ES2624246T3 - Compuestos antivirales - Google Patents
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Abstract
El compuesto {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2- {(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método de tratamiento de un paciente infectado con el genotipo 1 del VHC, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz de dicho compuesto a dicho paciente.
Description
Compuestos antivirales
5 Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 61/446.800, presentada el 25 de febrero de 2011, cuyo contenido completo se incorpora a la presente memoria como referencia.
10 La presente invención se refiere a compuestos eficaces para inhibir la replicación del virus de la Hepatitis C ("VHC"). La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos y métodos para utilizar estos compuestos para tratar la infección por VHC.
El VHC es un virus de ARN perteneciente al género Hepacivirus de la familia Flaviviridae. El virión de VHC envuelto contiene un genoma de ARN de hebra positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas en un único marco de lectura abierto, ininterrumpido. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9500
20 nucleótidos y codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína central, las proteínas E1 y E2 de la envoltura, una proteína p7 unida a la membrana, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.
La infección por VHC se asocia con patología hepática progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La
25 hepatitis C crónica puede tratarse con peginterferón-alfa combinado con ribavirina. Subsisten limitaciones sustanciales a la eficacia y a la tolerancia puesto que muchos usuarios padecen efectos secundarios, y la eliminación viral del cuerpo es a menudo inadecuada. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos fármacos para tratar la infección por VHC.
30 Compendio
La presente invención proporciona el compuesto {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1Hbenzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de
35 metilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratamiento de un paciente infectado con el genotipo 1 de VHC, comprendiendo dicho método administrar una cantidad eficaz del compuesto al paciente.
En un aspecto, la presente descripción presenta compuestos de los Ejemplos 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52,
En otro aspecto, la presente descripción también incluye composiciones que comprenden estos compuestos o sales. Las composiciones también pueden incluir agentes terapéuticos adicionales, tales como inhibidores de helicasa de
45 VHC, inhibidores de la polimerasa de VHC, inhibidores de proteasa de VHC, inhibidores de NS5A de VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de ciclofilina o inhibidores del sitio interno de entrada al ribosomas (IRES).
La presente descripción presenta adicionalmente métodos para usar los compuestos o sales de la presente descripción para inhibir la replicación del VHC. Los métodos comprenden poner en contacto células infectadas con
50 virus de VHC con un compuesto o sal de la presente descripción, inhibiendo de este modo la replicación del virus VHC en las células.
Además, la presente descripción presenta métodos para usar los compuestos o sales de la presente descripción, o composiciones quecomprenden lamisma, para tratar lainfección por VHC. Losmétodos comprenden administrar un
55 compuesto o sal de la presente descripción, o una composición farmacéutica que los comprende, a un paciente que lo necesite, reduciendo de estemodo el nivel de sangre o detejido del virus VHC en el paciente.
La presente descripción también incluye el uso de los compuestos o sales de la presente descripción para la fabricación demedicamentos para el tratamiento de la infección por VHC.
60 Además, la presente descripción presenta procedimientos de preparación de los compuestos o sales de la invención.
Muchos aspectos y realizaciones de la presente descripción se describen también en las Publicaciones de las
Solicitudes de Patente de los Estados Unidos Núm. 2010/0317568, 2011/0092415, y 2011/0207699, cuyo contenido completo se incorpora a la presentememoria como referencia.
Otras características, objetos y ventajas de la presente invención/exposición son evidentes en la descripción 5 detallada que sigue.
Descripción detallada
La presente descripción presenta compuestos que tienen la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los 10 mismos,
- en donde:
- 15
- X es carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF;
- 20
- L1 y L2 L3 se seleccionan cada uno independientemente entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más RL; es un enlace o -LS-K-LS'-, en donde K se selecciona entre un enlace, -O-, -S-, -N(RB)-,
- 25
- A y B D -C(O)-,-S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-,-OC(O)O-, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)2-, -S(O)N(RB)-, -S(O)2N(RB)-, -C(O)N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)N(RB')-,-N(RB)SO2N(RB')-, o -N(RB)S(O)N(RB')-; son cada uno independientemente carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA; es carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros que está
- 30 35
- Y R1 y R2 R3, R4, R6, y R7 sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, donde J es carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o J es -SF5; o D es hidrógeno o RA; se selecciona entre -T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -T'-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -LK-T-RD, o -LK-E; son cada uno independientemente RC, y R5 es RB; o R1 es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; son cada uno independientemente RC; o R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y
- 40
- Z R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; se selecciona entre -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -T'-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -LK-T-RD, o -LK-E;
- R8 y R9 R10, R11, R13, y R14
- son cada uno independientemente RC, y R12 es RB; o R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; son cada uno independientemente RC; o R10 y R13 son cada uno independientemente RC,
- 45 50
- T y T' y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; se seleccionan cada uno independientemente en cada caso entre un enlace, -LS-, -LS-M-LS'-, o -LS-M-LS'-M'-LS"-, en donde M y M' se seleccionan cada uno independientemente en cada caso entre un enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)-,-OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-,-N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, N(RB)S(O)2-,-S(O)N(RB)-, -S(O)2N(RB)-, -C(O)N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)N(RB')-,-N(RB)SO2N(RB')-, -N(RB)S(O)N(RB')-, carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en donde dicho carbociclo C3-C12 y heterociclo de 3 a 12
- 55
- miembros cada uno está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más RA;
- LK
- se selecciona independientemente en cada caso entre un enlace, -LS-N(RB)C(O)-LS'-o -LS-C(O)N(RB)-LS'-; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más RL; o carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los
- -3 -
cuales está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno o más RA; E se selecciona independientemente en cada caso entre carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso
5 conunoomásRA;
RD se selecciona cada uno independientemente en cada caso entre hidrógeno o RA,
RA se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi,
fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE, en donde dos RA adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están anclados y átomos cualesquiera entre los átomos a los que están
10 anclados, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; RByRB' seseleccionancadaunoindependientementeencadacasoentrehidrógeno;oalquiloC1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno delos cuales está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo,
15 formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en donde cada carbociclo o heterociclo de 3 a6 miembros en RB o RB' está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno omás sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6,
20 haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; RC se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con unoo más sustituyentes
25 seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en donde cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RC está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro,
30 oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; RE se selecciona independientemente en cada caso entre -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)N(RS'RS"), -N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), -N(RS)S02N(RS'RS"),
35 -N(RS)S(O)N(RS'RS"), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS'), -P(O)(ORS)2, o -C(O)N(RS)C(O)-RS'; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno delos cuales está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro,
40 oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido demaneraopcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo
45 C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS, o -N(RSRS'); RF se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10
o alquinilo C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados entreO, S o N y está sustituido demanera opcional independientemente con uno omás RL; o -(RX-RY)Q-(RX-RY'), en donde Q es 0, 1, 2, 3 o 4, y cada RX es
50 independientementeO,SoN(RB),endondecadaRYesindependientementealquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6 cada uno deloscuales está sustituido de manera opcional independientemente con uno omás sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano, y en donde cada RY' es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o
55 alquiniloC2-C6cadaunodeloscualesestásustituidodemaneraopcional independientemente con uno omás sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; RL se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'),-S(O)RS,
60 -SO2RS, -C(O)N(RSRS') o -N(RS)C(O)RS'; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido demaneraopcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo
C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; en donde dos RL adyacentes, tomadosjunto con los átomos a los que están anclados y átomos cualesquiera entre los átomos a los que están anclados, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo;
LS,LS'yLS" seseleccionancadaunoindependientementeencadacasoentreunenlace;oalquileno 5 C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con unoo más RL; y
RS,RS'yRS" seseleccionancadaunoindependientementeencadacasoentrehidrógeno;alquiloC1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno delos cuales está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados
10 entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -O-alquilo C1-C6, -O-alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en donde cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RS, RS' o RS' está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con unoo más sustituyentes
15 seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
A y B preferiblemente se seleccionan independientemente entre carbociclo C5-C6 (p.ej., fenilo), heterociclo de 5 a 6 20 miembros(p.ej.,piridinilootiazolilo),obiciclosde8a12miembrostalescomo
donde Z1 se selecciona independientemente en cada caso entre O, S, NH o CH2, Z2 se selecciona
25 independientemente en cada caso entre N o CH, Z3 se selecciona independientemente en cada caso entre N o CH, Z4 se selecciona independientemente en cada caso entre O, S, NH o CH2, y W1, W2, W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno independientemente en cada caso entre CH o N. cada uno de A y B está sustituido demanera opcional independientemente con uno omás RA.
30 Máspreferiblemente,AseseleccionaentrecarbocicloC5-C6,heterociclode5a6miembros,
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B se selecciona entre carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 35 miembros,
o
40 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; donde Z1, Z2, Z3, Z4, W1, W2, W3, W4, W5, W6 se definen como antes. Preferiblemente, Z3 es N y Z4 es NH. Por ejemplo, A se puede seleccionar entrefenilo(p.ej.,
), piridinilo (p.ej.,
45 ), tiazolilo (p.ej.,
),
(p.ej.,
5 ),o
(p.ej.,
10 ),yestáopcionalmentesustituidoconunoomásRA;yBsepuedeseleccionarentrefenilo(p.ej.,
), piridinilo (p.ej.,
), tiazolilo (p.ej.,
),
(p.ej.,
20 ),o
(p.ej.,
25 ), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Muy preferiblemente, tanto A como B son fenilo (p.ej., tanto A como B son
). También muy preferiblemente, A es
30 yBes
- o A es
y B es
- o A es
y B es
10 oAes
y B es
o A es
y B es
en donde cada uno de A y B está sustituido demanera opcional independientemente con uno o más RA. También preferiblemente, A es
B es
y A y B están sustituidos con uno o más halógenos, tales como F o Cl. Sorprendentemente se descubrió que cuando A y/o B eran benzimidazol sustituido con halo(p.ej., A es
y B es
), los compuestos de Fórmula I (así como los compuestos de Fórmula IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG descritos más abajo, y los compuestos de cada realización descritos a este respecto) mostraron inesperadamente propiedades 5 farmacocinéticassignificativamentemejoradas,encomparaciónconlosmismoscompuestos,peroconbenzimidazol no sustituido. Las mejoras en la farmacocinética se pueden observar, por ejemplo, como una mayor exposición al nivel de plasma total, medida como el área bajo la curva (AUC) durante un período de 24 horas después de la administración oral en ratón. También se descubrió sorprendentemente que estos compuestos con benzimidazol sustituido con halógeno mostraron inesperadamente una actividad inhibidora mejorada contra ciertos mutantes del 10 genotipo 1a del VHC (por ejemplo, mutantes L31M, Y93H o Y93N). Por consiguiente, la presente descripción contempla métodos de utilización de tales compuestos para tratar la infección por el mutante de genotipo 1a del VHC (p.ej., infección por el mutante 1a L31M, Y93H o Y93N). Estos métodos comprenden administrar dicho compuesto a un paciente que tiene el mutante de genotipo 1a del VHC (p.ej., mutante 1a L31M, Y93H o Y93N). La presente descripción también contempla el uso de tales compuestos para la fabricación de un medicamento para el 15 tratamiento de la infección por el mutante de genotipo 1a (por ejemplo, infección por el mutante 1a L31M, Y93H o
Y93N).
D preferiblemente se selecciona entre carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12
miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D también se puede seleccionar preferiblemente entre 20 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre RL. Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 (p.ej., fenilo), heterociclo de 5 a 6 miembros
(p.ej., piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo), o biciclos de 6 a 12 miembros (p.ej., indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo,
benzo[d]tiazolilo, indazolilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo), y está sustituido con uno o más RM, donde RM es halógeno,
nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE. También preferiblemente, D es fenilo, y está opcionalmente 25 sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en donde RM se
define como antes. Muy preferiblemente, D es
o
30 en donde RM se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno omás RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F.
D es también preferiblemente piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente D es piridinilo, pirimidinilo, otiazolilo, y está sustituido con uno omás RM. Muy preferiblemente, D es 35
o en donde RM se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F. D es también preferiblemente
40 indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno omás RM. Muy preferiblemente, D es
o
y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
Preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6. Más preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en donde LS es un enlace o alquileno C1-C6, y RE es -N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS',-N(RS)SO2RS' -SO2RS, -SRS, o -P(O)(ORS)2, en donde RS y RS' se pueden seleccionar, por ejemplo, cada uno independientemente en cada caso entre (1) hidrógeno o (2) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido en cada caso con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo C1-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS, o -N(RSRS'). Más preferiblemente, RM es halógeno (p.ej., flúor, cloro, bromo, iodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo C1-C6 (p.ej., metilo, isopropilo, terc-butilo), alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3,-C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es un enlace y RE es -N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, o -SRS. Por ejemplo cuando LS es un enlace, RE es -N(alquil C1-C6)2 (p.ej., NMe2); -N(alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C6)2 (p.ej. -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquil C1-C6)(alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C6) (p.ej. -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquilo C1-C6 (p.ej., -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-terc-butilo, -O-n-hexilo); -Ohaloalquilo C1-C6 (p.ej., -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquileno C1-C6-piperidina (p.ej., -O-CH2CH2-1-piperidilo); -N(C1-C6alquil)C(O)Oalquilo C1-C6 (p.ej., -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2),-N(alquil C1-C6)SO2alquilo C1-C6(p.ej., -N(CH3)SO2CH3); -SO2alquilo C1-C6 (p.ej., -SO2Me); -SO2haloalquilo C1-C6 (p.ej., -SO2CF3); o -S-haloalquilo C1-C6 (p.ej., SCF3). También preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', o -P(O)(ORS)2. Por ejemplo RM es -alquileno C1-C6-O-RS (p.ej., -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquileno C1-C6-C(O)ORS (p.ej., -C(CH3)2-C(O)OMe); -alquileno C1-C6-N(RS)C(O)ORS' (p.ej., -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); o -alquileno C1-C6-P(O)(ORS)2 (p.ej., -CH2-P(O)(OEt)2). También más preferiblemente RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS, o N(RSRS'). Por ejemplo RM es cicloalquilo (p.ej., ciclopropilo, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (p.ej., morfolin-4-ilo, 1,1dioxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4metilpiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6(dimetilamino)piridin-3-ilo). Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (p.ej., terc-butilo, CF3).
Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con a carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde dichos carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros están sustituidos de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente, J está al menos sustituido con a carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o N(RSRS'). También
preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej., un biciclo fusionado, detipo puente o espiro de 7 a 12 miembros que comprende un átomo de nitrógeno a través de cual J se ancla covalentemente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno omás RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con a carbociclo C3-C6
o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). Muy preferiblemente, D es
en donde cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con a carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). También preferiblemente, D es
en donde cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con a carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno omás RA. También preferiblemente, D es
y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con a carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS').
Sorprendentemente se descubrió que cuando D contiene un carbociclo o heterociclo sustituido con halo (p.ej., un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con halo conectado directamente a X), el compuesto de Fórmula I (así como los compuestos de Fórmula IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG descritos más abajo, y los compuestos de cada realización descritos a este respecto) pueden exhibir actividad inhibidoramejorada significativamente contra los genotipos de VHC 2a, 2b, 3a o 4a y/o propiedades farmacocinéticas mejoradas. Por lo tanto, la presente descripción contempla métodos de uso de tales compuestos la infección por el genotipo de VHC 2a, 2b, 3a o 4a. Estos métodos comprenden la administración de tal compuesto a un paciente que tiene un genotipo de VHC 2a, 2b, 3a o 4a. La presente descripción también contempla el uso de tales compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento delos genotipos de VHC 2a, 2b, 3a o 4a. El D adecuado para este propósito puede ser, por ejemplo,
como se ha descrito anteriormente, en donde al menos un RN es halo tal como flúor. Los ejemplos específicos de D adecuado incluyen, pero no selimitan a,
en donde RN, RM y J se han descrito anteriormente.
X preferiblemente es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está
15 opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. X puede ser también carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, en donde dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos anulares a los que están anclados, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. También preferiblemente, X es
en donde X3 es C(H) o preferiblemente N y se añade directamente a -L3-D; X4 es alquileno C2-C4, alquenileno C2-C4
o alquinileno C2-C4, cada uno de los cuales contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S o N; y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los
25 átomos anulares a los que están anclados, pueden formar opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. Además, X puede ser
30 en donde X3 es C y está conectado directamente a -L3-D, X4 es alquileno C2-C4, alquenileno C2-C4 o alquinileno C2-C4 cada uno de los cuales contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S o N, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos anulares a los que están anclados, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. Por otra parte, X puede ser
en donde N está conectado directamente a L3-D, X4 es alquileno C2-C4, alquenileno C2-C4 o alquinileno C2-C4 cada uno de los cuales contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S o N, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos anulares a los que están anclados, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6miembros.
Por ejemplo, X puede ser
en donde X1 se selecciona independientemente en cada caso entre CH2, O, S o NH, X2 se selecciona
15 independientemente en cada caso entre CH o N, X3 es N y está conectado directamente a -L3-D, y X3' es C y está conectado directamente a -L3-D; y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos anulares a los que están anclados, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. Para otro ejemplo, X es
25 en donde X1 se selecciona independientemente en cada caso entre CH2, O, S o NH, X2 se selecciona independientemente en cada caso entre CH o N, X3 es N y está conectado directamente a -L3-D, y X3' es C y está conectado directamente a -L3-D; y en donde X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos anulares a los que están anclados, forman opcionalmente un
30 carbociclooheterociclode5a6miembros.
Muy preferiblemente, X es
en donde X3 es C(H) o N y está conectado directamente a -L3-D, X3' es C y está conectado directamente a -L3-D, y en donde X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos anulares a los que están anclados, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. Más preferiblemente, X3 es N.
5
Los ejemplos no limitantes de X incluyen:
en donde "→" indica el anclaje covalente a -L3-D. Cada X puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos anulares a los que están anclados, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros.
Los ejemplos no limitantes de X preferido incluyen los siguientes anillos de pirrolidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno omás RA o RF:
Como se muestra, la estereoquímica relativa en las posiciones 2 y 5 del anillo de pirrolidina anterior puede ser cis o
10 trans. Las estereoquímicas de los sustituyentes RA opcionales en las posiciones 3 o 4 de la pirrolidina pueden variar con respecto a cualquier sustituyente en cualquier posición del anillo de pirrolidina. Dependiendo de los sustituyentes concretos anclados ala pirrolidina, la estereoquímica en cualquier carbono puede ser (R) o (S).
Los ejemplos no limitantes de X preferido también incluyen los siguientes anillos de pirrol, triazol o tiomorfolina, cada 15 unodeloscualesestáopcionalmentesustituidoconunoomásRAoRF:
20 Según se muestra, la estereoquímica relativa en las posiciones 3 y 5 del anillo de tiomorfolina puede ser cis o trans. Dependiendo de los sustituyentes concretos anclados a la tiomorfolina, la estereoquímica en cualquier carbono puede ser (R) o(S).
25 También preferiblemente, X es
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. 30 Preferiblemente, RF es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados entre O, S o N y está sustituido demanera opcional independientemente con uno
o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. También preferiblemente, RF es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 O y está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL.
35 También preferiblemente, RF es -(RX-RY)Q-(RX-RY'), en donde Q es 0, 1, 2, 3 o 4; cada RX es independientemente O, S o N(RB); cada RY es independientemente alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6 cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; y cada RY' es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6 cada uno de los cuales está sustituido de
manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. Preferiblemente, cada RX es O. Más preferiblemente, X está opcionalmentesustituido con uno o más RA o RF, cada RF se selecciona independientemente entre alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2 o 3 O y está
5 sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. También preferiblemente, X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, cada RF se selecciona independientemente entre -(O-alquilen C1-C6)Q-(O-alquilo C1-C6), en donde Q preferiblemente es 0, 1, 2 o 3.
10 L1 y L2 son preferiblemente independientemente un enlace o alquileno C1-C6, L3 se selecciona preferiblemente entre un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL. Más preferiblemente, L1, L2 y L3 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6 (p.ej.,-CH2-o -CH2CH2-), y cada uno está sustituido demanera opcional independientemente con uno omás RL. Muy preferiblemente, L1, L2 y L3 son un enlace.
15 Y es preferiblemente selecciona entre -LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD,-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R1R2)N(RS)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(O)-LS-E, o -C(O)N(RB)-LS-E. G es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6miembros, tal como
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (p.ej., uno o más de cloro o bromo). E preferiblemente es un biciclo de 7 a 12miembros (tal como
en donde U se selecciona independientemente en cada caso entre -(CH2)-o -(NH)-; V y Z20 se seleccionan cada uno independientemente entre alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 o alquinileno C2-C4, en el que al menos un átomo de
30 carbono puede ser remplazado opcionalmente independientemente con O, S o N), y está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA. Más preferiblemente, R1 es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 5a 6 miembros o biciclo de 6 a 12miembros (p.ej.,
40 ) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halo (p.ej., fluoro), alquilo C1-C6 (p.ej., metilo), o alquenilo C2-C6, (p.ej., alilo)); y R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halo (p.ej., fluoro), alquilo C1-C6 (p.ej., metilo), o alquenilo C2-C6, (p.ej., alilo)).
5 Y puede ser también selecciona entre -M-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-M'-RD, -M-C(R1R2)N(R5)-LY'-M'-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-M'-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-LY'-M'-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-M'-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-M'-RD, o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD, en donde M preferiblemente es un enlace, -C(O)N(RB)-o -N(RB)C(O)-, M' preferiblemente es un enlace, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, N(RB)C(O)O-,
10 N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)S(O)-o -N(RB)S(O)2-, y LY' preferiblemente es alquileno C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno omás RL. LY', por ejemplo, es a alquileno C1-C6 tal como, pero sin limitarse a,
o
15 y el RL opcional es un sustituyente tal como, pero no limitado a fenilo, -SMe, o metoxi. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY' puede ser (R) o (S). Más preferiblemente, R1 es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 5a 6 miembros o biciclo de 6 a 12miembros (p.ej.,
20 ) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA (p.ej., uno o más hidroxi); y R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros(p.ej.,
25
o
) que está opcionalmente sustituido con uno omás RA.
También preferiblemente, Y se selecciona entre -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD,
30 -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N (RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-O-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-O-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-RD,-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO
35 C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-O-RD,-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-O-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-RD, o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-RD, en donde LY'
40 preferiblemente es alquileno C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más RL. R1 puede ser RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R3 y R6 pueden ser cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, pueden formar un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
5
) que está opcionalmente sustituido con uno omás RA.
Muy preferiblemente, Y se selecciona entre -N(RB")CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE o -C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE, o Y es -G-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE, en donde LY es
10 alquilenoC1-C6opcionalmentesustituidoconunoomásRL,yRB"escadaunoindependientementeRB.RB"yR1son cada uno preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C6, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman preferiblemente un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12miembros (p.ej.,
15 ) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halo (p.ej., fluoro), alquilo C1-C6 (p.ej., metilo), o alquenilo C2-C6, (p.ej., alilo)). Preferiblemente, LY es alquileno C1-C6 sustituido con uno
o más RL tal como un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi,
20 nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6. Muy preferiblemente, LY es un alquileno C1-C6 tal como, pero sin limitarse a,
o
(la estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY puede ser (R) o (S)), LY está sustituido de manera opcional 30 independientementeconunoomásRL(p.ej.,unoomásfeniloometoxi),Gpreferiblementees
RB" es hidrógeno; -C(R1R2)N(R5)-es
LS es un enlace; y RE es metoxi. 40 Los ejemplos no limitantes de Y preferido incluyen:
en donde T y RD se han definido en la presentememoria. T, por ejemplo, puede ser -LS-M-LS'-M'-LS"-donde LS es un enlace; M es C(O); LS' es alquileno C1-C6 tal como, pero sin limitarse a,
donde LS' está sustituido demanera opcional independientemente con uno o más RL; RL es un sustituyente tal como, pero no limitado a fenilo o metoxi; M' es NHC(O)-o NMeC(O)-; y LS" es un enlace. Cualquier estereoquímica en un 20 carbono dentro del grupo LS' puede ser (R) o (S). RD, por ejemplo es metoxi. T-RD incluye, pero no está limitado a:
25 T-RDpuedeincluirtambiénciertasconfiguracionesestereoquímicas;asíT-RDincluye,peronoestálimitadoa
Los ejemplos no limitantes de Y preferido tambiénincluyen:
15 Z se selecciona preferiblemente entre -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD,-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD,-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R8R9)N(R12)-T-RD,-C(O)N(RB)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -N(RB)C(O)-LS-E, o -C(O)N(RB)-LS-E. G es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6miembros, tal como
o
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (p.ej., uno o más de cloro o bromo). E preferiblemente es un biciclo de 8 a 12miembros (tal como
en donde U se selecciona independientemente en cada caso entre -(CH2)-o -(NH)-; y V y Z20 se seleccionan cada uno independientemente entre alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 o alquinileno C2-C4, en el que al menos un átomo de carbono es remplazado opcionalmente independientemente por O, S o N), y está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA. Más preferiblemente, R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 5 a 6miembros o biciclo de 6 a 12miembros (p.ej.,
)) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halo (p.ej., fluoro), alquilo C1-C6 (p.ej., metilo), o alquenilo C2-C6, (p.ej., alilo)); y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y 15 R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12miembros (p.ej.,
20 ) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halo (p.ej., fluoro), alquilo C1-C6 (p.ej., metilo), o alquenilo C2-C6, (p.ej., alilo)).
Z puede ser también selecciona entre -M-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-M'-RD, -M-C(R8R9)N(R12)-LY'-M'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-M'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-LY'-M'-RD, -M-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-M'-RD, -M
25 C(R10R11C(R13R14)-LY'-M'-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-M'-RD, o -LS-C(R10R11C(R13R14)-LY'-M'-RD, en donde M preferiblemente es un enlace, -C(O)N(RB)-o -N(RB)C(O)-, M' preferiblemente es un enlace, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)S(O)-o -N(RB)S(O)2-, y LY' preferiblemente es alquileno C1-C6 que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL. LY', por ejemplo, es un alquileno C1-C6 tal como, pero sin limitarse a,
35 ;yelRLopcionalesunsustituyentetalcomo,peronolimitadoafenilo, -SMe,ometoxi.Cualquierestereoquímicaen un carbono dentro del grupo LY' puede ser (R) o (S). Más preferiblemente, R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos alos que están anclados, forman un heterociclo de 5 a 6miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
o
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA (p.ej., uno o más hidroxi); y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros(p.ej.,
10 ) que está opcionalmente sustituido con uno omás RA.
También preferiblemente, Z se selecciona entre -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)
15 C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-O-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-RD, N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R8R9)N(R12-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RB, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-O-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'N(RB)S(O)2-RD,
20 -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-O-RD,-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-(R10R11C(R13R14)-(O)-LY'-O-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-RD, o -LS-C(R10R11)C(R13R14)-RD, en donde LY' preferiblemente es alquileno C1-C6 que está sustituido de manera opcional
25 independientemente con uno o más RL. R8 puede ser RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 pueden ser cada uno independientemente RC, y
30 R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, pueden formar un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
35 )queestáopcionalmentesustituidoconunoomásRA.
Muy preferiblemente, Z se selecciona entre -N(RB")CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE o -C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE, o Z es -G-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE, en donde LY es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con uno omás RL, y RB" es cada uno independientemente RB. RB" y R8 son
40 cada uno preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C6, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman preferiblemente un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halo (p.ej., fluoro), alquilo C1-C6 (p.ej., metilo), o alquenilo C2-C6, (p.ej., alilo)). Preferiblemente, LY es alquileno C1-C6 sustituido con uno
5 o más RL tal como un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6. Muy preferiblemente, LY es un alquileno C1-C6 tal como, pero sin limitarse a,
o
15 (la estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY puede ser (R) o (S)); LY está sustituido de manera opcional independientemente con uno omás RL(p.ej., uno omás fenilo o metoxi); G preferiblemente es
RB" es hidrógeno; -C(R8R9)N(R12)-es
20 LS es un enlace; y RE es metoxi.
Los ejemplos no limitantes de Z preferidoincluyen:
5 endondeTyRDsehandefinidoenlapresentememoria. T,porejemplo,puedeser -LS-M-LS'-M'-LS"-dondeLSesun enlace; M es C(O); LS' es alquileno C1-C6 tal como, pero sin limitarse a,
donde LS' está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL; el RL opcional es un sustituyente tal como, pero no limitado a fenilo o metoxi; M' es -NHC(O)-o -NMeC(O)-; y LS" es un enlace. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo LS' puede ser (R) o (S). RD, por ejemplo es metoxi. T-RD incluye,
15 pero no está limitado a:
T-RD puede incluir también ciertas configuraciones estereoquímicas; así T-RD incluye, pero no estálimitado a:
y
Los ejemplos no limitantes de Z preferidotambién incluyen:
T se puede seleccionar independientemente, sin limitación, en cada caso entre -C(O)-LS'-,-C(O)O-LS'-, -C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-, -C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-, -N(RB)C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-, -N(RB)C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-, o -N(RB)C(O)-LS'N(RB)-LS"-. Preferiblemente, T se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LS'-M'
20 LS"-o -N(RB)C(O)-LS'-M'-LS"-. Más preferiblemente, T se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)LS'N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-.
T puede ser también, por ejemplo, -LS-M-LS'-M'-LS"' es alquileno C1-C6 (p.ej.,
), donde LS' está sustituido de manera opcional independientemente con RT; el RT opcional es un sustituyente seleccionado entre -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquil(C1-C6)-OH, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros (p.ej., tetrahidrofuranilo), o carbociclilo C3-C6 (p.ej., fenilo, ciclohexilo); M' es NHC(O)-, -N(Et)C(O)-o -N(Me)C(O)-; y LS" es un enlace. RD preferiblemente es hidrógeno, -alquilo C1-C6 (p.ej., metilo), -Oalquilo C1-C6 (p.ej., metoxi, terc-butoxi), metoximetilo, o -N(alquilo C1-C6)2 (p.ej., -NMe2).
T-RD puede ser, sin limitación,
en donde la estereoquímica en un carbono dentro del grupo T-RD puede ser (R) o (S). 20 Tpuedesertambién,sinlimitación, -LS-M-LS'-dondeLSesunenlace;Mes C(O);LS'es alquilenoC1-C6(p.ej.,
) donde LS' está sustituido de manera opcional independientemente con RT; el RT opcional es un sustituyente
25 seleccionado entre -alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-OH, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, o a carbociclilo C3-C6 (p.ej., fenilo, ciclohexilo). RD, por ejemplo es -OH; -OC(O)Me; -NH(alquil C1-C6) (p.ej., -NHMe, NHEt); -N(alquilo C1-C6)2 (p.ej., -NMe2, NEt2); un heterociclilo de 3 a 10 miembros (p.ej., pirrolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, oxo; carbociclo C3-C10 (p.ej., ciclopentilo) opcionalmente sustituido con -OH; -alquilo C1-C6 (p.ej., isopropilo, 3-pentilo) opcionalmente sustituido con -OH; o
30 NHRT donde RT es un heterociclilo de 3 a 6 miembros (p.ej., tiazolilo, pirimidinilo). T-RD incluye, pero no está limitado
a:
en donde la estereoquímica en un carbono dentro del grupo T-RD puede ser (R) o (S).
Para cada compuesto de Fórmula I, LK se puede seleccionar también independientemente en cada caso entre un
10 enlace; -LS'-N(RB)C(O)-LS-; -LS'-C(O)N(RB)-LS-; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, carbociclo C3-C10 o heterociclo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, RT,-O-RS, -S-RS, -N(RSRS'), -OC(O)RS, -C(O)ORS, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano, en donde RT, RB, RS, RS', LS y LS' se definen como antes.
15 Para la Fórmula I así como para las Fórmulas IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG descritas más abajo, incluyendo todas y cada una de las realizaciones descritas a este respecto, RA preferiblemente es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes
20 seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano;
o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; o -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA
25 C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LA-N(RS)SO2RS', -LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS') o -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS', en donde LA es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
30 Más preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6
35 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
40 Muy preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
45 LS, LS' y LS" preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente en cada caso entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. Asimismo, L1 y L2, o Y y Z, o Y-A-y Z-B-, o -A-L1-y -B-L2-, pueden ser iguales
o diferentes. En algunos casos, Y-A-L1-es idéntico a Z-B-L2-. En algunos otros casos, Y-A-L1-es diferente de Z-B-L2-.
En una realización, A y B son cada uno independientemente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (p.ej., fenilo tal como
), y cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA. X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 12miembros (p.ej.,
o
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describen más adelante. D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej., fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno omás RA, o está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno
o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con a carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno omás RA. Preferiblemente, D es
o en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es
o
en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. Y es -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD, o -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD, o N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD. R1 es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros(p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T seselecciona demanera preferible independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-. LY' es cada uno independientemente LS' y, 15 preferiblemente,escadaunoindependientementealquilenoC1-C6(p.ej.,-CH2-o
) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. T se puede seleccionar también, 20 sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-. En algunos casos, al menos uno de Y y Z es, otanto Y como Z son independientemente,
25 en donde los ejemplos no limitantes de RD incluyen (1) -O-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros;
o (2) carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional
30 independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; y los ejemplos no limitantes de LY' incluyen alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo C1-C6, -Oalquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, estando dichos carbociclo o
35 heterociclo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
En otra realización, A es 40
o
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B es
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Z1 se selecciona independientemente en cada caso entre O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona independientemente en cada caso entre N o CH. Preferiblemente, A es
y A y B están sustituidos con uno o más halógenos, tales como F o Cl. Cuando A y/o B son benzimidazol sustituido con halo (p.ej., A es
y B es
), los compuestos de esta realización pueden tener propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas así como actividad inhibidora mejorada contra cierto genotipo de mutantes 1a de VHC, en comparación con los mismos compuestos pero con benzimidazol no sustituido. X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 12
20 miembros(p.ej.,
o
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describen más adelante. D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej., 30 fenilo),yestáopcionalmentesustituidoconunoomásRA,oestásustituidoconJyopcionalmentesustituidoconuno
o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con a carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano,
35 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno omás RA. Preferiblemente, D es
o 40 en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es
o
en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno omás RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. Y es -LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD. R1 es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej.,
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6miembros (p.ej.,
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T seselecciona demanera preferible independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LY' N(RB)C(O)O-LS"-. LY' es cada uno independientemente LS' y,
30 preferiblemente,esindependientementealquilenoC1-C6(p.ej., -CH2-)yestáopcionalmentesustituidoconunoomás sustituyentes seleccionados entre RL. T se puede seleccionar también, sinlimitación, entre -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(O)-LY'N(RB)S(O)2-LS"-. En algunos casos, al menos uno de Y y Z es, o tanto Y como Z son independientemente,
en donde los ejemplos no limitantes de RD incluyen (1) -O-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, 40 amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros;
o (2) carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; y los ejemplos no limitantes de LY' incluyen alquileno C1
5 C6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo C1-C6, -Oalquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, estando dichos carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
10 En otra realización adicional, A y B son cada uno independientemente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (p.ej., A y B son cada uno independientementefenilo, tal como
), y cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA. X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 12miembros (p.ej.,
20 en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describen más adelante. D can be, por ejemplo, carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej., fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo
25 de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA.
30 Preferiblemente, D es
o en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es
o
en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional
40 independientementeconunoomásRL.Preferiblemente,L1,L2,yL3sonunenlace. Yes -G-C(R1R2)N(RS)-T-RDo -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD. G es independientemente carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6miembros, tal como
los átomos alos que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros
(p.ej.,
10 ) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6miembros (p.ej.,
15 ) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros(p.ej.,
20 ) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T seselecciona demanera preferible independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LY'N(RB)C(O)O-LS"-. LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada unoindependientemente alquileno C
1-C6 (p.ej., -CH2-o
25 ) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. T se puede seleccionar también, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(O)-LY'N(RB)S(O)2-LS"-. En algunos casos, al menos uno de Y y Z es, o tanto Y como Z son independientemente,
30 o
35 , en donde los ejemplos no limitantes de RD incluyen (1) -O-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional
independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros;
o (2) carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, 5 amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; y los ejemplos no limitantes de LY' incluyen alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo C1-C6, -Oalquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, estando dichos carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre
10 halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
En otra realización más, A y B son cada uno independientemente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (p.ej., A y B son cada uno independientemente fenilo, tal como
), y cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA. X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 12miembros (p.ej.,
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describen más adelante. D can be, por ejemplo, carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 25 miembros (p.ej., fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi,
30 fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, D es
o en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es
o
40 en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. Y es -N(RB)C(O)C(R1R2)N(RS)-T-RD o -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD; o Y es -G-C(R1R2)N(RS)-T-RD o -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD o
45 -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD. R1 es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que 10 estánanclados,formanunanilloheterocíclicode5a6miembros(p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y 15 R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros(p.ej.,
20 ) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. G es independientemente carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como
25 y está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA. T se selecciona de manera preferible independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-. LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada unoindependientemente alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-o
) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. T se puede seleccionar también, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(O)-LY'N(RB)S(O)2-LS"-. En algunos casos, Y es
como se ha descrito anteriormente, y Z es
o
como se ha descrito anteriormente. En algunos otros casos, Y es
como se ha descrito anteriormente, y Z es
10 como se ha descrito anteriormente.
En otra realización adicional, A es carbociclo o heterociclo de 5 o 6miembros (p.ej., fenilo tal como
), y B es
o
20 (p.ej.,
o
25 );oAes
o
(p.ej.,
), y B es carbociclo o heterociclo de 5 o 6miembros (p.ej., fenilo tal como
). cada uno de A y B está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA. Z1 se selecciona independientemente en cada caso entre O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona independientemente en cada caso entre N o CH. X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6miembros o biciclo de 6 a 12miembros (p.ej.,
o
15 en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describen más adelante. D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej., fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o
20 heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, D es
o en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es
30 o
en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. Cuando A es carbociclo o
35 heterociclo de 5 o 6 miembros (p.ej., fenilo tal como
), Y es -N(RB)C(O)C(R1R2)N(RS)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD o -G40 C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD. Cuando B es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (p.ej., fenilo tal como
), Y es -LS-C(R1R2)N(RS)-T-RD o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, yZ es -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD. R1 es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros 10 (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que 15 estánanclados,formanunanilloheterocíclicode5a6miembros(p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y 20 R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros(p.ej.,
25 ) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. G es independientemente carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como
30 y está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA. T se selecciona de manera preferible independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-. LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada unoindependientemente alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-o
) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. T se puede seleccionar también, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(O)-LY'N(RB)S(O)2-LS"-. En algunos casos cuando A es carbociclo o heterociclo de 5 o 6miembros(p.ej., fenilo tal como
), Y es
como se ha descrito anteriormente, y Z es
como se ha descrito anteriormente. En algunos otros casos cuando B es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (p.ej., fenilo tal como
), Y es
como se ha descrito anteriormente, y Z es
o
30 como se ha descrito anteriormente.
La presente descripción también caracteriza compuestos de Fórmulas I, IA, IB, IC y ID como se describe en la presente memoria (incluyendo cada realización descrita a este respecto) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
D es carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12miembros queestá sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno omás RA, donde J es carbociclo C3-C15 o heterociclo de 3 a 15 miembros (p.ej., un biciclo fusionado, de tipo puente o espiro de 6 a 12 miembros, untriciclo de 10 a 15miembros que contiene
5 anillosfusionados,detipopuenteoespìro,ouncarbociclooheterociclode13a15miembros)yestá
opcionalmente sustituido con uno omás RA, o J es -SF5; o Des hidrógeno o RA;
RA se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LB-RE; en donde dos RA adyacentes, tomados junto conlos átomos a los que están anclados y átomos cualesquiera entrelos átomos a los que están anclados, pueden formar opcionalmente carbociclo o
10 heterociclo; LB se selecciona independientemente en cada caso entre LS; o alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10 o alquinileno C2-C10, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono remplazadosindependientemente por O, S o N(RB), y estando cada uno de dichos alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10 o alquinileno C2-C10 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más RL;
15 RE se selecciona independientemente en cada caso entre -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS,-C(O)ORS, N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS',-N(RS)C(O)N(RS'RS"), N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), N(RS)SO2N(RS'RS"),-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS,-N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS'), -P(O)(ORS)2, =C(RSRS'), o -C(O)N(RS)C(O)-RS'; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno delos cuales está
20 sustituidodemaneraopcionalindependientementeencadacasoconunoomássustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros; o carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros (p.ej., carbociclo o heterociclo de 7 a 12miembros), cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con unoo más sustituyentes seleccionados entre
25 halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, trimetilsililo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, o -N(RSRS'). RL se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, N(RSRS'),-S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS') o -N(RS)C(O)RS'; o
30 carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros (p.ej., carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros), cada uno de los cuales está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno omás sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; en donde dos RL adyacentes, tomadosjunto con los átomos a los
35 queestánancladosyátomoscualesquieraentrelosátomosalosqueestánanclados,puedenformar opcionalmente carbociclo o heterociclo.
En una realización, A y B son cada uno independientemente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (preferiblemente, A y B son cada uno independientemente fenilo tal como
), y cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA (preferiblemente, cada uno de A y B está sustituido independientemente con al menos un halo tal como F). X es carbociclo o heterociclo de 5 o 45 6miembrosobiciclode6a12miembros(preferiblemente,Xes
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D es
50 un carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej., fenilo), y está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros, o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, que está sustituido de manera opcional
55 independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS o -N(RSRS'), o (2) trimetilsililo, -O-RS, -S-RS, -C(O)RS; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno omás RA. Preferiblemente, D es
o
en donde J se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halo tal como F. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un
5 enlace,alquilenoC1-C6o-C(O)-,yL1,L2,yL3cadaunoestásustituidodemaneraopcionalindependientementecon uno omás RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. Yes -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R,)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD o -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD. Z es -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD,-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD. R1 es RC; y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un
10 anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p.ej.,
) o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros 20 (p.ej.,
) o biciclo de 6 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es RC; y R9 y R12, tomados 25 junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p.ej.,
) o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 6 35 miembros(p.ej.,
) o biciclo de 6 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. G es independientemente carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6miembros, tal como 5
y está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA. T se selecciona de manera preferible independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-. LY' es cada uno
10 independientementeLS'y,preferiblemente,escadaunoindependientementealquilenoC1-C6(p.ej.,-CH2-o
) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. T se puede seleccionar 15 también, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-. En algunos casos, Y es
o
20 como se ha descrito anteriormente, y Z es
o
como se ha descrito anteriormente. 30 En otra realización, A es
o
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B es
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Z1 se selecciona independientemente en cada caso entre O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona independientemente en cada caso entre N o CH. Preferiblemente, cada uno de A y B está sustituidoindependientemente con al menos un halo tal como F. También preferiblemente, A es
B es
y A y B están sustituidos con uno o más halógenos, tales como F o Cl. Cuando A y/o B son benzimidazol sustituido con halo (p.ej., A es
y B es
), los compuestos de esta realización pueden tener propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas así como actividad inhibidora mejorada contra cierto genotipo de mutantes 1a de VHC, en comparación con los mismos compuestos pero con benzimidazol no sustituido. X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 12
25 miembros(preferiblemente,Xes
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D es
30 un carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej., fenilo), y está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, que está sustituido de manera opcional
35 independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS o -N(RSRS'), o (2) trimetilsililo, -O-RS, -S-RS, o -C(O)RS; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno omás RA. Preferiblemente, D es
en donde J se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halo tal como F. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido demanera opcional independientemente con
uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. Y es -LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD. Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD. R1 es RC; y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6miembros (p.ej.,
) o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno independientemente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej.,
) o biciclo de 6 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es RC; y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p.ej.,
) o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno independientemente RC, y R11 y R14, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros(p.ej.,
) o biciclo de 6 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T se selecciona de manera preferible independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-. LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2
35 o
) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. T se puede seleccionar también, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-. En algunos casos, Y y Z son independientemente
o
en donde los ejemplos no limitantes de RD incluyen (1) -O-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional 15 independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros;
o (2) carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, 20 haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; y los ejemplos no limitantes de LY' incluyen alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo C1-C6, -Oalquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, estando dichos carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6,
25 alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
En otro aspecto, la presente descripción presenta compuestos de Fórmula IA y sus sales farmacéuticamente aceptables.
en donde:
RNB se selecciona cada uno independientemente entre RB;
35 RC' se selecciona cada uno independientemente entre RC; RD' se selecciona cada uno independientemente entre RD; R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un
heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno omás RA;
40 R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno omás RA;
A, B, D, X, L1 L2, L3, T, RA, RB, RC, y RD se han descrito anteriormente en la Fórmula I.
45 En este aspecto, A y B preferiblemente se seleccionan independientemente entre carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5
a 6 miembros, y cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA. Más preferiblemente, al menos uno de A y B es fenilo (p.ej.,
), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Muy preferiblemente, A y B son cada uno independientemente fenilo (p.ej.,
10 ), y cada uno está sustituido demanera opcional independientemente con uno omás RA.
D preferiblementese selecciona entrecarbociclo C5-C6, heterociclo de5 a 6 miembros, o biciclo de8 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D también se puede seleccionar preferiblemente entre alquilo C1
15 C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más RL. Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, donde RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE. También preferiblemente, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en donde RM se define como antes. Muy preferiblemente, D es
o
en donde RM se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno omás RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F.
D es también preferiblemente piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente D es piridinilo, pirimidinilo, otiazolilo, y está sustituido con uno omás RM. Muy preferiblemente, D es
o
30 en donde RM se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F. D es también preferiblemente indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o
35 benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo,yestásustituidoconunoomásRM.Muypreferiblemente,Des
o
y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
40 Preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6
45 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o
más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono,
tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o
haloalquinilo C2-C6. Más preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo C1-C6,
alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido demanera opcional independientemente en
cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. Muy
preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más
sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o
ciano; o RM es -LS-RE, en donde LS es un enlace o alquileno C1-C6, y RE es -N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS,
-C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRS, o -P(O)(ORS)2, en donde
RS y RS' se pueden seleccionar, por ejemplo, cada uno independientemente en cada caso entre (1) hidrógeno o (2)
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido en cada caso con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo C1-C6 o heterociclo
de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido
de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,
hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo C3-C6 o
heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en
cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo,
fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6,
haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS, o -N(RSRS'). Más preferiblemente, RM es halógeno (p.ej., flúor,
cloro, bromo, iodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo C1-C6 (p.ej., metilo, isopropilo, terc-butilo), alquenilo
C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada
caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por
ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También preferiblemente RM
es -LS-RE donde LS es un enlace y RE es -N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS',
-N(RS)SO2RS', -SO2RS, o -SRS. Por ejemplo donde LS es unenlace, RE es -N(alquilo C1-C6)2 (p.ej., -NMe2);
-N(alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C6)2 (p.ej. -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquilo C1-C6)(alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C6) (p.ej.
-N(CH3)(CH2CH2OMe));-O-alquilo C1-C6 (p.ej., -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-terc-butilo, -O-n-hexilo); -O-haloalquilo
C1-C6 (p.ej., -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquileno C1-C6-piperidina (p.ej., -O-CH2CH2-1-piperidilo);
-N(alquilo C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6 (p.ej., -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2), -N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6(p.ej.,
-N(CH3)SO2CH3); -SO2alquilo C1-C6 (p.ej., -SO2Me); -SO2haloalquilo C1-C6 (p.ej., -SO2CF3); o -S-haloalquilo C1-C6
(p.ej., SCF3). También preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-, -C(CH3)2-,
-C(CH3)2-CH2-) y RE es -O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', o -P(O)(ORS)2. Por ejemplo RM es -alquileno C1-C6-O-RS
(p.ej., -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquileno C1-C6-C(O)ORS (p.ej., -C(CH3)2-C(O)OMe); -alquileno C1-C6-N(RS)C(O)ORS'
(p.ej., -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); o -alquileno C1-C6-P(O)(ORS)2 (p.ej., -CH2-P(O)(OEt)2). También más
preferiblemente RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de
manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,
hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6,
alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS, o
-N(RSRS'). Por ejemplo RM es cicloalquilo (p.ej., ciclopropilo, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ilo, ciclohexilo), fenilo,
heterociclilo (p.ej., morfolin-4-ilo, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6
que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (p.ej., terc-butilo, CF3).
Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está
sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3
a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J
está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde dichos carbociclo C3-C6 o
heterociclo de 3 a 6 miembros están sustituidos de manera opcional independientemente con uno o más
sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo,
formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-
C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También
preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y está opcionalmente
sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente
sustituido con uno o más RA, y preferiblemente, J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3
a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano,
alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o
-N(RSRS'). También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y
está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej., un biciclo fusionado, de
tipo puente o espiro de 7 a 12 miembros que comprende un átomo de nitrógeno a través de cual J se ancla
covalentemente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo y está
sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido demanera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). Muy preferiblemente, D es
10 en donde cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6,
15 alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). También preferiblemente, D es
20 en donde cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o
25 -N(RSRS'),yJtambiénpuedeestaropcionalmentesustituidoconunoomásRA.Tambiénpreferiblemente,Des
y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y
30 preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS').
35 X preferiblemente es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros (p.ej.,
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. 40 Los ejemplos no limitantes de X se describen más adelante.
L1 y L2 son preferiblemente independientemente un enlace o alquileno C1-C6, L3 se selecciona preferiblemente entre un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL. Más preferiblemente, L1, L2 y L3 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6
45 (p.ej.,-CH2-o-CH2CH2-),ycadaunoestásustituidodemaneraopcionalindependientementeconunoomásRL.Muy preferiblemente, L1, L2 y L3 son un enlace. -47
R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman preferiblemente un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
o
5
), que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman preferiblemente un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej., 10
), que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
15 -T-RD'sepuedeseleccionar,sinlimitación,independientementeencadacasoentre -C(O)-LY'-, -C(O)O-LY'-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', o -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', en donde LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada unoindependientemente alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-o
) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. Preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-M'-LS"-RD' o -N(RB)C(O)-LY'-M'-LS"-RD'. Más preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)
25 LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'. Muy preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD', en donde LY' preferiblemente es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-o
30 ) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL.
RNB y RC' son preferiblemente hidrógeno, y RD' preferiblemente se selecciona independientemente en cada caso entre RE. Más preferiblemente, RD' se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo C1-C6, alquenilo 35 C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo,
40 fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
RA preferiblemente es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional 45 independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o 50 haloalquinilo C2-C6; o -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA
SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LA-N(RS)SO2RS', -LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS') o -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS', en donde LA es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
5 Más preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6
10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
15 Muy preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
20 LS, LS' y LS" preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente en cada caso entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. Asimismo, L1 y L2 pueden ser iguales o diferentes.
25 En una realización de este aspecto, A y B son cada uno independientemente fenilo, y cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA; D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de
30 manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno omás RA. Preferiblemente, D es
35 o en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es
o
40 en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY'
45 es alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es un enlace. -T-RD' se puede seleccionar también, sinlimitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'. Preferiblemente, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
que está opcionalmente sustituido con uno omás RA.
En otra realización de este aspecto, A y B son cada unoindependientemente fenilo (p.ej.,
), y cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA (preferiblemente, cada uno de A y B está sustituido independientemente con al menos un halo tal como F). X es
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es fenilo, y está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de
20 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS o
25 -N(RSRS'), o (2) trimetilsililo, -O-RS, -S-RS o -C(O)RS; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, D es
o
30 en donde J se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halo tal como F. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido demanera opcional independientemente con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6 (p.ej.,
35 -CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es un enlace. -T-RD' se puede seleccionar también, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'. R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6miembros (p.ej.,
) o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6miembros(p.ej.,
) o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
10 ) que está opcionalmente sustituido con uno omás RA.
En otro aspecto más, la presente descripción presenta compuestos de Fórmula IB y sus sales farmacéuticamente aceptables:
en donde:
20 RC' se selecciona cada uno independientemente entre RC; RD' se selecciona cada uno independientemente entre RD; R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un
heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno omás RA;
25 R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno omás RA;
A, B, D, X, L1, L2, L3, T, RA, RC, y RD se han descrito anteriormente en la Fórmula I.
30 En este aspecto, A y B preferiblemente se seleccionan independientemente entre biciclos de 8 a 12 miembros tales como
o
donde Z1 se selecciona independientemente en cada caso entre O, S, NH o CH2, Z2 se selecciona independientemente en cada caso entre N o CH, Z3 se selecciona independientemente en cada caso entre N o CH,
5 Z4 se selecciona independientemente en cada caso entre O, S, NH o CH2, y W1, W2, W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno independientemente en cada caso entre CH o N. cada uno de A y B está sustituido demanera opcional independientemente con uno omás RA.
Más preferiblemente, A se selecciona entre 10
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B se selecciona entre
o
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, donde Z1, Z2, Z3, Z4, W1, W2, W3, W4, W5, W6 se definen como antes. Preferiblemente, Z3 es N y Z4 es NH. Por ejemplo, A se puede seleccionar entre
(p.ej.,
30 )o
35 (p.ej.,
), y está opcionalmente sustituido con uno omás RA; y B se puede seleccionar entre
(p.ej.,
5 )o
(p.ej.,
), y está opcionalmente sustituido con uno omás RA. 15 También preferiblemente, A es
(p.ej.,
), y B es
(p.ej.,
30 ), en donde A' y B' se seleccionan independientemente entre carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y A y B están independientemente sustituidos demanera opcional con uno omás RA.
Más preferiblemente, A es 35
B es
y A y B están sustituidos con uno o más halógenos, tales como F o Cl. Cuando A y/o B son benzimidazol sustituido con halo (p.ej., A es
y B es
10 ), los compuestos de Fórmula IB pueden tener propiedades farmacocinéticas mejoradas significativamente así como actividad inhibidora mejorada contra cierto genotipo de mutantes 1a de VHC, en comparación con los mismos compuestos pero con benzimidazol no sustituido.
D preferiblemente se selecciona entre carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12
15 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D también se puede seleccionar preferiblemente entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, donde RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE. También preferiblemente, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más
20 preferiblemente, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en donde RM se define como antes. Muy preferiblemente, D es
25 en donde RM se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno omás RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F.
D es también preferiblemente piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente D es piridinilo, pirimidinilo, otiazolilo, y está sustituido con uno omás RM. Muy preferiblemente, D es 30
en donde RM se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F. D es también preferiblemente
35 indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno omás RM. Muy preferiblemente, D es
40 y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
Preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional
45 independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6
miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o
más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono,
tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o
haloalquinilo C2-C6. Más preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo C1-C6,
alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido demanera opcional independientemente en
cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. Muy
preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o
ciano; o RM es -LS-RE, en donde LS es un enlace o alquileno C1-C6, y RE es -N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS,
-C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRS, o -P(O)(ORS)2, en donde
RS y RS' se pueden seleccionar, por ejemplo, cada uno independientemente en cada caso entre (1) hidrógeno o (2)
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido en cada caso con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo C1-C6 o heterociclo
de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido
de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,
hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo C3-C6 o
heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en
cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo,
fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6,
haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS, o -N(RSRS'). Más preferiblemente, RM es halógeno (p.ej., flúor,
cloro, bromo, iodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo C1-C6 (p.ej., metilo, isopropilo, terc-butilo), alquenilo
C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada
caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por
ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También preferiblemente RM
es -LS-RE donde LS es un enlace y RE es -N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS',
-N(RS)SO2RS', -SO2RS, o -SRS. Por ejemplo donde LS es unenlace, RE es -N(alquilo C1-C6)2 (p.ej., NMe2);
-N(alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C6)2 (p.ej. -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquilo C1-C6)(alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C6) (p.ej.
-N(CH3)(CH2CH2OMe));-O-alquilo C1-C6 (p.ej., -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-terc-butilo, -O-n-hexilo); -O-haloalquilo
C1-C6 (p.ej., -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquileno C1-C6-piperidina (p.ej., -O-CH2CH2-1-piperidilo);
-N(alquilo C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6 (p.ej., -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2), -N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6(p.ej.,
-N(CH3)SO2CH3); -SO2alquilo C1-C6 (p.ej., -SO2Me); -SO2haloalquilo C1-C6 (p.ej., -SO2CF3); o -S-haloalquilo C1-C6
(p.ej., SCF3). También preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-, -C(CH3)2-,
-C(CH3)2-CH2-) y RE es -O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', o -P(O)(ORS)2. Por ejemplo RM es -alquileno C1-C6-O-RS
(p.ej., -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquileno C1-C6-C(O)ORS (p.ej., -C(CH3)2-C(O)OMe); -alquileno C1-C6-N(RS)C(O)ORS'
(p.ej., -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); o -alquileno C1-C6-P(O)(ORS)2 (p.ej., -CH2-P(O)(OEt)2). También más
preferiblemente RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de
manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,
hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6,
alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS, o
-N(RSRS'). Por ejemplo RM es cicloalquilo (p.ej., ciclopropilo, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ilo, ciclohexilo), fenilo,
heterociclilo (p.ej., morfolin-4-ilo, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6
que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto,
amino o carboxi (p.ej., terc-butilo, CF3).
Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está
sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3
a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J
está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde dichos carbociclo C3-C6 o
heterociclo de 3 a 6 miembros están sustituidos de manera opcional independientemente con uno o más
sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo,
formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-
C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También
preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y está opcionalmente
sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente
sustituido con uno o más RA, y preferiblemente, J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3
a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano,
alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o
-N(RSRS'). También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y
está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej., un biciclo fusionado, de
tipo puente o espiro de 7 a 12 miembros que comprende un átomo de nitrógeno a través de cual J se ancla
covalentemente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo y está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido demanera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). Muy preferiblemente, D es
10 en donde cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
15 halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). También preferiblemente, D es
20 en donde cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6,
25 alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno omás RA. También preferiblemente, D es
30 y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS').
35 X preferiblemente es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros (p.ej.,
o
40 en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Los ejemplos no limitantes de X se describen más adelante.
L1 y L2 son preferiblemente independientemente un enlace o alquileno C1-C6, L3 se selecciona preferiblemente entre
un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional independientemente 45 con uno o más RL. Más preferiblemente, L1, L2 y L3 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6
(p.ej.,-CH2-o -CH2CH2-), y cada uno está sustituido demanera opcional independientemente con uno omás RL. Muy preferiblemente, L1, L2 y L3 son un enlace.
R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman preferiblemente un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
o
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están 10 anclados,formanpreferiblementeunheterociclode5a6miembrosobiciclode6a12miembros(p.ej.,
o
) que está opcionalmente sustituido con uno omás RA.
15 -T-RD' se puede seleccionar, sinlimitación, independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-RD', -C(O)O-LY'-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD',-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', o -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', en donde LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada unoindependientemente alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-o
) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. Preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-M'-LS"-RD' o N(RB)C(O)-LY'-M'-LS"-RD'. Más
25 preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'-. Muy preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD', en donde LY' preferiblemente es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-o
) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL.
RC' es preferiblemente hidrógeno, y RD' preferiblemente se selecciona independientemente en cada caso entre RE.
35 Más preferiblemente, RD' se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con
40 uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
RA preferiblemente es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o
45 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono,
50 tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o
haloalquinilo C2-C6; o -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LA-N(RS)SO2RS',-LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS') o -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS',
5 en donde LA es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
Más preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto,
10 amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
15 Muy preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
20 LS, LS' y LS" preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente en cada caso entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. Asimismo, L1 y L2 pueden ser iguales o diferentes. 25 En una realización de este aspecto, A es
o
30 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B es
o
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej.,
35 fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo,
40 formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C1-C6, haloalquinilo C1-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, D es
o en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es
o
en donde J y RN se definen como antes. Z1 se selecciona independientemente en cada caso entre O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona independientemente en cada caso entre N o CH. Preferiblemente, A es
B es
10 y A y B están sustituidos con uno o más halógenos, tales como F o Cl. Cuando A y/o B son benzimidazol sustituido con halo (p.ej., A es
15 yBes
), los compuestos de esta realización pueden tener propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas así
20 como actividad inhibidora mejorada contra cierto genotipo de mutantes 1a de VHC, en comparación con los mismos compuestos pero con benzimidazol no sustituido. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY'
25 es alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es un enlace. -T-RD' se puede seleccionar también, sinlimitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'.
En otra realización de este aspecto, A es 30
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (p.ej., halógeno); B es
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (p.ej., halógeno); y D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej., fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo 40 de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA.
45 Preferiblemente, D es
o en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es
5o en donde J y RN se definen como antes. Cuando A y/o B son benzimidazol sustituido con halo (p.ej., A es
y B es
15 ), los compuestos de esta realización pueden tener propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas así como actividad inhibidora mejorada contra cierto genotipo de mutantes 1a de VHC, en comparación con los mismos compuestos pero con benzimidazol no sustituido. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. -T-RD' se selecciona
20 independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es un enlace. -T-RD' se puede seleccionar también, sinlimitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'. R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman preferiblemente un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros
25 (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están 30 anclados,formanpreferiblementeunheterociclode5a6miembrosobiciclode6a12miembros(p.ej.,
o
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, R2 y R5, tomados junto con los átomos 35 a los que están anclados, forman
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están
anclados, forman
que está opcionalmente sustituido con uno omás RA. En otra realización adicional de este aspecto, A es
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (preferiblemente, A está sustituido con al menos un halógeno tal como F); B es
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (preferiblemente, B está sustituido con al menos un halógeno tal como F). X es
20 en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es fenilo, y está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un
25 carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS o -N(RSRS'), o (2) trimetilsililo, -O-RS, -S-RS o -C(O)RS; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o
30 más RA. Preferiblemente, D es
o
en donde J se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es
35 hidrógeno o halo tal como F. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido demanera opcional independientemente con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es
40 un enlace. -T-RD' se puede seleccionar también, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'. R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman preferiblemente un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12miembros (p.ej.,
o
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman preferiblemente un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12miembros (p.ej.,
o
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
que está opcionalmente sustituido con uno omás RA.
20 En otro aspecto más, la presente descripción presenta adicionalmente compuestos de Fórmula IC y sus sales farmacéuticamente aceptables.
25 en donde:
RNB es RB;
RC' se selecciona cada uno independientemente entre RC;
RD' se selecciona cada uno independientemente entre RD;
30 R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno omás RA;
R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con 35 unoomásRA; A, B, D, X, L1, L2, L3, T, RA, RB, RC, y RD se han descrito anteriormente en la Fórmula I.
En este aspecto, A preferiblemente es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno omás RA; y B preferiblemente es biciclo de 8 a 12miembros(tal como -62
), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Z1 es O, S, NH o CH2; Z2 es N o CH; Z3 es N o CH; Z4 es O, S, NH o CH2; yW1,W2, W3, W4, W5 yW6 se seleccionan cada uno independientemente entre CH o N.
Más preferiblemente, A es fenilo (p.ej.,
), y está opcionalmente sustituido con uno omás RA; y B es
, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, donde Z1, Z2, Z3, Z4, W1, W2, W3, W4, W5, W6 se definen como antes. Preferiblemente, Z3 es N y Z4 es NH. Por ejemplo, B puede ser
(p.ej.,
)o
(p.ej.,
), y está opcionalmente sustituido con uno omás RA. También preferiblemente, A es carbociclo C5-C6 (p.ej., fenilo tal como
) o heterociclo de 5 a 6 miembros; y B es
(p.ej.,
5 ), en donde B' se selecciona entre carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros. A y B están independientemente sustituidos demanera opcional con unoo más RA.
D preferiblemente se selecciona entre carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12
miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D también se puede seleccionar preferiblemente entre 10 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre RL. Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a
12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, donde RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano,
o -LS-RE. También preferiblemente, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más
preferiblemente, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en donde RM se define como antes. Muy 15 preferiblemente, D es
o
en donde RM se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es 20 hidrógeno.UnoomásRNpuedensertambiénpreferiblementehalotalcomoF.
D es también preferiblemente piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente D es piridinilo, pirimidinilo, otiazolilo, y está sustituido con uno omás RM. Muy preferiblemente, D es
en donde RM se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F. D es también preferiblemente indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o
30 más RA. Más preferiblemente D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno omás RM. Muy preferiblemente, D es
o
35 y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
Preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, 40 amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6. Más preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo C1-C6, 45 alqueniloC2-C6,oalquiniloC2-C6,cadaunodeloscualesestásustituidodemaneraopcionalindependientementeen cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en donde LS es un enlace o alquileno C1-C6, y RE es -N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS' -N(RS)C(O)ORS',-N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRS, o -P(O)(ORS)2, en donde RS y RS' se pueden seleccionar, por ejemplo, cada uno independientemente en cada caso entre (1) hidrógeno o (2) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido en cada caso con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo C1-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS, o -N(RSRS'). Más preferiblemente, RM es halógeno (p.ej., flúor, cloro, bromo, iodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo C1-C6 (p.ej., metilo, isopropilo, terc-butilo), alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3,-C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es un enlace y RE es -N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)-SO2RS, o -SRS. Por ejemplo donde LS es un enlace, RE es -N(alquilo C1-C6)2 (p.ej., NMe2); -N(alquilen C1-C6O-alquilo C1-C6)2 (p.ej. -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquilo C1-C6)(alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C6) (p.ej. -N(CH3)(CH2CH2OMe));-O-alquilo C1-C6 (p.ej., -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-terc-butilo, -O-n-hexilo); -O-haloalquilo C1-C6 (p.ej., -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquileno C1-C6-piperidina (p.ej., -O-CH2CH2-1-piperidilo); -N(alquilo C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6 (p.ej., N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2),-N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6 (p.ej., -N(CH3)SO2CH3); -SO2alquilo C1-C6 (p.ej., -SO2Me); -SO2haloalquilo C1-C6 (p.ej., -SO2CF3); o -S-haloalquilo C1-C6 (p.ej., SCF3). También preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -O-RS, -C(O)ORS,-N(RS)C(O)ORS', o -P(O)(ORS)2. Por ejemplo RM es -alquileno C1-C6-O-RS (p.ej., -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquileno C1-C6-C(O)ORS (p.ej., -C(CH3)2-C(O)OMe); -alquileno C1-C6-N(RS)C(O)ORS' (p.ej., -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); o -alquileno C1-C6-P(O)(ORS)2 (p.ej., -CH2-P(O)(OEt)2). También más preferiblemente RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6,-C(O)ORS, o N(RSRS'). Por ejemplo RM es cicloalquilo (p.ej., ciclopropilo, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (p.ej., morfolin-4-ilo, 1,1dioxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4metilpiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6(dimetilamino)piridin-3-ilo). Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (p.ej., terc-butilo, CF3).
Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde dichos carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros están sustituidos de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente, J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o N(RSRS'). También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej., un biciclo fusionado, de tipo puente o espiro de 7 a 12 miembros que comprende un átomo de nitrógeno a través de cual J se ancla covalentemente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo y está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido demanera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). Muy preferiblemente, D es en donde cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con
5 uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). También preferiblemente, D es
en donde cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6
15 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno omás RA. También preferiblemente, D es
y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,
25 hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS').
X preferiblemente es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros (p.ej.,
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Los ejemplos no limitantes de X se describen más adelante.
35 L1 y L2 son preferiblemente independientemente un enlace o alquileno C1-C6, L3 se selecciona preferiblemente entre un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL. Más preferiblemente, L1, L2 y L3 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6 (p.ej.,-CH2-o -CH2CH2-), y cada uno está sustituido demanera opcional independientemente con uno omás RL. Muy preferiblemente, L1, L2 y L3 son un enlace. L1 y L2 pueden ser iguales o diferentes.
40 R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman preferiblemente un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
o
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman preferiblemente un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12miembros (p.ej.,
o
) que está opcionalmente sustituido con uno omás RA.
-T-RD' se puede seleccionar, sinlimitación, independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-RD', -C(O)O-LY'-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD',-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', o -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', en donde LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada unoindependientemente alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-o
) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. Preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-M'-LS"-RD' o -N(RB)C(O)-LY'-M'-LS"-RD'. Más preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'. Muy preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD' en donde LY' preferiblemente es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-o
25 ) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL.
RNB y RC' son preferiblemente hidrógeno, y RD' preferiblemente se selecciona independientemente en cada caso entre RE. Más preferiblemente, RD' se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo,
35 fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
RA preferiblemente es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o
45 haloalquinilo C2-C6; o -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LA-N(RS)SO2RS',-LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -LA-OS(S)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS') o -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS', en donde LA es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
Más preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6
5 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
10 Muy preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
15 LS, LS' y LS" preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente en cada caso entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
En una realización de este aspecto, A es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y B es
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en donde Z1 es O, S, NH o CH2; y Z2 es N o CH. D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej., fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 25 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido
30 conunoomásRA.Preferiblemente,Des
o en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es
o
en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional
40 independientemente con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LY"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es un enlace. -T-RD' se puede seleccionar también, sinlimitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'. Preferiblemente, R2 y R5, tomados junto
45 con los átomos a los que están anclados, forman que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
que está opcionalmente sustituido con uno omás RA. En otra realización de este aspecto, A es fenilo(p.ej.,
), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (preferiblemente, A está sustituido con al menos un halógeno tal como F); y B es
y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (preferiblemente, B está sustituido con al menos un halógeno tal como F). X es
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es fenilo, y está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS o N(RSRS'), o (2) trimetilsililo, -ORS, -S-RS o -C(O)RS; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, D es
o
en donde J se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halo tal como F. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido demanera opcional independientemente con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es un enlace. -T-RD' se puede seleccionar también, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'. Preferiblemente, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6miembros (p.ej.,
) o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6miembros(p.ej.,
) o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
15 )queestáopcionalmentesustituidoconunoomásRNA.
En otro aspecto más, la presente descripción presenta compuestos de Fórmula ID y sus sales farmacéuticamente aceptables.
en donde:
G1yG2 seseleccionancadaunoindependientementeentrecarbocicloC5-C6o
25 heterociclo de 5 a 6 miembros, y cada uno está sustituido demanera opcional independientemente con uno omás RA;
RC' se selecciona cada uno independientemente entre RC;
RD' se selecciona cada uno independientemente entre RD;
30 R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno omás RA;
R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con 35 unoomásRA; A, B, D, X, L1, L2, L3, T, RA, RC, y RD se han descrito anteriormente en la Fórmula I.
En este aspecto, A y B preferiblemente se seleccionan independientemente entre carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA. Más preferiblemente, al menos uno de A y B es fenilo (p.ej.,
), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Muy preferiblemente, A y B son cada uno independientemente fenilo (p.ej.,
10 ), y cada uno está sustituido demanera opcional independientemente con uno omás RA.
D preferiblementese selecciona entrecarbociclo C5-C6, heterociclo de5 a 6 miembros, o biciclo de8 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D también se puede seleccionar preferiblemente entre alquilo C1
15 C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más RL. Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, donde RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE. También preferiblemente, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en donde RM se define como antes. Muy preferiblemente, D es
o
en donde RM se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno omás RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F.
30 D es también preferiblemente piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente D es piridinilo, pirimidinilo, otiazolilo, y está sustituido con uno omás RM. Muy preferiblemente, D es
35 en donde RM se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también preferiblemente halo tal como F. D es también preferiblemente indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno omás RM. Muy preferiblemente, D es
40 y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
Preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6. Más preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También preferiblemente, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en donde LS es un enlace o alquileno C1-C6, y RE es -N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS' -N(RS)C(O)ORS',-N(RS)SO2RS' -SO2RS, -SRS, o -P(O)(ORS)2, en donde RS y RS' se pueden seleccionar, por ejemplo, cada uno independientemente en cada caso entre (1) hidrógeno o (2) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido en cada caso con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo C1-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS, o -N(RSRS'). Más preferiblemente, RM es halógeno (p.ej., flúor, cloro, bromo, iodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo C1-C6 (p.ej., metilo, isopropilo, terc-butilo), alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3,-C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es un enlace y RE es -N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, o -SRS. Por ejemplo donde LS es unenlace, RE es -N(alquilo C1-C6)2 (p.ej., NMe2); -N(alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C6)2 (p.ej. -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquilo C1-C6)(alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C6) (p.ej. -N(CH3)(CH2CH2OMe));-O-alquilo C1-C6 (p.ej., -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-terc-butilo, -O-n-hexilo); -O-haloalquilo C1-C6 (p.ej., -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquileno C1-C6-piperidina (p.ej., -O-CH2CH2-1-piperidilo); -N(alquilo C1C6)C(O)Oalquilo C1-C6 (p.ej., N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2), -N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6 (p.ej., N(CH3)SO2CH3); -SO2alquilo C1-C6 (p.ej., -SO2Me); -SO2haloalquilo C1-C6 (p.ej., -SO2CF3); o -S-haloalquilo C1-C6 (p.ej., SCF3). También preferiblemente RM es -LS-RE donde LS es alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', o -P(O)(ORS)2. Por ejemplo RM es -alquileno C1-C6-O-RS (p.ej., -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquileno C1-C6-C(O)ORS (p.ej., -C(CH3)2-C(O)OMe); -alquileno C1-C6-N(RS)C(O)ORS' (p.ej., -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); o -alquileno C1-C6-P(O)(ORS)2 (p.ej., -CH2-P(O)(OEt)2). También más preferiblemente RM es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS, o -N(RSRS'). Por ejemplo RM es cicloalquilo (p.ej., ciclopropilo, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (p.ej., morfolin-4-ilo, 1,1dioxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4metilpiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6(dimetilamino)piridin-3-ilo). Muy preferiblemente, RM es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (p.ej., terc-butilo, CF3).
Más preferiblemente, D es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde dichos carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros están sustituidos de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente, J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). También preferiblemente, D es carbociclo C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej., un biciclo fusionado, de 5 tipo puente o espiro de 7 a 12 miembros que comprende un átomo de nitrógeno a través de cual J se ancla covalentemente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Más preferiblemente, D es fenilo y está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido demanera opcional
10 independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). Muy preferiblemente, D es
15 en donde cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
20 halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'). También preferiblemente, D es
25 en donde cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6,
30 alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno omás RA. También preferiblemente, D es
35 y J es carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y preferiblemente J está al menos sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS').
40 X preferiblemente es carbociclo C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros (p.ej.,
o
45 en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Los ejemplos no limitantes de X se describen más adelante. -73
L1 y L2 son preferiblemente independientemente un enlace o alquileno C1-C6, L3 se selecciona preferiblemente entre un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL. Más preferiblemente, L1, L2 y L3 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6
5 (p.ej., -CH2-o -CH2CH2-), y cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL. Muy preferiblemente, L1, L2 y L3 son un enlace.
R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman preferiblemente un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
), que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
15 R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman preferiblemente un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
20 ), que está opcionalmente sustituido con uno o más RA. G1 y G2 preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente entre
y cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA (p.ej., uno o más de cloro o bromo). Más preferiblemente, G1 es
(incluyendo cualquiera de sus tautómeros), y G2 es
(incluyendo cualquiera de sus tautómeros), y cada G1 y G2 está sustituido de manera opcional independientemente con uno omás RA (p.ej., uno omás de cloro o bromo).
-T-RD' se puede seleccionar, sinlimitación, independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-, -C(O)O-LY'-RD',
40 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'N(RB)C(O)-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', o -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', en donde LY' es cada uno independientemente LS' y, preferiblemente, es cada unoindependientemente alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-o
) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL. Preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-M'-LS"-RD' o -N(RB)C(O)-LY'-M'-LS"-RD'. Más preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'. Muy preferiblemente, -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD', en donde LY' preferiblemente es cada uno independientemente alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-o
) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL.
RC' es preferiblemente hidrógeno, y RD' preferiblemente se selecciona independientemente en cada caso entre RE. Más preferiblemente, RD' se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
RA preferiblemente es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; o -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LA-N(RS)SO2RS', -LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS''), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS') o -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS', en donde LA es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
Más preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6.
Muy preferiblemente, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
LS, LS' y LS" preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente en cada caso entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. Asimismo, L1 y L2 pueden ser iguales o diferentes.
En una realización de este aspecto, A y B son cada uno independientemente fenilo, y cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA; D es fenilo, y está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA, o está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en donde J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, C(O)ORS o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA; y G1 es
G2 es
y cada G1 y G2 está sustituido demanera opcional independientemente con uno o más RA (p.ej., uno o más de cloro
o bromo). Preferiblemente, D es
o en donde RM y RN se definen como antes. También preferiblemente, D es
o
en donde J y RN se definen como antes. L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace.-T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es un enlace. -T-RD' se puede seleccionar también, sinlimitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'. Preferiblemente, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman
), y cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA (preferiblemente, cada uno de A y B está sustituido independientemente con al menos un halógeno tal como F). X es
en donde X3 es N y está conectado directamente a -L3-D, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es fenilo, y está sustituido con J y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. J es carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, J está sustituido con un carbociclo C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, que está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -C(O)ORS o -N(RSRS'), o (2) trimetilsililo, -O-RS, -S-RS o -C(O)RS; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. Preferiblemente, D es
o
en donde J se define como antes, y cada RN se selecciona independientemente entre RD y preferiblemente es hidrógeno o halo tal como F. G1 es
G2 es
y cada G1 y G2 está sustituido demanera opcional independientemente con uno o más RA (p.ej., uno o más de cloro
o bromo). L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o alquileno C1-C6, y L3 es un enlace, alquileno C1-C6 o -C(O)-, y L1, L2, y L3 cada uno está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RL. Preferiblemente, L1, L2, y L3 son un enlace. -T-RD' se selecciona independientemente en cada caso entre -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' o -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', en donde LY' es alquileno C1-C6 (p.ej., -CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno omás sustituyentes seleccionados entre RL, y LS" preferiblemente es un enlace. -T-RD' se puede seleccionar también, sin limitación, entre -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'. Preferiblemente, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6miembros(p.ej.,
) o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6miembros(p.ej.,
) o biciclo de 6 a 12 miembros (p.ej.,
) que está opcionalmente sustituido con uno omás RA.
15 En otro aspecto, la presente descripción presenta compuestos que tienen la Fórmula IE y sus sales farmacéuticamente aceptables,
- 20
- en donde:
- 25
- X L1 L3 es un heterociclo de 4 a 8 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y L2 se seleccionan cada uno independientemente entre un enlace o alquileno C1-C6 que está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más halo, hidroxi, -Oalquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6; es un enlace o alquileno C1-C6;
- A y B
- son cada uno independientemente fenilo, piridinilo, tiazolilo, o
donde Z1 se selecciona independientemente en cada caso entreO, S, NH o CH2, Z3 se selecciona independientemente en cada caso entre N o CH, yW1, W2, y W3se seleccionan cada uno independientemente en cada caso entre CH o N; cada uno de A y B está sustituido demanera 35 opcionalindependientementeconunoomásRA. D escarbocicloC6-C10oheterociclode5a12miembros,cadaunodeloscualesestáopcionalmente
sustituido con uno omás RM;
Y es -T'-(R1R2)N(R5)-T-RD;
Z es -T'-(R8R9)N(R12)-T-RD;
40 R1 eshidrógeno,alquiloC1-C6,haloalquiloC1-C6,ocarbociclooheterociclode3a6miembros,en donde cada uno de dichos carbociclo o heterociclo de 3 a 6miembros está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 o-O-haloalquilo C1-C6;
R2 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde cada uno de dichos carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno omás sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 o -O-haloalquilo C1-C6; o R2 y R5, tomadosjunto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA (p.ej., 1, 2, 3,
o 4 RA);
R8 eshidrógeno,alquiloC1-C6,haloalquiloC1-C6,ocarbociclooheterociclode3a6miembros,en donde cada uno de dichos carbociclo o heterociclo de 3 a 6miembros está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 o-O-haloalquilo C1-C6;
R9 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde cada uno de dichos carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno omás sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 o -O-haloalquilo C1-C6; o R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno omás RA (p.ej., 1, 2, 3, o 4 RA);
T se selecciona independientemente en cada caso entre un enlace o -C(O)-LS'-;
T' se selecciona independientemente en cada caso entre un enlace, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, o heterociclo de 3 a 12 miembros, en donde dicho heterociclo de 3 a 12miembros está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con unoo más RA;
RD se selecciona cada uno independientemente en cada caso entre hidrógeno o RA;
RA se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE;
RByRB' seseleccionancadaunoindependientementeencadacasoentrehidrógeno;oalquiloC1-C6que está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o carbociclo o heterociclo de 3 a 6miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en donde cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquiloC1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6;
RE se selecciona independientemente en cada caso entre -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS',-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), -N(RS)SO2N(RS'RS"),-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS,-N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS'), -C(O)N(RS)C(O)-RS', o =C(RSRS'); o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno omás sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales está sustituido demaneraopcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6;
RL se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'),-S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), o -N(RS)C(O)RS'; o carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12miembros, cada uno de los cuales está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno omás sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6;
LS se selecciona independientemente en cada caso entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con halógeno;
LS' se selecciona independientemente en cada caso entre un enlace; o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, cada uno delos cuales está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno o más RL;
RS,RS'yRS" seseleccionancadaunoindependientementeencadacasoentrehidrógeno;alquiloC1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno delos cuales está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -O-alquilo C1-C6, -O-haloalquilo C1-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 12miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; en donde cada carbociclo o heterociclode 3 a 12 miembros en RS, RS' o RS" está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6;
RM se selecciona independientemente en cada caso entre:
halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, SF5, -N(RSRS'), -O-RS, -OC(O)RS, -OC(O)ORS, -OC(O)N(RSRS'),-C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS',-N(RS)SO2RS', -S(O)RS, -SO2RS, -S(O)N(RSRS'), -SRS, -Si(RS)3, o -P(O)(ORS)2; alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido demanera opcional independientemente en cada caso con uno omás sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -N(RSRS'), -O-RS, -OC(O)RS, -OC(O)ORS, -OC(O)N(RSRS'),-C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS',-N(RS)SO2RS', -S(O)RS, -SO2RS, -S(O)N(RSRS'), -SRS, o -P(O)(ORS)2; oG2, en donde G2 es un carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12miembros, cada uno de los cuales está sustituido demanera opcional independientemente en
cada caso con uno o más RG2, y cada RG2 se selecciona independientemente entre halógeno,
hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C1-C6,
alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -O-RS,
- -
- C(O)ORS, -C(O)RS, -N(RSRS'), o -L4-G3;
L4 es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, -O-, -S-, N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-,-N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, N(RB)S(O)2-, -S(O)N(RB)-,-S(O)2N(RB)-, -N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)SO2N(RB')-, o N(RB)S(O)N(RB')-;
G3 esuncarbocicloC3-C12oheterociclode3a12miembros,yestáopcionalmentesustituidoconuno
o más RG3; y
RG3 es cada uno independientemente, en cada caso, halógeno, -alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-haloalquilo C1-C6, carbociclo C3-C6, o heterociclo de 3 a 6 miembros.
Como se ha descrito anteriormente para los compuestos de Fórmula IE A y B son cada uno fenilo, piridinilo, tiazolilo, o
donde Z1 se selecciona independientemente en cada caso entre O, S, NH o CH2, Z3 se selecciona independientemente en cada caso entre N o CH, y W1, W2, y W3 se seleccionan cada uno independientemente en cada caso entre CH o N; cada uno de A y B está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA.
Preferiblemente, A se selecciona entre fenilo (p.ej.,
), piridinilo (p.ej.,
), tiazolilo (p.ej.,
), o (p.ej.,
), y está opcionalmente sustituido con uno omás RA. Preferiblemente, B se selecciona entre fenilo (p.ej.,
), piridinilo (p.ej.,
), tiazolilo (p.ej.,
), o
25 (p.ej.,
), y está opcionalmente sustituido con uno omás RA. Muy preferiblemente, tanto A como B son fenilo (p.ej., tanto A como B son
35 );oAes
y B es
o A es
y B es
- o A es
y B es
- o A es
y B es
- o A es
y B es
en donde cada uno de A y B está sustituido de manera opcional independientemente con uno o más RA.
En ciertas realizaciones de este aspecto de la descripción, A y B están sustituidos por uno o más RA, en donde cada RA se selecciona independientemente entre halógeno (p.ej., flúor, cloro), LS-RE (donde LS es un enlace y RE es -alquilo C1-C6 (p.ej., metilo), -O-RS (p.ej., -O-alquilo C1-C6, -OCH3), o -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (p.ej., -C3)), o LS-RE (donde LS es alquileno C1-C6 y RE es -O-RS (p.ej., -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -CH2OCH3)). Por ejemplo, en ciertas realizaciones A es
y B se define como antes. En algunas otras realizaciones B es
y A se define como antes. En otras realizaciones adicionales A es
Como se ha descrito anteriormente para los compuestos de Fórmula IE D es carbociclo C6-C10 o heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por uno o más RM. Preferiblemente, D es arilo C6-C10 (p.ej., fenilo, naftiloilo, indanilo), o heteroarilo de 5 a 10 miembros (piridinilo, tiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo), y D está sustituido con uno o más RM. Por ejemplo, en ciertas realizaciones D es preferiblemente fenilo sustituido con uno o más RM, en donde cada RM es independientemente halógeno (p.ej., flúor, cloro, bromo); alquilo C1-C6 (p.ej., terc-butilo); alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos (p.ej., CF3);
30 -O-RS tal como -O-alquilo C1-C6 (p.ej., -O-CH2CH3); o -O-alquilo C1-C6 sustituido en cada caso con uno o más halógenos (p.ej., -O-CF3, -O-CH2CHF2) o -O-alquilo C1-C6 (p.ej., -O-CH2CH2OCH3); -O-RS (p.ej., -O-alquilo C1-C6, tal como -O-CH2) sustituido con heterociclo de 3 a 12 miembros (p.ej., 3-etiloxetan-3-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo); -O-RS donde RS es un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituidos (p.ej., ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 1,3-dioxan-5-ilo); -N(RS)C(O)RS' en donde RS y RS' son cada uno independientemente alquilo C1
35 C6 (p.ej., -N(t-Bu)C(O)Me); SF5; -SO2RS en donde RS es alquilo C1-C6 (p.ej., -SO2Me); o carbociclo C3-C12 (p.ej., ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo).
En ciertas realizaciones de este aspecto de la descripción, D es preferiblemente fenilo o piridilo y está sustituido con uno o más RM donde un RM es G2. En ciertas realizaciones donde D es fenilo o piridilo, D está sustituido con G2, G2 es heterociclo de 3 a 12 miembros (p.ej., piridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazolilo) y está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (p.ej., flúor, cloro), hidroxi, oxo, ciano, alquilo C1-C6 (p.ej.,
5 metilo),alqueniloC2-C6,alquiniloC2-C6,haloalquiloC1-C6(p.ej.,CF3),haloalqueniloC2-C6,haloalquiniloC2-C6, -O-alquilo C1-C6 (p.ej., -O-CH3),-C(O)ORs (p.ej., -C(O)OCH3), -C(O)RS (p.ej., -C(O)CH3), o -N(RSRS'); y D está sustituido opcionalmente adicionalmente con uno o más RM donde RM es halógeno (p.ej., flúor, cloro), alquilo C1-C6 (p.ej., metilo), haloalquilo C1-C6 (p.ej., CF3), o -O-alquilo C1-C6 (p.ej., -O-CH3). En algunas otras realizaciones D es fenilo o piridilo y G2 es, por ejemplo, un carbociclo de 3 a 8 miembros monocíclico o un heterociclo de 4 a 8
10 miembros monocíclico sustituido con L4-G3 y está opcionalmente sustituido con uno o más RG2 en donde L4, G3 y RG2 se han definido en la presentememoria. L4, por ejemploes un enlace, un alquileno C1-C6(p.ej., -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, etc.), -O-, o -S(O)2-. G3 es por ejemplo un carbociclo C3-C12 opcionalmente sustituido con uno o más RG3. RG2 y RG3 son cada uno independientemente en cada caso halógeno, -C(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6. En ciertas realizaciones G2 es
en donde
es heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros monocíclico (p.ej., azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo) anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno y sustituido con uno o dos L4-G3 y está opcionalmente sustituido con uno o más RG2. Por lo tanto, en ciertas realizaciones donde L4 es un enlace
25 G2es
donde
está opcionalmente sustituido con RG2 yG3 está opcionalmente sustituido con RG3. Por lotanto,
puede ser, por ejemplo, 3-fenilazetidin-1-ilo, 3-fenilpirrolidin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-fenilpiperidin-1-ilo, 4-fenil3,6-dihidropiridin-1(2H)-ilo, 4,4-difenilpiperidin-1-ilo, 4-acetil-4-fenilpiperidin-1-ilo, 4-(4-metoxifenil)piperidin-1-ilo, 4-(4fluorofenil)piperidin-1-ilo, o 3-fenilpiperidin-1-ilo, y en donde D puede estar adicionalmente sustituido opcionalmente
40 conunoomásRM(p.ej.,flúor,cloro,metilo,metoxi).
En algunas otras realizaciones de este aspecto de la descripción, L4 es un alquileno C1-C6, -O-, o -S(O)2-, yG2 es
donde
se define como antes y está opcionalmente sustituido con RG2 y G3 se define como antes y está opcionalmente sustituido con RG3. Por lo tanto,
10 puede ser, por ejemplo, 4-tosilpiperazin-1-ilo, 4-fenoxipiperidin-1-ilo, 3-fenoxipirrolidin-1-ilo, 4-bencilpiperidin-1-ilo, 4fenetilpiperidin-1-ilo, o 3-fenilpropil)piperidin-1-ilo.
En algunas otras realizaciones de este aspecto de la descripción, D es fenilo o piridilo, D está sustituido con G2 y G2
15 es carbociclo o heterociclo bicíclicos espiro, de tipo puente o fusionados opcionalmente sustituidos con L4-G3 y uno o más RG2, en donde D está opcionalmente sustituido con uno o más RM y RM, L4, G3, y RG2 se han definido en la presente memoria. En ciertas realizaciones G2 es
en donde
25 es un heterociclo que contiene nitrógeno bicíclico espiro, de tipo puente o fusionado (p.ej., 3-azabiciclo[3,2,0]hept-3ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2,5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3-azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il) anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con G3 y uno o más RG2. Por lo tanto, G2 es 3azabiciclo[3,2,0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2,5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3
30 azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo; L4 es un enlace y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM (p.ej., flúor, cloro, metilo, metoxi).
En ciertas realizaciones de este aspecto de la descripción, Des en donde RM se define como antes con respecto a la Fórmula IE, y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales. Por ejemplo, donde D es
5 RM puede ser flúor, cloro, terc-butilo, -O-CH2CH3,-O-CF3, -O-CH2CHF2, -O-CH2CH2OCH3, -O-CH2-3-etiloxetan-3-ilo), -O-CH2-(1,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, -O-fenilo, -O-(1,3-dioxan-5-ilo), ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, SF5, -SO2Me, o -N(t-Bu)C(O)Me y D puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p.ej., flúor, cloro) y alquilo C1-C6 (p.ej., metilo). 10 En ciertas realizaciones, D es
15 en donde RM es flúor, cloro, terc-butilo, -O-CH2CH3,-O-CF3, -O-CH2CHF2, -O-CH2CH2OCH3, SF5, -SO2Me, o -N(t-Bu)C(O)Me y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p.ej., flúor, cloro) y alquilo C1-C6 (p.ej., metilo).
En ciertas realizaciones, D es 20
en donde RM es ciclopropilo, ciclohexilo, o fenilo y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p.ej., flúor, cloro) y alquilo C1-C6 (p.ej., metilo).
En ciertas realizaciones, D es
30 en donde RM es -O-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo), -O-CH2-(1,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, -O-fenilo, o O-(1,3-dioxan-5-il) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p.ej., flúor, cloro) y alquilo C1-C6 (p.ej., metilo).
En ciertas realizaciones, D es en donde G2 es piridinilo (p.ej., piridin-2-ilo), piperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4
5 (trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-terc-butilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, 3,3-dimetilazetidin-1ilo, o oxazolilo (p.ej., 1,3-oxazol-2-il) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p.ej., flúor, cloro) y alquilo C1-C6 (p.ej., metilo).
En otra realización de este aspecto de la descripción, D es 10
en donde G1 es N, C-H, o C-RM; G2 es
en donde
20 es heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros monocíclico (p.ej., azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinil) anclado al radical molecular deorigen a través deun átomodenitrógeno y sustituido con L4-G3 y está opcionalmente sustituido con uno o más RG2; L4 es un enlace, alquileno C1-C6, -O-, o -S(O)2-; G3 es arilo (p.ej., fenilo), cicloalquilo (p.ej., ciclohexilo), o heterociclo (p.ej., tienilo) en donde cada G3 está opcionalmente sustituido con uno o más RG3;
25 RG2 y RG3 en cada caso son cada uno independientemente halógeno, -C(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6,-haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6; g es 0, 1, 2, o 3; y RM se define como antes con respecto a la FórmulaIE. En un grupo de compuestos de acuerdo con esta realización, D es
en donde G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 2; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y
y RG3 se definen como antes. En un subgrupo adicional de compuestos de esta realización, D es
en donde G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; RM1 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, o metilo; y RG2 es un sustituyente opcional como se describe en la presente memoria. En otro grupo de compuestos de acuerdo con esta realización, D es
en donde L4 es alquileno C1-C6, -O-, o -S(O)2-; G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 2; RM es cada uno independientementeflúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y
y RG3 se definen como antes. 20 Enotrarealizaciónmásdeesteaspectodeladescripción,Des
en donde G1 es N, C-H, o C-RM; G2 es
en donde
es heterociclo que contiene nitrógeno bicíclico espiro, de tipo puente o fusionado (p.ej., 3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2,5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3-azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3
5 dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il) anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con L4-G3 y uno o más RG2; L4 es un enlace, alquileno C1-C6, -O-, o -S(O)2-; G3 es arilo (p.ej., fenilo), cicloalquilo (p.ej., ciclohexilo), o heterociclo (p.ej., tienilo) en donde cada G3 está opcionalmente sustituido con uno o más RG3; RG2 y RG3 en cada caso son cada uno independientemente halógeno, -C(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6; g es 0, 1, 2,
10 o 3; y RM se define como antes con respecto a la Fórmula IE. En un grupo de compuestos de acuerdo con esta realización, D es
15 en donde g es 0, 1, o 2; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y
20 se define como antes. En un subgrupo adicional de compuestos D es
en donde RM1 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, ometilo, y
se define como antes (p.ej., 3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6azaespiro[2,5]oct-6-ilo, 3-azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilo).
En otra realización adicional de este aspecto de la descripción, D es en donde
5 es heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros monocíclico (p.ej., azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) sustituido con uno o más RG2, en donde RG2 en cada caso es cada uno independientemente halógeno, -C(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6; y RM es cada uno independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6. En un grupo de compuestos de acuerdo con esta realización,
es azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo sustituido con uno o dos RG2, en donde RG2 en cada caso es cada uno independientemente metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, flúor, cloro, o trifluorometilo; y RM es cada uno 15 independientementeflúor,cloro,ometilo.Porejemplo
es 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1-ilo, 420 fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-tercbutilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1-ilo.
Para los compuestos de Fórmula IE
el anclaje de X al resto de la molécula puede ser representado convenientemente por la Fórmula estructural abreviada X', en donde los grupos anclados a X mantienen la misma orientación espacial relativa dibujada en la Fórmula IE. Se entiende que en las posteriores representaciones del grupo variable X, los sustituyentes de X
30 conservaránlasmismasposicionesyorientaciónrelativasqueenlaFórmulaIEylaFórmulaX'.
Los compuestos de Fórmula IE incluyen aquellos donde la variable X se selecciona del grupo que consiste en X-1, X
35 2, X-3, y X-4 en donde X-1, X-2, X-3, y X-4 conservan la misma orientación que la estructura X' con respecto al resto de la molécula; en donde la presencia de --in X-1, X-2, y X-3 representa enlaces sencillos o dobles, X1 es alquileno C1-C2 o alquenileno C2, X2 y X3 son cada uno alquileno C1-C2 o alquenileno C2, y X4 es alquileno C1-C2.
De acuerdo con la descripción anterior, en ciertas realizaciones de este aspecto de la descripción, X es pirrolilo y se ancla al resto de lamolécula como semuestra en la FórmulaXA:
En ciertas realizaciones, X es pirrolidinilo y se ancla al restode la molécula como semuestra en la Fórmula XB:
Las realizaciones de acuerdo conla Fórmula XB pueden existir en formas cis (XB1) o trans (XB2):
Los átomos de carbono quirales en XB, XB1, y XB2 pueden tener la estereoquímica absoluta (R) o (S).
En otra realización más de este aspecto de la descripción, X es pirrolilo y se ancla al resto de la molécula como se 20 muestra en las Fórmulas XC1 o XC2:
En ciertas realizaciones, X es pirrolidinilo y se ancla al resto de la molécula como se muestra en las Fórmulas XD1 o 25 XD2:
Las realizaciones de acuerdo con las Fórmulas XD1 o XD2 pueden existir en las formas cis o trans y los átomos de 30 carbono quirales en XD1 y XD2 pueden tener la estereoquímica absoluta (R) o (S). En ciertas realizaciones, X es azetidinilo y se ancla al resto delamolécula como semuestra en las Fórmulas XE1 o XE2:
Los átomos de carbono quirales en XE1 y XE2 pueden tener independientemente la estereoquímica absoluta (R) o (S).
5 En algunas realizaciones preferidas de este aspecto de la descripción, X es XA, XB, XB1, XB2, XC1, o XC2 y L1, L2, y L3 son cada uno un enlace. En algunas otras realizaciones, X es XD1, XD2, XE1, o XE2 y L1, L2, y L3 son cada uno un enlace. En otra realización, X es XE1 y L1 y L2 son cada unometileno (es decir -CH2-), y L3 es un enlace.
10 En compuestos de Fórmula IE, Y es -T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD y Z es -T'-C(R8R9)N(R12)T-RD; en donde T', R1, R2, R5, R8, R9, R12, T, y RD se han definido en la presentememoria.
Preferiblemente R1, R2, R5, R8, R9, y R12 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-C6; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está sustituido demanera
15 opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o alquilo C1-C6; en donde R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman opcionalmente un heterociclo de 3 a 12 miembros que está sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA, y R9 y R12 tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman opcionalmente un heterociclo de 3 a 12 miembros que está sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA en donde RA se ha definido en la presentememoria.
20 En ciertas realizaciones de este aspecto de la descripción, R1 es hidrógeno y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados forman un heterociclo de 3 a 12miembros (p.ej.,
) sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA en donde RA es halógeno (p.ej., flúor, cloro); ciano; LS-RE donde LS es un enlace sencillo y RE es alquilo C1-C6 (p.ej., metilo, etilo), -O-alquilo C1-C6 (p.ej., metoxi), o -O-haloalquilo C1-C6 (p.ej., 30 trifluorometoxi); o LS-RE donde LS es un enlace doble y RE es =C(RSRS') (p.ej.,
). En una realización preferida R2 y R5, tomados junto con los átomos a los que están anclados forman un anillo de 35 pirrolidina(esdecir,
) sustituido con 0 o 1 RA en donde RA es flúor, metoxi, metilo, etilo, o ciano. En otra realización preferida R2 y R5, 40 tomados junto con los átomos a los que están anclados forman un anillo de pirrolidina (es decir,
). En algunas otras realizaciones de este aspecto de la descripción, R8 es hidrógeno y R9 y R12, tomados junto con los átomos alos que están ancladosforman un heterociclo de 3 a 12miembros(p.ej.,
10 ) sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA en donde RA es halógeno (p.ej., flúor, cloro); ciano; LS-RE donde LS es un enlace sencillo y RE es alquilo C1-C6 (p.ej., metilo, etilo), -O-alquilo C1-C6 (p.ej., metoxi), o -O-haloalquilo C1-C6 (p.ej., trifluorometoxi); o LS-RE donde LS es un enlace doble y RE es =C(RSRS') (p.ej.,
). En una realización preferida, R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados forman un anillo de pirrolidina(es decir,
20 ) sustituido con 0 o 1 RA en donde RA es flúor, metoxi, metilo, etilo, o ciano. En otra realización preferida R9 y R12, tomados junto con los átomos a los que están anclados forman un anillo de pirrolidina (es decir,
).
Según se utiliza en la presente memoria, un átomo de carbono quiral en anillos cualesquiera formados enlazando R2 y R5 o R9 y R12 puede poseer estereoquímica (R) o(S). Un anillo de pirrolidina (es decir,
) formado a partir de R2 y R5 o R9 y R12 preferiblemente posee la estereoquímica (S) (es decir,
).
En este aspecto de la descripción, T' se selecciona independientemente en cada caso entre un enlace,
5 -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en donde dicho heterociclo de 3 a 12 miembros está cada uno independientemente opcionalmente sustituido en cada caso con uno o más RA, y RA y RB se han descrito en la presente memoria. En particular, donde T' es -C(O)N(RB)-, RB puede ser hidrógeno (es decir, T' es -C(O)N(H)-). En ciertas realizaciones, T' es imidazolilo (es decir,
) opcionalmente sustituido en cada caso con uno o más RA en donde RA es halógeno (p.ej., flúor, cloro), alquilo C1-C6 (p.ej., metilo, etilo), o haloalquilo C1-C6 (p.ej., trifluorometilo). En ciertas realizaciones, T' es imidazolilo (es decir,
15 ).
Este aspecto de la descripción contempla combinaciones concretas de A con Y y B con Z. Los ejemplos no limitantes de Y preferido cuando A es carbociclo C5-C6 (p.ej., fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej., piridinilo
20 o tiazolilo) y Z preferido cuando B es carbociclo C5-C6 (p.ej., fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej., piridinilo o tiazolilo) incluyen:
o
en donde T y RD se han definido en la presentememoria. En ciertas realizaciones de este aspecto de la descripción, Aes
10 opcionalmentesustituidoconunoomásRAcomosedescribeenlapresentememoria,oY-Aes
y los ejemplos nolimitantes de Y preferido, donde T' es un enlace, incluyen:
en donde T y RD se han definido en la presentememoria. En ciertas realizaciones de este aspecto de la descripción, Bes
opcionalmente sustituido con uno omás RA como se describe en la presente memoria, o B-Z es
y los ejemplos nolimitantes de Z preferido, donde T' es un enlace, incluyen:
en donde T y RD se han definido en la presentememoria.
T en cada caso es independientemente un enlace o -C(O)-LS'-, en donde LS' se ha definido en la presente memoria. 10 LS' incluye, pero no está limitado a,
o
donde LS' está opcionalmente sustituido con uno o más RL; y RL es un sustituyente tal como, pero no limitado un carbociclo (p.ej., ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo), metoxi, o heterociclo (p.ej.,
20 tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo).
RD es hidrógeno o RA en donde RA se ha definido en la presente memoria. Por lo tanto RD incluye, pero no está limitado a, RA en donde RA es LS-RE, y LS y RE se han definido en la presente memoria. Por lo tanto RD incluye, pero no está limitado a, LS-RE en donde LS es un enlace y RE es -N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)N(RS'RS"),
25 -N(RS)SO2RS', -N(RS)SO2N(RS'RS"), -N(RS)S(O)N(RS'RS"), -N(RS)C(O)ORS', o -N(RS)S(O)-RS'; o carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o haloalquilo C1-C6.
30 Enunarealizacióndeesteaspectodeladescripción,RDes LS-REendondeLSes unenlaceyREes -N(RS)C(O)ORS' o heterociclo de 3 a 12 miembros (p.ej., pirrolidina, piperidina, azepanilo) en donde RS y RS' se han definido en la presentememoria. Por ejemplo RD es preferiblemente LS-RE en donde LS es un enlace y RE es -N(H)C(O)OMe.
35 PorlotantodeacuerdoconladescripciónanteriorT-RDincluye,peronoestálimitadoa:
T-RD puede incluir también configuraciones estereoquímicas concretas; así T-RD incluye, pero no está limitado a:
15 etc.
De acuerdo con este aspecto de la descripción, los ejemplos no limitantes de Y preferido cuando A es carbociclo C5-C6 (p.ej., fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (p.ej., piridinilo o tiazolilo) y Z preferido cuando B es carbociclo C520 C6(p.ej.,fenilo)oheterociclode5a6miembros(p.ej.,piridinilootiazolilo)incluyen:
Los ejemplos no limitantes de Y preferido cuando A es
opcionalmente sustituido con uno omás RA como se describe en la presente memoria, y Y-A es
15 incluyen: Los ejemplos no limitantes de Z preferido donde B es
opcionalmente sustituido con uno omás RA como se describe en la presente memoria, y B-Z es
15 incluyen:
10 En otro aspecto más, la presente descripción presenta compuestos de Fórmula IF y sus sales farmacéuticamente aceptables:
15 en donde: X es
en donde X está opcionalmente sustituido con uno o más RA A es
en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más RA; 5 Bes
en donde B está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Y, Z, RA, y D se han descrito anteriormente en la presente memoria (p.ej., Y, Z, RA, y D como se describe para la Fórmula I, IA, IB, IC, ID, o IE, preferiblemente como se describe para la Fórmula IE).
En una realización de este aspecto dela descripción, X es
A es
en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B es
25 en donde B está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Y es
y D, RA, T y RD se han definido anteriormente en la presente memoria (p.ej., como se describe para la Fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE, preferiblemente como se describe parala Fórmula IE).
10 En otra realización de acuerdo con este aspecto de la descripción, A o B están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre: RA en donde RA es cada uno independientemente halógeno (p.ej., flúor, cloro); LS-RE donde LS es un enlace sencillo, y RE es -alquilo C1-C6 (p.ej., metilo), -O-RS (p.ej.,-O-alquilo C1-C6, -OCH3), o -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (p.ej., CF3); o LS-RE donde LS es un alquileno C1-C6 y RE es -O-RS (p.ej., -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -CH2OCH3). Esta realización incluye compuestos
15 donde A y B están ambos sustituidos con un RA; compuestos donde A y B están ambos sustituidos con cero RA; compuestos donde A está sustituido con un RA y B está sustituido con cero RA; y compuestos donde A está sustituido con cero RA y B está sustituido con un RA. Preferiblemente, A es
y B es
25 oAes
y B es
o A es
y B es
En una realización adicional de este aspecto de la descripción, T-RD se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en
y
en donde se prefieren los compuestos que tienen estereoquímica (S) (p.ej.,
20 ) y en donde D se define como antes.
En otra realización, este aspecto de la descripción presenta un compuesto de Fórmula IF y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es
A es
en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B es
en donde B está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Y es
Z es
y D, RA, T y RD se han definido anteriormente en la presente memoria. Un subgrupo concreto de acuerdo con esta 20 realización incluye compuestos donde A es
B es
Y es Z es
T-RD es cada uno independientemente
y D se define como antes.
15 En otra realización más, este aspecto de la descripción presenta compuestos de Fórmula IF y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es
20 o
A y B son cada uno
Y y Z son cada uno independientemente
y D, T y RD se han definido anteriormente en la presente memoria. Un subgrupo concreto de acuerdo con esta realización incluye compuestos donde T-RD se selecciona cada unoindependientemente entre
o
y D se define como antes.
De acuerdo con cada una de las realizaciones anteriores y la descripción de este aspecto de la exposición los
15 grupos de Fórmula IF son grupos y subgrupos de compuestos que tienen valores concretos para D. En cada una de las realizaciones anteriores están incluidos grupos y subgrupos de compuestos con los siguientes valores concretos para D:
En algunos grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IF y las realizaciones y descripción anteriores de este 20 aspectodeladescripción,Des
donde RM es flúor, cloro, terc-butilo, -O-CH2CH3, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -O-CH2CH2OCH3, -O-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo),
25 -O-CH2-(1,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, -O-fenilo, -O-(1,3-dioxan-5-ilo), ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, SF5, -SO2Me, o -N(t-Bu)C(O)Me y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales, seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p.ej., flúor, cloro) o alquilo C1-C6 (p.ej., metilo).
En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IF y las realizaciones y descripción anteriores de este 30 aspectodeladescripción,Des
en donde G2 es piridinilo (p.ej., piridin-2-ilo), piperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4(trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-terc-butilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, 3,3-dimetilazetidin-1ilo, o oxazolilo (p.ej., 1,3-oxazol-2-ilo) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p.ej., flúor, cloro), o alquilo C1-C6 (p.ej., metilo). En particular, de acuerdo con estos grupos son compuestos donde D es
10 G2 es piperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2il)piperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-terc-butilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1-ilo; y RM1, es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, o metilo.
15 En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IF y las realizaciones y descripción anteriores de este aspecto dela descripción, D es
20 en donde G1 es N, C-H, o C-RM; G2 es
en donde
RM, y g se han definido anteriormente en la presente memoria. En particular de acuerdo con estos grupos, RM es cada uno independientementeflúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, o 2; y
se define como antes. En subgrupos adicionales L4 es un enlace; G2 es
RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En particular subgrupos,
es 3-fenilazetidin-1-ilo, 3-fenilpirrolidin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-fenilpiperidin-1-ilo, 4-fenil-3,6-dihidropiridin1(2H)-ilo, 4,4-difenilpiperidin-1-ilo, 4-acetil-4-fenilpiperidin-1-ilo, 4-(4-metoxifenil)piperidin-1-ilo, 4-(4fluorofenil)piperidin-1-ilo, o 3-fenilpiperidin-1-ilo; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En otros subgrupos L4 es alquileno C1-C6, -O-, o -S(O)2-; G2 es
RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En particular subgrupos,
es 4-tosilpiperazin-1-ilo, 4-fenoxipiperidin-1-ilo, 3-fenoxipirrolidin-1-ilo, 4-bencilpiperidin-1-ilo, 4-fenetilpiperidin-1-ilo, o 3-fenilpropil)piperidin-1-ilo; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En subgrupos adicionales decompuestos D es
en donde G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 2; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y
en donde L4 es alquileno C1-C6, -O-, o -S(O)2-; G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 2; RM es cada uno independientementeflúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y
y RG3 se definen como antes. En subgrupos adicionales de compuestos D es
en donde G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3 como se ha definido anteriormente; RM1 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, o metilo; y RG2 es un sustituyente opcional, como se ha descrito anteriormente, seleccionado del grupo que consiste en -C(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O
15 alquilo C1-C6, y -O-haloalquilo C1-C6.
En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IF y las realizaciones y descripción anteriores de este aspecto dela descripción, D es
en donde G1 es N, C-H, o C-RM; G2 es
en donde
30 RM, y g se han definido anteriormente en la presente memoria. En particular de acuerdo con estos subgrupos, RM es -109
cada uno independientementeflúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, o 2; y
es 3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2,5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilo. En subgrupos adicionales de compuestos D es
en donde g es 0, 1, o 2; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y
se define como antes. En subgrupos adicionales de compuestos D es
en donde RM1 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, ometilo y
se define como antes (p.ej., 3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6azaespiro[2,5]oct-6-ilo, 3-azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo).
En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IF y las realizaciones y descripción anteriores de este aspecto dela descripción, D es
en donde es heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros monocíclico (p.ej., azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinil) sustituido con uno o más RG2, en donde RG2 en cada caso es cada uno independientemente halógeno, -C(O)alquilo
5 C1-C6, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6; y RM es cada uno independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6. En cada grupo de compuestos de acuerdo con las realizaciones precedentes
es azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo sustituido con uno o dos RG2, en donde cada uno de RG2 en cada caso es metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, flúor, cloro, o trifluorometilo; y RM es cada uno independientemente flúor, cloro, o metilo. Por ejemplo
es 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1-ilo, 4fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-tercbutilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1-ilo.
En otro aspecto más, la presente descripción presenta compuestos de Fórmula IG y sus sales farmacéuticamente aceptables,
en donde: X es
30 o en donde X está opcionalmente sustituido con uno o más RA A es
o en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más RA; 40 Bes
en donde B está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y
Y, Z, RA, y D se han descrito anteriormente en la presente memoria (p.ej., como se describe para la Fórmula I, IA, IB,
IC, ID, IE o IF, preferiblemente como se describe para la Fórmula IE).
En una realización, este aspecto de la descripción presenta compuestos de Fórmula IG y sus sales
farmacéuticamente aceptables, en donde: X es
o
A es
en donde A está opcionalmente sustituido con un RA; B es
en donde B está opcionalmente sustituido con un RA; RA es halógeno (p.ej., flúor, cloro); LS-RE donde LS es un enlace sencillo y RE es -alquilo C1-C6 (p.ej., metilo), -O-RS (p.ej., -O-alquilo C1-C6, -OCH3), o -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (p.ej., -CF3); o LS-RE donde LS es un alquileno C1-C6 y RE es -O
25 RS (p.ej., -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -CH2OCH3); Y y Z son cada uno independientemente o
T-RD es cada uno independientemente
y D se define como antes.
En otra realización, este aspecto de la descripción presenta compuestos de Fórmula IG y sus sales 15 farmacéuticamente aceptables, en donde X es
A es
en donde A está opcionalmente sustituido con un RA; B es
en donde B está opcionalmente sustituido con un RA; RA es halógeno (p.ej., flúor, cloro); LS-RE donde LS es un enlace sencillo y RE es -alquilo C1-C6 (p.ej., metilo), -O-RS (p.ej., -O-alquilo C1-C6, -OCH3), o -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (p.ej., -CF3); o LS-RE donde LS es un alquileno C1-C6 y RE es -O
30 RS (p.ej., -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -CH2OCH3); Y y Z son cada uno independientemente T-RD es cada uno independientemente
en donde se contemplan concretamente compuestos quetienen estereoquímica (S) (p.ej.,
20 ); y D se define como antes. Este subgrupo incluye compuestos donde A y B están ambos sustituidos con un RA; compuestos donde A y B están ambos sustituidos con cero RA; compuestos donde A está sustituido con un RA y B está sustituido con cero RA; y compuestos donde A está sustituido con cero RA y B está sustituido con un RA. En particular, de acuerdo con este subgrupo seincluyen compuestos donde A es
y B es
- o A es
y B es
- o A es
y B es
o A es
y B es
De acuerdo con cada una de las realizaciones y la descripción anteriores de este aspecto de la descripción de Fórmula IG son grupos y subgrupos de compuestos que tienen valores concretos para D. Incluidas en cada una de las realizaciones precedentes son grupos y subgrupos de compuestos con los siguientes valores concretos para D:
Los grupos de compuestos de acuerdo con este aspecto de la descripción incluyen compuestos donde D es arilo C6-C10 (p.ej., fenilo, naftiloilo, indanilo), o heteroarilo de 5 a 10 miembros (piridinilo, tiazolilo, 4,5,6,7tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo), y D está sustituido con uno o más RM. Los subgrupos concretos de acuerdo con este aspecto y estas realizaciones incluyen compuestos en donde RM es halógeno (p.ej., flúor, cloro, bromo); alquilo C1-C6 (p.ej., terc-butilo); alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos (p.ej., CF3); -O-alquilo C1-C6 (p.ej.,-O-CH2CH3); -O-alquilo C1-C6 sustituido en cada caso con uno o más halógenos (p.ej., -O-CF3, -O-CH2CHF2) o -O-alquilo C1-C6 (-O-CH2CH2OCH3); -O-alquilo C1-C6 (p.ej., -O-CH2) sustituido con un heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido (p.ej., 3-etiloxetan-3ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo); -O-RS donde RS es un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituidos (p.ej., ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 1,3-dioxan-5-ilo); -N(RS)C(O)RS' en donde RS y RS' son cada uno independientemente alquilo C1-C6 (p.ej., -N(t-Bu)C(O)Me); SF5; -SO2RS en donde RS es alquilo C1-C6 (p.ej., -SO2Me); o carbociclo C3-C12 (p.ej., ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo). Otros subgrupos de acuerdo con esta realización incluyen compuestos en donde D es fenilo sustituido con G2 y está opcionalmente sustituido con uno o más RM, en donde G2 es un heterociclo de 3 a 12 miembros (p.ej., piridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazolilo) en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo C1-C6 (p.ej., metilo), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6 (p.ej., CF3), haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -O-alquilo C1-C6 (p.ej., -O-CH3), -C(O)ORS (p.ej., -C(O)OCH3), -C(O)RS (p.ej., -C(O)CH3), -N(RSRS'), o L4-G3; RM es halógeno (p.ej., flúor, cloro), alquilo (p.ej., metilo), haloalquilo (p.ej., CF3), o -O-alquilo C1-C6 (p.ej., -O-CH3); y L4, G3, RS, y RS' se han definido anteriormente en la presentememoria.
En algunos grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IG y las realizaciones y descripción anteriores de este aspecto dela descripción, D es
10 donde RM es flúor, cloro, terc-butilo, -O-CH2CH3, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -O-CH2CH2OCH3, -O-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo), -O-CH2-(1,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, -O-fenilo, -O-(1,3-dioxan-5-ilo), ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, SF5, -SO2Me, o -N(t-Bu)C(O)Me y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (p.ej., flúor, cloro) o alquilo C1-C6 (p.ej., metilo).
15 En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IG y las realizaciones y descripción anteriores de este aspecto dela descripción, D es
20 en donde G2 es piridinilo (p.ej., piridin-2-ilo), piperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4(trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-terc-butilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, 3,3-dimetilazetidin-1ilo, o oxazolilo (p.ej., 1,3-oxazol-2-il) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales seleccionados
25 del grupo que consiste en halógeno (p.ej., flúor, cloro), o alquilo C1-C6 (p.ej., metilo). En particular de acuerdo con estos grupos son compuestos donde D es
30 G2 es piperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2il)piperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-terc-butilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1-ilo; y RM1 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, o metilo.
35 En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IG y las realizaciones y descripción anteriores de este aspecto dela descripción, D es
40 en donde G1 es N, C-H, o C-RM; G2 es
en donde
RM, y g se han definido anteriormente en la presente memoria. En particular de acuerdo con estos grupos, RM es cada uno independientementeflúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, o 2; y
se define como antes. En subgrupos adicionales L4 es un enlace; G2 es
RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En particular subgrupos,
20 es 3-fenilazetidin-1-ilo, 3-fenilpirrolidin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-fenilpiperidin-1-ilo, 4-fenil-3,6-dihidropiridin1(2H)-ilo, 4,4-difenilpiperidin-1-ilo, 4-acetil-4-fenilpiperidin-1-ilo, 4-(4-metoxifenil)piperidin-1-ilo, 4-(4fluorofenil)piperidin-1-ilo, o 3-fenilpiperidin-1-ilo; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En otros subgrupos L4 es alquileno C1-C6, -O-, o -S(O)2-; G2 es
25 subgrupos concretos,
5 es 4-tosilpiperazin-1-ilo, 4-fenoxipiperidin-1-ilo, 3-fenoxipirrolidin-1-ilo, 4-bencilpiperidin-1-ilo, 4-fenetilpiperidin-1-ilo, o 3-fenilpropil)piperidin-1-ilo; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En subgrupos adicionales decompuestos D es
10 en donde G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 2; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y
15 y RG3 se definen como antes. En otros grupos de compuestos D es
en donde L4 es alquileno C1-C6, -O-, o -S(O)2-; G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 20 2;RMescadaunoindependientementeflúor,cloro,metilo,metoxi,trifluorometilo,otrifluorometoxi;y
y RG3 se definen como antes. En subgrupos adicionales de compuestos D es
en donde G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3 como se ha definido anteriormente; RM1 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, o metilo; y RG2 es un sustituyente opcional, como se ha descrito 5 anteriormente, seleccionados del grupo que consiste en -C(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C6, y -O-haloalquilo C1-C6.
En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IG y las realizaciones y descripción anteriores de este aspecto dela descripción, D es
en donde G1 es N, C-H, o C-RM; G2 es
en donde
RM, y g se han definido anteriormente en la presente memoria. En particular de acuerdo con estos subgrupos, RM es cada uno independientementeflúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, o 2; y
es 3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2,5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo. En subgrupos adicionales de compuestos D es
en donde g es 0, 1, o 2; RM es cada uno independientemente flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y
se define como antes. En subgrupos adicionales de compuestos D es
en donde RM1 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, ometilo y
se define como antes (p.ej., 3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-ilo, 6azaespiro[2,5]oct-6-ilo, 3-azaespiro[5,5]undec-3-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilo).
15 En otros grupos de compuestos de acuerdo con la Fórmula IG y las realizaciones y descripción anteriores de este aspecto dela descripción, D es
20 en donde
es heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros monocíclico (p.ej., azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo)
25 sustituido con uno o más RG2, en donde RG2 en cada caso es cada uno independientemente halógeno, -C(O)alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6; y RM es cada uno independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, o -O-haloalquilo C1-C6. En cada grupo de compuestos de acuerdo con las realizaciones precedentes
es azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo sustituido con uno o dos RG2, en donde cada uno de RG2 en cada caso es metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, flúor, cloro, o trifluorometilo; y RM es cada uno independientemente flúor, cloro, o metilo. Por ejemplo
es 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1-ilo, 4fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-tercbutilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1-ilo.
La presente descripción también presenta compuestos de Fórmulas IE, IF y IG como se describe en la presente memoria (incluyendo cada realización descrita a este respecto) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
RE se selecciona independientemente en cada caso entre -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS,-C(O)ORS,
- -
- N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS',-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -N(RS)SO2RS',
- -
- SO2N(RSRS'), -N(RS)SO2N(RS'RS"),-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS,
- -
- OC(O)ORS,-N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS'), -P(O)(ORS)2, =C(RSRS'), o
- -
- C(O)N(RS)C(O)-RS'; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está
sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo
o ciano; o carbociclo C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional independientemente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, trimetilsililo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, o -N(RSRS').
Los compuestos de la presente descripción se pueden utilizar en forma de sales. Dependiendo del compuesto concreto, puede ser ventajosa una sal de un compuesto debida a una o más de las propiedades físicas de la sal, tal como el aumento de la estabilidad farmacéutica en ciertas condiciones o la solubilidad deseada en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto puede ser útil para el aislamiento ola purificación del compuesto.
Cuando se desea administrar una sal a un paciente, la sal es preferiblemente farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de ácido, sales de adición de bases, y sales demetales alcalinos.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y fosfórico. Los ejemplos de los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterociclícos, carboxílicos, y sulfónicos. Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido b-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftiloalesulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato, y undecanoato.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas y sales orgánicas. Los ejemplos no limitantes de las sales metálicas adecuadas incluyen sales de metales alcalinos (grupo Ia), sales de metales alcalinotérreos (grupo IIa), y otras sales de metales farmacéuticamente aceptables. Tales se pueden elaborar, sin limitación, a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, o cinc. Los ejemplos no limitantes de las sales orgánicas adecuadas se pueden preparar a partir de aminas terciarias y aminas cuaternarias, tales como trometamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), y procaína. Los grupos que contienen nitrógeno alcalino se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de alquilo (p.ej., cloruros/bromuros/yoduros de metilo, etilo, propilo, butilo, decilo, laurilo, miristilo, y estearilo), sulfatos de dialquilo (p.ej., sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de aralquilo (p.ej., bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Los compuestos o sales de la presente descripción pueden existir en forma de solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos), o con disolventes orgánicos (p.ej., con metanol, etanol o acetonitrilo para formar, respectivamente, metanolato, etanolato o acetonitrilato).
Los compuestos o sales de la presente descripción también se puede utilizar en forma de profármacos. Algunos profármacos son ésteres alifáticos o aromáticos derivados de grupos ácidos en los compuestos de la descripción. Otros son ésteres alifáticos o aromáticos de grupos hidroxilo o amino en los compuestos de la descripción. Los profármacos fosfato de grupos hidroxilo son profármacos preferidos.
Los compuestos de la descripción pueden comprender átomos de carbono sustituidos asimétricamente conocidos como centros quirales. Estos compuestos pueden existir, sin limitación, en forma de estereoisómeros individuales (p.ej., enantiómeros individuales o diastereómeros individuales), mezclas de estereoisómeros (p.ej. una mezcla de enantiómeros o diastereómeros), omezclas racémicas. Se pretende que los compuestos identificados en la presente memoria como estereoisómeros individuales describan compuestos que están presentes en una forma que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros (p.ej., sustancialmente libres de otros enantiómeros o diastereómeros). Mediante "sustancialmente libre", se quiere significar que al menos 80% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito; preferiblemente, al menos 90% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito; y más preferiblemente, al menos 95%, 96%, 97%, 98% o 99% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito. Cuando la estereoquímica de un carbono quiral no se especifica en la estructura química de un compuesto, se pretende que la estructura química abarque compuestos que contienen cualquier estereoisómero del centro quiral.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de esta invención se pueden preparar utilizando una variedad de métodos conocidos en la técnica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, síntesis estereoespecífica, separación cromatográfica de diastereómeros, resolución cromatográfica de enantiómeros, conversión de los enantiómeros en una mezcla enantiomérica de diastereómeros seguido de separación cromatográfica de los diastereómeros yregeneración de los enantiómeros individuales, yresolución enzimática.
La síntesis estereoespecífica implica típicamente el uso de materiales ópticamente puros (enantioméricamente puros) o sustancialmente ópticamente puros apropiados y reacciones sintéticas que no causan racemización o inversión de la estereoquímica en los centros quirales. Las mezclas de estereoisómeros de los compuestos, incluidas las mezclas racémicas, resultantes de una reacción sintética se pueden separar, por ejemplo, mediante técnicas cromatográficas como se aprecia por los expertos normales en la técnica. La resolución cromatográfica de enantiómeros se puede llevar a cabo mediante el uso de resinas de cromatografía quiral, muchas de los cuales están disponibles comercialmente. En un ejemplo no limitante, el racemato se coloca en disolución y se carga en la columna que contiene una fase estacionaria quiral. Los enantiómeros se pueden separar mediante HPLC.
La resolución de enantiómeros también puede lograrse mediante la conversión de enantiómeros en una mezcla de diastereómeros mediante reacción con agentes auxiliares quirales. Los diastereómeros resultantes se pueden separar mediante cromatografía en columna o cristalización/recristalización. Esta técnica es útil cuando los compuestos que se deben separar contienen un grupo carboxilo, amino o hidroxilo que formará una sal o enlace covalente con el agente auxiliar quiral. Los ejemplos no limitantes de los agentes auxiliares quirales adecuados incluyen aminoácidos quiralmente puros, ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos organosulfónicos. Una vez que los diastereómeros se separan mediante cromatografía, los enantiómeros individuales se pueden regenerar. Con frecuencia, el auxiliar quiral puede recuperarse y utilizarse de nuevo.
Las enzimas, tales como esterasas, fosfatasas o lipasas, pueden ser útiles para la resolución de derivados de enantiómeros en una mezcla enantiomérica. Por ejemplo, un derivado éster de un grupo carboxilo en los compuestos que se deben separar se puede tratar con una enzima que hidroliza selectivamente sólo uno de los enantiómeros en la mezcla. El ácido enantioméricamente puro resultante se puede separar a partir del éster no hidrolizado.
Alternativamente, las sales de enantiómeros en una mezcla se pueden preparar utilizando cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento del ácido carboxílico con una base ópticamente pura adecuada, tal como alcaloides o fenetilamina, seguido de precipitación o cristalización/recristalización de las sales enantioméricamente puras. Los métodos adecuados para la resolución/separación de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, se pueden encontrar en ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS (Jacques et al., 1981, John Wiley y Sons, New York, NY).
Un compuesto de esta invención puede poseer dobles uno o más enlaces carbono-carbono insaturados. Se pretende que todos los isómeros de doble enlace, tales como los isómeros cis (Z) y trans (E), y mezclas de los mismos estén abarcados dentro del alcance de un compuesto citado a menos que se especifique lo contrario. Además, cuando un compuesto existe en diversas formas tautoméricas, un compuesto citado no se limita a ningún un tautómero específico, sinomás bien se pretende que abarque todaslas formas tautoméricas.
Ciertos compuestos de la descripción pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a la rotación restringida alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo a causa de impedimento estérico o un anillo de tensión, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La invención abarca cadaisómero conformacional de estos compuestos ymezclas de los mismos.
También pueden existir ciertos compuestos de la descripción en forma de ion zwitteriónico y la descripción abarca cada forma zwitteriónica de estos compuestos y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la presente descripción se describen generalmente en la presente memoria utilizando la nomenclatura convencional. Para un compuesto citado que tiene uno o varios centros asimétricos, se debe entender que todos los estereoisómeros del compuesto y mezclas de los mismos están abarcados en la presente descripción a menos que se especifique lo contrario. Los ejemplos no limitantes de los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, e isómeros cis-trans. Cuando un compuesto citado existe en diversas formas tautoméricas, se pretende que el compuesto abarque todas las formas tautoméricas. Ciertos compuestos se describen en este documento utilizando fórmulas generales que incluyen variables (por ejemplo, A, B, D, X, L1, L2, L3, Y, Z, T, R A o RB,). A menos que se especifique lo contrario, cada variable dentro de tal fórmula se define independientemente de cualquier otra variable, y cualquier variable que aparece más de una vez en una fórmula se define independientemente en cada caso. Si los radicales se describen por estar seleccionados "independientemente" de un grupo, cada radical se selecciona independientemente del otro. Por lo tanto, cada radical puede ser idéntico o diferente del otro radical oradicales.
El número de átomos de carbono en un Radical hidrocarbilo puede ser indicado por el prefijo "Cx-CY", donde x es el número mínimo e y es el máximo de átomos de carbono en el radical. Así, por ejemplo, "alquilo C1-C6" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Para ilustrar adicionalmente, cicloalquilo C3-C6 significa un anillo de hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Un prefijo unido a un sustituyente de múltiples componentes sólo se aplica al primer componente que sigue inmediatamente al prefijo. Para ilustrar, el término "carbociclilalquilo" contiene dos componentes: carbociclilo y alquilo. Así, por ejemplo, carbociclil(C3-C6)alquilo C1-C6 alquilo se refiere a un carbociclilo C3-C6 anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo C1-C6.
A menos que se especifique lo contrario, cuando un elemento conector conecta otros dos elementos en una estructura química representada, el componente descrito más a la izquierda del elemento conector está unido al elemento izquierdo en la estructura representada, y el componente descrito más a la derecha del elemento de unión está unido al elemento derecho en la estructura representada. Para ilustrar, si la estructura química es -LS-M-LS'-y M es -N(RB)S(O)-, la estructura química es -LS-N(RB)S(O)-LS'-.
Si un elemento conector en una estructura representada es un enlace, el elemento izquierdo con respecto al elemento conector se une directamente al elemento derecho del elemento conector a través de un enlace covalente. Por ejemplo, si una estructura química se representa como -LS-MLS'-y M se selecciona como enlace, la estructura química será -LS-LS'-. Si dos o más elementos conectores adyacentes en una estructura representada son enlaces, el elemento izquierdo con respecto a estos elementos conectores se une directamente al elemento derecho de estos elementos conectores a través de un enlace covalente. Por ejemplo, si una estructura química se representa como LS-M-LS'-M'-LS"-, y M y LS' se seleccionan como enlaces, la estructura química será -LS-M'-LS"-. Asimismo, si una estructura química se representa como -LS-MLS'-M'-LS"-, y M, LS' y M' son enlaces, la estructura química será -LS-LS"-.
Cuando se utiliza una fórmula química para describir un radical, el guión o guiones indican la porción de la fracción que tiene la valencia o valencias libres.
Si un radical se describe como "opcionalmente sustituido", el radical puede estar sustituido o no sustituido. Si un radical se describe como opcionalmente sustituido con hasta un número concreto de radicales que no son hidrógeno, ese radical puede estar o bien no sustituido o bien sustituido con hasta ese número concreto de radicales que no son hidrógeno o con hasta el número máximo de posiciones sustituibles en el radical, lo que sea menor. Así, por ejemplo, si un radical se describe como un heterociclo opcionalmente sustituido con hasta tres radicales que no son hidrógeno, cualquier heterociclo con menos de tres posiciones sustituibles estará opcionalmente sustituido con hasta sólo tantos radicales que no sean hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heterociclo. Para ilustrar, tetrazolilo (que tiene sólo una posición sustituible) estará sustituido opcionalmente con hasta un radical que no es hidrógeno. Para ilustrar adicionalmente, si se describe que un nitrógeno amínico está sustituido opcionalmente con hasta dos radicales que no son hidrógeno, un nitrógeno amínico primario estará opcionalmente sustituido con hasta dos radicales que no son hidrógeno, mientras que un nitrógeno amínico secundario estará opcionalmente sustituido con hasta sólo un radical que no es hidrógeno.
Cuando un radical está sustituido con oxo o tioxo, esto significa que el radical contiene un átomo de carbono unido covalentemente a al menos dos hidrógenos (por ejemplo, CH2), y los dos radicales de hidrógeno están sustituidos con oxo otioxo para formar C=O o C=S, respectivamente.
El término "alquenilo" significa una cadena de hidrocarbilo lineal o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces. Cada doble enlace carbono-carbono puede tener geometría cis o trans dentro del radical alquenilo, con respecto a los grupos sustituidos en los carbonos del doble enlace. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1,4-pentadienilo, 1,4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo.
El término "alquenileno" se refiere a una cadena de hidrocarbilo insaturada divalente que puede ser lineal o ramificada y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenileno incluyen -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH(CH3)-, y -CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-.
El término "alquilo" significa una cadena de hidrocarbilo saturada lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, iso-amilo, y hexilo.
El término "alquileno" denota a una cadena de hidrocarbilo saturada divalente que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no selimitan a, -CH2-, -CH2CH2-,-CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo" significa una cadena de hidrocarbilo lineal o ramificada que contiene uno o más triples enlaces. Los ejemplos no limitantes de alquinilo incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1-butinilo, 2butinilo y 3-butinilo.
El término "alquinileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado divalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinileno representativos incluyen, a modo de ejemplo, -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2, -CH2-C≡CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, y -CH2-C≡C-CH(CH2CH3)-.
El término "carbociclo" o "carbocíclico" o "carbociclilo" se refiere a un sistema anular anillo (p.ej., "cicloalquenilo" o "cicloalquinilo") saturado (p.ej., "cicloalquilo"), parcialmente saturado o completamente insaturado (p.ej., "arilo") que contiene cero átomos anulares que son heteroátomos. Los "átomos anulares" o "miembros anulares" son los átomos unidos entre sí para formar el anillo o los anillos. Un carbociclilo puede ser, sin limitación, un solo anillo, dos anillos fusionados o anillos de tipo puente o espiro. Un carbociclilo sustituido puede tener geometría o bien cis o bien trans. Los ejemplos representativos de grupos carbociclilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, adamantilo, decahidro-naftalenilo, octahidro-indenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo, indenilo, isoindenilo, decalinilo, y norpinanilo. Un grupo carbociclo se puede anclar al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono del anillo sustituible. Cuando un grupo carbociclo es un radical divalente que conecta otros dos elementos en una estructura química representada (tal como A en la Fórmula I), el grupo carbociclo se puede anclar a los otros dos elementos a través de cualquiera de los dos átomos del anillo sustituibles. Asimismo, cuando un grupo carbociclo es un radical trivalente que une otros tres elementos en una estructura química representada (tal como X en la fórmula I), el grupo carbociclo se puede unir a los otros tres elementos a través de cualquiera de los tres átomos del anillo sustituibles, respectivamente.
El término "carbociclilalquilo" se refiere a un grupo carbociclilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno. Por ejemplo, carbociclil(C3-C6)alquilo C1-C6 se refiere a un grupo carbociclilo C3-C6 anclado al radical molecular de origen a través de alquileno C1-C6.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un radical carbociclilo, no aromático parcialmente insaturado que tiene cero heteroátomos como miembros anulares. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y octahidronaftalenilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo carbociclilo saturado que contiene cero heteroátomos como miembros anulares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decalinilo y norpinanilo.
El prefijo "halo" indica que el sustituyente al que está anclado el prefijo está sustituido con uno o más radicales halógeno seleccionados independientemente. Por ejemplo, "haloalquilo C1-C6" significa un sustituyente alquilo C1-C6 en donde uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con radicales halógeno seleccionados independientemente. Los ejemplos no limitantes de haloalquilo C1-C6 incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 1,1,1-trifluoroetilo. Se debe reconocer que si un sustituyente está sustituido con más de un radical halógeno, esos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se indique lo contrario).
El término "heterocíclico" o "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema anular saturado (p.ej., "heterocicloalquilo"), parcialmente insaturado (p.ej., "heterocicloalquenilo" o "heterocicloalquinilo") o completamente insaturado (p.ej., "heteroarilo") donde al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo (es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre), seleccionándose independientemente los átomos del anillo restantes del grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Un heterociclo puede ser, sin limitación, un solo anillo, dos anillos fusionados o anillos de tipo puente o espiro. Un grupo heterociclo se puede conectar al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible en el grupo. Cuando un grupo heterociclo es un radical divalente que conecta otros dos elementos en una estructura química representada (tal como A en la Fórmula I), el grupo heterociclo se puede anclar a los otros dos elementos a través de cualquiera de los dos átomos del anillo sustituibles. Asimismo, cuando un grupo heterocíclico es un radical trivalente que conecta otros tres elementos en una estructura química representada (tal como X en la fórmula I), el grupo heterocíclico se puede anclar a los otros tres elementos a través de cualquiera delos tres átomos del anillo sustituibles, respectivamente.
Un heterociclilo puede ser, sin limitación, un monociclo que contiene un solo anillo. Los ejemplos no limitantes de monociclos incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1,2,5oxadiazolilo (también conocido como "furazanilo"), y 1,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1,2,3,4-oxatriazolilo y 1,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, y 1,3,4dioxazolilo), oxatiolanilo, piranilo (incluyendo 1,2-piranilo y 1,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como "1,2-diazinilo"), pirimidinilo (también conocido como "1,3-diazinilo"), y pirazinilo (también conocido como "1,4-diazinilo")), piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo (también conocido como "1,3,5-triazinilo"), as-triazinilo (también conocido como 1,2,4-triazinilo), y v-triazinilo (también conocido como "1,2,3-triazinilo), oxazinilo (incluyendo 1,2,3-oxazinilo, 1,3,2-oxazinilo, 1,3,6-oxazinilo (también conocido como "pentoxazolilo"), 1,2,6-oxazinilo, y 1,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo y p-isoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1,2,5-oxatiazinilo o 1,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 1,4,2oxadiazinilo y 1,3,5,2-oxadiazinilo), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, tiomorfolinilo, y diazepinilo.
Un heterociclilo también puede ser, sin limitación, un biciclo que contiene dos anillos condensados, tales como, por ejemplo, naftiridinilo (incluyendo naftiridinilo [1,8] y [1,6] naftiridinilo), tiazolpirimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, indolizinilo, piridinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, y pirido[4,3-b]-piridinilo), piridopirimidina, y pteridinilo. Otros ejemplos no limitantes de heterociclos de anillo fusionado incluyen heterociclilos benzofusionados, tales como indolilo, isoindolilo, indoleninilo (también conocido como "pseudoindolilo"), isoindazolilo (también conocido como "benzopirazolilo" o indazolilo), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como "1-benzazinilo") e isoquinolinilo (también conocido como "2-benzazinilo")), benzimidazolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo (también conocido como "1,2-benzodiazinilo") y quinazolinilo (también conocido como "1,3-benzodiazinilo")), benzopiranilo (incluyendo "cromenilo" y "isocromenilo"), benzotiopiranilo (también conocido como "tiocromenilo"), benzoxazolilo, indoxazinilo (también conocido como "benzisoxazolilo"), antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo (también conocido como "cumaronilo"), isobenzofuranilo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo", y "benzotiofuranilo"), isobenzotienilo (también conocido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo", y "isobenzotiofuranilo"), benzotiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 1,3,2benzoxazinilo, 1,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1-benzoxazinilo, y 3,1,4-benzoxazinilo), benzisoxazinilo (incluyendo 1,2benzisoxazinilo y 1,4-benzisoxazinilo), y tetrahidroisoquinolinilo.
Un heterociclilo también puede ser, sin limitación, un sistema anular espiro, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decanilo. Un heterociclilo puede comprender uno o más átomos de azufre como miembros del anillo; y en algunos casos, el átomo o los átomos de azufre se oxidan a SO o SO2. El heteroátomo o heteroátomos de nitrógeno en un heterociclilo pueden estar cuaternizados o no, y pueden estar oxidados o no a N-óxido. Además, el heteroátomo o los heteroátomos de nitrógeno pueden estar N-protegidos o no.
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- en una fórmula química se refiere a un enlace sencillo o doble.
El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza como adjetivo para significar que el sustantivo modificado es adecuado para su uso como un productofarmacéutico o como parte de un producto farmacéutico.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad total de cada sustancia activa que es suficiente paramostrar un beneficio significativo para el paciente, p.ej., una reducción dela carga viral.
El término "profármaco" se refiere a derivados de los compuestos de la descripción que tienen grupos químicamente
o metabólicamente escindibles y se convierten, mediante solvolisis o en condiciones fisiológicas, en los compuestos de la descripción que son farmacéuticamente activos in vivo. Un profármaco de un compuesto puede formarse de manera convencional por reacción de un grupo funcional del compuesto (tal como un amino, hidroxi, carboxi o fosfato). Los profármacos a menudo ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberación retardada en los mamíferos (véase, Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, pág. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del compuesto ácido de origen con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido de origen con una amina adecuada. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato, benzoato u otros derivados acilados de grupos funcionales alcohol o amina en los compuestos de la descripción, o ésteres de fosfato de los compuestos de la descripción.
El término "solvato" se refiere a la asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye a menudo el enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, ymetanolatos.
El término "grupo protector de N" o "N-protegido" se refiere a aquellos grupos capaces de proteger un grupo amino contra reacciones indeseables. Los grupos protectores de N comúnmente utilizados son descritos por Greene y Wuts, en PROTECTING GROUPS IN CHEMICAL SYNTHESIS (3ª ed., John Wiley & Sons, NY (1999). Los ejemplos no limitantes de grupos protectores de N incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, tbutilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, benzoilo, 4clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo o 4-nitrobenzoilo; grupos sulfonilo tales como bencenosulfonilo o p-toluenosulfonilo; grupos sulfenilo tales como fenilsulfenilo (fenil-S-) o trifenilmetilsulfenilo (tritil-S-); grupos sulfinilo tales como pmetilfenilsulfinilo (p-metilfenil-S(O)-) o t-butilsulfinilo (t-Bu-S(O)-); grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 1,2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxi-carbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitro-fenoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, o feniltiocarbonilo; grupos alquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, trifenilmetilo, o benciloximetilo; p-metoxifenilo; y grupos sililo tales como trimetilsililo. Los grupos protectores de N preferidos incluyen formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, tbutiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz).
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los Esquemas, Intermedios y Ejemplos que siguen son: Ac para acetilo; APCI para ionización química a presión atmosférica; ac o ac. para acuosa; atm para atmósfera; Boc para t-butoxicarbonilo; Bu para butilo; t-Bu o terc-butilo para butilo terciario; Cbz para benciloxicarbonilo; dba para dibencilidinacetona; DCI para ionización por desorción química; DDQ para 2,3-dicloro-5,6-diciano-pbenzoquinona; DEPBT para 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona; DIBAL para hidruro de diisobutilaluminio; DMA para N,N-dimetilacetamida; DME para 1,2-dimetoxietano; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; DMPU para 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona; dppf para 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno; EDC, EDAC o EDCI para N-3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; e.e. para exceso enantiomérico; ELSD para el detector de dispersión de luz mediante evaporación; ESI para ionización por electronebulización; Et para etilo; Et3N para trietilamina; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para etanol; Et2O para éter dietílico; eq o equiv para equivalentes; Fmoc para 9-fluorenilmetoxicarbonilo; HATU para O-(7-azabenzotriazol1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HOBt para 1-hidroxibenzotriazol; HPLC para cromatografía líquida de alto rendimiento; HOBt para 1-hidroxibenzotriazol; LCMS para cromatografía líquida/espectrometría de masa; mCPBA para ácidom-cloroperoxibenzoico; Me para metilo; MeOH para metanol; OAc para acetato; Ms para metanosulfonilo; OTF para triflato o trifluorometanosulfonato; PDC para dicromato de piridinio; i-Pr para isopropilo; Ph para fenilo; PPh3 para trifenilfosfina; psi o psig para libras por pulgada cuadrada (gas); PTFE para politetrafluoroetileno; PXPd para [(t-Bu)2PCl]2PdCl2, PyBOP para hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio; SEM para 2(trimetilsilil)etoximetilo; T3P para anhídrido de ácido propanofosfónico; Tf para trifluorosulfonilo; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; TLC para cromatografía de capa fina; Troc para 2,2,2tricloroetoxicarbonilo; v/v para volumen/volumen; % en peso para porcentaje en peso; p/v para peso/volumen; p/p para peso/peso; Xantphos para 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno;
Los compuestos de la presente descripción se pueden preparar utilizando una variedad de métodos. Como ejemplo no limitante, los compuestos de la presente descripción se pueden preparar de acuerdo con el Esquema I a partir de compuestos de Fórmula II (p.ej., n = 0 a 8), Fórmula V (X4 puede ser, por ejemplo, O o NRA, donde Ra se describe como anteriormente y es preferiblemente H o RE como se define anteriormente, tal como alquilo C1-C6, carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros, -C(O)RS,-C(O)ORs, -C(O)N(RSRS'), -SO2N(RSRS'), -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -S(O)N(RSRS'), o un grupo protector adecuado tal como Boco Fmoc), o la Fórmula VIII (E puede ser, por ejemplo, un carbociclo o heterociclo de 3 a 7 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA), en donde A, B, D, Y, Z y RA se describen como anteriormente. Las 1,4-dicetonas II, V y VIII se pueden reducir a los 1,4-dioles utilizando los métodos descritos a continuación, y los 1,4-dioles racémicos, enantioméricamente enriquecidos o meso resultantes se pueden convertir en los dimesilatos III, VI, o IX, o alternativamente en ditriflatos, ditosilatos, o dihaluros por medio de los métodos descritos a continuación. Los dimesilatos III, VI, y IX, ditriflatos, ditosilatos, o
dihaluros se pueden hacer reaccionar con una amina, incluyendo, pero no limitada a, anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4difluoroanilina, 4-fluoroanilina, 3-fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, o alilamina, en las condiciones descritas a continuación para proporcionar los compuestos de la descripción. L1 y L2 se pueden introducir fácilmente a las Fórmulas II, V y VIII, como aprecian los expertos en la técnica a la luz de la presente descripción. Del mismo modo, DL3-NH2 se puede utilizar en lugar de D-NH2, como apreciaránlos expertos en la técnica.
Esquema I
Como otro ejemplo no limitante, los compuestos de la presente descripción se pueden preparar partiendo de los compuestos deFórmula II y FórmulaIII como semuestra en el Esquema II. Las 1,4-dicetonas, tales como la Fórmula IV se pueden preparar utilizando métodos conocidos (véase Nevar, et al., Synthesis:1259-1262 (2000), tal como la reacción de α-bromocetonas tales como la Fórmula II con metilcetonas tales como Fórmula III en presencia de un ácido de Lewis adecuado, tal como ZnCl 2 o Ti(OiPr)4. Por ejemplo la reacción de II (1 equivalente) con III (1,5 equivalentes) en presencia de ZnCl2 (2 equivalentes), dietilamina (1,5 equivalentes ) y Terc-butanol (1,5 equivalentes) en un disolvente tal como benceno a aproximadamente temperatura ambiente puede proporcionar las dicetonas IV. Las 1,4-dicetonas IV puede reducirse a los 1,4-dioles tales como V mediante la acción de NaBH4, LiAlH4, o DIBAL. Alternativamente, la reducción enantioselectiva de 1,4-dicetonas tales como la Fórmula IV se puede lograr por analogía con métodos descritos (véase Chong, et al., Tetrahedron: Asymmetry 6:409-418 (1995), Li, et al., Tetrahedron 63:8046-8053 (2007), Aldous, et al, Tetrahedron: Asymmetry 11:2455-2462 (2000), Masui, et al., Synlett:273-274 (1997), Jing, et al., Adv. Synth. Catal. 347:1193-1197 (2005), Sato, et al, Synthesis:1434-1438 (2004)), tales como la reducción con (-) o (+)-diisopinocanfenilcloroborano (DIP-cloruro), con borano y un catalizador de oxazaborolidina, o con hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador adecuado de Rutenio (II), tal como [RuCl2{(R)-BINAP}{(R,R)-DPEN}] (BINAP=2,2'-bis(diarilfosfino)-1,1'-binaftilo; DPEN=1,2-difeniletilendiamina). Las dicetonas IV (1 equivalente) se pueden reducir mediante NaBH4 (3 equivalentes) en disolventes tales como tetrahidrofurano con calentamiento a aproximadamente 50°C Las dicetonas IV (1 equivalente) se pueden reducir de manera enantioselectiva tras la adición a una mezcla preparada a partir de N,N-dietilanilinoborano (aproximadamente 2 equivalentes), borato de trimetilo (aproximadamente 0,2 equivalentes) y, o bien (S) o (R) α,αdifenil-2-pirrolidinmetanol (aproximadamente 0,17 equivalentes) en un disolvente tal como THF a temperaturas que varían de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C (Synthesis 2507-2510 (2003)). Los 1,4-dioles V racémicos, enantioméricamente enriquecidos o meso resultantes se pueden hacer reaccionar con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico para proporcionar el dimesilato de Fórmula VI. Por ejemplo, los dioles V (1 equivalente) se pueden hacer reaccionar con anhídrido metanosulfónico (aproximadamente 2,5 equivalentes) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina (aproximadamente 4 equivalentes) en un disolvente tal como tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano a temperaturas a partir de aproximadamente -15°C a -25°C y aumentando a aproximadamente la temperatura ambiente. Alternativamente la Fórmula V se puede convertir en un ditriflato o ditosilato por medio de la acción de cloruro de p-toluenosulfonilo o anhídrido tríflico, o a un dihaluro tal como un dibromuro o dicloruro por medio de la acción de PPh3 en presencia de CCl4 o CBr4, o por medio de la acción de SOCI2, POCI3, o PBr3. El dimesilato, ditriflato, ditosilato, o dihaluro se pueden hacer reaccionar con una amina, tal como 4-fluoroanilina (como se muestra para la ilustración en el Esquema II), con o sin un co-disolvente tal como DMF a temperatura ambiente a 100°C, para proporcionar las pirrolidinas tales como la Fórmula VII. El dimesilato VI (1 equivalente) (o en la alternativa el ditriflato, ditosilato, o dihaluro) se pueden hacer reaccionar con entre 1 a 20 equivalentes de una amina D-NH2, tal como, por ejemplo, una anilina sustituida en disolventes tales como tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano con o sin un co-disolvente tal como DMF, de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, para proporcionar las pirrolidinas tales como la Fórmula VII. Cuando se emplean menos equivalentes de amina D-NH2 (es decir, 1-2 equivalentes), se puede añadir una base tal como diisopropiletilamina para promover la reacción. En ciertos casos, la amina se puede utilizar en un gran exceso (es decir, como disolvente de reacción). Por ejemplo, la reacción de un dimesilato (1 equivalente) con un exceso de anilina (aproximadamente 6,5 equivalentes) se puede llevar a cabo calentando a 65°C en 2-metiltetrahidrofurano hasta la finalización de la reacción. Numerosas anilinas sustituidas pueden reaccionar con el dimesilato de Fórmula VI, incluyendo, pero no limitadas a, 3-fluoro-4-(piperidin-1-il)anilina, 3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)anilina, 3,5-difluoro4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina, 3-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina, 4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina, 4ciclopropilanilina, 4-ciclopropil-2-fluoroanilina, 4-ciclopropil-3,5-difluoroanilina, 4-ciclohexil-3-fluoroanilina, bifenil-4amina, 4-(piridin-2-il)anilina, 3,5-dicloro-4-(piperidin-1-il)anilina, 4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina, 4-(4,4fluoropiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina, 3-metil-4-(piperidin-1-il)anilina, 2,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)anilina, 4-(3,5dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina, 4-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina, 2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-1il)anilina, 3,5-difluoro-4-(4-isopropilpiperidin-1-il)anilina, 3,5-difluoro-4-(4-metilpiperidin-1-il)anilina, 3,5-difluoro-4-(4(trifluorometil)piperidin-1-il)anilina, 4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina, 3,5-difluoro-4-(6azaespiro[2.5]octan-6-il)anilina, 4-(2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)-3,5-difluoroanilina, 4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3,5difluoroanilina, 4-terc-butilanilina, 4-etoxianilina, 4-fenoxianilina, 1-(4-aminofenil)piperidin-2-ona, 4-(ciclopentiloxi)-3fluoroanilina, 3-cloro-4-(trifluorometoxi)anilina, 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)anilina, 4-(2,2-difluoroetoxi)anilina, 4cloroanilina, 4-(2-metoxietoxi)anilina, 4-(oxazol-2-il)anilina, 4-(2-fluoropiridin-4-il)anilina, 3,4-difluoroanilina, 4-cloro-3fluoroanilina, 3-fluoro-4-(metilsulfonil)anilina, 4-(3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il)-3,5-difluoroanilina, 4-((3-etiloxetan-3il)metoxi)anilina, 4-ciclopropil-3,5-difluoroanilina, 4-(1,3-dioxan-5-iloxi)anilina, 3,5-difluoro-4-(octahidroisoindol-2il)anilina, 4-((1,3-dioxolan-4-il)metoxi)anilina, 4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)-3,5-difluoroanilina, 4(pentafluorosulfanil)anilina, N1-terc-butil-2-fluorobenceno-1,4-diamina, arilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, alilaminas, o anilinas que se enumeran en, o se pueden preparar utilizando los Procedimientos Generales 1, 1.1, o 1.2. El dinitrocompuesto de Fórmula VII se puede reducir al compuesto diamínico de Fórmula VIII utilizando Fe en presencia de NH4Cl, HCl, o ácido acético, o mediante tratamiento con un agente reductor hidruro, tal como borohidruro de sodio (con o sin la adición de una sal de metal de transición, tal como BiCI3, SbCl3, NiCl2, Cu2CI2, o COCI2) en un disolvente tal como etanol o THF. Por ejemplo los compuestos VII (1 equivalente) se pueden reducir a VIII por medio de reacción con polvo de hierro (aproximadamente 6 equivalentes) y cloruro de amonio en una mezcla 1:1 de THF y etanol calentando a aproximadamente 60-80°C. Alternativamente, la Fórmula VII se puede reducir al producto de fórmula VIII mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio o platino o níquel Raney. Por ejemplo la reducción de VII a VIII puede efectuarse por medio de exposición a 2,7 bar de gas hidrógeno en presencia de níquel Raney Grace 2800 en un disolvente tal como tetrahidrofurano agitando. La diamina de Fórmula VIII se puede hacer reaccionar con un ácido de prolina convenientemente protegido (semuestra Boc, aunque se puede sustituir por Cbz, Troc, o Fmoc) en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos, tal como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, T3P
o DEPBT, en un disolvente tal como THF, DMF, diclorometano, acetato de etilo o DMSO, con o sin la adición de una base de amina tal como N-metilmorfolina, base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina, para propocionar la Fórmula IX. Por ejemplo, la reacción de VIII (1 equivalente) con ácido L-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (2,5 equivalentes) y HATU (2,5 equivalentes) en presencia de diisopropiletilamina (3 equivalentes) en DMSO a aproximadamente temperatura ambiente puede proporcionar el producto IX. La eliminación de los grupos protectores Boc para proporcionar X se puede llevar a cabo mediante tratamiento con un ácido, tal como TFA, HCl, o ácido fórmico. Por ejemplo, la reacción de IX (1 equivalente) con TFA:CH2Cl2 (1:1) a temperatura ambiente puede proporcionar los compuestos X. Los compuestos XI se pueden preparar mediante acoplamiento de la fórmula X con un ácido de elección utilizando los reactivos de acoplamiento de péptidos convencionales y las condiciones descritas anteriormente. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar X (1 equivalente) con ácidos (2 equivalentes) tales como, pero no limitados a, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3,3dimetilbutanoico, ácido 2-ciclohexil-2-(metoxicarbonilamino)acético, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)acético, o los ácidos enumerados en el Procedimiento General 19. Alternativamente, la diamina VIII se pueden hacer reaccionar directamente con una prolina apropiadamente N-sustituida en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos tal como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, T3P, o DEPBT, en un disolvente tal como THF, DMF, diclorometano, o DMSO, con o sin la adición de una base de amina tal como N-metilmorfolina, base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina, para proporcionar directamente los compuestos XI. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar VIII (1 equivalente) directamente con ácido 1-(2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidina-2carboxílico (aproximadamente 2 equivalentes) y T3P (aproximadamente 2,8 equivalentes) en presencia de diisopropiletilamina (aproximadamente 5,5 equivalentes) en un disolvente tal como acetato de etilo a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente para proporcionar XI. La secuencia anterior ilustra la síntesis de compuestos concretos de la invención XI que tienen un grupo de prolina sustituido en Y y Z (es decir, R2 y R5 tomados junto con los átomos a los que están unidos, y R9 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman cada uno un heterociclo de 5 miembros). Se entiende que se pueden utilizar procedimientos de síntesis análogos para preparar los compuestos de la descripción en los que Y, Z, R2, R5, R9, y
R12 son distintos de los mostrados y descritos en el Esquema II.
en cada Fórmula en el Esquema II se puede remplazar por
donde D se ha definido anteriormente, y tales compuestos se pueden preparar fácilmente de acuerdo con el
10 procedimiento descrito en el Esquema II (incluyendo la realización de compuesto XI directamente a partir del compuesto VIII). Del mismo modo, los compuestos de la Fórmula XII se pueden preparar a partir de compuestos de la Fórmula X o directamente a partir de compuestos de Fórmula VIII.
Esquema II
5 Como otro ejemplo no limitante, los compuestos de la presente descripción se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula II y Fórmula III como se muestra en el Esquema III, donde A, B, D, Y, y Z se han descrito anteriormente, utilizando condiciones similares a las descritas anteriormente para la preparación de IV en el Esquema II. Del mismomodo, la 1,4-dicetonaIV resultantesepuedereducir a los 1,4-dioles V utilizando losmétodos descritos anteriormente para el Esquema II. Los 1,4-dioles V racémicos, enantioméricamente enriquecidos, o meso
10 resultantes se pueden convertir en el dimesilato VI o, alternativamente, en un ditriflato, ditosilato, o dihaluro por medio de los métodos descritos anteriormente. El dimesilato VI, ditriflato, ditosilato, o dihaluro se pueden hacer reaccionar con una amina, incluyendo, pero no limitada a, anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4-difluoroanilina, 4fluoroanilina, 3-fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, o alilaminas, bajo las condiciones descritas anteriormente para proporcionar los
15 compuestosdeladescripción. Alternativamente,loscompuestostalescomoVIII,dondeResungrupotalcomoalilo, 4-metoxibencilo, o 2,4-dimetoxibencilo, pueden ser tratados con reactivos útiles para la eliminación del grupo R (catalizador de rodio tal como Rh(Ph3P)3Cl para R = alilo, el tratamiento con un ácido tal como TFA o HCl para R = 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, hidrogenolisis con un catalizador de Pd para R = bencilo sustituido) para generar compuestos tales como IX. La amina IX se puede hacer reaccionar con un haluro de arilo o triflato tal como
20 X (yoduro mostrado como ilustración) que emplea la reacción Buchwald-Hartwig en presencia de un catalizador de paladio (tal como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3) y un ligando de fosfina (tal como trifenilfosfina o Xantphos) y una base (tal
como sodio bis(trimetilsilil)amiduro de potasio, terc-butóxido de potasio, o K3PO4 ) para proporcionar los compuestos de la presente descripción. Alternativamente, los compuestos de la presente descripción pueden obtenerse por reacción de IX con un aldehído o cetona a través de aminación reductiva en presencia de un agente reductor hidruro, tal como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio (con o sin la adición de un ácido, tal como ácido acético) en un disolvente tal como etanol, tolueno, THF, o diclorometano. Alternativamente, se puede llevar a cabo la aminación reductiva mediante el uso de hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio o platino o níquel Raney. Alternativamente, la amina IX puede reaccionar con reactivos electrófilos, tales como haluros de alquilo, o con electrófilos de arilo (haluros de arilo y heteroarilo y triflatos adecuadamente deficientes en electrones) a través de reacciones de sustitución aromática nucleofílica para proporcionar los compuestos dela presente invención.
R = alilo o bencilo substituido
Esquema III
Como un ejemplo no limitante adicional, los compuestos de XIII se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula II y Fórmula III como se muestra en el Esquema IV, en donde X 5 en la Fórmula II y Fórmula III representa un halógeno (p.ej., CI, Br, o F) o un grupo nitro. Además, cada anillo de fenilo puede estar sustituido con X13, en donde X13 es X5, H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi. Las 1,4-dicetonas tales como IV se pueden preparar utilizando métodos conocidos descritos anteriormente para la preparación de IV para el Esquema II. Las 1,4dicetonas IV pueden reducirse a los 1,4-dioles tales como V mediante la acción de NaBH4, LiAIH4, o DIBAL. Alternativamente, la reducción enantioselectiva de la 1,4-dicetona tal como IV se puede realizar por medio de los métodos descritos anteriormente para la preparación de V en el Esquema II. Como se ha descrito para el Intermedio 20D, la reducción quiral puede proceder con estereoselectividad inferior con un sustituyente X13 adicional en el anillo de fenilo. Los 1, 4-dioles V racémicos, enantioméricamente enriquecidos, o meso resultantes se pueden hacer reaccionar con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico para proporcionar el dimesilato VI. Alternativamente V se puede convertir en un ditriflato o ditosilato por medio de los métodos descritos anteriormente para el Esquema II. El dimesilato, ditriflato, ditosilato, o dihaluro se pueden hacer reaccionar, de forma análoga al Esquema II, con una amina D-NH2 incluyendo, pero no limitada a aquellas aminas descritas o mencionadas en el Esquema II para producir VII. Cuando X5 en la Fórmula VII es nitro, los grupos nitro se pueden reducir al producto tetraamínico IX utilizando Fe en presencia deNH4Cl, HCl, o ácido acético, o con un agentereductor hidruro, tal como borohidruro de sodio (con o sin la adición de una sal de metal de transición, tal como BiCI3, SbCl3, NiCl2, Cu2Cl2, o CoCl2) en un disolvente tal como etanol o THF. Alternativamente, VII (X 5 = nitro) se puede reducir al producto IX mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio o platino o
níquel Raney. Alternativamente, los compuestos VII donde X 5 = halógeno se pueden hacer reaccionar con amoniaco (R = H) o una amina que porta un grupo protector adecuado (R = bencilo sustituido tal como 4metoxibencilo o 2,4 dimetoxibencilo o R = alilo). Los productos resultantes VIII pueden tratarse con un reactivo útil para la eliminación del grupo protector de R (catalizador de rodio tal como Rh(Ph3P)3Cl para R = alilo, el tratamiento 5 con un ácido tal como TFA o HCl para R = 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, hidrogenólisis con un catalizador de Pd para R = bencilo sustituido) para proporcionar el producto IX. La Fórmula IX se puede hacer reaccionar con un ácido de prolina convenientemente protegido (se muestra Boc, aunque se puede sustituir por Cbz, Troc, o Fmoc) en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos, tal como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, T3P, o DEPBT, en un disolvente tal como THF, DMF, diclorometano, o DMSO, con o sin la adición de una base amínica, tal como N10 metilmorfolina, base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina, para proporcionar X en forma de una mezcla de los productos de amida. Aunque la fórmula X representa la reacción que tiene lugar en un grupo NH2 específico, la reacción puede tener lugar en cualquier NH2. La conversión en el compuesto de benzimidazol XI se puede llevar a cabo mediante calentamiento de X en ácido acético (50-100°C). Alternativamente, XI se puede preparar por medio de reacción de IX con un aldehído, seguido de tratamiento con un oxidante, tal como Cu(OAc)2 o MnO2 (véase
15 Penning, et al., Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 6965-6975. Después de la eliminación de los grupos protectores Boc de XI (completada mediante tratamiento con un ácido, tal como TFA, HCl, o ácido fórmico), los compuestos de la presente descripción se pueden preparar mediante acoplamiento de la diamina XII resultante con un ácido de elección utilizando los reactivos y condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales descrito anteriormente para el Esquema II para producir XIII.
en cada fórmula en el Esquema IV se puede remplazar por
donde D se define anteriormente, y tales compuestos se pueden preparar fácilmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema IV. Los compuestos de fórmula XIV se pueden preparar de manera similar a partir de compuestos de Fórmula XII. Cuando se someten a procedimientos de síntesis en el Esquema IV, los dioles
30 V enantioméricamente enriquecidos pueden producir mezclas que contienen cantidades variables de pirrolidinas VII cis y trans estereoisoméricas. Las pirrolidinas estereoisoméricas se pueden separar de acuerdo con técnicas de cromatografía convencionales. Alternativamente, tales separaciones se pueden llevar a cabo en una etapa posterior en el procedimiento sintético que incluye las etapas de los Esquemas XIII y XIV, o después de la etapa final.
X5 = halógeno o NO2
Esquema IV
Alternativamente IX en el Esquema IV se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula II como se muestra
5 en el Esquema V. El compuesto VIII del Esquema II se puede tratar con un agente acilante tal como cloruro de acetilo o anhídrido acético para producir el compuesto II (Esquema V). La nitración del compuesto II para proporcionar III se puede realizar utilizando métodos conocidos, tales como el tratamiento con ácido nítrico o nitrato de potasio en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico o el tratamiento con NO2BF4. La eliminación del grupo protector de acetamida se puede realizar por medio de tratamiento con anhídrido Boc en presencia de DMAP para
10 producir IV, seguido por tratamiento secuencial de IV con hidróxido (tal como NaOH, KOH, o LiOH) para eliminar el grupo acetilo y un ácido fuerte tal como TFA o HCl para eliminar el grupo protector Boc para proporcionar V. Los grupos nitro en V se pueden reducir a grupos amino utilizando losmétodos descritos anteriormente para el Esquema IV para proporcionar IX.
en cada fórmula en el Esquema V se puede remplazar por
donde D se ha definido anteriormente, y tales compuestos se pueden preparar fácilmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema V.
Esquema V
Como otro ejemplo no limitante, los compuestos de la presente descripción se pueden preparar partiendo de compuestos de Fórmula II como semuestra en el Esquema VI, donde A, B, D, Y, y Z se han descrito anteriormente.
15 Un compuesto de 1,4-dicetona de Fórmula II (preparada como se describe en el Esquema III) se puede hacer reaccionar con una amina, incluyendo, pero no limitada a, anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4-difluoroanilina, 4fluoroanilina, 3-fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, o alilamina, en condiciones catalizadas por ácido, tal como ácido acético, TFA, ácido fórmico o HCl, para producir los compuestos de la descripción.
Esquema VI
Como un ejemplo no limitante adicional, los compuestos de la presente descripción se pueden preparar a partir de 25 un compuesto de Fórmula II como se muestra en el Esquema VII. Un compuesto de Fórmula II, donde Rx es un halógeno, tal como bromo, cloro, o yodo, o un triflato o un nonaflato se puede convertir en un ácido borónico o éster
tal como la Fórmula III, utilizando la química análoga a la del Esquema II para preparar VII (en el Esquema II); por ejemplo, partiendo de 1-(4-bromofenil)etanona y 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona. Un compuesto de Fórmula II, donde Rx es un halógeno, tal como bromo, cloro, o yodo, o un triflato o un nonaflato se puede convertir en un ácido borónico o éster tal como la Fórmula III, (p.ej., un éster pinacolato cíclico) donde R es hidrógeno, metilo, etilo, o un éster pinacolato cíclico. Por ejemplo un compuesto de Fórmula II se puede transformar en un compuesto de III mediante tratamiento con pinacol-borano en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)paladio (0) y un ligando tal como, por ejemplo, tri-t-butilfosfina, en disolventes tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano o tolueno a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente a aproximadamente 130°C. Alternativamente, el compuesto II se puede hacer reaccionar con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, Combiphos Pd6-(CombiPhos Catalysts, Inc. (NJ, EE.UU.), aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-diclorometano, o acetato de paladio en presencia de un ligando tal como, por ejemplo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenilo (XPhos), y una base tal como, por ejemplo, acetato de potasio en disolventes tales como, por ejemplo, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido a temperaturas de aproximadamente 60 a aproximadamente 130°C para producir el compuesto III. Alternativamente, se puede hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II con un organolitio reactivo, tal como n-BuLi, sec-BuLi o t-BuLi, seguido de reacción con borato de trimetilo o borato de trietilo, para producir un compuesto de FórmulaIII.
Un compuesto de Fórmula III en el Esquema VII se puede acoplar con un compuesto de Fórmula IV, donde RY es un halógeno, tal como bromo, cloro o yodo, en condiciones de reacción de Suzuki para proporcionar un compuesto de Fórmula V. Tales condiciones incluyen, por ejemplo, el uso de un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tris (dibencilidenacetona)paladio (0), acetato de paladio, bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, o aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-diclorometano; base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, fosfato de potasio, t-butóxido de potasio, carbonato sódico, carbonato de cesio, o fluoruro de cesio; y disolvente tal como, por ejemplo, tolueno, etanol, agua, o tetrahidrofurano, o mezclas de losmismos calentadas en el intervalo de temperatura de aproximadamente 40 a aproximadamente 130°C.
La eliminación de los grupos protectores Boc de V se puede llevar a cabo mediante tratamiento con un ácido, tal como TFA, HCl o ácido fórmico. Ciertos compuestos de la presente descripción, tales como VI se pueden preparar por medio de acoplamiento de los compuestos amínicos resultantes con un ácido de elección utilizando los reactivos de acoplamiento de péptidos convencionales, tales como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, o DEPBT, en un disolvente tal como THF, DMF, diclorometano, o DMSO, con o sin la adición de una base amínica tal como N-metilmorfolina, base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina. Cada Rz es independientemente -LY'-M'-RD (p.ej., -LY-N(RB")C(O)-LS-RE), y D, L3, R1, R2, R5, LY, RB", LS, RE, LY', M' y RD se han definido anteriormente. Alternativamente, la funcionalidad de T-RD se puede introducir de manera similar después de la eliminación de los grupos protectores Boc en V para producir los compuestos defórmula VII.
Esquema VII
Como otro ejemplo no limitante, los compuestos de la presente descripción se pueden preparar de acuerdo con el
5 Esquema VIII a partir del compuesto de Fórmula II, escindiendo inicialmente el diol de manera oxidativa seguido de hidrólisis ácida subsiguiente del acetónido. Este dialdehído intermedio se trata después con un boronato de arilo o de ácido arilborónico (compuesto IV donde A e Y se han descrito anteriormente, o compuesto VII) y anilina III (donde W es RM o J, y RM y J se han definido más arriba) dando como resultado la formación de la Fórmula V o la Fórmula VIII respectivamente. La Fórmula V se puede derivatizar por desprotonación de los grupos hidroxilo con una base
10 fuerte tal como hidruro de sodio, butil-litio, o hidruro de potasio, seguido de alquilación con RS-halógeno. Alternativamentela Fórmula VIII se puede desprotonar con una basefuerte (p.ej., hidruro de sodio) y alquilar con RShalógeno también, seguido de hidrólisis ácida de los grupos protectores de fenol. La sulfonilación de los fenoles con fluoruro nonafluorobutilsulfonilo en presencia de un agente neutralizante tal como carbonato de potasio en un disolvente aprótico polar tal como DMF, seguido de calentamiento proporciona un compuesto de la Fórmula IX. El
15 boronato de Fórmula X se produce calentando la Fórmula IX con bis(pinacolato)diboro en presencia de X-Phos y un catalizador de paladio, tal como Pd2(dba)3 y una base tal como acetato de potasio en un disolvente orgánico tal como dioxano. La Fórmula X se derivatiza adicionalmente hasta el producto final por medio de calentamiento de un haluro de heteroarilo adecuadamente sustituido en presencia de un catalizador de paladio tal como PdCl2(dppf) en presencia de una basetal como carbonato de sodio en unamezcla de tolueno y etanol. RS se define como antes.
en cada fórmula en el Esquema VIII se puede remplazar por
donde se ha definido anteriormente, y tales compuestos se pueden preparar fácilmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema VIII.
Como otro ejemplo no limitantemás, los compuestos de la presente descripción se pueden preparar de acuerdo con
el Esquema IX a partir de los compuestos de Fórmula II y Fórmula III. El ácido carboxílico de Fórmula III se activa 10 para el acoplamiento utilizando reactivos tales como cloroformiato de isobutilo, DCC, EDAC, o HATU en presencia
de una base orgánica, como diisopropiletilamina. Tras la activación, se añade la dianilina de Fórmula II a la reacción,
con el aislamiento de un intermedio de amida, que se calienta en ácido acético, preferiblemente a 60°C, para
producir el compuesto de Fórmula IV. El benzimidazol de Fórmula IV se trata con SEM-Cl en presencia de una base
en un disolvente aprótico tal como THF, produciendo dos regioisómeros de benzimidazol protegidos V. Los ésteres 15 boronato VI se producen por medio de calentamiento de la Fórmula V con bis(pinacolato)diboro en presencia de un
catalizador de paladio, tal como PdCl2(dppf), X-Phos, y una base tal como acetato de potasio en un disolvente
orgánico tal como dioxano. El calentamiento rinde ambos regioisómeros de benzimidazol VI. El diol VII se escinde de
manera oxidativa seguido de hidrólisis ácida subsiguiente del acetónido. Este dialdehído intermedio se trata a
continuación con un boronato de arilo VI y anilina VIII (donde W es RM o J, y RM y J se definen como antes), dando 20 como resultado la formación de los 3 regioisómeros de benzimidazol de Fórmula IX. La Fórmula X se produce por
medio de desprotonación de los grupos hidroxilo con una base fuerte tal como hidruro de sodio, butil-litio, o hidruro
de potasio, seguido de alquilación con RS-halógeno, seguido de hidrólisis ácida de la pirrolidina y grupos protectores
de benzimidazol, preferiblemente mediante tratamiento con ácido mineral, tal como ácido clorhídrico en un
disolvente alcohólico tal como metanol. El ácido carboxílico RZ-COOH se activa para el acoplamiento utilizando 25 reactivos tales como cloroformiato de isobutilo, DCC, EDAC, o HATU en presencia de una base orgánica, tal como
diisopropiletilamina. Tras la activación, se añadela FórmulaX a la reacción, con el aislamiento de la Fórmula XI.
en cada fórmula en el Esquema IX se puede remplazar por
donde D se ha definido anteriormente, y tales compuestos se pueden preparar fácilmente de acuerdo con el procedimiento descrito el EsquemaIX.
10 Esquema IX
Ciertos compuestos de la descripción de fórmula general (8), donde R20 es -LS'-M'-LS-RD" y D se ha descrito anteriormente, se puede preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquema X. La bromoalquilcetona (1) se puede hacer reaccionar con un arilalquilcetona (2) utilizando las condiciones mediadas por ácido de Lewis, que se 15 han descrito anteriormente en el Esquema II, para producir la diarildicetona (3). La dicetona (3) se puede convertir en el bisboronato (4) mediante reacción con bis(pinacolato)diborano en presencia de una base tal como acetato de potasio, un catalizador tal como PdCl2(dppf)-CH2Cl2, en un disolvente tal como DMSO, dimetoxietano o dioxano calentando entre 60 y 100°C. El bisboronato (4) se pueden convertir en el compuesto intermedio (5) mediante reacción de Suzuki utilizando, de manera análoga, las condiciones de Suzuki descritas en el Esquema VII. El 20 compuestointermedio(5)sepuedenconvertiren(6)pormediodereacciónconunaaminaD-NH2enlascondiciones análogas descritas en el Esquema VI. Por ejemplo, la reacción de (5) con D-NH2 en presencia de un ácido tal como, pero no limitado a, TFA, en un disolvente tal como, pero no limitado a, tolueno y calentando hasta 110°C puede proporcionar intermedios de estructura general (6). Los compuestos (6) se pueden convertir en los compuestos de fórmulas generales (7) y luego (8) utilizando, de manera análoga, los métodos descritos en el Esquema VII.
Alternativamente, la funcionalidad de T-RD se puede introducir de manera similar a los compuestos de Fórmula (7) para producir los compuestos de Fórmula (X-1).
5 Esquema X
Los compuestos intermedios (6) también se pueden preparar utilizando la ruta representada en el Esquema XI. El intermedio (3) se puede hacer reaccionar con una amina D-NH2 utilizando, de forma análoga, las condiciones descritas en los Esquemas VI y X para proporcionar los compuestos intermedios (9), que se puede convertir en (10)
10 utilizando, de forma análoga, las condiciones descritas anteriormente en el Esquema X; y (10), a su vez, se pueden convertir en los compuestos (6) utilizando las condiciones dereacción de Suzuki descritas en el Esquema VII.
Esquema XI
15 Como otro ejemplo no limitante, los compuestos de la descripción de fórmula general (15), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha descrito anteriormente, se pueden preparar como se muestra en el Esquema XII. Un compuesto de 1,4-dicetona (3) se puede hacer reaccionar con una amina D-NH2, en condiciones catalizadas por ácido, tal como ácido acético, TFA, ácido fórmico o HCl, para producir los compuestos (11). Por ejemplo, una dicetona (3) (1
20 equivalente) se puede hacer reaccionar con una anilina (1,2 equivalentes) y TFA (2 equivalentes) en un disolvente tal como tolueno calentando a entre aproximadamente 80 y 120°C para proporcionar los compuestos (11). Alternativamente, una dicetona (3) se puede hacer reaccionar con una anilina (aproximadamente 10 equivalentes) calentando en ácido acético a aproximadamente 70°C para proporcionar los compuestos (11). Las aminas que se pueden hacer reaccionar de acuerdo con la descripción anterior incluyen, pero no se limitan a, aquellas aminas
25 descritas o mencionados en el Esquema II como adecuadas para reaccionar con el compuesto intermedio (5). Los compuestos de fórmula (11) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (12) mediante reducción con hierro
en presencia de cloruro de amonio. Por ejemplo, la reacción de los compuestos (11) (1 equivalente) con polvo de hierro (aproximadamente 6 equivalentes) en presencia de cloruro de amonio (aproximadamente 3 equivalentes) en una mezcla disolvente de etanol:THF:agua (1:1:0,25) a reflujo puede proporcionar los compuestos (12). La conversión de (11) en (12) también puede efectuarse por medio de otros métodos descritos anteriormente en el 5 Esquema II para convertir VII en VIII, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica. Los compuestos (12) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (13) utilizando las condiciones de acoplamiento de péptidos descritas para la conversión de VIII en IX en el Esquema II, por ejemplo utilizando EDAC/HOBt (2 equivalentes) y un ácido apropiado en disolventes tales como DMF a aproximadamente temperatura ambiente. Los compuestos (13) se pueden convertir en los compuestos (14) utilizando TFA/CH2CI2 como se describió anteriormente para la conversión
10 de IX en X en el Esquema II. Los compuestos (14) se pueden convertir en los compuestos (15) utilizando procedimientos análogos a los del Esquema II para convertir X en XI, tal como el procedimiento de acoplamiento para convertir (12) en (13). Alternativamente, la funcionalidad de T-RD se puede introducir de manera similar a los compuestos de fórmula (14) para producir los compuestos de Fórmula (XII-1).
Esquema XII
Los compuestos de fórmula general (19), donde D se ha descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquema XIII. Los compuestos de fórmula general (16) se pueden convertir en los 20 compuestos de fórmula general (17) utilizando una reacción de Buchwald con 2-carbamoilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. Esta reacción Buchwald se puede llevar a cabo en presencia de una base (p.ej., carbonato de cesio), un catalizador de paladio (p.ej., tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)), un ligando de fosfina (p.ej., 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) en un disolvente tal como dioxano calentando a aproximadamente 80-120°C. El intermedio (17) se puede reducir a (18) y ciclar a (19) utilizando, de manera análoga, las condiciones descritas en
25 general en el Esquema IV. Los compuestos (19) se pueden hacer reaccionar adicionalmente como se ilustra en el Esquema IV para proporcionar compuestos de la descripción. Cada anillo de fenilo en las estructuras anteriores puede estar sustituido con X13, en donde X13 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi. Las mezclas de pirrolidinas estereoisoméricas cis y trans en el Esquema XIII se pueden separar en los isómeros cis y trans mediante técnicas cromatográficas convencionales.
Esquema XIII
Ciertos compuestos de la descripción de fórmula general (23), donde D se ha descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquema XIV. Los compuestos (16) se pueden hacer reaccionar con el compuesto (20) utilizando una reacción de Buchwald como se describe generalmente en el Esquema XIII para proporcionar los compuestos (21). Los compuestos (21) se pueden reducir a los compuestos (22) y ciclar a (23) utilizando, demanera análoga, las condiciones descritas en general en los Esquemas anteriores.
Esquema XIV
Ciertos compuestos de la descripción de fórmula general (29), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha descrito
anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquema XV. Los compuestos de fórmula 15 (24) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (25) (reacción de Sonogashira) por medio de reacción con
trimetilsililacetileno, un catalizador de paladio (p.ej., cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)), un catalizador de cobre
(p.ej., yoduro de cobre (I)), y una base (p.ej., trietilamina) en donde también se puede utilizar una base de amina
como disolvente. Los compuestos (25) se pueden desililar a los compuestos (26) por medio de reacción con una
fuente de fluoruro (p.ej., fluoruro de tetrabutilamonio) en un disolvente tal como THF. Los compuestos (26) se 20 pueden convertir en los compuestos (27) mediante la formación del dianión de (26) con n-butil litio y posterior
reacción con una amida de Weinreb (p.ej., N'-metoxi-N'-metilamiduro de N-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina). Esta
reacción se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado tal como THF o dimetoxietano. Los compuestos (27) se
pueden convertir en los compuestos (28) por medio de reacción con hidrazina en un disolvente tal como etanol. Los
compuestos (28) se pueden convertir en los compuestos (29) utilizando los métodos descritos generalmente en los 25 Esquemas anteriores. Alternativamente, la funcionalidad de T-RD se puede introducir de manera similar a los
compuestos de Fórmula (28) para producir los compuestos de Fórmula (XV-1).
Esquema XV
Ciertos compuestos de la descripción de fórmula general (34), donde R 20 es -L S '-M'-L S -RD" y D se ha descrito
5 anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquema XVI. Los compuestos (24) se pueden convertir en los compuestos (30) por medio de reacción de (24) con CO (g) a presión (aprox. 4,14 bar) en presencia de un catalizador de paladio (p.ej., PdCl2(dppf)) en metanol como disolvente y calentando a aproximadamente 100°C. Los compuestos (30) se pueden convertir en los compuestos (31) por medio de reacción con hidrazina en un disolvente tal como metanol calentando a aproximadamente 60-80°C. Los compuestos (31) se
10 puede convertir en los compuestos (32) por medio de reacción con N-Boc-2-ciano-pirrolidina en presencia de una base (p.ej., carbonato de potasio) en un disolvente tal como butanol y calentando hasta aproximadamente 150°C con irradiación en un reactor de microondas. los compuestos (32) se pueden desproteger a los compuestos (33) y acilar a (34) utilizando, de manera análoga, las condiciones descritas en general en los Esquemas anteriores. Alternativamente, la funcionalidad de T-RD se puede introducir de manera similar a los compuestos de Fórmula (33)
15 para producir los compuestos de Fórmula (XVI-1).
Esquema XVI
Ciertos compuestos de la descripción de fórmula general (38), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha descrito
5 anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquema XVII. Los compuestos de fórmula (24) se pueden convertir en los compuestos (35) por medio de reacción con CuCN en un disolvente tal como DMF y calentando a aproximadamente 160°C con irradiación de microondas. Los compuestos (35) se pueden convertir en los compuestos (36) por medio de reacción con HCl (g) en metanol anhidro a 0°C calentando a temperatura ambiente. Los compuestos (36) se pueden convertir en los compuestos (37) por medio de reacción con
10 NH3 (g) en metanol anhidro a 0°C calentando a temperatura ambiente. Los compuestos (37) se pueden convertir en los compuestos (38) por medio de reacción con (41) en THF en presencia de una base (p.ej., carbonato de potasio). Alternativamente, la funcionalidad de T-RD se puede introducir de manera similar a los compuestos de Fórmula (33) para producir los compuestos de Fórmula (XVII-1).
Esquema XVII
Los compuestos de fórmula (41), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD, se pueden preparar utilizando los procedimientos del Esquema XVIII. Los compuestos (39) se pueden convertir en los compuestos (40) por medio de reacción secuencial 20 de (39) con cloroformiato de isobutilo en THF a 0°C seguido de diazometano. Los compuestos (40) se puede convertir en los compuestos (41) por medio de reacción con HBr en ácido acético. De manera similar, los
compuestos de fórmula (XVIII-1) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (XVIII-2) y a continuación (XVIII3), en donde T-RD se ha definido anteriormente.
5 Esquema XVIII
Ciertos compuestos de la descripción de fórmula general (48), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquema XIX. El compuesto (42) se puede hacer reaccionar con el compuesto (43) utilizando, de forma análoga, las condiciones mediadas por ácidos 10 deLewisdescritasanteriormenteenelEsquemaIIparaproporcionarelcompuesto(44).Elcompuesto(44)sepuede convertir secuencialmente en el diol (45), el mesilato (46) y el intermedio cíclico (47) utilizando, de manera análoga, las condiciones del Esquema II. Los compuestos (47) se pueden convertir en los compuestos (48) por medio de reacción con (20) en condiciones de Buchwald tales como las mencionados con el Esquema XIV y descritas en el Esquema XIII. Alternativamente, la funcionalidad de T-RD, en donde T y RD se han definido anteriormente, se puede
15 introducirdemanerasimilaraloscompuestosdeFórmula(47)paraproducirloscompuestosdeFórmula(XIX-1).
Esquema XIX
20 Ciertos compuestos de la descripción de fórmula general (55), donde R20 es -LS'-M'-LS''-RD y D se ha descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquema XX. El meso-2,5dibromoadipato de dietilo (49) se puede hacer reaccionar con una amina D-NH2 en un disolvente tal como THF, dioxano, dimetoxietano o calentando de 50 a 100°C para producir los compuestos (50). Los compuestos (50) se pueden convertir en (51) por medio de hidrólisis alcalina con una base (p.ej., NaOH, KOH) en un alcohol (p.ej.,
25 metanol, etanol) y una mezcla de agua para el disolvente. Los compuestos (51) se pueden convertir en (52) por medio de reacción en primer lugar con cloruro de oxalilo, y tratamiento del cloruro de ácido intermedio con diazometano a 0°C. Los compuestos (52) se pueden convertir en (53) por medio de reacción con HBr acuoso. Los compuestos (53) se pueden convertir en los compuestos (54) por medio de reacción con tiourea en etanol o disolventesimilar. Los compuestos (54) sepueden convertir en los compuestos (55) utilizando, deforma análoga, las
30 condiciones descritas anteriormente en el Esquema II. Del mismo modo, la funcionalidad de T-RD, en la que T y RD se han definido anteriormente, se puede introducir en los compuestos de Fórmula (54) para producir los compuestos de fórmula (XX-1).
Esquema XX
5 Ciertos compuestos de la descripción de fórmula general (60), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquema XXI. El compuesto (56) se puede hacer reaccionar con el compuesto (57) en piridina calentando a aproximadamente 135°C para formar el compuesto (58). El compuesto (58) se puede convertir en los compuestos (59) por medio de reacción de una amina
10 D-NH2 con POCl3 seguido de la adición de (58) y calentamiento a aproximadamente 200°C en 1,2-diclorobenceno. Los compuestos (59) se pueden convertir en los compuestos (60) utilizando, de forma análoga, las condiciones descritas anteriormente en el Esquema VII. Del mismo modo, la funcionalidad de T-RD, en donde T y R D se han definido anteriormente, se puede introducir en los compuestos de Fórmula (59) para producir los compuestos de Fórmula(XXI-1).
Esquema XXI
Ciertos compuestos de la descripción de fórmula general (66), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha descrito
20 anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquema XXII. Los compuestos de fórmula general (61) se pueden hacer reaccionar con tribromuro de boro en diclorometano a 0°C para producir los compuestos (62), que se pueden someter a condiciones de hidrogenación utilizando óxido de platino (II) para producir los compuestos (63). El acoplamiento entre los compuestos (63) y los derivados de prolina (64) se puede llevar a cabo utilizando condiciones de acoplamiento convencionales descritas anteriormente para producir los compuestos (65), que se pueden convertir en (66) por medio de la acción de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF.
Esquema XXII
Ciertos compuestos de la descripción de fórmula general (74), donde R20 es -LS'-M'-LS-RD" y D se ha descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquema XXIII. El compuesto (67) se 10 puede convertir en (68) por medio de la reducción del grupo nitro utilizando cloruro de estaño (II) en etanol. El compuesto (69) se puede preparar a partir de (68) por medio de acoplamiento de péptidos con Boc-prolina, seguido de calentamiento de la amida resultante en ácido acético a 80°C. El compuesto (69) se puede hacer reaccionar con SEM-C1 y diisopropiletilamina en diclorometano para producir (70), que se puede acoplar con (71) utilizando un catalizador de paladio tal como PXPd utilizando una base tal como fluoruro de cesio en un disolvente tal como N,N15 dimetilformamida a 100°C para producir (72). El compuesto (72) se puede convertir en (73) por medio de reacción con Selectfluor en una mezcla de THF y agua, seguido de hidrogenación utilizando Pt sobre carbono al 3% en acetato de etilo y a continuación reducción utilizando borohidruro de sodio en metanol. El compuesto (73) se puede hacer reaccionar con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en diclorometano a -10°C, seguido de adición de una amina (H2N-D) para producir un intermedio que se puede convertir en (74) mediante desprotección utilizando HCl 4
20 N en 1,4-dioxano y a continuación acoplamiento con R20CO2H utilizando procedimientos de acoplamiento de péptidos descritos anteriormente. Del mismo modo, la funcionalidad de T-RD, en donde T y RD se han definido anteriormente, se puede introducir en los compuestos de Fórmula (73) para producir los compuestos de Fórmula (XXIII-1).
Esquema XXIII
Ciertos compuestos de la descripción de fórmula general (81), donde R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D se ha descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquema XXIV. El Compuesto (75) se puede convertir en (76) utilizando SnCl2 en etanol. Además, el anillo de fenilo del compuesto (75) se puede sustituir con X13 en cualquier posición sustituida con hidrógeno o flúor, en donde X13 es H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi, y aquellos compuestos se conducen a la secuencia posterior. El acoplamiento de (76) con (64) utilizando procedimientos de acoplamiento de péptidos descritos anteriormente para producir una amida que se puede calentar en ácido acético a 100°C para producir (77). El compuesto (77) se puede hacer reaccionar con SEM-Cl y diisopropiletilamina en diclorometano para producir (78). Para su ilustración conveniente, los grupos protectores de SEM en los benzimidazoles se muestran anclados a nitrógenos del benzimidazol concretos. Las posiciones de sustitución reales de los grupos SEM pueden estar en cualquiera de los dos nitrógenos (es decir, (78) puede ser una mezcla de regioisómeros). En los compuestos siguientes (79) a (80), la isomería posicional del grupo SEM da como resultado mezclas de regioisómeros SEM que pueden ser separables o no. En la práctica los regioisómeros SEM se pueden conducir como mezclas. El compuesto (78) se puede hacer reaccionar con (71) como se describió anteriormente para producir (79). El compuesto (79) se puede convertir en (80) utilizando Selectfluor en una mezcla de THF y agua, seguido de hidrogenación con Pt sobre carbono en acetato de etilo y la reducción con borohidruro de sodio en metanol o condiciones de reducción quirales con (S)o(R) α,α-difenil-2-pirrolidinmetanol, borano dietilanilina y trimetilborano. El compuesto (80) se pueden convertir en los compuestos (81) por medio de mesilación con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina a temperaturas inferiores a 0°C, seguido por la reacción con la amina primaria H2N-D y desprotección utilizando HCl 4 N en 1,4-dioxano. Del mismo modo, la funcionalidad de T-RD, en donde T y RD se han definido anteriormente, se puede introducir en los compuestos de Fórmula (77) para producir los compuestos de Fórmula(XXIV-1) al final dela secuencia sintética.
Esquema XXIV
Ciertas aminas, D-NH2, en los esquemas anteriores se representan mediante la fórmula (84), y se pueden preparar de acuerdo con el método general que se muestra en el Esquema XXV, en donde RN se ha definido anteriormente (p.ej., halógeno, alquilo, haloalquilo ) y RM es -N(RSRS) (p.ej., -NEt2), heterociclilo (p.ej., pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo,
10 etc.,endondeG3sedefinecomoantes,
es un heterociclo que contiene nitrógeno sustituido con G3, y
es un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno de tipo puente), o -ORS (p.ej., -OT-butilo, -O-isopropilo, etc.). Los fluoronitrobencenos (82) se pueden hacer reaccionar con una amina apropiada en presencia de fosfato de potasio 10 dibásico en un disolvente tal como DMSO, opcionalmente, calentando para producir los intermedios (83), en donde RM es -N(RSRS) (p.ej., -NEt2) o heterociclilo (p.ej., pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo,
15 etc.). Los fluoronitrobencenos (82) también se pueden hacer reaccionar con alcóxidos de metales alcalinos (p.ej., terc-butóxido de potasio) para producir los compuestos intermedios (83), en donde RM es -ORS (p.ej., -O-t-butilo, -Oisopropilo, etc.). Los compuestos intermedios (83) se pueden convertir en (84) utilizando condiciones de reducción de nitro conocidas. Por ejemplo, (83) se pueden convertir en (84) mediante hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbono. Alternativamente, (83) se puede convertir en (84) por medio de reacción con cloruro de
20 hierro/amonio en THF/metanol/agua como disolvente. Otras condiciones para efectuar la reducción de nitro incluyen las descritas en los esquemas anteriores ylas generalmenteconocidas para un experto en latécnica.
Esquema XXV
25 Ciertos compuestos de la presente descripción (XXVI-10) se pueden preparar como se muestra generalmente en el Esquema XXVI, donde D, T, y RD se han descrito anteriormente. La reacción de los compuestos (1) con los compuestos (III), utilizando las condiciones descritas en general en el Esquema II para la preparación de los compuestos (IV), puede proporcionar los compuestos dicetónicos (XXVI-1). Los compuestos (XXVI-1) se pueden
30 convertir en los compuestos (XXVI-2) utilizando las condiciones generales del Esquema II para la conversión de (IV) en (V). Los compuestos (XXVI-2) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-3) utilizando las condiciones generales del Esquema II para la conversión de (V) en (VI). Los compuestos (XXVI-3) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-4) utilizando las condiciones generales del Esquema II para la conversión de (VI) en (VII). Los compuestos de fórmula (XXVI-4) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-5) utilizando las condiciones
35 generales del Esquema VII para la conversión de (II) en (III). Los compuestos (XXVI-5) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-6) utilizando las condiciones generales del Esquema VII para la conversión de (III) en (IV). Los compuestos (XXVI-6) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-7) utilizando las condiciones generales del Esquema II para la conversión de (VII) en (VIII). Por ejemplo, los compuestos (XXVI-6) (1 equivalente) se pueden reducir con gas hidrógeno (1 atm) en presencia de PtO2 (aproximadamente 0,2 equivalentes) en un disolvente tal
40 como etanol/THF (1:1). Los compuestos (XXVI-7) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-8) utilizando los métodos descritos generalmente en el Esquema II para la conversión de (VIII) en (IX). Por ejemplo, la reacción de (XXVI-7) (1 equivalente) con ácido 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (1,5 a 3 equivalentes) y HATU (aproximadamente 1,6 equivalentes) en presencia de diisopropiletilamina (3 equivalentes) en DMSO a aproximadamente la temperatura ambiente puede proporcionar los compuestos (XXVI-8). Los compuestos (XXVI-8) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-9), utilizando los métodos descritos generalmente en el Esquema II para la conversión de (IX) en (X). Por ejemplo, la reacción de (XXVI-8) (1 equivalente) con HCl en dioxano a aproximadamente la temperatura ambiente puede proporcionar los compuestos (XXVI-9). Los compuestos (XXVI-9)
5 se pueden convertir en los compuestos (XXVI-10) por medio de reacción con un ácido apropiado utilizando los métodos descritos generalmente en el Esquema II para la conversión de (X) en (XI). Por ejemplo, la reacción de (XXVI-9) (1 equivalente) con ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (aproximadamente 2 a 3 equivalentes), HATU (aproximadamente 2,5 a 3,5 equivalentes), y diisopropiletilamina (aproximadamente 10 equivalentes) en un disolvente tal como DMSO puede proporcionar los productos(XXVI-10).
Esquema XXVI
Ciertos compuestos de la presente descripción (XXVII-7) se pueden preparar como se muestra generalmente en el
15 Esquema XXVII, donde D, T, y RD se han descrito anteriormente. Los compuestos (XXVI-1) se pueden convertir en los compuestos (XXVII-1) utilizando las condiciones generales del Esquema XII para la conversión de (3) en (11). Los compuestos (XXVII-1) se pueden convertir en los compuestos (XXVII-2) mediante reducción utilizando las condiciones descritas en general anteriormente en el Esquema II. Por ejemplo (XXVII-1) (1 equivalente) puede reducirse con polvo de hierro (aproximadamente 6 equivalentes) y cloruro de amonio (aproximadamente 3
20 equivalentes) en etanol:THF:agua (1:1:0,25) calentando hasta la temperatura de reflujo para proporcionar (XXVII-2). Los compuestos (XXVII-2) se pueden convertir en los compuestos (XXVII-3) utilizando las condiciones descritas anteriormente para la conversión de VIII en IX en el Esquema II, (12) en (13) en el Esquema XII, o (XXVI-7) en (XXVI-8) en el Esquema XXVI. Los compuestos (XXVII-3) se pueden convertir secuencialmente a los compuestos (XXVII-4) y (XXVII-5) utilizando los métodos y condiciones que se describen en general en el Esquema VII para la
25 conversión de (II) en (III) en (V). Los compuestos (XXVII-5) se pueden convertir secuencialmente a los compuestos (XXVII-6) y (XXVII-7) utilizando los métodos y condiciones descritos en general anteriormente, por ejemplo utilizando losmétodos para convertir (IX) en (X) en (XI) en el EsquemaII.
Esquema XXVII
Ciertos compuestos de la descripción de fórmula general (XXVIII-7), donde D, T, y RD se han descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo a la secuencia del Esquema XXVIII. Los compuestos (XXVIII-1) se pueden preparar a partir de 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona, 1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona, y una amina D-NH2 de acuerdo con los métodos descritos anteriormente para preparar los compuestos (VII) en el Esquema II, (XXVI-4) en el Esquema XXVI, y (VII) en el Esquema IV. Los compuestos (XXVIII-1) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (XXVIII-2) por medio de reacción con 4-metoxibencilamina pura (aproximadamente 4-6 equivalentes) calentando a aproximadamente 140-150°C. Los compuestos (XXVIII-2) se pueden convertir en los compuestos (XXVIII-3) mediante reducción de acuerdo con las condiciones descritas en general en el Esquema II para preparar los compuestos (VIII). Por ejemplo, la reacción de (XXVIII-2) (1 equivalente) con PtO2 (aproximadamente 0,4-0,5 equivalentes) en un disolvente tal como etanol:THF (1:1) en una atmósfera de hidrógeno (1-4 atm) puede proporcionar compuestos (XXVIII-3). Los compuestos (XXVIII-3) se pueden convertir en los compuestos (XXVIII-4) de acuerdo con las condiciones descritas en general en el Esquema II para preparar los compuestos (IX). Por ejemplo, la reacción de (XXVIII-3) (1 equivalente) con ácido 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (aproximadamente 2-3 equivalentes), HATU (aproximadamente 2-3 equivalentes) y diisopropiletilamina (aproximadamente 3 equivalentes) en un disolvente tal como DMSO a temperatura ambiente puede proporcionar los compuestos (XXVIII-4). Los compuestos (XXVIII -4) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (XXVIII5) por medio de reacción con DDQ (aproximadamente 1,2 equivalentes) en una mezcla de disolvente de CH2Cl2:agua (20:1) a temperatura ambiente. Los compuestos (XXVIII-5) se pueden convertir en los compuestos (XXVIII-6) de acuerdo con los métodos generales descritos en el Esquema IV para preparar los compuestos (XI) (p.ej., calentamiento en ácido acético a aproximadamente 60-70°C). Los compuestos (XXVIII-6) se pueden convertir adicionalmente en los compuestos (XXVIII-7) mediante el uso de los métodos de desprotección y acoplamiento convencionales mencionados en el Esquema IV para preparar compuestos (XIII) o (XIV).
Esquema XXVIII
Ciertos compuestos de la descripción (XXIX-9) en donde D, T, y RD se han descrito anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con la secuencia del Esquema XXIX. Los compuestos (XXIX-1) se pueden preparar a partir de 2-bromo-1-(4-bromofenil) etanona, 1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona, y una amina D-NH2 de acuerdo con los métodos descritos anteriormente para preparar los compuestos (VII) en el Esquema II, (XXVI-4) en el Esquema XXVI, y (VII) en el Esquema IV. Los compuestos (XXIX-1) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-2) por medio de reacción con 3,4-dimetoxibencilamina pura (aproximadamente 10 equivalentes) calentando hasta aproximadamente 140-150°C. Los compuestos (XXIX-2) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-3) mediante reducción de acuerdo con las condiciones descritas en general en el Esquema II para preparar los compuestos (VIII). Por ejemplo, la reacción de (XXIX-2) (1 equivalente) con PtO2 (aproximadamente 0,1 equivalente) en un disolvente tal como etanol:THF:EtOAc (1:1) en una atmósfera de hidrógeno (p.ej., 1 atm) puede proporcionar los compuestos (XXIX-3). Los compuestos (XXIX-3) sepueden convertir en los compuestos (XXIX-4) deacuerdo con las condiciones descritas en general en el Esquema II para preparar los compuestos (IX). Por ejemplo, la reacción de (XXIX-3) (1 equivalente) con una prolina sustituida como ácido (S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxílico (aproximadamente 1,2-1,5 equivalentes), HOBT (aproximadamente 1,2 a 1,5 equivalentes), EDAC (aproximadamente 1,2 a 1,5 equivalentes), y N-metilmorfolina (aproximadamente 5-6 equivalentes) en un disolvente tal como DMF a temperatura ambiente pueden proporcionar los compuestos (XXIX4). Los compuestos (XXIX-4) se pueden desproteger a los compuestos (XXIX-5) por medio de reacción con el TFA en exceso en disolventes tales como cloruro de metileno a aproximadamente temperatura ambiente. Los compuestos (XXIX-5) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-6) de acuerdo con los métodos generales descritos en el Esquema IV para preparar compuestos(XI) (p.ej., calentamiento en ácido acético a aproximadamente 60-80°C). Los compuestos (XXIX-6) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-7) de acuerdo con las condiciones generales del Esquema VII para preparar los compuestos (III). Por ejemplo, la reacción de (XXIX-6) (1 equivalente) con PdCl2(dppf) (aproximadamente 0,1 equivalente), acetato de potasio (aproximadamente 3-5 equivalentes), y bis(pinacolato)diboro (aproximadamente 3 equivalentes) en un disolvente tal como tolueno calentando a 80-100°C puede proporcionar los compuestos (XXIX-7). Los compuestos (XXIX-7) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-8) de acuerdo con las condiciones generales del Esquema VII para preparar los compuestos (V). Por ejemplo, la reacción de los compuestos (XXIX-7) (1 equivalente) con el intermedio 1D (aproximadamente 2 equivalentes), carbonato de sodio 1 M (aproximadamente 3 equivalentes) y PdCl2(dppf) (aproximadamente 0,1 equivalente) en un disolvente tal como tolueno en aproximadamente 80-100°C puede proporcionar los compuestos (XXIX-8). Los compuestos (XXIX-8) se pueden convertir adicionalmente en los compuestos (XXIX-9) mediante el uso de desprotección convencional (p.ej., HCl/dioxano) y métodos de acoplamiento (p.ej., ácido carboxílico, HOBt, EDAC, y N-metilmorfolina) mencionados en el Esquema IV para preparar los compuestos (XIV).
Esquema XXIX
Ciertos compuestos de la presente descripción (XXX-8) se pueden preparar como se muestra en el Esquema XXX.
5 Se puede hacer reaccionar un éster (XXX-1) con un agente reductor adecuado tal como DIBAL-H, en un disolvente tal como THF, diclorometano, o éter dietílico, en el alcohol correspondiente, después oxidar al aldehído (XXX-2) empleando un agente oxidante adecuado tal como PDC en un disolvente tal como diclorometano, THF o éter dietílico. Se puede preparar un pirrol de fórmula (XXX-4) por medio de reacción de (XXX-3) (disponible a partir de una anilina, un aldehído y KCN utilizando la reacción de Strecker) junto con el aldehído (XXX-2) con una base tal
10 como hidróxido de potasio en un disolvente tal como etanol (Synlett, 2003, págs 427-1430). Los átomos de bromo en los compuestos de pirrol (XXX-4) se pueden convertir en un compuesto de bis-borano (XXX-5) mediante la utilización decatálisis depaladio como ha descrito anteriormente en el Esquema VII. Los compuestos depirrol (XXX5) se pueden hacer reaccionar con bromoimidazoles como Intermedio 1D utilizando condiciones de reacción de Suzuki para producir el fenilimidazol (XXX-6). Es bien conocida para los expertos en la técnica una variedad de
15 condiciones de reacción que deben ser eficaces para mediar en la reacción de Suzuki. En particular, la reacción para producir (XXX-6) se puede realizar con catalizador de Pd(dppf)Cl2 y carbonato de potasio en una mezcla de tolueno y agua y calentando a aproximadamente 100°C. La eliminación de los grupos protectores de Boc para producir (XXX-7) se puede realizar mediante tratamiento con un ácido, tal como TFA, HCl o ácido fórmico. Ciertos compuestos de la presente invención (XXX-8), en donde T, RD, y D se han descrito anteriormente, se pueden
20 preparar por acoplamiento de (XXX-7) con un ácido de elección utilizando los reactivos y condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales descritos anteriormente.
Esquema XXX
La presente descripción también contempla los Esquemas XXXI-XXXIII para preparar un compuesto de la
5 descripción. Por ejemplo, los compuestos de la descripción (XXXI-5) se pueden preparar utilizando la secuencia de etapas descrita en general en el Esquema XXXI. Esta secuencia es paralela a la del Esquema XXX. Un compuesto (XXXI-1) se puede convertir en un compuesto (XXXI-2) por medio de reacción de Heck secuencial con acrilato de etilo seguido de la reducción a un aldehído (XXXI-2). Un aldehído como (XXXI-2) se puede hacer reaccionar con un compuesto (XXX-3) en forma análoga a las condiciones del Esquema XXX para proporcionar los compuestos (XXXI
10 3). Los compuestos (XXXI-3) a su vez se pueden convertir en los compuestos de boronato (XXXI-4) utilizando la condición descrita anteriormente generalmente en el Esquema VII. Los compuestos (XXXI-4) se pueden convertir en los compuestos (XXXI-5) a lo largo de varias etapas que incluyen reacción de Suzuki, desprotección y acoplamiento como se describe generalmente en los Esquemas anteriores.
Esquema XXXI
Como describen Meyer et al. en Synthesis, 2005, pág. 945-956 y Meyer et al Synlett, 2003, pág. 1427-1430, los αaminonitrilos sustituidos sepueden hacer reaccionar con compuestos decarbonilo α,β-insaturados para proporcionar 20 hidroxicianopirrolidinas sustituidas. De manera análoga, un compuesto (XXXII-1) se puede hacer reaccionar con un aldehído α,β-insaturado (XXXII-2) para producir una pirrolidina (XXXII-3). Los grupos hidroxi y ciano de los compuestos tales como (XXXII-3) se pueden eliminados mediante reducción utilizando reactivos tales como NaBH3CN o NaBH3CN con FeSO4 como se describe en Synthesis, 2005, pág. 945-956. El grupo nitro de compuestos tales como (XXXII-3) se puede reducir utilizando condiciones convencionales tales como hidrogenación
catalítica o reducción con polvo de hierro y cloruro de amonio. Las condiciones típicas de reducción de nitro se describen en la presente memoria. El grupo Boc de los compuestos tales como (XXXII-3) se puede eliminar utilizando condiciones convencionales tal como con TFA/CH2Cl2 o HCl en dioxano. Compuestos tales como (XXXII4) se pueden hacer reaccionar con un ácido de prolina N-protegido apropiado en condiciones convencionales como se describe en la presente memoria en otra parte para producir los compuestos (XXXII-5). Compuestos tales como (XXXII-5) se pueden desproteger y acoplar a un ácido de elección tal como se describe en la presente memoria para producir los compuestos (XXXII-6) en donde T, RD, y D se han descrito en la presente memoria.
10 Esquema XXXII
Otros compuestos de la descripción se pueden preparar como se describe generalmente en el Esquema XXXIII. Compuestos tales como (XXXIII-1) se pueden preparar a partir de 4-nitro-o-fenilendiaminamediante acilación con un ácido de prolina protegido (véase Tetrahedron 2003, pág. 2701-2712), ciclación (véase Tet. Lett. 2003, 5807-5810), 15 protección de SEM, y reducción de nitro. Compuestos tales como (XXXIII-1) se pueden convertir en el producto de Strecker (XXXIII-2) por medio de reacción con un aldehído D-CHO y KCN en analogía con el procedimiento mencionado en el Esquema XXX. Compuestos tales como (XXXIII-2) se pueden condensar con compuestos tales como (XXXI-2) seguido de reducción para producir compuestos tales como (XXXIII-3) (véase, por ejemplo Meyer et al. Synthesis, 2005, pág. 945-956 y Meyer et al. Synlett, 2003, pág. 1427-1430). Compuestos tales como (XXXIII-3)
20 se pueden desproteger utilizando condiciones convencionales para la eliminación de los grupos Boc y SEM (véase el Procedimiento General 23) y el compuesto amínico resultante se hace reaccionar con un ácido apropiado en condiciones de formación de enlace amida convencionales para producir los compuestos (XXXIII-4) en donde T, RD, y D se han descrito en la presente memoria.
Esquema XXXIII
Ciertos compuestos de la invención también se pueden preparar utilizando los métodos que se muestran generalmente en el Esquema XXXIV. La cetona XXXIV-1 (Referencia: US20090076076; p19, ) se puede homologar 30 en dos etapas al aldehído XXXIV-3. En la primera etapa, la cetona se puede hacer reaccionar con metiluro de dimetilsulfonio en dimetilsulfóxido para producir el epóxido XXXIV-2. El epóxido se puede reorganizar al aldehído por medio de tratamiento con un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico calentando en tolueno a temperaturas entre aproximadamente 80-110°C (Referencias: J. Am. Chem. Soc. (1965) 1353, 1358; J. Org. Chem. (1972) 4075, 4076, 4077; Bioorg. Med. Chem. Lett. (2009) 5684, 5686). El aldehído XXXIV-3 se puede convertir en el diol XXXIV-4 con 35 carbonato de potasio y formaldehído en etanol como se describe generalmente en J. Am. Chem. Soc, 1951, 73, pág.
5171 y el documento US5095153, Ejemplo 3a. El diol se puede convertir en el bismesilato XXXIV-5 por medio de reacción con exceso de cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en diclorometano a 0°C a temperatura ambiente. El bismesilato se puede convertir en la azida XXXIV-6 por medio de reacción con azida de sodio (aproximadamente 1 equivalente) en DMPU y calentando hasta aproximadamente 110°C. La azida se puede convertir en el fosforimidato 5 XXXIV-7 por medio de reacción con fosfito de trietilo recién destilado (aproximadamente 1 equivalente) en tolueno anhidro/tetrahidrofurano a temperatura ambiente. El fosforimidato se puede convertir en el azetidin-fosfonato XXXIV8 por calentamiento en o-xileno hasta aproximadamente 150°C. El azetidin-fosfonato se pueden convertir en la azetidina XXXIV-9 por medio de reacción con ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente. La azetidina se puede hacer reaccionar con un haluro de arilo apropiado (p.ej., yoduro), utilizando la reacción de 10 Buchwald para generar una N-arilazetidina XXXIV-10. Las condiciones apropiadas incluyen la reacción con un yoduro de arilo (aproximadamente 2 equivalentes), Pd2(dba)3 (aproximadamente 0,025 equivalente), 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos; aproximadamente 0,1 equivalentes) y terc-butóxido de sodio (aproximadamente 1,2 equivalentes) calentando en un disolvente tal como dioxano a 80-100°C, opcionalmente con irradiación de microondas. El bisbromuro se puede convertir en el bisboronato XXXIV-11 por medio de reacción con
15 bis(pinacolato)diborano, acetato de potasio, y PdCl2(dppf) en un disolvente tal como DME, dioxano, o DMSO calentando hasta aproximadamente 85°C. El bisboronato se puede convertir en los compuestos de la descripción XXXIV-12 por medio de reacción con un haluro apropiado (es decir, reacción de Suzuki), tal como (S)-1-((S)-2-(5bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato demetilo.
convertir en el compuesto XXXV-2 mediante reducción con hidruro de litio y aluminio. El compuesto XXXV-2 se puede convertir en el compuesto XXXV-3 por medio de reacción con Ms2O y una base tal como diisopropiletilamina. El compuesto XXXV-3 se puede convertir en el compuesto XXXV-4 utilizando métodos análogos a aquellos para convertir XXXIV-5 en XXXIV-9 (véase el Esquema XXXIV). Del mismo modo el compuesto XXXV-4 se puede
5 convertir en el compuesto XXXV-5 utilizando una reacción de Buchwald análoga a la del Esquema XXXIV. Los compuestos XXXV-5, a su vez, se pueden convertir en XXXV-6 mediante desmetilación (p.ej., con BBr3) y formación de triflato con Tf2O. Los compuestos XXXV-6 se pueden convertir en los compuestos XXXV-7 por analogía con la conversión de XXXIV-10 en XXXIV-11. Finalmente, los compuestos XXXV-7 se pueden convertir en los compuestos XXXV-8 mediante el acoplamiento de Suzuki del Esquema XXXIV.
En los Esquemas anteriores (Esquemas I-XXXV), se muestran los compuestos en donde un anillo aromático (p.ej., fenilo) está sustituido con grupos en una regioquímica concreta (p.ej., para). Un material de partida o intermedio con
15 sustitución en para proporciona un producto final con sustitución en para en los Esquemas anteriores. Un experto en la técnica entiende que la sustitución en los Esquemas anteriores de una sustancia de partida o intermedio con una regioquímica diferente (p.ej., meta) proporcionaría un producto final con un regioquímica diferente. Por ejemplo, el remplazo de una sustancia de partida o intermedio sustituidos en para en los Esquemas anteriores por unmaterial de partida o intermedio sustituidos en meta conduciría a un producto sustituido en meta.
20 Si un radical descrito en la presente memoria (p.ej., -NH2 o -OH) no es compatible con los métodos de síntesis, el radical puede estar protegido con un grupo protector adecuado que es estable en las condiciones de reacción utilizadas en los métodos. El grupo protector se puede eliminar en un punto adecuado en la secuencia de reacción para proporcionar un compuesto intermedio u objetivo deseado. Los grupos protectores adecuados y los métodos
25 para proteger o desproteger radicales son bien conocidos en la técnica, ejemplos de los cuales se pueden encontrar en Greene y Wuts, más arriba. Las condiciones de reacción óptimas y los tiempos de reacción para cada etapa individual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares empleados y sustituyentes presentes en los reaccionantes utilizados. Los disolventes, temperaturas y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto normal en la técnica basándose en la presente descripción.
Otros compuestos de la descripción se pueden preparar de manera similar de acuerdo con los esquemas descritos anteriormente, así como los procedimientos descritos en los siguientes Intermedios, Procedimientos Generales, y Ejemplos, como apreciarán los expertos en la técnica. Se debe entender que las realizaciones y esquemas descritas anteriormente y los siguientes Intermedios, Procedimientos Generales, y Ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, no de limitación. Diversos cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente descripción serán evidentes para los expertos en la técnica a partir dela presente descripción.
Los compuestos de los ejemplos siguientes se nombraron utilizando ACD Name versión 12 (ACD Name v12). Otros compuestos se nombraron utilizando ChemDraw versión 9.0 (v9), a menos que se indique lo contrario al ser nombrados utilizando ACD Name v12. Ambos programas de nomenclatura pueden proporcionar un nombre químico que depende de la estructura tautomérica elegida para la nomenclatura. Las estructuras pueden ser mostradas o nombradas como cualquier tautómero químicamente distinto.
Por ejemplo, la estructura tautomérica:
recibe los siguientes nombres: (S)-6,6'-((2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (Chemdraw v9); 6,6'-[(2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-diil]bis{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Namev12).
La estructura tautomérica:
recibe los siguientes nombres: (S)-5,5'-((2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (Chemdraw v9); 5,5'-[(2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-diil]bis{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Namev12).
La estructura tautomérica:
recibe los siguientes nombres:
(S)-5,5'-((2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (Chemdraw v9);
5-[(2R,5R)-1-fenil-5-{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H
benzimidazol (ACD Namev12).
Ciertos compuestos en los ejemplos siguientes se pueden purificar utilizando HPLC de fase inversa. La purificación se puede llevar a cabo utilizando una columna de fase inversa C18 o C8. Los compuestos se pueden eluir utilizando un gradiente de acetonitrilo de aproximadamente 10-100% en TFA acuoso al 0,1%; demetanol de aproximadamente 60-100% en acetato de amonio acuoso 10 mM; o de metanol de aproximadamente 10-95% en acetato de amonio acuoso 10 mM. Para purificaciones llevadas a cabo con TFA, el producto obtenido de este modo puede estar en forma de una sal de TFA. Los compuestos se pueden caracterizar como la sal de TFA o como la base libre después de la neutralización, extracción y aislamiento.
Ciertos compuestos en los Ejemplos siguientes se pueden purificar utilizando cromatografía de gel de sílice de fase normal, incluyendo cromatografía ultrarrápida tradicional o un sistema de purificación automatizado (p.ej., Isco
Combi-Flash, AnalogixIntelliflash) utilizando columnas degel de síliceprecargadas (gel desílicede 55 o 35 mμ, Isco Gold Columns). Los compuestos también se pueden purificar mediante TLC prep.
Los disolventes típicos para la cromatografía de gel de sílice incluyen: acetato de etilo en hexanos, éter dietílico en hexanos, THF en hexanos, acetato de etilo en cloruro de metileno, metanol en cloruro de metileno, metanol en cloruro demetileno con NH4OH, acetona en hexanos, y cloruro demetileno en hexanos.
Síntesis de compuestos intermedios
Intermedio1
(S)-2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Intermedio 1A
(S)-2-formilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A un matraz de tres bocas de 500 mL secado al horno purgado con nitrógeno se le añadió cloruro de oxalilo (5,32 mL, 60,8 mmoles) y diclorometano anhidro (125 mL), y la solución se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota una solución de DMSO anhidro (7,30 mL, 103 mmoles) en diclorometano anhidro (25 mL) desde un embudo de adición a presión constante a lo largo de un período de 20 minutos. Se añadió gota a gota una solución de (S)-2(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9,41 g, 46,8 mmoles) en diclorometano anhidro (50 mL) desde un embudo de adición a presión constante a lo largo de un período de 20 minutos, y a continuación la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se añadió gota a gota trietilamina (32,6 mL, 234 mmoles) a través de una jeringa a lo largo de un período de 5 minutos y la mezcla espesa de color blanco se agitó en un baño de agua con hielo durante 30 minutos. La reacción se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (p/v) (30 mL). La mezcla se repartió en un embudo separador entre Et2O (550 mL) y ácido cítrico ac. al 10% (p/v). Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar un aceite de color amarillo (9,4 g), que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Intermedio 1B
(S)-2-(1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El producto del Intermedio 1A (20 g, 100 mmoles) se disolvió en metanol (50,2 mL) y se añadió hidróxido de amonio (50,2 mL). A esta solución se le añadió glioxal (40% en agua; 24,08 mL, 211 mmoles), gota a gota, a lo largo de 10 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con 50 mL de agua, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró hasta un sólido de color canela. El sólido se trató con éter y se concentró. El sólido se trituró a continuación con éter dietílico:hexanos 2:1 (150 mL) para proporcionar 17 g de sólido, que se utilizó directamente en la siguiente reacción. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14/1,40 (s, 9H), 1,81-2,12 (m, 4H), 3,32-3,33 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 1H), 4,72-4,81 (m, 1H), 6,84 (s, 1 H), 11,68 (s, 1 H).
Intermedio 1C
(S)-2-(4,5-dibromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió N-bromosuccinimida (108 mmoles) a una solución fría (0°C) del producto del intermedio 1B (12,05 g, 50,8 mmoles) en diclorometano (200 mL). La mezcla se agitó en un baño de hielo durante 2 horas y a continuación se concentró, se disolvió en acetato de etilo (250 mL), se lavó con agua (3×150 mL) y salmuera (1×100 mL), se secó (MgSO4), y se concentró hasta un residuo de color muy oscuro. El residuo se mezcló con y se concentró en diclorometano/hexanos (1:1) para producir un sólido de color pardo (~19 g). El sólido se trituró con éter (∼100 mL) y se filtró para aislar un sólido de color canela (13,23 g, 65% de rendimiento). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,49 (s, 9 H), 1,86 -2,17 (m, 3 H), 2,80 -2,95 (m, 1 H), 3,30 -3,44 (m, 2 H), 4,85 (dd, J=7,54, 2,55 Hz, 1 H), 10,82 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 394/396/398 (M+H)+.
Intermedio 1D
(S)-2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El producto del Intermedio 1C (6,25 g, 15,82 mmoles) se disolvió en dioxano (200 mL) y agua (200 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con un condensador y tapón de vidrio. Se añadió una solución de sulfito de sodio (22,38 g, 174 mmoles) en agua (200 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el dioxano y algo de agua se retiraron mediante evaporación rotativa. El residuo se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotativa, evaporando simultáneamente con hexanos/diclorometano 2:1 (100 mL) para producir una espuma de color beige (4,38 g). La espuma se disolvió en diclorometano (2 mL), se añadieron hexanos (2 mL), y la solución resultante se aplicó a una columna, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo de 30% a 80%/hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,48 g). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,48 (s, 9 H), 1,83 -2,33 (m, 3 H), 2,79-3,02 (m, 1 H), 3,37 (dd, J=7,10, 5,37 Hz, 2 H), 4,88 (dd, J=7,59, 2,49 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 10,70 (s ancho, 1 H); MS (ESI+) m/z 316/318 (M+H)+.
Intermedio 2
ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico
A ácido (S)-2-amino-3-metilbutanoico (57 g, 487 mmoles) disuelto en dioxano (277 mL) se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (803 mL, 1606 mmoles) seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de metilo (75 mL, 973 mmoles) a lo largo de 1 hora lo que hizo que la solución se templara. Después de la adición, la mezcla se calentó a 60°C durante 22 horas, a continuación se enfrió y se extrajo con diclorometano (400 mL). La capa acuosa resultante se enfrió en un baño de hielo, y a continuación se añadió gota a gota ácido clorhídrico 12 N hasta que el pH fue 2. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas, y a continuación el sólido resultante se recogió por medio de filtración a vacío, y se secó en un horno de vacío para proporcionar 80 g (94%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,50 (s ancho, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 8,6, 6,0 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Intermedio 3
(S)-1-((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato demetilo
Intermedio 3A
sal hidrocloruro de(S)-pirrolidin-2-carboxamida
A(S)-2-carbamoilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (29,8 g, 139 mmoles) se le añadió una solución de HCl 4 N en dioxano (209 mL, 836 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y trituró después con éter dietílico a continuación se filtró a vacío y se secó a vacío para proporcionar 21,6 g (104%) del producto del título en forma de un sólido incoloro.
Intermedio 3B
(S)-1-((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato demetilo
El Intermedio 3A (21,6 g, 144 mmoles), el Intermedio 2 (29,1 g, 166 mmoles), hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1ol (27,6 g, 180 mmoles), hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (34,6 g, 180 mmoles) y 4-metilmorfolina (63,5 mL, 578 mmoles) se disolvieron en diclorometano (960 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución resultante se concentró a continuación hasta un residuo, a continuación se añadió agua y la solución se extrajo con una solución de isopropanol al 25% en cloroformo (2×2000 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, y a continuación el extracto orgánico se secó sobre MgSO4, a continuación se concentró hasta un aceite de color amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10% en diclorometano para proporcionar 25 g (64%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,28 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,24 (dd, J = 8,1, 4,4 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 8,6 Hz, 3H).
Intermedio 4
10 (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato demetilo
Intermedio 4A
Hidrocloruro de (S)-5-bromo-2-(pirrolidin-2-il)-1H-imidazol
15 Una mezcla del Intermedio 1D (5,0 g, 15,8 mmoles) en HCl/Dioxano 4 M (40 mL) se dejó agitando durante una hora. La mezcla se concentró para proporcionar 3,99 g (100%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 217 (M+H)+.
Intermedio 4B 20 (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato demetilo
Una mezcla del Intermedio 4A (3,99 g, 15,8 mmoles), el Intermedio 2 (2,77 g, 15,8 mmoles), hidrocloruro de N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (3,63 g, 19,0 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,90 g, 19,0 mmoles) 25 y N-metilmorfolina (12,2 mL, 111,0 mmoles) en DMF (150 mL) se dejaron agitando durante la noche. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (3×300 mL). El extracto orgánico se lavó con H2O y salmuera. La fase orgánica se secó a continuación (MgSO4), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 75% en hexanos) proporcionó 5,2 g (88%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,79 (dd, J=6,67, 3,63 Hz, 6 H), 1,84 -1,96 (m, 3 H), 2,02 -2,14 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 3,66 -3,80 (m, 2 H),
30 3,96 -4,03 (m, 1 H), 4,91 -4,99 (m, 1 H), 7,06 (d, J=1,52 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=8,46 Hz, 1 H), 12,01 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 373 (M+H)+.
35 Intermedio 5
dimetanosulfonato de(1S,4S)-1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diilo
Intermedio 5A
40 2-bromo-1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona
Método A:
45 A un matraz equipado con una barra agitadora magnética y en una atmósfera de N2 se le añadió 4'-cloro-3'nitroacetofenona (10,0 g, 50,1 mmoles) y THF (100 mL). A esta mezcla en agitación se le añadió en porciones tribromuro de feniltrimetilamonio (19,78 g, 52,6 mmoles) a lo largo de un período de tiempo de 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a continuación con seguimiento cada hora a través de LCMS. Después de 3 horas, la mezcla se filtró a continuación y los sólidos resultantes se lavaron con EtOAc. La solución orgánica se concentró a
50 continuación, se añadieron H2O y NaHCO3 ac. al 10%, y la mezcla se lavó con EtOAc (2×300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron a continuación con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La sustancia residual se sometió a continuación a purificación a través de cristalización. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se añadieron lentamente hexanos hasta que la mezcla se enturbió. Después de dejar reposar durante unas pocas horas, se recogió 2-bromo-1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona (9,81 g, 70%) en forma de un producto sólido de color blanquecino. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,00 (s, 2 H) 7,98 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,24 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H) 8,61 (d, J=1,98 Hz, 1 H).
Método B:
En un matraz de fondo redondo de 500 mL se añadió 1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona (11,98 g, 60 mmoles) en benceno (75 mL) para producir una suspensión de color blanco. Se añadió gota a gota bromo (9,59 g, 60,0 mmoles) a lo largo de 5 minutos para producir una solución de color rojo oscuro. La mezcla se agitó durante 1 hora para producir una solución de color amarillo que se concentró a vacío hasta un sólido de color amarillo. Recristalizado en hexano/acetato de etilo 9:1 produjo 2-bromo-1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona en forma de agujas de color amarillo.
Intermedio 5B
1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diona
Se añadió cloruro de cinc (II) (14,68 g, 108 mmoles) a tolueno (81 mL) seguido de dietilamina (8,35 mL, 81 mmoles) y terc-butanol (7,73 mL, 81 mmoles). La solución heterogénea resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Después de eso se añadieron el Intermedio 5A (15,0 g, 53,9 mmoles) y 4'-cloro-3'nitroacetofenona (16,13 g, 81 mmoles) a la solución en una porción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. La reacción se sofocó a continuación con ácido sulfúrico acuoso al 5% (500 mL) y se agitó vigorosamente para inducir la formación de sólido. El sólido resultante se recogió por medio de filtración a vacío, a continuación se lavó con tolueno, agua, y metanol sucesivamente. A continuación el sólido se añadió a una solución de acetato de etilo caliente y la solución heterogénea resultante se agitó durante 30 minutos. El sólido se recogió a continuación y se secó durante la noche en un horno de vacío para proporcionar 16,6 g (78%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 8,27 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,48 (s, 4H).
Intermedio 5C
(1S,4S)-1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diol
El (R)-(+)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanol (1,08 g, 4,28 mmoles) se disolvió en 70 mL de THF a temperatura ambiente en un matraz seco en nitrógeno y se añadió gota a gota borato de trimetilo (650 uL, 5,54 mmoles). La solución resultante se agitó durante 1 hora. La solución se enfrió en un baño frío a ~ 10°C y se añadió gota a gota el N,Ndietilanilinoborano (9,18 mL, 51,6 mmoles) con cierto burbujeo. Después de 15 minutos, esta solución se transfirió a un embudo de adición y se añadió gota a gota a 1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diona (Intermedio 5B) (10,0 g, 25,2 mmoles) suspendida en 200 mL de THF y se enfrió a ~ 10°C. Se observó burbujeo. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadieron gota a gota 30 mL de metanol hasta que cesó el burbujeo, a continuación la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró para eliminar una traza de de materia de partida insoluble que no había reaccionado. El producto filtrado se concentró, se vertió en HCl 1 M y se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (9,9 g, 99%) en forma de un sólido ceroso de color amarillo. HPLC quiral e.e. >99,9% (el diol RR fue indetectable). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,94 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 2H), 4,65(m, 2H), 1,62 (m, 4H).
Intermedio 5D
dimetanosulfonato de(1S,4S)-1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diilo
En un matraz de fondo redondo de 1 L que contenía el Intermedio 5C (20,0 g, 49,9 mmoles) se añadieron 310 ml de diclorometano agitando y enfriando en un baño de hielo. A la suspensión se le añadió trietilamina (20,84 mL, 150 mmoles) y después de 10 minutos de agitación en el baño de hielo, se añadió gota a gota a la reacción una solución de cloruro demetanosulfonilo (8,5 mL, 1 10 mmoles) en diclorometano (10 mL). Después de completar la adición, se retiró el matraz del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción se le añadió agua (400 mL) con agitación vigorosa durante 20 minutos. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó a fondo con diclorometano agua y éter dietílico. El sólido se secó durante la noche en un horno de secado a vacío a 60°C para proporcionar un sólido (20,49 g, rendimiento 73,7%) de color blanco. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,81 1,91 (m, 2 H) 2,06 (m, 2 H) 3,18 (s, 6 H) 5,73 -5,84 (m, 2 H) 7,71 -7,77 (m, 2 H) 7,80 -7,85 (m, 2 H) 8,13 (d, J=1,74 Hz, 2 H).
intermedio 5.1 (1R,4R)-1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diol El (1R,4R)-1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diol se puede preparar utilizando (S)-(-)-α,α-difenil-2
pirrolidinmetanol y el método del Intermedio 5C.
Intermedio 5.2 dimetanosulfonato de(1R,4R)-1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diilo El (1R,4R)-1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diol se puede transformar en dimetanosulfonato de (1R,4R)-1,4
bis(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diilo como se describe en el Intermedio 5D.
Intermedio 6
dimetanosulfonato de(1R,4R)-1,4-bis(4-nitrofenil)butano-1,4-diilo
Intermedio 6A
1,4-Bis(4-nitrofenil)butano-1,4-diona
Se agitó cloruro cinc(II) anhidro (2.73 g, 20.00 mmoles) en benceno seco (15 mL) mientras se añadían dietilamina (1,558 mL, 15,00 mmoles) y t-butanol (1,435 mL, 15,00 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos para producir una solución turbia. A esta mezcla se le añadió 2-bromo-1-(4nitrofenil)etanona (2,44 g, 10,00 mmoles) y 1-(4-nitrofenil) etanona (2,477 g, 15,00 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se trituró con diclorometano para producir un sólido naranja que se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (2,0 g, 61% derendimiento).
Intermedio 6B
(1R,4R)-1,4-bis(4-nitrofenil)butano-1,4-diol
A S)-(-)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanol (2.71 g, 10.70 mmoles) se le añadió THF (80 mL) a 23°C. La suspensión muy diluida se trató con borato de trimetilo (1,44 g, 13,86 mmoles) durante 30 segundos, y la solución resultante se mezcló a 23°C durante 1 hora. La solución se enfrió a 16-19°C, y se añadió borano-N,N-dietilanilina (21,45 g, 132 mmoles) gota a gota mediante una jeringa durante 3-5 minutos (precaución: desprendimiento vigoroso de H2 ), mientras la temperatura interna se mantenía a 16-19°C. Transcurridos 15 minutos, el desprendimiento de H2 había cesado. A un recipiente separado se le añadió el producto del Ejemplo 6A (22,04 g, 95% en peso, 63,8 mmoles), seguido de THF (80 mL), para formar una suspensión de color naranja. Después de enfriar la suspensión a 11°C, la solución de borano se transfirió mediante una cánula a la suspensión de diona durante 3-5 minutos. Durante este período, la temperatura interna de la suspensión se elevó a 16°C. Una vez completada la adición, la reacción se mantuvo a 20-27°C durante 2,5 horas adicionales. Después de completarse la reacción, la mezcla se enfrió a 5°C y se añadió gota a gota metanol (16,7 g, 521 mmoles) durante 5-10 minutos, manteniendo una temperatura interna
<20°C (nota: desprendimiento vigoroso de H2 ). Una vez que hubo cesado la exotermia (aprox. 10 minutos), la temperatura se ajustó a 23°C, y la reacción semezcló hastaque se produjo la disolución completa de los sólidos. Se añadieron acetato de etilo (300 mL) y HCl 1 M (120 mL), y se separaron las fases. Después, la fase orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1 M (2x 120 mL), H2O (65 mL) y NaCl ac. al 10% (65 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a vacío. Se produjo la cristalización del producto durante la concentración. La suspensión se calentó a 50°C, y se añadió heptano (250 mL) durante 15 minutos. Se dejó que la suspensión se mezclara a continuación a 23°C durante 30 minutos y se filtró. La torta húmeda se lavó con heptano:acetato de etilo 3:1 (75 mL), y los sólidos cristalinos de color naranja se secaron a 45°C durante 24 horas para proporcionar el compuesto del título (15,35 g, 99,3% e.e., 61% de rendimiento o ), que estaba contaminado con 11% del isómero meso (vs. isómero dl).
Intermedio 6C
dimetanosulfonato de(1R,4R)-1,4-bis(4-nitrofenil)butano-1,4-diilo
El producto a partir del Intermedio 6B (5,01 g, 13,39 mmoles) se combinó con 2-metiltetrahidrofurano (70 mL) y se enfrió a -5°C, y se añadió N,N-diisopropiletilamina (6,81 g, 52,7 mmoles) durante 30 segundos. Por separado, se preparó una solución de anhídrido metanosulfónico (6,01 g, 34,5 mmoles) en 2-metiltetrahidrofurano (30 mL) y se añadió a la suspensión de diol alo largo de 3 minutos, manteniendo la temperatura interna entre -15°C y -25°C. Después demezclar durante 5 minutos a -15°C, el baño de refrigeración se retiró y se dejó que la reacción se calentara lentamente a 23°C y se mezcló durante 30 minutos. Después de completarse la reacción, la suspensión bruta se utilizó directamente sin purificación o aislamiento.
Intermedio 7
dimetanosulfonato de((1R,4R)-1,4-bis(4-bromofenil)butano-1,4-diilo
Intermedio 7A
1,4-bis(4-bromofenil)butano-1,4-diona
A una solución de cloruro de cinc (II) (19,62 g, 144 mmoles) en benceno (108 mL) se le añadieron dietilamina (11,16 mL, 108 mmoles) y 2-metilpropan-2-ol (10,32 mL, 108 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron en una porción 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona (20,0 g, (72 mmoles) y 1-(4bromofenil)etanona (21,48 g, 108 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche (18 horas). la mezcla de reacción se inactivó con H2SO4 al 5% (500 mL) y se agitó vigorosamente para inducir la precipitación del producto, que se recogió mediante filtración a vacío y se lavó con benceno, agua, metanol, y después con diclorometano, sucesivamente. El producto se secó a vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11,15 g, rendimiento 39,1%).
Intermedio 7B
(1R,4R)-1,4-bis(4-bromofenil)butano-1,4-diol
A(S)-(-)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanol (3.81 g, 15.04 mmoles) se le añadió THF (140 mL) a 23°C. La suspensión diluida se trató con borato de trimetilo (2,189 mL, 19,63 mmoles) para formar una solución clara. Después de agitar durante 1,5 horas, la solución se enfrió a 10-15°C, y se añadió borano-N,N-dietilanilina (33,1 mL, 186 mmoles) durante 5-10 minutos a través de una jeringa. Se observaron una ligera exotermia y desprendimiento de H2. En un recipiente separado se cargó el Intermedio 7A (35,045 g, 88 mmoles), seguido de THF (140 mL), para formar una suspensión. La suspensión se enfrió a 10°C. La solución de borano enfriada se transfirió mediante una cánula a la suspensión de diona durante aproximadamente 5 minutos, manteniendo la temperatura interna <25°C. Después de completarse la transferencia, la suspensión se mantuvo a 15°C durante 5 minutos y después la temperatura se mantuvo a 23°C durante 3 horas. Después de completarse la reacción, la solución se enfrió a 5°C, y se añadió metanol (31,6 mL, 780 mmoles) lentamente para mantener una temperatura <20°C (nota: desprendimiento vigoroso de hidrógeno). La solución turbia se mezcló durante 1 hora adicional a fin de garantizar la extinción completa. La solución turbia se diluyó con EtOAc (500 mL) y HCl 1 M (220mL). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1 (2x220 mL), H2O (110 mL) y NaCl ac. al 25% (110 mL). La capa orgánica se concentró a vacío; después el residuo se disolvió en EtOAc, se filtró, se concentró y se cristalizó en EtOAc/hexano para
proporcionar el compuesto del título (16,92 g; 100% de e.e.; 47% de rendimiento aislado).
Intermedio 7C
dimetanosulfonato de(1R,4R)-1,4-bis(4-bromofenil)butano-1,4-diilo
Al Intermedio 7B (0,60 g, 1,500 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (15 mL) a 0°C se le añadió Et3N (0,627 mL, 4,50 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos hasta que se obtuvo una solución homogénea. A la solución enfriada se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,292 mL, 3,75 mmoles) gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1,5 horas hasta que se completó la reacción según se determinó mediante TLC (EtOAc: hexanos 1:1). El disolvente se eliminó a vacío para producir un sólido, que se secó a vacío.
Intermedio 8
ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-2-carboxílico
El ácido (2S,4S)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (5,31 g, 22,96 mmoles) e imidazol (7,82 g, 115 mmoles) se combinaron en diclorometano (106 ml) y dimetilformamida (22 mL) a temperatura ambiente y se trataron con adición en porciones de terc-butilclorodimetilsilano (7,61 g, 50,5 mmoles). La mezcla se agitó durante 18 horas, después se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 9
ácido (S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxílico
El Intermedio 2 (150 g, 856 mmoles), hidrato de HOBt (138 g, 899 mmoles) y DMF (1500 mL) se cargaron en un matraz. La mezcla se agitó durante 15 minutos para producir una solución clara. Se cargó hidrocloruro de EDC (172 g, 899 mmoles) y se mezcló durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a 13°C y se cargó hidrocloruro de éster bencílico de (L)-prolina (207 g, 856 mmoles). A continuación, se cargó trietilamina (109 g, 1,079 mmoles) en 30 minutos. La suspensión resultante se mezcló a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 15°C y se cargaron 1500 ml de NaHCO3 al 6,7% en 1,5 horas, seguido de la adición de 1200 ml de agua a lo largo de 60 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, una a continuación, se filtró y se lavó con una mezcla de agua/DMF (1:2, 250 mL) y después con agua (1500 mL). La torta húmeda se secó a 55°C durante 24 horas para producir 282 g de producto 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2carboxilato de(S)-bencilo en forma de un sólido de color blanco (90%).
El 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo (40 g) y Pd/alúmina al 5% se cargaron en un reactor Parr, seguido de THF (160 ml ). El reactor se selló y se purgó con nitrógeno (6x1,38 bar) seguido de purgado con hidrógeno (6x2,07 bar). El reactor se presurizó a 2,07 bar de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. La suspensión resultante se filtró a través de un filtro GF/F y se concentró hasta aproximadamente una solución de 135 g. Se añadió heptano (120 mL), y la solución se agitó hasta que se formaron los sólidos. Después de una adición de 2-3 horas, se añadió gota a gota heptano adicional (240 mL), la suspensión se agitó durante aproximadamente 1 hora, después se filtró. Los sólidos se secaron para proporcionar el compuesto del título ácido (S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin2-carboxílico.
Intermedio 10
Hidrocloruro de 4-ciclohexil-3-fluoroanilina Intermedio 10A
3-Fluoro-4-yodoanilina
A una suspensión de 3-fluoroanilina (1,0 mL, 1,16 g, 10,39 mmoles) y bicarbonato de sodio sólido (1,75 g, 20,79 mmoles) en metanol-diclorometano 1:1 (20 mL) a 0°C se le añadió una solución de dicloroyodato de benciltrimetilamonio (3,62 g, 10,39 mmoles) en diclorometano (15 mL) durante 30 minutos. A continuación se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se sofocó mediante la adición de agua y la capa orgánica se extrajo con agua (2x). El secado (Na2SO4) y la concentración a vacío proporcionaron un aceite, que se sometió a cromatografía sobre un cartucho de gel de sílice de 100 g, eluyendo con acetato de etilo al 10-100% en hexanos. Estos procedimientos proporcionaron el compuesto del título (2,20 g, 89%) en forma de un sólido de color rosa. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,41 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1 H), 6,42 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1 H), 6,27 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 3,81 (s, 2 H); MS +ESI m/z (abundancia relativa) 238 (100, M+H).
Intermedio 10B
4-(Ciclohexen-1-il)-3-fluoroanilina
El procedimiento para preparar el compuesto del título se describe en el Procedimiento General 1.2A.
Intermedio 10C
Hidrocloruro de 4-ciclohexil-3-fluoroanilina
Una solución de 4-(ciclohexen-1-il)-3-fluoroanilina (Procedimiento General 1.2 A) (1,16 g, 6,07 mmoles) en etanol (30 mL) se trató con paladio sobre carbono al 10% (300 mg) seguido de hidrogenación a una atmósfera durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró a un volumen aproximadamente un cuarto y se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N, 10 mL). Después, la mezcla se concentró parcialmente a vacío a aproximadamente un cuarto del volumen y se diluyó con éter (aprox. 100 mL) y los sólidos se recogieron mediante filtración. Después de secar en un horno de vacío a 50°C durante 3 horas, estos procedimientos proporcionaron el compuesto del título (1,13 g, 81%) en forma de un sólido de color gris claro. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6 δ ppm 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 9,4 Hz, 2 H), 2,76 (dd, J = 15,6, 6,9 Hz, 1 H), 1,74 (m, 5 H), 1,40(m, 4 H), 1,21 (m, 1 H). MS (DCI +) m/z (abundancia relativa) 194 (100, M+H), 21 1(67, M+NH4).
Intermedio 11A
N-(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
A un matraz que contenía anhídrido trifluoroacético (10,0 mL, 70,5 mmoles) a 0°C se le añadió 4-bromo-3fluoroanilina (2,0, g, 10,5 mmoles) y se continuó agitando durante 30 minutos (Charifson, P.S.; et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 5243-5263). Se añadió nitrato de potasio (1,3 g, 12,6 mmoles) y se dejó que la solución se calentara a 25°C. La solución se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 al 10%, salmuera, se secó (Na2SO4), y se filtró. El producto filtrado se concentró para producir el compuesto del título (3,5 g, 10,5 mmoles, 100%).
Intermedio 11B
4-bromo-5-fluoro-2-nitroanilina
A N-(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (3,5 g, 10,5 mmoles) se le añadió CH3OH (30 mL) seguido de K2CO3 1,0 M (10,5 mL, 10,5 mmoles), y la solución se agitó durante 30 minutos (Charifson, P.S.; et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 5243-5263). La solución se diluyó con H2O y se agitó durante 1 hora. El sólido de color naranja resultante se recogiómediante filtración y se secó en un horno de vacío para producir el compuesto del título (2,1, g, 8,8 mmoles, 84%).
Intermedio 11C
4-bromo-5 -fluorobenceno-1,2-diamina
A una solución de 4-bromo-5-fluoro-2-nitroanilina (1,0 g, 4,3 mmoles) en THF (9,0 mL), EtOH (9,0 mL) y H2O (3 mL) se le añadieron polvo de hierro (1,2 g, 21,3 mmoles) y cloruro de amonio (0,34 g, 6,4 mmoles), y la mezcla se calentó a 95°C durante 4 horas. La mezcla enfriada se diluyó con EtOH, se filtró a través de tierra de diatomeas hasta que ya no salió más color a través del filtro y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H2O, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se añadió hexano y el sólido resultante se recogió mediante
filtración para producir el compuesto del título(710mg, 3,5 mmoles, 81%).
Intermedio 12
4-bromo-3-clorobenceno-1,2-diamina
intermedio 12A
4-bromo-3-cloro-2-nitroanilina
La 3-cloro-2-nitroanilina (5,00 g, 29,0 mmoles) se disolvió en ácido acético glacial (258 mL). Se añadió Nbromosuccinimida (5,06 g, 28,4 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua para producir un precipitado que se filtró, se aclaró con agua y se secó hasta un peso constante para producir el compuesto del título (4,78 g, 67%). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,46 (d, J = 9,0, 1H), 6,64 (d, J = 9,0, 1H), 4,74 (s, 2H).
Intermedio 12B
4-bromo-3-clorobenceno-1,2-diamina
La 4-bromo-3-cloro-2-nitroanilina (4,78 g, 19,01 mmoles) se disolvió en etanol (112 mL). Se añadió cloruro de estaño
(II) (14,42 g, 76 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, y se ajustó a pH 5 con solución saturada de bicarbonato de sodio. El sólido resultante se filtró y se enjuagó bien con acetato de etilo. El producto filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de disolvente de EtOAc al 0-50% en hexano para producir el compuesto del título (3,32 g, 79%). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,94 (d, 1H), 6,51 (d, J = 7,0, 1H), 3,87 (s ancho, 2H), 3,46 (s ancho, 2H).
Intermedio 13
4-bromo-3-metilbenceno-1,2-diamina
Intermedio 13A
N-(3-bromo-2-metil-6-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solución de 3-bromo-2-metilanilina (1,0 g, 5,37 mmoles) en CH2Cl2 (4,0 mL) a 0°C se le añadió anhídrido trifluoroacético (2,0 mL, 14,2 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y se añadió nitrato de potasio sólido (0,679 g, 6,72 mmoles). El baño refrigerante se retiró, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La LCMS mostró un único producto formado. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre agua y CH2Cl2 (2 x). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4. El agente de secado se separó mediante filtración y el producto bruto se purificó por cristalización a partir de EtOH acuoso para producir el compuesto del título(1,3 g, 74%).
Intermedio 13B
3 bromo-2-metil-6-nitroanilina
Una solución de N-(3-bromo-2-metil-6-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (1,3 g, 3,97 mmoles) en CH3OH (30 mL) se trató con carbonato de potasio (1,099 g, 7,95 mmoles), y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua, se añadió HCl acuoso 1N para ajustar a pH 6, y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, y el agente secante se separó mediante filtración y el disolvente se eliminó a vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color (0,57 g, 62%).
Intermedio 13C
4-bromo-3-metilbenceno-1,2-diamina
A una solución de 3-bromo-2-metil-6-nitroanilina (0,45 g, 1,95 mmoles) en EtOH (6 mL) se añadió cloruro de estaño
(II) (1,48 g, 7,8 mmoles), y la solución resultante se agitó a 70°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua, y 1 N ac. Se añadió NaOH para ajustar el pH> 7. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 (2x), y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4. El agente secante se separó mediante filtración y
el disolvente se eliminó a vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite (0,34 g, 88%).
Intermedio 14
5 bromo-3 -fluorobenceno-1,2-diamina
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-6-nitroanilina (0,5 g, 2,1 mmoles) en THF (4,6 mL), EtOH (4,6 mL) y H2O (1,5 mL) se le añadió polvo de hierro (0,6 g, 10,6 mmoles) y cloruro de amonio (0,17 g, 3,2 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 95°C durante 22 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra de diatomeas. El sólido se lavó con EtOH hasta que no pasó más color través del filtro. El producto filtrado se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título(0,43 g, 99%) en forma de un sólido ceroso de color pardo.
Intermedio 15
4-bromo-3 -fluorobenceno-1,2-diamina
intermedio 15A
3 fluoro-2-nitroanilina
A un tubo de presión se le añadió 1,3 difluoro-2 nitrobenceno (2,8 mL, 26,4 mmoles) y NH3 7N en CH3OH (10 mL, 70 mmoles). El tubo seselló y la mezcla seagitó a temperaturaambientedurante5 días. La solución sediluyó con H2O, se extrajo con CH2Cl2, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir un aceite. El aceite se trituró con hexano y el sólido color naranja resultante se recogiómediantefiltración para producir el compuesto del título (2,1 g, 51%).
Intermedio 15B
4-bromo-3-fluoro-2-nitroanilina
A una solución de 3-fluoro-2-nitroanilina (2,1 g, 13,4mmoles) en DMF (30 mL) a 0°C se le añadió una solución de Nbromosuccinimida (2,4 g, 13,4 mmoles) en DMF (20 mL). La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4, sefiltró y se concentró para producir el compuesto del título (3,1 g, 97%).
Intermedio 15C
4-bromo-3 -fluorobenceno-1,2-diamina
A una solución de 4-bromo-3-fluoro-2-nitroanilina (3,0 g, 12,8 mmoles) en THF (30 mL) se le añadieron EtOH (30 mL) y H2O (10 mL) seguido de polvo de hierro (3,6 g, 63,8 mmoles) y cloruro de amonio (1,0 g, 19,2 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra de diatomeas. El sólido se lavó con EtOH hasta que no pasó más color través del filtro. El producto filtrado se concentró en vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de disolvente de EtOAc al 0-40% en hexano para producir el compuesto del título (2,2 g, 84%).
Intermedio 16
4-ciclopropil-2-fluoroanilina
El 4-ciclopropil-2-fluoro-1-nitrobenceno (preparado como se describe en el Procedimiento General 1.2C) (2,2 g, 12,14mmoles) se disolvió en 7 ml de una mezcla de etanol:THF:agua 3:3:1 (v/v). A esto se le añadió cloruro de amonio (1,02 g, 19,07 mmoles) seguido de polvo de hierro (3,50 g, 62,7 mmoles). La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite 90°C en una atmósfera de nitrógeno con agitación rápida durante una hora. La mezcla de reacción se filtró a vacío a través de un tapón de arena y tierra de diatomeas. El producto filtrado se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color naranja (1,90 g).
Intermedio 17
ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbut-2-enoico Intermedio 17A
5 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbut-2-enoatodemetilo
Una solución en benceno (90 mL) de etil-3-metil-2-oxobutanoato (4,03 g, 28,0 mmoles), carbamato de metilo (2,098 g, 28,0 mmoles) y 4-metilbencenosulfonato de piridina (0,70 g, 2,80 mmoles) se calentó a reflujo en un matraz de fondo redondo equipado con una trampa Dean-Stark y condensador de reflujo. Después de 44 horas de
10 calentamiento la mezcla se enfrió y después se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2x50 mL) después se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanquecino (1,487 g, 26%).
Intermedio 17B
ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbut-2-enoico
20 El producto a partir del Intermedio 17A (0,373 g, 1,85 mmoles) se disolvió en 2 mL de una mezcla 1:1 (v/v) de etanol/agua a temperatura ambiente. A esto se le añadió hidróxido de litio (0,095 g, 3,99 mmoles) en una porción. Después de agitar durantela noche, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (25mL) y HCl 1N (5mL) a lo que se añadió NaCl sólido. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez y los extractos orgánicos
25 combinados se lavaron con salmuera (3 x 5 mL) después se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir el compuesto del título (0,289 g, 90%) en forma de un sólido de color blanco suficientemente puro para su uso según se aisló.
Intermedio 18 (2S,3aS,6aS)-2-carbamoilhexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Intermedio 18A
(2S,3aS,6baS)-hexahidrociclopenta[b]pirrol-1,2(2H)-dicarboxilato de 2-bencil-1-terc-butilo
40 A una suspensión de hidrocloruro de (2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilato de bencilo (2,0 g, 7,10 mmoles) en diclorometano (36 mL) a temperatura ambiente dicarbonato de di-terc-butilo (1,70 g, 7,81 mmoles) seguido de trietilamina (2,18 mL, 15,62 mmoles). La solución se vuelve rápidamente homogénea junto con desprendimiento vigoroso de gas, que desaparece rápidamente. Después de dos horas, la mezcla se diluyó con
45 diclorometano, se lavó con salmuera (3 x 60 mL), se secó (MgSO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexanos) para producir el compuesto del título (2,58 g, cuantitativo) en forma de un aceite claro.
Intermedio 18B
ácido (2S,3aS,6aS)-1-(terc-butoxicarbonil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico
El producto del Intermedio 18A (2,45 g, 7,1 mmoles) se disolvió en metanol (35 mL) a temperatura ambiente. A esto se le añadió catalizador de Pearlman (0,153 g) seguido de desgasificación a vacío (3x) y adición de hidrógeno (balón). Después de una hora, la mezcla de reacción se filtró a vacío a través de tierra de diatomeas y el producto filtrado se concentró para producir un aceite espeso claro (1,89 g, cuantitativo) que era suficientemente puro para su uso según se aisló.
Intermedio 18C
(2S,3aS,6aS)-2-carbamoilhexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
El producto del Intermedio 18B (1,81 g, 7,1 mmoles) se disolvió en THF (40 mL) a temperatura ambiente en nitrógeno. A esto se le añadió N-metilmorfolina (1,0 mL, 9,09mmoles) y la solución resultante se enfrió a -15°C. A la solución fría se le añadió cloroformiato de isobutilo (1,03 mL, 7,81 mmoles) gota a gota mediante una jeringa. Se forma un precipitado blanco a la vez. Al término de la adición, la mezcla se dejó agitando en frío durante veinte minutos. A continuación se introdujo gas amoniaco por borboteo a través de la mezcla durante dos minutos con enfriamiento adicional. Al término de la adición, la se dejó que la reacción se calentara a la temperatura del baño de hielo agitando durante una media hora y después se calentó a temperatura ambiente. Después de quince minutos a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en salmuera (450 mL) y se extrajo con diclorometano (6 x 50 mL). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexanos) para producir el compuesto del título (1,68 g, 93%) en forma de una espuma pegajosa de color blanco.
Intermedio 19
(S,E)-2-(5-(3-oxoprop-1-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo
Intermedio 19A
(S,E)-2-(5-(3-etoxi-3-oxoprop-1-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A(S)-2-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,973 g, 5,99 mmoles), acrilato de etilo (0,714 mL, 6,59 mmoles), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (0,104 g, 0,359 mmoles), N,N-diciclohexilmetilamina (1,461 mL, 6,89 mmoles), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,164 g, 0,18 mmoles) se disolvió en THF (18 mL) se tenía nitrógeno burbujeado a través de la solución durante 15 minutos para eliminar el oxígeno, y después la mezcla se calentó a 60°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El producto filtrado se concentró después hasta un residuo, y a continuación el residuo se disolvió en diclorometano y se extrajo con agua. Después, la capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo), lo que proporcionó 2,56 g, (83%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 516 (M+H)+.
Intermedio 19B
(S,E)-2-(5-(3-hidroxiprop-1-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo
El Intermedio 19A (2,56 g, 4,97 mmoles) se disolvió en THF (17 mL), y la mezcla se enfrió a -78°C en un baño de acetona y hielo seco. Después, se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1,0 N en THF, 22,75 mL, 24,75 mmoles). La mezcla resultante se dejó calentando lentamente a temperatura ambiente durante la noche y, a continuación, se sofocó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. Después se añadió la mezcla a acetato de etilo y se extrajo con una solución acuosa de sal de Rochelle (sodio, tartrato de potasio). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron, y después se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo), lo que proporcionó 0,93 g, (40%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 474 (M+H)+.
Intermedio 19C
(S,E)-2-(5-(3-oxoprop-1-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo
El producto del Intermedio 19B (0,93 g, 1,96 mmoles) se disolvió en diclorometano (7,5 mL) y se añadió dicromato de piridinio (1,11 g, 2,95 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución tenía hexanos añadidos a la misma, y a continuación se filtró a través de tierra de diatomeas. El producto filtrado se concentró hasta un residuo que después se disolvió en diclorometano y se extrajo con agua. A continuación, se secó la capa orgánica, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo), lo que proporcionó 0,3 g, (32%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-CFE) δ ppm 9,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,82 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 15,8, 7,8 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,14 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,40 (m, 5H), 1,30 (s, 4H), 0,95 (s, 5H), 0,80 (m, 2H), 0,10 (s, 9H); MS (ESI) m/z 472(M+H)+.
Intermedio 20A
1-(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)etanona
A una solución de ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzoico (16,0 g, 72,9 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (400 mL) se le añadieron cloruro de oxalilo (9,57 mL, 109 mmoles) y DMF (2 gotas), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento gaseoso. La mezcla se concentró y se secó a vacío. En un matraz de reacción secado con calor, separado, a unamezcla deZnBr2 (24,6 g, 109mmoles) en THF anhidro (300mL) a -78°C se le añadió gota a gota una solución de CH3MgBr (29,1 mL, 3,0 M en Et2O, 87 mmoles). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 15 minutos, y a continuación se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de ácido en THF anhidro (100 mL), seguido de Pd (PPh3)4 (1,68 g, 1,46 mmoles). La mezcla resultante se dejó agitando a -78°C durante 10 minutos, y después se dejó que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas adicionales. La mezcla se sofocó mediante la adición de HCl ac. 1 M, se diluyó con H2O (100 mL), y se extrajo con CH2Cl2 (3x300 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 5% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (11,79 g, 74%).
El Intermedio 20A también se puede preparar haciendo reaccionar el cloruro de ácido Intermedio con malonato de dimetilo, MgCl2, y trietilamina en cloruro demetileno, seguido de hidrólisis ácida y descarboxilación.
Intermedio 20B
2-bromo-1-(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)etanona
El producto de Intermedio 20A (3,0 g, 13,79 mmoles) disuelto en THF (100 mL) se trató con perbromuro de bromuro de piridinio (4,63 g, 14,48 mmoles) en porciones durante varios minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtró. Los sólidos filtrados se lavaron con EtOAc, y el producto filtrado se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 20%
en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (3,8 g, 93%).
5 Intermedio 20C 1,4-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)butano-1,4-diona El Intermedio 20A (4,92 g, 22,62 mmoles) y el Intermedio 20B (4,47 g, 15,08 mmoles) se procesaron utilizando el
10 método descrito en el Intermedio 5B para producir el compuesto del título (4,74 g, 73%).
Intermedio 20D 15 (1S,4S)-1,4-bis (4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)butano-1,4-diol
El producto del Intermedio 20C (1,0 g, 2,309 mmoles) se trató utilizando el método descrito en el Intermedio 5C para proporcionar el compuesto del título (0,96 g, 95%). En la reducción quiral para formar el Intermedio 20D, la reacción 20 procedeconestereoselectividadmásbajaqueenelcasodeIntermedio5C.
Intermedio 20E
25 dimetanosulfonato de(1S,4S)-1,4-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)butano-1,4-diilo
A una solución del Intermedio 20D (0,95 g, 2,17 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (20 mL) a 0°C se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,42 mL, 5,43 mmoles), seguido de la adición gota a gota de trietilamina (0,91 mL, 6,52 mmoles).
30 La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, y después se concentró a vacío. Se añadieron hexanos, y los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con H2O, y se secaron a vacío para proporcionar el compuesto del título(1,29 g, 100%).
35 Intermedio 21
dimetanosulfonato de(1S,4S)-1-(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)-4-(4-cloro-3-nitrofenil)butano-1,4-diilo
40 El Intermedio 21 se puede preparar a partir del Intermedio 20B y 1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona (disponible comercialmente de Aldrich) siguiendo losmétodos generales para preparar el Intermedio 20E.
Intermedio 22A
5 1-bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol
Se añadió lentamente (~ 25 minutos) mediante una cánula bromuro de (4-metoxifenil)magnesio (0,5 M en THF, 90 mL, 45,0 mmoles) a una solución fría (0°C) de 1-bencilpiperidin-4-ona (5,4 mL, 30,2 mmoles) en THF (60 mL). La reacción se agitó a 0°C en nitrógeno durante 2 horas. La reacción se sofocó con NH4Cl acuoso saturado después se
10 diluyó con éter. La fracción del extracto orgánico se lavó con NH4Cl acuoso saturado (2x) salmuera (1x) y se concentró. La purificación utilizando cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5-100%/hexano) proporcionó 4,02 g (44%) del compuesto del título. MS (DCI) m/z 298 (M+H)+.
15 Intermedio 22B
1-bencil-4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
20 Se añadió HCl 6 M (100 mL, acuoso) a una solución de 1-bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol (12,31 g, 41,36 mmoles) en dioxano (50 mL), y la reacción se calentó a reflujo fuerte (110°C). Después de 2 horas, la reacción no se había completado. El calor se desconectó y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción había progresado pero no fue completa por lo que se calentó a 110°C. Después de 1 hora, la reacción se enfrió y el volumen se redujo en aproximadamente un tercio. La solución se enfrió después en un baño de hielo y se
25 neutralizó con lentejas de NaOH. La suspensión espesa se filtró. El precipitado se enjuagó con agua y después se secó a vacío a 70°C para proporcionar 6,2 g (47%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,742,62 (m, 1H), 3.30 a 3.6 (m, 2H), 3,50 (d, J = 18,5, 1H), 3,67-3,56 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,03-3,90 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 5,7, 13,0, 1H), 4,34 (dd, J = 5,1, 13,0, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,7, 2H), 7,32 (d, J = 8,7, 2H), 7,51-7,43 (m, 3H), 7,71 (dd, J = 2,7, 6,3, 2H), 12,85 (s, 1H); MS (ESI) m/z 280 (M+H)+; MS (DCI) m/z 280 (M+H)+.
Intermedio 22C 4-(4-metoxifenil) piperidina
El producto del Intermedio 22B (6,2 g) en trifluoroetanol (60 mL) se añadió a Pd(OH)2-C al 20%, húmedo (1,240 g, 8,83 mmoles) en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mL. La mezcla se agitó bajo 2,07 bar de
5 hidrógeno a 50°C durante 23 horas. La mezcla se filtró a través de una membrana de PTFE, se concentró y se secó a vacío para proporcionar 4,33 g del producto deseado en forma de la sal de HCl. (sal de HCl) RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,03 (d, J = 13,1, 2H), 2,28-2,11 (m, 2H), 2,72 (t, J = 10,2, 1H), 3,08-2,91 (m, 2H), 3,62 (d, J = 8,3, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,3, 2H), 7,16 (d, J = 8,5, 2H), 9,65 (d, J = 83,1, 2H); MS (DCI) m/z 192 (M+H)+.
10 Los compuestos intermedios 23, 24, y 25 se pueden preparar utilizando la metodología utilizada para preparar el Intermedio 22C
15 Intermedio 23 4-(4-fluorofenil) piperidina
Intermedio 24 4-(2,4-difluorofenil)piperidina
Intermedio 25 4-(3,5-difluorofenil)piperidina
Intermedio 26A 4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de trifluoruro de dietilaminoazufre (4 mL, 32,7 mmoles) en diclorometano (10 mL) se añadió a una solución fría; solución (-78°C; baño de hielo seco/acetona) de 4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo 5 (8,05 g, 29,0 mmoles) en diclorometano (100 mL) en nitrógeno. La reacción se agitó a -78°C durante ~ 1 hora. La reacción se retiró del baño y se calentó a temperatura ambiente y después se agitó otros 30 minutos. La reacción se sofocó con NaHCO3 acuoso saturado (100 mL). La fracción del extracto orgánico se lavó con salmuera (~50 mL). A continuación se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,0995 g, 6,37 mmoles) a la reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta etapa se sofocó con NaHCO3 acuoso saturado (100 mL). La fracción orgánica se
10 lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 100 mL), agua (1 x 100 mL), y salmuera (1 x 100 mL), se secó (MgSO4), se sometió a ensayo para determinar el peróxido (3-10 ppm) y se concentró hasta un aceite de color amarillo claro. El aceite se secó a vacío para proporcionar 8,27 g (100%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (d, J = 5,7, 9H), 1,96-1,85 (m, 3,5H), 2,03 (ddd, J = 5,2, 13,3, 17,8, 1,5H), 3,06 (s, 2H), 3,98 (d, J = 12,0, 2H), 7,33 (d, J = 7,1, 1H), 7,46-7,36 (m, 4H); MS (DCI) m/z 280 (M+H + 60%), 297 (M+NH4+, 100%).
Intermedio 26B
20 4-fluoro-4-fenilpiperidina
Se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 20 mL, 80 mmoles) a una solución de 4-fluoro-4-fenilpiperidin-1carboxilato de terc-butilo (8,27 g, 29,6 mmoles) en dioxano (10 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró hasta un aceite. Se añadió éter, y el sólido resultante se sometió a
25 sonicación y después se agitó vigorosamente durante la noche para proporcionar un sólido de color canela. El sólido sefiltró, seaclaró con éter y sesecó a vacío a 60°C durante3 horas para proporcionar 5,56 g (87%) del producto del título. MS (DCI) m/z 180 (M+H)+.
30 Intermedio 27A
4-(hidroxidifenilmetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
35 Una solución de dicarbonato de di-teri-butilo (8,43 mL, 36,7 mmoles) en diclorometano (15 mL) se añadió a una solución de difenil(piperidin-4-il)metanol (8,0721 g, 30,2 mmoles) en diclorometano (100 mL); se añadió trietilamina (5,1 mL, 36,6 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y después se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2x), agua (1 x), y salmuera (x 1), se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar 11,63 g (105%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 367 (M+H)+, 366 (M-H)+.
Intermedio 27B 45 4-(fluorodifenilmetil)piperidina
- -
- 175 El compuesto del título se preparó a partir 4-(hidroxidifenilmetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo utilizando los métodos generales de los Intermedios 26A y 26B, 3,37 g (100%) en forma de la sal de HCl, MS (DCI) m/z 270 (M+H)+.
Procedimientos generales
ProcedimientoGeneral 1. Síntesis de anilinas 4-aminosustituidas
Las anilinas intermedias que tienen un grupo amino en posición para con respecto a la anilina se pueden preparar utilizando un procedimiento de dos etapas. Los fluoronitrobencenos, las fluoronitropiridinas o las fluoronitropirimidinas se pueden hacer reaccionar en el Etapa 1 con una amina apropiada
donde
20 representa cualquier grupo amina que puede estar presente en RM y anclado a través de nitrógeno, en presencia de fosfato dibásico de potasio (equivalentes) o carbonato de potasio en un disolvente tal como DMSO opcionalmente con calentamiento e irradiación de microondas opcional. La etapa 2 se puede completar mediante condiciones convencionales de reducción de nitro, tales como hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbono o níquel Raney. Alternativamente, la reducción puede efectuarse con cloruro de hierro/amonio en THF/metanol/agua como
25 disolvente. Cuando el grupo
es una amina cíclica opcionalmente sustituida (p.ej., piperidina, pirrolidina), se puede acceder a las aminas cíclicas
30 opcionalmente sustituidas como se describe en la presente memoria o utilizando metodologías conocidas generalmente. Véanse por ejemplo los métodos mostrados por Patel et al. en J Medicinal Chemistry 49(25) 7450 (2006).
Ilustración del Procedimiento General 1: Procedimiento General 1 A 35 Etapa 1
1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-fenilpiperidina
40 En un matraz de fondo redondo de 100 ml se mezclaron 3,4,5-trifluoronitrobenceno (1,751 mL, 15 mmoles) y fosfato de potasio dibásico (5,23 g, 30,0 mmoles) en DMSO (15,00 mL) para producir una suspensión de color amarillo. Se añadió en porciones 4-fenilpiperidina (2,419 g, 15,00 mmoles) en forma de un sólido durante 10 minutos para producir una suspensión de color amarillo más oscuro y una exotermia suave. La mezcla se agitó durante 1 hora y se repartió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó 2x por 50 mL cada vez con agua y salmuera, se secó
45 (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color (4,53 g, 95% de rendimiento).
Etapa 2
-176
3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina
En un matraz de fondo redondo de 500 mL se añadió 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-fenilpiperidina (4,53 g, 14,23 mmoles), hierro (3,97 g, 71,2 mmoles), y cloruro de amonio (1,142 g, 21,35 mmoles) en una mezcla disolvente de EtOH (60 mL)/THF (60 mL)/agua (20 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas con agitación vigorosa, se enfrió, se filtró a través de tierra de diatomeas y el producto filtrado se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un sólido (3,93 g, 96% de rendimiento) de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,63-1,81 (m, 4 H) 2,54-2,64 (m, 1 H) 2,95-3,03 (m, 2 H) 3,09 (t, J = 10,57 Hz, 2 H) 5,42 (s, 2 H) 6,10-6,21 (m, 2 H) 7,15-7,22 (m, 1 H) 7,25-7,34 (m, 4 H); MS (ESI+) m/z 289 (M+H)+.
Ilustración del Procedimiento General 1: Procedimiento General B1
Etapa 1
5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)piridina
A una suspensión de 2-cloro-5-nitropiridina (10 g, 63,1 mmoles) en EtOH (100 mL) a temperatura ambiente se le añadió pirrolidina (15,72 mL, 189 mmoles) y la mezcla se calentó a 70°C durante 18 horas. La solución enfriada se concentró al vacío y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y NaOH 1 M. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y el disolvente se eliminó a vacío para producir el compuesto del título (9,52 g, 78%). MS (ESI) m/z 194 (M+H)+.
Etapa 2
6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-amina
La 5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)piridina (9,52 g, 49,3 mmoles) se disolvió en THF (50 mL) y DMF (40 mL) y se añadió a una botella de presión que contenía níquel Raney 2800, suspensión de agua (45%) (9,52 g, 162mmoles). Lamezcla se agitó durante 2 horas a 2,07 bar bajo gas H2 . La solución se filtró a través de una membrana de nailon, se lavó con CH3OH y el producto filtrado se concentró a vacío para producir el compuesto del título (7,78 g, 97%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,81-1,91 (m, 4H) 3,17-3,29 (m, 4H) 4,30 (s, 2H) 6,25 (d, J = 8,7, 1H), 6,90 (dd, J = 2,8, 8,7, 1H), 7,55 (d, J = 2,6, 1H); MS (ESI) m/z 164 (M+H)+.
Ilustración del Procedimiento General 1, etapa 2: Procedimiento General 1C
4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina
La 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-3,5-dimetilpiperidina (14,01 g, 51,8 mmoles) y THF (240 mL) se añadieron a níquel Raney 2800, suspensión acuosa (14,01 g, 239 mmoles) en una botella de presión de acero inoxidable de 500 mL. La mezcla se agitó durante 8 horas a 2,07 bar y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró para producir el compuesto del título.
Ilustración del Procedimiento General 1, etapa 2: Procedimiento General 1D
3-metil-4-(piperidin-1-il)anilina
A una solución de 1-(2-metil-4-nitrofenil)piperidina (6,75 g, 30,6 mmoles) en acetato de etilo (50 mL) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (0,033 g, 0,306 mmoles) y la mezcla se hidrogenó (balón de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo; después el producto filtrado se concentró para producir 5,5 g (94%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 191 (M+H)+.
Ilustración del Procedimiento General 1, etapa 1: Procedimiento General 1E
1-(4-nitrofenil)-4-fenilpiperidina
Un tubo de microondas 20 mL secado al horno se cargó con 4-fluoronitrobenceno (0,752 mL, 7,02 mmoles), 4fenilpiperidina (1,166 g, 7,02 mmoles), y carbonato de potasio (0,970 g, 7,02 mmoles) en atmósfera de nitrógeno, se añadió DMSO anhidro (7 mL), el tubo se cerró herméticamente con un tapón de aluminio con reborde magnético, y se calentó en un reactor de microondas (Personal Chemistry, 300 W, 2,4 bar) a 190°C durante 10 minutos. La TLC (SiO2, EtOAc al 5%/hexanos) mostró una reacción completa. La reacción se vertió en agua (50mL), se agitó durante 5 minutos, y se filtró a vacío en un embudo Buchner. Los sólidos de color amarillo recogidos selavaron con agua (2x 10 mL) y Et2O (5 mL), y el sólido de color amarillo brillante se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,712 g, 6,06mmoles, 86%). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,73-1,90 (m, 2 H), 2,00 (d, J = 13,34 Hz, 2 H), 2,732,86 (m, 1 H), 3,2-3,17 (m, 2 H), 4,10 (d, J = 13,23 Hz, 2 H), 6,87 (d, J = 9,43 Hz, 2 H), 7,23 (t, J = 7,75 Hz, 3 H), 7,33 (t, J = 7,43 Hz, 2 H), 8,14 (d, J = 9,33 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 283 (M+H)+.
Las siguientes aminas se pueden hacer utilizando métodos que semuestran en el anterior ProcedimientoGeneral 1:
4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina;
4-(2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il)-3,5-difluoroanilina;
3,5-difluoro-4-(4-isopropilpiperidin-1-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)anilina;
4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina;
3,5-difluoro-4-(6-azaespiro[2,5]octan-6-il)anilina;
4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3,5-difluoroanilina;
4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina;
3,5-difluoro-4-(4-fluoropiperidin-1-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)anilina;
2,3,5,6-tetrafluoro-4-(piperidin-1-il)anilina;
3-metil-4-(piperidin-1-il)anilina;
3,5-difluoro-4-((3aR,7aS)-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)anilina;
N1-terc-butil-2-fluorobenceno-1,4-diamina;
3,5-difluoro-4-(4-metilpiperidin-1-il)anilina;
3,5-dicloro-4-(piperidin-1-il)anilina;
2,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)anilina;
4-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina;
2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-1-il)anilina;
4-((1R,5S)-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il)-3,5-difluoroanilina;
3-fluoro-4-(piperidin-1-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(3-azaespiro[5,5]undecan-3-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(isoindolin-2-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)anilina;
4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)anilina;
3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina;
4-(4,4-difenilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina;
4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina;
1-(1-(4-amino-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin-4-il)etanona;
3,5-difluoro-4-(4-(3-fenilpropil)piperidin-1-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(8-azaespiro[4,5]decan-8-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(3-fenilpiperidin-1-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperazin-1-il)anilina;
4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluoroanilina;
3,5-difluoro-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(2-fenilmorfolino)anilina;
(S)-3,5-difluoro-4-(2-fenilmorfolino)anilina
3,5-difluoro-4-(2-fenilpiperidin-1-il)anilina;
4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-3,5-difluoroanilina;
4-(4-ciclohexilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina;
4-(4-bencilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina;
3,5-difluoro-4-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)anilina;
4-(4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina;
4-(4-(3,5-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina;
3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(4-(fluorodifenilmetil)piperidin-1-il)anilina;
4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(4-(piridin-2-il)piperidin-1-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(4-(naftalen-2-il)piperidin-1-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(4-(naftalen-1-il)piperidin-1-il)anilina; y
3,5-difluoro-4-(4-(4-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1-il)anilina.
Etapa 1 Etapa 2
Las anilinas intermedias que tienen un sustituyente alcoxi en posición para con respecto la anilina se pueden preparar a través de un procedimiento de dos etapas en donde G10 es -ORS (p.ej., -OT-butilo, -O-isopropilo, -O-CH2
5 (3-etiloxetan-3-ilo), -O-CH2-(1,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, -O-(1,3-dioxan-5-ilo)). En el Etapa 1, los fluoronitrobencenos se pueden hacer reaccionar con un alcohol y base apropiados (p.ej., Cs2CO3, terc-butóxido de potasio) en DMSO o como disolvente calentando a 50-100°C. La Etapa 2 se puede completar mediante condiciones convencionales de reducción de nitro, tales como hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbono o níquel Raney, como se describe en otra parte en la presente memoria. Alternativamente, la reducción puede efectuarse con cloruro de hierro/amonio en THF/metanol/agua como disolvente.
Ilustración del Procedimiento General 1.1: Procedimiento General 1.1A
Etapa 1
15 3-etil-3-((4-nitrofenoxi)metil)oxetano
A una solución de 4-fluoronitrobenceno (3,76 mL, 35,4 mmoles) en DMSO (35 mL) a temperatura ambiente se le añadió carbonato de cesio (7,09 mL, 89,0 mmoles) seguido de 3-etil-3-oxetanometanol (4,48 mL, 42,5 mmoles). La mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas. Después enfriar se añadió agua y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (8,28 g, 98% de rendimiento).
Etapa 2
25 4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)anilina
A una solución de 3-etil-3-((4-nitrofenoxi)metil)oxetano (8,28 g, 34,9 mmoles) en una mezcla 3:3:1 de THF:EtOH:agua (140 mL) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de amonio (2,80 g, 52,3 mmoles) seguido de polvo de hierro (9,74 g, 174 mmoles). La mezcla se calentó a 90°C durante 1 hora, después se filtró en caliente a través de tierra de diatomeas con un lavado de THF para completar la transferencia. El producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se recogió en acetato de etilo, después se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró para proporcionar el compuesto del título (7,12 g, 98% de rendimiento) sin purificación adicional.
35 Las siguientes aminas se pueden preparar utilizando métodos que semuestran en el anterior ProcedimientoGeneral
4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)-3,5-difluoroanilina;
4-((1,3-dioxolan-4-il)metoxi)anilina;
4-(1,3-dioxan-5-iloxi)anilina
ProcedimientoGeneral 1.2, formación de anilina por medio de reacción de tipo Suzuki
45 Ciertas anilinas intermedias se pueden preparar a partir de un bromuro, yoduro, o triflato (es decir, X1,2 = Br, I, o OTf) a través de una reacción de Suzuki, Stille u otra de formación de enlace carbono-carbono mediada por metal de transición similar, para formar productos donde RM1,2 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquenilo. Lo anterior es una ilustración del procedimiento llevado a cabo en una anilina, sin embargo, el procedimiento se puede realizar también utilizando otra funcionalidad que se puede convertir en una anilina (p.ej., un grupo nitro).
Ilustración de Procedimiento General 1.2, Procedimiento General 1.2A.
4-(ciclohexen-1-il)-3-fluoroanilina 55
En un tubo de presión, una solución de 3-fluoro-4-yodoanilina (2,29 g, 9,66 mmoles) y carbonato de potasio (1,74 g, 12,58 mmoles) en dimetoxietano-agua 4:1 (33 mL) se desgasificó purgando con nitrógeno durante 40 minutos, seguido de adición de éster de pinacol de ácido 1-ciclohexenilborónico (2,7 mL, 2,61 g, 12,56 mmoles). A continuación se añadió complejo de cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II)-diclorometano (237 mg, 0,29 mmoles) seguido de desgasificación durante otros 5 minutos. El tubo de presión se selló y se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, seguido de extracción con agua y solución saturada de cloruro de sodio. La solución se secó (Na2SO4) y se agitó sobre gel de 3-(mercaptopropil)sílice durante 1 hora. La concentración a vacío proporcionó un aceite de color pardo, que se sometió a cromatografía sobre un cartucho de gel de sílice de 340 g, eluyendo con acetato de etilo al 10-100% en hexanos. Estos procedimientos proporcionaron el compuesto del título (1,16 g, 63%) en forma de un aceite de color pardo claro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,00 (m, 1 H), 6,37 (m, 2 H), 5,84 (s, 1 H), 3,71 (s ancho, 2 H), 2,32 (m, 2 H), 2,17 (m, 2 H), 1,73 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H); MS (+ DCI) m/z (abundancia relativa) 192 (100, M+H).
Ilustración de Procedimiento General 1.2, Procedimiento General 1.2B.
4-ciclopropil-3,5-difluoroanilina
A un tubo de presión se le añadieron 4-bromo-3,5-difluoroanilina (1,0 g, 4,8mmoles), carbonato de cesio (4,7 g, 14,4 mmoles), tolueno (10 mL) y agua (1 mL). La solución se de-gasificó con gas N2 durante 30 minutos, seguido de la adición de ciclopropiltrifluoro-borato, sal de potasio (0,8 g, 5,3 mmoles), hidroyoduro de di(1-adamantil)-n-butilfosfina (0,07 g, 0,14 mmoles) y acetato de paladio (II) (0,02 g, 0,096 mmoles). La desgasificación continuó durante 5 minutos, el tubo se cerró herméticamente y se calentó a 100°C durante 18 horas. La solución enfriada se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), y se filtró. El producto filtrado se trató con gel de 3mercaptopropil sílice durante 1 hora. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-30%/hexano) para producir el compuesto del título (0,67 g, 4,0 mmoles, 82%).
Ilustración de Procedimiento General 1.2, Procedimiento General 1.2C.
4-ciclopropil-2-fluoro-1-nitrobenceno
Una solución de 4-bromo-2-fluoronitrobenceno (0,5 g, 2,27 mmoles), ácido ciclopropilborónico (0,293 g, 3.41 mmoles), fosfato de potasio tribásico (0,965 g, 4,55mmoles), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (0,021 g, 0,057 mmoles) y acetato de paladio (II) (0,027 mmol 6,12 mg) en 11 mL de una mezcla de tolueno-agua 10:1 (v/v) se desgasificó purgando con nitrógeno a vacío tres veces. A continuación se calentó la mezcla de reacción en un baño de aceite a 85°C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó, a continuación se secó (Na2SO4) y se concentró. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,382 g, 88% o) en forma de un aceite de color amarillo.
ProcedimientoGeneral 1.3
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5
Ciertas anilinas intermedias se pueden preparar utilizando la secuencia general esbozada anteriormente e ilustrada a continuación. La secuencia consiste en la reacción de un fluoronitrobenceno con un radical de amina cíclica (Etapa 1); la conversión en una compañero de acoplamiento vinílico (Etapas 2 y 3); el acoplamiento del compañero de acoplamiento vinílico con otro compañero adecuado (Etapa 4); y la reducción del grupo nitro y la olefina (Etapa 5). Alternativamente, esta ruta puede adaptarse para preparar anilinas en donde la olefina se mantiene intacta a través de la reducción selectiva del grupo nitro. Las reacciones de formación del enlace carbono-carbono que pueden ser adecuadas para las Etapa 4 incluyen, por ejemplo, la reacción de Suzuki, la reacción de Stille, o la reacción de Negishi.
Ilustración del Procedimiento General 1.3: Procedimiento General 1.3A
Etapa 1
8-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano
Una mezcla de 1,2,3-trifluoro-5-nitrobenceno (4,0 mL, 34,3 mmoles), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (6,59 mL, 51,4 mmoles) y carbonato de potasio (5,68 g, 41,1 mmoles) en DMSO (35 mL) se calentó a 100°C durante 3 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de disolvente de EtOAc al 0-20% en hexanos para producir un aceite de color amarillo.
Etapa 2
1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)piperidin-4-ona
El 8-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano bruto del procedimiento anterior se disolvió en acetona:agua 4:1 (100 mL). Se añadió HCl concentrado (5 mL), y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 8 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío hasta aproximadamente 20 mL, que se añadió cuidadosamente a NaHCO3 ac. concentrado (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se trituró con Et2O y hexanos para producir un sólido de color amarillo brillante que se recogió y se secó para proporcionar el compuesto del título (7,13 g, 81%).
Etapa 3
trifluorometanosulfonato de 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo
A una solución de 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)piperidin-4-ona (5,0 g, 19,52 mmoles) en THF anhidro (50 mL) a -78°C en una atmósfera de N2 seco se le añadió una solución en THF 1 M de bis(trietilsilil)amiduro de litio (29,3 mL, 29,3 mmoles) en THF gota a gota durante 10 minutos. La solución de color rojo oscuro resultante se agitó a -78°C durante 5 minutos y se añadió 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (7,67 g, 21,47 mmoles). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora, y a continuación se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con NaOH ac. 1 N (50 mL) y agua (50 mL), y se secó sobre Na2SO4. El agente secante se separó mediante filtración, y el disolvente se eliminó a vacío para producir un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de disolvente de EtOAc al 0-40% en hexanos. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo que cristalizó a vacío (6,12 g, 81%).
Etapa 4 (reacción de Suzuki)
1-(-4-nitrofenil 2,6-difluoro)-4-(3,4-difluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Una mezcla de trifluorometanosulfonato 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo (1,18 g, 3,04 mmoles), 2-(3,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,02 g, 4,25 mmoles), cloruro de litio (0,387 g, 9,12 mmoles) y una solución acuosa 2,0 M de carbonato de sodio (4,56 mL, 9,12 mmoles) en DME anhidro (15 mL) se agitó vigorosamente mientras se hacía burbujear con gas N2 durante 20 minutos. Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,176 g, 0,152 mmoles), y la mezcla resultante se desgasificó durante 5 minutos más. El matraz de reacción se equipó con un condensador y se colocó en un baño de aceite a 100°C. La mezcla oscura se agitó a 100°C bajo una atmósfera de N2 seco durante 16 horas, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua (50 mL) y EtOAc (2x50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de disolvente de EtOAc al 0-40% en hexanos para proporcionar un aceite de color amarillo que solidificó al reposar. El sólido se trituró con Et2O y hexanos, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,67 g, 63%).
Etapa 5
(4-(4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina
A una solución de 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(3,4-difluorofenil)-1,2,3,6 tetrahidropiridina (0,67 g, 1,90 mmoles) en THF (20 mL) sele añadió Pd sobre carbono al 10% (50 mg). El matraz de reacción se lavó abundantemente con gas N2 , y la resultante mezcla se agitó vigorosamente bajo 1 atm de gas H2 durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró a vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido (0,62 g, 100%).
Las siguientes aminas se pueden preparar utilizando métodos que semuestran en el anterior Procedimiento General
1.3:
3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)anilina;
3,5-difluoro-4-(4-(3-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1-il)anilina; y
3,5-difluoro-4-(4-(5-metiltiofen-2-il)piperidin-1-il)anilina.
ProcedimientoGeneral 2. Formación de pirrolidina a partir de amina y dimesilato (5)
Un dimesilato (5) (1 equivalente), en forma de un solo estereoisómero o mezcla de isómeros, se puede hacer reaccionar con 1 a 20 equivalentes de una amina, D-NH2, ya sea pura, o en disolventes tales como tetrahidrofurano
o 2-metiltetrahidrofurano con o sin un co-disolvente tal como DMF, de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, para producir pirrolidinas tales como la Fórmula (6). Cuando se emplean menos equivalentes de amina, D-NH2, (es decir, 1-2 equivalentes), se puede añadir una base tal como diisopropiletilamina para promover la reacción. Por ejemplo, la reacción de un dimesilato (1 equivalente) con un exceso de una anilina, D-NH2, (aproximadamente 5-10 equivalentes) se puede llevar a cabo calentando de 50 a 65°C en 2metiltetrahidrofurano o DMF hasta la finalización de la reacción, o el dimesilato (1 equivalente) se puede hacer reaccionar puro con exceso de una anilina, D-NH2, (aproximadamente 15-20 equivalentes) a temperatura ambiente o calentando a aproximadamente 65°C. La reacción se puede repartir entre un disolvente orgánico (p.ej., acetato de etilo) y HCl acuoso diluido, seguido de separación de la capa orgánica, lavado opcional de la capa orgánica con agua, secado de la capa orgánica con un agente secante (p.ej., MgSO4, Na2SO4, filtración y evaporación del disolvente. El producto se puede purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con disolventes convencionales tales como mezclas de acetato de etilo y hexano; o, alternativamente, el producto se puede purificar mediante trituración o recristalización.
Ilustración del Procedimiento General 2: Procedimiento General 2A
(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirrolidina
A la solución del producto bruto del Intermedio 6C (7,35 g, 13,39 mmoles) se le añadió 4-terc-butilanilina (13,4 g, 90 mmoles) a 23°C durante 1 minuto. La reacción se calentó a 65°C durante 2 horas. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió a 23°C y se diluyó con 2-metiltetrahidrofurano (100 mL) y HCl 1 M (150 mL). Después de repartir las fases, la fase orgánica se trató con HCl 1 M (140 mL), 2-metiltetrahidrofurano (50 mL), y NaCl ac. al
25% en peso (100 mL) y las fases se repartieron. La fase orgánica se lavó con NaCl ac. al 25% en peso (50 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a vacío hasta aproximadamente 20mL. Se añadieron heptano (30mL) y 2-metiltetrahidrofurano adicional con el fin de inducir la cristalización. La suspensión se concentró adicionalmente, y se añadió lentamente heptano adicional (40 mL) y la suspensión se filtró, lavando con 2metiltetrahidrofurano:heptano (1:4, 20 mL). Los sólidos se suspendieron en CH3OH (46 mL) durante 3 horas, se filtraron y el sólido húmedo se lavó con CH3OH adicional (18 mL). El sólido se secó a 45°C en un horno de vacío durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título (3,08 g).
ProcedimientoGeneral 3. Formación de pirrolidina a partir de amina y dimesilato de bisbromofenilo
El Procedimiento General 3 se puede realizar utilizando condiciones sustancialmente similares a las condiciones del ProcedimientoGeneral 2.
Ilustración del Procedimiento General 3: Procedimiento General 3A
(2S,5S)-2,5-bis(4-bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidina
El Intermedio 7C se disolvió en DMF anhidro (5 mL), y se añadió 4-terc-butilanilina (2,39 mL, 15 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 4 horas, y a continuación se repartió entre HCl ac 1 N (30 mL) y EtOAc (30 mL). La capa orgánica se lavó con H2O y se secó sobre Na2SO4. El agente secante se separó mediante filtración, el disolvente se eliminó a vacío, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de disolvente de EtOAc al 0-20% en hexanos. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,71 g, 92%). El RMN H1 indicó que esta sustancia era una mezcla 87:13 de isómeros de pirrolidinatrans:cis.
ProcedimientoGeneral 4. Formación de pirrolidina a partir de amina y dimesilato (52)
El Procedimiento General 4 se puede realizar utilizando condiciones sustancialmente similares a las condiciones del Procedimiento General 2. Por ejemplo, un dimesilato (52) (1 equivalente), en forma de un solo estereoisómero o mezcla de isómeros, se puede hacer reaccionar con entre 1 y 20 equivalentes de una amina D-NH2 ya sea pura, o en disolventes o mezclas de disolventes incluyendo etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 2metiltetrahidrofurano, DMF, o DMA, de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, para producir pirrolidinas tales como la Fórmula (53). Alternativamente, se puede hacer reaccionar un dimesilato (52) (1 equivalente) con una amina D-NH2 (1-4 equivalentes) en presencia de una base como diisopropiletilamina (3-10 equivalentes) en disolventes o mezclas de disolventes que incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 2metiltetrahidrofurano, DMF, o DMA a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 70°C. Cuando se emplean menos equivalentes de amina D-NH2 (es decir, 1-2 equivalentes), se pueden añadir mayores cantidades de una base (aproximadamente 8-10 equivalentes) tal como diisopropiletilamina para promover la reacción. Para las aminas menos reactivas (p.ej., 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)anilina, 2fluoropiridin-4-amina), se puede requerir un tiempo de reacción de varios días. La reacción se puede repartir entre un disolvente orgánico (p.ej., acetato de etilo) y agua o HCl acuoso diluido, seguido de separación de la capa orgánica, lavado opcional de la fase orgánica con agua y/o salmuera, secado de la capa orgánica con un agente secante (p.ej., MgSO4, Na2SO4), filtración y evaporación del disolvente. El producto (53) se puede purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con disolventes convencionales tales como mezclas de acetato de etilo y hexano o cloruro de metileno en hexano. El sistema de cloruro de metileno/hexano se puede utilizar para eliminar la amina residual en los casos en que la reacción se sofoca con agua en lugar de HCl acuoso. En tales casos puede ser necesaria una segunda cromatografía utilizando un sistema de acetato de etilo/hexano para separar los productos de pirrolidina cis de los trans, o, alternativamente, el producto puede purificarse por trituración o recristalización.
Ilustración del Procedimiento General 4: Procedimiento General 4A
(2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-ciclohexilfenil)pirrolidina
A un Intermedio 5D (4,99 mmoles) en dimetilformamida (8 mL) se le añadió 4-ciclohexilanilina (5,24 g, 29,9 mmoles), y la solución se calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 M y se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se concentró y se purificó con una columna de sílice de 80 g COMBIFLASH® eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en hexanos para producir 1,38 g (51%) del compuesto del título.
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina
Un matraz de 250 mL se cargó con 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina (3,1 g, 10,76 mmoles), el Intermedio 5D (5,0 g, 8,97 mmoles), DMF (15 mL) y diisopropiletilamina (15,7 mL, 90 mmoles). La suspensión resultante se colocó en un baño deaceitea 60°C y secalentó en N2 durante18 horas. La solución decolor ámbar seenfrió, sediluyó con 300 mL de acetato de etilo, se lavó 2 x 100 mL de agua, 2 x 100 mL con HCl 1 N, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La sustancia bruta se sometió a cromatografía ultrarrápida en un cartucho de 330 g de sílice eluyendo con diclorometano al 50-80% en hexano para eliminar la anilina que no había reaccionado. Las fracciones de la columna que contenían el producto se combinaron y se concentraron para producir un sólido naranja que se disolvió en 20 mL de acetato de etilo caliente, se trató con 15 mL de hexano, y se dejó agitando a temperatura ambiente durante una noche produciendo un precipitado (pirrolidina cis) que se retiró mediante filtración. El producto filtrado se concentró y se sometió a cromatografía de nuevo en un cartucho de sílice de 330 g, eluyendo con cloruro de metileno al 40-70% en hexano para producir 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6difluorofenil)-4-fenilpiperidina en forma de una espuma de color naranja (2,26 g, 36%). MS (ESI+) m/z 653 (M+H)+.
Ilustración del Procedimiento General 4: Procedimiento General 4C
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-fluorofenil)-4-fenilpiperidina
El Intermedio 5D (6,0 g, 10,76 mmoles), 3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina (4,37 g, 16,15 mmoles), y diisopropiletilamina (15,04 mL, 86 mmoles) se combinaron en N,N-dimetilacetamida (15 mL) y se calentó a 60°C durante 3 horas. La solución se diluyó con agua, se extrajo en diclorometano y se lavó con salmuera. Los compuestos orgánicos se concentraron y se purificaron mediante cromatografía, eluyendo con diclorometano al 30100% de en hexanos para producir 5,05 g (74%) de un sólido de color amarillo.
Ilustración del Procedimiento General 4: Procedimiento General 4D
(2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-etoxifenil)pirrolidina
El Intermedio 5D (2,5805 g, 4,63 mmoles) y 4-etoxianilina (2,4 mL, 18,60 mmoles) se combinaron en DMF (30 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc/éter y se lavó con agua (2x), salmuera (x 1) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc) para proporcionar 1,8 g del compuesto del título (77%).
Ilustración del Procedimiento General 4: Procedimiento General 4E
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidina
A una solución de dimetanosulfonato de (1S,4S)-1,4-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)butano-1,4-diilo (500 mg, 0,843 mmoles) en CH3 CN (4,5 mL) se le añadió 3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)anilina (358 mg, 1,685 mmoles) y base de Hunig (0,736 mL, 4,21 mmoles). La suspensión se calentó a 75°C durante 24 horas. El disolvente se retiró mediante evaporación rotativa y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con HCl 1 N, H2O, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre un cartucho de gel de sílice ISCO de 24 g eluyendo con CH2Cl2/hexano al 20-70% de para proporcionar el compuesto del título con algo del correspondiente isómero cis de pirrolidina.
Los siguientes pirrolidinas sustituidas se pueden preparar utilizando losmétodos generales anteriores:
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-dimetilpiperidina; 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-azabiciclo[2,2,2]octano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-isopropilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(trifluorometil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-terc-butilpiperidina; 6-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-6-azaespiro[2,5]octano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-dimetilpiperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-fenoxifenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)piridin-2(1H)-ona; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina; 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)oxazol; 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-fluoropiridina; (2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-difluoropiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fluoropiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-fluorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-ciclopropil-3,5-difluorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-ciclohexil-3-fluorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3,5-dimetilpiperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-[4-(pentafluoro-λ6-sulfanil)fenil]pirrolidina (ACD Namev12); 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)piridina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-(2-metoxietoxi)-3-metilfenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-clorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)fenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(bifenil-4-il)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(4-(1,3-dioxan-5-iloxi)fenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(4-((1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)-3,5-difluorofenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,3,5,6-tetrafluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-metilfenil)piperidina; (3aR,7aS)-2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)octahidro-1H-isoindol; 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-N-terc-butil-2-fluoroanilina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-metilpiperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-(ciclopentiloxi)-3-fluorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3-fluoro-4-(metiltio)fenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-diclorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,5-difluorofenil)piperidina; (2R,6S)-1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2,6-dimetilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,3,6-trifluorofenil)piperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-ciclopropilfenil)pirrolidina; (1R,5S)-3-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-ciclopropil-2-fluorofenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-fluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)-4-fenilpiperidina; 3-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3-azaespiro[5,5]undecano; 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)isoindolina; 8-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-difenilpiperidina; 1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin-4-il)etanona; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidina; 1-(4-(2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3-fenilpropil)piperidina; 8-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-8-azaespiro[4,5]decano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(naftalen-2-il)piperidina; 2-(1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidin-4-il)piridina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trimetilsilil)fenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(naftalen-1-il)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3-fenilpropil)piperidina; 6-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-l-il)-2,6-difluorofenil)-6-azaespiro[2,5]octano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-terc-butilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(naftalen-2-il)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3,5-dimetilpiperidina; 1'-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'piperidina];
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3-fenilpiperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)fenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-metoxifenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fluoro-4-fenilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)-4-fluoro-4-fenilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(fluorodifenilmetil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-fluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3,4-difluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3,5-difluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3-(trimetilsilil)fenil)piperidina; (2R,5R)-1-(4-(benciloxi)fenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina; 1-(4-((2R,5R)-2-(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)-5-(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidina; 4-bencil-1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidina; 4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-fenilmorfolina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-fenilpiperidina; (2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina; 3-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3-azaespiro[5,5]undecano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-ciclohexilpiperidina; (S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-fenilmorfolina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-fluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperazina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)piperazina; 2-(4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)pirimidina; 5-((2S,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidina; 5-((2S,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)pirimidina; 1-(4-((2S,5S)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)piperazina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(5-metiltiofen-2-il)piperidina; y 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fluoro-4-fenilpiperidina.
ProcedimientoGeneral 5, Reducción de nitro
Los compuestos (6) (1 equivalente) se pueden reducir a (7) mediante reacción con polvo de hierro (aproximadamente 6 equivalentes) y cloruro de amonio (aproximadamente 3 equivalentes) en un disolvente de THF:etanol:agua (1:1:0,2) calentando a aproximadamente 60-80°C. La reacción se puede preparar mediante enfriamiento, filtración a través de tierra de diatomeas, lavado con etanol y concentración a vacío. Alternativamente,
(6) (1 equivalente) se puede reducir a (7) mediante hidrogenación (2,07 bar de H2) en presencia de PtO2 (aproximadamente 0,4 equivalentes) en un disolvente de etanol:THF (aproximadamente 1:1). La reacción se puede preparar mediante filtración y evaporación del disolvente. Alternativamente, la reducción de (6) (1 equivalente) a (7) se puede efectuar mediante exposición a 2,07 bar de gas hidrógeno en presencia de níquel Raney Grace 2800 (50% en peso de reactivo) en un disolvente tal como tetrahidrofurano con sacudimiento. La reacción se puede preparar mediante filtración y evaporación del disolvente. El producto (7) se puede purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando disolventes orgánicos típicos incluyendo mezclas de acetato de etilo y hexano.
ProcedimientoGeneral5.1. Reduccióndenitroparapirrol
Ilustración de Procedimiento General 5.1: Procedimiento General 5.1A
5 4,4'-(1-(4-Fluorofenil)-1H-pirrol-2,5-diil)dianilina
A una solución de 1-(4-fluorofenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)-1H-pirrol (1,017 g, 2,496 mmoles) en etanol (15 mL) y THF (15 mL) (0,836 g, 14,98 mmoles) se le añadió polvo de hierro seguido de cloruro de amonio (0,401 g, 7,49 mmoles) y agua (3,75 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtró en
10 suspensión a través de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Los filtrados combinados se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (elución en gradiente de EtOAc al 30% a 50%:hexanos) para proporcionar 1,09 g (77%) del compuesto del título.
ProcedimientoGeneral 6. Acoplamiento de amida 15
Los compuestos (7) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (8) por medio de reacción con ácido 1(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (aproximadamente 2,5 equivalentes) y HATU (aproximadamente 2 a 3 20 equivalentes) en presencia de diisopropiletilamina (3-4 equivalentes) en DMSO a aproximadamente temperatura ambiente. Alternativamente a la utilización de HATU, esta reacción se puede promover utilizando T3P o 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida/1-hidroxibenzotriazol. La reacción también se puede llevar a cabo en disolventes tales como tetrahidrofurano, acetato de etilo o DMF. La reacción se puede preparar por reparto entre un disolvente orgánico (p.ej., acetato de etilo) y agua o HCl acuoso diluido, seguido de separación de la capa orgánica, lavado
25 opcional de la fase orgánica con agua y/o salmuera, secado de la capa orgánica con un agente secante (p.ej., MgSO4, Na2SO4), filtración y evaporación del disolvente. El producto (8) se puede purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con los disolventes orgánicos convencionales que incluyen mezclas de acetato de etilo y hexano.
30 ProcedimientoGeneral6.1.Acoplamientoamidaparapirroles
Los compuestos de anilina (12) se pueden convertir en las amidas (13) utilizando las condiciones descritas en 35 generalanteriormenteenelProcedimientoGeneral6.
Ilustración de Procedimiento General 6.1: Procedimiento General 6.1A
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirrol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen)bis(azanodiil)bis(oxometilen))dipirrolidin-1carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirrol-2,5-diil)dianilina (0,310 g, 0,813 mmoles) en DMF (5 mL) se le añadieron ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (0,385 g, 1,79 mmoles), hidrato de 1hidroxibenzotriazol (0,274 g; 1,79 mmoles) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,343 g, 1,79 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo CH2Cl2. El extracto orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir un producto bruto que se purificó mediante trituración con éter para producir 325 mg (51%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (s, 24 H) 1,83 (s, 2,15 (s, 2 H) 3,45 (m, 4 H) 4,18(s, 2 H) 6,40 (s, 2 H) 6,98(s, 6 H) 7,37 (s, 6 H) 9,98 (s, 2 H).
ProcedimientoGeneral 7. Acoplamiento de Suzuki
Los compuestos dibromados (34.1) (1 equivalente) se pueden convertir en compuestos diboronato (35.1) mezclando con bis(pinacolato)diborano (aproximadamente 2 a 4 equivalentes), acetato de potasio (aproximadamente 4-8 equivalentes), y complejo de cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) con diclorometano (PdCl2(dppf)) (aproximadamente 0,1 a 0,2 equivalentes) en un disolvente tal como DME, dioxano, o DMSO, desgasificando la mezcla y calentamiento a aproximadamente 85°C. La reacción se puede preparar enfriando a temperatura ambiente, diluyendo con cloruro de metileno, opcionalmente lavando la materia orgánica con agua y/o salmuera, secando la materia orgánica con un agente secante (p.ej., MgSO4, Na2SO4), filtrando y evaporando el disolvente. Los compuestos (35.1) se pueden convertir en los compuestos (36.1) mezclando con el Intermedio 1D (aproximadamente 1 a 2 equivalentes), solución acuosa de carbonato sódico (aproximadamente 1 a 3,5 equivalentes), y PdCl2(dppf) (aproximadamente 0,03 a 0,2 equivalentes) en un disolvente tal como dimetoxietano o tolueno:etanol (1:1), desgasificando, y calentando la reacción a aproximadamente 80-100°C. La reacción se puede preparar enfriando a temperatura ambiente, repartiéndola entre un disolvente orgánico (p.ej., acetato de etilo) y agua, opcionalmente lavando la materia orgánica con agua y/o salmuera, secando la materia orgánica con un agente secante (p.ej., MgSO4, Na2SO4), filtrando y evaporando el disolvente. Alternativamente, la reacción se puede preparar mediante concentración a vacío, reparto entre alcohol isopropílico al 25%/cloroformo, secado de los productos orgánicos (p.ej., Na2SO4), filtración, y evaporación del disolvente. Los compuestos (35.1) y (36.1) se puede purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con los disolventes orgánicos convencionales queincluyen mezclas de acetato de etilo y hexano; o purificar mediante trituración orecristalización.
ilustración del Procedimiento General 7: ProcedimientoGeneral 7A
trans-1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina racémica
La trans-2,5-bis(4-bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidina racémica (3,88 g, 7,56 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (6,72 g, 26,5 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,617 g, 0,756 mmoles), y acetato de potasio (3,34 g, 34,0 mmoles) se combinaron en dimetoxietano (70 mL) y se hizo burbujear gas nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos. A continuación se calentó la mezcla de reacción a 85°C durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo (20 mL). El producto filtrado se secó y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo al 0-10% en hexano seguido de trituración del sólido resultante con éter dietílico para producir el compuesto del título (1,14 g, 25%) en forma de unamezcla 1/1 de estereoisómeros trans.
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1carboxilato de terc-butilo
5 La trans-1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina racémica (0,915 g, 1,506mmoles), el Intermedio ID (1,429 g, 4,52 mmoles), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,123 g, 0,151 mmoles) se disolvieron en una mezcla de tolueno (7 mL), etanol (7 mL) y una solución acuosa 2 N de bicarbonato de sodio (2,64 mL, 5,28 mmoles). Se hizo burbujear gas nitrógeno a través de la solución durante 10
10 minutos, y a continuación la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (20 mL). Después, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (50 mL), se secó, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo 0-80% en hexano para producir el compuesto del título (0,93 g, 75%) en forma de unamezcla 1/1 de estereoisómeros trans.
15 ProcedimientoGeneral 7.1. Acoplamiento de Suzuki para pirroles
20 Los compuestos dibromados (46) se pueden convertir secuencialmente a los compuestos (47) y (43) utilizando las condiciones descritas en general anteriormente en el ProcedimientoGeneral 7.
Ilustración de Procedimiento General 7.1: Procedimiento General 7.1B
1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirrol
A una solución de 2,5-bis(4-bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirrol (2,32 g, 4,56 mmoles) en DMSO (26 mL) a
30 temperatura ambiente se le añadieron bis(pinacolato)diborano (2,54 g, 10,02 mmoles), acetato de potasio (5,00 g, 36,4 mmoles) y PdCl2(dppf) (744 mg, 0,91 mmoles). La mezcla se desgasificó y se calentó a 85°C. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua seguido de salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se recogió en 20% de acetato de etilo/hexanos y sefiltró a través de un tapón corto de gel de sílice (elución con acetato de etilo al 20%: hexanos) y se
35 concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (1,62 g; 59% de rendimiento).
40 (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirrol-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-diil))dipirrolidin-1carboxilato de terc-butilo
Una mezcla del Intermedio 1D (664 mg, 2,10 mmoles), 1-(4-terc-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenilo)-1H-pirrol (1,48 g, 2,45 mmoles), carbonato de sodio 2 M (1,400 μl, 2,80 mmoles), y Pd(dppf)Cl2 (51,2 mg, 0,070 mmoles) en DME (2800 µL) se sometió a irradiación demicroondas a 140°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 30 al 70%:hexanos para proporcionar el compuesto del título(140mg; rendimiento del 24%).
ProcedimientoGeneral 8. Reacción de Buchwald
10 Los compuestos (64) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (65) mezclándoos con 2carbamoilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (aproximadamente 3 equivalentes), carbonato de cesio (aproximadamente 3 equivalentes), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (aproximadamente 0,05 a 0,3 equivalentes) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (aproximadamente 0,05 a 0,2 equivalentes) en dioxano,
15 desgasificando la mezcla, y calentando a aproximadamente 100°C durante entre aproximadamente 1 a 8 horas. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo utilizando carbonato de potasio (aproximadamente 3 equivalentes), Pd(OAc)2 (aproximadamente 0,02 equivalentes), y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (aproximadamente 0,04 equivalentes). La reacción se puede llevar a cabo en un matraz con un condensador de reflujo en atmósfera inerte o en un tubo sellado. Los productos (65) se pueden purificar mediante cromatografía en
20 geldesíliceeluyendocondisolventesconvencionalesincluyendoacetatodeetiloyclorurodemetileno.
Ilustración del Procedimiento General 8: Procedimiento General 8A
25 (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-ciclohexilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilatode terc-butilo
La (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-ciclohexilfenil)pirrolidina (Procedimiento General 4A) (1,29 g, 2,39 30 mmoles), (S)-2-carbamoilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,53 g, 7,16 mmoles), carbonato de cesio (2,33 g, 7,16 mmoles), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,33 g, 0,573 mmoles), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(0) (0,328 g, 0,358 mmoles) se combinaron en dioxano (18 mL) y se hizo burbujear nitrógeno a través de la solución durante 15 minutos. A continuación, el matraz se tapó con un condensador de reflujo y la solución se calentó a 100°C durante 8 horas. Después de filtrar a través de tierra de diatomeas y concentrar, el residuo se purificó con una
35 columna de sílice de 80 g COMBIFLASH®, eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en diclorometano para producir 1,71 g (80%) del compuesto del título.
Ilustración del Procedimiento General 8: Procedimiento General 8B, Ejemplo 1A
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1
fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilatode terc-butilo
45 A un matraz de fondo redondo de 100 mL se le añadió 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6
difluorofenil)-4-fenilpiperidina (2,26 g, 3,46 mmoles), (S)-2-carbamoilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,223 g, 10,37 mmoles), carbonato de cesio (3,38 g, 10,37 mmoles), tris(dibencildenacetona)dipaladio (0) (0,190 g, 0,207 mmoles) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,300 g, 0,519 mmoles) en dioxano (34,6 mL) para producir una suspensión de color púrpura. La mezcla se purgó con N2 durante 20 minutos, se calentó en N2 a 100°C 5 durante 3 horas, se enfrió y se vertió en EtOAc. La capa de EtOAc se lavó 2x50 mL con H2O y a continuación con NaCl saturado. La capa de EtOAc se trató simultáneamente durante 1 hora con 3-mercaptopropilsílice y Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación utilizando cromatografía en un cartucho de 120 g de sílice eluyendo con metanol al 1-3% en cloruro de metileno produjo un material que era puro en 90% mediante HPLC. Una segunda columna en un cartucho de 120 g de sílice eluyendo con EtOAc al 15-50% en hexano proporcionó el compuesto del título en
10 forma de una espuma de color naranja (2,6 g, 72%, 97% de pureza mediante HPLC). MS (ESI+) m/z 1009 (M+H)+.
Ilustración de Procedimiento General 8: ProcedimientoGeneral 8B, Ejemplo 1B (mono-desplazamiento)
15 (S)-1-((S)-2-(4-((2R,5R)-5-(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2-il)-2nitrofenilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato demetilo
La 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina (0,745 g, 1,14 mmoles) se
20 disolvió en dioxano (12 mL) en un tubo y se trató con (S)-1-((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo (0,309 g, 1,14 mmoles), carbonato de cesio (0,409 g, 1,25 mmoles), Xantphos (0,066 g, 0,11 mmoles), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,052 g, 0,057 mmoles). Se hizo burbujear nitrógeno a través de esta mezcla durante 15 minutos, a continuación, el tubo se cerró herméticamente y se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo en diclorometano, se concentró y purificó mediante cromatografía,
25 eluyendoconmetanolal0-5%endiclorometanoparaproducir0,44g(43%)deunsólidodecoloramarillooscuro.
Ilustración de Procedimiento General 8: ProcedimientoGeneral 8B, Ejemplo 2
30 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-nitro-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilatode terc-butilo
En un matraz de fondo redondo se combinaron 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6
35 difluorofenil)piperidina (4,1 g, 6,68 mmoles), (S)-2-carbamoilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,30 g, 20,05 mmoles), carbonato de cesio (6,1 g, 18,72 mmoles), y Xantphos (0,696 g, 1,203 mmoles) seguido de dioxano (30 mL) y la solución se de-gasificó con gas N2 durante 30 minutos. La solución se agitó vigorosamente para mantener la mezcla de sólidos y mantener la velocidad de flujo del gas N2 a una velocidad alta para asegurar la completa liberación de gases de la mezcla. Se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,367 g, 0,401 mmoles) y la solución
40 se calentó a 100°C durante 2 horas bajo gas N2 . La solución se enfrió y se diluyó con EtOAc, se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, se trató durante 30 minutos con gel de sílice funcionalizado con 3-mercaptopropilo, se filtró y se concentró para proporcionar el producto bruto. La purificación se llevó a cabo en un cartucho de gel de 120 g de sílice ISCO eluyendo con EtOAc al 0-40%/hexano durante 30 minutos para producir el compuesto del título (4,52 g, 4,66mmoles, 69,8%).
45 ProcedimientoGeneral 8.1. Buchwald con dipéptido (2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-morfolinofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1
fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
5 En un tubo de microondas, a suspensión de 4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2fluorofenil)morfolina (1,39 g, 2,48mmoles), el Intermedio 3B (2,02 g, 7,43mmoles), Xantphos(129mg, 0,22mmoles) y carbonato de cesio (2,42 g, 7,43 mmoles) en dioxano (14 mL) se desgasificó purgando con nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla se trató con tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (68 mg, 0,074 mmoles) seguido de
10 desgasificación durante otros 5 minutos. El tubo de microondas se selló y la mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua (3x) y solución saturada de cloruro de sodio. La solución se secó (Na2SO4) y se agitó durantela noche con gel de 3-(mercaptopropil)sílice. La filtración y concentración a vacío proporcionaron un sólido que se sometió a cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 340 g, eluyendo con metanol al 0-10% en diclorometano. Estos procedimientos proporcionaron el compuesto del
15 título en forma de un sólido de color naranja. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80-0,90 (m, 12H) 1,74 (s ancho, 2H) 1,82-2,03 (m, 10H) 02.08 a 02.20 (m, 2H) 2,71-2,81 (m, 4H) 3,52 (s, 6H) 3,62 (m, 4H) 3,76 (s, 2H) 4,02 (m, 2H) 4,50 (d, J = 4,4 Hz, 2H) 5,39 (s, 2H) 6.4 a 6.19 (m, 2H) 6.74f6.81 (m, 1H) 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,47-7,60 (m, 4H) 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 2H) 10,41 (s, 2H); MS (ESI) m/z 1031 (M+H)+.
20 ProcedimientoGeneral9.ReduccióndeNitro
Los compuestos (65) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (66) mediante hidrogenación con gas
25 de hidrógeno (1-4 atm) sobre un catalizador tal como PtO2 (aproximadamente 0,2 a 0,3 equivalentes) o níquel Raney (p.ej., acuoso al 50%; 1 equivalente en peso) en disolventes tales como tetrahidrofurano, etanol, o mezclas de los mismos. La reacción se puede preparar mediante filtración a través de gel de tierra o de sílice de diatomeas, y el producto filtrado se concentró para producir los compuestos (66). La reducción de (65) (1 equivalente) se puede efectuar también mediante reacción con polvo de hierro (aproximadamente 6 equivalentes) y cloruro de amonio
30 (aproximadamente 3 equivalentes) en un disolvente de THF:etanol:agua (1:1:0,2) calentando durante aproximadamente 60-100°C.
35 (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilatode terc-butilo
Una solución de (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1
fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,287 g, 2,350 mmoles) en THF (60 mL) 40 se añadió a PtO2 (0,457 g, 2,014 mmoles) en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mL y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente bajo 2,07 bar de presión de hidrógeno. Después, la mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y el producto filtrado se concentró mediante evaporación rotativa y se secó a vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (2,02 g, 94%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30-1,44 (m, 18 H), 1,53-1,98 (m, 11 H), 2,8-2,29 (m, 1 H), 2,43-2,60 (m, 3 H), 3,35-3,50 (m, 4 H), 4,16-4,29
5 (m,2H),4,79(d,J =35,46Hz,4H),4,97(s,2H),6,21(d,J =8,89Hz,2H),6,41(dd,J =20,66,7,86Hz,2H),6,536,61 (m, 2 H), 6,66 (d, J = 8,89 Hz, 2 H), 6,93-7,06 (m, 2 H), 7,17 (t, J = 6,89 Hz, 1 H), 7,21-7,32 (m, 4 H), 9,18 (d, J = 39,25 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 913 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 911 (M-H)-.
Ilustración de Procedimiento General 9: ProcedimientoGeneral 9A, Ejemplo 2
10 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5-fluoro-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilatode terc-butilo
El 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-nitro-4,1
15 fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,5 g, 4,64 mmoles) y THF (100 mL) se añadieron a PtO2 (0,900 g, 3,96 mmoles) en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mL y se agitaron durante 22 horas en una atmósfera de hidrógeno (2,07 bar) a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró hasta una espuma de color amarillo-naranja.
20 Ilustración del Procedimiento General 9: Procedimiento General 9B
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,125 fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilatode terc-butilo
En una botella de presión de 250 mL se combinaron (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Procedimiento General 8B) (2,6 g, 2,58 mmoles) y níquel Raney 2800 (45% p/p en agua, 2,6 g, 44 mmoles) en THF
30 (40 mL). El recipiente se cerró herméticamente y se agitó a 2,07 bar H2 durante 5 horas. La solución se filtró a través de una membrana de nailon y el producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color canela (2,44 g, rendimiento cuantitativo) que se usó sin purificación. MS (ESI+) m/z 949 (M+H)+.
35 Ilustración del Procedimiento General 9: Procedimiento General 9C
([(2R,5R)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)pirrolidin-2,5-diil]bis{(2-aminobenceno-4,140 diil)carbamoil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-diil]})biscarbamato de dimetilo (ACD Namev12))
El ([(2R,5R)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)pirrolidin-2,5-diil]bis{(2-nitrobenceno-4,1
diil)carbamoil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-diil]})biscarbamatode dimetilo(ACDNamevL2))
45 Dimetil ([(2, 5 ^)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)pirrolidin-2,5-diil] bis {(2-nitrobenceno-4, 1-diilo) carbamoil (2.S)pirrolidina-2, 1-diilo [(2 1 S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-diilo]}) biscarbamato (ACD Name vL2)) (0,59 g, 0,596 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (15 mL) y se trató con suspensión de níquel Raney en agua (0,25 mL). El matraz se evacuó y se abrió a un balón de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se filtró a través de un tapón de sílice y se concentró a sequedad para producir el compuesto del título.
50 Ilustración del Procedimiento General 9: Procedimiento General 9D (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
5 El (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-nitro-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (1,0 g, 1,02mmoles) y tetrahidrofurano (25 mL) se añadieron a óxido de platino (0,20 g, 0,88 mmoles) en una botella de presión y se agitaron a temperatura ambiente bajo hidrógeno a 2,07 bar durante 1,5 horas. La solución se filtró a
10 través de una membrana de nailon y se concentró hasta sequedad para producir un rendimiento del 100% de un residuo de color pardo que se usó sin purificación.
Ilustración del Procedimiento General 9: Procedimiento General 9E
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)fenil)pirrolidin-2,5diil)bis(2-amino-4,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1diil)dicarbamato de dimetilo
20 El (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)fenil)pirrolidin-2,5diil)bis(2-nitro-4,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1diil)dicarbamato de dimetilo (150 mg, 0,134 mmoles) se disolvió en una mezcla de THF (1 mL) y EtOH absoluto (1 mL) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de cloruro de amonio (10,73 mg, 0,201 mmoles) en agua
25 (0.333 mL), seguido de polvo de hierro (37,4 mg, 0,669 mmoles), y la mezcla se calentó bajo un condensador de reflujo en un baño de aceite a 90°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a vacío a través de un lecho de Celite 545, y se lavó a fondo con EtOAc. El producto filtrado se concentró mediante evaporación rotativa para eliminar los disolventes orgánicos. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera (25 mL), se secó sobre MgSO4 anhidro , se filtró, y se concentró mediante
30 evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en SiO2 (columna Alltech Extract-Clean, lecho de 10 g) eluyendo con un gradiente escalonado de metanol de 3% a 4%/CH2Cl2 para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo (77 mg, 0,073 mmoles, 54%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,92 (dd, J = 13,07, 6,56 Hz, 12 H), 1,58-1,75 (m, 2 H), 1,83-2,09 (m, 8 H), 2,13-2,28 (m, 1 H), 3,17 (s, 2 H), 3,383,68 (m, 8 H), 3,55 (s, 6 H), 3,84 (s, 2 H), 4,05 (t, J = 8,35 Hz, 2 H), 4,37-4,47(m, 2 H), 4,93 (s, 4 H), 5,01 (d, J = 5,10
35 Hz, 2 H), 5,85-6,00 (m, 2 H), 6,14 (s, 1 H), 6,44 (d, J = 8,02 Hz, 2 H), 6,55-6,66 (m, 2 H), 7,02 (d, J = 7,81 Hz, 2 H), 7,21-7,49 (m, 8 H), 9,28 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 1061 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1059 (M-H)-.
ProcedimientoGeneral 10. Formación de benzimidazol
Los compuestos (66) se puede convertir en los compuestos (57) calentando en estado puro en ácido acético o con ácido acético en tolueno o dioxano, a 50-80°C. La reacción se puede preparar mediante concentración de la solución, neutralización con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, extracción con un disolvente orgánico 45 (p.ej., diclorometano), secado de la mezcla de disolvente orgánico (p.ej., MgSO4, Na2SO4), filtración y concentración a vacío. La reacción también se puede llevar a cabo en tolueno como disolvente con ácido acético añadido
(aproximadamente 3 a 5 equivalentes), también calentando a 50-80°C. El tratamiento puede consistir en la simple evaporación del disolvente y la eliminación del ácido acético residual mediante la adición y evaporación de tolueno. Los compuestos (57) se pueden purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano o metanol/diclorometano. Aunque la ciclación representada más arriba se muestra con un grupo t-butoxicarbonilo (Boc) anclado, la reacción también se puede llevar a cabo con los grupos -T-RD anclados, en donde T y RD se han definido en la presentememoria.
Ilustración del Procedimiento General 10: ProcedimientoGeneral 10A; Ejemplo 1
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de
terc-butilo
15 Como una mezcla de diastereómeros trans, el (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5,1fenilen)bis(azanodiil)bis(oxometilen))dipirrolidin-1-carboxilatode terc-butilo (0,355 g) sedisolvió en ácido acético puro (3 mL) y se calentó a 72°C durante 2 horas. La solución se concentró y después se vertió en agua donde el pH se ajustó a ~ 7-8 con bicarbonato de sodio. El producto se extrajo en diclorometano, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con metanol al 0-5%/diclorometano
20 para producir 0,185 g (55%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Ilustración del Procedimiento General 10: ProcedimientoGeneral 10A; Ejemplo 2
25 (2S,2'S)-2,2'-(6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-6,2diil))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino
30 4,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,4 g, 2,57 mmoles) y ácido acético (1,54 g, 25,7 mmoles) en tolueno (50 mL) se calentó a 70°C durante 2 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se sometió a destilación azeotrópica 3 x 15 mL con tolueno y se secó a vacío para producir una espuma de color amarillo (2,34 g, rendimiento cuantitativo) que se usó sin purificación. MS (ESI+) m/z 913 (M+H)+.
35 IlustracióndelProcedimientoGeneral10:ProcedimientoGeneral10A;Ejemplo3
(2S,2'S)-2,2'-(6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-6,2diil))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
40 A 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5-fluoro-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo bruto (del Procedimiento General 9A, Ejemplo 2) se le añadió tolueno (45 mL) seguido de ácido acético (2,66 mL, 46,4 mmoles) y la solución se agitó a 50°C durante 16 horas. La solución enfriada se concentró, se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y el residuo bruto se purificó sobre un cartucho de 40 g de gel de sílice ISCO eluyendo con CH3OH al 0-5%/CH2Cl2 para
45 producir el compuesto del título (2,85 g).
Ilustración de Procedimiento General 10: ProcedimientoGeneral 10B, Ejemplo 1
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan5 2-il}carbamatodemetilo(ACDNamev12)
El (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (Procedimiento General 9D) (0,98 g, 1,01 mmoles) se disolvió en tolueno (12 mL) y se trató con ácido acético glacial
10 (1,16 mL, 20,2 mmoles) y se calentó a 65°C durante 1,5 horas. La mezcla se concentró, se disolvió en diclorometano, y se lavó con solución de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 0-6% en diclorometano para producir 0,17 g (19%) del compuesto del título en forma deun sólido decolor oscuro. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77-0,90 (m, 12 H) 1,66-1,78 (m, 2 H) 1,88-1,95 (m, 2 H) 1,96-2,06 (m, 4 H) 2,15-2,24 (m, 4 H) 2,54-2,60 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,79-3,86
15 (m, 4 H) 4,06 (t, J = 8,46 Hz, 2 H) 5,10-5,18 (m, 2 H) 5,37-5,45 (m, 2 H) 6,16 (dd, J = 9,49, 2,01 Hz, 1 H) 6,22 (dd, J = 13,55, 2,06 Hz, 1 H) 7.00-7,11 (m, 3 H) 7,22 (s, 1 H) 7,28 (d, J = 8,57 Hz, 2 H) 7,32 (s, 1 H) 7,40 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 12,07 (d, J = 2,93 Hz, 2 H); MS (APCI+) m/z 884 (M+H)+.
Ilustración del Procedimiento General 10: ProcedimientoGeneral 10B; Ejemplo 2 20
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan25 2-il}carbamatode metilo(ACDNamev12)
A una suspensión de (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2amino-4,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (0,190 g, 0,197 mmoles) en tolueno (2 mL) se le añadió ácido acético (1 mL, 17,48 mmoles), y la mezcla de 30 reacciónseagitóa60°Cdurantelanoche.LaLCMSmuestralafinalizacióndelareacción.Lamezcladereacciónse diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. El extracto orgánico se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando acetonitrilo al 5-100%/agua (TFA). Las fracciones puras se combinaron, se neutralizaron con solución saturada de NaHCO3, y se concentraron. El residuo se extrajo con CH2Cl2. El extracto orgánico se separó,
35 se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró para suministrar el compuesto del título (30 mg) en forma de un sólido de color blanco.
ProcedimientoGeneral 11. Procedimiento de eliminación de Grupos Protectores t-Butoxicarbonilo
La eliminación de un grupo protector t-butoxicarbonilo (Boc), de acuerdo con la representación anterior se puede efectuar utilizando condiciones convencionales tales como mediante tratamiento con un ácido, tal como TFA, HCl o ácido fórmico. Por ejemplo, la reacción con TFA/CH2Cl2 o HCl en dioxano a temperatura ambiente puede eliminar el
45 grupoprotectorBoc.Loscompuestossepuedenutilizaroaislarenformadelasalolabaselibre.
Después de la eliminación de los grupos protectores Boc y en los casos en que los compuestos han sido procesados en forma demezclas de pirrolidinas cis,
y trans,
los diastereómeros cis y trans pueden ser objeto de separación utilizando procedimientos cromatográficos 10 convencionales (p.ej., gel de sílice en fase normal o fase inversa). Por ejemplo, los compuestos de tipo general 11-1 y 11-2 se pueden separar de estamanera.
15 IlustracióndeProcedimientoGeneral11.ProcedimientoGeneral11A(HCl-dioxano),Ejemplo1
(S)-5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol)
20 El (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (0,204 g, 0,264 mmoles) se disolvió en THF (2 mL) a temperatura ambiente y se trató con HCl 4 M en dioxano (2 mL). Después de la terminación de la reacción, la mezcla se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título bruto.
25 Ilustración de Procedimiento General 11. ProcedimientoGeneral 11A (HCl-dioxano), Ejemplo 2
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol)
30 Una solución de (2S,2'S)-2,2'-(6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1Hbenzo[d]imidazol-6,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,34 g, 2,57 mmoles) en dioxano (25 mL) se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (16,06 mL, 64,3 mmoles) para producir una suspensión de color canela. La mezcla se sometió a sonicación durante 10minutos para romper los sólidos en una suspensión fina, se agitó durante
35 2 horas y se concentró. El residuo se destiló azeotrópicamente 3x30 mL con tolueno y se secó para producir la sal de HCl del compuesto del título en forma de un polvo de color canela que se usó sin purificación (supuesto rendimiento cuantitativo, 2,57mmoles). MS (ESI+) m/z 713(M+H)+.
Ilustración de Procedimiento General 11. ProcedimientoGeneral 11A (HCl-dioxano), Ejemplo 3
40 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Namev12)
A una solución de (2S,2'S)-2,2'-(6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-1H45 benzo[d]imidazol-6,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,85 g, 3,26 mmoles) en dioxano (10 mL) se le
añadió HCl 4 M/dioxano (10,0 mL, 40,0 mmoles) y la solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró, se disolvió en H2O mínima y se aplicó a un cartucho C18 ISCO de 130 y se eluyó con CH3CN 0-100%/(TFA al 0,1%/H2O). Las fracciones deseadas se combinaron, se alcalinizaron con una solución de NaHCO3 al 10%, y se extrajeron con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título (932,5 mg, 1,386mmoles, 42,5%).
Ilustración del Procedimiento General 11. ProcedimientoGeneral 11B (TFA-CH2Cl2)
(S)-5,5'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol)
El (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (0,120 g, 0,163 mmoles) se disolvió en diclorometano (2 mL) a temperatura ambiente y se trató con TFA (1 mL). La mezcla se concentró hasta sequedad, se disolvió en isopropanol al 25%/diclorometano y se lava con una solución de bicarbonato de sodio. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron. El producto filtrado orgánico se concentró y se secó para producir más compuesto del título. Los lotes de sólido de color blanquecino se combinaron para producir el compuesto del título (0,062 g 72% derendimiento).
Los siguientes compuestos en forma de la base libre o de sal se pueden preparar utilizando el Procedimiento General 8, el Procedimiento General 9A (PtO2), el Procedimiento General 10/10A, y el Procedimiento General 11/11A:
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(piridin-2-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2-metoxietoxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-clorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-metil-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S',5S)-1-(4-ciclopropil-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-ciclopropil-2-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(6-azaspiro[2,5]octan-6-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(isoindolin-2-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2azabiciclo[2,2,2]octano; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-isopropilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol} (ACD Namev12); (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol) (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((2S,3aS,6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(fluorodifenilmetil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(3-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,5-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); 6-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)-5-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-2-il)5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-bencilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-bencilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); 4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2fenilmorfolina; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(2-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina; (S)-6,6'-((2R,SR)-1-(3,5-difluoro-4-(3-azaspiro[5,5]undecan-3-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,SR)-1-(4-(4-ciclohexilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)2-fenilmorfolina; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,SR)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,SR)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(5-metiltiofen-2-il)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); y (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol).
Los siguientes compuestos en forma de la base libre o de sal se pueden preparar utilizando el Procedimiento General 8, el Procedimiento General 9B (níquel Raney) el Procedimiento General 10/10A, y el Procedimiento General 11/11A: (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(bifenil-4-il)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(ciclopentiloxi)-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-((3aR,7aS)-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)fenil)pirrolidin-2,5diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-dicloro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(2,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-ciclohexil-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-etoxifenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); 6,6'-{(2R,5R)-1-[4-(pentafluoro-λ6-sulfanil)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Namev12); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-ciclopropilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-metoxipirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-metoxipirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((3S)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-3il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-indolin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4R)-4-metoxipirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-4-metilenepirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-difenilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); 1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4fenilpiperidin-4-il)etanona; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-azaspiro[5,5]undecan-3-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); y (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol).
Los siguientes compuestos como la base libre o de sal se pueden preparar utilizando el Procedimiento General 8, el ProcedimientoGeneral 9E (Fe/NH4Cl), el ProcedimientoGeneral 10/10A, y el Procedimiento General 11/11A:
5 (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(3-fenilpropil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(6-azaspiro[2,5]octan-6-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
10 (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(naftalen-2-il)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); y (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(benciloxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol).
15 Ilustración del Procedimiento General 11. ProcedimientoGeneral 11C (monodesprotección)
20 (2S,3aS,6aS)-2-(5-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)-5-(2-((2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
La amina protegida con di-Boc de partida (1,24 g, 1,36 mmoles) se disolvió en diclorometano (12 mL) a temperatura
25 ambiente y se trató con alícuotas de ácido trifluoroacético (0,10 mL, 1,35 mmoles) cada treinta minutos durante 1,5 horas. La solución se concentró hasta sequedad y después se volvió a disolver en diclorometano y se lavó con solución de bicarbonato de sodio. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 0-20 en diclorometano para producir 425 mg (38%) de la amina mono-desprotegida del título en forma de un polvo de color amarillo.
30 ProcedimientoGeneral 12. Adición dela protecciónterminal.
35 La reacción de una amina con un ácido para formar una amida como se representa anteriormente puede efectuarse como se describe generalmente en el Esquema 1 y otros esquemas anteriores. La reacción puede ser promovida por un reactivo de acoplamiento de péptidos, tal como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, T3P o DEPBT, en un disolvente tal como THF, DMF, diclorometano, acetato de etilo o DMSO, con o sin la adición de una base amínica tal como base de Hunig, N-metilmorfolina, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina, para producir los productos de amida. Por
40 ejemplo, una amina (1 equivalente) se puede hacer reaccionar con ácidos (2 equivalentes) tales como, pero no limitados a, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico, ácido 2-ciclohexil-2-(metoxicarbonilamino)acético, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético,
o los mencionados más adelante en el Procedimiento General 19. Los productos de acoplamiento finales pueden contener cantidades variables de estereoisómeros con respecto al anillo de pirrolidina. En el caso de productos que
45 contienen benzimidazol sustituido con flúor (p.ej., Ejemplo 6.1, Ejemplo 6.12, Ejemplo 6.16), la purificación final para eliminar cantidades residuales de otro estereoisómero puede requerir cromatografía quiral como se describe a continuación en el Procedimiento General 12C.
Ilustración del Procedimiento General 12. ProcedimientoGeneral 12A 50
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo y (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
El (S)-5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (0,150 g, 0,261 mmoles) y diisopropiletilamina (0,365 mL, 2,09 mmoles) se disolvieron en DMSO (3 mL) a temperatura ambiente y se trataron con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,105 g, 0,601 mmoles) seguido de HATU (0,204 g, 0,536 mmoles). La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente después se diluyó con agua. El producto sólido se separó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 12 g, eluyendo con metanol al 0-8% en diclorometano para producir 0,143 g (60%) de un sólido de color amarillo en forma de una mezcla de diastereómeros trans. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75-0,92 (m, 12 H) 1,07 (s, 9 H) 1,64-1,76 (m, 2 H) 1,85-2,04 (m, 6 H) 2,12-2,26 (m, 4 H) 2,43 (dd, J = 7,75, 4,07 Hz, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,76-3,87 (m, 4 H) 4,04 (dd, J = 11,49, 6,51 Hz, 2 H) 5,12 (t, J = 7,59 Hz, 2 H) 5,35 (d, J = 3,25 Hz, 2 H) 6,25 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 6,85-6,96 (m, 2 H) 7,07 (t, J = 7,97 Hz, 2 H) 7,19 (s, 1 H) 7,28 (d, J = 8,35 Hz, 3 H) 7,38 (dd, J = 8,19, 1,90 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 11,97-12,09 (m, 2 H).
Ilustración del Procedimiento General 12. ProcedimientoGeneral 12B
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo y (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
La (2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida y la (2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida (29,0 mg, 0,050 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (19,27 mg, 0,110 mmoles), EDAC (21,09 mg, 0,110 mmoles), HOBT (16,85 mg, 0,110 mmoles) y N-metilmorfolina (0,027 mL, 0,250 mmoles) se combinaron en DMF (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (50% a 80%) para producir un sólido. El sólido se trituró con acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título (13 mg, 29%) en forma de una mezcla de diastereómeros trans. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,850,95 (m, 12 H) 1,11 (s, 9 H) 1,59-1,65 (m, 2 H) 1,79-2,04 (m, 8 H) 2,10-2,18 (m, 2 H) 2,41-2,46 (m, 2H) 3,52 (s, 6 H) 3,57-3,67 (m, 2 H) 3,76-3,86 (m, 2 H) 4,00 (t, J = 7,56 Hz, 2 H) 4.39-4,46 (m, 2 H) 5,15 (d, J = 7,00 Hz, 2 H) 6,17 (d, J = 7,70 Hz, 2 H) 6,94 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 7,37 Hz, 4 H) 7,30 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) 7,50 (d, J = 8,24 Hz, 4 H) 9,98 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 895 (M+H)+.
Ilustración del Procedimiento General 12. ProcedimientoGeneral 12C
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
10 A una solución de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (116 mg, 0,660 mmoles) en CH2Cl2 (1,0 mL) se le añadió EDC (127 mg, 0,660 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, esta solución se canuló en una solución de 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name vL2) (148 mg, 0,220 mmoles) y base de Hunig (0,231 mL, 1.320 mmoles) en CH2Cl2 (1,000 mL) seguido de la adición de HOBT (101 mg, 0,660 mmoles), y la
15 solución se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se diluyó con CH2Cl2, se lavó con H2O, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto puede estar sujeto a purificación adicional.
De un experimento separado utilizando el procedimiento de acoplamiento anterior, el producto bruto (aproximadamente 4 mmoles) se purificó en un Teledyne/ISCO COMBIFLASH® System utilizando un cartucho C18 20 eluyendo con CH3CN al 0-30%/( TFA al 0,1%/H2O) durante 30 minutos. Las fracciones deseadas se alcalinizaron con solución NaHCO 10% y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para producir un sólido de color blanco (545 mg). Este material se volvió a purificar en un sistema de HPLC preparativaWaters utilizando una columna C18 eluyendo con CH3CN al 0-95%/(TFA al 0,1%/H2O a lo largo de 40 minutos para producir el material (195 mg) que continúa principalmente el compuesto del título y una cantidad 25 residual de un producto diastereomérico. Para eliminar cantidades del diastereómero restante, se ejecutó la cromatografía quiral en esta muestra utilizando una columna Chiralpak® IA (5 cm x 15 cm, 20mL/minuto) y eluyendo con hexano/THF/[CH3OH/EtOH 8:2] 55/30/15 para producir el compuesto del título (116mg, 0,118 mmoles). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,51-10,60 (m, 1H) 10,33-10,41 (m, 1H) 7,43-7,50 (m, 1H) 7,32 (t, 1H) 7,13 (d, 1H) 6,93 (t, 1H) 5,82 (d, 2H) 5,28-5,48 (m, 6H) 4,26-4,39 (m, 2H) 3,78-3,90 (m, 2H) 3,70-3,71 (d, 6H) 3,57-3,67 (m, 2H) 3,44
30 3,57 (m, 1H) 2,99-3,12 (m, 2H) 2,79-2,98 (m, 4H) 1,78-2,58 (m, 12H) 1,41-1,51 (m, 2H) 0,80-0,95 (m, 12H); MS (ESI) m/z 987 (M+H)+.
ProcedimientoGeneral 14. Separación quiral
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2S,5S)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2
diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
40 La mezcla de diastereómeros trans se sometió a cromatografía mediante cromatografía quiral en una columna Chiralpak IA eluyendo con una mezcla de hexano/EtOH/CH3OH/1,2-dicloroetano/dietilamina (25/25/25/25/0,1) para producir dos isómeros separados. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75-0,89 (m, 12 H) 1,64-1,73 (m, 2 H) 1,852,03 (m, 6 H) 2,12-2,24 (m, 4 H) 2,81-2,90 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,76-3,87 (m, 4 H) 4,1-4,9 (m, 2 H) 5,8-5,16 (m, 2 H) 5,34 (q, J = 6,65 Hz, 2 H) 6,26 (dd, J = 9,05, 4,50 Hz, 2 H) 6,67-6,78 (m, 2 H) 7,03 (t, J = 8,02 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H)
45 7,24-7,32 (m, 3 H) 7,36 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 7,92 Hz, 1 H) 12,1-12,7 (m, 2 H). y
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
5 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74-0,93 (m, 12 H) 1,69 (t, J = 9,65 Hz, 2 H) 1,82-2,06 (m, 6 H) 2,9-2,26 (m, 4 H) 3,04-3,23 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,73-3,90 (m, 4 H) 4,06 (t, J = 8,46 Hz, 2 H) 5,5-5,21 (m, 2 H) 5,29-5,44 (m, 2 H) 6,21-6,32 (m, 2 H) 6,67-6,86 (m, 2 H) 7,05 (t, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,18 (s, 1 H) 7,23-7,33 (m, 3 H) 7,37 (d, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,02 Hz, 1 H) 12,04 (d, J = 14,96 Hz, 2 H).
10 ProcedimientoGeneral 15. Síntesis de benzimidazol a través de la ruta I de desplazamiento demetoxibencilamina
Mostrado generalmente en el Esquema VIII, es un método de preparación de ciertos compuestos (57) y (59). Ilustrado a continuación en el Procedimiento General 15A es una síntesis representativa de (57) donde D es 4-terc15 butilfenilo.
Ilustración del Procedimiento General 15. ProcedimientoGeneral 15A
20 Los cinco etapas ilustradas anteriormente se describen mediante los siguientes procedimientos experimentales:
4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(N-(4-metoxibencil)-2-nitroanilina)
25 La 1-(4-terc-Butilfenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina (4,41 g, 8,57 mmoles) se combinó, pura, con pmetoxibencilamina (8,93 mL, 68,6 mmoles) y se calentó a 145°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano y se filtró. El producto filtrado se lavó con HCl 0,5 M, una solución de NaHCO3, y después con salmuera. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 80 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-50%/hexanos para producir 4,13 g (67% o) de un sólido espumoso de
30 color naranja.
4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(N1-(4-metoxibencil)benceno-1,2-diamina)
La 4,4'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(N-(4-metoxibencil)-2-nitroanilina) (2 g, 2,79 mmoles) se disolvió en
35 una mezcla de THF (15 mL), etanol (15 mL) y acetato de etilo (5 mL). Después, se añadió óxido de platino (0,254 g, 1,12 mmoles) en forma de una suspensión en THF. El matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno dos veces, después se evacuó y se abrió a un balón de hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se filtró a través de tierra de diatomeas, se concentró y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 80 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-40%/diclorometano para producir el primer pico de producto trans (0,508 g, 28%).
5 (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-(4-metoxibencilamino)-5,1fenilen)bis(azanodiil)bis(oxometilen))dipirrolidin-1-carboxilatode terc-butilo
La 4,4'-(1-(4-terc-Butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(N1-(4-metoxibencil)benceno-1,2-diamina) (0,422 g, 0,643 mmoles) y diisopropiletilamina (0,674 mL, 3,86 mmoles) se disolvieron en DMSO (6 mL) a temperatura ambiente y se trataron
10 con S-Boc-prolina (0,319 g, 1,48 mmoles) seguido de HATU (0,514 g, 1,35 mmoles). La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se diluyó con agua. El producto sólido se separó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en diclorometano para producir el compuesto del título(0,565 g, 84%) en forma de un sólido de color amarillo.
15 (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5,1fenilen)bis(azanodiil)bis(oxometilen))dipirrolidin-1-carboxilatode terc-butilo
El (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-(4-metoxibencilamino)-5,1fenilen)bis(azanodiil)bis(oxometilen))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,565 g, 0,538 mmoles) se disolvió en
20 diclorometano (5 mL) y agua (0,25 mL) a temperatura ambiente y se trató con DDQ (0,244 g, 1,076 mmoles) en porciones durante 2 minutos. Lamezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio, se extrajo en diclorometano, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con metanol al 0-15%/diclorometano para producir el compuesto del título (0,355 g, 81%) en forma de un sólido de color amarillo.
25 (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5,1
30 fenilen)bis(azanodiil)bis(oxometilen))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo se disolvió en ácido acético puro (3 mL) y se calentó a 72°C durante 2 horas. La solución se concentró y después se vertió en agua. El pH se ajustó a ~ 7-8 con bicarbonato de sodio. El producto se extrajo en diclorometano, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con metanol al 0-5%/diclorometano para producir el compuesto del título (0,185 g, 55%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
35 ProcedimientoGeneral 16. Síntesis de benzimidazol a través de la ruta II de desplazamiento demetoxibencilamina
Mostrado generalmente en el Esquema VIII, es un método de preparación de ciertos compuestos (57) y (59). Ilustrado a continuación en el Procedimiento General 16A es una síntesis representativa de (57) donde D es 4
40 fluorofenilo.
Ilustración del Procedimiento General 16. ProcedimientoGeneral 16A
regioquímica de adición al intermedio tetraamínico desconocido
- -
- 205
Las cinco etapas ilustradas anteriormente se describen mediante los siguientes procedimientos experimentales:
4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(N-(4-metoxibencil)-2-nitroanilina)
La 2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-fluorofenil)pirrolidina (0,88 g, 1,86 mmoles) se combinó con 4-metoxibencilamina (3,64 mL, 28,0 mmoles) y se calentó a 145°C durante 1 hora en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se filtró. El producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 330 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-60%/hexanos para producir 0,79 g (62%) de un sólido espumoso de color naranja.
La 4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(N-(4-metoxibencil)-2-nitroanilina) (0,78 g, 1,15 mmoles) se disolvió en diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente y se trató con TFA (1,8 mL, 23,0 mmoles) durante 3 horas. El residuo se concentró y se repartió entre diclorometano y solución de bicarbonato de sodio. Los compuestos orgánicos se concentraron y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con diclorometano para producir 0,218 g (43%) del isómero trans.
4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)dibenceno-1,2-diamina
La 4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-nitroanilina) (0,218 g, 0,50 mmoles) se disolvió en DMF (5 mL), después se añadió óxido de platino (0,226 g, 0,99 mmoles) en forma de una suspensión en THF. El matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno dos veces, después se evacuó y se abrió al balón de hidrógeno. Lamezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución sellevó a la siguiente etapa sin purificación.
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1carboxilato de terc-butilo
La solución bruta en DMF de 4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)dibenceno-1,2-diamina se trató con diisopropiletilamina (0,296 mL, 1,70 mmoles) y S-Boc-prolina (0,192 g, 0,89 mmoles) seguido de HATU (0,322 g, 0,85 mmoles). La solución se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente, y después la mezcla de reacción se diluyó con agua. El producto sólido se separó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 12 g, eluyendo con metanol al 0-3% en diclorometano para producir 0,235 g (72%) de un sólido de color amarillo, para el que se le asignó arbitrariamente la regioquímica de acilación a medida que reaccionaba en el grupo aminometa.
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo
El (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-5,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo se disolvió en ácido acético puro (2 mL) y se calentó a 60°C durante 1 hora. La solución se concentró, después se vertió en agua y se ajustó el pH a ~ 7-8 con bicarbonato de sodio. El producto se extrajo en diclorometano, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una columna de 12 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en diclorometano para producir el compuesto del título (0,124 g, 55%) en forma de un sólidode color claro.
ProcedimientoGeneral 17. Acoplamientos de Suzuki del grupo N-Arilo
Reacción de Suzuki
Los compuestos intermedios tales como 2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-yodofenil)pirrolidina (o el correspondiente triflato, nonaflato, o bromuro) se puede elaborar adicionalmente a través de una reacción de Suzuki como se muestra con un ácido o éster borónico apropiado donde RSuz representa un cicloalquilo, arilo, cicloalquenilo, o un grupo heteroarilo adecuado. Las condiciones adecuadas para efectuar esta reacción de Suzuki incluyen las descritas en el Esquema V para la síntesis delos compuestos (37).
Ilustración del Procedimiento General 17: ProcedimientoGeneral 17A
4-(5-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)morfolina
5 La (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-yodofenil)pirrolidina (1,869 g, 3,2 mmoles), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina (0,929 g, 3,20 mmoles), fosfato de potasio (1,359 g, 6,40 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,029 g, 0,032 mmoles) y 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6fosfoadamantano (0,028 g, 0,096 mmoles) se combinaron en THF (18 mL)/agua (6 mL). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 15 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se repartió
10 entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (20% a 40%) para producir el compuesto del título (1,01 g, 51%) en forma de un sólido.
ProcedimientoGeneral 18. Síntesis de Prolinamida
15 Se pueden preparar prolinamidas sustituidas concretas utilizando métodos tales como los que se muestran en los Procedimientos Generales 18A-18C.
Ilustración del Procedimiento General 18. ProcedimientoGeneral 18A 20
Base de Hunig
(2S)-1-((3S)-3-carbamoil-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato demetilo
El ácido (3S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-3-carboxílico (1,78 g, 5,97
25 mmoles), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-6] piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (2,49 g, 5,56 mmoles), y diisopropiletilamina (2,61 mL, 14,92 mmoles), se disolvieron en acetonitrilo (30 mL) a temperatura ambiente y se trataron mediante adición gota a gota con una solución de hidróxido de amonio al 28% (2,49 g, 17,98 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y después se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir (2S)-1
30 ((3S)-3-carbamoil-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo en forma de un sólido ceroso de color blanco.
Ilustración del Procedimiento Geneneral 18, ProcedimientoGeneral 18B
35 (2S,4S)-2-carbamoil-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxipirrolidin-2-carboxílico (2,9 g, 11,82 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (150 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N340 dimetilpropano-1,3-diamina (2,72 g, 14,19 mmoles) e hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (2,17 g, 14,19 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, volviéndose transparente. Se añadió hidróxido de amonio al 28% (4,93 mL, 35,5 mmoles) gota a gota dando como resultado un precipitado. Después de agitar durante 2 horas, a continuación la mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para producir 100% de
45 rendimiento de (2S,4S)-2-carbamoil-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido ceroso de -207
color blanco.
Otras amidas que se pueden preparar utilizando el Procedimiento General 18B incluyen:
5 (2S,4R)-2-carbamoil-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo;
(2S,4S)-2-carbamoil-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo; y
(S)-5-carbamoil-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Ilustración del Procedimiento General 18. ProcedimientoGeneral 18C 10
(S)-2-carbamoil-4-metilenpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
15 El ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenepirrolidin-2-carboxílico (1,05 g, 4,48 mmoles) y N-metilmorfolina (0,64 mL, 5,83 mmoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (25 mL) y se enfriaron a -15°C en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió cloroformiato de isobutilo (0,65mL, 4,93 mmoles) gota a gota y la solución se agitó durante 15 minutos. La temperatura interna se bajó a -25°C y se hizo burbujear amoniaco (g) a través de la solución durante 2 minutos, después el matraz se transfirió a un baño de hielo y se agitó durante otros 20 minutos. La solución se
20 vertió en salmuera y se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Este residuo se trituró con éter/hexanos, se filtró y se secó para producir 0,97 g (81%) de (S)-2-carbamoil-4metilenpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco.
ProcedimientoGeneral 19 25
Los intermedios carbamato de aminoácidos ácido se pueden preparar utilizando el método y la ilustración general mostrada anteriormente para preparar el Intermedio 2.
30 Los siguientes compuestos se pueden obtener siguiendo el Procedimiento General 19 partiendo del aminoácido apropiado:
ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético;
35 ácido (S)-2-ciclohexil-2-(metoxicarbonilamino)acético; ácido (S)-2-ciclopentil-2-(metoxicarbonilamino)acético; ácido (S)-2-ciclobutil-2-(metoxicarbonilamino)acético; ácido (S)-2-ciclopropil-2-(metoxicarbonilamino)acético; ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico;
40 ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico; ácido (2S,3S)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico; ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)acético; ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)acético; ácido (S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-(metoxicarbonilamino)acético.
45 ácido (S)-3-etil-2-(metoxicarbonilamino)pentanoico; y ácido (S)-2-(etoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico.
ProcedimientoGeneral 20
Como se describió anteriormente en general en el Esquema XIII, las diaminas (79) se pueden convertir en los
benzimidazoles (81) en dos etapas.
Ilustración del Procedimiento General 20. ProcedimientoGeneral 20A
(S)-2-(6-bromo-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-bromo-5-fluorobenceno-1,2-diamina (1,7 g, 8,4 mmoles) en DMSO (42 mL) se le añadió ácido
(S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (1,8 g, 8,4 mmoles) seguido de HATU (3,5 g, 9,3 mmoles) y N,N-
diisopropil-N-etilamina (3,7 mL, 21,1 mmoles), y la solución se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se añadió ácido acético
(40 mL), y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El
residuo se destiló azeotrópicamente 2 veces con tolueno para proporcionar el producto bruto que se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-50%/hexano) para producir el compuesto del título (2,5 g, 6,4
mmoles, 77%).
(S)-2-(5-bromo-6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (S)-2-(6-bromo-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 6,4
mmoles) en THF (32 mL) se le añadió hidruro de sodio (0,27 g, 6,8 mmoles) y se continuó agitando durante 30
minutos. Se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,2 mL, 6,8 mmoles) y se continuó agitando durante 30
minutos. Se añadió agua para interrumpir la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, H2O, y
salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida (EtOAc al 0-30%/hexano) para producir el compuesto del título (2,9 g, 5,7 mmoles, 89% o).
Los siguientes compuestos de fórmula general (81) se pueden elaborar siguiendo el Procedimiento General 20 a
partir dela diamina apropiada:
(S)-2-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo;
(S)-2-(5-bromo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo;
(S)-2-(5-bromo-4-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo;
(S)-2-(5-bromo-4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo;
(S)-2-(6-bromo-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo;
(S)-2-(5-bromo-7-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo;
(S)-2-(5-bromo-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo;
(S)-2-(5-bromo-6-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo;
(S)-2-(5-bromo-7-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo;
(S)-2-(5-bromo-6-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo;
(S)-2-(5-bromo-7-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de ; terc-butilo
y
(S)-5-bromo-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-IH-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de
metilo.
ProcedimientoGeneral 21
Como se describió anteriormente en general en el Esquema XIII, los compuestos (81) se pueden convertir en los
compuestos (82.2). Se ilustra a continuación en el Procedimiento General 21A una síntesis representativa de los
compuestos (82.2) donde X13 es fluoro en la posición 6 del radical benzimidazol. Para su ilustración conveniente, los
grupos protectores SEM en los benzimidazoles se muestran anclados a nitrógenos concretos del benzimidazol. En
los Procedimientos Generales 21A y 22A, no se determinaron las posiciones de sustitución reales de los grupos
SEM y pueden estar en cualquiera de nitrógeno.
Ilustración del Procedimiento General 21. Procedimiento 21A.
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(furan-2,5-diil)bis(6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1
carboxilato de terc-butilo
5 En un tubo de presión se combinaron (S)-2-(5-bromo-6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 1,2 mmoles), 2,5-bis(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furano (186 mg, 0,6 mmoles), fluoruro de cesio (353 mg, 2,3 mmoles) y DMF (4 mL), y lamezcla se des-gasificó con gas N2 durante 30 minutos. A esta mezcla se le añadió [(t-Bu)2PCl]2PdCl2(PXPd) (15,7 mg, 0,03 mmoles) y el tubo se cerró
10 herméticamente y se calentó a 100°C durante 18 horas. La solución enfriada se diluyó con EtOAc, se filtró a través de tierra de diatomeas. El producto filtrado se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se trató con gel de 3-mercaptopropil sílice durante 30 minutos. La mezcla se filtró, y el producto filtrado se concentró para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-50%/hexano) para producir el compuesto del título (269 mg, 0,29mmoles, 50%).
(2S,2'S)-2,2'-{[(2E)-1,4-dioxobut-2-eno-1,4-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-benzimidazol-5,2diil)}dipirrolidin-1-carboxilato de di-terc-butilo (ACD Namev12)
20 A una solución de (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(furan-2,5-diil)bis(6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5,2diil)dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (340 mg, .36 mmoles) en THF (8 mL) se le añadió Selectfluor® (bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano) (258 mg, 0,73 mmoles) seguido de H2O (1 mL). La solución se agitó durante 1 hora, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó
25 (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título.
(2S,2'S)-2,2'-[(1,4-dioxobutano-1,4-diil)bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-benzimidazol-5,2-diil)]dipirrolidin30 1-carboxilato de di-terc-butilo (ACD Namev12)
A una solución de (2S,2'S)-2,2'-{[(2E)-1,4-dioxobut-2-eno-1,4-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1Hbenzimidazol-5,2-diil)}dipirrolidin-1-carboxilato de di-terc-butilo (346 mg, 0,36 mmoles) en EtOAc (7 mL) se le añadió platino (3% sobre carbono) (71 mg, 0,36 mmoles) y la solución se agitó bajo gas H2 a 1 atm durante 2 horas. La solución se filtró, se lavó con EtOAc y el producto filtrado se concentró para producir un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-50%/hexano) para producir el compuesto del título (269 mg, 0,28 mmoles, 78%).
ProcedimientoGeneral 22
Como se describió anteriormente en general en el Esquema XIII, los compuestos (82.2) se pueden convertir en los compuestos (84). A continuación se ilustra en el Procedimiento General 22A una síntesis representativa de los compuestos (84) donde D es 4-terc-butilfenilo, las estereoquímicas de los alcoholes en el grupo butano-1,4-diilo son ambas (S), y X13 es 6-fluoro. La ciclación para formar la pirrolidina puede formar la trans-pirrolidina junto con cantidades variables de la cis-pirrolidina. La cis-pirrolidina se puede separar después de la desprotección (véase el ProcedimientoGeneral 23) o después de cualquier etapa siguiente a la desprotección.
Ilustración del Procedimiento General 22. ProcedimientoGeneral 22A
(2S,2'S)-2,2'-{[(1S,4S)-1,4-dihidroxibutano-1,4-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-benzimidazol-5,2diil)}dipirrolidin-1-carboxilato de di-terc-butilo (ACD Namev12)
A una solución de (R)-(+)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanol (59,9mg, 0,24 mmoles) en THF (2,8 mL) se le añadió borato de trimetilo (0,034 mL, 0,31 mmoles), y la solución resultante se agitó durante 90 minutos. La solución se enfrió a 0°C y N,N-dietilanilina borano (0,4 mL, 2,2 mmoles) se añadió en porciones durante 30 minutos con agitación continuada a 0°C. Esta solución se añadió mediante una cánula a una solución a 0°C de (2S,2'S)-2,2'-[(1,4dioxobutano-1,4-diil)bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-benzimidazol-5,2-diil)]dipirrolidin-1-carboxilato de diterc-butilo (265 mg, 0,28 mmoles) en THF (2,8 mL) y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La solución se enfrió a 0°C y se añadió CH3OH (0,09 mL, 2,2 mmoles), y la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió HCl 1N, y la solución acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida (CH3OH al 0-3%/CH2Cl2) para producir el compuesto del título (248 mg, 0,26mmoles, 93%).
(2S,2'S)-2,2'-{[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-benzimidazol5,2-diil)}dipirrolidin-1-carboxilato de di-terc-butilo (ACD Namev12)
A una solución de (2S,2'S)-2,2'-{[(1S,4S)-1,4-dihidroxibutano-1,4-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1Hbenzimidazol-5,2-diil)}dipirrolidin-1-carboxilato de di-terc-butilo (100 mg, 0,10 mmoles) en CH2Cl2 (1 mL) a -20°C se le añadió trietilamina (0,044 mL, 0,31 mmoles) seguido de cloruro de mesilo (0,018 mL, 0,23 mmoles) y la solución
se agitó a -20°C durante 1 hora. Se añadió 4-terc-butilanilina (0,083 mL, 0,52mmoles) en una porción, y se dejó que la solución se calentara a temperatura ambiente durante la noche, agitando. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1N, H2O, y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-50%/hexano) produjo el compuesto del título (46 mg, 0,04mmoles, 41%).
ProcedimientoGeneral 23. Procedimiento Des-boc/des-SEM
La retirada simultánea de los grupos protectores BOC y SEM, de acuerdo a la representación anterior se puede efectuar utilizando condiciones convencionales tales como tratamiento con un ácido, tal como HCl en disolventes tales como dioxano o metanol o mezclas de los mismos a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 60°C. Los compuestos obtenidos en la desprotección pueden consistir en una mezcla de estereoisómeros que se pueden separar mediante HPLC de fase inversa. Los compuestos des-protegidos obtenidos se pueden aislar, ya sea en forma de la sal directamente de la reacción o HPLC de fase inversa o en forma de la base libre después de la neutralización, extracción en disolvente orgánico y aislamiento convencional.
Ilustración del Procedimiento general 23, ProcedimientoGeneral 23A
6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12)
A una solución de (2S,2R)-2,2'-{[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}1H-benzimidazol-5,2-diil)}dipirrolidin-1-carboxilato de di-terc-butilo (44 mg, 0,04 mmoles) en dioxano (1 mL) se le añadió HCl 4 M/dioxano (1 mL, 4,0 mmoles) y la solución se agitó a 50°C durante 2 horas. La solución enfriada se concentró y se colocó a vacío durante 1 hora para proporcionar el compuesto del título bruto que se utilizó sin purificación.
La siguiente lista de diaminas
4-bromo-3-metilbenceno-1,2-diamina;
5-bromo-3-fluorobenceno-1,2-diamina;
4-bromo-3-fluorobenceno-1,2-diamina;
4-bromo-3-clorobenceno-1,2-diamina; y
4-bromo-5-fluorobenceno-1,2-diamina.
puede ser sometida a una secuencia de Procedimientos Generales 20/20A, 21/21A, 22/22A, 23/23A para producir los siguientes compuestos:
6,6'-[1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{4-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Namev12); 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis(7-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12); 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-cloro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-cloro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12); 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-metil-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-metil-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12); 6,6'-{(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol} (ACD Namev12); 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol} (ACD Namev12); y
Ejemplos
10 Los ejemplos que no tienen que ver con el alcance de las reivindicaciónes adjuntas se proporcionan como referencia.
Los siguientes compuestos de los ejemplos 1.1 a 1.8 se pueden preparar a partir de la pirrolidina sustituida enumerada correspondiente siguiendo los métodos del Procedimiento General 8.1, el Procedimiento General 9C (15 níquelRaney),yelProcedimientoGeneral10B.
Pirrolidinas:
(2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-fenoxifenil)pirrolidina;
20 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)piridin-2(1H)-ona; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina; 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-fluoropiridina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-difluoropiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fluoropiperidina;
25 (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)fenil)pirrolidina; y (1R,5S)-3-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano.
30 Ejemplo 1.1
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-(4-fenoxifenil)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
35 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 -0,91 (m, 12 H) 1,70 (d, J=6,83 Hz, 2 H) 1,86 -1,96 (m, 2 H) 1,99 (d, J=2,17 Hz, 4 H) 2,15 -2,25 (m, 4 H) 2,55 -2,61 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,06 (t, J=8,40 Hz, 2 H) 5,13 (t, J=7,26 Hz, 2 H) 5,35 -5,43 (m, 2 H) 6,35 (d, J=9,11 Hz, 2 H) 6,62 -6,69 (m, 2 H) 6,71 (d, J=8,02 Hz, 2 H) 6,93 (t, J=7,43 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=9,43 Hz, 2 H) 7,18 -7,25 (m, 3 H) 7,27 -7,34 (m, 3 H) 7,39 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,47 (d,
40 J=8,02 Hz, 1 H) 12,05 (d, J=12,04 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 924,4 (M+H)+.
Ejemplo 1.2
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,92 (m, 12 H) 1,66 -1,76 (m, 6 H) 1,91 (dd, J=13,61, 7,54 Hz, 2 H) 1,95 -2,04 (m, 4 H) 2,20 (dd, J=16,26, 3,80 Hz, 6 H) 2,58 -2,64 (m, 2 H) 3,39 -3,45 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H)
5 4,02 -4,09 (m, 2 H) 5,09 -5,19 (m, 2 H) 5,35 -5,43 (m, 2 H) 6,29 (d, J=8,89 Hz, 2 H) 6,70 -6,78 (m, 2 H) 7,07 (d, J=8,13 Hz, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 7,29 (d, J=8,35 Hz, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,38 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 12,04 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 929,5 (M+H)+.
10 Ejemplo 1.3
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5R)-1-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan
15 2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,94 (m, 12 H) 1,83 -2,07 (m, 8 H) 2,14 -2,28 (m, 4 H) 2,35 -2,45 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,75 -3,94 (m, 4 H) 4,07 (dd, J=8,19, 4,93 Hz, 2 H) 5,19 (dd, J=31,50, 3,74 Hz, 4 H) 6,48 -6,61 (m, 1 H) 7,20 -7,35 (m, 5 H) 7,40 -7,46 (m, 1 H) 7,49 -7,56 (m, 2 H) 7,58 -7,65 (m, 1 H) 12,12 (d, J=4,66 Hz, 2 H); MS
20 (APCI+) m/z 936,24 (M+H)+.
Ejemplo 1.4
25 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(2-fluoropiridin-4-il)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
30 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 -0,91 (m, 12 H) 1,32 (td, J=14,99, 7,43 Hz, 1 H) 1,53 (dt, J=21,23, 6,63 Hz, 1 H) 1,74 (dd, J=11,93, 6,07 Hz, 2 H) 1,86 -2,05 (m, 6 H) 2,14 -2,23 (m, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 3,77 -3,86 (m, 4 H) 4,05 -4,10 (m, 2 H) 5,11 -5,18 (m, 2 H) 5,45 -5,59 (m, 2 H) 5,79 (s, 1 H) 6,18 -6,23 (m, 1 H) 7,03 -7,13 (m, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 7,29 (d, J=8,35 Hz, 2 H) 7,34 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 7,47 -7,56 (m, 2 H) 12,11 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 851,3 (M+H)+.
Ejemplo 1.5
40 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-214
il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,93 (m, 12 H) 1,63 -1,74 (m, 2 H) 1,85 -2,06 (m, 12 H) 2,19 (dd, J=9,49, 5,37 Hz, 4 H) 2,86 -2,96 (m, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 3,76 -3,86 (m, 4 H) 4,07 (t, J=8,24 Hz, 2 H) 5,09 -5,20 (m, 2 5 H) 5,33 -5,42 (m, 2 H) 5,92 (d, J=12,90 Hz, 2 H) 7,07 (t, J=7,37 Hz, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,26 -7,33 (m, 3 H) 7,41 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 12,08 (d, J=12,90 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 987,5 (M+H)+.
10 Ejemplo 1.6
{1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fluoropiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
15 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,91 (m, 12 H) 1,63 -1,71 (m, 6 H) 1,76 -1,97 (m, 4 H) 1,98 -2,07 (m, 4 H) 2,14 -2,23 (m, 4 H) 2,71 -2,78 (m, 2 H) 2,90 -3,00 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,06 (t, J=8,73 Hz, 2 H) 4,58 -4,78 (m, 1 H) 5,11 -5,18 (m, 2 H) 5,33 -5,43 (m, 2 H) 5,90 (d, J=12,69 Hz, 2 H) 7,07 (t, J=7,37 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,26 -7,32 (m, 3 H) 7,41 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 12,07 (d, J=16,48 Hz, 2 H); MS (ESI+)
20 m/z 969,5 (M+H)+.
Ejemplo 1.7
25 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[(3-etiloxetan-3-il)metoxi]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
30 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 -11,98 (m, 2H), 7,44 (d, J= 8,2, 1H), 7,37 (d, J= 8,2, 1H), 7,33 -7,18 (m, 4H), 7,05 (t, J = 8,1, 2H), 6,62 -6,53 (m, 2H), 6,26 (d, J= 8,8, 2H), 5,40 -5,30 (m, 2H), 5,17 -5,08 (m, 2H), 4,29 (d, J = 5,7, 2H), 4,22 (d, J = 5,8, 2H), 4,06 (t, J = 8,3, 2H), 3,86 -3,75 (m, 6H), 3,53 (s, 6H), 2,54 (s, 2H), 2,24 -2,12 (m, 4H), 2,06 -1,83 (m, 6H), 1,75 -1,62 (m, 4H), 0,91 -0,74 (m, 15H); MS (ESI+) m/z 946,5 (M+H)+.
Ejemplo 1.8
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[(1R,5S)-3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-il]-3,5-difluorofenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 (s, 12 H) 1,61 (s, 3 H) 1,71 (d, 2 H) 1,97 (m, 9 H) 2,20 (s, 2 H) 2,74 -2,78 (m, 2 H) 2,85 (s, 5 H) 3,53 (s, 6 H) 3,82 (s, 3 H) 4,06 (s, 2 H) 5,14 (s, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 5,91 (s, 2 H) 7,09 (s, 1 H) 7,37 (m, 6 H) 7,63 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 12,05 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 963,5 (M+H)+, (ESI-) m/z 961,4 (M-H)-.
Los siguientes compuestos de los ejemplos 2.1-2.17 se pueden preparar a partir de la pirrolidina sustituida enumerada correspondiente siguiendo los métodos del Procedimiento General 8.1, Procedimiento General 9D (PtO2), y Procedimiento General 10B.
Pirrolidinas:
2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)oxazol; (2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(4-(1,3-dioxan-5-iloxi)fenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(4-((1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)-3,5-difluorofenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,3,5,6-tetrafluorofenil)piperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidina (obtenida mediante oxidación con mCPBA de (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3-fluoro-4-(metiltio)fenil)pirrolidina); 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-N-terc-butil-2-fluoroanilina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-metilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3-fenilpropil)piperidina; 8-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-8-azaspiro[4,5]decano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(naftalen-2-il)piperidina; 2-(1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidin-4-il)piridina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trimetilsilil)fenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(naftalen-1-il)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3,5-dimetilpiperidina; y 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina.
Ejemplo 2.1
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,91 (m, 12 H) 1,70 -1,79 (m, 2 H) 1,89 (ddd, J=14,20, 7,05, 6,94 Hz, 2 H) 1,95 -2,04 (m, 4 H) 2,13 -2,23 (m, 4 H) 2,55 -2,61 (m, 2H) 3,53 (s, 6 H) 3,77 -3,84 (m, 4 H) 4,05 (t, J=8,67 Hz, 2 H) 5,09 -5,18 (m, 2 H) 5,46 -5,54 (m, 2 H) 6,45 (d, J=8,89 Hz, 2 H) 7,08 (t, J=7,75 Hz, 2 H) 7,13 (s, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,28 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,39 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,45 -7,56 (m, 3 H) 7,94 (s, 1 H) 12,06 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 899,4 (M+H)+.
Ejemplo 2.2
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan5 2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 -0,90 (m, 12 H) 1,66 -1,78 (m, 2 H) 1,88 -1,95 (m, 2 H) 1,96 -2,06 (m, 4 H) 2,15 -2,24 (m, 4 H) 2,54 -2,60 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,79 -3,86 (m, 4 H) 4,06 (t, J=8,46 Hz, 2 H) 5,10 -5,18 (m, 2 H) 5,37 -5,45 (m, 2 H) 6,16 (dd, J=9,49, 2,01 Hz, 1 H) 6,22 (dd, J=13,55, 2,06 Hz, 1 H) 7,00 -7,11 (m, 3 H) 7,22(s, 1
10 H) 7,28 (d, J=8,57 Hz, 2 H) 7,32 (s, 1 H) 7,40 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 12,07 (d, J=2,93 Hz, 2 H); MS (APCI+) m/z 884 (M+H)+.
15 Ejemplo 2.3
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,3-dioxan-5-iloxi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,28 -11,98 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,1, 1H), 7,37 (d, J = 8,2, 1H), 7,32 -7,23 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,12 -7,01 (m, 2H), 6,62 -6,51 (m, 2H), 6,24 (d, J = 8,9, 2H), 5,40 -5,27 (m, 2H), 5,18 -5,09 (m, 2H), 4,72 (d, J = 6,1, 1H), 4,67 (d, J = 6,2, 1H), 4,06 (t, J = 8,4, 2H), 4,01 -3,75 (m, 7H), 3,68 -3,58 (m, 2H), 3,52 (d, J = 15,9, 6H), 2,28 -1,83 (m, 12H), 1,74 -1,62 (m, 2H), 0,93 -0,73 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 934,5 (M+H)+.
Ejemplo 2.4
30 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,3-dioxolan-4-ilmetoxi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,27 -11,95 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,1, 1H), 7,35 (d, J = 8,2, 1H), 7,32 -7,22
35 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (t, J = 7,4, 2H), 6,59 -6,47 (m, 2H), 6,23 (d, J = 8,8, 2H), 5,39 -5,27 (m, 2H), 5,16 -5,04 (m, 2H), 4,83 (d, J = 2,6, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,22 -4,12 (m, 1H), 4,04 (t, J = 8,3, 2H), 3,88 (t, J = 7,5, 1H), 3,83 -3,67 (m, 6H), 3,57 -3,47 (m, 7H), 2,29 -1,80 (m, 12H), 1,74 -1,60 (m, 2H), 0,93 -0,71 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 934,4 (M+H)+.
Ejemplo 2.5
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{4-[(3-etiloxetan-3-il)metoxi]-3,5-difluorofenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 -12,02 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,3, 1H), 7,40 (d, J = 8,3, 1H), 7,34 -7,16 (m,
10 4H), 7,06 (t, J = 7,0, 2H), 5,98 (d, J = 12,3, 2H), 5,46 -5,30 (m, 2H), 5,24 -5,05 (m, 2H), 4,29 (d, J = 5,5, 2H), 4,21 (d, J = 5,8, 2H), 4,05 (t, J = 8,2, 2H), 3,90 -3,72 (m, 6H), 3,52 (s, 6H), 2,27 -1,81 (m, 12H), 1,73 -1,60 (m, 4H), 0,91 -0,69 (m, 15H); MS (ESI+) m/z 982,4 (M+H)+.
15 Ejemplo 2.6
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-6-il}-1-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil
20 1-oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (dd, J = 58,0, 37,7, 2H), 7,52 -7,21 (m, 6H), 7,07 (t, J = 8,1, 2H), 5,52 -5,29 (m, 2H), 5,17 -5,03 (m, 2H), 4,12 -3,93 (m, 2H), 3,88 -3,66 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 2,87 -2,71 (m, 4H), 2,27 -1,76 (m, 14H), 1,50 -1,32 (m, 6H), 0,93 -0,70 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 987,3 (M+H)+.
Ejemplo 2.7
30 {(21S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 -0,97 (m, 12 H), 1,30 (s, 2 H), 1,82 (d, J=4,2 Hz, 2 H), 1,90 -2,35 (m, 12
35 H), 3,60 (s, 6 H), 3,88 (s, 3 H), 4,13 (t, J=8,3 Hz, 2 H), 5,20 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 5,62 (s, 2 H), 6,26 -6,40 (m, J=9,5 Hz, 2 H), 7,15 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,32 -7,45 (m, 4 H), 7,49 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 12,16 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 928,4 (M+H)+, (ESI-) m/z 926,3 (M-H)-.
Ejemplo 2.8
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{4-[acetil(terc-butil)amino]-3-fluorofenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
Partiendo de 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-N-terc-butil-2-fluoroanilina, el producto inicial de la
10 secuencia esbozada anteriormente fue {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(terc-butilamino)-3-fluorofenil]-5-{2-[(2S)-1{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (ACD Name v12). El grupo N-acetilo se añadió mediante reacción con anhídrido acético/piridina para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0,73 -0,90 (m, 12 H), 1,13 (d, J=5,20 Hz, 9 H), 1,37 -1,44 (m, 4 H), 1,62 -1,72 (m, 2 H), 1,92 -2,02 (m, 9 H),
15 2,10 -2,26 (m, 5 H), 2,51 -2,58 (m, 2 H), 3,52 (s, 6 H), 3,73 -3,85 (m, 4 H), 3,98 -4,12 (m, 2 H), 5,09 -5,17 (m, 2 H), 5,36 -5,48 (m, 3 H), 6,08 -6,18 (m, 3 H), 6,74 -6,87 (m, 1 H), 7,08 (dd, J=13,72, 8,29 Hz, 3 H), 7,20 (s, 1 H), 7,24 7,31 (m, 4 H), 7,40 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 12,01 (s, 1 H), 12,17 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 964 (M+H)+.
Ejemplo 2.9
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-metilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3
25 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 -0,90 (m, 12 H), 1,05 -1,18 (m, 2 H), 1,24 -1,37 (m, 2 H), 1,45 -1,54 (m, 2 H), 1,62 -1,73 (m, 2 H), 1,84 -2,05 (m, 7 H), 2,12 -2,25 (m, 5 H), 2,69 -2,81 (m, 4 H), 3,52 (s, 6 H), 3,77 -3,86 (m,
30 4 H), 4,05 (t, J=8,35 Hz, 2 H), 5,10 -5,18 (m, 2 H), 5,35 (q, J=7,34 Hz, 2 H), 5,87 (d, J=12,69 Hz, 2 H), 7,02 -7,10 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,24 -7,32 (m, 3 H), 7,39 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 12,06 (d, J=20,93 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 966 (M+H)+.
Ejemplo 2.10
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(3-fenilpropil)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 -0,95 (m, 12 H), 1,00 -1,31 (m, 9 H), 1,46 -1,59 (m, 4 H), 1,61 -1,79 (m,
10 2 H), 1,83 -2,08 (m, 6 H), 2,11 -2,27 (m, 4 H), 2,77 (s, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,46 Hz, 2 H), 5,08 -5,19 (m, 2 H), 5,28 -5,46 (m, 2 H), 5,88 (d, J=12,79 Hz, 2 H), 7,01 -7,10 (m, 2 H), 7,10 -7,33 (m, 9 H), 7,40 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 11,71 -12,51 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1069 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1067 (M-H)-.
Ejemplo 2.11
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2
20 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 -0,93 (m, 12 H), 1,29 -1,43 (m, 9 H), 1,52 (t, J=6,83 Hz, 5 H), 1,68 (s, 2 H), 1,81 -2,08 (m, 6 H), 2,10 -2,26 (m, 4 H), 2,75 (s, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,40 Hz, 2 H), 5,09
25 5,19 (m, 2 H), 5,29 -5,46 (m, 2 H), 5,88 (d, J=12,58 Hz, 2 H), 7,03 -7,11 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,25 -7,33 (m, 3 H), 7,40 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 11,63 -12,57 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1005 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1003 (M-H)-.
Ejemplo 2.12
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(2-naftil)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,91 (m, 12 H), 1,24 (d, J=2,28 Hz, 2 H), 1,63 -2,08 (m, 12 H), 2,20 (s, 4
10 H), 2,86 -3,19 (m, 5 H), 3,53 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,29 Hz, 2 H), 5,10 -5,22 (m, 2 H), 5,32 -5,48 (m, 2 H), 5,93 (d, J=12,90 Hz, 2 H), 7,03 -7,16 (m, 2 H), 7,19 -7,36 (m, 4 H), 7,39 -7,55 (m, 5 H), 7,69 -7,89 (m, 4 H), 11,71 -12,63 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1077 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1075 (M-H)-.
15 Ejemplo 2.13
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(piridin-2-il)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-220 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,71 -1,02 (m, 12 H), 1,62 -1,83 (m, 6 H), 1,81 -2,08 (m, 7 H), 2,10 -2,29 (m, 4 H), 2,47 -2,63 (m, 2 H), 2,81 -3,07 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,89 Hz, 2 H), 5,10 -5,21 (m, 2 H), 5,31 -5,47 (m, 2 H), 5,91 (d, J=12,69 Hz, 2 H), 7,04 -7,13 (m, 2 H), 7,14 -7,20 (m, 1 H), 7,20 -7,34 (m, 5 H),
25 7,41 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,35 Hz, 1 H), 7,62 -7,72 (m, 1 H), 8,45 (d, J=4,55 Hz, 1 H), 11,74 -12,57 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1028 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1026 (M-H)-.
Ejemplo 2.14
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[4-(trimetilsilil)fenil]piperidin-1-il}fenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,20 (s, 9 H), 0,74 -0,94 (m, 12 H), 1,59 -1,75 (m, 6 H), 1,83 -2,09 (m, 7 H),
10 2,13 -2,29 (m, 4 H), 2,44 -2,59 (m, 2 H), 2,84 -3,15 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,46 Hz, 2 H), 5,15 (d, J=3,04 Hz, 2 H), 5,31 -5,47 (m, 2 H), 5,92 (d, J=12,79 Hz, 2 H), 7,04 -7,14 (m, 2 H), 7,21 (d, J=7,92 Hz, 3 H), 7,27 -7,37 (m, 3 H), 7,37 -7,45 (m, 3 H), 7,50 (d, J=8,02 Hz, 1 H), 12,10 (d, J=17,57 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 1099 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1097 (M-H)-.
Ejemplo 2.15
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(1-naftil)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2
20 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,94 (m, 12 H), 1,64 -2,05 (m, 12 H), 2,13 -2,29 (m, 3 H), 2,45 -2,62 (m, 2 H), 2,90 -3,01 (m, J=11,06 Hz, 2 H), 3,08 -3,25 (m, 2 H), 3,53 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,29 Hz, 2 H),
25 5,08 -5,23 (m, 2 H), 5,32 -5,52 (m, 2 H), 5,94 (d, J=12,69 Hz, 2 H), 7,04 -7,17 (m, 2 H), 7,20 -7,37 (m, 4 H), 7,38 7,59 (m, 6 H), 7,75 (d, J=8,35 Hz, 1 H), 7,86 -7,95 (m, 1 H), 8,14 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 11,61 -12,69 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1077 (M+H)+; (ESI-) m/z 1075(M-H)-.
Ejemplo 2.16
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(5R)-1-[4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,64 -0,94 (m, 18 H) 1,56 -1,73 (m, 4 H) 1,75 -1,93 (m, 6 H) 1,95 -2,06 (m, 6
10 H)2,12 -2,26(m,4H)2,69 -2,79(m,1H)3,20 -3,29(m,1H)3,53(s,6H)3,74 -3,89(m,4H)3,97 -4,10(m,2H) 5,05 -5,19 (m, 2 H) 5,48 -5,62 (m, 2 H) 5,87 (dd, J=11,49, 7,92 Hz, 2 H) 7,02 (dd, J=3,90, 1,95 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=6,83 Hz, 1 H) 7,26 -7,37 (m, 3 H) 7,40 (dd, J=11,11, 6,02 Hz, 1 H) 12,08 -12,16 (m, 1 H) 12,23 -12,31 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z 1016 (M+H)+.
Ejemplo 2.17
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}fenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2
20 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,69 -0,96 (m, 14 H) 1,10 -1,29 (m, 2 H) 1,69 (m, 2 H) 1,99 (m, 4 H) 2,20 (m, 2 H) 2,99 (m, 6 H) 3,22 -3,26 (m, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (m, 6 H) 5,15 (m, 2 H) 5,39 (m, 2 H) 5,95 (m, 2 H) 7,03 (d,
25 J=8,78 Hz, 2 H) 7,22 (m, 2 H) 7,24 -7,36 (m, 2 H) 7,40 -7,56 (m, 4 H) 12,06 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 1096,4, (ESI-) m/z 1094,3,
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 3.1-3.51 se pueden preparar a partir de los intermedios enumerados correspondientes siguiendo losmétodos de los Procedimientos Generales 12/12A.
30 Aminas intermedias:
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(piridin-2-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H
35 benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2-metoxietoxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-clorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(bifenil-4-il)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol);
40 (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-metoxipirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-metoxipirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-ciclopropil-2-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)6,6'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((3S)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-3il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-indolin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-4-metilenepirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol} (ACD Namev12); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((2S,3aS,6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(3-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,5-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); y (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol).
Ácidos intermedios:
ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico;
ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético;
ácido (S)-2-ciclohexil-2-(metoxicarbonilamino)acético;
ácido (S)-2-ciclopentil-2-(metoxicarbonilamino)acético;
ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico;
ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico;
ácido (2S,3S)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico;
ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)acético;
ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)acético;
ácido (S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-(metoxicarbonilamino)acético;
ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)acético;
ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbut-2-enoico;
ácido (S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
ácido (S)-3-etil-2-(metoxicarbonilamino)pentanoico; y
(S)-2-(etoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico.
Ejemplo 3.1
5 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[4-(piridin-2-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,28 -11,98 (m, 2H), 8,42 (d, J = 4,4, 1H), 7,70 -7,56 (m, 4H), 7,46 (d, J=
10 8,2, 1H), 7,38 (d, J= 8,2, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30 -7,20 (m, 3H), 7,16 -7,02 (m, 3H), 6,42 (d, J= 8,7, 2H), 5,56 -5,42 (m, 2H), 5,18 -5,06 (m, 2H), 4,03 (t, J= 9,3, 2H), 3,88 -3,73 (m, 4H), 3,52 (s, 6H), 2,25 -1,62 (m, 14H), 0,92 -0,67 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 909,5 (M+H)+.
15 Ejemplo 3.2
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan
20 2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,31 -12,01 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,9, 1H), 7,40 (d, J = 8,2, 1H), 7,34 -7,17 (m, 4H), 7,15 -6,99 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 6,30 (d, J= 8,9, 1H), 5,55 -5,37 (m, 2H), 5,19 -5,04 (m, 2H), 4,04 (t, J = 7,8, 2H), 3,89 -3,73 (m, 4H), 3,52 (s, 6H), 2,28 -1,79 (m, 12H), 1,77 -1,59 (m, 2H), 0,92 -0,64 (m, 12H); MS (ESI+)
25 m/z 950,4 (M+H)+.
Ejemplo 3.3
30 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[4-(2-metoxietoxi)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato demetilo
35 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,27 -11,97 (m, 2H), 7,44 (d, J= 8,4, 1H), 7,36 (d, J= 7,7, 1H), 7,33 -7,25 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,12 -7,00 (m, 2H), 6,58 -6,47 (m, 2H), 6,24 (d, J = 9,0, 2H), 5,40 -5,27 (m, 2H), 5,19 -5,08 (m, 2H), 4,06 (t, J= 8,3, 2H), 3,88 -3,76 (m, 6H), 3,54 (s, 6H), 3,51 -3,45 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,26 -1,83 (m, 12H), 1,75 -1,64 (m, 2H), 0,93 -0,74 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 906,4 (M+H)+.
Ejemplo 3.4
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-clorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,05 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,2, 1H), 7,36 (d, J = 8,1, 1H), 7,31 -7,22 (m, 3H),
10 7,19 (s, 1H), 7,03 (t, J = 8,2, 2H), 6,94 -6,83 (m, 2H), 6,29 (d, J = 9,1, 2H), 5,42 -5,32 (m, 2H), 5,16 -5,04 (m, 2H), 4,04 (t, J = 8,4, 2H), 3,85 -3,75 (m, 4H), 3,51 (s, 6H), 2,25 -1,58 (m, 14H), 0,90 -0,73 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 866,4 (M+H)+.
15 Ejemplo 3.5
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(bifenil-4-il)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 -11,66 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,3, 1H), 7,43 -7,33 (m, 4H), 7,32 -7,19 (m, 7H), 7,17 -7,06 (m, 3H), 6,43 (d, J = 8,8, 2H), 5,52 -5,41 (m, 2H), 5,18 -5,09 (m, 2H), 4,05 (t, J = 8,2, 2H), 3,87 -3,76 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 2,25 -2,11 (m, 4H), 2,05 -1,62 (m, 10H), 0,91 -0,74 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 908,5 (M+H)+.
Ejemplo 3.6
([(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-2-oxo-130 (tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (s, 9 H) 1,22 -1,32 (m, 2 H) 1,42 -1,57 (m, 4 H) 1,64 -1,72 (m, 2 H) 1,82 (dd, J=21,90, 10,63 Hz, 4 H) 1,92 -2,02 (m, 4 H) 2,10 -2,25 (m, 4 H) 2,90 -2,99 (m, 1 H) 3,04 -3,19 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,56 -3,63 (m, 1 H) 3,66 -3,79 (m, 4 H) 3,83 (d, J=3,04 Hz, 4 H) 4,14 (q, J=8,10 Hz, 2 H) 5,07 -5,15 (m, 2 H)
35 5,33 -5,40 (m, 2 H) 6,24 (d, J=8,89 Hz, 2 H) 6,85 -6,94 (m, 2 H) 7,09 (dd, J=14,10, 8,46 Hz, 2 H) 7,16 -7,22 (m, 2 H) 7,30 -7,41 (m, 3 H) 7,44 (d, J=9,43 Hz, 1 H) 11,99 -12,12 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 972,5 (M+H)+.
Ejemplo 3.7
5 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,4S)-4-metoxi-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-4metoxipirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,87 (m, 12 H) 1,35 -1,40 (m, 2 H) 1,45 (s, 4 H) 1,66 -1,72 (m, 2 H) 1,95
10 (dd, J=13,28, 7,17 Hz, 2 H) 2,14 (td, J=12,32, 5,87 Hz, 2 H) 2,41 -2,46 (m, 2 H) 2,76 (s, 4 H) 3,03 -3,18 (m, 2 H) 3,25 (d, J=3,66 Hz, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 3,64 (td, J=11,14, 5,65 Hz, 2 H) 4,05 -4,13 (m, 4 H) 4,19 -4,27 (m, 2 H) 5,10 5,16 (m, 2 H) 5,31 -5,39 (m, 2 H) 5,88 (d, J=12,66 Hz, 2 H) 7,06 (t, J=8,47 Hz, 2 H) 7,21 -7,31 (m, 4 H) 7,41 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J=8,39, 1,83 Hz, 1 H) 11,81 -11,91 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1011,6(M+H)+.
Ejemplo 3.8
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,4S)-4-fluoro-1-{(2S)-2
20 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-4fluoropirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 -0,99 (m, 12 H) 1,38 (d, J=4,73 Hz, 2 H) 1,45 (s, 4 H) 1,64 -1,74 (m, 2 H) 2,00 -2,08 (m, 2 H) 2,37 -2,45 (m, 2 H) 2,76 (s, 4 H) 3,08 -3,19 (m, 2 H) 3,55 (s, 6 H) 3,99 -4,26 (m, 6 H) 5,30
25 5,39 (m, 4 H) 5,47 (d, J=53,41 Hz, 4 H) 5,89 (d, J=12,66 Hz, 2 H) 7,02 -7,11 (m, 2 H) 7,27 (d, J=25,02 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,09 Hz, 3 H) 7,47 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 11,85 (d, J=31,74 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 987,5 (M+H)+.
30 Ejemplo 3.9
{(2S)-1-[(2S,4S)-4-fluoro-2-{5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S,4S)-4-fluoro-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
35 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 -0,98 (m, 12 H) 1,68 -1,77 (m, 2 H) 1,91 -2,09 (m, 4 H) 2,36 -2,44 (m, 2 H) 2,59 -2,66 (m, 2 H) 3,52 -3,57 (m, 6 H) 3,72 -3,98 (m, 2 H) 4,07 -4,18 (m, 4 H) 5,19 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 5,31 5,44 (m, 4 H) 5,48 -5,57 (m, 1 H) 6,24 -6,31 (m, 2 H) 6,70 -6,78 (m, 2 H) 7,02 -7,12 (m, 2 H) 7,17 (s, 1 H) 7,24 7,34 (m, 2 H) 7,39 (t, J=7,92 Hz, 2 H) 7,47 (dd, J=20,38, 8,35 Hz, 1 H) 11,78 -12,06 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 886,4 (M+H)+.
5 Ejemplo 3.10
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-fluorofenil)-5-{2-[(2S,4S)-4-metoxi-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
10 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 -0,90 (m, 12 H) 1,66 -1,76 (m, 2 H) 1,88 -2,01 (m, 2 H) 2,06 -2,19 (m, 2 H) 2,54 -2,62 (m, 2 H) 3,25 (d, J=5,86 Hz, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 3,59 -3,72 (m, 2 H) 3,97 -4,14 (m, 6 H) 4,16 -4,30 (m, 2 H) 5,05 -5,19 (m, 2 H) 5,36 (d, J=3,25 Hz, 2 H) 6,28 (dd, J=7,26, 4,34 Hz, 2 H) 6,69 -6,79 (m, 2 H) 7,04 (d, J=8,57 Hz, 2 H) 7,22 -7,33 (m, 4 H) 7,38 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 11,81 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 910,4
15 (M+H)+.
Ejemplo 3.11
20 {(2S)-1-[(5S)-5-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5,5dimetilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-2,2-dimetilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
25 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 (d, J=6,61 Hz, 6 H) 0,89 (d, J=6,72 Hz, 6 H) 1,07 (s, 9 H) 1,38 (s, 6 H) 1,62 (s, 6 H) 1,68 -1,77 (m, 4 H) 1,82 (s, 2 H) 1,94 (dd, J=13,61, 6,78 Hz, 2 H) 2,10 -2,18 (m, 2 H) 2,27 (dd, J=4,12, 2,60 Hz, 2 H) 3,15 (d, J=3,36 Hz, 6 H) 3,96 -4,03 (m, 2 H) 5,30 -5,43 (m, 6 H) 6,24 -6,31 (m, 2 H) 6,70 (t, J=6,67 Hz, 2 H) 6,84 -6,91 (m, 2 H) 7,05 -7,13 (m, 2 H) 7,24 (s, 1 H) 7,36 (d, J=1,08 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=7,59 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 12,16 (d, J=29,28 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 944,5 (M+H)+.
Ejemplo 3.12
35 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S,4S)-4-fluoro-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-4-fluoropirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,79 -0,97 (m, 12 H) 1,07 (s, 9 H) 1,66 -1,75 (m, 2 H) 1,99 -2,08 (m, 2 H) 2,40 40 (dd, J=17,02, 3,04 Hz, 2 H) 3,09 -3,21 (m, 4 H) 3,55 (s, 6 H) 4,05 -4,13 (m, 4 H) 4,16 -4,27 (m, 2 H) 5,35 (dd, J=8,51, 3,09 Hz, 4 H) 5,46 (d, J=53,24 Hz, 2 H) 6,23 -6,29 (m, 2 H) 6,91 (d, J=8,89 Hz, 2 H) 7,03 -7,11 (m, 2 H) 7,23 (d, J=3,47 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,39 (dd, J=8,08, 4,72 Hz, 3 H) 7,44 (d, J=8,57 Hz, 1 H) 11,80 (d, J=20,06 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 924,4 (M+H)+.
Ejemplo 3.13
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-(4-ciclopropil-2-fluorofenil)-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L
10 treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2il}carbamato demetilo
RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,35 -0,57 (m, 2 H) 0,66 -0,85 (m, 2 H) 1,07 -1,17 (m, 7 H) 1,59 -1,69 (m, 1 H) 1,82 (s, 2 H) 1,95 -2,12 (m, 5 H) 2,13 -2,33 (m, 5 H) 3,17 -3,35 (m, 6 H) 3,48 -3,65 (m, 6 H) 3,85 -3,95 (m, 4 H)
15 4,29 -4,38 (m, 2 H) 5,11 -5,25 (m, 2 H) 5,58 (s, 2 H) 6,44 -6,57 (m, 2 H) 6,59 -6,70 (m, 1 H) 7,07 -7,19 (m, 2 H) 7,25 -7,32 (m, 2 H) 7,35 -7,41 (m, 2 H) 7,45 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 12,05 (d, J=16,63 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 922,4 (M+H)+, (ESI-) m/z 920,3(M-H)-.
20 Ejemplo 3.14
{2-[(2S)-2-(5-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{[(terc-butoxicarbonil)amino]acetil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[3-fluoro4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil} carbamato de terc-butilo
25 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 -1,43 (m, 18 H) 1,42 -2,27 (m, 14 H) 2,58 -2,70 (m, 5 H) 3,38 -4,02 (m, 9 H) 5,14 (s, 2 H) 5,33 (s, 3 H) 6,04 (s, 2 H) 6,74 (s, 3 H) 7,04 -7,60 (m, 7 H) 11,83 -12,43 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 933,4 (M+H)+, (ESI-) m/z 931,4 (M-H)-.
Ejemplo 3.15
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
5 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 -0,93 (m, 12 H) 1,32 -1,57 (m, 6 H) 1,58 -2,06 (m, 14 H) 2,18 (s, 4 H) 2,67 (dd, J=3,69, 1,95 Hz, 4 H) 3,75 -3,87 (m, 6 H) 4,07 (t, 2 H) 5,13 (s, 2 H) 5,37 (dd, J=6,02, 2,11 Hz, 2 H) 6,04 (s, 2 H) 6,65 (s, 1 H) 7,09 (s, 2 H) 7,16 -7,23 (m, 1 H) 7,23 -7,48 (m, 5 H) 12,01 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 933,5 (M+H)+, (ESI-) m/z 931,4 (M-H)-.
Ejemplo 3.16
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L
15 treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 -1,14 (m, 6 H) 1,33 -1,55 (m, 6 H) 1,59 -2,28 (m, 14 H) 2,58 -2,71 (m, 4 H) 3,10 -3,27 (m, 6 H) 3,54 (d, J=1,41 Hz, 6 H) 3,71 -3,90 (m, 6 H) 4,21 -4,33 (m, 2 H) 5,02 -5,22 (m, 2 H) 5,37
20 (dd, J=6,02, 2,01 Hz, 2 H) 6,04 (s, 2 H) 6,58 -6,84 (m, 1 H) 7,06 (d, J=22,88 Hz, 2 H) 7,16 -7,32 (m, 2 H) 7,39 (d, J=8,13 Hz, 2 H) 11,90 -12,34 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 965,5(M+H)+, (ESI-) m/z 963,3(M-H)-.
25 Ejemplo 3.17
{[(2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis[1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,1-diil(3-metil-1-oxobut-2-eno1,2-diil)]}biscarbamato de dimetilo
30 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 -1,20 (m, 9 H) 1,60 -1,77 (m, 14 H) 1,80 -2,35 (m, 10 H) 3,16 -3,79 (m, 10 H) 5,14 (s, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 6,24 (d, J=3,04 Hz, 2 H) 6,92 (dd, J=8,57, 6,29 Hz, 2 H) 7,11 (s, 3 H) 7,31 (s, 1 H) 7,39 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,89 (d, 2 H) 11,64 -12,14 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 884,5 (M+H)+, 918,4 (M+NH3+NH4)+.
2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 -1,33 (m, 4 H) 1,36 -1,57 (m, 10 H) 1,65 -1,71 (m, 2 H) 1,79 -1,90 (m, 2 H) 1,96 -2,03 (m, 4 H) 2,13 -2,26 (m, 4 H) 2,76 (s, 4 H) 2,93 -3,15 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,62 (dd, J=10,03, 2,01 Hz,
5 2 H) 3,68 -3,80 (m, 4 H) 3,81 -3,88 (m, 4 H) 4,11 -4,18 (m, 2 H) 5,10 -5,18 (m, 2 H) 5,33 -5,40 (m, 2 H) 5,82 -5,92 (m, 2 H) 7,09 (dd, J=12,52, 8,29 Hz, 2 H) 7,17 -7,24 (m, 2 H) 7,35 (t, J=8,35 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=7,92 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=6,94 Hz, 1 H) 12,05 (d, J=1,73 Hz, 1 H) 12,15 (d, J=2,17 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 1035,5 (M+H)+.
10 Ejemplo 3.19
{(2S)-1-[(3S)-3-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(3S)-2-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}-2-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-2
15 azabiciclo[2,2,1]hept-2-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 -0,87 (m, 6 H) 0,93 (t, J=7,05 Hz, 6 H) 1,36 -1,48 (m, 10 H) 1,49 -1,57 (m, 2 H) 1,64 -1,70 (m, 4 H) 1,72 -1,79 (m, 4 H) 1,84 -1,90 (m, 2 H) 1,92 -1,98 (m, 2 H) 2,61 (s, 2 H) 2,72 -2,78 (m, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 4,10 -4,17 (m, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 4,59 (d, J=7,48 Hz, 2 H) 5,32 -5,41 (m, 2 H) 5,89 (d, J=12,58 Hz,
20 2 H) 7,07 (d, J=7,70 Hz, 2 H) 7,18 (d, J=9,65 Hz, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,40 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 12,01 (dd, J=12,58, 1,08 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 1003,4 (M+H)+.
25 Ejemplo 3.20
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
30 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 -0,90 (m, 12 H) 1,66 -1,75 (m, 8 H) 1,86 -1,95 (m, 2 H) 1,96 -2,05 (m, 4 H) 2,14 -2,24 (m, 4 H) 3,04 -3,14 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,77 -3,86 (m, 4 H) 4,06 (t, J=8,40 Hz, 2 H) 5,11 -5,17 (m, 2 H) 5,35 (q, J=6,83 Hz, 2 H) 6,05 -6,12 (m, 2 H) 6,71 (ddd, J=13,99, 9,22, 4,34 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=7,05 Hz, 2 H) 7,16 (t, J=6,94 Hz, 2 H) 7,20 -7,32 (m, 8 H) 7,39 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 12,05 (d, J=5,64 Hz, 2 H);
35 MS (ESI+) m/z 1009,4 (M+H)+.
Ejemplo 3.21
5 [(1S)-2-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-(tetrahidro2H-piran-4-il)etil]carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,92 (m, 6 H) 1,47 -1,57 (m, 2 H) 1,65 -1,76 (m, 8 H) 1,81 -1,94 (m, 2
10 H)1,94 -2,04(m,4H)2,15 -2,23(m,4H)3,03 -3,15(m,4H)3,53(s,6H)3,57 -3,67(m,2H)3,70 -3,79(m,2H) 3,79 -3,89 (m, 4 H) 4,07 -4,20 (m, 2 H) 5,10 -5,19 (m, 2 H) 5,32 -5,41 (m, 2 H) 6,04 -6,11 (m, 2 H) 6,66 -6,75 (m, 1 H) 7,03 -7,36 (m, 12 H) 7,39 (dd, J=8,78, 1,63 Hz, 1 H) 7,46 (t, J=8,78 Hz, 1 H) 12,02 -12,14 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 1051 (M+H)+.
Ejemplo 3.22
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,120 diil[(1S)-1-ciclohexil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 -1,14 (m, 11 H) 1,40 -1,71 (m, 20 H) 1,94 -2,05 (m, 4 H) 2,14 -2,26 (m, 4 H) 2,83 -2,91 (m, 2 H) 2,93 -3,02 (m, 2 H) 3,52 (d, J=3,80 Hz, 6 H) 3,76 -3,87 (m, 4 H) 4,08 (q, J=8,53 Hz, 2 H) 5,14 (d, J=5,86 Hz, 2 H) 5,33 -5,45 (m, 2 H) 5,85 -5,98 (m, 2 H) 7,05 -7,31 (m, 11 H) 7,42 (d, J=9,76 Hz, 1 H) 7,49
25 (d,J=8,24Hz,1H)12,00(s,1H)12,16(d,J=3,58Hz,1H);MS(ESI+) m/z 1107,5 (M+H)+.
Ejemplo 3.23
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,1
diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 -1,37 (m, 4 H) 1,43 -1,57 (m, 4 H) 1,61 -1,72 (m, 6 H) 1,77 -1,91 (m, 2 H) 1,96 -2,05 (m, 4 H) 2,14 -2,25 (m, 4 H) 2,87 -3,02 (m, 6H) 3,06 -3,22 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,58 -3,67 (m, 2 H) 3,68-3,79 (m, 5 H) 3,81 -3,89 (m, 4 H) 4,11 -4,19 (m, 2 H) 5,14 (dd, J=7,32, 2,98 Hz, 2 H) 5,34 -5,42 (m, 2 H) 5,85 5,95 (m, 2 H) 7,06 -7,17 (m, 3 H) 7,19 -7,29 (m, 6 H) 7,35 (t, J=9,05 Hz, 2 H) 7,42 (d, J=8,57 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 12,05 (s, 1 H) 12,16 (d, J=1,41 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 1111,5 (M+H)+.
Ejemplo 3.24
10 ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,1diil[(1S)-1-ciclopentil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 -1,28 (m, 4 H) 1,31 -1,54 (m, 10 H) 1,55 -1,73 (m, 10 H) 1,95 -2,06 (m,
15 4 H) 2,09 -2,24 (m, 7 H) 2,85 -3,07 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,15 (t, J=8,51 Hz, 2 H) 5,11 -5,18 (m, 2 H) 5,34 -5,43 (m, 2 H) 5,92 (d, J=12,69 Hz, 2 H) 7,06 -7,18 (m, 3 H) 7,19 -7,31 (m, 6 H) 7,37 -7,45 (m, 3 H) 7,50 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 12,01 (s, 1 H) 12,08 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1079,4 (M+H)+.
20 Ejemplo 3.25
{(2R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-2,3-dihidro-1H-indol
25 1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (dd, J=31,72, 6,23 Hz, 12 H) 1,31 -1,51 (m, 7 H) 1,52 -1,70 (m, 2 H) 2,06 -2,29 (m, 4 H) 2,74 (s, 6 H) 3,08 (d, J=15,40 Hz, 6 H) 3,69 -3,89 (m, 2 H) 4,27 (s, 1 H) 5,26 -5,39 (m, 2 H) 5,77 6,01 (m, 4 H) 7,01 -7,33 (m, 12 H) 7,37 -7,53 (m, 2 H) 8,12 -8,25 (m, 2 H) 12,34 (d, J=42,07 Hz, 2 H); MS (ESI+)
30 m/z 1047,4 (M+H)+.
Ejemplo 3.26
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4metilidenepirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-4-metilidenepirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,92 (m, 12 H) 1,07 (s, 9 H) 1,68 (s, 2 H) 1,91 (ddd, J=14,64, 7,64, 7,43 Hz, 2 H) 2,61 -2,75 (m, 2 H) 2,97 -3,09 (m, 2 H) 3,13 (s, 1 H) 3,54 (s, 6 H) 3,94 -4,08 (m, 2 H) 4,46 (d, J=12,36 Hz,
5 2 H) 4,60 (d, J=14,20 Hz, 2 H) 5,02 (s, 3 H) 5,10 (s, 2 H) 5,31 -5,45 (m, 4 H) 6,24 (d, J=8,67 Hz, 2 H) 6,86 -6,94 (m, 2 H) 7,07 (t, J=8,51 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,34 -7,50 (m, 4 H) 12,05 (d, J=15,72 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 912,4 (M+H)+.
10 Ejemplo 3.27
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,1
diil[(1S)-1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
15 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,51 -1,76 (m, 6 H) 1,94 -2,06 (m, 4 H) 2,12 -2,28 (m, 8 H) 2,69 -2,89 (m, 12 H) 2,92 -3,05 (m, 1 H) 3,55 (s, 6 H) 3,77 -3,86 (m, 4 H) 4,36 -4,43 (m, 2 H) 5,16 -5,24 (m, 2 H) 5,35 -5,48 (m, 2 H) 5,97 (d, J=12,90 Hz, 2 H) 7,01 -7,30 (m, 17 H) 7,34 (s, 1 H) 7,46 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 7,54 -7,60 (m, 2 H) 12,07 (s, 1 H) 12,18 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1175,5 (M+H)+.
Ejemplo 3.28
{(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2
25 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 -0,92 (m, 12 H) 1,50 -1,59 (m, 4 H) 1,62 -1,72 (m, 8 H) 1,73 -1,81 (m, 2 H) 1,83 -1,92 (m, 4 H) 1,95 -2,03 (m, 2 H) 2,06 -2,15 (m, 4 H) 2,38 -2,46 (m, 2 H) 2,75 -2,83 (m, 1 H) 2,86 -3,01
30 (m, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 4,01 (td, J=13,28, 6,83 Hz, 4 H) 4,78 (dd, J=7,70, 4,23 Hz, 2 H) 5,13 (t, J=8,24 Hz, 2 H) 5,33 5,45 (m, 2 H) 5,92 (dd, J=12,90, 2,82 Hz, 2 H) 7,07 (d, J=8,67 Hz, 2 H) 7,15 (t, J=6,94 Hz, 1 H) 7,20 -7,29 (m, 5 H) 7,34 (d, J=4,01 Hz, 1 H) 7,39 -7,47 (m, 3 H) 7,50 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 11,97 (s, 1 H) 12,06 (s, 1 H);MS (ESI+) m/z 1107,4 (M+H)+.
Ejemplo 3.29
5 {1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{3-etil-2[(metoxicarbonil)amino]pentanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]3-etil-1-oxopentan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,16 (t, J=6,02 Hz, 1 H) 0,34 (t, J=6,89 Hz, 1 H) 0,56 -0,99 (m, 10 H) 1,16
10 1,36 (m, 4 H) 1,53 -1,80 (m, 8 H) 1,93 -2,09 (m, 4 H) 2,14 -2,30 (m, 4 H) 2,80 -3,13 (m, 11 H) 3,53 (s, 6 H) 3,73 3,95 (m, 4 H) 4,24 -4,41 (m, 2 H) 5,09 -5,20 (m, 2 H) 5,30 -5,44 (m, 2 H) 5,83 -5,96 (m, 2 H) 7,03 -7,36 (m, 11 H) 7,39 -7,62 (m, 2 H) 12,00 (s, 1 H) 12,13 -12,20 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 1083,5 (M+H)+.
15 Ejemplo 3.30
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{1H-benzimidazol-5,2diil(2S,3aS,6aS)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2,1(2H)-diil[(S)-1-ciclopentil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de 20 dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 -1,32 (m, 10 H) 1,36 -1,49 (m, 10 H) 1,51 -1,79 (m, 10 H) 1,87 (dd, J=15,83, 7,26 Hz, 2 H) 1,98 (dd, J=13,07, 8,40 Hz, 2 H) 2,05 -2,16 (m, 6 H) 2,36 -2,46 (m, 4 H) 2,72 -2,81 (m, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 4,11 (q, J=9,40 Hz, 2 H) 4,75 -4,85 (m, 2 H) 5,08 -5,18 (m, 2 H) 5,36 (dt, J=13,66, 6,83 Hz, 2 H) 5,88
25 (ddd, J=12,69, 3,52, 3,42 Hz, 2 H) 7,07 (d, J=8,35 Hz, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,31 (d, J=4,01 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,46 -7,56(m, 3 H) 11,88(d, J=2,49 Hz, 1 H) 12,01 (d, J=3,36 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 1083,5 (M+H)+.
Ejemplo 3.31
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis[1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,1diil])bis[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetanona]
5 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 -1,49 (m, J=15,83 Hz, 2 H) 1,60 -1,75 (m, 8 H) 1,77 -1,91 (m, 6 H) 1,94 2,12 (m, 8 H) 2,16 -2,27 (m, 2 H) 2,86 -3,08 (m, 5 H) 3,74 (t, J=6,99 Hz, 6 H) 4,57 -4,63 (m, 2 H) 5,13 (dd, J=9,00, 1,30 Hz, 2 H) 5,33 -5,43 (m, 2 H) 5,93 (d, J=13,34 Hz, 2 H) 7,06 -7,16 (m, 3 H) 7,20 -7,29 (m, 5 H) 7,32 (s, 1 H) 7,42 (d, J=8,57 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 12,00 (s, 1 H) 12,08 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 909,4 (M+H)+.
Ejemplo 3.32
15 ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{1H-benzimidazol-5,2diil(2S,3aS,6aS)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2,1(2H)-diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 -1,27 (m, 4 H) 1,33 -1,51 (m, 12 H) 1,51 -1,65 (m, 6 H) 1,67 -1,80 (m, 4
20 H)1,83 -2,00(m,6H)2,08 -2,17(m,4H)2,39 -2,45(m,2H)2,73 -2,85(m,8H)3,03 -3,12(m,2H)3,53(s,6H) 3,70 -3,87 (m, 2 H) 4,04 -4,17 (m, 2 H) 4,74 -4,83 (m, 2 H) 5,08 -5,17 (m, 2 H) 5,31 -5,42 (m, 2 H) 5,83 -5,93 (m, 2 H) 7,04 -7,11 (m, 2 H) 7,21 (d, J=15,83 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 7,46 -7,55 (m, 3 H) 11,96 (d, J=4,12 Hz, 1 H) 12,11 (d, J=4,55 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 1115,4 (M+H)+.
Ejemplo 3.33
{(2S,3R)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N
30 (metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (d, J=6,18 Hz, 3 H) 1,03 (d, J=5,75 Hz, 3 H) 1,35 -1,49 (m, 8 H) 1,50 1,64 (m, 4 H) 1,66 -1,81 (m, 6 H) 1,84 -2,01 (m, 6 H) 2,07 -2,16 (m, 4 H) 2,73 -2,84 (m, 6 H) 3,13 (s, 3 H) 3,17 (s, 3
35 H) 3,54 (s, 6 H) 4,20 -4,29 (m, 2 H) 4,76 -4,84 (m, 2 H) 5,12 (t, J=8,19 Hz, 2 H) 5,37 (dd, J=6,51, 4,88 Hz, 2 H) 5,88 (d, J=13,45 Hz, 2 H) 7,05 (d, J=8,13 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,40 (d, J=7,81 Hz, 1 H) 7,47 -7,57 (m, 3 H) 11,98 -12,15 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 1063,4(M+H)+.
Ejemplo 3.34
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(etoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de etilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 -0,91 (m, 12 H) 1,15 (t, J=7,43 Hz, 6 H) 1,60 -1,74 (m, 6 H) 1,85 -2,07
10 (m, 8 H) 2,16 -2,27 (m, 4 H) 2,86 -3,04 (m, 4 H) 3,40 -3,48 (m, 1 H) 3,76 -3,85 (m, 4 H) 3,98 (q, J=7,08 Hz, 4 H) 4,05 (t, J=8,29 Hz, 2 H) 5,11 -5,19 (m, 2 H) 5,34 -5,44 (m, 2 H) 5,92 (d, J=12,69 Hz, 2 H) 7,05 -7,11 (m, 2 H) 7,15 (t, J=6,94 Hz, 1 H) 7,20 -7,27 (m, 7 H) 7,31 (s, 1 H) 7,42 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=7,92 Hz, 1 H) 12,07 (s, 1 H) 12,12 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1055,4 (M+H)+.
Ejemplo 3.35
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2-diil)(2S)pirrolidin-2,120 diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 -1,33 (m, 4 H) 1,38 -1,55 (m, 10 H) 1,66 -1,90 (m, 6 H) 1,94 -2,04 (m, 4 H) 2,11 -2,24 (m, 2 H) 2,75-2,85 (m, 6 H) 3,01 -3,19 (m, 2 H) 3,52 (s, 6 H) 3,63 -3,77 (m, 4 H) 3,78 -3,89 (m, 6 H) 4,08 -4,18 (m, 2 H) 5,07 -5,16 (m, 2 H) 5,46 -5,63 (m, 2 H) 5,81 -5,93 (m, 2 H) 6,99 -7,12 (m, 2 H) 7,31 -7,44 (m,
25 4 H) 12,04 -12,15 (m, 1 H) 12,28 -12,35 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z 1071,2 (M+H)+.
Ejemplo 3.36 {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metilL-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1
oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 -1,11 (m, 8 H) 1,35 -1,52 (m, 6 H) 1,71 -1,84 (m, 2 H) 1,91 -2,07 (m, 4
5 H) 2,12 -2,26 (m, 4 H) 2,79 (s, 4 H) 3,08 (d, J=37,41 Hz, 6 H) 3,41 -3,48 (m, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,82 (d, J=4,88 Hz, 4 H) 4,18 -4,30 (m, 2 H) 5,11 (s, 2 H) 5,47 -5,63 (m, 2 H) 5,81 -5,97 (m, 2 H) 6,99 -7,28 (m, 4 H) 7,37 (dd, J=25,54, 9,60 Hz, 2 H) 12,10 (s, 1 H) 12,22 -12,35 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 1019,4 (M+H)+.
10 Ejemplo 3.37
{(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro
15 1H-benzimidazol-2-il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (dd, J=24,13, 6,45 Hz, 12 H) 1,36 -1,67 (m, 10 H) 1,69 -1,87 (m, 8 H) 1,92 -2,17 (m, 6 H) 2,37 -2,47 (m, 2 H) 2,78 (s, 6 H) 3,53 (s, 6 H) 3,92 -4,07 (m, 2 H) 4,69 -4,84 (m, 2 H) 5,08 (t, J=8,29 Hz, 2 H) 5,36 -5,68 (m, 4 H) 5,86 (dd, J=11,71, 8,67Hz, 2 H) 7,10 (dd, J=31,39, 6,89 Hz, 2 H) 7,28 -7,51 (m,
20 4 H) 12,02 (s, 1 H) 12,21 (d, J=7,27 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 1067,4 (M+H)+.
Ejemplo 3.38
25 {(2S,3R)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-(6-fluoro-2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1Hbenzimidazol-2-il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
30 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 -1,07 (m, 8 H) 1,36 -1,51 (m, 8 H) 1,51 -1,67 (m, 4 H) 1,75 (dd, J=12,20, 6,56 Hz, 4 H) 1,90 (dd, J=20,22, 8,95 Hz, 4 H) 2,00 -2,14 (m, 4 H) 2,37 -2,47 (m, 2 H) 2,79 (s, 6 H) 3,04 -3,20 (m, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 4,14 -4,29 (m, 2 H) 4,77 (dd, J=18,00, 7,48 Hz, 2 H) 5,07 (t, J=8,24 Hz, 2 H) 5,47 -5,65 (m, 2 H) 5,80 -5,94 (m, 2 H) 7,08 (dd, J=27,27, 6,78 Hz, 2 H) 7,28 -7,57 (m, 4 H) 12,04 (s, 1 H) 12,26 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1099,4 (M+H)+.
35 Ejemplo 3.39
5 ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2-diil)(2S)pirrolidin-2,1diil[(1S)-1-ciclopentil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 -1,29 (m, 6 H) 1,34 -1,62 (m, 18 H) 1,71 -1,86 (m, 2 H) 1,94 -2,10 (m, 4 H) 2,11 -2,24 (m, 4 H) 2,74 -2,84 (m, 4 H) 2,94 -3,12 (m, 2H) 3,53 (s, 6 H) 3,73 -3,87 (m, 4 H) 4,06 -4,17 (m, 2 H) 10 5,07 -5,18 (m, 2 H) 5,47 -5,63 (m, 2 H) 5,82 -5,95 (m, 2 H) 7,03 (d, J=6,40 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=7,37 Hz, 1 H) 7,30 7,46 (m, 4 H) 12,07 (s, 1 H) 12,23(s, 1 H); MS (APCI+) m/z 1040,3 (M+H)+.
15 Ejemplo 3.40
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2diil)(2S,3aS,6aS)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2,1(2H)-diil[(1S)-1-ciclopentil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 -1,25 (m, 8 H) 1,35 -1,64 (m, 18 H) 1,70 -1,88 (m, 6 H) 1,92 -2,15 (m, 8 H) 2,36 -2,46 (m, 4 H) 2,78 (s, 6 H) 3,53 (s, 6 H) 4,07 (dt, J=18,38, 9,24 Hz, 2 H) 4,72 -4,83 (m, 2 H) 5,07 (t, J=8,08 Hz, 2 H) 5,46 -5,65 (m, 2 H) 5,81 -5,91 (m, 2 H) 7,06 (d, J=6,07 Hz, 1 H) 7,11 -7,19 (m, 1 H) 7,34 (dd, J=10,63, 4,88 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J=11,22, 7,21 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J=13,99, 7,92 Hz, 2 H) 11,95 (s, 1 H) 12,20 (s, 1 H); MS
25 (ESI+) m/z 1119,4 (M+H)+.
Ejemplo 3.41
30 ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2diil)(2S,3aS,6aS)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2,1(2H)-diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1diil]})biscarbamato de dimetilo
35 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 -1,65 (m, 18 H) 1,69 -1,94 (m, 12 H) 2,05 -2,15 (m, 4 H) 2,37 -2,45 (m, 4 H) 2,73 -2,87 (m, 6 H) 2,97 -3,11 (m, 3 H) 3,53 (s, 6 H) 3,77 (dd, J=27,65, 10,08 Hz, 4 H) 4,06 -4,14 (m, 2 H) 4,71 -4,81 (m, 2 H) 5,07 (t, J=8,35 Hz, 2 H) 5,43 -5,65 (m, 2 H) 5,78 -5,92 (m, 2 H) 6,99 -7,05 (m, 1 H) 7,09 (t, J=6,94 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J=10,03, 6,13 Hz, 1 H) 7,50 (dd, J=18,16, 7,86 Hz, 2 H) 11,99 (s, 1 H) 12,29 (d, J=5,75 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 1151,4 (M+H)+.
Ejemplo 3.42
10 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,08 (d, J= 18,9, 2H), 7,50 (d, J= 8,0, 1H), 7,41 (d, J= 8,3, 1H), 7,33 -7,18 (m,
15 6H), 7,13 -7,01 (m, 4H), 5,91 (d, J = 13,1, 2H), 5,42 -5,33 (m, 2H), 5,19 -5,10 (m, 2H), 4,06 (t, J = 8,6, 2H), 3,86 3,77 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 3,03 -2,83 (m, 5H), 2,28 -1,54 (m, 18H), 0,91 -0,73 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 1045,4 (M+H)+.
20 Ejemplo 3.43
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[3-(trimetilsilil)fenil]piperidin-1-il}fenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2
25 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,31 -12,04 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,4, 1H), 7,40 (d, J= 8,2, 1H), 7,34 -7,17 (m, 8H), 7,11 -7,04 (m, 2H), 5,95 -5,86 (m, 2H), 5,43 -5,31 (m, 2H), 5,18 -5,09 (m, 2H), 4,05 (t, J = 8,3, 2H), 3,86 3,76 (m, 4H), 3,52 (s, 6H), 3,12 -2,82 (m, 4H), 2,58 -2,52 (m, 2H), 2,26 -1,83 (m, 11H), 1,72 -1,58 (m, 6H), 0,90
30 0,73 (m, 12H), 0,20 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 1099,4 (M+H)+.
Ejemplo 3.44
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,32 -12,04 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,5, 1H), 7,41 (d, J = 8,3, 1H), 7,36 -7,25
10 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 7,12 -7,05 (m, 3H), 5,91 (d, J = 12,8, 2H), 5,37 (dd, J = 6,0, 2,1, 2H), 5,18 -5,11 (m, 2H), 4,06 (t, J= 8,3, 2H), 3,86 -3,79 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 3,12 -2,83 (m, 4H), 2,27 -2,10 (m, 4H), 2,08 -1,49 (m, 15H), 0,93 0,67 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 1063,3 (M+H)+.
15 Ejemplo 3.45
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(3,5-difluorofenil)piperidin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2
20 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,47 -11,91 (m, 2H), 7,52 -7,40 (m, 2H), 7,36 -7,19 (m, 4H), 7,10 (d, J= 7,9, 2H), 7,04 -6,92 (m, 3H), 5,92 (d, J= 12,7, 2H), 5,46 -5,32 (m, 2H), 5,20 -5,10 (m, 2H), 4,06 (t, J= 8,3, 2H), 3,89 3,75 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 3,13 -2,82 (m, 4H), 2,63 -2,54 (m, 3H), 2,28 -2,12 (m, 4H), 2,08 -1,84 (m, 6H), 1,77
25 1,56 (m, 6H), 0,91 -0,71 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 1063,4 (M+H)+.
Ejemplo 3.46
5 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-fluoro-5-{(2R,5S)-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ = 12,42 -12,16 (m, 2H), 7,81 -7,55 (m, 4H), 7,45 -7,12 (m, 9H), 5,23 -5,06 (m, 2H),
10 5,02 -4,86 (m, 2H), 4,57 -4,45 (m, 2H), 4,13 -3,96 (m, 2H), 3,92 -3,70 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 2,75 (t, J=12,8, 2H), 2,62 -2,54 (m, J=8,1, 2H), 2,28 -1,59 (m, 15H), 1,53 -1,36 (m, 2H), 0,98 -0,66 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 1029,4.
15 Ejemplo 3.47
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-fluoro-5-{(2R,5S)-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1
20 oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,41 -12,15 (m, 2H), 7,79 -7,54 (m, 4H), 7,45 -7,24 (m, 4H), 5,20 -5,06 (m, 2H), 5,01 -4,85 (m, 2H), 4,12 -4,01 (m, 2H), 3,88 -3,73 (m, 4H), 3,52 (s, 6H), 3,50 -3,42 (m, 4H), 2,55 (s, 2H), 2,27 1,77 (m, 12H), 1,51 (s, 2H), 1,38 (s, 4H), 0,93 -0,73 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 953,4.
Ejemplo 3.48
5 {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il} carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,37 -12,08 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 11,2, 6,3, 1H), 7,34 (dd, J = 10,4, 4,7, 1H), 7,24 (d,
10 J=8,3,1H),7,18 -6,97(m,6H),5,90(dd,J =22,3,9,7,2H),5,57(s,2H),5,16 -5,06(m,2H),4,25(dd,J =15,5,8,2, 2H), 3,87 -3,76 (m, 3H), 3,53 (s, 6H), 3,50 -3,40 (m, 2H), 3,25 (d, J = 3,5, 1H), 3,13 (d, J = 1,1, 3H), 3,09 (s, 4H), 3,04 (d, J = 2,6, 3H), 2,96 (s, 4H), 2,55 -2,47 (m, 2H), 2,26 -1,71 (m, 10H), 1,08 -0,89 (m, 6H). MS (ESI; M+H) m/z = 1132,4.
Ejemplo 3.49
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-{4-[4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N
20 (metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il} carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,33 -12,04 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 11,3, 4,7, 1H), 7,36 (dd, J = 10,5, 3,0, 1H), 7,28 (d, J = 7,9, 1H), 7,21 (d, J = 8,1, 1H), 7,16 (t, J = 7,8, 1H), 7,10 -6,96 (m, 4H), 5,92 (q, J = 10,7, 2H), 5,69 -5,49 (m, 2H),
25 5,12 (dd, J = 7,6, 4,1, 2H), 4,27 (t, J = 7,6, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,53 (d, J = 3,1, 6H), 3,47 (d, J = 6,3, 2H), 3,24 (d, J = 2,3, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,09 (s, 4H), 2,96 (s, 4H), 2,46 (s, 2H), 2,28 -1,71 (m, 10H), 1,09 -1,00 (m, 6H). MS (ESI; M+H) m/z = 1132,4.
Ejemplo 3.50
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-{4-[4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,47 -11,97 (m, 2H), 7,44 -7,26 (m, 4H), 7,19 -6,96 (m, 5H), 5,93 (q, J = 12,0, 2H),
10 5,67 -5,48 (m, 2H), 5,18 -5,07 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 14,8, 8,3, 2H), 3,87 -3,71 (m, 4H), 3,53 (d, J = 3,1, 6H), 3,09 (s, 4H), 2,96 (s, 4H), 2,46 (s, 2H), 2,25 -1,70 (m, 12H), 0,89 -0,76 (m, 12H). MS (ESI; M+H) m/z = 1100,4.
15 Ejemplo 3.51
([(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il]-3,5-difluorofenil}pirrolidin-2,5-diil]bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2
diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,37 -12,08 (m, 2H), 7,44 -7,30 (m, 4H), 7,12 -6,95 (m, 5H), 5,90 (q, J = 11,6, 2H), 5,66 -5,47 (m, 2H), 5,16 -5,05 (m, 2H), 4,17 -4,04 (m, 2H), 3,88 -3,61 (m, 7H), 3,52 (d, J = 3,1, 6H), 3,23 -2,80 (m, 13H), 2,26 -1,67 (m, 12H), 1,55 -1,05 (m, 10H). MS (ESI; M+H) m/z = 1184,4
Ejemplo 3.52
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
10 Ejemplo 3.53
([(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}pirrolidin-2,5-diil]bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
15 RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,36 -12,07 (m, 2H), 7,44 -7,22 (m, 6H), 7,12 -6,99 (m, 4H), 5,88 (dd, J = 23,6, 11,2, 2H), 5,64 -5,47 (m, 2H), 5,15 -5,06 (m, 2H), 4,17 -4,06 (m, 2H), 3,89 -3,61 (m, 7H), 3,52 (d, J = 3,3, 6H), 3,25 2,82 (m, 9H), 2,26 -2,08 (m, 4H), 2,05 -1,92 (m, 4H), 1,91 -1,57 (m, 9H), 1,54 -1,38 (m, 4H), 1,38 -1,02 (m, 6H). MS (ESI; M+H) m/z = 1165,5.
20 Los siguientes compuestos de los Ejemplos 4.1-4.62 se pueden preparar a partir de los intermedios enumerados correspondientes siguiendo losmétodos de los Procedimientos Generales 12/12B.
Aminas intermedias:
25 (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(ciclopentiloxi)-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-metil-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-((3aR,7aS)-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)fenil)pirrolidin-2,5
30 diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-dicloro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (5)-6,6'-((2R,5R)-1-(2,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-ciclohexil-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-etoxifenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); 6,6'-{(2R,5R)-1-[4-(pentafluoro-λ6-sulfanil)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-ciclopropilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-ciclopropil-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); 1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4fenilpiperidin-4-il)etanona; (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)1H-benzo[d]imidazol); 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2azabiciclo[2,2,2]octane; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-isopropilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(3-fenilpropil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(naftalen-2-il)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2,3-dihidrospiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,SR)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(fluorodifenilmetil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(benziloxi)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); 6-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)-5-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-2-il)5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-benzilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)
1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-benzilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); 4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2fenilmorfolina; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(2-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-azaspiro[5,5]undecan-3-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-ciclohexilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)2-fenilmorfolina; (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol); (S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol). (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(5-metiltiofen-2-il)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); y (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol).
Ácidosintermedios:
ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico;
ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético;
ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico;
ácido (S)-2-ciclopropil-2-(metoxicarbonilamino)acético;
ácido (2S,3R)-3-terc-butoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico;
ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético;
ácido (S)-2-ciclopentil-2-(metoxicarbonilamino)acético; y
ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico.
Ejemplo 4.1
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(ciclopentiloxi)-3-fluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,89 (m, 12 H), 1,37 -1,77 (m, 12 H), 1,81 -2,06 (m, 6 H), 2,11 -2,29 (m, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,72 -3,92 (m, 4 H), 3,95 -4,16 (m, 2H), 4,40 -4,52 (m, 1 H), 5,07 -5,23 (m, 2 H), 5,26 -5,44 (m, 2 H), 5,96 -6,17 (m, 2 H), 6,63 -6,98 (m, 2 H), 7,00 -7,16 (m, 2 H), 7,16 -7,35 (m, 4 H), 7,35 -7,54 (m, J=31,23
Hz, 2 H), 11,93 -12,32 (m, 2 H); MS (ESI) m/z= 934,5 (M+H)+.
5 Ejemplo 4.2
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[3-metil-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
10 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,89 (m, 12 H) 1,35 -1,41 (m, 2 H) 1,44 -1,52 (m, 4 H) 1,62 -1,67 (m, 2 H) 1,86 -1,93 (m, 5 H) 1,94 -2,03 (m, 4 H) 2,15 -2,24 (m, 4H) 2,48 -2,54 (m, 6 H) 3,52 (s, 6 H) 3,74 -3,84 (m, 4 H) 4,00 -4,09 (m, 2 H) 5,06 -5,18 (m, 2 H) 5,28 -5,37 (m, 2 H) 6,07 -6,12 (m, 1 H) 6,17 -6,21 (m, 1 H) 6,56 -6,62 (m, 1 H) 6,99 -7,30 (m, 6 H) 7,35 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 11,94 -12,04 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z
15 929,5 (M+H)+.
Ejemplo 4.3
20 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[(3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindol-2-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
25 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,71 -0,94 (m, 12 H) 1,22 -1,31 (m, 2 H) 1,35 -1,53 (m, 6 H) 1,66 -1,74 (m, 2 H) 1,86 -2,24 (m, 12 H) 2,90 -2,97 (m, 2 H) 3,05 -3,15 (m, 2 H) 3,36 -3,42 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,77 -3,86 (m, 4 H) 4,06 (t, J=8,29 Hz, 2 H) 5,09 -5,20 (m, 2 H) 5,29 -5,40 (m, 2 H) 5,89 (d, J=12,25 Hz, 2 H) 7,03 -7,13 (m, 2 H) 7,18 -7,33 (m, 4 H) 7,40 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 11,95 -12,25 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 991,5 (M+H)+.
Ejemplo 4.4
35 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-dicloro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,68 -0,94 (m, 12 H) 1,36 -2,28 (m, 20 H) 2,84 (s, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,04 -4,09 (m, 2 H) 5,09 -5,19 (m, 2 H) 5,33 -5,50 (m, 2 H) 6,30 (t, J=2,49 Hz, 2 H) 6,99 -7,57 (m, 8 H) 12,04 (s, 1 H) 12,09 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 983 (M+H)+.
Ejemplo 4.5
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3
10 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (s, 12 H) 1,08 -2,71 (m, 24 H) 3,53 (s, 6 H) 3,81 (s, 4 H) 3,97-4,11 (m, 2H) 5,13 (s, 2H) 5,51 (s, 2 H) 6,34 -6,70 (m, 2 H) 7,00 -7,60 (m, 8 H) 11,87 -12,30 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 952
15 (M+H)+.
Ejemplo 4.6
20 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[(2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
25 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,58 (s, 6 H) 0,73 -0,92 (m, 12 H) 1,08 -2,37 (m, 20 H) 3,53 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,06 (q, J=7,92 Hz, 2 H) 5,15 (s, 2 H) 5,39 (s, 2 H) 5,88 (d, J=13,01 Hz, 2 H) 7,02 -7,58 (m, 10 H) 12,01 (s, 1 H) 12,18 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 979 (M+H)+.
30 Ejemplo 4.7
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1
35 oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 -0,93 (m, 12 H) 1,34 -2,38 (m, 20 H) 2,77 (s, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,00 -4,13 (m, 2 H) 5,14 (s, 2 H) 5,56 (s, 2 H) 6,27 -6,47 (m, 1 H) 6,97 -7,49 (m, 8 H) 12,01 (s, 1 H) 12,08 (d, J=1,84 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 970 (M+H)+.
Ejemplo 4.8
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-ciclohexil-3-fluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
10 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,48 (m, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 5,5 Hz, 3 H), 6,72 (s, 1 H), 6,03 (m, 2 H), 5,40 (m, 5 H), 5,26 (d, J= 1,7 Hz, 3 H), 4,34 (dd, J = 8,7, 7,0 Hz, 2 H), 3,84 (d, J= 7,6 Hz, 2 H), 3,70 (s, 6 H), 3,62 (m, 3 H), 3,09 (m, 2 H), 2,57 (m, 4 H), 2,33 (m, 2 H), 2,17 (m, 5 H), 1,97 (m, 3 H), 1,73 (m, 8 H), 1,17 (m, 8 H), 0,89 (t, J = 6,4, 12 H); MS (ESI+) m/z (abundancia relativa) 933 (100, M+H), 934 (53).
Ejemplo 4.9
20 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,4-difluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,49 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H),
25 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 10,9, 6,3 Hz, 3 H), 6,69 (dd, J = 9,4, 5,7 Hz, 1 H), 6,13 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,41 (m, 4 H), 5,27 (m, 2 H), 4,34 (m, 2 H), 4,06 (d, J= 6,6 Hz, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 3,73 (s, 6 H), 3,64 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 2,61 (m, 2 H), 2,34 (m, 2 H), 2,19 (m, 4 H), 1,96 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 1,64 (m, 4 H), 0,92 (m, 12 H); MS (ESI+) m/z (abundancia relativa) 868 (100, M+H), 869 (43).
Ejemplo 4.10
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-etoxifenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]35 1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 -0,75 (m, 12H), 1,21 -1,10 (m, 3H), 1,33 -1,21 (m, 1H), 1,76 -1,64 (m, 2H), 2,06 -1,85 (m, 7H), 2,28 -2,08 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 3,73 (q, J = 7,0, 2H), 3,81 (s, 4H), 4,11 -3,99 (m, 2H), 5,18 -5,06 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,24 (d, J = 8,9, 2H), 6,51 (dt, J = 4,9, 9,4, 2H), 7,04 (t, J = 7,7, 2H), 7,34 -7,18 (m, 4H),
7,36 (d, J = 8,2, 1H), 7,44 (d, J = 8,2, 1H), 12,02 (s, 2H); MS (ESI) m/z 876 (M+H)+, 874 (M-H)-.
5 Ejemplo 4.11
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
10 RMN H1 (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,85 (dd, J = 6,7, 20,0, 12H), 1,88 -1,75 (m, 2H), 2,06 -1,95 (m, 3H), 2,22 2,06 (m, 3H), 2,34 -2,23 (m, 2H), 2,49 -2,34 (m, 2H), 2,71 -2,56 (m, 2H), 3,64 (s, 6H), 4,13 -3,76 (m, 6H), 4,22 (dd, J = 5,4, 10,3, 1H), 5,28 -5,17 (m, 2H), 5,37 (t, J = 6,4, 2H), 5,96 (tt, J = 3,9, 55,2, 1H), 6,31 (t, J = 9,7, 2H), 6,60 6,51 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,4, 1H), 7,23 (d, J = 8,3, 2H), 7,35 (d, J = 17,8, 2H), 7,50 (d, J = 8,3, 2H); MS (ESI) m/z
15 912 (M+H)+, 910 (M-H)-.
Ejemplo 4.12
20 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
25 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,50 (q, J = 11,9, 1H), 0,97 -0,64 (m, 18H), 1,32 -1,20 (m, 2H), 1,81 -1,46 (m, 5H), 2,09 -1,80 (m, 6H), 2,32 -2,13 (m, 5H), 2,75 (dd, J = 10,0, 40,2, 2H), 3,18 -3,05 (m, 1H), 3,54 (s, 6H), 3,82 (s, 4H), 4,14 -3,95 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,36 (d, J = 7,2, 2H), 5,88 (d, J = 12,8, 2H), 7,14 -7,02 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,33 -7,23 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,2, 1H), 7,49 (d, J = 8,2, 1H), 12,37 -11,98 (m, 2H); MS (ESI) m/z 979 (M+H)+.
Ejemplo 4.13
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H
35 benzimidazol-6-il}-1-[4-(pentafluoro-lambda∼6∼-sulfanil)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 -0,69 (m, 12H), 2,08 -1,61 (m, 8H), 2,20 (s, 4H), 3,53 (s, 6H), 3,82 (s, 4H), 4,05 (t, J = 8,0, 2H), 5,13 (dt, J = 4,9, 9,8, 2H), 5,49 (dd, J = 10,8, 15,8, 2H), 6,37 (d, J = 8,6, 2H), 7,13 -6,81 (m,
40 3H), 7,20 (d, J = 8,8, 1H), 7,28 (dd, J = 4,6, 9,9, 3H), 7,45 -7,34 (m, 4H), 7,48 (d, J = 8,2, 1H), 12,16 (dd, J = 22,6, 68,2, 2H); MS (ESI) m/z 958 (M+H)+, 956 (M-H)-.
Ejemplo 4.14
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,37 (m, 2 H) 0,68, (s, 2 H) 1,08 (d, 6 H) 1,54 -1,64 (m, 2 H) 1,69 (s, 2 H) 1,99 (s, 4 H) 2,17 (s, 7 H) 3,18 (s, 6 H) 3,42 -3,53 (m, 2 H) 3,54 (s, J=1,41 Hz, 6 H) 3,84 (s, 3 H) 4,28 (s, 2 H) 5,12 (s, 2 10 H) 5,34 (s, 2 H) 6,22 (s, 2 H) 6,61 (s, 2 H) 7,05 (s, 2 H) 7,16 (s, 2 H) 7,36 (s, 2 H) 11,97 (s, 1 H),12,08 (s, 1H); MS (ESI+) mlz 904,5 (M+H)+, (ESI-) m/z 902,3 (M-H)-.
15 Ejemplo 4.15
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-ciclopropil-3,5-difluorofenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
20 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,47 (s ancho, 1H) 10,30-10,41 (s ancho, 1H) 7,69 (s ancho, 1H) 7,49 (s, 1H) 7,30-7,43 (s ancho, 1H) 7,04-7,20 (m, 3H) 5,75-5,89 (m, 2H) 5,37 (m, 4H) 5,23 (s, 2H) 4,34 (t, 2H) 3,83 (m, 2H) 3,71 (s, 6H) 3,56-3,67 (m, 2H) 3,11 (m, 2H) 2,58 (s ancho, 2H) 2,33 (m, 2H) 2,08-2,27 (m, 4H) 2,01 (m, 2H) 1,78 (s ancho, 2H) 0,82-0,96 (m, 12H) 0,71 (m, 4H).
Ejemplo 4.16
30 ([(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{1H-benzimidazol-6,2-diil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-1-ciclopropil-2oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,48 -0,24 (m, 7H), 0,89 -0,81 (m, 1H), 1,01 (s, 3H), 1,07 (s, 6H), 1,14 (dd, J = 8,7, 16,6, 1H), 1,32 -1,17 (m, 4H), 1,75 -1,64 (m, 1H), 2,05 -1,78 (m, 4H), 2,24 -2,09 (m, 3H), 2,45 -2,39 (m, 2H),
35 3,21 -3,12 (m, 1H), 3,53 (s, 6H), 3,72 -3,63 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,03 -3,85 (m, 2H), 5,17 -5,04 (m, 1H), 5,44 5,26 (m, 2H), 6,26 (d, J = 8,8, 1H), 6,95 -6,81 (m, 2H), 7,06 -6,95 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,3, 1H), 7,20 (d, J = 4,3, 1H), 7,35 -7,25 (m, 1H), 7,55 -7,36 (m, 4H), 12,28 -11,84 (m, 2H); MS (ESI+) mlz 884 (M+H)+, (ESI-) mlz 882 (M-H)-.
Ejemplo 4.17
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-acetil-4-fenilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 -0,91 (m, 12 H) 1,68 (d, J=4,66 Hz, 2 H) 1,83 (s, 3 H) 1,87 -2,38 (m, 16
10 H) 2,78 -2,90 (m, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,06 (t, J=8,35 Hz, 2 H) 5,09 -5,18 (m, 2 H) 5,27 -5,41 (m, 2 H) 5,88 (d, J=12,90 Hz, 2 H) 7,02 -7,51 (m, 13 H) 12,07(d, J=16,91 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 1070 (M+H)+.
15 Ejemplo 4.18
{(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(3aS,6aS)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,64 -0,96 (m, 13 H) 1,31 -2,18 (m, 21 H) 3,50 -3,57 (m, 6 H) 3,93 -4,07 (m, 2 H) 4,72 -4,85 (m, 1 H) 5,13 (t, 1 H) 5,37 (s, 2 H) 5,90 (dd, 2 H) 7,06 (d, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,33 (d, 1 H) 7,36 -7,56 (m, J=8,13 Hz, 4 H) 11,96 (s, 1 H) 12,03 -12,08 (m, 1 H) 12,24 (none, 1 H); MS (ESI+) mlz 1031,5 (M+H)+, (ESI-) mlz 1029,4 (M-H)-.
Ejemplo 4.19
30 {(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,62 -0,93 (m, 13 H) 1,42 -2,16 (m, 25 H) 2,78 (s, 1 H) 3,54 (s, 6 H) 4,01 (s, 2
35 H) 4,77 (s, 1 H) 5,11 (t, J=8,08 Hz, 2 H) 5,35 (s, 2 H) 6,26 (d, J=8,67 Hz, 2 H) 6,83 -6,97 (m, 2 H) 7,05 (s, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,27 -7,32 (m, 1 H) 7,34 -7,55 (m, 4 H) 11,92 (s, 1 H) 12,01 (s, 1 H); MS (ESI+) mlz 968,5 (M+H)+, (ESI-) mlz 966,4(M-H)-, 1011,7(M+COOH-H)-.
Ejemplo 4.20
5 [(2S)-1-(2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato demetilo
El compuesto del título se puede preparar haciendo reaccionar la amina con un equivalente de un ácido en lugar de dos. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67 -0,90 (m, 6 H) 0,97 -1,17 (m, 9 H) 1,53 -2,46 (m, 13 H) 3,26 -3,42
10 (m, J=11,39 Hz, 2 H) 3,54 (s, 3 H) 3,85 (d, J=4,34 Hz, 2 H) 4,07 -4,13 (m, 1 H) 4,88 -4,98 (m, 1 H) 5,15 -5,23 (m, 1 H) 5,45 (d, J=7,16 Hz, 1 H) 5,50 (d, J=6,94 Hz, 1 H) 6,26 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 6,92 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 7,19 -7,77 (m, 7 H) 9,15 (s, 1 H) 9,66 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 731 (M+H)+.
15 Ejemplo 4.21
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2
20 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -1,02 (m, 12 H), 1,41 -2,27 (m, 26 H), 2,65 (s, 1 H), 3,05 -3,26 (m, 3 H), 3,54 (s, 6 H), 4,06 (t, J=8,35 Hz, 2 H), 5,07 -5,20 (m, 2 H), 5,26 -5,45 (m, 2 H), 5,89 (d, J=12,36 Hz, 2 H), 7,00 -7,14 (m, 2 H), 7,16 -7,33 (m, 4 H), 7,44 (dd, J=32,42, 8,24 Hz, 2 H), 12,06 (two s, 2 H); MS (ESI+) mlz 977 (M+H)+, (ESI-)
25 mlz 975 (M-H)-.
Ejemplo 4.22
30 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(propan-2-il)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
35 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,91 (m, 18 H), 0,91 -1,05 (m, 1 H), 1,07 -1,21 (m, 3 H), 1,31 -1,43 (m, 1 H), 1,51 (d, J=11,17 Hz, 2 H), 1,63 -1,77 (m, 2 H), 1,84 -2,26 (m, 11 H), 2,72 -2,88 (m, 4 H), 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s ancho, 4 H), 4,06 (t, J=8,35 Hz, 2 H), 5,07 -5,23 (m, 2 H), 5,29 -5,45 (m, 2 H), 5,88 (d, J=12,79 Hz, 2 H), 7,02 -7,12 (m, 2 H), 7,16 -7,32 (m, 4 H), 7,41 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 12,07 (two s, 2 H); MS (ESI+) m/z 994 (M+H)+.
Ejemplo 4.23
5
({(2R,5R)-1-[4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin2,1-diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (s, 6 H), 1,18 -1,34 (m, 9 H), 1,34 -1,59 (m, 4 H), 1,61 -1,93 (m, 5 H),
10 1,93 -2,06 (m, 4 H), 2,09 -2,27 (m, 4 H), 2,77 (s, 4 H), 2,90 -3,27 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,62 (d, J=11,71 Hz, 1 H), 3,67 -3,89 (m, 7 H), 4,14 (q, J=8,10 Hz, 2 H), 5,08 -5,20 (m, 2 H), 5,30 -5,43 (m, 2 H), 5,81 -5,94 (m, 2 H), 7,03 7,52 (m, 8 H), 12,10 (two s, 2 H); MS (ESI+) m/z 1063 (M+H)+, (ESI-) m/z 1061 (M-H)-.
15 Ejemplo 4.24
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2
20 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76-0,94 (m, 12 H), 1,13 (s, 6 H), 1,61-1,74 (m, 2 H), 1,81-2,28 (m, 9 H), 3,073,18 (m, 1 H), 3,49 (s, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,82 (s ancho, 4 H), 4,07 (t, J=8,24 Hz, 2 H), 5,14 (t, J=7,54 Hz, 2 H), 5,255,40 (m, 2 H), 5,79-5,94 (m, 2 H), 7,01-7,07 (m, 2 H), 7,08-7,34 (m, 4 H), 7,39 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=8,24
25 Hz, 1 H), 12,05 (two s, 2 H); MS (ESI+) m/z 951 (M+H)+.
Ejemplo 4.25
30 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-5-il}-1-[4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
35 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,93 (m, 12 H), 1,61 -1,79 (m, 6 H), 1,84 -2,09 (m, 6 H), 2,11 -2,27 (m, 4 H), 2,40 -2,60 (m, 4 H), 3,35 (s, 3 H), 3,53 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,29 Hz, 2 H), 5,08 -5,19 (m, 2 H), 5,28 -5,46 (m, 2 H), 6,26 (d, J=8,67 Hz, 2 H), 6,55 -6,67 (m, 2 H), 7,06 (t, J=7,32 Hz, 2 H), 7,13 -7,32 (m, 9 H), 7,37 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 12,02 (s, 2 H); MS (ESI+) mlz 991 (M+H)+, (ESI-) mlz 989 (M-H)-.
5
Ejemplo 4.26
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(3-fenilpropil)piperidin-1-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2
10 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,68 -0,84 (m, 12 H), 0,98 -1,30 (m, 8 H), 1,47 -1,60 (m, 5 H), 1,63 -2,07 (m, 9 H), 2,09 -2,24 (m, 3 H), 2,78 (s, 4 H), 3,51 (s, 6 H), 3,71 -3,87 (m, 4 H), 3,97 -4,12 (m, 2 H), 5,03 -5,17 (m, 2 H), 5,43 -5,63 (m, 2 H), 5,78 -5,96 (m, 2 H), 7,02 (dd, J=6,78, 2,33 Hz, 1 H), 7,08 -7,19 (m, 4 H), 7,19 -7,35 (m, 5 H),
15 7,39 (dd, J=11,28, 6,29 Hz, 1 H), 11,50 -12,73 (m, 2 H); MS (ESI+) mlz 1105 (M+H)+; MS (ESI-) mlz 1103 (M-H)-.
Ejemplo 4.27
20 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
25 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,69 -0,76 (m, 4 H), 0,76 -0,91 (m, 17 H), 1,13 -1,27 (m, 3 H), 1,55 (d, J=11,39 Hz, 2 H), 1,67 -2,09 (m, 9 H), 2,11 -2,26 (m, 4 H), 2,72 -2,94 (m, 4 H), 3,50 -3,57 (m, 6 H), 3,62 -3,86 (m, 5 H), 3,99 -4,11 (m, 2 H), 5,03 -5,17 (m, 2 H), 5,46 -5,63 (m, 2 H), 5,87 (dd, J=12,52, 7,21 Hz, 2 H), 7,03 (d, J=6,40 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=6,94 Hz, 1 H), 7,25 -7,37 (m, 3 H), 7,40 (dd, J=11,17, 6,29 Hz, 1 H), 11,67 -12,63 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1043 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1041 (M-H)-.
30 Ejemplo 4.28
5 ({(2R,5R)-1-[4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-1-ciclopentil-2-oxoetano-2,1-diil] })biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (s, 9 H), 1,08 -1,63 (m, 24 H), 1,65 -1,87 (m, 3 H), 1,92 -2,25 (m, 10 H), 2,37 -2,45 (m, 1 H), 2,73 -2,93 (m, 4 H), 3,60 -3,91 (m, 4 H), 4,13 (t, J=8,24 Hz, 2 H), 5,11 (d, J=6,83 Hz, 2 H), 5,45 10 -5,63 (m, 2 H), 5,80 -5,97 (m, 2 H), 6,95 -7,08 (m, 1 H), 7,13 (d, J=6,61 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J=10,25, 3,74 Hz, 1 H), 7,37 -7,46 (m, 3 H), 11,73 -12,50 (m, 2 H); MS (ESI+) mlz 1095 (M+H)+; MS (ESI-) mlz 1093 (M-H)-.
15 Ejemplo 4.29
{(2S,3R)-3-terc-butoxi-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S,3R)-3-terc-butoxi-2[(metoxicarbonil)amino]butanoil}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-5-il}-1-[4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5difluorofenil]pirrolidin-2-il}-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 (d, J=14,64 Hz, 13 H), 0,88 -0,96 (m, 4 H), 1,02 (s, 7 H), 1,12 (d, J=33,83 Hz, 11 H), 1,49 -2,31 (m, 9 H), 2,69 -2,93 (m, 4 H), 3,27 (s, 1 H), 3,50 -3,57 (m, 6 H), 3,64 -3,94 (m, 9 H), 4,03 4,31 (m, 3 H), 5,06 -5,23 (m, 1 H), 5,38 -5,69 (m, 2 H), 5,78 -5,95 (m, 2 H), 6,46 -6,63 (m, 1 H), 6,70 -6,87 (m, 1 H), 6,92 -7,04 (m, 1 H), 7,08 -7,29 (m, 1 H), 7,34 (dd, J=10,63, 1,84 Hz, 1 H), 7,38 -7,55 (m, 1 H), 11,40 -12,88 (m,
25 2 H); MS (ESI+) m/z 1159 (M+H)+.
Ejemplo 4.30
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(2-naftil)piperidin-1-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-25 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 (d, J=6,51 Hz, 4 H), 0,76 -0,85 (m, 8 H), 1,19 -1,32 (m, 2 H), 1,69 -2,08 (m, 12 H), 2,11 -2,25 (m, 3 H), 2,67 -2,78 (m, 1 H), 2,92 -3,18 (m, 5 H), 3,52 (d, J=1,19 Hz, 6 H), 3,72 -3,87 (m, 4 H), 3,99 -4,11 (m, 2 H), 5,06 -5,19 (m, 2 H), 5,49 -5,67 (m, 2 H), 5,83 -6,00 (m, 2 H), 7,01 -7,09 (m, 1 H), 7,16 (d,
10 J=7,05 Hz, 1 H), 7,25 -7,37 (m, 3 H), 7,38 -7,53 (m, 4 H), 7,68 -7,93 (m, 4 H), 11,88 -12,65 (m, 2 H); MS (ESI+) mlz 1113 (M+H)+; MS (ESI-) mlz 1111 (M-H)-.
15 Ejemplo 4.31
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(2,3-dihidro-1'H-spiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,5-difluorofenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1Hbenzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
20 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,53-10,63 (m, 1H) 10,31-10,41 (m, 1H) 7,43-7,52 (m, 1H) 7,30-7,40 (m, 1H) 7,10-7,25 (m, 5H) 6,92-7,00 (m, 1H) 5,86 (d, 2H) 5,23-5,51 (m, 6H) 4,26-4,40 (m, 2H) 3,77-3,91 (m, 2H) 3,68-3,72 (m, 6H) 3,56-3,66 (m, 2H) 2,83-3,26 (m, 8H) 1,81-2,61 (m, 16H) 0,71-1,10 (m, 12H); MS (ESI) m/z 1089 (M+H)+.
Ejemplo 4.32
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(3-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-330 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,07 (s, 1 H), 12,01 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,20 (s, 8 H), 7,09 (m, 2 H), 5,90 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 5,36 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 4,05 (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,81 (s, 35 4 H), 3,54 (s, 6 H), 2,85 (s, 4 H), 2,18 (s, 5 H), 1,94 (m, 7 H), 1,61 (m, 5 H), 0,77 (m, 12 H); MS (ESI+) m/z (abundancia relativa) 1027 (100, M+H)+.
Ejemplo 4.33
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,09 (d, J = 14,8 Hz, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 7,24 (m, 8 H), 7,08 (s,
10 2 H), 5,93 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 4,06 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,82 (s, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,13 (m, 4 H), 2,19 (s, 4 H), 1,90 (m, 6 H), 1,70 (s, 2 H), 0,80 (m, 12 H); MS (ESI+) m/z (abundancia relativa) 1013 (100, M+H)+, 1014(58).
15 Ejemplo 4.34
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-220 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97 -0,69 (m, 12H), 1,24 (s, 1H), 1,78 -1,50 (m, 6H), 2,10 -1,85 (m, 7H), 2,19 (s, 4H), 2,47 -2,38 (m, 1H), 3,03 -2,80 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,82 (s, 4H), 4,17 -3,93 (m, 2H), 5,22 5,08 (m, 2H), 5,45 -5,29 (m, 2H), 5,91 (d, J = 12,8, 2H), 6,81 (d, J = 8,7, 2H), 7,17 -7,02 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,34
25 7,26 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,2, 1H), 7,50 (d, J = 8,2, 1H), 12,17 (dd, J = 19,9, 74,7, 2H); MS (ESI) m/z 1057 (M+H)+, 1055 (M-H)+.
Ejemplo 4.35
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-25 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 -0,75 (m, 12H), 2,11 -1,60 (m, 12H), 2,28 -2,12 (m, 4H), 2,55 (d, J = 5,5, 2H), 2,84 -2,71 (m, 2H), 3,28 -3,06 (m, 2H), 3,53 (s, 6H), 3,83 (s, 4H), 4,11 -3,99 (m, 2H), 5,19 -5,09 (m, 2H), 5,45 -5,30 (m, 2H), 5,94 (d, J = 12,8, 2H), 7,13 -7,05 (m, 2H), 7,45 -7,18 (m, 10H), 7,50 (d, J = 8,3, 1H), 12,11 (d, J =
10 15,2, 2H); MS (ESI) m/z 1045 (M+H)+, 1043 (M-H)+.
Ejemplo 4.36
15 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 -0,74 (m, 12H), 1,23 (d, J = 3,9, 1H), 1,69 (d, J = 3,6, 2H), 2,09 -1,80 (m, 9H), 2,26 -2,09 (m, 5H), 2,81 -2,69 (m, 2H), 3,26 -3,10 (m, 3H), 3,53 (s, 6H), 3,89 -3,74 (m, 4H), 4,05 (t, J = 8,4, 2H), 5,18 -5,06 (m, 2H), 5,34 (d, J = 4,5, 2H), 6,27 (d, J = 8,7, 2H), 6,65 (dt, J = 4,2, 8,6, 2H), 7,06 (t, J = 7,8, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,43 -7,26 (m, 9H), 7,45 (d, J = 8,2, 1H), 12,04 (s, 2H); MS (ESI) m/z 1009(M+H)+, 1007 (M-H)+.
Ejemplo 4.37
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[fluoro(difenil)metil]piperidin-1-il}fenil)-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-230 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,99 -0,69 (m, 12H), 1,42 -1,26 (m, 3H), 1,55 (dd, J = 12,0, 24,4, 2H), 2,42 1,85 (m, 12H), 2,62 -2,43 (m, 3H), 3,01 -2,74 (m, 4H), 3,63 (s, 6H), 3,90 -3,77 (m, 2H), 4,05 -3,90 (m, 2H), 4,20 (d, 35 J = 7,4, 1H), 5,24 -5,08 (m, 2H), 5,52 (t, J = 5,8, 2H), 5,92 -5,72 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,3, 2H), 7,29 (t, J = 7,5, 6H), 7,33 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,3, 4H); MS (ESI) m/z 1171 (M+H)+.
Ejemplo 4.38
5 {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-Ometil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (d, J = 5,5, 2H), 1,04 (dd, J = 5,8, 12,0, 4H), 1,68 (s, 4H), 1,80 (s, 2H),
10 2,09 -1,91 (m, 4H), 2,27 -2,10 (m, 4H), 3,01 -2,82 (m, 3H), 3,03 (s, 4H), 3,13 (s, 4H), 3,25 (s, 2H), 3,44 (dd, J = 6,5, 12,8, 3H), 3,53 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,31 -4,14 (m, 2H), 5,17 -5,02 (m, 2H), 5,66 -5,41 (m, 2H), 5,97 -5,80 (m, 2H), 7,13 -6,99 (m, 2H), 7,19 -7,13 (m, 2H), 7,31 -7,19 (m, 5H), 7,38 (dd, J = 9,8, 26,3, 2H), 12,39 -12,01 (m, 2H); MS (ESI) m/z 1095 (M+H)+, 1093 (M-H)+.
Ejemplo 4.39
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,220 diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 -1,07 (m, 6H), 1,56 -1,36 (m, 4H), 1,73 -1,60 (m, 4H), 1,78(s, 4H), 2,06 1,93 (m, 4H), 2,26 -2,06 (m, 4H), 3,26 -2,81 (m, 8H), 3,52 (s, 6H), 3,91 -3,60 (m, 8H), 4,12 (dd, J = 6,9, 15,8, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,54 (d, J = 10,0, 2H), 5,99 -5,81 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 6,3, 23,5, 2H), 7,16 (t, J = 6,9, 1H), 7,31 -7,20
25 (m, 5H), 7,45 -7,30 (m, 4H), 12,23 (d, J = 83,3, 2H); MS (ESI) m/z 1147 (M+H)+.
Ejemplo 4.40
30 ({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-1-ciclopentil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 -1,10 (m, 18H), 1,67 (s, 4H), 1,90 -1,72 (m, 2H), 2,13 -1,93 (m, 6H), 2,18
35 (s, 4H), 3,08 -2,86 (m, 4H), 3,17 (d, J = 5,1, 1H), 3,52 (s, 6H), 3,89 -3,70 (m, 4H), 4,20 -4,01 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,56 (d, J = 21,5, 2H), 5,96 -5,83 (m, 2H), 7,04 (d, J = 6,7, 1H), 7,16 (t, J = 7,0, 2H), 7,31 -7,20 (m, 4H), 7,39 (dt, J = 8,1, 25,5, 4H), 12,16 (d, J = 61,1, 2H); MS (ESI) m/z 1115 (M+H)+, 1113 (M-H)+.
Ejemplo 4.41
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(benziloxi)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,02 (s, 2H), 7,28 (m, 13H), 6,60 (m, 2H), 6,23 (m, 2H), 5,33 (m, 2H), 5,14 (m,
10 2H), 4,90 (m, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,56 (s, 6H), 2,20 (m, 6H), 1,98 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 0,86 (m, 12H); MS (ESI) m/z 938 (M+H)+.
15 Ejemplo 4.42
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}fenil)-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,55 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,04 (d, J=7,8Hz, 2H), 5,99 (m, 2H), 5,63 (m, 2H), 5,13 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,53 (s, 6H), 3,25 (m, 8H), 2,99 (m, 4H), 2,05 (m, 12H), 0,81 (m, 12H); MS (ESI) m/z 1132 (M+H)+.
25 Ejemplo 4.43 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]30 3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1
oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,68 -0,89 (m, 12 H) 1,34 -1,50 (m, 6 H) 1,65 -2,06 (m, 9 H) 2,12 -2,24 (m, 4 H) 2,70 -2,82 (m, 4 H) 3,52 (d, J=2,49 Hz, 6 H) 3,73 -3,86 (m, 4 H) 3,99 -4,08 (m, 2 H) 5,06 -5,19 (m, 2 H) 5,26
5 5,43 (m, 1 H) 5,46 -5,56 (m, 1 H) 5,86 (d, J=12,04 Hz, 2 H) 6,98 (d, J=6,51 Hz, 1 H) 7,02 -7,11 (m, 1 H) 7,21 (d, J=6,94 Hz, 1 H) 7,26 -7,35 (m, 2 H) 7,39 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 7,45 -7,51 (m, 1 H) 12,01 -12,26 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 969 (M+H)+.
10 Ejemplo 4.44
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(4-benzilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-5-fluoro-1H-benzimidazol-2
15 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67 -0,88 (m, 12 H) 1,22 (s, 12 H) 1,42 -1,51 (m, 5 H) 1,73 -2,04 (m, 12 H) 2,12 -2,21 (m, 4 H) 2,72 -2,81 (m, 5 H) 3,48 -3,54 (m, 6 H) 3,72 -3,83 (m, 3 H) 3,97 -4,06 (m, 2 H) 5,05 -5,13 (m, 2 H) 5,46 -5,58 (m, 2 H) 5,79 -5,89 (m, 2 H) 6,99 -7,04 (m, 1 H) 7,09 -7,16 (m, 5 H) 7,20 -7,34 (m, 6 H) 7,35 -7,42
20 (m, 1 H) 7,51 -7,64 (m, 3 H) 12,10 (s, 1 H) 12,23 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1077 (M+H)+.
Ejemplo 4.45
25 ([(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}fenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{(5-fluoro-1H-benzimidazol6,2-diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-1-ciclopentil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 -1,64 (m, 18 H) 1,71 -1,86 (m, 2 H) 1,92 -2,23 (m, 10 H) 2,91 -3,03 (m,
30 5H)3,22 -3,30(m,4H)3,52(s,6H)3,71 -3,87(m,4H)4,12(t,J=8,40Hz,2H)5,05 -5,16(m,2H)5,48 -5,65(m, 2 H) 5,85 -5,99 (m, 2 H) 7,03 (d, J=8,89 Hz, 3 H) 7,14 (d, J=6,29 Hz, 1 H) 7,30 -7,38 (m, 1 H) 7,40 (d, J=9,54 Hz, 2 H) 7,46 (d, J=8,67 Hz, 2 H) 12,08 (s, 1 H) 12,20 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1184 (M+H)+.
Ejemplo 4.46
5 ([(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}fenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{(5-fluoro-1H-benzimidazol6,2-diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 -1,33 (m, 4 H) 1,38 -1,54 (m, 4 H) 1,70 -1,88 (m, 4 H) 1,92 -2,05 (m, 4 H) 2,10 -2,25 (m, 3 H) 2,95 -3,03 (m, 4 H) 3,03 -3,20 (m, 3H) 3,21 -3,29 (m, 4 H) 3,51 (s, 6 H) 3,62 -3,89 (m, 6 H)
10 4,05 -4,17 (m, 2 H) 5,06 -5,15 (m, 2 H) 5,48 -5,64 (m, 2 H) 5,83 -5,98 (m, 2 H) 7,03 (d, J=8,67 Hz, 3 H) 7,07 (d, J=6,29 Hz, 1 H) 7,29 -7,42 (m, 3 H) 7,46 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 12,11 (s, 1 H) 12,32 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1216 (M+H)+.
15 Ejemplo 4.47
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(4-benzilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1
20 oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,07 (d, J = 19,1, 2H), 7,48 (d, J = 8,3, 2H), 7,40 (d, J = 8,1, 2H), 7,34 -7,10 (m, 8H), 7,07 (s, 2H), 5,87 (d, J = 12,3, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 3,78 (d, J = 28,9, 2H), 3,54 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 2,19 (s, 4H), 2,07 -1,80 (m, 6H), 1,68 (s, 2H), 1,46 (d, J = 10,4, 3H), 1,25 -1,08 (m, 2H), 0,92 -0,71 (m, 12H);
25 MS (ESI+) mlz 1041,4 (M+H)+, (ESI-) mlz 1039,3(M-H)-.
Ejemplo 4.48
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,94 (m, 12 H), 1,60 -2,30 (m, 14 H), 2,88 -3,09 (m, 4 H), 3,54 (s, 6 H),
10 3,84 (s, 3 H), 4,02 -4,15 (m, J=8,1, 8,1 Hz, 2 H), 4,77 -4,97 (m, 2 H), 5,17 (d, J=2,9 Hz, 2 H), 5,95 -6,10 (m, 2 H), 7,08 -7,70 (m, 13 H), 12,09 -12,23 (m, 2 H).
15 Ejemplo 4.49
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(2-fenilmorfolin-4-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,69 -0,92 (m, 12 H), 1,69 (d, J=5,1 Hz, 2 H), 1,82 -2,30 (m, 12 H), 2,70 -3,16 (m, J=63,6 Hz, 6 H), 3,54 (s, 6 H), 3,81 (s, 3 H), 3,99 -4,12 (m, 2 H), 4,47 (dd, J=9,1, 3,7Hz, 1 H), 5,08 -5,19 (m, 2 H), 5,29 -5,48 (m, 2 H), 5,92 (d, J=13,4 Hz, 2 H), 7,07 (t, J=7,9 Hz, 2 H), 7,16 -7,35 (m, J=0,8 Hz, 10 H), 7,40 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 12,06 (s, 1 H), 12,11 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 1030,1(M+H).
Ejemplo 4.50 30 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(2-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3
metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 -1,01 (m, 12 H), 1,24 -2,35 (m, 22 H), 3,60 (s, 6 H), 3,89 (s, 4 H), 3,94 5 4,20 (m, 3 H), 5,22 (s, 2 H), 5,30 (d, J=4,3 Hz, 2 H), 5,73 (dd, J=13,1, 3,6 Hz, 2 H), 6,92 -7,44 (m, 13 H), 7,48 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 12,08 (s, 1 H), 12,17 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 1028,2 (M+H)+.
10 Ejemplo 4.51
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(1-{4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3,5-difluorofenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il)-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato demetilo
15 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67 -0,90 (m, 12 H), 0,96 (s, 6 H), 1,01 -1,31 (m, 2 H), 1,68 -2,25 (m, 12 H), 3,51 (s, 6 H), 3,78 (s, 3 H), 4,01 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 5,10 (d, J=4,8 Hz, 2 H), 5,43 -5,65 (m, 2 H), 5,79 -5,97 (m, 2 H), 7,02 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 7,21 -7,46 (m, 4 H), 12,11 (s, 1 H), 12,24 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 1017,4 (M+H)+.
Ejemplo 4.52
25 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 -0,94 (m, J=10,5, 10,5 Hz, 12 H), 1,36 -1,58 (m, 6 H), 1,77 -2,28 (m, 14
30 H), 2,83 (s, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 3,97 -4,14 (m, 2 H), 4,92 -5,07 (m, 2 H), 5,09 -5,20 (m, 2 H), 5,83 6,02 (m, 2 H), 7,21 -7,79 (m, 6 H), 12,14 -12,44 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 987,8 (M+H)+.
35 Ejemplo 4.53
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(3-azaspiro[5,5]undec-3-il)-3,5-difluorofenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il} carbamato demetilo
5 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,64 -0,94 (m, 12 H), 1,21 -1,44 (m, 16 H), 1,68 -2,25 (m, J=78,0 Hz, 12 H), 2,78 (s, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,80 (s, 4 H), 4,04 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,55 (dd, J=19,8, 4,2 Hz, 2 H), 5,79 5,99 (m, 2 H), 7,03 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=6,5 Hz, 1 H), 7,24 -7,48 (m, 4 H), 12,12 (s, 1 H), 12,24 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 1055,4 (M+H)+.
Ejemplo 4.54
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-ciclohexilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2
15 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,65 -0,97 (m, 12 H), 0,98 -1,33 (m, 10 H), 1,50 -2,25 (m, 20 H), 2,72 -2,91 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,79 (s, 4 H), 4,04 (t, J=8,1 Hz, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,54 (dd, J=14,7, 6,7 Hz, 2 H), 5,79 -5,97
20 (m, 2 H), 7,03 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 7,24 -7,46 (m, 4 H), 12,11 (s, 1 H), 12,23 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1069,5 (M+H)+.
25 Ejemplo 4.55
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[(2S)-2-fenilmorfolin-4-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
30 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,60 -0,95 (m, 12 H), 1,64 -2,08 (m, 10 H), 2,09 -2,25 (m, 4 H), 2,70 -3,18 (m, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,64 -3,86 (m, 4 H), 3,91 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 4,03 (t, J=8,2 Hz, 2 H), 4,48 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 5,43 -5,69 (m, 2 H), 5,80 -6,03 (m, 2 H), 7,03 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 7,20 -7,45 (m, 10 H), 12,10 (s, 1 H), 12,24 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1065,4 (M+H)+.
Ejemplo 4.56
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(2,4-difluorofenil)piperidin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,68 -0,92 (m, 14 H), 1,58 -2,08 (m, 11 H), 2,09 -2,27 (m, 4 H), 2,71 -3,14
10 (m,6H),3,52(s,6H),3,68 -3,89(m,4H),3,98 -4,10(m,2H),5,05 -5,17(m,2H),5,48 -5,68(m,2H),5,83 -5,99 (m, 2 H), 6,95 -7,08 (m, 2 H), 7,09 -7,21 (m, 2 H), 7,25 -7,46 (m, 5 H), 12,06 -12,39 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1099,3 (M+H)+.
15 Ejemplo 4.57
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2
20 il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67 -0,93 (m, 14 H), 1,53 -2,09 (m, 11 H), 2,10 -2,25 (m, 4 H), 2,83 -3,15 (m, 6 H), 3,53 (s, 6 H), 3,69 -3,88 (m, 4 H), 3,98 -4,10 (m, 2H), 5,05 -5,17 (m, 2 H), 5,48 -5,67 (m, 2 H), 5,83 -5,99 (m, 2 H), 6,99 -7,20 (m, 4 H), 7,22 -7,47 (m, 6 H), 12,02 -12,47 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1081,4 (M+H)+.
Ejemplo 4.58
30 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 -0,95 (m, 12 H) 1,69 (s, 1 H) 1,84 -2,11 (m, 2 H) 2,20 (s, 4 H) 2,97 (s, 4
35 H) 3,09 (s, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,03 (q, J=7,05 Hz, 6 H) 5,15 (s, 2 H) 5,39 (s, 2 H) 5,95 (s, 2 H) 6,75 (s, 2 H) 6,90 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 7,08 (t, 2 H) 7,17 (t, J=7,92 Hz, 2 H) 7,30 (s, 2 H) 7,48 (s, 2 H) 7,66 (s, 2 H) 7,92 (s, 2 H) 12,09 (s, 2 H); MS (ESI+) mlz 1028,4, (ESI-) mlz 1026,4 (M-H)-.
Ejemplo 4.59
5
{(2S)-1-[(2S,4R)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,4R)-4-fluoro-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-4fluoropirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
10 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 (m,16 H) 0,89 (m, 3 H) 1,45 (m, 5 H) 1,70 (m, 2 H) 1,85 (m, 1 H) 2,76 (d, 2 H) 3,17 (d, J=5,10 Hz, 2 H) 3,53 (s, 6 H) 3,87 -4,13 (m, 4 H) 4,31 (m, 1 H) 5,17 (d, 2 H) 5,36 (m, 3 H) 5,57 (s, 1 H) 5,89 (d, 2 H) 7,09 (m, 2 H) 7,18 -7,25 (m, 1 H) 7,29 (m, 3 H) 7,48 (m, 3 H) 12,22 (s, 2 H); MS (ESI+) mlz 987,4, (ESI) mlz 985,2 (M-H)-.
Ejemplo 4.60
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2
20 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67 -0,93 (m, 12 H) 1,99 (m, 16 H) 2,18 (m, 4 H) 2,87 (m, 4 H) 3,53 (s, 6 H) 3,56 m, 2H) 3,74 (m, 10 H) 5,11 (m, 2 H) 5,53 (m, 2 H) 5,90 (m, 2 H) 6,60 (t, J=4,72 Hz, 1 H) 7,04 (m, 2 H) 7,32 (m, 4
25 H) 8,33 (d, J=4,77 Hz, 2 H) 12,14 (s, 1 H) 12,22 (s, 1H); MS (ESI+) mlz 1066,4, (ESI-) mlz 1064,1 (M-H)-.
Ejemplo 4.61
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(5-metil-2-tienil)piperidin-1-il]fenil}-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il} carbamato demetilo
5 RMN H1 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,71 -0,98 (m, 12 H), 1,49 -2,31 (m, 18 H), 2,42 (s, 3 H), 2,87 -3,11 (m, J=14,1 Hz, 5 H), 3,59 (s, 6 H), 3,77 -3,94 (m, J=9,1 Hz, 4 H), 4,05 -4,17 (m, 2 H), 5,08 -5,26 (m, 2 H), 5,53 -5,74 (m, 2 H), 5,89 -6,05 (m, 2 H), 6,64 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,68 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,04 -7,14 (m, 1 H), 7,16 -7,25 (m, 1 H), 7,31 -7,53 (m, 4 H), 12,09 -12,23 (m, 1 H), 12,26 -12,41 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 1083,3 (M+H).
Ejemplo 4.62
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2
15 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO) δ 0,84 -0,69 (m, 12H), 0,90 -0,84 (m, 2H), 1,93 -1,76 (m, 7H), 2,00 (dd, J = 6,8, 14,5, 8H), 2,23 -2,12 (m, 5H), 3,52 (s, 6H), 3,87 -3,73 (m, 4H), 4,08 -3,97 (m, 2H), 5,16 -5,06 (m, 2H), 5,65 -5,48 (m,
20 2H), 5,99 -5,86 (m, 2H), 7,06 (d, J = 6,7, 1H), 7,15 (d, J = 6,9, 1H), 7,31 (d, J = 7,0, 3H), 7,36 (d, J = 7,7, 2H), 7,41 (t, J = 7,6, 4H), 12,19(d, J = 44,3, 2H). MS (ESI) m/z 1081 (M+H)+.
25 Ejemplo 5.1
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato demetilo
30 En un matraz de fondo redondo de 250 mL enfriado en un baño de hielo se añadieron (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (2,57 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,945 g, 5,40mmoles) y hidrato de1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (0,984 g, 6,43 mmoles) en DMF (25 mL) para producir una solución de color naranja. Se añadieron 4-metilmorfolina
35 (2,83 mL, 25,7 mmoles) e hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (1,232 g, 6,43 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se diluyó en EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, H2O, y NaCl saturado. La capa orgánica se trató con 3mercaptopropil sílice durante 1 hora, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta una espuma de color amarillo (2,74 g). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice de 120 g eluyendo con
40 metanol al 2-5% en diclorometano proporcionó 1,7 g (61%) del compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo. El compuesto del título se puede purificar adicionalmente por medio de recristalización en acetonitrilo. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 -0,91 (m, 12 H) 1,60 -1,74 (m, 6 H) 1,86 -2,04 (m, 6 H) 2,17 -2,30 (m, 4 H) 2,52 -2,53 (m, 4 H) 2,84 -3,02 (m, 4 H) 3,52 -3,56 (m, 6 H) 3,78 -3,87 (m, 3 H) 4,00 -4,12 (m, 2 H) 5,10 -5,18 (m, 2 H) 5,32 -5,42 (m, 2 H) 5,88 -5,95 (m, 2 H) 7,05 -7,33 (m, 11 H) 7,41 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 11,97 -12,30 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1027 (M+H)+.
Ejemplo 5.2
10 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4,4-difenilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
15 En un matraz de fondo redondo de 100 mL se añadieron (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-difenilpiperidin-1-il)-3,5difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (0,385 g, 0,488 mmoles), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,180 g, 1,025 mmoles), e hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (0,187 g, 1,220 mmoles) en DMF (25 mL) para producir una solución de color naranja. Se añadieron 4-metilmorfolina (0,537 mL, 4,88 mmoles) e hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,234 g, 1,220
20 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se diluyó con EtOAc. La solución orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO3 saturado, H2O, y NaCl saturado. La capa orgánica se trató con 3-mercaptopropil sílice durante 1 hora, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta una espuma de color amarillo. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice de 24 g eluyendo con metanol al 2-7% en CH2Cl2 proporcionó una sustancia que era pura en 90% mediante HPLC. Una segunda
25 cromatografía de fracciones seleccionadas sobre un cartucho de sílice de 12 g eluyendo con metanol al 2-5% en CH2Cl2 produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (100 mg, 17%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,91 (m, 12 H) 1,68 (d, J=4,01 Hz, 2 H) 1,85 -2,07 (m, 6 H) 2,19 (s, 4 H) 2,38 (s, 4 H) 2,86 (s, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 3,82 (s, 4 H) 4,06 (t, J=8,35 Hz, 2 H) 5,10 -5,17 (m, 2 H) 5,34 (d, J=7,16 Hz, 2 H) 5,85 (d, J=12,79 Hz, 2 H) 6,84 -7,54 (m, 20 H) 12,06 (d, J=18,98 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 1103 (M+H)+.
Ejemplo 5.3
35 {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-Ltreonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2il}carbamato demetilo
El hidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2
40 il)-1H-benzo[d]imidazol) (0,12 g) se disolvió en dimetilsulfóxido (2 mL) y se trató con diisopropiletilamina (0,195 mL, 1,12 mmoles) a temperatura ambiente seguido de ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (0,059 g, 0,307 mmoles) y HATU (0,112 g, 0,293 mmoles). Después de 1 hora, la solución se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano, se concentró y se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 0-8% en diclorometano para producir 0,071 g de un sólido de color amarillo (48%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (dd, J=18,22, 6,18 Hz, 6 H) 1,63 -1,72 (m, 6 H) 1,99 -2,08 (m, 6 H) 2,15 -2,26 (m, 6 H) 2,87 -3,00 (m, 2 H) 3,10 (s,
5 3 H) 3,15 (s, 3 H) 3,17 -3,20 (m, 1 H) 3,43 -3,52 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,79 -3,89 (m, 4 H) 4,25 -4,30 (m, 2 H) 5,11 -5,18 (m, 2 H) 5,35 -5,42 (m, 2 H) 5,87 -5,95 (m, 2 H) 7,09 (t, J=8,19 Hz, 2 H) 7,12 -7,32 (m, 9 H) 7,41 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 12,03 (s, 1 H) 12,10 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1059,4 (M+H)+.
10 Ejemplo 5.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]3,3-dimetilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3,3-dimetil-1
15 oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
El hidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-Difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol) (0,12 g) se disolvió en dimetilsulfóxido (2 mL) y se trató con diisopropiletilamina (0,195 mL, 1,12 mmoles) a temperatura ambiente seguido de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico (0,058 g,
20 0,307 mmoles) y HATU (0,112 g, 0,293 mmoles). Después de 1 hora, la solución se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano. La fase orgánicas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 0-6% en diclorometano para producir el compuesto del título (0,065 g, 44%) en forma de un sólido de color amarillo . RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (d, J=13,88 Hz, 18 H) 1,61 -1,73 (m, 8 H) 1,95 -2,08 (m, 4 H) 2,15 -2,24 (m, 6 H) 2,86 -3,02 (m, 4 H) 3,55 (s, 6 H) 3,78 -3,85 (m, 4 H) 4,23 (dd, J=8,89, 4,66 Hz, 2 H) 5,13 -5,22 (m, 2 H)
25 5,33 -5,43 (m, 2 H) 5,92 (dd, J=12,85, 2,98 Hz, 2 H) 7,05 -7,18 (m, 4 H) 7,20 -7,29 (m, 5 H) 7,33 (s, 1 H) 7,42 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 12,05 (d, J=1,63 Hz, 1 H) 12,09 (d, J=1,30 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 1055,4 (M+H)+.
30 Ejemplo 5.5
{(2S)-1-[(2S,4R)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,4R)-4-metoxi-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}-435 metoxipirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamatodemetilo
El (S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-Difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((2S,4R)-4-metoxipirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol) (0,20g, 0,287 mmoles) se disolvió en dimetilsulfóxido (3 mL) y se trató con diisopropiletilamina (0,400 mL, 2,29 mmoles) a temperatura ambiente seguido de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico 40 (0,111 g, 0,631 mmoles) y HATU (0,229 g, 0,603 mmoles). Después de 2 horas, la solución se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 0-6% en diclorometano para producir el compuesto del título (0,163 g, 56%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,71 -0,84 (m, 12 H) 1,35 -1,49 (m, 8 H) 1,69 (d, J=5,42 Hz, 2 H) 1,83 -1,94 (m, 2 H) 2,22 -2,32 (m, 4 H) 2,76 (s, 4 H) 3,29 (s, 6 H) 3,54 (s, 6 H) 3,87 (dd, J=11,11, 3,85 Hz, 2 H) 45 4,03 (q, J=7,05 Hz, 4 H) 4,21 (s, 2 H) 5,02 -5,15 (m, 2 H) 5,36 (d, J=3,25 Hz, 2 H) 5,84 -5,94 (m, 2 H) 7,04 -7,11
(m, 2 H) 7,19 (s, 1 H) 7,27 -7,34 (m, 3 H) 7,41 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 12,13 (s, 1 H) 12,19 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1011,6 (M+H)+.
5
Ejemplo 5.6
({(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{1H-benzimidazol-5,2-diil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)
1-ciclohexil-2-oxoetano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo
10 El (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-Difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol) (0,192 g, 0,302 mmoles) se disolvió en dimetilsulfóxido (4 mL) y se trató con diisopropiletilamina (0,421 mL, 2,41 mmoles) a temperatura ambiente seguido de ácido (S)-2-ciclohexil-2-(metoxicarbonilamino)acético (0,143 g, 0,663 mmoles) y HATU (0,241 g, 0,633 mmoles). Después de 1 hora, la solución se diluyó con agua y se
15 extrajo en diclorometano. La fase orgánica se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 0-8% en diclorometano para producir el compuesto del título (0,166 g, 53%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 -1,12 (m, 8 H) 1,36 -1,70 (m, 24 H) 1,98 (d, J=4,45 Hz, 4 H) 2,15 -2,25 (m, 4 H) 2,75 (s, 4 H) 3,52 (s, 6 H) 3,81 (d, J=2,39 Hz, 4 H) 4,08 (q, J=8,57 Hz, 2 H) 5,14 (d, J=4,23 Hz, 2 H) 5,36 (d, J=3,58 Hz, 2 H) 5,82 -5,93 (m, 2 H) 7,10 (dd, J=13,93, 8,30 Hz, 2 H) 7,15 -7,28 (m, 4 H) 7,42 (d,
20 J=7,37 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J=8,35, 1,84 Hz, 1 H) 12,00 (s, 1 H) 12,16 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 1031,4 (M+H)+.
Ejemplo 5.7
25 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
30 Se añadió diisopropiletilamina (3 mL, 17,18 mmoles) a una suspensión de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,5dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (1,045 g, 1,572 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,6852 g, 3,91 mmoles), y HATU (1,4995 g, 3,94 mmoles) en diclorometano (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (2×), salmuera (1×), y se concentró. El residuo se purificó
35 mediante cromatografía ultrarrápida (metanol al 2-5%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (0,7107 g, 46%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,50 (q, J = 11,9, 1H), 0,97 -0,64 (m, 18H), 1,32 -1,20 (m, 2H), 1,81 -1,46 (m, 5H), 2,09 -1,80 (m, 6H), 2,32 -2,13 (m, 5H), 2,75 (dd, J = 10,0, 40,2, 2H), 3,18 -3,05 (m, 1H), 3,54 (s, 6H), 3,82 (s, 4H), 4,14 -3,95 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,36 (d, J = 7,2, 2H), 5,88 (d, J = 12,8, 2H), 7,14 -7,02 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,33 -7,23 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,2, 1H), 7,49 (d, J = 8,2, 1H), 12,37 -11,98 (m, 2H); MS
40 (ESI+) m/z 979 (M+H)+.
Ejemplo 5.8
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]fenil}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
El tetrahidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0,294 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (113 mg, 0,647 mmoles) se combinaron en DMF anhidra (3 mL) en nitrógeno. Se añadieron hidrato de HOBT (113 mg, 0,735 mmoles) y EDAC (144 mg, 0,735 mmoles). La solución de color ámbar se enfrió a 0°C. Se añadió 4-metilmorfolina (0,323 mL, 2,94 mmoles), el baño refrigerante se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a 20°C. Después de 2 horas, la reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (3×25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, sefiltró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta un sólido de color canela (300 mg). Una alícuota (50 mg) de sustancia bruta se disolvió en 2 mL de acetonitrilo y 2 mL de TFA al 0,1% en H2O, y se purificó madiante HPLC RP C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm con Nova-Pak HR C18 6µm cartucho Prep Pak de 40x100 mm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto (fracciones de 10 mL). Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 ac. saturado (2 mL/tubo), cada tubo se sometió a vórtice para neutralizar completamente el TFA, y las soluciones neutralizadas se combinaron en un matraz de fondo redondo de 250 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante evaporación rotativa, y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2×50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (18 mg). Se repitió la purificación de 100 mg adicionales como antes mediante HPLC prep. en dos inyecciones de 50 mg. La elaboración como antes proporcionó compuesto del título adicional en forma de un sólido de color blanco (34 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 -0,90 (m, 12 H), 1,23 (s, 1 H), 1,34 -1,49 (m, 2 H), 1,63 -1,76 (m, 4 H), 1,83 -2,04 (m, 6 H), 2,11 -2,25 (m, 4 H), 2,84 (m, 4 H), 3,52 (s, 6 H), 3,81 (s ancho, 4 H), 4,00 -4,09 (m, 2 H), 5,08 -5,18 (m, 2 H), 5,28 -5,42 (m, 2 H), 5,89 (d, J=12,79 Hz, 2 H), 7,06 (t, J=7,26 Hz, 2 H), 7,16 -7,32 (m, 4 H), 7,39 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 12,06 (dos s, 2 H); MS (ESI+) m/z 1019 (M+H)+.
Ejemplo 5.9
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
El tetrahidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0,298 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (115 mg, 0,656 mmoles) se combinaron en DMF anhidra (3 mL) en nitrógeno. Se añadieron hidrato de HOBT (114 mg, 0,745mmoles) y EDAC (146mg, 0,745mmoles), y a continuación la solución de color ámbar se enfrió a 0°C. Se añadió 4-metilmorfolina (0,328 mL, 2,98 mmoles), el baño refrigerante se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a
20°C. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua (3×25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta un sólido de color amarillo. La pre-purificación mediante cromatografía ultrarrápida en SiO2 (columna Alltech Extract-Clean™, lecho de 10 g) eluyendo con CH3OH al 3%/CH2Cl2 proporcionó un sólido de color amarillo (119 mg). Una alícuota (50 mg) del residuo se disolvió en 2 mL acetonitrilo y 2 mL de TFA al 0,1% en H2O, y se purificómadianteHPLCRPC18 (WatersPrepLC,Módulode40mmconNova-PakHRC186µmcartuchoPrepPak de 40x100 mm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto (fracciones de 10 mL). Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 ac. saturado (2 mL/tubo), cada tubo se sometió a vórtice para neutralizar completamente el TFA, y las soluciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 250 mL. Los 69 mg restantes de material se purificaron mediante HPLC prep. como se ha descrito anteriormente. Las fracciones que contenían el producto puro se trataron con NaHCO3 ac. saturado como antes y se combinaron en el mismo matraz de fondo redondo de 250 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante evaporación rotativa, la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2×50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (56 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,68 -0,93 (m, 22 H), 1,09 -1,25 (m, 2 H), 1,53 (d, J=11,93 Hz, 2 H), 1,63 -1,75 (m, 2 H), 1,80 -2,08 (m, 7 H), 2,12 -2,27 (m, 4 H), 2,71 -2,91 (m, 5 H), 3,54 (s, 6 H), 3,82 (s ancho, 4 H), 4,06 (t, J=8,35 Hz, 2 H), 5,09 -5,19 (m, 2 H), 5,30 -5,44 (m, 2 H), 5,89 (d, J=12,69 Hz, 2 H), 7,02 -7,11 (m, 2 H), 7,17 -7,32 (m, 4 H), 7,40 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 12,07 (dos s, 2 H); MS (ESI+) m/z 1007 (M+H)+.
Ejemplo 5.10
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
El pentahidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0,295 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (109 mg, 0,620 mmoles) se combinaron en DMF anhidra (3 mL) en nitrógeno. Se añadieron hidrato de HOBT (104 mg, 0,679 mmoles), y EDAC (133 mg, 0,679 mmoles), y a continuación la solución de color ámbar se enfrió a 0°C. Se añadió 4-metilmorfolina (0,325 mL, 2,95 mmoles), el baño refrigerante se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a 20°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (3×25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta un sólido de color canela. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en SiO2 (3,8 cm×15 cm) eluyendo con un gradiente escalonado de CH3OH de 3% a 4%/CH2Cl2 proporcionó el compuesto del título en forma deun sólido(115mg).Unaalícuota(50mg)sedisolvióen1,5mLacetonitriloy1,5mLdeTFAal0,1%enH2O,yse purificómadianteHPLCRPC18 (WatersPrepLC,Módulode40mmconNova-PakHRC186µmcartuchoPrepPak de 40x100 mm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto (fracciones de 10 mL). Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 ac. saturado (2 mL/tubo), cada tubo se sometió a vórtice para neutralizar completamente el TFA, y las soluciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 250 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante concentración a vacío. La fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2×50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (33 mg). Los 65 mg restantes de producto impuro (de la columna de gel de sílice) se purificaron mediante HPLC prep RP C18 como se ha descrito anteriormente para obtener compuesto del título adicional en forma de un sólido de color blanco (33 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 -0,91 (m, 12 H), 0,87 (s, 6 H), 1,21 -1,35 (m, 4 H), 1,63 -1,77 (m, 2 H), 1,81 -2,09 (m, 6 H), 2,11 -2,29 (m, 4 H), 2,49 -2,59 (m, 2 H), 2,76 (s, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,82 (s ancho, 4 H), 4,06 (t, J=8,46 Hz, 2 H), 5,09 -5,22 (m, 2 H), 5,30 -5,44 (m, 2 H), 5,89 (d, J=12,79 Hz, 2 H), 7,03 -7,11 (m, 2 H), 7,17 -7,32 (m, 4 H), 7,41 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,02 Hz, 1 H), 12,07 (dos s, 2 H); (ESI+) mlz 979 (M+H)+; MS (ESI-) mlz 977 (M-H)-.
Ejemplo 5.11
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(6-azaspiro[2,5]oct-6-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
El tetrahidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(6-azaspiro[2,5]octan-6-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0,309 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (119 mg, 0,680 mmoles) se combinaron en DMF anhidra (3 mL) en nitrógeno. Se añadieron hidrato de HOBT (118 mg, 0,773 mmoles) y EDAC (151 mg, 0,773 mmoles), , y a continuación la solución de color ámbar se enfrió a 0°C. Se añadió 4-metilmorfolina (0,340 mL, 3,09 mmoles), el baño refrigerante se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a 20°C. Después de 16,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (3×25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta un sólido de color amarillo. La pre-purificación mediante cromatografía ultrarrápida en SiO2 (columna Alltech Extract-Clean™, lecho de 10 g) eluyendo con CH3OH al 3%/CH2Cl2 proporcionó un sólido de color beige (172 mg). Una alícuota (50 mg) se disolvió en 1,5 mL acetonitrilo y 1,5 mL de TFA al 0,1% en H2O, y se purificó madiante HPLC RP C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm con Nova-Pak HR C18 6 µm cartucho Prep Pak de 40×100mm ) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto (fracciones de 10 mL). Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 ac. saturado (2 mL/tubo), cada tubo se sometió a vórtice para neutralizar completamente el TFA, y las soluciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 250 mL. Dos lotes de 50 mg adicionales se purificaron mediante HPLC prep. como se ha descrito anteriormente, y las fracciones que contenían el producto puro se trataron con NaHCO3 ac. saturado como antes y se combinaron en el mismo matraz de fondo redondo de 250 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante concentración a vacío, y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2×50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (42 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,22 (s, 4 H), 0,72 -0,93 (m, 12 H), 1,21 -1,36 (m, 5 H), 1,61 1,78 (m, 2 H), 1,83 -2,08 (m, 7 H), 2,13 -2,27 (m, 4 H), 2,81 (s ancho, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,82 (s ancho, 4 H), 4,06 (t, J=8,40 Hz, 2 H), 5,10-5,19 (m, 2 H), 5,29 -5,45 (m, 2 H), 5,90 (d, J=12,79 Hz, 2 H), 7,02 -7,32 (m, 6 H), 7,41 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 12,07 (dos s, 2 H); MS (ESI+) m/z 977 (M+H)+.
Ejemplo 5.12
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(3-azaspiro[5,5]undec-3-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
El tetrahidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-Difluoro-4-(3-azaspiro[5,5]undecan-3-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0,294 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (113 mg, 0,646 mmoles) se combinaron en DMF anhidra (3 mL) en nitrógeno. Se añadieron hidrato de HOBT (113 mg, 0,735 mmoles) y EDAC (144 mg, 0,735 mmoles), y a continuación la mezcla se enfrió a 0°C. Se
añadió 4-metilmorfolina (0,323 mL, 2,94 mmoles), el baño refrigerante se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (3×25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta una espuma de color beige. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en SiO2 (3,8 cm×15 cm) eluyendo con CH3OH al 4%/CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (82 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 -0,93 (m, 12 H), 1,22 -1,41 (m, 15 H), 1,63 1,74 (m, 2 H), 1,80 -2,07 (m, 7 H), 2,12 -2,27 (m, 4 H), 2,75 (s, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,06 (t, J=8,40 Hz, 2 H), 5,14 (d, J=1,19 Hz, 2 H), 5,27 -5,42 (m, 2 H), 5,88 (d, J=12,69 Hz, 2 H), 7,03 -7,11 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,29 (d, J=5,96 Hz, 3 H), 7,40 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 12,07 (m, 2 H); MS (ESI+) mlz 1019 (M+H)+, (ESI-) mlz 1017 (M-H)-.
Ejemplo 5.13
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
El tetrahidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(isoindolin-2-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0,306 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (118 mg, 0,673 mmoles) se combinaron en DMF anhidra (3 mL) en nitrógeno. Se añadieron hidrato de HOBT (117 mg, 0,765 mmoles) y EDAC (150 mg, 0,765 mmoles), a continuación la solución de color ámbar se enfrió a 0°C. Se añadió 4metilmorfolina (0,337 mL, 3,06 mmoles), el baño refrigerante se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y esta mezcla se lavó con agua (3×25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta un sólido de color amarillo verdoso. El sólido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en SiO2 (3,8 cm×15 cm) eluyendo con CH3OH al 4%/CH2Cl2 para proporcionar un sólido de color blanquecino (104 mg). Una alícuota (52 mg) se disolvió acetonitrilo (2 mL) y TFA al 0,1% en H2O (2 mL) y se purificó madiante HPLC RP C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm con Nova-Pak HR C18 6 µm cartucho Prep Pak de 40x100 mm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto (fracciones de 10 mL). Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 ac. saturado (2 mL/tubo), cada tubo se sometió a vórtice para neutralizar completamente el TFA, y las soluciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 500 mL. Los 52mg restantes dematerial se purificaron mediante HPLC prep. como se ha descrito anteriormente y las fracciones que contenían el producto puro se trataron con NaHCO3 ac. saturado como se ha descrito anteriormente. Las fracciones que contenían el producto se combinaron en el mismo matraz de fondo redondo de 500 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante evaporación rotativa. La fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2×50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (88 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 -0,92 (m, 12 H), 1,61 -2,08 (m, 8 H), 2,11 -2,26 (m, 3 H), 2,57 (s, 2 H), 3,54 (s, 6 H), 3,83 (s, 4 H), 4,07 (t, J=8,29 Hz, 2 H), 4,26 4,43 (m, 4 H), 5,10 -5,23 (m, 2 H), 5,33 -5,50 (m, 2 H), 5,99 (d, J=12,79 Hz, 2 H), 7,09 (t, J=6,83 Hz, 2 H), 7,20 (s, 4 H), 7,22 -7,37 (m, 4 H), 7,42 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=8,13 Hz, 1 H), 12,09 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 985 (M+H)+, (ESI-) m/z 983 (M-H)-.
Ejemplo 5.14
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-3,5-difluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
Parte A
El compuesto 8-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-1,4-dioxa-8azaspiro[4,5]decano se puede transformar siguiendo los métodos de Procedimiento General 8.1 y el Procedimiento General 9D (PtO2) para obtener (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(1,4-dioxa-8azaspiro[4,5]decan-8-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo.
Parte B
En un matraz de fondo redondo de 10 mL secado al horno, el (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5difluoro-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (200 mg, 0,191 mmoles) se disolvió en tolueno anhidro (2 mL) en nitrógeno. Se añadió ácido acético glacial (0,110 mL, 1,914mmoles), y la solución seagitó en un baño deaceitea 60°C. Después de1,5 horas, lamezcla dereacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50mL), y se lavó con NaHCO3 ac. saturado (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa para proporcionar el compuesto del título bruto en forma de un sólido de color canela (185 mg). Una alícuota (93 mg) de la sustancia impura se disolvió en acetonitrilo (2 mL) y TFA al 0,1% en H2O (2 mL) y se purificó madiante HPLC RP C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm con Nova Pak HR C18 6 µm cartucho Prep Pak de 40x100 mm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10minutos a acetonitrilo al 100% a 20mL/minuto. Las fracciones puras se trataron inmediatamente con NaHCO3 ac. saturado (2 mL/tubo), cada tubo se sometió a vórtice para neutralizar completamente el TFA, y las soluciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 500 mL. Los 92 mg restantes se purificaron mediante HPLC preparativa como se ha descrito anteriormente y las fracciones que contenían el producto puro se trataron con NaHCO3 ac. saturado como se ha descrito anteriormente. Las fracciones adicionales se combinaron en el mismo matraz de fondo redondo de 500 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante evaporación rotativa, y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2×50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (103 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 -0,94 (m, 12 H), 1,51 -1,61 (m, 4 H), 1,63 -1,75 (m, 2 H), 1,83 -2,10 (m, 8 H), 2,13 -2,29 (m, 4 H), 2,86 (s, 4 H), 3,54 (s, 6 H), 3,83 (s, 8 H), 4,06 (t, J=8,51 Hz, 2 H), 5,09 -5,21 (m, 2 H), 5,30 -5,42 (m, 2 H), 5,90 (d, J=12,69 Hz, 2 H), 7,01 -7,12 (m, 2 H), 7,17 -7,32 (m, 4 H), 7,40 (s, 1 H), 7,49 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 11,71 -12,53 (m, 2 H); MS (ESI+) mlz 1009 (M+H)+, (ESI-) m/z 1007 (M-H)-.
Ejemplo 5.15
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
Parte A
El compuesto 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina se puede transformar siguiendo los métodos del Procedimiento General 8.1 y el Procedimiento General 9E para obtener (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)fenil)pirrolidin2,5-diil)bis(2-amino-4,1-fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1diil)dicarbamato de dimetilo.
Parte B
En un matraz de fondo redondo de 5 mL secado al horno, el (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(2-amino-4,1fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (75 mg, 0,071 mmoles) se disolvió en tolueno anhidro (1 mL) en nitrógeno. Se añadió ácido acético glacial (0,041 mL, 0,707mmoles), y la solución seagitó en un baño deaceitea 60°C. Después de1,5 horas, lamezcla dereacción de color amarillo se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en EtOAc (50 mL), y se lavó con NaHCO3 ac. saturado (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta un sólido de color amarillo (∼80 mg). El residuo se disolvió en 2 mL de acetonitrilo y 2 mL de TFA al 0,1% en H2O, y se purificó madiante HPLC RP C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm con Nova-Pak HR C18 6 µm cartucho Prep Pak de 40x100 mm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo
95:5 a TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto (fracciones de 10 mL). Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 ac. saturado (2 mL/tubo), cada tubo se sometió a vórtice para neutralizar completamente el TFA, y las soluciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 250 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante evaporación rotativa, y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2×50 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino (34 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,94 (m, 12 H), 1,70 (d, J=4,55 Hz, 2 H), 1,83 -2,10 (m, 6 H), 2,11 -2,26 (m, 3 H), 2,44 (s, 1 H), 2,56 (s, 4 H), 3,09 (s, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 3,54 (s, 6 H), 3,82 (s, 4 H), 4,07 (t, J=8,35 Hz, 2 H), 5,09 -5,22 (m, 2 H), 5,30 -5,46 (m, 2 H), 5,95 (d, J=12,90 Hz, 2 H), 6,09 (s, 1 H), 7,04 -7,17 (m, 2 H), 7,19 -7,25 (m, 2 H), 7,26 -7,34 (m, 5 H), 7,36 -7,45 (m, 3 H), 7,50 (d, J=8,35 Hz, 1 H), 11,71 -12,63 (m, 2 H); MS (ESI+) mlz 1025 (M+H)+, (ESI-) mlz 1023 (M-H)-.
Ejemplo 6.1
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
A 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} se le añadió DMF (1,0 mL) seguido de N-metilmorfolina (0,045 mL, 0,41 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (15 mg, 0,09 mmoles), EDC (20 mg, 0,1 mmoles) y HOBT (16 mg, 0,1 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía HPLC de fase inversa (CH3CN al 5-100%/H2O con TFA al 0,1%); las fracciones deseadas se neutralizaron con una solución acuosa de NaHCO3 , se extrajeron con EtOAc, se secaron, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título (6,7 mg, 7,2 µmoles, 18%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,48 (m, 1H) 10,25 (m, 1H) 7,39 (m, 1H) 7,14 (m, 1H) 6,98 (m, 3H) 6,29 (m, 1H) 5,54 (s ancho, 1H) 5,34 (s ancho, 4H) 4,31 (m, 1H) 3,82 (m, 2H) 3,70 (s, 6H) 3,51-3,65 (m, 2H) 3,03 (s ancho, 2H) 2,51 (s ancho, 2H) 2,23-2,40 (m, 2H) 2,14 (m, 4H) 1,95 (m, 4H) 1,27 (m, 2H) 1,09-1,23 (m, 9H) 1,07 (m, 3H) 0,87 (m, 9H) 0,67-0,79 (m, 2H); MS (ESI) m/z 924 (M+H)+.
Ejemplo 6.2
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
A partir de la purificación mediante HPLC del Ejemplo 6.1, también se obtuvo el isómero cis (6,4 mg, 6,9 µmoles, 17%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,62 (s, 1H) 11,37 (s, 1H) 7,45-7,55 (m, 3H) 7,36 (d, 1H) 7,04 (d, 2H) 6,92 (d, 1H) 6,77 (d, 1H) 6,41 (d, 2H) 5,36-5,40 (m, 2H) 5,33 (m, 1H) 5,07 (t, 1H) 3,98-4,07 (m, 1H) 3,93 (m, 1H) 3,74-3,86 (m, 2H) 3,72 (m, 1H) 3,59 (m, 2H) 2,80 (m, 1H) 2,50 (s, 6H) 2,32 (s, 4H) 1,86-2,27 (m, 7H) 1,78 (m, 1H) 1,17 (s, 9H) 0,86-1,01 (m, 9H); MS (ESI) m/z 924(M+H)+.
Los siguientes compuestos de los ejemplos 6.3-6.11 se pueden preparar a partir de la amina intermedio enumerada correspondiente siguiendo generalmente el método del Ejemplo 6.1:
Aminas intermedias:
6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12); 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-cloro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-cloro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12); 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-metil-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil]bis{7-metil-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol} (ACD Name v12); 6,6'-{(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol} (ACD Namev12); 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol} (ACD Namev12); y 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol} (ACD Namev12).
Ejemplo 6.3
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{7-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-4-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,41-10,64 (m, 2H) 6,84-7,06 (m, 6H) 6,25-6,36 (m, 2H) 5,55-5,68 (m, 1H) 5,25
10 5,46 (m, 4H) 4,27-4,40 (m, 1H) 3,79-3,92 (m, 2H) 3,71 (s, 6H) 3,56-3,67 (m, 2H) 3,03-3,27 (m, 2H) 1,83-2,66 (m, 10H) 1,14 (s, 9H) 0,77-1,31 (m, 14H); MS (ESI) m/z 924 (M+H)+.
15 Ejemplo 6.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{7-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-4-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
20 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,54-10,71 (m, 2H) 7,54-7,68 (m, 2H) 7,00-7,21 (m, 4H) 6,43-6,54 (m, 2H) 5,275,50 (m, 4H) 5,20 (s ancho, 2H) 4,29-4,42 (m, 1H) 3,80-3,94 (m, 2H) 3,71 (s, 6H) 3,59-3,69 (m, 2H) 3,04-3,29 (m, 2H) 1,86-2,66 (m, 10H) 1,18 (s, 9H) 0,79-1,33 (m, 14H); MS (ESI) m/z 924 (M+H)+.
Ejemplo 6.5
1(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{4-cloro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3
30 metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-4-cloro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,70 (s, 0H), 12,39 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 26,1, 8,1, 3H), 6,91 (d, J = 37,0, 4H), 6,08 (d, J = 7,9, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,10 (d, J = 5,2, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,52 (d, J =
35 14,1, 6H), 3,17 (d, J = 5,2, 1H), 2,30 -2,10 (m, 2H), 2,00 (s, 4H), 1,77 (s, 1H), 1,23 (s, 1H), 1,18 -1,01 (m, 9H), 1,01 0,72 (m, 11H); MS (APCI+) m/z 958,76 (M+H)+.
Ejemplo 6.6
5 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{4-cloro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-4-cloro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 8,06 (d, J = 3,3, 1H), 7,68 (d, J = 8,6, 2H), 7,48 (t, J = 12,5, 2H), 7,31
10 (d, J = 8,2, 2H), 7,00 (d, J = 8,1, 2H), 6,20 (d, J = 8,7, 2H), 5,16 (d, J = 32,0, 4H), 4,66 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,56 (d, J = 8,1, 6H), 2,30 -2,09 (m, 5H), 2,02 (s, 7H), 1,80 (s, 2H), 1,23 (s, 2H), 1,09 (s, 9H), 1,00 -0,78 (m, 12H); MS(APCI+) m/z 958,64 (M+H)+.
15 Ejemplo 6.7
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin2-il]-4-metil-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}
20 carbamatodemetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 -1,05 (m, 14 H), 1,06 (s, 9 H), 1,86 -2,06 (m, 8 H), 2,09 -2,31 (m, 4 H), 2,58 -2,72 (m, 6 H), 3,54 (s, 6 H), 3,79 -3,93 (m, 4 H), 4,02 -4,17 (m, 2 H), 5,11-5,23 (m, 2 H), 5,42 -5,51 (m, 2 H), 6,02 -6,12 (m, 2 H), 6,71 -6,83 (m, 2 H), 6,83 -6,96 (m, 2 H), 7,04 -7,19 (m, 2 H), 7,24 -7,35 (m, 2 H), 11,84
25 12,26 (m, 2 H).
Ejemplo 6.8
30 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin2-il]-4-metil-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-4-metil-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato demetilo
35 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,79 -1,06 (m, 12 H), 1,23 (s, 9 H), 1,87 -2,31 (m, J=30,69 Hz, 12 H), 2,58 2,65 (m, J=3,25 Hz, 6 H), 3,55 (s, 6 H), 3,81 -3,96 (m, 4 H), 4,01 -4,19 (m, 2 H), 4,92 (s, 2 H), 5,12 -5,26 (m, 2 H), 6,14 -6,26 (m, 2 H), 6,86 -7,02 (m, 2 H), 7,22 -7,39 (m, 4 H), 7,57 -7,79 (m, 2 H), 11,90 -12,32 (m, 2 H); MS (ESI) m/z = 916,4 (M+H)+.
Ejemplo 6.9
5 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-fluoro-5-{(2R,5R)-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2il]-1H-benzimidazol-5-il}-1-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,21-10,67 (m, 2H) 6,55-7,99 (m, 6H) 5,95-6,14 (m, 1H) 5,19-5,56 (m, 6H) 4,25
10 4,39 (m, 1H) 3,77-3,92 (m, 2H) 3,70 (s, 6H) 3,42-3,76 (m, 3H) 2,95-3,17 (m, 2H) 2,64-2,95 (m, 2H) 2,43-2,64 (m, 1H) 1,78-2,42 (m, 11H) 0,62-1,78(m, 18H); MS (ESI) m/z 969 (M+H)+.
15 Ejemplo 6.10
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato demetilo
20 A una solución de 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2il]-1H-benzimidazol} (64 mg, 0,095 mmoles) en DMF (2378 µL) se le añadieron ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (35,0 mg, 0,200 mmoles), EDC (45,6 mg, 0,238 mmoles), HOBT (36,4 mg, 0,238 mmoles) y Nmetilmorfolina (105 µL, 0,951 mmoles), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
25 reacción solution se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La sustancia bruta se disolvió en CH3CN:TFA al 0,1%/H2O 1:1 y se purificó mediante HPLC (C18, CH3CN al 0-100%/TFA al 0,1%/H2O). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se alcalinizaron con una solucion saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajeron con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (43,3 mg, 0,044 mmoles, 46,1 % de rendimiento). El compuesto
30 del título también se puede preparar de acuerdo con el Procedimiento General 12C descrito anteriormente. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,25-10,70 (m, 2H) 6,83-7,53 (m, 4H) 5,70-5,91 (m, 2H) 5,20-5,52 (m, 4H) 4,21-4,42 (m, 2H) 3,70 (s, 6H) 3,53-3,94(m, 6H) 1,75-3,17 (m, 16H) 0,63-1,74 (m, 18H); MS (ESI) m/z 987 (M+H)+.
Ejemplo 6.11
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,54 (s ancho, 2H) 7,09-7,33 (m, 9H) 5,77-5,92 (m, 2H) 5,23-5,52 (m, 4H) 4,244,39 (m, 2H) 3,79-3,91 (m, 2H) 3,70 (s, 6H) 3,55-3,67 (m, 2H) 2,92-3,21 (m, 5H) 1,73-2,65 (m, 10H) 0,97-1,74 (m, 8H) 0,76-0,96 (m, 12H); MS (ESI) m/z 1063 (M+H)+.
Ejemplo 6.12
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(6-azaspiro[2,5]oct-6-il)-3,5-difluorofenil]-5-{6-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
En un matraz en forma de pera de 5 mL secado al horno, se disolvió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (56,6 mg, 0,323 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (1 mL) en nitrógeno, se añadió EDAC (63,2 mg, 0,323 mmoles), y se agitó a 20°C durante 20 min. La solución resultante se añadió a través de un jeringa estanca a los gases a una solución de hidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(6-azaspiro[2,5]octan-6-il)fenil)pirrolidin2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (91 mg) y diisopropiletilamina (0,188 mL, 1,077 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (2 mL) en nitrógeno, se añadió hidrato de HOBt (49,5 mg, 0,323 mmoles), y se agitó a 20°C durante 1 hr. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (50 mL), se lavó con agua (25 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta una espuma de color amarillo oscuro (∼140 mg). Se disolvieron 70 mg de la sustancia impura en 2 mL de acetonitrilo y 2 mL de TFA al 0,1% en H2O, y se purificó madiante HPLC RP C18 (Waters Prep LC, Módulo de 40 mm con Nova Pak HR C18 6µm cartucho Prep Pak de 40x100mm) eluyendo con un gradiente de 30 min de TFA al 0,1% en H2O/Acetonitrilo 95:5 a TFA al 0,1% en H2O/Acetonitrilo 25:75, a continuación 10 min a Acetonitrilo al 100% a 20 mL/min. Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 acuoso saturado (2 mL/tubo), se sometió a vórtice cada tubo para neutralizar completamente el TFA, y las soluciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 500 mL. Los 70 mg restantes se purificaron mediante HPLC prep. como antes y las fracciones que contenían el producto puro se trataron con NaHCO3 acuoso saturado como antes y se combinaron en el mismo matraz de fondo redondo de 500 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante evaporación rotativa, la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (49 mg, 0,048 mmoles). RMN H1 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,24 (s, 4 H), 0,68 -0,91 (m, 12 H), 1,21 -1,35 (m, 5 H), 1,67 -2,07 (m, 9 H), 2,13 -2,24 (m, 4 H), 2,84 (s, 4 H), 3,53 (s, 6 H), 3,73 -3,87 (m, 4 H), 3,99 -4,11 (m, 2 H), 5,02 -5,23 (m, 2 H), 5,45 -5,65 (m, 2 H), 5,81 -5,99 (m, 2 H), 7,04 (d, J=6,07 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=6,94 Hz, 1 H), 7,26 -7,36 (m, 3 H), 7,41 (dd, J=11,06, 6,18 Hz, 1 H), 11,73 -12,63 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1013 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1011 (M-H)-.
Ejemplo 6.13
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
El ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (65,6 mg, 0,343 mmoles) se disolvió en CH2Cl2 anhidro (1 mL) en nitrógeno. Se añadió EDAC (67,1 mg, 0,343 mmoles), y la mezcla se agitó a 20°C durante 20 minutos. La solución resultante se le añadió a través de una solución de hidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-tercbutilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (100 mg) y diisopropilamina (0,200 mL, 1,143 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (2 mL) en nitrógeno. Se añadió hidrato de HOBt (52,5 mg, 0,343 mmoles), y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (50 mL), se lavó con agua (25 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta una espuma de color amarillo oscuro (140 mg). La sustancia bruta (70 mg) se disolvió en acetonitrilo (2 mL) y TFA al 0,1% en H2O (2 mL), y se purificó madiante HPLC RP C18 (Waters Prep LC, módulo de 40 mm con Nova-Pak® HR C18 6µm cartucho Prep Pak de 40×100 mm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto. Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 acuoso saturado (2 mL/tubo), cada tubo se sometió a vórtice para neutralizar completamente el TFA, y las fracciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 500 mL. Los 70 mg restante de sustancia se purificaron mediante HPLC prep. como se ha descrito anteriormente y las fracciones que contenían el producto puro se trataron con NaHCO3 acuoso saturado como antes y se combinaron en el mismo matraz de fondo redondo de 500 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante evaporación rotativa, la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2×50 mL), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (62 mg, 0,057 mmoles). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (s, 9 H), 0,92 (d, J=6,07 Hz, 2 H), 0,98 -1,09 (m, 4 H), 1,12 -1,22 (m, 2 H), 1,44 -1,63 (m, 3 H), 1,65 -1,89 (m, 3 H), 1,91 -2,10 (m, 4 H), 2,11 -2,28 (m, 4 H), 2,73 -2,92 (m, 4 H), 3,04 (d, J=1,73 Hz, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 3,25 (d, J=3,47 Hz, 1 H), 3,41 -3,50 (m, 3 H), 3,53 (s, 6 H), 3,72 -3,92 (m, 4 H), 4,25 (q, J=7,99 Hz, 2 H), 5,02 -5,17 (m, 2 H), 5,46 -5,63 (m, 2 H), 5,79 -6,00 (m, 2 H), 7,02 (d, J=6,72 Hz, 1 H), 7,08 -7,18 (m, 2 H), 7,24 (d, J=8,02 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J=10,36, 4,50 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=11,22, 6,23 Hz, 1 H), 11,84 -12,63 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1075 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1073 (M-H)-.
Ejemplo 6.14
({(2R,5R)-1-[4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{(6-fluoro-1H-benzimidazol-5,2diil)(2S)pirrolidin-2,1-diil[(1S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etano-2,1-diil]})biscarbamato de dimetilo -285
El ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (74,5 mg, 0,343 mmoles) se disolvió en CH2Cl2 anhidro (1 mL) en nitrógeno. Se añadió EDAC (67,1 mg, 0,343 mmoles), y la mezcla se agitó a 20°C durante 20 minutos. La solución resultante se le añadió a una solución de hidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-tercbutilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (100 mg) y diisopropiletilamina (0,200 mL, 1,143 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (2 mL) en nitrógeno. Se añadió hidrato de HOBt (52,5 mg, 0,343 mmoles), y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (50 mL), se lavó con agua (25 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotativa hasta un sólido de color amarillo oscuro (210 mg). La sustancia impura (70 mg) se disolvió en 2 mL acetonitrilo y 2 mL de TFA al 0,1% en H2O, y se purificó madiante HPLC RP C18 (Waters Prep LC, módulo de 40 mm con Nova-Pak® HR C18 6µm cartucho Prep Pak de 40×100mm ) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 95:5 a TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo 25:75, a continuación 10 minutos a acetonitrilo al 100% a 20 mL/minuto. Las fracciones puras se trataron con NaHCO3 acuoso saturado (2 mL/tubo), cada tubo se sometió a vórtice para neutralizar completamente el TFA, y las fracciones se combinaron en un matraz de fondo redondo de 500 mL. La sustancia restante se purificó en dos inyecciones de 70 mg mediante HPLC prep. como se ha descrito anteriormente, y las fracciones quecontenían el producto puro setrataron con NaHCO3 acuoso saturado como antes y se combinaron en el mismo matraz de fondo redondo de 500 mL. El acetonitrilo se eliminó mediante evaporación rotativa, la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (2×50 mL), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (69 mg, 0,060 mmoles). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (s, 9 H), 0,89 1,01 (m, 1 H), 1,07 -1,38 (m, 7 H), 1,39 -1,63 (m, 6 H), 1,67 -1,91 (m, 5 H), 1,92 -2,05 (m, 4 H), 2,10 -2,26 (m, 4 H), 2,71 -2,95 (m, 5 H), 2,96 -3,25 (m, 3 H), 3,52 (s, 6 H), 3,62 -3,92 (m, 8 H), 4,06 -4,23 (m, 2 H), 5,10 (t, J=6,23 Hz, 2 H), 5,39 -5,65 (m, 2 H), 5,77 -5,99 (m, 2 H), 7,01 (d, J=6,72 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=7,05 Hz, 1 H), 7,28 -7,49 (m, 4 H), 11,78 -12,42 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1127 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 1125 (M-H)-.
Ejemplo 6.15
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-{4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}fenil)-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
El hidrocloruro de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-Difluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (88 mg), ácido (2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoico (41 mg, 0,216 mmoles), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (46 mg, 0,238 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (36 mg, 0,238 mmoles) y 4-metilmorfolina (0,095 mL, 0,864 mmoles) se disolvieron en DMF (3,0 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eso, se añadió una mezcla de alcohol isopropílico y cloroformo, a continuación se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 1 N. El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró, y a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) que proporcionó 71 mg del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,56 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,04 (d, J=8,6Hz, 2H), 5,97 (m, 2H), 5,62 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,54 (s, 6H), 3,25 (m, 8H), 3,17 (s, 6H), 2,99 (m, 4H), 2,05 (m, 12H), 1,25 (m, 6H); MS (ESI) m/z 1164 (M+H)+.
Ejemplo 6.16
5 {(21S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il]-3,5-difluorofenil}-5-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-5-fluoro-1H-benzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il} carbamato demetilo
El ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,072 g, 0,410 mmoles) y HOBt (0,063 g, 0,410 mmoles) se
10 combinaron en DMF (2 mL). A la solución clara se le añadió EDAC (0,079 g, 0,410 mmoles) con un enjuague de 0,2 ml de DMF, y la solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20minutos. El hidrocloruro de (S)6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-benzo[d]imidazol) (0,160 g) se disolvió en 2 ml de DMF, se trató con N-metilmorfolina (1,863 mmoles, 0,205 ml), y a continuación se trató con la solución de aminoácido activada y la solución clara de color pardo resultante se
15 agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se midió que el pH de la solución era 8 mediante papel de pH. El progreso de la reacción se determinó mediante LC-MS en 1 hora y su análisis consideró que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta un aceite móvil de color pardo. El aceite se diluyó con 50 ml de EtOAc y se lavó con 30 mL de NaHCO3 al 10%, Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con otros 50 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl al 10%, se secaron sobre Na2SO4
20 anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío dejando un residuo oleoso de color pardo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice de 12 g gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH2Cl2/CH3OH, 99/1 a 95/5 a lo largo de 13 minutos, a continuación 95/5 a 90/10 a lo largo de 8 minutos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se volvieron a purificar sobre una columna de 12 g de oro eluyendo con un gradiente de CH2Cl2/CH3OH, 98/2 a 90/10 a lo largo de 15 minutos. Las fracciones se concentraron a vacío dejando un sólido de
25 color pardo claro como compuesto del título (50,3 mg). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 (m, 12 H) 1,99 (m, 9 H) 2,18 (m, 2 H) 2,95 (m, 4 H) 3,05 -3,17 (m, 5 H) 3,53 (s, 6 H) 3,79 (m, 4 H) 3,95 -4,11 (m, 4 H) 5,11 (m, 2 H) 5,55 (m, 2 H) 5,91 (m, 2 H) 7,01 (m, 5 H) 7,29 (m, 4 H) 12,14 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1100,3, (ESI-) m/z 1098,3(M-H)-.
Example 7.1
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[2-(4-terc-butilfenil)-1-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]35 1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirrol-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
Ejemplo 7.1A 2-(4-bromofenilamino)-2-(4-terc-butilfenil)acetonitrilo A una solución de 4-bromoanilina (10,0 g, 58,1 mmoles) en THF (100 mL) se le añadió 4-terc-butilbenzaldehído
(9,72 mL, 58,1 mmoles), ácido acético (13,3 mL, 233 mmoles), cianuro de potasio (3,79 g, 58,1 mmoles) y agua (50 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido resultante formado se recogió por medio de filtración a vacío, se lavó con hexano, y a continuación se secó para proporcionar 15,3 g, (77%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,49 (m, 4H), 7,37 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,66 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,34 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,02 (d, J=8,0 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H).
Ejemplo 7.1B
(E)-3-(4-bromofenil)prop-2-en-1-ol
A una solución de (E)-3-(4-bromofenil)acrilato de etilo (10,0 g, 39,2 mmoles) en diclorometano (151 mL) se enfrió a 78°C se le añadió una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en diclorometano, 82 mL, 82 mmoles) gota a gota a lo largo de un tiempo 15 minutos. La solución se agitó a continuación durante 2 horas adicionales seguido de la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (250 mL). Se dejó que la mezcla se templara a temperatura ambiente, y a continuación la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 8,35 g (100%) del compuesto del título que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Ejemplo 7.1C
(E)-3-(4-bromofenil)acrilaldehído
Al producto de Ejemplo 7.1B (8,35 g, 39,2 mmoles) se disolvió en diclorometano (151 mL) se le añadió dicromato de piridinio (22,11 g, 58,8 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución de hexano, y la mezcla resultante se filtró a través de tierra de diatomeas, y a continuación se concentró. Se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capas orgánicas se combinaron, se secaron y a continuación se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo) queproporcionó 5,5 g, (67%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,62 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,42 (m, 3H), 6,70 (dd, J=15,9, 7,6 Hz, 1H).
Ejemplo 7.1D
1,3-bis(4-bromofenil)-2-(4-terc-butilfenil)-1H-pirrol
Al producto de Ejemplo 7.1C (0,676 g, 3,2 mmoles) y el producto del Ejemplo 7.1A (1,0 g, 2,91 mmoles) se les añadieron etanol (30 mL) seguido de hidróxido de potasio (0,163 g, 2,91 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de eso la mezcla se concentró. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánicas se combinaron, se secaron y a continuación se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo) que proporcionó 150 mg, (10%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,37 (m, 3H), 7,32 (d, J=8,5, 2H), 7,21 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,93 (m, 4H), 6,51 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H).
Ejemplo 7.1E
5 2-(4-terc-butilfenil)-1,3-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirrol
Una solución del producto del Ejemplo 7.1D (150 mg, 0,295 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2dioxaborolano) (165 mg, 0,648 mmoles), acetato de potasio (87 mg, 8,84 mmoles) y [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (21,6 mg, 0,029 mmoles) en dioxano (5,5
10 mL) se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se filtró a continuación a través de tierra de diatomeas y se concentró hasta un aceite que se disolvió en EtOAc y se extrajo con salmuera. El extracto orgánico se concentró para proporcionar 230mg del compuesto del título que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
15 Ejemplo 7.1F
(2S,2'S)-2,2'-{[2-(4-terc-butilfenil)-1H-pirrol-1,3-diil]bis(benceno-4,1-diil-1H-imidazol-4,2-diil)}dipirrolidin-1-carboxilato
de di-terc-butilo (ACD Namev12)
20 El producto del Ejemplo 7.1E (227 mg, 0,376 mmoles), (S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo o (S)-2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (357 mg, 1,13 mmoles), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (27,5 mg, 0,038 mmoles), y una solución de carbonato de sodio (1,0 M en agua, 1,13 mL, 1,13 mmoles) se calentaron en una solución de etanol (3 mL) y
25 tolueno (3 mL) a 85°C durante 18 horas. A la mezcla se le añadió a continuación agua (10 mL) seguido de extracción con EtOAc (2×10 mL). El extracto orgánico se secó, sefiltró y se concentró, y a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) que proporcionó 29 mg, (9 %) del compuesto del título; MS (ESI) m/z 823 (M+H)+.
Ejemplo 7.1G
4,4'-{[2-(4-terc-butilfenil)-1H-pirrol-1,3-diil]dibenceno-4,1-diil}bis{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol} (ACD Namev12)
35 El producto de Ejemplo 7.1F (29 mg, 0,035 mmoles) se disolvió en dioxano (0,5 mL) y se añadió ácido clorhídrico en dioxano (4,0 N, 0,14 mL, 0,54 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de eso la mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal hidrocloruro. MS (ESI) m/z 622 (M+H)+.
40 Ejemplo 7.1H
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[2-(4-terc-butilfenil)-1-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]1H-imidazol-4-il}fenil)-1H-pirrol-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo 45
El producto del Ejemplo 7.1G (22 mg, 0,036 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (12,7 mg, 0,072 mmoles), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (15,2 mg, 0,079 mmoles), hidrato de 1hidroxibenzotriazol (12,2 mg, 0,079 mmoles) y 4-metilmorfolina (0,021 mL, 0,29 mmoles) se disolvieron en DMF (0,7 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eso, se le añadió ácido clorhídrico 5 acuoso 1 N (5 mL) seguido de extracción con diclorometano (2×5 mL). El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró. A continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) que proporcionó 3,3 mg, (10 %) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,57 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,20 (m, 8H), 6,99 (m, 4H), 5,37 (m, 2H), 5,24 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,23 (m, 9H), 0,85 (m, 12H);
10 MS (ESI) m/z 936 (M+H)+.
Ejemplo 8
({(2S)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{4,1-fenilencarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(2S)-3metil-1-oxobutano-1,2-diil]})biscarbamato de dimetilo
20 Ejemplo 8A
1-(4-((2S,5S)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina
25 Una mezcla del Intermedio 6 (2,68 g, 5,49 mmoles), 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina (1,90 g, 6,58 mmoles) y diisopropiletilamina (9,58 mL, 54,9 mmoles) en DMF (18,3 mL) se calentó a 60°C durante 18 horas. Después de eso se añadió acetato de etilo a la solución seguido de extracción con agua. El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró, a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo en hexanos) que proporcionó 197mg, (6 %) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 585(M+H)+.
Ejemplo 8B 4,4'-((2S,5S)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)dianilina
El producto de Ejemplo 8A (197 mg, 0,337 mmoles) se disolvió en una mezcla de THF (3 mL), etanol (3 mL) y agua (0,5 mL), y a continuación se añadieron (95 mg, 1,69 mmoles) y cloruro de amonio (27 mg, 0,506 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 3 horas. Después de eso se le añadió acetato de etilo a la solución seguido de extracción con bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró, lo que proporcionó 177 mg (100%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 525 (M+H)+.
10 Ejemplo 8C
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1
fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilatode terc-butilo
15 El producto del Ejemplo 8B (177 mg, 0,337 mmoles), ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (160 mg, 0,742 mmoles), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (162 mg, 0,843 mmoles), hidrato de 1hidroxibenzotriazol (129 mg, 0,843 mmoles) y 4-metilmorfolina (0,370 mL, 3,37 mmoles) se disolvieron en diclorometano (3,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de eso, se añadió
20 bicarbonato de sodio acuoso seguido de extracción con diclorometano. El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró, y a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) que proporcionó 130mg, (42 %) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 920 (M+H)+.
25 Ejemplo 8D
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5S)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))dipirrolidin-2carboxamida
30 El producto de Ejemplo 8C (130 mg, 0,141 mmoles) se disolvió en diclorometano (2,7 mL) y ácido trifluoroacético (0,27 mL, 3,5 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eso la mezcla se concentró, el residuo se disolvió en una mezcla de alcohol isopropílico y cloroformo y a continuación se extrajo con bicarbonato sódico acuoso. La fase orgánica se secó a continuación y se concentró para proporcionar 100 mg (99%)
35 del compuesto del título. MS (ESI) m/z 719 (M+H)+.
Ejemplo 8E
({(2S)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-diil}bis{4,1-fenilencarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-diil[(2S)-340 metil-1-oxobutano-1,2-diil]})biscarbamato de dimetilo
El producto del Ejemplo 8D (100 mg, 0,142 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (60 mg, 0,341 mmoles), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (68 mg, 0,355 mmoles), hidrato de 1hidroxibenzotriazol (54 mg, 0,355 mmoles) y 4-metilmorfolina (0,156 mL, 1,42 mmoles) se disolvieron en DMF (1,5 45 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de eso, se añadió una mezcla de alcohol isopropílico y cloroformo y a continuación se extrajo con bicarbonato sódico acuoso. El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró, y a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) que proporcionó 20 mg, (14 %) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δppm
10,03 (s, 2H), 7,53 (d, J = 8,5Hz, 4H), 7,30 (m, 9H), 5,83 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 5,18 (m, 2H), 5,08 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,02 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 3,54 (s, 6H), 2,98 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,93 (m, 6H), 1,70 (m, 6H), 0,81 (m, 12H); MS (ESI) m/z 1033 (M+H)+.
Ejemplo 9
metilo {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-210 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
15 Ejemplo 9A
1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-bromofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina
20 Una mezcla del Intermedio 7 (2,35 g, 4,22 mmoles), 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina (2,44 g, 8,45 mmoles) y diisopropiletilamina (2,21 mL, 12,67 mmoles) en acetonitrilo (25 mL) se calentó a 80°C durante 9 horas. Después de eso el sólido resultante se eliminó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo a continuación diclorometano en hexanos) que proporcionó 130 mg, (4,7%) del compuesto del título. MS (ESI+) m/z 653 (M+H)+.
Ejemplo 9B
30 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina
una solución del producto del Ejemplo 9A (130 mg, 0,199 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2dioxaborolano) (121 mg, 0,478 mmoles), acetato de potasio (59 mg, 0,598 mmoles) y [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (29 mg, 0,04mmoles) en dioxano (4,5 mL) se calentó a 100°C durante 3
35 horas. La mezcla se filtró a continuación a través de tierra de diatomeas y se concentró hasta un aceite que se disolvió en EtOAc y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 1 N . El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró, y a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo en hexanos) que proporcionó 50 mg, (34%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 747 (M+H)+.
Ejemplo 9C
5
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(1Himidazol-4,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo
El producto del Ejemplo 9B (50 mg, 0,067 mmoles), el Intermedio 1 (64 mg, 0,201 mmoles), [1,1'
10 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (6,1 mg, 0,0084 mmoles), y carbonato de sodio (1,0 M en agua, 0,27 mL, 0,27 mmoles) se calentaron en etanol (1,5 mL) y tolueno (1,5 mL) a 85°C durante 17 horas. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla seguido de extracción con diclorometano. El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró, y a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) que proporcionó 51 mg, (79 %) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 966(M+H)+.
Ejemplo 9D
20 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina
El producto de Ejemplo 9C (50 mg, 0,052 mmoles) se disolvió en dioxano (1,5 mL) y ácido clorhídrico en dioxano (4,0 N, 0,65 mL, 2,6 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de eso la mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal hidrocloruro. MS (ESI) m/z 765
25 (M+H)+.
Ejemplo 9E
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-230 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2-il]fenil}-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
El producto del Ejemplo 9D (40 mg, 0,052 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (18,3 mg, 0,105 mmoles), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (22,1 mg, 0,115 mmoles), hidrato de 135 hidroxibenzotriazol (17,6 mg, 0,115 mmoles) y 4-metilmorfolina (0,046 mL, 0,418 mmoles) se disolvieron en DMF (1,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de eso, se le añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N seguido de extracción con diclorometano. El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró, y a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) que proporcionó 25 mg, (44 %) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,64 (m, 5H), 7,23 (m,
40 11H), 5,89 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 5,23 (m, 2H), 5,08 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 2,96 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,99 (m, 6H), 1,70 (m, 6H), 0,83(m, 12H); MS (ESI) m/z 1080(M+H)+.
A partir del producto de Procedimiento General 11C, se puede obtener los compuestos de los Ejemplos 10.1 y 10.2 mediante las etapas de: (1) acoplamiento con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico; (2) eliminación del 45 único grupo protector Boc; y (3) acoplamiento con un segundo aminoácido protegido con carbamato seleccionado.
Ejemplo 10.1
5 [(1S)-2-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-il]-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,70 -0,91 (m, 6 H) 1,10 -1,27 (m, 2 H) 1,34 -1,49 (m, 8 H) 1,50 -1,64 (m, 4
10 H) 1,65 -1,81 (m, 4 H) 1,84 -2,03 (m, 6 H) 2,05 -2,18 (m, 4 H) 2,36 -2,46 (m, 4 H) 2,72 -2,86 (m, 6 H) 3,02 -3,21 (m, 2 H) 3,54 (s, 6 H) 3,70 -3,89 (m, 2 H) 3,97 -4,17 (m, 2 H) 4,72 -4,86 (m, 2 H) 5,07 -5,20 (m, 2 H) 5,32 -5,43 (m, 2 H) 5,84 -5,94 (m, 2 H) 7,07 (t, J=10,08 Hz, 2 H) 7,17 -7,27 (m, 2 H) 7,30 -7,56 (m, 4 H) 11,92 -11,99 (m, 1 H) 12,03 -12,13 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 1073,4 (M+H)+.
Ejemplo 10.2
{(2S,3R)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2
20 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1Hbenzimidazol-2-il}hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,70 -0,89 (m, 6 H) 0,99 (ddd, J=34,43, 6,29, 3,31 Hz, 3 H) 1,35 -1,48 (m, 6 H) 1,50 -1,63 (m, 4 H) 1,66 -1,80 (m, 6 H) 1,83 -2,00 (m, 6 H) 2,05 -2,16 (m, 4 H) 2,72 -2,83 (m, 4 H) 3,17 (s, 3 H)
25 3,21 -3,28 (m, 4 H) 3,54 (s, 6 H) 4,02 (t, J=7,48 Hz, 1 H) 4,20 -4,30 (m, 1 H) 4,80 (t, J=7,97 Hz, 2 H) 5,08 -5,17 (m, 2 H) 5,32 -5,43 (m, 2 H) 5,83 -5,94 (m, 2 H) 7,05 (dd, J=8,24, 1,30 Hz, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,30 (d, J=3,14 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=7,92 Hz, 1 H) 7,45 -7,56 (m, 3 H) 11,99 (dd, J=9,87, 1,63 Hz, 1 H) 12,04 -12,13 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 1047,5 (M+H)+.
30 A partir del producto de Procedimiento General 8B, el Ejemplo 1B (mono-desplazamiento), se pueden obtener los compuestos de los Ejemplos 11.1 y 11.2 mediante las etapas de: (1) reacción de Buchwald con una segunda amida apropiada (véase el Procedimiento General 8); (2) reducción de nitro (véase el Procedimiento General 9); y (3) ciclación (véase el Procedimiento General 10).
Ejemplo 11.1
5 [(1S)-2-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-(tetrahidro2H-piran-4-il)etil]carbamato demetilo
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 -0,91 (m, 6 H) 1,44 -1,56 (m, 2 H) 1,62 -1,75 (m, 6 H) 1,82 -1,95 (m, 2
10 H)1,97 -2,07(m,4H)2,16 -2,26(m,4H)2,87 -3,16(m,7H)3,43 -3,50(m,2H)3,53(s,6H)3,58 -3,66(m,2H) 3,70 -3,78 (m, 2 H) 3,80 -3,89 (m, 4 H) 4,06 (t, J=8,51 Hz, 2 H) 5,11 -5,19 (m, 2 H) 5,33 -5,43 (m, 2 H) 5,86 -5,95 (m, 2 H) 7,06 -7,11 (m, 2 H) 7,12 -7,37 (m, 9 H) 7,42 (dd, J=7,92, 1,73 Hz, 1 H) 7,46 -7,53 (m, 1 H) 12,04 -12,20 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 1069,4 (M+H)+.
Ejemplo 11.2
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-(2-ciclopentil-1H-benzimidazol-5-il)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin2-il}-1H-benzimidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
20 RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 -0,91 (m, 6 H) 1,59 -1,73 (m, 10 H) 1,73 -1,80 (m, 2 H) 1,83 -1,94 (m, 4 H) 1,97 -2,08 (m, 4 H) 2,16 -2,24 (m, 1 H) 2,86 -3,04 (m, 6H) 3,19 -3,29 (m, 1 H) 3,53 (s, 3 H) 3,79 -3,87 (m, 2 H) 5,11 -5,19 (m, 1 H) 5,34 -5,42 (m, 2 H) 5,88 -5,95 (m, 2 H) 7,03 -7,11 (m, 2 H) 7,13 -7,19 (m, 2 H) 7,20 -7,27 (m, 4 H) 7,28 -7,34 (m, 2 H) 7,40 (dd, J=13,88, 8,24 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 12,05 (d, J=10,63 Hz, 1 H) 12,12
25 (d, J=3,90 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 869,4(M+H)+.
Ejemplo 12.1
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]1H-imidazol-5-il}fenil)azetidin-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
Ejemplo 12.1A
bis(3-bromofenil)metanol
Se añadió n-BuLi (26,5 mL, 42,4 mmoles, 1,6M en hexano) a una solución de 1,3-dibromobenceno (10 g, 42,4 mmoles) en THF (50 mL) at -78°C. Después de agitar durante 2 h a -78°C, se añadió a la mezcla de reacción el 3bromobenzaldehído (7,84 g, 42,4 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción se templara a r.t. y se agitó a 30°C durante 12 h. La reacción se sofocó con NH4Cl ac. (100 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (80 mLx5). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía encolumna (sobre gel de sílice, eluyendo con Éter de petróleo-Éter de petróleo:EtOAc=20:1) para proporcionar 8,4 g del compuesto del título (24,5 mmoles, 58%). LC/MS: [M-18+1] = 325, RMN H1 (DMSO-d6), 400MHz: δ 5,74 (d, 1H, J=4,0 Hz), 6,19 (d, 1H, J=4,4 Hz), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 4H), 7,59 (s, 2 H).
Ejemplo 12.1B
bis(3-bromofenil)metanona
Se añadió MnO2 (21,61 g, 249 mmoles) a una solución de bis(3-bromofenil)metanol (8,4 g, 24,5 mmoles) en diclorometano (80 mL). La mezcla se agitó a 25°C durante 12 h y a continuación se filtró. La torta del filtro se lavó con diclorometano (60 mLx5). El producto filtrado se concentró para proporcionar 7,6 g del compuesto del título (22,3 mmoles, 90%). LC/MS: [M+1] = 341, RMN H1 (DMSO-d6), 400MHz: δ 7,52-7,56 (m, 2H), 7,71 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,88-7,92 (m, 4H).
Ejemplo 12.1C
2,2-bis(3-bromofenil)oxirano
Se añadió KOt-Bu (2,72 g, 24,26 mmoles) a una suspensión agitada de bis(3-bromofenil)metanona (7,5 g, 22,06 mmoles) y yoduro de trimetilsulfonio (4,50 g, 22,06 mmoles) en DMSO (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a 30°C durante 8 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500mL), se lavó con agua (500 mL x 3) y salmuera (500 mL). La capa orgánica se separó y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título que se utilizó directamente sin purificación adicional.
K2CO3
CH2O ac
Tolueno EtOH
Calor
Ejemplo 12.1D
2,2-bis(3-bromofenil)propano-1,3-diol
Una mezcla del 2,2-bis(3-bromofenil)oxirano bruto (7,4 g, 20,90 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (360 mg, 2,1 mmoles) en tolueno (25 mL) se agitó a 95°C durante 1 h. La solución se lavó con NaHCO3 ac. (10 mL) y agua (20mL). La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se disolvió en EtOH (20 mL). A la solución sele añadió formaldehído (15,56 mL, 209 mmoles, solución acuosa al 37%) y K2CO3 (1,44 g, 10,45 mmoles). La mezcla se agitó a 85°C durante 12h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyeron con agua (50 mL) y se extrajeron con diclorometano (60 mLx4). Las capas orgánicas combinadas se secaron y seconcentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sobre gel de sílice, eluyendo con Éter de petróleo∼Éter de petróleo: EtOAc=2:1) para proporcionar 4,6 g de 2,2-bis(3-bromofenil)propano-1,3-diol (11,9 mmoles, 57% después de dos etapas). LC/MS: [M-18+1] = 368, RMN H1 (CDCl3), 400MHz: δ 2,53 (s ancho, 2H), 2,41 (s, 4H), 7,09-7,20 (m, 4H), 7,36-7,40 (m, 4H).
Ejemplo 12.1E
5 dimetanosulfonato de 2,2-bis(3-bromofenil)propano-1,3-diilo
A una solución agitada de 2,2-bis(3-bromofenil)propano-1,3-diol (6,0 g, 15,54 mmoles) en diclorometano (50 mL) a 0°C se le añadió cloruro metanosulfónico (27,1 g, 155 mmoles) y Et3N (17,3 mL, 124 mmoles) para producir una solución de color naranja. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1h, a continuación a 40°C durante 8 h. La
10 reacción se lavó con NH4Cl ac. (80 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (columna sobregel de sílice, Éter de petróleo: EtOAc=2:1) para proporcionar 3,2 g del compuesto del título (5,9 mmoles, 38%). LC/MS: [M+18] = 560, RMN H1 (CDCl3), 400MHz: δ 2,93 (s, 6H), 4,49 (s, 4H), 7,15-7,48(m, 8H).
Ejemplo 12.1F
metanosulfonato de 3-azido-2,2-bis(3-bromofenil)propilo
20 A una solución de dimetanosulfonato de 2,2-bis(3-bromofenil)propano-1,3-diilo (3,6 g, 6,64 mmoles) en DMPU (25 mL, 207 mmoles) en N2 se le añadió NaN3 (0,52 g, 7,97 mmoles) agitando. La mezcla se calentó a 110°C durante 5
h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL), y se lavó con agua (30 mLx2) y salmuera (25 mL), se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en
25 columna (sobre gel de sílice, eluyendo con Éter de petróleo: EtOAc=3:1) para proporcionar 1,3 g del compuesto del título (2,66 mmoles, 40%). LC/MS: [M+18] = 507, RMN H1 (CDCl3), 400MHz: δ 2,83 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,07-7,09 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 4H), 7,44-7,46 (m, 2H).
30 Ejemplo 12.1G
3,3-bis(3-bromofenil)azetidin-1-ilfosfonato de dietilo
35 A una solución de metanosulfonato de 3-azido-2,2-bis(3-bromofenil)propilo (1,3 g, 2,66 mmoles) en tolueno anhidro (10 mL) y THF anhidro (5 mL) en N2 se le añadió fosfito de trietilo (0,49 mL, 2,79 mmoles) a 25°C. La mezcla se agitó durante 18 h. La reacción se concentrómediante evaporación rotativa en un aparato seco. El residuo se secó a vacío, y se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. El fosforimidato de trietilo se disolvió en m-xileno anhidro (5 mL) en N2 y se calentó en un baño de aceite a 150°C durante 12h. Después de enfriar a temperatura
40 ambiente, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotativa (asistida por bomba de vacío) para producir un aceite espeso de color naranja claro que se purificó mediante TLC prep. (eluyendo con EtOAc:diclorometano = 1:5) para proporcionar 960 mg de 3,3-bis(3-bromofenil)azetidin-1-ilfosfonato de dietilo (1,9 mmoles, 71% después de dos etapas). LC/MS: [M+1] = 504, RMN H1 (CDCl3), 400MHz: δ 1,25-1,36 (m, 6H), 4,05-4,39 (m, 4H), 4,40 (d, 2H, J=5,2 Hz), 7,09-7,11(m, 2H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,40-7,42 (m, 4H).
45 Ejemplo 12.1H
3,3-bis(3-bromofenil)azetidina
5 A una solución de 3,3-bis(3-bromofenil)azetidin-1-ilfosfonato de dietilo (960 mg, 1,9 mmoles) en diclorometano anhidro (5 mL) en N2 se le añadió TFA (5 mL). La mezcla se agitó a 20°C durante 3 h, a continuación se concentró mediante evaporación rotativa. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL) y se lavó con NaHCO3 ac. (30 mL). La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 595 mg del compuesto del título (1,6 mmoles, 85%) en forma de un aceite de color amarillo que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación. LC/MS: [M+1]
10 = 368.
Ejemplo 12.1I 15 3,3-bis(3-bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)azetidina
Una mezcla de 3,3-bis(3-bromofenil)azetidina (60 mg, 0,163 mmoles), 1-terc-butil-4-yodobenceno (85 mg, 0,327 mmoles), xantfos (9,46 mg, 0,016 mmoles), Pd2(dba)3 (3,74 mg, 4,09 µmoles) y terc-butóxido (18,85 mg, 0,196 20 mmoles) en dioxano (5 mL) se agitó a 110°C durante 12 h. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, se añadieron agua (15 mL) y diclorometano (15 mL). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (15mLx3). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (Instrument Waters 2767 PHW004 Columna YMC-Triart C18 150*20mm S-5um.12nm Fase móvil A: agua (NH4HCO3 al 0,05%)
B: Gradiente de ACN al 95-95% B en 8 min, parada a los 14 min Velocidad de Flujo (ml/min) 20,00 Longitud de onda
25 de detección (nm) 214\254 Tiempo de retención (min) 7,4 para proporcionar 26 mg del compuesto del título (0,052 mmoles, 31,8 % de rendimiento). LC/MS: [M+1] = 500.
30 Ejemplo 12.1J
1-(4-terc-butilfenil)-3,3-bis(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)azetidina
Una mezcla de 3,3-bis(3-bromofenil)-1-(4-terc-butilfenil)azetidina (50 mg, 0,100 mmoles), bis(pinacolato)diboro (65,9
35 mg, 0,260 mmoles), KOAc (58,8 mg, 0,599 mmoles) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (20,39 mg, 0,025 mmoles) se agitó a 100°C durante 2 h en N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua (15 mL) y diclorometano (15 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (15mLx3). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC prep. (eluyendo con diclorometano:hexano = 1:1) para proporcionar 50 mg del compuesto del título (0,078 mmoles, 78% de rendimiento). LC/MS: [M-C12H20+1] = 430;
40 [M-C6H10+1] = 512.
Ejemplo 12.1K
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]45 1H-imidazol-5-il}fenil)azetidin-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
Una mezcla de 1-(4-terc-butilfenil)-3,3-bis(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)azetidina (50 mg, 0,084 mmoles), el Intermedio 4 (66,0 mg, 0,177 mmoles), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (13,76 mg, 0,017 mmoles) y K2CO3 (69,9 mg, 0,506 mmoles) en dioxano (5 mL) se agitó a 100°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con NH4Cl ac. (15 mL). La capa 5 acuosa se extrajo con diclorometano (15 mLx3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC prep.: Instrument Waters 2767 PHW003 Columna Boston C18 10um 21*250mm Fase Móvil A: agua (NH4HCO3 al 0,05%); B: Gradiente de ACN al 60-82% B en 8 min, parada a los 14min Velocidad de Flujo(ml/min) 30,00 Longitud de onda de detección (nm) 214\254 Tiempo de retención (min) 8,32. La pureza fue de 83% después de la primera purificación mediante HPLC prep. El
10 compuesto se purificó adicionalmente mediante TLC prep. (eluyendo con MeOH: diclorometano=1:15) para proporcionar 22 mg del compuesto del título (0,024 mmoles, 28,2 % de rendimiento). LC/MS: [M+1] = 926, RMN H1 (MeOD-d4), 400MHz: δ 0,77-0,85 (m, 12H), 1,18 (s, 9H), 1,88-2,23 (m, 10H), 3,07 (d, 2H, J=6,4 Hz), 3,56 (s, 6H), 3,75-3,89 (m, 4H), 4,12-4,14 (m, 2H), 4,36-4,42 (m, 4H), 5,03-5,07 (m, 2H), 6,46-6,48 (m, 2H), 6,73-6,77 (m, 1H), 7,10-7,23 (m, 9H), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,68-7,72 (m, 2H).
Ejemplo 12.2
25 Ejemplo 12.2A
3,3-bis(3-bromofenil)-1-fenilazetidina
Una mezcla de 3,3-bis(3-bromofenil)azetidina (200 mg, 0,545 mmoles), yodobenceno (222 mg, 1,090 mmoles),
30 xantfos (31,5 mg, 0,054 mmoles), Pd2(dba)3 (12,47 mg, 0,014 mmoles) y terc-butóxido de sodio (62,8 mg, 0,654 mmoles) en dioxano (3 ml) se agitó durante 12 h a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua (15 mL) y diclorometano (15 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (15mLx3). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante prep-TLC (eluyendo con diclorometano: EtOAc=5:1) para proporcionar 140 mg del compuesto del título (0,31 mmoles, 58%). LC/MS: [M+1] = 444, Tiempo de
35 Ret.: 2,69 min. RMN H1 (CDCl3), 400MHz: 4,42 (s, 4H), 6,54 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,09-7,11 (m, 2H), 6,79 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,17-7,26(m, 6H), 7,37-7,45 (m, 4H).
Ejemplo 12.2B 1-fenil-3,3-bis(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)azetidina -299
Una mezcla de 3,3-bis(3-bromofenil)-1-fenilazetidina (140 mg, 0,284 mmoles), KOAc (167 mg, 1,705 mmoles), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (58,0 mg, 0,071 mmoles) y bis(pinacolato)diboro (188 mg, 0,739 mmoles) en dioxano (3 mL) se agitó a 110°C durante 2h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con NH4Cl ac. (15 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (15 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL). La capa orgánicas se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante TLC prep. (eluyendo con diclorometano: Hexano = 1:2) para proporcionar 142 mg del compuesto del título (0,209 mmoles, 73,6 % de rendimiento). LC/MS: [M+1] = 538.
Ejemplo 12.2C
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5il}fenil)-1-fenilazetidin-3-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato demetilo
Una mezcla de 1-fenil-3,3-bis(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)azetidina (60 mg, 0,112 mmoles), el Intermedio 4 (88 mg, 0,235 mmoles), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (18,24 mg, 0,022 mmoles) y K2CO3 (93 mg, 0,670mmoles) en dioxano (5mL) y agua (1 mL) seagitó a 100°C durante2 h en N2. La mezcla dereacción sediluyó con diclorometano (20 mL) y selavó con NH4Cl ac. (15mL). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (15 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL). Las capas orgánicas se secaron y se concentraron. El producto bruto sepurificómedianteHPLC prep. (InstrumentWaters 2767 PHW003 Columna Boston C18 10um 21*250mm Fase Móvil A: agua (NH4HCO3 al 0,05%); B: Gradiente de ACN al 45-70% B en 8 min, parada al 14 min Velocidad de Flujo(ml/min) 30,00 Longitud de onda de detección (nm) 214\254 Tiempo de retención (min) 8,47. A continuación el compuesto se purificó adicionalmente mediante TLC prep. (eluyendo con MeOH:diclorometano = 1:15) para proporcionar 20 mg del compuesto del título (0,022 mmoles, 19,53 % de rendimiento). LC/MS: [M+1] = 870. RMN H1 (MeOD-d4), 400MHz: δ 0,86-0,97 (m, 12H), 1,97-2,33 (m, 10H), 3,07 (d, 2H, J= 6,4 Hz), 3,66 (s, 6H), 3,83-3,99 (m, 5H), 4,21-4,23 (m, 2H), 4,49-4,55 (m, 5H), 5,13-5,16 (m, 2H), 6,61-6,63 (m, 2H), 6,73-6,77 (m, 1H), 7,19-7,58 (m, 12H), 7,78-7,80 (m, 2H).
La presente descripción también contempla sales farmacéuticamente aceptables de cada compuesto del título descrito en los ejemplos anteriores. Todos los ejemplos descritos en la Publicación de la Solicitud de Patente de Estados Unidos Núm. 2010/0317568 y las Solicitudes de Patente de Estados Unidos con los Núm. de Serie 12/903.822 y 12/964.027 también seincorporan ala presentememoria como referencia.
Cuando se sometió a ensayó utilizando análisis de replicón de VHC 1b-con1 en presencia de FBS al 5%, cada compuesto del título en 1.1, 1.3, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 2.1, 2.2, 2.4, 2.5, 2.6, 2.9, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 3.1, 3.2, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.17, 3.18, 3.19, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25, 3.26, 3.27, 3.28, 3.29, 3.30, 3.31, 3.32, 3.33, 3.34, 3.35, 3.36, 3.37, 3.38, 3.39, 3.40, 3.41, 3.42, 3.43, 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52, 3.53, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 4.10, 4.11, 4.12, 4.13, 4.14, 4.15, 4.16, 4.17, 4.18, 4.19, 4.20, 4.21, 4.22, 4.23, 4.24, 4.26, 4.27, 4.28, 4.29, 4.30, 4.31, 4.32, 4.33, 4.34, 4.35, 4.36, 4.37, 4.38, 4.39, 4.40, 4.41, 4.42, 4.43, 4.44, 4.45, 4.46, 4.47, 4.49, 4.50, 4.51, 4.52, 4.53, 4.54, 4.55, 4.56, 4.57, 4.58, 4.59, 4.60, 4.61, 4.62, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 5.10, 5.11, 5.12, 5.13, 5.14, 5.15, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 6.10, 6.11, 6.12, 6.13, 6.14, 6.15, 6.16, 7.1, 8, 9, 10.1, 10.2, 11.1, y 11.2 mostraron un valor de CE50 de menos de aproximadamente 0,1 nM. Cuando se sometió a ensayo utilizando análisis de replicón de VHC 1b-con1 en presencia de FBS al 5%, cada compuesto del título en los Ejemplos 1.4, 2.8, 3.3, 3.9, 3.10, 3.16 y 4.25 mostró un valor de CE50 de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 nM. Cuando se sometió a ensayo utilizando análisis de replicón de VHC 1b-con1 en presencia de FBS al 5%, cada compuesto del título en los Ejemplos 2.3, 2.7, 12.1 y 12.2 mostró un valor de CE50 de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 nM. Los compuestos del título del Ejemplo 1.2 y 3.14 mostraron un valor de CE50 de más de 10 μΜ cuando se sometieron a ensayo utilizando análisis de replicón de VHC 1b-con1 en presencia de FBS al 5%.
Cuando se sometieron a ensayo utilizando análisis de replicón de VHC 2a, 2b, 3a y 4a en ausencia de plasma humano (PH), los valores de CE50 del Ejemplo 5.1 fueron aproximadamente al menos 50 veces menores que los del Ejemplo 4.25 (aproximadamente 200-500 pM), y los valores de CE50 de Ejemplo 3.20 fueron aproximadamente al menos 15 veces menores que los del Ejemplo 4.25. El valor de AUC del Ejemplo 5.1 fue aproximadamente 30 veces mayor que el del Ejemplo 2.9. Cuando se sometió a ensayo utilizando análisis de replicón VHC 1A en presencia de PH al 40%, el valor de CE50 del Ejemplo 6.1 frente a los mutantes L31M, Y93H o Y93N fue al menos 5 veces menor que el del Ejemplo 109 (aproximadamente 10-100 nM) de la Publicación de la Solicitud de Patente de Estados Unidos Núm. 2010/0317568 (en adelante, la solicitud '301); y el valor de AUC del Ejemplo 6.1 fue aproximadamente 9 veces mayor que el del Ejemplo 109 de la solicitud '301. Cuando se sometieron a ensayo utilizando análisis de de replicó de VHC 2a, 2b, 3a y 4a en ausencia de PH, los valores de CE50 del Ejemplo 4.15, así como del Ejemplo 302 de la solicitud '301, fueron aproximadamente 2-4 veces menores que los del Ejemplo 163 (aproximadamente 10 -50 pM) de la solicitud '301. Cuando se sometieron a ensayo utilizando análisis de replicón de VHC 2b y 4a en ausencia de PH, los valores de CE 50 del Ejemplo 251 de la solicitud '301 fueron aproximadamente 2 veces menores que los del Ejemplo 163 de la solicitud '301. Cuando se sometieron a ensayo utilizando análisis de replicón de VHC 2a, 2b, 3a y 4a en ausencia de PH, los valores de CE50 del Ejemplo 120 de la solicitud '301 fueron aproximadamente al menos 2 veces menores que los de Ejemplo 164 (aproximadamente 300-1200 pM) de la solicitud '301, y los valores de CE50 de los Ejemplos 245, 256 y 271 de la solicitud '301 fueron al menos aproximadamente 10 veces menores que los del Ejemplo 164 de la solicitud '301; los valores de AUC del Ejemplo 245, 256 y 271 fueron al menos aproximadamente 10 veces mayores que los del Ejemplo 164.
La actividad anti-VHC de cada compuesto puede ser determinada midiendo la actividad del gen indicador de luciferasa en el replicón en presencia de FBS al 5%. El gen indicador de luciferasa se coloca bajo el control de la traducción de IRES de poliovirus en lugar de IRES de VHC, y se utilizan células Huh-7 para apoyar la replicación del replicón.
Las actividades inhibidoras de los compuestos de la presente descripción pueden ser evaluados utilizando una variedad de análisis conocidos en la técnica. Por ejemplo, se pueden utilizar dos líneas celulares de replicones subgenómicos estables para la caracterización de compuestos en cultivo celular: una derivada de genotipo 1a-H77 y la otra derivada de genotipo 1b-Con1, obtenidas de la University of Texas Medical Branch, Galveston, TX o Apath, LLC, St. Louis, MO, respectivamente. Los constructos dereplicón pueden ser replicones subgenómicos bicistrónicos. El constructo de replicón de genotipo 1a contiene la región codificante NS3-NS5B derivada de la cepa H77 de VHC (1a-H77). El replicón también tiene un indicador de luciferasa de luciérnaga y un marcador seleccionable de neomicina fosfotransferasa (Neo). Estas dos regiones codificantes, separadas por la proteasa FMDV 2a, comprenden el primer cistrón del constructo de replicón bicistrónico, conteniendo el segundo cistrón la región codificante NS3-NS5B con la adición de las mutaciones adaptativas E1202G, K1691R, K2040R y S2204I. El constructo de replicón 1b-Con1 es idéntico al del replicón 1a-H77, excepto que el UTR 5', 3' UTR, y la región codificante NS3-NS5B de VHC derivan de la cepa 1b-Con1, y las mutaciones adaptativas son K1609E, K1846T y Y3005C. Además, el constructo de replicón 1b-con1 contiene un IRES de poliovirus entre el IRES de VHC y el gen de la luciferasa. Las líneas celulares de replicón se pueden mantener en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene suero bovino fetal al 10% (v/v) (FBS), 100 UI/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), y 200 mg/ml deG418 (Invitrogen).
Los efectos inhibidores de los compuestos de la descripción sobre la replicación del VHC se pueden determinar midiendo la actividad del gen indicador de luciferasa. Por ejemplo, las células que contienen replicón se pueden sembrar en placas de 96 pocillos a una densidad de 5000 células por pocillo en 100 μl de DMEM que contiene FBS al 5%. Los siguientes compuestos del día se pueden diluir en dimetilsulfóxido (DMSO) para generar una acción de 200x en una serie de ocho diluciones semilogarítmicas. La serie de diluciones a continuación, puede diluirse adicionalmente 100 veces en el medio que contiene 5% de FBS. El medio con el inhibidor se añade a las placas de cultivo celular durante la noche que ya contienen 100 μl de DMEM con 5% de FBS. En los análisis demedición de la actividad inhibidora en presencia de plasma humano, el medio de las placas de cultivo celular durante la noche se puede remplazar por DMEM que contiene plasma humano al 40% y FBS al 5%. Las células se pueden incubar durante tres días en incubadoras de cultivo de tejidos, tiempo después del cual se pueden añadir a cada pocillo 30 μl de tampón de lisis pasiva (Promega), y a continuación las placas se incuban durante 15 minutos con balanceo para lisar las células. Se puede añadir a cada pocillo solución de luciferina (100 μl, Promega), y se puede medir la actividad luciferasa con un luminómetro Victor II (Perkin-Elmer). El porcentaje de inhibición de la replicación del ARN del VHC se puede calcular para cada concentración de compuesto y se puede calcular el valor de CE50 utilizando el ajuste de la curva por regresión no lineal a la ecuación logística de 4 parámetros y soporte lógico GraphPad Prism 4. Utilizando los análisis descritos anteriormente o análisis de replicón basados en células similares, los compuestos representativos de la presente descripción mostraron actividades inhibidoras significativas contra la replicación del VHC.
La presente descripción también presenta composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la descripción. Una composición farmacéutica de la presente descripción puede comprender uno omás compuestos de la descripción, cada uno delos cuales tiene la Fórmula I (o IA, IB, IC, 1D, IE, IF o IG).
Además, la presente descripción ofrece composiciones farmacéuticas que comprenden sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la descripción. Sin limitación, las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser iones híbridos o derivadas de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, una sal farmacéuticamente aceptable conserva la eficacia biológica del ácido o base libre del compuesto sin excesiva toxicidad, irritación, o respuesta alérgica, tiene una relación beneficio/riesgo razonable, es eficaz para el uso pretendido, y no es biológicamente o de otramanera indeseable.
La presente descripción ofrece adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) y otro agente terapéutico. A modo de ilustración no de limitación, estos otros agentes terapéuticos pueden ser seleccionados entre agentes antivirales (p.ej., agentes anti-VIH, agentes anti-HBV, u otros agentes anti-VHC, como inhibidores de la proteasa del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de helicasa del VHC, inhibidores de IRES o inhibidores de NS5A), agentes antibacterianos, agentes anti-fúngicos, inmunomoduladores, agentes anti-cancerosos o quimioterapéuticos, agentes anti-inflamación, ARN antisentido, ARNip, anticuerpos, o agentes para tratar la cirrosis o la inflamación del hígado.
Los ejemplos específicos de estos otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, interferón α, interferón β, interferón α pegilado, interferón lambda pegilado, ribavirina, viramidina, R-5158, nitazoxanida, amantadina, Debio-025, NIM-811, R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851 (Pharmasset) (inhibidor nucleosídico de polimerasa), PSI-938 (Pharmasset) (inhibidor nucleosídico de polimerasa), PF-00868554, ANA-598, 1DX184 (inhibidor nucleosídico de polimerasa), 1DX102, 1DX375 (inhibidor no nucleosídico de la polimerasa), GS-9190 (inhibidor no nucleosídico de la polimerasa), VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052 (inhibidor de NS5A), BMS-791325 (inhibidor de proteasa), BMS-650032, BMS824393, GS-9132, ACH-1095 (inhibidor de proteasa), AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), A689 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), INX08189 (Inhibitex) (inhibidor de polimerasa), AZD2836, telaprevir (inhibidor de proteasa), boceprevir (inhibidor de proteasa), ITMN-191 (Intermune/Roche), BI-201335 (inhibidor de proteasa), VBY-376, VX-500 (Vertex) (inhibidor de proteasa), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vertex) (inhibidor de proteasa), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec) (inhibidor de proteasa), ITMN-191 (Intermune, Roche) (inhibidor de proteasa), MK-7009 (Merck) (inhibidor de proteasa), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche) (inhibidor nucleosídico de polimerasa), MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck) (inhibidor nucleosídico de polimerasa), PF-868554 (Pfizer) (inhibidor no nucleosídico de polimerasa), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), PPI-461 (Presidio) (inhibidor de NS5A), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), Albuferon (Novartis), ABT-450 (Abbott/Enanta) (inhibidor de proteasa), ABT-333 (Abbott) (inhibidor de polimerasa), ABT-072 (Abbott) (inhibidor no nucleosídico de polimerasa), ritonavir, o cualquier combinación delosmismos.
En una realización, una composición farmacéutica de la presente descripción comprende uno o más compuestos de la presente descripción(o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes antivirales.
En otra realización, una composición farmacéutica de la presente descripción comprende uno o más compuestos de la presente descripción (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes anti-VHC. Por ejemplo, una composición farmacéutica de la presente descripción puede comprender uno o varios compuestos de la presente descripción que tiene la Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG (o una sal, solvato o profármaco del mismo) y un agente seleccionado entre inhibidores de la polimerasa del VHC (incluyendo el tipo nucleosídico o no nucleosídico de inhibidores de la polimerasa), inhibidores de la proteasa del VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de ciclofilina, inhibidores deIRES, o inhibidores de NS5A.
En otra realización más, una composición farmacéutica de la presente descripción comprende uno o más compuestos de la presente descripción (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes antivirales, tales como agentes anti-HBV, anti-VIH, o agentes anti-hepatitis A, anti-hepatitis D, anti-hepatitis E o anti-hepatitis G. Los ejemplos no limitantes de agentes anti-VHB incluyen adefovir, lamivudina y tenofovir. Los ejemplos no limitantes de fármacos anti-VIH incluyen ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfmavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida, T-1249, u otra proteasa, transcriptasa inversa, integrasa o inhibidores de la fusión de VIH. También se pueden incluir otros agentes antivirales deseables en una composición farmacéutica de la presente descripción, como apreciarán los expertos en la técnica.
En una realización preferida, una composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de la descripción (p.ej., un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto descrito anteriormente en la presente memoria, o una sal, solvato o profármaco del mismo), y un inhibidor de la proteasa del VHC. En otra realización preferida, una composición farmacéutica de la descripción comprende un compuesto de la descripción (p.ej., un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto descrito anteriormente en la presente memoria, o una sal, solvato o profármaco del mismo), y un inhibidor de la polimerasa del VHC (p.ej., un inhibidor de la polimerasa no nucleosídico, o preferiblemente un inhibidor de la polimerasa nucleosídico). En otra realización preferida adicional, una composición farmacéutica de la presente descripción comprende (1) un compuesto de la descripción (p.ej., un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto descrito anteriormente en la presente memoria, o una sal, solvato o profármaco del mismo), (2) un inhibidor de la proteasa del VHC, y (3) un inhibidor de la polimerasa del VHC (p.ej., un inhibidor de la polimerasa no nucleosídico, o preferiblemente un inhibidor de la polimerasa nucleosídico). Los ejemplos no limitantes deinhibidores dela proteasa y la polimerasa se han descrito anteriormente.
Una composición farmacéutica de la presente descripción incluye típicamente un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de los portadores /excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen azúcares (p.ej., lactosa, glucosa o sacarosa), almidones (p.ej., almidón de maíz o almidón de patata), celulosa o de sus derivados (p.ej., carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa o acetato de celulosa), aceites (p.ej., aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz o aceite de soja), glicoles (p.ej., propilenglicol), agentes tamponadores (p.ej., hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio), agar, ácido algínico, tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco, manteca de cacao, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, etanol, o soluciones de tampón fosfato. También se pueden incluir lubricantes, agentes colorantes, agentes desmoldantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes o perfumantes, conservantes, o antioxidantes en una composición farmacéutica dela presente descripción.
Las composiciones farmacéuticas de la presente descripciónse pueden formular en base a sus rutas de los métodos de administración utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, una preparación inyectable estéril se puede preparar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. Los supositorios para la administración rectal se pueden preparar mezclando fármacos con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao o polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán los fármacos. Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden ser cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos o gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, los compuestos activos se pueden mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosificación sólidas también pueden comprender otras sustancias además de los diluyentes inertes, tales como agentes lubricantes. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores. Los comprimidos y píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o elixires que contienen diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación líquidas también pueden comprender humectantes, agentes emulsionantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, o perfumantes. Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción también pueden administrarse en forma de liposomas, como se describe en la Patente de Estados Unidos Núm. 6.703.403. La formulación de fármacos que son aplicables a la presente descripción generalmente es discutida, por ejemplo, por Hoover, John E., en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975)., y Lachman, L., eds, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980).
Cualquier compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar para preparar composiciones farmacéuticas de la presente descripción.
En una realización preferida, un compuesto de la descripción (p.ej., un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto descrito anteriormente en la presente memoria, o una sal, solvato o profármaco del mismo) se formula en una dispersión de sólido, donde el compuesto de la descripción puede ser dispersado molecularmente en una matriz amorfa que comprende un polímero farmacéuticamente aceptable, hidrófilo. La matriz también puede contener un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. La tecnología adecuada de dispersión de sólidos para la formulación de un compuesto de la descripción incluye, pero no se limita a, extrusión de masas fundidas, secado por pulverización, co-precipitación, secado por congelación, u otras técnicas de evaporación del disolvente, prefiriéndose la extrusión demasas fundidas y el secado por pulverización. En un ejemplo, un compuesto de la descripción se formula en una dispersión de sólido que comprende copovidona y vitamina E TPGS. En otro ejemplo, un compuesto de la descripción se formula en una dispersión de sólido que comprende copovidona y Span
20.
Una dispersión de sólido descrita en la presente memoria puede contener al menos 30% en peso de un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales polímeros hidrófilos. Preferiblemente, la dispersión de sólido contiene al menos 40% en peso de un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales polímeros hidrófilos. Más preferiblemente, la dispersión de sólido contiene al menos 50% (incluyendo, por ejemplo, al menos 60%, 70%, 80%, o 90%) en peso de un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales polímeros. Una dispersión de sólido descrita en la presente memoria también puede contener al menos 1% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales agentes tensioactivos. Preferiblemente, la dispersión de sólido contiene al menos 2% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de tales agentes tensioactivos. Más preferiblemente, la dispersión de sólido contiene de 4% a 20% en peso del tensioactivo o de los tensioactivos, por ejemplo de 5% a 10% en peso del tensioactivo o de los tensioactivos. Además, una dispersión de sólido descrita en la presente memoria puede contener al menos 1% en peso de un compuesto de la descripción, preferiblemente al menos 5%, incluyendo, por ejemplo, al menos 10%. En un ejemplo, la dispersión de sólido comprende 5% de un compuesto de la descripción (p.ej., un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto descrito anteriormente en la presente memoria, o una sal, solvato o profármaco del mismo), que está molecularmente disperso en una matriz amorfa que comprende 7% de vitamina E-TPGS y 88% de copovidona; la dispersión de sólido también se puede mezclar con otros excipientes tales como manitol/aerosil (99:1), y la razón en peso de la dispersión de sólido sobre los otros excipientes puede variar de 5:1 a 1:5 prefiriéndose 1:1. En otro ejemplo, la dispersión de sólido comprende 5% de un compuesto de la descripción (p.ej., un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto descrito anteriormente en la presente memoria, o una sal, solvato o profármaco del mismo), que está molecularmente disperso en una matriz amorfa que comprende 5% de Span 20 y el 90% de copovidona; la dispersión de sólido también se puede mezclar con otros excipientes tales como manitol/aerosil (99:1), la dispersión de sólido también se puede mezclar con otros excipientes tales como manitol/aerosil (99: 1), y la razón en peso de la
dispersión de sólido sobrelos otros excipientes pueden variar de 5:1 a 1:5 prefieriéndose 1:1.
También se pueden incluir en, o mezclar con, la dispersión de sólido diversos aditivos. Por ejemplo, se puede utilizar al menos un aditivo seleccionado entre reguladores de flujo, aglutinantes, lubricantes, cargas, disgregantes, plastificantes, colorantes, o estabilizadores en la compresión de la dispersión de sólido en tabletas. Estos aditivos se pueden mezclar con dispersión de sólido triturada o molida antes de la compactación. Los disgregantes promueven una rápida desintegración del comprimido en el estómago y mantienen los gránulos liberados separados entre sí. Los ejemplos no limitantes de los disgregantes adecuados son polímeros entrecruzados tales como polivinilpirrolidona entrecruzada, carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada o croscarmelosa sódica. Los ejemplos no limitantes de las cargas adecuadas (también denominadas agentes de carga) son monohidrato de lactosa, hidrogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina (p.ej., Avicell), silicatos, en particular dióxido de silicio, óxido de magnesio, talco, almidón de patata o maíz, isomalt, o poli(alcohol vinílico). Los ejemplos no limitantes de reguladores de flujo adecuados incluyen sílice altamente dispersa (p.ej., sílice coloidal tal como Aerosil), y grasas animales o vegetales o ceras. Los ejemplos no limitantes de lubricantes adecuados incluyen polietilenglicol (p.ej., que tiene un peso molecular de 1000 a 6000), estearatos de magnesio y calcio, estearilfumarato de sodio, y similares. Los ejemplos no limitantes de estabilizadores incluyen antioxidantes, estabilizadores de luz, captadores de radicales, o estabilizadores contra ataquemicrobiano.
La presente descripción presenta además métodos de uso de los compuestos de la presente descripción (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para inhibir la replicación del VHC. Los métodos comprenden poner en contacto células infectadas con virus VHC con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente descripción (o una sal, solvato o profármaco del mismo), inhibiendo así la replicación del virus VHC en las células. Según se utiliza en la presente memoria, "inhibir" significa reducir significativamente, o suprimir, la actividad que se debe inhibir (p. ej., replicación viral). En muchos casos, los compuestos representativos de la presente descripción pueden reducir la replicación del virus VHC (p.ej., en un ensayo de replicón de VHC como se describió anteriormente) en al menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o más.
Los compuestos de la presente descripción pueden inhibir uno o más subtipos de VHC. Los ejemplos de subtipos de VHC que son susceptibles de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, los genotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6, del VHC incluidos los genotipos la, lb, 2a, 2b, 2c, 3a o 4a del VHC. En una realización, se utilizan un compuesto o varios compuestos de la presente descripción (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para inhibir la replicación del genotipo la del VHC. En otra realización, se utilizan un compuesto o varios compuestos de la presente descripción (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para inhibir la replicación del genotipo lb del VHC. En otra realización más, se utilizan un compuesto o varios compuestos de la presente descripción (o sales, solvatos o profármacos delosmismos) parainhibir la replicación de ambos genotipos la ylb del VHC.
La presente descripción también presenta métodos para utilizar los compuestos de la presente descripción (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para tratar la infección por VHC. Los métodos comprenden típicamente la administración de una cantidad eficaz terapéutica de un compuesto de la presente descripción (o una sal, solvato o profármaco del mismo), o una composición farmacéutica que lo comprende, a un paciente con VHC, reduciendo así el nivel viral del VHC en la sangre o hígado del paciente. Según se utiliza en la presente memoria, el término "tratar" se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección al que se aplica tal término. El término "tratamiento" se refiere al acto de tratar. En una realización, los métodos comprenden administrar una cantidad terapéutica eficaz de dos o más compuestos de la presente descripción (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), o una composición farmacéutica que los comprende, a un paciente con VHC, reduciendo así el nivel viral del VHC en la sangre o el hígado del paciente.
Un compuesto de la presente descripción (o una sal, solvato o profármaco del mismo) se puede administrar como el único agente farmacéutico activo, o combinado con otro fármaco deseado, tales como otros agentes anti-VHC, agentes anti-VIH, agentes anti-HBV, agentes anti-hepatitis A, agentes anti-hepatitis D, agentes anti-hepatitis E, agentes anti-hepatitis G, u otros fármacos antivirales. Cualquier compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden emplear en los métodos de la presente descripción. En una realización, la presente invención presenta métodos de tratamiento de la infección por VHC, en donde dichos métodos comprenden administrar un compuesto de la descripción (p.ej., un compuesto de Fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF o IG, o preferiblemente un compuesto descrito anteriormente en la presente memoria, o una sal, solvato o profármaco del mismo), interferón y ribavirina a un paciente con VHC. El interferón es preferiblemente interferón α, y más preferiblemente, interferón α pegilado tal como PEGASYS (peginterferón alfa-2a).
Un compuesto de la presente descripción (o una sal, disolvente o profármaco del mismo) se puede administrar a un paciente en una única dosis o en dosis divididas. Una dosis diaria típica puede variar, sin limitación, de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal, tal como de 0,25 a 100 mg/kg peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. Preferiblemente, cada dosificación contiene una cantidad suficiente de un compuesto de la presente descripción que es eficaz en la reducción de la carga viral del VHC en la sangre o el hígado del paciente. La cantidad de ingrediente activo, o los ingredientes activos que se combinan, para producir una sola forma de dosificación puede variar dependiendo del anfitrión tratado y del modo concreto de administración. Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad concreta sometida a terapia.
La presente descripción presenta adicionalmente métodos de uso de las composiciones farmacéuticas de la presente descripción para tratar la infección por VHC. Los métodos comprenden típicamente la administración de una composición farmacéutica de la presente descripción a un paciente con VHC, reduciendo así el nivel viral del VHC en la sangre o el hígado del paciente. Se puede utilizar cualquier composición farmacéutica descrita en la presente memoria en losmétodos de la presente descripción.
Además, la presente descripción presenta el uso de los compuestos o sales de la presente descripción para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la infección por VHC. Se puede utilizar cualquier compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar medicamentos de la presente descripción.
Los compuestos de la presente descripción también pueden ser sustituidos isotópicamente. La sustitución isotópica preferida incluyen sustituciones con isótopos estables o no radiactivos tales como deuterio, 13C, 15N u 18O. La incorporación de un átomo pesado, tal como la sustitución de deuterio por hidrógeno, puede dar lugar a un efecto isotópico que podría alterar la farmacocinética de la droga. En un ejemplo, se sustituye con deuterio al menos 5% en moles (p.ej., al menos 10% en moles) de hidrógeno en un compuesto de la presente descripción. En otro ejemplo, se sustituye con deuterio al menos 25% en moles de hidrógeno en un compuesto de la presente descripción. En un ejemplo adicional, se sustituye con deuterio al menos 50, 60, 70, 80 o 90% en moles de hidrógeno en un compuesto de la presente descripción. La abundancia natural del deuterio es aproximadamente 0,015%. La sustitución o enriquecimiento con deuterio se pueden conseguir, sin limitación, mediante cualquier intercambio de protones por deuterio o mediante la síntesis de la molécula con sustancias de partida enriquecidas o sustituidas. También se pueden utilizar otrosmétodos conocidos en la técnica paralas sustituciones isotópicas.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. El compuesto {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1Hbenzimidazol-2il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método de tratamiento de un paciente infectado con el genotipo 1 del VHC, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz de dicho compuesto a dicho paciente.
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