CN102656160A - 用于治疗或预防黄病毒感染的苯并咪唑类似物 - Google Patents

用于治疗或预防黄病毒感染的苯并咪唑类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN102656160A
CN102656160A CN2010800415480A CN201080041548A CN102656160A CN 102656160 A CN102656160 A CN 102656160A CN 2010800415480 A CN2010800415480 A CN 2010800415480A CN 201080041548 A CN201080041548 A CN 201080041548A CN 102656160 A CN102656160 A CN 102656160A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
membered
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800415480A
Other languages
English (en)
Inventor
J·A·亨德森
J·马克西威尔
L·维兰科特
M·莫里斯
R·小格雷
S·吉劳克斯
L·C·C·孔
S·K·达斯
B·刘
C·波伊森
C·卡迪尔哈克
M·布贝尼克
T·J·雷迪
G·法拉道
C·雅诺鲍洛斯
J·王
O·Z·佩雷拉
Y·L·贝纳尼
A·C·佩尔塞
G·R·比塞蒂
K·M·科特雷尔
V·玛莱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of CN102656160A publication Critical patent/CN102656160A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

由式I表示的化合物：
Figure DPA00001522664800011
或其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中A、B、B’、X、Y、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R5、R5’、R6、m、n或p如本文所定义，可用于治疗黄病毒科病毒感染。

Description

用于治疗或预防黄病毒感染的苯并咪唑类似物
相关申请
本申请要求2009年7月16日提交的序号为61/226,152的美国临时申请和2010年3月24日提交的序号为61/317,017的美国临时专利申请的优先权，上述申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
本发明涉及新型化合物和使用新型化合物治疗或预防黄病毒感染的方法。
肝炎是在全世界发生的一种疾病。它通常是病毒性的，尽管也有其它的已知原因。迄今为止，病毒性肝炎是最常见的肝炎形式。每年有接近750,000名美国人罹患肝炎，并且其中有超过150,000人感染丙型肝炎病毒(″HCV″)。
HCV是属于黄病毒科的正链RNA病毒，与包括猪霍乱病毒和牛病毒性腹泻病毒(BVDV)在内的瘟病病毒有密切关系。据认为HCV通过产生互补负链RNA模板而复制。由于缺乏用于病毒的有效的培养复制系统，因此从混合人血浆分离HCV颗粒，并且通过电子显微镜显示其直径约为50-60nm。HCV的基因组是大约9,600bp的单链、正义RNA，编码3009-3030个氨基酸的多聚蛋白质，它在翻译的同时和之后被切割为成熟病毒蛋白(核心、E1、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。据信结构糖蛋白E1和E2嵌入病毒脂质包膜内，并且形成稳定的异二聚体。也认为结构核心蛋白与病毒RNA基因组相互作用而形成核壳。被命名为NS2至NS5的非结构蛋白包括参与病毒复制和蛋白质加工的具有酶功能的蛋白质，包括聚合酶、蛋白酶和解旋酶。
HCV感染的主要来源是血液。作为健康问题的HCV感染的程度由高危群体中的流行来说明。例如，西方国家中60％至90％的血友病患者和超过80％的静脉注射药物滥用者在临床上感染HCV。对于静脉注射药物滥用者，根据所研究的人群不同，患病率从大约28％至70％不等。近来由于用于筛选供血者的诊断工具的进步，输血后相关HCV感染的比例显著降低。
聚乙二醇化的干扰素和利巴韦林联合用药是用于慢性HCV感染的精选疗法。该疗法在大多数感染最普遍的基因型(1a和1b)的患者中不产生持续的病毒反应(SVR)。此外，明显的副作用妨碍了对现有治疗方案的顺应性，并且在一些患者中可能需要减少剂量或停药。
因此非常需要开发用于治疗或预防黄病毒感染的抗病毒药。
发明内容
本发明涉及本文所述的化合物，例如由本文所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)表示的化合物。
在一个实施方式中，本发明涉及一种治疗或预防人类丙型肝炎病毒感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本文所述的化合物。
在另一个实施方式中，本发明涉及包含至少一种本文所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及本文所述的化合物在治疗或预防人类丙型肝炎病毒感染中的用途。
发明详述
在一方面，本发明提供式(I)的化合物：
其中，
A是C2-4烯基、C2-5炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基或4-12元杂环、5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地是4-7元杂环；
R1和R1’各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R2和R2’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X和Y各自独立地是
Figure BPA00001522665000031
或键；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，或者可以与R3或R3’合并形成3-12元杂环；
R5和R5’各自独立地是H、卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；
R6是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基，或者任两个在相邻碳上出现的R6可以与它们所连接的碳一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
m和n各自独立地为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q和r各自独立地为0、1、2或3。
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；或
其药学上可接受的盐。
另一方面，提供了一种治疗或预防患者的黄病毒科病毒感染的方法，包括向该患者施用治疗有效量的本发明的化合物、组合物或组合。
另一方面，提供了一种包含至少一种本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
另一方面，提供了一种包含本发明化合物和一种或多种额外药剂的组合，该额外药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
在进一步的方面，提供了本发明的化合物、组合物或组合在治疗或预防人类黄病毒科病毒感染中的用途。
在再另一方面，提供了本发明的化合物、组合物或组合在制备用于治疗或预防人类黄病毒科病毒感染的药物中的用途。
在一个实施方式中，本发明的化合物包括其中独立地或组合地存在以下实施方式的那些化合物。
根据进一步的实施方式，本发明的化合物由式(II)表示
或其药学上可接受的盐；
根据进一步的实施方式，本发明的化合物由式(III)表示：
Figure BPA00001522665000061
或其药学上可接受的盐；
根据进一步的实施方式，本发明的化合物由式(IV)表示：
Figure BPA00001522665000062
或其药学上可接受的盐；
其中
R7和R7’各自独立地是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-7元杂芳烷基、3-6元杂环或4-7元杂环-烷基；且
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，A是苯基、噻吩、吡啶、嘧啶或三唑。
根据进一步的实施方式，A是苯基或噻吩。
根据进一步的实施方式，A是苯基。
根据进一步的实施方式，式(I)中的B和B’各自独立地是吡咯烷或哌啶。
根据进一步的实施方式，式(I)中的B是吡咯烷。
根据进一步的实施方式，式(I)中的B是哌啶。
根据进一步的实施方式，式(I)中的B’是吡咯烷。
根据进一步的实施方式，式(I)中的B’是哌啶。
根据进一步的实施方式，X是
Figure BPA00001522665000071
根据进一步的实施方式，X是
Figure BPA00001522665000072
根据进一步的实施方式，X是
Figure BPA00001522665000073
根据进一步的实施方式，X是
Figure BPA00001522665000074
根据进一步的实施方式，X是键。
根据进一步的实施方式，Y是
根据进一步的实施方式，Y是
Figure BPA00001522665000076
根据进一步的实施方式，Y是
Figure BPA00001522665000077
根据进一步的实施方式，Y是
Figure BPA00001522665000081
根据进一步的实施方式，Y是键。
根据进一步的实施方式，m和/或n各自独立地为0、1、2或3。
根据进一步的实施方式，m和/或n各自独立地为0、1或2。
根据进一步的实施方式，m和/或n各自独立地为0或1。
根据进一步的实施方式，m和/或n各自独立地为2。
根据进一步的实施方式，m和/或n各自独立地为1。
根据进一步的实施方式，m和/或n各自独立地为0。
根据进一步的实施方式，p为0、1、2或3。
根据进一步的实施方式，p为0、1或2。
根据进一步的实施方式，p为0或1。
根据进一步的实施方式，p为0。
根据进一步的实施方式，p为1。
根据进一步的实施方式，p为2。
根据进一步的实施方式，R1和R1’各自独立地是H。
根据进一步的实施方式，q和r各自独立地为0、1或2。
根据进一步的实施方式，q和r各自独立地为0或1。
根据进一步的实施方式，q和r各自独立地为1。
根据进一步的实施方式，q和r各自独立地为0。
根据进一步的实施方式，R2和R2’各自独立地是H或卤素。
根据进一步的实施方式，R2和R2’各自独立地是H或氟。
根据进一步的实施方式，R2和R2各自独立地是氟。
根据进一步的实施方式，R2和R2’各自独立地是H。
根据进一步的实施方式，R5和R5’各自独立地是H、卤素、甲基、乙基、叔丁氧基或羟基。
根据进一步的实施方式，R5和R5’各自独立地是H或卤素。
根据进一步的实施方式，R5和R5’各自独立地是H或氟。
根据进一步的实施方式，R5和R5’是氟。
根据进一步的实施方式，R5和R5’是氟且m和n为2。
根据进一步的实施方式，R5和R5’各自独立地是H。
根据进一步的实施方式，R6是卤素、C1-3烷基、羟基、氰基、苄氧基或C1-3烷氧基。
根据进一步的实施方式，R6是氯、氟、甲基、羟基、苄氧基、氰基或甲氧基。
根据进一步的实施方式，R6是氟、甲基或甲氧基，且p为2。
根据进一步的实施方式，R6是H。
根据进一步的实施方式，R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-8芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-8元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-8芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-8元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的5-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的5-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的6-7元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基。
根据进一步的实施方式，R3和R3’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苯基。
根据进一步的实施方式，R3和R3’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苄基。
根据进一步的实施方式，R3和R3’各自独立地是苄基。
根据进一步的实施方式，R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基。
根据进一步的实施方式，R3和R3’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基(CH2)-，在每种情况下它是未取代的或被R10取代一次或多次。
根据进一步的实施方式，R3和R3’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基(CH2)-。
根据进一步的实施方式，R3和R3’各自独立地是叔丁基。
根据进一步的实施方式，R3和R3’各自独立地是H。
根据进一步的实施方式，R3和R3’各自独立地是未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环。
根据进一步的实施方式，R3和R3’各自独立地是四氢呋喃基。
根据进一步的实施方式，R3和R3’各自独立地是未取代的或被R12取代一次或多次的4-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
根据进一步的实施方式，R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa或-NRbSO2Ra，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa或-NRbSO2Ra，其中Ra是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
根据进一步的实施方式，R10是-NRaRb、-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C7-8芳烷基。
根据进一步的实施方式，R10是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C7-8芳烷基。
根据进一步的实施方式，R10是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C7-8芳烷基，且Rb是H或甲基。
根据进一步的实施方式，R10是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C7-8芳烷基，且Rb是H。
根据进一步的实施方式，R10是卤素、-ORa、氧代、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，R10是-ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，R10是氧代、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、氰基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，R10是卤素、-ORa、氧代、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，R10是ORa、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-OC(＝O)NRaRb、羟基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，R10是卤素、羟基或-NH2。
根据进一步的实施方式，R10是卤素。
根据进一步的实施方式，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
根据进一步的实施方式，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
根据进一步的实施方式，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-3烷基。
根据进一步的实施方式，R11是卤素、羟基、氰基或-NH2。
根据进一步的实施方式，R11是卤素。
根据进一步的实施方式，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
根据进一步的实施方式，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
根据进一步的实施方式，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-3烷基。
根据进一步的实施方式，R12是卤素。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃或苄基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra是C1-6烷基、四氢呋喃或苄基，且Rb是H。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra是C1-6烷基，四氢呋喃或苄基，且Rb是甲基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra是C1-6烷基，且Rb是H或甲基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra是C1-6烷基，且Rb是H。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是苯基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是苄基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是C1-6烷基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是甲基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是乙基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是丙基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是异丙基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是丁基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是叔丁基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是环丙基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是环丁基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是环戊基。
根据进一步的实施方式，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是环己基。
根据本发明进一步的实施方式，本发明的化合物选自本发明的化合物，其中：
R1和R1’是H；
R2和R2’各自独立地是H或卤素；
q和r各自独立地为0或1。
X和Y各自独立地是
Figure BPA00001522665000161
或键；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，或者可以与R3或R3’合并形成3-12元杂环；
R5和R5’各自独立地是H或卤素；
R6是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C7-16芳烷基；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为0、1或2；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据本发明进一步的实施方式，本发明的化合物选自本发明的化合物，其中：
R1和R1’是H；
R2和R2’各自独立地是H或卤素；
q和r各自独立地为0或1。
X和Y各自独立地是
Figure BPA00001522665000181
或键；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，或者可以与R3或R3’合并形成3-12元杂环；
R5和R5’各自独立地是H或卤素；
R6是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C7-16芳烷基；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为0、1或2；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
根据本发明进一步的实施方式，本发明的化合物选自本发明的化合物，其中：
R1和R1’是H；
R2和R2’各自独立地是H或卤素；
q和r各自独立地为0或1；
X和Y各自独立地是
Figure BPA00001522665000201
或键；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，或者可以与R3或R3’合并形成3-12元杂环；
R5和R5’各自独立地是H或卤素；
R6是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C7-16芳烷基；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为0、1或2；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRd)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据本发明进一步的实施方式，本发明的化合物选自本发明的化合物，其中：
R1和R1’是H；
R2和R2’各自独立地是H或卤素；
q和r各自独立地为0或1；
X和Y各自独立地是
Figure BPA00001522665000221
或键；
R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-8芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-8元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-8元杂环-烷基；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，或者可以与R3或R3’合并形成3-12元杂环；
R5和R5’各自独立地是H或卤素；
R6是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C7-16芳烷基；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为0、1或2；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据本发明进一步的实施方式，本发明的化合物选自本发明的化合物，其中：
R1和R1’是H；
R2和R2’各自独立地是H或卤素；
q和r各自独立地为0或1；
X和Y是
Figure BPA00001522665000241
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，或者可以与R3或R3’合并形成3-12元杂环；
R5和R5’各自独立地是H或卤素；
R6是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C7-16芳烷基；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为0、1或2；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据本发明进一步的实施方式，本发明的化合物选自式(IV)的化合物，其中：
R1和R1’是H；
R2和R2’各自独立地是H或卤素；
q和r各自独立地为0或1。
R5和R5’各自独立地是H或卤素；
R6是卤素、C1-3烷基、羟基、氰基、苄氧基或C1-3烷氧基；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为0、1或2；
R7和R7’各自独立地是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-7元杂芳烷基、3-6元杂环或4-7元杂环-烷基；且
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据本发明进一步的实施方式，本发明的化合物选自式(IV)的化合物，其中：
R1和R1’是H；
R2和R2’是H；
R5和R5’是H；
R6是卤素、C1-3烷基、羟基、氰基、苄氧基或C1-3烷氧基；
P为0、1或2。
R7和R7’各自独立地是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-7元杂芳烷基、3-6元杂环或4-7元杂环-烷基；且
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据本发明进一步的实施方式，本发明的化合物选自式(IV)的化合物，其中：
R1和R1’各为H；
R2和R2’各为H；
R5和R5’各为H；
R6是卤素、C1-3烷基、羟基、氰基、苄氧基或C1-3烷氧基；
p为0、1或2。
R7和R7’各自独立地是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基；且
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明的化合物的一个实施方式中，R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基；
在本发明化合物的一个实施方式中，其中在B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中化合价允许时，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环或杂环-烷基各自独立地未被取代或被以下取代基取代一次或多次：卤素、-ORa’、氧代、-NRa’Rb’、＝NO-Rc’、-C(＝O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra’、-C(＝NORc’)Ra’、-C(＝NRc’)NRa’Rb’、-NRd’C(＝O)NRa’Rb’、-NRb’C(＝O)Ra’、-NRd’C(＝NRc’)NRa’Rb’、-NRb’C(＝O)ORa’、-OC(＝O)NRa’Rb’、-OC(＝O)Ra’、-OC(＝O)ORa’、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra’、-SO2NRa’Rb’、-NRb’SO2Ra’；其中Ra’-Rd’各自独立地是H、C1-12烷基。
在本发明化合物的一个实施方式中，p为0、1或2。
在本发明化合物的一个实施方式中，p为0或1。
在本发明化合物的一个实施方式中，p为0。
在本发明化合物的一个实施方式中，p为2。
在本发明化合物的一个实施方式中，R4和R4’是H。
在本发明化合物的一个实施方式中，R1是卤素、C1-3烷基、羟基、氰基或C1-3烷氧基。
在本发明化合物的一个实施方式中，R1是氯、氟、甲基、羟基、氰基或甲氧基。
在本发明化合物的一个实施方式中，R1是H。
根据权利要求31所述的化合物，其中R10是卤素、-ORa、氧代、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方式中，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方式中，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方式中，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方式中，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方式中，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方式中，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方式中，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方式中，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方式中，其中如果B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中化合价允许，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环或杂环-烷基各自独立地未被取代或被以下取代基取代一次或多次：卤素、-ORa’、-NRa’Rb’、C(＝O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-C(＝O)OH、羟基、硝基、叠氮基、氰基；其中Ra’-Rd’各自独立地是H、C1-12烷基。
在本发明化合物的一个实施方式中，其中如果B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中化合价允许，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环或杂环-烷基各自独立地未被取代或被卤素取代一次。
在本发明化合物的一个实施方式中，其中如果B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中化合价允许，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环或杂环-烷基各自独立地未被取代或被氟取代一次。
本发明的化合物用于治疗人类丙型肝炎病毒感染的用途。本发明化合物的用途进一步包括施用至少一种额外的药剂。本发明的化合物的用途，其中所述至少一种额外药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
本发明的化合物的用途，其中所述至少一种额外药剂选自利巴韦林和干扰素-α。
本发明的化合物用于制备药物的用途。
一种药物制剂，其包含至少一种本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的化合物用于治疗人类丙型肝炎病毒感染的用途。本发明的化合物的用途进一步包括施用至少一种额外的药剂。本发明的化合物的用途，其中所述至少一种额外药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。本发明的化合物的用途，其中所述至少一种额外药剂选自利巴韦林和干扰素-α。
本发明的化合物用于制备药物的用途。
一种药物制剂，其包含至少一种本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本发明的一个方面，本发明的化合物选自：
Figure BPA00001522665000321
Figure BPA00001522665000331
Figure BPA00001522665000341
Figure BPA00001522665000351
Figure BPA00001522665000361
另一方面，本发明提供以下实施方式所述的化合物。
在一个实施方式中，本发明的化合物由式(IIIA)表示：
Figure BPA00001522665000371
或其药学上可接受的盐，其中：
每个A独立地是C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地为不存在、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRd、-P(＝O)ORaORb、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基，或者任两个存在的R1可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R11取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R2’和R2各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
X和Y各自独立地是
Figure BPA00001522665000381
或键；
其中星号(*)表示与环C或C’上的氮的连接点；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R5和R5’各自独立地是卤素、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C6-14芳基；其中两个存在的R4可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个存在的R4’可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R6和R6’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
m和n合起来为1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q’为0、1或2；
q和r各自独立地为0、1、2、3或4；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在另一个实施方式中，本发明的化合物由式(IIIA’)表示：
Figure BPA00001522665000391
或其药学上可接受的盐，其中：
B和B’各自独立地不存在或是-(C≡C)-；
R5和R5’各自独立地是卤素、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-14芳基或C1-6烷氧基；其中两个存在的R4可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个存在的R4’可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
其余变量如以上式(IIIA)所述。
在另一个实施方式中，本发明的化合物由式(IIIB)表示：
Figure BPA00001522665000401
或其药学上可接受的盐，其中
每个A独立地是C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地为不存在、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基，或者任两个存在的R1可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R11取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R2’和R2各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra，-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
X和Y各自独立地是
Figure BPA00001522665000411
或键；
其中星号(*)表示与环C或C’上的氮的连接点；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R5和R5’各自独立地是卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C6-14芳基或C1-6烷氧基；其中两个存在的R4可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个存在的R4’可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R6和R6’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
m和n合起来为1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q’为0、1或2；
q和r各自独立地为0、1、2、3或4；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在另一个实施方式中，本发明的化合物由式(IVA)表示：
Figure BPA00001522665000431
或其药学上可接受的盐，其中：
R7和R7’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
m和n合起来为0、1、2、3或4；
并且其余变量如以上式(IIIA)所述。
在另一个实施方式中，本发明的化合物由式(VA)表示：
Figure BPA00001522665000441
或其药学上可接受的盐，其中变量如以上式(IVA)所述。
在另一个实施方式中，本发明的化合物由式(V)表示：
Figure BPA00001522665000442
或其药学上可接受的盐，其中变量如以上式(IIIA)所述。
在另一个实施方式中，本发明的化合物由式(VI)表示：
Figure BPA00001522665000443
或其药学上可接受的盐，其中变量如以上式(V)所述。
在另一个实施方式中，本发明的化合物由式(VII)表示：
Figure BPA00001522665000451
或其药学上可接受的盐，其中
R7和R7’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
并且其余变量如以上式(VI)所述。
在另一个实施方式中，本发明的化合物由式(VIII)表示：
Figure BPA00001522665000452
或其药学上可接受的盐，其中
C和C’各自独立地是4-7元杂环；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基，或者任两个存在的R1可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R11取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
R2和R2’各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
X和Y各自独立地是
Figure BPA00001522665000462
或键；
其中星号(*)表示与环C或C’上的氮的连接点；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，或者可以与R3或R3’合并形成3-12元杂环；
R5和R5’各自独立地是卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C6-14芳基或C1-6烷氧基；其中两个存在的R5可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个存在的R5’可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；
R6和R6’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
m和n各自独立地为0、1、2、3或4；
q和r各自独立地为0、1、2或3；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
选自：
Figure BPA00001522665000482
和
Figure BPA00001522665000491
其中D是未取代的或被(R1)t1取代的5-7环烷基、未取代的或被(R1)t1取代的5-7元杂环、或未取代的或被(R1)t1取代的5-7元杂芳基；
p为0、1、2、3或4；且
t1+t2＝p。
在另一个实施方式中，本发明的化合物由式(IX)表示：
Figure BPA00001522665000492
或其药学上可接受的盐，其中变量如以上式(VIII)所述。
在另一个实施方式中，本发明的化合物由式(X)表示：
Figure BPA00001522665000493
或其药学上可接受的盐，其中变量如以上式(VIII)所述。
在另一个实施方式中，本发明的化合物由式(XI)表示：
Figure BPA00001522665000501
或其药学上可接受的盐，其中：
R7和R7’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
其余变量如以上式(VIII)所述。
根据第一实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的每个A独立地是环丙基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、二氢苯并二氧杂环己烯基(dihydrobenzodioxinyl)、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩并吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或三唑基；并且其中每个A独立地被(R1)p取代。
根据进一步的实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的每个A独立地是环丙基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩并吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或三唑基；并且其中每个A独立地被(R1)p取代。
根据另一进一步的实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的每个A独立地是环丙基、环己基、苯基或萘，其中每个A独立地被(R1)p取代。
根据另一进一步的实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的每个A独立地选自：
Figure BPA00001522665000514
其中t1+t2＝p。
根据另一进一步的实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的每个A是：
Figure BPA00001522665000521
根据另一进一步的实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的每个A独立地是哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、二氢苯并二氧杂环己烯基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、喹啉基或三唑基，其中每一个被(R1)p取代。
根据另一进一步的实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的每个A独立地是哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、喹啉基或三唑基，其中每一个被(R1)p取代。
根据另一进一步的实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的每个A独立地选自：
Figure BPA00001522665000541
Figure BPA00001522665000542
且
t1+t2＝p。
根据另一进一步的实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的每个A独立地选自：
Figure BPA00001522665000551
Figure BPA00001522665000561
且t1+t2＝p。
根据另一进一步的实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的每个A独立地选自：
Figure BPA00001522665000562
根据另一进一步的实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的每个A独立地是5-12元杂芳基，其中杂原子选自氧和硫；其中每个A独立地被(R1)p取代。
对于第一实施方式中所述的任何实施方式，其余变量如式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)所述。
根据第二实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的B和B’独立地为不存在、C1-6烷基或C2-6炔基；并且其余变量如式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)或上述第一实施方式中的任何实施方式所述。
根据第三实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的B和B’独立地为不存在、-(CH2)2-或-(C≡C)-；并且其余变量如式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)或上述每一实施方式中的任何实施方式所述。
根据第四实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的B和B’独立地不存在或是-(C≡C)-；并且其余变量如式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)或上述第一实施方式中的任何实施方式所述。
根据第五实施方式，对于式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)，C和C’之间的距离介于大约
Figure BPA00001522665000572
至大约
Figure BPA00001522665000573
长度之间。其余变量如式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第一至第四实施方式所述。
根据第六实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的
Figure BPA00001522665000581
选自：
Figure BPA00001522665000582
Figure BPA00001522665000591
Figure BPA00001522665000601
Figure BPA00001522665000611
Figure BPA00001522665000621
Figure BPA00001522665000631
且
t1+t2＝p；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)或上述第一至第五实施方式所述。
在第六实施方式的进一步的实施方式中，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的
Figure BPA00001522665000633
选自：
Figure BPA00001522665000634
Figure BPA00001522665000641
Figure BPA00001522665000651
Figure BPA00001522665000661
Figure BPA00001522665000671
Figure BPA00001522665000681
且
t1+t2＝p；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)或上述第一至第五实施方式所述。
根据第七实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的选自：
Figure BPA00001522665000701
且
t1+t2＝p；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)或上述第一至第五实施方式所述。
根据第八实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的
Figure BPA00001522665000702
选自：
Figure BPA00001522665000703
且
t1+t2＝p；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)或上述第一至第五实施方式所述。
在第八实施方式的进一步的实施方式中，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的
Figure BPA00001522665000711
是
Figure BPA00001522665000712
且t1+t2＝p；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)或上述第一至第五实施方式所述。
根据第八实施方式的进一步的实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的
Figure BPA00001522665000713
是
Figure BPA00001522665000714
并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)或上述第一至第五实施方式所述。
根据第八实施方式的另一进一步的实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的
Figure BPA00001522665000715
是t1+t2＝p；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)或上述第一至第五实施方式所述。
根据第八实施方式的另一进一步的实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的
Figure BPA00001522665000717
是
Figure BPA00001522665000718
并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)或上述第一至第五实施方式所述。
根据第九实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的
Figure BPA00001522665000721
是
Figure BPA00001522665000722
(A1a)；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)或上述第一至第五实施方式所述。
根据第十实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的为
Figure BPA00001522665000724
(A1b)；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)或上述第一至第五实施方式所述。
根据第十一实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的
Figure BPA00001522665000725
是
Figure BPA00001522665000726
(A1c)；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)或上述第一至第五实施方式所述。
根据第十二实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)中的
Figure BPA00001522665000727
是
Figure BPA00001522665000728
(A1d)；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)和(V)或上述第一至第五实施方式所述。
根据第十三实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的R1是卤素、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-4烷基、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、羟基、氰基或C1-3烷氧基；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第一至第十二实施方式中所述。
根据第十四实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的R1是氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2OH、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氰基或甲氧基；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第一至第十二实施方式中所述。
根据第十五实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的每个R2’独立地是氟或甲基。或者，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的q为0。其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第一至第十四实施方式中所述。
根据第十六实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的每个R2独立地是氟或甲基。或者，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的r为0。其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第一至第十五实施方式中所述。
根据第十七实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的R6和R6’是H或甲基；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第一至第十六实施方式中所述。
根据第十八实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IVA)和(VA)、(IIB)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的R5和R5’各自独立地是卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb、叔丁氧基或羟基，或者两个R5基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure BPA00001522665000741
两个R5’基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure BPA00001522665000742
在进一步的实施方式中，式(IIIA)、(IIIA’)、(IVA)和(VA)中的R5和R5’各自独立地是卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb或叔丁氧基；或者两个R5基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基；或者
Figure BPA00001522665000743
两个R5’基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基或并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第一至第十七实施方式所述。
根据第十九实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的R5和R5’各自独立地是甲基、甲氧基、乙基、二氟甲基、三氟甲基，或者两个R5基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基，或者两个R5’基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第1至第17实施方式所述。在进一步的实施方式中，式(IIIA)、(IIIA’)、(IVA)和(VA)中的R5和R5’各自独立地是甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基，或者两个R5基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基，或者两个R5’基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第一至第十七实施方式所述。
根据第十九实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的R5和R5’和其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第1至第17实施方式所述。
根据第二十实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VIII)和(IX)中的m和n为1或2；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VIII)和(IX)或上述第一至第十七实施方式所述。在进一步的实施方式中，m和n为1。
根据第二十一实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)和(X)中的X和Y为
Figure BPA00001522665000751
根据第二十二实施方式，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)和(X)中的R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-8芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-8元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-8元杂环-烷基；并且其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)和(X)或上述第一至第二十一实施方式所述。
在进一步的实施方式中，R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的5-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的6-7元杂环-烷基。其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)和(X)或上述第一至第二十一实施方式所述。
在另一进一步的实施方式中，R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基。其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)和(X)或上述第一至第二十一实施方式所述。
在第二十三实施方式中，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)和(X)中的R3和R3’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基(CH2)-，它们未被取代或被R10取代一次或多次。其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)和(X)或上述第一至第二十一实施方式所述。
在第二十四实施方式中，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)和(X)中的R3和R3’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苯基。其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)和(X)或上述第一至第二十一实施方式所述。
在第二十五实施方式中，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)和(X)中的R3和R3’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苄基。其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)和(X)或上述第一至第二十一实施方式所述。
在第二十六实施方式中，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第一至第二十五实施方式所述。
在进一步的实施方式中，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb。其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第一至第二十五实施方式所述。
在另一进一步的实施方式中，R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa或-NRbSO2Ra。其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第一至第二十五实施方式所述。
在第二十七实施方式中，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第一至第二十六实施方式所述。
在进一步的实施方式中，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的Ra和Rc各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或C1-3烷基。其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第一至第二十六实施方式所述。
在第二十八实施方式中，式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的Ra-Rd，Ra-Rd各自独立地是H或C1-3烷基。其余变量如以上式(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)或上述第一至第二十六实施方式所述。
在第二十九实施方式中，式(IVA)、(VA)、(VII)和(XI)中的R8和R8’，R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。其余变量如式(IVA)、(VA)、(VII)和(XI)或上述第一至第二十八实施方式所述。
在第三十实施方式中，式(IVA)、(VA)、(VII)和(XI)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃或苄基。其余变量如式(IVA)、(VA)、(VII)和(XI)或上述第一至第二十八实施方式所述。
在第三十一实施方式中，式(IVA)、(VA)、(VII)和(XI)中的R7和R7’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苯基。其余变量如式(IVA)、(VA)、(VII)和(XI)或上述第一至第三十实施方式所述。
在第三十二实施方式中，式(IVA)、(VA)、(VII)和(XI)中的R7和R7’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基。其余变量如式(IVA)、(VA)、(VII)和(XI)或上述第一至第三十实施方式所述。
在进一步的实施方式中，R7和R7’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。其余变量如式(IVA)、(VA)、(VII)和(XI)或上述第一至第三十实施方式所述。
在第三十三实施方式中，对于式(IVA)、(VA)、(VII)和(XI)，R7和R8或R7’和R8’与它们所连接的碳一起各自独立地是：
Figure BPA00001522665000781
其余变量如式(IVA)、(VA)、(VII)和(XI)或上述第一至第二十八实施方式所述。
另一方面，本发明提供以下实施方式中描述的化合物。
在一个实施方式中，本发明的化合物由式(I)表示：
或其药学上可接受的盐，其中，
A’是C2-4烯基、C2-5炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、4-12元杂环或5-12元杂芳基；
C和C’各自独立地是4-7元杂环；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基，或者任两个存在的R1可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R11取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R2’和R2各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra，-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R5和R5’各自独立地是H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C6-14芳基或C1-6烷氧基；其中两个存在的R4可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个存在的R4’可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R6和R6’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
X和Y各自独立地是
Figure BPA00001522665000801
或键；
其中星号(*)表示与环C或C’上的氮的连接点；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m和n合起来为1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q和r各自独立地为0、1、2、3或4；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
其中
Figure BPA00001522665000811
不是、
Figure BPA00001522665000812
或
Figure BPA00001522665000813
任选取代的乙基、苯基、噁唑基、呋喃基、吡啶基、双环[2，2，2]辛烷基、异喹啉基和萘基。
在另一个实施方式中，本发明的化合物由式(II)表示：
Figure BPA00001522665000815
或其药学上可接受的盐，其中变量如以上式(I)所述。
在另一个实施方式中，本发明的化合物由式(III)表示：
Figure BPA00001522665000821
或其药学上可接受的盐，其中
相邻碳上的两个R1可以与它们所连接的碳一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R2和R2’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X和Y各自独立地是
Figure BPA00001522665000822
或键；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，或者可以与R3或R3’合并形成3-12元杂环；
R5和R5’各自独立地是H、卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；
R6和R6’各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
m、n和p各自独立地为0、1、2、3或4；
q和r各自独立地为0、1、2或3。
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在另一个实施方式中，本发明的化合物由式(IV)表示：
Figure BPA00001522665000841
或其药学上可接受的盐；其中
R7和R7’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
式(IV)中的其余变量如以上式(III)所述。
在该方面的第一实施方式中，式(I)和(II)中的A’是环丙基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、二氢苯并二氧杂环己烯基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩并吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或三唑基；其中每一个被(R1)p取代。其余变量如以上式(I)或(II)所述。
在进一步的实施方式中，式(I)和(II)中的A’是噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、N-甲基咪唑基、哌嗪基、噻二唑基、1，4-二氮杂环庚烷基(1，4-diazepanyl)或三唑。其余变量如以上式(I)或(II)所述。
在进一步的实施方式中，式(I)和(II)中的A’是噻吩基。其余变量如以上式(I)或(II)所述。
在该方面的第二实施方式中，式(I)、(II)和(III)中的X和Y是
Figure BPA00001522665000851
其余变量如以上式(I)、(II)和(III)或上述第一实施方式所述。
在第三实施方式中，式(I)、(II)、(III)和(IV)中的R5和R5’各自独立地是H、卤素、甲基、乙基、叔丁氧基或羟基。或者，R5和R5’是氟。在另一替代方案中，R5和R5’是H。其余变量如式(I)、(II)、(III)和(IV)或上述第一或第二实施方式所述。
在第四实施方式中，式(I)、(II)、(III)和(IV)中的R5和R5’各自独立地是卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb、叔丁氧基或羟基；或两个R5基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure BPA00001522665000852
和/或两个R5’基团与它们所连接的原子形成稠合环丙基、螺环丙基或其余变量如式(I)、(II)、(III)和(IV)或上述第一或第二实施方式所述。
在进一步的实施方式中，R5和R5’各自独立地是甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基，或者两个R5基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基，和/或两个R5’基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基。其余变量如式(I)、(II)、(III)和(IV)或上述第一或第二实施方式所述。
在第五实施方式中，式(I)、(II)、(III)和(IV)中的R5和R5’是甲基。其余变量如式(I)、(II)、(III)和(IV)或上述第一或第二实施方式所述。
在第六实施方式中，式(I)、(II)、(III)和(IV)中的m和n各自独立地为0、1或2。或者，m和n为2。在另一替代方案中，m和n为1。其余变量如式(I)、(II)、(III)和(IV)或上述第一至第五实施方式所述。
在第七实施方式中，式(I)、(II)、(III)和(IV)中的R6和R6’是H或甲基。或者，式(I)、(II)、(III)和(IV)中的R6和R6’是H。其余变量如式(I)、(II)、(III)和(IV)或上述第一至第六实施方式所述。
在第八实施方式中，式(I)、(II)、(III)和(IV)中的R1是卤素、C1-3烷基、羟基、氰基、苄氧基或C1-3烷氧基。在进一步的实施方式中，R1是氯、氟、甲基、羟基、苄氧基、氰基或甲氧基。其余变量如式(I)、(II)、(III)和(IV)或上述第一至第七实施方式所述。
在第九实施方式中，式(I)、(II)、(III)和(IV)中的p为2。或者，p为1。在另一替代方案中，p为0。其余变量如式(I)、(II)、(III)和(IV)或第一至第八实施方式所述。
在第十实施方式中，式(I)、(II)、(III)和(IV)中的R2和R2’是氟。或者，式(I)、(II)、(III)和(IV)中的R2和R2’是H。其余变量如式(I)、(II)、(III)和(IV)或上述第一至第九实施方式所述。在进一步的实施方式中，R2和R2’是氟且q和r为1。
在第十一实施方式中，式(I)、(II)、(III)和(IV)中的R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-8芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-8元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-8元杂环-烷基。其余变量如式(I)、(II)、(III)和(IV)或上述第一至第十实施方式所述。
在进一步的实施方式中，R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的5-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的6-7元杂环-烷基。其余变量如式(I)、(II)、(III)和(IV)或上述第一至第十实施方式所述。
在另一进一步的实施方式中，R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基。其余变量如式(I)、(II)、(III)和(IV)或上述第一至第十实施方式所述。
在另一进一步的实施方式中，R3和R3’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苯基。其余变量如式(I)、(II)、(III)和(IV)或上述第一至第十实施方式所述。
在另一进一步的实施方式中，R3和R3’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苄基。
在第十二实施方式中，R3和R3’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基(CH2)-，它们是未取代的或被R10取代一次或多次。其余变量如式(I)、(II)、(III)和(IV)或上述第一至第十实施方式所述。
在第十三实施方式中，对于式(IV)，R7和R7’各自独立地是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-7元杂芳烷基、3-6元杂环或4-7元杂环-烷基；
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且其余变量如以上式(IV)或上述第一至第十二实施方式所述。
在第十四实施方式中，式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。其余变量如以上式(IV)或上述第一至第十二实施方式所述。
在进一步的实施方式中，R8和R8’各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃或苄基。其余变量如以上式(IV)或上述第一至第十二实施方式所述。
在第十五实施方式中，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是苯基。其余变量如以上式(IV)或上述第一至第十四实施方式所述。
在第十六实施方式中，式(IV)中的R7和R7’各自独立地是C1-6烷基。其余变量如以上式(IV)或上述第一至第十四实施方式所述。在进一步的实施方式中，R7和R7’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。其余变量如以上式(IV)或上述第一至第十四实施方式所述。
在第十七实施方式中，对于式(IV)，R7和R8或R7’和R8’与它们所连接的碳一起各自独立地是：
Figure BPA00001522665000881
其余变量如以上式(IV)或第一至第十二实施方式所述。
在进一步的实施方式中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)和前述任何实施方式，R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
或者，R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在另一替代方案中，R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa或-NRbSO2Ra，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在又另一替代方案中，R10是卤素、-ORa、氧代、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在进一步的实施方式中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)和前述任何实施方式，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
或者，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在另一替代方案中，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在又另一替代方案中，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-3烷基。
在进一步的实施方式中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)和前述任何实施方式，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
或者，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在另一替代方案中，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在又另一替代方案中，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-3烷基。
在进一步的实施方式中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)和前述任何实施方式，Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
或者，Ra和Rc各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
在另一替代方案中，Ra-Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
在进一步的实施方式中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)和前述任何实施方式，由R3、R3’、Ra-Rd、R7和R7’所表示的基团(例如，杂环和杂环-烷基)中的杂环选自吗啉基、吗啉代、四氢呋喃基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、四氢吡喃基、噁唑啉基、哌嗪基和哌啶基，其中每一个任选地被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氧代、羟基、-C(＝O)O-(C1-3烷基)、C1-3烷氧基或卤代C1-3烷氧基取代一次或多次。或者，由R3、R3’、Ra-Rd、R7和R7’所表示的基团中的杂环选自吗啉基、吗啉代、四氢呋喃基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、四氢吡喃基和噁唑啉基，其中每一个任选地被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氧代、羟基、-C(＝O)O-(C1-3烷基)、C1-3烷氧基或卤代C1-3烷氧基取代一次或多次。在一个实施方式中，上述杂环基团任选地被氧代、羟基或-C(＝O)O-(C1-3烷基)取代一次或多次。或者，上述杂环基团是未取代的。
在进一步的实施方式中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IIIA)、(IIIA’)、(IIB)、(IVA)、(VA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)和前述任何实施方式，由R3、R3’、Ra-Rd、R7和R7’所表示的基团(例如，杂芳基和杂芳烷基)中的杂芳基选自呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、三唑基、咪唑基、吲哚基、喹啉基和异喹啉基，其中每一个任选地被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基、-C(＝O)O-(C1-3烷基)、C1-3烷氧基或卤代C1-3烷氧基取代一次或多次。或者，由R3、R3’、Ra-Rd、R7和R7’所表示的基团(例如，杂芳基和杂芳烷基)中的杂芳基选自吲哚基和嘧啶基，其中每一个任选地被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基、-C(＝O)O-(C1-3烷基)、C1-3烷氧基或卤代C1-3烷氧基取代一次或多次。在一个实施方式中，上述杂芳基是未取代的。
另一方面，本发明的化合物选自表1所示的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，本文使用的变量如表1所示的具体实施方式所定义。
表1
Figure BPA00001522665000923
Figure BPA00001522665000931
Figure BPA00001522665000941
Figure BPA00001522665000951
Figure BPA00001522665000961
Figure BPA00001522665000971
Figure BPA00001522665000981
Figure BPA00001522665000991
Figure BPA00001522665001011
Figure BPA00001522665001021
Figure BPA00001522665001031
Figure BPA00001522665001041
Figure BPA00001522665001051
Figure BPA00001522665001061
Figure BPA00001522665001091
Figure BPA00001522665001101
Figure BPA00001522665001111
Figure BPA00001522665001121
Figure BPA00001522665001141
Figure BPA00001522665001151
Figure BPA00001522665001171
Figure BPA00001522665001181
Figure BPA00001522665001191
Figure BPA00001522665001211
Figure BPA00001522665001221
Figure BPA00001522665001241
Figure BPA00001522665001251
Figure BPA00001522665001261
Figure BPA00001522665001271
Figure BPA00001522665001281
Figure BPA00001522665001291
Figure BPA00001522665001301
Figure BPA00001522665001311
Figure BPA00001522665001321
Figure BPA00001522665001331
Figure BPA00001522665001341
Figure BPA00001522665001351
Figure BPA00001522665001371
Figure BPA00001522665001381
Figure BPA00001522665001391
Figure BPA00001522665001401
Figure BPA00001522665001411
Figure BPA00001522665001421
Figure BPA00001522665001431
Figure BPA00001522665001441
Figure BPA00001522665001451
Figure BPA00001522665001461
Figure BPA00001522665001471
Figure BPA00001522665001481
Figure BPA00001522665001491
Figure BPA00001522665001501
Figure BPA00001522665001511
Figure BPA00001522665001521
Figure BPA00001522665001541
Figure BPA00001522665001551
Figure BPA00001522665001561
Figure BPA00001522665001571
Figure BPA00001522665001581
Figure BPA00001522665001591
Figure BPA00001522665001601
Figure BPA00001522665001621
Figure BPA00001522665001631
Figure BPA00001522665001641
Figure BPA00001522665001651
Figure BPA00001522665001661
Figure BPA00001522665001691
Figure BPA00001522665001701
Figure BPA00001522665001711
Figure BPA00001522665001721
Figure BPA00001522665001731
Figure BPA00001522665001741
Figure BPA00001522665001761
Figure BPA00001522665001781
Figure BPA00001522665001791
Figure BPA00001522665001801
Figure BPA00001522665001811
Figure BPA00001522665001821
Figure BPA00001522665001831
Figure BPA00001522665001841
Figure BPA00001522665001851
Figure BPA00001522665001861
Figure BPA00001522665001871
Figure BPA00001522665001881
Figure BPA00001522665001891
Figure BPA00001522665001901
Figure BPA00001522665001911
Figure BPA00001522665001921
Figure BPA00001522665001931
Figure BPA00001522665001951
Figure BPA00001522665001961
Figure BPA00001522665001971
Figure BPA00001522665001991
Figure BPA00001522665002001
Figure BPA00001522665002011
Figure BPA00001522665002041
Figure BPA00001522665002071
Figure BPA00001522665002081
Figure BPA00001522665002091
Figure BPA00001522665002111
Figure BPA00001522665002121
Figure BPA00001522665002131
Figure BPA00001522665002141
Figure BPA00001522665002151
Figure BPA00001522665002161
Figure BPA00001522665002171
Figure BPA00001522665002191
Figure BPA00001522665002201
Figure BPA00001522665002231
Figure BPA00001522665002241
Figure BPA00001522665002251
Figure BPA00001522665002261
Figure BPA00001522665002271
Figure BPA00001522665002281
Figure BPA00001522665002291
Figure BPA00001522665002311
Figure BPA00001522665002321
Figure BPA00001522665002331
Figure BPA00001522665002341
Figure BPA00001522665002391
Figure BPA00001522665002401
Figure BPA00001522665002411
Figure BPA00001522665002421
Figure BPA00001522665002431
Figure BPA00001522665002441
Figure BPA00001522665002451
Figure BPA00001522665002471
Figure BPA00001522665002481
Figure BPA00001522665002491
Figure BPA00001522665002501
Figure BPA00001522665002511
Figure BPA00001522665002521
Figure BPA00001522665002531
Figure BPA00001522665002541
Figure BPA00001522665002551
Figure BPA00001522665002561
Figure BPA00001522665002581
Figure BPA00001522665002591
表1中所示的化合物是本发明代表性的化合物，并且除了化合物22、23、35、308、309和333-335以外，在细胞培养试验中表现出对丙型肝炎病毒的抑制活性。化合物22、23、35、57、308和309是本发明的抑制性化合物的合成中间体。尚未检测化合物333-335的抑制活性。
在一个实施方式中，本发明的化合物选自化合物1、2、4-14、25、26-34、36-39、41-43、48-67、69-89、91-100、102-111、113-145、147、148-152、154、161、164、166、168、170、171、175、177-181、189、190-193、195-198、201、203-208、211-213、216-218、220、225-228、230-232、234、235、236、240、241、243、244、246、250、254-257、259、265、267、272、308、334和335。
另一方面，本发明的化合物在以下实施方式中描述。
在实施方式1中，式(I)的化合物：
Figure BPA00001522665002601
其中，
A是C2-4烯基、C2-5炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、4-12元杂环或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地是4-7元杂环；
R1和R1’各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R2和R2’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X和Y各自独立地是
或键；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，或者可以与R3或R3’合并形成3-12元杂环；
R5和R5’各自独立地是H、卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；
R6是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基，或者相邻碳上任两个存在的R6可以与它们所连接的碳一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
m、n和p各自独立地为0、1、2、3或4；
q和r各自独立地为0、1、2或3。
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；或
其药学上可接受的盐。
在实施方式1a中，式(I)的化合物：
Figure BPA00001522665002621
其中，
A是C2-4烯基、C2-5炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、4-12元杂环或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地是4-7元杂环；
R1和R1’各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R2和R2’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X和Y各自独立地是
或键；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，或者可以与R3或R3’合并形成3-12元杂环；
R5和R5’各自独立地是H、卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；
R6是H卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基，或者相邻碳上任两个存在的R6可以与它们所连接的碳一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
m、n和p各自独立地为0、1、2、3或4；
q和r各自独立地为0、1、2或3。
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；或
其药学上可接受的盐
其中
Figure BPA00001522665002651
不是、
Figure BPA00001522665002652
或
Figure BPA00001522665002653
任选取代的乙基、苯基、噁唑基或呋喃基。
在实施方式2中，根据实施方式1的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物：
Figure BPA00001522665002654
或其药学上可接受的盐；
在实施方式3中，根据实施方式1和2中任一项的化合物，其中A是-(C≡C)-、苯基、噻吩、吡啶、嘧啶或三唑。
在实施方式4中，根据实施方式1和2中任一项的化合物，其中A是苯基、噻吩、吡啶、嘧啶或三唑。
在实施方式5中，根据实施方式3的化合物，其中A是苯基或噻吩。
在实施方式6中，根据实施方式1至5中任一项的化合物，其中所述化合物为式(III)化合物：
Figure BPA00001522665002655
或其药学上可接受的盐；
在实施方式7中，根据实施方式1至6中任一项的化合物，其中X和Y是
Figure BPA00001522665002661
在实施方式8中，根据实施方式1至7中任一项的化合物，其中式(I)、(II)、(III)和(IV)中的R5和R5’各自独立地是H、卤素、甲基、乙基、叔丁氧基或羟基。
在实施方式9中，根据实施方式7的化合物，其中式(I)、(II)、(III)和(IV)中的R5和R5’是H。
在实施方式10中，根据实施方式7的化合物，其中式(I)、(II)、(III)和(IV)中的R5和R5’是氟。
在实施方式11中，根据实施方式1至10中任一项的化合物，其中m或n各自独立地为0、1或2。
在实施方式12中，根据实施方式10的化合物，其中m或n为2。
在实施方式13中，根据实施方式10的化合物，其中m或n为1。
在实施方式14中，根据实施方式1至13中任一项的化合物，其中R1和R1’是H。
在实施方式15中，根据实施方式1至14中任一项的化合物，其中R6是卤素、C1-3烷基、羟基、氰基、苄氧基或C1-3烷氧基。
在实施方式16中，根据实施方式15的化合物，其中R6是氯、氟、甲基、羟基、苄氧基、氰基或甲氧基。
在实施方式17中，根据实施方式1至14中任一项的化合物，其中R6是H。
在实施方式18中，根据实施方式1至17中任一项的化合物，其中p为2。
在实施方式19中，根据实施方式1至17中任一项的化合物，其中p为1。
在实施方式20中，根据实施方式1至19中任一项的化合物，其中R2和R2’是氟。
在实施方式21中，根据实施方式1至19中任一项的化合物，其中R2和R2’是H。
在实施方式22中，根据实施方式1至21中任一项的化合物，其中q和r为1。
在实施方式23中，根据实施方式1至22中任一项的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-8芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-8元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-8元杂环-烷基。
在实施方式24中，根据实施方式23的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的5-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的6-7元杂环-烷基。
在实施方式25中，根据实施方式23的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基。
在实施方式26中，根据实施方式23的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苯基。
在实施方式27中，根据实施方式23的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苄基。
在实施方式28中，根据实施方式1至22中任一项的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基。
在实施方式29中，根据实施方式28的化合物，其中R3和R3’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基(CH2)-，它们是未取代的或被R10取代一次或多次。
在实施方式30中，根据实施方式1至29中任一项的化合物，其中R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
在实施方式31中，根据实施方式1至29中任一项的化合物，其中R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在实施方式32中，根据实施方式31的化合物，其中R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa或-NRbSO2Ra，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在实施方式33中，根据实施方式1至29中任一项的化合物，其中R10是卤素、-ORa、氧代、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在实施方式34中，根据实施方式1至29中任一项的化合物，其中R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
在实施方式35中，根据实施方式1至29中任一项的化合物，其中R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在实施方式36中，根据实施方式35的化合物，其中R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在实施方式37中，根据实施方式35的化合物，其中R11是卤素、-ORa、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-3烷基。
在实施方式38中，根据实施方式1至29中任一项的化合物，其中R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
在实施方式39中，根据实施方式1至29中任一项的化合物，其中R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在实施方式40中，根据实施方式39的化合物，其中R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在实施方式41中，根据实施方式39的化合物，其中R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-3烷基。
在实施方式42中，根据实施方式1至22中任一项的化合物，其中所述化合物为式(IV)化合物：
Figure BPA00001522665002711
或其药学上可接受的盐；
其中
R7和R7’各自独立地是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-7元杂芳烷基、3-6元杂环或4-7元杂环-烷基；且
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在实施方式43中，根据实施方式42的化合物，其中R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在实施方式44中，根据实施方式43的化合物，其中式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃或苄基。
在实施方式45中，根据实施方式42至44中任一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是苯基。
在实施方式46中，根据实施方式42至44中任一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是C1-6烷基。
在实施方式47中，根据实施方式46的化合物，其中R7和R7’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在实施方式48中，化合物选自：
Figure BPA00001522665002721
Figure BPA00001522665002741
Figure BPA00001522665002751
Figure BPA00001522665002761
Figure BPA00001522665002771
或药学上可接受的盐。
在实施方式49中，根据实施方式1至48中任一项的化合物，其用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染。
在实施方式50中，包含至少一种根据实施方式1至48中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在实施方式51中，包含至少一种根据实施方式1至48中任一项的化合物和至少一种额外药剂的药物组合。
在实施方式52中，根据实施方式51的药物组合，其中所述至少一种额外药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
在实施方式53中，根据实施方式51的药物组合，其中所述至少一种额外药剂选自利巴韦林和干扰素-α。
在实施方式54中，根据实施方式51至54中任一项的药物组合，其中所述化合物和所述额外药剂为适合顺序给药的剂量单位形式。
在实施方式55中，根据实施方式51至54中任一项的药物组合，其中所述化合物和所述额外药剂为适合同时给药的剂量单位形式。
在实施方式56中，根据实施方式1至48中任一项的化合物用于治疗人类丙型肝炎病毒感染的用途。
在实施方式57中，根据实施方式56的用途，进一步包括施用至少一种额外药剂。
在实施方式58中，根据实施方式57的用途，其中所述至少一种额外药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
在实施方式59中，根据实施方式57的用途，其中所述至少一种额外药剂选自利巴韦林和干扰素-α。
在实施方式60中，根据实施方式1至48中任一项的化合物用于制备药物的用途。
在实施方式61中，一种药物制剂，其包含至少一种如实施方式1至48中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在实施方式62中，本发明的化合物由式(IA)表示：
Figure BPA00001522665002781
或其药学上可接受的盐，其中
每个A独立地是C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地为不存在、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中当q为1时B和B’不都不存在；
C和C’各自独立地是4-7元杂环；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基，或者任两个存在的R1可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R11取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R2，和R2独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra，-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4和R4’各自独立地是卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C6-14芳基或C1-6烷氧基；其中两个存在的R4可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个存在的R4’可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；
X和Y各自独立地是
Figure BPA00001522665002801
或键，
其中星号(*)表示与环C或C’的氮的连接点；
R5和R5’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R6是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m和n各自独立地为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为1或2；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在实施方式63中，本发明的化合物由式(IIA)表示：
Figure BPA00001522665002811
或其药学上可接受的盐。
在实施方式64中，本发明的化合物由式(IIIA)表示：
Figure BPA00001522665002812
或其药学上可接受的盐，其中
每个A独立地是C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地为不存在、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基，或者任两个存在的R1可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R11取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R2，和R2各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4和R4’各自独立地是卤素、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-14芳基或C1-6烷氧基；其中两个存在的R4可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个存在的R4’可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
X和Y各自独立地是
Figure BPA00001522665002831
或键；
其中星号(*)表示与环C或C’上的氮的连接点；
R5和R5’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R6是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m和n合起来为1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1或2；
每个s独立地为0、1、2、3或4；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在实施方式65中，本发明的化合物由式(IIIB)表示：
或其药学上可接受的盐，其中
每个A独立地是C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地为不存在、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
C和C’各自独立地是4-7元杂环；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基，或者任两个存在的R1可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R11取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R2，和R2各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4和R4’各自独立地是卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C6-14芳基或C1-6烷氧基；其中两个存在的R4可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个存在的R4’可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
X和Y各自独立地是
Figure BPA00001522665002851
或键；
其中星号(*)表示与环C或C’上的氮的连接点；
R5和R5’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R6是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m和n合起来为1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1或2；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在实施方式66中，根据实施方式62-65中任一项的化合物，其中
每个A独立地是环丙基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并二噁烷、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩并吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或三唑基；且其中每个A独立地被(R1)p取代。
在实施方式67中，根据实施方式66的化合物，其中每个A独立地是环丙基、环己基、苯基或萘，其中每个A独立地被(R1)p取代。
在实施方式68中，根据实施方式67的化合物，其中每个A独立地选自：
Figure BPA00001522665002871
且
t1+t2＝p。
在实施方式69中，根据实施方式68的化合物，其中A是：
Figure BPA00001522665002872
在实施方式70中，根据实施方式66的化合物，其中每个A独立地是哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、喹啉基或三唑基。
在实施方式71中，根据实施方式71的化合物，其中每个A独立地选自：
Figure BPA00001522665002881
Figure BPA00001522665002891
且
t1+t2＝p。
在实施方式72中，根据实施方式62-65中任一项的化合物，其中每个A独立地是5-12元杂芳基，其中杂原子选自氧和硫；其中每个A独立地被(R1)p取代。
在实施方式73中，根据实施方式62至72中任一项的化合物，其中B和B’独立地为不存在、C1-6烷基或C2-6炔基。
在实施方式74中，根据实施方式73的化合物，其中B和B’独立地为不存在、-(CH2)2-或-(C≡C)-。
在实施方式75中，根据实施方式74的化合物，其中B和B’独立地不存在或为-(C≡C)-。
在实施方式76中，根据实施方式62至75中任一项的化合物，其中C和C’之间的距离介于大约
Figure BPA00001522665002901
和大约
Figure BPA00001522665002902
的长度之间。
在实施方式77中，根据实施方式62至76中任一项的化合物，其中
Figure BPA00001522665002903
选自：
Figure BPA00001522665002904
Figure BPA00001522665002911
Figure BPA00001522665002921
Figure BPA00001522665002931
Figure BPA00001522665002941
Figure BPA00001522665002951
且
t1+t2＝p。
在实施方式78中，根据实施方式77的化合物，其中选自：
且
t1+t2＝p。
在实施方式79中，根据实施方式1-61中任一项的化合物，其中选自：
Figure BPA00001522665002963
且
t1+t2＝p。
在实施方式80中，根据实施方式1-61中任一项的化合物，其中
Figure BPA00001522665002971
是：
Figure BPA00001522665002972
且
t1+t2＝p。
在实施方式80a中，根据实施方式1-61中任一项的化合物，其中是：
Figure BPA00001522665002974
且
t1+t2＝p。
在实施方式80b中，根据实施方式1-61中任一项的化合物，其中
Figure BPA00001522665002975
是：
Figure BPA00001522665002976
且
t1+t2＝p。
在实施方式80c中，根据实施方式1-61中任一项的化合物，其中
Figure BPA00001522665002977
是：
且
t1+t2＝p。
在实施方式81中，根据实施方式1至80中任一项的化合物，其中R1是卤素、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-4烷基、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、羟基、氰基或C1-3烷氧基。
在实施方式82中，根据实施方式81的化合物，其中R1是氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2OH、二氟甲基、三氟甲基、-C(＝O)ORa、羟基、氰基或甲氧基。
在实施方式83中，根据实施方式1至81中任一项的化合物，其中每个R2’独立地是氟或甲基。
在实施方式84中，根据实施方式83的化合物，其中s为0。
在实施方式85中，根据实施方式1至84中任一项的化合物，其中每个R2独立地是氟或甲基。
在实施方式86中，根据权利要求85的化合物，其中s为0。
在实施方式87中，根据实施方式1至86中任一项的化合物，其中R3和R3’是H或甲基。
在实施方式88中，根据实施方式1至87中任一项的化合物，其中R4和R4’各自独立地是卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb、叔丁氧基或羟基；或者两个R4基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure BPA00001522665002982
两个R4’基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure BPA00001522665002983
在实施方式89中，根据实施方式88的化合物，其中R4和R4’各自独立地是甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基，或者两个R4基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基，或者两个R4’基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基。
在实施方式90中，根据实施方式89的化合物，其中R4和R4’是甲基。
在实施方式91中，根据实施方式1至91中任一项的化合物，其中m和n独立为1或2。
在实施方式92中，根据实施方式91的化合物，其中m和n为1。
在实施方式93中，根据实施方式1至92中任一项的化合物，其中X和Y是
Figure BPA00001522665002991
在实施方式94中，根据实施方式1至93中任一项的化合物，其中R5和R5’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-8芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11代一次或多次的6-8元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-8元杂环-烷基。
在实施方式95中，根据实施方式94的化合物，其中R5和R5’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的5-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的6-7元杂环-烷基。
在实施方式96中，根据实施方式95的化合物，其中R5和R5’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基。
在实施方式97中，根据实施方式1-93的化合物，其中R5和R5’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基(CH2)-，它们未被取代或被R10取代一次或多次。
在实施方式98中，根据实施方式97的化合物，其中R5和R5’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苯基。
在实施方式99中，根据实施方式98的化合物，其中R5和R5’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苄基。
在实施方式100中，根据实施方式1至99中任一项的化合物，其中R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在实施方式101中，根据实施方式100的化合物，其中R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb。
在实施方式102中，根据实施方式101的化合物，其中R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa  或-NRbSO2Ra。
在实施方式103中，根据实施方式1至102中任一项的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在实施方式104中，根据权利要求103的化合物，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
在实施方式105中，根据权利要求104的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
在实施方式106中，根据实施方式1至105中任一项的化合物，其中所述化合物是式(IVA)的化合物：
Figure BPA00001522665003011
或其药学上可接受的盐，其中：
R7和R7’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
m和n合起来为0、1、2、3或4。
在实施方式107中，根据实施方式106的化合物，其中R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在实施方式108中，根据权利要求107的化合物，其中式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃或苄基。
在实施方式109中，根据实施方式107至108中任一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苯基。
在实施方式110中，根据实施方式108至109中任一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基。
在实施方式111中，根据权利要求110的化合物，其中R7和R7’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在实施方式112中，根据实施方式1至111中任一项的化合物，其中R7和R8或R7’和R8’与它们所连接的碳一起各自独立地是：
在实施方式113中，根据实施方式1至112中任一项的化合物，其中所述化合物为式(VA)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明提供一种本文所述用于治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的本发明的化合物。
在一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，用于治疗或预防宿主的黄病毒科病毒感染。
在一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的本发明的化合物，并进一步包括施用至少一种额外药剂，该额外药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
在另一个实施方式中，提供了一种组合，其包含至少一种本文所述的本发明的化合物和一种或多种额外药剂。
在另一个实施方式中，提供了一种组合，包含至少一种本文所述的本发明的化合物和一种或多种额外药剂，该额外药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
在一个组合实施方式中，化合物和额外药剂相继施用。
在另一个组合实施方式中，化合物和额外药剂同时施用。
上述组合可以方便地以药物制剂的形式使用，因此包含上述组合以及药学上可接受的载体的药物制剂，从而构成本发明的进一步的方面。
用于组合物和组合的额外药剂包括，例如，利巴韦林、金刚烷胺、美泊地布、利巴韦林、Viramidine和二盐酸组胺(maxamine)。
本文使用的术语″病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂″是指有效抑制哺乳动物中的病毒丝氨酸蛋白酶(包括HCV丝氨酸蛋白酶)功能的药剂。HCV丝氨酸蛋白酶的抑制剂包括，例如，WO 99/07733(BoehringerIngelheim)、WO 99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09558(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09543(Boehringer Ingelheim)、WO00/59929(Boehringer Ingelheim)、WO 02/060926(BMS)、WO2006039488(Vertex)、WO 2005077969(Vertex)、WO 2005035525(Vertex)、WO 2005028502(Vertex)WO 2005007681(Vertex)、WO2004092162(Vertex)、WO 2004092161(Vertex)、WO 2003035060(Vertex)、WO 03/087092(Vertex)、WO 02/18369(Vertex)或WO98/17679(Vertex)所述的那些化合物。
病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂的具体例子包括Telaprevir(VX-950，Vertex)、VX-500(Vertex)、VX-813(Vertex)、VX-985(Vertex)、TMC435350(Tibotec/Medivir)、MK-7009(Merck)、ITMN-191(R7227，InterMune/Roche)和Boceprevir(SCH503034，Schering)。
本文使用的术语″病毒聚合酶抑制剂″是指有效抑制哺乳动物中的病毒聚合酶(包括HCV聚合酶)功能的药剂。HCV聚合酶抑制剂包括非核苷类，例如以下所述的那些化合物：
WO 03/010140(Boehringer Ingelheim)、WO 03/026587(BristolMyers Squibb)；WO 02/100846A1、WO 02/100851A2、WO 01/85172A1(GSK)、WO 02/098424A1(GSK)、WO 00/06529(Merck)、WO02/06246A1(Merck)、WO 01/47883(Japan Tobacco)、WO 03/000254(Japan Tobacco)和EP 1256628A2(Agouron)。
此外，其它HCV聚合酶抑制剂还包括核苷类似物，例如，以下所述的那些化合物：WO 01/90121A2(Idenix)、WO 02/069903A2(BiocrystPharmaceuticals Inc.)和WO 02/057287A2(Merck/Isis)和WO 02/057425A2(Merck/Isis)。
HCV聚合酶抑制剂的具体例子包括VCH-759(ViroChemPharma)、VCH-916(ViroChem Pharma)、VCH-222(ViroChemPharma)、R1626(Roche)、R7128(Roche/Pharmasset)、PF-868554(Pfizer)、MK-0608(Merck/Isis)、MK-3281(Merck)、A-837093(Abbott)、GS 9190(Gilead)、ana598(Anadys)、HCV-796(Viropharma)和GSK625433(GlaxoSmithKline)。
如本文使用的术语″病毒解旋酶抑制剂″是指能够有效抑制哺乳动物中的病毒解旋酶(包括黄病毒科解旋酶)功能的药剂。
如本文使用的″免疫调节剂″是指那些有效增强或加强哺乳动物中的免疫系统应答的药剂。免疫调节剂包括，例如，I类干扰素(如α-、β-、δ-和Ω-干扰素、τ-干扰素、共有干扰素和去唾液酸干扰素)、II类干扰素(如γ-干扰素)和聚乙二醇化的干扰素。
如本文使用的免疫调节剂的具体例子包括IL-29(PEG-干扰素Lambda，ZymoGenetics)、注射或口服Belerofon(Nautilus Biotech)、口服干扰素α(Amarillo Biosciences)、BLX-883(Locteron，BiolexTherapeutics/Octoplus)、Ω-干扰素(Intarcia Therapeutics)、multiferon(Viragen)、Albuferon(Human Genome Sciences)、复合干扰素(consensusInterferon)(Infergen，Three Rivers Pharmaceuticals)、Medusa干扰素(Flamel Technologies)、NOV-205(Novelos Therapeutics)、奥谷法奈二钠(Oglufanide disodium)(Implicit Bioscience)、SCV-07(SciClone)、
Figure BPA00001522665003051
(胸腺法新(thymalfasin)，SciClone/Sigma-Tau)、AB68(XTL bio)和Civacir(NABI)。
如本文使用的术语″I类干扰素″是指选自均结合1型受体的干扰素的干扰素。这包括天然产生的和合成产生的I类干扰素。I类干扰素的例子包括α-、β-、δ-和Ω-干扰素、τ-干扰素、复合干扰素和去唾液酸干扰素。如本文使用的术语″II类干扰素″是指选自均结合II型受体的干扰素的干扰素。II类干扰素的例子包括γ-干扰素。
反义药物包括，例如，ISIS-14803。
内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂包括ISIS-14803(ISISPharmaceuticals)和WO 2006019831(PTC therapeutics)所述的那些化合物。
在一个实施方式中，所述额外药剂是干扰素α、利巴韦林、水飞蓟(silybnm marianum)、白介素-12、金刚烷胺、核酶、胸腺素、N-乙酰基半胱氨酸或环孢菌素。
在一个实施方式中，所述额外药剂是干扰素α或利巴韦林。
在一个实施方式中，所述额外药剂是干扰素α1A、干扰素αlB、干扰素α2A或干扰素α2B。
干扰素能够以聚乙二醇化形式和非聚乙二醇化形式获得。聚乙二醇化的干扰素包括PEGASYStm和Peg-introntm。
在一个实施方式中，所述额外药剂是干扰素α1A、干扰素α1B、干扰素α2A(Roferon)、PEG-干扰素α2A(Pegasys)、干扰素α2B(Intron A)或PEG-干扰素α2B(Peg-Intron)。
在一个实施方式中，所述额外药剂是与利巴韦林联用的标准或聚乙二醇化干扰素α(Roferon，Pegasys，Intron A，Peg-Intron)。
在一个实施方式中，所述额外药剂选自A-831(AZD0530，由AstraZeneca获得的Arrow Therapeutics)、TLR9激动剂：IMO-2125(Idera  Pharmaceuticals)、PYN17(Phynova)、Vavituximab(Tarvacin，Peregrine)、DEBIO-025(DEBIO)、NIM-811(Novartis)、SCY635(Scynexis)、PF-03491390(IDN-6556，Pfizer)、Suvus(以前称为BIVN-401，Virostat，Bioenvision)、MX-3253(Celgosivir，Migenix)、Viramidine(Taribavirin，Valeant Pharmaceuticals)、Hepaconda(Giaconda)、TT033(Benitec/Tacere  Bio/Pfizer)、SIRNA-034(SimaTherapeutics aquired by Merck)和EHC-18(Enzo Biochem)、ACH-1095(Achillion/Gilead)、JKB-022(Jenkin)、CTS-1027(Conatus)、MitoQ(mitoquinone，Antipodean Pharmaceuticals)、Alinia(nitazoxanide，RomarkLaboratories)和Bavituximab(Peregrine Pharm)。
在一个实施方式中，所述额外药剂是治疗性疫苗，该治疗性疫苗选自CSL123(Chiron/CSL)、IC41(Intercell Novartis)、GI 5005(Globeimmune)、TG4040(Transgene)、Chronvac C(Tripep/Inovio)、GNI-103(GENimmune)、HCV/MF59(Chiron/Novartis)、PeviPROTM(Pevion biotect)。
对于慢性丙型肝炎，PEGASYStm单一治疗的推荐剂量为在腹部或大腿处皮下施用180mg(1.0mL病毒或0.5mL预装注射器)，每周一次，持续48周。
当与利巴韦林联合用于慢性丙型肝炎时，PEGASYStm的推荐剂量为180mg(1.0mL病毒或0.5mL预装注射器)，每周一次。
利巴韦林的每日剂量是分两个剂量口服800mg至1200mg。该剂量应当根据基线疾病特征(例如，基因型)、对治疗的响应和方案的耐受性对患者进行个性化。
PEG-Introntm方案的推荐剂量为皮下1.0mg/kg/周，持续一年。该剂量应当在每周的同一天施用。
当与利巴韦林联合给药时，PEG-Intron的推荐剂量为1.5微克/kg/周。
在一个实施方式中，病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂是黄病毒科丝氨酸蛋白酶抑制剂。
在一个实施方式中，病毒聚合酶抑制剂是黄病毒科聚合酶抑制剂。
在一个实施方式中，病毒解旋酶抑制剂是黄病毒科解旋酶抑制剂。
在进一步的实施方式中：
病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂是HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂；
病毒聚合酶抑制剂是HCV聚合酶抑制剂；
病毒解旋酶抑制剂是HCV解旋酶抑制剂。
在一个实施方式中，本发明提供一种治疗或预防宿主的黄病毒科病毒感染的方法，包括向宿主施用治疗有效量的至少一种根据式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物。
在一个实施方式中，所述病毒感染选自黄病毒感染。
在一个实施方式中，所述黄病毒感染是丙型肝炎病毒(HCV)、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪霍乱病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒或黄热病毒。
在一个实施方式中，所述黄病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染(HCV)。
在一个实施方式中，宿主是人。
在一个实施方式中，本发明提供一种治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的方法，包括向宿主施用治疗有效量的至少一种本文所述的本发明的化合物，并进一步包括施用至少一种额外药剂。
在一个实施方式中，本发明提供一种治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的方法，包括向宿主施用治疗有效量的至少一种本文所述的本发明的化合物，并进一步包括施用至少一种额外药剂，该额外药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCVNS2/3蛋白酶抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
上述组合可以方便地以药物制剂的形式使用，因此包含上述组合以及药学上可接受的载体的药物制剂构成本发明的进一步的方面。
用于本发明方法或本发明组合的各成分可以在单独的或联合的药物制剂中顺序给药或同时给药。
在一个实施方式中，本发明提供本文所述的本发明化合物用于治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的用途。
在一个实施方式中，本发明提供本文所述的本发明化合物用于治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的用途，进一步包括至少一种额外药剂，该额外药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
在一个实施方式中，本发明提供本文所述的本发明化合物在制备药物中的用途。
在一个实施方式中，本发明提供本文所述的本发明化合物在制备用于治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的药物中的用途。
在一个实施方式中，本发明提供本文所述的本发明化合物在制备用于治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的药物中的用途，进一步包括至少一种额外药剂，该额外药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
本领域技术人员应当理解，本发明的化合物可以作为立体异构体(例如，旋光(+和-))、几何(顺式和反式)和构象异构体(直立和平伏)存在。所有这些立体异构体都包括在本发明的范围内。
本领域技术人员应当理解，本发明的化合物可以含有手性中心。通式化合物因此可以两种不同的光学异构体形式(即(+)或(-)对映体)存在。所有这些对映体及其混合物(包括外消旋混合物)包括在本发明的范围内。单一旋光异构体或对映体可以通过本领域公知的方法获得，例如手性HPLC、酶法拆分和手性助剂。
在一个实施方式中，以至少95％、至少97％和至少99％不含相应立体异构体的单一立体异构体的形式提供本发明的化合物。
在进一步的实施方式中，本发明的化合物为至少95％不含相应立体异构体的单一立体异构体的形式。
在进一步的实施方式中，本发明的化合物为至少97％不含相应立体异构体的单一立体异构体的形式。
在进一步的实施方式中，本发明的化合物为至少99％不含相应立体异构体的单一立体异构体的形式。
还提供了本发明的化合物的药学上可接受的盐。术语化合物的药学上可接受的盐是指由药学上可接受的无机和有机酸和碱衍生的盐。合适的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对磺酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸如草酸，尽管本身不是药学上可接受的，但可用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体。
也包括由氨基酸(例如L-精氨酸、L-赖氨酸)衍生的盐。
由合适的碱衍生的盐包括碱金属盐(例如钠盐、锂盐、钾盐)和碱土金属盐(例如钙盐、镁盐)。
下文提到的本发明的化合物包括所述化合物及其药学上可接受的盐。
关于药学上可接受的盐，也参见Berge等人，Pharmaceutical Salts，J.of Phar.Sci.，vol.66，no.1，January 1977，pp.1-19的表1中列出的FDA批准上市的盐列表，该文章的公开内容通过引用并入本文。
本领域技术人员应当理解，根据本发明的化合物能够以不同的多晶型存在。本领域公知，多晶是化合物结晶为一种以上的不同晶状或“多晶型”种类的能力。多晶型物是具有至少两种不同排列的化合物的固体结晶相，或固态的化合物分子的多晶型形式。任何给定化合物的多晶型物用相同的化学式或组成定义，并且在化学结构上与两种不同化合物的晶体结构不同。
本领域技术人员应当进一步理解，根据本发明的化合物能够以不同溶剂合物形式存在，例如水合物。当在结晶过程中溶剂分子被引入化合物分子的晶格结构中时也可以形成本发明化合物的溶剂合物。
除了本发明的化合物以外，本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前药和酯也可以用于组合物中以治疗或预防本文所述的疾病。
本发明中还包括核素标记的化合物，其中，例如，本文所述化合物中的一个或多个氢原子被氘或氚代替。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其它文件通过引用整体并入本文。如有冲突，以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而非意在限制。
术语″烷基″表示直链、支链或环状烃部分。术语″烯基″和″炔基″表示在链中具有一个或多个双键或叁键的直链、支链或环状烃部分。烷基、烯基和炔基基团的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、新己基、烯丙基、乙烯基(vinyl)、乙炔基、乙烯基(ethylenyl)、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、庚烯基、庚二烯基、庚三烯基、辛烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、环丙基、环丁基、环己烯基、环己二烯基和环己基。术语烷基、烯基和炔基还包括直链和支链基团的组合，例如，环丙基甲基、环己基乙基等。术语烯基还包括C1烯基，其中一个碳原子通过双键连接到分子的其余部分上。当指明时，″烷基″、″烯基″和″炔基″可以任选地被取代，例如在卤代烷基的情况中，其中一个或多个氢原子被替换为卤素，例如，烷基卤化物。卤代烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基、三氯乙基、二氯乙基、氯乙基、氯氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟乙基。除卤素外，当指明时，烷基、烯基或炔基基团也可以任选地被以下取代基取代：例如，卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRd)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
术语″环烷基″和″环烯基″分别表示环烃烷基或烯基，意在包括单环(例如，环丙基、环丁基、环己基)、螺环(例如，螺[2.3]己烷基)、稠合的(例如，双环[4.4.0]癸烷基)和桥连的(例如，双环[2.2.1]庚烷基)烃部分。
术语″烷氧基″、″链烯氧基″和″炔氧基″分别表示通过氧原子共价键合到相邻原子上的烷基、烯基或炔基部分。例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、三氟甲氧基和新己氧基。类似于烷基、烯基和炔基基团，在指明时烷氧基、烯氧基和炔氧基基团可以任选地被以下基团取代：例如，卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
术语″芳基″表示含有至少一个苯环型环的碳环部分(即，可以是单环或多环的)，并且在指明时可以任选地被一个或多个取代基取代。例子包括但不限于苯基、甲苯基、二甲基苯基、氨基苯基、苯胺基(anilinyl)、萘基、蒽基、菲基或联苯基。当指明时，芳基基团可以任选地被以下基团取代：例如，卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
术语″芳烷基″表示通过烷基、烯基或炔基连接到相邻原子的芳基基团。类似于芳基基团，在指明时芳烷基基团也可以任选地被取代。例子包括但不限于苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基和萘基甲基。在指明时，芳烷基基团可以任选地被以下基团取代一次或多次：例如，卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
术语″杂环″表示非芳香族的、饱和或部分饱和的环状部分，其中所述环状部分被至少一个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子中断。杂环可以是单环或多环。例子包括但不限于氮杂环丁基、二氧戊环基、吗啉基、吗啉代、氧杂环丁基、哌嗪基、哌啶基(piperidyl)、哌啶基(piperidinyl)、环戊吡唑基、环戊噁嗪基、环戊呋喃基、四氢呋喃基、噻唑啉基、噁唑啉基、吡喃基、氮杂环丙基、氮杂
Figure BPA00001522665003133
基、二氧氮杂
Figure BPA00001522665003134
基、二氮杂
Figure BPA00001522665003135
基(dioxazepinyl)、环氧乙烷基(oxyranyl)、噁嗪基、吡咯烷基和硫代吡喃基、硫杂环戊基(thiolanyl)、吡唑烷基、二氧杂环己基和咪唑烷基。当指明时，杂环基团可以任选地被以下取代基取代一次或多次：例如，卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
术语″杂环-烷基″表示通过烷基、烯基或炔基连接到相邻原子上的杂环基团。应当理解，例如，在4-18元杂环-烷基部分中，4-18元表示杂环部分中存在的环原子和烷基、烯基或炔基中存在的碳原子的总数。例如，下列基团包括在7元杂环-烷基中(*表示连接点)：
Figure BPA00001522665003141
当指明时，杂环-烷基基团可以任选地被以下取代基取代一次或多次：例如，卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
术语″杂芳基″表示芳香环部分，其中所述环部分被至少一个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子中断。杂芳基可以是单环或多环，其中多环系统中的至少一个环是芳香环并且至少一个环(不一定是相同的环)含有杂原子。例子包括但不限于二噻二嗪基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻三唑基、四唑基、噻二唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四嗪基、噻二嗪基、三嗪基、噻嗪基、氟异噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并异噻唑基、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、吡咯并吡咯基、噻吩并噻吩基、噻二唑并嘧啶基、噻唑并噻嗪基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并噻二唑基、噻吩并呋喃基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁噻基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二硫杂环戊基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、氟嘧啶基、氟吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻吩基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、吡啶并哒嗪基、苯并吡喃基(chromen)、苯并二嗪基。当指明时，杂芳基可以任选地被以下取代基取代一次或多次：例如，卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
术语″杂芳烷基″表示通过烷基、烯基或炔基连接到相邻原子上的任选取代的杂芳基。当指明时，杂芳烷基可以任选地被以下取代基取代一次或多次：例如，卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。应当理解，例如在6-18元杂芳烷基部分中，6-18元表示杂环部分中存在的环原子和烷基、烯基或炔基中的碳原子的总数。例如，以下基团包括在7元杂芳烷基中(*表示连接点)：
Figure BPA00001522665003161
″卤素原子″具体指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“氧代”表示＝O。
不是位于两个字母或符号之间的短线(“-“)用来表示连接取代基的连接点。例如，-CONRdRe通过酰胺的碳连接。
虚线(“-----“)用来表示连接基团的连接点。例如，在下面的图示中，A通过1位和4位的碳连接：
Figure BPA00001522665003162
当存在硫原子时，硫原子可以处于不同的氧化水平，即S、SO或SO2。所有这些氧化水平都在本发明的范围内。
术语″独立地″是指对于各项，取代基可以是相同的或不同的定义。
通常，术语“取代的”，无论其前面有或没有术语“任选地”，均指给定结构中碳或氮原子上的氢基团被替换为特定取代基的基团。具体的取代基在上面的定义部分和下面的化合物说明及其实施例中描述。除非另外说明，任选取代的基团可以在该基团的各个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构的一个以上位置可以被一个以上选自特定基团的取代基取代时，该取代基在每个位置可以相同或不同。例如，短语“未取代的或被R10取代一次或多次”是指当该基团被一个以上的R10基团取代时，R10基团可以彼此不同。环取代基，如杂环，可以结合到另一个环如环烷基，以形成螺双环体系，例如，两个环共有一个共同的原子。
本领域普通技术人员应当认识到，本发明设想的取代基的组合是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些组合。本文使用的术语“稳定的”是指当经历允许其产生、检测和优选其回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的的条件时基本没有变化的化合物。在某些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在不存在湿气或其它化学反应性条件的情况下在40℃或更低的温度下保持至少一周时基本没有变化的化合物。当两个烷氧基结合到同一原子或相邻原子时，这两个烷氧基可以与它们所结合的原子一起形成环。
在某些实施方式中，由表示的化合物也包括R基团代替氮原子上的H的情况。
另外，除非另外说明，本文所示的结构也意在包括只在一个或多个同位素富集原子的存在上不同的化合物。例如，本发明的范围内包括本发明的化合物，其中一个或多个氢原子被氘或氚代替或者一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳代替。这些化合物可用作，例如，分析工具、生物学分析中的探针或具有改善的治疗谱的抗病毒化合物。
术语“宿主”或“患者”是指男人或女人，例如儿童、青少年或成人。
应当理解，本发明化合物用于治疗所需的量不仅随选择的具体化合物而变，而且随给药途径、需要治疗的病症的性质和患者年龄和病症而变，并且最终由经治医生或兽医决定。然而，通常合适的剂量为大约0.1至大约750mg/kg体重/天，例如0.5-60mg/kg/天，或者，例如，1至20mg/kg/天。
希望的剂量可以方便地表现为单剂量或以适当间隔施用的分剂量，例如每天两个、三个、四个或更多剂量。
化合物方便地以单位剂量形式施用；例如每单位剂量形式含有10-1500mg，方便地为20-1000mg，最方便地为50-700mg活性成分。
理想地，应当施用活性成分以达到活性化合物的峰血浆浓度，即大约1至大约75μM，大约2至50μM，大约3至大约30μM。这可以如下实现：例如，通过静脉内注射活性成分任选地在盐水中的0.1-5％溶液，或者作为含有大约1至大约500mg活性成分的大丸剂口服。可以通过连续输注以提供大约0.01至大约5.0mg/kg/小时，或者通过含有大约0.4至大约15mg/kg活性成分的间断输注，维持希望的血液水平。
当本发明的化合物或其药学上可接受的盐与对相同病毒具有活性的第二治疗剂联用时，每种化合物的剂量可以与该化合物单独使用时相同或不同。本领域技术人员将容易地了解合适的剂量。
尽管为了用于治疗，本发明的化合物可以作为原始化学品施用，但优选地是作为药物组合物提供活性成分。因此本发明进一步提供一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。在与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害的意义上，载体必须是″可接受的″。
药物组合物包括适合口服、经直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、经皮、阴道或肠胃外(包括肌肉内、皮下和静脉内)给药或为适合吸入或吹入给药的形式的那些药物组合物。合适时，制剂可以方便地呈现为离散剂量单位，并且可以用制药领域公知的任何方法制备。所有方法都包括将活性化合物与液体载体或磨碎的固体载体或两者结合，然后在必要时使产品成型为希望的制剂的步骤。
适合口服给药的药物组合物可以方便地呈现为各自含有预定量的活性成分的离散单元，如胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；溶液、悬浮液或乳剂。活性成分也可以呈现为大丸剂、药糖剂或糊剂。用于口服给药的片剂和胶囊可以含有常规赋形剂，如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。片剂可以按照本领域公知的方法包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性悬浮剂、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者可以呈现为干产品，其在使用前用水或其它合适的载体配制。这样的液体制剂可以含有常规添加剂，如悬浮剂、乳化剂、非水载体(可包括食用油)或防腐剂。
本发明的化合物也可以配制用于肠胃外给药(例如注射，例如快速浓注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于添加有防腐剂的安瓿、预装注射器、小容量输注或多剂量容器中。组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的悬浮液、溶剂或乳液的形式，并且可以含有配方剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为通过无菌分离无菌固体或通过由溶液冻干而获得的粉末形式，其在使用前用合适的载体例如无菌无热原水配制。
为了向表皮局部给药，本发明的化合物可以配制为软膏、乳膏或洗剂或者作为透皮贴剂。这样的透皮贴剂可含有渗透促进剂如芳樟醇、香芹酚、麝香草酚、柠檬醛、薄荷醇和t-茴香脑。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质通过添加合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合在口中局部给药的组合物包括在增香基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中含有活性成分的锭剂；在诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中含有活性成分的软锭剂；和在合适的液体载体中含有活性成分的漱口剂。
适合直肠给药、其中载体是固体的药物组合物例如呈现为单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和其它本领域常用的材料，并且该栓剂可以方便地通过混合活性化合物和软化的或熔化的载体并且随后在模子中冷却和成型来形成。
适合阴道给药的组合物可以呈现为子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷剂，其中除活性成分外还含有本领域已知合适的那些载体。
对于鼻内给药，本发明的化合物可以用作液体喷剂或可分散粉末或作为小滴的形式。小滴可以用也包含一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂的水性或非水性基质配制。液体喷剂方便地从加压容器递送。
对于吸入给药，本发明的化合物方便地从吸入器、喷雾器或加压容器或其它方便的气雾喷雾剂递送装置递送。加压容器可以包含合适的抛射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀门以递送计量的量来确定剂量单位。
或者，对于吸入或吹入给药，本发明的化合物可以采用干粉组合物的形式，例如该化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。该粉末组合物可以呈现为单位剂量形式，例如，胶囊或药筒，或者例如明胶或罩板包装，可以借助吸入器或吹入器由其施用粉末。
希望时，可以使用适合持续释放活性成分的上述制剂。
提供以下通用方案和实施例是为了说明本发明的多种实施方式，而不应认为是限制其范围。本领域技术人员应当理解，通过替换一般或具体描述的以下实施例中使用的反应物和/或操作条件，可以获得本发明的其它化合物。
在前述和以下实施例中，所有温度均未加校正地以摄氏度表示；并且，除非另外说明，所有份数和百分比均基于重量。
在标准条件下进行分析型HPLC，方法A和E使用Varian PursuitXRs C18柱，50x4.6mm，3μm，方法B、C和D使用Phenomenex GeminiC18柱，250x4.6mm，3μm，
Figure BPA00001522665003201
使用线性梯度以1mL/min的流速进行洗脱。如下表所示(溶剂A为0.01％TFA的H2O溶液；溶剂B为0.01％TFA的CH3CN溶液)：
Figure BPA00001522665003202
下列缩写可以如下使用：
Ac      乙酰基
AcOH    乙酸
aq      含水的
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯
DCM     二氯甲烷
DIPEA   二异丙基乙胺
DME     1，2-二甲氧基乙烷
DMF   二甲基甲酰胺
DMSO  二甲亚砜
DBU   1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
Et2O  二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
HATU  O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
H2O   水
MeCN  乙腈
MeOH  甲醇
Moc   甲氧羰基
PdCl2dppf(1，1′-二-(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
rt   室温
TEA  三乙胺
TFA  三氟乙酸
THF  四氢呋喃
本发明的化合物可以按照本说明书使用本领域普通技术人员公知的步骤制备。这些化合物可以用已知的方法分析，包括但不限于LCMS(液相色谱-质谱法)、HPLC和NMR(核磁共振)。应当理解，以下所示的具体条件只是举例，并非意在限制可用于制备本发明化合物的条件范围。实际上，本发明还包括本领域技术人员根据本说明书清楚能用于制备本发明化合物的条件。除非另外说明，下列方案中的所有变量如本文所定义。
通用方案：
在使用电喷雾电离的以单MS模式操作的MicroMass Quattro Micro质谱仪上分析质谱样品。使用色谱法将样品引入质谱仪中。所有质谱分析的流动相均由10mM pH 7乙酸铵和1∶1乙腈-甲醇混合物组成。方法A：柱梯度条件为5％-100％乙腈-甲醇，3.5分钟梯度时间，和4.8分钟运行时间，在ACE5C8 3.0x75mm柱上。流速为1.2ml/min。方法B：柱梯度为5％-100％乙腈-甲醇，10分钟梯度时间，和12分钟运行时间，在ACE5C8 4.6x150mm柱上。流速为1.5mL/min。本文使用的术语″Rt(min)″是指LCMS保留时间，单位为分钟，与化合物有关。除非另外说明，用来获得报告的保留时间的LCMS方法如以上所详述。如果Rt(min)小于5分钟，则使用方法A，如果Rt(min)大于5分钟，则使用方法B。
使用Bruker DPX 400仪器以400MHz记录1H-NMR谱。
通用程序1
Figure BPA00001522665003221
如下形成苯并咪唑：通过在诸如TEA或DIPEA的碱存在下，二氨基化合物与合适的羧酸、预活化的羧酸、混合酸酐或酸酐在诸如THF、DMF或DCM的溶剂中偶合，以形成相应的酰胺。该酰胺然后用酸在40-80℃下处理2-24小时。
中间体1
(S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001522665003222
在氮气下向干燥的1000mL圆底烧瓶中加入4-碘-苯-1，2-二胺(45g)、(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(41.39g)和THF(450ml)。搅拌反应混合物直到完全溶解，然后冷却至0-2℃。逐滴加入二异丙基乙胺(50.17ml)以控制放热，然后一次性加入HATU(80.38g)。将反应混合物在冰浴中搅拌3小时，然后通过HPLC以监测反应的完成。向该溶液中加入500ml水，然后加入500ml乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相并蒸发一半。向有机相中加入450ml乙酸，将混合物蒸发至300ml。对于约470ml的残余物重复该过程3次，然后将混合物于50℃加热过夜。加入甲苯(200ml)，并且蒸发至少量残余物(重复6次)。向该溶液中加入450ml乙酸乙酯。有机相用饱和碳酸钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。使用25％乙酸乙酯/己烷混合物在二氧化硅垫上纯化残余物，得到为米色粉末的化合物(67g)。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ[ppm]8.0-7.7(bs，1H)，7.5(m，1H)，7.4-7.1(bs，1H)，5.1-4.9(m，1H)，3.8-3.6(m，1H)，3.6-3.4(m，1H)，2.6-2.2(m，1H)，2.2-1.8(m，3H)，1.4(s，3H)，1.1(s，6H)
LC/MS：m/z＝413.95(M+H+)。
通用程序2
Figure BPA00001522665003231
中间体3
{(S)-1-[(S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003232
步骤1
在0℃下向搅拌的化合物1(20g，48mmol)在DCM(200mL)中的混合物中加入TFA(200mL)。反应混合物在室温下搅拌2小时，并真空浓缩。将残余物溶解在DCM和饱和NaHCO3水溶液中，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到化合物2(12g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.40(br s，2H)，7.82(s，1H)，7.45(d，1H)，7.26(d，1H)，4.66(t，1H)，3.10(m，2H)，2.30(m，1H)，2.18(m，1H)，1.90(m，2H)。
步骤2-1
在0℃下向L-缬氨酸(220mg，1.9mmol)和NaHCO3(482mg，5.6mmol)在H2O(6mL)中的混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(0.25mL，3.25mmol)。在0-5℃下搅拌反应混合物2小时。混合物用水稀释并用Et2O洗涤。水层用1N HCl酸化至pH 3，并用EtOAc萃取产物。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物用己烷-Et2O磨碎，得到(R)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(248mg，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]5.12(m，1H)，4.30(m，1H)，3.70(s，3H)，2.22(m，1H)，1.00(d，3H)，0.93(d，3H)。
步骤2-2
向(R)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(68mg，0.39mmol)和化合物2(100mg，0.32mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.25mL，1.43mmol)，然后加入HATU(142mg，0.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。加冰，用EtOAc萃取产物。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/MeOH，0％至10％)纯化残余物，得到化合物3(150mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)12.25(d，1H)，7.8(d，1H)，7.45-7.33(m，1H)，7.33-7.15(m，2)，5.1-5.2(m，1H)，3.9-3.7(m，2H)，3.5(s，3H)，2.25-2.05(m，2H)，2.05-1.8(m，3H)，0.8(m，7H)
LC/MS：m/z＝470.90(M+H+)。
HPLC(方法C)：tR＝7.78min。
中间体7
{(S)-1-[(S)-4，4-二氟-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003251
步骤1
向5mL DMF中加入化合物4(0.493mg，1.96mmol)、4-碘-苯-1，2-二胺(677mg，2.94mmol)、HATU(1.12g，2.9mmol)和DIPEA(1.02mL，5.88mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并减压浓缩。残余物稀释于5mL AcOH中，于50℃搅拌过夜，并浓缩至干。通过硅胶快速色谱法纯化得到的残余物(MeOH/DCM，0-5％)，得到化合物5(800mg)。
步骤2
将化合物5(160mg)溶解在5mL MeOH中，并将该溶液加至4MHCl/二烷(1mL)中。在室温下搅拌该混合物过夜，并真空浓缩至干，得到化合物6。
步骤3
将化合物6(132mg，0.31mmol)、缬氨酸(71mg，0.41mmol)、HATU(154mg，0.41mmol)和DIPEA(0.22mL，1.25mmol)加入5mL DMF中。在室温下搅拌该混合物过夜。减压除去溶剂，并通过硅胶快速色谱法(甲醇/DCM，0-5％)纯化残余物，得到化合物7(155mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]10.65(bs，1H)，7.30-7.85(m，3H)，5.53(m，2H)，3.55-4.41(m，6H)，2.85(m，2H)，1.90(m，1H)，0.83-1.42(m，6H)。
LC/MS：m/z 507.06(M+H+)。
中间体12
(S)-2-乙基-5-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001522665003261
步骤I
将化合物8(500mg，2.91mmol)和(Boc)2O(709mg，3.2mmol)加入10mL DCM中。在室温下搅拌该混合物过夜。减压浓缩该混合物，并通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯/己烷，0-15％)纯化残余物，得到化合物9(650mg)。
步骤2
向化合物9在10mL MeOH中的混合物中加入10％Pd-C(50mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物1小时。将混合物过滤并浓缩至干，得到化合物10(650mg)。
步骤3
将化合物10(650mg，2.4mmol)和LiOH.H2O(302mg，7.2mmol)加至10mL MeOH和2mL水的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜，并用2N HCl酸化至pH 2。将混合物用DCM(3x10mL)萃取，用硫酸钠干燥，并浓缩至干，得到化合物11。
步骤4
将化合物11(593mg，2mmol)、4-碘-苯-1，2-二胺(685mg，2.4mmol)、HATU(1.12g，2.4mmol)和DIPEA(0.85mL，4mmol)加至10mL DMF中。在室温下搅拌反应混合物过夜，并在减压下除去溶剂。将残余物溶解在10mL AcOH中，于50℃搅拌过夜。真空下浓缩该混合物，并通过硅胶快速色谱法(MeOH/DCM，0-5％)纯化残余物，得到化合物12(600mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.30-7.85(m，3H)，5.00(m，1H)，4.10(m，1H)，2.45(m，1H)，2.19(m，1H)，1.89(m，3H)，0.83-1.42(m，13H)。
LC/MS：m/z 441.85(M+H+)。
中间体13：
(S)-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的(2S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.64g，6.388mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(2.433g，9.582mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入乙酸钾(1.880g，19.16mmol)和1-环戊-1，4-二烯基-二苯基-膦二氯合钯铁(467.4mg，0.6388mmol)。在100℃下搅拌反应混合物12小时。使反应液冷却至室温，并倾至EtOAc和水(20ml/20ml)中。有机层用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过硅胶快速色谱法(EtOAc/己烷，10％-90％)纯化残余物，得到为白色固体的化合物13(1.67g)。
LC/MS：10-90％MeOH 3/5min(梯度/运行)：R.T.＝3.30min，m/z＝414.24(M+H+)。
中间体14：
{(S)-1-[(S)-2-(6-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003281
步骤1-1
向化合物3(100mg，0.213mmol)、双(三苯基膦)钯(II)(7.5mg，0.011mmol)和碘化铜(I)(4.0mg，0.021mmol)在1.0mL无水乙腈的溶液中加入乙炔基三甲基硅烷(60μL，0.42mmol)和三乙胺(74μL，0.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时并在36℃下搅拌3小时。使用大约50mLEtOAc通过硅藻土(Celite)垫过滤混合物，并在真空下浓缩滤液。
步骤1-2
将褐色粗材料在1.0mL MeOH中稀释，并加入碳酸钾(58mg，0.42mmol)。在室温下搅拌混合物18小时。将混合物用15mL二氯甲烷稀释，用10mL水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱法(MeOH/EtOAc，0％-6％)纯化残余物，得到为浅黄色固体的化合物14(38mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]10.69(br s，0.65H)，7.88(br s，0.35H)，7.64-7.70(m，1H)，7.39-7.57(m，1H)，7.34(d，1H)，5.60(d，1H)，5.40(br d，1H)，4.33(dd，1H)，3.87(q，1H)，3.63-3.76(m，1H)，3.69(s，3H)，3.02-3.04(br m，2H)，2.34-2.41(m，1H)，2.11-2.28(m，2H)，1.92-2.04(m，1H)，0.84-0.93(m，6H)。
LC/MS：m/z＝368.97(M+H+)。
中间体15：
步骤I
向冷(0-4℃)的4-溴-5-氟-苯-1，2-二胺(1g，4.877mmol)和(2S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲酸(Boc-Pro-OH)(1.050g，4.877mmol)的DMF(9.754mL)溶液中依次加入HATU(2.040g，5.365mmol)和2，4，6-三甲吡啶(886.5mg，966.7μL，7.316mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜，并用水(20mL)稀释。得到的悬浮液用EtOAc(3x 25mL)萃取，合并的萃取液用饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到粗酰胺(2.35g，掺杂有2，4，6-三甲吡啶)。将残余物溶解在乙酸(15mL)中，于50℃搅拌8小时，并浓缩至干。残余物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，在真空下浓缩，并通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，40-60％)纯化残余物，得到为浅棕色固体的15(1.74g)。
在CDCl3和CD3OD中的1H NMR谱表明异构体混合物的比例率为1.2∶1和2∶1(咪唑氮交换)。19F谱也表明是两种异构体的混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，1.2∶1的异构体比率)：主异构体的峰，δ[ppm]7.86(d，J＝6.2，1H)，7.45(d，J＝9.2，1H)，6.77(s，0.35H)，5.02(m，1H)，3.41(m，2H)，2.2-1.9(m，2H)，1.49(s，3H)。LC/MS：m/z＝303.78(M-100+H+)。
19F NMR(400MHz，CDC13)，δ[ppm]-113.4(t)，-115.7(t)。
中间体16：
Figure BPA00001522665003292
步骤2
在室温下向中间体15(1g，2.442mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(5mL，64.90mmol)。搅拌反应混合物45分钟，并在真空下除去溶剂。残余物用饱和碳酸氢盐溶液中和，得到的固体用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到为棕色胶状的16(292mg，1.028mmol)。
中间体17：
Figure BPA00001522665003301
向冷(0-4℃)的中间体16(298mg，1.049mmol)和(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(202.2mg，1.154mmol)的DMF(5.0mL)溶液中依次加入HATU(438.8mg，1.154mmol)和2，4，6-三甲吡啶(279.7mg，305.0μL，2.308mmol)。在4.5小时过程中使反应混合物缓慢升温至室温，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。合并的有机相用1N HCl水溶液、饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，在真空下浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(MeOH/乙酸乙酯，0-10％)，得到为浅黄色固体的中间体17(130mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，5∶1的旋转异构体比率)：主要异构体的峰，δ[ppm]7.7(brs，1H)，7.33(d，J＝8.4，1H)，7.0(d，J＝8.4，0.5H)，5.19(dd，J＝7.8，5.1，1H)，4.24-4.18(m，1H)，4.06-3.8(m，2H)，3.63(s，3H)，2.45-1.9(m，5H)，0.895(d，J＝6.8，3H)，0.85(d，J＝6.6，3H)。
LC/MS：m/z＝442.87(M+H+)。
中间体19
Figure BPA00001522665003311
将化合物3(2.23g，4.74mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’；双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷(3.61g，14.22mmol)、PdCl2dppf(193mg)和乙酸钾(1.53g，15.64mmol)加至40mL干DMF中。混合物用氮吹扫两次，并于85℃搅拌过夜。减压除去溶剂后，通过硅胶快速色谱法(甲醇/DCM，0-5％)纯化残余物，得到1.5g中间体19。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.60-7.95(m，3H)，5.82(m，1H)，5.42(m，1H)，4.29(m，1H)，3.63-3.75(m，6H)，3.04(m，1H)，1.91-2.40(m，5H)，1.26-1.34(m，12H)，0.79-1.03(m，6H)。
LC/MS：m/z 471.19(M+H+)。
中间体20
{(S)-1-[(S)-2-(6-叠氮基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003312
步骤I
将化合物3(100mg，0.213mmol)、叠氮钠(21mg，0.32mmol)、L-抗坏血酸钠(4.2mg，0.021mmol)和碘化铜(I)(8.1mg，0.042mmol)溶解在1.0mL DMSO和0.2mL水的混合物中。加入N，N’-二甲基乙烷-1，2-二胺，在室温下搅拌反应混合物1小时。加入一份50mL EtOAc，并用三份40mL水洗涤混合物。有机部分用无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶快速色谱法纯化(MeOH/EtOAc 0％-10％)，得到(50mg)为黄色胶状的中间体20。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]10.68(s，1H)，7.66(d，0.55H)，7.41(s，0.55H)，7.21(d，0.45H)，6.84-6.90(m，1.45H)，5.59(br d，1H)，5.38-5.40(m，1H)，4.35(dd，1H)，3.89(q，1H)，3.65-3.78(m，1H)，3.70(s，3H)，2.99(br s，1H)，2.33-2.44(m，1H)，2.22-2.28(m，1H)，2.07-2.20(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，0.86-0.93(m，6H)。
LC/MS：m/z＝385.94(M+H+)。
中间体21
步骤1-1
在0℃下向搅拌的4-碘苯-1，2-二胺(570mg，2.43mmol)和(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(9H-芴-9-基甲氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(998mg，2.437mmol)的DMF(7mL)溶液中加入HATU(1.01g，2.68mmol)和DIPEA(0.85mL，4.87mmol)。将反应混合物搅拌3小时，用水(100mL)经快速搅拌稀释，米色固体在混合物中析出(crash out)。过滤该悬浮液，得到1.59g固体。
步骤1-2
将固体溶解于乙酸，于50℃搅拌过夜，并在真空下浓缩至干。通过硅胶快速色谱法(EtOAc/己烷，30％-100％)纯化残余物，得到中间体21(1.31g)。
中间体22
Figure BPA00001522665003331
在0℃下向中间体21(1.31g，2.15mmol)的DMF(4.75mL)溶液中加入哌啶(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并浓缩至干。通过硅胶快速色谱法(MeOH/CH2Cl2，1％-10％)纯化残余物，得到中间体22(701mg)。
中间体23
Figure BPA00001522665003332
在0℃下向中间体22(691mg，1.79mmol)和Moc-缬氨酸(384mg，1.97mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(750mg，1.97mmol)和DIPEA(620uL，3.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(100mL)经快速搅拌稀释，白色固体从该溶液中析出。过滤该固体，得到中间体23(947mg)。
中间体24
(S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BPA00001522665003333
在0℃下向4-碘-苯-1，2-二胺(1.5g，6.4mmol)和(S)-N-Cbz-2-哌啶-甲酸(可从Aldrich商购)(1.7g，6.4mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入DIPEA(3.3mL，19.2mmol)，随后加入HATU(3.0g，7.69mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌，升至室温，并搅拌过夜。反应混合物然后在真空下浓缩，并将残余物溶解于AcOH(15mL)，于60℃搅拌4小时。混合物在真空下浓缩，并将残余物溶解于EtOAc，用水、1N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(MeOH/DCM0％-20％)纯化残余物，得到标题化合物(1.4g，47％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.98(s，1H)，7.71(d，1H)，7.43(d，1H)，7.30(br m，5H)，5.76(br s，1H)，5.20(m，2H)，4.18(br d，1H)，3.00(m，1H)，2.43(br d，1H)，2.05(m，1H)，1.78(m，1H)，1.56(m，3H)。
LC/MS：m/z＝462.00(M+H+)。
中间体25
(S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1，4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯
Figure BPA00001522665003341
该中间体如中间体24所述合成。
(S)-哌嗪-1，2，4-三甲酸4-叔丁酯1-苄酯可从Astatech商购。
LC/MS：m/z＝563.15(M+H+)。
中间体26
(S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯
该中间体如中间体24所述合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.48(d，1H)，7.40-7.16(m，7H)，5.20(m，3H)，3.50(m，3H)，3.03(m，1H)，2.19(m，1H)，2.00(m，1H)。
中间体27
(S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001522665003351
该中间体如中间体24所述合成。
LC/MS：m/z＝413.95(M+)。
用于中间体28的通用程序
Figure BPA00001522665003352
步骤1：在诸如TEA或DIPEA的碱存在下，在诸如DMF的溶剂中使用铜和钯催化剂通过Sonogoshira偶合引入乙炔基。
步骤2：用MeOH中诸如碳酸钾的碱或者通过使用TBAF条件除去甲硅烷基。
中间体28
(S)-2-(5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸苄酯
步骤1
向搅拌的(S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸苄酯(524mg，1.135mmol)、CuI(22mg，0.114mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(40mg，0.056mmol)的DMF(4mL)溶液中加入TEA(0.47mL，3.4mmol)，然后加入乙炔基-三甲基硅烷(0.17mL，1.25mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，并真空浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷，5％-100％)纯化残余物，得到黄色残余物，将其用DCM研磨两次，得到标题化合物(S)-2-(5-三甲基硅烷基乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸苄酯(340mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.50-7.00(m，8H)，5.42(d，1H)，4.94(m，2H)，3.98(br d，1H)，2.75(m，1H)，2.30(m，1H)，1.70(m，1H)，1.55-1.20(m，4H)，0.02(s，9H)。
LC/MS：m/z＝432.18(M+H+)。
步骤2
向搅拌的化合物(S)-2-(5-三甲基硅基乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸苄酯(85.3mg，0.197mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入碳酸钾(27.3mg，0.197mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并真空浓缩至干。获得的残余物直接用于下一步。
LC/MS：m/z＝359.87(M+)。
中间体29
(S)-2-(5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1，4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯
该中间体如中间体28所述合成。
LC/MS：m/z＝461.05(M+H+)。
中间体30
(S)-2-(5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯
该中间体如中间体28所述合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)旋转异构体混合物：δ[ppm]7.90(m，1H)，7.74(m，1H)，7.45(m，1H)，7.38-7.18(m，3H)，7.10-6.86(m，2H)，5.50(m，1H)，5.20-4.90(m，2H)，4.00-3.50(m，2H)，3.10(m，1H)，2.58(m，1H)，2.32-1.92(m，2H)，1.65(m，1H)。
中间体31
(S)-2-(5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001522665003372
该中间体如中间体28所述合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.78(m，1H)，7.59(m，1H)，7.40(d，1H)，5.18(d，1H)，3.48(m，2H)，3.08(m，2H)，2.24(m，2H)，2.03(m，1H)，1.50(s，9H)。
中间体32
{(R)-2-[(S)-2-(5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙基}-氨基甲酸甲酯
该中间体如中间体28所述合成。
中间体33
[(S)-2-(5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BPA00001522665003381
该中间体如中间体28所述合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.62(s，1H)，7.49(d，1H)，7.29(d，1H)，5.52(br m，1H)，4.75(br m，1H)，3.90(m，3H)，3.58(m，1H)，3.10(s，1H)，2.78(br m，1H)，2.30(m，3H)，2.20-1.80(m，4H)。
实施例1
((S)-1-{(S)-2-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003382
将化合物3(216mg，0.46mmol)、(4-硼苯基)硼酸(33mg，0.2mmol)、PdCl2dppf(16mg，10mol％)和Na2CO3(1M，1mL)加至5mL乙腈中。混合物用氮气吹扫并于85℃搅拌过夜。减压除去溶剂后，通过硅胶快速色谱法(甲醇/DCM，0-5％)纯化残余物。得到的化合物通过反相HPLC进一步纯化，获得34mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.40-7.90(m，10H)，5.5(bs，2H)，5.42(m，2H)，4.34(m，2H)，3.63-3.75(m，10H)，2.95(bs，2H)，2.00-2.45(m，10H)，0.90-1.06(m，12H)。
LC/MS：m/z 763.58(M+H+)。
下列化合物如实施例1所述合成。
实施例2
((S)-1-{(S)-2-[5-(3-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003391
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.50-7.90(m，10H)，5.26(m，2H)，4.20(d，2H)，4.01(m，2H)，3.91(m，2H)，3.63(s，6H)，2.01-2.41(m，10H)，0.85-0.97(m，12H)。
LC/MS：m/z 763.58(M+H+)。
实施例3
((S)-1-{(S)-2-[5-(4-{2-[(S)-4，4-二氟-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4，4-二氟-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003392
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[PPm]7.59-7.90(m，10H)，5.48(m，2H)，4.58(m，2H)，4.09-4.28(m，4H)，3.91(m，2H)，3.64(s，6H)，2.80-3.05(m，4H)，1.99(m，2H)，0.84-0.99(m，12H)。
LC/MS：m/z 835.56(M+H+)。
实施例4
[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(2-{(S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基-甲基-氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-甲基-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003401
δ(400MHz，CD3OD)δ[ppm]7.56-7.90(m，10H)，5.25-5.55(m，2H)，4.45-4.67(m，2H)，4.34(m，2H)，3.63-3.95(m，10H)，2.85(m，6H)，1.90-2.45(m，10H)，0.73-0.96(m，12H)。
LC/MS：m/z 791.65(M+H+)。
实施例5
((S)-1-{(S)-2-[5-(2-氰基-4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
在微波瓶中，将中间体19(103mg，0.22mmol)、5-溴-2-碘-苄腈(0.1mmol，0.1mmol)、1M NaHCO3水溶液(0.5mL，0.5mmol)和Pd(PPh3)4(11.5mg，10mol％)悬浮在2.5mL异丙醇中。混合物用氮气吹扫，加热至85℃，并搅拌过夜。真空浓缩混合物，并通过硅胶快速色谱法(甲醇/DCM，0-6％)纯化残余物，得到白色固体。该固体用反相HPLC进一步纯化，得到标题化合物(9.3mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.45-8.09(m，9H)，5.30(m，2H)，4.34(d，2H)，3.91-4.02(m，4H)，3.64(s，6H)，2.03-2.40(m，10H)，0.86-0.98(m，12H)。
LC/MS：m/z 788.64(M+H+)。
下列化合物如实施例5所述合成。
实施例6
((S)-1-{(S)-2-[5-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003411
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.57-8.87(m，9H)，5.27(m，2H)，4.25(d，2H)，3.91-4.02(m，4H)，3.64(s，6H)，2.03-2.40(m，10H)，0.86-0.98(m，12H)。
LC/MS：m/z 764.65(M+H+)。
实施例7
((S)-1-{(S)-2-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2-甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003412
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.21-7.54(m，9H)，5.27(m，2H)，4.25(d，2H)，3.91-4.02(m，4H)，3.64(s，6H)，2.03-2.40(m，10H)，0.86-0.98(m，12H)。
LC/MS：m/z 777.60(M+H+)。
实施例8
((S)-1-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003421
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7-28-7.80(m，9H)，5.27(m，2H)，4.25(d，2H)，3.86-4.10(m，7H)，3.64(s，6H)，2.03-2.40(m，10H)，0.86-0.98(m，12H)。
LC/MS：m/z 793.58(M+H+)。
实施例9
((S)-1-{(S)-2-[5-(2-氟-4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003422
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.46-7.80(m，9H)，5.27(m，2H)，4.25(d，2H)，3.90-4.10(m，4H)，3.64(s，6H)，2.03-2.40(m，10H)，0.86-0.98(m，12H)。
LC/MS：m/z 781.56(M+H+)。
实施例10
((S)-1-{(S)-2-[5-(2-氯-4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003431
向中间体19(135mg，0.24mmol)、2，5-二碘-氯苯(39mg，0.10mmol)和Pd(PPh3)4(12.4mg，0.010mmol)在2.5ml异丙醇中的混合物中加入0.53ml的1M NaHCO3水溶液。该混合物在微波下150℃加热300秒，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化(MeOH/CH2Cl2，0％-6％)，并使用乙腈/水梯度通过反相HPLC进一步纯化，得到标题化合物(18.3mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.80-7.30(m，9H)，5.28(dd，2H)，4.24(d，2H)，4.1-3.85(m，4H)，3.64(s，6H)，2.46-2.00(m，10H)，0.90(d，6H)，0.88(d，6H)。
LC/MS：m/z＝797.5(M+H+)。
下列化合物如实施例10所述合成。
实施例11
((S)-1-{(S)-2-[5-(2-氰基-6-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]8.62(d，2H)，7.64(d，2H)，7.45-6.94(m，4H)，5.10(m，2H)，4.18(d，2H)，3.90-3.75(m，8H)，3.58(s，6H)，2.40-1.80(m，10H)，1.80-1.60(m，12H)。
LC/MS：m/z＝789.6(M+H+)。
实施例12
(S)-1-{(S)-2-[5-(2，5-二甲氧基-4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003441
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]8.75-7.30(m，6H)，6.96(s，2H)，5.20(dd，2H)，4.16(d，2H)，4.00-3.80(m，4H)，3.68(s，6H)，3.56(s，6H)，2.40-1.90(m，10H)，0.84(d，6H)，0.80(d，6H)。
LC/MS：m/z＝823.6(M+H+)。
实施例13
((S)-1-{(S)-2-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2，3-二甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003442
向中间体19(60mg，0.12mmol)、1，4-二溴-2，3-二甲基-苯(14.6mg，0.055mmol)和PdCl2dppf-DCM(4.5mg，0.0055mmol)在0.5ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物中加入0.25ml 2M Na2CO3水溶液。该混合物在微波下150℃加热20分钟。棕色双相溶液用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱法(MeOH/DCM，2％-30％)纯化残余物，得到为米色粉末的标题化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.57-7.36(m，4H)，7.17-7.15(d，2H)，7.08(s，2H)，5.27(m，2H)，4.24(d，2H)，4.1-3.99(m，2H)，3.93-3.91(m，2H)，3.64(s，6H)，2.46-2.23(m，5H)，2.19(s，6H)，2.13-2.028(m，5H)，0.96-0.92(d，6H)，0.88-0.86(d，6H)。
LC/MS：m/z＝791.6(M+H+)。
下列化合物如实施例13所述合成。
实施例14
((S)-1-{(S)-2-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2，5-二甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003451
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.65-7.39(m，6H)，7.19(d，1H)，7.12(s，1H)，5.27(m，2H)，4.24(d，2H)，4.1-3.9(m，2H)，3.93-3.89(m，2H)，3.64(s，6H)，2.46-2.25(m，5H)，2.22(s，6H)，2.15-2.011(m，5H)，0.96-0.92(d，6H)，0.88-0.86(d，6H)。
LC/MS：m/z＝791.6(M+H+)。
实施例15
((S)-1-{(S)-2-[5-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-嘧啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003452
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]9.10(d，2H)，8.71-8.38(m，3H)，7.91-7.60(m，3H)，5.25(m，2H)，4.25(dd，2H)，4.04-4.02(m，2H)，3.93-3.88(m，2H)，3.64(s，6H)，2.68-1.99(m，10H)，0.92(d，6H)，0.87(d，6H)。
LC/MS：m/z＝765.6(M+H+)。
实施例16
(2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(噻吩-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001522665003461
向(S)-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(322mg，0.7791mmol)的DME(6ml)溶液中加入2，5-二溴噻吩(94.26mg，43.90μL，0.3896mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(180.0mg，0.1558mmol)和2M Na2CO3水溶液(1.168mL，2.337mmol)。反应物用氮气吹扫数分钟，并密封在反应管中。反应液于90℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，用EtOAc(5ml x 3)萃取混合物。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。粗品在硅胶上纯化，得到325mg希望的标题产物。
LC/MS：10-90％MeOH 3/5min(梯度/运行)：R.T.＝3.16min，M+1＝655.63
实施例17
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(噻吩-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BPA00001522665003471
将(2S)-2-[5-[5-[2-[(2S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(205mg，0.3131mmol)溶解在DCM(10mL)中，并向该溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(2.348mL，9.393mmol)。反应液在室温下搅拌30分钟，并除去溶剂，得到185mg希望的四HCl盐。将该盐(57mg，0.09493mmol)溶解于DMF(2ml)，并向该溶液中加入4-甲基吗啉(76.81mg，83.49μL，0.7594mmol)、(2R)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(83.14mg，0.4746mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。向反应液中加入丙基膦酸酐(302.0mg，0.4746mmol)，并在室温下搅拌反应液3小时。反应液用20ml EtOAc稀释，并用水(5mlx2)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层在真空下浓缩并通过反相HPLC纯化，得到28.6mg标题化合物的二HCl盐。
LC/MS：10-90％MeOH 3/5min(梯度/运行)：R.T.＝3.09min，M+1＝769.85
DMSO-d6：7.92(bs，2H)；7.77(m，4H)；7.66(s，2H)；7.30(m，2H)；5.20(m，2H)；4.10(m，2H)；3.83(m，4H)；2.20-1.88(m，6H)；1.70-1.40(m，4H)；1.00-0.80(m，12H)
实施例18
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[5-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003481
步骤I：
将中间体19(236mg，0.454mmol)、2，4-二溴噻吩(50mg，0.2067mmol)和Pd(PPh3)4(23.89mg，0.02067mmol)加至异丙醇(2.000mL)和1MNaHCO3水溶液(0.5mL)中。然后，混合物用氮气吹扫，并在微波中于150℃搅拌5分钟。反应混合物用水(5mL)和EtOAc(15mL)稀释，并滤除不溶性物质。然后，滤液用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶薄层色谱板(甲醇-EtOAc，1-10％)纯化残余物，得到标题化合物(6.0mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ[ppm]12.5(s，1H)，9.44(s，1H)，8.25(d，1H)，7.80-7.40(m，2H)，7.27(br s，1H)，7.14(d，1H)，6.86(s，1H)，4.96(s，1H)，3.92(s，3H)，3.48(m，1H)，2.95-2.61(m，3H)，2.04-1.38(m，14H)，1.09(d，3H)，0.99(d，3H)
LC/MS：m/z＝769.59(M+H+)。
实施例19
((S)-1-{(S)-2-[5-(4-苄氧基-5-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-嘧啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
步骤I
使用类似于实施例5所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]8.35-8.65(m，3H)，7.27-7.90(m，9H)，5.69(s，2H)，5.27(m，2H)，4.25(m，2H)，3.90-4.10(m，4H)，3.64(s，6H)，2.03-2.40(m，10H)，0.86-0.98(m，12H)。
LC/MS：m/z 871.56(M+H+)。
实施例20
((S)-1-{(S)-2-[5-(4-羟基-5-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-嘧啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003492
步骤1
向实施例19得到的化合物(15mg)在3mL甲醇中的溶液中加入Pd-C10％(5mg)。反应液在氢气氛下搅拌30分钟。将反应混合物过滤，浓缩至干，并且通过反相HPLC纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(8mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]8.24(s，2H)，7.95(s，2H)，7.54(m，3H)，5.27(m，2H)，4.25(d，2H)，3.90-4.10(m，4H)，3.64(s，6H)，2.03-2.40(m，10H)，0.86-0.98(m，12H)。
LC/MS：m/z 781.60(M+H+)。
实施例21
((S)-1-{(S)-2-[6-(1-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
DBU(154μL，1.03mmol)在0.5mL无水甲苯中稀释。加入碘化铜(I)(5.9mg，0.031mmol)，然后加入{(S)-1-[(S)-2-(6-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯中间体14(38mg，0.10mmol)在0.5mL甲苯中的溶液和{(S)-1-[(S)-2-(6-叠氮基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯中间体20(50mg，0.13mmol)在1.0mL甲苯中的溶液。得到的混合物进行正常功率的微波处理30分钟。使用DCM将最终混合物通过硅藻土(celite)垫过滤。将滤液浓缩，并通过硅胶快速色谱法纯化(MeOH/CH2Cl2，0％-15％)。化合物通过反相HPLC进一步纯化，得到为白色固体的标题化合物(6.5mg)。
1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ[ppm]12.56(br s，1H)，12.32(br s，1H)，9.23(br s，1H)，8.05(br d，2H)，7.54-7.78(br m，4H)，7.34(dd，2H)，5.18-5.23(m，2H)，4.09(t，2H)，3.86(br s，4H)，3.54(s，6H)，2.24-2.30(br m，4H)，1.92-2.04(br m，6H)，0.82-0.91(m，12H)。
LC/MS：m/z＝754.57(M+H+)。
实施例22
(2R，2′R，5S，5′S)-5，5′-(6，6′-(1，4-亚苯基)双(1H-苯并[d]咪唑-6，2-二基))双(2-乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)
Figure BPA00001522665003511
步骤I
向化合物12(61mg，0.14mmol)、(4-硼苯基)硼酸(9.9mg，0.06mmol)和pd(DPPF)CL2-DCM(4.9mg，0.006mmol)在0.5ml乙腈中的混合物中加入0.3ml 2M Na2CO3水溶液。该混合物在85℃搅拌20小时，并用EtOAc稀释。有机相用H2O、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱法(MeOH/CH2Cl2，1％-30％)纯化残余物，得到标题化合物(13.7mg)。
LC/MS：m/z＝705.6(M+H+)。
实施例23
1，4-双(2-((2S，5R)-5-乙基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯
Figure BPA00001522665003512
步骤2
向实施例22得到的化合物(13mg，0.018mmol)的CH2Cl2(0.1ml)溶液中加入TFA(50μl)。反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩至干。残余物用2％MeOH的CH2Cl2溶液稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。水相用CH2Cl2萃取两次，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(8mg)。
LC/MS：m/z＝505.3(M+H+)。
实施例24
((S)-1-{(2R，5S)-2-乙基-5-[5-(4-{2-[(2S，5R)-5-乙基-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003521
在0℃下向实施例23得到的化合物(8mg，0.015mmol)、Moc-缬氨酸(4.16mg，0.023mmol)和2，4，6-三甲吡啶(6.2ul，0.047mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(9mg，0.023mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物(4.3mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.71-7.54(m，12H)，5.44(d，1H)，5.26(d，1H)，4.4(m，1H)，4.36(d，1H)，4.13(m，1H)，3.93(m，1H)，3.63(s，3H)，3.059(s，3H)，2.61-1.26(m，10H)，0.52-0.75(m，22H)。
LC/MS：m/z＝820.6(M+H+)。
实施例25
((S)-1-{(2S，4R)-4-叔丁氧基-2-[5-(4-{2-[(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003522
向中间体23(447mg，0.82mmol)、(4-硼苯基)硼酸(59mg，0.35mmol)和pd(DPPF)CL2-DCM(29mg，0.035mmol)在3ml乙腈中的混合物中加入1.8ml 2M Na2CO3水溶液。在85℃下搅拌该混合物20小时。得到的溶液用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速色谱法(MeOH/CH2Cl2，1％-10％)纯化残余物，并通过反相HPLC进一步纯化，得到标题化合物(47.5mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.90-7.50(m，10H)，5.32(t，2H)，4.66(m，2H)，4.20(d，2H)，4.22(dd，2H)，3.88(dd，2H)，3.66(s，6H)，2.56-2.28(m，4H)，2.00(m，2H)，1.26(s，18H)，0.88(d，6H)，0.86(d，6H)。
LC/MS：m/z＝907.6(M+H+)。
实施例26
((S)-1-{(2S，4R)-4-羟基-2-[5-(4-{2-[(2S，4R)-4-羟基-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003531
在0℃下向实施例25得到的化合物(15mg，0.015mmol)的溶液中加入TFA(0.3mL)。反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩至干，并用DCM研磨(3X)，得到标题化合物(16mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.92(d，2H)，7.84(m，2H)，7.78(m，6H)，5.38(m，2H)，4.60(m，2H)，4.18(d，2H)，3.98(m，4H)，3.58(s，6H)，2.50(m，2H)，2.30(m，2H)，1.96(m，2H)，0.80(d，6H)，0.78(d，6H)。
LC/MS：m/z＝795.6(M+H+)。
实施例27
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(1，4-亚苯基)双(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BPA00001522665003532
在氮气氛下向中间体17(117.2mg，0.2655mmol)和(4-硼苯基)硼酸(20mg，0.1207mmol)的乙腈(2.5mL)溶液中依次加入Pd(dppf)Cl2-DCM(9.857mg，0.01207mmol)和碳酸氢钠(603.5μL的1M，0.6035mmol)。得到的悬浮液用微波150℃加热6分钟，在真空下浓缩，并溶解于10％MeOH的CH2Cl2溶液中。过滤悬浮液并且在真空下浓缩滤液。通过硅胶色谱法(MeOH/乙酸乙酯，0-10％)纯化残余物，并通过反相HPLC进一步纯化，得到为白色固体的标题化合物(48mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，5∶1的旋转异构体比)：主要异构体的峰，δ[ppm]7.6-7.2(m，4H)，5.25(dd，J＝7.8，5.1，1H)，4.24(d，J＝7.4，1H)，4.1-3.8(m，2H)，3.64(s，3H)，2.5-1.9(m，5H)，0.92(d，J＝6.6，3H)，0.87(d，J＝6.6，3H)。
LC/MS：m/z＝799.6(M+H+)。
用于实施例28的通用程序：
Figure BPA00001522665003541
在诸如TEA或DIPEA的碱存在下，在诸如DMF的溶剂中使用铜和钯催化剂通过Sonogoshira偶合形成二聚体。
实施例28
(S)-2-{5-[2-((S)-1-苄氧羰基-哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基乙炔基]-1H-苯并咪唑-2-基}-哌嗪-1，4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯
Figure BPA00001522665003542
向搅拌的(S)-2-(5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1，4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯(77mg，0.16mmol)、(S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸苄酯(70mg，0.15mmol)、CuI(3mg，0.015mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(10.6mg，0.015mmol)的DMF(2mL)溶液中加入TEA(0.1mL，0.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用EtOAc和水稀释。过滤混合物以除去不溶性物质，分离滤液各层。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法(MeOH/DCM 0％-20％)纯化残余物，并使用CH3CN/水的梯度通过反相HPLC再纯化，得到标题化合物(9.4g，7％)。
LC/MS：m/z＝795.27(M+H+)。
HPLC(方法A)：tR＝10.48min。
实施例29
(S)-2-{5-[2-((S)-1-苄氧羰基-4-叔丁氧羰基-哌嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基乙炔基]-1H-苯并咪唑-2-基}-哌嗪-1，4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯
Figure BPA00001522665003551
该化合物如实施例28所述制备。
LC/MS：m/z＝896.74(M+H+)。
HPLC(方法A)：tR＝11.95min。
实施例30
(S)-2-{5-[2-((S)-1-苄氧羰基-哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基乙炔基]-1H-苯并咪唑-2-基}-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BPA00001522665003552
该化合物如实施例28所述制备。
LC/MS：m/z＝693.82(M+H+)。
HPLC(方法A)：tR＝8.85min。
实施例31
(S)-2-{5-[2-((S)-1-苄氧羰基-吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基乙炔基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-甲酸苄酯
Figure BPA00001522665003561
该化合物如实施例28所述制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]7.85(d，2H)，7.67(dxd，2H)，7.56(br s，2H)，7.40-7.27(m，4H)，7.10(t，2H)，6.97(t，2H)，6.82(t，2H)，5.19(m，2H)，5.08(m，2H)，4.85(m，2H)，3.68(m，2H)，2.54(m，2H)，2.40(m，2H)，2.10(m，2H)，1.95(m，4H)。
LC/MS：m/z＝665.52(M+H+)。
实施例32
[(S)-5-(5-{2-[(S)-1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基乙炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(R)-四氢呋喃-2-基-甲酮
Figure BPA00001522665003562
该化合物如实施例28所述制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)旋转异构体的混合物：δ[ppm]7.91(br m，1.52H)，7.81(br m，0.48H)，7.72(m，1.52H)，7.59(m，2H)，7.47(br m，0.48H)，5.57(m，0.48H)，5.20(m，1.52H)，4.62(br m，1.52H)，4.25(m，0.48H)，3.88(m，2H)，3.80-3.30(m，8H)，2.33(m，2H)，2.10(m，6H)，1.97-1.70(m，6H)。
LC/MS：m/z＝593.24(M+H+)。
实施例33
{(R)-2-[(S)-2-(5-{2-[(S)-1-((R)-2-甲氧羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基乙炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003571
该化合物如实施例28所述制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]7.87(br s，2H)，7.70(d，4H)，7.56(m，2H)，7.47-7.28(m，8H)，6.82(m，2H)，5.50(d，2H)，5.22(d，2H)，3.92(m，2H)，3.50(s，6H)，3.18(m，2H)，2.22(m，2H)，2.05(m，4H)，1.88(m，2H)。
LC/MS：m/z＝779.38(M+H+)。
实施例34
(S)-2-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基乙炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001522665003572
该化合物如实施例28所述制备。
LC/MS：m/z＝654.31(M+H+)。
HPLC(方法B)：tR＝13.94min。
用于实施例35和36的通用程序
Figure BPA00001522665003581
实施例35
((S)-2-甲基-1-{(S)-2-[5-((S)-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑-5-基乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲酯
该化合物如实施例34所述制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.69(m，2H)，7.52(m，2H)，7.38(m，2H)，7.15(m，2H)，5.22(m，1H)，4.58(m，2H)，4.23(m，2H)，4.02(m，1H)，3.90(m，1H)，3.63(s，3H)，2.48-1.90(m，9H)，0.95(m，6H)。
实施例36
{(S)-1-[(S)-2-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基乙炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003583
步骤2
该化合物如实施例34所述制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]12.30(m，2H)，7.65(m，1H)，7.60(m，1H)，7.49(m，1H)，7.44(m，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.13(m，1H)，5.12(m，2H)，4.20(m，1H)，4.03(m，1H)，3.80(m，2H)，3.51(s，3H)，3.49(s，3H)，2.20(m，4H)，2.10-1.80(m，5H)，1.21(m，2H)，0.86(s，9H)，0.80(m，6H)。
LC/MS：m/z＝725.47(M+H+)。
HPLC(方法B)：tR＝15.45min。
实施例37
{(S)-1-[(S)-2-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基乙炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003591
该化合物如实施例34所述制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]12.30(d，2H)，7.62(m，2H)，7.46(m，2H)，7.30(m，4H)，5.12(m，2H)，4.03(m，2H)，3.80(m，4H)，3.52(s，6H)，2.20(m，4H)，2.06-1.80(m，6H)，1.80(m，12H)。
LC/MS：m/z＝711.44(M+H+)。
HPLC(方法D)：tR＝22.88min。
实施例38
{(S)-2-甲基-1-[(S)-2-(5-{2-[(S)-1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基乙炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003592
该化合物如实施例34所述制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]12.30(m，2H)，7.68(m，1H)，7.62-7.40(m，3H)，7.30(m，3H)，5.47(d，1H)，5.10(m，2H)，4.59(t，1H)，4.23(m，1H)，4.03(t，1H)，3.77(m，3H)，3.60(m，1H)，3.50(s，3H)，2.30-1.70(m，11H)，1.20(m，2H)，0.90(m，6H)。
LC/MS：m/z＝652.41(M+H+)。
实施例39
{(S)-1-[(S)-2-(5-{2-[(S)-1-((R)-2-甲氧羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基乙炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003601
该化合物如实施例34所述制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]7.87(d，2H)，7.69(m，3H)，7.55(m，2H)，7.34(m，5H)，6.82(m，1H)，5.50(d，1H)，5.20(m，2H)，4.10(t，1H)，3.93(m，1H)，3.85(m，1H)，3.51(s，3H)，3.49(s，3H)，3.19(m，1H)，2.32(m，2H)2.20(m，2H)，2.16-1.80(m，6H)，0.92(d，3H)，0.88(d，3H)。
LC/MS：m/z＝745.46(M+H+)。
HPLC(方法E)：tR＝8.48min。
用于合成实施例40的化合物的通用程序
Figure BPA00001522665003602
实施例40
(S)-2-(5-{(E)-4-[2-((S)-1-苄氧羰基-哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丁-1-烯-3-炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BPA00001522665003611
用N2吹扫(S)-2-(5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸苄酯(41mg，0.115mmol)和二氯(对-异丙基苯甲烷)钌(II)二聚体(5mg)的混合物。加入AcOH(1mL)，将混合物在室温下搅拌过夜，并真空浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷，5％-100％)纯化残余物，并使用CH3CN/水的梯度通过反相HPLC再纯化，得到标题化合物(5.9mg，7％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.77(m，3H)，7.72-7.50(m，4H)，7.34(m，9H)，7.25(d，1H)，6.66(d，1H)，5.85(m，2H)，5.20(m，4H)，4.18(m，2H)，3.04(m，2H)，2.45(m，2H)，2.10(m，2H)，1.83(m，2H)，1.70-1.44(m，6H)。
LC/MS：m/z＝719.96(M+H+)。
用于实施例42的通用程序
实施例41
(S)-2-(5-{4-[2-((S)-1-苄氧羰基-哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丁-1，3-二炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BPA00001522665003621
向搅拌的(S)-2-(5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸苄酯(26mg，0.0723mmol)、CuI(3mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(8mg)的THF(1.5mL)溶液中加入TEA(30μL，3.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷，0％-100％)纯化残余物，得到标题化合物(S)-2-(5-{4-[2-((S)-1-苄氧羰基-哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丁-1，3-二炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸苄酯(10mg，39％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]12.59(d，2H)，7.84(s，2H)，7.66(s，2H)，7.60(d，2H)，7.46(d，2H)，7.40-7.10(m，10H)，5.54(m，2H)，5.08(m，4H)，4.01(m，2H)，3.05(m，2H)，2.38(m，2H)，1.80(m，2H)，1.59(m，4H)，1.38(m，4H)。
LC/MS：m/z＝717.96(M+H+)。
实施例42
((S)-1-{(S)-2-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2，5-二氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003622
该化合物如实施例13所述制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.80-7.52(m，6H)，7.42(d，1H)，7.38(m，1H)，5.25(m，2H)，4.24(d，2H)，4.1-3.9(m，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.64(s，6H)，2.50-2.00(m，10H)，0.98(d，6H)，0.90(d，6H)。
LC/MS：m/z＝799.6(M+H+)。
实施例43
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[5-[5-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]-3-甲基-2-吡啶基]-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001522665003631
如实施例28所述，使用Pd(dppf)Cl2-DCM(16mg，0.01959mmol)和碳酸氢钠(671.5μL 1M，0.6715mmol)进行N-[(1S)-2-甲基-1-[(2S)-2-[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基甲酸甲酯(139.0mg，0.2955mmol)和5-溴-2-碘-3-甲基-吡啶(40.00mg，0.1343mmol)的乙腈(2.5mL)溶液的Suzuki偶合，得到N-[(1S)-1-[(2S)-2-[5-[5-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]-3-甲基-2-吡啶基]-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(47.7mg，0.06018mmol，44.80％)，其为白色固体。
Rf＝0.24(1∶5；MeOH∶乙酸乙酯)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，5∶1的旋转异构体混合物)：主要异构体的峰，8.66(brd，1H)，8.02(br s，1H)，7.9-7.5(m，5H)，7.37(dd，1H)，5.3-5.25(m，2H)，4.25(d，2H)，4.1-3.7(m，4H)，3.64(s，6H)，2.5-1.9(m，13H)，0.923(d，6H)，0.867(d，6H)。LC/MS：m/z＝778.63(M+H+)。
实施例44
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(噻吩-3，4-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
该化合物使用实施例17所述的程序制备。
LC/MS：10-90％MeOH 3/5min(梯度/运行)：R.T.＝2.63min，M+1＝769.60
DMSO-d6：7.70-7.00(m，10H)；5.20(m，2H)；4.20(m，2H)；3.70(m，4H)；3.55(m，6H)；2.40-1.80(m，10H)；1.70-1.30(m，6H)；1.00-0.65(m，12H)
实施例45
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(噻吩-3，4-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二((S)-四氢呋喃-3-酯)
Figure BPA00001522665003642
该化合物采用实施例17所述的程序制备。
LC/MS：10-90％MeOH 3/5min(梯度/运行)：R.T.＝2.55min，M+1＝881.60
DMSO-d6：7.70-6.95(m，10H)；5.10(m，2H)；4.10-3.00(m，14H)；2.70(m，2H)；2.40-1.30(m，16H)；1.00-0.65(m，12H)
实施例46
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(噻吩-2，3-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
该化合物采用实施例17所述的程序制备。
LC/MS：10-90％MeOH 3/5min(梯度/运行)：R.T.＝2.99min，M+1＝769.57
DMSO-d6：7.70-7.20(m，10H)；5.20(m，2H)；4.15(m，2H)；3.85(m，4H)；3.60(m，6H)；2.40-1.40(m，16H)；1.00-0.65(m，12H)
实施例47
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(噻吩-2，3-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二((S)-四氢呋喃-3-酯)
Figure BPA00001522665003652
该化合物采用实施例17所述的程序制备。
LC/MS：10-90％MeOH 3/5min(梯度/运行)：R.T.＝3.03min，M+1＝881.5
DMSO-d6：7.70-7.20(m，10H)；5.20-5.10(m，4H)；415-3.5-(m，14H)；2.40-1.30(m，16H)；1.00-0.65(m，12H)
实施例48.4-甲基-N-(叔丁氧羰基)-(2S)-脯氨醇化合物的合成
合成本发明化合物的方法使用4-甲基-N-(叔丁氧羰基)-(2S)-脯氨醇作为起始材料。方案1说明用于合成4-甲基-N-(叔丁氧羰基)-(2S)-脯氨醇7的本发明的方法。如方案1所示，该方法在将优选的起始材料L-焦谷氨酸1转化为对映体和非对映体纯的4-甲基-N-(叔丁氧羰基)-(2S)-脯氨醇中包括多个步骤。该方法包括首先将甲酸作为酯(例如乙酯)保护，然后用保护基(例如叔丁氧羰基(BOC))保护氮。然后将受保护的焦谷氨酸酯3转化为烯胺酮(enaminone)4，优选通过与含氮乙缩醛或原酸酯(例如1-叔丁氧基-N，N，N’，N’-四甲基甲烷二胺(Bredereck试剂))反应。这种转化在60-150℃的升高的温度下进行，不使用或使用溶剂，优选使用醚性的溶剂如1，2-二甲氧基乙烷。优选使用强酸将烯胺酮4水解，然后与甲醛源(例如37wt.％甲醛水溶液)反应，以得到希望的4-亚甲基焦谷磷酸酯5。使用本领域技术人员已知的标准氢化条件(例如氢/10％碳载钯)将4-亚甲基谷氨酸酯5立体特异性还原为4-甲基焦谷氨酸酯6。使用本领域技术人员常用的还原剂(例如硼氢化钠-三氟化硼乙醚络合物)将4-甲基焦谷氨酸6的酰胺羰基和羧酸酯依次或同时还原，产生希望的4-甲基-N-(叔丁氧羰基)-(2S)-脯氨醇7。
Figure BPA00001522665003671
方案1
Katoh，M.等人，Tetrahedron Letters，46(2005)，p5161-5163描述了类似的合成程序，其完整教导通过引入并入本文。
实施例49.4(S)-甲基-L-B0C-脯氨酸(2)的合成
Figure BPA00001522665003672
将1(1000g，3.32mol)的水(10L)溶液与5％碳载钯(56％湿，120g，JM-JR537)一起加至20L氢化器中。将得到的混合物在3.0巴氢压下快速搅拌氢化8小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，并在乙酸异丙酯(16L)存在下用3N HCl将得到的浅黄色溶液酸化至pH 1.5。分离各层，水层用乙酸异丙酯(8L)再萃取。合并的有机层然后用水(16L)洗涤，随后用盐水(8L)洗涤，然后在减压下蒸馏至干。获得为灰白色固体的粗产物(695g)。1H-NMR分析表明固体为9∶1顺式/反式异构体(次甲基质子α与羰基之比)的非对映体混合物。通过从2∶1乙酸异丙酯/庚烷溶剂混合物重结晶两次，将该混合物升级至20∶1顺式/反式异构体，以获得459g固体(60％收率)。
1H-NMR(dmsod6)：12.45(s，1H)；4.03(t，1H，J＝10.5Hz)；3.54(m，1H)；2.77(m，1H)；2.37(m，1H)；2.17(m，1H)；1.41(m，1H)；1.38(m，9H)；0.97(t，3H，J＝8.0Hz)。
实施例A.细胞基萤光素酶报道分子HCV(Ib)RNA复制试验细胞培养
如Krieger，N；Lohmann，V；Bartenschlager，R.Enhancement ofhepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations.J.Virol.2001，75，4614-4624所概述，将来源于Huh-7肝癌细胞系的复制子细胞系Huh-7，5.2和ET保持在培养物中。Huh-7，5.2细胞含有高度适应细胞培养的复制子I389luc-ubi-neo/NS3-3’/5.1构建体，该构建体除新霉素基因外还携带萤火虫萤光素酶的整体拷贝(Krieger，N；Lohmann，V；Bartenschlager，R.Enhancement of hepatitis C virus RNA replication bycell culture-adaptive mutations.J.Virol.2001，75，4614-4624)。该细胞系允许通过测定萤光素酶活性测定HCV RNA复制和翻译。以前已证明，萤光素酶活性与这些细胞中的复制子RNA水平密切相关(Krieger，N；Lohmann，V；Bartenschlager，R.Enhancement of hepatitis C virus RNAreplication by cell culture-adaptive mutations.J.Virol.2001，75，4614-4624)。Huh-7，ET细胞系具有与Huh-7，5.2细胞系所提到的相同的特征，除了ET细胞更茁壮并且是在HCV NS4B基因中而不是在NS5A中含有适应性突变。由于复制子RNA水平在活跃增殖的细胞中最高，两种细胞系以亚汇合水平(＜85％)保持在培养物中。用于细胞传代的培养基由补充有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素、1％谷氨酰胺、1％丙酮酸钠、1％非必需氨基酸和180μg/ml G418终浓度的DMEM(Gibco BRLLaboratories，Mississauga，ON，Cahada)组成。细胞在37℃和5％CO2气氛下培养，并一周传代两次，以保持亚汇合。
在白色不透明96孔微量滴定板中每孔接种大约3000个活Huh-7，5.2或ET细胞(100μl)。除了不含G418且不含酚红以外，用于该试验的细胞培养基与以上所述相同。在37℃、5％CO2孵箱中培养3-4小时后，加入各种浓度的化合物(100μl)。然后细胞进一步在5％CO2孵箱中37℃培养4天。之后，除去培养基，通过加入95μL萤光素酶缓冲液(在缓冲去污剂中的萤光素底物)裂解细胞。细胞裂解液在室温下孵育，并避免直射光至少10分钟。使用光度计(Wallac MicroBeta Trilux，PerkinE1merTM，MA，USA)读取板的萤光素酶计数。
每种化合物一式两份使用11个浓度，由剂量应答曲线确定抑制效果的50％抑制浓度(IC50)。使用非线性回归分析将曲线与数据点拟合，并且使用GraphPad Prism软件2.0版(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA，USA)由得到的曲线插值推出IC50。
表2显示本发明的代表性化合物和对HCV 1b基因型的EC50值。
表2
Figure BPA00001522665003691
Figure BPA00001522665003701
Figure BPA00001522665003711
Figure BPA00001522665003731
Figure BPA00001522665003741
Figure BPA00001522665003751
Figure BPA00001522665003761
Figure BPA00001522665003771
Figure BPA00001522665003781
Figure BPA00001522665003791
Figure BPA00001522665003801
uM：+++＜＝0.005＜++＜＝5.0＜+
通过用本发明一般或具体描述的反应物和/或操作条件替换前述实施例中使用的反应物和/或操作条件，可以重复前述实施例，并取得类似的成功。
从以上描述中，本领域技术人员能够容易地确定本发明的基本特征，并且在不背离本发明的精神和范围的情况下，能够对本发明进行各种改变和修改，使其适应不同的应用和条件。

Claims (168)

1.式(IIIA)的化合物：
Figure FPA00001522664900011
或其药学上可接受的盐，其中：
每个A独立地是C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地为不存在、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基，或者任两个存在的R1可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R11取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R2’和R2各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
X和Y各自独立地是
Figure FPA00001522664900021
或键；
其中星号(*)表示与环C或C’上的氮的连接点；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R5和R5’各自独立地是卤素、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C6-14芳基；其中两个存在的R4可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个存在的R4’可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R6和R6’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
m和n合起来为1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q’为0、1或2；
q和r各自独立地为0、1、2、3或4；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
2.式(IIIA’)的化合物：
Figure FPA00001522664900031
或其药学上可接受的盐，其中：
每个A独立地是C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地为不存在或-(C≡C)-；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基，或者任两个存在的R1可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R11取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R2’和R2各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
X和Y各自独立地是
Figure FPA00001522664900041
或键；
其中星号(*)表示与环C或C’上的氮的连接点；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R5和R5’各自独立地是卤素、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-14芳基或C1-6烷氧基；其中两个存在的R4可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个存在的R4’可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R6和R6’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
m和n合起来为1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q’为0、1或2；
q和r各自独立地为0、1、2、3或4；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
3.式(IIB)的化合物：
Figure FPA00001522664900061
或其药学上可接受的盐，其中
每个A独立地是C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地为不存在、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基，或者任两个存在的R1可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R11取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R2’和R2各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
X和Y各自独立地是
Figure FPA00001522664900071
或键；
其中星号(*)表示与环C或C’上的氮的连接点；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R5和R5’各自独立地是卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C6-14芳基或C1-6烷氧基；其中两个存在的R4可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个存在的R4’可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R6和R6’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
m和n合起来为1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q’为0、1或2；
q和r各自独立地为0、1、2、3或4；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中每个A独立地是环丙基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、二氢苯并二氧杂环己烯基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩并吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或三唑基；且其中每个A独立地被(R1)p取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中每个A独立地是环丙基、环己基、苯基或萘，其中每个A独立地被(R1)p取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中每个A独立地选自：
Figure FPA00001522664900091
其中t1+t2＝p。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中A是：
8.根据权利要求4所述的化合物，其中每个A独立地是哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、二氢苯并二氧杂环己烯基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、喹啉基或三唑基，它们各自被(R1)p取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中每个A独立地选自：
Figure FPA00001522664900101
Figure FPA00001522664900112
且
t1+t2＝p。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中每个A独立地选自：
Figure FPA00001522664900113
Figure FPA00001522664900121
11.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中每个A独立地是5-12元杂芳基，其中杂原子选自氧和硫；其中每个A独立地被(R1)p取代。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中B和B’独立地为不存在、C1-6烷基或C2-6炔基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中B和B’独立地为不存在、-(CH2)2-或-(C≡C)-。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中B和B’独立地为不存在或-(C≡C)-。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中C和C’之间的距离介于大约
Figure FPA00001522664900122
至大约
Figure FPA00001522664900123
长度之间。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中
Figure FPA00001522664900124
选自：
Figure FPA00001522664900125
Figure FPA00001522664900131
Figure FPA00001522664900141
Figure FPA00001522664900151
Figure FPA00001522664900161
Figure FPA00001522664900171
Figure FPA00001522664900182
Figure FPA00001522664900183
且
t1+t2＝p。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中选自：
Figure FPA00001522664900191
Figure FPA00001522664900192
且
t1+t2＝p。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中
Figure FPA00001522664900193
选自：
Figure FPA00001522664900194
且
t1+t2＝p。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中
Figure FPA00001522664900201
是：
Figure FPA00001522664900202
且
t1+t2＝p。
20.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中
Figure FPA00001522664900203
是：
Figure FPA00001522664900204
21.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中是：
Figure FPA00001522664900206
且
t1+t2＝p。
22.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中
Figure FPA00001522664900207
是：
Figure FPA00001522664900211
23.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中是：
24.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中是：
Figure FPA00001522664900215
25.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中
Figure FPA00001522664900216
是：
Figure FPA00001522664900217
26.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中
Figure FPA00001522664900221
是：
Figure FPA00001522664900222
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R1是卤素、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-4烷基、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、羟基、氰基或C1-3烷氧基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R1是氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2OH、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氰基或甲氧基。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中每个R2’独立地是氟或甲基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中q为0。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地是氟或甲基。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中r为0。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R6和R6’是H或甲基。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中式(IIB)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的R5和R5’各自独立地是卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb、叔丁氧基或羟基；或者两个R5基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure FPA00001522664900223
两个R5’基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure FPA00001522664900224
且式(IIIA)、(IIIA’)、(IVA)和(VA)中的R5和R5’各自独立地是卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb或叔丁氧基；或者两个R5基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure FPA00001522664900231
两个R5’基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基或
35.根据权利要求89所述的化合物，其中式(IIB)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)中的R5和R5’各自独立地是甲基、甲氧基、乙基、二氟甲基、三氟甲基，或者两个R5基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基，或者两个R5’基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基；且式(IIIA)、(IIIA’)、(IVA)和(VA)中的R5和R5’各自独立地是甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基，或者两个R5基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基，或者两个R5’基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基。
36.根据权利要求89所述的化合物，其中R5和R5’是甲基。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中m和n独立地为1或2。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中m和n为1。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中X和Y是
Figure FPA00001522664900233
40.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-8芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-8元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-8元杂环-烷基。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的5-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的6-7元杂环-烷基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基(CH2)-、它们未被取代或被R10取代一次或多次。
44.根据权利要求41所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苯基。
45.根据权利要求41所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苄基。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa或-NRbSO2Ra。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中该化合物为式(IVA)化合物：
Figure FPA00001522664900251
或其药学上可接受的盐，其中
R7和R7’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
m和n合起来为0、1、2、3或4。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中R8和R8’各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃或苄基。
55.根据权利要求52-54中任一项所述的化合物，其中R7和R7’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苯基。
56.根据权利要求52-54中任一项所述的化合物，其中R7和R7’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基。
57.根据权利要求52-54中任一项所述的化合物，其中R7和R7’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
58.根据权利要求52-54中任一项所述的化合物，其中R7和R8或R7’和R8’与它们所连接的碳一起各自独立地是：
Figure FPA00001522664900271
59.根据权利要求1-58中任一项所述的化合物，其中该化合物是式(VA)化合物：
Figure FPA00001522664900272
或其药学上可接受的盐。
60.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中R5和R5’各为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
61.根据权利要求60所述的化合物，其中所述化合物是式(V)化合物：
Figure FPA00001522664900273
或其药学上可接受的盐。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中该化合物是式(VI)化合物：
Figure FPA00001522664900281
或其药学上可接受的盐。
63.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物，其中p为0。
64.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物，其中p为2。
65.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物，其中p为1。
66.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中该化合物是式(VII)化合物：
Figure FPA00001522664900282
或其药学上可接受的盐；
其中
R7和R7’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
67.式(VIII)的化合物：
Figure FPA00001522664900291
或其药学上可接受的盐，其中
C和C’各自独立地是4-7元杂环；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基，或者任两个存在的R1可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R11取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
R2和R2’各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
X和Y各自独立地是
Figure FPA00001522664900301
或键；
其中星号(*)表示与环C或C’上的氮的连接点；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，或者可以与R3或R3’合并形成3-12元杂环；
R5和R5’各自独立地是卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C6-14芳基或C1-6烷氧基；其中两个存在的R5可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个存在的R5’可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；
R6和R6’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
m和n各自独立地为0、1、2、3或4；
q和r各自独立地为0、1、2或3；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
Figure FPA00001522664900311
选自：
Figure FPA00001522664900312
Figure FPA00001522664900321
和
Figure FPA00001522664900322
其中D是未取代的或被(R1)t1取代的5-7环烷基、未取代的或被(R1)t1取代的5-7元杂环、或未取代的或被(R1)t1取代的5-7元杂芳基；
p为0、1、2、3或4；且
t1+t2＝p。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中该化合物是式(IX)化合物：
Figure FPA00001522664900323
或其药学上可接受的盐。
69.根据权利要求67所述的化合物，其中该化合物是式(X)化合物：
Figure FPA00001522664900331
或其药学上可接受的盐。
70.根据权利要求67所述的化合物，其中该化合物是式(XI)化合物：
Figure FPA00001522664900332
或其药学上可接受的盐，其中：
R7和R7’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中R8和R8’各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃或苄基。
73.根据权利要求70或72中任一项所述的化合物，其中R7和R7’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苯基。
74.根据权利要求70或72中任一项所述的化合物，其中R7和R7’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基。
75.根据权利要求70或72中任一项所述的化合物，其中R7和R7’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
76.根据权利要求70所述的化合物，其中R7和R8或R7’和R8’与它们所连接的碳一起各自独立地是：
77.根据权利要求67-76中任一项所述的化合物，其中
Figure FPA00001522664900342
选自：
78.根据权利要求67-77中任一项所述的化合物，其中R1是卤素、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-4烷基、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、羟基、氰基或C1-3烷氧基。
79.根据权利要求67-77中任一项所述的化合物，其中R1是氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2OH、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氰基或甲氧基。
80.根据权利要求67-79中任一项所述的化合物，其中每个R2’是氟或甲基。
81.根据权利要求80所述的化合物，其中q为0。
82.根据权利要求67-81中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地是氟或甲基。
83.根据权利要求82所述的化合物，其中r为0。
84.根据权利要求67-83中任一项所述的化合物，其中R6和R6’是H或甲基。
85.根据权利要求67-84中任一项所述的化合物，其中R5和R5’各自独立地是卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb、叔丁氧基或羟基；或者两个R5基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure FPA00001522664900352
两个R5’基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基或
86.根据权利要求85所述的化合物，其中R5和R5’各自独立地是甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基，或者两个R5基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基，或者两个R5’基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基。
87.根据权利要求86所述的化合物，其中R5和R5’是甲基。
88.根据权利要求67-88中任一项所述的化合物，其中m和n独立地为1或2。
89.根据权利要求88所述的化合物，其中m和n为1。
90.根据权利要求67-89中任一项所述的化合物，其中X和Y是
Figure FPA00001522664900362
91.根据权利要求67-90中任一项所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-8芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-8元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-8元杂环-烷基。
92.根据权利要求91所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的5-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的6-7元杂环-烷基。
93.根据权利要求92所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基。
94.根据权利要求93所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基(CH2)-，它们是未取代的或被R10取代一次或多次。
95.根据权利要求91所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苯基。
96.根据权利要求91所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苄基。
97.根据权利要求67-96中任一项所述的化合物，其中R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
98.根据权利要求97所述的化合物，其中R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb。
99.根据权利要求98所述的化合物，其中R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa或-NRbSO2Ra。
100.根据权利要求67-99中任一项所述的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
101.根据权利要求100所述的化合物，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
102.根据权利要求101所述的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
103.根据权利要求67-102中任一项所述的化合物，其中p为0。
104.根据权利要求67-102中任一项所述的化合物，其中p为2。
105.根据权利要求67-102中任一项所述的化合物，其中p为1。
106.式(I)的化合物：
Figure FPA00001522664900381
或其药学上可接受的盐，其中，
A’是C2-4烯基、C2-5炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、4-12元杂环或5-12元杂芳基；
C和C’各自独立地是4-7元杂环；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基，或者任两个存在的R1可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R11取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R2’和R2各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra，-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R5和R5’各自独立地是H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C6-14芳基或C1-6烷氧基；其中两个存在的R4可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个存在的R4’可以与它们所连接的原子一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代的或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R6和R6’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
X和Y各自独立地是
Figure FPA00001522664900391
或键；
其中星号(*)表示与环C或C’上的氮的连接点；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m和n合起来为1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q和r各自独立地为0、1、2、3或4；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRaC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
其中
Figure FPA00001522664900401
不是、
Figure FPA00001522664900402
或任选取代的乙基、苯基、噁唑基、呋喃基、吡啶基、双环[2，2，2]辛烷基、异喹啉基和萘基。
107.根据权利要求106所述的化合物，其中所述化合物是式(II)化合物：
Figure FPA00001522664900411
或其药学上可接受的盐。
108.根据权利要求106或107所述的化合物，其中A’是环丙基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、二氢苯并二氧杂环己烯基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩并吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或三唑基；它们各自被(R1)p取代。
109.根据权利要求108所述的化合物，其中A’噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、N-甲基咪唑基、哌嗪基、噻二唑基、1，4-二氮杂环庚烷基或三唑。
110.根据权利要求109所述的化合物，其中A’是噻吩基。
111.式(III)的化合物：
Figure FPA00001522664900414
或其药学上可接受的盐，其中
相邻碳上的两个R1可以与它们所连接的碳一起形成未取代的或被R10取代一次或多次的5-7环烷基或未取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R2和R2’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X和Y各自独立地是
Figure FPA00001522664900421
或键；
R3和R3’各自独立地是H、未取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R4是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，或者可以与R3或R3’合并形成3-12元杂环；
R5和R5’各自独立地是H、卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；
R6和R6’各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
m、n和p各自独立地为0、1、2、3或4；
q和r各自独立地为0、1、2或3；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
112.根据权利要求106-111中任一项所述的化合物，其中X和Y是
Figure FPA00001522664900431
113.根据权利要求106-112中任一项所述的化合物，其中R5和R5’各自独立地是H、卤素、甲基、乙基、叔丁氧基或羟基。
114.根据权利要求113所述的化合物，其中R5和R5’是氟。
115.根据权利要求113所述的化合物，其中R5和R5’是H。
116.根据权利要求106-112中任一项所述的化合物，其中R5和R5’各自独立地是卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb、叔丁氧基或羟基；或者两个R5基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure FPA00001522664900441
和/或两个R5’基团与它们所连接的原子形成稠合环丙基、螺环丙基或
Figure FPA00001522664900442
117.根据权利要求116所述的化合物，其中R5和R5’各自独立地是甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基，或者两个R5基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基，和/或两个R5’基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基或螺环丙基。
118.根据权利要求90所述的化合物，其中R5和R5’是甲基。
119.根据权利要求106-118中任一项所述的化合物，其中m和n各自独立地为0、1或2。
120.根据权利要求119所述的化合物，其中m和n为2。
121.根据权利要求119所述的化合物，其中m和n为1。
122.根据权利要求106-121中任一项所述的化合物，其中R6和R6’是H。
123.根据权利要求106-121中任一项所述的化合物，其中R6和R6’是H或甲基。
124.根据权利要求106-123中任一项所述的化合物，其中R1是卤素、C1-3烷基、羟基、氰基、苄氧基或C1-3烷氧基。
125.根据权利要求124所述的化合物，其中R1是氯、氟、甲基、羟基、苄氧基、氰基或甲氧基。
126.根据权利要求106-123中任一项所述的化合物，p为0。
127.根据权利要求106-123中任一项所述的化合物，p为2。
128.根据权利要求106-123中任一项所述的化合物，p为1。
129.根据权利要求106-128中任一项所述的化合物，其中R2和R2’是氟。
130.根据权利要求106-128中任一项所述的化合物，其中R2和R2’是H。
131.根据权利要求106-130中任一项所述的化合物，其中q和r为1。
132.根据权利要求106-131中任一项所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的C7-8芳烷基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-8元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-8元杂环-烷基。
133.根据权利要求132所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的5-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的6-7元杂环-烷基。
134.根据权利要求132所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基。
135.根据权利要求132所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苯基。
136.根据权利要求132所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R11取代一次或多次的苄基。
137.根据权利要求106-131中任一项所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基。
138.根据权利要求137所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基(CH2)-，它们是未取代的或被R10取代一次或多次。
139.根据权利要求111所述的化合物，其中所述化合物是式(IV)化合物：
Figure FPA00001522664900461
或其药学上可接受的盐；其中
R7和R7’各自独立地是未取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未取代的或被R11取代一次或多次的苄基、未取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
140.根据权利要求139所述的化合物，其中
R7和R7’各自独立地是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-7元杂芳烷基、3-6元杂环或4-7元杂环-烷基；且
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
141.根据权利要求139或140所述的化合物，其中R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
142.根据权利要求141所述的化合物，其中R8和R8’各自独立地是-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃或苄基。
143.根据权利要求139-142中任一项所述的化合物，其中R7和R7’各自独立地是苯基。
144.根据权利要求139-142中任一项所述的化合物，其中R7和R7’各自独立地是C1-6烷基。
145.根据权利要求139-142中任一项所述的化合物，其中R7和R7’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
146.根据权利要求139或140所述的化合物，其中R7和R8或R7’和R8’与它们所连接的碳一起各自独立地是：
Figure FPA00001522664900471
147.根据权利要求1-146中任一项所述的化合物，其中R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
148.根据权利要求1-146中任一项所述的化合物，其中R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
149.根据权利要求1-146中任一项所述的化合物，其中R10是-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa或-NRbSO2Ra，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
150.根据权利要求1-146中任一项所述的化合物，其中R10是卤素、-ORa、氧代、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
151.根据权利要求1-150中任一项所述的化合物，其中R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
152.根据权利要求1-150中任一项所述的化合物，其中R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
153.根据权利要求152所述的化合物，其中R11是卤素、-ORa、--NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
154.根据权利要求153所述的化合物，其中R11是卤素、-ORa、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-3烷基。
155.根据权利要求1-154中任一项所述的化合物，其中R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或甲基。
156.根据权利要求1-154中任一项所述的化合物，其中R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
157.根据权利要求156所述的化合物，其中R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
158.根据权利要求159所述的化合物，其中R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-3烷基。
159.根据权利要求1-158中任一项所述的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
160.根据权利要求159所述的化合物，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
161.根据权利要求160所述的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
162.根据权利要求1-161中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防人类丙型肝炎病毒感染。
163.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-161中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
164.一种药物组合，其包含至少一种根据权利要求1-161中任一项所述的化合物和至少一种额外药剂和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
165.根据权利要求164所述的药物组合，其中所述至少一种额外药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶抑制剂和内部核糖体进入位点抑制剂(IRES)。
166.根据权利要求164所述的药物组合，其中所述至少一种额外药剂选自利巴韦林和干扰素-α。
167.根据权利要求164-166中任一项所述的药物组合，其中所述化合物和所述额外药剂为适合顺序给药的剂量单位形式。
168.根据权利要求164-166中任一项所述的药物组合，其中所述化合物和所述额外药剂为适合同时给药的剂量单位形式。
CN2010800415480A 2009-07-16 2010-07-16 用于治疗或预防黄病毒感染的苯并咪唑类似物 Pending CN102656160A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22615209P 2009-07-16 2009-07-16
US61/226,152 2009-07-16
US31701710P 2010-03-24 2010-03-24
US61/317,017 2010-03-24
PCT/US2010/042340 WO2011009084A2 (en) 2009-07-16 2010-07-16 Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102656160A true CN102656160A (zh) 2012-09-05

Family

ID=43385139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800415480A Pending CN102656160A (zh) 2009-07-16 2010-07-16 用于治疗或预防黄病毒感染的苯并咪唑类似物

Country Status (10)

Country Link
US (3) US8354419B2 (zh)
EP (1) EP2454254A2 (zh)
JP (1) JP2012533569A (zh)
CN (1) CN102656160A (zh)
AU (1) AU2010274001A1 (zh)
CA (1) CA2767887A1 (zh)
IL (1) IL217503A0 (zh)
IN (1) IN2012DN00999A (zh)
MX (1) MX2012000695A (zh)
WO (1) WO2011009084A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107428700A (zh) * 2015-03-30 2017-12-01 盐野义制药株式会社 9元稠环衍生物

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102245604A (zh) 2008-12-23 2011-11-16 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
JP2012513409A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2541571C2 (ru) 2009-04-15 2015-02-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения
CN109020961A (zh) 2009-05-13 2018-12-18 吉利德制药有限责任公司 抗病毒化合物
JP2012528194A (ja) * 2009-05-29 2012-11-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃ型肝炎などの疾患を処置するための３つの整列型アリール部分で構成された抗菌性化合物
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
TWI469780B (zh) 2009-06-11 2015-01-21 Abbvie Bahamas Ltd 抗病毒化合物
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
CN102656160A (zh) * 2009-07-16 2012-09-05 顶点制药公司 用于治疗或预防黄病毒感染的苯并咪唑类似物
CN102482260A (zh) * 2009-09-03 2012-05-30 泰博特克药品公司 双-苯并咪唑衍生物
PE20120993A1 (es) 2009-09-04 2012-08-22 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados bifenilicos como antivirales
WO2011031904A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8653070B2 (en) 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR079528A1 (es) * 2009-12-18 2012-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20120107529A (ko) 2010-01-25 2012-10-02 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
AU2010347272A1 (en) * 2010-03-04 2012-09-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as inhibitors of HCV replication
WO2011119858A1 (en) * 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119853A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US9127021B2 (en) 2010-04-09 2015-09-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011153396A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
EP2603080A4 (en) 2010-08-12 2014-01-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US20150158909A1 (en) * 2010-12-15 2015-06-11 Abbevie Inc. Anti-viral compounds
CN103384664A (zh) * 2010-12-16 2013-11-06 Abbvie公司 抗病毒化合物
WO2012087976A2 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP6240063B2 (ja) 2011-04-28 2017-11-29 ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2012158861A2 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxylic acid and its derivatives
US20150126747A1 (en) * 2011-05-26 2015-05-07 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US20150105548A1 (en) * 2011-05-26 2015-04-16 Abbvie Inc Anti-viral compounds
US9303061B2 (en) 2011-07-09 2016-04-05 Sunshine Luke Pharma Co., Ltd. Spiro compounds as Hepatitis C virus inhibitors
DE202012013074U1 (de) 2011-09-16 2014-10-29 Gilead Pharmasset Lcc Zusammensetzungen zur Behandlung von HCV
GB201116559D0 (en) * 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
AU2012360905B2 (en) 2011-12-28 2017-04-27 Janssen Sciences Ireland Uc Hetero-bicyclic derivatives as HCV inhibitors
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP6337255B2 (ja) 2012-07-27 2018-06-06 ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
TWI610916B (zh) 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
US9802949B2 (en) 2012-11-29 2017-10-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fused ring compounds as hepatitis C virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
US9416139B2 (en) 2012-11-29 2016-08-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Spiro ring compound as hepatitis C virus (HCV) inhibitor and uses thereof
WO2014100438A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
SI2950786T1 (sl) 2013-01-31 2020-03-31 Gilead Pharmasset Llc Formulacija kombinacije dveh protivirusnih spojin
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US9775831B2 (en) 2013-07-17 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
US9738629B2 (en) 2014-01-23 2017-08-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bridged ring compounds as Hepatitis C virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US11096927B2 (en) 2018-12-19 2021-08-24 Florida State University Research Foundation, Inc. Anti-flavivirus compounds and methods of use
US20230312542A1 (en) * 2020-03-31 2023-10-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Hydroxypyrrolidine derivative and medicinal application thereof
CN117460734A (zh) 2021-05-21 2024-01-26 吉利德科学公司 作为寨卡病毒抑制剂的五环衍生物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1922174A (zh) * 2004-02-20 2007-02-28 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014852A2 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741347B2 (en) 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
EP2250163B1 (en) 2008-02-12 2012-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2010008863A (es) 2008-02-13 2010-09-07 Bristol Myers Squibb Co Imidazolil-bifenil-imidazoles como inhibidores del virus de la hepatisis c.
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5268532B2 (ja) 2008-09-30 2013-08-21 株式会社日立ハイテクノロジーズ 試料計測方法、及び計測装置
JP5100595B2 (ja) 2008-09-30 2012-12-19 シャープ株式会社 Ａｖ機器、サーバ、ａｖ機器の操作システムおよびａｖ機器の操作用プログラム
JP5225240B2 (ja) 2008-10-01 2013-07-03 住友ゴム工業株式会社 タイヤ用ゴム組成物及びタイヤ
EP2373167A4 (en) 2008-12-03 2012-07-25 Presidio Pharmaceuticals Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS TYPE NS5A
EA024853B1 (ru) 2008-12-03 2016-10-31 Пресидио Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы ns5a вгс
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
US20120040977A1 (en) 2009-02-23 2012-02-16 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
KR101411889B1 (ko) 2009-02-27 2014-06-27 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
KR20110131312A (ko) 2009-03-27 2011-12-06 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 융합된 고리 ｃ형 간염 억제제
ME02418B (me) 2009-03-27 2016-09-20 Merck Sharp & Dohme Inhibitori replikacije virusa hepatitisa c
CA2756255A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2541571C2 (ru) 2009-04-15 2015-02-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения
CN102414199B (zh) 2009-04-24 2014-03-05 泰博特克药品公司 二芳基醚
JP2012526834A (ja) 2009-05-12 2012-11-01 シェーリング コーポレイション ウイルス疾患治療に有用な縮合型三環式アリール化合物
CN109020961A (zh) 2009-05-13 2018-12-18 吉利德制药有限责任公司 抗病毒化合物
JP2012528195A (ja) 2009-05-29 2012-11-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃ型肝炎などの疾患を処置するための３つの結合アリール部分で構成された抗菌性化合物
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI469780B (zh) 2009-06-11 2015-01-21 Abbvie Bahamas Ltd 抗病毒化合物
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
CN102656160A (zh) * 2009-07-16 2012-09-05 顶点制药公司 用于治疗或预防黄病毒感染的苯并咪唑类似物
PE20120993A1 (es) 2009-09-04 2012-08-22 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados bifenilicos como antivirales
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8653070B2 (en) 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR079528A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
KR20120107529A (ko) 2010-01-25 2012-10-02 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
AU2010347272A1 (en) 2010-03-04 2012-09-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as inhibitors of HCV replication
BR112012022125A2 (pt) 2010-03-09 2016-11-01 Merck Sharp & Dhme Corp composto, sal de dicloridrato, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para tratar um paciente
WO2011119858A1 (en) * 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US9127021B2 (en) 2010-04-09 2015-09-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2575866A4 (en) 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
US20130296311A1 (en) 2010-05-28 2013-11-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011153396A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US20130310427A1 (en) 2010-06-09 2013-11-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a protein
EP2601188B1 (en) 2010-08-04 2017-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20120195857A1 (en) 2010-08-12 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP2603080A4 (en) 2010-08-12 2014-01-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8822520B2 (en) 2010-09-22 2014-09-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic HCV inhibitors
EP2619195A1 (en) 2010-09-24 2013-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2012041227A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds for treating hepatitis c viral infection
US8999967B2 (en) 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
MX2013003631A (es) 2010-09-29 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de indol tetraciclicos y sus métodos para el tratamiento de enfermedades virales.
WO2012040923A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012040924A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
AU2011320696B2 (en) 2010-10-26 2016-07-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of Hepatitis C Virus
WO2012122716A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
JP6198721B2 (ja) 2011-05-27 2017-09-20 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ｈｃｖ感染症を治療するのに有用な置換されたアリファン、シクロファン、ヘテラファン、ヘテロファン、ヘテロ−ヘテラファンおよびメタロセン

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1922174A (zh) * 2004-02-20 2007-02-28 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107428700A (zh) * 2015-03-30 2017-12-01 盐野义制药株式会社 9元稠环衍生物
CN107428700B (zh) * 2015-03-30 2021-08-03 盐野义制药株式会社 9元稠环衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012533569A (ja) 2012-12-27
AU2010274001A1 (en) 2012-02-23
US20130157997A1 (en) 2013-06-20
CA2767887A1 (en) 2011-01-20
US20110172238A1 (en) 2011-07-14
US8354419B2 (en) 2013-01-15
IL217503A0 (en) 2012-03-01
US8765731B2 (en) 2014-07-01
IN2012DN00999A (zh) 2015-04-10
WO2011009084A2 (en) 2011-01-20
WO2011009084A3 (en) 2011-04-28
MX2012000695A (es) 2012-06-12
EP2454254A2 (en) 2012-05-23
US20140243257A1 (en) 2014-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102656160A (zh) 用于治疗或预防黄病毒感染的苯并咪唑类似物
US20130072523A1 (en) Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8779156B2 (en) Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP5612612B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CN102300462B (zh) Hcv ns5a的抑制剂
TWI458482B (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
JP5611959B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP2013522377A (ja) フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
CN102647909A (zh) Hcv ns5a的抑制剂
EP2550262A1 (en) Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW200938550A (en) Quinoxaline-containing compounds as hepatitis C virus inhibitors
WO2009076173A2 (en) Fluorinated tripeptide hcv serine protease inhibitors
KR20140053166A (ko) C형 간염 바이러스 억제제로서 스피로 화합물
CN104725365B (zh) 丙型肝炎病毒抑制剂及其应用
JP2013529684A (ja) フラビウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
TW201238961A (en) Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120905