JP2021035964A - 抗ウィルス化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】Ｃ型肝炎ウィルス（「ＨＣＶ」）の複製を阻害する上で有効な化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及び該化合物の製造方法、ならびにＨＣＶ感染を治療するためのそのような化合物の使用方法に関する。【解決手段】下記式Ｉを有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。【選択図】なし

Description

本願は、２０１１年５月４日出願の米国特許出願第１３/１００，８２７号、２５、２０１１年２月２５日出願の米国特許仮出願第６１/４４６，８００号、２０１０年１２月９日出願の米国特許出願第１２/９６４，０２７号および２０１０年１０月１３日出願の米国特許出願第１２/９０３，８２２号からの優先権を主張するものであり、それらはいずれも参照によって全内容が本明細書に組み込まれる。
本発明は、Ｃ型肝炎ウィルス（「ＨＣＶ」）の複製を阻害する上で有効な化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物ならびにＨＣＶ感染を治療する上でのこれら化合物の使用方法に関するものでもある。
ＨＣＶは、フラビ・ウィルス科のヘパシウィルス属に属するＲＮＡウィルスである。エンベロープを持ったＨＣＶビリオンは、単一の非中断読み取り枠に全ての既知のウィルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含む。その読み取り枠は、約９５００個のヌクレオチドを含み、約３０００個のアミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードする。そのポリタンパク質は、コアタンパク質、外膜タンパク質Ｅ１およびＥ２、膜結合タンパク質ｐ７および非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂを含む。
非構造タンパク質ＮＳ５Ａは、基本的にリン酸化型および過リン酸化型で存在する膜結合リンタンパク質である。それはＨＣＶ複製の必須成分であり、ウィルスライフサイクルの各種段階で複数の機能を発揮すると考えられている。全長ＮＳ５Ａタンパク質は、３種類のドメイン−すなわちドメインＩ、ドメインＩＩおよびドメインＩＩＩを含む。ドメインＩ（残基１から２１３）は、亜鉛結合モチーフおよび膜結合を促進することができる両親媒性Ｎ末端へリックスを含む。ドメインＩＩ（残基２５０から３４２）は、タンパク質キナーゼＰＫＲおよびＰＩ３ＫならびにＮＳ５Ｂとの相互作用などの制御機能を有し、インターフェロン感受性決定領域も含む。ドメインＩＩＩ（残基３５６から４４７）は、感染性ビリオン組立において役割を果たすものであり、ドメイン内のリン酸化によって調節することができる。ＮＳ５Ａは、ＨＣＶを治療するための有望な治療標的であることが確認されている。
本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦおよびＩＧの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩を特徴とする。これらの化合物および塩は、ＨＣＶの複製を阻害することができることから、ＨＣＶ感染を治療する上で有用である。
本発明は、本発明の化合物または塩を含む組成物も特徴とする。その組成物は、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害薬、ＣＤ８１阻害薬、サイクロフィリン阻害薬または内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）阻害薬などの別の治療剤も含むことができる。
本発明はさらに、ＨＣＶ複製を阻害するための本発明の化合物もしくは塩の使用方法も特徴とする。その方法は、ＨＣＶウィルス感染した細胞を本発明の化合物または塩と接触させることで細胞でのＨＣＶウィルスの複製を阻害する段階を有する。
さらに本発明は、ＨＣＶ感染を治療する上での本発明の化合物もしくは塩またはそれを含む組成物の使用方法を特徴とする。その方法は、処置を必要とする患者に対して、本発明の化合物もしくは塩またはそれを含む組成物を投与することで、その患者でのＨＣＶウィルスの血中レベルもしくは組織レベルを低下させる段階を有する。
本発明は、ＨＣＶ感染治療用の医薬品を製造する上での本発明の化合物または塩の使用をも特徴とする。さらに本発明は、本発明の化合物または塩の製造方法を特徴とする。
本発明の他の特徴、目的および利点は、下記の詳細な説明で明らかである。しかしながら理解すべき点として、下記の詳細な説明は本発明の好ましい実施形態を示すものであるが、説明のみを目的として提供されるものであって、本発明を限定するものではない。本発明の範囲内での各種の変更および修正については、詳細な説明から当業者には明らかになるであろう。
Ｔｅｌｌｉｎｇｈｕｉｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ４３５：３７４−３７９（２００５）には、２個のＮＳ５Ａモノマーが分子のＮ末端付近での接触を介して二量体として充填されているＮＳ５Ａタンパク質の結晶構造が記載されている。ＷＯ２００６０９３８６７では、コンピュータモデリングと組み合わせてＮＳ５Ａタンパク質の結晶構造を用いてＮＳ５Ａ阻害薬の設計または選択を行うことが想定されている。
ＮＳ５Ａタンパク質との相互作用を向上させるため、多くのＮＳ５Ａ阻害薬が、二量体構造または二量体様構造を有するよう設計されている。例えば、ＷＯ２００６１３３３２６（ＢＭＳ）には、下記式：
Figure 2021035964
 を有する化合物が記載されており；ＷＯ２００８１４４３８０（ＢＭＳ）には、下記式：
Figure 2021035964
 を有する化合物が描かれており；ＷＯ２００８０２１９２７（ＢＭＳ）には、下記式：
Figure 2021035964
 を有する化合物が示されており；ＷＯ２００８０２１９２７（ＢＭＳ）には、下記式：
Figure 2021035964
 を有する化合物が示されており；ＵＳ２０１０００６８１７６（ＢＭＳ）には、下記式：
Figure 2021035964
 を有する化合物が示されており、Ｌは、アリール類（例えば、
Figure 2021035964
 ）、ヘテロアリール類（例えば、
Figure 2021035964
 ）、脂肪族基（例えば、
Figure 2021035964
 ）、またはこれらの組み合わせ（例えば、
Figure 2021035964
 ）から選択される。
上記式に対するある種の変更も提供されている。例えば、ＷＯ２０１００６５６８１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）には下記式：
Figure 2021035964
 が開示されており、式中、ＢはＱまたはＱ−Ｑであり、各Ｑは独立にシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ただしＢがＱ−Ｑである場合、６員芳香環であるのは１個のＱのみであり、ただしＢがＱ−Ｑである場合、多環式であるいずれのＱもその多環の１個の環のみを介して分子のこの利の部分に連結されており；ＷＯ２０１００９６７７７（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）には類似の式：
Figure 2021035964
が記載されており、式中、ＢはＷ−ＷまたはＷ−Ｘ″−Ｗであり、各Ｗは置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり、Ｘ″は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ、−Ｎ（ＲＮ）−および−ＣＲ′２−から選択され；ＷＯ２０１００９１４１３（Ｅｎａｎｔａ）およびＵＳ２０１００２６６５４３（Ｅｎａｎｔａ）には下記式：
Figure 2021035964
 が示されており、式中、Ａは置換されたアリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルであり、選択された置換基で置換されていても良く；ＵＳ２０１００２２１２１５（Ｅｎａｎｔａ）には下記式：
Figure 2021035964
 が描かれており、式中、Ａはそれぞれ置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルから選択され、Ｄは非存在であるか置換されていても良い脂肪族基であり、Ｔは非存在であるか置換されていても良い０から８個の炭素を含む直鎖脂肪族基であり、Ｅは非存在であるか独立に置換されていても良いアリールおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され、Ｄ、ＥおよびＴのうちの１個または２個が非存在である。
表１から４において、異なるＮＳ５Ａ化合物の抗ウィルス活性を比較している。これらの表によってわかるように、ＷＯ２０１００６５６８１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）ＷＯ２０１００９６７７７（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＷＯ２０１００９６４６２（Ｅｎａｎｔａ）、ＵＳ２０１００２６６５４３（Ｅｎａｎｔａ）、ＷＯ２０１００９６４６２（Ｅｎａｎｔａ）およびＵＳ２０１００２６６５４３（Ｅｎａｎｔａ）によって概括的に包含されるいくつかの化合物が、ＢＭＳ出願に記載の相当する化合物と比較して匹敵するかそれより低い抗ＨＣＶ活性を有するように思われる。ＷＯ２０１００６５６８１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＷＯ２０１００９６７７７（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＷＯ２０１００９６４６２（Ｅｎａｎｔａ）、ＵＳ２０１００２６６５４３（Ｅｎａｎｔａ）、ＷＯ２０１００９６４６２（Ｅｎａｎｔａ）およびＵＳ２０１００２６６５４３（Ｅｎａｎｔａ）でも、これら化合物についてはＢＭＳ出願に記載のものに勝る利点は確認されていない。
Figure 2021035964
（ＢＭＳ−７９００５２）では、イミダゾール部分間のビフェニル連結基を用いている。ＷＯ２００８０２１９２７（ＢＭＳ）を参照する。異なるＨＣＶ遺伝子型に対するＢＭＳ−７９００５２のＥＣ５０値が、ネトルス（Ｎｅｔｔｌｅｓ）ら（Ｎｅｔｔｌｅｓ ｅｔ ａｌ．， ″ＢＭＳ−７９００５２ ｉｓ ａ Ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｃｌａｓｓ Ｐｏｔｅｎｔ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ （ＨＣＶ） ＮＳ５Ａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ ＨＣＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｐｒｏｏｆ−ｏｆ−ｃｏｎｃｅｐｔ Ｓｔｕｄｙ″， ５９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ （Ｏｃｔ ３１−Ｎｏｖ １ ２００８， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ； ｗｗｗ．ｎａｔａｐ．ｏｒｇ／２００８／ＡＡＳＬＤ／ＡＡＳＬＤ＿０６．ｈｔｍ））によって示されている。具体的には、ネトルス（Ｎｅｔｔｌｅｓ）らは、ＨＣＶ遺伝子型１ａ、１ｂ、３ａ、４ａおよび５ａに対するＢＭＳ−７９００５２のＥＣ５０値が、それぞれ０．０５、０．００９、０．１２７、０．０１２、および０．０３３ｎＭであることを認めている。Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ４６５：９６−１００（２０１０）も参照。表１中の化合物は、イミダゾール部分間に異なる連結基を用いている。表１には、５％（体積比）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）存在下に個々のレプリコンアッセイを用いて調べた場合のこれら化合物のＥＣ５０値を示してある。ＢＭＳ−７９００５２と比較すると、ビフェニル連結基を他の連結基に置き換えることで、各種ＨＣＶ遺伝子型に対する化合物の活性を大幅に低下させることができる。
Figure 2021035964
表２では、置換されていないベンズイミダゾールを含む化合物をハロ置換されたベンズイミダゾールを含む化合物を比較している。ＦＢＳの非存在下に野生型レプリコン類（例えば、１ｂＷＴまたは１ａＷＴ）ならびに特異的ＮＳ５Ａ突然変異（例えば、１ｂＬ２８Ｔ、１ｂＹ９３Ｈ、１ａＬ３１Ｖ、１ａＹ９３Ｃ、１ａＭ２８Ｖ、または１ａＱ３０Ｅ）を含むレプリコンを用いて、抗ウィルス活性を評価した。置換されていないベンズイミダゾールを含む基準化合物と比較して、置換されたベンズイミダゾールを含む化合物は概して、これらＨＣＶウィルスの多くに対して匹敵するまたは低い活性を示した。
Figure 2021035964
本発明では驚くべきことに、ハロ置換されたベンズイミダゾールを有する化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）がＮＳ５Ａ突然変異を含むある種のＨＣＶ変異株（例えば、１ａＬ３１Ｖ）に対してより良好な活性を有することができることが発見された。同様の試験によって、
Figure 2021035964
 が、表２中の基準化合物と比較して、ＮＳ５Ａ突然変異Ｍ２８Ｔを含むＨＣＶ１ａ変異株に対して大幅に改善された活性を示すことも明らかになっている。これらの改善は、上記のＢＭＳ、ＰｒｅｓｉｄｉｏまたはＥｎａｎｔａの出願のいずれにおいても記載も示唆もされていない。従って、本発明は、ハロ置換されたベンズイミダゾールを含む化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を用いてＨＣＶ変異株（例えば、１ａＭ２８Ｔまたは１ａＬ３１Ｖ）を処理する方法を特徴とする。これらの方法は、そのようなＨＣＶ変異株（例えば、１ａＭ２８Ｔまたは１ａＬ３１Ｖ）に感染した患者に対して有効量のそのような化合物を投与することを含む。
ベンズイミダゾール部分間のフェニル連結基をピロリジニル連結（例えば、
Figure 2021035964
 で置き換えた場合に、ベンズイミダゾール部分にハロ置換を導入するためのプロセス化学極めて困難になったことも認められた。上記のＢＭＳ、ＰｒｅｓｉｄｉｏおよびＥｎａｎｔａの出願は、フェニル連結基が
Figure 2021035964
 で置き換わっている化合物におけるベンズイミダゾール部分上のハロ置換を可能とすると考えられる有効な開示を提供していない。図式ＸＸＩＶおよび本願の各種実施例（例えば、実施例２．１６、３．３５から３．４１、３．４６から３．５３、４．２６から４．３１、４．３７から４．４０、４．４２から４．４６、および４．５１から４．５７）は、置換されたピロリジニル連結基を有する化合物におけるそのような置換を可能とする有効な開示を提供する。
表３では、ベンズイミダゾール部分間に異なる連結基を有する化合物を比較している。抗ウィルス活性は１ａおよび１ｂレプリコンアッセイを用いて求めた。「ＨＰ」は、ヒト血漿を指す。ピロリジニル連結基を含む化合物は、ピリジニル連結基を含む化合物と比較してかなり低い抗ＨＣＶ活性を示した。ＵＳ２０１０００６８１７６（ＢＭＳ）で用いられているフェニル連結基（
Figure 2021035964
 ）と比較して、ピリジニル連結基（
Figure 2021035964
 ）などの６員芳香族連結基は、同様または匹敵する抗ＨＣＶ活性を提供するものと予想される。
Figure 2021035964
表４にはさらに、フェニル連結基をピロリジニル連結基に置き換えた場合に、ＨＣＶに対する化合物の活性が大幅に低下し得ることが示されている。表４中の化合物は、ピロリジニル連結基を含み、２００ｎＭを超えるＥＣ５０値を有する。それに比べて、ビフェニル連結基を含むＢＭＳ−７９００５２は、０．２ｎＭ以下のＥＣ５０値を有する。Ｎｅｔｔｌｅｓらの上記文献を参照。従って、表３および４には、二量体または二量体様ＮＳ５Ａ阻害薬における置換されていないピロリジニル連結基の使用によって低い抗ＨＣＶ活性となり得ることが明瞭に示されている。
Figure 2021035964
予想外に、ピロリジニル連結基中の窒素原子が炭素環または複素環で置換された場合、その化合物の抗ウィルス活性が劇的に改善され得ることが発見された。表５には、ピロリジニル連結基が置換された炭素環または複素環で置換されている化合物の抗ＨＣＶ活性を示してある。
Figure 2021035964
Figure 2021035964
Figure 2021035964
Figure 2021035964
Figure 2021035964
留意すべき点として、
Figure 2021035964
 の抗ＨＣＶ活性が、
Figure 2021035964
 より高いことは示されていない。
表５には、炭素環上の別のハロ置換／ピロリジニル連結基上の複素環置換基が化合物の抗ＨＣＶ活性を大幅に改善し得ることも示されている（例えば、実施例４．２５と実施例３．２０または実施例５．１とを比較）。
本発明は、式Ｉを有する化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
Figure 2021035964
 式中、
ＸはＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良く；
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、それらはそれぞれ、独立に各場合で、１以上のＲＬによって置換されていても良く；
Ｌ３は、結合または−ＬＳ−Ｋ−ＬＳ′−であり、Ｋは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−から選択され；
ＡおよびＢはそれぞれ独立にＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｄは、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；またはＤはＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、それはＪで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、またはＪは−ＳＦ５であり；またはＤは水素またはＲＡであり；
Ｙは−Ｔ′−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＫ−Ｔ−ＲＤ、または−ＬＫ−Ｅから選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ５はＲＢであり；またはＲ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって３から１２員の複素環を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立にＲＣであり；またはＲ３およびＲ６がそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、３から１２員の炭素環または複素環を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｚは−Ｔ′−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＫ−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＫ−Ｅから選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１２はＲＢであり；またはＲ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって３から１２員の複素環を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立にＲＣであり；またはＲ１０およびＲ１３がそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって３から１２員の炭素環または複素環を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＴおよびＴ′はそれぞれ独立に各場合で、結合、−ＬＳ−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−または−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択され、ＭおよびＭ′はそれぞれ独立に各場合で、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環から選択され、前記Ｃ３−Ｃ１２炭素環および３から１２員の複素環はそれぞれ独立に各場合で、１以上のＲＡによって置換されていても良く；
ＬＫは独立に各場合で、結合、−ＬＳ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−または−ＬＳ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ′−；またはそれぞれ独立に各場合で１以上のＲＬによって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン；またはそれぞれ独立に各場合で１以上のＲＡによって置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環から選択され；
Ｅは独立に各場合でＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環から選択され、は独立に各場合で、１以上のＲＡによって置換されていても良く；
ＲＤはそれぞれ独立に各場合で、水素またはＲＡから選択され；
ＲＡは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され、２個の隣接するＲＡが、それらが結合している原子およびそれらが結合している原子間にある原子と一体となって、炭素環または複素環を形成していても良く；
ＲＢおよびＲＢ′はそれぞれ独立に各場合で、水素；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員の炭素環または複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環または複素環から選択され；ＲＢまたはＲＢ′における各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
ＲＣは独立に各場合で、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員の炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環または複素環から選択され；ＲＣにおける各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
ＲＥは独立に各場合で、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、または−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択され；
ＲＦは独立に各場合で、それぞれＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を含み、独立に１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニル；または−（ＲＸ−ＲＹ）Ｑ−（ＲＸ−ＲＹ′）から選択され、Ｑは０、１、２、３または４であり、各ＲＸは独立にＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）であり、各ＲＹは独立Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンにであり、それらはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、各ＲＹ′は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲＬは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択され；２個の隣接するＲＬが、それらが結合している原子およびそれらが結合している原子間にある原子と一体となって、炭素環または複素環を形成していても良く；
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″はそれぞれ独立に各場合で、結合；またはそれぞれ独立に各場合で１以上のＲＬによって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され；
ＲＳ、ＲＳ′およびＲＳ″はそれぞれ独立に各場合で、水素；それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員の炭素環または複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環または複素環から選択され；ＲＳ、ＲＳ′またはＲＳ′における各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。
ＡおよびＢは好ましくは、独立にＣ５−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル）、５から６員の複素環（例えば、ピリジニルまたはチアゾリル）または８から１２員の二環式化合物、例えば
Figure 2021035964
 から選択され、Ｚ１は独立に各場合でＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され、Ｚ２は独立に各場合でＮまたはＣＨから選択され、Ｚ３は独立に各場合でＮまたはＣＨから選択され、Ｚ４は独立に各場合でＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ６はそれぞれ独立に各場合でＣＨまたはＮから選択される。ＡおよびＢはそれぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。
より好ましくは、ＡはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環、
Figure 2021035964
 から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；ＢはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環、
Figure 2021035964
 から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６は上記で定義の通りである。好ましくは、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮＨである。例えば、Ａはフェニル（例えば、
Figure 2021035964
 ）、ピリジニル（例えば、
Figure 2021035964
 ）、チアゾリル（例えば、
Figure 2021035964
 ）、
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 ）、または
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 ）から選択することができ、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂはフェニル（例えば、
Figure 2021035964
 ）、ピリジニル（例えば、
Figure 2021035964
 ）、チアゾリル（例えば、
Figure 2021035964
 ）、
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 ）、または
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 ）から選択することができ、１以上のＲＡで置換されていても良い。非常に好ましくは、ＡおよびＢの両方がフェニルである（例えば、ＡおよびＢの両方が
Figure 2021035964
 ）である。非常に好ましくは、Ａは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり、；またはＡは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり；またはＡは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり；またはＡは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり；またはＡは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり；各ＡおよびＢは独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。
好ましくは、Ａは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり、ＡおよびＢはＦまたはＣｌなどの１以上のハロゲンで置換されている。驚くべきことに、Ａおよび／またはＢがハロ置換されたベンズイミダゾールである場合（例えば、Ａが
Figure 2021035964
 であり、Ｂが
Figure 2021035964
 である。）、式Ｉの化合物（ならびに下記に記載の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦまたはＩＧ化合物、および下記で記載の各実施形態の化合物）が予想外に、置換されていないベンズイミダゾールを有する化合物と比較して大幅に改善された薬物動態特性を示すことが発見された。薬物動態における改善は、例えば、マウスでの経口投与から２４時間にわたる曲線下面積（ＡＵＣ）として測定されるより大きい総血漿レベル曝露として観察され得る（例については、下記を参照。）。驚くべきことに、ハロ置換されたベンズイミダゾールを有するこれら化合物が予想外に、ある種のＨＣＶ遺伝子型１ａ変異株（例えば、ＮＳ５Ａ突然変異Ｌ３１Ｍ、Ｙ９３Ｈ、またはＹ９３Ｎを含む変異株）に対する改善された阻害薬活性を示すことが発見された。従って、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ変異株感染（例えば、Ｌ３１Ｍ、Ｙ９３Ｈ、またはＹ９３Ｎ１ａ変異株感染）を治療するためのそのような化合物の使用方法を想到するものである。これらの方法は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ変異株（例えば、Ｌ３１Ｍ、Ｙ９３Ｈ、またはＹ９３Ｎ１ａ変異株）を有する患者に対してそのような化合物を投与することを含む。本発明はまた、遺伝子型１ａ変異株感染（例えば、Ｌ３１Ｍ、Ｙ９３Ｈ、またはＹ９３Ｎ１ａ変異株感染）の治療のための医薬製造におけるそのような化合物の使用を想到するものである。
Ｄは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｄは、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されていても良く、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。より好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル）、５から６員の複素環（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル）または６から１２員の二環式化合物（例えば、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）であり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥである。好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択されおよび好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくは、Ｆなどのハロであることができる。
Ｄは好ましくは、１以上のＲＡで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはＤはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは、
Figure 2021035964
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくは、Ｆなどのハロであることができる。Ｄは好ましくは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリルまたはインダゾリルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは、
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＭで置換されていても良い。
好ましくは、ＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環である。より好ましくは、ＲＭはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。非常に好ましくは、ＲＭはＣ１−Ｃ６アルキルであり、それらはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
好ましくは、ＲＭはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり；またはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＲＳ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２であり、ＲＳおよびＲＳ′は例えば、それぞれ独立に各場合で、（１）水素または（２）各場合で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員の複素環で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、から選択されることができ；またはＲＭは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれ、独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲＭは、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、それらはそれぞれ、独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、または−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくは、ＲＭは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれ、独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、またはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＮＨ２である。好ましくは、ＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳまたは−ＳＲＳである。例えばＬＳが結合である場合、ＲＥは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ピペリジン（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）；または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＳＣＦ３）である。好ましくは、ＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−）であり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２である。例えばＲＭは−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２（例えば、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）である。より好ましくは、ＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、それらはそれぞれ、独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、または−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えば、ＲＭは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロプ−１−イル、シクロヘキシル）、フェニル、複素環（例えば、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）である。非常に好ましくは、ＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）から選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
より好ましくは、Ｄは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｊは、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、前記Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環は独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｊは６から１２員の二環式化合物（例えば、ＪがＤに共有結合的に結合する窒素環原子を含む７から１２員の縮合、架橋もしくはスピロの二環式化合物）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｄはフェニルであり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
Figure 2021035964
 であり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。
好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
驚くべきことに、Ｄがハロ置換された炭素環または複素環（例えば、Ｘに直接連結されているハロ置換された５から６員の炭素環または複素環）を含む場合、式Ｉの化合物（ならびに下記に記載の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦまたはＩＧ化合物、および下記に記載の各実施形態の化合物）がＨＣＶ遺伝子型２ａ、２ｂ、３ａまたは４ａに対して大幅に改善された阻害薬活性および／または改善された薬物動態特性を示し得ることが発見された。従って、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型２ａ、２ｂ、３ａまたは４ａ感染を治療するためのそのような化合物の使用方法を想到するものである。これらの方法は、ＨＣＶ遺伝子型２ａ、２ｂ、３ａまたは４ａを有する患者に対してそのような化合物を投与することを含む。本発明はまた、ＨＣＶ遺伝子型２ａ、２ｂ、３ａまたは４ａの治療のための医薬製造におけるそのような化合物の使用も想到するものである。この目的に好適なＤは、例えば上記の
Figure 2021035964
 であることができ、式中において、少なくとも１個のＲＮはフッ素などのハロである。好適なＤの具体例には、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではなく、式中、ＲＮ、ＲＭおよびＪは上記で記載の通りである。
Ｘは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良い。Ｘは、１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であることもでき、Ｘ上の２個の隣接するＲＡが、それらが結合している環原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環を形成していても良い。好ましくは、Ｘは
Figure 2021035964
 であり、式中、Ｘ３はＣ（Ｈ）であるか、好ましくはＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接結合しており；Ｘ４はＣ２−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレン、それらはそれぞれＯ、ＳまたはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいても良く；Ｘは１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡが、それらが結合している環原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環を形成していても良い。さらに、Ｘは
Figure 2021035964
 であることができ、式中、Ｘ３はＣであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘ４はＣ２−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンであり、それらはそれぞれＯ、ＳまたはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいても良く、Ｘは１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡが、それらが結合している環原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環を形成していても良い。さらに、Ｘは、
Figure 2021035964
 であることができ、式中、ＮはＬ３−Ｄに直接連結されており、Ｘ４はＣ２−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンであり、それらはそれぞれＯ、ＳまたはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいても良く、Ｘは１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡが、それらが結合している環原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環を形成していても良い。
例えば、Ｘは、
Figure 2021035964
 であることができ、式中、Ｘ１は独立に各場合でＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され、Ｘ２は独立に各場合でＣＨまたはＮから選択され、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘ３′はＣであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されており；Ｘは１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡが、それらが結合している環原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環を形成していても良い。別の例では、Ｘは、
Figure 2021035964
 であり、式中、Ｘ１は独立に各場合でＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され、Ｘ２は独立に各場合でＣＨまたはＮから選択され、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘ３′はＣであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されており；Ｘは１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡが、それらが結合している環原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環を形成していても良い。
非常に好ましくは、Ｘは
Figure 2021035964
 であり、式中、Ｘ３はＣ（Ｈ）またはＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘ３′はＣであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘは１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡが、それらが結合している環原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環を形成していても良い。より好ましくは、Ｘ３はＮである。
Ｘの例には、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではなく、式中において「→」は−Ｌ３−Ｄに対する共有結合連結を示している。各Ｘは、１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡが、それらが結合している環原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環を形成していても良い。
好ましいＸの例には、下記のピロリジン環などがあるが、これらに限定されるものではなく、それらはそれぞれ１以上のＲＡまたはＲＦ：
Figure 2021035964
 で置換されていても良い。
図示のように、上記ピロリジン環の２位および５位での相対的立体化学は、シスまたはトランスであることができる。ピロリジンの３位または４位の適宜の置換基ＲＡの立体化学は、ピロリジン環のいずれか他の位置の置換基に対して変動し得る。ピロリジンに結合している特定の置換基に応じて、炭素における立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。
好ましいＸの例には、ピロール、トリアゾールまたはチオモルホリン環などもあるが、これらに限定されるものではなく、それらはそれぞれ、１以上のＲＡまたはＲＦ：
Figure 2021035964
 で置換されていても良い。
図示のように、チオモルホリン環の３位および５位の相対的立体化学はシスまたはトランスであることができる。チオモルホリンに結合している特定の置換基に応じて、炭素での立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。
好ましくは、Ｘは
Figure 2021035964
 であり、式中、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘは１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良い。好ましくは、ＲＦはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルであり、それらはそれぞれＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を含み、独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、ＲＦはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルであり、それらはそれぞれ０、１、２、３、４または５個のＯを含み、独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、ＲＦは−（ＲＸ−ＲＹ）Ｑ−（ＲＸ−ＲＹ′）であり、Ｑは０、１、２、３または４であり；各ＲＸは独立にＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）であり；各ＲＹは独立にＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、それらはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；各ＲＹ′は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、各ＲＸはＯである。より好ましくは、Ｘは１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良く、各ＲＦは独立にＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、それらはそれぞれ０、１、２または３個のＯを含み、独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、Ｘは１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良く、各ＲＦは独立に−（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｑ−（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、Ｑは好ましくは０、１、２または３である。
Ｌ１およびＬ２は好ましくは独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は好ましくは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、それぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。
Ｙは好ましくは、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−Ｅ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ−Ｅから選択される。Ｇは、
Figure 2021035964
 などのＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、１以上のＲＡ（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）で置換されていても良い。Ｅは好ましくは、７から１２員の二環式化合物（例えば
Figure 2021035964
 であり、式中、Ｕは独立に各場合で、−（ＣＨ２）−または−（ＮＨ）−から選択され；ＶおよびＺ２０はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンから選択され、少なくとも１個の炭素原子が独立にＯ、ＳまたはＮで置き換わっていても良い。）であり、独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）などがあるが、これらに限定されるものではない）で置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環／複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）などがあるが、これらに限定されるものではない）で置換されていても良い。
Ｙは、−Ｍ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、または−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤから選択されることもでき、Ｍは好ましくは結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｍ′は好ましくは結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−であり、ＬＹ′は好ましくは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンである。ＬＹ′は例えば、
Figure 2021035964
 など（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；適宜のＲＬはフェニル、−ＳＭｅまたはメトキシなど（これらに限定されるものではない）の置換基である。基ＬＹ′内の炭素における立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。より好ましくは、Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡ（例えば、１以上のヒドロキシ）で置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環／複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
好ましくは、Ｙは−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、または−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−ＲＤから選択され、ＬＹ′は好ましくは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンである。Ｒ１はＲＣであることができ、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成していても良く、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであっても良く、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環／複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成していても良く、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
非常に好ましくは、Ｙは−Ｎ（ＲＢ″）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥまたは−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥから選択され、またはＹは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＹは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＢ″はそれぞれ独立にＲＢである。ＲＢ″およびＲ１はそれぞれ好ましくは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 を形成しており、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））で置換されていても良い。好ましくは、ＬＹはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環などの１以上のＲＬで置換されているＣ１−Ｃ６アルキレンであり、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。非常に好ましくは、ＬＹは、
Figure 2021035964
 など（これらに限定されるものではない）（基ＬＹ内の炭素における立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。）のＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＬＹは独立に１以上のＲＬ（例えば、１以上のフェニルまたはメトキシ）で置換されていても良く、Ｇは好ましくは
Figure 2021035964
 であり、ＲＢ″は水素であり；−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−は
Figure 2021035964
 であり；ＬＳは結合であり；ＲＥはメトキシである。
好ましいＹの例には、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではなく、式中、ＴおよびＲＤは本明細書で定義の通りである。Ｔは、例えば−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−であることができ、ＬＳは結合であり；ＭはＣ（Ｏ）であり；ＬＳ′は
Figure 2021035964
 など（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ６アルキレンであり、式中、ＬＳ′は独立に１以上のＲＬで置換されていても良く；ＲＬはフェニルまたはメトキシなど（これらに限定されるものではない）の置換基であり；Ｍ′は−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＭｅＣ（Ｏ）−であり；ＬＳ″は結合である。基ＬＳ′内の炭素における立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。ＲＤは例えばメトキシである。Ｔ−ＲＤには、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｔ−ＲＤはある種の立体化学配置を含むこともできる、従ってＴ−ＲＤには、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではない。
好ましいＹの例には、
Figure 2021035964
 などもあるが、これらに限定されるものではない。
Ｚは好ましくは、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−Ｅ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ−Ｅから選択される。Ｇは
Figure 2021035964
 などのＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、１以上のＲＡ（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）で置換されていても良い。Ｅは好ましくは、８から１２員の二環式化合物（例えば
Figure 2021035964
 であり、Ｕは独立に各場合で−（ＣＨ２）−または−（ＮＨ）−から選択され；ＶおよびＺ２０はそれぞれ独立にＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンから選択され、それらにおいて少なくとも１個の炭素原子が独立にＯ、ＳまたはＮで置き換わっていても良い。）、独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））で置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環／複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））で置換されていても良い。
Ｚは、−Ｍ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、または−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤからも選択されることができ、Ｍは好ましくは結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｍ′は好ましくは結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−であり、ＬＹ′は好ましくはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、それは独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。ＬＹ′は例えば、
Figure 2021035964
 など（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；前記適宜のＲＬはフェニル、−ＳＭｅまたはメトキシなど（これらに限定されるものではない）の置換基である。基ＬＹ′内の炭素の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。より好ましくは、Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡ（例えば、１以上のヒドロキシ）で置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環／複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、１以上のＲＡで置換されていても良い。
好ましくは、Ｚは−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、または−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−ＲＤから選択され、ＬＹ′は好ましくは、独立に１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンである。Ｒ８はＲＣであることができ、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成していても良く、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであることができ、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環／複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成していても良く、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
非常に好ましくは、Ｚは−Ｎ（ＲＢ″）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥまたは−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥから選択され、Ｚは−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＹは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＢ″はそれぞれ独立にＲＢである。ＲＢ″およびＲ８はそれぞれ好ましくは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））で置換されていても良い。好ましくは、ＬＹはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環などの１以上のＲＬで置換されているＣ１−Ｃ６アルキレンであり、それは独立にで置換されていても良くから選択される１以上の置換基ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニル．非常に好ましくは、ＬＹは
Figure 2021035964
 など（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ６アルキレン（基ＬＹ内の炭素での立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。）であり；ＬＹは独立に１以上のＲＬ（例えば、１以上のフェニルまたはメトキシ）で置換されていても良く；Ｇは好ましくは
Figure 2021035964
 であり；ＲＢ″は水素であり；−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−は
Figure 2021035964
 であり；ＬＳは結合であり；ＲＥはメトキシである。
好ましいＺの例には、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではなく、式中、ＴおよびＲＤは上記で定義の通りである。Ｔは例えば、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−であることができ、ＬＳは結合であり；ＭはＣ（Ｏ）であり；ＬＳ′は
Figure 2021035964
 など（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＬＳ′は独立に１以上のＲＬで置換されていても良く；前記適宜のＲＬはフェニルまたはメトキシなど（これらに限定されるものではない）の置換基であり；Ｍ′は−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＭｅＣ（Ｏ）−であり；ＬＳ″は結合である。基ＬＳ′内の炭素の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。ＲＤは例えばメトキシである。Ｔ−ＲＤには、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｔ−ＲＤは、ある種の立体化学配置を含むこともできることから、Ｔ−ＲＤには、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではない。
好ましいＺの例には、
Figure 2021035964
 などもあるが、これらに限定されるものではない。
Ｔは、独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ′−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−、または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−から選択されることができるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ｔは独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択される。より好ましくは、Ｔは独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。
Ｔは、例えば−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−であることもでき、ＬＳは結合であり；ＭはＣ（Ｏ）であり；ＬＳ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、
Figure 2021035964
 ）であり、ＬＳ′は独立にＲＴで置換されていても良く；前記適宜のＲＴは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員の複素環（例えば、テトラヒドロフラニル）、またはＣ３−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル、シクロヘキシル）から選択される置換基であり；Ｍ′は−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−であり；ＬＳ″は結合である。ＲＤは好ましくは、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、メトキシメチル、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）である。
Ｔ−ＲＤは、
Figure 2021035964
 であることができるが、これらに限定されるものではなく、基Ｔ−ＲＤ内の炭素の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。
Ｔは−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−であることもできるが、これに限定されるものではなく、式中、ＬＳは結合であり；ＭはＣ（Ｏ）であり；ＬＳ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、
Figure 2021035964
 ）であり、ＬＳ′は独立にＲＴで置換されていても良く；前記適宜のＲＴは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル、シクロヘキシル）から選択される置換基である。ＲＤは例えば、−ＯＨ；−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２）；１以上のハロゲン、オキソで置換されていても良い３から１０員の複素環（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル）；−ＯＨで置換されていても良いＣ３−Ｃ１０炭素環（例えば、シクロペンチル）；−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、イソプロピル、３−ペンチル）；またはＮＨＲＴであり、ＲＴは３から６員の複素環（例えば、チアゾリル、ピリミジニル）である。Ｔ−ＲＤには、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではなく、式中、基Ｔ−ＲＤ内の炭素での立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。
式Ｉの各化合物において、ＬＫは独立に各場合で結合；−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−；−ＬＳ′−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ−；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ＲＴ、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ１０炭素環または３から１０員の複素環から選択することもでき、ＲＴ、ＲＢ、ＲＳ、ＲＳ′、ＬＳおよびＬＳ′は上記で定義の通りである。
下記のそれぞれおよび全ての実施形態を含む下記の式Ｉならびに式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦまたはＩＧについて、ＲＡは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環；または−ＬＡ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＳＯ２ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＬＡ−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′（ＬＡは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。）である。
より好ましくは、ＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル、；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環である。
非常に好ましくは、ＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は好ましくはそれぞれ独立に各場合で、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される。
ＡおよびＢは同一であるか異なっていることができる。同様に、Ｌ１とＬ２、またはＹとＺ、またはＹ−Ａ−とＺ−Ｂ−、または−Ａ−Ｌ１−と−Ｂ−Ｌ２−は、同一であるか異なっていることができる。一部の場合において、Ｙ−Ａ−Ｌ１−はＺ−Ｂ−Ｌ２−と同一である。一部の他の場合において、Ｙ−Ａ−Ｌ１−はＺ−Ｂ−Ｌ２−と異なる。
１実施形態において、ＡおよびＢはそれぞれ独立に５員もしくは６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 などのフェニル）であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘは５員もしくは６員の炭素環または複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 であり、式中、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの具体例については上記で記載されている。ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環（例えば、フェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、またはＪで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＪおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｙは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは独立に、各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または
Figure 2021035964
 ）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。Ｔは−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−、または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。一部の場合、ＹおよびＺのうちの少なくとも一方、またはＹおよびＺの両方が独立に、
Figure 2021035964
 であり、ＲＤの例としては（１）それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または（２）それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく；ＬＹ′の例としては、Ｃ１−Ｃ６アルキレンで置換されていても良いハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは３から６員の炭素環または複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく、前記３から６員の炭素環または複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
別の実施形態において、Ａは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｚ１は独立に各場合で、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；Ｚ２は独立に各場合で、ＮまたはＣＨから選択される。好ましくは、Ａは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり、ＡおよびＢはＦまたはＣｌなどの１以上のハロゲンで置換されている。Ａおよび／またはＢがハロ置換されたベンズイミダゾール（例えば、Ａが
Figure 2021035964
 であり、Ｂが
Figure 2021035964
 である。）である場合、この実施形態の化合物は、置換されていないベンズイミダゾールを持たない同じ化合物と比較して、大幅に改善された薬物動態特性ならびにある種のＨＣＶ遺伝子型１ａ突然変異体に対する改善された阻害薬活性を有することができる。Ｘは５員もしくは６員の炭素環または複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 であり、式中、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの具体例は上記で記載されている。ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環（例えば、フェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、またはＪで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＪおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｙは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、を形成しており５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは独立に各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくは、独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−、または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。一部の場合において、少なくともＹおよびＺのうちの一方またはＹおよびＺの両方が独立に、
Figure 2021035964
 であり、ＲＤの例としては、（１）それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または（２）それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく；ＬＹ′の例としてはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または３から６員の炭素環または複素環で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンなどがあるが、これらに限定されるものではなく、前記３から６員の炭素環または複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
さらに別の実施形態では、ＡおよびＢはそれぞれ独立に５員もしくは６員の炭素環または複素環（例えば、ＡおよびＢはそれぞれ独立に、
Figure 2021035964
 などのフェニルである。）であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘは５員もしくは６員の炭素環または複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 であり、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの具体例は上記で記載されている。Ｄは例えば、Ｃ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環（例えば、フェニル）であることができ、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＪおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｙは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｇは独立に、
Figure 2021035964
 などのＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは独立に各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または
Figure 2021035964
 ）であり、１以上の置換基ＲＬで置換されていても良いから選択される。Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−、または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。一部の場合で、ＹおよびＺの少なくとも一方またはＹおよびＺの両方が独立に、
Figure 2021035964
 であり、ＲＤの例には、（１）それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または（２）それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく；ＬＹ′の例にはＣ１−Ｃ６アルキレンで置換されていても良いハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは３から６員の炭素環または複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく、前記３から６員の炭素環または複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
さらに別の実施形態において、ＡおよびＢはそれぞれ独立に５員もしくは６員の炭素環または複素環（例えば、ＡおよびＢはそれぞれ独立に
Figure 2021035964
 などのフェニルである。）であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘは、５員もしくは６員の炭素環または複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 であり、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの具体例は上記で記載されている。Ｄは例えば、Ｃ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環（例えば、フェニル）であることができ、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＪおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｙは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤであり；またはＹは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 を形成しており、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｇは独立に
Figure 2021035964
 などのＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは独立に各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または
Figure 2021035964
 ）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。Ｔは、、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−、または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。一部の場合で、Ｙは上記の
Figure 2021035964
 であり、
Ｚは上記の
Figure 2021035964
 である。一部の場合で、Ｙは上記の
Figure 2021035964
 であり、Ｚは上記の
Figure 2021035964
 である。
さらに別の実施形態において、Ａは５員もしくは６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 などのフェニル）であり、Ｂは
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 ）であり；またはＡは
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 ）であり、Ｂは５員もしくは６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 などのフェニル）である。ＡおよびＢはそれぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｚ１は独立に各場合で、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；Ｚ２は独立に各場合で、ＮまたはＣＨから選択される。Ｘは５員もしくは６員の炭素環または複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 であり、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの具体例は上記で記載されている。ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環（例えば、フェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、またはＪで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＪおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ａが５員もしくは６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 などのフェニル）である場合、Ｙは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｂが５員もしくは６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 などのフェニル）である場合、Ｙは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｇは独立に
Figure 2021035964
 などのＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは独立に各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または
Figure 2021035964
 ら選択される１以上の置換基で置換されていても良い。Ｔは−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−、または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−から選択されることもできるが、それらに限定されるものではない。一部の場合で、Ａが５員もしくは６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 などのフェニル）である場合、Ｙは上記の
Figure 2021035964
 であり、Ｚは上記の
Figure 2021035964
 である。一部の他の場合では、Ｂが５員もしくは６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 などのフェニル）である場合、Ｙは上記の
Figure 2021035964
 であり、Ｚは上記の
Figure 2021035964
 である。
本発明はまた、
ＤがＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；またはＤがＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪがＣ３−Ｃ１５炭素環または３から１５員の複素環（例えば、３から６員の単環式化合物、６から１２員の縮合、架橋もしくはスピロの二環式化合物、縮合、架橋もしくはスピロの環を含む１０から１５員の三環式化合物、または１３から１５員の炭素環または複素環）であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、またはＪが−ＳＦ５であり；またはＤが水素またはＲＡであり；
ＲＡが独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＢ−ＲＥから選択され；２個の隣接するＲＡが、それらが結合している原子およびそれらが結合している原子間にある原子と一体となって、炭素環または複素環を形成していても良く；
ＬＢが独立に各場合で、ＬＳ；またはそれぞれ独立にＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）で置き換わっている１、２、３、４もしくは５個の炭素原子を有していても良いＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１０アルキニレンから選択され、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１０アルキニレンのそれぞれが独立に１以上のＲＬで置換されていても良く；
ＲＥが独立に各場合で、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、＝Ｃ（ＲＳＲＳ′）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環（例えば、７から１２員の炭素環または複素環）から選択され；
ＲＬが独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環（例えば、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環）から選択され；２個の隣接するＲＬが、それらが結合している原子およびそれらが結合している原子間にある原子と一体となって、炭素環または複素環を形成していても良い本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物（下記に記載の各実施形態を含む）およびそれらの医薬として許容される塩を特徴とする。
１実施形態において、ＡおよびＢはそれぞれ独立に５員もしくは６員の炭素環または複素環（好ましくは、ＡおよびＢはそれぞれ独立に
Figure 2021035964
 などのフェニルである。）であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い（好ましくは、ＡおよびＢはそれぞれ独立に少なくとも１個のＦなどのハロで置換されている。）。Ｘは、５員もしくは６員の炭素環または複素環または６から１２員の二環式化合物（好ましくは、Ｘは、
Figure 2021035964
 であり、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環（例えば、フェニル）であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良い。ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環、６から１２員の二環式化合物、１０から１５員の三環式化合物、または１３から１５員の炭素環／複素環であり、Ｊは１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環、６から１２員の二環式化合物または７から１２員の炭素環／複素環で置換されており、それらは独立に（１）ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、または（２）トリメチルシリル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｊは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはＦなどのハロである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｙは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤである。Ｚは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｒ１はＲＣであり；Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）または６から１２員の二環式化合物を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｒ８はＲＣであり；Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）または６から１２員の二環式化合物を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｇは独立に
Figure 2021035964
 などのＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、それらは独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または
Figure 2021035964
 ）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。一部の場合で、Ｙは上記の
Figure 2021035964
 であり、Ｚは上記の
Figure 2021035964
 である。
別の実施形態において、Ａは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｚ１は独立に各場合で、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；Ｚ２は独立に各場合で、ＮまたはＣＨから選択される。好ましくは、ＡおよびＢはそれぞれ独立に少なくとも１個のＦなどのハロで置換されている。好ましくは、Ａは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり、ＡおよびＢはＦまたはＣｌなどの１以上のハロゲンで置換されている。Ａおよび／またはＢがハロ置換されたベンズイミダゾール（例えば、Ａが
Figure 2021035964
 であり、Ｂが
Figure 2021035964
 である。）である場合、この実施形態の化合物は、置換されていないベンズイミダゾールを有する同じ化合物と比較して、大幅に改善された薬物動態特性ならびにある種のＨＣＶ遺伝子型１ａ突然変異体に対する改善された阻害薬活性を有することができる。Ｘは５員もしくは６員の炭素環または複素環または６から１２員の二環式化合物（好ましくは、Ｘは
Figure 2021035964
 であり、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環（例えば、フェニル）であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良い。ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環、６から１２員の二環式化合物、１０から１５員の三環式化合物または１３から１５員の炭素環／複素環であり、Ｊは１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環、６から１２員の二環式化合物または７から１２員の炭素環／複素環で置換されており、それらは独立に（１）ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、または（２）トリメチルシリル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、または−Ｃ（Ｏ）ＲＳから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｊは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはＦなどのハロである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｙは、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤである。Ｚは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｒ１はＲＣであり；Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）または６から１２員の二環式化合物を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｒ８はＲＣであり；Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）または６から１２員の二環式化合物を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは独立に各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または
Figure 2021035964
 ）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−、または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。一部の場合で、ＹおよびＺは独立に
Figure 2021035964
 であり、ＲＤの例としては、（１）それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または（２）それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく；ＬＹ′の例としてはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンまたは３から６員の炭素環または複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく、前記３から６員の炭素環または複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
別の態様では、本発明は、下記式ＩＡの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
Figure 2021035964
 式中、
ＲＮＢはそれぞれ独立にＲＢから選択され；
ＲＣ′はそれぞれ独立にＲＣから選択され；
ＲＤ′はそれぞれ独立にＲＤから選択され；
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員の複素環を形成しており；
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員の複素環を形成しており；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｔ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは式Ｉにおいて上記の通りである。
この態様において、ＡおよびＢは好ましくは独立に、Ｃ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環から選択され、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、ＡおよびＢのうちの少なくとも一方がフェニル（例えば、
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。非常に好ましくは、ＡおよびＢの両方がそれぞれ独立にフェニル（例えば、
Figure 2021035964
 ）であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。
Ｄは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環、または８から１２員の二環式化合物から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｄは好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されることもでき、１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、または−ＬＳ−ＲＥである。好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくはＦなどのハロであることもできる。
Ｄは好ましくはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルでもあり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくはＦなどのハロであることもできる。Ｄは好ましくはインダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリルまたはインダゾリルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤはインダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＭで置換されていても良い。
好ましくは、ＲＭはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環である。より好ましくは、ＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである。非常に好ましくは、ＲＭは、独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
好ましくは、ＲＭはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、またはシアノであり；またはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＲＳ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２であり、ＲＳおよびＲＳ′は例えば、それぞれ独立に各場合でから選択され（１）水素または（２）各場合で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員の複素環で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであることができ；またはＲＭはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、または−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくは、ＲＭはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、またはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＮＨ２である。好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳまたは−ＳＲＳである。例えば、ＬＳが結合である場合、ＲＥは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ピペリジン（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）；または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＳＣＦ３）である。好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−）であり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２である。例えばＲＭは−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２（例えば、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）である。より好ましくは、ＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、または−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロプ−１−イル、シクロヘキシル）、フェニル、複素環（例えば、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）である。非常に好ましくは、ＲＭはＣ１−Ｃ６アルキルであり、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
より好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、前記Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環は独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｊは６から１２員の二環式化合物（例えば、ＪがＤに共有結合的に結合するのに介在する窒素環原子を含む７から１２員の縮合、架橋もしくはスピロの二環式化合物）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｄはフェニルであり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
Ｘは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 であり、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良い。Ｘの例は上記で記載されているが、それらに限定されるものではない。
Ｌ１およびＬ２は好ましくは独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は好ましくは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、それぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良い。
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることができるが、これらに限定されるものではなく、ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または
Figure 2021035964
 ）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。より好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。非常に好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′は好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または
Figure 2021035964
 ）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
ＲＮＢおよびＲＣ′は好ましくは水素であり、ＲＤ′は好ましくは独立に各場合で、ＲＥから選択される。より好ましくは、ＲＤ′は独立に各場合で、それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択される。
ＲＡは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環；または−ＬＡ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＳＯ２ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＬＡ−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′であり、ＬＡは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。
より好ましくは、ＲＡはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環である。
非常に好ましくは、ＲＡはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は好ましくはそれぞれ独立に各場合で、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される。
ＡおよびＢは同一であるか異なっていることができる。同様に、Ｌ１およびＬ２は同一であるか異なっていることができる。
本態様の１実施形態において、ＡおよびＢはそれぞれ独立にフェニルであり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｄはフェニルであり、１以上のＲＡで置換されていても良く、またはＪで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＪおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′、または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、
Figure 2021035964
 を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、
Figure 2021035964
 を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
本態様の別の実施形態において、ＡおよびＢはそれぞれ独立にフェニル（例えば、
Figure 2021035964
 ）であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い（好ましくは、ＡおよびＢはそれぞれ独立に少なくとも１個のＦなどのハロで置換されている。）。Ｘは、
Figure 2021035964
 であり、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘは１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良い。Ｄはフェニルであり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良い。ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環、６から１２員の二環式化合物、１０から１５員の三環式化合物または１３から１５員の炭素環／複素環であり、Ｊは１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｊは、Ｃ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環、６から１２員の二環式化合物または７から１２員の炭素環／複素環で置換されており、それらは独立に（１）ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）または（２）トリメチルシリル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳまたは−Ｃ（Ｏ）ＲＳから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
Figure 2021035964
 であり、Ｊは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはＦなどのハロである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′、または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良い。
さらに別の態様において、本発明は下記式ＩＢの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
Figure 2021035964
 式中、
ＲＣ′はそれぞれ独立にＲＣから選択され；
ＲＤ′はそれぞれ独立にＲＤから選択され；
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員の複素環を形成しており；
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員の複素環を形成しており；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｔ、ＲＡ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉにおいて上記の通りである。
この態様において、ＡおよびＢは好ましくは、独立に
Figure 2021035964
 などの８から１２員の二環式化合物から選択され、Ｚ１は独立に各場合でＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され、Ｚ２は独立に各場合でＮまたはＣＨから選択され、Ｚ３は独立に各場合でＮまたはＣＨから選択され、Ｚ４は独立に各場合でＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ６はそれぞれ独立に各場合で、ＣＨまたはＮから選択される。ＡおよびＢはそれぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。
より好ましくは、Ａは
Figure 2021035964
 から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
Figure 2021035964
 から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６は上記で定義の通りである。好ましくは、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮＨである。例えば、Ａは
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 ）または
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 ）から選択することができ、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは、
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 ）または
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 ）から選択することができ、１以上のＲＡで置換されていても良い。
好ましくは、Ａは
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 であり、Ａ′およびＢ′は独立にＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環から選択され、ＡおよびＢは独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。
より好ましくは、Ａは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり、ＡおよびＢは１以上のＦまたはＣｌなどのハロゲンで置換されている。Ａおよび／またはＢがハロ置換されたベンズイミダゾール（例えば、Ａが
Figure 2021035964
 であり、Ｂが
Figure 2021035964
 である。）である場合、式ＩＢの化合物は、置換されていないベンズイミダゾールを有する同じ化合物と比較して、大幅に改善された薬物動態特性ならびにある種のＨＣＶ遺伝子型１ａ突然変異体に対する改善された阻害薬活性を有することができる。
Ｄは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｄは好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されることもでき、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。より好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥである。好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくはＦなどのハロであることもできる。
Ｄは好ましくはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルでもあり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくはＦなどのハロであることもできる。Ｄは好ましくはインダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリルまたはインダゾリルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤはインダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＭで置換されていても良い。
好ましくは、ＲＭはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環である。より好ましくは、ＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである。非常に好ましくは、ＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
好ましくは、ＲＭはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり；またはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＲＳまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２であり、ＲＳおよびＲＳ′は例えば、それぞれ独立に各場合でから選択され（１）水素または（２）各場合で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員の複素環で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであることができ；またはＲＭはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくは、ＲＭはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＮＨ２である。好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳまたは−ＳＲＳである。例えば、ＬＳが結合である場合、ＲＥは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ピペリジン（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）；または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＳＣＦ３）である。好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−）であり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２である。例えばＲＭは−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２（例えば、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）である。より好ましくは、ＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロプ−１−イル、シクロヘキシル）、フェニル、複素環（例えば、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）である。非常に好ましくは、ＲＭはＣ１−Ｃ６アルキルであり、それはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
より好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、前記Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環は独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｊは６から１２員の二環式化合物（例えば、ＪがＤに共有結合的に結合するのに介在する窒素環原子を含む７から１２員の縮合、架橋もしくはスピロの二環式化合物）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｄはフェニルであり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
Ｘは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 であり、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良い。Ｘの例は上記で記載されているが、それらに限定されるものではない。
Ｌ１およびＬ２は好ましくは独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は好ましくは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、それぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良い。
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることができるが、これらに限定されるものではなく、ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または
Figure 2021035964
 ）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。より好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。非常に好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′は好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または
Figure 2021035964
 ）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
ＲＣ′は好ましくは水素であり、ＲＤ′は好ましくは独立に各場合で、ＲＥから選択される。より好ましくは、ＲＤ′は独立に各場合で、それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択される。
ＲＡは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環；または−ＬＡ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＳＯ２ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＬＡ−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′であり、ＬＡは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。
より好ましくは、ＲＡはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環である。
非常に好ましくは、ＲＡはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は好ましくはそれぞれ独立に各場合で、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される。
ＡおよびＢは同一であるか異なっていることができる。同様に、Ｌ１およびＬ２は同一であるか異なっていることができる。
本態様の１実施形態において、Ａは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環（例えばフェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良くまたはＪで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＪおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｚ１は独立に各場合で、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；Ｚ２は独立に各場合で、ＮまたはＣＨから選択される。好ましくは、Ａは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり、ＡおよびＢは１以上のＦまたはＣｌなどのハロゲンで置換されている。Ａおよび／またはＢがハロ置換されたベンズイミダゾール（例えば、Ａが
Figure 2021035964
 であり、Ｂが
Figure 2021035964
 である。）である場合、この実施形態の化合物置換されていないベンズイミダゾールを有する同じ化合物と比較して、大幅に改善された薬物動態特性ならびにある種のＨＣＶ遺伝子型１ａ突然変異体に対する改善された阻害薬活性を有することができる。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。
本態様の別の実施形態において、Ａは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＡ（例えば、ハロゲン）で置換されていても良く；Ｂは、
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＡ（例えば、ハロゲン）で置換されていても良く；ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環（例えば、フェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良くまたはＪで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。好ましくは、Ｄは、
Figure 2021035964
 であり、ＪおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ａおよび／またはＢがハロ置換されたベンズイミダゾール（例えば、Ａが
Figure 2021035964
 であり、Ｂが
Figure 2021035964
 である。）である場合、この実施形態の化合物は、置換されていないベンズイミダゾールを有する同じ化合物と比較して、大幅に改善された薬物動態特性ならびにある種のＨＣＶ遺伝子型１ａ突然変異体に対する改善された阻害薬活性を有することができる。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立にであり結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、
Figure 2021035964
 を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、
Figure 2021035964
 を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
本態様のさらに別の実施形態において、Ａは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良く（好ましくは、Ａは少なくとも１個のＦなどのハロゲンで置換されている。）；Ｂは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良い（好ましくは、Ｂは少なくとも１個のＦなどのハロゲンで置換されている。）。Ｘは
Figure 2021035964
 であり、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘは１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良い。Ｄはフェニルであり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良い。ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環、６から１２員の二環式化合物、１０から１５員の三環式化合物または１３から１５員の炭素環／複素環であり、Ｊは１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｊは、Ｃ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環、６から１２員の二環式化合物または７から１２員の炭素環／複素環で置換されており、それらは独立に（１）ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）または（２）トリメチルシリル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳまたは−Ｃ（Ｏ）ＲＳから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
Figure 2021035964
 であり、Ｊは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはＦなどのハロである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、
Figure 2021035964
 を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、
Figure 2021035964
 を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
本発明では予想外に、本発明のこの態様による化合物（好ましくは式ＩＢの化合物またはその医薬として許容される塩であって、Ａが
Figure 2021035964
 であり、Ｂが
Figure 2021035964
 であり、ＡおよびＢが独立に１以上のハロなどの１以上のＲＡで置換されていても良いもの）が、異なるＨＣＶ遺伝子型および変異株に対する大幅に改善された活性を示すことが認められた。例えば、安定な細胞系における異なる遺伝子型のＨＣＶレプリコンに対して調べた場合に（５％ＦＢＳ存在下）、米国特許出願公開番号第２０１０／０３１７５６８号の実施例３７と比較して、実施例３．４８、３．５２、４．３８および５．１の化合物のＥＣ５０値は、遺伝子型１ａに対しては実施例３７と比較して少なくとも約１／６であり、遺伝子型３ａに対しては少なくとも約１／３であり、遺伝子型６ａに対しては少なくとも約１／５０であり、遺伝子型２ａに対してはかなり低かった。さらに、一時トランスフェクションアッセイである種のＮＳ５Ａ突然変異を含むＨＣＶ遺伝子型１ａレプリコン二対して調べた場合に、そして米国特許出願公開番号第２０１０／０３１７５６８号の実施例３７と比較して、実施例３．４８、３．５２、４．３８および５．１の化合物のＥＣ５０値は、Ｌ３１Ｖ変異株に対して実施例３７の少なくとも約１／１３０、Ｍ２８Ｔ変異株に対して少なくとも約１／７，５００、Ｍ２８Ｖ変異株に対して少なくとも約１／８０、Ｑ３０Ｅ変異株に対して少なくとも約１／５００、Ｑ３０Ｒ変異株に対して少なくとも約１／３００、Ｙ９３Ｃ変異株に対して少なくとも約１／８００、Ｙ９３Ｈ変異株に対して少なくとも約１／１，５００であり、Ｑ３０Ｈ変異株に対して大幅に低かった。同様に、一時トランスフェクションアッセイにおけるある種のＮＳ５Ａ突然変異を含むＨＣＶ遺伝子型１ｂレプリコンに対して試験を行う場合、そして米国特許出願公開番号第２０１０／０３１７５６８号の実施例３７と比較して、実施例５．１の化合物のＥＣ５０値は、Ｙ９３Ｈ変異株に対して、実施例３７の少なくとも約１／１０であった。
従って、本発明は、異なるＨＣＶ遺伝子型または変異株感染の治療方法を特徴とする。その方法は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａまたは６ａに感染した患者または上記の変異株のうちの一つに感染した患者に対して、式ＩＢの化合物またはその医薬として許容される塩を投与することを含む。好ましくは、Ａは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり、ＡおよびＢは独立に１以上のハロなどの１以上のＲＡで置換されていても良い。本発明のこの態様に記載の他の化合物または本態様下の実施形態、ならびに下記の実施例中の標題化合物も用いることができる。１実施形態において、治療を受ける患者はＨＣＶ遺伝子型１（１ａなど）に感染している。別の実施形態において、治療を受ける患者はＨＣＶ遺伝子型２（２ａなど）に感染している。さらに別の実施形態において、治療を受ける患者はＨＣＶ遺伝子型３（３ａなど）に感染している。別の実施形態において、治療を受ける患者はＨＣＶ遺伝子型４（４ａなど）に感染している。さらに別の実施形態において、治療を受ける患者はＨＣＶ遺伝子型５（５ａなど）に感染している。さらに別の実施形態において、治療を受ける患者はＨＣＶ遺伝子型６（６ａなど）に感染している。
さらに別の態様において、本発明はさらに、式ＩＣの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
Figure 2021035964
 式中、
ＲＮＢはＲＢであり；
ＲＣ′はそれぞれ独立にＲＣから選択され；
ＲＤ′はそれぞれ独立にＲＤから選択され；
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員の複素環を形成しており；
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員の複素環を形成しており；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｔ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉにおいて上記の通りである。
この態様において、Ａは好ましくＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｂは好ましくは、８から１２員の二環式化合物（
Figure 2021035964
 など）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり；Ｚ２はＮまたはＣＨであり；Ｚ３はＮまたはＣＨであり；Ｚ４はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ６はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択される。
より好ましくは、Ａはフェニル（例えば、
Figure 2021035964
 ）であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６は上記で定義の通りである。好ましくは、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮＨである。例えば、Ｂは
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 ）または
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 ）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。
好ましくは、ＡはＣ５−Ｃ６炭素環（例えば、
Figure 2021035964
 などのフェニル）または５から６員の複素環であり；Ｂは
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 ）であり、Ｂ′はＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環から選択される。ＡおよびＢは独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。
Ｄは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｄは好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されることもでき、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。より好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥである。好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくはＦなどのハロであることもできる。
Ｄは好ましくはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルでもあり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくはＦなどのハロであることもできる。Ｄは好ましくはインダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリルまたはインダゾリルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤはインダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＭで置換されていても良い。
好ましくは、ＲＭはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環である。より好ましくは、ＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである。非常に好ましくは、ＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
好ましくは、ＲＭはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり；またはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＲＳまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２であり、ＲＳおよびＲＳ′は例えば、それぞれ独立に各場合でから選択され（１）水素または（２）各場合で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員の複素環で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであることができ；またはＲＭはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくは、ＲＭはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＮＨ２である。好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳまたは−ＳＲＳである。例えば、ＬＳが結合である場合、ＲＥは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ピペリジン（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）；または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＳＣＦ３）である。好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−）であり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２である。例えばＲＭは−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２（例えば、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）である。より好ましくは、ＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロプ−１−イル、シクロヘキシル）、フェニル、複素環（例えば、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）である。非常に好ましくは、ＲＭはＣ１−Ｃ６アルキルであり、それはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
より好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、前記Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環は独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｊは６から１２員の二環式化合物（例えば、ＪがＤに共有結合的に結合するのに介在する窒素環原子を含む７から１２員の縮合、架橋もしくはスピロの二環式化合物）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｄはフェニルであり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
Ｘは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 であり、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良い。Ｘの例は上記で記載されているが、それらに限定されるものではない。
Ｌ１およびＬ２は好ましくは独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は好ましくは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、それぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｌ１およびＬ２は同一であるか異なっていることができる。
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることができるが、これらに限定されるものではなく、ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または
Figure 2021035964
 ）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。より好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。非常に好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′は好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または
Figure 2021035964
 ）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
ＲＮＢおよびＲＣ′は好ましくは水素であり、ＲＤ′は好ましくは独立に各場合で、ＲＥから選択される。より好ましくは、ＲＤ′は独立に各場合で、それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択される。
ＲＡは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環；または−ＬＡ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＳＯ２ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＬＡ−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′であり、ＬＡは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。
より好ましくは、ＲＡはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環である。
非常に好ましくは、ＲＡはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は好ましくはそれぞれ独立に各場合で、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される。
本態様の１実施形態において、Ａはフェニルであり、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＣＨ２であり；Ｚ２はＮまたはＣＨである。ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環（例えば、フェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良くまたはＪで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＪおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、
Figure 2021035964
 を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、
Figure 2021035964
 を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
本態様の別の実施形態において、Ａはフェニル（例えば、
Figure 2021035964
 ）であり、１以上のＲＡで置換されていても良く（好ましくは、Ａは少なくとも１個のＦなどのハロで置換されている。）；Ｂは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良く（好ましくは、Ｂは少なくとも１個のＦなどのハロで置換されている。）。Ｘは、
Figure 2021035964
 であり、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘは１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良い。Ｄはフェニルであり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良い。ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環、６から１２員の二環式化合物、１０から１５員の三環式化合物または１３から１５員の炭素環／複素環であり、Ｊは１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｊは、Ｃ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環、６から１２員の二環式化合物または７から１２員の炭素環／複素環で置換されており、それらは独立に（１）ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）または（２）トリメチルシリル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳまたは−Ｃ（Ｏ）ＲＳから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
Figure 2021035964
 であり、Ｊは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはＦなどのハロである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良い。
さらに別の態様において、本発明は、下記式ＩＤの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
Figure 2021035964
 式中、
Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立に、Ｃ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環から選択され、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＲＣ′はそれぞれ独立にＲＣから選択され；
ＲＤ′はそれぞれ独立にＲＤから選択され；
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員の複素環を形成しており；
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員の複素環を形成しており；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｔ、ＲＡ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉにおいて上記の通りである。
この態様において、ＡおよびＢは好ましくは独立に、Ｃ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環から選択され、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、ＡおよびＢのうちの少なくとも一方がフェニル（例えば、
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。非常に好ましくは、ＡおよびＢの両方がそれぞれ独立にフェニル（例えば、
Figure 2021035964
 ）であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。
Ｄは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または８から１２員の二環式化合物から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｄは好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されることもでき、１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥである。好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくはＦなどのハロであることもできる。
Ｄは好ましくはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルでもあり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくはＦなどのハロであることもできる。Ｄは好ましくはインダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリルまたはインダゾリルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤはインダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、１以上のＲＭで置換されていても良い。
好ましくは、ＲＭはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環である。より好ましくは、ＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである。非常に好ましくは、ＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
好ましくは、ＲＭはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり；またはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＲＳまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２であり、ＲＳおよびＲＳ′は例えば、それぞれ独立に各場合でから選択され（１）水素または（２）各場合で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員の複素環で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであることができ；またはＲＭはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくは、ＲＭはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＮＨ２である。好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳまたは−ＳＲＳである。例えば、ＬＳが結合である場合、ＲＥは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ピペリジン（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）；または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＳＣＦ３）である。好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−）であり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２である。例えばＲＭは−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２（例えば、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）である。より好ましくは、ＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロプ−１−イル、シクロヘキシル）、フェニル、複素環（例えば、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）である。非常に好ましくは、ＲＭはＣ１−Ｃ６アルキルであり、それはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
より好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、前記Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環は独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員の複素環であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｊは６から１２員の二環式化合物（例えば、ＪがＤに共有結合的に結合するのに介在する窒素環原子を含む７から１２員の縮合、架橋もしくはスピロの二環式化合物）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｄはフェニルであり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、好ましくはＪは少なくともＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
Ｘは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 であり、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良い。Ｘの例は上記で記載されているが、それらに限定されるものではない。
Ｌ１およびＬ２は好ましくは独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は好ましくは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、それぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良い。
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
Ｇ１およびＧ２は好ましくは、それぞれ独立に、
Figure 2021035964
 から選択され、それぞれ独立に１以上のＲＡ（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）で置換されていても良い。より好ましくは、Ｇ１は
Figure 2021035964
 （これの互変異体を含む）であり、Ｇ２は
Figure 2021035964
 （これの互変異体を含む）であり、各Ｇ１およびＧ２は独立に１以上のＲＡ（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）で置換されていても良い。
−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることができるが、これらに限定されるものではなく、ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または
Figure 2021035964
 ）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。より好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。非常に好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′は好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または
Figure 2021035964
 ）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
ＲＣ′は好ましくは水素であり、ＲＤ′は好ましくは独立に各場合で、ＲＥから選択される。より好ましくは、ＲＤ′は独立に各場合で、それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択される。
ＲＡは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環；または−ＬＡ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＳＯ２ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＬＡ−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′であり、ＬＡは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。
より好ましくは、ＲＡはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環である。
非常に好ましくは、ＲＡはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は好ましくはそれぞれ独立に各場合で、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される。
ＡおよびＢは同一であるか異なっていることができる。同様に、Ｌ１およびＬ２は同一であるか異なっていることができる。
本態様の１実施形態において、ＡおよびＢはそれぞれ独立にフェニルであり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｄはフェニルであり、独立に１以上のＲＡで置換されていても良くまたはＪで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環または６から１２員の二環式化合物であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、ＪはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｇ１は
Figure 2021035964
 であり、Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり、各Ｇ１およびＧ２は独立に１以上のＲＡ（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）によって置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。好ましくは、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＪおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、
Figure 2021035964
 を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、
Figure 2021035964
 を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
本態様の別の実施形態において、ＡおよびＢはそれぞれ独立にフェニル（例えば、
Figure 2021035964
 ）であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い（好ましくは、ＡおよびＢはそれぞれ独立に少なくとも１個のＦなどのハロゲンで置換されている。）。Ｘは、
Figure 2021035964
 であり、Ｘ３はＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘは１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良い。Ｄはフェニルであり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良い。ＪはＣ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環、６から１２員の二環式化合物、１０から１５員の三環式化合物または１３から１５員の炭素環／複素環であり、Ｊは１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｊは、Ｃ３−Ｃ６炭素環、３から６員の複素環、６から１２員の二環式化合物または７から１２員の炭素環／複素環で置換されており、それらは独立に（１）ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）または（２）トリメチルシリル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳまたは−Ｃ（Ｏ）ＲＳから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｊはまた１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
Figure 2021035964
 であり、Ｊは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素またはＦなどのハロである。Ｇ１は
Figure 2021035964
 であり、Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり、各Ｇ１およびＧ２は独立に１以上のＲＡ（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）によって置換されていても良い。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は独立に各場合で、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）または６から１２員の二環式化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、それらは１以上のＲＡで置換されていても良い。
別の態様において、本発明は、下記式ＩＥを有する化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
Figure 2021035964
 式中、
Ｘは、４から８員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンから選択され、それは独立に各場合で、１以上のハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルによって置換されていても良く；
Ｌ３は結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
ＡおよびＢはそれぞれ独立にフェニル、ピリジニル、チアゾリルまたは
Figure 2021035964
 であり、Ｚ１は独立に各場合でＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され、Ｚ３は独立に各場合でＮまたはＣＨから選択され、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はそれぞれ独立に各場合でＣＨまたはＮから選択され；ＡおよびＢはそれぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＤはＣ６−Ｃ１０炭素環または５から１２員の複素環であり、それらはそれぞれ１以上のＲＭで置換されていても良く；
Ｙは、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤであり；
Ｚは、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは３から６員の炭素環または複素環であり、各前記３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは３から６員の炭素環または複素環であり、各前記３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、３から１２員の複素環を形成しており、それは１以上のＲＡ（例えば、１、２、３または４個のＲＡ）で置換されていても良く；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは３から６員の炭素環または複素環であり、各前記３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ９およびＲ１２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは３から６員の炭素環または複素環であり、各前記３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡ（例えば、１、２、３もしくは４個のＲＡ）で置換されていても良い３から１２員の複素環を形成しており；
Ｔは独立に各場合で、結合または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−から選択され；
Ｔ′は独立に各場合で、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−または３から１２員の複素環から選択され、前記３から１２員の複素環は独立に各場合で１以上のＲＡによって置換されていても良く；
ＲＤはそれぞれ独立に各場合で、水素またはＲＡから選択され；
ＲＡは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され；
ＲＢおよびＲＢ′はそれぞれ独立に各場合で、水素；または独立に各場合でハロゲンまたは３から６員の炭素環または複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル；または３から６員の炭素環または複素環から選択され；ＲＢまたはＲＢ′における各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
ＲＥは独立に各場合で、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″″）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′または＝Ｃ（ＲＳＲＳ′）；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環から選択され；
ＲＬは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環から選択され；
ＬＳは独立に各場合で、結合；またはそれぞれ独立にハロゲンで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され；
ＬＳ′は独立に各場合で、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはそれぞれ独立に各場合で１以上のＲＬによって置換されていても良いＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され；
ＲＳ、ＲＳ′およびＲＳ″はそれぞれ独立に各場合で、水素；それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは３から１２員の炭素環または複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から１２員の炭素環または複素環から選択され；ＲＳ、ＲＳ′またはＲＳ″における各３から１２員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
ＲＭは独立に各場合で、
ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、ＳＦ５、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＳＲＳ、−Ｓｉ（ＲＳ）３または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２；
それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＳＲＳまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または
Ｇ２［Ｇ２はＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合で１以上のＲＧ２によって置換されていても良く、各ＲＧ２は独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−Ｌ４−Ｇ３から選択される。］から選択され；
Ｌ４は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−であり；
Ｇ３は、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、１以上のＲＧ３で置換されていても良く；
ＲＧ３はそれぞれ独立に、各場合で、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環である。
式ＩＥの化合物に関して本明細書において上記のように、ＡおよびＢはそれぞれフェニル、ピリジニル、チアゾリルまたは
Figure 2021035964
 であり、Ｚ１は独立に各場合でＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され、Ｚ３は独立に各場合でＮまたはＣＨから選択され、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はそれぞれ独立に各場合でＣＨまたはＮから選択され；ＡおよびＢはそれぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。
好ましくは、Ａはフェニル（例えば、
Figure 2021035964
 ）、ピリジニル（例えば、
Figure 2021035964
 ）、チアゾリル（例えば、
Figure 2021035964
 ）または
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 ）から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良い。
好ましくは、Ｂはフェニル（例えば、
Figure 2021035964
 ）、ピリジニル（例えば、
Figure 2021035964
 ）、チアゾリル（例えば、
Figure 2021035964
 ）または
Figure 2021035964
 （例えば、
Figure 2021035964
 ）から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良い。
非常に好ましくは、ＡおよびＢの両方がフェニルであり（例えば、ＡおよびＢの両方が
Figure 2021035964
 である。）；またはＡは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり；またはＡは、
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり；またはＡは、
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり；またはＡは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり；またはＡは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり；各ＡおよびＢは独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。
本発明のこの態様のある種の実施形態において、ＡおよびＢは１以上のＲＡによって置換されており、各ＲＡは独立にハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、ＬＳ−ＲＥ（ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３）または１以上のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＦ３）から選択される。）またはＬＳ−ＲＥ（ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３）である。）である。例えば、ある種の実施形態において、Ａは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは本明細書で上記で定義の通りである。ある種の他の実施形態において、Ｂは
Figure 2021035964
 であり、Ａは本明細書で上記で定義の通りである。さらに別の実施形態において、Ａは
Figure 2021035964
 であり；Ｂは
Figure 2021035964
 である。
式ＩＥの化合物について上記で記載のように、Ｄは、１以上のＲＭによって置換されていても良いＣ６−Ｃ１０炭素環または３から１２員の複素環である。好ましくは、ＤはＣ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル、ナフチル、インダニル）または５から１０員のヘテロアリール（ピリジニル、チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）であり、Ｄは１以上のＲＭで置換されている。例えば、ある種の実施形態において、Ｄは好ましくは１以上のＲＭによって置換されたフェニルであり、各ＲＭは独立にハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）；Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）；１以上のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルなどの−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）；または各場合で１以上のハロゲンで置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＦ２）または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）；３から１２員の複素環（例えば、３−エチルオキセタン−３−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル）で置換されている−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｏ−ＣＨ２などの−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）；−Ｏ−ＲＳ［ＲＳは、置換されていても良い３から１２員の炭素環または複素環（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、１，３−ジオキサン−５−イル）である。］；−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′［ＲＳおよびＲＳ′はそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ｔ−Ｂｕ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）である。］；ＳＦ５；−ＳＯ２ＲＳ［ＲＳはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）である。］；またはＣ３−Ｃ１２炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル）である。
本発明のこの態様のある種の実施形態において、Ｄは好ましくはフェニルまたはピリジルであり、１以上のＲＭによって置換されており、１個のＲＭがＧ２である。Ｄがフェニルまたはピリジルであるある種の実施形態において、ＤはＧ２によって置換されており、Ｇ２は３から１２員の複素環（例えば、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキサゾリル）であり、１以上のハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）または−Ｎ（ＲＳＲＳ′）で置換されていても良く；Ｄは１以上のＲＭによってさらに置換されていても良く、ＲＭはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＨ３）である。ある種の他の実施形態において、Ｄはフェニルまたはピリジルであり、Ｇ２は、例えばＬ４−Ｇ３で置換されている単環式３から８員炭素環または単環式４から８員複素環であり、１以上のＲＧ２で置換されていても良く、Ｌ４、Ｇ３およびＲＧ２は本明細書で定義の通りである。Ｌ４は例えば、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−など）、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。Ｇ３は例えば、１以上のＲＧ３で置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環である。ＲＧ２およびＲＧ３はそれぞれ独立に各場合でハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。ある種の実施形態において、Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり、
Figure 2021035964
 は、窒素原子を介して親分子部分に結合している単環式４から８員窒素含有複素環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル）であり、１個もしくは２個のＬ４−Ｇ３で置換されており、１以上のＲＧ２で置換されていても良い。従って、Ｌ４が結合であるある種の実施形態において、Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり、
Figure 2021035964
 はＲＧ２で置換されていても良く、Ｇ３はＲＧ３で置換されていても良い。従って、
Figure 2021035964
 は、例えば３−フェニルアゼチジン−１−イル、３−フェニルピロリジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル、４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル、４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルまたは３−フェニルピペリジン−１−イルであることができ、Ｄは１以上のＲＭ（例えば、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ）でさらに置換されていても良い。
本発明のこの態様のある種の他の実施形態において、Ｌ４はＣ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり、
Figure 2021035964
 は上記で定義の通りであり、ＲＧ２で置換されていても良く、Ｇ３は上記で定義の通りであり、ＲＧ３で置換されていても良い。従って、
Figure 2021035964
 は、例えば４−トシルピペラジン−１−イル、４−フェノキシピペリジン−１−イル、３−フェノキシピロリジン−１−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、４−フェネチルピペリジン−１−イルまたは３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イルであることができる。
本発明のこの態様のある種の他の実施形態において、Ｄはフェニルまたはピリジルであり、ＤはＧ２によって置換されており、Ｇ２はＬ４−Ｇ３および１以上のＲＧ２で置換されていても良いスピロ、架橋もしくは縮合の二環式炭素環または複素環であり、Ｄは１以上のＲＭで置換されていても良く、ＲＭ、Ｌ４、Ｇ３およびＲＧ２は本明細書で定義の通りである。ある種の実施形態において、Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり、
Figure 2021035964
 は、窒素原子を介して親分子部分に結合しているスピロ、架橋もしくは縮合の二環式窒素含有複素環（例えば、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、６−アザスピロ［２．５］オクト−６−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、３−アザスピロ［５．５］ウンデク−３−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）であり、Ｇ３および１以上のＲＧ２で置換されていても良い。従って、Ｇ２は３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、６−アザスピロ［２．５］オクト−６−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、３−アザスピロ［５．５］ウンデク−３−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イルであり；Ｌ４は結合であり、Ｄは１以上のＲＭ（例えば、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ）で置換されていても良い。
本発明のこの態様のある種の実施形態において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭは式ＩＥとの関連で上記で定義の通りであり、Ｄは１以上の別のＲＭによって置換されていても良い。例えば、Ｄが
Figure 2021035964
 である場合、ＲＭはフルオロ、クロロ、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−（３−エチルオキセタン−３−イル）、−Ｏ−ＣＨ２−（１，３−ジオキソラン−４−イル）、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（１，３−ジオキサン−５−イル）、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ＳＦ５、−ＳＯ２Ｍｅまたは−Ｎ（ｔ−Ｂｕ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであることができ、Ｄはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）およびＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）からなる群から選択される１以上の別のＲＭによって置換されていても良い。
ある種の実施形態において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭはフルオロ、クロロ、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＳＦ５、−ＳＯ２Ｍｅまたは−Ｎ（ｔ−Ｂｕ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり、Ｄはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）およびＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）からなる群から選択される１以上の別のＲＭによって置換されていても良い。
ある種の実施形態において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭはシクロプロピル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｄはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）およびＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）からなる群から選択される１以上の別のＲＭによって置換されていても良い。
ある種の実施形態において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭは−Ｏ−ＣＨ２−（３−エチルオキセタン−３−イル）、−Ｏ−ＣＨ２−（１，３−ジオキソラン−４−イル）、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−フェニルまたは−Ｏ−（１，３−ジオキサン−５−イル）であり、Ｄはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）およびＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）からなる群から選択される１以上の別のＲＭによって置換されていても良い。
ある種の実施形態において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｇ２はピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）、ピペリジン−１−イル、４，４−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルまたはオキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾール−２−イル）であり、Ｄはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）およびＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）からなる群から選択される１以上の別のＲＭによって置換されていても良い。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｇ１はＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−ＲＭであり；Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり、
Figure 2021035964
 は窒素原子を介して親分子部分に結合している単環式４から８員窒素含有複素環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル）であり、Ｌ４−Ｇ３によって置換されており、１以上のＲＧ２で置換されていても良く；Ｌ４は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｇ３はアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）または複素環（例えばチエニル）であり、各Ｇ３は１以上のＲＧ３で置換されていても良く；ＲＧ２およびＲＧ３は各場合でそれぞれ独立にハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ｇは０、１、２または３であり；ＲＭは式ＩＥとの関連で上記で定義の通りである、この実施形態による化合物の１群においてＤは
Figure 2021035964
 であり、Ｇ３は１個もしくは２個のＲＧ３で置換されていても良いフェニルであり；ｇは０、１または２であり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Figure 2021035964
 およびＲＧ３は上記で定義の通りである。この実施形態の化合物の別の下位群において、Ｄは、
Figure 2021035964
 であり、Ｇ３は１個もしくは２個のＲＧ３で置換されていても良いフェニルであり；ＲＭ１はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；ＲＧ２は本明細書で記載の適宜の置換基である。この実施形態による化合物の別の群では、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｌ４はＣ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｇ３は１個もしくは２個のＲＧ３で置換されていても良いフェニルであり；ｇは０、１または２であり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Figure 2021035964
 であり、ＲＧ３は上記で定義の通りである。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｇ１はＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−ＲＭであり；Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり、
Figure 2021035964
 は、窒素原子を介して親分子部分に結合しているスピロ、架橋もしくは縮合の二環式窒素含有複素環（例えば、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、６−アザスピロ［２．５］オクト−６−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、３−アザスピロ［５．５］ウンデク−３−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）であり、Ｌ４−Ｇ３および１以上のＲＧ２で置換されていても良く；Ｌ４は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｇ３はアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）または複素環（例えば、チエニル）であり、各Ｇ３は１以上のＲＧ３で置換されていても良く；ＲＧ２およびＲＧ３は各場合でそれぞれ独立にハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ｇは０、１、２または３であり；ＲＭは式ＩＥとの関連で上記で定義の通りである。この実施形態による化合物の１群において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ｇは０、１または２であり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Figure 2021035964
 は上記で定義の通りである。化合物のさらに別の下位群において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭ１はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Figure 2021035964
 は上記で定義の通りである（例えば、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、６−アザスピロ［２．５］オクト−６−イル、３−アザスピロ［５．５］ウンデク−３−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、
Figure 2021035964
 は、１以上のＲＧ２で置換されている単環式４から８員窒素含有複素環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル）であり、ＲＧ２は各場合でそれぞれ独立にハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ＲＭはそれぞれ独立にハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。この実施形態による化合物の１群において、
Figure 2021035964
 は１個もしくは２個のＲＧ２で置換されているアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、ＲＧ２は各場合でそれぞれ独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルであり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロまたはメチルである。例えば
Figure 2021035964
 は、４，４−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルである。
下記式ＩＥの化合物：
Figure 2021035964
 において、分子の残りの部分へのＸの結合は、略した構造式Ｘ′によって簡便に描くことができ、そこではＸに結合した基は式ＩＥに描かれているものと同じ相対空間的方向を維持している。理解すべき点として、可変要素基Ｘをその後に描く場合には、Ｘの置換基は式ＩＥおよび式Ｘ′と同じ相対的位置および方向を補助することになる。
Figure 2021035964
 式ＩＥの化合物には、可変要素ＸがＸ−１、Ｘ−２、Ｘ−３およびＸ−４からなる群から選択され、Ｘ−１、Ｘ−２、Ｘ−３およびＸ−４が分子の残り部分に対して構造Ｘ′と同じ方向を保持しており；Ｘ−１、Ｘ−２およびＸ−３における
Figure 2021035964
 の存在が、単結合もしくは二重結合を表し、Ｘ１がＣ１−Ｃ２アルキレンまたはＣ２アルケニレンであり、Ｘ２およびＸ３がそれぞれＣ１−Ｃ２アルキレンまたはＣ２アルケニレンであり、Ｘ４がＣ１−Ｃ２アルキレンであるものなどがある。
Figure 2021035964
上記の説明によれば、本発明のこの態様のある種の実施形態において、Ｘはピロリルであり、式ＸＡ：
Figure 2021035964
 に示したように分子の残りの部分に結合している。ある種の実施形態において、Ｘはピロリジニルであり、式ＸＢ：
Figure 2021035964
 に示したように分子の残りの部分に結合している。式ＸＢによる実施形態は、シス（ＸＢ１）型またはトランス（ＸＢ２）型：
Figure 2021035964
 で存在していることができる。ＸＢ、ＸＢ１およびＸＢ２におけるキラル炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）の絶対立体化学を有することができる。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、Ｘはピロリルであり、式ＸＣ１またはＸＣ２：
Figure 2021035964
 に示したように分子の残りの部分に結合している。ある種の実施形態において、Ｘはピロリジニルであり、式ＸＤ１またはＸＤ２：
Figure 2021035964
 に示したように分子の残りの部分に結合している。式ＸＤ１またはＸＤ２による実施形態は、シス型またはトランス型で存在することができ、ＸＤ１およびＸＤ２におけるキラル炭素原子は（Ｒ）または（Ｓ）の絶対立体化学を有することができる。ある種の実施形態において、Ｘはアゼチジニルであり、式ＸＥ１またはＸＥ２：
Figure 2021035964
 に示したように分子の残りの部分に結合している。ＸＥ１およびＸＥ２におけるキラル炭素原子は、独立に（Ｒ）または（Ｓ）の絶対立体化学を有することができる。
本発明のこの態様のある種の好ましい実施形態において、ＸはＸＡ、ＸＢ、ＸＢ１、ＸＢ２、ＸＣ１またはＸＣ２およびＬ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ結合である。ある種の他の実施形態において、ＸはＸＤ１、ＸＤ２、ＸＥ１またはＸＥ２であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ結合である。別の実施形態において、ＸはＸＥ１であり、Ｌ１およびＬ２はそれぞれメチレン（すなわと−ＣＨ２−）であり、Ｌ３は結合である。
式ＩＥの化合物において、Ｙは−Ｔ′−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｔ′−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤであり；Ｔ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、ＴおよびＲＤは本明細書で定義の通りである。
好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２はそれぞれ独立に水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；または３から６員の炭素環または複素環であり、各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子とともに、０、１、２、３もしくは４個のＲＡで置換されている３から１２員の複素環を形成していても良く、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子とともに、０、１、２、３もしくは４個のＲＡで置換されている３から１２員の複素環を形成していても良く、ＲＡは本明細書で定義の通りである。
本発明のこの態様のある種の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子とともに、０、１、２、３もしくは４個のＲＡで置換されている３から１２員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、ＲＡはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）；シアノ；ＬＳが単結合でありＲＥがＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メトキシ）または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメトキシ）であるＬＳ−ＲＥ；またはＬＳが二重結合でありＲＥが＝Ｃ（ＲＳＲＳ′）（例えば、
Figure 2021035964
 ）であるＬＳ−ＲＥである。好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子とともに、０個もしくは１個のＲＡで置換されているピロリジン環（すなわち、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、ＲＡはフルオロ、メトキシ、メチル、エチルまたはシアノである。別の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子とともに、ピロリジン環（すなわち、
Figure 2021035964
 ）を形成している。
本発明のこの態様のある種の他の実施形態において、Ｒ８は水素であり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子とともに、０、１、２、３もしくは４個のＲＡで置換されている３から１２員の複素環（例えば、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、ＲＡはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）；シアノ；ＬＳが単結合でありＲＥがＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メトキシ）または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメトキシ）であるＬＳ−ＲＥ；またはＬＳが二重結合でありＲＥが＝Ｃ（ＲＳＲＳ′）（例えば、
Figure 2021035964
 ）であるＬＳ−ＲＥである。好ましい実施形態において、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子とともに、０個もしくは１個のＲＡで置換されているピロリジン環（すなわち、
Figure 2021035964
 ）を形成しており、ＲＡはフルオロ、メトキシ、メチル、エチルまたはシアノである。別の好ましい実施形態において、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子とともに、ピロリジン環（すなわち、
Figure 2021035964
 ）を形成している。
本明細書で使用される場合、Ｒ２とＲ５またはＲ９とＲ１２を結合させることで形成される環におけるキラル炭素は、（Ｒ）または（Ｓ）の立体化学を有することができる。Ｒ２とＲ５またはＲ９とＲ１２から形成されたピロリジン環（すなわち、
Figure 2021035964
 ）は好ましくは、（Ｓ）立体化学（すなわち、
Figure 2021035964
 ）を有する。
本発明のこの態様において、Ｔ′は独立に各場合で、結合，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−または３から１２員の複素環から選択され、前記３から１２員の複素環は各場合でそれぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く、ＲＡおよびＲＢは本明細書に記載の通りである。特に、Ｔ′が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−である場合、ＲＢは水素であることができる（すなわち、Ｔ′は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である）。ある種の実施形態において、Ｔ′は各場合で１以上のＲＡで置換されていても良いイミダゾリル（すなわち、
Figure 2021035964
 ）であり、ＲＡはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル）またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。ある種の実施形態において、Ｔ′はイミダゾリル（すなわち、
Figure 2021035964
 ）である。
本発明のこの態様は、ＡとＹおよびＢとＺの特定の組み合わせを想到する。ＡがＣ５−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル）または５から６員の複素環（例えば、ピリジニルまたはチアゾリル）である場合の好ましいＹおよびＢがＣ５−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル）または５から６員の複素環（例えば、ピリジニルまたはチアゾリル）である場合の好ましいＺの例には、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではなく、ＴおよびＲＤは本明細書で定義の通りである。
本発明のこの態様のある種の実施形態において、Ａは、本明細書に記載の１以上のＲＡで置換されていても良い
Figure 2021035964
 であり、またはＹ−Ａは
Figure 2021035964
 であり、Ｔ′が結合である場合の好ましいＹの例としては、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではなく、ＴおよびＲＤは本明細書で定義の通りである。
本発明のこの態様のある種の実施形態において、Ｂは、本明細書に記載の１以上のＲＡで置換されていても良い
Figure 2021035964
 であり、Ｂ−Ｚは
Figure 2021035964
 であり、Ｔ′が結合である場合の好ましいＺの例には、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではなく、ＴおよびＲＤは本明細書で定義の通りである。
Ｔは各場合で独立に、結合または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−であり、ＬＳ′は本明細書で定義の通りである。ＬＳ′には、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではなく、ＬＳ′は１以上のＲＬで置換されていても良く；ＲＬは炭素環（例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル）、メトキシまたは複素環（例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）など（これらに限定されるものではない）の置換基である。
ＲＤは水素またはＲＡであり、ＲＡは本明細書で定義の通りである。従って、ＲＤには、ＲＡなどがあるが、これらに限定されるものではなく、ＲＡはＬＳ−ＲＥであり、ＬＳおよびＲＥは本明細書で定義の通りである。従って、ＲＤには、ＬＳが結合でありＲＥが−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′または−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′であるＬＳ−ＲＥ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明のこの態様の１実施形態において、ＲＤはＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′または３から１２員の複素環（例えば、ピロリジン、ピペリジン、アゼパニル）であり、ＲＳおよびＲＳ′は本明細書で定義の通りである。例えばＲＤは好ましくはＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである。
従って、前記の説明によれば、Ｔ−ＲＤには、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｔ−ＲＤは特定の立体化学配置を含んでいても良く；従って、Ｔ−ＲＤには、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明のこの態様によれば、ＡがＣ５−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル）または５から６員の複素環（例えば、ピリジニルまたはチアゾリル）である場合の好ましいＹおよびＢがＣ５−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル）または５から６員の複素環（例えば、ピリジニルまたはチアゾリル）である場合の好ましいＺの例としては、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではない。
Ａが本明細書に記載の１以上のＲＡで置換されていても良い
Figure 2021035964
 であり、Ｙ−Ａが
Figure 2021035964
 である場合の好ましいＹの例としては、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではない。
Ｂが本明細書に記載の１以上のＲＡで置換されていても良い
Figure 2021035964
 であり、Ｂ−Ｚが
Figure 2021035964
 である好ましいＺの例としては、
Figure 2021035964
 などがあるが、これらに限定されるものではない。
さらに別の態様において、本発明は、下記式ＩＦの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
Figure 2021035964
 式中、
Ｘは
Figure 2021035964
 であり、Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ａは
Figure 2021035964
 であり、Ａは１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｂは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｙ、Ｚ、ＲＡおよびＤは本明細書で上記で記載の通りである（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥについて記載の、好ましくは式ＩＥについて記載のＹ、Ｚ、ＲＡおよびＤ）。
本発明のこの態様の１実施形態において、Ｘは
Figure 2021035964
 であり；Ａは
Figure 2021035964
 であり、Ａは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｙは
Figure 2021035964
 であり；Ｚは
Figure 2021035964
 であり；およびＤ、ＲＡ、ＴおよびＲＤは本明細書で上記で定義の通りである（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥに記載の通りであり、好ましくは式ＩＥに記載の通りである。）。
本発明のこの態様による別の実施形態では、ＡまたはＢは、ＲＡ［ＲＡはそれぞれ独立にハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）である。］；ＬＳ−ＲＥ［ＬＳは単結合であり、ＲＥは−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３）または１以上のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＦ３）である。］；またはＬＳ−ＲＥ［ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３）である。］から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。この実施形態には、ＡおよびＢが両方とも１個のＲＡによって置換されている化合物；ＡおよびＢが両方とも０個のＲＡによって置換されている化合物；Ａが１個のＲＡによって置換されており、Ｂが０個のＲＡによって置換されている化合物；およびＡが０個のＲＡによって置換されており、Ｂが１個のＲＡによって置換されている化合物などがある。好ましくは、Ａは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり；またはＡは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり；またはＡは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 であり；またはＡは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは
Figure 2021035964
 である。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、Ｔ−ＲＤは独立に各場合で、
Figure 2021035964
 からなる群から選択され；（Ｓ）立体化学を有する化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）が好ましく、Ｄは本明細書において上記で定義の通りである。
別の実施形態において、本発明のこの態様は、Ｘが
Figure 2021035964
 であり；Ａが
Figure 2021035964
 であり、Ａが１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂが
Figure 2021035964
 であり、Ｂが１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｙが
Figure 2021035964
 であり；Ｚが、
Figure 2021035964
 であり；Ｄ、ＲＡ、ＴおよびＲＤが本明細書で上記で定義の通りである式ＩＦの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。この実施形態による特定の下位群には、Ａが
Figure 2021035964
 であり；Ｂが
Figure 2021035964
 であり；Ｙが
Figure 2021035964
 であり；Ｚが
Figure 2021035964
 であり；Ｔ−ＲＤがそれぞれ独立に
Figure 2021035964
 であり；およびＤが本明細書で上記で定義の通りである化合物などがある。
さらに別の実施形態において、本発明のこの態様は、Ｘが
Figure 2021035964
 であり；ＡおよびＢがそれぞれ
Figure 2021035964
 であり；ＹおよびＺがそれぞれ独立に
Figure 2021035964
 であり；Ｄ、ＴおよびＲＤが本明細書で上記で定義の通りである式ＩＦの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。この実施形態による特定の下位群には、Ｔ−ＲＤがそれぞれ独立に
Figure 2021035964
 から選択され；Ｄが本明細書で上記で定義の通りである化合物などがある。
前記の各実施形態および式ＩＦの本発明のこの態様についての説明によれば、Ｄについての特定の値を有する化合物の群および下位群である。前記実施形態のそれぞれに含まれるものは、Ｄについて下記の特定の値を有する化合物の群および下位群がある。
式ＩＦによる化合物のある種の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭはフルオロ、クロロ、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−（３−エチルオキセタン−３−イル）、−Ｏ−ＣＨ２−（１，３−ジオキソラン−４−イル）、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（１，３−ジオキサン−５−イル）、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ＳＦ５、−ＳＯ２Ｍｅまたは−Ｎ（ｔ−Ｂｕ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり、Ｄはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）からなる群から選択される１以上の別のＲＭによって置換されていても良い。
式ＩＦによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｇ２はピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）、ピペリジン−１−イル、４，４−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルまたはオキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾール−２−イル）であり、Ｄはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）からなる群から選択される１以上の別のＲＭによって置換されていても良い。特に、これらの群によれば、Ｄが
Figure 2021035964
 であり；Ｇ２がピペリジン−１−イル、４，４−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルであり；ＲＭ１がそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルである化合物である。
式ＩＦによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｇ１はＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−ＲＭであり；Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり、
Figure 2021035964
 であり、ＲＭおよびｇは本明細書で上記で定義の通りである。特に、これらの群によれば、ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；ｇは０、１または２であり；
Figure 2021035964
 は本明細書で上記で定義の通りである。さらに別の下位群では、Ｌ４は結合であり；Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；ｇは０、１または２である。特定の下位群では、
Figure 2021035964
 は３−フェニルアゼチジン−１−イル、３−フェニルピロリジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル、４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル、４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルまたは３−フェニルピペリジン−１−イルであり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；ｇは０、１または２である。他の下位群において、Ｌ４はＣ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；ｇは０、１または２である。特定の下位群において、
Figure 2021035964
 は４−トシルピペラジン−１−イル、４−フェノキシピペリジン−１−イル、３−フェノキシピロリジン−１−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、４−フェネチルピペリジン−１−イルまたは３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イルであり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；ｇは０、１または２である。化合物のさらに別の下位群では、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｇ３は１個もしくは２個のＲＧ３で置換されていても良いフェニルであり；ｇは０、１または２であり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Figure 2021035964
 およびＲＧ３は上記で定義の通りである。化合物の他の群では、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｌ４はＣ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｇ３は１個もしくは２個のＲＧ３で置換されていても良いフェニルであり；ｇは０、１または２であり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Figure 2021035964
 およびＲＧ３は上記で定義の通りである。化合物のさらに別の下位群では、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｇ３は１個もしくは２個の本明細書において上記で定義のＲＧ３で置換されていても良いフェニルであり；ＲＭ１はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；ＲＧ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される上記の適宜の置換基である。
式ＩＦによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｇ１はＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−ＲＭであり；Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり、
Figure 2021035964
 、ＲＭおよびｇは本明細書で上記で定義の通りである。特に、これらの下位群において、ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；ｇは０、１または２であり；
Figure 2021035964
 は３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、６−アザスピロ［２．５］オクト−６−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、３−アザスピロ［５．５］ウンデク−３−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イルである。化合物のさらに別の下位群において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ｇは０、１または２であり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Figure 2021035964
 は上記で定義の通りである。化合物のさらに別の下位群では、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭ１はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Figure 2021035964
 は上記で定義の通りである（例えば、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、６−アザスピロ［２．５］オクト−６−イル、３−アザスピロ［５．５］ウンデク−３−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）。
式ＩＦによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、
Figure 2021035964
 は１以上のＲＧ２で置換されている単環式４から８員窒素含有複素環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル）であり、ＲＧ２各場合でそれぞれ独立にハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ＲＭはそれぞれ独立にハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。前記実施形態による化合物の各群において、
Figure 2021035964
 は、１個もしくは２個のＲＧ２で置換されているアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、ＲＧ２は各場合で、それぞれメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルであり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロまたはメチルである。例えば
Figure 2021035964
 は、４，４−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルである。
さらに別の態様において、本発明は、下記式ＩＧの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
Figure 2021035964
 式中、
Ｘは
Figure 2021035964
 であり、Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ａは
Figure 2021035964
 であり、Ａは１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｂは
Figure 2021035964
 であり、Ｂは１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｙ、Ｚ、ＲＡおよびＤは本明細書で上記で記載の通りである（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦについて記載の通りであり、好ましくは式ＩＥについて記載の通りである。）。
１実施形態において、本発明のこの態様は、Ｘが
Figure 2021035964
 であり；Ａが
Figure 2021035964
 であり、Ａが１個のＲＡで置換されていても良く；Ｂが
Figure 2021035964
 であり、Ｂが１個のＲＡで置換されていても良く；ＲＡがハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、ＬＳ−ＲＥ［ＬＳは単結合であり、ＲＥは−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３）または１以上のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＦ３）である。］またはＬＳ−ＲＥ［ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３）である。］であり；ＹおよびＺがそれぞれ独立に
Figure 2021035964
 であり；Ｔ−ＲＤがそれぞれ独立に
Figure 2021035964
 であり；Ｄが本明細書で上記で定義の通りである式ＩＧの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
別の実施形態において、本発明のこの態様は、
Ｘが
Figure 2021035964
 であり；Ａが
Figure 2021035964
 であり、Ａが１個のＲＡで置換されていても良く；Ｂが
Figure 2021035964
 であり、Ｂが１個のＲＡで置換されていても良く；ＲＡがハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、ＬＳ−ＲＥ［ＬＳは単結合であり、ＲＥは−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３）または１以上のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＦ３）である。］またはＬＳ−ＲＥ［ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３）である。］であり；ＹおよびＺがそれぞれ独立に
Figure 2021035964
 であり、Ｔ−ＲＤがそれぞれ独立に
Figure 2021035964
 であり、（Ｓ）立体化学を有する化合物（例えば、
Figure 2021035964
 ）が特に想到され；Ｄが本明細書で上記で定義の通りである式ＩＧの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。この下位群には、ＡおよびＢが両方とも１個のＲＡによって置換されている化合物；ＡおよびＢが両方とも０個のＲＡによって置換されている化合物；Ａが１個のＲＡによって置換されており、Ｂが０個のＲＡによって置換されている化合物；およびＡが０個のＲＡによって置換されており、Ｂが１個のＲＡによって置換されている化合物などがある。特に、この下位群によれば、Ａが
Figure 2021035964
 であり、Ｂが
Figure 2021035964
 である化合物；またはＡが
Figure 2021035964
 であり、Ｂが
Figure 2021035964
 である化合物；またはＡが
Figure 2021035964
 であり、Ｂが
Figure 2021035964
 である化合物；またはＡが
Figure 2021035964
 であり、Ｂが
Figure 2021035964
 である化合物などがある。
前記実施形態のそれぞれおよび式ＩＧの本発明のこの態様の説明によれば、Ｄについての特定の値を有する化合物の群および下位群がある。前記実施形態のそれぞれに含まれるものは、Ｄについて下記の特定の値を有する化合物の群および下位群がある。
本発明のこの態様による化合物の群には、ＤがＣ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル、ナフチル、インダニル）または５から１０員ヘテロアリール（ピリジニル、チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）であり、Ｄが１以上のＲＭで置換されている化合物などがある。この態様およびこれら実施形態による特定の下位群には、ＲＭがハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）；Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）；１以上のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）；各場合で１以上のハロゲン（例えば、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＦ２）または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）で置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；置換されていても良い３から１２員の複素環（例えば、３−エチルオキセタン−３−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル）で置換されている−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＨ２）；−Ｏ−ＲＳ［ＲＳは置換されていても良い３から１２員の炭素環または複素環（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、１，３−ジオキサン−５−イル）である。］；−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′［ＲＳおよびＲＳ′はそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキルである］（例えば、−Ｎ（ｔ−Ｂｕ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）；ＳＦ５；−ＳＯ２ＲＳ［ＲＳはＣ１−Ｃ６アルキルである］（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；またはＣ３−Ｃ１２炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル）である化合物などがある。この実施形態による他の下位群には、ＤがＧ２によって置換され、１以上のＲＭによって置換されていても良いフェニルであり、Ｇ２が３から１２員の複素環（例えば、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキサゾリル）であり、その複素環がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）またはＬ４−Ｇ３；ＲＭはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、アルキル（例えば、メチル）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＨ３）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｌ４、Ｇ３、ＲＳおよびＲＳ′が本明細書で上記で定義の通りである化合物などがある。
式ＩＧによる化合物のある種の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭはフルオロ、クロロ、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−（３−エチルオキセタン−３−イル）、−Ｏ−ＣＨ２−（１，３−ジオキソラン−４−イル）、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（１，３−ジオキサン−５−イル）、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ＳＦ５、−ＳＯ２Ｍｅまたは−Ｎ（ｔ−Ｂｕ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり、Ｄはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）からなる群から選択される１以上の別のＲＭによって置換されていても良い。
式ＩＧによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｇ２はピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）、ピペリジン−１−イル、４，４−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルまたはオキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾール−２−イル）であり、Ｄはハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）からなる群から選択される１以上の別のＲＭによって置換されていても良い。特に、これらの群によれば、Ｄが
Figure 2021035964
 であり；Ｇ２がピペリジン−１−イル、４，４−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルであり；ＲＭ１がそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルである化合物である。
式ＩＧによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｇ１はＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−ＲＭであり；Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり、
Figure 2021035964
 、ＲＭおよびｇは本明細書で上記で定義の通りである。特に、これらの群によれば、ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；ｇは０、１または２であり；
Figure 2021035964
 は本明細書で上記で定義の通りである。さらに別の下位群において、Ｌ４は結合であり；Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；ｇは０、１または２である。特定の下位群において、
Figure 2021035964
 は、３−フェニルアゼチジン−１−イル、３−フェニルピロリジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル、４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル、４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルまたは３−フェニルピペリジン−１−イルであり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；ｇは０、１または２である。他の下位群において、Ｌ４はＣ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；ｇは０、１または２である。特定の下位群において、
Figure 2021035964
 は、４−トシルピペラジン−１−イル、４−フェノキシピペリジン−１−イル、３−フェノキシピロリジン−１−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、４−フェネチルピペリジン−１−イルまたは３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イルであり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；ｇは０、１または２である。化合物のさらに別の下位群において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｇ３は１個もしくは２個のＲＧ３で置換されていても良いフェニルであり；ｇは０、１または２であり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Figure 2021035964
 およびＲＧ３は上記で定義の通りである。化合物の他の群において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｌ４はＣ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｇ３は１個もしくは２個のＲＧ３で置換されていても良いフェニルであり；ｇは０、１または２であり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Figure 2021035964
 およびＲＧ３は上記で定義の通りである。化合物のさらに別の下位群では、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｇ３は本明細書において上記で定義の１個もしくは２個のＲＧ３で置換されていても良いフェニルであり；ＲＭ１はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；ＲＧ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される上記で記載の適宜の置換基である。
式ＩＧによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、Ｇ１はＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−ＲＭであり；Ｇ２は
Figure 2021035964
 であり、
Figure 2021035964
 、ＲＭおよびｇは本明細書で上記で定義の通りである。特に、これらの下位群によれば、ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；ｇは０、１または２であり；
Figure 2021035964
 は３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、６−アザスピロ［２．５］オクト−６−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、３−アザスピロ［５．５］ウンデク−３−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イルである。化合物のさらに別の下位群において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ｇは０、１または２であり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Figure 2021035964
 は上記で定義の通りである。化合物のさらに別の下位群において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、ＲＭ１はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Figure 2021035964
 は上記で定義の通りである（例えば、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、６−アザスピロ［２．５］オクト−６−イル、３−アザスピロ［５．５］ウンデク−３−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）。
式ＩＧによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Ｄは
Figure 2021035964
 であり、
Figure 2021035964
 は１以上のＲＧ２で置換されている単環式４から８員窒素含有複素環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル）であり、ＲＧ２は各場合でそれぞれ独立にハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ＲＭはそれぞれ独立にハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。前記実施形態による化合物の各群において、
Figure 2021035964
 は１個もしくは２個のＲＧ２で置換されているアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、ＲＧ２は各場合でそれぞれメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルであり；ＲＭはそれぞれ独立にフルオロ、クロロまたはメチルである。例えば
Figure 2021035964
 は、４，４−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルである。
本発明はまた、ＲＥが独立に各場合で、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、＝Ｃ（ＲＳＲＳ′）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環から選択される本明細書に記載の式ＩＥ、ＩＦおよびＩＧの化合物（下記に記載の各実施形態を含む）およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
本発明の化合物は塩の形態で用いることができる。特定の化合物に応じて、一定の条件下での薬物の安定性向上または水もしくはオイル中での所望の溶解度などの塩の物理特性のうちの１以上のために、化合物の塩が有利となる可能性がある。場合により、化合物の塩は、その化合物の単離または精製に有用な場合がある。
塩を患者に投与しようとする場合、その塩は好ましくは製薬上許容されるものである。製薬上許容される塩には、酸付加塩、塩基付加塩およびアルカリ金属塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機酸の例には、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機酸の具体例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スファニル酸塩（ｓｕｆａｎｉｌａｔｅ）、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレスルホン酸塩（ｎａｐｈｔｈａｌｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸塩、パーム酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。
製薬上許容される塩基付加塩には、金属塩および有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な金属塩の例には、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩および他の製薬上許容される金属塩などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛から製造することができるが、これらに限定されるものではない。好適な有機塩の例は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどの３級アミンおよび４級アミンから製造することができるが、これらに限定されるものではない。塩基性窒素含有基は、アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド／ブロマイド／ヨージド）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド）およびその他などの薬剤で４級化することができる。
本発明の化合物または塩は、水との溶媒和物（すなわち水和物）または有機溶媒との溶媒和物（例えば、メタノール、エタノールまたはアセトニトリルとで、それぞれメタノレート、エタノレートまたはアセトニトリレートを形成する）の形態で存在することができる。
本発明の化合物または塩は、プロドラッグの形態で用いることもできる。一部のプロドラッグは、本発明の化合物上の酸性基から誘導される脂肪族または芳香族エステルである。他のものは、本発明の化合物上のヒドロキシル基またはアミノ基の脂肪族または芳香族エステルである。ヒドロキシル基のホスフェートプロドラッグが好ましいプロドラッグである。
本発明の化合物は、キラル中心と称される不斉置換された炭素原子を含むことができる。これらの化合物は、単一の立体異性体（例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマー）、立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物）またはラセミ混合物として存在することができるが、これらに限定されるものではない。本明細書において単一の立体異性体として同定される化合物は、他の立体異性体を実質的に含まない（例えば、他のエナンチオマーやジアステレオマーを実質的に含まない）形態で存在する化合物を説明することを意味する。「実質的に含まない」とは、組成物中の当該化合物の少なくとも８０％が記載の立体異性体であること；好ましくは、組成物中の当該化合物の少なくとも９０％が記載の立体異性体であること；より好ましくは、組成物中の当該化合物の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が記載の立体異性体であることを意味する。化合物の化学構造でキラル炭素の立体化学が特定されていない場合、その化学構造はキラル中心のいずれかの立体異性体も含む化合物を包含するものである。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、当業界で公知の多様な方法を用いて製造することができる。これらの方法には、立体特異的合成、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離、エナンチオマーのクロマトグラフィー分割、エナンチオマー混合物中のエナンチオマーのジアステレオマーへの変換とそれに続くジアステレオマーのクロマトグラフィー分離および個々のエナンチオマーの再生、ならびに酵素的分割などがあるが、これらに限定されるものではない。
立体特異的合成では代表的には、適切な光学的に純粋な（エナンチオマー的に純粋な）または実質的に光学的に純粋な材料ならびにキラル中心でラセミ化や立体化学の反転を引き起こさない合成反応が用いられる。合成反応から生じるラセミ混合物などの化合物の立体異性体の混合物は、例えば当業者には理解されるクロマトグラフィー技術によって分離することができる。エナンチオマーのクロマトグラフィー分割は、多くが市販されているキラルクロマトグラフィー樹脂を用いることで行うことが可能である。非限定的な例を挙げると、ラセミ体を溶液とし、キラル固定相を含むカラムに負荷する。次に、ＨＰＬＣによってエナンチオマーを分離することができる。エナンチオマーの分割は、キラル補助剤との反応によって混合物中のエナンチオマーをジアステレオマーに変換することで行うことも可能である。得られたジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化／再結晶によって分離することができる。この技術は、分離対象の化合物がキラル補助剤と塩もしくは共有結合を形成するカルボキシル、アミノまたはヒドロキシル基を含む場合に有用である。の例にはなどがあるが、これらに限定されるものではなく好適なキラル補助剤には、キラル的に純粋なアミノ酸、有機カルボン酸または有機スルホン酸などがある。ジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離したら、個々のエナンチオマーを再生することができる。非常に多くの場合、キラル補助剤を回収して、再度使用することが可能である。
エステラーゼ、ホスファターゼまたはリパーゼなどの酵素が、エナンチオマー混合物中のエナンチオマーの誘導体の分割に有用となり得る。例えば、分離対象の化合物中のカルボキシル基のエステル誘導体を、混合物中のエナンチオマーの一方のみを選択的に加水分解する酵素で処理することができる。次に、得られたエナンチオマー的に純粋な酸を、加水分解を受けていないエステルから分離することができる。
別法として、アルカロイドもしくはフェネチルアミンなどの好適な光学的に純粋な塩基によるカルボン酸の処理とそれに続くエナンチオマー的に純粋な塩の沈澱または結晶化／再結晶などの当業界で公知の好適な方法を用いて、混合物中のエナンチオマーの塩を製造することができる。ラセミ混合物などの立体異性体の混合物の分割／再結晶に好適な方法は、ジェイクスらの著作（ＥＮＡＮＴＩＯＭＥＲＳ，ＲＡＣＥＭＡＴＥＳ， ＡＮＤ ＲＥＳＯＬＵＴＩＯＮＳ；Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）にある。
本発明の化合物は、１以上の不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合がある。別段の断りがない限り、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体ならびにそれらの混合物などの全ての二重結合異性体が、記載の化合物の範囲に包含されるものとする。さらに、化合物が各種互変異型で存在する場合、記載の化合物はいずれか具体的な互変異体に限定されるのではなく、全ての互変異型を包含するものである。
ある種の本発明の化合物は、分離可能な異なる安定なコンフォメーション型で存在し得る。例えば立体障害または環ひずみによる不斉単結合周囲の回転が制限されていることによるねじれ不斉によって、異なる配座異性体の分離が可能となる場合がある。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびそれらの混合物を包含するものである。
本発明のある種の化合物は、両性イオン型で存在する可能性もあり、本発明はこれら化合物の各両性イオン型およびそれらの混合物を包含するものである。
本発明の化合物は、標準的な命名法を用いて本明細書で記載されている。不斉中心を有する記載の化合物の場合、理解すべき点として、当該化合物の全ての立体異性体およびそれらの混合物は、別段の断りがない限り、本発明に包含されるものである。立体異性体の例にはエナンチオマー、ジアステレオマーおよびシス−トランス異性体などがあるが、これらに限定されるものではない。記載の化合物が各種互変異型で存在する場合、その化合物は全ての互変異型を包含するものである。本明細書において、ある種の化合物は、可変要素（例えば、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｙ、Ｚ、Ｔ、ＲＡまたはＲＢ）を含む一般式を用いて記載される。別段の断りがない限り、そのような式内の各可変要素は、他のいずれの可変要素からも独立に定義され、式中において複数回使用される可変要素は、各場合で独立に定義される。部分が、ある基から「独立に」選択されると記載されている場合、各部分は互いに独立に選択される。従って各部分は、他の部分または複数の部分と同一であるか、異なっていることができる。
ヒドロカルビル部分における炭素原子数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」によって示すことができ、その場合にｘは部分における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。従って例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。さらに説明すると、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、３から６個の炭素環原子を含む飽和ヒドロカルビル環を意味する。複数構成要素の置換基に付けられた接頭辞は、その接頭辞の直後に来る最初の構成要素にのみ適用されるものである。説明すると、「炭素環アルキル」という用語は、炭素環およびアルキルという二つの構成要素を含む。そこで例えば、Ｃ３−Ｃ６炭素環Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を介して親分子部分に結合しているＣ３−Ｃ６炭素環を指す。
別段の断りがない限り、描かれた化学構造において連結要素が二つの他の要素を連結している場合、その連結要素の最も左側に記載された構成要素が、描かれた構造中の左側の要素に結合しており、その連結要素の最も右側に記載された構成要素が、描かれた構造中の右側の要素に結合している。説明すると、化学構造が−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−であり、Ｍが−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−である場合、その化学構造は−ＬＳ−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−ＬＳ′−である。
描かれた構造中の連結要素が結合である場合、連結要素に対して左側の要素が、共有結合を介して連結要素に対して右側の要素に直接連結されている。例えば、ある化学構造が−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−と描かれ、Ｍが結合として選択される場合、その化学構造は−ＬＳ−ＬＳ′−となる。描かれた構造中の２以上の隣接する連結要素が結合である場合、これら連結要素に対して左側の要素が、共有結合を介してこれら連結要素に対して右側の要素に直接連結されている。例えば、ある化学構造が−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−として描かれ、ＭおよびＬＳ′が結合として選択される場合、その化学構造は−ＬＳ−Ｍ′−ＬＳ″−となる。同様に、ある化学構造が−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−として描かれ、Ｍ、ＬＳ′およびＭ′が結合である場合、その化学構造は−ＬＳ−ＬＳ″−となる。
ある部分を記述するのに化学式を用いる場合、点線は自由原子価を有する部分の一部を示す。
ある部分が「置換されていても良い」と記載されている場合、その部分は置換されていても置換されていなくても良い。ある部分が特定数以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その部分は、置換されていないか、その特定数以下の非水素基によって、またはその部分での最大数以下の置換可能な位置によって、いずれか小さい方の数で置換されていることができる。従って、例えば、ある部分が３個以下の非水素基で置換されていても良い複素環と記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を有する複素環が、その複素環が置換可能な位置を有するだけの数以下の非水素基のみによって置換されていることができる。説明すると、（置換可能な位置を一つしか持たない）テトラゾリルは、１個以下の非水素基で置換されていても良いということになる。さらに説明すると、アミノ窒素が２個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、１級アミノ窒素は２個以下の非水素基で置換されていても良く、２級アミノ窒素は１個以下の非水素基で置換されていても良いということになる。
ある部分がオキソまたはチオキソで置換されている場合、それは、その部分が少なくとも２個の水素に共有結合的に結合した炭素原子を含み（例えば、ＣＨ２）、その２個の水素基がオキソまたはチオキソで置換されていることで、それぞれＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成していることを意味する。
「アルケニル」という用語は、１以上の二重結合を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖を意味する。各炭素−炭素二重結合は、二重結合炭素上で置換されている基に関して、アルケニル部分内にシスまたはトランスのいずれかの幾何構造を有することができる。アルケニル基の例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルケニレン」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができ、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する二価の不飽和ヒドロカルビル鎖を指す。アルケニレン基の例には、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−などがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐の飽和ヒドロカルビル鎖を意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキレン」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができる二価の飽和ヒドロカルビル鎖を指す。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキニル」という用語は、１以上の三重結合を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖を意味する。アルキニルの例にはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキニレン」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができ、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する二価の不飽和炭化水素基を指す。代表的なアルキニレン基には、例を挙げると、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−などがある。
「炭素環」または「炭素環式」または「炭素環系」という用語は、０個のヘテロ原子環原子を含む飽和（例えば、「シクロアルキル」）、部分飽和（例えば、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」）または完全不飽和（例えば、「アリール」）環系を指す。「環原子」または「環員」は、一体となって結合して環または複数の環を形成する原子である。炭素環は、単環、２個の縮合環または架橋もしくはスピロ環であることができるが、これらに限定されるものではない。置換された炭素環は、シスまたはトランスの幾何構造を有することができる。炭素環基の代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、インデニル、イソインデニル、デカリニルおよびノルピナニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。炭素環基は、置換可能な炭素環原子を介して親分子部分に結合していることができる。炭素環基が、描かれた化学構造中の２個の他の要素を連結する２価の部分（式ＩでのＡなど）である場合、その炭素環基は、いずれか２個の置換可能な環原子を介して２個の他の要素に結合していることができる。同様に、炭素環基が描かれた化学構造中の３個の他の要素を連結する３価の部分（式ＩでのＸなど）である場合、その炭素環基は、それぞれいずれか３個の置換可能な環原子を介して３個の他の要素に結合していることができる。
「炭素環アルキル」という用語は、アルキレン基を介して親分子部分に結合している炭素環基を指す。例えば、Ｃ３−Ｃ６炭素環Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンを介して親分子部分に結合しているＣ３−Ｃ６炭素環基を指す。
「シクロアルケニル」という用語は、０個のヘテロ原子環員を有する非芳香族性の部分不飽和炭素環部分を指す。シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびオクタヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキル」という用語は、０個のヘテロ原子環員を含む飽和炭素環基を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニルおよびノルピナニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「ハロ」という接頭辞は、その接頭辞が付いている置換基が１以上の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、１以上の水素原子が独立に選択されるハロゲン基で置き換わっているＣ１−Ｃ６アルキル置換基を意味する。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルの例にはクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。理解すべき点として、ある置換基が複数のハロゲン基によって置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
「複素環」または「複素環式」または「複素環系」という用語は、環原子のうちの少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち窒素、酸素または硫黄）であり、残りの環原子が独立に炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される飽和（例えば、「ヘテロシクロアルキル」）、部分不飽和（例えば、「ヘテロシクロアルケニル」または「ヘテロシクロアルキニル」）または完全不飽和（例えば、「ヘテロアリール」）の環系を指す。複素環は、単環、２個の縮合環または架橋もしくはスピロ環であることができるが、これらに限定されるものではない。複素環基は、その基におけるいずれか置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結していることができる。複素環基が、描かれた化学構造中の２個の他の要素を連結する２価の部分（式ＩでのＡなど）である場合、その複素環基は、いずれか２個の置換可能な環原子を介して２個の他の要素に結合していることができる。同様に、複素環基が描かれた化学構造中の３個の他の要素を連結する３価の部分（式ＩでのＸなど）である場合、その複素環基は、それぞれいずれか３個の置換可能な環原子を介して３個の他の要素に結合していることができる。
複素環は、１個の環を含む単環式環であることができるが、それに限定されるものではない。単環式環の例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」とも称される）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」とも称される）および１，３，４−オキサジアゾリルなど）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルおよび１，２，３，５−オキサトリアゾリルなど）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルおよび１，３，４−ジオキサゾリルなど）、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニルおよび１，４−ピラニルなど）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」とも称される）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」とも称される）およびピラジニル（「１，４−ジアジニル」とも称される）など）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」とも称される）など）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとも称される）およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」とも称される）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペントキサゾリル」とも称される）、１，２，６−オキサジニルおよび１，４−オキサジニルなど）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルおよびｐ−イソオキサジニルなど）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルなど）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニルおよび１，３，５，２−オキサジアジニルなど）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、チオモルホリニルおよびジアゼピニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
複素環は、例えばナフチリジニル（［１，８］ナフチリジニルおよび［１，６］ナフチリジニルなど）、チアゾールピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルおよびピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルなど）、ピリドピリミジンおよびプテリジニルなどの２個の縮合した環を含む二環式環であることもできるが、これらに限定されるものではない。縮合環複素環の他の例には、インドリル、イソインドリル、インドリニル（「プソイドインドリル」とも称される）、イソインダゾリル（「ベンゾピラゾリル」またはインダゾリルとも称される）、ベンゾアジニル（キノリニル（「１−ベンゾアジニル」とも称される）およびイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」とも称される）など）、ベンズイミダゾリル、フタラジニル、キノキザリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」とも称される）およびキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」とも称される）など）、ベンゾピラニル（「クロメニル」および「イソクロメニル」など）、ベンゾチオピラニル（「チオクロメニル」とも称される）、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」とも称される）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クロマロニル」とも称される）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」および「ベンゾチオフラニル」とも称される）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」および「イソベンゾチオフラニル」とも称される）、ベンゾチアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニルおよび３，１，４−ベンゾオキサジニルなど）、ベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニルおよび１，４−ベンゾイソオキサジニルなど）およびテトラヒドロイソキノリニルなどのベンゾ縮合複素環などがあるが、これらに限定されるものではない。
複素環は、例えば、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルなどのスピロ環系であることもできるが、それに限定されるものではない。
複素環は、環員として１以上の硫黄原子を含むことができ、場合により、その硫黄原子は酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっている。複素環中の窒素ヘテロ原子は、４級化されていてもされていなくても良く、酸化されてＮ−オキサイドとなっていてもなっていなくても良い。さらに、窒素ヘテロ原子は、Ｎ−保護されていてもされていなくても良い。
複素環または炭素環はさらに置換されていても良い。別段の断りがない限り、「置換された」という用語は、水素原子のうちの１個、２個もしくは３個以上が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護されたアミノ、オキソ、チオキソ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル（ａｌｋｙｎｙｎｌ）、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオメチルなど（これらに限定されるものではない）によって独立に置き換わることによる置換を指す。理解すべき点として、アリール類、ヘテロアリール類、アルキル類などはさらに置換されていることができる。
「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素その他の原子の組み合わせからなる非芳香族部分であり、１以上の不飽和単位、例えば二重結合および／または三重結合を含んでいても良い。脂肪族基の例には、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２などの官能基、１以上の官能基を含む基、非芳香族炭化水素（置換されていても良い）および非芳香族炭化水素（置換されていても良い）の１以上の炭素が官能基によって置き換わっている基がある。脂肪族基の炭素原子は、オキソ置換されていても良い。脂肪族基は、直鎖、分岐または環状であることができ、好ましくは約１から約２４個の炭素原子、より代表的には約１から約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、本明細書で使用される場合、脂肪族基は明瞭に、例えばアルコキシアルキル類、ポリアルコキシアルキル類、例えばポリアルキレングリコール類、ポリアミン類およびポリイミン類などを含む。脂肪族基は置換されていても良い。直鎖脂肪族基は非環状脂肪族基である。理解すべき点として、直鎖脂肪族基が１以上の指定された官能基を「含有する」または「含む」または「包含する」と言われる場合、その直鎖脂肪族基はその指定された官能基のうちの１以上またはそれらの組み合わせまたは非芳香族炭化水素（置換されていても良い）の１以上の炭素が指定された官能基によって置き換わっている基から選択することができる。例示的な直鎖脂肪族基には、アルキル、アルケニルまたはアルキニルがあり、それらはそれぞれ置換されていても良く、官能基が中間に存在するか末端に存在する。
化学式における
Figure 2021035964
 は、単結合または二重結合を指す。
「医薬として許容される」という用語は、修飾された名詞が医薬品または医薬品の一部としての使用に適していることを意味するのに形容詞的に使用されるものである。
「治療上有効量」という用語は、ウィルス負荷の低減などの意味ある患者利益を示すのに十分な各活性物質の総量を指す。
「プロドラッグ」という用語は、化学的もしくは代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によってまたは生理的条件下で、イン・ビボで薬理的に活性な本発明の化合物となる本発明の化合物の誘導体を指す。化合物のプロドラッグは、その化合物の官能基（アミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたはリン酸基など）の反応によって従来の方法で形成することができる。プロドラッグは多くの場合、溶解度、組織適合性または哺乳動物における遅延放出の利点を提供するものである（Ｂｕｎｇａｒｄ， Ｈ．， ＤＥＳＩＧＮ ＯＦ ＰＲＯＤＲＵＧＳ， ｐｐ．７−９， ２１−２４， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９８５参照）。プロドラッグには、例えば親酸性化合物の好適なアルコールとの反応によって製造されるエステルまたは酸化合物の好適なアミンとの反応によって製造されるアミドなどの当業者には公知の酸誘導体などがある。プロドラッグの例には、本発明の化合物内の酢酸エステル、ギ酸エステル、安息香酸エステルその他のアルコールのアシル化誘導体またはアミン官能基、または本発明の化合物のリン酸エステルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「溶媒和物」という用語は、有機または無機を問わない１以上の溶媒と本発明の化合物との物理的会合を指す。この物理的会合には多くの場合、水素結合が含まれる。ある場合では、例えば１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離される。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含するものである。溶媒和物の例には、水和物、エタノレートおよびメタノレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護」という用語は、望ましくない反応に対してアミノ基を保護することができる基を指す。一般に使用されるＮ−保護基は、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＮＧＧＲＯＵＰＳＩＮＣＨＥＭＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９））に記載されている。Ｎ−保護基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイルまたは４−ニトロベンゾイルなどのアシル基；ベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；フェニルスルフェニル（フェニル−Ｓ−）またはトリフェニルメチルスルフェニル（トリチル−Ｓ−）などのスルフェニル基；ｐ−メチルフェニルスルフィニル（ｐ−メチルフェニル−Ｓ（Ｏ）−）またはｔ−ブチルスルフィニル（ｔ−Ｂｕ−Ｓ（Ｏ）−）などのスルフィニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシ−カルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルまたはフェニルチオカルボニルなどのカーバメート形成基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチルまたはベンジルオキシメチル；ｐ−メトキシフェニルなどのアルキル基；ならびにトリメチルシリルなどのシリル基などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましいＮ−保護基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などがある。
下記の図式、中間体および実施例の説明で用いている略称は、Ａｃ：アセチル；ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化； ａｑまたはａｑ．：水系；ａｔｍ：気圧；Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル；Ｂｕ：ブチル；ｔ−Ｂｕまたはｔｅｒｔ−ブチル：ｔｅｒｔ−ブチル；Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル；ｄｂａ：ジベンジリジンアセトン；ＤＣＩ：脱離化学イオン化；ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン；ＤＥＰＢＴ：３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１、２、３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；ＤＩＢＡＬ：水素化アルミニウムジイソブチル；ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；ｄｐｐｆ：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣ、ＥＤＡＣまたはＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩；ｅ．ｅ．：エナンチオマー過剰；ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出器；ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化；Ｅｔ：エチル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ｅｑまたはｅｑｕｉｖ：当量；Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析；ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＯＡｃ：アセテート；Ｍｓ：メタンスルホニル；ＯＴＦ：トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネート；ＰＤＣ：ジクロム酸ピリジニウム；ｉ−Ｐｒ：イソプロピル；Ｐｈ：フェニル；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；ｐｓｉまたはｐｓｉｇ：ポンド／平方インチ（気体）；ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン；ＰＸＰｄ：［（ｔ−Ｂｕ）２ＰＣｌ］２ＰｄＣｌ２、ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；Ｔ３Ｐ：プロパンホスホン酸無水物；Ｔｆ：トリフルオロスルホニル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；Ｔｒｏｃ：２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；ｖ／ｖ：体積／体積；ｗｔ％：重量パーセント；ｗ／ｖ：重量／体積；ｗ／ｗ：重量／重量；ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである。
本発明の化合物は各種方法を用いて製造することができる。非限定的な例としては、本発明の化合物は、式ＩＩの化合物（例えば、ｎ＝０から８）、式Ｖの化合物（Ｘ４は例えばＯまたはＮＲＡであることができ、ＲＡは本明細書で上記で記載の通りであり、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、３から１２員の炭素環または複素環、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）などの上記で定義のＲＥまたはＢｏｃもしくはＦｍｏｃなどの好適な保護基である。）または式ＶＩＩＩの化合物（Ｅは、例えば３から７員の炭素環または複素環であることができ、１以上のＲＡで置換されていても良い。）を原料として図式Ｉに従って製造することができ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｙ、ＺおよびＲＡは上記で記載の通りである。１，４−ジケトン類ＩＩ、ＶおよびＶＩＩＩは下記に記載の方法を用いて１，４−ジオール類に還元することができ、得られたラセミ体、エナンチオマー豊富またはメソ体の１，４−ジオール類は下記に記載の方法によって、ジメシレート類ＩＩＩ、ＶＩまたはＩＸに変換することができるか、あるいはジトリフレート類、ジトシレート類またはジハライド類に変換することができる。ジメシレート類ＩＩＩ、ＶＩおよびＩＸ、ジトリフレート類、ジトシレート類またはジハライド類は、下記に記載の条件下にアニリン、３，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−トリフルオロメチルアニリン、４−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類またはアリルアミンなど（これらに限定されるものではない）のアミンと反応させて、本発明の化合物を得ることができる。Ｌ１およびＬ２は、本発明を考慮して、当業者には理解されるように式ＩＩ、ＶおよびＶＩＩＩに容易に導入することができる。同様に、当業者には理解されるように、Ｄ−ＮＨ２に代えてＤ−Ｌ３−ＮＨ２を用いることができる。
Figure 2021035964
別の非限定的な例として、本発明の化合物は、図式ＩＩに示した方法に従って、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物から製造することができる。式ＩＶなどの１，４−ジケトン類は、ＺｎＣｌ２またはＴｉ（ＯｉＰｒ）４などの好適なルイス酸の存在下に式ＩＩなどのα−ブロモケトンの式ＩＩＩなどのメチルケトンとの反応などの公知の方法（Ｎｅｖａｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：１２５９−１２６２（２０００）参照）を用いて製造することができる。例えば、ほぼ室温でベンゼンなどの溶媒中にてＺｎＣｌ２（２当量）、ジエチルアミン（１．５当量）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１．５当量）の存在下に、ＩＩ（１当量）をＩＩＩ（１．５当量）と反応させることで、ジケトン類ＩＶを得ることができる。１，４−ジケトン類ＩＶは、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４またはＤＩＢＡＬの作用によって、Ｖなどの１，４−ジオール類に還元することができる。あるいは、式ＩＶなどの１，４−ジケトン類のエナンチオマー選択的還元を、（−）または（+）−ジイソピのカムへイルクロロボラン（ＤＩＰ−クロライド）による還元、ボランおよびオキソアザボロリジン触媒による還元、または［ＲｕＣｌ２｛（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ｝｛（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ｝］（ＢＩＮＡＰ＝２，２′−ビス（ジアリールホスフィノ）−１，１′−ビナフチル；ＤＰＥＮ＝１，２−ジフェニルエチレンジアミン）などの好適なルテニウム（ＩＩ）触媒存在下での不斉水素化による還元などの報告の方法（Ｃｈｏｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ６：４０９−４１８ （１９９５）， Ｌｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６３：８０４６−８０５３ （２００７）， Ａｌｄｏｕｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １１：２４５５−２４６２ （２０００）， Ｍａｓｕｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ：２７３−２７４ （１９９７）， Ｊｉｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ３４７：１１９３−１１９７ （２００５）， Ｓａｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：１４３４−１４３８ （２００４）参照）と同様の方法で行うことができる。ジケトン類ＩＶ（１当量）を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、約５０℃まで加熱しながらＮａＢＨ４（３当量）によって還元することができる。ジケトン類ＩＶ（１当量）を、約１０℃から約３０℃の範囲の温度でＴＨＦなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（約２当量）、トリメチルボレート（約０．２当量）および（Ｓ）もしくは（Ｒ）のα，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（約０．１７当量）から得た混合物に加えることでエナンチオマー選択的に還元することができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２５０７−２５１０（２００３））。得られたラセミ体、エナンチオマー豊富もしくはメソ体の１，４−ジオール類Ｖをメタンスルホニルクロライドまたはメタンスルホン酸無水物と反応させて、ジメシレート式ＶＩを得ることができる。例えば、ジオール類Ｖ（１当量）を、約−１５℃から−２５℃から始める温度で、昇温させてほぼ室温として、テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランなどの溶媒中ジイソプロピルエチルアミン（約４当量）などの塩基存在下にメタンスルホン酸無水物（約２．５当量）と反応させることができる。あるいは、式Ｖは、ｐ−トルエンスルホニルクロライドまたはトリフ酸無水物の作用によってジトリフレートまたはジトシレートに変換することができるか、ＣＣｌ４またはＣＢｒ４存在下にＰＰｈ３の作用によってまたはＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３またはＰＢｒ３の作用によってジブロマイドまたはジクロライドなどのジハライドに変換することができる。ジメシレート、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドは、ＤＭＦなどの共溶媒の存在下または非存在下に室温から１００℃で４−フルオロアニリンなどのアミンと反応させて（図式ＩＩに説明のため示した方法に従って）、式ＶＩＩなどのピロリジン類を得ることができる。ジメシレートＶＩ（１当量）（または別法で、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライド）を、ＤＭＦなどの共溶媒の存在下または非存在下に、ほぼ室温から約１００℃でテトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランなどの溶媒中、１から２０当量の例えば置換されたアニリンなどのアミンＤ−ＮＨ２と反応させて、式ＶＩＩなどのピロリジン類を得ることができる。相対的に少ない当量のアミンＤ−ＮＨ２を用いる場合（すなわち、１から２当量）、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えて反応を促進することができる。ある場合には、アミンを大過剰で（すなわち、反応溶媒として）用いることができる。例えば、ジメシレート（１当量）と過剰のアニリン（約６．５当量）の反応は、反応完結するまで２−メチルテトラヒドロフラン中にて６５℃に加熱することで行うことができる。多くの置換されたアニリンを式ＶＩのジメシレートと反応させることができ、それには３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン、３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン、３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アニリン、３−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アニリン、４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アニリン、４−シクロプロピルアニリン、４−シクロプロピル−２−フルオロアニリン、４−シクロプロピル−３，５−ジフルオロアニリン、４−シクロヘキシル−３−フルオロアニリン、ビフェニル−４−アミン、４−（ピリジン−２−イル）アニリン、３，５−ジクロロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン、４−（４，４−フルオロピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン、３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン、２，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン、４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン、４−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン、２，３，５−トリフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン、３，５−ジフルオロ−４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）アニリン、３，５−ジフルオロ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）アニリン、３，５−ジフルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン、３，５−ジフルオロ−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）アニリン、４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３，５−ジフルオロアニリン、４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、４−エトキシアニリン、４−フェノキシアニリン、１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−オン、４−（シクロペンチルオキシ）−３−フルオロアニリン、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン、２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン、４−（２，２−ジフルオロエトキシ）アニリン、４−クロロアニリン、４−（２−メトキシエトキシ）アニリン、４−（オキサゾール−２−イル）アニリン、４−（２−フルオロピリジン−４−イル）アニリン、３，４−ジフルオロアニリン、４−クロロ−３−フルオロアニリン、３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン、４−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−３，５−ジフルオロアニリン、４−（（３−エチルオキセタン−３−イル）メトキシ）アニリン、４−シクロプロピル−３，５−ジフルオロアニリン、４−（１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）アニリン、３，５−ジフルオロ−４−（オクタヒドロイソインドール−２−イル）アニリン、４−（（１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）アニリン、４−（（３−エチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロアニリン、４−（ペンタフルオロスルファニル）アニリン、Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンゼン−１，４−ジアミン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類、アリルアミンまたは一般手順１、１．１または１．２に挙げられているかそれらを用いて製造することができるアニリン類などがあるが、これらに限定されるものではない。ジニトロの式ＶＩＩは、ＮＨ４Ｃｌ、ＨＣｌまたは酢酸存在下にＦｅを用いて、またはエタノールまたはＴＨＦなどの溶媒中水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤で処理することで（ＢｉＣｌ３、ＳｂＣｌ３、ＮｉＣｌ２、Ｃｕ２Ｃｌ２またはＣｏＣｌ２などの遷移金属塩を添加するか添加しない）、ジアミノの式ＶＩＩＩに還元することができる。例えば、ＴＨＦおよびエタノールの１：１混合物中、約６０から８０℃に加熱しながら、鉄粉（約６当量）および塩化アンモニウムとの反応によって化合物ＶＩＩ（１当量）を還元してＶＩＩＩとすることができる。あるいは、パラジウムまたは白金触媒またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下に水素化することで、式ＶＩＩを還元して生成物である式ＶＩＩＩとすることができる。例えば、ＶＩＩのＶＩＩＩへの還元は、テトラヒドロフランなどの溶媒中振盪しながらラネーニッケルＧｒａｃｅ２８００存在下に約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉｇ）の水素ガスに曝露することで行うことができる。ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、Ｔ３ＰまたはＤＥＰＢＴなどのペプチドカップリング試薬の存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはＤＭＳＯなどのなどの溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、２，６−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を加えたりまたは加えずに、ジアミン式ＶＩＩＩを好適に保護されたプロリン酸（Ｂｏｃが示してあるが、Ｃｂｚ、ＴｒｏｃまたはＦｍｏｃは置換されていても良い。）と反応させて、式ＩＸを得ることができる。例えば、約室温でＤＭＳＯ中にてジイソプロピルエチルアミン（３当量）存在下に、ＶＩＩＩ（１当量）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２．５当量）およびＨＡＴＵ（２．５当量）との反応によって、生成物ＩＸを提供することができる。Ｂｏｃ保護基に脱離によるＸの取得は、ＴＦＡ、ＨＣｌまたはギ酸などの酸によって処理することで行うことができる。例えば、ＩＸ（１当量）をＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）と室温で反応させることで、化合物Ｘを得ることができる。化合物ＸＩは、上記の標準的なペプチドカップリング試薬および条件を用いて式Ｘを選択された酸とカップリングすることで製造することができる。例えば、Ｘ（１当量）を、２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸、２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸、２−シクロヘキシル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸、２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸または一般手順１９下に挙げられた酸など（これらに限定されるものではない）の酸（２当量）と反応させることができる。あるいは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、Ｔ３ＰまたはＤＥＰＢＴなどのペプチドカップリング試薬存在下に、Ｎ−メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、２，６−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を加えるか加えずに、ジアミンＶＩＩＩを適切にＮ−置換されたプロリンと直接反応させて、化合物ＸＩを直接得ることができる。例えば
、約０℃から約室温の温度で酢酸エチルなどの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン（約５．５当量）存在下に、ＶＩＩＩ（１当量）を１−（２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（約２当量）およびＴ３Ｐ（約２．８当量）と直接反応させることで、ＸＩを得ることができる。前記の手順は、ＹおよびＺに置換されたプロリン基を有する特定の本発明の化合物ＸＩの合成を示したものである（すなわち、Ｒ２とＲ５がそれらが結合している原子とともに、そしてＲ９とＲ１２がそれらが結合している原子とともに、それぞれ５員複素環を形成している。）。理解すべき点として、類似の合成手順を用いて、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１２が図式ＩＩに示し、説明したもの以外のものである本発明の化合物を製造することができる。図式ＩＩ内の各式における
Figure 2021035964
 を、
Figure 2021035964
 （Ｄは上記で定義されている）で置き換えることができ、そのような化合物は、図式ＩＩに記載の方法に従って容易に製造することができる（化合物ＶＩＩＩからの直接の化合物ＸＩの製造を含む）。同様に、式ＸＩＩの化合物を、式Ｘの化合物から製造することができるか、式ＶＩＩＩの化合物から直接製造することができる。
Figure 2021035964
さらに別の非限定的な例として、図式ＩＩにおけるＩＶの製造について上述の条件と同様の条件を用いて、図式ＩＩＩに示した式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物（Ａ、Ｂ、Ｄ、ＹおよびＺは上記で記載の通りである）から出発して本発明の化合物を製造することができる。同様に、図式ＩＩについて上述の方法を用いて、得られた１，４−ジケトンＩＶを１，４−ジオールＶに還元することができる。上記の方法によって、得られたラセミ体、エナンチオマー豊富もしくはメソ体の１，４−ジオールＶをジメシレートＶＩに変換することができるか、あるいはジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドに変換することができる。上記の条件下に、ジメシレートＶＩ、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドを、アニリン、３，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−トリフルオロメチルアニリン、４−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類またはアリルアミンなど（これらに限定されるものではない）のアミンと反応させて、本発明の化合物を得ることができる。あるいは、Ｒがアリル、４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルなどの基であるＶＩＩＩなどの化合物を、Ｒ基の脱離に有用な試薬（Ｒ＝アリルの場合はＲｈ（Ｐｈ３Ｐ）３Ｃｌなどのロジウム触媒、Ｒ＝４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルの場合にはＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸による処理、Ｒ＝置換されたベンジルの場合はＰｄ触媒による水素化分解）で処理して、ＩＸなどの化合物を得ることができる。パラジウム触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３など）およびホスフィン配位子（トリフェニルホスフィンまたはＸａｎｔＰｈｏｓなど）および塩基（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＫ３ＰＯ４など）の存在下にバックワルド−ハートウィグ反応を用いて、アミンＩＸをＸなどのアリールハライドまたはトリフレート（説明のためヨージドを示してある）と反応させて、本発明の化合物を得ることができる。あるいは、エタノール、トルエン、ＴＨＦまたはジクロロメタンなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウム（酢酸などの酸を加えるか加えずに）などの水素化物還元剤の存在下に、還元的アミノ化によりＩＸをアルデヒドまたはケトンと反応させることで、本発明の化合物を得ることができる。あるいは、パラジウムまたは白金触媒またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下に水素化を用いることで、還元的アミノ化を行うことができる。あるいは、アミンＩＸを、アルキルハライド類などの求核試薬と反応させるか、求核性芳香族置換反応によってアリール求電子剤（好適には、電子欠乏アリールおよびヘテロアリールハライド類およびトリフレート類）と反応させて、本発明の化合物を得ることができる。
Figure 2021035964
さらなる非限定的な例として、図式ＩＶに示したように式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物から出発して、ＸＩＩＩの化合物を製造することができ、式ＩＩおよび式ＩＩＩにおけるＸ５はハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）またはニトロ基を表す。さらに、各フェニル環はＸ１３で置換されていることができ、Ｘ１３はＸ５、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシである。図式ＩＩについてのＩＶの製造に関して上述の公知の方法を用いて、ＩＶなどの１，４−ジケトン類を製造することができる。ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４またはＤＩＢＡＬの作用によって、１，４−ジケトン類ＩＶをＶなどの１，４−ジオール類に還元することができる。あるいは、ＩＶなどの１，４−ジケトンのエナンチオマー選択的還元を、図式ＩＩにおけるＶの製造について上記の方法によって行うことができる。中間体２０Ｄについて記載のように、フェニル環上に別の置換基Ｘ１３があって、キラル還元をより低い立体選択性で行うことができる。得られたラセミ体、エナンチオマー豊富もしくはメソ体の１，４−ジオール類Ｖをメタンスルホニルクロライドまたはメタンスルホン酸無水物と反応させて、ジメシレートＶＩを得ることができる。あるいは、図式ＩＩについて上記の方法によって、Ｖをジトリフレートまたはジトシレートに変換することができる。図式ＩＩと同様にして、ジメシレート、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドを、図式ＩＩに記載または言及のアミン類（これらに限定されるものではない）のアミンＤ−ＮＨ２と反応させて、ＶＩＩを得ることができる。式ＶＩＩにおけるＸ５がニトロである場合、ＮＨ４Ｃｌ、ＨＣｌまたは酢酸存在下にＦｅを用いて、またはエタノールまたはＴＨＦなどの溶媒中水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤で（ＢｉＣｌ３、ＳｂＣｌ３、ＮｉＣｌ２、Ｃｕ２Ｃｌ２またはＣｏＣｌ２などの遷移金属塩を添加するか添加しない）、Ｆｅを用いて、ニトロ基をテトラアミノ生成物ＩＸに還元することができる。あるいは、パラジウムまたは白金触媒またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下に水素化によってＶＩＩ（Ｘ５＝ニトロ）を還元して生成物ＩＸとすることができる。あるいは、Ｘ５＝ハロゲンである化合物ＶＩＩを、アンモニア（Ｒ＝Ｈ）または好適な保護基（Ｒ＝４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルなどの置換されたベンジルまたはＲ＝アリル）を有するアミンと反応させることができる。Ｒ保護基（Ｒ＝アリルの場合にはＲｈ（Ｐｈ３Ｐ）３Ｃｌなどのロジウム触媒、Ｒ＝４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルの場合にはＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸による処理、Ｒ＝置換されたベンジルの場合にはＰｄ触媒による水素化分解）の脱離に有用な試薬で、得られた生成物ＶＩＩＩを処理して、生成物ＩＸを得ることができる。ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、Ｔ３ＰまたはＤＥＰＢＴなどのペプチドカップリング試薬の存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、２，６−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を加えてまたは加えずに、式ＩＸを好適に保護されたプロリン酸（Ｂｏｃを示してあるが、Ｃｂｚ、ＴｒｏｃまたはＦｍｏｃは置換されていても良い）と反応させて、アミド生成物の混合物としてＸを得ることができる。式Ｘには特定のＮＨ２基上で起こる反応を描いてあるが、その反応はいずれのＮＨ２でも起こり得る。ベンズイミダゾール化合物ＸＩへの変換は、Ｘを酢酸中で加熱することで行うことができる（５０から１００℃）。あるいは、ＸＩは、ＩＸをアルデヒドと反応させ、次にＣｕ（ＯＡｃ）２またはＭｎＯ２などの酸化剤で処理することで製造することができる（Ｐｅｎｎｉｎｇ、ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， １６， ６９６５−６９７５を参照。）。Ｂｏｃ保護基をＸＩから脱離させた後（ＴＦＡ、ＨＣｌまたはギ酸などの酸で処理することで行う）、図式ＩＩについて上記の標準的なペプチドカップリング試薬および条件を用いて、得られたジアミンＸＩＩを選択の酸とカップリングさせることで、本発明の化合物を製造して、ＸＩＩＩを得ることができる。図式ＩＶ内の各式における
Figure 2021035964
 は、
Figure 2021035964
 （Ｄは上記で定義されている）で置き換えることができ、そのような化合物は、図式ＩＶに記載の方法に従って容易に製造することができる。同様に、式ＸＩＶの化合物を、式ＸＩＩの化合物から製造することができる。図式ＩＶにおける合成方法に従う場合、エナンチオマー豊富ジオールＶから、多様な量の立体異性シスおよびトランスのピロリジン類ＶＩＩを含む混合物を得ることができる。立体異性ピロリジン類は、標準的なクロマトグラフィー技術に従って分離することができる。あるいは、そのような分離は、図式ＸＩＩＩおよびＸＩＶの段階を含む合成方法における後の段階で、または最終段階後に行うことができる。
Figure 2021035964
あるいは、図式ＩＶにおけるＩＸは、図式Ｖに示した方法に従って式ＩＩの化合物から製造することができる。図式ＩＩからの化合物ＶＩＩＩをアセチルクロライドまたは無水酢酸などのアシル化剤で処理して、化合物ＩＩを得ることができる（図式Ｖ）。化合物ＩＩのニトロ化によるＩＩＩの提供は、硫酸などの酸の存在下における硝酸または硝酸カリウムによる処理またはＮＯ２ＢＦ４による処理などの公知の方法を用いて行うことができる。ＤＭＡＰ存在下にＢｏｃ無水物によって処理してＩＶを得て、次に順次、水酸化物（ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなど）によってＩＶを処理してアセチル基を脱離させ、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの強酸で処理してＢｏｃ保護基を脱離させることで、アセトアミド保護基を脱離させてＶを得ることができる。Ｖにおけるニトロ基は、図式ＩＶについて上記の方法を用いてアミノ基に還元して、ＩＸを得ることができる。図式Ｖ内の各式における
Figure 2021035964
 を、
Figure 2021035964
 （Ｄは上記で定義されている）で置き換えることができ、そのような化合物は、図式Ｖに記載の方法に従って容易に製造することができる。
Figure 2021035964
さらに別の非限定的な例として、図式ＶＩに示した方法に従って、式ＩＩの化合物から出発して本発明の化合物を製造することができ、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＹおよびＺは上記で記載の通りである。酢酸、ＴＦＡ、ギ酸またはＨＣｌなどの酸触媒条件下に、式ＩＩの１，４−ジケトン化合物（図式ＩＩＩに記載の方法に従って製造）をアニリン、３，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−トリフルオロメチルアニリン、４−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類またはアリルアミンなど（これらに限定されるものではない）のアミンと反応させて、本発明の化合物を得ることができる。
Figure 2021035964
さらに別の非限定的な例として、図式ＶＩＩに示した方法に従って、式ＩＩの化合物から本発明の化合物を製造することができる。ＶＩＩ（図式ＩＩ中）を製造するための図式ＩＩの化学と類似の化学を用いて、例えば１−（４−ブロモフェニル）エタノンおよび２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノンを出発原料として、ＲＸがブロモ、クロロまたはヨードなどのハロゲンまたはトリフレートもしくはノナフレートである式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩなどのボロン酸またはエステルを得ることができる。ＲＸがブロモ、クロロまたはヨードなどのハロゲンまたはトリフレートもしくはノナフレートである式ＩＩの化合物を、Ｒが水素、メチル、エチルまたは環状ピナコレートエステルである式ＩＩＩのボロン酸またはエステル（例えば、環状ピナコレートエステル）に変換することができる。例えば、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）などの触媒および例えばトリ−ｔ−ブチルホスフィンなどの配位子の存在下に、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中、環境温度から約１３０℃の範囲の温度でピナコール−ボランで処理することで、式ＩＩの化合物をＩＩＩの化合物に変換することができる。あるいは、例えばＣｏｍｂｉｐｈｏｓ−Ｐｄ６（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ， Ｉｎｃ．（ＮＪ、ＵＳＡ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物または酢酸パラジウムなどの触媒の存在下に、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）などの配位子および例えば酢酸カリウムなどの塩基の存在下に、例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中、約６０から約１３０℃の温度で、化合物ＩＩを、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、化合物ＩＩＩを得ることができる。あるいは、式ＩＩの化合物をｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉなどの有機リチウム試薬と反応させ、次にトリメチルボレートまたはトリエチルボレートと反応させることで、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。
図式ＶＩＩ中の式ＩＩＩの化合物は、スズキ反応条件下に、ＲＹがブロモ、クロロまたはヨードなどのハロゲンである式ＩＶの化合物とカップリングさせて、式Ｖの化合物を得ることができる。そのような条件には例えば、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などのパラジウム触媒；例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなどの塩基；および、約４０から約１３０℃の温度範囲で加熱された例えばトルエン、エタノール、水もしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒の使用などがある。
ＶからのＢｏｃ保護基の脱離は、ＴＦＡ、ＨＣｌまたはギ酸などの酸で処理することで行うことができる。ＶＩなどの本発明のある種の化合物は、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵまたはＤＥＰＢＴなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用い、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、２，６−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を加えるか加えずに、得られたアミノ化合物を選択された酸とカップリングさせることで製造することができる。各ＲＺは独立に−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ（例えば、−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥ）であり、Ｄ、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ＬＹ、ＲＢ″、ＬＳ、ＲＥ、ＬＹ′、Ｍ′およびＲＤは上記で定義の通りである。あるいは、ＶにおけるＢｏｃ保護基の脱離後にＴ−ＲＤの官能基を同様に導入することで、式ＶＩＩの化合物を得ることができる。
Figure 2021035964
別の非限定的な例として、本発明の化合物は、図式ＶＩＩＩに従い、式ＩＩの化合物を原料として、最初に酸化的な手法でジオールを開裂させ、次にアセトニドの酸加水分解を行うことで製造することができる。次に、このジアルデヒド中間体をボロン酸アリールまたはアリールボロン酸（ＡおよびＹが前記で記載の通りである化合物ＩＶまたは化合物ＶＩＩ）およびアニリンＩＩＩ（ＷはＲＭまたはＪであり、ＲＭおよびＪは上記で定義の通りである。）で処理して、それぞれ式Ｖまたは式ＶＩＩＩを形成する。式Ｖは、水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたは水素化カリウムなどの強塩基によるヒドロキシル基の脱プロトン化と、次にＲＳ−ハロゲンによるアルキル化によって誘導体化することができる。あるいは、式ＶＩＩＩを、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）によって脱プロトン化し、ＲＳ−ハロゲンによってアルキル化し、次にフェノール保護基の酸加水分解を行うことができる。ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中炭酸カリウムなどの中和剤の存在下に、フェノール類をノナフルオロブチルスルホニルフルオリドでスルホニル化し、次に加熱を行うことで、式ＩＸの化合物が得られる。ジオキサンなどの有機溶媒中、Ｘ−ｐｈｏｓおよびＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒および酢酸カリウムなどの塩基の存在下に式ＩＸをビス（ピナコラト）ジボロンとともに加熱することで、式Ｘのボロネートが製造される。トルエンおよびエタノールの混合物中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒存在下に、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、好適に置換されたヘテロアリールハライドを加熱することで式Ｘをさらに誘導体化して最終生成物とする。ＲＳは上記で定義の通りである。図式ＶＩＩＩ内の各式における
Figure 2021035964
 を、
Figure 2021035964
 （Ｄは上記で定義されている）で置き換えることができ、そのような化合物は、図式ＶＩＩＩに記載の方法に従って容易に製造することができる
Figure 2021035964
さらに別の非限定的な例として、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を原料として図式ＩＸに従って、本発明の化合物を製造することができる。ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下にクロルギ酸イソブチル、ＤＣＣ、ＥＤＡＣまたはＨＡＴＵなどの試薬を用いて、式ＩＩＩのカルボン酸をカップリングに対して活性化する。活性化したら、式ＩＩのジアニリンを反応液に加え、中間体アミドを単離し、それを酢酸中にて好ましくは６０℃で加熱して、式ＩＶの化合物を得る。式ＩＶのベンズイミダゾールをＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、塩基の存在下にＳＥＭ−Ｃｌで処理して、２種類の保護されたベンズイミダゾール位置異性体Ｖを得る。ジオキサンなどの有機溶媒中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｘ−Ｐｈｏｓなどのパラジウム触媒および酢酸カリウムなどの塩基の存在下に、式Ｖをビス（ピナコラト）ジボロンとともに加熱することで、ボロネートエステルＶＩが製造される。加熱によって両方のベンズイミダゾール位置異性体ＶＩが得られる。ジオールＶＩＩを酸化的に開裂させ、次にアセトニドの酸加水分解を行う。次に、このジアルデヒド中間体をアリールボロネートＶＩおよびアニリンＶＩＩＩ（ＷはＲＭまたはＪであり、ＲＭおよびＪは上記で定義の通りである）で処理して、式ＩＸの３種類のベンズイミダゾール位置異性体が生成する。水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたは水素化カリウムなどの強塩基でヒドロキシル基を脱プロトン化し、次にＲＳ−ハロゲンでアルキル化し、次に好ましくはメタノールなどのアルコール系溶媒中にて塩酸などの鉱酸で処理することでピロリジンおよびベンズイミダゾール保護基を酸加水分解することで、式Ｘが製造される。ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下にクロルギ酸イソブチル、ＤＣＣ、ＥＤＡＣまたはＨＡＴＵなどの試薬を用いて、カルボン酸ＲＺ−ＣＯＯＨを、カップリングに対して活性化する。活性化したら、式Ｘを反応液に加え、式ＸＩを単離する。図式ＩＸ内の各式における
Figure 2021035964
 を、
Figure 2021035964
 （Ｄは上記で定義されている）で置き換えることができ、そのような化合物は、図式ＩＸに記載の方法に従って容易に製造することができる。
Figure 2021035964
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記で記載の通りである一般式（８）の本発明のある種の化合物は、図式Ｘの方法に従って製造することができる。図式ＩＩで上記で記載のルイス酸が介在する条件を用いて、ブロモアルキルケトン（１）をアリールアルキルケトン（２）と反応させて、ジアリールジケトン（３）を得ることができる。酢酸カリウムなどの塩基、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２などの触媒の存在下に、ＤＭＳＯ、ジメトキシエタンまたはジオキサンなどの溶媒中にて６０から１００℃まで加熱しながら、ビス（ピナコラト）ジボランと反応させることで、ジケトン（３）をビスボロネート（４）に変換することができる。図式ＶＩＩに記載のスズキ条件を用いるスズキ反応によって、同様の方法でビスボロネート（４）を中間体（５）に変換することができる。図式ＶＩに記載の類似の条件下にアミンＤ−ＮＨ２と反応させることで、中間体（５）を（６）に変換することができる。例えば、トルエンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、１１０℃まで加熱しながら、ＴＦＡなど（これらに限定されるものではない）の酸の存在下に、（５）をＤ−ＮＨ２と反応させることで、一般構造（６）の中間体を得ることができる。図式ＶＩＩに記載の方法と同様の方法で、化合物（６）を、一般式（７）の化合物と次に（８）の化合物に変換することができる。あるいは、Ｔ−ＲＤの官能基を同様に、式（７）の化合物に導入することで、式（Ｘ−１）の化合物を得ることができる。
Figure 2021035964
中間体（６）も図式ＸＩに描いた経路を用いて製造することができる。図式ＶＩおよびＸに記載の条件を同様に用いて、中間体（３）をアミンＤ−ＮＨ２と反応させて中間体（９）を得ることができ、それを図式Ｘにおいて上記で記載の条件を同様に用いて（１０）に変換することができ、次に、図式ＶＩＩに記載のスズキ反応条件を用いて、（１０）を化合物（６）に変換することができる。
Figure 2021035964
さらに別の非限定的な例として、Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記で記載の通りである本発明の一般式（１５）の化合物を、図式ＸＩＩに示した方法に従って製造することができる。酢酸、ＴＦＡ、ギ酸またはＨＣｌなどの酸触媒条件下に、１，４−ジケトン化合物（３）をアミンＤ−ＮＨ２と反応させて、化合物（１１）を得ることができる。例えば、トルエンなどの溶媒中、ほぼ８０から１２０℃に加熱しながら、ジケトン（３）（１当量）をアニリン（１．２当量）およびＴＦＡ（２当量）と反応させて、化合物（１１）を得ることができる。あるいは、酢酸中で約７０℃に加熱しながら、ジケトン（３）をアニリン（約１０当量）と反応させて、化合物（１１）を得ることができる。前記の記載に従って反応させることができるアミンには、中間体（５）との反応に好適なものとして図式ＩＩに記載または言及されているアミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩化アンモニウムの存在下に鉄によって還元することで、式（１１）の化合物を式（１２）の化合物に変換することができる。例えば、エタノール：ＴＨＦ：水（１：１：０．２５）の混合溶媒中還流下に、塩化アンモニウム（約３当量）の存在下に、化合物（１１）（１当量）を鉄粉（約６当量）と反応させることで、化合物（１２）を得ることができる。（１１）から（１２）への変換を図式ＩＩにおいて上記の他の方法によって行って、例えば接触水素化によって、ＶＩＩをＶＩＩＩに変換することもできる。図式ＩＩにおけるＶＩＩＩからＩＸへの変換についてペプチドカップリング条件を用い、例えばＤＭＦなどの溶媒中ほぼ室温でＥＤＡＣ／ＨＯＢｔ（２当量）および適切な酸を用いて、化合物（１２）（１当量）を化合物（１３）に変換することができる。図式ＩＩにおけるＩＸからＸへの変換について上記で記載のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、化合物（１３）を化合物（１４）に変換することができる。（１２）を（１３）に変換するためのカップリング手順などのＸからＸＩに変換するための図式ＩＩにおける手順と同様の手順を用いて、化合物（１４）を化合物（１５）に変換することができる。あるいは、Ｔ−ＲＤの官能基を同様に、式（１４）の化合物に導入して、式（ＸＩＩ−１）の化合物を得ることができる。
Figure 2021035964
Ｄが上記で記載の通りである一般式（１９）の化合物は、図式ＸＩＩＩの方法に従って製造することができる。２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルによるバックワルド反応を用いて、一般式（１６）の化合物を一般式（１７）の化合物に変換することができる。このバックワルド反応は、ジオキサンなどの溶媒中、約８０から１２０℃まで加熱しながら、塩基（例えば、炭酸セシウム）、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、ホスフィン配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）存在下に行うことができる。図式ＩＶに概要を記載した条件を同様の方法で用いて、中間体（１７）を還元して（１８）とし、環化して（１９）とすることができる。化合物（１９）を図式ＩＶに示した方法に従ってさらに反応させて、本発明の化合物を得ることができる。上記構造における各フェニル環はＸ１３で置換されていることができ、Ｘ１３はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシである。図式ＸＩＩＩにおけるシスおよびトランス立体異性ピロリジンの混合物は、標準的なクロマトグラフィー法を用いてシスおよびトランス異性体に分離することができる。
Figure 2021035964
Ｄが上記で記載の通りである一般式（２３）の本発明のある種の化合物は、図式ＸＩＶの方法に従って製造することができる。図式ＸＩＩＩに概要を記載したバックワルド反応を用いて、化合物（１６）を化合物（２０）と反応させて、化合物（２１）を得ることができる。前記の図式に概要を記載した条件を同様にして用いて、化合物（２１）を還元して化合物（２２）とし、環化して（２３）とすることができる。
Figure 2021035964
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記で記載の通りである本発明の一般式（２９）のある種の化合物は、図式ＸＶの方法に従って製造することができる。式（２４）の化合物は、トリメチルシリルアセチレン、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド）、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））および塩基（例えば、トリエチルアミン）との反応によって式（２５）の化合物に変換することができ（ソノガシラ反応）、アミン塩基を溶媒として用いることもできる。ＴＨＦなどの溶媒中、化合物（２５）をフルオリド源（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）との反応によって脱シリル化して化合物（２６）とすることができる。ｎ−ブチルリチウムで（２６）のジアニオンを形成し、次にワインレブアミド（例えば、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン−Ｎ′−メトキシ−Ｎ′メチルアミド）と反応させることで、化合物（２６）を化合物（２７）に変換することができる。この反応は、ＴＨＦまたはジメトキシエタンなどの適切な溶媒中で行うことができる。エタノールなどの溶媒中でヒドラジンと反応させることで、化合物（２７）を化合物（２８）に変換することができる。前記図式に概要を記載した方法を用いて、化合物（２８）を化合物（２９）に変換することができる。あるいは、Ｔ−ＲＤの官能基を式（２８）の化合物に同様に導入して、式（ＸＶ−１）の化合物を得ることができる。
Figure 2021035964
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式（３４）の化合物は、図式ＸＶＩの方法に従って製造することができる。溶媒としてのメタノール中、約１００℃まで加熱しながら、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））の存在下に、圧力下に（約０．４１ＭＰａ（約６０ｐｓｉ））、（２４）をＣＯ（気体）と反応させることで、化合物（２４）を化合物（３０）に変換することができる。メタノールなどの溶媒中、約６０から８０℃まで加熱しながら、ヒドラジンと反応させることで、化合物（３０）を化合物（３１）に変換することができる。ブタノールなどの溶媒中、約１５０℃まで加熱しながら、マイクロ波リアクター中で照射を行いながら、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下に、Ｎ−Ｂｏｃ−２−シアノ−ピロリジンと反応させることで、化合物（３１）を化合物（３２）に変換することができる。前記図式に概要を記載した条件を同様の方法で用いて、化合物（３２）を脱保護して化合物（３３）とし、アシル化して（３４）とすることができる。あるいは、Ｔ−ＲＤの官能基を同様に式（３３）の化合物に導入して、式（ＸＶＩ−１）の化合物を得ることができる。
Figure 2021035964
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式（３８）の化合物は、図式ＸＶＩＩの方法に従って製造することができる。ＤＭＦなどの溶媒中、マイクロ波照射しながら約１６０℃に加熱しながら、ＣｕＣＮと反応させることで、式（２４）の化合物を化合物（３５）に変換することができる。０℃の無水メタノール中のＨＣｌ（気体）と反応させ、昇温させて室温とすることで、化合物（３５）を化合物（３６）に変換することができる。０℃の無水メタノール中のＮＨ３（気体）と反応させ、昇温させて室温とすることで、化合物（３６）を化合物（３７）に変換することができる。塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にＴＨＦ中で（４１）と反応させることで、化合物（３７）を化合物（３８）に変換することができる。あるいは、Ｔ−ＲＤの官能基を式（３３）の化合物に同様に導入することで、式（ＸＶＩＩ−１）の化合物を得ることができる。
Figure 2021035964
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤである式（４１）の化合物は、図式ＸＶＩＩＩの方法を用いて製造することができる。ＴＨＦ中０℃で（３９）をクロルギ酸イソブチルと反応させ、次にジアゾメタンと反応させることで、化合物（３９）を化合物（４０）に変換することができる。酢酸中ＨＢｒとの反応によって、化合物（４０）を化合物（４１）に変換することができる。同様に、式（ＸＶＩＩＩ−１）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ−２）の化合物に変換し、次に（ＸＶＩＩＩ−３）に変換することができ、Ｔ−ＲＤは上記で定義の通りである。
Figure 2021035964
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記で記載の通りである本発明の一般式（４８）のある種の化合物は、図式ＸＩＸの方法に従って製造することができる。図式ＩＩにおいて上述のルイス酸介在条件を同様の方法で用いて、化合物（４２）を化合物（４３）と反応させて、化合物（４４）を得ることができる。図式ＩＩの条件を同様の方法で用いることで、化合物（４４）を順次ジオール（４５）、メシレート（４６）および環状中間体（４７）に変換することができる。図式ＸＩＶに言及され、図式ＸＩＩＩで記載の条件などのバックワルド条件下に、（２０）と反応させることで、化合物（４７）を化合物（４８）に変換することができる。あるいは、ＴおよびＲＤが上記で定義の通りであるＴ−ＲＤの官能基を同様に式（４７）の化合物に導入して、式（ＸＩＸ−１）の化合物を得ることができる。
Figure 2021035964
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式（５５）の化合物は、図式ＸＸの方法に従って製造することができる。ＴＨＦ、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中、５０から１００℃で加熱しながら、メソ−２，５−ジブロモアジピン酸ジエチル（４９）を、アミンＤ−ＮＨ２と反応させて、化合物（５０）を得ることができる。溶媒としてのアルコール（例えば、メタノール、エタノール）および水混合物中にて塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）でアルカリ加水分解することで、化合物（５０）を（５１）に変換することができる。最初にオキサリルクロライドと反応させ、中間体酸クロライドを０℃でジアゾメタンによって処理することで、化合物（５１）を（５２）に変換することができる。ＨＢｒ水溶液と反応させることで、化合物（５２）を（５３）に変換することができる。エタノールなどの溶媒中、チオ尿素との反応によって、化合物（５３）を化合物（５４）に変換することができる。図式ＩＩにおいて上記の条件を同様にして用いて、化合物（５４）を化合物（５５）に変換することができる。同様に、ＴおよびＲＤが上記で定義の通りであるＴ−ＲＤの官能基を式（５４）の化合物に導入して、式（ＸＸ−１）の化合物を得ることができる。
Figure 2021035964
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式（６０）の化合物は、図式ＸＸＩの方法に従って製造することができる。ピリジン中、約１３５℃に加熱しながら、化合物（５６）を化合物（５７）と反応させて、化合物（５８）を形成することができる。アミンＤ−ＮＨ２をＰＯＣｌ３と反応させ、次に（５８）を加え、１，２−ジクロロベンゼン中にて約２００℃で加熱することで、化合物（５８）を化合物（５９）に変換することができる。図式ＶＩＩで上記の条件を同様にして用いて、化合物（５９）を化合物（６０）に変換することができる。同様に、ＴおよびＲＤが上記で定義の通りであるＴ−ＲＤの官能基を式（５９）の化合物に導入して、式（ＸＸＩ−１）の化合物を得ることができる。
Figure 2021035964
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式（６６）の化合物は、図式ＸＸＩＩの方法に従って製造することができる。ジクロロメタン中０℃で、一般式（６１）の化合物を三臭化ホウ素と反応させて、化合物（６２）を得ることができ、それについて酸化白金（ＩＩ）を用いる水素化条件として、化合物（６３）を得た。上記で記載の標準的なカップリング条件を用いて、化合物（６３）とプロリン誘導体（６４）との間のカップリングを行って化合物（６５）を得ることができ、それをＴＨＦ中でジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの作用によって（６６）に変換することができる。
Figure 2021035964
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式（７４）の化合物は、図式ＸＸＩＩＩの方法に従って製造することができる。エタノール中にて塩化スズ（ＩＩ）を用いてニトロ基を還元することで、化合物（６７）を（６８）に変換することができる。Ｂｏｃ−プロリンとペプチドカップリングし、次に得られたアミドを酢酸中にて８０℃で加熱することで、（６８）から化合物（６９）を製造することができる。ジクロロメタン中にて化合物（６９）をＳＥＭ−Ｃｌおよびジイソプロピルエチルアミンと反応させて（７０）を得ることができ、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて１００℃でフッ化セシウムなどの塩基を用いて、ＰＸＰｄなどのパラジウム触媒を用いて（７１）とカップリングさせて（７２）を得ることができる。ＴＨＦおよび水の混合物中にてＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒと反応させ、次に酢酸エチル中にて３％Ｐｔ／炭素を用いて水素化し、次にメタノール中水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することで、化合物（７２）を（７３）に変換することができる。化合物（７３）を、ジクロロメタン中にて−１０℃でメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンと反応させることができ、次にアミン（Ｈ２Ｎ−Ｄ）を加えることで中間体を得て、４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサンを用いて脱保護し、次に上記で記載のペプチドカップリング手順を用いてＲ２０ＣＯ２Ｈとカップリングさせることで、それを（７４）に変換することができる。同様に、ＴおよびＲＤが上記で定義の通りであるＴ−ＲＤの官能基を、式（７３）の化合物に導入して、式（ＸＸＩＩＩ−１）の化合物を得ることができる。
Figure 2021035964
Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式（８１）の化合物は、図式ＸＸＩＶの方法に従って製造することができる。エタノール中でＳｎＣｌ２を用いて、化合物（７５）を（７６）に変換することができる。さらに、化合物（７５）のフェニル環は水素またはフッ素で置換されている位置でＸ１３で置換されていることができ、Ｘ１３はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり、その化合物をその後の手順に用いる。上記のペプチドカップリング手順を用いて（７６）を（６４）とカップリングすることでアミドを得て、それを酢酸中にて１００℃で加熱して、（７７）を得ることができる。化合物（７７）を、ジクロロメタン中にてＳＥＭ−Ｃｌおよびジイソプロピルエチルアミンと反応させて、（７８）を得ることができる。簡便に説明するため、ベンズイミダゾール上のＳＥＭ保護基は、ベンズイミダゾールの特定の窒素に結合して示されている。ＳＥＭ基の実際の置換位置は、いずれの窒素であっても良い（すなわち、（７８）は位置異性体の混合物であることができる。）。その後の化合物（７９）から（８０）において、ＳＥＭ基の位置異性によって、ＳＥＭ位置異性体の混合物が生じ、それらは分離可能であるか分離できない。実際には、ＳＥＭ位置異性体を混合物として用いることができる。化合物（７８）を、上記で記載の方法に従って（７１）と反応させて（７９）を得ることができる。ＴＨＦおよび水の混合物中でＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒを用い、次に酢酸エチル中にてＰｔ／炭素で水素化し、メタノール中にて水素化ホウ素ナトリウムで還元し、または（Ｓ）または（Ｒ）のα，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール、ジエチルアニリンボランおよびトリメチルボランを用いるキラル還元条件として、化合物（７９）を（８０）に変換することができる。０℃より低い温度でメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンを用いてメシル化し、次に１級アミンＨ２Ｎ−Ｄと反応させ、４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサンを用いて脱保護することで、化合物（８０）を化合物（８１）に変換することができる。同様に、ＴおよびＲＤが上記で定義の通りであるＴ−ＲＤの官能基を式（７７）の化合物に導入して、合成手順終了後に式（ＸＸＩＶ−１）の化合物を得ることができる。
Figure 2021035964
前記図式でのある種のアミン類Ｄ−ＮＨ２は、式（８４）によって表され、図式ＸＸＶに示した一般法に従って製造することができ、ＲＮは上記で定義の通りであり（例えば、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル）、ＲＭは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）（例えば、−ＮＥｔ２）、複素環（例えば、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
Figure 2021035964
 など。Ｇ３は上記で定義されており、
Figure 2021035964
 はＧ３で置換されている窒素含有複素環であり、
Figure 2021035964
 は窒素含有架橋二環式複素環である。）または−ＯＲＳ（例えば、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソプロピルなど）である。フルオロニトロベンゼン類（８２）を、ＤＭＳＯなどの溶媒中、適宜に加熱しながら、リン酸水素二カリウムの存在下に適切なアミンと反応させて、ＲＭが−Ｎ（ＲＳＲＳ′）（例えば、−ＮＥｔ２）または複素環（例えば、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルである中間体（８３）を得ることができる。
Figure 2021035964
 など）である。フルオロニトロベンゼン類（８２）をアルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）と反応させて、ＲＭが−ＯＲＳ（例えば、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソプロピルなど）である中間体（８３）を得ることもできる。公知のニトロ還元条件を用いて、中間体（８３）を（８４）に変換することができる。例えば、パラジウム／炭素を用いる接触水素化によって、（８３）を（８４）に変換することができる。あるいは、溶媒としてのＴＨＦ／メタノール／水中での鉄／塩化アンモニウムとの反応によって、（８３）を（８４）に変換することができる。ニトロ還元を行うための他の条件には、前記の図式に記載の条件および当業者に公知条件などがある。
Figure 2021035964
Ｄ、ＴおよびＲＤが上記で記載の通りである図式ＸＸＶＩに概要を示した方法に従って、本発明のある種の化合物（ＸＸＶＩ−１０）を製造することができる。化合物（ＩＶ）の製造について図式ＩＩに概要を記載した条件を用いて、化合物（１）を化合物（ＩＩＩ）と反応させることで、ジケトン化合物（ＸＸＶＩ−１）を得ることができる。（ＩＶ）の（Ｖ）への変換についての図式ＩＩの一般的条件を用いて、化合物（ＸＸＶＩ−１）を化合物（ＸＸＶＩ−２）に変換することができる。（Ｖ）の（ＶＩ）への変換についての図式ＩＩの一般的条件を用いて、化合物（ＸＸＶＩ−２）を化合物（ＸＸＶＩ−３）に変換することができる。（ＶＩ）の（ＶＩＩ）への変換についての図式ＩＩの一般的条件を用いて、化合物（ＸＸＶＩ−３）を化合物（ＸＸＶＩ−４）に変換することができる。（ＩＩ）の（ＩＩＩ）への変換についての図式ＶＩＩの一般的条件を用いて、式（ＸＸＶＩ−４）の化合物を化合物（ＸＸＶＩ−５）に変換することができる。（ＩＩＩ）の（ＩＶ）への変換についての図式ＶＩＩの一般的条件を用いて、化合物（ＸＸＶＩ−５）を化合物（ＸＸＶＩ−６）に変換することができる。（ＶＩＩ）の（ＶＩＩＩ）への変換についての図式ＩＩの一般的条件を用いて、化合物（ＸＸＶＩ−６）を化合物（ＸＸＶＩ−７）に変換することができる。例えば、エタノール：ＴＨＦ（１：１）などの溶媒中ＰｔＯ２（約０．２当量）の存在下に、化合物（ＸＸＶＩ−６）（１当量）を水素ガス（１ａｔｍ）で還元することができる。（ＶＩＩＩ）の（ＩＸ）への変換についての図式ＩＩに概要を記載した方法を用いて、化合物（ＸＸＶＩ−７）を化合物（ＸＸＶＩ−８）に変換することができる。例えば、約室温でＤＭＳＯ中にて、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）の存在下に、（ＸＸＶＩ−７）（１当量）を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．５から３当量）およびＨＡＴＵ（約１．６当量）と反応させることで、化合物（ＸＸＶＩ−８）を得ることができる。（ＩＸ）の（Ｘ）への変換についての図式ＩＩに概要を記載した方法を用いて、化合物（ＸＸＶＩ−８）を化合物（ＸＸＶＩ−９）に変換することができる。例えば、約室温で（ＸＸＶＩ−８）（１当量）をＨＣｌ／ジオキサンと反応させることで、化合物（ＸＸＶＩ−９）を得ることができる。（Ｘ）の（ＸＩ）への変換についての図式ＩＩに概要を記載した方法を用いて、化合物（ＸＸＶＩ−９）を化合物（ＸＸＶＩ−１０）に変換することができる。例えば、ＤＭＳＯなどの溶媒中にて（ＸＸＶＩ−９）（１当量）を２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（約２から３当量）、ＨＡＴＵ（約２．５から３．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（約１０当量）と反応させることで、生成物（ＸＸＶＩ−１０）を得ることができる。
Figure 2021035964
本発明のある種の化合物（ＸＸＶＩＩ−７）は、図式ＸＸＶＩＩに概要を示した方法に従って製造することができ、Ｄ、ＴおよびＲＤが上記で記載の通りである。（３）の（１１）への変換についての図式ＸＩＩの一般的条件を用いて、化合物（ＸＸＶＩ−１）を化合物（ＸＸＶＩＩ−１）に変換することができる。図式ＩＩで上記で概要を記載した条件を用いる還元によって、化合物（ＸＸＶＩＩ−１）を化合物（ＸＸＶＩＩ−２）に変換することができる。例えば、エタノール：ＴＨＦ：水（１：１：０．２５）中、還流温度まで加熱しながら、鉄粉（約６当量）および塩化アンモニウム（約３当量）で（ＸＸＶＩＩ−１）（１当量）を還元して、（ＸＸＶＩＩ−２）を得ることができる。図式ＩＩにおけるＶＩＩＩからＩＸへの変換、図式ＸＩＩにおける（１２）から（１３）への変換、または図式ＸＸＶＩにおける（ＸＸＶＩ−７）から（ＸＸＶＩ−８）への変換について上記で記載の条件を用いて、化合物（ＸＸＶＩＩ−２）を化合物（ＸＸＶＩＩ−３）に変換することができる。（ＩＩ）から（ＩＩＩ）へ、そして（Ｖ）への変換について図式ＶＩＩに概要を記載した方法および条件を用いて、化合物（ＸＸＶＩＩ−３）を順次、化合物（ＸＸＶＩＩ−４）および（ＸＸＶＩＩ−５）に変換することができる。上記で概要を記載した方法および条件を用い、例えば図式ＩＩにおける（ＩＸ）を（Ｘ）に、そして（ＸＩ）に変換するための方法を用いて、化合物（ＸＸＶＩＩ−５）を順次、化合物（ＸＸＶＩＩ−６）および（ＸＸＶＩＩ−７）に変換することができる。
Figure 2021035964
Ｄ、ＴおよびＲＤが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式（ＸＸＶＩＩＩ−７）の化合物は、図式ＸＸＶＩＩＩの手順に従って製造することができる。図式ＩＩにおける化合物（ＶＩＩ）の製造、図式ＸＸＶＩにおける（ＸＸＶＩ−４）の製造および図式ＩＶにおける（ＶＩＩ）の製造のために上記に記載の方法に従って、２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン、１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノンおよびアミンＤ−ＮＨ２から化合物（ＸＸＶＩＩＩ−１）を製造することができる。約１４０から１５０℃に加熱しながら、無希釈の４−メトキシベンジルアミン（約４から６当量）と反応させることで、化合物（ＸＸＶＩＩＩ−１）（１当量）を化合物（ＸＸＶＩＩＩ−２）に変換することができる。化合物（ＶＩＩＩ）製造のために図式ＩＩに概要を記載した条件に従って還元することで、化合物（ＸＸＶＩＩＩ−２）を化合物（ＸＸＶＩＩＩ−３）に変換することができる。例えば、エタノール：ＴＨＦ（１：１）などの溶媒中、水素雰囲気（１から４ａｔｍ）下に、（ＸＸＶＩＩＩ−２）（１当量）をＰｔＯ２（約０．４から０．５当量）と反応させることで、化合物（ＸＸＶＩＩＩ−３）を得ることができる。化合物（ＩＸ）の製造のために図式ＩＩに概要を記載した条件に従って、化合物（ＸＸＶＩＩＩ−３）を化合物（ＸＸＶＩＩＩ−４）に変換することができる。例えば、ＤＭＳＯなどの溶媒中にて室温で、（ＸＸＶＩＩＩ−３）（１当量）を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（約２から３当量）、ＨＡＴＵ（約２から３当量）およびジイソプロピルエチルアミン（約３当量）と反応させることで、化合物（ＸＸＶＩＩＩ−４）を得ることができる。ＣＨ２Ｃｌ２：水の溶媒混合物（２０：１）中にて室温で、ＤＤＱ（約１．２当量）と反応させることで、化合物（ＸＸＶＩＩＩ−４）（１当量）を化合物（ＸＸＶＩＩＩ−５）に変換することができる。化合物（ＸＩ）のための図式ＩＶに記載の一般法（例えば、酢酸中約６０から７０℃に加熱）に従って、化合物（ＸＸＶＩＩＩ−５）を化合物（ＸＸＶＩＩＩ−６）に変換することができる。化合物（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）を製造するための図式ＩＶにおいて言及されている標準的な脱保護方法およびカップリング方法を用いることで、化合物（ＸＸＶＩＩＩ−６）をさらに化合物（ＸＸＶＩＩＩ−７）に変換することができる。
Figure 2021035964
Ｄ、ＴおよびＲＤが上記で記載の通りである本発明のある種の化合物（ＸＸＩＸ−９）は、図式ＸＸＩＸの手順に従って製造することができる。図式ＩＩにおける化合物（ＶＩＩ）の製造、図式ＸＸＶＩにおける（ＸＸＶＩ−４）の製造および図式ＩＶにおける（ＶＩＩ）の製造のために上記で記載の方法に従って、化合物（ＸＸＩＸ−１）を２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン、１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノンおよびアミンＤ−ＮＨ２から製造することができる。約１４０から１５０℃に加熱しながら、無希釈の３，４−ジメトキシベンジルアミン（約１０当量）と反応させることで、化合物（ＸＸＩＸ−１）（１当量）を化合物（ＸＸＩＸ−２）に変換することができる。化合物（ＶＩＩＩ）の製造のために図式ＩＩに概要が記載されている条件に従って、化合物（ＸＸＩＸ−２）を化合物（ＸＸＩＸ−３）に変換することができる。例えば、水素雰囲気（例えば、１ａｔｍ）下にエタノール：ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ（１：１）などの溶媒中、（ＸＸＩＸ−２）（１当量）をＰｔＯ２（約０．１当量）と反応させることで、化合物（ＸＸＩＸ−３）を得ることができる。化合物（ＩＸ）を製造するための図式ＩＩに概要を記載した条件に従って、化合物（ＸＸＩＸ−３）を化合物（ＸＸＩＸ−４）に変換することができる。例えば、ＤＭＦなどの溶媒中にて室温で、（ＸＸＩＸ−３）（１当量）を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（約１．２から１．５当量）などの置換されたプロリン、ＨＯＢｔ（約１．２から１．５当量）、ＥＤＡＣ（約１．２から１．５当量）およびＮ−メチルモルホリン（約５から６当量）と反応させることで、化合物（ＸＸＩＸ−４）を得ることができる。メチレンクロライドなどの溶媒中、約室温で、過剰のＴＦＡと反応させることで、化合物（ＸＸＩＸ−４）を脱保護して、化合物（ＸＸＩＸ−５）とすることができる。化合物（ＸＩ）を製造するために図式ＩＶに記載された一般的方法（例えば、酢酸中にて約６０から８０℃に加熱）に従って、化合物（ＸＸＩＸ−５）を化合物（ＸＸＩＸ−６）に変換することができる。化合物（ＩＩＩ）を製造するための図式ＶＩＩの一般的条件に従って、化合物（ＸＸＩＸ−６）を化合物（ＸＸＩＸ−７）に変換することができる。例えば、トルエンなどの溶媒中、８０から１００℃に加熱しながら、（ＸＸＩＸ−６）（１当量）をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（約０．１当量）、酢酸カリウム（約３から５当量）およびビス（ピナコラト）ジボロン（約３当量）と反応させることで、化合物（ＸＸＩＸ−７）を得ることができる。化合物（Ｖ）を製造するための図式ＶＩＩの一般的条件に従って、化合物（ＸＸＩＸ−７）を化合物（ＸＸＩＸ−８）に変換することができる。例えば、トルエンなどの溶媒中、約８０から１００℃で、化合物（ＸＸＩＸ−７）（１当量）を中間体１Ｄ（約２当量）、１Ｍ炭酸ナトリウム（約３当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（約０．１当量）と反応させることで、化合物（ＸＸＩＸ−８）を得ることができる。化合物（ＸＩＶ）を製造するための図式ＩＶで言及されている標準的な脱保護法（例えば、ＨＣｌ／ジオキサン）およびカップリング法（例えば、カルボン酸、ＨＯＢｔ、ＥＤＡＣおよびＮ−メチルモルホリン）を用いることで、化合物（ＸＸＩＸ−８）をさらに化合物（ＸＸＩＸ−９）に変換することができる。
Figure 2021035964
本発明のある種の化合物（ＸＸＸ−８）は、図式ＸＸＸに示した方法に従って製造することができる。エステル（ＸＸＸ−１）を、ＴＨＦ、ジクロロメタンまたはジエチルエーテルなどの溶媒中でＤＩＢＡＬ−Ｈなどの好適な還元剤と反応させて相当するアルコールとし、それを次にジクロロメタン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの溶媒中にてＰＤＣなどの好適な酸化剤を用いることで酸化してアルデヒド（ＸＸＸ−２）とすることができる。エタノールなどの溶媒中にて（ＸＸＸ−３）（ストレッカー反応を用いてアニリン、アルデヒドおよびＫＣＮから入手可能）をアルデヒド（ＸＸＸ−２）とともに水酸化カリウムなどの塩基と反応させることで、式（ＸＸＸ−４）のピロールを製造することができる（Ｓｙｎｌｅｔｔ， ２００３， ｐｐ１４２７−１４３０）。図式ＶＩＩにおいて上記で記載のパラジウム触媒反応を用いることで、ピロール化合物（ＸＸＸ−４）における臭素原子をビス−ボラン化合物（ＸＸＸ−５）に変換することができる。ピロール化合物（ＸＸＸ−５）を、スズキ反応条件を用いて中間体１Ｄなどのブロモイミダゾールと反応させて、フェニルイミダゾール（ＸＸＸ−６）を得ることができる。各種の反応条件が、スズキ反応を媒介する上で有効であることが当業者には公知である。特に、トルエンおよび水の混合物中、約１００℃に加熱しながら、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２触媒および炭酸カリウムを用いて（ＸＸＸ−６）を製造するための反応を行うことができる。Ｂｏｃ保護基の脱離による（ＸＸＸ−７）の取得は、ＴＦＡ、ＨＣｌまたはギ酸などの酸で処理することで行うことができる。Ｔ、ＲＤおよびＤが上記で記載の通りである本発明のある種の化合物（ＸＸＸ−８）は、上記の標準的なペプチドカップリング試薬および条件を用いて（ＸＸＸ−７）を選択された酸とカップリングさせることで製造することができる。
Figure 2021035964
本発明は、本発明の化合物を製造するための図式ＸＸＸＩ−ＸＸＸＩＩＩも想到するものである。例えば、図式ＸＸＸＩに概要を記載した一連の段階を用いて、本発明の化合物（ＸＸＸＩ−５）を製造することができる。この手順は、図式ＸＸＸのものに相当する。アクリル酸エチルとのヘック反応と次にアルデヒド（ＸＸＸＩ−２）への還元を順次行うことで、化合物（ＸＸＸＩ−１）を化合物（ＸＸＸＩ−２）に変換することができる。図式ＸＸＸの条件と同様にして（ＸＸＸＩ−２）などのアルデヒドを化合物（ＸＸＸ−３）と反応させて、化合物（ＸＸＸＩ−３）を得ることができる。次に、図式ＶＩＩに上記で概要を記載した条件を用いて、化合物（ＸＸＸＩ−３）をボロネート化合物（ＸＸＸＩ−４）に変換することができる。前記の図式に概要を記載したスズキ反応、脱保護およびカップリングなどのいくつかの段階を行って、化合物（ＸＸＸＩ−４）を化合物（ＸＸＸＩ−５）に変換することができる。
Figure 2021035964
Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２００５， ｐｐ．９４５−９５６およびＭｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ Ｓｙｎｌｅｔｔ， ２００３， ｐｐ．１４２７−１４３０に記載の方法に従って、置換されたα−アミノニトリル類を、α，β−不飽和カルボニル化合物と反応させて、置換されたヒドロキシ−シアノピロリジン類を得ることができる。同様にして、化合物（ＸＸＸＩＩ−１）をα，β−不飽和アルデヒド（ＸＸＸＩＩ−２）と反応させてピロリジン（ＸＸＸＩＩ−３）を得ることができる。（ＸＸＸＩＩ−３）などの化合物のヒドロキシ基およびシアノ基を、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２００５， ｐｐ．９４５−９５６に記載の方法に従って、ＦｅＳＯ４とともにＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ３ＣＮなどの試薬を用いて還元することができる。（ＸＸＸＩＩ−３）などの化合物のニトロ基を、接触水素化または鉄粉および塩化アンモニウムによる還元などの標準的な条件を用いて還元することができる。代表的なニトロ還元条件は、本明細書において別の箇所で記載している。（ＸＸＸＩＩ−３）などの化合物のＢｏｃ基は、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２またはＨＣｌ／ジオキサンなどの標準的な条件を用いて脱離させることができる。（ＸＸＸＩＩ−４）などの化合物を、本明細書で別の箇所に記載の標準的な条件下で適切なＮ−保護プロリン酸と反応させて、化合物（ＸＸＸＩＩ−５）を得ることができる。本明細書に記載の方法に従って、（ＸＸＸＩＩ−５）などの化合物を脱保護し、選択された酸とカップリングすることで、Ｔ、ＲＤおよびＤが本明細書に記載の通りである化合物（ＸＸＸＩＩ−６）を得ることができる。
Figure 2021035964
本発明のさらに別の化合物を、図式ＸＸＸＩＩＩに概要を記載した方法に従って製造することができる。保護されたプロリン酸によるアシル化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３， ｐｐ２７０１−２７１２参照）、環化（Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ２００３， ５８０７−５８１０参照）、ＳＥＭ保護およびニトロ還元によって、（ＸＸＸＩＩＩ−１）などの化合物を４−ニトロ−ｏ−フェニレンジアミンから製造することができる。図式ＸＸＸで言及の方法と同様にして、アルデヒドＤ−ＣＨＯおよびＫＣＮと反応させることで、（ＸＸＸＩＩＩ−１）などの化合物をＳｔｒｅｃｋｅｒ生成物（ＸＸＸＩＩＩ−２）に変換することができる。（ＸＸＸＩＩＩ−２）などの化合物を（ＸＸＸＩ−２）などの化合物と縮合させ、次に還元を行うことで、（ＸＸＸＩＩＩ−３）などの化合物を得ることができる（例えばＭｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２００５， ｐｐ．９４５−９５６およびＭｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ Ｓｙｎｌｅｔｔ， ２００３， ｐｐ．１４２７−１４３０参照）。（ＸＸＸＩＩＩ−３）などの化合物を、Ｂｏｃ基およびＳＥＭ基の脱離のための標準的な条件を用いて脱保護し（一般手順２３参照）、得られたアミノ化合物を、従来のアミド結合形成条件下に適切な酸と反応させて、Ｔ、ＲＤおよびＤが本明細書に記載の通りである化合物（ＸＸＸＩＩＩ−４）を得ることができる。
Figure 2021035964
本発明のある種の化合物は、図式ＸＸＸＩＶに概要を示した方法を用いて製造することもできる。ケトンＸＸＸＩＶ−１（参考文献：ＵＳ２００９００７６０７６；ｐ１９、［０１４６］）を２段階で同族体化してアルデヒドＸＸＸＩＶ−３とすることができる。第１段階では、ケトンを、ジメチルスルホキシド中でジメチルスルホニウムメチリドと反応させて、エポキシドＸＸＸＩＶ−２を製造することができる。トルエン中にて約８０から１１０℃の温度で加熱しながら、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸で処理することで、エポキシドを転位させてアルデヒドとすることができる（参考文献：Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９６５） １３５３， １３５８；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９７２） ４０７５， ４０７６， ４０７７；Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． （２００９） ５６８４， ５６８６）。Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５１， ７３， ５１７１およびＵＳ５０９５１５３実施例３ａに概要を記載の方法に従って、エタノール中での炭酸カリウムおよびホルムアルデヒドによって、アルデヒドＸＸＸＩＶ−３をジオールＸＸＸＩＶ−４に変換することができる。ジクロロメタン中にて０℃から室温までで過剰のメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンと反応させることで、ジオールをビスメシレートＸＸＸＩＶ−５に変換することができる。ＤＭＰＵ中にて約１１０℃に加熱しながら、アジ化ナトリウム（約１当量）と反応させることで、ビスメシレートをアジドＸＸＸＩＶ−６に変換することができる。脱水トルエン／テトラヒドロフラン中にて室温で、蒸留したばかりのトリエチルホスファイト（約１当量）と反応させることで、そのアジドをホスホルイミデートＸＸＸＩＶ−７に変換することができる。ｏ−キシレン中にて約１５０℃に加熱することで、ホスホルイミデートをアゼチジン−ホスホネートＸＸＸＩＶ−８に変換することができる。ジクロロメタン中にて室温でトリフルオロ酢酸と反応させることで、アゼチジン−ホスホネートをアゼチジンＸＸＸＩＶ−９に変換することができる。アゼチジンを、バックワルド反応を用いて適切なアリールハライド（例えばヨージド）と反応させて、Ｎ−アリールアゼチジンＸＸＸＩＶ−１０を得ることができる。適切な条件には、ジオキサンなどの溶媒中、８０から１００℃に加熱し、適宜のマイクロ波照射を行いながら、アリールヨージド（約２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（約０．０２５当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ；約０．１当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（約１．２当量）と反応させることなどがある。ＤＭＥ、ジオキサンまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、約８５℃に加熱しながら、ビス（ピナコラト）ジボラン、酢酸カリウムおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）と反応させることで、ビスブロマイドをビスボロネートＸＸＸＩＶ−１１に変換することができる。メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメートなどの適切なハライド（すなわちスズキ反応）と反応させることで、ビスボロネートを本発明の化合物ＸＸＸＩＶ−１２に変換することができる。
Figure 2021035964
本発明のある種の化合物は、図式ＸＸＸＶに概要を示した方法を用いて製造することもできる。ＸＸＸＶ−１などの化合物は、マロン酸エステルのベンジルハライドによるアルキル化によって公知の方法を用いて製造することができる。水素化リチウムアルミニウムによる還元によって、化合物ＸＸＸＶ−１を化合物ＸＸＸＶ−２に変換することができる。Ｍｓ２Ｏおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基との反応によって、化合物ＸＸＸＶ−２を化合物ＸＸＸＶ−３に変換することができる。ＸＸＸＩＶ−５をＸＸＸＩＶ−９に変換するための方法と同様の方法を用いて、化合物ＸＸＸＶ−３を化合物ＸＸＸＶ−４に変換することができる（図式ＸＸＸＩＶ参照）。同様に、図式ＸＸＸＩＶの反応と同様のバックワルド反応を用いて、化合物ＸＸＸＶ−４を化合物ＸＸＸＶ−５に変換することができる。次に、脱メチル化（例えばＢＢｒ３による）およびＴｆ２Ｏによるトリフレート形成によって、化合物ＸＸＸＶ−５をＸＸＸＶ−６に変換することができる。ＸＸＸＩＶ−１０のＸＸＸＩＶ−１１への変換と同様にして、化合物ＸＸＸＶ−６を化合物ＸＸＸＶ−７に変換することができる。最後に、図式ＸＸＸＩＶのスズキカップリングを用いて、化合物ＸＸＸＶ−７を化合物ＸＸＸＶ−８に変換することができる。
Figure 2021035964
前記の図式（図式Ｉ−ＸＸＸＶ）には、芳香環（例えば、フェニル）が特定の位置化学で基で置換されている（例えばパラ）化合物が示されている。パラ置換を有する原料または中間体は、前記の図式でパラ置換を有する最終生成物を提供する。異なる位置化学（例えばメタ）を有する原料または中間体の前記図式における置換によって、異なる位置化学を有する最終生成物を提供すると考えられることが、当業者には明らかである。例えば、前記図式中のパラ置換された原料または中間体のメタ置換された原料または中間体による置き換えによって、メタ置換された生成物を生じるものと考えられる。
本明細書に記載の部分（例えば、−ＮＨ２または−ＯＨ）が合成方法と適合しない場合、その部分は、その方法で使用される反応条件に対して安定である好適な保護基で保護することができる。保護基は、反応手順における好適な箇所で脱離させて、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。部分の保護または脱保護に好適な保護基および方法は当業者には公知であり、その例は前出のグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびウッツ（Ｗｕｔｓ）の著作に記載されている。各個々の段階に至適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物および使用される反応物中に存在する置換基によって決まり得るものである。溶媒、温度および他の反応条件は、本発明に基づいて当業者が容易に選択することが可能である。
当業者には明らかなように、本発明の他の化合物は、上記の図式ならびに下記の中間体、一般手順および実施例に記載の手順に従って同様に製造することができる。理解すべき点として、上記の実施形態および図式ならびに下記の中間体、一般手順および実施例は説明を目的として提供されるものであって、本発明を限定するものではない。本発明の範囲内での各種の変更および修正は、本明細書の説明から当業者には明らかになろう。
下記の実施例化合物は、ＡＣＤ Ｎａｍｅバージョン１２（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）を用いて命名した。他の化合物はＣｈｅｍＤｒａｗバージョン９．０（ｖ９）を用いて命名し、別段の断りがない限りＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２を用いて命名した。両方の命名プログラムは、命名のために選択された互変異体構造に応じた化学名を提供することができる。構造は、化学的に明瞭な互変異体として示され、命名することができる。
例えば、互変異体構造：
Figure 2021035964
 は、下記の名称：
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）（Ｃｈｅｍｄｒａｗ ｖ９）；
６，６′−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）を有する。
互変異体構造：
Figure 2021035964
 は、下記の名称：
（Ｓ）−５，５′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）（Ｃｈｅｍｄｒａｗ ｖ９）；
５，５′−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）を有する。
互変異体構造：
Figure 2021035964
 は、下記の名称：
（Ｓ）−５，５′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）（Ｃｈｅｍｄｒａｗ ｖ９）；
５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニル−５−｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）を有する。
下記の実施例中のある種の化合物は、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することができる。精製は、Ｃ１８またはＣ８逆相カラムを用いて行うことができる。化合物は、約１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配；約６０％から１００％メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液；または約１０％から９５％メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液を用いて溶離することができる。ＴＦＡを用いて行った精製の場合、そうして得られた生成物はＴＦＡ塩の形態であることができる。化合物は、中和、抽出および単離後にＴＦＡ塩または遊離塩基として特性決定することができる。
下記の実施例におけるある種の化合物は、従来のフラッシュクロマトグラフィーまたはプレパックシリカゲルカラム（５５または３５μｍシリカゲル、Ｉｓｃｏ ｇｏｌｄカラム）を用いる自動精製システム（例えば、Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、Ａｎａｌｏｇｉｘ Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ）などの順相シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製することができる。化合物は、分取ＴＬＣによって精製することもできる。
シリカゲルクロマトグラフィーについての代表的な溶媒には、酢酸エチル／ヘキサン、ジエチルエーテル／ヘキサン、ＴＨＦ／ヘキサン、酢酸エチル／メチレンクロライド、メタノール／メチレンクロライド、ＮＨ４ＯＨ含有メタノール／メチレンクロライド、アセトン／ヘキサンおよびメチレンクロライド／ヘキサンなどがある。
中間体の合成
Figure 2021035964
 中間体１
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１Ａ
（Ｓ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素でパージした乾燥機で乾燥させた５００ｍＬ三頸フラスコに、オキサリルクロライド（５．３２ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）および脱水ジクロロメタン（１２５ｍＬ）を加え、溶液を冷却して−７８℃とした。脱水ＤＭＳＯ（７．３０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を定圧滴下漏斗から２０分間かけて滴下した。（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．４１ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を定圧滴下漏斗から２０分間かけて滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（３２．６ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を注射器によって５分間かけて滴下し、粘稠白色混合物を氷水浴で３０分間撹拌した。１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液（３０ｍＬ）で反応停止した。混合物を分液漏斗中にてＥｔ２Ｏ（５５０ｍＬ）と１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液の間で分配した。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物（９．４ｇ）を得て、それを次の反応で直接用いた。
中間体１Ｂ
（Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１Ａからの生成物（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をメタノール（５０．２ｍＬ）に溶かし、水酸化アンモニウム（５０．２ｍＬ）を加えた。この溶液にグリオキサール（４０％水溶液；２４．０８ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄褐色固体を得た。固体をエーテルで処理し、濃縮した。固体を２：１ジエチルエーテル：ヘキサン（１５０ｍＬ）で磨砕して固体１７ｇを得て、それを次の反応で直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４／１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．８１−２．１２（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．８１（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、１１．６８（ｓ、１Ｈ）。
中間体１Ｃ
（Ｓ）−２−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１Ｂからの生成物（１２．０５ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液を冷却し（０℃）、それにＮ−ブロモコハク酸イミド（１０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴で２時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶かし、水（１５０ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、非常に暗色の残留物を得た。残留物をジクロロメタン／ヘキサン（１：１）と混合し、それから濃縮して、褐色固体を得た（約１９ｇ）。固体をエーテル（約１００ｍＬ）で磨砕し、濾過して、黄褐色固体を単離した（１３．２３ｇ、収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．８６−２．１７（ｍ、３Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．５４、２．５５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３９４／３９６／３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１Ｄ
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
冷却管およびガラス栓を取り付けた１リットル丸底フラスコ中、中間体１Ｃからの生成物（６．２５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に溶かした。亜硫酸ナトリウム（２２．３８ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中溶液を加え、混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、ジオキサンおよび少量の水をロータリーエバポレータによって除去した。残留物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮し、２：１ヘキサン／ジクロロメタン（１００ｍＬ）と共留去してベージュ泡状物（４．３８ｇ）を得た。泡状物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（２ｍＬ）を加え、得られた溶液をカラムに負荷し、３０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を白色固体として得た（３．４８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．８３−２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．７９−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．１０、５．３７Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．５９、２．４９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１６／３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 中間体２
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸
ジオキサン（２７７ｍＬ）に溶かした（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸（５７ｇ、４８７ｍｍｏｌ）に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０３ｍＬ、１６０６ｍｍｏｌ）、次にクロルギ酸メチル（７５ｍＬ、９７３ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、それによって溶液は昇温した。添加後、混合物を６０℃で２２時間加熱し、冷却し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出した。得られた水層を氷浴で冷却し、ｐＨが２となるまで１２Ｎ塩酸を滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、得られた固体を減圧濾過によって回収し、真空乾燥機で乾燥して、標題化合物８０ｇ（９４％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
Figure 2021035964
 中間体３
メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
中間体３Ａ
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０９ｍＬ、８３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕し、減圧濾過し、真空乾燥して、標題生成物２１．６ｇ（１０４％）を無色固体として得た。
中間体３Ｂ
メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
中間体３Ａ（２１．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、中間体２（２９．１ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（２７．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（６３．５ｍＬ、５７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９６０ｍＬ）に溶かし、室温で１８時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して残留物を得て、水を加え、溶液を２５％イソプロパノール／クロロホルム溶液で抽出した（２０００ｍＬで２回）。有機層をブラインで洗浄し、有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して黄色油状物を得て、それを０％から１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２５ｇ（６４％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 2021035964
 中間体４
メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
中間体４Ａ
（Ｓ）−５−ブロモ−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
中間体１Ｄ（５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮して標題化合物３．９９ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４Ｂ
メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
中間体４Ａ（３．９９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、中間体２（２．７７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．６３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（２．９０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１２．２ｍＬ、１１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中混合物を終夜撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで３回）。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物５．２ｇ（８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．６７、３．６３Ｈｚ、６Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、３Ｈ）、２．０２−２．１４（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．９１−４．９９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 中間体５
ジメタンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
中間体５Ａ
２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノン
方法Ａ
磁気撹拌バーを取り付けたフラスコにＮ２雰囲気下に、４′−クロロ−３′−ニトロアセトフェノン（１０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。この撹拌混合物に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド（１９．７８ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ１５分の時間をかけて加えた。得られた混合物をＬＣＭＳを介して１時間ごとにモニタリングしながら撹拌した。３時間後、混合物を濾過し、得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機溶液を濃縮し、Ｈ２Ｏおよび１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物について結晶化による精製を行った。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、混合物が濁るまでヘキサンをゆっくり加えた。数時間放置した後、２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノン（９．８１ｇ、７０％）をオフホワイト色固体生成物として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．００（ｓ、２Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）。
方法Ｂ
５００ｍリットル丸底フラスコに、ベンゼン（７５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノン（１１．９８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えて白色懸濁液を得た。臭素（９．５９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して、深赤色溶液を得た。混合物を１時間撹拌して黄色溶液を得て、それを減圧下に濃縮して黄色固体を得た。９：１ヘキサン／酢酸エチルからの再結晶によって、２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノンを黄色針状物として得た。
中間体５Ｂ
１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン
塩化亜鉛（ＩＩ）（１４．６８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をトルエン（８１ｍＬ）に加え、次にジエチルアミン（８．３５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（７．７３ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた不均一溶液を室温で約２時間撹拌した。その後、中間体５Ａ（１５．０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）および４′−クロロ−３′−ニトロアセトフェノン（１６．１３ｇ、８１ｍｍｏｌ）を溶液に１回で加え、得られた混合物を室温で４２時間撹拌した。５％硫酸水溶液（５００ｍＬ）で反応停止し、高撹拌して固体生成を誘発した。得られた固体を減圧濾過によって回収し、トルエン、水およびメタノールの順で洗浄した。次に、固体を熱酢酸エチル溶液に加え、得られた不均一溶液を３０分間撹拌した。固体を回収し、真空乾燥機で終夜乾燥させて、標題化合物１６．６ｇ（７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、４Ｈ）。
中間体５Ｃ
（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
乾燥フラスコ中にて窒素下に環境温度で、（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（１．０８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ７０ｍＬに溶かし、トリメチルボレート（６５０μＬ、５．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を１時間撹拌した。溶液を冷却浴で冷却して約１０℃とし、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（９．１８ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を滴下したところ、若干発泡があった。１５分後、この溶液を滴下漏斗に移し、ＴＨＦ ２００ｍＬに懸濁させた１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン（中間体５Ｂ）（１０．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）に滴下し、冷却して約１０℃とした。発泡が認められた。添加後、混合物を環境温度で４時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、発泡が停止するまでメタノール３０ｍＬを滴下し、混合物を環境温度で３０分間撹拌した。混合物を濾過して微量の不溶未反応原料を除去した。濾液を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌに投入し、酢酸エチで抽出しル、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物（９．９ｇ、９９％）を黄色ロウ状固体として得た。キラルＨＰＬＣｅ．ｅ．＞９９．９％（ＲＲジオールは検出できなかった）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）。
中間体５Ｄ
ジメタンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
中間体５Ｃ（２０．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の入った１リットル丸底フラスコ中、撹拌および氷浴で冷却しながらジクロロメタン３１０ｍＬを加えた。そのスラリーに、トリエチルアミン（２０．８４ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で１０分間撹拌した後、メタンスルホニルクロライド（８．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を反応液に滴下した。添加完了後、フラスコを氷浴から外し、室温で３時間撹拌した。その反応液に、高撹拌しながら水（４００ｍＬ）を加えて２０分間経過させた。固体を濾過によって回収し、水ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで十分に洗浄した。固体を６０℃の真空乾燥機で終夜乾燥させて、白色固体を得た（２０．４９ｇ、収率７３．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８１−１．９１（ｍ、２Ｈ）２．０６（ｍ、２Ｈ）３．１８（ｓ、６Ｈ）５．７３−５．８４（ｍ、２Ｈ）７．７１−７．７７（ｍ、２Ｈ）７．８０−７．８５（ｍ、２Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝１．７４Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 2021035964
 中間体５．１
（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールおよび中間体５Ｃの方法を用いて、（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオールを製造することができる。
Figure 2021035964
 中間体５．２
ジメタンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
中間体５Ｄ下に記載の方法に従って、（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオールをジメタンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイルに変換することができる。
Figure 2021035964
 中間体６
ジメタンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
中間体６Ａ
１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン
無水塩化亜鉛（ＩＩ）（２．７３ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を脱水ベンゼン（１５ｍＬ）中で撹拌しながら、ジエチルアミン（１．５５８ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（１．４３５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌して濁った溶液を得た。この混合物に２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（２．４４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）および１−（４−ニトロフェニル）エタノン（２．４７７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンで磨砕して橙赤色固体を得て、それを濾過によって回収し、乾燥して、標題化合物を得た（２．０ｇ、収率６１％）。
中間体６Ｂ
（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（２．７１ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）に、２３℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）を加えた。得られた非常に薄い懸濁液を３０秒間かけてトリメチルボレート（１．４４ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を２３℃で１時間混合した。溶液を冷却して１６から１９℃とし、内部温度を１６から１９℃に維持しながらＮ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（２１．４５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を３から５分間かけて注射器によって滴下した（注意：激しいＨ２発生）。１５分後、Ｈ２発生は停止していた。別の容器に、実施例６Ａからの生成物（２２．０４ｇ、９５ｗｔ％、６３．８ｍｍｏｌ）と次にＴＨＦ（８０ｍＬ）を加えて、橙赤色スラリーを得た。スラリーを冷却して１１℃とした後、ボラン溶液をカニューレを介して３から５分間かけてジオンスラリーに移した。その間、スラリーの内部温度が上昇して１６℃となった。添加完了後、反応液をさらに２．５時間にわたり２０から２７℃に維持した。反応完了後、混合物を冷却して５℃とし、内部温度を＜２０℃に維持しながらメタノール（１６．７ｇ、５２１ｍｍｏｌ）を５から１０分間かけて滴下した（注：激しいＨ２発生）。発熱が停止した後（約１０分）、温度を調節して２３℃とし、固体が完全に溶解するまで反応液を混合した。酢酸エチル（３００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（１２０ｍＬで２回）、Ｈ２Ｏ（６５ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ水溶液（６５ｍＬ）の順で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。濃縮時に、生成物の結晶化が生じた。スラリーを昇温させて５０℃とし、ヘプタン（２５０ｍＬ）を１５分かけて加えた。スラリーを２３℃で３０分間混合し、濾過した。湿ったケーキを３：１ヘプタン：酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄し、橙赤色の結晶固体を４５℃で２４時間乾燥させて、１１％のメソ異性体の（ｄｌ異性体に対して）を不純物として含む標題化合物（１５．３５ｇ、９９．３％ｅｅ、収率６１％）を得た。
中間体６Ｃ
ジメタンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
中間体６Ｂからの生成物（５．０１ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）と組み合わせ、冷却して−５℃とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．８１ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を３０秒間かけて加えた。別に、メタンスルホン酸無水物（６．０１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を調製し、内部温度を−１５℃から−２５℃に維持しながら、ジオールスラリーに３分間かけて加えた。−１５℃で５分間撹拌後、冷却浴を外し、反応液をゆっくり昇温させて２３℃とし、３０分間混合した。反応完了後、粗スラリーを精製や単離をせずに直接用いる。
Figure 2021035964
 中間体７
ジメタンスルホン酸（（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−ブロモフェニル）ブタン−１，４−ジイル
中間体７Ａ
１，４−ビス（４−ブロモフェニル）ブタン−１，４−ジオン
塩化亜鉛（ＩＩ）（１９．６２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０８ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミン（１１．１６ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−オール（１０．３２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２０．０ｇ、（７２ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２１．４８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を終夜撹拌した（１８時間）。反応混合物を５％Ｈ２ＳＯ４（５００ｍＬ）で反応停止し、高撹拌して、生成物の沈殿を誘発し、それを減圧濾過によって回収し、ベンゼン、水、メタノール、次にジクロロメタンの順で洗浄した。生成物を真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１１．１５ｇ、収率３９．１％）。
中間体７Ｂ
（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−ブロモフェニル）ブタン−１，４−ジオール
（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（３．８１ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）に、２３℃でＴＨＦ（１４０ｍＬ）を加えた。得られた薄いスラリーをトリメチルボレート（２．１８９ｍＬ、１９．６３ｍｍｏｌ）で処理して透明溶液を得た。１．５時間撹拌後、溶液を冷却して１０から１５℃とし、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（３３．１ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を注射器によって５から１０分間かけて加えた。若干の発熱およびＨ２発生が認められた。別の容器に中間体７Ａ（３５．０４５ｇ、８８ｍｍｏｌ）と次にＴＨＦ（１４０ｍＬ）を入れて、スラリーを得た。スラリーを冷却して１０℃とした。内部温度を＜２５℃に維持しながら、冷却したボラン溶液をカニューレを介して約５分間かけてジオンスラリーに移した。移動が完了した後、スラリーを１５℃に５分間維持し、温度を３時間２３℃に維持した。反応完了後、溶液を冷却して５℃とし、メタノール（３１．６ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて温度を＜２０℃に維持した（注：水素の激しい発生）。かすんだ溶液をさらに１時間混合して、反応停止が完了するようにした。かすんだ溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（２２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相を１Ｍ ＨＣｌ（２２０ｍＬで２回）、Ｈ２Ｏ（１１０ｍＬ）および２５％ＮａＣｌ水溶液（１１０ｍＬ）の順で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、次に残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、標題化合物を得た（１６．９２ｇ；１００％ｅｅ；単離収率４７％）。
中間体７Ｃ
ジメタンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−ブロモフェニル）ブタン−１，４−ジイル
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の中間体７Ｂ（０．６０ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．６２７ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、均一溶液が得られるまで得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。冷却した溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．２９２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、ＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による測定で反応が完結するまで得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して固体を得て、それを真空乾燥した。
Figure 2021035964
 中間体８
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（５．３１ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７．８２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を環境温度でジクロロメタン（１０６ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）中で合わせ、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（７．６１ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を１８時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮して標題化合物を得た。
Figure 2021035964
 中間体９
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
中間体２（１５０ｇ、８５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（１３８ｇ、８９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５００ｍＬ）をフラスコに入れた。混合物を１５分間撹拌して透明溶液を得た。ＥＤＣ塩酸塩（１７２ｇ、８９９ｍｍｏｌ）を入れ、２０分間混合した。混合物を冷却して１３℃とし、（Ｌ）−プロリンベンジルエステル塩酸塩（２０７ｇ、８５６ｍｍｏｌ）を入れた。トリエチルアミン（１０９ｇ、１０７９ｍｍｏｌ）を３０分以内で入れた。得られた懸濁液を室温で１．５時間混合した。反応混合物を冷却して１５℃とし、６．７％ＮａＨＣＯ３ １５００ｍＬを１．５時間入れ、次に水１２００ｍＬを６０分間かけて加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、それを濾過し、水／ＤＭＦ混合物（１：２、２５０ｍＬ）と次に水（１５００ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを５５℃で２４時間乾燥して、生成物（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル２８２ｇを白色固体として得た（９０％）。
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル（４０ｇ）および５％Ｐｄ／アルミナをパールのリアクターに入れ、次にＴＨＦ（１６０ｍＬ）を入れた。リアクターを密閉し、窒素でパージし（約０．１８ＭＰａ（２０ｐｓｉｇ）で６回）、次に水素パージした（約０．２１ＭＰａ（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）ｇ）で６回）。リアクターを水素で加圧して約０．２１ＭＰａ（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）ｇ）とし、室温で約１５時間撹拌した。得られたスラリーをＧＦ／Ｆフィルターによって濾過し、濃縮して溶液約１３５ｇを得た。ヘプタン（１２０ｍＬ）を加え、固体が生成するまで溶液を撹拌した。添加から２から３時間後、追加のヘプタン（２４０ｍＬ）を滴下し、スラリーを約１時間撹拌し、濾過した。固体を乾燥して、標題化合物（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を得た。
中間体１０
４−シクロヘキシル−３−フルオロアニリン塩酸塩
中間体１０Ａ
３−フルオロ−４−ヨードアニリン
３−フルオロアニリン（１．０ｍＬ、１．１６ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）および固体重炭酸ナトリウム（１．７５ｇ、２０．７９ｍｍｏｌ）の１：１メタノール−ジクロロメタン（２０ｍＬ）中懸濁液に０℃でジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（３．６２ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液を３０分間かけて加えた。混合物を昇温させて室温として１時間経過させた。混合物を、水を加えることで反応停止し、有機層を水で抽出した（２回）。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下での濃縮によって油状物を得て、それを１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行う１００ｇシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、ピンク固体として標題化合物（２．２０ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ＋ＥＳＩｍ／ｚ（相対的存在比）２３８（１００、Ｍ＋Ｈ）。
中間体１０Ｂ
４−（シクロヘキセン−１−イル）−３−フルオロアニリン
標題化合物を製造するための手順は、一般手順１．２Ａに記載されている。
中間体１０Ｃ
４−シクロヘキシル−３−フルオロアニリン塩酸塩
４−（シクロヘキセン−１−イル）−３−フルオロアニリン（一般手順１．２Ａ）（１．１６ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を１０％パラジウム／炭素（３００ｍｇ）で処理し、次に１気圧で１８時間水素化した。混合物を珪藻土によって濾過し、濃縮して約１／４の体積とし、塩化水素／ジオキサン溶液（４Ｎ、１０ｍＬ）で処理した。混合物を減圧下に部分濃縮して約１／４体積とし、エーテル（約１００ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって回収した。真空乾燥機において５０℃で３時間乾燥させた後、これらの手順によって、標題化合物（１．１３ｇ、８１％）を明灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ（相対的存在比）１９４（１００、Ｍ＋Ｈ）、２１１（６７、Ｍ＋ＮＨ４）。
中間体１１Ａ
Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
トリフルオロ無水酢酸（１０．０ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに０℃で、を加え４−ブロモ−３−フルオロアニリン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および撹拌を続け３０分間（Ｃｈａｒｉｆｓｏｎ， Ｐ．Ｓ．； ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， ５１， ５２４３−５２６３）。硝酸カリウム（１．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を昇温させて２５℃とした。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１０％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮して標題化合物を得た（３．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１００％）。
中間体１１Ｂ
４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロアニリン
Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）と次に１．０ＭＫ２ＣＯ３（１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌した（Ｃｈａｒｉｆｓｏｎ， Ｐ．Ｓ．； ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， ５１， ５２４３−５２６３）。溶液をＨ２Ｏで希釈し、１時間撹拌した。得られた橙赤色固体を濾過によって回収し、真空乾燥機で乾燥して、標題化合物を得た（２．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ、８４％）。
中間体１１Ｃ
４−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（９．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に鉄粉（１．２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．３４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で４時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＨで希釈し、フィルターを通って色が出なくなるまで珪藻土で濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ヘキサンを加え、得られた固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た（７１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、８１％）。
中間体１２
４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン
中間体１２Ａ
４−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロアニリン
３−クロロ−２−ニトロアニリン（５．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２５８ｍＬ）に溶かした。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（５．０６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間還流させた。反応液を冷却して室温とし、水に投入して沈殿を得て、それを濾過し、水で洗い、恒量になるまで乾燥させて標題化合物を得た（４．７８ｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δｐｐｍ７．４６（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）。
中間体１２Ｂ
４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン
４−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロアニリン（４．７８ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（１１２ｍＬ）に溶かした。塩化スズ（ＩＩ）（１４．４２ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２時間還流攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ５に調節した。得られた固体を濾過し、酢酸エチルで十分に洗った。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標題化合物を得た（３．３２ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、３．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４６（ｂｒｓ、２Ｈ）。
中間体１３
４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
中間体１３Ａ
Ｎ−（３−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
３−ブロモ−２−メチルアニリン（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液に０℃でトリフルオロ無水酢酸（２．０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、固体硝酸カリウム（０．６７９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳで、単一の生成物が生成したことが示された。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した（２回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、粗生成物をＥｔＯＨ水溶液からの結晶化によって精製して、標題化合物を得た（１．３ｇ、７４％）。
中間体１３Ｂ
３−ブロモ−２−メチル−６−ニトロアニリン
Ｎ−（３−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を炭酸カリウム（１．０９９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水に投入し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ６に調節し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を黄色固体として得た（０．５７ｇ、６２％）。
中間体１３Ｃ
４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
３−ブロモ−２−メチル−６−ニトロアニリン（０．４５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に塩化スズ（ＩＩ）（１．４８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を７０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水に投入し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ＞７に調節した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２回）、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を油状物として得た（０．３４ｇ、８８％）。
中間体１４
５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロアニリン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中溶液に、鉄粉（０．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加たえ。得られた混合物を９５℃で２２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、珪藻土で濾過した。固体をフィルターを通って色が出なくなるまでＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．４３ｇ、９９％）を褐色ロウ状固体として得た。
中間体１５
４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
中間体１５Ａ
３−フルオロ−２−ニトロアニリン
圧力管に、１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（２．８ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）および７Ｎ ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、混合物を室温で５日間撹拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。その油状物をヘキサンで磨砕し、得られた橙赤色固体を濾過によって回収して標題化合物を得た（２．１ｇ、５１％）。
中間体１５Ｂ
４−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリン
３−フルオロ−２−ニトロアニリン（２．１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、１時間かけて昇温させて室温とした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（３．１ｇ、９７％）。
中間体１５Ｃ
４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
４−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリン（３．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、次に鉄粉（３．６ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、珪藻土で濾過した。フィルターを通って色が出なくなるまで固体をＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物を、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（２．２ｇ、８４％）。
中間体１６
４−シクロプロピル−２−フルオロアニリン
４−シクロプロピル−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（一般手順１．２Ｃに記載の方法に従って製造）（２．２ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）をエタノール：ＴＨＦ：水３：３：１（体積比）混合物７ｍＬに溶かした。これに、塩化アンモニウム（１．０２ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）と次に鉄粉（３．５０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃油浴で窒素雰囲気下に高撹拌しながら１時間加熱した。反応混合物を、砂および珪藻土層で減圧濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、橙赤色油状物を得た（１．９０ｇ）。
中間体１７
２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブト−２−エン酸
Figure 2021035964
 中間体１７Ａ
２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブト−２−エン酸エチル
ディーン−スタークトラップおよび還流冷却管を取り付けた丸底フラスコで、エチル−３−メチル−２−オキソブタノエート（４．０３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、メチルカーバメート（２．０９８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびピリジン４−メチルベンゼンスルホネート（０．７０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（９０ｍＬ）を加熱還流した。４４時間の加熱後、混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト結晶固体として得た（１．４８７ｇ、２６％）。
Figure 2021035964
 中間体１７Ｂ
２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブト−２−エン酸
中間体１７Ａからの生成物（０．３７３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温で１：１（体積比）エタノール：水混合物２ｍＬに溶かした。これに、水酸化リチウム（０．０９５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。終夜撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）との間で分配し、それに固体ＮａＣｌを加えた。水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物（０．２８９ｇ、９０％）を、単離物として用いるのに十分な純度のオフホワイト固体として得た。
Figure 2021035964
 中間体１８
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−カルバモイルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021035964
 中間体１８Ａ
（２Ｓ，３ａＳ，６ｂａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（２Ｈ）−ジカルボン酸２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸ベンジル塩酸塩（２．０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３６ｍＬ）中懸濁液に室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を加え次にトリエチルアミン（２．１８ｍＬ、１５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。激しいガス発生を伴って溶液は急速に均一となり、発泡はすでに停止する。２時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し（６０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル−ヘキサン）、標題化合物（２．５８ｇ、定量的）を透明油状物として得た。
Figure 2021035964
 中間体１８Ｂ
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸
中間体１８Ａからの生成物（２．４５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３５ｍＬ）に溶かした。これにパールマン触媒（０．１５３ｇ）を加え、次に減圧下に脱気し（３回）、水素を加えた（風船）。１時間後、反応混合物を減圧珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して透明粘稠油状物を得た（１．８９ｇ、定量的）、それは単離物として使用する上で十分な純度のものであった。
Figure 2021035964
 中間体１８Ｃ
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−カルバモイルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素下に室温で、中間体１８Ｂからの生成物（１．８１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした。これにＮ−メチルモルホリン（１．０ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を冷却して−１５℃とした。その冷溶液に、クロルギ酸イソブチル（１．０３ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。白色沈殿が直ちに生成する。添加完了したら、混合物を低温下で２０分間撹拌した。アンモニアガスを、さらに冷却しながら２分間混合物に吹き込むことで導入した。添加完了したら、反応液を昇温させて氷浴温度とし、半時間撹拌し、昇温させて室温とした。室温で１５分後、混合物をブライン（４５０ｍＬ）に投入し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで６回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル−ヘキサン）、標題化合物（１．６８ｇ、９３％）を粘稠白色泡状物として得た。
中間体１９
（Ｓ，Ｅ）−２−（５−（３−オキソプロプ−１−エンイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１９Ａ
（Ｓ，Ｅ）−２−（５−（３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エンイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶かした（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９７３ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（０．７１４ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．１０４ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（１．４６１ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１６４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、窒素を溶液に１５分間吹き込んで酸素を除去し、混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却して室温とした後、溶液を珪藻土によって濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して残留物を得て、次に残留物をジクロロメタンに溶かし、水で抽出した。有機層を脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、それによって標題化合物２．５６ｇ（８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１９Ｂ
（Ｓ，Ｅ）−２−（５−（３−ヒドロキシプロプ−１−エンイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１９Ａ（２．５６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶かし、混合物をドライアイスアセトン浴で冷却して−７８℃とした。次に、水素化アルミニウムジイソブチル溶液（１．０Ｎ ＴＨＦ中溶液、２２．７５ｍＬ、２４．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をゆっくり終夜で昇温させて室温とし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルに加え、ロッシェル塩（酒石酸ナトリウムカリウム）の水溶液で抽出した。有機層を合わせ、脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、それによって標題化合物０．９３ｇ、（４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１９Ｃ
（Ｓ，Ｅ）−２−（５−（３−オキソプロプ−１−エンイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１９Ｂの生成物（０．９３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．５ｍＬ）に溶かし、ジクロム酸ピリジニウム（１．１１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶液にヘキサンを加え、それを珪藻土によって濾過した。濾液を濃縮して残留物を得て、それをジクロロメタンに溶かし、水で抽出した。有機層を脱水し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物０．３ｇ、（３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、５Ｈ）、１．３０（ｓ、４Ｈ）、０．９５（ｓ、５Ｈ）、０．８０（ｍ、２Ｈ）、−０．１０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 中間体２０Ａ
１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタノン
４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（１６．０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロライド（９．５７ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を加え、得られた混合物を室温でガス発生が停止するまで撹拌した。混合物を濃縮し、真空乾燥した。別の加熱乾燥した反応フラスコ中、−７８℃のＺｎＢｒ２（２４．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中混合物を、ＣＨ３ＭｇＢｒ溶液（２９．１ｍＬ、３．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ中溶液、８７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、反応混合物を昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。混合物を冷却して−７８℃とし、酸クロライドの脱水ＴＨＦ中溶液（１００ｍＬ）を滴下し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．６８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、昇温させて環境温度とし、さらに１６時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで混合物を反応停止し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１１．７９ｇ、７４％）。
中間体２０Ａは、中間体酸クロライドをメチレンクロライド中でマロン酸ジメチル、ＭｇＣｌ２およびトリエチルアミンと反応させ、次に酸性加水分解および脱炭酸することによっても製造することができる。
Figure 2021035964
 中間体２０Ｂ
２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタノン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした中間体２０Ａの生成物（３．０ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）に、臭化ピリジニウムパーブロマイド（４．６３ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を数分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を環境温度で２時間撹拌し、濾過した。濾過した固体をＥｔＯＡｃで洗い、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３．８ｇ、９３％）。
Figure 2021035964
 中間体２０Ｃ
１，４−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン
中間体２０Ａ（４．９２ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）および中間体２０Ｂ（４．４７ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）を、中間体５Ｂに記載の方法を用いて処理して標題化合物を得た（４．７４ｇ、７３％）。
Figure 2021035964
 中間体２０Ｄ
（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
中間体２０Ｃの生成物（１．０ｇ、２．３０９ｍｍｏｌ）を、中間体５Ｃで記載の方法を用いて処理して標題化合物（０．９６ｇ、９５％）を得た。中間体２０Ｄを形成するためのキラル還元において、反応は、中間体５Ｃの場合より低い立体選択性で進行する。
Figure 2021035964
 中間体２０Ｅ
ジメタンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
中間体２０Ｄ（０．９５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（０．４２ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で９０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。ヘキサンを加え、得られた固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（１．２９ｇ、１００％）。
Figure 2021035964
 中間体２１
ジメタンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
中間体２１は、中間体２０Ｅを製造するための一般法に従って中間体２０Ｂおよび１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノン（から市販Ａｌｄｒｉｃｈ）から製造することができる。
Figure 2021035964
 中間体２２Ａ
１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール
１−ベンジルピペリジン−４−オン（５．４ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を冷却し（０℃）、それに（４−メトキシフェニル）マグネシウムブロマイド（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、９０ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）をカニューレを介してゆっくり（約２５分間）加えた。反応液を０℃で窒素下に２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、エーテルで希釈した。有機分画を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いる精製によって、標題化合物４．０２ｇ（４４％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 中間体２２Ｂ
１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（１２．３１ｇ、４１．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に６Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ、水溶液）を加え、反応液を強く加熱還流した（１１０℃）。２時間後、反応は完結していなかった。加熱を止め、反応液を環境温度で２日間撹拌状態とした。反応は進行していたが、完了しなかったので、それを加熱して１１０℃とした。１時間後、反応液を冷却し、体積を約１／３に減じた。溶液を氷浴で冷却し、ＮａＯＨペレットで中和した。粘稠懸濁液を濾過した。沈殿を水で洗い、７０℃で真空乾燥して、標題化合物６．２ｇ（４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．７４−２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１８．５、１Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．０３−３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１３．０、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１３．０、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．５１−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、６．３、２Ｈ）、１２．８５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 中間体２２Ｃ
４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン
２５０ｍＬステンレス製圧力瓶中にてトリフルオロエタノール（６０ｍＬ）中の中間体２２Ｂからの生成物（６．２ｇ）を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（含水）（１．２４０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を約０．２１ＭＰａ（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））の水素下に５０℃で２３時間振盪した。混合物をＰＴＦＥ膜によって濾過し、濃縮し、真空乾燥して、所望の生成物４．３３ｇをＨＣｌ塩として得た。（ＨＣｌ塩）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．０３（ｄ、Ｊ＝１３．１、２Ｈ）、２．２８−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝１０．２、１Ｈ）、３．０８−２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、９．６５（ｄ、Ｊ＝８３．１、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２２Ｃを製造するのに用いた方法を用いて、中間体２３、２４および２５を製造することができる。
Figure 2021035964
 中間体２３
４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
Figure 2021035964
 中間体２４
４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン
Figure 2021035964
 中間体２５
４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン
Figure 2021035964
 中間体２６Ａ
４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
冷却した（−７８℃；ドライアイス／アセトン浴）４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．０５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に窒素下に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を−７８℃で約１時間撹拌した。反応液を浴から外し、昇温させて環境温度としさらに３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で反応停止した。有機分画をブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。次に、３−クロロ過安息香酸（１．０９９５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、環境温度で３０分間撹拌した。この段階を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で反応停止した。有機分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬで１回）、水（１００ｍＬで１回）およびブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、過酸化物について調べ（３から１０ｐｐｍ）、濃縮して明黄色油状物を得た。油状物を真空乾燥して、標題化合物８．２７ｇ（１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２（ｄ、Ｊ＝５．７、９Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ、３．５Ｈ）、２．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝５．２、１３．３、１７．８、１．５Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１２．０、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．１、１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ＋、６０％）、２９７（Ｍ＋ＮＨ４ ＋、１００％）。
Figure 2021035964
 中間体２６Ｂ
４−フルオロ−４−フェニルピペリジン
４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．２７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、塩酸（４Ｍジオキサン中溶液、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で４時間撹拌した。反応液を濃縮して油状物を得た。エーテルを加え、得られた固体を超音波処理し、終夜高撹拌して黄褐色固体を得た。固体を濾過し、エーテルで洗い、６０℃で３時間真空乾燥して、標題生成物５．５６ｇ（８７％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 中間体２７Ａ
４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．４３ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液をジフェニル（ピペリジン−４−イル）メタノール（８．０７２１ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に加え、トリエチルアミン（５．１ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して標題化合物１１．６３ｇ（１０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋、３６６（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 中間体２７Ｂ
４−（フルオロジフェニルメチル）ピペリジン
中間体２６Ａおよび２６Ｂの一般的方法を用い、４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標題化合物３．３７ｇ（１００％）をＨＣｌ塩として製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順
一般手順１．４−アミノ置換されたアニリン類の合成
Figure 2021035964
アニリンに対してパラのアミノ基を有する中間体アニリンは、二段階手順を用いて製造することができる。フルオロニトロベンゼン類、フルオロニトロピリジン類またはフルオロニトロピリミジン類を段階１で、適宜に加熱しながら適宜にマイクロ波照射して、ＤＭＳＯなどの溶媒中にてリン酸二水素カリウム（当量）または炭酸カリウム存在下に適切なアミン：
Figure 2021035964
 と反応させることができる（
Figure 2021035964
 はＲＭ中に存在していることができ、窒素を介して結合しているアミン基を表す。）。段階２は、パラジウム／炭素またはラネーニッケルを用いる接触水素化などの標準的なニトロ還元条件によって行うことができる。あるいは、その還元は、溶媒としてのＴＨＦ／メタノール／水中にて鉄／塩化アンモニウムを用いて行うことができる。基：
Figure 2021035964
 が置換されていても良い環状アミン（例えば、ピペリジン、ピロリジン）である場合、置換されていても良い環状アミンは、本明細書に記載の方法に従ってまたは公知の方法を用いて得ることができる。例えば、Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４９（２５） ７４５０（２００６）に示されている方法を参照する。
一般手順１の説明：一般手順１Ａ
段階１
１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−フェニルピペリジン
１００ｍＬ丸底フラスコ中、３，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（１．７５１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素カリウム（５．２３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５．００ｍＬ）中で混合して黄色懸濁液を得た。４−フェニルピペリジン（２．４１９ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を固体として１０分間かけて少量ずつ加えて、深黄色懸濁液を得て、若干の発熱があった。混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をそれぞれ水およびブライン５０ｍＬで２回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（４．５３ｇ、収率９５％）。
段階２
３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アニリン
５００ｍＬ丸底フラスコ中、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）／ＴＨＦ（６０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）の溶媒混合物中に１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−フェニルピペリジン（４．５３ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）、鉄（３．９７ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．１４２ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を高撹拌しながら３時間還流させ、冷却し、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を黄色固体として得た（３．９３ｇ、収率９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６３−１．８１（ｍ、４Ｈ）２．５４−２．６４（ｍ、１Ｈ）２．９５−３．０３（ｍ、２Ｈ）３．０９（ｔ、Ｊ＝１０．５７Ｈｚ、２Ｈ）５．４２（ｓ、２Ｈ）６．１０−６．２１（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）７．２５−７．３４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順１の説明：一般手順１Ｂ
段階１
５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中スラリーに室温でピロリジン（１５．７２ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱した。冷却した溶液を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ ＮａＯＨとの間で分配した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た（９．５２ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２
６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（９．５２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケル２８００の水スラリー（４５％）（９．５２ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の入った圧力瓶に加えた。混合物をＨ２ガス下に約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）で２時間撹拌した。溶液をナイロン膜によって濾過し、ＣＨ３ＯＨで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た（７．７８ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８１−１．９１（ｍ、４Ｈ）３．１７−３．２９（ｍ、４Ｈ）４．３０（ｓ、２Ｈ）６．２５（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．７、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．６、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順１段階２の説明：一般手順１Ｃ
４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン
５００ｍＬステンレス製圧力瓶中、１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン（１４．０１ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２４０ｍＬ）をラネーニッケル２８００の水スラリー（１４．０１ｇ、２３９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）および室温で８時間撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
一般手順１段階２の説明：一般手順１Ｄ
３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン
１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン（６．７５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム／炭素（０．０３３ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間水素化した（水素風船）。混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して標題化合物５．５ｇ（９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順１段階１の説明：一般手順１Ｅ
１−（４−ニトロフェニル）−４−フェニルピペリジン
乾燥機で乾燥させた２０ｍＬマイクロ波管に、窒素下にで４−フルオロニトロベンゼン（０．７５２ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペリジン（１．１６６ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９７０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を入れ、脱水ＤＭＳＯ（７ｍＬ）を加え、アルミニウムクリンプキャップで管を密閉し、マイクロ波リアクター（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３００Ｗ、２．４バール）中にて１９０℃で１０分間加熱した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応完結が示された。反応液を水（５０ｍＬ）に投入し、５分間撹拌し、ブフナー漏斗で減圧濾過した。回収した黄色固体を水（１０ｍＬで２回）およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、明黄色固体を真空乾燥して標題化合物を得た（１．７１２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．７３−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝１３．３４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３−２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．１７（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１３．２３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．４３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ、３Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９．３３Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
前記の一般手順１に示した方法を用いて、下記のアミン類を製造することができる。
４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン；
４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３，５−ジフルオロアニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）アニリン；
４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン；
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン；
２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン；
３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（（３ａＲ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）アニリン；
Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンゼン−１，４−ジアミン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジクロロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン；
２，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン；
４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン；
２，３，５−トリフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン；
４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−３，５−ジフルオロアニリン；
３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（イソインドリン−２−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）アニリン；
４−（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）アニリン；
３−フルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アニリン；
４−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン；
４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アニリン；
１−（１−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）エタノン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（３−フェニルピペリジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アニリン；
４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（２−フェニルモルホリノ）アニリン；
（Ｓ）−３，５−ジフルオロ−４−（２−フェニルモルホリノ）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（２−フェニルピペリジン−１−イル）アニリン；
４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−３，５−ジフルオロアニリン；
４−（４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン；
４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）アニリン；
４−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン；
４−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−（フルオロジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン；
４−（４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−（ナフタレン−２−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン；および
３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−（トリメチルシリル）フェニル）ピペリジン−１−イル）アニリン。
一般手順１．１．４−アルコキシ−置換されたアニリン
Figure 2021035964
アニリンに対してパラのアルコキシ置換基を有する中間体アニリンを、二段階手順によって製造することができ、Ｇ１０は−ＯＲＳ（例えば、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−（３−エチルオキセタン−３−イル）、−Ｏ−ＣＨ２−（１，３−ジオキソラン−４−イル）、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−（１，３−ジオキサン−５−イル））である。段階１において、フルオロニトロベンゼン類を、ＭＳＯなどの溶媒中にて、５０から１００℃に加熱しながら、適切なアルコールおよび塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）と反応させることができる。段階２は、本明細書の別の場所に記載のパラジウム／炭素またはラネーニッケルを用いる接触水素化などの標準的なニトロ還元条件によって行うことができる。あるいは、その還元は、溶媒としてのＴＨＦ／メタノール／水中にて鉄／塩化アンモニウムを用いて行うことができる。
一般手順１．１の説明：一般手順１．１Ａ
段階１
３−エチル−３−（（４−ニトロフェノキシ）メチル）オキセタン
４−フルオロニトロベンゼン（３．７６ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中溶液に室温で炭酸セシウム（７．０９ｍＬ、８９．０ｍｍｏｌ）と次に３−エチル−３−オキセタンメタノール（４．４８ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して７０℃として２時間経過させた。冷却後、水を加え、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥して、標題化合物を得た（８．２８ｇ、収率９８％）。
段階２
４−（（３−エチルオキセタン−３−イル）メトキシ）アニリン
３−エチル−３−（（４−ニトロフェノキシ）メチル）オキセタン（８．２８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＥｔＯＨ：水（１４０ｍＬ）の３：３：１混合物中溶液に室温で、塩化アンモニウム（２．８０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）と次に鉄粉（９．７４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して９０℃として１時間経過させ、次にそれをＴＨＦ洗浄液を用いて珪藻土で熱濾過して移動を完了させた。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、それ以上精製せずに標題化合物を得た（７．１２ｇ、収率９８％）。
前記の一般手順１に示した方法を用いて、下記のアミン類を製造することができる。
４−（（３−エチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロアニリン；
４−（（１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）アニリン；
４−（１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）アニリン。
一般手順１．２．スズキ型反応によるアニリン形成
Figure 2021035964
スズキ、スティルその他の類似の遷移金属介在の炭素−炭素結合形成反応によってブロマイド、ヨージドまたはトリフレート（すなわち、Ｘ１．２＝Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆ）からある種の中間体アニリンを製造して、ＲＭ１．２がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルケニルである化合物を形成することができる。上記は、アニリンについて実施される方法についての説明であるが、その方法は他の官能基を用いて実施することもでき、その官能基はアニリン（例えば、ニトロ基）に変換することができる。
一般手順１．２の説明、一般手順１．２Ａ
４−（シクロヘキセン−１−イル）−３−フルオロアニリン
圧力管中、３−フルオロ−４−ヨードアニリン（２．２９ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）の４：１ジメトキシエタン−水（３３ｍＬ）中溶液を窒素吹き込みによって４０分間脱気し、次に１−シクロヘキセニルボロン酸ピナコールエステル（２．７ｍＬ、２．６１ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライドジクロロメタン錯体（２３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、次にさらに５分間脱気した。圧力管を密閉し、１００℃で１８時間昇温した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、３−（メルカプトプロピル）シリカゲルとともに１時間撹拌した。減圧下での濃縮によって褐色油状物を得て、それを１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行う３４０ｇシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、標題化合物（１．１６ｇ、６３％）を明褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．００（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ）ｍ／ｚ（相対的存在比）１９２（１００、Ｍ＋Ｈ）。
一般手順１．２の説明、一般手順１．２Ｂ
４−シクロプロピル−３，５−ジフルオロアニリン
圧力管に、４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニリン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。溶液をＮ２ガスで３０分間脱気し、次にシクロプロピルトリフルオロ−ボレート・カリウム塩（０．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィンヨウ化水素酸塩（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。脱気を５分間続け、管を密閉し、１００℃で１８時間加熱した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピルシリカゲルで１時間処理した。混合物を濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（０．６７ｇ、４．０ｍｍｏｌ、８２％）。
一般手順１．２の説明、一般手順１．２Ｃ
４−シクロプロピル−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン
４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．２９３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、リン酸三水素カリウム（０．９６５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０２１ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．１２ｍｇ０．０２７ｍｍｏｌ）のトルエン−水混合物１０：１（体積比）（１１ｍＬ）中溶液について、窒素パージおよび真空脱気を３回行った。反応混合物を８５℃の油浴で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで分配し、有機相を水洗し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル−ヘキサン）て、標題化合物（０．３８２ｇ、８８％）を黄色油状物として得た。
一般手順１．３
Figure 2021035964
ある種の中間体アニリンは、上記に記載および下記に示した一般的手順を用いて製造することができる。その手順は、フルオロニトロベンゼンの環状アミン部分との反応（段階１）；ビニルカップリング相手への変換（段階２および３）；ビニルカップリング相手の別の好適な相手とのカップリング（段階４）；およびニトロ基およびオレフィンの還元（段階５）からなる。あるいは、この経路を用いて、ニトロ基の選択的還元により、オレフィンが未変化のままのアニリンを製造することができる。段階４について好適であることができる炭素−炭素結合結合反応には、例えばスズキ反応、スティル反応またはネギシ反応などがある。
一般手順１．３の説明：一般手順１．３Ａ
段階１
８−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（４．０ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６．５９ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．６８ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱し、冷却して室温とした。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状物を得た。
段階２
Figure 2021035964
 １−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オン
前記手順からの粗８−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを４：１アセトン：水（１００ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を５０℃で８時間撹拌し、冷却して室温とした。混合物を減圧下に濃縮して約２０ｍＬとし、それを濃ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注意深く加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏおよびヘキサンで磨砕して明黄色固体を得て、それを回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（７．１３ｇ、８１％）。
段階３
Figure 2021035964
 トリフルオロメタンスルホン酸１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル
１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オン（５．０ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に−７８℃で乾燥Ｎ２雰囲気下にて、１Ｍリチウムビス（トリエチルシリル）アミドのＴＨＦ中溶液（２９．３ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。得られた深赤色溶液を−７８℃で５分間撹拌し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（７．６７ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、混合物を昇温させて室温とした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それを０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を黄色油状物として得て、それは減圧下に結晶化した（６．１２ｇ、８１％）。
段階４（スズキ反応）
Figure 2021035964
 １−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
Ｎ２ガスを２０分間吹き込みながら、トリフルオロメタンスルホン酸１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル（１．１８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．３８７ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．５６ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＥ（１５ｍＬ）中混合物を高撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７６ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに５分間脱気した。反応フラスコに冷却管を取り付け、１００℃油浴に入れた。暗色混合物を乾燥Ｎ２雰囲気下に１００℃で１６時間撹拌し、冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）との間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗生成物を０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状物を得て、それは静置していると固化した。固体をＥｔ２Ｏおよびヘキサンで磨砕し、濾過し、乾燥して、標題化合物を得た（０．６７ｇ、６３％）。
段階５
Figure 2021035964
 （４−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン
１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．６７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／炭素（５０ｍｇ）を加えた。反応フラスコにＮ２ガスを流し、得られた混合物を１ａｔｍＨ２ガス下に２４時間高撹拌した。混合物を珪藻土によって濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た（０．６２ｇ、１００％）。
前記の一般手順１．３に示した方法を用いて、下記のアミンを製造することができる。
３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）アニリン；
３，５−ジフルオロ−４−（４−（３−（トリメチルシリル）フェニル）ピペリジン−１−イル）アニリン；および
３，５−ジフルオロ−４−（４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン。
一般手順２．アミンおよびジメシレート（５）からのピロリジン形成
Figure 2021035964
単一の立体異性体または異性体の混合物としてのジメシレート（５）（１当量）を、ＤＭＦなどの共溶媒とともにまたはそれを用いずに、無希釈またはテトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランなどの溶媒中約室温から約１００℃で、１から２０当量のアミンＤ−ＮＨ２と反応させて、式（６）などのピロリジンを得ることができる。アミンＤ−ＮＨ２の当量を少なく用いる場合（すなわち１から２当量）、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えて反応を促進することができる。例えば、反応完結するまで２−メチルテトラヒドロフランまたはＤＭＦ中５０から６５℃に加熱することで、ジメシレート（１当量）の過剰のアニリンＤ−ＮＨ２（約５から１０当量）との反応を行うことができる。あるいは、室温でまたは約６５℃まで加熱しながら、ジメシレート（１当量）を、無希釈で過剰のアニリンＤ−ＮＨ２（約１５から２０当量）と反応させることができる。反応液を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）と希ＨＣｌ水溶液との間で分配し、次に有機層を分離し、有機層を水で適宜に洗浄し、有機層を乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、濾過し、溶媒留去することができる。生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物などの標準的な溶媒で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することができるか、あるいは生成物を磨砕または再結晶によって精製することができる。
一般手順２の説明：一般手順２Ａ
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン
中間体６Ｃの粗生成物溶液（７．３５ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）に、２３℃で１分間かけて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１３．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して６５℃として２時間経過させた。完了後、反応混合物を冷却して２３℃とし、２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で希釈した。相を分配した後、有機相を１Ｍ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および２５重量％ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で処理し、相を分配した。有機相を２５重量％ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して約２０ｍＬとした。ヘプタン（３０ｍＬ）および追加の２−メチルテトラヒドロフランを加えて結晶化を誘発した。スラリーをさらに濃縮し、追加のヘプタン（４０ｍＬ）をゆっくり加え、スラリーを濾過し、２−メチルテトラヒドロフラン：ヘプタン（１：４、２０ｍＬ）で洗浄した。固体をＣＨ３ＯＨ（４６ｍＬ）に懸濁させて３時間経過させ、濾過し、含水固体を追加のＣＨ３ＯＨ（１８ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥機にて４５℃で１６時間乾燥させて、標題化合物を得た（３．０８ｇ）。
一般手順３．アミンおよびビスブロモフェニルジメシレートからのピロリジン形成
Figure 2021035964
一般手順２の条件と実質的に同様の条件を用いて、一般手順３を行うことができる。
一般手順３の説明：一般手順３Ａ
（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン
中間体７Ｃを脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（２．３９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で４時間撹拌し、それを１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（０．７１ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲで、この取得物がトランス：シスピロリジン異性体の８７：１３混合物であることが示された。
一般手順４．アミンおよびジメシレート（５２）からのピロリジン形成
Figure 2021035964
一般手順２の条件と実質的に同様の条件を用いて、一般手順４を行うことができる。例えば、無希釈またはエタノール、アセトニトリル、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの溶媒中もしくは溶媒混合物中、約室温から約１００℃で、単一の立体異性体または異性体の混合物としてのジメシレート（５２）（１当量）を１から２０当量のアミンＤ−ＮＨ２と反応させて、式（５３）などのピロリジンを得ることができる。あるいは、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの溶媒または溶媒混合物中、約室温から約７０℃の温度で、ジイソプロピルエチルアミン（３から１０当量）などの塩基存在下に、ジメシレート（５２）（１当量）をアミンＤ−ＮＨ２（１から４当量）と反応させることができる。アミンＤ−ＮＨ２を少ない当量で用いる（すなわち、１から２当量）場合、より多くの量のジイソプロピルエチルアミンなどの塩基（約８から１０当量）を加えて、反応を促進することができる。アミンの反応性が低い場合（例えば、２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン、２−フルオロピリジン−４−アミン）数日間の反応時間が必要となる場合がある。その反応は、有機溶媒（例えば、酢酸エチル）と水もしくは希ＨＣｌ水溶液との間で分配し、次に有機層を分離し、適宜に有機層を水および／またはブラインで洗浄し、有機層を乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、濾過し、溶媒留去することができる。生成物（５３）を、酢酸エチルおよびヘキサンまたはメチレンクロライド／ヘキサンの混合物などの標準的な溶媒で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。メチレンクロライド／ヘキサン系を用いて残留アミンを除去することができ、その場合にはＨＣｌ水溶液に代えて水で反応停止する。そのような場合、シスピロリジン生成物をトランスピロリジン生成物から分離するのに、酢酸エチル／ヘキサン系を用いる第２のクロマトグラフィーが必要な場合がある。あるいは、生成物を磨砕または再結晶によって精製することができる。
一般手順４の説明：一般手順４Ａ
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）ピロリジン
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中有の中間体５Ｄ（４．９９ｍｍｏｌ）に、４−シクロヘキシルアニリン（５．２４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌに投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮し、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）８０ｇシリカカラムで精製して、標題化合物１．３８ｇ（５１％）を得た。
一般手順４の説明：一般手順４Ｂ
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルピペリジン
２５０ｍＬフラスコに、３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アニリン（３．１ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）、中間体５Ｄ（５．０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５．７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を入れた。得られたスラリーを６０℃油浴に入れ、Ｎ２下に１８時間加熱した。琥珀色溶液を冷却し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、水１００ｍＬで２回、２×１Ｎ ＨＣｌ１００ｍＬで２回、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗取得物を５０％から８０％ジクロロメタン／ヘキサンで溶離を行う３３０ｇシリカカートリッジでフラッシュクロマトグラフィー精製して、未反応アニリンを得た。生成物を含むカラム分画を合わせ、濃縮して橙赤色固体を得て、それを熱酢酸エチル２０ｍＬに溶かし、ヘキサン１５ｍＬで処理し、環境温度で終夜撹拌して沈殿（シスピロリジン）を得て、それを濾過によって除去した。濾液を濃縮し、４０％から７０％メチレンクロライド／ヘキサンで溶離を行う３３０ｇシリカカートリッジで再度クロマトグラフィー精製して、１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルピペリジンを橙赤色泡状物として得た（２．２６ｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順４の説明：一般手順４Ｃ
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル）−４−フェニルピペリジン
中間体５Ｄ（６．０ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アニリン（４．３７ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５．０４ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中で合わせ、６０℃で３時間加熱した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、３０％から１００％ジクロロメタン／ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体５．０５ｇ（７４％）を得た。
一般手順４の説明：一般手順４Ｄ
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−エトキシフェニル）ピロリジン
中間体５Ｄ（２．５８０５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）および４−エトキシアニリン（２．４ｍＬ、１８．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で合わせ、室温で終夜撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ／エーテルで希釈し、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物１．８ｇ（７７％）を得た。
一般手順４の説明：一般手順４Ｅ
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン
ジメタンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル（５００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４．５ｍＬ）中溶液に、３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン（３５８ｍｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．７３６ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を７５℃で２４時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物について、２０％から７０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶離を行うＩＳＣＯ２４ｇシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィーを行って、少量の相当するシス−ピロリジン異性体を含む標題化合物を得た。
前記一般法を用いて、下記の置換されたピロリジン類を製造することができる。
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチルピペリジン；
２−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−イソプロピルピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン；
６−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチルピペリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−フェノキシフェニル）ピロリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン；
２−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）オキサゾール；
４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−フルオロピリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピロリジン（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
２−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルフェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−（（３−エチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イル）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）フェニル）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（（１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−（（３−エチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−メチルフェニル）ピペリジン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール；
４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロアニリン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルピペリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−（シクロペンチルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）ピロリジン
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジクロロフェニル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン；
（２Ｒ，６Ｓ）−１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２，６−ジメチルピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）ピロリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−４−フェニルピペリジン；
３−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン；
２−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン；
８−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジフェニルピペリジン；
１−（１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）エタノン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン；
１−（４−（２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン；
８−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−８−アザスピロ［４．５］デカン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ナフタレン−２−イル）ピペリジン；
２−（１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−（トリメチルシリル）フェニル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ナフタレン−１−イル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン；
６−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ナフタレン−２−イル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン；
１′−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピペリジン］；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−フェニルピペリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−４−フェニルピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−４−フェニルピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロジフェニルメチル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（３−（トリメチルシリル）フェニル）ピペリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン；
４−ベンジル−１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン；
４−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−フェニルモルホリン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２，６−ジメチルモルホリン；
３−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−シクロヘキシルピペリジン；
（Ｓ）−４−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−フェニルモルホリン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルピペラジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン；
２−（４−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン；
５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
１−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン；および
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−４−フェニルピペリジン。
一般手順５．ニトロ還元
Figure 2021035964
ＴＨＦ：エタノール：水（１：１：０．２）の溶媒中、約６０から８０℃に加熱しながら、鉄粉（約６当量）および塩化アンモニウム（約３当量）との反応によって、化合物（６）（１当量）を還元して（７）とすることができる。冷却し、珪藻土によって濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下に濃縮することで、反応液を後処理することができる。あるいは、エタノール：ＴＨＦ（約１：１）の溶媒中、ＰｔＯ２（約０．４当量）の存在下に水素化（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）Ｈ２）することで、（６）（１当量）を還元して（７）とすることができる。濾過および溶媒留去によって、反応の後処理を行うことができる。あるいは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、振盪しながら、ラネーニッケルＧｒａｃｅ２８００（反応物の５０重量％）存在下に約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉｇ）水素ガスに曝露することで、（６）（１当量）の（７）への還元を行うことができる。濾過および溶媒留去によって、反応の後処理を行うことができる。酢酸エチルおよびヘキサンの混合物などの代表的な有機溶媒を用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物（７）を精製することができる。
一般手順５．１．ピロールのニトロ還元
Figure 2021035964
一般手順５について概要を記載した条件を用い、特には鉄還元方法によって、化合物（１１）を（１２）に変換することができる。
一般手順５．１の説明：一般手順５．１Ａ
Figure 2021035964
 ４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ジアニリン
１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール（１．０１７ｇ、２．４９６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、鉄粉（０．８３６ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を加え、次に塩化アンモニウム（０．４０１ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）および水（３．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を４５分間還流させた。反応混合物を珪藻土でスラリー濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（３０％から５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶離）によって精製して、標題化合物１．０９ｇ（７７％）を得た。
一般手順６．アミドカップリング
Figure 2021035964
ＤＭＳＯ中、約室温で、ジイソプロピルエチルアミン（３−４当量）存在下に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（約２．５当量）およびＨＡＴＵ（約２から３当量）と反応させることで、化合物（７）（１当量）を化合物（８）に変換することができる。ＨＡＴＵの使用に代えて、Ｔ３Ｐまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、この反応を促進することができる。テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはＤＭＦなどの溶媒中で反応を行うこともできる。有機溶媒（例えば、酢酸エチル）と水もしくは希ＨＣｌ水溶液との間で分配し、次に有機層を分離し、適宜に有機層を水および／またはブラインで洗浄し、有機層を乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、濾過し、溶媒留去することで、その反応を後処理することができる。酢酸エチルおよびヘキサンの混合物などの標準的な有機溶媒で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物（８）を精製することができる。
一般手順６．１．ピロール類のアミドカップリング
Figure 2021035964
一般手順６で上記に概要を記載した条件を用いて、アニリン化合物（１２）をアミド（１３）に変換することができる。
一般手順６．１の説明：一般手順６．１Ａ
Figure 2021035964
 （２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ジアニリン（０．３１０ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．３８５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２７４ｇ；１．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３４３ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を水に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをエーテルでの磨砕によって精製して、標題化合物３２５ｍｇ（５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２５（ｓ、２４Ｈ）１．８３（ｓ、６Ｈ）２．１５（ｓ、２Ｈ）３．４５（ｍ、４Ｈ）４．１８（ｓ、２Ｈ）６．４０（ｓ、２Ｈ）６．９８（ｓ、６Ｈ）７．３７（ｓ、６Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）。
一般手順７．スズキカップリング
Figure 2021035964
ＤＭＥ、ジオキサンまたはＤＭＳＯなどの溶媒中ビス（ピナコラト）ジボラン（約２から４当量）、酢酸カリウム（約４から８当量）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）クロライドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））（約０．１から０．２当量）と混合し、混合物を脱気し、加熱して約８５℃とすることで、ジブロモ化合物（３４．１）（１当量）をジボロネート化合物（３５．１）に変換することができる。冷却して室温とし、メチレンクロライドで希釈し、適宜に有機層を水および／またはブラインによって洗浄し、有機層を乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、濾過し、溶媒留去することで、反応を後処理することができる。ジメトキシエタンまたはトルエン：エタノール（１：１）などの溶媒中にて中間体１Ｄ（約１から２当量）、炭酸ナトリウム水溶液（約１から３．５当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（約０．０３から０．２当量）と混合し、脱気し、反応液を約８０から１００℃に加熱することで、化合物（３５．１）を化合物（３６．１）に変換することができる。冷却して室温とし、有機溶媒（例えば、酢酸エチル）と水との間で分配し、適宜に有機層を水および／またはブラインで洗浄し、有機層を乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、濾過し、溶媒留去することで、反応の後処理を行うことができる。あるいは、減圧下に濃縮し、２５％イソプロピルアルコール／クロロホルム間で分配し、有機層を脱水し（例えば、Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を留去することで反応を後処理することができる。化合物（３５．１）および（３６．１）を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物などの標準的な有機溶媒で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することができるか、磨砕または再結晶によって精製することができる。
一般手順７の説明：一般手順７Ａ
Figure 2021035964
 ラセミ体トランス−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
ラセミ体のトランス−２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン（３．８８ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．７２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６１７ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．３４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（７０ｍＬ）中で合わせ、窒素ガスを溶液に１０分間吹き込んだ。反応混合物を８５℃で１時間加熱した。反応溶液を冷却して室温とし、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を脱水し、濃縮し、残留物を０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、次に得られた固体をジエチルエーテルで磨砕することで、標題化合物（１．１４ｇ、２５％）をトランス立体異性体の１／１混合物として得た。
Figure 2021035964
 （２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ラセミ体トランス−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン（０．９１５ｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）、中間体１Ｄ（１．４２９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１２３ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を、トルエン（７ｍＬ）、エタノール（７ｍＬ）および２Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（２．６４ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）の混合物に溶かした。窒素ガスを溶液に１０分間吹き込み、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応溶液を冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）を加えた。次に、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、脱水し、濃縮した。残留物を、０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．９３ｇ、７５％）をトランス立体異性体の１／１混合物として得た。
一般手順７．１．ピロール類についてのスズキカップリング
Figure 2021035964
 一般手順７で上記に概要を記載した条件を用いて、ジブロモ化合物（４６）を順次、化合物（４７）および（４３）に変換することができる。
一般手順７．１の説明：一般手順７．１Ｂ
Figure 2021035964
 １−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール
２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール（２．３２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２６ｍＬ）中溶液に室温で、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．５４ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．００ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７４４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、加熱して８５℃とした。４時間後、混合物を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、水と次にブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンに取り、短いシリカゲル層（２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離）で濾過し、濃縮し、標題化合物を明黄色固体として得た（１．６２ｇ；収率５９％）。
Figure 2021035964
 （２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１Ｄ（６６４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール（１．４８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（１４００μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２８００μＬ）中混合物について、１４０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。生成物を、３０から７０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た（１４０ｍｇ；収率２４％）。
一般手順８．バックワルド反応
Figure 2021035964
ジオキサン中で２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（約３当量）、炭酸セシウム（約３当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（約０．０５から０．３当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（約０．０５から０．２当量）と混合し、混合物を脱気し、約１から８時間にわたり約１００℃に加熱することで、化合物（６４）（１当量）を化合物（６５）に変換することができる。あるいは、その反応は、炭酸カリウム（約３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（約０．０２当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（約０．０４当量）を用いて行うことができる。反応は、不活性雰囲気下または封管中にて、還流冷却管を取り付けたフラスコ中で行うことができる。生成物（６５）は、酢酸エチルおよびメチレンクロライドなどの標準的な溶媒で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。
一般手順８の説明：一般手順８Ａ
Figure 2021035964
 （２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）ピロリジン（一般手順４Ａ）（１．２９ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．３３ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３２８ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８ｍＬ）中で合わせ、窒素を溶液に１５分間に吹き込んだ。次に、フラスコに還流冷却管でキャップを施し、溶液を１００℃で８時間加熱した。珪藻土での濾過および濃縮後、残留物を０％から２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行うＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）８０ｇシリカカラムで精製して、標題化合物１．７１ｇ（８０％）を得た。
一般手順８の説明：一般手順８Ｂ、実施例１Ａ
Figure 2021035964
 （２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１００ｍリットル丸底フラスコに、ジオキサン（３４．６ｍＬ）中の１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルピペリジン（２．２６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２２３ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１９０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．３００ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を加えて紫色懸濁液を得た。混合物にＮ２を２０分間吹き込み、Ｎ２下に１００℃で３時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃびに投入した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ ５０ｍＬで２回、次に飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を３−メルカプトプロピルシリカおよびＮａ２ＳＯ４で同時に１時間処理し、濾過し、濃縮した。１％から３％メタノール／メチレンクロライドで溶離を行う１２０ｇシリカカートリッジでのクロマトグラフィーを用いる精製によって取得物を得て、それはＨＰＬＣによって純度９０％であった。１５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う１２０ｇシリカカートリッジでの第２のカラムによって、標題化合物を橙赤色泡状物として得た（２．６ｇ、７２％、ＨＰＬＣによる純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１００９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 一般手順８の説明：一般手順８Ｂ、実施例１Ｂ（モノ置換）
メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２−イル）−２−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
管中において１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルピペリジン（０．７４５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍＬ）に溶かし、メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート（０．３０９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４０９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０６６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）で処理した。窒素をこの混合物に１５分間吹き込み、管を密閉し、１００℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、０％から５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、暗黄色固体０．４４ｇ（４３％）を得た。
一般手順８の説明：一般手順８Ｂ、実施例２
Figure 2021035964
 ２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
丸底フラスコに、１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン（４．１ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３０ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．１ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（０．６９６ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）と次にジオキサン（３０ｍＬ）を入れ、溶液をＮ２ガスで３０分間脱気した。溶液を高撹拌して固体の混合を維持し、Ｎ２ガスの流量を高く維持して、混合物の完全な脱気が確保されるようにした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３６７ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ２ガス下に１００℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土で濾過し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで３０分間処理し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。３０分間かけての０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うＩＳＣＯ１２０ｇシリカゲルカートリッジで精製を行って、標題化合物を得た（４．５２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、６９．８％）。
一般手順８．１．ジペプチドを用いるバックワルド
Figure 2021035964
 ジメチル（２Ｒ，２′Ｒ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
マイクロ波管中、４−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル）モルホリン（１．３９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、中間体３Ｂ（２．０２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．４２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４ｍＬ）中懸濁液を３０分間の窒素吹き込みによって脱気した。混合物をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）で処理し、次にさらに５分間脱気した。マイクロ波管を密閉し、混合物を昇温して１００℃として２時間経過させた。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（３回）および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、３−（メルカプトプロピル）シリカゲルとともに終夜撹拌した。濾過および減圧下での濃縮によって固体を得て、それを０％から１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う３４０ｇシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、標題化合物を橙赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）１．８２−２．０３（ｍ、１０Ｈ）２．０８−２．２０（ｍ、２Ｈ）２．７１−２．８１（ｍ、４Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．６２（ｍ、４Ｈ）３．７６（ｓ、２Ｈ）４．０２（ｍ、２Ｈ）４．５０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）５．３９（ｓ、２Ｈ）６．０４−６．１９（ｍ、２Ｈ）６．７４−６．８１（ｍ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）７．４７−７．６０（ｍ、４Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）１０．４１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順９．ニトロ還元
Figure 2021035964
テトラヒドロフラン、エタノールまたはそれらの混合物などの溶媒中、ＰｔＯ２（約０．２から０．３当量）またはラネーニッケル（例えば、５０％含水品；１重量当量）などの触媒での水素ガス（１から４ａｔｍ）による水素化によって、化合物（６５）（１当量）を化合物（６６）に変換することができる。珪藻土またはシリカゲルによる濾過によって反応を後処理し、濾液濃縮して化合物（６６）を得た。約６０から１００℃に加熱しながら、ＴＨＦ：エタノール：水（１：１：０．２）の溶媒中、鉄粉（約６当量）および塩化アンモニウム（約３当量）との反応によって、（６５）（１当量）の還元を行うこともできる。
一般手順９の説明：一般手順９Ａ、実施例１
Figure 2021035964
 （２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５０ｍＬステンレス製圧力瓶中で（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２８７ｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を、ＰｔＯ２（０．４５７ｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）に加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）水素圧下に室温で４時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を褐色固体として得た（２．０２ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０−１．４４（ｍ、１８Ｈ）、１．５３−１．９８（ｍ、１１Ｈ）、２．０８−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．６０（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、４Ｈ）、４．１６−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝３５．４６Ｈｚ、４Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝２０．６６、７．８６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３−６．６１（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝６．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ、４Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝３９．２５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９１３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ９１１（Ｍ−Ｈ）−。
一般手順９の説明：一般手順９Ａ、実施例２
２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−５−フルオロ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５０ｍＬステンレス製圧力瓶中、２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）をＰｔＯ２（０．９００ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）に加え、水素雰囲気（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））下に室温で２２時間撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮して黄色−橙赤色泡状物を得た。
一般手順９の説明：一般手順９Ｂ
Figure 2021035964
 （２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５０ｍＬ圧力瓶中、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中で（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（一般手順８Ｂ）（２．６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル２８００（４５重量％含水品、２．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を合わせた。容器を密閉し、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）Ｈ２下に５時間撹拌した。溶液をナイロン膜によって濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を黄褐色泡状物として得て（２．４４ｇ、定量的収率）、それを精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順９の説明：一般手順９Ｃ
Figure 2021035964
 ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛（２−アミノベンゼン−４，１−ジイル）カルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２））
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛（２−ニトロベンゼン−４，１−ジイル）カルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２））（０．５９ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケルスラリー／水（０．２５ｍＬ）で処理した。フラスコを排気し、水素風船に対して開放し、環境温度で１時間撹拌した。溶液をシリカ層によって濾過し、濃縮乾固して、標題化合物を得た。
一般手順９の説明：一般手順９Ｄ
Figure 2021035964
 ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
圧力瓶中にて、ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート（１．０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を酸化白金（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に加え、環境温度で約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）で水素下に１．５時間撹拌した。溶液をナイロン膜によって濾過し、濃縮乾固して、１００％収率の褐色残留物を得て、それを精製せずに用いた。
一般手順９の説明：一般手順９Ｅ
Figure 2021035964
 ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート（１５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、窒素下にＴＨＦ（１ｍＬ）および純粋ＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物に溶かした。塩化アンモニウム（１０．７３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．３３３ｍＬ）、次に鉄粉（３７．４ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流冷却管下に油浴にて９０℃で加熱した。１時間後、反応混合物を冷却して室温とし、セライト５４５の床で減圧濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮して、有機溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、水（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を、３％から４％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２の段階的勾配で溶離を行うＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（Ａｌｌｔｅｃｈ Ｅｘｔｒａｃｔ−Ｃｌｅａｎカラム、１０ｇ床）によって精製して、生成物を黄色固体として得た（７７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２（ｄｄ、Ｊ＝１３．０７、６．５６Ｈｚ、１２Ｈ）、１．５８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８３−２．０９（ｍ、８Ｈ）、２．１３−２．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、３．３８−３．６８（ｍ、８Ｈ）、３．５５（ｓ、６Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７−４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、４Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝５．１０Ｈｚ、２Ｈ）、５．８５−６．００（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５−６．６６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．４９（ｍ、８Ｈ）、９．２８（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０６１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０５９（Ｍ−Ｈ）−。
一般手順１０．ベンズイミダゾール形成
Figure 2021035964
酢酸中でまたはトルエンまたはジオキサン中にて酢酸とともに５０から８０℃に加熱することで、化合物（６６）を化合物（５７）に変換することができる。溶液を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）で抽出し、有機溶媒混合物（例えば、ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４）を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮することで、反応を後処理することができる。その反応は、酢酸（約３から５当量）を加え、そして５０から８０℃に加熱しながら、溶媒としてのトルエン中で行うこともできる。後処理は、簡単な溶媒留去およびトルエンの添加および留去による残留酢酸の除去からなるものであることができる。化合物（５７）は、酢酸エチル／ジクロロメタンまたはメタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製することができる。上記で描いた環化はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基が結合して示してあるが、その反応は基−Ｔ−ＲＤが結合して行うこともでき、ＴおよびＲＤは本明細書で定義の通りである。
一般手順１０の説明：一般手順１０Ａ；実施例１
Figure 2021035964
 （２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トランスジアステレオマーの混合物として、（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−５，１−フェニレン）ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５５ｇ）を無希釈で酢酸（３ｍＬ）に溶かし、７２℃で加熱して２時間経過させた。溶液を濃縮し、水に投入し、重炭酸ナトリウムでｐＨを約７から８に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、０％から５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う４０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．１８５ｇ（５５％）を明黄色固体として得た。
一般手順１０の説明：一般手順１０Ａ；実施例２
Figure 2021035964
 （２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）および酢酸（１．５４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液を、７０℃で２時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエン１５ｍＬと３回共沸させ、真空乾燥して黄色泡状物（２．３４ｇ、定量的収率）を得て、それを精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順１０の説明：一般手順１０Ａ；実施例３
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
粗２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−５−フルオロ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（一般手順９Ａ実施例２から）に、トルエン（４５ｍＬ）、次に酢酸（２．６６ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で１６時間撹拌した。冷却した溶液を濃縮し、トルエンと２回共沸させ、粗残留物を０％から５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うＩＳＣＯ４０ｇシリカゲルカートリッジで精製して、標題化合物を得た（２．８５ｇ）。
一般手順１０の説明：一般手順１０Ｂ、実施例１
Figure 2021035964
 メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート（一般手順９Ｄ）（０．９８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）に溶かし、氷酢酸（１．１６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機反応混合物を濃縮し、０％から６％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．１７ｇ（１９％）を暗黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７７−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．６６−１．７８（ｍ、２Ｈ）１．８８−１．９５（ｍ、２Ｈ）１．９６−２．０６（ｍ、４Ｈ）２．１５−２．２４（ｍ、４Ｈ）２．５４−２．６０（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７９−３．８６（ｍ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）５．１０−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．３７−５．４５（ｍ、２Ｈ）６．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、２．０１Ｈｚ、１Ｈ）６．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５５、２．０６Ｈｚ、１Ｈ）７．００−７．１１（ｍ、３Ｈ）７．２２（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）１２．０７（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ８８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順１０の説明：一般手順１０Ｂ；実施例２
Figure 2021035964
 メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート（０．１９０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中懸濁液に酢酸（１ｍＬ、１７．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応完結を示している。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機抽出液を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮し、５％から１００％アセトニトリル／水（ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な分画を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
一般手順１１．ｔ−ブトキシカルボニル保護基を脱離させるための手順
Figure 2021035964
上記描写によるｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基の脱離は、ＴＦＡ、ＨＣｌまたはギ酸などの酸による処理等の標準的な条件を用いて行うことができる。例えば、室温でジオキサン中にてＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２またはＨＣｌと反応させることで、Ｂｏｃ保護基を除去することができる。化合物は、塩または遊離塩基として使用または単離することができる。
Ｂｏｃ−保護基を除去した後、そしてシスピロリジン：
Figure 2021035964
 およびトランスピロリジン：
Figure 2021035964
 の混合物として化合物が処理された場合、シスおよびトランスジアステレオマーについて、標準的なクロマトグラフィー法（例えば、順相シリカゲルまたは逆相）を用いる分離を行うことができる。例えば、一般型１１−１および１１−２の化合をこのようにして分離することができる。
Figure 2021035964
 一般手順１１の説明．一般手順１１Ａ（ＨＣｌ−ジオキサン）、実施例１
Figure 2021035964
 （Ｓ）−５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０４ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）で処理した。反応完了後、混合物を濃縮乾固して粗標題化合物を得た。
一般手順１１の説明．一般手順１１Ａ（ＨＣｌ−ジオキサン）、実施例２
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中溶液を４Ｍ塩化水素／ジオキサン（１６．０６ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）で処理して、黄褐色懸濁液を得た。混合物を１０分間超音波処理して固体を破壊して微細懸濁液とし、２時間撹拌し、濃縮した。残留物をトルエン３０ｍＬと３回共沸させ、乾燥させて、標題化合物のＨＣｌ塩を黄褐色粉末として得て、それを精製せずに用いた（定量的収率と仮定、２．５７ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順１１の説明．一般手順１１Ａ（ＨＣｌ−ジオキサン）、実施例３
６，６′−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間高撹拌した。溶液を濃縮し、少量のＨ２Ｏに溶かし、ＩＳＣＯ１３０ｇＣ１８カートリッジに乗せ、０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／（０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）で溶離した。所望の分画を合わせ、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（９３２．５ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ、４２．５％）。
一般手順１１の説明．一般手順１１Ｂ（ＴＦＡ−ＣＨ ２ Ｃｌ ２ ）
Figure 2021035964
 （Ｓ）−５，５′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２０ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮乾固し、２５％イソプロパノール／ジクロロメタンに溶かし、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。得られた固体を濾去し、乾燥させた。有機濾液を濃縮し、乾燥して、追加の標題化合物を得た。オフホワイト固体のバッチを合わせて標題化合物を得た（０．０６２ｇ、７２％収率）。
一般手順８、一般手順９Ａ（ＰｔＯ２）、一般手順１０／１０Ａおよび一般手順１１／１１Ａを用いて、遊離塩基または塩としての下記の化合物を製造することができる。
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（イソインドリン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
２−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
６，６′−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（フルオロジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（３−（トリメチルシリル）フェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
４−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−フェニルモルホリン；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（２−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２，６−ジメチルモルホリン；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−４−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−フェニルモルホリン；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｒ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；および
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）。
一般手順８、一般手順９Ｂ（ラネーニッケル）、一般手順１０／１０Ａおよび一般手順１１／１１Ａを用いて、遊離塩基または塩としての下記化合物を製造することができる。
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（シクロペンチルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（（３ａＲ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（２，３，５−トリフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−エトキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
６，６′−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−インドリン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｒ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−４−メチレンピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
１−（１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）エタノン；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（３−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；および
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）。
一般手順８、一般手順９Ｅ（Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ）、一般手順１０／１０Ａおよび一般手順１１／１１Ａを用い、遊離塩基または塩としての下記化合物を製造することができる。
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（ナフタレン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；および
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）。
一般手順１１の説明．一般手順１１Ｃ（モノ脱保護）
Figure 2021035964
 （２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−（５−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（２−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
原料のジ−Ｂｏｃ保護アミン（１．２４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を環境温度でジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かし、１．５時間にわたり３０分ごとに少量ずつのトリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を濃縮乾固し、ジクロロメタンに再溶解させ、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。濃縮後、残留物を０％から２０％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、標題のモノ脱保護アミン４２５ｍｇ（３８％）を黄色粉末として得た。
一般手順１２．エンドキャップ付加
Figure 2021035964
上記で描いたアミンの酸との反応によるアミドの形成を、図式１および他の前記の図式に概要を記載した方法に従って行うことができる。ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を加えまたはそれらを加えずに、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、Ｔ３ＰまたはＤＥＰＢＴなどのペプチドカップリング試薬によって、その反応を促進してアミド生成物を得ることができる。例えば、アミン（１当量）を、２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸、２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸、２−シクロヘキシル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸、２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸または一般手順１９下で下記に挙げたものなど（これらに限定されるものではない）の酸（２当量）と反応させることができる。最終カップリング生成物は、ピロリジン環に関して多様な量の立体異性体を含むことができる。フルオロ置換されたベンズイミダゾール含有生成物（例えば実施例６．１、実施例６．１２、実施例６．１６）の場合、最終精製を行って別の立体異性体の残りを除去するには、一般手順１２Ｃで下記のようなキラルクロマトグラフィーが必要な場合がある。
一般手順１２の説明．一般手順１２Ａ
Figure 2021035964
 ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよびジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）（０．１５０ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３６５ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．１０５ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）と次にＨＡＴＵ（０．２０４ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、水で希釈した。固体生成物を濾去し、０％から８％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う１２ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体０．１４３ｇ（６０％）をトランスジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．０７（ｓ、９Ｈ）１．６４−１．７６（ｍ、２Ｈ）１．８５−２．０４（ｍ、６Ｈ）２．１２−２．２６（ｍ、４Ｈ）２．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．７５、４．０７Ｈｚ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ、４Ｈ）４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１１．４９、６．５１Ｈｚ、２Ｈ）５．１２（ｔ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、２Ｈ）５．３５（ｄ、Ｊ＝３．２５Ｈｚ、２Ｈ）６．２５（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）６．８５−６．９６（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、２Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、３Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．１９、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）１１．９７−１２．０９（ｍ、２Ｈ）。
一般手順１２の説明．一般手順１２Ｂ
Figure 2021035964
 ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよびジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド（２９．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１９．２７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２１．０９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６．８５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０２７ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（５０％から８０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して固体を得た。固体を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕して、標題化合物（１３ｍｇ、２９％）をトランスジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８５−０．９５（ｍ、１２Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）１．５９−１．６５（ｍ、２Ｈ）１．７９−２．０４（ｍ、８Ｈ）２．１０−２．１８（ｍ、２Ｈ）２．４１−２．４６（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．７６−３．８６（ｍ、２Ｈ）４．００（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、２Ｈ）４．３９−４．４６（ｍ、２Ｈ）５．１５（ｄ、Ｊ＝７．００Ｈｚ、２Ｈ）６．１７（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、４Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、４Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順１２の説明．一般手順１２Ｃ
Figure 2021035964
 メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１１６ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（１２７ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。この溶液を６，６′−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）（１４８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．２３１ｍＬ、１．３２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０００ｍＬ）中溶液にカニューレで加え、次にＨＯＢＴ（１０１ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物はさらに精製することができる。
上記カップリング手順を用いる別の実験から、３０分間かけての０％から３０％ＣＨ３ＣＮ／（０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）で溶離を行うＣ１８カートリッジを用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ／ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆシステムで粗生成物（約４ｍｍｏｌ）を精製した。所望の分画を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色固体（５４５ｍｇ）を得た。４０分間かけての０％から９５％ＣＨ３ＣＮ／（０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）で溶離を行うＣ１８カラムを用いるＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣシステムで、この取得物を再精製して、ほとんど標題化合物と残存量のジアステレオマー生成物を含む取得物（１９５ｍｇ）を得た。残留量のジアステレオマーを除去するため、このサンプルについて、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡカラム（５ｃｍ×１５ｃｍ、２０ｍＬ／分）を用い、５５／３０／１５ヘキサン／ＴＨＦ／［ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＨ８：２］で溶離を行うキラルクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た（１１６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．５１−１０．６０（ｍ、１Ｈ）１０．３３−１０．４１（ｍ、１Ｈ）７．４３−７．５０（ｍ、１Ｈ）７．３２（ｔ、１Ｈ）７．１３（ｄ、１Ｈ）６．９３（ｔ、１Ｈ）５．８２（ｄ、２Ｈ）５．２８−５．４８（ｍ、６Ｈ）４．２６−４．３９（ｍ、２Ｈ）３．７８−３．９０（ｍ、２Ｈ）３．７０−３．７１（ｄ、６Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．４４−３．５７（ｍ、１Ｈ）２．９９−３．１２（ｍ、２Ｈ）２．７９−２．９８（ｍ、４Ｈ）１．７８−２．５８（ｍ、１２Ｈ）１．４１−１．５１（ｍ、２Ｈ）０．８０−０．９５（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順１４．キラル分離
Figure 2021035964
 ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
トランスジアステレオマーの混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／１，２−ジクロロエタン／ジエチルアミン（２５／２５／２５／２５／０．１）の混合物で溶離を行うＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡカラムでのキラルクロマトグラフィーによってクロマトグラフィー精製して、２種類の別個の異性体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．８９（ｍ、１２Ｈ）１．６４−１．７３（ｍ、２Ｈ）１．８５−２．０３（ｍ、６Ｈ）２．１２−２．２４（ｍ、４Ｈ）２．８１−２．９０（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ、４Ｈ）４．０１−４．０９（ｍ、２Ｈ）５．０８−５．１６（ｍ、２Ｈ）５．３４（ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、２Ｈ）６．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．０５、４．５０Ｈｚ、２Ｈ）６．６７−６．７８（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２４−７．３２（ｍ、３Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）１２．０１−１２．０７（ｍ、２Ｈ）。
および
Figure 2021035964
 ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．９３（ｍ、１２Ｈ）１．６９（ｔ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、２Ｈ）１．８２−２．０６（ｍ、６Ｈ）２．０９−２．２６（ｍ、４Ｈ）３．０４−３．２３（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．７３−３．９０（ｍ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）５．０５−５．２１（ｍ、２Ｈ）５．２９−５．４４（ｍ、２Ｈ）６．２１−６．３２（ｍ、２Ｈ）６．６７−６．８６（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｔ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．１８（ｓ、１Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）１２．０４（ｄ、Ｊ＝１４．９６Ｈｚ、２Ｈ）。
一般手順１５．メトキシベンジルアミン置換経路Ｉによるベンズイミダゾール合成
図式ＶＩＩＩに、ある種の化合物（５７）および（５９）の製造方法を示してある。一般手順１５Ａには、Ｄが４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである（５７）の代表的な合成を示してある。
一般手順１５の説明．一般手順１５Ａ
Figure 2021035964
上記で示した５段階を、下記の実験手順によって説明する。
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン）
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン（４．４１ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を無希釈でｐ−メトキシベンジルアミン（８．９３ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）と合わせ、１４５℃で１時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を０．５Ｍ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行う８０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、橙赤色泡状固体４．１３ｇ（６７％）を得た。
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（Ｎ１−（４−メトキシベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン）
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン）（２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物に溶かした。次に、酸化白金（０．２５４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦスラリーとして加えた。フラスコを排気し、窒素で２回パージし、排気し、水素風船に対して開放した。混合物を室温で２０時間撹拌し、珪藻土で濾過し、濃縮し、０％から４０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行う８０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、第１のピークのトランス生成物を得た（０．５０８ｇ、２８％）。
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，１−フェニレン）ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（Ｎ１−（４−メトキシベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン）（０．４２２ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６７４ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶かし、Ｓ−Ｂｏｃ−プロリン（０．３１９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と次にＨＡＴＵ（０．５１４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、水で希釈した。固体生成物を濾去し、０％から５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行う４０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．５６５ｇ、８４％）を黄色固体として得た。
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−５，１−フェニレン）ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，１−フェニレン）ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６５ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）に溶かし、ＤＤＱ（０．２４４ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）で２分間かけて処理した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで少量ずつ抽出し、濃縮し、０％から１５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う４０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．３５５ｇ、８１％）を黄色固体として得た。
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−５，１−フェニレン）ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無希釈の酢酸（３ｍＬ）に溶かし、７２℃で２時間加熱した。溶液を濃縮し、水に投入した。ｐＨを重炭酸ナトリウムで約７から８に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、０％から５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う４０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．１８５ｇ、５５％）を明黄色固体として得た。
一般手順１６．メトキシベンジルアミン置換経路ＩＩによるベンズイミダゾール合成
図式ＶＩＩＩには、ある種の化合物（５７）および（５９）の製造方法の概要を示してある。Ｄが４−フルオロフェニルである（５７）の代表的な合成を、下記の一般手順１６Ａに示してある。
一般手順１６の説明．一般手順１６Ａ
Figure 2021035964
下記の実験手順によって、上記で示した５段階について説明する。
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン）
マイクロ波リアクター中にて、２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン（０．８８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を４−メトキシベンジルアミン（３．６４ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）と組み合わせ、１４５℃で１時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、０％から６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行う３３０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、橙赤色泡状物固体０．７９ｇ（６２％）を得た。
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロアニリン）
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン）（０．７８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．８ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）で３時間処理した。残留物を濃縮し、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を濃縮し、ジクロロメタンで溶離を行う４０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、トランス異性体０．２１８ｇ（４３％）を得た。
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジベンゼン−１，２−ジアミン
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロアニリン）（０．２１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、酸化白金（０．２２６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦスラリーとして加えた。フラスコを排気し、窒素で２回パージし、排気し、水素風船に対して開放した。混合物を室温で２０時間撹拌した。溶液を、精製せずに次の段階に用いた。
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−５，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジベンゼン−１，２−ジアミンの粗ＤＭＦ溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．２９６ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｂｏｃ−プロリン（０．１９２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理し、次にＨＡＴＵ（０．３２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、反応混合物を水で希釈した。固体生成物を濾去し、０％から３％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う１２ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体０．２３５ｇ（７２％）を得て、それについては、アシル化の立体化学がメタ−アミノ基での反応と任意に割り当てた。
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−５，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無希釈の酢酸（２ｍＬ）に溶かし、６０℃で１時間加熱した。溶液を濃縮し、水に投入し、重炭酸ナトリウムでｐＨを約７から８に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、０％から２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行う１２ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．１２４ｇ、５５％）を明黄色固体として得た。
一般手順１７．Ｎ−アリール基のスズキカップリング
Figure 2021035964
適切なボロン酸またはエステルを用いて、図示のスズキ反応によってさらに２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）ピロリジン（または相当するトリフレート、ノナフレートまたはブロマイド）などの中間体化合物をさらに作ることができる（ＲＳｕｚは好適なシクロアルキル、アリール、シクロアルケニルまたはヘテロアリール基を表す。）。このスズキ反応を行う上での好適な条件には、化合物（３７）の合成について図式Ｖに記載のものなどがある。
一般手順１７の説明：一般手順１７Ａ
Figure 2021035964
 ４−（５−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）モルホリン
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）ピロリジン（１．８６９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（０．９２９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．３５９ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンテ（０．０２８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）／水（６ｍＬ）中で合わせた。混合物を窒素で１５分間パージし、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（２０％から４０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１．０１ｇ、５１％）を固体として得た。
一般手順１８．プロリンアミド合成
一般手順１８Ａから１８Ｃに示した方法などの方法を用いて、特定の置換されたプロリンアミドを製造することができる。
一般手順１８の説明．一般手順１８Ａ
Figure 2021035964
 メチル（２Ｓ）−１−（（３Ｓ）−３−カルバモイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
（３Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（１．７８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．４９ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｍＬ、１４．９２ｍｍｏｌ）を環境温度でアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かし、２８％水酸化アンモニウム溶液（２．４９ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）を滴下することで処理した。得られた混合物を１時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、メチル（２Ｓ）−１−（（３Ｓ）−３−カルバモイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメートを白色ロウ状固体として得た。
一般手順１８の説明．一般手順１８Ｂ
Figure 2021035964
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（２．９ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２．７２ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（２．１７ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で１５時間撹拌したところ透明となった。２８％水酸化アンモニウム（４．９３ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を滴下して、沈殿を得た。２時間撹拌後、混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、１００％収率の（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色ロウ状固体として得た。
一般手順１８Ｂを用いて製造することができる他のアミド類には、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；および
（Ｓ）−５−カルバモイル−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
などがある。
一般手順１８の説明．一般手順１８Ｃ
Figure 2021035964
 （Ｓ）−２−カルバモイル−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレンピロリジン−２−カルボン酸（１．０５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．６４ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かし、ドライアイス／アセトン浴で冷却して−１５℃とした。クロルギ酸イソブチル（０．６５ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を１５分間撹拌した。内部温度を低下させて−２５℃とし、アンモニア（ガス）を溶液に２分間吹き込み、フラスコを氷浴に移し、さらに２０分間撹拌した。溶液をブラインに投入し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物をエーテル／ヘキサンで磨砕し、濾過し、乾燥させて、（Ｓ）−２−カルバモイル−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．９７ｇ（８１％）を白色固体として得た。
一般手順１９
Figure 2021035964
中間体２を製造するのに上記で示した方法および概要を用いて、アミノ酸カーバメート中間体を製造することができる。
適切なアミノ酸を原料として一般手順１９に従って、下記の化合物を製造することができる。
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸；
（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸；
（Ｓ）−２−シクロブチル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸；
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸．
（Ｓ）−３−エチル−２−（メトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸；および
（Ｓ）−２−（エトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸。
一般手順２０
Figure 2021035964
図式ＸＩＩＩで概要を前述したように、２段階でジアミン類（７９）をベンズイミダゾール類（８１）に変換することができる。
一般手順２０の説明．一般手順２０Ａ
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）と次にＨＡＴＵ（３．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（３．７ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。酢酸（４０ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をトルエンと２回共沸させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ、７７％）。
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（０．２７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分間続けた。２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロライド（１．２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分間続けた。水を加えて反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して油状物を得た。その油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ、８９％）。
適切なジアミンを原料として一般手順２０に従って、下記の一般式（８１）の化合物を製造することができる。
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−４−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−７−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；および
（Ｓ）−５−ブロモ−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル。
一般手順２１
図式ＸＩＩＩに概要を前述したように、化合物（８１）を化合物（８２．２）に変換することができる。化合物（８２．２）の代表的合成を一般手順２１Ａに下記で説明し、Ｘ１３はベンズイミダゾール部分の６位のフッ素である。説明を簡便にするため、ベンズイミダゾール上のＳＥＭ保護基は、ベンズイミダゾールの特定の窒素に結合して示されている。一般手順２１Ａおよび２２Ａにおいて、ＳＥＭ基の実際の置換位置は決定しておらず、いずれの窒素であっても良い。
一般手順２１の説明．一般手順２１Ａ
Figure 2021035964
 （２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（フラン−２，５−ジイル）ビス（６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
圧力管中、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２，５−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フラン（１８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３５３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を合わせ、混合物をＮ２ガスで３０分間脱気した。この混合物に［（ｔ−Ｂｕ）２ＰＣｌ］２ＰｄＣｌ２（ＰＸＰｄ）（１５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、管を密閉し、１００℃で１８時間加熱した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、３−メルカプトプロピルシリカゲルで３０分間処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２６９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、５０％）。
Figure 2021035964
 （２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−｛［（２Ｅ）−１，４−ジオキソブト−２−エン−１，４−ジイル］ビス（６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）｝ジピロリジン−１−カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（フラン−２，５−ジイル）ビス（６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル）ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ、．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート））（２５８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と次にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
Figure 2021035964
 （２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−［（１，４−ジオキソブタン−１，４−ジイル）ビス（６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）］ジピロリジン−１−カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−｛［（２Ｅ）−１，４−ジオキソブト−２−エン−１，４−ジイル］ビス（６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）｝ジピロリジン−１−カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）中溶液に、白金（３％炭素担持品）（７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１ａｔｍのＨ２ガス下に２時間撹拌した。溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して残留物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２６９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、７８％）。
一般手順２２
図式ＸＩＩＩに概要を前述したように、化合物（８２．２）を化合物（８４）に変換することができる。下記の一般手順２２Ａでは、化合物（８４）の代表的合成を示しており、Ｄは４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルであり、ブタン−１，４−ジイル基上のアルコールの立体化学は両方とも（Ｓ）であり、Ｘ１３は６−フルオロである。環化によるピロリジン形成によって、多様な量のシス−ピロリジンとともにトランス−ピロリジンを形成することができる。シス−ピロリジンは、脱保護後に（一般手順２３参照）または脱保護後のいずれの段階後にも分離することができる。
一般手順２２の説明．一般手順２２Ａ
Figure 2021035964
 （２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル］ビス（６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）｝ジピロリジン−１−カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）
（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（５９．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）中溶液に、トリメチルボレート（０．０３４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を９０分間撹拌した。溶液を冷却して０℃とし、０℃で撹拌を続けながら３０分間かけてＮ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（０．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−［（１，４−ジオキソブタン−１，４−ジイル）ビス（６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）］ジピロリジン−１−カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６５ｍｇ、．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）中溶液を０℃とし、それに、この溶液をカニューレを介して加え、昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。溶液を冷却して０℃とし、ＣＨ３ＯＨ（０．０９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え、その水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製を行って、標題化合物を得た（２４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、９３％）。
Figure 2021035964
 （２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス（６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）｝ジピロリジン−１−カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル］ビス（６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）｝ジピロリジン−１−カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に−２０℃で、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）と次にメシルクロライド（０．０１８ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−２０℃で１時間撹拌した。４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．０８３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を１回で加え、溶液を撹拌しながら昇温させて室温として終夜経過させた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４１％）。
一般手順２３．脱ｂｏｃ／脱ＳＥＭ手順
Figure 2021035964
上記記載によるＢｏｃおよびＳＥＭ保護基の同時除去を、ジオキサンまたはメタノールまたはそれらの混合物などの溶媒中、約室温から約６０℃の温度で、ＨＣｌなどの酸で処理する等の標準的な条件を用いて実施することができる。脱保護で得られた化合物は、逆相ＨＰＬＣによって分離することができる立体異性体の混合物からなるものである場合がある。得られた脱保護化合物は、反応または逆相ＨＰＬＣから直接塩として、または中和、有機溶媒による抽出および標準的な単離後に遊離塩基として単離することができる。
一般手順２３の説明．一般手順２３Ａ
Figure 2021035964
 ６，６′−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）
（２Ｓ，２′Ｒ）−２，２′−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス（６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）｝ジピロリジン−１−カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で２時間撹拌した。冷却した溶液を濃縮し、減圧下に１時間置いて粗標題化合物を得て、それを精製せずに用いた。
下記リストのジアミン類：
４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン；
５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン；
４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン；
４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン；および
４−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
について、一連の一般手順２０／２０Ａ、２１／２１Ａ、２２／２２Ａ、２３／２３Ａを行って、下記化合物を得ることができる。
６，６′−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛４−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
６，６′−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛７−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
６，６′−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛７−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
６，６′−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛７−クロロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
６，６′−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛７−クロロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
６，６′−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛７−メチル−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
６，６′−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛７−メチル−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
６，６′−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
６，６′−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；および
６，６′−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）。
一般手順８．１、一般手順９Ｃ（ラネーニッケル）および一般手順１０Ｂの方法に従って、適切な列記の置換されたピロリジンから下記の実施例化合物１．１から１．８を製造することができる。
ピロリジン類
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−フェノキシフェニル）ピロリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン；
４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−フルオロピリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピペリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−（（３−エチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン；および
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン.
Figure 2021035964
 実施例１．１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−（４−フェノキシフェニル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７８−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．７０（ｄ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、２Ｈ）１．８６−１．９６（ｍ、２Ｈ）１．９９（ｄ、Ｊ＝２．１７Ｈｚ、４Ｈ）２．１５−２．２５（ｍ、４Ｈ）２．５５−２．６１（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）５．１３（ｔ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、２Ｈ）５．３５−５．４３（ｍ、２Ｈ）６．３５（ｄ、Ｊ＝９．１１Ｈｚ、２Ｈ）６．６２−６．６９（ｍ、２Ｈ）６．７１（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）６．９３（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｔ、Ｊ＝９．４３Ｈｚ、２Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ、３Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ、３Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）１２．０５（ｄ、Ｊ＝１２．０４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例１．２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．６６−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６１、７．５４Ｈｚ、２Ｈ）１．９５−２．０４（ｍ、４Ｈ）２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１６．２６、３．８０Ｈｚ、６Ｈ）２．５８−２．６４（ｍ、２Ｈ）３．３９−３．４５（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、４Ｈ）４．０２−４．０９（ｍ、２Ｈ）５．０９−５．１９（ｍ、２Ｈ）５．３５−５．４３（ｍ、２Ｈ）６．２９（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）６．７０−６．７８（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、２Ｈ）７．２２（ｓ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．３３（ｓ、１Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）１２．０４（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例１．３
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．９４（ｍ、１２Ｈ）１．８３−２．０７（ｍ、８Ｈ）２．１４−２．２８（ｍ、４Ｈ）２．３５−２．４５（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７５−３．９４（ｍ、４Ｈ）４．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．１９、４．９３Ｈｚ、２Ｈ）５．１９（ｄｄ、Ｊ＝３１．５０、３．７４Ｈｚ、４Ｈ）６．４８−６．６１（ｍ、１Ｈ）７．２０−７．３５（ｍ、５Ｈ）７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ、２Ｈ）７．５８−７．６５（ｍ、１Ｈ）１２．１２（ｄ、Ｊ＝４．６６Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ９３６．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例１．４
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７７−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．３２（ｔｄ、Ｊ＝１４．９９、７．４３Ｈｚ、１Ｈ）１．５３（ｄｔ、Ｊ＝２１．２３、６．６３Ｈｚ、１Ｈ）１．７４（ｄｄ、Ｊ＝１１．９３、６．０７Ｈｚ、２Ｈ）１．８６−２．０５（ｍ、６Ｈ）２．１４−２．２３（ｍ、４Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７７−３．８６（ｍ、４Ｈ）４．０５−４．１０（ｍ、２Ｈ）５．１１−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．４５−５．５９（ｍ、２Ｈ）５．７９（ｓ、１Ｈ）６．１８−６．２３（ｍ、１Ｈ）７．０３−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．２３（ｓ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．４７−７．５６（ｍ、２Ｈ）１２．１１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例１．５
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）dｐｐｍ０．７４−０．９３（ｍ、１２Ｈ）１．６３−１．７４（ｍ、２Ｈ）１．８５−２．０６（ｍ、１２Ｈ）２．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、５．３７Ｈｚ、４Ｈ）２．８６−２．９６（ｍ、４Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７６−３．８６（ｍ、４Ｈ）４．０７（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）５．０９−５．２０（ｍ、２Ｈ）５．３３−５．４２（ｍ、２Ｈ）５．９２（ｄ、Ｊ＝１２．９０Ｈｚ、２Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、２Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）１２．０８（ｄ、Ｊ＝１２．９０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９８７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例１．６
メチル｛１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．６３−１．７１（ｍ、６Ｈ）１．７６−１．９７（ｍ、４Ｈ）１．９８−２．０７（ｍ、４Ｈ）２．１４−２．２３（ｍ、４Ｈ）２．７１−２．７８（ｍ、２Ｈ）２．９０−３．００（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ）４．５８−４．７８（ｍ、１Ｈ）５．１１−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．３３−５．４３（ｍ、２Ｈ）５．９０（ｄ、Ｊ＝１２．６９Ｈｚ、２Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１２．０７（ｄ、Ｊ＝１６．４８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９６９．５（Ｍ＋Ｈ）
＋。
Figure 2021035964
 実施例１．７
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（３−エチルオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２６−１１．９８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．３３−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、６．６２−６．５３（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、５．４０−５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．１７−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝５．７、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、３．８６−３．７５（ｍ、６Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．２４−２．１２（ｍ、４Ｈ）、２．０６−１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．７５−１．６２（ｍ、４Ｈ）、０．９１−０．７４（ｍ、１５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９４６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例１．８
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８２（ｓ、１２Ｈ）１．６１（ｓ、３Ｈ）１．７１（ｄ、２Ｈ）１．９７（ｍ、９Ｈ）２．２０（ｓ、２Ｈ）２．７４−２．７８（ｍ、２Ｈ）２．８５（ｓ、５Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｓ、２Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）５．３８（ｓ、２Ｈ）５．９１（ｓ、２Ｈ）７．０９（ｓ、１Ｈ）７．３７（ｍ、６Ｈ）７．６３（ｓ、１Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）１２．０５（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９６３．５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ９６１．４（Ｍ−Ｈ）−。
一般手順８．１、一般手順９Ｄ（ＰｔＯ２）および一般手順１０Ｂの方法に従って、適切な列記の置換されたピロリジンから下記の実施例化合物２．１から２．１７を製造することができる。
ピロリジン類
２−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）オキサゾール；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）フェニル）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（（１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−（（３−エチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピペリジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）ピロリジンのｍＣＰＢＡ酸化によって得られる）；
４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロアニリン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン；
８−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−８−アザスピロ［４．５］デカン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ナフタレン−２−イル）ピペリジン；
２−（１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−（トリメチルシリル）フェニル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ナフタレン−１−イル）ピペリジン；
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン；および
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン。
Figure 2021035964
 実施例２．１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．７０−１．７９（ｍ、２Ｈ）１．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２０、７．０５、６．９４Ｈｚ、２Ｈ）１．９５−２．０４（ｍ、４Ｈ）２．１３−２．２３（ｍ、４Ｈ）２．５５−２．６１（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７７−３．８４（ｍ、４Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）５．０９−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．４６−５．５４（ｍ、２Ｈ）６．４５（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．０８（ｔ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｓ、１Ｈ）７．２３（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）７．３３（ｓ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４５−７．５６（ｍ、３Ｈ）７．９４（ｓ、１Ｈ）１２．０６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例２．２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７７−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．６６−１．７８（ｍ、２Ｈ）１．８８−１．９５（ｍ、２Ｈ）１．９６−２．０６（ｍ、４Ｈ）２．１５−２．２４（ｍ、４Ｈ）２．５４−２．６０（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７９−３．８６（ｍ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）５．１０−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．３７−５．４５（ｍ、２Ｈ）６．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、２．０１Ｈｚ、１Ｈ）６．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５５、２．０６Ｈｚ、１Ｈ）７．００−７．１１（ｍ、３Ｈ）７．２２（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）１２．０７（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ８８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例２．３
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２８−１１．９８（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．６２−６．５１（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、５．４０−５．２７（ｍ、２Ｈ）、５．１８−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝６．１、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝６．２、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、４．０１−３．７５（ｍ、７Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１５．９、６Ｈ）、２．２８−１．８３（ｍ、１２Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．７３（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９３４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例２．４
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２７−１１．９５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．３２−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、６．５９−６．４７（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、５．３９−５．２７（ｍ、２Ｈ）、５．１６−５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝２．６、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．２２−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、３．８３−３．６７（ｍ、６Ｈ）、３．５７−３．４７（ｍ、７Ｈ）、２．２９−１．８０（ｍ、１２Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．７１（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例２．５
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（３−エチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３０−１２．０２（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．３４−７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝１２．３、２Ｈ）、５．４６−５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．２４−５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝５．５、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、３．９０−３．７２（ｍ、６Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、２．２７−１．８１（ｍ、１２Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ、４Ｈ）、０．９１−０．６９（ｍ、１５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例２．６
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｄｄ、Ｊ＝５８．０、３７．７、２Ｈ）、７．５２−７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、５．５２−５．２９（ｍ、２Ｈ）、５．１７−５．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１２−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．８７−２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．２７−１．７６（ｍ、１４Ｈ）、１．５０−１．３２（ｍ、６Ｈ）、０．９３−０．７０（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例２．７
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）dｐｐｍ０．８１−０．９７（ｍ、１２Ｈ）、１．３０（ｓ、２Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−２．３５（ｍ、１２Ｈ）、３．６０（ｓ、６Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、６．２６−６．４０（ｍ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１２．１６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ９２６．３（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例２．８
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［アセチル（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロアニリンを原料として、上記で示した手順の最初の生成物は、メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−フルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）であった。無水酢酸／ピリジンとの反応によってＮ−アセチル基を付加して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．９０（ｍ、１２Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、９Ｈ）、１．３７−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０２（ｍ、９Ｈ）、２．１０−２．２６（ｍ、５Ｈ）、２．５１−２．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．９８−４．１２（ｍ、２Ｈ）、５．０９−５．１７（ｍ、２Ｈ）、５．３６−５．４８（ｍ、３Ｈ）、６．０８−６．１８（ｍ、３Ｈ）、６．７４−６．８７（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．７２、８．２９Ｈｚ、３Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０１（ｓ、１Ｈ）、１２．１７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例２．９
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．９０（ｍ、１２Ｈ）、１．０５−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８４−２．０５（ｍ、７Ｈ）、２．１２−２．２５（ｍ、５Ｈ）、２．６９−２．８１（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０−５．１８（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｑ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝１２．６９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０６（ｄ、Ｊ＝２０．９３Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例２．１０
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２−０．９５（ｍ、１２Ｈ）、１．００−１．３１（ｍ、９Ｈ）、１．４６−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８３−２．０８（ｍ、６Ｈ）、２．１１−２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８−５．１９（ｍ、２Ｈ）、５．２８−５．４６（ｍ、２Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１２．７９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．３３（ｍ、９Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．７１−１２．５１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０６９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０６７（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例２．１１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．９３（ｍ、１２Ｈ）、１．２９−１．４３（ｍ、９Ｈ）、１．５２（ｔ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、５Ｈ）、１．６８（ｓ、２Ｈ）、１．８１−２．０８（ｍ、６Ｈ）、２．１０−２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９−５．１９（ｍ、２Ｈ）、５．２９−５．４６（ｍ、２Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６３−１２．５７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１００５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１００３（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例２．１２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（２−ナフチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．９１（ｍ、１２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝２．２８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３−２．０８（ｍ、１２Ｈ）、２．２０（ｓ、４Ｈ）、２．８６−３．１９（ｍ、５Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０−５．２２（ｍ、２Ｈ）、５．３２−５．４８（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１２．９０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３９−７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．６９−７．８９（ｍ、４Ｈ）、１１．７１−１２．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０７７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０７５（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例２．１３
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７１−１．０２（ｍ、１２Ｈ）、１．６２−１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．８１−２．０８（ｍ、７Ｈ）、２．１０−２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．４７−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．８１−３．０７（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０−５．２１（ｍ、２Ｈ）、５．３１−５．４７（ｍ、２Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝１２．６９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．７２（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．７４−１２．５７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０２８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０２６（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例２．１４
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−｛４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．２０（ｓ、９Ｈ）、０．７４−０．９４（ｍ、１２Ｈ）、１．５９−１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．８３−２．０９（ｍ、７Ｈ）、２．１３−２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．８４−３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝３．０４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１−５．４７（ｍ、２Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１２．７９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、３Ｈ）、７．２７−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、１２．１０（ｄ、Ｊ＝１７．５７Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０９９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０９７（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例２．１５
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（１−ナフチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．９４（ｍ、１２Ｈ）、１．６４−２．０５（ｍ、１２Ｈ）、２．１３−２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．０１（ｍ、Ｊ＝１１．０６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８−５．２３（ｍ、２Ｈ）、５．３２−５．５２（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝１２．６９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．５９（ｍ、６Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６１−１２．６９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０７７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０７５（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例２．１６
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（５Ｒ）−１−［４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６４−０．９４（ｍ、１８Ｈ）１．５６−１．７３（ｍ、４Ｈ）１．７５−１．９３（ｍ、６Ｈ）１．９５−２．０６（ｍ、６Ｈ）２．１２−２．２６（ｍ、４Ｈ）２．６９−２．７９（ｍ、１Ｈ）３．２０−３．２９（ｍ、１Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７４−３．８９（ｍ、４Ｈ）３．９７−４．１０（ｍ、２Ｈ）５．０５−５．１９（ｍ、２Ｈ）５．４８−５．６２（ｍ、２Ｈ）５．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４９、７．９２Ｈｚ、２Ｈ）７．０２（ｄｄ、Ｊ＝３．９０、１．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．２６−７．３７（ｍ、３Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１．１１、６．０２Ｈｚ、１Ｈ）１２．０８−１２．１６（ｍ、１Ｈ）１２．２３−１２．３１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１０１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例２．１７
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９−０．９６（ｍ、１４Ｈ）１．１０−１．２９（ｍ、２Ｈ）１．６９（ｍ、２Ｈ）１．９９（ｍ、４Ｈ）２．２０（ｍ、２Ｈ）２．９９（ｍ、６Ｈ）３．２２−３．２６（ｍ、６Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｍ、６Ｈ）５．１５（ｍ、２Ｈ）５．３９（ｍ、２Ｈ）５．９５（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．２２（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．３６（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．５６（ｍ、４Ｈ）１２．０６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０９６．４、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０９４．３。
一般手順１２／１２Ａの方法に従って、適切な列記の中間体から下記の実施例化合物３．１から３．５１を製造することができる。
中間体アミン類
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−インドリン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−４−メチレンピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
６，６′−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（３−（トリメチルシリル）フェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；および
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）。
中間体の酸類
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸；
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸；
（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸；
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸；
２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブト−２−エン酸；
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
（Ｓ）−３−エチル−２−（メトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸；および
（Ｓ）−２−（エトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸。
Figure 2021035964
 実施例３．１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２８−１１．９８（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、７．７０−７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、５．５６−５．４２（ｍ、２Ｈ）、５．１８−５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝９．３、２Ｈ）、３．８８−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、２．２５−１．６２（ｍ、１４Ｈ）、０．９２−０．６７（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．３１−１２．０１（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．３４−７．１７（ｍ、４Ｈ）、７．１５−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、５．５５−５．３７（ｍ、２Ｈ）、５．１９−５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、３．８９−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、２．２８−１．７９（ｍ、１２Ｈ）、１．７７−１．５９（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．６４（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．３
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２７−１１．９７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．５８−６．４７（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、５．４０−５．２７（ｍ、２Ｈ）、５．１９−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ、６Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．２６−１．８３（ｍ、１２Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．７４（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．４
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０５（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、６．９４−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、５．４２−５．３２（ｍ、２Ｈ）、５．１６−５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、６Ｈ）、２．２５−１．５８（ｍ、１４Ｈ）、０．９０−０．７３（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．５
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１１−１１．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．１９（ｍ、７Ｈ）、７．１７−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、５．５２−５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．１８−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、３．８７−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．２５−２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．０５−１．６２（ｍ、１０Ｈ）、０．９１−０．７４（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９０８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．６
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）dｐｐｍ１．０７（ｓ、９Ｈ）１．２２−１．３２（ｍ、２Ｈ）１．４２−１．５７（ｍ、４Ｈ）１．６４−１．７２（ｍ、２Ｈ）１．８２（ｄｄ、Ｊ＝２１．９０、１０．６３Ｈｚ、４Ｈ）１．９２−２．０２（ｍ、４Ｈ）２．１０−２．２５（ｍ、４Ｈ）２．９０−２．９９（ｍ、１Ｈ）３．０４−３．１９（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５６−３．６３（ｍ、１Ｈ）３．６６−３．７９（ｍ、４Ｈ）３．８３（ｄ、Ｊ＝３．０４Ｈｚ、４Ｈ）４．１４（ｑ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２Ｈ）５．０７−５．１５（ｍ、２Ｈ）５．３３−５．４０（ｍ、２Ｈ）６．２４（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）６．８５−６．９４（ｍ、２Ｈ）７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１４．１０、８．４６Ｈｚ、２Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．３０−７．４１（ｍ、３Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝９．４３Ｈｚ、１Ｈ）１１．９９−１２．１２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９７２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．７
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．８７（ｍ、１２Ｈ）１．３５−１．４０（ｍ、２Ｈ）１．４５（ｓ、４Ｈ）１．６６−１．７２（ｍ、２Ｈ）１．９５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２８、７．１７Ｈｚ、２Ｈ）２．１４（ｔｄ、Ｊ＝１２．３２、５．８７Ｈｚ、２Ｈ）２．４１−２．４６（ｍ、２Ｈ）２．７６（ｓ、４Ｈ）３．０３−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．２５（ｄ、Ｊ＝３．６６Ｈｚ、６Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．６４（ｔｄ、Ｊ＝１１．１４、５．６５Ｈｚ、２Ｈ）４．０５−４．１３（ｍ、４Ｈ）４．１９−４．２７（ｍ、２Ｈ）５．１０−５．１６（ｍ、２Ｈ）５．３１−５．３９（ｍ、２Ｈ）５．８８（ｄ、Ｊ＝１２．６６Ｈｚ、２Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝８．４７Ｈｚ、２Ｈ）７．２１−７．３１（ｍ、４Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．３９、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）１１．８１−１１．９１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０１１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．８
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０−０．９９（ｍ、１２Ｈ）１．３８（ｄ、Ｊ＝４．７３Ｈｚ、２Ｈ）１．４５（ｓ、４Ｈ）１．６４−１．７４（ｍ、２Ｈ）２．００−２．０８（ｍ、２Ｈ）２．３７−２．４５（ｍ、２Ｈ）２．７６（ｓ、４Ｈ）３．０８−３．１９（ｍ、２Ｈ）３．５５（ｓ、６Ｈ）３．９９−４．２６（ｍ、６Ｈ）５．３０−５．３９（ｍ、４Ｈ）５．４７（ｄ、Ｊ＝５３．４１Ｈｚ、４Ｈ）５．８９（ｄ、Ｊ＝１２．６６Ｈｚ、２Ｈ）７．０２−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝２５．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、３Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）１１．８５（ｄ、Ｊ＝３１．７４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９８７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．９
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８２−０．９８（ｍ、１２Ｈ）１．６８−１．７７（ｍ、２Ｈ）１．９１−２．０９（ｍ、４Ｈ）２．３６−２．４４（ｍ、２Ｈ）２．５９−２．６６（ｍ、２Ｈ）３．５２−３．５７（ｍ、６Ｈ）３．７２−３．９８（ｍ、２Ｈ）４．０７−４．１８（ｍ、４Ｈ）５．１９（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）５．３１−５．４４（ｍ、４Ｈ）５．４８−５．５７（ｍ、１Ｈ）６．２４−６．３１（ｍ、２Ｈ）６．７０−６．７８（ｍ、２Ｈ）７．０２−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．１７（ｓ、１Ｈ）７．２４−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．３９（ｔ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）７．４７（ｄｄ、Ｊ＝２０．３８、８．３５Ｈｚ、１Ｈ）１１．７８−１２．０６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．１０
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７７−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．６６−１．７６（ｍ、２Ｈ）１．８８−２．０１（ｍ、２Ｈ）２．０６−２．１９（ｍ、２Ｈ）２．５４−２．６２（ｍ、２Ｈ）３．２５（ｄ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、６Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．５９−３．７２（ｍ、２Ｈ）３．９７−４．１４（ｍ、６Ｈ）４．１６−４．３０（ｍ、２Ｈ）５．０５−５．１９（ｍ、２Ｈ）５．３６（ｄ、Ｊ＝３．２５Ｈｚ、２Ｈ）６．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．２６、４．３４Ｈｚ、２Ｈ）６．６９−６．７９（ｍ、２Ｈ）７．０４（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）７．２２−７．３３（ｍ、４Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１１．８１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．１１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（５Ｓ）−５−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、６Ｈ）０．８９（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）１．０７（ｓ、９Ｈ）１．３８（ｓ、６Ｈ）１．６２（ｓ、６Ｈ）１．６８−１．７７（ｍ、４Ｈ）１．８２（ｓ、２Ｈ）１．９４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６１、６．７８Ｈｚ、２Ｈ）２．１０−２．１８（ｍ、２Ｈ）２．２７（ｄｄ、Ｊ＝４．１２、２．６０Ｈｚ、２Ｈ）３．１５（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、６Ｈ）３．９６−４．０３（ｍ、２Ｈ）５．３０−５．４３（ｍ、６Ｈ）６．２４−６．３１（ｍ、２Ｈ）６．７０（ｔ、Ｊ＝６．６７Ｈｚ、２Ｈ）６．８４−６．９１（ｍ、２Ｈ）７．０５−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．２４（ｓ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝１．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）１２．１６（ｄ、Ｊ＝２９．２８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９４４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．１２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７９−０．９７（ｍ、１２Ｈ）１．０７（ｓ、９Ｈ）１．６６−１．７５（ｍ、２Ｈ）１．９９−２．０８（ｍ、２Ｈ）２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１７．０２、３．０４Ｈｚ、２Ｈ）３．０９−３．２１（ｍ、４Ｈ）３．５５（ｓ、６Ｈ）４．０５−４．１３（ｍ、４Ｈ）４．１６−４．２７（ｍ、２Ｈ）５．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５１、３．０９Ｈｚ、４Ｈ）５．４６（ｄ、Ｊ＝５３．２４Ｈｚ、２Ｈ）６．２３−６．２９（ｍ、２Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．０３−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝３．４７Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｓ、１Ｈ）７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、４．７２Ｈｚ、３Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、１Ｈ）１１．８０（ｄ、Ｊ＝２０．０６Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．１３
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３５−０．５７（ｍ、２Ｈ）０．６６−０．８５（ｍ、２Ｈ）１．０７−１．１７（ｍ、７Ｈ）１．５９−１．６９（ｍ、１Ｈ）１．８２（ｓ、２Ｈ）１．９５−２．１２（ｍ、５Ｈ）２．１３−２．３３（ｍ、５Ｈ）３．１７−３．３５（ｍ、６Ｈ）３．４８−３．６５（ｍ、６Ｈ）３．８５−３．９５（ｍ、４Ｈ）４．２９−４．３８（ｍ、２Ｈ）５．１１−５．２５（ｍ、２Ｈ）５．５８（ｓ、２Ｈ）６．４４−６．５７（ｍ、２Ｈ）６．５９−６．７０（ｍ、１Ｈ）７．０７−７．１９（ｍ、２Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ、２Ｈ）７．３５−７．４１（ｍ、２Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）１２．０５（ｄ、Ｊ＝１６．６３Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ９２０．３（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例３．１４
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１６−１．４３（ｍ、１８Ｈ）１．４２−２．２７（ｍ、１４Ｈ）２．５８−２．７０（ｍ、５Ｈ）３．３８−４．０２（ｍ、９Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）５．３３（ｓ、３Ｈ）６．０４（ｓ、２Ｈ）６．７４（ｓ、３Ｈ）７．０４−７．６０（ｍ、７Ｈ）１１．８３−１２．４３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ９３１．４（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例３．１５
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．９３（ｍ、１２Ｈ）１．３２−１．５７（ｍ、６Ｈ）１．５８−２．０６（ｍ、１４Ｈ）２．１８（ｓ、４Ｈ）２．６７（ｄｄ、Ｊ＝３．６９、１．９５Ｈｚ、４Ｈ）３．７５−３．８７（ｍ、６Ｈ）４．０７（ｔ、２Ｈ）５．１３（ｓ、２Ｈ）５．３７（ｄｄ、Ｊ＝６．０２、２．１１Ｈｚ、２Ｈ）６．０４（ｓ、２Ｈ）６．６５（ｓ、１Ｈ）７．０９（ｓ、２Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ、１Ｈ）７．２３−７．４８（ｍ、５Ｈ）１２．０１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ９３１．４（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例３．１６
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．００−１．１４（ｍ、６Ｈ）１．３３−１．５５（ｍ、６Ｈ）１．５９−２．２８（ｍ、１４Ｈ）２．５８−２．７１（ｍ、４Ｈ）３．１０−３．２７（ｍ、６Ｈ）３．５４（ｄ、Ｊ＝１．４１Ｈｚ、６Ｈ）３．７１−３．９０（ｍ、６Ｈ）４．２１−４．３３（ｍ、２Ｈ）５．０２−５．２２（ｍ、２Ｈ）５．３７（ｄｄ、Ｊ＝６．０２、２．０１Ｈｚ、２Ｈ）６．０４（ｓ、２Ｈ）６．５８−６．８４（ｍ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝２２．８８Ｈｚ、２Ｈ）７．１６−７．３２（ｍ、２Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、２Ｈ）１１．９０−１２．３４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ９６３．３（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例３．１７
ジメチル｛［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル（３−メチル−１−オキソブト−２−エン−１，２−ジイル）］｝ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８７−１．２０（ｍ、９Ｈ）１．６０−１．７７（ｍ、１４Ｈ）１．８０−２．３５（ｍ、１０Ｈ）３．１６−３．７９（ｍ、１０Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）５．３７（ｓ、２Ｈ）６．２４（ｄ、Ｊ＝３．０４Ｈｚ、２Ｈ）６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．５７、６．２９Ｈｚ、２Ｈ）７．１１（ｓ、３Ｈ）７．３１（ｓ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．８９（ｄ、２Ｈ）１１．６４−１２．１４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋、９１８．４（Ｍ＋ＮＨ３＋ＮＨ４）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．１８
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３−１．３３（ｍ、４Ｈ）１．３６−１．５７（ｍ、１０Ｈ）１．６５−１．７１（ｍ、２Ｈ）１．７９−１．９０（ｍ、２Ｈ）１．９６−２．０３（ｍ、４Ｈ）２．１３−２．２６（ｍ、４Ｈ）２．７６（ｓ、４Ｈ）２．９３−３．１５（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０３、２．０１Ｈｚ、２Ｈ）３．６８−３．８０（ｍ、４Ｈ）３．８１−３．８８（ｍ、４Ｈ）４．１１−４．１８（ｍ、２Ｈ）５．１０−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．３３−５．４０（ｍ、２Ｈ）５．８２−５．９２（ｍ、２Ｈ）７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２．５２、８．２９Ｈｚ、２Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ、２Ｈ）７．３５（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）１２．０５（ｄ、Ｊ＝１．７３Ｈｚ、１Ｈ）１２．１５（ｄ、Ｊ＝２．１７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．１９
メチル｛（２Ｓ）−１−［（３Ｓ）−３−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（３Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０−０．８７（ｍ、６Ｈ）０．９３（ｔ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、６Ｈ）１．３６−１．４８（ｍ、１０Ｈ）１．４９−１．５７（ｍ、２Ｈ）１．６４−１．７０（ｍ、４Ｈ）１．７２−１．７９（ｍ、４Ｈ）１．８４−１．９０（ｍ、２Ｈ）１．９２−１．９８（ｍ、２Ｈ）２．６１（ｓ、２Ｈ）２．７２−２．７８（ｍ、４Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）４．１０−４．１７（ｍ、２Ｈ）４．５０（ｓ、２Ｈ）４．５９（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、２Ｈ）５．３２−５．４１（ｍ、２Ｈ）５．８９（ｄ、Ｊ＝１２．５８Ｈｚ、２Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、２Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）１２．０１（ｄｄ、Ｊ＝１２．５８、１．０８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１００３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．２０
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７７−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．６６−１．７５（ｍ、８Ｈ）１．８６−１．９５（ｍ、２Ｈ）１．９６−２．０５（ｍ、４Ｈ）２．１４−２．２４（ｍ、４Ｈ）３．０４−３．１４（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７７−３．８６（ｍ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）５．１１−５．１７（ｍ、２Ｈ）５．３５（ｑ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、２Ｈ）６．０５−６．１２（ｍ、２Ｈ）６．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９９、９．２２、４．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、２Ｈ）７．１６（ｔ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、２Ｈ）７．２０−７．３２（ｍ、８Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１Ｈ）１２．０５（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１００９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．２１
メチル［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．９２（ｍ、６Ｈ）１．４７−１．５７（ｍ、２Ｈ）１．６５−１．７６（ｍ、８Ｈ）１．８１−１．９４（ｍ、２Ｈ）１．９４−２．０４（ｍ、４Ｈ）２．１５−２．２３（ｍ、４Ｈ）３．０３−３．１５（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．７０−３．７９（ｍ、２Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ、４Ｈ）４．０７−４．２０（ｍ、２Ｈ）５．１０−５．１９（ｍ、２Ｈ）５．３２−５．４１（ｍ、２Ｈ）６．０４−６．１１（ｍ、２Ｈ）６．６６−６．７５（ｍ、１Ｈ）７．０３−７．３６（ｍ、１２Ｈ）７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、１．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｔ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）１２．０２−１２．１４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１０５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．２２
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８１−１．１４（ｍ、１１Ｈ）１．４０−１．７１（ｍ、２０Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ、４Ｈ）２．１４−２．２６（ｍ、４Ｈ）２．８３−２．９１（ｍ、２Ｈ）２．９３−３．０２（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｄ、Ｊ＝３．８０Ｈｚ、６Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ、４Ｈ）４．０８（ｑ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、２Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、２Ｈ）５．３３−５．４５（ｍ、２Ｈ）５．８５−５．９８（ｍ、２Ｈ）７．０５−７．３１（ｍ、１１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝９．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１２．００（ｓ、１Ｈ）１２．１６（ｄ、Ｊ＝３．５８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１１０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．２３
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４−１．３７（ｍ、４Ｈ）１．４３−１．５７（ｍ、４Ｈ）１．６１−１．７２（ｍ、６Ｈ）１．７７−１．９１（ｍ、２Ｈ）１．９６−２．０５（ｍ、４Ｈ）２．１４−２．２５（ｍ、４Ｈ）２．８７−３．０２（ｍ、６Ｈ）３．０６−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．６８−３．７９（ｍ、５Ｈ）３．８１−３．８９（ｍ、４Ｈ）４．１１−４．１９（ｍ、２Ｈ）５．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．３２、２．９８Ｈｚ、２Ｈ）５．３４−５．４２（ｍ、２Ｈ）５．８５−５．９５（ｍ、２Ｈ）７．０６−７．１７（ｍ、３Ｈ）７．１９−７．２９（ｍ、６Ｈ）７．３５（ｔ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、２Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）１２．０５（ｓ、１Ｈ）１２．１６（ｄ、Ｊ＝１．４１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１１１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．２４
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソエタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１６−１．２８（ｍ、４Ｈ）１．３１−１．５４（ｍ、１０Ｈ）１．５５−１．７３（ｍ、１０Ｈ）１．９５−２．０６（ｍ、４Ｈ）２．０９−２．２４（ｍ、７Ｈ）２．８５−３．０７（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、４Ｈ）４．１５（ｔ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、２Ｈ）５．１１−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．３４−５．４３（ｍ、２Ｈ）５．９２（ｄ、Ｊ＝１２．６９Ｈｚ、２Ｈ）７．０６−７．１８（ｍ、３Ｈ）７．１９−７．３１（ｍ、６Ｈ）７．３７−７．４５（ｍ、３Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）１２．０１（ｓ、１Ｈ）１２．０８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．２５
メチル｛（２Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９０（ｄｄ、Ｊ＝３１．７２、６．２３Ｈｚ、１２Ｈ）１．３１−１．５１（ｍ、７Ｈ）１．５２−１．７０（ｍ、２Ｈ）２．０６−２．２９（ｍ、４Ｈ）２．７４（ｓ、６Ｈ）３．０８（ｄ、Ｊ＝１５．４０Ｈｚ、６Ｈ）３．６９−３．８９（ｍ、２Ｈ）４．２７（ｓ、１Ｈ）５．２６−５．３９（ｍ、２Ｈ）５．７７−６．０１（ｍ、４Ｈ）７．０１−７．３３（ｍ、１２Ｈ）７．３７−７．５３（ｍ、２Ｈ）８．１２−８．２５（ｍ、２Ｈ）１２．３４（ｄ、Ｊ＝４２．０７Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．２６
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチリデンピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−メチリデンピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．０７（ｓ、９Ｈ）１．６８（ｓ、２Ｈ）１．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６４、７．６４、７．４３Ｈｚ、２Ｈ）２．６１−２．７５（ｍ、２Ｈ）２．９７−３．０９（ｍ、２Ｈ）３．１３（ｓ、１Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．９４−４．０８（ｍ、２Ｈ）４．４６（ｄ、Ｊ＝１２．３６Ｈｚ、２Ｈ）４．６０（ｄ、Ｊ＝１４．２０Ｈｚ、２Ｈ）５．０２（ｓ、３Ｈ）５．１０（ｓ、２Ｈ）５．３１−５．４５（ｍ、４Ｈ）６．２４（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）６．８６−６．９４（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２６（ｓ、１Ｈ）７．３４−７．５０（ｍ、４Ｈ）１２．０５（ｄ、Ｊ＝１５．７２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．２７
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−オキソエタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５１−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．９４−２．０６（ｍ、４Ｈ）２．１２−２．２８（ｍ、８Ｈ）２．６９−２．８９（ｍ、１２Ｈ）２．９２−３．０５（ｍ、１Ｈ）３．５５（ｓ、６Ｈ）３．７７−３．８６（ｍ、４Ｈ）４．３６−４．４３（ｍ、２Ｈ）５．１６−５．２４（ｍ、２Ｈ）５．３５−５．４８（ｍ、２Ｈ）５．９７（ｄ、Ｊ＝１２．９０Ｈｚ、２Ｈ）７．０１−７．３０（ｍ、１７Ｈ）７．３４（ｓ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６０（ｍ、２Ｈ）１２．０７（ｓ、１Ｈ）１２．１８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１１７５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．２８
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．５０−１．５９（ｍ、４Ｈ）１．６２−１．７２（ｍ、８Ｈ）１．７３−１．８１（ｍ、２Ｈ）１．８３−１．９２（ｍ、４Ｈ）１．９５−２．０３（ｍ、２Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ、４Ｈ）２．３８−２．４６（ｍ、２Ｈ）２．７５−２．８３（ｍ、１Ｈ）２．８６−３．０１（ｍ、４Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）４．０１（ｔｄ、Ｊ＝１３．２８、６．８３Ｈｚ、４Ｈ）４．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．７０、４．２３Ｈｚ、２Ｈ）５．１３（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）５．３３−５．４５（ｍ、２Ｈ）５．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２．９０、２．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）７．１５（ｔ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）７．２０−７．２９（ｍ、５Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝４．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ、３Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）１１．９７（ｓ、１Ｈ）１２．０６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１１０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．２９
メチル｛１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛３−エチル−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ペンタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−エチル−１−オキソペンタｎ−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．１６（ｔ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）０．３４（ｔ、Ｊ＝６．８９Ｈｚ、１Ｈ）０．５６−０．９９（ｍ、１０Ｈ）１．１６−１．３６（ｍ、４Ｈ）１．５３−１．８０（ｍ、８Ｈ）１．９３−２．０９（ｍ、４Ｈ）２．１４−２．３０（ｍ、４Ｈ）２．８０−３．１３（ｍ、１１Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７３−３．９５（ｍ、４Ｈ）４．２４−４．４１（ｍ、２Ｈ）５．０９−５．２０（ｍ、２Ｈ）５．３０−５．４４（ｍ、２Ｈ）５．８３−５．９６（ｍ、２Ｈ）７．０３−７．３６（ｍ、１１Ｈ）７．３９−７．６２（ｍ、２Ｈ）１２．００（ｓ、１Ｈ）１２．１３−１２．２０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．３０
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２，１（２Ｈ）−ジイル［（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソエタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１７−１．３２（ｍ、１０Ｈ）１．３６−１．４９（ｍ、１０Ｈ）１．５１−１．７９（ｍ、１０Ｈ）１．８７（ｄｄ、Ｊ＝１５．８３、７．２６Ｈｚ、２Ｈ）１．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．０７、８．４０Ｈｚ、２Ｈ）２．０５−２．１６（ｍ、６Ｈ）２．３６−２．４６（ｍ、４Ｈ）２．７２−２．８１（ｍ、６Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）４．１１（ｑ、Ｊ＝９．４０Ｈｚ、２Ｈ）４．７５−４．８５（ｍ、２Ｈ）５．０８−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．３６（ｄｔ、Ｊ＝１３．６６、６．８３Ｈｚ、２Ｈ）５．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６９、３．５２、３．４２Ｈｚ、２Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝４．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４６−７．５６（ｍ、３Ｈ）１１．８８（ｄ、Ｊ＝２．４９Ｈｚ、１Ｈ）１２．０１（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．３１
（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］）ビス［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメタノン］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３６−１．４９（ｍ、Ｊ＝１５．８３Ｈｚ、２Ｈ）１．６０−１．７５（ｍ、８Ｈ）１．７７−１．９１（ｍ、６Ｈ）１．９４−２．１２（ｍ、８Ｈ）２．１６−２．２７（ｍ、２Ｈ）２．８６−３．０８（ｍ、５Ｈ）３．７４（ｔ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、６Ｈ）４．５７−４．６３（ｍ、２Ｈ）５．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．００、１．３０Ｈｚ、２Ｈ）５．３３−５．４３（ｍ、２Ｈ）５．９３（ｄ、Ｊ＝１３．３４Ｈｚ、２Ｈ）７．０６−７．１６（ｍ、３Ｈ）７．２０−７．２９（ｍ、５Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）１２．００（ｓ、１Ｈ）１２．０８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．３２
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２，１（２Ｈ）−ジイル［（１Ｓ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０−１．２７（ｍ、４Ｈ）１．３３−１．５１（ｍ、１２Ｈ）１．５１−１．６５（ｍ、６Ｈ）１．６７−１．８０（ｍ、４Ｈ）１．８３−２．００（ｍ、６Ｈ）２．０８−２．１７（ｍ、４Ｈ）２．３９−２．４５（ｍ、２Ｈ）２．７３−２．８５（ｍ、８Ｈ）３．０３−３．１２（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７０−３．８７（ｍ、２Ｈ）４．０４−４．１７（ｍ、２Ｈ）４．７４−４．８３（ｍ、２Ｈ）５．０８−５．１７（ｍ、２Ｈ）５．３１−５．４２（ｍ、２Ｈ）５．８３−５．９３（ｍ、２Ｈ）７．０４−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝１５．８３Ｈｚ、２Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．４６−７．５５（ｍ、３Ｈ）１１．９６（ｄ、Ｊ＝４．１２Ｈｚ、１Ｈ）１２．１１（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１１１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．３３
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−（２−｛（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、３Ｈ）１．０３（ｄ、Ｊ＝５．７５Ｈｚ、３Ｈ）１．３５−１．４９（ｍ、８Ｈ）１．５０−１．６４（ｍ、４Ｈ）１．６６−１．８１（ｍ、６Ｈ）１．８４−２．０１（ｍ、６Ｈ）２．０７−２．１６（ｍ、４Ｈ）２．７３−２．８４（ｍ、６Ｈ）３．１３（ｓ、３Ｈ）３．１７（ｓ、３Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）４．２０−４．２９（ｍ、２Ｈ）４．７６−４．８４（ｍ、２Ｈ）５．１２（ｔ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ、２Ｈ）５．３７（ｄｄ、Ｊ＝６．５１、４．８８Ｈｚ、２Ｈ）５．８８（ｄ、Ｊ＝１３．４５Ｈｚ、２Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．３０（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ）７．４７−７．５７（ｍ、３Ｈ）１１．９８−１２．１５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１０６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．３４
エチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．１５（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、６Ｈ）１．６０−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８５−２．０７（ｍ、８Ｈ）２．１６−２．２７（ｍ、４Ｈ）２．８６−３．０４（ｍ、４Ｈ）３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）３．７６−３．８５（ｍ、４Ｈ）３．９８（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、４Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）５．１１−５．１９（ｍ、２Ｈ）５．３４−５．４４（ｍ、２Ｈ）５．９２（ｄ、Ｊ＝１２．６９Ｈｚ、２Ｈ）７．０５−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．１５（ｔ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）７．２０−７．２７（ｍ、７Ｈ）７．３１（ｓ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）１２．０７（ｓ、１Ｈ）１２．１２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．３５
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２−１．３３（ｍ、４Ｈ）１．３８−１．５５（ｍ、１０Ｈ）１．６６−１．９０（ｍ、６Ｈ）１．９４−２．０４（ｍ、４Ｈ）２．１１−２．２４（ｍ、２Ｈ）２．７５−２．８５（ｍ、６Ｈ）３．０１−３．１９（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．６３−３．７７（ｍ、４Ｈ）３．７８−３．８９（ｍ、６Ｈ）４．０８−４．１８（ｍ、２Ｈ）５．０７−５．１６（ｍ、２Ｈ）５．４６−５．６３（ｍ、２Ｈ）５．８１−５．９３（ｍ、２Ｈ）６．９９−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．３１−７．４４（ｍ、４Ｈ）１２．０４−１２．１５（ｍ、１Ｈ）１２．２８−１２．３５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１０７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．３６
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−（６−フルオロ−２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８７−１．１１（ｍ、８Ｈ）１．３５−１．５２（ｍ、６Ｈ）１．７１−１．８４（ｍ、２Ｈ）１．９１−２．０７（ｍ、４Ｈ）２．１２−２．２６（ｍ、４Ｈ）２．７９（ｓ、４Ｈ）３．０８（ｄ、Ｊ＝３７．４１Ｈｚ、６Ｈ）３．４１−３．４８（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、４Ｈ）４．１８−４．３０（ｍ、２Ｈ）５．１１（ｓ、２Ｈ）５．４７−５．６３（ｍ、２Ｈ）５．８１−５．９７（ｍ、２Ｈ）６．９９−７．２８（ｍ、４Ｈ）７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２５．５４、９．６０Ｈｚ、２Ｈ）１２．１０（ｓ、１Ｈ）１２．２２−１２．３５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．３７
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｄｄ、Ｊ＝２４．１３、６．４５Ｈｚ、１２Ｈ）１．３６−１．６７（ｍ、１０Ｈ）１．６９−１．８７（ｍ、８Ｈ）１．９２−２．１７（ｍ、６Ｈ）２．３７−２．４７（ｍ、２Ｈ）２．７８（ｓ、６Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．９２−４．０７（ｍ、２Ｈ）４．６９−４．８４（ｍ、２Ｈ）５．０８（ｔ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）５．３６−５．６８（ｍ、４Ｈ）５．８６（ｄｄ、Ｊ＝１１．７１、８．６７Ｈｚ、２Ｈ）７．１０（ｄｄ、Ｊ＝３１．３９、６．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．２８−７．５１（ｍ、４Ｈ）１２．０２（ｓ、１Ｈ）１２．２１（ｄ、Ｊ＝７．２７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．３８
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−（６−フルオロ−２−｛（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７８−１．０７（ｍ、８Ｈ）１．３６−１．５１（ｍ、８Ｈ）１．５１−１．６７（ｍ、４Ｈ）１．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．２０、６．５６Ｈｚ、４Ｈ）１．９０（ｄｄ、Ｊ＝２０．２２、８．９５Ｈｚ、４Ｈ）２．００−２．１４（ｍ、４Ｈ）２．３７−２．４７（ｍ、２Ｈ）２．７９（ｓ、６Ｈ）３．０４−３．２０（ｍ、６Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）４．１４−４．２９（ｍ、２Ｈ）４．７７（ｄｄ、Ｊ＝１８．００、７．４８Ｈｚ、２Ｈ）５．０７（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）５．４７−５．６５（ｍ、２Ｈ）５．８０−５．９４（ｍ、２Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２７．２７、６．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．２８−７．５７（ｍ、４Ｈ）１２．０４（ｓ、１Ｈ）１２．２６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．３９
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソエタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０−１．２９（ｍ、６Ｈ）１．３４−１．６２（ｍ、１８Ｈ）１．７１−１．８６（ｍ、２Ｈ）１．９４−２．１０（ｍ、４Ｈ）２．１１−２．２４（ｍ、４Ｈ）２．７４−２．８４（ｍ、４Ｈ）２．９４−３．１２（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７３−３．８７（ｍ、４Ｈ）４．０６−４．１７（ｍ、２Ｈ）５．０７−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．４７−５．６３（ｍ、２Ｈ）５．８２−５．９５（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．３０−７．４６（ｍ、４Ｈ）１２．０７（ｓ、１Ｈ）１２．２３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１０４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．４０
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２，１（２Ｈ）−ジイル［（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソエタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２−１．２５（ｍ、８Ｈ）１．３５−１．６４（ｍ、１８Ｈ）１．７０−１．８８（ｍ、６Ｈ）１．９２−２．１５（ｍ、８Ｈ）２．３６−２．４６（ｍ、４Ｈ）２．７８（ｓ、６Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）４．０７（ｄｔ、Ｊ＝１８．３８、９．２４Ｈｚ、２Ｈ）４．７２−４．８３（ｍ、２Ｈ）５．０７（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）５．４６−５．６５（ｍ、２Ｈ）５．８１−５．９１（ｍ、２Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝６．０７Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．１９（ｍ、１Ｈ）７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１０．６３、４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｄｄ、Ｊ＝１１．２２、７．２１Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１３．９９、７．９２Ｈｚ、２Ｈ）１１．９５（ｓ、１Ｈ）１２．２０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１１１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．４１
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２，１（２Ｈ）−ジイル［（１Ｓ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０−１．６５（ｍ、１８Ｈ）１．６９−１．９４（ｍ、１２Ｈ）２．０５−２．１５（ｍ、４Ｈ）２．３７−２．４５（ｍ、４Ｈ）２．７３−２．８７（ｍ、６Ｈ）２．９７−３．１１（ｍ、３Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７７（ｄｄ、Ｊ＝２７．６５、１０．０８Ｈｚ、４Ｈ）４．０６−４．１４（ｍ、２Ｈ）４．７１−４．８１（ｍ、２Ｈ）５．０７（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）５．４３−５．６５（ｍ、２Ｈ）５．７８−５．９２（ｍ、２Ｈ）６．９９−７．０５（ｍ、１Ｈ）７．０９（ｔ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０３、６．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１８．１６、７．８６Ｈｚ、２Ｈ）１１．９９（ｓ、１Ｈ）１２．２９（ｄ、Ｊ＝５．７５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１１５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．４２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０８（ｄ、Ｊ＝１８．９、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．３３−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．１３−７．０１（ｍ、４Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝１３．１、２Ｈ）、５．４２−５．３３（ｍ、２Ｈ）、５．１９−５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、３．８６−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．０３−２．８３（ｍ、５Ｈ）、２．２８−１．５４（ｍ、１８Ｈ）、０．９１−０．７３（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．４３
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−｛４−［３−（トリメチルシリル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．３１−１２．０４（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．３４−７．１７（ｍ、８Ｈ）、７．１１−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．９５−５．８６（ｍ、２Ｈ）、５．４３−５．３１（ｍ、２Ｈ）、５．１８−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．１２−２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．２６−１．８３（ｍ、１１Ｈ）、１．７２−１．５８（ｍ、６Ｈ）、０．９０−０．７３（ｍ、１２Ｈ）、０．２０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．４４
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．３２−１２．０４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、３Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝１２．８、２Ｈ）、５．３７（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．１、２Ｈ）、５．１８−５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、３．８６−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．１２−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．２７−２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．０８−１．４９（ｍ、１５Ｈ）、０．９３−０．６７（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．４５
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．４７−１１．９１（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．９、２Ｈ）、７．０４−６．９２（ｍ、３Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１２．７、２Ｈ）、５．４６−５．３２（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、３．８９−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．１３−２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．１２（ｍ、４Ｈ）、２．０８−１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．７７−１．５６（ｍ、６Ｈ）、０．９１−０．７１（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例３．４６
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝１２．４２−１２．１６（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．４５−７．１２（ｍ、９Ｈ）、５．２３−５．０６（ｍ、２Ｈ）、５．０２−４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝１２．８、２Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、２．２８−１．５９（ｍ、１５Ｈ）、１．５３−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．６６（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１０２９．４。
Figure 2021035964
 実施例３．４７
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．４１−１２．１５（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．４５−７．２４（ｍ、４Ｈ）、５．２０−５．０６（ｍ、２Ｈ）、５．０１−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、２．２７−１．７７（ｍ、１２Ｈ）、１．５１（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、４Ｈ）、０．９３−０．７３（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９５３．４。
Figure 2021035964
 実施例３．４８
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−（６−フルオロ−２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．３７−１２．０８（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、６．３、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．７、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．１８−６．９７（ｍ、６Ｈ）、５．９０（ｄｄ、Ｊ＝２２．３、９．７、２Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、５．１６−５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、８．２、２Ｈ）、３．８７−３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝１．１、３Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝２．６、３Ｈ）、２．９６（ｓ、４Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．２６−１．７１（ｍ、１０Ｈ）、１．０８−０．８９（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１１３２．４。
Figure 2021035964
 実施例３．４９
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛４−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−（６−フルオロ−２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．３３−１２．０４（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、４．７、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、３．０、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．１０−６．９６（ｍ、４Ｈ）、５．９２（ｑ、Ｊ＝１０．７、２Ｈ）、５．６９−５．４９（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．１、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝３．１、６Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．９６（ｓ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．２８−１．７１（ｍ、１０Ｈ）、１．０９−１．００（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１１３２．４。
Figure 2021035964
 実施例３．５０
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛４−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．４７−１１．９７（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．１９−６．９６（ｍ、５Ｈ）、５．９３（ｑ、Ｊ＝１２．０、２Ｈ）、５．６７−５．４８（ｍ、２Ｈ）、５．１８−５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、８．３、２Ｈ）、３．８７−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝３．１、６Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．９６（ｓ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．２５−１．７０（ｍ、１２Ｈ）、０．８９−０．７６（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１１００．４。
Figure 2021035964
 実施例３．５１
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．３７−１２．０８（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．１２−６．９５（ｍ、５Ｈ）、５．９０（ｑ、Ｊ＝１１．６、２Ｈ）、５．６６−５．４７（ｍ、２Ｈ）、５．１６−５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．６１（ｍ、７Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝３．１、６Ｈ）、３．２３−２．８０（ｍ、１３Ｈ）、２．２６−１．６７（ｍ、１２Ｈ）、１．５５−１．０５（ｍ、１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１１８４．４。
Figure 2021035964
 実施例３．５２
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−（６−フルオロ−２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．３６−１２．０６（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、６．３、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．８、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１７−６．９８（ｍ、５Ｈ）、５．９８−５．８２（ｍ、２Ｈ）、５．６５−５．４７（ｍ、２Ｈ）、５．１７−５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、８．１、２Ｈ）、３．８８−３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１．３、６Ｈ）、３．４９−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝３．７、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝１．３、３Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝２．３、３Ｈ）、３．００−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．６０−２．５３（ｍ、Ｊ＝２．５、２Ｈ）、２．２６−１．５５（ｍ、１４Ｈ）、１．２８−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．１０−０．８８（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１１１３．４。
Figure 2021035964
 実施例３．５３
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．３６−１２．０７（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．１２−６．９９（ｍ、４Ｈ）、５．８８（ｄｄ、Ｊ＝２３．６、１１．２、２Ｈ）、５．６４−５．４７（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．６１（ｍ、７Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝３．３、６Ｈ）、３．２５−２．８２（ｍ、９Ｈ）、２．２６−２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．９１−１．５７（ｍ、９Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．３８−１．０２（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１１６５．５。
一般手順１２／１２Ｂの方法に従って、適切な列記の中間体から、下記の実施例化合物４．１から４．６２を製造することができる。
中間体アミン類
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（シクロペンチルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（（３ａＲ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（２，３，５−トリフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−エトキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
６，６′−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
１−（１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）エタノン；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
２−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（ナフタレン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（３−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（フルオロジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
４−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−フェニルモルホリン；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（２−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２，６−ジメチルモルホリン；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−４−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−フェニルモルホリン；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ，Ｒ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）；および
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）。
中間体の酸類
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸；
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸；および
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸。
Figure 2021035964
 実施例４．１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−フルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．８９（ｍ、１２Ｈ）、１．３７−１．７７（ｍ、１２Ｈ）、１．８１−２．０６（ｍ、６Ｈ）、２．１１−２．２９（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．７２−３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．９５−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．５２（ｍ、１Ｈ）、５．０７−５．２３（ｍ、２Ｈ）、５．２６−５．４４（ｍ、２Ｈ）、５．９６−６．１７（ｍ、２Ｈ）、６．６３−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．５４（ｍ、Ｊ＝３１．２３Ｈｚ、２Ｈ）、１１．９３−１２．３２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９３４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．８９（ｍ、１２Ｈ）１．３５−１．４１（ｍ、２Ｈ）１．４４−１．５２（ｍ、４Ｈ）１．６２−１．６７（ｍ、２Ｈ）１．８６−１．９３（ｍ、５Ｈ）１．９４−２．０３（ｍ、４Ｈ）２．１５−２．２４（ｍ、４Ｈ）２．４８−２．５４（ｍ、６Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．７４−３．８４（ｍ、４Ｈ）４．００−４．０９（ｍ、２Ｈ）５．０６−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．２８−５．３７（ｍ、２Ｈ）６．０７−６．１２（ｍ、１Ｈ）６．１７−６．２１（ｍ、１Ｈ）６．５６−６．６２（ｍ、１Ｈ）６．９９−７．３０（ｍ、６Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１１．９４−１２．０４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．３
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］フェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７１−０．９４（ｍ、１２Ｈ）１．２２−１．３１（ｍ、２Ｈ）１．３５−１．５３（ｍ、６Ｈ）１．６６−１．７４（ｍ、２Ｈ）１．８６−２．２４（ｍ、１２Ｈ）２．９０−２．９７（ｍ、２Ｈ）３．０５−３．１５（ｍ、２Ｈ）３．３６−３．４２（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７７−３．８６（ｍ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）５．０９−５．２０（ｍ、２Ｈ）５．２９−５．４０（ｍ、２Ｈ）５．８９（ｄ、Ｊ＝１２．２５Ｈｚ、２Ｈ）７．０３−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．１８−７．３３（ｍ、４Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１１．９５−１２．２５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９９１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．４
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジクロロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６８−０．９４（ｍ、１２Ｈ）１．３６−２．２８（ｍ、２０Ｈ）２．８４（ｓ、４Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、４Ｈ）４．０４−４．０９（ｍ、２Ｈ）５．０９−５．１９（ｍ、２Ｈ）５．３３−５．５０（ｍ、２Ｈ）６．３０（ｔ、Ｊ＝２．４９Ｈｚ、２Ｈ）６．９９−７．５７（ｍ、８Ｈ）１２．０４（ｓ、１Ｈ）１２．０９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．５
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｓ、１２Ｈ）１．０８−２．７１（ｍ、２４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．８１（ｓ、４Ｈ）３．９７−４．１１（ｍ、２Ｈ）５．１３（ｓ、２Ｈ）５．５１（ｓ、２Ｈ）６．３４−６．７０（ｍ、２Ｈ）７．００−７．６０（ｍ、８Ｈ）１１．８７−１２．３０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．６
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５８（ｓ、６Ｈ）０．７３−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．０８−２．３７（ｍ、２０Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、４Ｈ）４．０６（ｑ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）５．１５（ｓ、２Ｈ）５．３９（ｓ、２Ｈ）５．８８（ｄ、Ｊ＝１３．０１Ｈｚ、２Ｈ）７．０２−７．５８（ｍ、１０Ｈ）１２．０１（ｓ、１Ｈ）１２．１８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．７
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［２，３，５−トリフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２−０．９３（ｍ、１２Ｈ）１．３４−２．３８（ｍ、２０Ｈ）２．７７（ｓ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、４Ｈ）４．００−４．１３（ｍ、２Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）５．５６（ｓ、２Ｈ）６．２７−６．４７（ｍ、１Ｈ）６．９７−７．４９（ｍ、８Ｈ）１２．０１（ｓ、１Ｈ）１２．０８（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．８
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．４８（ｍ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｍ、５Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、３Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、５Ｈ）、１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、８Ｈ）、１．１７（ｍ、８Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．４、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（相対的存在比）９３３（１００、Ｍ＋Ｈ）、９３４（５３）。
Figure 2021035964
 実施例４．９
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．４９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．３Ｈｚ、３Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．４、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、４Ｈ）、５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（相対的存在比）８６８（１００、Ｍ＋Ｈ）、８６９（４３）。
Figure 2021035964
 実施例４．１０
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１− （４−エトキシフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２−０．７５（ｍ、１２Ｈ）、１．２１−１．１０（ｍ、３Ｈ）、１．３３−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．８５（ｍ、７Ｈ）、２．２８−２．０８（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．７３（ｑ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、３．８１（ｓ、４Ｈ）、４．１１−３．９９（ｍ、２Ｈ）、５．１８−５．０６（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、６．５１（ｄｔ、Ｊ＝４．９、９．４、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、７．３４−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、１２．０２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７６（Ｍ＋Ｈ）＋、８７４（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．１１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ０．８５（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２０．０、１２Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．２２−２．０６（ｍ、３Ｈ）、２．３４−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．５６（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、６Ｈ）、４．１３−３．７６（ｍ、６Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１０．３、１Ｈ）、５．２８−５．１７（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、５．９６（ｔｔ、Ｊ＝３．９、５５．２、１Ｈ）、６．３１（ｔ、Ｊ＝９．７、２Ｈ）、６．６０−６．５１（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１７．８、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１２（Ｍ＋Ｈ）＋、９１０（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．１２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５０（ｑ、Ｊ＝１１．９、１Ｈ）、０．９７−０．６４（ｍ、１８Ｈ）、１．３２−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．４６（ｍ、５Ｈ）、２．０９−１．８０（ｍ、６Ｈ）、２．３２−２．１３（ｍ、５Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４０．２、２Ｈ）、３．１８−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、４．１４−３．９５（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１２．８、２Ｈ）、７．１４−７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、１２．３７−１１．９８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．１３
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１−［４−（ペンタフルオロ−λ〜６〜−スルファニル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２−０．６９（ｍ、１２Ｈ）、２．０８−１．６１（ｍ、８Ｈ）、２．２０（ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、５．１３（ｄｔ、Ｊ＝４．９、９．８、２Ｈ）、５．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１５．８、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．１３−６．８１（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝４．６、９．９、３Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、１２．１６（ｄｄ、Ｊ＝２２．６、６８．２、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５８（Ｍ＋Ｈ）＋、９５６（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．１４
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３７（ｍ、２Ｈ）０．６８、（ｓ、２Ｈ）１．０８（ｄ、６Ｈ）１．５４−１．６４（ｍ、２Ｈ）１．６９（ｓ、２Ｈ）１．９９（ｓ、４Ｈ）２．１７（ｓ、７Ｈ）３．１８（ｓ、６Ｈ）３．４２−３．５３（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、Ｊ＝１．４１Ｈｚ、６Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）４．２８（ｓ、２Ｈ）５．１２（ｓ、２Ｈ）５．３４（ｓ、２Ｈ）６．２２（ｓ、２Ｈ）６．６１（ｓ、２Ｈ）７．０５（ｓ、２Ｈ）７．１６（ｓ、２Ｈ）７．３６（ｓ、２Ｈ）１１．９７（ｓ、１Ｈ），１２．０８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ９０２．３（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．１５
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジフルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）１０．３０−１０．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）７．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）７．４９（ｓ、１Ｈ）７．３０−７．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）７．０４−７．２０（ｍ、３Ｈ）５．７５−５．８９（ｍ、２Ｈ）５．３７（ｍ、４Ｈ）５．２３（ｓ、２Ｈ）４．３４（ｔ、２Ｈ）３．８３（ｍ、２Ｈ）３．７１（ｓ、６Ｈ）３．５６−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．１１（ｍ、２Ｈ）２．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）２．３３（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．２７（ｍ、４Ｈ）２．０１（ｍ、２Ｈ）１．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）０．８２−０．９６（ｍ、１２Ｈ）０．７１（ｍ、４Ｈ）。
Figure 2021035964
 実施例４．１６
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソエタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．４８−０．２４（ｍ、７Ｈ）、０．８９−０．８１（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）、１．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１６．６、１Ｈ）、１．３２−１．１７（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．７８（ｍ、４Ｈ）、２．２４−２．０９（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、４．０３−３．８５（ｍ、２Ｈ）、５．１７−５．０４（ｍ、１Ｈ）、５．４４−５．２６（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、６．９５−６．８１（ｍ、２Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝４．３、１Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．３６（ｍ、４Ｈ）、１２．２８−１１．８４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８８４（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ８８２（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．１７
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．６８（ｄ、Ｊ＝４．６６Ｈｚ、２Ｈ）１．８３（ｓ、３Ｈ）１．８７−２．３８（ｍ、１６Ｈ）２．７８−２．９０（ｍ、４Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）５．０９−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．２７−５．４１（ｍ、２Ｈ）５．８８（ｄ、Ｊ＝１２．９０Ｈｚ、２Ｈ）７．０２−７．５１（ｍ、１３Ｈ）１２．０７（ｄ、Ｊ＝１６．９１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．１８
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６４−０．９６（ｍ、１３Ｈ）１．３１−２．１８（ｍ、２１Ｈ）３．５０−３．５７（ｍ、６Ｈ）３．９３−４．０７（ｍ、２Ｈ）４．７２−４．８５（ｍ、１Ｈ）５．１３（ｔ、１Ｈ）５．３７（ｓ、２Ｈ）５．９０（ｄｄ、２Ｈ）７．０６（ｄ、２Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．３３（ｄ、１Ｈ）７．３６−７．５６（ｍ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、４Ｈ）１１．９６（ｓ、１Ｈ）１２．０３−１２．０８（ｍ、１Ｈ）１２．２４（なし、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０２９．４（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．１９
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６２−０．９３（ｍ、１３Ｈ）１．４２−２．１６（ｍ、２５Ｈ）２．７８（ｓ、１Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）４．０１（ｓ、２Ｈ）４．７７（ｓ、１Ｈ）５．１１（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）５．３５（ｓ、２Ｈ）６．２６（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）６．８３−６．９７（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｓ、２Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）７．３４−７．５５（ｍ、４Ｈ）１１．９２（ｓ、１Ｈ）１２．０１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ９６６．４（Ｍ−Ｈ）−、１０１１．７（Ｍ＋ＣＯＯＨ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．２０
メチル［（２Ｓ）−１−（２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
アミンを、酸２当量ではなく１当量と反応させることで、標題化合物を製造することができる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６７−０．９０（ｍ、６Ｈ）０．９７−１．１７（ｍ、９Ｈ）１．５３−２．４６（ｍ、１３Ｈ）３．２６−３．４２（ｍ、Ｊ＝１１．３９Ｈｚ、２Ｈ）３．５４（ｓ、３Ｈ）３．８５（ｄ、Ｊ＝４．３４Ｈｚ、２Ｈ）４．０７−４．１３（ｍ、１Ｈ）４．８８−４．９８（ｍ、１Ｈ）５．１５−５．２３（ｍ、１Ｈ）５．４５（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、１Ｈ）５．５０（ｄ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）６．２６（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．１９−７．７７（ｍ、７Ｈ）９．１５（ｓ、１Ｈ）９．６６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．２１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−１．０２（ｍ、１２Ｈ）、１．４１−２．２７（ｍ、２６Ｈ）、２．６５（ｓ、１Ｈ）、３．０５−３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７−５．２０（ｍ、２Ｈ）、５．２６−５．４５（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１２．３６Ｈｚ、２Ｈ）、７．００−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝３２．４２、８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．０６（２個のｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９７７（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ９７５（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．２２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．９１（ｍ、１８Ｈ）、０．９１−１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０７−１．２１（ｍ、３Ｈ）、１．３１−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝１１．１７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８４−２．２６（ｍ、１１Ｈ）、２．７２−２．８８（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｂｒｓ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７−５．２３（ｍ、２Ｈ）、５．２９−５．４５（ｍ、２Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１２．７９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０７（２個のｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．２３
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８７（ｓ、６Ｈ）、１．１８−１．３４（ｍ、９Ｈ）、１．３４−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．９３−２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．０９−２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、４Ｈ）、２．９０−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．８９（ｍ、７Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８−５．２０（ｍ、２Ｈ）、５．３０−５．４３（ｍ、２Ｈ）、５．８１−５．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．５２（ｍ、８Ｈ）、１２．１０（２個のｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０６３（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０６１（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．２４
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．９４（ｍ、１２Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８１−２．２８（ｍ、９Ｈ）、３．０７−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ、４Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｔ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５−５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．７９−５．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０５（２個のｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．２５
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．９３（ｍ、１２Ｈ）、１．６１−１．７９（ｍ、６Ｈ）、１．８４−２．０９（ｍ、６Ｈ）、２．１１−２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．６０（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８−５．１９（ｍ、２Ｈ）、５．２８−５．４６（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５−６．６７（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３−７．３２（ｍ、９Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９９１（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ９８９（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．２６
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６８−０．８４（ｍ、１２Ｈ）、０．９８−１．３０（ｍ、８Ｈ）、１．４７−１．６０（ｍ、５Ｈ）、１．６３−２．０７（ｍ、９Ｈ）、２．０９−２．２４（ｍ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、６Ｈ）、３．７１−３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．９７−４．１２（ｍ、２Ｈ）、５．０３−５．１７（ｍ、２Ｈ）、５．４３−５．６３（ｍ、２Ｈ）、５．７８−５．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝６．７８、２．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．１９−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２８、６．２９Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５０−１２．７３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１１０５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１１０３（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．２７
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９−０．７６（ｍ、４Ｈ）、０．７６−０．９１（ｍ、１７Ｈ）、１．１３−１．２７（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１１．３９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−２．０９（ｍ、９Ｈ）、２．１１−２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．９４（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．５７（ｍ、６Ｈ）、３．６２−３．８６（ｍ、５Ｈ）、３．９９−４．１１（ｍ、２Ｈ）、５．０３−５．１７（ｍ、２Ｈ）、５．４６−５．６３（ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．５２、７．２１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１．１７、６．２９Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６７−１２．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０４３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０４１（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．２８
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソエタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｓ、９Ｈ）、１．０８−１．６３（ｍ、２４Ｈ）、１．６５−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．９２−２．２５（ｍ、１０Ｈ）、２．３７−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．９３（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．９１（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５−５．６３（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９５−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２５、３．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４６（ｍ、３Ｈ）、１１．７３−１２．５０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０９５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０９３（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．２９
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］ピロリジン−２−イル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８２（ｄ、Ｊ＝１４．６４Ｈｚ、１３Ｈ）、０．８８−０．９６（ｍ、４Ｈ）、１．０２（ｓ、７Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝３３．８３Ｈｚ、１１Ｈ）、１．４９−２．３１（ｍ、９Ｈ）、２．６９−２．９３（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｓ、１Ｈ）、３．５０−３．５７（ｍ、６Ｈ）、３．６４−３．９４（ｍ、９Ｈ）、４．０３−４．３１（ｍ、３Ｈ）、５．０６−５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．６９（ｍ、２Ｈ）、５．７８−５．９５（ｍ、２Ｈ）、６．４６−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１０．６３、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．５５（ｍ、１Ｈ）、１１．４０−１２．８８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１１５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．３０
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（２−ナフチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３（ｄ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、４Ｈ）、０．７６−０．８５（ｍ、８Ｈ）、１．１９−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．６９−２．０８（ｍ、１２Ｈ）、２．１１−２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．６７−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９２−３．１８（ｍ、５Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１．１９Ｈｚ、６Ｈ）、３．７２−３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．９９−４．１１（ｍ、２Ｈ）、５．０６−５．１９（ｍ、２Ｈ）、５．４９−５．６７（ｍ、２Ｈ）、５．８３−６．００（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．６８−７．９３（ｍ、４Ｈ）、１１．８８−１２．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１１１３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１１１１（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．３１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．５３−１０．６３（ｍ、１Ｈ）１０．３１−１０．４１（ｍ、１Ｈ）７．４３−７．５２（ｍ、１Ｈ）７．３０−７．４０（ｍ、１Ｈ）７．１０−７．２５（ｍ、５Ｈ）６．９２−７．００（ｍ、１Ｈ）５．８６（ｄ、２Ｈ）５．２３−５．５１（ｍ、６Ｈ）４．２６−４．４０（ｍ、２Ｈ）３．７７−３．９１（ｍ、２Ｈ）３．６８−３．７２（ｍ、６Ｈ）３．５６−３．６６（ｍ、２Ｈ）２．８３−３．２６（ｍ、８Ｈ）１．８１−２．６１（ｍ、１６Ｈ）０．７１−１．１０（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．３２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（３−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０７（ｓ、１Ｈ）、１２．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、８Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、２．８５（ｓ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、５Ｈ）、１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．６１（ｍ、５Ｈ）、０．７７（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（相対的存在比）１０２７（１００、Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．３３
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）dｐｐｍ１２．０９（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、８Ｈ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、４Ｈ）、１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．７０（ｓ、２Ｈ）、０．８０（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（相対的存在比）１０１３（１００、Ｍ＋Ｈ）＋、１０１４（５８）。
Figure 2021035964
 実施例４．３４
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７−０．６９（ｍ、１２Ｈ）、１．２４（ｓ、１Ｈ）、１．７８−１．５０（ｍ、６Ｈ）、２．１０−１．８５（ｍ、７Ｈ）、２．１９（ｓ、４Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．８０（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、４．１７−３．９３（ｍ、２Ｈ）、５．２２−５．０８（ｍ、２Ｈ）、５．４５−５．２９（ｍ、２Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝１２．８、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．１７−７．０２（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、１２．１７（ｄｄ、Ｊ＝１９．９、７４．７、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５７（Ｍ＋Ｈ）＋、１０５５（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．３５
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９１−０．７５（ｍ、１２Ｈ）、２．１１−１．６０（ｍ、１２Ｈ）、２．２８−２．１２（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝５．５、２Ｈ）、２．８４−２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８３（ｓ、４Ｈ）、４．１１−３．９９（ｍ、２Ｈ）、５．１９−５．０９（ｍ、２Ｈ）、５．４５−５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝１２．８、２Ｈ）、７．１３−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．１８（ｍ、１０Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、１２．１１（ｄ、Ｊ＝１５．２、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４５（Ｍ＋Ｈ）＋、１０４３（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．３６
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２−０．７４（ｍ、１２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝３．９、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝３．６、２Ｈ）、２．０９−１．８０（ｍ、９Ｈ）、２．２６−２．０９（ｍ、５Ｈ）、２．８１−２．６９（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８９−３．７４（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、５．１８−５．０６（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝４．５、２Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．６５（ｄｔ、Ｊ＝４．２、８．６、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．２６（ｍ、９Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、１２．０４（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００９（Ｍ＋Ｈ）＋、１００７（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．３７
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−｛４−［フルオロ（ジフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ０．９９−０．６９（ｍ、１２Ｈ）、１．４２−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２４．４、２Ｈ）、２．４２−１．８５（ｍ、１２Ｈ）、２．６２−２．４３（ｍ、３Ｈ）、３．０１−２．７４（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｓ、６Ｈ）、３．９０−３．７７（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、５．２４−５．０８（ｍ、２Ｈ）、５．５２（ｔ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、５．９２−５．７２（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．５、６Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．３、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．３８
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−（６−フルオロ−２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２（ｄ、Ｊ＝５．５、２Ｈ）、１．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１２．０、４Ｈ）、１．６８（ｓ、４Ｈ）、１．８０（ｓ、２Ｈ）、２．０９−１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．２７−２．１０（ｍ、４Ｈ）、３．０１−２．８２（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、４Ｈ）、３．１３（ｓ、４Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１２．８、３Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．３１−４．１４（ｍ、２Ｈ）、５．１７−５．０２（ｍ、２Ｈ）、５．６６−５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．９７−５．８０（ｍ、２Ｈ）、７．１３−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２６．３、２Ｈ）、１２．３９−１２．０１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９５（Ｍ＋Ｈ）＋、１０９３（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．３９
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３７−１．０７（ｍ、６Ｈ）、１．５６−１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．７８（ｓ、４Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．０６（ｍ、４Ｈ）、３．２６−２．８１（ｍ、８Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．９１−３．６０（ｍ、８Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１５．８、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝１０．０、２Ｈ）、５．９９−５．８１（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝６．３、２３．５、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝６．９、１Ｈ）、７．３１−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ、４Ｈ）、１２．２３（ｄ、Ｊ＝８３．３、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．４０
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソエタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６１−１．１０（ｍ、１８Ｈ）、１．６７（ｓ、４Ｈ）、１．９０−１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９３（ｍ、６Ｈ）、２．１８（ｓ、４Ｈ）、３．０８−２．８６（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝５．１、１Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．８９−３．７０（ｍ、４Ｈ）、４．２０−４．０１（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝２１．５、２Ｈ）、５．９６−５．８３（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝６．７、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、７．３１−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２５．５、４Ｈ）、１２．１６（ｄ、Ｊ＝６１．１、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１５（Ｍ＋Ｈ）＋、１１１３（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．４１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０２（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１３Ｈ）、６．６０（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｍ、６Ｈ）、１．９８（ｍ、６Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．４２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．９９（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｍ、８Ｈ）、２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｍ、１２Ｈ）、０．８１（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．４３
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６８−０．８９（ｍ、１２Ｈ）１．３４−１．５０（ｍ、６Ｈ）１．６５−２．０６（ｍ、９Ｈ）２．１２−２．２４（ｍ、４Ｈ）２．７０−２．８２（ｍ、４Ｈ）３．５２（ｄ、Ｊ＝２．４９Ｈｚ、６Ｈ）３．７３−３．８６（ｍ、４Ｈ）３．９９−４．０８（ｍ、２Ｈ）５．０６−５．１９（ｍ、２Ｈ）５．２６−５．４３（ｍ、１Ｈ）５．４６−５．５６（ｍ、１Ｈ）５．８６（ｄ、Ｊ＝１２．０４Ｈｚ、２Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．０２−７．１１（ｍ、１Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ、２Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）１２．０１−１２．２６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．４４
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６７−０．８８（ｍ、１２Ｈ）１．２２（ｓ、１２Ｈ）１．４２−１．５１（ｍ、５Ｈ）１．７３−２．０４（ｍ、１２Ｈ）２．１２−２．２１（ｍ、４Ｈ）２．７２−２．８１（ｍ、５Ｈ）３．４８−３．５４（ｍ、６Ｈ）３．７２−３．８３（ｍ、３Ｈ）３．９７−４．０６（ｍ、２Ｈ）５．０５−５．１３（ｍ、２Ｈ）５．４６−５．５８（ｍ、２Ｈ）５．７９−５．８９（ｍ、２Ｈ）６．９９−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０９−７．１６（ｍ、５Ｈ）７．２０−７．３４（ｍ、６Ｈ）７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）７．５１−７．６４（ｍ、３Ｈ）１２．１０（ｓ、１Ｈ）１２．２３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．４５
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル）（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソエタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９−１．６４（ｍ、１８Ｈ）１．７１−１．８６（ｍ、２Ｈ）１．９２−２．２３（ｍ、１０Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ、５Ｈ）３．２２−３．３０（ｍ、４Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．７１−３．８７（ｍ、４Ｈ）４．１２（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）５．０５−５．１６（ｍ、２Ｈ）５．４８−５．６５（ｍ、２Ｈ）５．８５−５．９９（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、３Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、１Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、２Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）１２．０８（ｓ、１Ｈ）１２．２０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．４６
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル）（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９−１．３３（ｍ、４Ｈ）１．３８−１．５４（ｍ、４Ｈ）１．７０−１．８８（ｍ、４Ｈ）１．９２−２．０５（ｍ、４Ｈ）２．１０−２．２５（ｍ、３Ｈ）２．９５−３．０３（ｍ、４Ｈ）３．０３−３．２０（ｍ、３Ｈ）３．２１−３．２９（ｍ、４Ｈ）３．５１（ｓ、６Ｈ）３．６２−３．８９（ｍ、６Ｈ）４．０５−４．１７（ｍ、２Ｈ）５．０６−５．１５（ｍ、２Ｈ）５．４８−５．６４（ｍ、２Ｈ）５．８３−５．９８（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、３Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、１Ｈ）７．２９−７．４２（ｍ、３Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）１２．１１（ｓ、１Ｈ）１２．３２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．４７
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０７（ｄ、Ｊ＝１９．１、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、７．３４−７．１０（ｍ、８Ｈ）、７．０７（ｓ、２Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝１２．３、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝２８．９、２Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、４Ｈ）、２．０７−１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．６８（ｓ、２Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝１０．４、３Ｈ）、１．２５−１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．７１（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０３９．３（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．４８
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．９４（ｍ、１２Ｈ）、１．６０−２．３０（ｍ、１４Ｈ）、２．８８−３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．０２−４．１５（ｍ、Ｊ＝８．１、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７−４．９７（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．９５−６．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．７０（ｍ、１３Ｈ）、１２．０９−１２．２３（ｍ、２Ｈ）。
Figure 2021035964
 実施例４．４９
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−フェニルモルホリン−４−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９−０．９２（ｍ、１２Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−２．３０（ｍ、１２Ｈ）、２．７０−３．１６（ｍ、Ｊ＝６３．６Ｈｚ、６Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．９９−４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−５．１９（ｍ、２Ｈ）、５．２９−５．４８（ｍ、２Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．３５（ｍ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１０Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０６（ｓ、１Ｈ）、１２．１１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１０３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2021035964
 実施例４．５０
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８１−１．０１（ｍ、１２Ｈ）、１．２４−２．３５（ｍ、２２Ｈ）、３．６０（ｓ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、４Ｈ）、３．９４−４．２０（ｍ、３Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２−７．４４（ｍ、１３Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０８（ｓ、１Ｈ）、１２．１７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１０２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．５１
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（１−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６７−０．９０（ｍ、１２Ｈ）、０．９６（ｓ、６Ｈ）、１．０１−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．６８−２．２５（ｍ、１２Ｈ）、３．５１（ｓ、６Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３−５．６５（ｍ、２Ｈ）、５．７９−５．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．４６（ｍ、４Ｈ）、１２．１１（ｓ、１Ｈ）、１２．２４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．５２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２−０．９４（ｍ、Ｊ＝１０．５、１０．５Ｈｚ、１２Ｈ）、１．３６−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．７７−２．２８（ｍ、１４Ｈ）、２．８３（ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、３．９７−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．９２−５．０７（ｍ、２Ｈ）、５．０９−５．２０（ｍ、２Ｈ）、５．８３−６．０２（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．７９（ｍ、６Ｈ）、１２．１４−１２．４４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ９８７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．５３
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（３−アザスピロ［５．５］ウンデク−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６４−０．９４（ｍ、１２Ｈ）、１．２１−１．４４（ｍ、１６Ｈ）、１．６８−２．２５（ｍ、Ｊ＝７８．０Ｈｚ、１２Ｈ）、２．７８（ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８０（ｓ、４Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｄｄ、Ｊ＝１９．８、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．７９−５．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．４８（ｍ、４Ｈ）、１２．１２（ｓ、１Ｈ）、１２．２４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．５４
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６５−０．９７（ｍ、１２Ｈ）、０．９８−１．３３（ｍ、１０Ｈ）、１．５０−２．２５（ｍ、２０Ｈ）、２．７２−２．９１（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．７９（ｓ、４Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．５４（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．７９−５．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．４６（ｍ、４Ｈ）、１２．１１（ｓ、１Ｈ）、１２．２３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．５５
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（２Ｓ）−２−フェニルモルホリン−４−イル］フェニル｝−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６０−０．９５（ｍ、１２Ｈ）、１．６４−２．０８（ｍ、１０Ｈ）、２．０９−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．７０−３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．６４−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、５．４３−５．６９（ｍ、２Ｈ）、５．８０−６．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．４５（ｍ、１０Ｈ）、１２．１０（ｓ、１Ｈ）、１２．２４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．５６
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６８−０．９２（ｍ、１４Ｈ）、１．５８−２．０８（ｍ、１１Ｈ）、２．０９−２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．７１−３．１４（ｍ、６Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．６８−３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．９８−４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．０５−５．１７（ｍ、２Ｈ）、５．４８−５．６８（ｍ、２Ｈ）、５．８３−５．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９５−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．４６（ｍ、５Ｈ）、１２．０６−１２．３９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．５７
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６７−０．９３（ｍ、１４Ｈ）、１．５３−２．０９（ｍ、１１Ｈ）、２．１０−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．８３−３．１５（ｍ、６Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．６９−３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．９８−４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．０５−５．１７（ｍ、２Ｈ）、５．４８−５．６７（ｍ、２Ｈ）、５．８３−５．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．２２−７．４７（ｍ、６Ｈ）、１２．０２−１２．４７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例４．５８
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２−０．９５（ｍ、１２Ｈ）１．６９（ｓ、１Ｈ）１．８４−２．１１（ｍ、２Ｈ）２．２０（ｓ、４Ｈ）２．９７（ｓ、４Ｈ）３．０９（ｓ、４Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、４Ｈ）４．０３（ｑ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、６Ｈ）５．１５（ｓ、２Ｈ）５．３９（ｓ、２Ｈ）５．９５（ｓ、２Ｈ）６．７５（ｓ、２Ｈ）６．９０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）７．０８（ｔ、２Ｈ）７．１７（ｔ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）７．３０（ｓ、２Ｈ）７．４８（ｓ、２Ｈ）７．６６（ｓ、２Ｈ）７．９２（ｓ、２Ｈ）１２．０９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０２８．４、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０２６．４（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．５９
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６（ｍ、１６Ｈ）０．８９（ｍ、３Ｈ）１．４５（ｍ、５Ｈ）１．７０（ｍ、２Ｈ）１．８５（ｍ、１Ｈ）２．７６（ｄ、２Ｈ）３．１７（ｄ、Ｊ＝５．１０Ｈｚ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．８７−４．１３（ｍ、４Ｈ）４．３１（ｍ、１Ｈ）５．１７（ｄ、２Ｈ）５．３６（ｍ、３Ｈ）５．５７（ｓ、１Ｈ）５．８９（ｄ、２Ｈ）７．０９（ｍ、２Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ、１Ｈ）７．２９（ｍ、３Ｈ）７．４８（ｍ、３Ｈ）１２．２２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９８７．４、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ９８５．２（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．６０
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６７−０．９３（ｍ、１２Ｈ）１．９９（ｍ、１６Ｈ）２．１８（ｍ、４Ｈ）２．８７（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５６（ｍ、２Ｈ）３．７４（ｍ、１０Ｈ）５．１１（ｍ、２Ｈ）５．５３（ｍ、２Ｈ）５．９０（ｍ、２Ｈ）６．６０（ｔ、Ｊ＝４．７２Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｍ、２Ｈ）７．３２（ｍ、４Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝４．７７Ｈｚ、２Ｈ）１２．１４（ｓ、１Ｈ）１２．２２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０６６．４、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０６４．１（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例４．６１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（５−メチル−２−チエニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７１−０．９８（ｍ、１２Ｈ）、１．４９−２．３１（ｍ、１８Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．８７−３．１１（ｍ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、５Ｈ）、３．５９（ｓ、６Ｈ）、３．７７−３．９４（ｍ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、４Ｈ）、４．０５−４．１７（ｍ、２Ｈ）、５．０８−５．２６（ｍ、２Ｈ）、５．５３−５．７４（ｍ、２Ｈ）、５．８９−６．０５（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．５３（ｍ、４Ｈ）、１２．０９−１２．２３（ｍ、１Ｈ）、１２．２６−１２．４１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０８３．３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2021035964
 実施例４．６２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．８４−０．６９（ｍ、１２Ｈ）、０．９０−０．８４（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．７６（ｍ、７Ｈ）、２．００（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１４．５、８Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ、５Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．８７−３．７３（ｍ、４Ｈ）、４．０８−３．９７（ｍ、２Ｈ）、５．１６−５．０６（ｍ、２Ｈ）、５．６５−５．４８（ｍ、２Ｈ）、５．９９−５．８６（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝６．７、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６．９、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６、４Ｈ）、１２．１９（ｄ、Ｊ＝４４．３、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例５．１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
氷浴で冷却した２５０ｍリットル丸底フラスコにおいて、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）（２．５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．９４５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（０．９８４ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加えて、橙赤色溶液を得た。４−メチルモルホリン（２．８３ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．２３２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を３−メルカプトプロピルシリカで１時間処理し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色泡状物（２．７４ｇ）を得た。２％から５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う１２０ｇシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物１．７ｇ（６１％）を黄色粉末として得た。標題化合物をさらに、アセトニトリルからの再結晶によって精製することができる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．６０−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８６−２．０４（ｍ、６Ｈ）２．１７−２．３０（ｍ、４Ｈ）２．５２−２．５３（ｍ、４Ｈ）２．８４−３．０２（ｍ、４Ｈ）３．５２−３．５６（ｍ、６Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ、３Ｈ）４．００−４．１２（ｍ、２Ｈ）５．１０−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．３２−５．４２（ｍ、２Ｈ）５．８８−５．９５（ｍ、２Ｈ）７．０５−７．３３（ｍ、１１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）１１．９７−１２．３０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例５．２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１００ｍＬ丸底容器において、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）（０．３８５ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．１８０ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（０．１８７ｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）を加えて橙赤色溶液を得た。４−メチルモルホリン（０．５３７ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．２３４ｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌの順で洗浄した。有機層を３−メルカプトプロピルシリカで１時間処理し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色泡状物を得た。２％から７％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う２４ｇシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ＨＰＬＣによる純度９０％の取得物を得た。選択された分画について２％から５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う１２ｇシリカカートリッジでの２回目のクロマトグラフィーを行って、標題化合物をクリーム色固体として得た（１００ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．６８（ｄ、Ｊ＝４．０１Ｈｚ、２Ｈ）１．８５−２．０７（ｍ、６Ｈ）２．１９（ｓ、４Ｈ）２．３８（ｓ、４Ｈ）２．８６（ｓ、４Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）５．１０−５．１７（ｍ、２Ｈ）５．３４（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）５．８５（ｄ、Ｊ＝１２．７９Ｈｚ、２Ｈ）６．８４−７．５４（ｍ、２０Ｈ）１２．０６（ｄ、Ｊ＝１８．９８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１１０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例５．３
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）塩酸塩（０．１２ｇ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶かし、環境温度でジイソプロピルエチルアミン（０．１９５ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）と次に（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（０．０５９ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１１２ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、０％から８％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体０．０７１ｇ（４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（ｄｄ、Ｊ＝１８．２２、６．１８Ｈｚ、６Ｈ）１．６３−１．７２（ｍ、６Ｈ）１．９９−２．０８（ｍ、６Ｈ）２．１５−２．２６（ｍ、６Ｈ）２．８７−３．００（ｍ、２Ｈ）３．１０（ｓ、３Ｈ）３．１５（ｓ、３Ｈ）３．１７−３．２０（ｍ、１Ｈ）３．４３−３．５２（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ、４Ｈ）４．２５−４．３０（ｍ、２Ｈ）５．１１−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．３５−５．４２（ｍ、２Ｈ）５．８７−５．９５（ｍ、２Ｈ）７．０９（ｔ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ、２Ｈ）７．１２−７．３２（ｍ、９Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）１２．０３（ｓ、１Ｈ）１２．１０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例５．４
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）塩酸塩（０．１２ｇ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶かし、環境温度でジイソプロピルエチルアミン（０．１９５ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）と次に（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（０．０５８ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１１２ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮し、０％から６％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．０６５ｇ、４４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８９（ｄ、Ｊ＝１３．８８Ｈｚ、１８Ｈ）１．６１−１．７３（ｍ、８Ｈ）１．９５−２．０８（ｍ、４Ｈ）２．１５−２．２４（ｍ、６Ｈ）２．８６−３．０２（ｍ、４Ｈ）３．５５（ｓ、６Ｈ）３．７８−３．８５（ｍ、４Ｈ）４．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．８９、４．６６Ｈｚ、２Ｈ）５．１３−５．２２（ｍ、２Ｈ）５．３３−５．４３（ｍ、２Ｈ）５．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８５、２．９８Ｈｚ、２Ｈ）７．０５−７．１８（ｍ、４Ｈ）７．２０−７．２９（ｍ、５Ｈ）７．３３（ｓ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１Ｈ）１２．０５（ｄ、Ｊ＝１．６３Ｈｚ、１Ｈ）１２．０９（ｄ、Ｊ＝１．３０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例５．５
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（Ｓ，Ｒ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）（０．２０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶かし、環境温度でジイソプロピルエチルアミン（０．４００ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）と次に（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．１１１ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２２９ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、０％から６％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．１６３ｇ、５６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７１−０．８４（ｍ、１２Ｈ）１．３５−１．４９（ｍ、８Ｈ）１．６９（ｄ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、２Ｈ）１．８３−１．９４（ｍ、２Ｈ）２．２２−２．３２（ｍ、４Ｈ）２．７６（ｓ、４Ｈ）３．２９（ｓ、６Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．１１、３．８５Ｈｚ、２Ｈ）４．０３（ｑ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、４Ｈ）４．２１（ｓ、２Ｈ）５．０２−５．１５（ｍ、２Ｈ）５．３６（ｄ、Ｊ＝３．２５Ｈｚ、２Ｈ）５．８４−５．９４（ｍ、２Ｈ）７．０４−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ、３Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１２．１３（ｓ、１Ｈ）１２．１９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０１１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例５．６
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）（０．１９２ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶かし、環境温度でジイソプロピルエチルアミン（０．４２１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）と次に（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸（０．１４３ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２４１ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮し、残留物を０％から８％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．１６６ｇ、５３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０−１．１２（ｍ、８Ｈ）１．３６−１．７０（ｍ、２４Ｈ）１．９８（ｄ、Ｊ＝４．４５Ｈｚ、４Ｈ）２．１５−２．２５（ｍ、４Ｈ）２．７５（ｓ、４Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．８１（ｄ、Ｊ＝２．３９Ｈｚ、４Ｈ）４．０８（ｑ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝４．２３Ｈｚ、２Ｈ）５．３６（ｄ、Ｊ＝３．５８Ｈｚ、２Ｈ）５．８２−５．９３（ｍ、２Ｈ）７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１３．９３、８．３０Ｈｚ、２Ｈ）７．１５−７．２８（ｍ、４Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．３５、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）１２．００（ｓ、１Ｈ）１２．１６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例５．７
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ、１７．１８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）（１．０４５ｇ、１．５７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．６８５２ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４９９５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２％から５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して標題化合物を得た（０．７１０７ｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５０（ｑ、Ｊ＝１１．９、１Ｈ）、０．９７−０．６４（ｍ、１８Ｈ）、１．３２−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．４６（ｍ、５Ｈ）、２．０９−１．８０（ｍ、６Ｈ）、２．３２−２．１３（ｍ、５Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４０．２、２Ｈ）、３．１８−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、４．１４−３．９５（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１２．８、２Ｈ）、７．１４−７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、１２．３７−１１．９８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例５．８
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）テトラヒドロクロライド（２５０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１１３ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を、窒素下に脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせた。ＨＯＢＴ水和物（１１３ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（１４４ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を加えた。琥珀色溶液を冷却して０℃とした。４−メチルモルホリン（０．３２３ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外し、反応混合物を２０℃で撹拌した。２時間後、反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで３回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して黄褐色固体（３００ｍｇ）を得た。粗取得物の少量サンプル（５０ｍｇ）をアセトニトリル２ｍＬおよび０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ ２ｍＬに溶かし、２０ｍＬ／分で９５：５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルから２５：７５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルの３０分間の勾配と、次に１０分間で１００％アセトニトリルとする（１０ｍＬずつの分画）溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａ−Ｐａｋ ＨＲ Ｃ１８ ６μｍ ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋカートリッジを搭載したＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ、４０ｍｍモジュール）によって精製した。純粋な分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ／管）で処理し、各管を渦撹拌して、ＴＦＡを十分に中和し、中和した溶液を２５０ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。アセトニトリルをロータリーエバポレータによって除去し、残った水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ）。５０ｍｇずつの注入量を２回で、分取ＨＰＬＣによって追加の１００ｍｇの精製を繰り返した。上記のような後処理を行って、追加の標題化合物を白色固体として得た（３４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．９０（ｍ、１２Ｈ）、１．２３（ｓ、１Ｈ）、１．３４−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．８３−２．０４（ｍ、６Ｈ）、２．１１−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．８１（ｂｒｓ、４Ｈ）、４．００−４．０９（ｍ、２Ｈ）、５．０８−５．１８（ｍ、２Ｈ）、５．２８−５．４２（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１２．７９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０６（２個のｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例５．９
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）テトラヒドロクロライド（２５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１１５ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を、窒素下に脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせた。ＨＯＢＴ水和物（１１４ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（１４６ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を加え、琥珀色溶液を冷却して０℃とした。４−メチルモルホリン（０．３２８ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外し、反応混合物を２０℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで３回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して黄色固体を得た。３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（Ａｌｌｔｅｃｈ Ｅｘｔｒａｃｔ−Ｃｌｅａｎ（商標名）カラム、１０ｇ床）によって予備精製して黄色固体を得た（１１９ｍｇ）。残留物の少量サンプル（５０ｍｇ）をアセトニトリル２ｍＬおよび０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ２ｍＬに溶かし、２０ｍＬ／分で９５：５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルから２５：７５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルの３０分間勾配、次に１０分間で１００％アセトニトリルとする（１０ｍＬずつの分画）溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａ−Ｐａｋ ＨＲ Ｃ１８ ６μｍ ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋ カートリッジを搭載したＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ、４０ｍｍモジュール）によって精製した。純粋な分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ／管）で処理し、各管を渦撹拌してＴＦＡを十分に中和し、溶液を２５０ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。残った取得物６９ｍｇを、上記で記載の分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物を含む分画を上記のように飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、同じ２５０ｍＬ丸底フラスコ中で合わせた。アセトニトリルをロータリーエバポレータによって除去し、残った水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して標題化合物を白色固体として得た（５６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６８−０．９３（ｍ、２２Ｈ）、１．０９−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝１１．９３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．０８（ｍ、７Ｈ）、２．１２−２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．９１（ｍ、５Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９−５．１９（ｍ、２Ｈ）、５．３０−５．４４（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１２．６９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０７（２個のｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１００７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例５．１０
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）ペンタ塩酸塩（２５０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１０９ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を、窒素下に脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせた。ＨＯＢＴ水和物（１０４ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（１３３ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を加え、琥珀色溶液を冷却して０℃とした。４−メチルモルホリン（０．３２５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外し、反応混合物を２０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで３回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して黄褐色固体を得た。３％から４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の段階的勾配で溶離を行うＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（３．８ｃｍ×１５ｃｍ）による精製によって、標題化合物を固体として得た（１１５ｍｇ）。少量サンプル（５０ｍｇ）をアセトニトリル１．５ｍＬおよび０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ １．５ｍＬに溶かし、２０ｍＬ／分で９５：５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルから２５：７５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルの３０分間勾配、次に１０分間で１００％アセトニトリルまとする（１０ｍＬずつの分画）溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａ−Ｐａｋ ＨＲ Ｃ１８ ６μｍ ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋ カートリッジを搭載したＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ、４０ｍｍモジュール）によって精製した。純粋な分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ／管）で処理し、各管を渦撹拌してＴＦＡを十分に中和し、溶液を２５０ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。アセトニトリルを減圧下での濃縮によって除去した。残った水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ）。残った低純度生成物６５ｍｇ（シリカゲルカラムから）を、上記で記載のＲＰ−Ｃ１８分取ＨＰＬＣによって精製して、追加の標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．９１（ｍ、１２Ｈ）、０．８７（ｓ、６Ｈ）、１．２１−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８１−２．０９（ｍ、６Ｈ）、２．１１−２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．４９−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９−５．２２（ｍ、２Ｈ）、５．３０−５．４４（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１２．７９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０７（２個のｓ、２Ｈ）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９７９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ９７７（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例５．１１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（６−アザスピロ［２．５］オクト−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）テトラヒドロクロライド（２５０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１１９ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を、窒素下に脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせた。ＨＯＢＴ水和物（１１８ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（１５１ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を加え、琥珀色溶液を冷却して０℃とした。４−メチルモルホリン（０．３４０ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外し、反応混合物を２０℃で撹拌した。１６．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで３回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して黄色固体を得た。３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（Ａｌｌｔｅｃｈ Ｅｘｔｒａｃｔ−Ｃｌｅａｎ（商標名）カラム、１０ｇ床）による予備精製によって、ベージュ固体（１７２ｍｇ）を得た。少量サンプル（５０ｍｇ）をアセトニトリル１．５ｍＬおよび０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ １．５ｍＬに溶かし、２０ｍＬ／分で９５：５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルから２５：７５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルの３０分間勾配、次に１０分間で１００％アセトニトリルとする（１０ｍＬずつの分画）溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａ−Ｐａｋ ＨＲ Ｃ１８ ６μｍ ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋ カートリッジ搭載のＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ、４０ｍｍモジュール）によって精製した。純粋な分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ／管）で処理し、各管を渦撹拌してＴＦＡを十分に中和し、溶液を２５０ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。二つの追加の５０ｍｇロットを、上記で記載の分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な生成物を含む分画を上記のように飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、同じ２５０ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。アセトニトリルを減圧下での濃縮によって除去し、残った水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮しロータリーエバポレータによって標題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．２２（ｓ、４Ｈ）、０．７２−０．９３（ｍ、１２Ｈ）、１．２１−１．３６（ｍ、５Ｈ）、１．６１−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−２．０８（ｍ、７Ｈ）、２．１３−２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０−５．１９（ｍ、２Ｈ）、５．２９−５．４５（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１２．７９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０７（２個のｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例５．１２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（３−アザスピロ［５．５］ウンデク−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）テトラヒドロクロライド（２５０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１１３ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を、窒素下に脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせた。ＨＯＢＴ水和物（１１３ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（１４４ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。４−メチルモルホリン（０．３２３ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外し、反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで３回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮してベージュ泡状物を得た。粗取得物を、４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（３．８ｃｍ×１５ｃｍ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（８２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２−０．９３（ｍ、１２Ｈ）、１．２２−１．４１（ｍ、１５Ｈ）、１．６３−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．０７（ｍ、７Ｈ）、２．１２−２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１．１９Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７−５．４２（ｍ、２Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１２．６９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝５．９６Ｈｚ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０１９（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０１７（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例５．１３
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（イソインドリン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）テトラヒドロクロライド（２５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１１８ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を、窒素下に脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせた。ＨＯＢＴ水和物（１１７ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（１５０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を加え、琥珀色溶液を冷却して０℃とした。４−メチルモルホリン（０．３３７ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外し、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、この混合物を水（２５ｍＬで３回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、緑色様黄色固体を得た。その固体を４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（３．８ｃｍ×１５ｃｍ）によって精製して、オフホワイト固体を得た（１０４ｍｇ）。少量サンプル（５２ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）および０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、２０ｍＬ／分で９５：５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルから２５：７５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルの３０分間勾配、次に１０分間で１００％アセトニトリルとする（１０ｍＬずつの分画）溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａ−Ｐａｋ ＨＲ Ｃ１８ ６μｍ ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋ カートリッジ搭載のＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ、４０ｍｍモジュール）によって精製した。純粋な分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ／管）で処理し、各管を渦撹拌してＴＦＡを十分に中和し、溶液を５００ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。残った取得物５２ｍｇを、上記で記載の分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な生成物を含む分画を上記で記載のように飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。生成物含有分画を、同じ５００ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。アセトニトリルをロータリーエバポレータによって除去した。残った水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（８８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．９２（ｍ、１２Ｈ）、１．６１−２．０８（ｍ、８Ｈ）、２．１１−２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．８３（ｓ、４Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６−４．４３（ｍ、４Ｈ）、５．１０−５．２３（ｍ、２Ｈ）、５．３３−５．５０（ｍ、２Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝１２．７９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、４Ｈ）、７．２２−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９８５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ９８３（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例５．１４
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
パートＡ
化合物８−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンは、一般手順８．１および一般手順９Ｄ（ＰｔＯ２）の方法に従って変換して、ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートを得ることができる。
パートＢ
乾燥機で乾燥させた１０ｍリットル丸底フラスコ中、ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート（２００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を、窒素下に脱水トルエン（２ｍＬ）に溶かした。氷酢酸（０．１１０ｍＬ、１．９１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃の油浴で撹拌した。１．５時間後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、粗標題化合物を黄褐色固体として得た（１８５ｍｇ）。低純度取得物の少量サンプル（９３ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）および０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、２０ｍＬ／分で９５：５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルから２５：７５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルの３０分間勾配、次に１０分間で１００％アセトニトリルとする溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａ Ｐａｋ ＨＲ Ｃ１８ ６μｍ ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋ カートリッジを搭載したＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ、４０ｍｍモジュール）によって精製した。純粋な分画を直ちに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ／管）で処理し、各管を渦撹拌してＴＦＡを十分に中和し、溶液を５００ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。残りの９２ｍｇを上記で記載の分取−ＨＰＬＣによって精製し、純粋な生成物を含む分画を上記で記載のように飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。追加の分画を同じ５００ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。アセトニトリルをロータリーエバポレータによって除去し、残った水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１０３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．９４（ｍ、１２Ｈ）、１．５１−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８３−２．１０（ｍ、８Ｈ）、２．１３−２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｓ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．８３（ｓ、８Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９−５．２１（ｍ、２Ｈ）、５．３０−５．４２（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１２．６９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．７１−１２．５３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１００９（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１００７（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例５．１５
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
パートＡ
一般手順８．１および一般手順９Ｅの方法に従って、化合物１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを変換して、ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートを得ることができる。
パートＢ
乾燥機で乾燥させた５ｍＬ丸底フラスコ中、ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート（７５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、窒素下に脱水トルエン（１ｍＬ）に溶かした。氷酢酸（０．０４１ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃の油浴中で撹拌した。１．５時間後、黄色反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して黄色固体（約８０ｍｇ）を得た。残留物をアセトニトリル２ｍＬおよび０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ ２ｍＬに溶かし、２０ｍＬ／分で９５：５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルから２５：７５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルの３０分間勾配、次に１０分間で１００％アセトニトリルとする溶離を行う（１０ｍＬずつの分画）ＲＰ−Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａ−Ｐａｋ ＨＲ Ｃ１８ ６μｍ ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋ カートリッジを搭載したＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ、４０ｍｍモジュール）によって精製した。純粋な分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ／管）で処理し、各管を渦撹拌してＴＦＡを十分に中和し、溶液を２５０ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。アセトニトリルをロータリーエバポレータによって除去し、残った水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、生成物をオフホワイト固体として得た（３４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．９４（ｍ、１２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．１１−２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、４Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９−５．２２（ｍ、２Ｈ）、５．３０−５．４６（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝１２．９０Ｈｚ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．７１−１２．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０２５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０２３（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例６．１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
６，６′−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）と次にＮ−メチルモルホリン（０．０４５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物を、逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（５％から１００％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ）によって精製し、所望の分画をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し、濾過し、溶媒溶媒留去して、標題化合物を得た（６．７ｍｇ、７．２μｍｏｌ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．４８（ｍ、１Ｈ）１０．２５（ｍ、１Ｈ）７．３９（ｍ、１Ｈ）７．１４（ｍ、１Ｈ）６．９８（ｍ、３Ｈ）６．２９（ｍ、１Ｈ）５．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）５．３４（ｂｒｓ、４Ｈ）４．３１（ｍ、１Ｈ）３．８２（ｍ、２Ｈ）３．７０（ｓ、６Ｈ）３．５１−３．６５（ｍ、２Ｈ）３．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）２．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）２．２３−２．４０（ｍ、２Ｈ）２．１４（ｍ、４Ｈ）１．９５（ｍ、４Ｈ）１．２７（ｍ、２Ｈ）１．０９−１．２３（ｍ、９Ｈ）１．０７（ｍ、３Ｈ）０．８７（ｍ、９Ｈ）０．６７−０．７９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例６．２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例６．１のＨＰＬＣ精製から、シス異性体（６．４ｍｇ、６．９μｍｏｌ、１７％）も得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１１．６２（ｓ、１Ｈ）１１．３７（ｓ、１Ｈ）７．４５−７．５５（ｍ、３Ｈ）７．３６（ｄ、１Ｈ）７．０４（ｄ、２Ｈ）６．９２（ｄ、１Ｈ）６．７７（ｄ、１Ｈ）６．４１（ｄ、２Ｈ）５．３６−５．４０（ｍ、２Ｈ）５．３３（ｍ、１Ｈ）５．０７（ｔ、１Ｈ）３．９８−４．０７（ｍ、１Ｈ）３．９３（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８６（ｍ、２Ｈ）３．７２（ｍ、１Ｈ）３．５９（ｍ、２Ｈ）２．８０（ｍ、１Ｈ）２．５０（ｓ、６Ｈ）２．３２（ｓ、４Ｈ）１．８６−２．２７（ｍ、７Ｈ）１．７８（ｍ、１Ｈ）１．１７（ｓ、９Ｈ）０．８６−１．０１（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６．１の方法にほぼ従って、適切な列記の中間体アミンから、下記の実施例化合物６．３から６．１１を製造することができる。
中間体アミン類
６，６′−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛７−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
６，６′−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛７−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
６，６′−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛７−クロロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
６，６′−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛７−クロロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
６，６′−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛７−メチル−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
６，６′−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛７−メチル−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
６，６′−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；
６，６′−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）；および
６，６′−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）。
Figure 2021035964
 実施例６．３
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛７−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．４１−１０．６４（ｍ、２Ｈ）６．８４−７．０６（ｍ、６Ｈ）６．２５−６．３６（ｍ、２Ｈ）５．５５−５．６８（ｍ、１Ｈ）５．２５−５．４６（ｍ、４Ｈ）４．２７−４．４０（ｍ、１Ｈ）３．７９−３．９２（ｍ、２Ｈ）３．７１（ｓ、６Ｈ）３．５６−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．０３−３．２７（ｍ、２Ｈ）１．８３−２．６６（ｍ、１０Ｈ）１．１４（ｓ、９Ｈ）０．７７−１．３１（ｍ、１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例６．４
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛７−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．５４−１０．７１（ｍ、２Ｈ）７．５４−７．６８（ｍ、２Ｈ）７．００−７．２１（ｍ、４Ｈ）６．４３−６．５４（ｍ、２Ｈ）５．２７−５．５０（ｍ、４Ｈ）５．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）４．２９−４．４２（ｍ、１Ｈ）３．８０−３．９４（ｍ、２Ｈ）３．７１（ｓ、６Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．０４−３．２９（ｍ、２Ｈ）１．８６−２．６６（ｍ、１０Ｈ）１．１８（ｓ、９Ｈ）０．７９−１．３３（ｍ、１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例６．５
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛４−クロロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−４−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７０（ｓ、０Ｈ）、１２．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝２６．１、８．１、３Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝３７．０、４Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１４．１、６Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、２．３０−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、４Ｈ）、１．７７（ｓ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、１Ｈ）、１．１８−１．０１（ｍ、９Ｈ）、１．０１−０．７２（ｍ、１１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ９５８．７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例６．６
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛４−クロロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−４−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝３．３、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝１２．５、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝３２．０、４Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝８．１、６Ｈ）、２．３０−２．０９（ｍ、５Ｈ）、２．０２（ｓ、７Ｈ）、１．８０（ｓ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）、１．００−０．７８（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ９５８．６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例６．７
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）dｐｐｍ０．７８−１．０５（ｍ、１４Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）、１．８６−２．０６（ｍ、８Ｈ）、２．０９−２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．７２（ｍ、６Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．７９−３．９３（ｍ、４Ｈ）、４．０２−４．１７（ｍ、２Ｈ）、５．１１−５．２３（ｍ、２Ｈ）、５．４２−５．５１（ｍ、２Ｈ）、６．０２−６．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３５（ｍ、２Ｈ）、１１．８４−１２．２６（ｍ、２Ｈ）。
Figure 2021035964
 実施例６．８
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）dｐｐｍ０．７９−１．０６（ｍ、１２Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）、１．８７−２．３１（ｍ、Ｊ＝３０．６９Ｈｚ、１２Ｈ）、２．５８−２．６５（ｍ、Ｊ＝３．２５Ｈｚ、６Ｈ）、３．５５（ｓ、６Ｈ）、３．８１−３．９６（ｍ、４Ｈ）、４．０１−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、５．１２−５．２６（ｍ、２Ｈ）、６．１４−６．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８６−７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．７９（ｍ、２Ｈ）、１１．９０−１２．３２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例６．９
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．２１−１０．６７（ｍ、２Ｈ）６．５５−７．９９（ｍ、６Ｈ）５．９５−６．１４（ｍ、１Ｈ）５．１９−５．５６（ｍ、６Ｈ）４．２５−４．３９（ｍ、１Ｈ）３．７７−３．９２（ｍ、２Ｈ）３．７０（ｓ、６Ｈ）３．４２−３．７６（ｍ、３Ｈ）２．９５−３．１７（ｍ、２Ｈ）２．６４−２．９５（ｍ、２Ｈ）２．４３−２．６４（ｍ、１Ｈ）１．７８−２．４２（ｍ、１１Ｈ）０．６２−１．７８（ｍ、１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例６．１０
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
６，６′−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝（６４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３７８μＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３５．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４５．６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６．４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１０５μＬ、０．９５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を環境温度で終夜撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗取得物を１：１ＣＨ３ＣＮ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（４３．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率４６．１％）。標題化合物は、上記の一般手順１２Ｃに従っても製造することができる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．２５−１０．７０（ｍ、２Ｈ）６．８３−７．５３（ｍ、４Ｈ）５．７０−５．９１（ｍ、２Ｈ）５．２０−５．５２（ｍ、４Ｈ）４．２１−４．４２（ｍ、２Ｈ）３．７０（ｓ、６Ｈ）３．５３−３．９４（ｍ、６Ｈ）１．７５−３．１７（ｍ、１６Ｈ）０．６３−１．７４（ｍ、１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例６．１１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）７．０９−７．３３（ｍ、９Ｈ）５．７７−５．９２（ｍ、２Ｈ）５．２３−５．５２（ｍ、４Ｈ）４．２４−４．３９（ｍ、２Ｈ）３．７９−３．９１（ｍ、２Ｈ）３．７０（ｓ、６Ｈ）３．５５−３．６７（ｍ、２Ｈ）２．９２−３．２１（ｍ、５Ｈ）１．７３−２．６５（ｍ、１０Ｈ）０．９７−１．７４（ｍ、８Ｈ）０．７６−０．９６（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例６．１２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（６−アザスピロ［２．５］オクト−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−｛６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
乾燥機で乾燥させた５ｍＬナシ型フラスコ中、窒素下に（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（５６．６ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、ＥＤＡＣ（６３．２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２０分間撹拌した。得られた溶液を気密注射器によって窒素下に（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）塩酸塩（９１ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８８ｍＬ、１．０７７ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に加え、ＨＯＢｔ水和物（４９．５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、暗黄色泡状物（約１４０ｍｇ）を得た。低純度取得物７０ｍｇをアセトニトリル２ｍＬおよび０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ ２ｍＬに溶かし、２０ｍＬ／分で９５：５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルから２５：７５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルの３０分勾配、次に１０分で１００％アセトニトリルとする溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａ Ｐａｋ ＨＲ Ｃ１８ ６μｍ ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋ カートリッジを搭載したＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ、４０ｍｍモジュール）によって精製した。純粋な分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し（２ｍＬ／管）、各管を渦撹拌してＴＦＡを十分に中和し、溶液を５００ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。残った７０ｍｇを上記の分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な生成物を含む分画を上記のように飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、同じ５００ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。アセトニトリルをロータリーエバポレータによって除去し、残った水相をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、生成物を白色固体として得た（４９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．２４（ｓ、４Ｈ）、０．６８−０．９１（ｍ、１２Ｈ）、１．２１−１．３５（ｍ、５Ｈ）、１．６７−２．０７（ｍ、９Ｈ）、２．１３−２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．７３−３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．９９−４．１１（ｍ、２Ｈ）、５．０２−５．２３（ｍ、２Ｈ）、５．４５−５．６５（ｍ、２Ｈ）、５．８１−５．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝６．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１１．０６、６．１８Ｈｚ、１Ｈ）、１１．７３−１２．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０１３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０１１（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例６．１３
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（６−フルオロ−２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６５．６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かした。ＥＤＡＣ（６７．１ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で２０分間撹拌した。得られた溶液を、窒素下に（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）塩酸塩（１００ｍｇ）およびジイソプロピルアミン（０．２００ｍＬ、１．１４３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に加えた。ＨＯＢｔ水和物（５２．５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮し暗黄色泡状物（１４０ｍｇ）を得た。粗取得物（７０ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）および０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、２０ｍＬ／分で９５：５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルから２５：７５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルの３０分間勾配、次に１０分間で１００％アセトニトリルとする溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲ Ｃ１８ ６μｍ ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋ カートリッジを搭載したＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ、４０ｍｍモジュール）によって精製した。純粋な分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し（２ｍＬ／管）、各管を渦撹拌してＴＦＡを十分に中和し、分画を５００ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。残った取得物７０ｍｇを上記で記載の分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な生成物を含む分画を上記のように飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、同じ５００ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。アセトニトリルをロータリーエバポレータによって除去し、残った水相をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、生成物を白色固体として得た（６２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．０７Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８−１．０９（ｍ、４Ｈ）、１．１２−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．９１−２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．１１−２．２８（ｍ、４Ｈ）、２．７３−２．９２（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１．７３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝３．４７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．７２−３．９２（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．９９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２−５．１７（ｍ、２Ｈ）、５．４６−５．６３（ｍ、２Ｈ）、５．７９−６．００（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３６、４．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１．２２、６．２３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．８４−１２．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０７５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０７３（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例６．１４
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル）（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｓ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−２，１−ジイル］｝）ビスカーバメート
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（７４．５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を、窒素下に脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かした。ＥＤＡＣ（６７．１ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で２０分間撹拌した。得られた溶液を、窒素下に（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）塩酸塩（１００ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．１４３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に加えた。ＨＯＢｔ水和物（５２．５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して暗黄色固体を得た（２１０ｍｇ）。純度の低い取得物（７０ｍｇ）をアセトニトリル２ｍＬおよび０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ ２ｍＬに溶かし、２０ｍＬ／分で９５：５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルから２５：７５ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリルの３０分間勾配、次に１０分間で１００％アセトニトリルとする溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲ Ｃ１８ ６μｍ ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋ カートリッジを搭載したＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ、４０ｍｍモジュール）によって精製した。純粋な分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ／管）で処理し、各管を渦撹拌してＴＦＡを十分に中和し、分画を５００ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。残った取得物を上記で記載の分取ＨＰＬＣによって２回の７０ｍｇ注入で精製し、純粋な生成物を含む分画を上記のように飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、同じ５００ｍリットル丸底フラスコ中で合わせた。アセトニトリルをロータリーエバポレータによって除去し、残った水相をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、生成物を白色固体として得た（６９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｓ、９Ｈ）、０．８９−１．０１（ｍ、１Ｈ）、１．０７−１．３８（ｍ、７Ｈ）、１．３９−１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．６７−１．９１（ｍ、５Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．９５（ｍ、５Ｈ）、２．９６−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．６２−３．９２（ｍ、８Ｈ）、４．０６−４．２３（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、２Ｈ）、５．３９−５．６５（ｍ、２Ｈ）、５．７７−５．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．４９（ｍ、４Ｈ）、１１．７８−１２．４２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１１２７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１１２５（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例６．１５
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−５−（６−フルオロ−２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）塩酸塩（８８ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（４１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０９５ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で３時間撹拌した。その後、イソプロピルアルコールおよびクロロホルム混合物を加え、１Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物７１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９７（ｍ、２Ｈ）、５．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｍ、８Ｈ）、３．１７（ｓ、６Ｈ）、２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｍ、１２Ｈ）、１．２５（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例６．１６
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０７２ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０６３ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせた。得られた透明溶液に、ＥＤＡＣ（０．０７９ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ ０．２ｍＬで洗い、得られた透明溶液を室温で２０分間撹拌した。（Ｓ）−６，６′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）塩酸塩（０．１６０ｇ）をＤＭＦ ２ｍＬに溶かし、Ｎ−メチルモルホリン（１．８６３ｍｍｏｌ、０．２０５ｍＬ）で処理し、次に活性化アミノ酸溶液で処理し、得られた透明褐色溶液を室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨをｐＨ試験紙によって測定したところ８であった。１時間目に反応進行をＬＣ−ＭＳによって確認し、分析したところ反応が完結していると主合われた。反応混合物を減圧下に濃縮して、褐色流動性油状物を得た。その油状物をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３ ３０ｍＬで洗浄した。層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで抽出した。合わせた有機抽出液を１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去したところ、褐色油状残留物が残った。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨの１３分間かけての９９／１から９５／５、次に８分間かけての９５／５から９０／１０の勾配で溶離を行う１２ｇシリカゲルカラムで精製した。生成物を含む分画を合わせ、１５分かけてのＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、９８／２から９０／１０の勾配で溶離する１２ｇ ｇｏｌｄカラムで再精製した。分画を減圧下に濃縮したところ、標題化合物としての明褐色固体が残った（５０．３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８２（ｍ、１２Ｈ）１．９９（ｍ、９Ｈ）２．１８（ｍ、２Ｈ）２．９５（ｍ、４Ｈ）３．０５−３．１７（ｍ、５Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７９（ｍ、４Ｈ）３．９５−４．１１（ｍ、４Ｈ）５．１１（ｍ、２Ｈ）５．５５（ｍ、２Ｈ）５．９１（ｍ、２Ｈ）７．０１（ｍ、５Ｈ）７．２９（ｍ、４Ｈ）１２．１４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１１００．３、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１０９８．３（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2021035964
 実施例７．１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
Figure 2021035964
 実施例７．１Ａ
２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトニトリル
４−ブロモアニリン（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（９．７２ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）、酢酸（１３．３ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（３．７９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）および水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた生成固体を減圧濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物１５．３ｇ（７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
Figure 2021035964
 実施例７．１Ｂ
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オール
冷却して−７８℃とした（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）アクリル酸エチル（１０．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５１ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムジイソブチル溶液（１．０Ｍジクロロメタン中溶液、８２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を１５分の時間をかけて滴下した。溶液をさらに２時間撹拌し、次に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を脱水し、濃縮して、標題化合物８．３５ｇ（１００％）を得て、次の反応に直接用いた。
Figure 2021035964
 実施例７．１Ｃ
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）アクリルアルデヒド
ジクロロメタン（１５１ｍＬ）に溶かした実施例７．１Ｂの生成物（８．３５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）に、ジクロム酸ピリジニウム（２２．１１ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ヘキサンの溶液を加え、得られた混合物を珪藻土で濾過し、濃縮した。水を残留物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物５．５ｇ（６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 2021035964
 実施例７．１Ｄ
１，３−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例７．１Ｃの生成物（０．６７６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および実施例７．１Ａからの生成物（１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）に、エタノール（３０ｍＬ）を加え、次に水酸化カリウム（０．１６３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、混合物を濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を合わせ、脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物１５０ｍｇ（１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、４Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。
Figure 2021035964
 実施例７．１Ｅ
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例７．１Ｄからの生成物（１５０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１６５ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８７ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（２１．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．５ｍＬ）中溶液を１００℃で１８時間加熱した。混合物を珪藻土で濾過し、濃縮して油状物を得て、それをＥｔＯＡｃに溶かし、ブラインで抽出した。有機抽出液を濃縮して標題化合物を２３０ｍｇ得て、それを次の段階で直接用いた。
Figure 2021035964
 実施例７．１Ｆ
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１，３−ジイル］ビス（ベンゼン−４，１−ジイル−１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル）｝ジピロリジン−１−カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）
実施例７．１Ｅからの生成物（２２７ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは（Ｓ）−２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（２７．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム溶液（１．０Ｍ水溶液、１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）の溶液中にて８５℃で１８時間加熱した。混合物に水（１０ｍＬ）を加え、次にＥｔＯＡｃによって抽出した（１０ｍＬで２回）。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物２９ｍｇ（９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例７．１Ｇ
４，４′−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１，３−ジイル］ジベンゼン−４，１−ジイル｝ビス｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール｝（ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖ１２）
実施例７．１Ｆの生成物（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）に溶かし、塩酸／ジオキサン（４．０Ｎ、０．１４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。その後、混合物を濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７．１Ｈ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例７．１Ｇからの生成物（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１２．７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２．２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０２１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で３時間撹拌した。その後、１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、次にジクロロメタンによって抽出した（５ｍＬで２回）。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。次に、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物３．３ｍｇ（１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．５７（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｍ、８Ｈ）、６．９９（ｍ、４Ｈ）、５．３７（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、９Ｈ）、０．８５（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例８
ジメチル（｛（２Ｓ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
Figure 2021035964
 実施例８Ａ
１−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルピペリジン
中間体６（２．６８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アニリン（１．９０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９．５８ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８．３ｍＬ）中混合物を６０℃で１８時間加熱した。その後、酢酸エチルを溶液に加え、次に水によって抽出した。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１９７ｍｇ（６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例８Ｂ
４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
実施例８Ａの生成物（１９７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物に溶かし、鉄（９５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２７ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。その後、酢酸エチルを溶液に加え、次に重炭酸ナトリウムによって抽出した。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物１７７ｍｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例８Ｃ
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例８Ｂからの生成物（１７７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６２ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２９ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．３７０ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で１９時間撹拌した。その後、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、次にジクロロメタンによって抽出した。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物１３０ｍｇ（４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例８Ｄ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
実施例８Ｃの生成物（１３０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．７ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．２７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）に溶かし、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残留物をイソプロピルアルコールおよびクロロホルム混合物に溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を脱水し、濃縮して、標題化合物１００ｍｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８Ｅ
ジメチル（｛（２Ｓ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例８Ｄからの生成物（１００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１５６ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で１９時間撹拌した。その後、イソプロピルアルコールおよびクロロホルム混合物を加え、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物２０ｍｇ（１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０３（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、９Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、６Ｈ）、１．７０（ｍ、６Ｈ）、０．８１（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例９
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
Figure 2021035964
 実施例９Ａ
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルピペリジン
中間体７（２．３５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アニリン（２．４４ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２１ｍＬ、１２．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中混合物を８０℃で９時間加熱した。その後、得られた固体を濾過によって除去し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、次にジクロロメタン／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１３０ｍｇ（４．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例９Ｂ
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルピペリジン
実施例９Ａからの生成物（１３０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２１ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５９ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．５ｍＬ）中溶液を１００℃で３時間加熱した。混合物を珪藻土で濾過し、濃縮して油状物を得て、それをＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物５０ｍｇ（３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例９Ｃ
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９Ｂからの生成物（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、中間体１（６４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．１ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）およびトルエン（１．５ｍＬ）中にて８５℃で１７時間加熱した。水（１０ｍＬ）を混合物に加え、次にジクロロメタンによって抽出した。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物５１ｍｇ（７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例９Ｄ
１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルピペリジン
実施例９Ｃの生成物（５０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）および塩酸／ジオキサン（４．０Ｎ、０．６５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）に溶かし、混合物を室温で４時間撹拌した。その後、混合物を濃縮して標題化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９Ｅ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例９Ｄからの生成物（４０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１８．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１７．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０４６ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で１９時間撹拌した。その後、１Ｎ塩酸水溶液を加え、次にジクロロメタンによって抽出した。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物２５ｍｇ（４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｍ、１１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．７０（ｍ、６Ｈ）、０．８３（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順１１Ｃの生成物から、（１）（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸とのカップリングの段階；（２）１個のＢｏｃ保護基の脱離の段階；および（３）第２の選択されたカーバメート保護アミノ酸とのカップリングの段階によって、実施例１０．１および１０．２の化合物を得ることができる。
Figure 2021035964
 実施例１０．１
メチル［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７０−０．９１（ｍ、６Ｈ）１．１０−１．２７（ｍ、２Ｈ）１．３４−１．４９（ｍ、８Ｈ）１．５０−１．６４（ｍ、４Ｈ）１．６５−１．８１（ｍ、４Ｈ）１．８４−２．０３（ｍ、６Ｈ）２．０５−２．１８（ｍ、４Ｈ）２．３６−２．４６（ｍ、４Ｈ）２．７２−２．８６（ｍ、６Ｈ）３．０２−３．２１（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７０−３．８９（ｍ、２Ｈ）３．９７−４．１７（ｍ、２Ｈ）４．７２−４．８６（ｍ、２Ｈ）５．０７−５．２０（ｍ、２Ｈ）５．３２−５．４３（ｍ、２Ｈ）５．８４−５．９４（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝１０．０８Ｈｚ、２Ｈ）７．１７−７．２７（ｍ、２Ｈ）７．３０−７．５６（ｍ、４Ｈ）１１．９２−１１．９９（ｍ、１Ｈ）１２．０３−１２．１３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例１０．２
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７０−０．８９（ｍ、６Ｈ）０．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝３４．４３、６．２９、３．３１Ｈｚ、３Ｈ）１．３５−１．４８（ｍ、６Ｈ）１．５０−１．６３（ｍ、４Ｈ）１．６６−１．８０（ｍ、６Ｈ）１．８３−２．００（ｍ、６Ｈ）２．０５−２．１６（ｍ、４Ｈ）２．７２−２．８３（ｍ、４Ｈ）３．１７（ｓ、３Ｈ）３．２１−３．２８（ｍ、４Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）４．０２（ｔ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）４．２０−４．３０（ｍ、１Ｈ）４．８０（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、２Ｈ）５．０８−５．１７（ｍ、２Ｈ）５．３２−５．４３（ｍ、２Ｈ）５．８３−５．９４（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、１．３０Ｈｚ、２Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝３．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）７．４５−７．５６（ｍ、３Ｈ）１１．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．８７、１．６３Ｈｚ、１Ｈ）１２．０４−１２．１３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０４７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順８Ｂ実施例１Ｂの生成物（モノ置換）から、（１）適切な第２のアミドとのバックワルド反応（一般手順８参照）の段階；（２）ニトロ還元（一般手順９参照）の段階；および（３）環化（一般手順１０参照）の段階によって、実施例１１．１および１１．２の化合物を得ることができる。
Figure 2021035964
 実施例１１．１
メチル［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．９１（ｍ、６Ｈ）１．４４−１．５６（ｍ、２Ｈ）１．６２−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９５（ｍ、２Ｈ）１．９７−２．０７（ｍ、４Ｈ）２．１６−２．２６（ｍ、４Ｈ）２．８７−３．１６（ｍ、７Ｈ）３．４３−３．５０（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．６６（ｍ、２Ｈ）３．７０−３．７８（ｍ、２Ｈ）３．８０−３．８９（ｍ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、２Ｈ）５．１１−５．１９（ｍ、２Ｈ）５．３３−５．４３（ｍ、２Ｈ）５．８６−５．９５（ｍ、２Ｈ）７．０６−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．１２−７．３７（ｍ、９Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、１．７３Ｈｚ、１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ、１Ｈ）１２．０４−１２．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例１１．２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−シクロペンチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．９１（ｍ、６Ｈ）１．５９−１．７３（ｍ、１０Ｈ）１．７３−１．８０（ｍ、２Ｈ）１．８３−１．９４（ｍ、４Ｈ）１．９７−２．０８（ｍ、４Ｈ）２．１６−２．２４（ｍ、１Ｈ）２．８６−３．０４（ｍ、６Ｈ）３．１９−３．２９（ｍ、１Ｈ）３．５３（ｓ、３Ｈ）３．７９−３．８７（ｍ、２Ｈ）５．１１−５．１９（ｍ、１Ｈ）５．３４−５．４２（ｍ、２Ｈ）５．８８−５．９５（ｍ、２Ｈ）７．０３−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．１３−７．１９（ｍ、２Ｈ）７．２０−７．２７（ｍ、４Ｈ）７．２８−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１３．８８、８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）１２．０５（ｄ、Ｊ＝１０．６３Ｈｚ、１Ｈ）１２．１２（ｄ、Ｊ＝３．９０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021035964
 実施例１２．１
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１２．１Ａ
ビス（３−ブロモフェニル）メタノール
１，３−ジブロモベンゼン（１０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２６．５ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン中溶液）を加えた。−７８℃で２時間撹拌後、３−ブロモベンズアルデヒド（７．８４ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、３０℃で１２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止した。混合物をジクロロメタンで抽出した（８０ｍＬで５回）。合わせた有機層を脱水し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルから石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１で溶離）によって精製して、標題化合物８．４ｇを得た（２４．５ｍｍｏｌ、５８％）。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ−１８＋１］＝３２５。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、４００ＭＨｚ：δ５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．２６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）。
実施例１２．１Ｂ
ビス（３−ブロモフェニル）メタノン
ＭｎＯ２（２１．６１ｇ、２４９ｍｍｏｌ）をビス（３−ブロモフェニル）メタノール（８．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した（６０ｍＬで５回）。濾液を濃縮して標題化合物７．６ｇを得た（２２．３ｍｍｏｌ、９０％）。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、４００ＭＨｚ：δ７．５２−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８−７．９２（ｍ、４Ｈ）。
Figure 2021035964
 実施例１２．１Ｃ
２，２−ビス（３−ブロモフェニル）オキシラン
ビス（３−ブロモフェニル）メタノン（７．５ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルホニウム（４．５０ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにＫＯｔ−Ｂｕ（２．７２ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０℃で８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬで３回）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下に溶媒留去して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに直接用いた。
Figure 2021035964
 実施例１２．１Ｄ
２，２−ビス（３−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジオール
粗２，２−ビス（３−ブロモフェニル）オキシラン（７．４ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物を９５℃で１時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。その溶液に、ホルムアルデヒド（１５．５６ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ、３７％水溶液）およびＫ２ＣＯ３（１．４４ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（６０ｍＬで４回）。合わせた有機層を脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル約石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶離）によって精製して、２，２−ビス（３−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジオール４．６ｇを得た（１１．９ｍｍｏｌ、２段階後に５７％）。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ−１８＋１］＝３６８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、４００ＭＨｚ：δ２．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、４Ｈ）、７．０９−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、４Ｈ）。
Figure 2021035964
 実施例１２．１Ｅ
ジメタンスルホン酸２，２−ビス（３−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジイル
２，２−ビス（３−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジオール（６．０ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにメタンスルホニルクロライド（２７．１ｇ、１５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７．３ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加えて、橙赤色溶液を得た。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に４０℃で８時間撹拌した。反応液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、標題化合物３．２ｇを得た（５．９ｍｍｏｌ、３８％）。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１８］＝５６０。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、４００ＭＨｚ：δ２．９３（ｓ、６Ｈ）、４．４９（ｓ、４Ｈ）、７．１５−７．４８（ｍ、８Ｈ）。
Figure 2021035964
 実施例１２．１Ｆ
メタンスルホン酸３−アジド−２，２−ビス（３−ブロモフェニル）プロピル
Ｎ２下に、ジメタンスルホン酸２，２−ビス（３−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジイル（３．６ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ（２５ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）中溶液にＮａＮ３（０．５２ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。混合物を加熱して１１０℃として５時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶離）によって精製して、標題化合物１．３ｇ（２．６６ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１８］＝５０７．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、４００ＭＨｚ：δ２．８３（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、７．０７−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ、２Ｈ）。
Figure 2021035964
 実施例１２．１Ｇ
ホスホン酸ジエチル３，３−ビス（３−ブロモフェニル）アゼチジン−１−イル
Ｎ２下に、メタンスルホン酸３−アジド−２，２−ビス（３−ブロモフェニル）プロピル（１．３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１０ｍＬ）および脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃でトリエチルホスファイト（０．４９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌した。乾燥容器中、反応液をロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を真空乾燥し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。Ｎ２下に、粗トリエチルホスホルイミデートを脱水ｍ−キシレン（５ｍＬ）に溶かし、１５０℃の油浴で１２時間加熱した。冷却して室温とした後、溶媒をロータリーエバポレータによって除去して（真空ポンプで支援）、粘稠明橙赤色油状物を得て、それを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン＝１：５で溶離）によって精製して、ホスホン酸ジエチル３，３−ビス（３−ブロモフェニル）アゼチジン−１−イル９６０ｍｇを得た（１．９ｍｍｏｌ、２段階後に７１％）。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＝５０４．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、４００ＭＨｚ：δ１．２５−１．３６（ｍ、６Ｈ）、４．０５−４．３９（ｍ、４Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．０９−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ、４Ｈ）。
Figure 2021035964
 実施例１２．１Ｈ
３，３−ビス（３−ブロモフェニル）アゼチジン
Ｎ２下に、ホスホン酸ジエチル３，３−ビス（３−ブロモフェニル）アゼチジン−１−イル（９６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮し、標題化合物５９５ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ、８５％）を黄色油状物として得て、それを精製せずに次の段階に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３６８。
Figure 2021035964
 実施例１２．１Ｉ
３，３−ビス（３−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アゼチジン
３，３−ビス（３−ブロモフェニル）アゼチジン（６０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨードベンゼン（８５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（９．４６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．７４ｍｇ、４．０９μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシド（１８．８５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応液を冷却して室温とした後、水（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（装置：ｗａｔｅｒｓ ２７６７ ＰＨＷ００４、カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２０ｍｍ Ｓ−５μｍ。１２ｎｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：ＡＣＮ勾配９５−９５％Ｂで８分、１４分で停止、流量（ｍＬ／分）：２０．００、検出波長（ｎｍ）：２１４／２５４、保持時間（分）：７．４）によって精製して、標題化合物２６ｍｇを得た（０．０５２ｍｍｏｌ、収率３１．８％）。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＝５００。
Figure 2021035964
 実施例１２．１Ｊ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，３−ビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アゼチジン
Ｎ２下に、３，３−ビス（３−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アゼチジン（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６５．９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５８．８ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２０．３９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却して室温とした後、水（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し、濃縮した。残留物をによって精製し分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ヘキサン＝１：１で溶離）によって、標題化合物５０ｍｇを得た（０．０７８ｍｍｏｌ、収率７８％）。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ−Ｃ１２Ｈ２０＋１］＝４３０；［Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋１］＝５１２。
実施例１２．１Ｋ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，３−ビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アゼチジン（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、中間体４（６６．０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３．７６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６９．９ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し（１５ｍＬで３回）、合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ２７６７ ＰＨＷ００３、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８ １０μｍ ２１×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＡＣＮ勾配６０−８２％Ｂで８分、１４分で停止、流量（ｍＬ／分）：３０．００、検出波長（ｎｍ）：２１４／２５４、保持時間（分）：８．３２）によって精製した。分取ＨＰＬＣによる第１回の精製後に、純度は８３％であった。化合物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝１：１５で溶離）によってさらに精製して、標題化合物２２ｍｇを得た（０．０２４ｍｍｏｌ、収率２８．２％）。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＝９２６。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）、４００ＭＨｚ：δ０．７７−０．８５（ｍ、１２Ｈ）、１．１８（ｓ、９Ｈ）、１．８８−２．２３（ｍ、１０Ｈ）、３．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．５６（ｓ、６Ｈ）、３．７５−３．８９（ｍ、４Ｈ）、４．１２−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．４２（ｍ、４Ｈ）、５．０３−５．０７（ｍ、２Ｈ）、６．４６−６．４８（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．２３（ｍ、９Ｈ）、７．３９−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７２（ｍ、２Ｈ）。
Figure 2021035964
 実施例１２．２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛３−［３−（３−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１−フェニルアゼチジン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
Figure 2021035964
 実施例１２．２Ａ
３，３−ビス（３−ブロモフェニル）−１−フェニルアゼチジン
３，３−ビス（３−ブロモフェニル）アゼチジン（２００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（２２２ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．４７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６２．８ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を１００℃で１２時間撹拌した。冷却して室温とした後、水（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶離）によって精製して、標題化合物１４０ｍｇを得た（０．３１ｍｍｏｌ、５８％）。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４４４、保持時間：２．６９分。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、４００ＭＨｚ：４．４２（ｓ、４Ｈ）、６．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０９−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１７−７．２６（ｍ、６Ｈ）、７．３７−７．４５（ｍ、４Ｈ）。
Figure 2021035964
 実施例１２．２Ｂ
１−フェニル−３，３−ビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アゼチジン
３，３−ビス（３−ブロモフェニル）−１−フェニルアゼチジン（１４０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１６７ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５８．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１８８ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を１１０℃で２時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ヘキサン＝１：２で溶離）によって精製して、標題化合物１４２ｍｇを得た（０．２０９ｍｍｏｌ、収率７３．６％）。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＝５３８。
実施例１２．２Ｃ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛３−［３−（３−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１−フェニルアゼチジン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
Ｎ２下に、１−フェニル−３，３−ビス（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アゼチジン（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、中間体４（８８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８．２４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ２７６７ ＰＨＷ００３、カラム：ＢｏｓｔｏｎＣ１８ １０μｍ ２１×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＡＣＮ勾配４５−７０％Ｂで８分、１４分で停止、流量（ｍＬ／分）：３０．００検出波長（ｎｍ）：２１４／２５４、保持時間（分）８．４７）によって精製した。次に、化合物を、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝１：１５で溶離）によってさらに精製して、標題化合物２０ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ、収率１９．５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＝８７０。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）、４００ＭＨｚ：δ０．８６−０．９７（ｍ、１２Ｈ）、１．９７−２．３３（ｍ、１０Ｈ）、３．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６６（ｓ、６Ｈ）、３．８３−３．９９（ｍ、５Ｈ）、４．２１−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．５５（ｍ、５Ｈ）、５．１３−５．１６（ｍ、２Ｈ）、６．６１−６．６３（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．５８（ｍ、１２Ｈ）、７．７８−７．８０（ｍ、２Ｈ）。
本発明はまた、上記実施例に記載の各標題化合物の医薬として許容される塩も想到するものである。米国特許出願公開番号第２０１０／０３１７５６８号および米国特許出願第１２／９０３，８２２号および同１２／９６４，０２７号に開示の全ての実施例も、参照によって本明細書に組み込まれる。
５％ＦＢＳ存在下にＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイを用いて調べた場合、１．１、１．３、１．５、１．６、１．７、１．８、２．１、２．２、２．４、２．５、２．６、２．９、２．１０、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、３．１、３．２、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１７、３．１８、３．１９、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５、３．２６、３．２７、３．２８、３．２９、３．３０、３．３１、３．３２、３．３３、３．３４、３．３５、３．３６、３．３７、３．３８、３．３９、３．４０、３．４１、３，４２、３．４３、３．４４、３．４５、３．４６、３．４７、３．４８、３．４９、３．５０、３．５１、３．５２、３．５３、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、４．１０、４．１１、４．１２、４．１３、４．１４、４．１５、４．１６、４．１７、４．１８、４．１９、４．２０、４．２１、４．２２、４．２３、４．２４、４．２６、４．２７、４．２８、４．２９、４．３０、４．３１、４．３２、４．３３、４．３４、４．３５、４．３６、４．３７、４．３８、４．３９、４．４０、４．４１、４．４２、４．４３、４．４４、４．４５、４．４６、４．４７、４．４９、４．５０、４．５１、４．５２、４．５３、４．５４、４．５５、４．５６、４．５７、４．５８、４．５９、４．６０、４．６１、４．６２、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、５．１０、５．１１、５．１２、５．１３、５．１４、５．１５、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、６．１０、６．１１、６．１２、６．１３、６．１４、６．１５、６．１６、７．１、８、９、１０．１、１０．２、１１．１および１１．２中の各標題化合物は、約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。５％ＦＢＳ存在下にＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイを用いて調べた場合、実施例１．４、２．８、３．３、３．９、３．１０、３．１６および４．２５中の各標題化合物は、約０．１から約１ｎＭのＥＣ５０値を示した。５％ＦＢＳ存在下にＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイを用いて調べた場合、実施例２．３、２．７、１２．１および１２．２中の各標題化合物は、約１から約１０ｎＭのＥＣ５０値を示した。５％ＦＢＳ存在下にＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイを用いて調べた場合、実施例１．２および３．１４の標題化合物は１０μＭを超えるＥＣ５０値を示した。
ヒト血漿（ＨＰ）の非存在下にＨＣＶ２ａ、２ｂ、３ａおよび４ａレプリコンアッセイを用いて調べた場合、実施例５．１のＥＣ５０値は実施例４．２５（約２００から５００ｐＭ）の場合の少なくとも約１／５０であり；実施例３．２０のＥＣ５０値は実施例４．２５の場合の少なくとも約１／１５であった。実施例５．１のＡＵＣ値（上記で定義）は、実施例２．９の場合の約３０倍であった。４０％ＨＰ存在下にＨＣＶ１ａレプリコンアッセイを用いて調べた場合、Ｌ３１Ｍ、Ｙ９３ＨまたはＹ９３Ｎ突然変異体に対する実施例６．１のＥＣ５０値は米国特許出願公開番号第２０１０／０３１７５６８号（米国特許出願第１２／８１３，３０１号（以下、′３０１出願と称する）の実施例１０９の場合（約１０から１００ｎＭ）の少なくとも１／５であり；実施例６．１のＡＵＣ値は′３０１出願の実施例１０９の場合の約９倍であった。ＨＰの非存在下にＨＣＶ２ａ、２ｂ、３ａおよび４ａレプリコンアッセイを用いて調べた場合、実施例４．１５ならびに′３０１出願の実施例３０２のＥＣ５０値は、′３０１出願の実施例１６３（約１０から５０ｐＭ）の場合の約１／２から１／４であった。ＨＰの非存在下にＨＣＶ２ｂおよび４ａレプリコンアッセイを用いて調べた場合、′３０１出願の実施例２５１のＥＣ５０値は′３０１出願の実施例１６３の場合の約１／２であった。ＨＰの非存在下にＨＣＶ２ａ、２ｂ、３ａおよび４ａレプリコンアッセイを用いて調べた場合、′３０１出願の実施例１２０のＥＣ５０値は、′３０１出願の実施例１６４（約３００から１２００ｐＭ）の場合の少なくとも約１／２であり、′３０１出願の実施例２４５、２５６および２７１のＥＣ５０値は′３０１出願の実施例１６４の場合の少なくとも約１／１０であり、実施例２４５、２５６および２７１のＡＵＣ値は実施例１６４の場合の少なくとも約１０倍であった。
各化合物の抗ＨＣＶ活性は、５％ＦＢＳ存在下にレプリコンにおけるルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することで求めることができる。ルシフェラーゼレポーター遺伝子は、ＨＣＶ ＩＲＥＳに代えてポリオウィルスＩＲＥＳの翻訳制御下にあり、ＨｕＨ−７細胞をレプリコンの複製を支援するのに用いる。
本発明の化合物の阻害活性は、当業界で公知の各種アッセイを用いて評価することができる。例えば、二つの安定なサブゲノムレプリコン細胞系を細胞培養における化合物特性決定に用いることができ、一つは遺伝子型１ａ−Ｈ７７由来であり、他方は遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１由来であり、それらはそれぞれＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｒａｎｃｈ、Ｇａｌｖｅｓｔｏｎ、ＴＸまたはＡｐａｔｈ，ＬＬＣ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから入手される。レプリコン構築物はバイシストロニックサブゲノムレプリコンであることができる。遺伝子型Ｉａレプリコン構築物は、ＨＣＶのＨ７７株由来のＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域（１ａ−Ｈ７７）を含む。そのレプリコンは、ホタルルシフェラーゼレポーターおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）選択可能なマーカーも有する。ＦＭＤＶ２ａプロテアーゼによって分離されたこれら二つのコード領域は、バイシストロニックレプリコン構築物の第１のシストロンを含み、第２のシストロンは適応変異Ｅ１２０２Ｇ、Ｋ１６９１Ｒ、Ｋ２０４０ＲおよびＳ２２０４Ｉを伴うＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含む。１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコン構築物は、ＨＣＶ５′ＵＴＲ、３′ＵＴＲおよびＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域が１ｂ−Ｃｏｎｃ１株由来であり、適応変異がＫ１６０９Ｅ、Ｋ１８４６ＴおよびＹ３００５Ｃである以外は１ａ−Ｈ７７レプリコンと同一である。さらに、１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコン構築物は、ＨＣＶＩＲＥＳとルシフェラーゼ遺伝子間にポリオウィルスＩＲＥＳを含む。レプリコン細胞系は、１０％（体積比）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および２００ｍｇ／ｍＬＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で維持することができる。
本発明の化合物のＨＣＶ複製に対する阻害効果は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することで求めることができる。例えば、５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ １００μＬ中細胞５０００個／ウェルの密度で、レプリコン含有細胞を９６ウェルプレートに接種することができる。翌日、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈して、一連の８半対数希釈で２００倍原液を得ることができる。次に、その希釈系列を、５％ＦＢＳを含む培地でさらに１００倍希釈することができる。５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ １００μＬがすでに入った終夜細胞培養プレートに、阻害薬を含む培地を加える。ヒト血漿存在下での阻害活性を測定するアッセイでは、終夜細胞培養プレートからの培地を、４０％ヒト血漿および５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭと交換することができる。細胞を組織培養インキュベータで３日間インキュベートすることができ、その後パッシブライシス（Ｐａｓｓｉｖｅ Ｌｙｓｉｓ）緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）３０μＬを各ウェルに加えることができ、その後プレートを揺らしながら１５分間インキュベートして細胞を溶解させる。ルシフェリン溶液（１００μＬ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加えることができ、ルシフェラーゼ活性をＶｉｃｔｏｒ ＩＩ照度計（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定することができる。ＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害パーセントを、各化合物濃度について計算することができ、４パラメータロジスティック方程式に適合させた非線型回帰曲線およびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェアを用いてＥＣ５０値を計算することができる。上記のアッセイまたは同様の細胞に基づくレプリコンアッセイを用いると、本発明の代表的化合物は、ＨＣＶ複製に対してかなり高い阻害活性を示した。
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も特徴とする。本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物を含むことができ、そのそれぞれが式Ｉ（またはＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦもしくはＩＧ）を有する。
さらに本発明は、本発明の化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物を特徴とする。限定されるものではないが、医薬として許容される塩は、両性イオンであるか、医薬として許容される無機もしくは有機の酸もしくは塩基由来のものであることができる。好ましくは医薬として許容される塩は、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答を生じることなく、その化合物の遊離酸もしくは塩基の生物学的効果を保持するものであり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効であり、生物学的または他の形で望ましくないものではない。
本発明はさらに、本発明の化合物（またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）および別の治療剤を含む医薬組成物を特徴とする。限定的なものではないが例を挙げると、これらの他の治療剤は、抗ウィルス薬（例えば、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＢＶ薬またはＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＩＲＥＳ阻害薬もしくはＮＳ５Ａ阻害薬などの他の抗ＨＣＶ薬）、抗菌薬、抗真菌薬、免疫調節剤、抗癌剤もしくは化学療法剤、抗炎症剤、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、抗体または肝硬変もしくは肝臓の炎症を治療するための薬剤から選択することができる。これら他の治療薬の具体例には、リバビリン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、ｐｅｇ化インターフェロン−α、ｐｅｇ化インターフェロン−λ、リバビリン、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、Ｒ−５１５８、ニタゾキサニド、アマンタジン、Ｄｅｂｉｏ−０２５、ＮＩＭ−８１１、Ｒ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ４０４８、Ｔ−１１０６、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＰＦ−００８６８５５４、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ１８４（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＩＤＸ１０２、ＩＤＸ３７５（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＧＳ−９１９０（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、ＢＣＸ−４６７８、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ７０８、ＡＮＡ５９８、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＢＭＳ−７９００５２（ＮＳ５Ａ阻害薬）、ＢＭＳ−７９１３２５（プロテアーゼ阻害薬）、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−８２４３９３、ＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５（プロテアーゼ阻害薬）、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＮＳ５Ａ阻害薬）、Ａ−６８９（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＮＳ５Ａ阻害薬）、ＩＮＸ０８１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）（ポリメラーゼ阻害薬）、ＡＺＤ２８３６、テラプレビル（プロテアーゼ阻害薬）、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）（プロテアーゼ阻害薬）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＢＩ−２０１３３５（プロテアーゼ阻害薬）、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）（プロテアーゼ阻害薬）、ＰＨＸ−Ｂ、ＡＣＨ−１６２５、ＩＤＸ１３６、ＩＤＸ３１６、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）（プロテアーゼ阻害薬）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）（プロテアーゼ阻害薬）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ、Ｒｏｃｈｅ）（プロテアーゼ阻害薬）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）（プロテアーゼ阻害薬）、ＩＤＸ−ＰＩ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＤＸ−１８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＩＤＸ−３７５（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）（ＮＳ５Ａ阻害薬）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、リトナビル、別のシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害薬またはこれらのいずれかの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
１実施形態において、本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物（またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）および１以上の他の抗ウィルス薬を含む。
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物（またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）および１以上の他の抗ＨＣＶ薬を含む。例えば、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦもしくはＩＧを有する本発明の化合物（またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）およびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（ヌクレオシドもしくは非ヌクレオシド型のポリメラーゼ阻害薬など）、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＣＤ８１阻害薬、サイクロフィリン阻害薬、ＩＲＥＳ阻害薬またはＮＳ５Ａ阻害薬から選択される薬剤を含むことができる。
さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物（またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）および抗ＨＢＶ薬、抗ＨＩＶ薬または抗Ａ型肝炎薬、抗Ｄ型肝炎薬、抗Ｅ型肝炎薬もしくは抗Ｇ型肝炎薬などの１以上の他の抗ウィルス薬を含む。抗ＨＢＶ薬の例には、アデフォビル、ラミブジンおよびテノホビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。抗ＨＩＶ薬の例には、リトナビル、ロピナビル、インディナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプリナビル、ＴＭＣ−１１４、ホスアンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ＴＭＣ−１２５、Ｌ−８７０８１２、Ｓ−１３６０、エンフビルチド、Ｔ−１２４９または他のＨＩＶプロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼまたは融合阻害薬などがあるが、これらに限定されるものではない。当業者には明らかなように、他のいずれか望ましい抗ウィルス薬も、本発明の医薬組成物に含めることができる。
好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦもしくはＩＧの化合物または好ましくは上記で記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）およびＨＣＶプロテアーゼ阻害薬を含む。別の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦもしくはＩＧの化合物または好ましくは上記で記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）およびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えば、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬または好ましくはヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）を含む。さらに別の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、（１）本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦもしくはＩＧの化合物または好ましくは上記で記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）、（２）ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および（３）ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えば、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬または好ましくはヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）を含む。プロテアーゼおよびポリメラーゼ阻害薬の非限定的な例は上記で記載されている。
さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、（１）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦまたはＩＧの化合物、または好ましくは上記実施例もしくは表５の標題化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される化合物および（２）ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、アリスポロビル（ａｌｉｓｐｏｒｏｖｉｒ）、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＡＮＡ−７７３（Ａｎａｄｙｓ）、ＡＶＬ−１８１（Ａｖｉｌａ）、ＡＶＬ−１９２（Ａｖｉｌａ）、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ７２９５（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＣＸ−４６７８（ＢｉｏＣｒｙｓｔ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、ＢＭＳ−８２４３９３（ＢＭＳ）、ボセプレビル、ＣＴＳ−１０２７（Ｃｏｎａｔｕｓ）、ダノプレビル（ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ）、ＥＤＰ−２３９（Ｅｎａｎｔａ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９４５１（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳＫ６２５４３３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＴＸ−４５２０（ｉＴｈｅｒｘ）、ＩＴＸ−５０６１（ｉＴｈｅｒｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）、ナルラプレビル、ＮＭ−８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＨＸ−１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＯ５３０３２５３（Ｒｏｃｈｅ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）、テゴブビル、テラプレビル、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、バニプレビル、ＶＢＹ７０８（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）またはこれらの組み合わせから選択される１以上のＨＣＶ阻害薬／調節剤を含む。
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、（１）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦまたはＩＧの化合物、または好ましくは上記実施例もしくは表５の標題化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される化合物および（２）ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＶＬ−１８１（Ａｖｉｌａ）、ＡＶＬ−１９２（Ａｖｉｌａ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）、ボセプレビル、ダノプレビル、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９４５１（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）、ナルラプレビル、ＰＨＸ−１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、テラプレビル、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、バニプレビル、ＶＢＹ７０８（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）またはこれらの組み合わせから選択される１以上のＨＣＶプロテアーゼ阻害薬を含む。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、（１）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦもしくはＩＧの化合物、または好ましくは上記実施例もしくは表５の標題化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される化合物および（２）ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＧＳＫ６２５４３３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＣＸ−４６７８（ＢｉｏＣｒｙｓｔ）またはこれらの組み合わせから選択される１以上のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬を含む。ポリメラーゼ阻害薬には、（ｉ）ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）またはこれらの組み合わせから選択される１以上のヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬；または（ｉｉ）ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）またはこれらの組み合わせから選択される１以上の非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬；または（ｉｉｉ）ヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬および非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬の両方などがあり得る。
さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、（１）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦもしくはＩＧの化合物、または好ましくは上記実施例もしくは表５の標題化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される化合物（２）ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＶＬ−１８１（Ａｖｉｌａ）、ＡＶＬ−１９２（Ａｖｉｌａ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）、ボセプレビル、ダノプレビル、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９４５１（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）、ナルラプレビル、ＰＨＸ−１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、テラプレビル、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、バニプレビル、ＶＢＹ７０８（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）またはこれらの組み合わせから選択される１以上のＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および（３）ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＧＳＫ６２５４３３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＣＸ−４６７８（ＢｉｏＣｒｙｓｔ）またはこれらの組み合わせから選択される１以上のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬を含む。ポリメラーゼ阻害薬には、（ｉ）１以上のヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬から選択されるＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）またはこれらの組み合わせ；または（ｉｉ）ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）またはこれらの組み合わせから選択される１以上の非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬；または（ｉｉｉ）ヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬および非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬の両方などがあり得る。
さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、（１）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦもしくはＩＧの化合物、または好ましくは上記実施例もしくは表５の標題化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される化合物および（２）サイクロフィリン阻害薬（例えば、アリスポロビル、ＮＭ−８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ））、侵入阻害薬（例えば、ＩＴＸ−４５２０（ｉＴｈｅｒｘ）またはＩＴＸ−５０６１（ｉＴｈｅｒｘ））、別のＮＳ５Ａ阻害薬（例えば、）またはＴＬＲ−７作動薬（例えば、ＧＳ−９６２０（Ｇｉｌｅａｄ）またはＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ））および（３）適宜に上記の１以上のＨＣＶプロテアーゼまたはポリメラーゼ阻害薬を含む。
複数の有効成分を含む医薬組成物は、共製剤製造物、共包装製造物またはこれらの組み合わせであることができる。
本発明の医薬組成物は代表的には、医薬として許容される担体または賦形剤を含む。好適な医薬として許容される担体／賦形剤の例には、糖類（例えば、乳糖、グルコースまたはショ糖）、デンプン類（例えば、コーンスターチまたはジャガイモデンプン）、セルロースまたはその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたは酢酸セルロース）、オイル類（例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油または大豆油）、グリコール類（例えば、プロピレングリコール）、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムまたは水酸化アルミニウム）、寒天、アルギン酸、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバター、発熱物質を含まない水、等張性生理食塩水、リンゲル液、エタノールまたはリン酸緩衝液などがあるが、これらに限定されるものではない。潤滑剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤もしくは芳香剤、保存剤または酸化防止剤も、本発明の医薬組成物に含めることができる。
本発明の医薬組成物は、当業界で公知の方法を用いて、その投与経路に基づいて製剤することができる。例えば、無菌注射製剤は、好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて無菌注射用水系もしくは油系懸濁液として調製することができる。直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターまたはポリエチレングリコール類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。経口投与用の固体製剤は、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤または粒剤であることができる。そのような固体製剤では、活性化合物をショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも一つの不活性希釈剤と混合することができる。固体製剤は、潤滑剤など、不活性希釈剤以外に他の物質を含むこともできる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤は緩衝剤も含むことができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶性コーティングとともに調製することができる。経口投与用の液体製剤には、当業界で通常使用される希釈剤を含む医薬として許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップまたはエリキシル剤などがあり得る。液体製剤は、湿展剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤または芳香剤を含むこともできる。本発明の医薬組成物は、米国特許第６７０３４０３号に記載の方法に従ってリポソームの形態で投与することもできる。本発明に適用可能な薬剤の製剤については、例えばフーバーの著作（Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ′Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：１９７５）およびラクマンの編著（Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，ｅｄｓ．，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＤＯＳＡＧＥＦＯＲＭＳ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０）に総論がある。
本明細書に記載の化合物またはその医薬として許容される塩を用いて、本発明の医薬組成物を製造することができる。
好ましい実施形態において、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦもしくはＩＧの化合物、または好ましくは上記で記載の化合物またはそれらの塩、溶媒和物またはプロドラッグ）は、固体分散剤で製剤され、その場合に本発明の化合物は医薬として許容される親水性ポリマーを含む非晶質基剤中に分子レベルで分散されていることができる。その基剤は、医薬として許容される界面活性剤を含むこともできる。本発明の化合物を製剤するための好適な固体分散技術には、溶融押出、噴霧乾燥、共沈、凍結乾燥または他の溶媒留去技術などがあるが、これらに限定されるものではなく、溶融押出および噴霧乾燥が好ましい。１例において、本発明の化合物は、コポビドンおよびビタミンＥ ＴＰＧＳを含む固体分散剤で製剤される。別の例では、本発明の化合物は、コポビドンおよびＳｐａｎ２０を含む固体分散剤で製剤される。
本明細書に記載の固体分散剤は、少なくとも３０重量％の医薬として許容される親水性ポリマーまたはそのような親水性ポリマーの組み合わせを含むことができる。好ましくは、固体分散剤は、少なくとも４０重量％の医薬として許容される親水性ポリマーまたはそのような親水性ポリマーの組み合わせを含む。より好ましくは、固体分散剤は、少なくとも５０重量％（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％または９０％など）の医薬として許容される親水性ポリマーまたはそのようなポリマーの組み合わせを含む。本明細書に記載の固体分散剤は、少なくとも１重量％の医薬として許容される界面活性剤またはそのような界面活性剤の組み合わせを含むこともできる。好ましくは、固体分散剤は、少なくとも２重量％の医薬として許容される界面活性剤またはそのような界面活性剤の組み合わせを含む。より好ましくは、固体分散剤は、４％から２０重量％の界面活性剤、例えば５％から１０重量％の界面活性剤を含む。さらに、本明細書に記載の固体分散剤は、少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％など）の本発明の化合物を含むことができる。１例において、固体分散剤は、７％ビタミンＥ−ＴＰＧＳおよび８８％コポビドンを含む非晶質基剤中に分子的に分散された５％の本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦまたはＩＧの化合物、または好ましくは上記の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）を含み；固体分散剤は、マンニトール／アエロジル（９９：１）などの他の賦形剤と混合することもでき、固体分散剤の他の賦形剤に対する重量比は５：１から１：５の範囲であることができ、１：１が好ましい。別の例では、固体分散剤は、５％Ｓｐａｎ２０および９０％コポビドンを含む非晶質基剤中に分子的に分散された５％の本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦもしくはＩＧの化合物、または好ましくは上記の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）を含み、その固体分散剤は、マンニトール／アエロジル（９９：１）などの他の賦形剤と混合することもでき、その固体分散剤は、マンニトール／アエロジル（９９：１）などの他の賦形剤と混合することもでき、固体分散剤の他の賦形剤に対する重量比は５：１から１：５の範囲であることができ、１：１が好ましい。
各種添加剤を、固体分散剤中に含ませたり、固体分散剤と混和することもできる。例えば、流動調節剤、結合剤、潤滑剤、充填剤、崩壊剤、可塑化剤、着色剤または安定剤から選択される少なくとも一つの添加剤を、固体分散剤の圧縮による錠剤製造で用いることができる。これらの添加剤は、圧縮成形前に粉砕または製粉された固体分散剤と混和することができる。崩壊剤は、圧縮剤の胃での急速な崩壊を促進し、放出され顆粒を互いに分離された状態に維持するものである。好適な崩壊剤の例には、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはナトリウムクロスカルメロースなどの架橋ポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な充填剤（増量剤とも称される）の例には、乳糖・１水和物、カルシウム水素ホスフェート、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌｌ）、珪酸塩、特には二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、タルク、ジャガイモもしくはトウモロコシデンプン、イソマルトまたはポリビニルアルコールなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な流動調節剤の例には、高分散シリカ（例えば、アエロジルなどのコロイド状シリカ）および動物性もしくは植物性脂肪またはろう類などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な潤滑剤の例には、ポリエチレングリコール（例えば、１０００から６０００の分子量を有するもの）、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、フマル酸ナトリウムステアリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。安定剤の例には、酸化防止剤、光安定剤、ラジカル捕捉剤または微生物攻撃に対する安定剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明はさらに、ＨＣＶ複製を阻害する上での本発明の化合物（またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）の使用方法を特徴とする。その方法は、ＨＣＶウィルス感染した細胞を有効量の本発明の化合物（またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）と接触させることで、当該細胞でのＨＣＶウィルスの複製を阻害する段階を有する。本明細書で使用される場合に「阻害」とは、阻害される活性（例えば、ウィルス複製）の大幅な低下または消滅を意味する。多くの場合、本発明の代表的化合物は、ＨＣＶウィルスの複製（例えば、上記のＨＣＶレプリコンアッセイで）を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上低下させることができる。
本発明の化合物は１以上のＨＣＶサブタイプを阻害することができる。本発明の影響を受けやすいＨＣＶサブタイプの例には、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５および６、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃ、３ａまたは４ａなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態では、本発明の化合物または複数の化合物（またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグ）を用いて、ＨＣＶ１ａ遺伝子型の複製を阻害する。別の実施形態では、本発明の化合物または複数の化合物（またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグ）を用いて、ＨＣＶ１ｂ遺伝子型の複製を阻害する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物または複数の化合物（またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグ）を用いて、ＨＣＶ１ａおよび１ｂの両方の遺伝子型の複製を阻害する。
本発明は、ＨＣＶ感染を治療する上での本発明の化合物（またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）の使用方法をも特徴とする。その方法は代表的には、治療上有効量の本発明の化合物（またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）またはそれを含む医薬組成物をＨＣＶ患者に投与することで、患者の血中または肝臓におけるＨＣＶウィルスレベルを低下させる段階を有する。本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、そのような用語が適用される障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１以上の症状を改善、寛解、進行抑制または予防することを指す。「治療」という用語は、治療する活動を指す。１実施形態において、当該方法は、治療上有効量の２以上の本発明の化合物（またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）またはそれを含む医薬組成物をＨＣＶ患者に投与することで、患者の血中または肝臓におけるＨＣＶウィルスレベルを低下させる段階を有する。
本発明の化合物（またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）は、単一の活性医薬剤として、または他の抗ＨＣＶ薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＢＶ薬、抗Ａ型肝炎薬、抗Ｄ型肝炎薬、抗Ｅ型肝炎薬、抗Ｇ型肝炎薬または他の抗ウィルス薬などの別の所望の薬剤と組み合わせて投与することができる。本明細書に記載の化合物またはその医薬として許容される塩を、本発明の方法で用いることができる。１実施形態において、本発明は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦもしくはＩＧの化合物、または好ましくは上記で記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）、インターフェロンおよびリバビリンをＨＣＶ患者に対して投与することを有する、ＨＣＶ感染の治療方法を特徴とする。そのインターフェロンは、好ましくはα−インターフェロン、より好ましくはＰＥＧＡＳＹＳ（ペグインターフェロンα−２ａ）などのｐｅｇ化インターフェロン−αである。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦもしくはＩＧの化合物、または好ましくは上記実施例もしくは表５の標題化合物またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグから選択される化合物）および上記の１以上のＨＣＶ阻害薬／調節剤を、インターフェロンとともにまたはそれを用いずに投与することを含むＨＣＶ感染の治療方法を特徴とする。
本発明の化合物（またはその塩、溶媒もしくはプロドラッグ）は、患者に対して単回投与または分割投与することができる。代表的な１日用量は、０．１から２００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２５から１００ｍｇ／ｋｇの範囲であることができるが、これに限定されるものではない。単回投与組成物は、１日用量を構成するその量または部分量を含むことができる。好ましくは、各製剤は、患者の血液または肝臓におけるＨＣＶウィルス負荷量を低下させる上で有効な十分な量の本発明の化合物を含む。単一製剤を製造する上での有効成分または組み合わせる複数の有効成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変わり得る。特定の患者における具体的な用量レベルが使用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療対象の特定の疾患の重度などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。
本発明はさらに、ＨＣＶ感染を治療する上での本発明の医薬組成物の使用方法を特徴とする。その方法は代表的には、本発明の医薬組成物をＨＣＶ患者に投与することで、患者の血液または肝臓でのＨＣＶウィルスレベルを低下させる段階を有する。本明細書に記載の医薬組成物を、本発明の方法で用いることができる。
さらに、本発明は、ＨＣＶ感染の治療用の医薬を製造する上での本発明の化合物または塩の使用を特徴とする。本明細書に記載の化合物またはその医薬として許容される塩を、本発明の医薬を製造するのに用いることができる。
本発明の化合物は同位体で置換することもできる。好ましい同位体置換には、重水素、１３Ｃ、１５Ｎまたは１８Ｏなどの安定または非放射性同位体による置換などがある。水素の重水素による置換などの重原子の組み込みによって、薬剤の薬物動態を変える可能性がある同位体効果を生じさせることができる。１例において、本発明の化合物における少なくとも５もｌ％（例えば、少なくとも１０ｍｏｌ％）の水素を重水素で置換する。別の例では、本発明の化合物における少なくとも２５ｍｏｌ％の水素を重水素で置換する。別の例では、本発明の化合物における少なくとも５０、６０，７０、８０または９０ｍｏｌ％の水素を重水素で置換する。重水素の天然存在度は約０．０１５％である。重水素による置換またはその濃縮は、プロトンの重水素による交換、または濃縮もしくは置換された原料を用いる分子の合成のいずれかによって行うことができるが、これらに限定されるものではない。当業界で公知の他の方法を、同位体置換に用いることもできる。
以上の本発明の説明は例示および説明を提供するものであり、完全なものであったり、本発明を開示の詳細なものに限定することを意図したものではない。上記の内容を考慮すれば変更および変形形態が可能であるか、本発明の実施からそれらが得られることが可能である。従って留意すべき点として、本発明の範囲は特許請求の範囲およびその均等物によって定義されるものである。

Claims (22)

  1. 下記式Ｉを有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
    Figure 2021035964
     ［式中、
    ＸはＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良く；
    Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンはそれぞれ、独立に各場合で、１以上のＲＬによって置換されていても良く；
    Ｌ３は、結合または−ＬＳ−Ｋ−ＬＳ′−であり、Ｋは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−から選択され；
    ＡおよびＢはそれぞれ独立にＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、およびそれぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
    Ｄは、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、および１以上のＲＡで置換されていても良く；またはＤはＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、該Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環はＪで置換されており、および１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、および１以上のＲＡで置換されていても良く、またはＪは−ＳＦ５であり；またはＤは水素またはＲＡであり；
    Ｙは−Ｔ′−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＫ−Ｔ−ＲＤ、または−ＬＫ−Ｅから選択され；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＲＣであり、およびＲ５はＲＢであり；またはＲ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５は該Ｒ２およびＲ５が結合している原子と一体となって３から１２員の複素環を形成しており、該３から１２員の複素環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立にＲＣであり；またはＲ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７は、該Ｒ４およびＲ７が結合している原子と一体となって、３から１２員の炭素環または複素環を形成しており、該３から１２員の炭素環または複素環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
    Ｚは−Ｔ′−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＫ−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＫ−Ｅから選択され；
    Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立にＲＣであり、およびＲ１２はＲＢであり；またはＲ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２は該Ｒ９およびＲ１２が結合している原子と一体となって３から１２員の複素環を形成しており、該３から１２員の複素環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立にＲＣであり；またはＲ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４は該Ｒ１１およびＲ１４が結合している原子と一体となって３から１２員の炭素環または複素環を形成しており、該３から１２員の炭素環または複素環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
    ＴおよびＴ′はそれぞれ独立に各場合で、結合、−ＬＳ−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−または−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択され、ＭおよびＭ′はそれぞれ独立に各場合で、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環から選択され、Ｃ３−Ｃ１２炭素環および３から１２員の複素環はそれぞれ独立に各場合で、１以上のＲＡによって置換されていても良く；
    ＬＫは独立に各場合で、結合、−ＬＳ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−または−ＬＳ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ′−；またはそれぞれ独立に各場合で１以上のＲＬによって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン；またはそれぞれ独立に各場合で１以上のＲＡによって置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環から選択され；
    Ｅは独立に各場合でＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環から選択され、および独立に各場合で、１以上のＲＡによって置換されていても良く；
    ＲＤはそれぞれ独立に各場合で、水素またはＲＡから選択され；
    ＲＡは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され、２個の隣接するＲＡは該２個の隣接するＲＡが結合している原子および該２個の隣接するＲＡが結合している原子間にある原子と一体となって、炭素環または複素環を形成していても良く；
    ＲＢおよびＲＢ′はそれぞれ独立に各場合で、水素；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員の炭素環または複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環または複素環から選択され；ＲＢまたはＲＢ′における各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
    ＲＣは独立に各場合で、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員の炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環または複素環から選択され；ＲＣにおける各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
    ＲＥは独立に各場合で、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、または−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択され；
    ＲＦは独立に各場合で、それぞれＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を含みおよび１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニル；または−（ＲＸ−ＲＹ）Ｑ−（ＲＸ−ＲＹ′）から選択され、Ｑは０、１、２、３または４であり、各ＲＸは独立にＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）であり、各ＲＹは独立にＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、各ＲＹ′は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    ＲＬは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択され；２個の隣接するＲＬは、該２個の隣接するＲＬが結合している原子および該２個の隣接するＲＬが結合している原子間にある原子と一体となって、炭素環または複素環を形成していても良く；
    ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″はそれぞれ独立に各場合で、結合；またはそれぞれ独立に各場合で１以上のＲＬによって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され；
    ＲＳ、ＲＳ′およびＲＳ″はそれぞれ独立に各場合で、水素；それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員の炭素環または複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環または複素環から選択され；ＲＳ、ＲＳ′またはＲＳ′における各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。］
  2. 下記式ＩＥを有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
    Figure 2021035964
     ［式中、
    Ｘは、４から８員の複素環であり、および１以上のＲＡで置換されていても良く；
    Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンから選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキレンは独立に各場合で、１以上のハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルによって置換されていても良く；
    Ｌ３は結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
    ＡおよびＢはそれぞれ独立にフェニル、ピリジニル、チアゾリルまたは
    Figure 2021035964
     であり、Ｚ１は独立に各場合でＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され、Ｚ３は独立に各場合でＮまたはＣＨから選択され、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はそれぞれ独立に各場合でＣＨまたはＮから選択され；ＡおよびＢはそれぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
    ＤはＣ６−Ｃ１０炭素環または５から１２員の複素環であり、該Ｃ６−Ｃ１０炭素環または５から１２員の複素環はそれぞれ１以上のＲＭで置換されていても良く；
    Ｙは、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤであり；
    Ｚは、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは３から６員の炭素環または複素環であり、各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
    Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは３から６員の炭素環または複素環であり、各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲ２およびＲ５は該Ｒ２およびＲ５が結合している原子と一体となって、３から１２員の複素環を形成しており、該３から１２員の複素環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
    Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは３から６員の炭素環または複素環であり、各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
    Ｒ９およびＲ１２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは３から６員の炭素環または複素環であり、各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲ９およびＲ１２は該Ｒ９およびＲ１２が結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員の複素環を形成しており；
    Ｔは独立に各場合で、結合または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−から選択され；
    Ｔ′は独立に各場合で、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−または３から１２員の複素環から選択され、３から１２員の複素環は独立に各場合で１以上のＲＡによって置換されていても良く；
    ＲＤはそれぞれ独立に各場合で、水素またはＲＡから選択され；
    ＲＡは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され；
    ＲＢおよびＲＢ′はそれぞれ独立に各場合で、水素；または独立に各場合でハロゲンまたは３から６員の炭素環または複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル；または３から６員の炭素環または複素環から選択され；ＲＢまたはＲＢ′における各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
    ＲＥは独立に各場合で、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″″）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′または＝Ｃ（ＲＳＲＳ′）；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環から選択され；
    ＲＬは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環から選択され；
    ＬＳは独立に各場合で、結合；またはそれぞれ独立にハロゲンで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され；
    ＬＳ′は独立に各場合で、結合；またはそれぞれ独立に各場合で１以上のＲＬによって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され；
    ＲＳ、ＲＳ′およびＲＳ″はそれぞれ独立に各場合で、水素；それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは３から１２員の炭素環または複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から１２員の炭素環または複素環から選択され；ＲＳ、ＲＳ′またはＲＳ″における各３から１２員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
    ＲＭは独立に各場合で、
    ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、ＳＦ５、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＳＲＳ、−Ｓｉ（ＲＳ）３または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２；
    それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＳＲＳまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または
    Ｇ２から選択され、Ｇ２はＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、該Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環はそれぞれ独立に各場合で１以上のＲＧ２によって置換されていても良く、および各ＲＧ２は独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−Ｌ４−Ｇ３から選択され；
    Ｌ４は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−であり；
    Ｇ３は、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、および１以上のＲＧ３で置換されていても良く；および
    ＲＧ３はそれぞれ独立に、各場合で、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環である。］
  3. Ａが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、およびＢが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、およびＤがＣ６−Ｃ１０アリールまたは５から１０員ヘテロアリールであり、１以上のＲＭで置換されている請求項２に記載の化合物または塩。
  4. Ａが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、およびＢが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、およびＤがフェニルまたはピリジルであり、１以上のＲＭによって置換されており、少なくとも１個のＲＭがＧ２であり、該Ｇ２はＬ４−Ｇ３で置換されており、１以上のＲＧ２で置換されていても良い請求項２に記載の化合物または塩。
  5. Ｘが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ａが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、およびＢが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、およびＤがフェニルまたはピリジルであり、１以上のＲＭによって置換されており、少なくとも１個のＲＭが
    Figure 2021035964
     であり、それは１以上のＲＧ２で置換されていても良い単環式４から８員窒素含有複素環である請求項２に記載の化合物または塩。
  6. Ｘが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ａが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、およびＢが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、およびＤがフェニルまたはピリジルであり、１以上のＲＭによって置換されており、および少なくとも１個のＲＭが
    Figure 2021035964
     であり、
    Figure 2021035964
     は１以上のＲＧ２で置換されていても良い単環式４から８員窒素含有複素環である請求項２に記載の化合物または塩。
  7. Ｘが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ａが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、およびＢが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、およびＤが
    Figure 2021035964
     であり、１以上の別のＲＭによって置換されていても良い請求項２に記載の化合物または塩。
  8. Ｒ１が水素であり、Ｒ２およびＲ５は該Ｒ２およびＲ５が結合している原子とともに
    Figure 2021035964
     を形成しており、それは０、１、２、３もしくは４個のＲＡで置換されており、Ｒ８が水素であり、Ｒ９およびＲ１２は該Ｒ９およびＲ１２が結合している原子とともに
    Figure 2021035964
     を形成しており、それは０、１、２、３もしくは４個のＲＡで置換されており、各Ｔ′が結合である請求項７に記載の化合物または塩。
  9. Ｘが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ａが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、およびＢが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、およびＤが
    Figure 2021035964
     であり、Ｇ３が１個もしくは２個のＲＧ３で置換されていても良いフェニルであり；ｇが０、１または２であり；ＲＭがそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；および
    Figure 2021035964
     が１以上のＲＧ２で置換されていても良い単環式４から８員窒素含有複素環である請求項２に記載の化合物または塩。
  10. Ｒ１が水素であり、Ｒ２およびＲ５は該Ｒ２およびＲ５が結合している原子とともに、
    Figure 2021035964
     を形成しており、それは０、１、２、３もしくは４個のＲＡで置換されており、Ｒ８が水素であり、Ｒ９およびＲ１２は該Ｒ９およびＲ１２が結合している原子とともに
    Figure 2021035964
     を形成しており、それは０、１、２、３もしくは４個のＲＡで置換されており、各Ｔ′が結合である請求項９に記載の化合物または塩。
  11. 下記式ＩＢを有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
    Figure 2021035964
     ［式中、
    ＲＣ′はそれぞれ独立にＲＣから選択され；
    ＲＤ′はそれぞれ独立にＲＤから選択され；
    Ｒ２およびＲ５はＲ２およびＲ５が結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員の複素環を形成しており；
    Ｒ９およびＲ１２はＲ９およびＲ１２が結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員の複素環を形成しており；
    ＸはＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良く；
    Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンはそれぞれ、独立に各場合で、１以上のＲＬによって置換されていても良く；
    Ｌ３は、結合または−ＬＳ−Ｋ−ＬＳ′−であり、Ｋは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−から選択され；
    Ａは
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；
    Ｂは、
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；
    Ｄは、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、Ｊで置換されており、１以上のＲＡで置換されていても良く、ＪはＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；
    Ｔはそれぞれ独立に各場合で、結合、−ＬＳ−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−または−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択され、ＭおよびＭ′はそれぞれ独立に各場合で結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員の複素環から選択され、Ｃ３−Ｃ１２炭素環および３から１２員の複素環はそれぞれ独立に各場合で、１以上のＲＡによって置換されていても良く；
    ＲＤはそれぞれ独立に各場合で、水素またはＲＡから選択され；
    ＲＡは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され、２個の隣接するＲＡは該２個の隣接するＲＡが結合している原子および該２個の隣接するＲＡが結合している原子間にある原子と一体となって、炭素環または複素環を形成していても良く；
    ＲＢおよびＲＢ′はそれぞれ独立に各場合で、水素；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員の炭素環または複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環または複素環から選択され；ＲＢまたはＲＢ′における各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
    ＲＣは独立に各場合で、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノ；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員の炭素環または複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環または複素環から選択され；ＲＣにおける各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
    ＲＥは独立に各場合で、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択され；
    ＲＦは独立に各場合で、それぞれＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を含み１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニル、；または−（ＲＸ−ＲＹ）Ｑ−（ＲＸ−ＲＹ′）から選択され、Ｑは０、１、２、３または４であり、各ＲＸは独立にＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）であり、各ＲＹ、それらはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、各ＲＹ′は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    ＲＬは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′；またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環から選択され；２個の隣接するＲＬが、それらが結合している原子およびそれらが結合している原子間にある原子と一体となって、炭素環または複素環を形成していても良く；
    ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″はそれぞれ独立に各場合で、結合；またはそれぞれ独立に各場合で１以上のＲＬによって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され；
    ＲＳ、ＲＳ′およびＲＳ″はそれぞれ独立に各場合で、水素；それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員の炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環または複素環から選択され；ＲＳ、ＲＳ′またはＲＳ′における各３から６員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。］
  12. Ｘが
    Figure 2021035964
     であり、１以上のＲＡまたはＲＦで置換されていても良く、Ｘ３がＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３が結合であり、Ｄが
    Figure 2021035964
     であり、各ＲＮが独立にＲＤであり、ＪがＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環であり、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員の複素環で置換されており、その置換基は独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、Ｊは１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｒ２およびＲ５はＲ２およびＲ５が結合している原子と一体となって、
    Figure 2021035964
     を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｒ９およびＲ１２はＲ９およびＲ１２が結合している原子と一体となって、
    Figure 2021035964
     を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く、−Ｔ−ＲＤ′が−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′であり、ＬＹ′がそれぞれ独立にＬＳ′である請求項１１に記載の化合物または塩。
  13. 本明細書に記載の図式、一般手順または実施例のいずれかに記載の段階を含む、本発明の化合物の製造方法。
  14. 本明細書に記載の図式、一般手順または実施例のいずれかに記載の中間体。
  15. メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−（６−フルオロ−２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートまたは該化合物の医薬として許容される塩。
  16. 請求項１５に記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
  17. メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートまたは該化合物の医薬として許容される塩。
  18. 請求項１７に記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
  19. メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−５−（６−フルオロ−２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートまたは該化合物の医薬として許容される塩。
  20. 請求項１９に記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
  21. メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートまたは該化合物の医薬として許容される塩。
  22. 請求項２１に記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
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