ES2560842T3 - Un derivado de 1-fenil-2,5-dibenzimidazol-5-il-pirrolidina antiviral - Google Patents

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Charles W. ; Donner Pamela L Hutchins
Allan C.; Randolph John T. Krueger
Christopher E.; Nelson Lissa T. Motter
Sachel V.; Matulenko Mark A. Patel
Ryan G.; Jinkerson Tammie K. Keddy
Yi; Liu Dachun Gao
John K.; Rockway Todd W. Pratt
Clarence J.; Hutchinson Douglas K. Maring
Charles A.; Wagner Rolf Flentge
Michael D.; Betebenner David A. Tufano
Kathy; Woller Kevin R. Sarris
Sebel H.; Califano Jean C. Wagaw
Wenke; Caspi Daniel D. Li
Mary E.; Carroll William A. Bellizzi
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Abstract

{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-Difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N- (metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2- il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Un derivado de 1-fenil-2,5-dibenzimidazol-5-il-pirrolidinaantiviral
5 Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. de Serie. 13/100.827 presentada el 4 de Mayo de 2011, la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. de Serie. 61/446.800 presentada el 25 de Febrero de 2411, la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. de Serie. 12/964.027 presentada el 9 de Diciembre de 2010, y La Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. de Serie. 12/903.822 presentada el 13 de Octubre de 2010.
10
Campo
La presente invención se refiere a compuestos eficaces en la inhibición de la replicación del virus de la Hepatitis C ("VHC"). La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos y estos
15 compuestos para su uso en el tratamiento de una infección por VHC.
Antecedentes
El VHC virus con ARN perteneciente al género Hepacivirus en la familia Flaviviridae. El virión de VHC con envoltura
20 contiene un genoma de ARN de hebra positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus en un marco de lectura abierto, ininterrumpido, sencillo. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9500 nucleótidos y codifica una única poliproteína grande sencilla de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína central, proteínas de la envoltura E1 y E2, una proteína unida a membrana p7, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.
25 La proteína no estructural NS5A es una fosfoproteína asociada a membrana presente en las formas fosforiladas e hiperfosforiladas basalmente. Es un componente crítico de la replicación del VHC y se cree que ejerce múltiples funciones en varias fases del ciclo de vida viral. Una proteína NS5A completa comprende tres dominios -a saber, Dominio I, Dominio II, y Dominio III. El Dominio I (residuos 1 a 213) contiene a motivo de unión a cinc y una hélice N
30 terminal anfipática que puede promover la asociación a la membrana. El Dominio II (residuos 250 a 342) tiene funciones reguladoras, tales como interacciones con proteína quinasa PKR y PI3K, así como NS5B, y también contiene la región determinante de la sensibilidad a interferón. El Dominio III (residuos 356 a 447) desempeña un papel en el ensamblaje del virión infeccioso, y puede ser modulado mediante fosforilación dentro del dominio. NS5A ha sido identificada como una diana terapéutica prometedora para el tratamiento del VHC.
35
Compendio
La presente invención presenta el compuesto {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-Difluoro-4-[4-(4fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]pirrolidin-2-il}-1H
40 benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-iI}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también presenta composiciones farmacéuticas que comprenden {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-1
45 treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención presenta el compuesto {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-Difluoro-4-[4-(4fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]pirrolidin-2-il}-1H
50 benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un paciente infectado con VHC, mediante la administración de una cantidad eficaz de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a dicho paciente.
55 Otras características, objetos, y ventajas de la presente invención resultan evidentes en la descripción detallada que sigue. Se debe entender, sin embargo, la descripción detallada, si bien indica realizaciones preferidas de la invención, se proporciona únicamente a modo de ilustración, no de limitación. Resultarán evidentes para los expertos en la técnica diversos cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención a partir de la descripción detallada.
60
Descripción detallada
Tellinghuisen et al., NATURE 435:374-379 (2005), describen una estructura cristalina de la proteína NS5A en la que dos monómeros NS5A se empaquetan en forma de dímero a través del contacto próximo a los extremos Nterminales de las moléculas. El documento WO2006093867 postulas el uso de la estructura cristalina de la Proteína NS5A junto con modelado por ordenador para diseñar o seleccionar inhibidores de NS5A.
imagen2
Para mejorar las interacciones con la Proteína NS5A, se han diseñado muchos inhibidores de NS5A para que 5 tengan estructuras diméricas o de tipo dímero. Por ejemplo, el documento WO2006133326 (BMS) describe compuestos con la fórmula:
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El documento WO2008144380 (BMS) representa un compuesto con la fórmula:
imagen4
10 El documento WO2008021927 (BMS) muestra compuestos con la fórmula:
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El documento WO2008021927 (BMS) describe compuestos con la fórmula:
imagen6
y el documento US20100068176 (BMS) muestra compuestos con la fórmula:
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en donde L se selecciona entre arilos (p. ej.,
imagen8
heteroarilos (p. ej.,
20 grupos alifáticos (p. ej.,
imagen9
o una combinación de los mismos (p. ej.,
imagen10
25 También se pueden proporcionar ciertas modificaciones de las fórmulas anteriores. Por ejemplo, el documento WO2010065681 (Presidio) describe la fórmula:
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en donde B es Q o Q-Q, y cada uno de Q se selecciona independientemente entre cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo, con la condición de que solo un Q es un anillo aromático de seis miembros cuando B es Q-Q y con la condición de que si B es Q-Q, cualquier Q que sea policíclico está conectado al resto de la molécula a través de un solo ciclo del policiclo; el documento WO2010096777 (Presidio) describe una fórmula similar:
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en donde B es W-W o W-X"-W, y en donde cada uno de W es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, y X" se selecciona entre -O-, -S(O)k, -N(RN)-y -CR'2-; el documento WO2010091413 (Enanta) y el documento US20100266543 (Enanta) muestran la fórmula: imagen13
en donde A es arilo sustituido, heteroarilo, heterocíclico, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C3-C8 y está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados; y el documento US20100221215 (Enanta) representa la fórmula:
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15 en donde A se selecciona entre arilo, heteroarilo, heterocíclico, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C3-C8, cada uno opcionalmente sustituido, D está ausente o es un grupo alifático opcionalmente sustituido, T está ausente o es un grupo alifático lineal opcionalmente sustituido que contiene de cero a ocho carbonos, E está ausente o se selecciona independientemente entre opcionalmente cualquiera en donde uno o dos de D, E, y T están ausentes.
20 Las Tablas 1-4 comparan las actividades antivirales de diferentes compuestos NS5A. Según se demuestra por medio de estas tablas, diversos compuestos que son cubiertos genéricamente por el documento WO2010065681 (Presidio), el documento WO2010096777 (Presidio), el documento WO2010096462 (Enanta), el documento US20100266543 (Enanta), el documento WO2010096462 (Enanta) y el documento US20100266543 (Enanta) parece que tienen actividades anti-VHC comparables o peores que los correspondientes compuestos descritos en
25 las solicitudes BMS. El documento WO2010065681 (Presidio), el documento WO2010096777 (Presidio), el documento WO2010096462 (Enanta), el documento US20100266543 (Enanta), el documento WO2010096462 (Enanta) y el documento US20100266543 (Enanta) también fracasan para identificar cualquier ventaja de estos
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30 (BMS-790052) emplea un conector de bifenilo entre los radicales imidazol. Véase el documento WO2008021927 (BMS). Los valores de CE50 BMS-790052 frente a diferentes genotipos de VHC fueron mostrados por Nettles et al., "BMS-790052 is a First-in-class Potent Hepatitis C Virus (VHC) NS5A Inhibitor for Patients with Chronic VHC Infection: Results from a Proof-of-concept Study", 59th Annual Meeting of the American Association for the Study de Liver Diseases (Oct 31-Nov 1 2008, San Francisco, CA; www.natap.org/2008/AASLD/AASLD_06,htm).
35 Específicamente, Nettles et al., observaron que los valores de CE50 de BMS-790052 frente a los genotipos de VHC 1a 1b, 3a, 4a y 5a fueron 0,05, 0,009, 0,127, 0,012, y 0,033 nM, respectivamente. Véase también Gao et al., NATURE 465:96-100 (2010). Los compuestos de la Tabla 1 utilizan diferentes conectores entre los radicales imidazol. La Tabla 1 representa los valores de CE50 de estos compuestos cuando se someten a ensayo utilizando los respectivos análisis de replicón en presencia de suero bovino fetal (FBS) al 5% (v/v). En comparación con BMS790052, el cambio del conector de bifenilo por otros conectores puede reducir significativamente las actividades de los compuestos frente a diversos genotipos de VHC.
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Tabla 1. Conector de bifenilo frente a otros conectores
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CE50 (nM) imagen18
imagen19
1a 1b 2a 2b 3a 4a 5a 6a
imagen20
véase Nettles et al., supra imagen21
(BMS-790052)
imagen22
0,12 0,03 16 0,09 1,5 0,03 0,05 0,5
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0,71 0,06 9,0 0,4 2,3 0,04 0,08 0,5
(isómero 1, en el que el radical ciclohexanilo tiene una configuración cis/trans diferente que el isómero 2)
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>10 8,5 >100 >10 >10 4,0 >10 >10
(isómero 2, en el que el radical ciclohexanilo tiene una configuración cis/trans diferente que el isómero 1)
5 La Tabla 2 compara compuestos que contienen benzimidazol no sustituido con aquellos que contienen benzimidazol sustituido con halo. Las actividades anti-virales se evaluaron utilizando replicones de tipo salvaje (p. ej., 1b WT o 1a WT) así como replicones que contienen mutaciones de NS5A específicas (p. ej., 1b L28T, 1b Y93H, 1a L31V, 1a Y93C, 1a M28V, o 1a Q30E) en ausencia de FBS. En comparación con el compuesto de referencia que contiene
10 benzimidazol no sustituido, los compuestos que contienen benzimidazol sustituido exhiben generalmente actividades comparables o peores frente a muchos de estos virus VHC.
Tabla 2. Benzimidazol no sustituido frente a benzimidazol sustituido con halo Sorprendentemente se descubrió que los compuestos con benzimidazol sustituido con halo (p. ej.,
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CE50 (nM) imagen26
1b WT
1b L28T 1b Y93H 1a WT 1a L31V 1a Y93C 1a M28V 1a Q30E
imagen27
0,01 2,7 0,9 0,09 36 40 1,0 40
(compuesto de referencia)
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0,003 1,8 0,5 0,14 109 26 2,4 119
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0,004 4,3 2,4 0,26 5,5 34 1,8 59
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CE50 (nM) imagen32
1b WT
1b L28T 1b Y93H 1a WT 1a L31V 1a Y93C 1a M28V 1a Q30E
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imagen34 imagen35 imagen36 imagen37 imagen38 imagen39 imagen40 imagen41
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0,005 >10 5,7 0,28 33 103 11,6 306
imagen43
0,007 >10 3,6 0,1 80 141 5,8 52
imagen44
pueden tener mejor actividad frente a ciertas variantes de VHC que contienen mutaciones en NS5A (p. ej., 1a L31V). Ensayos similares también mostraron que
en comparación con el compuesto de referencia en Tabla 2, exhiben actividad significativamente mejorada frente a la variante VHC 1a que contiene la mutación M28T de NS5A. Estas mejoras no se han descrito o sugerido en ninguna de las solicitudes de BMS, Presidio o Enanta anteriormente mencionadas. Por lo tanto, la presente descripción presenta compuestos que contiene benzimidazol sustituido con halo (p. ej.
para su uso en el tratamiento de variantes de VHC (p. ej., 1a M28T o 1a L31V) mediante la administración de una cantidad eficaz de tal compuesto a un paciente infectado tal variante de VHC (p. ej., 1a M28T o 1a L31V). También se encontró que cuando el conector de fenilo entre los radicales benzimidazol fue remplazado por una unión pirrolidinilo (p. ej.,
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la química del procedimiento para introducir sustituciones halo en los radicales benzimidazol se vuelve extremadamente difícil. Las solicitudes de BMS, Presidio y Enanta anteriormente mencionadas no proporcionan ninguna descripción autorizada que pudiera permitir sustituciones halo en los radicales benzimidazol en un
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imagen47
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compuesto en el que el conector de fenilo se remplaza por
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El Esquema XXIV y diversos Ejemplos de la presente solicitud (p. ej., Ejemplos 2.16, 3.35-3.41, 3.46-3.53, 4.26-4.31, 4.37-4.40, 4.42-4.46, y 4.51-4.57) proporcionan una descripción autorizada que permite tales sustituciones en 5 compuestos con conectores de pirrolidinilo sustituido.
La Tabla 3 compara compuestos con diferentes conectores entre los radicales benzimidazol. Las actividades antivirales se determinaron utilizando análisis de replicón 1a y 1b. "PH" se refiere a plasma humano. El compuesto que contiene el conector de pirrolidinilo mostró actividades anti-VHC significativamente peores que los que contienen el
10 conector de piridinilo. En comparación con el conector de fenilo
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utilizado en el documento US20100068176 (BMS), se espera que el conector de piridinilo
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o conectores aromáticos de 6 miembros parecidos proporcionen actividades anti-VHC similares o comparables. Tabla 3. Conector heterocíclico no aromático frente a conector heterocíclico aromático
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CE50 (nM, en presencia de FBS al 5%) CE50 (nM, en presencia de FBS al 5% y PH al 40%)
1a
1b 1a 1b
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>250 >250 2500-8000 >4500
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<0,32 <0,32 <3,2 <3,2
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6,8 2,9 83 190
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1,7 1,7 <3,2 6
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82 73 166 548
La Tabla 4 muestra adicionalmente que cuando el conector de fenilo se remplaza por un conector de pirrolidinilo, la actividad del compuesto frente al VHC puede ser significativamente reducida. El compuesto en la Tabla 4 contiene a
20 conector de pirrolidinilo y tiene valores de CE50 de más de 200 nM. En comparación, BMS-790052, que contiene un biconector de fenilo, tiene valores de CE50 de no más de 0,2 nM. véase Nettles et al., supra. Por lo tanto, las Tablas 3 y 4 demuestran claramente que el uso de un conector de pirrolidinilo no sustituido en un inhibidor de NS5A dimérico o de tipo dimérico puede conducir a actividades anti-VHC insuficientes.
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Tabla 4. Conector heterocíclico no aromático frente a conector heterocíclico aromático
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CE50 (nM, en presencia de FBS al 5%) CE50 (nM, en presencia de FBS al 5% y PH al 40%)
1a
1b 1a 1b
imagen60
290 320 1200 2400
imagen61
> 1000 10 > 10000 60
Inesperadamente, se descubrió que cuando el átomo de nitrógeno en el conector de pirrolidinilo está sustituido con carbociclo o heterociclo, las actividades anti-virales del compuesto se pueden mejorar drásticamente. La Tabla 5 muestra las actividades anti-VHC de los compuestos en los que el conector de pirrolidinilo está sustituido con carbociclo o heterociclo sustituidos.
Tabla 5. Conector de pirrolidinilo sustituido
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CE50 (nM, en presencia de PH al 40%) CE50 (nM, en ausencia de PH)
1a
1b 2a 2b 3a 4a
imagen63
0,1 0,3 0,2 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05
(Ejemplo 109 de la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568)
imagen64
0,1 0,3 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05
(Ejemplo 163 de la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568)
imagen65
CE50 (nM, en presencia de PH al 40%) CE50 (nM, en ausencia de PH)
1a
1b 2a 2b 3a 4a
imagen66
0,3 0,8 imagen67 imagen68 imagen69 imagen70
(Ejemplo 236 de la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568)
imagen71
0,2 0,4 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05
(Ejemplo 245 de la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568)
imagen72
0,1 0,2 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05
(Ejemplo 251 de la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568)
imagen73
imagen74
CE50 (nM, en presencia de PH al 40%) CE50 (nM, en ausencia de PH)
1a
1b 2a 2b 3a 4a
imagen75
0,2 0,2 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05
(Ejemplo 256 de la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568)
imagen76
0,6 0,3 0,5 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05
(Ejemplo 257 de la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568)
imagen77
0,4 0,5 0,07 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05
(Ejemplo 258 de la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568)
imagen78
0,1 0,2 ≤ ≤ ≤ ≤
imagen79
imagen80
CE50 (nM, en presencia de PH al 40%) CE50 (nM, en ausencia de PH)
1a
1b 2a 2b 3a 4a
imagen81
imagen82 imagen83 0,05 0,05 0,05 0,05
(Ejemplo 271 de la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568)
imagen84
0,1 0,1 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05
(Ejemplo 302 de la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm.2010/0317568)
imagen85
0,5 0,6 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05
(Ejemplo 3.20 descrito más abajo)
imagen86
0,1 0,2 imagen87 imagen88 imagen89 imagen90
(Ejemplo 4.3 descrito más abajo)
imagen91 imagen92 imagen93 imagen94 imagen95 imagen96
imagen97
imagen98
CE50 (nM, en presencia de PH al 40%) CE50 (nM, en ausencia de PH)
1a
1b 2a 2b 3a 4a
imagen99
1,5 1,5 0,5 0,5 0,5 0,2
(Ejemplo 4.25 descrito más abajo)
imagen100
0,1 0,2 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05
(Ejemplo 5.1 descrito más abajo)
imagen101
0,2 0,1 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05 ≤ 0,05
(Ejemplo 37 de la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568)
Se observa que no se ha mostrado que la actividad anti-VHC de
imagen102
sea mejor que la de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen103
La Tabla 5 también demuestra que una o varias sustituciones con halo adicionales en los sustituyentes carbocíclicos/heterocíclicos en el conector de pirrolidinilo pueden mejorar significativamente las actividades anti-VHC de los compuestos (p. ej., comparar el Ejemplo 4.25 con el Ejemplo 3.20 o el Ejemplo 5.1).
Se describen aquí compuestos que tienen la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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en donde: X es carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF; L1 yL2 se seleccionan cada uno independientemente entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más RL; L3 es un enlace o -LS-K-LS'-, en donde K se selecciona entre un enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)--OS(O)2-, -S(O)2O, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)2-, -S(O)N(RB)-, -S(O)2N(RB)-, -C(O)N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)SO2N(RB')-, o -N(R)S(O)N(RB')-; AyB son cada uno independientemente carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA; D es carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros que está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, donde J es carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o J es -SF5; o D es hidrógeno o RA; Y se selecciona entre -T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -T'-(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -LK-T-RD, o -LK-E; R1 y R2 son cada uno independientemente RC, y R5 es RB; o R1 es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3, R4, R6, y R7 son cada uno independientemente RC; o R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros que están opcionalmente sustituidos con uno o más RA; Z se selecciona entre -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -T'-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -LK-T-RD, o -LK-E; R8 y R9 son cada uno independientemente RC, y R12 es RB; o R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R10, R11, R13, y R14 son cada uno independientemente RC; o R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros que están opcionalmente sustituidos con uno o más RA; T yT' se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre un enlace, -LS-, -LS-M-LS'-, o -LS-M-LS'-M'-LS"-, en donde M y M' se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre un enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)-,-OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-,-N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)2-,-S(O)N(RB)-, -S(O)2N(RB)-, -C(O)N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)SO2N(RB')-, -N(RB)S(O)N(RB')-, carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en donde dichos carbociclo C3-C12 y heterociclo de 3 a 12 miembros están sustituidos cada uno independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más RA; LK se selecciona independientemente en cada aparición entre un enlace, -LS-N(RB)C(O)-LS'-o -LS-C(O)N(RB)-LS'-; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más RL; o carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más
imagen105
5 RA; E se selecciona independientemente en cada aparición entre carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más RA; RD
10 se selecciona cada uno independientemente en cada aparición entre hidrógeno o RA: RA se selecciona independientemente en cada aparición entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE, en donde dos RA adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están anclados y átomos cualesquiera entre los átomos a los que están anclados, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo;
15 RByRB' se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre hidrógeno; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6
20 miembros; en donde cada uno de carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; RC
25 se selecciona independientemente en cada aparición entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en donde cada uno de
30 carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RC está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; RE
35 se selecciona independientemente en cada aparición entre -O-RS, -S-RS, -O(O)RS, -OC(O)RS,-C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS',-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), -N(RS)SO2N(RS'RS"),-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS,-N(RS)C(O)ORS' -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS'), -P(O)(ORS)2, o -C(O)N(RS)C(O)-RS'; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera
40 opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2
45 C6, C(O)ORS, o -N(RSRS'); RF se selecciona independientemente en cada aparición entre alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados entre O, S o N y está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL; o -(RX-RY)Q-(RX-RY'), en donde Q es 0, 1, 2, 3 o 4, y
50 cada uno de RX es independientemente O, S o N(RB), en donde cada uno de RY es independientemente alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6 cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano, y en donde cada uno de RY' es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6 cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional con uno o
55 más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; RL se selecciona independientemente en cada aparición entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'),-S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS') o -N(RS)C(O)RS'; o carbociclo
60 C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; en donde dos RL adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están anclados y átomos cualesquiera entre los átomos a los que están anclados, pueden formar opcionalmente
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carbociclo o heterociclo; LS, LS' y LS" se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada
5 aparición con uno o más RL; y RS, RS' y RS" se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre hidrógeno; alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi,
10 fosfono, tioxo, formilo, ciano, -O-alquilo C1-C6, -O-alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en donde cada uno de carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RS , RS' o RS' está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo
15 C2-C6.
El único compuesto de fórmula (I) que es parte de la presente invención es {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]pirrolidin-2-il}1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato
20 de metilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Por lo tanto, solo las composiciones farmacéuticas que comprenden este compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y este compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un paciente infectado con VHC son parte de esta invención.
25 A y B preferiblemente se seleccionan independientemente entre carbociclo C5-C6 (p. ej., fenilo), heterociclo de 5 a 6
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donde Z1 se selecciona independientemente en cada aparición entre O, S, NH o CH2, Z2 se selecciona
30 independientemente en cada aparición entre N o CH, Z3 se selecciona independientemente en cada aparición entre N o CH, Z4 se selecciona independientemente en cada aparición entre O, S, NH o CH2, y W1, W2, W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre CH o N. A y B y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA.
35
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y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B se selecciona entre carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros.
40 o
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y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; donde Z1, Z2, Z3, Z4, W1, W2, W3, W4, W5, W6 se definen como antes. Preferiblemente, Z3 es N y Z4 es NH. Por ejemplo, A se puede seleccionar entre fenilo (p. ej.,
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y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y B se puede seleccionar entre fenilo (p. ej.,
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piridinilo (p. ej.,
tiazolilo (p. ej.,
10 (p. ej.,
o
(p. ej.,
o
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y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Muy preferiblemente, A y B son ambos fenilo (p. ej., A y B son ambos
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También muy preferiblemente, A es
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o A es
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También preferiblemente, A es
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y A y B están sustituidos con uno o más halógenos, tales como F o Cl. Sorprendentemente, se descubrió que
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cuando A y/o B eran benzimidazol sustituido con halo (p. ej., A es
y B es
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5 los compuestos de Fórmula I (así como los compuestos de Fórmula IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG descritos más abajo, y los compuestos de cada una de las reivindicaciones descritas a ese respecto) mostraron inesperadamente propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas, en comparación con los compuestos con benzimidazol no sustituido. Las mejoras en la farmacocinética se observaron, por ejemplo, como una mayor exposición del nivel en plasma total, medida como el área bajo la curva (AUC) a lo largo de un período de 24 horas después de la dosificación oral en
10 ratones (para los ejemplos véase más abajo). También se descubrió sorprendentemente que esos compuestos con benzimidazol sustituido con halo desplegaban inesperadamente una actividad inhibidora mejorada contra ciertas variantes de genotipo 1a del VHC (p. ej., variantes que contienen mutaciones L31M, Y93H, o Y93N en NS5A). Por lo tanto, aquí se describen tales compuestos para su uso en el tratamiento de una infección por variantes de genotipo 1a del VHC (p. ej., infección por una variante 1a L31M, Y93H, o Y93N) mediante la administración de tal compuesto
15 a un paciente que tiene una variante de genotipo 1a del VHC (p. ej., variante 1a L31M, Y93H, o Y93N).
D preferiblemente se selecciona entre carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D también se puede seleccionar preferiblemente entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes 20 seleccionados entre RL. Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 (p. ej., fenilo), heterociclo de 5 a 6 miembros (p. ej., piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo), o biciclos de 6 a 12 miembros (p. ej., indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo), y está sustituido con uno o más RM, donde RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE. También preferiblemente, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en donde RM se
25 define como antes. Muy preferiblemente, D es
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en donde RM se define como antes, y cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F.
30 D es también preferiblemente piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más RA. Más
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en donde RM se define como antes, y cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F. D es también preferiblemente
35 indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. Muy preferiblemente, D es
y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
40 Preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o
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5 haloalquinilo C2-C6. Más preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
10 También preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en donde LS es un enlace o alquileno C1-C6, y RF es -N(RsRs'), -O-RS, -O(O)RS, -C(O)ORS, -O(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS',-N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRS, o -P(O)(ORS)2, en donde RS y RS' pueden ser, por ejemplo, seleccionados cada uno independientemente en cada aparición entre (1)
15 hidrógeno o (2) alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente en cada aparición con uno o más halógenos, hidroxi, -Salquilo C1-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano;
o RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido
20 independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS, o -N(RSRS'). Más preferiblemente, RM es halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi,
o alquilo C1-C6 (p. ej., metilo, isopropilo, terc-butilo), alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está
25 sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3,-C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2, también preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es un enlace y RE es -N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, o -SRS. Por ejemplo donde LS es un enlace, RE es -N(C1C6alquilo)2 (p. ej., NMe2); -N(alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6)2 (p. ej. -N(CH2CH2OMe)2); N(alquilo C1-C6)(alquilen(C1
30 C6)-O-alquilo C1-C6) (p. ej.-N(CH3)(CH2CH2OMe));-O-alquilo C1-C6 (p. ej., -O-Me, -O-Et, -0-isopropilo, -O-terc-butilo, -O-n-hexilo); -O-haloalquilo C1-C6 (p. ej., -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquilen(C1-C6)-piperidina (p. ej., -O-CH2CH2-1piperidilo); -N(alquilo C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6 (p. ej., N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2),-N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6 (p. ej., -N(CH3)SO2CH3); -SO2alquilo C1-C6 (p. ej., -SO2Me); -SO2haloalquilo C1-C6 (p. ej., -SO2CF3); o -S-haloalquilo C1-C6 (p. ej., SCF3). También preferiblemente RM es -LS-RE
35 donde LS es alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-, -C(CH3)2-, -(CH3)2-CH2-) y RE es -O-RS, -C(O)ORS,-N(RS)C(O)ORS', o -P(O)(ORS)2, por ejemplo RM es -alquilen(C1-C6)-O-RS (p. ej., -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(C1-C6)-C(O)ORS (p. ej., C(CH3)2-C(O)OMe); -alquilen(C1-C6)-N(RS)C(O)ORS' (p. ej., -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); o -alquilen(C1-C6)P(O)(ORS)2 (p. ej., -CH2-P(O)(OEt)2). También más preferiblemente RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con
40 uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6,-C(O)ORS, o N(RSRS'). Por ejemplo RM es cicloalquilo (p. ej., ciclopropilo, 2,2-dicloro-1metilcicloprop-1-ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (p. ej., morfolin-4-ilo, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo,
45 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilaminojpiridin-3-ilo). Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (p. ej., terc-butilo, CF3).
Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está
50 sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde dichos carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros están sustituidos independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano,
55 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente, J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está
60 sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o N(RSRS'). También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej., un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, de tipo puente o espiro que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual J está anclado covalentemente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). Muy preferiblemente, D es
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10 en donde cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6,
15 alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). También preferiblemente, D es
en donde cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a
20 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. También preferiblemente, D es
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25 y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS').
30 Sorprendentemente, se descubrió que cuando D contiene un carbociclo o heterociclo sustituido con halo (p. ej., un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con halo conectado directamente a X), el compuesto de Fórmula I (así como los compuestos de Fórmula IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG descritos más abajo, y los compuestos de cada una de las reivindicaciones descritas a ese respecto) puede exhibir una actividad inhibidora significativamente
35 mejorada contra genotipos de VHC 2a, 2b, 3a o 4a y/o propiedades farmacocinéticas mejoradas. Por lo tanto, aquí se describen tales compuestos para su uso en el tratamiento de infección por genotipo de VHC 2a, 2b, 3a o 4a mediante la administración de tal compuesto a un paciente que tiene el genotipo de VHC 2a, 2b, 3a o 4a. D adecuado para este fin puede ser, por ejemplo.
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40 como se ha descrito anteriormente, en donde al menos un RN es halo tal como flúor. Los ejemplos específicos de D adecuado incluye, pero no están limitados a.
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5 en donde RN, RM y J son los que se han descrito anteriormente.
X preferiblemente es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. X puede ser también carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6
10 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, en donde dos RA adyacentes sobre X, tomados junto con los átomos anulares a los que están anclados, opcionalmente forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. También preferiblemente, X es
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en donde X3 es C(H) o preferiblemente N y está anclado directamente a -L3-D; X4 es alquileno C2-C4, alquenileno C2
15 C4 o alquinileno C2-C4, cada uno de los cuales opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S o N; y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes sobre X, tomados junto con los átomos anulares a los que están anclados, pueden formar opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. Además, X puede ser
20 o
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en donde X3 es C y está conectado directamente a -L3-D, X4 es alquileno C2-C4, alquenileno C2-C4 o alquinileno C2-C4 cada uno de los cuales opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S o N, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes sobre X, tomados junto con los átomos
25 anulares a los que están anclados, opcionalmente forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. Por otra parte, X puede ser
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en donde N está conectado directamente a L3-D, X4 es alquileno C2-C4, alquenileno C2-C4 o alquinileno C2-C4 cada uno de los cuales opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S o N, y X está 30 opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes sobre X, tomados junto con los átomos anulares a los que están anclados, opcionalmente forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros.
Por ejemplo, X puede ser
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en donde X1 se selecciona independientemente en cada aparición entre CH2, O, S o NH, X2 se selecciona
5 independientemente en cada aparición entre CH o N, X3 es N y está conectado directamente a -L3-D, y X3' es C y está conectado directamente a -L3-D; y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes sobre X, tomados junto con los átomos anulares a los que están anclados, opcionalmente forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. Para otro ejemplo, X es imagen137
10
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en donde X1 se selecciona independientemente en cada aparición entre CH2, O, S o NH, X2 se selecciona
15 independientemente en cada aparición entre CH o N, X3 es N y está conectado directamente a -L3-D, y X3' es C y está conectado directamente a -L3-D; y en donde X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes sobre X, tomados junto con los átomos anulares a los que están anclados, opcionalmente forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros.
20 Muy preferiblemente, X es
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en donde X3 es C(H) o N y está conectado directamente a -L3-D, X3' es C y está conectado directamente a -L3-D, y en donde X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes sobre X, tomados junto con los átomos anulares a los que están anclados, opcionalmente forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros.
25 Más preferiblemente, X, es N.
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15 en donde "→" indica el anclaje covalente a -L3-D. Cada uno de X puede ser sustituido opcionalmente con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes sobre X, tomados junto con los átomos anulares a los que están anclados, opcionalmente forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros.
Los ejemplos no limitantes de X preferido incluyen los siguientes anillos de pirrolidina, cada uno de los cuales está
imagen145
Como se ha mostrado, la estereoquímica relativa en las posiciones 2 y 5 del anillo de pirrolidina anterior puede ser cis o trans. Las estereoquímicas de los sustituyentes opcionales RA en las posiciones 3 o 4 de la pirrolidina pueden variar con respecto a cualquier sustituyente en cualquier otra posición sobre el anillo de pirrolidina. Dependiendo de
25 los sustituyentes concretos anclados a la pirrolidina, la estereoquímica en cualquier carbono puede ser (R) o (S).
imagen146
Los ejemplos no limitantes de X preferido también incluyen los siguientes anillos de pirrol, triazol o tiomorfolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF:
imagen147
imagen148
Como se ha mostrado, la estereoquímica relativa en las posiciones 3 y 5 del anillo de tiomorfolina puede ser cis o trans. Dependiendo de los sustituyentes concretos anclados a la tiomorfolina, la estereoquímica en cualquier carbono puede ser (R) o (S).
10 También preferiblemente, X es
imagen149
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Preferiblemente, RF es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados entre O, S o N y está sustituido independientemente de manera opcional con uno 15 o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. También preferiblemente, RF es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 O y está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. También preferiblemente, RF es -(RX-RY)Q-(RX-RY'), en donde Q es 0, 1, 2, 3 o 4; cada uno de RX es independientemente O, S o N(RB); cada uno de RY es independientemente alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o 20 alquinileno C2-C6 cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; y cada uno de RY' es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6 cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. 25 Preferiblemente, cada uno de RX es O. Más preferiblemente, X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, cada uno de RF se selecciona independientemente entre alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2 o 3 O y está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. También preferiblemente, X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, cada uno de RF
30 se selecciona independientemente entre -(O-alquileno C1-C6)Q-(O-C1-C6alquiloo), en donde Q preferiblemente es 0, 1, 2o3.
L1 y L2 son preferiblemente independientemente un enlace o alquileno C1-C6, L3 se selecciona preferiblemente entre un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional 35 con uno o más RL. Más preferiblemente, L1, L2 y L3 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6
(p. ej.,-CH2-o -CH2CH2-), y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Muy preferiblemente, L1, L2 y L3 son un enlace.
Y se selecciona preferiblemente entre -LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD. -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -G
40 C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD,-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(O)-LS-E, o -C(O)N(RB)-LS-E. G es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tales como
imagen150
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (p. ej., uno o más cloro o bromo). E preferiblemente es un biciclo 45 de 7 a 12 miembros (tal como
imagen151
en donde U se selecciona independientemente en cada aparición entre -(CH2)-o -(NH)-; V y Z20 se seleccionan cada uno independientemente entre alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 o alquinileno C2-C4, en los que al menos un átomo de carbono se puede remplazar independientemente por O, S o N), y está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA. Más preferiblemente, R1 es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen152
que están opcionalmente sustituidos con uno o más RA (tales como, pero no limitados a hidroxi, halo (p. ej., flúor), alquilo C1-C6 (p. ej., metilo), o alquenilo C2-C6, (p. ej., alilo)); y R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o
15 biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen153
que están opcionalmente sustituidos con uno o más RA (tales como, pero no limitados a hidroxi, halo (p. ej., flúor), alquilo C1-C6 (p. ej., metilo), o alquenilo C2-C6, (p. ej., alilo)).
20 Y también se puede seleccionar entre -M-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-M'-RD, -M-C(R1R2)N(R5)-LY'-M'-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-M'-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-LY'-M'-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-M'-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-M'-RD, o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD, en donde M preferiblemente es un enlace, -C(O)N(RB)-o -N(RB)C(O)-, M' preferiblemente es un enlace, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RA)C(O)O-, N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)S(O)-o -N(RB)S(O)2-, y LY' preferiblemente es alquileno C1-C6 que está opcionalmente
25
y el RL opcional es un sustituyente tal como, pero no limitado a fenilo, -SMe, o metoxi. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY' puede ser (R) o (S). Más preferiblemente, R, es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o un biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej., imagen154
30 que están opcionalmente sustituidos con uno o más RA (p. ej., uno o más hidroxi); y R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen155
imagen156
imagen157
que están opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
También preferiblemente, Y se selecciona entre -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO
5 C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-O-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-RD, -Ls-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O-LY'-O-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-RD,-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO
10 C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-O-RD,-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-O-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)LY'-RD, o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-RD, en donde LY' preferiblemente es alquileno C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más RL. R1 puede ser RC, y R2 y R5,
15 tomados junto con los átomos a los que están anclados, may forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen158
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R3 y R6 pueden ser cada uno independientemente RC, y R4 y 20 R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, may forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros
o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen159
que están opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
25 Muy preferiblemente, Y se selecciona entre -N(RB")CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE o -C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE, o Y es -G-(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE, en donde LY es alquileno C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más RL, y RB" es cada uno independientemente RB. RB" y R1 son cada uno preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C6, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están
30
que están opcionalmente sustituidos con uno o más RA (tal como, pero no limitado a hidroxi, halo (p. ej., flúor), alquilo C1-C6 (p. ej., metilo), o alquenilo C2-C6, (p. ej., alilo)). Preferiblemente, LY es alquileno C1-C6 sustituido con uno o más RL tal como un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente
35 de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6. Muy preferiblemente, LY es un alquileno C1-C6 tal como, pero no limitado
a.
imagen160
40 o
imagen161
(estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY puede ser (R) o (S)), LY está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL (p. ej., uno o más fenilo o metoxi), G preferiblemente es
imagen162
imagen163
RB" es hidrógeno; -C(R1R2)N(R5)-es
LS es un enlace; y RE es metoxi.
imagen164
imagen165
imagen166
15 en donde T y RD se han definido en la presente memoria. T, por ejemplo, can be -LS-M-LS'-M'-LS"-donde LS es un enlace; M es C(O); LS' es alquileno C1-C6 tal como, pero no limitado a.
imagen167
20
donde LS' está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL; RL es un sustituyente tal como,
pero no limitado a fenilo o metoxi; M' es -NHC(O)-o -NMeC(O)-; y LS" es un enlace. Cualquier estereoquímica en un
25
imagen168
imagen169
T-RD puede incluir también ciertas configuraciones estereoquímicas; de este modo T-RD incluye, pero no está limitado a:
imagen170
Los ejemplos no limitantes de Y preferido también incluyen:
imagen171
10 o
imagen172
Z se selecciona preferiblemente entre -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD,-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD,-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R8R9)N(R12)T-RD,-C(O)N(RB)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -N(RB)C(O)-LS-E, o -C(O)N(RB)-LS-E. G es
20 carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como
imagen173
o y están opcionalmente sustituidos con uno o más RA (p. ej., uno o más cloro o bromo). E es preferiblemente un biciclo de 8 a 12 miembros (tal como
imagen174
imagen175
5 en donde U se selecciona independientemente en cada aparición entre -(CH2)-o -(NH)-; y V y Z20 se seleccionan cada uno independientemente entre alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 o alquinileno C2-C4, en los que al menos un átomo de carbono se remplaza independientemente de manera opcional por O, S o N), y está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA. Más preferiblemente, R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12
10 miembros (p. ej.,
imagen176
imagen177
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero no limitado a hidroxi, halo (p. ej., flúor), alquilo
15 C1-C6 (p. ej., metilo), o alquenilo C2-C6, (p. ej., alilo)); y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen178
20 que están opcionalmente sustituidos con uno o más RA (tal como, pero no limitado a hidroxi, halo (p. ej., flúor), alquilo C1-C6 (p. ej., metilo), o alquenilo C2-C6, (p. ej., alilo)).
Z también se puede seleccionar entre -M-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-M'-RD, -M-C(R8R9)N(R12)LY'-M'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-M'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-LY'-M'-RD, -M-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-M'-RD, -M
25 C(R10R11)C(R13R14)-LY'-M'-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-M'-RD, o -LS-C(R10R11)C(R13R14)-LY'-M'-RD, en donde M preferiblemente es un enlace, -C(O)N(RB)-o -N(RB)C(O)-, M' preferiblemente es un enlace, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)S(O)-o -N(RB)S(O)2-, y LY' preferiblemente es alquileno C1-C6 que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. LY', por ejemplo, es un alquileno C1-C6 tal como, pero no limitado a.
30
y el RL opcional es un sustituyente tal como, pero no limitado a fenilo, -SMe, o metoxi. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY' puede ser (R) o (S). Más preferiblemente, R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con
35 los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen179
imagen180
imagen181
que están opcionalmente sustituidos con uno o más RA (p. ej., uno o más hidroxi); y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen182
que están opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
10 También preferiblemente, Z se selecciona entre -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-O-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)
15 LY'-O-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-RD, -LS-(R8R9)N(R12)-RD,-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-O-RD,-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS
20 C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-O-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-RD, o -LS-C(R10R11)C(R13R14)-RD, en donde LY' preferiblemente es alquileno C1-C6 que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. R8 puede ser RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, may forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen183
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 pueden ser cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, pueden formar un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen184
30 que están opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
Muy preferiblemente, Z se selecciona entre -N(RB")CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE o -C(R8R9)N(R12)-C(O)LY-N(RB")C(O)-LS-RE, o Z es -G-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE, en donde LY es
35 alquileno C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más RL, y RB" es cada uno independientemente RB. RB" y R8 son cada uno preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C6, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están
imagen185
40 que están opcionalmente sustituidos con uno o más RA (tal como, pero no limitado a hidroxi, halo (p. ej., flúor), alquilo C1-C6 (p. ej., metilo), o alquenilo C2-C6, (p. ej., alilo)). Preferiblemente, LY es alquileno C1-C6 sustituido con uno o más RL tal como un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6,
45 haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6. Muy preferiblemente, LY es un alquileno C1-C6 tal como, pero no limitado
a. 29
imagen186
(la estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY puede ser (R) o (S)); LY está sustituido independientemente de 5 manera opcional con uno o más RL (p. ej., uno o más fenilo o metoxi); G preferiblemente es imagen187
RB" es hidrógeno; -C(R8R9)N(R12)-es
imagen188
LS es un enlace; y RE es metoxi. 10 Los ejemplos no limitantes de Z preferido incluyen:
imagen189
imagen190
imagen191
en donde T y RD se han definido en la presente memoria. T, por ejemplo, puede ser -LS-M-LS'-M'-LS"-donde LS es un enlace; M es C(O); LS' es alquileno C1-C6 tal como, pero no limitado a.
imagen192
imagen193
donde L ' está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL; el RL opcional es un sustituyente tal como, pero no limitado a fenilo o metoxi; M' es -NHC(O)-o -NMeC(O)-; y LS" es un enlace. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo LS' puede ser (R) o (S). RD, por ejemplo es metoxi. T-RD incluye, pero no está limitado a:
imagen194
imagen195
10 o
imagen196
T-RD puede incluir también ciertas configuraciones estereoquímicas; de este modo T-RD incluye, pero no está limitado a:
imagen197
y
imagen198
20 Los ejemplos no limitantes de Z preferido también incluyen:
imagen199
imagen200
imagen201
T puede ser, sin limitación, seleccionado independientemente en cada aparición entre -C(O)-LS'-,-C(O)O-LS'-, -C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"--C(O)-LS'-N(RB)C(O)OLS"--N(RB)C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-, -N(RB)C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS", o -N(RB)C(O)-LS'-N(RB)-LS"-. Preferiblemente, T se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)
10 LS'-M'-LS"-o -N(RB)C(O)-LS'-M'-LS"-. Más preferiblemente, T se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LS-N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-.
T puede ser también, por ejemplo, -Limagen202S-M-LS'-M'-LS"-donde LS es un enlace; M es C(O); LS' es alquileno C1-C6 (p. ej.,
15 donde LS' está sustituido independientemente de manera opcional con RT; el RT opcional es un seleccionado entre -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquil C1-C6-OH, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros (p. ej., tetrahidrofuranoilo), o carbociclilo (p. ej., fenilo, ciclohexilo); M' es -NHC(O)-, -N(Et)C(O)-o -N(Me)C(O)-; y LS" es un enlace. RD preferiblemente es hidrógeno, -alquilo C1-C6 (p. ej., metilo), -O-alquilo C1-C6 (p. ej., metoxi, tercbutoxi), metoximetilo, o -N(alquilo C1-C6)2 (p. ej., -NMe2).
20 T-RD puede ser, sin limitación,
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imagen204
imagen205
en donde la estereoquímica en un carbono dentro del grupo T-RD puede ser (R) o (S). 5 T puede ser también, sin limitación, -LS-M-LS'-donde Limagen206S es un enlace; M es C(O); LS' es alquileno C1-C6 (p. ej.,
donde LS' está sustituido independientemente de manera opcional con RT; el RT opcional es un seleccionado entre -alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-OH, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, o a carbociclilo (p. ej., fenilo, ciclohexilo). RD, por
10 ejemplo es -OH; -OC(O)Me; -NH(alquilo C1-C6) (p. ej., -NHMe, -NHEt); -N(alquilo C1-C6)2 (p. ej., -NMe2, NEt2); un heterociclilo de 3 a 10 miembros (p. ej., pirrolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo) sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, oxo; carbociclo C3-C10 (p. ej., ciclopentilo) sustituido opcionalmente con -OH; -alquilo C1-C6 (p. ej., isopropilo, 3-pentilo) sustituido opcionalmente con -OH; o NHRT donde RT es un heterociclilo de 3 a 6 miembros (p. ej., tiazolilo, pirimidinilo). T-RD incluye, pero no está limitado a:
imagen207
imagen208
en donde la estereoquímica en un carbono dentro del grupo T-RD puede ser (R) o (S).
25 Para cada compuesto de Fórmula I, LK se puede seleccionar también independientemente en cada aparición entre un enlace; -LS'-N(RB)C(O)-LS-; -LS'-C(O)N(RB)-LS-; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, carbociclo C3-C10 o heterociclo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, RT,-O-RS, -S-RS, -N(RSRS'), -OC(O)RS, -C(O)ORS, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano, en donde RT, RB, RS, RS', LS y
30 LS' se definen como antes.
imagen209
Para la Fórmula I así como las Fórmulas IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG descritas más abajo, incluyendo todas y cada una de las realizaciones descritas al respecto, RA preferiblemente es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados 5 entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; o -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA
10 N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LA-N(RS)SO2RS', -LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS') o -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS', en donde LA es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
15 Más preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con
20 uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
Muy preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o
25 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
LS, LS' y LS" preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre un enlace; o 30 alquileno C1-C6. alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. Asimismo, L1 y L2, o Y y Z, o Y-A-y Z-B-, o -A-L1-y -B-L2-, pueden ser iguales
o diferentes. En algunos casos, Y-A-L1-es idéntico a Z-B-L2-. En algunos otros casos, Y-A-L1-es diferente de Z-B-L2-.
35 En una realización, A y B son cada uno independientemente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (p. ej., fenilo tal como
imagen210
y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA. X es carbociclo o heterociclo 40 de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen211
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se han descrito anteriormente. D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p. ej., fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y sustituido opcionalmente con 45 uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o
50 -N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. Preferiblemente, D es
imagen212
en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es
imagen213
en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y cada uno de L1, L2, y L3 está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. Y es -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD, o -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD, o -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD. R1 es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen214
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, 10 tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen215
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej., imagen216
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen217
20 que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T se selecciona preferiblemente independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-. LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-o
imagen218
y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. T también se puede seleccionar, sin 25 limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-Ls"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-. En algunos casos, al menos uno de Y y Z is, o tanto Y como Z son independientemente.
imagen219
en donde los ejemplos no limitantes de RD incluyen (1) -O-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de 30 manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros;
o (2) carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo 35 C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; y los ejemplos no limitantes de LY' incluyen alquileno C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, estando sustituidos opcionalmente dichos carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6,
40 alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6. En otra realización, A es 35
imagen220
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B es
imagen221
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Z1 se selecciona independientemente en cada aparición entre O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona independientemente en cada aparición entre N o CH. Preferiblemente, A es
imagen222
y A y B están sustituidos con uno o más halógenos, tales como F o Cl. Cuando A y/o B son benzimidazol sustituido con halo (p. ej., A es
imagen223
10 yBes
los compuestos de esta realización pueden tener propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas así como actividad inhibidora mejorada contra ciertos mutantes de genotipo 1a de VHC, en comparación con los mismos compuestos pero con benzimidazol no sustituido. X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 12
15 miembros (p. ej.,
imagen224
o
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los
20 ejemplos específicos de X se han descrito anteriormente. D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p. ej., fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes
25 seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. Preferiblemente, D es
imagen225
en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es imagen226
30
en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. Y es -LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD. R1 es RC, y R2 y R5, tomados
35 junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen227
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6
miembros (p. ej.,
imagen228
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es Rc, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen229
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, 10 tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen230
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T se selecciona preferiblemente independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-. LY' es cada uno independientemente LS' y,
15 preferiblemente, es independientemente alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-) y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. T también se puede seleccionar, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'O-Ls"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-. En algunos casos, al menos uno de Y y Z is, o tanto Y como Z son independientemente.
imagen231
20 en donde los ejemplos no limitantes de RD incluyen (1) -O-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros;
o (2) carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales está sustituido independientemente
25 de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; y los ejemplos no limitantes de LY' incluyen alquileno C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, estando sustituidos
30 opcionalmente dichos carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
En otra realización más, A y B son cada uno independientemente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (p. ej., 35 A y B son cada uno independientemente fenilo, tal como
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y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA. X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen233
40 en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se han descrito anteriormente. D can be, por ejemplo, carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p. ej., fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. Preferiblemente, D es
imagen234
imagen235
imagen236
10 en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. Y is-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD o -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD. G es independientemente 15 carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tales como
imagen237
y está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA. R1 es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen238
20 que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen239
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que 25 están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen240
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6
miembros (p. ej.,
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T se selecciona preferiblemente independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-. LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-o
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35 y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. T también se puede seleccionar, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-. En algunos
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casos, al menos uno de Y y Z is, o tanto Y como Z son independientemente.
o
imagen244
imagen245
5 en donde los ejemplos no limitantes de RD incluyen (1) -O-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros;
o (2) carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales está sustituido independientemente
10 de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; y los ejemplos no limitantes de LY' incluyen alquileno C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, estando sustituidos
15 opcionalmente dichos carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C8, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
En otra realización más, A y B son cada uno independientemente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (p. ej., 20 A y B son cada uno independientemente fenilo, tal como
imagen246
y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA. X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen247
25 en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se han descrito anteriormente. D puede ser, por ejemplo, carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p. ej., fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un
30 carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. Preferiblemente, D es
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en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es
imagen249
en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera 40 opcional con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. Y es -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD o
imagen250
-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)T-RD, y Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD; o Y es -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD o -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD o -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD. R1 es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej., imagen251
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen252
10 que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen253
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 15 miembros (p. ej.,
imagen254
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. G es independientemente carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tales como
imagen255
20 y está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA. T se selecciona preferiblemente independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-. LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-o
imagen256
y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. T también se puede seleccionar, sin 25 limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-. En algunos casos, Y es
imagen257
como se ha descrito anteriormente, y Z es
imagen258
30 como se ha descrito anteriormente. En algunos casos, Y es
imagen259
como se ha descrito anteriormente, y Z es
imagen260
como se ha descrito anteriormente. En otra realización más, A es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (p. ej., fenilo tal como
(p. ej.,
imagen261
imagen262
10 y B es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (p. ej., fenilo tal como
imagen263
A y B y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA. Z1 se selecciona independientemente en cada aparición entre O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona independientemente en cada aparición entre N o CH. X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej., imagen264
o
imagen265
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los
ejemplos específicos de X se han descrito anteriormente. D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p. 20 ej., fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y sustituido opcionalmente con
uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está
opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo
de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, 25 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o
-N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. Preferiblemente, D is
imagen266
en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es
imagen267
30 en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. Cuando A es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (p. ej., fenilo tal como
imagen268
imagen269
Y es -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD o -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, Cuando B es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (p. ej., fenilo tal como
imagen270
Y es -LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD. R1 es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen271
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, 10 tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen272
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej., imagen273
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen274
20 que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. G es independientemente carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tales como
imagen275
y está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA. T se selecciona preferiblemente independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-. LY' es cada uno 25 independientemente LS' y, preferiblemente, es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-o
imagen276
y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. T también se puede seleccionar, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"--C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-. En algunos casos cuando A es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (p. ej., fenilo tal como imagen277
imagen278
como se ha descrito anteriormente, y Z es
imagen279
como se ha descrito anteriormente. En algunos otros casos cuando B es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros
(p. ej., fenilo tal como
imagen280
como se ha descrito anteriormente, y Z es
imagen281
o
imagen282
como se ha descrito anteriormente.
10 También se describen aquí compuestos de Fórmulas I, IA, IB, IC y ID como se describe en la presente memoria (incluyendo cada una de las realizaciones descritas al respecto) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: D
15 es carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros que está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, donde J es C3-C15carbociclo o heterociclo de 3 a 15 miembros (p. ej., un monociclo de 3 a 6 miembros, un biciclo fusionado, de tipo puente o espiro de 6 a 12 miembros, un triciclo de 10 a 15 miembros que contiene anillos fusionados, de tipo puente o espiro, o un carbociclo o heterociclo de 13 a 15 miembros) y está opcionalmente
20 sustituido con uno o más RA, o J es -SF5; o D es hidrógeno o RA; RA se selecciona independientemente en cada aparición entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LB-RE; en donde dos RA adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están anclados y átomos cualesquiera entre los átomos a los que están anclados, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo;
25 LB se selecciona independientemente en cada aparición entre LS; o alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10 o alquinileno C2-C10, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono remplazados independientemente por O, S o N(RB), y estando sustituidos independientemente de manera opcional cada uno de dichos alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10 o alquinileno C2-C10 con uno o más RL;
30 RE se selecciona independientemente en cada aparición entre -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS,-C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS'.-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), -N(RS)SO2N(RS'RS"),-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -OS(O)-RS, -SS(S)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS'), -P(O)(ORS)2, =C(RSRS'), o -C(O)N(RS)C(O)-RS'; o
35 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros; o carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros (p. ej., carbociclo o heterociclo de 7 a 12 miembros), cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con
40 uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, trimetilsililo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, o -N(RSRS'). RL se selecciona independientemente en cada aparición entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O
45 RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'),-S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS') o -N(RS)C(O)RS'; o carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros (p. ej., carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros), cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; en donde dos RL adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están anclados y átomos cualesquiera entre los átomos a los que están anclados, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo.
imagen283
5 En una realización, A y B son cada uno independientemente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (preferiblemente, A y B son cada uno independientemente fenilo tal como
imagen284
y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA (preferiblemente, A y B son cada uno independientemente sustituido con al menos un halo tal como F). X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 10 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (preferiblemente, X es
imagen285
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D es un carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p. ej., fenilo), y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA. J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 15 miembros, o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, 20 haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS o -N(RSRS'), o (2) trimetilsililo, -O-RS, -S-RS, -C(O)RS; y J puede
imagen286
en donde J se define como antes, y cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halo tal como F. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un
25 enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. Y es -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD o -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD. Z es -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD,-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -GC(R10R11)C(R13R14)-T-RD-R1 es RC; y R2y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un
30 anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen287
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, 35 tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen288
o biciclo de 6 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es RC; y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej., imagen289
o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen290
imagen291
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6
miembros (p. ej.,
imagen292
o biciclo de 6 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. G es independientemente
imagen293
10 y está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA. T se selecciona preferiblemente independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada uno independientemente alquileno Cimagen2941-C6 (p. ej., -CH2-o
y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. T también se puede seleccionar, sin
15 limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(O)-LY'-N(Rb)S(O)2-LS"-. En algunos casos, Y es
imagen295
imagen296
20 o
imagen297
como se ha descrito anteriormente. En otra realización, A es
imagen298
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B es
imagen299
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Z1 se selecciona independientemente en cada aparición entre O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona independientemente en cada aparición entre N o CH. Preferiblemente, A y B son 30 cada uno sustituido independientemente con al menos un halo tal como F. También preferiblemente, A es
imagen300
B es
imagen301, y A y B están sustituidos con uno o más halógenos, tales como F o Cl. Cuando A y/o B son benzimidazol sustituido con halo (p. ej., A es
imagen302
y B es
imagen303
los compuestos de esta realización pueden tener propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas así como actividad inhibidora mejorada contra ciertos mutantes de genotipo 1a de VHC, en comparación con los mismos 10 compuestos pero con benzimidazol no sustituido. X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (preferiblemente, X es
imagen304
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D es un carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p. ej., fenilo), y está sustituido con J y sustituido opcionalmente 15 con uno o más RA. J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, 20 fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS o N(RSRS'), o (2) trimetilsililo, -O-RS, -S-RS, o -C(O)RS; y J puede
imagen305
en donde J se define como antes, y cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente
25 es hidrógeno o halo tal como F. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. Y es -LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD. Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD. R1 es RC; y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej., imagen306
30
o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen307
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 35 miembros (p. ej.,
imagen308
imagen309
o biciclo de 6 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es RC; y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
imagen310
imagen311
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
imagen312
10 o biciclo de 6 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T se selecciona preferiblemente independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-. LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-o
imagen313
y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. T también se puede seleccionar, sin 15 limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"--C(O)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-. En algunos casos, Y y Z son independientemente
o
imagen314
20 en donde los ejemplos no limitantes de RD incluyen (1) -O-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros;
o (2) carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales está sustituido independientemente
25 de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; y los ejemplos no limitantes de LY' incluyen alquileno C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, estando sustituidos
30 opcionalmente dichos carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
En otro aspecto, se describen aquí compuestos de Fórmula IA y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
35 en donde:
imagen315
imagen316
RNB se selecciona cada uno independientemente entre RB; RC' se selecciona cada uno independientemente entre RC;
5 RD' se selecciona cada uno independientemente entre RD; R2 y R5. tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA;
10 R9yR12. tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B, D, X, L1, L2, L3, T, RA, RB, RC, yRD son los que se han descrito anteriormente en Fórmula I.
15 En este aspecto, A y B preferiblemente se seleccionan independientemente entre carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA. Más preferiblemente, al menos uno de A y B es fenilo (p. ej.,
imagen317
20 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Muy preferiblemente, A y B son cada uno independientemente fenilo (p. ej.,
imagen318
y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA. Muy preferiblemente, A y B son cada uno independientemente fenilo (p. ej.,
25 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA.
imagen319
D preferiblemente se selecciona entre carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 8 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D también se puede seleccionar preferiblemente entre 30 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más RL. Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, donde RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE. También preferiblemente, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo, y
35 en donde RM se define como antes, y cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F.
D es también preferiblemente piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más RA. Más 40
en donde RM se define como antes, y cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F. D es también preferiblemente indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o
45 más RA. Más preferiblemente D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. Muy preferiblemente, D es y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
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Preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o
5 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi,
10 fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6. Más preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más
15 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en donde LS es un enlace o alquileno C1-C6, y RE es -N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS',-N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRS, o -P(O)(ORS)2, en donde
20 RS y Rs' pueden ser, por ejemplo, seleccionados cada uno independientemente en cada aparición entre (1) hidrógeno o (2) alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente en cada aparición con uno o más halógenos, hidroxi, -Oalquilo C1-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano;
25 o RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS, o -N(RSRS'). Más preferiblemente, RM es halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi,
30 o alquilo C1-C6 (p. ej., metilo, isopropilo, terc-butilo), alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3,-C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2, también preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es un enlace y RE es N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, o -SRS. Por ejemplo donde LS es un enlace, RE es
35 -N(alquilo C1-C6)2 (p. ej., -NMe2); -N(alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6)2 (p. ej. -N(CH2CH2OMe)2); N(alquilo C1C6)(alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6) (p. ej. -N(CH3)(CH2CH2OMe));-O-alquilo C1-C6 (p. ej., -O-Me, -O-Et, -0isopropilo, -O-terc-butilo, -O-n-hexilo); -O-haloalquilo C1-C6 (p. ej., -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquilen(C1-C6)-piperidina
(p. ej., -O-CH2CH2-1-piperidilo); -N(alquilo C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6 (p. ej., N(CH3)C(O)O-OH2CH(CH3)2),-N(alquilo
C1-C6)SO2alquilo C1-C6 (p. ej., -N(CH3)SO2CH3); -SO2alquilo C1-C6 (p. ej., -SO2Me); -SO2haloalquilo C1-C6 (p. ej., 40 -SO2CF3); o -S-haloalquilo C1-C6 (p. ej., SCF3). También preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es alquileno C1-C6
(p. ej., -CH2-, -C(CH3)2-, -O(CH3)2-H2-) y RE es -O-RS, -C(O)ORS,-N(RS)C(O)ORS', o -P(O)(ORS)2, por ejemplo RM es -alquilen(C1-C6)-O-RS (p. ej., -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(C1-C6)-C(O)ORS (p. ej., -C(CH3)2-C(O)OMe); -alquilen(C1-C6)-N(RS)C(O)ORS' (p. ej., -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); o -alquilen(C1-C6)-P(O)(ORS)2 (p. ej., -CH2-P(O)(OEt)2).
45 También más preferiblemente RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6,-C(O)ORS, o N(RSRS'). Por ejemplo RM es cicloalquilo (p. ej., ciclopropilo, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo
50 (p. ej., morfolin-4-ilo, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (p. ej., terc-butilo, CF3).
55 Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde dichos carbociclo C3-C6 o heterociclo
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de 3 a 6 miembros están sustituidos independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. También preferiblemente, D es 5 carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente, J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, 10 alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o N(RSRS'). También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej., un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, de tipo puente o espiro que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual J está anclado covalentemente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo y está sustituido con J y 15 sustituido opcionalmente con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6,
20
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en donde cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RNA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6
25 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). También preferiblemente, D es
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30 en donde cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o
35 -N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. También preferiblemente, D es
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y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,
40 hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS').
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45 en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Los ejemplos no limitantes de X se han descrito anteriormente. L1 y L2 son preferiblemente independientemente un enlace o alquileno C1-C6, L3 se selecciona preferiblemente entre un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Más preferiblemente, L1, L2 y L3 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6
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(p. ej., -CH2-o -CH2CH2-), y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Muy preferiblemente, L1, L2 y L3 son un enlace.
R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, preferiblemente forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, preferiblemente forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
15 -T-RD' puede ser, sin limitación, seleccionado independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-, -C(O)O-LY'-RD', -C-(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', o -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD" en donde LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada uno independientemente alquileno Cimagen3311-C6 (p. ej., -CH2-o
20 y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. Preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-M'-LS"-RD' o -N(RB)C(O)-LY'-M'-LS"-RD'. Más preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'. Muy preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición 25 entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD', en donde LY' preferiblemente es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-o
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y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL.
30 RNB y RC' are preferiblemente hidrógeno, y RD' preferiblemente se selecciona independientemente en cada aparición entre RE. Más preferiblemente, RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo C3-C6 o
35 heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
40 RA preferiblemente es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con
45 uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; o -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LA-N(RS)SO2RS',-LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA
50 OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS') o -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS', en donde LA es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
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Más preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6
5 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
10 Muy preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
15 LS, LS' y LS" preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. Asimismo, L1 y L2 pueden ser iguales o diferentes.
20 En una realización de este aspecto, A y R son cada uno independientemente fenilo, y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA; D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido
25 independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J puede estar también
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30 en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es
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en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace.-T-RD' se selecciona independientemente en
35 cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-) y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es un enlace. -T-RD' también se puede seleccionar, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'-Preferiblemente, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. En otra realización de este aspecto, A y B son cada uno independientemente fenilo (p. ej.,
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y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA (preferiblemente, A y B son cada uno sustituido independientemente con al menos un halo tal como F). X es
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en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF.
5 D es fenilo, y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA. J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre (1)
10 halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS o -N(RSRS'), o
(2) trimetilsililo, -O-RS, -S-RS o -C(O)RS; y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. Preferiblemente, D es
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15 en donde J se define como antes, y cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halo tal como F. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Preferiblemente, Li, L2, y L3 son un enlace.-T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6 (p. ej.,
20 -CH2-) y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es un enlace. -T-RD' también se puede seleccionar, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'. R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej., imagen342
25 o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej., imagen344
30 o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En otro aspecto más, se describen aquí compuestos de Fórmula IB y sales farmacéuticamente aceptables de los 35 mismos:
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en donde: RC' se selecciona cada uno independientemente entre RC;
5 RD' se selecciona cada uno independientemente entre RD; R2 y R5. tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA;
10 R9yR12. tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B, D, X, L1, L2, L3, T, RA, RC, y RD son los que se han descrito anteriormente en Fórmula I.
15 En este aspecto, A y B preferiblemente se seleccionan independientemente entre biciclos de 8 a 12 miembros tales como
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o
20 donde Z1 se selecciona independientemente en cada aparición entre O, S, NH o CH2, Z2 se selecciona independientemente en cada aparición entre N o CH, Z3 se selecciona independientemente en cada aparición entre N o CH, Z4 se selecciona independientemente en cada aparición entre O, S, NH o CH2, y W1, W2, W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre CH o N. A y B y cada uno está sustituido 25 independientemente de manera opcional con uno o más RA.
Más preferiblemente, A se selecciona entre
imagen348
y está opcionalmente sustituido con uno o más RAimagen349; B se selecciona entre
o
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y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, donde Z1, Z2, Z3, Z4, W1, W2, W3, W4, W5, W6 se definen como antes. Preferiblemente, Z3 es N y Z4 es NH. Por ejemplo, A se puede seleccionar entre
(p.
ej.,
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y B se puede seleccionar entre
(p.
ej.,
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imagen354
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. También preferiblemente, A es
imagen355
y B es
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10 en donde A' y B' se seleccionan independientemente entre carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y A y B están sustituidos independientemente de manera opcional con uno o más RA.
Más preferiblemente, A es
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15 y A y B están sustituidos con uno o más halógenos, tales como F o Cl. Cuando A y/o B son benzimidazol sustituido con halo (p. ej., A es
imagen358
los compuestos de Fórmula IB pueden tener propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas así como actividad inhibidora mejorada contra ciertos mutantes de genotipo 1a de VHC, en comparación con los mismos 20 compuestos pero con benzimidazol no sustituido.
D preferiblemente se selecciona entre carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D también se puede seleccionar preferiblemente entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes 25 seleccionados entre RL. Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, donde RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE. También preferiblemente, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en donde RM se define como antes. Muy
preferiblemente, D es
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en donde RM se define como antes, y cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F.
D es también preferiblemente piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más RA. Más 35 preferiblemente D es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM. Muy preferiblemente, D es en donde RM se define como antes, y cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F. D es también preferiblemente indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. Muy preferiblemente, D es
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y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
10 Preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con
15 uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6. Más preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. Muy
20 preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en donde LS es un enlace o alquileno C1-C6, y RE is-N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS,
25 -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS',-N(Rs)SO2RS', -SO2RS, -SRS, o -P(O)(ORS)2, en donde RS y RS' pueden ser, por ejemplo, seleccionados cada uno independientemente en cada aparición entre (1) hidrógeno o (2) alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente en cada aparición con uno o más halógenos, hidroxi, -Oalquilo C1-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes
30 seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano;
o RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, C2-C6hoalkinilo, -C(O)ORS, o -N(RSRS' Más
35 preferiblemente, RM es halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo C1-C6
(p. ej., metilo, isopropilo, terc-butilo), alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3,-C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2, también preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es un enlace y RE es
40 N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, o -SRS. Por ejemplo donde LS es un enlace, RE es N(alquilo C1-C6)2 (p. ej., -NMe2); -N(alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6)2 (p. ej. -N(CH2CH2OMe)2); N(alquilo C1C6)(alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6) (p. ej.-N(CH3)(CH2CH2OMe));-O-alquilo C1-C6 (p. ej., -O-Me, -O-Et, -Oisopropilo, -O-terc-butilo, -O-n-hexilo); -O-haloalquilo C1-C6 (p. ej., -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquilen(C1-C6)-piperidina
(p. ej., -O-CH2CH2-1-piperidilo); -N(alquilo C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6 (p. ej., -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2),-N(alquilo
45 C1-C6)SO2alquilo C1-C6 (p. ej., N(CH3)SO2CH3); -SO2alquilo C1-C6 (p. ej., -SO2Me); -SO2haloalquilo C1-C6 (p. ej., -SO2CF3); o -S-haloalquilo C1-C6 (p. ej., SCF3). También preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es alquileno C1-C6
(p. ej., -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -O-RS, C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', o -P(O)(ORS)2, por ejemplo RM es -alquilen(C1-C6)-O-RS (p. ej., -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(C1-C6)-C(O)ORS (p. ej., -C(CH3)2-C(O)OMe); -alquilen(C1-C6)
50 N(RS)C(O)ORS' (p. ej., -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); o -alquilen(C1-C6)-P(O)(ORS)2, (p. ej., -CH2-P(O)(OEt)2). También más preferiblemente RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6,-C(O)ORS, o N(RSRS').
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Por ejemplo RM es cicloalquilo (p. ej., ciclopropilo, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo
(p. ej., morfolin-4-ilo, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está opcionalmente
5 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (p. ej., tercbutilo, CF3).
Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 10 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde dichos carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros están sustituidos independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o 15 -N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente, J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, 20 hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o N(RSRS'). También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej., un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, de tipo puente o espiro que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual J está anclado covalentemente a D) 25 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, 30 fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6,
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en donde cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido
35 con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o
-N(RSRS'). También preferiblemente, D es
imagen364
en donde cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6,
45 alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. También preferiblemente, D es
imagen365
y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está 50 sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,
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hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o N(RSRS').
5 en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Los ejemplos no limitantes de X se han descrito anteriormente.
L1 y L2 son preferiblemente independientemente un enlace o alquileno C1-C6, L3 se selecciona preferiblemente entre
10 un enlace, alquileno C1-C6 o -C-(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Más preferiblemente, L1, L2 y L3 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-o -CH2CH2-), y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Muy preferiblemente, L1, L2 y L3 son un enlace.
15 R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, preferiblemente forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, preferiblemente forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej., imagen369
20 que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
-T-RD' puede ser, sin limitación, seleccionado independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-RD', -C(O)O-LY'-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD',-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD',
25 -N(RB)C(O)-LY,'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', o -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', en donde LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-o
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y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. Preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-M'-LS"-RD' o -N(RB)C(O)-LY'-M'-LS"-RD'. Más
30 preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'. Muy preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD', en donde LY' preferiblemente es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-o
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35 y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL.
RC' es preferiblemente hidrógeno, y RD' preferiblemente se selecciona independientemente en cada aparición entre RE. Más preferiblemente, RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada 40 aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6,
45 haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
RA preferiblemente es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi,
imagen372
5 fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; o -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LA-N(RS)SO2RS',-LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(S)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS') o -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS',
10 en donde LA es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
Más preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto,
15 amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
20 Muy preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
25 LS, LS' y LS" preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. Asimismo, L1 y L2 pueden ser iguales o diferentes.
30 En una realización de este aspecto, A is
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35 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p. ej., fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno
o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes
40 seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORs o -N(RsRs'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. Preferiblemente, D es
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en donde J y RN se definen como antes. Z1 se selecciona independientemente en cada aparición entre O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona independientemente en cada aparición entre N o CH. Preferiblemente, A es
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y A y B están sustituidos con uno o más halógenos, tales como F o Cl. Cuando A y/o B son benzimidazol sustituido con halo (p. ej., A es
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5 los compuestos de esta realización pueden tener propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas así como actividad inhibidora mejorada contra ciertos mutantes de genotipo 1 de VHC, en comparación con los mismos compuestos pero con benzimidazol no sustituido. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. -T-RD' se selecciona
10 independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-) y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es un enlace. -T-RD' también se puede seleccionar, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'.
15 En otra realización de este aspecto, A es
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y sustituido opcionalmente con uno o más RA (p. ej., halógeno); B es
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y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (p. ej., halógeno); y D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6
20 miembros (p. ej., fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo,
25 formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. Preferiblemente, D es
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en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es
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30 en donde J y RN se definen como antes. Cuando A y/o B son benzimidazol sustituido con halo (p. ej., A es
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y B es
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los compuestos de esta realización pueden tener propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas así
35 como actividad inhibidora mejorada contra ciertos mutantes de genotipo 1a de VHC, en comparación con los mismos compuestos pero con benzimidazol no sustituido. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6  2-) y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS'' preferiblemente es un enlace. -T-RD' también se puede seleccionar, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'. R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, preferiblemente forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p.
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5 ej.,
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, preferiblemente forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
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10 que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. En otra realización más de este aspecto, A es
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20 y sustituido opcionalmente con uno o más RA (preferiblemente, A está sustituido con al menos un halógeno tal como F); B es
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y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (preferiblemente, B está sustituido con al menos un halógeno tal
como F). X es
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en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es fenilo, y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA. J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo 30 C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS o N(RSRS'), o
(2) trimetilsililo, -O-RS, -S-RS o -C(O)RS; y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. 35 Preferiblemente, D es
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5
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es hidrógeno o halo tal como F. L1 y L2  1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-) y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es un enlace. -T-RD' también se puede seleccionar, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'. R2 y RS, tomados junto con los átomos a los que están anclados, preferiblemente forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
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I que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R9 y R12, tomado junto con los átomos a los que está anclado, preferiblemente forma un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Inesperadamente, se ha encontrado que un compuesto de acuerdo con este aspecto (preferiblemente un compuesto de Fórmula IB o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es
y A y B están sustituidos independientemente de manera opcional con uno o más R A tal como uno o más halo) mostró actividades significativamente mejoradas contra diferentes genotipos y variantes de VHC. Por ejemplo, cuando se sometió a ensayo contra replicones de VHC de diferentes genotipos en líneas celulares estables (en presencia de FBS al 5%), y en comparación con el Ejemplo 37 de la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568, los valores de CE50 de los compuestos de Ejemplos 3,48, 3,52, 4,38, y 5,1 fueron al menos aproximadamente 6 veces menores que los del Ejemplo 37 contra el genotipo 1a, al menos aproximadamente 3 veces menores contra el genotipo 3a, al menos aproximadamente 50 veces menores contra el genotipo 6a, y significativamente menores contra el genotipo 2a. Además, cuando se sometió a ensayo contra replicones de genotipo 1a de VHC que contenían ciertas mutaciones en NS5A en análisis de transfección transitorios, y en comparación con Ejemplo 37 de la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568, los valores de CE50 de los compuestos de Ejemplos 3,48, 3,52, 4,38, y 5,1 fueron al menos aproximadamente 130 veces menores que los del Ejemplo 37 contra la variante L31V, al menos aproximadamente
7.500 veces menores contra la variante M28T, al menos aproximadamente 80 veces menores contra la variante M28V, al menos aproximadamente 500 veces menores contra la variante Q30E, al menos aproximadamente 300 veces menores contra la variante Q30R, al menos aproximadamente 800 veces menores contra la variante Y93C, al menos aproximadamente 1.500 veces menores contra la variante Y93H, y significativamente menores contra la variante Q30H. Asimismo, cuando se sometió a ensayo contra replicones de genotipo 1b de VHC que contenían ciertas mutaciones en NS5A en análisis de transfección transitoria, y en comparación con Ejemplo 37 de la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568, el valor de CE50 del compuesto del Ejemplo 5.1 fue al menos aproximadamente 10 veces menor que el del Ejemplo 37 contra la variante Y93H. Por lo tanto, aquí se describe un compuesto de Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de diferentes infecciones por genotipos o variantes de VHC, mediante la administración de tal compuesto a un paciente infectado con genotipo de VHC 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a o 6a, o infectado con una de las variantes descritas anteriormente. Preferiblemente, A es
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y A y B están sustituidos independientemente de manera opcional con uno o más RA  
En otro aspecto más, se describen aquí compuestos de Fórmula Ic y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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en donde:
RNB
is RB;
RC'
se selecciona cada uno independientemente entre RC;
RD'
se selecciona cada uno independientemente entre RD;
R2 y R5.
tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está
opcionalmente sustituido con uno o más R A;
R9 y R12.
tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está
opcionalmente sustituido con uno o más RA;
A, B, D, X, L1, L2, L3, T, RA, RB, RC, yRD
son los que se han descrito anteriormente en Fórmula I.
En este aspecto, A preferiblemente es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente
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y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Z1 es O, S, NH o CH2; Z2 es N o CH; Z3 es N o CH; Z4 es O, S, NH o CH2; y W1, W2, W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno independientemente entre CH o N.
Más preferiblemente, A es fenilo (p. ej.,
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, donde Z1, Z2, Z3, Z4, W2, W2, W3, W4, W5, W6 se definen como antes. Preferiblemente, Z3 es N y Z4 es NH. Por ejemplo, B puede ser
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y está opcionalmente sustituido con uno o más R . También preferiblemente, A es carbociclo C5-C6 (p. ej., fenilo tal como
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o heterociclo de 5 a 6 miembros; y B es
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en donde B' se selecciona entre carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros. A y B están sustituidos 10 independientemente de manera opcional con uno o más RA.
D preferiblemente se selecciona entre carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12
miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D también se puede seleccionar preferiblemente entre
alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes 15 seleccionados entre RL. Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a
12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, donde RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano,
o -LS-RE. También preferiblemente, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más
preferiblemente, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en donde RM se define como antes. Muy
preferiblemente, D es
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en donde RM se define como antes, y cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F.
D es también preferiblemente piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más RA. Más
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en donde RM se define como antes, y cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F. D es también preferiblemente indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o
30 más RA. Más preferiblemente D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. Muy preferiblemente, D is
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y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
35 Preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con
40 uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, 64
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fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6. Más preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en donde LS es un enlace o alquileno C1-C6, y RE es -N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS' -N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRs, o -P(O)(ORS)2, en donde RS y RS' pueden ser, por ejemplo, seleccionados cada uno independientemente en cada aparición entre (1) hidrógeno o (2) alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente en cada aparición con uno o más halógenos, hidroxi, -Oalquilo C1-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano;
o RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS, o -N(RSRS'). Más preferiblemente, RM es halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi,
o alquilo C1-C6 (p. ej., metilo, isopropilo, terc-butilo), alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2, también preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es un enlace y RE es -N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, o -SRS. Por ejemplo donde LS es un enlace, RE es -N(alquilo C1-C6)2 (p. ej., NMe2); -N(alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6)2 (p. ej. -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquilo C1C6)(alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6) (p. ej. -N(CH3)(CH2CH2OMe));-O-alquilo C1-C6 (p. ej., -O-Me, -0-Et, -Oisopropilo, -O-terc-butilo, -O-n-hexilo); -O-haloalquilo C1-C6 (p. ej., -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquilen(C1-C6)-piperidina
(p.
ej., -O-CH2CH2-1-piperidilo); -N(alquilo C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6 (p. ej., -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2),-N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6 (p. ej., -N(CH3)SO2CH3); -SO2alquilo C1-C6 (p. ej., -SO2Me); -SO2haloalquilo C1-C6 (p. ej., -SO2CF3); o -S-haloalquilo C1-C6 (p. ej., SCF3). También preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es alquileno C1-C6
(p.
ej., -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -O-RS, -C(O)ORS,-N(RS)C(O)ORS', o -P(O)(ORS)2, por ejemplo RM es -alquilen(C1-C6)-O-RS (p. ej., -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(C1-C6)-C(O)ORs (p. ej., -C(CH3)2-C(O)OMe); alquilen(C1-C6)-N(RS)C(O)ORS' (p. ej., -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); o -alquilen(C1-C6)-P(O)(ORS)2 (p. ej., -CH2P(O)(OEt)2). También más preferiblemente RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6,-C(O)ORS, o -N(RSRS'). Por ejemplo RM es cicloalquilo (p. ej., ciclopropilo, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (p. ej., morfolin-4-ilo, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (p. ej., terc-butilo, CF3).
Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde dichos carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros están sustituidos independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente, J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o N(RSRS'). También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej., un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, de tipo puente o espiro que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual J está anclado covalentemente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a
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12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). Muy preferiblemente, D es
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en donde cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). También preferiblemente, D es
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en donde cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. También preferiblemente, D es
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y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS').
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Los ejemplos no limitantes de X se han descrito anteriormente.
L1 y L2 son preferiblemente independientemente un enlace o alquileno C1-C6, L3 se selecciona preferiblemente entre un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Más preferiblemente, L1, L2 y L3 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6
(p. ej.,-CH2-o -CH2CH2-), y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más R1, Muy preferiblemente, L1, L2 y L3 son un enlace. L1 y L2 pueden ser iguales o diferentes.
R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, preferiblemente forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
-T-RD' puede ser, sin limitación, seleccionado independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-RD', -C(O)O-LY'-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', o -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', en donde LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-o
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y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. Preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-M'-LS"-RD' o -N(RB)C(O)-LY'-M'-LS"-RD'. Más preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'. Muy preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD', en donde LY' preferiblemente es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-o
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y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL.
RNB y RC' are preferiblemente hidrógeno, y RD' preferiblemente se selecciona independientemente en cada aparición entre RE. Más preferiblemente, RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
RA preferiblemente es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; o -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LA-N(RS)SO2RS',-LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS') o -LA-C(O)N(RS)C(O)RS', en donde LA es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
Más preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C1-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6. Muy preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
LS, LS' y LS" preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
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En una realización de este aspecto, A es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y B es
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y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en donde Z1 es O, S, NH o CH2; y Z2 es N o CH. D es carbociclo
5 C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p. ej., fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi,
10 nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. Preferiblemente, D es
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15 en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6
20 (p. ej., -CH2-) y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es un enlace. -T-RD' también se puede seleccionar, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'. Preferiblemente, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
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25 que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. 30 En otra realización de este aspecto, A es fenilo (p. ej.,
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y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (preferiblemente, A está sustituido con al menos un halógeno tal comoF); yB es
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35 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (preferiblemente, B está sustituido con al menos un halógeno tal como F). X es
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en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF.
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D es fenilo, y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA. J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, que 5 está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS o N(RSRS'), o
(2) trimetilsililo, -O-RS, -S-RS o -C(O)RS; y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. Preferiblemente, D es
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10 en donde J se define como antes, y cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halo tal como F. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. -T-RD' se selecciona independientemente en cada
15 aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-) y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es un enlace. -T-RD' también se puede seleccionar, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'-Preferiblemente, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej., imagen429
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o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
que está opcionalmente sustituido con uno o más R A; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
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o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
30 En otro aspecto más, se describen aquí compuestos de Fórmula ID y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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en donde: G1 y G2 35 se seleccionan cada uno independientemente entre carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA;
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RC' se selecciona cada uno independientemente entre RC; RD' se selecciona cada uno independientemente entre RD; R2 y R5. tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más R A; R9 y R12. tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más R A; A, B, D, X, L1, L2, L3, T, RA, RC, y RD son los que se han descrito anteriormente en Fórmula I.
En este aspecto, A y B preferiblemente se seleccionan independientemente entre carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA. Más preferiblemente, al menos uno de A y B es fenilo (p. ej.,
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y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Muy preferiblemente, A y B son cada uno independientemente fenilo (p. ej.,
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y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA. D preferiblemente se selecciona entre carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 8 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D también se puede seleccionar preferiblemente entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más RL. Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, donde RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE. También preferiblemente, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en donde RM se define como antes. Muy preferiblemente, D es
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o
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en donde RM se define como antes, y cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F.
D es también preferiblemente piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más RA. Más
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en donde RM se define como antes, y cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F. D es también preferiblemente indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. Muy preferiblemente, D es
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y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
Preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C1-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6. Más preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en donde LS es un enlace o alquileno C1-C6, y RE is-N(RsRs'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS',-N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRs, o -P(O)(ORS)2, en donde RS y RS' pueden ser, por ejemplo, seleccionados cada uno independientemente en cada aparición entre (1) hidrógeno o (2) alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente en cada aparición con uno o más halógenos, hidroxi, -Oalquilo C1-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano;
o RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS, o -N(RSRS'). Más preferiblemente, RM es halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi,
o alquilo C1-C6 (p. ej., metilo, isopropilo, terc-butilo), alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3,-C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2, también preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es un enlace y RE es -N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, o -SRS. Por ejemplo donde LS es un enlace, RE es -N(alquilo C1-C6)2 (p. ej., -NMe2); -N(alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6)2 (p. ej. -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquilo C1C6)(alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6) (p. ej.-N(CH3)(CH2CH2OMe));-O-alquilo C1-C6 (p. ej., -O-Me, -O-Et, -Oisopropilo, -O-terc-butilo, -O-n-hexilo); -O-haloalquilo C1-C6 (p. ej., -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquilen(C1-C6)-piperidina
(p.
ej., -O-CH2CH2-1-piperidilo); -N(alquilo C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6 (p. ej., -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2),-N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6 (p. ej., -N(CH3)SO2CH3); -SO2alquilo C1-C6 (p. ej., -SO2Me); -SO2haloalquilo C1-C6 (p. ej., -SO2CF3); o -S-haloalquilo C1-C6 (p. ej., SCF3). También preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es alquileno C1-C6
(p.
ej., -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -O-RS, -C(O)ORS,-N(RS)C(O)ORS', o -P(O)(ORS)2, por ejemplo RM es -alquilen(C1-C6)-O-RS (p. ej., -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(C1-C6)-C(O)ORS (p. ej., -C(CH3)2-C(O)OMe); -alquilen(C1-C6)-N(RS)C(O)ORS' (p. ej., -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); o -alquilen(C1-C6)-P(O)(ORS)2 (p. ej., -CH2P(O)(OEt)2). También más preferiblemente RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6,-C(O)ORS,
o N(RSRS'). Por ejemplo RM es cicloalquilo (p. ej., ciclopropilo, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (p. ej., morfolin-4-ilo, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (p. ej., terc-butilo, CF3).
Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde dichos carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros están sustituidos independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente, J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está
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sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o N(RSRS'). También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej., un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, de tipo puente o espiro que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual J está anclado covalentemente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). Muy preferiblemente, D es
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en donde cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). También preferiblemente, D es
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en donde cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. También preferiblemente, D es
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y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS').
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Los ejemplos no limitantes de X se han descrito anteriormente.
L1 y L2 son preferiblemente independientemente un enlace o alquileno C1-C6, L3 se selecciona preferiblemente entre un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Más preferiblemente, L1, L2 y L3 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6
(p. ej.,-CH2-o -CH2CH2-), y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Muy preferiblemente, L1, L2 y L3 son un enlace.
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R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, preferiblemente forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
5 R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, preferiblemente forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. 10 G1 y G2 preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente entre
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15 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA (p. ej., uno o más cloro o bromo). Más preferiblemente, G1 es
(incluyendo cualquier tautómero del mismo), y G2 es
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20 (incluyendo cualquier tautómero del mismo), y cada uno de G1 y G2 está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA (p. ej., uno o más cloro o bromo).
-T-RD' puede ser, sin limitación, seleccionado independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-, -C(O)O-LY'-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD',
25 -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', o -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', en donde LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-o
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y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. Preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-M'-LS"-RD' o -N(RB)C(O)-LY'-M'-LS"-RD'. Más
30 preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'. Muy preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD', en donde LY' preferiblemente es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-o
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35 y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL.
RC' es preferiblemente hidrógeno, y RD' preferiblemente se selecciona independientemente en cada aparición entre RE. Más preferiblemente, RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada 40 aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo C3-C6 o
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heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
RA preferiblemente es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; o -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS'. -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LA-N(RS)SO2RS',-LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS') o -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS', en donde LA es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
Más preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
Muy preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
LS, LS' y LS" preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. Asimismo, L1 y L2 pueden ser iguales o diferentes.
En una realización de este aspecto, A y B son cada uno independientemente fenilo, y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA; D es fenilo, y está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA, o está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o N(RSRS'), y J puede estar
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y cada uno de G1 y G2 está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA (p. ej., uno o más cloro o bromo). Preferiblemente, D es
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en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es 5
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en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace.-T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(Rb)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6
(p. ej., -CH2-) y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y Ls" preferiblemente es un enlace. -T-RD' también se puede seleccionar, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'. Preferiblemente, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. En otra realización de este aspecto, A y B son cada uno independientemente fenilo (p. ej.,
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y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA (preferiblemente, A y B están cada uno sustituidos independientemente con al menos un halógeno tal como F). X es
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en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es fenilo, y está sustituido con J y sustituido opcionalmente con uno o más RA. J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, que está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS o -N(RSRS'), o (2) trimetilsililo, -O-RS, -S-RS o -C(O)RS; y J puede estar también sustituido opcionalmente con uno o más RA. Preferiblemente, D es
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en donde J se define como antes, y cada uno de RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halo tal como F. G1 es
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y cada uno de G1 y G2 está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA (p. ej., uno o más cloro o bromo). L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. -T-RD' se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6 (p. ej., -CH2-) y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es un enlace. -T-RD' también se puede seleccionar, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-L "-RD'. Preferiblemente, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
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o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,
o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej.,
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que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En otro aspecto, se describen aquí compuestos que tienen la Fórmula IE y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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en donde: X es un heterociclo de 4 a 8 miembros , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; L1 y L2 se seleccionan cada uno independientemente entre un enlace o alquileno C1-C6 que está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más halo, hidroxi, -O-alquilo C1-C6, o -Ohaloalquilo C1-C6; L3 es un enlace o alquileno C1-C6; AyB son cada uno independientemente fenilo, piridinilo, tiazolilo, o
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donde Z1 se selecciona independientemente en cada aparición entre O, S, NH o CH2, Z3 se selecciona independientemente en cada aparición entre N o CH, y W1, W2, y W3 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre CH o N; A y B y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA. D es carbociclo C6-C10 o heterociclo de 5 a 12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RM; Y is -T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD; Z is -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD; R1 is hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde cada uno de dichos carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está sustituido independientemente de manera opcional en cada
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aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 o -O-haloalquilo C1-C6; R2 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde cada uno de dichos carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 o -O-haloalquilo C1-C6; o R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o másRA (p. ej., 1, 2, 3, o4 RA); R8 is hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde cada uno de dichos carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 o -O-haloalquilo C1-C6; R9 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde cada uno de dichos carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 o -O-haloalquilo C1-C6; o R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o másRA (p. ej., 1, 2, 3, o4 RA); T se selecciona independientemente en cada aparición entre un enlace o -C(O)-LS'-; T' se selecciona independientemente en cada aparición entre un enlace, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, o heterociclo de 3 a 12 miembros, en donde dicho heterociclo de 3 a 12 miembros está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más RA; RD se selecciona cada uno independientemente en cada aparición entre hidrógeno o RA; RA se selecciona independientemente en cada aparición entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE; RB yRB' se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre hidrógeno; o alquilo C1-C6 que está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en donde cada uno de carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6,-O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6; RE se selecciona independientemente en cada aparición entre -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS,-C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS',-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), -N(RS)SO2N(RS'RS"),-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS'), -C(O)N(RS)C(O)-RS', o =C(RSRS'); o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; RL se selecciona independientemente en cada aparición entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, N(RSRS'),-S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), o -N(RS)C(O)RS'; o carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; LS se selecciona independientemente en cada aparición entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, cada uno independientemente sustituido opcionalmente con halógeno; LS' se selecciona independientemente en cada aparición entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más RL;
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RS, RS' y RS" se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre hidrógeno; alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -O-alquilo C1-C6, -O-haloalquilo C1-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; en donde cada uno de carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros en RS , RS' o RS" está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; RM se selecciona independientemente en cada aparición entre: halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, SF5, N(RSRs'), -O-RS, -OC(O)RS, -OC(O)ORS, -OC(O)N(RSRS'),-C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -S(O)RS, -SO2RS, -S(O)N(RSRS'), -SRS, -Si(RS)3, o -P(O)(ORS)2; alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -N(RSRS'), -O-RS, -OC(O)RS, -OC(O)ORS, -OC(O)N(RSRS'),-C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS',-N(RS)SO2RS', -S(O)RS, -SO2RS, -S(O)N(RSRS'), -SRS, o -P(O)(ORS)2; or G2, en donde G2 es un carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más RG2, y cada uno de RG2 se selecciona independientemente entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -O-RS, -C(O)ORS, -C(O)RS, -N(RsRs'), o -L4-G3; L4 es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -O(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -O(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-,-N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)2-, -S(O)N(RB)-,-S(O)2N(RB)-, -N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)SO2N(RB')-, o -N(RB)S(O)N(RB')-; G3 is un carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RG3; y RG3 es cada uno independientemente, en cada aparición, halógeno, -alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-haloalquilo C1-C6, carbociclo C3-C6, o heterociclo de 3 a 6 miembros.
Como se ha descrito anteriormente para los compuestos de Fórmula IE A y B son cada uno de fenilo, piridinilo, tiazolilo, o
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donde Z1 se selecciona independientemente en cada aparición entre O, S, NH o CH2, Z3 se selecciona independientemente en cada aparición entre N o CH, y W1, W2, y W3 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre CH o N; A y B y cada uno está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA.
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Preferiblemente, B se selecciona entre fenilo (p. ej.,
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tiazolilo (p. ej.,
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y está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
o A es
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en donde cada uno de A y B está sustituido independientemente de manera opcional con uno o más RA.
En ciertas realizaciones de este aspecto, A y B están sustituidos con uno o más RA, en donde cada uno de RA se
15 selecciona independientemente entre halógeno (p. ej., flúor, cloro), LS-RE (donde LS es un enlace y RE es -alquilo C1-C6 (p. ej., metilo), -O-Rs (p. ej., -O-alquilo C1-C6, -OCH3), o -alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos (p. ej., -CF3)), o L -RE (donde Ls es alquileno C1-C6 y RE es -O-Rs (p. ej., -alquil(C1-C6)-O
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20 y B se ha definido anteriormente. En ciertas otras realizaciones B es
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y A se define como antes. En otras realizaciones más A es
o
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Como se ha descrito anteriormente para los compuestos de Fórmula IE D es carbociclo C6-C10 o heterociclo de 3 a 12 miembros sustituido opcionalmente con uno o más RM. Preferiblemente, D es arilo C6-C10 (p. ej., fenilo, naftilo, indanilo), o heteroarilo de 5 a 10 miembros (piridinilo, tiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo), y D está sustituido con uno o más RM. Por ejemplo, en ciertas realizaciones D es preferiblemente fenilo sustituido con uno o más RM, en donde cada uno de RM es independientemente halógeno
(p.
ej., flúor, cloro, bromo); alquilo C1-C6 (p. ej., terc-butilo); alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos (p. ej., CF3); -O-RS tal como -O-alquilo C1-C6 (p. ej., -O-CH2CH3); o -O-alquilo C1-C6 sustituido en cada aparición con uno o más halógenos (p. ej., -O-CF3, -O-CH2CHF2) o -O-alquilo C1-C6 (p. ej., -O-CH2CH2OCH3); -O-RS (p. ej.,-O-alquilo C1-C6, tal como -O-CH2) sustituido con heterociclo de 3 a 12 miembros (p. ej., 3-etiloxetan-3-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo); -O-RS donde RS es carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros sustituido opcionalmente (p. ej., ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 1,3-dioxan-5-ilo); -N(RS)C(O)RS' en donde RS y RS' son cada uno independientemente alquilo C1-C6 (p. ej., N(t-Bu)C(O)Me); SF5; -SO2RS en donde RS es alquilo C1-C6 (p. ej., -SO2Me); o carbociclo C3-C12 (p. ej., ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo).
En ciertas realizaciones de este aspecto, D es preferiblemente fenilo o piridilo y está sustituido con uno o más RM donde un RM es G2, en ciertas realizaciones donde D es fenilo o piridilo, D está sustituido con G2, G2 es heterociclo de 3 a 12 miembros (p. ej., piridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazolilo) y está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (p. ej., flúor, cloro), hidroxi, oxo, ciano, alquilo C1-C6 (p. ej., metilo), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6 (p. ej., CF3), haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -O-alquilo C1-C6 (p. ej., -O-CH3), -C(O)ORS (p. ej., -C(O)OCH3), -C(O)RS (p. ej., -C(O)CH3), o -N(RSRS'); y D está sustituido adicionalmente de manera opcional con uno o más RM donde RM es halógeno (p. ej., flúor, cloro), alquilo C1-C6 (p. ej., metilo), haloalquilo C1-C6
(p.
ej., CF3), o -O-alquilo C1-C6 (p. ej., -O-CH3). En algunas otras realizaciones D es fenilo o piridilo y G2 is, por ejemplo, un carbociclo de 3 a 8 miembros monocíclico o heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico sustituido con L4-G3 y sustituido opcionalmente con uno o más RG2 en donde L4, G3 y RG2 se han definido en la presente memoria. L4, por ejemplo es un enlace, un alquileno C1-C6 (p. ej.,-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, etc.), -O-, o -S(O)2-. G3 es por ejemplo un carbociclo C3-C12 sustituido opcionalmente con uno o más RG3, RG2 y RG3 son cada uno independientemente en cada aparición halógeno, -C(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6. En ciertas realizaciones G2 es
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en donde
imagen487
es un heterociclo que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros monocíclico (p. ej., azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo) anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno y sustituido con uno o dos L4-G3 y sustituido opcionalmente con uno o más RG2. De este modo, en ciertas realizaciones donde L4 es un enlace G2 es
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está opcionalmente sustituido con RG2 y G3 está opcionalmente sustituido con RG3. De este modo En algunas otras realizaciones de este aspecto, L4 es un alquileno C1-C6 2-, y G2 es
imagen489
imagen490
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se define como antes y está opcionalmente sustituido con RG2 y G3 se define como antes y está opcionalmente sustituido con RG3. De este modo,
imagen492
puede ser, por ejemplo, 4-tosilpiperazin-1-ilo, 4-fenoxipiperidin-1-ilo, 3-fenoxipirrolidin-1-ilo, 4-benzilpiperidin-1-ilo, 4fenetilpiperidin-1-ilo, o 3-fenilpropil)piperidin-1-ilo.
10 En algunas otras realizaciones de este aspecto, D es fenilo o piridilo, D está sustituido con G2 y G2 es un carbociclo
o heterociclo bicíclico espiro, de tipo puente o fusionado sustituido opcionalmente con L4-G3 y uno o más RG2, en donde D está opcionalmente sustituido con uno o más RM y RM, L4, G3, y RG2 se han definido en la presente memoria. En ciertas realizaciones G2 es
imagen493
15 es un heterociclo que contiene nitrógeno o espiro, de tipo puente o fusionado (p. ej., 3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-ilo, 2azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2,5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3-azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilo) anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con G3 y uno o más RG2. De este modo, G2 es 3azabiciclo[3,2,0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2,5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3
20 azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilo; L4 es un enlace y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM (p. ej., flúor, cloro, metilo, metoxi).
En ciertas realizaciones de este aspecto, D es
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25 en donde RM se define como antes en relación con la Fórmula IE, y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales. Por ejemplo, donde D es
imagen495
RM puede ser flúor, cloro, terc-butilo, -O-CH2CH3, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -O-CH2CH2OCH3, -O-CH2-(3-etiloxetan-3ilo), -O-CH2-(1,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, -O-fenilo, -O-(1,3-dioxan-5-ilo), ciclopropilo, 30 ciclohexilo, fenilo, SF5, -SO2Me, o -N(t-Bu)C(O)Me y D puede estar sustituido opcionalmente con uno o más RM adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p. ej., flúor, cloro) y alquilo C1-C6 (p. ej., metilo).
En ciertas realizaciones, D es
imagen496
35 en donde RM es flúor, cloro, terc-butilo, -O-CH2CH3,-O-CF3, -O-CH2CHF2, -O-CH2CH2OCH3, SF5, -SO2Me, o -N(t81
imagen497
Bu)C(O)Me y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p. ej., flúor, cloro) y alquilo C1-C6 (p. ej., metilo).
En ciertas realizaciones, D es
5 en donde RM es ciclopropilo, ciclohexilo, o fenilo y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p. ej., flúor, cloro) y alquilo C1 6 (p. ej., metilo).
imagen498
En ciertas realizaciones, D es
10 en donde RM es -O-CH2-(3-etiloxetan3-ilo), -O-CH2-(1,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, -O-fenilo, o -O(1,3-dioxan-5-ilo) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p. ej., flúor, cloro) y alquilo C1-C6 (p. ej., metilo).
imagen499
15 En ciertas realizaciones, D es
imagen500
en donde G2 es piridinilo (p. ej., piridin-2-ilo), piperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4(trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-terc-butilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, 3,3-dimetilazetidin-1
20 ilo, o oxazolilo (p. ej., 1,3-oxazol-2-ilo) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p. ej., flúor, cloro) y alquilo C1-C6 (p. ej., metilo).
En otra realización de este aspecto, D es
25 en donde G1 es N, C-H, o C-RM; G2 es
imagen501
imagen502
es un heterociclo que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros monocíclico (p. ej., azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno y sustituido con L4-G3 y sustituido opcionalmente con uno o más RG2; L4 es un enlace, alquileno C1-C6, -O-, o -S(O)2-; G3 es arilo (p. ej., fenilo),
30 cicloalquilo (p. ej., ciclohexilo), o heterociclo (p. ej., tienilo) en donde cada uno de G3 está opcionalmente sustituido con uno o más RG3; RG2 y RG3 en cada aparición son cada uno independientemente halógeno, -C(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6; g es 0, 1, 2, o 3; y RM se define como antes en relación con Fórmula IE. En un grupo de compuestos de acuerdo con esta realización, D es en donde G3 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 2; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y
imagen503
imagen504
y RG3 se definen como antes. En un subgrupo adicional de compuestos de esta realización, D es
imagen505
en donde G3 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos RG3; RM1 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, o metilo; y RG2 es un sustituyente opcional como se describe en la presente memoria. En otro grupo de
compuestos de acuerdo con esta realización, D es
imagen506
en donde L4 es alquileno C1-C6, -O-, o -S(O)2-; G3 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 2; RM  
imagen507
y RG3 se definen como antes. En otra realización más de este aspecto, D es
en donde G1 es N, C-H, o C-RM; G2 es
imagen508
imagen509
20 es un heterociclo que contiene nitrógeno bicíclico espiro, de tipo puente, o fusionado (p. ej., 3-azabiciclo[3,2,0]hept3-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2,5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3-azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilo) anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno y sustituido opcionalmente con L4-G3 y uno o más RG2; L4 es un enlace, alquileno C1-C6, -O-, o
25 -S(O)2-; G3 es arilo (p. ej., fenilo), cicloalquilo (p. ej., ciclohexilo), o heterociclo (p. ej., tienilo) en donde cada uno de G3 está opcionalmente sustituido con uno o más RG3; RG2 y RG3 en cada aparición son cada uno independientemente halógeno,-C(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6; g es 0, 1, 2,
o 3; y RM se define como antes en relación con
imagen510
Fórmula IE. En un grupo de compuestos de acuerdo con esta realización, D es
imagen511
en donde g es 0, 1, o 2; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo,
ortrifluorometoxi; y
imagen512
se define como antes. En un subgrupo adicional de compuestos D es
imagen513
en donde RM1 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, o metilo, y
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10 se define como antes (p. ej., 3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6azaespiro[2,5]oct-6-ilo, 3-azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilo).
En otra realización más de este aspecto, D es
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15 es un heterociclo que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros monocíclico (p. ej., azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) sustituido con uno o más RG2, en donde RG2 en cada aparición es cada uno independientemente halógeno, -C(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6; y RM es cada uno independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6. En un grupo de compuestos de acuerdo con esta realización. imagen516
20 is azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo sustituido con uno o dos RG2, en donde RG2 en cada aparición es cada uno independientemente metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, flúor, cloro, o trifluorometilo; y RM es cada uno independientemente flúor, cloro, o metilo. Por ejemplo
imagen517
25
is 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo, butilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1-ilo. 4-(propan-2-il)piperidin-1-ilo, 44-metilpiperidin-1-ilo, 4-terc-
Para los compuestos de Fórmula IE
imagen518
el anclaje de X al resto de la molécula se puede representar convenientemente mediante la Fórmula X' estructural abreviada, en donde los grupos anclados a X mantienen la misma orientación espacial relativa representada en la Fórmula IE. Se entiende que en posteriores representaciones del grupo variable X, los sustituyentes de X conservarán las mismas posiciones relativas y orientación que en la Fórmula IE y la Fórmula X'.
imagen519
Los compuestos de Fórmula IE incluyen aquellos donde la variable X se selecciona del grupo que consiste en X-1, X2, X-3, y X-4 en donde X-1, X-2, X-3, y X-4 conservan la misma orientación que la estructura X' con respecto al resto 10 de la molécula; en donde la presencia de ---en X-1, X-2, y X-3 representa enlaces sencillos o dobles, X1 es alquileno C1-C2 o alquenileno C2, X2 y X3 are cada uno de alquileno C1-C2 o alquenileno C2, y X4 es alquileno C1-C2.
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De acuerdo con la descripción precedente, en ciertas realizaciones de este aspecto, X es pirrolilo y está anclado al 15 resto de la molécula como se muestra en la Fórmula XA:
imagen521
En ciertas realizaciones, X es pirrolidinilo y está anclado al resto de la molécula como se muestra en la Fórmula X :
imagen522
Las realizaciones de acuerdo con la Fórmula Ximagen523B puede existir en formas cis (XB1) o trans (XB2):
Los átomos de carbono quirales en XB, XB1, y XB2 pueden tener estereoquímica absoluta (R) o (S). En otra realización más de este aspecto, X es pirrolilo y está anclado al resto de la molécula como se muestra en la Fórmulas XC1 o XC2:
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25 En ciertas realizaciones, X es pirrolidinilo y está anclado al resto de la molécula como se muestra en la Fórmulas XD1
o XD2: Las realizaciones de acuerdo con Fórmulas XD1 o XD2 pueden existir en formas cis o trans y los átomos de carbono quirales en XD1 y XD2 pueden tener estereoquímica absoluta (R) o (S). En ciertas realizaciones, X es azetidinilo y está anclado al resto de la molécula como se muestra en la Fórmulas XE1 o XE2:
imagen525
imagen526
5
Los átomos de carbono quirales en XE1 y XE2 pueden tener independientemente estereoquímica absoluta (R) o (S).
En ciertas realizaciones preferidas de este aspecto, X es XA, XB, XB1, XB2, XC1, o XC2 y L , L2, y L3 son cada uno un 10 enlace. En algunas otras realizaciones, X es XD1, XD2, XE1, o XE2 y L1, L2, y L3 son cada uno un enlace. En otra realización, X es XE1 y L1 y L2 son cada uno metileno (i.e. -CH2-), y L3 es un enlace.
En los compuestos de Fórmula IE, Y is-T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD y Z es -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD; en donde T', R1, R2, R5, R8, R9, R12, T, y RD se han definido en la presente memoria.
15 Preferiblemente R1, R2, R5, R8, R9, y R12 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-C6; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde cada uno de carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o alquilo C1-C6; en donde R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, opcionalmente
20 forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA, y R9 y R12 tomados junto con los átomos a los que están anclados, opcionalmente forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA en donde RA se ha definido en la presente memoria.
En ciertas realizaciones de este aspecto, R1 es hidrógeno y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están 25 anclados forman un heterociclo de 3 a 12 miembros (p. ej.,
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sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA en donde RA es halógeno (p. ej., flúor, cloro); ciano; LS-RE donde LS es un enlace sencillo y RE es alquilo C1-C6 (p. ej., metilo, etilo), -O-alquilo C1-C6 (p. ej., metoxi), o -O-haloalquilo C1-C6 (p. ej., trifluorometoxi); o LS-RE donde LS es un enlace doble y RE es =C(RSRS') (p. ej.,
imagen528
35 En una realización preferida R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados forman un anillo de pirrolidina (es decir,
imagen529
sustituido con 0 o 1 RA en donde RA es flúor, metoxi, metilo, etilo, o ciano. En otra realización preferida R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados forman un anillo de pirrolidina (es decir,
imagen530
En algunas otras realizaciones de este aspecto, R8 es hidrógeno y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados forman un heterociclo de 3 a 12 miembros (p. ej.,
imagen531
imagen532
sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA en donde RA es halógeno (p. ej., flúor, cloro); ciano; LS-RE donde LS es un enlace sencillo y RE es alquilo C1-C6  1-C6 (p. ej., metoxi), o -O-haloalquilo C1-C6 (p. ej., trifluorometoxi); o LS-RE donde LS es un enlace doble y RE es =C(RSRS') (p. ej.,
imagen533
15 En una realización preferida, R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados forman un anillo de pirrolidina (es decir,
imagen534
sustituido con 0 o 1 RA en donde RA es flúor, metoxi, metilo, etilo, o ciano. En otra realización preferida R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados forman un anillo de pirrolidina (es decir, imagen535
Según se utiliza en la presente memoria, un carbono quiral en cualquiera de los anillos formados uniendo R2 y R5 o R9 y R12 puede poseer estereoquímica (R) o (S). Un anillo de pirrolidina (es decir,
imagen536
25 formado a partir de cualquiera de R2 y R5 o R9 y R12 posee preferiblemente la estereoquímica (S) (es decir,
imagen537
En este aspecto, T' se selecciona independientemente en cada aparición entre un enlace,-C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en donde dicho heterociclo de 3 a 12 miembros está cada uno
30 independientemente sustituido opcionalmente en cada aparición con uno o más RA, y RA y RB are como se describe en la presente memoria. En particular, donde T' es -C(O)N(RB)-, RB puede ser hidrógeno (es decir, T' es -C(O)N(H)-). En ciertas realizaciones, T' es imidazolilo (es decir, C1-C6 1-C6 (p. ej., trifluorometilo). En ciertas realizaciones, T' es imidazolilo (es decir,
imagen538
imagen539
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Este aspecto contempla combinaciones concretas de A con Y y B con Z. Los ejemplos no limitantes de Y preferido cuando A es carbociclo C5-C6 (p. ej., fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (p. ej., piridinilo o tiazolilo) y Z preferido cuando B es carbociclo C5-C6 (p. ej., fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (p. ej., piridinilo o tiazolilo) incluyen:
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imagen542
en donde T y RD se han definido en la presente memoria. En ciertas realizaciones de este aspecto, A es
imagen543
imagen544
en donde T y RD se han definido en la presente memoria. En ciertas realizaciones de este aspecto, B es
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sustituido opcionalmente con uno o más RA como se describe en la presente memoria, o B-Z es
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10 y los ejemplos no limitantes de Z preferido, donde T' es un enlace, incluyen:
imagen547
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en donde T y RD se han definido en la presente memoria.
T en cada aparición es independientemente un enlace o -C(O)-LS'-, en donde LS' se ha definido en la presente memoria. LS' incluye, pero no está limitado a.
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o
imagen550
20 donde Ls' está opcionalmente sustituido con uno o más RL; y RL es un sustituyente tal como, pero no limitado a carbociclo (p. ej., ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo), metoxi, o heterociclo (p. ej., tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiranilo).
25 RD es hidrógeno o RA en donde RA se ha definido en la presente memoria. De este modo RD incluye, pero no está limitado a, RA en donde RA es LS-RE S y RE se han definido en la presente memoria. De este modo RD incluye, pero no está limitado a, LS-RE en donde LS es un enlace y RE is-N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)N(RS'RS"), -N(RS)SO2RS', -N(RS)SO2N(RS'RS"), -N(RS)S(O)N(RS'RS"), -N(RS)C(O)ORS', o -N(RS)S(O)-RS';
o carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de
30 manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o haloalquilo C1-C6.
En una realización de este aspecto, RD es LS-RE en donde LS es un enlace y RE is-N(RS)C(O)ORS' o heterociclo de 3 a 12 miembros (p. ej., pirrolidina, piperidina, azepanilo) en donde RS y RS' se han definido en la presente memoria.
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Por ejemplo RD es preferiblemente LS-RE en donde LS es un enlace y RE is-N(H)C(O)OMe.
imagen552
T-RD puede incluir también configuraciones estereoquímicas concretas; de este modo T-RD incluye, pero no está limitado a:
imagen553
imagen554
etc.
20 De acuerdo con este aspecto, los ejemplos no limitantes de Y preferido cuando A es carbociclo C5-C6 (p. ej., fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (p. ej., piridinilo o tiazolilo) y Z preferido cuando B es carbociclo C5-C6 (p. ej., fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (p. ej., piridinilo o tiazolilo) incluyen:
imagen555
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Los ejemplos no limitantes de Y preferido cuando A es
sustituido opcionalmente con uno o más RA como se describe en la presente memoria, y Y-A es imagen557
incluyen:
imagen558
imagen559
imagen560
Los ejemplos no limitantes de Z preferido donde B es
imagen561
imagen562
En otro aspecto más, se describen aquí compuestos de Fórmula IF y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
imagen563
en donde: X es
en donde X está opcionalmente sustituido con uno o más RA A es
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en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más RA; 15 Bes
imagen565
en donde B está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Y, Z, RA, y D se han descrito anteriormente en la presente memoria (p. ej., Y, Z, RA, y D descritos para la Fórmula I, IA, IB, IC, ID, o IE, preferiblemente descritos para la Fórmula IE).
En una realización de este aspecto, X es
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25 en donde B está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Y es
imagen567
y D, RA, T y RD se han definido anteriormente en la presente memoria (p. ej., como se ha descrito para la Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE, preferiblemente como se ha descrito para la Fórmula IE).
10 En otra realización de acuerdo con este aspecto, A o B están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre: RA en donde RA es cada uno independientemente halógeno (p. ej., flúor, cloro); LS-RE donde LS es un enlace sencillo, y RE es -alquilo C1-C6 (p. ej., metilo), -O-RS (p. ej., -O-alquilo C1-C6, -OCH3), o -alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos (p. ej., -CF ); o LS-RE donde LS es un alquileno C1-C6 y RE es -O-RS (p. ej., -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -CH2OCH3). Esta realización incluye compuestos donde A y B están
15 sustituidos ambos con RA; compuestos donde A y B están sustituidos ambos con cero RA; compuestos donde A está sustituido con un RA y B está sustituido con cero RA; y compuestos donde A está sustituido con cero RA y B está sustituido con un RA. Preferiblemente, A es
imagen568
o A es
y B es
imagen569
En una realización adicional de este aspecto, T-RD se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en
imagen570
imagen571
imagen572
en donde se prefieren los compuestos que tienen estereoquímica (S) (p. ej., imagen573
5 y en donde D se define como antes. En otra realización, este aspecto presenta compuesto de Fórmula IF y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X es
10
15
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imagen575
Z es
imagen576
y D, RA, T y RD se han definido anteriormente en la presente memoria. A subgrupo concreto de acuerdo con esta realización incluye compuestos donde A es
imagen577
los mismos, en donde: X es
A y B son cada uno de
15 Y y Z son cada uno independientemente
imagen578
imagen579
y D, T y RD se han definido anteriormente en la presente memoria. Un subgrupo concreto de acuerdo con esta 20 realización incluye compuestos donde T-RD se selecciona cada uno independientemente entre
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imagen581
imagen582
y D se define como antes.
De acuerdo con cada una de las realizaciones anteriores y la descripción de este aspecto de Fórmula IF son grupos 5 y subgrupos de compuestos que tienen valores concretos para D. Incluidos en cada una de las realizaciones anteriores están los grupos y subgrupos de compuestos con los siguientes valores concretos para D:
En ciertos grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IF y las realizaciones precedentes y la descripción de este aspecto, D es
10 donde RM es flúor, cloro, terc-butilo, -O-CH2CH3, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -O-CH2CH2OCH3, -O-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo), -O-CH2-(1,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, -O-fenilo, -O-(1,3-dioxan-5-ilo), ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, SF5, -SO2Me, o -N(t-Bu)C(O)Me y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales, seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p. ej., flúor, cloro) o alquilo C1-C6 (p. ej., metilo).
imagen583
15 En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IF y las realizaciones precedentes y la descripción de este aspecto, D es
imagen584
en donde G2 es piridinilo (p. ej., piridin-2-ilo), piperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6
20 dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4(trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-terc-butilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, 3,3-dimetilazetidin-1ilo, o oxazolilo (p. ej., 1,3-oxazol-2-ilo) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p. ej., flúor, cloro), o alquilo C1-C (p. ej., metilo). En particular de acuerdo con estos grupos están los compuestos donde D es imagen585
25 G2 es piperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2il)piperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-terc-butilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1-ilo; y RM1 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, o metilo.
30 En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IF y las realizaciones precedentes y la descripción de este aspecto, D es
imagen586
en donde G1 es N, C-H, o C-RM; G2 es
imagen587
RM, y g se han definido anteriormente en la presente memoria. En particular de acuerdo con estos grupos, RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, o 2; y
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se define como antes. En subgrupos adicionales L4 es un enlace; G2 es
imagen589
RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2, en subgrupo concretos.
imagen590
is 3-fenilazetidin-1-ilo, 3-fenilpirrolidin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-fenilpiperidin-1-ilo, 4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)ilo, 4,4-difenilpiperidin-1-ilo, 4-acetil-4-fenilpiperidin-1-ilo, 4-(4-metoxifenil)piperidin-1-ilo, 4-(4-fluorofenil)piperidin-1ilo, o 3-fenilpiperidin-1-ilo; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2, en otros subgrupos L4 es alquileno C1-C6, -O-, o -S(O)2 ; G2 es
imagen591
RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2, en subgrupo concretos.
imagen592
is 4-tosilpiperazin-1-ilo, 4-fenoxipiperidin-1-ilo, 3-fenoxipirrolidin-1-ilo, 4-benzilpiperidin-1-ilo, 4-fenetilpiperidin-1-ilo, o 3-fenilpropil)piperidin-1-ilo; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2, en subgrupos adicionales de compuestos D es
imagen593
en donde G3 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 2; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y
imagen594
imagen595
en donde L4 es alquileno C1-C6, -O-, o -S(O)2-; G3 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 2; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y imagen596
5 y RG3 se definen como antes. En subgrupos adicionales de compuestos D es imagen597
en donde G3 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos RG3 como se ha definido anteriormente; RM1 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, o metilo; y RG2 es un sustituyente opcional, como se ha descrito anteriormente, seleccionados del grupo que consiste en -C(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O
10 alquilo C1-C6, y -O-haloalquilo C1-C6.
En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IF  
imagen598
15 en donde G1 es N, C-H, o C-RM; G2 es
imagen599
RM, y g se han definido anteriormente en la presente memoria. En particular de acuerdo con estos subgrupos, RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, o 2; y imagen600
20 is 3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2,5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilo. En subgrupos adicionales de compuestos D es
imagen601
en donde g es 0, 1, o 2; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o 25 trifluorometoxi; y
imagen602
imagen603
se define como antes. En subgrupos adicionales de compuestos D es
imagen604
en donde RM1 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, o metilo y
5 se define como antes (p. ej., 3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6azaespiro[2,5]oct-6-ilo, 3-azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilo).
En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IF y las realizaciones precedentes y la descripción de este aspecto, D es
10 es un heterociclo que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros monocíclico (p. ej., azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) sustituido con uno o más RG2, en donde RG2 en cada aparición es cada uno independientemente halógeno, -C(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6; y RM es cada uno independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6. En cada 15 grupo de compuestos de acuerdo con las realizaciones precedentes imagen605
imagen606
is azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo sustituido con uno o dos RG2, en donde RG2 en cada aparición es cada uno de metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, flúor, cloro, o trifluorometilo; y RM es cada uno independientemente flúor, cloro, o metilo. Por ejemplo
20 is 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1-ilo, 4fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-tercbutilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1-ilo.
imagen607
25 En otro aspecto más, se describen aquí compuestos de Fórmula IG y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
en donde: X es
imagen608
imagen609
A es
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en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B es
imagen611
5 en donde B está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Y, Z, RA, y D se han descrito anteriormente en la presente memoria (p. ej., como se ha descrito para la Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE o IF, preferiblemente como se ha descrito para la Fórmula IE).
10 En una realización, este aspecto presenta compuestos de Fórmula IG y sales farmacéuticamente aceptables de los
imagen612
15 en donde A está opcionalmente sustituido con un RA; B es
en donde B está opcionalmente sustituido con un RA; RA es halógeno (p. ej., flúor, cloro); LS-RE donde LS es un enlace sencillo y RE es -alquilo C1-C6 (p. ej., metilo), -O-RS (p. ej., -O-alquilo C1-C6, -OCH3), o -alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos (p. ej., -CF3); o LS-RE donde LS es un alquileno C1-C6 y RE es -O
20 RS (p. ej., -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -CH2OCH3); Y y Z son cada uno independientemente
imagen613
imagen614
imagen615
y D se define como antes. En otra realización, este aspecto presenta compuestos de Fórmula IG y sales 5 farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es imagen616
en donde A está opcionalmente sustituido con un Rimagen617A; B es
en donde B está opcionalmente sustituido con un RA; RA es halógeno (p. ej., flúor, cloro); LS-RE donde LS es un
10 enlace sencillo y RE es -alquilo C1-C6 (p. ej., metilo), -O-RS (p. ej., -O-alquilo C1-C6, -OCH3), o -alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos (p. ej., -CF3); o LS-RE donde LS es un alquileno C1-C6 y RE es -ORS(p. ej., -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -CH2OCH ); Y y Z son cada uno independientemente imagen618
15
imagen619
T-RD es cada uno independientemente
imagen620
en donde compuestos que tienen (S) estereoquímica (p. ej., 5
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10
15
20
25
30
35
40
se contemplan particularmente; y D se define como antes. Este subgrupo incluye compuestos donde A y B están sustituidos ambos con RA; compuestos donde A y B están sustituidos ambos con cero RA; compuestos donde A está sustituido con un RA y B está sustituido con cero RA; y compuestos donde A está sustituido con cero RA y B está sustituido con un RA. En particular, de acuerdo con este subgrupo están incluidos compuestos donde A es
imagen622
o A es
imagen623
De acuerdo con cada una de las realizaciones anteriores y la descripción de este aspecto de Fórmula IG están los grupos y subgrupos de compuestos que tienen valores concretos para D. Incluidos en cada una de las realizaciones anteriores están los grupos y subgrupos de compuestos con los siguientes valores concretos para D: Los grupos de compuestos de acuerdo con este aspecto incluyen compuestos donde D es arilo C -C10 (p. ej., fenilo, naftilo, indanilo), o heteroarilo de 5 a 10 miembros (piridinilo, tiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo), y D está sustituido con uno o más RM. Los subgrupos concretos de acuerdo con este aspecto y estas realizaciones incluyen compuestos en donde RM es halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo); alquilo C1-C6 (p. ej., terc-butilo); alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos (p. ej., CF3); O-alquilo C1-C6 (p. ej., -O-CH2CH3); -O-alquilo C1-C6 sustituido en cada aparición con uno o más halógenos (p. ej., O-CF3, -O-CH2CHF2) o -O-alquilo C1-C6 (-O-CH2CH2OCH3); -O-alquilo C1-C6 (p. ej., -O-CH2) sustituido con un heterociclo de 3 a 12 miembros sustituido opcionalmente (p. ej., 3-etiloxetan-3-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo); -O-RS donde RS es carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros sustituido opcionalmente (p. ej., ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 1,3-dioxan-5-ilo); -N(RS)C(O)RS' en donde RS y RS' son cada uno independientemente alquilo C1-C6 (p. ej., -N(t-Bu)C(O)Me); SF5; -SO2RS en donde RS es alquilo C1-C6 (p. ej., -SO2Me); o carbociclo C3-C12 (p. ej., ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo). Otros subgrupos de acuerdo con esta realización incluyen compuestos en donde D es fenilo sustituido con G2 y sustituido opcionalmente con uno o más RM, en donde G2 es a heterociclo de 3 a 12 miembros
(p.
ej., piridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazolilo) en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo C1-C6 (p. ej., metilo), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6 (p. ej., CF3), haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -O-alquilo C1-C6 (p. ej., -O-CH3), -C(O)ORS (p. ej., -C(O)OCH3), -C(O)RS (p. ej., -C(O)CH3), -N(RSRS'), o L4-G3; RM es halógeno
(p.
ej., flúor, cloro), alquilo (p. ej., metilo), haloalquilo (p. ej., CF3), o -O-alquilo C1-C6 (p. ej., -O-CH3); y L4, G3, RS, y RS' se han definido anteriormente en la presente memoria.
En ciertos grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IG y las realizaciones precedentes y la descripción de este aspecto, D es
imagen624
donde RM es flúor, cloro, terc-butilo, -O-CH2CH3, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -O-CH2CH2OCH3, -O-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo), -O-CH2-(1,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, -O-fenilo, -O-(1,3-dioxan-5-ilo), ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, SF5,-SO2Me, o -N(t-Bu)C(O)Me y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales, seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p. ej., flúor, cloro) o alquilo C1-C6 (p. ej., metilo).
En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IG y las realizaciones precedentes y la descripción de este aspecto, D es
imagen625
en donde G2 es piridinilo (p. ej., piridin-2-ilo), piperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4(trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-terc-butilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, 3,3-dimetilazetidin-1ilo, o oxazolilo (p. ej., 1,3-oxazol-2-ilo) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p. ej., flúor, cloro), o alquilo C1-C6 (p. ej., metilo). En particular de acuerdo con estos grupos están los compuestos donde D es
imagen626
G2 es piperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2
10 il)piperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-terc-butilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1-ilo; y RM1 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, o metilo.
En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IG y las realizaciones precedentes y la descripción de 15 este aspecto, D es
en donde G1 es N, C-H, o C-RM; G2 es
imagen627
en donde
imagen628
RM, y g se han definido anteriormente en la presente memoria. En particular de acuerdo con estos grupos, RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, o 2; y
imagen629
se define como antes. En subgrupos adicionales L4 es un enlace; Gimagen6302 es
RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2, en subgrupo concretos.
imagen631
is 3-fenilazetidin-1-ilo, 3-fenilpirrolidin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-fenilpiperidin-1-ilo, 4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)ilo, 4,4-difenilpiperidin-1-ilo, 4-acetil-4-fenilpiperidin-1-ilo, 4-(4-metoxifenil)piperidin-1-ilo, 4-(4-fluorofenil)piperidin-1ilo, o 3-fenilpiperidin-1-ilo; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o
5 trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2, en otros subgrupos L4 imagen632es alquileno C1-C6, -O-o -S(O)2-; G2 es
RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2, en subgrupo concretos.
imagen633
10 is 4-tosilpiperazin-1-ilo, 4-fenoxipiperidin-1-ilo, 3-fenoxipirrolidin-1-ilo, 4-benzilpiperidin-1-ilo, 4-fenetilpiperidin-1-ilo, o 3-fenilpropil)piperidin-1-ilo; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2, en subgrupos adicionales de compuestos D es imagen634
en donde G3 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 2; RM es cada uno 15 independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y imagen635
y RG3 se definen como antes. En otros grupos de compuestos D es imagen636
en donde L4 es alquileno C1-C6, -O-, o -S(O)2-; G3 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 20 2; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y imagen637
y RG3 se definen como antes. En subgrupos adicionales de compuestos D es en donde G3 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos RG3 como se ha definido anteriormente; RM1 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, o metilo; y RG2 es un sustituyente opcional, como se ha descrito anteriormente, seleccionados del grupo que consiste en -C(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C6, y -O-haloalquilo C1-C6.
imagen638
En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IG y las realizaciones precedentes y la descripción de este aspecto, D es
imagen639
10 en donde G, es N, C-H, o C-RM; G2 es
RM, y g se han definido anteriormente en la presente memoria. En particular de acuerdo con estos subgrupos, RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, o 2; y
imagen640
15 is 3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2,5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilo. En subgrupos adicionales de compuestos D es
imagen641
en donde g es 0, 1, o 2; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o 20 trifluorometoxi; y
imagen642
se define como antes. En subgrupos adicionales de compuestos D es
imagen643
en donde RM1 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, o metilo y imagen644
25 se define como antes (p. ej., 3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6azaespiro[2,5]oct-6-ilo, 3-azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilo).
En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IG y las realizaciones precedentes y la descripción de 30 este aspecto, D es es un heterociclo que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros monocíclico (p. ej., azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) sustituido con uno o más R G2, en donde RG2 en cada aparición es cada uno independientemente halógeno, -C(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6; y RM es cada uno independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6. En cada grupo de compuestos de acuerdo con las realizaciones precedentes
imagen645
imagen646
is azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo sustituido con uno o dos RG2, en donde RG2 en cada aparición es cada uno de metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, flúor, cloro, o trifluorometilo; y RM es cada uno independientemente flúor, cloro, o metilo. Por ejemplo
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is 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1-ilo, 4fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-tercbutilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1-ilo.
También se describen aquí compuestos de Fórmulas IE, si y IG como se describe en la presente memoria (incluyendo cada una de las realizaciones descritas al respecto) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: RE se selecciona independientemente en cada aparición entre -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS,-C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS',-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), -N(RS)SO2N(RS'RS"),-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORs, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS'), -P(O)(ORS)2, =C(RSRS'), o -C(O)N(RS)C(O)-RS'; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales está sustituido independientemente de manera opcional en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, trimetilsililo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, o -N(RSRS').
Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden utilizar en forma de sales. Dependiendo del compuesto concreto, una sal de un compuesto puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tales el aumento de la estabilidad farmacéutica en ciertas condiciones o la solubilidad deseada en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto puede ser útil para el aislamiento o la purificación del compuesto.
Cuando una sal está destinada a ser administrada a un paciente, la sal preferiblemente es farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales de adición de ácido, sales de adición de bases, y sales de metales alcalinos.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a las clases de ácidos orgánicos, alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclilos, carboxílicos, y sulfónicos. Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido b-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato,
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bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato, y undecanoato.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales metálicas y sales orgánicas. Los ejemplos no limitantes de sales metálicas adecuadas incluyen sales de metales alcalinos (grupo Ia) sales, sales de metales alcalinotérreos (grupo IIa), y otras sales metálicas farmacéuticamente aceptables. Tales sales se puede elaborar, sin limitación, a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, o cinc. Los ejemplos no limitantes de sales orgánicas adecuadas se pueden preparar a partir de aminas terciarias y aminas cuaternarias, tales como trometamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), y procaína. Los grupos que contienen nitrógeno alcalino se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo (p. ej., cloruros/bromuros/yoduros de metilo, etilo, propilo, butilo, decilo, laurilo, miristilo, y estearilo), sulfatos de dialquilo (p. ej., sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de aralquilo (p. ej., bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Los compuestos o sales descritos en la presente memoria pueden existir en forma de solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos), o con disolventes orgánicos (p. ej., con metanol, etanol o acetonitrilo para formar, respectivamente, metanolato, etanolato o acetonitrilato).
Los compuestos o sales descritos en la presente memoria se pueden utilizar también en forma de profármacos. Algunos profármacos son ésteres alifáticos o aromáticos derivados de grupos ácidos en los compuestos descritos en la presente memoria. Otros son ésteres alifáticos o aromáticos de grupos hidroxilo o amino sobre los compuestos descritos en la presente memoria. Los profármacos fosfato de grupos hidroxilo son profármacos preferidos.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden comprender átomos de carbono sustituidos asimétricamente conocidos como centros quirales. Estos compuestos pueden existir, sin limitación, en forma de estereoisómeros individuales (p. ej., enantiómeros individuales o diastereómeros individuales), mezclas de estereoisómeros (p. ej. una mezcla de enantiómeros o diastereómeros), o mezclas racémicas. Se pretende que los compuestos identificados en la presente memoria como estereoisómeros individuales describan compuestos que están presentes en una forma que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros (p. ej., sustancialmente libre de otros enantiómeros o diastereómeros). Mediante "sustancialmente free", se significa que al menos 80% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito; preferiblemente, al menos 90% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito; y más preferiblemente, al menos 95%, 96%, 97%, 98% o 99% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito. Cuando la estereoquímica de un carbono quiral no se especifica en la estructura química de un compuesto, se desea que la estructura química abarque compuestos que contienen cualquier estereoisómero del centro quiral.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar utilizando una variedad de métodos conocidos en la técnica. Estos métodos incluyen, pero no están limitados a, síntesis estereoespecífica, separación cromatográfica de diastereómeros, resolución cromatográfica de enantiómeros, conversión de enantiómeros en una mezcla enantiomérica a diastereómeros seguido de separación cromatográfica de los diastereómeros y regeneración de los enantiómeros individuales, y resolución enzimática.
La síntesis estereoespecífica implica típicamente el uso de sustancias ópticamente puras (enantioméricamente puras) o sustancialmente ópticamente puras apropiadas y reacciones sintéticas que no ocasionen racemización o inversión de estereoquímica en los centros quirales. Las mezclas de estereoisómeros de los compuestos, incluyendo mezclas racémicas, que resultan de una reacción sintética se pueden separar, por ejemplo, mediante técnicas cromatográficas como apreciarán los expertos normales en la técnica. La resolución cromatográfica de enantiómeros se puede completar utilizando resinas de cromatografía quiral, muchas de las cuales son asequibles comercialmente. En un ejemplo no limitante, el racemato se coloca en solución y se carga sobre la columna que contiene una fase estacionaria quiral. A continuación, los enantiómeros se puede separar mediante HPLC.
La resolución de enantiómeros se puede completar también convirtiendo los enantiómeros de una mezcla en diastereómeros mediante reacción con agentes auxiliares quirales. Los diastereómeros resultantes se pueden separar mediante cromatografía en columna o cristalización/recristalización. Esta técnica es útil cuando los compuestos que se van a separar contienen un grupo carboxilo, amino o hidroxilo que formará una sal o enlace covalente con el agente auxiliar quiral. Los ejemplos no limitantes de agentes auxiliares quirales adecuados incluyen aminoácidos quiralmente puros, ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos organosulfónicos. Una vez que los diastereómeros se separan mediante cromatografía, se pueden regenerar los enantiómeros individuales. Frecuentemente, el agente auxiliar quiral se puede recuperar y utilizar de nuevo.
Las enzimas, tales como esterasas, fosfatasas o lipasas, pueden ser útiles para la resolución de los derivados de enantiómeros en una mezcla enantiomérica. Por ejemplo, un derivado éster de un grupo carboxilo en los compuestos que se van a separar se puede tratar con una enzima que hidroliza selectivamente solo uno de los enantiómeros en la mezcla. El ácido enantioméricamente puro resultante se puede separar a continuación del éster no hidrolizado.
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Alternativamente, las sales de enantiómeros en una mezcla se pueden preparar utilizando cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo tratamiento del ácido carboxílico con una base ópticamente pura adecuada, por ejemplo alcaloides o fenetilamina, seguido de precipitación o cristalización/recristalización de las sales enantioméricamente puras. Los métodos adecuados para la resolución/separación de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, se puede encontrar en ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS (Jacques et al., 1981, John Wiley Sons, New York, NY).
Un compuesto descrito en la presente memoria puede poseer uno o más dobles enlaces carbono-carbono insaturados. Se pretende que todos los isómeros del doble enlace, tales como los isómeros cis (Z) y trans (E), y mezclas de los mismos estén abarcados en el alcance de los compuestos citados a no ser que se indique lo contrario. Además, cuando un compuesto existe en varias formas tautoméricas, el compuesto citado no está limitado a ningún tautómero específico, pero en cambio se pretende que abarque todas las formas tauroméricas.
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a rotaciones restringidas alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo debidas a impedimento estérico o tensión en el anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. Se pretende que cada uno de los isómeros conformacionales de estos compuestos y mezclas de los mismos se describa en la presente memoria.
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria pueden existir también en forma zwitteriónica y se pretende que cada una de las formas zwitteriónicas de estos compuestos y mezclas de los mismos se describa en la presente memoria. Los compuestos se describen generalmente en la presente memoria utilizando nomenclatura convencional. Para un compuesto citado que tiene uno o varios centros asimétricos, se debe entender que están abarcados todos los estereoisómeros del compuesto y mezclas de los mismos a no ser que se especifique los contrario. Los ejemplos no limitantes de estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, e isómeros cis-trans. Cuando un compuesto citado existe en varias formas tauroméricas, se pretende que el compuesto abarque todas las formar tautoméricas. Ciertos compuestos se describen en la presente memoria utilizando fórmulas generales que incluyen variables (p. ej., A, B, D, X, L1, L2, L3, Y, Z, T, RA o RB). A no ser que se especifique lo contrario, cada variable dentro de tal fórmula se define independientemente de cualquier otra variable, y cualquier variable que aparece más de una vez en una fórmula se define independientemente en cada aparición. Si los radicales se describen por seleccionarse "independientemente" entre un grupo, cada uno de los radicales se selecciona independientemente del otro. Cada uno de los radicales por lo tanto puede ser idéntico o diferente del otro radical o de los otros radicales.
El número de átomos de carbono en un radical hidrocarbilo puede estar indicado por el prefijo "Cx-Cy", donde x es el mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el radical. De este modo, por ejemplo, "alquilo C1-C6" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Para ilustrar adicionalmente, cicloalquilo C3-C6 significa un anillo de hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 6 carbono átomos anulares. Un prefijo anclado a un sustituyente de componentes múltiples solo se aplica al primer componente que sigue inmediatamente al prefijo. Para ilustrar, el término "carbociclilalquilo" contiene dos componentes: carbociclilo y alquilo. De este modo, por ejemplo, carbociclil(C1-C6)alquilo C1-C6 se refiere a un carbociclilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo C1-C6.
A no ser que se especifique lo contrario, cuando un elemento conector conecta dos elementos distintos en una estructura química representada, el componente descrito más a la izquierda del elemento conector está unido al elemento izquierdo en la estructura representada, y el componente descrito más a la derecha del elemento conector está unido al elemento derecho en la estructura representada. Para ilustrar, si la estructura química es -LS-M-LS'-y M es -N(RB)S(O)-, en ese caso la estructura química es -LS-N(RB)S(O)-LS'-.
Si un elemento conector en una estructura representada es un enlace, en ese caso el elemento izquierdo con respecto al elemento conector está unido directamente al elemento derecho del elemento conector a través de un enlace covalente. Por ejemplo, si una estructura química es representada como -LS-M-LS'-y M se selecciona como un enlace, en es caso la estructura química será -LS-LS'-. Si dos o más elementos conectores adyacentes en una estructura representada son enlaces, en ese caso el elemento izquierdo con respecto a esos elementos conectores está unido directamente al elemento derecho con respecto a esos elementos conectores a través de un enlace covalente. Por ejemplo, si una estructura química es representada como -LS-M-LS'-M'-LS"-, y M y LS' son seleccionados como enlaces, en ese caso la estructura química será -LS-M'-LS"-. Asimismo, si una estructura química es representada como -LS-M-LS'-M'-LS"-, y M, LS' y M' son enlaces, en ese caso la estructura química será -LS-LS"-. Cuando se utiliza una fórmula química para describir un radical, la línea discontinua indica la porción del radical que tiene la valencia o valencias libres.
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Si un radical se describe por estar "sustituido opcionalmente", el radical puede estar sustituido o no sustituido. Si un radical se describe por estar sustituido opcionalmente con hasta un número concreto de radicales que no son hidrógeno, ese radical puede estar no sustituido, o sustituido con hasta un número concreto de radicales que no son hidrógeno o hasta el número máximo de posiciones sustituibles en el radical, lo que sea menor. De este modo, por ejemplo, si un radical se describe como un heterociclo sustituido opcionalmente con hasta tres radicales que no son hidrógeno, en ese caso cualquier heterociclo con menos de tres posiciones sustituibles estará sustituido opcionalmente con hasta solo tantos radicales que no son hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heterociclo. Para ilustrar, tetrazolilo (que tiene solo una posición sustituible) estará sustituido opcionalmente con hasta un radical que no es hidrógeno. Para ilustrar adicionalmente, si un nitrógeno amínico se describe por estar sustituido opcionalmente con hasta dos radicales que no son hidrógeno, en ese caso un nitrógeno amínico primario estará sustituido opcionalmente con hasta dos radicales que no son hidrógeno, mientras que un nitrógeno amínico secundario estará sustituido opcionalmente solo con hasta un radical que no es hidrógeno.
Cuando un radical está sustituido con oxo o tioxo, esto significa que el radical contiene un átomo de carbono unido covalentemente a al menos dos hidrógenos (p. ej., CH2), y los dos radicales hidrógeno están sustituidos con oxo o tioxo para formar C=O o C=S, respectivamente.
El término "alquenilo" significa una cadena de hidrocarbilo lineal o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces. Cada uno de los dobles enlaces carbono-carbono pueden tener geometría cis o trans en el radical alquenilo, con respecto a los grupos sustituidos en los carbonos del doble enlace. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquenilo incluyen etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1,4-pentadienilo, 1,4-butadienilo, 1-butenilo, 2butenilo, y 3-butenilo.
El término "alquenileno" se refiere a una cadena de hidrocarbilo insaturada divalente que puede ser lineal o ramificada y que tiene al menos uno doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquenileno incluyen -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C(H)=C(H)-CH2--C(H)=C(H)-CH(CH3)-, y -CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-.
El término "alquilo" significa una cadena de hidrocarbilo saturada lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, iso-amilo, y hexilo.
El término "alquileno" indica una cadena de hidrocarbilo saturada divalente que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no están limitados a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo" significa una cadena de hidrocarbilo lineal o ramificada que contiene uno o más triples enlaces. Los ejemplos no limitantes de alquinilo incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1-butinilo, 2butinilo, y 3-butinilo.
El término "alquinileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado divalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinileno representativos incluyen, a modo de ejemplo, -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, y -CH2-C≡C-CH(CH2CH3)-.
El término "carbociclo" o "carbocíclico" o "carbociclilo" se refiere a un sistema anular saturado (p. ej., "cicloalquilo"), parcialmente saturado (p. ej., "cicloalquenilo" o "cicloalquinilo") o completamente insaturado (p. ej., "arilo") que contiene cero heteroátomos entre los átomos anulares. Los "átomos anulares" o los "miembros anulares" son los átomos unidos entre sí para formar el anillo o los anillos. Un carbociclilo puede ser, sin limitación, un enlace sencillo, dos anillos fusionados, o anillos de tipo puente o espiro. Un carbociclilo sustituido puede tener geometría cis o trans. Los ejemplos representativos de los grupos carbociclilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, adamantilo, decahidro-naftalenilo, octahidro-indenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo, indenilo, isoindenilo, decalinilo, y norpinanilo. Un grupo carbociclo puede estar anclado al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono anular sustituible. Cuando un grupo carbociclo es un radical divalente que conecta dos elementos diferentes en una estructura química representada (tal como A en la Fórmula I), el grupo carbociclo puede estar anclado a los otros dos elementos a través de dos átomos anulares sustituibles cualesquiera. Asimismo, cuando un grupo carbociclo es un radical trivalente que conecta tres elementos diferentes en una estructura química representada (tal como X en la Fórmula I), el grupo carbociclo puede estar anclado a los otros tres elementos a través de tres átomos anulares sustituibles, respectivamente.
El término "carbociclilalquilo" se refiere a un grupo carbociclilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno. Por ejemplo, carbociclil(C3-C6)alquilo C1-C6 se refiere a un grupo carbociclilo anclado al radical molecular de origen a través de alquileno C1-C6.
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El término "cicloalquenilo" se refiere a un radical carbociclilo no aromático, parcialmente insaturado que tiene cero miembros anulares que son heteroátomos. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no están limitados a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y octahidronaftalenilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo carbociclilo saturado que contiene cero miembros anulares que son heteroátomos. Los ejemplos no limitantes de los cicloalquilos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decalinilo y norpinanilo.
El prefijo "halo" indica que el sustituyente al que está anclado el prefijo está sustituido con uno o más radicales halógeno seleccionados independientemente. Por ejemplo, " haloalquilo C1-C6" significa un sustituyente alquilo C1-C6 en donde uno o más átomos de hidrógeno son remplazados por radicales halógeno seleccionados independientemente. Los ejemplos no limitantes de haloalquilo C1-C6 incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 1,1,1-trifluoroetilo. Se debe advertir que si un sustituyente está sustituido con más de un radical halógeno, esos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a no ser que se establezca lo contrario).
El término "heterociclo" o "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema anular saturado (p. ej., "heterocicloalquilo"), parcialmente insaturado (p. ej., "heterocicloalquenilo" o "heterocicloalquinilo") o completamente insaturado (p. ej., "heteroarilo") donde al menos uno de los átomos anulares es un heteroátomo (es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre), seleccionándose independientemente el resto de los átomos anulares restantes del grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Un heterociclo puede ser, sin limitación, un anillo sencillo, dos anillos fusionados, anillos de tipo puente o espiro. Un grupo heterociclo puede conectarse al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible en el grupo. Cuando un grupo heterociclo grupo es un radical divalente que conecta dos elementos diferentes en una estructura química representada (tal como A en la Fórmula I), el grupo heterociclo puede anclarse a los dos elementos diferentes a través de dos átomos anulares sustituibles cualesquiera. Asimismo, cuando un grupo heterociclo es un radical trivalente que conecta tres elementos diferentes en una estructura química representada (tal como X en la Fórmula I), el grupo heterociclo puede estar anclado a los tres elementos diferentes a través de tres átomos anulares sustituibles cualesquiera, respectivamente.
Un heterociclilo puede ser, sin limitación, un monociclo que contiene un anillo sencillo. Los ejemplos no limitantes de los monociclos incluyen furanoilo, dihidrofuranoilo, tetrahidrofuranoilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1,2,5-oxadiazolilo (también conocido como "furazanilo"), y 1,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1,2,3,4-oxatriazolilo y 1,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2dioxazolilo, y 1,3,4-dioxazolilo), oxatiolanilo, piranilo (incluyendo 1,2-piranilo y 1,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como "1,2-diazinilo"), pirimidinilo (también conocido como "1,3-diazinilo"), y pirazinilo (también conocido como "1,4-diazinilo")), piperazinilo, triazinilo (incluyendo striazinilo (también conocido como "1,3,5-triazinilo"), as-triazinilo (también conocido como 1,2,4-triazinilo), y v-triazinilo (también conocido como "1,2,3-triazinilo), oxazinilo (incluyendo 1,2,3-oxazinilo, 1,3,2-oxazinilo, 1,3,6-oxazinilo (también conocido como "pentoxazolilo"), 1,2,6-oxazinilo, y 1,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo y pisoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1,2,5-oxatiazinilo o 1,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 1,4,2-oxadiazinilo y 1,3,5,2-oxadiazinilo), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, tiomorfolinilo, y diazepinilo.
Un heterociclilo puede ser también, sin limitación, un biciclo que contiene dos anillos fusionados, tales como, por ejemplo, naftiridinilo (incluyendo [1,8] naftiridinilo, y [1,6] naftiridinilo), tiazolpirimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, y pirido[4,3-b]-piridinilo), piridopirimidina, y pteridinilo. Otros ejemplos no limitantes de heterociclos de anillos fusionado incluyen heterociclilos benzo-fusionados, tales como indolilo, isoindolilo, indoloninilo (también conocido como "pseudoindolilo"), isoindazolilo (también conocido como "benzopirazolilo" o indazolilo), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como "1-benzazinilo") e isoquinolinilo (también conocido como "2-benzazinilo")), benzimidazolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo (también conocido como "1,2-benzodiazinilo") y quinazolinilo (también conocido como "1,3-benzodiazinilo")), benzopiranilo (incluyendo "cromenilo" e "isocromenilo"), benzotiopiranilo (también conocido como "tiocromenilo"), benzoxazolilo, indoxazinilo (también conocido como "benzisoxazolilo"), antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranoilo (también conocido como "cumaronilo"), isobenzofuranoilo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo", y "benzotiofuranoilo"), isobenzotienilo (también conocido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo", y "isobenzotiofuranoilo"), benzotiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 1,3,2-benzoxazinilo, 1,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1-benzoxazinilo, y 3,1,4benzoxazinilo), benzisoxazinilo (incluyendo 1,2-benzisoxazinilo y 1,4-benzisoxazinilo), y tetrahidroisoquinolinilo.
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Un heterociclilo puede ser también, sin limitación, un sistema anular espiro, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decanilo.
Un heterociclilo puede comprender uno o más átomos de azufre como miembros anulares; y en algunos casos, el átomo o los átomos de azufre se oxidan a SO o SO2. El heteroátomo o los heteroátomos de nitrógeno en un heterociclilo pueden ser cuaternizados o no, y pueden ser oxidados o no a N-oxido. Además, el heteroátomo o los heteroátomos de nitrógeno pueden estar protegidos o no protegidos en N.
Un heterociclo o carbociclo puede estar sustituido adicionalmente. A no ser que se especifique, el término "sustituido" se refiere a sustitución mediante remplazo independiente de uno, dos, o tres o más de los átomos hidrógeno con sustituyentes incluyendo, pero no limitados a, -F, -Cl, -Br, -I, hidroxi, hidroxilo protegido, -NO2, -N3, -CN, -NH2, amino protegido, oxo, tioxo, -NH-alquilo C1-C12, -NH-alquenilo C2-C8, -NH-alquinilo C2-C8, -NH-cicloalquilo C3-C12, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocicloalquilo, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo C1-C12-, -O-alquenilo C2-C8, -O-alquinilo C2-C8, -O-cicloalquilo C3-C12, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo C1-C12,-C(O)-alquenilo C2-C8, -C(O)-alquinilo C2-C8, -C(O)-cicloalquilo C3-C12, -C(O)-arilo, -C(O)heteroarilo,-C(O)-heterocicloalquilo, -CONH2, -CONH-alquilo C1-C12, -CONH-alquenilo C2-C8, -CONH-alquinilo C2-C8, -CONH-cicloalquilo C3-C12, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -OCO2-alquilo C1-C12, -OCO2-alquenilo C2-C8, -OCO2-alquinilo C2-C8, -OCO2-cicloalquilo C3-C12, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2heterocicloalquilo, -OCONH2, -OCONH-alquilo C1-C12, -OCONH-alquenilo C2-C8, -OCONH-alquinilo C2-C8, -OCONHcicloalquilo C3-C12, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(O)-C1-C12-alquilo, -NHC(O)-alquenilo C2-C8, -NHC(O)-alquinilo C2-C8, -NHC(O)-cicloalquilo C3-C12, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterocicloalquilo, -NHCO2-alquilo C1-C12, -NHCO2-alquenilo C2-C8-, -NHCO2-alquinilo C2-C8, -NHCO2cicloalquilo C3-C12, -NHCO2-arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterocicloalquilo, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-alquilo C1-C12, -NHC(O)NH-alquenilo C2-C8, -NHC(O)NH-alquinilo C2-C8, -NHC(O)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo C1-C12, -NHC(S)NHalquenilo C2-C8, -NHC(S)NH-alquinilo C2-C8, -NHC(S)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NHheteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo C1-C12, -NHC(NH)NH-alquenilo C2-C8, -NHC(NH)NH-alquinilo C2-C8, -NHC(NH)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)-alquilo C1-C12, -NHC(NH)-alquenilo C2-C8, -NHC(NH)-alquinilo C2-C8, -NHC(NH)-cicloalquilo C3-C12, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalquilo, -C(NH)NHalquilo C1-C12, -C(NH)NH-alquenilo C2-C8, -C(NH)NH-alquinilo C2-C8, -C(NH)NH-cicloalquilo C3-C12, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(O)-alquilo C1-C12, -S(O)-alquenilo C2-C8, -S(O)-alquinilo C2-C8, -S(O)-cicloalquilo C3-C12, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterocicloalquilo, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo C1-C12, -SO2NH-alquenilo C2-C8, -SO2NH-alquinilo C2-C8, -SO2NH-cicloalquilo C3-C12, -SO2NH-arilo, -SO2NHheteroarilo, -SO2NH-heterocicloalquilo, -NHSO2-alquilo C1-C12, -NHSO2-alquenilo C2-C8, -NHSO2-alquinilo C2-C8, -NHSO2-cicloalquilo C3-C12, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterocicloalquilo, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo C3-C12, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo C-C12, -S-alquenilo C2-C8, -S-alquinilo C2-C8, -S-cicloalquilo C3-C12, -Sarilo, -heteroarilo, -S-heterocicloalquilo, o metiltiometilo. Se entiende que los arilos, heteroarilos, alquilos, y similares pueden estar sustituidos adicionalmente.
Un grupo "alifático" es un radical no aromático compuesto de cualquier combinación de átomos de carbono, átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno u otros átomos, y opcionalmente contiene una o más unidades de insaturación, p. ej., dobles y/o triples enlaces. Los ejemplos de los grupos alifáticos son grupos funcionales, tales como, O, OH, NH; NH2, C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH o C(O)NHS(O)2NH2, y similares, grupos que comprenden uno o más grupos funcionales, hidrocarburos no aromáticos (sustituidos opcionalmente), y grupos en donde uno o más carbonos de un hidrocarburo no aromático (sustituido opcionalmente) es remplazado por un grupo funcional. Los átomos de carbono de un grupo alifáticos puede estar sustituidos opcionalmente con oxo. Un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclico y preferiblemente contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos de carbono, más típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono. Además de los grupos hidrocarbonados alifáticos, según se utiliza en la presente memoria, los grupos alifáticos incluyen expresamente, por ejemplo, alcoxialquilos, polialcoxialquilos, tales como polialquilenglicoles, poliaminas, y poliiminas, por ejemplo. Los grupos alifáticos pueden estar sustituidos opcionalmente. Un grupo alifático lineal es un grupo alifático no cíclico. Se debe entender que cuando se dice que un grupo alifático lineal "contiene" o "incluye" o "comprende" uno o más grupos funcionales especificado, el grupo alifático lineal se puede seleccionar entre uno o más de los grupos funcionales especificados o una combinación de los mismos, o un grupo en donde uno o más carbonos de un hidrocarburo no aromático (sustituido opcionalmente) se remplaza por un grupo funcional especificado. Un grupo alifático lineal ilustrativo es un alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido, que está interrumpido por, o terminado en, un grupo funcional.
------en una fórmula química se refiere a un enlace sencillo o doble.
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El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza adjetivamente para significar que el nombre modificado es apropiado para su uso como producto farmacéutico o como parte de un producto farmacéutico.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad total de cada una de las sustancias activas que es suficiente para mostrar un beneficio significativo para el paciente, p. ej. una reducción en la carga viral.
El término "profármaco" se refiere a derivados de los compuestos descritos en la presente memoria que tienen grupos escindibles químicamente o metabólicamente y se convierten, mediante solvólisis o en condiciones fisiológicas, en los compuestos descritos en la presente memoria que son farmacéuticamente activos in vivo. Un profármaco de un compuesto se puede formar de una manera convencional mediante reacción de un grupo funcional del compuesto (tal como un grupo amino, hidroxi, carboxi o fosfato). Los profármacos a menudo ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos, o liberación retardada en mamíferos (véase, Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, págs. 7-9, 21-24, Elsevier, Ámsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados ácidos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante reacción del compuesto ácido parental con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante reacción del compuesto ácido parental con una amina adecuada. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero no están limitados a, acetato, formato, benzoato u otros derivados acilados de grupos funcionales alcohol o amina dentro del los compuestos descritos en la presente memoria, o ésteres fosfato de los compuestos descritos en la presente memoria.
El término "solvato" se refiere a la asociación física de un compuesto descrito en la presente memoria con una o más moléculas de disolventes, orgánicos o inorgánicos. Esta asociación física incluye a menudo puentes de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporen una o más moléculas de disolvente a la celosía cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de disolución como aislables. Los solvatos ilustrativos incluyen, pero no están limitados a, hidratos, etanolatos, y metanolatos.
El término "grupo protector de N" o "N-protegido" se refiere a aquellos grupos capaces de proteger un grupo amino contra reacciones no deseables. Los grupos protectores de N utilizados comúnmente son descritos por Greene y Wuts, en PROTECTING GROUPS IN CHEMICAL SYNTESIS (3a ed., John Wiley & Sons, NY (1999). Los ejemplos no limitantes de grupos protectores de N incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, tbutilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, benzoilo, 4clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, o 4-nitrobenzoilo; grupos sulfonilo tales como bencenosulfonilo o p-toluenosulfonilo; grupos sulfenilo tales como fenilsulfenilo (fenil-S-) o trifenilmetilsulfenilo (tritil-S-); grupos sulfinilo tales como pmetilfenilsulfinilo (p-metilfenil-S(O)-) o t-butilsulfinilo (t-Bu-S(O)-); grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxi-carbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitro-fenoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, o feniltiocarbonilo; grupos alquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, trifenilmetilo, o benciloximetilo; p-metoxifenilo; y grupos sililo tales como trimetilsililo. Los grupos protectores de N preferidos incluyen formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, tbutiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz).
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los Esquemas, Intermedios y Ejemplos que siguen son: Ac para acetilo; APCI para ionización química a presión atmosférica; ac o ac. para acuoso; atm para atmósfera; Boc para t-butoxicarbonilo; Bu para butilo; t-Bu o terc-butilo para butilo terciario; Cbz para benciloxicarbonilo; dba para dibencilidinacetona; DCI para ionización por desorción química; DDQ para 2,3-dicloro-5,6-diciano-pbenzoquinona; DEPBT para 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona; DIBAL para hidruro de diisobutilaluminio; DMA para N,N-dimetilacetamida; DME para 1,2-dimetoxietano; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfoxido; DMPU para 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona; dppf para 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno; EDC, EDAC o EDCI para hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida;
e.e. para exceso enantiomérico; ELSD para detector evaporativo de dispersión de luz; ESI para ionización por electropulverización; Et para etilo; Et3N para trietilamina; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para etanol; Et2O para éter dietílico; eq o equiv para equivalentes; Fmoc para 9-fluorenilmetoxicarbonilo; HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HOBt para 1-hidroxibenzotriazol; HPLC para cromatografía líquida de alta resolución; HOBt para 1-hidroxibenzotriazol; LCMS para cromatografía líquida/espectrometría de masas; mCPBA para ácido m-cloroperoxibenzoico; Me para metilo; MeOH para metanol; OAc para acetato; Ms para metanosulfonilo; OTF para triflato o trifluorometanosulfonato; PDC para dicromato de piridinio; i-Pr para isopropilo; Ph para fenilo; PPh3 para trifenilfosfina; atm para atmósferas (gas); PTFE para politetrafluoroetileno; PXPd para [(tBu)2PCl]2PdCl2 (trimetilsilil)etoximetilo; T3P para anhídrido de ácido propanofosfónico; Tf para trifluorosulfonilo; THF para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; TLC para cromatografía en capa fina; Troc para 2,2,2tricloroetoxicarbonilo; v/v para volumen/volumen; % en peso para porcentaje en peso; p/v para pero/volumen; p/p
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para peso/pero; XantPhos para 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno;
Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar utilizando una variedad de métodos. El compuesto de la invención se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas I-XXXV en la medida que sean aplicables. Como ejemplo no limitante, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar de acuerdo con el Esquema I partiendo de los compuestos de Fórmula II (p. ej., n = 0 a 8), Fórmula V (X4 por ejemplo, O o NRA, donde RA se describe como antes y es preferiblemente H o RE como se ha definido anteriormente tal como alquilo C1-C6, carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -SO2N(RSRS'), -S(O)2ORS, -S(O)ORS,-S(O)N(RSRS'), o un grupo protector adecuado tal como Boc o Fmoc), o Fórmula VIII (E puede ser, por ejemplo, carbociclo o heterociclo de 3 a 7 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más R ∧), en donde A, B, D, Y, Z y R∧ se describen como antes. Las 1,4-dicetonas II, V, y VIII se pueden reducir a los 1,4-dioles utilizando los métodos descritos más abajo, y los 1,4-dioles racémicos, enriquecidos enantioméricamente, o meso resultantes se pueden convertir en los dimesilatos III, VI, o IX, o alternativamente en ditriflatos, ditosilatos, o dihaluros por medio de los métodos descritos más abajo. Los dimesilatos III, VI, y IX, ditriflatos, ditosilatos, o dihaluros se puede hacer reaccionar con una amina, incluyendo pero no limitadas a, anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4-difluoroanilina, 4-fluoroanilina, 3-fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, o alilaminas, en las condiciones descritas más abajo para proporcionar los compuestos descritos en la presente memoria. L1 y L2 se pueden introducir fácilmente en las Fórmulas II, V y VIII, como apreciarán los expertos en la técnica a la luz de la presente descripción. Asimismo, se puede utilizar D-L3-NH2 en lugar de D-NH2, como apreciarán los expertos en la técnica.
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Esquema 1
Como otro ejemplo no limitante, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar partiendo de compuestos de Fórmula II y Fórmula III como se muestra en el Esquema II. Las 1,4-dicetonas tales como la Fórmula IV se pueden preparar utilizando métodos conocidos (véase Nevar, et al., Síntesis: 1259-1262 (2000), por ejemplo la reacción de α-bromocetonas tales como la Fórmula II con metilcetonas tales como la Fórmula III en presencia de un ácido de Lewis adecuado tal como ZnCl2 o Ti(OiPr)4, por ejemplo la reacción de II (1 equivalente) con III (1,5 equivalentes) en presencia de ZnCl2 (2 equivalentes), dietilamina (1,5 equivalentes) y terc-butanol (1,5 equivalentes) en un disolvente tal como benceno a aproximadamente la temperatura ambiente puede proporcionar las dicetonas
IV. Las 1,4-dicetonas IV se pueden reducir a los 1,4-dioles tales como V por medio de la acción de NaBH4, LiAlH4, o DIBAL. Alternativamente, la reducción enantioselectiva de 1,4-dicetonas tales como la Fórmula IV se puede completar por analogía con métodos referidos (véanse Chong, et al., Tetrahedron: Asymmetry 6:409-418 (1995), Li, et al., Tetrahedron 63:8046-8053 (2007), Aldous, et al., Tetrahedron: Asymmetry 11:2455-2462 (2000), Masui, et al., Sinlett:273-274 (1997), Jing, et al., Adv. Sint. Catal. 347:1193-1197 (2005), Sato, et al., Síntesis: 1434-1438 (2004)), tal como reducción con (-) o (+)-diisopinocamfenilcloroborano (cloruro de DIP), con borano y un catalizador de oxazaborolidina, o con hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador de Rutenio (II) adecuado, tal como [RuCl2{(R R,R)-DPEN}] (BINAP=2,2'-bis(diarilfosfino)-1,1'-binaftilo; DPEN=1,2-difeniletilendiamina). Las dicetonas IV (1 equivalente) se pueden reducir por medio de NaBH4 (3 equivalentes) en disolventes tales como tetrahidrofurano calentando a aproximadamente 50°C. Las dicetonas IV (1 equivalente) se pueden reducir enantioselectivamente después de la adición a una mezcla preparada a partir de N,N-dietilanilina-borano (aproximadamente 2 equivalentes), borato de trimetilo (aproximadamente 0,2 equivalentes) y (S) o (R) α,α-difenil-2pirrolidinmetanol (aproximadamente 0,17 equivalentes) en un disolvente tal como THF a temperaturas que oscilan de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C (Síntesis 2507-2510 (2003)). Los 1,4-dioles racémicos, enriquecidos enantioméricamente, o meso resultantes V se pueden hacer reaccionar con cloruro de metanosulfonilo
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o anhídrido metanosulfónico para proporcionar el dimesilato Fórmula VI. Por ejemplo, los dioles V (1 equivalente) se pueden hacer reaccionar con anhídrido metanosulfónico (aproximadamente 2,5 equivalentes) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina (aproximadamente 4 equivalentes) en un disolvente tal como tetrahidrofurano o 2metiltetrahidrofurano a temperaturas partiendo de aproximadamente -15°C a -25°C e incrementando a aproximadamente la temperatura ambiente. Alternativamente la Fórmula V se pueden convertir en un ditriflato o ditosilato por medio de la acción de cloruro de p-toluenosulfonilo o anhídrido tríflico, o en un dihaluro tal como un dibromuro o dicloruro mediante la acción de PPh3 en presencia de CCl4 o CBr4, o mediante la acción de SOCl2, POCl3, o PBr3. El dimesilato, ditriflato, ditosilato, o dihaluro se pueden hacer reaccionar con una amina, tal como 4fluoroanilina (según se ha mostrado como ilustración en el Esquema II), con o sin un co-disolvente tal como DMF de temperatura ambiente a 100°C, para proporcionar pirrolidinas tales como la Fórmula VII. El dimesilato VI (1 equivalente) (o en la alternativa el ditriflato, ditosilato, o dihaluro) se puede hacer reaccionar con entre 1 a 20 equiv de una amina D-NH2, tal como, por ejemplo, una anilina sustituida en disolventes tales como tetrahidrofurano o 2metiltetrahidrofurano con o sin a co-disolvente tal como DMF, de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, para proporcionar pirrolidinas tales como la Fórmula VII. Cuando se emplean menos equivalentes de la amina D-NH2 (es decir, 1-2 equivalentes), se puede añadir una base tal como diisopropiletilamina para promover la reacción. En ciertos casos, la amina se puede utilizar en un gran exceso (es decir, como disolvente de reacción). Por ejemplo, la reacción de un dimesilato (1 equivalente) con anilina en exceso (aproximadamente 6,5 equivalentes) se puede llevar a cabo calentando a 65°C en 2-metiltetrahidrofurano hasta la finalización de la reacción. Se pueden hacer reaccionar numerosas anilinas sustituidas con el dimesilato de Fórmula VI, incluyendo, pero no limitadas a, 3-fluoro-4-(piperidin-1-il)anilina, 3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)anilina, 3,5-difluoro-4-(4fenilpiperidin-1-il)anilina, 3-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina, 4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina, 4-ciclopropilanilina, 4ciclopropil-2-fluoroanilina, 4-ciclopropil-3,5-difluoroanilina, 4-ciclohexil-3-fluoroanilina, bifenil-4-amina, 4-(piridin-2il)anilina, 3,5-dicloro-4-(piperidin-1-il)anilina, 4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina, 4-(4,4-fluoropiperidin-1-il)3,5-difluoroanilina, 3-metil-4-(piperidin-1-il)anilina, 2,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)anilina, 4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5difluoroanilina, 4-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina, 2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-1-il)anilina, 3,5-difluoro-4-(4isopropilpiperidin-1-il)anilina, 3,5-difluoro-4-(4-metilpiperidin-1-il)anilina, 3,5-difluoro-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1il)anilina, 4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina, 3,5-difluoro-4-(6-azaespiro[2,5]octan-6-il)anilina, 4-(2azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)-3,5-difluoroanilina, 4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3,5-difluoroanilina, 4-terc-butilanilina, 4etoxianilina, 4-fenoxianilina, 1-(4-aminofenil)piperidin-2-ona, 4-(ciclopentiloxi)-3-fluoroanilina, 3-cloro-4(trifluorometoxi)anilina, 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)anilina, 4-(2,2-difluoroetoxi)anilina, 4-cloroanilina, 4-(2metoxietoxi)anilina, 4-(oxazol-2-il)anilina, 4-(2-fluoropiridin-4-il)anilina, 3,4-difluoroanilina, 4-cloro-3-fluoroanilina, 3fluoro-4-(metilsulfonil)anilina, 4-(3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il)-3,5-difluoroanilina, 4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)anilina, 4-ciclopropil-3,5-difluoroanilina, 4-(1,3-dioxan-5-iloxi)anilina, 3,5-difluoro-4-(octahidroisoindol-2-il)anilina, 4-((1,3dioxolan-4-il)metoxi)anilina, 4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)-3,5-difluoroanilina, 4-(pentafluorosulfanil)anilina, N1-tercbutil-2-fluorobenceno-1,4-diamina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, alilamina, o anilinas que son enumeradas en o se pueden preparar utilizando los Procedimientos Generales 1, 1.1, o
1.2. El compuesto dinitro de Fórmula VII se puede reducir al compuesto diamínico de Fórmula VIII utilizando Fe en presencia de NH4Cl, HCl, o ácido acético, o mediante tratamiento con un agente reductor hidruro, tal como borohidruro de sodio (con o sin la adición de una sal metálica de transición, tal como BiCl3, SbCl , NiCl2, Cu2Cl2, o CoCl2) en un disolvente tal como etanol o THF. Por ejemplo los compuestos VII (1 equivalente) se pueden reducir a VIII mediante reacción con polvo de hierro (aproximadamente 6 equivalentes) y cloruro de amonio en una mezcla 1:1 de THF y etanol calentando a aproximadamente 60-80°C. Alternativamente, la Fórmula VII se puede reducir al producto Fórmula VIII mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio o platino o níquel Raney. Por ejemplo la reducción de VII a VIII se puede efectuar por medio de exposición a 2,04 atm de gas hidrógeno en presencia de níquel Raney Grace 2800 en un disolvente tal como tetrahidrofurano con sacudimiento. La diamina de Fórmula VIII se puede hacer reaccionar con un ácido de prolina adecuadamente protegido (se muestra Boc, aunque Cbz, Troc, o Fmoc pueden estar sustituidos) en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos, tal como EDAC/HOBT, PiBOP, HATU, T3P o DEPBT, en un disolvente tal como THF, DMF, diclorometano, acetato de etilo, o DMSO, con o sin la adición de una base amínica tal como N-metilmorfolina, base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina, para proporcionar la Fórmula IX. Por ejemplo, la reacción de VIII (1 equivalente) con ácido 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (2,5 equivalentes) y HATU (2,5 equivalentes) en presencia de diisopropiletilamina (3 equivalentes) en DMSO a aproximadamente la temperatura ambiente puede proporcionar el producto IX. La eliminación de los grupos protectores de Boc para proporcionar X se puede completar mediante tratamiento con un ácido, tal como THF, HCl, o ácido fórmico. Por ejemplo, la reacción de IX (1 equivalente) con THF:CH2Cl2 (1:1) a temperatura ambiente puede proporcionar los compuestos X. Los compuestos XI se pueden preparar acoplando los compuestos de Fórmula X con un ácido de elección utilizando reactivos de acoplamiento de péptidos convencionales y las condiciones descritas anteriormente. Por ejemplo, X (1 equivalente)
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se puede hacer reaccionar con ácidos (2 equivalentes) tales como, pero no limitados a, ácido 2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico, ácido 2-ciclohexil-2(metoxicarbonilamino)acético, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético, o los ácidos enumerados bajo el Procedimiento General 19. Alternativamente, la diamina VIII se puede hacer reaccionar 5 directamente con una prolina apropiadamente sustituida en N en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos tal como EDAC/HOBT, PiBOP, HATU, T3P, o DEPBT, en un disolvente tal como THF, DMF, diclorometano, o DMSO, con o sin la adición de una base amínica tal como N-metilmorfolina, base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina, para producir directamente los compuestos XI. Por ejemplo, VIII (1 equivalente) se puede hacer reaccionar directamente con ácido 1-(2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxílico 10 (aproximadamente 2 equivalentes) y T3P (aproximadamente 2,8 equivalentes) en presencia de diisopropiletilamina (aproximadamente 5,5 equivalentes) en un disolvente tal como acetato de etilo a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente para proporcionar XI. La secuencia precedente ilustra la síntesis de compuestos concretos descritos en la presente memoria XI que tienen un grupo prolina sustituido en Y y Z (es decir, R2 y R5 tomados junto con los átomos a los que están anclados, y R9 y R12 tomados junto con los átomos a los
15 que están anclados, forman cada uno un heterociclo de 5 miembros). Se entiende que se pueden utilizar procedimientos sintéticos análogos para elaborar los compuestos descritos en la presente memoria donde Y, Z, R2, R, R9, y R12 son distintos de los mostrados y descritos en el Esquema II.
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en cada una de las Fórmulas del Esquema II se puede remplazar por imagen659
donde D se ha definido anteriormente, y tales compuestos se pueden preparar fácilmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema II (incluyendo la preparación del compuesto XI directamente a partir del compuesto VIII). Asimismo, los compuestos de Fórmula XII se pueden preparar a partir de los compuestos de Fórmula X o directamente a partir de los compuestos de Fórmula VIII.
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Esquema II
Como otro ejemplo no limitante más, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar
5 partiendo de compuestos de Fórmula II y Fórmula III como se muestra en el Esquema III, donde A, B, D, Y, y Z se han descrito anteriormente, utilizando condiciones similares a aquellas descritas anteriormente para la preparación de IV en el Esquema II. De un modo similar, la 1,4-dicetona IV resultante se puede reducir a los 1,4-dioles V utilizando los métodos descritos anteriormente para el Esquema III. Los 1,4-dioles racémicos, enriquecidos enantioméricamente, o meso resultantes V se pueden convertir en el dimesilato VI o alternativamente en un ditriflato,
10 ditosilato, o dihaluro por medio de los métodos descritos anteriormente. El dimesilato VI, ditriflato, ditosilato, o dihaluro se pueden hacer reaccionar con una amina, incluyendo pero no limitada a, anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4difluoroanilina, 4-fluoroanilina, 3-fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, o alilamina, bajo las condiciones descritas anteriormente para producir los compuestos descritos en la presente memoria. Alternativamente, compuestos tales como VIII, donde R es un
15 grupo tal como alilo, 4-metoxibencilo, o 2,4-dimetoxibencilo, se pueden tratar con reactivos útiles para la eliminación del grupo R (catalizador de rodio tal como Rh(Ph3P)3Cl para R = alilo, tratamiento con un ácido tal como THF o HCl para R = 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, hidrogenolisis con un catalizador de Pd para R = bencilo sustituido) para generar compuestos tales como IX. La amina IX se puede hacer reaccionar con un haluro de arilo o triflato tal como X (yoduro mostrado como ilustración) empleando la reacción de Buchwald-Hartwig en presencia de un
20 catalizador de paladio (tal como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3) y un ligando de fosfina (tal como trifenilfosfina o XantPhos) y una base (tal como bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, terc-butoxido de potasio, o K34) para proporcionar los compuestos descritos en la presente memoria. Alternativamente, los compuestos descritos en la presente memoria
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se pueden obtener mediante reacción de IX con un aldehído o cetona a través de aminación reductiva en presencia de un agente reductor hidruro, tal como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio (con o sin la adición de un ácido, tal como ácido acético) en un disolvente tal como etanol, tolueno, THF, o diclorometano. Alternativamente la aminación reductiva se puede llevar a cabo a través del uso de hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio o platino o níquel Raney. Alternativamente, la amina IX se puede hacer reaccionar con reactivos electrófilos, tales como haluros de alquilo, o con electrófilos de arilo (adecuadamente haluros de arilo y heteroarilo y triflatos deficientes en electrones) a través de reacciones de sustitución aromática nucleofílica para proporcionar los compuestos descritos en la presente memoria.
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Esquema III
Como otro ejemplo no limitante, los compuestos de Fórmula XIII se pueden preparar partiendo de los compuestos de Fórmula II y Fórmula III como se muestra en el Esquema IV, donde X5 en la Fórmula II y la Fórmula III representa un halógeno (p. ej., Cl, Br, o F) o un grupo nitro. Adicionalmente, cada uno de los anillos de fenilo puede estar sustituido con X13, en donde X13 es X5, H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi. Las 1,4-dicetonas tales como IV se pueden preparar utilizando métodos conocidos descritos anteriormente para la preparación de IV para el Esquema II. Las 1,4-dicetonas IV se puede reducir a los 1,4-dioles tales como V mediante la acción de NaBH4, LiAlH4, o DIBAL. Alternativamente, la reducción enantioselectiva de la 1,4-dicetona tal como IV se puede completar por medio de los métodos descritos anteriormente para la preparación de V en el Esquema II. Como se ha descrito para el intermedio 20D, la reducción quiral puede proseguir con menor estereoselectividad con un sustituyente X13 adicional en el anillo de fenilo. Los 1,4-dioles racémicos, enriquecidos enantioméricamente, o meso resultantes V se pueden hacer reaccionar con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico para proporcionar el dimesilato VI. Alternativamente V se pueden convertir en un ditriflato o ditosilato por medio de los métodos descritos anteriormente para el Esquema II. El dimesilato, ditriflato, ditosilato, o dihaluro se pueden hacer reaccionar, análogamente al Esquema II, con una amina D-NH2 incluyendo pero no limitada a aquellas aminas descritas o referidas en el Esquema II para proporcionar VII. Cuando X5 en la Fórmula VII es nitro, los grupos nitro se pueden reducir al producto tetraamínico IX utilizando Fe en presencia de NH4Cl, HCl, o ácido acético, o con un agente reductor hidruro, tal como borohidruro de sodio (con o sin la adición de una sal metálica de transición, tal como BiCl3, SbCl3, NiCl2, Cu2Cl2, o CoCl2) en un disolvente tal como etanol o THF. Alternativamente, VII (X5 = nitro) se puede reducir al producto IX mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio o platino o níquel Raney. Alternativamente, los compuestos VII donde X5 = halógeno se pueden hacer reaccionar con amoniaco (R = H) o una amina que porta un grupo protector adecuado (R = sustituido bencilo tal como 4metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo o R = alilo). Los productos resultantes VIII se pueden tratar con un reactivo útil para la eliminación del grupo `protector de R (catalizador de rodio tal como Rh(Ph3P)3Cl para R = alilo, tratamiento con un ácido tal como THF o HCl para R = 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, hidrogenolisis con un catalizador de Pd para R = bencilo sustituido) para proporcionar el producto IX. La Fórmula IX se puede hacer reaccionar con un ácido de prolina adecuadamente sustituido (se muestra Boc, aunque Cbz, Troc, o Fmoc pueden estar sustituidos) en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos, tal como EDAC/HOBT, PiBOP, HATU, T3P, o DEPBT, en un disolvente tal como THF, DMF, diclorometano, o DMSO, con o sin la adición de una base amínica, tal como Nmetilmorfolina, base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina, para proporcionar X en forma de una mezcla de los productos amídicos. Aunque la fórmula X representa que la reacción tiene lugar en un grupo NH2 específico, la reacción puede tener lugar en cualquier NH2. La conversión en el compuesto de benzimidazol XI se puede completar calentando X en ácido acético (50-100°C). Alternativamente, XI se pueden preparar mediante reacción de IX con un aldehído, seguido de tratamiento con un oxidante, tal como Cu(OAc)2 o MnO2 (véase Penning, et al., Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 6965-6975. Después de la eliminación de los grupos protectores de Boc de XI (completada mediante tratamiento con un ácido, tal como THF, HCl, o ácido fórmico), los compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar acoplando de la diamina XII resultante con un ácido de elección utilizando reactivos de acoplamiento de péptidos convencionales y las condiciones descritas anteriormente para el Esquema II para proporcionar XIII.
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en cada una de las Fórmulas del Esquema IV se puede remplazar por
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donde D se ha definido anteriormente, y tales compuestos se pueden preparar fácilmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema IV. Los compuestos de Fórmula XIV se pueden preparar de un modo similar a partir de los compuestos de Fórmula XII. Cuando se someten a procedimientos sintéticos en el Esquema IV, los dioles V enriquecidos enantioméricamente pueden producir mezclas que contienen cantidades variables de pirrolidinas estereoisoméricas cis y trans VII. Las pirrolidinas estereoisoméricas se pueden separar de acuerdo con técnicas de cromatografía convencionales. Alternativamente, tales separaciones se pueden llevar a cabo en una última fase en el procedimiento sintético incluyendo las etapas de los Esquemas XIII y XIV, o después de la etapa final.
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Esquema IV
Alternativamente IX en el Esquema IV se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula II como se muestra
5 en el Esquema V. El compuesto VIII del Esquema II se pueden tratar con un agente acilante tal como cloruro de acetilo o anhídrido acético para proporcionar el compuesto II (Esquema V). La nitración del compuesto II para proporcionar III se puede completar utilizando métodos conocidos, tales como tratamiento con ácido nítrico o nitrato de potasio en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico o tratamiento con NO2BF4. La eliminación del grupo protector de acetamida se puede completar mediante tratamiento con anhídrido de Boc en presencia de DMAP para
10 proporcionar IV, seguido de tratamiento secuencial de IV con hidróxido (tal como NaOH, KOH, o LiOH) para eliminar el grupo acetilo y un ácido fuerte tal como THF o HCl para eliminar el grupo protector Boc para proporcionar V. Los grupos nitro en V se puede reducir a grupos amino utilizando los métodos descritos anteriormente para el Esquema IV para proporcionar IX.
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en cada una de las Fórmulas del Esquema V se puede remplazar por
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donde D se ha definido anteriormente, y tales compuestos se pueden preparar fácilmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema V.
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10 Esquema V
Como otro ejemplo no limitante más, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar partiendo de compuestos de Fórmula II como se muestra en el Esquema VI, donde A, B, D, Y, y Z se han descrito anteriormente. Un compuesto de 1,4-dicetona de Fórmula II (preparado como se ha descrito en el Esquema III) se 15 puede hacer reaccionar con una amina, incluyendo pero no limitada a, anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4-difluoroanilina, 4-fluoroanilina, 3-fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, o alilamina, en condiciones catalizadas por ácidos, tales como ácido acético, THF, ácido
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20 Esquema VI
Como otro ejemplo no limitante, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar a partir de un compuesto de Fórmula II como se muestra en el Esquema VII. Un compuesto de Fórmula II, donde RX es un halógeno, tal como bromo, cloro, o yodo, o un triflato o un nonaflato se puede convertir en un ácido o éster borónico 25 tal como la Fórmula III, utilizando la química análoga a la del Esquema II para preparar VII (en el Esquema II); por ejemplo, partiendo de 1-(4-bromofenil)etanona y 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona. Un compuesto de Fórmula II, donde RX es un halógeno, tal como bromo, cloro, o yodo, o un triflato o un nonaflato se puede convertir en un ácido
o éster borónico tal como la Fórmula III, (p. ej., un éster pinacolato cíclico) donde R es hidrógeno, metilo, etilo, o un éster pinacolato cíclico. Por ejemplo un compuesto de Fórmula II se puede transformar en un compuesto de Fórmula III mediante tratamiento con pinacol-borano en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, tris(dibencilidinoacetona)paladio (0), y un ligando tal como, por ejemplo, tri-t-butilfosfina, en disolventes tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, o tolueno a temperaturas que oscilan de temperatura ambiente a aproximadamente 130°C. Alternativamente, el compuesto III se puede hacer reaccionar con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, Combifos-Pd6 (CombiPhos Catalysts, Inc. (NJ, USA), aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano, o acetato de paladio en presencia de un ligando tal como, por ejemplo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos), y una base tal como, por ejemplo, acetato de potasio en disolventes tales como, por ejemplo, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfoxido a temperaturas de aproximadamente 60 a aproximadamente 130°C para proporcionar el compuesto
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III. Alternativamente, un compuesto de Fórmula II se puede hacer reaccionar con un reactivo de organolitio, tal como n-BuLi, sec-BuLi, o t-BuLi, seguido de reacción con borato de trimetilo o borato de trietilo, para proporcionar un compuesto de Fórmula III.
Un compuesto de Fórmula III en el Esquema VII se puede acoplar a un compuesto de Fórmula IV, donde RY es un halógeno, tal como bromo, cloro o yodo, en condiciones de reacción de Suzuki para proporcionar un compuesto de Fórmula V. Tales condiciones incluyen, por ejemplo, el uso de un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tris(dibencilidinoacetona)paladio (0), acetato de paladio, bis(trifenilfosfina)paladio (II) cloruro, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, o aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II) y diclorometano; base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, fosfato de potasio, t-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, o fluoruro de cesio; y un disolvente tal como, por ejemplo, tolueno, etanol, agua, o tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos calentado en el intervalo de temperatura que oscila de aproximadamente 40 a aproximadamente 130°C.
La eliminación de los grupos protectores Boc de V se puede completar mediante tratamiento con un ácido, tal como THF, HCl, o ácido fórmico. Ciertos compuestos descritos en la presente memoria tales como VI se pueden preparar mediante el acoplamiento de los compuestos amino con un ácido de elección utilizando reactivos de acoplamiento de péptidos convencionales, tales como EDAC/HOBT, PiBOP, HATU, o DEPBT, en un disolvente tal como THF, DMF, diclorometano, o DMSO, con o sin la adición de una base amínica tal como N-metilmorfolina, base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina. Cada uno de RZ es independientemente-LY'-M'-RD (p. ej., -LY-N(RB")C(O)-LS-RE), y D, L3, R1, R2, R5, LY, RBS, RE, LY', M' y RD se definen como antes. Alternativamente, la funcionalidad de T-RD puede ser introducida de un modo similar después de la eliminación de los grupos protectores Boc en V para
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Como otro ejemplo no limitante, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar de acuerdo con Esquema VIII partiendo del compuesto de Fórmula II, escindiendo inicialmente el diol de manera oxidativa seguido de la posterior hidrólisis ácida del acetónido. Este dialdehído intermedio es tratado a continuación con un boronato de arilo o ácido arilborónico (compuesto IV donde A y Y se han descrito previamente, o compuesto VII) y la 5 anilina III (donde W es RM o J, y RM y J se definen como antes) dando como resultado la formación de Fórmula V o Fórmula VIII respectivamente. La Fórmula V se puede derivatizar desprotonando los grupos hidroxilo con una base fuerte tal como hidruro de sodio, butil litio, o hidruro de potasio, seguido de alquilación con RS-halógeno. Alternativamente la Fórmula VIII se puede deprotonar con una base fuerte (p. ej., hidruro de sodio) y alquilar también con RS-halógeno, seguido de hidrólisis ácida de los grupos protectores de fenol. La sulfonilación de los fenoles con 10 fluoruro de nonafluorobutilsulfonilo en presencia de un agente neutralizador tal como carbonato de potasio en un disolvente polar aprótico tal como DMF, seguido de calentamiento proporciona un compuesto de Fórmula IX. El boronato de Fórmula X es producido calentando la Fórmula IX con bis(pinacolato)diboron en presencia de X-fos y un catalizador de paladio, tal como Pd2(dba)3 y una base tal como acetato de potasio en un disolvente orgánico tal como dioxano. La Fórmula X se derivatiza adicionalmente hasta el producto final calentando un haluro de heteroarilo
15 adecuadamente sustituido en presencia de un catalizador de paladio tal como PdCl2(dppf) en presencia de una base tal como carbonato de sodio en una mezcla de tolueno y etanol. RS se define como antes.
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en cada una de las Fórmulas del Esquema VIII se puede remplazar por
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25 donde D se ha definido anteriormente, y tales compuestos se pueden preparar fácilmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema VIII.
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Como otro ejemplo no limitante más, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar de acuerdo con el Esquema IX partiendo de los compuestos de Fórmula II y Fórmula III. El ácido carboxílico de Fórmula III es activado para el acoplamiento utilizando reactivos tales como cloroformiato de isobutilo, DCC, EDAC, o HATU en presencia de una base orgánica, tal como diisopropiletilamina. Después de la activación, la dianilina de Fórmula II 5 se añade a la reacción, con el aislamiento de una amida intermedia, que se calienta en ácido acético, preferiblemente a 60°C, para producir el compuesto de Fórmula IV. El benzimidazol de Fórmula IV se trata con SEM-Cl en presencia de una base en un disolvente aprótico tal como THF, produciendo dos regioisómeros V de benzimidazol protegidos. Los ésteres boronato VI se producen calentando la Fórmula V con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio, tal como PdCl2(dppf), X-Phos, y una base tal como acetato de potasio en un 10 disolvente orgánico tal como dioxano. El calentamiento produce los dos regioisómeros VI de benzimidazol. El diol VII se escinde de manera oxidativa seguido de posterior hidrólisis ácida del acetónido. Este intermedio dialdehído es tratado a continuación con un boronato de arilo VI y anilina VIII (donde W es RM o J, y RM y J se definen como antes) dando como resultado la formación de los 3 regioisómeros de benzimidazol de Fórmula IX. La Fórmula X es producida desprotonando los grupos hidroxilo con una base fuerte tal como hidruro de sodio, butil litio, o hidruro de 15 potasio, seguido de alquilación con RS-halógeno, seguido de hidrólisis ácida de los grupos protectores de pirrolidina y benzimidazol, preferiblemente mediante tratamiento con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico en un disolvente alcohólico tal como metanol. El ácido carboxílico RZ-COOH es activado para el acoplamiento utilizando reactivos tales como cloroformiato de isobutilo, DCC, EDAC, o HATU en presencia de una base orgánica, tal como diisopropiletilamina. Después de la activación, la Fórmula X se añade a la reacción, con el aislamiento de la Fórmula
20 XI.
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en cada una de las Fórmulas del Esquema IX puede ser remplazado por
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donde D se ha definido anteriormente, y tales compuestos se pueden preparar fácilmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema IX.
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Esquema IX
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Ciertos compuestos descritos en la presente memoria de fórmula general (8), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos del Esquema X. La bromoalquilcetona (1) se puede hacer reaccionar con una arilalquilcetona (2) utilizando condiciones mediadas por ácidos de Lewis, descritas anteriormente en el Esquema II, para proporcionar la diarildicetona (3). La dicetona (3) se pueden convertir 5 en el bisboronato (4) mediante reacción con bis(pinacolato)diborano en presencia de una base tal como acetato de potasio, un catalizador tal como PdCl2(dppf)-CH2Cl2, en un disolvente tal como DMSO, dimetoxietano o dioxano calentando entre 60-100°C. El bisboronato (4) se pueden convertir en el intermedio (5) mediante reacción de Suzuki utilizando, de una manera análoga, las condiciones de Suzuki descritas en el Esquema VII. El intermedio (5) se pueden convertir en (6) mediante reacción con una amina D-NH2 en las condiciones análogas descritas en el 10 Esquema VI. Por ejemplo, la reacción de (5) con D-NH2 en presencia de un ácido tal como, pero no limitado a, THF, en un disolvente tal como, pero no limitado a, tolueno y calentando hasta 110°C puede proporcionar intermedios de estructura general (6). Los compuestos (6) se pueden convertir en los compuestos de fórmulas generales (7) y a continuación (8) utilizando, de una manera análoga, los métodos descritos en el Esquema VII. Alternativamente, la funcionalidad de T-RD se puede introducir de un modo similar en compuestos de Fórmula (7) para proporcionar los
15 compuestos de Fórmula (X-1).
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Esquema IX
20 El intermedios (6) se puede preparar también utilizando la ruta representada en el Esquema XI. El intermedio (3) se puede hacer reaccionar con una amina D-NH2 utilizando, de una manera análoga, las condiciones descritas en los Esquemas VI y X para proporcionar el intermedio (9), que se puede convertir en (10) utilizando, análogamente, las condiciones descritas anteriormente en el Esquema X; y (10), a su vez, se puede convertir en los compuestos (6) utilizando las condiciones de reacción de Suzuki descritas en el Esquema VII.
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Esquema XII
Como otro ejemplo no limitante más, los compuestos descritos en la presente memoria de fórmula general (15), 5 donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha descrito anteriormente, se pueden preparar como se muestra en el Esquema
XII. Un compuesto 1,4-dicetona (3) se puede hacer reaccionar con una amina D-NH2, en condiciones catalizadas por ácidos, tales como ácido acético, THF, ácido fórmico o HCl, para proporcionar los compuestos (11). Por ejemplo, una dicetona (3) (1 equivalente) se puede hacer reaccionar con una anilina (1,2 equivalentes) y THF (2 equivalentes) en un disolvente tal como tolueno calentando a entre alrededor de 80 y 120°C para proporcionar los compuestos 10 (11). Alternativamente, una dicetona (3) se puede hacer reaccionar con una anilina (aproximadamente 10 equivalentes) calentando en ácido acético a aproximadamente 70°C para proporcionar los compuestos (11). Las aminas que se puede hacer reaccionar de acuerdo con la descripción precedente incluyen pero no están limitadas a, las aminas descritas o referidas en el Esquema II como adecuadas para reaccionar con el intermedio (5). Los compuestos de fórmula (11) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (12) mediante reducción con hierro 15 en presencia de cloruro de amonio. Por ejemplo, la reacción de los compuestos (11) (1 equivalente) con polvo de hierro (aproximadamente 6 equivalentes) en presencia de cloruro de amonio (aproximadamente 3 equivalentes) en una mezcla disolvente de etanol:THF:agua (1:1:0,25) a reflujo puede proporcionar los compuestos (12). La conversión de (11) en (12) se puede efectuar también por medio de otros métodos descritos anteriormente en el Esquema II para convertir VII en VII, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica. Los compuestos (12) (1 20 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (13) utilizando las condiciones de acoplamiento de péptidos descritas para la conversión de VIII en IX en el Esquema II, por ejemplo utilizando EDAC/HOBt (2 equivalentes) y un ácido apropiado en disolventes tales como DMF a aproximadamente la temperatura ambiente. Los compuestos (13) se pueden convertir en los compuestos (14) utilizando THF/CH2Cl2 como se ha descrito anteriormente para convertir IX en X en el Esquema II. Los compuestos (14) se pueden convertir en los compuestos (15) utilizando
25 procedimientos análogos a los del Esquema II para convertir X en XI, por ejemplo el procedimiento de acoplamiento para convertir (12) en (13). Alternativamente, la funcionalidad de T-RD se puede introducir de un modo similar en los compuestos de Fórmula (14) para proporcionar los compuestos de Fórmula (XII-1).
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los métodos del Esquema XIII. Los compuestos de fórmula general (16) se pueden convertir en los compuestos de
fórmula general (17) utilizando una reacción de Buchwald con terc-butil-2-carbamoilpirrolidin-1-carboxilato. Esta
reacción Buchwald se puede llevar a cabo en presencia de una base (p. ej., carbonato de cesio), un catalizador de
paladio (p. ej., tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)), un ligando de fosfina (p. ej., 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9
5 dimetilxanteno) en un disolvente tal como dioxano calentando a aproximadamente 80-120°C. El intermedio (17) se
puede reducir a (18) y ciclar a (19) utilizando, de una manera análoga, las condiciones descritas generalmente en el
Esquema IV. Los compuestos (19) se pueden hacer reaccionar como se ilustra en el Esquema IV para proporcionar
los compuestos descritos en la presente memoria. Cada anillo de fenilo en las estructuras anteriores puede ser
sustituido por X13, en donde X13 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi. Las mezclas de pirrolidinas 10 estereoisoméricas cis y trans en el Esquema XIII se pueden separar en los isómeros cis y trans utilizando técnicas
cromatográficas convencionales.
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Esquema XIII
15 Ciertos compuestos descritos en la presente memoria de fórmula general (23), donde D se ha descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos del Esquema XIV. Los compuestos (16) se pueden hacer reaccionar con compuesto (20) utilizando una reacción de Buchwald como se describe generalmente en el Esquema XIII para proporcionar los compuestos (21). Los compuestos (21) se pueden reducir a los compuestos (22)
20 y ciclar a (23) utilizando, de una manera análoga, las condiciones descritas generalmente en los Esquemas
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Esquema XIV
25 Ciertos compuestos descritos en la presente memoria de fórmula general (29), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos del Esquema XV. Los compuestos de fórmula (24) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (25) (reacción de Sonogashira) mediante reacción con trimetilsililacetileno, un catalizador de paladio (p. ej., cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)), un catalizador de cobre (p. ej., yoduro de cobre(I)), y una base (p. ej., trietilamina) en donde también se puede utilizar una base
30 amínica como disolvente. Los compuestos (25) se pueden destilar a los compuestos (26) mediante reacción con una fuente de fluoruro (p. ej., fluoruro de tetrabutilamonio) en un disolvente tal como THF. Los compuestos (26) se pueden convertir en los compuestos (27) mediante formación del dianión de (26) con n-butil litio y posterior reacción con una amida de Weinreb (p. ej., N-(terc-butoxicarbonil)-1-prolin-N'-metoxi-N'metilamida). Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado tal como THF o dimetoxietano. Los compuestos (27) se pueden convertir en los compuestos (28) mediante reacción con hidrazina en un disolvente tal como etanol. Los compuestos (28) se pueden convertir en los compuestos (29) utilizando los métodos descritos generalmente en los Esquemas precedentes. Alternativamente, la funcionalidad de T-RD se puede introducir de un modo similar en los compuestos de Fórmula (28) para proporcionar los compuestos de Fórmula (XV-1).
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Esquema XV
10 Ciertos compuestos descritos en la presente memoria de fórmula general (34), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos del Esquema XVI. Los compuestos (24) se pueden convertir en los compuestos (30) mediante reacción de (24) con CO (g) a presión (aprox. 4,08 atm) en presencia de un catalizador de paladio (p. ej., PdCl2(dppf)) en metanol como disolvente y calentando a alrededor de 100°C. Los compuestos (30) se pueden convertir en los compuestos (31) mediante reacción con hidrazina en un
15 disolvente tal como metanol calentando a aproximadamente 60-80°C. Los compuestos (31) se pueden convertir en los compuestos (32) mediante reacción con N-Boc-2-ciano-pirrolidina en presencia de una base (p. ej., carbonato de potasio) en un disolvente tal como butanol y calentando a alrededor de 150°C con irradiación en un reactor de microondas. Los compuestos (32) se pueden desproteger para proporcionar los compuestos (33) y acilar a (34) utilizando, de una manera análoga, las condiciones descritas generalmente en los Esquemas precedentes.
20 Alternativamente, la funcionalidad de T-RD puede ser introducida de un modo similar en los compuestos de Fórmula
(33) para proporcionar los compuestos de Fórmula (XVI-1).
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Esquema XVI
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria de fórmula general (38), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha
5 descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos del Esquema XVII. Los compuestos de fórmula (24) se pueden convertir en los compuestos (35) mediante reacción con CuCN en un disolvente tal como DMF y calentando a aproximadamente 160°C con irradiación de microondas. Los compuestos (35) se pueden convertir en los compuestos (36) mediante reacción con HCl(g) en metanol anhidro a 0°C templando a temperatura ambiente. Los compuestos (36) se pueden convertir en los compuestos (37) mediante reacción con NH3(g) en
10 metanol anhidro a 0°C templando a temperatura ambiente. Los compuestos (37) se pueden convertir en los compuestos (38) mediante reacción con (41) en THF en presencia de una base (p. ej., carbonato de potasio). Alternativamente, la funcionalidad de T-RD se puede introducir de un modo similar en los compuestos de Fórmula
(33) para proporcionar los compuestos de Fórmula (XVII-1).
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Esquema XVII
Los compuestos de fórmula (41), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD, se pueden preparar utilizando los métodos del Esquema XVIII. Los compuestos (39) se pueden convertir en los compuestos (40) mediante reacción secuencial de 20 (39) con cloroformiato de isobutilo en THF a 0°C seguido de diazometano. Los compuestos (40) se pueden convertir en los compuestos (41) mediante reacción con HBr en ácido acético. De un modo similar, compuestos de fórmula (XVIII-1) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (XVIII-2) y a continuación (XVIII-3), en donde T-RD se
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definen como antes.
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Esquema XVIII
5 Ciertos compuestos descritos en la presente memoria de fórmula general (48), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos del Esquema XIX. El compuesto (42) se puede hacer reaccionar con el compuesto (43) utilizando, de una manera análoga, condiciones mediadas por ácidos de Lewis descritas anteriormente en el Esquema II para proporcionar el compuesto (44). El compuesto (44) se puede
10 convertir sucesivamente en el diol (45), el mesilato (46) y el intermedio cíclico (47) utilizando, de una manera análoga, las condiciones del Esquema II. Los compuestos (47) se pueden convertir en los compuestos (48) mediante reacción con (20) en condiciones de Buchwald tales como las referidas para el Esquema XIV y descritas en el Esquema XIII. Alternativamente, la funcionalidad de T-RD, en donde T y RD se definen como antes, se pueden introducir de un modo similar en los compuestos de Fórmula (47) para proporcionar los compuestos de Fórmula
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Esquema XIX
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria de fórmula general (55), donde R20 es -LSS"-RD y D se ha
20 descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos del Esquema XX. El meso-2,5dibromoadipato de dietilo (49) se puede hacer reaccionar con una amina D-NH2 en un disolvente tal como THF, dioxano, o dimetoxietano calentando de 50 a 100°C para proporcionar los compuestos (50). Los compuestos (50) se pueden convertir en (51) mediante hidrólisis alcalina con una base (p. ej., NaOH, KOH) en una mezcla de alcohol (p. ej., metanol, etanol) y agua como disolvente. Los compuestos (51) se pueden convertir en (52) mediante reacción
25 primero con cloruro de oxalilo, y tratamiento del cloruro de ácido intermedio con diazometano a 0°C. Los compuestos
(52) se pueden convertir en (53) mediante reacción con HBr acuoso. Los compuestos (53) se pueden convertir en los compuestos (54) mediante reacción con tiourea en etanol o un disolvente similar. Los compuestos (54) se pueden convertir en los compuestos (55) utilizando, de una manera análoga, las condiciones descritas anteriormente en el Esquema II. De un modo similar, la funcionalidad de T-RD, en donde T y RD se definen como antes, se puede
30 introducir en los compuestos de Fórmula (54) para proporcionar los compuestos de Fórmula (XX-1).
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Esquema XX
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria de fórmula general (60), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha
5 descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos del Esquema XXI. El compuesto (56) se puede hacer reaccionar con el compuesto (57) en piridina calentando a aproximadamente 135°C para formar el compuesto (58). El compuesto (58) se pueden convertir en los compuestos (59) mediante reacción de una amina D-NH2 con POCl3 seguido de adición de (58) y calentamiento a aproximadamente 200°C en 1,2-diclorobenceno. Los compuestos (59) se pueden convertir en los compuestos (60) utilizando, de una manera análoga, las condiciones
10 descritas anteriormente en el Esquema VII. De un modo similar; la funcionalidad de T-RD, en donde T y RD se definen como antes, se puede introducir en los compuestos de Fórmula (59) para proporcionar los compuestos de
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Esquema XXI
15 Ciertos compuestos descritos en la presente memoria de fórmula general (66), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos del Esquema XXII. Los compuestos de fórmula general (61) se pueden hacer reaccionar con tribromuro de boro en diclorometano a 0°C para proporcionar los compuestos (62), que se puede someter a condiciones de hidrogenación utilizando óxido de platino (In para
20 proporcionar los compuestos (63). El acoplamiento entre los compuestos (63) y los derivados de prolina (64) se puede llevar a cabo utilizando las condiciones de acoplamiento convencionales descritas anteriormente para proporcionar los compuestos (65), que se pueden convertir en (66) mediante la acción de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF.
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Esquema XXII
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria de fórmula general (74), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha 5 descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos del Esquema XXIII. El compuesto (67) se puede convertir en (68) mediante reducción del grupo nitro utilizando cloruro de estaño(II) en etanol. El compuesto
(69) se puede preparar a partir de (68) mediante acoplamiento de péptidos con Boc-prolina, seguido de calentamiento de la amida resultante en ácido acético a 80°C. El compuesto (69) se puede hacer reaccionar con SEM-Cl y diisopropiletilamina en diclorometano para proporcionar (70), que se puede acoplar a (71) utilizando un 10 catalizador de paladio tal como PXPd utilizando una base tal como fluoruro de cesio en un disolvente tal como N,Ndimetilformamida a 100°C para proporcionar (72). El compuesto (72) se puede convertir en (73) mediante reacción con Selectfluor en una mezcla de THF y agua, seguido de hidrogenación utilizando Pt sobre carbono al 3% en acetato de etilo y a continuación reducción utilizando borohidruro de sodio en metanol. El compuesto (73) se puede hacer reaccionar con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en diclorometano a -10°C, seguido de adición de una
15 amina (H2N-D) para proporcionar un intermedio que se puede convertir en (74) mediante desprotección utilizando HCl 4 N en 1,4-dioxano y a continuación acoplamiento con R20CO2H utilizando procedimientos de acoplamiento de péptidos descritos anteriormente. De un modo similar, la funcionalidad de T-RD, en donde T y RD se definen como antes, se puede introducir en los compuestos de Fórmula (73) para proporcionar los compuestos de Fórmula (XXIII1).
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Esquema XXIII
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria de fórmula general (81), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha
5 descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los métodos del Esquema XXIV. El compuesto (75) se puede convertir en (76) utilizando SnCl2 en etanol. Adicionalmente, el anillo de fenilo del compuesto (75) can ser sustituido con X13 en cualquier posición sustituida con hidrógeno o flúor, en donde X13 es H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi, y aquellos compuestos llevados a la secuencia subsiguiente. El acoplamiento de (76) con (64) utilizando procedimientos de acoplamiento de péptidos descritos anteriormente proporciona una amida que se puede
10 calentar en ácido acético a 100°C para proporcionar (77). El compuesto (77) se puede hacer reaccionar con SEM-Cl y diisopropiletilamina en diclorometano para proporcionar (78). Para la ilustración conveniente, se muestran los grupos protectores SEM en los benzimidazoles anclados a nitrógenos concretos del benzimidazol. Las posiciones de sustitución reales de los grupos SEM pueden ser cualquier nitrógeno (es decir, (78) puede ser una mezcla de regioisómeros). En posteriores compuestos (79) a (80), la isomería posicional del grupo SEM da como resultado
15 mezclas de regioisómeros SEM que pueden ser separables o no. En la práctica los regioisómeros SEM se puede hacer proseguir en forma de mezclas. El compuesto (78) se puede hacer reaccionar con (71) como se ha descrito anteriormente para proporcionar (79). El compuesto (79) se pueden convertir en (80) utilizando Selectfluor en una mezcla de THF y agua, seguido de hidrogenación con Pt sobre carbono en acetato de etilo y reducción con borohidruro de sodio en metanol o condiciones de reducción quiral con (S)o(R) α,α-difenil-2-pirrolidinmetanol,
20 dietilanilina-borano y trimetilborano. El compuesto (80) se puede convertir en los compuestos (81) mediante mesilación con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina a temperaturas menores de 0°C, seguido de reacción con amina primaria H2N-D y desprotección utilizando HCl 4 N en 1,4-dioxano. De un modo similar, la funcionalidad de T-RD, en donde T y RD se definen como antes, se puede introducir en los compuestos de Fórmula (77) para proporcionar los compuestos de Fórmula (XXIV-1) al final de la secuencia sintética.
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Esquema XXIV
Ciertas aminas, D-NH2, en los Esquemas precedentes se representan mediante la fórmula (84), y se pueden preparar de acuerdo con el método general mostrado en el Esquema XXV, en donde RN se define como antes (p. ej., halógeno, alquilo, haloalquilo) y RM es -N(RSRS) (p. ej., -NEt2), heterociclilo (p. ej., pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo.
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etc., en donde G3 se ha definido anteriormente.
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is un nitrógeno que contiene heterociclo sustituido con G3, y
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10 is un nitrógeno que contiene heterociclo de tipo puente, bicíclico), o -ORS (p. ej., -O-t-butilo, -O-isopropilo, etc.). Los fluoronitrobencenos (82) se pueden hacer reaccionar con una amina apropiada en presencia de fosfato de potasio dibásico en un disolvente tal como DMSO opcionalmente calentando para proporcionar los intermedios (83), en donde RM es -N(RSRS) (p. ej., -NEt2) o heterociclilo (p. ej., pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo.
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Los fluoronitrobencenos (82) se puede hacer reaccionar también con alcóxidos de metales alcalinos (p. ej., tercbutoxido de potasio) para proporcionar los intermedios (83), en donde RM es -ORS (p. ej., -O-t-butilo, -O-isopropilo, etc.). Los intermedios (83) se pueden convertir en (84) utilizando condiciones reducción de nitro bien conocidas. Por
20 ejemplo, (83) se pueden convertir en (84) mediante hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbono. Alternativamente, (83) se pueden convertir en (84) mediante reacción con hierro/cloruro de amonio en THF/metanol/agua como disolvente. Otras condiciones para efectuar la reducción de nitro incluyen aquellas descritas en los esquemas precedentes y aquellas conocidas generalmente por los expertos en la técnica.
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Esquema XV
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria (XXVI-10) se pueden preparar como se ha mostrado generalmente en el Esquema XXVI, donde D, T, y RD se han descrito anteriormente. La reacción de los compuestos 30 (1) con los compuestos (III), utilizando las condiciones descritas generalmente en el Esquema II para la preparación de los compuestos (IV), puede proporcionar los compuestos dicetónicos (XXVI-1). Los compuestos (XXVI-1) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-2) utilizando las condiciones generales del Esquema II para la conversión de (IV) en (V). Los compuestos (XXVI-2) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-3) utilizando las condiciones generales del Esquema II para la conversión de (V) en (VI). Los compuestos (XXVI-3) se pueden convertir en los 35 compuestos (XXVI-4) utilizando las condiciones generales del Esquema II para la conversión de (VI) en (VII). Los compuestos de fórmula (XXVI-4) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-5) utilizando las condiciones generales del Esquema VII para la conversión de (II) en (III). Los compuestos (XXVI-5) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-6) utilizando las condiciones generales del Esquema VII para la conversión de (III) en (IV). Los compuestos (XXVI-6) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-7) utilizando las condiciones generales del 40 Esquema II para la conversión de (VII) en (VIII). Por ejemplo, compuestos (XXVI-6) (1 equivalente) se pueden reducir con gas hidrógeno (1 atm) en presencia de PtO2 (aproximadamente 0,2 equivalentes) en un disolvente tal como etanol:THF (1:1). Los compuestos (XXVI-7) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-8) utilizando los métodos descritos generalmente en el Esquema II para la conversión de (VIII) en (IX). Por ejemplo, la reacción de (XXVI-7) (1 equivalente) con ácido 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (1,5 a 3 equivalentes) y HATU 45 (aproximadamente 1,6 equivalentes) en presencia de diisopropiletilamina (3 equivalentes) en DMSO a aproximadamente la temperatura ambiente puede proporcionar los compuestos (XXVI-8). Los compuestos (XXVI-8)
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se pueden convertir en los compuestos (XXVI-9) utilizando los métodos descritos generalmente en el Esquema II para la conversión de (IX) en (X). Por ejemplo, la reacción de (XXVI-8) (1 equivalente) con HCl en dioxano a aproximadamente la temperatura ambiente puede proporcionar los compuestos (XXVI-9). Los compuestos (XXVI-9) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-10) mediante reacción con un ácido apropiado utilizando los métodos descritos generalmente en el Esquema II para la conversión de (X) en (XI). Por ejemplo, la reacción de (XXVI-9) (1 equivalente) con ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (aproximadamente 2 a 3 equivalentes), HATU (aproximadamente 2,5 a 3,5 equivalentes), y diisopropiletilamina (aproximadamente 10 equivalentes) en un disolvente tal como DMSO puede proporcionar los productos (XXVI-10).
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Esquema XXVI
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria (XXVII-7) se pueden preparar como se ha mostrado generalmente en el Esquema XXVII, donde D, T, y RD se han descrito anteriormente. Los compuestos (XXVI-1) se 15 pueden convertir en los compuestos (XXVII-1) utilizando las condiciones generales del Esquema XII para la conversión de (3) en (11). Los compuestos (XXVII-1) se pueden convertir en los compuestos (XXVII-2) mediante reducción utilizando condiciones descritas generalmente antes en el Esquema II. Por ejemplo (XXVII-1) (1 equivalente) se puede reducir con polvo de hierro (aproximadamente 6 equivalentes) y cloruro de amonio (aproximadamente 3 equivalentes) en etanol:THF:agua (1:1:0,25) calentando hasta la temperatura de reflujo para 20 proporcionar (XXVII-2). Los compuestos (XXVII-2) se pueden convertir en los compuestos (XXVII-3) utilizando las condiciones descritas anteriormente para la conversión de VIII en IX en el Esquema II, (12) en (13) en el Esquema XII, o (XXVI-7) en (XXVI-8) en el Esquema XXVI. Los compuestos (XXVII-3) se pueden convertir sucesivamente en los compuestos (XXVII-4) y (XXVII-5) utilizando los métodos y condiciones descritos generalmente en el Esquema VII para la conversión de (III) en (III) en (V). Los compuestos (XXVII-5) se pueden convertir sucesivamente en los
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compuestos (XXVII-6) y (XXVII-7) utilizando los métodos y condiciones descritos generalmente antes, por ejemplo utilizando los métodos para convertir (IX) en (X) en (XI) en el Esquema II.
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5 Esquema XXVII
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria de fórmula general (XXVIII-7), donde D, T, y RD se han descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con la secuencia del Esquema XXVIII. Los compuestos (XXVIII-1) se pueden preparar a partir de 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona, 1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona, y una 10 amina D-NH2 de acuerdo con los métodos descritos anteriormente para preparar los compuestos (VII) en el Esquema II, (XXVI-4) en el Esquema XXVI" y (VII) en el Esquema IV. Los compuestos (XXVIII-1) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (XXVIII-2) mediante reacción con 4-metoxibencilamina pura (aproximadamente 4-6 equivalentes) calentando a alrededor de 140-150°C. Los compuestos (XXVIII-2) se pueden convertir en los compuestos (XXVIII-3) mediante reducción de acuerdo con las condiciones descritas generalmente en el Esquema II 15 para preparar los compuestos (VIII). Por ejemplo, la reacción de (XXVIII-2) (1 equivalente) con PtO2 (aproximadamente 0,4-0,5 equivalentes) en un disolvente tal como etanol:THF (1:1) en una atmósfera de hidrógeno (1-4 atm) puede proporcionar los compuestos (XXVIII-3). Los compuestos (XXVIII-3) se pueden convertir en los compuestos (XXVIII-4) de acuerdo con las condiciones descritas generalmente en el Esquema II para preparar los compuestos (IX). Por ejemplo, reacción de (XXVIII-3) (1 equivalente) con ácido 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-220 carboxílico (aproximadamente 2-3 equivalentes), HATU (aproximadamente 2-3 equivalentes), y diisopropiletilamina (aproximadamente 3 equivalentes) en un disolvente tal como DMSO a temperatura ambiente puede proporcionar los compuestos (XXVIII-4). Los compuestos (XXVIII-4) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (XXVIII-5) mediante reacción con DDQ (aproximadamente 1,2 equivalentes) en una mezcla disolvente de CH2Cl2:agua (20:1) a temperatura ambiente. Los compuestos (XXVIII-5) se pueden convertir en los compuestos (XXVIII-6) de acuerdo con
25 los métodos generales descritos en el Esquema IV para preparar los compuestos (XI) (p. ej., calentamiento en ácido acético a alrededor de 60-70°C). Los compuestos (XXVIII-6) se pueden convertir adicionales en los compuestos (XXVIII-7) utilizando los métodos de desprotección y acoplamiento convencionales referidos en el Esquema IV para preparar los compuestos (XIII) o (XIV).
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Esquema XXVIII
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria (XXIX-9) donde D, T, y RD se han descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con la secuencia del Esquema XXIX. Los compuestos (XXIX-1) se pueden preparar a partir de 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona, 1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona, y una amina D-NH de acuerdo con los métodos descritos anteriormente para preparar los compuestos (VII) en el Esquema II, (XXVI-4) en el Esquema XXVI, y (VII) en el Esquema IV. Los compuestos (XXIX-1) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-2) mediante reacción con 3,4-dimetoxibencilamina pura (aproximadamente 10 equivalentes) calentando hasta alrededor de 140-150°C. Los compuestos (XXIX-2) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-3) mediante reducción de acuerdo con las condiciones descritas generalmente en el Esquema II para preparar los compuestos (VIII). Por ejemplo, la reacción de (XXIX-2) (1 equivalente) con PtO2 (aproximadamente 0,1 equivalente) en un disolvente tal como etanol:THF:EtOAc (1:1) en una atmósfera de hidrógeno (p. ej., 1 atm) puede proporcionar los compuestos (XXIX-3). Los compuestos (XXIX-3) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-4) de acuerdo con las condiciones descritas generalmente en el Esquema II para preparar los compuestos (IX). Por ejemplo, la reacción de (XXIX-3) (1 equivalente) con una prolina sustituida como ácido (S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxílico (aproximadamente 1,2-1,5 equivalentes), HOBt (aproximadamente 1,2-1,5 equivalentes), EDAC (aproximadamente 1,2-1,5 equivalentes), y N-metilmorfolina (aproximadamente 5-6 equivalentes) en un disolvente tal como DMF a temperatura ambiente puede proporcionar los compuestos (XXIX-4). Los compuestos (XXIX-4) se pueden desproteger para proporcionar los compuestos (XXIX-5) mediante reacción con THF en exceso en disolventes tales como cloruro de metileno a aproximadamente la temperatura ambiente. Los compuestos (XXIX-5) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-6) de acuerdo con los métodos generales descritos en el Esquema IV para preparar los compuestos (XI) (p. ej., calentando en ácido acético a alrededor de 6080°C). Los compuestos (XXIX-6) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-7) de acuerdo con las condiciones generales del Esquema VII para preparar los compuestos (III). Por ejemplo, la reacción de (XXIX-6) (1 equivalente) con PdCl2(dppf) (aproximadamente 0,1 equivalente), acetato de potasio (aproximadamente 3-5 equivalentes), y bis(pinacolato)diboro (aproximadamente 3 equivalentes) en un disolvente tal como tolueno calentando a 80-100°C puede proporcionar los compuestos (XXIX-7). Los compuestos (XXIX-7) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-8) de acuerdo con las condiciones generales del Esquema VII para preparar los compuestos (V). Por ejemplo, la reacción de los compuestos (XXIX-7) (1 equivalente) con el Intermedio 1D (aproximadamente 2 equivalentes), carbonato de sodio 1M (aproximadamente 3 equivalentes), y PdCl2(dppf) (aproximadamente 0,1 equivalente) en un disolvente tal como tolueno a aproximadamente 80-100°C puede proporcionar los compuestos (XXIX-8). Los compuestos (XXIX-8) se pueden convertir adicionalmente en los compuestos (XXIX-9) utilizando la desprotección convencional (p. ej., HCl/dioxano) y los métodos de acoplamiento (p. ej., ácido carboxílico, HOBt, EDAC, y Nmetilmorfolina) referidos en el Esquema IV para preparar los compuestos (XIV).
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Esquema XXIX
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria (XXX-8) se pueden preparar como se muestra en el Esquema
5 XXX. Un éster (XXX-1) se puede hacer reaccionar con un agente reductor adecuado tal como DIBAL-H, en un disolvente tal como THF, diclorometano, o éter dietílico, hasta el alcohol correspondiente a continuación oxidar al aldehído (XXX-2) empleando un agente oxidante adecuado tal como PDC en un disolvente tal como diclorometano, THF o éter dietílico. Un pirrol de fórmula (XXX-4) se pueden preparar haciendo reaccionar (XXX-3) (asequible a partir de una anilina, un aldehído y KCN utilizando la reacción de Strecker) junto con el aldehído (XXX-2) con una
10 base tal como hidróxido de potasio en un disolvente tal como etanol (Sinlett, 2003, págs. 1427-1430). Los átomos de bromo en los compuestos de pirrol (XXX-4) se pueden convertir en un compuesto de bis-borano (XXX-5) mediante la utilización de un catalizador de paladio como se ha descrito anteriormente en el Esquema VII. Los compuestos de pirrol (XXX-5) se puede hacer reaccionar con bromoimidazoles como el Intermedio 1D utilizando condiciones de reacción de Suzuki para proporcionar el fenilimidazol (XXX-6). Una variedad de condiciones de reacción son bien
15 conocidas por los expertos en la técnica por ser eficaces en la mediación de la reacción de Suzuki. En particular, la reacción para producir (XXX-6) se puede llevar a cabo con catalizador de Pd(dppf)Cl2 y carbonato de potasio en una mezcla de tolueno y agua y calentando a aproximadamente 100°C. La eliminación de los grupos protectores de Boc para proporcionar (XXX-7) se puede completar mediante tratamiento con un ácido, tal como THF, HCl, o ácido fórmico. Ciertos compuestos descritos en la presente memoria (XXX-8), en donde T, RD, y D se han
20 descrito anteriormente, se pueden preparar acoplando (XXX-7) con un ácido de elección utilizando reactivos de acoplamiento de péptidos convencionales y las condiciones descritas anteriormente.
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Esquema XXX
También se describen aquí los Esquemas XXXI-XXXIII para preparar un compuesto descrito en la presente
5 memoria. Por ejemplo, los compuestos (XXXI-5) se pueden preparar utilizando la secuencia de etapas esbozada generalmente en el Esquema XXXI. Esta secuencia muestra paralelismo con el Esquema XXX. Un compuesto (XXXI-1) se puede convertir en un compuesto (XXXI-2) by mediante reacción de Heck sucesiva con acrilato de etilo seguido de reducción a un aldehído (XXXI-2). Un aldehído como (XXXI-2) se puede hacer reaccionar con un compuesto (XXX-3) análogamente a las condiciones del Esquema XXX para proporcionar los compuestos (XXXI-3).
10 Los compuestos (XXXI-3) a su vez se pueden convertir en los compuestos boronato (XXXI-4) utilizando la condición descrita antes generalmente en el Esquema VII. Los compuestos (XXXI-4) se pueden convertir en los compuestos (XXXI-5) a lo largo de varias etapas incluyendo reacción de Suzuki, desprotección y acoplamiento como se describe generalmente en los Esquemas precedentes.
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Esquema XXXI
Como han descrito Meyer et al. en Synthesis, 2005, págs. 945-956 y Meyer et al. en Sinlett, 2003, págs. 1427-1430, se pueden hacer reaccionar α-aminonitrilos sustituidos con compuestos de carbonilo α,β-insaturado para 20 proporcionar ciano pirrolidinas sustituidas con hidroxi. De una manera análoga, un compuesto (XXXII-1) se puede hacer reaccionar con un aldehído α,β-insaturado (XXXII-2) para proporcionar una pirrolidina (XXXII-3). Los grupos hidroxi y ciano de compuestos tales como (XXXII-3) se puede reducir utilizando reactivos tales como NaBH3CN o NaBH3CN con FeSO4 como se ha descrito en Síntesis, 2005, págs. 945-956. El nitro grupo de compuestos tales como (XXXII-3) se puede reducir utilizando condiciones convencionales tales como hidrogenación catalítica o reducción con polvo de hierro y cloruro de amonio. Las condiciones de reducción de nitro típicas se describen en cualquier parte en la presente memoria. El grupo Boc de compuestos tales como (XXXII-3) se puede eliminar 5 utilizando condiciones convencionales tales como con THF/CH2Cl2 o HCl en dioxano. Los compuestos tales como (XXXII-4) se pueden hacer reaccionar con un ácido de prolina protegido en N apropiado en condiciones convencionales como se ha descrito en cualquier parte en la presente memoria para proporcionar los compuestos (XXXII-5). Los compuestos tales como (XXXII-5) se pueden desproteger y acoplar a un ácido de elección como se describe en la presente memoria para proporcionar los compuestos (XXXII-6) en donde T, RD, y D se han descrito en
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10 la presente memoria.
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Esquema XXXII
Compuestos adicionales descritos en la presente memoria se pueden preparar como se ha esbozado generalmente
15 en el Esquema XXXIII. Los compuestos tales como (XXXIII-1) se puede preparar a partir de la 4-nitro-ofenilenediamina mediante acilación con un ácido de prolina protegido (véase Tetrahedron 2003, págs. 2701-2712), ciclación (véase Tet. Lett. 2003, 5807-5810), protección con SEM, y reducción de nitro. Los compuestos tales como (XXXIII-1) se pueden convertir en el producto de Strecker (XXXIII-2) mediante reacción con un aldehído D-CHO y KCN en analogía con el procedimiento referido en el Esquema XXX. Los compuestos tales como (XXXIII-2) se
20 pueden condensar con compuestos tales como (XXXI-2) seguido de reducción para proporcionar compuestos tales como (XXXIII-3) (véase por ejemplo Meyer et al. Síntesis, 2005, págs. 945-956 y Meyer et al Sinlett, 2003, págs. 1427-1430). Los compuestos tales como (XXXIII-3) se pueden desproteger utilizando condiciones convencionales para la eliminación de los grupos Boc y SEM (véase Procedimiento General 23) y hacer reaccionar el compuesto amínico resultante con un ácido apropiado en condiciones de formación de enlace amida convencionales para
25 proporcionar los compuestos (XXXIII-4) en donde T, RD, y D se han descrito en la presente memoria.
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Esquema XXXIII
30 Ciertos compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar también utilizando los métodos mostrados generalmente en el Esquema XXXIV. La cetona XXXIV-1 (Referencia: US20090076076; pág. 19, ) se puede
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homologar en dos etapas al aldehído XXXIV-3. En la primera etapa, la cetona se puede hacer reaccionar con metiluro de dimetilsulfonio en dimetilsulfóxido para producir el epóxido XXXIV-2. El epóxido se puede reorganizar al aldehído mediante tratamiento con un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico calentando en tolueno a temperaturas entre alrededor de 80 y 110°C (Referencias: J. Am. Chem. Soc. (1965) 1353, 1358; J. Org. Chem. (1972) 4075, 5 4076, 4077; Bioorg. Med. Chem. Lett. (2009) 5684, 5686). El aldehído XXXIV-3 se pueden convertir en el diol XXXIV-4 con carbonato de potasio y formaldehído en etanol como se describe generalmente en J. Am. Chem. Soc, 1951, 73, pág. 5171 y documento US5095153, Ejemplo 3a. El diol se puede convertir en el bismesilato XXXIV-5 mediante reacción con cloruro de metanosulfonilo en exceso y trietilamina en diclorometano de 0°C a temperatura ambiente. El bismesilato se puede convertir en la azida XXXIV-6 mediante reacción con azida de sodio 10 (aproximadamente 1 equivalente) en DMPU y calentando hasta alrededor de 110°C. La azida se pueden convertir en el fosforimidato XXXIV-7 mediante reacción con fosfito de trietilo recién destilado (aproximadamente 1 equivalente) en tolueno anhidro/tetrahidrofurano a temperatura ambiente. El fosforimidato se puede convertir en azetidinfosfonato XXXIV-8 calentando en o-xileno hasta alrededor de 150°C. El azetidin-fosfonato se puede convertir en la azetidina XXXIV-9 mediante reacción con ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente. La 15 azetidina se puede hacer reaccionar con un haluro de arilo (p. ej., yoduro) utilizando la reacción de Buchwald para generar una N-arilazetidina XXXIV-10. Las condiciones apropiadas incluyen reacción con un yoduro de arilo (aproximadamente 2 equivalentes), Pd2(dba)3 (aproximadamente 0,025 equivalentes), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno (Xantfos; aproximadamente 0,1 equivalentes) y terc-butóxido de sodio (aproximadamente 1,2 equivalentes) calentando en un disolvente tal como dioxano a 80-100°C, opcionalmente con irradiación de
20 microondas. El bisbromuro se puede convertir en el bisboronato XXXIV-11 mediante reacción con bis(pinacolato)diborano, acetato de potasio, y PdCl2(dppf) en un disolvente tal como DME, dioxano, o DMSO calentando hasta alrededor de 85°C. El bisboronato se puede convertir en los compuestos XXXIV-12 mediante reacción con un haluro apropiado (i.e. reacción de Suzuki) tal como (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo.
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Esquema XXXIV
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Ciertos compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar también utilizando los métodos mostrados generalmente en el Esquema XXXV. Los compuestos tales como XXXV-1 se pueden preparar utilizando métodos conocidos mediante alquilación de un éster malonato con un haluro de bencilo. El compuesto XXXV-1 se puede convertir en el compuesto XXXV-2 mediante reducción con hidruro de litio y aluminio. El compuesto XXXV-2 se 5 pueden convertir en el compuesto XXXV-3 mediante reacción con Ms2O y una base tal como diisopropiletilamina. El compuesto XXXV-3 se pueden convertir en compuesto XXXV-4 utilizando métodos análogos a aquellos para convertir XXXIV-5 en XXXIV-9 (véase el Esquema XXXIV). De un modo similar el compuesto XXXV-4 se puede convertir en el compuesto XXXV-5 utilizando una reacción de Buchwald análoga a la del Esquema XXXIV. Los compuestos XXXV-5, a su vez, se pueden convertir en XXXV-6 mediante desmetilación (p. ej. con BBr3) y formación
10 de triflato con Tf2O. Los compuestos XXXV-6 se pueden convertir en los compuestos XXXV-7 de una manera análoga a la conversión de XXXIV-10 en XXXIV-11. Finalmente, los compuestos XXXV-7 se pueden convertir en los compuestos XXXV-8 utilizando el acoplamiento de Suzuki del Esquema XXXIV.
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15 En los Esquemas precedentes (Esquemas I-XXXV), se muestran compuestos en donde un anillo aromático (p. ej., fenilo) está sustituido con grupos de una regioquímica concreta (p. ej., para). Una sustancia de partida o intermedio con substitución en para proporciona un producto final con sustitución en para en los Esquemas precedentes. Los expertos en la técnica entienden que esa sustitución en los Esquemas precedentes de una sustancia de partida o
20 intermedio con una regioquímica diferente (p. ej., meta) proporcionaría un producto final con una regioquímica diferente. Por ejemplo, el replazo de una sustancia de partida o intermedio sustituidos en para en los Esquemas precedentes con una sustancia de partida o intermedio sustituidos en meta conduciría a un producto sustituido en meta.
25 Si un radical descrito en la presente memoria (p. ej., -NH2 o -OH) no es compatible con los métodos sintéticos, el radical puede ser protegido con un grupo protector adecuado que sea estable a las condiciones de reacción utilizadas en los métodos. El grupo protector puede ser eliminado en cualquier punto adecuado en la secuencia de reacción para proporcionar un intermedio o compuesto diana deseados. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger o desproteger radicales son bien conocidos en la técnica, cuyos ejemplos se pueden
30 encontrar en Greene y Wuts, supra. Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos para cada una de las etapas individuales pueden variar dependiendo de los reaccionantes concretos empleados y los sustituyentes presentes en los reaccionantes utilizados. Los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionadas fácilmente por un experto normal en la técnica basándose en la presente descripción.
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5 Otros compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar de un modo similar de acuerdo con los esquemas anteriormente descritos así como los procedimientos descritos en los siguientes Intermedios, Procedimientos Generales, y Ejemplos, como apreciarán los expertos en la técnica. Se debe entender que las realizaciones y esquemas descritos generalmente y los siguientes Intermedios, Procedimientos Generales, y Ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, no de limitación. Diversos cambios y modificaciones resultarán
10 evidentes para los expertos en la técnica a partir de la presente descripción.
Los compuestos de los ejemplos de más abajo se nombraron utilizando ACD Name version 12 (ACD Name v12). Otros compuestos se nombraron utilizando ChemDraw version 9.0 (v9), a no ser que se indique lo contrario por ser nombrados utilizando ACD Name v12. Ambos programas de nomenclatura pueden proporcionar un nombre químico
15 que depende de la estructura tautomérica elegida para la nomenclatura. Las estructuras se pueden mostrar o nombrar como cualquier tautómero químicamente distinto.
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(S)-6,6'-((2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (Chemdraw v9); 6,6'-[(2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-diil]bis{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol} (ACD Name v12).
A la estructura tautomérica:
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se le asignan los siguientes nombres: (S)-5,5'-((2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[]imidazol) (Chemdraw v9); 5,5'-[(2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-diil]bis{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12).
30 A la estructura tautomérica: se le asigna el siguiente nombre:
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35 (S)-5,5'-((2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (Chemdraw v9); 5-[(2R,5R)-1-fenil-5-{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol (ACD Name v12).
Ciertos compuestos en los Ejemplos de más abajo se pueden purificar utilizando HPLC de fase inversa. La
40 purificación se puede llevar a cabo utilizando una columna de fase inversa C18 o C8. Los compuestos se pueden eluir utilizando un gradiente de acetonitrilo de aproximadamente 10-100% en THF acuoso al 0,1%; metanol a aproximadamente 60-100% en acetato de amonio acuoso 10 mM; o metanol a aproximadamente 10-95% en acetato de amonio acuoso 10 mM. Para las purificaciones llevadas a cabo con THF, el producto obtenido de este modo puede estar en forma de una sal de THF. Los compuestos se pueden caracterizar como la sal de THF o como la
45 base libre después de la neutralización, la extracción y el aislamiento.
Ciertos compuestos en los Ejemplos de más abajo se pueden purificar utilizando cromatografía de gel de sílice en fase normal incluyendo cromatografía ultrarrápida tradicional o un sistema de purificación automático (p. ej., Isco
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Combi-Flash, Analogix Intelliflash) utilizando columnas de gel de sílice precargadas (columnas de 55 o 35 µm de gel de sílice, Isco gold). Los compuestos también se pueden purificar mediante TLC prep.
Los disolventes típicos para la cromatografía de gel de sílice incluyen: Acetato de etilo en hexanos, éter dietílico en hexanos, THF en hexanos, Acetato de etilo en cloruro de metileno, Metanol en cloruro de metileno, Metanol en cloruro de metileno con NH4OH, Acetona en hexanos, y Cloruro de metileno en hexanos.
Síntesis de Intermedios
La siguiente síntesis de intermedios se debe considerar una parte de la invención en la medida que sea aplicable para obtener el compuesto de la invención.
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Intermedio 1
2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Intermedio 1A
2-formilpirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A un matraz de tres bocas de 500 mL secado al horno purgado con nitrógeno se le añadieron cloruro de oxalilo (5,32 mL, 60,8 mmoles) y diclorometano anhidro (125 mL), y la solución se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota una solución de DMSO anhidro (7,30 mL, 103 mmoles) en diclorometano anhidro (25 mL) desde un embudo de adición a presión constante a lo largo de un período de 20 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 2(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (9,41 g, 46,8 mmoles) en diclorometano anhidro (50 mL) desde un embudo de adición a presión constante a lo largo de un período de 20 minutos, y a continuación la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se añadió gota a gota trietilamina (32,6 mL, 234 mmoles) a través de una jeringa a lo largo de un período de 5 minutos y la mezcla espesa de color blanco se agitó en un baño de agua con hielo durante 30 minutos. La reacción se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (p/v) (30 mL). La mezcla se repartió en un embudo separador entre Et2O (550 mL) y ácido cítrico acuoso al 10% (p/v). Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar un aceite de color amarillo (9,4 g), que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Intermedio 1B
2-(1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
El producto del Intermedio 1A (20 g, 100 mmoles) se disolvió en metanol (50,2 mL) y se añadió hidróxido de amonio (50,2 mL). A esta solución se le añadió glioxal (40% en agua; 24,08 mL, 211 mmoles), gota a gota, a lo largo de 10 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con 50 mL de agua, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró hasta un sólido de color tostado. El sólido se trató con éter y se concentró. El sólido se trituró a continuación con éter dietílico:hexanos 2:1 (150 mL) para proporcionar 17 g de sólido, que se utilizó directamente en la siguiente reacción. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14/1,40 (s, 9H), 1,81-2,12 (m, 4H), 3,32-3,33 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 1H), 4,72-4,81 (m, 1H), 6,84 (s, 1 H), 11,68 (s, 1 H).
Intermedio 1C
2-(4,5-dibromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se añadió N-bromosuccinimida (108 mmoles) a una solución fría (0°C) del producto del Intermedio 1B (12,05 g, 50,8 mmoles) en diclorometano (200 mL). La mezcla se agitó en un baño de hielo durante 2 horas y a continuación se concentró, se disolvió en acetato de etilo (250 mL), se lavó con agua (3×150 mL) y salmuera (1×100 mL), se secó (MgSO4), y se concentró hasta un residuo muy oscuro. El residuo se mezcló con y se concentró en diclorometano/hexanos (1:1) para producir un sólido de color pardo (~19 g). El sólido se trituró con éter (~100 mL) y se filtró para aislar un sólido de color tostado (13,23 g, rendimiento de 65%). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,49 (s, 9 H), 1,86 -2,17 (m, 3 H), 2,80 -2,95 (m, 1 H), 3,30 -3,44 (m, 2 H), 4,85 (dd, J=7,54, 2,55 Hz, 1 H), 10,82 (s, 1
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H); MS (DCI+) m/z 394/396/398 (M+H)+.
Intermedio 1D
2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
El producto del Intermedio 1C (6,25 g, 15,82 mmoles) se disolvió en dioxano (200 mL) y agua (200 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con un condensador y un tapón de vidrio. Se añadió una solución de sulfito de sodio (22,38 g, 174 mmoles) en agua (200 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y dioxano y algo de agua se eliminaron mediante evaporación rotativa. El residuo se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotativa, co-evaporando con hexanos/diclorometano 2:1 (100 mL) para proporcionar una espuma de color beige (4,38 g). La espuma se disolvió en diclorometano (2 mL), se añadieron hexanos (2 mL), y la solución resultante se aplicó a una columna, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo de 30% a 80%/hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,48 g). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,48 (s, 9 H), 1,83 -2,33 (m, 3 H), 2,79 -3,02 (m, 1 H), 3,37 (dd, J=7,10, 5,37 Hz, 2 H), 4,88 (dd, J=7,59, 2,49 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 10,70 (br s, 1 H); MS (ESI+) m/z 316/318 (M+H)-.
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Intermedio 2
Ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico
A ácido (SN de hidróxido de sodio (803 mL, 1606 mmoles) seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de metilo (75 mL, 973 mmoles) a lo largo de 1 hora que hizo que se produjera el calentamiento de la solución. Después de la adición, la mezcla se calentó a 60°C durante 22 horas, después se enfrió y se extrajo con diclorometano (400 mL). La capa acuosa resultante se enfrió en un baño de hielo, y a continuación se añadió gota a gota ácido clorhídrico 12 N hasta que el pH fue de 2. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas, y a continuación el sólido resultante se recogió mediante filtración a vacío, y se secó en un horno de vacío para proporcionar 80 g (94%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,50 (s ancho, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 8,6, 6,0 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
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Intermedio 3
(S)-1-((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
Intermedio 3A
sal hidrocloruro de (S)-pirrolidin-2-carboxamida
A(S)-2-carbamoilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (29,8 g, 139 mmoles) se le añadió una solución de HCl 4 N en dioxano (209 mL, 836 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a continuación y se trituró con éter dietílico después se filtró a vacío y se secó a vacío para proporcionar 21,6 g (104%) del producto del título en forma de un sólido incoloro.
Intermedio 3B
(S)-1-((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
El intermedio 3A (21,6 g, 144 mmoles), el intermedio 2 (29,1 g, 166 mmoles), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrato (27,6 g, 180 mmoles), hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (34,6 g, 180 mmoles) y 4-metilmorfolina (63,5 mL, 578 mmoles) se disolvieron en diclorometano (960 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución resultante se concentró a continuación hasta un residuo, a continuación se añadió agua y la solución se extrajo con una solución de isopropanol al 25% en cloroformo (2×2000 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, y a continuación el extracto orgánico se secó sobre MgSO4, a continuación se concentró hasta un aceite de color amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10% en diclorometano para proporcionar 25 g (64%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN H1 (400 MHz, DMSO-6) δ ppm 7,28 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,24 (dd, J = 8,1, 4,4 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 8,6 Hz, 3H).
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Intermedio 4
10 (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
Intermedio 4A
15 hidrocloruro de (S)-5-bromo-2-(pirrolidin-2-il)-1H-imidazol
Una mezcla del intermedio 1D (5,0g, 15,8 mmoles) en HCl 4 M /Dioxano (40 mL) se dejó agitando durante una hora. La mezcla se concentró para proporcionar 3,99 g (100%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 217 (M+H)+.
20 Intermedio 4B
(S)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
Una mezcla del intermedio 4A (3,99g, 15,8 mmoles), el intermedio 2 (2,77 g, 15,8 mmoles), hidrocloruro de N-(3
25 dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (3,63 g, 19,0 mmoles), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (2,90 g, 19,0 mmoles) y N-metilmorfolina (12,2 mL, 111,0 mmoles) en DMF (150 mL) se dejó agitando durante la noche. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (3×300 mL). El extracto orgánico se lavó con N2O y salmuera. A continuación la fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 75% en hexanos) proporcionó 5,2 g (88%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
30 0,79 (dd, J=6,67, 3,63 Hz, 6 H), 1,84 -1,96 (m, 3 H), 2,02 -2,14 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 3,66 -3,80 (m, 2 H), 3,96 4,03 (m, 1 H), 4,91 -4,99 (m, 1 H), 7,06 (d, J=1,52 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=8,46 Hz, 1 H), 12,01 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 373 (M+H)-.
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35 Intermedio 5
dimetanosulfonato de (1S,4S)-1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diilo
Intermedio 5A
40 2-bromo-1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona
Método A:
45 A un matraz equipado con una varilla agitadora magnética y en una atmósfera de N se le añadió 4'-cloro-3'nitroacetofenona (10,0 g, 50,1 mmoles) y THF (100 mL). A esta mezcla en agitación se le añadió en porciones tribromuro de feniltrimetilamonio (19,78 g, 52,6 mmoles) a lo largo de un período de tiempo de 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a continuación con seguimiento cada hora a través de LCMS. Después de 3 horas, la mezcla se filtró a continuación y los sólidos resultantes se lavaron con EtOAc. El extracto orgánico solución se
50 concentró a continuación, se añadieron H2O y NaHCO3 acuoso al 10%, y la mezcla se lavó con EtOAc (2×300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron a continuación con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La materia residual se sometió a continuación a purificación a través de cristalización. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se añadieron lentamente hexanos hasta que la mezcla se enturbió. Después de dejar estar durante unas pocas horas, se recogió 2-bromo-1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona (9,81 g, 70%) en forma de un
55 producto sólido de color blanquecino. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,00 (s, 2 H) 7,98 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,24 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H) 8,61 (d, J=1,98 Hz, 1 H).
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Método B:
En un matraz de fondo redondo de 500 mL se añadió 1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona (11,98 g, 60 mmoles) en benceno (75 mL) para proporcionar una suspensión de color blanco. Se añadió gota a gota bromo (9,59 g, 60,0 mmoles) a lo largo de 5 minutos para proporcionar una solución de color rojo oscuro. La mezcla se agitó durante 1 hora para proporcionar una solución de color amarillo que se concentró a vacío hasta un sólido de color amarillo. Recristalizado en hexano/acetato de etilo 9:1 produjo 2-bromo-1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona en forma de agujas de color amarillo.
Intermedio 5B
1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diona
Se añadió cloruro de cinc (II) (14,68 g, 108 mmoles) a tolueno (81 mL) seguido de dietilamina (8,35 mL, 81 mmoles) y terc-butanol (7,73 mL, 81 mmoles). La solución homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Después de eso el intermedio 5A (15,0 g, 53,9 mmoles) y 4'-cloro-3'-nitroacetofenona (16,13 g, 81 mmoles) se añadieron a la solución en una porción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. La reacción se sofocó a continuación con ácido sulfúrico acuoso al 5% (500 mL) y se agitó vigorosamente para inducir la formación de sólido. El sólido resultante se recogió mediante filtración a vacío, a continuación se lavó con tolueno, agua, y metanol sucesivamente. A continuación el sólido se añadió a una solución de acetato de etilo caliente y la solución heterogénea resultante se agitó durante 30 minutos. El sólido se recogió a continuación y se secó durante la noche en un horno de vacío para proporcionar 16,6 g (78%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 8,27 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,48 (s, 4H).
Intermedio 5C
(1S,4S)-1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diol
El (R)-(+)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanol (1,08g, 4,28 mmoles) se disolvió en 70 mL de THF a temperatura ambiente en un matraz seco en nitrógeno y se añadió gota a gota borato de trimetilo (650 uL, 5,54 mmoles). La solución resultante se agitó durante 1 hora. La solución se enfrió en un baño frío a ~ 10°C y se añadió gota a gota el N,Ndietilanilina-borano (9,18 mL, 51,6 mmoles) con algo de burbujeo. Después de 15 minutos, esta solución se transfirió a un embudo de adición y se añadió gota a gota a 1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diona (Intermedio 5B) (10,0g, 25,2 mmoles) suspendida en 200 mL de THF y se enfrió a ~ 10°C. Se observó burbujeo. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadieron gota a gota 30 mL de metanol hasta que cesó el burbujeo, a continuación la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró para librarse de las trazas de sustancia de partida insoluble que no había reaccionado. El producto filtrado se concentró, se vertió en HCl 1 M y se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (9,9 g, 99%) en forma de un sólido ceroso de color amarillo. HPLC quiral e.e. >99,9% (el diol RR fue indetectable). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,94 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 2H), 4,65 (m, 2H), 1,62 (m, 4H).
Intermedio 5D
dimetanosulfonato de (1S,4S)-1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diilo
En un matraz de fondo redondo de 1 L que contenía el intermedio 5C (20,0 g, 49,9 mmoles) se añadieron 310 mL de diclorometano agitando y enfriando en un baño de hielo. A la suspensión se le añadió trietilamina (20,84 mL, 150 mmoles) y después de 10 minutos de agitación en el baño de hielo, se añadió gota a gota a la reacción una solución de cloruro de metanosulfonilo (8,5 mL, 110 mmoles) en diclorometano (10 mL). Después de completar la adición, el matraz se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción se le añadió agua (400 mL) con agitación vigorosa durante 20 minutos. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó cuidadosamente con agua diclorometano y éter dietílico. El sólido se secó durante la noche en horno de secado a vacío a 60°C para proporcionar un sólido de color blanco (20,49 g, rendimiento de 73,7%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,81 -1,91 (m, 2 H) 2,06 (m, 2 H) 3,18 (s, 6 H) 5,73 -5,84 (m, 2 H) 7,71 -7,77 (m, 2 H) 7,80 -7,85 (m, 2 H) 8,13 (d, J=1,74 Hz, 2 H).
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Intermedio 5.1 (1R,4R)-1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diol El (1R,4R)-1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diol se puede preparar utilizando (S)-(-)-α,α-difenil-2
pirrolidinmetanol y el método del intermedio 5C.
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Intermedio 5.2 dimetanosulfonato de (1R,4R)-1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diilo El (1R,4R)-1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diol se puede transformar en dimetanosulfonato de (1R,4R)-1,4
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Intermedio 6
dimetanosulfonato de (1R,4R)-1,4-bis(4-nitrofenil)butano-1,4-diilo
Intermedio 6A
1,4-Bis(4-nitrofenil)butano-1,4-diona
El cloruro de cinc(II) anhidro (2,73 g, 20,00 mmoles) se agitó en benceno seco (15 mL) mientras se añadían dietilamina (1,558 mL, 15,00 mmoles) y t-butanol (1,435 mL, 15,00 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos para proporcionar una solución turbia. A esta mezcla se le añadieron 2bromo-1-(4-nitrofenil)etanona (2,44 g, 10,00 mmoles) y 1-(4-nitrofenil)etanona (2,477 g, 15,00 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3×50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4
Intermedio 6B
(1R,4R)-1,4-bis(4-nitrofenil)butano-1,4-diol
A(S)-(-)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanol (2,71 g, 10,70 mmoles) se le añadió THF (80 mL) at 23°C. La suspensión muy diluida se trató con borato de trimetilo (1,44 g, 13,86 mmoles) a lo largo de 30 segundos, y la solución resultante se mezcló a 23°C durante 1 hora. La solución se enfrió a 16-19°C, y se añadió gota a gota N,N-dietilanilina-borano (21,45 g, 132 mmoles) a través de una jeringa a lo largo de 3-5 minutos (precaución: desprendimiento vigoroso de H2), mientras la temperatura interna se mantenía a 16-19°C. Después de 15 minutos, el desprendimiento de H2 había cesado. A un recipiente separado se le añadió el producto del Ejemplo 6A (22,04 g, 95% en peso, 63,8 mmoles), seguido de THF (80 mL), para formar una suspensión de color naranja. Después de enfriar la suspensión a 11°C, la solución de borano se transfirió a través de una cánula a la suspensión de la diona a lo largo de 3-5 minutos. Durante este período, la temperatura interna de la suspensión subió a 16°C. Una vez completada la adición, la reacción se mantuvo a 20-27°C durante 2,5 horas adicionales. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió a 5°C y se añadió gota a gota metanol (16,7 g, 521 mmoles) a lo largo de 5-10 minutos, manteniendo una temperatura interna <20°C (obsérvese: desprendimiento vigoroso de H2). Después de que hubo cesado la exotermia (aprox. 10 minutos), la temperatura se ajustó a 23°C, y la reacción se mezcló hasta que se produjo la disolución completa de los sólidos. Se añadieron acetato de etilo (300 mL) y HCl 1 M (120 mL), y las fases
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se separaron. A continuación la fase orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1 M (2x120 mL), H2O (65 mL), y NaCl ac. al 10% (65 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a vacío. La cristalización del producto se produjo durante la concentración. La suspensión se templó a 50°C, y se añadió heptano (250 mL) a lo largo de 15 minutos. Se dejó que la suspensión se mezclara a continuación a 23°C durante 30 minutos y se filtró. La torta del filtro se lavó con heptano:acetato de etilo 3:1 (75 mL), y los sólidos cristalinos de color naranja se secaron a 45°C durante 24 horas para proporcionar el compuesto del título (15,35 g, ee 99,3%, rendimiento de 61%), que estaba contaminado con 11% de isómero meso (frente a isómero dl).
Intermedio 6C
dimetanosulfonato de (1R,4R)-1,4-bis(4-nitrofenil)butano-1,4-diilo
El producto del Intermedio 6B (5,01 g, 13,39 mmoles) se combinó con 2-metiltetrahidrofurano (70 mL) y se enfrió a -5°C, y se añadió N,N-diisopropiletilamina (6,81 g, 52,7 mmoles) a lo largo de 30 segundos. Por separado, se preparó una solución de anhídrido metanosulfónico (6,01 g, 34,5 mmoles) en 2-metiltetrahidrofurano (30 mL) y se añadió a la suspensión de diol a lo largo de 3 minutos, manteniendo la temperatura interna entre -15°C y -25°C. Después de mezclar durante 5 minutos at -15°C, se retiró el baño refrigerante y se dejó que la reacción se templara lentamente a 23°C y se mezcló durante 30 minutos. Después de completar la reacción, la suspensión se utiliza directamente sin purificación o aislamiento.
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Intermedio 7
dimetanosulfonato de ((1R,4R)-1,4-bis(4-bromofenil)butano-1,4-diilo
Intermedio 7A
1,4-bis(4-bromofenil)butano-1,4-diona
A una solución de cloruro de cinc(II) (19,62 g, 144 mmoles) en benceno (108 mL) se le añadieron dietilamina (11,16 mL, 108 mmoles) y 2-metilpropan-2-ol (10,32 mL, 108 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona (20,0 g, (72 mmoles) y 1-(4-bromofenil)etanona (21,48 g, 108 mmoles) en una porción, y la mezcla se agitó durante la noche (18 horas). La mezcla de reacción se sofocó con H2SO4 al 5% (500 mL) y se agitó vigorosamente para inducir la precipitación del producto, que se recogió mediante filtración a vacío y se lavó con benceno, agua, metanol, y a continuación diclorometano, sucesivamente. El producto se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11,15 g, rendimiento de 39,1%).
Intermedio 7B
(1R,4R)-1,4-bis(4-bromofenil)butano-1,4-diol
A (S)-(-)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanol (3,81 g, 15,04 mmoles) se le añadió THF (140 mL) at 23°C. La suspensión diluida se trató con borato de trimetilo (2,189 mL, 19,63 mmoles) para formaran una solución clara. Después de agitar durante 1,5 horas, la solución se enfrió a 10-15°C, y se añadió N,N-dietilanilina-borano (33,1 mL, 186 mmoles) a lo largo de 5-10 minutos a través de una jeringa. Se observaron una ligera exotermia y desprendimiento de H2. En un recipiente separado se cargó el intermedio 7A (35,045 g, 88 mmoles), seguido de THF (140 mL), para formar una suspensión. La suspensión se enfrió a 10°C. La solución de borano refrigerada se transfirió a través de una cánula a la suspensión de la diona a lo largo de aproximadamente 5 minutos, manteniendo la temperatura interna <25°C. Después de completar la transferencia, la suspensión se mantuvo a 15°C durante 5 minutos y a continuación la temperatura se mantuvo a 23°C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la solución se enfrió a 5°C, y se añadió lentamente metanol (31,6 mL, 780 mmoles) para mantener una temperatura <20°C (obsérvese: desprendimiento vigoroso de hidrógeno). La solución turbia se mezcló durante 1 hora adicional con el fin de asegurar la inactivación completa. La solución turbia se diluyó con EtOAc (500 mL) y HCl 1 M (220 mL). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1 M (2×220 mL), H2
Intermedio 7C
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dimetanosulfonato de (1R,4R)-1,4-bis(4-bromofenil)butano-1,4-diilo
Al intermedio 7B (0,60 g, 1,500 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (15 mL) a 0°C se le añadió Et3N (0,627 mL, 4,50 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos hasta que se obtuvo una solución homogénea. A la solución refrigerada se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,292 mL, 3,75 mmoles) gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1,5 horas hasta que se completó la reacción según se determinó mediante TLC (EtOAc:hexanos 1:1). El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido, que se secó a vacío.
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Intermedio 8
Ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-2-carboxílico
El ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (5,31 g, 22,96 mmoles) e imidazol (7,82 g, 115 mmoles) se combinaron en diclorometano (106 mL) y dimetilformamida (22 mL) a temperatura ambiente y se trataron añadiendo en porciones terc-butilclorodimetilsilano (7,61 g, 50,5 mmoles). La mezcla se agitó durante 18 horas a continuación se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
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Intermedio 9
Ácido (S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxílico
El intermedio 2 (150 g, 856 mmoles), de hidrato HOBt (138 g, 899 mmoles) y DMF (1500 mL) se cargaron en un matraz. La mezcla se agitó durante 15 minutos para proporcionar una solución clara. Se cargó hidrocloruro de EDC (172 g, 899 mmoles) y se mezcló durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a 13°C y se cargó hidrocloruro de éster bencílico de (L)-prolina (207 g, 856 mmoles). A continuación se cargó trietilamina (109 g, 1079 mmoles) en 30 minutos. La suspensión resultante se mezcló a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 15°C y se cargaron 1500 mL de NaHCO3 al 6,7% en 1,5 horas, seguido de la adición de 1200 mL de agua a lo largo de 60 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a continuación se filtró y se lavó con una mezcla de agua/DMF (1:2, 250 mL) y a continuación con agua (1500 mL). La torta del filtro se secó a 55°C durante 24 horas para proporcionar 282 g de (S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2carboxilato de bencilo producto de en forma de un sólido de color blanco (90%).
El (S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxilato de bencilo (40 g) y Pd al 5%/alúmina se cargaron en un reactor Parr seguido de THF (160 mL). El reactor se selló y se purgó con nitrógeno (6×1,30 atm) seguido de purgado con hidrógeno (6×2,04 atm). El reactor se presurizó a 2,04 atm con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. La suspensión resultante se filtró a través de un filtro GF/F y se concentró hasta una solución de aproximadamente 135 g. Se añadió heptano (120 mL), y la solución se agitó hasta que se formaron los sólidos. Después de una adición de 2-3 horas, se añadió gota a gota heptano adicional (240 mL), la suspensión se agitó durante aproximadamente 1 hora, a continuación se filtró. Los sólidos se secaron para proporcionar el compuesto del título ácido (S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin2-carboxílico.
Intermedio 10
Hidrocloruro de 4-ciclohexil-3-fluoroanilina
Intermedio 10A
3-Fluoro-4-yodoanilina A una suspensión de 3-fluoroanilina (1,0 mL, 1,16 g, 10,39 mmoles) y bicarbonato de sodio sólido (1,75 g, 20,79 mmoles) en metanol-diclorometano 1:1 (20 mL) a 0°C se le añadió una solución de dicloroyodato de benciltrimetilamonio (3,62 g, 10,39 mmoles) en diclorometano (15 mL) a lo largo de 30 minutos. A continuación, se dejó que la mezcla se templara temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se sofocó mediante la adición de agua y la capa orgánica se extrajo con agua (2×). El secado (Na2SO4) y la concentración a vacío proporcionaron un aceite, que se sometió a cromatografía en un cartucho de 100 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10100% en hexanos. Estos procedimientos proporcionaron el compuesto del título (2,20 g, 89%) en forma de un sólido de color rosa. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) ppm 7,41 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1 H), 6,42 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1 H), 6,27 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 3,81 (s, 2 H); MS +ESI m/z (abundancia rel.) 238 (100, M+H).
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Intermedio 10B
4-(Ciclohexen-1-il)-3-fluoroanilina
El procedimiento para preparar el compuesto del título se describe en el Procedimiento General 1.2A.
Intermedio 10C
Hidrocloruro de 4-ciclohexil-3-fluoroanilina
Una solución de 4-(ciclohexen-1-il)-3-fluoroanilina (Procedimiento General 1.2A) (1,16 g, 6,07 mmoles) en etanol (30 mL) se trató con paladio sobre carbono al 10% (300 mg) seguido de hidrogenación en una atmósfera durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró hasta aproximadamente un cuarto de su volumen y se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N, 10 mL). A continuación, la mezcla se concentró parcialmente a vacío hasta aproximadamente un cuarto de su volumen y se diluyó con éter (aprox. 100 mL) y los sólidos se recogieron mediante filtración. Después de secado en un horno de vacío a 50°C durante 3 horas, estos procedimientos proporcionaron el compuesto del título (1,13 g, 81%) en forma de un sólido de color gres claro. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 9,4 Hz, 2 H), 2,76 (dd, J = 15,6, 6,9 Hz, 1 H), 1,74 (m, 5 H), 1,40 (m, 4 H), 1,21 (m, 1 H). MS (DCI+) m/z (abundancia rel.) 194 (100, M+H), 211 (67, M+NH4).
Intermedio 11A
N-(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
A un matraz que contenía anhídrido trifluoroacético (10,0 mL, 70,5 mmoles) a 0°C se le añadió 4-bromo-3fluoroanilina (2,0, g, 10,5 mmoles) y se continuó agitando durante 30 minutos (Charifson, P.S.; et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 5243-5263). Se añadió nitrato de potasio (1,3 g, 12,6 mmoles) y se dejó que la solución se templara a 25°C. La solución se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 al 10%, salmuera, se secó (Na2SO4), y se filtró. El producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (3,5 g, 10,5 mmoles, 100%).
Intermedio 11B
4-bromo-5-fluoro-2-nitroanilina
A N-(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (3,5 g, 10,5 mmoles) se le añadió CH3OH (30 mL) seguido de K2CO3 1,0 M (10,5 mL, 10,5 mmoles), y la solución se agitó durante 30 minutos (Charifson, P.S.; et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 5243-5263). La solución se diluyó con H2O y se agitó durante 1 hora. El sólido de color naranja resultante se recogió mediante filtración y se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (2,1, g, 8,8 mmoles, 84%).
Intermedio 11C
4-bromo-5-fluorobenceno-1,2-diamina
A una solución de 4-bromo-5-fluoro-2-nitroanilina (1,0 g, 4,3 mmoles) en THF (9,0mL), EtOH (9,0 mL) y HO (3 mL) se le añadieron polvo de hierro (1,2 g, 21,3 mmoles) y cloruro de amonio (0,34 g, 6,4 mmoles), y la mezcla se calentó a 95°C durante 4 horas. La mezcla refrigerada se diluyó con EtOH, se filtró a través de tierra de diatomeas hasta que no apareció más color a través del filtro, y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H2O, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se añadió hexano y el sólido resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (710 mg, 3,5 mmoles, 81 %).
Intermedio 12 4-bromo-3-clorobenceno-1,2-diamina
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Intermedio 12A
4-bromo-3-cloro-2-nitroanilina
La 3-cloro-2-nitroanilina (5,00 g, 29,0 mmoles) se disolvió en ácido acético glacial (258 mL). Se añadió Nbromosuccinimida (5,06 g, 28,4 mmoles) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua para proporcionar un precipitado que se filtró, se enjuagó con agua y se secó hasta un peso constante para proporcionar el compuesto del título (4,78 g, 67%). RMN H1 (400 MHz, CDCL3) δ ppm 7,46 (d, J = 9,0, 1H), 6,64 (d, J = 9,0, 1H), 4,74 (s, 2H).
Intermedio 12B
4-bromo-3-clorobenceno-1,2-diamina
4-Bromo-3-cloro-2-nitroanilina (4,78 g, 19,01 mmoles) se disolvió en etanol (112 mL). Se añadió cloruro de estaño(II) (14,42 g, 76 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, y se ajustó a pH 5 con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El sólido resultante se filtró y se enjuagó bien con acetato de etilo. El producto filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de disolvente de EtOAc al 0-50% en hexano para proporcionar el compuesto del título (3,32 g, 79%). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,94 (d, 1H), 6,51 (d, J = 7,0, 1H), 3,87 (s ancho, 2H), 3,46 (s ancho, 2H).
Intermedio 13
4-bromo-3-metilbenceno-1,2-diamina
Intermedio 13A
N-(3-bromo-2-metil-6-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solución de 3-bromo-2-metilanilina (1,0 g, 5,37 mmoles) en CH2Cl2 (4,0 mL) a 0°C se le añadió anhídrido trifluoroacético (2,0 mL, 14,2 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y ) se añadió nitrato de potasio sólido (0,679 g, 6,72 mmoles. El baño refrigerante se retiró, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La LCMS mostró la formación de un solo producto. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre agua y CH2Cl2 (2×). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4. El agente secante se separó mediante filtración y el producto bruto se purificó mediante cristalización en EtOH ac. para proporcionar el compuesto del título (1,3 g, 74%).
Intermedio 13B
3-bromo-2-metil-6-nitroanilina
Una solución de N-(3-bromo-2-metil-6-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (1,3 g, 3,97 mmoles) en CH3OH (30 mL) se trató con carbonato de potasio (1,099 g, 7,95 mmoles), y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua, se añadió HCl ac. 1N para ajustar a pH 6, y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3×). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, y el agente secante se separó mediante filtración y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,57 g, 62%).
Intermedio 13C
4-bromo-3-metilbenceno-1,2-diamina
A una solución de 3-bromo-2-metil-6-nitroanilina (0,45 g, 1,95 mmoles) en EtOH (6 mL) se le añadió cloruro de estaño(II) (1,48 g, 7,8 mmoles), y la solución resultante se agitó a 70°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua, y se añadió NaOH ac. 1 N para ajustar a pH>7, La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl(2×), y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4. El agente secante se separó mediante filtración y un disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (0,34 g, 88%).
Intermedio 14 5-bromo-3-fluorobenceno-1,2-diamina
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A una solución de 4-bromo-2-fluoro-6-nitroanilina (0,5 g, 2,1 mmoles) en THF (4,6 mL), EtOH (4,6 mL) y H2O (1,5 mL) se le añadieron polvo de hierro (0,6 g, 10,6 mmoles) y cloruro de amonio (0,17 g, 3,2 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 95°C durante 22 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra de diatomeas. El sólido se lavó con EtOH hasta que no apareció más color a través del filtro. El producto filtrado se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0,43 g, 99%) en forma de un sólido ceroso de color pardo.
Intermedio 15
4-bromo-3-fluorobenceno-1,2-diamina
Intermedio 15A
3-fluoro-2-nitroanilina
A un tubo de presión se le añadieron 1,3-difluoro-2-nitrobenceno (2,8 mL, 26,4 mmoles) y NH3 7 N en CH3OH (10 mL, 70 mmoles). El tubo se selló y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La solución se diluyó con H2O, se extrajo con CH2Cl2, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite. El aceite se trituró con hexano y el sólido de color naranja resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (2,1 g, 51 %).
Intermedio 15B
4-bromo-3-fluoro-2-nitroanilina
A una solución de 3-fluoro-2-nitroanilina (2,1 g, 13,4 mmoles) en DMF (30 mL) a 0°C se le añadió una solución de Nbromosuccinimida (2,4 g, 13,4 mmoles) en DMF (20 mL). La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos y a continuación se templó a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (3,1 g, 97%).
Intermedio 15C
4-bromo-3-fluorobenceno-1,2-diamina
A una solución de 4-bromo-3-fluoro-2-nitroanilina (3,0 g, 12,8 mmoles) en THF (30 mL) se le añadieron EtOH (30 mL) y H2O (10 mL) seguido de polvo de hierro (3,6 g, 63,8 mmoles) y cloruro de amonio (1,0 g, 19,2 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra de diatomeas. El sólido se lavó con EtOH hasta que no apareció más color a través del filtro. El producto filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de disolvente de EtOAc al 0-40% en hexano para proporcionar el compuesto del título (2,2 g, 84%).
Intermedio 16
4-ciclopropil-2-fluoroanilina
El 4-ciclopropil-2-fluoro-1-nitrobenceno (preparado como se ha descrito en el Procedimiento General 1.2C) (2,2 g, 12,14 mmoles) se disolvió en 7 mL de una mezcla de etanol:THF:agua 3:3:1 (v/v). A esto se le añadió cloruro de amonio (1,02 g, 19,07 mmoles) seguido de polvo de hierro (3,50 g, 62,7mmoles). La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 90°C en una atmósfera de nitrógeno con agitación rápida durante una hora. La mezcla de reacción se filtró a vacío a través de un tapón de tierra de diatomeas. El producto filtrado se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color naranja (1,90 g).
Intermedio 17
ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbut-2-enoico Intermedio 17A
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5 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbut-2-enoato de etilo
Una solución en benceno (90 mL) de3-metil-2-oxobutanoato de etilo (4,03 g, 28,0 mmoles), carbamato de metilo de (2,098 g, 28,0 mmoles) y 4-metilbencenosulfonato de piridina (0,70 g, 2,80 mmoles) se calentó a reflujo en un matraz de fondo redondo equipado con una trampa Dean-Stark y un condensador de reflujo. Después de 44 horas de
10 calentamiento la mezcla se enfrió y a continuación se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2×50 mL), a continuación se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanquecino (1,487 g, 26% ).
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15 Intermedio 17B
ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbut-2-enoico
20 El producto del Intermedio 17A (0,373 g, 1,85 mmoles) se disolvió en 2 mL de una mezcla 1:1 (v/v) de etanol:agua a temperatura ambiente. A esto se le añadió hidróxido de litio (0,095 g, 3,99 mmoles) en una porción. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (25 mL) y HCl 1 N (5 mL) a lo que se añadió NaCl sólido. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3×5 mL) a continuación se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar el
25 compuesto del título (0,289 g, 90%) en forma de un sólido de color blanco suficientemente puro para su uso según se aisló.
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Intermedio 18 (2S,3aS,6aS)-2-carbamoilhexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
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35 Intermedio 18A
(2S,3aS,6baS)-hexahidrociclopenta[b]pirrol-1,2(2H)-dicarboxilato de 2-bencil 1-terc-butilo
A una suspensión de hidrocloruro de (2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilato de bencilo (2,0 g, 7,10
40 mmoles) en diclorometano (36 mL) a temperatura ambiente se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,70 g, 7,81 mmoles) seguido de trietilamina (2,18 mL, 15,62 mmoles). La solución se volvió rápidamente homogénea junto con desprendimiento de gas vigoroso que desapareció rápidamente. Después de dos horas, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con salmuera (3×60 mL), se secó (MgSO4) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexanos) para proporcionar el compuesto del título (2,58
45 g, cuantitativo) en forma de un aceite claro.
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Intermedio 18B
ácido (2S,3aS,6aS)-1-(terc-butoxicarbonil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico
El producto del Intermedio 18A (2,45 g, 7,1mmoles) se disolvió en metanol (35 mL) a temperatura ambiente. A esto se le añadió catalizador de Pearlman (0,153 g ) seguido de desgasificación a vacío (3×) y adición de hidrógeno (balón). Después de una hora, la mezcla de reacción se filtró a vacío a través de tierra de diatomeas y el producto filtrado se concentró para proporcionar un aceite espeso transparente (1,89 g, cuantitativo) que fue suficientemente puro para su uso según se aisló.
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Intermedio 18C
(2S,3aS,6aS)-2-carbamoilhexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
El producto del Intermedio 18B (1,81 g, 7,1 mmoles) se disolvió en THF (40 mL) a temperatura ambiente en nitrógeno. A esto se le añadió N-metilmorfolina (1,0 mL, 9,09 mmoles) y la solución resultante se enfrió a -15°C. A la solución fría se le añadió cloroformiato de isobutilo (1,03 mL, 7,81 mmoles) gota a gota a través de una jeringa. Se formó de una vez un precipitado de color blanco. Una vez completada la adición, la mezcla se dejó agitando en frío durante veinte. A continuación se introdujo gas amoníaco mediante burbujeo a través de la mezcla durante dos minutos con enfriamiento adicional. Una vez completada la adición, se dejó que la reacción se templara a la temperatura de un baño de hielo y se agitó durante media hora y a continuación se templó a temperatura ambiente. Después de quince minutos a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en salmuera (450 mL) y se extrajo con diclorometano (6×50 mL). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,68 g, 93%) en forma de una espuma pegajosa de color blanco.
Intermedio 19
(S,E)-2-(5-(3-oxoprop-1-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo
Intermedio 19A
(S,E)-2-(5-(3-etoxi-3-oxoprop-1-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A (S)-2-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,973 g, 5,99 mmoles), acrilato de etilo (0,714 mL, 6,59 mmoles), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (0,104 g, 0,359 mmoles), N,N-diciclohexilmetilamina (1,461 mL, 6,89 mmoles), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,164 g, 0,18 mmoles) disueltos en THF (18 mL) se hizo burbujear nitrógeno a través de la solución durante 15 minutos para eliminar el oxígeno, y a continuación la mezcla se calentó a 60°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la solución se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El producto filtrado se concentró a continuación hasta un residuo, y a continuación el residuo se disolvió en diclorometano y se extrajo con agua. La capa orgánica a continuación se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo) lo que proporcionó 2,56 g, (83%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 516 (M+H)+.
Intermedio 19B
(S,E)-2-(5-(3-hidroxiprop-1-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo
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El intermedio 19A (2,56 g, 4,97 mmoles) se disolvió en THF (17 mL), y la mezcla se enfrió a -78°C en un baño de acetona y hielo seco. A continuación se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1,0 N en THF, 22,75 mL, 24,75 mmoles). Se dejó que la mezcla resultante se templara lentamente a temperatura ambiente durante la noche, y a continuación se sofocó con aun solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio. La mezcla se añadió a continuación a acetato de etilo y se extrajo con una solución acuosa de sal de Rochelle (tartrato de sodio, potasio). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron, y a continuación se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo) lo que proporcionó 0,93 g, (40%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 474 (M+H)+.
Intermedio 19C
(S,E)-2-(5-(3-oxoprop-1-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo
El producto del intermedio 19B (0,93 g, 1,96 mmoles) se disolvió en diclorometano (7,5 mL) y se añadió dicromato de piridinio (1,11 g, 2,95 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la solución se le añadieron hexanos, y a continuación ésta se filtró a través de tierra de diatomeas. El producto filtrado se concentró a continuación hasta un residuo que a continuación se disolvió en diclorometano y se extrajo con agua. La capa orgánica a continuación se secó, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo) que proporcionó 0,3 g, (32%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,65 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,82 (d, J=15,8 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 6,87 (dd, J=15,8, 7,8 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,14 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,40 (m, 5H), 1,30 (s, 4H), 0,95 (s, 5H), 0,80 (m, 2H), -0,10 (s, 9H); MS (ESI) m/z 472 (M+H)+.
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Intermedio 20A
1-(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)etanona
A una solución de ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzoico (16,0 g, 72,9 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (400 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (9,57 mL, 109 mmoles) y DMF (2 gotas), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó la evolución de gas. La mezcla se concentró y se secó a vacío. En un matraz de reacción secado con calor separado, con una mezcla de ZnBr2 (24,6 g , 109 mmoles) en THF anhidro (300 mL) a -78°C se le añadió una solución de CH3MgBr (29,1 mL, 3,0M en Et2O, 87 mmoles) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 15 minutos, y a continuación se dejó que la mezcla de reacción se templara a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota una solución del cloruro de ácido en THF anhidro (100 mL), seguido de Pd(PPh3)4 (1,68 g, 1,46 mmoles). La mezcla resultante se dejó agitando a -78°C durante 10 minutos, y a continuación se dejó que se templara a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas adicionales. La mezcla se sofocó añadiendo HCl ac. 1 M, se diluyó con H2O (100 mL), y se extrajo con CH2Cl2 (3×300 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 5% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (11,79 g, 74%).
El intermedio 20A se puede preparar también haciendo reaccionar el cloruro de ácido intermedio con malonato de dimetilo, MgCl2, y trietilamina en cloruro de metileno, seguido de hidrólisis ácida y descarboxilación.
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Intermedio 20B
2-bromo-1-(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)etanona
El producto del intermedio 20A (3,0 g, 13,79 mmoles) disuelto en THF (100 mL) se trató con perbromuro de bromuro de piridinio (4,63 g, 14,48 mmoles) en porciones a lo largo de varios minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se filtró. Los sólidos filtrados se enjuagaron con EtOAc, y el producto filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de
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sílice, EtOAc al 20% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (3,8 g, 93%).
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5 Intermedio 20C 1,4-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)butano-1,4-diona El Intermedio 20A (4,92 g, 22,62 mmoles) y el Intermedio 20B (4,47 g, 15,08 mmoles) se procesaron utilizando el
10 método descrito en el Intermedio 5B para proporcionar el compuesto del título (4,74 g, 73%).
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Intermedio 20D 15 (1S,4S)-1,4-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)butano-1,4-diol
El producto del intermedio 20C (1,0 g, 2,309 mmoles) se procesó utilizando el método descrito en el Intermedio 5C para proporcionar el compuesto del título (0,96 g, 95%). En la reducción quiral para formar el Intermedio 20D, la 20 reacción prosigue con estereoselectividad y mas baja que en el caso del Intermedio 5C.
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Intermedio 20E
25 dimetanosulfonato de (1S,4S)-1,4-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)butano-1,4-diilo
A una solución del intermedio 20D (0,95 g, 2,17 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (20 mL) a 0°C se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,42 mL, 5,43 mmoles), seguido de la adición gota a gota de trietilamina (0,91 mL, 6,52 mmoles).
30 La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, y se concentró a continuación a vacío. Se añadieron hexanos, y los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con H2O, y se secaron a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,29 g, 100%).
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35 Intermedio 21
dimetanosulfonato de (1S,4S)-1-(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)-4-(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diilo
40 El intermedio 21 se puede preparar a partir del intermedio 20B y 1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona (asequible comercialmente de Aldrich) siguiendo los métodos generales para preparar el Intermedio 20E.
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Intermedio 22A
5 1-bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol
Se añadió lentamente (~25 minutos) bromuro de (4-metoxifenil)magnesio (0,5 M en THF, 90 mL, 45,0 mmoles) a través de una cánula a una solución fría (0°C) de 1-bencilpiperidin-4-ona (5,4 mL, 30,2 mmoles) en THF (60 mL). La reacción se agitó a 0°C en nitrógeno durante 2 horas. La reacción se sofocó con NH4Cl acuoso saturado, a
10 continuación se diluyó con éter. La fracción del extracto orgánico se lavó con NH4Cl acuoso saturado (2×) salmuera (1×) y se concentró. La purificación utilizando cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5 -100%/hexano) proporcionó 4,02 g (44%) del compuesto del título. MS (DCI) m/z 298 (M+H)+.
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15 Intermedio 22B
1-bencil-4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
20 Se añadió HCl 6 M (100 mL, acuoso) a una solución de 1-bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol (12,31 g, 41,36 mmoles) en dioxano (50 mL), y la reacción se calentó a fuerte reflujo (110°C). Después de 2 horas, la reacción no se había completado. Se desconectó el calor y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción progresó pero no se completó, de manera que se calentó a 110°C. Después de 1 hora, la reacción se enfrió y el volumen se redujo en aproximadamente un tercio. La solución se enfrió después en un baño de hielo y se
25 neutralizó con lentejas de NaOH. La suspensión espesa se filtró. El precipitado se enjuagó con agua y a continuación se secó a vacío a 70°C para proporcionar 6,2 g (47%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) × ppm 2,74 -2,62 (m, 1H), 3,30 -3,06 (m, 2H), 3,50 (d, J = 18,5, 1H), 3,67 -3,56 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,03 3,90 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 5,7, 13,0, 1H), 4,34 (dd, J = 5,1, 13,0, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,7, 2H), 7,32 (d, J = 8,7, 2H), 7,51 -7,43 (m, 3H), 7,71 (dd, J = 2,7, 6,3, 2H), 12,85 (s, 1H); MS (ESI) m/z 280 (M+H)+; MS (DCI) m/z 280
30 (M+H)+.
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Intermedio 22C 4-(4-metoxifenil)piperidina
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El producto del Intermedio 22B (6,2 g) en trifluoroetanol (60 mL) se añadió a Pd(OH)2 al 20%-C, húmedo (1,240 g, 8,83 mmoles) en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mL. La mezcla se sacudió a 2,04 atm de hidrógeno a 50°C durante 23 horas. La mezcla se filtró a través de una membrana de PTFE, se concentró y se secó a vacío para proporcionar 4,33 g del producto deseado en forma de la sal HCl. (sal HCl) RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,03 (d, J = 13,1, 2H), 2,28 -2,11 (m, 2H), 2,72 (t, J = 10,2, 1H), 3,08 -2,91 (m, 2H), 3,62 (d, J = 8,3, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,3, 2H), 7,16 (d, J = 8,5, 2H), 9,65 (d, J = 83,1, 2H); MS (DCI) m/z 192 (M+H)+.
Los Intermedios 23, 24, y 25 se pueden preparar utilizando la metodología utilizada para preparar el Intermedio 22C
10
Intermedio 23
4-(4-fluorofenil)piperidina
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Intermedio 24 20 4-(2,4-difluorofenil)piperidina
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Intermedio 25 4-(3,5-difluorofenil)piperidina
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30 Intermedio 26A
4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
35 Una solución de trifluoruro de dietilaminoazufre (4 mL, 32,7 mmoles) en diclorometano (10 mL) se añadió a una solución fría (-78°C; baño de hielo seco/acetona) de 4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (8,05 g, 29,0 mmoles) en diclorometano (100 mL) en nitrógeno. La reacción se agitó a -78°C durante ~ 1 hora. La reacción
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se retiró del baño y se templó a temperatura ambiente, se agitó a continuación durante otros 30 minutos. La reacción se sofocó con NaHCO3 acuoso saturado (100 mL). El extracto orgánico fracción se lavó con salmuera (~50 mL). A continuación se añadió a la reacción ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,0995 g, 6,37 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta etapa se sofocó con NaHCO3 acuoso saturado (100 mL). La fracción del extracto 5 orgánico se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1×100 mL), agua (1×100 mL), y salmuera (1×100 mL), se secó (MgSO4), se sometió a ensayo para determinar los peróxidos (3 -10 ppm) y se concentró hasta un aceite de color amarillo claro. El aceite se secó a vacío para proporcionar 8,27 g (100%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (d, J = 5,7, 9H), 1,96 -1,85 (m, 3,5H), 2,03 (ddd, J = 5,2, 13,3, 17,8, 1,5H), 3,06 (s, 2H), 3,98 (d, J = 12,0, 2H), 7,33 (d, J = 7,1, 1H), 7,46 -7,36 (m, 4H); MS (DCI)m/z 280 (M+H+, 60%), 297 (M+NH4+,
10 100%).
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Intermedio 26B
15 4-fluoro-4-fenilpiperidina
Se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 20 mL, 80 mmoles) a una solución de 4-fluoro-4-fenilpiperidin-1carboxilato de terc-butilo (8,27 g, 29,6 mmoles) en dioxano (10 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente
20 durante 4 horas. La reacción se concentró hasta un aceite. Se añadió éter, y el sólido resultante se sometió a sonicación y se agitó a continuación vigorosamente durante la noche para proporcionar un sólido de color tostado. El sólido se filtró, se enjuagó con éter y se secó a vacío at 60°C durante 3 horas para proporcionar 5,56 g (87%) del compuesto del título. MS (DCI) m/z 180 (M+H)+.
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25 Intermedio 27A
4-(hidroxidifenilmetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
30 Una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (8,43 mL, 36,7 mmoles) en diclorometano (1,5 mL) se añadió a una solución de difenil(piperidin-4-il)metanol (8,0721 g, 30,2 mmoles) en diclorometano (100 mL); se añadió trietilamina (5,1 mL, 36,6 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y a continuación se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2×), agua (1×), y salmuera (1×), se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar 11,63 g (105%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 367 (M+H)+, 366
35 (M-H)+.
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Intermedio 27B 40 4-(fluorodifenilmetil)piperidina
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(hidroxidifenilmetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo utilizando los métodos generales de Intermedios 26A y 26B. 3,37 g (100%) en forma de la sal HCl, MS (DCI) m/z 270 (M+H)+. 45 Procedimientos Generales 161
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Los siguientes procedimientos generales se deben considerar parte de la invención en la medida que sean aplicables para obtener el compuesto de la invención.
Procedimiento General 1. Síntesis de anilinas 4-aminosustituidas
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Las anilinas intermedias que tienen un grupo amino en posición para con respecto a la anilina se pueden elaborar utilizando un procedimiento de dos etapas. Los fluoronitrobencenos, las fluoronitropiridinas, o las 10 fluoronitropirimidinas se puede hacer reaccionar en la Etapa 1 con una amina apropiada
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representa cualquier grupo amina que puede estar presente en RM y anclado a través de nitrógeno, en presencia de fosfato de potasio dibásico (equivalentes) o carbonato de potasio en un disolvente tal como DMSO opcionalmente
15 calentando y con irradiación de microondas opcional. La Etapa 2 se puede completar por medio de condiciones de reducción de nitro convencionales tal como hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbono o níquel Raney. Alternativamente, la reducción se puede efectuar con hierro/cloruro de amonio en THF/metanol/agua como disolvente. Donde el grupo
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20 es una amina cíclica opcionalmente sustituida (p. ej., piperidina, pirrolidina), se pueden obtener las aminas cíclicas opcionalmente sustituidas como se describe en la presente memoria o utilizando generalmente métodologías conocidas. Véanse por ejemplo los métodos mostrados por Patel et al. en J Medicinal Chemistry 49(25) 7450 (2006).
Ilustración del Procedimiento General 1: Procedimiento General 1A
25 Etapa 1
1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-fenilpiperidina
30 En un matraz de fondo redondo de 100 mL se mezclaron 3,4,5-trifluoronitrobenceno (1,751 mL, 15 mmoles) y fosfato de potasio, dibásico (5,23 g, 30,0 mmoles) en DMSO (15,00 mL) para proporcionar una suspensión de color amarillo. Se añadió 4-fenilpiperidina (2,419 g, 15,00 mmoles) en porciones en forma de un sólido a lo largo de 10 minutos para producir una suspensión de color amarillo oscuro y una suave exotermia. La mezcla se agitó durante 1 hora y se repartió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con 2× 50 mL de cada uno de agua y salmuera, se secó
35 (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (4,53 g, rendimiento de 95%).
Etapa 2
40 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina
En un matraz de fondo redondo de 500 mL se añadieron 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-fenilpiperidina (4,53 g, 14,23 mmoles), hierro (3,97 g, 71,2 mmoles), y cloruro de amonio (1,142 g, 21,35 mmoles) en una mezcla disolvente de EtOH (60 mL)/THF (60 mL)/agua (20 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas con agitación vigorosa, se
45 enfrió, se filtró a través de tierra de diatomeas y el producto filtrado se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo(3,93 g, rendimiento de 96%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,63 -1,81 (m, 4 H) 2,54 -2,64 (m, 1 H) 2,95 -3,03 (m, 2 H) 3,09 (t, J=10,57 Hz, 2 H) 5,42 (s, 2 H) 6,10 -6,21 (m, 2 H) 7,15 -7,22 (m, 1 H) 7,25 -7,34 (m, 4 H); MS (ESI+) m/z 289 (M+H)1.
50 Ilustración del Procedimiento General 1: Procedimiento General 1B
Etapa 1 162
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5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)piridina
A una suspensión de 2-cloro-5-nitropiridina (10 g, 63,1 mmoles) en EtOH (100 mL) a temperatura ambiente se le añadió pirrolidina (15,72 mL, 189 mmoles) y la mezcla se calentó a 70°C durante 18 horas. La solución enfriada se concentró a vacío y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y NaOH 1 M. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título (9,52 g, 78%). MS (ESI) m/z 194 (M+H)+.
Etapa 2
6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-amina
La 5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)piridina (9,52 g, 49,3 mmoles) se disolvió en THF (50 mL) y DMF (40 mL) y se añadió a una botella de presión que contenía níquel Raney 2800, suspensión en agua (45%) (9,52 g, 162 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas a 2,04 atm en gas H2. La solución se filtró a través de una membrana de nailon, se lavó con CH3OH y el producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (7,78 g, 97%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,81-1,91 (m, 4H) 3,17-3,29 (m, 4H) 4,30 (s, 2H) 6,25 (d, J=8,7, 1H), 6,90 (dd, J=2,8, 8,7, 1H), 7,55 (d, J=2,6, 1H); MS (ESI) m/z 164 (M+H)+.
Ilustración del Procedimiento General 1. etapa 2: Procedimiento General 1C
4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina
La 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-3,5-dimetilpiperidina (14,01 g, 51,8 mmoles) y THF (240 mL) se añadieron a níquel Raney 2800, suspensión en agua (14,01 g, 239 mmoles) en una botella de presión de 500 mL de acero inoxidable. La mezcla se agitó durante 8 horas a 2,04 atm y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ilustración del Procedimiento General 1. etapa 2: Procedimiento General 1D
3-metil-4-(piperidin-1-il)anilina
A una solución de 1-(2-metil-4-nitrofenil)piperidina (6,75 g, 30,6 mmoles) en acetato de etilo (50 mL) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (0,033 g, 0,306 mmoles) y la mezcla se hidrogenó (balón de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se filtró a continuación a través de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo; el producto filtrado se concentró a continuación para proporcionar 5,5 g (94%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 191 (M+H)+.
Ilustración del Procedimiento General 1. etapa 1: Procedimiento General 1E
1-(4-nitrofenil)-4-fenilpiperidina
Un tubo de microondas de 20 mL secado al horno se cargó con 4-fluoronitrobenceno (0,752 mL, 7,02 mmoles), 4fenilpiperidina (1,166 g, 7,02 mmoles), y carbonato de potasio (0,970 g, 7,02 mmoles) en nitrógeno, se añadió DMSO anhidro (7 mL), el tubo se selló con una tapa de aluminio engarzada a presión, y se calentó en un reactor de microondas (Personal Chemistry, 300 W, 2,4 bar) a 190°C durante 10 minutos. La TLC (SiO2, EtOAc al 5%/hexanos) mostró que se había completado la reacción. La reacción se vertió en agua (50 mL), se agitó durante 5 minutos, y se filtró a vacío en un embudo Büchner. Los sólidos de color amarillo recogidos se lavaron con agua (2×10 mL) y Et2O (5 mL), y el sólido de color amarillo brillante se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,712 g, 6,06 mmoles, 86%). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,73 -1,90 (m, 2 H), 2,00 (d, J=13,34 Hz, 2 H), 2,73 -2,86 (m, 1 H), 3,02 -3,17 (m, 2 H), 4,10 (d, J=13,23 Hz, 2 H), 6,87 (d, J=9,43 Hz, 2 H), 7,23 (t, J=7,75 Hz, 3 H), 7,33 (t, J=7,43 Hz, 2 H), 8,14 (d, J=9,33 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 283 (M+H)+.
Las siguientes aminas se pueden elaborar utilizando los métodos mostrados en el Procedimiento General 1 precedente:
4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina; 4-(2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)-3,5-difluoroanilina; 3,5-difluoro-4-(4-isopropilpiperidin-1-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)anilina; 4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina; 3,5-difluoro-4-(6-azaespiro[2,5]octan-6-il)anilina; 4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3,5-difluoroanilina; 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina; 3,5-difluoro-4-(4-fluoropiperidin-1-il)anilina;
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3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)anilina; 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(piperidin-1-il)anilina; 3-metil-4-(piperidin-1-il)anilina; 3,5-difluoro-4-((3aR,7aS)-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)anilina;
5 N1-terc-butil-1-2-fluorobenceno-1,4-diamina; 3,5-difluoro-4-(4-metilpiperidin-1-il)anilina; 3,5-dicloro-4-(piperidin-1-il)anilina; 2,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)anilina; 4-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina; 2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-1-il)anilina; 4-((1R,5S)-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il)-3,5-difluoroanilina; 3-fluoro-4-(piperidin-1-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(3-azaespiro[5,5]undecan-3-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(isoindolin-2-il)anilina;
15 3,5-difluoro-4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)anilina; 4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)anilina; 3-fluoro-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina; 4-(4,4-difenilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina; 4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina; 1-(1-(4-amino-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin-4-il)etanona; 3,5-difluoro-4-(4-(3-fenilpropil)piperidin-1-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(8-azaespiro[4,5]decan-8-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(3-fenilpiperidin-1-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)anilina;
25 3,5-difluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperazin-1-il)anilina; 4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluoroanilina; 3,5-difluoro-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(2-fenilmorfolino)anilina; (S)-3,5-difluoro-4-(2-fenilmorfolino)anilina 3,5-difluoro-4-(2-fenilpiperidin-1-il)anilina; 4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-3,5-difluoroanilina; 4-(4-ciclohexilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina; 4-(4-bencilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina;
35 3,5-difluoro-4-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)anilina; 4-(4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina; 4-(4-(3,5-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina; 3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-(fluorodifenilmetil)piperidin-1-il)anilina; 4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-(piridin-2-il)piperidin-1-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-(naftalen-2-il)piperidin-1-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-(naftalen-1-il)piperidin-1-il)anilina; y
45 3,5-difluoro-4-(4-(4-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1-il)anilina.
Procedimiento General 1.1. Anilina sustituida con 4-alcoxi
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Las anilinas intermedias que tienen un sustituyente alcoxi en posición para con respecto a la anilina se pueden preparar a través de un procedimiento de dos etapas en donde G10 es -ORS (p. ej., -O-t-butilo, -O-isopropilo, -O-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo), -O-CH2-(1,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, -O-(1,3-dioxan-5-ilo)). En la Etapa 1, los fluoronitrobencenos se pueden hacer reaccionar con un alcohol y una base apropiados (p. ej., Cs2CO3,
55 terc-butóxido potasio) en DMSO o disolvente similar calentando entre 50-100°C. La Etapa 2 se puede completar por medio de condiciones de reducción de nitro tales como hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbono o níquel Raney como se ha descrito en cualquier parte en la presente memoria. Alternativamente, la reducción se puede efectuar con hierro/cloruro de amonio en THF/metanol/agua como disolvente.
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Ilustración del Procedimiento General 1.1: Procedimiento General 1.1A
Etapa 1
5 3-etil-3-((4-nitrofenoxi)metil)oxetano
A una solución de 4-fluoronitrobenceno (3,76 mL, 35,4 mmoles) en DMSO (35 mL) a temperatura ambiente se le añadió carbonato de cesio (7,09 mL, 89,0 mmoles) seguido de 3-etil-3-oxetanometanol (4,48 mL, 42,5 mmoles). La mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas. Después de enfriar se añadió agua y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (8,28 g, rendimiento de 98%).
Etapa 2
15 4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)anilina
A una solución de 3-etil-3-((4-nitrofenoxi)metil)oxetano (8,28 g, 34,9 mmoles) en una mezcla 3:3:1 de THF:EtOH:agua (140 mL) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de amonio (2,80 g, 52,3 mmoles) seguido de polvo de hierro (9,74 g, 174 mmoles). La mezcla se calentó a 90°C durante 1 hora, a continuación se filtró en caliente a través de tierra de diatomeas con un lavado de THF para completar la transferencia. El producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se recogió en acetato de etilo a continuación se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró para proporcionar el compuesto del título (7,12 g, rendimiento de 98%) sin purificación adicional.
25 Las siguientes aminas se pueden preparar utilizando métodos mostrados en Procedimiento General 1 precedente: 4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)-3,5-difluoroanilina; 4-((1,3-dioxolan-4-il)metoxi)anilina; 4-(1,3-dioxan-5-iloxi)anilina.
Procedimiento General 1.2. Formación de anilina a través de una reacción de tipo Suzuki
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Ciertas anilinas intermedias se pueden preparar a partir de un bromuro, yoduro, o triflato (es decir, X1.2 = Br, I, u OTf)
35 a través de una reacción de formación de enlace carbono-carbono mediada por metal de transición de Suzuki, Stille, u otra similar para formar productos donde RM1..2 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquenilo. LO anterior es una ilustración del procedimiento llevado a cabo sobre una anilina, sin embargo el procedimiento se puede realizar también utilizando otra funcionalidad que se puede convertir en una anilina (p. ej., un grupo nitro).
Ilustración del Procedimiento General 1.2. Procedimiento General 1.2A.
4-(ciclohexen-1-il)-3-fluoroanilina
En un tubo de presión, una solución de 3-fluoro-4-yodoanilina (2,29 g, 9,66 mmoles) y carbonato de potasio (1,74 g,
45 12,58 mmoles) en dimetoxietano-agua 4:1 (33 mL) se desgasificó purgando con nitrógeno durante 40 minutos, seguido de adición de éster de pinacol de ácido 1-ciclohexenilo borónico (2,7 mL, 2,61 g, 12,56 mmoles). A continuación se añadió complejo en diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-cloruro de paladio (II) (237 mg, 0,29 mmoles) seguido de desgasificación durante otros 5 minutos. El tubo de presión se ajustó a escala y se templó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, seguido de extracción con agua y una solución saturada de cloruro de sodio. La solución se secó (Na2SO4) y se agitó con gel de 3(mercaptopropil)sílice durante 1 hora. La concentración a vacío proporcionó un aceite de color pardo, que se sometió a cromatografía en un cartucho de 340 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10-100% en hexanos. Estos procedimientos proporcionaron el compuesto del título (1,16 g, 63%) en forma de un aceite de color pardo claro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,00 (m, 1 H), 6,37 (m, 2 H), 5,84 (s, 1 H), 3,71 (s ancho, 2 H), 2,32 (m, 2
55 H), 2,17 (m, 2 H), 1,73 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H); MS (+DCI) m/z (abundancia rel.) 192 (100, M+H).
Ilustración del Procedimiento General 1.2. Procedimiento General 1.2B.
4-ciclopropil-3,5-difluoroanilina A un tubo de presión se le añadieron 4-bromo-3,5-difluoroanilina (1,0 g, 4,8 mmoles), carbonato de cesio (4,7 g, 14,4 mmoles), tolueno (10mL) y agua (1mL). La solución se desgasificó con N2 gas durante 30 minutos, seguido de la adición de trifluoro-borato de ciclopropilo, sal de potasio (0,8 g, 5,3 mmoles), hidroyoduro de di(1-adamantil)-nbutilfosfina (0,07 g, 0,14 mmoles) y acetato de paladio(II) (0,02 g, 0,096 mmoles). La desgasificación continuó
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5 durante 5 minutos, el tubo se selló y se calentó a 100°C durante 18 horas. La solución enfriada se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), y se filtró. El producto filtrado se trató con gel de 3mercaptopropilsílice durante 1 hora. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-30%/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,67 g, 4,0 mmoles, 82%).
10 Ilustración del Procedimiento General 1.2. Procedimiento General 1.2C.
4-ciclopropil-2-fluoro-1-nitrobenceno
15 Una solución de 4-bromo-2-fluoronitrobenceno (0,5 g, 2,27 mmoles), ácido ciclopropilborónico (0,293 g, 3,41 mmoles), fosfato de potasio tribásico (0,965 g, 4,55 mmoles), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (0,021 g, 0,057 mmoles) y acetato de paladio (II) (6,12 mg 0,027 mmoles) en 11 mL de una mezcla de tolueno-agua 10:1 (v/v) se purgó con nitrógeno-desgasificó a vacío tres veces. La mezcla de reacción a continuación se calentó en un baño de aceite a 85°C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se repartió con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó
20 con agua, a continuación se secó (Na2SO4) y se concentró. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,382 g, 88%) en forma de un aceite de color amarillo.
25 Procedimiento General 1.3
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Ciertas anilinas intermedias se pueden preparar utilizando la secuencia general esbozada anteriormente e ilustrada más abajo. La secuencia consiste en la reacción de un fluoronitrobenceno con un radical de amina cíclica (Etapa 1);
30 conversión en un compañero de acoplamiento vinílico (Etapas 2 y 3); acoplamiento del compañero de acoplamiento vinílico con otro compañero adecuado (Etapa 4); y reducción del grupo nitro y olefina (Etapa 5). Alternativamente, esta ruta se puede adaptar para preparar anilinas en donde la olefina permanece intacta a través de la reducción selectiva del grupo nitro. Las reacciones de formación de enlace carbono-carbono que pueden ser adecuadas para la Etapa 4 incluyen, por ejemplo, la reacción de Suzuki, la reacción de Stille, o la reacción de Negishi.
35 Ilustración del Procedimiento General 1.3: Procedimiento General 1.3A
Etapa 1
40 8-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano
Una mezcla de 1,2,3-trifluoro-5-nitrobenceno (4,0 mL, 34,3 mmoles), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (6,59 mL, 51,4 mmoles) y carbonato de potasio (5,68 g, 41,1 mmoles) en DMSO (35 mL) se calentó a 100°C durante 3 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc, y la capa orgánica se
45 secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de disolvente de EtOAc al 0-20% en hexanos para proporcionar un aceite de color amarillo.
Etapa 2 50
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1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)piperidin-4-ona
El 8-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano bruto del procedimiento anterior se disolvió en acetona:agua 4:1 (100 mL). Se añadió HCl concentrado (5 mL), y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 8 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío hasta aproximadamente 20 mL, que se añadió cuidadosamente a NaHCO3 ac. concentrado (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se trituró con Et2O y hexanos para proporcionar un sólido de color amarillo brillante que se recogió y se secó para proporcionar el compuesto del título (7,13 g, 81 %).
Etapa 3
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trifluorometanosulfonato de 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo
A una solución de 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)piperidin-4-ona (5,0 g, 19,52 mmoles) en THF anhidro (50 mL) a -78°C en una atmósfera seca de N2 se le añadió una solución 1 M en THF de bis(trietilsilil)amiduro de litio (29,3 ml, 29,3 mmoles) en THF gota a gota a lo largo de 10 minutos. La solución de color rojo oscuro resultante se agitó a -78°C durante 5 minutos y se añadió 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (7,67 g, 21,47 mmoles). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora, y a continuación se dejó que la mezcla se templara a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con NaOH ac. 1 N (50 mL) y agua (50 mL), y se secó sobre Na2SO4. El agente secante se separó mediante filtración, y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de disolvente de EtOAc al 0-40% en hexanos. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo que se cristalizó a vacío (6,12 g, 81%).
Etapa 4 (reacción de Suzuki)
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1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(3,4-difluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo (1,18 g, 3,04 mmoles), 2-(3,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,02 g, 4,25 mmoles), cloruro de litio (0,387 g, 9,12 mmoles) y una solución ac. 2,0 M de carbonato de sodio (4,56 mL, 9,12 mmoles) en DME anhidro (15 mL) se agitó vigorosamente mientras se hacía burbujear gas N2 durante 20 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,176 g, 0,152 mmoles), y la mezcla resultante se desgasificó durante 5 minutos más. El matraz de reacción se equipó con un condensador y se colocó en un baño de aceite a 100°C. La mezcla oscura se agitó a 100°C en una atmósfera seca de N2 durante 16 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua (50 mL) y EtOAc (2×50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de disolvente de EtOAc al 0-40% en hexanos para proporcionar un aceite de color amarillo que se solidificó al reposar. El sólido se trituró con Et2O y hexanos, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,67 g, 63%).
Etapa 5
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(4-(4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina
A una solución de 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(3,4-difluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (0,67 g, 1,90 mmoles) en THF (20 mL) se le añadió Pd sobre carbono al 10% (50 mg). El matraz de reacción se lavó con un chorro de gas N2, y la mezcla resultante se agitó vigorosamente bajo 1 atm de gas H2 durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (0,62 g, 100%). Las siguientes aminas se pueden preparar utilizando los métodos mostrados en el Procedimiento General 1.3 precedente: 3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-(3-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1-il)anilina; y 3,5-difluoro-4-(4-(5-metiltiofen-2-il)piperidin-1-il)anilina.
Procedimiento General 2. Formación de pirrolidina a partir de amina y dimesilato (5)
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Un dimesilato (5) (1 equivalente), en forma de un solo estereoisómero o mezcla de isómeros, se puede hacer reaccionar con entre 1 a 20 equivalentes de una amina, D-NH2, ya sea pura, o en disolventes tales como tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano con o sin un co-disolvente tal como DMF, de aproximadamenla temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, para proporcionar pirrolidinas tales como las de Fórmula (6). Cuando se emplean menos equivalentes de amina, D-NH2 (es decir, 1-2 equivalentes), se puede añadir una base tal como diisopropiletilamina para promover la reacción. Por ejemplo, la reacción de un dimesilato (1 equivalente) con exceso de una anilina, D-NH2, (aproximadamente 5-10 equivalentes) se puede llevar a cabo calentando de 50 a 65°C en 2-metiltetrahidrofurano o DMF hasta la finalización de la reacción. O el dimesilato (1 equivalente) se puede hacer reaccionar puro con exceso de una anilina, D-NH2, (aproximadamente 15-20 equivalentes) a temperatura ambiente o calentando a alrededor de 65°C. La reacción se puede repartir entre un disolvente orgánico (p. ej., acetato de etilo) y HCl acuoso diluido, seguido de separación de la capa orgánica, lavado opcional de la capa orgánica con agua, secado de la capa orgánica con un agente secante (p. ej., MgSO4, Na2SO4), filtración y evaporación del disolvente. El producto se puede purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con disolventes convencionales tales como mezclas de acetato de etilo y hexano; o alternativamente el producto se puede purificar por medio de trituración o recristalización.
Ilustración del Procedimiento General 2: Procedimiento General 2A
(25,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirrolidina
A la solución del producto bruto del intermedio 6C (7,35 g, 13,39 mmoles) se le añadió 4-terc-butilanilina (13,4 g, 90 mmoles) a 23°C a lo largo de 1 minuto. La reacción se calentó a 65°C durante 2 horas. Después de la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a 23°C y se diluyó con 2-metiltetrahidrofurano (100 mL) y HCl 1 M (150 mL). Después de repartir las fases, la fase orgánica se trató con HCl 1 M (140 mL), 2-metiltetrahidrofurano (50 mL), y NaCl ac. al 25% en peso (100 mL), y las fases se repartieron. La fase orgánica se lavó con NaCl ac. al 25% en peso (50 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a vacío hasta aproximadamente 20 mL. Se añadieron heptano (30 mL) y 2-metiltetrahidrofurano adicional con el fin de inducir la cristalización. La suspensión se concentró adicionalmente, y se añadió lentamente heptano adicional (40 mL) y la suspensión se filtró, lavando con 2metiltetrahidrofurano:heptano (1:4, 20 mL). Los sólidos se suspendieron en CH3OH (46 mL) durante 3 horas, se filtraron, y el sólido húmedo se lavó con CH3OH adicional (18 mL). El sólido se secó at 45°C en un horno de vacío durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título (3,08 g).
Procedimiento General 3. Formación de pirrolidina a partir de amina y dimesilato de bisbromofenilo
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Ilustración del Procedimiento General 3: Procedimiento General 3A
(2S,5S)-2,5-bis(4-bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidina
El intermedio 7C se disolvió en DMF anhidra (5 mL), y se añadió 4-terc-butilanilina (2,39 mL, 15 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 4 horas, y a continuación se repartió entre HCl ac. 1 N (30 mL) y EtOAc (30 mL). La capa orgánica se lavó con H2O y se secó sobre Na2SO4. El agente secante se separó mediante filtración, el disolvente se eliminó a vacío, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de disolvente de EtOAc al 0-20% en hexanos. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,71 g, 92%). El RMN H1 indicó que este material era una mezcla 87:13 de isómeros de pirrolidina trans:cis.
Procedimiento General 4. Formación de pirrolidina a partir de amina y dimesilato (52)
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El Procedimiento General 4 se puede llevar a cabo utilizando condiciones sustancialmente similares a las condiciones de Procedimiento General 2, por ejemplo, un dimesilato (52) (1 equivalente), en forma de un solo estereoisómero o mezcla de isómeros, se puede hacer reaccionar con entre 1 a 20 equivalentes de una amina D-NH2 ya sea pura, o en disolventes o mezclas de disolventes incluyendo etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, DMF, o DMA, de aproximadamenla temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, para proporcionar pirrolidinas tales como las de Fórmula (53). Alternativamente, un dimesilato (52) (1 equivalente) se puede hacer reaccionar con una amina D-NH2 (1-4 equivalentes) en presencia de una base como diisopropiletilamina (3-10 equivalentes) en disolventes o mezclas de disolventes incluyendo cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, DMF, o DMA a temperaturas de alrededor de la temperatura ambiente a aproximadamente 70°C. Cuando se emplean menos equivalentes de amina D-NH2 (es decir, 1-2 equivalentes), se pueden añadir cantidades mayores de una base (aproximadamente 8-10 equivalentes) tal como diisopropiletilamina para promover la reacción. Para aminas menos reactivas (p. ej., 2,5-difluoro-4(trifluorometil)anilina, 2-fluoropiridin-4-amina), se puede requerir un tiempo de reacción de varios días. La reacción se puede repartir entre un disolvente orgánico (p. ej., acetato de etilo) y agua o HCl acuoso diluido, seguido de separación de la capa orgánica, lavado opcional de la capa orgánica con agua y/o salmuera, secado de la capa orgánica con un agente secante (p. ej., MgSO4, Na2SO4), filtración y evaporación del disolvente. El producto (53) se puede purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con disolventes convencionales tales como mezclas de acetato de etilo y hexano o cloruro de metileno en hexano. El sistema de cloruro de metileno/hexano se puede utilizar para eliminar la amina residual en los casos en los que la reacción se sofoca en agua en lugar de HCl acuoso. En tales casos puede ser necesaria una segunda cromatografía utilizando un sistema de acetato de etilo/hexano para separar los productos de pirrolidina cis de los trans. o alternativamente, el producto se puede purificar por medio de trituración o recristalización.
Ilustración del Procedimiento General 4: Procedimiento General 4A
(2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-ciclohexilfenil)pirrolidina
Al intermedio 5D (4,99 mmoles) en dimetilformamida (8 mL) se le añadió 4-ciclohexilanilina (5,24 g, 29,9 mmoles), y la solución se calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió a continuación en HCl 1 M y se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se concentró y se purificó con una columna de sílice de 80 g CombiFlash® eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en hexanos para proporcionar 1,38 g (51%) del compuesto del título.
Ilustración del Procedimiento General 4: Procedimiento General 4B
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina
Un matraz de 250 mL se cargó con 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina (3,1 g, 10,76 mmoles), intermedio 5D (5,0 g, 8,97 mmoles), DMF (15 mL) y diisopropiletilamina (15,7 mL, 90 mmoles). La suspensión resultante se colocó en un baño de aceite a 60°C y se calentó en N2 durante 18 horas. La solución de color ámbar se enfrió, se diluyó con 300 mL de acetato de etilo, se lavó con 2×100 mL de agua, 2×100 mL con HCl 1 N, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La sustancia bruta se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de 330 g de sílice eluyendo con diclorometano al 50-80% en hexano para eliminar la anilina que no había reaccionado. Las fracciones de la columna que contenían el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar un sólido de color naranja que se disolvió en 20 mL de acetato de etilo caliente, se trató con 15 mL de hexano, y se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche produciendo un precipitado (pirrolidina cis) que se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró y se sometió de nuevo a cromatografía sobre un cartucho de 330 g de sílice eluyendo con cloruro de metileno al 40-70% en hexano para proporcionar 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina en forma de una espuma de color naranja (2,26 g, 36%). MS (ESI+) m/z 653 (M+H)+.
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Ilustración del Procedimiento General 4: Procedimiento General 4C
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-fluorofenil)-4-fenilpiperidina
El intermedio 5D (6,0 g, 10,76 mmoles), 3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina (4,37 g, 16,15 mmoles), y diisopropiletilamina (15,04 mL, 86 mmoles) se combinaron en N,N-dimetilacetamida (15 mL) y se calentaron a 60°C durante 3 horas. La solución se diluyó con agua, se extrajo en diclorometano y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se concentraron y se purificaron mediante cromatografía, eluyendo con diclorometano al 30-100% en hexanos para proporcionar 5,05 g (74%) de un sólido de color amarillo.
Ilustración del Procedimiento General 4: Procedimiento General 4D
(2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-etoxifenil)pirrolidina
El intermedio 5D (2,5805 g, 4,63 mmoles) y 4-etoxianilina (2,4 mL, 18,60 mmoles) se combinaron en DMF (30 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc/éter y se lavó con agua (2×), salmuera (1×) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de silice (hexano/EtOAc) para proporcionar 1,8 g del compuesto del título (77%).
Ilustración del Procedimiento General 4: Procedimiento General 4E
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidina
A una solución de dimetanosulfonato de (1S,4S)-1,4-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)butano-1,4-diilo (500 mg, 0,843 mmoles) en CH3CN (4,5 ml) se le añadió 3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)anilina (358 mg, 1,685 mmoles) y base de Hunig (0,736 mL, 4,21 mmoles). La suspensión se calentó a 75°C durante 24 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotativa y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con HCl 1 N, H2O, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre un cartucho de gel de sílice de 24 g ISCO eluyendo con CH2Cl2 al 20-70%/hexano para proporcionar el compuesto del título con algo del isómero cis-pirrolidina correspondiente. Las siguientes pirrolidinas sustituidas se pueden preparar utilizando los métodos generales precedentes: 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-dimetilpiperidina; 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-azabiciclo[2,2,2]octano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-isopropilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(trifluorometil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-terc-butilpiperidina; 6-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-6-azaespiro[2,5]octano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-dimetilpiperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-fenoxifenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)piridin-2(1H)-ona; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina; 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)oxazol; 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-fluoropiridina; (2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-difluoropiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fluoropiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-fluorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-ciclopropil-3,5-difluorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-ciclohexil-3-fluorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-(2,2-dlifluoroetoxi)fenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3,5-dimetilpiperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-[4-(pentafluoro-λ6-sulfanil)fenil]pirrolidina (Nombre ACD v12); 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)piridina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-(2-metoxietoxi)-3-metilfenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-clorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)fenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(bifenil-4-il)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(4-(1,3-dioxan-5-iloxi)fenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(4-((1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)-3,5-difluorofenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,3,5,6-tetrafluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-metilfenil)piperidina; (3aR,7aS)-2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)octahidro-1H-isoindol; 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-N-terc-butil-2-fluoroanilina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-metilpiperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-(ciclopentiloxi)-3-fluorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3-fluoro-4-(metiltio)fenil)pirrolidina 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-diclorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,5-difluorofenil)piperidina; (2R,6S)-1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2,6-dimetilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,3,6-trifluorofenil)piperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-ciclopropilfenil)pirrolidina; (1R,5S)-3-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-ciclopropil-2-fluorofenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-fluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)-4-fenilpiperidina; 3-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3-azaespiro[5,5]undecano; 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)isoindolina; 8-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-difenilpiperidina; 1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin-4-il)etanona; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidina; 1-(4-(2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3-fenilpropil)piperidina; 8-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-8-azaespiro[4,5]decano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(naftalen-2-il)piperidina; 2-(1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidin-4-il)piridina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trimetilsilil)fenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(naftalen-1-il)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3-fenilpropil)piperidina; 6-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-6-azaespiro[2,5]octano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-terc-butilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(naftalen-2-il)piperidina; 1-(4-((2R,SR)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3,5-dimetilpiperidina; 1'-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'piperidina]; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3-fenilpiperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)fenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-metoxifenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fluoro-4-fenilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)-4-fluoro-4-fenilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(fluorodifenilmetil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-fluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3,4-difluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3,5-difluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3-(trimetilsilil)fenil)piperidina; (2R,5R)-1-{4-(benciloxi)fenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina; 1-(4-((2R,5R)-2-(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)-5-(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidina; 4-bencil-1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidina; 4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-fenilmorfolina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-fenilpiperidina; (2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina; 3-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3-azaespiro[5,5]undecano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-ciclohexilpiperidina;
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5 (S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-fenilmorfolina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-fluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperazina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)piperazina; 2-(4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)pirimidina; 5-((2S,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidina; 5-((2S,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)pirimidina; 1-(4-((2S,5S)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)piperazina;
15 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(5-metiltiofen-2-il)piperidina; y 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fluoro-4-fenilpiperidina.
Procedimiento General 5. Reducción de nitro
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Los compuestos (6) (1 equivalente) se pueden reducir a (7) mediante reacción con polvo de hierro (aproximadamente 6 equivalentes) y cloruro de amonio (aproximadamente 3 equivalentes) en un disolvente de THF:etanol:agua (1:1:0,2) calentando a aproximadamente 60-80°C. La reacción se puede elaborar enfriando,
25 filtrando a través de tierra de diatomeas, lavando con etanol y concentrando a vacío. Alternativamente, (6) (1 equivalente) se puede reducir a (7) mediante hidrogenación (2,04 atm H2) en presencia de PtO2 (aproximadamente 0,4 equivalentes) en un disolvente de etanol:THF (aproximadamente 1:1). La reacción se puede elaborar mediante filtración y evaporación del disolvente. Alternativamente, la reducción de (6) (1 equivalente) a (7) se puede efectuar por medio de exposición a 2,04 atm de gas hidrógeno en presencia de níquel Raney Grace 2800 (50% en peso de reaccionante) en un disolvente tal como tetrahidrofurano con sacudimiento. La reacción se puede elaborar mediante filtración y evaporación del disolvente. El producto (7) se puede purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando disolventes orgánicos típicos incluyendo mezclas de acetato de etilo y hexano.
Procedimiento General 5.1. Reducción de nitro a pirrol 35
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Los compuestos (11) se pueden convertir en (12) utilizando las condiciones descritas generalmente para el Procedimiento General 5, concretamente a través del método de reducción con hierro.
Ilustración del Procedimiento General 5.1: Procedimiento General 5.1A
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4,4'-(1-(4-Fluorofenil)-1H-pirrol-2,5-diil)dianilina
A una solución de 1-(4-fluorofenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)-1H-pirrol (1,017 g, 2,496 mmoles) en etanol (15 mL) y THF (15 mL) se le añadió polvo de hierro (0,836 g, 14,98 mmoles) seguido de cloruro de amonio (0,401 g, 7,49 mmoles) y agua (3,75 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtró en suspensión a través de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Los productos filtrados combinados se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (elución en gradiente en EtOAc de 30% a 50%:hexanos) para proporcionar 1,09 g (77%) del compuesto del título.
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Procedimiento General 6. Acoplamiento de amida
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Los compuestos (7) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (8) mediante reacción con ácido 1-(terc
10 butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (aproximadamente 2,5 equivalentes) y HATU (aproximadamente 2 a 3 equivalentes) en presencia de diisopropiletilamina (3-4 equivalentes) en DMSO a aproximadamenla temperatura ambiente. Alternativamente al uso de HATU, esta reacción se puede promover utilizando T3P o 1-etil-3-(3dimetilaminopropilo)carbodiimida/1-hidroxibenzotriazol. La reacción se puede llevar a cabo también en disolventes tales como tetrahidrofurano, acetato de etilo, o DMF. La reacción se puede elaborar repartiéndola entre un
15 disolvente orgánico (p. ej., acetato de etilo) y agua o HCl acuoso diluido, seguido de separación de la capa orgánica, lavado opcional de la capa orgánica con agua y/o salmuera, secado de la capa orgánica con un agente secante (p. ej., MgSO4, Na2SO4), filtración y evaporación del disolvente. El producto (8) se puede purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con disolventes orgánicos convencionales incluyendo mezclas de acetato de etilo y hexano.
20 Procedimiento General 6.1. Acoplamiento de amida a pirroles
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25 Los compuestos de anilina (12) se pueden convertir en las amidas (13) utilizando las condiciones descritas generalmente antes en el Procedimiento General 6.
Ilustración del Procedimiento General 6.1: Procedimiento General 6.1A
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(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirrol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen)bis(azanodiil)bis(oxometilen))dipirrolidin-1
carboxilato de terc-butilo
35 A una solución de 4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirrol-2,5-diil)dianilina (0,310 g, 0,813 mmoles) en DMF (5 mL) se le añadió ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (0,385 g, 1,79 mmoles), hidrato de 1hidroxibenzotriazol (0,274 g; 1,79 mmoles) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,343 g, 1,79 mmoles), y la mezcla se agito durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con CH2Cl2. El extracto orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto que se purificó por
40 medio de trituración con éter para proporcionar 325 mg (51%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,25 (s, 24 H) 1,83 (s, 6 H) 2,15 (s, 2 H) 3,45 (m, 4 H) 4,18 (s, 2 H) 6,40 (s, 2 H) 6,98 (s, 6 H) 7,37 (s, 6 H) 9,98 (s, 2 H).
Procedimiento General 7. Acoplamiento de Suzuki 45
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Los compuestos dibromados (34.1) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos diboronato (35.1) mezclando con bis(pinacolato)diborano (aproximadamente 2 a 4 equivalentes), acetato de potasio 5 (aproximadamente 4-8 equivalentes), y complejo en diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-cloruro de paladio(II) (PdCl2(dppf)) (aproximadamente 0,1 a 0,2 equivalentes) en un disolvente tal como DME, dioxano, o DMSO, desgasificando la mezcla y calentando a aproximadamente 85°C. La reacción se puede elaborar enfriando a temperatura ambiente, diluyendo con cloruro de metileno, opcionalmente lavando la materia orgánica con agua y/o salmuera, secando la materia orgánica con un agente secante (p. ej., MgSO4, Na2SO4), filtración y evaporación del 10 disolvente. Los compuestos (35.1) se pueden convertir en los compuestos (36.1) mezclando con el intermedio 1D (aproximadamente 1 a 2 equivalentes), una solución acuosa de carbonato de sodio (aproximadamente 1 a 3,5 equivalentes), y PdCl2(dppf) (aproximadamente 0,03 a 0,2 equivalentes) en un disolvente como dimetoxietano o tolueno:etanol (1:1), desgasificando, y calentando la reacción al alrededor de 80-100°C. La reacción se puede elaborar enfriando a temperatura ambiente, repartiendo un disolvente orgánico (p. ej., acetato de etilo) y agua, 15 opcionalmente lavando la materia orgánica con agua y/o salmuera, secando la materia orgánica con un agente secante (p. ej., MgSO4, Na2SO4), filtración y evaporación del disolvente. Alternativamente, la reacción se puede elaborar mediante concentración a vacío, repartiendo entre alcohol isopropílico al 25%/cloroformo, secando la materia orgánica (p. ej., Na2SO4), filtración, y evaporación del disolvente. Los compuestos (35.1) y (36.1) se pueden purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con disolventes orgánicos convencionales
20 incluyendo mezclas de acetato de etilo y hexano; o purificar por medio de trituración o recristalización.
Ilustración del Procedimiento General 7: Procedimiento General 7A
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25 trans-11-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina racémica
La trans-2,5-bis(4-bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidina racémica (3,88 g, 7,56 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (6,72 g, 26,5 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,617 30 g, 0,756 mmoles), y acetato de potasio (3,34 g, 34,0 mmoles) se combinaron en dimetoxietano (70 mL) y se hizo pasar una corriente de gas nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos. La mezcla de reacción a continuación se calentó a 85°C durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo (20 mL). El producto filtrado se secó y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente
35 de acetato de etilo al 0-10% en hexano seguido de trituración del sólido resultante con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título (1,14 g, 25%) en forma de una mezcla 1/1 de estereoisómeros trans.
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40 (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1carboxilato de terc-butilo
La trans-1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina racémica (0,915 g,
1,506 mmoles), el intermedio ID (1,429 g, 4,52 mmoles), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,123 g, 45 0,151 mmoles) se disolvieron en una mezcla de tolueno (7 mL), etanol (7 mL) y una solución ac. 2 N de bicarbonato
de sodio (2,64 mL, 5,28 mmoles). Se hizo burbujear gas nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos, y a
continuación la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió agua (20 mL). A continuación la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (50 mL), se secó, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo al 0-80% en hexano para proporcionar el compuesto del título (0,93 g, 75%) en forma de una mezcla 1/1 de estereoisómeros trans.
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Procedimiento General 7.1. Acoplamiento de Suzuki para pirroles
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10 Los compuestos dibromados (46) se pueden convertir sucesivamente en los compuestos (47) y (43) utilizando las condiciones descritas antes generalmente en el Procedimiento General 7.
Ilustración de (Procedimiento General 7.1: Procedimiento General 7.1B
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15
1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirrol
A una solución de 2,5-bis(4-bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirrol (2,32 g, 4,56 mmoles) en DMSO (26 mL) a
20 temperatura ambiente se añadieron bis(pinacolato)diborano (2,54, g, 10,02 mmoles), acetato de potasio (5,00 g, 36,4 mmoles) y PdCl2(dppf) (744 mg, 0,91 mmoles). La mezcla se desgasificó y calentó a 85°C. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua seguido de salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo al 20%/hexanos y se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice (elución con acetato de etilo al 20%:hexanos) y se concentró para
25 proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (1,62 g; rendimiento 59%).
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(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirrol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazole-4,2-diil))dipirrolidin-130 carboxilato de terc-butilo
Una mezcla del intermedio 1D (664 mg, 2,10 mmoles), 1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirrol (1,48 g, 2,45 mmoles), carbonato de sodio 2 M (1400 µL, 2,80 mmoles), y Pd(dppf)Cl2 (51,2 mg, 0,070 mmoles) en DME (2800 µL) se sometió a irradiación de microondas a 140°C durante 20
35 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, a continuación se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4, el producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30 a 70%:hexanos para proporcionar el compuesto del título (140 mg; rendimiento de 24%).
Procedimiento General 8. Reacción de Buchwald 40
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carbamoilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (aproximadamente 3 equivalentes), carbonato de cesio (aproximadamente 3 equivalentes), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (aproximadamente 0,05 a 0,3 equivalentes), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (aproximadamente 0,05 a 0,2 equivalentes) en dioxano, desgasificando la mezcla, y calentando a alrededor de 100°C durante entre aproximadamente 1 a 8 horas. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo utilizando carbonato de potasio (aproximadamente 3 equivalentes), Pd(OAc)2 (aproximadamente 0,02 equivalentes), y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (aproximadamente 0,04 equivalentes). La reacción se puede llevar a cabo en un matraz con un condensador de reflujo en una atmósfera inerte o en un tubo sellado. Los productos (65) se pueden purificar mediante cromatografía de gel de silice eluyendo con disolventes convencionales incluyendo acetato de etilo y cloruro de metileno.
Ilustración del Procedimiento General 8: Procedimiento General 8A
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(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-ciclohexilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
La (2R,5R)-2,5-cis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-ciclohexilfenil)pirrolidina (Procedimiento General 4A) (1,29 g, 2,39 mmoles), (S)-terc-butilo 2-carbamoilpirrolidin-1-carboxilato de (1,53 g, 7,16 mmoles), carbonato de cesio (2,33 g, 7,16 mmoles), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,33 g, 0,573 mmoles), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,328 g, 0,358 mmoles) se combinaron en dioxano (18 mL) y se hizo burbujear nitrógeno a través de la solución durante 15 minutos. A continuación el matraz se tapó con un condensador de reflujo y la solución se calentó a 100°C durante 8 horas. Después de filtrar a través de tierra de diatomeas y concentrar, el residuo se purificó con una columna de sílice de 80 g CombiFlash®, eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en diclorometano para proporcionar 1,71 g (80%) del compuesto del título.
Ilustración del Procedimiento General 8: Procedimiento General 8B, Ejemplo 1A
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(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A un matraz de fondo redondo de 100 mL se le añadió 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6difluorofenil)-4-fenilpiperidina (2,26 g, 3,46 mol), (S)-2-carbamoilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,223 g, 10,37 mmoles), carbonato de cesio (3,38 g, 10,37 mmoles), tris(dibencildenacetona)dipaladio(0) (0,190 g, 0,207 mmoles) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,300 g, 0,519 mmoles) en dioxano (34,6 mL) para proporcionar una suspensión de color púrpura. La mezcla se purgó con N2 durante 20 minutos, se calentó en N2 a 100°C durante 3 horas, se enfrió y se vertió en EtOAc. La capa de EtOAc se lavó 2×50 mL con H2O y a continuación con NaCl saturado. La capa de EtOAc se trató simultáneamente durante 1 hora con 3-mercaptopropilsílice y Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación utilizando cromatografía en un cartucho de 120 g de sílice eluyendo con metanol al 13% en cloruro de metileno produjo una sustancia que era pura en 90% mediante HPLC. Una segunda columna en un cartucho de 120 g de sílice eluyendo con EtOAc al 15-50% en hexano proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color naranja (2,6 g, 72%, pureza de 97% mediante HPLC). MS (ESI+) m/z 1009 (M+H)+.
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Ilustración del Procedimiento General 8: Procedimiento General 8B, Ejemplo 1B (mono-desplazamiento)
5 (S)-1-((S)-2-(4-((2R,5R)-5-(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2-il)-2nitrofenilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
La 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina (0,745 g, 1,14 mmoles) se disolvió en dioxano (12 mL) en un tubo y se trató con (S)-1-((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2
10 ilcarbamato de metilo (0,309 g, 1,14 mmoles), carbonato de cesio (0,409 g, 1,25 mmoles), Xantfos (0,066 g, 0,11 mmoles), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,052 g, 0,057 mmoles). Se hizo burbujear nitrógeno a través de esta mezcla durante 15 minutos, a continuación el tubo se selló y se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo en diclorometano, se concentró, y se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 0-5% en diclorometano para proporcionar 0,44 g (43%) de un sólido de color amarillo oscuro.
15 Ilustración del Procedimiento General 8: Procedimiento General 8B, Ejemplo 2
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2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-nitro-4,120 fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo se combinaron 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6difluorofenil)piperidina (4,1 g, 6,68 mmoles), (S)-2-carbamoilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,30 g, 20,05 mmoles), carbonato de cesio (6,1 g, 18,72 mmoles), y XantPhos (0,696 g, 1,203 mmoles) seguido de dioxano (30 ml) 25 y la solución se desgasificó con gas N2 durante 30 minutos. La solución se agitó vigorosamente para mantener los sólidos mezclando y mantener la velocidad de flujo de gas N2 a una alta velocidad para asegurar la completa desgasificación de la mezcla. Se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,367 g, 0,401 mmoles) y la solución se calentó a 100°C durante 2 horas bajo gas N2. La solución se enfrió y se diluyó con EtOAc, se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, se trató durante 30 minutos con gel de sílice
30 funcionalizada con 3-mercaptopropilo, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto. La purificación se ejecutó en un cartucho de 120 gel de sílice ISCO eluyendo con EtOAc al 0-40%/hexano a lo largo de 30 minutos para proporcionar el compuesto del título (4,52 g, 4,66 mmoles, 69,8%).
Procedimiento General 8.1. Buchwald con dipéptido 35
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(2R,2'R)-1,1'-(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-morfolinofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1
fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
40 En un tubo de microondas, una suspensión de 4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2fluorofenil)morfolina (1,39 g, 2,48 mmoL), el intermedio 3B (2,02 g, 7,43 mmoles), XantPhos (129 mg, 0,22 mmoles) y carbonato de cesio (2,42 g, 7,43 mmoL) en dioxano (14 mL) se desgasificó purgando con nitrógeno durante 30
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minutos. La mezcla se trató con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (68 mg, 0,074 mmoles) seguido de desgasificación durante otros 5 minutos. El tubo de microondas se selló y la mezcla se templó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua (3×) y una solución saturada de cloruro de sodio. La solución se secó (Na2SO4) y se agitó durante la noche con gel de 3-(mercaptopropil)sílice. La 5 filtración y la concentración a vacío proporcionó un sólido que se sometió a cromatografía sobre un cartucho de 340 g gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-10% en diclorometano. Estos procedimientos proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80-0,90 (m, 12H) 1,74 (s ancho, 2H) 1,82-2,03 (m, 10H) 2,08-2,20 (m, 2H) 2,71-2,81 (m, 4H) 3,52 (s, 6H) 3,62 (m, 4H) 3,76 (s, 2H) 4,02 (m, 2H) 4,50 (d, J=4,4 Hz, 2H) 5,39 (s, 2H) 6,04-6,19 (m, 2H) 6,74f6,81 (m, 1H) 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2H) 7,47
10 7,60 (m, 4H) 7,80 (d, J=1,5 Hz, 2H) 10,41 (s, 2H); MS (ESI) m/z 1031 (M+H)+.
Procedimiento General 9. Reducción de nitro
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15 Los compuestos (65) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (66) mediante hidrogenación con gas hidrógeno (1-4 atm) sobre un catalizador tal como PtO2 (aproximadamente 0,2 a 0,3 equivalentes) o níquel Raney (p. ej., acuoso al 50%; 1 equivalente en peso) en disolventes tales como tetrahidrofurano, etanol, o mezclas de los mismos. La reacción se puede elaborar mediante filtración a través de tierra de diatomeas o gel de sílice, y el
20 producto filtrado se concentró para proporcionar los compuestos (66). La reducción de (65) (1 equivalente) se puede efectuar también mediante reacción con polvo de hierro (aproximadamente 6 equivalentes) y cloruro de amonio (aproximadamente 3 equivalentes) en un disolvente de THF:etanol:agua (1:1:0,2) calentando a aproximadamente 60-100°C.
25 Ilustración del Procedimiento General 9: Procedimiento General 9A, Ejemplo 1
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(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,130 fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1
fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,287 g, 2,350 mmoles) en THF (60 mL)
se añadió a PtO2 (0,457 g, 2,014 mmoles) en una botella de presión de 250 mL de acero inoxidable y se agitó 35 durante 4 horas a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 2,04 atm. A continuación la mezcla se
filtró a través de una membrana de nailon y el producto filtrado se concentró mediante evaporación rotativa y se secó
a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (2,02 g, 94%). RMN H1 (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 -1,44 (m, 18 H), 1,53 -1,98 (m, 11H), 2,08 -2,29 (m, 1H), 2,43 -2,60 (m, 3 H), 3,35
3,50 (m, 4 H), 4,16 -4,29 (m, 2 H), 4,79 (d, J= 35,46 Hz, 4 H), 4,97 (s, 2 H), 6,21 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 6,41 (dd, J = 40 20,66, 7,86 Hz, 2 H), 6,53 -6,61 (m, 2 H), 6,66 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 6,93 -7,06 (m, 2 H), 7,17 (t, J=6,89 Hz, 1H),
7,21 -7,32 (m, 4 H), 9,18 (d, J=39,25 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 913 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 911 (M-H)-.
Ilustración del Procedimiento General 9: Procedimiento General 9A, Ejemplo 2
45 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5-fluoro-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-nitro-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,5 g, 4,64 mmoles) y THF (100 ml) se añadieron a PtO2 (0,900 g, 3,96 mmoles) en una botella de presión de 250 mL de acero inoxidable y se agitó durante 22 horas en una atmósfera de hidrógeno (2,04 atm) a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró hasta una espuma de color amarillo-naranja.
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Ilustración del Procedimiento General 9: Procedimiento General 9B
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(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,110 fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
En una botella de presión de 250 mL se combinaron (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Procedimiento General 8B) (2,6 g, 2,58 mmoles) y níquel Raney 2800 (45% p/p en agua, 2,6 g, 44 mmoles) en THF
15 (40 mL). El recipiente se selló y se agitó bajo 2,04 atm de H2 durante 5 horas. La solución se filtró a través de una membrana de nailon y el producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color tostado (2,44 g, rendimiento cuantitativo) que se utilizó sin purificación. MS (ESI+)m/z 949 (M+H)+.
Ilustración del Procedimiento General 9: Procedimiento General 9C 20
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([(2R,5R)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)pirrolidin-2,5-diil]bis{(2-aminobenceno-4,1diil)carbamoil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-diil]})biscarbamato de dimetilo (Nombre ACD v12))
25 El ([(2R,5R)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)pirrolidin-2,5-diil]bis{(2-nitrobenceno-4,1diil)carbamoil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-diil]})biscarbamato de Dimetilo (Nombre ACD v12)) (0,59 g, 0,596 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (15 mL) y se trató con una suspensión de níquel Raney en agua (0,25 mL). El matraz se evacuó y se abrió a un balón de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante
30 1 hora. La solución se filtró a través de un tapón de sílice y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título.
ilustración de Procedimiento General 9: Procedimiento General 9D
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(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1
fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
40 El (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (1,0 g, 1,02 mmoles) y tetrahidrofurano (25 mL) se añadieron a óxido de platino (0,20 g, 0,88 mmoles) en una botella de presión y se agitaron a temperatura ambiente bajo hidrógeno a 2,04 atm durante 1,5 horas. La solución se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró hasta sequedad para proporcionar un rendimiento de 100% de un
45 residuo de color pardo que se utilizó sin purificación.
Ilustración del Procedimiento General 9: Procedimiento General 9E
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(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2',4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)fenil)pirrolidin-2,5diil)bis(2-amino-4,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,15 diil)dicarbamato de dimetilo
El (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-(2H)-il)fenil)pirrolidin-2,5diil)bis(2-nitro-4,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1diil)dicarbamato de dimetilo (150 mg, 0,134 mmoles) se disolvió en una mezcla de THF (1 mL) y EtOH absoluto (1
10 mL) en nitrógeno. Se añadió una solución de cloruro de amonio (10,73 mg, 0,201 mmoles) en agua (0,333 mL), seguido de polvo de hierro (37,4 mg, 0,669 mmoles), y la mezcla se calentó bajo un condensador de reflujo en un baño de aceite a 90°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a vacío a través de un lecho de Celite 545, y se lavó cuidadosamente con EtOAc. El producto filtrado se concentró mediante evaporación rotativa para eliminar los disolventes orgánicos. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mL), se lavó con
15 agua (2×25 mL) y salmuera (25 mL), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en SiO2 (columna Alltech Extract-Clean, lecho de 10 g) eluyendo con un gradiente por etapas de metanol de 3% a 4%/CH2Cl2 para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo (77 mg, 0,073 mmoles, 54%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (dd, J=13,07, 6,56 Hz, 12 H), 1,58 -1,75 (m, 2 H), 1,83 -2,09 (m, 8 H), 2,13 -2,28 (m, 1 H), 3,17 (s, 2 H), 3,38
20 3,68 (m, 8 H), 3,55 (s, 6 H), 3,84 (s, 2 H), 4,05 (t, J=8,35 Hz, 2 H), 4,37 -4,47 (m, 2 H), 4,93 (s, 4 H), 5,01 (d, J=5,10 Hz, 2 H), 5,85 -6,00 (m, 2 H), 6,14 (s, 1 H), 6,44 (d, J=8,02 Hz, 2 H), 6,55 -6,66 (m, 2 H), 7,02 (d, J=7,81 Hz, 2 H), 7,21 -7,49 (m, 8 H), 9,28 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 1061 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1059 (M-H)-.
Procedimiento General 10. Formación de benzimidazol 25
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Los compuestos (66) se pueden convertir en los compuestos (57) calentando en ácido acético puro o con ácido acético en tolueno o dioxano de 50-80°C. La reacción se puede elaborar concentrando la solución, neutralizando con 30 una solución acuosa de bicarbonato de sodio, extrayendo con un disolvente orgánico (p. ej., diclorometano), secando la mezcla de disolvente orgánico (p. ej., MgSO4, Na2SO4), filtrando y concentrando a vacío. La reacción se puede llevar a cabo también en tolueno como disolvente con ácido acético añadido (aproximadamente 3 a 5 equivalentes) también calentando a 50-80°C. La elaboración puede consistir en la simple evaporación del disolvente y la eliminación del ácido acético residual mediante la adición y la evaporación de tolueno. Los compuestos (57) se
35 puede purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano o metanol/diclorometano. Aunque la ciclación representada anteriormente se muestra con un grupo t-butoxicarbonilo (Boc) anclado, la reacción se puede llevar a cabo también con los grupos -T-RD anclados, en donde T y RD se han definido en la presente memoria.
40 Ilustración del Procedimiento General 10: Procedimiento General 10A; Ejemplo 1
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(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de 45 terc-butilo
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
En forma de una mezcla de diastereómeros trans, el (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2amino-5,1-fenilen)bis(azanodiil)bis(oxometilen))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,355 g) se disolvió en ácido acético puro (3 mL) y se calentó a 72°C durante 2 horas. La solución se concentró y a continuación se vertió en agua donde el pH se ajustó a ~7-8 con bicarbonato de sodio. El producto se extrajo en diclorometano, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con metanol al 05%/diclorometano para proporcionar 0,185 g (55%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Ilustración del Procedimiento General 10: Procedimiento General 10A; Ejemplo 2
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(2S,2'S)-2,2'-(6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-6,2diil))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino4,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,4 g, 2,57 mmoles) y ácido acético (1,54 g, 25,7 mmoles) en tolueno (50 mL) se calentó a 70°C durante 2 horas, se enfrió y se concentró. Se formó el azeotropo del residuo 3×15 mL con tolueno y se secó a vacío para proporcionar una espuma de color amarillo (2,34 g, rendimiento cuantititativo) que se utilizó sin purificación. MS (ESI+) m/z 913 (M+H)+.
Ilustración del Procedimiento General 10: Procedimiento General 10A; Ejemplo 3
(2S,2'S)-2,2'-(6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-6,2diil))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5-fluoro-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo bruto (del Procedimiento General 9A, Ejemplo 2) se le añadió tolueno (45 ml) seguido de ácido acético (2,66 ml, 46,4 mmoles) y la solución se agitó a 50°C durante 16 horas. La solución enfriada se concentró, se formó el azeotropo dos veces con tolueno, y el residuo bruto se purificó en un cartucho de 40 g de gel de sílice ISCO eluyendo con CH3OH al 0-5%/CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título (2,85 g).
Ilustración del Procedimiento General 10: Procedimiento General 10B, Ejemplo 1
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{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo (Nombre ACD v12)
El (2S,2'S)-1,1'-(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (Procedimiento General 9D) (0,98 g, 1,01 mmoles) se disolvió en tolueno (12 mL) y se trató con ácido acético glacial (1,16 mL, 20,2 mmoles) y calentó a 65°C durante 1,5 horas. La mezcla se concentró, se disolvió en diclorometano, y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio. El extracto orgánico mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 0-6% en diclorometano para proporcionar 0,17 g (19%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo oscuro. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 -0,90 (m, 12 H) 1,66 -1,78 (m,2H) 1,88 -1,95 (m, 2 H) 1,96 -2,06 (m, 4 H) 2,15 -2,24 (m, 4 H) 2,54 -2,60 (m, 2 H) 3,54 (s, Ilustración del Procedimiento General 10: Procedimiento General 10B; Ejemplo 2
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{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3
10 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo (Nombre ACD v12)
A una suspensión de (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2amino-4,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de 15 dimetilo (0,190 g, 0,197 mmoles) en tolueno (2 mL) se le añadió ácido acético (1 mL, 17,48 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. LCMS muestra la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de NaHCO3, el extracto orgánico se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró en un rotavapor y se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando acetonitrilo 5-100%/agua (TFA). Las fracciones puras se combinaron, se neutralizaron con una solución
20 saturada de NaHCO3, y se concentraron. El residuo se extrajo con CH2Cl2, el extracto orgánico se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró hasta suministrar el compuesto del título (30 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento General 11. Procedimiento para eliminar los grupos protectores t-butoxicarbonilo 25
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La eliminación del grupo protector t-butoxicarbonilo (Boc), de acuerdo con la descripción anterior se puede efectuar utilizando condiciones convencionales, por ejemplo mediante tratamiento con un ácido, tal como THF, HCl, o ácido
30 fórmico. Por ejemplo, la reacción con THF/CH2Cl2 o HCl en dioxano a temperatura ambiente puede eliminar el grupo protector Boc. Los compuestos se pueden utilizar o aislar en forma de la sal o la base libre.
Después de la eliminación de los grupos protectores Boc y los casos en los que los compuestos han sido transformados a mezclas de pirrolidinas cis
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los diastereómeros cis y trans se pueden someter a separación utilizando métodos cromatográficos convencionales
(p. ej., gel de sílice de fase normal o de fase inversa). Por ejemplo, compuestos de tipo general 11-1 y 11-2 se
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Ilustración del Procedimiento General 11. Procedimiento General 11A (HCl-Dioxano), Ejemplo 1 5
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(S)-5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol)
El (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,204 g, 0,264 mmoles) se disolvió en THF (2 mL) a temperatura ambiente y se trató con HCl 4 M en dioxano (2 mL). Después de compleción de la reacción, la mezcla se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título bruto.
Ilustración del Procedimiento General 11. Procedimiento General 11A (HCl-Dioxano), Ejemplo 2
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol)
Una solución de (2S,2'S)-2,2'-(6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1Hbenzo[d]imidazol-6,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,34 g, 2,57 mmoles) en dioxano (25 mL) se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (16,06 mL, 64,3 mmoles) para proporcionar una suspensión de color tostado. La mezcla se sometió a sonicación durante 10 minutos para deshacer los sólidos hasta conseguir una suspensión fina, se agitó durante 2 horas y se concentró. Se formó el azeotropo del residuo 3×30 mL con tolueno y se secó para proporcionar la sal HCl del compuesto del título en forma de un polvo de color tostado que se utilizó sin purificación (se supone rendimiento cuantititativo, 2,57 mmoles). MS (ESI+) m/z 713 (M+H)+.
Ilustración del Procedimiento General 11. Procedimiento General 11A (HCl-Dioxano), Ejemplo 3
6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12)
A una solución de (2S,2'S)-2,2'-(6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-1Hbenzo[d]imidazol-6,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,85 g, 3,26 mmoles) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4 M/dioxano (10,0 mL, 40,0 mmoles) y la solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró, se disolvió en H2O mínima y se aplicó a un cartucho C18 de 130 g ISCO y se eluyó con CH3CN al 0-100%/(THF al 0,1%/H2O). Las fracciones deseadas se combinaron, se alcalinizaron con una solución al 10% de NaHCO3, y se extrajeron con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (932,5 mg, 1,386 mmoles, 42,5%).
Ilustración del Procedimiento General 11. Procedimiento General 11B (TFA-CH2Cl2)
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(S)-5,5'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol)
El (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,120 g, 0,163 mmoles) se disolvió en diclorometano (2 mL) a temperatura ambiente y se trató con THF (1 mL). La mezcla se concentró hasta sequedad, se disolvió en isopropanol al 25%/diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio solución. Los sólidos resultantes se separaron mediante filtración y se secaron. El producto filtrado orgánico se concentró y se secó para proporcionar más compuesto del título. Los lotes de sólido de color blanquecino se combinaron para proporcionar el compuesto del título (0,062 g rendimiento 72%). Los siguientes compuestos en forma de base libre o de sal se pueden preparar utilizando el Procedimiento General 8, el Procedimiento General 9A (PtO2). El Procedimiento General 10/10A, y Procedimiento General 11/11A: (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(piridin-2-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(metoxietoxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-clorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-metil-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-ciclopropil-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-ciclopropil-2-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(6-azaespiro[2,5]octan-6-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (5)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(isoindolin-2-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2azabiciclo[2,2,2]octano; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-isopropilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol) (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((2S,3aS,6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2,3-dihidrospiro[indeno-1,4'-piperidina]-1'-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(fluorodifenilmetil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(3-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-y1)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,5-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); 6-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)-5-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-2-il)-5fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-bencilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-bencilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); 4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-fenilmorfolina; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(2-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 Hbenzo[d]imidazol); (2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)2,6-dimetilmorfolina; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-azaespiro[5,5]undecan-3-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-ciclohexilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2fenilmorfolina; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(5-metiltiofen-2-il)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin2-il)-1H-benzo[d]imidazol); y (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol).
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Los siguientes compuestos en forma de base libre o de sal se pueden preparar utilizando el Procedimiento General 8, el Procedimiento General 9B (níquel Raney), el Procedimiento General 10/10A, y el Procedimiento General 11/11A: (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(bifenil-4-il)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(ciclopentiloxi)-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-((3aR,7aS)-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-dicloro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (5)-6,6'-((2R,5R)-1-(2,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-ciclohexil-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-etoxifenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); 6,6'-{(2R,5R)-1-[4-(pentafluoro-λ6-sulfanil)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); (S)-6,6'-((2S',5S)-1-(4-ciclopropilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-metoxipirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-metoxipirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((3S)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-indolin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4R)-4-metoxipirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-4-metilenpirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-difenilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); 1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin4-il)etanona; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)
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5 octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-azaespiro[5,5]undecan-3-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol);
10 (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H
15 benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol);
20 (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); y (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol). Los siguientes compuestos en forma de base libre o de sal se pueden preparar utilizando el Procedimiento General
25 8, el Procedimiento General 9E (Fe/NH4Cl), el Procedimiento General 10/10A, y Procedimiento General 11/11A: (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(3-fenilpropil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(6-azaespiro[2,5]octan-6-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol);
30 (S)-6,6'-((2R,SR)-1-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(naftalen-2-il)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol); y (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(benciloxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol).
35 Ilustración del Procedimiento General 11. Procedimiento General 11C (monodesprotección)
imagen838
40 (2S,3aS,6aS)-2-(5-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)-5-(2-((2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
La amina diprotegida con Boc de partida (1,24 g, 1,36 mmoles) se disolvió en diclorometano (12 mL) a temperatura
45 ambiente y se trató con alícuotas de ácido trifluoroacético (0,10 mL, 1,35 mmoles) cada treinta minutos durante 1,5 horas. La solución se concentró hasta sequedad, a continuación se volvió a disolvente en diclorometano y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio. Después de concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano para proporcionar 425 mg (38%) de la amina mono-desprotegida en forma de un polvo de color amarillo.
50 Procedimiento General 12. Adición de protección terminal.
imagen839
La reacción de una amina con un ácido para formar una amida como se ha representado anteriormente se puede efectuar como se describe generalmente en el Esquema I y otros Esquemas precedentes. La reacción se puede 5 promover por medio de un reactivo de acoplamiento de péptidos, tal como EDAC/HOBT, PiBOP, HATU, T3P o DEPBT, en un disolvente tal como THF, DMF, diclorometano, acetato de etilo, o DMSO, con o sin la adición de una base amínica tal como base de Hunig, N-metilmorfolina, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina, para proporcionar productos de amidas. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar una amina (1 equivalente) con ácidos (2 equivalentes) tales como, pero no limitados a, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3,310 dimetilbutanoico, ácido 2-ciclohexil-2-(metoxicarbonilamino)acético, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)acético, o los enumerados más abajo bajo el Procedimiento General 19. Los productos de acoplamiento finales pueden contener cantidades variables de estereoisómeros con respecto al anillo de pirrolidina. En el caso de productos que contienen benzimidazol sustituido con flúor (p. ej. Ejemplo 6.1, Ejemplo 6.12, Ejemplo 6.16), la purificación final para eliminar cantidades residuales de otro estereoisómero puede requerir cromatografía quiral
15 como se ha descrito más abajo en el Procedimiento General 12C.
Ilustración del Procedimiento General 12. Procedimiento General 12A
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20 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo y (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
25 El (S)-5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (0,150 g, 0,261 mmoles) y diisopropiletilamina (0,365 mL, 2,09 mmoles) se disolvieron en DMSO (3 mL) a temperatura ambiente y se trataron con ácido S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,105 g, 0,601 mmoles) seguido de HATU (0,204 g, 0,536 mmoles). La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente a continuación se diluyó con agua. El producto
30 sólido se separó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 12 g, eluyendo con metanol al 0-8% en diclorometano para proporcionar 0,143 g (60%) de un sólido de color amarillo en forma de una mezcla de diastereómeros trans. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 -0,92 (m, 12 H) 1,07 (s, 9 H) 1,64 -1,76 (m, 2 H) 1,85 -2,04 (m, 6 H) 2,12 -2,26 (m, 4 H) 2,43 (dd, J=7,75, 4,07 Hz, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,76 3,87 (m, 4 H) 4,04 (dd, J=11,49, 6,51 Hz, 2 H) 5,12 (t, J=7,59 Hz, 2 H) 5,35 (d, J=3,25 Hz, 2 H) 6,25 (d, J=8,46 Hz, 2
35 H) 6,85 -6,96 (m, 2 H) 7,07 (t, J=7,97 Hz, 2 H) 7,19 (s, 1H) 7,28 (d, J=8,35 Hz, 3 H) 7,38 (dd, J=8,19, 1,90 Hz, 1H) 7,46 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 11,97 -12,09 (m, 2 H).
Ilustración del Procedimiento General 12. Procedimiento General 12B
40
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(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo y 5 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
La (2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida y (2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida (29,0 mg, 10 0,050 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (19,27 mg, 0,110 mmoles), EDAC (21,09 mg, 0,110 mmoles), HOBT (16,85 mg, 0,110 mmoles) y N-metilmorfolina (0,027 mL, 0,250 mmoles) se combinaron en DMF (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano 15 (50% a 80%) para proporcionar un sólido. El sólido se trituró con acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (13 mg, 29%) en forma de una mezcla de diastereómeros trans. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 -0,95 (m, 12 H) 1,11 (s, 9 H) 1,59 -1,65 (m, 2 H) 1,79 -2,04 (m, 8 H) 2,10 -2,18 (m, 2 H) 2,41-2,46 (m, 2H) 3,52 (s, 6 H) 3,57 -3,67 (m, 2 H) 3,76 -3,86 (m, 2 H) 4,00 (t, J=7,56 Hz, 2 H) 4,39 -4,46 (m, 2 H) 5,15 (d, J=7,00 Hz, 2 H) 6,17 (d, J=7,70 Hz, 2 H) 6,94 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 7,13 (d, J=7,37 Hz, 4 H) 7,30 (d, J=8,20 Hz, 2 H) 7,50 (d,
20 J=8,24 Hz, 4 H) 9,98 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 895 (M+H)+.
Ilustración del Procedimiento General 12. Procedimiento General 12C
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25 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo
30 A una solución de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (116 mg, 0,660 mmoles) en CH2Cl2 (1,0 mL) se le añadió EDC (127 mg, 0,660 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Esta solución se canuló a continuación a una solución de 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12) (148 mg, 0,220 mmoles) y base de Hunig (0,231 ml, 1,320 mmoles) en CH2Cl2 (1,000 mL) seguido de la adición de HOBT (101 mg, 0,660 mmoles), y la
35 solución se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se diluyó con CH2Cl2, se lavó con H2O, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se puede someter a purificación adicional.
A partir de un experimento separado utilizando el procedimiento de acoplamiento anterior, un producto bruto (aproximadamente 4 mmoles) se purificó en un Sistema Teledine/ISCO Combiflash® Rf utilizando un cartucho C18 40 eluyendo con CH3CN al 0-30%/(TFA al 0,1%/H2O) a lo largo de 30 minutos. Las fracciones deseadas se alcalinizaron con una solución de NaHCO3 al 10% y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido de color blanco (545 mg). Esta sustancia se volvió a purificar a continuación en un sistema de HPLC preparativa Waters utilizando una columna C18 eluyendo con CH3CN al 0-95%/(0,1% THF/H2O) a lo largo de 40 minutos para proporcionar una sustancia (195 mg) que contenía la mayoría del compuesto del título y una cantidad residual de un producto diastereomérico. Para eliminar 5 cantidades restantes del diastereómero, se ejecutó una cromatografía quiral sobre esta muestra utilizando una columna Chiralpak® 1A (5 cm×15 cm, 20 mL/minuto) y eluyendo con hexano/TF/[CH3OH/EtOH 55/30/15 8:2] para proporcionar el compuesto del título (116 mg, 0,118 mmoles). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,51-10,60 (m, 1H) 10,33-10,41 (m, 1H) 7,43-7,50 (m, 1H) 7,32 (t, 1H) 7,13 (d, 1H) 6,93 (t, 1H) 5,82 (d, 2H) 5,28-5,48 (m, 6H) 4,26-4,39 (m, 2H) 3,78-3,90 (m, 2H) 3,70-3,71 (d, 6H) 3,57-3,67 (m, 2H) 3,44-3,57 (m, 1H) 2,99-3,12 (m, 2H) 2,79-2,98 (m, 4H)
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10 1,78-2,58 (m, 12H) 1,41-1,51 (m, 2H) 0,80-0,95 (m, 12H); MS (ESI) m/z 987 (M+H)+.
Procedimiento General 14. Separación quiral
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15 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2S,5S)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
La mezcla de trans diastereómeros se sometió a cromatografía mediante cromatografía quiral en una columna
20 Chiralpak IA eluyendo con una mezcla de hexano/EtOH/CH3OH/1,2-dicloroetano/dietilamina (25/25/25/25/0,1) para proporcionar dos isómeros separados. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 -0,89 (m, 12 H) 1,64 -1,73 (m, 2 H) 1,85 -2,03 (m, 6 H) 2,12 -2,24 (m, 4 H) 2,81 -2,90 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,76 -3,87 (m, 4 H) 4,01 -4,09 (m, 2 H) 5,08 -5,16 (m, 2 H) 5,34 (q, J=6,65 Hz, 2 H) 6,26 (dd, J=9,05, 4,50 Hz, 2 H) 6,67 -6,78 (m, 2 H) 7,03 (t, J=8,02 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,24 -7,32 (m, 3 H) 7,36 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=7,92 Hz, 1 H) 12,01 -12,07 (m, 2 H), y
25
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(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
30 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,93 (m, 12 H) 1,69 (t, J=9,65 Hz, 2 H) 1,82 -2,06 (m, 6 H) 2,09 -2,26 (m, 4 H) 3,04 -3,23 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,73 -3,90 (m, 4 H) 4,06 (t, J=8,46 Hz, 2 H) 5,05 -5,21 (m, 2 H) 5,29 -5,44 (m, 2 H) 6,21 -6,32 (m, 2 H) 6,67 -6,86 (m, 2 H) 7,05 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,18 (s, 1 H) 7,23 -7,33 (m, 3 H) 7,37 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 12,04 (d, J=14,96 Hz, 2 H).
35 Procedimiento General 15. Síntesis de benzimidazol a través de la ruta I de desplazamiento de metoxibencilamina
En el Esquema VIII se muestra generalmente un método para preparar ciertos compuestos (57) y (59). En el Procedimiento General 15A ilustrado más abajo está una síntesis representativa de (57) donde D es 4-terc40 butilfenilo.
Ilustración del Procedimiento General 15. Procedimiento General 15A Las cinco etapas ilustradas anteriormente se describen mediante los siguientes procedimientos experimentales:
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4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(N-(4-metoxibencil)-2-nitroanilina)
La 1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina (4,41 g, 8,57 mmoles) se combinó, en estado puro, con pmetoxibencilamina (8,93 mL, 68,6 mmoles) y se calentó a 145°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano y se filtró. El producto filtrado se lavó con HCl 0,5 M, una solución de NaHCO3, y a continuación salmuera. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 80 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-50%/hexanos para proporcionar 4,13 g (67%) de un sólido espumoso de color naranja.
4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(N1-(4-metoxibencil)benceno-1,2-diamina)
La 4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(N-(4-metoxibencil)-2-nitroanilina) (2 g, 2,79 mmoles) se disolvió en una mezcla de THF (15 mL), etanol (15 mL), y acetato de etilo (5 mL). A continuación se añadió óxido de platino (0,254 g, 1,12 mmoles) en forma de una suspensión en THF. El matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno dos veces, a continuación se evacuó y se abrió a un balón de hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, a continuación se filtró a través de tierra de diatomeas, se concentró, y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 80 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-40%/diclorometano para proporcionar el primer pico de producto trans (0,508 g, 28%).
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-(4-metoxibencilamino)-5,1fenilen)bis(azanodiil)bis(oxometilen))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
La 4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(N1-(4-metoxibencil)benceno-1,2-diamina) (0,422 g, 0,643 mmoles) y diisopropiletilamina (0,674 mL, 3,86 mol) se disolvieron en DMSO (6 mL) a temperatura ambiente y se trataron con S-Boc-prolina (0,319 g, 1,48 mmoles) seguido de HATU (0,514 g, 1,35 mmoles). La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con agua. El sólido producto se separó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,565 g, 84%) en forma de un sólido de color amarillo.
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5,1fenilen)bis(azanodiil)bis(oxometilen))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(11-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-(4-metoxibencilamino)-5,1fenilen)bis(azanodiil)bis(oxometilen))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-Butilo (0,565 g, 0,538 mmoles) se disolvió en diclorometano (5 mL) y agua (0,25 mL) a temperatura ambiente y se trató con DDQ (0,244 g, 1,076 mmoles) en porciones a lo largo de 2 minutos. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio solución, se extrajo en diclorometano, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con metanol al 0-15%/diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,355 g, 81 %) en forma de un sólido de color amarillo.
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
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El (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5,1fenilen)bis(azanodiil)bis(oxometilen))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo se disolvió en ácido acético puro (3 mL) y
5 se calentó a 72°C durante 2 horas. La solución se concentró y a continuación se vertió en agua. El pH se ajustó a ~7-8 con bicarbonato de sodio. El producto se extrajo en diclorometano, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con metanol al 0-5%/diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,185 g, 55%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
10 Procedimiento General 16. Síntesis de benzimidazol a través de la ruta II de desplazamiento de metoxibencilamina
En el Esquema VIII se muestra generalmente un método para preparar ciertos compuestos (57) y (59). Ilustrada más abajo en el Procedimiento General 16A está una síntesis representativa de (57) donde D es 4-fluorofenilo.
15 Ilustración del Procedimiento General 16. Procedimiento General 16A
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Las cinco etapas ilustradas anteriormente se describen mediante los siguientes procedimientos experimentales:
20 4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(N-(4-metoxibencil)-2-nitroanilina)
La 2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-fluorofenil)pirrolidina (0,88 g, 1,86 mmoles) se combinó con 4-metoxi bencilamina (3,64 mL, 28,0 mmoles) y se calentó a 145°C durante 1 hora en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se filtró. El producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
25 con una columna de 330 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-60%/hexanos para proporcionar 0,79 g (62%) de un sólido espumoso de color naranja.
4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-nitroanilina)
30 La 4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(N-(4-metoxibencil)-2-nitroanilina) (0,78 g, 1,1 mol) se disolvió en diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente y se trató con THF (1,8 mL, 23,0 mmoles) durante 3 horas. El residuo se concentró y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio solución. Los extractos orgánicos se concentraron y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con diclorometano para proporcionar 0,218 g (43%) del isómero trans.
35 4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)dibenceno-1,2-diamina
4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-nitroanilina) (0,218 g, 0,50 mmoles) se disolvió en DMF (5 mL) a continuación se le añadió óxido de platino (0,226 g, 0,99 mmoles) en forma de una suspensión en THF. El matraz se
40 evacuó y se purgó con nitrógeno dos veces, a continuación se evacuó y se abrió a un balón de hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se recogió en la siguiente etapa sin purificación.
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1carboxilato de terc-butilo
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La solución bruta en DMF de 4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)dibenceno-1,2-diamina se trató con diisopropiletilamina (0,296 mL, 1,70 mmoles) y S-Boc-prolina (0,192 g, 0,89 mol) seguido de HATU (0,322 g, 0,85 mmoles). La solución se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente, y a continuación la mezcla de reacción se
5 diluyó con agua. El sólido producto se separó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 12 g, eluyendo con metanol al 0-3% en diclorometano para proporcionar 0,235 g (72%) de un sólido de color amarillo, para lo cual la regioquímica de acilación se asignó arbitrariamente en forma de reacción en el grupo meta-amino.
10 (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo
El (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo se disolvió en ácido acético puro (2 mL) y se calentó a 60°C durante 1 hora.
15 La solución se concentró a continuación se vertió en agua y se ajustó a pH ~7-8 con bicarbonato de sodio. El producto se extrajo en diclorometano, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 12 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,124 g, 55%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
20 Procedimiento General 17. Acoplamientos de Suzuki de un grupo N-arilo
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Compuestos Intermedios tales como 2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-yodofenil)pirrolidina (o los correspondientes
25 triflato, nonaflato, o bromuro) se pueden elaborar adicionalmente a través de una reacción de Suzuki como se muestra con un ácido o éster borónico apropiado donde RSuz representa un grupo cicloalquilo, arilo, cicloalquenilo, o heteroarilo adecuado. Las condiciones adecuadas para efectuar esta reacción de Suzuki incluyen aquellas descritas en el Esquema V para la síntesis de los compuestos (37).
30 Ilustración del Procedimiento General 17: Procedimiento General 17A
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4-(5-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)morfolina
35 La (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-yodofenil)pirrolidina (1,869 g, 3,2 mmoles), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina (0,929 g, 3,20 mmoles), fosfato de potasio (1,359 g, 6,40 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,029 g, 0,032 mmoles) y 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfoadamanto (0,028 g, 0,096 mmoles) se combinaron en THF (18 mL)/agua (6 mL). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 15
40 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (20% a 40%) para proporcionar el compuesto del título (1,01 g, 51 %) en forma de un sólido.
45 Procedimiento General 18. Síntesis de amida de prolina
Las amidas de prolina sustituidas concretas pueden preparar utilizando métodos tales como los mostrados en los Procedimientos Generales 18A-18C.
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Ilustración del Procedimiento General 18. Procedimiento General 18A
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5 (2S)-1-((3S)-3-carbamoil-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
El ácido (3S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-3-carboxílico (1,78 g, 5,97 mmoles), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (2,49 g, 5,56 mmoles), y diisopropiletilamina (2,61 mL, 14,92 mmoles) se disolvieron en acetonitrilo (30 mL) a temperatura
10 ambiente y se trataron mediante la adición gota a gota de una solución de hidróxido de amonio al 28% (2,49 g, 17,98 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y a continuación se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para proporcionar (2S)-1-((3S)-3-carbamoil-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo en forma de un sólido ceroso de color blanco.
15 Ilustración del Procedimiento General 18. Procedimiento General 18B
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20 (2S,4S)-2-carbamoil-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxipirrolidin-2-carboxílico (2,9 g, 11,82 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (150 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N325 dimetilpropano-1,3-diamina (2,72 g, 14,19 mmoles) e hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (2,17 g, 14,19 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, se volvió clara. Se añadió gota a gota hidróxido de amonio al 28% (4,93 mL, 35,5 mmoles) dando como resultado un producto precipitado. Después de agitar durante 2 horas, a continuación mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para proporcionar un
30 rendimiento de 100% de (2S,4S)-2-carbamoil-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido ceroso de color blanco. Otras amidas que se pueden preparar utilizando el Procedimiento General 18B incluyen: (2S,4R)-2-carbamoil-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo; (2S,4S)-2-carbamoil-4-fluoropirrolin-1-carboxilato de terc-butilo; y
35 (S)-5-carbamoil-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Ilustración del Procedimiento General 18. Procedimiento General 18C
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(S)-2-carbamoil-4-metilenpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo El ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenpirrolidin-2-carboxílico (1,05 g, 4,48 mol) y N-metilmorfolina (0,64 mL,
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5,83 mmoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (25 mL) y se enfriaron a -15°C en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (0,65 mL, 4,93 mol) y la solución se agitó durante 15 minutos. La temperatura interna se redujo a -25°C y se hizo burbujear gas amoníaco a través de la solución durante 2 minutos, a continuación el matraz se transfirió a un baño de hielo y se agitó durante otros 20 minutos. La solución se vertió en salmuera y se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Este residuo se trituró con éter/hexanos, se filtró, y se secó para proporcionar 0,97 g (81%) de 2-carbamoil-4-metilenpirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento General 19
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Los intermedios carbamato de aminoácido se pueden preparar utilizando el método y la ilustración general mostrados anteriormente para preparar el Intermedio 2. Los siguientes compuestos se pueden preparar siguiendo el Procedimiento General 19 partiendo del aminoácido apropiado: ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético; ácido (S)-2-ciclohexil-2-(metoxicarbonilamino)acético; ácido (S)-2-ciclopentil-2-(metoxicarbonilamino)acético; ácido (S)-2-ciclobutil-2-(metoxicarbonilamino)acético; ácido (S)-2-ciclopropil-2-(metoxicarbonilamino)acético; ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico; ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico; ácido (2S,3S)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico; ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-((R)-tetrahidrofurano-3-il)acético; ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-((S)-tetrahidrofurano-3-il)acético; ácido (S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-(metoxicarbonilamino)acético. ácido (S)-3-etil-2-(metoxicarbonilamino)pentanoico; y ácido (S)-2-(etoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico.
Procedimiento General 20
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Como se ha descrito antes generalmente en el Esquema XIII, las diaminas (79) se pueden convertir en los benzimidazoles (81) en dos etapas.
Ilustración del Procedimiento General 20. Procedimiento General 20A
(S)-2-(6-bromo-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-bromo-5-fluorobenceno-1,2-diamina (1,7 g, 8,4 mmoles) en DMSO (42 mL) se le añadió ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (1,8 g, 8,4 mmoles) seguido de HATU (3,5 g, 9,3 mmoles) y N,N-diisopropil-N-etilamina (3,7 mL, 21,1 mmoles), y la solución se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se añadió ácido acético (40 mL), y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró. Se formó el azeotropo del residuo 2 veces con tolueno para proporcionar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-50%/hexano) para proporcionar el compuesto del título (2,5 g, 6,4 mmoles, 77%).
(S)-2-(5-bromo-6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (S)-2-(6-bromo-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 6,4 mol) en THF (32 mL) se le añadió hidruro de sodio (0,27 g, 6,8 mmoles) y se continuó agitando durante 30 minutos. Se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)-etoximetilo (1,2 mL, 6,8 mmoles) y se continuó agitando durante 30 minutos. Se añadió agua para sofocar la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HC 1N l, H2O, y salmuera, se
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secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-30%/hexano) para proporcionar el compuesto del título (2,9 g, 5,7 mmoles, 89%).
Los siguientes compuestos de general fórmula (81) se pueden preparar siguiendo el Procedimiento General 20 partiendo de la diamina apropiada: (S)-2-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo; (S)-2-(5-bromo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo; (S)-2-(5-bromo-4-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo; (S)-2-(5-bromo-4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo; (S)-2-(6-bromo-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo; (S)-2-(5-bromo-7-metil-1-(2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo; (S)-2-(5-bromo-6-metil-1-(2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo; (S)-2-(5-bromo-6-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo; (S)-2-(5-bromo-7-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo; (S)-2-(5-bromo-6-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo; (S)-2-(5-bromo-7-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo; y (S)-5-bromo-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo.
Procedimiento General 21
Como se ha descrito antes generalmente en el Esquema XIII, los compuestos (81) se pueden convertir en los compuestos (82.2). Ilustrada más abajo en el Procedimiento General 21A está una síntesis de compuestos (82.2) representativa donde X13 es flúor en la posición 6 del radical de benzimidazol. Para una ilustración conveniente, los grupos protectores SEM en los benzimidazoles se muestran anclados a nitrógenos concretos del benzimidazol. En los Procedimientos Generales 21 A y 22A, no se determinaron las posiciones de sustitución reales de los grupos SEM y pueden estar en cualquier nitrógeno.
Ilustración del Procedimiento General 21. Procedimiento General 21A.
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(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(furano-2,5-diil)bis(6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1carboxilato de terc-butilo
En un tubo de presión se combinaron (S)-2-(5-bromo-6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 1,2 mmoles), 2,5-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furano (186 mg, 0,6 mmoles), fluoruro de cesio (353 mg, 2,3 mol) y DMF (4 mL), y la mezcla se desgasificó con N2 gas durante 30 minutos. A esta mezcla se le añadió [(t-Bu)2PCl]2PdCl2 (PXPd) (15,7 mg, 0,03 mmoles) y el tubo se selló y se calentó a 100°C durante 18 horas. La solución enfriada se diluyó con EtOAc, se filtró a través de tierra de diatomeas. El producto filtrado se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se trató con gel de 3mercaptopropilsílice durante 30 minutos. La mezcla se filtró, y el producto filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc 0-50%/hexano) para proporcionar el compuesto del título (269 mg, 0,29 mmoles, 50%).
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(2S,2'S)-2,2'-{[(2E)-1,4-dioxobut-2-eno-1,4-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-benzimidazol-5,2diil)}dipirrolidin-1-carboxilato de di-terc-butilo (Nombre ACD v12)
5 A una solución de (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(furano-2,5-diil)bis(6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol5,2-diil)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (340 mg, 0,36 mmoles) en THF (8 mL) se le añadió Selectfluor® (bis(tetrafluoroborato de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano)) (258 mg, 0,73 mmoles) seguido de H2O (1 mL). La solución se agitó durante 1 hora, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó
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(2S,2'S)-2,2'-[(1,4-dioxobutano-1,4-diil)bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-benzimidazol-5,2-diil)]dipirrolidin1-carboxilato de di-terc-butilo (Nombre ACD v12)
15 A una solución de (2S,2'S)-2,2'-{[(2E)-1,4-dioxobut-2-eno-1,4-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1Hbenzimidazol-5,2-diil)}dipirrolidin-1-carboxilato de di-terc-butilo (346 mg, 0,36 mmoles) en EtOAc (7 mL) se le añadió platino (3% sobre carbono) (71 mg, 0,36 mmoles) y la solución se agitó bajo gas H2 a 1 atm durante 2 horas. La solución se filtró, se lavó con EtOAc y el producto filtrado se concentró para proporcionar a residuo que se purificó
20 mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-50%/hexano) para proporcionar el compuesto del título (269 mg, 0,28 mmoles, 78%).
Procedimiento General 22
25 Como se ha descrito antes generalmente en el Esquema XIII, los compuestos (82.2) se pueden convertir en los compuestos (84). Ilustrada más abajo en el Procedimiento General 22A está una síntesis representativa de los compuestos (84) donde D es 4-terc-butilfenilo, las estereoquímicas de los alcoholes en el grupo butano-1,4-diilo son ambas (S), y X13 es 6-fluoro. La ciclación para formar la pirrolidina puede formar la trans-pirrolidina junto con cantidades variables de la cis-pirrolidina. La cis-pirrolidina se puede separar después de la desprotección (véase el
30 Procedimiento General 23) o después de cualquier etapa siguiente a la desprotección.
Ilustración del Procedimiento General 22. Procedimiento General 22A (2S,2'S)-2,2'-{[(1S,4S)-1,4-dihidroxibutano-1,4-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-benzimidazol-5,2diil)}dipirrolidin-1-carboxilato de di-terc-butilo (Nombre ACD v12)
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5 A una solución de (R)-(+)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanol (59,9 mg, 0,24 mmoles) en THF (2,8 mL) se le añadió borato de trimetilo (0,034 mL, 0,31 mmoles), y la solución resultante se agitó durante 90 minutos. La solución se enfrió a 0°C y se le añadió borano-N,N-dietilanilina (0,4 mL, 2,2 mmoles) en porciones a lo largo de 30 minutos continuando la agitación a 0°C. Esta solución se añadió a través de una cánula a una solución a 0°C de (2S,2'S)-2,2'-[(1,4
10 dioxobutano-1,4-diil)bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-benzimidazol-5,2-diil)]dipirrolidin-1-carboxilato de diterc-butilo (265 mg, 0,28 mmoles) en THF (2,8 mL) y a continuación se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La solución se enfrió a 0°C y se añadió CH3OH (0,09 mL, 2,2 mmoles), y la solución se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió HCl 1N, y la solución acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentró. La purificación se
15 ejecutó mediante cromatografía ultrarrápida (CH3OH/CH2Cl2 al 0-3%) para proporcionar el compuesto del título (248 mg, 0,26 mmoles, 93%).
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(2S,2'S)-2,2'-{[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-benzimidazol20 5,2-diil)}dipirrolidin-1-carboxilato de di-terc-butilo (Nombre ACD v12)
A una solución de (2S,2'S)-2,2'-{[(1S,4S)-1,4-dihidroxibutano-1,4-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1Hbenzimidazol-5,2-diil)}dipirrolidin-1-carboxilato de di-terc-butilo (100 mg, 0,10 mmoles) en CH2Cl2 (1 mL) a -20°C se le añadió trietilamina (0,044 mL, 0,31 mmoles) seguido de cloruro de mesilo (0,018 mL, 0,23 mmoles) y la solución
25 se agitó a -20°C durante 1 hora. Se añadió en una porción 4-terc-butilanilina (0,083 mL, 0,52 mol), y se dejó que la solución se templara a temperatura ambiente durante la noche, con agitación. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1N, H2O, y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-50%/hexano) produjo el compuesto del título (46 mg, 0,04 mmoles, 41%).
30 Procedimiento General 23, Procedimiento de des-Boc/des-SEM
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La eliminación simultánea de los grupos protectores Boc y SEM, de acuerdo con la representación anterior se puede
35 efectuar utilizando condiciones convencionales por ejemplo mediante tratamiento con un ácido, tal como HCl en disolventes tales como dioxano o metanol o mezclas de los mismos a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 60°C. Los compuestos obtenidos en la desprotección pueden consistir en una mezcla de estereoisómeros que se puede separar por medio de HPLC de fase inversa. Los compuestos obtenidos se pueden aislar o bien en forma de sal directamente a partir de la reacción o HPLC de fase inversa o bien
40 en forma de base libre después de neutralización, extracción en un disolvente orgánico y aislamiento convencional.
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Ilustración del Procedimiento General 23. Procedimiento General 23A
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6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12)
A una solución de (2S,2'R)-2,2'-{[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}1H-benzimidazol-5,2-diil)}dipirrolidin-1-carboxilato de di-terc-butilo (44 mg, 0,04 mmoles) en dioxano (1 mL) se le añadió HCl 4 M/dioxano (1 mL, 4,0 mmoles) y la solución se agitó a 50°C durante 2 horas. La solución enfriada se concentró y se colocó a vacío durante 1 hora para proporcionar el compuesto del título bruto que se utilizó sin purificación.
La siguiente lista de diaminas 4-bromo-3-metilbenceno-1,2-diamina; 5-bromo-3-fluorobenceno-1,2-diamina; 4-bromo-3-fluorobenceno-1,2-diamina; 4-bromo-3-clorobenceno-1,2-diamina; y 4-bromo-5-fluorobenceno-1,2-diamina. se puede someter a una secuencia de Procedimientos Generales 20/20A, 21/21A, 22/22A, 23/23A para proporcionar los siguientes compuestos: 6,6'-[1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{4-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-cloro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-cloro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis(7-metil-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-metil-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-{(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); y 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol} (Nombre ACD v12).
Ejemplos
Solo el compuesto del ejemplo 3.52 es parte de la presente invención. Los otros compuestos de los ejemplos se proporcionan como comparativos.
Los siguientes compuestos de los ejemplos 1.1-1.8 se puede preparar a partir de la pirrolidina sustituida citada siguiendo los métodos de Procedimiento General 8.1, el Procedimiento General 9C (níquel Raney), y el Procedimiento General 10B.
Pirrolidinas:
(2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-fenoxifenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)piridin-2(1H)-ona; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina; 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-fluoropiridina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-difluoropiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fluoropiperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)fenil)pirrolidina; y (1R,5S)-3-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano.
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Ejemplo 1.1
10 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-(4-fenoxifenil)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 -0,91 (m, 12 H) 1,70 (d, J=6,83 Hz, 2 H) 1,86 -1,96 (m, 2 H) 1,99 (d,
15 J=2,17 Hz, 4 H) 2,15 -2,25 (m, 4 H) 2,55 -2,61 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,06 (t, J=8,40 Hz, 2 H) 5,13 (t, J=7,26 Hz, 2 H) 5,35 -5,43 (m, 2 H) 6,35 (d, J=9,11 Hz, 2 H) 6,62 -6,69 (m, 2 H) 6,71 (d, J=8,02 Hz, 2 H) 6,93 (t, J=7,43 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=9,43 Hz, 2 H) 7,18 -7,25 (m, 3 H) 7,27 -7,34 (m, 3 H) 7,39 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 12,05 (d, J= 12,04 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 924,4 (M+H)+.
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20 Ejemplo 1.2
1(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan25 2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,92 (m, 12 H) 1,66 -1,76 (m, 6 H) 1,91 (dd, J=13,61, 7,54 Hz, 2 H) 1,95 -2,04 (m, 4 H) 2,20 (dd, J=16,26, 3,80 Hz, 6 H) 2,58 -2,64 (m, 2 H) 3,39 -3,45 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,02 -4,09 (m, 2 H) 5,09 -5,19 (m, 2 H) 5,35 -5,43 (m, 2 H) 6,29 (d, J=8,89 Hz, 2 H) 6,70 -6,78 (m, 2 H) 7,07 (d,
30 J=8,13 Hz, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 7,29 (d, J=8,35 Hz, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,38 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 12,04 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 929,5 (M+H)+.
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Ejemplo 1.3
35 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5R)-1-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
40 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,94 (m, 12 H) 1,83 -2,07 (m, 8 H) 2,14 -2,28 (m, 4 H) 2,35 -2,45 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,75 -3,94 (m, 4 H) 4,07 (dd, J=8,19, 4,93 Hz, 2 H) 5,19 (dd, J=31,50, 3,74 Hz, 4 H) 6,48 -6,61 (m, 1 H) 7,20 -7,35 (m, 5 H) 7,40 -7,46 (m, 1 H) 7,49 -7,56 (m, 2 H) 7,58 -7,65 (m, 1 H) 12,12 (d, J=4,66 Hz, 2 H); MS (APCI+) m/z 936,24 (M+H)+.
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5 Ejemplo 1.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(2-fluoropiridin-4-il)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan10 2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 -0,91 (m, 12 H) 1,32 (td, J=14,99, 7,43 Hz, 1 H) 1,53 (dt, J=21,23, 6,63 Hz, 1 H) 1,74 (dd, J=11,93, 6,07 Hz, 2 H) 1,86 -2,05 (m, 6 H) 2,14 -2,23 (m, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 3,77 -3,96 (m, 4 H) 4,05 -4,10 (m, 2 H) 5,11 -5,18 (m, 2 H) 5,45 -5,59 (m, 2 H) 5,79 (s, 1 H) 6,18 -6,23 (m, 1 H) 7,03 -7,13 (m, 2 H)
15 7,23 (s, 1 H) 7,29 (d, J=8,35 Hz, 2 H) 7,34 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 7,47 -7,56 (m, 2 H) 12,11 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 851,3 (M+H)1.
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Ejemplo 1,5
20 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
25 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,93 (m, 12 H) 1,63 -1,74 (m, 2 H) 1,85 -2,06 (m, 12 H) 2,19 (dd, J=9,49, 5,37 Hz, 4 H) 2,86 -2,96 (m, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 3,76 -3,86 (m, 4 H) 4,07 (t, J=8,24 Hz, 2 H) 5,09 -5,20 (m, 2 H) 5,33 -5,42 (m, 2 H) 5,92 (d, J= 12,90 Hz, 2 H) 7,07 (t, J=7,37 Hz, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,26 -7,33 (m, 3 H) 7,41 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 12,08 (d, J=12,90 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 987,5 (M+H)+.
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Ejemplo 1.6
{1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fluoropiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{2-[(metoxicarbonil)amino]-3
35 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,91 (m, 12 H) 1,63 -1,71 (m, 6 H) 1,76 -1,97 (m, 4 H) 1,98 -2,07 (m, 4 H) 2,14 -2,23 (m, 4 H) 2,71 -2,78 (m, 2 H) 2,90 -3,00 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,06 (t, J=8,73 Hz, 2 H)
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4,58 -4,78 (m, 1 H) 5,11 -5,18 (m, 2 H) 5,33 -5,43 (m, 2 H) 5,90 (d, J=12,69 Hz, 2 H) 7,07 (t, J=7,37 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,26 -7,32 (m, 3 H) 7,41 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 12,07 (d, J=16,48 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z969,5 (M+H)+.
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Ejemplo 1.7
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[(3-etiloxetan-3-il)metoxi]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 -11,98 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,2, 1 H), 7,37 (d, J = 8,2, 1 H), 7,33 -7,18 (m, 4H), 7,05 (t, J = 8,1, 2H), 6,62 -6,53 (m, 2H), 6,26 (d, J = 8,8, 2H), 5,40 -5,30 (m, 2H), 5,17 -5,08 (m, 2H), 4,29 (d, J = 5,7, 2H), 4,22 (d, J = 5,8, 2H), 4,06 (t, J = 8,3, 2H), 3,86 -3,75 (m, 6H), 3,53 (s, 6H), 2,54 (s, 2H), 2,24 -2,12 (m, 4H), 2,06 -1,83 (m, 6H), 1,75 -1,62 (m, 4H), 0,91 -0,74 (m, 15H); MS (ESI+) m/z 946,5 (M+H)+.
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Ejemplo 1.8
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[(1R,5S)-3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-il]-3,5-difluorofenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 (s, 12 H) 1,61 (s, 3 H) 1,71 (d, 2 H) 1,97 (m, 9 H) 2,20 (s, 2 H) 2,74 -2,78 (m, 2 H) 2,85 (s, 5 H) 3,53 (s, 6 H) 3,82 (s, 3 H) 4,06 (s, 2 H) 5,14 (s, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 5,91 (s, 2 H) 7,09 (s, 1 H) 7,37 (m, 6 H) 7,63 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 12,05 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 963,5 (M+H)+, (ESI-) m/z 961,4 (M-H)-. Los siguientes compuestos de los ejemplos 2.1-2.17 se puede preparar a partir de la pirrolidina sustituida citada apropiada siguiendo los métodos del Procedimiento General 8.1. el Procedimiento General 9D (PtO2), y el Procedimiento General 10B.
Pirrolidinas:
2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)oxazol; (2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(4-(1,3-dioxan-5-iloxi)fenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(4-((1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)-3,5-difluorofenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,3,5,6-tetrafluorofenil)piperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidina (obtenida mediante oxidación con mCPBA de (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3-fluoro-4-(metiltio)fenil)pirrolidina); 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-N-terc-butil-2-fluoroanilina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-metilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3-fenilpropil)piperidina; 8-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-8-azaespiro[4,5]decano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(naftalen-2-il)piperidina; 2-(1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidin-4-il)piridina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trimetilsilil)fenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(naftalen-1-il)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3,5-dimetilpiperidina; y 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina.
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Ejemplo 2.1
10 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,91 (m, 12 H) 1,70 -1,79 (m, 2 H) 1,89 (ddd, J=14,20, 7,05, 6,94 Hz, 2
15 H) 1,95 -2,04 (m, 4 H) 2,13 -2,23 (m, 4 H) 2,55 -2,61 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,77 -3,84 (m, 4 H) 4,05 (t, J=8,67 Hz, 2 H) 5,09 -5,18 (m, 2 H) 5,46 -5,54 (m, 2 H) 6,45 (d, J=8,89 Hz, 2 H) 7,08 (t, J=7,75 Hz, 2 H) 7,13 (s, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,28 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,39 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,45 -7,56 (m, 3 H) 7,94 (s, 1 H) 12,06 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 899,4 (M+H)+.
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Ejemplo 2.2
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3
25 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 -0,90 (m, 12 H) 1,66 -1,78 (m, 2 H) 1,88 -1,95 (m, 2 H) 1,96 -2,06 (m, 4 H) 2,15 -2,24 (m, 4 H) 2,54 -2,60 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,79 -3,86 (m, 4 H) 4,06 (t, J=8,46 Hz, 2 H) 5,10 -5,18 (m, 2
30 H) 5,37 -5,45 (m, 2 H) 6,16 (dd, J=9,49, 2,01 Hz, 1 H) 6,22 (dd, J=13,55, 2,06 Hz, 1 H) 7,00 -7,11 (m, 3 H) 7,22 (s, 1 H) 7,28 (d, J=8,57 Hz, 2 H) 7,32 (s, 1 H) 7,40 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 12,07 (d, J=2,93 Hz, 2 H); MS (APCI+) m/z 884 (M+H)+.
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35 Ejemplo 2.3
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,3-dioxan-5-iloxi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan40 2-il}carbamato de metilo
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Ejemplo 2.4
10 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,3-dioxolan-4-ilmetoxi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,27 -11,95 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,1, 1H), 7,35 (d, J = 8,2, 1H), 7,32 -7,22
15 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (t, J = 7,4, 2H), 6,59 -6,47 (m, 2H), 6,23 (d, J = 8,8, 2H), 5,39 -5,27 (m, 2H), 5,16 -5,04 (m, 2H), 4,83 (d, J = 2,6, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 4,22 -4,12 (m, 1 H), 4,04 (t, J = 8,3, 2H), 3,88 (t, J = 7,5, 1 H), 3,83 3,67 (m, 6H), 3,57 -3,47 (m, 7H), 2,29 -1,80 (m, 12H), 1,74 -1,60 (m, 2H), 0,93 -0,71 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 934,4 (M+H)+.
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Ejemplo 2.5
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{4-[(3-etiloxetan-3-il)metoxi]-3,5-difluorofenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2
25 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 -12,02 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,3, 1H), 7,40 (d, J = 8,3, 1H), 7,34 -7,16 (m, 4H), 7,06 (t, J = 7,0, 2H), 5,98 (d, J = 12,3, 2H), 5,46 -5,30 (m, 2H), 5,24 -5,05 (m, 2H), 4,29 (d, J = 5,5, 2H), 4,21
30 (d, J = 5,8, 2H), 4,05 (t, J = 8,2, 2H), 3,90 -3,72 (m, 6H), 3,52 (s, 6H), 2,27 -1,81 (m, 12H), 1,73 -1,60 (m, 4H), 0,91 -0,69 (m, 15H); MS (ESI+) m/z 982,4 (M+H)+.
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35 Ejemplo 2.6
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-6-il}-1-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo 5
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Ejemplo 2.7
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3
10 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 -0,97 (m, 12 H), 1,30 (s, 2 H), 1,82 (d, J=4,2 Hz, 2 H), 1,90 -2,35 (m, 12 H), 3,60 (s, 6 H), 3,88 (s, 3 H), 4,13 (t, J=8,3 Hz, 2 H), 5,20 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 5,62 (s, 2 H), 6,26 -6,40 (m, J=9,5 Hz,
15 2 H), 7,15 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,32 -7,45 (m, 4 H), 7,49 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 12,16 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 928,4 (M+H)+, (ESI-) m/z 926,3 (M-H)-.
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20 Ejemplo 2.8
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{4-[acetil(terc-butil)amino]-3-fluorofenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
25 Partiendo de 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-N-terc-butil-2-fluoroanilina, el producto inicial de la secuencia esbozada antes fue {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(terc-butilamino)-3-fluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (Nombre ACD v12). El grupo N-acetilo se añadió
30 mediante reacción con anhídrido acético/piridina para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 -0,90 (m, 12 H), 1,13 (d, J=5,20 Hz, 9 H), 1,37 -1,44 (m, 4 H), 1,62 -1,72 (m, 2 H), 1,92 2,02 (m, 9 H), 2,10 -2,26 (m, 5 H), 2,51 -2,58 (m, 2 H), 3,52 (s, 6 H), 3,73 -3,85 (m, 4 H), 3,98 -4,12 (m, 2 H), 5,09 5,17 (m, 2 H), 5,36 -5,48 (m, 3 H), 6,08 -6,18 (m, 3 H), 6,74 -6,87 (m, 1 H), 7,08 (dd, J=13,72, 8,29 Hz, 3 H), 7,20 (s, 1 H), 7,24 -7,31 (m, 4 H), 7,40 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 12,01 (s, 1 H), 12,17 (s, 1 H); MS
35 (ESI+) m/z 964 (M+H)+.
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Ejemplo 2.9
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-metilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan5 2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 -0,90 (m, 12 H), 1,05 -1,18 (m, 2 H), 1,24 -1,37 (m, 2 H), 1,45 -1,54 (m, 2 H), 1,62 -1,73 (m, 2 H), 1,84 -2,05 (m, 7 H), 2,12 -2,25 (m, 5 H), 2,69 -2,81 (m, 4 H), 3,52 (s, 6 H), 3,77 -3,86 (m, 4 H), 4,05 (t, J=8,35 Hz, 2 H), 5,10 -5,18 (m, 2 H), 5,35 (q, J=7,34 Hz, 2 H), 5,87 (d, J=12,69 Hz, 2 H), 7,02 -7,10
10 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,24 -7,32 (m, 3 H), 7,39 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 12,06 (d, J=20,93 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 966 (M+H)+.
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Ejemplo 2.10
15 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(3-fenilpropil)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 -0,95 (m, 12 H), 1,00 -1,31 (m, 9 H), 1,46 -1,59 (m, 4 H), 1,61 -1,79 (m, 2 H), 1,83 -2,08 (m, 6 H), 2,11 -2,27 (m, 4 H), 2,77 (s, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,46 Hz, 2 H), 5,08 -5,19 (m, 2 H), 5,28 -5,46 (m, 2 H), 5,88 (d, J=12,79 Hz, 2 H), 7,01 -7,10 (m, 2 H), 7,10 -7,33 (m, 9 H), 7,40 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 11,71 -12,51 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1069 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1067 (M-H)-.
25
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Ejemplo 2.11
30 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 -0,93 (m, 12 H), 1,29 -1,43 (m, 9 H), 1,52 (t, J=6,83 Hz, 5 H), 1,68 (s, 2
35 H), 1,81 -2,08 (m, 6 H), 2,10 -2,26 (m, 4 H), 2,75 (s, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,40 Hz, 2 H), 5,09 5,19 (m, 2 H), 5,29 -5,46 (m, 2 H), 5,88 (d, J=12,58 Hz, 2 H), 7,03 -7,11 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,25 -7,33 (m, 3 H), 7,40 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 11,63 -12,57 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1005 (M+H)+; MS (ESI-) m/z1003 (M-H)-.
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Ejemplo 2.12
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(2-naftil)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
10 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,91 (m, 12 H), 1,24 (d, J=2,28 Hz, 2 H), 1,63 -2,08 (m, 12 H), 2,20 (s, 4 H), 2,86 -3,19 (m, 5 H), 3,53 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,29 Hz, 2 H), 5,10 -5,22 (m, 2 H), 5,32 -5,48 (m, 2 H), 5,93 (d, J=12,90 Hz, 2 H), 7,03 -7,16 (m, 2 H), 7,19 -7,36 (m, 4 H), 7,39 -7,55 (m, 5 H), 7,69 -7,89 (m, 4 H), 11,71 -12,63 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1077 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1075 (M-H)-.
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Ejemplo 2.13
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-]-{3,5-difluoro-4-[4-(piridin-2-il)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2
20 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,71 -1,02 (m, 12 H), 1,62 -1,83 (m, 6 H), 1,81 -2,08 (m, 7 H), 2,10 -2,29 (m, 4 H), 2,47 -2,63 (m, 2 H), 2,81 -3,07 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,89 Hz, 2 H), 5,10 -5,21 (m, 2
25 H), 5,31 -5,47 (m, 2 H), 5,91 (d, J=12,69 Hz, 2 H), 7,04 -7,13 (m, 2 H), 7,14 -7,20 (m, 1 H), 7,20 -7,34 (m, 5 H), 7,41 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,35 Hz, 1 H), 7,62 -7,72 (m, 1 H), 8,45 (d, J=4,55 Hz, 1 H), 11,74 -12,57 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1028 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1026 (M-H)-.
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Ejemplo 2.14
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[4-(trimetilsilil)fenil]piperidin-1-il}fenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,20 (s, 9 H), 0,74 -0,94 (m, 12 H), 1,59 -1,75 (m, 6 H), 1,83 -2,09 (m, 7 H),
10 2,13 -2,29 (m, 4 H), 2,44 -2,59 (m, 2 H), 2,84 -3,15 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,46 Hz, 2 H), 5,15 (d, J=3,04 Hz, 2 H), 5,31 -5,47 (m, 2 H), 5,92 (d, J=12,79 Hz, 2 H), 7,04 -7,14 (m, 2 H), 7,21 (d, J=7,92 Hz, 3 H), 7,27 -7,37 (m, 3 H), 7,37 -7,45 (m, 3 H), 7,50 (d, J=8,02 Hz, 1 H), 12,10 (d, J=17,57 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 1099 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1097 (M-H)-.
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Ejemplo 2.15
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(1-naftil)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2
20 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,94 (m, 12 H), 1,64 -2,05 (m, 12 H), 2,13 -2,29 (m, 3 H), 2,45 -2,62 (m, 2 H), 2,90 -3,01 (m, J=11,06 Hz, 2 H), 3,08 -3,25 (m, 2 H), 3,53 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,29 Hz, 2 H),
25 5,08 -5,23 (m, 2 H), 5,32 -5,52 (m, 2 H), 5,94 (d, J=12,69 Hz, 2 H), 7,04 -7,17 (m, 2 H), 7,20 -7,37 (m, 4 H), 7,38 7,59 (m, 6 H), 7,75 (d, J=8,35 Hz, 1 H), 7,86 -7,95 (m, 1 H), 8,14 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 11,61 -12,69 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z 1077 (M+H)+; (ESI-) m/z 1075 (M-H)-.
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Ejemplo 2.16
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(5R)-1-[4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,64 -0,94 (m, 18 H) 1,56 -1,73 (m, 4 H) 1,75 -1,93 (m, 6 H) 1,95 -2,06 (m, 6
10 H) 2,12 -2,26 (m, 4 H) 2,69 -2,79 (m, 1 H) 3,20 -3,29 (m, 1 H) 3,53 (s, 6 H) 3,74 -3,89 (m, 4 H) 3,97 -4,10 (m, 2 H) 5,05 -5,19 (m, 2 H) 5,48 -5,62 (m, 2 H) 5,87 (dd, J=11,49, 7,92 Hz, 2 H) 7,02 (dd, J=3,90, 1,95 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=6,83 Hz, 1 H) 7,26 -7,37 (m, 3 H) 7,40 (dd, J=11,11, 6,02 Hz, 1 H) 12,08 -12,16 (m, 1 H) 12,23 -12,31 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z 1016 (M+H)+.
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Ejemplo 2.17
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}fenil)-5-{2-[(2S)-1-(2S)-2
20 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,69 -0,96 (m, 14 H) 1,10 -1,29 (m, 2 H) 1,69 (m, 2 H) 1,99 (m, 4 H) 2,20 (m, 2 H) 2,99 (m, 6 H) 3,22 -3,26 (m, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (m, 6 H) 5,15 (m, 2 H) 5,39 (m, 2 H) 5,95 (m, 2 H) 7,03 (d,
25 J=8,78 Hz, 2 H) 7,22 (m, 2 H) 7,24 -7,36 (m, 2 H) 7,40 -7,56 (m, 4 H) 12,06 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 1096,4, (ESI-) m/z 1094,3.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 3.1-3.51 se puede preparar a partir de los intermedios citados apropiados siguiendo los métodos de los Procedimientos Generales 12/12A.
30 Aminas intermedias:
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(piridin-2-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
35 (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2-metoxietoxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-clorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(bifenil-4-il)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-metoxipirrolidin-2-il)-1H
40 benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-]-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-metoxipirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-ciclopropil-2-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(piperidin-1-y])fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((3S)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-indolin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-4-metilenpirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((2S,3aS,6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(3-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,4-difluorofenil)plperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,5-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin2-il)-1H-benzo[d]imidazol); y (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol).
imagen900
Ácidos intermedios:
ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico; ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético; ácido (S)-2-ciclohexil-2-(metoxicarbonilamino)acético; ácido (S)-2-ciclopentil-2-(metoxicarbonilamino)acético; ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico; ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico; ácido (2S,3S)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico; ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-((R)-tetrahidrofurano-3-il)acético; ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-((S)-tetrahidrofurano-3-il)acético; ácido (S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-(metoxicarbonilamino)acético; ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)acético; ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbut-2-enoico; ácido (S)-tetrahidrofurano-2-carboxílico ácido (S)-3-etil-2-(metoxicarbonilamino)pentanoico; y ácido (S)-2-(etoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico.
imagen901
Ejemplo 3.1
5 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[4-(piridin-2-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,28 -11,98 (m, 2H), 8,42 (d, J = 4,4, 1H), 7,70 -7,56 (m, 4H), 7,46 (d, J =
10 8,2, 1H), 7,38 (d, J = 8,2, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30 -7,20 (m, 3H), 7,16 -7,02 (m, 3H), 6,42 (d, J = 8,7, 2H), 5,56 -5,42 (m, 2H), 5,18 -5,06 (m, 2H), 4,03 (t, J = 9,3, 2H), 3,88 -3,73 (m, 4H), 3,52 (s, 6H), 2,25 -1,62 (m, 14H), 0,92 -0,67 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 909,5 (M+H)+.
imagen902
15 Ejemplo 3.2
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan
20 2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,31 -12,01 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,9, 1H), 7,40 (d, J = 8,2, 1H), 7,34 -7,17 (m, 4H), 7,15 -6,99 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 6,30 (d, J = 8,9, 1H), 5,55 -5,37 (m, 2H), 5,19 -5,04 (m, 2H), 4,04 (t, J = 7,8, 2H), 3,89 -3,73 (m, 4H), 3,52 (s, 6H), 2,28 -1,79 (m, 12H), 1,77 -1,59 (m, 2H), 0,92 -0,64 (m, 12H); MS (ESI+)
25 m/z 950,4 (M+H)+.
imagen903
Ejemplo 3.3
30 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[4-(2-metoxietoxi)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il} carbamato de metilo
35 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,27 -11,97 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,4, 1H), 7,36 (d, J = 7,7, 1H), 7,33 -7,25 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,12 -7,00 (m, 2H), 6,58 -6,47 (m, 2H), 6,24 (d, J = 9,0, 2H), 5,40 -5,27 (m, 2H), 5,19 -5,08 (m, 2H), 4,06 (t, J = 8,3, 2H), 3,88 -3,76 (m, 6H), 3,54 (s, 6H), 3,51 -3,45 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,26 -1,83 (m, 12H), 1,75 -1,64 (m, 2H), 0,93 -0,74 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 906,4 (M+H)+.
imagen904
Ejemplo 3.4
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-clorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,05 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,2, 1H), 7,36 (d, J = 8,1, 1H), 7,31 -7,22 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (t, J = 8,2, 2H), 6,94 -6,83 (m, 2H), 6,29 (d, J = 9,1, 2H), 5,42 -5,32 (m, 2H), 5,16 -5,04 (m, 2H), 10 4,04 (t, J = 8,4, 2H), 3,85 -3,75 (m, 4H), 3,51 (s, 6H), 2,25 -1,58 (m, 14H), 0,90 -0,73 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 866,4 (M+H)+.
imagen905
15
Ejemplo 3.5
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(bifenil-4-il)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]20 1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il) carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 -11,66 (m, 2H), 7,47 (d, J= 8,3, 1H), 7,43 -7,33 (m, 4H), 7,32 -7,19 (m, 7H), 7,17 -7,06 (m, 3H), 6,43 (d, J =8,8, 2H), 5,52 -5,41 (m, 2H), 5,18 -5,09 (m, 2H), 4,05 (t, J = 8,2, 2H), 3,87 -3,76 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 2,25 -2,11 (m, 4H), 2,05 -1,62 (m, 10H), 0,91 -0,74 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 908,5 (M+H)+.
25
imagen906
Ejemplo 3.6
30 ([(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-2-oxo-1(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (s, 9 H) 1,22 -1,32 (m, 2 H) 1,42 -1,57 (m, 4 H) 1,64 -1,72 (m, 2 H) 1,82 (dd, J=21,90, 10,63 Hz, 4 H) 1,92 -2,02 (m, 4 H) 2,10 -2,25 (m, 4 H) 2,90 -2,99 (m, 1 H) 3,04 -3,19 (m, 4 H) 3,53
35 (s, 6 H) 3,56 -3,63 (m, 1 H) 3,66 -3,79 (m, 4 H) 3,83 (d, J=3,04 Hz, 4 H) 4,14 (q, J=8,10 Hz, 2 H) 5,07 -5,15 (m, 2 H) 5,33 -5,40 (m, 2 H) 6,24 (d, J=8,89 Hz, 2 H) 6,85 -6,94 (m, 2 H) 7,09 (dd, J= 14,10, 8,46 Hz, 2 H) 7,16 -7,22 (m, 2 H) 7,30 -7,41 (m, 3 H) 7,44 (d, J=9,43 Hz, 1 H) 11,99 -12,12 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 972,5 (M+H)+.
imagen907
Ejemplo 3.7
5 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,4S)-4-metoxi-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-4metoxipirrolidin-1-il]-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,87 (m, 12 H) 1,35 -1,40 (m, 2 H) 1,45 (s, 4 H) 1,66 -1,72 (m, 2 H) 1,95
10 (dd, J=13,28, 7,17 Hz, 2 H) 2,14 (td, J=12,32, 5,87 Hz, 2 H) 2,41 -2,46 (m, 2 H) 2,76 (s, 4 H) 3,03 -3,18 (m, 2 H) 3,25 (d, J=3,66 Hz, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 3,64 (td, J=1 1,14, 5,65 Hz, 2 H) 4,05 -4,13 (m, 4 H) 4,19-4,27 (m, 2 H) 5,10 5,16 (m, 2 H) 5,31 -5,39 (m, 2 H) 5,88 (d, J=12,66 Hz, 2 H) 7,06 (t, J=8,47 Hz, 2 H) 7,21 -7,31 (m, 4 H) 7,41 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J=8,39, 1,83 Hz, I H) 11,81 -11,91 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1011,6 (M+H)+.
imagen908
Ejemplo 3.8
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,4S)-4-fluoro-1-{(2S)-2
20 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazo]-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-4fluoropirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il} carbamato de metilo
RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 -0,99 (m, 12 H) 1,38 (d, J=4,73 Hz, 2 H) 1,45 (s, 4 H) 1,64 -1,74 (m, 2 H) 2,00 -2,08 (m, 2 H) 2,37 -2,45 (m, 2 H) 2,76 (s, 4 H) 3,08 -3,19 (m, 2 H) 3,55 (s, 6 H) 3,99 -4,26 (m, 6 H) 5,30
25 5,39 (m, 4 H) 5,47 (d, J=53,41 Hz, 4 H) 5,89 (d, J=12,66 Hz, 2 H) 7,02 -7,11 (m, 2 H) 7,27 (d, J=25,02 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,09 Hz, 3 H) 7,47 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 11,85 (d, J=31,74 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 987,5 (M+H)+.
imagen909
30 Ejemplo 3.9
{(2S)-1-[(2S,4S)-4-fluoro-2-{5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S,4S)-4-fluoro-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
35 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 -0,98 (m, 12 H) 1,68 -1,77 (m, 2 H) 1,91 -2,09 (m, 4 H) 2,36 -2,44 (m, 2 H) 2,59 -2,66 (m, 2 H) 3,52 -3,57 (m, 6 H) 3,72 -3,98 (m, 2 H) 4,07 -4,18 (m, 4 H) 5,19 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 5,31 5,44 (m, 4 H) 5,48 -5,57 (m, 1 H) 6,24 -6,31 (m, 2 H) 6,70 -6,78 (m, 2 H) 7,02 -7,12 (m, 2 H) 7,17 (s, 1 H) 7,24 7,34 (m, 2 H) 7,39 (t, J=7,92 Hz, 2 H) 7,47 (dd, J=20,38, 8,35 Hz, 1 H) 11,78 -12,06 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 886,4 (M+H)+.
imagen910
imagen911
5 Ejemplo 3.10
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-fluorofenil)-5-{2-[(2S,4S)-4-metoxi-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il} pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il} carbamato de metilo
10 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 -0,90 (m, 12 H) 1,66 -1,76 (m, 2 H) 1,88 -2,01 (m, 2 H) 2,06 -2,19 (m, 2 H) 2,54 -2,62 (m, 2 H) 3,25 (d, J=5,86 Hz, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 3,59 -3,72 (m, 2 H) 3,97 -4,14 (m, 6 H) 4,16 -4,30 (m, 2 H) 5,05 -5,19 (m, 2 H) 5,36 (d, J=3,25 Hz, 2 H) 6,28 (dd, J=7,26, 4,34 Hz, 2 H) 6,69 -6,79 (m, 2 H) 7,04 (d, J=8,57 Hz, 2 H) 7,22 -7,33 (m, 4 H) 7,38 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 11,81 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 910,4
15 (M+H)+.
imagen912
Ejemplo 3.11
20 {(2S)-1-[(5S)-5-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5,5dimetilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-2,2-dimetilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo
25 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 (d, J=6,61 Hz, 6 H) 0,89 (d, J=6,72 Hz, 6 H) 1,07 (s, 9 H) 1,38 (s, 6 H) 1,62 (s, 6 H) 1,68 -1,77 (m, 4 H) 1,82 (s, 2 H) 1,94 (dd, J=13,61, 6,78 Hz, 2 H) 2,10 -2,18 (m, 2 H) 2,27 (dd, J=4,12, 2,60 Hz, 2 H) 3,15 (d, J=3,36 Hz, 6 H) 3,96 -4,03 (m, 2 H) 5,30 -5,43 (m, 6 H) 6,24 -6,31 (m, 2 H) 6,70 (t, J=6,67 Hz, 2 H) 6,84 -6,91 (m, 2 H) 7,05 -7,13 (m, 2 H) 7,24 (s, 1 H) 7,36 (d, J=1,08 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=7,59 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 12,16 (d, J=29,28 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 944,5 (M+H)+.
30
imagen913
Ejemplo 3.12
35 ((2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S,4S)-4-fluoro-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-4-fluoropirrolidin-1-il}-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,79 -0,97 (m, 12 H) 1,07 (s, 9 H) 1,66 -1,75 (m, 2 H) 1,99 -2,08 (m, 2 H) 2,40 40 (dd, J= 17,02, 3,04 Hz, 2 H) 3,09 -3,21 (m, 4 H) 3,55 (s, 6 H) 4,05 -4,13 (m, 4 H) 4,16 -4,27 (m, 2 H) 5,35 (dd, J=8,51, 3,09 Hz, 4 H) 5,46 (d, J=53,24 Hz, 2 H) 6,23 -6,29 (m, 2 H) 6,91 (d, J=8,89 Hz, 2 H) 7,03 -7,11 (m, 2 H) 7,23 (d, J=3,47 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,39 (dd, J=8,08, 4,72 Hz, 3 H) 7,44 (d, J=8,57 Hz, 1 H) 11,80 (d, J=20,06 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 924,4 (M+H)-.
imagen914
imagen915
5
Ejemplo 3.13
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-(4-ciclopropil-2-fluorofenil)-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-1
10 treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il} carbamato de metilo
RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,35 -0,57 (m, 2 H) 0,66 -0,85 (m, 2 H) 1,07 -1,17 (m, 7 H) 1,59-1,69 (m, 1 H) 1,82 (s, 2 H) 1,95-2,12 (m, 5 H) 2,13-2,33 (m, 5 H) 3,17 -3,35 (m, 6 H) 3,48 -3,65 (m, 6 H) 3,85 -3,95 (m, 4 H)
15 4,29 -4,38 (m, 2 H) 5,11 -5,25 (m, 2 H) 5,58 (s, 2 H) 6,44 -6,57 (m, 2 H) 6,59 -6,70 (m, 1 H) 7,07 -7,19 (m, 2 H) 7,25 -7,32 (m, 2 H) 7,35 -7,41 (m, 2 H) 7,45 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 12,05 (d, J=16,63 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 922,4 (M+H)+, (ESI-) m/z 920,3 (M-H)-.
imagen916
20 Ejemplo 3.14
{2-[(2S)-2-(5-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{[(terc-butoxicarbonil)amino]acetil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[3-fluoro4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo
25 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 -1,43 (m, 18 H) 1,42 -2,27 (m, 14 H) 2,58 -2,70 (m, 5 H) 3,38 -4,02 (m, 9 H) 5,14 (s, 2 H) 5,33 (s, 3 H) 6,04 (s, 2 H) 6,74 (s, 3 H) 7,04 -7,60 (m, 7 H) 11,83 -12,43 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 933,4 (M+H)+, (ESI-) m/z 931,4 (M-H)-.
imagen917
Ejemplo 3.15
imagen918
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 -0,93 (m, 12 H) 1,32 -1,57 (m, 6 H) 1,58 -2,06 (m, 14 H) 2,18 (s, 4 H) 2,67 (dd, J=3,69, 1,95 Hz, 4 H) 3,75 -3,87 (m, 6 H) 4,07 (t, 2 H) 5,13 (s, 2 H) 5,37 (dd, J=6,02, 2,11 Hz, 2 H) 6,04 (s, 2 H) 6,65 (s, 1 H) 7,09 (s, 2 H) 7,16 -7,23 (m, 1 H) 7,23 -7,48 (m, 5 H) 12,01 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 933,5 (M+H)+, (ESI-) m/z 931,4 (M-H)-.
imagen919
10
Ejemplo 3.16
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-1
15 treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 -1,14 (m, 6 H) 1,33 -1,55 (m, 6 H) 1,59 -2,28 (m, 14 H) 2,58-2,71 (m, 4 H) 3,10 -3,27 (m, 6 H) 3,54 (d, J=1,41 Hz, 6 H) 3,71 -3,90 (m, 6 H) 4,21 -4,33 (m, 2 H) 5,02 -5,22 (m, 2 H) 5,37
20 (dd, J=6,02, 2,01 Hz, 2 H) 6,04 (s, 2 H) 6,58 -6,84 (m, 1 H) 7,06 (d, J=22,88 Hz, 2 H) 7,16 -7,32 (m, 2 H) 7,39 (d, J=8,13 Hz, 2 H) 11,90 -12,34 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 965,5 (M+H)+, (ESI-) m/z 963,3 (M-H)-.
imagen920
25 Ejemplo 3.17
{[(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis[1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,1-diil(3-metil-1-oxobut-2-eno1,2-diil)]}biscarbamato de dimetilo
30 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 -1,20 (m, 9 H) 1,60 -1,77 (m, 14 H) 1,80 -2,35 (m, 10 H) 3,16 -3,79 (m. 10 H) 5,14 (s, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 6,24 (d, J=3,04 Hz, 2 H) 6,92 (dd, J=8,57, 6,29 Hz, 2 H) 7,11 (s, 3 H) 7,31 (s, 1 H) 7,39 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,89 (d, 2 H) 11,64 -12,14 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 884,5 (M+H)+, 918,4 (M+NH3+NH4)+.
imagen921
Ejemplo 3.18 ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
imagen922
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 -1,33 (m, 4 H) 1,36 -1,57 (m, 10 H) 1,65 -1,71 (m, 2 H) 1,79 -1,90 (m, 2 H) 1,96 -2,03 (m,4 H) 2,13 -2,26 (m, 4 H) 2,76 (s, 4 H) 2,93 -3,15 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,62 (dd, J=10,03, 2,01 Hz, 2 H) 3,68 -3,80 (m, 4 H) 3,81 -3,88 (m, 4 H) 4,11 -4,18 (m, 2 H) 5,10 -5,18 (m, 2 H) 5,33 -5,40 (m, 2 H) 5,82 -5,92 (m, 2 H) 7,09 (dd, J=12,52, 8,29 Hz, 2 H) 7,17 -7,24 (m, 2 H) 7,35 (t, J=8,35 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=7,92 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=6,94 Hz, 1 H) 12,05 (d, J=1,73 Hz, 1 H) 12,15 (d, J=2,17 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 1035,5 (M+H)+.
imagen923
10 Ejemplo 3.19
{(2S)-1-[(3S)-3-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(3S)-2-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}-2-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-2
15 azabiciclo[2,2,1]hept-2-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 -0,87 (m, 6 H) 0,93 (t, J=7,05 Hz, 6 H) 1,36 -1,48 (m, 10 H) 1,49 -1,57 (m, 2 H) 1,64 -1,70 (m, 4 H) 1,72 -1,79 (m, 4 H) 1,84 -1,90 (m, 2 H) 1,92 -1,98 (m, 2 H) 2,61 (s, 2 H) 2,72 -2,78 (m, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 4,10 -4,17 (m, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 4,59 (d, J=7,48 Hz, 2 H) 5,32 -5,41 (m, 2 H) 5,89 (d, J= 12,58 Hz,
20 2 H) 7,07 (d, J=7,70 Hz, 2 H) 7,18 (d, J=9,65 Hz, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,40 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 12,01 (dd, J=12,58, 1,08 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 1003,4 (M+H)+.
imagen924
25 Ejemplo 3.20
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
30 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 -0,90 (m, 12 H) 1,66 -1,75 (m, 8 H) 1,86 -1,95 (m, 2 H) 1,96 -2,05 (m, 4 H) 2,14 -2,24 (m, 4 H) 3,04 -3,14 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,77 -3,86 (m, 4 H) 4,06 (t, J=8,40 Hz, 2 H) 5,11 -5,17 (m, 2 H) 5,35 (q, J=6,83 Hz, 2 H) 6,05 -6,12 (m, 2 H) 6,71 (ddd, J=13,99, 9,22, 4,34 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=7,05 Hz, 2 H) 7,16 (t, J=6,94 Hz, 2 H) 7,20 -7,32 (m, 8 H) 7,39 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 12,05 (d, J=5,64 Hz, 2 H);
35 MS (ESI+) m/z 1009,4 (M+H)+.
imagen925
[(1S)-2-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-(tetrahidro5 2H-piran-4-il)etil]carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,92 (m, 6 H) 1,47 -1,57 (m, 2 H) 1,65 -1,76 (m, 8 H) 1,81 -1,94 (m, 2 H) 1,94 -2,04 (m, 4 H) 2,15-2,23 (m, 4 H) 3,03 -3,15 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,57 -3,67 (m, 2 H) 3,70 -3,79 (m, 2 H) 3,79 -3,89 (m, 4 H) 4,07 -4,20 (m, 2 H) 5,10 -5,19 (m, 2 H) 5,32 -5,41 (m, 2 H) 6,04 -6,11 (m, 2 H) 6,66 -6,75 (m,
10 1 H) 7,03 -7,36 (m, 12 H) 7,39 (dd, J=8,78, 1,63 Hz, 1 H) 7,46 (t, J=8,78 Hz, 1 H) 12,02 -12,14 (m, 2 H); MS (APCI+)m/z 1051 (M+H)+.
imagen926
15 Ejemplo 3.22
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,1
diil[(1S)-1-ciclohexil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 -1,14 (m, 11 H) 1,40 -1,71 (m, 20 H) 1,94 -2,05 (m, 4 H) 2,14 -2,26 (m, 4 H) 2,83 -2,91 (m, 2 H) 2,93 -3,02 (m, 2 H) 3,52 (d, J=3,80 Hz, 6 H) 3,76 -3,87 (m, 4 H) 4,08 (q, J=8,53 Hz, 2 H) 5,14 (d, J=5,86 Hz, 2 H) 5,33 -5,45 (m, 2 H) 5,85 -5,98 (m, 2 H) 7,05 -7,31 (m, 11 H) 7,42 (d, J=9,76 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 12,00 (s, 1 H) 12,16 (d, J=3,58 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 1107,5 (M+H)+.
imagen927
25 Ejemplo 3.23 ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,130 diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
imagen928
imagen929
Ejemplo 3.24
10 ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil)bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,1diil[(1S)-1-ciclopentil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 -1,28 (m, 4 H) 1,31 -1,54 (m, 10 H) 1,55 -1,73 (m, 10 H) 1,95 -2,06 (m,
15 4 H) 2,09 -2,24 (m, 7 H) 2,85 -3,07 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,15 (t, J=8,51 Hz, 2 H) 5,11 -5,18 (m, 2 H) 5,34 -5,43 (m, 2 H) 5,92 (d, J=12,69 Hz, 2 H) 7,06 -7,18 (m, 3 H) 7,19 -7,31 (m, 6 H) 7,37 -7,45 (m, 3 H) 7,50 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 12,01 (s, 1 H) 12,08 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1079,4 (M+H)+.
imagen930
20 Ejemplo 3.25
{(2R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]metilbutanoil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-2,3-dihidro-1H-indol
25 1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il} carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (dd, J=31,72, 6,23 Hz, 12 H) 1,31 -1,51 (m, 7 H) 1,52 -1,70 (m, 2 H) 2,06 -2,29 (m, 4 H) 2,74 (s, 6 H) 3,08 (d, J=15,40 Hz, 6 H) 3,69 -3,89 (m, 2 H) 4,27 (s, 1 H) 5,26 -5,39 (m, 2 H) 5,77 6,01 (m, 4 H) 7,01 -7,33 (m, 12 H) 7,37 -7,53 (m, 2 H) 8,12 -8,25 (m, 2 H) 12,34 (d, J=42,07 Hz, 2 H); MS (ESI+)
30 m/z 1047,4 (M+H)+.
imagen931
Ejemplo 3.26
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4metilidenepirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-4-metilidenepirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo
imagen932
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,92 (m, 12 H) 1,07 (s, 9 H) 1,68 (s, 2 H) 1,91 (ddd, J=14,64, 7,64, 7,43 Hz, 2 H) 2,61 -2,75 (m, 2 H) 2,97 -3,09 (m, 2 H) 3,13 (s, 1 H) 3,54 (s, 6 H) 3,94 -4,08 (m, 2 H) 4,46 (d, J=12,36Hz, 2 H) 4,60 (d, J=14,20 Hz, 2 H) 5,02 (s, 3 H) 5,10 (s, 2 H) 5,31 -5,45 (m, 4 H) 6,24 (d, J=8,67 Hz, 2 H) 6,86 -6,94 (m, 2 H) 7,07 (t, J=8,51 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,34 -7,50 (m, 4 H) 12,05 (d, J=15,72 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z912,4 (M+H)+.
imagen933
10 Ejemplo 3.27
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,1diil[(1S)-1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
15 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,51 -1,76 (m, 6 H) 1,94 -2,06 (m, 4 H) 2,12 -2,28 (m, 8 H) 2,69 -2,89 (m, 12 H) 2,92 -3,05 (m, 1 H) 3,55 (s, 6 H) 3,77 -3,86 (m, 4 H) 4,36 -4,43 (m, 2 H) 5,16 -5,24 (m, 2 H) 5,35 -5,48 (m, 2 H) 5,97 (d, J=12,90 Hz, 2 H) 7,01 -7,30 (m, 17 H) 7,34 (s, 1 H) 7,46 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 7,54 -7,60 (m, 2 H) 12,07 (s, 1 H) 12,18 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1175,5 (M+H)+.
20
imagen934
Ejemplo 3.28
25 {(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2S,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-il]-3-1-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 -0,92 (m, 12 H) 1,50 -1,59 (m, 4 H) 1,62 -1,72 (m, 8 H) 1,73 -1,81 (m, 2
30 H) 1,83 -1,92 (m, 4 H) 1,95 -2,03 (m, 2 H) 2,06 -2,15 (m, 4 H) 2,38 -2,46 (m, 2 H) 2,75 -2,83 (m, 1 H) 2,86 -3,01 (m, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 4,01 (td, J=13,28, 6,83 Hz, 4 H) 4,78 (dd, J=7,70, 4,23 Hz, 2 H) 5,13 (t, J=8,24 Hz, 2 H) 5,33 5,45 (m, 2 H) 5,92 (dd, J=12,90, 2,82 Hz, 2 H) 7,07 (d, J=8,67 Hz, 2 H) 7,15 (t, J=6,94 Hz, 1 H) 7,20 -7,29 (m, 5 H) 7,34 (d, J=4,01 Hz, 1 H) 7,39 -7,47 (m, 3 H) 7,50 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 11,97 (s, 1 H) 12,06 (s, 1 H);MS (ESI+) m/z 1107,4 (M+H)+.
35
imagen935
Ejemplo 3.29
5 {1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{3-etil-2[(metoxicarbonil)amino]pentanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]3-etil-1-oxopentan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,16 (t, J=6,02 Hz, 1 H) 0,34 (t, J=6,89 Hz, 1 H) 0,56 -0,99 (m, 10 H) 1,16
10 1,36 (m, 4 H) 1,53 -1,80 (m, 8 H) 1,93 -2,09 (m, 4 H) 2,14 -2,30 (m, 4 H) 2,80-3,13 (m, 11 H) 3,53 (s, 6 H) 3,73 3,95 (m, 4 H) 4,24 -4,41 (m, 2 H) 5,09 -5,20 (m, 2 H) 5,30 -5,44 (m, 2 H) 5,83 -5,96 (m, 2 H) 7,03 -7,36 (m, 11 H) 7,39 -7,62 (m, 2 H) 12,00 (s, 1 H) 12,13 -12,20 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 1083,5 (M+H)+.
imagen936
15 Ejemplo 3.30
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{1H-benzimidazol-5,2diil(2S,3aS,6aS)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2,1(2H)-diil[(1S)-1-ciclopentil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de 20 dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 -1,32 (m, 10 H) 1,36 -1,49 (m, 10 H) 1,51 -1,79 (m, 10 H) 1,87 (dd, J=15,83, 7,26 Hz, 2 H) 1,98 (dd, J=13,07, 8,40 Hz, 2 H) 2,05 -2,16 (m, 6 H) 2,36 -2,46 (m, 4 H) 2,72 -2,81 (m, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 4,11 (q, J=9,40 Hz, 2 H) 4,75 -4,85 (m, 2 H) 5,08 -5,18 (m, 2 H) 5,36 (dt, J=13,66, 6,83 Hz, 2 H) 5,88
25 (ddd, J=12,69, 3,52, 3,42 Hz, 2 H) 7,07 (d, J=8,35 Hz, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,31 (d, J=4,01 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,46 -7,56 (m, 3 H) 11,88 (d, J=2,49 Hz, 1 H) 12,01 (d, J=3,36 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 1083,5 (M+H)+.
imagen937
imagen938
Ejemplo 3.31
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis[1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,1diil])bis[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetanona]
5 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 -1,49 (m, J=15,83 Hz, 2 H) 1,60 -1,75 (m, 8 H) 1,77 -1,91 (m, 6 H) 1,94 2,12 (m, 8 H) 2,16 -2,27 (m, 2 H) 2,86 -3,08 (m, 5 H) 3,74 (t, J=6,99 Hz, 6 H) 4,57 -4,63 (m, 2 H) 5,13 (dd, J=9,00, 1,30 Hz, 2 H) 5,33 -5,43 (m, 2 H) 5,93 (d, J=13,34 Hz, 2 H) 7,06 -7,16 (m, 3 H) 7,20 -7,29 (m, 5 H) 7,32 (s, 1 H) 7,42 (d, J=8,57 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 12,00 (s, 1 H) 12,08 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 909,4 (M+H)+.
10
imagen939
Ejemplo 3.32
15 ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis(1H-benzimidazol-5,2diil(2S,3aS,6aS)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2,1(2H)-diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 -1,27 (m, 4 H) 1,33 -1,51 (m, 12 H) 1,51 -1,65 (m, 6 H) 1,67 -1,80 (m, 4
20 H) 1,83 -2,00 (m, 6 H) 2,08 -2,17 (m, 4 H) 2,39 -2,45 (m, 2 H) 2,73 -2,85 (m, 8 H) 3,03 -3,12 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,70 -3,87 (m, 2 H) 4,04 -4,17 (m, 2 H) 4,74 -4,83 (m, 2 H) 5,08 -5,17 (m, 2 H) 5,31 -5,42 (m, 2 H) 5,83 -5,93 (m, 2 H) 7,04 -7,11 (m, 2 H) 7,21 (d, J=15,83 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 7,46 -7,55 (m, 3 H) 11,96 (d, J=4,12 Hz, 1 H) 12,11 (d, J=4,55 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 1115,4 (M+H)+.
imagen940
Ejemplo 3.33
{(2S,3R)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N
30 (metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (d, J=6,18 Hz, 3 H) 1,03 (d, J=5,75 Hz, 3 H) 1,35 -1,49 (m, 8 H) 1,50 1,64 (m, 4 H) 1,66 -1,81 (m, 6 H) 1,84 -2,01 (m, 6 H) 2,07 -2,16 (m, 4 H) 2,73 -2,84 (m, 6 H) 3,13 (s, 3 H) 3,17 (s, 3
35 H) 3,54 (s, 6 H) 4,20 -4,29 (m, 2 H) 4,76 -4,84 (m, 2 H) 5,12 (t, J=8,19 Hz, 2 H) 5,37 (dd, J=6,51, 4,88 Hz, 2 H) 5,88 (d, J=13,45 Hz, 2 H) 7,05 (d, J=8,13 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,40 (d, J=7,81 Hz, 1 H) 7,47 -7,57 (m, 3 H) 11,98 -12,15 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 1063,4 (M+H)+.
imagen941
Ejemplo 3.34
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(etoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de etilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 -0,91 (m, 12 H) 1,15 (t, J=7,43 Hz, 6 H) 1,60 -1,74 (m, 6 H) 1,85 -2,07
10 (m, 8 H) 2,16 -2,27 (m, 4 H) 2,86 -3,04 (m, 4 H) 3,40 -3,48 (m, 1 H) 3,76 -3,85 (m, 4 H) 3,98 (q, J=7,08 Hz, 4 H) 4,05 (t, J=8,29 Hz, 2 H) 5,11 -5,19 (m, 2 H) 5,34 -5,44 (m, 2 H) 5,92 (d, J=12,69 Hz, 2 H) 7,05 -7,11 (m, 2 H) 7,15 (t, J=6,94 Hz, 1 H) 7,20 -7,27 (m, 7 H) 7,31 (s, 1 H) 7,42 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=7,92 Hz, 1 H) 12,07 (s, 1 H) 12,12 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1055,4 (M+H)+.
imagen942
Ejemplo 3.35
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2-diil)(2S)pirrolidin-2,120 diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 -1,33 (m, 4 H) 1,38 -1,55 (m, 10 H) 1,66 -1,90 (m, 6 H) 1,94 -2,04 (m, 4 H) 2,11 -2,24 (m, 2 H) 2,75 -2,85 (m, 6 H) 3,01 -3,19 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,63 -3,77 (m, 4 H) 3,78 -3,89 (m, 6 H) 4,08 -4,18 (m, 2 H) 5,07 -5,16 (m, 2 H) 5,46 -5,63 (m, 2 H) 5,81 -5,93 (m, 2 H) 6,99 -7,12 (m, 2 H) 7,31 -7,44 (m,
25 4 H) 12,04 -12,15 (m, 1 H) 12,28 -12,35 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z 1071,2 (M+H)+.
imagen943
Ejemplo 3.36
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil1-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1
imagen944
oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 -1,11 (m, 8 H) 1,35 -1,52 (m, 6 H) 1,71 -1,84 (m, 2 H) 1,91 -2,07 (m, 4 H) 2,12 -2,26 (m, 4 H) 2,79 (s, 4 H) 3,08 (d, J=37,41 Hz, 6 H) 3,41 -3,48 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,82 (d, J=4,88 Hz, 4 H) 4,18 -4,30 (m, 2 H) 5,11 (s, 2 H) 5,47 -5,63 (m, 2 H) 5,81 -5,97 (m, 2 H) 6,99 -7,28 (m, 4 H) 7,37 (dd, J=25,54, 9,60 Hz, 2 H) 12,10 (s, 1 H) 12,22 -12,35 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 1019,4 (M+H)+.
imagen945
10 Ejemplo 3.37
{(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro1H-benzimidazol-2-il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
15 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (dd, J=24,13, 6,45 Hz, 12 H) 1,36 -1,67 (m, 10 H) 1,69 -1,87 (m, 8 H) 1,92 -2,17 (m, 6 H) 2,37 -2,47 (m, 2 H)2,78 (s, 6 H) 3,53 (s, 6 H) 3,92 -4,07 (m, 2 H) 4,69 -4,84 (m, 2 H) 5,08 (t, J=8,29 Hz, 2 H) 5,36 -5,68 (m, 4 H) 5,86 (dd, J=11,71, 8,67 Hz, 2 H) 7,10 (dd, J=31,39, 6,89 Hz, 2 H) 7,28 -7,51 (m, 4 H) 12,02 (s, 1 H) 12,21 (d, J=7,27 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 1067,4 (M+H)+.
20
imagen946
Ejemplo 3.38
25 {(2S,3R)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-(6-fluoro-2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N(metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1Hbenzimidazol-2-il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 -1,07 (m, 8 H) 1,36 -1,51 (m, 8 H) 1,51 -1,67 (m, 4 H) 1,75 (dd, J=12,20,
30 6,56 Hz, 4 H) 1,90 (dd, J=20,22, 8,95 Hz, 4 H) 2,00 -2,14 (m, 4 H) 2,37 -2,47 (m, 2 H) 2,79 (s, 6 H) 3,04 -3,20 (m, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 4,14 -4,29 (m, 2 H) 4,77 (dd, J=18,00, 7,48 Hz, 2 H) 5,07 (t, J=8,24 Hz, 2 H) 5,47 -5,65 (m, 2 H) 5,80 -5,94 (m, 2 H) 7,08 (dd, J=27,27, 6,78 Hz, 2 H) 7,28 -7,57 (m, 4 H) 12,04 (s, 1 H) 12,26 (s, 1 H); MS (ESI+) mlz1099,4 (M+H)+.
imagen947
imagen948
Ejemplo 3.39
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2-diil)(2S)pirrolidin-2,1diil[(1S)-1-ciclopentil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
5 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 -1,29 (m, 6 H) 1,34 -1,62 (m, 18 H) 1,71 -1,86 (m, 2 H) 1,94 -2,10 (m, 4 H) 2,11 -2,24 (m, 4 H) 2,74 -2,84 (m, 4 H) 2,94 -3,12 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,73 -3,87 (m, 4 H) 4,06 -4,17 (m, 2 H) 5,07 -5,18 (m, 2 H) 5,47 -5,63 (m, 2 H) 5,82 -5,95 (m, 2 H) 7,03 (d, J=6,40 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=7,37 Hz, 1 H) 7,30 7,46 (m, 4 H) 12,07 (s, 1 H) 12,23 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 1040,3 (M+H)+.
10
imagen949
Ejemplo 3.40
15 ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2diil)(2S,3aS,6aS)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2,1(2H-diil[(1S)-1-ciclopentil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 -1,25 (m, 8 H) 1,35 -1,64 (m, 18 H) 1,70 -1,88 (m, 6 H) 1,92 -2,15 (m, 8
20 H) 2,36 -2,46 (m, 4 H) 2,78 (s, 6 H) 3,53 (s, 6 H) 4,07 (dt, J=18,38, 9,24 Hz, 2 H) 4,72 -4,83 (m, 2 H) 5,07 (t, J=8,08 Hz, 2 H) 5,46 -5,65 (m, 2 H) 5,81 -5,91 (m, 2 H) 7,06 (d, J=6,07 Hz, 1 H) 7,11 -7,19 (m, 1 H) 7,34 (dd, J=10,63, 4,88 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J=11,22, 7,21 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J= 13,99, 7,92 Hz, 2 H) 11,95 (s, 1 H) 12,20 (s, 1 H); MS (ESI+)m/z 1119,4 (M+H)+.
imagen950
Ejemplo 3.41
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2
30 diil)(2S,3aS,6aS)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2,1(2H)-diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 -1,65 (m, 18 H) 1,69 -1,94 (m, 12 H) 2,05 -2,15 (m, 4 H) 2,37 -2,45 (m, 4 H) 2,73 -2,87 (m, 6 H) 2,97 -3,11 (m, 3 H) 3,53 (s, 6 H) 3,77 (dd, J=27,65, 10,08 Hz, 4 H) 4,06 -4,14 (m, 2 H) 4,71
35 -4,81 (m, 2 H) 5,07 (t, J=8,35 Hz, 2 H) 5,43 -5,65 (m, 2 H) 5,78 -5,92 (m, 2 H) 6,99 -7,05 (m, 1 H) 7,09 (t, J=6,94 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J=10,03, 6,13 Hz, 1 H) 7,50 (dd, J=18,16, 7,86 Hz, 2 H) 11,99 (s, 1 H) 12,29 (d, J=5,75 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 1151,4 (M+H)'.
imagen951
Ejemplo 3.42
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il} carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,08 (d, J = 18,9, 2H), 7,50 (d, J = 8,0, 1H), 7,41 (d, J = 8,3, 1H), 7,33 -7,18
10 (m, 6H), 7,13 -7,01 (m, 4H), 5,91 (d, J = 13,1, 2H), 5,42 -5,33 (m, 2H), 5,19 -5,10 (m, 2H), 4,06 (t, J = 8,6, 2H), 3,86 -3,77 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 3,03 -2,83 (m, 5H), 2,28 -1,54 (m, 18H), 0,91 -0,73 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 1045,4 (M+H)+.
imagen952
15 Ejemplo 3.43
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[3-(trimetilsilil)fenil]piperidin-1-il}fenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2
20 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,31 -12,04 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,4, 1H), 7,40 (d, J = 8,2, 1H), 7,34 -7,17 (m, 8H), 7,11 -7,04 (m, 2H), 5,95 -5,86 (m, 2H), 5,43 -5,31 (m, 2H), 5,18 -5,09 (m, 2H), 4,05 (t, J = 8,3, 2H), 3,86 3,76 (m, 4H), 3,52 (s, 6H), 3,12 -2,82 (m, 4H), 2,58 -2,52 (m, 2H), 2,26 -1,83 (m, 11H), 1,72 -1,58 (m, 6H), 0,90
25 0,73 (m, 12H), 0,20 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 1099,4 (M+H)+.
imagen953
Ejemplo 3.44
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,32 -12,04 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,5, 1H), 7,41 (d, J = 8,3, 1H), 7,36 -7,25
10 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 7,12 -7,05 (m, 3H), 5,91 (d, J = 12,8, 2H), 5,37 (dd, J = 6,0, 2,1, 2H), 5,18 -5,11 (m, 2H), 4,06 (t, J = 8,3, 2H), 3,86 -3,79 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 3,12 -2,83 (m, 4H), 2,27 -2,10 (m, 4H), 2,08 -1,49 (m, 15H), 0,93 0,67 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 1063,3 (M+H)+.
imagen954
15 Ejemplo 3.45
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(3,5-difluorofenil)piperidin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2
20 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,47 -11,91 (m, 2H), 7,52 -7,40 (m, 2H), 7,36 -7,19 (m, 4H), 7,10 (d, J = 7,9, 2H), 7,04 -6,92 (m, 3H), 5,92 (d, J = 12,7, 2H), 5,46 -5,32 (m, 2H), 5,20 -5,10 (m, 2H), 4,06 (t, J = 8,3, 2H), 3,89 3,75 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 3,13 -2,82 (m, 4H), 2,63 -2,54 (m, 3H), 2,28 -2,12 (m, 4H), 2,08 -1,84 (m, 6H), 1,77
25 1,56 (m, 6H), 0,91 -0,71 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 1063,4 (M+H)+.
imagen955
Ejemplo 3.46
5 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-fluoro-5-{(2R,5S)-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ = 12,42 -12,16 (m, 2H), 7,81 -7,55 (m, 4H), 7,45 -7,12 (m, 9H), 5,23 -5,06 (m, 2H),
10 5,02 -4,86 (m, 2H), 4,57 -4,45 (m, 2H), 4,13 -3,96 (m, 2H), 3,92 -3,70 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 2,75 (t, J=12,8, 2H), 2,62 -2,54 (m, J=8,1, 2H), 2,28 -1,59 (m, 15H), 1,53 -1,36 (m, 2H), 0,98 -0,66 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 1029,4.
imagen956
15 Ejemplo 3.47
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-fluoro-5-{(2R,5S)-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1
20 oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,41 -12,15 (m, 2H), 7,79 -7,54 (m, 4H), 7,45 -7,24 (m, 4H), 5,20 -5,06 (m, 2H), 5,01 -4,85 (m, 2H), 4,12 -4,01 (m, 2H), 3,88 -3,73 (m, 4H), 3,52 (s, 6H), 3,50 -3,42 (m, 4H), 2,55 (s, 2H), 2,27 1,77 (m, 12H), 1,51 (s, 2H), 1,38 (s, 4H), 0,93 -0,73 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 953,4.
25
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Ejemplo 3.48
5 {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,37 -12,08 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 11,2, 6,3, 1H), 7,34 (dd, J = 10,4, 4,7, 1H), 7,24 (d,
10 J = 8,3, 1H), 7,18 -6,97 (m, 6H), 5,90 (dd, J = 22,3, 9,7, 2H), 5,57 (s, 2H), 5,16 -5,06 (m, 2H), 4,25 (dd, J = 15,5, 8,2, 2H), 3,87 -3,76 (m, 3H), 3,53 (s, 6H), 3,50 -3,40 (m, 2H), 3,25 (d, J = 3,5, 1H), 3,13 (d, J = 1,1, 3H), 3,09 (s, 4H), 3,04 (d, J = 2,6, 3H), 2,96 (s, 4H), 2,55 -2,47 (m, 2H), 2,26 -1,71 (m, 10H), 1,08 -0,89 (m, 6H). MS (ESI; M+H) m/z = 1132,4.
imagen958
15
Ejemplo 3.49
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-{4-[4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N
20 (metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,33 -12,04 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 11,3, 4,7, 1H), 7,36 (dd, J = 10,5, 3,0, 1H), 7,28 (d, J = 7,9, 1H), 7,21 (d, J = 8,1, 1H), 7,16 (t, J = 7,8, 1H), 7,10 -6,96 (m, 4H), 5,92 (q, J = 10,7, 2H), 5,69 -5,49 (m, 2H),
25 5,12 (dd, J = 7,6, 4,1, 2H), 4,27 (t, J = 7,6, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,53 (d, J = 3,1, 6H), 3,47 (d, J = 6,3, 2H), 3,24 (d, J = 2,3, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,09 (s, 4H), 2,96 (s, 4H), 2,46 (s, 2H), 2,28 -1,71 (m, 10H), 1,09 -1,00 (m, 6H). MS (ESI; M+H) m/z = 1132,4.
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Ejemplo 3.50
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-{4-[4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,47 -11,97 (m, 2H), 7,44 -7,26 (m, 4H), 7,19 -6,96 (m, 5H), 5,93 (q, J = 12,0, 2H),
10 5,67 -5,48 (m, 2H), 5,18 -5,07 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 14,8, 8,3, 2H), 3,87 -3,71 (m, 4H), 3,53 (d, J = 3,1, 6H), 3,09 (s, 4H), 2,96 (s, 4H), 2,46 (s, 2H), 2,25 -1,70 (m, 12H), 0,89 -0,76 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 1100,4.
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15 Ejemplo 3.51
([(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il]-3,5-difluorofenil}pirrolidin-2,5-diil]bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2
diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,37 -12,08 (m, 2H), 7,44 -7,30 (m, 4H), 7,12 -6,95 (m, 5H), 5,90 (q, J = 11,6, 2H), 5,66 -5,47 (m, 2H), 5,16 -5,05 (m, 2H), 4,17 -4,04 (m, 2H), 3,88 -3,61 (m, 7H), 3,52 (d, J = 3,1, 6H), 3,23 -2,80 (m, 13H), 2,26 -1,67 (m, 12H), 1,55 -1,05 (m, 10H). MS (ESI; M+H) m/z = 1184,4
imagen961
Ejemplo 3.52
5 {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,36 -12,06 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 11,2, 6,3, 1H), 7,34 (dd, J = 10,4, 4,8, 1H), 7,30
10 7,20 (m, 3H), 7,17 -6,98 (m, 5H), 5,98 -5,82 (m, 2H), 5,65 -5,47 (m, 2H), 5,17 -5,06 (m, 2H), 4,25 (dd, J = 15,6, 8,1, 2H), 3,88 -3,74 (m, 3H), 3,53 (d, J = 1,3, 6H), 3,49 -3,38 (m, 2H), 3,31 (d, 1H), 3,25 (d, J = 3,7, 1 H), 3,13 (d, J = 1,3, 3H), 3,03 (d, J = 2,3, 3H), 3,00 -2,84 (m, 3H), 2,60 -2,53 (m, J = 2,5, 2H), 2,26 -1,55 (m, 14H), 1,28 -1,13 (m, 1H), 1,10 -0,88 (m, 6H). MS (ESI; M+H) m/z = 1113,4.
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15
Ejemplo 3.53
([(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}pirrolidin-2,5-diil]bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,220 diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,36 -12,07 (m, 2H), 7,44 -7,22 (m, 6H), 7,12 -6,99 (m, 4H), 5,88 (dd, J = 23,6, 11,2, 2H), 5,64 -5,47 (m, 2H), 5,15 -5,06 (m, 2H), 4,17 -4,06 (m, 2H), 3,89 -3,61 (m, 7H), 3,52 (d, J = 3,3, 6H), 3,25 2,82 (m, 9H), 2,26 -2,08 (m, 4H), 2,05 -1,92 (m, 4H), 1,91 -1,57 (m, 9H), 1,54 -1,38 (m, 4H), 1,38 -1,02 (m, 6H).
25 MS (ESI; M+H) m/z = 1165,5.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 4,1-4,62 se puede preparar a partir del intermedio citado apropiado siguiendo los métodos de los Procedimientos Generales 12/12B.
30 Aminas intermedias: (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(ciclopentiloxi)-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-metil-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-((3aR,7aS)-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH]-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-dicloro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(2,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il))-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-ciclohexil-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-etoxifenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); 6,6'-{(2R,5R)-1-[4-(pentafluoro-λ6-sulfanil)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-ciclopropilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-ciclopropil-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); 1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin4-il)etanona; (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-y])pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2azabiciclo[2,2,2]octano; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-isopropilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(3-fenilpropil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(naftalen-2-il)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2,3-dihidrospiro[indeno-1,4'-piperidina]-1'-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-Z-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(fluorodifenilmetil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(benciloxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); 6-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)-5-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-2-il)-5fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-bencilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-bencilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H
imagen963
imagen964
5 benzo[d]imidazol); 4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-fenilmorfolina; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(2-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)
10 2,6-dimetilmorfolina; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-azaespiro[5,5]undecan-3-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-ciclohexilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol);
15 (S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2fenilmorfolina; (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H
20 benzo[d]imidazol); (S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol);
25 (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol). (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(5-metiltiofen-2-il)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin
30 2-il)-1H-benzo[d]imidazol); y (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol).
Ácidos intermedios:
35 ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico; ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético; ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico; ácido (S)-2-ciclopropil-2-(metoxicarbonilamino)acético;
40 ácido (2S,3R)-3-terc-butoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico; ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético; ácido (S)-2-ciclopentil-2-(metoxicarbonilamino)acético; y ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico.
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45
Ejemplo 4.1
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(ciclopentiloxi)-3-fluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3
50 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,89 (m, 12 H), 1,37 -1,77 (m, 12 H), 1,81 -2,06 (m, 6 H), 2,11 -2,29 (m, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,72 -3,92 (m, 4 H), 3,95 -4,16 (m, 2 H), 4,40 -4,52 (m, 1 H), 5,07 -5,23 (m, 2 H), 5,26 -5,44
55 (m, 2 H), 5,96 -6,17 (m, 2 H), 6,63 -6,98 (m, 2 H), 7,00 -7,16 (m, 2 H), 7,16 -7,35 (m, 4 H), 7,35 -7,54 (m, J=31,23 Hz, 2 H), 11,93 -12,32 (m, 2 H); MS (ESI) m/z = 934,5 (M+H)+. 232
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Ejemplo 4.2
5 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[3-metil-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo
10 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,89 (m, 12 H) 1,35 -1,41 (m, 2 H) 1,44 -1,52 (m, 4 H) 1,62 -1,67 (m, 2 H) 1,86 -1,93 (m, 5 H) 1,94 -2,03 (m, 4 H) 2,15 -2,24 (m, 4 H) 2,48 -2,54 (m, 6 H) 3,52 (s, 6 H) 3,74 -3,84 (m, 4 H) 4,00 -4,09 (m, 2 H) 5,06 -5,18 (m, 2 H) 5,28 -5,37 (m, 2 H) 6,07 -6,12 (m, 1 H) 6,17 -6,21 (m, 1 H) 6,56 -6,62 (m, 1 H) 6,99 -7,30 (m, 6 H) 7,35 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 11,94 -12,04 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 929,5 (M+H)+.
15
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Ejemplo 4.3
20 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[(3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,71 -0,94 (m, 12 H) 1,22 -1,31 (m, 2 H) 1,35 -1,53 (m, 6 H) 1,66 -1,74 (m, 2
25 H) 1,86 -2,24 (m, 12 H) 2,90 -2,97 (m, 2 H) 3,05 -3,15 (m, 2 H) 3,36 -3,42 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,77 -3,86 (m, 4 H) 4,06 (t, J=8,29 Hz, 2 H) 5,09 -5,20 (m, 2 H) 5,29 -5,40 (m, 2 H) 5,89 (d, J=12,25 Hz, 2 H) 7,03 -7,13 (m, 2 H) 7,18 -7,33 (m, 4 H) 7,40 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 11,95 -12,25 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 991,5 (M+H)+.
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30
Ejemplo 4.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-dicloro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3
35 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
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imagen970
5
Ejemplo 4.5
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3
10 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (s, 12 H) 1,08 -2,71 (m, 24 H) 3,53 (s, 6 H) 3,81 (s, 4 H) 3,97-4,11 (m, 2 H) 5,13 (s, 2 H) 5,51 (s, 2 H) 6,34 -6,70 (m, 2 H) 7,00 -7,60 (m, 8 H) 11,87 -12,30 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 952
15 (M+H)+.
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Ejemplo 4.6
20 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-]-{4-[(2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
25 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,58 (s, 6 H) 0,73 -0,92 (m, 12 H) 1,08 -2,37 (m, 20 H) 3,53 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,06 (q, J=7,92 Hz, 2 H) 5,15 (s, 2 H) 5,39 (s, 2 H) 5,88 (d, J=13,01 Hz, 2 H) 7,02 -7,58 (m, 10 H) 12,01 (s, 1 H) 12,18 (s, 1 H); MS (ESH) m/z 979 (M+H)+.
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30 Ejemplo 4.7
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1
35 oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 -0,93 (m, 12 H) 1,34 -2,38 (m, 20 H) 2,77 (s, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,00 -4,13 (m, 2 H) 5,14 (s, 2 H) 5,56 (s, 2 H) 6,27 -6,47 (m, 1 H) 6,97 -7,49 (m, 8 H) 12,01 (s, 1 H) 12,08 (d, J=1,84 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 970 (M+H)+.
40
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Ejemplo 4.8
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-ciclohexil-3-fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,48 (m, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,34 (d, J =
10 8,1 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 5,5 Hz, 3 H), 6,72 (s, 1 H), 6,03 (m, 2 H), 5,40 (m, 5 H), 5,26 (d, J = 1,7 Hz, 3 H), 4,34 (dd, J = 8,7, 7,0 Hz, 2 H), 3,84 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,70 (s, 6 H), 3,62 (m, 3 H), 3,09 (m, 2 H), 2,57 (m, 4 H), 2,33 (m, 2 H), 2,17 (m, 5 H), 1,97 (m, 3 H), 1,73 (m, 8 H), 1,17 (m, 8 H), 0,89 (t, J = 6,4, 12 H); MS (ESI+) m/z (abundancia rel.) 933 (100, M+H), 934 (53).
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Ejemplo 4.9
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,4-difluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin
20 2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,49 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J= 10,9, 6,3 Hz, 3 H), 6,69 (dd, J = 9,4, 5,7 Hz, 1 H), 6,13 (d, J = 7,2 Hz, 1 H),
25 6,00 (s, 1 H), 5,41 (m, 4 H), 5,27 (m, 2 H), 4,34 (m, 2 H), 4,06 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 3,73 (s, 6 H), 3,64 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 2,61 (m, 2 H), 2,34 (m, 2 H), 2,19 (m, 4 H), 1,96 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 1,64 (m, 4 H), 0,92 (m, 12 H); MS (ESI+) m/z (abundancia rel.) 868 (100, M+H), 869 (43).
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30 Ejemplo 4.10
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-etoxifenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
35 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 -0,75 (m, 12H), 1,21 -1,10 (m, 3H), 1,33 -1,21 (m, 1H), 1,76 -1,64 (m, 2H), 2,06 -1,85 (m, 7H), 2,28 -2,08 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 3,73 (q, J = 7,0, 2H), 3,81 (s, 4H), 4,11 -3,99 (m, 2H), 5,18 -5,06 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,24 (d, J = 8,9, 2H), 6,51 (dt, J = 4,9, 9,4, 2H), 7,04 (t, J = 7,7, 2H), 7,34 -7,18 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8,2, 1H), 7,44 (d, J = 8,2, 1H), 12,02 (s, 2H); MS (ESI) m/z 876 (M+H)+, 874 (M-H)-.
imagen976
Ejemplo 4.11
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
10 RMN H1 (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,85 (dd, J = 6,7, 20,0, 12H), 1,88 -1,75 (m, 2H), 2,06 -1,95 (m, 3H), 2,22 2,06 (m, 3H), 2,34 -2,23 (m, 2H), 2,49 -2,34 (m, 2H), 2,71 -2,56 (m, 2H), 3,64 (s, 6H), 4,13 -3,76 (m, 6H), 4,22 (dd, J = 5,4, 10,3, 1H), 5,28 -5,17 (m, 2H), 5,37 (t, J = 6,4, 2H), 5,96 (tt, J = 3,9, 55,2, 1H), 6,31 (t, J = 9,7, 2H), 6,60 6,51 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,4, 1H), 7,23 (d, J = 8,3, 2H), 7,35 (d, J = 17,8, 2H), 7,50 (d, J = 8,3, 2H); MS (ESI) m/z 912 (M+H)+, 910 (M-H)-.
15
imagen977
Ejemplo 4.12
20 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,50 (q, J = 11,9, 1H), 0,97 -0,64 (m, 18H), 1,32 -1,20 (m, 2H), 1,81 -1,46 (m,
25 5H), 2,09 -1,80 (m, 6H), 2,32 -2,13 (m, 5H), 2,75 (dd, J = 10,0, 40,2, 2H), 3,18 -3,05 (m, 1H), 3,54 (s, 6H), 3,82 (s, 4H), 4,14 -3,95 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,36 (d, J = 7,2, 2H), 5,88 (d, J = 12,8, 2H), 7,14 -7,02 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,33 -7,23 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,2, 1H), 7,49 (d, J = 8,2, 1H), 12,37 -11,98 (m, 2H); MS (ESI) m/z 979 (M+H)+.
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30 Ejemplo 4.13
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-6-il}-1-[4-(pentafluoro-lambda-6-sulfanil)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1
35 oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 -0,69 (m, 12H), 2,08 -1,61 (m, 8H), 2,20 (s, 4H), 3,53 (s, 6H), 3,82 (s, 4H), 4,05 (t, J = 8,0, 2H), 5,13 (dt, J = 4,9, 9,8, 2H), 5,49 (dd, J = 10,8, 15,8, 2H), 6,37 (d, J = 8,6, 2H), 7,13 -6,81 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,8, 1H), 7,28 (dd, J = 4,6, 9,9, 3H), 7,45 -7,34 (m, 4H), 7,48 (d, J = 8,2, 1H), 12,16 (dd, J = 22,6,
40 68,2, 2H); MS (ESI) m/z 958 (M+H)+, 956 (M-H)-.
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Ejemplo 4.14
5 {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-(4-ciclopropilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]pirrolidin-2-il}1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,37 (m, 2 H) 0,68, (s, 2 H) 1,08 (d, 6 H) 1,54 -1,64 (m, 2 H) 1,69 (s, 2 H) 1,99 (s, 4 H) 2,17 (s, 7 H) 3,18 (s, 6 H) 3,42 -3,53 (m, 2 H) 3,54 (s, J=1,41 Hz, 6 H) 3,84 (s, 3 H) 4,28 (s, 2 H) 5,12 (s, 2 10 H) 5,34 (s, 2 H) 6,22 (s, 2 H) 6,61 (s, 2 H) 7,05 (s, 2 H) 7,16 (s, 2 H) 7,36 (s, 2 H) 11,97 (s, 1 H),12,08 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 904,5 (M+H)+, (ESI-) m/z 902,3 (M-H)-.
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15 Ejemplo 4.15
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-ciclopropil-3,5-difluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
20 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,47 (s ancho, 1H) 10,30-10,41 (s ancho, 1H) 7,69 (s ancho, 1H) 7,49 (s, 1H) 7,30-7,43 (s ancho, 1H) 7,04-7,20 (m, 3H) 5,75-5,89 (m, 2H) 5,37 (m, 4H) 5,23 (s, 2H) 4,34 (t, 2H) 3,83 (m, 2H) 3,71 (s, 6H) 3,56-3,67 (m, 2H) 3,11 (m, 2H) 2,58 (s ancho, 2H) 2,33 (m, 2H) 2,08-2,27 (m, 4H) 2,01 (m, 2H) 1,78 (s ancho, 2H) 0,82-0,96 (m, 12H) 0,71 (m, 4H).
25
imagen981
Ejemplo 4.16
30 ([(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{1H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-1-ciclopropil-2oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,48 -0,24 (m, 7H), 0,89 -0,81 (m, 1H), 1,01 (s, 3H), 1,07 (s, 6H), 1,14 (dd, J = 8,7, 16,6, 1H), 1,32 -1,17 (m, 4H), 1,75 -1,64 (m, 1H), 2,05 -1,78 (m, 4H), 2,24 -2,09 (m, 3H), 2,45 -2,39 (m, 2H),
35 3,21 -3,12 (m, 1H), 3,53 (s, 6H), 3,72 -3,63 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,03 -3,85 (m, 2H), 5,17 -5,04 (m, 1H), 5,44 5,26 (m, 2H), 6,26 (d, J = 8,8, 1H), 6,95 -6,81 (m, 2H), 7,06 -6,95 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,3, 1H), 7,20 (d, J = 4,3, 1H), 7,35 -7,25 (m, 1H), 7,55 -7,36 (m, 4H), 12,28 -11,84 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 884 (M+H)+, (ESI-) m/z 882 (M-H)-.
imagen982
Ejemplo 4.17
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-acetil-4-fenilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 -0,91 (m, 12 H) 1,68 (d, J=4,66 Hz, 2 H) 1,83 (s, 3 H) 1,87 -2,38 (m, 16
10 H) 2,78 -2,90 (m, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,06 (t, J=8,35 Hz, 2 H) 5,09 -5,18 (m, 2 H) 5,27 -5,41 (m, 2 H) 5,88 (d, J=12,90 Hz, 2 H) 7,02 -7,51 (m, 13 H) 12,07 (d, J=16,91 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 1070 (M+H)+.
imagen983
15 Ejemplo 4.18
{(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(3aS,6aS)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,64 -0,96 (m, 13 H) 1,31 -2,18 (m, 21 H) 3,50 -3,57 (m, 6 H) 3,93 -4,07 (m, 2 H) 4,72 -4,85 (m, 1 H) 5,13 (t, 1 H) 5,37 (s, 2 H) 5,90 (dd, 2 H) 7,06 (d, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,33 (d, 1 H) 7,36 -7,56 (m, J=8,13 Hz, 4 H) 11,96 (s, 1 H) 12,03 -12,08 (m, 1 H) 12,24 (none, 1 H); MS (ESI+) m/z 1031,5 (M+H)+, (ESI-) m/z 1029,4 (M-H)-.
25
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Ejemplo 4.19
30 {(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,62 -0,93 (m, 13 H) 1,42 -2,16 (m, 25 H) 2,78 (s, 1 H) 3,54 (s, 6 H) 4,01 (s, 2
35 H) 4,77 (s, 1 H) 5,11 (t, J=8,08 Hz, 2 H) 5,35 (s, 2 H) 6,26 (d, J=8,67 Hz, 2 H) 6,83 -6,97 (m, 2 H) 7,05 (s, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,27 -7,32 (m, 1 H) 7,34 -7,55 (m, 4 H) 11,92 (s, 1 H) 12,01 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 968,5 (M+H)+, (ESI-) m/z 966,4 (M-H)-, 1011,7 (M+COOH-H)-.
imagen985
Ejemplo 4.20
5 [(2S)-1-(2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo
El compuesto del título se pueden preparar haciendo reaccionar la amina con un equivalente de un ácido en lugar de dos. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67 -0,90 (m, 6 H) 0,97 -1,17 (m, 9 H) 1,53 -2,46 (m, 13 H) 3,26 -3,42
10 (m, J=11,39 Hz, 2 H) 3,54 (s, 3 H) 3,85 (d, J=4,34 Hz, 2 H) 4,07 -4,13 (m, 1 H) 4,88 -4,98 (m, 1 H) 5,15 -5,23 (m, 1 H) 5,45 (d, J=7,16 Hz, 1 H) 5,50 (d, J=6,94 Hz, 1 H) 6,26 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 6,92 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 7,19 -7,77 (m, 7 H) 9,15 (s, 1 H) 9,66 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 731 (M+H)+.
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15 Ejemplo 4.21
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-y]}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2
20 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -1,02 (m, 12 H), 1,41 -2,27 (m, 26 H), 2,65 (s, 1 H), 3,05 -3,26 (m, 3 H), 3,54 (s, 6 H), 4,06 (t, J=8,35 Hz, 2 H), 5,07 -5,20 (m, 2 H), 5,26 -5,45 (m, 2 H), 5,89 (d, J=12,36 Hz, 2 H), 7,00 -7,14 (m, 2 H), 7,16 -7,33 (m, 4 H), 7,44 (dd, J=32,42, 8,24 Hz, 2 H), 12,06 (dos s, 2 H); MS (ESI+) m/z 977 (M+H)+, (ESI-)
25 m/z 975 (M-H)-.
imagen987
Ejemplo 4.22
30 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(propan-2-il)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
35 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,91 (m, 18 H), 0,91 -1,05 (m, 1 H), 1,07 -1,21 (m, 3 H), 1,31 -1,43 (m, 1 H), 1,51 (d, J=11,17 Hz, 2 H), 1,63 -1,77 (m, 2 H), 1,84 -2,26 (m, 11 H), 2,72 -2,88 (m, 4 H), 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s ancho, 4 H), 4,06 (t, J=8,35 Hz, 2 H), 5,07 -5,23 (m, 2 H), 5,29 -5,45 (m, 2 H), 5,88 (d, J=12,79 Hz, 2 H), 7,02 -7,12 (m, 2 H), 7,16 -7,32 (m, 4 H), 7,41 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 12,07 (dos s, 2 H); MS (ESI+) m/z 994 (M+H)+.
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RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (s, 6 H), 1,18 -1,34 (m, 9 H), 1,34 -1,59 (m, 4 H), 1,61 -1,93 (m, 5 H),
10 1,93 -2,06 (m, 4 H), 2,09 -2,27 (m, 4 H), 2,77 (s, 4 H), 2,90 -3,27 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,62 (d, J=11,71 Hz, 1 H), 3,67 -3,89 (m, 7 H), 4,14 (q, J=8,10 Hz, 2 H), 5,08 -5,20 (m, 2 H), 5,30 -5,43 (m, 2 H), 5,81 -5,94 (m, 2 H), 7,03 7,52 (m, 8 H), 12,10 (dos s, 2 H); MS (ESI+) m/z 1063 (M+H)+, (ESI-) m/z 1061 (M-H)-.
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15 Ejemplo 4.24
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2
20 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76-0,94 (m, 12 H), 1,13 (s, 6 H), 1,61-1,74 (m, 2 H), 1,81-2,28 (m, 9 H), 3,073,18 (m, 1 H), 3,49 (s, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,82 (s ancho, 4 H), 4,07 (t, J=8,24 Hz, 2 H), 5,14 (t, J=7,54 Hz, 2 H), 5,255,40 (m, 2 H), 5,79-5,94 (m, 2 H), 7,01-7,07 (m, 2 H), 7,08-7,34 (m, 4 H), 7,39 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=8,24
25 Hz, 1 H), 12,05 (dos s, 2 H); MS (ESI+) m/z 951 (M+H)+.
imagen990
Ejemplo 4.25
30 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
35 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,93 (m, 12 H), 1,61 -1,79 (m, 6 H), 1,84 -2,09 (m, 6 H), 2,11 -2,27 (m, 4 H), 2,40 -2,60 (m, 4 H), 3,35 (s, 3 H), 3,53 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,29 Hz, 2 H), 5,08 -5,19 (m, 2 H), 5,28 -5,46 (m, 2 H), 6,26 (d, J=8,67 Hz, 2 H), 6,55 -6,67 (m, 2 H), 7,06 (t, J=7,32 Hz, 2 H), 7,13 -7,32 (m, 9 H), 7,37 (d,
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J=8,24 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 12,02 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 991 (M+H)+, (ESI-) m/z 989 (M-H)-.
imagen992
5 Ejemplo 4.26
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(3-fenilpropil)piperidin-1-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
10 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,68 -0,84 (m, 12 H), 0,98 -1,30 (m, 8 H), 1,47 -1,60 (m, 5 H), 1,63 -2,07 (m, 9 H), 2,09 -2,24 (m, 3 H), 2,78 (s, 4 H), 3,51 (s, 6 H), 3,71 -3,87 (m, 4 H), 3,97 -4,12 (m, 2 H), 5,03 -5,17 (m, 2 H), 5,43 -5,63 (m, 2 H), 5,78 -5,96 (m, 2 H), 7,02 (dd, J=6,78, 2,33 Hz, 1 H), 7,08 -7,19 (m, 4 H), 7,19 -7,35 (m, 5 H), 7,39 (dd, J=11,28, 6,29 Hz, 1H), 11,50 -12,73 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1105 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1103 (M-H)-.
15
imagen993
Ejemplo 4.27
20 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,69 -0,76 (m, 4 H), 0,76 -0,91 (m, 17 H), 1,13 -1,27 (m, 3 H), 1,55 (d,
25 J=11,39 Hz, 2 H), 1,67 -2,09 (m, 9 H), 2,11 -2,26 (m, 4 H), 2,72 -2,94 (m, 4 H), 3,50 -3,57 (m, 6 H), 3,62 -3,86 (m, 5 H), 3,99 -4,11 (m, 2 H), 5,03 -5,17 (m, 2 H), 5,46 -5,63 (m, 2 H), 5,87 (dd, J=12,52, 7,21 Hz, 2 H), 7,03 (d, J=6,40 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=6,94 Hz, 1 H), 7,25 -7,37 (m, 3 H), 7,40 (dd, J=11,17, 6,29 Hz, 1H), 11,67 -12,63 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1043 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1041 (M-H)-.
imagen994
Ejemplo 4.28
5 ({(2R,5R)-1-[4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-1-ciclopentil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (s, 9 H), 1,08 -1,63 (m, 24 H), 1,65 -1,87 (m, 3 H), 1,92 -2,25 (m, 10 H), 2,37 -2,45 (m, 1 H), 2,73 -2,93 (m, 4 H), 3,60 -3,91 (m, 4 H), 4,13 (t, J=8,24 Hz, 2 H), 5,11 (d, J=6,83 Hz, 2 H), 5,45 10 -5,63 (m, 2 H), 5,80 -5,97 (m, 2 H), 6,95 -7,08 (m, 1 H), 7,13 (d, J=6,61 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J=10,25, 3,74 Hz, 1 H), 7,37 -7,46 (m, 3 H), 11,73 -12,50 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1095 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1093 (M-H)-.
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15 Ejemplo 4.29
{(2S,3R)-3-terc-butoxi-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S,3R)-3-terc-butoxi-2[(metoxicarbonil)amino]butanoil}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5difluorofenil]pirrolidin-2-il}-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 (d, J=14,64 Hz, 13 H), 0,88 -0,96 (m, 4 H), 1,02 (s, 7 H), 1,12 (d, J=33,83 Hz, 11 H), 1,49 -2,31 (m, 9 H), 2,69 -2,93 (m, 4 H), 3,27 (s, 1 H), 3,50 -3,57 (m, 6 H), 3,64 -3,94 (m, 9 H), 4,03 4,31 (m, 3 H), 5,06 -5,23 (m, 1 H), 5,38 -5,69 (m, 2 H), 5,78 -5,95 (m, 2 H), 6,46 -6,63 (m, 1 H), 6,70 -6,87 (m, 1 H), 6,92 -7,04 (m, 1 H), 7,08 -7,29 (m, 1 H), 7,34 (dd, J=10,63, 1,84 Hz, 1 H), 7,38 -7,55 (m, 1 H), 11,40 -12,88 (m,
25 2 H); MS (ESI+) m/z 1159 (M+H)+.
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{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(2-naftil)piperidin-1-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
5 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 (d, J=6,51 Hz, 4 H), 0,76 -0,85 (m, 8 H), 1,19 -1,32 (m, 2 H), 1,69 -2,08 (m, 12 H), 2,11 -2,25 (m, 3 H), 2,67 -2,78 (m, 1 H), 2,92 -3,18 (m, 5 H), 3,52 (d, J=1,19 Hz, 6 H), 3,72 -3,87 (m, 4 H), 3,99 -4,11 (m, 2 H), 5,06 -5,19 (m, 2 H), 5,49 -5,67 (m, 2 H), 5,83 -6,00 (m, 2 H), 7,01 -7,09 (m, 1 H), 7,16 (d, J=7,05 Hz, 1 H), 7,25 -7,37 (m, 3 H), 7,38 -7,53 (m, 4 H), 7,68 -7,93 (m, 4 H), 11,88 -12,65 (m, 2 H); MS (ESI+)m/z 1113 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1111 (M-H)-.
10
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Ejemplo 4.31
15 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(2,3-dihidro-1'H-spiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,5-difluorofenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,53-10,63 (m, 1H) 10,31-10,41 (m, 1H) 7,43-7,52 (m, 1H) 7,30-7,40 (m, 1H)
20 7,10-7,25 (m, 5H) 6,92-7,00 (m, 1H) 5,86 (d, 2H) 5,23-5,51 (m, 6H) 4,26-4,40 (m, 2H) 3,77-3,91 (m, 2H) 3,68-3,72 (m, 6H) 3,56-3,66 (m, 2H) 2,83-3,26 (m, 8H) 1,81-2,61 (m, 16H) 0,71-1,10 (m, 12H); MS (ESI) m/z 1089 (M+H)+.
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25 Ejemplo 4.32
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(3-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
30 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,07 (s, 1 H), 12,01 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,20 (s, 8 H), 7,09 (m, 2 H), 5,90 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 5,36 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 4,05 (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,81 (s, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 2,85 (s, 4 H), 2,18 (s, 5 H), 1,94 (m, 7 H), 1,61 (m, 5 H), 0,77 (m, 12 H); MS (ESI+) m/z (abundancia rel.) 1027 (100, M+H)+.
35
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Ejemplo 4.33
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,09 (d, J = 14,8 Hz, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 7,24 (m, 8 H), 7,08 (s,
10 2 H), 5,93 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 4,06 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,82 (s, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,13 (m, 4 H), 2,19 (s, 4 H), 1,90 (m, 6 H), 1,70 (s, 2 H), 0,80 (m, 12 H); MS (ESI+) m/z (abundancia rel.) 1013 (100, M+H)+, 1014 (58).
imagen1001
15 Ejemplo 4.34
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-220 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97 -0,69 (m, 12H), 1,24 (s, 1H), 1,78 -1,50 (m, 6H), 2,10 -1,85 (m, 7H), 2,19 (s, 4H), 2,47 -2,38 (m, 1H), 3,03 -2,80 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,82 (s, 4H), 4,17 -3,93 (m, 2H), 5,22 5,08 (m, 2H), 5,45 -5,29 (m, 2H), 5,91 (d, J = 12,8, 2H), 6,81 (d, J = 8,7, 2H), 7,17 -7,02 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,34
25 7,26 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,2, 1H), 7,50 (d, J = 8,2, 1H), 12,17 (dd, J = 19,9, 74,7, 2H); MS (ESI) m/z 1057 (M+H)+, 1055 (M-H)+.
imagen1002
imagen1003
Ejemplo 4.35
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-25 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 -0,75 (m, 12H), 2,11 -1,60 (m, 12H), 2,28 -2,12 (m, 4H), 2,55 (d, J = 5,5, 2H), 2,84 -2,71 (m, 2H), 3,28 -3,06 (m, 2H), 3,53 (s, 6H), 3,83 (s, 4H), 4,11 -3,99 (m, 2H), 5,19 -5,09 (m, 2H), 5,45 -5,30 (m, 2H), 5,94 (d, J = 12,8, 2H), 7,13 -7,05 (m, 2H), 7,45 -7,18 (m, 10H), 7,50 (d, J = 8,3, 1H), 12,11 (d, J =
10 15,2, 2H); MS (ESI) m/z 1045 (M+H)+, 1043 (M-H)+.
imagen1004
Ejemplo 4.36
15 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 -0,74 (m, 12H), 1,23 (d, J = 3,9, 1H), 1,69 (d, J = 3,6, 2H), 2,09 -1,80 (m, 9H), 2,26 -2,09 (m, 5H), 2,81 -2,69 (m, 2H), 3,26 -3,10 (m, 3H), 3,53 (s, 6H), 3,89 -3,74 (m, 4H), 4,05 (t, J = 8,4, 2H), 5,18 -5,06 (m, 2H), 5,34 (d, J = 4,5, 2H), 6,27 (d, J = 8,7, 2H), 6,65 (dt, J = 4,2, 8,6, 2H), 7,06 (t, J = 7,8, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,43 -7,26 (m, 9H), 7,45 (d, J = 8,2, 1H), 12,04 (s, 2H); MS (ESI) m/z 1009 (M+H)+, 1007 (M-H)+.
imagen1005
Ejemplo 4.37
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[fluoro(difenil)metil]piperidin-1-il}fenil)-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-230 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,99 -0,69 (m, 12H), 1,42 -1,26 (m, 3H), 1,55 (dd, J = 12,0, 24,4, 2H), 2,42 1,85 (m, 12H), 2,62 -2,43 (m, 3H), 3,01 -2,74 (m, 4H), 3,63 (s, 6H), 3,90 -3,77 (m, 2H), 4,05 -3,90 (m, 2H), 4,20 (d, 35 J = 7,4, 1H), 5,24 -5,08 (m, 2H), 5,52 (t, J = 5,8, 2H), 5,92 -5,72 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,3, 2H), 7,29 (t, J = 7,5, 6H), 7,33 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,3, 4H); MS (ESI) m/z 1171 (M+H)+.
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Ejemplo 4.38
5 {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-Omelhil-1-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (d, J = 5,5, 2H), 1,04 (dd, J = 5,8, 12,0, 4H), 1,68 (s, 4H), 1,80 (s, 2H),
10 2,09 -1,91 (m, 4H), 2,27 -2,10 (m, 4H), 3,01 -2,82 (m, 3H), 3,03 (s, 4H), 3,13 (s, 4H), 3,25 (s, 2H), 3,44 (dd, J = 6,5, 12,8, 3H), 3,53 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,31 -4,14 (m, 2H), 5,17 -5,02 (m, 2H), 5,66 -5,41 (m, 2H), 5,97 -5,80 (m, 2H), 7,13 -6,99 (m, 2H), 7,19 -7,13 (m, 2H), 7,31 -7,19 (m, 5H), 7,38 (dd, J = 9,8, 26,3, 2H), 12,39 -12,01 (m, 2H); MS (ESI) m/z 1095 (M+H)+, 1093 (M-H)+.
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Ejemplo 4.39
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,220 diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 -1,07 (m, 6H), 1,56 -1,36 (m, 4H), 1,73 -1,60 (m, 4H), 1,78 (s, 4H), 2,06 1,93 (m, 4H), 2,26 -2,06 (m, 4H), 3,26 -2,81 (m, 8H), 3,52 (s, 6H), 3,91 -3,60 (m, 8H), 4,12 (dd, J = 6,9, 15,8, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,54 (d, J = 10,0, 2H), 5,99 -5,81 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 6,3, 23,5, 2H), 7,16 (t, J = 6,9, 1H), 7,31 -7,20
25 (m, 5H), 7,45 -7,30 (m, 4H), 12,23 (d, J = 83,3, 2H); MS (ESI) m/z 147 (M+H)+.
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Ejemplo 4.40
30 ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-1-ciclopentil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 -1,10 (m, 18H), 1,67 (s, 4H), 1,90 -1,72 (m, 2H), 2,13 -1,93 (m, 6H), 2,18
35 (s, 4H), 3,08 -2,86 (m, 4H), 3,17 (d, J = 5,1, 1H), 3,52 (s, 6H), 3,89 -3,70 (m, 4H), 4,20 -4,01 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,56 (d, J = 21,5, 2H), 5,96 -5,83 (m, 2H), 7,04 (d, J = 6,7, 1H), 7,16 (t, J = 7,0, 2H), 7,31 -7,20 (m, 4H), 7,39 (dt, J = 8,1, 25,5, 4H), 12,16 (d, J = 61,1, 2H); MS (ESI) m/z 1115 (M+H)+, 1113 (M-H)+.
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Ejemplo 4.41
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(benciloxi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,02 (s, 2H), 7,28 (m, 13H), 6,60 (m, 2H), 6,23 (m, 2H), 5,33 (m, 2H), 5,14 (m,
10 2H), 4,90 (m, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,56 (s, 6H), 2,20 (m, 6H), 1,98 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 0,86 (m, 12H); MS (ESI) m/z 938 (M+H)+.
imagen1010
15 Ejemplo 4.42
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}fenil)-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,55 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,04 (d, J=7,8Hz, 2H), 5,99 (m, 2H), 5,63 (m, 2H), 5,13 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,53 (s, 6H), 3,25 (m, 8H), 2,99 (m, 4H), 2,05 (m, 12H), 0,81 (m, 12H); MS (ESI) m/z 1132 (M+H)+.
imagen1011
25 Ejemplo 4.43 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]30 3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1
imagen1012
oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,68 -0,89 (m, 12 H) 1,34 -1,50 (m, 6 H) 1,65 -2,06 (m, 9 H) 2,12 -2,24 (m, 4 H) 2,70 -2,82 (m, 4 H) 3,52 (d, J=2,49 Hz, 6 H) 3,73 -3,86 (m, 4 H) 3,99 -4,08 (m, 2 H) 5,06 -5,19 (m, 2 H) 5,26 5,43 (m, 1 H) 5,46 -5,56 (m, 1 H) 5,86 (d, J=12,04 Hz, 2 H) 6,98 (d, J=6,51 Hz, 1 H) 7,02 -7,11 (m, 1 H) 7,21 (d, J=6,94 Hz, 1 H) 7,26 -7,35 (m, 2 H) 7,39 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 7,45 -7,51 (m, 1 H) 12,01 -12,26 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z969 (M+H)+.
imagen1013
10 Ejemplo 4.44
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(4-bencilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-5-fluoro-1H-benzimidazol-2
15 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67 -0,88 (m, 12 H) 1,22 (s, 12 H) 1,42 -1,51 (m, 5 H) 1,73 -2,04 (m, 12 H) 2,12 -2,21 (m, 4 H) 2,72 -2,81 (m, 5 H) 3,48 -3,54 (m, 6 H) 3,72 -3,83 (m, 3 H) 3,97 -4,06 (m, 2 H) 5,05 -5,13 (m, 2 H) 5,46 -5,58 (m, 2 H) 5,79 -5,89 (m, 2 H) 6,99 -7,04 (m, 1 H) 7,09 -7,16 (m, 5 H) 7,20 -7,34 (m, 6 H) 7,35 -7,42
20 (m, 1 H) 7,51 -7,64 (m, 3 H) 12,10 (s, 1 H) 12,23 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1077 (M+H)+.
imagen1014
Ejemplo 4.45
25 ([(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}fenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{(5-fluoro-1H-benzimidazol6,2-diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-1-ciclopentil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 -1,64 (m, 18 H) 1,71 -1,86 (m, 2 H) 1,92 -2,23 (m, 10 H) 2,91 -3,03 (m,
30 5 H) 3,22 -3,30 (m, 4 H) 3,52 (s, 6 H) 3,71 -3,87 (m, 4 H) 4,12 (t, J=8,40 Hz, 2 H) 5,05 -5,16 (m, 2 H) 5,48 -5,65 (m, 2 H) 5,85 -5,99 (m, 2 H) 7,03 (d, J=8,89 Hz, 3 H) 7,14 (d, J=6,29 Hz, 1 H) 7,30 -7,18 (m, 1 H) 7,40 (d, J=9,54 Hz, 2 H) 7,46 (d, J=8,67 Hz, 2 H) 12,08 (s, 1 H) 12,20 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1184 (M+H)+.
imagen1015
Ejemplo 4.46
5 ([(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}fenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{(5-fluoro-1H-benzimidazol6,2-diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 -1,33 (m, 4 H) 1,38 -1,54 (m, 4 H) 1,70 -1,88 (m, 4 H) 1,92 -2,05 (m, 4 H) 2,10 -2,25 (m, 3 H) 2,95 -3,03 (m, 4 H) 3,03 -3,20 (m, 3 H) 3,21 -3,29 (m, 4 H) 3,51 (s, 6 H) 3,62 -3,89 (m, 6
10 H)4,05 -4,17 (m, 2 H) 5,06 -5,15 (m, 2 H) 5,48 -5,64 (m, 2 H) 5,83 -5,98 (m, 2 H) 7,03 (d, J=8,67 Hz, 3 H) 7,07 (d, J=6,29 Hz, 1 H) 7,29 -7,42 (m, 3 H) 7,46 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 12,11 (s, 1 H) 12,32 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1216 (M+H)+.
imagen1016
15 Ejemplo 4.47
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)1I-[4-(4-bencilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1
20 oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,07 (d, J = 19,1, 2H), 7,48 (d, J = 8,3, 2H), 7,40 (d, J = 8,1, 2H), 7,34 -7,10 (m, 8H), 7,07 (s, 2H), 5,87 (d, J = 12,3, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 3,78 (d, J = 28,9, 2H), 3,54 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 2,19 (s, 4H), 2,07 -1,80 (m, 6H), 1,68 (s, 2H), 1,46 (d, J = 10,4, 3H), 1,25 -1,08 (m, 2H), 0,92 -0,71 (m, 12H);
25 MS (ESI+) m/z 1041,4 (M+H)+, (ESI-) m/z 1039,3 (M-H)-.
imagen1017
Ejemplo 4.48
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,94 (m, 12 H), 1,60 -2,30 (m, 14 H), 2,88 -3,09 (m, 4 H), 3,54 (s, 6 H),
10 3,84 (s, 3 H), 4,02 -4,15 (m, J=8,1, 8,1 Hz, 2 H), 4,77 -4,97 (m, 2 H), 5,17 (d, J=2,9 Hz, 2 H), 5,95 -6,10 (m, 2 H), 7,08 -7,70 (m, 13 H), 12,09 -12,23 (m, 2 H).
imagen1018
15 Ejemplo 4.49
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(2-fenilmorfolin-4-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,69 -0,92 (m, 12 H), 1,69 (d, J=5,1 Hz, 2 H), 1,82 -2,30 (m, 12 H), 2,70 -3,16 (m, J=63,6 Hz, 6 H), 3,54 (s, 6 H), 3,81 (s, 3 H), 3,99 -4,12 (m, 2 H), 4,47 (dd, J=9,1, 3,7 Hz, 1 H), 5,08 -5,19 (m, 2 H), 5,29 -5,48 (m, 2 H), 5,92 (d, J=13,4 Hz, 2 H), 7,07 (t, J=7,9 Hz, 2 H), 7,16 -7,35 (m, J=0,8 Hz, 10 H), 7,40 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 12,06 (s, 1 H), 12,11 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 1030,1(M+H).
25
imagen1019
Ejemplo 4.50
30 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(2-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
imagen1020
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 -1,01 (m, 12 H), 1,24 -2,35 (m, 22 H), 3,60 (s, 6 H), 3,89 (s, 4 H), 3,94 4,20 (m, 3 H), 5,22 (s, 2 H), 5,30 (d, J=4,3 Hz, 2 H), 5,73 (dd, J=13,1, 3,6 Hz, 2 H), 6,92 -7,44 (m, 13 H), 7,48 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 12,08 (s, 1 H), 12,17 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 1028,2 (M+H)+.
imagen1021
Ejemplo 4.51
10 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(1-{4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3,5-difluorofenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il)-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo
15 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67 -0,90 (m, 12 H), 0,96 (s, 6 H), 1,01 -1,31 (m, 2 H), 1,68 -2,25 (m, 12 H), 3,51 (s, 6 H), 3,78 (s, 3 H), 4,01 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 5,10 (d, J=4,8 Hz, 2 H), 5,43 -5,65 (m, 2 H), 5,79 -5,97 (m, 2 H), 7,02 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 7,21 -7,46 (m, 4 H), 12,11 (s, 1 H), 12,24 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 1017,4 (M+H)+.
imagen1022
Ejemplo 4.52
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]25 3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 -0,94 (m, J=10,5, 10,5 Hz, 12 H), 1,36 -1,58 (m, 6 H), 1,77 -2,28 (m, 14 H), 2,83 (s, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 3,97 -4,14 (m, 2 H), 4,92 -5,07 (m, 2 H), 5,09 -5,20 (m, 2 H), 5,83 30 6,02 (m, 2 H), 7,21 -7,79 (m, 6 H), 12,14 -12,44 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z987,8 (M+H)+.
imagen1023
Ejemplo 4.53
imagen1024
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(3-azaespiro[5,5]undec-3-il)-3,5-difluorofenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,64 -0,94 (m, 12 H), 1,21 -1,44 (m, 16 H), 1,68 -2,25 (m, J=78,0 Hz, 12 H), 2,78 (s, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,80 (s, 4 H), 4,04 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,55 (dd, J=19,8, 4,2 Hz, 2 H), 5,79 5,99 (m, 2 H), 7,03 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=6,5 Hz, 1 H), 7,24 -7,48 (m, 4 H), 12,12 (s, 1 H), 12,24 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 1055,4 (M+H)+.
imagen1025
10
Ejemplo 4.54
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-ciclohexilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2
15 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,65 -0,97 (m, 12 H), 0,98 -1,33 (m, 10 H), 1,50 -2,25 (m, 20 H), 2,72 -2,91 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,79 (s, 4 H), 4,04 (t, J=8,1 Hz, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,54 (dd, J=14,7, 6,7 Hz, 2 H), 5,79 -5,97
20 (m, 2 H), 7,03 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 7,24 -7,46 (m, 4 H), 12,11 (s, 1 H), 12,23 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1069,5 (M+H)+.
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25 Ejemplo 4.55
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[(2S)-2-fenilmorfolin-4-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
30 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,60 -0,95 (m, 12 H), 1,64 -2,08 (m, 10 H), 2,09 -2,25 (m, 4 H), 2,70 -3,18 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,64 -3,86 (m, 4 H), 3,91 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 4,03 (t, J=8,2 Hz, 2 H), 4,48 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 5,43 -5,69 (m, 2 H), 5,80 -6,03 (m, 2 H), 7,03 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 7,20 -7,45 (m, 10 H), 12,10 (s, 1 H), 12,24 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1065,4 (M+H)+.
35
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Ejemplo 4.56
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(2,4-difluorofenil)piperidin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,68 -0,92 (m, 14 H), 1,58 -2,08 (m, 11 H), 2,09 -2,27 (m, 4 H), 2,71 -3,14
10 (m, 6 H), 3,52 (s, 6 H), 3,68 -3,89 (m, 4 H), 3,98-4,10 (m, 2 H), 5,05 -5,17 (m, 2 H), 5,48 -5,68 (m, 2 H), 5,83 -5,99 (m, 2 H), 6,95 -7,08 (m, 2 H), 7,09 -7,21 (m, 2 H), 7,25 -7,46 (m, 5 H), 12,06 -12,39 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1099,3 (M+H)+.
imagen1028
15 Ejemplo 4.57
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2
20 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67 -0,93 (m, 14 H), 1,53 -2,09 (m, 11 H), 2,10 -2,25 (m, 4 H), 2,83 -3,15 (m, 6 H), 3,53 (s, 6 H), 3,69 -3,88 (m, 4 H), 3,98-4,10 (m, 2 H), 5,05 -5,17 (m, 2 H), 5,48 -5,67 (m, 2 H), 5,83 -5,99 (m, 2 H), 6,99 -7,20 (m, 4 H), 7,22 -7,47 (m, 6 H), 12,02 -12,47 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1081,4 (M+H)+.
25
imagen1029
Ejemplo 4.58
30 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 -0,95 (m, 12 H) 1,69 (s, 1 H) 1,84 -2,11 (m, 2 H) 2,20 (s, 4 H) 2,97 (s, 4
35 H) 3,09 (s, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,03 (q, J=7,05 Hz, 6 H) 5,15 (s, 2 H) 5,39 (s, 2 H) 5,95 (s, 2 H) 6,75 (s, 2 H) 6,90 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 7,08 (t, 2 H) 7,17 (t, J=7,92 Hz, 2 H) 7,30 (s, 2 H) 7,48 (s, 2 H) 7,66 (s, 2 H) 7,92 (s, 2 H) 12,09 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 1028,4, (ESI-) m/z 1026,4 (M-H)-.
imagen1030
Ejemplo 4.59
5 {(2S)-1-[(2S,4R)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,4R)-4-fluoro-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-4fluoropirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
10 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 (m,16 H) 0,89 (m, 3 H) 1,45 (m, 5 H) 1,70 (m, 2 H) 1,85 (m, 1H) 2,76 (d, 2 H) 3,17 (d, J=5,10 Hz, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,87 -4,13 (m, 4 H) 4,31 (m, 1 H) 5,17 (d, 2 H) 5,36 (m, 3 H) 5,57 (s, 1 H) 5,89 (d, 2 H) 7,09 (m, 2 H) 7,18 -7,25 (m, 1 H) 7,29 (m, 3 H) 7,48 (m, 3 H) 12,22 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 987,4, (ESI) m/z 985,2 (M-H)-.
imagen1031
Ejemplo 4.60
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2
20 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67 -0,93 (m, 12 H) 1,99 (m, 16 H) 2,18 (m, 4 H) 2,87 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,56 m, 2H) 3,74 (m, 10 H) 5,11 (m, 2 H) 5,53 (m, 2 H) 5,90 (m, 2 H) 6,60 (t, J=4,72 Hz, 1 H) 7,04 (m, 2 H) 7,32 (m, 4
25 H) 8,33 (d, J=4,77 Hz, 2 H) 12,14 (s, 1 H) 12,22 (s, 1H); MS (ESI+) m/z1066,4, (ESI-) m/z 1064,1 (M-H)-.
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Ejemplo 4.61
imagen1033
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(5-metil-2-tienil)piperidin-1-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
5 RMN H1 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,71 -0,98 (m, 12 H), 1,49 -2,31 (m, 18 H), 2,42 (s, 3 H), 2,87 -3,11 (m, J=14,1 Hz, 5 H), 3,59 (s, 6 H), 3,77 -3,94 (m, J=9,1 Hz, 4 H), 4,05 -4,17 (m, 2 H), 5,08 -5,26 (m, 2 H), 5,53 -5,74 (m, 2 H), 5,89 -6,05 (m, 2 H), 6,64 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,68 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,04 -7,14 (m, 1 H), 7,16 -7,25 (m, 1 H), 7,31 -7,53 (m, 4 H), 12,09 -12,23 (m, 1 H), 12,26 -12,41 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 1083,3 (M+H).
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10
Ejemplo 4.62
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2
15 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ 0,84 -0,69 (m, 12H), 0,90 -0,84 (m, 2H), 1,93 -1,76 (m, 7H), 2,00 (dd, J = 6,8, 14,5, 8H), 2,23 -2,12 (m, 5H), 3,52 (s, 6H), 3,87 -3,73 (m, 4H), 4,08 -3,97 (m, 2H), 5,16 -5,06 (m, 2H), 5,65 -5,48 (m,
20 2H), 5,99 -5,86 (m, 2H), 7,06 (d, J = 6,7, 1H), 7,15 (d, J = 6,9, 1H), 7,31 (d, J= 7,0, 3H), 7,36 (d, J = 7,7, 2H), 7,41 (t, J = 7,6, 4H), 12,19 (d, J = 44,3, 2H). MS (ESI) m/z 1081 (M+H)+.
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25 Ejemplo 5.1 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
En matraz de fondo redondo de 250 mL enfriado en un baño de hielo se añadieron (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro
30 4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (2,57 mmoles), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,945 g, 5,40 mmoles) e hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (0,984 g, 6,43 mmoles) en DMF (25 mL) para proporcionar una solución de color naranja. Se añadieron 4-metilmorfolina (2,83 mL, 25,7 mmoles) e hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (1,232 g, 6,43 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se diluyó en EtOAc. La capa
35 de EtOAc se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, H2O, y NaCl saturado. La capa orgánica se trató con 3mercaptopropil-sílice durante 1 hora, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta una espuma de color amarillo (2,74 g). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice de 120 g eluyendo con metanol al 2-5% en diclorometano proporcionó 1,7 g (61%) del compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo. El compuesto del título se puede purificar adicionalmente mediante recristalización en acetonitrilo. RMN H1
40 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 -0,91 (m, 12 H) 1,60 -1,74 (m, 6 H) 1,86 -2,04 (m, 6 H) 2,17 -2,30 (m, 4 H) 2,52
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2,53 (m, 4 H) 2,84 -3,02 (m, 4 H) 3,52 -3,56 (m, 6 H) 3,78 -3,87 (m, 3 H) 4,00 -4,12 (m, 2 H) 5,10 -5,18 (m, 2 H) 5,32 -5,42 (m, 2 H) 5,88 -5,95 (m, 2 H) 7,05 -7,33 (m, 11 H) 7,41 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 11,97 -12,30 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1027 (M+H)+.
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Ejemplo 5.2
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4,4-difenilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se añadieron (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-difenilpiperidin-1-il)-3,5difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (0,385 g, 0,488 mmoles), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,180 g, 1,025 mmoles), e hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (0,187 g, 1,220 mmoles) en DMF (25 mL) para proporcionar una solución de color naranja. Se añadieron 4-metilmorfolina (0,537 mL, 4,88 mmoles) e hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,234 g, 1,220 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se diluyó con EtOAc. La solución orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO3 saturado, H2O, y NaCl saturado. La capa orgánica se trató con 3-mercaptopropil-sílice durante 1 hora, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta una espuma de color amarillo. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice de 24 eluyendo con metanol al 2-7% en CH2Cl2 proporcionó una sustancia que era pura en 90% mediante HPLC. Una segunda cromatografía de fracciones seleccionadas sobre un cartucho de sílice de 12 g eluyendo con metanol al 2-5% en CH2Cl2 produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (100 mg, 17%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,91 (m, 12 H) 1,68 (d, J=4,01 Hz, 2 H) 1,85 -2,07 (m, 6 H) 2,19 (s, 4 H) 2,38 (s, 4 H) 2,86 (s, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,06 (t, J=8,35 Hz, 2 H) 5,10 -5,17 (m, 2 H) 5,34 (d, J=7,16 Hz, 2 H) 5,85 (d, J=12,79 Hz, 2 H) 6,84 7,54 (m, 20 H) 12,06 (d, J=18,98 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 1103 (M+H)+.
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Ejemplo 5.3
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-1treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo
El hidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol) (0,12 g) se disolvió en dimetilsulfoxido (2 mL) y se trató con diisopropiletilamina (0,195 mL, 1,12 mmoles) a temperatura ambiente seguido de ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (0,059 g, 0,307 mmoles) y HATU (0,112 g, 0,293 mmoles). Después de 1 hora, la solución se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano, se concentró y se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 0-8% en diclorometano para proporcionar 0,071 g de un sólido de color amarillo (48%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (dd, J=18,22, 6,18 Hz, 6 H) 1,63 -1,72 (m, 6 H) 1,99 -2,08 (m, 6 H) 2,15 -2,26 (m, 6 H) 2,87 -3,00 (m, 2 H) 3,10 (s, 3 H) 3,15 (s, 3 H) 3,17-3,20 (m, 1 H) 3,43 -3,52 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,79 -3,89 (m, 4 H) 4,25 -4,30 (m, 2 H) 5,11 -5,18 (m, 2 H) 5,35 -5,42 (m, 2 H) 5,87 -5,95 (m, 2 H) 7,09 (t, J=8,19 Hz, 2 H) 7,12 -7,32 (m, 9 H) 7,41 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 12,03 (s, 1 H) 12,10 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1059,4 (M+H)+.
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Ejemplo 5.4
10 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]3,3-dimetilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3,3-dimetil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo
El hidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2
15 il)-1H-benzo[d]imidazol) (0,12 g) se disolvió en dimetilsulfoxido (2 mL) y se trató con diisopropiletilamina (0,195 mL, 1,12 mmoles) a temperatura ambiente seguido de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico (0,058 g, 0,307 mmoles) y HATU (0,112 g, 0,293 mmoles). Después de 1 hora, la solución se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano. Las fases orgánicas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 0-6% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,065 g, 44%) en forma de un sólido de color
20 amarillo. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (d, J=13,88 Hz, 18 H) 1,61 -1,73 (m, 8 H) 1,95 -2,08 (m, 4 H) 2,15 -2,24 (m, 6 H) 2,86-3,02 (m, 4 H) 3,55 (s, 6 H) 3,78 -3,85 (m, 4 H) 4,23 (dd, J=8,89, 4,66 Hz, 2 H) 5,13 -5,22 (m, 2 H) 5,33 -5,43 (m, 2 H) 5,92 (dd, J=12,85, 2,98 Hz, 2 H) 7,05 -7,18 (m, 4 H) 7,20 -7,29 (m, 5 H) 7,33 (s, 1 H) 7,42 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 12,05 (d, J=1,63 Hz, 1 H) 12,09 (d, J=1,30 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 1055,4 (M+H).
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Ejemplo 5.5
30 {(2S)-1-[(2S,4R)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,4R)-4-metoxi-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-4metoxipirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
El (S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-Difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4R)-4-metoxipirrolidin-2-il)-1H
35 benzo[d]imidazol) (0,20 g, 0,287 mmoles) se disolvió en dimetilsulfoxido (3 mL) y se trató con diisopropiletilamina (0,400 mL, 2,29 mmoles) a temperatura ambiente seguido de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,111 g, 0,631 mmoles) y HATU (0,229 g, 0,603 mmoles). Después de 2 horas, la solución se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 0-6% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,163 g, 56%) en forma de un sólido de
40 color amarillo. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,71 -0,84 (m, 12 H) 1,35 -1,49 (m, 8 H) 1,69 (d, J=5,42 Hz, 2 H) 1,83 -1,94 (m, 2 H) 2,22 -2,32 (m, 4 H) 2,76 (s, 4 H) 3,29 (s, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 3,87 (dd, J=11,11, 3,85 Hz, 2 H) 4,03 (q, J=7,05 Hz, 4 H) 4,21 (s, 2 H) 5,02 -5,15 (m, 2 H) 5,36 (d, J=3,25 Hz, 2 H) 5,84 -5,94 (m, 2 H) 7,04 -7,11 (m, 2 H) 7,19 (s, 1 H) 7,27 -7,34 (m, 3 H) 7,41 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 12,13 (s, 1 H) 12,19 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1011,6 (M+H)+.
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Ejemplo 5.6
5 ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)1-ciclohexil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
El (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-Difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol) (0,192 g, 0,302 mmoles) se disolvió en dimetilsulfoxido (4 mL) y se trató con diisopropiletilamina
10 (0,421 mL, 2,41 mmoles) a temperatura ambiente seguido de ácido (S)-2-ciclohexil-2-(metoxicarbonilamino)acético (0,143 g, 0,663 mmoles) y HATU (0,241 g, 0,633 mmoles). Después de 1 hora, la solución se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 0-8% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,166 g, 53%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 -1,12 (m, 8 H) 1,36 -1,70 (m, 24 H) 1,98 (d,
15 J=4,45 Hz, 4 H) 2,15 -2,25 (m, 4 H) 2,75 (s, 4 H) 3,52 (s, 6 H) 3,81 (d, J=2,39 Hz, 4 H) 4,08 (q, J=8,57 Hz, 2 H) 5,14 (d, J=4,23 Hz, 2 H) 5,36 (d, J=3,58 Hz, 2 H) 5,82 -5,93 (m, 2 H) 7,10 (dd, J=13,93, 8,30 Hz, 2 H) 7,15 -7,28 (m, 4 H) 7,42 (d, J=7,37 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J=8,35, 1,84 Hz, 1 H) 12,00 (s, 1 H) 12,16 (s, 1 H); MS (ESI+)m/z 1031,4 (M+H)+.
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20 Ejemplo 5.7
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2
25 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
Se añadió diisopropiletilamina (3 mL, 17,18 mmoles) a una suspensión de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,5dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (1,045 g, 1,572 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,6852 g, 3,91 mmoles), y HATU (1,4995 g, 3,94
30 mmoles) en diclorometano (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (2×), salmuera (1×), y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (metanol al 2-5%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (0,7107 g, 46%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,50 (q, J = 11,9, 1H), 0,97 -0,64 (m, 18H), 1,32 -1,20 (m, 2H), 1,81 -1,46 (m, 5H), 2,09 -1,80 (m, 6H), 2,32 -2,13 (m, 5H), 2,75 (dd, J = 10,0, 40,2, 2H), 3,18 -3,05 (m, 1H),
35 3,54 (s, 6H), 3,82 (s, 4H), 4,14 -3,95 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,36 (d, J = 7,2, 2H), 5,88 (d, J = 12,8, 2H), 7,14 -7,02 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,33 -7,23 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,2, 1H), 7,49 (d, J = 8,2, 1H), 12,37 -11,98 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 979 (M+H)+.
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Ejemplo 5.8
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,S-difluoro-4-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
El tetrahidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-]-(3,5-difluoro-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0,294 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (113 mg, 0,647 mmoles) se combinaron en DMF anhidra (3 mL) en nitrógeno. Se añadieron hidrato de HOBT (113 mg, 0,735 mmoles) y EDAC (144 mg, 0,735 mmoles). La solución de color ámbar se enfrió a 0°C. Se añadió 4-metilmorfolina (0,323 mL, 2,94 mmoles), se retiró el baño refrigerante, y la mezcla de reacción se agitó a 20°C. Después de 2 horas, la reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (3×25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotativa hasta un sólido de color tostado (300 mg). Una alícuota (50 mg) de la sustancia bruta se disolvió en 2 mL de acetonitrilo y 2 mL de THF al 0,1% en H2O, y se purificó mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm con cartucho Prep Pak de 40×100 mm Nova-Pak HR C18 de 6µm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto (fracciones de 10 mL). Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 ac. saturado (2 mL/tubo), cada uno de los tubos se sometió a vórtice para neutralizar completamente el THF, y las soluciones neutralizadas se combinaron en un matraz de fondo redondo de 250 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante evaporación rotativa, y se extrajo la fase acuosa restante con EtOAc (2×50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (18 mg). La purificación repetida de 100 mg adicionales como antes mediante HPLC prep. en dos inyecciones de 50 mg. La elaboración anterior proporcionó compuesto del título adicional en forma de un sólido de color blanco (34 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 -0,90 (m, 12 H), 1,23 (s, 1 H), 1,34 -1,49 (m, 2 H), 1,63 -1,76 (m, 4 H), 1,83 -2,04 (m, 6 H), 2,11 -2,25 (m, 4 H), 2,84 (m, 4 H), 3,52 (s, 6 H), 3,81 (s ancho, 4 H), 4,00 -4,09 (m, 2 H), 5,08 -5,18 (m, 2 H), 5,28 -5,42 (m, 2 H), 5,89 (d, J=12,79 Hz, 2 H), 7,06 (t, J=7,26 Hz, 2 H), 7,16 -7,32 (m, 4 H), 7,39 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 12,06 (dos s, 2 H); MS (ESI+) m/z 1019 (M+H)+
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Ejemplo 5.9
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
El tetrahidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0,298 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (115 mg, 0,656 mmoles) se combinaron en DMF anhidra (3 mL) en nitrógeno. Se añadieron hidrato de HOBT (114 mg, 0,745 mmoles) y EDAC (146 mg, 0,745 mmoles), y a continuación la solución de color ámbar se enfrió a 0°C. Se añadió 4-metilmorfolina (0,328 mL, 2,98 mmoles), se retiró el baño refrigerante, y la mezcla de reacción se agitó a 20°C. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua (3×25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotativa hasta un sólido de color amarillo. Pre-purificado mediante cromatografía ultrarrápida en SiO2 (columna Alltech Extract-Clean™, lecho de 10 g) eluyendo con CH3OH al 3%/CH2Cl2 proporcionó un sólido de color amarillo (119 mg). Una alícuota (50 mg) del residuo se disolvió en 2 mL acetonitrilo y 2 mL de THF al 0,1% en H2O, y se purificó mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm con cartucho Prep Pak de 40×100 mm Nova-Pak HR C18 de 6µm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto (fracciones de 10 mL). Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 ac. saturado (2 mL/tubo), cada uno de los tubos se sometió a vórtice para neutralizar completamente el THF, y las soluciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 250 mL. Los 69 mg restantes de la sustancia se purificaron mediante HPLC prep. como se ha descrito anteriormente. Las fracciones que contenían el producto puro se trataron con NaHCO3 ac. saturado como antes y se
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Ejemplo 5.10
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
El pentahidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0,295 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (109 mg, 0,620 mmoles) se combinaron en DMF anhidra (3 mL) en nitrógeno. Se añadieron hidrato de HOBT (104 mg, 0,679 mmoles), y EDAC (133 mg, 0,679 mmoles), y a continuación la solución de color ámbar se enfrió a 0°C. Se añadió 4-metilmorfolina (0,325 mL, 2,95 mmoles), se retiró el baño refrigerante, y la mezcla de reacción se agitó a 20°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (3×25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta un sólido de color tostado. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en SiO2 (3,8 cm×15 cm) eluyendo con un gradiente por etapas de CH3OH de 3% a 4%/CH2Cl2 proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido (115 mg). Una alícuota (50 mg) se disolvió en 1,5 mL acetonitrilo y 1,5 mL de THF al 0,1% en H2O, y se purificó mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm con cartucho Prep Pak de 40x100 mm Nova-Pak HR C18 de 6 µm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto (fracciones de 10 mL). Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 ac. saturado (2 mL/tubo), cada uno de los tubos se sometió a vórtice para neutralizar completamente el THF, y las soluciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 250-L. El acetonitrilo se eliminó mediante concentración a vacío. La fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2×50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (33 mg). Los 65 mg restantes de producto impuro (de la columna de gel de sílice) se purificaron mediante HPLC prep RP-C18 como se ha descrito anteriormente para obtener compuesto del título adicional en forma de un sólido de color blanco (33 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 -0,91 (m, 12 H), 0,87 (s, 6 H), 1,21 -1,35 (m, 4 H), 1,63 -1,77 (m, 2 H), 1,81 -2,09 (m, 6 H), 2,11 -2,29 (m, 4 H), 2,49 -2,59 (m, 2 H), 2,76 (s, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,82 (s ancho, 4 H), 4,06 (t, J=8,46 Hz, 2 H), 5,09 -5,22 (m, 2 H), 5,30 -5,44 (m, 2 H), 5,89 (d, J=12,79 Hz, 2 H), 7,03 7,11 (m, 2 H), 7,17 -7,32 (m, 4 H), 7,41 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,02 Hz, 1 H), 12,07 (dos s, 2 H); (ESI+) m/z 979 (M+H)'; MS (ESI-) m/z 977 (M-H)-.
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Ejemplo 5.11
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(6-azaespiro[2,5]oct-6-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2,S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
El tetrahidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(6-azaespiro[2,5]octan-6-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0,309 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (119 mg, 0,680 mmoles) se combinaron en DMF anhidra (3 mL) en nitrógeno. Se añadieron hidrato de HOBT (118 mg, 0,773 mmoles) y EDAC (151 mg, 0,773 mmoles), y a continuación la solución de color ámbar se enfrió a 0°C. Se añadió 4-metilmorfolina (0,340 mL, 3,09 mmoles), se retiró el baño refrigerante, y la mezcla de reacción se agitó a 20°C. Después de 16,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (3×25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta un sólido de color amarillo. La Pre-purificación mediante cromatografía ultrarrápida en SiO2 (columna Extract-Clean™ Alltech, lecho de 10 g) eluyendo con CH3OH/CH2Cl2 al 3% proporcionó un sólido de color beige (172 mg). Una alícuota (50 mg) se disolvió en 1,5 mL acetonitrilo y 1,5 mL de THF al 0,1% en H2O, y se purificó mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm con cartucho Prep Pak 40×100 mm Nova-Pak HR C18 de 6 µm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto (fracciones de 10 mL). Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 ac. saturado (2 mL/tubo), cada uno de los tubos se sometió a vórtice para neutralizar completamente el THF, y las soluciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 250 mL. Dos lotes de 50 mg adicionales se purificaron mediante HPLC prep. como se ha descrito anteriormente, y las fracciones que contenían el producto puro se trataron con NaHCO3 ac. saturado como antes y se combinaron en el mismo matraz de fondo redondo de 250 mL. El acetonitrilo se eliminó by concentración a vacío, y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2×50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (42 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,22 (s, 4 H), 0,72 -0,93 (m, 12 H), 1,21 -1,36 (m, 5 H), 1,61 1,78 (m, 2 H), 1,83 -2,08 (m, 7 H), 2,13 -2,27 (m, 4 H), 2,81 (s ancho, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,82 (s ancho, 4 H), 4,06 (t, J=8,40 Hz, 2 H), 5,10-5,19 (m, 2 H), 5,29 -5,45 (m, 2 H), 5,90 (d, J=12,79 Hz, 2 H), 7,02 -7,32 (m, 6 H), 7,41 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 12,07 (dos s, 2 H); MS (ESI+) m/z977 (M+H)-.
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Ejemplo 5.12
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(3-azaespiro[5,5]undec-3-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
El tetrahidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-azaespiro[5,5]undecan-3-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0,294 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (113 mg, 0,646 mmoles) se combinaron en DMF anhidra (3 mL) en nitrógeno. Se añadieron hidrato de HOBT (113 mg, 0,735 mmoles) y EDAC (144 mg, 0,735 mmoles), y a continuación la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió 4-metilmorfolina (0,323 mL, 2,94 mmoles), se retiró el baño refrigerante, y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (3×25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta una espuma de color beige. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en SiO2 (3,8 cm×15 cm) eluyendo con CH3OH al 4%/CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (82 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 -0,93 (m, 12 H), 1,22 -1,41 (m, 15 H), 1,63 1,74 (m, 2 H), 1,80 -2,07 (m, 7 H), 2,12 -2,27 (m, 4 H), 2,75 (s, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,40 Hz, 2 H), 5,14 (d, J=1,19 Hz, 2 H), 5,27 -5,42 (m, 2 H), 5,88 (d, J=12,69 Hz, 2 H), 7,03 -7,11 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,29 (d, J=5,96 Hz, 3 H), 7,40 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 12,07 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1019 (M+H)+, (ESI-) m/z 1017 (M-H)-.
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Ejemplo 5.13
5 {(2,S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,SR)-1-[4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2,S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
El tetrahidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(isoindolin-2-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2
10 il)-1H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0,306 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (118 mg, 0,673 mmoles) se combinaron en DMF anhidra (3 mL) en nitrógeno. Se añadieron hidrato de HOBT (117 mg, 0,765 mmoles) y EDAC (150 mg, 0,765 mmoles), a continuación la solución de color ámbar se enfrió a 0°C. Se añadió 4metilmorfolina (0,337 mL, 3,06 mmoles), se retiró el baño refrigerante, y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y esta mezcla se lavó con agua (3×25 mL) y
15 salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta un sólido de color amarillo verdoso. El sólido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en SiO2 (3,8 cm×15 cm) eluyendo con CH3OH al 4%/CH2Cl2 para proporcionar un sólido de color blanquecino (104 mg). Una alícuota (52 mg) se disolvió en acetonitrilo (2 mL) y THF al 0,1% en H2O (2 mL) y se purificó mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm con un cartucho Prep Pak de 40x100 mm Nova-Pak HR C18 de 6 µm) eluyendo
20 con un gradiente de 30 minutos de THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto (fracciones de 10 mL). Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 ac. saturado (2 mL/tubo), cada uno de los tubos se sometió a vórtice para neutralizar completamente el THF, y las soluciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 500 mL. Los 52 mg restantes de sustancia se purificaron mediante HPLC prep. como se ha descrito anteriormente y las fracciones que
25 contenían el producto puro se trataron con NaHCO3 ac. saturado como se ha descrito anteriormente. El producto que contenía las fracciones se combinó en el mismo matraz de fondo redondo de 500 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante evaporación rotativa. La fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2×50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (88 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ
30 ppm 0,75 -0,92 (m, 12 H), 1,61 -2,08 (m, 8 H), 2,11 -2,26 (m, 3 H), 2,57 (s, 2 H), 3,54 (s, 6 H), 3,83 (s, 4 H), 4,07 (t, J=8,29 Hz, 2 H), 4,26 -4,43 (m, 4 H), 5,10 -5,23 (m, 2 H), 5,33 -5,50 (m, 2 H), 5,99 (d, J=12,79 Hz, 2 H), 7,09 (t, J=6,83 Hz, 2 H), 7,20 (s, 4 H), 7,22 -7,37 (m, 4 H), 7,42 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 12,09 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 985 (M+H)+, (ESI-) m/z 983 (M-H)-.
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35 Ejemplo 5.14 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-240 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo Parte A 45 El compuesto 8-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-1,4-dioxa-8262
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azaespiro[4,5]decano se puede transformar siguiendo los métodos de Procedimiento General 8.1 y el Procedimiento General 9D (PtO2 para obtener (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decan-8-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo.
Parte B
En un matraz de fondo redondo de 10 mL secado al horno, se disolvió (2S,2'S)-1,1',-((2S,2'S')-2,2-(4,4'-((2R,5R)-1(3,5-difluoro-4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (200 mg, 0,191 mmoles) en tolueno anhidro (2 mL) en nitrógeno. Se añadió ácido acético glacial (0,110 mL, 1,914 mmoles), y la solución se agitó en un baño de aceite a 60°C. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó con NaHCO3 ac. saturado (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa para proporcionar el compuesto del título bruto en forma de un sólido de color tostado (185 mg). Una alícuota (93 mg) de la sustancia impura se disolvió en acetonitrilo (2 mL) y THF al 0,1% en H2O (2 mL) y se purificó mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm con un cartucho Prep Pak de 40x100 mm Nova Pak HR C18 de 6 µm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto. Las fracciones puras se trataron inmediatamente con NaHCO3 ac. saturado (2 mL/tubo), cada uno de los tubos se sometió a vórtice para neutralizar completamente el THF, y las soluciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 500 mL. Los 92 mg restantes se purificaron mediante HPLC preparativa como se ha descrito anteriormente y las fracciones que contenían el producto puro se trataron con NaHCO3 ac. saturado como se ha descrito anteriormente. Las fracciones adicionales se combinaron en el mismo matraz de fondo redondo de 500 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante evaporación rotativa, y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2×50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (103 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 -0,94 (m, 12 H), 1,51 -1,61 (m, 4 H), 1,63 -1,75 (m, 2 H), 1,83 -2,10 (m, 8 H), 2,13 -2,29 (m, 4 H), 2,86 (s, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,83 (s, 8 H), 4,06 (t, J=8,51 Hz, 2 H), 5,09 -5,21 (m, 2 H), 5,30 -5,42 (m, 2 H), 5,90 (d, J=12,69 Hz, 2 H), 7,01 -7,12 (m, 2 H), 7,17 7,32 (m, 4 H), 7,40 (s, 1 H), 7,49 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 11,71 -12,53 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1009 (M+H)+, (ESI-) m/z 1007 (M-H)-.
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Ejemplo 5.15
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
Parte A
El compuesto de 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenil-1,2,3,6tetrahidropiridina se puede transformar siguiendo los métodos de Procedimiento General 8.1 y el Procedimiento General 9E para obtener (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo.
Parte B
En un matraz de fondo redondo de 5 mL secado al horno, el (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
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(75 mg, 0,071 mmoles) se disolvió en tolueno anhidro (1 mL) en nitrógeno. Se añadió ácido acético glacial (0,041 mL, 0,707 mmoles), y la solución se agitó en un baño de aceite a 60°C. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción de color amarillo se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en EtOAc (50 mL), y se lavó con NaHCO3 ac. saturado (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta un sólido de color amarillo (~80 mg). El residuo se disolvió en 2 mL de acetonitrilo y 2 mL de THF al 0,1% en H2O, y se purificó mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm con un cartucho Prep Pak de 40x100 mm Nova-Pak HR C18 de 6 µm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto (fracciones de 10 mL). Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 ac. saturado (2 mL/tubo), cada uno de los tubos se sometió a vórtice para neutralizar completamente el THF, y las soluciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 250 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante evaporación rotativa, y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2×50 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino (34 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,94 (m, 12 H), 1,70 (d, J=4,55 Hz, 2 H), 1,83 -2,10 (m, 6 H), 2,11 -2,26 (m, 3 H), 2,44 (s, 1 H), 2,56 (s, 4 H), 3,09 (s, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 3,54 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,07 (t, J=8,35 Hz, 2 H), 5,09 -5,22 (m, 2 H), 5,30 -5,46 (m, 2 H), 5,95 (d, J=12,90 Hz, 2 H), 6,09 (s, 1 H), 7,04 -7,17 (m, 2 H), 7,19 -7,25 (m, 2 H), 7,26 -7,34 (m, 5 H), 7,36 -7,45 (m, 3 H), 7,50 (d, J=8,35 Hz, 1 H), 11,71 -12,63 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1025 (M+H)+, (ESI-) m/z 1023 (M-H)-.
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Ejemplo 6.1
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo
A 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis(5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} se le añadió DMF (1,0 mL) seguido de N-metilmorfolina (0,045mL), 0,41 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (15 mg, 0,09 mmoles), EDC (20mg, 0,1 mmoles) y HOBT (16 mg, 0,1 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4) se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía HPLC de fase inversa (CH3CN al 5-100%/TFA al 0,1%-H2O); las fracciones deseadas se neutralizaron con una solución acuosa de NaBCO3, se extrajeron con EtOAc, se secaron, se filtraron y se evaporó un disolvente para proporcionar el compuesto del título (6,7 mg, 7,2 µmoles, 18%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,48 (m, 1H) 10,25 (m, 1H) 7,39 (m, 1H) 7,14 (m, 1H) 6,98 (m, 3H) 6,29 (m, 1H) 5,54 (s ancho, 1H) 5,34 (s ancho, 4H) 4,31 (m, 1H) 3,82 (m, 2H) 3,70 (s, 6H) 3,51-3,65 (m, 2H) 3,03 (s ancho, 2H) 2,51 (s ancho, 2H) 2,23-2,40 (m, 2H) 2,14 (m, 4H) 1,95 (m, 4H) 1,27 (m, 2H) 1,09-1,23 (m, 9H) 1,07 (m, 3H) 0,87 (m, 9H) 0,67-0,79 (m, 2H); MS (ESI) m/z 924 (M+H)+.
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Ejemplo 6.2
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo A partir de la purificación mediante HPLC del Ejemplo 6.1, también se obtuvo el isómero cis (6,4 mg, 6,9 µmoles, 17%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,62 (s, 1H) 11,37 (s, 1H) 7,45-7,55 (m, 3H) 7,36 (d, 1H) 7,04 (d, 2H) 6,92 (d, 1H) 6,77 (d, 1H) 6,41 (d, 2H) 5,36-5,40 (m, 2H) 5,33 (m, 1H) 5,07 (t, 1H) 3,98-4,07 (m, 1H) 3,93 (m, 1H) 3,74-3,86 (m, 2H) 3,72 (m, 1H) 3,59 (m, 2H) 2,80 (m, 1H) 2,50 (s, 6H) 2,32 (s, 4H) 1,86-2,27 (m, 7H) 1,78 (m, 1H) 1,17 (s, 9H)
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5 0,86-1,01 (m, 9H); MS (ESI) m/z 924 (M+H)+.
Los siguientes compuestos de los ejemplos 6,3-6,11 se pueden preparar a partir de las aminas intermedias citadas apropiadas siguiendo generalmente el método del Ejemplo 6.1:
10 Aminas intermedias:
6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5S')-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD
15 v12); 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-cloro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-cloro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12);
20 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-metil-2-[(2,S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-metil-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-{(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol}
25 (Nombre ACD v12); 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis-{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol} (Nombre ACD v12); y 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol} (ACID Name v12).
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Ejemplo 6.3
35 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{7-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-4-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,41-10,64 (m, 2H) 6,84-7,06 (m, 6H) 6,25-6,36 (m, 2H) 5,55-5,68 (m, 1H) 5,25
40 5,46 (m, 4H) 4,27-4,40 (m, 1H) 3,79-3,92 (m, 2H) 3,71 (s, 6H) 3,56-3,67 (m, 2H) 3,03-3,27 (m, 2H) 1,83-2,66 (m, 10H) 1,14 (s, 9H) 0,77-1,31 (m, 14H); MS (ESI) m/z 924 (M+H)+.
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45 Ejemplo 6.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{7-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3265
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metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-4-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,54-10,71 (m, 2H) 7,54-7,68 (m, 2H) 7,00-7,21 (m, 4H) 6,43-6,54 (m, 2H) 5,275,50 (m, 4H) 5,20 (s ancho, 2H) 4,29-4,42 (m, 1H) 3,80-3,94 (m, 2H) 3,71 (s, 6H) 3,59-3,69 (m, 2H) 3,04-3,29 (m, 2H) 1,86-2,66 (m, 10H) 1,18 (s, 9H) 0,79-1,33 (m, 14H); MS (ESI) m/z 924 (M+H)+.
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Ejemplo 6.5
10 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{4-cloro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-4-cloro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,70 (s, 0H), 12,39 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 26,1, 8,1, 3H), 6,91 (d, J =
15 37,0, 4H), 6,08 (d, J = 7,9, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,10 (d, J = 5,2, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,52 (d, J = 14,1, 6H), 3,17 (d, J = 5,2, 1H), 2,30 -2,10 (m, 2H), 2,00 (s, 4H), 1,77 (s, 1H), 1,23 (s, 1H), 1,18 -1,01 (m, 9H), 1,01 0,72 (m, 11H); MS (APCI+) m/z 958,76 (M+H)+.
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20 Ejemplo 6.6
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{4-cloro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-4-cloro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1
25 oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 8,06 (d, J = 3,3, 1H), 7,68 (d, J = 8,6, 2H), 7,48 (t, J = 12,5, 2H), 7,31 (d, J = 8,2, 2H), 7,00 (d, J = 8,1, 2H), 6,20 (d, J = 8,7, 2H), 5,16 (d, J = 32,0, 4H), 4,66 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,56 (d, J = 8,1, 6H), 2,30 -2,09 (m, 5H), 2,02 (s, 7H), 1,80 (s, 2H), 1,23 (s, 2H), 1,09 (s, 9H), 1,00-0,78 (m,
30 12H); MS(APCI+) m/z 958,64 (M+H)+.
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Ejemplo 6.7
35 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin2-il]-4-metil-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo
40 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 -1,05 (m, 14 H), 1,06 (s, 9 H), 1,86 -2,06 (m, 8 H), 2,09 -2,31 (m, 4 H), 2,58 -2,72 (m, 6 H), 3,54 (s, 6 H), 3,79 -3,93 (m, 4 H), 4,02 -4,17 (m, 2 H), 5,11 -5,23 (m, 2 H), 5,42 -5,51 (m, 2 H), 6,02 -6,12 (m, 2 H), 6,71 -6,83 (m, 2 H), 6,83 -6,96 (m, 2 H), 7,04 -7,19 (m, 2 H), 7,24 -7,35 (m, 2 H), 11,84 12,26 (m, 2 H).
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Ejemplo 6.8
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin2-il]-4anetil-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,79 -1,06 (m, 12 H), 1,23 (s, 9 H), 1,87 -2,31 (m, J=30,69 Hz, 12 H), 2,58
10 2,65 (m, J=3,25 Hz, 6 H), 3,55 (s, 6 H), 3,81 -3,96 (m, 4 H), 4,01 -4,19 (m, 2 H), 4,92 (s, 2 H), 5,12 -5,26 (m, 2 H), 6,14 -6,26 (m, 2 H), 6,86 -7,02 (m, 2 H), 7,22 -7,39 (m, 4 H), 7,57 -7,79 (m, 2 H), 11,90 -12,32 (m, 2 H); MS (ESI) m/z = 916,4 (M+H)+.
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15 Ejemplo 6.9
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-fluoro-5-{(2R,5R)-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1
20 oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,21-10,67 (m, 2H) 6,55-7,99 (m, 6H) 5,95-6,14 (m, 1H) 5,19-5,56 (m, 6H) 4,254,39 (m, 1H) 3,77-3,92 (m, 2H) 3,70 (s, 6H) 3,42-3,76 (m, 3H) 2,95-3,17 (m, 2H) 2,64-2,95 (m, 2H) 2,43-2,64 (m, 1H) 1,78-2,42 (m, 11H) 0,62-1,78 (m, 18H); MS (ESI) m/z 969 (M+H)+.
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Ejemplo 6.10
30 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo
A una solución de 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2
35 il]-1H-benzimidazol} (64 mg, 0,095 mmoles) en DMF (2378 µL) se le añadieron ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (35,0 mg, 0,200 mmoles), EDC (45,6 mg, 0,238 mmoles), HOBT (36,4 mg, 0,238 mmoles) y Nmetilmorfolina (105 µL, 0,951 mmoles), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La
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sustancia bruta se disolvió en CH3CN:THF al 0,1%/H2O 1:1 y se purificó mediante HPLC (C18, CH3CN/TFA al 0,1%/H2O 0-100%). El producto que contenía las fracciones se combinó, se alcalinizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (43,3 mg, 0,044 mmoles, rendimiento 46,1%). El compuesto del título se puede preparar también de acuerdo con Procedimiento General 12C descrito anteriormente. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,25-10,70 (m, 2H) 6,83-7,53 (m, 4H) 5,70-5,91 (m, 2H) 5,20-5,52 (m, 4H) 4,21-4,42 (m, 2H) 3,70 (s, 6H) 3,533,94 (m, 6H) 1,75-3,17 (m, 16H) 0,63-1,74 (m, 18H); MS (ESI) m/z 987 (M+H)+.
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Ejemplo 6.11
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzlinidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,54 (s ancho, 2H) 7,09-7,33 (m, 9H) 5,77-5,92 (m, 2H) 5,23-5,52 (m, 4H) 4,244,39 (m, 2H) 3,79-3,91 (m, 2H) 3,70 (s, 6H) 3,55-3,67 (m, 2H) 2,92-3,21 (m, 5H) 1,73-2,65 (m, 10H) 0,97-1,74 (m, 8H) 0,76-0,96 (m, 12H); MS (ESI) m/z 1063 (M+H)+.
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Ejemplo 6,12
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(6-azaespiro[2,5]oct-6-il)-3,5-difluorofenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
En un matraz en forma de pera de 5 mL secado al horno, se disolvió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (56,6 mg, 0,323 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (1 mL) en nitrógeno, se añadió EDAC (63,2 mg, 0,323 mmoles), y se agitó a 20°C durante 20 min. La solución resultante se añadió a través de una jeringa estanca a los gases a una solución de hidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,SR)-1-(3,5-difluoro-4-(6-azaespiro[2,5]octan-6-il)fenil)pirrolidin2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (91 mg) y diisopropiletilamina (0,188 mL, 1,077 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (2 mL) en nitrógeno, se añadió hidrato de HOBt (49,5 mg, 0,323 mmoles), y se agitó a 20°C durante 1 hr. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (50 mL), se lavó con agua (25 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta una espuma de color amarillo oscuro (~140 mg). Se disolvieron 70 mg de la sustancia impura en 2 mL de acetonitrilo y 2 mL de THF al 0,1% en H2O, y se purificó mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm con un cartucho Prep Pak de 40x100 mm Nova Pak HR C18 de 6µm ) eluyendo con un gradiente de 30 min de THF al 0,1% en H2O/Acetonitrilo 95:5 a THF al 0,1% en H2O/Acetonitrilo 25:75, a continuación 10 min a Acetonitrilo al 100% a 20 mL/min. Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 acuoso saturado (2 mL/tubo), cada uno de los tubos se sometió a vórtice para neutralizar completamente el THF, y las soluciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 500 mL. Los 70 mg
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restantes se purificaron mediante HPLC prep. como antes y las fracciones que contenían el producto puro se trataron con NaHCO3 acuoso saturado como antes y se combinaron en el mismo matraz de fondo redondo de 500 mL. El Acetonitrilo se eliminó mediante evaporación rotativa, la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (49 mg, 0,048 mmoles). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,24 (s, 4 H), 0,68 -0,91 (m, 12 H), 1,21 -1,35 (m, 5 H), 1,67 -2,07 (m, 9 H), 2,13 -2,24 (m, 4 H), 2,84 (s, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,73 -3,87 (m, 4 H), 3,99 -4,11 (m, 2 H), 5,02 -5,23 (m, 2 H), 5,45 5,65 (m, 2 H), 5,81 -5,99 (m, 2 H), 7,04 (d, J=6,07 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=6,94 Hz, 1 H), 7,26 -7,36 (m, 3 H), 7,41 (dd, J=11,06, 6,18 Hz, 1 H), 11,73 -12,63 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1013 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1011 (M-H)-.
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Ejemplo 6,13
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
El ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (65,6 mg, 0,343 mmoles) se disolvió en CH2Cl2 anhidro (1 ml) en nitrógeno. Se añadió EDAC (67,1 mg, 0,343 mmoles), y la mezcla se agitó a 20°C durante 20 minutos. La solución resultante se añadió a través de una solución de hidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-tercbutilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (100 mg) y diisopropilamina (0,200 mL, 1,143 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (2 mL) en nitrógeno. Se añadió hidrato de HOBt (52,5 mg, 0,343 mmoles), y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (50 mL), se lavó con agua (25 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta una espuma de color amarillo oscuro (140 mg). La sustancia bruta (70 mg) se disolvió en acetonitrilo (2 mL) y THF al 0,1% en H2O (2 mL), y se purificó mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, módulo de 40 mm con un cartucho Prep Pak de 40×100mm Nova-Pak® HR C18 de 6µm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto. Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 acuoso saturado (2 mL/tubo), cada uno de los tubos se sometió a vórtice para neutralizar completamente el THF, y las fracciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 500 mL. Los 70 mg de sustancia restantes se purificaron mediante HPLC prep. como se ha descrito anteriormente y las fracciones que contenían el producto puro se trataron con NaHCO3 acuoso saturado como antes y se combinaron en el mismo matraz de fondo redondo de 500 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante evaporación rotativa, la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2x50 mL), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (62 mg, 0,057 mmoles). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (s, 9 H), 0,92 (d, J=6,07 Hz, 2 H), 0,98 -1,09 (m, 4 H), 1,12 -1,22 (m, 2 H), 1,44-1,63 (m, 3 H), 1,65 -1,89 (m, 3 H), 1,91 -2,10 (m, 4 H), 2,11 -2,28 (m, 4 H), 2,73 -2,92 (m, 4 H), 3,04 (d, J=1,73 Hz, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 3,25 (d, J=3,47 Hz, 1 H), 3,41 -3,50 (m, 3 H), 3,53 (s, 6 H), 3,72 -3,92 (m, 4 H), 4,25 (q, J=7,99 Hz, 2 H), 5,02 -5,17 (m, 2 H), 5,46 -5,63 (m, 2 H), 5,79 -6,00 (m, 2 H), 7,02 (d, J=6,72 Hz, 1 H), 7,08 -7,18 (m, 2 H), 7,24 (d, J=8,02 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J=10,36, 4,50 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=11,22, 6,23 Hz, 1 H), 11,84 -12,63 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1075 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1073 (M-H)-.
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Ejemplo 6,14
5 ({(2R,5R)-1-[4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-2-oxo-1-(tetraydro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
El ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (74,5 mg, 0,343 mmoles) se disolvió en
CH2Cl2 anhidro (1 mL) en nitrógeno. Se añadió EDAC (67,1 mg, 0,343 mmoles), y la mezcla se agitó a 20°C durante 10 20 minutos. La solución resultante se añadió a una solución de hidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-terc
butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (100 mg) y
diisopropiletilamina (0,200 mL, 1,143 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (2 mL) en nitrógeno. Se añadió hidrato de HOBt
(52,5 mg, 0,343 mmoles), y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (50 mL), se
lavó con agua (25 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta 15 un sólido de color amarillo oscuro (210 mg). La sustancia impura (70 mg) se disolvió en 2 mL de acetonitrilo y 2 mL
de THF al 0,1% en H2O, y se purificó mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, módulo de 40 mm con un cartucho
Prep Pak de 40×100 mm Nova-Pak® HR C18 de 6µm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de THF al 0,1% en
H2O/acetonitrilo 95:5 a THF al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20
mL/minuto. Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 acuoso saturado (2 mL/tubo), cada uno de los tubos se 20 sometió a vórtice para neutralizar completamente el THF, y las fracciones se combinaron en un matraz de fondo
redondo de 500 mL. La sustancia restante se purificó en dos inyecciones de 70 mg mediante HPLC prep. como se
ha descrito anteriormente, y las fracciones que contenían el producto puro se trataron con NaHCO3 acuoso saturado
como antes y se combinaron en el mismo matraz de fondo redondo de 500 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante
evaporación rotativa, la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2x50 mL), los extractos orgánicos combinados 25 se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el
producto en forma de un sólido de color blanco (69 mg, 0,060 mmoles). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80
(s, 9 H), 0,89 -1,01 (m, 1 H), 1,07 -1,38 (m, 7 H), 1,39 -1,63 (m, 6 H), 1,67 -1,91 (m, 5 H), 1,92 -2,05 (m, 4 H), 2,10
-2,26 (m, 4 H), 2,71 -2,95 (m, 5 H), 2,96 -3,25 (m, 3 H), 3,52 (s, 6 H), 3,62 -3,92 (m, 8 H), 4,06 -4,23 (m, 2 H), 5,10
(t, J=6,23 Hz, 2 H), 5,39 -5,65 (m, 2 H), 5,77 -5,99 (m, 2 H), 7,01 (d, J=6,72 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=7,05 Hz, 1 H), 7,28 30 -7,49 (m, 4 H), 11,78 -12,42 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1127 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1125 (M-H)-.
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Ejemplo 6.15
35 {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}fenil)-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-ilo carbamato de metilo
40 El hidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-Difluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5
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diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (88 mg), ácido (2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoico (41 mg, 0,216 mmoles), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (46 mg, 0,238 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (36 mg, 0,238 mmoles) y 4-metilmorfolina (0,095 mL, 0,864 mmoles) se disolvieron en DMF (3,0 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eso, se añadió una mezcla de alcohol isopropílico y cloroformo se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 1 N. El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró, y a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) que proporcionó 71 mg del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,56 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,04 (d, J=8,6Hz, 2H), 5,97 (m, 2H), 5,62 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,54 (s, 6H), 3,25 (m, 8H), 3,17 (s, 6H), 2,99 (m, 4H), 2,05 (m, 12H), 1,25 (m, 6H); MS (ESI) m/z 1164 (M+H)+.
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Ejemplo 6.16
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirroldin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-5-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
El ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,072 g, 0,410 mmoles) y HOBt (0,063 g, 0,410 mmoles) se combinaron en DMF (2 mL). A la solución clara se le añadió EDAC (0,079 g, 0,410 mmoles) con un enjuague de 0,2 ml de DMF, y solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El hidrocloruro de (S)6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol) (0,160 g) se disolvió en 2 ml de DMF, se trató con N-metilmorfolina (1,863 mmoles, 0,205 ml), y a continuación se trató con la solución de aminoácidos activada y la solución clara de color pardo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se mido que el pH de la solución era 8 mediante papel de pH. El progreso de la reacción se determinó mediante LC-MS en 1 hora y el análisis consideró que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta un aceite móvil de color pardo. El aceite se diluyó con 50 ml de EtOAc y se lavó con 30 mL de NaHCO3 al 10%. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con otros 50 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl al 10%, se secaron sobre Na2SO4 anhidros, se filtraron y se eliminó a vacío un disolvente dejando un residuo oleoso de color pardo. El residuo se purificó en una columna de 12 g gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH2Cl2/CH3OH, 99/1 a 95/5 a lo largo de 13 minutos, a continuación 95/5 a 90/10 a lo largo de 8 minutos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se volvieron a purificar en una columna con 12 g de oro eluyendo con un gradiente de CH2Cl2/CH3OH, 98/2 a 90/10 a lo largo de 15 minutos. Las fracciones se concentraron a vacío dejando un sólido de color pardo claro como compuesto del título (50,3 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 (m, 12 H) 1,99 (m, 9 H) 2,18 (m, 2 H) 2,95 (m, 4 H) 3,05 -3,17 (m, 5 H) 3,53 (s, 6 H) 3,79 (m, 4 H) 3,95 -4,11 (m, 4H) 5,11 (m, 2 H) 5,55 (m, 2 H) 5,91 (m, 2 H) 7,01 (m, 5 H) 7,29 (m, 4 H) 12,14 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1100,3, (ESI-) m/z 1098,3(M-H)-.
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Ejemplo 7.1
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[2-(4-terc-butilfenil)-1-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirrol-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
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Ejemplo 7.1 A
2-(4-bromofenilamino)-2-(4-terc-butilfenil)acetonitrilo
A una solución de 4-bromoanilina (10,0 g, 58,1 mmoles) en THF (100 mL) se le añadió 4-terc-butilbenzaldehído (9,72 mL, 58,1 mmoles), ácido acético (13,3 mL, 233 mmoles), cianuro de potasio (3,79 g, 58,1 mmoles) y agua (50 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido resultante que se formó se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con hexano, y a continuación se secó para proporcionar 15,3 g, (77%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,49 (m, 4H), 7,37 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,66 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,34 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,02 (d, J=8,0 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H).
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Ejemplo 7.1B
(E)-3-(4-bromofenil)prop-2-en-1-ol
A una solución de (E)-3-(4-bromofenil)acrilato de etilo (10,0 g, 39,2 mmoles) en diclorometano (151 mL) enfriada a 78°C se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en diclorometano, 82 mL, 82 mmoles) a lo largo de 15 minutos time. La solución se agitó a continuación durante 2 horas adicionales seguido de la adición de una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (250 mL). Se dejó que la mezcla se templara a temperatura ambiente, y a continuación la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 8,35 g (100%) del compuesto del título utilizado directamente en la siguiente reacción.
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Ejemplo 7.1C
(E)-3-(4-bromofenil)acrilaldehído
Al producto del Ejemplo 7.1B (8,35 g, 39,2 mmoles) disuelto en diclorometano (151 mL) se le añadió dicromato de piridinio (22,11 g, 58,8 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución de hexano, y la mezcla resultante se filtró a través de tierra de diatomeas, y a continuación se concentró. Se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y a continuación se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo) lo que proporcionó 5,5 g, (67%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,62 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,42 (m, 3H), 6,70 (dd, J=15,9, 7,6 Hz, 1H).
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Ejemplo 7.1D
1,3-bis(4-bromofenil)-2-(4-terc-butilfenil)-1H-pirrol
Al producto del Ejemplo 7.1C (0,676 g, 3,2 mmoles) y al producto del Ejemplo 7.1A (1,0 g, 2,91 mmoles) se les añadió etanol (30 mL) seguido de hidróxido de potasio (0,163 g, 2,91 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de eso la mezcla se concentró. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánicas se combinaron, se secaron y a continuación se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo) lo que proporcionó 150 mg, (10%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,37 (m, 3H), 7,32 (d, J=8,5, 2H), 7,21 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,93 (m, 4H), 6,51 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H).
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5
Ejemplo 7.1E
2-(4-terc-butilfenil)-1,3-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirrol
10 Una solución del producto del Ejemplo 7.1D (150 mg, 0,295 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2dioxaborolano) (165 mg, 0,648 mmoles), acetato de potasio (87 mg, 8,84 mmoles) y [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (21,6 mg, 0,029 mmoles) en dioxano (5,5 mL) se calentó a 100°C durante 18 horas. A continuación la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se
15 concentró hasta un aceite que se disolvió en EtOAc y se extrajo con salmuera. El extracto orgánico se concentró para proporcionar 230 mg del compuesto del título que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
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20 Ejemplo 7.1F
(2S,2'S)-2,2'-{[2-(4-terc-butilfenil)-1H-pirrol-1,3-diil]bis(benceno-4,1-diil-1H-imidazol-4,2-diil)}dipirrolidin-1-carboxilato
de di-terc-butilo (Nombre ACD v12)
25 El producto del Ejemplo 7.1E (227 mg, 0,376 mmoles), (S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo o (S)-2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (357 mg, 1,13 mmoles), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (27,5 mg, 0,038 mmoles), y una solución de carbonato de sodio (1,0 M en agua, 1,13 mL, 1,13 mmoles) se calentaron en una solución de etanol (3 mL) y tolueno (3 mL) a 85°C durante 18 horas. A continuación la mezcla tenía agua (10 mL) añadida seguido de extracción
30 con EtOAc (2×10 mL). El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró, y a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo que proporcionó 29 mg, (9 %) del compuesto del título; MS (ESI) m/z 823 (M+H)+.
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35 Ejemplo 7.1G
4,4'-{[2-(4-terc-butilfenil)-1H-pirrol-1,3-diil]dibenceno-4,1-diil}bis{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol} (Nombre ACD v12)
40 El producto del Ejemplo 7.1F (29 mg, 0,035 mmoles) se disolvió en dioxano (0,5 mL) y se añadió clorhídrico en dioxano (4,0 N, 0,14 mL, 0,54 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de eso la mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal hidrocloruro. MS (ESI) m/z 622 (M+H)-.
45 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[2-(4-terc-butilfenil)-1-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirrol-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
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5 El producto del Ejemplo 7.1G (22 mg, 0,036 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (12,7 mg, 0,072 mmoles), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (15,2 mg, 0,079 mmoles), hidrato de 1hidroxibenzotriazol (12,2 mg, 0,079 mmoles) y 4-metilmorfolina (0,021 mL, 0,29 mmoles) se disolvieron en DMF (0,7 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eso, se añadió ácido clorhídrico
10 acuoso 1 N (5 mL) seguido de extracción con diclorometano (2×5 mL). El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró. A continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo que proporcionó 3,3 mg, (10 %) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,57 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,20 (m, 8H), 6,99 (m, 4H), 5,37 (m, 2H), 5,24 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,23 (m, 9H), 0,85 (m, 12H);
15 MS (ESI) m/z 936 (M+H)+.
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Ejemplo 8
({(2S)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{4,1-fenilencarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(2S)-3metil-1-oxobutano-1,2-diil]})biscarbamato de dimetilo
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25 Ejemplo 8A
1-(4-((2S,5S)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina
30 Una mezcla del Intermedio 6 (2,68 g, 5,49 mmoles), 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina (1,90 g, 6,58 mmoles) y diisopropiletilamina (9,58 mL, 54,9 mmoles) en DMF (18,3 mL) se calentó a 60°C durante 18 horas. Después de eso se añadió acetato de etilo a la solución seguido de extracción con agua. El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo en hexanos) lo que proporcionó 197 mg, (6 %) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 585 (M+H)+.
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Ejemplo 8B
5 4,4'-((2S,5S)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)dianilina
El producto del Ejemplo 8A (197 mg, 0,337 mmoles) se disolvió en una mezcla de THF (3 mL), etanol (3 mL) y agua (0,5 mL), y a continuación se añadieron hierro (95 mg, 1,69 mmoles) y cloruro de amonio (27 mg, 0,506 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 3 horas. Después de eso se añadió a la solución acetato de etilo seguido de
10 extracción con bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró, lo que proporcionó 177 mg (100%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 525 (M+H)+.
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15 Ejemplo 8C
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1
fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
20 El producto del Ejemplo 8B (177 mg, 0,337 mmoles), ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (160 mg, 0,742 mmoles), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (162 mg, 0,843 mmoles), hidrato de 1hidroxibenzotriazol (129 mg, 0,843 mmoles) y 4-metilmorfolina (0,370 mL, 3,37 mmoles) se disolvieron en diclorometano (3,5 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de eso, se añadió bicarbonato de sodio acuoso seguido de extracción con diclorometano. El extracto orgánico se secó, se filtró y se
25 concentró, y a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo que proporcionó 130 mg, (42 %) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 920 (M+H)+.
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30 Ejemplo 8D
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5S)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4, -fenilen))dipirrolidin-2carboxamida
35 El producto del Ejemplo 8C (130 mg, 0,141 mmoles) se disolvió en diclorometano (2,7 mL) y ácido trifluoroacético (0,27 mL, 3,5 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eso la mezcla se concentró, el residuo se disolvió en una mezcla de alcohol isopropílico y cloroformo y a continuación se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso. A continuación la fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar 100 mg (99%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 719 (M+H)+.
40 Ejemplo 8E
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({(2S)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{4,1-fenilencarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(2S)3
metil-1-oxobutano-1,2-diil]})biscarbamato de dimetilo
5 El producto del Ejemplo 8D (100 mg, 0,142 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (60 mg, 0,341 mmoles), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (68 mg, 0,355 mmoles), hidrato de 1hidroxibenzotriazol (54 mg, 0,355 mmoles) y 4-metilmorfolina (0,156 mL, 1,42 mmoles) se disolvieron en DMF (1,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de eso, se añadió una mezcla de
10 alcohol isopropilo y cloroformo y a continuación se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso. El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró, y a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo que proporcionó 20 mg, (14 %) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,03 (s, 2H), 7,53 (d, J = 8,5Hz, 4H), 7,30 (m, 9H), 5,83 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 5,18 (m, 2H), 5,08 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,02 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 3,54 (s, 6H), 2,98 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,93 (m, 6H), 1,70 (m, 6H), 0,81 (m, 12H);
15 MS (ESI) m/z 1033 (M+H)+.
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Ejemplo 9
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
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Ejemplo 9A
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-bromofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina
30 Una mezcla del intermedio 7 (2,35 g, 4,22 mmoles), 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina (2,44 g, 8,45 mmoles) y diisopropiletilamina (2,21 mL, 12,67 mmoles) en acetonitrilo (25 mL) se calentó a 80°C durante 9 horas. Después de eso el sólido resultante se eliminó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo a continuación diclorometano en hexanos) lo que proporcionó 130 mg, (4,7%) del compuesto del
35 título. MS (ESI+) m/z 653 (M+H)-.
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Ejemplo 9B
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina
5 Una solución del producto del Ejemplo 9A (130 mg, 0,199 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2dioxaborolano) (121 mg, 0,478 mmoles), acetato de potasio (59 mg, 0,598 mmoles) y [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (29 mg, 0,04 mmoles) en dioxano (4,5 mL) se calentó a 100°C durante 3 horas. A continuación la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró hasta un aceite que se disolvió en EtOAc y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 1 N. El extracto orgánico se secó, se filtró y se
10 concentró, y a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo en hexanos) lo que proporcionó 50 mg, (34 %) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 747 (M+H)+.
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15 Ejemplo 9C
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1Himidazol-4,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
20 El producto del Ejemplo 9B (50 mg, 0,067 mmoles), el intermedio 1 (64 mg, 0,201 mmoles), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (6,1 mg, 0,0084 mmoles), y carbonato de sodio (1,0 M en agua, 0,27 mL, 0,27 mmoles) se calentaron en etanol (1,5 mL) y tolueno (1,5 mL) a 85°C durante 17 horas. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla seguido de extracción con diclorometano. El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró, y a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo que
25 proporcionó 51 mg, (79 %) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 966 (M+H)+.
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Ejemplo 9D
30 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina
El producto del Ejemplo 9C (50 mg, 0,052 mmoles) se disolvió en dioxano (1,5 mL) y ácido clorhídrico en dioxano (4,0 N, 0,65 mL, 2,6 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de eso la
35 mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal hidrocloruro. MS (ESI)m/z 765 (M+H)+.
Ejemplo 9E
40 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
El producto del Ejemplo 9D (40 mg, 0,052 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (18,3 mg,
45 0,105 mmoles), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (22,1 mg, 0,115 mmoles), hidrato de 1hidroxibenzotriazol (17,6 mg, 0,115 mmoles) y 4-metilmorfolina (0,046 mL, 0,418 mmoles) se disolvieron en DMF (1,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de eso, se le añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N seguido de extracción con diclorometano. El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró, y a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo que proporcionó 25 mg, (44 %) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,64 (m, 5H), 7,23 (m, 11H), 5,89 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 5,23 (m, 2H), 5,08 (m, 2H), 4,06 (m, 2H). 3,80 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 2,96 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,99 (m, 6H), 1,70 (m, 6H), 0,83 (m, 12H); MS (ESI) m/z 1080 (M+H)+.
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A partir del producto del Procedimiento General 11C, se pueden obtener los compuestos de Ejemplos 10.1 y 10.2 mediante las etapas de: (1) acoplamiento con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico; (2) eliminación del único grupo protector Boc; y (3) acoplamiento con un segundo aminoácido protegido con carbamato seleccionado.
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10
Ejemplo 10.1
[(1S)-2-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2
15 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(H)-il]-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,70 -0,91 (m, 6 H) 1,10 -1,27 (m, 2 H) 1,34 -1,49 (m, 8 H) 1,50 -1,64 (m, 4 H) 1,65 -1,81 (m, 4 H) 1,84 -2,03 (m, 6 H) 2,05 -2,18 (m, 4 H) 2,36 -2,46 (m, 4 H) 2,72 -2,86 (m, 6 H) 3,02 -3,21
20 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,70 -3,89 (m, 2 H) 3,97 -4,17 (m, 2 H) 4,72 -4,86 (m, 2 H) 5,07 -5,20 (m, 2 H) 5,32 -5,43 (m, 2 H) 5,84 -5,94 (m, 2 H) 7,07 (t, J=10,08 Hz, 2 H) 7,17 -7,27 (m, 2 H) 7,30 -7,56 (m, 4 H) 11,92 -11,99 (m, 1 H) 12,03 -12,13 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 1073,4 (M+H)+.
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25 Ejemplo 10.2
{(2S,3R)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H
30 benzimidazol-2-il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,70 -0,89 (m, 6 H) 0,99 (ddd, J=34,43, 6,29, 3,31 Hz, 3 H) 1,35-1,48 (m, 6 H) 1,50 -1,63 (m, 4 H) 1,66 -1,80 (m, 6 H) 1,83 -2,00 (m, 6 H) 2,05 -2,16 (m, 4 H) 2,72 -2,83 (m, 4 H) 3,17 (s, 3 H) 3,21 -3,28 (m, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 4,02 (t, J=7,48 Hz, 1 H) 4,20 -4,30 (m, 1 H) 4,80 (t, J=7,97 Hz, 2 H) 5,08 -5,17 (m,
35 2 H) 5,32 -5,43 (m, 2 H) 5,83 -5,94 (m, 2 H) 7,05 (dd, J=8,24, 1,30 Hz, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,30 (d, J=3,14 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=7,92 Hz, 1 H) 7,45 -7,56 (m, 3 H) 11,99 (dd, J=9,87, 1,63 Hz, 1 H) 12,04 -12,13 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 1047,5 (M+H)+.
A partir del producto del Procedimiento General 8B, Ejemplo 1B (mono-desplazamiento), el compuesto, de los
40 Ejemplos 11.1 y 11.2 se pueden obtener mediante las etapas de: (1) reacción de Buchwald con una segunda amida apropiada (véase el Procedimiento General 8); (2) reducción de nitro (véase el Procedimiento General 9); y (3) ciclación (véase el Procedimiento General 10).
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Ejemplo 11.1
5 [(1S)-2-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-(tetrahidro2H-piran-4-il)etil]carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,91 (m, 6 H) 1,44 -1,56 (m, 2 H) 1,62 -1,75 (m, 6 H) 1,82 -1,95 (m, 2
10 H) 1,97 -2,07 (m, 4 H) 2,16 -2,26 (m, 4H) 2,87 -3,16 (m, 7 H) 3,43 -3,50 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,58 -3,66 (m, 2 H) 3,70 -3,78 (m, 2 H) 3,80 -3,89 (m, 4 H) 4,06 (t, J=8,51 Hz, 2 H) 5,11 -5,19 (m, 2 H) 5,33 -5,43 (m, 2 H) 5,86 -5,95 (m, 2 H) 7,06 -7,11 (m, 2 H) 7,12 -7,37 (m, 9 H) 7,42 (dd, J=7,92, 1,73 Hz, 1 H) 7,46 -7,53 (m, 1 H) 12,04 -12,20 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1069,4 (M+H)+.
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Ejemplo 11,2
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-(2-ciclopentil-1H-benzimidazol-5-il)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin20 2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,91 (m, 6 H) 1,59 -1,73 (m, 10 H) 1,73 -1,80 (m, 2 H) 1,83 -1,94 (m, 4 H) 1,97 -2,08 (m, 4 H) 2,16 -2,24 (m, 1 H) 2,86 -3,04 (m, 6 H) 3,19 -3,29 (m, 1 H) 3,53 (s, 3 H) 3,79 -3,87 (m, 2 H) 5,11 -5,19 (m, 1 H) 5,34 -5,42 (m, 2 H) 5,88 -5,95 (m, 2 H) 7,03 -7,11 (m,2 2 H) 7,13 -7,19 (m, 2 H) 7,20 -7,27 (m,
25 4 H) 7,28 -7,34 (m, 2 H) 7,40 (dd, J=13,88, 8,24 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 12,05 (d, J=10,63 Hz, 1 H) 12,12 (d, J=3,90 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 869,4 (M+H)+.
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30 Ejemplo 12.1
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5
15
25
35
45
55
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]1H-imidazol-5-il}fenil)azetidin-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
Ejemplo 12.1A
bis(3-bromofenil)metanol
Se añadió n-BuLi (26,5 mL, 42,4 mmoles, 1,6M en hexano) a una solución de 1,3-dibromobenceno (10 g, 42,4 mmoles) en THF (50 mL) a -78°C. Después de agitar durante 2 h a -78°C, se añadió 3-bromobenzaldehído (7,84 g, 42,4 mmoles) a la mezcla de reacción. Se dejó que la mezcla de reacción se templara hasta r.t. y se agitó a 30°C durante 12 h. La reacción se sofocó con NH4Cl ac. (100 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (80 mLx5). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo éter de petróleo: EtOAc = 20:1) para proporcionar 8,4 g del compuesto del título (24,5 mmoles, 58%). LC/MS: [M-18+1] = 325, RMN H1 (DMSO-d6), 400MHz: δ 5,74 (d, 1H, J=4,0 Hz), 6,19 (d, 1H, J=4,4 Hz), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 4H), 7,59 (s, 2 H).
Ejemplo 12.1B
bis(3-bromofenil)metanona
Se añadió MnO2 (21,61 g, 249 mmoles) a una solución de bis(3-bromofenil)metanol (8,4 g, 24,5 mmoles) en diclorometano (80 mL). La mezcla se agitó a 25°C durante 12 h y a continuación se filtró. La torta del filtro se lavó con diclorometano (60 mLx5). El producto filtrado se concentró para proporcionar 7,6 g del compuesto del título (22,3 mmoles, 90%). LC/MS: [M+1] = 341, RMN H1 (DMSO-d6), 400MHz: δ 7,52-7,56 (m, 2H), 7,71 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,88-7,92 (m, 4H).
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Ejemplo 12.1C
2,2-bis(3-bromofenil)oxirano
Se añadió KOt-Bu (2,72 g, 24,26 mmoles) a una suspensión agitada de bis(3-bromofenil)metanona (7,5 g, 22,06 mmoles) y yoduro de trimetilsulfonio (4,50 g, 22,06 mmoles) en DMSO (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a 30°C durante 8 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500mL), se lavó con agua (500 mL x 3) y salmuera (500 mL). La capa orgánica se separó y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título que se utilizó
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Ejemplo 12.1D
2,2-bis(3-bromofenil)propano-1,3-diol
Una mezcla del 2,2-bis(3-bromofenil)oxirano bruto (7,4 g, 20,90 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (360 mg, 2,1 mmoles) en tolueno (25 mL) se agitó a 95°C durante 1 h. La solución se lavó con NaHCO3 ac. (10 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se disolvió en EtOH (20 mL). A la solución se le añadió formaldehído (15,56 mL, 209 mmoles, solución acuosa al 37%) y K2CO3 (1,44 g, 10,45 mmoles). La mezcla se agitó a 85°C durante 12h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (60 mLx4). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleoPéter de petróleo:EtOAc = 2:1) para proporcionar 4,6 g de 2,2-bis(3-bromofenil)propano-1,3-diol (11,9 mmoles, 57% después de dos etapas). LC/MS: [M-18+1] = 368. RMN H1 (CDCl3), 400MHz: δ 2,53 (s ancho, 2H), 2,41 (s, 4H), 7,09-7,20 (m, 4H), 7,36-7,40 (m, 4H).
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5
15
35
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Ejemplo 12,1E
dimetanosulfonato de 2,2-bis(3-bromofenil)propano-1,3-diilo
A una solución agitada de 2,2-bis(3-bromofenil)propano-1,3-diol (6,0 g, 15,54 mmoles) en diclorometano (50 mL) a 0°C se le añadieron cloruro metanosulfónico (27,1 g, 155 mmoles) y Et3N (17,3 mL, 124 mmoles) para proporcionar una solución de color naranja. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1h, a continuación a 40°C durante 8 h. La reacción se lavó con NH4Cl ac. (80 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (sobre una columna de gel de sílice, éter de petróleo: EtOAc=2:1) para proporcionar 3,2 g del compuesto del título (5,9 mmoles, 38%). LC/MS: [M+18] = 560. RMN H1 (CDCl3), 400MHz: δ 2,93 (s, 6H), 4,49 (s, 4H), 7,15-7,48 (m, 8H).
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Ejemplo 12.1F
metanosulfonato de 3-azido-2,2-bis(3-bromofenil)propilo
A una solución de dimetanosulfonato de 2,2-bis(3-bromofenil)propano-1,3-diilo (3,6 g, 6,64 mmoles) en DMPU (25 mL, 207 mmoles) en N2 se le añadió NaN3 (0,52 g, 7,97 mmoles) agitando. La mezcla se calentó a 110°C durante 5
h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL), y se lavó con agua (30 mLx2) y salmuera (25 mL), se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo:EtOAc = 3:1) para proporcionar 1,3 g del compuesto del título (2,66 mmoles, 40%). LC/MS: [M+18] = 507. RMN H1 (CDCl3), 400MHz: δ 2,83 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,77 (s,
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Ejemplo 12.1G
3,3-bis(3-bromofenil)azetidin-1-ilfosfonato de dietilo
A una solución de metanosulfonato de 3-azido-2,2-bis(3-bromofenil)propilo (1,3 g, 2,66 mmoles) en tolueno anhidro (10 mL) y THF anhidro (5 mL) en N2 se le añadió fosfito de trietilo (0,49 mL, 2,79 mmoles) a 25°C. La mezcla se agitó durante 18 h. La reacción se concentró mediante evaporación rotativa en un aparato seco. El residuo se secó a vacío, y se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. El fosforamidato de trietilo bruto se disolvió en mxileno anhidro (5 mL) en N2 y se calentó en un baño de aceite a 150°C durante 12h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotativa (asistida por bomba de vacío) para proporcionar un aceite espeso de color naranja que se purificó mediante TLC prep. (eluyendo con EtOAc: diclorometano = 1:5) para proporcionar 960 mg de 3,3-bis(3-bromofenil)azetidin-1-ilfosfonato de dietilo (1,9 mmoles, 71% después de dos etapas). LC/MS: [M+1] = 504, RMN H1 (CDCl3), 400MHz: δ 1,25-1,36 (m, 6H), 4,05-4,39 (m, 4H), 4,40 (d, 2H, J=5,2 Hz), 7,09-7,11 (m, 2H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,40-7,42 (m, 4H).
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Ejemplo 12.1H
3,3-bis(3-bromofenil)azetidina
A una solución de 3,3-bis(3-bromofenil)azetidin-1-ilfosfonato de dietilo (960 mg, 1,9 mmoles) en diclorometano anhidro (5 mL) en N2 se le añadió THF (5 mL). La mezcla se agitó a 20°C durante 3 h, a continuación se concentró mediante evaporación rotativa. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL) y se lavó con NaHCO3 ac. (30 mL).
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La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 595 mg del compuesto del título (1,6 mmoles, 85%) en forma de un aceite de color amarillo que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación. LC/MS: [M+1] = 368.
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5
Ejemplo 12.1I
3,3-bis(3-bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)azetidina
10 Una mezcla de 3,3-bis(3-bromofenil)azetidina (60 mg, 0,163 mmoles), 1-terc-butil-4-yodobenceno (85 mg, 0,327 mmoles), xantfos (9,46 mg, 0,016 mmoles), Pd2(dba)3 (3,74 mg, 4,09 µmoles) y terc-butóxido (18,85 mg, 0,196 mmoles) en dioxano (5 mL) se agitó a 110°C durante 12 h. Después de que la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (15 mL) y diclorometano (15 mL). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (15
15 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (Columna Instrument Waters 2767 PHW004 YMC-Triart C18 150*20mm S-5um.12nm Fase Móvil A: agua (NH4HCO3 al 0,05%) B: ACN Gradiente de B al 95-95% en 8 min parada en 14 min Velocidad de flujo (ml/min) 20,00 Longitud de onda de detección (nm) 214\254 Tiempo de Retención (min) 7,4 para proporcionar 26 mg del compuesto del título (0,052 mmoles, rendimiento 31,8 %). LC/MS: [M+1] = 500.
20
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Ejemplo 12.1J
25 1-(4-terc-butilfenil)-3,3-bis(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)azetidina
Una mezcla de 3,3-bis(3-bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)azetidina (50 mg, 0,100 mmoles), bis(pinacolato)diboro (65,9 mg, 0,260 mmoles), KOAc (58,8 mg, 0,599 mmoles) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (20,39 mg, 0,025 mmoles) se agitó a 100°C durante 2 h en N2, Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua (15 mL) y
30 diclorometano (15 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (15 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC prep. (eluyendo con diclorometano: hexano = 1:1) para proporcionar 50 mg del compuesto del título (0,078 mmoles, rendimiento de 78 %). LC/MS: [M-C12B20+1] = 430; [M-C6B10+1] = 512.
35 Ejemplo 12.1K
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]1H-imidazol-5-il}fenil)azetidin-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
40 Una mezcla de 1-(4-terc-butilfenil)-3,3-bis(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)azetidina (50 mg, 0,084 mmoles), el intermedio 4 (66,0 mg, 0,177 mmoles), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (13,76 mg, 0,017 mmoles) y K2CO3 (69,9 mg, 0,506 mmoles) en dioxano (5 mL) se agitó a 100°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con NH4Cl ac. (15 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (15 mLx3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25
45 mL), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC prep.: Columna Instrument waters 2767 PHW003 Boston C18 10um 21*250mm Fase Móvil A: agua (NH4HCO3 al 0,05%); B:ACN Gradiente de B al 60-82% en 8min, parada a 14min Velocidad de Flujo (ml/min) 30,00 Longitud de Onda de Detección (nm) 214\254 Tiempo de Retención (min) 8,32. La pureza fue de 83% después de la primera purificación mediante HPLC prep. El compuesto se purificó adicionalmente mediante TLC prep. (eluyendo con MeOH: diclorometano = 1:15) para proporcionar 22 mg del compuesto del título (0,024 mmoles, rendimiento de 28,2 %). LC/MS: [M+1] = 926, RMN H1 (MeOD-d4), 400MHz: δ 0,77-0,85 (m, 12H), 1,18 (s, 9H), 1,88-2,23 (m, 10H), 3,07 (d, 2H, J= 6,4 Hz), 3,56 (s, 6H), 3,75-3,89 (m, 4H), 4,124,14 (m, 2H), 4,36-4,42 (m, 4H), 5,03-5,07 (m, 2H), 6,46-6,48 (m, 2H), 6,73-6,77 (m, 1H), 7,10-7,23 (m, 9H), 7,397,41 (m, 2H), 7,68-7,72 (m, 2H).
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10 Ejemplo 12.2
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5il}fenil)-1-fenilazetidin-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il} carbamato de metilo
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Ejemplo 12.2A
3,3-bis(3-bromofenil)-1-fenilazetidina
20 Una mezcla de 3,3-bis(3-bromofenil)azetidina (200 mg, 0,545 mmoles), yodobenceno (222 mg, 1,090 mmoles), xantfos (31,5 mg, 0,054 mmoles), Pd2(dba)3(12,47 mg, 0,014 mmoles) y terc-butóxido de sodio (62,8 mg, 0,654 mmoles) en dioxano (3 ml) se agitó durante 12 h a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua (15 mL) y diclorometano (15 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (15 mLx3). Las capas
25 orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC prep. (eluyendo con diclorometano: EtOAc = 5:1) para proporcionar 140 mg del compuesto del título (0,31 mmoles, 58%). LC/MS: [M+1] = 444, Tiempo de Ret.: 2,69 min. RMN H1 (CDCl3), 400MHz: 4,42 (s, 4H), 6,54 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,09-7,11 (m, 2H), 6,79 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,17-7,26 (m, 6H), 7,37-7,45 (m, 4H).
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Ejemplo 12.2B
1-fenil-3,3-bis(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)azetidina
35 Una mezcla de 3,3-bis(3-bromofenil)-1-fenilazetidina (140 mg, 0,284 mmoles), KOAc (167 mg, 1,705 mmoles), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (58,0 mg, 0,071 mmoles) y bis(pinacolato)diboro (188 mg, 0,739 mmoles) en dioxano (3 mL) se agitó a 110°C durante 2h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con NH4Cl ac. (15 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (15 mLx3).
40 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL). La capa orgánicas se secó y se concentró. El producto bruto se purificó mediante prep-TLC (eluyendo con diclorometano: Hexano = 1:2) para proporcionar 142 mg del compuesto del título (0,209 mmoles, rendimiento de 73,6 %). LC/MS: [M+1] = 538.
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Ejemplo 12.2C
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5il}fenil)-1-fenilazetidin-3-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
Una mezcla de 1-fenil-3,3-bis(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)azetidina (60 mg, 0,112 mmoles), el intermedio 4 (88 mg, 0,235 mmoles), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (18,24 mg, 0,022 mmoles) y K2CO3 (93 mg, 0,670 mmoles) en dioxano (5 mL) y agua (1 mL) se agitó a 100°C durante 2 h en N2. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con NH4Cl ac. (15 mL). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (15 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL). Las capas orgánicas se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC prep. (Columna Instrument waters 2767 PHW003 Boston C18 10um 21*250mm Fase Móvil A: agua (NH4HCO3 al 0,05%); B:ACN Gradiente al 45-70% de B en 8 min, parada a 14 min Velocidad de Flujo (ml/min) 30,00 Longitud de Onda de Detección (nm) 214\254 Tiempo de Retención (min) 8,47. A continuación el compuesto se purificó adicionalmente mediante TLC prep. (eluyendo con MeOH : diclorometano = 1:15) para proporcionar 20 mg del compuesto del título (0,022 mmoles, rendimiento de 19,53 %). LC/MS: [M+1] = 870. RMN H1 (MeOD-d4), 400MHz: δ 0,86-0,97 (m, 12H); 1,97-2,33 (m, 10H), 3,07 (d, 2H, J= 6,4 Hz), 3,66 (s, 6H), 3,83-3,99 (m, 5H), 4,21-4,23 (m, 2H), 4,49-4,55 (m, 5H), 5,13-5,16 (m, 2H), 6,61-6,63 (m, 2H), 6,73-6,77 (m, 1H), 7,19-7,58 (m, 12H), 7,78-7,80 (m, 2H).
También se describen aquí sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los compuestos del título descritos en los ejemplos anteriores.
Cuando sometieron a ensayo utilizando análisis de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%, cada uno de los compuesto del título en 1.1, 1.3, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 2.1, 2.2. 2.4. 2.5. 2.6. 2.9, 2.10, 2.11, 2.12. 2.13. 2.14. 2.15.
2.16.
2.17, 3.1, 3.2. 3.4. 3.5. 3.6. 3.7, 3.8, 3.11, 3.12. 3.13. 3.15. 3.17, 3.18, 3.19, 3.20, 3.21, 3.22. 3.23. 3.24. 3.25.
3.26.
3.27, 3.28, 3.29, 3.30, 3.31, 3.32. 3.33. 3.34. 3.35. 3.36. 3.37, 3.38, 3.39, 3.40, 3.41, 3.42. 3.43. 3.44. 3.45.
3.46.
3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52. 3.53. 4.1, 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. 4.7, 4.8, 4.9, 4.10, 4.11, 4.12. 4.13. 4.14.
4.15.
4.16. 4.17, 4.18, 4.19, 4.20, 4.21, 4.22. 4.23. 4.24. 4.26. 4.27, 4.28, 4.29, 4.30, 4.31, 4.32. 4.33. 4.34. 4.35.
4.36. 4.37, 4.38, 4.39, 4.40, 4.41, 4.42. 4.43. 4.44. 4.45. 4.46. 4.47, 4.49, 4.50, 4.51, 452. 4.53. 4.54. 4.55. 4.56. 4.57, 4.58, 4.59, 4.60, 4.61, 4.62. 5.1, 5.2. 5.3. 5.4. 5.5. 5.6. 5.7, 5.8, 5.9, 5.10, 5.11, 5.12. 5.13. 5.14. 5.15. 6.1, 6.2.
6.3. 6.4. 6.5. 6.6. 6.7, 6.8, 6.9, 6.10, 6.11, 6.12. 6.13. 6.14. 6.15. 6.16. 7.1, 8, 9, 10.1, 10.2. 11.1, y 11.2 mostró un valor de CE50 de menos de aproximadamente 0,1 nM. Cuando sometieron a ensayo utilizando análisis de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%, cada uno de los compuesto del título en los Ejemplos 1.4, 2.8, 3.3, 3.9, 3.10, 3.16 y 4.25 mostraron un valor de CE50 de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 nM. Cuando sometieron a ensayo utilizando análisis de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%, cada uno de los compuesto del título en los Ejemplos 2.3, 2.7, 12.1 y 12.2 mostraron un valor de CE50 de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 nM. Los compuestos del título del Ejemplo 1.2 y 3.14 mostraron un valor de CE50 por encima de 10 µM cuando se sometieron a ensayo utilizando análisis de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
Cuando se sometieron a ensayo utilizando análisis de replicón 2a, 2b, 3a y 4a de VHC en ausencia de plasma humano (PH), los valores de CE50 del Ejemplo 5.1 fueron aproximadamente al menos 50 veces menores que los del Ejemplo 4.25 (aproximadamente 200-500 pM); y los valores de CE50 del Ejemplo 3.20 fueron aproximadamente al menos 15 veces menores que los del Ejemplo 4.25. El valor de AUC (como se ha definido anteriormente) del Ejemplo 5.1 fue aproximadamente 30 veces mayor que el del Ejemplo 2.9. Cuando se sometió a ensayo utilizando análisis de replicón 1a de VHC en presencia de PH al 40%, el valor de CE50 del Ejemplo 6.1 frente al mutante L31M, Y93H o Y93N fue al menos 5 veces menor que el del Ejemplo 109 (aproximadamente 10-100 nM) de la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568 (Solicitud de Patente de los Estados Unidos con Núm. de Serie. 12/813,301, en adelante la solicitud '301); y el valor de AUC del Ejemplo 6.1 fue aproximadamente 9-veces mayor que el del Ejemplo 109 de la solicitud '301. Cuando se sometieron a ensayo utilizando análisis de replicón 2a, 2b, 3a y 4a de VHC en ausencia de PH, los valores de CE50 del Ejemplo 4.15, así como del Ejemplo 302 de la solicitud '301, fueron aproximadamente 2-4 veces menores que los del Ejemplo 163 (aproximadamente 10-50 pM) de la solicitud '301. Cuando se sometieron a ensayo utilizando análisis de replicón 2b y 4a de VHC en ausencia de PH, los valores de CE50 del Ejemplo 251 de la solicitud '301 fueron aproximadamente 2 veces menores que los del Ejemplo 163 de la solicitud '301. Cuando se sometieron a ensayo utilizando análisis de replicón 2a, 2b, 3a y 4a de VHC en ausencia de PH, los valores de CE50 del Ejemplo 120 de la solicitud '301 fueron aproximadamente al menos 2 veces menores que los del Ejemplo 164 (aproximadamente 300-1200 pM) de la solicitud `301, y los valores de CE50 de los Ejemplos 245, 256 y 271 de la solicitud '301 fueron al menos aproximadamente 10 veces menores que los del Ejemplo 164 de la solicitud '301; los valores de AUC del Ejemplo 245, 256 y 271 fueron al menos aproximadamente 10 veces mayores que los del Ejemplo 164.
La actividad anti-VHC de cada uno de los compuestos se puede determinar midiendo la actividad del gen informador de luciferasa en el replicón en presencia de FBS al 5%. El gen informador de luciferasa se coloca bajo el control traduccional del IRES de poliovirus en lugar del IRES de VHC, y se utilizan células HuH-7 para soportar la replicación del replicón.
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Las actividades inhibidoras de los compuestos descritos en la presente memoria se pueden evaluar utilizando una variedad de análisis conocidos en la técnica. Por ejemplo, se pueden utilizar dos líneas celulares con replicón subgenómico estable para la caracterización del compuesto en cultivo celular: una derivada del genotipo 1a-H77 y la otra derivada del genotipo 1b-Con1, obtenida de University of Texas Medical Branch, Galveston, TX o Apath, LLC, St. Louis, MO, respectivamente. Los constructos de replicón pueden ser replicones subgenómicos bicistrónicos. El constructo de replicón de genotipo 1a contiene la región codificante NS3-NS5B derivada de la cepa H77 de VHC (1a-H77). El replicón también tiene un informador de luciferasa de luciérnaga y un marcador seleccionable de neomicina fosfotransferasa (Neo). Estas dos regiones codificantes, separadas por la proteasa FMDV 2a, comprenden el primer cistrón del constructo de replicón bicistrónico, conteniendo el segundo cistrón la región codificante NS3-NS5B con la adición de las mutaciones adaptativas E1202G, K1691R, K2040R y S2204I. El constructo de replicón 1b-Con1 es idéntico al replicón la-H77, excepto que la UTR 5', la UTR 3', y la región codificante NS3-NS5B de VHC derivan de la cepa 1b-Con1, y las mutaciones adaptativas son K1609E, K1846T y Y3005C. Además, el constructo del replicón 1b-Con1 contiene un IRES de poliovirus entre el IRES de VHC y el gen de luciferasa. Las líneas celulares con replicón se pueden mantener en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene suero bovino fetal (FBS) al 10% (v/v), 100 IU/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), y 200 mg/ml de G418 (Invitrogen).
Los efectos inhibidores de los compuestos descritos en la presente memoria sobre la replicación del VHC se pueden determinar midiendo la actividad del gen informador de luciferasa. Por ejemplo, se pueden sembrar células que contienen replicón en placas de 96 pocillos a una densidad de 5000 células por pocillo en 100 µl de DMEM que contiene FBS al 5%. El día siguiente los compuestos se pueden diluir en dimetilsulfoxido (DMSO) para generar una provisión de partida 200x en una serie de ocho diluciones semilogarítmicas. La serie de diluciones se puede diluir a continuación adicionalmente 100 veces en el medio que contiene FBS al 5%. El medio con el inhibidor se añade a las placas de cultivo celular durante la noche que ya contienen 100 µl de DMEM con FBS al 5%. En análisis que miden la actividad inhibidora en presencia de plasma humano, el medio de las placas de cultivo celular durante la noche se puede remplazar por DMEM que contiene plasma humano al 40% y FBS al 5%. Las células se pueden incubar durante tres días en las incubadoras de cultivo de tejido, tiempo después del cual se pueden añadir 30 µl de tampón Passive Lysis (Promega) a cada uno de los pocillos, y a continuación las placas se incuban durante 15 minutos con balanceo para lisar las células. la solución de luciferina (100 µl, Promega) se puede añadir a cada uno de los pocillos, y la actividad luciferasa se puede medir con un luminómetro Victor II (Perkin-Elmer). El porcentaje de inhibición de la replicación del ARN de VHC se puede calcular para cada concentración de compuesto y el valor de CE50 se puede calcular utilizando una curva de regresión no lineal ajustada a una ecuación logística de 4 parámetros y soporte lógico GraphPad Prism 4. Utilizando los análisis descritos anteriormente o análisis de replicón basados en células similares, los compuestos representativos descritos en la presente memoria mostraron actividades significativamente inhibidoras contra la replicación del VHC.
También se describen aquí composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en la presente memoria. Una composición farmacéutica descrita en la presente memoria puede comprender uno o más compuestos, cada uno de los cuales tiene la Fórmula I (o IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG). Únicamente las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-Difluoro-4-[4-(4fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]pirrolidin-2-il}-1Hbenzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son parte de la presente invención.
Además, aquí se describen composiciones farmacéuticas que comprenden aceptables, solvatos, o profármacos sales farmacéuticamente de los compuestos descritos en la presente memoria. Sin limitación, las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser zwitteriones o derivadas de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, una sal farmacéuticamente aceptable retiene la eficacia biológica del ácido o base libres del compuesto sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica indebidas, tiene una razón beneficio/riesgo razonable, es eficaz para el uso pretendido, y no es indeseable desde el punto de vista biológico y otro.
También se describen aquí composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en la presente memoria (o una sal, solvato o profármaco del mismo) y otro agente terapéutico. A modo de ilustración, no de limitación, estos otros agentes terapéuticos se pueden seleccionar entre agentes antivirales (p. ej., agentes anti-VIH, agentes anti-VHB, u otros agentes anti-VHC tales como inhibidores de proteasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de IRES o inhibidores NS5A), agentes anti-bacterianos, agentes anti-fúngicos, inmunomoduladores, agentes anti-cancerosos o quimioterapéuticos, agentes anti-inflamación, ARN antisentido, ARNip, anticuerpos, o agentes para el tratamiento de la cirrosis o la inflamación del hígado. Los ejemplos específicos de estos otros agentes terapéuticos incluyen, pero no están limitados a, ribavirina, interferón α, interferón β, interferón α pegilado, interferón lambda pegilado, ribavirina, viramidina, R-5158, nitazoxanida, amantadina, Debio-025, NIM-811, R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7977 (Pharmasset) (inhibidor nucleósido de polimerasa), PSI-7851 (Pharmasset) (inhibidor nucleósido de polimerasa), PSI-938 (Pharmasset) (inhibidor nucleósido de polimerasa), PF-00868554, ANA-598, IDX184 (inhibidor nucleósido de polimerasa), IDX102, IDX375 (inhibidor no nucleósido de polimerasa), GS-9190 (inhibidor no nucleósido de polimerasa), VCH-759, VCH-916, MK3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052 (inhibidor de NS5A), BMS-791325 (inhibidor de proteasa), BMS-650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095 (inhibidor de proteasa), AP-H005, A-831 (Arrow Terapeutics) (inhibidor de NS5A), A-689 (Arrow Terapeutics) (inhibidor de NS5A), INX08189 (Inhibitex) (inhibidor de polimerasa), AZD2836, telaprevir (inhibidor de proteasa), boceprevir (inhibidor de proteasa), ITMN-191 (Intermune/Roche), BI-201335 (inhibidor de proteasa), VBY-376, VX-500 (Vertex) (inhibidor de proteasa), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vertex) (inhibidor de proteasa), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec) (inhibidor de proteasa), ITMN-191 (Intermune, Roche) (inhibidor de proteasa), MK-7009 (Merck) (inhibidor de proteasa), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche) (inhibidor nucleósido de polimerasa), MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck) (inhibidor nucleósido de polimerasa), PF-868554 (Pfizer) (inhibidor no nucleósido de polimerasa), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), PPI-461 (Presidio) (inhibidor de NS5A), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), Albuferon (Novartis), ABT-333 (Abbott) (inhibidor no nucleósido de polimerasa), ABT-072 (Abbott) (inhibidor no nucleósido de polimerasa), ritonavir, otro inhibidor de la citocromo P450 monooxígenoasa, o cualquier combinación de los mismos.
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En una realización, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria comprende uno o más compuestos descritos en la presente memoria (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes antivirales.
En otra realización, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria comprende uno o más compuestos descritos en la presente memoria (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes anti-VHC. Por ejemplo, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria puede comprender uno o varios compuestos descritos en la presente memoria que tienen la Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG (o una sal, solvato o profármaco de los mismos), y un agente seleccionado entre inhibidores de polimerasa de VHC (incluyendo el tipo nucleósido o no nucleósido de inhibidores de polimerasa), inhibidores de proteasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de ciclodilina, inhibidores de IRES, o inhibidores de NS5A.
En otra realización más, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria comprende uno o más compuestos descritos en la presente memoria (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes antivirales, tales como agentes anti-VHB, anti-VIH, o agentes anti-hepatitis A, anti-hepatitis D, antihepatitis E o anti-hepatitis G. Los ejemplos no limitantes de agentes anti-VHB incluyen adefovir, lamivudina, y tenofovir. Los ejemplos no limitantes de fármacos anti-VIH incluyen ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida, T-1249, o otros inhibidores de la proteasa, transcriptasa inversa, integrasa o fusión de VIH. También se pueden incluir otros agentes antivirales deseables cualesquiera en una composición farmacéutica descrita en la presente memoria, como apreciarán los expertos en la técnica.
En una realización preferida, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria comprende un compuesto descrito en la presente memoria (p. ej., un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto descrito anteriormente, o una sal, solvato o profármaco del mismo), y un inhibidor de proteasa de VHC. En otra realización preferida, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria comprende un compuesto descrito en la presente memoria (p. ej.,, un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG,
o preferiblemente un compuesto descrito anteriormente, o una sal, solvato o profármaco del mismo), y un inhibidor de polimerasa de VHC (p. ej., un inhibidor no nucleósido de polimerasa, o preferiblemente a inhibidor nucleósido de polimerasa). En otra realización preferida adicional, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria comprende (1) un compuesto descrito en la presente memoria (p. ej.,, un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto descrito anteriormente, o una sal, solvato o profármaco del mismo), (2) un inhibidor de proteasa de VHC, y (3) un inhibidor de polimerasa de VHC (p. ej., un inhibidor no nucleósido de polimerasa, o preferiblemente a inhibidor nucleósido de polimerasa). Los ejemplos no limitantes de inhibidores de proteasa y polimerasa se han descrito anteriormente.
En otra realización más, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria comprende (1) un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto seleccionado entre los compuestos del título de los Ejemplos o la Tabla 5 anteriores, o una sal, solvato o profármaco de los mismos, y (2) uno o más inhibidores/moduladores de VHC seleccionados entre ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), ACH-2928 (Achillion), alisporovir, ANA-598 (Anadys), ANA-773 (Anadys), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), AZD2836 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Astra-Zeneca), BCX-4678 (BioCryst), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), BMS-790052 (BMS), BMS-791325 (BMS), BMS-824393 (BMS), boceprevir, CTS-1027 (Conatus), danoprevir, EDP-239 (Enanta), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-5885 (Gilead), GS-6620 (Gilead), GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), GS-9620 (Gilead), GS-9669 (Gilead), GSK625433 (GlaxoSmitKline), IDX-102 (Idenix), IDX-136 (Idenix), IDX-184 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), IDX-375 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), ITX-4520 (iTerx), ITX-5061 (iTerx), MK-0608 (Merck), MK-3281 (Merck), MK-5172 (Merck), narlaprevir, NM-811 (Novartis), PF-4878691 (Pfizer), PHX-1766 (Phenomix), PPI-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), RO5303253 (Roche), SCI-635 (Scinexis), tegobuvir, telaprevir, TMC-435 (Tibotec), TMC-647055 (Tibotec), TMC64912 (Medivir), vaniprevir, VBY708 (Virobay), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-500 (Vertex), VX-759 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex), o una combinación de los mismos.
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En otra realización, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria comprende (1) un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto seleccionado entre los compuestos del título de los Ejemplos o la Tabla 5 anteriores, o una sal, solvato o profármaco de los mismos, y (2) uno o más inhibidores de proteasa de VHC seleccionados entre ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), boceprevir, danoprevir, GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), narlaprevir, PHX-1766 (Phenomix), telaprevir, TMC-435 (Tibotec), vaniprevir, VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex), o una combinación de los mismos.
En otra realización preferida adicional, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria comprende
(1)
un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto seleccionado entre los compuestos del título de los Ejemplos o la Tabla 5 anteriores, o una sal, solvato o profármaco de los mismos, y (2) uno o más inhibidores de polimerasa de VHC seleccionados entre ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmitKline), BCX4678 (BioCryst), o una combinación de los mismos. El inhibidor o inhibidores de polimerasa pueden incluir (i) uno o más inhibidores nucleótidos de polimerasa seleccionados entre GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), o una combinación de los mismos; o (ii) uno o más inhibidores no nucleósidos de polimerasa seleccionados entre ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), o una combinación de los mismos;
o (iii) tanto uno o varios inhibidores nucleótidos de polimerasa como uno o varios inhibidores no nucleósidos de polimerasa.
En una realización adicional, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria comprende (1) un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto seleccionado entre los compuestos del título de los Ejemplos o la Tabla 5 anteriores, o una sal, solvato o profármaco de los mismos, (2) uno o más inhibidores de proteasa de VHC seleccionados entre ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), boceprevir, danoprevir, GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), narlaprevir, PHX-1766 (Phenomix), telaprevir, TMC-435 (Tibotec), vaniprevir, VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex), o una combinación de los mismos, y (3) uno o más inhibidores de polimerasa de VHC seleccionados entre ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmitKline), BCX-4678 (BioCryst), o una combinación de los mismos. El inhibidor o inhibidores de polimerasa pueden incluir (i) uno o más inhibidores nucleótidos de polimerasas seleccionados entre GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), o una combinación de los mismos; o (ii) uno o más inhibidores no nucleósidos de polimerasa seleccionados entre ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), o una combinación de los mismos;
o (iii) tanto uno o varios inhibidores nucleótidos de polimerasa y uno o varios inhibidores no nucleósidos de polimerasa.
En otra realización más, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria comprende (1) un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto seleccionado entre los compuestos del título de los Ejemplos o la Tabla 5 anteriores, o una sal, solvato o profármaco de los mismos, y (2) un inhibidor de ciclofilina (p. ej., alisporovir, NM-811 (Novartis), SCI-635 (Scinexis)), un inhibidor de entrada (p. ej., ITX-4520 (iTerx)
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o ITX-5061 (iTerx)), otro inhibidor de NS5A (p. ej.,), o un agonista de TLR-7 (p. ej., GS-9620 (Gilead) o PF-4878691 (Pfizer)), y (3) opcionalmente uno o más inhibidores de proteasa o polimerasa de VHC descritos anteriormente.
Una composición farmacéutica que contiene múltiples ingredientes activos puede ser un producto co-formulado, un producto co-envasado, o una combinación de los mismos.
Una composición farmacéutica descrita en la presente memoria incluye típicamente un portador o excipiente farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos no limitantes de portadores/excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen azúcares (p. ej., lactosa, glucosa o sacarosa), almidones (p. ej., almidón de maíz o almidón de patata), celulosa o sus derivados (p. ej., carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa o acetato de celulosa), aceites (p. ej., aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz o aceite de soja), glicoles (p. ej., propilenglicol), agentes tamponadores (p. ej., hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio), agar, ácido algínico, tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco, manteca de cacao, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, etanol, o soluciones de tampón fosfato. También se pueden incluir lubricantes, agentes colorantes, agentes desmoldadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes o perfumantes, conservantes, o antioxidantes en una composición farmacéutica descrita en la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se pueden formular basándose en sus rutas de administración utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, una preparación inyectable estéril se puede preparar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril utilizando agentes dispersantes
o humectantes y agentes suspensores adecuados. Los supositorios para administración rectal se pueden preparar mezclando fármacos con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao o polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán los fármacos. Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden ser cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos o gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, los compuestos activos se pueden mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosificación sólidas pueden comprender también otras sustancias además de diluyentes inertes, tales como agentes lubricantes. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponadores. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o elixires farmacéuticamente aceptables que contiene diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica. Las formas de dosificación líquidas pueden comprender también agentes humectantes, emulsionantes, suspensores, edulcorantes, aromatizantes, o perfumantes. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria puede ser también administradas en forma de liposomas, como se ha descrito en la Patente de Estados Unidos Núm. 6.703.403. La formulación de fármacos que son aplicables a la presente descripción es comentada generalmente, por ejemplo, por Hoover, John E., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975), y Lachman, L., eds., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980).
Cualquier compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar para preparar composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria.
En una realización preferida, un compuesto descrito en la presente memoria (p. ej., un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto descrito anteriormente, o una sal, solvato o profármaco del mismo) se formula en una dispersión sólida, donde el compuesto descrito en la presente memoria puede ser dispersado molecularmente en una matriz amorfa que comprende un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable. La matriz puede contener también un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. La tecnología de dispersión sólida adecuada para formular un compuesto descrito en la presente memoria incluye, pero no está limitada a, extrusión en estado reblandecido, secado de rocío, co-precipitación, liofilización, u otras técnicas de evaporación de disolvente, siendo preferidas extrusión en estado reblandecido y secado de rocío. En un ejemplo, un compuesto descrito en la presente memoria se formula en una dispersión sólida que comprende copovidona y vitamina E TPGS. En otro ejemplo, un compuesto descrito en la presente memoria se formula en una dispersión sólida que comprende copovidona y Span 20.
Una dispersión sólida descrita en la presente memoria puede contener al menos 30% en peso de un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales polímeros hidrófilos. Preferiblemente, la dispersión sólida contiene al menos 40% en peso de un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales polímeros hidrófilos. Más preferiblemente, la dispersión sólida contiene al menos 50% (incluyendo, p. ej., al menos 60%, 70%, 80% o 90%) en peso de un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable
o una combinación de tales polímeros. Una dispersión sólida descrita en la presente memoria puede contener también al menos 1% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptables o una combinación de tales tensioactivos. Preferiblemente, la dispersión sólida contiene al menos 2% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales tensioactivos. Más preferiblemente, la dispersión sólida contiene de 4% a 20% en peso del tensioactivo o tensioactivos, tal como de 5% a 10% en peso del tensioactivo o tensioactivos. Además, una dispersión sólida descrita en la presente memoria puede contener al menos 1% en peso de un compuesto descrito en la presente memoria, preferiblemente al menos 5%, incluyendo, p. ej., al menos 10%. En un ejemplo, la dispersión sólida comprende 5% de un compuesto descrito en la presente memoria (p. ej., un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto descrito anteriormente, o una sal, solvato o profármaco del mismo), que están molecularmente dispersos en una matriz amorfa que comprende 7% de Vitamina E-TPGS y 88% de copovidona; la dispersión sólida se puede mezclar también con otros excipientes tales como manitol/aerosil (99:1), y la razón en peso de la dispersión sólida sobre los otros excipientes puede oscilar de
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5:1 a 1:5 siendo preferida 1:1. En otro ejemplo, la dispersión sólida comprende 5% de un compuesto descrito en la presente memoria (p. ej., un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto descrito anteriormente, o una sal, solvato o profármaco del mismo), que están molecularmente dispersos en una matriz amorfa que comprende 5% de Span 20 y 90% de copovidona; la dispersión sólida se puede mezclar también con otros excipientes tales como manitol/aerosil (99:1), la dispersión sólida también se puede mezclar con otros excipientes tales como manitol/aerosil (99:1), y la razón en peso de la dispersión sólida sobre los otros excipientes puede oscilar de 5:1 a 1:5 siendo preferida 1:1.
También se pueden incluir o mezclar diversos aditivos con la dispersión sólida. Por ejemplo, se puede utilizar al menos un aditivo seleccionado entre reguladores de flujo, aglutinantes, lubricantes, cargas, disgregantes, plastificadores, colorantes, o estabilizadores al comprimir la dispersión sólida a comprimidos. Estos aditivos se pueden mezclar con la dispersión sólida triturada o molida antes de la compactación. Los disgregantes promueven una disgregación rápida del producto compacto en el estómago y mantiene los gránulos liberados separados entre sí. Los ejemplos no limitantes de disgregantes adecuados son polímeros entrecruzados tales como polivinilpirrolidona entrecruzada, carboximetilcelulosa sódica entrecruzada o croscarmelosa sódica. Los ejemplos no limitantes de cargas adecuadas (también referidas como agentes expansores) son monohidrato de lactosa, hidrogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina (p. ej., Avicell), silicatos, en particular dióxido de silicio, óxido de magnesio, talco, almidón de patata o maíz, isomalt, o poli(alcohol vinílico). Los ejemplos no limitantes de reguladores del flujo adecuados incluyen sílice altamente dispersa (p. ej., sílice coloidal tal como Aerosil), y grasa o ceras animales o vegetales. Los ejemplos no limitantes de lubricantes adecuados incluyen polietilenglicol (p. ej., que tiene un peso molecular de 1000 a 6000), estearatos de magnesio y calcio, estearil fumarato de sodio, y similares. Los ejemplos no limitantes de estabilizadores incluyen antioxidantes, estabilizadores de luz, captadores de radicales, o estabilizadores contra el ataque microbiano.
También se describen aquí los compuestos descritos en la presente memoria (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para su uso en la inhibición de la replicación del VHC poniendo en contacto las células infectadas con virus VHC con una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria (o una sal, solvato o profármaco de los mismos), inhibiendo de este modo la replicación del virus VHC en las células. Según se utiliza en la presente memoria, "inhibición" significa significativamente reducir, o anular, la actividad que está siendo inhibida (p. ej., replicación viral). En muchos casos, los compuestos representativos descritos en la presente memoria pueden reducir la replicación del virus VHC (p. ej., en un análisis de replicón de VHC como se ha descrito anteriormente) en al menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o más.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden inhibir uno o más subtipos de VHC. Los ejemplos de los subtipos de VHC que son susceptibles a la presente descripción incluyen, pero no están limitados a, genotipos de VHC 1, 2, 3, 4, 5 y 6, incluyendo genotipos de VHC 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 3a o 4a. En una realización, se utilizan uno o varios compuestos descritos en la presente memoria (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para inhibir la replicación del genotipo 1a de VHC. En otra realización, se utilizan uno o varios compuestos descritos en la presente memoria (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para inhibir la replicación del genotipo 1b de VHC. En otra realización más, se utilizan uno o varios compuestos descritos en la presente memoria (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para inhibir la replicación de los genotipos 1a y 1b de VHC.
También se describen aquí los compuestos descritos en la presente memoria (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para su uso en el tratamiento de la infección por VHC mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria (o una sal, solvato o profármaco de los mismos), o a composición farmacéutica que los comprende, a un paciente con VHC, reduciendo de este modo el nivel viral de VHC en la sangre o el hígado del paciente. Solo el compuesto {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]pirrolidin-2-il}1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de VHC mediante la administración de una cantidad eficaz del mismo a un paciente, es parte de la presente invención. Según se utiliza en la presente memoria, el término "tratar" se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o la afección, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección al que se aplica tal término. El término "tratamiento" se refiere al acto de tratar. En una realización, una cantidad terapéutica eficaz de dos o más compuestos descritos en la presente memoria (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), o una composición farmacéutica que la comprende, se administra a un paciente con VHC, reduciendo de ese modo el nivel viral de VHC en la sangre o el hígado del paciente.
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Un compuesto descrito en la presente memoria (o una sal, solvato o profármaco de los mismos) puede ser administrado como único agente farmacéutico activo, o combinado con otro fármaco deseado, tal como otros agentes anti-VHC, agentes anti-VIH, agentes anti-VHB, agentes anti-hepatitis A, agentes anti-hepatitis D, agentes anti-hepatitis E, agentes anti-hepatitis G, u otros fármacos antivirales. Se puede utilizar cualquier compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha descrito anteriormente. En una realización, se describe aquí un compuesto descrito en la presente memoria (p. ej., un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto descrito anteriormente, o una sal, solvato o profármaco del mismo), interferón y ribavirina para su uso en el tratamiento de infecciones por VHC mediante la administración de tales compuestos a un paciente con VHC. El interferón es preferiblemente interferón α, y más preferiblemente, interferón α pegilado tal como PEGASYS (peginterferón alfa-2a).
En otra realización, se describe aquí un compuesto descrito en la presente memoria (p. ej., un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto seleccionado entre los compuestos del título de los Ejemplos o la Tabla 5 anteriores, o una sal, solvato o profármaco del mismo), y uno o más inhibidores/moduladores de VHC descritos anteriormente, con o sin interferón para su uso en el tratamiento de infecciones por VHC.
Un compuesto descrito en la presente memoria (o una sal, disolvente o profármaco del mismo) se puede administrar a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas. Una dosificación diaria típica puede oscilar, sin limitación, de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal, tal como de 0,25 a 100 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. Preferiblemente, cada una de las dosificaciones contienen una cantidad suficiente de un compuesto descrito en la presente memoria que es eficaz para reducir la carga viral de VHC en la sangre o el hígado del paciente. La cantidad de ingrediente activo, los ingredientes activos que se combinan, para producir una forma de dosificación única puede variar dependiendo del anfitrión tratado y del modo de administración concreto. Se entenderá que el nivel de dosificación específico para un paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la enfermedad concreta sometida a terapia.
También se describen aquí la composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para su uso en el tratamiento de la infección por VHC mediante la administración de una composición farmacéutica descrita en la presente memoria a un paciente con VHC, reduciendo de ese modo el nivel viral de VHC en la sangre o el hígado del paciente. Cualquier composición farmacéutica descrita en la presente memoria se puede utilizar como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden estar también sustituido isotópicamente. La substitución isotópica preferida incluye substituciones con isótopos estables o no radiactivos tales como deuterio, 13C, 15N o 18O. La incorporación de un átomo pesado, tal como la sustitución de deuterio por hidrógeno, puede dar lugar a un efecto isotópico que podría alterar la farmacocinética del fármaco. En un ejemplo, al menos 5% en moles (p. ej., al menos 10% en moles) de hidrógeno en un compuesto es sustituido por deuterio en otro ejemplo, al menos 25% en moles de hidrógeno en un compuesto es sustituido por deuterio. En un ejemplo adicional, al menos 50, 60, 70, 80 o 90% en moles de hidrógeno en un compuesto es sustituido por deuterio. La abundancia natural de deuterio es aproximadamente 0,015%. La sustitución o el enriquecimiento con Deuterio se puede lograr, sin limitación, intercambiando protones por deuterio o sintetizando la molécula con sustancias de partida enriquecidas o sustituidas. También se pueden utilizar otros métodos conocidos en la técnica para las sustituciones isotópicas.
La anterior descripción de la presente invención y su exposición proporciona ilustración y descripción, pero no se pretende que sea exhaustiva o limite la invención y su exposición a lo expuesto con precisión. Son posibles modificaciones y variaciones a la luz de las enseñanzas anteriores o se pueden adquirir a partir de la práctica de la invención y la exposición. De este modo, se debe observar que el alcance de la invención está definido por las reivindicaciones.

Claims (3)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-Difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N
    (metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-25 il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-1-treonil]pirrolidin-2-il}-1Hbenzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de
    10 metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un paciente infectado con VHC, mediante la administración de una cantidad eficaz de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a dicho paciente.
    291
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201706806D0 (en) 2017-04-28 2017-06-14 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9206623A (pt) * 1991-10-11 1995-05-02 Du Pont Merck Pharma Uréias cíclicas e análogas úteis como inibidoras da protease retroviral
US5840721A (en) * 1997-07-09 1998-11-24 Ontogen Corporation Imidazole derivatives as MDR modulators
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741347B2 (en) * 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ593806A (en) * 2008-12-03 2014-04-30 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibitors of hcv ns5a
US9394279B2 (en) * 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
JP5530514B2 (ja) * 2009-06-11 2014-06-25 アッヴィ・バハマズ・リミテッド Ｈｃｖ感染を治療するための抗ウィルス化合物
US8937150B2 (en) * 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds

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