CN102482260A - 双-苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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CN102482260A CN2010800395148A CN201080039514A CN102482260A CN 102482260 A CN102482260 A CN 102482260A CN 2010800395148 A CN2010800395148 A CN 2010800395148A CN 201080039514 A CN201080039514 A CN 201080039514A CN 102482260 A CN102482260 A CN 102482260A
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Abstract

式I的HCV复制的抑制剂包括其立体化学异构形式和盐、水合物、溶剂化物，其中R和R’具有如在本文中定义的含义。本发明还涉及制备所述化合物的方法、含它们的药用组合物以及它们在HCV疗法中的应用。

Description

双-苯并咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及为丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂的双-苯并咪唑衍生物，它们的合成和它们单独或联合其它HCV抑制剂在治疗或预防HCV中的应用。
背景技术
HCV是归属黄病毒科(Flaviviridae family)的丙型肝炎病毒属(hepacivirus genus)的单链、正义RNA病毒。病毒基因组翻译成编码多重结构和非结构蛋白质的单一的开放阅读框。
在最初的急性感染之后，大部分感染的个体发展成慢性肝炎，因为HCV优先在肝细胞中复制，但并不直接引起细胞病变。特别是，缺乏剧烈的T-淋巴细胞反应和病毒的变异的高度倾向似乎促使慢性感染率提高。慢性肝炎可进展为肝纤维化，导致肝硬化、终末期肝脏疾病和HCC(肝细胞肝癌)，使得其成为肝移植的主要原因。
有六种主要的HCV基因型和超过50种亚型，其在地理上分布不同。HCV基因型1在欧洲和美国是主要的基因型。HCV的广泛的遗传异质性具有重要的诊断和临床含义，也许解释了在疫苗开发和对现有疗法缺乏反应中的困难。
HCV的传播可通过与污染的血液或血液产品接触而发生，例如，在输血或静脉用药后。引入在血液筛选中使用的诊断检验已经导致输血后HCV发生率的下降倾向。然而，假设终末期肝脏疾病缓慢进展，现存的感染将使严重的医疗和经济负担继续存在数十年。
现行的HCV疗法是基于(聚乙二醇化的)干扰素-α(IFN-α)联合利巴韦林。该联合疗法在由基因型1HCV感染的40％的患者中和在基因型2和3感染的约80％的患者中产生持续的病毒应答。除了对HCV基因型1的有限功效之外，该联合疗法还具有显著的副作用，包括流感样症状、血液学异常表现和神经精神症状。因此需要更有效、更便利和更好耐受的治疗。
使用HIV药物，尤其是用HIV蛋白酶抑制剂的经验，已经被告知，次佳的药代动力学和复杂的给药方案快速引起无意顺从失败(inadvertent compliance failures)。此转而意味着在HIV方案中的各自药物的24小时波谷浓度(最低血浆浓度)在一天中的大部分时间经常低落在IC90或ED90阈值之下。认为24小时波谷水平的至少IC50，且更实际地，IC90或ED90，对于减慢药物逃避突变(escape mutants)的发展是重要的。实现需要的药代动力学和药物代谢以使得这样的波谷水平提供对药物设计严峻挑战。
HCV的NS5A蛋白质位于NS4B蛋白质的下游和NS5B蛋白质的上游。一旦经由病毒丝氨酸蛋白酶NS3/4A的翻译后裂解，NS5A突变成含锌的、三个域的磷蛋白(three-domain phosphoprotein)，其或者作为低磷酸化(hypophosphorylated)的形式(56-kDa，p56)而存在，或者作为过磷酸化(hyperphosphorylated)的物质(58-kDa，p58)而存在。HCV的NS5A与病毒生命周期的多个方面，包括病毒复制和传染性粒子组装以及其宿主细胞的环境的调制有关。尽管没有酶促功能已经被归因于该蛋白质，有报告其与大量病毒和细胞因子相互作用。
一些专利和专利申请公开了具有HCV抑制活性，尤其是靶向NS5A的化合物。WO2006/133326公开了均二苯代乙烯衍生物，而WO 2008/021927和WO 2008/021928公开了具有NS5A HCV抑制活性的二苯基衍生物。WO 2008/048589公开了4-(苯基乙炔基)-1H-吡唑衍生物和它们的抗病毒应用。WO 2008/070447公开了范围广泛的抑制HCV的化合物，包括具有苯并咪唑部分的化合物。WO-2010/017401、WO-2010/065681和WO-2010/091413公开了HCV NS5A的双-苯并咪唑抑制剂。
需要可克服现有的HCV疗法的缺点，诸如副作用、功效受限、出现抗药性和依从性缺失以及改善持续的病毒荷载(sustained virusload)反应的HCV抑制剂。
本发明涉及具有关于以下参数中的一个或更多个有用特性的一组抑制HCV的双-苯并咪唑衍生物：抗病毒功效、对抗药性的发展有利的概况、毒性和遗传毒性的减少或缺乏、有利的药代动力学和药效学、易于配制和给药以及限制或缺乏与其它药物物质，特别是其它抗-HCV剂的药物-药物相互作用。
本发明化合物也可具有吸引力，由于它们缺乏对抗其它病毒，特别是对抗HIV的活性的事实。HIV感染的患者常常遭受共同-感染，诸如HCV。用也抑制HIV的HCV抑制剂对此类患者的治疗可导致出现抗HIV菌株。
发明描述
在一个方面，本发明提供可由式I代表的化合物：
Figure BPA00001516340800031
包括其任何可能的立体异构体，其中：
A、B、C和D独立为-CH＝或-N＝，前提是A、B、C和D中的一个或两个是-N＝，而其余的是-CH＝；
R和R’独立选自-CR1R2R3、任选被选自卤代和甲基的1或2个取代基取代的芳基，或杂C3-6环烷基，其中
R1选自任选被甲氧基或二甲基氨基取代的C1-4烷基；任选被独立选自卤代、C1-4烷氧基、三氟甲氧基的1、2或3个取代基取代的苯基，或在相邻环原子上的2个取代基形成1，3-二氧戊环基团；任选被卤代或甲氧基取代的苄基；C3-6环烷基；杂芳基；杂C3-6环烷基和杂芳基甲基；
R2选自氢、羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基氧基羰基氨基、C1-4烷基氨基羰基氨基、哌啶-1-基和咪唑-1-基；和
R3是氢，或R1和R3一起形成氧代或环丙基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明具体涉及式I化合物
Figure BPA00001516340800041
或其立体异构体，其中：
A、B、C和D独立为-CH＝或-N＝，前提条件是，A、B、C和D中的一个或两个是-N＝，而其余的是-CH＝；
R和R’独立地选自-CR1R2R3、任选被选自卤代和甲基的1或2个取代基取代的芳基，和杂C4-7环烷基，其中
R1选自任选被甲氧基或二甲基氨基取代的C1-4烷基；任选被独立选自卤代、C1-4烷氧基、三氟甲氧基的1、2或3个取代基的取代的苯基，或在相邻环原子上的2个取代基形成1，3-二氧戊环基团；任选被卤代或甲氧基取代的苄基；C3-6环烷基；杂芳基；杂C4-7环-烷基；和杂芳基甲基；
R2选自氢、羟基、氨基、单-和二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基氧基羰基氨基、C1-4烷基氨基-羰基氨基、哌啶-1-基和咪唑-1-基；和
R3是氢，或R1和R3一起形成环丙基；或R2和R3一起形成氧代；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
前提条件是，当R和R’均为(S)-1-甲氧基羰基氨基-2-甲基-丙-1-基时，
Figure BPA00001516340800042
不是吡嗪或吡啶；和当R1是苯基和R3是氢时，R2不是甲氧基羰基氨基。
在更进一步方面，本发明涉及如在本文详细说明的式I化合物或其亚组在抑制HCV中的应用。或者，本文提供所述化合物在制备用于抑制HCV的药物中的应用。
本发明的实施方案涉及如在本文定义的式(I)化合物或其任何亚组，其中应用一个或更多个如在本文详细说明的对R、R’、R1、R2和R3的定义。
式I化合物的亚组是如在本文定义的那些式I化合物或式I化合物的亚组，其中R和R’独立为-CR1R2R3或芳基，其中芳基是5-元杂芳基；特别是，其中R和R’独立为-CR1R2R3；更特别是，其中R和R’是-CR1R2R3且为相同的。
式I化合物的亚组是如在本文定义的那些式I化合物或式I化合物的亚组，其中R2是羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基氧基羰基氨基；特别是，R2是C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷基氧基羰基氨基。
式I化合物的亚组是如在本文定义的那些式I化合物或式I化合物的亚组，其中R1选自C1-4烷基；任选被独立选自卤代、甲基、甲氧基的1或2个取代基取代的苯基或在相邻环原子上的2个取代基形成1，3-二氧戊环基团；和杂芳基。特别是，R1选自支链C3-4烷基；任选被选自卤代和甲基的1个取代基取代的苯基；和杂芳基。更特别的是，R1选自支链C3-4烷基；任选被选自卤代的1个取代基取代的苯基。
式I化合物的亚组是如在本文定义的那些式I化合物或式I化合物的亚组，其中
Figure BPA00001516340800051
选自嘧啶(即，A和D是-N＝)、哒嗪(即，A和B是-N＝)、吡嗪(即，A和C是-N＝)和吡啶(即，A是＝N＝)；特别地，是嘧啶。
在更进一步方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在治疗或预防HCV感染(或制备用于治疗或预防的药物)中的应用。在依据本发明的治疗或预防的上下文中的代表性HCV基因型包括基因型1b(在欧洲流行)或1a(在北美洲流行)。本发明也提供治疗或预防HCV，特别是基因型1a或1b感染的方法。
在第一个实施方案中，R和R’独立选自-CR1R2R3。
在第二个实施方案中，R和R’相同。
在第三个实施方案中，R2是C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷基氧基羰基氨基。
在第四个实施方案中，R1选自支链C3-4烷基；任选被选自卤代和甲基的1个取代基取代的苯基；和杂芳基。
在第五个实施方案中，R1选自任选被甲氧基取代的C1-4烷基；任选被卤代取代的苯基，和C3-6环烷基。
在第六个实施方案中，化合物具有式Ia。
Figure BPA00001516340800061
在第七个实施方案中，
Figure BPA00001516340800062
是嘧啶或哒嗪。
本文提及的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上没有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。特别是，术语“立体异构体纯的”涉及具有立体异构体过量至少80％的(即，最少90％的一种异构体和最多10％的其它可能的异构体)最多至立体异构体过量100％(即，100％的一种异构体而没有其它的异构体)的化合物或中间体，更特别的是，具有立体异构体过量90％最多至100％的，甚至尤其更特别的是具有立体异构体过量94％最多至100％的，而最尤其是具有立体异构体过量97％最多至100％的化合物或中间体。术语“对映体纯的”和“非对映体纯的”应该以类似的方式理解，不过分别涉及正备讨论的混合物的对映体过量和非对映体过量。
可通过应用本领域已知的工艺，获得本发明的化合物和中间体的纯的立体异构形式或立体异构体。例如，可通过用光学活性酸或碱对它们的非对映体盐进行选择性结晶使对映体彼此分离。这样的酸的实例为酒石酸、联苯甲酰酒石酸、联甲苯酰酒石酸(ditoluoyltartaric acid)和樟脑磺酸。或者，可通过采用的手性固定相的色谱技术，分离对映体。所述纯的化学立体异构形式也可源自相应的适当起始原料的纯立体异构形式，前提条件是，反应立体专一地进行。优选地，如果需要特异性的立体异构体，通过立体专一的制备方法合成所述化合物。这些方法将有利地采用对映体纯的起始原料。
可通过常规方法分别获得式I化合物的非对映体外消旋物。可有利地采用的适当的物理分离方法为，例如，选择性结晶法和色谱法，如，柱色谱法或超临界流体色谱法。
式I化合物具有几个手性中心。重要的是在2-位碳原子的吡咯烷环的立体异构生成中心(stereogenic centers)。在该位置的构型可与L-脯氨酸相对应，即
Figure BPA00001516340800071
和/或
Figure BPA00001516340800072
或与D-脯氨酸相对应，即，
和/或
特别重要的是如在本文定义的依据式Ia的式I化合物或其亚组。
也重要的是基团-CR1R2R3的构型：当R1选自任选被甲氧基、羟基或二甲基氨基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；和四氢吡喃基时，则S-构型是优选的；当R1选自任选被独立选自卤代、C1-4烷氧基、三氟甲氧基的1、2或3个取代基取代的苯基或在相邻环原子上的2个取代基形成1，3-二氧戊环基团；和杂芳基时；则R-构型是优选的。
药学上可接受的加成盐包括治疗活性的式(I)化合物或其亚组的无毒性酸和碱加成盐形式。重要的是本文详细说明的式I化合物或式I化合物的任何亚组的游离的，即，非-盐形式。
可通过用这样的适当的酸处理碱形式，便利地获得药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括，例如无机酸，诸如氢卤酸，如，盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸诸如，例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即，乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸(即，羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。相反地，可用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
也可通过用适当的有机和无机碱处理，将含酸性质子的式(I)化合物转化为它们的碱加成盐，特别是金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式，包括，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，如，锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱所成的盐，如，苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)盐，和与氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等所成的盐。
术语“溶剂化物”覆盖任何可以形成的式I化合物及其盐的药学上可接受的溶剂化物。这样的溶剂化物为，例如水合物、醇化物，如，乙醇化物、丙醇化物等。
一些式I化合物也可以互变异构形式存在。例如，酰胺(-C(＝O)-NH-)基的互变异构形式为亚氨基醇(-C(OH)＝N-)。互变异构形式，虽然不明确地在本文表示的结构式中指定，却意欲包括在本发明的范畴中。
如在本文使用的，“C1-4烷基”作为基团或基团的部分，定义为具有从1至4个碳原子的饱和直链或支链烃基，诸如例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。为了本发明的目的，在C1-4烷基中的重要的是C3-4烷基，即，具有3或4个碳原子的直链或支链烃基，诸如1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。特别重要的可为支链C3-4烷基，诸如2-丙基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。
术语“C3-6环烷基”，作为基团或其部分，定义为具有一起形成环结构的、从3至6碳原子饱和环烃基。C3-6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“C1-4烷氧基”，作为基团或基团的部分，意为式-O-C1-4烷基的基团，其中C1-4烷基如上定义。C1-4烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或异丙氧基。
术语“卤代”通常指氟代、氯代、溴代和碘代。
如在本文使用的，术语“(＝O)”或“氧代”形成在连接至碳原子时的羰基部分。应该注意的是，当原子的化合价允许这样的话，一个原子可仅被氧代基团取代。
如在本文用于定义“芳基”的目的而使用的，“芳基”作为基团或其部分，意为芳环结构，其任选包含选自N、O和S，特别是选自N和O的一个或两个杂原子。所述芳环结构可具有5或6个环原子。
如在本文使用的，前缀“杂-”意为该基团包含或包括选自N、O和S，特别是N和O的至少1个杂原子。例如，术语“杂芳基”意为如用于定义术语“芳基”的、包含选自N、O和S，特别是选自N和O的至少1个杂原子的芳环结构。或者，术语“杂C4-7环烷基”意为饱和环烃，其中至少1个碳原子被选自N、O和S，特别是选自N和O的至少1个杂原子所替代。杂C4-7环烷基的实例包括四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基和吡咯烷基。
当基团在分子部分上的位置未特别指定(例如在苯基上的取代基)或用浮动键(floating bond)代表时，这样的基团可被定位于这样的部分的任何原子上，只要所得到的结构在化学上是稳定的。当在分子中存在任何不止一次的变数时，这样的定义是独立的。
无论本文何时使用，术语“式I化合物”或“本化合物”或类似的术语，其意图包括式I化合物，包括其可能的立体异构形式和其药学上可接受的盐和溶剂化物。
通用合成方法
流程1
Figure BPA00001516340800101
可采用在以上的流程1中所示的合成路径获得式I化合物，其中R和R’相同。在例如CDI的存在下，使Boc-L-脯氨酸与4-溴笨-1，2-二胺偶联，接着通过在乙酸中加热结晶，得到苯并咪唑衍生物II。可在二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)的存在下，在Pd催化条件下，将该化合物转化为硼酸酯III。随后，通过在Suzuki-Miyaura条件下与式XIX的6-元杂环双卤化物偶联，使硼酸酯III转化为化合物IV，其中A、B、C和D具有如在本文中对于式I化合物或其亚组的定义的含义，和X是卤素；特别是选自碘代、氯代和溴代；更特别地X是碘代。
Figure BPA00001516340800111
在酸性条件下，例如使用在异丙醇中的HCl，在去除脯氨酸氮的Boc保护基团之后获得化合物V。然后可通过用适当的式R-C(＝O)-OH或R’-C(＝O)-OH的酸，其中R和R’具有如对于式I化合物或其任何亚组所定义的含义，进行酰化，使得到的化合物V转化为式I化合物。
可通过在偶联剂的存在下使起始原料反应，或通过将羧基官能团转化为活性形式，诸如活性酯、混合的酐或酰氯或酰溴，实施所述酰化。可在通用的肽化学的教科书，例如，M.Bodanszky，“PeptideChemistry”，第2次修订版，Springer-Verlag，Berlin，Germany，(1993)中找到这样的偶联反应和在其中所用的反应剂的一般描述。
对于氨基-基团酰化或酰胺键形成的偶联反应的实例包括叠氮化物法、混合的碳酸-羧酸酐(氯代甲酸异丁酯)法、碳二亚胺(二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或水溶性碳二亚胺，诸如N-乙基-N′-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺)法、活性酯法(如，对-硝基苯基、对-氯苯基、三氯苯基、五氯-苯基、五氟苯基、N-羟基琥珀酰亚胺等酯)、Woodward反应剂K-法、1，1-羰基二咪唑(CDI或N，N’-羰基-二咪唑)法、磷反应剂或氧化-还原法。这些方法中的一些方法可通过加入适宜的催化剂强化，如，在碳二亚胺方法中通过加入1-羟基苯并三唑或4-DMAP。更多的偶联剂为(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)
Figure BPA00001516340800112
六氟磷酸盐，或者通过其自身或者在1-羟基-苯并三唑或4-DMAP的存在下；或2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BPA00001516340800113
四氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BPA00001516340800114
六氟磷酸盐(HATU)。可在或者溶液(液相)或者固相中实施这些偶联反应。为了本发明的目的，使用HATU实施优选的酰化方法。
偶联反应优选在惰性溶剂，诸如卤代烃，如二氯甲烷(DCM)、氯仿，偶极非质子溶剂，诸如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、DMSO、HMPT，醚类，诸如四氢呋喃(THF)中实施。
在许多例子中，在适宜的碱，诸如叔胺，如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基-吗啉、N-甲基吡咯烷、4-DMAP或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的存在下进行偶联反应。反应温度可在0℃和50℃范围内而反应时间可在15min和24h范围内。
流程2
Figure BPA00001516340800121
或者，通过采用如由流程2所示的合成路径可获得式I化合物，其中R和R’不相同。使用标准的Suzuki-Miyaura条件，在与用于使III转变为IV(流程1)的可相比的条件下，不同的是6-元杂环双卤化物XIX与硼酸酯III的比例是大约1比1，更可能更高，可使硼酸酯III和6-元杂环双卤化物XIX偶联，得到单卤化物VI。然后可使VI与硼酸酯VII偶联。应该理解的是，应该选择在硼酸酯VII中占据吡咯烷氮的氨基保护基团PG，这样可在不影响Boc-基团或不影响在分子中备选氮上的R-C(＝O)-基团的条件下被去除。也应该理解的是，可合成最终的式I化合物的PG以及R’-C(＝O)-基团。可通过采用标准的Suzuki-Miyaura条件，使VI和VII再次偶联，并得到化合物VIII。然后可通过采用适当去除Boc保护基团的条件，选择性地使化合物VIII去保护至化合物IX。例如，在PG是苄基氧基羰基或苄基的情况下，可通过在标准的Boc-去保护条件，即，酸处理的条件下选择性地去除Boc保护基团。
其它适宜的保护基团PG和附随的选择性去保护条件可源于Greene’s“有机合成中的保护基(Protective groups in organicsynthesis)”，由Peter G.M.Wuts，第四版，第7章：‘氨基的保护(Protection for the Amino group)’。
随后，用适当的式R-C(＝O)-OH酸(其中R具有如对式I化合物或其任何亚组定义的R的含义)将化合物IX酰化。获得化合物X。
对于化合物X，倘若PG表示-(C＝O)-R’，则化合物X等于化合物I。倘若PG表示氨基保护基团，可在适宜的条件下去除PG，允许与-(C＝O)-R互换，例如，如果PG是苄基或苄基氧基羰基，或碱性条件如二乙胺，在PG是芴基甲基氧基羰基的情况下，氢化得到化合物XI。其它选择性去保护可源于Greene’s有机合成中的保护基(Protectivegroups in organic synthesis)”，由Peter G.M.Wuts，第四版，第7章：‘氨基的保护(Protection for the Amino group)’。
可通过类似于使IX转化为X和如在流程1关于使V转化为I的详细描述的那样进行酰化，使化合物XI转变为化合物I。
流程3
流程4
Figure BPA00001516340800142
通过如在流程3和4中阐述的至少两种不同的途径，可获得硼酸酯VII。倘若PG等于保护基团，像例如苄基氧基羰基、芴基甲基氧基羰基、苄基或如在Greene’s有机合成中的保护基(Protective groups inorganic synthesis)”，由Peter G.M.Wuts，第四版，第7章：‘氨基的保护(Protection for the Amino group)’中描述的其它适宜的保护基团PG，可通过用于合成中间体化合物II和硼酸酯III的方法，如在流程3中所显示的，从相应的受保护的脯氨酸衍生物开始，合成化合物。倘若PG等于-(C＝O)-R’，如在流程4中所显示的，可通过在酸性条件下，例如用HCl在例如iPrOH或三氟乙酸中处理，使脯氨酸氮去保护，得到化合物XII，接着在标准酰化条件下，如在碱如Hunig’s碱存在下使用HATU偶联，从中间体II制备所述化合物。接着，可将获得的溴化物XIII转变为硼酸VII(当PG等于-(C＝O)-R’时)，像例如使II转变为III。
流程5
Figure BPA00001516340800151
流程6
Figure BPA00001516340800152
或者，如在流程5中所显示的，可使化合物VIII在适宜的条件下去保护，允许与tBu-氧基羰基保护互换，例如，如果PG是苄基或苄基氧基羰基，或碱性条件，如二乙胺，在PG是芴基甲基氧基羰基的情况下氢化，得到化合物XIV。其它选择性去保护可源于Greene’s有机合成中的保护基(Protective groups in organic synthesis)”，由Peter G.M.Wuts，第四版，第7章：‘氨基的保护(Protection for the Aminogroup)’。在这种情况下，化合物XIV等于化合物IX，而PG为叔-丁氧基羰基(Boc)。在这种情况下，从X至XI的去保护可在类似于如使II转化为XII和使IV转化为V的条件下进行。
最后，可按照在流程6中的途径合成式I化合物，其中R和R’不相同。在适宜的、类似于如使II转化为XII和使IV转化为V的条件下，使如在流程2中合成的化合物VI去保护。然后可通过用适当的式R-C(＝O)-OH酸(其中R具有如对于式I化合物或其任何亚组定义的R和R’的含义)酰化，使得到的化合物XV转化为式XVI化合物。然后可在之前提及的Suzuki-Miyaura条件下，将化合物XVI转变得到化合物X，其可如流程2中所述被进一步转化。
也可采用外消旋的脯氨酸衍生物或D-脯氨酸衍生物替代L-脯氨酸，实施如在以上流程1-6中描述的合成工艺。由此，可获得具有可供选择的立体化学的式I化合物。
在更进一步方面，本发明涉及包含有效治疗量的如在本文详细说明的式I化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。在本文的上下文中，该有效治疗量是足以在受感染的患者或处于将被感染的风险的患者中，按预防的方式对抗HCV感染起作用，稳定或减少HCV感染的量。在又一个进一步的方面，本发明涉及制备如在本文详细说明的药用组合物的过程，其包括将药学上可接受的载体与有效治疗量的如在本文详细说明的式I化合物密切混合。
因此，可将本发明的化合物或其任何亚组配制成多种用于给药目的的药用形式。作为适当的组合物，可例举通常用于全身给药的所有组合物。为了制备本发明的药用组合物，使有效量的作为活性成分的特定化合物，任选还有盐形式或金属复合物，与药学上可接受的载体以紧密的混合物形式合并，所述载体可依据所需要给药的制剂形式而采取广泛种类的形式。这些药用组合物以特别适宜于经口服、直肠、经皮或经胃肠外注射给药的单一剂型呈现是合乎需要的。例如，在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常用的药用介质，例如，在口服液体制剂，诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下的水、二醇、油、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下的固体载体，诸如淀粉、糖类、高岭土、滑润剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表口服最有利的单位剂型，在此情况下显然使用固体药用载体。对于胃肠外组合物，载体将通常包括灭菌水，至少大部分，尽管可包括例如为了有助于溶解性的其它成分。例如，可制备可注射溶液剂，其中的载体包括盐水溶液剂、葡萄糖溶液剂或盐和葡萄糖溶液的混合剂。也可制备可注射混悬剂，在此情况下，可使用适当的液体载体、助悬剂等。也包括的是意欲在使用前不久转换为液体制剂的固体形式制剂。在适宜皮下给药的组合物中，载体任选包括渗透增强剂和/或适宜的润湿剂，任选联合最小比例的、适宜的任何性质的添加剂，所述添加剂不引入对皮肤显著有害的效应。也可使用任何本领域已知的给药传递系统经口吸入或经由喷射给予溶液剂、混悬剂或干粉剂形式的本发明化合物。
特别有利的是配制上文提及的以易于给药的单位剂型和均一剂量的药用组合物。本文所用的单位剂型指的是适宜作为单元剂量的、在物理上离散的单位，各单位包含与所需的药用载体组合的经计算产生所需疗效的预定量的活性成分。这样的单位剂型的实例是片剂(包括划痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、栓剂、袋装粉剂(powder packets)、糯米纸囊剂(wafers)、可注射的溶液剂或混悬剂等，和其分离的多剂量包装(segregated multiples)。
式I化合物显示抗HCV的活性并且可用于治疗和预防HCV感染或与HCV关联的疾病。后者包括进行性肝纤维化、炎症和坏死，导致肝硬化、晚期肝病和HCC。此外，相信许多本发明化合物对HCV的变异株具有对抗活性。再者，本发明化合物可显示有利的药代动力学概况并且在生物利用度方面具有吸引力的特性，包括可接受的半衰期、AUC(曲线下面积)和峰浓度值，而没有不利的现象，诸如不够快速起效和组织保留(tissue retention)。
可在细胞HCV复制子系统中试验式I化合物的体外抗HCV的抗病毒活性，所述试验基于Lohmann等(1999)Science 285：110-113，经Krieger等(2001)Journal of Virology 75：4614-4624(通过参考结合于本文)所述的进一步修改，其在实例部分进一步作为例证。该模型，虽然不是HCV的完全感染模型，却被广泛接受为目前可用的自主HCVRNA复制的最为稳健和有效率的模型。应该意识到，在HCV复制子模型中区别特异性干扰HCV功能的化合物与那些发挥细胞毒性或抑制细胞生长作用的化合物是重要的，并且从而引起HCV RNA或关联的报告基因(linked reporter)酶浓度减少。试验为本领域已知的用于评价细胞的细胞毒性，所述评价是基于例如线粒体酶的活性，采用氧化还原荧光染料，诸如刃天青进行的。此外，存在细胞计数筛查用于评价关联的报告基因活性，诸如萤火虫荧光素酶的非-选择性抑制。可通过用荧光素酶报告基因稳定转染装备适当的细胞类型，所述基因的表达依赖组成性地活性基因启动子，且这样的细胞可被用作计数筛查以排除非-选择性抑制剂。
由于它们的抗病毒特性，特别是抗-HCV特性，如在本文详细说明的式I化合物或其亚组在抑制HCV复制中是有用的，特别是在治疗受HCV感染以及预防HCV感染的温血动物特别是人中是有用的。此外，本发明还涉及治疗受HCV感染或处于被HCV感染风险的温血动物特别是人的方法，所述方法包括给予抗-HCV有效量的、如在本文详细说明的式I化合物。
因此，可将如在本文详细说明的式I化合物作为药物，特别是用作抗HCV药物。所述用作药物或治疗的方法包括全身给予HCV感染的患者或易于受HCV感染的患者有效对抗与HCV感染相关病症的量的药物。
本发明也涉及本化合物在制备用于治疗或预防HCV感染的药物中的应用。
一般而言，预期抗病毒每日有效量应该为从约0.01至约50mg/kg，或约0.02至约30mg/kg体重。在一整天中按适当的间隔分两次、三次、四次或更多次的分剂量(sub-doses)给予需要的剂量可以是适当的。可将所述分剂量配制为单位剂型，例如，每单位剂型含约1至约500mg，或约1至约300mg，或约1至约100mg，或约2至约50mg的活性成分。
联合疗法
本发明也涉及式I化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物和另一种抗病毒化合物，特别是另一种抗-HCV化合物的联合。术语“联合”涉及含(a)前文定义的式I化合物和(b)另一种抗-HCV抑制剂的产物，作为合并的制剂用于同时、分开或序贯用于治疗HCV感染。
可将本发明的联合用作药物。因此，本发明涉及如以上定义的式(I)化合物或其任何亚组在制备用于在HCV病毒感染的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的应用，其中所述药物在联合疗法应用，所述联合疗法具体包括式(I)化合物和至少一种其它抗-HCV剂，如，IFN-α、聚乙二醇化IFN-α、利巴韦林、白蛋白干扰素(albuferon)、他立韦林(taribavirin)、硝唑沙奈、Debio025或其联合。
可与本发明化合物联合的其它药物包括，例如，HCV聚合酶的核苷和非-核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、解螺旋酶抑制剂、NS4B抑制剂和功能性抑制内部核糖体进入位点(IRES)的药物和其它抑制HCV细胞粘着或病毒进入、HCV RNA翻译、HCV RNA转录、复制或HCV成熟、装配或病毒释放的药物。这些种类的特别化合物包括HCV蛋白酶抑制剂，诸如替拉瑞韦(telaprevir)(VX-950)、博赛泼维(boceprevir)(SCH-503034)、narlaprevir(SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC435350(TMC435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(西鲁瑞韦)、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、GS 9256、VX-985、IDX-375(HCVNS4A蛋白酶辅助因子抑制剂)、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450、EP-013420(和同类物)和VBY-376；用于本发明的核苷HCV聚合酶抑制剂包括R7128、PSI-7851、PSI 7977、IDX-189、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938和PSI-879和多种其它核苷和核苷类似物和HCV抑制剂，包括衍生的那些如2′-C-甲基修饰的核苷、4′-氮杂修饰的核苷和7′-脱氮杂修饰的核苷，如，4-氨基-1-[5-叠氮基-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基]嘧啶-2(1H)-酮和其双-2-甲基丙酸酯。在本发明中有用的非-核苷HCV聚合酶抑制剂包括HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728、GL-60667、ABT-072、AZD-2795和13-环己基-3-甲氧基-17，23-二甲基-7H-10，6-(甲撑(methano)亚氨基硫代亚氨基乙撑氧基桥亚乙基(ethano)亚氨基甲撑)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure BPA00001516340800201
-14，24-二酮16，16-二氧化物。
以下的实施例有意阐述本发明而并不应该被解释为对其范畴的限制。
实施例
实施例1-式V化合物的合成
1.1中间体II的制备
Figure BPA00001516340800202
向Boc-L-脯氨酸(2669mg，12.4mmol)的吡啶/DMF(30mL，1/1)的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)酮(2205mg，13.6mmol)。于45℃搅拌该混合物2小时。加入4-溴笨-1，2-二胺(2319mg，12.4mmol)并于室温搅拌该混合物过夜。去除溶剂并将残余物于100℃下、乙酸(15mL)中加热30分钟。浓缩残余物后，使混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机相和用水洗涤。经Na2SO4干燥后，过滤该混合物和真空中浓缩滤液。获得的残余物经快速色谱法用DCM/EtOAc90/10至50/50纯化，得到化合物II(3.146g，69％)。
1.2中间体III的制备
Figure BPA00001516340800203
于氮气下，向II(200g，546mmol)、乙酸钾(160.8g，1.64mol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(416g，1.64mol)的DMF(3L)的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(20g)。于85℃搅拌反应混合物15小时。用乙酸乙酯稀释该混合物、用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤去除固体物，且在减压下去除滤液的溶剂。经硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯10∶1至2∶1)纯化残余物，得到125g的白色固体样III(含15％的硼酸)。
1.3中间体XVII的制备
Figure BPA00001516340800211
向3，6-二碘哒嗪(1156mg，3.48mmol)、四(三苯基膦)钯(281.8mg，0.244mmol)、K3PO4(1479mg，6.97mmol)和化合物III(3.6g，8.71mmol)中，加入DME(30mL)和H2O(10mL)。于氮气氛下使剧烈搅拌的混合物温热至90℃并于该温度下搅拌过夜。
接下来，加入DCM(20mL)，接着加入含浓缩氨水(0.3mL)的Na2CO3水溶液(2M，1.5mL)。分离有机层并用DCM提取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，和在过滤后，于减压下浓缩至干以得到棕色残余物。用DCM至DCM/MeOH(7N NH3)95/5作为洗提剂，经柱色谱法提纯该残余物，得到泡沫样化合物XVII(680mg，30％)。
1.4中间体XVIII的制备
Figure BPA00001516340800221
向XVII(730mg，1.12mmol)的异丙醇(5mL)溶液中，加入HCl(5-6M在异丙醇中，5mL)。于室温搅拌该混合物。4小时后，加入更多的HCl(5-6M的异丙醇，10mL)并于室温再搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂，将获得的固体于真空中干燥并原样用于下一步骤。
实施例2-式I化合物的合成
2.1.化合物nr.1的制备
Figure BPA00001516340800222
向XVIII(250mg，～0.40mmol)的干DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.734mL，4.439mmol)、HATU(527mg，1.4mmol)和酸(389mg，2.22mmol)。于室温搅拌该混合物2小时。加入DCM和用饱和NaHCO3(2x 20ml)洗涤该混合物。有机相经MgSO4干燥和过滤后，真空浓缩。经硅胶色谱法(0-8％MeOH在DCM中)进行纯化，得到固体样化合物1(200mg，0.261mmol)。Rt：4.99min。m/z＝：765.4(M+1)+精确的质量：764.4
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.29-12.65(2H，m)8.21-8.73(4H，m)7.89-8.20(2H，m)7.55-7.75(2H，m)6.78-7.50(2H，m)5.16-5.49(2H，m)4.01-4.15(2H，m)3.78-3.95(4H，m)3.55(6H，s)2.17-2.37(4H，m)1.84-2.16(6H，m)0.77-0.96(12H，m)
2.2.化合物2至9的制备
采用如在实施例3.1中描述的对于化合物1的工艺，用适当的式R/R’-C(＝O)-OH羧酸和适当的双-苯并咪唑骨架(scaffolds)合成如在表1中列出的化合物2至9。
所有化合物经LC/MS进行特征鉴定。
液相色谱法：Waters Alliance 2695，UV检测器：Waters 996PDA，范围：210-400nm；质子检测器：Waters ZQ，离子源：ES+，ES-，所使用的柱：SunFire C18 3.5μ4.6x100mm。流动相A：10mMNH4OOCH+0.1％HCOOH的H2O；流动相B：CH3OH；柱温：50℃；流速：1.5mL/min。
梯度时间(min)[％A/％B]0[65/35]至7[5/95]至9.6[5/95]至9.8[65/35]至12[65/35]
表1-式I化合物
Figure BPA00001516340800231
Figure BPA00001516340800232
Figure BPA00001516340800241
化合物2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.29-12.65(2H，m)8.23-8.42(4H，m)8.10(1H，d，J＝8.4Hz)7.98(1H，d，J＝8.4Hz)7.67(1H，d，J＝8.4Hz)7.61(1H，d，J＝8.4Hz)6.74-7.28(2H，m)5.15-5.65(2H，m)4.32(2H，t，J＝7.3Hz)3.83-3.94(4H，m)3.43-3.62(8H，m)3.20(6H，s)2.15-2.38(4H，m)1.81-2.16(4H，m)1.03-1.15(6H，m)
化合物4：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.23-12.74(2H，m)9.19-9.22(2H，m)8.52-8.61(1H，m)8.26-8.37(1H，m)7.85-8.06(1H，m)7.53-7.70(3H，m)7.27-7.37(2H，m)5.17-5.25(2H，m)3.99-4.15(2H，m)3.76-3.94(4H，m)3.55(6H，s)2.18-2.31(4H，m)1.85-2.14(6H，m)0.75-0.93(12H，m)
实施例3-式I化合物的抗-HCV活性
复制子试验
检验式(I)化合物在HCV复制子中的抑制活性。该细胞试验基于如由Lohmann等(1999)Science第285卷第110-113页所述的、由Krieger等(2001)Journal ofVirology 75：4614-4624描述修改的双顺反子表达构建物(bicistronic expression construct)，采用多目标筛查策略。
大体上，该方法如下：
该试验利用稳定转染的细胞系Huh-7luc/neo(此后称为Huh-Luc)。该细胞系含有(harbors)编码双顺反子表达构建物的RNA，所述构建物包括先于受体蛋白(FfL-萤光素酶)，和可选择的标记蛋白(neoR，新霉素磷酸转移酶)的、由自脑心肌炎病毒(EMCV)的内部核糖体进入位点(IRES)翻译的HCV型1b的野生型NS3-NS5B区域。该构建物由自HCV型1b的5’和3’NTRs(非-翻译的区域)作侧翼(flanked)。在G418(neoR)的存在下的复制子细胞的持续培养有赖于HCV RNA的复制。表达HCV RNA的稳定转染的复制子细胞，其自主复制并至高水平，尤其编码萤光素酶，用于筛查抗病毒化合物。
将复制子细胞置于存在以不同浓度加入的受试化合物和对照化合物的384孔板中。在孵育三天后，通过测试萤光素酶活性(使用标准萤光素酶试验底物和反应剂和Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS微滴定板成像仪(microplate imager))，检测HCV复制。在对照培养物中的复制子细胞在不存在任何抑制剂下具有高的萤光素酶表达。在Huh-Luc细胞上监测化合物对萤光素酶活性的抑制活性，使各受试化合物的剂量-反应曲线成为可能。然后计算EC50值，其代表需要使探测的萤光素酶活性水平降低50％的化合物的量，或更具体地说，代表降低基因关联的HCV复制子RNA进行复制的能力的化合物的量。
结果
表1显示获得的对于以上给出的实施例化合物的复制子结果。
Figure BPA00001516340800261
Figure BPA00001516340800271

Claims (10)

1.一种式I化合物
Figure FPA00001516340700011
或其立体异构体，其中：
A、B、C和D独立为-CH＝或-N＝，前提条件是，A、B、C和D中的一个或两个是-N＝，而其余的是-CH＝；
R和R’独立选自-CR1R2R3、任选被选自卤代和甲基的1或2个取代基取代的芳基，和杂C4-7环烷基，其中
R1选自任选被甲氧基或二甲基氨基取代的C1-4烷基；任选被独立选自卤代、C1-4烷氧基、三氟甲氧基的1、2或3个取代基取代的苯基或在相邻环原子上的2个取代基形成1，3-二氧戊环基团；任选被卤代或甲氧基取代的苄基；C3-6环烷基；杂芳基；杂C4-7环-烷基；和杂芳基甲基；
R2选自氢、羟基、氨基、单-和二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基氧基羰基氨基、C1-4烷基氨基羰基氨基、哌啶-1-基和咪唑-1-基；和
R3是氢，或R1和R3一起形成环丙基；或R2和R3一起形成氧代；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
前提条件是，当R和R’均为(S)-1-甲氧基羰基氨基-2-甲基-丙-1-基时，
Figure FPA00001516340700012
不是吡嗪或吡啶；和当R1是苯基和R3是氢时，R2不是甲氧基羰基氨基。
2.依据权利要求1的化合物，其中R和R’独立地选自-CR1R2R3。
3.依据权利要求1的化合物，其中R和R’相同。
4.依据权利要求1的化合物，其中R2是C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷基氧基羰基氨基。
5.依据权利要求1的化合物，其中R1选自支链C3-4烷基；任选被选自卤代和甲基的1个取代基取代的苯基；和杂芳基。
6.依据权利要求1的化合物，其中R1选自任选被甲氧基取代的C1-4烷基；任选被卤代取代的苯基和C3-6环烷基。
7.依据权利要求1的化合物，其中化合物具有式Ia。
Figure FPA00001516340700021
8.依据权利要求1的化合物，其中
Figure FPA00001516340700022
是嘧啶或哒嗪。
9.一种药用组合物，其包含如在权利要求1-8的任一项中定义的化合物，以及药学上可接受的载体。
10.一种用于预防或治疗哺乳动物的HCV感染的、如在权利要求1-8的任一项中定义的化合物或在权利要求9中定义的药用组合物。
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