seaplaque (7,5 g/1) a 1 mg MTT/ml. Dosky sa inkubujú cez noc pri 36 °C. Číre plaky na purpurovom pozadí sa spočítajú a pre každú vzorku sa vypočíta počet jednotiek vírusu vytvárajúcich plaky. Protivírusová účinnosť skúšanej zlúčeniny sa stanoví ako percentuálne zníženie titra vírusu vzhľadom na vírus narastený v neprítomnosti akéhokoľvek inhibítora.

Stanovenie nízkej multiplicity HIV

Materiály: MT-2, línie humánnych T-buniek, sa kultivuje v médiu RPMI, ktoré je doplnené 5 % (obj. tepelne inaktivovaného fetálneho teľacieho séra (FCS), L-glutamínom a gentamycínom (GIBCO). Kmeň vírusu humánnej imunodeficiencie, HIV (3B) a HIV (RF) sa propaguje v H

-9 bunkách v RPMI pri použití 5 % FCS. XTT a sodná soľ 3,3'-[l-[(fenylamino)karbonyl]-3,4tetrazólium]bis(4-metoxy-6-nitrobenzénsulfónovej kyseliny sa získa od firmy Starks Associates, Inc.

Metóda: Skúšaná zlúčenina sa rozpusti v dimetylsulfoxide na koncentráciu 5 mg/ml a sériovo sa zriedi v RPMI médiu na desaťnásobok požadovanej konečnej koncentrácie. Bunky MT-2 (5x 10⁴/0,1 ml) sa pridajú do každej jamky 96-jamkovej kultivačnej dosky a do každej jamky sa tiež pridá 0,02 ml vhodného roztoku skúšanej zlúčeniny tak, aby každá koncentrácia zlúčeniny bola prítomná v 2 jamkách. Bunky a zlúčeniny sa nechajú 30 minút stáť pri teplote miestnosti. Vírus HIV (3B) alebo HIV (RF) (asi 5x 10⁵plaky vytvárajúcich jednotiek/ml) sa zriedi v médiu a zmes sa pridá k zmesi buniek a zlúčeniny s cieľom dosiahnuť multiplicitu infekcie 0,01 plakotvornej jednotky/bunka. Zmes sa 7 dní inkubuje pri 36 °C a v priebehu tohto času dochádza k replikácii vírusu a smrti nechránených buniek. Stanovuje sa percentuálny podiel buniek chránených pred vírusom, ktorý je príčinou smrti buniek. Na základe stupňa metabolizmu tetrazóliového farbiva, XTT. V živých bunkách sa XTT metabolizuje na zafarbený formazánový produkt, ktorý sa kvantifikuje spektrofotometricky pri 450 nm. Množstvo farebného formazánu je priamo úmerné počtu buniek, ktoré sú skúšanou zlúčeninou chránené pred vírusom. Stanovuje sa koncentrácia zlúčeniny zaisťujúca ochranu buď z 50 % (IC_S0) alebo z 90 % (IC₉o)> vzhľadom na neinfikovanú bunečnej kultúru.

Hodnoty inhibičnej účinnosti reprezentatívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu proti vírusu HIV pri stanovení infekčnosti na úplných bunkách, opísanom skôr, sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Príklad číslo	ÍC₉₀
IC	+++
IX	+++
1Z	+++
1AC	4--H-
1AF	+++
1AH	+++
1AQ	+++

Hodnoty IC₉o v tabuľke 2 sú označené symbolom +++ = < 10 pg/ml.

V tabuľkách, ktoré sú súčasťou tohto opisu, sa hodnoty Ki určujú pri použití podmienok stanovení opísaných skôr pri skúške inhibície HIV proteázy. Hodnoty Ki sú označené takto: +++ = < 10 nM; ++ = 10 nM až 1 μΜ; + = > 1 μΜ.

V týchto tabuľkách sú hodnoty IC_fXi stanovované pri použití skúšobných podmienok opísaných skôr pri stanovení nízkej multiplicity HIV. Hodnoty IC90 sú označené takto: +++ = < 10 μΜ/ml;++= 10 až 100 μ§ύη1; + = > 100μg/ml.

Dávkovanie a prípravky

Protivírusové zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa podávajú ako liečivá proti vírusovým infekciám akýmkoľvek spôsobom, pri ktorom sa dosiahne styk účinného činidla s miestom pôsobenia tohto činidla, t. j. vírusovou proteázou, v tele cicavca. Môžu sa podávať akýmkoľvek obvyklým spôsobom, ktorý sa používa pri podávaní farmaceutických prípravkov. Účinné látky podľa vynálezu sa môžu podávať buď ako jediné liečivé látky, alebo vo forme kombinácií liečivých látok. Môžu sa podávať samotné, ale obyčajne sa podávajú v spojení s farmaceutickým nosičom, ktorý je zvolený podľa toho, akou cestou sa má prípravok podávať, na základe štandardnej farmaceutickej praxe.

Podaná dávka bude samozrejme závisieť od radu známych faktorov, ako sú farmakodynamické vlastnosti konkrétne podávanej látky, spôsob a cesta jej podávania, vek, zdravotný stav a hmotnosť príjemcu, druh a rozsah symptómov, druh súbežnej liečby, frekvencia ošetrenia a požadovaný účinok. Očakávaná denná dávka účinnej prísady leží v rozmedzí od asi 0,001 do 1000 mg/kg telesnej hmotnosti, pričom prednostne leží táto dávka v rozmedzí od 0,1 do asi 30 mg/kg.

Dávkovacie formy (prípravky vhodné na dávkovanie) obsahujú od asi 1 mg do asi 100 mg účinnej prísady, vztiahnuté na dávkovaciu jednotku. V týchto farmaceutických prípravkoch bude účinná prísada obyčajne prítomná v množstve od asi 0,5 do asi 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku.

IJčinná prísada sa môže podávať orálne v podobe pevnej dávkovacej formy, ako je kapsula, tableta a prášok alebo kvapalné dávkovacie formy, ako je elixír, sirup alebo suspenzia. Podávanie môže byť tiež parenterálne a v tomto prípade sa používajú sterilné kvapalné dávkovacie formy.

Želatínové kapsuly obsahujú účinnú prísadu a práškový nosič, ako je laktóza, škrob, derivát celulózy, stearan horečnatý, kyselina stearová a pod. Podobné riedidlá sa môžu používať pri výrobe lisovaných tabliet. Tak tablety, ako aj kapsuly je možné vyrábať ako produkty s retardovaným uvoľňovaním, aby sa zaistilo kontinuálne uvoľňovanie liečiva v priebehu niekoľkých hodín. Lisované tablety môžu byť vybavené cukrovým povlakom alebo filmom kvôli zamaskovaniu akejkoľvek nepríjemnej chuti a na ochranu tablety pred atmosférou. Môžu sa tiež používať enterické povlaky, ktoré zaisťujú selektívny rozpad tablety v gastrointestinálnom trakte.

Kvapalné dávkovacie formy na orálne podávanie môžu obsahovať farbiace činidlá a príchuti kvôli zlepšeniu prijateľnosti pre pacientov.

Ako vhodné nosiče do parenterálnych roztokov je všeobecne možné uviesť vodu, vhodné oleje, vodný roztok chloridu sodného, vodný roztok dextrózy (glukózy) a podobné cukrové roztoky a tiež glykoly, ako jc propylénglykol alebo polyetylénglykoly. Roztoky na parenterálne podávanie prednostne obsahujú vodorozpustnú soľ účinnej prísady, vhodné stabilizačné činidlá a pripadne látky tvoriace tlmivé roztoky. Ako vhodné stabilizátory je možné uviesť antioxidanty, ako je hydrogensiričitan sodný, siričitan sodný a kyselina askorbová, ktoré sa používajú jednotlivo alebo v kombináciách. Tiež sa používa kyselina citrónová a jej soli a sodné soli etyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTA). Parenterálne roztoky môžu okrem toho obsahovať konzervačné činidlá, ako je benzalkóniumchlorid, metylalebo propylparabén a chlórbutanol.

Vhodné farmaceutické nosiče sú opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, čo je štandardná príručka pre tento odbor.

Užitočné farmaceutické dávkovacie formy na podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu sú ilustrované ďalej:

Kapsuly

Veľký počet jednotkových kapsúl sa pripraví tak, že sa štandardné dvojdielne kapsuly z tvrdej želatíny naplnia vždy 100 mg práškovitej účinnej prísady, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearanu horečnatého.

Mäkké želatínové kapsuly

Zmes účinnej prísady s jedlým olejom, ako je sójový olej, bavlníkový olej alebo olivový olej, sa vstrekuje pomocou čerpadla s kladným zdvihom do želatíny za vzniku mäkkých želatínových kapsúl, z ktorých každá obsahuje

100 mg účinnej prísady. Kapsuly sa operú a usušia.

Tablety

Konvenčnými postupmi sa pripraví veľké množstvo tabliet tak, že jednotková forma obsahuje 100 mg účinnej prísady, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearanu horcčnatého, 275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Kvôli zlepšeniu chuťovej prijateľnosti alebo odloženiu absorpcie je možné tablety vybaviť vhodným povlakom.

V tabuľkách 3 až 16 sú uvedené reprezentatívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu.

V tabuľkách 3 až 12 zahŕňa každá zlúčenina z príkladu 1 až 5763 všetky stereoizoméry uvedenej štruktúry.

Schéma 4

RLI, C'jBr-M»_žS

XXVIc

XXVId

Schéma 1

TBDMSCII Et,Nf CHjCIt

CTBDMS

KARBONYLDlIMlDAZOL

TBDMSO OTBDMS

XXVIe

1. Η_υ 10% Pd/C

2. CDI. CHiCI,

o Λ 'A?

YCI,/ Zn-Cu

Λ. 7

Schéma 2

1) n-BuLi

2)

3) n-BuLí

1) bUN3, Ph3P

2) SHClliCHjSH Ph3P.HjO

3) Karbonyldiimidawl

Schéma 3

Príklad IX

MEMCI

HCI MeOH

POCW)

(XXVb)

Príklad1 X (PhO)₂P(O)N_a, DEAD, Ph,P

XXVH

1. NaH, R¹ X, DMF

2. kone. HCI, THF

H/J NH₂

MEMO OMEM

Ph

MEMO OMEM

XXVIIC

XXVII·

Schéma 5 ^R ₁-_NA._N'^R'

R’.R=.H^hr²«r⁴- r⁷ s Jl

HN NH ^Ph‘

MEMO fewEM MEMO’

príklad ix

IS’CKj n^-nh ••'I ^_MEM

XXVII· t

MEMO OMEM

XXVlId

Schéma 6

XXVIIIb

XXVIIb

VJ

CH,OCO* OCOCH,

Schéma 7

*''ν-^ΛΥ°^μ*

'Os Ά

--- “-<y • y w o

Tabuľka 2A - pokračovanie

Príklad Síelo	X» MS IHN.I Ki	^lc’« 1.1, <*CI
	CHjCMCÍCIIJIl	O<2CIIC(CHj>2	<43 *·<	»<♦ 1Í5.1
^,0	CII]Cll2CllzC_tl<3	eii2Cii2CS2C»n_s	JSJ	+«♦ 12«,1
2C	ClIjCUCIIj	CT_aCllCtCI<2>2		♦·♦ «2
¹⁰		«j		>in 45
	CH 2C(>Up-r	CltyCfHjp-F	542
		aijcsiis		•
	CH2CIICI2	CHjCjris	<5’ ♦»<	í 444 224,$
211	ClfjCsHj	City	<31 4<	¹ 1H I!
21	CHjCIlC (CHj) 2		41β 1	•44 444 1í
22	ČII2CSll₄«-OCf 3	CltzCflUH-OCTi	PS	.4
24	CII2CíH3m-Cr3p-r	CHĺCsPjm-Cnp-r	PS	>4 444 141.2
2b	ciijCsMxpocrj	eH₂Cíii«pocr3	PS	44 444 13í,·
2H	cn^Cftlja-Fia-crj	citíCíUjR-re-crj	PS	44 142,3

-_SV — “Á''·· — 'fp

(XXX]

Schéma 9 o o

H, X R²²-, X

xxxiu

Tabuľka 2A

Tabuľka 2B

Poznámky:

1. Zlúčenina bola vyrobená všeobecným alkylačným postupom (postup 5). Výťažky monoalkylzlúčenín boli zvýšené použitím jedného ekvivalentu alkylačného činidla.

2. Zlúčenina bola vyrobená alkyláciou príslušnej monoalkylzlúčeniny.

3. Zlúčenina bola izolovaná vo forme dihydrochloridu.

4. Príprava: roztok 41,3 mg zlúčeniny z príkladu 3B sa rozpustí v zmesi 10 ml etanolu a 1 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Pridá sa katalyzátor (20 mg 10 % paládia na uhlíku) a zmes sa hydrogenuje v atmosférickom tlaku 6 hodín. Zlúčenina z príkladu 3K bola izolovaná v kvantitatívnom výťažku vo forme hydrochloridu.

Tabuľka 2C

Tabuľka 2C - pokračovanie

Pri kla ftísto	d Stereo-	_n22	_r2 3 rí	tc,₄	t.t. (*C) <	MU,1004)
3 c	RSSR	CH2C«CII	CH2CC1t			114-191	107
3H	RSSR	2-pikolinyl	2-pikolinyl	.4		151-153	509
JN	RSSR	CH2CN2OCMJ	C»2CII2OCII]	..		íos.its	441
JO	MSA	CR2CÍÍI12	ClIjCgXu				S19
3P		chjcujCichj)3	CH_ZCH2C(CHj)j			2(2-241	495
30	O55R	CllíCíHí	CHjCíM			-	417
3«	RSSR	C!t2Cll2OCIl2C>l3	¢112(:1120012013			148.1S0	471
33	RSSR	3· metyl-5oxaxolinylnety 1				-	4(4
^3T	RSSR	l-naítylrmetyl	l-naftylmetyl			211.233	001(051)
30	RSSR	2-naftylmetyl	2-naftylmetyl	*»♦	...	2O2_2O<	JOT
3v	K5SR	n-butyl	bcnzyl	⁴⁴⁴	...	19.51	473
3W	RSSR	CH2CH-CH2	cyklopropylmetyl		»11	173.175	421
3X	RSsn	n-butyl	cykloptopy líre tyl	n.	...		437
3V	nssn	ClIjCII-C ICUj) 3	bcntyl	...	...	113*134	415
n	RSSR	3-metyloxyolinylmetyl	3-rrietyloiyollnylmetyl	⁴			521
ΑΛ	RSSR	bcnzyl	Cthyl	...	...	190.193	445
40	RSSR	bcnzyl	4-pikolinyl	...	...	-	501
4C	RSSR	cykloptopylmetyl CH2CK20CH-CU2	4-pikallnyl		...		<12
4D	RSSR	cii2CHzocii«cn2				4«?
4E	RSSR	bemyl	cyklopentyl metyl	...	...	198*200	499
4Γ	RSSR	cykloptopyl“ mety 1	cyklopentyl · ne tyl	...			463
46	RSSR	bcnzyl	n-propyl	...	...		459
411	RSSR	bcmyl-tOyl	benzyl-(D-j)	...	...		521
41	RSSR	cykloptopyl metyl	cinamyl	...	...		497
4J	RSSR	2,3,4,S,í-pcntafluorbenzyl	2.3,4,5,6-pentaflunrbi’.nzyl	⁴	...	193.195	607
4K	RSSR	cyklopropylmetyl	2-naftyl “ metyl	...	...	175-17*	521
41	RSSR	cykJopenty1 ne tyl	2· nafty toetyl	...	...	11.92	549
4H	RSSR	bcntyl	2-naftylmctyl	...		90*92	557
	RSSR	sykloprcpylnetyl	2-pikolinyl	...	...	220*222	412
40	RSSR	bcnzyl	2-chi nolrny 1 metyl	⁴⁴	m		571
4?	RSSR	3-kyancbcniyi	3-Xyanobcnzy1	⁴⁴⁴	...	225-221	5S7
40	RSSR	3-benzylexybenzyl	3-bcnzyioxybcniyi	⁴⁴	...	140-141	«91
413	RSSR	.-fcnylbcnzyl	4-fanylbBnzyl	⁴⁴		199-110	«53
45	RSSR	3-alyl	2-naftylmetyl	...		12-74	501
4T	RSSR	n-propyl	2-naftylmetyl	...	...	150-152	509
4U	RSSR	n-butyl	2-naftylmetyl	...	...	11-80	523
4V	RSSR	11	2-naftylmätyl	m	4».	210-213	467
4M	RSSR	2-adamanty letyl	2-adanantyletyl	⁴⁴		292.2)4	651
4X	RSSR	II	cyklcprapylmetyl	⁴⁴		IÍJ-1JG	3» t
4r	RŠSf.	2-pikolinyl	2-ňaítyltnetyl		4.»	165-146	558
4E	RSSR	4-piko)ínyl	2-naítylmetyl	...	Η»	118-121	558
SA	RSSR	)-alyl	II	⁴		180-182	361
So	RSSR	3-alyl	cyklopsnlylmetyl	...	.♦4	190-U1	44}
5C	RSSR	J-alyl	2-pikolinyl	⁴⁴	...	160-1(2	451
_SD	RSSR	3- alyl	2-chtnolinylmety 1	...	...	145-14«	501
SE SF	RSSR RSSR	3-alyl 3-bcnrylozybcnzyl	4-pikolinyl 3-bcnzyloxybcnzyl	+t	tt.	165*188	45«
5G	RSSR	3-pikolinyl	cyWcpropylnetyl-	...	...	193-1)5	472
511	RSSR	3-piltoliny1	1-naftytoetyl	...	...	94-9«	558
51	RSSR	3-hydroxybenzyl	3-hydroxybenzy1	...	...	101-103	5)9
5J	RSSR	vinylbcntyl	vinylbenzyl	...	.41	158-160	559
SK	RSSR	3-cykJoptopyimetoxybeniyl	3-cyklopropylmetoxybenzy1	⁴		110-112	«9?
Sú	rssr	3-alyloxybenzyl	3-alyloxybenzyl	...		110-112	619
5H	RSSR	3-alyloxybenzyl	3-bydroxybcntyl	...	...	18-7»	579
SN	RSSR	3-etoxybenzyl	3-etoxybenzyl			115-186	595
50	RSSR	3-pikolinyl	3-pikolinyl	...	⁴⁴⁴		509
SP	RSSR	4-benzyoxybcnzyl	4-bcnzyoxybcnzyl	⁴		00-81	719
50	RSSR	2-naftykietyl	4-fluorobcntyl	...	444	105-187	575
5R	RSSR	4-hydroxybenzyl	4-hyrcxybenzyl	...	...	115-117	539 (201)
55	RSSR	3-hydroxymetylbenzyl	3-hydtoxymetylbcnzyl	...	...	94-95	5Í7 (401)
5t	RSSR	J-karboňietOxy-	3-lwrbnrsetoxybcnzyl	...	...	*	623 που
SU	RSSR	4-hydcoxytiethy Ibenzyl	4-hydtoxymethylbenzyl	...	.44	10-15	561
SV	RSSR	3-fotnylbentyl	J-fornyIbenzy1	...	...	175-176	563 οου
$w	RSSR	4-kyanobenzyi	4-kyanobentyl	...	...	140-143	557 (151)
sx	RSSR	4-fotmylbcntyl	4-tortiylbenzy 1	...	...	90-91	5«) (5211
5Ϊ	RSSR	(•hydroxytcniyí	2-pcopyi	...	...	21Í-11I	475 <«0U
SI	RSSR	3-hydroxybcnzy1	2-ptopyl	...	...	212-213	47S 1901)
6A	RSSR	3-karboxybenty1	3-lUrboxybenzyl	...	...	190-195	189
so	RSSR	4-karboxybctity 1	4-karboxybenzyl	⁴⁴		210-211	189
6C	RSSR	3-fotinaldoKÍr· bentyl	3-Ecrnaldoxim bcnzyl	...	...	176-118	593 (21)

Tabuľka 2C - pokračovanie

(O	RSSR	cyklopropylmetyl	3-hydtoxybcnzyl ++♦ *»	231-234	48«
«ε	RSSR	cyklopropylmstyl	4-hydcoxybeniyl ...	>. 234-23«	48«
6F	RSSR	tienyfrnetyl	Sichlorn-Z- +4 +· tienylmetyl	⁴⁴	587
«G	RSSR	cyklobutylnetyl	eyklobutylcetyl ♦♦« ⁴		4«3
fit	RSSR	evk 1 open t y laetyl	cyklopcntybnetyl +		491
«I	RSSR	n-butyi	e.l2CU-C(Cll3)₂ ·	⁴⁴
(J	RSSR	n-butyl	cyklopentyliretyl ♦♦♦ ⁴	⁴⁴	465
6K	RSSR	2-chinolinylmetyl	2-chinolinyl- .♦ metyl.		609
ÍU	RSSR	2-propyl	2-pikolxnyl .* ♦	⁴⁴	«40
(n	RSSR	P-chjocíh.ciij-	p-CItjOCflUCHj-		561, 29
(N	RSSR	(CII₃)₂H CII2CH2-	(CH3)2«Clt2Cll2-		469, 32
U	RSSR	C(H_SC><2-			417, 22
or.	_RSSR	o-r-Ciii.cii2-	O-F-C4II4CH2-		543, 25
«0	RSSR		D>-Cll3O-C(llfCH2-		567,29
c.	RSSR	icu3) jNCHjeiiz-	(¢143)2^1124:112-		4(9.32
(S	RSSR	,P-r2“C\|H.C«2-	Λ,ρ-Fj-CfHjCHj-		579,23
«I	R_SSR	P-CH3-C4II4CH2-	p-CH3-CgH.eH2-		$35,30
4U	RSSR	(.-C1-C4II.CI.2-	p-Cl-Cfll₄Cll2-		575,19 (¹⁵C1)
»	RSSR	p-F-C Jfl.ClIJ-		183,4	499,2«
(H	RSSR	p-Cr3-C4ll.Cll2-	p-CFj-C 41I.CI12-		«43,24
(x	RSSR	m-Cl*C4ll₄CH2	•-Cl-CflI.Citj	210,3	519,19 (^J5Cb)
ÍT	RSSR	111-CF3-C4II4CII2	-CF3-C4H4CII2		«43,24
61	RSSR	•-NO2-C4II4CH2-	-NOj-CflI.CIIj-	248,3	591,23
7Λ	RSSR	m-Cll3-C6H4Cll2-	-ClIJ-CfH.CHj-		535, 30
76	RSSR	o-CHjO-C(l<4Cll2-	o-ClljO-Cfll₄CH2-		567,29
7C	RSSR	, l»*F₂-C_tH.CH?-	n,n-r2-C«ll4CII2·	117,9	579,23
10	RSSR	O-Cl-CíH.CHž-	C-Cl-CfltfCHj-		575,5« (’^!C1)
7E	RSSR	ei-Bc-Csll₄CH2-	-Br-CflI.Crij-	110,7	6(5
ir	RSSR	P-F-C4H4CU2-	II	118,9	435,21
7C	RSSR	p-Dr-C«ll₄Cll2-	p-Dc-CíH.Cl.J-		663,09 (”fit)
lli	RSSR	-Cl-C4U.CI.2-		126,0	505,23 (35cll
7J	«»	-NI12C»H,C!12(Hcn	-HU2C4ll.Cl.2- (HC1)		5)1,29
13	„„	«.m-Clí-CíH.CIiJ-	m, m-C12-Cfll4CII2-	231 ,1	«42,10 psci»
7K	RSSR	«- (MII₂Clt₂) Cfll.Cl.2-	m- tN112C1U» - ⁴⁴ CfU4CH2-		565.32
ÍL	RSSR	i»-NO2C{H₄CH2-	Ί		462 .20
in	RSSR	n-.H.ICHOl- Cf1I.CH2-	- (NIICKO) -CfHfCH₂-		593,21
IN	RSSR	n* IHIICOCIIJ) CfH.CH2-	-(NHCOCHj)CíflfCHz-		621.31
7o	RSSR	Λ,ρ-(ΙΙ0)₂CíH.CHí-	«,p-(HO>2-CsH4CH2- CH,C^4, .		571,24
1t>		t y»··-

Všetky zlúčeniny opísané v tabuľke 2c boli pripravené postupom 5.

Syntéza zlúčenín podľa vynálezu uvedených v tabuľke 2d je podrobnejšie opísaná ďalej.

Príklad 9 A

K roztoku cyklickej močoviny, bis-[m-(HO-N=CH)-C₆H₄CH₂], (0,297, 0,502 mmol) v metanole (5 ml) sa pridá boránpyridínový komplex (0,464 g, 5,02 mmol) pri -10 °C a výsledná zmes sa 15 minút mieša. Potom sa k zmesi pridá 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne (5 ml) a reakčná zmes sa ďalších 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa neutralizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného na pH = 8, premyje vodou a vysuší síranom horečnatým. Po odstráneniu rozpúšťadiel sa zvyšok prečistí na silikagélovej doske pri použití zmesi etylacetátu, dichlórmetánu a metanolu (50 : 50 : 2) ako elučného činidla. Získa sa 60 mg pevnej látky s teplotou topenia 214 až 216 °C. ’H NMR (CD₃OD): δ

8,03 (s, 1H), 7,46 - 7,06 (m, 18H), 4,74 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,73 (d J= 13,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,62 - 3,59 (bs, 4H), 3,07 - 2,91 (m, 6H) ^l3C NMR (CD₃OD): 163,88, 149,70, 141,26, 141,23, 139,92, 139,39, 138,73, 134,91, 131,50, 131,41, 130,64, 130,00 129,72, 129,64, 129,57, 129,53, 128,47, 127,45 127,42, 127,31, 71,96, 71,92,

67,42, 67,11, 58,65, 57,09, 57,03, 33,62, 33,57, MS: 594 (100 %) 595 (M + H, 60 %).

Príklad 9C

K miešanému roztoku cyklickej močoviny, bis-[m-(HO-N=CH)-C₆H₄CH₂] (257 mg, 0,434 mmol), nátriumkyánbórhydridu (290 mg, 4,6 mmol) a stopovému množstvu metyloranže v metanole (10 ml) sa pri teplote miestnosti prikvapká 2N kyselina chlorovodíková dostatočnou rýchlosťou, aby sa hodnota pH udržala v priebehu 3 hodín v rozmedzí 3 až 4. Metanol sa odstráni v rotačnom odparovači a zvyšok sa prečistí na doske na chromatografiu na tenkej vrstve (TLC) s reverznou fázou pri použití 90 % metanolu vo vode. Tak sa získa požadovaný produkt. *H NMR (CDjOD): δ 7,33 - 7,09 (m, 18H), 4,75 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 3,93 (s, 4H), 3,61- 3,56 (m, 4H), 3,06 až

2,94 (m, 6H): ^l3C NMR (CDjOD): 162,42, 139,72, 137,88, 137,79, 129,92, 129,20, 128,31, 128,14, 128,06, 126,02, 70,36, 65,49, 57,40, 55,59, 32,09.

Príklad 9E

Roztok zlúčeniny z príkladu 9C (30 mg) v metanole sa zmieša so 4M kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote miestnosti. Všetky rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku a tak sa získa hydroxylamínhydrochlorid. 'H NMR (CDjOD): δ 7,44 - 7,23 (m, 4H), 6,99 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 9,65 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 4,35 (S, 4H), 3,70 - 3,66 (m, 4H), 3,12 - 3,05 (m, 4H), 2,89 - 2,85 (m, 2H); ¹³C NMR (CDjOD): 163,68, 141,13, 140,39, 123,09, 132,03, 131,06, 130,59, 130,50, 129,59, 127,48, 71,82, 68,23,57,40, 56,12,33,70.

Príklad 9B

Neprečistená vzorka zlúčeniny z príkladu 9C sa prečistí na doske na chromatografiu na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi kyseliny octovej, etylacetátu a dichlórmetánu (5 : 50 : 45) ako elučného činidla. Získa sa príslušná soľ kyseliny octovej.

'H NMR (CD₃OD): δ 7,35 - 7,08 (m, 18H), 4,73 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 3,97 (s, 4H), 3,62 - 3,53 (m, 4H), 3,06 až 2,88 (m, 6H), 1,97 (s, 3H).

Príklad 9D

Roztok cyklickej močoviny, bis-(m-CHO-C₆H₄CH₂) (119 mg, 0,212 mmol) a O-benzylhydroxylamínhydrochloridu (203 mg, 1,27 mmol) v zmesi pyridínu a etanolu (6 ml, 1:1) sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom. Po odstránení rozpúšťadiel sa zvyšok prečistí na doske na chromatografiu na tenkej vrstve (TLC) pri použití 15 % etylacetátu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa produkt (164 mg) vo forme pevnej látky s teplotou topenia 170,5 až 171 “C. ’H NMR(CDClj): δ 8,01 (s, 2H), 7,39 - 7,07 (m, 28H), 5,09 (s, 4H), 4,81 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,59 (bs, 2H), 3,52 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,07- 2,88 (m, 8H); ¹³C NMR (CDClj): 162,14, 148,55, 139,40, 138,62, 137,39, 132,50, 130,50, 129,43, 128,87, 128,62, 128,35, 128,27, 128,87, 127,57, 126,56, 126,46, 76,34, 71,32, 64,55, 55,57, 32,70, MS 790 (M + NH₄, 100%).

Príklad 9F

Spôsobom opísaným v príklade 9C sa roztok zlúčeniny z príkladu 9D (60 mg, 0,078 mmol), nátriumkyánbórhydridu (70 mg, 1,1 mmol) a stopového množstva metyloranže v metanole nechá reagovať s 2N kyselinou chlorovodíkovou (asi 0,5 ml). Prečistenie sa vykoná na doske na TLC pri použití 40 % etylacetátu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt (30 mg).

‘H NMR (CDClj): δ 8,05 (s, 1H), 7,43 - 7,06 (m, 28H),

5,13 (s, 24), 4,90 (d, J= 14,3 Hz, 1H), 4,87 (d, J= 14,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,59 - 3,49 (m, 4H), 3,07 až

2,95 (m, 6H). ¹³C NMR(CDClj): 161,98, 148,59, 139,48,

138.86, 138,32, 138,05, 137,74, 137,48, 132,56 130,61,

129.87, 129,51, 128,91, 128,67, 128,65, 128,44, 128,37,

128,11, 127,91, 127,86, 127,66, 126,59, 126,56, 126,40,

77,20, 76,41, 76,15, 71,52, 71,48, 64,33, 64,11, 56,26, 55,58, 55,57, 33,79, 32.47. MS: 792 (M + NH₄, 40 %) 775 (M + H, 100 %).

Príklad 9G

K suspenzii cyklickej močoviny, bis-(m-HO-C₆H₄CH₂) (280 mg, 0,52 mmol) a uhličitanu cézneho (1,5 g, 4,6 mmol) v tetrahydrofuráne (4 ml) sa pridá metylchlórformiát (122,9 mg, 1,3 mmol) a výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes prefiltruje cez celit a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí na doske na TLC pri použití 15 % etylacetátu v metylénchloride ako elučného činidla. Získa sa produkt (220 mg) vo forme pevnej látky s teplotou topenia 146 až 147 °C.

'H NMR (CDjOD): δ 7,34 - 6,95 (m, 18m), 4,78 (d, J = = 14,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,68 (bs, 2H), 3,61 (d, J = = 11,4 Hz, 2H), 3,10 - 2,83 (m, 6H). ¹³C NMR (CDjOD):

162.22, 154,08, 151,28 139,74, 129,28, 129,14, 128,11, 126,52, 125,99, 121,63, 119,85, 70,44, 66,14, 55,46, 54,51,

32.22, MS: 655 (M + H, 100 %).

Príklad 91

K roztoku zlúčeniny z príkladu 9S (100 mg) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa pridá metylamín (0,4 ml, 40 % roztok vo vode) a výsledný roztok sa mieša cez noc. Po skoncentrovaní a prečistení na doske sa požadovaný produkt získa v dobrom výťažku.

Príklady 9J až 9K

Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 9D a nahradí sa b-etanolamín a stopové množstvá molekulového sita (prášok) v etanole. Reakčná zmes sa prefiltruje cez cclit a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí na doskách na TLC s reverznou fázou pri použití 90 % metanolu vo vode. Získajú sa požadované zlúčeniny.

Príklad 9J: Ή NMR (CD₃OD): δ 8,31 (s, 2H), 7,67 (d, J= 7,7 Hz, 211), 7,59 (s, 211), 7,43 - 7,03 (m, 14H), 4,74 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,81 - 3,58 (m, 12H), 3,10 - 2,86 (m, 6H); ¹³C NMR (CDjOD): 164,97, 163,73, 141,22, 140,14, 137,66, 133,06, 130,65, 130,53, 130,06, 129,56, 128,50, 127, 46, 71,93, 67,90, 64,26, 62,29, 57,20, 33,68, MS: 649 (M + H, 100 %).

Príklad 9K: Ή NMR (CDjOD): δ 8,31 (s, 1H), 7,68 - 7,03 (m, 18H), 5,33 (s, 1H), 4,76 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 4,75 (d, J= 14,3 Hz, 1H), 3,81 - 3,55 (m, 10H), 3,12 - 2,7 (m, 8H); ”C NMR (CDjOD): 164,97, 163,78, 141,29, 141,24, 140,18, 139,39, 137,63, 133,06, 130,67, 130,64, 130,53, 130,48, 130,05, 129,55, 129,50, 128,86, 128,49, 127,47,

127,45, 127,20, 104,35, 71,98, 67,90, 67,40, 64,2,5 62,39,

57.22, 57,11, 53,23. 33,67; M. S.: 649 (M + H, 100 %).

Príklad 9L

K roztoku zlúčeniny z príkladu 51 (0,7 g, 1,3 mmol) a trietylamínu (0,263 g, 2,6 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridá benzylizokyanát (0,346 g, 2,6 mmol) a výsledný roztok sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Potom sa odstránia všetky prchavé látky a zvyšok sa prečistí na doske na TLC. Získa sa 0,7 g pevnej látky s teplotou topenia 150 °C (pri rozklade).

'H NMR (CD₃OD): δ 7,33 - 6,83 (m, 28H), 4,74 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,64 (bs, 2H), 3,59 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 3,13 - 2,91 (m, 6H); ^l3C NMR (CD₃OD): 162,54, 155,68, 151,33, 139,88, 139,30, 138,64, 129,29, 129,20, 128,24, 128,18, 127,02, 126,90, 126,13, 125,81, 122,44, 120,55, 70,44, 65,28, 55,20, 44,31, 32,28; M. S: 805 (M + H, 100 %).

Príklad 9M

K roztoku zlúčeniny z príkladu 51 (100 mg, 0,186 mmol) a trietylaminu (38 mg, 0,39 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa pridá metylizokyanát (27 mg, 0,47 mmol) a výsledná zmes sa cez noc mieša. Potom sa odstránia všetky prchavé látky a zvyšok sa prečistí na doske na TLC pri použití 40 % etylacetátu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa 51 mg pevnej látky s teplotou topenia 150 °C (pri rozklade).

'H NMR (CD₃OD): δ 7,44 - 6,99 (m, 18H), 4,82 (d, J= 14,2 Hz, 2H), 3,69 - 3,65 (m, 4H), 3,15 - 2,95 (m, 6H),

2.84 (s, 6H). ¹³C NMR (CDjOD): 163,96, 157,56, 152,92, 141,31, 140,83, 130,66, 130,55, 129,58, 127,46, 127,17, 123,70, 121,95, 71,88, 67,02, 56,67, 33,65, 27,57. M. S.: 670(M + NH, 100%).

Príklad 9N

Roztok bis(m-brómbenzyl)cyklickej močoviny (MEM-chránenej) (0,84 g, 1 mmol), propargyl alkoholu (0,224 g, 4 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0,116 g, 0,1 mmol), jodidu medi (0,019 g, 0,1 mmol) v trietylamíne (5 ml) sa cez noc varí v atmosfére dusíka pod spätným chladičom. Všetky prchavé látky sa odparia a zvyšok sa zriedi éterom (20 ml) a prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje a prečistí na doske na TLC za vzniku 400 mg MEM-chráneného-mono/kondenzačného produktu. Deprotekciou 170 mg kondcnzačného produktu štandardným postupom sa získa 130 mg požadovaného produktu.

‘H NMR (CD₃OD): δ 7,50 - 7,09 (m, 18H), 4,72 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,69 (d, J= 13,4 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,75 - 3,68 (m, 4H), 3,18 - 2,86 (m, 6H). ^I3C NMR (CD₃OD): 163,61, 141,99, 141,07, 139,73, 133,64, 133,54, 131,91, 131,76, 131,47, 130,57, 130,50, 129,81, 129,59, 129,19, 127,51, 124,69, 123,46, 89,28, 85.09. 71,93, 71,91, 68,12, 67,75, 57,07, 57,03, 51,15, 33,60, 33,59; M. S.: 639/641 (M + H, 100 %), 656/658 (M + NH₄, 100 %).

Príklady 90 a 9P

Roztok bis(m-Br-C₆H₄CH₂)cyklickcj močoviny (425 mg, 0,64 mmol), 1-etoxy-l-trimetylstanyletylénu (833 mg,

3.84 mmol) a Pd (PPh₃)₄ (37 mg, 0,032 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa v dusíkovej atmosfére varí cez noc pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedi éterom (10 ml) a prefiltruje cez silikagél. Získajú sa dva produkty. Ďalším prečistením na doske na TLC pri použití 20 % etylacetátu v metylénchloride ako elučného činidla sa získa zlúčenina z príkladu 90 (107 mg, teplota topenia 190 až 191 °C) a z príkladu 9P (225 mg, teplota topenia 158 až 159 °C).

Príklad 90: ‘H NMR (CDClj): δ 7,78 (d. J = 7,3 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,42 - 7,02 (m, 16H), 4,81 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,77 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 3,71 (bs, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 2H), 3,20 - 2,85 (m, 8H), 2,50 (s, 3H); ^l3C NMR (CDClj): 198,27, 161,86, 140,38, 139,29, 139,22, 138,81,

137,22, 133,99, 132,36, 130,65, 130,09, 129,36, 129,32, 128,99, 128,86, 128,66, 127,70, 127,55, 126,61, 122,53, 71,38, 65,24, 65,12, 55,83, 55,59, 32,77, 26,58, M. S.: 644/646 (M + NH₄, 100%).

Príklad 9P: 'H NMR (CDClj): δ 7,78 - 7,03 (m, 18H), 4,83 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,73 (bs, 2H), 3,60 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 3,17 - 3,08 (m, 4H), 2,92 - 2,89 (m, 2H), 2,49 (s, 611); ¹³C NMR (CDC1₃): 198,03, 161,83, 139,40, 138,78, 137,12,

133,87, 129,29, 129,04, 128,74, 128,52, 127,36, 126,46, 71,25, 71,15, 65,32, 55,82, 30,73, 26,51; M. S.: 608 (M + + NH₄, 100 %).

Príklad 9Q

Roztok zlúčeniny z príkladu 9P (84 mg, 0,142 mmol) a hydroxylamínhydrochloridu (59,4 mg, 0,854 mmol) v zmesi pyridínu a etanolu (6 ml, 1 : 1) sa cez noc vari pod spätným chladičom. Všetky rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí na doske na preparativnu chromatografiu na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi etylacetátu, metylénchloridu a metanolu (50 : 50 : 2) ako elučného činidla. Získa sa 71 mg pevnej látky s teplotou topenia 200 až 202 °C.

'H NMR (CD₃OD): δ 7,67 - 7,07 (m, 18H), 4,74 (d, J= 13,9 Hz, 2H), 3,64 - 3,62 (m, 4H), 3,09 - 2,89 (m, 6H), 2,17 (s, 6H); ¹³C NMR (CD₃OD): 163,94, 155,43, 141,23,

139.46, 138,97, 130,77, 130,65, 129,69, 129,37, 128,10,

127.47, 126,32, 72,02, 67,16, 57,08, 33,62, 11,96; M. S.: 621, (M + H, 100%).

Tabuľka 2d

EX stereo

ž. UIľUŽ

SA	RSSR	m- (110-N-CM) - CÍK4CH2-
SO	RSSR	n- (KONHCU2)C<I>4CUZ- UOAe
9C	nssn	n- (HOKIICIlj) - CÍII4CII2-
70	RSSR	tCíiijc»t2ON»ai)-
	RSSR	rt-(η0Η(Ο1₂)Cjll4Cl!2- IIC1
Sf	RSSR	(C<H5C>l2CW*C1l»- CíH<CH2-
9G	RSSR	Hl-ÍCIfyOC (-0) -O) c_tii4cn₂
3)1	RSSR	- (CII3CK (OH)} - CÍK4CH2-
91	nssn	Λ- (ClljHIICIIj 1 - Cíh<ch2
9J	RSSR	m-

(HOCII2CII2H-CHI CíHiCHjrssr

M5 *C h+H Pozn&nky

214-21( $35 <10

170,5- 130

171

715 (751)

10Í-B7 655 <12

503 (43 (»IOCI12CI1₂N-CII) C(»4CI<2B²¹

HPLC Ki n-(H0HNCIl2>- ♦*+ ***

CfHíCIQΛ- (llONItaiJ) - *4*

CqII₄CII₂- >1Oxe m-(KONIlCliJ) · -H*+♦♦

C_tll4CI<2(CtUsCItjOH-CHl Cíiqeuz m-[HONIlCIt;) - 44*4+*

Cgkl4CI<2^- ^C1

ICjnjCiijor««cit)C_ťMCH21»- ÍCKJOC1-0) -0) - +♦♦+<♦

C₆IMCII₂ m- (CHjClt 1011) I

CCII₄Cll2-(eiljWIICItj)Cc>UCiij (llOCUjCHjN-CH] CCII4CH2-

n-ÍCHjMHC t-O))O)-C₍lt₄dl2n>-ac-Ck>iiCiiz150 005 (dcc)

Cíll(C1l2

9M RSSR I·- 1CII3HHC1-O)) O)-Cí>UCIl29N

5o RSSR

9P RSSR

RSSR

5(1 nssn m-(nociijcc)CíiMCHjm-(C113C (·Ο) ICj II4CH2m-(CH3C(«O)JCgH₄CH2r- (CK3C 4-H0»t)) CiHíCIIJn- ICII3CH (011) Iw (Cll jC (-0) I C₆H₄CH₂m-(CH3C (-HOHI

CCH4CH2m-0r-C6li4C>l2·

150-159 (00

200-202 (21 (29/631

1)0-131 <70 <39/641 (656/

Í55) <44/(46

5S nssn »-(ClCii₂>CÍII4CH2CjlUCItj)T RSSR R-(S-tctrítolyl) m-(5-tetxozolyl) ♦+♦

-C_tll<CH₂- CjIUCIIjJU eyklopropyl10A RSSR

10C RSSR

10Ď RSSR

IČO RSSR ®-lC02ll>c_tii4cn₂n-(NC)c_tii₄cii₂«-[ClijCH'CIH CÍK4CU2p-taijct-oji m-lOHCl-CílHCIIj- h* *♦* m- (CltjON-Cli) - *4♦ c_en₄c<i₂P-ÍHO)-C₆H4CI12- +444*4

10F RSSR

C_SH₄CH₂n-(CH₃C(=O|O)C5II4CH2«-ICH3Cl«ĎIO)- *4 44*

C₆H<Cll₂1S6-157<01

159,4 (43,2033

171,< 539,2771

141-1432

119-191 5604 (577)

143-105 1630)5

110-112 <23í <23I

SK 280882 Β6

Tabuľka 2d - pokračovanie

T t b u 1 k a 2d -pokračovanie

Tabuľka 2d - pokračovanie T l b u 1' k 4 2d -pokračovanie ***

Ex Stereo b” b²³ HPLC 1C,„ ,¾ “ _to„_ämly

J íl*

1OG RSSR	a- (HiijC 1-0))c_sn«:H2-(HHjC(-O) -capHCtMCHz»-(llO)-Cgll<Cll2*	m-IHIijC 1-0) I - ♦+♦ ♦+♦	(410) 1 HMR iba <33 2
ιοί	RSSR IUSR	C(II«CH2~ - (HII₂C (-01 +♦♦ -ClljO) -C(fl4Cll2- H 4+4	444 1ÍJ-U4
10J	RSSR	a-(CHj) -CíliíCU}-	n-lHOXílUCHí- +♦♦	...	S31 3
10X	““	2-naftylmetyl	»- «ιοί -Cíi^ciq- ♦♦♦	♦♦t 122-131	370 3
101	RSSR	p- (ClljC 1-0) -01 - CíM»j-	p-(ClljCt«0)-O)- 44 C_tll4CH₂-	444	(23 1
10K	nssn	-(NII2NIICI-O))C(H₄CH2~	m-(Nll₂HltC 1-0)1- 44 4 C₄>I4CII2-	444 205	Í23 7
10H	RSSR	p- (WH2NHC («01) - C(ll4Cn;-	p-<NU₂HHCI-O)l- *** C(tCH(“	*44 215-21»	*23 7
:oo	nssn	p-dlOCHj) -CjlUCIlz-	m- (IIO)-C£ll4C1l2« «4*	<4 141Ί44	553 3
10F	nssn	«-(HII₂C (-0) N(IN«CH)-Ccll«CH2-	m-(NU₂C(-0)- 4*4 NJIH-CHI -C<ll4CII}-	+44 301-303	5
10Q	RSSR	2-pikolinyl	m-(110)-C_C114CII2- 4»	444	$2« 3

Ex stereo R R HPIC IC_{g(J fc} ξ (M+liH,l Poenámky

£.3~~

10R	RSSR	a-ICIIjWIIC 1-0))- C_SH₄CM2-	4- (ClIjOMICt-O) 1 - 444 Cíll4Cll2-	4++ 150-L5Í	(470) 7
10S	RSSn	p-ICKjOWIICI-O) 1-	p- ICIIJONIIC (-0) )- 444	44 +	10Í-1I9	653	7
		C_t)l4C1(2-	Cílt4Ct(2-
10T	RSSR	•-(HOCKjCU (011)-	- (IIOCHjCIl (0111- 444	444	113-113		í
		CRlOI-CíHíCItj-	ai2O>-C(ll\|Cll2-
10V	RSSR	n-(adaiMntímldo)-	n-ladsiMnCimldo)-	4+4	103-114	093	1
		C««4Cii2-	Ο_β·4θΐ2-
10V	RSSR	a—(110)-C₄H ₄C)12'	«-(«UnunUmLdol- 4	44 +	190-100	714	í
			C6U4CH2-
10M	RSSn	m-(C«3Cn₂0C<-01)	m- (CIljCHjOCC-OJ) 4+4	+	ns-iBO	*51	10
		-CÍH4CH2-	-CílUC«2-
10X	RSSR	m- (HONIIC(-O) )-	a-(llONIICI-O))- 44*	4*4	139-143		11
		CÍH4CK2-	C5114CH2-
107	nsrn	a- (IIOCNjCIIjO) -	m-(HOCKjCIIjO) - 4	4*4	245-147	Í27	12
		C₍H₄C»₂-	C(H₄CH2-
10;	5RRS	p-(HOCH2)CjK₄CI<2	p-diocH2>C(ii₄ca2 *	·«	19S-195	547	1
11Λ	RSSR	m-INIl₂C (-NII) )-	m-(WlljCI“MH))- *4	4	224-22*	591	13
		C(ll4C>i₂-IIOAc	C_tll₄Cll2-llORc
11D	RSSR	(iiocii2-cii(onj)·	(R0CI12-CII (Olt)) - **4	*44	135-137	427	9
		C6H4C112-	CJH4CII2-
		1». P.	Λ, p,
		zmes	zmes
11C	RSSR	m-IKlIjCI-OU-	a-tWKjCi-xil) I - ++ +	+ + 4	227-231		4
		Cí«4Cli2-	C(ll4Cll2- HORC
11D	RSSR	p— (140)-CíKxClIJ-	p-(HO)-a-(UOCH₂) +4 +	*4	nj'iío		14
			CgHjC(I_Z-
11E	RSSR	p-I»IO)-Cíl(4CH2-	p- (IID) -a- IOHC1 - 4**	4		557	14
			CíJ4₃Cll2-
11Γ	RSSR	p-(CHjGll₂OC (-C) )	p-ícnjcnzoc(»o))- 44	+	174-170	651	10
		C()I₄CH2-	CÍH4CH2-
11G	RSSR	»-(ClIjOC 1-0))-	a-(CHjNHC(·Ο))- *44	+44	155-151	422	«
		C{H₄CII₂-	CJU4CH2-			(439
im	RSSR	«-(CIljHHCÍ-C))-	-(CH3NHC(·0) 1- 4*4	+44	1C0-1C3	421	7
		C«M*CI>2-	C_ťll4CI(2-
111	nssn	bentyl	1·- (NO!-C>UCI<J- 44	**4	109-193	523	3
11J	nssn	2-naftytaetyl	p-ttlOCI<2)-C(IHCI<2 444	**♦	199-201	517	3
11K	RSSR	n-lliociij-cuiOHI)	»-l)IOCIl2-CII(OI1)) 444	*♦+		427	9
		-C4H4CH2-	-CJH4CII2-
11L·	RSSR	p-(l(OCM2-CIUOII) I	p-(IIOC!l₂-Cil(OHl 1 444	*4 +		«7	9
		-C{H4CH2-	-C₄tl4CH₂-
UM	RSSR	a-(KOCIl2)	m-(Cll3>niC(-0))- ♦♦♦	444	1C7-109	(511)	4
		-c_sh₄ciiz-	Cjl ,C1l₂-			504
1144	RSSR	p-dioeiij)-	11 44*	*4 +	112Ί14	447	1
		c_tti,ai2-
llo	nssn	-((110)(01-	m-( (Itojjnj- 4+4	♦ 44	243-25»		15
		CJH4CH2-	ce4CH₂-
11P	nssn	a-(HO2>-Cclt₄C>l2.	»- (CíllsGliO) - 4	+ 44	173-175	14751
			CCII4CH2-
11Q	ns$R	n-lKI«2) -C6H4CII2-	a-\|IIO>-C(lt4CI(2 444	4*4	115-120	531
11»		- (CUjOljHHC	a- (CHjC»₂H1lC (-0))-+44	.4*	135-131	44»	>
		(-01) -Cíll\|CI<2·	C5H4CH2-
lis	nssn	-([CH3) JM	a-((CiljljHC (-01 I- **♦	44*	132-134	«9	7
		C (-0)) -C6H4CII2-	CÍII4CII2-
117	RSSR	n- (CHjO(C)-	n-( (C»jCH2)2HC
		ς,ιι,αΐί	I-OD-CíIIíCHj- ***	* + *		(501)	4
11	nssn	n*—(CnjO(C)-	n- (citjeiijNiic 44+	+ +♦
		CjIljCHí-	(-0) )-C_t1l4CH(-			(453)	*
12a nssn	(-«Bino-l-hexyl	í-«airio-l-hc«yl ♦	⁺		525
120	RSSR	6-anino-1-hexyl	benzyl	++	+		516
12C	RSSR	6-hydroxy-L-hexyl H	++ +	+++		427
120	RSSR	6-hydroxy-l-hexyl 6-hydroxy-l-	+++	+++		527
			hexyL
12E	RSSR	cyklopropylmetyl 6-hydroxy-l-	4-44	+++		481
			hexyL
12F	RSSR	4-hydroxy-l-butyl 4-hydrexy-l-	++	++		471
			butyl
12G	RSSR	5-karboxy-l-pentyl 5-karbcxy-	+++	+++		555
			pentyl
12H	RSSR	5-karboaetoxy-	5-karbcme-	++	++		583
		pentyi	toxypentyl
121	RSSR	5-karbometoxy-	5-karboxy-	+++	+
		1-pentyl	1-pentyl
12J	RSSR	3-jódbenzyl	3-jódbenzyl	+++	+++		759
12K	RSSR	8-hydroxy-l-	8-hydroxy-l-	++	+++		583
		oktyl	oktyl
12L	RSSR	2 - (hydroxynetyl	i- 2-(hydroxyme-	++			495
		cyklopropyl-	tyljcykla-
		metyl	propylmetyl

12M RSSR benzyl-	2-(hydroxy3netyl)cyklopropyloetyl	+++ +++	501
12N	RSSR	2-(hydroxymetyl)cyklopropylmetyl	H	++	♦	411
12o	RSSR	7-hydroxy-l-hetpyl	H	++	++	41L
12P	RSSR	7-hydroxy-l-hetpyl	7-hydroxy-lheptyl	++	+++	555
12Q	RSSR	3-(karbanoyltio)benzyl	3-(karbanoyltíojbenzyl	+++	⁺	185 655
12R	RSSR	(3-netyltio)benzyl	(3-metyltio)benzyl	+++	+++	169 599
12S	RSSR	3-(netylsulfonyl)benzyl	3-(netylsul.fonyljbenzyl	+++	+++	633
12T	RSSR	2’[(2-hydroxyh etyljoxyjetyl	H	++	+	415
120	RSSR	2-[(2-hydroxyjetyl)oxy]etyl	2-((2-hydroxyetyljoxyjetyl	+	++	503
12V	RSSR	6-acetoxy-l-hexyl	6-hydroxy-Lhexyl	++	+++	569
12W	RSSR	6-(N-metyla®iroka rbexy)-1-hexyl	6-(N-metylaninokarboxy)1-hexyl	++	++	641
12X	RSSR	6-(N-netylaBinokarboxy)-l-hexyl	6-acetoxy-lhexyl	++	+++	626
12Y	RSSR	6-(N-netylamnokarbcxy)-i-hexyl	5-acetoxy-lhexyl	+++		584
12Z	RSSR	2-(2-hydroxyetylcyklopropylmetyl	H	++		425 16
13A	RSSR	2-(3-hydxoxy-	H	++		439 16

propyl)cyklopropylmetyl

13B RSSR [2-(2-hydroxypro-	H	++	481 16
	pyl)-313-dÍBetyl]cyklopropyletyl [2-(2-hydroxypropyl)-3,3-dinetyl]cyklopropyloetyl
13C	RSSR	[2-(2-hydroxyprcpyl)-3,3-diMetyljcyklopropylaetyl	+		635 (652)
130	RSSR	6-hexenyl	6-hexenyl	+++	+++	491
13Σ	RSSR	5,6-epoxy-lhexyl	5,6-epoxy-lhexyl	++	+++	523
13F	RSSR	5,6-dlbromo-lhexyl	5,6-dibroBO-lhexyl		+	811
13G	RSSR	6-bróa-5hydroxy-l-hexyl	6-bró»-5- +++ hydroxy-1-hexyl	+++	685
13H	RSSR	5-hydroxy-iper.tyi	5-hydroxy-lpentyl	+++	+++	499
131	RSSR	5,6-di.hydroxy- 1-hexyl	5,6-dihydroxy- 1-hexyl	+++	+	559
13J	RRSR	cyklopropylaetyl	cyklopropylaetyl	+++	+++	435
13K	RRSR	alyl	alyl	+++	+++	407
131	RRSR	benzyl	benzyl	+++	+++	507
13H	RRSR	4-(hydroxynetyl)benzyl	4-(hydroxyaetyl)benzyl	+++	+++	567
13N	RRRR	alyl	alyl		++	407
130	RRRR	cyklopropylaetyl	cyklopropylnetyl	+	**	435
13F	RRRR	H	H	⁺	+	327
13Q	RRRR	benzyl	benzyl	+	+++	507
13R	RRRR	n-butyl	n-butyl	⁺⁺	+++	439
13S	RRRR	4-(hydroxy metyl)benzyl	4-(hydroxy metyl)benzyl	⁺⁺	⁺⁺	567
13T	RSSR	(1,2,3,4tetrahydro)-6i zochinolylnety1	(1,2,3,4- ++ tetrahydro)-6izochinolylmetyl	+	617
13U	RSSR	6-izochinolylmetyl	6-izochinolylnetyl	++	+	264-6 609
13V	RSSR	3-tíazolyletyl	2-tiazolylaetyl	⁺⁺	++	521
13W	RSSR	(5-t-butoxykarbonyl}-2furanylnetyl	(5-t-butoxykarbonyl)-2furanylnetyl		+++	182-4 687
13X	RSSR	(5-hydroxymety1)-2-furanylnetyl	(5-hydroxyrntyl-2furanylmetyl	++	+	547
13Y	RRRS	benzyl	benzyl	+	+++	507
13Z	RSSR	4-chlór-3pyridylaetyl	4-chlór-3pyrldylmetyl	++	+++	577 ( 594)
14A	RSSR	2-chlžr-3-pyridylnetyl	2-chlór-3pyrldylmetyl	++	++
14B	RSSR	2- (t-butyltio)- 3- pyrldyl»etyl	2-(t-butyltio)-3-pyridylmetyl			685
14C	RSSR	4-hydroxy-3pyridylmetyl	4-hydroxy-3pyrídylmetyl	++	+	541
14D	RSSR	cyklopropylnetyl	2-pyrldyl	++	+++	458
14E	RSSR	okt-2-yn-l-yl	okt-2~yn-l-yl	+ +		543
14F	RSSR	3,3-difenyl- 2(R)-cyklopropylnetyl	3,3-difenyl2(R)-cyklcpropyleetyl	++		739 16
14G	RSSR	fenyl	fenyl	++		479
14 H	RSSR	3(S)-fenyl2(R)-cyklopropylnetyl	3(S)-fenyl- 2(R)-cyklopropylnetyl	⁺⁺		587 16
141 14J	RSSR RSSR	3(S)-fenyl- 2(R)-cyklopropy1netyl 3-benzyloxy-5netyl-4-pyrldylnetyl	H 3-benzyloxy-5netyl-4-pyridylnetyl	++ ++		457 16
14K	RSSR	3-hydroxy-5netyl-4-pyridylnetyl	3-hydroxy-5metyl-4pyrldylnetyl	++	+

Ex Stereo i

15Λ nssrt

153 nssrt

15c nssn isd rssr 15t nssn i5f nssrt isc nssn ísn nssn

151 flSSá

15J R5Sh is« nssn

15t R55R

Tabuľka 2d - pokračovanie

23 - -- o- M+H k hpu. iu_{90 t} (w+muj roxnáwky ⁴ p-IHOCKil0(11,01,m- ICrjOiSHUlc_ŕn<cnim- (lljNCONn) CjiifCUjm- tClljHU) C_tHCH₂n- lC<njCIHOCOH1l> Cíii^ciir n-(CHj 100C1N1c_tll₄c>iji-(HiH)-c_sn₄cu_lItcl «i-ioiMI-CíHíCUjm-(CFjOjSHIOC₍ll₄CI<2B- tlljHCDNII} C_cI(₄CH2«-IClIjNII)C(lt₄Cll2i»-(C(iisCKj0C0Nn>CjiUCIiiB-tCIlj iOilC) N) c_cii₄ci<2eyklopropylmetyl cyklopropylsa?,,,»,CllItCIIjn- tO₃H) -C«H(CI1lm- (ciijmdcohu)CtlIlCIlt352,25

Í01.H

5(5,32

150,7 »22,35 m-( <Cllj) iHJCilUCIIip- (llOCHzl CílhCHlm- (ClbNltCONIl) CtlItCIIim-tCIIjHHCOHU»CílliClh521,31

45(,27

51(,25

553,33 1599)

594,5

K51,4|

Poznámky k tabuľke 2d:

1. Príprava sa uskutočňuje podľa všeobecného alkylačného postupu.

2. Monoalkylzlúčeniny sa pripravia postupom 5, uvedeným pod nadpisom Syntéza monoalkylsubstituovaných cyklických močovín.

3. Príprava sa uskutočňuje alkyláciou príslušnej monoalkylzlúčeniny.

4. Izoluje sa ako vedľajší produkt v dôsledku neúplnosti reakcie.

5. K príslušnej bis(N-m-benzaldehyd)cyklickej močovine (0,064 mmol) v zmesi 2 ml pyridínu a 2 ml etanolu sa pridá hydroxylamínhydrochlorid (0,384 mmol). Zmes sa zohrieva k varu pod spätným chladičom 4 hodiny a rozpúšťadlo sa odstráni v rotačnom odparovači. Zvyšok sa prečistí na silikagéli pri použití zmesi metanolu, etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 0,2 : 3 : 7.

6. Príprava monoalkylzlúčenín sa uprednostní tým, že sa použije jeden ekvivalent alkylačného činidla.

7. K roztoku bis(n-m-benzoová kyselinajcyklickej močoviny (1,56 mmol) v zmesi benzénu a metylénchloridu (1:1) s obsahom jednej kvapky dimetylformamidu a pyridínu (9,36 mmol) sa pridá oxalylchlorid (2M roztok v dichlórmetáne (9,36 mmol) pri teplote 0 °C a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači a výsledný zvyšok sa vysuší za vákua v priebehu 2 hodín. K zvyšku sa pridá 20 ml metylénchloridu a potom pyridín (9,36 mmol) a metylamín (8,03M roztok v etanole, 9,36 mmol). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes extrahuje etylacetátoni, extrakt sa vysuší síranom horečnatým a prečistí na silikagéli (zmes metanolu a chloroformu 1 : 9).

8. K roztoku bis(N-m-hydroxybenzyl)cyklickej močoviny (0,93 mmol) v metylénchloride sa pridá trietylamín (1,67 mmol) pri teplote 20 °C. K zmesi sa prikvapká roztok 1-adamantylizokyanátu (1,4 mmol) v 5 ml metylénchloridu. Zmes sa 10 minút mieša pri -20 °C, potom 1 hodinu pri 0 °C a cez noc pri teplote miestnosti, premyje sa ochladenou 5 % kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší síranom horečnatým. Zvyšok sa prečistí na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a metylénchloridu (2 : 8) ako elučného činidla.

9. K zmesi bis(N-m-alyloxybenzyl)cyklickej močoviny (0,19 mmol) a N-metylmorfolín-N-oxidu (0,57 mmol) v 5 ml acetónu sa pridajú 2 kvapky oxidu osmičelého (25 % roztok v terc.butanole. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači a zvyšok sa prečistí na silikagéli pri použití zmesi metanolu a chloroformu (2 : 8) ako elučného činidla.

10. Etylester sa pripraví refluxovaním príslušnej kyseliny so 4M kyselinou chlorovodíkovou (v dioxáne) v prostredí etanolu.

11. K zmesi príslušného etylesteru (0,21 mmol) a hydroxylamínhydrochloridu (1,71 mmol) (ako rozpúšťadlo sa použije 10 ml metanolu) sa pri teplote miestnosti prikvapká 5M roztok hydroxidu draselného (2,1 mmol) v metán ole. Zmes sa 24 hodín mieša, metanol sa odparí a pevný zvyšok sa okyslí kyselinou octovou a extrahuje etylacetátom. Potom sa produkt prečistí na silikagéli pri použití zmesi kyseliny octovcj, metanolu a etylacetátu v pomere 0,1 : 3 : 7 ako elučného činidla.

12. Roztokom bis(N-m-alyloxybenzyl)cyklickej močoviny (0,16 mmol) v 10 ml metanolu sa prebubláva ozón 10 minút pri -78 °C. Potom sa zmes zohreje na teplotu miestnosti, pridá sa nátriumbórhydrid (1,6 mmol) a zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej, rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači a produkt sa prečistí na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu (0,3 : 9,7) ako elučného činidla.

13. Roztok bis-kyanozlúčeniny v absolútnom metanole sa nasýti chlorovodíkom a nechá pri teplote 0 °C stáť 3 hodiny, pričom reakcia sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve (TLC). Po dokončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozpustí v 2M amoniaku v metanole. Zmes sa 1 týždeň mieša pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi kyseliny octovej, metanolu a etylacetátu v pomere 0,2 : 1 : 9 ako elučného činidla. Získa sa pevná látka.

14. K zmesi bis(N-p-hydroxybenzyl)cyklickej močoviny (1,11 mmol) v etanole sa prikvapká hydroxid sodný (15,54 mmol) v 2 ml vody. Zmes sa 1 hodinu zohrieva na 80 °C a potom sa pridajú 2 ml chloroformu a zmes sa ďalej zohrieva cez noc na 80 °C. Reakčná zmes sa neutralizuje 5 % ochladenou kyselinou chlorovodíkovou, premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vysuší síranom horečnatým. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi metanolu a chloroformu v pomere 1,5 : 8,5 ako elučného činidla. K vzniknutej pevnej látke sa pridá etanol a potom nadbytok nátriumbórhydridu. Zmes sa 2 hodiny varí pod spätným varičom a reakčná zmes sa spracuje tak, že sa rozloží kyselinou octovou, rozpúšťadlo sa odstráni v rotačnom odparovači a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi metanolu a chloroformu v pomere 2 : 8 ako elučného činidla.

15. K bis(N-m-brombenzyl)cyklickej močovine (1 mmol) v tetrahydrofúráne sa pri -78 °C prikvapká n-butyllítium (1,6M roztok v hexáne, 5 mmol). Zmes sa 0,5 hodiny mieša a pridá sa k nej trimetylborát (5 mmol). Potom sa zmes pomaly zohreje na teplotu miestnosti a pokračuje sa v miešaní 4 hodiny. Ďalej sa reakčná zmes rozloží prídavkom 5 % kyseliny chlorovodíkovej, zriedi sa etylacetátom, 2x sa premyje vodou. Ďalej sa zmes vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi kyseliny octovej, metanolu a chloroformu v pomere 0,1 : 0,5 : 9,5 ako elučného činidla.

16. Požadované alkylačné činidlá sa pripravia trojstupňovým postupom:

1. Asymetrická cyklopropanácia [D. A. Evans et al., J. Amer. Chem. Soc., 1991, 113, 726 - 728],

2. Redukcia lítiumalumíniumhydridom.

3. Konverzia na bromid pomocou tetrabrómmetánu, trifenylfosflnu a imidazolu.

Ďalej je uvedený' reprezentatívny zoznam dát zlúčenín uvedených v tabuľke 2d:

Príklad 12A: MS: 525 (M + 1). NMR (CD_;OD): δ 7,30 až 7,10 (m, 10H), 3,96 - 3,88 (m, 2H), 3,58 - 3,42 (m, 4H),

SK 280882 Β6

3,37 = 3,28 (m, 4H), 3,17 - 3,10 (m, 2H), 2,94 - 2,78 (m, 6H), 2,20 - 2,08 (m, 2H), 1,72 - 1,10 (br m, 14H).

Príklad 12B: MS: 516 (M + 1, 100). NMR (CD₃OD): δ

6,96 - 7,72 (br m, 15H), 4,68 (d, 1H), 3,78 - 3,89 (m, 1H),

3,43 - 3,64 (m, 3H), 3,28 - 3,34 (m, 2H), 3,10 - 3,19 (m, 1H), 2,81 - 3,02 (m, 6H), 2,12 - 2,26 (m, 1H), 1,10 - 1,84 (brm,9H).

Príklad 12C: MS; 427 (M + 1, 100). NMR (CDC1₃): δ 7,16 až 7,36 (m, 10H), 4,82 (d, 1H), 3,88 - 3,98 (m, 2H), 3,37 až 3,69 (m, 8H), 3,04 - 3,19 (m, 3H), 2,63 - 2,77 (m. 1H), 2,08 až 2,22 (m. 1H), 1,74 - 1,88 (m, 2H), 1,10 - 1,64 (br m, 6H).

Príklad 12D: MS: 527 (M + 1, 100). NMR (CDClj): δ 7,17 až 7,38 (m, 10H), 3,99 (s, 2H), 3,45 - 3,75 (m, 8H), 3,03 až

3,14 (m, 2H), 2,89 - 3,01 (m, 2H), 2,60 - 2,68 (m, 2H), 2,12 až 2,24 (m, 2H), 1,12 - 1,62 (br m, 18H).

Príklad 12E: MS: 481 (M + 1, 100). NMR (CDC1₃): δ 7,17 až 7,37 (m, 10H), 3,94 - 4,13 (m, 2H), 3,61 - 3,75 (m, 2H),

3,43 - 3,61 (m, 4H), 3,05 - 3,20 (m, 3H), 2,73 - 3,03 (m, 3H), 2,10 - 2,23 (m, 1H), 1,98 - 2,08 (m, 1H), 1,02 - 1,75 (br m, 9H), 0,82 - 0,97 (m, 1H), 0,30 - 0,47 (m, 2H), 0,02 až 0,13 (m, 2H).

Príklad 12F: MS: 471 (M + 1, 100). NMR (DMSO-d₆): δ 7,06 až 7,33 (m, 10H), 5,25 (s, 2H), 4,34 (t, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,44 - 3,58 (m, 2H), 3,20 - 3,42 (m. 6H), 2,96 - 3,06 (m, 2H), 2,79 - 2,91 (m, 2H), 1,83 - 1,97 (m, 2H), 1,08 až 1,42 (br m, 8H).

Príklad 12G: FABMS: 555 (M + 1, 100). NMR (DMSO-d₆): δ 8,41 (s, 4H), 7,06 - 7,33 (m, 10H), 3,71 (s, 2H), 3,33 - 3,50 (m, 5H), 3,00 - 3,09 (m, 2H), 2,75 - 2,88 (m, 2H), 2,11-2,21 (m, 2H), 2,03 - 2,11 (m, 3H), 1,90 - 2,03 (m, 2H), 1,02- 1,54 (br m, 10 H).

Príklad 12H: MS: 583 (M + 1, 100). NMR (CDClj): δ 7,12 až 7,35 (m, 10H), 3,98 (s, 2H), 3,61 (s, 6H), 3,60 - 3,74 (m, 2H), 3,45 - 3,58 (m. 2H), 3,03 - 3,13 (m, 2H), 2,84 - 3,03 (m, 4H), 2,07 - 2,28 (m, 6H), 1,08 -1,81 (br m, 12H).

Príklad 121: MS: 555 (M - CH₂ + 1, 100). NMR (CDClj): δ 7,12 - 7,34 (m, 10H), 3,98 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,45 - 3,76 (m, 6H), 3,04 - 3,13 (m, 2H), 2,85 - 2,99 (m, 3H), 2,79 (s, 1H), 2,10 - 2,28 (m, 4H), 1,08 - 1,64 (br m, 12H).

Príklad 12J: MS: 759 (M + 1, 100), 633 (M -1 + 1, 33), 507 (M - 21 + 1, 17). NMR (CDClj): δ 7,00 - 7,64 (br m, 18H), 4,77 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,49 - 3,57 (m, 2H), 2,99 - 3,12 (m, 4H), 2,81 - 2,93 (m, 2H), 2, 9 (s, 2H).

Príklad 12K: MS: 583 (M + 1, 100). NMR (CDClj): δ 7,15 až 7,35 (m, 10H), 3,98 (s, 2H), 3,44 - 3,74 (m, 8H), 3,02 až 3,22 (m, 2H), 2,88 - 3,02 (m, 2H), 2,02 - 2,20 (m, 2H), 0,94 až 1,92 (brm, 28H).

Príklad 12L: MS: 495 (M + 1, 100) NMR (CDClj): δ 7,31 (m, 10H) 4,22 (m, 4H) 3,76 - 4,05 (m, 6H) 3,60 (m, 2H) 3,03 - 3,37 (m, 6H) 1,89 (m, 2H) 0,95 (m, 2H) 0,80 (m, 2H) 0,45 (m, 2H) 0,30 (m, 2H).

Príklad 12M: MS: 501 (M + 1, 100) NMR (CDClj): δ 7,05 až 7,38 (m, 15H) 4,84 (dd, 1H) 4,04 (m, 1H) 3,93 (m, 1H) 3,49 - 3,75 (m, 3H) 3,05 (m, 6H) 1,74 (m, 2H) 0,70 - 0,98 (m, 2H) 0,40 (m, 1H) 0,28 (m, 1H).

Príklad 12N: MS: 411 (M + 1, 100) NMR (CDClj): δ 7,25 (m, 10H) 4,72 (bs, 1H) 3,95 (m, 5H) 3,53 (m, 2H) 3,11 (m 6H) 2,94 (t, 1H) 2,76 (m, 1H) 0,84 (m, 2H) 0,39 (m, 1H) 0,24 (m, 1H).

Príklad 120: MS: 441 (M + 1, 100). NMR (CDClj): δ 7,17 až 7,36 (m, 10H), 4,70 (d, 1H), 3,90 - 4,01 (m, 2H), 3,53 až 3,68 (m, 4H), 3,37 - 3,45 (m, 1H), 3,04 - 3,20 (m, 3H), 2,78 až 3,03 (m, 1H), 2,68 - 2,77 (m, 1H), 2,09 - 2,24 (m, 1H), 1,10-1,95 (br m, 12H).

Príklad 12P: MS: 555 (M + 1, 100). NMR (CDC1₃): δ 7,13 až 7,37 (m, 10H), 3,98 (s, 2H), 3,44 - 3,77 (m, 10H), 3,03 až 3,14 (m, 2H), 2,80 - 3,01 (m, 4H), 2,06 - 2,21 (m, 2H), 1,00- 1,75 (br m, 20H).

Príklad 12Q: 1.1. 185,7 °C. FABMS: 655 (M+ 1, 100), 613 (M - HNCNH + 1, 80). NMR (DMSO-d₆): δ 8,99 (br s, 8H), 6,87 - 7,62 (br m, 18H), 5,08 - 5,35 (m, 2H), 4,44 až 4,62 (m, 2H), 3,41 - 3,61 (m, 4H), 2,96 - 3,18 (m, 4H), 2,64 až 2,81 (m, 2H). Pozri K. Takagi, Chemistry Letters (1985), str. 1307- 1308.

Príklad 12R: t. t. 169,3 °C. MS: 599 (M + 1, 100). NMR (CDClj): δ 6,90 - 7,40 (m, 18H), 4,88 (d, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,49 - 3,58 (m, 2H), 2,91 - 3,12 (m, 6H), 2,42 (s, 6H), 2,22 (s, 2H).

Príklad 12S: MS: 663 (M + 1), 680 (M + NH₃ + 1). NMR (CDClj): δ 6,93 - 7,83 (br m, 18H), 4,78 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,53 - 3,59 (m, 2H), 3,19 (d, 2H), 3,00 - 3,14 (m, 4H), 2,98 (s, 6H), 2,75 - 2,83 (m, 2H).

Príklad 12T: MS: 415 (M + 1). NMR (Acetón - d₆): δ 7,15 až. 7,30 (m, 10H), 5,29 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,25 (s, 1H),

3.81 - 4,05 (m, 3H), 3,63 - 3,78 (m, 2H), 3,56 - 3,63 (m, 2H), 3,37 - 3,47 (m, 5H), 3,05 - 3,25 (m, 3H), 2,79-2 - 2,94 (m, 1H), 2,20 (br s, 1H).

Príklad 12U: MS: 503 (M + 1). NMR (Acetón - d₆): δ 7,15 až 7,28 (m, 10H), 4,29 (s, 1H), 3,95 - 4,07 (m, 4H), 3,49 až 3,66 (m, 8H), 3,35 - 3,49 (m, 8H), 3,14 - 3,22 (m, 2H), 3,02 až 3,09 (m, 2H), 2,08 - 2,21 (m, 3H).

Príklad 12V: MS: 569 (M + 1). NMR (CDC1₃): δ 7,14 až

7,34 (m, 10H), 3,90 - 4,03 (m, 4H), 3,42 - 3,74 (m, 8H), 3,03 - 3,14 (m, 2H), 2,86 - 3,01 (m, 2H), 2,68 - 2,86 (m, 2H), 2,05 - 2.23 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 0,98 - 1,75 (br m, 15 H).

Príklad 12W: MS: 641 (M + 1), 584 (M - CONHCH₂ + 1), 527 (M - 2CONHCH₂ + 1). NMR (CDClj): δ 7,10 - 7,35 (m, 10H), 4,77 (br s, 2H), 3,89 - 4,12 (m, 6H), 3,60 - 3,80 (m, 2H), 3,35 - 3,47 (m, 2H), 3,04 - 3,16 (m, 2H), 2,87 až 3,01 (m, 2H), 2,78 (d, 6H), 2,01 - 2,16 (m, 2H), 0,98 - 1,80 (br m, 18H).

Príklad 12X: MS: 626 (M + 1), 569 (M - CONHCH₂ + 1). NMR (CDClj): δ 7,09 - 7,35 (m, 10H), 4,79 (br s, 1H),

3.82 - 4,14 (m, 6H), 3,38 - 3,81 (m, 4H), 3,01 - 3,22 (m, 2H), 2,83 - 3,01 (m, 2H), 2,79 (d, 3H), 2,04 - 2,20 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 0,96 - 1,84 (br m, 18 H).

Príklad 12Y: MS: 584 (M + 1), 527 (M - CONHCH, + 1). NMR (CDClj): δ 7,11 - 7,41 (m, 10H), 4,81 (br s, 1H), 3,87 - 4,10 (m, 4H), 3,41 - 3,76 (m, 6H), 3,02 - 3,16 (m, 2H), 2,81 - 3,02 (m, 2H), 2,78 (d, 3H), 2,00 -2,21 (m, 2H), 1,79 (br s, 1H), 0,95 - 1,63 (br m, 18H).

Príklad 12Z: MS: 425 (M + 1,100).

Príklad I3A: MS: 439 (M + 1, 100).

Príklad 13B: MS: 481 (M + 1, 100).

Príklad 13C; MS; 635 (M + 1, 100) 652 (M + N1I₄).

Príklad 13D: MS: 491 (M + 1,100); NMR (CDClj): δ 7,24 (m, 10H), 5,68 (m, 2H), 4,90 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,22 (m, 8H).

Príklad 13E: MS: 523 (M + 1, 100); NMR (CDClj): δ 7,19 (m, 10H), 3,98 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,14 - 2,66 (m, 8H), 2,40 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,55 až 1,23 (m, 12H).

Príklad 13F: MS: 811 (M + 1, 100); NMR (CDClj): δ 7,22 (m, 10H), 4,00 (m, 4H), 3,77 (dd, 2H), 3,56 (m, 6H), 3,13 (m, 4H) 2,93 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,50 - 1,23 (m. 8H).

Príklad 13G: MS: 685 (M + 1, 100); NMR (CDClj): δ 7,22 (m, 1011), 4,01 (m, 2H), 3,72 - 3,26 (m, 12H), 3,14 (d, 2H),

2,96 - 2,70 (m, 6H), 2,26 (m, 2H), 1,43 - 1,18 (m, 8H).

Príklad 13H: MS: 499 ( + 1,100); NMR (CDClj): δ 7,23 (m, 10H), 3,99 (s, 2H), 3,54 (m, 8H), 3,12 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 1,47 - 1,20 (m, 12H).

Príklad 131: MS: 559 (M + 1, 100); NMR (CDClj/CDjOD): δ 7,02 (m, 10H), 3,79 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,28 (m, 6H), 3,13 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,09-0,90 (m, 12H).

Príklad 13J: MS: 435 (M + 1, 100); NMR (CDClj): 8 7,26 (m, 10H), 4,15 (m, IH), 3,86 (m, IH), 3,76 (m, IH), 3,64 (m, IH), 3,53 (m, 2H), 3,23 - 2,97 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,16 (d, IH), 1,92 (m, IH), 1,18 (m, IH), 0,88 (m, IH), 0,58 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 0,29 (d, IH), 0,07 (d, IH).

Príklad 13K: MS: 407 (M + 1, 100): NMR (CDClj): δ 7,23 (m, 10H), 6,05 (m, IH), 5,67 (m, IH), 5,25 (m, 2H), 5,05 (dd, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,96 (m, IH), 3,83 (m, IH), 3,65 (m, IH), 3,55 (m, IH), 3,12 - 2,79 (m, 5H), 2,59 (br s, IH),

2,35 (d, IH).

Príklad 13L: MS: 507 (M + 1, 100); NMR (CDClj): δ 7,28 (m, 18H), 6,91 (d, 2H), 4,10 (d, 2H), 3,92 (d, IH), 3,58 (m, 4H), 3,18-2,63 (m, 5H).

Príklad 13M: MS: 567 (M + 1, 100); NMR (CDClj): δ 7,46 až 6,95 (m, 18H), 4,90 (dd, 2H), 4,67 (br d, 4H), 3,84 (d, IH), 3,53 (m, 4H), 3,09 - 2,75 (m, 5H), 2,44 (d, IH).

Príklad 13N: MS: 407 (M + 1, 100); NNR (CDClj): δ 7,24 (m, 10H), 5,55 (m, 2H), 5,14 (m, 4H), 4,07 (dd, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,12 - 2,84 (m, 6H), 2,09 (s, 2H).

Príklad 130: MS: 435 (M + 1, 100); NMR (CDClj): δ 7,26 (m, 10H), 3,85 (s, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,01 (ddd, 4H), 2,28 (dd, 2H), 2,19 (s, 2H), 0,93 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,16 (m, 2H).

Príklad 13P: MS: 327 (M + 1, 100); NMR (CDClj): δ 7,28 (m, 10H), 4,25 (m, 2H), 3,35 (m, 6H), 2,81 (m, 2H), 2,65 (m, 2H).

Príklad 13Q: MS: 507 (M + 1, 100): NMR (CDClj): δ 7,24 (m, 20H), 4,74 (d, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,77 (m, 2H).

Príklad 13R: MS: 439 (M + 1, 100); NMR (CDClj): δ 7,26 (m, 10H), 3,75 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,38 - 1,23 (m, 8H), 0,90 (m, 6H).

Príklad 13S: MS: 567 (M + 1, 100): NMR (CDClj): δ 7,34 až 7,07 (m, 18H), 4,68 (m, 6H), 3,57 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,79 (m, 2H).

Príklad 13T: MS: 617 (M + H, 100 %); NMR (CDClj, 300 MHz): δ 7,3 (m, 10H), 6,7 (m, 4H), 6,35 (m, 2H), 4,75 (d, 2H), 3,5 (s, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,0 (m, 6H), 2,7 (m, 4H), 1.9 (m, 4H).

Príklad 13U: 1.1. 264 - 266 °C; MS: 609 (M + H, 100 %); NMR (CDClj, 300 MHz): δ 8,6 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,3 (m, 14H), 5,1 (d, 2H), 3,7 (m, 4H),

3,2 (m, 6H).

Príklad 13V: MS: 521 (M + H, 100 %); NMR (CDClj, 300 MIIz): δ 8,8 (s, 211), 7,2 (m, 12H), 4,15 (s, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,9 (m, 4H).

Príklad 13W: 1.1. 182 - 184 °C; MS: 687 (M + H, 100 %); NMR (CDClj, 300 MHz): δ 7,2 (m, 10H), 6,95 (d, 2H), 6,2 (d, 2H), 4,9 (d, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,9 (bs, 2H), 3,7 (d, 2H), 3,0 (m, 6H), 1,45 (s, 18H).

Príklad 13X: MS: 547(M + H, 100 %); NMR (CDClj, 300 MHz): δ 7,2 (m, 10H), 6,2 (d, 2H), 6,0 (d, 2H), 4,8 (d, 2H),

4,5 (bs, 2H), 3,8 (s, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,1 (m, 6H).

Príklad 13Y: MS: 507 (M + 1, 100 %); NMR (CDClj, 300 MIIz): δ 7,0 - 7,4 (m, 20H), 4,7 - 4, 8 (d, 2H), 4,5 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,1 (m, 4H), 2,9 (m, 2H).

Príklad 13Z: MS: 577 ((M + Hf, 100 %): 594 ((M + + NH₄)⁺, 80 %); NMR (CDClj): δ 8,08 (s, IH), 7,48 (dd, IH, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,25 - 7,38 (m, 3H); 7,19 (d, IH, J = = 8,4 Hz), 7,00 - 7,03 (m, 2H), 3,96 (ABq, 2H), 3,73 (d, IH, J = 1,1 Hz), 3,50 (dd, IH, J = 11,4, 1,1 Hz), 3,23 (br. s., IH), 2,98 (ABx, 2H).

Príklad 14A: NMR (CDClj): δ 8,27 (dd, IH, J = 4,9, 2,0 Hz), 7,66 (dd, IH, J = 7,5, 2,0 Hz), 7,14 - 7,27 (m, 4H), 6,68 (dd, 2H, J = 7,5, 3,6 Hz), 4,16 (d, IH, J = 0,8 Hz), 3,90 (ABq, 2H), 3,72 (dd, IH, J = 11,3, 1,1 Hz), 3,14 (br. s., IH), 2,87 (ABx, 2H).

Príklad 14B: MS: 685 ((M + H)⁺, 100 %); NMR (CDClj): δ 8,34 (dd, IH, J = 4,8, 1,9 Hz), 7,16 - 7,37 (m, 4H), 6,93 (dd, IH, J = 7,6, 4,8 Hz), 6,87 (dd, 2H, J = 7,5, 1,7 Hz),

4.14 (s, IH), 3,90 (ABq, 2H), 3,68 (td, IH, J = 6,3, 0,7 Hz), 2,99 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,43 (br. s., IH).

Príklad 14C: MS: 541 ((M + H)⁺, 100 %). NMR (CD₃OD): δ 7,53 (dd, IH, J = 9,5, 2,6 Hz), 7,15 - 7,26 (m, 3H), 7,06 (d, 111, J - 2,6 Hz), 6,96 - 6,99 (m, 2H), 6,42 (d, IH, J = 9,5 Hz), 3,80 (s, IH), 3,71 (ABq, 2H), 3,62 (dd, IH, J = 11,7, 0,7 Hz), 2,92 (ABx, 2H).

Príklad 14D: MS: 458 (M + H⁺, 100 %).

Príklad 14E: MS: 543 (M + H⁺, 100 %) NMR (CDClj): δ

7,4 až 7,1 (m, 5H), 4,42 (d, J = 17,5 Hz, IH), 4,10 (s, IH),

3,83 (d, J = 10,6 Hz), 3,2 - 3,0 (m, 2H), 2,82 (d, J = 17,6 Hz, IH), 2,36 (s, IH), 2,14 (m, 2H), 1,5 - 1,2 (m, 6H), 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Príklad 14F: MS: 739,5 (M + H⁺) NMR (CDClj): δ 7,4 až 7,0 (m, 15H), 3,90 (s, IH), 3,3 - 3,1 (m, 2H), 3,04 (m, 2H),

2,43 (dd, J = 14,7, 5,7 Hz, IH), 2,17 (s, IH), 1,824 (m, IH), 1,26 (t, J = 6,0 Hz, IH), 1,02 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, IH) Príklad 14G: MS: 479(M + H⁺, 100 %) NMR (CDClj): δ 7,24 (bs, 5H), 7,15 - 6,9 (m, 3H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 2H),

4.15 (s, IH), 4,06 (d, J = 10,5 Hz, IH), 3,5 - 3,2 (m, 2H), 2,98 (s, IH).

Príklad 14H: MS: 587(M + H¹, 100 %) NMR (CDClj): δ

7,4 až 6,9 (m, 10H), 3,92 (s, IH), 3,8 - 3,6 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,50 (bs, IH), 2,19 (dd, J = 14,3, 7,0 Hz, IH), 1,57 (m, IH), 1,0-0,7 (m, 2H).

Príklad 141: MS: 457(M + H⁺, 100 %), 474 (M + NH₄ ⁺, 15 %) NMR (CDClj): δ 7,4 - 6,9 (m, 15H), 4,69 (d, J = 6,2 Hz, IH), 3,95 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,37 (m, IH), 3,25 až 3,0 (m, 3H), 2,15 (b, IH), 1,61 (m, 2H), 1,24 (m, IH), 1,0 až 0,7 (m, 2H).

Príklad 14J: NMR (CDClj): δ 7,42 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,22 až 7,38 (m, 6H), 7,1 l(d, 2H, J = 6,6 Hz), 6,54 (s, IH), 6,35 (s, IH), 5,31 (s, 2H), 3,84 (ABq, 2H), 3,72 (s, IH), 3,49 (d, IH, J = 10,4 Hz), 2,90 - 3,01 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).

Príklad 14K: NMR ((CD₃)₂SO): δ 7,00 - 7,33 (m, 7H), 3,61 (s, IH), 3,55 (ABq, 2H), 3,45 (d, IH, J = 11,0 Hz), 2,95 (AB„ 2H), 2,09 (s, 3H).

Štruktúra zlúčenín z nasledujúcich príkladov je uvedená v tabuľke 2e.

Výroba ketálu: Výroba triacetonidu vzorca (XXVla)

Lítiumbórhydrid (1,2 g, 56,2 mmol) sa v 4 dávkach pridá k suspenzii g-laktónu kyseliny L-mannovej (5 g,

28,1 mmol) v metanole (250 ml) pri 0 °C v priebehu 10 minút. Eadový kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes rozloží pri 0 °C 2N kyselinou chlorovodíkovou. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie do acetónu (75 ml), ku ktorému bol pridaný v 4 dávkach 2,2-dimetoxypropán (20 ml, 168,6 mmol) a kyselina gáforsulfónová (20 g, 84,3

SK 280882 Β6 mmol). Reakčná zmes sa na niekoľko minút vyčerí a potom začne vznikať zrazenina. Reakčná zmes sa 14 hodín mieša pri teplote miestnosti. Objem rozpúšťadla sa pri zníženom tlaku zníži na 2/3 pôvodného objemu a potom sa reakčná zmes naleje do etylacetátu. Zmes sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Pevný zvyšok sa vyberie do hexánu a prefiltruje cez vrstvu silikagélu. Filtrát sa skoncentruje a tak sa získa triacetonid (XXVIa) vo forme slabožltej pevnej látky (7,1 g, 80 %). Teplota topenia je 72 až 74 °C. MS: 303 (M + H, 100 %); NMR (CDClj,300 MHz): 8 4,25 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,05 (m, 4H), 1,5 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 1,4 (s, 6H).

Selektívna deprotekcia acetonidu: Výroba tetraolu vzorca (XXVIb)

Zlúčenina vzorca (XXVIa) (14 g) v 70 % kyseline octovej (200 ml) sa 2 hodiny mieša pri 45 °C. Rozpúšťadlo sa odpar! pri zníženom tlaku pri teplote kúpeľa 45 °C a zvyšok sa prekryštalizuje z éteru. Materské lúhy sa skoncentrujú a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 10 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Získaný produkt má podobu bielej pevnej látky (8,2 g, 80 %) a jeho teplota topenia je 91 - 93 “C; [a]_D = -26,40 (c = 3, voda); MS: 240 (M + NH₄, 100 %); NMR (CDClj, 300 MHz): δ 3,95 (m, 6H), 3,75 (m, 4H),

2,5 (bs, 2H), 1,4 (s, 6H).

Výroba epoxidu: Výroba diepoxidu vzorca (XXVIc)

Roztok zlúčeniny vzorca (XXVIb) (1 g, 4,5 mmol) v pyridíne (5 ml) sa ochladí na -20 °C a pridá sa k nemu p-toluénsulfonylchlorid (1,89 g, 10 mmol). V miešaní sa pokračuje 20 minút pri -20 °C, 20 minút pri 0 °C a 20 minút pri 23 °C. Potom sa reakčná zmes zriedi metylénchloridom a premyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Surový produkt sa vyberie do metanolu (14 ml) a roztok sa ochladí na 0 °C. Potom sa k nemu pridá uhličitan draselný (3,11 g, 22 mmol) a reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Metanol sa odstráni (zmes sa nesmie odparovať do sucha, pretože epoxid je prchavý) a surový produkt sa premyje vodou, extrahuje éterom, extrakt sa vysuší síranom horečnatým, prefiltrujc a skoncentruje. Výsledná zlúčenina sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití 30 - 60 % éteru v petroléteri ako elučného činidla. Získa sa požadovaný diepoxid (0,63 g, 75 %) vo forme oleja. NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 3,81 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,40 (s, 6H, CH,).

Otváranie epoxidu: Výroba diolu vzorca (XXVld)

K suspenzii komplexu bromidu meďného s dimetylsulfidom (1,8 g, 8,7 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri -20 °C pridá 8,5 ml bcnzylmagncziumchloridu (2M roztok v tetrahydroíuráne, 17 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri -20 °C a potom 1 hodinu pri 0 °C. Potom sa k nej pridá zlúčenina vzorca (XXVIc) (0,54 g, 3 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) a vzniknutá reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 °C. Nadbytok reakčného činidla sa rozloží prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Potom sa zmes premyje vodou a roztokom chloridu sodného, extrahuje éterom, extrakt sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Surová látka sa prečistí flash chromatografiou pri použití zmesi 30 až 60 % éteru v petroléteri ako elučného činidla. Získa sa 0,84 g (78 %) 0lejovitého produktu. MS: 371 (M + H, 66 %); NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,2 až 7,4 (m, 10H), 4,65 (s, 2H), 3,6 až 3,8 (m, 4H), 2,6 až 3,0 (m, 4H), 1,8 až 2,2 (m, 4H), 1,4 (s, 6H).

Vytesnenie hydroxyskupiny: Výroba diazidu vzorca (XXVIe)

K roztoku zlúčeniny vzorca (XXVld) (0,48 g, 1,3 mmol) a trifenylfosfinu (1,0 g, 3,9 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri 0 °C pridá dietylazodikarboxylát (0,61 ml, 3,9 mmol) a difenylfosforylazid (0,84 ml, 3,9 mmol). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa 1 hodinu udržuje v ľadovom kúpeli. Nadbytok reakčných činidiel sa rozloží prídavkom metanolu (0,2 ml, 5 mmol) pri 0 °C. Potom sa reakčná zmes mieša 30 minút pri teplote miestnosti a nakoniec sa skoncentruje na malý objem. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 40 ako elučného činidla. Získa sa 0,245 g (45 %) olejovitého produktu. MS: 438 (M + NH4, 8 %): NMR (CDClj, 300 MHz): δ 7,2 až

7,4 (m, 10H), 4,18 (s, 2H), 2,7 až 3,0 (m, 6H), 2,0 až 2,3 (m, 4H), 1,58 (s, 6H).

Redukcia diazidu vzorca (XXVIe)

K zlúčenine vzorca (XXVIe) (0,245 g, 0,58 mmol) v etanole (6 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá 10 % paládium na uhlíku (73,5 mg, 30 %, vztiahnuté na hmotnosť). Reakčná zmes sa mieša pod vodíkovou atmosférou pri teplote miestnosti cez noc. Surový produkt sa prefiltruje cez celit a skoncentruje. Získa sa 0,21 g (98 %) diamínu v olejovitej forme, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni reakcie. MS: 369 (M + H, 100 %); NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,05 až 7,3 (m, 10H), 3,9 (bs, 211), 3,05 (bs, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,7 (bs, 4H),

1,35 (s, 6H).

Cyklizácia diamínu: Výroba cyklickej močoviny vzorca (XXVIf)

Diamín (0,21 g, 0,57 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (50 ml) a k roztoku sa pridá karbonyldiimidazol (0,102 g, 0,63 mmol), potom sa reakčná zmes mieša cez noc pri 23 °C. Roztok sa skoncentruje a prečistí na silikagéli pri použití 75 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 85 mg (38 %) zlúčeniny vzorca (XXVIf) vo forme peny. MS: 395 (M + H, 100 %); NMR (CDClj, 300 MHz): δ 7,0 až 7,2 (m, 10H), 3,6 až 4,0 (m, 4H), 3,6 až 2,7 (m, 4H), 1,8 až 1,9 (m, 4H), 1,3 (s, 6H).

Alkylácia cyklickej močoviny vzorca (XXVIf)

K zlúčenine vzorca (XXVIf) (85 mg, 0,22 mmol) v suchom dimetylformamide (3 ml) sa pridá 60 % nátriumhydrid (0,07 g, 1,7 mmol). Roztok sa 5 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa k nemu pridá benzylbromid (0,1 ml, 0,86 mmol) a reakčná zmes sa cez noc mieša pri 23 °C. Ďalej sa reakčná zmes rozloží prídavkom metanolu (niekoľko kvapiek), premyje vodou a extrahuje éterom. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 0,03 g (25 %) bis-alkylovanej močoviny vo forme peny. MS: 575 (M + H, 100 %); NMR (CDClj, 300 MHz): δ 7,1 - 7,4 (m, 20H), 5,1 (d, 2H), 4,0 (d, 2H), 3,75 (bs, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 1,9 až 2,0 (m, 4H), 1,25 (s, 6H).

Deprotekcia acetonidu: Výroba zlúčeniny z príkladu 16A

K uvedeným spôsobom pripravenej bis-alkylovanej cyklickej močovine (0,03 g, 0,05 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pri teplote miestnosti pridá niekoľko kvapiek koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa premyje IN roztokom hydroxidu sodného, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití 1 až 5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Získa sa 0,024 g (85 %) zlúčeniny z príkladu 16A vo forme peny.

Tabuľka 2e o

R“ JL

HO OH

Príklad	Stereo	a²²	a²³	r< - al HPLC Pozn.
číslo	2 13 i 4 ;S			Ki
16A	RSSR	benzyl	benzyl	fenethyl ++	1
16B	RSSR	alyl	alyl	fenethyl	1
16C	RSSR	alyl	alyl	izopropyl **	2
16D	RSSR	cykloptopyl-	cyklopropyl-	i*opropyl ^T+	2
		metyl	metyl
16E	RSSR	alyl	alyl	metyl	*	2
16F	RSSR	alyl	n-butyl	metyl	*	2
16G	RSSR	benzyl	benzyl	metyl	*	2
16H	RSSR	2-naftyl-	2-naftyl-		f	2
161	RSSR	metyl alyl	metyl alyl	izobutyl	+++	2
16J	RSSR	cyklopropyl	- cyklopropyl- izobutyl	♦++	2
		metyl	metyl
Poznámka 1: Je možné pripraviť podľa	i schémy 4.

Poznámka 2: Je možné pripraviť ako zlúčeniny v tabuľke A.

Príklad 16A: MS: 535 (M + 1, 100 %); NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,1 - 7,3 (m, 20H), 5,15 (d, 2H), 3,9 (d, 2H),

3.5 (bs, 2H), 3,3 - 3,4 (m, 2H), 2,7 - 2.8 (m, 2H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 2,0 - 2,1 (m, 6H).

Príklad 16B: MS: 435 (M + 1, 100 %); NMR (CDC1_3>300 MHz): δ 7,1 - 7,3 (m, 10H), 5,8 (m, 2H), 5,15 (s, 2H),

5.1 (d, 2H), 4,5 - 4,6 (m, 211), 3,8 (s, 2H), 3,3 - 3,5 (m, 4H),

2.5 - 2,9 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,0 (m, 4H).

Príklad 16C: MS: 312 (22, M + 2 ), 311 (100, M + 1), 267 (1). HRMS: Vypoč. 311,2334. Náj. 311,2330. NMR (CDClj); δ 5,81 (m, 2H), 5,2 (m, 4H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (br s, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (br s, 2H), 3,0 (m, 211), 2,4 (m, 211),

1.2 (d, 6H), 0, 9 (d, 6H).

Príklad 16D: MS: 341 (4), 340 (25), 339 (100, M + 1), 321, (1), 295 (2), 256 (2). HRMS: Vypoč. 339,2647. Náj. 339, 2652. NMR (CDC1₃): δ 4,2 (brs, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 1,2 (d, 6H), 1,0 (m, 2H), 0,9 (d, 6H), 0,5 (m, 4H), 0,2 (m, 4H).

Príklad 16E: MS: 256 (15, M + 2), 255 (100, M + 1). HRMS: Vypoč. 255,1706. Náj. 255,1708. NMR (CDC1₃) δ

5.3 (m, 2H), 5,2 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (br s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,8 (m, 211), 1,2 (d, 611).

Príklad 16F: MS: 272 (16, M + 2), 271 (100, M + 1). HRMS: Vypoč. 271,2021. Náj. 271,2036. NMR (CDC1₃): δ 5,8 (m, 1H), 5,2 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (br s, 2H), 3,6 až

3.3 (3H), 3,0 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,2 (d, 6H), 0,9 (m, 4H).

Príklad 16G: MS: 356 (23, M + 2), 355 (100, M + 1). HRMS: Vypoč. 355, 2021. Náj. 355, 2012. NMR (CDC1₃): δ 7,4 - 7,2 (m, 10H), 4,9 (d, 2H), 4,2 (d, 2H), 3,6 (br s, 2H),

3,3 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,2 (d, 6H).

Príklad 16H: t. t. 236 - 238 °C. MS: 456 (29, M + 2), 455 (100, M + 1), 315 (10), 158 (5). HRMS: 455, 2334. Náj. 455,2333. NMR (CDC1₃): δ 7,9 - 7,8 (m, 8H), 7,6 - 7,45 (m, 6H), 5,0 (d, 2H), 4,4 (m, 2H), 3,6 (br s, 2H), 3,4 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,2 (m, 2H).

Príklad 161: MS 339 (100, M + 1), 311 (4). HRMS 339,265377 (vypoč. hmotn. = 339,264768). NMR (CDC1₃): δ 5,91 - 5,79 (m), 5,29 - 5,18 (m, 4H), 4,53 - 4,46 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,41 - 3,33 (m, 4H), 2,13 (s, 2H), 1,81 - 1,71 (m, 2H), 1,71 - 1,62 (m, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 0,90 (t, 12H).

Príklad 16J: t. t. 137 - 139 °C. MS 367 (100, M + 1). HRMS 367,295357 (vypoč. hmotn. = 367,296068). NMR (CDC1₃): δ 3,94 (s, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,77 (d, 2H), 3,48 (d, 2H), 2,91 (bs, 2H), 2,63 (d, 2H), 2,61 (d, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,70 až 1,61 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,26 (s, 2H), 1,07 - 0,98 (m, 2H), 0,91 (t, 12H), 0,52 (m, 2H), 0,22 (m, 2Hý

Štruktúra zlúčenín z ďalej uvedených príkladov je uvedená v tabuľkách 2f až 2h.

Syntéza tiomočoviny vzorca (XXVIIa)

DiaminodiMEMzlúčenina vzorca (XXIb) (22,45 g,

47,1 mmol) sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofuránu a k vzniknutému roztoku sa pridá 9,23 g (51,8 mmol) tiokarbonyldiimidazolu. Zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa zistí (pomocou TLC pri použití zmesi etylacetátu, etanolu a hexánu v pomere 10 : 1 : 10), že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa odparí do sucha a pevný zvyšok sa prečistí chromatografiou na 250 g silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa pevná látka, ktorá po triturácii s hexánom poskytne 17,8 g (výťažok 73 %) zlúčeniny vzorca (XXVIIa) vo forme bielej pevnej látky.

Syntéza zlúčeniny vzorca (XXVIIb)

Zlúčenina vzorca (XXVIIa) (3,108 g, 6 mmol) sa rozpustí v 15 ml acetonitrilu a k vzniknutému roztoku sa injekčnou striekačkou pridá metyljodid (1,5 ml, 24 mmol) a výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v 30 ml dimetylformamidu. Vzniknutý roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli s teplotou 0 °C a pomaly sa k nemu pridá nátriumhydrid (60 % disperzia v oleji, 720 mg, 18 mmol) (pozor, uvoľňuje sa plyn). Obsah reakčnej nádoby sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa ochladí v ľadovom kúpeli s teplotou 0 °C a injekčnou striekačkou sa k nemu pridá benzylbromid (2,052 g, 12 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa chromatografiou na tenkej vrstve (zmes etylacetátu a hexánu v pomere 2 : 3 ako elučné činidlo, R_f = 0,25) zistí, že reakcia dobehla do konca. Reakčná zmes sa spracuje tak, že sa zriedi vodou (300 ml) a extrahuje dietyléteroni (3x 50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na 200 g silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 2 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 2,923 g (výťažok 78,2 %) zlúčeniny vzorca (XXVIIb) vo forme bezfarbého oleja.

Syntéza zlúčeniny vzorca (XXVIIc) a (XXVIId)

Zlúčenina (XXVIIb) (2,900 g, 4,65 mmol) sa rozpustí v 25 ml pyridínu a k vzniknutému roztoku sa pridá 742 mg (4,65 mmol) hydrochloridu benzylhydroxylamínu. Obsah banky sa varí pod spätným chladičom v olejovom kúpeli s teplotou 125 °C 18 hodín (pozor: ako vedľajší produkt vzniká metylmerkaptán a odvetrávanie reakčnej zmesi by malo byť uskutočnené cez premývačku s Cloroxom). Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve (TLC), že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa zriedi 150 ml

SK 280882 Β6 dichlórmetánu a organická vrstva sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2x 300 ml) a potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Potom sa organická vrstva oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečisti na silikagéli (130 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 3. Získa sa 584 mg (výťažok 18,0 %) zlúčeniny vzorca (XXVIIc) vo forme bezfarbého oleja. Elúciou pomocou zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 2 sa získa 2,113 g tiomočoviny vzorca (XXVIId) ako vedľajšieho produktu.

Syntéza oxímu vzorca (XXVIIe)

Zlúčenina vzorca (XXVIIc) (584 mg, 0,84 mmol) sa rozpustí v 5 ml dimetylformamidu a k vzniknutému roztoku ochladenému v ľadovom kúpeli s teplotou 0 °C sa pridá nátriumhydrid (60 % disperzia v oleji, 80 mg, 2 mmol) (pozor, uvoľňuje sa plyn). Obsah reakčnej nádoby sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa ochladí v ľadovom kúpeli s teplotou 0 °C a injekčnou striekačkou sa k nemu pridá benzylbromid (0,24 ml, 2 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa chromatografiou na tenkej vrstve (zmes etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 3 ako elučné činidlo, R_f = 0,26) zistí, že reakcia dobehla do konca. Reakčná zmes sa spracuje tak, že sa zriedi vodou (50 ml) a extrahuje dietyléterom (2x 25 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na 33 g silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 491 mg (výťažok 74,2 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja.

Príklad 18A

Zlúčenina vzorca (XXVIId) (450 mg, 0,57 mmol) sa umiestni do 25 ml banky s guľatým dnom a ochladí v ľadovom kúpeli s teplotou 0 °C. K obsahu banky sa pridá 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne (5 ml, 20 mmol) a zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa chromatografiou na tenkej vrstve (zmes etylacetátu a hexánu v pomere 2 : 3 ako elučné činidlo, Rf = 0,29) zistí, že reakcia dobehla do konca. Reakčná zmes sa spracuje tak, že sa rozloží nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje dichlórmetánom (2x 50 ml). Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na 33 g silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 2 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 246 mg (výťažok 70,5 %) zlúčeniny z príkladu 18A vo forme voskovitej pevnej látky.

Príklad 17A

Zlúčenina z príkladu 18A (160 mg, 0,26 mmol) sa rozpustí v 5 ml etanolu. K vzniknutému roztoku sa pridá 50 mg 10 % hydroxidu paládia na uhlíku a vzniknutá suspenzia sa 18 hodín mieša pod atmosférou vodíka za tlaku 0,1 MPa. Potom sa chromatografiou na tenkej vrstve (zmes etylacetátu, etanolu a hexánu v pomere 10 : 1 : 10 ako elučné činidlo, R_f = 0,3) zistí, že reakcia dobehla do konca. Suspenzia sa prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na 33 g silikagélu pri použití zmesi etylacetátu, etanolu a hexánu v pomere 10:1:10 ako elučného činidla. Získa sa 97 mg (výťažok 69,5 %) zlúčeniny z príkladu 17A vo forme bielej pevnej látky.

Príklad 19A

Zlúčenina vzorca (XXVIId) (500 mg, 0,82 mmol) sa umiestni do 25 ml banky s guľatým dnom a ochladí v ľadovom kúpeli s teplotou 0 °C. K obsahu banky sa pridá 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne (7,5 ml, 30 mmol) a zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa chromatografiou na tenkej vrstve (zmes etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 2 ako elučné činidlo, R_f = 0,29) zistí, že reakcia dobehla do konca. Reakčná zmes sa spracuje tak, že sa rozloží nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje dichlórmetánom (2x 50 ml). Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na 33 g silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 181 mg (výťažok 51,1 %) zlúčeniny z príkladu 19A vo forme bielej pevnej látky.

Tabuľka 2f ,OH

Pr.č. b

17A CH₂C_SH₅

HPLC X£,_oKi + +

1.1.	MS
•c	M+H
120,1	522,275

Tabuľka 2g ,OCHjPh N

Pr.č. B

18A CH2C6H5

HPLC Ki

1.1. MS ’C M+M

59,5 612,322

Tabuľka 2h

Štruktúra zlúčenín z nasledujúcich príkladov je uvedená v tabuľke 2i.

Acetylácia diolu: Zlúčenina vzorca (XXVIIIa)

Zlúčenina z príkladu IX (3,517 g, 7,58 mmol) sa rozpustí v 25 ml pyridínu a k vzniknutému roztoku, ktorý sa ochladí v ľadovom kúpeli s teplotou 0 °C, sa pridá 350 mg 4-dimetylaminopyridínu a 7,16 ml (75,85 mmol) acetánhydridu. Obsah banky sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa chromatografiou na tenkej vrstve (zmes etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 4 ako elučné činidlo, Rf - 0,3) zistí, že reakcia dobehla do konca. Reakčná zmes sa spracuje tak, že sa zriedi 250 ml dichlórmetánu a organická vrstva sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2x 300 ml) a potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na 200 g silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 5 ako eluč ného činidla. Získa sa 2,632 g (výťažok 67,0 %) zlúčeniny vzorca (XXVIIIa) vo forme bielej pevnej látky.

Nitrácia benzylskupiny: Zlúčenina vzorca (XXVIIIb) a (XXVIIIc)

Zlúčenina vzorca (XXVIIIa) (518 mg, 1 mmol) sa rozpustí v 4 ml acetonitrilu a k vzniknutému roztoku, ktorý sa ochladí v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu na -40 “C, sa pridá 4,4 ml (2,2 mmol) 0,5M nitróniumtetrafluórborátu v sulfoláne. Obsah banky sa na 18 hodín uloží do mrazničky, kde sa udržiava teplota na -40 °C. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve, že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml éteru a premyje vodou (2 x 50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na 75 g silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 3 ako elučného činidla, na získanie zlúčeniny vzorca (XXVIIIb) a zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 2 na získanie zlúčeniny vzorca (XVIIIc). Získa sa 106 mg (výťažok 17,4 %) zlúčeniny vzorca (XXVIIIb) vo forme bielej pevnej látky a 159 mg (výťažok 26,2 %) zlúčeniny vzorca (XXVIIIc) vo forme bielej pevnej látky.

Príklad 20A

Zlúčenina vzorca (XXVIIIb) (106 mg, 0,174 mmol) sa rozpustí v 5 ml metanolu a k vzniknutému roztoku sa injekčnou striekačkou pridá 0,5 ml 0,5M roztoku metoxidu sodného v metanole. Obsah reakčnej banky sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve, že reakcia je ukončená. Zmes sa rozloží prídavkom 500 mg kyslej živice AG50W-X8 a vzniknutá suspenzia sa 5 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na 33 g silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 43 mg (výťažok 47,1 %) zlúčeniny z príkladu 20A vo forme bielej pevnej látky.

Príklad 20B

Zlúčenina vzorca (XXVIIIc) (159 mg, 0,261 mmol) sa rozpustí v 5 ml metanolu a k vzniknutému roztoku sa injekčnou striekačkou pridá 0,5 ml 0,5M roztoku metoxidu sodného v metanole. Obsah reakčnej banky sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Po 15 minútach sa začne vytvárať biela zrazenina. Po tomto čase ukazuje chromatografia na tenkej vrstve, že reakcia je ukončenú. Zmes sa rozloží prídavkom 500 mg kyslej živice AG50W-X8 a vzniknutá suspenzia sa 5 minút mieša pri teplote miestnosti. K zmesi sa pridá 10 ml dichlórmetánu, aby sa pevná látka rozpustila. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Ako zvyšok sa získa 111 mg (výťažok 81,1 %) zlúčeniny z príkladu 20B vo forme bielej pevnej látky.

Príklad 20E

Zlúčenina z príkladu 20A (100 mg, 0,191 mmol) sa rozpustí v 5 ml etanolu. K vzniknutému roztoku sa pridá 50 mg 5 % paládia na uhlíku a vzniknutá suspenzia sa 18 hodín mieša pod atmosférou vodíka za tlaku 0,1 MPa. Potom sa chromatografiou na tenkej vrstve zistí, že reakcia dobehla do konca. Suspenzia sa prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí do sucha. Zo zvyšku sa získa 47 mg (výťažok 53,0 %) zlúčeniny z príkladu 20E vo forme bielej pevnej látky.

Príklad 20F

Zlúčenina z príkladu 20B (100 mg, 0,191 mmol) sa suspenduje v 5 ml etanolu. K vzniknutej zmesi sa pridá 50 mg 5 % paládia na uhlíku a vzniknutá suspenzia sa 18 hodín mieša pod atmosférou vodíka za tlaku 0,1 MPa. Východisková látka prejde v priebehu pokračujúcej reakcie do roztoku. Potom sa chromatografiou na tenkej vrstve zistí, že reakcia dobehla do konca. Suspenzia sa prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí do sucha. Zo zvyšku sa získa 49 mg (výťažok 55,2 %) zlúčeniny z príkladu 20F vo forme bielej pevnej látky.

Príklad 20G

A. Syntéza 4-fluórbenzylcyklickej močoviny vzorca (XXXI)

Syntéza 4-fluórbenzylcyklickej močoviny je znázornená v schéme 7. Metylester N-acetyl-D-4-fluórfenylalanínu (23,9 g, 0,1 mol), získaný spôsobom opísaným v M. J. Burk, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 8518, sa rozpustí v 40 ml kyseliny octovej a k vzniknutému roztoku sa pridá 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, 40 ml vody a výsledná zmes sa 5 hodín varí pod spätným chladičom. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a potom zalkalizuje (pH = 10) 50 % roztokom hydroxidu sodného pri chladení v ľadovom kúpeli. K zmesi sa v 4 dávkach pridá benzylchlórformiát (25 ml, 29 g, 0,17 mol) a hydroxid sodný a roztok sa naďalej udržiava alkalickým pridávaním hydroxidu sodného. Potom sa zmes 30 minút mieša pri teplote miestnosti a alkalický roztok sa extrahuje éterom (2x 500 ml). Vzniknutý roztok sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a utvorená zrazenina sa extrahuje do metylénchloridu. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a roztok sa prefiltruje a skoncentruje. Získa sa 20 g N-Cbz-D-4-fluórťenylalanínu vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

Roztok hydrochloridu Ν,Ο-dimetylhydroxylamínu (8,0 g, 0,082 mol) v dimetylformamide sa pripraví za mierneho zohrievania. Tento roztok sa nechá mierne ochladiť a potom sa k nemu pridá N-metylmorfolín (8,2 g, 0,082 mol) a zriedi sa tetrahydrofuránom, aby sa uľahčilo premenenie výslednej hustej suspenzie.

K roztoku N-Cbz-D-4-íluóríenylalanínu (20 g, 0,063 mol) v tetrahydrofuráne sa pridá N-metylmorfolín (9,0 g, 0,09 mol) a zmes sa ochladí na 0 °C v ľadovom kúpeli. K miešanému chladnému roztoku sa v malých dávkach v priebehu 10 minút pridá izobutylchlórformiát (8,6 g, 0,063 mol). Potom sa k zmesi pridá roztok Ν,Ο-dimetylhydroxylamínu v dimetylformamide, pripravený uvedeným spôsobom, a reakčná zmes sa 20 minút mieša. Väčšina rozpúšťadla sa odparí v rotačnom odparovači a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa postupne premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, IN hydroxidom sodným, vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Potom sa vzniknutý roztok prefiltruje a skoncentruje a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití 50 % etylacetátu v hexáne. Získa sa 16 g amidu.

Spôsobom opísaným v J-A. Fehrentz a B. Castro, Synthesis, 1983, 676, sa 11 g (0,031 mol) N,O-dimetylhydroxylamidu N-Cbz-D-4-fluórfenylalanínu premení na 9,0 g N-Cbz-D-4-fluórfenylalanínalu, ktorý sa získa vo forme hustého oleja. V tomto stave sa tento produkt bez čistenia použije na nasledujúcu reakciu.

N-Cbz-D-4-fluórfenylalanínal (9,0 g, 0,031 mol) sa postupom 1 premení na (2R,3S,4S,5R)-2,5-bis(N-Cbz-amino)-3,4-dihydroxy-l,6-di(4-fluórfenyl)hexán (4 g), ktorý sa získa vo forme bielej pevnej látky. MS: (Cl, NH₃) (M + H)⁺ = = 605.

(2R,3S,4S,5R)-2,5-bis(N-Cbz-amino)-3,4-dihydroxy-l,6-di(4-fluórfenyl)hexán (4,0 g, 0,0066 mol) sa premení spôsobom opísaným v postupe 4 na 1,3 g 4-fluórbenzylcyklickej močoviny vzorca (XXXI), ktorá sa získa vo forme bielej pevnej látky. MS: (Cl, NH₃) (M + H)⁺ = 539,3.

B. 4-fluórbenzylcyklická močovina vzorca (XXXI) (270 mg, 0,5 mmol) sa alkyluje 3-benzoxybenzylchloridom (350 mg, 1,5 mmol) spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe 5. Výsledný medziprodukt sa rozpustí v tetrahydrofuráne a 12 hodín hydrogenizuje v prítomnosti 200 mg 10 % paládia na uhlíku za tlaku 378 kPa, aby sa odstránili benzylové chrániace skupiny. Potom sa odstráni skupina MEM spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe 5 a po chromatografii (HPLC, silikagél, elučné činidlo: 10 % metanol v chloroforme) sa získa 140 mg zlúčeniny z príkladu 20G vo forme bielej peny. MS: (Cl, NH₃) (M + H)⁺ = 575,2 (100%).

o vzorca (XXXIIa), ktorý sa v ďalšom stupni použije bez čistenia.

B. Acetátazeridín vzorca (XXXIIa) (100 mg, 0,29 mmol) sa rozpustí v metanole (2 ml) a k roztoku sa pridá IN hydroxid sodný (0,5 ml), potom sa vzniknutá zmes 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi vodou (20 ml) a extrahuje do dichlórmetánu. Extrakt sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa 30 mg zlúčeniny z príkladu 21A vo forme bielej pevnej látky. MS: (Cl, NH₃) (M + H)⁺ = 309,0.

Príklad 21B a 21C

Acetátaziridín vzorca (XXXIIa) (200 mg, 0,57 mmol) sa alkyluje benzylbromidom (120 mg, 0,69 mmol) spôsobom opísaným v postupe 5, pričom sa získa zmes produktov. Táto zmes sa chromatografúje (HPLC, silikagél, elučné činidlo: 50 % etylacetát v hcxáne), pričom sa získa najprv 50 mg zlúčeniny z príkladu 21B vo forme bielej pevnej látky; MS: (Cl, NH₃) (M + H)⁺ = 309,0 a potom 30 mg zlúčeniny z príkladu 21C vo forme bezfarbého oleja; MS: (Cl, NH₃) (M + H)⁺= 489,2.

Tabuľka 2j

Príklad	B²²» B²³ B⁴	B⁷	HPLC		1.1.	MS
Číslo			Ki		( C)	H±H
2CA	cyklopropyl- 4-aitro-	2-nitro-	++♦·	4	209₄B	525,234
	metyí benzyl	benzyl
20B	cyklopropyl- 4-nitze-	4-nitrb-	+++	444	227,5	525,234
	benzyl	benzyl
20C	n-butyl 4-nitro-	2-nitw	***	44*	165,0	529,266
	benzyl	benzyl
2 OD	n-butyl 4-nitco-	4-niczo-			245.0	529.266
	benzyl	benzyl			(za rozkladu)
20E	cyklopropyl- 4-amíno-	2-amino-	+++	444		465,286
	Mtyl benzyl	benzyl
20Γ	cyklopropyl- 4-iaino-	4-amino·	4*	+ 4+		465,286
	nwtýL benzyl	benzyl
20G	3-hydroxy 4-fluír—	4-Clu/i	+♦+			575 ,2
	banzyl benzyl	benzyl
20H	cyklopropyl- 4-fludr·	4-íluír-	444			471.2
	met/I benzyl	benzyl
201	4-hydxoxy 4-fluor-	4-fluíz-	444			603,2
	ntt ylbenzyl benzyl	benzyl				608
20J	4-aeetyl benzyl	benzyl	**
	benzyl					(M+NH4)
20K	á-flua'r- benzyl mc ylbenzyl	benzyl	444	4*4		571

Štruktúra zlúčenín z nasledujúcich príkladov je opísaná v tabuľke 2j.

Príklad 21A

A. Syntéza aziridínmočoviny vzorca (XXXIIa)

Roztok zlúčeniny z príkladu 1A (5,3 g, 0,016 mol) v pyridíne sa zmieša s acetánhydridom (3,3 g, 0,033 mol) a zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa k tejto zmesi pridá 10 ml metanolu a zmes sa odparí do sucha. Zvyšok sa extrahuje do metylénchloridu a extrakt sa postupne premyje vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a skoncentruje a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití 5 % metanolu v chloroforme ako elučného činidla. Získa sa 2,0 g zodpovedajúceho monoacctátu vo forme bielej pevnej látky. Získaná pevná látka sa rozpusti v metylénchloride a roztok sa ochladí pod atmosférou dusíka v ľadovom kúpeli. K roztoku sa pridá pomocou injekčnej striekačky DAST (0,875 g, 0,005 mol) a vzniknutý roztok sa 10 minút mieša. Zmes sa rozloží nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného. Vzniknutý roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa 1,9 g acetátaziridínu

Pr.fi.	B²²	B	Ki	i£so	MS M±Ji
21A	H	H	4	4 +	309,0
21B	cr	AC	*	44	441,0
21C	cr	cr	+ +		489,2
21D	cc	H	4	44	399,1

Štruktúra zlúčenín z nasledujúcich príkladov je opísaná v tabuľke 2k.

Príprava cyklickej močoviny vzorca (XXIIIa):

HO O—K.

Ύ o

A. Príprava 4-amino-2-(terc.butoxykarbonylamino)l,5-difenyl-3-(2-metoxyetoxymetyl)pentánu

Zmes 595 mg (1,50 mmol) 4-azido-2-(terc.butoxykarbonylamino)-l,5-difenyl-3-hydroxypentánu (EP 0 402 646 Al), 10 ml dioxánu, 0,2 ml (1,75 mmol) MEM-chloridu a 0,32 ml (1,83 mmol) diizopropyletylamínu sa 16 hodín zohrieva na 80 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 85 : 15 ako elučného činidla. Získa sa 0,64 g (88 %) oleja. MS: (M + H)⁺ = 485,2. Táto látka sa redukuje na titulnú zlúčeninu pomocou vodíka pri použití 100 mg 10 % paládia na uhlíku v 60 ml etylacetátu a 0,6 ml kyseliny octovej. Výťažok je 49 %.

B. Príprava 2,4-diamino-l,5-difenyl-3-hydroxypentánu

Produkt z odseku A (218 mg) sa rozpustí v 2 ml ľadovej chladnej zmesi trifluóroctovej kyseliny a dichlórmetánu v pomere 1 : 1. Po 1 hodine sa roztok naleje do zmesi roztoku hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátu. Etylacetátový extrakt poskytne 163 mg požadovanej diaminozlúčeniny.

C. Cyklizácia diamínu

Produkt získaný podľa odseku B (146 mg), 75 mg karbonyldiimidazolu a 0,15 ml diizopropyletylamínu sa rozpustí v 2,5 ml bezvodého tetrahydrofuránu a zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 90 : 10 ako elučného činidla Získa sa 108 mg (69 %) cyklickej močoviny. MS: (M + H)⁺ = 385,1.

D. N-Alkylácia cyklickej močoviny vzorca (XXXIIIa)

Produkt získaný podľa odseku C (93 mg) sa rozpustí v

2,5 ml bezvodého dimetylformamidu a k vzniknutému roztoku sa pridá 100 mg 60 % disperzia nátriumhydridu v minerálnom oleji. Zmes sa 1 hodinu mieša, pridá sa k nej m-benzyloxybenzylchlorid (350 mg) a potom sa zmes mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa voda a etylacetát a etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 60 : 40 ako elučného činidla. Získa sa 105 mg (54 %) požadovaného bis-alkylovaného produktu. MS: (M + H)⁺ = 777,5.

Príklad 22A

Odstránenie chrániacich skupín

Produkt získaný podľa odseku D (103 mg) sa rozpustí v priebehu 16 hodín v 4N kyseline chlorovodíkovej v dioxáne. Roztok sa odparí a zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 60 : 40 ako elučného činidla. MS: (M + H)⁺ = 689,4. Prečistená látka sa hydrogenizuje 16 hodín v prítomnosti 3 ml etanolu, 0,2 ml kyseliny octovej a 35 mg 10 % paládia na uhlíku. Získa sa zlúčenina z príkladu 22A. MS: (M + H)⁺ = 509,25 (vypočítané 509,24).

Tabuľka 2k o

	OH	MS
Pr.č.	R²²	R²³	Ki	JX90	tl±R
22A	m-(HO)C«H4CH₂-	m-(HO)C6H4CH2-	++		509,25

Výsledky skúšania niektorých ďalších zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke 3.

Hodnota „Ki (nM)“ sa vzťahuje na skúšku inhibície HIV proteázy charakterizovanej skôr v tomto opise. Úplný opis tejto skúšky je uvedený vo WO93/07128, str. 116 až 122. Hodnoty uvedené v tabuľke majú tento význam: +++ = < 10 nM; ++ = 10 nM až 1 μΜ; + = > 1 μΜ.

Hodnota „RNA (pg/ml)“ sa vzťahuje na skúšku inhibície replikácie HIV pri použití bunkového stanovenia „HIV RNA Assay“. Úplný opis tohto stanovenia je uvedený vo WO94/19329 na str. 192 až 198. Hodnoty 1C_9O namerané pri tomto stanovení sú uvedené v stĺpci tabuľky so záhlavím „RNA“, pričom hodnoty uvedené v tabuľke majú tento význam: +++ = < 10 pg/ml; ++ - 10 až 100 pg/ml; + = > 100 pg/ml.

Tabuľke 3 zlúčenina všeobecného vzorca (!)
č.	Štruktúra	Ki (nM)	RNA (uq/ml)
1		+++	+++
2		+++	+++
3	M 6 9	+++	++
4	¥	+ + +	++
5		+++	+++
6			+++
7		+++	+++
8		+++	+++
9		_t++	+++
10		+++	+++
11		+++	+++
12	X-; • Ό	+++	+++
13		+++	+++
14		+++	+++
15		+++
16		+++	+++
17			+++

δ. 18	Štruktúra	KI (nM) +++	RNA (μα/ml) +++
19		+++	+++
20		++<·	+++
21	Q oAVq • -0	++	+++
22	-0	+++	+++
23	o	+++	+++
24		++	++
25	% ď“ 0 0	++	++
26	X» o o	++	+++
27	ΟλΑ-Ο ΟΛΛΌ	++	++
28	CMfO“ Cr4O0	+¼	++
29	>rs M N\ Chlnl Ολ°</ 0 0	+	++
30	X'	++	++
31	QwyP“ 0 0	++	++
32	A	+ +	++
33	.zN cOtai ΌΓ οΛ-λ-ο	+++	+++

č. 34	Štruktúra Ή £ϊ°“ WO CQVO	KÍ (nM) +++	RNA (uq/ml) +++
35	o-b^o	+++	+++
36	S> ô“‘ O~yL—O COCO	+++	+++
37	ώ_. φ““ <>yy~Q coA	+++	+++
38	σ'&'ο	+++	+++
39	Q ζ CNtf ’Ο'Λ.Ό- οΑΛ-ό	++
40		+++	+4· +
41	‘Oj⁵’ σΌο	+ +	+++
42	erw Q° °O	+ +	+ +
43	H 1 «-	+++
44	9 O CNM	+++	+++
45	<?	+++	4++
46	ÔÚ-CO	+++	+++
47	0tO0	+++	4++
48	OOD ~ H N H H	+ +	+ + +
49	ŕ> O”“ Kyj·· trúno	+++	+++

č.	Štruktúra	Kl (nM)	RNA (ua/m!)
50	n OÝfQ COtO	444	444
51	/x^OChW crrnj	44+	444
52	V\ .O^OChtal	44+	444
53	%^A^ o44o	444	444
54		4+	444
55	/—N N—\ Chrt σ#υ	+++	444
56	Q^gy>-	+++	444
57	Q^g»-·	+++	444
58	Ó?	44	444
59	& “	4+4	444
60		+++	444
61	€KVO°“	+++	444
62		+++	444
63		++	444
64		4 +	444
65		444	444

δ.	Štruktúra	Kl (nM)	RNA ίπα/ml) I
66	Ý	+++	444
67		+++	+++
66		44	+++
69	(ý	+++	+++
70		444	+++
71	€ ‘ «ÄCO-	444	444
72	r? ~	44	+++
73		++
74		+++	+++
75		+++	+++
76		+++	444
77		+++	+++
78	N=^ CHrri (Μ-ώ: g4o	+++	+++
79	K=>, Chrt o4w	+++	+++
80	θρό^	++	+++

SK 280882 Β6

Č.	štruktúra	Ki (nM)	RNA (pq/ml)
81	<Wrď” O Ό	+++	+++
82	9 ota W	+++	+++
83		+++	44 +
84	Cďro7 ^{0 0}	+++	4 + 4
85	X Qwd coVcá Ó° Ό	+++	+ 4+
86	0° °o	+++	+ + +
87		+++	444
88	£CXÄ?0^ cP^ó	+++	444
89	C> o “ /xbw Q· Ό	+++	444
90	<	++	444
91	<	++	444
92	n>ť €.	++	444
93	·	++	+ 44
94	KiäT ΟΑλ-Ο o o	44	+ + +
95	VyX οΛλ-ο	+	44
96	q P~ &&	+ +	44 +

Č.	Štruktúra \| KÍ (nM) I HNA (uo/ml)
97	<P^b	44	+ +
98	V	4	+ + +
99	0 Cital br°'b	4 +	+ +
100	⁰ — \ >·«. °	4	+4 +
101	σ-Λ^³“ arí'O	444	+44
102		+ +	+44
103		+	+ 4 +
104	οό	444	+44
105		444	+ 44
106		+ 4	+ 44
107	w ο-Λλο	4
108	β fl r „ i <*·	4
109	w “ cn-bo	444	+4+
110	z—C Ml (M	44+	++ +
111	y	4+4	+44
112	x	44 +	+44

SK 280882 Β6

1 i.	Štruktúra	Kf (n M)	RNA (pq/ml)
113		++
114		++	+++
115	—/ oHrbo	+	+++
116	W	+	+++
117	q “	+	+++
118	’ Ό	++	+++
119		+++	+++
120		+4-	+++
121		++	+++
122		4 + 4	+++
123		++	+++
124			+++
125		+ 4- +	+ + 4-
126	Oyx QW W	++	+ + +
127	Q-<. -y» QbVó ’ Ό	+ +	+ + +
128		+ +	+ + +

C.	Štruktúra \|	ΚΙ (nM) 1	NA (uq/m!) I
129	h “ W	++	+++
130	0 CNt«l cAô	+++	+++
131		+++	+++
132	w	++	+++
133		+++	+++
134		+ 4·	+++
135		+ + +	+++
136		++ +	+ + 4-
137	9^0	+ + +	+++

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Cyklické močoviny a ich analógy všeobecného vzorca (I) kde R⁴ a R⁷ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; bicykloalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; arylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹²;

karbocyklický zvyšok so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až tromi zvyškami R¹²; a heterocyklický kruhový systém nezávisle zvolený zo súboru za

SK 280882 Β6 hŕňajúceho indolyl, fúryl, pyridyl, tienyl, pyrolyl, benzo[bjtienyl, pyrazolyl, tiazolyl, benzofuryl, tetrahydroizochinolyl, benzotriazolyl, benzimidazolyl a imidazolyl, pričom tento heterocyklický kruhový systém je prípadne substituovaný až dvoma zvyškami R¹²;

R⁷ a R^7A môžu byť alternatívne spojené za vzniku päťčlenného až sedemčlenného karbocyklického kruhu, prípadne substituovaného až 2 zvyškami R¹²;

n predstavuje číslo 1;

R⁵ a R⁶ môžu byť alternatívne spojené za vzniku epoxidového kruhu;

alkoxyalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R;

benzoylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹²;

fenoxykarbonylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹²; alebo fenylaminokarbonylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹²;

NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹³, =NOR¹⁴, -NR¹⁴C(=O)OR¹⁴, -OC (=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR^I4SO2NR’³R¹⁴, -NR¹⁴SO2R¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylmctylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;

R¹², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetyl skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)raR¹³, skupinu -SO2NR¹³R¹⁴, skupinu -NHSO2R¹⁴, skupinu -OCH2CO₂H, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu; a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

alebo R¹² predstavuje reťazec obsahujúci 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý je pripojený k susedným atómom uhlíka kruhu, za vzniku kondenzovaného päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu, tento päťčlenný alebo šesťčlenný kruh je prípadne substituovaný na alifatických atómoch uhlíka halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo skupinou -NRⁿR¹⁴; alebo, pokiaľ je zvyšok R¹² pripojený k nasýtenému atómu uhlíka, môže predstavovať karbonylskupinu alebo tiokarbonylskupinu;

R¹², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, skupinu -CH2NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, karboxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁵ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

W predstavuje zvyšok všeobecného vzorca -N(R²²)C(=Ž)N(R²³)- a kde Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR²⁴;

alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; cyklo alkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; bicykloalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; arylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³²;

R²⁴ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

pričom zvyšok R²² môže byť alternatívne spojený so zvyškom R⁴ alebo R^4A za vzniku päťčlenného alebo šesťčlenného kondenzovaného heterocyklického alebo karbocyklického kruhu, prípadne substituovaného až 2 zvyškami R¹², pričom uvedený heterocyklický kruh je zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyrolidínový, morfolinový, tiomorfolínový, piperidínový a piperazinový kruh;

R²³ môže byť alternatívne spojený so zvyškom R⁷ alebo R^7A za vzniku päťčlenného alebo šesťčlenného kondenzovaného hctcrocyklickcho alebo karbocyklického kruhu, prípadne substituovaného až 2 zvyškami R¹², pričom uvedený heterocyklický kruh je zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyrolidínový, morfolinový, tiomorfolínový, piperidínový a piperazinový kruh; a

R³¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, kyanoskupinu, -NR^I3R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹³, =N0R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)NR¹³R¹⁴, -NR^I3C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO2NR^I3R¹⁴, -NR¹⁴SO2R¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku; karbocyklický zvyšok s 5 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až 3 zvyškami R³²;

R³², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)mR¹³, skupinu -SO2NR¹³R¹⁴, skupinu

-NHSO₂R¹⁴, skupinu -OCH₂CO₂H, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu a skupinu -C(R^I4)=N(OR¹⁴); a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

a ich farmaceutický vhodné soli.

2. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R⁴ a R⁷ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹, a alkinylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹; R^4A a R^7A predstavuje atóm vodíka;

n predstavuje číslo 1;

R⁵ a R⁶ môžu byť alternatívne spojené za vzniku epoxidového kruhu;

alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R¹¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, kyanoskupinu, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR^I3R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a cykloalkyískupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

arylskupinu pripadne substituovanú až 3 zvyškami R¹²; a päť- až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, ktorý je prípadne substituovaný až 2 zvyškami R¹²;

R¹², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyískupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)raR¹³, skupinu -SO2NR¹³R¹⁴ a skupinu -NHSO₂R¹⁴; a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

R¹², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyískupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, skupinu -CH₂NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a karboxyskupinu;

R¹³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹’ a R¹⁴ môžu byť alternatívne spojené za vzniku skupiny vzorca -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R^I5)CH2CH₂- alebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

W predstavuje zvyšok -N(R²²)C(=Z)N(R²³)-; kde

alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; alkenylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; alkinylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R³¹;

R³¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, kyanoskupinu, -NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, -S(O)mR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyískupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

karbocyklický zvyšok s 5 až 14 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až 3 zvyškami R¹²; arylskupinu prípadne substituovanú až 3 zvyškami R³²; a päť- až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, ktorý je prípadne substituovaný až 2 zvyškami R³²;

R³², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyískupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -NR^I3R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, skupinu -S(O)mR¹³, skupinu -SO2NR¹³R¹⁴, skupinu -NHSO₂R¹⁴ a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

alebo R³² predstavuje reťazec obsahujúci 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý je pripojený k susedným atómom uhlíka kruhu, za vzniku kondenzovaného päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu, tento päťčlenný alebo šesťčlenný kruh je prípadne substituovaný na alifatických atómoch uhlíka halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo skupinou -NR¹³R¹⁴; alebo, pokiaľ je zvyšok R³² pripojený k

SK 280882 Β6 nasýtenému atómu uhlíka, môže predstavovať karbonylskupinu alebo tiokarbonylskupinu;

R³², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmctylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

alebo ich farmaceutický vhodné soli.

3. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (II) kde R⁴ a R⁷ predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹ a alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná až tromi zvyškami R¹¹;

R⁵ predstavuje zvyšok vzorca -OR²⁰;

R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo zvyšok -OR²¹;

R²⁰ a R²¹ predstavuje vždy atóm vodíka;

R¹², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -NR^I3R¹⁴, metyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu alebo päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru:

R¹³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;

R¹³ a R¹⁴ môžu byť alternatívne spojené za vzniku skupiny vzorca -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂- alebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

W predstavuje zvyšok -N(R²²)C(=Z)N(R²³)-; kde

Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca N-CN;

R³¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho ketoskupinu, halogén, -NR¹³R¹⁴. -OR¹³, alkoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

R³², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aralkylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -NR¹³R¹⁴, metyléndioxyskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu a skupinu -C(R'>N(OR¹⁴); a päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;

R³², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu dusíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzylskupinu a metylskupinu;

kde pod označením „aryl“ sa rozumie fenyl alebo naftyl; za predpokladu, že keď R⁴ predstavuje atóm vodíka, R⁷ je odlišný od atómu vodíka; a keď R⁴ predstavuje atóm vodíka, aspoň jeden zo zvyškov R²², R²³, R²⁵, R²⁶, R²⁷ a R²⁸ je odlišný od vodíka; alebo ich farmaceutický vhodné soli.

4. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 3, všeobecného vzorca (II), kde

R^s predstavuje zvyšok vzorca -OR²⁰;

R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo zvyšok -OR²¹;

R²⁰ a R²¹ predstavuje vždy atóm vodíka;

R¹¹ predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho halogén, -OR¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka; arylskupinu prípadne substituovanú až 2 zvyškami R¹²; a heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, triazinylskupinu, furanylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofuranylskupinu, indolylskupinu, chinolinylskupinu a izochinolinylskupinu;

R¹², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzyloxyskupinu, halogén, metylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupinu a hydroxymetylskupinu;

R¹³ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu; R¹⁴ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

R¹³ a R¹⁴ môžu byť alternatívne spojené za vzniku skupiny vzorca -(CH2)4-, -(CII2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂- alebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

W predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho -N(R²²)C(=O)N(R²³)- a-N(R²²)C(=N-CN)N(R²³)-; kde R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík;

alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným zvyškom R³¹ a alkenylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným zvyškom R³¹;

arylskupinu prípadne substituovanú až 2 zvyškami R³²; a heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, triazinylskupinu, furanylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofúranylskupinu, indolylskupinu, chinolinylskupinu a izochinolinylskupinu;

R³², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzyloxyskupinu, halogén, metylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, 2-(l-morfolino)etoxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu a skupinu -C(R¹⁴)-N(OR¹⁴);

alebo ich farmaceutický vhodné soli.

5. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 3 všeobecného vzorca (II), kde R⁴ a R⁷ predstavuje vždy benzylskupinu; R⁵ predstavuje hydroxyskupinu;

R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu; R¹³ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu; R¹⁴ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

W predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho -N(R²²)C(=O)N(R²³)- a-N(R²²)C(=N-CN)N(R²³)-; kde

arylskupinu prípadne substituovanú až 2 zvyškami R³²; a heterocyklický kruhový systém, zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridylskupinu, tienylskupinu, chinolinylskupinu a izochinolinylskupinu;

R³², pokiaľ ide o substituent viazaný k atómu uhlíka, predstavuje zvyšok alebo kombináciu zvyškov zvolených zo súboru zahŕňajúceho skupinu -CONH₂, skupinu -CHO, -CH₂NHOH, -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupinu, hydroxymetylskupinu a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

alebo ich farmaceutický vhodné soli.

6. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 1 všeobecného vzorca kde Z predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca N-CN a

R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, alylskupinu, propylskupinu, cyklopropylmetylskupinu, n-butylskupinu, i-butylskupinu, skupinu CH₂CH-CH(CH₃)₂, pyridylmetylskupinu, metalylskupinu, n-pentylskupinu, i-pentylskupinu, hexylskupinu, benzylskupinu, pyridylmetylskupinu, izoprenylskupinu, propargylskupinu, pikolinylskupinu, metoxyetylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, dimetylbutylskupinu, etoxyetylskupinu, metyloxazolinylmetylskupinu, naftylmetylskupinu, vinyloxyetylskupinu, pentafluórbenzylskupinu, chinolinylmetylskupinu, karboxybenzylskupinu, chlórtienylskupinu, pikolinylskupinu, benzyloxybenzylskupinu, fenylbenzylskupinu, adamantyletylskupinu, cyklopropylmetoxybenzylskupinu, etoxybcnzylskupinu, hydroxybenzylskupinu, hydroxymetylbenzylskupinu, aminobenzylskupinu, formylbenzylskupinu, kyanobenzylskupinu, cinamylskupinu, alyloxybenzylskupinu, fluórbenzylskupinu, cyklobutyl metylskupinu, formaldoxímbenzylskupinu, cyklopentylmetylskupinu, nitrobenzylskupinu, nitrilobenzylskupinu, karboxamidobenzylskupinu, metoxykarbonylbenzylskupinu, tetrazolylbenzylskupinu a dimetylalylskupinu, alebo ich farmaceutický vhodné soli.

7. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Ila) kde R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, alylskupinu, propylskupinu, cyklopropylmetylskupinu, n-butylskupinu, i-butylskupinu, skupinu CH₂CH=CH(CH₃)₂, pyridylmetylskupinu, metalylskupinu, n-pentylskupinu, i-pentylskupinu, hexylskupinu, benzylskupinu, pyridylmetylskupinu, izoprenylskupinu, propargylskupinu, pikolinylskupinu, metoxyetylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, dimetylbutylskupinu, etoxyetylskupinu, metyloxazolinylmetylskupinu, naftylmetylskupinu, vinyloxyetylskupinu, pentafluórbenzylskupinu, chinolinylmetylskupinu, karboxybenzylskupinu, chlórtienylskupinu, pikolinylskupinu, benzyloxybenzylskupinu, fenylbenzylskupinu, adamantyletylskupinu, cyklopropylmetoxybenzylskupinu, etoxybenzylskupinu, hydroxybenzylskupinu, hydroxymetylbenzylskupinu, aminobenzylskupinu, formylbenzylskupinu, kyanobenzylskupinu, cinamylskupinu, alyloxybenzylskupinu, fluórbenzylskupinu, cyklobutylmetylskupinu, formaldoxímbenzylskupinu, cyklopentylmetylskupinu, nitrobenzylskupinu, nitrilobenzylskupinu, karboxamidobenzylskupinu, metoxykarbonylbenzylskupinu, tetrazolylbenzylskupinu a dimetylalylskupinu, amidinobenzylskupinu a benzylskupinu substituovanú zvyškom kyseliny boritej.

8. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (11a) zvolené zo súboru zahŕňajúceho:

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-pyridylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-pyridylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje i-butylskupinu a R²³ predstavuje i-butylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-pyridylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-pyridylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-propargylskupinu a R²³ predstavuje 3-propargylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-pikolinylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3,3-dimetyl-l-butylskupinu a R²³ predstavuje 3,3-dimetyl-1-butylskupinu:

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-etoxyetylskupinu a R²³ predstavuje 2-etoxyetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-metyl-5-oxazolinylmetylskupinu a R²³ predstavuje vodík;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 1-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 1-naftylmctylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje

2.3.4.5.6- pentafluórbenzylskupinu a R²³ predstavuje

2.3.4.5.6- pentafluórbenzyskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-chinolinylmetylskupinu a R²³ predstavuje 2-chinolinylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-fenylbenzylskupinu a R²³ predstavuje fenylbenzylskupinu; zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-adamantyletylskupinu a R²³ predstavuje 2-adamantyletylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-alylskupinu a R²³ predstavuje 2-pikolinylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (11a), kde R²² predstavuje 3-cyklopropylmetoxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-cyklopropylmetoxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (11a), kde R²² predstavuje 3-etoxybenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-etoxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-formylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-formylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje alylskupinu a R²³ predstavuje cyklopropylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-kyanobenzylskupinu a R²⁵ predstavuje 3-kyanobenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje n-propylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu; zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-fluórbenzyískupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje n-butylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-formaldoxímbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-formaldoxímbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-acetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-acetylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 1-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxy benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R²³ predstavuje N-metyl-(3 -amido)benzy lskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(amidino)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(5-tetrazolyl)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny a R²³ predstavuje zvyšok fenylmetyl-3-boritej kyseliny, a ich farmaceutický vhodné soli.

9. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Ila) zvolené zo súboru zahŕňajúceho:

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 4-hydroxyinetylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-formylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-fbrmylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje benzylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje cyklopropylmetylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-kyanobenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-kyanobenzyskupinu;

SK 280882 Β6 zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-alylskupinu a R²³ predstavuje cyklopentylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-pikolinylskupinu a R^2j predstavuje 2-naftylmetylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-naflylmetylskupinu a R²³ predstavuje 4-fluórbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 4-formylbcnzylskupinu a R²³ predstavuje 4-formylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-(N-metylamino)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(N-metylamino)benzylskupinu; zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-acctylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-acetylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-naflylmetylskupinu a R³³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R³² predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R²³ predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(amidino)bcnzylskupinu;

10. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Ila) zvolené zo súboru zahŕňajúceho:

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R³² predstavuje 3-hydroxymetylbenzylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxymetylbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 3-(N-metylamino)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(N-metylaminojbenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje 2-naftylmetylskupinu a R²³ predstavuje 3-hydroxybenzylskupinu;

zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila), kde R²² predstavuje N-metyl(3-amido)benzylskupinu a R²³ predstavuje 3-(amidinojbenzylskupinu;

11. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Ilb) kde R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, cyklopropylmetylskupinu, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-p-OCH₂C₆H₅, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-p-OH, cyklopentylmetylskupinu, alylskupinu, n-butylskupinu, beta-naftylmetylskupinu, benzylskupinu, skupinu vzorca CH₂(C6H₄)-m-OCH₂C₆H5, p-nitrobenzylskupinu, m-nitrobenzylskupinu, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-m-OH, p-aminobenzylskupinu, m-aminobenzylskupinu, p-nitrilobenzylskupinu, m-nitrilobenzylskupinu, dimetylalylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, cyklobutylmetylskupinu, propylskupinu, 3-metyl-l-butylskupinu, karboxamidobenzylskupinu a formaldoxímbenzylskupinu, alebo ich farmaceutický vhodné soli.

13. Cyklická močovina podľa nároku 1, ktorou je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický vhodná soľ.

14. Cyklické močoviny a ich analógy podľa niektorého z nárokov 1 až 13 na použitie ako liečivá pri liečbe vírusových infekcií.

15. Farmaceutický prípravok na liečbu vírusových infekcií, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo cyklickej močoviny alebo jej analógu podľa niektorého z nárokov 1 až 13,

Koniec dokumentu kde R²² a R²³ nezávisle predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, cyklopropylmetylskupinu, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-p-OCH₂C₆H₅, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-p-OH, cyklopentylmetylskupinu, alylskupinu, n-butylskupinu, beta-naftylmetylskupinu, benzylskupinu, skupinu vzorca CH₂(C₆H₄)-m-OCH₂C₆H₅, p-nitrobenzylskupinu, m-nitrobenzylskupinu, skupinu vzorca CH/CeFUJ-m-OH, p-aminobenzylskupinu, m-aminobenzylskupinu, p-nitrilobenzylskupinu, m-nitrilobenzylskupinu, dimetylalylskupinu, cyklohcxylmctylskupinu, cyklobutylmetylskupinu, propylskupinu, 3-metyl-l-butylskupinu, karboxamidobenzylskupinu a formaldoxímbenzylskupinu, alebo ich farmaceutický vhodné soli.

12. Cyklické močoviny a ich analógy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (lb)