CN103354808B - 抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了有效抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)复制的化合物。本发明还涉及这种化合物的制备方法、包含这种化合物的组合物和使用这种化合物治疗HCV感染的方法。

Description

抗病毒化合物
本申请以引证的方式以整体内容结合下述申请：美国专利申请公开No.2010/0317568,美国专利申请公开No.2011/0092415,美国专利申请公开No.2011/0207699,美国专利申请No. 13/100,827, 2011年5月4日申请, 和美国临时申请No.61/446,800,2011年2月25日申请。
领域
本发明涉及有效抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)复制的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
背景
HCV是属于黄病毒科中的丙肝病毒种类的RNA病毒。包膜HCV病毒体含有正链RNA基因组，在单个连续的开放读框中，该基因组编码所有已知的病毒特异性蛋白。该开放读框包含大约9500个核苷酸，并且编码大约3000个氨基酸的单个大的多蛋白。该多蛋白包括芯蛋白、包膜蛋白E1和E2、膜结合的蛋白p7和非结构性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
HCV感染与渐进性的肝病变有关，包括肝硬化和肝细胞癌。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇化干扰素-α与利巴韦林联合治疗。由于许多使用者产生副作用，并且从身体中消除病毒通常并不充分，所以，这种治疗的效果和耐受性仍然受到实质上的限制。因此，还需要治疗HCV感染的新药。
概述
本发明的特征在于式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物和其可药用盐。这些化合物和盐可以抑制HCV的复制，并因此可有效用于治疗HCV感染。
本发明的特征还在于包含本发明的化合物或盐的组合物。该组合物还可以包含额外的治疗剂，例如HCV解旋酶抑制剂，HCV聚合酶抑制剂，HCV蛋白酶抑制剂，HCV NS5A抑制剂，CD81抑制剂，亲环素抑制剂或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
本发明的进一步特征在于使用本发明的化合物或盐来抑制HCV复制的方法。该方法包括：使感染上HCV病毒的细胞与本发明的化合物或盐接触，由此抑制HCV病毒在细胞中的复制。
此外，本发明的特征在于使用本发明的化合物或盐或包含其的组合物来治疗HCV感染的方法。该方法包括：给予需要其的患者本发明的化合物或盐或包含其的药物组合物，由此降低患者中HCV病毒的血液或组织水平。
本发明的特征还在于本发明的化合物或盐用于制备治疗HCV感染的药物的用途。
此外，本发明的特征在于制备本发明的化合物或盐的方法。
在下列详细说明中，本发明的特征、目标和优点是显而易见的。然而，应该理解，该详细说明(同时表示本发明的优选实施方案)只是举例说明，并没有限制性。基于详细说明，在本发明范围内的各种变化和修饰对本领域技术人员是显而易见的。
详细说明
本发明的特征在于具有式I的化合物和其可药用盐，
其中∶
X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代；
L1和L2各自独立地选自键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其各自在每次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；
L3是键或-LS-K-LS'-，其中K选自键，-O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)2-, -S(O)N(RB)-, -S(O)2N(RB)-, -C(O)N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)SO2N(RB')-或-N(RB)S(O)N(RB')-；
A和B各自独立地是C3-C12碳环或3至12元杂环，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代；
D是C3-C12碳环或3至12元杂环，并且任选被一个或多个RA取代；或D是C3-C12碳环或3至12元杂环，其被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C12碳环或3至12元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，或J是-SF5；或D是氢或RA；
Y选自∶-T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -T'-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -LK-T-RD或-LK-E；
R1和R2各自独立地是RC，R5是RB；或R1是RC，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
R3、R4、R6和R7各自独立地是RC；或R3和R6各自独立地是RC，R4和R7与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元碳环或杂环；
Z选自-T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -T'-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -LK-T-RD或-LK-E；
R8和R9各自独立地是RC，R12是RB；或R8是RC，R9和R12与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
R10、R11、R13和R14各自独立地是RC；或R10和R13各自独立地是RC，R11和R14与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元碳环或杂环；
T和T'在每次出现时各自独立地选自：键，-LS-, -LS-M-LS'-或-LS-M-LS'-M'-LS''-，其中M和M'在每次出现时各自独立地选自：键, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)2-, -S(O)N(RB)-, -S(O)2N(RB)-, -C(O)N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)SO2N(RB')-, -N(RB)S(O)N(RB')-，C3-C12碳环或3至12元杂环，其中所述C3-C12碳环和3至12元杂环在每次出现时各自独立地任选被一个或多个RA取代；
LK在每次出现时独立地选自：键，-LS-N(RB)C(O)-LS'-或-LS-C(O)N(RB)-LS'-；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；或C3-C12碳环或3至12元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个RA取代；
E在每次出现时独立地选自C3-C12碳环或3至12元杂环，并且在每次出现时独立地任选被一个或多个RA取代；
RD在每次出现时各自独立地选自氢或RA；
RA在每次出现时独立地选自卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，或-LS-RE，其中两个相邻的RA和与它们相连接的原子和与它们相连接的原子之间的任何原子结合在一起，可以任选形成碳环或杂环；
RB和RB'在每次出现时各自独立地选自：氢；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基或3至6元碳环或杂环；或3至6元碳环或杂环；其中RB或RB'中的每个3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
RC在每次出现时独立地选自：氢，卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基或3至6元碳环或杂环；或3至6元碳环或杂环；其中RC中的每个3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
RE在每次出现时独立地选自：-O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)N(RS'RS''), -N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), -N(RS)SO2N(RS'RS''), -N(RS)S(O)N(RS'RS''), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS'), -P(O)(ORS)2或-C(O)N(RS)C(O)-RS'；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')；
RF在每次出现时独立地选自：C1-C10烷基，C2-C10烯基或C2-C10炔基，其每个包含0、1、2、3、4或5个选自O、S或N的杂原子，并且独立地任选被一个或多个RL取代；或-(RX-RY)Q-(RX-RY')，其中Q是0、1、2、3或4，每个RX独立地是O、S或N(RB)，其中每个RY独立地是C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，每个独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基，其中每个RY'独立地是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；
RL在每次出现时独立地选自：卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，-O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS')或-N(RS)C(O)RS'；或C3-C6碳环3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；其中两个相邻的RL以及与它们相连接的原子和与它们相连接的原子之间的任何原子，可以任选形成碳环或杂环；
LS、LS'和LS''在每次出现时各自独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；和
RS、RS'和RS''在每次出现时各自独立地选自：氢；C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，-O-C1-C6烷基，-O-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基，或3至6元碳环或杂环；或3至6元碳环或杂环；其中RS、RS'或RS''中的每个3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
A和B优选独立地选自C5-C6碳环(例如，苯基)，5至6元杂环(例如，吡啶基或噻唑基)，或8至12元双环，例如,,或，其中Z1在每次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，Z2在每次出现时独立地选自N或CH，Z3在每次出现时独立地选自N或CH，Z4在每次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，W1、W2、W3、W4、W5和W6在每次出现时各自独立地选自CH或N。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
更优选，A选自C5-C6碳环，5至6元杂环， 或，并且任选被一个或多个RA取代；B选自C5-C6碳环，5至6元杂环， 或，并且任选被一个或多个RA取代；其中Z1、Z2、Z3、Z4、W1、W2、W3、W4、W5、W6如以上所定义。优选，Z3是N，Z4是NH。例如，A可以选自苯基(例如，)，吡啶基(例如，)，噻唑基(例如，)，(例如，)或(例如，或)，并且任选被一个或多个RA取代；B可以选自苯基(例如，), 吡啶基(例如，)，噻唑基(例如，),(例如，)或(例如，或)，并且任选被一个或多个RA取代。高度优选，A和B两者都是苯基(例如，A和B两者都是)。还高度优选，A是，B是；或A是，B是；或A是 ，B是；或A是，B是；或A是，B是；其中每个A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选选自C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，D还可以选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。更优选，D是C5-C6碳环(例如，苯基)，5至6元杂环(例如，吡啶基，嘧啶基，噻唑基)，或6至12元双环(例如，茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选，D是苯基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM如以上所定义。高度优选，D是或，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。
还优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，任选被一个或多个RA取代。更优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是,或，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。还优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基或吲唑基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是,,,,或，并且任选被一个或多个RM取代。
优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选，RM是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
还优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是键或C1-C6亚烷基，RE是-N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRS或-P(O)(ORS)2，例如，其中RS和RS'在每次出现时各自独立地选自：(1)氢，或(2)在每次出现时任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3至6元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。更优选，RM是卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，羟基，巯基，氨基，羧基，或C1-C6烷基(例如，甲基，异丙基，叔丁基)，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，氰基或羧基。例如，RM是CF3,-C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH或-C(CH3)2-CH2NH2。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是键，RE是-N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS或-SRS。例如，其中LS是键，RE是-N(C1-C6烷基)2(例如，-NMe2)；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2(例如-N(CH2CH2OMe)2)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)(例如-N(CH3)(CH2CH2OMe))；-O-C1-C6烷基(例如，-O-Me，-O-Et，-O-异丙基，-O-叔丁基，-O-正己基)；-O-C1-C6卤代烷基(例如，-OCF3，-OCH2CF3)；-O-C1-C6亚烷基-哌啶(例如，-O-CH2CH2-1-哌啶基)；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基(例如，-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)，-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基(例如，-N(CH3)SO2CH3)；-SO2C1-C6烷基(例如，-SO2Me)；-SO2C1-C6卤代烷基(例如，-SO2CF3)；或-S-C1-C6卤代烷基(例如，SCF3)。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-，-C(CH3)2-，-C(CH3)2-CH2-)，RE是-O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS'或-P(O)(ORS)2。例如，RM是-C1-C6亚烷基-O-RS(例如，-C(CH3)2-CH2-OMe)；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS(例如，-C(CH3)2-C(O)OMe)；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS'(例如，-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3)；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2(例如，-CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选，RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。例如，RM是环烷基(例如，环丙基，2,2-二氯-1-甲基环丙-1-基，环己基)，苯基，杂环基(例如，吗啉-4-基，1,1-二氧化硫吗啉-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲氧羰基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，四氢吡喃-4-基，吡啶基，吡啶-3-基，6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选，RM是C1-C6烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基(例如，叔丁基，CF3)。
更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，其中所述C3-C6碳环或3至6元杂环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，J是6至12元双环(例如，包含氮环原子(J通过该氮环原子与D共价连接)的7至12元稠合的、桥接的或螺双环)，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。高度优选，D是，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且被独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。
优选，X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。X还可以是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其任选被一个或多个RA取代，其中X上的两个相邻的RA和与它们相连接的环原子结合在一起，任选形成5至6元碳环或杂环。更优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代，其中X上的两个相邻的RA和与它们相连接的环原子结合在一起，任选形成5至6元碳环或杂环。
优选的X的非限制性例子包括下列环丙基环，其每个任选被一个或多个RA或RF取代∶
。
正如所示的那样，上述环丙基环的任何位置的相对立体化学可以是顺式或反式。环丙基的任何位置的任选取代基RA或RF的立体化学，可以相对于环丙基环上任何其它位置的任何取代基而变化。根据与环丙基连接的具体取代基，任何碳的立体化学可以是(R)或(S)。
优选的X的非限制性例子包括下列环戊基或环戊烯基环，其每个任选被一个或多个RA或RF取代∶
。
正如所示的那样，上述环戊基环的任何位置的相对立体化学可以是顺式或反式。环戊基或环戊烯基的任何位置的任选取代基RA或RF的立体化学，可以相对于环丙基环上任何其它位置的任何取代基而变化。根据与环戊基或环戊烯基连接的具体取代基，任何碳的立体化学可以是(R)或(S)。
优选，RF是C1-C10烷基，C2-C10烯基或C2-C10炔基，其每个包含0、1、2、3、4或5个选自O、S或N的杂原子，并且独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。还优选，RF是C1-C10烷基，C2-C10烯基或C2-C10炔基，其每个包含0、1、2、3、4或5个O，并且独立地任选被一个或多个RL取代。还优选，RF是-(RX-RY)Q-(RX-RY')，其中Q是0、1、2、3或4；每个RX独立地是O、S或N(RB)；每个RY独立地是C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每个独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；每个RY'独立地是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。优选，每个RX是O。更优选，X任选被一个或多个RA或RF取代，每个RF独立地选自C1-C10烷基，C2-C10烯基或C2-C10炔基，其每个包含0、1、2或3个O，并且独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。还优选，X任选被一个或多个RA或RF取代，每个RF独立地选自-(O-C1-C6亚烷基)Q-(O-C1-C6烷基)，其中Q优选是0、1、2或3。
优选，L1和L2独立地是键或C1-C6亚烷基，L3优选选自键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选，L1、L2和L3各自独立地是键或C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或-CH2CH2-)，并且各自独立地任选被一个或多个RL取代。高度优选，L1、L2和L3各自是键。
优选，Y选自∶-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(O)-LS-E或-C(O)N(RB)-LS-E。G是C5-C6碳环或5至6元杂环，例如,,或，并且任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个氯或溴)。E优选是7至12元双环(例如，其中U在每次出现时独立地选自-(CH2)-或-(NH)-；V和Z20各自独立地选自C1-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，其中至少一个碳原子可以独立地任选被O、S或N替代)，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，R1是RC，R2和R5与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或; 或,,; 或,,,,或)，其任选被一个或多个RA取代(例如但不局限于：羟基，卤素(例如，氟)，C1-C6烷基(例如，甲基)，或C2-C6烯基(例如，烯丙基))；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环/杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代(例如但不局限于：羟基，卤素(例如，氟)，C1-C6烷基(例如，甲基)，或C2-C6烯基(例如，烯丙基))。
Y还可以选自∶-M-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-M'-RD, -M-C(R1R2)N(R5)-LY'-M'-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-M'-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-LY'-M'-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-M'-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-M'-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD，其中M优选是键，-C(O)N(RB)-或-N(RB)C(O)-，M'优选是键，-C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)S(O)-或-N(RB)S(O)2-，LY'优选是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个RL取代。LY'是LS'。LY'，例如，是C1-C6亚烷基，例如但不局限于：,,,或；任选的RL是取代基，例如但不局限于：苯基，-SMe或甲氧基。在基团LY'内的碳上的任何立体化学可以是(R)或(S)。更优选，R1是RC，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个羟基)；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环/杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。
还优选，Y选自-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-O-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-O-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-O-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-O-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-RD，其中LY'优选是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个RL取代。R1可以是RC，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，可以形成5至6元杂环或6至12元双环(例如， 或)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6可以各自独立地是RC，R4和R7和与它们相连接的原子结合在一起，可以形成5至6元碳环/杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。
高度优选，Y选自-N(RB'')CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE或-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE，或Y是-G-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE，其中LY是任选被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基，RB''各自独立地是RB。RB''和R1各自优选是氢或C1-C6烷基，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代(例如但不局限于：羟基，卤素(例如，氟)，C1-C6烷基(例如，甲基)，或C2-C6烯基(例如，烯丙基))。LY各自独立地是LS。优选，LY是被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基，例如，任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环3至6元杂环：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。高度优选，LY是C1-C6亚烷基，例如但不局限于：,,,或 (在基团LY内的碳的立体化学可以是(R)或(S))，LY任选被一个或多个RL取代(例如，一个或多个苯基或甲氧基)，G优选是，RB''是氢；-C(R1R2)N(R5)-是；LS是键；RE是甲氧基。
优选的Y的非限制性例子包括：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,或，其中T和RD如本文所定义。T，例如，可以是-LS-M-LS'-M'-LS''-，其中LS是键；M是C(O)；LS'是C1-C6亚烷基，例如但不局限于：,,,或，其中LS'任选被一个或多个RL取代；RL是取代基，例如但不局限于：苯基或甲氧基；M'是-NHC(O)-或-NMeC(O)-；LS''是键。在基团LS'内的碳上的任何立体化学可以是(R)或(S)。RD，例如，是甲氧基。T-RD包括、但不局限于：,,,,,或。T-RD还可以包括某些立体化学构型；由此，T-RD包括、但不局限于∶,,,,,,,和。
优选的Y的非限制性例子还包括：
,,或
,,,
,,,
,或。
优选，Z选自-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -N(RB)C(O)-LS-E或-C(O)N(RB)-LS-E。G是C5-C6碳环或5至6元杂环，例如,,或，并且任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个氯或溴)。E优选是8至12元双环(例如，其中U在每次出现时独立地选自-(CH2)-或-(NH)-；V和Z20各自独立地选自C1-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，其中至少一个碳原子独立地任选被O、S或N代替)，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，R8是RC，R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或；或,,；或,,,,或)，其任选被一个或多个RA取代(例如但不局限于：羟基，卤素(例如，氟)，C1-C6烷基(例如，甲基)，或C2-C6烯基(例如，烯丙基)；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环/杂环或6至12元双环(例如， 或)，其任选被一个或多个RA取代(例如但不局限于：羟基，卤素(例如，氟)，C1-C6烷基(例如，甲基)，或C2-C6烯基(例如，烯丙基))。
Z还可以选自∶-M-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-M'-RD, -M-C(R8R9)N(R12)-LY'-M'-RD,-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-M'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-LY'-M'-RD, -M-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-M'-RD, -M-C(R10R11)C(R13R14)-LY'-M'-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-M'-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-LY'-M'-RD，其中M优选是键，-C(O)N(RB)-或-N(RB)C(O)-，M'优选是键，-C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)S(O)-或-N(RB)S(O)2-，LY'优选是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个RL取代。LY'各自独立地是LS'。LY'，例如，是C1-C6亚烷基，例如但不局限于：,,,或；任选的RL是取代基，例如但不局限于：苯基，-SMe或甲氧基。在基团LY'内的碳上的任何立体化学可以是(R)或(S)。更优选，R8是RC，R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个羟基)；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环/杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。
还优选，Z选自-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD,-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-O-RD,-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -LS--C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-O-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-O-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-O-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-RD，其中LY'优选是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个RL取代。R8可以是RC，R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，可以形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13可以各自独立地是RC，R11和R14和与它们相连接的原子结合在一起，可以形成5至6元碳环/杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。
高度优选，Z选自-N(RB'')CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE或-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE，或Z是-G-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE，其中LY是任选被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基，RB''各自独立地是RB。RB''和R8各自优选是氢或C1-C6烷基，R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代(例如但不局限于：羟基，卤素(例如，氟)，C1-C6烷基(例如，甲基)，或C2-C6烯基(例如，烯丙基))。LY各自独立地是LS。优选，LY是被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基，例如，任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环3至6元杂环：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。高度优选，LY是C1-C6亚烷基，例如但不局限于：,,,或 (在基团LY内的碳的立体化学可以是(R)或(S))；LY任选被一个或多个RL取代(例如，一个或多个苯基或甲氧基)；G优选是；RB''是氢；-C(R8R9)N(R12)-是；LS是键；RE是甲氧基。
优选的Z的非限制性例子包括：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,或，其中T和RD如本文所定义。T，例如，可以是-LS-M-LS'-M'-LS''-，其中LS是键；M是C(O)；LS'是C1-C6亚烷基，例如但不局限于：,,,或，其中LS'任选被一个或多个RL取代；任选的RL是取代基，例如但不局限于苯基或甲氧基；M'是-NHC(O)-或-NMeC(O)-；LS''是键。在基团LS'内的碳上的任何立体化学可以是(R)或(S)。RD，例如，是甲氧基。T-RD包括、但不局限于：,,,,,或。T-RD还可以包括某些立体化学构型；由此，T-RD包括、但不局限于∶,,,,,,,和。
优选的Z的非限制性例子还包括：,,,,,,,,,,或。
T在每次出现时可以独立地选自、但不限于：-C(O)-LS'-, -C(O)O-LS'-, -C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-, -C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-, -N(RB)C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-,-N(RB)C(O)-LS'--N(RB)C(O)O-LS''-或-N(RB)C(O)-LS'-N(RB)-LS''-。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LS'-M'-LS''-或-N(RB)C(O)-LS'-M'-LS''-。更优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-。
T还可以是，例如，-LS-M-LS'-M'-LS''-，其中LS是键；M是C(O)；LS'是C1-C6亚烷基(例如，)，其中LS'任选被RT取代；任选的RT是取代基，其选自-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C1-C6烷基-OH，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，3至6元杂环(例如，四氢呋喃基)，或C3-C6碳环基(例如，苯基，环己基)；M'是-NHC(O)-, -N(Et)C(O)-或-N(Me)C(O)-；LS''是键。RD优选是氢，-C1-C6烷基(例如，甲基)，-O-C1-C6烷基(例如，甲氧基，叔丁氧基)，甲氧基甲基，或-N(C1-C6烷基)2(例如，-NMe2)。
T-RD可以是、但不限于下列：,,,,,,,,,,,,,,,,,,或，其中在基团T-RD内的碳上的任何立体化学可以是(R)或(S)。
T还可以是、但不限于下列：-LS-M-LS'-，其中LS是键；M是C(O)；LS'是C1-C6亚烷基(例如，)，其中LS'任选被RT取代；任选的RT是选自下列的取代基：-C1-C6烷基，-C1-C6烷基-OH，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，或 C3-C6碳环基(例如，苯基，环己基)。RD，例如，是-OH；-OC(O)Me；-NH(C1-C6烷基)(例如，-NHMe，-NHEt)；-N(C1-C6烷基)2(例如，-NMe2，-NEt2)；任选被一个或多个卤素、氧代取代的3至10元杂环基(例如，吡咯烷基，咪唑烷基，六氢嘧啶基，吗啉基，哌啶基)；任选被-OH取代的C3-C10碳环(例如，环戊基)；任选被-OH取代的-C1-C6烷基(例如，异丙基，3-戊基)；或NHRT，其中RT是3至6元杂环基(例如，噻唑基，嘧啶基)。T-RD包括、但不局限于：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,或，其中在基团T-RD内的碳上的任何立体化学可以是(R)或(S)。
对于每个式I的化合物，LK在每次出现时还可以独立地选自：键；-LS'-N(RB)C(O)-LS-；-LS'-C(O)N(RB)-LS-；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，C2-C6亚炔基，C3-C10碳环或3至10元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，RT, -O-RS, -S-RS, -N(RSRS'), -OC(O)RS, -C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基，其中LS和LS'如以上所定义。
对于式I以及如下所述的式IA、IC、ID、IE、IF或IG，包括下面描述的各个和每一个实施方案，RA优选是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或RF；或-LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS''), -LA-N(RS)SO2RS', -LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS''), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS''), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS')或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'，其中LA是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或RF。
高度优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。
优选，LS、LS'和LS''在每次出现时各自独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以相同或不同。同样，L1和L2或Y和Z或Y-A-和Z-B-或-A-L1-和-B-L2-可以相同或不同。在有些情况下，Y-A-L1-与Z-B-L2-相同。在某些其它情况下，Y-A-L1-与Z-B-L2-不同。
在一个实施方案中，A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(例如，苯基，例如)，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是或，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是或，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-。LY'各自独立地是LS'，优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-, -C(O)-LY'-O-LS''-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-。在某些情况下，Y和Z中的至少一个是下列，或Y和Z两者独立地是下列：，其中RD的非限制性例子包括：(1)-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或(2)C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；LY'的非限制性例子包括：任选被下列取代的C1-C6亚烷基：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，膦酰氧基，-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基或3至6元碳环或杂环，所述3至6元碳环或杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
在另一个实施方案中，A是或，并且任选被一个或多个RA取代；B是或，并且任选被一个或多个RA取代。Z1在每次出现时独立地选自O，S，NH或CH2；Z2在每次出现时独立地选自N或CH。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是或，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是或，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自任选独立地被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-。LY'各自独立地是LS'，优选，独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-, -C(O)-LY'-O-LS''-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-。在某些情况下，Y和Z中的至少一个是下列，或Y和Z两者独立地是下列：，其中RD的非限制性例子包括：(1)-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或(2)C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；LY'的非限制性例子包括：任选被下列取代的C1-C6亚烷基：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，膦酰氧基，-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基或3至6元碳环或杂环，所述3至6元碳环或杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
在又另一个实施方案中，A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(例如，A和B各自独立地是苯基，例如)，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。例如，D可以是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是或，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是或，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。G独立地是C5-C6碳环或5至6元杂环，例如或，并且独立地任选被一个或多个RA取代。R1是RC，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-。LY'各自独立地是LS'，优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-, -C(O)-LY'-O-LS''-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-。在某些情况下，Y和Z中的至少一个是下列，或Y和Z两者独立地是下列：或，其中RD的非限制性例子包括：(1)-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或(2)C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；LY'的非限制性例子包括：任选被下列取代的C1-C6亚烷基：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，膦酰氧基，-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基或3至6元碳环或杂环，所述3至6元碳环或杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
在又另一个实施方案中，A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(例如，A和B各自独立地是苯基，例如)，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。例如，D可以是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是或，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是或，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD；或Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代。G独立地是C5-C6碳环或5至6元杂环，例如或，并且独立地任选被一个或多个RA取代。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-。LY'各自独立地是LS'，优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-, -C(O)-LY'-O-LS''-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-。在某些情况下，Y是上述，Z是上述或。在某些其它情况下，Y是上述或，Z是上述。
在还另一个实施方案中，A是5或6元碳环或杂环(例如，苯基，例如)，B是或(例如，,或)；或A是或(例如，,或)，B是5或6元碳环或杂环(例如，苯基，例如)。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。Z1在每次出现时独立地选自O，S，NH或CH2；Z2在每次出现时独立地选自N或CH。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是或，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是或，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。当A是5或6元碳环或杂环时(例如，苯基，例如)，Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。当B是5或6元碳环或杂环时(例如，苯基，例如)，Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代。G独立地是C5-C6碳环或5至6元杂环，例如或，并且独立地任选被一个或多个RA取代。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-。LY'各自独立地是LS'，优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-, -C(O)-LY'-O-LS''-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-。在某些情况下，当A是5或6元碳环或杂环时(例如，苯基，例如)，Y是上述,或，Z是上述。在某些其它情况下，当B是5或6元碳环或杂环时(例如，苯基，例如)，Y是上述，Z是上述,或。
本发明的特征还在于本文描述的式I、IA、IB、IC和ID的化合物(包括下面描述的每个实施方案)和其可药用盐，其中∶
D是C3-C12碳环或3至12元杂环，并且任选被一个或多个RA取代；或D是C3-C12碳环或3至12元杂环，其被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C15碳环或3至15元杂环(例如，3至6元单环，6至12元稠合的、桥接或螺双环，10至15元三环，包括稠合的、桥接或螺环，或13至15元碳环或杂环)，并且任选被一个或多个RA取代，或J是-SF5；或D是氢或RA；
RE在每次出现时独立地选自：-O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)N(RS'RS''), -N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), -N(RS)SO2N(RS'RS''), -N(RS)S(O)N(RS'RS''), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS'), -P(O)(ORS)2,=C(RSRS'), 或-C(O)N(RS)C(O)-RS'；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C12碳环或3至12元杂环(例如，7至12元碳环或杂环)，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，三甲基甲硅烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-O-RS，-S-RS，-C(O)RS，-C(O)ORS或-N(RSRS')。
在一个实施方案中，A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(优选，A和B各自独立地是苯基，例如)，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代(优选，A和B各自独立地被至少一个卤素取代，例如F)。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环，3至6元杂环，6至12元双环，10至15元三环，或13至15元碳环/杂环，并且J任选被一个或多个RA取代。优选，J被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环、3至6元杂环、6至12元双环或7至12元碳环/杂环取代：(1)卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS或-N(RSRS')，或(2)三甲基甲硅烷基，-O-RS，-S-RS，-C(O)RS；并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是或，其中J如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，例如F。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD。Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD,-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC；R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)或6至12元双环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，)或6至12元双环，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC；R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)或6至12元双环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，)或6至12元双环，其任选被一个或多个RA取代。G独立地是C5-C6碳环或5至6元杂环，例如或，并且独立地任选被一个或多个RA取代。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-。LY'各自独立地是LS'，优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-, -C(O)-LY'-O-LS''-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-。在某些情况下，Y是上述, 或 , 且Z是,或。
在另一个实施方案中，A是或，并且任选被一个或多个RA取代；B是或，并且任选被一个或多个RA取代。Z1在每次出现时独立地选自O，S，NH或CH2；Z2在每次出现时独立地选自N或CH。优选，A和B各自独立地被至少一个卤素取代，例如F。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环，3至6元杂环，6至12元双环，10至15元三环，或13至15元碳环/杂环，并且J任选被一个或多个RA取代。优选，J被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环、3至6元杂环、6至12元双环或7至12元碳环/杂环取代：(1)卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS或-N(RSRS')，或(2)三甲基甲硅烷基，-O-RS，-S-RS，或-C(O)RS；并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是或，其中J如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，例如F。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD。Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC；R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)或6至12元双环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，R4和R7和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，)或6至12元双环，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC；R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)或6至12元双环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元碳环或杂环(例如，)或6至12元双环，其任选被一个或多个RA取代。优选，T在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-。LY'各自独立地是LS'，优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-, -C(O)-LY'-O-LS''-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-。在某些情况下，Y和Z独立地是或，其中RD的非限制性例子包括：(1)-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或(2)C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；LY'的非限制性例子包括：任选被下列取代的C1-C6亚烷基：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，膦酰氧基，-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基或3至6元碳环或杂环，所述3至6元碳环或杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
在另一个方面，本发明的特征在于式IA的化合物和其可药用盐。
其中∶
RNB各自独立地选自RB；
RC'各自独立地选自RC；
RD'各自独立地选自RD；
R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
A、B、D、X、L1、L2、L3、T、RA、RB、RC和RD如上面式I所述。
在该方面，优选，A和B独立地选自C5-C6碳环或5至6元杂环，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。更优选，A和B中的至少一个是苯基(例如，)，并且任选被一个或多个RA取代。高度优选，A和B两者各自独立地是苯基(例如，)，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选选自C5-C6碳环，5至6元杂环或8至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，D还可以选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选被一个或多个RL取代。更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环，或6至12元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选，D是苯基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM如以上所定义。高度优选，D是或，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。
还优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，任选被一个或多个RA取代。更优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是,或，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。还优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基或吲唑基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基，并且被一个或多个RM取代。高度优选, D 是,,,,或，并且任选被一个或多个RM取代。
优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选，RM是C1-C6烷基，其独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
还优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是键或C1-C6亚烷基，RE是-N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRS或-P(O)(ORS)2，例如，其中RS和RS'在每次出现时可以各自独立地选自：(1)氢，或(2)在每次出现时任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3至6元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。更优选，RM是卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，羟基，巯基，氨基，羧基，或C1-C6烷基(例如，甲基，异丙基，叔丁基)，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，氰基或羧基。例如，RM是CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH或-C(CH3)2-CH2NH2。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是键，RE是-N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS或-SRS。例如，其中LS是键，RE是-N(C1-C6烷基)2(例如，-NMe2)；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2(例如-N(CH2CH2OMe)2)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)(例如-N(CH3)(CH2CH2OMe))；-O-C1-C6烷基(例如，-O-Me，-O-Et，-O-异丙基，-O-叔丁基，-O-正己基)；-O-C1-C6卤代烷基(例如，-OCF3，-OCH2CF3)；-O-C1-C6亚烷基-哌啶(例如，-O-CH2CH2-1-哌啶基)；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基(例如，-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)，-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基(例如，-N(CH3)SO2CH3)；-SO2C1-C6烷基(例如，-SO2Me)；-SO2C1-C6卤代烷基(例如，-SO2CF3)；或-S-C1-C6卤代烷基(例如，SCF3)。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-，-C(CH3)2-，-C(CH3)2-CH2-)，RE是-O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS'或-P(O)(ORS)2。例如，RM是-C1-C6亚烷基-O-RS(例如，-C(CH3)2-CH2-OMe)；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS(例如，-C(CH3)2-C(O)OMe)；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS'(例如，-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3)；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2(例如，-CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选，RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。例如，RM是环烷基(例如，环丙基，2,2-二氯-1-甲基环丙-1-基，环己基)，苯基，杂环基(例如，吗啉-4-基，1,1-二氧化硫吗啉-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲氧羰基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，四氢吡喃-4-基，吡啶基，吡啶-3-基，6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选，RM是C1-C6烷基，其独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基(例如，叔丁基，CF3)。
更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，其中所述C3-C6碳环或3至6元杂环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，J是6至12元双环(例如，包含氮环原子(J通过该氮环原子与D共价连接)的7至12元稠合的、桥接的或螺双环)，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。高度优选，D是，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且被独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。
优选，X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。上文描述了X的非限制性例子。
优选，L1和L2独立地是键或C1-C6亚烷基，L3优选选自键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选，L1、L2和L3各自独立地是键或C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或-CH2CH2-)，并且各自独立地任选被一个或多个RL取代。高度优选，L1、L2和L3各自是键。
R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。
R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。
-T-RD'在每次出现时可以独立地选自、但不限于下列：-C(O)-LY'-RD', -C(O)O-LY'-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'--N(RB)-LS''-RD'，其中LY'各自独立地是LS'，优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-M'-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'-M'-LS''-RD'。更优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'。高度优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD'，其中优选，LY'各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。
RNB和RC'优选是氢，RD'在每次出现时优选独立地选自RE。更优选，RD'在每次出现时独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
RA优选是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS''), -LA-N(RS)SO2RS', -LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS''), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS''), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS'), -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'或-LA-P(O)(ORS)2，其中LA是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。
优选，LS、LS'和LS''在每次出现时各自独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以相同或不同。同样，L1和L2可以相同或不同。
在该方面的一个实施方案中，A和B各自独立地是苯基，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代；D是苯基，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是或，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是或，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-RD', -C(O)-LY'-O-LS''-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。优选，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成，其任选被一个或多个RA取代。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。
在该方面的另一个实施方案中，A和B各自独立地是苯基(例如，)，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代(优选，A和B各自独立地被至少一个卤素取代，例如F)。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。D是苯基，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环，3至6元杂环，6至12元双环，10至15元三环，或13至15元碳环/杂环，并且J任选被一个或多个RA取代。优选，J被独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环、3至6元杂环、6至12元双环或7至12元碳环/杂环取代：(1)卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS或-N(RSRS')，或(2)三甲基甲硅烷基，-O-RS，-S-RS，或-C(O)RS；并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是或，其中J如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，例如F。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-RD', -C(O)-LY'-O-LS''-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)或6至12元双环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)或6至12元双环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代。
在还另一个方面，本发明的特征在于式IB的化合物和其可药用盐：
其中∶
RC'各自独立地选自RC；
RD'各自独立地选自RD；
R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
A、B、D、X、L1、L2、L3、T、RA、RC和RD如上面式I所述。
在该方面，A和B优选独立地选自8至12元双环(例如,,或，其中Z1在每次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，Z2在每次出现时独立地选自N或CH，Z3在每次出现时独立地选自N或CH，Z4在每次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，W1、W2、W3、W4、W5和W6在每次出现时各自独立地选自CH或N。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
更优选，A选自或，并且任选被一个或多个RA取代；B选自或，并且任选被一个或多个RA取代；其中Z1、Z2、Z3、Z4、W1、W2、W3、W4、W5、W6如以上所定义。优选，Z3是N，Z4是NH。例如，A可以选自(例如)或(例如或)，并且任选被一个或多个RA取代；B可以选自(例如)或(例如或)，并且任选被一个或多个RA取代。
还优选，A是(例如)，B是(例如)，其中A'和B'独立地选自C5-C6碳环或5至6元杂环，并且A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选选自C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，D还可以选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环，或6至12元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选，D是苯基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM如以上所定义。高度优选，D是或，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。
还优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，任选被一个或多个RA取代。更优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是,或，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。还优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基或吲唑基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是,,,,或，并且任选被一个或多个RM取代。
优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选，RM是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
还优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是键或C1-C6亚烷基，RE是-N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRS或-P(O)(ORS)2，例如，其中RS和RS'在每次出现时可以各自独立地选自：(1)氢，或(2)在每次出现时任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3至6元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。更优选，RM是卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，羟基，巯基，氨基，羧基，或C1-C6烷基(例如，甲基，异丙基，叔丁基)，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，氰基或羧基。例如，RM是CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH或-C(CH3)2-CH2NH2。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是键，RE是-N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS或-SRS。例如，其中LS是键，RE是-N(C1-C6烷基)2(例如，-NMe2)；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2(例如-N(CH2CH2OMe)2)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)(例如-N(CH3)(CH2CH2OMe))；-O-C1-C6烷基(例如，-O-Me，-O-Et，-O-异丙基，-O-叔丁基，-O-正己基)；-O-C1-C6卤代烷基(例如，-OCF3，-OCH2CF3)；-O-C1-C6亚烷基-哌啶(例如，-O-CH2CH2-1-哌啶基)；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基(例如，-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)，-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基(例如，-N(CH3)SO2CH3)；-SO2C1-C6烷基(例如，-SO2Me)；-SO2C1-C6卤代烷基(例如，-SO2CF3)；或-S-C1-C6卤代烷基(例如，SCF3)。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-，-C(CH3)2-，-C(CH3)2-CH2-)，RE是-O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS'或-P(O)(ORS)2。例如，RM是-C1-C6亚烷基-O-RS(例如，-C(CH3)2-CH2-OMe)；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS(例如，-C(CH3)2-C(O)OMe)；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS'(例如，-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3)；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2(例如，-CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选，RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。例如，RM是环烷基(例如，环丙基，2,2-二氯-1-甲基环丙-1-基，环己基)，苯基，杂环基(例如，吗啉-4-基，1,1-二氧化硫吗啉-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲氧羰基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，四氢吡喃-4-基，吡啶基，吡啶-3-基，6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选，RM是C1-C6烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基(例如，叔丁基，CF3)。
更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，其中所述C3-C6碳环或3至6元杂环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，J是6至12元双环(例如，包含氮环原子(J通过该氮环原子与D共价连接)的7至12元稠合的、桥接的或螺双环)，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。高度优选，D是，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且被独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。
优选，X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。上文描述了X的非限制性例子。
优选，L1和L2独立地是键或C1-C6亚烷基，L3优选选自键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选，L1、L2和L3各自独立地是键或C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或-CH2CH2-)，并且各自独立地任选被一个或多个RL取代。高度优选，L1、L2和L3各自是键。
R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。
-T-RD'在每次出现时可以独立地选自、但不限于下列：-C(O)-LY'-RD', -C(O)O-LY'-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'--N(RB)-LS''-RD'，其中LY'各自独立地是LS'，优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-M'-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'-M'-LS''-RD'。更优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'。高度优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD'，其中优选，LY'各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。
RC'优选是氢，RD'在每次出现时优选独立地选自RE。更优选，RD'在每次出现时独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
RA优选是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS''), -LA-N(RS)SO2RS', -LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS''), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS''), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS'), -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'或-LA-P(O)(ORS)2，其中LA是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。
优选，LS、LS'和LS''在每次出现时各自独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以相同或不同。同样，L1和L2可以相同或不同。
在该方面的一个实施方案中，A是或，并且任选被一个或多个RA取代；B是或，并且任选被一个或多个RA取代；D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是或，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是或，其中J和RN如以上所定义。Z1在每次出现时独立地选自O，S，NH或CH2；Z2在每次出现时独立地选自N或CH。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-RD', -C(O)-LY'-O-LS''-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。
在该方面的另一个实施方案中，A是，并且任选被一个或多个RA(例如，卤素)取代；B是，并且任选被一个或多个RA(例如，卤素)取代；D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是或，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是或，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-RD', -C(O)-LY'-O-LS''-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。更优选，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成，其任选被一个或多个RA取代。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。
在该方面的还另一个实施方案中，A是，并且任选被一个或多个RA取代(优选，A被至少一个卤素取代，例如F)；B是，并且任选被一个或多个RA取代(优选，B被至少一个卤素取代，例如F)。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。D是苯基，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环，3至6元杂环，6至12元双环，10至15元三环，或13至15元碳环/杂环，并且J任选被一个或多个RA取代。优选，J被独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环、3至6元杂环、6至12元双环或7至12元碳环/杂环取代：(1)卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS或-N(RSRS')，或(2)三甲基甲硅烷基，-O-RS，-S-RS，或-C(O)RS；并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是或，其中J如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，例如F。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-RD', -C(O)-LY'-O-LS''-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。更优选，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成，其任选被一个或多个RA取代。
在又一个方面，本发明进一步的特征在于式IC的化合物和其可药用盐。
其中∶
RNB是RB；
RC'各自独立地选自RC；
RD'各自独立地选自RD；
R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
A、B、D、X、L1、L2、L3、T、RA、RB、RC和RD如上面式I所述。
在该方面，优选，A是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代；B优选是8至12元双环(例如或)，并且任选被一个或多个RA取代。Z1是O，S，NH或CH2；Z2是N或CH；Z3是N或CH；Z4是O，S，NH或CH2；W1、W2、W3、W4、W5和W6各自独立地选自CH或N。
更优选，A是苯基(例如，)，并且任选被一个或多个RA取代；B是或，并且任选被一个或多个RA取代；其中Z1、Z2、Z3、Z4、W1、W2、W3、W4、W5、W6如以上所定义。优选，Z3是N，Z4是NH。例如，B可以是(例如)或(例如或)，并且任选被一个或多个RA取代。
还优选，A是C5-C6碳环(例如，苯基，例如)或5至6元杂环；B是(例如)，其中B'选自C5-C6碳环或5至6元杂环。A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选选自C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，D还可以选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环，或6至12元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选，D是苯基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM如以上所定义。高度优选，D是或，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。
还优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，任选被一个或多个RA取代。更优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是,或，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。还优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基或吲唑基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是,,,,或，并且任选被一个或多个RM取代。
优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选，RM是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
还优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是键或C1-C6亚烷基，RE是-N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRS或-P(O)(ORS)2，例如，其中RS和RS'在每次出现时可以各自独立地选自：(1)氢，或(2)在每次出现时任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3至6元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。更优选，RM是卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，羟基，巯基，氨基，羧基，或C1-C6烷基(例如，甲基，异丙基，叔丁基)，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，氰基或羧基。例如，RM是CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH或-C(CH3)2-CH2NH2。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是键，RE是-N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS或-SRS。例如，其中LS是键，RE是-N(C1-C6烷基)2(例如，-NMe2)；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2(例如-N(CH2CH2OMe)2)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)(例如-N(CH3)(CH2CH2OMe))；-O-C1-C6烷基(例如，-O-Me，-O-Et，-O-异丙基，-O-叔丁基，-O-正己基)；-O-C1-C6卤代烷基(例如，-OCF3，-OCH2CF3)；-O-C1-C6亚烷基-哌啶(例如，-O-CH2CH2-1-哌啶基)；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基(例如，-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)，-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基(例如，-N(CH3)SO2CH3)；-SO2C1-C6烷基(例如，-SO2Me)；-SO2C1-C6卤代烷基(例如，-SO2CF3)；或-S-C1-C6卤代烷基(例如，SCF3)。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-，-C(CH3)2-，-C(CH3)2-CH2-)，RE是-O-RS, -C(O)ORS, --N(RS)C(O)ORS'或-P(O)(ORS)2。例如，RM是-C1-C6亚烷基-O-RS(例如，-C(CH3)2-CH2-OMe)；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS(例如，-C(CH3)2-C(O)OMe)；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS'(例如，-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3)；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2(例如，-CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选，RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。例如，RM是环烷基(例如，环丙基，2,2-二氯-1-甲基环丙-1-基，环己基)，苯基，杂环基(例如，吗啉-4-基，1,1-二氧化硫吗啉-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲氧羰基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，四氢吡喃-4-基，吡啶基，吡啶-3-基，6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选，RM是C1-C6烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基(例如，叔丁基，CF3)。
更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，其中所述C3-C6碳环或3至6元杂环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，J是6至12元双环(例如，包含氮环原子(J通过该氮环原子与D共价连接)的7至12元稠合的、桥接的或螺双环)，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。高度优选，D是，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且被独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。
优选，X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。上文描述了X的非限制性例子。
优选，L1和L2独立地是键或C1-C6亚烷基，L3优选选自键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选，L1、L2和L3各自独立地是键或C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或-CH2CH2-)，并且各自独立地任选被一个或多个RL取代。高度优选，L1、L2和L3各自是键。L1和L2可以相同或不同。
R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。
-T-RD'在每次出现时可以独立地选自、但不限于下列：-C(O)-LY'-RD', -C(O)O-LY'-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'--N(RB)-LS''-RD'，其中LY'各自独立地是LS'，优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-M'-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'-M'-LS''-RD'。更优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'。高度优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD'，其中优选，LY'各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。
RNB和RC'优选是氢，RD'在每次出现时优选独立地选自RE。更优选，RD'在每次出现时独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
RA优选是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS''), -LA-N(RS)SO2RS', -LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS''), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS''), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS'), -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'或-LA-P(O)(ORS)2，其中LA是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。
优选，LS、LS'和LS''在每次出现时各自独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
在该方面的一个实施方案中，A是苯基，并且任选被一个或多个RA取代；B是或，并且任选被一个或多个RA取代，其中Z1是O，S，NH或CH2；Z2是N或CH。D是C5-C6碳环或5至6元杂环(例如，苯基)，并且任选被一个或多个RA取代，或任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是或，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是或，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)--LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-RD', -C(O)-LY'-O-LS''-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。优选，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成，其任选被一个或多个RA取代。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。
在该方面的另一个实施方案中，A是苯基(例如，)，并且任选被一个或多个RA取代(优选，A被至少一个卤素取代，例如F)；B是，并且任选被一个或多个RA取代(优选，B被至少一个卤素取代，例如F)。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。D是苯基，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环，3至6元杂环，6至12元双环，10至15元三环，或13至15元碳环/杂环，并且J任选被一个或多个RA取代。优选，J被独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环、3至6元杂环、6至12元双环或7至12元碳环/杂环取代：(1)卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS或-N(RSRS')，或(2)三甲基甲硅烷基，-O-RS，-S-RS，或-C(O)RS；并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是或，其中J如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，例如F。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-RD', -C(O)-LY'-O-LS''-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。优选，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)或6至12元双环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)或6至12元双环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代。
在又一个方面，本发明的特征在于式ID的化合物和其可药用盐。
其中∶
G1和G2各自独立地选自C5-C6碳环或5至6元杂环，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代；
RC'各自独立地选自RC；
RD'各自独立地选自RD；
R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA取代的3至12元杂环；
A、B、D、X、L1、L2、L3、T、RA、RC和RD如上面式I所述。
在该方面，优选，A和B独立地选自C5-C6碳环或5至6元杂环，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。更优选，A和B中的至少一个是苯基(例如，)，并且任选被一个或多个RA取代。高度优选，A和B两者各自独立地是苯基(例如，)，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选选自C5-C6碳环，5至6元杂环或8至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，D还可以选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选被一个或多个RL取代。更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环，或6至12元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选，D是苯基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM如以上所定义。高度优选，D是,或，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。
还优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，任选被一个或多个RA取代。更优选，D是吡啶基，嘧啶基或噻唑基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是,或，其中RM如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢。一个或多个RN还可以优选是卤素，例如F。还优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基或吲唑基，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是茚满基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基，并且被一个或多个RM取代。高度优选，D是,,,,或，并且任选被一个或多个RM取代。
优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选，RM是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
还优选，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是键或C1-C6亚烷基，RE是-N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRS或-P(O)(ORS)2，例如，其中RS和RS'在每次出现时可以各自独立地选自：(1)氢，或(2)在每次出现时任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3至6元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。更优选，RM是卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，羟基，巯基，氨基，羧基，或C1-C6烷基(例如，甲基，异丙基，叔丁基)，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，氰基或羧基。例如，RM是CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH或-C(CH3)2-CH2NH2。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是键，RE是-N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS或-SRS。例如，其中LS是键，RE是-N(C1-C6烷基)2(例如，-NMe2)；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2(例如-N(CH2CH2OMe)2)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)(例如-N(CH3)(CH2CH2OMe))；-O-C1-C6烷基(例如，-O-Me，-O-Et，-O-异丙基，-O-叔丁基，-O-正己基)；-O-C1-C6卤代烷基(例如，-OCF3，-OCH2CF3)；-O-C1-C6亚烷基-哌啶(例如，-O-CH2CH2-1-哌啶基)；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基(例如，-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)，-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基(例如，-N(CH3)SO2CH3)；-SO2C1-C6烷基(例如，-SO2Me)；-SO2C1-C6卤代烷基(例如，-SO2CF3)；或-S-C1-C6卤代烷基(例如，SCF3)。还优选，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-，-C(CH3)2-，-C(CH3)2-CH2-)，RE是-O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS'或-P(O)(ORS)2。例如，RM是-C1-C6亚烷基-O-RS(例如，-C(CH3)2-CH2-OMe)；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS(例如，-C(CH3)2-C(O)OMe)；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS'(例如，-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3)；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2(例如，-CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选，RM是C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。例如，RM是环烷基(例如，环丙基，2,2-二氯-1-甲基环丙-1-基，环己基)，苯基，杂环基(例如，吗啉-4-基，1,1-二氧化硫吗啉-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲氧羰基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，四氢吡喃-4-基，吡啶基，吡啶-3-基，6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选，RM是C1-C6烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基(例如，叔丁基，CF3)。
更优选，D是C5-C6碳环，5至6元杂环或6至12元双环，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，其中所述C3-C6碳环或3至6元杂环独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是C5-C6碳环或5至6元杂环，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，J是6至12元双环(例如，包含氮环原子(J通过该氮环原子与D共价连接)的7至12元稠合的、桥接的或螺双环)，并且任选被一个或多个RA取代。更优选，D是苯基，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。高度优选，D是，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。还优选，D是，其中每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且被独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，J还可以任选被一个或多个RA取代。还优选，D是，J是C3-C6碳环或3至6元杂环，并且任选被一个或多个RA取代，优选，J至少被任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环或3至6元杂环取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')。
优选，X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。上文描述了X的非限制性例子。
优选，L1和L2独立地是键或C1-C6亚烷基，L3优选选自键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选，L1、L2和L3各自独立地是键或C1-C6亚烷基(例如，-CH2-或-CH2CH2-)，并且各自独立地任选被一个或多个RL取代。高度优选，L1、L2和L3是键。
R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。
R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，优选形成5至6元杂环或6至12元双环(例如，或)，其任选被一个或多个RA取代。
G1和G2优选各自独立地选自∶,,或，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个氯或溴)。更优选，G1是 (包括其任何互变异构体)，G2是 (包括其任何互变异构体)，并且每个G1和G2独立地任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个氯或溴)。
-T-RD'在每次出现时可以独立地选自、但不限于下列：-C(O)-LY'-, -C(O)O-LY'-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD', -N(RB)C(O)-LY'--N(RB)C(O)O-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'--N(RB)-LS''-RD'，其中LY'各自独立地是LS'，优选，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-M'-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LY'-M'-LS''-RD'。更优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'。高度优选，-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD'，其中优选，LY'各自独立地是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。
RC'优选是氢，RD'在每次出现时优选独立地选自RE。更优选，RD'在每次出现时独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3至6元杂环；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
RA优选是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS''), -LA-N(RS)SO2RS', -LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS''), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS''), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS')-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'或-LA-P(O)(ORS)2，其中LA是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3至6元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基。
优选，LS、LS'和LS''在每次出现时各自独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以相同或不同。同样，L1和L2可以相同或不同。
在该方面的一个实施方案中，A和B各自独立地是苯基，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代；D是苯基，并且独立地任选被一个或多个RA取代，或被J取代，并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C6碳环，3至6元杂环或6至12元双环，并且任选被一个或多个RA取代。优选，J被C3-C6碳环或3至6元杂环取代，其独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS或-N(RSRS')，并且J还可以任选被一个或多个RA取代；G1是，G2是，并且每个G1和G2独立地任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个氯或溴)。优选，D是或，其中RM和RN如以上所定义。还优选，D是或，其中J和RN如以上所定义。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-RD', -C(O)-LY'-O-LS''-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。优选，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成，其任选被一个或多个RA取代。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。
在该方面的另一个实施方案中，A和B各自独立地是苯基(例如，)，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代(优选，A和B各自独立地被至少一个卤素取代，例如F)。X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代。上文描述了X的具体例子。优选，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。更优选，X是环丙基，并且任选被一个或多个RA或RF取代。D是苯基，并且被J取代，并任选被一个或多个RA取代。J是C3-C6碳环，3至6元杂环，6至12元双环，10至15元三环，或13至15元碳环/杂环，并且J任选被一个或多个RA取代。优选，J被独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C6碳环、3至6元杂环、6至12元双环或7至12元碳环/杂环取代：(1)卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS或-N(RSRS')，或(2)三甲基甲硅烷基，-O-RS，-S-RS，或-C(O)RS；并且J还可以任选被一个或多个RA取代。优选，D是或，其中J如以上所定义，并且每个RN独立地选自RD，优选是氢或卤素，例如F。G1是，G2是，并且每个G1和G2独立地任选被一个或多个RA取代(例如，一个或多个氯或溴)。L1和L2各自独立地是键或C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选，L1、L2和L3是键。-T-RD'在每次出现时独立地选自：-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如，-CH2-)，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS''优选是键。-T-RD'还可以选自下列、但不限于下列：-C(O)-LY'-LS''-RD', -C(O)-LY'-O-LS''-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS''-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。优选，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)或6至12元双环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代；R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成5至6元杂环(例如，)或6至12元双环(例如，)，其任选被一个或多个RA取代。
在另一个方面，本发明的特征在于式IE的化合物和其可药用盐，
其中∶
X是C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，并且任选被一个或多个RA取代；
L1和L2各自独立地选自键或C1-C6亚烷基，其在每次出现时独立地任选被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
L3是键或C1-C6亚烷基；
A和B各自独立地是苯基，吡啶基，噻唑基，或，其中Z1在每次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，Z3在每次出现时独立地选自N或CH，W1、W2和W3在每次出现时各自独立地选自CH或N；A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
D是C6-C10碳环或5至12元杂环，每个任选被一个或多个RM取代；
Y是-T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD；
Z是-T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD；
R1是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，或3至6元碳环或杂环，其中每个所述3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；
R2和R5各自独立地是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，或3至6元碳环或杂环，其中每个所述3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；或R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA(例如，1、2、3或4个RA)取代的3至12元杂环；
R8是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，或3至6元碳环或杂环，其中每个所述3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；
R9和R12各自独立地是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，或3至6元碳环或杂环，其中每个所述3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；或R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成任选被一个或多个RA(例如，1、2、3或4个RA)取代的3至12元杂环；
T在每次出现时独立地选自键或-C(O)-LS'-；
T'在每次出现时独立地选自键，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，或3至12元杂环，其中所述3至12元杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个RA取代；
RD在每次出现时各自独立地选自氢或RA；
RA在每次出现时独立地选自卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，或-LS-RE；
RB和RB'在每次出现时各自独立地选自：氢；或C1-C6烷基，其在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素或3至6元碳环或杂环；或3至6元碳环或杂环；其中RB或RB'中的每个3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；
RE在每次出现时独立地选自：-O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)N(RS'RS''), -N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), -N(RS)SO2N(RS'RS''), -N(RS)S(O)N(RS'RS''), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS'), -C(O)N(RS)C(O)-RS'或=C(RSRS')；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C12碳环或3至12元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
RL在每次出现时独立地选自：卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，-O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS')或-N(RS)C(O)RS'；或C3-C12碳环或3至12元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
LS在每次出现时独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每个独立地任选被卤素取代；
LS'在每次出现时各自独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；
RS、RS'和RS''在每次出现时各自独立地选自：氢；C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，-O-C1-C6烷基，-O-C1-C6卤代烷基，或3至12元碳环或杂环；或3至12元碳环或杂环；其中RS、RS'或RS''中的每个3至12元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
RM在每次出现时独立地选自：
卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，氰基，SF5, -N(RSRS'), -O-RS, -OC(O)RS, -OC(O)ORS, -OC(O)N(RSRS'), -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -S(O)RS, -SO2RS, -S(O)N(RSRS'), -SRS, -Si(RS)3或-P(O)(ORS)2；
C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，-N(RSRS'), -O-RS, -OC(O)RS, -OC(O)ORS, -OC(O)N(RSRS'), -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -S(O)RS, -SO2RS, -S(O)N(RSRS'), -SRS或-P(O)(ORS)2；或
G2，其中G2是C3-C12碳环或3至12元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个RG2取代，每个RG2独立地选自：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-O-RS, -C(O)ORS, -C(O)RS, -N(RSRS')或-L4-G3；
L4是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，C2-C6亚炔基，-O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)2-, -S(O)N(RB)-, -S(O)2N(RB)-, -N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)SO2N(RB')-或-N(RB)S(O)N(RB')-；
G3是C3-C12碳环或3至12元杂环，并且任选被一个或多个RG3取代；和
RG3在每次出现时各自独立地是卤素，-C1-C6烷基，-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-O-C1-C6卤代烷基，C3-C6碳环或3至6元杂环。
如上文式IE的化合物所描述，A和B各自是苯基，吡啶基，噻唑基，或，其中Z1在每次出现时独立地选自O、S、NH或CH2，Z3在每次出现时独立地选自N或CH，W1、W2和W3在每次出现时各自独立地选自CH或N；A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
优选，A选自苯基(例如，)，吡啶基(例如，)，噻唑基(例如，)或(例如,)，并且任选被一个或多个RA取代。
优选，B选自苯基(例如，)，吡啶基(例如，)，噻唑基(例如，)或(例如,)，并且任选被一个或多个RA取代。
高度优选，A和B两者都是苯基(例如，A和B两者都是)；或A是，B是；或A是，B是；或A是，B是；或A是，B是；或A是，B是；其中每个A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
在本发明该方面的某些实施方案中，A和B被一个或多个RA取代，其中每个RA独立地选自卤素(例如，氟，氯)，LS-RE(其中LS是键，RE是-C1-C6烷基(例如，甲基)，-O-RS(例如，-O-C1-C6烷基，-OCH3)，或任选被一个或多个卤素取代的-C1-C6烷基(例如，-CF3))，或LS-RE(其中LS是C1-C6亚烷基，RE是-O-RS(例如，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，-CH2OCH3))。例如，在某些实施方案中，A是,,或，B如上文所定义。在某些其它实施方案中，B是,,或，A如上文所定义。在其它实施方案中，A是,,,或；B是,,,或。
如上文式IE的化合物所描述，D是任选被一个或多个RM取代的C6-C10碳环或3至12元杂环。优选，D是C6-C10芳基(例如，苯基，萘基，茚满基)，或5至10元杂芳基(吡啶基，噻唑基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)，并且D被一个或多个RM取代。例如，在某些实施方案中，D优选是被一个或多个RM取代的苯基，其中每个RM独立地是卤素(例如，氟，氯，溴)；C1-C6烷基(例如，叔丁基)；被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基(例如，CF3)；-O-RS，例如-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH2CH3)；或在每次出现时被一个或多个卤素取代的-O-C1-C6烷基(例如，-O-CF3，-O-CH2CHF2)或被-O-C1-C6烷基取代的-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH2CH2OCH3)；被3至12元杂环(例如，3-乙基氧杂环丁烷-3-基，1,3-二氧戊环-4-基)取代的-O-RS(例如，-O-C1-C6烷基，例如-O-CH2)；-O-RS，其中RS任选被3至12元碳环或杂环(例如，环戊基，环己基，苯基，1,3-二噁烷-5-基)取代；-N(RS)C(O)RS'，其中RS和RS'各自独立地是C1-C6烷基(例如，-N(t-Bu)C(O)Me)；SF5；-SO2RS，其中RS是C1-C6烷基(例如，-SO2Me)；或C3-C12碳环(例如，环丙基，环己基，苯基)。
在本发明该方面的某些实施方案中，D优选是苯基或吡啶基，并且被一个或多个RM取代，其中RM是G2。在其中D是苯基或吡啶基的某些实施方案中，D被G2取代，G2是3至12元杂环(例如，吡啶基，哌啶基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，噁唑基)，并且任选被一个或多个下列取代：卤素(例如，氟，氯)，羟基，氧代，氰基，C1-C6烷基(例如，甲基)，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基(例如，CF3)，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH3)，-C(O)ORS(例如，-C(O)OCH3)，-C(O)RS(例如，-C(O)CH3)，或-N(RSRS')；D进一步任选被一个或多个RM取代，其中RM是卤素(例如，氟，氯)，C1-C6烷基(例如，甲基)，C1-C6卤代烷基(例如，CF3)，或-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH3)。在某些其它实施方案中，D是苯基或吡啶基，G2是，例如，被L4-G3取代并且任选被一个或多个RG2取代的单环3-8元碳环或单环4-8元杂环，其中L4、G3和RG2如本文所定义。L4，例如是键，C1-C6亚烷基(例如，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，等等)，-O-，或-S(O)2-。G3是，例如，任选被一个或多个RG3取代的C3-C12碳环。RG2和RG3在每次出现时各自独立地是卤素，-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基。在某些实施方案中，G2是，其中是通过氮原子与母体分子部分连接的单环4-8元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基)，并且被一或两个L4-G3取代，和任选被一个或多个RG2取代。由此，在某些实施方案中，其中L4是键，G2是，其中任选被RG2取代，G3任选被RG3取代。由此， 可以是，例如，3-苯基氮杂环丁烷-1-基，3-苯基吡咯烷-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，4-苯基哌啶-1-基，4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基，4,4-二苯基哌啶-1-基，4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基，4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基，4-(4-氟苯基)哌啶-1-基或3-苯基哌啶-1-基，其中D可以进一步任选被一个或多个RM(例如，氟，氯，甲基，甲氧基)取代。
在本发明该方面的某些其它实施方案中，L4是C1-C6亚烷基，-O-或-S(O)2-，G2是，其中如以上所定义，并且任选被RG2取代，G3如以上所定义，并且任选被RG3取代。由此，可以是，例如，4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基，4-苯氧基哌啶-1-基，3-苯氧基吡咯烷-1-基，4-苄基哌啶-1-基，4-苯乙基哌啶-1-基或3-苯丙基)哌啶-1-基。
在本发明该方面的某些其它实施方案中，D是苯基或吡啶基，D被G2取代，G2是任选被L4-G3和一个或多个RG2取代的螺、桥接或稠合双环碳环或杂环，其中D任选被一个或多个RM取代，RM、L4、G3和RG2如本文所定义。在某些实施方案中，G2是，其中是通过氮原子与母体分子部分连接的螺、桥接或稠合双环含氮杂环(例如，3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基，1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)，并且任选被G3和一个或多个RG2取代。由此，G2是3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基，或1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基；L4是键，D任选被一个或多个RM(例如，氟，氯，甲基，甲氧基)取代。
在本发明该方面的某些实施方案中，D是，其中RM如以上式IE所定义，D任选被一个或多个额外的RM取代。例如，其中D是，RM可以是氟，氯，叔丁基，-O-CH2CH3，-O-CF3，-O-CH2CHF2，-O-CH2CH2OCH3，-O-CH2-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)，-O-CH2-(1,3-二氧戊环-4-基)，-O-环戊基，-O-环己基，-O-苯基，-O-(1,3-二噁烷-5-基)，环丙基，环己基，苯基，SF5，-SO2Me，或-N(t-Bu)C(O)Me，D可以任选被一个或多个额外的RM取代，RM选自卤素(例如，氟，氯)和C1-C6烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，D是，其中RM是氟，氯，叔丁基，-O-CH2CH3, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -O-CH2CH2OCH3, SF5, -SO2Me或-N(t-Bu)C(O)Me，并且D任选被一个或多个额外的RM取代，RM选自卤素(例如，氟，氯)和C1-C6烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，D是，其中RM是环丙基，环己基或苯基，并且D任选被一个或多个额外的RM取代，RM选自卤素(例如，氟，氯)和C1-C6烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，D是，其中RM是-O-CH2-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)，-O-CH2-(1,3-二氧戊环-4-基)，-O-环戊基，-O-环己基，-O-苯基，或-O-(1,3-二噁烷-5-基)，并且D任选被一个或多个额外的RM取代，RM选自卤素(例如，氟，氯)和C1-C6烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，D是，其中G2是吡啶基(例如，吡啶-2-基)，哌啶-1-基，4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基，3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基，或噁唑基(例如，1,3-噁唑-2-基)，并且D任选被一个或多个额外的RM取代，RM选自卤素(例如，氟，氯)和C1-C6烷基(例如，甲基)。
在本发明该方面的另一个实施方案中，D是，其中G1是N，C-H，或C-RM；G2是，其中是通过氮原子与母体分子部分连接的单环4-8元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基)，并且被L4-G3取代，和任选被一个或多个RG2取代；L4是键，C1-C6亚烷基，-O-或-S(O)2-；G3是芳基(例如，苯基)，环烷基(例如，环己基)或杂环(例如，噻吩基)，其中每个G3任选被一个或多个RG3取代；RG2和RG3在每次出现时各自独立地是卤素，-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；g是0、1、2或3；RM如上面式IE所定义。在按照该实施方案的一组化合物中，D是，其中G3是任选被一或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；和RG3如以上所定义。在该实施方案的化合物的一个进一步亚组中，D是，其中G3是任选被一或两个RG3取代的苯基；RM1各自独立地是氢，氟，氯或甲基；RG2是本文所描述的任选的取代基。在按照该实施方案的另一组化合物中，D是，其中L4是C1-C6亚烷基，-O-或-S(O)2-；G3是任选被一或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；和RG3如以上所定义。
在本发明该方面的又一个实施方案中，D是，其中G1是N，C-H，或C-RM；G2是，其中是通过氮原子与母体分子部分连接的螺、桥接或稠合的双环含氮杂环(例如，3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基，1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)，并且任选被L4-G3和一个或多个RG2取代；L4是键，C1-C6亚烷基，-O-，或-S(O)2-；G3是芳基(例如，苯基)，环烷基(例如，环己基)或杂环(例如，噻吩基)，其中每个G3任选被一个或多个RG3取代；RG2和RG3在每次出现时各自独立地是卤素，-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基；g是0、1、2或3；RM如上面式IE所定义。在一组按照该实施方案的化合物中，D是，其中g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；如以上所定义。在化合物的进一步亚组中，D是，其中RM1各自独立地是氢，氟，氯或甲基，如以上所定义(例如，3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基，1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)。
在本发明该方面的又另一个实施方案中，D是，其中是被一个或多个RG2取代的单环4-8元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基)，其中RG2在每次出现时各自独立地是卤素，-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，或-O-C1-C6卤代烷基；RM各自独立地是卤素，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，或-O-C1-C6卤代烷基。在一组按照该实施方案的化合物中， 是被一或两个RG2取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中RG2在每次出现时各自独立地是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，氟，氯，或三氟甲基；RM各自独立地是氟，氯或甲基。例如，是4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基或3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基。
在本发明该方面的某些优选实施方案中，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA取代；L1、L2和L3各自是键。在另一个实施方案中，X是环丙基，环戊基或环戊烯基，L1和L2各自是亚甲基(即-CH2-)，L3是键。
在式IE的化合物中，Y是-T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD，Z是-T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD；其中T'、R1、R2、R5、R8、R9、R12、T和RD如本文所定义。
优选，R1、R2、R5、R8、R9和R12各自独立地是氢；C1-C6烷基；或3至6元碳环或杂环，其中每个3至6元碳环或杂环在每次出现时独立地任选被一个或多个选自卤素或C1-C6烷基的取代基取代；其中R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，任选形成被0、1、2、3或4个RA取代的3至12元杂环，R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，任选形成被0、1、2、3或4个RA取代的3至12元杂环，其中RA如本文所定义。
在本发明该方面的某些实施方案中，R1是氢，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成3至12元杂环(例如，,;,,;,,,,或)，其被0、1、2、3或4个RA取代，其中RA是卤素(例如，氟，氯)；氰基；LS-RE，其中LS是单键，RE是C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，-O-C1-C6烷基(例如，甲氧基)，或-O-C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲氧基)；或LS-RE，其中LS是双键，RE是=C(RSRS')(例如，,)。在一个优选实施方案中，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成吡咯烷环(即，)，其被0或1个RA取代，其中RA是氟，甲氧基，甲基，乙基，或氰基。在另一个优选实施方案中，R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成吡咯烷环(即，)。
在本发明该方面的某些其它实施方案中，R8是氢，R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成3至12元杂环(例如，或；或,,；或,,,,或)，其被0、1、2、3或4个RA取代，其中RA是卤素(例如，氟，氯)；氰基；LS-RE，其中LS是单键，RE是C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，-O-C1-C6烷基(例如，甲氧基)，或-O-C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲氧基)；或LS-RE，其中LS是双键，RE是=C(RSRS')(例如，,)。在一个优选实施方案中，R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成吡咯烷环(即，)，其被0或1个RA取代，其中RA是氟，甲氧基，甲基，乙基，或氰基。在另一个优选实施方案中，R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成吡咯烷环(即，)。
本文使用的由R2和R5或R9和R12连接形成的任何环中的手性碳可以具有(R)或(S)立体化学。由R2和R5或R9和R12形成的吡咯烷环(即，)优选具有(S)立体化学(即，)。
在本发明的该方面中，T'在每次出现时独立地选自键，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，或3至12元杂环，其中所述3至12元杂环在每次出现时各自独立地任选被一个或多个RA取代，RA和RB如本文所描述。尤其是，如果T'是-C(O)N(RB)-，RB可以是氢(即，T'是-C(O)N(H)-)。在某些实施方案中，T'是咪唑基(即，,)，其在每次出现时任选被一个或多个RA取代，其中RA是卤素(例如，氟，氯)，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基)，或C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)。在某些实施方案中，T'是咪唑基(即，,)。
本发明的该方面包括A与Y和B与Z的特定组合。优选的Y的非限制性例子(当A是C5-C6碳环(例如，苯基)或5至6元杂环(例如，吡啶基或噻唑基)时)和优选的Z的非限制性例子(当B是C5-C6碳环(例如，苯基)或5至6元杂环(例如，吡啶基或噻唑基)时)包括∶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,或 ，其中T和RD如本文所定义。
在本发明该方面的某些实施方案中，A是，其任选被一个或多个本文所描述的RA取代，或Y-A是，优选的Y的非限制性例子包括(其中T'是键)∶,,,,,,,,, ，其中T和RD如本文所定义。
在本发明该方面的某些实施方案中，B是，其任选被一个或多个本文所描述的RA取代，或B-Z是，优选的Z的非限制性例子包括(其中T'是键)∶,,,,,,,,, ，其中T和RD如本文所定义。
T在每次出现时独立地是键或-C(O)-LS'-，其中LS'如本文所定义。LS'包括、但不局限于：,,,或，其中LS'任选被一个或多个RL取代；RL是取代基，例如但不局限于：碳环(例如，环己基，环戊基，环丁基，环丙基，苯基)，甲氧基，或杂环(例如，四氢呋喃基，四氢吡喃基)。
RD是氢或RA，其中RA如本文所定义。由此，RD包括、但不局限于RA，其中RA是LS-RE，并且LS和RE如本文所定义。由此，RD包括、但不局限于LS-RE，其中LS是键，RE是-N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)N(RS'RS''), -N(RS)SO2RS', --N(RS)SO2N(RS'RS''), -N(RS)S(O)N(RS'RS''), -N(RS)C(O)ORS'或-N(RS)S(O)-RS'；或C3-C12碳环或3至12元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，或C1-C6卤代烷基。
在本发明的该方面的一个实施方案中，RD是LS-RE，其中LS是键，RE是-N(RS)C(O)ORS'或3至12元杂环(例如，吡咯烷，哌啶，氮杂环庚烷基)，其中RS和RS'如本文所定义。例如，优选，RD是LS-RE，其中LS是键，RE是-N(H)C(O)OMe。
由此，按照上述说明，T-RD包括、但不局限于：,,,,,,,,,,,,,,,和。T-RD还可以包括特定立体化学构型；由此，T-RD包括、但不局限于∶,,,,,,,,,,,，等等。
按照本发明的该方面，优选的Y(当A是C5-C6碳环(例如，苯基)或5至6元杂环(例如，吡啶基或噻唑基)时)和优选的Z(当B是C5-C6碳环(例如，苯基)或5至6元杂环(例如，吡啶基或噻唑基)时)的非限制性例子包括∶
,,,,,,,,,,和。
当A是任选被一个或多个本文所描述的RA取代的、Y-A是时，优选的Y的非限制性例子包括：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,和。
如果B是任选被一个或多个本文所描述的RA取代的、B-Z是，优选的Z的非限制性例子包括：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,和。
在另一个方面，本发明的特征在于式IF的化合物和其可药用盐：
其中∶
X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA取代；
A是，其中A任选被一个或多个RA取代；
B是或，其中B任选被一个或多个RA取代；和
Y、Z、RA和D如上文所描述(例如，Y、Z、RA和D如式I、IA、IB、IC、ID或IE所描述，优选，如式IE所描述)。
在本发明该方面的一个实施方案中，A是，其中A任选被一个或多个RA取代；B是，其中B任选被一个或多个RA取代；Y是,,,,,,,,或；Z是,,,,,,,,或；D、RA、T和RD如上文所定义(例如，如式I、IA、IB、IC、ID或IE所描述，优选，如式IE所描述)。
在按照本发明该方面的另一个实施方案中，A或B任选被一个或多个选自下列的取代基取代：RA，其中RA各自独立地卤素(例如，氟，氯)；LS-RE，其中LS是单键，RE是-C1-C6烷基(例如，甲基)，-O-RS(例如，-O-C1-C6烷基，-OCH3)，或任选被一个或多个卤素取代的-C1-C6烷基(例如，-CF3)；或LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基，RE是-O-RS(例如，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，-CH2OCH3)。该实施方案包括：A和B两个都被一个RA取代的化合物；A和B两个都被零个RA取代的化合物；A被一个RA取代、B被零个RA取代的化合物；A被零个RA取代、B被一个RA取代的化合物。优选，A是，B是；或A是，B是；或A是，B是；或A是，B是。
在本发明该方面的进一步实施方案中，T-RD在每次出现时独立地选自：,,,,,,,,,,,,,,,和；其中具有(S)立体化学的化合物(例如，)是优选的化合物，并且其中D如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明的该方面的特征在于式IF的化合物和其可药用盐，其中∶
A是，其中A任选被一个或多个RA取代；B是，其中B任选被一个或多个RA取代；Y是,,,,,,,,或；Z是,,,,或；D、RA、T和RD如上文所定义。按照该实施方案的具体亚组包括下列化合物，其中A是或；B是；Y是；Z是或；T-RD各自独立地是,,,,,,,,或；D如上文所定义。
在又另一个实施方案中，本发明的该方面的特征在于式IF的化合物和其可药用盐，其中∶A和B各自是；Y和Z各自独立地是,,,,或；D、T和RD如上文所定义。按照该实施方案的具体亚组包括下列化合物，其中T-RD各自独立地选自,,,,,,,,或；D如上文所定义。
按照本发明的该方面的每个先前的实施方案和说明，式IF是D具有具体意义的化合物的组和亚组。在每个先前的实施方案中包括D具有下列具体意义的化合物的组和亚组∶
在按照式IF和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的某些组中，D是，其中RM是氟，氯，叔丁基，-O-CH2CH3，-O-CF3，-O-CH2CHF2，-O-CH2CH2OCH3，-O-CH2-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)，-O-CH2-(1,3-二氧戊环-4-基)，-O-环戊基，-O-环己基，-O-苯基，-O-(1,3-二噁烷-5-基)，环丙基，环己基，苯基，SF5，-SO2Me，或-N(t-Bu)C(O)Me，D任选被一个或多个额外的RM取代，其选自卤素(例如，氟，氯)或C1-C6烷基(例如，甲基)。
在按照式IF和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是，其中G2是吡啶基(例如，吡啶-2-基)，哌啶-1-基，4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基，3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基或噁唑基(例如，1,3-噁唑-2-基)，D任选被一个或多个额外的RM取代，其选自卤素(例如，氟，氯)，或C1-C6烷基(例如，甲基)。尤其是，按照这些组的化合物是下列化合物，其中D是；G2是哌啶-1-基，4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基，或3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基；RM1各自独立地是氢，氟，氯或甲基。
在按照式IF和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是，其中G1是N，C-H，或C-RM；G2是，其中、RM和g如上文所定义。尤其是，按照这些组，RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2；如上文所定义。在进一步亚组中，L4是键，G2是；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；g是0、1或2。在具体亚组中，是3-苯基氮杂环丁烷-1-基，3-苯基吡咯烷-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，4-苯基哌啶-1-基，4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基，4,4-二苯基哌啶-1-基，4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基，4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基，4-(4-氟苯基)哌啶-1-基，或3-苯基哌啶-1-基；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2。在其它亚组中，L4是C1-C6亚烷基，-O-或-S(O)2-；G2是；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；g是0、1或2。在具体亚组中，是4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基，4-苯氧基哌啶-1-基，3-苯氧基吡咯烷-1-基，4-苄基哌啶-1-基，4-苯乙基哌啶-1-基，或3-苯丙基)哌啶-1-基；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2。在化合物的进一步亚组中，D是，其中G3是任选被一或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；和RG3如以上所定义。在化合物的其它组中，D是，其中L4是C1-C6亚烷基，-O-或-S(O)2-；G3是任选被一或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；和RG3如以上所定义。在化合物的进一步亚组中，D是，其中G3是任选被一或两个上文所定义的RG3取代的苯基；RM1各自独立地是氢，氟，氯或甲基；RG2是如上所述的任选的取代基，选自-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基。
在按照式IF和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是，其中G1是N，C-H，或C-RM；G2是，其中、RM和g如上文所定义。尤其是，按照这些亚组，RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2；是3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基或1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。在化合物的进一步亚组中，D是，其中g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；如以上所定义。在化合物的进一步亚组中，D是，其中RM1各自独立地是氢，氟，氯，或甲基，如以上所定义(例如，3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基，1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)。
在按照式IF和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是，其中 是被一个或多个RG2取代的单环4-8元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基)，其中RG2在每次出现时各自独立地是卤素，-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，或-O-C1-C6卤代烷基；RM各自独立地是卤素，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，或-O-C1-C6卤代烷基。在按照上述实施方案的每组化合物中， 是被一或两个RG2取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中RG2在每次出现时各自是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，氟，氯或三氟甲基；RM各自独立地是氟，氯或甲基。例如， 是4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基或3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基。
在又另一个方面，本发明的特征在于式IG的化合物和其可药用盐，
其中∶
X是环丙基，环戊基或环戊烯基，并且任选被一个或多个RA取代；
A是或，其中A任选被一个或多个RA取代；
B是或，其中B任选被一个或多个RA取代；和
Y、Z、RA和D如上文所描述(例如，如式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF所描述，优选，如式IE所描述)。
在一个实施方案中，本发明的该方面的特征在于式IG的化合物和其可药用盐，其中∶A是或，其中A任选被一个RA取代；B是或，其中B任选被一个RA取代；RA是卤素(例如，氟，氯)；LS-RE，其中LS是单键，RE是-C1-C6烷基(例如，甲基)，-O-RS(例如，-O-C1-C6烷基，-OCH3)，或任选被一个或多个卤素取代的-C1-C6烷基(例如，-CF3)；或LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基，RE是-O-RS(例如，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，-CH2OCH3)；Y和Z各自独立地是,,,,,,,,,,,或；T-RD各自独立地是,,,,,,,,或；D如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明的该方面的特征在于式IG的化合物和其可药用盐，其中∶A是，其中A任选被一个RA取代；B是，其中B任选被一个RA取代；RA是卤素(例如，氟，氯)；LS-RE，其中LS是单键，RE是-C1-C6烷基(例如，甲基)，-O-RS(例如，-O-C1-C6烷基，-OCH3)，或任选被一个或多个卤素取代的-C1-C6烷基(例如，-CF3)；或LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基，RE是-O-RS(例如，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，-CH2OCH3)；Y和Z各自独立地是,,,,,或，T-RD各自独立地是,,,,,,,,或，其中具有(S)立体化学的化合物(例如，)是特别包括的化合物；并且D如上文所定义。该亚组包括：A和B两个都被一个RA取代的化合物；A和B两个都被零个RA取代的化合物；A被一个RA取代、B被零个RA取代的化合物；A被零个RA取代、B被一个RA取代的化合物。尤其是，按照该亚组的化合物包括下列化合物，其中A是，B是；或A是，B是；或A是，B是；或A是，B是。
按照本发明该方面的每个先前的实施方案和说明，式IG是具有特定D值的化合物的组和亚组。在每个先前的实施方案中包括D具有下列具体意义的化合物的组和亚组∶
按照本发明该方面的化合物组包括下列化合物，其中D是C6-C10芳基(例如，苯基，萘基，茚满基)，或5至10元杂芳基(吡啶基，噻唑基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)，D被一个或多个RM取代。按照该方面和这些实施方案的具体亚组包括下列化合物，其中RM是卤素(例如，氟，氯，溴)；C1-C6烷基(例如，叔丁基)；被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基(例如，CF3)；-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH2CH3)；在每次出现时被一个或多个卤素取代的-O-C1-C6烷基(例如，-O-CF3，-O-CH2CHF2)或-O-C1-C6烷基(-O-CH2CH2OCH3)；被任选取代的3至12元杂环(例如，3-乙基氧杂环丁烷-3-基，1,3-二氧戊环-4-基)取代的-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH2)；-O-RS，其中RS是任选取代的3至12元碳环或杂环(例如，环戊基，环己基，苯基，1,3-二噁烷-5-基)；-N(RS)C(O)RS'，其中RS和RS'各自独立地是C1-C6烷基(例如，-N(t-Bu)C(O)Me)；SF5；-SO2RS，其中RS是C1-C6烷基(例如，-SO2Me)；或C3-C12碳环(例如，环丙基，环己基，苯基)。按照该实施方案的其它亚组包括下列化合物，其中D是被G2取代并且任选被一个或多个RM取代的苯基，其中G2是3至12元杂环(例如，吡啶基，哌啶基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，噁唑基)，其中该杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，氧代，氰基，C1-C6烷基(例如，甲基)，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基(例如，CF3)，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH3)，-C(O)ORS(例如，-C(O)OCH3)，-C(O)RS(例如，-C(O)CH3)，-N(RSRS')，或L4-G3；RM是卤素(例如，氟，氯)，烷基(例如，甲基)，卤代烷基(例如，CF3)，或-O-C1-C6烷基(例如，-O-CH3)；L4、G3、RS和RS'如上文所定义。
在按照式IG和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的某些组中，D是，其中RM是氟，氯，叔丁基，-O-CH2CH3，-O-CF3，-O-CH2CHF2，-O-CH2CH2OCH3，-O-CH2-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)，-O-CH2-(1,3-二氧戊环-4-基)，-O-环戊基，-O-环己基，-O-苯基，-O-(1,3-二噁烷-5-基)，环丙基，环己基，苯基，SF5，-SO2Me，或-N(t-Bu)C(O)Me，D任选被一个或多个额外的RM取代，该RM选自卤素(例如，氟，氯)或C1-C6烷基(例如，甲基)。
在按照式IG和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是，其中G2是吡啶基(例如，吡啶-2-基)，哌啶-1-基，4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基，3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基或噁唑基(例如，1,3-噁唑-2-基)，D任选被一个或多个额外的RM取代，其选自卤素(例如，氟，氯)，或C1-C6烷基(例如，甲基)。尤其是，按照这些组的化合物是下列化合物，其中D是；G2是哌啶-1-基，4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基，或3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基；RM1各自独立地是氢，氟，氯或甲基。
在按照式IG和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是，其中G1是N，C-H，或C-RM；G2是，其中、RM和g如上文所定义。尤其是，按照这些组，RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2；如上文所定义。在进一步亚组中，L4是键，G2是；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；g是0、1或2。在具体亚组中，是3-苯基氮杂环丁烷-1-基，3-苯基吡咯烷-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，4-苯基哌啶-1-基，4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基，4,4-二苯基哌啶-1-基，4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基，4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基，4-(4-氟苯基)哌啶-1-基，或3-苯基哌啶-1-基；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2。在其它亚组中，L4是C1-C6亚烷基，-O-或-S(O)2-；G2是；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；g是0、1或2。在具体亚组中，是4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基，4-苯氧基哌啶-1-基，3-苯氧基吡咯烷-1-基，4-苄基哌啶-1-基，4-苯乙基哌啶-1-基，或3-苯丙基)哌啶-1-基；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2。在化合物的进一步亚组中，D是，其中G3是任选被一或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；和RG3如以上所定义。在其它组的化合物中，D是，其中L4是C1-C6亚烷基，-O-或-S(O)2-；G3是任选被一或两个RG3取代的苯基；g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；和RG3如以上所定义。在化合物的进一步亚组中，D是，其中G3是任选被一或两个上文所定义的RG3取代的苯基；RM1各自独立地是氢，氟，氯或甲基；RG2是如上所述的任选的取代基，选自-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基。
在按照式IG和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是，其中G1是N，C-H，或C-RM；G2是，其中、RM和g如上文所定义。尤其是，按照这些亚组，RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；g是0、1或2；是3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基或1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。在化合物的进一步亚组中，D是，其中g是0、1或2；RM各自独立地是氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基；如以上所定义。在化合物的进一步亚组中，D是，其中RM1各自独立地是氢，氟，氯，或甲基，如以上所定义(例如，3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基，八氢-2H-异吲哚-2-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基，1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)。
在按照式IG和本发明该方面的先前实施方案和说明的化合物的其它组中，D是，其中是被一个或多个RG2取代的单环4-8元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基)，其中RG2在每次出现时各自独立地是卤素，-C(O)C1-C6烷基，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，或-O-C1-C6卤代烷基；RM各自独立地是卤素，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，或-O-C1-C6卤代烷基。在按照上述实施方案的每组化合物中，是被一或两个RG2取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中RG2在每次出现时各自是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，氟，氯或三氟甲基；RM各自独立地是氟，氯或甲基。例如，是4,4-二甲基哌啶-1-基，4,4-二氟哌啶-1-基，2,6-二甲基哌啶-1-基，4-(丙-2-基)哌啶-1-基，4-氟哌啶-1-基，3,5-二甲基哌啶-1-基，4-(三氟甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，4-叔丁基哌啶-1-基，2-氧代哌啶-1-基或3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基。
本发明的特征还在于本文描述的式IE、IF和IG的化合物(包括下面描述的每个实施方案)和其可药用盐，其中∶
RE在每次出现时独立地选自：-O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)N(RS'RS''), -N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), -N(RS)SO2N(RS'RS''), -N(RS)S(O)N(RS'RS''), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS'), -P(O)(ORS)2, =C(RSRS')或-C(O)N(RS)C(O)-RS'；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C12碳环或3至12元杂环，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰基，硫代，甲酰基，氰基，三甲基甲硅烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-O-RS，-S-RS，-C(O)RS，-C(O)ORS，或-N(RSRS')。
可以使用本发明化合物盐的形式。根据具体化合物，化合物的盐可能是有利的，这是由于一或多种盐的物理性能，例如，在一定条件下提高药物稳定性，或在水或油中的期望的溶解性。在有些情况下，化合物的盐可用于分离或纯化该化合物。
如果给予患者盐，则优选可药用盐。可药用盐包括、但不局限于：酸加成盐，碱加成盐和碱金属盐。
可药用酸加成盐可以由无机和有机酸制备。合适无机酸的例子包括、但不局限于：盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，碳酸，硫酸和磷酸。合适无机酸的例子包括、但不局限于：脂肪族、环脂族、芳族、芳基脂肪族、杂环基、羧酸和磺酸类别的有机酸。合适有机酸的具体例子包括：乙酸，三氟乙酸，甲酸，丙酸，琥珀酸，羟乙酸，葡糖酸，二葡糖酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，葡糖醛酸，马来酸，延胡索酸，丙酮酸，天冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，邻氨基苯甲酸，甲磺酸，硬脂酸，水杨酸，对羟基苯甲酸，苯乙酸，苦杏仁酸，双羟萘酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，泛酸，甲苯磺酸，2-羟基乙磺酸，sufanilate，环己基氨基磺酸，海藻酸，β-羟基丁酸，半乳糖二酸，半乳糖醛酸，己二酸，海藻酸，重硫酸（bisulfate），丁酸，樟脑酸，樟脑磺酸，环戊烷丙酸，十二烷基硫酸，甘油庚酸（glycoheptanoate），甘油磷酸，半硫酸，庚酸，己酸，烟酸，2-萘磺酸，草酸，棕榈酸，果胶酯酸，过硫酸，3-苯丙酸，苦味酸，新戊酸，硫氰酸，甲苯磺酸和十一烷酸。
可药用碱加成盐包括、但不局限于：金属盐和有机盐。合适的金属盐的非限制性例子包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐及其它可药用金属盐。这种盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌来制备(但不限于这些)。合适的有机盐的非限制性例子可以由叔胺和季胺制备，例如氨基丁三醇，二乙胺，N,N'-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(N-葡甲胺)和普鲁卡因。含有碱性氮的基团可以被下列试剂季铵化，例如烷基卤(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰氯/溴/碘)，硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)，芳烷基卤(例如，苄基和苯乙基溴)，等等。
本发明的化合物或盐可以以溶剂化物形式存在，例如与水(即，水合物)或与有机溶剂(例如，与甲醇、乙醇或乙腈分别形成甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物)。
还可以使用前体药物形式的本发明的化合物或盐。一些前体药物是衍生自本发明化合物上的酸性基团的脂肪族或芳族酯。其它的是本发明化合物上的羟基或氨基的脂肪族或芳族酯。羟基的磷酸酯前体药物是优选的前体药物。
本发明的化合物可以包含不对称取代的碳原子，其被称为手性中心。这些化合物可以以下列形式存在，但不限于下列形式：单一立体异构体(例如，单一对映体或单一非对映体)，立体异构体的混合物(例如，对映体或非对映体的混合物)，或外消旋混合物。本文确定的单一立体异构体形式的化合物是指，所描述的化合物以基本上不含其它立体异构体(例如，基本上不含其它对映体或非对映体)的形式存在。“基本上不含”是指，组合物中的至少80%的化合物是所描述的立体异构体；优选，组合物中至少90%的化合物是所描述的立体异构体；且更优选，组合物中至少95%、96%、97%、98%或99%的化合物是所描述的立体异构体。如果在化合物的化学结构中没有指定手性碳的立体化学，则该化学结构意在包括含有手性中心的任何一种立体异构体的化合物。
可以使用本领域已知的各种方法，制备本发明化合物的单一立体异构体。这些方法包括、但不局限于：立体有择合成，非对映体的色谱分离，对映体的色谱分离，对映体混合物中的对映体转化为非对映体，而后进行非对映体的色谱分离和单一对映体的再生和酶催拆分。
立体有择合成典型地包括：使用合适的光学纯的(对映体纯)或基本上光学纯的物质和合成反应，该合成反应不会导致手性中心处的立体化学的消旋或反转。由合成反应产生的化合物的立体异构体的混合物，包括外消旋混合物，可以利用例如本领域普通技术人员所了解的色谱技术来分离。对映体的色谱分离可以使用手性色谱树脂来完成，许多这种树脂是商购树脂。在非限制性实施例中，使外消旋体处于溶液中，并装填在含有手性固定相的柱上。然后可以利用HPLC来分离对映体。
通过与手性助剂反应，将对映体混合物转变为非对映体，由此也可以拆分对映体。用柱色谱或结晶/再结晶，可以将得到的非对映体分离。当要分离的化合物含有能够与手性辅助形成盐或共价键的羧基、氨基或羟基时，使用这种技术。合适的手性助剂的非限制性例子包括手性纯的氨基酸、有机羧酸或有机磺酸。一旦通过色谱分离非对映体，可以使单一对映体再生。通常，可以回收手性助剂，并再次使用。
酶，例如酯酶、磷酸酶或脂肪酶，可有效用于拆分对映体混合物中的对映体的衍生物。例如，在要分离的化合物中的羧基的酯衍生物，可以用酶处理，这种酶只是选择性地水解混合物中的一种对映体。然后，可以将得到的对映体纯的酸与未水解的酯分离。
或者，可以使用本领域已知的任何合适的方法，制备混合物中的对映体盐，包括，用合适的光学纯的碱例如生物碱或苯乙胺处理羧酸，而后将对映体纯的盐沉淀或结晶/再结晶。适合于拆分/分离立体异构体的混合物(包括外消旋混合物)的方法可以在下列中得到：Enantiomers, Racemates, and Resolutions(Jacques等人，1981, John Wiley andSons, New York, NY)。
本发明的化合物可以具有一个或多个不饱和碳-碳双键。所有的双键异构体，例如顺式(Z)和反式(E)异构体，和其混合物，包括在列举的化合物范围内，除非另作说明。此外，如果化合物存在各种互变异构形式，所列举的化合物不局限于任一个具体互变异构体，而是包括所有的互变异构形式。
本发明的某些化合物可以存在不同的稳定结构形式，这种形式是可以分离的。由于非对称单键周围的阻旋作用造成的扭转不对称性，例如由于空间位阻或环张力，可以分离各种构象异构体。本发明包括这些化合物的每个构象异构体和其混合物。
本发明的某些化合物也可以以两性离子形式存在，并且本发明包括这些化合物的每个两性离子形式和其混合物。
本文通常使用标准命名来描述本发明的化合物。对于列举的具有不对称中心的化合物，应该理解，化合物的所有立体异构体和其混合物包括在本发明中，除非另作说明。立体异构体的非限制性例子包括对映体、非对映体和顺式-反式异构体。如果列举的化合物存在各种互变异构形式，该化合物包括所有的互变异构形式。本文使用包括变量(例如，A，B，D，X，L1，L2，L3，Y，Z，T，RA或RB)的通式来描述某些化合物。除非另作说明，否则，在这种化学式中，每个变量独立于任何其它变量来定义，在化学式中出现一次以上的任何变量在每次出现时独立地定义。如果将某部分描述为“独立地”选自一组基团，则相互独立地选择每个部分。因此，每个部分可以相同或不同于其它部分。
烃基部分中的碳原子数目可以用前缀“Cx-Cy”表示，其中x是该部分中的最小碳原子数，y是最大碳原子数。由此，例如，“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C3-C6环烷基是指含有3至6个碳环原子的饱和烃基环。连接至多组成部分取代基上的前缀只适用于刚好在前缀之后的第一个组成部分。例如，术语“碳环基烷基”含有两个组成部分∶碳环基和烷基。由此，例如，C3-C6碳环基C1-C6烷基是指通过C1-C6烷基与母体分子部分连接的C3-C6碳环基。
除非另作说明，否则，在描述的化学结构中，当连接基单元连接两个其它单元时，连接基单元的最左边描述的组成部分与所描述结构的左侧单元键合，连接基单元的最右边描述的组成部分与所描述结构的右侧单元键合。例如，如果化学结构是-LS-M-LS'-，并且M是-N(RB)S(O)-，则该化学结构是-LS-N(RB)S(O)-LS'-。
如果所描述结构中的连接基单元是键，则该连接基单元的左侧单元通过共价键直接与连接基单元的右侧单元连接。例如，如果把化学结构描写成-LS-M-LS'-，并且M是键，则该化学结构是-LS-LS'-。如果所描述结构中的两个或多个相邻连接基单元是键，则这些连接基单元的左侧单元通过共价键直接与这些连接基单元的右侧单元连接。例如，如果把化学结构描写成-LS-M-LS'-M'-LS''-，并且M和LS'选择为键，则该化学结构是-LS-M'-LS''-。同样，如果把化学结构描写成-LS-M-LS'-M'-LS''-，并且M、LS'和M'是键，则该化学结构是-LS-LS''-。
当化学式用于描述一个部分时，划线表示具有自由价的部分。
如果组成部分被描述为“任选被取代的”，则该组成部分可以是取代的或未取代的组成部分。如果组成部分被描述为任选被至多具体数目的非氢原子团取代，则该组成部分可以是未取代的，或被最高至特定数目的非氢原子团取代，或被至多在该组成部分上最大可取代位置数目取代，但以较少者为准。由此，例如，如果组成部分被描述为任选被至多三个非氢原子团取代的杂环，则具有少于三个可取代位置的任何杂环任选被至多与该杂环所具有的可取代位置一样多的非氢原子团取代。例如，四唑基(其只具有一个可取代位置)任选被至多一个非氢原子团取代。为了进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被至多两个非氢原子团取代，则伯氨氮任选被至多两个非氢原子团取代，而仲氨氮任选被至多一个非氢原子团取代。
术语“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃基链。在烯基部分内，相对于在双键碳上取代的基团，每个碳-碳双键可以具有顺式或反式几何形状。烯基的非限制性例子包括：乙烯基，2-丙烯基，3-丙烯基，1,4-戊二烯基，1,4-丁二烯基，1-丁烯基，2-丁烯基和3-丁烯基。
术语“亚烯基”是指二价不饱和烃基链，其可以是直链或支链烃基链，并且其具有至少一个碳-碳双键。亚烯基的非限制性例子包括：─C(H)=C(H)─, ─C(H)=C(H)─CH2─,─C(H)=C(H)─CH2─CH2─, ─CH2─C(H)=C(H)─CH2─, ─C(H)=C(H)─CH(CH3)─, 和 ─CH2─C(H)=C(H)─CH(CH2CH3)─。
术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基链。烷基的非限制性例子包括：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基和己基。
术语“亚烷基”代表二价饱和烃基链，其可以是直链或支链烃基链。亚烷基的代表性的例子包括、但不局限于：-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语“炔基”是指含有一个或多个三键的直链或支链烃基链。炔基的非限制性例子包括：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丙炔基，癸炔基，1-丁炔基，2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“亚炔基”是指二价不饱和烃基团，其可以是直链或支链基团，并且其具有至少一个碳-碳三键。代表性的亚炔基包括，例如，─C≡C─, ─C≡C─CH2─, ─C≡C─CH2─CH2─, ─CH2─C≡C─CH2─, ─C≡C─CH(CH3)─和─CH2─C≡C─CH(CH2CH3)─。
术语“碳环”或“碳环的”或“碳环基”是指含有零个杂原子环原子的饱和(例如，“环烷基”)、部分饱和(例如，“环烯基”或“环炔基”)或完全不饱和(例如，“芳基”)环系统。“环原子”或“环成员”是结合在一起形成环的原子。碳环基可以是但不限于：单环，两个稠环，或桥接或螺环。取代的碳环基可以具有顺式或反式几何形状。碳环基的代表性的例子包括、但不局限于：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环戊烯基，环戊二烯基，环己二烯基，金刚烷基，十氢-萘基，八氢-茚基，环己烯基，苯基，萘基，茚满基，1,2,3,4-四氢-萘基，茚基，异茚基，萘烷基和降蒎烷基。碳环基团可以通过任何可取代的碳环原子与母体分子部分相连接。如果碳环基团是在所描述的化学结构中连接两个其它单元的二价部分(例如，式I中的A)，则碳环基团可以通过任何两个可取代的环原子与两个其它单元相连接。同样，如果碳环基团在所描述的化学结构中是连接三个其它单元的三价部分(例如，式I中的X)，则碳环基团可以通过任何三个可取代的环原子分别与三个其它单元相连接。
术语“碳环基烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分连接的碳环基。例如，C3-C6碳环基C1-C6烷基是指通过C1-C6亚烷基与母体分子部分连接的C3-C6碳环基。
术语“环烯基”是指具有零个杂原子环成员的非芳族的部分不饱和碳环基部分。环烯基的代表性的例子但不局限于：环丁烯基，环戊烯基，环己烯基和八氢萘基。
术语“环烷基”是指含有零个杂原子环成员的饱和碳环基。环烷基的非限制性例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，萘烷基和降蒎烷基。
前缀“卤代”表示该前缀连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，“C1-C6卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被独立选择的卤素基团取代的C1-C6烷基取代基。C1-C6卤代烷基的非限制性例子包括氯甲基，1-溴乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到，如果取代基被一个以上的卤素基团取代，则那些卤素基团可以相同或不同(除非另作说明)。
术语“杂环”或“杂环基”是指饱和(例如，“杂环烷基”)、部分不饱和(例如，“杂环烯基”或“杂环炔基”)或完全不饱和(例如，“杂芳基”)环系统，其中至少一个环原子是杂原子(即，氮、氧或硫)，其余的环原子独立地选自碳、氮、氧和硫。杂环可以是但不限于：单环，两个稠环，或桥接或螺环。杂环基团可以通过该基团中的任何可取代的碳或氮原子与母体分子部分连接。如果杂环基团是在所描述的化学结构中连接两个其它单元的二价部分(例如，式I中的A)，则该杂环基团可以通过任何两个可取代的环原子与两个其它单元相连接。同样，如果杂环基团在所描述的化学结构中是连接三个其它单元的三价部分(例如，式I中的X)，则该杂环基团可以通过任何三个可取代的环原子分别与三个其它单元相连接。
杂环基可以是但不限于：含有一个单环的单环。单环的非限制性例子包括：呋喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，吡咯基，异吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑基，异咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，三唑基，四唑基，二硫杂环戊烯基，氧硫杂环戊烯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噻唑啉基，异噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑基，噁噻唑基，噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基(亦称“azoximyl”)，1,2,5-噁二唑基(亦称“呋咱基”)和1,3,4-噁二唑基)，噁三唑基(包括1,2,3,4-噁三唑基和1,2,3,5-噁三唑基)，二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基，1,2,4-二噁唑基，1,3,2-二噁唑基和1,3,4-二噁唑基)，氧杂硫杂环戊烷基，吡喃基(包括1,2-吡喃基和1,4-吡喃基)，二氢吡喃基，吡啶基，哌啶基，二吖嗪基(包括哒嗪基(亦称“1,2-二吖嗪基”)，嘧啶基(亦称“1,3-二吖嗪基”)和吡嗪基(亦称“1,4-二吖嗪基”))，哌嗪基，三嗪基(包括s-三嗪基(亦称“1,3,5-三嗪基”)，as-三嗪基(亦称1,2,4-三嗪基)和v-三嗪基(亦称“1,2,3-三嗪基)，噁嗪基(包括1,2,3-噁嗪基，1,3,2-噁嗪基，1,3,6-噁嗪基(亦称“pentoxazolyl”)，1,2,6-噁嗪基，和1,4-噁嗪基)，异噁嗪基(包括邻异噁嗪基和对异噁嗪基)，噁唑烷基，异噁唑烷基，噁噻嗪基(包括1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基)，噁二嗪基(包括1,4,2-噁二嗪基和1,3,5,2-噁二嗪基)，吗啉基，氮杂基，氧杂环庚烯基（oxepinyl ），硫杂环庚烯基（thiepinyl），硫吗啉基和二氮杂基。
杂环基也可以是但不限于：含有两个稠环的双环，例如，萘啶基(包括[1,8]萘啶基和[1,6]萘啶基)，噻唑嘧啶基，噻吩并嘧啶基，嘧啶并嘧啶基，吡啶并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，茚嗪基，吡啶基（pyrindinyl），吡喃并吡咯基，4H-喹嗪基，嘌呤基，吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基，吡啶并[3,2-b]-吡啶基和吡啶并[4,3-b]-吡啶基)，吡啶并嘧啶和喋啶基。稠合的环杂环的其它非限制性例子包括苯并稠合的杂环基，例如吲哚基，异氮茚基，假吲哚基(亦称“异氮杂茚基”)，异吲唑基(亦称“苯基吡唑基”或吲唑基)，苯并吖嗪基(包括喹啉基(亦称“1-苯并吖嗪基”)和异喹啉基(亦称“2-苯并吖嗪基”))，苯并咪唑基，酞嗪基，喹喔啉基，苯并二吖嗪基(包括噌琳基(亦称“1,2-苯并二吖嗪基”)和喹唑啉基(亦称“1,3-苯并二吖嗪基”))，苯并吡喃基(包括“色烯基”和“异色烯基”)，苯并硫吡喃基(亦称“硫色烯基”)，苯并噁唑基，吲哚并噁嗪基(亦称“苯并异噁唑基”)，苯邻甲内酰胺基（anthranilyl），苯并二氧杂环戊烯基，苯并二噁烷基，苯并噁二唑基，苯并呋喃基(亦称“氧茚基(coumaronyl)”)，异苯并呋喃基，苯并噻吩基(亦称“苯并噻吩基”，“硫基萘亚甲基（thionaphthenyl）”和“苯并硫呋喃基”)，异苯并噻吩基(亦称“异苯并噻吩基”，“异硫基萘亚甲基（isothionaphthenyl）”和“异苯并硫呋喃基”)，苯并噻唑基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并噻二唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基，1,4,2-苯并噁嗪基，2,3,1-苯并噁嗪基和3,1,4-苯并噁嗪基)，苯并异噁嗪基(包括1,2-苯并异噁嗪基和1,4-苯并异噁嗪基)和四氢异喹啉基。
杂环基也可以是下列但不限于下列杂环基：螺环系统，例如，1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基。
杂环基可以包含一个或多个硫原子作为环成员；在某些情况下，硫原子被氧化为SO或SO2。杂环基中的氮杂原子可以被季铵化，或可以不被季铵化，并且可以或可能不被氧化为N-氧化物。此外，氮杂原子可以或可以不被N-保护。
在化学式中是指单或双键。
作为形容词使用的术语“可药用”是指所修饰的名词适于用作药物产品或作为药物产品的一部分。
术语“治疗有效量”是指足以显示有意义的患者益处(例如病毒载量减少)的各个活性物质的总量。
术语“前体药物”是指本发明化合物的衍生物，其具有化学或代谢可裂解的基团，通过溶剂解或在生理条件下，在体内变成药学活性的本发明的化合物。可以通过化合物的官能团(例如氨基、羟基或羧基)的反应，用常规方式形成化合物的前体药物。前体药物在哺乳动物中通常具有溶解性、组织相容性或延迟释放性的优点(参见，Bungard, H., Designof Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985)。前体药物包括本领域医师熟知的酸衍生物，例如，母体酸性化合物与合适的醇反应所制备的酯，或母体酸化合物与合适的胺反应所制备的酰胺。前体药物的例子包括、但不局限于：在本发明化合物内的醇或胺官能团的乙酸酯（盐）、甲酸酯（盐）、苯甲酸酯（盐）或其它酰化的衍生物。
术语“溶剂化物”是指本发明化合物与一或多个溶剂分子（不论有机或无机溶剂分子）的物理性结合。这种物理结合通常包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如，当一或多个溶剂分子结合进结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。示范性的溶剂化物包括、但不局限于：水合物、乙醇化物和甲醇化物。
术语“N-保护基”或“N-保护的”是指能够针对不希望的反应来保护氨基的那些基团。通常使用的N-保护基描述在下列中：Greene and Wuts, ProtectIVE Groups inORGANIC Synthesis(3rd ed., John Wiley & Sons, NY(1999)。N-保护基的非限制性例子包括：酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，2-氯乙酰基，2-溴乙酰基，三氟乙酰基，三氯乙酰基，邻苯二甲酰基，邻硝基苯氧基乙酰基，苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-溴苯甲酰基，或4-硝基苯甲酰基；磺酰基，例如苯磺酰或对甲苯磺酰基；氧硫基（sulfenyl），例如苯氧硫基（phenylsulfenyl）(苯基-S-)或三苯基甲基氧硫基（triphenylmethylsulfenyl）(三苯甲基-S-)；亚磺酰基，例如对甲基苯亚磺酰基(对甲基苯基-S(O)-)或叔丁基亚磺酰基(t-Bu-S(O)-)；形成氨基甲酸酯的基团，例如苄氧羰基，对氯苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，2-硝基苄氧羰基，对溴苄氧羰基，3,4-二甲氧基苄氧羰基，3,5-二甲氧基苄氧羰基，2,4-二甲氧基苄氧羰基，4-甲氧基苄氧羰基，2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧羰基，3,4,5-三甲氧基苄氧羰基，1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基，二甲基-3,5-二甲氧基苄氧羰基，二苯甲基氧羰基，叔丁氧羰基，二异丙基甲氧羰基，异丙氧羰基，乙氧羰基，甲氧羰基，烯丙氧基羰基，2,2,2-三氯-乙氧基-羰基，苯氧羰基，4-硝基-苯氧羰基，环戊基氧羰基，金刚烷基氧羰基，环己基氧羰基或苯基硫代羰基；烷基，例如苄基，对甲氧苯甲基，三苯甲基，或苄氧甲基；对甲氧基苯基；和甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基包括：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，苯磺酰基，苄基，叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
在下述反应路线、中间体和实施例的说明中使用的缩写是∶Ac表示乙酰基；aq或aq.表示水性的；Boc表示叔丁氧羰基；Bu表示丁基；n-Bu表示正丁基；t-Bu表示叔丁基；Cbz表示苄氧羰基；DCI表示解吸化学电离；DEPBT表示3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮；DME表示1,2-二甲氧基乙烷；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲亚砜；dppf表示1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；EDC、EDAC或EDCI表示N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；ESI表示电喷射离子化；Et表示乙基；EtOAc表示乙酸乙酯；EtOH表示乙醇；Et2O表示二乙醚；eq或equiv表示当量；Fmoc表示9-芴基甲氧羰基；HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；HMDS表示六甲基二硅氮烷；HOBt表示1-羟基苯并三唑；HPLC表示高效液相色谱；LCMS表示液相色谱/质谱；Me表示甲基；MeOH表示甲醇；NBS表示N-溴代琥珀酰亚胺；OAc表示乙酸基；OTf表示三氟甲磺酸基；PA-Ph表示1,3,5,7-四甲基-2,4,8-三氧杂-6-苯基-6-磷杂金刚烷；Ph表示苯基；psi或psig表示磅/平方英寸(气体)；PyBOP®表示(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐；SEM表示2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；T3P表示丙膦酸酐；Tf表示三氟磺酰基；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氢呋喃；Troc表示2,2,2-三氯乙氧羰基；v/v表示体积/体积；wt%表示重量百分数；w/v表示重量/体积。
作为另一个非限制性实施例，可以如反应路线I所示，制备本发明的化合物。在溶剂中，例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲亚砜，在加入或不加入胺碱(例如Hunig's碱，吡啶，2,6-卢剔啶，4-甲基吗啉或三乙胺)的条件下，在肽偶合试剂(例如，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑[EDAC/HOBT]，(苯并三唑-1-基-氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐[PyBOP®]，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐[HATU]或3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮[DEPBT])的存在下，使二胺(I-1)与合适保护的脯氨酸[显示了叔丁氧羰基(Boc)，尽管可以用苄氧羰基(Cbz)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)代替]反应，得到(I-2)。在有机溶剂例如四氢呋喃、二噁烷或二氯甲烷中，式(I-3)的醛与三烷基锡(例如三正丁基锡)的阴离子反应，而后与氯甲酸酯例如氯甲酸甲酯反应，其中RP是非吸电子取代基，例如烷基(甲基，乙基，等等)、苄基(例如，苄基，4-甲氧基苄基，等等)、三烷基甲硅烷基(例如，三异丙基甲硅烷基)；RI是烷基；RA是烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基，n是0、1、2、3或4，可以得到式(I-4)的化合物。在合适的酸例如甲苯磺酸或其它试剂例如三氟化硼醚合物的存在下，在有机溶剂例如二氯甲烷或甲苯中，可以使烯烃(I-2)与1至5当量或更多当量的式(I-4)化合物反应，得到式(I-5)的环丙烷化合物[Sugawara, M.;等人J. Am.Chem. Soc. 1997, 119, 11986]。通过用酸(例如三氟乙酸，HCl或甲酸)处理，除去叔丁氧羰基(Boc)保护基，可以得到(I-6)。本发明的化合物(I-7)，其中T和RD如上所述，可以使用上述标准肽偶合试剂和条件，通过(I-6)与选择的酸进行偶合来制备。
任选被1、2、3或4个基团RA取代的某些本发明的化合物(II-7)，其中RA和Rp如反应路线I所定义，RD和T如上所述，可以按照反应路线II举例的一般方法来制备。
在溶剂(例如但不局限于：甲苯)中，在大约80℃至大约120℃的温度下，可以使二溴（Stilbene ）(II-1)与双(戊酰)二硼（bis(pinacolato)diboron）与乙酸钾反应，得到烯烃(II-2)。在合适的酸例如甲苯磺酸或其它试剂例如三氟化硼醚合物的存在下，在有机溶剂例如二氯甲烷或甲苯中，可以使烯烃(II-2)与1至5当量或更多当量的式(I-4)化合物反应，得到式(II-3)的环丙烷化合物。使用Suzuki反应条件，可以使该环丙烷化合物(II-3)与溴咪唑(II-4)反应，其中P1是氮保护基，得到苯基咪唑(II-5)。本领域技术人员熟知有效介导Suzuki反应的各种反应条件。尤其是，在甲苯和水的混合物中，在加热至大约100℃的条件下，可以用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)[Pd(dppf)Cl2]催化剂和碳酸钾，进行(II-3)与(II-4)的反应，制备(II-5)。使用本领域技术人员已知的方法，并且根据使用的具体保护基，可以除去保护基，得到(II-6)。本发明的化合物(II-7)，其中T和RD如上所述，可以使用上述标准肽偶合试剂和条件，通过(II-6)与合适功能化的氨基酸衍生物进行偶合来制备。
通式(II-4)的中间体，其中P1是上文所描述的氮保护基，可以使用反应路线III的一般方法来制备。
使用众所周知的方法，例如，在碳酸氢钠的存在下，在溶剂(例如但不局限于：二氯甲烷)中，醇(III-1)与戴斯-马丁氧化剂（高碘烷）反应，可以将醇(III-1)氧化为醛(III-2)。在甲醇/水中，可以使化合物(III-2)与乙二醛和氢氧化铵反应，得到(III-3)。接着在溶剂(例如但不局限于：二氯甲烷)中，在0℃至室温的温度下，使用N-溴代琥珀酰亚胺，将化合物(III-3)溴化，得到(III-4)。在二噁烷和水的混合物中，在加热至回流的条件下，化合物(III-4)与亚硫酸钠(Na2SO3)反应，可以将化合物(III-4)单脱溴，得到中间体(II-4)。虽然没有具体表示中间体(II-4)的立体化学，但上述化学方法可用于制备(II-4)的外消旋体或单一对映异构体(R或S立体化学)。选择(R)或(S)立体化学的起始醇(III-1)，可以产生在最终化合物的相应碳位置具有单一绝对立体化学的本发明化合物。
结构通式(VI-2)的苯并咪唑衍生物，可以通过反应路线IV-VI所概述的合成顺序来制备。可以如下制备必要的（Stilbene ）衍生物(IV-6)：如反应路线IV所示，在合适的碱(例如但不局限于：碳酸氢钠水溶液)的存在下，由二碳酸二叔丁基酯处理溴化物(IV-1)起始，得到二叔丁氧羰基保护的(IV-2)。在Sonogashira条件下，在铜盐(例如但不局限于：碘化铜(I))和合适的胺碱(例如三乙胺或二异丙基胺)的存在下，使用合适的钯催化剂(例如双(三苯基膦)氯化钯(II))，使溴化物(IV-2)与乙炔衍生物(例如三甲基甲硅烷基乙炔)反应。然后，用合适的醇碱(例如碳酸钾或氢氧化钾)处理，或用氟离子(四丁基氟化铵形式)处理，将如此获得的乙炔(IV-3)进行脱保护，得到乙炔衍生物(IV-4)。如下制备硼酸酯(IV-5)：(IV-4)与二异松蒎烯基硼烷（diisopinocampheylborane）进行硼氢化反应，而后，得到的三烷基硼烷与醛(例如，乙醛)进行反应，并且水解硼酸二烷基酯，得到硼酸(IV-5)。然后，在碱水溶液(例如磷酸三钾，碳酸钾，等等)的存在下，在合适的溶剂例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷等等中，硼酸(IV-5)与溴化物(IV-2)进行Suzuki-Miyaura偶合，利用钯(II)盐或钯(0)源催化，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等等，其与膦配体结合，优选，与Cytec®(苯基磷杂金刚烷基配体(PA-Ph)结合(Adjabeng, J.,等人Org. Lett. 2003, 5, 953;Adjabeng, J.,等人J. Org. Chem. 2004, 69, 5082)，可以获得（Stilbene ）(IV-6)。
如反应路线V所示，然后，在路易斯酸(例如，三氟化硼醚合物)的存在下，在溶剂例如甲苯或二氯甲烷(或其混合物)中，可以使（Stilbene ）(IV-6)与锡烷(I-4)反应，得到环丙烷(V-1)。通过反应路线V和VI所概括的转化顺序，环丙烷衍生物(V-1)可以转化为苯并咪唑环系统。用本领域技术人员已知的许多酸条件处理(V-1)，得到四胺(V-2)。在胺碱(例如二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)的存在下，优选使用偶合剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，四胺(V-2)可以与两个当量的合适保护的脯氨酸(显示叔丁氧羰基(Boc)，还可以使用其它保护基，例如苄氧羰基或9-芴基甲氧羰基)偶合，或本领域技术人员已知的其它偶合剂，得到两个区域异构体苯胺(V-3)和(V-4)。不用分离区域异构体苯胺，而是在甲苯或四氢呋喃(或其混合物)中，在50-85℃的温度范围内，用5-10当量的冰醋酸处理，直接环化为(V-6)。
通过反应路线VI中所示的转化顺序，苯并咪唑(V-6)可以转化为代表性的本发明的化合物。正如所示的那样，用合适的酸处理(V-6)，除去两个叔丁氧羰基(Boc)保护基，得到二胺(VI-1)。然后，利用本领域技术人员已知的氨基酸偶合方法，二胺(VI-1)与两个当量的合适功能化的氨基酸衍生物偶合，得到最终的苯并咪唑衍生物(VI-2)，其中RA和RP如反应路线I所定义，n、RD和T如以上所定义。
按照反应路线VII列出的方法，可以制备其它本发明的化合物。化合物(VII-1)，其中R是基团例如苄基，4-甲氧苯甲基，3，4-二甲氧基苄基，甲基，三异丙基甲硅烷基，等等，使用已知的从酚氧除去这些基团的标准条件，可以转变为化合物(VII-2)。例如，如果R是苄基或甲基，通过用BBr3处理，(VII-1)可以转变为(VII-2)。如果R是三异丙基甲硅烷基，通过与氟源反应，(VII-1)可以转变为(VII-2)。通过与三氟甲磺酸基源例如三氟甲磺酸酐反应，化合物(VII-2)可以转变为化合物(VII-3)。使用众所周知的芳烃三氟甲磺酸酯的有机转化反应，例如Suzuki、Sonogashira或Buchwald反应，化合物(VII-3)可以转变为本发明进一步的化合物。使用Suzuki反应，在钯源和膦配体(例如，PdCl2[dppf]2)和碱(例如，三乙胺，碳酸钠，碳酸钾，磷酸钾，碳酸氢钠)的存在下，在溶剂(例如但不局限于：DME和水)中，在大约80℃至大约100℃的温度下，(VII-3)与合适的硼酸或酯R100B(OR')2(其中R'是氢、烷基，或和与它们相连接的氧原子和相邻的硼原子一起形成二氧杂硼杂环戊烷或二氧杂硼杂环己烷，例如但不局限于：1-环己烯-基-硼酸频那醇酯或其它硼酸/酯)反应，可以转变为化合物(VII-4)。通过存在于R100中的烯烃的反应(例如，催化氢化还原)，可以将化合物(VII-4)(与烯烃硼酸/酯或环烯基硼酸/酯进行Suzuki反应所获得，并且在R100基团中具有烯烃)进一步精细化为本发明的化合物。本领域技术人员熟知有效介导Suzuki反应的各种反应条件。在Suzuki反应中使用的其它底物，例如芳香的、杂芳的或杂环的硼酸酯或硼酸，可以提供R100中具有杂芳基、杂环或芳基的化合物(VII-4)。在Buchwald型反应中，合适取代的胺可以与三氟甲磺酸酯(VII-3)结合，提供化合物(VII-5)，其中R101和R102各自是烷基，或和与它们相连接的氮原子结合在一起，形成杂环烷基。进行这种转化的合适条件可以在下列参考文献中得到∶Wolfe and Buchwald, J. Org. Chem. 1997, 1264-1267; Louie等人J. Org.Chem. 1997, 1268-1273; Peng, T.; Yang, D. Organic Lett. .2010, 12, 496-499;Hartwig, J. F. in Handbook of Organopalladium Chemistry for OrganicSynthesis; Negishi, E., Ed. Wiley-Interscience: New York, 2002; pp 1051-1096;Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131-209; Jiang, L.;Buchwald, S. L. In Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions;De Meijere, A.,Diederich, F., Eds.; Wiley-VCH: NewYork, 2004; pp 699-760和其中引用的参考文献。另外，取代的炔可以在Sonogashira反应中与(VII-3)偶合，提供化合物(VII-6)，其中R103是芳基或杂芳基。
按照反应路线VIII列出的方法，可以制备本发明的其它化合物。如J. Org. Chem.2002, 5993-6000所述，化合物(VIII-1)可以转变为化合物(VIII-2)。使用例如J. Org.Chem. 2002, 5993-6000所描述的那些条件或本领域通常已知的条件，化合物(VIII-2)与合适的硼酸或酯进行Suzuki反应，可以转变为化合物(VIII-3)。可以使用芳基或杂芳基硼酸或酯(反应路线VIII中示出的与苯基硼酸的反应产物)。进一步的，如J. Org. Chem.2002, 5993-6000所描述，化合物(VIII-3)与PBr3反应，可以转变为化合物(VIII-4)。使用Suzuki反应条件，使化合物(VIII-4)与4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸或4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯反应，可以转变为化合物(VIII-5)(参见，例如∶J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1994)2305-2306; Org. Lett.(1999)1839-1842)。如Aust. J. Chem.(1997)149-152、J. Med. Chem.(1976)414-419(参见417页表III的下面)和Org. Lett.(2009)5450-5453和支持信息所描述的烯酮还原，使用PtO2或Pd/C进行催化氢化，化合物(VIII-5)可以转变为化合物(VIII-6)。如下列参考文献所示，通过用碱(例如，NaH，LiHMDS，KHMDS)处理化合物(VIII-6)，而后与(Tf)2NPh反应，化合物(VIII-6)可以转变为化合物(VIII-7)∶ Ang. Chem. Int. Ed. Eng. (2005)403-406和支持信息；J. Med. Chem. (2008)8077-8087(参见反应路线2步骤iv)和支持信息。或者，用三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)或三仲丁基硼氢化钠(sodium selectride)还原化合物(VIII-5)，而后用(Tf)2NPh或Comins'试剂捕获原位形成的烯醇化物，化合物(VIII-5)可以直接转变为化合物(VIII-7)，如下列参考文献所述∶参见J. Org. Chem. (2007)4616和S33页的支持信息；还参见WO2007144174的25页；还参见http;//en.wikipedia.org/wiki/ L-selectride。化合物(VIII-7)与上述或本领域通常已知的合适的硼酸或酯进行Suzuki反应，可以转变为化合物(VIII-8)。使用标准条件，例如TFA/CH2Cl2或HCl/二噁烷，除去Boc，化合物(VIII-8)可以转变为化合物(VIII-9)。在溶剂例如THF、DMF、二氯甲烷或DMSO中，在加入或者不加入胺碱(例如N-甲基吗啉，Hunig's碱，吡啶，2,6-卢剔啶或三乙胺)的条件下，使用标准酰胺键形成技术，例如，使用肽偶合试剂(例如，EDAC/HOBT，PyBOP®，HATU，T3P或DEPBT)，化合物(VIII-9)与(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸反应，可以转变为化合物(VIII-10)。使用上面提到的Boc除去条件，化合物(VIII-10)可以转变为化合物(VIII-11)。使用上面提到的标准酰胺键形成条件，化合物(VIII-11)与合适的羧酸(例如但不局限于：2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸，2-(甲氧羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸，2-环己基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸，2-(甲氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸，等等)反应，可以转变为化合物(VIII-12)。在1-4个大气压的氢气氛围中，在典型的有机溶剂(例如，乙酸乙酯，甲醇，等等)中，使用催化剂，例如PtO2或Pd/C，通过催化氢化，化合物(VIII-12)可以转变为化合物(VIII-13)。
利用类似于反应路线VIII列出的方法，按照反应路线IX列出的方法，可以制备本发明进一步的化合物。在标准Suzuki条件下，可以使化合物(VIII-4)与化合物(IX-1)反应，得到化合物(IX-2)。使用与(VIII-5)转变为(VIII-8)所使用的反应路线VIII类似的那些条件和步骤，化合物(IX-2)可以转变为化合物(IX-3)。或者，可以将(IX-1)和(IX-2)的苯并咪唑保护为SEM衍生物形式。类似于反应路线VIII将(VIII-10)转变为(VIII-12)的方法，通过脱保护并与合适的酸反应得到化合物，可以将化合物(IX-3)转变为化合物(IX-4)。与(VIII-12)转化为(VIII-13)类似，通过催化氢化，可以将化合物(IX-4)转变为(IX-5)。
利用类似于反应路线VIII和IX列出的方法，按照反应路线X列出的方法，可以制备本发明进一步的化合物。在标准Suzuki条件下，可以使化合物(VIII-4)与化合物(X-1)反应，得到化合物(X-2)。使用与(VIII-5)转变为(VIII-8)所使用的反应路线VIII类似的那些条件和步骤，化合物(X-2)可以转变为化合物(X-3)。利用与反应路线VIII和IX类似的方法，化合物(X-3)可以转变为化合物(X-4)(具有环戊烯或环戊烷核)。
例如，上述反应路线VIII、IX和X给出了具有五元碳环核的本发明化合物的合成方法。对本领域技术人员显而易见的是，还可以修改这些方法，通过选择合适的起始原料，例如但不局限于：2-溴-3-乙氧基环己-2-烯酮(参见J. Org. Chem. 1990, 4025-33)或3-乙氧基环庚-2-烯酮(参见Helv. Chim. Acta 2010, 17-24, Synthesis 1995, 1432-4)，制备具有六或七元碳环核的化合物。还可以修改上述反应路线VIII-X，通过合适地选择每个Suzuki反应所使用的独特的硼酸或酯，制备在中心核的侧面携带不同基团的本发明化合物。例如，可以制备一侧具有苯并咪唑部分、另一侧具有苯基咪唑部分的化合物；或一侧具有苯并咪唑部分、另一侧具有苯基酰胺部分的化合物；或一侧具有苯基酰胺部分、另一侧具有苯基咪唑部分的化合物。
使用上述肽偶合方法，化合物(XI-1)，其中X13是烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧羰基，等等，可以与酸(例如，(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸)偶合，得到酰胺，可以将其在乙酸中加热至大约100℃，得到(XI-2)。在二氯甲烷中，可以使化合物(XI-2)与SEM-Cl和二异丙基乙胺反应，得到(XI-3)。为了方便举例说明，苯并咪唑上的SEM保护基表明了连接到苯并咪唑的具体氮上。SEM基团的实际取代位置可以在任何一个氮上(即，(XI-3)可以是区域异构体的混合物)。在随后的化合物中，SEM基团的位置异构产生SEM区域异构体的混合物，可以分离或可以不分离该混合物。在实践中，可以接着使用SEM区域异构体的混合物。在碱(例如乙酸钾)、催化剂(例如PdCl2(dppf)-CH2Cl2)的存在下，在溶剂(例如DMSO，二甲氧基乙烷或二噁烷)中，加热至60-100℃之间，化合物(XI-2)和(XI-3)可以各自分别转变为相应的硼酸频那醇酯。
化合物(VIII-2)可以与如上所述的各种硼酸或酯反应。可以按照反应路线XII列出的方法，制备适合与(VIII-2)反应的某些硼酸，其中q是0、1或2；RA是卤素，烷基，环烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，等等；n是0、1、2、3或4。通常在溶剂例如苯、甲苯、DMF等等中，加热至大约50-100℃，可以使溴苯胺与二卤代烷(例如，1,5-二溴戊烷)反应，，形成氮杂环丁烷，吡咯烷或哌啶，等等(参见J. Org. Chem. 1984, 269-276; J. Org. Chem. 1983,4649-4658)。在溶剂例如DMSO中，使用钯催化剂例如PdCl2(dppf)、碱例如KOAc，在加热至大约50-100℃的条件下，这些产品与双(戊酰)二硼反应，接着可以转变为相应的硼酸频那醇酯。
反应路线XIII描述了反应路线VIII的方法的替代方法，在反应路线VIII的方法中，式(VIII-5)化合物转变为式(VIII-12)的化合物。在钯-炭催化剂的存在下，在甲醇中，可以将式(VIII-5)的化合物氢化，得到式(XIII-1)的化合物。然后，可以用合适的氧化剂(例如但不局限于：戴斯-马丁氧化剂（高碘烷）)将环戊醇部分氧化。随后，可以在酸性条件下除去叔丁氧羰基，得到式(XIII-2)的化合物。然后，可以在加热条件下和在酸的存在下，使式(XIII-2)的化合物与己烷-2,5-二酮反应，得到吡咯保护基。然后，用碱(例如，NaH，LiHMDS，KHMDS)处理，而后与(Tf)2NPh反应，提供式(XIII-3)的化合物。在反应路线VIII中为使式(XIII-7)的化合物转化为式(XIII-8)的化合物所描述的Suzuki反应条件下，式(XIII-3)的化合物可以转变为式(XIII-4)的化合物。可以用两步顺序，除去式(XIII-4)的化合物的保护基。第一步，可以在氢氧化钾的存在下，在乙醇和水的热混合物中，用盐酸羟胺处理式(XIII-4)的化合物，除去2,4-二甲基吡咯。然后，在本领域技术人员已知的条件下，用酸处理，除去叔丁氧羰基保护基，提供式(VIII-9)的化合物。利用标准酰胺键偶合方法，式(VIII-9)的化合物可以与式(XIII-5)的化合物偶合，得到式(VIII-12)的化合物。如反应路线VIII所述，可以将式(VIII-12)的化合物进一步转化。
在上述反应路线中，表示了其中芳香环(例如，苯基)在具体区域化学(例如，对位)中被基团取代的化合物。在上述反应路线中，具有对位取代的起始原料或中间体提供具有对位取代的最终产物。本领域技术人员可以理解，在上述反应路线中，具有不同区域化学(例如，间位)取代的起始原料或中间体可以提供不同区域化学的最终产物。例如，在上述反应路线中，用间位取代的起始原料或中间体来替代对位取代的起始原料或中间体，将会产生间位取代的产物。
如果本文所描述的部分(例如，-NH2或-OH)与合成方法不相容，则可以用对于该方法所使用的反应条件稳定的合适保护基来保护该部分。可以在反应顺序中的合适的点除去保护基，从而提供期望的中间体或目标化合物。将组成部分保护或脱保护的合适保护基和方法在本领域为大家所熟知，其例子可以在上文的Greene 和 Wuts中得到。每个个别步骤的最佳反应条件和反应时间，可以根据使用的具体反应物和存在于所使用的反应物上的取代基而变化。基于本发明，本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度及其它反应条件。
本领域技术人员可以理解，按照上述反应路线以及下列实施例中所描述的方法，可以类似地制备本发明的其它化合物。应该理解，给出上述实施方案和反应路线和下列实施例只是为了举例说明，并不具有限制性。基于本说明书，在本发明范围内的各种变化和修饰对本领域技术人员是显而易见的。
使用ChemDraw version 9.0或ACD/Name release 12.00 12(ACD v12)来命名下面的实施例化合物。使用ChemDraw来命名实施例1-8的最终化合物，除非另外指明使用ACDv12来命名。使用ChemDraw来命名中间体，除非另外指明使用ACD v12来命名。
使用ACD Name version 12(ACD Name v12)来命名下面的实施例化合物。使用ChemDraw version 9.0(v9)命名其它化合物，除非另外指明使用ACD Name v12来命名。两个命名程序可以提供化学名称，这种化学名称取决于命名所选择的互变结构。可以将结构表示或命名为任何化学上独特的互变异构体。
例如，将下面的互变结构∶
(S)-5,5'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)
给出下列命名∶
(S)-5,5'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)(Chemdraw v9)；
5-(2-[4-(苄氧基)苯基]-3-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}环丙基)-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑(ACD Name v12)。
对于下面的互变结构∶
给出下列命名∶
(S)-6,6'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)(Chemdraw v9)；
6,6'-{3-[4-(苄氧基)苯基]环丙烷-1,2-二基}双{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑}(ACD Name v12)。
对于下面的互变结构∶
给出下列命名∶
(S)-6,6'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)(Chemdraw v9)；
5-(2-[4-(苄氧基)苯基]-3-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}环丙基)-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑(ACD Name v12)。
使用反相HPLC纯化下面实施例中的某些化合物。使用C18或C8反相柱进行纯化。使用下列梯度洗脱化合物：大约10-100%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液；大约60-100%甲醇/10 mM乙酸铵水溶液；或大约10-95%甲醇/10 mM乙酸铵水溶液。当用三氟乙酸进行纯化时，由此获得的产物可以是三氟乙酸盐形式。中和、提取和分离之后，可以将化合物表征为TFA盐或游离碱形式。
可以使用正相硅胶色谱纯化下面实施例中的某些化合物，包括常规快速色谱或自动纯化系统(例如，Isco CombiFlash®，Analogix Intelliflash)，使用预先填充的硅胶柱(55或35µm硅胶，Isco gold柱)。还可以用制备薄层色谱法纯化化合物。硅胶色谱的典型的溶剂包括∶乙酸乙酯/己烷，二乙醚/己烷，四氢呋喃/己烷，乙酸乙酯/二氯甲烷，甲醇/二氯甲烷，甲醇/二氯甲烷-氢氧化铵，丙酮/己烷和二氯甲烷/己烷。
作为本发明的一部分所包括的代表性化合物∶
([2-(4-叔丁基苯基)环戊-1-烯-1,3-二基]双{苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯；
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(2-(4-叔丁基苯基)环戊-3-烯-1,3-二基)双(4,1-亚苯基)双(脲二基(azanediyl))双(氧代亚甲基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯；
([2-(4-叔丁基苯基)环戊烷-1,3-二基]双{苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯；
([2-(4-环丙基苯基)环戊-1-烯-1,3-二基]双{苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯；
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(2-(4-环丙基苯基)环戊-3-烯-1,3-二基)双(4,1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯；
([2-(4-环丙基苯基)环戊烷-1,3-二基]双{苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯；
([2-(4-叔丁基苯基)环己-1-烯-1,3-二基]双{苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯；
([2-(4-叔丁基苯基)环己烷-1,3-二基]双{苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯；
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[2-(4-叔丁基苯基)-3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}环戊-1-烯-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯；
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(6,6'-(2-(4-叔丁基苯基)环戊-3-烯-1,3-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-6,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯；
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[2-(4-叔丁基苯基)-3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}环戊基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯；
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[2-(4-环丙基苯基)-3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}环戊-1-烯-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯；
[(2S)-1-(2-{6-[5-(4-环丙基苯基)-4-{2-[(2S)-1-{2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}环戊-1-烯-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯；
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[2-(4-环丙基苯基)-3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}环戊基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯；
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[2-(4-叔丁基苯基)-3-{5-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}环戊-1-烯-1-基]-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯；
[(2S)-1-(2-{6-[2-(4-叔丁基苯基)-3-{5-氟-2-[(2S)-1-{2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}环戊-3-烯-1-基]-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯；
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[2-(4-叔丁基苯基)-3-{5-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}环戊基]-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯；
[(2S)-1-{(2S)-2-[6-(2-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}环戊-1-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯；
[(2S)-1-{(2S)-2-[6-(5-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}环戊-1-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯；
[(2S)-1-{(2S)-2-[6-(2-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}环戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯；
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)环戊-1-烯-1-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯；和
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-4-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)环戊-1-烯-1-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯；
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)环戊基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯。
中间体的合成
中间体1
(S)-2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
中间体1A
(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向用氮气吹扫的烘干的500 mL 3颈烧瓶中加入草酰氯(5.32 mL，60.8 mmol)和无水二氯甲烷(125 mL)，并将该溶液冷却至-78℃。经过20分钟时间，从恒压加入漏斗中逐滴加入无水DMSO(7.30 mL，103 mmol)的无水二氯甲烷(25 mL)溶液。经过20分钟时间，用恒压加入漏斗逐滴加入(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(9.41 g，46.8 mmol)的无水二氯甲烷(50 mL)溶液，然后将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。用5分钟时间，通过注射器逐滴加入三乙胺(32.6 mL，234 mmol)，并将该粘稠的白色混合物在冰-水浴中搅拌30分钟。将该反应用10%(w/v)枸橼酸水溶液(30 mL)淬灭。在分液漏斗中，将该混合物在Et2O(550 mL)和10%(w/v)枸橼酸水溶液之间分配。分离各层，用水和盐水洗涤有机相。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到黄色油(9.4 g)，其在下一个反应中直接使用。
中间体1B
(S)-2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将中间体1A的产物(20 g，100 mmol)溶于甲醇(50.2 mL)中，并加入氢氧化铵(50.2 mL)。用10分钟向此溶液中逐滴加入乙二醛(40%，在水中；24.08 mL，211 mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应，用50 mL水稀释，然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到褐色固体。将该固体用醚处理，并浓缩。然后将该固体与2:1的二乙醚∶己烷(150 mL)一起研磨，得到17 g固体，其在下一个反应中直接使用。1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.14/1.40(s, 9H), 1.81-2.12(m, 4H), 3.32-3.33(m, 1H),3.35-3.50(m, 1H), 4.72-4.81(m, 1H), 6.84(s, 1 H), 11.68(s, 1 H)。
中间体1C
(S)-2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将N-溴代琥珀酰亚胺(108 mmol)加入到中间体1B的产物(12.05 g，50.8 mmol)的二氯甲烷(200 mL)冷(0℃)溶液中。将该混合物在冰浴中搅拌2小时，然后浓缩，溶于乙酸乙酯(250 mL)中，用水(3×150 mL)和盐水(1×100 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到很黑的残余物。将该残余物与二氯甲烷/己烷(1:1)混合，并从中浓缩，获得褐色固体(～19 g)。将固体与醚(～100 mL)一起研磨，过滤，分离出褐色固体(13.23 g，65%产率)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm 1.49(s, 9 H), 1.86-2.17(m, 3 H), 2.80-2.95(m, 1 H), 3.30-3.44(m, 2 H), 4.85(dd, J=7.54, 2.55 Hz, 1 H), 10.82(s, 1 H); MS(DCI+)m/z 394/396/398(M+H)+。
中间体1D
(S)-2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在配备有冷凝器和玻璃塞的1升圆底烧瓶中，将中间体1C的产物(6.25 g，15.82mmol)溶于二噁烷(200 mL)和水(200 mL)中。加入亚硫酸钠(22.38 g，174 mmol)水溶液(200 mL)，并将该混合物回流加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，旋转蒸发，除去二噁烷和一些水。用二氯甲烷提取残余物。将合并的有机相用盐水(50 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，与2:1的己烷/二氯甲烷(100 mL)共同蒸发，得到米色泡沫体(4.38 g)。将该泡沫体溶于二氯甲烷(2 mL)中，加入己烷(2 mL)，并将得到的溶液施加到柱上，用硅胶快速色谱纯化，用30%至80%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物的白色固体(3.48 g)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.48(s, 9 H), 1.83-2.33(m, 3 H), 2.79-3.02(m, 1 H), 3.37(dd, J=7.10, 5.37 Hz, 2 H), 4.88(dd, J=7.59, 2.49 Hz, 1 H),6.92(s, 1 H), 10.70(br s, 1 H); MS(ESI+)m/z 316/318(M+H)+。
中间体2
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸
向溶于二噁烷(277 mL)中的(S)-2-氨基-3-甲基丁酸(57 g，487 mmol)中加入2N氢氧化钠水溶液(803 mL，1606 mmol)，而后用1小时逐滴加入氯甲酸甲酯(75 mL，973mmol)，导致该溶液出现温热。加入之后，将该混合物在60℃下加热22小时，然后冷却，用二氯甲烷(400 mL)提取。将得到的水层在冰浴中冷却，然后逐滴加入12N盐酸，直到pH值是2为止。将得到的混合物在0℃下搅拌2小时，然后真空过滤收集得到的固体，在真空烘箱中干燥，提供80g(94%)标题化合物无色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.50(bs, 1H),7.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.84(dd, J=8.6, 6.0 Hz, 1H), 3.54(s, 3H), 2.03(m, 1H),0.86(t, J=7.0 Hz, 6H)。
中间体4
(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
中间体4A
(S)-5-溴-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑盐酸盐
将中间体1D(5.0g，15.8 mmol)/4M HCl/二噁烷(40 mL)的混合物搅拌一小时。浓缩该混合物，得到3.99 g(100%)标题化合物。MS(ESI)m/z 217(M+H)+。
中间体4B
(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
将中间体4A(3.99g，15.8 mmol)、中间体2(2.77 g，15.8 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.63 g，19.0 mmol)、1-羟基-苯并三唑水合物(2.90 g，19.0 mmol)和N-甲基吗啉(12.2 mL，111.0 mmol)在DMF(150 mL)中的混合物搅拌过夜。用水稀释该混合物，并用EtOAc(3×300 mL)提取。用水和盐水洗涤有机物。然后干燥(MgSO4)有机相，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶，75% EtOAc/己烷)，得到5.2 g(88%)标题化合物。1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.79(dd, J=6.67, 3.63 Hz, 6 H), 1.84-1.96(m, 3 H),2.02-2.14(m, 2 H), 3.51(s, 3 H), 3.66-3.80(m, 2 H), 3.96-4.03(m, 1 H), 4.91-4.99(m, 1 H), 7.06(d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.26(d, J=8.46 Hz, 1 H), 12.01(s, 1H); MS(ESI)m/z 373(M+H)+。
中间体8
(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(叔丁基二甲基硅基氧基)吡咯烷-2-甲酸
在环境温度下，将(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(5.31 g，22.96 mmol)和咪唑(7.82 g，115 mmol)在二氯甲烷(106 mL)和二甲基甲酰胺(22 mL)中混合，并用分批加入的叔丁基氯二甲基硅烷(7.61 g，50.5 mmol)来进行处理。将该混合物搅拌18小时，然后用水稀释，并提取到乙酸乙酯中，浓缩，提供标题化合物。
中间体9
(S)-1-((S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸
将中间体2(150 g，856 mmol)、HOBt水合物(138 g，899 mmol)和DMF(1500 mL)加入到烧瓶中。将该混合物搅拌15分钟，得到澄清溶液。加入EDC盐酸盐(172 g，899 mmol)，并混合20分钟。将该混合物冷却至13℃，并加入(L)-脯氨酸苄基酯盐酸盐(207 g，856 mmol)。然后在30分钟内加入三乙胺(109 g，1079 mmol)。将得到的悬浮液在室温下混合1.5小时。将该反应混合物冷却至15℃，在1.5小时内加入1500 mL的6.7% NaHCO3，而后用60分钟加入1200 mL水。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤，并用水/DMF混合物(1:2，250 mL)洗涤，然后用水(1500 mL)洗涤。将湿滤饼在55℃下干燥24小时，得到282 g产物(S)-1-((S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯的白色固体(90%)。
将(S)-1-((S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯(40 g)和5% Pd/氧化铝加入到Parr®反应器中，而后加入THF(160 mL)。密封该反应器，并用氮气(6×20 psig)吹扫，而后用氢气(6×30 psig)吹扫。用氢气将该反应器加压到30 psig，并在室温下搅拌大约15小时。将得到的浆液通过GF/F过滤器过滤，并浓缩至大约135 g溶液。加入庚烷(120 mL)，并搅拌该溶液，直到形成固体为止。加入2-3小时之后，滴加入额外的庚烷(240 mL)，搅拌该浆液大约1小时，然后过滤。干燥固体，提供标题化合物(S)-1-((S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸。
中间体11A
N-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在0℃，向含有三氟乙酸酐(10.0 mL，70.5 mmol)的烧瓶中加入4-溴-3-氟苯胺(2.0,g，10.5 mmol)，并持续搅拌30分钟(Charifson, P.S.;等人J. Med. Chem. 2008,51, 5243-5263)。加入硝酸钾(1.3 g，12.6 mmol)，并将该溶液升温至25℃。浓缩该溶液，将残余物溶于EtOAc中，并用10% NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(3.5 g，10.5 mmol，100%)。
中间体11B
4-溴-5-氟-2-硝基苯胺
向N-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(3.5 g，10.5 mmol)中加入CH3OH(30ml)，而后加入1.0M K2CO3(10.5ml，10.5 mmol)，并将该溶液搅拌30分钟(Charifson, P.S.;等人J. Med. Chem. 2008, 51, 5243-5263)。将该溶液用水稀释，并搅拌1小时。过滤收集得到的橙色固体，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物(2.1,g，8.8mmol，84%)。
中间体11C
4-溴-5-氟苯-1,2-二胺
向4-溴-5-氟-2-硝基苯胺(1.0 g，4.3 mmol)的THF(9.0 mL)、EtOH(9.0 mL)和水(3 mL)溶液中加入铁粉(1.2 g，21.3 mmol)和氯化铵(0.34 g，6.4 mmol)，并将该混合物在95℃下加热4小时。将该冷却的混合物用EtOH稀释，通过硅藻土过滤，直到通过过滤器时没有颜色为止，浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。加入己烷，并过滤收集得到的固体，得到标题化合物(710 mg，3.5 mmol，81%)。
中间体12
4-溴-3-氯苯-1,2-二胺
中间体12A
4-溴-3-氯-2-硝基苯胺
将3-氯-2-硝基苯胺(5.00 g，29.0 mmol)溶于冰醋酸(258 mL)中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.06 g，28.4 mmol)，并将得到的混合物回流1小时。将该反应冷却至室温，并倒入水中，得到沉淀，将其过滤，用水冲洗，干燥至恒重，得到标题化合物(4.78 g，67%)。1HNMR(400 MHz, CDCL3)δ ppm 7.46(d, J=9.0, 1H), 6.64(d, J=9.0, 1H), 4.74(s, 2H)。
中间体12B
4-溴-3-氯苯-1,2-二胺
将4-溴-3-氯-2-硝基苯胺(4.78 g，19.01 mmol)溶于乙醇(112 mL)中。加入氯化锡(II)(14.42 g，76 mmol)，并将得到的混合物回流搅拌12小时。将该混合物冷却至室温，倒入水中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH5。将得到的固体过滤，用乙酸乙酯充分冲洗。用水和盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗品，使用0-50%EtOAc/己烷的溶剂梯度，得到标题化合物(3.32 g，79%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm6.94(d, 1H), 6.51(d, J=7.0, 1H), 3.87(br s, 2H), 3.46(br s, 2H)。
中间体13
4-溴-3-甲苯-1,2-二胺
中间体13A
N-(3-溴-2-甲基-6-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在0℃，向3-溴-2-甲基苯胺(1.0 g，5.37 mmol)的CH2Cl2(4.0 mL)溶液中加入三氟乙酸酐(2.0 mL，14.2 mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，并加入固体硝酸钾(0.679g，6.72 mmol)。除去冷却浴，并将该混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示，形成单一产物。真空浓缩该混合物，并将残余物在水和CH2Cl2(2×)之间分配。将有机层合并，并用Na2SO4干燥。滤出干燥剂，并用EtOH水溶液结晶，纯化粗品，得到标题化合物(1.3 g，74%)。
中间体13B
3-溴-2-甲基-6-硝基苯胺
将N-(3-溴-2-甲基-6-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.3 g，3.97 mmol)的CH3OH(30 mL)溶液用碳酸钾(1.099 g，7.95 mmol)处理，并将该混合物在50℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，倒入水中，加入1N HCl，调节至pH6，并将该混合物用CH2Cl2(3×)提取。将合并的提取物用Na2SO4干燥，滤出干燥剂，真空除去溶剂，得到标题化合物黄色固体(0.57g，62%)。
中间体13C
4-溴-3-甲苯-1,2-二胺
向3-溴-2-甲基-6-硝基苯胺(0.45 g，1.95 mmol)的EtOH(6 mL)溶液中加入氯化锡(II)(1.48 g，7.8 mmol)，并将得到的溶液在70℃下搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，倒入水中，加入1N NaOH水溶液，调节至pH>7。将得到的混合物用CH2Cl2(2×)提取，并将合并的提取物用Na2SO4干燥。滤出干燥剂，真空除去溶剂，得到标题标题化合物的油(0.34 g，88%)。
中间体14
5-溴-3-氟苯-1,2-二胺
向4-溴-2-氟-6-硝基苯胺(0.5 g，2.1 mmol)的THF(4.6 mL)、EtOH(4.6 mL)和水(1.5 mL)溶液中加入铁粉(0.6 g，10.6 mmol)和氯化铵(0.17 g，3.2 mmol)。将得到的混合物在95℃下搅拌22小时。将该混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。用EtOH洗涤固体，直到通过过滤器时没有颜色为止。浓缩滤液，并将残余物溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.43 g，99%)的褐色蜡状固体。
中间体15
4-溴-3-氟苯-1,2-二胺
中间体15A
3-氟-2-硝基苯胺
向压力管中加入1,3-二氟-2-硝基苯(2.8 mL，26.4 mmol)和7N NH3/CH3OH(10 mL，70 mmol)。将该管密封，并将该混合物在室温下搅拌5天。将该溶液用水稀释，用CH2Cl2提取，并将合并的提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到油。将该油与己烷一起研磨，并过滤收集得到的橙色固体，得到标题化合物(2.1 g，51%)。
中间体15B
4-溴-3-氟-2-硝基苯胺
在0℃，向3-氟-2-硝基苯胺(2.1 g，13.4 mmol)的DMF(30 mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.4 g，13.4 mmol)的DMF(20 mL)溶液。将得到的溶液在0℃下搅拌30分钟，然后用1小时加热至室温。将该溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(3.1 g，97%)。
中间体15C
4-溴-3-氟苯-1,2-二胺
向4-溴-3-氟-2-硝基苯胺(3.0 g，12.8 mmol)的THF(30 mL)溶液中加入EtOH(30mL)和水(10 mL)，而后加入铁粉(3.6 g，63.8 mmol)和氯化铵(1.0 g，19.2 mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。用EtOH洗涤固体，直到通过过滤器时没有颜色为止。真空浓缩滤液，并将粗品用硅胶柱色谱纯化，使用0-40% EtOAc/己烷的溶剂梯度，得到标题化合物(2.2 g，84%)。
一般方法20
如上面反应路线XI通常描述的方法，可以用两步使二胺(XI-1)转变为苯并咪唑(XI-3)。
一般方法20的说明；一般方法20A
(S)-2-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向4-溴-5-氟苯-1,2-二胺(1.7 g，8.4 mmol)的DMSO(42 mL)溶液中加入(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(1.8 g，8.4 mmol)，而后加入HATU(3.5 g，9.3 mmol)和N,N-二异丙基-N-乙基胺(3.7 mL，21.1 mmol)，并将该溶液搅拌16小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。加入乙酸(40 mL)，并将该混合物在60℃下搅拌4小时。然后，将该反应混合物冷却，并浓缩。将残余物与甲苯共沸2次，得到粗品，将其用快速色谱纯化(0-50% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.5g，6.4 mmol，77%)。
(S)-2-(5-溴-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(S)-2-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.5 g，6.4 mmol)的THF(32 mL)溶液中加入氢化钠(0.27 g，6.8 mmol)，并继续搅拌30分钟。加入2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯(1.2 mL，6.8 mmol)，并继续搅拌30分钟。加入水，淬灭该反应。将该混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到油。将该油用快速色谱纯化(0-30% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.9 g，5.7 mmol，89%)。
按照一般方法20，从合适的二胺起始，可以制备下列通式(XI-3)的化合物∶
(S)-2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(6-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-6-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-7-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-2-(5-溴-7-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；和
(S)-5-溴-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯。
实施例1
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(3-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
实施例1A
(2R,2'S)-2,2'-(4,4'-((E)-乙烯-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向4,4'-二胺基（Stilbene ）二盐酸盐(0.5 g，2.38 mmol)的二甲亚砜(10 ml)溶液中加入(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(1.024 g，4.76 mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(1.808 g，4.76 mmol)和Hunig's碱(1.66 ml，9.51 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。然后将1N盐酸水溶液(20 mL)加入到该反应混合物中，而后用二氯甲烷(2×20 ml)提取。将有机提取物干燥，过滤，浓缩。色谱纯化残余物(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到1.09g(76%)标题化合物。MS(ESI)m/z 604(M+H)+。
实施例1B
(4-甲氧基苯基)(三丁基甲锡烷基)甲基碳酸甲酯
向冷却至-78℃的无水四氢呋喃(80 mL)中加入二异丙基胺化锂溶液(2.0M，在庚烷/四氢呋喃/乙苯中，18.36 mL，37.5 mmol)，而后逐滴加入三正丁基氢化锡(9.81 mL，37.5 mmol)。5分钟之后，将该混合物放置在冰水浴中0.5小时，然后再冷却至-78℃。逐滴加入4-甲氧苯甲醛(4.45 mL，37.5 mmol)，并将该反应混合物在此温度下搅拌1.5小时。然后，逐滴加入氯甲酸甲酯(3.41 mL，44.1 mmol)，除去冷却浴，并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入饱和氯化铵水溶液(100 mL)，而后用乙酸乙酯提取。干燥有机提取物，过滤，浓缩。色谱纯化残余物(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到6.7 g(38%)标题化合物。
实施例1C
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(3-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将实施例1A的产物(100 mg，0.165 mmol)和实施例1B的产物(241 mg，0.496mmol)部分地溶于二氯甲烷(5 mL)中，而后将该混合物冷却至-25℃。加入三氟化硼醚合物(0.063 mL，0.496 mmol)，并将得到的混合物搅拌1小时。然后，将该溶液加热至室温，加入0.5N盐酸水溶液(10 mL)，而后用二氯甲烷(2×10 mL)提取。干燥有机提取物，过滤，浓缩。色谱纯化残余物(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到0.115g(96%)标题化合物。MS(ESI)m/z 725(M+H)+。
实施例1D
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(3-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
将实施例1C的产物(115 mg，0.159 mmol)溶于二噁烷(1.5 mL)和盐酸/二噁烷(4.0N，0.6 mL，2.38 mmol)中，并将该混合物在室温下搅拌4小时。然后，浓缩该混合物，得到标题化合物的盐酸盐。MS(ESI)m/z 548(M+H)+。
实施例1E
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(3-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
将实施例1D的产物(83 mg，0.158 mmol)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(55mg，0.316 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(67 mg，0.348 mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(53 mg，0.348 mmol)和4-甲基吗啉(1.38 mL，1.27 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。然后，加入1N盐酸水溶液(10mL)，而后用二氯甲烷(2×10 mL)提取。干燥合并的有机提取物，过滤，浓缩。色谱纯化残余物(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到60mg(45%)标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm9.96(s, 1H), 9.87(s, 1H), 7.96(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.70(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55(m, 2H), 7.32(m, 4H), 6.98(m, 4H), 6.72(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.43(m, 1H), 4.39(m, 1H), 4.02(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.62(m, 2H), 3.53(s, 3H), 3.52(s, 3H),2.87(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2.15(m, 2H), 1.90(m, 8H), 0.90(m, 12H); MS(ESI)m/z839(M+H)+。
实施例2
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
实施例2A
(4-(苄氧基)苯基)(三丁基甲锡烷基)甲基碳酸甲酯
使用实施例1B所描述的方法，将二异丙基胺化锂(2.0M，在庚烷/四氢呋喃/乙苯中，10.5 mL，21 mmol)、三正丁基氢化锡(5.55 mL，21 mmol)、4-苄氧基苯甲醛(4.24 g，20mmol)和氯甲酸甲酯(1.86 mL，24 mmol)的溶液进行处理，得到4.6 g(41%)标题化合物。
实施例2B
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
使用实施例1C所描述的方法，将实施例2A的产物(0.34 g，0.6 mmol)、实施例1A的产物(0.12 g，0.2 mmol)和三氟化硼醚合物(0.076 mL，0.6 mmol)进行处理，得到108 mg(67%)标题化合物。
实施例2C
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
使用实施例1D所描述的方法，处理实施例2B的产物(100 mg，0.125 mmol)，得到75mg(100%)标题化合物。
实施例2D
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
使用实施例1E所描述的方法，处理实施例2C的产物(75 mg，0.125 mmol)和(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(46 mg，0.263 mmol)，得到70 mg(59%)标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)d ppm 0.88(t, J=6.07 Hz, 6 H)0.93(t, J=7.26 Hz, 6 H)1.77-2.20(m, 10 H)2.70(d, J=5.86 Hz, 2 H)2.90(t, J=5.75 Hz, 1 H)3.52(s, 3 H)3.53(s, 3 H)3.57-3.67(m, 2 H)3.75-3.85(m, 2 H)4.03(q, J=8.35 Hz, 2 H)4.39(dd, J=7.92, 4.88 Hz, 1 H)4.44(dd, J=8.13, 4.77 Hz, 1 H)4.99(s, 2 H)6.80(d, J=8.57Hz, 2 H)6.98(dd, J=8.78, 2.28 Hz, 4 H)7.26-7.42(m, 11 H)7.53(d, J=8.57 Hz, 2H)9.87(s, 1 H)9.96(s, 1 H); MS(ESI)m/z 915(M+H)+。
实施例3
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(3-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-4,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
实施例3A
(E)-1,2-双(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙烷
将(E)-1,2-双(4-溴苯基)乙烯(10 g，29.6 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(16.53 g，65.1 mmol)、乙酸钾(8.71 g，89 mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(2.42 g，2.96 mmol)的二噁烷(550 mL)溶液在100℃下加热18小时。然后，通过硅藻土过滤该混合物，浓缩滤液，并将残余物溶于乙酸乙酯中，用盐水提取。将有机提取物浓缩至少量体积，通过硅胶薄垫，而后浓缩，得到9.6 g(75%)标题化合物。MS(ESI)m/z 433(M+H)+。
实施例3B
2,2'-(4,4'-(3-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)
使用实施例1C所描述的方法，将实施例3A的产物(1.0 g，2.31 mmol)、实施例1B的产物(1.18 g，2.43 mmol)和三氟化硼醚合物(0.308 mL，2.43 mmol)进行处理，得到100 mg(8%)标题化合物。
实施例3C
(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氮气氛围中，将草酰氯(5.32 mL，60.8 mmol)和无水二氯甲烷(125 mL)混合，并将该溶液冷却至-78℃。用20分钟逐滴加入无水二甲亚砜(7.30 mL，103 mmol)的无水二氯甲烷(25 mL)溶液。用20分钟逐滴加入(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(9.41 g，46.8 mmol)的无水二氯甲烷(50 mL)溶液，然后将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后，用5分钟逐滴加入三乙胺(32.6 mL，234 mmol)，并将该反应混合物在冰-水浴中搅拌30分钟。用10%(w/v)柠檬酸水溶液(30 mL)淬灭该反应，并将得到的混合物在二乙醚(550 mL)和10%(w/v)柠檬酸水溶液之间分配。随后用水和盐水洗涤有机相。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到标题化合物(9.4 g)，其在下一个反应中直接使用。
实施例3D
(S)-2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1 甲酸叔丁基酯
将实施例3C的产物(20 g，100 mmol)溶于甲醇(50.2 mL)中，并加入氢氧化铵(50.2 mL)。用10分钟向此溶液中逐滴加入乙二醛(40%，在水中；24.08 mL，211 mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应，用50 mL水稀释，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。将残余物用醚处理，并浓缩。然后将该固体与2:1的二乙醚∶己烷(150 mL)一起研磨，得到17 g固体，其在下一个反应中直接使用。
实施例3E
(S)-2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将N-溴代琥珀酰亚胺(108 mmol)加入到实施例3D的产物(12.05 g，50.8 mmol)的二氯甲烷(200 mL)冷(0℃)溶液中。将该反应混合物在冰浴中搅拌2小时，而后浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(250 mL)中，并将得到的溶液用水(3×150 mL)和盐水(1×100 mL)提取。干燥(MgSO4)有机相，浓缩。将残余物用二氯甲烷/己烷(1:1)处理，获得褐色固体(～19 g)。将固体与二乙醚(～100 mL)一起研磨，过滤收集标题化合物(13.23 g，65%产率)。
实施例3F
(S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯或(S)-2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将实施例3E的产物(6.25 g，15.82 mmol)溶于二噁烷(200 mL)和水(200 mL)中。加入亚硫酸钠(22.38 g，174 mmol)水溶液(200 mL)，并将该反应混合物回流加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩，并用二氯甲烷提取。将合并的有机提取物用盐水(50 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，与2:1的己烷/二氯甲烷(100 mL)共同蒸发，得到粗品标题化合物(4.38 g)。将粗品溶于二氯甲烷(2 mL)中，并加入己烷(2 mL)。用硅胶快速色谱纯化该溶液，用30%至80%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(3.48 g，70%产率)。
实施例3G
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(3-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-4,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将实施例3B的产物(100 mg，0.181 mmol)、实施例3F的产物(172 mg，0.543mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(14.8 mg，0.018mmol)和碳酸钠溶液(1.0M，在水中，0.543 mL，0.543 mmol)在乙醇(1.5 mL)和甲苯(1.5mL)溶液中、在85℃下加热18小时。加入水(10 mL)，而后用乙酸乙酯(2×10 mL)提取。干燥合并的有机洗涤液，过滤，浓缩。色谱纯化残余物(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到70mg(50%)标题化合物。MS(ESI)m/z 771(M+H)+。
实施例3H
(S)-4,4'-(4,4'-(3-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
使用实施例1D所描述的方法，处理实施例3G的产物(70 mg，0.091 mmol)，得到52mg(100%)标题化合物。
实施例3I
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(3-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-4,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
使用实施例1E所描述的方法，处理实施例3H的产物(50 mg，0.088 mmol)和(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(30 mg，0.171 mmol)，得到31 mg(40%)标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 14.5(bs, 2H), 7.98(bs, 1H), 7.90(bs, 1H), 7.78(m,2H), 7.64(m, 4H), 7.29(t, J=7.8 Hz, 2H), 7.18(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.72(m,2H), 5.09(m, 2H), 4.07(m, 2H), 3.83(m, 4H), 3.54(s, 3H), 3.53(s, 6H), 3.18(m,1H), 2.92(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.01(m, 8H), 0.88(m, 12H); MS(ESI)m/z 885(M+H)+。
实施例4
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-4,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
实施例4A
2,2'-(4,4'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)
使用实施例1C所描述的方法，将实施例3A的产物(0.25 g，0.578 mmol)、实施例2A的产物(1.62 g，2.89 mmol)和三氟化硼醚合物(0.367 mL，2.89 mmol)进行处理，得到150mg(41%)标题化合物。MS(ESI)m/z 629(M+H)+。
实施例4B
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-4,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
使用实施例3G所描述的方法，将实施例4A的产物(150 mg，0.239 mmol)、实施例3F的产物(303 mg，0.955 mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(24.4 mg，0.03 mmol)进行处理，得到130 mg(64%)标题化合物。MS(ESI)m/z 847(M+H)+。
实施例4C
(S)-4,4'-(4,4'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
使用实施例1D所描述的方法，处理实施例4B的产物(125 mg，0.148 mmol)，得到95mg(100%)标题化合物。
实施例4D
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-4,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
使用实施例1E所描述的方法，处理实施例4C的产物(95 mg，0.148 mmol)和(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(52 mg，0.296 mmol)，得到57 mg(40%)标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 14.6(bs, 2H), 7.99(bs, 1H), 7.93(bs, 1H), 7.79(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.59(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.56(m, 2H), 7.31(m, 7H), 7.20(m, 2H),7.04(m, 2H), 6.81(m, 2H), 5.14(m, 2H), 4.99(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.83(m, 4H),3.54(s, 3H), 3.53(s, 6H), 3.20(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.05(m, 8H),0.91(m, 12H); MS(ESI)m/z 961(M+H)+。
实施例5
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
实施例5A
4-溴-1,2-亚苯基二氨基甲酸叔丁基酯
将4-溴-1,2-苯二胺(5.61 g，30 mmol)和饱和碳酸氢钠溶液(100 mL)的四氢呋喃(150 mL)悬浮液用二碳酸二叔丁基酯(17.5 g，80 mmol)处理，而后在氮气氛围中搅拌3天。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水(2×)和饱和氯化钠溶液提取。干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品棕色油。将该物质溶于乙酸乙酯中，并用Darco G-60处理。通过硅藻土过滤该混合物，将该红色滤液再次用Darco G-60处理，并通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到桃色的固体，将其与己烷一起研磨，并过滤收集。在真空烘箱中、在50℃下干燥18小时之后，这些过程得到标题化合物(10.23 g，88%)非常淡的桃色固体。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.76(s, 1 H), 7.32(s, 1 H), 7.24(m, 1 H), 6.73(s, 1 H), 6.54(s, 1 H), 1.52(s, 9H),1.51(s, 9 H); MS(ESI-)m/z(相对丰度) 385(100, M-H), 387(92)。
实施例5B
4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1,2-亚苯基二氨基甲酸叔丁基酯
在微波管中，通过氮气吹扫，将实施例5A的化合物(2.0 g，5.16 mmol)的三乙胺(17 mL)溶液脱气20分钟。然后，将该溶液用双(三苯基膦)氯化钯(II)(181 mg，0.26 mmol)和碘化铜(I)(98 mg，0.52 mmol)处理，而后再用氮气吹扫10分钟。将该混合物用三甲基甲硅烷基乙炔(1.09 mL，761 mg，7.75 mmol)处理。将该微波管密封，并将该混合物在70℃下加热18小时。冷却该混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠溶液提取。将该溶液干燥(Na2SO4)，与3-(巯丙基)硅胶一起搅拌1小时。过滤，真空浓缩，得到油，将其用120 g硅胶柱色谱分离，用0-20%乙酸乙酯/己烷洗脱。这些过程得到标题化合物(1.65 g，79%)白色固体。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.56(m, 2 H), 7.27(s, 1 H), 6.77(s, 1 H), 6.56(s,1 H), 1.52(s, 18 H), 0.23(m, 9 H); MS(ESI+)m/z(相对丰度) 405(8, M+H)+, 421(36, M+NH4)+, 826(100, 2M+NH4)+。
实施例5C
4-乙炔基-1,2-亚苯基二氨基甲酸叔丁基酯
将实施例5B的化合物(1.68 g，4.16 mmol)的2:1甲醇-四氢呋喃溶液用碳酸钾(402 mg，2.91 mmol)处理，而后在室温下搅拌3小时。将该溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠溶液提取。干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到油，将其用120 g硅胶柱色谱分离，用5-40%乙酸乙酯/己烷洗脱。这些过程得到标题化合物(1.21 g，88%)白色固体。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm 7.58(s, 2 H), 7.26(m, 1 H), 6.80(s, 1 H), 6.56(s, 1 H), 3.02(s, 1 H), 1.51(s, 18 H). . MS +ESI m/z(相对丰度) 333(16, M+H)+, 350(100, M+NH4)+, 682(38, 2M+NH4)+。
实施例5D
(E)-3,4-双(叔丁氧羰基氨基)苯乙烯基硼酸
在0℃，将硼烷甲硫醚复合物(384μL，307 mg，4.04 mmol)的无水四氢呋喃(0.67mL)溶液用(1R)-(+)-α-蒎烯(1.28 mL，1.10 g，8.09 mmol)处理，而后升温至室温，保持3小时。将该乳白色溶液冷却至-40℃，用10分钟、用实施例5C的化合物(1.12 g，3.37 mmol)的无水四氢呋喃(7 mL；2 mL用于冲洗加入漏斗)溶液逐滴处理，而后升温至室温，保持2小时。将该混合物冷却至0℃，用乙醛(2.66 mL，2.08 g，47.2 mmol)处理，而后升温至室温，而后回流加热18小时。将该混合物冷却至室温，真空浓缩，得到油。将该物质用水(5.0 mL，280mmol)和四氢呋喃(2 mL)处理，而后在环境温度下搅拌3小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠溶液提取。干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到油，其气味象α-蒎烯一样。将该物质与己烷一起研磨，并过滤收集。在真空烘箱中、在50℃下干燥2小时之后，这些过程得到标题化合物(699 mg，55%)浅黄色粉末。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.52(m, 3 H),7.75(s, 2 H), 7.47(m, 2 H), 7.18(m, 3 H), 6.00(d, J=18.4 Hz, 1 H), 1.47(s, 18H); MS(ESI-)m/z(相对丰度)377(100, M-H)-。
实施例5E
(E)-4,4'-(乙烯-1,2-二基)双(苯-4,2,1-三基)四氨基甲酸叔丁基酯
在微波管中，通过氮气吹扫，将实施例5D的化合物(866 mg，2.29 mmol)、实施例5A的化合物(739 mg，1.91 mmol)、磷酸三钾(810 mg，3.82 mmol)和Cytec® PA-Ph(G.Adjabeng等人Org. Lett. 2003, 5, 953; G.Adjabeng等人J. Org. Chem. 2004, 69,5082)(56 mg，0.19 mmol)的4:1四氢呋喃-水(9.5 mL)悬浮液脱气30分钟。将该混合物用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(35 mg，0.038 mmol)处理，而后再脱气5分钟。将该微波管密封，并将该混合物在80℃下加热18小时。冷却该混合物，用乙酸乙酯稀释，用水、1N磷酸三钾溶液和饱和氯化钠溶液提取。将该溶液干燥(Na2SO4)，与3-(巯丙基)硅胶一起搅拌1小时。过滤并真空浓缩之后，将残余物在120 g硅胶柱上色谱分离，用10-70%乙酸乙酯/己烷洗脱。这些过程得到油，将其用二氯甲烷-己烷结晶，在真空烘箱中、在50℃下干燥18小时之后，得到标题化合物(794 mg，65%)白色固体。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.62(s, 2 H), 7.47(s, 2H), 7.25(dd, J=10.2, 1.4 Hz, 2 H), 6.96(s, 1 H), 6.71(s, 4 H), 1.53(s, 18 H),1.52(s, 18 H); MS(ESI-)m/z(相对丰度) 639(100, M-H)-。
实施例5F
4,4'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(苯-4,2,1-三基)四氨基甲酸叔丁基酯
在-25℃，将实施例5E的化合物(794 mg，1.24 mmol)和实施例2A的化合物(3.48g，6.20 mmol)的3:1(无水)二氯甲烷-甲苯(20 mL)溶液用三氟化硼醚合物(785μl，879 mg，6.20 mmol)处理，而后在-25℃下搅拌1小时。加入5 mL饱和碳酸氢钠溶液，淬灭该混合物，而后升温至环境温度。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液提取。干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到琥珀色油，将其用320 g硅胶柱色谱分离，用10-60%乙酸乙酯/己烷洗脱。这些过程得到标题化合物(520 mg，50%)类白色硬质泡沫。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δppm 7.33(m, 15 H), 6.98(m, 4 H), 6.76(m, 4 H), 6.63(m, 4 H), 4.98(s, 2 H),2.72(d, J=7.5 Hz, 1 H), 2.68(t, J=9.8 Hz, 2 H), 1.50(m, 9 H), 1.49(s, 9 H),1.48(s, 18 H); MS(ESI+)m/z(相对丰度) 854(100, M+NH4)+。
实施例5G
4,4'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)二苯-1,2-二胺
将实施例5F的化合物(520 mg，0.62 mmol)溶于盐酸/二噁烷(4N，15 mL)溶液中，而后在室温下搅拌2小时。用醚稀释该混合物，过滤收集固体，而后用醚洗涤。空气干燥之后，将固体在真空烘箱中、在50℃下干燥18小时。这些过程得到标题化合物(283 mg，78%)浅棕色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.39(m, 11 H), 6.98(m, 8 H), 6.81(m, 9H), 6.51(m, 2 H), 5.00(s, 2 H), 2.76(m, 1 H), 2.61(m, 2 H); MS(ESI+)m/z(相对丰度) 437(100, M+H)+, 873(50, 2M+H)+。
实施例5H
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(2-氨基-5,1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
和
(2S)-2-(2-氨基-4-(2-(4-氨基-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯基)-3-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将实施例5G的化合物(209 mg，0.36 mmol)、1-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸(158 mg，0.74 mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，280 mg，0.74 mmol)的无水二甲亚砜(1.8 mL)溶液用二异丙基乙胺(627μl，464 mg，3.59 mmol)处理，而后在室温下搅拌2小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3×)和饱和氯化钠溶液提取。干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到褐色固体，其直接在下一步中使用。
实施例5I
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将实施例5H的化合物的甲苯(2 mL)和四氢呋喃(0.5 mL)悬浮液用冰醋酸(150μl)处理，而后在70℃下加热1小时。将该混合物冷却，与甲苯一起真空浓缩(3×)，除去乙酸。将得到的固体在80 g硅胶柱上进行色谱分离，用3-12%甲醇/二氯甲烷洗脱。这些过程得到油，当与醚-己烷一起研磨时，其固化。过滤收集固体，并用己烷洗涤。在真空烘箱中、在50℃下干燥24小时之后，这些过程得到标题化合物(59 mg，21%，相对于实施例5G)浅黄色固体。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.33(m, 5 H), 6.92(m, 2 H), 6.72(d, J=8.5, 1 H),5.09(m, 1 H), 4.94(s, 1 H), 3.40(s, 2 H), 3.04(s, 1 H), 2.92(d, J=8.4, 1 H),2.78(m, 0.5 H), 2.17(s, 2 H), 2.00(s, 1 H), 1.62(s, 4 H), 1.51(s, 9 H), 1.50(s, 9 H), 1.30(m, 2 H); MS(ESI+)m/z(相对丰度)795(100, M+H)+, 796(44), 1589(52, 2M+H)+。
实施例5J
(S)-5,5'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)
将实施例5I的化合物(59 mg，0.074 mmol)溶于盐酸/二噁烷(4N，6 mL)与甲醇(4mL)溶液中，而后在室温下搅拌1小时。真空浓缩该混合物，而后在高真空下干燥。产物直接用于下一步。
实施例5K
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
在0℃，将实施例5J的化合物(55 mg，0.074 mmol)、N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸(33mg，0.19 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(36 mg，0.19 mmol)和1-羟基苯并三唑(28 mg，0.19 mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(400μl)溶液用N-甲基吗啉(163μl，150 mg，1.49 mmol)处理。将该溶液在0℃下搅拌30分钟，并升温至室温，保持2小时。然后将该溶液用乙酸乙酯稀释，并用水(3×)和饱和氯化钠溶液提取。干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到油，将其用10 g硅胶柱色谱分离，用1-12%甲醇/二氯甲烷洗脱。与氯仿-己烷一起浓缩之后，这些过程得到标题化合物(35 mg，52%)类白色固体。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δppm 10.44(s, 1 H), 10.26(s, 1 H), 7.68(s, 1 H), 7.53(m, 1 H), 7.30(m, 10 H),6.93(m, 4 H), 6.70(d, J=6.7, 2 H), 5.41(m, 5 H), 4.93(s, 2 H), 4.33(m, 2 H),3.85(m, 2 H), 3.70(s, 6 H), 3.63(s, 4 H), 3.08(s, 2 H), 2.83(m, 3 H), 2.37(s,2 H), 2.18(m, 4 H), 1.94(m, 3 H), 1.24(m, 2 H), 1.05(m, 2 H), 0.86(m, 12 H);MS(ESI+)m/z(相对丰度)909(100, M+H)+。
实施例6
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(3-(4-环己基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
实施例6A
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(3-(4-羟基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，用0.25小时向实施例2B的产物(850 mg，1.06 mmol)中加入三溴化硼(1.0M，在二氯甲烷中，2.34 mL，2.34 mmol)的二氯甲烷(25 mL)溶液中。然后，将甲醇(25mL)加入到该溶液中，并将该混合物浓缩，得到540 mg(76%)标题化合物的二氢溴酸盐。MS(ESI)m/z 511(M+H)+。
实施例6B
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(3-(4-羟基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向实施例6A产物的二氢溴酸盐(600 mg，0.893 mmol)中加入二碳酸二叔丁基酯(487 mg，2.23 mmol)和三乙胺(2.49 mL，17.86 mmol)(在二噁烷(25 mL)和甲醇(3 mL)中)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后浓缩该混合物。将1N HCl溶液(10 mL)加入到残余物中，而后用二氯甲烷(2×10 mL)提取。干燥有机提取物，过滤，浓缩。然后色谱纯化残余物(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到425 mg(67%)标题化合物。MS(ESI)m/z 711(M+H)+。 或者，可以使用Raney®镍和氢气，在高压环境下，除去实施例2B的产物中的苄基，提供实施例6B(没有除去叔丁氧羰基)。
实施例6C
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(3-(4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向溶于二氯甲烷(3 mL)中的实施例6B的产物(50 mg，0.07 mmol)中加入三乙胺(0.098 mL，0.702 mmol)。然后，在室温下，逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.059 mL，0.352 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液。1小时之后，加入1N HCl溶液(5 mL)，而后用二氯甲烷(10 mL)提取。干燥有机提取物，过滤，浓缩，得到60 mg(100%)标题化合物。MS(ESI)m/z 843(M+H)+。
实施例6D
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(3-(4-环己烯基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将实施例6C的产物(60 mg，0.070 mmol)、1-环己烯-基-硼酸频那醇酯(16.3 mg，0.078 mmol)、碳酸氢钠(29.9 mg，0.356 mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(13 mg，0.018 mmol)在二甲氧基乙烷(3 mL)和水(1 mL)中、在80℃下加热17小时。然后，将水(5 mL)加入到该混合物中，而后用乙酸乙酯(2×5 mL)提取。干燥有机提取物，过滤，浓缩。然后色谱纯化残余物(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到20 mg(36%)标题化合物。MS(ESI)m/z 776(M+H)+。
实施例6E
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(3-(4-环己基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向实施例6D的产物(20 mg，0.026 mmol)(在甲醇(3 mL)中)中加入10%钯/碳(11mg，0.103 mmol)，并将该混合物在氢气氛围(球囊)中放置。在室温下氢化24小时之后，通过硅藻土过滤该混合物，并将滤饼用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到20 mg(100%)标题化合物。MS(ESI)m/z 778(M+H)+。
实施例6F
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(3-(4-环己基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
使用实施例1D所描述的方法，处理实施例6F的产物(20 mg，0.026 mmol)，得到15mg(100%)标题化合物。
实施例6G
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(3-(4-环己基苯基)环丙烷-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
使用实施例1E所描述的方法，处理实施例6F的产物(15 mg，0.026 mmol)和(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(9 mg，0.052 mmol)，得到9 mg(40%)标题化合物。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.96(s, 1H), 9.87(s, 1H), 7.53(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.33(m,5H), 6.98(m, 5H), 4.43(m, 1H), 4.39(m, 1H), 4.02(m, 2H), 3.80(m, 4H), 3.61(m,2H), 3.54(m, 6H), 2.90(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.12(m, 2H), 1.80(m,14H), 1.26(m, 5H), 0.88(m, 12H); MS(ESI)m/z 891(M+H)+。
实施例7
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(2-(4-叔丁基苯基)环戊-3-烯-1,3-二基)双(4,1-亚苯基)双(脲二基)双(氧代亚甲基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
实施例7A
3-甲氧基环戊-2-烯酮
在25℃下，将1,3-环戊烷二酮(15.0 g，153 mmol)和I2(1.164 g，4.59 mmol)在甲醇(150 mL)中的混合物搅拌16小时。减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(200 mL)中，用Na2S2O3水溶液(100 mL)、水(100 mL)和盐水(100 mL)依次洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。残余物不用进一步纯化就在下一步中使用。LC/MS(ESI)m/z 113(M+H)+.
实施例7B
2-溴-3-甲氧基环戊-2-烯酮
在25℃下，将实施例7A(500 mg，4.46 mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(794 mg，4.46mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的混合物搅拌16小时。真空浓缩该混合物。在二氧化硅柱上纯化残余物(二氯甲烷/甲醇=200:1，v/v)，得到标题化合物(650 mg，3.40 mmol，76%产率)固体。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 4.12(s, 3H), 2.79-2.82(m, 2H), 2.62-2.65(m, 2H);LC/MS(ESI)m/z 191(M+H)+。
实施例7C
2-(4-叔丁基苯基)-3-甲氧基环戊-2-烯酮
在100℃下，将实施例7B(440 mg，2.303 mmol)、4-叔丁基苯基硼酸(492 mg，2.76mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(188 mg，0.230mmol)和K2CO3(637 mg，4.61 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)和水(0.5 mL)中的混合物搅拌16小时。将该混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀释，并用盐水(30 mL×4)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(在硅胶上，用石油醚/乙酸乙酯=5:1(v/v)洗脱)，得到标题化合物(445 mg，1.821 mmol，79%产率)白色固体。LC/MS(ESI)m/z 245(M+H)+。
实施例7D
3-溴-2-(4-叔丁基苯基)环戊-2-烯酮
向实施例7C(245 mg，1.003 mmol)的1,2-二氯乙烷(5 mL)溶液中加入PBr3(0.142mL，1.504 mmol)。将得到的混合物加热至回流，保持1小时，然后冷却至环境温度，并倾倒在碎冰上。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(5 mL)洗涤，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，并将残余物用柱色谱纯化(在硅胶上，用二氯甲烷/甲醇=200:1(v/v)洗脱)，得到标题化合物(200mg，0.682 mmol，68.0%产率)浅黄色固体。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.38(s, 4H),3.00-3.03(m, 2H), 2.62-2.65(m, 2H), 1.26(s, 9H); LC/MS(ESI)m/z 293(M+H)+。
实施例7E
4-(2-(4-叔丁基苯基)-3-氧代环戊-1-烯基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
在100℃下，将实施例7D(88 mg，0.300 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(105 mg，0.330 mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(24.51 mg，0.030 mmol)和K2CO3(83 mg，0.600mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)和水(0.5 mL)中的混合物搅拌16小时。将该混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀释，并用盐水(10 mL×4)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。用制备薄层色谱纯化残余物(用石油醚/乙酸乙酯=2:1(v/v)洗脱)，得到标题化合物(60 mg，0.148mmol，49.3%产率)白色固体。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.28-7.36(m, 6H), 7.14(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.52(s, 1H), 3.00-3.03(m, 2H), 2.66-2.69(m, 2H), 1.51(s, 9H),1.32(s, 9H); LC/MS(ESI)m/z 406(M+H)+。
实施例7F
4-(2-(4-叔丁基苯基)-3-羟基环戊基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
在氢气氛围下(球囊)，在25℃，将实施例7E(20 mg，0.049 mmol)和10%钯/碳(5.25mg，0.049 mmol)在甲醇(4 mL)中的混合物搅拌16小时。过滤该混合物，并将滤液真空浓缩。残余物不用进一步纯化就在下一步中直接使用。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 6.67-7.25(m, 8H), 6.26(s, 1H), 4.53(brs, 1H), 3.52(brs, 1H), 3.29(br, 1H), 1.82-2.24(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.20(s, 9H); LC/MS(ESI)m/z 408(M-H)-。
实施例7G
4-(2-(4-叔丁基苯基)-3-氧代环戊基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
在25℃下，将实施例7F的粗品(263 mg，0.641 mmol)和戴斯-马丁氧化剂（高碘烷）(299 mg，0.705 mmol)在二氯甲烷(4 mL)中的混合物搅拌30分钟。将该混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(10 mL×4)洗涤，而后用饱和Na2S2O4溶液(10 mL×4)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。用制备薄层色谱纯化残余物(用二氯甲烷/甲醇=200:1(v/v)洗脱)，得到标题化合物(60 mg，0.147 mmol，产率22.97%)浅黄色油。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.18-7.20(m, 4H), 7.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89(d, J=8.4Hz, 2H), 6.33(s, 1H), 3.32-3.42(m, 2H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.33-2.41(m, 2H),1.95-1.98(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.18(s, 9H); LC/MS(ESI)m/z 406(M-H)-。
实施例7H
3-(4-氨基苯基)-2-(4-叔丁基苯基)环戊酮
在环境温度下，将实施例7G(1.3 g，3.19 mmol)在二氯甲烷(12 mL)和三氟乙酸(4mL)中的混合物搅拌1小时。将该混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(30mL×3)和盐水(30 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。用制备薄层色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯=2:1，v/v)，得到标题化合物(586 mg，1.906 mmol，产率59.8%)固体。LC/MS(ESI)m/z 308(M+H)+。
实施例7I
2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯基)环戊酮
在110℃下，将实施例7H(300 mg，0.976 mmol)、己烷-2,5-二酮(134 mg，1.171mmol)和对甲苯磺酸(1.856 mg，9.76μmol)在甲苯(2 mL)中的混合物搅拌1小时。真空浓缩该混合物。残余物不用进一步纯化就在下一步中直接使用。LC/MS(ESI)m/z 386(M+H)+。
实施例7J
5-(4-叔丁基苯基)-4-(4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯基)环戊-1-烯基三氟甲磺酸酯
在-78℃，向实施例7I的粗品(376 mg，0.976 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)胺化锂(1.171 mL，1.171 mmol，四氢呋喃)。在环境温度下搅拌30分钟之后，在-78℃，以一份形式将1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(418 mg，1.171 mmol)加入到该反应混合物中。然后将该反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。用饱和NH4Cl溶液淬灭该反应。将有机层分离，并真空浓缩。用制备薄层色谱纯化残余物(用石油醚/乙酸乙酯=20:1(v/v)洗脱)，得到标题化合物(300 mg，0.580 mmol，产率59.4%)的油。LC/MS(ESI)m/z 518(M+H)+。
实施例7K
4-(5-(4-叔丁基苯基)-4-(4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯基)环戊-1-烯基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
在100℃下，将实施例7J(373 mg，0.721 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(253 mg，0.793 mmol)、K2CO3(299 mg，2.162mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(58.8 mg，0.072mmol)在1,4-二噁烷(4 mL)和水(1 mL)中的混合物加热16小时。真空浓缩该混合物，并将残余物用柱色谱纯化(在硅胶上，用二氯甲烷/石油醚=2:1(v/v)洗脱)，得到标题化合物(386mg，0.688 mmol，产率95%)固体。LC/MS(ESI)m/z 561(M+H)+。
实施例7L
4-(4-(4-氨基苯基)-5-(4-叔丁基苯基)环戊-1-烯基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
在65℃下，将实施例7K(475 mg，0.847 mmol)、盐酸羟胺(353 mg，5.08 mmol)和KOH(143 mg，2.54 mmol)在乙醇(6 mL)和水(2 mL)中的混合物搅拌48小时。真空浓缩该混合物。将残余物用乙酸乙酯(20 mL)稀释，并用盐水(6 mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。残余物不用进一步纯化就在下一步中直接使用。LC/MS(ESI)m/z 483(M+H)+。
实施例7M
4,4'-(2-(4-叔丁基苯基)环戊-3-烯-1,3-二基)双苯胺
在室温下，将实施例7L的粗品(372 mg，0.771 mmol)在二氯甲烷(3 mL)和三氟乙酸(1 mL)中的混合物搅拌16小时。用NaHCO3水溶液中和该混合物，并用二氯甲烷(10 mL×2)提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。用柱色谱纯化残余物(在硅胶上，用二氯甲烷/甲醇=50:1(v/v)洗脱)，得到标题化合物(240 mg，0.627 mmol，81%产率)褐色固体。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.98(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.86(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.57(d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.43(d, J=8.4Hz, 2H), 6.12(s, 1H), 4.49(s, 1H), 3.02-3.05(m, 1H), 2.87-2.93(m, 1H), 2.41-2.45(m, 1H), 1.16(s, 9H); LC/MS(ESI)m/z 383(M+H)+。
实施例7N
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(2-(4-叔丁基苯基)环戊-3-烯-1,3-二基)双(4,1-亚苯基)双(脲二基)双(氧代亚甲基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
在环境温度下，将中间体9(103 mg，0.376 mmol)、实施例7M(80 mg，0.188 mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP®, 215 mg，0.414 mmol)和二异丙基乙胺(0.197 mL，1.129 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的混合物搅拌16小时。然后用制备HPLC(仪器：Gilson 281(PHG008)；柱：Waters XbridgeTM OBDTM™ C18 19 * 250mm，10μm；移动相：A：水(10 ppm NH4HCO3)，B：乙腈，梯度：32-80% B，8分钟，在15分钟时停止；流速(mL/分钟)：30.00；检测波长(nm)：214\254；保留时间(分钟)：7.6；注射数量：2.00；粗品样品的纯度(%)：17.82)纯化该混合物，得到标题化合物(30 mg，0.034 mmol，产率8.94%)白色固体。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm 7.02-7.47(m, 12H), 6.43(s, 1H), 4.49-4.57(m, 2H), 4.20-4.27(m, 3H), 3.93-3.98(m, 2H), 3.65-3.75(m, 8H), 3.06-3.15(m, 1H), 2.63-2.67(m, 2H), 2.03-2.31(m, 10H), 1.27(s, 9H), 0.95-1.06(m, 12H);LC/MS(ESI)m/z 891(M+H)+。
实施例8
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(2-(4-叔丁基苯基)环戊烷-1,3-二基)双(4,1-亚苯基)双(脲二基)双(氧代亚甲基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
在氢气氛围下(球囊)，在30℃，将实施例7N(50 mg，0.056 mmol)和10%钯/炭(5.97mg，0.056 mmol)在甲醇(1 mL)中的混合物搅拌16小时。过滤该混合物，并将滤液真空浓缩。然后用制备HPLC(仪器：Waters 2767 PHW003；柱：Boston C18 10μm 21 * 250mm；移动相：A：水(0.05% NH4HCO3)，B：乙腈；梯度：55-85% B，8分钟，在14分钟时停止；流速(mL/分钟)：30.00；检测波长(nm)：214\254；保留时间(分钟)：8.18；注射数量：2.00；粗品样品的纯度(%)：70)纯化残余物，得到标题化合物(31 mg，0.035 mmol，产率61.9%)白色固体。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm 6.70-7.37(m, 12H), 4.51-4.53(m, 2H), 4.20-4.23(m,2H), 3.95-3.98(m, 2H), 3.49-3.73(m, 10H), 3.15-3.18(m, 1H), 2.01-2.55(m,14H), 1.18-1.22(m, 9H), 0.96-1.05(m, 12H); LC/MS(ESI)m/z 893(M+H)+。
在HCV 1b-Con1复制子试验中，在5% FBS的存在下，实施例2、3、4和6的标题化合物的EC50值小于大约0.1 nM。在HCV 1b-Con1复制子试验中，在5% FBS的存在下，实施例1、5和8的标题化合物的EC50值为大约0.1至大约1 nM。在HCV 1b-Con1复制子试验中，在5% FBS的存在下，实施例7的标题化合物的EC50值为大约1至大约5 nM。
本发明还包括实施例1-8的每个化合物的可药用盐，以及下文所描述的每个化合物的可药用盐。
同样，可以按照上述反应路线和方法，类似地制备下列式I的化合物或其可药用盐，
其中A选自表1a，B选自表1b，D选自表2，Y和Z各自独立地选自表3，选自表4，A、B、D和X各自独立地任选被一个或多个RA取代，D任选被J取代，其中J、L1、L2、L3和RA如上所述。优选，L1、L2和L3是键。
。
在5% FBS的存在下，通过测定复制子中荧光素酶报告基因的活性，可以测定每个化合物的抗HCV活性。荧光素酶报告基因处于脊髓灰质炎病毒IRES(代替HCV IRES)的转译控制之下，并且HuH-7细胞用于支持复制子的复制。
使用本领域已知的各种试验，可以评价本发明化合物的抑制活性。例如，两个稳定的次基因组复制子细胞系可用以在细胞培养物中表征化合物∶一个衍生自基因型1a-H77，另一个衍生自基因型1b-Con1，分别从University of Texas Medical Branch，Galveston，TX或Apath，LLC，St. Louis，MO获得。复制子结构可以是双顺反子次基因组的复制子。基因型1a复制子结构含有NS3-NS5B编码区，其衍生自HCV的H77菌株(1a-H77)。该复制子还具有荧光虫荧光素酶指示剂和新霉素磷酸转移酶(Neo)选择性标记。通过FMDV 2a蛋白酶分开的这两个编码区，包含双顺反子复制子结构的第一个顺反子，以及含有NS3-NS5B编码区的第二个顺反子，同时加上适应性突变E1202G、K1691R、K2040R和S2204I。1b-Con1复制子结构与1a-H77复制子的结构相同，只不过HCV 5'UTR、3'UTR和NS3-NS5B编码区衍生自1b-Con1菌株，而适应性突变是K1609E、K1846T和Y3005C。此外，1b-Con1复制子结构在HCV IRES和荧光素酶基因之间含有脊髓灰质炎病毒IRES。复制子细胞系可以保持在含有10%(v/v)胎牛血清(FBS)、100 IU/ml青霉素、100 mg/ml链霉素(Invitrogen)和200 mg/ml G418(Invitrogen)的Dulbecco's改进的Eagle培养基(DMEM)中。
通过测定荧光素酶报告基因的活性，可以测定本发明化合物对HCV复制的抑制效果。例如，在含有5% FBS的100μl DMEM中，可以将含有复制子的细胞播种到96孔板中，密度为每个孔5000个细胞。第二天，可以在二甲亚砜(DMSO)中稀释化合物，形成200x备料(在8半对数单位稀释系列中)。然后，可以将该稀释系列在含有5% FBS的培养基中进一步稀释100倍。将含有抑制剂的培养基加入到已经含有100μl DMEM以及5% FBS的过夜细胞培养板中。在测定抑制活性的试验中(在人血浆的存在下)，可以用含有40%人血浆和5% FBS的DMEM来代替过夜细胞培养板中的培养基。可以将细胞在组织培养箱中培养三天，而后，可以将30μl被动溶解缓冲剂(Promega)加入到每个孔中，然后，将板培养15分钟，同时摇动，使细胞溶解。可以将莹光素溶液(100μl，Promega)加入到每个孔中，并且可以用Victor II光度计(Perkin-Elmer)测定荧光素酶活性。对于每个化合物浓度，可以计算HCV RNA复制的百分数抑制，并且可以使用与4参数逻辑斯谛方程拟合的非线性回归曲线和GraphPad Prism 4软件来计算EC50值。使用上述试验或相似的基于细胞的复制子试验，代表性的本发明化合物针对HCV复制显示了显著的抑制活性。
本发明的特征还在于包含本发明化合物的药物组合物。本发明的药物组合物可以包含一或多种本发明的化合物，其每个具有式I(或IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG)。
此外，本发明的特征在于包含本发明化合物的可药用盐、溶剂化物或前体药物的药物组合物。可药用盐可以是两性离子，或衍生自可药用无机或有机酸或碱的那些盐(但不限于这些)。优选，可药用盐保持化合物的游离酸或碱的生物有效性，没有过分的毒性、刺激性或变态反应，具有合理的益处/危险比例，可有效用于目标用途，并且不是生物学上或其它不合乎需要的盐。
本发明进一步的特征在于包含本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)和另一个治疗剂的药物组合物。例如但没有限制性，这些其它治疗剂可以选自抗病毒剂(例如，抗HIV药剂，抗HBV药剂，或其它抗HCV药剂，例如HCV蛋白酶抑制剂，HCV聚合酶抑制剂，HCV解旋酶抑制剂，IRES抑制剂或NS5A抑制剂)，抗菌剂，抗真菌剂，免疫调节剂，抗癌或化学治疗剂，抗炎症药剂，反义RNA，siRNA，抗体或治疗肝硬化或肝炎的药剂。这些其它治疗剂的具体例子包括、但不局限于：利巴韦林，α-干扰素，β-干扰素，PEG化的干扰素-α，PEG化的干扰素-λ，利巴韦林，利巴韦林前体(viramidine)，R-5158，硝唑尼特(nitazoxanide)，金刚烷胺，Debio-025，NIM-811，R7128，R1626，R4048，T-1106，PSI-7851(Pharmasset)(核苷聚合酶抑制剂)，PSI-938(Pharmasset)(核苷聚合酶抑制剂)，PF-00868554，ANA-598，IDX184(核苷聚合酶抑制剂)，IDX102，IDX375(非核苷聚合酶抑制剂)，GS-9190(非核苷聚合酶抑制剂)，VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728,GL60667, BMS-790052(NS5A抑制剂)，BMS-791325(蛋白酶抑制剂)，BMS-650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095(蛋白酶抑制剂)，AP-H005, A-831(Arrow Therapeutics)(NS5A抑制剂)，A-689(Arrow Therapeutics)(NS5A抑制剂)，INX08189(Inhibitex)(聚合酶抑制剂)，AZD2836，特拉匹韦(telaprevir)(蛋白酶抑制剂)，波普瑞韦(boceprevir)(蛋白酶抑制剂)，ITMN-191(Intermune/Roche), BI-201335(蛋白酶抑制剂)，VBY-376, VX-500(Vertex)(蛋白酶抑制剂)，PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813(Vertex)(蛋白酶抑制剂)，SCH 900518(Schering-Plough), TMC-435(Tibotec)(蛋白酶抑制剂)，ITMN-191(Intermune, Roche)(蛋白酶抑制剂)，MK-7009(Merck)(蛋白酶抑制剂)，IDX-PI(Novartis), BI-201335(Boehringer Ingelheim), R7128(Roche)(核苷聚合酶抑制剂)，MK-3281(Merck), MK-0608(Merck)(核苷聚合酶抑制剂)，PF-868554(Pfizer)(非核苷聚合酶抑制剂)，PF-4878691(Pfizer), IDX-184(Novartis), IDX-375(Pharmasset), PPI-461(Presidio)(NS5A抑制剂)，BILB-1941(Boehringer Ingelheim), GS-9190(Gilead), BMS-790052(BMS), Albuferon(Novartis), ABT-450(Abbott/Enanta)(蛋白酶抑制剂)，ABT-333(Abbott)(非核苷聚合酶抑制剂)，ABT-072(Abbott)(非核苷聚合酶抑制剂)，利托那韦，其它细胞色素P450单加氧酶抑制剂，或其任何联用形式。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含一或多种本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)和一或多种其它抗病毒剂。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含一或多种本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)和一或多种其它抗HCV药剂。例如，本发明的药物组合物可以包含式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)和选自下列的药剂：HCV聚合酶抑制剂(包括核苷或非核苷类型的聚合酶抑制剂)，HCV蛋白酶抑制剂，HCV解旋酶抑制剂，CD81抑制剂，亲环素抑制剂，IRES抑制剂或NS5A抑制剂。
在又另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含一或多种本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)和一或多种其它抗病毒剂，例如，抗HBV药剂，抗HIV药剂，或抗甲型肝炎药剂，抗丁型肝炎药剂，抗戊型肝炎药剂或抗庚型肝炎药剂。抗HBV药剂的非限制性例子包括：阿德福韦，拉夫米定和泰诺福韦。抗HIV药物的非限制性例子包括：利托那韦，洛匹那韦，茚地那韦，奈非那韦，沙奎那维，安普那韦，阿扎那韦(atazanavir)，替拉那韦(tipranavir)，TMC-114，佛萨普那韦，叠氮胸苷，拉夫米定，去羟肌苷，双脱氧胸苷，泰诺福韦，扎西他滨，阿巴卡韦，依法韦恩茨，内维拉平，地拉韦啶，TMC-125，L-870812，S-1360，恩夫韦地，T-1249，或其它HIV蛋白酶、逆转录酶、整合酶或融合抑制剂。本领域技术人员可以理解，任何其它合乎需要的抗病毒剂也可以包括在本发明的药物组合物中。
在优选实施方案中，本发明的药物组合物包含本发明的化合物(例如，式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选选自实施例1-8的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物)和HCV蛋白酶抑制剂。在另一个优选实施方案中，本发明的药物组合物包含本发明的化合物(例如，式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选选自实施例1-8的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物)和HCV聚合酶抑制剂(例如，非核苷聚合酶抑制剂，或优选核苷聚合酶抑制剂)。在又一个优选实施方案中，本发明的药物组合物包含：(1)本发明的化合物(例如，式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选选自实施例1-8的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物)，(2)HCV蛋白酶抑制剂，和(3)HCV聚合酶抑制剂(例如，非核苷聚合酶抑制剂，或优选核苷聚合酶抑制剂)。蛋白酶和聚合酶抑制剂的非限制性例子如上所述。
本发明的药物组合物典型地包括可药用载体或赋形剂。合适的可药用载体/赋形剂的非限制性例子包括：糖(例如，乳糖、葡萄糖或蔗糖)，淀粉(例如，玉米淀粉或马铃薯淀粉)，纤维素或它的衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或醋酸纤维素)，油(例如，花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油或大豆油)，二醇(例如，丙二醇)，缓冲剂(例如，氢氧化镁或氢氧化铝)，琼脂，海藻酸，粉末黄胶，麦芽，明胶，滑石粉，可可脂，无热源的水，等渗盐水，林格溶液，乙醇，或磷酸盐缓冲液。本发明的药物组合物还可以包括润滑剂，着色剂，防粘剂，涂覆剂，甜味剂，调味剂或芳香剂（perfuming agents），防腐剂或抗氧化剂。
使用本领域众所周知的方法，可以基于本发明药物组合物的给药途径，配制本发明的药物组合物。例如，使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂，可以将无菌注射制剂制备为无菌注射水性的或油性的悬浮液。用于直肠给药的栓剂可以如下制备：将药物与合适的无刺激性的赋形剂例如可可脂或聚乙二醇(其在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此其在直肠中熔化，并释放药物)混合来制备。口服给药的固体剂型可以是胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂或颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。除了惰性稀释剂之外，固体剂型也可以包含其它物质，例如润滑剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。片剂和丸剂可以另外用肠溶衣制备。口服液体剂型可以包括含有本领域通常使用的惰性稀释剂的可药用乳剂、液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂。液体剂型还可以包含湿润、乳化、悬浮、甜味、调味或芳香剂。本发明的药物组合物还可以以脂质体形式给予，如美国专利US 6,703,403所述。适用于本发明的药物的制剂通常在下列中进行了讨论：例如，Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975)和Lachman, L., eds., PharmaceuticalDosage Forms(Marcel Decker, New York, N.Y., 1980)。
本文所描述的任何化合物或其可药用盐可用于制备本发明的药物组合物。
在优选实施方案中，将本发明的化合物(例如，式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选选自实施例1-8的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物)配制成固体分散体形式，其中本发明的化合物可以是以分子状态分散在包含可药用亲水性聚合物的无定形基质中。该基质还可以含有可药用表面活性剂。配制本发明化合物的合适的固体分散体技术包括、但不局限于：熔融挤出，喷雾干燥，共同沉淀，冷冻干燥，或其它溶剂蒸发技术，优选熔融挤出和喷雾干燥。在一个实施例中，将本发明的化合物配制成包含共聚维酮和维生素ETPGS的固体分散体形式。在另一个实施例中，将本发明的化合物配制成包含共聚维酮和Span 20的固体分散体形式。
本文所描述的固体分散体可以含有至少30%重量的可药用亲水性聚合物或这种亲水性聚合物的联用形式。优选，固体分散体含有至少40%重量可药用亲水性聚合物或这种亲水性聚合物的联用形式。更优选，固体分散体含有至少50%(包括，例如，至少60%、70%、80%或90%)重量的可药用亲水性聚合物或这种聚合物的联用形式。本文所描述的固体分散体还可以含有至少1%重量的可药用表面活性剂或这种表面活性剂的联用形式。优选，固体分散体含有至少2%重量的可药用表面活性剂或这种表面活性剂的联用形式。更优选，固体分散体含有4%至20%重量的表面活性剂，例如5%至10%重量的表面活性剂。此外，本文所描述的固体分散体可以含有至少1%重量的本发明的化合物，优选至少5%，包括，例如，至少10%。在一个实施例中，固体分散体包含5%的本发明化合物(例如，式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选选自实施例1-8的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物)，其是以分子状态分散在包含7%维生素E-TPGS和88%共聚维酮的无定形基质中；固体分散体还可以与其它赋形剂混合，例如甘露糖醇/硅胶（aerosil）(99:1)，固体分散体与其它赋形剂的重量比可以在5:1至1:5的范围，优选1:1。在另一个实施例中，固体分散体包含5%的本发明化合物(例如，式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选选自实施例1-8的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物)，其是以分子状态分散在包含5% Span 20和90%共聚维酮的无定形基质中；固体分散体还可以与其它赋形剂混合，例如甘露糖醇/硅胶（aerosil）(99:1)，固体分散体还可以与其它赋形剂混合，例如甘露糖醇/硅胶（aerosil）(99:1)，固体分散体与其它赋形剂的重量比可以在5:1至1:5的范围，优选1:1。
各种添加剂还可以包括在固态分散体中，或与固态分散体混合。例如，在压制固态分散体成为片剂的过程中，可以使用至少一种选自流动调节剂、粘合剂、润滑剂、填料、崩解剂、增塑剂、着色剂或稳定剂的添加剂。在压制之前，这些添加剂可以与研磨或碾磨的固态分散体混合。崩解剂促进压制片在胃中快速崩解，并且保持释放出的颗粒彼此分开。合适的崩解剂的非限制性例子是交联聚合物，例如，交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠。合适的填料(也称为填充剂)的非限制性例子是乳糖一水合物，磷酸氢钙，微晶纤维素(例如，Avicell)，硅酸盐，尤其是二氧化硅，氧化镁，滑石粉，马铃薯或玉米淀粉，异麦芽糖醇或聚乙烯醇。合适的流动调节剂的非限制性例子包括高度分散的二氧化硅(例如，胶态二氧化硅，例如Aerosil)和动物或植物脂肪或蜡。合适的润滑剂的非限制性例子包括聚乙二醇(例如，具有1000至6000分子量的聚乙二醇)，硬脂酸镁和硬脂酸钙，硬脂基延胡索酸钠，等等。稳定剂的非限制性例子包括：抗氧化剂，光稳定剂，游离基清除剂，或抗微生物侵袭的稳定剂。
本发明的进一步特征在于使用本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)来抑制HCV复制的方法。该方法包括：使感染上HCV病毒的细胞与有效量的本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)接触，由此抑制HCV病毒在细胞中的复制。本文使用的“抑制”是指显著地降低或消除所要抑制的活性(例如，病毒复制)。在很多情况下，本发明的代表性的化合物可以使HCV病毒的复制(例如，在上述HCV复制子试验中)降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多。
本发明的化合物可以抑制一或多种HCV亚型。适合于本发明的HCV亚型的例子包括但不限于：HCV基因型1、2、3、4、5和6，包括HCV基因型1a、1b、2a、2b、2c、3a或4a。在一个实施方案中，本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)用于抑制HCV基因型1a的复制。在另一个实施方案中，本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)用于抑制HCV基因型1b的复制。在又一个实施方案中，本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)用于抑制HCV基因型1a和1b两者的复制。
本发明的特征还在于使用本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)来治疗HCV感染的方法。该方法典型地包括：给予HCV患者治疗有效量的本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)或包含其的药物组合物，由此降低患者的血液或肝中的HCV病毒水平。本文使用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制这种术语所适用的障碍或病症或这种障碍或病症的一或多种症状的进展，或预防该障碍或病症或这种障碍或病症的一或多种症状。术语“治疗”是指治疗的行为。在一个实施方案中，该方法包括：给予HCV患者治疗有效量的两种或多种本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)或包含其的药物组合物，由此降低患者的血液或肝中的HCV病毒水平。
可以以单一活性药剂形式给予本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前体药物)，或与另一个所需要的药物联合给予，例如，其它抗HCV药剂，抗HIV药剂，抗HBV药剂，抗甲型肝炎药剂，抗丁型肝炎药剂，抗戊型肝炎药剂，抗庚型肝炎药剂或其它抗病毒药物。本文所描述的任何化合物或其可药用盐可以用于本发明的方法。在一个实施方案中，本发明的特征在于治疗HCV感染的方法，其中所述方法包括：给予HCV患者本发明的化合物(例如，式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF或IG的化合物，或优选选自实施例1-8的化合物，或其盐、溶剂化物或前体药物)、干扰素和利巴韦林。优选，干扰素是α-干扰素，且更优选PEG化的干扰素-α，例如PEGASYS(聚乙二醇化干扰素alfa-2a)。
可以给予患者单一剂量或分开剂量的本发明的化合物(或其盐、溶剂或前体药物)。典型的日剂量可以是下列范围但不限于下列范围：0.1至200 mg/kg体重，例如0.25至100 mg/kg体重。单剂量组合物可以含有这些数量或其约量，从而构成日剂量。优选，每个剂量含有足够数量的、可有效降低患者的血液或肝中的HCV病毒载量的本发明化合物。制备单一剂型的活性组分数量或联用的活性组分的数量可以根据所治疗的宿主和具体给药模式而变化。应该理解，对于任何具体患者，具体剂量水平取决于各种因素，包括所使用具体化合物的活性，年龄，体重，常规健康情况，性别，饮食，给药时间，给药途径，排泄速度，药物组合和所治疗具体疾病的严重程度。
本发明的进一步特征在于使用本发明的药物组合物来治疗HCV感染的方法。该方法典型地包括：给予HCV患者本发明的药物组合物，由此降低患者的血液或肝中的HCV病毒水平。本文所描述的任何药物组合物可以用于本发明的方法。
此外，本发明的特征在于本发明的化合物或盐用于制备治疗HCV感染的药物的用途。本文所描述的任何化合物或其可药用盐可用于制备本发明的药物。
本发明的化合物还可以是同位素取代的化合物。优选的同位素取代包括y4稳定d或非放射性d 同位素取代，例如氘、13C、15N或18O。结合重原子，例如，用氘替代氢，可以得到同位素效应，这种效应可以改变药物的药物动力学。在一个实施例中，在本发明化合物中，至少5 mol%(例如，至少10 mol%)的氢被氘取代。在另一个实施例中，在本发明化合物中，至少25 mole%的氢被氘取代。在进一步实施例中，在本发明化合物中，至少50、60、70、80或90mole %的氢被氘取代。氘的天然丰度为大约0.015%。氘替代或富集可以通过下列方法实现，但不限于下列方法：质子与氘进行交换，或用富集或取代的起始原料来合成分子。本领域已知的其它方法也可以用于同位素替代。
上述本发明的说明书提供了实例和说明，但目的不是穷举说明本发明，或将本发明限制为确切公开的一种发明。可以按照上述教导进行修饰和改变，或可以从本发明的实践来获得。由此，应该注意，本发明的范围是由权利要求和它们的等效内容来定义的。

Claims (7)

1.式I的化合物，或其可药用盐，
其中：
X是环丙基；
L1、L2和L3各自是键；
A和B各自独立地是并且各自独立地任选被一个或多个RA取代；
D是苯基，并且任选被一个或多个RA取代；
Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD，或-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD；
Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD，或-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD；
R1是RC，并且R2和R5和与它们相连接的原子结合在一起，形成其任选被一个或多个RA取代；
R8是RC，并且R9和R12和与它们相连接的原子结合在一起，形成其任选被一个或多个RA取代；
G独立地为并且任选被一个或多个RA取代；
T在每次出现时独立地选自-C(O)-LS’-N(RB)C(O)O-LS”-；
RD在每次出现时独立地选自氢或RA；
RA在每次出现时独立地选自-LS-RE；
RB在每次出现时独立地选自氢；
RC为氢；
RE在每次出现时独立地选自：
-O-RS；或
C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基；或
环己基；
LS、LS′和LS″在每次出现时各自独立地选自：键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；和
RS在每次出现时独立地选自：
氢；或
C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每次出现时独立地任选被一个或多个选自苯基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物或盐，其中：
LS′独立地是C1-C6亚烷基。
3.权利要求1的化合物或盐，其中：
Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD；和
Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD。
4.权利要求1的化合物或盐，其中：
Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD；和
Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD。
5.化合物，该化合物选自：
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(3-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1，2-二基)双(4，1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲基酯；
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1，2-二基)双(4，1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲基酯；
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-(3-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1，2-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲基酯；
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1，2-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲基酯；
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(3-(4-(苄氧基)苯基)环丙烷-1，2-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲基酯；
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(3-(4-环己基苯基)环丙烷-1，2-二基)双(4，1-亚苯基))双(脲二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲基酯；
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(2-(4-叔丁基苯基)环戊-3-烯-1，3-二基)双(4，1-亚苯基)双(脲二基)双(氧代亚甲基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲基酯；和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(2-(4-叔丁基苯基)环戊烷-1，3-二基)双(4，1-业苯基)双(脲二基)双(氧代亚甲基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲基酯。
6.包含按照权利要求1的化合物或盐的药物组合物。
7.包含按照权利要求1的化合物或盐和另一种抗HCV药剂的药物组合物。
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2505540C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эббви Инк. Антивирусные соединения
JP2012513410A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
MX2011010905A (es) 2009-04-15 2011-11-01 Abbott Lab Compuestos antivirales.
SG181797A1 (en) 2009-12-18 2012-07-30 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
EP2651923A4 (en) * 2010-12-15 2014-06-18 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN105530933B (zh) 2013-07-17 2018-12-11 百时美施贵宝公司 用于治疗hcv的包含联苯衍生物的组合产品
TW201542581A (zh) 2013-09-11 2015-11-16 Univ Emory 核苷酸與核苷治療組成物及其相關用途
CN104610332B (zh) * 2015-02-26 2019-11-08 成都安斯利生物医药有限公司 一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法
CN104672261A (zh) * 2015-02-27 2015-06-03 成都安斯利生物医药有限公司 一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的方法
CN104592278A (zh) * 2015-02-28 2015-05-06 成都安斯利生物医药有限公司 一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
TWI791251B (zh) 2015-08-26 2023-02-01 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６-６雙環芳香環取代之核苷類似物
JP6909799B2 (ja) 2016-03-10 2021-07-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐｒｍｔ５阻害剤として使用するための置換ヌクレオシドアナログ
MY195948A (en) 2016-03-22 2023-02-27 Merck Sharp & Dohme Allosteric Modulators of Nicotinic Acetylcholine Receptors
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
EP3519413A1 (en) 2016-10-03 2019-08-07 Janssen Pharmaceutica NV Novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
WO2018154104A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of biomarkers in identifying cancer patients that will be responsive to treatment with a prmt5 inhibitor
US11691970B2 (en) 2017-11-24 2023-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds
BR112020010815A2 (pt) 2017-12-08 2020-11-10 Janssen Pharmaceutica Nv análogos espirobicíclicos
TW202112375A (zh) 2019-06-06 2021-04-01 比利時商健生藥品公司 使用ｐｒｍｔ５抑制劑治療癌症之方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1323316A (zh) * 1998-08-10 2001-11-21 贝林格尔·英格海姆加拿大有限公司 丙型肝炎三肽抑制剂
CN1767856A (zh) * 2003-04-02 2006-05-03 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 用作c型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物
CN101208297A (zh) * 2005-06-24 2008-06-25 拜伊特朗有限公司 抗病毒化合物和方法
WO2010065681A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010091413A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
WO2010099527A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2010117635A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2010144646A2 (en) * 2009-06-11 2010-12-16 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2010148006A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
EP1996184A4 (en) * 2006-03-21 2010-09-22 Joyant Pharmaceuticals Inc SMALL MOLECULAR APOPTOSIS PROMOTERS
BRPI0713025A2 (pt) 2006-06-16 2012-04-17 Syngenta Participations Ag compostos derivados de etenila carboxamida úteis como microbiocidas, método de controle ou prevenção de infestação de plantas úteis por microorganismo fitopatogênicos e composição para controle e prevenção dos referidos microorganismos
WO2010096462A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
TW201038559A (en) * 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
CA2791630A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1323316A (zh) * 1998-08-10 2001-11-21 贝林格尔·英格海姆加拿大有限公司 丙型肝炎三肽抑制剂
CN1767856A (zh) * 2003-04-02 2006-05-03 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 用作c型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物
CN101208297A (zh) * 2005-06-24 2008-06-25 拜伊特朗有限公司 抗病毒化合物和方法
WO2010065681A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010091413A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
WO2010099527A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2010117635A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2010144646A2 (en) * 2009-06-11 2010-12-16 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2010148006A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors

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MX2013006951A (es) 2013-10-03
EP2651885A1 (en) 2013-10-23
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