CN103596941A - 抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

描述了有效抑制丙型肝炎病毒（“HCV”）复制的化合物。本发明还涉及制备这些化合物的方法、包含这些化合物的组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。

Description

抗病毒化合物
本申请要求2011年2月25日提交的美国临时申请序列No. 61/446,800的权益，其整个内容经此引用并入本文。
领域
本发明涉及有效抑制丙型肝炎病毒（“HCV”）复制的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
背景
HCV是属于黄病毒科中的肝炎病毒属的RNA病毒。该包膜HCV病毒粒子含有编码单一的不间断开放阅读框中的所有已知病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组。该开放阅读框包含大约9500个核苷酸并编码具有大约3000个氨基酸的单个大的多蛋白。该多蛋白包含核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、膜结合蛋白p7和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
HCV感染与进行性肝脏病理学，包括肝硬化和肝细胞癌相关联。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林联合治疗。对效力和耐受性仍有显著限制，因为许多使用者遭受副作用，并且通常没有充分从体内清除病毒。因此，需要用于治疗HCV感染的新药。
概述
一方面，本发明提供实施例3.46、3.47、3.48、3.49、3.50、3.51、3.52、3.53、4.61、4.62、12.1和12.2的化合物及其可药用盐。这些化合物和盐可抑制HCV的复制并因此可用于治疗HCV感染。
另一方面，本发明还提供包含这些化合物或盐的组合物。该组合物还可包括附加治疗剂，如HCV解旋酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂, HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环蛋白抑制剂或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
本发明进一步提供使用本发明的化合物或盐抑制HCV复制的方法。该方法包括使感染HCV病毒的细胞与本发明的化合物或盐接触，由此抑制细胞中的HCV病毒的复制。
此外，本发明提供使用本发明的化合物或盐或包含其的组合物治疗HCV感染的方法。该方法包括向需要其的患者给予本发明的化合物或盐或包含其的药物组合物，由此降低患者的HCV病毒的血液或组织水平。
本发明还提供本发明的化合物或盐用于制备用于治疗HCV感染的药物的用途。
本发明还提供制备本发明的化合物或盐的方法。
在美国专利申请公开Nos. 2010/0317568、2011/0092415和2011/0207699中也描述了本发明的许多方面和实施方案，它们的整个内容经此引用并入本文。
在下列详述中可看出本发明的其它特征、目的和优点。但是，应该理解的是，该详述尽管指示本发明的优选实施方案，但仅作为实例而非限制给出。本领域技术人员从该详述中可看出在本发明范围内的各种变动和修改。
详述
本发明提供具有式I的化合物及其可药用盐,
Figure 847668DEST_PATH_IMAGE001
其中：
X是C3-C12碳环或3-至12-元杂环并任选被一个或多个RA或RF取代；
L1和L2各自独立地选自键；或C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；
L3是键或-LS-K-LS'-，其中K选自键、-O-、-S-、-N(RB)-、-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-OS(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-S(O)O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(RB)-、-N(RB)C(O)-、-N(RB)C(O)O-、-OC(O)N(RB)-、-N(RB)S(O)-、-N(RB)S(O)2-、-S(O)N(RB)-、-S(O)2N(RB)-、-C(O)N(RB)C(O)-、-N(RB)C(O)N(RB')-、-N(RB)SO2N(RB')-或-N(RB)S(O)N(RB')-；
A和B各自独立地为C3-C12碳环或3-至12-元杂环并各自独立地任选被一个或多个RA取代；
D是C3-C12碳环或3-至12-元杂环并任选被一个或多个RA取代；或D是C3-C12碳环或3-至12-元杂环，其被J取代并任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C12碳环或3-至12-元杂环并任选被一个或多个RA取代，或J是-SF5；或D是氢或RA；
Y选自-T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD、-T'-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD、-LK-T-RD或-LK-E；
R1和R2各自独立地为RC，且R5是RB；或R1是RC，且R2和R5与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
R3、R4、R6和R7各自独立地为RC；或R3和R6各自独立地为RC，且R4和R7与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个RA取代的3-至12-元碳环或杂环；
Z选自 -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD、-T'-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD、-LK-T-RD或-LK-E；
R8和R9各自独立地为RC，且R12是RB；或R8是RC，且R9和R12与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
R10、R11、R13和R14各自独立地为RC；或R10和R13各自独立地为RC，且R11和R14与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个RA取代的3-至12-元碳环或杂环；
T和T'在每一次出现时各自独立地选自键、-LS-、-LS-M-LS'-或-LS-M-LS'-M'-LS''-，其中M和M'在每一次出现时各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(RB)-、-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-OS(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-S(O)O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(RB)-、-N(RB)C(O)-、-N(RB)C(O)O-、-OC(O)N(RB)-、-N(RB)S(O)-、-N(RB)S(O)2-、-S(O)N(RB)-、-S(O)2N(RB)-、-C(O)N(RB)C(O)-、-N(RB)C(O)N(RB')-、-N(RB)SO2N(RB')-、-N(RB)S(O)N(RB')-、C3-C12碳环或3-至12-元杂环，且其中所述C3-C12碳环和3-至12-元杂环在每一次出现时各自独立地任选被一个或多个RA取代；
LK在每一次出现时独立地选自键、-LS-N(RB)C(O)-LS'-或-LS-C(O)N(RB)-LS'-；或C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；或C3-C12碳环或3-至12-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被一个或多个RA取代；
E在每一次出现时独立地选自C3-C12碳环或3-至12-元杂环并在每一次出现时独立地任选被一个或多个RA取代；
RD在每一次出现时各自独立地选自氢或RA；
RA在每一次出现时独立地选自卤素、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代（thioxo）、氰基或-LS-RE，其中两个相邻的RA与它们所连接的原子及它们所连接的原子之间的任何原子一起，可任选形成碳环或杂环；
RB和RB'在每一次出现时各自独立地选自氢；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基或3-至6-元碳环或杂环的一个或多个取代基取代；或3-至6-元碳环或杂环；其中RB或RB'中的各3-至6-元碳环或杂环独立地任选在每一次出现时被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；
RC在每一次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基或3-至6-元碳环或杂环的一个或多个取代基取代；或3-至6-元碳环或杂环；其中RC中的各3-至6-元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；
RE在每一次出现时独立地选自-O-RS、-S-RS、-C(O)RS、-OC(O)RS、-C(O)ORS、-N(RSRS')、-S(O)RS、-SO2RS、-C(O)N(RSRS')、-N(RS)C(O)RS'、-N(RS)C(O)N(RS'RS'')、-N(RS)SO2RS'、-SO2N(RSRS')、-N(RS)SO2N(RS'RS'')、-N(RS)S(O)N(RS'RS'')、-OS(O)-RS、-OS(O)2-RS、-S(O)2ORS、-S(O)ORS、-OC(O)ORS、-N(RS)C(O)ORS'、-OC(O)N(RSRS')、-N(RS)S(O)-RS'、-S(O)N(RSRS')、-P(O)(ORS)2或-C(O)N(RS)C(O)-RS'；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代；
RF在每一次出现时独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，它们各自含有0、1、2、3、4或5个选自O、S或N的杂原子并独立地任选被一个或多个RL取代；或-(RX-RY)Q-(RX-RY')，其中Q是0、1、2、3或4，且各RX独立地为O、S或N(RB)，其中各RY独立地为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每一个独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代，且其中各RY'独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；
RL在每一次出现时独立地选自卤素、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基、-O-RS、-S-RS、-C(O)RS、-OC(O)RS、-C(O)ORS、-N(RSRS')、-S(O)RS、-SO2RS、-C(O)N(RSRS')或-N(RS)C(O)RS'；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；其中两个相邻的RL与它们所连接的原子及它们所连接的原子之间的任何原子一起，可任选形成碳环或杂环；
LS、LS'和LS''在每一次出现时各自独立地选自键；或C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；且
RS、RS'和RS''在每一次出现时各自独立地选自氢；C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基或3-至6-元碳环或杂环的一个或多个取代基取代；或3-至6-元碳环或杂环；其中RS 、RS'或RS'中的各3-至6-元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。
A和B优选独立地选自C5-C6碳环（例如苯基）、5-至6-元杂环（例如吡啶基或噻唑基）或8-至12-元双环如
Figure 764808DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 482229DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 877438DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure 363914DEST_PATH_IMAGE005
，其中Z1在每一次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，Z2在每一次出现时独立地选自N或CH，Z3在每一次出现时独立地选自N或CH，Z4在每一次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，且W1、W2、W3、W4、W5和W6在每一次出现时各自独立地选自CH或N。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
A更优选选自C5-C6碳环、5-至6-元杂环、
Figure 186376DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure 453410DEST_PATH_IMAGE007
并任选被一个或多个RA取代；B选自C5-C6碳环、5-至6-元杂环、
Figure 852643DEST_PATH_IMAGE008
或
Figure 521521DEST_PATH_IMAGE009
并任选被一个或多个RA取代；其中Z1、Z2、Z3,、Z4、W1、W2、W3、W4、W5、W6如上定义。优选地，Z3是N且Z4是NH。例如，A可选自苯基（例如
Figure 514885DEST_PATH_IMAGE010
）、吡啶基（例如）、噻唑基（例如
Figure 943909DEST_PATH_IMAGE012
）、（例如
Figure 569243DEST_PATH_IMAGE014
）或
Figure 810868DEST_PATH_IMAGE015
（例如或
Figure 932725DEST_PATH_IMAGE017
）并任选被一个或多个RA取代；且B可选自苯基（例如
Figure 205575DEST_PATH_IMAGE018
）、吡啶基（例如）、噻唑基（例如）、
Figure 448971DEST_PATH_IMAGE021
（例如
Figure 220618DEST_PATH_IMAGE022
）或
Figure 108940DEST_PATH_IMAGE023
（例如
Figure 991445DEST_PATH_IMAGE024
或）并任选被一个或多个RA取代。非常优选地，A和B都是苯基（例如A和B都是）。同样非常优选地，A是且B是
Figure 817133DEST_PATH_IMAGE028
；或A是
Figure 490035DEST_PATH_IMAGE029
且B是
Figure 603485DEST_PATH_IMAGE030
；或A是
Figure 528715DEST_PATH_IMAGE031
且B是
Figure 690706DEST_PATH_IMAGE032
；或A是且B是
Figure 708658DEST_PATH_IMAGE034
；或A是且B是
Figure 149184DEST_PATH_IMAGE036
；其中各A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
同样优选地，A是
Figure 534028DEST_PATH_IMAGE037
，B是
Figure 723701DEST_PATH_IMAGE038
，且A和B被一个或多个卤素，如F或Cl取代。令人惊讶地发现，当A和/或B是卤代苯并咪唑（例如A是
Figure 623524DEST_PATH_IMAGE039
且B是
Figure 127318DEST_PATH_IMAGE040
）时，式I的化合物（以及下述式IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物和下述各实施方案的化合物）与含有未取代的苯并咪唑的相同化合物相比，令人惊讶地表现出显著改进的药代动力学性质。可以例如通过小鼠口服给药后24小时内的曲线下面积（AUC）测得的更大的总血浆暴露水平来观察药代动力学的改进。还令人惊讶地发现，含有卤代苯并咪唑的这些化合物意外地表现出改进的对某些HCV基因型1a突变体（例如L31M、Y93H或Y93N突变体）的抑制活性。相应地，本发明设想了使用这样的化合物治疗HCV基因型1a突变体感染（例如L31M、Y93H或Y93N 1a突变体感染）的方法。这些方法包括向具有HCV基因型1a突变体（例如L31M、Y93H或Y93N 1a突变体）的患者给予这样的化合物。本发明还设想了这样的化合物用于制备用于治疗基因型1a突变体感染（例如L31M、Y93H或Y93N 1a突变体感染）的药物的用途。
D优选选自C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。D还可优选选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。D更优选是C5-C6碳环（例如苯基）、5-至6-元杂环（例如吡啶基、嘧啶基、噻唑基）或6-至12-元双环（例如茚满基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并[d]噻唑基、吲唑基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基）并被一个或多个RM取代，其中RM是卤素、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基或-LS-RE。D还优选是苯基并任选被一个或多个RA取代。D更优选是苯基并被一个或多个RM取代，其中RM如上定义。D非常优选是
Figure 428986DEST_PATH_IMAGE041
或
Figure 727244DEST_PATH_IMAGE042
，其中RM如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢。一个或多个RN也可优选是卤代，如F。
D还优选是吡啶基、嘧啶基或噻唑基，其任选被一个或多个RA取代。D更优选是吡啶基、嘧啶基或噻唑基并被一个或多个RM取代。D非常优选是
Figure 114363DEST_PATH_IMAGE043
、
Figure 484164DEST_PATH_IMAGE044
或，其中RM如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢。一个或多个RN也可优选是卤代，如F。D还优选是茚满基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并[d]噻唑基或吲唑基并任选被一个或多个RA取代。D更优选是茚满基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并[d]噻唑基、吲唑基或苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基并被一个或多个RM取代。D非常优选是
Figure 109497DEST_PATH_IMAGE046
、、
Figure 563930DEST_PATH_IMAGE048
、
Figure 574611DEST_PATH_IMAGE049
、或
Figure 839032DEST_PATH_IMAGE051
并任选被一个或多个RM取代。
RM优选是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。RM更优选是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基或羧基的一个或多个取代基取代。RM非常优选是任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基或羧基的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基。
RM还优选是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代或氰基；或RM是–LS–RE，其中LS是键或C1-C6亚烷基，且RE是–N(RSRS’)、–O–RS、–C(O)RS、–C(O)ORS、–C(O)N(RSRS’)、–N(RS)C(O)RS’、–N(RS)C(O)ORS’、–N(RS)SO2RS’、–SO2RS、–SRS或–P(O)(ORS)2, 其中RS和RS’可以例如在每一次出现时各自独立地选自(1)氢或(2)在每一次出现时任选被一个或多个卤素、羟基、–O–C1-C6烷基或3-至6-元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、–C(O)ORS或–N(RSRS’)的一个或多个取代基取代。RM更优选是卤素（例如氟、氯、溴、碘）、羟基、巯基、氨基、羧基或C1-C6烷基（例如甲基、异丙基、叔丁基）、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基或羧基的一个或多个取代基取代。例如，RM是CF3、–C(CF3)2–OH、–C(CH3)2–CN、–C(CH3)2–CH2OH或–C(CH3)2–CH2NH2。RM还优选是–LS–RE，其中LS是键且RE是–N(RSRS ’)、–O–RS、–N(RS)C(O)ORS’、–N(RS)SO2RS’、–SO2RS或–SRS。例如，当LS是键时，RE是–N(C1-C6烷基)2（例如–NMe2）；–N(C1-C6亚烷基–O–C1-C6烷基)2（例如–N(CH2CH2OMe)2）；–N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基–O–C1-C6烷基)（例如–N(CH3)(CH2CH2OMe)）；–O–C1-C6烷基（例如–O–Me、–O–Et、–O–异丙基、–O–叔丁基、–O–正己基）；–O–C1-C6卤代烷基（例如–OCF3、–OCH2CF3）；–O–C1-C6亚烷基–哌啶（例如–O–CH2CH2–1-哌啶基)；–N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基（例如–N(CH3)C(O)O–CH2CH(CH3)2）、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基（例如–N(CH3)SO2CH3）；–SO2C1-C6烷基（例如–SO2Me）；–SO2C1-C6卤代烷基（例如–SO2CF3）；或–S–C1-C6卤代烷基（例如SCF3）。RM还优选是–LS–RE，其中LS是C1-C6亚烷基（例如–CH2–、–C(CH3)2–、–C(CH3)2–CH2–），且RE是–O–RS、–C(O)ORS、–N(RS)C(O)ORS’或–P(O)(ORS)2。例如，RM是–C1-C6亚烷基–O–RS（例如–C(CH3)2–CH2–OMe）；–C1-C6亚烷基–C(O)ORS（例如–C(CH3)2–C(O)OMe）；–C1-C6亚烷基–N(RS)C(O)ORS’（例如–C(CH3)2–CH2–NHC(O)OCH3）；或–C1-C6亚烷基–P(O)(ORS)2（例如–CH2–P(O)(OEt)2）。RM还更优选是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、–C(O)ORS或–N(RSRS’)的一个或多个取代基取代。例如，RM是环烷基（例如环丙基、2,2-二氯-1-甲基环丙-1-基、环己基）、苯基、杂环基（例如吗啉-4-基、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、四氢吡喃-4-基、吡啶基、吡啶-3-基、6-(二甲基氨基)吡啶-3-基）。RM非常优选是任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基或羧基（例如叔丁基、CF3）的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基。
D更优选是C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环并被J取代和任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，其中所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或–N(RSRS’) 的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D还优选是C5-C6碳环或5-至6-元杂环并被J取代和任选被一个或多个RA取代，且J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并任选被一个或多个RA取代，J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或–N(RSRS’)的一个或多个取代基取代。D还优选是C5-C6碳环或5-至6-元杂环并被J取代和任选被一个或多个RA取代，且J是6-至12-元双环（例如包含氮环原子的7-至12-元稠合、桥连或螺环双环，J经由所述氮环原子与D共价连接）并任选被一个或多个RA取代。D更优选是苯基并被J取代和任选被一个或多个RA取代，且J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代，J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或–N(RSRS’)的一个或多个取代基取代。D非常优选是
Figure 550636DEST_PATH_IMAGE052
，其中各RN独立地选自RD并优选是氢或卤素，且J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代，且J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。D还优选是
Figure 353507DEST_PATH_IMAGE053
，其中各RN独立地选自RD并优选是氢或卤素，且J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D还优选是
Figure 492364DEST_PATH_IMAGE054
，且J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并任选被一个或多个RA取代，且J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。
令人惊讶地发现，当D含有卤代碳环或杂环（例如直接连接到X上的卤代5-6元碳环或杂环）时，式I的化合物（以及下述式IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物和下述各实施方案的化合物）可表现出显著改进的对HCV基因型2a、2b、3a或4a的抑制活性和/或改进的药代动力学性质。因此，本发明设想了使用这样的化合物治疗HCV基因型2a、2b、3a或4a感染的方法。这些方法包括向具有HCV基因型2a、2b、3a或4a的患者给予这样的化合物。本发明还设想了这样的化合物用于制备用于治疗HCV基因型2a、2b、3a或4a的药物的用途。适用于此用途的D可以是例如，如上所述的
Figure 75792DEST_PATH_IMAGE055
或
Figure 997612DEST_PATH_IMAGE056
，其中至少一个RN是卤代，如氟。合适的D的具体实例包括，但不限于，
Figure 982885DEST_PATH_IMAGE057
、
Figure 292644DEST_PATH_IMAGE058
、、
Figure 557720DEST_PATH_IMAGE060
、
Figure 397500DEST_PATH_IMAGE061
、
Figure 878160DEST_PATH_IMAGE062
、、
Figure 965382DEST_PATH_IMAGE064
、
Figure 659668DEST_PATH_IMAGE065
、
Figure 248912DEST_PATH_IMAGE066
、
Figure 294229DEST_PATH_IMAGE067
和
Figure 361542DEST_PATH_IMAGE068
，其中RN、RM和J如上所述。
X优选是C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA或RF取代。X也可以是任选被一个或多个RA或RF取代的C5-C6碳环或5-至6-元杂环，其中X上的两个相邻RA与它们所连接的环原子一起任选形成5-至6-元碳环或杂环。X还优选是
Figure 910335DEST_PATH_IMAGE069
，其中X3是C(H)或优选N并直接附加到-L3-D上；X4是C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，它们各自任选含有一个或两个选自O、S或N的杂原子；且X任选被一个或多个RA或RF取代，且X上的两个相邻RA与它们所连接的环原子一起可任选形成5-至6-元碳环或杂环。此外，X可以是或，其中X3是C并直接连接到-L3-D上，X4是C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，它们各自任选含有一个或两个选自O、S或N的杂原子，且X任选被一个或多个RA或RF取代，且X上的两个相邻RA与它们所连接的环原子一起任选形成5-至6-元碳环或杂环。此外，X可以是，其中N直接连接到L3-D上，X4是C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，它们各自任选含有一个或两个选自O、S或N的杂原子，且X任选被一个或多个RA或RF取代，且X上的两个相邻RA与它们所连接的环原子一起任选形成5-至6-元碳环或杂环。
例如，X可以是
Figure 29063DEST_PATH_IMAGE073
、
Figure 288006DEST_PATH_IMAGE074
、
Figure 714439DEST_PATH_IMAGE075
、
Figure 451451DEST_PATH_IMAGE076
、
Figure 974836DEST_PATH_IMAGE077
、
Figure 607943DEST_PATH_IMAGE078
、
Figure 583989DEST_PATH_IMAGE079
、
Figure 124692DEST_PATH_IMAGE080
或
Figure 705846DEST_PATH_IMAGE081
，其中X1在每一次出现时独立地选自CH2、O、S或NH，X2在每一次出现时独立地选自CH或N，X3是N并直接连接到-L3-D上，且X3'是C并直接连接到-L3-D上；且X任选被一个或多个RA或RF取代，且X上的两个相邻RA与它们所连接的环原子一起任选形成5-至6-元碳环或杂环。再例如，X是
Figure 41012DEST_PATH_IMAGE082
、
Figure 707617DEST_PATH_IMAGE083
、
Figure 786432DEST_PATH_IMAGE084
、
Figure 284409DEST_PATH_IMAGE085
、
Figure 728160DEST_PATH_IMAGE086
、
Figure 944377DEST_PATH_IMAGE087
、
Figure 826883DEST_PATH_IMAGE088
、
Figure 851471DEST_PATH_IMAGE089
、
Figure 794019DEST_PATH_IMAGE090
、
Figure 432286DEST_PATH_IMAGE091
、
Figure 852903DEST_PATH_IMAGE092
、
Figure 325473DEST_PATH_IMAGE093
或
Figure 111026DEST_PATH_IMAGE094
，其中X1在每一次出现时独立地选自CH2、O、S或NH，X2在每一次出现时独立地选自CH或N，X3是N并直接连接到-L3-D上，且X3'是C并直接连接到-L3-D上；且其中X任选被一个或多个RA或RF取代，且X上的两个相邻RA与它们所连接的环原子一起任选形成5-至6-元碳环或杂环。
非常优选地，X是
Figure 36257DEST_PATH_IMAGE095
、
Figure 260565DEST_PATH_IMAGE096
或
Figure 259745DEST_PATH_IMAGE097
，其中X3是C(H)或N并直接连接到-L3-D上，X3'是C并直接连接到-L3-D上，且其中X任选被一个或多个RA或RF取代，且X上的两个相邻RA与它们所连接的环原子一起任选形成5-至6-元碳环或杂环。X3更优选是N。
X的非限制性实例包括：
Figure 544096DEST_PATH_IMAGE098
Figure 956622DEST_PATH_IMAGE099
Figure 496822DEST_PATH_IMAGE102
其中“→”是指与-L3-D的共价连接。各X可任选被一个或多个RA或RF取代，且X上的两个相邻RA与它们所连接的环原子一起任选形成5-至6-元碳环或杂环。
优选X的非限制性实例包括下列吡咯烷环，它们各自任选被一个或多个RA或RF取代：
Figure 396645DEST_PATH_IMAGE103
如所示，上述吡咯烷环的2-位和5-位处的相对立体化学可以是顺式或反式。吡咯烷的3-位或4-位处的任选取代基RA的立体化学可相对于吡咯烷环上的任何其它位置处的任何取代基改变。根据连接到吡咯烷上的特定取代基，任何碳处的立体化学可以是(R)或(S)。
优选X的非限制性实例还包括下列吡咯、三唑或硫代吗啉环，它们各自任选被一个或多个RA或RF取代：
Figure 962756DEST_PATH_IMAGE104
如所示，硫代吗啉环的3-位和5-位处的相对立体化学可以是顺式或反式。根据连接到硫代吗啉上的特定取代基，任何碳处的立体化学可以是(R)或(S)。
X还优选是
Figure 936528DEST_PATH_IMAGE105
或
Figure 562681DEST_PATH_IMAGE106
，其中X3是N并直接连接到-L3-D上，且X任选被一个或多个RA或RF取代。RF优选是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，它们各自含有0、1、2、3、4或5个选自O、S或N的杂原子并独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代。RF还优选是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，它们各自含有0、1、2、3、4或5个O并独立地任选被一个或多个RL取代。RF还优选是-(RX-RY)Q-(RX-RY')，其中Q是0、1、2、3或4；各RX独立地为O、S或N(RB)；各RY独立地为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每一个独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；且各RY'独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代。优选地，各RX是O。更优选地，X任选被一个或多个RA或RF取代，各RF独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，它们各自含有0、1、2或3个O并独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代。X还优选任选被一个或多个RA或RF取代，各RF独立地选自-(O-C1-C6亚烷基)Q-(O-C1-C6烷基)，其中Q优选是0、1、2或3。
L1和L2优选独立地为键或C1-C6亚烷基，L3优选选自键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选地，L1、L2和L3各自独立地为键或C1-C6亚烷基（例如-CH2-或-CH2CH2-）并各自独立地任选被一个或多个RL取代。非常优选地，L1、L2和L3是键。
Y优选选自-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD、-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD、-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD、-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD、-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD、-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD、-C(O)N(RB)C(R1R2)N(R5)-T-RD、-C(O)N(RB)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD、-N(RB)C(O)-LS-E或-C(O)N(RB)-LS-E。G是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如、、
Figure 147880DEST_PATH_IMAGE109
或
Figure 617039DEST_PATH_IMAGE110
并任选被一个或多个RA（例如一个或多个氯或溴）取代。E优选是7-至12-元双环（如
Figure 225875DEST_PATH_IMAGE111
，其中U在每一次出现时独立地选自-(CH2)-或-(NH)-；V和Z20各自独立地选自C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，其中至少一个碳原子可以独立地任选被O、S或N替代），并独立地任选被一个或多个RA取代。R1更优选是RC，且R2和R5与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 399367DEST_PATH_IMAGE112
或；或
Figure 578337DEST_PATH_IMAGE114
、
Figure 674469DEST_PATH_IMAGE115
、；或
Figure 188944DEST_PATH_IMAGE117
、
Figure 327802DEST_PATH_IMAGE118
、
Figure 583334DEST_PATH_IMAGE119
、
Figure 833049DEST_PATH_IMAGE120
、
Figure 21585DEST_PATH_IMAGE121
或
Figure 331344DEST_PATH_IMAGE122
），其任选被一个或多个RA（例如，但不限于羟基、卤代（例如氟）、C1-C6烷基（例如甲基）或C2-C6烯基（例如烯丙基））取代；且R3和R6各自独立地为RC，且R4和R7与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环（例如或
Figure 393158DEST_PATH_IMAGE124
），其任选被一个或多个RA（例如，但不限于羟基、卤代（例如氟）、C1-C6烷基（例如甲基）或C2-C6烯基（例如烯丙基））取代。
Y还可选自-M-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-M'-RD、-M-C(R1R2)N(R5)-LY'-M'-RD、-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-M'-RD、-LS-C(R1R2)N(R5)-LY'-M'-RD、-M-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-M'-RD、-M-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD、-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-M'-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD，其中M优选是键、-C(O)N(RB)-或-N(RB)C(O)-，M'优选是键、-C(O)N(RB)-、-N(RB)C(O)-、-N(RB)C(O)O-、N(RB)C(O)N(RB')-、-N(RB)S(O)-或-N(RB)S(O)2-，且LY'优选是任选被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基。LY'例如是C1-C6亚烷基，例如但不限于，
Figure 232938DEST_PATH_IMAGE125
、、
Figure 943722DEST_PATH_IMAGE127
、
Figure 800819DEST_PATH_IMAGE128
或；且任选的RL是取代基，例如但不限于苯基、-SMe或甲氧基。基团LY'内的碳处的任何立体化学可以是(R)或(S)。更优选地，R1是RC，且R2和R5与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 84350DEST_PATH_IMAGE130
或
Figure 129667DEST_PATH_IMAGE131
），其任选被一个或多个RA（例如一个或多个羟基）取代；且R3和R6各自独立地为RC，且R4和R7与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 524876DEST_PATH_IMAGE132
或
Figure 745773DEST_PATH_IMAGE133
），其任选被一个或多个RA取代。
Y还优选选自-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD、-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD、-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD、-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD、-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-O-RD、-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-RD、-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-RD、-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD、-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD、-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD、-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD、-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-O-RD、-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-RD、-LS-C(R1R2)N(R5)-RD、-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD、-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD、-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD、-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD、-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-O-RD、-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-RD、-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-RD、-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD、-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD、-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD、-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD、-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-O-RD、-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-RD，其中LY'优选是任选被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基。R1可以是RC，且R2和R5与它们所连接的原子一起，可形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 833815DEST_PATH_IMAGE134
或），其任选被一个或多个RA取代；且R3和R6可以各自独立地为RC，且R4和R7与它们所连接的原子一起，可形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 234501DEST_PATH_IMAGE136
或），其任选被一个或多个RA取代。
Y非常优选选自-N(RB'')CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE或-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE，或Y是-G-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE，其中LY是任选被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基，且RB''各自独立地为RB。RB''和R1各自优选为氢或C1-C6烷基，且R2和R5与它们所连接的原子一起，优选形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 100006DEST_PATH_IMAGE138
或
Figure 588756DEST_PATH_IMAGE139
），其任选被一个或多个RA（例如，但不限于羟基、卤代（例如氟）、C1-C6烷基（例如甲基）或C2-C6烯基（例如烯丙基））取代。优选地，LY是被一个或多个RL，如C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代的C1-C6亚烷基，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。非常优选地，LY是C1-C6亚烷基，例如但不限于，、、
Figure 951102DEST_PATH_IMAGE142
、
Figure 192727DEST_PATH_IMAGE143
或
Figure 936692DEST_PATH_IMAGE144
（基团LY内的碳处的立体化学可以是(R)或(S)），LY独立地任选被一个或多个RL（例如一个或多个苯基或甲氧基）取代，G优选是
Figure 314584DEST_PATH_IMAGE145
，RB''是氢；-C(R1R2)N(R5)-是
Figure 853013DEST_PATH_IMAGE146
；LS是键；且RE是甲氧基。
优选的Y的非限制性实例包括：
Figure 316355DEST_PATH_IMAGE147
、
Figure 660749DEST_PATH_IMAGE148
、
Figure 96409DEST_PATH_IMAGE149
、
Figure 602477DEST_PATH_IMAGE150
、
Figure 756378DEST_PATH_IMAGE151
、
Figure 638883DEST_PATH_IMAGE152
、
Figure 991367DEST_PATH_IMAGE153
、、
Figure 778374DEST_PATH_IMAGE155
、
Figure 464571DEST_PATH_IMAGE156
、
Figure 871894DEST_PATH_IMAGE157
、
Figure 985343DEST_PATH_IMAGE158
、
Figure 848257DEST_PATH_IMAGE159
、、
Figure 399641DEST_PATH_IMAGE161
、、
Figure 503043DEST_PATH_IMAGE163
、
Figure 734305DEST_PATH_IMAGE164
、
Figure 915887DEST_PATH_IMAGE165
、
Figure 371139DEST_PATH_IMAGE166
或
Figure 208645DEST_PATH_IMAGE167
，其中T和RD如本文中定义。T例如可以是-LS-M-LS'-M'-LS''-，其中LS是键；M是C(O)；LS'是C1-C6亚烷基，例如但不限于，
Figure 774756DEST_PATH_IMAGE168
、
Figure 748528DEST_PATH_IMAGE169
、
Figure 374682DEST_PATH_IMAGE170
、
Figure 496221DEST_PATH_IMAGE171
或
Figure 803706DEST_PATH_IMAGE172
，其中LS'独立地任选被一个或多个RL取代；RL是取代基，例如但不限于苯基或甲氧基；M'是-NHC(O)-或-NMeC(O)-；且LS''是键。基团LS'内的碳处的任何立体化学可以是(R)或(S)。RD例如是甲氧基。T-RD包括，但不限于：
Figure 959881DEST_PATH_IMAGE173
、
Figure 756935DEST_PATH_IMAGE174
、
Figure 37875DEST_PATH_IMAGE175
、
Figure 945788DEST_PATH_IMAGE176
、
Figure 956470DEST_PATH_IMAGE177
、
Figure 124758DEST_PATH_IMAGE178
或
Figure 220890DEST_PATH_IMAGE179
。T-RD还可包括某些立体化学构型；因此T-RD包括，但不限于：、
Figure 945DEST_PATH_IMAGE181
、
Figure 139802DEST_PATH_IMAGE182
、
Figure 129755DEST_PATH_IMAGE183
、
Figure 645050DEST_PATH_IMAGE184
、
Figure 630323DEST_PATH_IMAGE185
、
Figure 143344DEST_PATH_IMAGE186
、
Figure 948489DEST_PATH_IMAGE187
和
Figure 939579DEST_PATH_IMAGE188
。
优选的Y的非限制性实例还包括：
、
Figure 260019DEST_PATH_IMAGE190
、
Figure 755722DEST_PATH_IMAGE191
或
Figure 347240DEST_PATH_IMAGE192
Figure 307106DEST_PATH_IMAGE193
、、
Figure 676088DEST_PATH_IMAGE195
、
Figure 743401DEST_PATH_IMAGE196
、
Figure 557773DEST_PATH_IMAGE197
、
Figure 380236DEST_PATH_IMAGE198
、
Figure 847601DEST_PATH_IMAGE199
或
Figure 46502DEST_PATH_IMAGE200
。
Z优选选自-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD、-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD、-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD、-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD、-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD、-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD、-C(O)N(RB)C(R8R9)N(R12)-T-RD、-C(O)N(RB)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD、-N(RB)C(O)-LS-E或-C(O)N(RB)-LS-E。G是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如、
Figure 646427DEST_PATH_IMAGE202
、
Figure 400757DEST_PATH_IMAGE203
或并任选被一个或多个RA（例如一个或多个氯或溴）取代。E优选是8-至12-元双环（如
Figure 598837DEST_PATH_IMAGE205
，其中U在每一次出现时独立地选自-(CH2)-或-(NH)-；且V和Z20各自独立地选自C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，其中至少一个碳原子独立地任选被O、S或N替代）并独立地任选被一个或多个RA取代。更优选地，R8是RC，且R9和R12与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 763102DEST_PATH_IMAGE206
或
Figure 207990DEST_PATH_IMAGE207
；或
Figure 748693DEST_PATH_IMAGE208
、
Figure 126584DEST_PATH_IMAGE209
、
Figure 665013DEST_PATH_IMAGE210
；或
Figure 128355DEST_PATH_IMAGE211
、
Figure 472749DEST_PATH_IMAGE212
、
Figure 642830DEST_PATH_IMAGE213
、
Figure 414477DEST_PATH_IMAGE214
、
Figure 302799DEST_PATH_IMAGE215
或
Figure 185304DEST_PATH_IMAGE216
），其任选被一个或多个RA（例如，但不限于羟基、卤代（例如氟）、C1-C6烷基（例如甲基）或C2-C6烯基（例如烯丙基））取代；且R10和R13各自独立地为RC，且R11和R14与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 537788DEST_PATH_IMAGE217
或
Figure 152440DEST_PATH_IMAGE218
），其任选被一个或多个RA（例如，但不限于羟基、卤代（例如氟）、C1-C6烷基（例如甲基）或C2-C6烯基（例如烯丙基））取代。
Z还可选自-M-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-M'-RD、-M-C(R8R9)N(R12)-LY'-M'-RD、-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-M'-RD、-LS-C(R8R9)N(R12)-LY'-M'-RD、-M-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-M'-RD、-M-C(R10R11)C(R13R14)-LY'-M'-RD、-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-M'-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-LY'-M'-RD，其中M优选是键、-C(O)N(RB)-或-N(RB)C(O)-，M'优选是键、-C(O)N(RB)-、-N(RB)C(O)-、-N(RB)C(O)O-、N(RB)C(O)N(RB')-、-N(RB)S(O)-或-N(RB)S(O)2-，且LY'优选是独立地任选被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基。LY'例如是C1-C6亚烷基，例如但不限于，
Figure 590375DEST_PATH_IMAGE219
、、
Figure 683894DEST_PATH_IMAGE221
、
Figure 797344DEST_PATH_IMAGE222
或
Figure 722574DEST_PATH_IMAGE223
；且任选的RL是取代基，例如但不限于苯基、-SMe或甲氧基。基团LY'内的碳处的任何立体化学可以是(R)或(S)。更优选地，R8是RC，且R9和R12与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 884565DEST_PATH_IMAGE224
或
Figure 211641DEST_PATH_IMAGE225
），其任选被一个或多个RA（例如一个或多个羟基）取代；且R10和R13各自独立地为RC，且R11和R14与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 230413DEST_PATH_IMAGE226
或
Figure 315044DEST_PATH_IMAGE227
），其任选被一个或多个RA取代。
Z还优选选自-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD、-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD、-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD、-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD、-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-O-RD、-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-RD、-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-RD、-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD、-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD、-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD、-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD、-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-O-RD、-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-RD、-LS-C(R8R9)N(R12)-RD、-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD、-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD、-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD、-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD、-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-O-RD、-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-RD、-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-RD、-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD、-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD、-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD、-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD、-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-O-RD、-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-RD,或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-RD，其中LY'优选是独立地任选被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基。R8可以是RC，且R9和R12与它们所连接的原子一起，可形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 343043DEST_PATH_IMAGE228
或
Figure 727888DEST_PATH_IMAGE229
），其任选被一个或多个RA取代；且R10和R13可以各自独立地为RC，且R11和R14与它们所连接的原子一起，可形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 183140DEST_PATH_IMAGE230
或
Figure 817383DEST_PATH_IMAGE231
），其任选被一个或多个RA取代。
非常优选地，Z选自-N(RB'')CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE或-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE或Z是-G-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE，其中LY是任选被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基，且RB''各自独立地为RB。RB''和R8各自优选为氢或C1-C6烷基，且R9和R12与它们所连接的原子一起，优选形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 321177DEST_PATH_IMAGE232
或
Figure 622845DEST_PATH_IMAGE233
），其任选被一个或多个RA（例如，但不限于羟基、卤代（例如氟）、C1-C6烷基（例如甲基）或C2-C6烯基（例如烯丙基））取代。LY优选是被一个或多个RL，如C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代的C1-C6亚烷基，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。非常优选地，LY是C1-C6亚烷基，例如但不限于，、、
Figure 678023DEST_PATH_IMAGE236
、
Figure 771881DEST_PATH_IMAGE237
或
Figure 568936DEST_PATH_IMAGE238
（基团LY内的碳处的立体化学可以是(R)或(S)）；LY独立地任选被一个或多个RL（例如一个或多个苯基或甲氧基）取代；G优选是
Figure 177772DEST_PATH_IMAGE239
；RB''是氢；-C(R8R9)N(R12)-是
Figure 757789DEST_PATH_IMAGE240
；LS是键；且RE是甲氧基。
优选的Z的非限制性实例包括：、、
Figure 56328DEST_PATH_IMAGE243
、、
Figure 633120DEST_PATH_IMAGE245
、
Figure 709660DEST_PATH_IMAGE246
、、
Figure 480487DEST_PATH_IMAGE248
、、
Figure 713203DEST_PATH_IMAGE250
、
Figure 783927DEST_PATH_IMAGE251
、
Figure 837333DEST_PATH_IMAGE252
、
Figure 614797DEST_PATH_IMAGE253
、、、
Figure 182678DEST_PATH_IMAGE256
、
Figure 876965DEST_PATH_IMAGE257
、
Figure 794105DEST_PATH_IMAGE258
、
Figure 511525DEST_PATH_IMAGE259
、
Figure 906735DEST_PATH_IMAGE260
或
Figure 393211DEST_PATH_IMAGE261
，其中T和RD如本文中定义。T例如可以是-LS-M-LS'-M'-LS''-，其中LS是键；M是C(O)；LS'是C1-C6亚烷基，例如但不限于，
Figure 215673DEST_PATH_IMAGE262
、
Figure 482707DEST_PATH_IMAGE263
、
Figure 881939DEST_PATH_IMAGE264
、
Figure 550818DEST_PATH_IMAGE265
或
Figure 481865DEST_PATH_IMAGE266
，其中LS'独立地任选被一个或多个RL取代；任选的RL是取代基，例如但不限于苯基或甲氧基；M'是-NHC(O)-或-NMeC(O)-；且LS''是键。基团LS'内的碳处的任何立体化学可以是(R)或(S)。RD例如是甲氧基。T-RD包括，但不限于：
Figure 236194DEST_PATH_IMAGE267
、
Figure 645310DEST_PATH_IMAGE268
、、、
Figure 43428DEST_PATH_IMAGE271
、
Figure 318551DEST_PATH_IMAGE272
或
Figure 899705DEST_PATH_IMAGE273
。T-RD还可包括某些立体化学构型；因此T-RD包括，但不限于：
Figure 234872DEST_PATH_IMAGE274
、
Figure 963793DEST_PATH_IMAGE275
、
Figure 980291DEST_PATH_IMAGE276
、、、、
Figure 20742DEST_PATH_IMAGE280
、
Figure 45330DEST_PATH_IMAGE281
和
Figure 987878DEST_PATH_IMAGE282
。
优选的Z的非限制性实例还包括：
Figure 626145DEST_PATH_IMAGE283
、
Figure 46762DEST_PATH_IMAGE284
、
Figure 519332DEST_PATH_IMAGE285
、
Figure 570464DEST_PATH_IMAGE286
、
Figure 495695DEST_PATH_IMAGE287
、
Figure 720003DEST_PATH_IMAGE288
、
Figure 453604DEST_PATH_IMAGE289
、、
Figure 353744DEST_PATH_IMAGE291
、
Figure 381743DEST_PATH_IMAGE292
、
Figure 563325DEST_PATH_IMAGE293
或
Figure 690681DEST_PATH_IMAGE294
。
T可以，但不限于，在每一次出现时独立地选自-C(O)-LS'-、-C(O)O-LS'-、-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-、-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-、-N(RB)C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-、-N(RB)C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-或-N(RB)C(O)-LS'-N(RB)-LS''-。T优选在每一次出现时独立地选自-C(O)-LS'-M'-LS''-或-N(RB)C(O)-LS'-M'-LS''-。T更优选在每一次出现时独立地选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-。
T还可以是例如-LS-M-LS'-M'-LS''-，其中LS是键；M是C(O)；LS'是C1-C6亚烷基（例如
Figure 590504DEST_PATH_IMAGE295
），其中LS'独立地任选被RT取代；任选的RT是选自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、3-至6-元杂环（例如四氢呋喃基）或C3-C6碳环基（例如苯基、环己基）的取代基；M'是-NHC(O)-、-N(Et)C(O)-或-N(Me)C(O)-；且LS''是键。RD优选是氢、-C1-C6烷基（例如甲基）、-O-C1-C6烷基（例如甲氧基、叔丁氧基）、甲氧基甲基或-N(C1-C6烷基)2（例如-NMe2）。
T-RD可以是，但不限于，、
Figure 395966DEST_PATH_IMAGE297
、
Figure 756540DEST_PATH_IMAGE298
、
Figure 81343DEST_PATH_IMAGE299
、
Figure 451144DEST_PATH_IMAGE300
、、
Figure 810898DEST_PATH_IMAGE302
、
Figure 419734DEST_PATH_IMAGE303
、
Figure 593226DEST_PATH_IMAGE304
、
Figure 804240DEST_PATH_IMAGE305
、
Figure 772196DEST_PATH_IMAGE306
、、、
Figure 382803DEST_PATH_IMAGE309
、
Figure 521661DEST_PATH_IMAGE310
、
Figure 777193DEST_PATH_IMAGE311
、
Figure 26908DEST_PATH_IMAGE312
、
Figure 215444DEST_PATH_IMAGE313
、
Figure 525203DEST_PATH_IMAGE314
或
Figure 595927DEST_PATH_IMAGE315
，其中基团T-RD内的碳处的立体化学可以是(R)或(S)。
T还可以是，但不限于，-LS-M-LS'-，其中LS是键；M是C(O)；LS'是C1-C6亚烷基（例如
Figure 587017DEST_PATH_IMAGE316
），其中LS'独立地任选被RT取代；任选的RT是选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基或C3-C6碳环基（例如苯基、环己基）的取代基。RD例如是-OH；-OC(O)Me；-NH(C1-C6烷基)（例如-NHMe、-NHEt）；-N(C1-C6烷基)2（例如-NMe2、-NEt2）；任选被一个或多个卤素、氧代取代的3-至10-元杂环基（例如吡咯烷基、咪唑烷基、六氢嘧啶基、吗啉基、哌啶基）；任选被-OH取代的C3-C10碳环（例如环戊基）；任选被-OH 取代的-C1-C6烷基（例如异丙基、3-戊基）；或NHRT，其中RT是3-至6-元杂环基（例如噻唑基、嘧啶基）。T-RD包括，但不限于：
Figure 426797DEST_PATH_IMAGE317
、
Figure 845140DEST_PATH_IMAGE318
、
Figure 137581DEST_PATH_IMAGE319
、、
Figure 626648DEST_PATH_IMAGE321
、
Figure 278209DEST_PATH_IMAGE322
、
Figure 323526DEST_PATH_IMAGE323
、
Figure 390839DEST_PATH_IMAGE324
、
Figure 939632DEST_PATH_IMAGE325
、
Figure 27674DEST_PATH_IMAGE326
、
Figure 495040DEST_PATH_IMAGE327
、
Figure 693940DEST_PATH_IMAGE328
、
Figure 97239DEST_PATH_IMAGE329
、
Figure 293865DEST_PATH_IMAGE330
、、、
Figure 980696DEST_PATH_IMAGE333
、
Figure 410540DEST_PATH_IMAGE334
、
Figure 589849DEST_PATH_IMAGE335
、
Figure 130551DEST_PATH_IMAGE336
或
Figure 774022DEST_PATH_IMAGE337
，其中基团T-RD内的碳处的立体化学可以是(R)或(S)。
对于式I的各化合物，LK也可以在每一次出现时独立地选自键；-LS'-N(RB)C(O)-LS-；-LS'-C(O)N(RB)-LS-；或C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10碳环或3-至10-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、RT、-O-RS、-S-RS、-N(RSRS')、-OC(O)RS、-C(O)ORS、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代，其中RT、RB、RS、RS'、LS和LS'如上定义。
对于式I以及下述式IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG，包括下述各个和每个实施方案，RA优选是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；或-LA-O-RS、-LA-S-RS、-LA-C(O)RS、-LA-OC(O)RS、-LA-C(O)ORS、-LA-N(RSRS')、-LA-S(O)RS、-LA-SO2RS、-LA-C(O)N(RSRS')、-LA-N(RS)C(O)RS'、-LA-N(RS)C(O)N(RS'RS'')、-LA-N(RS)SO2RS'、-LA-SO2N(RSRS')、-LA-N(RS)SO2N(RS'RS'')、-LA-N(RS)S(O)N(RS'RS'')、-LA-OS(O)-RS、-LA-OS(O)2-RS、-LA-S(O)2ORS、-LA-S(O)ORS、-LA-OC(O)ORS、-LA-N(RS)C(O)ORS'、-LA-OC(O)N(RSRS')、-LA-N(RS)S(O)-RS'、-LA-S(O)N(RSRS')或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'，其中LA是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
RA更优选是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。
RA非常优选是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代。
LS、LS'和LS''优选在每一次出现时各自独立地选自键；或C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以相同或不同。同样地，L1和L2、或Y和Z、或Y-A-和Z-B-、或-A-L1-和-B-L2-可以相同或不同。在一些情况中，Y-A-L1-与Z-B-L2-相同。在另一些情况中，Y-A-L1-不同于Z-B-L2-。
在一个实施方案中，A和B各自独立地为5-或6-元碳环或杂环（例如苯基，如）并各自独立地任选被一个或多个RA取代。X是5-或6-元碳环或杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 775793DEST_PATH_IMAGE339
或
Figure 792291DEST_PATH_IMAGE340
，其中X3是N并直接连接到-L3-D上）并任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体实例。D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环（例如苯基）并任选被一个或多个RA取代，或被J取代和任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D优选是
Figure 290268DEST_PATH_IMAGE341
或
Figure 796336DEST_PATH_IMAGE342
，其中RM和RN如上定义。D还优选是或
Figure 832742DEST_PATH_IMAGE344
，其中J和RN如上定义。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。L1、L2和L3优选是键。Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，且Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，且R2和R5与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 185226DEST_PATH_IMAGE345
），其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地为RC，且R4和R7与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环或杂环环（例如），其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，且R9和R12与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 237813DEST_PATH_IMAGE347
），其任选被一个或多个RA取代；且R10和R13各自独立地为RC，且R11和R14与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环或杂环环（例如
Figure 658430DEST_PATH_IMAGE348
），其任选被一个或多个RA取代。T优选在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-。LY'各自独立地为LS'并优选各自独立地为C1-C6亚烷基（例如-CH2-或）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。T还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-、-C(O)-LY'-O-LS''-、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-。在一些情况下，Y和Z中的至少一个是或Y和Z都独立地是
Figure 179202DEST_PATH_IMAGE350
，其中RD的非限制性实例包括(1) -O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C3-C6碳环或3-至6-元杂环的一个或多个取代基取代；或(2) C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；且LY'的非限制性实例包括任选被卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、膦酰氧基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基或3-至6-元碳环或杂环取代的C1-C6亚烷基，所述3-至6-元碳环或杂环任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。
在另一实施方案中，A是
Figure 104433DEST_PATH_IMAGE351
或
Figure 266424DEST_PATH_IMAGE352
并任选被一个或多个RA取代；B是
Figure 593500DEST_PATH_IMAGE353
或
Figure 549955DEST_PATH_IMAGE354
并任选被一个或多个RA取代。Z1在每一次出现时独立地选自O、S、NH或CH2；且Z2在每一次出现时独立地选自N或CH。优选地，A是
Figure 962482DEST_PATH_IMAGE355
，B是
Figure 724901DEST_PATH_IMAGE356
，且A和B被一个或多个卤素，如F或Cl取代。当A和/或B是卤代苯并咪唑（例如A是
Figure 109746DEST_PATH_IMAGE357
且B是
Figure 564999DEST_PATH_IMAGE358
）时，此实施方案的化合物与具有未取代的苯并咪唑的相同化合物相比，具有显著改进的药代动力学性质以及改进的对某些HCV基因型1a突变体的抑制活性。X是5-或6-元碳环或杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 464821DEST_PATH_IMAGE359
或
Figure 968615DEST_PATH_IMAGE360
，其中X3是N并直接连接到-L3-D上）并任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体实例。D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环（例如苯基）并任选被一个或多个RA取代，或被J取代和任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS') 的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D优选是
Figure 4704DEST_PATH_IMAGE361
或
Figure 630858DEST_PATH_IMAGE362
，其中RM和RN如上定义。D还优选是或
Figure 59882DEST_PATH_IMAGE364
，其中J和RN如上定义。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1、L2和L3是键。Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，且Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，且R2和R5与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 153740DEST_PATH_IMAGE365
），其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地为RC，且R4和R7与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环或杂环环（例如
Figure 950795DEST_PATH_IMAGE366
），其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，且R9和R12与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 559630DEST_PATH_IMAGE367
），其任选被一个或多个RA取代；且R10和R13各自独立地为RC，且R11和R14与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环或杂环环（例如
Figure 405227DEST_PATH_IMAGE368
），其任选被一个或多个RA取代。T优选在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-。LY'各自独立地为LS'并优选独立地为C1-C6亚烷基（例如-CH2-）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。T还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-、-C(O)-LY'-O-LS''-、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-。在一些情况下，Y和Z中的至少一个是或Y和Z都独立地是
Figure 415908DEST_PATH_IMAGE369
，其中RD的非限制性实例包括(1) -O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C3-C6碳环或3-至6-元杂环的一个或多个取代基取代；或(2) C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；且LY'的非限制性实例包括任选被卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、膦酰氧基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基或3-至6-元碳环或杂环取代的C1-C6亚烷基，所述3-至6-元碳环或杂环任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。
在再一实施方案中，A和B各自独立地为5-或6-元碳环或杂环（例如A和B各自独立地为苯基，如
Figure 383864DEST_PATH_IMAGE370
）并各自独立地任选被一个或多个RA取代。X是5-或6-元碳环或杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 680329DEST_PATH_IMAGE371
或，其中X3是N并直接连接到-L3-D上）并任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体实例。D可以是例如，C5-C6碳环或5-至6-元杂环（例如苯基）并任选被一个或多个RA取代，或被J取代和任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D优选是
Figure 194804DEST_PATH_IMAGE373
或
Figure 333661DEST_PATH_IMAGE374
，其中RM和RN如上定义。D还优选是
Figure 917089DEST_PATH_IMAGE375
或，其中J和RN如上定义。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1、L2和L3是键。Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，且Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。G独立地为C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如或
Figure 337203DEST_PATH_IMAGE378
，并独立地任选被一个或多个RA取代。R1是RC，且R2和R5与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 407927DEST_PATH_IMAGE379
），其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地为RC，且R4和R7与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环或杂环环（例如
Figure 461334DEST_PATH_IMAGE380
），其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，且R9和R12与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 238797DEST_PATH_IMAGE381
），其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地为RC，且R11和R14与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环或杂环环（例如
Figure 719457DEST_PATH_IMAGE382
），其任选被一个或多个RA取代。T优选在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-。LY'各自独立地为LS'并优选各自独立地为C1-C6亚烷基（例如-CH2-或
Figure 11898DEST_PATH_IMAGE383
）和任选被选自RL的一个或多个取代基取代。T还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-、-C(O)-LY'-O-LS''-、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-。在一些情况下，Y和Z中的至少一个是或Y和Z都独立地是
Figure 806679DEST_PATH_IMAGE384
或
Figure 500965DEST_PATH_IMAGE385
，其中RD的非限制性实例包括(1) -O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C3-C6碳环或3-至6-元杂环的一个或多个取代基取代；或(2) C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；且LY'的非限制性实例包括任选被卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、膦酰氧基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基或3-至6-元碳环或杂环取代的C1-C6亚烷基，所述3-至6-元碳环或杂环任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。
在再一实施方案中，A和B各自独立地为5-或6-元碳环或杂环（例如A和B各自独立地为苯基，如
Figure 152526DEST_PATH_IMAGE386
）并各自独立地任选被一个或多个RA取代。X是5-或6-元碳环或杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 135526DEST_PATH_IMAGE387
或
Figure 530735DEST_PATH_IMAGE388
，其中X3是N并直接连接到-L3-D上）并任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体实例。D可以是，例如C5-C6碳环或5-至6-元杂环（例如苯基）并任选被一个或多个RA取代，或被J取代和任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D优选是或，其中RM和RN如上定义。D还优选是
Figure 106707DEST_PATH_IMAGE391
或
Figure 240361DEST_PATH_IMAGE392
，其中J和RN如上定义。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1、L2和L3是键。Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，且Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD；或Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，且Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，且R2和R5与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 909239DEST_PATH_IMAGE393
），其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地为RC，且R4和R7与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环或杂环环（例如
Figure 105866DEST_PATH_IMAGE394
），其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，且R9和R12与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 594616DEST_PATH_IMAGE395
），其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地为RC，且R11和R14与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环或杂环环（例如），其任选被一个或多个RA取代。G独立地为C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如
Figure 792696DEST_PATH_IMAGE397
或
Figure 956961DEST_PATH_IMAGE398
并独立地任选被一个或多个RA取代。T优选在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-。LY'各自独立地为LS'并优选各自独立地为C1-C6亚烷基（例如-CH2-或）和任选被选自RL的一个或多个取代基取代。T还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-、-C(O)-LY'-O-LS''-、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-。在一些情况下，Y是如上所述的
Figure 942552DEST_PATH_IMAGE400
，且Z是如上所述的
Figure 320443DEST_PATH_IMAGE401
或
Figure 858872DEST_PATH_IMAGE402
。在另一些情况下，Y是如上所述的
Figure 322214DEST_PATH_IMAGE403
或
Figure 666608DEST_PATH_IMAGE404
，且Z是如上所述的
Figure 102269DEST_PATH_IMAGE405
。
在再一实施方案中，A是5-或6-元碳环或杂环（例如苯基，如
Figure 608336DEST_PATH_IMAGE406
），且B是
Figure 762237DEST_PATH_IMAGE407
或
Figure 644742DEST_PATH_IMAGE408
（例如、
Figure 346299DEST_PATH_IMAGE410
或
Figure 784234DEST_PATH_IMAGE411
）；或A是
Figure 694200DEST_PATH_IMAGE412
或
Figure 901191DEST_PATH_IMAGE413
（例如
Figure 14640DEST_PATH_IMAGE414
、
Figure 877554DEST_PATH_IMAGE415
或
Figure 101862DEST_PATH_IMAGE416
），且B是5-或6-元碳环或杂环（例如苯基，如
Figure 428938DEST_PATH_IMAGE417
）。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。Z1在每一次出现时独立地选自O、S、NH或CH2；且Z2在每一次出现时独立地选自N或CH。X是5-或6-元碳环或杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 385393DEST_PATH_IMAGE418
或
Figure 532340DEST_PATH_IMAGE419
，其中X3是N并直接连接到-L3-D上）并任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体实例。D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环（例如苯基）并任选被一个或多个RA取代，或被J取代和任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D优选是
Figure 560339DEST_PATH_IMAGE420
或
Figure 945184DEST_PATH_IMAGE421
，其中RM和RN如上定义。D还优选是或
Figure 237942DEST_PATH_IMAGE423
，其中J和RN如上定义。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1、L2和L3是键。当A是5-或6-元碳环或杂环（例如苯基，如
Figure 804053DEST_PATH_IMAGE424
）时，Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD、-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD、-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，且Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。当B是5-或6-元碳环或杂环（例如苯基，如
Figure 840142DEST_PATH_IMAGE425
）时，Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，且Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD、-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD、-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，且R2和R5与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 403978DEST_PATH_IMAGE426
），其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地为RC，且R4和R7与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环或杂环环（例如
Figure 525518DEST_PATH_IMAGE427
），其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，且R9和R12与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 895320DEST_PATH_IMAGE428
），其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地为RC，且R11和R14与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环或杂环环（例如
Figure 989178DEST_PATH_IMAGE429
），其任选被一个或多个RA取代。G独立地为C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如
Figure 786232DEST_PATH_IMAGE430
或
Figure 395068DEST_PATH_IMAGE431
并独立地任选被一个或多个RA取代。T优选在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-。LY'各自独立地为LS'并优选各自独立地为C1-C6亚烷基（例如-CH2-或
Figure 975085DEST_PATH_IMAGE432
）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。T还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-、-C(O)-LY'-O-LS''-、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-。在一些情况下，当A是5-或6-元碳环或杂环（例如苯基，如）时，Y是如上所述的
Figure 953723DEST_PATH_IMAGE434
、
Figure 250187DEST_PATH_IMAGE435
或
Figure 961791DEST_PATH_IMAGE436
，且Z是如上所述的
Figure 30241DEST_PATH_IMAGE437
。在另一些情况下，当B是5-或6-元碳环或杂环（例如苯基，如
Figure 169099DEST_PATH_IMAGE438
）时，Y是如上所述的
Figure 159051DEST_PATH_IMAGE439
，且Z是如上所述的
Figure 674346DEST_PATH_IMAGE440
、
Figure 659620DEST_PATH_IMAGE441
或
Figure 172641DEST_PATH_IMAGE442
。
本发明还提供如本文所述的式I、IA、IB、IC和ID的化合物（包括下述各实施方案）及其可药用盐，其中：
D是C3-C12碳环或3-至12-元杂环并任选被一个或多个RA取代；或D是C3-C12碳环或3-至12-元杂环，其被J取代并任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C15碳环或3-至15-元杂环（例如3-至6-元单环、6-至12-元稠合，桥连或螺双环、含有稠合，桥连或螺环的10-至15-元三环或13-至15-元碳环或杂环）并任选被一个或多个RA取代，或J是-SF5；或D是氢或RA；
RA在每一次出现时独立地选自卤素、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基或-LB-RE；其中两个相邻的RA与它们所连接的原子及它们所连接的原子之间的任何原子一起，可任选形成碳环或杂环；
LB在每一次出现时独立地选自LS；或C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基，它们各自任选具有1、2、3、4或5个独立地被O、S或N(RB)替代的碳原子，各所述C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基独立地任选被一个或多个RL取代；
RE在每一次出现时独立地选自-O-RS、-S-RS、-C(O)RS、-OC(O)RS、-C(O)ORS、-N(RSRS')、-S(O)RS、-SO2RS、-C(O)N(RSRS')、-N(RS)C(O)RS'、-N(RS)C(O)N(RS'RS'')、-N(RS)SO2RS'、-SO2N(RSRS')、-N(RS)SO2N(RS'RS'')、-N(RS)S(O)N(RS'RS'')、-OS(O)-RS、-OS(O)2-RS、-S(O)2ORS、-S(O)ORS、-OC(O)ORS、-N(RS)C(O)ORS'、-OC(O)N(RSRS')、-N(RS)S(O)-RS'、-S(O)N(RSRS')、-P(O)(ORS)2, =C(RSRS')或-C(O)N(RS)C(O)-RS'；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C3-C12碳环或3-至12-元杂环的一个或多个取代基取代；或C3-C12碳环或3-至12-元杂环（例如7-至12-元碳环或杂环），其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、三甲基甲硅烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-RS、-S-RS、-C(O)RS、-C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代；
RL在每一次出现时独立地选自卤素、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基、-O-RS、-S-RS、-C(O)RS、-OC(O)RS、-C(O)ORS、-N(RSRS')、-S(O)RS、-SO2RS、-C(O)N(RSRS')或-N(RS)C(O)RS'；或C3-C12碳环或3-至12-元杂环（例如C3-C6碳环或3-至6-元杂环），其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；其中两个相邻的RL与它们所连接的原子及它们所连接的原子之间的任何原子一起，可任选形成碳环或杂环。
在一个实施方案中，A和B各自独立地为5-或6-元碳环或杂环（优选地，A和B各自独立地为苯基，如
Figure 977786DEST_PATH_IMAGE443
）并各自独立地任选被一个或多个RA取代（优选地，A和B各自独立地被至少一个卤代，如F取代）。X是5-或6-元碳环或杂环或6-至12-元双环（优选地，X是，其中X3是N并直接连接到-L3-D上）并任选被一个或多个RA取代。D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环（例如苯基）并被J取代和任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环、6-至12-元双环、10-至15-元三环或13-至15-元碳环/杂环，且J任选被一个或多个RA取代。J优选被 C3-C6碳环、3-至6-元杂环、6-至12-元双环或7-至12-元碳环/杂环取代，其独立地任选被选自(1) 卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)ORS或-N(RSRS')或(2) 三甲基甲硅烷基、-O-RS、-S-RS、-C(O)RS的一个或多个取代基取代；且J还可任选被一个或多个RA取代。D优选是
Figure 808656DEST_PATH_IMAGE445
或
Figure 289316DEST_PATH_IMAGE446
，其中J如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢或卤代，如F。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1、L2和L3是键。Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD、-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD、-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD。Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD、-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD、-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC；且R2和R5与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 785019DEST_PATH_IMAGE447
）或6-至12-元双环（例如），其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地为RC，且R4和R7与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环或杂环环（例如
Figure 336403DEST_PATH_IMAGE449
）或6-至12-元双环，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC；且R9和R12与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 925647DEST_PATH_IMAGE450
）或6-至12-元双环（例如
Figure 705385DEST_PATH_IMAGE451
），其任选被一个或多个RA取代；且R10和R13各自独立地为RC，且R11和R14与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环或杂环环（例如
Figure 772698DEST_PATH_IMAGE452
）或6-至12-元双环，其任选被一个或多个RA取代。G独立地为C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如
Figure 587070DEST_PATH_IMAGE453
或，并独立地任选被一个或多个RA取代。T优选在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-。LY'各自独立地为LS'并优选各自独立地为C1-C6亚烷基（例如-CH2-或）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。T还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-、-C(O)-LY'-O-LS''-、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-。在一些情况下，Y是如上所述的、
Figure 682360DEST_PATH_IMAGE457
或
Figure 675724DEST_PATH_IMAGE458
，且Z是如上所述的
Figure 430054DEST_PATH_IMAGE459
、
Figure 104748DEST_PATH_IMAGE460
或
Figure 628134DEST_PATH_IMAGE461
。
在另一实施方案中，A是或
Figure 237287DEST_PATH_IMAGE463
并任选被一个或多个RA取代；B是
Figure 777989DEST_PATH_IMAGE464
或并任选被一个或多个RA取代。Z1在每一次出现时独立地选自O、S、NH或CH2；且Z2在每一次出现时独立地选自N或CH。优选地，A和B各自独立地被至少一个卤代，如F取代。还优选地，A是，B是
Figure 157652DEST_PATH_IMAGE467
，且A和B被一个或多个卤素，如F或Cl取代。当A和/或B是卤代苯并咪唑（例如A是
Figure 439729DEST_PATH_IMAGE468
且B是
Figure 672127DEST_PATH_IMAGE469
）时，此实施方案的化合物与具有未取代的苯并咪唑的相同化合物相比，具有显著改进的药代动力学性质以及改进的对某些HCV基因型1a突变体的抑制活性。X是5-或6-元碳环或杂环或6-至12-元双环（优选地，X是
Figure 443774DEST_PATH_IMAGE470
，其中X3是N并直接连接到-L3-D上）并任选被一个或多个RA取代。D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环（例如苯基）并被J取代和任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环、6-至12-元双环、10-至15-元三环或13-至15-元碳环/杂环，且J任选被一个或多个RA取代。J优选被 C3-C6碳环、3-至6-元杂环、6-至12-元双环或7-至12-元碳环/杂环取代，其独立地任选被选自(1) 卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)ORS或-N(RSRS')或(2) 三甲基甲硅烷基、-O-RS、-S-RS或-C(O)RS的一个或多个取代基取代；且J还可任选被一个或多个RA取代。D优选是
Figure 332096DEST_PATH_IMAGE471
或
Figure 214601DEST_PATH_IMAGE472
，其中J如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢或卤代，如F。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1、L2和L3是键。Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD。Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC；且R2和R5与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 567085DEST_PATH_IMAGE473
）或6-至12-元双环（例如
Figure 181737DEST_PATH_IMAGE474
），其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地为RC,且R4和R7与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环或杂环环（例如
Figure 619672DEST_PATH_IMAGE475
）或6-至12-元双环，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC；且R9和R12与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环（例如
Figure 305868DEST_PATH_IMAGE476
）或6-至12-元双环（例如），其任选被一个或多个RA取代；且R10和R13各自独立地为RC，且R11和R14与它们所连接的原子一起形成5-至6-元碳环或杂环环（例如
Figure 826640DEST_PATH_IMAGE478
）或6-至12-元双环，其任选被一个或多个RA取代。T优选在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-。LY'各自独立地为LS'并优选各自独立地为C1-C6亚烷基（例如-CH2-或
Figure 689554DEST_PATH_IMAGE479
）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。T还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-、-C(O)-LY'-O-LS''-、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-。在一些情况下，Y和Z独立地为
Figure 913862DEST_PATH_IMAGE480
或
Figure 913042DEST_PATH_IMAGE481
，其中RD的非限制性实例包括(1) -O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C3-C6碳环或3-至6-元杂环的一个或多个取代基取代；或(2) C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；且LY'的非限制性实例包括任选被卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、膦酰氧基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基或3-至6-元碳环或杂环取代的C1-C6亚烷基，所述3-至6-元碳环或杂环任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。
另一方面，本发明提供式IA的化合物及其可药用盐。
Figure 931814DEST_PATH_IMAGE482
其中：
RNB各自独立地选自RB；
RC'各自独立地选自RC；
RD'各自独立地选自RD；
R2和R5与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
R9和R12与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
A、B、D、X、L1、L2、L3、T、RA、RB、RC和RD如上文在式I中所述。
在这一方面中，A和B优选独立地选自C5-C6碳环或5-至6-元杂环并各自独立地任选被一个或多个RA取代。更优选地，A和B中的至少一个是苯基（例如
Figure 344341DEST_PATH_IMAGE483
）并任选被一个或多个RA取代。非常优选地，A和B都各自独立地为苯基（例如
Figure 575602DEST_PATH_IMAGE484
）并各自独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选选自C5-C6碳环、5-至6-元杂环或8-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。D还可优选选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基并任选被一个或多个RL取代。D更优选是C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环并被一个或多个RM取代，其中RM是卤素、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基或-LS-RE。D还优选是苯基并任选被一个或多个RA取代。D更优选是苯基并被一个或多个RM取代，其中RM如上定义。D非常优选是或
Figure 212437DEST_PATH_IMAGE486
, 其中RM如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢。一个或多个RN也可优选是卤代，如F。
D还优选是吡啶基、嘧啶基或噻唑基，其任选被一个或多个RA取代。D更优选是吡啶基、嘧啶基或噻唑基并被一个或多个RM取代。D非常优选是
Figure 784363DEST_PATH_IMAGE487
、
Figure 350474DEST_PATH_IMAGE488
或
Figure 652142DEST_PATH_IMAGE489
，其中RM如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢。一个或多个RN也可优选是卤代，如F。D还优选是茚满基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并[d]噻唑基或吲唑基并任选被一个或多个RA取代。D更优选是茚满基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并[d]噻唑基、吲唑基或苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基并被一个或多个RM取代。D非常优选是
Figure 215979DEST_PATH_IMAGE490
、
Figure 337519DEST_PATH_IMAGE491
、
Figure 707320DEST_PATH_IMAGE492
、
Figure 801178DEST_PATH_IMAGE493
、或
Figure 207069DEST_PATH_IMAGE495
并任选被一个或多个RM取代。
优选地，RM是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。更优选地，RM是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基或羧基的一个或多个取代基取代。非常优选地，RM是C1-C6烷基，其独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基或羧基的一个或多个取代基取代。
同样优选地，RM是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是键或C1-C6亚烷基，且RE是-N(RSRS')、-O-RS、-C(O)RS、-C(O)ORS、-C(O)N(RSRS')、-N(RS)C(O)RS'、-N(RS)C(O)ORS'、-N(RS)SO2RS'、-SO2RS、-SRS或-P(O)(ORS)2, 其中RS和RS'可以例如在每一次出现时各自独立地选自(1) 氢或(2) 在每一次出现时任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3-至6-元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。更优选地，RM是卤素（例如氟、氯、溴、碘）、羟基、巯基、氨基、羧基或C1-C6烷基（例如甲基、异丙基、叔丁基）、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基或羧基的一个或多个取代基取代。例如，RM是CF3、-C(CF3)2-OH、-C(CH3)2-CN、-C(CH3)2-CH2OH或-C(CH3)2-CH2NH2。同样优选地，RM是-LS-RE，其中LS是键且RE是-N(RSRS')、-O-RS、-N(RS)C(O)ORS'、-N(RS)SO2RS'、-SO2RS或-SRS。例如，当LS是键时，RE是-N(C1-C6烷基)2（例如-NMe2）；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2（例如-N(CH2CH2OMe)2）；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)（例如-N(CH3)(CH2CH2OMe)）；-O-C1-C6烷基（例如-O-Me、-O-Et、-O-异丙基、-O-叔丁基、-O-正己基）；-O-C1-C6卤代烷基（例如-OCF3、-OCH2CF3）；-O-C1-C6亚烷基-哌啶（例如-O-CH2CH2-1-哌啶基）；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基（例如-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2）、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基（例如-N(CH3)SO2CH3）；-SO2C1-C6烷基（例如-SO2Me）；-SO2C1-C6卤代烷基（例如-SO2CF3）；或-S-C1-C6卤代烷基（例如SCF3）。同样优选地，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基（例如-CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-）且RE是-O-RS、-C(O)ORS、-N(RS)C(O)ORS'或-P(O)(ORS)2。例如，RM是-C1-C6亚烷基-O-RS（例如-C(CH3)2-CH2-OMe）；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS（例如-C(CH3)2-C(O)OMe）；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS'（例如-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3）；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2（例如-CH2-P(O)(OEt)2）。同样更优选地，RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。例如，RM是环烷基（例如环丙基、2,2-二氯-1-甲基环丙-1-基、环己基）、苯基、杂环基（例如吗啉-4-基、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、四氢吡喃-4-基、吡啶基、吡啶-3-基、6-(二甲基氨基)吡啶-3-基）。非常优选地，RM是独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基或羧基（例如叔丁基、CF3）的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基。
D更优选是C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环并被J取代和任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，其中所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D还优选是C5-C6碳环或5-至6-元杂环并被J取代和任选被一个或多个RA取代，且J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并任选被一个或多个RA取代，J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。D还优选是C5-C6碳环或5-至6-元杂环并被J取代和任选被一个或多个RA取代，且J是6-至12-元双环（例如包含氮环原子的7-至12-元稠合、桥连或螺双环，J经由所述氮环原子共价连接到D上）并任选被一个或多个RA取代。D更优选是苯基并被J取代和任选被一个或多个RA取代，且J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代，且J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。D非常优选是
Figure 787086DEST_PATH_IMAGE496
，其中各RN独立地选自RD并优选是氢或卤素，且J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代，且J优选至少被 C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。D还优选是
Figure 797767DEST_PATH_IMAGE497
，其中各RN独立地选自RD并优选是氢或卤素，且J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D还优选是
Figure 765723DEST_PATH_IMAGE498
，且J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并任选被一个或多个RA取代，且J优选至少被 C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。
X优选是C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 62187DEST_PATH_IMAGE499
或
Figure 773792DEST_PATH_IMAGE500
，其中X3是N并直接连接到-L3-D上）并任选被一个或多个RA或RF取代。上文描述了X的非限制性实例。
L1和L2优选独立地为键或C1-C6亚烷基，L3优选选自键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选地，L1、L2和L3各自独立地为键或C1-C6亚烷基（例如-CH2-或-CH2CH2-）并各自独立地任选被一个或多个RL取代。非常优选地，L1、L2和L3是键。
R2和R5与它们所连接的原子一起，优选形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 638979DEST_PATH_IMAGE501
或
Figure 715520DEST_PATH_IMAGE502
），其任选被一个或多个RA取代。
R9和R12与它们所连接的原子一起，优选形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 298948DEST_PATH_IMAGE503
或），其任选被一个或多个RA取代。
-T-RD'可以，但不限于，在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-、-C(O)O-LY'-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'、-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'、-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'，其中LY'各自独立地为LS'并优选各自独立地为C1-C6亚烷基（例如-CH2-或
Figure 206041DEST_PATH_IMAGE505
）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。优选地，-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-M'-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'-M'-LS''-RD'。更优选地，-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'。非常优选地，-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD'，其中LY'优选各自独立地为C1-C6亚烷基（例如-CH2-或
Figure 515800DEST_PATH_IMAGE506
）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。
RNB和RC'优选是氢，且RD'优选在每一次出现时独立地选自RE。更优选地，RD'在每一次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C3-C6碳环或3-至6-元杂环的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。
RA优选是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；或-LA-O-RS、-LA-S-RS、-LA-C(O)RS、-LA-OC(O)RS、-LA-C(O)ORS、-LA-N(RSRS')、-LA-S(O)RS、-LA-SO2RS、-LA-C(O)N(RSRS')、-LA-N(RS)C(O)RS'、-LA-N(RS)C(O)N(RS'RS'')、-LA-N(RS)SO2RS'、-LA-SO2N(RSRS')、-LA-N(RS)SO2N(RS'RS'')、-LA-N(RS)S(O)N(RS'RS'')、-LA-OS(O)-RS、-LA-OS(O)2-RS、-LA-S(O)2ORS、-LA-S(O)ORS、-LA-OC(O)ORS、-LA-N(RS)C(O)ORS'、-LA-OC(O)N(RSRS')、-LA-N(RS)S(O)-RS'、-LA-S(O)N(RSRS')或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'，其中LA是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选地，RA是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。
非常优选地，RA是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代。
LS、LS'和LS''优选在每一次出现时各自独立地选自键；或C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以相同或不同。同样地，L1和L2可以相同或不同。
在这一方面的一个实施方案中，A和B各自独立地为苯基并各自独立地任选被一个或多个RA取代；D是苯基并任选被一个或多个RA取代，或被J取代和任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D优选是
Figure 789786DEST_PATH_IMAGE507
或
Figure 843193DEST_PATH_IMAGE508
，其中RM和RN如上定义。D还优选是
Figure 682973DEST_PATH_IMAGE509
或
Figure 101316DEST_PATH_IMAGE510
，其中J和RN如上定义。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基（例如-CH2-）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代，且LS''优选是键。-T-RD'还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-RD'、-C(O)-LY'-O-LS''-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。优选地，R2和R5与它们所连接的原子一起形成
Figure 659336DEST_PATH_IMAGE511
，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12与它们所连接的原子一起形成
Figure 250854DEST_PATH_IMAGE512
，其任选被一个或多个RA取代。
在这一方面的另一实施方案中，A和B各自独立地为苯基（例如）并各自独立地任选被一个或多个RA取代（优选地，A和B各自独立地被至少一个卤代，如F取代）。X是
Figure 799965DEST_PATH_IMAGE514
，其中X3是N并直接连接到-L3-D上，且X任选被一个或多个RA或RF取代。D是苯基并被J取代和任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环、6-至12-元双环, 10-至15-元三环或13-至15-元碳环/杂环，且J任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环、3-至6-元杂环、6-至12-元双环或7-至12-元碳环/杂环取代，其独立地任选被选自(1) 卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)ORS或-N(RSRS')或(2) 三甲基甲硅烷基、-O-RS、-S-RS或-C(O)RS的一个或多个取代基取代；且J还可任选被一个或多个RA取代。D优选是
Figure 517385DEST_PATH_IMAGE515
或
Figure 912594DEST_PATH_IMAGE516
，其中J如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢或卤代，如F。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基（例如-CH2-）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代，且LS''优选是键。-T-RD'还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-RD'、-C(O)-LY'-O-LS''-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。R2和R5与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如）或6-至12-元双环（例如），其任选被一个或多个RA取代；且R9和R12与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 488566DEST_PATH_IMAGE519
）或6-至12-元双环（例如
Figure 687466DEST_PATH_IMAGE520
），其任选被一个或多个RA取代。
再一方面，本发明提供式IB的化合物及其可药用盐：
其中：
RC'各自独立地选自RC；
RD'各自独立地选自RD；
R2和R5与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
R9和R12与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
A、B、D、X、L1、L2、L3、T、RA、RC和RD如上文在式I中所述。
在这一方面中，A和B优选独立地选自8-至12-元双环，如
Figure 550041DEST_PATH_IMAGE522
、、或
Figure 502451DEST_PATH_IMAGE525
，其中Z1在每一次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，Z2在每一次出现时独立地选自N或CH，Z3在每一次出现时独立地选自N或CH，Z4在每一次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，且W1、W2、W3、W4、W5和W6在每一次出现时各自独立地选自CH或N。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
更优选地，A选自
Figure 604399DEST_PATH_IMAGE526
或并任选被一个或多个RA取代；B选自或并任选被一个或多个RA取代，其中Z1、Z2、Z3、Z4、W1、W2、W3、W4、W5、W6如上定义。优选地，Z3是N且Z4是NH。例如，A可选自
Figure 303048DEST_PATH_IMAGE530
（例如
Figure 31969DEST_PATH_IMAGE531
）或（例如
Figure 546444DEST_PATH_IMAGE533
或
Figure 255774DEST_PATH_IMAGE534
）并任选被一个或多个RA取代；且B可选自
Figure 206413DEST_PATH_IMAGE535
（例如
Figure 88918DEST_PATH_IMAGE536
）或
Figure 379085DEST_PATH_IMAGE537
（例如
Figure 321633DEST_PATH_IMAGE538
或
Figure 759568DEST_PATH_IMAGE539
）并任选被一个或多个RA取代。
同样优选地，A是
Figure 852289DEST_PATH_IMAGE540
（例如）且B是
Figure 638641DEST_PATH_IMAGE542
（例如），其中A'和B'独立地选自C5-C6碳环或5-至6-元杂环，且A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
更优选地，A是，B是
Figure 787359DEST_PATH_IMAGE545
，且A和B被一个或多个卤素，如F或Cl取代。当A和/或B是卤代苯并咪唑（例如A是且B是
Figure 484237DEST_PATH_IMAGE547
）时，式IB的化合物与具有未取代的苯并咪唑的相同化合物相比，具有显著改进的药代动力学性质以及改进的对某些HCV基因型1a突变体的抑制活性。
D优选选自C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。D还可优选选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。D更优选是C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环并被一个或多个RM取代，其中RM是卤素、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基或-LS-RE。D还优选是苯基并任选被一个或多个RA取代。D更优选是苯基并被一个或多个RM取代，其中RM如上定义。D非常优选是
Figure 184340DEST_PATH_IMAGE548
或
Figure 365922DEST_PATH_IMAGE549
, 其中RM如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢。一个或多个RN也可优选是卤代，如F。
D还优选是吡啶基、嘧啶基或噻唑基，其任选被一个或多个RA取代。D更优选是吡啶基、嘧啶基或噻唑基并被一个或多个RM取代。D非常优选是
Figure 555595DEST_PATH_IMAGE550
、
Figure 658680DEST_PATH_IMAGE551
或
Figure 224791DEST_PATH_IMAGE552
，其中RM如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢。一个或多个RN也可优选是卤代，如F。D还优选是茚满基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并[d]噻唑基或吲唑基并任选被一个或多个RA取代。D更优选是茚满基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并[d]噻唑基、吲唑基或苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基并被一个或多个RM取代。D非常优选是
Figure 464143DEST_PATH_IMAGE553
、
Figure 824717DEST_PATH_IMAGE554
、
Figure 211836DEST_PATH_IMAGE555
、、
Figure 409916DEST_PATH_IMAGE557
或
Figure 206971DEST_PATH_IMAGE558
并任选被一个或多个RM取代。
优选地，RM是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。更优选地，RM是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基或羧基的一个或多个取代基取代。非常优选地，RM是任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基或羧基的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基。
同样优选地，RM是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是键或C1-C6亚烷基，且RE是-N(RSRS')、-O-RS、-C(O)RS、-C(O)ORS、-C(O)N(RSRS')、-N(RS)C(O)RS'、-N(RS)C(O)ORS'、-N(RS)SO2RS'、-SO2RS、-SRS或-P(O)(ORS)2，其中RS和RS'可以例如在每一次出现时各自独立地选自(1) 氢或(2) 在每一次出现时任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3-至6-元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。更优选地，RM是卤素（例如氟、氯、溴、碘）、羟基、巯基、氨基、羧基或C1-C6烷基（例如甲基、异丙基、叔丁基）、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基或羧基的一个或多个取代基取代。例如，RM是CF3、-C(CF3)2-OH、-C(CH3)2-CN、-C(CH3)2-CH2OH或-C(CH3)2-CH2NH2。同样优选地，RM是-LS-RE，其中LS是键且RE是-N(RSRS')、-O-RS、-N(RS)C(O)ORS'、-N(RS)SO2RS'、-SO2RS或-SRS。例如，当LS是键时，RE是-N(C1-C6烷基)2（例如-NMe2）；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2（例如-N(CH2CH2OMe)2）；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)（例如-N(CH3)(CH2CH2OMe)）；-O-C1-C6烷基（例如-O-Me、-O-Et、-O-异丙基、-O-叔丁基、-O-正己基）；-O-C1-C6卤代烷基（例如-OCF3、-OCH2CF3）；-O-C1-C6亚烷基-哌啶（例如-O-CH2CH2-1-哌啶基）；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基（例如-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2）、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基（例如-N(CH3)SO2CH3）；-SO2C1-C6烷基（例如-SO2Me）；-SO2C1-C6卤代烷基（例如-SO2CF3）；或-S-C1-C6卤代烷基（例如SCF3)。同样优选地，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基（例如-CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-）且RE是-O-RS、-C(O)ORS、-N(RS)C(O)ORS'或-P(O)(ORS)2。例如，RM是-C1-C6亚烷基-O-RS（例如-C(CH3)2-CH2-OMe）；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS（例如-C(CH3)2-C(O)OMe）；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS'（例如-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3）；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2（例如-CH2-P(O)(OEt)2）。同样更优选地，RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。例如，RM是环烷基（例如环丙基、2,2-二氯-1-甲基环丙-1-基、环己基）、苯基、杂环基（例如吗啉-4-基、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、四氢吡喃-4-基、吡啶基、吡啶-3-基、6-(二甲基氨基)吡啶-3-基）。非常优选地，RM是任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基或羧基（例如叔丁基、CF3）的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基。
D更优选是C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环并被J取代和任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。J优选被 C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，其中所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D还优选是C5-C6碳环或5-至6-元杂环并被J取代和任选被一个或多个RA取代，且J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并任选被一个或多个RA取代，J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。D还优选是C5-C6碳环或5-至6-元杂环并被J取代和任选被一个或多个RA取代，且J是6-至12-元双环（例如包含氮环原子的7-至12-元稠合、桥连或螺双环，J经由所述氮环原子共价连接到D上）并任选被一个或多个RA取代。D更优选是苯基并被J取代和任选被一个或多个RA取代，且J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代，且J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。D非常优选是
Figure 753490DEST_PATH_IMAGE559
，其中各RN独立地选自RD并优选是氢或卤素，且J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代，且J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。D还优选是
Figure 926982DEST_PATH_IMAGE560
，其中各RN独立地选自RD并优选是氢或卤素，且J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D还优选是
Figure 937663DEST_PATH_IMAGE561
，且J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并任选被一个或多个RA取代，且J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。
X优选是C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 577723DEST_PATH_IMAGE562
或
Figure 673855DEST_PATH_IMAGE563
，其中X3是N并直接连接到-L3-D上）并任选被一个或多个RA或RF取代。上文描述了X的非限制性实例。
L1和L2优选独立地为键或C1-C6亚烷基，L3优选选自键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选地，L1、L2和L3各自独立地为键或C1-C6亚烷基（例如-CH2-或-CH2CH2-）并各自独立地任选被一个或多个RL取代。非常优选地，L1、L2和L3是键。
R2和R5与它们所连接的原子一起，优选形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如或
Figure 450980DEST_PATH_IMAGE565
），其任选被一个或多个RA取代。R9和R12与它们所连接的原子一起，优选形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 589837DEST_PATH_IMAGE566
或
Figure 110948DEST_PATH_IMAGE567
），其任选被一个或多个RA取代。
-T-RD'可以，但不限于，在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-RD'、-C(O)O-LY'-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'、-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'、-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'，其中LY'各自独立地为LS'并优选各自独立地为C1-C6亚烷基（例如-CH2-或
Figure 360664DEST_PATH_IMAGE568
）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。优选地，-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-M'-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'-M'-LS''-RD'。更优选地，-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'。非常优选地，-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD'，其中LY'优选各自独立地为C1-C6亚烷基（例如-CH2-或
Figure 345937DEST_PATH_IMAGE569
）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。
RC'优选是氢，且RD'优选在每一次出现时独立地选自RE。更优选地，RD'在每一次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C3-C6碳环或3-至6-元杂环的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。
RA优选是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；或-LA-O-RS、-LA-S-RS、-LA-C(O)RS、-LA-OC(O)RS、-LA-C(O)ORS、-LA-N(RSRS')、-LA-S(O)RS、-LA-SO2RS、-LA-C(O)N(RSRS')、-LA-N(RS)C(O)RS'、-LA-N(RS)C(O)N(RS'RS'')、-LA-N(RS)SO2RS'、-LA-SO2N(RSRS')、-LA-N(RS)SO2N(RS'RS'')、-LA-N(RS)S(O)N(RS'RS'')、-LA-OS(O)-RS、-LA-OS(O)2-RS、-LA-S(O)2ORS、-LA-S(O)ORS、-LA-OC(O)ORS、-LA-N(RS)C(O)ORS'、-LA-OC(O)N(RSRS')、-LA-N(RS)S(O)-RS'、-LA-S(O)N(RSRS')或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'，其中LA是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选地，RA是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。
非常优选地，RA是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代。
LS、LS'和LS''优选在每一次出现时各自独立地选自键；或C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以相同或不同。同样地，L1和L2可以相同或不同。
在这一方面的一个实施方案中，A是或
Figure 398524DEST_PATH_IMAGE571
并任选被一个或多个RA取代；B是或
Figure 494973DEST_PATH_IMAGE573
并任选被一个或多个RA取代；且D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环（例如苯基）并任选被一个或多个RA取代，或被J取代和任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D优选是
Figure 975633DEST_PATH_IMAGE574
或
Figure 268074DEST_PATH_IMAGE575
，其中RM和RN如上定义。D还优选是或
Figure 757141DEST_PATH_IMAGE577
，其中J和RN如上定义。Z1在每一次出现时独立地选自O、S、NH或CH2；且Z2在每一次出现时独立地选自N或CH。优选地，A是
Figure 408702DEST_PATH_IMAGE578
，B是
Figure 391702DEST_PATH_IMAGE579
，且A和B被一个或多个卤素，如F或Cl取代。当A和/或B是卤代苯并咪唑（例如A是
Figure 786911DEST_PATH_IMAGE580
且B是）时，此实施方案的化合物与具有未取代的苯并咪唑的相同化合物相比，具有显著改进的药代动力学性质以及改进的对某些HCV基因型1a突变体的抑制活性。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基（例如-CH2-）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代，且LS''优选是键。-T-RD'还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-RD'、-C(O)-LY'-O-LS''-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。
在这一方面的另一实施方案中，A是
Figure 361429DEST_PATH_IMAGE582
并任选被一个或多个RA（例如卤素）取代；B是并任选被一个或多个RA（例如卤素）取代；且D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环（例如苯基）并任选被一个或多个RA取代，或被J取代和任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D优选是
Figure 499466DEST_PATH_IMAGE584
或
Figure 939036DEST_PATH_IMAGE585
，其中RM和RN如上定义。D还优选是
Figure 197979DEST_PATH_IMAGE586
或
Figure 952308DEST_PATH_IMAGE587
，其中J和RN如上定义。当A和/或B是卤代苯并咪唑（例如A是
Figure 627003DEST_PATH_IMAGE588
且B是
Figure 150389DEST_PATH_IMAGE589
）时，此实施方案的化合物与具有未取代的苯并咪唑的相同化合物相比，具有显著改进的药代动力学性质以及改进的对某些HCV基因型1a突变体的抑制活性。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基（例如-CH2-）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代，且LS''优选是键。-T-RD'还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-RD'、-C(O)-LY'-O-LS''-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。R2和R5与它们所连接的原子一起，优选形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 252337DEST_PATH_IMAGE590
或
Figure 228383DEST_PATH_IMAGE591
），其任选被一个或多个RA取代。R9和R12与它们所连接的原子一起，优选形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 769086DEST_PATH_IMAGE592
或），其任选被一个或多个RA取代。更优选地，R2和R5与它们所连接的原子一起形成，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12与它们所连接的原子一起形成
Figure 617590DEST_PATH_IMAGE595
，其任选被一个或多个RA取代。
在这一方面的再一实施方案中，A是
Figure 696405DEST_PATH_IMAGE596
并任选被一个或多个RA取代 （优选地，A被至少一个卤素，如F取代）；B是并任选被一个或多个RA取代（优选地，B被至少一个卤素，如F取代）。X是
Figure 638133DEST_PATH_IMAGE598
，其中X3是N并直接连接到-L3-D上，且X任选被一个或多个RA或RF取代。D是苯基，并被J取代和任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环、6-至12-元双环、10-至15-元三环或13-至15-元碳环/杂环，且J任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环、3-至6-元杂环、6-至12-元双环或7-至12-元碳环/杂环取代，其独立地任选被选自(1) 卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)ORS或-N(RSRS')或(2) 三甲基甲硅烷基、-O-RS、-S-RS或-C(O)RS的一个或多个取代基取代；J还可任选被一个或多个RA取代。D优选是
Figure 792034DEST_PATH_IMAGE599
或，其中J如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢或卤代，如F。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基（例如-CH2-）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代，且LS''优选是键。-T-RD'还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-RD'、-C(O)-LY'-O-LS''-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。R2和R5与它们所连接的原子一起，优选形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 699127DEST_PATH_IMAGE601
或），其任选被一个或多个RA取代。R9和R12与它们所连接的原子一起，优选形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 279942DEST_PATH_IMAGE603
或
Figure 700559DEST_PATH_IMAGE604
），其任选被一个或多个RA取代。更优选地，R2和R5与它们所连接的原子一起形成
Figure 173129DEST_PATH_IMAGE605
，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12与它们所连接的原子一起形成
Figure 958682DEST_PATH_IMAGE606
，其任选被一个或多个RA取代。
再一方面，本发明进一步提供式IC的化合物及其可药用盐，
Figure 883913DEST_PATH_IMAGE607
其中：
RNB是RB；
RC'各自独立地选自RC；
RD'各自独立地选自RD；
R2和R5与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
R9和R12与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
A、B、D、X、L1、L2、L3、T、RA、RB、RC和RD如上文在式I中所述。
在这一方面中，A优选是C5-C6碳环或5-至6-元杂环并任选被一个或多个RA取代；且B优选是8-至12-元双环（如
Figure 108221DEST_PATH_IMAGE608
或）并任选被一个或多个RA取代。Z1是O、S、NH或CH2；Z2是N或CH；Z3是N或CH；Z4是O、S、NH或CH2；且W1、W2、W3、W4、W5和W6各自独立地选自CH或N。
更优选地，A是苯基（例如
Figure 391752DEST_PATH_IMAGE610
）并任选被一个或多个RA取代；且B是或
Figure 769961DEST_PATH_IMAGE612
并任选被一个或多个RA取代，其中Z1、Z2、Z3、Z4、W1、W2、W3、W4、W5、W6如上定义。优选地，Z3是N且Z4是NH。例如，B可以是（例如
Figure 344478DEST_PATH_IMAGE614
）或
Figure 181984DEST_PATH_IMAGE615
（例如
Figure 748095DEST_PATH_IMAGE616
或
Figure 721867DEST_PATH_IMAGE617
）并任选被一个或多个RA取代。
同样优选地，A是C5-C6碳环（例如苯基，如
Figure 348021DEST_PATH_IMAGE618
）或5-至6-元杂环；且B是
Figure 735140DEST_PATH_IMAGE619
（例如
Figure 511466DEST_PATH_IMAGE620
），其中B'选自C5-C6碳环或5-至6-元杂环。A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选选自C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。D还可优选选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。D更优选是C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环并被一个或多个RM取代，其中RM是卤素、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基或-LS-RE。D还优选是苯基并任选被一个或多个RA取代。D更优选是苯基并被一个或多个RM取代，其中RM如上定义。D非常优选是
Figure 667641DEST_PATH_IMAGE621
或
Figure 464695DEST_PATH_IMAGE622
，其中RM如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢。一个或多个RN也可优选是卤代，如F。
D还优选是吡啶基、嘧啶基或噻唑基，其任选被一个或多个RA取代。D更优选是吡啶基、嘧啶基或噻唑基并被一个或多个RM取代。D非常优选是
Figure 273864DEST_PATH_IMAGE623
、
Figure 447356DEST_PATH_IMAGE624
或
Figure 458038DEST_PATH_IMAGE625
，其中RM如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢。一个或多个RN也可优选是卤代，如F。D还优选是茚满基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并[d]噻唑基或吲唑基并任选被一个或多个RA取代。D更优选是茚满基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并[d]噻唑基、吲唑基或苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基并被一个或多个RM取代。D非常优选是
Figure 363677DEST_PATH_IMAGE626
、
Figure 459809DEST_PATH_IMAGE627
、
Figure 577937DEST_PATH_IMAGE628
、
Figure 708704DEST_PATH_IMAGE629
、或
Figure 634252DEST_PATH_IMAGE631
并任选被一个或多个RM取代。
优选地，RM是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。更优选地，RM是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基或羧基的一个或多个取代基取代。非常优选地，RM是任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基或羧基的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基。
同样优选地，RM是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是键或C1-C6亚烷基，且RE是-N(RSRS')、-O-RS、-C(O)RS、-C(O)ORS、-C(O)N(RSRS')、-N(RS)C(O)RS'、-N(RS)C(O)ORS'、-N(RS)SO2RS'、-SO2RS、-SRS或-P(O)(ORS)2，其中RS和RS'可以例如在每一次出现时各自独立地选自(1) 氢或(2) 在每一次出现时任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3-至6-元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。更优选地，RM是卤素（例如氟、氯、溴、碘）、羟基、巯基、氨基、羧基或C1-C6烷基（例如甲基、异丙基、叔丁基）、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基或羧基的一个或多个取代基取代。例如，RM是CF3、-C(CF3)2-OH、-C(CH3)2-CN、-C(CH3)2-CH2OH或-C(CH3)2-CH2NH2。同样优选地，RM是-LS-RE，其中LS是键且RE是-N(RSRS')、-O-RS、-N(RS)C(O)ORS'、-N(RS)SO2RS'、-SO2RS或-SRS。例如，当LS是键时，RE是-N(C1-C6烷基)2（例如-NMe2）；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2（例如-N(CH2CH2OMe)2）；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)（例如-N(CH3)(CH2CH2OMe)）；-O-C1-C6烷基（例如-O-Me、-O-Et、-O-异丙基、-O-叔丁基、-O-正己基）；-O-C1-C6卤代烷基（例如-OCF3、-OCH2CF3）；-O-C1-C6亚烷基-哌啶（例如-O-CH2CH2-1-哌啶基）；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基（例如-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基（例如-N(CH3)SO2CH3）；-SO2C1-C6烷基（例如-SO2Me）；-SO2C1-C6卤代烷基（例如-SO2CF3）；或-S-C1-C6卤代烷基（例如SCF3）。同样优选地，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基（例如-CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-）且RE是-O-RS、-C(O)ORS、-N(RS)C(O)ORS'或-P(O)(ORS)2。例如，RM是-C1-C6亚烷基-O-RS（例如-C(CH3)2-CH2-OMe）；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS（例如-C(CH3)2-C(O)OMe）；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS'（例如-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3）；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2（例如-CH2-P(O)(OEt)2）。同样更优选地，RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。例如，RM是环烷基（例如环丙基、2,2-二氯-1-甲基环丙-1-基、环己基）、苯基、杂环基（例如吗啉-4-基、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、四氢吡喃-4-基、吡啶基、吡啶-3-基、6-(二甲基氨基)吡啶-3-基）。非常优选地，RM是任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基或羧基（例如叔丁基、CF3）的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基。
D更优选是C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环并被J取代和任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，其中所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D还优选是C5-C6碳环或5-至6-元杂环并被J取代和任选被一个或多个RA取代，且J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并任选被一个或多个RA取代，J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。D还优选是C5-C6碳环或5-至6-元杂环并被J取代和任选被一个或多个RA取代，且J是6-至12-元双环（例如包含氮环原子的7-至12-元稠合、桥连或螺双环，J经由所述氮环原子共价连接到D上）并任选被一个或多个RA取代。D更优选是苯基并被J取代和任选被一个或多个RA取代，且J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代，且J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。D非常优选是
Figure 883968DEST_PATH_IMAGE632
，其中各RN独立地选自RD并优选是氢或卤素，且J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代，且J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。D还优选是
Figure 869241DEST_PATH_IMAGE633
，其中各RN独立地选自RD并优选是氢或卤素，且J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D还优选是，且J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并任选被一个或多个RA取代，且J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。
X优选是C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 187407DEST_PATH_IMAGE635
或
Figure 178497DEST_PATH_IMAGE636
，其中X3是N并直接连接到-L3-D上）并任选被一个或多个RA或RF取代。上文描述了X的非限制性实例。
L1和L2优选独立地为键或C1-C6亚烷基，L3优选选自键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选地，L1、L2和L3各自独立地为键或C1-C6亚烷基（例如-CH2-或-CH2CH2-）并各自独立地任选被一个或多个RL取代。非常优选地，L1、L2和L3是键。L1和L2可以相同或不同。
R2和R5与它们所连接的原子一起，优选形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 18277DEST_PATH_IMAGE637
或
Figure 436620DEST_PATH_IMAGE638
），其任选被一个或多个RA取代。R9和R12与它们所连接的原子一起，优选形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 729061DEST_PATH_IMAGE639
或
Figure 586159DEST_PATH_IMAGE640
），其任选被一个或多个RA取代。
-T-RD'可以，但不限于，在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-RD'、-C(O)O-LY'-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'、-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'、-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'，其中LY'各自独立地为LS'并优选各自独立地为C1-C6亚烷基（例如-CH2-或
Figure 952549DEST_PATH_IMAGE641
）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。优选地，-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-M'-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'-M'-LS''-RD'。更优选地，-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'。非常优选地，-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD'，其中LY'优选各自独立地为C1-C6亚烷基（例如-CH2-或
Figure 604110DEST_PATH_IMAGE642
）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。
RNB和RC'优选是氢，且RD'优选在每一次出现时独立地选自RE。更优选地，RD'在每一次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C3-C6碳环或3-至6-元杂环的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。
RA优选是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；或-LA-O-RS、-LA-S-RS、-LA-C(O)RS、-LA-OC(O)RS、-LA-C(O)ORS、-LA-N(RSRS')、-LA-S(O)RS、-LA-SO2RS、-LA-C(O)N(RSRS')、-LA-N(RS)C(O)RS'、-LA-N(RS)C(O)N(RS'RS'')、-LA-N(RS)SO2RS'、-LA-SO2N(RSRS')、-LA-N(RS)SO2N(RS'RS'')、-LA-N(RS)S(O)N(RS'RS'')、-LA-OS(O)-RS、-LA-OS(O)2-RS、-LA-S(O)2ORS、-LA-S(O)ORS、-LA-OC(O)ORS、-LA-N(RS)C(O)ORS'、-LA-OC(O)N(RSRS')、-LA-N(RS)S(O)-RS'、-LA-S(O)N(RSRS')或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'，其中LA是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选地，RA是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。
非常优选地，RA是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代。
LS、LS'和LS''优选在每一次出现时各自独立地选自键；或C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
在这一方面的一个实施方案中，A是苯基并任选被一个或多个RA取代；且B是
Figure 649427DEST_PATH_IMAGE643
或
Figure 244969DEST_PATH_IMAGE644
并任选被一个或多个RA取代，其中Z1是O、S、NH或CH2；且Z2是N或CH。D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环（例如苯基）并任选被一个或多个RA取代，或被J取代和任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D优选是
Figure 793762DEST_PATH_IMAGE645
或
Figure 819486DEST_PATH_IMAGE646
，其中RM和RN如上定义。D还优选是
Figure 86520DEST_PATH_IMAGE647
或
Figure 19841DEST_PATH_IMAGE648
，其中J和RN如上定义。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基（例如-CH2-）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代，且LS''优选是键。-T-RD'还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-RD'、-C(O)-LY'-O-LS''-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。优选地，R2和R5与它们所连接的原子一起形成，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12与它们所连接的原子一起形成
Figure 619766DEST_PATH_IMAGE650
，其任选被一个或多个RA取代。
在这一方面的另一实施方案中，A是苯基（例如
Figure 108517DEST_PATH_IMAGE651
）并任选被一个或多个RA取代（优选地，A被至少一个卤素，如F取代）；且B是并任选被一个或多个RA取代（优选地，B被至少一个卤素，如F取代）。X是
Figure 837755DEST_PATH_IMAGE653
，其中X3是N并直接连接到-L3-D上，且X任选被一个或多个RA或RF取代。D是苯基，并被J取代和任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环、6-至12-元双环、10-至15-元三环或13-至15-元碳环/杂环，且J任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环、3-至6-元杂环、6-至12-元双环或7-至12-元碳环/杂环取代，其独立地任选被选自(1) 卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)ORS或-N(RSRS')或(2) 三甲基甲硅烷基、-O-RS、-S-RS或-C(O)RS的一个或多个取代基取代；且J还可任选被一个或多个RA取代。D优选是
Figure 2020DEST_PATH_IMAGE654
或，其中J如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢或卤代，如F。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基（例如-CH2-）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代，且LS''优选是键。-T-RD'还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-RD'、-C(O)-LY'-O-LS''-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。优选地，R2和R5与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如）或6-至12-元双环（例如
Figure 99923DEST_PATH_IMAGE657
），其任选被一个或多个RA取代；R9和R12与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 638352DEST_PATH_IMAGE658
）或6-至12-元双环（例如），其任选被一个或多个RA取代。
再一方面，本发明提供式ID的化合物及其可药用盐，
Figure 383771DEST_PATH_IMAGE660
其中：
G1和G2各自独立地选自C5-C6碳环或5-至6-元杂环并各自独立地任选被一个或多个RA取代；
RC'各自独立地选自RC；
RD'各自独立地选自RD；
R2和R5与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
R9和R12与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
A、B、D、X、L1、L2、L3、T、RA、RC和RD如上文在式I中所述。
在这一方面中，A和B优选独立地选自C5-C6碳环或5-至6-元杂环并各自独立地任选被一个或多个RA取代。更优选地，A和B中的至少一个是苯基（例如
Figure 553852DEST_PATH_IMAGE661
）并任选被一个或多个RA取代。非常优选地，A和B都各自独立地为苯基（例如
Figure 59920DEST_PATH_IMAGE662
）并各自独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选选自C5-C6碳环、5-至6-元杂环或8-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。D还可优选选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基并任选被一个或多个RL取代。D更优选是C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环并被一个或多个RM取代，其中RM是卤素、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基或-LS-RE。D还优选是苯基并任选被一个或多个RA取代。D更优选是苯基并被一个或多个RM取代，其中RM如上定义。D非常优选是
Figure 476471DEST_PATH_IMAGE663
、
Figure 358976DEST_PATH_IMAGE664
或
Figure 711460DEST_PATH_IMAGE665
，其中RM如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢。一个或多个RN也可优选是卤代，如F。
D还优选是吡啶基、嘧啶基或噻唑基，其任选被一个或多个RA取代。D更优选是吡啶基、嘧啶基或噻唑基并被一个或多个RM取代。D非常优选是
Figure 326112DEST_PATH_IMAGE666
、或
Figure 122347DEST_PATH_IMAGE668
，其中RM如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢。一个或多个RN也可优选是卤代，如F。D还优选是茚满基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并[d]噻唑基或吲唑基并任选被一个或多个RA取代。D更优选是茚满基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并[d]噻唑基、吲唑基或苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基并被一个或多个RM取代。D非常优选是
Figure 329337DEST_PATH_IMAGE669
、
Figure 442787DEST_PATH_IMAGE670
、
Figure 571280DEST_PATH_IMAGE671
、
Figure 795588DEST_PATH_IMAGE672
、或
Figure 344698DEST_PATH_IMAGE674
并任选被一个或多个RM取代。
优选地，RM是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。更优选地，RM是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基或羧基的一个或多个取代基取代。非常优选地，RM是任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基或羧基的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基。
同样优选地，RM是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是键或C1-C6亚烷基，且RE是-N(RSRS')、-O-RS、-C(O)RS、-C(O)ORS、-C(O)N(RSRS')、-N(RS)C(O)RS'、-N(RS)C(O)ORS'、-N(RS)SO2RS'、-SO2RS、-SRS或-P(O)(ORS)2，其中RS和RS'可以例如在每一次出现时各自独立地选自(1) 氢或(2) 在每一次出现时任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3-至6-元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。更优选地，RM是卤素（例如氟、氯、溴、碘）、羟基、巯基、氨基、羧基或C1-C6烷基（例如甲基、异丙基、叔丁基）、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基或羧基的一个或多个取代基取代。例如，RM是CF3、-C(CF3)2-OH、-C(CH3)2-CN、-C(CH3)2-CH2OH或-C(CH3)2-CH2NH2。同样优选地，RM是-LS-RE，其中LS是键且RE是-N(RSRS')、-O-RS、-N(RS)C(O)ORS'、-N(RS)SO2RS'、-SO2RS或-SRS。例如，当LS是键时，RE是-N(C1-C6烷基)2（例如-NMe2）；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2（例如-N(CH2CH2OMe)2）；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)（例如-N(CH3)(CH2CH2OMe)）；-O-C1-C6烷基（例如-O-Me、-O-Et、-O-异丙基、-O-叔丁基、-O-正己基）；-O-C1-C6卤代烷基（例如-OCF3、-OCH2CF3）；-O-C1-C6亚烷基-哌啶（例如-O-CH2CH2-1-哌啶基）；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基（例如-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2）、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基（例如-N(CH3)SO2CH3）；-SO2C1-C6烷基（例如-SO2Me）；-SO2C1-C6卤代烷基（例如-SO2CF3）；或-S-C1-C6卤代烷基（例如SCF3)。同样优选地，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基（例如-CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-）且RE是-O-RS、-C(O)ORS、-N(RS)C(O)ORS'或-P(O)(ORS)2。例如，RM是-C1-C6亚烷基-O-RS（例如-C(CH3)2-CH2-OMe）；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS（例如-C(CH3)2-C(O)OMe）；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS'（例如-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3）；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2（例如-CH2-P(O)(OEt)2）。同样更优选地，RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。例如，RM是环烷基（例如环丙基、2,2-二氯-1-甲基环丙-1-基、环己基）、苯基、杂环基（例如吗啉-4-基、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、四氢吡喃-4-基、吡啶基、吡啶-3-基、6-(二甲基氨基)吡啶-3-基）。非常优选地，RM是任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基或羧基（例如叔丁基、CF3）的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基。
D更优选是C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环并被J取代和任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，其中所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D还优选是C5-C6碳环或5-至6-元杂环并被J取代和任选被一个或多个RA取代，且J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并任选被一个或多个RA取代，J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。D还优选是C5-C6碳环或5-至6-元杂环并被J取代和任选被一个或多个RA取代，且J是6-至12-元双环（例如包含氮环原子的7-至12-元稠合、桥连或螺双环，J经由所述氮环原子共价连接到D上）并任选被一个或多个RA取代。D更优选是苯基并被J取代和任选被一个或多个RA取代，且J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代，且J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。D非常优选是
Figure 491645DEST_PATH_IMAGE675
，其中各RN独立地选自RD并优选是氢或卤素，且J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代，且J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。D还优选是
Figure 519644DEST_PATH_IMAGE676
，其中各RN独立地选自RD并优选是氢或卤素，且J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代。D还优选是
Figure 638910DEST_PATH_IMAGE677
，且J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并任选被一个或多个RA取代，且J优选至少被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。
X优选是C5-C6碳环、5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 94162DEST_PATH_IMAGE678
或
Figure 931668DEST_PATH_IMAGE679
，其中X3是N并直接连接到-L3-D上）并任选被一个或多个RA或RF取代。上文描述了X的非限制性实例。
L1和L2优选独立地为键或C1-C6亚烷基，L3优选选自键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选地，L1、L2和L3各自独立地为键或C1-C6亚烷基（例如-CH2-或-CH2CH2-）并各自独立地任选被一个或多个RL取代。非常优选地，L1、L2和L3是键。
R2和R5与它们所连接的原子一起，优选形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 497778DEST_PATH_IMAGE680
或
Figure 533868DEST_PATH_IMAGE681
），其任选被一个或多个RA取代。
R9和R12与它们所连接的原子一起，优选形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环（例如
Figure 832125DEST_PATH_IMAGE682
或
Figure 953665DEST_PATH_IMAGE683
），其任选被一个或多个RA取代。
G1和G2优选各自独立地选自
Figure 323466DEST_PATH_IMAGE684
、
Figure 679974DEST_PATH_IMAGE685
、
Figure 477028DEST_PATH_IMAGE686
或
Figure 85864DEST_PATH_IMAGE687
并各自独立地任选被一个或多个RA（例如一个或多个氯或溴）取代。更优选地，G1是
Figure 931460DEST_PATH_IMAGE688
（包括其任何互变异构体），且G2是
Figure 942142DEST_PATH_IMAGE689
（包括其任何互变异构体），且各G1和G2独立地任选被一个或多个RA（例如一个或多个氯或溴）取代。
-T-RD'可以，但不限于，在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-、-C(O)O-LY'-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'、-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'、-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'，其中LY'各自独立地为LS'并优选各自独立地为C1-C6亚烷基（例如-CH2-或
Figure 910098DEST_PATH_IMAGE690
）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。优选地，-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-M'-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'-M'-LS''-RD'。更优选地，-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'。非常优选地，-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD'，其中LY'优选各自独立地为C1-C6亚烷基（例如-CH2-或
Figure 678334DEST_PATH_IMAGE691
）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代。
RC'优选是氢，且RD'优选在每一次出现时独立地选自RE。更优选地，RD'在每一次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C3-C6碳环或3-至6-元杂环的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。
RA优选是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；或-LA-O-RS、-LA-S-RS、-LA-C(O)RS、-LA-OC(O)RS、-LA-C(O)ORS、-LA-N(RSRS')、-LA-S(O)RS、-LA-SO2RS、-LA-C(O)N(RSRS')、-LA-N(RS)C(O)RS'、-LA-N(RS)C(O)N(RS'RS'')、-LA-N(RS)SO2RS'、-LA-SO2N(RSRS')、-LA-N(RS)SO2N(RS'RS'')、-LA-N(RS)S(O)N(RS'RS'')、-LA-OS(O)-RS、-LA-OS(O)2-RS、-LA-S(O)2ORS、-LA-S(O)ORS、-LA-OC(O)ORS、-LA-N(RS)C(O)ORS'、-LA-OC(O)N(RSRS')、-LA-N(RS)S(O)-RS'、-LA-S(O)N(RSRS')或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'，其中LA是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选地，RA是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代。
非常优选地，RA是卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代。
LS、LS'和LS''优选在每一次出现时各自独立地选自键；或C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以相同或不同。同样地，L1和L2可以相同或不同。
在这一方面的一个实施方案中，A和B各自独立地为苯基并各自独立地任选被一个或多个RA取代；D是苯基，并独立地任选被一个或多个RA取代或被J取代和任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环或6-至12-元双环并任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环或3-至6-元杂环取代，所述C3-C6碳环或3-至6-元杂环独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代，且J也可任选被一个或多个RA取代；且G1是
Figure 389938DEST_PATH_IMAGE692
，G2是
Figure 520705DEST_PATH_IMAGE693
，且各G1和G2独立地任选被一个或多个RA（例如一个或多个氯或溴）取代。D优选是
Figure 862824DEST_PATH_IMAGE694
或
Figure 180673DEST_PATH_IMAGE695
，其中RM和RN如上定义。D还优选是
Figure 695968DEST_PATH_IMAGE696
或
Figure 618925DEST_PATH_IMAGE697
，其中J和RN如上定义。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基（例如-CH2-）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代，且LS''优选是键。-T-RD'还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-RD'、-C(O)-LY'-O-LS''-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。优选地，R2和R5与它们所连接的原子一起形成
Figure 928683DEST_PATH_IMAGE698
，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12与它们所连接的原子一起形成
Figure 671511DEST_PATH_IMAGE699
，其任选被一个或多个RA取代。
在这一方面的另一实施方案中，A和B各自独立地为苯基（例如
Figure 724918DEST_PATH_IMAGE700
）并各自独立地任选被一个或多个RA取代（优选地，A和B各自独立地被至少一个卤素，如F取代）。X是
Figure 564698DEST_PATH_IMAGE701
，其中X3是N并直接连接到-L3-D上，且X任选被一个或多个RA或RF取代。D是苯基，并被J取代和任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环、3-至6-元杂环、6-至12-元双环、10-至15-元三环或13-至15-元碳环/杂环，且J任选被一个或多个RA取代。J优选被C3-C6碳环、3-至6-元杂环、6-至12-元双环或7-至12-元碳环/杂环取代，其独立地任选被选自(1) 卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)ORS或-N(RSRS')或(2) 三甲基甲硅烷基、-O-RS、-S-RS或-C(O)RS的一个或多个取代基取代；且J还可任选被一个或多个RA取代。D优选是
Figure 983041DEST_PATH_IMAGE702
或，其中J如上定义，且各RN独立地选自RD并优选是氢或卤代，如F。G1是
Figure 132580DEST_PATH_IMAGE704
，G2是
Figure 764549DEST_PATH_IMAGE705
，且各G1和G2独立地任选被一个或多个RA（例如一个或多个氯或溴）取代。L1和L2各自独立地为键或C1-C6亚烷基，且L3是键、C1-C6亚烷基或-C(O)-，且L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每一次出现时独立地选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基（例如-CH2-）并任选被选自RL的一个或多个取代基取代，且LS''优选是键。-T-RD'还可以，但不限于，选自-C(O)-LY'-LS''-RD'、-C(O)-LY'-O-LS''-RD'、-C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。优选地，R2和R5与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如）或6-至12-元双环（例如），其任选被一个或多个RA取代；R9和R12与它们所连接的原子一起形成5-至6-元杂环环（例如
Figure 791390DEST_PATH_IMAGE708
）或6-至12-元双环（例如
Figure 605762DEST_PATH_IMAGE709
），其任选被一个或多个RA取代。
另一方面，本发明提供具有式IE的化合物及其可药用盐，
其中：
X是4-至8-元杂环并任选被一个或多个RA取代；
L1和L2各自独立地选自键或C1-C6亚烷基，其在每一次出现时独立地任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
L3是键或C1-C6亚烷基；
A和B各自独立地为苯基、吡啶基、噻唑基或
Figure 632941DEST_PATH_IMAGE711
，其中Z1在每一次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，Z3在每一次出现时独立地选自N或CH，且W1、W2和W3在每一次出现时各自独立地选自CH或N；A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代，
D是C6-C10碳环或5-至12-元杂环，其每一个任选被一个或多个RM取代；
Y是-T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD；
Z是-T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD；
R1是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或3-至6-元碳环或杂环，其中各所述3-至6-元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基的一个或多个取代基取代；
R2和R5各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或3-至6-元碳环或杂环，其中各所述3-至6-元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基的一个或多个取代基取代；或R2和R5与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个RA（例如1、2、3或4个RA）取代的3-至12-元杂环；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或3-至6-元碳环或杂环，其中各所述3-至6-元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基的一个或多个取代基取代；
R9和R12各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或3-至6-元碳环或杂环，其中各所述3-至6-元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基的一个或多个取代基取代；或R9和R12与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个RA（例如1、2、3或4个RA）取代的3-至12-元杂环；
T在每一次出现时独立地选自键或-C(O)-LS'-；
T'在每一次出现时独立地选自键、-C(O)N(RB)-、-N(RB)C(O)-或3-至12-元杂环，其中所述3-至12-元杂环在每一次出现时独立地任选被一个或多个RA取代；
RD在每一次出现时各自独立地选自氢或RA；
RA在每一次出现时独立地选自卤素、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基或-LS-RE；
RB和RB'在每一次出现时各自独立地选自氢；或C1-C6烷基，其在每一次出现时独立地任选被选自卤素或3-至6-元碳环或杂环的一个或多个取代基取代；或3-至6-元碳环或杂环；其中RB或RB'中的各3-至6-元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基的一个或多个取代基取代；
RE在每一次出现时独立地选自-O-RS、-S-RS、-C(O)RS、-OC(O)RS、-C(O)ORS、-N(RSRS')、-S(O)RS、-SO2RS、-C(O)N(RSRS')、-N(RS)C(O)RS'、-N(RS)C(O)N(RS'RS'')、-N(RS)SO2RS'、-SO2N(RSRS')、-N(RS)SO2N(RS'RS'')、-N(RS)S(O)N(RS'RS'')、-OS(O)-RS、-OS(O)2-RS、-S(O)2ORS、-S(O)ORS、-OC(O)ORS、-N(RS)C(O)ORS'、-OC(O)N(RSRS')、-N(RS)S(O)-RS'、-S(O)N(RSRS')、-C(O)N(RS)C(O)-RS'或=C(RSRS'）；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C12碳环或3-至12-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；
RL在每一次出现时独立地选自卤素、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基、-O-RS、-S-RS、-C(O)RS、-OC(O)RS、-C(O)ORS、-N(RSRS')、-S(O)RS、-SO2RS、-C(O)N(RSRS')或-N(RS)C(O)RS'；或C3-C12碳环或3-至12-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；
LS在每一次出现时独立地选自键；或C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，各自独立地任选被卤素取代；
LS'在每一次出现时独立地选自键；或C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；
RS、RS'和RS''在每一次出现时各自独立地选自氢；C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基或3-至12-元碳环或杂环的一个或多个取代基取代；或3-至12-元碳环或杂环；其中RS 、RS'或RS''中的各3-至12-元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基的一个或多个取代基取代；
RM在每一次出现时独立地选自：
卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、氰基、SF5、-N(RSRS')、-O-RS、-OC(O)RS、-OC(O)ORS、-OC(O)N(RSRS')、-C(O)RS、-C(O)ORS、-C(O)N(RSRS')、-N(RS)C(O)RS'、-N(RS)C(O)ORS'、-N(RS)SO2RS'、-S(O)RS、-SO2RS、-S(O)N(RSRS')、-SRS、-Si(RS)3或-P(O)(ORS)2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、-N(RSRS')、-O-RS、-OC(O)RS、-OC(O)ORS、-OC(O)N(RSRS')、-C(O)RS、-C(O)ORS、-C(O)N(RSRS')、-N(RS)C(O)RS'、-N(RS)C(O)ORS'、-N(RS)SO2RS'、-S(O)RS、-SO2RS、-S(O)N(RSRS')、-SRS或-P(O)(ORS)2的一个或多个取代基取代；或
G2，其中G2是C3-C12碳环或3-至12-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被一个或多个RG2取代，且各RG2独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-RS、-C(O)ORS、-C(O)RS、-N(RSRS')或-L4-G3；
L4是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-、-S-、-N(RB)-、-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(RB)-、-N(RB)C(O)-、-N(RB)C(O)O-、-OC(O)N(RB)-、-N(RB)S(O)-、-N(RB)S(O)2-、-S(O)N(RB)-、-S(O)2N(RB)-、-N(RB)C(O)N(RB')-、-N(RB)SO2N(RB')-或-N(RB)S(O)N(RB')-；
G3是C3-C12碳环或3-至12-元杂环并任选被一个或多个RG3取代；且
RG3在每一次出现时各自独立地为卤素、-C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、C3-C6碳环或3-至6-元杂环。
如上文对式IE的化合物所述，A和B各自是苯基、吡啶基、噻唑基或
Figure 831841DEST_PATH_IMAGE712
，其中Z1在每一次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，Z3在每一次出现时独立地选自N或CH，且W1、W2和W3在每一次出现时各自独立地选自CH或N；A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
优选地，A选自苯基（例如）、吡啶基（例如
Figure 166187DEST_PATH_IMAGE714
）、噻唑基（例如
Figure 123779DEST_PATH_IMAGE715
）或
Figure 126370DEST_PATH_IMAGE716
（例如
Figure 649755DEST_PATH_IMAGE717
、
Figure 751704DEST_PATH_IMAGE718
）并任选被一个或多个RA取代。
优选地，B选自苯基（例如
Figure 993329DEST_PATH_IMAGE719
）、吡啶基（例如
Figure 534032DEST_PATH_IMAGE720
）、噻唑基（例如
Figure 849607DEST_PATH_IMAGE721
）或
Figure 450352DEST_PATH_IMAGE722
（例如
Figure 913695DEST_PATH_IMAGE723
、
Figure 195771DEST_PATH_IMAGE724
）并任选被一个或多个RA取代。
非常优选地，A和B都是苯基（例如A和B都是
Figure 428170DEST_PATH_IMAGE725
）；或A是
Figure 871920DEST_PATH_IMAGE726
且B是
Figure 822559DEST_PATH_IMAGE727
；或A是
Figure 905397DEST_PATH_IMAGE728
且B是
Figure 257881DEST_PATH_IMAGE729
；或A是
Figure 138112DEST_PATH_IMAGE730
且B是
Figure 576047DEST_PATH_IMAGE731
；或A是
Figure 262243DEST_PATH_IMAGE732
且B是
Figure 141337DEST_PATH_IMAGE733
；或A是
Figure 254787DEST_PATH_IMAGE734
且B是
Figure 180018DEST_PATH_IMAGE735
；其中各A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
在本发明的这一方面的某些实施方案中，A和B被一个或多个RA取代，其中各RA独立地选自卤素（例如氟、氯）、LS-RE（其中LS是键且RE是-C1-C6烷基（例如甲基）、-O-RS（例如-O-C1-C6烷基、-OCH3）或任选被一个或多个卤素取代的-C1-C6烷基（例如-CF3））或LS-RE（其中LS是C1-C6亚烷基且RE是-O-RS（例如-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-CH2OCH3）。例如，在某些实施方案中，A是
Figure 607588DEST_PATH_IMAGE736
、
Figure 934664DEST_PATH_IMAGE737
、
Figure 953436DEST_PATH_IMAGE738
或
Figure 303645DEST_PATH_IMAGE739
且B如上定义。在另一些实施方案中，B是
Figure 331644DEST_PATH_IMAGE740
、、
Figure 906162DEST_PATH_IMAGE742
或
Figure 478089DEST_PATH_IMAGE743
且A如上定义。在再一些实施方案中，A是
Figure 44199DEST_PATH_IMAGE744
、、
Figure 644125DEST_PATH_IMAGE746
、
Figure 765665DEST_PATH_IMAGE747
或
Figure 359236DEST_PATH_IMAGE748
；且B是
Figure 515411DEST_PATH_IMAGE749
、
Figure 312466DEST_PATH_IMAGE750
、
Figure 858985DEST_PATH_IMAGE751
、或
Figure 449683DEST_PATH_IMAGE753
。
如上文对式IE的化合物所述，D是任选被一个或多个RM取代的C6-C10碳环或3-至12-元杂环。D优选是C6-C10芳基（例如苯基、萘基、茚满基）或5-至10-元杂芳基（吡啶基、噻唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并[d]噻唑基、吲唑基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基），且D被一个或多个RM取代。例如，在某些实施方案中，D优选是被一个或多个RM取代的苯基，其中各RM独立地为卤素（例如氟、氯、溴）；C1-C6烷基（例如叔丁基）；被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基（例如CF3）；-O-RS，如-O-C1-C6烷基（例如-O-CH2CH3）；或-O-C1-C6烷基，其在每一次出现时被一个或多个卤素（例如-O-CF3、-O-CH2CHF2）或-O-C1-C6烷基（例如-O-CH2CH2OCH3）取代；被3-至12-元杂环（例如3-乙基氧杂环丁烷-3-基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基）取代的-O-RS（例如-O-C1-C6烷基，如-O-CH2）；-O-RS，其中RS是任选取代的3-至12-元碳环或杂环（例如环戊基、环己基、苯基、1,3-二氧杂环己烷-5-基）；-N(RS)C(O)RS'，其中RS和RS'各自独立地为C1-C6烷基（例如-N(t-Bu)C(O)Me）；SF5；-SO2RS，其中RS是C1-C6烷基（例如-SO2Me）；或C3-C12碳环（例如环丙基、环己基、苯基）。
在本发明的这一方面的某些实施方案中，D优选是苯基或吡啶基并被一个或多个RM取代，其中一个RM是G2。在D是苯基或吡啶基的某些实施方案中，D被G2取代，G2是3-至12-元杂环（例如吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、噁唑基）并任选被一个或多个卤素（例如氟、氯）、羟基、氧代、氰基、C1-C6烷基（例如甲基）、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基（例如CF3）、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基（例如-O-CH3)、-C(O)ORS（例如-C(O)OCH3）、-C(O)RS（例如-C(O)CH3)或-N(RSRS')取代；且D进一步任选被一个或多个RM取代，其中RM是卤素（例如氟、氯）、C1-C6烷基（例如甲基）、C1-C6卤代烷基（例如CF3）或-O-C1-C6烷基（例如-O-CH3）。在另一些实施方案中，D是苯基或吡啶基且G2是例如被L4-G3取代并任选被一个或多个RG2取代的单环3-8元碳环或单环4-8元杂环，其中L4、G3和RG2如本文中定义。L4例如是键、C1-C6亚烷基（例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-等）、-O-或-S(O)2-。G3是例如任选被一个或多个RG3取代的C3-C12碳环。RG2和RG3在每一次出现时各自独立地为卤素、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基。在某些实施方案中，G2是，其中
Figure 717034DEST_PATH_IMAGE755
是经由氮原子与母体分子部分连接并被一个或两个L4-G3取代和任选被一个或多个RG2取代的单环4-8元含氮杂环（例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基）。因此，在L4是键的某些实施方案中，G2是
Figure 428638DEST_PATH_IMAGE756
，其中
Figure 293826DEST_PATH_IMAGE757
任选被RG2取代，且G3任选被RG3取代。因此，可以是例如3-苯基氮杂环丁烷-1-基、3-苯基吡咯烷-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、4-苯基哌啶-1-基、4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基、4,4-二苯基哌啶-1-基、4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基、4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基、4-(4-氟苯基)哌啶-1-基或3-苯基哌啶-1-基，且其中D可进一步任选被一个或多个RM（例如氟、氯、甲基、甲氧基）取代。
在本发明的这一方面的另一些实施方案中，L4是C1-C6亚烷基、-O-或-S(O)2-，且G2是
Figure 891477DEST_PATH_IMAGE759
，其中
Figure 406772DEST_PATH_IMAGE760
如上定义并任选被RG2取代，且G3如上定义并任选被RG3取代。因此，可以是例如4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基、4-苯氧基哌啶-1-基、3-苯氧基吡咯烷-1-基、4-苄基哌啶-1-基、4-苯乙基哌啶-1-基或3-苯基丙基)哌啶-1-基。
在本发明的这一方面的另一些实施方案中，D是苯基或吡啶基，D被G2取代，且G2是任选被L4-G3和一个或多个RG2取代的螺、桥连或稠合双环碳环或杂环，其中D任选被一个或多个RM取代，且RM、L4、G3和RG2如本文中定义。在某些实施方案中，G2是
Figure 373908DEST_PATH_IMAGE762
，其中
Figure 116736DEST_PATH_IMAGE763
是经由氮原子与母体分子部分连接并任选被G3和一个或多个RG2取代的螺、桥连或稠合双环含氮杂环（例如3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、八氢-2H-异吲哚-2-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基）。因此，G2是3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、八氢-2H-异吲哚-2-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基或1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基；L4是键且D任选被一个或多个RM（例如氟、氯、甲基、甲氧基）取代。
在本发明的这一方面的某些实施方案中，D是，其中RM如上文与式IE相关的定义，且D任选被一个或多个附加的RM取代。例如，当D是
Figure 9923DEST_PATH_IMAGE765
时，RM可以是氟、氯、叔丁基、-O-CH2CH3、-O-CF3、-O-CH2CHF2、-O-CH2CH2OCH3、-O-CH2-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)、-O-CH2-(1,3-二氧杂环戊烷-4-基)、-O-环戊基、-O-环己基、-O-苯基、-O-(1,3-二氧杂环己烷-5-基)、环丙基、环己基、苯基、SF5、-SO2Me或-N(t-Bu)C(O)Me且D可任选被选自卤素（例如氟、氯）和C1-C6烷基（例如甲基）的一个或多个附加的RM取代。
在某些实施方案中，D是，其中RM是氟、氯、叔丁基、-O-CH2CH3、-O-CF3、-O-CH2CHF2、-O-CH2CH2OCH3、SF5、-SO2Me或-N(t-Bu)C(O)Me且D任选被选自卤素（例如氟、氯）和C1-C6烷基（例如甲基）的一个或多个附加的RM取代。
在某些实施方案中，D是
Figure 248936DEST_PATH_IMAGE767
，其中RM是环丙基、环己基或苯基且D任选被选自卤素（例如氟、氯）和C1-C6烷基（例如甲基）的一个或多个附加的RM取代。
在某些实施方案中，D是，其中RM是-O-CH2-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)、-O-CH2-(1,3-二氧杂环戊烷-4-基)、-O-环戊基、-O-环己基、-O-苯基或-O-(1,3-二氧杂环己烷-5-基)且D 任选被选自卤素（例如氟、氯）和C1-C6烷基（例如甲基）的一个或多个附加的RM取代。
在某些实施方案中，D是
Figure 472424DEST_PATH_IMAGE769
，其中G2是吡啶基（例如吡啶-2-基）、哌啶-1-基、4,4-二甲基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、2,6-二甲基哌啶-1-基、4-(丙烷-2-基)哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、4-(三氟甲基)哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-叔丁基哌啶-1-基、 2-氧代哌啶-1-基、3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基或噁唑基（例如1,3-噁唑-2-基）且D任选被选自卤素（例如氟、氯）和C1-C6烷基（例如甲基）的一个或多个附加的RM取代。
在本发明的这一方面的另一实施方案中，D是
Figure 389564DEST_PATH_IMAGE770
，其中G1是N、C-H或C-RM；G2是
Figure 841405DEST_PATH_IMAGE771
，其中
Figure 236614DEST_PATH_IMAGE772
是经由氮原子与母体分子部分连接并被L4-G3取代和任选被一个或多个RG2取代的单环4-8元含氮杂环（例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基）；L4是键、C1-C6亚烷基、-O-或-S(O)2-；G3是芳基（例如苯基）、环烷基（例如环己基）或杂环（例如噻吩基），其中各G3任选被一个或多个RG3取代；RG2和RG3在每一次出现时各自独立地为卤素、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；g是0、1、2或3；且RM如上文与式IE相关的定义。在根据这一实施方案的一组化合物中，D是，其中G3是任选被一个或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且和RG3如上定义。在这一实施方案的化合物的进一步亚组中，D是
Figure 281428DEST_PATH_IMAGE775
，其中G3是任选被一个或两个RG3取代的苯基；RM1各自独立地为氢、氟、氯或甲基；且RG2是如本文所述的任选取代基。在根据这一实施方案的另一组化合物中，D是，其中L4是C1-C6亚烷基、-O-或-S(O)2-；G3是任选被一个或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且
Figure 149207DEST_PATH_IMAGE777
和RG3如上定义。
在本发明的这一方面的另一实施方案中，D是
Figure 80254DEST_PATH_IMAGE778
，其中G1是N、C-H或C-RM；G2是
Figure 834583DEST_PATH_IMAGE779
，其中是经由氮原子与母体分子部分连接并任选被L4-G3和一个或多个RG2取代的螺、桥连或稠合双环含氮杂环（例如3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、八氢-2H-异吲哚-2-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基）；L4是键、C1-C6亚烷基、-O-或-S(O)2-；G3是芳基（例如苯基）、环烷基（例如环己基）或杂环（例如噻吩基），其中各G3任选被一个或多个RG3取代；RG2和RG3在每一次出现时各自独立地为卤素、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；g是0、1、2或3；且RM如上文与式IE相关的定义。在根据这一实施方案的一组化合物中，D是
Figure 32663DEST_PATH_IMAGE781
，其中g是0、1或2；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且
Figure 462508DEST_PATH_IMAGE782
如上定义。在化合物的另一亚组中，D是，其中RM1各自独立地为氢、氟、氯或甲基，且
Figure 651361DEST_PATH_IMAGE784
如上定义（例如3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基、八氢-2H-异吲哚-2-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基）。
在本发明的这一方面的另一实施方案中，D是
Figure 294831DEST_PATH_IMAGE785
，其中
Figure 629998DEST_PATH_IMAGE786
是被一个或多个RG2取代的单环4-8元含氮杂环（例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基），其中RG2在每一次出现时各自独立地为卤素、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；且RM各自独立地为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基。在根据这一实施方案的一组化合物中，
Figure 559252DEST_PATH_IMAGE787
是被一个或两个RG2取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中RG2在每一次出现时各自独立地为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯或三氟甲基；且RM各自独立地为氟、氯或甲基。例如，是4,4-二甲基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、2,6-二甲基哌啶-1-基、4-(丙烷-2-基)哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、4-(三氟甲基)哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-叔丁基哌啶-1-基、2-氧代哌啶-1-基或3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基。
对于式IE的化合物
Figure 73727DEST_PATH_IMAGE789
X与分子其余部分的连接可方便地由缩略结构式X'描绘，其中与X连接的基团保持与式IE中所示相同的相对空间取向。要理解的是，在可变基团X的下列描述中，X的取代基保持与式IE和式X'中相同的相对位置和取向。
Figure 845374DEST_PATH_IMAGE790
式IE的化合物包括其中变量X选自X-1、X-2、X-3和X-4的那些，其中X-1、X-2、X-3和X-4保持与结构X'相同的相对于分子其余部分的取向；其中X-1、X-2和X-3中的
Figure 796012DEST_PATH_IMAGE791
的存在代表单键或双键，X1是C1-C2亚烷基或C2亚烯基，X2和X3各自是C1-C2亚烷基或C2亚烯基，且X4是C1-C2亚烷基。
Figure 350622DEST_PATH_IMAGE792
根据上文的描述，在本发明的这一方面的某些实施方案中，X是吡咯基并如式XA:
Figure 703106DEST_PATH_IMAGE793
中所示与分子其余部分连接。在某些实施方案中，X是吡咯烷基并如式XB: 中所示与分子其余部分连接。根据式XB的实施方案可以以顺式(XB1)或反式(XB2)形式存在:
Figure 286851DEST_PATH_IMAGE795
。XB、XB1,和XB2中的手性碳原子可具有(R)或(S)绝对立体化学。
在本发明的这一方面的再一实施方案中，X是吡咯基并如式XC1或 XC2:
Figure 707468DEST_PATH_IMAGE796
中所示与分子其余部分连接。在某些实施方案中，X是吡咯烷基并如式XD1或XD2:
Figure 117721DEST_PATH_IMAGE797
中所示与分子其余部分连接。根据式XD1或XD2的实施方案可以以顺式或反式形式存在，且XD1和XD2中的手性碳原子可具有(R)或(S)绝对立体化学。在某些实施方案中，X是氮杂环丁烷基并如式XE1或XE2:
Figure 231170DEST_PATH_IMAGE798
中所示与分子其余部分连接。XE1和XE2中的手性碳原子可独立地具有(R)或(S)绝对立体化学。
在本发明的这一方面的某些优选实施方案中，X是XA、XB、XB1、XB2、XC1或XC2，且L1、L2和L3各自是键。在另一些实施方案中，X是XD1、XD2、XE1或XE2，且L1、L2和L3各自是键。在另一实施方案中，X是XE1，且L1和L2各自是亚甲基（即-CH2-）且L3是键。
在式IE的化合物中，Y是-T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD且Z是-T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD；其中T'、R1、R2、R5、R8、R9、R12、T和RD如本文中定义。
优选地，R1、R2、R5、R8、R9,和R12各自独立地为氢；C1-C6烷基；或3-至6-元碳环或杂环，其中各3-至6-元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被选自卤素或C1-C6烷基的一个或多个取代基取代；其中R2和R5与它们所连接的原子一起，任选形成被0、1、2、3或4个RA取代的3-至12-元杂环，且R9和R12与它们所连接的原子一起，任选形成被0、1、2、3或4个RA取代的3-至12-元杂环，其中RA如本文中定义。
在本发明的这一方面的某些实施方案中，R1是氢且R2和R5与它们所连接的原子一起形成被0、1、2、3或4个RA取代的3-至12-元杂环（例如
Figure 156401DEST_PATH_IMAGE799
、
Figure 318392DEST_PATH_IMAGE800
；
Figure 379889DEST_PATH_IMAGE801
、
Figure 664240DEST_PATH_IMAGE802
、
Figure 14449DEST_PATH_IMAGE803
；
Figure 42448DEST_PATH_IMAGE804
、、
Figure 85808DEST_PATH_IMAGE806
、、
Figure 752074DEST_PATH_IMAGE808
或），其中RA是卤素（例如氟、氯）；氰基；LS-RE，其中LS是单键且RE是C1-C6烷基（例如甲基、乙基）、-O-C1-C6烷基（例如甲氧基）或-O-C1-C6卤代烷基（例如三氟甲氧基）；或LS-RE，其中LS是双键且RE是=C(RSRS')（例如
Figure 351999DEST_PATH_IMAGE810
、
Figure 739118DEST_PATH_IMAGE811
）。在一个优选实施方案中，R2和R5与它们所连接的原子一起形成被0或1个RA取代的吡咯烷环（即
Figure 108920DEST_PATH_IMAGE812
），其中RA是氟、甲氧基、甲基、乙基或氰基。在另一优选实施方案中，R2和R5与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环（即
Figure 671619DEST_PATH_IMAGE813
）。
在本发明的这一方面的另一些实施方案中，R8是氢且R9和R12与它们所连接的原子一起形成被0、1、2、3或4个RA取代的3-至12-元杂环（例如
Figure 468674DEST_PATH_IMAGE814
或
Figure 77510DEST_PATH_IMAGE815
；或
Figure 454265DEST_PATH_IMAGE816
、、
Figure 370585DEST_PATH_IMAGE818
；或、
Figure 178321DEST_PATH_IMAGE820
、
Figure 981192DEST_PATH_IMAGE821
、
Figure 120049DEST_PATH_IMAGE822
、
Figure 703477DEST_PATH_IMAGE823
或
Figure 890876DEST_PATH_IMAGE824
），其中RA是卤素（例如氟、氯）；氰基；LS-RE，其中LS是单键且RE是C1-C6烷基（例如甲基、乙基）、-O-C1-C6烷基（例如甲氧基）或-O-C1-C6卤代烷基（例如三氟甲氧基）；或LS-RE，其中LS是双键且RE是=C(RSRS')（例如
Figure 876150DEST_PATH_IMAGE825
、
Figure 185908DEST_PATH_IMAGE826
）。在一个优选实施方案中，R9和R12与它们所连接的原子一起形成被0或1个RA取代的吡咯烷环（即
Figure 928737DEST_PATH_IMAGE827
），其中RA是氟、甲氧基、甲基、乙基或氰基。在另一优选实施方案中，R9和R12与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环（即）。
如本文所用，通过连接R2和R5或R9和R12形成的任何环中的手性碳可具有(R)或(S)立体化学。由R2和R5或R9和R12形成的吡咯烷环（即）优选具有(S)立体化学（即
Figure 502916DEST_PATH_IMAGE830
）。
在本发明的这一方面中，T'在每一次出现时独立地选自键、-C(O)N(RB)-、-N(RB)C(O)-或3-至12-元杂环，且其中所述3-至12-元杂环在每一次出现时各自独立地任选被一个或多个RA取代，且RA和RB如本文中所述。特别地，当T'是-C(O)N(RB)-时，RB可以是氢（即T'是-C(O)N(H)-）。在某些实施方案中，T'是在每一次出现时任选被一个或多个RA取代的咪唑基（即
Figure 795357DEST_PATH_IMAGE831
、
Figure 590137DEST_PATH_IMAGE832
），其中RA是卤素（例如氟、氯）、C1-C6烷基（例如甲基、乙基）或C1-C6卤代烷基（例如三氟甲基）。在某些实施方案中，T'是咪唑基（即
Figure 284424DEST_PATH_IMAGE833
、
Figure 935985DEST_PATH_IMAGE834
）。
本发明的这一方面设想了A与Y和B与Z的特定组合。当A是C5-C6碳环（例如苯基）或5-至6-元杂环（例如吡啶基或噻唑基）时优选的Y和当B是C5-C6碳环（例如苯基）或5-至6-元杂环（例如吡啶基或噻唑基）时优选的Z的非限制性实例包括：
Figure 653405DEST_PATH_IMAGE835
、
Figure 48615DEST_PATH_IMAGE836
、
Figure 597408DEST_PATH_IMAGE837
、、、
Figure 292328DEST_PATH_IMAGE840
、
Figure 695628DEST_PATH_IMAGE841
、
Figure 954571DEST_PATH_IMAGE842
、
Figure 646583DEST_PATH_IMAGE843
、
Figure 383595DEST_PATH_IMAGE844
、
Figure 906980DEST_PATH_IMAGE845
、
Figure 274508DEST_PATH_IMAGE846
、、
Figure 791257DEST_PATH_IMAGE848
、
Figure 106832DEST_PATH_IMAGE849
、
Figure 441998DEST_PATH_IMAGE850
、
Figure 170920DEST_PATH_IMAGE851
、
Figure 450067DEST_PATH_IMAGE852
、
Figure 948044DEST_PATH_IMAGE853
、或，其中T和RD如本文中定义。
在本发明的这一方面的某些实施方案中，A是任选被一个或多个如本文所述的RA取代的
Figure 490518DEST_PATH_IMAGE856
或Y-A是
Figure 515106DEST_PATH_IMAGE857
，且当T'是键时，优选的Y的非限制性实例包括：
Figure 457654DEST_PATH_IMAGE858
、
Figure 895589DEST_PATH_IMAGE859
、
Figure 519468DEST_PATH_IMAGE860
、
Figure 992038DEST_PATH_IMAGE861
、、
Figure 702822DEST_PATH_IMAGE863
、
Figure 927130DEST_PATH_IMAGE864
、
Figure 191889DEST_PATH_IMAGE865
、
Figure 476240DEST_PATH_IMAGE866
、
Figure 888767DEST_PATH_IMAGE867
，其中T和RD如本文中定义。
在本发明的这一方面的某些实施方案中，B是任选被一个或多个如本文所述的RA取代的
Figure 588869DEST_PATH_IMAGE868
或B-Z是
Figure 770452DEST_PATH_IMAGE869
，且当T'是键时，优选的Z的非限制性实例包括：
Figure 225704DEST_PATH_IMAGE870
、
Figure 797631DEST_PATH_IMAGE871
、、、
Figure 226317DEST_PATH_IMAGE874
、
Figure 613436DEST_PATH_IMAGE875
、
Figure 655341DEST_PATH_IMAGE876
、
Figure 811516DEST_PATH_IMAGE877
、
Figure 608570DEST_PATH_IMAGE878
、
Figure 889510DEST_PATH_IMAGE879
，其中T和RD如本文中定义。
T在每一次出现时独立地为键或-C(O)-LS'-，其中LS'如本文中定义。LS'包括，但不限于，
Figure 63003DEST_PATH_IMAGE880
、
Figure 73684DEST_PATH_IMAGE881
、
Figure 244902DEST_PATH_IMAGE882
、
Figure 341034DEST_PATH_IMAGE883
或
Figure 724742DEST_PATH_IMAGE884
，其中LS'任选被一个或多个RL取代；且RL是取代基，例如但不限于碳环（例如环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基）、甲氧基或杂环（例如四氢呋喃基、四氢吡喃基）。
RD是氢或RA，其中RA如本文中定义。因此RD包括，但不限于，RA，其中RA是LS-RE且LS和RE如本文中定义。因此RD包括，但不限于，LS-RE，其中LS是键且RE是-N(RSRS')、-N(RS)C(O)RS'、-N(RS)C(O)N(RS'RS'')、-N(RS)SO2RS'、-N(RS)SO2N(RS'RS'')、-N(RS)S(O)N(RS'RS'')、-N(RS)C(O)ORS'或-N(RS)S(O)-RS'；或C3-C12碳环或3-至12-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基的一个或多个取代基取代。
在本发明的这一方面的一个实施方案中，RD是LS-RE，其中LS是键且RE是-N(RS)C(O)ORS'或3-至12-元杂环（例如吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷基），其中RS和RS'如本文中定义。例如，RD优选是LS-RE，其中LS是键且RE是-N(H)C(O)OMe。
因此，根据上文的描述，T-RD包括，但不限于：
Figure 855509DEST_PATH_IMAGE885
、
Figure 994367DEST_PATH_IMAGE886
、
Figure 515478DEST_PATH_IMAGE887
、
Figure 765193DEST_PATH_IMAGE888
、
Figure 750467DEST_PATH_IMAGE889
、
Figure 997909DEST_PATH_IMAGE890
、、、
Figure 633923DEST_PATH_IMAGE893
、
Figure 114583DEST_PATH_IMAGE894
、
Figure 607357DEST_PATH_IMAGE895
、、
Figure 158741DEST_PATH_IMAGE897
、
Figure 747985DEST_PATH_IMAGE898
、
Figure 793302DEST_PATH_IMAGE899
、
Figure 188511DEST_PATH_IMAGE900
和
Figure 409408DEST_PATH_IMAGE901
。T-RD还可包括特定立体化学构型；因此T-RD包括，但不限于：
Figure 497450DEST_PATH_IMAGE902
、
Figure 764483DEST_PATH_IMAGE903
、
Figure 901066DEST_PATH_IMAGE904
、
Figure 569945DEST_PATH_IMAGE905
、
Figure 828888DEST_PATH_IMAGE906
、
Figure 255321DEST_PATH_IMAGE907
、
Figure 257912DEST_PATH_IMAGE908
、
Figure 718981DEST_PATH_IMAGE909
、
Figure 883246DEST_PATH_IMAGE910
、
Figure 124871DEST_PATH_IMAGE911
、
Figure 603257DEST_PATH_IMAGE912
、等。
根据本发明的这一方面，当A是C5-C6碳环（例如苯基）或5-至6-元杂环（例如吡啶基或噻唑基）时优选的Y和当B是C5-C6碳环（例如苯基）或5-至6-元杂环（例如吡啶基或噻唑基）时优选的Z的非限制性实例包括：
Figure 253998DEST_PATH_IMAGE914
、
Figure 717341DEST_PATH_IMAGE915
、、
Figure 783482DEST_PATH_IMAGE917
、、
Figure 443451DEST_PATH_IMAGE919
、
Figure 998060DEST_PATH_IMAGE920
、
Figure 350544DEST_PATH_IMAGE921
、
Figure 27513DEST_PATH_IMAGE922
、
Figure 668710DEST_PATH_IMAGE923
、
Figure 354906DEST_PATH_IMAGE924
，和
Figure 499579DEST_PATH_IMAGE925
。
当A是任选被一个或多个如本文所述的RA取代的
Figure 613029DEST_PATH_IMAGE926
且Y-A是
Figure 475943DEST_PATH_IMAGE927
时，优选的Y的非限制性实例包括：
Figure 700251DEST_PATH_IMAGE928
、
Figure 27327DEST_PATH_IMAGE929
、
Figure 249361DEST_PATH_IMAGE930
、、、
Figure 277994DEST_PATH_IMAGE933
、
Figure 733246DEST_PATH_IMAGE934
、、
Figure 337195DEST_PATH_IMAGE936
、
Figure 373284DEST_PATH_IMAGE937
、、
Figure 996343DEST_PATH_IMAGE939
、
Figure 366145DEST_PATH_IMAGE940
、
Figure 522320DEST_PATH_IMAGE941
、
Figure 257058DEST_PATH_IMAGE942
、
Figure 865893DEST_PATH_IMAGE943
、
Figure 711490DEST_PATH_IMAGE944
、
Figure 722171DEST_PATH_IMAGE945
、
Figure 690127DEST_PATH_IMAGE946
、
Figure 723942DEST_PATH_IMAGE947
、
Figure 435546DEST_PATH_IMAGE948
、
Figure 238417DEST_PATH_IMAGE949
、和
Figure 895456DEST_PATH_IMAGE951
。
当B是任选被一个或多个如本文所述的RA取代的
Figure 348434DEST_PATH_IMAGE952
且B-Z是
Figure 333708DEST_PATH_IMAGE953
时，优选的Z的非限制性实例包括：
Figure 315570DEST_PATH_IMAGE954
、
Figure 120715DEST_PATH_IMAGE955
、
Figure 174122DEST_PATH_IMAGE956
、、
Figure 697824DEST_PATH_IMAGE958
、
Figure 193527DEST_PATH_IMAGE959
、
Figure 785046DEST_PATH_IMAGE960
、
Figure 744911DEST_PATH_IMAGE961
、
Figure 334156DEST_PATH_IMAGE962
、
Figure 113893DEST_PATH_IMAGE963
、
Figure 446785DEST_PATH_IMAGE964
、
Figure 261157DEST_PATH_IMAGE965
、
Figure 83620DEST_PATH_IMAGE966
、
Figure 22757DEST_PATH_IMAGE967
、
Figure 221657DEST_PATH_IMAGE968
、
Figure 90869DEST_PATH_IMAGE969
、
Figure 84232DEST_PATH_IMAGE970
、
Figure 776245DEST_PATH_IMAGE971
、
Figure 778836DEST_PATH_IMAGE972
、
Figure 302221DEST_PATH_IMAGE973
、
Figure 138590DEST_PATH_IMAGE974
、
Figure 380216DEST_PATH_IMAGE975
、
Figure 920918DEST_PATH_IMAGE976
和
Figure 502073DEST_PATH_IMAGE977
。
再一方面，本发明提供式IF的化合物及其可药用盐：
Figure 102818DEST_PATH_IMAGE978
其中：
X是或
Figure 848237DEST_PATH_IMAGE980
，其中X任选被一个或多个RA取代，
A是
Figure 80635DEST_PATH_IMAGE981
，其中A任选被一个或多个RA取代；
B是
Figure 789966DEST_PATH_IMAGE982
或
Figure 740604DEST_PATH_IMAGE983
，其中B任选被一个或多个RA取代；且
Y、Z、RA和D如上文所述（例如Y、Z、RA和D如对式I、IA、IB、IC、ID或IE所述，优选如对式IE所述）。
在本发明的这一方面的一个实施方案中，X是
Figure 560792DEST_PATH_IMAGE984
；A是，其中A任选被一个或多个RA取代；B是，其中B任选被一个或多个RA取代；Y是
Figure 965863DEST_PATH_IMAGE987
、
Figure 652059DEST_PATH_IMAGE988
、
Figure 859050DEST_PATH_IMAGE989
、
Figure 172832DEST_PATH_IMAGE990
、
Figure 98063DEST_PATH_IMAGE991
、
Figure 260054DEST_PATH_IMAGE992
、
Figure 587130DEST_PATH_IMAGE993
、
Figure 605901DEST_PATH_IMAGE994
、
Figure 690532DEST_PATH_IMAGE995
或
Figure 718531DEST_PATH_IMAGE996
；Z是
Figure 103376DEST_PATH_IMAGE997
、、、、
Figure 998334DEST_PATH_IMAGE1001
、
Figure 624487DEST_PATH_IMAGE1002
、
Figure 683710DEST_PATH_IMAGE1003
、
Figure 53511DEST_PATH_IMAGE1004
、
Figure 147369DEST_PATH_IMAGE1005
或
Figure 944424DEST_PATH_IMAGE1006
；且D、RA、T和RD如上文定义（例如如对式I、IA、IB、IC、ID或IE所述，优选如对式IE所述）。
在根据本发明的这一方面的另一实施方案中，A或B任选被选自RA的一个或多个取代基取代，其中RA各自独立地为卤素（例如氟、氯）；LS-RE，其中LS是单键且RE是-C1-C6烷基（例如甲基）、-O-RS（例如-O-C1-C6烷基、-OCH3）或任选被一个或多个卤素取代的-C1-C6烷基（例如-CF3）；或LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基且RE是-O-RS（例如-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-CH2OCH3）。这一实施方案包括其中A和B都被一个RA取代的化合物；其中A和B都被零个RA取代的化合物；其中A被一个RA取代且B被零个RA取代的化合物；和其中A被零个RA取代且B被一个RA取代的化合物。优选地，A是
Figure 553260DEST_PATH_IMAGE1007
且B是
Figure 133277DEST_PATH_IMAGE1008
；或A是
Figure 143958DEST_PATH_IMAGE1009
且B是
Figure 111914DEST_PATH_IMAGE1010
；或A是
Figure 408379DEST_PATH_IMAGE1011
且B是；或A是且B是。
在本发明的这一方面的再一实施方案中，T-RD在每一次出现时独立地选自
Figure 645139DEST_PATH_IMAGE1015
、、
Figure 552232DEST_PATH_IMAGE1017
、
Figure 861991DEST_PATH_IMAGE1018
、
Figure 135978DEST_PATH_IMAGE1019
、
Figure 189384DEST_PATH_IMAGE1020
、
Figure 29164DEST_PATH_IMAGE1021
、
Figure 447507DEST_PATH_IMAGE1022
、
Figure 5528DEST_PATH_IMAGE1023
、
Figure 597046DEST_PATH_IMAGE1024
、
Figure 229016DEST_PATH_IMAGE1025
、
Figure 146156DEST_PATH_IMAGE1026
、
Figure 863576DEST_PATH_IMAGE1027
、
Figure 258785DEST_PATH_IMAGE1028
、
Figure 73158DEST_PATH_IMAGE1029
、
Figure 567724DEST_PATH_IMAGE1030
和
Figure 834757DEST_PATH_IMAGE1031
；其中具有(S)立体化学的化合物（例如）是优选的，且其中D如上文定义。
在另一实施方案中，本发明的这一方面提供式IF的化合物及其可药用盐，其中：
X是
Figure 902869DEST_PATH_IMAGE1033
或
Figure 896233DEST_PATH_IMAGE1034
；A是
Figure 650562DEST_PATH_IMAGE1035
，其中A任选被一个或多个RA取代；B是
Figure 325257DEST_PATH_IMAGE1036
，其中B任选被一个或多个RA取代；Y是、
Figure 278487DEST_PATH_IMAGE1038
、、
Figure 467340DEST_PATH_IMAGE1040
、
Figure 314073DEST_PATH_IMAGE1041
、
Figure 649239DEST_PATH_IMAGE1042
、、
Figure 394658DEST_PATH_IMAGE1044
、
Figure 892636DEST_PATH_IMAGE1045
或
Figure 664283DEST_PATH_IMAGE1046
；Z是
Figure 552604DEST_PATH_IMAGE1047
、
Figure 435110DEST_PATH_IMAGE1048
、
Figure 787594DEST_PATH_IMAGE1049
、
Figure 667825DEST_PATH_IMAGE1050
、
Figure 105759DEST_PATH_IMAGE1051
或
Figure 198480DEST_PATH_IMAGE1052
；且D、RA、T和RD如上文定义。根据这一实施方案的一个特定亚组包括这样的化合物，其中A是
Figure 671050DEST_PATH_IMAGE1053
或
Figure 784500DEST_PATH_IMAGE1054
；B是
Figure 910063DEST_PATH_IMAGE1055
；Y是
Figure 134371DEST_PATH_IMAGE1056
；Z是
Figure 195868DEST_PATH_IMAGE1057
或
Figure 417902DEST_PATH_IMAGE1058
；T-RD各自独立地为
Figure 830428DEST_PATH_IMAGE1059
、
Figure 858427DEST_PATH_IMAGE1060
、
Figure 712114DEST_PATH_IMAGE1061
、、
Figure 4872DEST_PATH_IMAGE1063
、
Figure 570982DEST_PATH_IMAGE1064
、
Figure 872651DEST_PATH_IMAGE1065
、、
Figure 558027DEST_PATH_IMAGE1067
或
Figure 865512DEST_PATH_IMAGE1068
；且D如上文定义。
在再一实施方案中，本发明的这一方面提供式IF的化合物及其可药用盐，其中：X是
Figure 756107DEST_PATH_IMAGE1069
或
Figure 490845DEST_PATH_IMAGE1070
；A和B各自是；Y和Z各自独立地为
Figure 945277DEST_PATH_IMAGE1072
、
Figure 955959DEST_PATH_IMAGE1073
、
Figure 147685DEST_PATH_IMAGE1074
、
Figure 243817DEST_PATH_IMAGE1075
、或
Figure 758292DEST_PATH_IMAGE1077
；且D、T和RD如上文定义。根据这一实施方案的一个特定亚组包括其中T-RD各自独立地选自
Figure 569253DEST_PATH_IMAGE1078
、
Figure 355943DEST_PATH_IMAGE1079
、、
Figure 528616DEST_PATH_IMAGE1081
、
Figure 838374DEST_PATH_IMAGE1082
、
Figure 909098DEST_PATH_IMAGE1083
、
Figure 900188DEST_PATH_IMAGE1084
、
Figure 739968DEST_PATH_IMAGE1085
、
Figure 158311DEST_PATH_IMAGE1086
或
Figure 450752DEST_PATH_IMAGE1087
；且D如上文定义的化合物。
在式IF的本发明的这一方面的各上述实施方案和描述中包括具有特定D值的化合物组和亚组。在各上述实施方案中包括具有下列特定D值的化合物组和亚组：
在根据式IF和本发明的这一方面的上述实施方案和描述的某些化合物组中，D是
Figure 979954DEST_PATH_IMAGE1088
，其中RM是氟、氯、叔丁基、-O-CH2CH3、-O-CF3、-O-CH2CHF2、-O-CH2CH2OCH3、-O-CH2-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)、-O-CH2-(1,3-二氧杂环戊烷-4-基)、-O-环戊基、-O-环己基、-O-苯基、-O-(1,3-二氧杂环己烷-5-基)、环丙基、环己基、苯基、SF5、-SO2Me或-N(t-Bu)C(O)Me且D任选被选自卤素（例如氟、氯）或C1-C6烷基（例如甲基）的一个或多个附加的RM取代。
在根据式IF和本发明的这一方面的上述实施方案和描述的另一些化合物组中，D是，其中G2是吡啶基（例如吡啶-2-基）、哌啶-1-基、4,4-二甲基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、2,6-二甲基哌啶-1-基、4-(丙烷-2-基)哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、4-(三氟甲基)哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-叔丁基哌啶-1-基、2-氧代哌啶-1-基、3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基或噁唑基（例如1,3-噁唑-2-基）且D任选被选自卤素（例如氟、氯）或C1-C6烷基（例如甲基）的一个或多个附加的RM取代。特别地，在这些组中包括这样的化合物，其中D是
Figure 325801DEST_PATH_IMAGE1090
；G2是哌啶-1-基、4,4-二甲基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、2,6-二甲基哌啶-1-基、4-(丙烷-2-基)哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、4-(三氟甲基)哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-叔丁基哌啶-1-基、2-氧代哌啶-1-基或3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基；且RM1各自独立地为氢、氟、氯或甲基。
在根据式IF和本发明的这一方面的上述实施方案和描述的另一些化合物组中，D是，其中G1是N、C-H或C-RM；G2是，其中
Figure 453136DEST_PATH_IMAGE1093
、RM和g如上文定义。特别根据这些组，RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；g是0、1或2；且
Figure 541178DEST_PATH_IMAGE1094
如上文定义。在另一些亚组中，L4是键；G2是
Figure 480315DEST_PATH_IMAGE1095
；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且g是0、1或2。在特定亚组中，是3-苯基氮杂环丁烷-1-基、3-苯基吡咯烷-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、4-苯基哌啶-1-基、4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基、4,4-二苯基哌啶-1-基、4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基、4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基、4-(4-氟苯基)哌啶-1-基或3-苯基哌啶-1-基；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且g是0、1或2。在另一些亚组中，L4是C1-C6亚烷基、-O-或-S(O)2-；G2是
Figure 285777DEST_PATH_IMAGE1097
；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且g是0、1或2。在特定亚组中，
Figure 544720DEST_PATH_IMAGE1098
是4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基、4-苯氧基哌啶-1-基、3-苯氧基吡咯烷-1-基、4-苄基哌啶-1-基、4-苯乙基哌啶-1-基或3-苯基丙基)哌啶-1-基；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且g是0、1或2。在另一些化合物亚组中，D是，其中G3是任选被一个或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且
Figure 973744DEST_PATH_IMAGE1100
和RG3如上定义。在另一些化合物组中，D是
Figure 497129DEST_PATH_IMAGE1101
，其中L4是C1-C6亚烷基、-O-或-S(O)2-；G3是任选被一个或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且
Figure 864657DEST_PATH_IMAGE1102
和RG3如上定义。在另一些化合物亚组中，D是
Figure 840703DEST_PATH_IMAGE1103
，其中G3是任选被一个或两个如上定义的RG3取代的苯基；RM1各自独立地为氢、氟、氯或甲基；且RG2是选自-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的如上所述的任选取代基。
在根据式IF和本发明的这一方面的上述实施方案和描述的另一些化合物组中，D是
Figure 319089DEST_PATH_IMAGE1104
，其中G1是N、C-H或C-RM；G2是
Figure 962560DEST_PATH_IMAGE1105
，其中、RM和g如上文定义。特别根据这些亚组，RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；g是0、1或2；且
Figure 698752DEST_PATH_IMAGE1107
是3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、八氢-2H-异吲哚-2-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基或1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。在另一些化合物亚组中，D是
Figure 777566DEST_PATH_IMAGE1108
，其中g是0、1或2；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且
Figure 475876DEST_PATH_IMAGE1109
如上定义。在另一些化合物亚组中，D是
Figure 981944DEST_PATH_IMAGE1110
，其中RM1各自独立地为氢、氟、氯或甲基且
Figure 135845DEST_PATH_IMAGE1111
如上定义（例如3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基、八氢-2H-异吲哚-2-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基）。
在根据式IF和本发明的这一方面的上述实施方案和描述的另一些化合物组中，D是
Figure 18350DEST_PATH_IMAGE1112
，其中
Figure 370834DEST_PATH_IMAGE1113
是被一个或多个RG2取代的单环4-8元含氮杂环（例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基），其中RG2在每一次出现时各自独立地为卤素、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；且RM各自独立地为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基。在根据上述实施方案的各组化合物中，
Figure 985486DEST_PATH_IMAGE1114
是被一个或两个RG2取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中RG2在每一次出现时各自为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯或三氟甲基；且RM各自独立地为氟、氯或甲基。例如，
Figure 564366DEST_PATH_IMAGE1115
是4,4-二甲基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、2,6-二甲基哌啶-1-基、4-(丙烷-2-基)哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、4-(三氟甲基)哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-叔丁基哌啶-1-基、2-氧代哌啶-1-基或3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基。
再一方面，本发明提供式IG的化合物及其可药用盐，
Figure 984983DEST_PATH_IMAGE1116
其中：
X是、或
Figure 168337DEST_PATH_IMAGE1119
，其中X任选被一个或多个RA取代；
A是
Figure 330328DEST_PATH_IMAGE1120
或
Figure 657404DEST_PATH_IMAGE1121
，其中A任选被一个或多个RA取代；
B是
Figure 941755DEST_PATH_IMAGE1122
或
Figure 26386DEST_PATH_IMAGE1123
，其中B任选被一个或多个RA取代；且
Y、Z、RA和D如上文所述（例如如对式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF所述，优选如对式IE所述）。
在一个实施方案中，本发明的这一方面提供式IG的化合物及其可药用盐，其中：X是
Figure 788805DEST_PATH_IMAGE1124
、
Figure 170721DEST_PATH_IMAGE1125
或
Figure 625973DEST_PATH_IMAGE1126
；A是
Figure 463479DEST_PATH_IMAGE1127
或
Figure 701693DEST_PATH_IMAGE1128
，其中A任选被一个RA取代；B是
Figure 737782DEST_PATH_IMAGE1129
或
Figure 567198DEST_PATH_IMAGE1130
，其中B任选被一个RA取代；RA是卤素（例如氟、氯）；LS-RE，其中LS是单键且RE是-C1-C6烷基（例如甲基）、-O-RS（例如-O-C1-C6烷基、-OCH3）或任选被一个或多个卤素取代的-C1-C6烷基（例如-CF3）；或LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基且RE是-O-RS（例如-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-CH2OCH3）；Y和Z各自独立地为、
Figure 58539DEST_PATH_IMAGE1132
、
Figure 152397DEST_PATH_IMAGE1133
、
Figure 949452DEST_PATH_IMAGE1134
、、
Figure 669463DEST_PATH_IMAGE1136
、
Figure 680144DEST_PATH_IMAGE1137
、
Figure 585784DEST_PATH_IMAGE1138
、
Figure 681916DEST_PATH_IMAGE1139
、
Figure 800044DEST_PATH_IMAGE1140
、
Figure 131144DEST_PATH_IMAGE1141
、
Figure 270001DEST_PATH_IMAGE1142
或
Figure 463216DEST_PATH_IMAGE1143
；T-RD各自独立地为、
Figure 698206DEST_PATH_IMAGE1145
、
Figure 211227DEST_PATH_IMAGE1146
、
Figure 281951DEST_PATH_IMAGE1147
、
Figure 273041DEST_PATH_IMAGE1148
、
Figure 112821DEST_PATH_IMAGE1149
、
Figure 593480DEST_PATH_IMAGE1150
、
Figure 823605DEST_PATH_IMAGE1151
、
Figure 680702DEST_PATH_IMAGE1152
或
Figure 312672DEST_PATH_IMAGE1153
；且D如上文定义。
在另一实施方案中，本发明的这一方面提供式IG的化合物及其可药用盐，其中X是；A是
Figure 681653DEST_PATH_IMAGE1155
，其中A任选被一个RA取代；B是
Figure 76863DEST_PATH_IMAGE1156
，其中B任选被一个RA取代；RA是卤素（例如氟、氯）；LS-RE，其中LS是单键且RE是-C1-C6烷基（例如甲基）、-O-RS（例如-O-C1-C6烷基、-OCH3）或任选被一个或多个卤素取代的-C1-C6烷基（例如-CF3）；或LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基且RE是-O-RS（例如-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-CH2OCH3）；Y和Z各自独立地为
Figure 625656DEST_PATH_IMAGE1157
、
Figure 914030DEST_PATH_IMAGE1158
、
Figure 181063DEST_PATH_IMAGE1159
、
Figure 114384DEST_PATH_IMAGE1160
、
Figure 720946DEST_PATH_IMAGE1161
、
Figure 979889DEST_PATH_IMAGE1162
或，T-RD各自独立地为
Figure 143334DEST_PATH_IMAGE1164
、
Figure 666719DEST_PATH_IMAGE1165
、
Figure 830984DEST_PATH_IMAGE1166
、
Figure 275872DEST_PATH_IMAGE1167
、
Figure 816575DEST_PATH_IMAGE1168
、
Figure 132150DEST_PATH_IMAGE1169
、
Figure 732895DEST_PATH_IMAGE1170
、
Figure 196238DEST_PATH_IMAGE1171
、
Figure 478315DEST_PATH_IMAGE1172
或，其中特别设想了具有(S)立体化学的化合物（例如
Figure 482360DEST_PATH_IMAGE1174
）；且D如上文定义。这一亚组包括其中A和B都被一个RA取代的化合物；其中A和B都被零个RA取代的化合物；其中A被一个RA取代且B被零个RA取代的化合物；和其中A被零个RA取代且B被一个RA取代的化合物。特别地，根据这一亚组包括其中A是
Figure 636261DEST_PATH_IMAGE1175
且B是
Figure 518766DEST_PATH_IMAGE1176
；或A是
Figure 543354DEST_PATH_IMAGE1177
且B是
Figure 220323DEST_PATH_IMAGE1178
；或A是且B是
Figure 544786DEST_PATH_IMAGE1180
；或A是
Figure 751777DEST_PATH_IMAGE1181
且B是
Figure 865226DEST_PATH_IMAGE1182
的化合物。
根据式IG的本发明的这一方面的各上述实施方案和描述包括具有特定D值的化合物组和亚组。在各上述实施方案中包括具有下列特定D值的化合物组和亚组：
根据本发明的这一方面的化合物组包括其中D是C6-C10芳基（例如苯基、萘基、茚满基）或5-至10-元杂芳基（吡啶基、噻唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并[d]噻唑基、吲唑基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基）且D被一个或多个RM取代的化合物。根据这一方面和这些实施方案的特定亚组包括这样的化合物，其中RM是卤素（例如氟、氯、溴）；C1-C6烷基（例如叔丁基）；被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基（例如CF3）；-O-C1-C6烷基（例如-O-CH2CH3）；-O-C1-C6烷基，其在每一次出现时被一个或多个卤素（例如-O-CF3、-O-CH2CHF2）或-O-C1-C6烷基（-O-CH2CH2OCH3）取代；被任选取代的3-至12-元杂环（例如3-乙基氧杂环丁烷-3-基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基）取代的-O-C1-C6烷基（例如-O-CH2）；-O-RS，其中RS是任选取代的3-至12-元碳环或杂环（例如环戊基、环己基、苯基、1,3-二氧杂环己烷-5-基）；-N(RS)C(O)RS'，其中RS和RS'各自独立地为C1-C6烷基（例如-N(t-Bu)C(O)Me）；SF5；-SO2RS，其中RS是C1-C6烷基（例如-SO2Me）；或C3-C12碳环（例如环丙基、环己基、苯基）。根据这一实施方案的另一些亚组包括这样的化合物：其中D是被G2取代并任选被一个或多个RM取代的苯基，其中G2是3-至12-元杂环（例如吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、噁唑基），其中该杂环任选被选自卤素、羟基、氧代、氰基、C1-C6烷基（例如甲基）、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基（例如CF3）、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基（例如-O-CH3）、-C(O)ORS（例如-C(O)OCH3）、-C(O)RS（例如-C(O)CH3）、-N(RSRS')或L4-G3的一个或多个取代基取代；RM是卤素（例如氟、氯）、烷基（例如甲基）、卤代烷基（例如CF3）或-O-C1-C6烷基（例如-O-CH3）；且L4、G3、RS和RS'如上文定义。
在根据式IG和本发明的这一方面的上述实施方案和描述的某些化合物组中，D是
Figure 728140DEST_PATH_IMAGE1183
，其中RM是氟、氯、叔丁基、-O-CH2CH3、-O-CF3、-O-CH2CHF2、-O-CH2CH2OCH3、-O-CH2-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)、-O-CH2-(1,3-二氧杂环戊烷-4-基)、-O-环戊基、-O-环己基、-O-苯基、-O-(1,3-二氧杂环己烷-5-基)、环丙基、环己基、苯基、SF5、-SO2Me或-N(t-Bu)C(O)Me，且D任选被选自卤素（例如氟、氯）或C1-C6烷基（例如甲基）的一个或多个附加的RM取代。
在根据式IG和本发明的这一方面的上述实施方案和描述的另一些化合物组中，D是
Figure 952448DEST_PATH_IMAGE1184
，其中G2是吡啶基（例如吡啶-2-基）、哌啶-1-基、4,4-二甲基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、2,6-二甲基哌啶-1-基、4-(丙烷-2-基)哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、4-(三氟甲基)哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-叔丁基哌啶-1-基、2-氧代哌啶-1-基、3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基或噁唑基（例如1,3-噁唑-2-基），且D任选被选自卤素（例如氟、氯）或C1-C6烷基（例如甲基）的一个或多个附加的RM取代。根据这些组特别包括这样的化合物，其中D是
Figure 279524DEST_PATH_IMAGE1185
；G2是哌啶-1-基、4,4-二甲基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、2,6-二甲基哌啶-1-基、4-(丙烷-2-基)哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、4-(三氟甲基)哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-叔丁基哌啶-1-基、2-氧代哌啶-1-基或3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基；且RM1各自独立地为氢、氟、氯或甲基。
在根据式IG和本发明的这一方面的上述实施方案和描述的另一些化合物组中，D是
Figure 235979DEST_PATH_IMAGE1186
，其中G1是N、C-H或C-RM；G2是
Figure 382926DEST_PATH_IMAGE1187
，其中
Figure 410925DEST_PATH_IMAGE1188
、RM和g如上文定义。特别根据这些组，RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；g是0、1或2；且
Figure 795770DEST_PATH_IMAGE1189
如上文定义。在另一些亚组中，L4是键；G2是
Figure 251022DEST_PATH_IMAGE1190
；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且g是0、1或2。在特定亚组中，
Figure 88528DEST_PATH_IMAGE1191
是3-苯基氮杂环丁烷-1-基、3-苯基吡咯烷-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、4-苯基哌啶-1-基、4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基、4,4-二苯基哌啶-1-基、4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基、4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基、4-(4-氟苯基)哌啶-1-基或3-苯基哌啶-1-基；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且g是0、1或2。在另一些亚组中，L4是C1-C6亚烷基、-O-或-S(O)2-；G2是
Figure 654639DEST_PATH_IMAGE1192
；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且g是0、1或2。在特定亚组中，
Figure 690728DEST_PATH_IMAGE1193
是4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基、4-苯氧基哌啶-1-基、3-苯氧基吡咯烷-1-基、4-苄基哌啶-1-基、4-苯乙基哌啶-1-基或3-苯基丙基)哌啶-1-基；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且g是0、1或2。在另一些化合物亚组中，D是，其中G3是任选被一个或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且
Figure 376104DEST_PATH_IMAGE1195
和RG3如上定义。在另一些化合物组中，D是
Figure 745906DEST_PATH_IMAGE1196
，其中L4是C1-C6亚烷基、-O-或-S(O)2-；G3是任选被一个或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且
Figure 839764DEST_PATH_IMAGE1197
和RG3如上定义。在另一些化合物亚组中，D是
Figure 636818DEST_PATH_IMAGE1198
，其中G3是任选被一个或两个如上文定义的RG3取代的苯基；RM1各自独立地为氢、氟、氯或甲基；且RG2是选自-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的如上所述的任选取代基。
在根据式IG和本发明的这一方面的上述实施方案和描述的另一些化合物组中，D是
Figure 245654DEST_PATH_IMAGE1199
，其中G1是N、C-H或C-RM；G2是
Figure 825671DEST_PATH_IMAGE1200
，其中
Figure 836353DEST_PATH_IMAGE1201
、RM和g如上文定义。特别根据这些亚组，RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；g是0、1或2；且
Figure 804309DEST_PATH_IMAGE1202
是3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、八氢-2H-异吲哚-2-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基或1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。在另一些化合物亚组中，D是
Figure 100773DEST_PATH_IMAGE1203
，其中g是0、1或2；RM各自独立地为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且
Figure 812377DEST_PATH_IMAGE1204
如上定义。在另一些化合物亚组中，D是
Figure 880827DEST_PATH_IMAGE1205
，其中RM1各自独立地为氢、氟、氯或甲基且
Figure 19685DEST_PATH_IMAGE1206
如上定义（例如3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基、八氢-2H-异吲哚-2-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基）。
在根据式IG和本发明的这一方面的上述实施方案和描述的另一些化合物组中，D是
Figure 337534DEST_PATH_IMAGE1207
，其中
Figure 524932DEST_PATH_IMAGE1208
是被一个或多个RG2取代的单环4-8元含氮杂环（例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基），其中RG2在每一次出现时各自独立地为卤素、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；且RM各自独立地为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基。在根据上述实施方案的各组化合物中，是被一个或两个RG2取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中RG2在每一次出现时各自为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯或三氟甲基；且RM各自独立地为氟、氯或甲基。例如，是4,4-二甲基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、2,6-二甲基哌啶-1-基、4-(丙烷-2-基)哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、4-(三氟甲基)哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-叔丁基哌啶-1-基、2-氧代哌啶-1-基或3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基。
本发明还提供如本文（包括下述各实施方案）所述的式IE、IF和IG的化合物及其可药用盐，其中：
RE在每一次出现时独立地选自-O-RS、-S-RS、-C(O)RS、-OC(O)RS、-C(O)ORS、-N(RSRS')、-S(O)RS、-SO2RS、-C(O)N(RSRS')、-N(RS)C(O)RS'、-N(RS)C(O)N(RS'RS'')、-N(RS)SO2RS'、-SO2N(RSRS')、-N(RS)SO2N(RS'RS'')、-N(RS)S(O)N(RS'RS'')、-OS(O)-RS、-OS(O)2-RS、-S(O)2ORS、-S(O)ORS、-OC(O)ORS、-N(RS)C(O)ORS'、-OC(O)N(RSRS')、-N(RS)S(O)-RS'、-S(O)N(RSRS')、-P(O)(ORS)2, =C(RSRS')或-C(O)N(RS)C(O)-RS'；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的一个或多个取代基取代；或C3-C12碳环或3-至12-元杂环，其每一个在每一次出现时独立地任选被选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、膦酰氧基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、三甲基甲硅烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-RS、-S-RS、-C(O)RS、-C(O)ORS或-N(RSRS')的一个或多个取代基取代。
本发明的化合物可以以盐的形式使用。根据特定化合物，由于盐的一种或多种物理性质，例如在某些条件下的增强的药物稳定性或在水或油中的所需溶解度，化合物的盐可能有利。在一些情况下，化合物的盐可用于该化合物的分离或提纯。
如果要将盐给予患者，该盐优选是可药用的。可药用盐包括，但不限于，酸加成盐、碱加成盐和碱金属盐。
可药用酸加成盐可由无机或有机酸制备。合适的无机酸的实例包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸的实例包括，但不限于，脂族、脂环族、芳族、芳代脂族、杂环、羧酸和磺酸类型的有机酸。合适的有机酸的具体实例包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸（扑酸）、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸（sufanilate）、环己基氨基磺酸、藻酸（algenic acid）、b-羟基丁酸、粘酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、重硫酸（bisulfate）、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、葡庚糖酸（glycoheptanoate）、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸（palmoate）、果胶酯酸（pectinate）、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一烷酸。
可药用碱加成盐包括，但不限于，金属盐和有机盐。合适的金属盐的非限制性实例包括碱金属（第Ia族）盐、碱土金属（第IIa族）盐和其它可药用金属盐。这样的盐可以由（不限于）铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌制备。合适的有机盐的非限制性实例可以由叔胺和季胺，如缓血酸胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡糖胺）和普鲁卡因制备。碱性含氮基团可以用如烷基卤化物（例如甲基、乙基、丙基、丁基、癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物/溴化物/碘化物）、硫酸二烷基酯（例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯）、芳烷基卤化物（例如苄基和苯乙基溴化物）之类的试剂季铵化。
本发明的化合物或盐可以以例如与水（即水合物）或与有机溶剂（例如与甲醇、乙醇或乙腈以分别形成甲醇合物、乙醇合物或乙腈合物）的溶剂合物的形式存在。
本发明的化合物或盐也可以以前药的形式使用。一些前药是由本发明化合物上的酸性基团衍生成的脂族或芳族酯。另一些是本发明化合物上的羟基或氨基的脂族或芳族酯。羟基的磷酸酯前药是优选前药。
本发明的化合物可包含被称作手性中心的不对称取代的碳原子。这些化合物可以以（但不限于）单一立体异构体（例如单一对映异构体或单一非对映异构体）、立体异构体的混合物（例如对映异构体或非对映异构体的混合物）或外消旋混合物的形式存在。在本文中被认定为单一立体异构体的化合物意在描述以基本不含其它立体异构体（例如基本不含其它对映异构体或非对映异构体）的形式存在的化合物。“基本不含”是指组合物中至少80%的该化合物是所述立体异构体；优选地，组合物中至少90%的该化合物是所述立体异构体；更优选地，组合物中至少95%、96%、97%、98%或99%的该化合物是所述立体异构体。如果在化合物的化学结构中没有指定手性碳的立体化学，该化学结构意在包括含有该手性中心的任一立体异构体的化合物。
可以使用本领域中已知的各种方法来制备本发明的化合物的独立的立体异构体。这些方法包括，但不限于，立体定向合成、非对映异构体的色谱分离、对映异构体的色谱拆分、对映异构体混合物中的对映异构体转化成非对映异构体接着色谱分离非对映异构体和再生独立的对映异构体，和酶法拆分。
立体定向合成通常涉及使用适当的光学纯（对映体纯）或基本光学纯的材料和不造成手性中心处的立体化学的外消旋化或倒转的合成反应。可以例如通过如本领域普通技术人员了解的色谱技术分离由合成反应产生的化合物的立体异构体的混合物，包括外消旋混合物。可以使用手性色谱树脂（其中许多可商购获得）实现对映异构体的色谱拆分。在非限制性实例中，将外消旋物置于溶液中并加载到含有手性固定相的柱上。可随后通过HPLC分离对映异构体。
也可以通过与手性助剂反应以将混合物中的对映异构体转化成非对映异构体来实现对映异构体的拆分。所得非对映异构体可通过柱色谱法或结晶/重结晶分离。当要分离的化合物含有可与手性助剂形成盐或共价键的羧基、氨基或羟基时，这种技术是有用的。合适的手性助剂的非限制性实例包括手性纯的氨基酸、有机羧酸或有机磺酸。一旦通过色谱法分离非对映异构体，可以再生独立的对映异构体。通常，手性助剂可以回收并再使用。
酶，如酯酶、磷酸酶或脂肪酶可用于拆分对映异构体混合物中的对映异构体衍生物。例如，可以用选择性水解该混合物中的仅一种对映异构体的酶处理要分离的化合物中的羧基的酯衍生物。所得对映体纯的酸可随后与未水解的酯分离。
或者，可以使用本领域中已知的任何合适的方法制备混合物中的对映异构体的盐，包括用合适的光学纯的碱，如生物碱或苯乙基胺处理羧酸，接着沉淀或结晶/重结晶对映体纯的盐。适用于拆分/分离立体异构体的混合物，包括外消旋混合物的方法可见于Enantiomers, Racemates, and Resolutions（Jacques等人, 1981, John Wiley & Sons, New York, NY）。
本发明的化合物可具有一个或多个不饱和碳-碳双键。除非另行指明，所有双键异构体，如顺式(Z)和反式(E)异构体及其混合物旨在包括在所列化合物的范围内。此外，如果化合物以各种互变异构形式存在，所列化合物不限于任一特定互变异构体，而是旨在包括所有互变异构形式。
本发明的某些化合物可以以可分离的不同的稳定构象形式存在。归因于围绕不对称单键的受限旋转（例如由于位阻或环应变）的扭转不对称可允许不同构象异构体的分离。本发明包括这些化合物的各构象异构体及其混合物。
本发明的某些化合物也可以以两性离子形式存在，本发明包括这些化合物的各两性离子形式及其混合物。
本发明的化合物在本文中通常使用标准命名法描述。对具有不对称中心的所列化合物而言，应该理解的是，除非另行指明，在本发明中包括该化合物的所有立体异构体及其混合物。立体异构体的非限制性实例包括对映异构体、非对映异构体和顺式-反式异构体。如果所列化合物以各种互变异构形式存在，该化合物旨在包括所有互变异构形式。在本文中使用包括变量（例如A、B、D、X、L1、L2、L3、Y、Z、T、RA或RB）的通式描述某些化合物。除非另行指明，这种式内的各变量独立于任何其它变量来定义，在式中出现多于一次的任何变量在每一次出现时独立地定义。如果部分被描述为“独立地”选自一组，各部分彼此独立地选择。各部分因此可以与其它一个或多个部分相同或不同。
烃基部分中的碳原子数可以用前缀“Cx-Cy”表示，其中x是该部分中碳原子的最小值，y是最大值。因此，例如，“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。再例如，C3-C6环烷基是指含有3至6个碳环原子的饱和烃基环。附加在多组分取代基上的前缀仅适用于紧随该前缀的第一组分。例如，术语“碳环基烷基”含有两个组分：碳环基和烷基。因此，例如，C3-C6碳环基C1-C6烷基是指经由C1-C6烷基附加到母体分子部分上的C3-C6碳环基。
除非另行指明，当连接成分在所示化学结构中连接两个其它成分时，该连接成分的最左边组分键合到所示结构中的左边成分上，该连接成分的最右边组分键合到所示结构中的右边成分上。例如，如果该化学结构是-LS-M-LS'-且M是-N(RB)S(O)-，则该化学结构是-LS-N(RB)S(O)-LS'-。
如果所示结构中的连接成分是键，则该连接成分左边的成分经由共价键直接连接到该连接成分右边的成分上。例如，如果化学结构被描述为-LS-M-LS'-且M被选为键，则该化学结构是-LS-LS'-。如果所示结构中的两个或更多个相邻连接成分是键，则这些连接成分左边的成分经由共价键直接连接到这些连接成分右边的成分上。例如，如果化学结构被描述为-LS-M-LS'-M'-LS''-且M和LS'被选为键，则该化学结构是-LS-M'-LS''-。同样地，如果化学结构被描述为-LS-M-LS'-M'-LS''-且M、LS'和M'是键，则该化学结构是-LS-LS''-。
当使用化学式描述一部分时，虚线是指该部分的具有自由价的部分。
如果一部分被描述为“任选取代的”，该部分可以被取代或未取代。如果一部分被描述为任选被最多特定数量的非氢基团取代，该部分可以未取代或被最多该特定数量的非氢基团或被最多该部分上的可取代位置的最大数量取代，看哪个更小。因此，例如，如果一部分被描述为任选被最多3个非氢基团取代的杂环，则具有小于3个可取代位置的任何杂环任选被最多仅与该杂环具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。例如，四唑基（其只有一个可取代位置）任选被最多一个非氢基团取代。为进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被最多2个非氢基团取代，则伯氨基氮任选被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮任选被最多仅1个非氢基团取代。
如果一部分被氧代或硫代取代，这是指该部分含有与至少两个氢共价键合的碳原子（例如CH2）且这两个氢基团被氧代或硫代取代以分别形成C=O或C=S。
术语“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃基链。相对于双键碳上取代的基团，烯基部分内的各碳-碳双键可具有顺式或反式几何。烯基的非限制性实例包括乙烯基（vinyl）、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
术语“亚烯基”是指可以是直链或支链并具有至少一个碳-碳双键的二价不饱和烃基链。亚烯基的非限制性实例包括─C(H)=C(H)─、─C(H)=C(H)─CH2─、─C(H)=C(H)─CH2─CH2─、─CH2─C(H)=C(H)─CH2─、─C(H)=C(H)─CH(CH3)─和─CH2─C(H)=C(H)─CH(CH2CH3)─。
术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基链。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。
术语“亚烷基”是指可以是直链或支链的二价饱和烃基链。亚烷基的代表性实例包括，但不限于，-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语“炔基”是指含有一个或多个三键的直链或支链烃基链。炔基的非限制性实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“亚炔基”是指可以是直链或支链并具有至少一个碳-碳三键的二价不饱和烃基。代表性的亚炔基包括，例如，─C≡C─、─C≡C─CH2─、─C≡C─CH2─CH2─、─CH2─C≡C─CH2─、─C≡C─CH(CH3)─和─CH2─C≡C─CH(CH2CH3)─。
术语“碳环”或“碳环的”或“碳环基”是指含有0个杂原子环原子的饱和（例如“环烷基”）、部分饱和（例如“环烯基”或“环炔基”）或完全不饱和（例如“芳基”）的环体系。“环原子”或“环成员”是结合在一起以形成一个或多个环的原子。碳环基可以是，但不限于，单环、两个稠环或桥环或螺环。取代碳环基可具有顺式或反式几何。碳环基的代表性实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环戊二烯基、环己二烯基、金刚烷基、十氢-萘基、八氢-茚基、环己烯基、苯基、萘基、茚满基、1,2,3,4-四氢-萘基、茚基、异茚基、十氢化萘基和降蒎烷基（norpinanyl）。碳环基团可经由任何可取代的碳环原子连接到母体分子部分上。如果碳环基团是在所示化学结构中连接两个其它成分的二价部分（如式I中的A），该碳环基团可经由任何两个可取代的环原子连接到这两个其它成分上。同样地，如果碳环基团是在所示化学结构中连接三个其它成分的三价部分（如式I中的X），该碳环基团可分别经由任何三个可取代的环原子连接到这三个其它成分上。
术语“碳环基烷基”是指经由亚烷基连接到母体分子部分上的碳环基。例如，C3-C6碳环基C1-C6烷基是指经由C1-C6亚烷基连接到母体分子部分上的C3-C6碳环基。
术语“环烯基”是指具有0个杂原子环成员的非芳族、部分不饱和的碳环基部分。环烯基的代表性实例包括，但不限于，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和八氢萘基。
术语“环烷基”是指含有0个杂原子环成员的饱和碳环基。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、十氢化萘基和降蒎烷基（norpinanyl）。
前缀“卤代”是指该前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，“C1-C6卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被独立选择的卤素基团替代的C1-C6烷基取代基。C1-C6卤代烷基的非限制性实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到，如果取代基被多于一个的卤素基团取代，这些卤素基团可以相同或不同（除非另行指明）。
术语“杂环（heterocycle）”或“杂环（heterocyclo）”或“杂环基（heterocyclyl）”是指饱和的（例如“杂环烷基”）、部分不饱和的（例如“杂环烯基”或“杂环炔基”）或完全不饱和的（例如“杂芳基”）环体系，其中至少一个环原子是杂原子（即氮、氧或硫），其余环原子独立地选自碳、氮、氧和硫。杂环可以是，但不限于，单环、两个稠环或桥环或螺环。杂环基团可经由该基团中的任何可取代的碳或氮原子连接到母体分子部分上。如果杂环基团是在所示化学结构中连接两个其它成分的二价部分（如式I中的A），该杂环基团可经由任何两个可取代的环原子连接到这两个其它成分上。同样地，如果杂环基团是在所示化学结构中连接三个其它成分的三价部分（如式I中的X），该杂环基团可分别经由任何三个可取代的环原子连接到这三个其它成分上。
杂环基可以是，但不限于，含有单个环的单环。单环的非限制性实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊烯基（dithiolyl）、氧硫杂环戊烯基（oxathiolyl）、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁噻唑基（oxathiazolyl）、噁二唑基（包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基（也称作“azoximyl”）、1,2,5-噁二唑基（也称作“呋咱基”）和1,3,4-噁二唑基）、噁三唑基（包括1,2,3,4-噁三唑基和1,2,3,5-噁三唑基）、二噁唑基（包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基和1,3,4-二噁唑基）、氧硫杂环戊烷基（oxathiolanyl）、吡喃基（包括1,2-吡喃基和1,4-吡喃基）、二氢吡喃基、吡啶基、哌啶基、二嗪基（包括哒嗪基（也称作“1,2-二嗪基”）、嘧啶基（也称作“1,3-二嗪基”）或吡嗪基（也称作“1,4-二嗪基”））、哌嗪基、三嗪基（包括s-三嗪基（也称作“1,3,5-三嗪基”）、as-三嗪基（也称作1,2,4-三嗪基）和v-三嗪基（也称作“1,2,3-三嗪基）、噁嗪基（包括1,2,3-噁嗪基、1,3,2-噁嗪基、1,3,6-噁嗪基（也称作“pentoxazolyl”）、1,2,6-噁嗪基和1,4-噁嗪基）、异噁嗪基（包括o-异噁嗪基和p-异噁嗪基）、噁唑烷基、异噁唑烷基、噁噻嗪基（包括1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基）、噁二嗪基（包括1,4,2-噁二嗪基或1,3,5,2-噁二嗪基））、吗啉基、氮杂䓬基、氧杂䓬基、硫杂䓬基、硫代吗啉基和二氮杂䓬基。
杂环基也可以是，但不限于，含有两个稠合环的双环，例如萘啶基（包括[1,8]萘啶基和[1,6]萘啶基）、噻唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、中氮茚基、4-氮茚基（pyrindinyl）、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、吡啶并吡啶基（包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基和吡啶并[4,3-b]-吡啶基）、吡啶并嘧啶和蝶啶基。稠环杂环的其它非限制性实例包括苯并稠合杂环基，如吲哚基、异吲哚基、假吲哚基（indoleninyl）（也称作“假吲哚基（pseudoindolyl）”）、异吲唑基（也称作“苯并吡唑基”或吲唑基）、苯并吖嗪基（benzazinyl）（包括喹啉基（也称作“1-苯并吖嗪基”）和异喹啉基（也称作“2-苯并吖嗪基”））、苯并咪唑基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基（包括噌啉基（也称作“1,2-苯并二嗪基”）和喹唑啉基（也称作“1,3-苯并二嗪基”））、苯并吡喃基（包括“色烯基”或“异色烯基”）、苯并噻喃基（也称作“硫代色烯基”）、苯并噁唑基、吲噁嗪基（indoxazinyl）（也称作“苯并异噁唑基”）、anthranilyl、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基（也称作“香豆酮基（coumaronyl）”）、异苯并呋喃基、苯并噻吩基（也称作“苯并噻吩基（benzothiophenyl）”、“硫茚基”和“苯并硫代呋喃基”）、异苯并噻吩基（也称作“异苯并噻吩基（isobenzothiophenyl）”、“异硫茚基”和“异苯并硫代呋喃基”）、苯并噻唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基（包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基和3,1,4-苯并噁嗪基)、苯并异噁嗪基（包括1,2-苯并异噁嗪基和1,4-苯并异噁嗪基）和四氢异喹啉基。
杂环基也可以是，但不限于，螺环体系，例如1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基。
杂环基可包含一个或多个硫原子作为环成员；在一些情况下，该硫原子被氧化成SO或SO2。杂环基中的氮杂原子可以被或不被季铵化，并可以被或不被氧化成N-氧化物。此外，氮杂原子可以被或不被N-保护。
化学式中的
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是指单键或双键。
术语“可药用”作为形容词用于表示修饰的名词适合用作药品或用作药品的一部分。
术语“治疗有效量”是指足以表现出有意义的病患益处（例如病毒载量的降低）的各活性物质总量。
术语“前药”是指本发明的化合物的衍生物，其具有可化学或代谢裂解的基团并通过溶剂分解或在生理条件下变成体内药物活性的本发明的化合物。可以以常规方式通过该化合物的官能团（如氨基、羟基、羧基或磷酸根基团）的反应形成化合物的前药。前药通常在哺乳动物体内提供溶解度、组织相容性或延迟释放的益处（参见Bungard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985）。前药包括本领域从业者公知的酸衍生物，例如通过母体酸性化合物与合适的醇的反应制成的酯，或通过母体酸化合物与合适的胺的反应制成的酰胺。前药的实例包括，但不限于，本发明化合物内的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯或其它酰化衍生物，或本发明化合物的磷酸酯。
术语“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子（无论有机还是无机）的物理缔合。这种物理缔合通常包括氢键合。在某些情况中，该溶剂合物能够分离，例如在一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。示例性的溶剂合物包括，但不限于，水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“N-保护基”或“N-保护的”是指能够保护氨基免受不合意的反应的那些基团。在Greene and Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis（第3版, John Wiley & Sons, NY (1999)）中描述了常用的N-保护基。N-保护基的非限制性实例包括酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、o-硝基苯氧基乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基；磺酰基，如苯磺酰基或对甲苯磺酰基；硫基（sulfenyl），如苯基硫基（苯基-S-）或三苯基甲基硫基（三苯甲基-S-）；亚硫酰基，如对甲基苯基亚硫酰基（对甲基苯基-S(O)-）或叔丁基亚硫酰基（t-Bu-S(O)-）；氨基甲酸酯形成基团，如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2,2,2-三氯-乙氧基-羰基、苯氧基羰基、4-硝基-苯氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基或苯基硫代羰基；烷基，如苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基或苄氧基甲基；对甲氧基苯基；和甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
下列方案、中间体和实施例的描述中所用的缩写是：Ac代表乙酰基；APCI代表大气压化学电离；aq或aq.代表水溶液；atm代表大气压；Boc代表叔丁氧基羰基；Bu代表丁基；t-Bu或tert-丁基代表叔丁基；Cbz代表苄氧基羰基；dba代表二亚苄基丙酮；DCI代表解吸化学电离；DDQ代表2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌；DEPBT代表3-(二乙氧基磷酰氧基)-1, 2, 3-苯并三嗪-4(3H)-酮；DIBAL代表二异丁基氢化铝；DMA代表N,N-二甲基乙酰胺；DME代表1,2-二甲氧基乙烷；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；DMPU代表1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮；dppf代表1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁；EDC、EDAC或EDCI代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；e.e.代表对映体过量；ELSD代表蒸发光散射检测器；ESI代表电喷雾电离；Et代表乙基；Et3N代表三乙胺；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；Et2O代表二乙醚；eq或equiv代表当量；Fmoc代表9-芴基甲氧基羰基；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HOBt代表1-羟基苯并三唑；HPLC代表高效液相色谱法；HOBt代表1-羟基苯并三唑；LCMS代表液相色谱法/质谱法；mCPBA代表m-氯过氧苯甲酸；Me代表甲基；MeOH代表甲醇；OAc代表乙酸酯；Ms代表甲磺酰基；OTF代表三氟甲磺酸酯（triflate）或三氟甲磺酸酯（trifluoromethanesulfonate）；PDC代表重铬酸吡啶鎓；i-Pr代表异丙基；Ph代表苯基；PPh3代表三苯基膦；psi或psig代表磅/平方英寸（气体）；PTFE代表聚四氟乙烯；PXPd代表[(t-Bu)2PCl]2PdCl2，PyBOP代表(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；SEM代表2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；T3P代表丙烷膦酸酐；Tf代表三氟磺酰基；TFA代表三氟乙酸；THF代表四氢呋喃；TLC代表薄层色谱法；Troc代表2,2,2-三氯乙氧基羰基；v/v代表体积/体积；wt%代表重量百分比；w/v代表重量/体积；w/w代表重量/重量；XantPhos代表4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。
可以使用各种方法制备本发明的化合物。作为非限制性实例，可以根据方案I由式II（例如n = 0至8）、式V（X4可以是例如O或NRA，其中RA如上文所述并优选是H或如上定义的RE，如C1-C6烷基、3-至12-元碳环或杂环、-C(O)RS、-C(O)ORS、-C(O)N(RSRS')、-SO2N(RSRS')、-S(O)2ORS、-S(O)ORS、-S(O)N(RSRS')或合适的保护基，如Boc或Fmoc）或式VIII（E可以是例如3-至7-元碳环或杂环并任选被一个或多个RA取代）的化合物开始制备本发明的化合物，其中A、B、D、Y、Z和RA如上所述。可以使用下述方法将1,4-二酮II、V和VIII还原成1,4-二醇，所得外消旋的、对映体富集的或内消旋的1,4-二醇可以通过下述方法转化成二甲磺酸酯III、VI或IX或者转化成双三氟甲磺酸酯、二甲苯磺酸酯或二卤化物。二甲磺酸酯III、VI和IX、双三氟甲磺酸酯、二甲苯磺酸酯或二卤化物可以与胺，包括但不限于，苯胺、3,5-二氟苯胺、3,4-二氟苯胺、4-氟苯胺、3-氟苯胺、4-三氟甲基苯胺、4-氯苯胺、杂芳基胺、烷基胺、环烷基胺、取代苄基胺或烯丙胺在下述条件下反应以产生本发明的化合物。如本领域技术人员根据本发明认识到，可以容易地将L1和L2引入式II、V和VIII中。同样地，如本领域技术人员认识到，可以使用D-L3-NH2代替D-NH2。
Figure 881778DEST_PATH_IMAGE1212
作为另一非限制性实例，可以如方案II中所示由式II和式III的化合物开始制备本发明的化合物。IV之类的1,4-二酮可以利用已知方法（参见Nevar等人, Synthesis:1259-1262 (2000)）制备，例如式II之类的α-溴酮与式III之类的甲基酮在合适的路易斯酸，如ZnCl2或Ti(OiPr)4存在下反应。例如，II（1当量）与III（1.5当量）在ZnCl2（2当量）、二乙胺（1.5当量）和叔丁醇（1.5当量）存在下在溶剂，如苯中在大约室温下的反应可提供二酮IV。可以通过NaBH4、LiAlH4或DIBAL的作用将1,4-二酮IV还原成1,4-二醇，如V。或者，可以类似于报道的方法（参见Chong等人, Tetrahedron: Asymmetry 6:409-418 (1995)；Li等人, Tetrahedron 63:8046-8053 (2007)；Aldous等人, Tetrahedron: Asymmetry 11:2455-2462 (2000)；Masui等人, Synlett:273-274 (1997)；Jing等人, Adv. Synth. Catal. 347:1193-1197 (2005)；Sato等人, Synthesis:1434-1438 (2004)）实现式IV之类的1,4-二酮的对映选择性还原，如用(-)或(+)-二异松蒎基氯硼烷（DIP-氯化物）、用硼烷和噁唑硼烷催化剂还原或在合适的钌(II)催化剂，如[RuCl2{(R)-BINAP}{(R,R)-DPEN}]（BINAP=2,2'-双(二芳基膦基)-1,1'-联萘；DPEN=1,2-二苯基乙二胺）存在下不对称氢化。二酮IV（1当量）可以在溶剂如四氢呋喃中加热至大约50℃来被NaBH4（3当量）还原。二酮IV（1当量）可以通过添加到由N,N-二乙基苯胺硼烷（大约2当量）、硼酸三甲酯（大约0.2当量）和(S)或(R) α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇（大约0.17当量）在溶剂，如THF中制成的混合物中在大约10℃至大约30℃的温度下来对映选择性还原（Synthesis 2507-2510 (2003)）。所得外消旋的、对映体富集的或内消旋的1,4-二醇V可以与甲磺酰氯或甲磺酸酐反应以提供式VI的二甲磺酸酯。例如，二醇V（1当量）可以在溶剂，如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中在从大约-15℃至-25℃开始并递增至大约室温的温度下在碱，如二异丙基乙基胺（大约4当量）存在下与甲磺酸酐（大约2.5当量）反应。或者，式V可以通过对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐的作用转化成双三氟甲磺酸酯或二甲苯磺酸酯，或通过PPh3的作用在CCl4或CBr4的存在下或通过SOCl2、POCl3或PBr3的作用转化成二卤化物，如二溴化物或二氯化物。二甲磺酸酯、双三氟甲磺酸酯、二甲苯磺酸酯或二卤化物可以在存在或不存在助溶剂，如DMF的情况下在室温至100℃下与胺，如4-氟苯胺（如方案II中图解所示）反应产生式VII之类的吡咯烷。二甲磺酸酯VI（1当量）（或者双三氟甲磺酸酯、二甲苯磺酸酯或二卤化物）可以在溶剂，如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中，在存在或不存在助溶剂，如DMF的情况下，在大约室温至大约100℃下与1至20当量的胺D-NH2，例如取代的苯胺反应以产生式VII之类的吡咯烷。如果使用更少当量的胺D-NH2（即1-2当量），可以添加碱，如二异丙基乙基胺以促进反应。在某些情况下，该胺可以大量过量使用（即作为反应溶剂）。例如，可以通过在2-甲基四氢呋喃中加热至65℃直至反应完成来进行二甲磺酸酯（1当量）与过量苯胺（大约6.5当量）的反应。许多取代的苯胺可以与式VI的二甲磺酸酯反应，包括，但不限于，3-氟-4-(哌啶-1-基)苯胺、3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺、3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺、3-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺、4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺、4-环丙基苯胺、4-环丙基-2-氟苯胺、4-环丙基-3,5-二氟苯胺、4-环己基-3-氟苯胺、联苯-4-胺、4-(吡啶-2-基)苯胺、3,5-二氯-4-(哌啶-1-基)苯胺、4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺、4-(4,4-氟哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺、3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯胺、2,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺、4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺、4-(2,6-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺、2,3,5-三氟-4-(哌啶-1-基)苯胺、3,5-二氟-4-(4-异丙基哌啶-1-基)苯胺、3,5-二氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺、3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺、4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺、3,5-二氟-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺、4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-3,5-二氟苯胺、4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氟苯胺、4-叔丁基苯胺、4-乙氧基苯胺、4-苯氧基苯胺、1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮、4-(环戊基氧基)-3-氟苯胺、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺、2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯胺、4-(2,2-二氟乙氧基)苯胺、4-氯苯胺、4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺、4-(噁唑-2-基)苯胺、4-(2-氟吡啶-4-基)苯胺、3,4-二氟苯胺、4-氯-3-氟苯胺、3-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺、4-(3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)-3,5-二氟苯胺、4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯胺、4-环丙基-3,5-二氟苯胺、4-(1,3-二氧杂环己烷-5-基氧基)苯胺、3,5-二氟-4-(八氢异吲哚-2-基)苯胺、4-((1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯胺、4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯胺、4-(五氟硫烷基)苯胺、N1-叔丁基-2-氟苯-1,4-二胺、杂芳基胺、烷基胺、环烷基胺、取代的苄胺、烯丙胺或通用程序1、1.1或1.2中列举或可使用通用程序1、1.1或1.2制备的苯胺。可以在NH4Cl、HCl或乙酸存在下使用Fe或通过在溶剂，如乙醇或THF中用氢化物还原剂，如硼氢化钠（添加或不添加过渡金属盐，如BiCl3、SbCl3、NiCl2、Cu2Cl2或CoCl2）处理来将式VII的二硝基还原成式VIII的二氨基。例如，化合物VII（1当量）可通过在THF和乙醇的1:1混合物中在加热至大约60-80℃时与铁粉（大约6当量）和氯化铵反应来还原成VIII。或者，式VII可通过在合适的催化剂，如钯或铂催化剂或雷尼镍存在下氢化还原成式VIII的产物。例如，可以通过在溶剂，如四氢呋喃中在摇振下在雷尼镍Grace 2800存在下暴露在30 psig氢气中来将VII还原成VIII。式VIII的二胺可以在溶剂，如THF、DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯或DMSO中，在添加或不添加胺碱，如N-甲基吗啉、Hunig's碱、吡啶、2,6-二甲基吡啶或三乙胺的情况下，在肽偶联剂，如EDAC/HOBT、PyBOP、HATU、T3P或DEPBT存在下与适当保护的脯氨酸（显示Boc，尽管可以换成Cbz、Troc或Fmoc）反应以产生式IX。例如，在DMSO中在大约室温下在二异丙基乙基胺（3当量）存在下VIII（1当量）与1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸 (2.5当量）和HATU (2.5当量）的反应可提供产物IX。可以通过用酸，如TFA、HCl或甲酸处理来实现Boc保护基的脱除以产生X。例如，IX（1当量）与TFA:CH2Cl2（1:1）在室温下的反应可提供化合物X。可以通过使用标准肽偶联剂和上述条件使式X与选定的酸偶联来制备化合物XI。例如，X（1当量）可以与酸（2当量），例如但不限于，2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸、2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸、2-环己基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸、2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸或通用程序19下列举的酸反应。或者，二胺VIII可以在溶剂，如THF、DMF、二氯甲烷或DMSO中，在添加或不添加胺碱，如N-甲基吗啉、Hunig's碱、吡啶、2,6-二甲基吡啶或三乙胺的情况下，在肽偶联剂，如EDAC/HOBT、PyBOP、HATU、T3P或DEPBT存在下直接与适当N-取代的脯氨酸反应，以直接产生化合物XI。例如，VIII（1当量）可以在溶剂，如乙酸乙酯中在大约0℃至大约室温下在二异丙基乙基胺（大约5.5当量）存在下直接与1-(2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸（大约2当量）和T3P（大约2.8当量）反应以提供 XI。上述程序例示在Y和Z处具有取代脯氨酸基团（即R2和R5与它们所连接的原子一起，及R9和R12与它们所连接的原子一起，各自形成5-元杂环）的本发明的特定化合物XI的合成。要理解的是，类似合成程序可用于制备其中Y、Z、R2、R5、R9和R12与方案II中显示和描述的不同的本发明的化合物。方案II内的各式中的
Figure 721559DEST_PATH_IMAGE1213
可以被
Figure 139902DEST_PATH_IMAGE1214
替代，其中D如上定义，且根据方案II中描述的方法容易制备这样的化合物（包括直接由化合物VIII制备化合物XI）。同样地，可以由式X的化合物或直接由式VIII的化合物制备式XII的化合物。
Figure 697922DEST_PATH_IMAGE1215
作为再一非限制性实例，可以如方案III（其中A、B、D、Y和Z如上所述）中所示由式II和式III的化合物开始、使用与上文描述的用于方案II中的IV制备的条件类似的条件制备本发明的化合物。类似地，所得1,4-二酮IV可以使用上文对方案II描述的方法还原成1,4-二醇V。所得外消旋的、对映体富集的或内消旋的1,4-二醇V可通过上述方法转化成二甲磺酸酯VI或转化成双三氟甲磺酸酯、二甲苯磺酸酯或二卤化物。二甲磺酸酯VI、双三氟甲磺酸酯、二甲苯磺酸酯或二卤化物可以在上述条件下与胺，包括但不限于，苯胺、3,5-二氟苯胺、3,4-二氟苯胺、4-氟苯胺、3-氟苯胺、 4-三氟甲基苯胺、4-氯苯胺、杂芳基胺、烷基胺、环烷基胺、取代的苄胺或烯丙胺反应来产生本发明的化合物。或者，VIII之类的化合物（其中R是烯丙基、4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基之类的基团）可以用可用于除去R基团的试剂（R = 烯丙基时为铑催化剂，如Rh(Ph3P)3Cl，R = 4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基时用酸如TFA或HCl处理，R = 取代苄基时用Pd催化剂氢解）处理以生成IX之类的化合物。可以在钯催化剂（如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3）和膦配体（如三苯基膦或XantPhos）和碱（如双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、叔丁醇钾或K3PO4）存在下使用Buchwald-Hartwig反应使胺IX与芳基卤或三氟甲磺酸酯，如X（为举例显示为碘化物）反应以产生本发明的化合物。或者，可以通过IX与醛或酮在溶剂，如乙醇、甲苯、THF或二氯甲烷中在氢化物还原剂，如硼氢化钠或氰基硼氢化钠（添加或不添加酸，如乙酸）存在下经由还原胺化的反应获得本发明的化合物。或者，可以在合适的催化剂，如钯或铂催化剂或雷尼镍存在下通过利用氢化进行还原胺化。或者，胺IX可以通过亲核芳族取代反应与亲电子试剂，如烷基卤或与芳基亲电子试剂（合适地为缺电子的芳基和杂芳基卤和三氟甲磺酸酯）反应以产生本发明的化合物。
Figure 227123DEST_PATH_IMAGE1216
作为另一非限制性实例，可以如方案IV中所示由式II和式III的化合物开始制备XIII的化合物，其中式II和式III中的X5代表卤素（例如Cl、Br或F）或硝基。另外，各苯基环可以被X13取代，其中X13是X5、H、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤烷氧基。可以使用用于制备方案II的IV的上述已知方法制备IV之类的1,4-二酮。可以通过NaBH4、LiAlH4或DIBAL的作用将1,4-二酮IV还原成V之类的1,4-二醇。或者，可以通过方案II中用于制备V的上述方法实现IV之类的1,4-二酮的对映选择性还原。如对中间体20D所述，可以以较低立体选择性用苯基环上的附加取代基X13进行手性还原。所得外消旋的、对映体富集的或内消旋的1,4-二醇V可以与甲磺酰氯或甲磺酸酐反应以提供二甲磺酸酯VI。或者，可以通过上文对方案II描述的方法将V转化成双三氟甲磺酸酯或二甲苯磺酸酯。二甲磺酸酯、双三氟甲磺酸酯、二甲苯磺酸酯或二卤化物可以类似于方案II与胺D-NH2，包括但不限于方案II中描述或提到的那些胺反应以产生VII。当式VII中的X5是硝基时，可以在NH4Cl、HCl或乙酸存在下使用Fe或在溶剂，如乙醇或THF中用氢化物还原剂，如硼氢化钠（添加或不添加过渡金属盐，如BiCl3、SbCl3、NiCl2、Cu2Cl2或CoCl2）将硝基还原成四氨基产物IX。或者，可以在合适的催化剂，如钯或铂催化剂或雷尼镍存在下通过氢化将VII（X5 = 硝基）还原成产物IX。或者，化合物VII（其中X5 = 卤素）可以与氨（R = H）或带有合适的保护基的胺（R = 取代苄基，如4-甲氧基苄基或2,4 二甲氧基苄基或R = 烯丙基）反应。所得产物VIII可以用可用于除去R保护基的试剂（R = 烯丙基时为铑催化剂，如Rh(Ph3P)3Cl，R = 4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基时用酸如TFA或HCl处理，R = 取代苄基时用Pd催化剂氢解）处理以产生产物IX。式IX可以在溶剂，如THF、DMF、二氯甲烷或DMSO中，在添加或不添加胺碱，如N-甲基吗啉、Hunig's碱、吡啶、2,6-二甲基吡啶或三乙胺的情况下，在肽偶联剂，如EDAC/HOBT、PyBOP、HATU、T3P或DEPBT存在下与适当保护的脯氨酸（显示Boc，尽管可以换成Cbz、Troc或Fmoc）反应以作为酰胺产物的混合物提供X。尽管式X描绘了在特定NH2基团上发生的反应，但该反应可以在任一NH2上进行。可以通过在乙酸中加热X（50-100℃）实现转化成苯并咪唑化合物XI。或者，可通过IX与醛反应、接着用氧化剂，如Cu(OAc)2或MnO2处理来制备XI（参见Penning等人, Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 6965-6975）。在从XI中除去Boc保护基（通过用酸，如TFA、HCl或甲酸处理实现）后，可以通过使用标准肽偶联剂和方案II的上述条件使所得二胺XII与选定的酸偶联以产生XIII来制备本发明的化合物。方案IV内的各式中的可以被
Figure 838550DEST_PATH_IMAGE1218
替代，其中D如上定义，且根据方案IV中描述的方法容易制备这样的化合物。可以类似地由式XII的化合物制备式XIV的化合物。在经受方案IV中的合成法时，对映体富集的二醇V可产生含有各种量的立体异构的顺式和反式吡咯烷VII的混合物。可以根据标准色谱技术分离立体异构的吡咯烷。或者，可以在该合成法的后期，包括方案XIII和XIV的步骤中或在最终步骤后进行这种分离。
或者，可以如方案V中所示由式II的化合物制备方案IV中的IX。来自方案II的化合物VIII可以用酰化剂，如乙酰氯或乙酸酐处理以产生化合物II（方案V）。可以利用已知方法，如在酸如硫酸存在下用硝酸或硝酸钾处理或用NO2BF4处理来实现化合物II的硝化以提供III。可以通过在DMAP存在下用Boc酐处理产生IV、接着相继用氢氧化物（如NaOH、KOH或LiOH）处理IV以除去乙酰基和用强酸如TFA或HCl处理以除去Boc保护基来实现乙酰胺保护基的脱除以提供V。可以使用上文对方案IV描述的方法将V中的硝基还原成氨基以提供IX。方案V内的各式中的
Figure 951180DEST_PATH_IMAGE1220
可以被
Figure 437656DEST_PATH_IMAGE1221
替代，其中D如上定义，且根据方案V中描述的方法容易制备这样的化合物。
Figure 260118DEST_PATH_IMAGE1222
作为再一非限制性实例，可以如方案VI（其中A、B、D、Y和Z如上所述）中所示由式II的化合物开始制备本发明的化合物。式II的1,4-二酮化合物（如方案III中所述制备）可以在酸催化条件（如乙酸、TFA、甲酸或HCl）下与胺，包括但不限于，苯胺、3,5-二氟苯胺、3,4-二氟苯胺、4-氟苯胺、3-氟苯胺、4-三氟甲基苯胺、4-氯苯胺、杂芳基胺、烷基胺、环烷基胺、取代的苄胺或烯丙胺反应以产生本发明的化合物。
Figure 360709DEST_PATH_IMAGE1223
作为另一非限制性实例，可以如方案VII中所示由式II的化合物制备本发明的化合物。可以使用与方案II用于制备VII（方案II中）的化学类似的化学将式II的化合物（其中RX是卤素，如溴、氯或碘或三氟甲磺酸根或全氟丁磺酸根）转化成式III之类的硼酸或酯：例如通过用1-(4-溴苯基)乙酮和2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮开始。可以将式II的化合物（其中RX是卤素，如溴、氯或碘或三氟甲磺酸根或全氟丁磺酸根）转化成式III之类的硼酸或酯（例如环频哪醇酯），其中R是氢、甲基、乙基或环频哪醇酯。例如，可以通过在溶剂，例如四氢呋喃、二氧杂环己烷或甲苯中在环境温度至大约130℃的温度下在催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)钯(0)和配体，例如三-叔丁基膦存在下用频哪醇-硼烷处理来将式II的化合物转化成III的化合物。或者，化合物II可以在溶剂，例如甲苯、二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中在大约60至大约130℃的温度下在催化剂，例如Combiphos-Pd6（CombiPhos Catalysts, Inc. (NJ, USA）、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物或乙酸钯存在下，在配体，例如2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯（XPhos）和碱，例如乙酸钾存在下与联硼酸频哪醇酯反应以产生化合物III。或者，式II的化合物可以与有机锂试剂，如n-BuLi、sec-BuLi或t-BuLi反应，接着与硼酸三甲酯或硼酸三乙酯反应，以产生式III的化合物。
方案VII中的式III的化合物可以与式IV的化合物（其中RY是卤素，如溴、氯或碘）在Suzuki反应条件下偶联以提供式V的化合物。这样的条件包括例如使用钯催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)钯(0)、乙酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯或二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物；碱，例如碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氟化铯；和溶剂，例如甲苯、乙醇、水或四氢呋喃或其混合物，在大约40至大约130℃的温度范围内加热。
可以通过用酸，如TFA、HCl或甲酸处理来实现从V中除去Boc保护基。可以通过在溶剂，如THF、DMF、二氯甲烷或DMSO中，在添加或不添加胺碱，如N-甲基吗啉、Hunig's碱、吡啶、2,6-二甲基吡啶或三乙胺的情况下使用标准肽偶联剂，如EDAC/HOBT、PyBOP、HATU或DEPBT使所得氨基化合物与选定的酸偶联来制备本发明的某些化合物，如VI。各RZ独立地为-LY'-M'-RD（例如-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE）且D、L3、R1、R2、R5 、LY、RB''、LS、RE 、LY'、M'和RD如上定义。或者，可以类似地在除去V中的Boc保护基后引入T-RD官能以产生式VII的化合物。
Figure 559609DEST_PATH_IMAGE1224
作为另一非限制性实例，可以根据方案VIII由式II的化合物开始制备本发明的化合物：最初以氧化方式裂解二醇，接着该丙酮化合物后继酸解。这种二醛中间体随后用芳基硼酸酯或芳基硼酸（化合物IV，其中A和Y如上所述，或化合物VII）和苯胺III（其中W是RM或J，且RM和J如上定义）处理，以致分别形成式V或式VIII。可以通过用强碱，如氢化钠、丁基锂或氢化钾将羟基脱质子化、接着用RS-卤素烷基化来使式V衍生化。或者，式VIII也可以用强碱（例如氢化钠）脱质子化并用RS-卤素烷基化，接着酸解酚保护基。在极性非质子溶剂，如DMF中在中和剂，如碳酸钾存在下用九氟丁基磺酰氟将酚磺酰化、接着加热以提供式IX的化合物。通过在有机溶剂，如二氧杂环己烷中在X-phos和钯催化剂，如Pd2(dba)3和碱，如乙酸钾存在下与联硼酸频哪醇酯一起加热式IX，制备式X的硼酸酯。通过在甲苯和乙醇的混合物中在钯催化剂，如PdCl2(dppf)存在下，在碱，如碳酸钠存在下加热适当取代的杂芳基卤，使式X进一步衍生化成最终产物。RS如上定义。方案VIII内的各式中的
Figure 228488DEST_PATH_IMAGE1225
可以被
Figure 425114DEST_PATH_IMAGE1226
替代，其中D如上定义，且根据方案VIII中描述的方法容易制备这样的化合物。
Figure 179443DEST_PATH_IMAGE1227
作为再一非限制性实例，可以根据方案IX由式II和式III的化合物开始制备本发明的化合物。在有机碱，如二异丙基乙基胺存在下使用氯甲酸异丁酯、DCC、EDAC或HATU之类的试剂使式III的羧酸对偶联活化。在活化后，将式II的二苯胺添加到该反应中，分离中间体酰胺，其在乙酸中，优选在60℃下加热以产生式IV的化合物。在非质子溶剂，如THF中在碱存在下用SEM-Cl处理式IV的苯并咪唑，以产生两种受保护的苯并咪唑区域异构体V。通过在有机溶剂，如二氧杂环己烷中在钯催化剂，如PdCl2(dppf)、X-Phos和碱，如乙酸钾存在下与联硼酸频哪醇酯一起加热式V，制备硼酸酯VI。加热产生两种苯并咪唑区域异构体VI。二醇VII以氧化方式裂解，接着该丙酮化合物后继酸解。这种二醛中间体随后用硼酸芳基酯VI和苯胺VIII（其中W是RM或J，且RM和J如上定义）处理，以致形成式IX的3种苯并咪唑区域异构体。通过用强碱，如氢化钠、丁基锂或氢化钾将羟基脱质子化、接着用RS-卤素烷基化、接着酸解吡咯烷和苯并咪唑保护基（优选通过在醇性溶剂，如甲醇中用无机酸如盐酸处理）来制备式X。在有机碱，如二异丙基乙基胺存在下使用氯甲酸异丁酯、DCC、EDAC或HATU之类的试剂使羧酸RZ-COOH对偶联活化。在活化后，将式X添加到该反应中，分离式XI。方案IX内的各式中的
Figure 119717DEST_PATH_IMAGE1228
可以被
Figure 643103DEST_PATH_IMAGE1229
替代，其中D如上定义，且根据方案IX中描述的方法容易制备这样的化合物。
Figure 807368DEST_PATH_IMAGE1230
可以根据方案X的方法制备通式(8)的本发明的某些化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD且D如上所述。可以使用上文在方案II中描述的路易斯酸介导的条件使溴烷基酮(1)与芳基烷基酮(2)反应，以产生二芳基二酮(3)。可以通过在溶剂，如DMSO、二甲氧基乙烷或二氧杂环己烷中，在加热至60-100℃时，在碱，如乙酸钾，催化剂，如PdCl2(dppf)-CH2Cl2存在下与联硼酸频哪醇酯反应将二酮(3)转化成双硼酸酯(4)。可以通过以类似方式使用方案VII中描述的Suzuki条件的Suzuki反应将双硼酸酯(4)转化成中间体(5)。中间体(5)可以通过在方案VI中描述的类似条件下与胺D-NH2反应转化成(6)。例如，(5)与D-NH2在酸，例如但不限于TFA存在下，在溶剂，例如但不限于甲苯中在加热直至110℃时的反应可提供一般结构(6)的中间体。可以以类似方式使用方案VII中描述的方法将化合物(6)转化成通式(7)，然后(8)的化合物。或者，可以类似地将T-RD官能引入式(7)的化合物中以产生式(X-1)的化合物。
Figure 986676DEST_PATH_IMAGE1231
也可以使用方案XI中描绘的途径制备中间体(6)。中间体(3)可以以类似方式使用方案VI和X中描述的条件与胺D-NH2反应以提供中间体(9)，其可类似地使用如上文在方案X中描述的条件转化成(10)；(10)又可使用方案VII中描述的Suzuki反应条件转化成化合物(6)。
Figure 527379DEST_PATH_IMAGE1232
作为再一非限制性实例，可以如方案XII中所示制备通式(15)的本发明的化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD且D如上所述。1,4-二酮化合物(3)可以在酸催化条件，如乙酸, TFA、甲酸或HCl下与胺D-NH2反应产生化合物(11)。例如，二酮(3)（1当量）可以在溶剂，如甲苯中在加热至大约80至120℃时与苯胺 (1.2当量）和TFA（2当量）反应以提供化合物(11)。或者，二酮(3)可以在乙酸中在加热至大约70℃时与苯胺（大约10当量）反应以提供化合物(11)。可根据上文的描述反应的胺包括但不限于，在方案II中被描述或提及为适合与中间体(5)反应的那些胺。式(11)的化合物可通过在氯化铵存在下用铁还原转化成式(12)的化合物。例如，化合物(11)（1当量）与铁粉（大约6当量）在乙醇:THF:水（1:1:0.25）的混合溶剂中在氯化铵（大约3当量）存在下在回流下的反应可提供化合物(12)。也可以通过上文在方案II中描述的用于将VII转化成VIII的其它方法实现(11)向(12)的转化，例如通过催化氢化。化合物(12)（1当量）可使用方案II中用于将VIII转化成IX的所述肽偶联条件，例如在溶剂，如DMF中在大致室温下使用EDAC/HOBt（2当量）和适当的酸来转化成化合物(13)。可使用如上所述在方案II中用于将IX转化成X的TFA/CH2Cl2将化合物(13)转化成化合物(14)。可使用与方案II中用于将X转化成XI的程序类似的程序，如用于将(12)转化成(13)的偶联程序，将化合物(14)转化成化合物(15)。或者，可以类似地将T-RD官能引入式(14)的化合物中以产生式(XII-1)的化合物。
Figure 905271DEST_PATH_IMAGE1233
可以根据方案XIII的方法制备通式(19)的化合物，其中D如上所述。可以使用与叔丁基-2-氨甲酰基吡咯烷-1-甲酸酯的Buchwald反应将通式(16)的化合物转化成通式(17)的化合物。这种Buchwald反应可以在溶剂，如二氧杂环己烷中在加热至大约80-120℃时在碱（例如碳酸铯）、钯催化剂（例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)）、膦配体（例如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨）存在下进行。可以以类似方式使用方案IV中大致描述的条件将中间体(17)还原成(18)和环化成(19)。化合物(19)可以如方案IV中所示进一步反应以提供本发明的化合物。上述结构中的各苯基环可以被X13取代，其中X13是H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。可以使用标准色谱技术将方案XIII中的顺式和反式立体异构吡咯烷的混合物分离成顺式和反式异构体。
Figure 443699DEST_PATH_IMAGE1234
可以根据方案XIV的方法制备通式(23)的本发明的某些化合物，其中D如上所述。化合物(16)可以利用如方案XIII中大致描述的Buchwald反应与化合物(20)反应以提供化合物(21)。可以以类似方式使用上述方案中大致描述的条件将化合物(21)还原成化合物(22)和环化成(23)。
Figure 907042DEST_PATH_IMAGE1235
可以根据方案XV的方法制备通式(29)的本发明的某些化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD且D如上所述。式(24)的化合物可通过与三甲基甲硅烷基乙炔、钯催化剂（例如双(三苯基膦)氯化钯(II)）、铜催化剂（例如碘化铜(I)）和碱（例如三乙胺）（其中也可以使用胺碱作为溶剂）反应来转化成式(25)的化合物（Sonogashira反应）。化合物(25)可通过在溶剂，如THF中与氟化物源（例如四丁基氟化铵）反应来脱甲硅烷基化成化合物(26)。化合物(26)可通过与正丁基锂形成(26)的二价阴离子和随后与Weinreb酰胺（例如N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸-N'-甲氧基-N'甲基酰胺）反应而转化成化合物(27)。这种反应可以在适当的溶剂，如THF或二甲氧基乙烷中进行。化合物(27)可通过在溶剂，如乙醇中与肼反应转化成化合物(28)。可以使用上述方案中大致描述的方法将化合物(28)转化成化合物(29)。或者，可以类似地将T-RD官能引入式(28)的化合物中以产生式(XV-1)的化合物。
Figure 923539DEST_PATH_IMAGE1236
可以根据方案XVI的方法制备通式(34)的本发明的某些化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD且D如上所述。可以通过在作为溶剂的甲醇中和在加热至大约100℃时在压力（大约60 psi）下在钯催化剂（例如PdCl2(dppf)）存在下(24)与CO(g)的反应将化合物(24)转化成化合物(30)。化合物(30)可通过在溶剂，如甲醇中在加热至大约60-80℃时与肼反应转化成化合物(31)。化合物(31)可通过在溶剂，如丁醇中，在加热至大约150℃和在微波反应器中辐照下在碱（例如碳酸钾）存在下与N-Boc-2-氰基-吡咯烷反应转化成化合物(32)。可以以类似方式使用上述方案中大致描述的条件将化合物(32)脱保护成化合物(33)和酰化成(34)。或者，可以类似地将T-RD官能引入式(33)的化合物中以产生式(XVI-1)的化合物。
Figure 155938DEST_PATH_IMAGE1237
可以根据方案XVII的方法制备通式(38)的本发明的某些化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD且D如上所述。式(24)的化合物可通过在溶剂，如DMF中，在加热至大约160℃和微波辐射下与CuCN反应转化成化合物(35)。化合物(35)可通过在0℃的无水甲醇中在升温至室温时与HCl(g)反应转化成化合物(36)。化合物(36)可通过在0℃的无水甲醇中在升温至室温时与NH3(g)反应转化成化合物(37)。化合物(37)可通过在THF中在碱（例如碳酸钾）存在下与(41)反应转化成化合物(38)。或者，可以类似地将T-RD官能引入式(33)的化合物中以产生式(XVII-1)的化合物。
可以使用方案XVIII的方法制备式(41)的化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD。可通过(39)在0℃下在 THF中与氯甲酸异丁酯和接着与重氮甲烷的相继反应将化合物(39)转化成化合物(40)。化合物(40)可通过在乙酸中与HBr反应转化成化合物(41)。类似地，可以将式(XVIII-1)的化合物转化成式(XVIII-2)，然后(XVIII-3)的化合物，其中T-RD如上定义。
Figure 688343DEST_PATH_IMAGE1239
可以根据方案XIX的方法制备通式(48)的本发明的某些化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD且D如上所述。化合物(42)可以以类似方式使用上文在方案II中描述的路易斯酸介导的条件与化合物(43)反应以提供化合物(44)。化合物(44)可以以类似方式使用方案II的条件相继转化成二醇(45)、甲磺酸酯(46)和环状中间体(47)。化合物(47)可通过在Buchwald条件，如参考方案XIV并描述在方案XIII中的那些条件下与(20)反应转化成化合物(48)。或者，可以类似地将T-RD官能（其中T和RD如上定义）引入式(47)的化合物中以产生式(XIX-1)的化合物。
Figure 570848DEST_PATH_IMAGE1240
可以根据方案XX的方法制备通式(55)的本发明的某些化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD且D如上所述。内消旋-2,5-二溴己二酸二乙酯(49)可以在溶剂，如THF、二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷中在由50-100℃加热时与胺D-NH2反应以产生化合物(50)。化合物(50)可通过在作为溶剂的醇（例如甲醇、乙醇）和水混合物中用碱（例如NaOH、KOH）碱性水解转化成(51)。化合物(51)可通过首先与草酰氯反应和在0℃下用重氮甲烷处理中间体酰基氯来转化成(52)。化合物(52)可通过与HBr水溶液反应转化成(53)。化合物(53)可通过在乙醇或类似溶剂中与硫脲反应转化成化合物(54)。可以以类似方式使用方案II中的上述条件将化合物(54)转化成化合物(55)。类似地，可以将T-RD官能（其中T和RD如上定义）引入式(54)的化合物中以产生式(XX-1)的化合物。
可以根据方案XXI的方法制备通式(60)的本发明的某些化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD且D如上所述。化合物(56)可以在吡啶中在加热至大约135℃时与化合物(57)反应形成化合物(58)。可通过胺D-NH2与POCl3反应、接着添加(58)和在1,2-二氯苯中在大约200℃下加热来将化合物(58)转化成化合物(59)。可以以类似方式使用方案VII中的上述条件将化合物(59)转化成化合物(60)。类似地，可以将T-RD官能（其中T和RD如上定义）引入式(59)的化合物中以产生式(XXI-1)的化合物。
Figure 6826DEST_PATH_IMAGE1242
可以根据方案XXII的方法制备通式(66)的本发明的某些化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD且D如上所述。通式(61)的化合物可以在二氯甲烷中在0℃下与三溴化硼反应产生化合物(62)，可以使用氧化铂(II)对其施以氢化条件以产生化合物(63)。可以使用上述标准偶联条件进行化合物(63)和脯氨酸衍生物(64)之间的偶联以产生化合物(65)，其通过在THF中的偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的作用转化成(66)。
Figure 382443DEST_PATH_IMAGE1243
可以根据方案XXIII的方法制备通式(74)的本发明的某些化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD且D如上所述。化合物(67)可通过在乙醇中使用氯化锡(II)还原硝基转化成(68)。可以由(68)通过与Boc-脯氨酸的肽偶联、接着在乙酸中在80℃下加热所得酰胺而制备化合物(69)。化合物(69)可以在二氯甲烷中与SEM-Cl和二异丙基乙基胺反应产生(70)，其可以在溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺中在100℃下使用钯催化剂，如PXPd，使用碱，如氟化铯与(71)偶联产生(72)。化合物(72)可通过在THF和水的混合物中与Selectfluor反应、接着在乙酸乙酯中使用3%碳载Pt氢化、然后在甲醇中使用硼氢化钠还原而转化成(73)。化合物(73)可以在二氯甲烷中在-10℃下与甲磺酰氯和三乙胺反应，接着加入胺（H2N-D）以产生中间体，其可通过在1,4-二氧杂环己烷中使用4 N HCl脱保护、然后使用上述肽偶联程序与R20CO2H偶联而转化成(74)。类似地，可以将T-RD官能（其中T和RD如上定义）引入式(73)的化合物中以产生式(XXIII-1)的化合物。
Figure 68640DEST_PATH_IMAGE1244
可以根据方案XXIV的方法制备通式(81)的本发明的某些化合物，其中R20是-LS'-M'-LS''-RD且D如上所述。可以在乙醇中使用SnCl2将化合物(75)转化成(76)。另外，化合物(75)的苯基环可以在被氢或氟取代的任何位置被X13取代，其中X13是H、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基，这些化合物经过后继程序。(76)与(64)使用上述肽偶联程序偶联产生酰胺，其可以在乙酸中在100℃下加热产生(77)。化合物(77)可以在二氯甲烷中与SEM-Cl和二异丙基乙基胺反应产生(78)。为了方便说明，苯并咪唑上的SEM保护基显示为连接到苯并咪唑的特定氮上。SEM基团的实际取代位置可以在任一氮处（即(78)可以是区域异构体的混合物）。在随后的化合物(79)至(80)中，SEM基团的位置异构产生可分离或不可分离的SEM区域异构体的混合物。实践中SEM区域异构体可作为混合物继续。化合物(78)可以如上所述与(71)反应产生(79)。化合物(79)可以在THF和水的混合物中使用Selectfluor转化成(80)，接着在乙酸乙酯中用碳载铂氢化并在甲醇中用硼氢化钠还原或用(S)或(R) α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇、二乙基苯胺硼烷和三甲基硼烷施以手性还原条件。化合物(80)可通过在小于0℃的温度下用甲磺酰氯和三乙胺甲磺酰化、接着与伯胺H2N-D反应和在1,4-二氧杂环己烷中用4 N HCl脱保护而转化成化合物(81)。类似地，可以在合成程序结束时将T-RD官能（其中T和RD如上定义）引入式(77)的化合物中以产生式(XXIV-1)的化合物。
Figure 275630DEST_PATH_IMAGE1245
上述方案中的某些胺D-NH2由式(84)表示并可以根据方案XXV中所示的通用方法制备，其中RN如上定义（例如卤素、烷基、卤代烷基）且RM是-N(RSRS')（例如-NEt2）、杂环基（例如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、
Figure 326763DEST_PATH_IMAGE1246
、
Figure 251993DEST_PATH_IMAGE1247
等，其中G3如上定义，
Figure 148405DEST_PATH_IMAGE1248
是被G3取代的含氮杂环且
Figure 475481DEST_PATH_IMAGE1249
是含氮的桥连双环杂环）或-ORS（例如-O-叔丁基、-O-异丙基等）。氟硝基苯(82)可以在溶剂，如DMSO中在磷酸氢二钾存在下任选在加热下与适当的胺反应产生中间体(83)，其中RM是-N(RSRS')（例如-NEt2）或杂环基（例如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、
Figure 694585DEST_PATH_IMAGE1250
、
Figure 107112DEST_PATH_IMAGE1251
等）。氟硝基苯(82)也可以与碱金属醇盐（例如叔丁醇钾）反应产生中间体(83)，其中RM是-ORS（例如-O-叔丁基、-O-异丙基等）。中间体(83)可以使用公知的硝基还原条件转化成(84)。例如，(83)可通过使用碳载钯催化氢化转化成(84)。或者，(83)可通过在作为溶剂的THF/甲醇/水中与铁/氯化铵反应转化成(84)。用于实施硝基还原的其它条件包括上述方案中描述的那些和技术人员公知的那些。
Figure 72794DEST_PATH_IMAGE1252
可以如方案XXVI中大致显示的那样制备本发明的某些化合物(XXVI-10)，其中D、T和RD如上所述。使用方案II中大致描述的用于制备化合物(IV)的条件的化合物(1)与化合物(III)的反应可提供二酮化合物(XXVI-1)。化合物(XXVI-1)可使用方案II的用于将(IV)转化成(V)的一般条件转化成化合物(XXVI-2)。化合物(XXVI-2)可使用方案II的用于将(V)转化成(VI)的一般条件转化成化合物(XXVI-3)。化合物(XXVI-3)可使用方案II的用于将(VI)转化成(VII)的一般条件转化成化合物(XXVI-4)。式(XXVI-4)的化合物可使用方案VII的用于将(II)转化成(III)的一般条件转化成化合物(XXVI-5)。化合物(XXVI-5)可使用方案VII的用于将(III)转化成(IV)的一般条件转化成化合物(XXVI-6)。化合物(XXVI-6)可使用方案II的用于将(VII)转化成(VIII)的一般条件转化成化合物(XXVI-7)。例如，化合物（XXVI-6)（1当量）可以在溶剂，如乙醇:THF (1:1)中在PtO2（大约0.2当量）存在下用氢气（1大气压）还原。化合物(XXVI-7)可使用方案II中大致描述的用于将(VIII)转化成(IX)的方法转化成化合物(XXVI-8)。例如， (XXVI-7)（1当量）与1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸（1.5至3当量）和HATU（大约1.6当量）在DMSO中在大约室温下在二异丙基乙基胺（3当量）存在下的反应可提供化合物(XXVI-8)。化合物(XXVI-8)可使用方案II中大致描述的用于将(IX)转化成(X)的方法转化成化合物(XXVI-9)。例如，(XXVI-8)（1当量）与HCl在二氧杂环己烷中在大约室温下的反应可提供化合物(XXVI-9)。化合物(XXVI-9)可通过使用方案II中大致描述的用于将(X)转化成(XI)的方法与适当的酸反应转化成化合物(XXVI-10)。例如，(XXVI-9)（1当量）与2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（大约2至3当量）、HATU（大约2.5至3.5当量）和二异丙基乙基胺（大约10当量）在溶剂，如DMSO中的反应可提供产物(XXVI-10)。
Figure 254377DEST_PATH_IMAGE1253
可以如方案XXVII中大致显示的那样制备本发明的某些化合物(XXVII-7)，其中D、T和RD如上所述。化合物(XXVI-1)可使用方案XII的用于将(3)转化成(11)的一般条件转化成化合物(XXVII-1)。化合物(XXVII-1)可通过使用上文在方案II中大致描述的条件还原转化成化合物(XXVII-2)。例如，(XXVII-1)（1当量）可以在乙醇:THF:水 (1:1:0.25)中在加热至回流温度时用铁粉（大约6当量）和氯化铵（大约3当量）还原以提供(XXVII-2)。化合物(XXVII-2)可使用上文描述的用于将方案II中的VIII转化成IX、将方案XII中的(12)转化成(13)或将方案XXVI中的(XXVI-7)转化成(XXVI-8)的条件转化成化合物(XXVII-3)。化合物(XXVII-3)可使用方案VII中大致描述的用于将(II)转化成(III)再转化成(V)的方法和条件相继转化成化合物(XXVII-4)和(XXVII-5)。化合物(XXVII-5)可使用上文大致描述的方法和条件，例如使用方案II中的用于将(IX)转化成(X)再转化成(XI)的方法相继转化成化合物(XXVII-6)和(XXVII-7)。
可根据方案XXVIII的顺序制备通式(XXVIII-7)的本发明的某些化合物，其中D、T和RD如上所述。可以根据上述用于制备方案II中的化合物(VII)、方案XXVI中的(XXVI-4)和方案IV中的(VII)的方法由2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮、1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮和胺D-NH2制备化合物(XXVIII-1)。化合物(XXVIII-1)（1当量）可通过在加热至大约140-150℃时与纯4-甲氧基苄基胺（大约4-6当量）反应转化成化合物(XXVIII-2)。化合物(XXVIII-2)可根据方案II中大致描述的用于制备化合物(VIII)的条件通过还原转化成化合物(XXVIII-3)。例如，(XXVIII-2)（1当量）与PtO2（大约0.4-0.5当量）在溶剂，如乙醇:THF（1:1）中在氢气气氛（1-4 atm）下的反应可提供化合物(XXVIII-3)。化合物(XXVIII-3)可根据方案II中大致描述的用于制备化合物(IX)的条件转化成化合物(XXVIII-4)。例如，(XXVIII-3)（1当量）与1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸（大约2-3当量）、HATU（大约2-3当量）和二异丙基乙基胺（大约3当量）在溶剂，如DMSO中在室温下的反应可提供化合物(XXVIII-4)。化合物(XXVIII-4)（1当量）可通过在CH2Cl2:水 (20:1)的溶剂混合物中在室温下与DDQ（大约1.2当量）反应转化成化合物(XXVIII-5)。化合物(XXVIII-5)可根据方案IV中描述的用于制备化合物(XI)的通用方法（例如在乙酸中加热至大约60-70℃）转化成化合物(XXVIII-6)。化合物(XXVIII-6)可使用方案IV中提到的用于制备化合物(XIII)或(XIV)的标准脱保护和偶联方法进一步转化成化合物(XXVIII-7)。
Figure 219239DEST_PATH_IMAGE1255
可根据方案XXIX的顺序制备通式(XXIX-9)的本发明的某些化合物，其中D、T和RD如上所述。可以根据上述用于制备方案II中的化合物(VII)、方案XXVI中的(XXVI-4)和方案IV中的(VII)的方法由2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮、1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮和胺D-NH2制备化合物(XXIX-1)。化合物(XXIX-1)（1当量）可通过在加热至大约140-150℃时与纯3,4-二甲氧基苄基胺（大约10当量）反应转化成化合物(XXIX-2)。化合物(XXIX-2)可根据方案II中大致描述的用于制备化合物(VIII)的条件通过还原转化成化合物(XXIX-3)。例如，(XXIX-2)（1当量）与PtO2（大约0.1当量）在溶剂，如乙醇:THF:EtOAc（1:1）中在氢气气氛（例如1 atm）下的反应可提供化合物(XXIX-3)。化合物(XXIX-3)可根据方案II中大致描述的用于制备化合物(IX)的条件转化成化合物(XXIX-4)。例如，(XXIX-3)（1当量）与取代的脯氨酸如(S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸（大约1.2-1.5当量）、HOBt（大约1.2-1.5当量）、EDAC（大约1.2-1.5当量）和N-甲基吗啉（大约5-6当量）在溶剂，如DMF中在室温下的反应可提供化合物(XXIX-4)。化合物(XXIX-4)可通过在溶剂，如二氯甲烷中在大约室温下与过量TFA反应而脱保护成化合物(XXIX-5)。化合物(XXIX-5)可根据方案IV中描述的用于制备化合物(XI)的通用方法（例如在乙酸中加热至大约60-80℃）转化成化合物(XXIX-6)。化合物(XXIX-6)可根据方案VII的用于制备化合物(III)的一般条件转化成化合物(XXIX-7)。例如，(XXIX-6)（1当量）与PdCl2(dppf)（大约0.1当量）、乙酸钾（大约3-5当量）和联硼酸频哪醇酯（大约3当量）在溶剂，如甲苯中在加热至80-100℃时的反应可提供化合物(XXIX-7)。化合物(XXIX-7)可根据方案VII的用于制备化合物(V)的一般条件转化成化合物(XXIX-8)。例如，化合物(XXIX-7)（1当量）与中间体1D（大约2当量）、1M碳酸钠（大约3当量）和PdCl2(dppf)（大约0.1当量）在溶剂，如甲苯中在大约80-100℃下的反应可提供化合物(XXIX-8)。化合物(XXIX-8)可使用方案IV中提到的用于制备化合物(XIV)的标准脱保护（例如HCl/二氧杂环己烷）和偶联方法（例如羧酸、HOBt、EDAC和N-甲基吗啉）进一步转化成化合物(XXIX-9)。
可以如方案XXX中所示制备本发明的某些化合物(XXX-8)。酯(XXX-1)可以在溶剂，如THF、二氯甲烷或二乙基醚中与合适的还原剂如DIBAL-H反应成相应的醇，随后在溶剂，如二氯甲烷、THF或二乙基醚中使用合适的氧化剂，如PDC氧化成醛(XXX-2)。可以通过在溶剂，如乙醇中使(XXX-3)（可使用Strecker反应由苯胺、醛和KCN获得）与醛(XXX-2)一起与碱，如氢氧化钾反应制备式(XXX-4)的吡咯（Synlett,　2003, pp1427-1430）。可以如上文在方案VII中所述利用钯催化将吡咯化合物(XXX-4)中的溴原子转化成双硼烷化合物(XXX-5)。吡咯化合物(XXX-5)可以使用Suzuki反应条件与溴咪唑如中间体1D反应产生苯基咪唑(XXX-6)。本领域技术人员公知各种反应条件可有效介导Suzuki反应。尤其是，可以在甲苯和水的混合物中在加热至大约100℃时用Pd(dppf)Cl2催化剂和碳酸钾进行反应以制备(XXX-6)。可以通过用酸，如TFA、HCl或甲酸处理来实现Boc保护基的脱除以产生(XXX-7)。可以通过使用标准肽偶联剂和上述条件使(XXX-7)与选定的酸偶联来制备本发明的某些化合物(XXX-8)，其中T、RD和D如上所述。
Figure 24701DEST_PATH_IMAGE1257
本发明还考虑用方案XXXI-XXXIII制备本发明的化合物。例如，可以使用方案XXXI中概述的步骤顺序制备本发明的化合物(XXXI-5)。这一顺序与方案XXX的顺序并行。化合物(XXXI-1)可通过与丙烯酸乙酯的Heck反应、接着还原成醛 (XXXI-2)而转化成化合物(XXXI-2)。醛如(XXXI-2)可以与方案XXX的条件类似地与化合物(XXX-3)反应以提供化合物(XXXI-3)。化合物(XXXI-3)又可以使用上文在方案VII中大致描述的条件转化成硼酸酯化合物(XXXI-4)。化合物(XXXI-4)可以经数个步骤，包括如上述方案中大致描述的Suzuki反应、脱保护和偶联，转化成化合物(XXXI-5)。
如Meyer等人，Synthesis,　2005, 第945-956页和Meyer等人，Synlett,　2003, 第1427-1430页中所述，取代的α-氨基腈可以与α,β-不饱和羰基化合物反应以提供取代的羟基-氰基吡咯烷。以类似方式，化合物(XXXII-1)可以与α,β-不饱和醛(XXXII-2)反应产生吡咯烷(XXXII-3)。可以如Synthesis,　2005, 第945-956页中所述使用NaBH3CN或NaBH3CN和FeSO4之类的试剂还原掉(XXXII-3)之类的化合物的羟基和氰基。可以使用标准条件（如催化氢化或用铁粉和氯化铵还原）还原(XXXII-3)之类的化合物的硝基。在本文中其它地方描述了典型的硝基还原条件。可以使用标准条件，如用TFA/CH2Cl2或在二氧杂环己烷中的HCl除去(XXXII-3)之类的化合物的Boc基团。(XXXII-4)之类的化合物可以在如本文其它地方所述的标准条件下与适当的N-保护的脯氨酸反应以产生化合物(XXXII-5)。(XXXII-5)之类的化合物可以如本文所述脱保护和与选定的酸偶联以产生化合物(XXXII-6)，其中T、RD和D如本文中所述。
Figure 772394DEST_PATH_IMAGE1259
可以如方案XXXIII中概述制备本发明的另一些化合物。可以由4-硝基-o-苯二胺通过用被保护的脯氨酸酰化（参见Tetrahedron 　 2003, 第2701-2712页）、环化（参见Tet. 　 Lett.　2003, 5807-5810）、SEM保护和硝基还原制备(XXXIII-1)之类的化合物。(XXXIII-1)之类的化合物可通过与方案XXX中提到的方法类似地与醛D-CHO和KCN反应转化成Strecker产物(XXXIII-2)。(XXXIII-2)之类的化合物可以与(XXXI-2)之类的化合物缩合，接着还原产生(XXXIII-3)之类的化合物（参见例如，Meyer等人，Synthesis,　2005, 第945-956页和Meyer等人，Synlett,　2003, 第1427-1430页）。(XXXIII-3)之类的化合物可以使用用于除去Boc和SEM基团的标准条件（参见通用程序23）脱保护，所得氨基化合物在常规酰胺键形成条件下与适当的酸反应产生化合物(XXXIII-4)，其中T、RD和D如本文中所述。
也可以使用方案XXXIV中大致显示的方法制备本发明的某些化合物。酮XXXIV-1（参考：US20090076076；p19, [0146]）可以在两个步骤中同系化成醛XXXIV-3。在第一步骤中，酮可以在二甲亚砜中与二甲基亚甲基锍反应产生环氧化物XXXIV-2。该环氧化物可以通过在甲苯中在大约80-110℃下加热时用酸如对甲苯磺酸处理重排成醛（参考：J. Am. Chem. Soc. (1965) 1353, 1358；J. Org. Chem. (1972) 4075, 4076, 4077；Bioorg. Med. Chem. Lett. (2009) 5684, 5686）。醛XXXIV-3可以如J. Am. Chem. Soc, 1951, 73, p5171和US5095153, 实施例3a中大致描述的那样在乙醇中用碳酸钾和甲醛转化成二醇XXXIV-4。该二醇可通过在0℃至室温下在二氯甲烷中与过量甲磺酰氯和三乙胺反应转化成双甲磺酸酯XXXIV-5。该双甲磺酸酯可通过在DMPU中与叠氮化钠（大约1当量）反应和加热直至大约110℃而转化成叠氮化物XXXIV-6。该叠氮化物可通过在室温下在无水甲苯/四氢呋喃中与新馏出的亚磷酸三乙酯（大约1当量）反应转化成亚氨代磷酸酯（phosphorimidate）XXXIV-7。该亚氨代磷酸酯可通过在邻二甲苯中加热至大约150℃而转化成氮杂环丁烷膦酸酯XXXIV-8。该氮杂环丁烷膦酸酯可通过在室温下在二氯甲烷中与三氟乙酸反应转化成氮杂环丁烷XXXIV-9。该氮杂环丁烷可以使用Buchwald反应与适当的芳基卤（例如碘化物）反应生成N-芳基氮杂环丁烷XXXIV-10。适当的条件包括在溶剂，如二氧杂环己烷中加热至80-100℃时，任选在微波辐射下与芳基碘（大约2当量）、Pd2(dba)3（大约0.025当量）、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨（Xantphos；大约0.1当量）和叔丁醇钠（大约1.2当量）反应。该双溴化物可通过在溶剂，如DME、二氧杂环己烷或DMSO中在加热至大约85℃时与联硼酸频哪醇酯、乙酸钾和PdCl2(dppf)反应转化成双硼酸酯XXXIV-11。该双硼酸酯可通过与适当的卤化物，如(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲酯的反应（即Suzuki反应）转化成本发明的化合物XXXIV-12。
Figure 173737DEST_PATH_IMAGE1261
也可以使用方案XXXV中大致显示的方法制备本发明的某些化合物。可以使用已知方法通过用苄基卤将丙二酸酯烷基化制备XXXV-1之类的化合物。化合物XXXV-1可通过用氢化锂铝还原转化成化合物XXXV-2。化合物XXXV-2 可通过与Ms2O和碱，如二异丙基乙基胺反应转化成化合物XXXV-3。化合物XXXV-3可使用与用于将XXXIV-5转化成XXXIV-9的方法（参见方案XXXIV）类似的方法转化成化合物XXXV-4。类似地，可以使用与方案XXXIV的Buchwald反应类似的Buchwald反应将化合物XXXV-4转化成化合物XXXV-5。化合物XXXV-5又可通过脱甲基化（例如用BBr3）和与Tf2O形成三氟甲磺酸酯而转化成XXXV-6。可以与XXXIV-10转化成XXXIV-11类似地将化合物XXXV-6转化成化合物XXXV-7。最后，可以使用方案XXXIV的Suzuki偶联将化合物XXXV-7转化成化合物XXXV-8。
Figure 970791DEST_PATH_IMAGE1262
在上述方案（方案I-XXXV）中，显示其中芳环（例如苯基）被基团以特定区域选择性（例如对位）取代的化合物。对位取代的原材料或中间体在上述方案中提供具有对位取代的最终产物。本领域技术人员会理解，原材料或中间体在上述方案中以不同区域选择性（例如间位）取代会提供具有不同区域选择性的最终产物。例如，用间位取代的原材料或中间体替代上述方案中的对位取代的原材料或中间体 会产生间位取代的产物。
如果本文所述的部分（例如-NH2或-OH）与合成方法不相容，该部分可以用对该方法中所用的反应条件稳定的合适的保护基保护。可以在反应程序中的合适的点除去保护基以提供所需中间体或目标化合物。适用于对部分进行保护或脱保护的保护基和方法是本领域中公知的，其实例可见于Greene and Wuts（见上）。各个单独步骤的最佳反应条件和反应时间可随所用的特定反应物和所用反应物中存在的取代基而变。本领域普通技术人员根据本发明可容易地选择溶剂、温度和其它反应条件。
如本领域技术人员认识到，可以根据上述方案以及下列中间体、通用程序和实施例中描述的程序类似地制备本发明的其它化合物。应该理解的是，上述实施方案和方案以及下列中间体、通用程序和实施例仅作为实例而非限制给出。根据本说明书，本发明范围内的各种变动和修改对于本领域技术人员来说显而易见。
下列实施例化合物使用ACD名称（12版） (ACD Name v12)命名。其它化合物使用ChemDraw（9.0版）(v9)命名，除非另外指明使用ACD Name v12命名。这两个命名程序都可提供取决于被选定用于命名的互变异构体结构的化学名称。作为任何化学上不同的互变异构体显示或命名结构。
例如，为互变异构体结构：
提供下列名称：
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-苯基吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑) (Chemdraw v9)；
6,6'-[(2R,5R)-1-苯基吡咯烷-2,5-二基]双{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)。
为互变异构体结构：
Figure 159644DEST_PATH_IMAGE1264
提供下列名称：
(S)-5,5'-((2R,5R)-1-苯基吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑) (Chemdraw v9)；
5,5'-[(2R,5R)-1-苯基吡咯烷-2,5-二基]双{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)。
为互变异构体结构：
Figure 170325DEST_PATH_IMAGE1265
提供下列名称：
(S)-5,5'-((2R,5R)-1-苯基吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑) (Chemdraw v9)；
5-[(2R,5R)-1-苯基-5-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑（ACD Name v12)。
下列实施例中的某些化合物可以使用反相HPLC提纯。可以使用C18或C8反相柱进行提纯。化合物可以使用大约10-100%乙腈/0.1% TFA水溶液；大约60-100%甲醇/10 mM乙酸铵水溶液；或大约10-95%甲醇/10 mM乙酸铵水溶液的梯度洗脱。关于用TFA进行的提纯，由此获得的产物可能是TFA盐的形式。化合物可能在中和、萃取和分离后以TFA盐或游离碱的形式表征。
下列实施例中的某些化合物可以使用正相硅胶色谱法，包括传统快速色谱法或使用预填充硅胶柱（55或35 µm硅胶，Isco gold柱）的自动化提纯系统（例如Isco Combi-Flash, Analogix Intelliflash）提纯。化合物也可以通过prep-TLC提纯。
用于硅胶色谱法的典型溶剂包括：乙酸乙酯/己烷、二乙醚/己烷、THF/己烷、乙酸乙酯/二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷及NH4OH、丙酮/己烷和二氯甲烷/己烷。
中间体的合成
Figure 138281DEST_PATH_IMAGE1266
中间体1
(S)-2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
中间体1A
(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向氮气吹扫的烘干的500毫升3颈烧瓶中加入草酰氯（5.32毫升，60.8毫摩尔）和无水二氯甲烷（125毫升）并将该溶液冷却至-78℃。从恒压加料漏斗经20分钟逐滴加入无水DMSO（7.30毫升，103毫摩尔）在无水二氯甲烷（25毫升）中的溶液。从恒压加料漏斗经20分钟逐滴加入(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（9.41克，46.8毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的溶液，然后将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。经由注射器经5分钟逐滴加入三乙胺（32.6毫升，234毫摩尔）并将该粘稠的白色混合物在冰-水浴中搅拌30分钟。该反应用 10% (w/v)柠檬酸水溶液（30毫升）猝灭。该混合物在分液漏斗中在Et2O（550毫升）和10% (w/v)柠檬酸水溶液之间分配。分离各层，有机相用水和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供黄色油（9.4克），其直接用于下一反应。
中间体1B
(S)-2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将来自中间体1A的产物（20克，100毫摩尔）溶解在甲醇（50.2毫升）中并加入氢氧化铵（50.2毫升）。经10分钟向这种溶液中逐滴加入乙二醛（40%在水中；24.08毫升，211毫摩尔）。该反应在室温下搅拌整夜。将该反应减压浓缩，用50毫升水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并浓缩成棕褐色固体。该固体用乙醚处理并浓缩。然后将固体用2:1二乙醚:己烷（150毫升）研制以提供17克固体，其直接用于下一反应。
Figure 434746DEST_PATH_IMAGE1267
中间体1C
(S)-2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将N-溴代琥珀酰亚胺（108毫摩尔）添加到来自中间体1B的产物（12.05克，50.8毫摩尔）在二氯甲烷（200毫升）中的冷(0℃)溶液中。该混合物在冰浴中搅拌2小时，然后浓缩，溶解在乙酸乙酯（250毫升）中，用水（3×150毫升）和盐水（1×100毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并浓缩成极深色残留物。残留物与二氯甲烷/己烷（1:1）混合并从中浓缩以提供棕色固体（~19克）。该固体用醚（~100毫升）研制并过滤以分离棕褐色固体（13.23克，65%收率）。
Figure 146350DEST_PATH_IMAGE1268
中间体1D
(S)-2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在配有冷凝器和玻璃塞的1升圆底烧瓶中将来自中间体1C的产物（6.25克，15.82毫摩尔）溶解在二氧杂环己烷（200毫升）和水（200毫升）中。加入亚硫酸钠（22.38克，174毫摩尔）在水（200毫升）中的溶液并将该混合物在回流下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并通过旋转蒸发除去二氧杂环己烷和一些水。残留物用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水（50毫升）洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩，与2:1己烷/二氯甲烷（100毫升）共蒸发以产生米色泡沫（4.38克）。将该泡沫溶解在二氯甲烷（2毫升）中，加入己烷（2毫升），将所得溶液施加到柱中并通过用30%至80%乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶快速色谱法提纯以提供白色固体形式的标题化合物（3.48克）。
Figure 949221DEST_PATH_IMAGE1269
Figure 88078DEST_PATH_IMAGE1270
中间体2
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸
向溶解在二氧杂环己烷（277毫升）中的(S)-2-氨基-3-甲基丁酸（57克，487毫摩尔）中加入2N氢氧化钠水溶液（803毫升，1606毫摩尔），接着经1小时逐滴添加氯甲酸甲酯（75毫升，973毫摩尔），这造成溶液升温。在该添加后，该混合物在60℃下加热22小时，然后冷却并用二氯甲烷（400毫升）萃取。所得水层在冰浴中冷却，然后逐滴加入12N盐酸直至pH为2。所得混合物在0℃下搅拌2小时，然后通过真空过滤收集所得固体并在真空炉中干燥以提供80克(94%)无色固体状的标题化合物。
Figure 343610DEST_PATH_IMAGE1271
中间体3
(S)-1-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲酯。
中间体3A
(S)-吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
向(S)-2-氨甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（29.8克，139毫摩尔）中加入在二氧杂环己烷中的4N HCl溶液（209毫升，836毫摩尔）并将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后浓缩该混合物并用二乙醚研制，然后真空过滤和在真空下干燥以提供21.6克（104%）无色固体状的标题产物。
中间体3B
(S)-1-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲酯
将中间体3A（21.6克，144毫摩尔）、中间体2 (29.1克，166毫摩尔）、水合1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇（27.6克，180毫摩尔）、N 1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐（34.6克，180毫摩尔）和4-甲基吗啉（63.5毫升，578毫摩尔）溶解在二氯甲烷（960毫升）中并在室温下搅拌18小时。然后将所得溶液浓缩成残留物，然后加入水并用氯仿中的25%异丙醇溶液（2×2000毫升）萃取该溶液。有机层用盐水洗涤，有机萃取物随后经MgSO4干燥，然后浓缩成黄色油，其通过用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱的柱色谱法提纯以提供25克（64%）无色固体状的标题化合物。
Figure 91621DEST_PATH_IMAGE1274
中间体4
(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲酯。
中间体4A
(S)-5-溴-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑盐酸盐
使中间体1D（5.0g, 15.8毫摩尔）在4M HCl/二氧杂环己烷（40毫升）中的混合物搅拌1小时。浓缩该混合物以提供3.99克（100%）标题化合物。MS (ESI) m/z 217 (M+H)+。
中间体4B
(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲酯
使中间体4A（3.99克，15.8毫摩尔）、中间体2 (2.77克，15.8毫摩尔）、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（3.63克，19.0毫摩尔）、水合1-羟基-苯并三唑（2.90克，19.0毫摩尔）和N-甲基吗啉（12.2毫升，111.0毫摩尔）在DMF（150毫升）中的混合物搅拌整夜。该混合物用H2O稀释并用EtOAc（3×300毫升）萃取。有机物用H2O和盐水洗涤。然后将有机相干燥（MgSO4），过滤并浓缩。通过色谱法提纯（硅胶，75% EtOAc/己烷）提供5.2克（88%）标题化合物。
Figure 162345DEST_PATH_IMAGE1275
Figure 153435DEST_PATH_IMAGE1276
中间体5
二甲磺酸(1S,4S)-1,4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二基酯。
中间体5A
2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮。
方法A：
向配有磁搅拌棒和在N2气氛下的烧瓶中加入4'-氯-3'-硝基苯乙酮（10.0克，50.1毫摩尔）和THF（100毫升）。经15分钟向这种搅拌的混合物中逐份加入苯基三甲基三溴化铵（19.78克，52.6毫摩尔）。然后搅拌所得混合物，每小时经由LCMS监测。在3小时后，然后过滤该混合物，所得固体用EtOAc洗涤。然后浓缩该有机溶液，加入H2O和10% NaHCO3水溶液，该混合物用EtOAc（2×300毫升）洗涤。合并的有机层随后用盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩。残留材料随后通过结晶进行提纯。将残留物溶解在EtOAc（100毫升）中并缓慢加入己烷直至该混合物浑浊。在静置数小时后，作为灰白色固体产物收集2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮（9.81克，70%）。
方法B:
在500毫升圆底烧瓶中加入在苯（75毫升）中的1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮（11.98克，60毫摩尔）以产生白色悬浮液。经5分钟逐滴加入溴（9.59克，60.0毫摩尔）以产生深红色溶液。将该混合物搅拌1小时以产生黄色溶液，将其真空浓缩成黄色固体。从9:1己烷/乙酸乙酯中重结晶产生黄色针状的2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮。
中间体5B
1,4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二酮
将氯化锌(II)（14.68克，108毫摩尔）添加到甲苯（81毫升）中，接着加入二乙胺（8.35毫升，81毫摩尔）和叔丁醇（7.73毫升，81毫摩尔）。所得多相溶液在室温下搅拌大约2小时。此后将中间体5A（15.0克，53.9毫摩尔）和4'-氯-3'-硝基苯乙酮（16.13克，81毫摩尔）一次性添加到该溶液中并将所得混合物在室温下搅拌42小时。该反应随后用5%硫酸水溶液（500毫升）猝灭并剧烈搅拌以引发固体形成。通过真空过滤收集所得固体，然后相继用甲苯、水和甲醇洗涤。然后将该固体添加到热乙酸乙酯的溶液中并将所得多相溶液搅拌30分钟。然后收集固体并在真空炉中干燥整夜以提供16.6克（78%）标题化合物。
Figure 473874DEST_PATH_IMAGE1278
中间体5C
(1S,4S)-1,4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇
在环境温度下在干燥烧瓶中在氮气下将(R)-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇（1.08克，4.28毫摩尔）溶解在70毫升THF中并逐滴加入硼酸三甲酯（650微升，5.54毫摩尔）。将所得溶液搅拌1小时。该溶液在冷水浴中冷却至~ 10℃并在一定起鼓泡下逐滴加入N,N-二乙基苯胺硼烷（9.18毫升，51.6毫摩尔）。在15分钟后，将这种溶液转移到加料漏斗中并逐滴添加到悬浮在200毫升THF中并冷却至~ 10℃的1,4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二酮（中间体5B）（10.0克，25.2毫摩尔）中。观察到起泡。在该添加后，将该混合物在环境温度下搅拌4小时。该混合物在冰浴中冷却并逐滴加入30毫升甲醇直至起泡停止，然后使该混合物在环境温度下搅拌30分钟。过滤该混合物以除去痕量不可溶的未反应原材料。将滤液浓缩，倒入1M HCl中并萃取到乙酸乙酯中，经硫酸钠干燥并浓缩产生黄色蜡质固体状的标题化合物（9.9克，99%）。手性HPLC e.e. >99.9%（RR二醇不可检出）。
Figure 969578DEST_PATH_IMAGE1279
中间体5D
二甲磺酸(1S,4S)-1,4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二基酯
在搅拌和在冰浴中冷却下在含有中间体5C（20.0克，49.9毫摩尔）的1升圆底烧瓶中加入310毫升二氯甲烷。向该浆料中加入三乙胺（20.84毫升，150毫摩尔）并在冰浴中搅拌10分钟后，向该反应中逐滴加入甲磺酰氯（8.5毫升，110毫摩尔） 在二氯甲烷（10毫升）中的溶液。在完全添加后，从冰浴中取出该烧瓶并在室温下搅拌3小时。在剧烈搅拌20分钟的同时向该反应中加入水（400毫升）。过滤收集固体并用水、二氯甲烷和二乙醚充分洗涤。该固体在真空干燥炉中在60℃下干燥整夜以提供白色固体（20.49克，73.7%收率）。
Figure 561096DEST_PATH_IMAGE1280
Figure 193066DEST_PATH_IMAGE1281
中间体5.1
(1R,4R)-1,4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇
可以使用(S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇和中间体5C的方法制备(1R,4R)-1,4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇。
Figure 110206DEST_PATH_IMAGE1282
中间体5.2
二甲磺酸(1R,4R)-1,4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二基酯
可以如中间体5D下所述将(1R,4R)-1,4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇转化成二甲磺酸(1R,4R)-1,4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二基酯。
Figure 889943DEST_PATH_IMAGE1283
中间体6
二甲磺酸(1R,4R)-1,4-双(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二基酯。
中间体6A
1,4-双(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二酮
在无水苯（15毫升）中搅拌无水氯化锌(II)（2.73克，20.00毫摩尔），同时加入二乙胺（1.558毫升，15.00毫摩尔）和叔丁醇（1.435毫升，15.00毫摩尔）并将所得混合物在室温下搅拌90分钟以产生浑浊溶液。向这种混合物中加入2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮（2.44克，10.00毫摩尔）和1-(4-硝基苯基)乙酮（2.477克，15.00毫摩尔）并将所得混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物倒入水（50毫升）中并用乙酸乙酯（3×50毫升）萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残留物用二氯甲烷研制以产生橙色固体，将其过滤收集并干燥产生标题化合物（2.0克，61%收率）。
中间体6B
(1R,4R)-1,4-双(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇
在23℃下向(S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇（2.71克，10.70毫摩尔）中加入THF（80毫升）。用硼酸三甲酯（1.44克，13.86毫摩尔）经30秒处理该极稀悬浮液，并将所得溶液在23℃下混合1小时。将该溶液冷却至16-19℃并经由注射器经3-5分钟逐滴加入N,N-二乙基苯胺硼烷（21.45克，132毫摩尔）（注意：剧烈析氢），同时使内部温度保持在16-19℃。在15分钟后，析氢停止。向单独的容器中加入来自实施例6A的产物（22.04克，95重量%，63.8毫摩尔）、接着加入THF（80毫升），以形成橙色浆料。在将该浆料冷却至11℃后，将硼烷溶液经由套管经3-5分钟转移到该二酮浆料中。在此期间，浆料的内部温度升至16℃。在该添加完成后，使该反应在20-27℃下保持另外2.5小时。在反应完成后，将该混合物冷却至5℃并经5-10分钟逐滴加入甲醇（16.7克，521毫摩尔），使内部温度保持<20℃（注意：剧烈析氢）。在放热停止后（大约10分钟），将温度调节至23℃并混合该反应直至出现固体完全溶解。加入乙酸乙酯（300毫升）和1 M HCl（120毫升）并分离各相。然后有机相相继用1 M HCl（2×120毫升）、H2O（65毫升）和10%NaCl水溶液（65毫升）洗涤。有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。在浓缩过程中发生产物结晶。将该浆料升温至50℃并经15分钟加入庚烷（250毫升）。然后使该浆料在23℃下混合30分钟并过滤。湿滤饼用3:1庚烷:乙酸乙酯（75毫升）洗涤，该橙色结晶固体在45℃下干燥24小时以提供标题化合物（15.35克，99.3% ee，61%收率），其被11%内消旋异构体（vs. dl异构体）污染。
中间体6C
二甲磺酸(1R,4R)-1,4-双(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二基酯
将来自中间体6B的产物（5.01克，13.39毫摩尔）与2-甲基四氢呋喃（70毫升）合并并冷却至-5℃，经30秒加入N,N-二异丙基乙基胺（6.81克，52.7毫摩尔）。独立地，制备甲磺酸酐（6.01克，34.5毫摩尔）在2-甲基四氢呋喃（30毫升）中的溶液并经3分钟添加到二醇浆料中，使内部温度保持在-15℃至-25℃之间。在-15℃下混合5分钟后，移除冷却浴并使该反应缓慢升温至23℃并混合30分钟。在反应完成后，粗制浆料不经提纯或分离即直接使用。
中间体7
二甲磺酸((1R,4R)-1,4-双(4-溴苯基)丁烷-1,4-二基酯。
中间体7A
1,4-双(4-溴苯基)丁烷-1,4-二酮
向氯化锌(II)（19.62克，144毫摩尔）在苯（108毫升）中的溶液中加入二乙胺（11.16毫升，108毫摩尔）和2-甲基丙-2-醇（10.32毫升，108毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌2小时。一次性加入2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮（20.0克，72毫摩尔）和1-(4-溴苯基)乙酮（21.48克，108毫摩尔）并将该混合物搅拌整夜（18小时）。该反应混合物用 5% H2SO4（500毫升）猝灭并剧烈搅拌以引发产物沉淀，其通过真空过滤收集并用苯、水、甲醇、然后二氯甲烷相继洗涤。产物在真空下干燥以产生白色固体状的标题化合物（11.15克，39.1%收率）。
中间体7B
(1R,4R)-1,4-双(4-溴苯基)丁烷-1,4-二醇
在23℃下向(S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇（3.81克，15.04毫摩尔）中加入THF（140毫升）。用硼酸三甲酯（2.189毫升，19.63毫摩尔）处理该稀浆料以形成清澈溶液。在搅拌1.5小时后，将该溶液冷却至10-15℃，并经由注射器经5-10分钟加入N,N-二乙基苯胺硼烷（33.1毫升，186毫摩尔）。观察到轻微放热和析氢。向单独的容器中装入中间体7A（35.045克，88毫摩尔），接着装入THF（140毫升）以形成浆料。将该浆料冷却至10℃。冷却的硼烷溶液经由套管经大约5分钟转移到该二酮浆料中，使内部温度保持在<25℃。在转移完成后，使该浆料在15℃下保持5分钟，然后使温度在23℃下保持3小时。在反应完成后，将该溶液冷却至5℃并缓慢加入甲醇（31.6毫升，780毫摩尔）以使温度保持<20℃（注意：剧烈析氢）。将该浑浊溶液混合另外1小时以确保完全猝灭。该浑浊溶液用EtOAc（500毫升）和1 M HCl（220毫升）稀释。分离各相，有机相用1 M HCl（2×220毫升）、H2O（110毫升）和25%NaCl水溶液（110毫升）相继洗涤。将有机层真空浓缩；然后将残留物溶解在EtOAc中，过滤，浓缩并从EtOAc/己烷中结晶以提供标题化合物（16.92克；100% ee；47%分离收率）。
中间体7C
二甲磺酸(1R,4R)-1,4-双(4-溴苯基)丁烷-1,4-二基酯
在0℃下向无水CH2Cl2（15毫升）中的中间体7B（0.60克，1.500毫摩尔）中加入Et3N（0.627毫升，4.50毫摩尔），并将所得混合物在0℃下搅拌10分钟直至获得均匀溶液。向该冷却溶液中逐滴加入甲磺酰氯（0.292毫升，3.75毫摩尔）并将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时直至通过TLC（1:1 EtOAc:己烷）测得反应完全。在真空中除去溶剂以产生固体，其在真空中干燥。
中间体8
(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-2-甲酸
在环境温度下在二氯甲烷（106毫升）和二甲基甲酰胺（22毫升）中合并(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸（5.31克，22.96毫摩尔）和咪唑（7.82克，115毫摩尔）并用逐滴添加的叔丁基氯二甲基硅烷（7.61克，50.5毫摩尔）处理。将该混合物搅拌18小时，然后用水稀释并萃取到乙酸乙酯中并浓缩提供标题化合物。
Figure 594091DEST_PATH_IMAGE1286
中间体9
(S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸
将中间体2（150克，856毫摩尔）、水合HOBt（138克，899毫摩尔）和DMF（1500毫升）装入烧瓶中。将该混合物搅拌15分钟以产生清澈溶液。装入EDC盐酸盐（172克，899毫摩尔）并混合20分钟。将该混合物冷却至13℃并装入(L)-脯氨酸苄基酯盐酸盐（207克，856毫摩尔）。然后在30分钟内装入三乙胺（109克，1079毫摩尔）。所得悬浮液在室温下混合1.5小时。将反应混合物冷却至15℃并在1.5小时内装入1500毫升6.7% NaHCO3，接着经60分钟加入1200毫升水。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后将其过滤并用水/DMF混合物（1:2，250毫升），然后用水（1500毫升）洗涤。湿滤饼在55℃下干燥24小时以产生282克白色固体状的产物(S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸苄酯（90%）。
(S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸苄酯（40克）和5% Pd/氧化铝装入Parr反应器中，接着装入THF（160毫升）。密封该反应器并用氮气吹扫（6×20 psig），接着氢气吹扫（6×30 psig）。该反应器用氢气加压至30 psig并在室温下搅拌大约15小时。所得浆料经GF/F过滤器过滤并浓缩成大约135克溶液。加入庚烷（120毫升）并搅拌该溶液直至形成固体。在添加2-3小时后，逐滴追加庚烷（240毫升），将该浆料搅拌大约1小时，然后过滤。将固体干燥以提供标题化合物(S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸。
中间体10
4-环己基-3-氟苯胺盐酸盐。
中间体10A
3-氟-4-碘苯胺
在0℃下经30分钟向3-氟苯胺（1.0毫升，1.16克，10.39毫摩尔）和固体碳酸氢钠（1.75克，20.79毫摩尔）在1:1甲醇-二氯甲烷（20毫升）中的悬浮液中加入苄基三甲基二氯碘酸铵（3.62克，10.39毫摩尔）在二氯甲烷（15毫升）中的溶液。然后使该混合物升温至室温1小时。通过添加水猝灭该混合物，有机层用水萃取（2×）。干燥（Na2SO4）和真空浓缩提供油，其在100 g硅胶筒上色谱分离，用10-100%乙酸乙酯/己烷洗脱。这些程序提供粉色固体形式的标题化合物（2.20克，89%）。
Figure 61457DEST_PATH_IMAGE1287
中间体10B
4-(环己烯-1-基)-3-氟苯胺
在通用程序 1.2A中描述了制备标题化合物的程序。
中间体10C
4-环己基-3-氟苯胺盐酸盐
用10%碳载钯（300毫克）处理4-(环己烯-1-基)-3-氟苯胺（通用程序1.2A）（1.16克，6.07毫摩尔）在乙醇（30毫升）中的溶液，接着在1大气压下氢化18小时。经硅藻土过滤该混合物并浓缩至大约1/4体积并用氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液（4 N, 10毫升）处理。该混合物随后在真空中部分浓缩至大约1/4体积并用醚（大约100毫升）稀释，过滤收集固体。在真空炉中在50℃下干燥3小时后，这些程序提供浅灰色固体状的标题化合物（1.13克，81%）。
Figure 260357DEST_PATH_IMAGE1288
中间体11A
N-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在0℃下向含有三氟乙酸酐（10.0毫升，70.5毫摩尔）的烧瓶中加入4-溴-3-氟苯胺（2.0克，10.5毫摩尔）并继续搅拌30分钟（Charifson, P.S.等人J. Med. Chem. 2008, 51, 5243-5263）。加入硝酸钾（1.3克，12.6毫摩尔）并使该溶液升温至25℃。浓缩该溶液，将残留物溶解在 EtOAc中并用10% NaHCO3、盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并过滤。将滤液浓缩产生标题化合物（3.5克，10.5毫摩尔，100%）。
中间体11B
4-溴-5-氟-2-硝基苯胺
向N-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺（3.5克，10.5毫摩尔）中加入CH3OH（30毫升），接着加入1.0 M K2CO3（10.5毫升，10.5毫摩尔），并将该溶液搅拌30分钟（Charifson, P.S.等人J. Med. Chem. 2008, 51, 5243-5263）。该溶液用H2O稀释并搅拌1小时。过滤收集所得橙色固体并在真空炉中干燥产生标题化合物（2.1克，8.8毫摩尔，84%）。
中间体11C
4-溴-5-氟苯-1,2-二胺
向4-溴-5-氟-2-硝基苯胺（1.0克，4.3毫摩尔）在THF（9.0毫升）、EtOH（9.0毫升）和H2O（3毫升）中的溶液中加入铁粉（1.2克，21.3毫摩尔）和氯化铵（0.34克，6.4毫摩尔），并将该混合物在95℃下加热4小时。冷却的混合物用EtOH稀释，经硅藻土过滤直至没有进一步的颜色穿过过滤器，并浓缩。将残留物溶解在 EtOAc中，用H2O、盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。加入己烷并过滤收集所得固体以产生标题化合物（710毫克，3.5毫摩尔，81%）。
中间体12
4-溴-3-氯苯-1,2-二胺。
中间体12A
4-溴-3-氯-2-硝基苯胺
将3-氯-2-硝基苯胺（5.00克，29.0毫摩尔）溶解在冰醋酸（258毫升）中。加入N-溴代琥珀酰亚胺（5.06克，28.4毫摩尔）并将所得混合物回流1小时。将该反应冷却至室温并倒入水中以产生沉淀物，将其过滤，用水漂洗并干燥至恒重以产生标题化合物（4.78克，67%）。
Figure 866919DEST_PATH_IMAGE1289
中间体12B
4-溴-3-氯苯-1,2-二胺
将4-溴-3-氯-2-硝基苯胺（4.78克，19.01毫摩尔）溶解在乙醇（112毫升）中。加入氯化锡(II)（14.42克，76毫摩尔）并将所得混合物在回流下搅拌12小时。将该混合物冷却至室温，倒入水中并用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH 5。将所得固体过滤并用乙酸乙酯充分漂洗。滤液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过在硅胶上使用0-50% EtOAc/己烷溶剂梯度的柱色谱法提纯以产生标题化合物（3.32克，79%）。
Figure 860283DEST_PATH_IMAGE1290
中间体13
4-溴-3-甲基苯-1,2-二胺。
中间体13A
N-(3-溴-2-甲基-6-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在0℃下向3-溴-2-甲基苯胺（1.0克，5.37毫摩尔）在CH2Cl2（4.0毫升）中的溶液中加入三氟乙酸酐（2.0毫升，14.2毫摩尔）。该混合物在0℃下搅拌30分钟并加入固体硝酸钾（0.679克，6.72毫摩尔）。移除冷却浴并将该混合物在室温下搅拌整夜。LCMS显示形成单一产物。将该混合物真空浓缩，残留物在水和CH2Cl2之间分配(2×)。合并有机层并经Na2SO4干燥。滤出干燥剂，粗产物通过从EtOH水溶液中结晶提纯以产生标题化合物（1.3克，74%）。
中间体13B
3-溴-2-甲基-6-硝基苯胺
用碳酸钾（1.099克，7.95毫摩尔）处理N-(3-溴-2-甲基-6-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺（1.3克，3.97毫摩尔）在CH3OH（30毫升）中的溶液，并将该混合物在50℃下搅拌整夜。将该混合物冷却至室温并倒入水中，添加1N HCl水溶液以调节至pH 6，该混合物用CH2Cl2萃取(3×)。合并的萃取物经Na2SO4干燥，滤出干燥剂并在真空中除去溶剂以产生黄色固体状的标题（0.57克，62%）。
中间体13C
4-溴-3-甲基苯-1,2-二胺
向3-溴-2-甲基-6-硝基苯胺（0.45克，1.95毫摩尔）在EtOH（6毫升）中的溶液中加入氯化锡(II)（1.48克，7.8毫摩尔），将所得溶液在70℃下搅拌4小时。将该混合物冷却至室温并倒入水中，加入1 N NaOH水溶液以调节至pH>7。所得混合物用CH2Cl2萃取(2×)，合并的萃取物经Na2SO4干燥。滤出干燥剂并在真空中除去溶剂以产生油状标题化合物（0.34克，88%）。
中间体14
5-溴-3-氟苯-1,2-二胺
向4-溴-2-氟-6-硝基苯胺（0.5克，2.1毫摩尔）在THF（4.6毫升）、EtOH（4.6毫升）和H2O（1.5毫升）中的溶液中加入铁粉（0.6克，10.6毫摩尔）和氯化铵（0.17克，3.2毫摩尔）。所得混合物在95℃下搅拌22小时。将该混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。该固体用EtOH洗涤直至没有进一步的颜色穿过过滤器。浓缩滤液，将残留物溶解在EtOAc中，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩产生棕色蜡质固体状的标题化合物（0.43克，99%）。
中间体15
4-溴-3-氟苯-1,2-二胺。
中间体15A
3-氟-2-硝基苯胺。
向压力管中加入1,3-二氟-2-硝基苯（2.8毫升，26.4毫摩尔）和在CH3OH中的7 N NH3（10毫升，70毫摩尔）。密封该管并将该混合物在室温下搅拌5天。该溶液用H2O稀释，用CH2Cl2萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩产生油。该油用己烷研制，过滤收集所得橙色固体以产生标题化合物（2.1克，51%）。
中间体15B
4-溴-3-氟-2-硝基苯胺
在0℃下向3-氟-2-硝基苯胺（2.1克，13.4毫摩尔）在DMF（30毫升）中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺（2.4克，13.4毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后经1小时升温至室温。该溶液用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩产生标题化合物（3.1克，97%）。
中间体15C
4-溴-3-氟苯-1,2-二胺
向4-溴-3-氟-2-硝基苯胺（3.0克，12.8毫摩尔）在THF（30毫升）中的溶液中加入EtOH（30毫升）和H2O（10毫升），接着加入铁粉（3.6克，63.8毫摩尔）和氯化铵（1.0克，19.2毫摩尔）。所得混合物在80℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。固体用EtOH洗涤直至没有进一步的颜色穿过过滤器。在真空中浓缩滤液，粗产物通过在硅胶上使用0-40% EtOAc/己烷溶剂梯度的柱色谱法提纯以产生标题化合物（2.2克，84%）。
中间体16
4-环丙基-2-氟苯胺
将4-环丙基-2-氟-1-硝基苯（如通用程序1.2C中所述制备）（2.2克，12.14毫摩尔）溶解在7毫升乙醇:THF:水 3:3:1 (v/v)混合物中。向其中加入氯化铵（1.02克，19.07毫摩尔），接着加入铁粉（3.50克，62.7毫摩尔）。所得混合物在90℃油浴中在氮气气氛下在快速搅拌下加热1小时。该反应混合物经砂和硅藻土塞真空过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥（MgSO4）并真空浓缩以提供橙色油（1.90克）。
中间体17
2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁-2-烯酸。
中间体17A
2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁-2-烯酸乙酯
将乙基-3-甲基-2-氧代丁酸酯（4.03克，28.0毫摩尔）、氨基甲酸甲酯（2.098克，28.0毫摩尔）和吡啶4-甲基苯磺酸酯（0.70克，2.80毫摩尔）的苯溶液（90毫升）在配有迪安斯塔克分水器和回流冷凝器的圆底烧瓶中加热至回流。在加热44小时后，冷却该混合物，然后在乙酸乙酯（50毫升）和盐水（50毫升）之间分配。该有机相用盐水（2×50毫升）洗涤，然后干燥（MgSO4）并真空浓缩。粗产物通过硅胶上的色谱法 (乙酸乙酯-己烷）提纯以提供灰白色结晶固体形式的标题化合物（1.487克，26%）。
中间体17B
2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁-2-烯酸
在室温下将来自中间体17A的产物（0.373克，1.85毫摩尔）溶解在2毫升1:1(v/v)乙醇:水混合物中。向其中一次性加入氢氧化锂（0.095克，3.99毫摩尔）。在搅拌整夜后，使反应混合物在乙酸乙酯（25毫升）和1 N HCl（5毫升）（向其中加入固体NaCl）之间分配。水相用乙酸乙酯萃取一次，合并的有机物用盐水（3×5毫升）洗涤，然后干燥（MgSO4）并浓缩产生灰白色固体形式的标题化合物（0.289克，90%），其纯度足以以分离态使用。
Figure 547113DEST_PATH_IMAGE1293
中间体18
(2S,3aS,6aS)-2-氨基甲酰基六氢环戊[b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯。
Figure 976958DEST_PATH_IMAGE1294
中间体18A
(2S,3aS,6baS)-六氢环戊[b]吡咯-1,2(2H)-二甲酸-2-苄酯-1-叔丁酯
在室温下向(2S,3aS,6aS)-八氢环戊[b]吡咯-2-甲酸苄酯盐酸盐（2.0克，7.10毫摩尔）在二氯甲烷（36毫升）中的悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯（1.70 g, 7.81毫摩尔），接着加入三乙胺（2.18毫升，15.62毫摩尔）。该溶液快速变均匀，同时剧烈释放气体，这很快平息。在2小时后，该混合物用二氯甲烷稀释，用盐水（3×60毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并浓缩。粗产物通过硅胶上的色谱法(乙酸乙酯-己烷）提纯以产生清澈油形式的标题化合物（2.58克，定量）。
Figure 421845DEST_PATH_IMAGE1295
中间体18B
(2S,3aS,6aS)-1-(叔丁氧基羰基)八氢环戊[b]吡咯-2-甲酸
在室温下将来自中间体18A的产物（2.45克，7.1毫摩尔）溶解在甲醇（35毫升）中。向其中加入Pearlman's催化剂（0.153克），接着真空脱气(3×)和加氢（气囊）。在1小时后，反应混合物经硅藻土真空过滤，浓缩滤液以产生清澈稠油（1.89克，定量），其纯度足以以分离态使用。
Figure 696969DEST_PATH_IMAGE1296
中间体18C
(2S,3aS,6aS)-2-氨基甲酰基六氢环戊[b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯
在室温下在氮气下将来自中间体18B的产物（1.81克，7.1毫摩尔）溶解在THF（40毫升）中。向其中加入N-甲基吗啉（1.0毫升，9.09毫摩尔）并将所得溶液冷却至-15℃。经由注射器向该冷溶液中逐滴加入氯甲酸异丁酯（1.03毫升，7.81毫摩尔）。立刻形成白色沉淀物。在添加完成时，将该混合物冷却搅拌20分钟。然后通过在额外冷却下鼓过该混合物2分钟，引入氨气。在添加完成时，使反应升温至冰浴温度并搅拌0.5小时，然后升温至室温。在室温下15分钟后，将该混合物倒入盐水（450毫升）中并用二氯甲烷萃取（6×50毫升）。将合并的萃取物干燥（MgSO4）并浓缩。粗产物通过硅胶上的色谱法(乙酸乙酯-己烷）提纯以产生粘稠白色泡沫状的标题化合物（1.68克，93%）。
中间体19
(S,E)-2-(5-(3-氧代丙-1-烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
中间体19A
(S,E)-2-(5-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向溶解在THF（18毫升）中的(S)-2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（2.973克，5.99毫摩尔）、丙烯酸乙酯（0.714毫升，6.59毫摩尔）、三叔丁基四氟硼酸鏻（0.104克，0.359毫摩尔）、N,N-二环己基甲基胺（1.461毫升，6.89毫摩尔）和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.164克，0.18毫摩尔）的溶液中鼓过氮气15分钟以除去氧，然后将该混合物在60℃下加热2小时。在冷却至室温后，该溶液经硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。然后将滤液浓缩成残留物，然后将残留物溶解在二氯甲烷中并用水萃取。然后干燥有机层并浓缩。残留物通过色谱法提纯（硅胶，己烷/乙酸乙酯），这提供2.56克（83%）标题化合物。MS (ESI) m/z 516 (M+H)+。
中间体19B
(S,E)-2-(5-(3-羟基丙-1-烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将中间体19A（2.56克，4.97毫摩尔）溶解在THF（17毫升）中，将该混合物在干冰丙酮浴中冷却至-78℃。然后逐滴加入二异丁基氢化铝溶液（1.0 N在THF中，22.75毫升，24.75毫摩尔）。使所得混合物缓慢升温至室温整夜，然后用1 N氢氧化钠水溶液猝灭。然后将该混合物添加到乙酸乙酯中并用Rochelle's盐（酒石酸钾钠）的水溶液萃取。合并有机层并干燥，然后浓缩。残留物通过色谱法提纯（硅胶，己烷/乙酸乙酯），这提供0.93克（40%）标题化合物。MS (ESI) m/z 474 (M+H)+。
中间体19C
(S,E)-2-(5-(3-氧代丙-1-烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将中间体19B的产物（0.93克，1.96毫摩尔）溶解在二氯甲烷（7.5毫升）中并加入重铬酸吡啶鎓（1.11克，2.95毫摩尔），将所得混合物在室温下搅拌整夜。向该溶液中加入己烷，然后其经硅藻土过滤。然后将滤液浓缩成残留物，然后将其溶解在二氯甲烷中并用水萃取。然后干燥有机层，浓缩，残留物通过色谱法提纯（硅胶，己烷/乙酸乙酯），这提供0.3克（32%）标题化合物。
Figure 613289DEST_PATH_IMAGE1298
中间体20A
1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)乙酮
向4-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸（16.0克，72.9毫摩尔）在无水CH2Cl2（400毫升）中的溶液中加入草酰氯（9.57毫升，109毫摩尔）和DMF（2滴）并将所得混合物在室温下搅拌直至析气停止。浓缩该混合物并在真空中干燥。在单独的加热干燥的反应烧瓶中，在-78℃下向ZnBr2（24.6克，109毫摩尔）在无水THF（300毫升）中的混合物中逐滴加入CH3MgBr溶液（29.1毫升，3.0 M在Et2O中，87毫摩尔）。所得混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后使反应混合物升温至室温并搅拌30分钟。将该混合物冷却至-78℃并逐滴加入酰基氯在无水THF中的溶液（100毫升），接着加入Pd(PPh3)4（1.68克，1.46毫摩尔）。使所得混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后使其升温至环境温度并搅拌另外16小时。通过添加1 M HCl水溶液，猝灭该混合物，用H2O（100毫升）稀释并用CH2Cl2（3×300毫升）萃取。将合并的有机萃取物干燥（MgSO4），过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法提纯（硅胶， 5% EtOAc/己烷）以提供标题化合物（11.79克，74%）。
也可以通过使中间体酰基氯与二甲基丙二酸酯、MgCl2和三乙胺在二氯甲烷中反应、接着酸解和脱羧来制备中间体20A。
Figure 342211DEST_PATH_IMAGE1299
中间体20B
2-溴-1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)乙酮
用三溴化吡啶鎓（pyridinium bromide perbromide）（4.63克，14.48毫摩尔）经数分钟逐份处理溶解在 THF（100毫升）中的中间体20A的产物（3.0克，13.79毫摩尔）。所得混合物在环境温度下搅拌2小时，然后过滤。过滤的固体用EtOAc漂洗，在真空中浓缩滤液。粗产物通过柱色谱法提纯（硅胶， 20% EtOAc/己烷）以提供标题化合物（3.8克，93%）。
Figure 358709DEST_PATH_IMAGE1300
中间体20C
1,4-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)丁烷-1,4-二酮
使用中间体5B中描述的方法处理中间体20A（4.92克，22.62毫摩尔）和中间体20B（4.47克，15.08毫摩尔）以提供标题化合物（4.74克，73%）。
Figure 856686DEST_PATH_IMAGE1301
中间体20D
(1S,4S)-1,4-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇
使用中间体5C中描述的方法处理中间体20C的产物（1.0克，2.309毫摩尔）以提供标题化合物（0.96克，95%）。在手性还原形成中间体20D时，该反应以比中间体5C的情况中低的立体选择性进行。
Figure 628333DEST_PATH_IMAGE1302
中间体20E
二甲磺酸(1S,4S)-1,4-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)丁烷-1,4-二基酯
在0℃向中间体20D（0.95克，2.17毫摩尔）在无水CH2Cl2（20毫升）中的溶液中加入甲磺酰氯（0.42毫升，5.43毫摩尔），接着逐滴添加三乙胺（0.91毫升，6.52毫摩尔）。将所得混合物在室温下搅拌90分钟，然后真空浓缩。加入己烷，过滤收集所得固体，用H2O洗涤并在真空中干燥以提供标题化合物（1.29克，100%）。
Figure 516655DEST_PATH_IMAGE1303
中间体21
二甲磺酸(1S,4S)-1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-4-(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4-二基酯
根据用于制备中间体20E的通用方法由中间体20B和1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮（可商购自Aldrich）制备中间体21。
Figure 399160DEST_PATH_IMAGE1304
中间体22A
1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇
将(4-甲氧基苯基)溴化镁（0.5 M在THF中，90毫升，45.0毫摩尔）经套管缓慢添加（~25分钟）到1-苄基哌啶-4-酮（5.4毫升，30.2毫摩尔）在THF（60毫升）中的冷(0℃)溶液中。该反应在0℃下在氮气下搅拌2小时。该反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后用醚稀释。有机馏分用饱和NH4Cl水溶液(2×)、盐水(1×)洗涤并浓缩。使用快速色谱法（5 - 100% EtOAc/己烷）提纯提供4.02克（44%）标题化合物。MS (DCI) m/z 298 (M+H)+。
Figure 423748DEST_PATH_IMAGE1305
中间体22B
1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
将6 M HCl（100毫升，水溶液）添加到1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇（12.31克，41.36毫摩尔）在二氧杂环己烷（50毫升）中的溶液中，并将该反应加热至强回流（110℃）。在2小时后，该反应没有完成。停止热并使该反应在环境温度下搅拌2天。该反应已进行但没有完全，因此将其加热至110℃。在1小时后，冷却该反应，体积减少大约1/3。该溶液随后在冰浴中冷却并用NaOH丸粒中和。过滤该稠悬浮液。沉淀物用水漂洗，然后在真空下在70℃下干燥以提供6.2克（47%）标题化合物。
Figure 366296DEST_PATH_IMAGE1306
Figure 804231DEST_PATH_IMAGE1307
中间体22C
4-(4-甲氧基苯基)哌啶
将在三氟乙醇（60毫升）中的来自中间体22B的产物（6.2克）添加到在250毫升不锈钢压力瓶中的20% Pd(OH)2-C，湿（1.240克，8.83毫摩尔）中。该混合物在30 psi氢下在50℃下摇振23小时。经PTFE膜过滤该混合物，浓缩并在真空下干燥以提供4.33克HCl盐形式的所需产物。
可使用用于制备中间体22C的方法制备中间体23、24和25。
Figure 897750DEST_PATH_IMAGE1309
中间体23
4-(4-氟苯基)哌啶。
Figure 11199DEST_PATH_IMAGE1310
中间体24
4-(2,4-二氟苯基)哌啶。
Figure 874113DEST_PATH_IMAGE1311
中间体25
4-(3,5-二氟苯基)哌啶。
Figure 98421DEST_PATH_IMAGE1312
中间体26A
4-氟-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下将二乙基氨基三氟化硫（4毫升，32.7毫摩尔）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液添加到4-羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯（8.05克，29.0毫摩尔）在二氯甲烷（100毫升）中的冷（-78℃；干冰/丙酮浴）溶液中。该反应在-78℃下搅拌~ 1小时。将该反应从浴中取出并升温至环境温度，然后搅拌另外30分钟。用饱和NaHCO3水溶液（100毫升）猝灭该反应。有机馏分用盐水（~50毫升）洗涤。然后将3-氯过氧苯甲酸（1.0995克，6.37毫摩尔）添加到该反应中并在环境温度下搅拌30分钟。 这一步骤用饱和NaHCO3水溶液（100毫升）猝灭。有机馏分用饱和NaHCO3水溶液（1×100毫升）、水（1×100毫升）和盐水（1×100毫升）洗涤，干燥（MgSO4），测试过氧化物（3 - 10 ppm）并浓缩成浅黄色油。该油在真空下干燥以提供8.27克（100%）标题化合物。
Figure 159918DEST_PATH_IMAGE1313
Figure 116373DEST_PATH_IMAGE1314
中间体26B
4-氟-4-苯基哌啶
将盐酸（4 M在二氧杂环己烷中，20毫升，80毫摩尔）添加到4-氟-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯（8.27克，29.6毫摩尔）在二氧杂环己烷（10毫升）中的溶液中。该反应在环境温度下搅拌4小时。将该反应浓缩成油。加入乙醚，声处理所得固体，然后剧烈搅拌整夜以提供棕褐色固体。过滤固体，用醚漂洗并在真空下在60℃下干燥3小时以提供5.56克（87%）标题产物。MS (DCI) m/z 180 (M+H)+。
Figure 528899DEST_PATH_IMAGE1315
中间体27A
4-(羟基二苯基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将焦碳酸二叔丁酯（8.43毫升，36.7毫摩尔）在二氯甲烷（15毫升）中的溶液添加到二苯基(哌啶-4-基)甲醇（8.0721克，30.2毫摩尔）在二氯甲烷（100毫升）中的溶液中；加入三乙胺（5.1毫升，36.6毫摩尔）并将该反应在环境温度下搅拌2小时。该反应用二氯甲烷稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(2×)、水(1×)和盐水(1×)洗涤，干燥（MgSO4）并浓缩以提供11.63克（105%）标题化合物。MS (ESI) m/z 367 (M+H)+, 366 (M-H)+。
Figure 556898DEST_PATH_IMAGE1316
中间体27B
4-(氟二苯基甲基)哌啶
由4-(羟基二苯基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯使用中间体26A和26B的通用方法制备标题化合物。3.37克（100%）HCl盐形式，MS (DCI) m/z 270 (M+H)+。
通用程序
通用程序 1. 　 4- 氨基取代苯胺的合成
Figure 941743DEST_PATH_IMAGE1317
可以使用两步程序制备在苯胺的对位具有氨基的中间体苯胺。氟硝基苯、氟硝基吡啶或氟硝基嘧啶可以在步骤1中在溶剂，如DMSO中任选在加热和任选微波辐射下在磷酸氢二钾（当量）或碳酸钾存在下与适当的胺
Figure 131416DEST_PATH_IMAGE1318
反应，其中
Figure 31239DEST_PATH_IMAGE1319
代表可存在于RM中并经由氮连接的任何胺基。可以通过标准硝基还原条件，如使用碳载钯或雷尼镍的催化氢化实现步骤2。或者，可以在作为溶剂的THF/甲醇/水中用铁/氯化铵实现还原。当基团
Figure 535033DEST_PATH_IMAGE1320
是任选取代的环胺（例如哌啶、吡咯烷）时，可以如本文所述或使用公知方法获得任选取代的环胺。参见例如Patel等人，J 　 Medicinal 　 Chemistry 　 49(25) 7450 (2006)中显示的方法。
通用程序 1 的例示 : 　通用程序 1A
步骤 1
1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-苯基哌啶
在100毫升圆底烧瓶中在DMSO（15.00毫升）中混合3,4,5-三氟硝基苯（1.751毫升，15毫摩尔）和磷酸氢二钾（5.23克，30.0毫摩尔）以产生黄色悬浮液。经10分钟以固体形式逐份加入4-苯基哌啶（2.419克，15.00毫摩尔）以产生更深黄色的悬浮液和温和放热。将该混合物搅拌1小时并在EtOAc和水之间分配。EtOAc层用各50毫升的水和盐水洗涤2×，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩产生黄色固体形式的标题化合物（4.53克，95%收率）。
步骤 2
3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺
在500毫升圆底烧瓶中在EtOH（60毫升）/THF（60毫升）/水（20毫升）的溶剂混合物中混合1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-苯基哌啶（4.53克，14.23毫摩尔）、铁（3.97克，71.2毫摩尔）和氯化铵（1.142克，21.35毫摩尔）。该混合物在剧烈搅拌下回流3小时，冷却，经硅藻土过滤并浓缩滤液。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并蒸发以产生黄色固体形式的标题化合物（3.93克，96%收率）。
Figure 836701DEST_PATH_IMAGE1321
通用程序 1 的例示 : 　通用程序 1B
步骤 1
5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶
在室温下向2-氯-5-硝基吡啶（10克，63.1毫摩尔）在EtOH（100毫升）中的浆料中加入吡咯烷（15.72毫升，189毫摩尔）并将该混合物在70℃下加热18小时。将冷却的溶液真空浓缩，残留物在CH2Cl2和1 M NaOH之间分配。将有机层干燥（Na2SO4），过滤并在真空中除去溶剂以产生标题化合物（9.52克，78%）。MS (ESI) m/z 194 (M+H)+。
步骤 2
6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺
将5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶 (9.52克，49.3毫摩尔）溶解在THF（50毫升）和DMF（40毫升）中并添加到含有雷尼镍2800，水浆料(45%)（9.52克，162毫摩尔）的压力瓶中。该混合物在30 psi下在氢气下搅拌2小时。该溶液经尼龙膜过滤，用CH3OH洗涤，将滤液真空浓缩产生标题化合物（7.78克，97%）。
Figure 134958DEST_PATH_IMAGE1322
通用程序 1 ，步骤 2 的例示 : 　通用程序 1C
4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺
将1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-3,5-二甲基哌啶（14.01克，51.8毫摩尔）和THF（240毫升）添加到在500毫升不锈钢压力瓶中的雷尼镍2800，水浆料（14.01克，239毫摩尔）中。该混合物在30 psi和室温下搅拌8小时。经尼龙膜过滤该混合物并浓缩产生标题化合物。
通用程序 1 ，步骤 2 的例示 : 　通用程序 1D
3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯胺
向1-(2-甲基-4-硝基苯基)哌啶（6.75克，30.6毫摩尔）在乙酸乙酯（50毫升）中的溶液中加入10%碳载钯（0.033克，0.306毫摩尔）并将该混合物在室温下氢化（氢气球）20小时。然后经硅藻土过滤该混合物并用乙酸乙酯洗涤；然后浓缩滤液以提供5.5克（94%）标题化合物。MS (ESI) m/z 191 (M+H)+。
通用程序 1 ，步骤 1 的例示 : 　通用程序 1E
1-(4-硝基苯基)-4-苯基哌啶
在氮气下在烘干的20毫升微波管中装入4-氟硝基苯（0.752毫升，7.02毫摩尔）、4-苯基哌啶（1.166克，7.02毫摩尔）和碳酸钾（0.970克，7.02毫摩尔），加入无水DMSO（7毫升），用铝压接盖密封该管并在微波反应器（Personal Chemistry, 300 W, 2.4巴）中在190℃下加热10分钟。TLC（SiO2, 5% EtOAc/己烷）表明完全反应。将反应物倒入水（50毫升）中，搅拌5分钟并在Büchner漏斗中真空过滤。收集的黄色固体用水（2×10毫升）和Et2O（5毫升）洗涤，该亮黄色固体在真空中干燥以提供标题化合物（1.712克，6.06毫摩尔，86%）。
Figure 522077DEST_PATH_IMAGE1323
可以使用上述通用程序1中所示的方法制备下列胺：
4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-3,5-二氟苯胺；
3,5-二氟-4-(4-异丙基哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺；
4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
3,5-二氟-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺；
4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氟苯胺；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
3,5-二氟-4-(4-氟哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺；
2,3,5,6-四氟-4-(哌啶-1-基)苯胺；
3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)苯胺；
N 1-叔丁基-2-氟苯-1,4-二胺；
3,5-二氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氯-4-(哌啶-1-基)苯胺；
2,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺；
4-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
2,3,5-三氟-4-(哌啶-1-基)苯胺；
4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)-3,5-二氟苯胺；
3-氟-4-(哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(异吲哚啉-2-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺；
4-(4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯胺；
3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺；
4-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺；
1-(1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶-4-基)乙酮；
3,5-二氟-4-(4-(3-苯基丙基)哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(3-苯基哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯胺；
4-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(2-苯基吗啉代)苯胺；
(S)-3,5-二氟-4-(2-苯基吗啉代)苯胺
3,5-二氟-4-(2-苯基哌啶-1-基)苯胺；
4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-3,5-二氟苯胺；
4-(4-环己基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
4-(4-苄基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯胺；
4-(4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
4-(4-(3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺；
3,5-二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(氟二苯基甲基)哌啶-1-基)苯胺；
4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(萘-2-基)哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(萘-1-基)哌啶-1-基)苯胺；和
3,5-二氟-4-(4-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶-1-基)苯胺。
通用程序 1.1. 　 4- 烷氧基取代苯胺
可以通过两步程序制备在苯胺的对位具有烷氧基的中间体苯胺，其中G10是-ORS（例如-O-叔丁基、-O-异丙基、-O-CH2-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)、-O-CH2-(1,3-二氧杂环戊烷-4-基)、-O-环戊基、-O-环己基、-O-(1,3-二氧杂环己烷-5-基)）。在步骤1中，氟硝基苯可以在DMSO或类似溶剂中在加热至50-100℃的同时与适当的醇和碱（例如Cs2CO3、叔丁醇钾）反应。可以通过标准硝基还原条件，如本文其它地方描述的使用碳载钯或雷尼镍的催化氢化实现步骤2。或者，可以在作为溶剂的THF/甲醇/水中用铁/氯化铵实现还原。
通用程序 1.1 的例示 : 　通用程序 1.1A
步骤 1
3-乙基-3-((4-硝基苯氧基)甲基)氧杂环丁烷
在室温下向4-氟硝基苯（3.76毫升，35.4毫摩尔）在DMSO（35毫升）中的溶液中加入碳酸铯（7.09毫升，89.0毫摩尔），接着加入3-乙基-3-氧杂环丁烷甲醇（4.48毫升，42.5毫摩尔）。将该混合物加热至70℃ 2小时。在冷却后，加入水并过滤所得沉淀物，用水洗涤并在真空炉中干燥以提供标题化合物（8.28克，98%收率）。
步骤 2
4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯胺
在室温下向3-乙基-3-((4-硝基苯氧基)甲基)氧杂环丁烷（8.28克，34.9毫摩尔）在THF:EtOH:水的3:3:1混合物（140毫升）中的溶液中加入氯化铵（2.80克，52.3毫摩尔），接着加入铁粉（9.74克，174毫摩尔）。将该混合物加热至90℃ 1小时，然后其在THF洗涤下经硅藻土热过滤，以完成转移。将滤液减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，然后用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并浓缩以提供标题化合物（7.12克，98%收率），不经进一步提纯。
可以使用上述通用程序1中所示的方法制备下列胺：
4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯胺；
4-((1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯胺；
4-(1,3-二氧杂环己烷-5-基氧基)苯胺。
通用程序 1.2. 　通过 Suzuki 型反应形成苯胺
可以由溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯（即X1.2 = Br、I或OTf）通过Suzuki、Stille或其它类似的过渡金属介导的碳-碳键形成反应制备某些中间体苯胺以形成其中RM1..2是环烷基、芳基、杂芳基或环烯基的产物。上文例示了在苯胺上进行的方法，但该方法也可以使用可转化成苯胺的其它官能团（例如硝基）进行。
通用程序 1.2 的例示 . 　通用程序 1.2A 。
4-(环己烯-1-基)-3-氟苯胺
在压力管中，3-氟-4-碘苯胺（2.29克，9.66毫摩尔）和碳酸钾（1.74克，12.58毫摩尔）在4:1二甲氧基乙烷-水（33毫升）中的溶液通过氮气鼓泡脱气40分钟，接着加入1-环己烯基硼酸频哪醇酯（2.7毫升，2.61克，12.56毫摩尔）。然后加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物（237毫克，0.29毫摩尔），接着脱气另外5分钟。密封该压力管并在100℃下温热18小时。冷却该混合物并用乙酸乙酯稀释，接着用水和饱和氯化钠溶液萃取。将该溶液干燥（Na2SO4）并与3-(巯基丙基)硅胶一起搅拌1小时。真空浓缩提供棕色油，其在340 g硅胶筒上色谱分离，用10-100%乙酸乙酯/己烷洗脱。这些程序提供浅棕色油状的标题化合物（1.16克，63%）。
Figure 517212DEST_PATH_IMAGE1326
通用程序 1.2 的例示 . 　通用程序 1.2B 。
4-环丙基-3,5-二氟苯胺
向压力管中加入4-溴-3,5-二氟苯胺（1.0g, 4.8毫摩尔）、碳酸铯（4.7g, 14.4毫摩尔）、甲苯（10毫升）和水（1毫升）。该溶液用氮气脱气30分钟，接着添加环丙基三氟硼酸钾盐（0.8克，5.3毫摩尔）、二(1-金刚烷基)-正丁基膦氢碘酸盐（0.07克，0.14毫摩尔）和乙酸钯(II)（0.02克，0.096毫摩尔）。继续脱气5分钟, 密封该管并在100℃下加热18小时。该冷却的溶液用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并过滤。滤液用3-巯基丙基硅胶处理1小时。过滤该混合物并浓缩产生粗产物，其通过快速色谱法（0-30% EtOAc/己烷）提纯以产生标题化合物（0.67克，4.0毫摩尔，82%）。
通用程序 1.2 的例示 . 　通用程序 1.2C 。
4-环丙基-2-氟-1-硝基苯
将4-溴-2-氟硝基苯（0.5克，2.27毫摩尔）、环丙基硼酸（0.293克，3.41毫摩尔）、磷酸三钾（0.965克，4.55毫摩尔）、三环己基四氟硼酸鏻（0.021克，0.057毫摩尔）和乙酸钯(II)（6.12毫克，0.027毫摩尔）在11毫升甲苯-水混合物10:1 (v/v)中的溶液氮气吹扫-真空脱气3次。然后将反应混合物在油浴中在85℃下加热4小时。该反应混合物用乙酸乙酯分配，有机相用水洗涤，然后干燥（Na2SO4）并浓缩。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水洗涤，干燥（Na2SO4）并浓缩。粗产物通过在硅胶上的色谱法（乙酸乙酯-己烷）提纯以提供黄色油状的标题化合物（0.382克，88%）。
通用程序 1.3
Figure 798152DEST_PATH_IMAGE1327
可以使用上文概述和下文例示的通用程序制备某些中间体苯胺。该程序由以下组成：氟硝基苯与环胺部分的反应（步骤1）；转化成乙烯基偶联配对物（步骤2和3）；乙烯基偶联配对物与另一合适的配对物的偶联（步骤4）；以及硝基和烯烃的还原（步骤5）。或者，这一途径可适用于制备苯胺，其中烯烃通过硝基的选择性还原保持完好。适用于步骤4的碳-碳键形成反应包括例如Suzuki反应、Stille反应或Negishi反应。
通用程序 1.3 的例示 : 　通用程序 1.3A
步骤 1
8-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
1,2,3-三氟-5-硝基苯（4.0毫升，34.3毫摩尔）、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷（6.59毫升，51.4毫摩尔）和碳酸钾（5.68克，41.1毫摩尔）在DMSO（35毫升）中的混合物在100℃下加热3小时，然后冷却至室温。该混合物在水和EtOAc之间分配，有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过在硅胶上使用0-20% EtOAc/己烷的溶剂梯度的柱色谱法提纯以产生黄色油。
步骤 2
1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮
将来自前一程序的粗制8-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷溶解在4:1丙酮:水（100毫升）中。加入浓HCl（5毫升）并将所得混合物在50℃下搅拌8小时，然后冷却至室温。将该混合物真空浓缩至大约20毫升，将其小心添加到浓NaHCO3水溶液（100毫升）中并用EtOAc（2 x 100毫升）萃取。合并的有机萃取物 经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用Et2O和己烷研制产生亮黄色固体，将其收集和干燥以提供标题化合物（7.13克，81%）。
步骤 3
三氟甲磺酸1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基酯
在-78℃下在干N2气氛下向1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮（5.0克，19.52毫摩尔）在无水THF（50毫升）中的溶液中经10分钟逐滴加入双(三乙基甲硅烷基)氨基化锂（29.3毫升，29.3毫摩尔）在THF中的1 M THF溶液。所得深红色溶液在-78℃下搅拌5分钟并加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺（7.67克，21.47毫摩尔）。所得混合物在- 78℃下搅拌1小时，然后使该混合物升温至室温。该混合物用EtOAc（100毫升）稀释并用1 N NaOH水溶液（50毫升）和水（50毫升）洗涤，经Na2SO4干燥。滤出干燥剂，在真空中除去溶剂以产生粗产物，其通过在硅胶上使用0-40% EtOAc/己烷的溶剂梯度的柱色谱法提纯。以黄色油形式获得标题化合物，其在真空中结晶（6.12克，81%）。
步骤 4 (Suzuki 反应 )
Figure 150614DEST_PATH_IMAGE1330
1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
三氟甲磺酸1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基酯（1.18克，3.04毫摩尔）、2-(3,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷（1.02克，4.25毫摩尔）、氯化锂（0.387克，9.12毫摩尔）和2.0 M碳酸钠水溶液（4.56毫升，9.12毫摩尔）在无水DME（15毫升）中的混合物在用氮气鼓泡的同时剧烈搅拌20分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)（0.176克，0.152毫摩尔）并将所得混合物再脱气5分钟。反应烧瓶配有冷凝器并置于100℃油浴中。该深色混合物在干N2气氛下在100℃下搅拌 16小时，然后冷却至室温并在水（50毫升）和EtOAc（2×50毫升）之间分配。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，粗产物通过在硅胶上使用0-40% EtOAc/己烷的溶剂梯度的柱色谱法提纯以提供黄色油，其在静置时凝固。该固体用Et2O和己烷研制，过滤并干燥以提供标题化合物（0.67克，63%）。
步骤 5
Figure 246746DEST_PATH_IMAGE1331
(4-(4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺
向1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶（0.67克，1.90毫摩尔）在THF（20毫升）中的溶液中加入10%碳载Pd（50毫克）。用氮气吹扫反应烧瓶，所得混合物在1 atm氢气下剧烈搅拌24小时。经硅藻土过滤该混合物并真空浓缩产生固体形式的标题化合物（0.62克，100%）。
可以使用上述通用程序1.3中所示的方法制备下列胺：
3,5-二氟-4-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯胺；
3,5-二氟-4-(4-(3-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶-1-基)苯胺；和
3,5-二氟-4-(4-(5-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯胺。
通用程序 2. 　由胺和二甲磺酸酯 (5) 形成吡咯烷
Figure 896034DEST_PATH_IMAGE1332
二甲磺酸酯(5)（1当量）（单一立体异构体或异构体混合物的形式）可以与1至20当量的胺.D-NH2（纯的或在溶剂，如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中在存在或不存在助溶剂，如DMF的情况下）在大约室温至大约100℃下反应产生吡咯烷如式(6)。如果使用更少当量的胺D-NH2（即1-2当量），可以添加碱，如二异丙基乙基胺以促进反应。例如，可以通过在2-甲基四氢呋喃或DMF中从50加热至65℃直至反应完成来进行二甲磺酸酯（1当量）与过量苯胺D-NH2（大约5-10当量）的反应。或者二甲磺酸酯（1当量）可以在室温下或在加热至大约65℃的情况下以纯的形式与过量苯胺D-NH2（大约15-20当量）反应。该反应可以在有机溶剂（例如乙酸乙酯）和稀HCl水溶液之间分配，接着分离有机层，任选用水洗涤有机物，用干燥剂（例如MgSO4、Na2SO4）干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。产物可通过硅胶上的柱色谱法提纯，用标准溶剂，如乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱；或者可通过研制或重结晶提纯产物。
通用程序 2 的例示 : 　通用程序 2A
(2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2,5-双(4-硝基苯基)吡咯烷
在23℃下经1分钟向中间体6C的粗产物溶液（7.35克，13.39毫摩尔）中加入4-叔丁基苯胺（13.4克，90毫摩尔）。将该反应加热至65℃ 2小时。在完成后，将反应混合物冷却至23℃并用2-甲基四氢呋喃（100毫升）和1 M HCl (150毫升）稀释。在分配各相后，用1 M 　HCl (140毫升）、2-甲基四氢呋喃（50毫升）和25重量%NaCl水溶液（100毫升）处理有机相并分配各相。有机相用25重量%NaCl水溶液（50毫升）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至大约20毫升。加入庚烷（30毫升）和额外的2-甲基四氢呋喃以引发结晶。将该浆料进一步浓缩并缓慢追加庚烷（40毫升）并过滤浆料，用2-甲基四氢呋喃:庚烷（1:4，20毫升）洗涤。将固体悬浮在CH3OH（46毫升）中3小时，过滤并用额外的CH3OH（18毫升）洗涤湿固体。该固体在真空炉中在45℃下干燥16小时以提供标题化合物（3.08克）。
通用程序 3. 　由胺和二甲磺酸双溴苯基酯形成吡咯烷
Figure 761221DEST_PATH_IMAGE1333
可以使用与通用程序2的条件基本类似的条件进行通用程序3。
通用程序 3 的例示 : 　通用程序 3A
(2S,5S)-2,5-双(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷
将中间体7C溶解在无水DMF（5毫升）中并加入4-叔丁基苯胺（2.39毫升，15毫摩尔）。所得混合物在40℃下搅拌4小时，然后将其在1 N HCl水溶液（30毫升）和EtOAc（30毫升）之间分配。有机层用H2O洗涤并经Na2SO4干燥。滤出干燥剂，在真空中除去溶剂，粗产物通过在硅胶上使用0-20% EtOAc/己烷的溶剂梯度的柱色谱法提纯。获得无色固体形式的标题化合物（0.71克，92%）。1H NMR表明这种物质是反式:顺式吡咯烷异构体的87:13混合物。
通用程序 4. 　由胺和二甲磺酸酯 (52) 形成吡咯烷
Figure 572183DEST_PATH_IMAGE1334
可以使用与通用程序2的条件基本类似的条件进行通用程序4。例如，二甲磺酸酯(52)（1当量）（单一立体异构体或异构体混合物的形式）可以与1至20当量的胺D-NH2（纯的或在包括乙醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、DMF或DMA的溶剂或溶剂混合物中）在大约室温至大约100℃下反应产生吡咯烷如式(53)。或者，二甲磺酸酯(52)（1当量）可以在包括二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、DMF或DMA的溶剂或溶剂混合物在大约室温至大约70℃的温度下在碱如二异丙基乙基胺（3-10当量）存在下与胺D-NH2（1-4当量）反应。如果使用更少当量的胺D-NH2（即1-2当量），可以添加更大量的碱（大约8-10当量），如二异丙基乙基胺以促进反应。对反应性较低的胺（例如2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯胺、2-氟吡啶-4-胺）而言，可能需要数天的反应时间。该反应可以在有机溶剂（例如乙酸乙酯）和水或稀HCl水溶液之间分配，接着分离有机层，任选用水和/或盐水洗涤有机物，用干燥剂（例如MgSO4、Na2SO4）干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。产物(53)可通过硅胶上的柱色谱法提纯，用标准溶剂，如乙酸乙酯和己烷的混合物或二氯甲烷/己烷洗脱。在水代替HCl水溶液中猝灭该反应的情况下，可以使用二氯甲烷/己烷体系除去残留胺。在这样的情况下，可能必须用乙酸乙酯/己烷体系二次色谱分离以将顺式与反式吡咯烷产物分离。或者，可通过研制或重结晶提纯产物。
通用程序 4 的例示 : 　通用程序 4A
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-环己基苯基)吡咯烷
向二甲基甲酰胺（8毫升）中的中间体5D (4.99毫摩尔）中加入4-环己基苯胺（5.24克，29.9毫摩尔）并将该溶液在65℃下加热2小时。然后将反应混合物倒入1 M HCl中并萃取到二氯甲烷中。浓缩有机相并用CombiFlash® 80g硅胶柱提纯，用0-20%乙酸乙酯/己烷洗脱，以产生1.38克（51%）标题化合物。
通用程序 4 的例示 : 　通用程序 4B
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶
在250毫升烧瓶中装入3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺（3.1克，10.76毫摩尔）、中间体5D（5.0克，8.97毫摩尔）、DMF（15毫升）和二异丙基乙基胺（15.7毫升，90毫摩尔）。将所得浆料置于60℃油浴中并在N2下加热18小时。冷却该琥珀色溶液，用300毫升乙酸乙酯稀释，用2×100毫升水，2×100毫升1 N HCl、盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗物质在330 g硅胶筒上快速色谱分离，用50-80%二氯甲烷/己烷洗脱以除去未反应的苯胺。将含有产物的柱馏分合并并浓缩产生橙色固体，将其溶解在20毫升热乙酸乙酯中，用15毫升己烷处理并在环境温度下搅拌整夜，以产生沉淀物（顺式吡咯烷），其通过过滤除去。浓缩滤液并再在330 g硅胶筒上色谱分离，用40-70%二氯甲烷/己烷洗脱以产生橙色泡沫状的1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶（2.26克，36%）。MS (ESI+) m/z 653 (M+H)+。
通用程序 4 的例示 : 　通用程序 4C
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)-4-苯基哌啶
在 N,N-二甲基乙酰胺（15毫升）中合并中间体5D（6.0克，10.76毫摩尔）、3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺（4.37克，16.15毫摩尔）和二异丙基乙基胺（15.04毫升，86毫摩尔）并在60℃下加热3小时。该溶液用水稀释，萃取到二氯甲烷中并用盐水洗涤。将有机物浓缩并通过色谱法提纯，用30-100%二氯甲烷/己烷洗脱以产生5.05克（74%）黄色固体。
通用程序 4 的例示 : 　通用程序 4D
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-乙氧基苯基)吡咯烷
在DMF（30毫升）中合并中间体5D（2.5805克，4.63毫摩尔）和4-乙氧基苯胺（2.4毫升，18.60毫摩尔）并在室温下搅拌整夜。该反应用EtOAc/乙醚稀释并用水（2×）、盐水（1×）洗涤并浓缩。残留物通过硅胶色谱法（己烷/EtOAc）提纯以提供1.8克标题化合物（77%）。
通用程序 4 的例示 : 　通用程序 4E
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶
向二甲磺酸(1S,4S)-1,4-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)丁烷-1,4-二基酯（500毫克，0.843毫摩尔）在CH3CN（4.5毫升）中的溶液中加入3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺（358毫克，1.685毫摩尔）和Hunig's碱（0.736毫升，4.21毫摩尔）。该悬浮液在75℃下加热24小时。通过旋转蒸发除去溶剂并将残留物溶解在EtOAc中，用1 N HCl、H2O、盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩。粗产物在ISCO 24g硅胶筒上色谱分离，用20-70% CH2Cl2/己烷洗脱以提供含有一些相应的顺式-吡咯烷异构体的标题化合物。
可以使用上述通用方法制备下列取代的吡咯烷：
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4,4-二甲基哌啶；
2-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-异丙基哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-叔丁基哌啶；
6-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4,4-二甲基哌啶；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-苯氧基苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2(1H)- 酮；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷；
2-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)噁唑；
4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氟吡啶；
(2R,5R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4,4-二氟哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-氟哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-环丙基-3,5-二氟苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-环己基-3-氟苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(3,4-二氟苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,5-二甲基哌啶；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷（ACD名称v12）；
2-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)吡啶；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-1-(联苯-4-基)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-1-(4-(1,3-二氧杂环己烷-5-基氧基)苯基)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-1-(4-((1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,3,5,6-四氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基)哌啶；
(3aR,7aS)-2-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)八氢-1H-异吲哚；
4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-N-叔丁基-2-氟苯胺；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-甲基哌啶；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-(环戊基氧基)-3-氟苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)吡咯烷
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氯苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,5-二氟苯基)哌啶；
(2R,6S)-1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,6-二甲基哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,3,6-三氟苯基)哌啶；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-环丙基苯基)吡咯烷；
(1R,5S)-3-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-苯基哌啶；
3-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷；
2-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)异吲哚啉；
8-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4,4-二苯基哌啶；
1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶-4-基)乙酮；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶；
1-(4-(2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(3-苯基丙基)哌啶；
8-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(萘-2-基)哌啶；
2-(1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-4-基)吡啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(萘-1-基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(3-苯基丙基)哌啶；
6-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-叔丁基哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(萘-2-基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,5-二甲基哌啶；
1'-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-苯基哌啶；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(3,5-二氟-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-氟-4-苯基哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-氟-4-苯基哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(氟二苯基甲基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(3-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶；
(2R,5R)-1-(4-(苄氧基)苯基)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪；
1-(4-((2R,5R)-2-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-5-(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶；
4-苄基-1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶；
4-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-苯基吗啉；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-苯基哌啶；
(2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,6-二甲基吗啉；
3-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-环己基哌啶；
(S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-苯基吗啉；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌嗪；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(2,6-二氟苯基)哌嗪；
2-(4-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)嘧啶；
5-((2S,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)嘧啶；
5-((2S,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶；
1-(4-((2S,5S)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(2,6-二氟苯基)哌嗪；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(5-甲基噻吩-2-基)哌啶；和
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-氟-4-苯基哌啶。
通用程序 5. 　硝基还原
Figure 155611DEST_PATH_IMAGE1335
化合物(6)（1当量）可通过在THF:乙醇:水（1:1:0.2）的溶剂中在加热至大约60-80℃的同时与铁粉（大约6当量）和氯化铵（大约3当量）反应还原成(7)。该反应可通过冷却、经硅藻土过滤、用乙醇洗涤和在真空中浓缩来后处理。或者，(6)（1当量）可通过在乙醇:THF（大约1:1）的溶剂中在PtO2（大约0.4当量）存在下氢化（30 psi H2）还原成(7)。该反应可通过过滤和溶剂蒸发来后处理。或者，可通过在摇振下在溶剂，如四氢呋喃中在雷尼镍Grace 2800（反应物的50重量%）存在下暴露在30 psig氢气中来将(6)（1当量）还原成(7)。该反应可通过过滤和溶剂蒸发来后处理。产物(7)可通过在硅胶上使用典型有机溶剂，包括乙酸乙酯和己烷的混合物的色谱法提纯。
通用程序 5.1. 　吡咯的硝基还原
Figure 405326DEST_PATH_IMAGE1336
可以使用对通用程序5大致描述的条件，特别通过铁还原法将化合物(11)转化成(12)。
通用程序 5.1 的例示 : 　通用程序 5.1A
Figure 593862DEST_PATH_IMAGE1337
4,4'-(1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)二苯胺
向1-(4-氟苯基)-2,5-双(4-硝基苯基)-1H-吡咯（1.017克，2.496毫摩尔）在乙醇（15毫升）和THF（15毫升）中的溶液中加入铁粉（0.836克，14.98毫摩尔），接着加入氯化铵（0.401克，7.49毫摩尔）和水（3.75毫升）。将反应混合物回流45分钟。反应混合物经硅藻土淤浆过滤并用乙醇洗涤。将合并的滤液浓缩，残留物通过柱色谱法提纯（从30%至50% EtOAc:己烷梯度洗脱）以提供1.09克（77%）标题化合物。
通用程序 6. 　酰胺偶联
Figure 903621DEST_PATH_IMAGE1338
化合物(7)（1当量）可通过在DMSO中在大约室温下在二异丙基乙基胺（3-4当量）存在下与1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸（大约2.5当量）和HATU（大约2至3当量）反应转化成化合物(8)。代替使用HATU，可以使用T3P或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺/1-羟基苯并三唑促进这一反应。该反应也可以在溶剂，如四氢呋喃、乙酸乙酯或DMF中进行。该反应可如下后处理：在有机溶剂（例如乙酸乙酯）和水或稀HCl水溶液之间分配、接着分离有机层、任选用水和/或盐水洗涤有机物、用干燥剂（例如MgSO4、Na2SO4）干燥有机层、过滤和溶剂蒸发。产物(8)可通过硅胶上的柱色谱法提纯，用标准有机溶剂，包括乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱。
通用程序 6.1. 　吡咯的酰胺偶联
Figure 912028DEST_PATH_IMAGE1339
可以使用通用程序6中大致描述的条件将苯胺化合物(12)转化成酰胺(13)。
通用程序 6.1 的例示 : 　通用程序 6.1A
Figure 965435DEST_PATH_IMAGE1340
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)二苯胺（0.310克，0.813毫摩尔）在DMF（5毫升）中的溶液中加入(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸（0.385克，1.79毫摩尔）、水合1-羟基苯并三唑（0.274克；1.79毫摩尔）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（0.343克，1.79毫摩尔）并将该混合物搅拌整夜。将该混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥（Na2SO4），过滤并浓缩产生粗产物，其通过用醚研制提纯以产生325毫克（51%）标题化合物。
通用程序 7. 　 Suzuki 偶联
Figure 223558DEST_PATH_IMAGE1342
二溴化合物(34.1)（1当量）可通过与联硼酸频哪醇酯（大约2至4当量）、乙酸钾（大约4-8当量）和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-氯化钯(II)二氯甲烷络合物（PdCl2(dppf)）（大约0.1至0.2当量）在溶剂，如DME、二氧杂环己烷或DMSO中混合、将该混合物脱气和加热至大约85℃而转化成二硼酸酯化合物(35.1)。该反应可如下后处理：冷却至室温、用二氯甲烷稀释、任选用水和/或盐水洗涤有机物、用干燥剂（例如MgSO4、Na2SO4）干燥有机物、过滤和溶剂蒸发。化合物(35.1)可通过在溶剂如二甲氧基乙烷或甲苯:乙醇（1:1）中与中间体1D（大约1至2当量）、碳酸钠水溶液（大约1至3.5当量）和PdCl2(dppf)（大约0.03至0.2当量）混合、脱气和将该反应加热至大约80-100℃而转化成化合物(36.1)。该反应可如下后处理：冷却至室温、在有机溶剂（例如乙酸乙酯）和水之间分配、任选用水和/或盐水洗涤有机物、用干燥剂（例如MgSO4、Na2SO4）干燥有机物、过滤和溶剂蒸发。或者，该反应可如下后处理：真空浓缩、在25%异丙醇/氯仿之间分配、干燥有机物（例如Na2SO4）、过滤和蒸发溶剂。化合物(35.1)和(36.1)可通过硅胶上的柱色谱法提纯，用标准有机溶剂，包括乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱；或通过研制或重结晶提纯。
通用程序 7 的例示 : 　通用程序 7A
外消旋反式-1-(4-叔丁基苯基)-2,5-双(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷
在二甲氧基乙烷（70毫升）中合并外消旋反式-2,5-双(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷（3.88克，7.56毫摩尔）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)（6.72克，26.5毫摩尔）、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)（0.617克，0.756毫摩尔）和乙酸钾（3.34克，34.0毫摩尔）并将氮气鼓过该溶液10分钟。反应混合物随后在85℃下加热1小时。将反应溶液冷却至室温，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯（20毫升）洗涤。干燥和浓缩滤液，残留物通过硅胶上的柱色谱法提纯，用0-10%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱，接着用二乙醚研制所得固体以产生反式立体异构体的1/1混合物形式的标题化合物（1.14克，25%）。
Figure 310780DEST_PATH_IMAGE1344
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将外消旋反式-1-(4-叔丁基苯基)-2,5-双(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷（0.915克，1.506毫摩尔）、中间体1D（1.429克，4.52毫摩尔）和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)（0.123克，0.151毫摩尔）溶解在甲苯（7毫升）、乙醇（7毫升）和2 N碳酸氢钠水溶液（2.64毫升，5.28毫摩尔）的混合物中。将氮气鼓过该溶液10分钟，然后将反应混合物在100℃下加热3小时。将反应溶液冷却至室温并加入水（20毫升）。然后将反应混合物用二氯甲烷（50毫升）萃取，干燥并浓缩。残留物通过硅胶上的柱色谱法提纯，用0-80%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱以产生反式立体异构体的1/1混合物形式的标题化合物（0.93克，75%）。
通用程序 7.1. 　吡咯的 Suzuki 偶联
Figure 5066DEST_PATH_IMAGE1345
可以使用通用程序7中大致描述的条件将二溴化合物(46)相继转化成化合物(47)和(43)。
通用程序 7.1 的例示 : 　通用程序 7.1B
Figure 656627DEST_PATH_IMAGE1346
1-(4-叔丁基苯基)-2,5-双(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1H-吡咯
在室温下向2,5-双(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯（2.32克，4.56毫摩尔）在DMSO（26毫升）中的溶液中加入联硼酸频哪醇酯（2.54克，10.02毫摩尔）、乙酸钾（5.00克，36.4毫摩尔）和PdCl2(dppf)（744毫克，0.91毫摩尔）。将该混合物脱气和加热至85℃。在4小时后，将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释并用水，接着盐水洗涤。将有机相干燥（Na2SO4）并浓缩。将残留物溶于20%乙酸乙酯/己烷中并经短硅胶塞过滤（用20%乙酸乙酯:己烷洗脱）并浓缩提供浅黄色固体形式的标题化合物（1.62克；59%收率）。
Figure 374048DEST_PATH_IMAGE1347
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-4,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在140℃下对中间体1D（664毫克，2.10毫摩尔）、1-(4-叔丁基苯基)-2,5-双(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1H-吡咯（1.48克，2.45毫摩尔）、2 M碳酸钠（1400微升，2.80毫摩尔）、和Pd(dppf)Cl2（51.2毫克，0.070毫摩尔）在DME（2800微升）中的混合物施以微波辐射20分钟。该混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。产物在硅胶上提纯，用30至70%乙酸乙酯:己烷洗脱以提供标题化合物（140毫克；24%收率）。
通用程序 8. 　 Buchwald 反应
化合物(64)（1当量）可通过在二氧杂环己烷中与2-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（大约3当量）、碳酸铯（大约3当量）、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨（大约0.05至0.3当量）和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（大约0.05至0.2当量）混合、将该混合物脱气和加热至大约100℃大约1至8小时而转化成化合物(65)。或者，该反应可以使用碳酸钾（大约3当量）、Pd(OAc)2（大约0.02当量）和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨（大约0.04当量）进行。该反应可以在惰性气氛下的带有回流冷凝器的烧瓶中或在密封管中进行。产物(65)可通过用标准溶剂，包括乙酸乙酯和二氯甲烷洗脱的硅胶色谱法提纯。
通用程序 8 的例示 : 　通用程序 8A
Figure 318050DEST_PATH_IMAGE1349
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-环己基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-硝基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在二氧杂环己烷（18毫升）中合并(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-环己基苯基)吡咯烷（通用程序4A）（1.29克，2.39毫摩尔）、(S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（1.53克，7.16毫摩尔）、碳酸铯（2.33克，7.16毫摩尔）、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨（0.33克，0.573毫摩尔）和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.328克，0.358毫摩尔）并将氮气鼓过该溶液15分钟。然后将烧瓶用回流冷凝器加盖并将该溶液在100℃下加热8小时。在经硅藻土过滤和浓缩后，残留物用CombiFlash® 80g硅胶柱提纯，用0-20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以产生1.71克（80%）标题化合物。
通用程序 8 的例示 : 　通用程序 8B ，实施例 1A
Figure 606424DEST_PATH_IMAGE1350
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-硝基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向100毫升圆底烧瓶中在二氧杂环己烷（34.6毫升）中加入1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶（2.26克，3.46毫摩尔）、(S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（2.223克，10.37毫摩尔）、碳酸铯（3.38克，10.37毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.190克，0.207毫摩尔）和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)（0.300克，0.519毫摩尔）以产生紫色悬浮液。该混合物用氮气鼓泡20分钟，在N2下在100℃下加热3小时，冷却和倒入EtOAc中。EtOAc层用2×50毫升H2O，然后用饱和NaCl洗涤。EtOAc层同时用3-巯基丙基硅胶和Na2SO4处理1小时，过滤并浓缩。利用在120 g硅胶筒上用1-3%甲醇/二氯甲烷洗脱的色谱法提纯产生通过HPLC测得纯度为90%的材料。在120 g硅胶筒上用15-50% EtOAc/己烷洗脱的二次柱色谱法提供橙色泡沫状的标题化合物（2.6克，72%，通过HPLC测得97%纯度）。MS (ESI+) m/z 1009 (M+H)+。
Figure 873457DEST_PATH_IMAGE1351
通用程序 8 的例示 : 　通用程序 8B ，实施例 1B ( 单 - 置换 )
(S)-1-((S)-2-(4-((2R,5R)-5-(4-氯-3-硝基苯基)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2-基)-2-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲酯
在管中将1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶（0.745克，1.14毫摩尔）溶解在二氧杂环己烷（12毫升）中并用(S)-1-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲酯（0.309克，1.14毫摩尔）、碳酸铯（0.409克，1.25毫摩尔）、Xantphos（0.066克，0.11毫摩尔）和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.052克，0.057毫摩尔）处理。将氮气鼓过这种混合物15分钟，然后密封该管并在100℃下加热2小时。该混合物用水稀释，萃取到二氯甲烷中，浓缩并通过色谱法提纯，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱以产生0.44克（43%）深黄色固体。
通用程序 8 的例示 : 　通用程序 8B ，实施例 2
2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-硝基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中合并1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶（4.1克，6.68毫摩尔）、(S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（4.30克，20.05毫摩尔）、碳酸铯（6.1克，18.72毫摩尔）和XantPhos (0.696克，1.203毫摩尔），接着二氧杂环己烷（30毫升）并将该溶液用氮气脱气30分钟。剧烈搅拌该溶液以使固体保持混合并使氮气流速保持高速率以确保该混合物完全脱气。加入三(二亚苄基丙酮)二钯（0.367克，0.401毫摩尔）并将该溶液在氮气下在100℃下加热2小时。冷却该溶液并用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，用H2O和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤，用3-巯基丙基官能化硅胶处理30分钟，过滤并浓缩产生粗产物。在ISCO 120g硅胶筒上进行提纯，用0-40% EtOAc/己烷洗脱30分钟以产生标题化合物（4.52克，4.66毫摩尔，69.8%）。
通用程序 8.1. 　使用二肽的 Buchwald
Figure 413340DEST_PATH_IMAGE1353
(2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3-氟-4-吗啉代苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-硝基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在微波管中，4-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)吗啉（1.39克，2.48毫摩尔）、中间体3B（2.02克，7.43毫摩尔）、XantPhos（129毫克，0.22毫摩尔）和碳酸铯（2.42克，7.43毫摩尔）在二氧杂环己烷（14毫升）中的悬浮液通过氮气鼓泡脱气30分钟。该混合物用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（68毫克，0.074毫摩尔）处理，接着脱气另外5分钟。密封该微波管并将该混合物在100℃下温热2小时。冷却该混合物，用乙酸乙酯稀释并用水（3×）和饱和氯化钠溶液萃取。将该溶液干燥（Na2SO4）并与3-(巯基丙基)硅胶一起搅拌整夜。过滤和真空浓缩提供固体，其在340 g硅胶筒上色谱分离，用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱。这些程序提供橙色固体状的标题化合物。
Figure 672283DEST_PATH_IMAGE1354
通用程序 9. 　硝基还原
Figure 98717DEST_PATH_IMAGE1355
化合物(65)（1当量）可通过在溶剂，如四氢呋喃、乙醇或其混合物中在催化剂，如PtO2（大约0.2至0.3当量）或雷尼镍（例如50%水溶液；1重量当量）上用氢气（1-4 atm）氢化转化成化合物(66)。该反应可通过经硅藻土或硅胶过滤来后处理，并浓缩滤液以产生化合物(66)。也可通过在THF:乙醇:水（1:1:0.2）的溶剂中在加热至大约60-100℃的同时与铁粉（大约6当量）和氯化铵（大约3当量）反应实现(65)（1当量）的还原。
通用程序 9 的例示 : 　通用程序 9A ，实施例 1
Figure 835728DEST_PATH_IMAGE1356
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-硝基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（2.287克，2.350毫摩尔）在THF（60毫升）中的溶液添加到在250毫升不锈钢压力瓶中的PtO2（0.457克，2.014毫摩尔）中并在室温下在30 psi氢压下搅拌4小时。然后经尼龙膜过滤该混合物，滤液通过旋转蒸发浓缩并在真空中干燥以产生棕色固体状的标题化合物（2.02克，94%）。
通用程序 9 的例示 : 　通用程序 9A ，实施例 2
2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-5-氟-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-硝基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（4.5克，4.64毫摩尔）和THF（100毫升）添加到在250毫升不锈钢压力瓶中的PtO2（0.900克，3.96毫摩尔）中并在氢气氛(30 psi)下在室温下搅拌22小时。经尼龙膜过滤该混合物并浓缩成橙黄色泡沫。
通用程序 9 的例示 : 　通用程序 9B
Figure 992220DEST_PATH_IMAGE1358
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在250毫升压力瓶中在THF（40毫升）中合并(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-硝基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（通用程序8B）（2.6克，2.58毫摩尔）和雷尼镍 2800（45% w/w在水中，2.6克，44毫摩尔）。密封该容器并在30 psi H2下搅拌5小时。该溶液经尼龙膜过滤并浓缩滤液以提供棕褐色泡沫状的标题化合物（2.44克，定量收率），其不经提纯使用。MS (ESI+) m/z 949 (M+H)+。
通用程序 9 的例示 : 　通用程序 9C
Figure 968267DEST_PATH_IMAGE1359
([(2R,5R)-1-(4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)吡咯烷-2,5-二基]双{(2-氨基苯-4,1-二基)氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲酯（ACD Name v12)）
将([(2R,5R)-1-(4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)吡咯烷-2,5-二基]双{(2-硝基苯-4,1-二基)氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲酯（ACD Name v12)）（0.59克，0.596毫摩尔）溶解在四氢呋喃（15毫升）中并用雷尼镍在水中的浆料（0.25毫升）处理。抽空烧瓶，向氢气球敞开并在环境温度下搅拌1小时。该溶液经硅胶塞过滤并浓缩至干以产生标题化合物。
通用程序 9 的例示 : 　通用程序 9D
Figure 446652DEST_PATH_IMAGE1360
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
将(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-硝基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯（1.0克，1.02毫摩尔）和四氢呋喃（25毫升）添加到在压力瓶中的氧化铂（0.20克，0.88毫摩尔）中并在环境温度下在30 psi氢气下搅拌1.5小时。该溶液经尼龙膜过滤并浓缩至干以提供100%收率的棕色残留物，其不经提纯使用。
通用程序 9 的例示 : 　通用程序 9E
Figure 90123DEST_PATH_IMAGE1361
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在氮气下将(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-硝基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯（150毫克，0.134毫摩尔）溶解在THF（1毫升）和纯EtOH（1毫升）的混合物中。加入氯化铵（10.73毫克，0.201毫摩尔）在水（0.333毫升）中的溶液，接着加入铁粉（37.4毫克，0.669毫摩尔），该混合物在回流冷凝器下在油浴中在90℃下加热。在1小时后，将反应混合物冷却至室温，经Celite 545床真空过滤并用EtOAc充分洗涤。通过旋转蒸发除去有机溶剂来浓缩滤液。将残留物溶解在EtOAc（50毫升）中，用水（2×25毫升）和盐水（25毫升）洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。残留物通过SiO2快速色谱法提纯（Alltech Extract-Clean柱, 10 g床），用3%至4%甲醇/CH2Cl2以不连续梯度洗脱以提供黄色固体状的产物（77毫克，0.073毫摩尔，54%）。
Figure 425290DEST_PATH_IMAGE1362
通用程序 10. 　苯并咪唑形成
Figure 91894DEST_PATH_IMAGE1363
化合物(66)可通过单纯在乙酸中或与乙酸一起在甲苯或二氧杂环己烷中在50-80℃下加热转化成化合物(57)。该反应可如下后处理：浓缩该溶液、用碳酸氢钠水溶液中和、用有机溶剂（例如二氯甲烷）萃取、干燥该有机溶剂混合物（例如MgSO4、Na2SO4）、过滤和在真空中浓缩。该反应也可以在作为溶剂的甲苯中在添加乙酸（大约3至5当量）的情况下以及在加热至50-80℃的情况下进行。后处理可由以下步骤组成：简单溶剂蒸发和通过添加和蒸发甲苯来除去残留乙酸。化合物(57)可通过在硅胶上用乙酸乙酯/二氯甲烷或甲醇/二氯甲烷洗脱的色谱法提纯。尽管上示环化在附接叔丁氧基羰基(Boc)的情况下显示，但该反应也可以在附接-T-RD基团的情况下进行，其中T和RD如本文中定义。
通用程序 10 的例示 : 　通用程序 10A ；实施例 1
Figure 170709DEST_PATH_IMAGE1364
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
作为反式非对映异构体的混合物，将(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-5,1-亚苯基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（0.355克）溶解在纯乙酸（3毫升）中并在72℃下加热2小时。浓缩该溶液，然后倒入水中，其中用碳酸氢钠将pH调节至~7-8。将产物萃取到二氯甲烷中，浓缩并通过用40 g柱在硅胶上的色谱法提纯，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱以产生0.185克（55%）浅黄色固体状的标题化合物。
通用程序 10 的例示 : 　通用程序 10A ；实施例 2
(2S,2'S)-2,2'-(6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-6,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（2.4克，2.57毫摩尔）和乙酸（1.54克，25.7毫摩尔）在甲苯（50毫升）中的溶液在70℃下加热2小时，冷却并浓缩。残留物与3×15毫升甲苯共沸并在真空下干燥产生黄色泡沫（2.34克，定量收率），其不经提纯使用。MS (ESI+) m/z 913 (M+H)+。
通用程序 10 的例示 : 　通用程序 10A ；实施例 3
(2S,2'S)-2,2'-(6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向粗制2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-5-氟-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（来自通用程序9A，实施例2）中加入甲苯（45毫升），接着加入乙酸（2.66毫升，46.4毫摩尔）并将该溶液在50℃下搅拌16小时。浓缩该冷却溶液，与甲苯共沸两次，粗制残留物在ISCO 40 g硅胶筒上提纯，用0-5% CH3OH/CH2Cl2洗脱以产生标题化合物（2.85克）。
通用程序 10 的例示 : 　通用程序 10B ，实施例 1
Figure 112437DEST_PATH_IMAGE1366
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯（ACD Name v12）
将(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯（通用程序9D）（0.98克，1.01毫摩尔）溶解在甲苯（12毫升）中并用冰醋酸（1.16毫升，20.2毫摩尔）处理和在65℃下加热1.5小时。浓缩该混合物，溶解在二氯甲烷中并用碳酸氢钠溶液洗涤。浓缩有机反应混合物并通过色谱法提纯，用0-6%甲醇/二氯甲烷洗脱以产生0.17克（19%）深黄色固体状的标题化合物。
Figure 328655DEST_PATH_IMAGE1367
通用程序 10 的例示 : 　通用程序 10B ；实施例 2
Figure 883264DEST_PATH_IMAGE1368
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯（ACD Name v12）
向(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯（0.190克，0.197毫摩尔）在甲苯（2毫升）中的悬浮液中加入乙酸（1毫升，17.48毫摩尔），并将反应混合物在60℃下搅拌整夜。LCMS显示反应完全。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3饱和溶液洗涤。分离有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩并通过反相HPLC使用5-100%乙腈/水(TFA)提纯。合并纯馏分，用NaHCO3饱和溶液中和并浓缩。残留物用CH2Cl2萃取。分离有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供白色固体状的标题化合物（30毫克）。
通用程序 11. 　除去叔丁氧基羰基保护基的程序
Figure 235748DEST_PATH_IMAGE1369
可以使用标准条件，如通过用酸，如TFA、HCl或甲酸处理，根据上文的描绘实现叔丁氧基羰基(Boc)保护基的去除。例如，在室温下与TFA/CH2Cl2或HCl/二氧杂环己烷反应可除去Boc保护基。化合物可以以盐或游离碱的形式使用或分离。
在除去Boc-保护基后和在已作为顺式
Figure 178296DEST_PATH_IMAGE1370
和反式
Figure 840001DEST_PATH_IMAGE1371
吡咯烷的混合物加工化合物的情况下，可以使用标准色谱法（例如正相硅胶或反相）对顺式和反式非对映异构体施以分离。例如，可以以这种方式分离一般类型11-1和11-2的化合物。
Figure 260618DEST_PATH_IMAGE1372
通用程序 11 的例示 . 　通用程序 11A （ HCl- 二氧杂环己烷），实施例 1
Figure 670871DEST_PATH_IMAGE1373
(S)-5,5'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)
在室温下将(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（0.204克，0.264毫摩尔）溶解在THF（2毫升）中并用4 M HCl/二氧杂环己烷（2毫升）处理。在反应完成后，将该混合物浓缩至干以提供粗制标题化合物。
通用程序 11 的例示 . 　通用程序 11A （ HCl- 二氧杂环己烷），实施例 2
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)
用4 M氯化氢/二氧杂环己烷（16.06毫升，64.3毫摩尔）处理(2S,2'S)-2,2'-(6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-6,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（2.34克，2.57毫摩尔）在二氧杂环己烷（25毫升）中的溶液以产生棕褐色悬浮液。将该混合物声处理10分钟以将固体粉碎成细悬浮液，搅拌2小时并浓缩。残留物与3×30毫升甲苯共沸并干燥产生棕褐色粉末状的标题化合物的HCl盐，其不经提纯使用（假设定量收率，2.57毫摩尔）。MS (ESI+) m/z 713 (M+H)+。
通用程序 11 的例示 . 　通用程序 11A （ HCl- 二氧杂环己烷），实施例 3
6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)
向(2S,2'S)-2,2'-(6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（2.85克，3.26毫摩尔）在二氧杂环己烷（10毫升）中的溶液中加入4 M HCl/二氧杂环己烷（10.0毫升，40.0毫摩尔）并将该溶液在室温下剧烈搅拌1小时。将该溶液浓缩，溶解在极少H2O中并施加到ISCO 130 g C18筒上和用0-100% CH3CN/(0.1% TFA/H2O)洗脱。合并所需馏分，用10% NaHCO3溶液制成碱性并用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥（MgSO4），过滤并浓缩产生标题化合物（932.5毫克，1.386毫摩尔，42.5%）。
通用程序 11 的例示 . 　通用程序 11B (TFA-CH2Cl2)
Figure 518741DEST_PATH_IMAGE1374
(S)-5,5'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)
在室温下将(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（0.120克，0.163毫摩尔）溶解在二氯甲烷（2毫升）中并用TFA（1毫升）处理。将该混合物浓缩至干，溶解在25%异丙醇/二氯甲烷中并用碳酸氢钠溶液洗涤。滤出所得固体并干燥。浓缩有机滤液并干燥产生更多标题化合物。合并灰白色固体批料以产生标题化合物（0.062克，72%收率）。
可以使用通用程序8、通用程序9A (PtO2)、通用程序10/10A和通用程序11/11A制备游离碱或盐形式的下列化合物：
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(吡啶-2-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-环丙基-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(异吲哚啉-2-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
2-(4-((2R,5R)-2,5-双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-异丙基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
(S)-6,6'-((2S,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(氟二苯基甲基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(3-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
6-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-5-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-2-基)-5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2S,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
4-(4-((2R,5R)-2,5-双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-苯基吗啉；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(2-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,6-二甲基吗啉；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-环己基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-苯基吗啉；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,4-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(5-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；和
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)。
可以使用通用程序8、通用程序9B（雷尼镍）、通用程序10/10A和通用程序11/11A制备游离碱或盐形式的下列化合物：
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(联苯-4-基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(环戊基氧基)-3-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氯-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(2,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(2,3,5-三氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-环己基-3-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-乙氧基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
6,6'-{(2R,5R)-1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
(S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-环丙基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-5,5-二甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((3S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吲哚啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-4-亚甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶-4-基)乙酮；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(4-苯基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；和
(S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)。
可以使用通用程序8、通用程序9E（Fe/NH4Cl）、通用程序10/10A和通用程序11/11A制备游离碱或盐形式的下列化合物：
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(3-苯基丙基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(萘-2-基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；和
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(苄氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)。
通用程序 11 的例示 . 　通用程序 11C ( 单脱保护 )
(2S,3aS,6aS)-2-(5-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-5-(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯
在环境温度下将起始二-Boc-保护的胺（1.24克，1.36毫摩尔）溶解在二氯甲烷（12毫升）中并每30分钟用三氟乙酸等分试样（0.10毫升，1.35毫摩尔）处理，持续1.5小时。将该溶液浓缩至干，然后再溶解到二氯甲烷中并用碳酸氢钠溶液洗涤。在浓缩后，残留物通过色谱法提纯，用0-20%甲醇/二氯甲烷洗脱以产生425毫克(38%)黄色粉末状的标题单脱保护的胺。
通用程序 12. 　端基加成（ Endcap addition ）
Figure 340384DEST_PATH_IMAGE1376
可以如方案1和其它上述方案中大致描述的那样实现如上所示的胺与酸形成酰胺的反应。可以在溶剂，如THF、DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯或DMSO中，在添加或不添加胺碱，如Hunig's碱、N-甲基吗啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶或三乙胺的情况下用肽偶联剂，如EDAC/HOBT、PyBOP、HATU、T3P或DEPBT促进该反应，以产生酰胺产物。例如，胺（1当量）可以与酸（2当量），例如但不限于2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸、2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸、2-环己基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸、2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸或下文在通用程序19下列举的那些酸反应。最终偶联产物可含有各种量的关于吡咯烷环的立体异构体。在含有氟取代的苯并咪唑的产物的情况下（例如实施例6.1、实施例6.12、实施例6.16），最终提纯除去残留量的另一立体异构体可能需要如下文在通用程序12C中描述的手性色谱法。
通用程序 12 的例示 . 　通用程序 12A
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯和(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在室温下将(S)-5,5'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)（0.150克，0.261毫摩尔）和二异丙基乙基胺（0.365毫升，2.09毫摩尔）溶解在 DMSO（3毫升）中并用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（0.105克，0.601毫摩尔），接着HATU (0.204克，0.536毫摩尔）处理。该溶液在室温下搅拌1小时，然后用水稀释。滤出固体产物并通过用12 g柱在硅胶上的色谱法提纯，用0-8%甲醇/二氯甲烷洗脱以产生0.143克（60%）黄色固体。为反式非对映异构体混合物的形式。
Figure 155073DEST_PATH_IMAGE1378
通用程序 12 的例示 . 　通用程序 12B
Figure 567600DEST_PATH_IMAGE1379
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯和(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在DMF（2毫升）中合并(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺和(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺（29.0毫克，0.050毫摩尔）、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（19.27毫克，0.110毫摩尔）、EDAC（21.09毫克，0.110毫摩尔）、HOBT（16.85毫克，0.110毫摩尔）和N-甲基吗啉（0.027毫升，0.250毫摩尔）。该反应混合物在室温下搅拌3小时。该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物通过硅胶上的色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷（50%至80%）洗脱以产生固体。该固体用乙酸乙酯/己烷研制以产生反式非对映异构体混合物形式的标题化合物（13毫克，29%）。
Figure 267702DEST_PATH_IMAGE1380
通用程序 12 的例示 . 　通用程序 12C
Figure 449285DEST_PATH_IMAGE1381
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
向(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（116毫克，0.660毫摩尔）在CH2Cl2 (1.0毫升）中的溶液中加入EDC（127毫克，0.660毫摩尔）并将该溶液在室温下搅拌20分钟。然后将这种溶液经套管添加到6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)（148毫克，0.220毫摩尔）和Hunig's碱（0.231毫升，1.320毫摩尔）在CH2Cl2（1.000毫升）中的溶液中，接着添加HOBT（101毫克，0.660毫摩尔），然后将该溶液在室温下搅拌1小时。该溶液用CH2Cl2稀释，用H2O洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。可以对产物施以进一步提纯。
由使用上述偶联程序的单独实验，在Teledyne/ISCO Combiflash® Rf System上使用C18筒提纯粗产物（大约4毫摩尔），用0-30% CH3CN/(0.1%TFA/H2O)洗脱30分钟。用10% NaHCO3溶液使所需馏分呈碱性并用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥（Na2SO4），过滤并浓缩产生白色固体（545毫克）。这种物质随后在Waters制备HPLC系统上使用C18柱再提纯，用0-95% CH3CN/(0.1% TFA/H2O)洗脱40分钟以产生主要含有标题化合物并含有残留量的非对映异构体产物的物质（195毫克）。为了除去残余量的非对映异构体，使用Chiralpak® IA柱（5 cm×15 cm, 20毫升/分钟）在这种物质上进行手性色谱法并用55/30/15己烷/THF/[CH3OH/EtOH 8:2]洗脱以产生标题化合物（116毫克，0.118毫摩尔）。
Figure 904537DEST_PATH_IMAGE1382
通用程序 14. 　手性分离
Figure 742043DEST_PATH_IMAGE1383
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2S,5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
通过在Chiralpak IA柱上用己烷/EtOH/CH3OH/1,2-二氯乙烷/二乙胺（25/25/25/25/0.1）的混合物洗脱的手性色谱法色谱分离反式非对映异构体的混合物以产生两种分离的异构体：
Figure 308154DEST_PATH_IMAGE1384
和
Figure 281926DEST_PATH_IMAGE1385
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯。
Figure 908079DEST_PATH_IMAGE1386
通用程序 15. 　通过甲氧基苄基胺置换途径 I 合成苯并咪唑
在方案VIII中大致显示了制备某些化合物(57)和(59)的方法。下面在通用程序15A中例示了(57)的代表性合成，其中D是4-叔丁基苯基。
通用程序 15 的例示 . 　通用程序 15A
Figure 295198DEST_PATH_IMAGE1387
通过下列实验程序描述上示五个步骤：
4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(N-(4-甲氧基苄基)-2-硝基苯胺)
1-(4-叔丁基苯基)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷（4.41克，8.57毫摩尔）（纯的）与对甲氧基苄基胺（8.93毫升，68.6毫摩尔）合并并在145℃下加热1小时。该混合物用二氯甲烷稀释并过滤。滤液用0.5 M HCl、NaHCO3溶液和然后盐水洗涤。浓缩有机相并通过用80 g柱在硅胶上的色谱法提纯，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脱以产生4.13克（67%）橙色泡沫状固体。
4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(N1-(4-甲氧基苄基)苯-1,2-二胺)
将4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(N-(4-甲氧基苄基)-2-硝基苯胺)（2克，2.79毫摩尔）溶解在THF（15毫升）、乙醇（15毫升）和乙酸乙酯（5毫升）的混合物中。然后以THF浆料形式加入氧化铂（0.254克，1.12毫摩尔）。抽空烧瓶并用氮气吹扫两次，然后抽空并向氢气球敞开。该混合物在室温下搅拌20小时，然后经硅藻土过滤，浓缩并通过用80 g柱在硅胶上的色谱法提纯，用0-40%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以产生反式产物（0.508克，28%）的第一峰。
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-(4-甲氧基苄基氨基)-5,1-亚苯基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将4,4'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(N1-(4-甲氧基苄基)苯-1,2-二胺)（0.422克，0.643毫摩尔）和二异丙基乙基胺（0.674毫升，3.86毫摩尔）溶解在 DMSO（6毫升）中并用S-Boc-脯氨酸（0.319克，1.48毫摩尔），接着HATU（0.514克，1.35毫摩尔）处理。该溶液在室温下搅拌1小时，然后用水稀释。滤出固体产物并通过用40 g柱在硅胶上的色谱法提纯，用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以产生黄色固体状的标题化合物（0.565克，84%）。
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-5,1-亚苯基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-(4-甲氧基苄基氨基)-5,1-亚苯基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（0.565克，0.538毫摩尔）溶解在二氯甲烷（5毫升）和水（0.25毫升）中并用DDQ（0.244克，1.076毫摩尔）经2分钟逐份处理。该混合物用碳酸氢钠溶液稀释，萃取到二氯甲烷中，浓缩并通过用40 g柱在硅胶上的色谱法提纯，用0-15%甲醇/二氯甲烷洗脱以产生黄色固体状的标题化合物（0.355克，81%）。
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-5,1-亚苯基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶解在纯乙酸（3毫升）中并在72℃下加热2小时。浓缩该溶液，然后倒入水中。用碳酸氢钠将pH调节至~7-8。将产物萃取到二氯甲烷中，浓缩并通过用40 g柱在硅胶上的色谱法提纯，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱以产生浅黄色固体状的标题化合物（0.185克，55%）。
通用程序 16. 　通过甲氧基苄基胺置换途径 II 合成苯并咪唑
在方案VIII中大致显示了制备某些化合物(57)和(59)的方法。下面在通用程序16A中例示了(57)的代表性合成，其中D是4-氟苯基。
通用程序 16 的例示 . 　通用程序 16A
Figure 71524DEST_PATH_IMAGE1388
通过下列实验程序描述上示五个步骤：
4,4'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(N-(4-甲氧基苄基)-2-硝基苯胺)
将2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷（0.88克，1.86毫摩尔）与4-甲氧基苄基胺（3.64毫升，28.0毫摩尔）合并并在微波反应器中在145℃下加热1小时。该混合物用二氯甲烷稀释并过滤。浓缩滤液并通过用300 g柱在硅胶上的色谱法提纯，用0-60%乙酸乙酯/己烷洗脱以产生0.79克（62%）橙色泡沫固体。
4,4'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-硝基苯胺)
在室温下将4,4'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(N-(4-甲氧基苄基)-2-硝基苯胺)（0.78克，1.15毫摩尔）溶解在二氯甲烷（10毫升）中并用TFA（1.8毫升，23.0毫摩尔）处理3小时。浓缩残留物并在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间分配。浓缩有机物并通过用40 g柱在硅胶上的色谱法提纯，用二氯甲烷洗脱以产生0.218克（43%）反式异构体。
4,4'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二苯-1,2-二胺
将4,4'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-硝基苯胺)（0.218克，0.50毫摩尔）溶解在DMF（5毫升）中，然后以THF浆料形式加入氧化铂（0.226克，0.99毫摩尔）。抽空烧瓶并用氮气吹扫两次，然后抽空并向氢气球敞开。该混合物在室温下搅拌20小时。该溶液不经提纯即进入下一步骤。
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-5,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
用二异丙基乙基胺（0.296毫升，1.70毫摩尔）和S-Boc-脯氨酸（0.192克，0.89毫摩尔），接着HATU（0.322克，0.85毫摩尔）处理4,4'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)二苯-1,2-二胺的粗制DMF溶液。该溶液在室温下搅拌1.5小时，然后用水稀释反应混合物。滤出固体产物并通过用12 g柱在硅胶上的色谱法提纯，用0-3%甲醇/二氯甲烷洗脱以产生0.235克（72%）黄色固体，对其而言，酰化的区域选择性被任意指定为在间-氨基处反应。
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-5,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶解在纯乙酸（2毫升）中并在60℃下加热1小时。浓缩该溶液，然后倒入水中，用碳酸氢钠将pH调节至~7-8。将产物萃取到二氯甲烷中，浓缩并通过用12 g柱在硅胶上的色谱法提纯，用0-20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以产生浅黄色固体状的标题化合物（0.124克，55%）。
通用程序 17. 　 N- 芳基基团的 Suzuki 偶联
Figure 227699DEST_PATH_IMAGE1389
中间体化合物，如2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-碘苯基)吡咯烷（或相应的三氟甲磺酸酯、全氟丁磺酸酯或溴化物）可通过如所示与适当的硼酸或酯（其中RSuz代表合适的环烷基、芳基、环烯基或杂芳基）的Suzuki反应进一步加工。实施这种Suzuki反应的合适条件包括方案V中描述的用于合成化合物(37)的那些。
通用程序 17 的例示 : 　通用程序 17A
Figure 24754DEST_PATH_IMAGE1390
4-(5-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)吗啉
在THF（18毫升）/水（6毫升）中合并(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-碘苯基)吡咯烷（1.869克，3.2毫摩尔）、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉（0.929克，3.20毫摩尔）、磷酸钾（1.359克，6.40毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.029克，0.032毫摩尔）和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷（0.028克，0.096毫摩尔）。该混合物用氮气吹扫15分钟并在室温下搅拌24小时。该反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物通过在硅胶上用乙酸乙酯/己烷（20%至40%）洗脱的色谱法提纯以产生固体状的标题化合物（1.01克，51%）。
通用程序 18. 　脯氨酸酰胺合成
可以使用如通用程序18A-18C中显示的方法制备特定的取代的脯氨酸酰胺。
通用程序 18 的例示 . 　通用程序 18A
(2S)-1-((3S)-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲酯
在环境温度下将(3S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸（1.78克，5.97毫摩尔）、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐（2.49克，5.56毫摩尔）、和二异丙基乙基胺（2.61毫升，14.92毫摩尔）溶解在乙腈（30毫升）中并用28%氢氧化铵溶液（2.49克，17.98毫摩尔）逐滴添加处理。将所得混合物搅拌1小时，然后用水稀释并萃取到二氯甲烷中。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩产生白色蜡状固体形式的(2S)-1-((3S)-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲酯。
通用程序 18 的例示 . 　通用程序 18B
Figure 7415DEST_PATH_IMAGE1392
(2S,4S)-2-氨基甲酰基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸（2.9克，11.82毫摩尔）溶解在乙腈（150毫升）中并在冰浴中冷却。加入N 1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐（2.72克，14.19毫摩尔）和水合1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇（2.17克，14.19毫摩尔）并将该混合物在环境温度下搅拌15小时，其变清澈。逐滴加入28%氢氧化铵（4.93毫升，35.5毫摩尔），以产生沉淀物。在搅拌2小时后，浓缩混合物，用水稀释并萃取到乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩产生100%收率的白色蜡状固体形式的(2S,4S)-2-氨基甲酰基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
可使用通用程序18B制备的其它酰胺包括：
(2S,4R)-2-氨基甲酰基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2S,4S)-2-氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；和
(S)-5-氨基甲酰基-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
通用程序 18 的例示 . 　通用程序 18C
Figure 955779DEST_PATH_IMAGE1393
(S)-2-氨基甲酰基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚甲基吡咯烷-2-甲酸（1.05克，4.48毫摩尔）和N-甲基吗啉（0.64毫升，5.83毫摩尔）溶解在四氢呋喃（25毫升）中并在干冰/丙酮浴中冷却至-15℃。逐滴加入氯甲酸异丁酯（0.65毫升，4.93毫摩尔）并将该溶液搅拌15分钟。将内部温度降至-25℃并将氨(g)鼓过该溶液2分钟，然后将该烧瓶转移到冰浴中并搅拌另外20分钟。将该溶液倒入盐水中并萃取到乙酸乙酯中，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。这种残留物用乙醚/己烷研制，过滤并干燥产生0.97克（81%）白色固体形式的(S)-2-氨基甲酰基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
通用程序 19
Figure 923735DEST_PATH_IMAGE1394
可以使用上示用于制备中间体2的方法和通用例示制备氨基酸氨基甲酸酯中间体。
可以根据通用程序19由适当的氨基酸制备下列化合物：
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸；
(S)-2-环己基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸；
(S)-2-环戊基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸；
(S)-2-环丁基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸；
(S)-2-环丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸；
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸；
(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸；
(2S,3S)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸；
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酸；
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-((S)-四氢呋喃-3-基)乙酸；
(S)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸；
(S)-3-乙基-2-(甲氧基羰基氨基)戊酸；和
(S)-2-(乙氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸。
通用程序 20
Figure 19867DEST_PATH_IMAGE1395
如上文在方案XIII中大致描述，二胺(79)可以在两个步骤中转化成苯并咪唑(81)。
通用程序 20 的例示 . 　通用程序 20A
(S)-2-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-5-氟苯-1,2-二胺（1.7克，8.4毫摩尔）在DMSO（42毫升）中的溶液中加入(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸（1.8克，8.4毫摩尔），接着加入HATU（3.5克，9.3毫摩尔）和N,N-二异丙基-N-乙基胺（3.7毫升，21.1毫摩尔）并将该溶液搅拌16小时。反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。加入乙酸（40毫升）并将该混合物在60℃下搅拌4小时。然后冷却反应混合物并浓缩。残留物与甲苯共沸2次以产生粗产物，其通过快速色谱法（0-50% EtOAc/己烷）提纯以产生标题化合物（2.5克，6.4毫摩尔，77%）。
(S)-2-(5-溴-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(S)-2-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（2.5克，6.4毫摩尔）在THF（32毫升）中的溶液中加入氢化钠（0.27克，6.8毫摩尔）并继续搅拌30分钟。加入2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯（1.2毫升，6.8毫摩尔）并继续搅拌30分钟。添加水以猝灭该反应。该混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、H2O和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩成油。该油通过快速色谱法（0-30% EtOAc/己烷）提纯以产生标题化合物（2.9克，5.7毫摩尔，89%）。
可以根据通用程序20由适当的二胺制备通式(81)的下列化合物：
(S)-2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-2-(5-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-2-(5-溴-4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-2-(5-溴-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-2-(6-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-2-(5-溴-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-2-(5-溴-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-2-(5-溴-6-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-2-(5-溴-7-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-2-(5-溴-6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-2-(5-溴-7-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；和
(S)-5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯。
通用程序 21
如上文在方案XIII中大致描述，可以将化合物(81)转化成化合物(82.2)。下面在通用程序21A中例示了化合物(82.2)的代表性合成，其中X13是在苯并咪唑部分的6-位的氟。为了方便说明，苯并咪唑上的SEM保护基被显示为连接到苯并咪唑的特定氮上。在通用程序21A和22A中，没有确定SEM基团的实际取代位置并可以在任一氮处。
通用程序 21 的例示 . 　通用程序 21A
Figure 137996DEST_PATH_IMAGE1396
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(呋喃-2,5-二基)双(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在压力管中合并(S)-2-(5-溴-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（600毫克，1.2毫摩尔）、2,5-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃（186毫克，0.6毫摩尔）、氟化铯（353毫克，2.3毫摩尔）和DMF（4毫升）并将该混合物用氮气脱气30分钟。向这种混合物中加入[(t-Bu)2PCl]2PdCl2 (PXPd)（15.7毫克，0.03毫摩尔），密封该管并在100℃下加热18小时。该冷却溶液用EtOAc稀释，经硅藻土过滤。滤液用H2O和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并用3-巯基丙基硅胶处理30分钟。过滤该混合物，浓缩滤液以产生粗产物，其通过快速色谱法（0-50% EtOAc/己烷）提纯以产生标题化合物（269毫克，0.29毫摩尔，50%）。
Figure 268763DEST_PATH_IMAGE1397
(2S,2'S)-2,2'-{[(2E)-1,4-二氧代丁-2-烯-1,4-二基]双(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)}二吡咯烷-1-甲酸二叔丁酯(ACD Name v12)
向(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(呋喃-2,5-二基)双(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（340毫克，36毫摩尔）在THF（8毫升）中的溶液中加入Selectfluor®（1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)）（258毫克，0.73毫摩尔），接着H2O（1毫升）。将该溶液搅拌1小时，用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩产生标题化合物。
Figure 407620DEST_PATH_IMAGE1398
(2S,2'S)-2,2'-[(1,4-二氧代丁烷-1,4-二基)双(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)]二吡咯烷-1-甲酸二叔丁酯(ACD Name v12)
向(2S,2'S)-2,2'-{[(2E)-1,4-二氧代丁-2-烯-1,4-二基]双(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)}二吡咯烷-1-甲酸二叔丁酯（346毫克，0.36毫摩尔）在EtOAc（7毫升）中的溶液中加入铂（3%在碳上）（71毫克，0.36毫摩尔）并将该溶液在1 atm氢气下搅拌2小时。过滤该溶液，用EtOAc洗涤并浓缩滤液以产生残留物，其通过快速色谱法（0-50% EtOAc/己烷）提纯以产生标题化合物（269毫克，0.28毫摩尔，78%）。
通用程序 22
如上文在方案XIII中大致描述，可以将化合物(82.2)转化成化合物(84)。下面在通用程序22A中例示了化合物(84)的代表性合成，其中D是4-叔丁基苯基，在丁烷-1,4-二基上的醇的立体化学都是(S)且X13是6-氟。环化形成吡咯烷可形成反式-吡咯烷以及各种量的顺式-吡咯烷。可以在脱保护后（参见通用程序23）或在脱保护后的任何步骤后分离顺式-吡咯烷。
通用程序 22 的例示 . 　通用程序 22A
Figure 194311DEST_PATH_IMAGE1399
(2S,2'S)-2,2'-{[(1S,4S)-1,4-二羟基丁烷-1,4-二基]双(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)}二吡咯烷-1-甲酸二叔丁酯 (ACD Name v12)
向(R)-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇（59.9毫克，0.24毫摩尔）在THF（2.8毫升）中的溶液中加入硼酸三甲酯（0.034毫升，0.31毫摩尔）并将所得溶液搅拌90分钟。将该溶液冷却至0℃并在0℃下在继续搅拌下经30分钟逐份加入N,N-二乙基苯胺硼烷（0.4毫升，2.2毫摩尔）。将这一溶液经套管添加到(2S,2'S)-2,2'-[(1,4-二氧代丁烷-1,4-二基)双(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)]二吡咯烷-1-甲酸二叔丁酯（265毫克，.28毫摩尔）在THF（2.8毫升）中的0℃溶液中，然后升温至室温并搅拌16小时。将该溶液冷却至0℃并加入CH3OH（0.09毫升，2.2毫摩尔），将该溶液升温至室温并搅拌2小时。加入1N HCl并用EtOAc萃取该水溶液。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。通过快速色谱法（0-3% CH3OH/CH2Cl2）进行提纯以产生标题化合物（248毫克，0.26毫摩尔，93%）。
Figure 444026DEST_PATH_IMAGE1400
(2S,2'S)-2,2'-{[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)}二吡咯烷-1-甲酸二叔丁酯(ACD Name v12)
在-20℃下向(2S,2'S)-2,2'-{[(1S,4S)-1,4-二羟基丁烷-1,4-二基]双(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)}二吡咯烷-1-甲酸二叔丁酯（100毫克，.10毫摩尔）在CH2Cl2（1毫升）中的溶液中加入三乙胺（0.044毫升，0.31毫摩尔），接着加入甲磺酰氯（0.018毫升，0.23毫摩尔）并将该溶液在-20℃下搅拌1小时。一次性加入4-叔丁基苯胺（0.083毫升，0.52毫摩尔）并使该溶液在搅拌下升温至室温整夜。该溶液用EtOAc稀释，用1N HCl、H2O和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。通过快速色谱法（0-50% EtOAc/己烷）提纯产生标题化合物（46毫克，0.04毫摩尔，41%）。
通用程序 23. 　 De-boc/de-SEM 程序
Figure 429300DEST_PATH_IMAGE1401
可以使用标准条件，如通过在大约室温至大约60℃的温度下在溶剂，如二氧杂环己烷或甲醇或其混合物中用酸，如HCl处理，实现根据上文描绘的Boc和SEM保护基的同时去除。脱保护后获得的化合物由立体异构体的混合物构成，其可通过反相HPLC分离。所得脱保护的化合物可以以盐的形式直接从该反应或反相HPLC中分离或以游离碱的形式在中和、萃取到有机溶剂中和标准分离后分离。
通用程序 23 的例示 . 　通用程序 23A
Figure 676742DEST_PATH_IMAGE1402
6,6'-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)
向(2S,2'R)-2,2'-{[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双(6-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5,2-二基)}二吡咯烷-1-甲酸二叔丁酯（44毫克，0.04毫摩尔）在二氧杂环己烷（1毫升）中的溶液中加入4 M HCl/二氧杂环己烷（1毫升，4.0毫摩尔）并将该溶液在50℃下搅拌2小时。将该冷却溶液浓缩并置于真空下1小时以提供粗制标题化合物，其不经提纯使用。
可以对下面列出的二胺
4-溴-3-甲基苯-1,2-二胺；
5-溴-3-氟苯-1,2-二胺；
4-溴-3-氟苯-1,2-二胺；
4-溴-3-氯苯-1,2-二胺；和
4-溴-5-氟苯-1,2-二胺
施以通用程序20/20A、21/21A、22/22A、23/23A的程序以产生下列化合物：
6,6'-[1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{4-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
6,6'-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{7-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
6,6'-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{7-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
6,6'-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{7-氯-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
6,6'-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{7-氯-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
6,6'-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{7-甲基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
6,6'-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{7-甲基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
6,6'-{(2R,5R)-1-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；和
6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)。
实施例
可以由适当的所列取代的吡咯烷根据通用程序8.1、通用程序9C（雷尼镍）和通用程序10B的方法制备下列实施例化合物1.1-1.8。
吡咯烷：
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-苯氧基苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷；
4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氟吡啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4,4-二氟哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-氟哌啶；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)吡咯烷；和
(1R,5S)-3-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。
Figure 747466DEST_PATH_IMAGE1403
实施例1.1
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-(4-苯氧基苯基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 738556DEST_PATH_IMAGE1404
实施例1.2
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 58996DEST_PATH_IMAGE1406
Figure 289120DEST_PATH_IMAGE1407
实施例1.3
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5R)-1-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 146217DEST_PATH_IMAGE1408
Figure 512608DEST_PATH_IMAGE1409
实施例1.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(2-氟吡啶-4-基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 164169DEST_PATH_IMAGE1410
Figure 409818DEST_PATH_IMAGE1411
实施例1.5
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 805027DEST_PATH_IMAGE1412
Figure 353820DEST_PATH_IMAGE1413
实施例1.6
{1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-氟哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 379545DEST_PATH_IMAGE1414
Figure 646578DEST_PATH_IMAGE1415
实施例1.7
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 252003DEST_PATH_IMAGE1416
Figure 920882DEST_PATH_IMAGE1417
实施例1.8
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[(1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]-3,5-二氟苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
可以由适当的所列取代的吡咯烷根据通用程序8.1、通用程序9D (PtO2)和通用程序10B的方法制备下列实施例化合物2.1-2.17。
吡咯烷 :
2-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)噁唑；
(2R,5R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-1-(4-(1,3-二氧杂环己烷-5-基氧基)苯基)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-1-(4-((1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,3,5,6-四氟苯基)哌啶；
(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷（通过(2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)吡咯烷的mCPBA氧化获得）；
4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-N-叔丁基-2-氟苯胺；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-甲基哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(3-苯基丙基)哌啶；
8-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(萘-2-基)哌啶；
2-(1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-4-基)吡啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(萘-1-基)哌啶；
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,5-二甲基哌啶；和
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪。
Figure 871837DEST_PATH_IMAGE1419
实施例2.1
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(1,3-噁唑-2-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 874429DEST_PATH_IMAGE1420
Figure 335497DEST_PATH_IMAGE1421
实施例2.2
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 499762DEST_PATH_IMAGE1422
Figure 741387DEST_PATH_IMAGE1423
实施例2.3
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,3-二氧杂环己烷-5-基氧基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 219773DEST_PATH_IMAGE1424
实施例2.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 599436DEST_PATH_IMAGE1427
实施例2.5
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{4-[(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-3,5-二氟苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 113911DEST_PATH_IMAGE1429
实施例2.6
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1-[2,3,5,6-四氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 836196DEST_PATH_IMAGE1431
实施例2.7
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 271518DEST_PATH_IMAGE1433
实施例2.8
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{4-[乙酰基(叔丁基)氨基]-3-氟苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
由4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-N-叔丁基-2-氟苯胺开始，上文概述的程序的初产物是{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(叔丁基氨基)-3-氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯（ACD Name v12）。通过与乙酸酐/吡啶反应，添加N-乙酰基以提供标题化合物。
Figure 886171DEST_PATH_IMAGE1434
Figure 324105DEST_PATH_IMAGE1435
实施例2.9
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 10301DEST_PATH_IMAGE1436
Figure 889396DEST_PATH_IMAGE1437
实施例2.10
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 2845DEST_PATH_IMAGE1438
Figure 928076DEST_PATH_IMAGE1439
实施例2.11
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 355646DEST_PATH_IMAGE1440
Figure 682722DEST_PATH_IMAGE1441
实施例2.12
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(2-萘基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 51704DEST_PATH_IMAGE1443
实施例2.13
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 79703DEST_PATH_IMAGE1444
Figure 198968DEST_PATH_IMAGE1445
实施例2.14
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[4-(三甲基甲硅烷基)苯基]哌啶-1-基}苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 654220DEST_PATH_IMAGE1446
Figure 491726DEST_PATH_IMAGE1447
实施例2.15
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(1-萘基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 93926DEST_PATH_IMAGE1449
实施例2.16
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(5R)-1-[4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 513723DEST_PATH_IMAGE1451
实施例2.17
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 883525DEST_PATH_IMAGE1452
可以由适当的所列中间体根据通用程序12/12A的方法制备下列实施例化合物3.1-3.51。
中间体胺 :
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(吡啶-2-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(联苯-4-基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-5,5-二甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((3S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吲哚啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-4-亚甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
(S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(3-(三甲基甲硅烷基)苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(4-苯基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；和
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)。
中间体酸 :
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸；
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸；
(S)-2-环己基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸；
(S)-2-环戊基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸；
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸；
(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸；
(2S,3S)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸；
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酸；
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-((S)-四氢呋喃-3-基)乙酸；
(S)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸；
2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸；
2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁-2-烯酸；
(S)-四氢呋喃-2-甲酸
(S)-3-乙基-2-(甲氧基羰基氨基)戊酸；和
(S)-2-(乙氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸。
Figure 240032DEST_PATH_IMAGE1453
实施例3.1
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(吡啶-2-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 37087DEST_PATH_IMAGE1454
Figure 583606DEST_PATH_IMAGE1455
实施例3.2
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 491519DEST_PATH_IMAGE1456
实施例3.3
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 142260DEST_PATH_IMAGE1458
Figure 238392DEST_PATH_IMAGE1459
实施例3.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-氯苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 949996DEST_PATH_IMAGE1460
Figure 284026DEST_PATH_IMAGE1461
实施例3.5
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(联苯-4-基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 422883DEST_PATH_IMAGE1462
Figure 678415DEST_PATH_IMAGE1463
实施例3.6
([(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 178983DEST_PATH_IMAGE1465
实施例3.7
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S,4S)-4-甲氧基-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 426425DEST_PATH_IMAGE1466
Figure 231570DEST_PATH_IMAGE1467
实施例3.8
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S,4S)-4-氟-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 284977DEST_PATH_IMAGE1468
Figure 62440DEST_PATH_IMAGE1469
实施例3.9
{(2S)-1-[(2S,4S)-4-氟-2-{5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S,4S)-4-氟-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 543100DEST_PATH_IMAGE1470
Figure 773224DEST_PATH_IMAGE1471
实施例3.10
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-氟苯基)-5-{2-[(2S,4S)-4-甲氧基-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 364742DEST_PATH_IMAGE1472
实施例3.11
{(2S)-1-[(5S)-5-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-5,5-二甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2,2-二甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 956239DEST_PATH_IMAGE1475
实施例3.12
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S,4S)-4-氟-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 289131DEST_PATH_IMAGE1476
Figure 775608DEST_PATH_IMAGE1477
实施例3.13
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 598070DEST_PATH_IMAGE1478
Figure 865103DEST_PATH_IMAGE1479
实施例3.14
{2-[(2S)-2-(5-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯。
Figure 267266DEST_PATH_IMAGE1480
实施例3.15
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 867191DEST_PATH_IMAGE1482
实施例3.16
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 624112DEST_PATH_IMAGE1484
Figure 85180DEST_PATH_IMAGE1485
实施例3.17
{[(2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双[1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基(3-甲基-1-氧代丁-2-烯-1,2-二基)]}双氨基甲酸二甲酯。
实施例3.18
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 969457DEST_PATH_IMAGE1488
Figure 347348DEST_PATH_IMAGE1489
实施例3.19
{(2S)-1-[(3S)-3-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(3S)-2-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 83540DEST_PATH_IMAGE1491
实施例3.20
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 427934DEST_PATH_IMAGE1492
Figure 860665DEST_PATH_IMAGE1493
实施例3.21
[(1S)-2-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]氨基甲酸甲酯。
Figure 632312DEST_PATH_IMAGE1494
Figure 520633DEST_PATH_IMAGE1495
实施例3.22
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环己基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 403139DEST_PATH_IMAGE1496
Figure 755623DEST_PATH_IMAGE1497
实施例3.23
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 370275DEST_PATH_IMAGE1498
Figure 808209DEST_PATH_IMAGE1499
实施例3.24
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环戊基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 494406DEST_PATH_IMAGE1500
Figure 904658DEST_PATH_IMAGE1501
实施例3.25
{(2R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 881022DEST_PATH_IMAGE1503
实施例3.26
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-4-亚甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-亚甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 105330DEST_PATH_IMAGE1504
Figure 432406DEST_PATH_IMAGE1505
实施例3.27
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氧代乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 388860DEST_PATH_IMAGE1506
Figure 801387DEST_PATH_IMAGE1507
实施例3.28
{(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 829386DEST_PATH_IMAGE1508
Figure 948652DEST_PATH_IMAGE1509
实施例3.29
{1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{3-乙基-2-[(甲氧基羰基)氨基]戊酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-乙基-1-氧代戊烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 403904DEST_PATH_IMAGE1510
Figure 710251DEST_PATH_IMAGE1511
实施例3.30
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S,3aS,6aS)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2,1(2H)-二基[(1S)-1-环戊基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 578030DEST_PATH_IMAGE1513
实施例3.31
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双[1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基])双[(2S)-四氢呋喃-2-基甲酮]。
Figure 526056DEST_PATH_IMAGE1515
实施例3.32
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S,3aS,6aS)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2,1(2H)-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 895858DEST_PATH_IMAGE1516
Figure 989716DEST_PATH_IMAGE1517
实施例3.33
{(2S,3R)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 395606DEST_PATH_IMAGE1519
实施例3.34
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(乙氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸乙酯。
Figure 975623DEST_PATH_IMAGE1520
Figure 986304DEST_PATH_IMAGE1521
实施例3.35
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 157523DEST_PATH_IMAGE1522
Figure 253655DEST_PATH_IMAGE1523
实施例3.36
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 965259DEST_PATH_IMAGE1524
Figure 768130DEST_PATH_IMAGE1525
实施例3.37
{(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{6-氟-2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 906987DEST_PATH_IMAGE1526
实施例3.38
{(2S,3R)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-(6-氟-2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 943393DEST_PATH_IMAGE1528
Figure 663088DEST_PATH_IMAGE1529
实施例3.39
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环戊基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 981253DEST_PATH_IMAGE1531
实施例3.40
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S,3aS,6aS)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2,1(2H)-二基[(1S)-1-环戊基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 706764DEST_PATH_IMAGE1532
Figure 546544DEST_PATH_IMAGE1533
实施例3.41
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S,3aS,6aS)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2,1(2H)-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 27204DEST_PATH_IMAGE1534
Figure 808994DEST_PATH_IMAGE1535
实施例3.42
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 400513DEST_PATH_IMAGE1536
Figure 32482DEST_PATH_IMAGE1537
实施例3.43
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[3-(三甲基甲硅烷基)苯基]哌啶-1-基}苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 949623DEST_PATH_IMAGE1538
Figure 729360DEST_PATH_IMAGE1539
实施例3.44
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 796673DEST_PATH_IMAGE1540
实施例3.45
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(3,5-二氟苯基)哌啶-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 636770DEST_PATH_IMAGE1542
Figure 903803DEST_PATH_IMAGE1543
实施例3.46
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-氟-5-{(2R,5S)-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[2-(4-苯基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 102704DEST_PATH_IMAGE1544
实施例3.47
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-氟-5-{(2R,5S)-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 702629DEST_PATH_IMAGE1546
Figure 394642DEST_PATH_IMAGE1547
实施例3.48
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 131654DEST_PATH_IMAGE1548
Figure 655039DEST_PATH_IMAGE1549
实施例3.49
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 22566DEST_PATH_IMAGE1550
Figure 264192DEST_PATH_IMAGE1551
实施例3.50
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 211419DEST_PATH_IMAGE1552
Figure 854890DEST_PATH_IMAGE1553
实施例3.51
([(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}吡咯烷-2,5-二基]双{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 390389DEST_PATH_IMAGE1554
Figure 119311DEST_PATH_IMAGE1555
实施例3.52
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 198125DEST_PATH_IMAGE1556
实施例3.53
([(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}吡咯烷-2,5-二基]双{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 633786DEST_PATH_IMAGE1557
可以由适当的所列中间体根据通用程序12/12B的方法制备下列实施例化合物4.1-4.62。
中间体胺 :
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(环戊基氧基)-3-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氯-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(2,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(2,3,5-三氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-环己基-3-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-乙氧基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
6,6'-{(2R,5R)-1-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
(S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-环丙基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-环丙基-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶-4-基)乙酮；
(S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
2-(4-((2R,5R)-2,5-双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-异丙基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(3-苯基丙基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(萘-2-基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(氟二苯基甲基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(苄氧基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
6-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-5-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-2-基)-5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2S,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
4-(4-((2R,5R)-2,5-双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-苯基吗啉；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(2-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,6-二甲基吗啉；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-环己基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-苯基吗啉；
(S)-6,6'-((2S,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,4-二氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(5-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；和
(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)。
中间体酸 :
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸；
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸；
(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸；
(S)-2-环丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸；
(2S,3R)-3-叔丁氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸；
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸；
(S)-2-环戊基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸；和
(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸。
实施例4.1
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(环戊基氧基)-3-氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 356071DEST_PATH_IMAGE1559
Figure 910680DEST_PATH_IMAGE1560
实施例4.2
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 263164DEST_PATH_IMAGE1561
Figure 408975DEST_PATH_IMAGE1562
实施例4.3
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 846909DEST_PATH_IMAGE1563
Figure 267526DEST_PATH_IMAGE1564
实施例4.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氯-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 677779DEST_PATH_IMAGE1565
Figure 791229DEST_PATH_IMAGE1566
实施例4.5
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 654142DEST_PATH_IMAGE1567
Figure 878450DEST_PATH_IMAGE1568
实施例4.6
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 939947DEST_PATH_IMAGE1569
Figure 161981DEST_PATH_IMAGE1570
实施例4.7
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[2,3,5-三氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 574508DEST_PATH_IMAGE1571
Figure 602507DEST_PATH_IMAGE1572
实施例4.8
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-环己基-3-氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 456193DEST_PATH_IMAGE1573
Figure 645866DEST_PATH_IMAGE1574
实施例4.9
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,4-二氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 545689DEST_PATH_IMAGE1575
Figure 312132DEST_PATH_IMAGE1576
实施例4.10
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-乙氧基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 613801DEST_PATH_IMAGE1577
Figure 912058DEST_PATH_IMAGE1578
实施例4.11
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 299177DEST_PATH_IMAGE1579
Figure 341082DEST_PATH_IMAGE1580
实施例4.12
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 231678DEST_PATH_IMAGE1581
Figure 28733DEST_PATH_IMAGE1582
实施例4.13
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1-[4-(五氟-λ~6~-硫烷基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 840831DEST_PATH_IMAGE1583
Figure 14323DEST_PATH_IMAGE1584
实施例4.14
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-(4-环丙基苯基)-5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
实施例4.15
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-环丙基-3,5-二氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 738380DEST_PATH_IMAGE1588
实施例4.16
([(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{1H-苯并咪唑-6,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环丙基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 541251DEST_PATH_IMAGE1589
Figure 680108DEST_PATH_IMAGE1590
实施例4.17
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 201219DEST_PATH_IMAGE1591
Figure 450935DEST_PATH_IMAGE1592
实施例4.18
{(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 436208DEST_PATH_IMAGE1593
Figure 418071DEST_PATH_IMAGE1594
实施例4.19
{(2S)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
实施例4.20
[(2S)-1-(2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸甲酯。
通过使胺与1当量而非2当量的酸反应，可制备标题化合物。
Figure 582314DEST_PATH_IMAGE1597
Figure 62974DEST_PATH_IMAGE1598
实施例4.21
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 293099DEST_PATH_IMAGE1599
Figure 150196DEST_PATH_IMAGE1600
实施例4.22
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(丙-2-基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 844483DEST_PATH_IMAGE1601
Figure 168148DEST_PATH_IMAGE1602
实施例4.23
({(2R,5R)-1-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 213464DEST_PATH_IMAGE1603
Figure 811936DEST_PATH_IMAGE1604
实施例4.24
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 360729DEST_PATH_IMAGE1605
Figure 448770DEST_PATH_IMAGE1606
实施例4.25
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 653487DEST_PATH_IMAGE1607
Figure 852387DEST_PATH_IMAGE1608
实施例4.26
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶-1-基]苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 193370DEST_PATH_IMAGE1609
实施例4.27
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 206642DEST_PATH_IMAGE1611
Figure 881337DEST_PATH_IMAGE1612
实施例4.28
({(2R,5R)-1-[4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环戊基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 404722DEST_PATH_IMAGE1613
Figure 506670DEST_PATH_IMAGE1614
实施例4.29
{(2S,3R)-3-叔丁氧基-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S,3R)-3-叔丁氧基-2-[(甲氧基羰基)氨基]丁酰基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]吡咯烷-2-基}-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 482717DEST_PATH_IMAGE1615
实施例4.30
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(2-萘基)哌啶-1-基]苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 867223DEST_PATH_IMAGE1617
实施例4.31
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(2,3-二氢-1'H-螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-基)-3,5-二氟苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 868994DEST_PATH_IMAGE1619
Figure 947809DEST_PATH_IMAGE1620
实施例4.32
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(3-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 445786DEST_PATH_IMAGE1621
实施例4.33
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 840175DEST_PATH_IMAGE1623
Figure 925943DEST_PATH_IMAGE1624
实施例4.34
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
实施例4.35
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 596593DEST_PATH_IMAGE1627
Figure 17210DEST_PATH_IMAGE1628
实施例4.36
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 489779DEST_PATH_IMAGE1629
Figure 275333DEST_PATH_IMAGE1630
实施例4.37
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[氟(二苯基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 200563DEST_PATH_IMAGE1631
Figure 362555DEST_PATH_IMAGE1632
实施例4.38
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 689631DEST_PATH_IMAGE1633
Figure 973981DEST_PATH_IMAGE1634
实施例4.39
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 58612DEST_PATH_IMAGE1635
实施例4.40
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环戊基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 202947DEST_PATH_IMAGE1637
Figure 658199DEST_PATH_IMAGE1638
实施例4.41
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(苄氧基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 495705DEST_PATH_IMAGE1639
Figure 61816DEST_PATH_IMAGE1640
实施例4.42
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯基)-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 97905DEST_PATH_IMAGE1641
Figure 396162DEST_PATH_IMAGE1642
实施例4.43
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{5-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 887503DEST_PATH_IMAGE1644
实施例4.44
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(4-苄基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{5-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 246941DEST_PATH_IMAGE1645
Figure 43995DEST_PATH_IMAGE1646
实施例4.45
([(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{(5-氟-1H-苯并咪唑-6,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环戊基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 590514DEST_PATH_IMAGE1647
实施例4.46
([(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{(5-氟-1H-苯并咪唑-6,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 712371DEST_PATH_IMAGE1649
Figure 680327DEST_PATH_IMAGE1650
实施例4.47
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(4-苄基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
实施例4.48
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 290934DEST_PATH_IMAGE1653
Figure 101895DEST_PATH_IMAGE1654
实施例4.49
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(2-苯基吗啉-4-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 135372DEST_PATH_IMAGE1656
实施例4.50
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(2-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 120645DEST_PATH_IMAGE1657
Figure 430404DEST_PATH_IMAGE1658
实施例4.51
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(1-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-3,5-二氟苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸甲酯。
Figure 438811DEST_PATH_IMAGE1659
实施例4.52
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
实施例4.53
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3,5-二氟苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 777203DEST_PATH_IMAGE1663
Figure 837563DEST_PATH_IMAGE1664
实施例4.54
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-环己基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 531849DEST_PATH_IMAGE1665
Figure 183410DEST_PATH_IMAGE1666
实施例4.55
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[(2S)-2-苯基吗啉-4-基]苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 561619DEST_PATH_IMAGE1668
实施例4.56
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(2,4-二氟苯基)哌啶-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 110412DEST_PATH_IMAGE1669
Figure 136137DEST_PATH_IMAGE1670
实施例4.57
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 403170DEST_PATH_IMAGE1671
Figure 274174DEST_PATH_IMAGE1672
实施例4.58
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 943053DEST_PATH_IMAGE1673
Figure 201996DEST_PATH_IMAGE1674
实施例4.59
{(2S)-1-[(2S,4R)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S,4R)-4-氟-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
实施例4.60
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 89159DEST_PATH_IMAGE1677
实施例4.61
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(5-甲基-2-噻吩基)哌啶-1-基]苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 495050DEST_PATH_IMAGE1679
实施例4.62
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 351327DEST_PATH_IMAGE1681
Figure 952073DEST_PATH_IMAGE1682
实施例5.1
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
在冰浴中冷却的250毫升圆底烧瓶中加入在DMF（25毫升）中的(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)（2.57毫摩尔）、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（0.945克，5.40毫摩尔）和水合1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇（0.984克，6.43毫摩尔）以产生橙色溶液。加入4-甲基吗啉（2.83毫升，25.7毫摩尔）和N 1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐（1.232克，6.43毫摩尔）并将该混合物在环境温度下搅拌2小时，然后稀释到EtOAc中。EtOAc层用饱和NaHCO3水溶液、H2O和饱和NaCl洗涤。有机层用3-巯基丙基硅胶处理1小时，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩成黄色泡沫（2.74克）。通过在120 g硅胶筒上用2-5%甲醇/二氯甲烷洗脱的快速色谱法提纯提供1.7克（61%）黄色粉末形式的标题化合物。另外通过从乙腈中重结晶提纯标题化合物。
Figure 87519DEST_PATH_IMAGE1683
Figure 431913DEST_PATH_IMAGE1684
实施例5.2
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
在100毫升圆底烧瓶中加入在DMF（25毫升）中的(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)（0.385克，0.488毫摩尔）、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（0.180克，1.025毫摩尔）和水合1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇（0.187克，1.220毫摩尔）以产生橙色溶液。加入4-甲基吗啉（0.537毫升，4.88毫摩尔）和N 1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐（0.234克，1.220毫摩尔）并将该混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用EtOAc稀释。该有机溶液相继用饱和NaHCO3、H2O和饱和NaCl洗涤。有机层用3-巯基丙基硅胶处理1小时，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩成黄色泡沫。通过在24 g硅胶筒上用2-7%甲醇/CH2Cl2洗脱的快速色谱法提纯提供通过HPLC测得纯度为90%的物质。所选馏分在12 g硅胶筒上用2-5%甲醇/CH2Cl2洗脱的二次色谱法产生乳白色固体状的标题化合物（100毫克，17%）。
Figure 639220DEST_PATH_IMAGE1686
实施例5.3
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
将(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)盐酸盐（0.12克）溶解在二甲亚砜（2毫升）中并在环境温度下用二异丙基乙基胺（0.195毫升，1.12毫摩尔），接着(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸（0.059克，0.307毫摩尔）和HATU（0.112克，0.293毫摩尔）处理。在1小时后，该溶液用水稀释并萃取到二氯甲烷中，浓缩和通过色谱法提纯，用0-8%甲醇/二氯甲烷洗脱以产生0.071克黄色固体（48%）。
Figure 855438DEST_PATH_IMAGE1687
Figure 675626DEST_PATH_IMAGE1688
实施例5.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
将(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)盐酸盐（0.12克）溶解在二甲亚砜（2毫升）中并在环境温度下用二异丙基乙基胺（0.195毫升，1.12毫摩尔），接着(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸（0.058克，0.307毫摩尔）和HATU（0.112克，0.293毫摩尔）处理，在1小时后，该溶液用水稀释并萃取到二氯甲烷中。浓缩有机相并通过色谱法提纯，用0-6%甲醇/二氯甲烷洗脱以产生黄色固体状的标题化合物（0.065克，44%）。
Figure 642762DEST_PATH_IMAGE1690
实施例5.5
{(2S)-1-[(2S,4R)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S,4R)-4-甲氧基-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
将(S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑) (0.20g, 0.287毫摩尔）溶解在二甲亚砜（3毫升）中并在环境温度下用二异丙基乙基胺（0.400毫升，2.29毫摩尔），接着(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（0.111克，0.631毫摩尔）和HATU（0.229克，0.603毫摩尔）处理。在2小时后，该溶液用水稀释并萃取到二氯甲烷中。浓缩有机层并通过色谱法提纯，用0-6%甲醇/二氯甲烷洗脱以产生黄色固体状的标题化合物（0.163克，56%）。
Figure 766893DEST_PATH_IMAGE1692
实施例5.6
({(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环己基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯
将(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)（0.192克，0.302毫摩尔）溶解在二甲亚砜（4毫升）中并在环境温度下用二异丙基乙基胺（0.421毫升，2.41毫摩尔），接着(S)-2-环己基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸（0.143克，0.663毫摩尔）和HATU（0.241克，0.633毫摩尔）处理。在1小时后，该溶液用水稀释并萃取到二氯甲烷中。浓缩有机相，残留物通过色谱法提纯，用0-8%甲醇/二氯甲烷洗脱以产生黄色固体状的标题化合物（0.166克，53%）。
Figure 911567DEST_PATH_IMAGE1693
Figure 25016DEST_PATH_IMAGE1694
实施例5.7
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
将二异丙基乙基胺（3毫升，17.18毫摩尔）添加到(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)（1.045克，1.572毫摩尔）、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（0.6852克，3.91毫摩尔）、和HATU（1.4995克，3.94毫摩尔）在二氯甲烷（20毫升）中的悬浮液中。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。该反应用二氯甲烷稀释，用水（2×）、盐水（1×）洗涤并浓缩。残留物通过快速色谱法（2-5%甲醇/二氯甲烷）提纯以提供标题化合物（0.7107克，46%）。
Figure 622351DEST_PATH_IMAGE1695
实施例5.8
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
在氮气下在无水DMF（3毫升）中合并(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)四盐酸盐（250毫克，0.294毫摩尔）和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（113毫克，0.647毫摩尔）。加入水合HOBt（113毫克，0.735毫摩尔）和EDAC（144毫克，0.735毫摩尔）。将该琥珀色溶液冷却至0℃。加入4-甲基吗啉（0.323毫升，2.94毫摩尔），移除冷却浴并在20℃下搅拌反应混合物。在2小时后，该反应用EtOAc（50毫升）稀释并用水（3×25毫升）和盐水（25毫升）洗涤。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩成棕褐色固体（300毫克）。将粗物质的等分试样（50毫克）溶解在2毫升乙腈和2毫升0.1% TFA/H2O中并通过RP-C18 HPLC（Waters Prep LC, 40 mm Module，带有Nova-Pak HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak cartridge）提纯，用95:5 0.1% TFA-H2O/乙腈至25:75 0.1% TFA-H2O/乙腈的30分钟梯度洗脱，然后以20毫升/分钟经10分钟洗脱至100%乙腈（10毫升馏分）。纯馏分用饱和NaHCO3水溶液（2毫升/管）处理，涡旋各管以充分中和TFA，将中和溶液合并在250毫升圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去乙腈并用EtOAc（2×50毫升）萃取剩余水相。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩以提供白色固体形式的标题化合物（18毫克）。另外100毫克如上通过prep-HPLC反复提纯，每次50毫克分两次注入。如上的后处理提供额外的白色固体状的标题化合物（34毫克）。
Figure 397505DEST_PATH_IMAGE1697
Figure 681856DEST_PATH_IMAGE1698
实施例5.9
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
在氮气下在无水DMF（3毫升）中合并(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)四盐酸盐（250毫克，0.298毫摩尔）和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（115毫克，0.656毫摩尔）。加入水合HOBt（114毫克，0.745毫摩尔）和EDAC（146毫克，0.745毫摩尔），然后将该琥珀色溶液冷却至0℃。加入4-甲基吗啉（0.328毫升，2.98毫摩尔），移除冷却浴并在20℃下搅拌反应混合物。在18小时后，反应混合物用EtOAc（50毫升）稀释，用水（3×25毫升）和盐水（25毫升）洗涤。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩成黄色固体。通过用3% CH3OH/CH2Cl2洗脱的SiO2快速色谱法（Alltech Extract-Clean™柱，10 g床）预提纯提供黄色固体（119毫克）。将残留物的等分试样（50毫克）溶解在 2毫升乙腈和2毫升0.1% TFA/H2O中并通过RP-C18 HPLC（Waters Prep LC, 40 mm Module，带有Nova-Pak HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak cartridge）提纯，用95:5 0.1% TFA-H2O/乙腈至25:75 0.1% TFA-H2O/乙腈的30分钟梯度洗脱，然后以20毫升/分钟经10分钟洗脱至100%乙腈（10毫升馏分）。纯馏分用饱和NaHCO3水溶液（2毫升/管）处理，涡旋各管以充分中和TFA，将溶液合并在250毫升圆底烧瓶中。剩余69毫克物质通过如上所述的prep-HPLC提纯。含纯产物的馏分如上用饱和NaHCO3水溶液处理并合并在相同250毫升圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去乙腈，用EtOAc（2×50毫升）萃取剩余水相。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩以提供白色固体形式的标题化合物（56毫克）。
Figure 766486DEST_PATH_IMAGE1699
Figure 794485DEST_PATH_IMAGE1700
实施例5.10
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
在氮气下在无水DMF（3毫升）中合并(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)五盐酸盐（250毫克，0.295毫摩尔）和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（109毫克，0.620毫摩尔）。加入水合HOBt（104毫克，0.679毫摩尔）和EDAC（133毫克，0.679毫摩尔），然后将该琥珀色溶液冷却至0℃。加入4-甲基吗啉（0.325毫升，2.95毫摩尔），移除冷却浴并在20℃下搅拌反应混合物。在2小时后，反应混合物用EtOAc（50毫升）稀释并用水（3×25毫升）和盐水（25毫升）洗涤。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩成棕褐色固体。通过用3%至4% CH3OH/CH2Cl2的不连续梯度洗脱的SiO2快速色谱法（3.8 cm×15 cm）提纯提供固体形式的标题化合物（115毫克）。将等分试样（50毫克）溶解在1.5毫升乙腈和1.5毫升0.1% TFA/H2O中并通过RP-C18 HPLC（Waters Prep LC, 40 mm Module，带有Nova-Pak HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak cartridge）提纯，用95:5 0.1% TFA-H2O/乙腈至25:75 0.1% TFA-H2O/乙腈的30分钟梯度洗脱，然后以20毫升/分钟经10分钟洗脱至100%乙腈（10毫升馏分）。纯馏分用饱和NaHCO3水溶液（2毫升/管）处理，涡旋各管以充分中和TFA，将溶液合并在250毫升圆底烧瓶中。通过真空浓缩除去乙腈。用EtOAc（2×50毫升）萃取剩余水相。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩以提供白色固体形式的标题化合物（33毫克）。剩余65毫克不纯产物（来自硅胶柱）通过如上所述的RP-C18 prep HPLC提纯以获得额外的白色固体状的标题化合物（33毫克）。
Figure 648172DEST_PATH_IMAGE1701
Figure 306686DEST_PATH_IMAGE1702
实施例5.11
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
在氮气下在无水DMF（3毫升）中合并(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)四盐酸盐（250毫克，0.309毫摩尔）和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（119毫克，0.680毫摩尔）。加入水合HOBt（118毫克，0.773毫摩尔）和EDAC（151毫克，0.773毫摩尔），然后将该琥珀色溶液冷却至0℃。加入4-甲基吗啉（0.340毫升，3.09毫摩尔），移除冷却浴并在20℃下搅拌反应混合物。在16.5小时后，反应混合物用EtOAc（50毫升）稀释并用水（3×25毫升）和盐水（25毫升）洗涤。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩成黄色固体。通过用3% CH3OH/CH2Cl2洗脱的SiO2快速色谱法（Alltech Extract-Clean™柱，10 g床）预提纯提供米白色固体（172毫克）。将等分试样（50毫克）溶解在1.5毫升乙腈和1.5毫升0.1% TFA/H2O中并通过RP-C18 HPLC（Waters Prep LC, 40 mm Module，带有Nova-Pak HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak cartridge）提纯，用95:5 0.1% TFA-H2O/乙腈至25:75 0.1% TFA-H2O/乙腈的30分钟梯度洗脱，然后以20毫升/分钟经10分钟洗脱至100%乙腈（10毫升馏分）。纯馏分用饱和NaHCO3水溶液（2毫升/管）处理，涡旋各管以充分中和TFA，将溶液合并在250毫升圆底烧瓶中。另外两个50毫克批料通过如上所述的prep-HPLC提纯，含纯产物的馏分如上用饱和NaHCO3水溶液处理并合并在相同250毫升圆底烧瓶中。通过真空浓缩除去乙腈并用EtOAc（2×50毫升）萃取剩余水相。合并的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩以提供白色固体形式的标题化合物（42毫克）。
Figure 206509DEST_PATH_IMAGE1703
Figure 647986DEST_PATH_IMAGE1704
实施例5.12
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
在氮气下在无水DMF（3毫升）中合并(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)四盐酸盐（250毫克，0.294毫摩尔）和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（113毫克，0.646毫摩尔）。加入水合HOBt（113毫克，0.735毫摩尔）和EDAC（144毫克，0.735毫摩尔），然后将该混合物冷却至0℃。加入4-甲基吗啉（0.323毫升，2.94毫摩尔），移除冷却浴并将反应混合物在20℃下搅拌18小时。反应混合物用EtOAc（50毫升）稀释并用水（3×25毫升）和盐水（25毫升）洗涤。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩成米色泡沫。粗物质通过用4% CH3OH/CH2Cl2洗脱的SiO2快速色谱法（3.8 cm×15 cm）提纯以提供白色固体形式的标题化合物（82毫克）。
实施例5.13
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
在氮气下在无水DMF（3毫升）中合并(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(异吲哚啉-2-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)四盐酸盐（250毫克，0.306毫摩尔）和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（118毫克，0.673毫摩尔）。加入水合HOBt（117毫克，0.765毫摩尔）和EDAC（150毫克，0.765毫摩尔），然后将该琥珀色溶液冷却至0℃。加入4-甲基吗啉（0.337毫升，3.06毫摩尔），移除冷却浴并将反应混合物在20℃下搅拌16小时。反应混合物用EtOAc（50毫升）稀释，这种混合物用水（3×25毫升）和盐水（25毫升）洗涤。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩成黄绿色固体。该固体通过用4% CH3OH/CH2Cl2洗脱的SiO2快速色谱法（3.8 cm×15 cm）提纯以提供灰白色固体（104毫克）。将等分试样（52毫克）溶解在乙腈（2毫升）和0.1% TFA/H2O（2毫升）中并通过RP-C18 HPLC（Waters Prep LC, 40 mm Module，带有Nova-Pak HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak cartridge）提纯，用95:5 0.1% TFA-H2O/乙腈至25:75 0.1% TFA-H2O/乙腈的30分钟梯度洗脱，然后以20毫升/分钟经10分钟洗脱至100%乙腈（10毫升馏分）。纯馏分用饱和NaHCO3水溶液（2毫升/管）处理，涡旋各管以充分中和TFA，并将溶液合并在500毫升圆底烧瓶中。剩余52毫克物质通过如上所述的prep-HPLC提纯，并如上所述用饱和NaHCO3水溶液处理含纯产物的馏分。将含产物的馏分合并在相同500毫升圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去乙腈。用EtOAc（2×50毫升）萃取剩余水相。合并的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩以提供白色固体形式的标题化合物（88毫克）。
Figure 369451DEST_PATH_IMAGE1707
Figure 739253DEST_PATH_IMAGE1708
实施例5.14
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3,5-二氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
A部分
化合物8-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷可根据通用程序8.1和通用程序9D (PtO2)的方法转化以获得(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯。
B部分
在烘干的10毫升圆底烧瓶中，在氮气下将(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯（200毫克，0.191毫摩尔）溶解在无水甲苯（2毫升）中。加入冰醋酸（0.110毫升，1.914毫摩尔）并在油浴中在60℃下搅拌该溶液。在1.5小时后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc（50毫升）稀释并用饱和NaHCO3水溶液（25毫升）洗涤。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩以提供棕褐色固体形式的粗制标题化合物（185毫克）。将不纯物质的等分试样（93毫克）溶解在乙腈（2毫升）和0.1% TFA/H2O（2毫升）中并通过RP-C18 HPLC（Waters Prep LC, 40 mm Module，带有Nova Pak HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak cartridge）提纯，用95:5 0.1% TFA-H2O/乙腈至25:75 0.1% TFA-H2O/乙腈的30分钟梯度洗脱，然后以20毫升/分钟经10分钟洗脱至100%乙腈。纯馏分立即用饱和NaHCO3水溶液（2毫升/管）处理，涡旋各管以充分中和TFA，并将溶液合并在500毫升圆底烧瓶中。剩余92毫克通过如上所述的制备-HPLC提纯，含纯产物的馏分如上所述用饱和NaHCO3水溶液处理。追加的馏分合并在相同500毫升圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去乙腈并用EtOAc（2×50毫升）萃取剩余水相。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩以提供白色固体形式的标题化合物（103毫克）。
Figure 567532DEST_PATH_IMAGE1709
Figure 364586DEST_PATH_IMAGE1710
实施例5.15
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
A部分
化合物1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶可根据通用程序8.1和通用程序9E的方法转化以获得(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯。
B部分
在烘干的5毫升圆底烧瓶中，在氮气下将(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(2-氨基-4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯（75毫克，0.071毫摩尔）溶解在无水甲苯（1毫升）中。加入冰醋酸（0.041毫升，0.707毫摩尔）并在油浴中在60℃下搅拌该溶液。在1.5小时后，将黄色反应混合物冷却至室温，在EtOAc（50毫升）中稀释并用饱和NaHCO3水溶液（25毫升）洗涤。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩成黄色固体（~80毫克）。将残留物溶解在2毫升乙腈和2毫升0.1% TFA/H2O中并通过RP-C18 HPLC（Waters Prep LC, 40 mm Module，带有Nova-Pak HR C18 6µm 40×100 mm Prep Pak cartridge）提纯，用95:5 0.1% TFA-H2O/乙腈至25:75 0.1% TFA-H2O/乙腈的30分钟梯度洗脱，然后以20毫升/分钟经10分钟洗脱至100%乙腈（10毫升馏分）。纯馏分用饱和NaHCO3水溶液（2毫升/管）处理，涡旋各管以充分中和TFA，并将溶液合并在250毫升圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去乙腈并用EtOAc（2×50毫升）萃取剩余水相。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩以提供灰白色固体形式的产物（34毫克）。
Figure 173755DEST_PATH_IMAGE1711
实施例6.1
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{5-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
向6,6'-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}中加入DMF（1.0毫升），接着加入N-甲基吗啉（0.045毫升，0.41毫摩尔）、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（15毫克，0.09毫摩尔）、EDC（20毫克，0.1毫摩尔）和HOBT（16毫克，0.1毫摩尔）。该溶液在室温下搅拌18小时。该反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。产物通过反相HPLC色谱法（5-100% CH3CN/0.1%TFA-H2O）提纯；所需馏分用NaHCO3水溶液中和，用EtOAc萃取，干燥，过滤并蒸发溶剂以产生标题化合物（6.7毫克，7.2微摩尔，18%）。
Figure 30032DEST_PATH_IMAGE1713
Figure 997988DEST_PATH_IMAGE1714
实施例6.2
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{5-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
由实施例6.1的HPLC提纯也获得顺式异构体（6.4毫克，6.9微摩尔，17%）。
可以由适当的所列中间体胺大致根据实施例6.1的方法制备下列实施例化合物6.3-6.11：
中间体胺 :
6,6'-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{7-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
6,6'-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{7-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
6,6'-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{7-氯-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
6,6'-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{7-氯-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
6,6'-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{7-甲基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
6,6'-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基]双{7-甲基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
6,6'-{(2R,5R)-1-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；
6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)；和
6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑} (ACD Name v12)。
实施例6.3
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{7-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 608595DEST_PATH_IMAGE1717
Figure 950715DEST_PATH_IMAGE1718
实施例6.4
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{7-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 206247DEST_PATH_IMAGE1719
实施例6.5
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{4-氯-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 644499DEST_PATH_IMAGE1721
Figure 954257DEST_PATH_IMAGE1722
实施例6.6
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{4-氯-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 697085DEST_PATH_IMAGE1723
Figure 750492DEST_PATH_IMAGE1724
实施例6.7
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 262376DEST_PATH_IMAGE1725
Figure 743036DEST_PATH_IMAGE1726
实施例6.8
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 301056DEST_PATH_IMAGE1727
Figure 92907DEST_PATH_IMAGE1728
实施例6.9
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-氟-5-{(2R,5R)-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 52773DEST_PATH_IMAGE1729
Figure 704334DEST_PATH_IMAGE1730
实施例6.10
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
向6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{5-氟-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}（64毫克，0.095毫摩尔）在DMF（2378微升）中的溶液中加入(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（35.0毫克，0.200毫摩尔）、EDC（45.6毫克，0.238毫摩尔）、HOBT（36.4毫克，0.238毫摩尔）和N-甲基吗啉（105微升，0.951毫摩尔）并将所得溶液在环境温度下搅拌整夜。该反应溶液用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩。将粗物质溶解在1:1 CH3CN:0.1% TFA/H2O中并通过HPLC（C18, 0-100% CH3CN/0.1%TFA/H2O）提纯。合并含产物的馏分，用饱和碳酸氢钠溶液制成碱性，并用EtOAc萃取。将有机层干燥（MgSO4），过滤并浓缩产生标题化合物（43.3毫克，0.044毫摩尔，46.1%收率）。也可根据上述通用程序12C制备标题化合物。
Figure 421754DEST_PATH_IMAGE1731
Figure 816963DEST_PATH_IMAGE1732
实施例6.11
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 303440DEST_PATH_IMAGE1733
实施例6.12
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-3,5-二氟苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
在烘干的5毫升梨形瓶中在氮气下将(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（56.6毫克，0.323毫摩尔）溶解在无水CH2Cl2（1毫升）中，加入EDAC（63.2毫克，0.323毫摩尔）并在20℃下搅拌20分钟。在氮气下将所得溶液经气密注射器添加到(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)盐酸盐（91毫克）和二异丙基乙基胺（0.188毫升，1.077毫摩尔）在无水CH2Cl2（2毫升）中的溶液中，加入水合HOBt（49.5毫克，0.323毫摩尔）并在20℃下搅拌1小时。该反应用CH2Cl2（50毫升）稀释，用水（25毫升）洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩成深黄色泡沫（~140毫克）。将70毫克不纯物质溶解在2毫升乙腈和2毫升0.1% TFA/H2O中并通过RP-C18 HPLC（Waters Prep LC, 40 mm Module，带有Nova Pak HR C18 6µm 40x100mm Prep Pak cartridge）提纯，用95:5 0.1% TFA-H2O/乙腈至25:75 0.1% TFA-H2O/乙腈的30分钟梯度洗脱，然后以20毫升/分钟经10分钟洗脱至100%乙腈。纯馏分用饱和NaHCO3水溶液（2毫升/管）处理，涡旋各管以充分中和TFA并将溶液合并在500毫升圆底烧瓶中。剩余70毫克通过如上prep-HPLC提纯，含纯产物的馏分如上用饱和NaHCO3水溶液处理并合并在相同500毫升圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去乙腈，用EtOAc（2 x 50毫升）萃取剩余水相，经无水MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并通过旋转蒸发浓缩以提供白色固体形式的产物（49毫克，0.048毫摩尔）。
Figure 392935DEST_PATH_IMAGE1735
Figure 795098DEST_PATH_IMAGE1736
实施例6.13
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
在氮气下将(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸（65.6毫克，0.343毫摩尔）溶解在无水CH2Cl2（1毫升）中。加入EDAC（67.1毫克，0.343毫摩尔）并将该混合物在20℃下搅拌20分钟。在氮气下将所得溶液添加到(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)盐酸盐（100毫克）和二异丙基胺（0.200毫升，1.143毫摩尔）在无水CH2Cl2（2毫升）中的溶液中。加入水合HOBt（52.5毫克，0.343毫摩尔）并将该混合物在20℃下搅拌1小时。该反应用CH2Cl2（50毫升）稀释，用水（25毫升）洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩成深黄色泡沫（140毫克）。将粗物质（70毫克）溶解在乙腈（2毫升）和0.1% TFA/H2O（2毫升）中并通过RP-C18 HPLC（Waters Prep LC, 40 mm module，带有Nova-Pak® HR C18 6µm 40×100mm Prep Pak cartridge）提纯，用95:5 0.1% TFA-H2O/乙腈至25:75 0.1% TFA-H2O/乙腈的30分钟梯度洗脱，然后以20毫升/分钟经10分钟洗脱至100%乙腈。纯馏分用饱和NaHCO3水溶液（2毫升/管）处理，涡旋各管以充分中和TFA，并将馏分合并在500毫升圆底烧瓶中。剩余70毫克物质通过如上prep-HPLC提纯，含纯产物的馏分如上用饱和NaHCO3水溶液处理并合并在相同500毫升圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去乙腈，用EtOAc（2×50毫升）萃取剩余水相，合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩以提供白色固体形式的产物（62毫克，0.057毫摩尔）。
Figure 463977DEST_PATH_IMAGE1737
Figure 395023DEST_PATH_IMAGE1738
实施例6.14
({(2R,5R)-1-[4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在氮气下将(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸（74.5毫克，0.343毫摩尔）溶解在无水CH2Cl2（1毫升）中。加入EDAC（67.1毫克，0.343毫摩尔）并将该混合物在20℃下搅拌20分钟。在氮气下将所得溶液添加到(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)盐酸盐（100毫克）和二异丙基乙基胺（0.200毫升，1.143毫摩尔）在无水CH2Cl2（2毫升）中的溶液中。加入水合HOBt（52.5毫克，0.343毫摩尔）并将该混合物在20℃下搅拌1小时。该反应用CH2Cl2（50毫升）稀释，用水（25毫升）洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩成深黄色固体（210毫克）。将不纯物质（70毫克）溶解在 2毫升乙腈和2毫升0.1% TFA/H2O中并通过RP-C18 HPLC（Waters Prep LC, 40 mm Module，带有Nova-Pak® HR C18 6µm 40×100mm Prep Pak cartridge）提纯，用95:5 0.1% TFA-H2O/乙腈至25:75 0.1% TFA-H2O/乙腈的30分钟梯度洗脱，然后以20毫升/分钟经10分钟洗脱至100%乙腈。纯馏分用饱和NaHCO3水溶液（2毫升/管）处理，涡旋各管以充分中和TFA，并将馏分合并在500毫升圆底烧瓶中。剩余物质如上所述通过prep-HPLC提纯，每次70毫克分两次注入，含纯产物的馏分如上用饱和NaHCO3水溶液处理并合并在相同500毫升圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去乙腈，用EtOAc（2×50毫升）萃取剩余水相，合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩以提供白色固体形式的产物（69毫克，0.060毫摩尔）。
Figure 149353DEST_PATH_IMAGE1739
Figure 89627DEST_PATH_IMAGE1740
实施例6.15
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯基)-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
将(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)盐酸盐（88毫克）、(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸（41毫克，0.216毫摩尔）、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（46毫克，0.238毫摩尔）、水合1-羟基苯并三唑（36毫克，0.238毫摩尔）和4-甲基吗啉（0.095毫升，0.864毫摩尔）溶解在DMF（3.0毫升）中并将该混合物在室温下搅拌3小时。此后，加入异丙醇和氯仿的混合物，然后用1 N盐酸水溶液萃取。将有机萃取物干燥，过滤和浓缩，然后残留物通过色谱法提纯（硅胶，甲醇/二氯甲烷），这提供71毫克标题化合物。
Figure 613012DEST_PATH_IMAGE1741
实施例6.16
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{5-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
在DMF（2毫升）中合并(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（0.072克，0.410 毫摩尔）和HOBt（0.063克，0.410 毫摩尔）。向该清澈溶液中加入EDAC（0.079克，0.410 毫摩尔），用0.2毫升DMF漂洗，所得清澈溶液在室温下搅拌20分钟。将(S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(5-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)盐酸盐（0.160克）溶解在2毫升DMF中，用N-甲基吗啉（1.863毫摩尔，0.205毫升）处理，然后用活化氨基酸溶液处理，所得清澈的棕色溶液在室温下搅拌1小时。通过pH试纸测得该溶液的pH为8。在1小时通过LC-MS测定反应进程，分析认为反应完全。将反应混合物真空浓缩成棕色流动油（mobile oil）。该油用50毫升EtOAc稀释并用30毫升10% NaHCO3洗涤。分离各层，水层用另外50毫升EtOAc萃取。合并的有机萃取物用10% NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂，留下棕色油性残留物。残留物在12 g硅胶柱上提纯，用CH2Cl2/CH3OH，经13分钟99/1至95/5，然后经8分钟95/5至90/10的梯度洗脱。合并含产物的馏分并在用CH2Cl2/CH3OH，经15分钟98/2至90/10的梯度洗脱的12 g gold柱上再提纯。将馏分真空浓缩，留下浅棕色固体作为标题化合物（50.3毫克）。
Figure 956586DEST_PATH_IMAGE1743
Figure 497289DEST_PATH_IMAGE1744
实施例7.1
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[2-(4-叔丁基苯基)-1-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 547284DEST_PATH_IMAGE1745
实施例7.1A
2-(4-溴苯基氨基)-2-(4-叔丁基苯基)乙腈
向4-溴苯胺（10.0克，58.1毫摩尔）在THF（100毫升）中的溶液中加入4-叔丁基苯甲醛（9.72毫升，58.1毫摩尔）、乙酸（13.3毫升，233毫摩尔）、氰化钾（3.79克，58.1毫摩尔）和水（50毫升）。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过真空过滤收集形成的所得固体，用己烷洗涤，然后干燥以提供15.3克（77%）标题化合物。
Figure 148030DEST_PATH_IMAGE1746
Figure 811705DEST_PATH_IMAGE1747
实施例7.1B
(E)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇
经15分钟向冷却至-78℃的(E)-3-(4-溴苯基)丙烯酸乙酯（10.0克，39.2毫摩尔）在二氯甲烷（151毫升）中的溶液中逐滴加入二异丁基氢化铝溶液（1.0 M在二氯甲烷中，82毫升，82毫摩尔）。然后将该溶液搅拌另外2小时，接着添加10%氢氧化钠水溶液（250毫升）。使该混合物升温至室温，然后用二氯甲烷萃取该混合物。干燥和浓缩有机层以提供8.35克（100%）标题化合物，其直接用于下一步反应。
Figure 156099DEST_PATH_IMAGE1748
实施例7.1C
(E)-3-(4-溴苯基)丙烯醛
向溶解在二氯甲烷（151毫升）中的实施例7.1B的产物（8.35克，39.2毫摩尔）中加入重铬酸吡啶鎓（22.11克，58.8毫摩尔）并将所得混合物在室温下搅拌16小时。加入己烷溶液并将所得混合物经硅藻土过滤，然后浓缩。将水添加到残留物中，该混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥，然后浓缩。残留物通过色谱法提纯（硅胶，己烷/乙酸乙酯），这提供5.5克（67%）标题化合物。
Figure 388497DEST_PATH_IMAGE1749
Figure 769931DEST_PATH_IMAGE1750
实施例7.1D
1,3-双(4-溴苯基)-2-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯
向实施例7.1C的产物（0.676克，3.2毫摩尔）和来自实施例7.1A的产物（1.0克，2.91毫摩尔）中加入乙醇（30毫升），接着加入氢氧化钾（0.163克，2.91毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌16小时。此后浓缩该混合物。残留物在水和乙酸乙酯之间分配。合并有机层，干燥，然后浓缩。残留物通过色谱法提纯（硅胶，己烷/乙酸乙酯），这提供150毫克（10%）标题化合物。
Figure 720569DEST_PATH_IMAGE1751
Figure 603075DEST_PATH_IMAGE1752
实施例7.1E
2-(4-叔丁基苯基)-1,3-双(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1H-吡咯
将来自实施例7.1D的产物（150毫克，0.295毫摩尔）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)（165毫克，0.648毫摩尔）、乙酸钾（87毫克，8.84毫摩尔）和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物（21.6毫克，0.029毫摩尔）在二氧杂环己烷（5.5毫升）中的溶液在100℃下加热18小时。然后经硅藻土过滤该混合物并浓缩成油，将其溶解在EtOAc中并用盐水萃取。浓缩有机萃取物以提供230毫克标题化合物，其直接用于下一步骤。
Figure 158821DEST_PATH_IMAGE1753
实施例7.1F
(2S,2'S)-2,2'-{[2-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-1,3-二基]双(苯-4,1-二基-1H-咪唑-4,2-二基)}二吡咯烷-1-甲酸二叔丁酯(ACD Name v12)
将来自实施例7.1E的产物（227毫克，0.376毫摩尔）、(S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯或(S)-2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（357毫克，1.13毫摩尔）、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物（27.5毫克，0.038毫摩尔）和碳酸钠溶液（1.0 M在水中，1.13毫升，1.13毫摩尔）在乙醇（3毫升）和甲苯（3毫升）的溶液中在85℃下加热18小时。然后向该混合物中加入水（10毫升），接着用EtOAc（2×10毫升）萃取。将有机萃取物干燥，过滤并浓缩，然后残留物通过色谱法提纯（硅胶，甲醇/二氯甲烷），这提供29毫克（9%）标题化合物；MS (ESI) m/z 823 (M+H)+。
Figure 101369DEST_PATH_IMAGE1754
实施例7.1G
4,4'-{[2-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-1,3-二基]二苯-4,1-二基}双{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑} (ACD Name v12)
将实施例7.1F的产物（29毫克，0.035毫摩尔）溶解在二氧杂环己烷（0.5毫升）中并加入在二氧杂环己烷中的盐酸（4.0 N，0.14毫升，0.54毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌4小时。此后浓缩该混合物以提供盐酸盐形式的标题化合物。MS (ESI) m/z 622 (M+H)+。
实施例7.1H
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[2-(4-叔丁基苯基)-1-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
将来自实施例7.1G的产物（22毫克，0.036毫摩尔）、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（12.7毫克，0.072毫摩尔）、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（15.2毫克，0.079毫摩尔）、水合1-羟基苯并三唑（12.2毫克，0.079毫摩尔）和4-甲基吗啉（0.021毫升，0.29毫摩尔）溶解在 DMF（0.7毫升）中并将该混合物在室温下搅拌3小时。此后，加入1 N盐酸水溶液（5毫升），接着用二氯甲烷（2×5毫升）萃取。将有机萃取物干燥，过滤并浓缩。然后残留物通过色谱法提纯（硅胶，甲醇/二氯甲烷），这提供3.3毫克（10%）标题化合物。
Figure 539304DEST_PATH_IMAGE1755
实施例8
({(2S)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{4,1-亚苯基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
Figure 370173DEST_PATH_IMAGE1757
实施例8A
1-(4-((2S,5S)-2,5-双(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶
中间体6（2.68克，5.49毫摩尔）、3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺（1.90克，6.58毫摩尔）和二异丙基乙基胺（9.58毫升，54.9毫摩尔）在DMF（18.3毫升）中的混合物在60℃下加热18小时。此后将乙酸乙酯添加到该溶液中，接着用水萃取。将有机萃取物干燥，过滤并浓缩，然后残留物通过色谱法提纯（硅胶，乙酸乙酯/己烷），这提供197毫克（6%）标题化合物。MS (ESI) m/z 585 (M+H)+。
Figure 483623DEST_PATH_IMAGE1758
实施例8B
4,4'-((2S,5S)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二苯胺
将实施例8A的产物（197毫克，0.337毫摩尔）溶解在THF（3毫升）、乙醇（3毫升）和水（0.5毫升）的混合物中，然后加入铁（95毫克，1.69毫摩尔）和氯化铵（27毫克，0.506毫摩尔）并将该混合物在80℃下加热3小时。此后将乙酸乙酯添加到该溶液中，接着用碳酸氢钠萃取。将有机萃取物干燥，过滤并浓缩，这提供177毫克（100%）标题化合物。MS (ESI) m/z 525 (M+H)+。
Figure 346537DEST_PATH_IMAGE1759
实施例8C
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将来自实施例8B的产物（177毫克，0.337毫摩尔）、(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸（160毫克，0.742毫摩尔）、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（162毫克，0.843毫摩尔）、水合1-羟基苯并三唑（129毫克，0.843毫摩尔）和4-甲基吗啉（0.370毫升，3.37毫摩尔）溶解在二氯甲烷（3.5毫升）中并将该混合物在室温下搅拌19小时。此后，加入碳酸氢钠水溶液，接着用二氯甲烷萃取。将有机萃取物干燥，过滤并浓缩，然后残留物通过色谱法提纯（硅胶，甲醇/二氯甲烷），这提供130毫克（42 %）标题化合物。MS (ESI) m/z 920 (M+H)+。
Figure 570845DEST_PATH_IMAGE1760
实施例8D
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5S)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
将实施例8C的产物（130毫克，0.141毫摩尔）溶解在二氯甲烷（2.7毫升）和三氟乙酸（0.27毫升，3.5毫摩尔）中并将该混合物在室温下搅拌1小时。此后浓缩该混合物, 将残留物溶解在异丙醇和氯仿的混合物中，然后用碳酸氢钠水溶液萃取。然后将有机相干燥并浓缩以提供100毫克（99%）标题化合物。MS (ESI) m/z 719 (M+H)+。
实施例8E
({(2S)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2,5-二基}双{4,1-亚苯基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
将来自实施例8D的产物（100毫克，0.142毫摩尔）、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（60毫克，0.341毫摩尔）、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（68毫克，0.355毫摩尔）、水合1-羟基苯并三唑（54毫克，0.355毫摩尔）和4-甲基吗啉（0.156毫升，1.42毫摩尔）溶解在 DMF（1.5毫升）中并将该混合物在室温下搅拌19小时。此后，加入异丙醇和氯仿的混合物，然后用碳酸氢钠水溶液萃取。将有机萃取物干燥，过滤并浓缩，然后残留物通过色谱法提纯（硅胶，甲醇/二氯甲烷），这提供20毫克（14%）标题化合物。
Figure 835604DEST_PATH_IMAGE1761
实施例9
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 939006DEST_PATH_IMAGE1763
实施例9A
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶
将中间体7（2.35克，4.22毫摩尔）、3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺（2.44克，8.45毫摩尔）和二异丙基乙基胺（2.21毫升，12.67毫摩尔）在乙腈（25毫升）中的混合物在80℃下加热9小时。此后通过过滤除去所得固体并通过色谱法提纯（硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后二氯甲烷/己烷），这提供130毫克（4.7%）标题化合物。MS (ESI+) m/z 653 (M+H)+。
Figure 967005DEST_PATH_IMAGE1764
实施例9B
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶
将来自实施例9A的产物（130毫克，0.199毫摩尔）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)（121毫克，0.478毫摩尔）、乙酸钾（59毫克，0.598毫摩尔）和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)（29毫克，0.04毫摩尔）在二氧杂环己烷（4.5毫升）中的溶液在100℃下加热3小时。然后经硅藻土过滤该混合物并浓缩成油，将其溶解在EtOAc中并用1 N盐酸水溶液萃取。将有机萃取物干燥，过滤并浓缩，然后残留物通过色谱法提纯（硅胶，乙酸乙酯/己烷），这提供50毫克（34%）标题化合物。MS (ESI) m/z 747 (M+H)+。
Figure 148588DEST_PATH_IMAGE1765
实施例9C
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-4,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将来自实施例9B的产物（50毫克，0.067毫摩尔）、中间体1（64毫克，0.201毫摩尔）、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)（6.1毫克，0.0084毫摩尔）和碳酸钠（1.0 M在水中，0.27毫升，0.27毫摩尔）在乙醇（1.5毫升）和甲苯（1.5毫升）中在85℃下加热17小时。将水（10毫升）添加到该混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机萃取物干燥，过滤并浓缩，然后残留物通过色谱法提纯（硅胶，甲醇/二氯甲烷），这提供51毫克（79%）标题化合物。MS (ESI) m/z 966 (M+H)+。
实施例9D
1-(4-((2R,5R)-2,5-双(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-苯基哌啶
将实施例9C的产物（50毫克，0.052毫摩尔）溶解在二氧杂环己烷（1.5毫升）和盐酸/二氧杂环己烷（4.0 N，0.65毫升，2.6毫摩尔）中并将该混合物在室温下搅拌4小时。此后浓缩该混合物以提供盐酸盐形式的标题化合物。MS (ESI) m/z 765 (M+H)+。
实施例9E
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
将来自实施例9D的产物（40毫克，0.052毫摩尔）、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸（18.3毫克，0.105毫摩尔）、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（22.1毫克，0.115毫摩尔）、水合1-羟基苯并三唑（17.6毫克，0.115毫摩尔）和4-甲基吗啉（0.046毫升，0.418毫摩尔）溶解在 DMF（1.5毫升）中并将该混合物在室温下搅拌19小时。此后加入1 N盐酸水溶液，接着用二氯甲烷萃取。将有机萃取物干燥，过滤并浓缩，然后残留物通过色谱法提纯（硅胶，甲醇/二氯甲烷），这提供25毫克（44 %）标题化合物。
Figure 438416DEST_PATH_IMAGE1767
由通用程序11C的产物，可以通过下列步骤获得实施例10.1和10.2的化合物：(1) 与(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸偶联；(2) 除去单Boc保护基；和(3) 与第二所选氨基甲酸酯-保护的氨基酸偶联。
Figure 942210DEST_PATH_IMAGE1768
实施例10.1
[(1S)-2-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]氨基甲酸甲酯。
Figure 870031DEST_PATH_IMAGE1770
实施例10.2
{(2S,3R)-1-[(2S,3aS,6aS)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 663675DEST_PATH_IMAGE1771
由通用程序8B，实施例1B（单-置换）的产物，可以通过下列步骤获得实施例11.1和11.2的化合物：(1) 与适当的仲酰胺（second amide）的Buchwald反应（参见通用程序8）；(2) 硝基还原（参见通用程序9）；和(3) 环化（参见通用程序10）。
Figure 33477DEST_PATH_IMAGE1772
实施例11.1
[(1S)-2-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]氨基甲酸甲酯。
Figure 189968DEST_PATH_IMAGE1774
实施例11.2
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-(2-环戊基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
Figure 798804DEST_PATH_IMAGE1775
Figure 644401DEST_PATH_IMAGE1776
实施例12.1
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)氮杂环丁烷-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
实施例12.1A
双(3-溴苯基)甲醇
在-78℃下将n-BuLi（26.5毫升，42.4毫摩尔，1.6M在己烷中）添加到1,3-二溴苯（10克，42.4毫摩尔）在THF（50毫升）中的溶液中。在-78℃下搅拌2小时后，将3-溴苯甲醛（7.84克，42.4毫摩尔）添加到该反应混合物中。使反应混合物升温至室温并在30℃下搅拌12小时。用NH4Cl水溶液（100毫升）猝灭该反应。该混合物用二氯甲烷萃取（80 mLx5）。将合并的有机层干燥并浓缩。残留物通过柱色谱法提纯（在硅胶上，用石油醚 ~石油醚: EtOAc=20:1洗脱）以提供8.4克标题化合物（24.5毫摩尔，58%）。
Figure 655082DEST_PATH_IMAGE1777
实施例12.1B
双(3-溴苯基)甲酮
将MnO2（21.61克，249毫摩尔）添加到双(3-溴苯基)甲醇（8.4克，24.5毫摩尔）在二氯甲烷（80毫升）中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌12小时，然后过滤。滤饼用二氯甲烷（60 mLx5）洗涤。浓缩滤液以提供7.6克标题化合物（22.3毫摩尔，90%）。
Figure 623038DEST_PATH_IMAGE1778
Figure 656853DEST_PATH_IMAGE1779
实施例12.1C
2,2-双(3-溴苯基)环氧乙烷
将KOt-Bu（2.72克，24.26毫摩尔）添加到双(3-溴苯基)甲酮（7.5克，22.06毫摩尔）和三甲基碘化锍（4.50克，22.06毫摩尔）在DMSO（20毫升）中的搅拌悬浮液中，并将所得混合物在30℃下搅拌8小时。该混合物用乙酸乙酯（500毫升）稀释，用水（500毫升x 3）和盐水（500毫升）洗涤，分离有机层并在真空中蒸发以提供标题化合物，其不经进一步提纯即直接使用。
实施例12.1D
2,2-双(3-溴苯基)丙烷-1,3-二醇
将粗制2,2-双(3-溴苯基)环氧乙烷（7.4克，20.90毫摩尔）和一水合对甲苯磺酸（360毫克，2.1毫摩尔）在甲苯（25毫升）中的混合物在95℃下搅拌1小时。该溶液用NaHCO3水溶液（10毫升）和水（20毫升）洗涤。将有机层干燥并浓缩。将残留物溶解在EtOH（20毫升）中。向该溶液中加入甲醛（15.56毫升，209毫摩尔，37%水溶液）和K2CO3（1.44克，10.45毫摩尔）。该混合物在85℃下搅拌12小时。在冷却至室温后，该反应混合物用水（50毫升）稀释并用二氯甲烷（60 mLx4）萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。残留物通过柱色谱法提纯（在硅胶上，用石油醚~石油醚: EtOAc=2:1洗脱）以提供4.6克2,2-双(3-溴苯基)丙烷-1,3-二醇（11.9毫摩尔，在2个步骤后57%）。
Figure 171328DEST_PATH_IMAGE1781
Figure 310185DEST_PATH_IMAGE1782
实施例12.1E
二甲磺酸2,2-双(3-溴苯基)丙烷-1,3-二基酯
在0℃下向2,2-双(3-溴苯基)丙烷-1,3-二醇（6.0克，15.54毫摩尔）在二氯甲烷（50毫升）中的搅拌溶液中加入甲磺酰氯（27.1克，155毫摩尔）和Et3N（17.3毫升，124毫摩尔）以产生橙色溶液。该反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在40℃下搅拌8小时。该反应用NH4Cl水溶液（80毫升）洗涤。用二氯甲烷（50 mLx3）萃取水层。将合并的有机层干燥并浓缩。残留物通过色谱法提纯（在硅胶柱上，石油醚: EtOAc=2:1）以提供3.2克标题化合物（5.9毫摩尔，38%）。
Figure 81012DEST_PATH_IMAGE1784
实施例12.1F
甲磺酸3-叠氮基-2,2-双(3-溴苯基)丙酯
在氮气下在搅拌下向二甲磺酸2,2-双(3-溴苯基)丙烷-1,3-二基酯（3.6克，6.64毫摩尔）在DMPU（25毫升，207毫摩尔）中的溶液中加入NaN3（0.52克，7.97毫摩尔）。将该混合物加热至110℃ 5小时。在冷却至室温后，反应混合物用EtOAc（100毫升）稀释并用水（30 mLx2）和盐水（25毫升）洗涤，干燥并浓缩。残留物通过柱色谱法提纯（在硅胶上，用石油醚: EtOAc=3:1洗脱）以提供1.3克标题化合物（2.66毫摩尔，40%）。
Figure 800707DEST_PATH_IMAGE1785
Figure 110465DEST_PATH_IMAGE1786
实施例12.1G
3,3-双(3-溴苯基)氮杂环丁烷-1-基膦酸二乙酯
在25℃下在氮气下向甲磺酸3-叠氮基-2,2-双(3-溴苯基)丙酯（1.3克，2.66毫摩尔）在无水甲苯（10毫升）和无水THF（5毫升）中的溶液中加入亚磷酸三乙酯（0.49毫升，2.79毫摩尔）。将该混合物搅拌18小时。该反应在干燥装置中通过旋转蒸发浓缩。残留物在真空中干燥并且不经进一步提纯即用于下一反应。在氮气下将粗制亚氨代磷酸三乙酯溶解在无水间二甲苯（5毫升）中并在油浴中在150℃下加热12小时。在冷却至室温后，通过旋转蒸发除去溶剂（真空泵辅助）以产生稠的浅橙色油，其通过prep-TLC（用EtOAc: 二氯甲烷=1:5洗脱）提纯以提供960毫克3,3-双(3-溴苯基)氮杂环丁烷-1-基膦酸二乙酯（1.9毫摩尔，在2个步骤后71%）。
Figure 381522DEST_PATH_IMAGE1787
Figure 434929DEST_PATH_IMAGE1788
实施例12.1H
3,3-双(3-溴苯基)氮杂环丁烷
在氮气下向3,3-双(3-溴苯基)氮杂环丁烷-1-基膦酸二乙酯（960毫克，1.9毫摩尔）在无水二氯甲烷（5毫升）中的溶液中加入TFA（5毫升）。该混合物在20℃下搅拌3小时，然后通过旋转蒸发浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷（20毫升）中并用NaHCO3水溶液（30毫升）洗涤。将有机层干燥并浓缩以提供595毫克黄色油状的标题化合物（1.6毫摩尔，85%），其不经提纯直接用于下一步骤。LC/MS: [M+1] = 368。
Figure 212392DEST_PATH_IMAGE1789
实施例12.1I
3,3-双(3-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)氮杂环丁烷
将3,3-双(3-溴苯基)氮杂环丁烷（60毫克，0.163毫摩尔）、1-叔丁基-4-碘代苯（85毫克，0.327毫摩尔）、xantphos（9.46毫克，0.016毫摩尔）、Pd2(dba)3（3.74毫克，4.09微摩尔）和叔丁醇化物（18.85毫克，0.196毫摩尔）在二氧杂环己烷（5毫升）中的混合物在110℃下搅拌12小时。在将该反应冷却至室温后，加入水（15毫升）和二氯甲烷（15毫升）。水相用二氯甲烷（15mLx3）萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。残留物通过prep-HPLC提纯（仪器：Waters 2767 PHW004 Column YMC-Triart C18 150*20mm S-5um.12nm，流动相A： 水（0.05% NH4HCO3），B: ACN，梯度：8 min内95-95% B，14 min停止，流速(ml/min) 20.00，检测波长(nm) 214\254，保留时间(min)7.4）以提供26毫克标题化合物（0.052毫摩尔，31.8 %收率）。LC/MS: [M+1] = 500。
Figure 693052DEST_PATH_IMAGE1790
实施例12.1J
1-(4-叔丁基苯基)-3,3-双(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷
将3,3-双(3-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)氮杂环丁烷（50毫克，0.100毫摩尔）、联硼酸频哪醇酯（65.9毫克，0.260毫摩尔）、KOAc（58.8毫克，0.599毫摩尔）和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（20.39毫克，0.025毫摩尔）的混合物在氮气下在100℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，加入水（15毫升）和二氯甲烷（15毫升）。水层用二氯甲烷（15mLx3）萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。残留物通过prep-TLC（用二氯甲烷:己烷=1:1洗脱）提纯以提供50毫克标题化合物（0.078毫摩尔，78 %收率）。LC/MS: [M-C12H20+1] = 430；[M-C6H10+1] = 512。
实施例12.1K
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)氮杂环丁烷-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
将1-(4-叔丁基苯基)-3,3-双(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷（50毫克，0.084毫摩尔）、中间体4（66.0毫克，0.177毫摩尔）、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（13.76毫克，0.017毫摩尔）和K2CO3（69.9毫克，0.506毫摩尔）在二氧杂环己烷（5毫升）中的混合物在100℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，该反应混合物用二氯甲烷（20毫升）稀释并用NH4Cl水溶液（15毫升）洗涤。水层用二氯甲烷（15 mLx3）萃取，合并的有机层用盐水（25毫升）洗涤，干燥并浓缩。残留物通过prep-HPLC提纯: 仪器Waters 2767 PHW003 Column Boston C18 10um 21*250mm，流动相A:水(0.05%NH4HCO3)；B:ACN，梯度：8 min内60-82% B，14 min停止，流速(ml/min) 30.00，检测波长(nm) 214\254，保留时间(min) 8.32。通过prep-HPLC初次提纯后的纯度为83%。该化合物通过prep-TLC（用MeOH: 二氯甲烷=1:15洗脱）进一步提纯以提供22毫克标题化合物（0.024毫摩尔，28.2%收率）。
Figure 251072DEST_PATH_IMAGE1791
Figure 514694DEST_PATH_IMAGE1792
实施例12.2
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-苯基氮杂环丁烷-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
实施例12.2A
3,3-双(3-溴苯基)-1-苯基氮杂环丁烷
将3,3-双(3-溴苯基)氮杂环丁烷（200毫克，0.545毫摩尔）、碘代苯（222毫克，1.090毫摩尔）、xantphos（31.5毫克，0.054毫摩尔）、Pd2(dba)3（12.47毫克，0.014毫摩尔）和叔丁醇钠（62.8毫克，0.654毫摩尔）在二氧杂环己烷（3毫升）中的混合物在100℃下搅拌12小时。在冷却至室温后，加入水（15毫升）和二氯甲烷（15毫升）。水层用二氯甲烷（15mLx3）萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。残留物通过prep-TLC（用二氯甲烷: EtOAc=5:1洗脱）提纯以提供140毫克标题化合物（0.31毫摩尔，58%）。LC/MS: [M+1] = 444，保留时间: 2.69 min。
Figure 126121DEST_PATH_IMAGE1794
Figure 109121DEST_PATH_IMAGE1795
实施例12.2B
1-苯基-3,3-双(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷
将3,3-双(3-溴苯基)-1-苯基氮杂环丁烷（140毫克，0.284毫摩尔）、KOAc（167毫克，1.705毫摩尔）、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（58.0毫克，0.071毫摩尔）和联硼酸频哪醇酯（188毫克，0.739毫摩尔）在二氧杂环己烷（3毫升）中的混合物在110℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，该反应混合物用二氯甲烷（20毫升）稀释并用NH4Cl水溶液（15毫升）洗涤。水层用二氯甲烷（15 mLx3）萃取。合并的有机层用盐水（25毫升）洗涤。将有机层干燥并浓缩。粗产物通过prep-TLC（用二氯甲烷:己烷=1:2洗脱）提纯以提供142毫克标题化合物（0.209毫摩尔，73.6%收率）。LC/MS: [M+1] = 538。
实施例12.2C
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-苯基氮杂环丁烷-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯
将1-苯基-3,3-双(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷（60毫克，0.112毫摩尔）、中间体4（88毫克，0.235毫摩尔）、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（18.24毫克，0.022毫摩尔）和K2CO3（93毫克，0.670毫摩尔）在二氧杂环己烷（5毫升）和水（1毫升）中的混合物在100℃下在氮气下搅拌2小时。该反应混合物用二氯甲烷（20毫升）稀释并用NH4Cl水溶液（15毫升）洗涤。水相用二氯甲烷（15 mLx3）萃取。合并的有机层用盐水（25毫升）洗涤。将有机层干燥并浓缩。粗产物通过prep-HPLC提纯（仪器Waters 2767 PHW003 Column Boston C18 10um 21*250mm，流动相A:水（0.05%NH4HCO3）；B:ACN，梯度：8 min内45-70% B，14min停止，流速(ml/min) 30.00，检测波长(nm) 214\254，保留时间(min) 8.47）。然后该化合物通过prep-TLC（用MeOH: 二氯甲烷=1:15洗脱）进一步提纯以提供20毫克标题化合物（0.022毫摩尔，19.53%收率）。
Figure 504330DEST_PATH_IMAGE1796
本发明还设想了上述实施例中描述的各标题化合物的可药用盐。美国专利申请公开No. 2010/0317568和美国专利申请序列Nos. 12/903,822和12/964,027中公开的所有实施例也经此引用并入本文。
在5% FBS存在下利用HCV 1b-Con1复制子测定法测试时，1.1、1.3、1.5、1.6、1.7、1.8、2.1、2.2、2.4、2.5、2.6、2.9、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、3.1、3.2、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.11、3.12、3.13、3.15、3.17、3.18、3.19、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25、3.26、3.27、3.28、3.29、3.30、3.31、3.32、3.33、3.34、3.35、3.36、3.37、3.38、3.39、3.40、3.41、3,42、3.43、3.44、3.45、3.46、3.47、3.48、3.49、3.50、3.51、3.52、3.53、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、4.10、4.11、4.12、4.13、4.14、4.15、4.16、4.17、4.18、4.19、4.20、4.21、4.22、4.23、4.24、4.26、4.27、4.28、4.29、4.30、4.31、4.32、4.33、4.34、4.35、4.36、4.37、4.38、4.39、4.40、4.41、4.42、4.43、4.44、4.45、4.46、4.47、4.49、4.50、4.51、4.52、4.53、4.54、4.55、4.56、4.57、4.58、4.59、4.60、4.61、4.62、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、5.10、5.11、5.12、5.13、5.14、5.15、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、6.10、6.11、6.12、6.13、6.14、6.15、6.16、7.1、8、9、10.1、10.2、11.1和11.2中的各标题化合物表现出小于大约0.1 nM的EC50值。在5% FBS存在下利用HCV 1b-Con1复制子测定法测试时，实施例1.4、2.8、3.3、3.9、3.10、3.16和4.25中的各标题化合物表现出大约0.1至大约1 nM的EC50值。在5% FBS存在下利用HCV 1b-Con1复制子测定法测试时，实施例2.3、2.7、12.1和12.2中的各标题化合物表现出大约1至大约10 nM的EC50值。在5% FBS存在下利用HCV 1b-Con1复制子测定法测试时，实施例1.2和3.14中的标题化合物表现出超过10 μM的EC50值。
在不存在人血浆（HP）的情况下利用HCV 2a、2b、3a和4a复制子测定法测试时，实施例5.1的EC50值是实施例4.25的EC50值（大约200-500 pM）的大约至多1/50，实施例3.20的EC50值是实施例4.25的EC50值的大约至多1/15。实施例5.1的AUC值是实施例2.9的AUC值的大约30倍。在40% HP存在下利用HCV 1a复制子测定法测试时，实施例6.1对L31M、Y93H或Y93N突变体的EC50值是美国专利申请公开No. 2010/0317568（下文为‘301申请）的实施例109的EC50值（大约10-100 nM）的至多1/5；且实施例6.1的AUC值是‘301申请的实施例109的AUC值的大约9倍。在不存在HP的情况下利用HCV 2a、2b、3a和4a复制子测定法测试时，实施例4.15以及‘301申请的实施例302的EC50值是‘301申请的实施例163的EC50值（大约10-50 pM）的大约1/2-4。在不存在HP的情况下利用HCV 2b和4a复制子测定法测试时，‘301申请的实施例251的EC50值是‘301申请的实施例163的EC50值的大约1/2。在不存在HP的情况下利用HCV 2a、2b、3a和4a复制子测定法测试时，‘301申请的实施例120的EC50值是‘301申请的实施例164的EC50值（大约300-1200 pM）的大约至多1/2，且‘301申请的实施例245、256和271的EC50值是‘301申请的实施例164的EC50值的至多大约1/10；实施例245、256和271的AUC值是实施例164的AUC值的至少大约10倍。
可通过测定荧光素酶报告基因在5% FBS存在下在复制子中的活性来测定各化合物的抗-HCV活性。该荧光素酶报告基因处于脊髓灰质炎病毒IRES（代替HCV IRES）的转译控制下，并使用HuH-7细胞支持该复制子的复制。
可以使用本领域中已知的各种测定法评估本发明的化合物的抑制活性。例如，两种稳定的亚基因组复制子细胞系可用于细胞培养中的化合物表征：一种衍生自基因型1a-H77，另一种衍生自基因型1b-Con1，分别获自University of Texas Medical Branch, Galveston, TX或Apath, LLC, St. Louis, MO。复制子构造可以是双顺反子亚基因组复制子。基因型1a复制子构造含有衍生自HCV的H77株（1a-H77）的NS3-NS5B编码区。该复制子还具有萤火虫荧光素酶报告基因和新霉素磷酸转移酶(Neo)可选标记。被FMDV 2a蛋白酶隔开的这两个编码区包含双顺反子复制子构造的第一顺反子，而第二顺反子含有添加了适应性突变E1202G、K1691R、K2040R和S2204I的NS3-NS5B编码区。除HCV 5' UTR、3' UTR和NS3-NS5B编码区衍生自1b-Con1株且适应性突变为K1609E、K1846T和Y3005C外，1b-Con1复制子构造与1a-H77复制子相同。此外，1b-Con1复制子构造含有在HCV IRES和荧光素酶基因之间的脊髓灰质炎病毒IRES。复制子细胞系可保存在含有10％（v/v）胎牛血清(FBS)、100 IU/ml青霉素、100 mg/ml链霉素 (Invitrogen)和200 mg/ml G418 (Invitrogen)的Dulbecco's改良Eagles培养基（DMEM）中。
可通过测定荧光素酶报告基因的活性测定本发明的化合物对HCV复制的抑制作用。例如，可以将含复制子的细胞以每孔5000个细胞的密度在含有5% FBS的100 μl DMEM中接种到96孔板中。第二天，该化合物可稀释在二甲亚砜（DMSO）中而在一系列8次半对数（half-log）稀释中生成200x储液。然后将系列稀释液在含有5% FBS的培养基中进一步稀释100倍。将含有抑制剂的培养基添加到已含有100微升含有5% FBS的DMEM的过夜细胞培养板中。在人血浆存在下测定抑制活性的测定法中，可以将来自过夜细胞培养板的培养基换成含有40%人血浆和5% FBS的DMEM。细胞可以在组织培养器中培养三天，此后向各孔中加入30微升被动裂解缓冲液（Promega），然后将板在摇动下培养15分钟以裂解细胞。可以向各孔中加入荧光素溶液（100微升，Promega），并可以用Victor II光度计（Perkin-Elmer）测定荧光素酶活性。可以计算各化合物浓度的HCV RNA复制的抑制百分比并可以使用拟合4参数逻辑斯谛方程的非线性回归曲线和GraphPad Prism 4软件计算EC50值。使用上述测定法或类似的细胞基复制子测定法，本发明的代表性化合物表现出对HCV复制的显著抑制活性。
本发明还提供包含本发明的化合物的药物组合物。本发明的药物组合物可包含一种或多种本发明的化合物，它们各自具有式I（或IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG）。
此外，本发明提供包含本发明的化合物的可药用盐、溶剂合物或前药的药物组合物。非限制性地，可药用盐可以是两性离子或衍生自可药用无机或有机酸或碱。优选地，可药用盐保持该化合物的游离酸或碱的生物效力而没有过度的毒性、刺激或过敏反应，具有合理的效益/风险比，对预期用途有效并且在生物学或其它方面不会不合意。
本发明进一步提供包含本发明的化合物（或其盐、溶剂合物或前药）和另一治疗剂的药物组合物。例如而非限制性地，这些其它治疗剂可选自抗病毒剂（例如抗-HIV剂、抗-HBV剂或其它抗-HCV剂，如HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、IRES抑制剂或NS5A抑制剂）、抗细菌剂、抗真菌剂、免疫调节剂、抗癌或化疗剂、抗炎剂、反义RNA、siRNA、抗体或治疗肝硬化或肝脏炎症的药剂。这些其它治疗剂的具体实例包括，但不限于，利巴韦林、α-干扰素、β-干扰素、聚乙二醇化干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-λ、利巴韦林、viramidine、R-5158、硝唑尼特、金刚烷胺、Debio-025、NIM-811、R7128、R1626、R4048、T-1106、PSI-7851 (Pharmasset)（核苷聚合酶抑制剂）、PSI-938 (Pharmasset)（核苷聚合酶抑制剂）、PF-00868554、ANA-598、IDX184（核苷聚合酶抑制剂）、IDX102、IDX375（非核苷聚合酶抑制剂）、GS-9190（非核苷聚合酶抑制剂）、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728、GL60667、BMS-790052（NS5A抑制剂）、BMS-791325（蛋白酶抑制剂）、BMS-650032、BMS-824393、GS-9132、ACH-1095（蛋白酶抑制剂）、AP-H005、A-831 (Arrow Therapeutics)（NS5A抑制剂）、A-689 (Arrow Therapeutics)（NS5A抑制剂）、INX08189 (Inhibitex)（聚合酶抑制剂）、AZD2836、特拉匹韦（蛋白酶抑制剂）、波西普韦（蛋白酶抑制剂）、ITMN-191 (Intermune/Roche)、BI-201335（蛋白酶抑制剂）、VBY-376、VX-500 (Vertex)（蛋白酶抑制剂）、PHX-B、ACH-1625、IDX136、IDX316、VX-813 (Vertex)（蛋白酶抑制剂）、SCH 900518 (Schering-Plough)、TMC-435 (Tibotec)（蛋白酶抑制剂）、ITMN-191 (Intermune, Roche)（蛋白酶抑制剂）、MK-7009 (Merck)（蛋白酶抑制剂）、IDX-PI (Novartis)、BI-201335 (Boehringer Ingelheim)、R7128 (Roche)（核苷聚合酶抑制剂）、MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck)（核苷聚合酶抑制剂）、PF-868554 (Pfizer)（非核苷聚合酶抑制剂）、PF-4878691 (Pfizer)、IDX-184 (Novartis)、IDX-375 (Pharmasset)、PPI-461 (Presidio)（NS5A抑制剂）、BILB-1941 (Boehringer Ingelheim)、GS-9190 (Gilead)、BMS-790052 (BMS)、Albuferon (Novartis)、ABT-450 (Abbott/Enanta)（蛋白酶抑制剂）、ABT-333 (Abbott)（非核苷聚合酶抑制剂）、ABT-072 (Abbott)（非核苷聚合酶抑制剂）、利托那韦、另一细胞色素P450单加氧酶抑制剂，或它们的任何组合。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物（或其盐、溶剂合物或前药）和一种或多种其它抗病毒剂。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物（或其盐、溶剂合物或前药）和一种或多种其它抗-HCV剂。例如，本发明的药物组合物可包含一种或多种具有式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的本发明的化合物（或其盐、溶剂合物或前药）和选自HCV聚合酶抑制剂（包括核苷或非核苷型聚合酶抑制剂）、HCV蛋白酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、CD81抑制剂、亲环蛋白抑制剂、IRES抑制剂或NS5A抑制剂的药剂。
在再一实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物（或其盐、溶剂合物或前药）和一种或多种其它抗病毒剂，如抗-HBV、抗-HIV剂或抗甲型肝炎、抗丁型肝炎、抗戊型肝炎或抗庚型肝炎剂。抗-HBV剂的非限制性实例包括阿德福韦、拉米夫定和替诺福韦。抗-HIV药的非限制性实例包括利托那韦、洛匹那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、安普那韦、阿扎那韦、替拉那韦、TMC-114、福沙普利那韦（fosamprenavir）、齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨、阿巴卡韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉夫定、TMC-125、L-870812、S-1360、恩夫韦地、T-1249或其它HIV蛋白酶、逆转录酶、整合酶或融合抑制剂。如本领域技术人员所理解，在本发明的药物组合物中还可包括其它任何合意的抗病毒剂。
在一个优选实施方案中，本发明的药物组合物包含本发明的化合物（例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选上述化合物，或其盐、溶剂合物或前药）和HCV蛋白酶抑制剂。在另一优选实施方案中，本发明的药物组合物包含本发明的化合物（例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选上述化合物，或其盐、溶剂合物或前药）和HCV聚合酶抑制剂（例如非核苷聚合酶抑制剂或优选核苷聚合酶抑制剂)。在再一优选实施方案中，本发明的药物组合物包含(1) 本发明的化合物（例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选上述化合物，或其盐、溶剂合物或前药），(2) HCV蛋白酶抑制剂，和(3) HCV聚合酶抑制剂（例如非核苷聚合酶抑制剂或优选核苷聚合酶抑制剂）。上文描述了蛋白酶和聚合酶抑制剂的非限制性实例。
本发明的药物组合物通常包括可药用载体或赋形剂。合适的可药用载体/赋形剂的非限制性实例包括糖（例如乳糖、葡萄糖或蔗糖）、淀粉（例如玉米淀粉或马铃薯淀粉）、纤维素或其衍生物（例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或乙酸纤维素）、油（例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油或大豆油）、二醇（例如丙二醇）、缓冲剂（例如氢氧化镁或氢氧化铝）、琼脂、褐藻酸、黄蓍胶粉末、麦芽、明胶、滑石、可可脂、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇或磷酸盐缓冲液。在本发明的药物组合物中还可包括润滑剂、着色剂、释放剂、包衣剂、增甜、调味或芳香剂、防腐剂或抗氧化剂。
本发明的药物组合物可根据它们的给药途径使用本领域中公知的方法配制。例如，可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂以无菌可注射水性或油性混悬剂的形式制备无菌可注射制剂。直肠给药用的栓剂可通过将药物与合适的无刺激赋形剂如可可脂或聚乙二醇混合制备，其在常温下是固体但在直肠温度下是液体并因此在直肠中熔融和释放药物。口服给药用的固体剂型可以是胶囊、片剂、丸剂、粉剂或颗粒剂。在这样的固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂，如蔗糖、乳糖或淀粉混合。固体剂型还可包含除惰性稀释剂外的其它物质，如润滑剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。片剂和丸剂可另外用肠溶衣制备。口服给药用的液体剂型可包括含有本领域中常用的惰性稀释剂的可药用乳剂、溶液、混悬剂、糖浆或酏剂。液体剂型还可包含润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂或芳香剂。本发明的药物组合物也可以如美国专利No. 6,703,403中所述以脂质体形式给药。在例如Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975)和Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980)中大致论述了适用于本发明的药物的剂型。
本文所述的任何化合物或其可药用盐可用于制备本发明的药物组合物。
在一个优选实施方案中，本发明的化合物（例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选上述化合物，或其盐、溶剂合物或前药）配制在固体分散体中，其中将本发明的化合物分子分散在包含可药用亲水聚合物的无定形基质中。该基质还可含有可药用表面活性剂。用于配制本发明的化合物的合适的固体分散技术包括，但不限于，熔融挤出、喷雾干燥、共沉淀、冻干或其它溶剂蒸发技术，优选熔融挤出和喷雾干燥。在一个实例中，本发明的化合物配制在包含共聚维酮和维生素E TPGS的固体分散体中。在另一实例中，本发明的化合物配制在包含共聚维酮和Span 20的固体分散体中。
本文所述的固体分散体可含有至少30重量%的可药用亲水聚合物或这样的亲水聚合物的组合。该固体分散体优选含有至少40重量%的可药用亲水聚合物或这样的亲水聚合物的组合。该固体分散体更优选含有按重量计至少50%（包括例如至少60%、70%、80%或90%）的可药用亲水聚合物或这样的聚合物的组合。本文所述的固体分散体还可含有至少1重量%的可药用表面活性剂或这样的表面活性剂的组合。该固体分散体优选含有至少2重量%的可药用表面活性剂或这样的表面活性剂的组合。该固体分散体更优选含有4%至20重量%的表面活性剂，如5%至10重量%的表面活性剂。此外，本文所述的固体分散体可含有至少1重量%的本发明的化合物，优选至少5%，包括例如至少10%。在一个实例中，该固体分散体包含5%的本发明的化合物（例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选上述化合物，或其盐、溶剂合物或前药），其分子分散在包含7%维生素E-TPGS和88%共聚维酮的无定形基质中；该固体分散体也可以与其它赋形剂，如甘露醇/aerosil (99:1)混合，该固体分散体与其它赋形剂的重量比可以为5:1至1:5，优选1:1。在另一实例中，该固体分散体包含5%的本发明的化合物（例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选上述化合物，或其盐、溶剂合物或前药），其分子分散在包含5% Span 20和90%共聚维酮的无定形基质中；该固体分散体也可以与其它赋形剂，如甘露醇/aerosil (99:1)混合，该固体分散体与其它赋形剂的重量比可以为5:1至1:5，优选1:1。
在固体分散体中还可包括或混合各种添加剂。例如，在将固体分散体压片时可以使用选自流动调节剂、粘合剂、润滑剂、填料、崩解剂、增塑剂、着色剂或稳定剂的至少一种添加剂。这些添加剂可以在压制前与研磨过或磨碎的固体分散体混合。崩解剂促进压实体在胃中的快速崩解并使释放的颗粒保持互相分离。合适的崩解剂的非限制性实例是交联聚合物，如交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠（sodium croscarmellose）。合适的填料（也称作填充剂）的非限制性实例是一水合乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素（例如Avicell）、硅酸盐，特别是二氧化硅，氧化镁、滑石、马铃薯或玉米淀粉、异麦芽酮糖醇（isomalt）或聚乙烯醇。合适的流动调节剂的非限制性实例包括高分散二氧化硅（例如胶体二氧化硅，如Aerosil）和动物或植物脂肪或蜡。合适的润滑剂的非限制性实例包括聚乙二醇（例如具有1000至6000的分子量）、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂富马酸钠等。稳定剂的非限制性实例包括抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂或抗微生物侵袭的稳定剂。
本发明进一步提供使用本发明的化合物（或其盐、溶剂合物或前药）抑制HCV复制的方法。该方法包括使感染HCV病毒的细胞与有效量的本发明的化合物（或其盐、溶剂合物或前药）接触，由此抑制HCV病毒在细胞中的复制。本文所用的“抑制”是指显著降低或消除要抑制的活性（例如病毒复制）。在许多情况下，本发明的代表性化合物可以将HCV病毒的复制（例如在如上所述的HCV复制子测定法中）降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多。
本发明的化合物可抑制一种或多种HCV亚型。本发明适用的HCV亚型的实例包括，但不限于，HCV基因型1、2、3、4、5和6，包括HCV基因型1a、1b、2a、2b、2c、3a或4a。在一个实施方案中，本发明的一种或多种化合物（或其盐、溶剂合物或前药）用于抑制HCV基因型1a的复制。在另一实施方案中，本发明的一种或多种化合物（或其盐、溶剂合物或前药）用于抑制HCV基因型1b的复制。在再一实施方案中，本发明的一种或多种化合物（或其盐、溶剂合物或前药）用于抑制HCV基因型1a和1b的复制。
本发明还提供使用本发明的化合物（或其盐、溶剂合物或前药）治疗HCV感染的方法。该方法通常包括向HCV患者给予治疗有效量的本发明的化合物（或其盐、溶剂合物或前药）或包含其的药物组合物，由此降低患者的血液或肝中的HCV病毒水平。本文所用的术语“治疗（treating）”是指逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍或病症或这种障碍或病症的一个或多个症状的进程或预防该术语适用的障碍或病症或这种障碍或病症的一个或多个症状。术语“治疗（treatment）”是指治疗（treating）行为。在一个实施方案中，该方法包括向HCV患者给予治疗有效量的两种或更多种本发明的化合物（或其盐、溶剂合物或前药）或包含其的药物组合物，由此降低患者的血液或肝中的HCV病毒水平。
本发明的化合物（或其盐、溶剂合物或前药）可作为唯一的活性药剂给药，或与另一所需药物，如其它抗-HCV剂、抗-HIV剂、抗-HBV剂、抗甲型肝炎剂、抗丁型肝炎剂、抗戊型肝炎剂、抗庚型肝炎剂或其它抗病毒药联合给药。在本发明的方法中可以使用本文所述的任何化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明提供治疗HCV感染的方法，其中所述方法包括向HCV患者给予本发明的化合物（例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选上文所述的化合物，或其盐、溶剂合物或前药）、干扰素和利巴韦林。该干扰素优选是α-干扰素，更优选是聚乙二醇化干扰素-α，如PEGASYS（聚乙二醇干扰素alfa-2a）。
本发明的化合物（或其盐、溶剂合物或前药）可以以单剂量或分剂量给予患者。通常的日剂量可以为，但不限于0.1至200 mg/kg体重，如0.25至100 mg/kg体重。单剂量组合物可含有这些量或其约数以构成日剂量。优选地，各剂量含有有效降低患者的血液或肝中的HCV病毒载量的足量的本发明的化合物。产生单剂型的一种活性成分或多种合并的活性成分的量可随治疗的宿主和特定给药模式而变。要理解的是，任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合及进行治疗的特定疾病的严重程度。
本发明进一步提供使用本发明的药物组合物治疗HCV感染的方法。该方法通常包括向HCV患者给予本发明的药物组合物，由此降低患者的血液或肝中的HCV病毒水平。在本发明的方法中可以使用本文所述的任何药物组合物。
此外，本发明提供本发明的化合物或盐用于制备用于治疗HCV感染的药物的用途。本文所述的任何化合物或其可药用盐可用于制备本发明的药物。
本发明的化合物也可以同位素取代。优选的同位素取代包括用稳定或非放射性同位素，如氘、13C、15N或18O取代。重原子的并入，如用氘取代氢可产生可改变药物的药代动力学的同位素效应。在一个实例中，本发明的化合物中至少5摩尔%（例如至少10摩尔%）的氢被氘取代。在另一实例中，本发明的化合物中至少25摩尔%的氢被氘取代。在再一实例中，本发明的化合物中至少50、60、70、80或90摩尔%的氢被氘取代。氘的天然丰度为大约0.015%。可以，但不限于，通过用氘交换质子或通过用富集或取代的原材料合成该分子来实现氘取代或富集。本领域中已知的其它方法也可用于同位素取代。
本发明的前述的描述提供例示和说明，但无意穷举或无意将本发明限于所公开的确切事项。根据上文的教导可作出修改和变动，或从本发明的实践中可获知修改和变动。因此，要指出，通过权利要求及其等同项来限定本发明的范围。

Claims (15)

1.化合物，其选自：
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-氟-5-{(2R,5S)-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[2-(4-苯基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯，
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-氟-5-{(2R,5S)-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯，
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯，
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯，
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯，
([(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}吡咯烷-2,5-二基]双{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯，
{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯，
([(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}吡咯烷-2,5-二基]双{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯，
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(5-甲基-2-噻吩基)哌啶-1-基]苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯，和
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
2.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐。
3.{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯或其可药用盐。
4.药物组合物，其包含{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
5.{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯或其可药用盐。
6.药物组合物，其包含{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-{4-[4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3,5-二氟苯基}-5-{6-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
7.([(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}吡咯烷-2,5-二基]双{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯或其可药用盐。
8.药物组合物，其包含([(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}吡咯烷-2,5-二基]双{(6-氟-1H-苯并咪唑-5,2-二基)(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-2,1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
9.化合物，其选自：
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)氮杂环丁烷-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯，和
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[3-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-苯基氮杂环丁烷-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
10.药物组合物，其包含权利要求9的化合物或其可药用盐。
11.治疗感染HCV的患者的方法，包括向所述患者给予有效量的权利要求1的化合物。
12.治疗感染HCV的患者的方法，包括向所述患者给予有效量的权利要求3的化合物。
13.治疗感染HCV的患者的方法，包括向所述患者给予有效量的权利要求5的化合物。
14.治疗感染HCV的患者的方法，包括向所述患者给予有效量的权利要求7的化合物。
15.治疗感染HCV的患者的方法，包括向所述患者给予有效量的权利要求9的化合物。
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