MX2012000695A - Análogos de bencimidazol para el tratamiento o la prevención de infecciones por flavivirus. - Google Patents

Análogos de bencimidazol para el tratamiento o la prevención de infecciones por flavivirus.

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James A Henderson
John Maxwell
Mark Morris
Ronald Grey Jr
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Laval Chan Chun Kong
Sanjoy Kumar Das
Bingcan Liu
Carl Poisson
Caroline Cadilhac
Monica Bubenik
T Jagadeeswar Reddy
Constantin Yannopoulos
Jian Wang
Oswy Z Pereira
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Abstract

Los compuestos representados por la fórmula (I): (ver fórmula (I)) o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, B, B', X, Y, R1, R1', R2, R2', R3, R3', R5, R5´, R6, m, n o p son como se define en la presente, son útiles para el tratamiento de infecciones virales por flaviviridae.

Description

ANÁLOGOS DE BENCIMIDAZOL PARA EL TRATAMIENTO O LA PREVENCIÓN DE INFECCIONES POR FLAVIVIRUS SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reclama la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. No. de Serie 61/226,152, presentada el 16 de julio del del 2009 y la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. No. de Serie 61/317,017, presentada el 24 de marzo del 2010, cuyas enseñanzas totales se incorporan en la presente como referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a un método para el tratamiento o la prevención de infecciones por Flavivirus utilizando compuestos novedosos.
La hepatitis es una enfermedad que se presenta en todo el mundo. Generalmente, es de naturaleza viral, aunque también existen otras causas conocidas. La hepatitis viral es por mucho la forma más común de la hepatitis. Casi 750,000 estadounidenses se contagian con la hepatitis cada año y, de éstas, más de 150,000 se infectan con el virus de la hepatitis C ("VHC").
El VHC es un virus de ARN de cadena positiva perteneciente a la familia Flavivirídae y mantiene una estrecha relación con los pestivirus que incluyen el virus porcino del cólera y el virus de la diarrea viral bovina (BVDV). Se cree que el VHC se replica a través de la producción de una plantilla de ARN de cadena negativa complementaria. Debido a la falta de un sistema eficiente de replicación de cultivo del virus, se aislaron partículas de VHC a partir de lotes de plasma humano y se demostró, mediante microscopía electrónica, que tienen un diámetro de unos 50-60 nm. El genoma del VHC es un ARN positivo de una sola cadena de alrededor de 9,600 pb que codifican para una poliproteína de 3009-3030 aminoácidos, que se escinde conjunta y post-translacionalmente en proteínas virales maduras (núcleo, E1 , E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Se cree que las glicoproteínas estructurales, E1 y E2, se insertan en una envoltura lípida viral y forman heterodímeros estables. También se cree que la proteína del núcleo estructural ¡nteractúa con el genoma del ARN viral para formar el nucleocápside. Las proteínas no estructurales designadas NS2 a NS5 incluyen las proteínas con funciones enzimátícas involucradas en la replicación del virus y el procesamiento de la proteína incluyendo una polimerasa, la proteasa y helicasa.
La principal fuente de contaminación con el VHC es la sangre. La magnitud de la infección por VHC como un problema de salud se ilustra por la prevalencia entre grupos de alto riesgo. Por ejemplo, 60% a 90% de los hemofílicos y más del 80% de los drogadictos por vía intravenosa en los países occidentales están infectados crónicamente con el VHC. Para los consumidores de drogas intravenosas, la prevalencia varía de alrededor de 28% a 70%, dependiendo de la población estudiada. La proporción de nuevas infecciones por VHC asociadas a la post-transfusión se ha reducido notablemente en épocas recientes debido a los avances en las herramientas de diagnóstico utilizadas para seleccionar a donantes de sangre.
La combinación de interferón pegilado más ribavirina es el tratamiento de elección para la infección crónica por VHC. Este tratamiento no provee una respuesta viral sostenida (RVS) en la mayoría de los pacientes infectados con el genotipo más prevalente (1 a y 1 b). Por otra parte, efectos secundarios significativos impiden el acatamiento del régimen actual y puede requerir la reducción de la dosis o la suspensión de la misma en algunos pacientes.
Por lo tanto, existe una gran necesidad del desarrollo de agentes antivirales para su uso en el tratamiento o prevención de infecciones por Flavivirus.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos descritos en la presente, por ejemplo, compuestos representados por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) descritas aquí.
En una modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir una infección viral por hepatitis C en un humano, que comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto aquí descrito.
En otro aspecto, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito aquí y al menos un portador o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se dirige también al uso de un compuesto aquí descrito para tratar o prevenir una infección viral por hepatitis C en un humano.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención proporciona puesto de fórmula (I): en donde, A es alquenilo de C2- , alquinilo de C2-5, cicloalquilo de C3-io, arilo de C6-14 o heterociclo de 4 a 12 miembros, heteroarilo de 5 a 12 miembros; B y B' cada uno es independientemente un heterociclo de 4 a 7 miembros; R-i y son independientemente en cada caso H, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6 ; R2 y R2' cada uno es independientemente H, halógeno, alquilo de X y Y son independientemente en cada caso . o un enlace; R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de C,. 12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquenilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2.12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, arilo de C6-14 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, aralquilo de C7. 16 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1 , heteroarilo de 5 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 , heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2, o un heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; R4 es H, alquilo de C1-6, o alquilo halogenado de C1.6, o se puede fusionar con R3 o R3' para formar un heterociclo de 3 a 12 miembros; R5 y R5' cada uno es independientemente H, halógeno, alquilo de C1-4, hidroxilo, alcoxi de C1.4 , o alquilo halógenoado de d-4 ¡ R6 es H, halógeno, -ORa, -NRaR , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb) -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o alquilo de Ci-6 halógenoado o cualquiera de las dos apariciones de R6 sobre los carbonos adyacentes pueden tomarse juntos con los carbonos a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo 5 a 7 que no está sustituido o sustituido una o más veces por R 0 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que no está sustituido o sustituido una o más veces por R12, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, alquilo de C^, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2- 12, arilo de Ce-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; m y n son cada uno independientemente 0, 1 , 2, 3, o 4; p es 0, 1 , 2, 3 o 4; q y r son cada uno en forma independiente 0, 1 , 2 ó 3. R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaR , =NO-Rc , -C(=0)ORa, - C(0)NRaRbl -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, - S(0)o-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C-M2, alquenilo de C2-12, alquinilo de 02-12, arilo de C6-i2, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; R1 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra> -C(=NRc)NRaRb, -NRDC(=0)NRaRb) -NRbC(=0)Ra, -NRDC(=NRc)NRaRb, -NRBC(=0)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORbl alquilo de C1-12> alquenilo de CM 2, alquinilo de C2-i2, arilo de C6-i2, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H , alquilo de ??2, alquenilo de C2-i2, alquinilo de C2. 2, arilo de C6-i2, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb> -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0. 3Ra, -S02NRaRbl -NR S02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de Ci. 12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-i2, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C1.-12, alquenilo de C2-12, alquinilo de 02-12, arilo de C6-12> aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, se provee un método para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, composición o combinación de la invención.
En otro aspecto, se provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, se provee una combinación que comprende un compuesto de la invención y uno o más agentes adicionales escogidos de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa e inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES).
En un aspecto adicional, se provee el uso de un compuesto, composición o combinación de la invención para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un humano.
En aún otro aspecto, se provee el uso de un compuesto, composición o combinación de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección viral por Fiaviviradae en un humano.
En una modalidad, los compuestos de la presente invención comprenden aquéllos en donde las siguientes modalidades están presentes, ya sea independientemente o en combinación.
De conformidad con una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
De conformidad con una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (III): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
De conformidad con una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (IV): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R7 y R7' cada uno es independientemente alquilo de C-i-e, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 7 miembros; y R8 y R8' cada uno es independientemente -NRaRt>, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaR , en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C1.12, alquenilo de 02-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, A es fenilo, tiofeno, piridina, pirimidina o triazol.
De acuerdo con una modalidad adicional, A es fenilo o tiofeno.
De acuerdo con una modalidad adicional, A es fenilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, B y B' en las fórmulas (I) son cada uno de forma independiente una pirrolidina o una piperidina.
De acuerdo con una modalidad adicional, B en la fórmula (I) es una pirrolidina.
De acuerdo con una modalidad adicional, B en la fórmula (I) es una piperidina.
De acuerdo con una modalidad adicional, B' en la fórmula (I) es una pirrolidina.
De acuerdo con una modalidad adicional, B' en la fórmula (I) es una piperidina.
De acuerdo con una modalidad adicional, X es De acuerdo con una modalidad adicional, X es De acuerdo con una modalidad adicional, X es De acuerdo con una modalidad adicional, X es De acuerdo con una modalidad adicional, X es un enlace.
De acuerdo con una modalidad adicional, Y es De acuerdo con una modalidad adicional, Y es De acuerdo con una modalidad adicional, Y es De acuerdo con una modalidad adicional, Y es De acuerdo con una modalidad adicional, X es un enlace.
De acuerdo con una modalidad adicional, m y/o n son cada uno de forma independiente 0, 1 , 2, ó 3.
De acuerdo con una modalidad adicional, m y/o n son cada uno de forma independiente 0, 1 ó 2.
De acuerdo con una modalidad adicional, m y/o n son cada uno de forma independiente 0 ó 1 , De acuerdo con una modalidad adicional, m y/o n son cada uno de forma independiente 2.
De acuerdo con una modalidad adicional, m y/o n son cada uno de forma independiente 1.
De acuerdo con una modalidad adicional, m y/o n son cada uno de forma independiente 0.
De acuerdo con una modalidad adicional, p es 0, 1 , 2 ó 3.
De acuerdo con una modalidad adicional, p es 0, 1 ó 2.
De acuerdo con una modalidad adicional, p es 0 ó 1.
De acuerdo con una modalidad adicional, p es 0.
De acuerdo con una modalidad adicional, p es 1.
De acuerdo con una modalidad adicional, p es 2.
De acuerdo con una modalidad adicional, Ri y R-i' son cada uno de forma independiente H.
De acuerdo con una modalidad adicional, q y r son cada uno de forma independiente 0, 1 ó 2.
De acuerdo con una modalidad adicional, q y r son cada uno de forma independiente 0 ó 1.
De acuerdo con una modalidad adicional, q y r son cada uno de forma independiente De acuerdo con una modalidad adicional, q y r son cada uno de forma independiente 0.
De acuerdo con una modalidad adicional, R2 y R2' son cada uno de forma independiente H o halógeno.
De acuerdo con una modalidad adicional, R2 y R2' son cada uno de forma independiente H o fluoro.
De acuerdo con una modalidad adicional, R2 y R2' son cada uno de forma independiente fluoro.
De acuerdo con una modalidad adicional, R2 y R2' son cada uno de forma independiente H.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno de forma independiente H, halógeno, metilo, etilo, f-butoxi- o hidroxilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno de forma independiente H o halógeno.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno de forma independiente H o fluoro.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son fluoro.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5y R5' son fluoro y m y n son 2.
De acuerdo con una modalidad adicional, R5 y R5' son cada uno de forma independiente H.
De acuerdo con una modalidad adicional, R6 es halógeno, alquilo de C-i-3, hidroxilo, ciano, benciloxi, o alcoxi de C1-3.
De acuerdo con una modalidad adicional, R6 es cloro, fluoro, metilo, hidroxilo, benciloxi, ciano, o metoxi.
De acuerdo con una modalidad adicional, Re es fluoro, metilo o metoxi y p es 2.
En una modalidad adicional, R6 es H.
De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3' son cada uno de forma independiente alquilo de Ci-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-e ue está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, aralquilo de C7-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 , heterociclo de 3 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o heterociclo-alquilo de 4-8 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2.
De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3' son cada uno de forma independiente alquilo de Ci-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, aralquilo de C7-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroahlo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2.
De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3' son independientemente en cada caso alquilo de Ci_6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquenilo de C2-6 ue está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-6 ue está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, bencilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R , heterociclo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2, o heterocicloalquilo de 6 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3' cada uno es independientemente, alquilo de Ci-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10.
De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3' cada uno es independientemente fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11.
De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3' cada uno es independientemente bencilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11.
De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3' son cada uno de forma independiente bencilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3' son cada uno de forma independiente alquilo de C-|.12 que no está sustituido o susstituido una o más veces por R 0.
De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3' cada uno es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, íerc-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o ciclohexilo(CH2)-, que están no sustituidos o sustituidos una o más veces con R 0.
De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3' cada uno es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohexilo(CH2)-.
De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3' son cada uno de forma independiente tere-butilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3* son cada uno de forma independiente H.
De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3' cada uno es independientemente heterociclo de 3 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12.
De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3' son cada uno de forma independiente tetrahidrofuranilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R3 y R3' cada uno es independientemente heterociclo-alquilo de 4 a 8 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=0)ORa, -C(O)NRaRb, -C(=O)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb) -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, en donde Ra y Rc cada uno es independientemente H, alquilo de C-|.-|2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-i2, aralquilo de C7- 6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, y Rb, y Rd.cada uno es independientemente H o metilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es -NRaRb, -NRdC(=0)NRaR , -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa. - NRbS02Ra) o -NR S02NRaRb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterocicio-alquilo de 6 a 8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es -NRaRb) -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, o -NRbSO2Ra, en donde Ra, Rb, y R cada uno es independientemente H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterocicio-alquilo de 6 a 8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb> -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, o -NRbS02Ra, en donde Ra es alquilo de C -6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2.6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterocicio-alquilo de 6 a 8 miembros y Rb y Rd son cada uno de forma independiente H o metilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es -NRaRb, -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb son cada uno de forma independiente H, alquilo de 01-6, alquenilo de C2.6j alquinilo de C2-6 o aralquilo de C7-e.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es -NRbC(=O)0Ra, en donde Ra-Rb son cada uno de forma independiente H, alquilo de Ci.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o aralquilo de C7-8.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es -NRbC(=0)ORa, en donde Ra es alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o aralquilo de C7-8 y Rb es H o metilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R 0 es -NRbC(=0)ORa, en donde Ra es alquilo de Ci.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o aralquilo de C7.8 y Rb es H.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es halógeno, -ORa, oxo, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, en donde Ra-Rb cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, fenilo, aralquilo de C7_8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es -ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, en donde Ra-Rb son cada uno de forma independiente H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R 0 es oxo, - C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, ciano, en donde Ra-Rb son cada uno de forma independiente H, alquilo de Ci.6, alquenilo de C2-6. alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es halógeno, -ORa, oxo, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRc„ -C(=0)OH, -OC(=0)NRaRb, hidroxilo, ciano, en donde Ra-Rb son cada uno de forma independiente H, alquilo de C1.6. alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, fenilo, aralquilo de C7.Q, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es ORa, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -OC(=0)NRaRb, hidroxilo, en donde Ra-Rb son cada uno de forma independiente H, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R10 es halógeno, hidroxilo o -NH2.
De acuerdo con una modalidad adicional, R 0 es halógeno.
De acuerdo con una modalidad adicional, R1 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=O)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra, t>, y Rd cada uno es independientemente H, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R1 1 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH , -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)N RaRb, -NRdC(=0)N RaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=N Rc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa. -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra. -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -N RbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de Ci-12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de Ce-12- aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra y Rc cada uno es independientemente H , alquilo de C-1-12, alquenilo de C2-i2, alquinilo de C2-i2, arilo de C6-12, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, y Rb, y Rd-cada uno es independientemente H o metilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R1 1 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(0)NRaRb, -C(=O)OH , -C(=O)Ra, -NRdC(=O)N RaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra, b> y a cada uno es independientemente H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=O)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, alquilo de C1.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra es alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros y Rb y Rd son cada uno de forma independiente H o metilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, hidroxilo, ciano, alquilo de C -6i en donde Ra-Rb cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-3.
De acuerdo con una modalidad adicional, R11 es halógeno, hidroxilo, ciano o -NH2.
De acuerdo con una modalidad adicional, R11 es halógeno.
De acuerdo con una modalidad adicional, R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, - OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRbl o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1- 2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquiio de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra y Rc cada uno es independientemente H, alquilo de CM2, alquenilo de C2.i2i alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquiio de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, y Rb, y Recada uno es independientemente H o metilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRbl -C(=0)OH, -C(=O)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquiio de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,Rb, y Ra cada uno es independientemente H, alquilo de C-i.6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2.6, fenilo, aralquilo de C7..8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquiio de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R 2 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,Rb, y R<J cada uno es independientemente H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7.e, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, -C(0)NRaRbl -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra es alquilo de C1 -6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros y Rb y Ra son cada uno de forma independiente H o metilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb- hidroxilo, ciano, alquilo de C1-6, en donde Ra-Rb cada uno es independientemente H, alquilo de C -3.
De acuerdo con una modalidad adicional, R12 es halógeno.
De acuerdo con una modalidad adicional, Ra y Re' en la fórmula (IV) cada uno es independientemente -NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb cada uno es independientemente H, alquilo de C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, Re y Re' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente -NRaRb, -NRbC(=0)ORa, wherein en donde Ra-Rb son cada uno de forma ¡dependiente H, alquilo de C-i-6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R8 y R8' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb son cada uno de forma independiente H, alquilo de d-6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional, R8y R8' en la fórmula (IV) son cada uno independientemente -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb cada uno es independientemente H, alquilo de C1-6, fenilo, tetrahidrofurano o bencilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R8 y R8' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente -NRbC(=0)ORa, en donde Ra es alquilo de d.6, tetrahidrofurano o bencilo y Rb es H.
De acuerdo con una modalidad adicional, R8 y R8' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente -NRbC(=0)ORa, en donde Ra es alquilo de Ci_6, tetrahidrofurano o bencilo y Rb es metilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, Re y Re' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente -NRbC(=0)ORa, en donde Ra es alquilo de C1.6 y Rb es H o metilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, Re y Re' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente -NRbC(=0)ORa, en donde Ra es alquilo de Ci-6 y b es H.
De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R7' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente fenilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R ' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente bencilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R y R ' en la fórmula (IV) cada uno es independientemente alquilo de C-i-6.
De acuerdo con una modalidad adicional, R y R ' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, rere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R7' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente metilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R y R7' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente etilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R7' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente propilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R7' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente isopropilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R7' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente butilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R7' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente tere-butilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R7' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente ciclopropilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R7' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente ciclobutilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R7' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente ciclopentilo.
De acuerdo con una modalidad adicional, R7 y R7' en la fórmula (IV) son cada uno de forma independiente ciclohexilo.
De acuerdo con una nueva modalidad de la invención, los compuestos de la presente invención son seleccionados de entre los compuestos de la invención, en donde: Ri y Ri' son H; R2 y R2' son cada uno de forma independiente H o halógeno; q y r son cada uno en forma independiente 0 ó 1.
X y Y son independientemente en cada caso 0 un enlace R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de C1. 12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquenilo de C2.12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, arilo de C6-1 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, aralquilo de C7- 16 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1, heteroarilo de 5 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 , heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3 a 2 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o un heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12¡ R4 es H, alquilo de C1-5, o alquilo halogenado de C1-6, o se puede fusionar con R3 o R3' para formar un heterociclo de 3 a 12 miembros; R5 y R5' son cada uno de forma independiente H o halógeno; R6 es H, halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, - C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRbl -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa> hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0.3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o alquilo de Ci.6 halogenado, en donde Ra-Rd son cada uno de forma independiente H, alquilo de C1.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o aralquilo de C7-16; m y n son cada uno de forma independiente 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaR , -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de Ci-i2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de Ce-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, — C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de d.12i alquenilo de C2.12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C - 2, alquenilo de 02-12, alquinilo de C2.12, arilo de Ce-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; y R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, - C(0)NRaRbl -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRbl -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -0C(=O)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0. 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra> -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de d. 12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de Ci. 2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2.12, arilo de C6-i2, aralquilo de C -16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, los compuestos de la presente invención son seleccionados de entre los compuestos de la invención, en donde: R1 y R son H; R2 y R2' son cada uno de forma independiente H o halógeno; q y r son cada uno en forma independiente 0 ó .
X y Y son independientemente en cada caso o un enlace R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci. 12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2.12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, arilo de C6. 14 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, aralquilo de C7. 16 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 , heteroarilo de 5 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o un heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2; R4 es H, alquilo de C1-6, o alquilo halogenado de d-e, o se puede fusionar con R3 o R3' para formar un heterociclo de 3 a 12 miembros; R5 y V son cada uno de forma independiente H o halógeno; R6 es H, halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, - C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Rai -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o-3 a, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NR S02NRaRb, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o alquilo de Ci-6 halogenado, en donde Ra-Rd son cada uno de forma independiente H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o aralquilo de C7.i6; m y n son cada uno de forma independiente 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; R 0 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRbl -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=O)ORaORb, en donde Ra y Rc cada uno es independientemente H, alquilo de CM2i alquenilo de C2-i2, alquinilo de C2-12, arilo de C6.12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, y Rb, y Recada uno es independientemente H o metilo.
R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, — C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb) -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -SO2NRaR , -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de Ci-12, alquenilo de C2-i2i alquinilo de C2-i2, arilo de C6-12, aralquilo de C7- 6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra y Rc cada uno es independientemente H, alquilo de Ci.i2i alquenilo de C2.i2, alquinilo de C2-12. arilo de C6-12, aralquilo de C7--iS, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, y Rb, y Recada uno es independientemente H o metilo; y R 2 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaR , =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0. 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de d_ i2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-i2, arilo de C6-12, aralquilo de C7.i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra y Rc cada uno es independientemente H, alquilo de Ci- 2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C -16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, y Rb, y Rd.cada uno es independientemente H o metilo.
De acuerdo con una nueva modalidad de la invención, los compuestos de la presente invención son seleccionados de entre los compuestos de la invención, en donde: R y R1' son H; R2 y R2' son cada uno de forma independiente H o halógeno; q y r son cada uno en forma independiente 0 ó 1 ; X y Y son independientemente en cada caso o un enlace R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci. 12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquenilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, arilo de C6-14 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, aralquilo de C7- 16 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1, heteroarilo de 5 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 , heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o un heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; R4 es H, alquilo de C1-5, o alquilo halogenado de C1-6, o se puede fusionar con R3 o R3' para formar un heterociclo de 3 a 12 miembros; R5 y R5' son cada uno de forma independiente H o halógeno; R6 es H, halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa> -C(0)NRaRb) -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbSO2Ra, -NRbS02NRaRb, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o alquilo de Ci-6 halogenado, en donde Ra-Rd son cada uno de forma independiente H, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o aralquilo de C7.i6; m y n son cada uno de forma independiente 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=O)ORa, - C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRbl -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra( -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRbl o -P(=0)ORaORb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de Ci-12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-i2, arilo de Ce-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRbl -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, — C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaR , -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1-12, alquenilo de CM 2, alquinilo de C2-i2. arilo de C6-12, aralquilo de C .i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de Ci_ 2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; y R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, - C(0)NRaRbl -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, - OC(=0)NRaRb) -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de d. 12, alquerilo de C2-12, alquinilo de 02-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Ra cada uno es independientemente H, alquilo de Ci-12, alquenilo de C2.i2, alquinilo de C2-i2, arilo de C6-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
De acuerdo con una nueva modalidad de la invención, los compuestos de la presente invención son seleccionados de entre los compuestos de la invención, en donde: R y Ri' son H; R2 y R2' son cada uno de forma independiente H o halógeno; q y r son cada uno en forma independiente 0 ó 1 ; X y Y son independientemente en cada caso o un enlace R3 y R3' son cada uno de forma independiente alquilo de Ci-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquenilo de C2-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R , aralquilo de C7-e que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 1 , heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 1 , heteroaralquilo de 6 a 8 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 , heterociclo de 3 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o heterociclo-alquilo de 4-8 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2.
R4 es H, alquilo de C1-6, o alquilo halogenado de d-6, o se puede fusionar con R3 o R3' para formar un heterociclo de 3 a 12 miembros; R5 y R5' son cada uno de forma independiente H o halógeno; R6 es H, halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb> -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRbl -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o.3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o alquilo de Ci.6 halogenado, en donde Ra-Rd son cada uno de forma independiente H, alquilo de C-i-e, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o aralquilo de C7-16¡ m y n son cada uno de forma independiente 0, 1 ó 2; p es O, 1 ó 2; R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, - C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=O)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0. 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbSO2NRaRb, o -P(=0)ORaORb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-12, alquenilo de C2-i2, alquinilo de C2-i2, arilo de C6-12> aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa. -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de C^2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C1.12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2.12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, - C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb) -NRbC(=O)ORa, - OC(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=0)ORa> hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0. 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de d. 12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de Ci-12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
De acuerdo con una nueva modalidad de la invención, los compuestos de la presente invención son seleccionados de entre los compuestos de la invención, en donde: Ri y Ri' son H; R2 y R2' son cada uno de forma independiente H o halógeno; q y r son cada uno en forma independiente 0 ó 1 ; X y Y son O R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci. 12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2.12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2.12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, arilo de C6- 14 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1, aralquilo de C7- 16 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroarilo de 5 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1, heterociclo de 3 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o un heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; R4 es H, alquilo de d-e, o alquilo halogenado de C^, o se puede fusionar con R3 o R3' para formar un heterociclo de 3 a 12 miembros; R5 y R5' son cada uno de forma independiente H o halógeno; R6 es H, halógeno, -ORa, -NRaR , -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, - C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra> -C(=NRc)NRaRbl -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=O)ORa> hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -SO2NRaRb, -NRbSO2Ra, -NR S02NRaRb, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o alquilo de Ci-6 halogenado, en donde Ra-Rd son cada uno de forma independiente H, alquilo de d-e, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o aralquilo de C7-16; m y n son cada uno de forma independiente 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C1-12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de Ce-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, — C(=NRc)NRaR , -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -0C(=O)0Ra, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NR S02Ra, -NRbS02NRaRbl o -P(=0)ORaORb, alquilo de Ci-i2. alquenilo de C2.12, alquinilo de C2-i2, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de Ci-i2i alquenilo de C2-12, alquinilo de C2.12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; y R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaR , =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de d. 12, alquenilo de C2.i2, alquinilo de C2-i2 arito de C6-12, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C- 2, alquenilo de CM2i alquinilo de C2-i2, arilo de Ce-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
De acuerdo con una nueva modalidad de la invención, los compuestos de la presente invención son seleccionados de entre los compuestos de fórmula (IV), en donde: R1 y R1' son H; R2 y R2' son cada uno de forma independiente H o halógeno; q y r son cada uno en forma independiente 0 ó 1.
R5 y R5' son cada uno de forma independiente H o halógeno; Re es halógeno, alquilo de Ci-3 , hidroxilo, ciano, benciloxi, o alcoxi de Ci-3¡ m y n son cada uno de forma independiente 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; R7 y F cada uno es independientemente alquilo de C -8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 7 miembros; y e y Re' cada uno es independientemente -NRaRb, - NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=O)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de Ci-12, alquenilo de C2-i2, alquinilo de C2-12, arilo de C6.12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
De acuerdo con una nueva modalidad de la invención, los compuestos de la presente invención son seleccionados de entre los compuestos de fórmula (IV), en donde: Ri y R:' son H; R2 y R2' son H; R5 y R5' son H; Re es halógeno, alquilo de C-|.3 , hidroxilo, ciano, benciloxi, o alcoxi de Ci-3; p es 0, 1 ó 2; R7 y R cada uno es independientemente alquilo de Ci.e, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2-8, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 7 miembros; y Re y Re' cada uno es independientemente -NRaRt>, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb> en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C1.-12, alquenilo de C2.12, alquinilo de 02-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
De acuerdo con una nueva modalidad de la invención, los compuestos de la presente invención son seleccionados de entre los compuestos de fórmula (IV), en donde: R1 y R1' son cada uno H; R2 y R2' son cada uno H; R5 y R5' son cada uno H; Re es halógeno, alquilo de Ci-3 , hidroxilo, ciano, benciloxi, o alcoxi de Ci-3; p es 0, 1 ó 2.
R7 y R7' son cada uno de forma independiente alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8; y Re y Re' cada uno es independientemente -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C -12i alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C -16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 2 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=O)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, -P(=0)ORaORb, alquilo de C -6 que es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-6 que es no sustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-6 que es no sustituido o sustituido una o más veces por R 0; En una modalidad en los compuestos de la presente invención, aquí como valencia se permite en B, ?', Ra-Rd, -i, R2, F , R3. R3 , R4, R , R10, R1 y R12 cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaraquilo, heterociclo o heterociclo-alquilo es no sustituido o sustituido de forma independiente una o más veces por halógeno, -ORa', oxo, -NRa Rb', =NO-Rc., -C(=0)ORe-, -C(0)NRa Rb., -C(=0)OH, -C(=0)Ra-, -C(=NORc-)Ra', -C(=NRc)NRa Rb., -NRd C(=0)NRa Rb., -NRb (=0)Re-, -NRd'C(=NRC')NRa Rb', -NRb-C(=0)ORa-. -OC(=0)NRa-Rb-, -OC(=0)Ra-, -OC(=0)ORa', hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra', -S02NRa Rb', -NRb S02Ra'; en donde Ra-Rd' son cada uno de forma independiente H, alquilo de Ci-12.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención p es 0, 1 ó 2.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención p es 0 ó 1.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención p es 0.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención p es 2.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R4 y R4' son H.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención Ri es halógeno, alquilo de C-i-3 , hidroxilo, ciano o alcoxi de C-i-3.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención Ri es cloro, fluoro, metilo, hidroxilo, ciano o metoxi.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R^s H.
Un compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , en donde R10 es halógeno, -ORa, oxo, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, en donde Ra-Rb son cada uno de forma independiente H, alquilo de CM2, alquenilo de C2.12. alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heterorarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, - C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, or -NRbS02NRaRb, alquilo de Ci-12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12. arilo de C6.12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd son cada uno de forma independiente H, alquilo de C1.12, alquenilo de C2-i2, alquinilo de C2-12, arilo de C6-i2, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R1 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(O)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, -S02NRaRb, -NRbSO2Ra, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,Rb, y d cada uno es independientemente H, alquilo de C1-12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, fenilo, aralquilo de C6-12, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, - NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, hidroxilo, ciano, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7. 8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra, Rb y Ra son cada uno de forma independiente H, alquilo de C1-12, alquenilo de 02-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12> aralquilo de ??.-?ß, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R11 es halógeno, -ORa, -NRaRbl hidroxilo, ciano, alquilo de C-i-6, en donde Ra-Rb son cada uno de forma independiente H, alquilo de C-i- 2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2.12, arilo de C6-12> aralquilo de C7- 6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra > -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRbl -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -SO2NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, alquilo de C1.12. alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd son cada uno de forma independiente H, alquilo de C-i-12, alquenilo de C2.12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
Alternativamente, R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, - C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -0C(=O)0Ra, hidroxilo, ciano, -S02NRaR , -NRbS02Ra, alquilo de C-i-6. alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6. fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,Rb, y R cada uno es independientemente H, alquilo de C1.12, alquenilo de C2.12, alquinilo de C2-12, fenilo, aralquilo de C6-12, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, -C(0)NRaRb) -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=O)NRaRb, hidroxilo, ciano, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7. s. heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,Rb y Rd son cada uno de forma independiente H, alquilo de Ci.i2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2.12, arilo de C6-i2, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, hidroxilo, ciano, alquilo de C-i.6, en donde Ra-Rb son cada uno de forma independiente H, alquilo de Ci.i2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención en donde como valencia se permite en B, B', Ra-Rd, i, R2, 2\ R3, R3', R4, R4 , R 0, R11 y R 2 cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo o heterociclo-alquilo es no sustituido o sustituido de forma independente una o más veces por halógeno, -ORa' -NRa Rb-, C(=0)ORa', -C(0)NRa Rb', -C(=0)OH, hidroxilo, nitro, azido, ciano,'; en donde Ra-Rd' son cada uno de forma independiente H, alquilo de CM2 .
En una modalidad en los compuestos de la presente invención en cdonde como valencia se permite en B, B', Ra-Rd, R-i, R2, R2', R3, R3'> R , R4 , R10, R1 y R12 cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo o heterociclo-alquilo es no sustituido o sustituido de forma independiente una vez por halógeno.
En una modalidad en los compuestos de la presente invención en cdonde como valencia se permite en B, B', Ra-Rd, R1, R2, R2', R3, R3' , R4, R4 , R 0, R1 1 y R12 cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo o heterociclo-alquilo es no sustituido o sustituido de forma independiente una vez por fluoro.
El uso de un compuesto de la presente invención para tratar una infección viral por hepatitis C en un humano. El uso de un compuesto de la presente invención comprende además administrar por lo menos un agente adicional. El uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención en donde dicho al menos un agente adicional se selecciona de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa e inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES).
El uso de un compuesto de la presente invención, en el cual dicho al menos un agente adicional se selecciona de ribavirina e interferón-a.
El uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento.
Una fórmula farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la presente invención y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El uso de un compuesto de la presente invención para tratar una infección viral por hepatitis C en un humano. El uso de un compuesto de la presente invención comprende además administrar por lo menos un agente adicional. El uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención en donde dicho al menos un agente adicional se selecciona de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa e inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES). El uso de un compuesto de la presente invención en el cual dicho al menos un agente adicional se selecciona de ribavirina e interferón-a.
El uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento.
Una fórmula farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la presente invención y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto de la invención, los compuestos de la invención son seleccionados a partir de: 5 En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto descrito en las siguientes modalidades.
En una modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (MIA): (IIIA) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: cada A es independientemente arilo de C6-14, heterociclo de 4 a 12 miembros, cicloalquilo de C3.i0, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; B y B' cada uno está independientemente ausente, a Iquilo de d. 6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2.6; es halógeno, -ORa, -NRaR , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, - C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaR ) -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0. 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRbl -P(=0)ORaORb, alquilo de C -6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, o cualquiera de las dos ocurrencias de R1 pueden tomarse junto con los átomos a los que se unen para formar un cicloalquilo de 5 a 7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de C1.12, alquenilo de C2-12, alqu'in'ilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; F*2' y R2 son independientemente en cada caso halógeno, alquilo de C1-10, alquilo halogenado de d-6, -(CH2)i-6OH, -ORa, -C(=0)ORa, - NRaRb, -NRbC(=0)Ra,-C(0)NRaRb, -S(O)0-3Ra, arilo de Ce-12, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de C1. 18 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquenilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquinilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, arilo de Ce. 14 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, aralquilo de C7- 16 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroarilo de 5 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o un heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; X y Y son independientemente en cada caso o un enlace en donde el asterisco (*) indica el punto de unión al nitrógeno del anillo C o C; R4 es H, alquilo de d-e, o alquilo halogenado de C1-6; R5 y e' son independientemente en cada caso halógeno, -C(0)NRaRb, -(CH2)i-60H, alquilo de C-i-6, alquilo halogenado de C1-6 o arilo de C6-14; en donde dos occurrencias de R4 pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de d-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; en donde dos ocurrencias de R4' pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de Ci-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de d.^, alquenilo de 02-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12> aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y Re y Re' son independientemente en cada caso H, alquilo de C1-6, -(CH2)i-60H, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-5 ; m y n, combinados son 1 , 2, 3 ó 4; p es 0, 1 , 2, 3 ó 4; q' es O, 1 o 2; q y r son cada uno independientemente 0, 1 , 2, 3, o 4; R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=O)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRbl -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra. -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0. 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORbl; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa> -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb( -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRbl -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb) alquilo de d.i2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=O)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRbl -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0. 3Ra, -SO2NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de Ci. 12 , alquenilo de C2. 2 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-i2, aralquilo de C7. 6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (????'): (????') o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: B y B' cada uno está independientemente ausente o -(C=C)-; R5 y R5 son independientemente en cada caso halógeno, - C(0)NRaRb, -(CH2)i-60H, alquilo de C1-6, alquilo halogenado de d-6 , arilo de C-6-14, o alcoxi de Ci-6 ; en donde dos ocurrencias de R4 pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de Ci-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2 en donde dos ocurrencias de R4' pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de C1-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2, en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de C1-12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C .i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente para la fórmula (IIIA).
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (IIIB): o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: cada A es independientemente arilo de C6-14, heterociclo de 4 a 12 miembros, cicloalquilo de C3- o, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; B y B' cada uno está independientemente ausente, alquilo de Ci. 6 , alquenilo de C2-6 , o alquinilo de C2-6 ; R1 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb) -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, -P(=0)ORaORbl alquilo de Ci-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 0, o cualquiera de las dos ocurrencias de Ri pueden tomarse junto con los átomos a los que se unen para formar un cicloalquilo de 5-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 1 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de C1-12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7.i6l heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; R2' y R2 son independientemente en cada caso halógeno, alquilo de C -10, alquilo halogenado de Ci-6 , -(CH2)i-6OH , -ORa, -C(=0)ORa, -NRaRb, -NRbC(=0)Ra,-C(0)NRaRb, -S(O)0-3Ra, arilo de C6.12 l o heteroarilo de 5 a 12 miembros; R3 y R31 son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci. 8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, arilo de Ce. 14 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 1 , aralquilo de C7- 16 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 , heteroarilo de 5 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 1 , heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 , heterociclo de 3 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2, o un heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; X y Y son independientemente en cada caso . o un enlace; en donde el asterisco (*) indica el punto de unión al nitrógeno del anillo C o C; R4 es H, alquilo de , o alquilo halogenado de Ci-6 ; Rs y R5' son independientemente en cada caso halógeno, -NRaRb, -C(0)NRaRb, -(CH2)i-6OH, alquilo de Ci-6, alquilo halogenado de C1-6 , hidroxilo, arilo de C6-i , o alcoxi de d-6 ; en donde dos ocurrencias de R4 pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de Ci-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12 en donde dos ocurrencias de R4' pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2; en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de C-\.-\2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; F*6 y R61 son independientemente en cada caso H, alquilo de C-i-s , -(CH2)i-60H, alquenilo de C2-6 , o alquinilo de C2-6 ; m, y n, combinados son 1 , 2, 3 o 4; p es O, 1 , 2, 3 o 4; q' es 0, 1 o 2; q y r son cada uno independientemente 0, , 2, 3, o 4; R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=O)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRb> -OC(=O)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -SO2NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb>; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=O)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaR , -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORbl alquilo de C1-12 , alquenilo de C2.i2 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y R 2 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb) =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb> -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa. - OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0. 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de d. 12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (IVA): o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R7 y R7' son independientemente en cada caso alquilo de C1.8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-B que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, bencilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 , heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2, o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; R8 y R8' son independientemente en cada caso -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra, o -NRbSO2NRaRb, en donde Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci.12 , alquenilo de C2.12 > alquinilo de C2-12 , arilo de C6- 12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; m, y n, combinados son 0, 1 , 2, 3 o 4; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente para la fórmula (MIA).
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (VA): (VA), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describieron anteriormente para la fórmula (IVA).
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (V): (V), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describieron anteriormente para la fórmula (IIIA).
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (VI): o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describieron anteriormente para la fórmula (V).
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (VII): (VII) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R7 y R7' son independientemente en cada caso alquilo de d-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 , bencilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 , heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1, heterociclo de 3 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; Re y Re' son independientemente en cada caso -NRaRb) -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de C-1.12 , alquenilo de 02-12 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C&. 12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente para la fórmula (VI).
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (VIII): (VIII) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: C y C son independientemente en cada caso un heterociclo de 4 a miembros; Ri es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=O)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRbl -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, -P(=0)ORaORb, alquilo de C-1.6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, o cualquiera de las dos ocurrencias de R1 pueden tomarse junto con los átomos a los que se unen para formar un cicloalquilo de 5-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2; R2 y R2' son independientemente en cada caso halógeno, alquilo de Ci-10, alquilo halogenado de Ci-6 , -(CH2)i--6OH, -ORa, -C(=O)ORa, -NRaRb, -NRbC(=0)Ra ,-C(0)NRaRb, -S(O)0--3Ra, arilo de C6-i2, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-12 , alquenilo de C2-i2 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; X y Y son independientemente en cada caso o un enlace; en donde el asterisco (*) indica el punto de unión al nitrógeno del anillo C o C'¡ R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de C1.18 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, arilo de C6-14 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 1 , aralquilo de C7-16 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 , heteroarilo de 5 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1 , heterociclo de 3 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o un heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12¡ R4 es H, alquilo de C1.6 , o alquilo halogenado de d.6 , o se puede fusionar con R3 o R3' para formar un heterociclo de 3 a 12 miembros; R5 y R5' son independientemente en cada caso halógeno, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -(CH2)i-6OH, alquilo de Ci-6, alquilo halogenado de Ci-6 , hidroxilo, arilo de Ce-14, o alcoxi de C1.6 ; en donde dos ocurrencias de R5 pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de C-i-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R12; en donde dos ocurrencias de R5' pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de C -6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R12; R6 y Re' son independientemente en cada caso H, alquilo de d-6 , -(CH2)i-6OH, alquenilo de C2-6 , o alquinilo de C2-5 ; m y n son cada uno independientemente 0, 1 , 2, 3, o 4; q y r son cada uno independientemente 0, 1 , 2, o 3; R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, - C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra> -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRbl -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRbl -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORbl; R 1 es halógeno, -ORa, -NRaRb> -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, - C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa. -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra. -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, - S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbSO2NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1-12 , alquenilo de C2-12 · alquinilo de 02-12 > arilo de Ce-12, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb> -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1-12 , alquenilo de C2-i2 , alquinilo de C2-12 , arilo de Ce-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros. se selecciona del grupo que consiste en: en donde D es un cicloalquilo de 5-7 que está no sustituido o sustituido con (Ri)ti, un heterociclo de 5 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido con (Ri)ti o un heteroarilo de 5 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido con (R^n; p es O, 1 , 2, 3 o 4; y t1 + t2 = p.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (IX): o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describieron anteriormente para la fórmula (VIII).
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (X): o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describieron anteriormente para la fórmula (VIII).
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (XI): o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R7 y RV son independientemente en cada caso alquilo de C1-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, bencilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; R8 y Re' son independientemente en cada caso -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, - NRbSO2Ra, o -NRbSO2NRaRb, en donde Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de C-M2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6- 12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, hete roa ra Iqu i lo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente para la fórmula (VIII).
De acuerdo con una 1 a modalidad, cada A en la fórmula (MIA), (????'), (I IB), (IVA), (VA) y (V), es independientemente ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidtnilo, piperazinilo, piperadinilo, fenilo, naftalenilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiofenilo, dihidrobenzodioxinilo, tienofuranilo, tienotienilo, tienopirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, o triazolilo; y en donde cada A se sustituye independientemente con (Ri)p.
De acuerdo con una modalidad adicional, cada A en la fórmula (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), es independientemente ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, ¡midazolidinilo, piperazinilo, piperadinilo, fenilo, naftalenilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, dihidrobenzodioxinilo, tienofuranilo, tienotienilo, tienopirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, o triazolilo; y en donde cada A se sustituye independientemente con (Ri)p.
De acuerdo con otra modalidad adicional, cada A en la fórmula (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), es independientemente ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, o naftaleno, en donde cada A se sustituye independientemente con (Ri)p.
De acuerdo con otra modalidad adicional, cada A en la fórmula (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), se selecciona independientemente del grupo que consiste en: en donde t1 + t2 = p.
De acuerdo con otra modalidad adicional, cada A en la fórmula (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V) es: De acuerdo con otra modalidad adicional, cada A en la fórmula (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), es independientemente piperazinilo, piperadinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiofenilo, dihidrobenzodioxinilo, tienofuranilo, tienotienilo, quinolinilo, o triazolilo, cada de los cuales se sustituye con (Ri)p.
De acuerdo con otra modalidad adicional, cada A en la fórmula (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), es independientemente piperazinilo, piperadinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, dihidrobenzodioxinilo, tienofuranilo, tienotienilo, quinolinilo, o triazolilo, cada de los cuales se sustituye con (Ri)p.
De acuerdo con otra modalidad adicional, cada A en la fórmula (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), se selecciona independientemente del grupo que consiste en: t1 + t2 = p De acuerdo con otra modalidad adicional, cada A en la fórmula (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), se selecciona independientemente del grupo que consiste en: t1 + t2 = p.
De acuerdo con otra modalidad adicional, cada A en la fórmula (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VIII), (IX), (X) y (XI), se selecciona independientemente del grupo que consiste en: De acuerdo con otra modalidad adicional, cada A en la fórmula (IIIA), (MIA'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), es independientemente un heteroarilo de 5 a 12 miembros en donde el heteroátomo(s) se selecciona(n) del grupo que consiste en oxígeno y azufre; en donde cada A se sustituye independientemente con (Ri)p.
El resto de las variables para cualquiera de las modalidades descritas en la 1a modalidad se describen en las fórmulas (IIIA), (MIA'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VIII), (IX), (X) y (XI).
De acuerdo con una 2a modalidad, B y B' en las fórmulas (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), están ausentes independientemente, alquilo de C1-6 o alquinilo de C2.6; y el resto de las variables son como se describen en la fórmula (MIA), (MIA'), (IIB), (IVA), (VA) y (V) o cualesquiera modalidades en la 1a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 3a modalidad, B y B' en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), están ausentes independientemente, -(CH2)2-o -(C=C)-; y el resto de las variables son como se describieron en la fórmula (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V) o en cualesquiera modalidades en la 1a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 4a modalidad, B y B' en las fórmulas (IIIA), (NIA'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), están ausentes independientemente o -(C=C)-; y el resto de las variables son como se describieron en la fórmula (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V) o en cualesquiera modalidades en la 1a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 5a modalidad, para la fórmula (IIIA), (MIA'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI), la distancia entre C y C está entre alrededor de 16 A a aproximadamente 24 A en longitud. El resto de las variables son como se describen en las fórmulas (MIA), (MIA'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) o en la 1 a a 4a modalidades descritas anteriormente.
De acuerdo con una 6a modalidad, en las fórmulas (NIA), (MIA'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), se selecciona del que consiste en: 1 1 t1 + t2 = p; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (MIA), (MIA), (IIB), (IVA), (VA) y (V), o en la 1a a 5a modalidades descritas anteriormente.
En una modalidad adicional de la 6a modalidad, en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), se selecciona del que consiste en: (R P-Q(Ri)p Q(Rl)»- (R,)p t1 + \2 = p; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (MIA), (IIIA ), (IIB), (IVA), (VA) y (V), o en la 1 a a 5a modalidades descritas anteriormente.
De acuerdo con una 7a modalidad, en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), se selecciona del grupo que consiste en: t1 + t2 = p; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), o en la 1a a 5a modalidades descritas anteriormente.
De acuerdo con una 8a modalidad, en las fórmulas (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), se selecciona del grupo que consiste en: t1 + t2 = p; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), o en la 1a a 5a modalidades descritas anteriormente.
En modalidades adicionales de la 8a modalidad, en las fórmulas (NIA), (NIA'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), es ; y t1 + t2 = p; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (MIA), (NIA'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), o en la 1a a 5a modalidades descritas anteriormente.
De acuerdo con una modalidad adicional de la 8a modalidad, en las fórmulas ( A), (VA) y (V), es y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (NIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), o en la 1a a 5a modalidades descritas anteriormente.
De acuerdo con otra modalidad adicional de la 8a modalidad, en las fórmulas (IIIA), (NIA'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), es ; t1 + t2 = p; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), o en la 1a a 5a modalidades descritas anteriormente.
De acuerdo con otra modalidad adicional de la 8a modalidad, en las fórmulas (MIA), (MIA'), (MB), (IVA), el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), o en la 1a a 5a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 9a modalidad, en las fór , . , , , (A1 a)¡ y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), o en la 1 a a 5a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 10a modalidad, en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (A1b); y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), o en la 1a a 5a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 11a modalidad, en las fórmulas (A1c); y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), o en la 1a a 5a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 12a modalidad, en las fórmulas (IIIA), ' " (A1d); y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA) y (V), o en la 1a a 5a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 13a modalidad, Ri en las fórmulas (IIIA) (IIIA ), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (Xl),es halógeno, alquilo de C- que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, -C(=0)ORA, -C(0)NRARB, hidroxilo, ciano, o alcoxi de C -3; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI), o en la 1a a 12a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 14a modalidad, Ri en las fórmulas (IIIA) (IIIA1), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI), es cloro, fluoro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, -CH2OH, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, o metoxi; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI), o en la 1a a 12a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 15a modalidad, cada I en las fórmulas (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (Vlll), (IX), (X) y (XI), es independientemente fluoro o metilo. Alternativamente, q en las fórmulas (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (Vlll), (IX), (X) y (XI), es 0. El resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (MIA), (MIA1), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (Vlll), (IX), (X) y (XI) o en la 1a a 14a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 16a modalidad, cada R2 en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (Vlll), (IX), (X) y (XI), es independientemente fluoro o metilo. Alternativamente, r en las fórmulas (NIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (Vlll), (IX), (X) y (XI), es 0. El resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (IIIA), (MIA'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (Vlll), (IX), (X) y (XI) o en la 1a a 15a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 17a modalidad, ?¾ y Re' en las fórmulas (IIIA), (MIA'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (Vlll), (IX), (X). y (XI), son H o metilo; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (IIIA), (MIA'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (Vlll), (IX), (X) y (XI), o en la 1a a 16a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 18a modalidad, R5 y R5' en las fórmulas (IIIA), (???'), (IVA) y (VA), (IIB), (Vlll), (IX), (X) y (XI), cada uno es independientemente halógeno, metilo, etilo, isopropilo, di-fluorometilo, d¡-fluoroetilo, trifluorometilo, tri-fluoroetilo, -CH2OH, -NRaNb, í-butoxi-, o hidroxilo o dos grupos R5 junto con los átomos a los cuales se unen forman ciclopropilo, espiro ciclopropilo fusionados o , dos grupos R5' junto con los átomos a los cuales se unen forman ciclopropilo, espiro ciclopropilo fusionados o En una modalidad adicional, R5 y R5' en las fórmulas (IIIA), (MIA'), (IVA) y (VA), cada uno es independientemente halógeno, metilo, etilo, ¡sopropilo, di-fluorometilo, di-fluoroetilo, trifluorometilo, tri-fluoroetilo, -CH2OH, -NRaNb, o í-butoxi-,; o dos grupos R5 junto con los átomos a los cuales se unen forman ciclopropilo, espiro ciclopropilo fusionados; o , dos grupos R5' junto con los átomos a los cuales se unen forman ciclopropilo, espiro ciclopropilo fusionados o ; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (NIA), (????'), (I IB), (IVA), (VA), (VIII), (IX), (X) y (XI), o en la 1a a 17a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 19a modalidad, R5 y R5' en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (VIII), (IX), (X) y (XI), cada uno es independientemente metilo, metoxi, etilo, di-fluorometilo, trifluorometilo, o dos grupos R5 junto con los átomos a los cuales se unen forman ciclopropilo o espiro ciclopropilo fusionados o dos grupos R5' junto con los átomos a los cuales se unen forman ciclopropilo o espiro ciclopropilo fusionados; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (MIA), (MIA ). (IIB), (IVA), (VA), (VIII), (IX), (X) y (XI), o en la 1a a 17a modalidad descrita anteriormente. En una modalidad adicional, R5 y R5' en las fórmulas (MIA), (NIA'), (IVA) y (VA), cada uno es independientemente metilo, etilo, di-fluorometilo, trifluorometilo, o dos grupos R5 junto con los átomos a los cuales se unen forman ciclopropilo o espiro ciclopropilo fusionados o dos grupos R5' junto con los átomos a los cuales se unen forman ciclopropilo o espiro ciclopropilo fusionados; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas ( IA), ( IA'), (IIB), (IVA), (VA), (VIII), (IX), (X) y (XI), o en la 1a a 17a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 19a modalidad, R5 y R5' en las fó (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (VIII), (IX), (X) y (XI), y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (VIII), (IX), (X) y (XI), o en la 1a a 17a modalidad descrita anteriormente.
De acuerdo con una 20a modalidad, m y n en las fórmulas (IIIA), ( IA'), (IIB), (IVA), (VIII) y (IX), son 1 o 2; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (MIA), ( IA'), (IIB), (IVA), (VIII) y (IX) o en la 1a a 17a modalidad descrita anteriormente. En una modalidad adicional, m y n son 1.
De acuerdo con una 21a modalidad, X y Y en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (V), (VI), (VIII), (IX) y (X), De acuerdo con una 22a modalidad, R3 y R3' en las fórmulas (NIA), (MIA'), (IIB), (V), (VI), (VIII), (IX) y (X), cada uno es independientemente, alquilo de Ci-e que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquenilo de C2.8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, aralquilo de C7-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o heterociclo-alquilo de 4-8 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2; y el resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (NIA), (MIA1), (IIB), (V), (VI), (VIII), (IX) y (X) o en la 1a a 21a modalidades descritas anteriormente.
En una modalidad adicional R3 y R3' cada uno es independientemente alquilo de Ci-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 , bencilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 , heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2, o heterociclo-alquilo de 6 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2. El resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (NIA), (MIA'), (IIB), (V), (VI), (VIII), (IX) y (X) o en la 1a a 21a modalidades descritas anteriormente.
En otra modalidad adicional, R3 y R3' cada uno es independientemente, alquilo de d-e que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10. El resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (MIA), (????'), (IIB), (V), (VI), (VIII), (IX) y (X) o en la 1 a a 21 a modalidades descritas anteriormente.
En una 23a modalidad, R3 y R3' en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (V), (VI), (VIII), (IX) y (X), cada uno es independientemente metilo etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o ciclohexil(CH2)-, que están no sustituidos o sustituidos una o más veces con R10. El resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (NIA), (IIIA ), (IIB), (V), (VI), (VIII), (IX) y (X) o en la 1a a 21a modalidades descritas anteriormente.
En una 24a modalidad, R3 y R3' en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (V), (VI), (VIII), (IX) y (X), cada uno es independientemente fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11. El resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (NIA), (????'), (IIB), (V), (VI), (VIII), (IX) y (X) o en la 1a a 21a modalidades descritas anteriormente.
En una 25a modalidad, R3 y R3' en las fórmulas (MIA), (????'), (IIB), (V), (VI), (VIII), (IX) y (X), cada uno es independientemente bencilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11. El resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (IIIA), (MIA'), (IIB), (V), (VI), (VIII), (IX) y (X) o en la 1a a 21a modalidades descritas anteriormente.
En una 26a modalidad, R10 en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI), es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=O)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRbl -NRbC(=O)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb, en donde Ra -Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C1-12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 > arito de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros. El resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (NIA), (IIIA ), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) o en la 1a a 25a modalidades descritas anteriormente.
En una modalidad adicional, R10 en las fórmulas (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI), -NRaRb, - NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaR . Ei resto de las variables son corno se describieron anteriormente en las fórmulas (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) o en la 1a a 25a modalidades descritas anteriormente.
En otra modalidad adicional, R10 es -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb) -NRbC(=0)Ra> -NRbC(=0)ORa. o -NRbS02Ra. El resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (IIIA), (MIA'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) o en la 1a a 25a modalidades descritas anteriormente.
En una 27a modalidad, Ra-Rd en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI), cada uno es independientemente H, alquilo de C -6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros. El resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (MIA), (MIA'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) o en la 1a a 26a modalidades descritas anteriormente.
En una modalidad adicional, Ra y Rc en las fórmulas (NIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI), cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, y Rb, y R cada uno es independientemente H o alquilo de Ci-3 . El resto de las variables son como se describieron antenormente en las fórmulas (NIA), (IIIA ), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) o en la 1 a a 26a modalidades descritas anteriormente.
En una 28a modalidad, Ra-Rd en las fórmulas (IIIA), (MIA'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI), Ra-Rd cada uno es independientemente H o alquilo de C1.3 . El resto de las variables son como se describieron anteriormente en las fórmulas (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) o en la 1a a 26a modalidades descritas anteriormente.
En una 29a modalidad, R8 y R8' en las fórmulas (IVA), (VA), (VII) y (XI), son R8 y R8' cada uno es independientemente -NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-6 , fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (IVA), (VA), (VII) y (XI) o en la 1a a 28a modalidades descritas anteriormente.
En una 30a modalidad, R8 y R8' en las fórmulas (IVA), (VA), (VII) y (XI), son R8 y R8' cada uno es independientemente -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb cada uno es independientemente H, alquilo de Ci-6 , fenilo, tetrahidrofurano, o bencilo. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (IVA), (VA), (VII) y (XI) o en la 1a a 28a modalidades descritas anteriormente.
En una 31a modalidad, R7 y R7' en las fórmulas (IVA), (VA), (VII) y (XI), cada uno es independientemente fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (IVA), (VA), (VII) y (XI) o en la 1a a 30a modalidades descritas anteriormente.
En una 32a modalidad, R7 y R en las fórmulas (IVA), (VA), (VII) y (XI), cada uno es R y R7' cada uno es independientemente, alquilo de C -6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10 El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (IVA), (VA), (VII) y (XI) o en la 1 a a 30a modalidades descritas anteriormente.
En una modalidad adicional, R7 y R7' cada uno es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxiisopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (IVA), (VA), (VII) y (XI) o en la 1a a 30a modalidades descritas anteriormente.
En a 33a modalidad, para las fórmulas (IVA), (VA), (VII) y (XI), R7 y R8 o R7' y R& junto con el carbono al cual se unen cada uno es independientemente: El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (IVA), (VA), (VII) y (XI) o en la 1a a 28a modalidades descritas anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos descritos en las siguientes modalidades.
En una modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (I): (0 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, A' es alquenilo de C2-4 , alquinilo de C2-5 , cicloalquilo de C3-io, arilo de Ce-1 , heterociclo de 4 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros; C y C son independientemente en cada caso un heterociclo de 4 a 7 miembros; Ri es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, NRdC(=0)NRaR , -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb) -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0. 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, -P(=0)ORaORb, alquilo de C1-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, o cualquiera de las dos ocurrencias de Ri pueden tomarse junto con los átomos a los que se unen para formar un cicloalquilo de 5-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de C1- 2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-i2 , arilo de Ce-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; R2' y R2 son independientemente en cada caso halógeno, alquilo de Ci.no, alquilo halogenado de C1-6 , -(CH2)1-6OH, -ORa, -C(=0)ORa, -NRaRb, -NRbC(=0)Ra,-C(0)NRaRb, -S(0)o-3Ra, arilo de C6-12, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci. 18 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, arilo de C6-14 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, aralquilo de C7- 16 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroarilo de 5 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 , heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R , heterociclo de 3 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o un heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; R5 y R5' cada uno es independientemente H, halógeno, -NRaRt>, -C(0)NRaRb, -(CH2)i-60H, alquilo de C1-6, alquilo halogenado de C1-6 , hidroxilo, arilo de Ce-u, o alcoxi de C-i-6 ; en donde dos ocurrencias de R4 pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de Ci-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, en donde dos ocurrencias de R4' pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de Ci-e que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; en donde Ra-Rb cada uno es independientemente H, alquilo de Ci-i2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-16. heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; R6 y F son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci^ -(CH2)i-60H, alquenilo de C2-6 , o alquinilo de C2-6 ; X y Y son independientemente en cada caso o un enlace; en donde el asterisco (*) indica el punto de unión al nitrógeno del anillo C o C; R4 es H, alquilo de C1-6 , o alquilo halogenado de d-6 ; m, y n, combinados son 1 , 2, 3 o 4; p es 0, 1 , 2, 3 o 4; q y r son cada uno independientemente 0, 1 , 2, 3, o 4; R 0 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb( -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0. 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORbl; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRbl -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1-12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de Ce-12, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb> -NRbC(=0)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0. 3Ra, -S02NRaR , -NRbS02Ra, -NRbS02NRaR , o -P(=0)ORaORb, alquilo de C^. 12 , alquenilo de C2-12 . alquinilo de 02-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros. en donde es, --- : - -- , o - - --^= -==-- -- , es etilo, fenilo, oxazolilo, furanilo, piridilo, biciclo[2,2,2]octanilo, isoquinolinilo, y naftilo opcionalmente sustituidos.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (II): (II) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describieron anteriormente en la fórmula (I).
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (III): (III) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: dos de Ri en carbonos adyacentes se pueden tomar junto con los carbonos a los cuales se unen para formar un cicloalquilo de 5-7 que está no sustituido o está sustituido una o más veces con R10 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que no está sustituido o está sustituido una o más veces con R12 , en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C .i2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; R2 y R2' cada uno es independientemente H, halógeno, alquilo de Ci.5, o alcoxi de Ci-6 ; X y Y son independientemente en cada caso o un enlace; R3 y R31 son independientemente en cada caso H, alquilo de CM2 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, arilo de Ce-14 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, aralquilo de C7-16 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroarilo de 5 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 , heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o un heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; R4 es H, alquilo de C-i-e , o alquilo halogenado de , o se puede fusionar con R3 o R31 para formar un heterociclo de 3 a 12 miembros; R5 y R5' cada uno es independientemente H, halógeno, alquilo de C1 , hidroxilo, alcoxi de C- , o alquilo halogenado de C -4 ; 6 y e' cada uno es independientemente H, alquilo de alquenilo de C2.6 , o alquinilo de C2-6 ; m, n, y p cada uno es independientemente 0, 1 , 2, 3 o 4; q y r son cada uno independientemente 0, 1, 2, o 3.
R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(O)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=O)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de Ci-i2 , alquenilo de C2-i2 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C-6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; R 1 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=O)Ra, -C(=NORc)Ra, — C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)o-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1.12 , alquenilo de CM2 , alquinilo de C2.i2 , arilo de C6-i2, aralquilo de 07-16· heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C-|.i2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-i2, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, - C(0)NRaRbl -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra> -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRbl o -P(=0)ORaOR , alquilo de Ci-12 , alquenilo de C2-12 > alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7.-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C-i- 2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-i2, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros. otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (IV): o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R7 y R7' son independientemente en cada caso alquilo de Ci.8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1 , bencilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 , heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 , heterociclo de 3 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; Re y Re' cada uno es independientemente -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb> -NRbC(=0)ORa, -NRbSO2Ra, o -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de Ci-i2 , alquenilo de C2.-|2 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6.12, aralquilo de C7-i6> heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; El resto de las variables en la fórmula (IV) son como se describieron anteriormente para la fórmula (III).
En una primera modalidad del aspecto, A' en las fórmulas (I) y (II) es ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, piperadinilo, fenilo, naftalenilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiofenilo, dihidrobenzodioxinilo, tienofuranilo, tienotienilo, tienopirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, o triazolilo; cada uno de los cuales se sustituye con (R-i)p El resto de las variables son como se describieron anteriormente para la fórmula (I) o (II).
En una modalidad adicional, A' en las fórmulas (I) y (II) es tienilo, pirimidilo, piridazinilo, tiazolilo, N-metilimidazolilo, piperazinilo, tiadiazolilo, 1 ,4- diazepanilo o triazol. El resto de las variables son como se describieron anteriormente para la fórmula (I) o (II).
En una modalidad adicional, A' en las fórmulas (I) y (II) es tienilo.
El resto de las variables son como se describieron anteriormente para la fórmula (I) o (II).
En una segunda modalidad del aspecto, X y Y en las fórmulas (I), (II) y (III) son " reSt° ^e 'aS var'ak'es son como se describieron anteriormente para la fórmula (I), (II) y (III) o en la primera modalidad descrita anteriormente.
En una tercera modalidad, R5 y R5' en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) cada uno es independientemente H, halógeno, metilo, etilo, f-butoxi-, o hidroxilo. Alternativamente, R5 y R5' son fluoro. En otra alternativa, R5 y R5' son H. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) o en la primera o segunda modalidades descritas anteriormente.
En una cuarta modalidad, R5 y R5' en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV), cada uno es independientemente halógeno, metilo, etilo, isopropilo, di-fluorometilo, di-fluoroetilo, trifluorometilo, tri-fluoroetilo, -Ch^OH, -NRaNb) t- butoxi- o hidroxilo; o dos grupos R5 junto con los átomos a los cuales se unen forman ciclopropilo, espiro ciclopropilo fusionados o y/o dos grupos R5' con los átomos a los cuales de unen forman ciclopropilo, espiro ciclopropilo fusionados o El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) o en la primera o segunda modalidades descritas anteriormente.
En una modalidad adicional, R5 y R5' cada uno es independientemente metilo, etilo, metoxi, diflurometilo, trifluorometilo, o dos grupos R5 junto con los átomos a los cuales se unen forman ciclopropilo o espiro ciclopropilo fusionados y/o dos grupos R5' junto con los átomos a los cuales se unen forman ciclopropilo o espiro ciclopropilo fusionados. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) o en la primera o segunda modalidades descritas anteriormente.
En una quinta modalidad, R5 y R5' en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) son metilo. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) o en la primera o segunda modalidades descritas anteriormente.
En una sexta modalidad, m y n en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) cada una es independientemente 0, 1 , o 2. Alternativamente, m y n son 2. En otra alternativa, m y n son 1. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) o en la primera a quinta modalidades descritas anteriormente.
En una séptima modalidad, R6 y R6' en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) son H o metilo. Alternativamente, R6 y Re' en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) son H. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (I) , (II), (III) y (IV) o en la primera a sexta modalidades descritas anteriormente.
En una octava modalidad, Ri en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) es halógeno, alquilo de d-3 , hidroxilo, ciano, benciloxi, o alcoxi de Ci_3. En una modalidad adicional, Ri es cloro, fluoro, metilo, hidroxilo, benciloxi, ciano, o metoxi. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (I), (II) , (III) y (IV) o en la primera a séptima modalidades descritas anteriormente.
En una novena modalidad, p en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) es 2. Alternativamente, p es 1. En otra alternativa, p es 0. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) o en la primera a octava modalidades descritas anteriormente.
En una décima modalidad, R2 y R2' en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) son fluoro. Alternativamente, R2 y R2' en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) son H. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) o en la primera a novena modalidades descritas anteriormente. En una modalidad adicional, R2 y R2' son fluoro y q y r son 1.
En una décimo primera modalidad R3 y R3' en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) cada uno es independientemente alquilo de C1-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C^-e que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-s ue está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1, aralquilo de C7-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 , heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2, o heterociclo-alquilo de 4-8 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) o en la primera a décima modalidades descritas anteriormente.
En una modalidad adicional R3 y R3' cada uno es independientemente alquilo de Ci-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, bencilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1, heterociclo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o heterociclo-alquilo de 6 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) o en la primera a décima modalidades descritas anteriormente.
En otra modalidad adicional, R3 y R3' cada uno es independientemente, alquilo de Ci-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) o en la primera a décima modalidades descritas anteriormente.
En otra modalidad adicional, R3 y R3' cada uno es independientemente fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 . El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) o en la primera a décima modalidades descritas anteriormente.
En otra modalidad adicional, R3 y R3' cada uno es independientemente bencilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11.
En una décimo segunda modalidad, R3 y R3' cada uno es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o ciclohexilo(CH2)-, que están no sustituidos o sustituidos una o más veces con R10. El resto de las variables son como se describieron en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) o en la primera a décima modalidades descritas anteriormente.
En una décimo tercera modalidad, para la fórmula (IV), R7 y R7' cada uno es independientemente alquilo de d-e , alquenilo de C2-8 , alquinilo de C2-8 , fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 7 miembros; Re y R& cada uno es independientemente -NRaRb, -NRDC(=0)NRaRb, -NRBC(=0)Ra, -NRDC(=NRc)NRaRb, -NRBC(=O)ORa, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-i2 , alquenilo de CM2 , alquinilo de C2-12¦ arilo de C6-12, aralquilo de C7.ie, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; y el resto de las variables son como se describieron en la fórmula (IV) anterior o en la primera a décimo segunda modalidades descritas anteriormente.
En una décimo cuarta modalidad, R8 y Re' en la fórmula (IV) cada uno es independientemente -NRaRb, -NRBC(=0)Ra, -NRBC(=0)ORai en donde Ra-Rb cada uno es independientemente H, alquilo de d-6 , fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros. El resto de las variables son como se describieron en la fórmula (IV) anterior o en la primera a décimo segunda modalidades descritas anteriormente.
En una modalidad adicional Rey Re' cada uno es independientemente -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb cada uno es independientemente H, alquilo de d-6 , fenilo, tetrahidrofurano o bencilo. El resto de las variables son como se describieron en la fórmula (IV) anterior o en la primera a décimo segunda modalidades descritas anteriormente.
En una décimo quinta modalidad, R7 y R en la fórmula (IV) cada uno es independientemente fenilo. El resto de las variables son como se describieron en la fórmula (IV) anterior o en la primera a décimo cuarta modalidades descritas anteriormente.
En una décimo sexta modalidad, R7 y R7' en la fórmula (IV) cada uno es independientemente alquilo de C -6. El resto de las variables son como se describieron en la fórmula (IV) anterior o en la primera a décimo cuarta modalidades descritas anteriormente. En una modalidad adicional, R7 y R7' cada uno es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-met¡lbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. El resto de las variables son como se describieron en la fórmula (IV) anterior o en la primera a décimo cuarta modalidades descritas anteriormente.
En una décimo séptima modalidad, para la fórmula (IV), R7 y R8 o R7' y Re' junto con el carbono al cual se unen cada uno es independientemente: El resto de las vanables son como se describieron en la fórmula (IV) anterior o en la primera a décimo segunda modalidades descritas anteriormente.
En una modalidad adicional, para las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (MIA), (NIA'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (Vlll), (IX), (X) y (XI) y cualquiera de las modalidades anteriores, R 0 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRbl -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRbl -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, en donde Ra y Rc cada uno es independientemente H, alquilo de Ci-12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7.-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, y Rb, y Rd cada uno es independientemente H o metilo.
Alternativamente, R10 es -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRbl -NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra, o - NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-6 , alquenilo de C2-6 ¦ alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterocicio-alquilo de 6 a 8 miembros.
En otra alternativa, R10 es -NRaRb) -NRdC(=0)NRaRb, - NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, o -NRbS02Ra, en donde Ra,Rb, y Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C1.6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterocicio-alquilo de 6 a 8 miembros.
En incluso otra alternativa, R 0 es halógeno, -ORa, oxo, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, en donde Ra-Rb cada uno es independientemente H, alquilo de C1-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterocicio-alquilo de 6 a 8 miembros.
En una modalidad adicional, para las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (MIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) y cualquiera de las modalidades anteriores, R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, — C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=O)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa. -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de Ci. , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12> aralquilo de C7--i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra y Rc cada uno es independientemente H, alquilo de C1.-12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-i2, aralquilo de C7--i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, y Rb, y Rd cada uno es independientemente H o metilo.
Alternativamente, R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, - C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, -S02NRaR , -NRbS02Ra> alquilo de Ci-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 . fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,Rb, y Ra cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7.8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
En otra alternativa, R1 1 es halógeno, -ORa, -NRaR , - C(O)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, hidroxilo, ciano, alquilo de Ci-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 . fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra, b. y R<J cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
En incluso otra alternativa, R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb) hidroxilo, ciano, alquilo de Ci-6, en donde Ra-Rb cada uno es independientemente H, alquilo de Ci-3.
En una modalidad adicional, para las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (MIA), (NIA'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (Vlll), (IX), (X) y (XI) y cualquiera de las modalidades anteriores, R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de Ci-i2 , alquenilo de C2-i2 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra y Rc cada uno es independientemente H, alquilo de CM 2 , alquenilo de C2.i2 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6.i2, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, y Rb, y Rd cada uno es independientemente H o metilo.
Alternativamente, R 2 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaR , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=O)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb) -OC(=0)Ra, -0C(=O)0Ra, hidroxilo, ciano, -S02NRaRb, - RbSO2Ra, alquilo de Ci-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,Rb> y d cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 . fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
En otra alternativa, R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRbl -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=O)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, hidroxilo, ciano, alquilo de C1-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-s, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,R , y Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C1.6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C -8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
En incluso otra alternativa, R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, hidroxilo, ciano, alquilo de Ci.6, en donde Ra-Rb cada uno es independientemente H, alquilo de C1-3.
En una modalidad adicional, para las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (IIIA), (????'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) y cualquiera de las modalidades anteriores, Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de Ci-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5-6, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
Alternativamente, Ra y Rc, cada uno es independientemente H, alquilo de Ci_6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, y Rb, y a cada uno es independientemente H o alquilo de C1-3.
En otra alternativa, Ra-Rd cada uno es independientemente H o alquilo de C-i-3.
En una modalidad adicional, para las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (MIA), (MIA ), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) y cualquiera de las modalidades anteriores, el heterociclo en los grupos (por ejemplo, heterociclo y heterociclo-alquilo) representados por R3, R3', Ra-Rd, R7 y R7' se seleccionan del grupo que consiste en morfolinilo, morfolino, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, oxazolinilo, piperazinilo y piperadinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una o más veces con halógeno, alquilo de C1-3, alquilo de C1-3 halogenado, oxo, hidroxilo, -C(=0)0-(alquilo de d-3), alcoxi de Ci-3, o alcoxi de C -3 halogenado. Alternativamente, el heterociclo en los grupos representados por R3, R3', Ra-Rdi R7 y R7' se seleccionan del grupo que consiste en morfonlinilo, morfolino, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, y oxazolinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una o más veces con halógeno, alquilo de C -3, alquilo de C -3 halogenado, oxo, hidroxilo, -C(=0)0-(alquilo de Ci-3), alcoxi de Ci-3> o alcoxi de C-i-3 halogenado. En una modalidad, los grupos heterociclo descritos anteriormente se sustituyen opcionalmente una o más veces con oxo, hidroxilo o -C(=0)0-(alquilo de C-i-3). Alternativamente, los grupos heterociclo descritos anteriormente no están sustituidos.
En una modalidad adicional, para las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (MIA), (NIA'), (IIB), (IVA), (VA), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) y cualquiera de las modalidades anteriores, el heteroarilo en los grupos (por ejemplo, heteroarilo y heteroaralquilo) representados por R3, R3', Ra-Rd, R7 y R7' se seleccionan del grupo que consiste en furanilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridilo, pirrolilo, tienilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, quinolinilo y isoquinolinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con halógeno, alquilo de Ci-3, alquilo de C1-3 halogenado, hidroxilo, -C(=0)0-(alquilo de Ci-3), alcoxi de Ci-3, o alcoxi de C1-3 halogenado. Alternativamente, el heteroarilo en los grupos (por ejemplo, heteroarilo y heteroaralquilo) representados por R3, R3', Ra-Rd> R7 y R7' se seleccionan del grupo que consiste indolilo y pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una o más veces con halógeno, alquilo de C1.3, alquilo de d.3 halogenado, hidroxilo, -C(=0)0-(alquilo de Ci-3), alcoxi de Ci-3, o alcoxi de Ci.3 halogenado. En una modalidad, los grupos heteroarilo descritos anteriormente no están sustituidos.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención se seleccionan de los compuestos que se muestran en el cuadro 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, las variables utilizadas en la presente son como se definieron en las modalidades específicas como se muestran en el cuadro 1.
CUADRO 1 ?? ? 66 170 Compuesto Comp # 63 KX 64 ?? ?? i97 205 215 226 230 270 291 Los compuestos mostrados en el cuadro 1 son compuestos representativos de la presente invención y han mostrado actividades inhibidoras contra el virus de la Hepatitis C en un ensayo de cultivo celular, excepto paro los compuestos 22, 23, 35, 308, 309 y 333-335. Los compuestos 22, 23, 35, 57, 308 y 309 son intermediarios sintéticos para los compuestos inhibidores de la presente invención. Los compuestos 333-335 no se han analizado para sus actividades inhibidoras.
En una modalidad, los compuesto de la presente invención se seleccionan de los compuestos 1 , 2, 4-14, 25, 26-34, 36-39, 41-43, 48-67, 69-89, 91-100, 102-1 1 1 , 1 13-145, 147, 148-152, 154, 161 , 164, 166, 168, 170, 171 , 175, 177-181 , 189, 190-193, 195-198, 201 , 203-208, 211-213, 216-218, 220, 225-228, 230-232, 234, 235, 236, 240, 241 , 243, 244, 246, 250, 254-257, 259, 265, 267, 272, 308, 334 y 335.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención se describen en las siguientes modalidades.
En la modalidad 1 , un compuesto de fórmula (I): en donde, A es alquenilo de C2- , alquinilo de C2-5 , cicloalquilo de C3.10 , arilo de Ce-1 , heterociclo de 4 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros; B y B' cada uno es independientemente un heterociclo de 4 a 7 miembros; R- y RV cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6 ; R2 y R2' cada uno es independientemente H, halógeno, alquilo de C-i-6, o alcoxi de C-i-6; X y Y son independientemente en cada caso . o un enlace R3 y R31 son independientemente en cada caso H, a Iquilo de C-i. 12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R , alquenilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2.12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, arrio de C6- -I4 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1, aralquilo de C7- 16 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroarilo de 5 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o un heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; R4 es H, alquilo de C1-6 , o alquilo halógenoado de d-6 , o se puede fusionar con R3 o R3' para formar un heterociclo de 3 a 12 miembros; R5 y R5' cada uno es independientemente H, halógeno, alquilo de C-i-4, hidroxilo, alcoxi de C1-4 , o alquilo halógenoado de C- ; R6 es H, halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRbl -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, alquilo de C1-6 , alquenilo de C2-e , alquinilo de C2- 6 , o alquilo de Ci-6 halógenoado o cualquiera de las dos apariciones de f¾6 sobre los carbonos adyacentes pueden tomarse juntos con los carbonos a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo 5-7 que no está sustituido o sustituido una o más veces por R10 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que no está sustituido o sustituido una o más veces por R12 , en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, alquilo de C1.12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2.12 , arilo de Ce-12 , aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; m, n, y p cada uno es independientemente 0, 1 , 2, 3 o 4; q y r son cada uno independientemente 0, 1 , 2, o 3.
R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa. -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-12 , alquenilo de C2-i2 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, — C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, - OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1- 2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-i2, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C-|.i2 , alquenilo de C2-i2 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-i2l aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=O)ORa, - C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de d. i2 , alquenilo de C2-i2 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-i2, aralquilo de C7- 6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C-|. 2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-i2, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la modalidad 1a, un compuesto de fórmula (I): en donde, A es alquenilo de C2-4 > alquinilo de C2-5 , cicloalquilo de C3-10 , arilo de C6-14, heterociclo de 4 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros; B y B' cada uno es independientemente un heterociclo de 4 a 7 miembros; R1 y cada uno es independientemente H, alquilo de d.6, alquenilo de C2.6 , o alquinilo de C2-6 ; R2 y R2' cada uno es independientemente H, halógeno, alquilo de C-i-6, o alcoxi de C-i-6 ; X y Y son independientemente en cada caso , o un enlace R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de C1-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2.12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2.12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, arilo de C6-14 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 , aralquilo de Crie que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroarilo de 5 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o un heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; R4 es H, alquilo de Ci_6 , o alquilo halógenoado de d-e , o se puede fusionar con R3 o R3' para formar un heterociclo de 3 a 12 miembros; R5 y R5' cada uno es independientemente H, halógeno, alquilo de C-1-4, hidroxilo, alcoxi de C1.4 , o alquilo halógenoado de C1.4 ; R6 es H, halógeno, -ORa, -NRaRbl -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, — C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb) -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRbl -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaR , alquilo de C1-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2. ß , o alquilo de Ci_6 halógenoado o cualquiera de las dos apariciones de R6 sobre los carbonos adyacentes pueden tomarse juntos con los carbonos a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo 5-7 que no está sustituido o sustituido una o más veces por R10 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que no está sustituido o sustituido una o más veces por R12 , en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, alquilo de C-|.i2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12 , aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; m, n, y p cada uno es independientemente 0, 1 , 2, 3 o 4; q y r son cada uno independientemente 0, 1 , 2, o 3.
R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb> =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de Ci-i2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de 02-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, — C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb) -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRbl -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -SO2NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de CM2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de Ce-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C1-12 , alquenilo de C2.12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros; R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb> -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de d. 12 , alquenilo de 02-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de Ci- 2 , alquenilo de C2.12 . alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. donde no es, , o ----==— ===---- , etilo, fenilo, oxazolilo o furanilo opcionalmente sustituidos.
En la modalidad 2, un compuesto de acuerdo con la modalidad 1 , donde dicho compuesto es de fórmula (II): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En la modalidad 3, un compuesto de acuerdo con una de las modalidades 1 y 2, donde A es -(C=C)-, fenilo, tiofeno, piridina, pirimidina o triazola.
En la modalidad 4, un compuesto de acuerdo con una de las modalidades 1 y 2, donde A es, fenilo, tiofeno, piridina, pirimidina o triazola.
En la modalidad 5, un compuesto de acuerdo con la modalidad 3, donde A es fenilo o tiofeno.
En la modalidad 6, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 5, donde dicho compuesto es de fórmula (III): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En la modalidad 7, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 6, donde X y Y son En la modalidad 8, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 7, donde R5 y R5' en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV), son cada una independientemente H, Halógeno, metilo, etilo, f-butox¡-, o hidroxilo.
En la modalidad 9, un compuesto de acuerdo con la modalidad 7, donde R5 y R5' en fórmulas (I), (II), (III), y (IV), son H.
En la modalidad 10, un compuesto de acuerdo con la modalidad 7, donde R5 y R5' en fórmulas (I), (II), (III), y (IV), son fluoro.
En la modalidad 11 , un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 10, donde m ó n son cada una independientemente 0, 1 ó 2.
En la modalidad 12, un compuesto de acuerdo con la modalidad 10, donde m ó n son 2.
En la modalidad 13, un compuesto de acuerdo con la modalidad 10, donde m ó n son 1.
En la modalidad 14, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 13, donde Ri y R- son H.
En la modalidad 15, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 14, donde R6 es halógeno, alquilo de Ci-3 , hidroxilo, ciano, benciloxi, o alcoxi de C1.3 .
En la modalidad 16, un compuesto de acuerdo con la modalidad 15, en donde R6 es cloro, fluoro, metilo, hidroxilo, benciloxi, ciano, o metoxi.
En la modalidad 17, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 14, en donde Rees H.
En la modalidad 18, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 17, donde p es 2.
En la modalidad 19, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 17, donde p es 1.
En la modalidad 20, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 19, donde R2 y R2' son fluoro.
En la modalidad 21 , un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 19, donde R2 y R2' son H.
En la modalidad 22, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 21 , donde q y r son 1.
En la modalidad 23, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 22, en donde R3 y R3' cada uno es independientemente alquilo de C1-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces por R11 , aralquilo de C7.8 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R 1, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R11 , heteroaralquilo de 6 a 8 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R 2, o heterociclo-alquilo de 4-8 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R12.
En la modalidad 24, un compuesto de acuerdo con la modalidad 23, en donde R3 y R3' cada uno es independientemente alquilo de C -6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R 0, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces por R11, bencilo que está no sustituido o sustituido una o más veces por R1 , heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterociclo-alquilo de 6 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R12.
En la modalidad 25, un compuesto de acuerdo con la modalidad 23, en donde R3 y R3' cada uno es independientemente, alquilo de C-i_6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10.
En la modalidad 26, un compuesto de acuerdo con la modalidad 23, en donde R3 y R3' son independientemente en cada caso fenilo que está no sustituido o sustituido una o varias veces por R11.
En la modalidad 27, un compuesto de acuerdo con la modalidad 23, en donde R3 y R3' son independientemente en cada caso bencilo que está no sustituido o sustituido una o varias veces por R1 .
En la modalidad 28, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 22, en donde R3 y R3' son independientemente en cada caso, alquilo de C1.-12 que está no sustituido o sustituido una o varias veces por R10.
En la modalidad 29, un compuesto de acuerdo con la modalidad 28, en donde R3 y R3' cada uno es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, rere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o ciclohexilo(CH2)-, que están no sustituidos o sustituidos una o más veces por R10.
En la modalidad 30, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 29, en donde R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa. -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=O)ORaORb, en donde Ra y Rc cada uno es independientemente H, alquilo de Ci.i2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-i2, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, y Rb, y Rd-cada uno es independientemente H o metilo.
En la modalidad 31 , un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 29, en donde R10 es -NRaRb> -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra> -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 . fenilo, aralquilo de C7-8) heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
En la modalidad 32, un compuesto de acuerdo con la modalidad 31, en donde R10 es -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, o -NRbS02Ra, en donde Ra,Rb, y Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C-|.6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7_8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
En la modalidad 33, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1a 29, donde R10 es halógeno, -ORa, oxo, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRbl -C(=O)OH, -C(=0)Ra> -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, en donde Ra-R cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-6 > alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
En la modalidad 34, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 29, en donde R 1 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa> -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb) -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o-3Ra, -SO2NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de Ci-12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra y Rc cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-i2 , alquenilo de C2-i2 , alquinilo de C2-12 , arilo de Ce-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, y Rb. y Rd.cada uno es independientemente H o metilo.
En la modalidad 35, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 29, en donde R1 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=O)OH, -C(=O)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, alquilo de Ci-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-s, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,Rb, y d cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7.8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
En la modalidad 36, un compuesto de acuerdo con la modalidad 35, en donde R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, hidroxilo, ciano, alquilo de Ci_6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,Rb, y Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C-i-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
En la modalidad 37, un compuesto de acuerdo con la modaliad 35, en donde R11 es halógeno, -ORa, -NRaR > hidroxilo, ciano, alquilo de Ci-6 , en donde Ra-Rb cada uno es independientemente H, alquilo de C1-3.
En la modalidad 38, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 29, en donde R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaR , =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=O)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o - P(=0)ORaORb, alquilo de C1-12 , alquenilo de 02-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6.12, aralquilo de C7--i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra y Rc cada uno es independientemente H, alquilo de C1.12 , alquenilo de 02-12 > alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, y Rb, y Rd.cada uno es independientemente H o metilo.
En la modalidad 39, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 29, en donde R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=O)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, alquilo de C1-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C -8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,Rb, y a cada uno es independientemente H, alquilo de C -6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-e, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
En la modalidad 40, un compuesto de acuerdo con la modalidad 39, en donde R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, hidroxilo, ciano, alquilo de Ci-6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 . fenilo, aralquilo de C7-8 , heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,Rb, y Ra son cada uno independientemente H, alquilo de Ci_6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-8 , heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroalquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros.
En la modalidad 41 , un compuesto de acuerdo con la modalidad 39, en donde R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRt>, hidroxilo, ciano, alquilo de Ci-6 , en donde Ra-Rb cada uno es independientemente H, alquilo de d-3 .
En la modalidad 42, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 22, donde dicho compuesto es de fórmula (IV): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde R7 y R7' son cada uno independientemente alquilo de Ci-8 , alquenilo de C2-8 , alquinilo de C2-8 - fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 7 miembros; y R8 y R8' cada uno es independientemente -NRaRt>, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=O)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd cada uno es independientemente H, alquilo de C1.12 , alquenilo de 02-12 , alquinilo de 02-12 , arilo de Ce-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
En la modalidad 43, un compuesto de acuerdo con la modalidad 42, en donde Rey Rs' son independientemente en cada caso -NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de C-i-6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros.
En la modalidad 44, un compuesto de acuerdo con la modalidad 43, en donde Rey Re' son independientemente en cada caso -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de C1-6 , fenilo, tetrahidrofurano o bencilo.
En la modalidad 45, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 42 a 44, donde R7 y R7' son cada una independientemente fenilo.
En la modalidad 46, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 42 a 44, en donde R y R7' son cada una independientemente, alquilo de Ci-6 .
En la modalidad 47, un compuesto de acuerdo con la modalidad 46, en donde R7 y f son cada uno independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, rere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En la modalidad 48, un compuesto seleccionado de: o una sal farmacéuticamente aceptable.
En la modalidad 49, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 48, para tratar o prevenir una infección viral de Hepatitis C.
En la modalidad 50, una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En la modalidad 51 , una combinación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 48 y al menos un agente adicional.
En la modalidad 52, la combinación farmacéutica de acuerdo con la modalidad 51 , en donde dicho al menos un agente adicional se selecciona de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa e inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES).
En la modalidad 53, la combinación farmacéutica de acuerdo con la modalidad 51 , en donde dicho al menos un agente adicional se selecciona de ribavirina e interferón-ct.
En la modalidad 54, la combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades 51 a 54, donde dicho compuesto y dicho agente adicional están en formas de unidad de dosificación para la administración secuencial.
En la modalidad 55, la combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades 51 a 54, donde dicho compuesto y dicho agente adicional están en formas de unidad de dosificación adecuadas para la administración simultánea.
En la modalidad 56, el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 48 para tratar una infección viral de Hepatitis C en un humano.
En la modalidad 57, el uso de acuerdo con la modalidad 56, que comprende adicionalmente al menos un agente adicional.
En la modalidad 58, el uso de acuerdo con la modalidad 57, en donde dicho al menos un agente adicional se selecciona de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa e inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES).
En la modalidad 59, el uso de acuerdo con la modalidad 57, en donde dicho por lo menos un agente adicional se selecciona de ribavirina e interferón-a.
En la modalidad 60, el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1a 48 para la fabricación de un medicamento.
En la modalidad 61 , una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se define en cualquiera de las modalidades 1 a 48 y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En la modalidad 62, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula (IA): o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: cada A es independientemente arilo de ?ß- , heterociclo de 4 a 12 miembros, cicloalquilo de 03-10, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; B y B' están cada una independientemente ausentes, alquilo de Ci-6 , alquenilo de C2-6 , o alquinilo de C2-6 ; en donde B y B' no están ausentes cuando q es 1 ; C y C son independientemente en cada caso un heterociclo de 4 a 7 miembros; Ri es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=O)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3 a, -S02NRaRb, -NRbSO2Ra, -NRbS02NRaRb, -P(=O)ORaORb, alquilo de d.6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, o cualquiera de las dos ocurrencias de Ri pueden tomarse junto con los átomos a los que se unen para formar un cicloalquilo de 5-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-12 , alquenilo de C2.12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; R2' y R2 son independientemente en cada caso halógeno, alquilo de C1.10. alquilo halógenoado de Ci-6 , -(CH2)i-6OH, -ORa, -C(=0)ORa, - NRaRb, -NRbC(=0)Ra,-C(0)NRaRb, -S(O)0-3Ra, arilo de C6-12, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de , -(CH2)i-60H, alquenilo de C2-6 , o alquinilo de C2-6 ; R4 y R4' son independientemente en cada caso halógeno, -NRaRb, -C(0)NRaRb, -(CH2)i-60H, alquilo de C1-6, alquilo halógenoado de C1-6 , hidroxilo, arilo de C6-14> o alcoxi de Ci-6 ; en donde dos ocurrencias de R4 pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de Ci-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R12; en donde dos ocurrencias de R4' pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de Ci-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R12; X y Y son independientemente en cada caso o un enlace; en donde el asterisco (*) indica el punto de unión al nitrógeno del anillo C o C; R5 y R5' son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-ie que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, arilo de C6-14 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 , aralquilo de C7-16 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1, heteroarilo de 5 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2, o un heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; R6 es H, alquilo de d-6 , o alquilo halogenado de C1-6 ; m y n son cada uno independientemente 0,1,2,3,04; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es 1 ó 2, cada s es de manera independiente 0, 1,2,304; R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra> -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa. -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=O)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORbl; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, - S02NRaRb, -NRbS02Rai -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1-12 , alquenilo de C2-12 > alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, - C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa. -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de d. i 2 , alquenilo de C2-i2 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-i2, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros.
En la modalidad 63, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula (HA): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo En la modalidad 64, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula (MIA): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada A es independientemente arilo de C6-14, heterociclo de 4 a 12 miembros, cicloalquilo de C3-10, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; B y B' cada uno está independientemente ausente, alquilo de Ci-6 > alquenilo de C2-6 , o alquinilo de C2-6 ; R1 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=O)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, NRdC(=0)NRaRb, -N RbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, -P(=0)ORaOR , alquilo de d-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, o cualquiera de las dos ocurrencias de R1 pueden tomarse junto con los átomos a los que se unen para formar un cicloalquilo de 5-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci.-|2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-i6) heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; R2' y R2 son independientemente en cada caso halógeno, alquilo de CMO, alquilo halogenado de Ci-6 , -(CH2)i-6OH, -ORa, -C(=0)ORa, -NRaRb, -NRbC(=0)Ra,-C(0)NRaRb, -S(0)o-3Ra, arilo de C6-i2, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de C -6 , -(CH2)i-60H, alquenilo de C2-6 , o alquinilo de C2-6 ; R4 y R4' son independientemente en cada caso halógeno, - C(0)NRaRb, -(CH2)i-60H, alquilo de C-|.6, alquilo halogenado de C1-6 , arilo de C6-14, o alcoxi de C^e ; en donde dos ocurrencias de R4 pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de C 1-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; en donde dos ocurrencias de R4' pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de d-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2; en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci.i2 , alquenilo de C2-i2 , alquinilo de C2.i2 , arilo de C6-i2, aralquilo de C .16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y X y Y son independientemente en cada caso ' o un enlace; en donde el asterisco (*) indica el punto de unión al nitrógeno del anillo C o C; R5 y R5' son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci. 18 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2.12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, arilo de C6- 14 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, aralquilo de C7- 16 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroarilo de 5 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o un heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2; R6 es H, alquilo de Ci_6 , o alquilo halogenado de Ci_6 ; m, y n, combinados son 1 , 2, 3 ó 4; p es 0, 1 , 2, 3 ó 4; q es 0, 1 ó 2; cada s es de manera independiente 0, 1 , 2, 3 ó 4; R1U es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRbl =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa. -OC(=0)NRaRbl -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3 a, -S02NRaRb) -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb,; R 1 es halógeno, -ORa> -NRaRb, -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1-12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2--i2 , arilo de C6-12> aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRbl -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbSO2Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de d. -12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-i2, aralquilo de C -16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros.
En la modalidad 65, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula (IIIB): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada A es independientemente arilo de C6-14, heterociclo de 4 a 12 miembros, cicloalquilo de C3-io, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; B y B' cada uno está independientemente ausente, alquilo de 6 - alquenilo de C2-6 , o alquinilo de C2-6 ; C y C son independientemente en cada caso un heterociclo de 4 a 7 miembros; es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=O)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa. -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, -P(=0)ORaORb, alquilo de C1-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, o cualquiera de las dos ocurrencias de Ri pueden tomarse junto con los átomos a los que se unen para formar un cicloalquilo de 5-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de CM2 , alquenilo de 02-12 , alquinilo de 02-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; R2' y R2 son independientemente en cada caso halógeno, alquilo de C1-10, alquilo halógenoado de C1-6 , -(CH2)i-6OH, -ORa, -C(=0)ORa, -NRaRb, -NRbC(=0)Rai-C(0)NRaRb, -S(0)o.3Ra, arilo de C6-i2, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; R3 y Ra' son independientemente en cada caso H, alquilo de C1.6 , -(CH2)i-60H, alquenilo de C2-6 , o alquinilo de C2-6 ; R4 y R4' son independientemente en cada caso halógeno, -NRaRb, -C(0)NRaR , -(CH2)i.6OH, alquilo de C1-6, alquilo halógenoado de d-6 , hidroxilo, arilo de C6.1 , o alcoxi de Ci-6 ; en donde dos ocurrencias de R4 pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de d-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; en donde dos ocurrencias de R4' pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un alquenilo de Ci-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, un cicloalquilo de 3-7 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo deCi.12 ¦ alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12¦ arilo de C6-i2, aralquilo de C7.i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; X y Y son independientemente en cada caso , o un enlace: en donde el asterisco (*) indica el punto de unión al nitrógeno del anillo C o C; R5 y R5' son independientemente en cada caso H, alquilo de d. 18 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquinilo de C2-12 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, arilo de C6- 14 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1, aralquilo de C - 16 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R1 , heteroarilo de 5 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3 a 12 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12, o un heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R12; R6 es H, alquilo de Ci-6 , o alquilo halógenoado de Ci-6 ; m, y n, combinados son 1 , 2, 3 o 4; p es O, 1 , 2, 3 ó 4; q es O, 1 ó 2; R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=O)ORa, -C(O)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0. 3Ra, -S02NRaRb) -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb) o -P(=0)ORaORbl; R 1 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb> -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=O)ORaORb, alquilo de Ci- 2 , alquenilo de C2-i2 , alquinilo de C2.12 , arilo de Ce-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y R 2 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaR , =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=O)NRaR , -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaR , -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de d. 12 , alquenilo de C2-i2 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-i2, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros.
En la modalidad 66, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 62 a 65, donde cada A es independientemente ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, piperadinilo, fenilo, naftalenilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, dihidrobenzodioxinilo, tienofuranilo, tienotienilo, tienopirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, o triazolilo; y en donde cada A se sustituye independientemente con (Ri)p.
En la modalidad 67, el compuesto de acuerdo con la modalidad 66, en donde cada A es independientemente ciclopropil, ciclohexil, fenil, o naftaleno, en donde cada A está independientemente sustituida con (Ri)p.
En la modalidad 68, el compuesto de acuerdo con la modalidad 67 en donde cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en: la modalidad 69, un compuesto de acuerdo con la modalidad En la modalidad 70, el compuesto de acuerdo con la modalidad 66, en donde cada A es independientemente piperazinilo, piperadinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, dihidrobenzodioxinilo, tienofuranilo, tienotienilo, quinolinilo, o triazolilo.
En la modalidad 71 , el compuesto de acuerdo con la modalidad 71 en donde cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en: ??? y t1 + t2 = p.
En la modalidad 72, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 62-65, en donde cada A es independientemente un heteroarilo de 5 a 12 miembros en donde el(los) heteroátomo(s) se selecciona(n) del grupo que consiste en oxigeno y azufre; en donde cada A es independientemente sustituida con (R-i )p.
En la modalidad 73, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 62 a 72, en donde B y B' están independientemente ausentes, alquilo de Ci_6 o alquinilo de C2-6 · En la modalidad 74, el compuesto de acuerdo con la modalidad 73, en donde B y B' están independientemente ausentes, -(CH2)2- o -(C=C)-.
En la modalidad 75, el compuesto de acuerdo con la modalidad 74, en donde B y B' están independientemente ausentes o -(C=C)-.
En la modalidad 76, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 62 a 75, en donde la distancia entre C y C está entre aproximadamente 16 A y aproximadamente 24 A en longitud.
En la modalidad 77, el compuesto de acuerdo con cualquiera de modalidades 62 a se selecciona del grupo que consist ? 352 353 ?54 t1 + t2 = p.
En la modalidad 78, el compuesto de acuerdo con la modalidad 77, en donde se selecciona del grupo que consiste en: se selecciona del grupo que consiste en: ; y ti + 12 = p.
En la modalidad 80, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-61 , en donde es: t1 + t2 = p.
En la modalidad 80a, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-61 , en donde es: t1 + t2 = p.
En la modalidad 80b, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-61 , donde t1 + t2 = p.
En la modalidad 80c, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-61 , donde t1 + t2 = p.
En la modalidad 81 , el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 80, en donde Rí es halógeno, alquilo de C^ que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, -C(=0)ORa, -C(O)NRaRb, hidroxilo, ciano, o alcoxi de C-i-3.
En la modalidad 82, el compuesto de acuerdo con la modalidad 81 , donde Ri es cloro, fluoro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, -CH2OH, difluorometilo, trifluorometilo, -C(=0)ORa, hidroxil, ciano, o metoxi.
En la modalidad 83, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 81 , en donde cada R2' es independientemente fluoro o metilo.
En la modalidad 84, el compuesto de acuerdo con la modalidad 83, donde s es 0.
En la modalidad 85, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 84, en donde cada R2' es independientemente fluoro o metilo.
En la modalidad 86, el compuesto de acuerdo con la modalidad 85, donde s es 0.
En la modalidad 87, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 86, donde R3 y R3' son H o metilo.
En la modalidad 88, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 87, donde R4 y R4' son independientemente en cada caso halógeno, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, difluoroetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, -CH2OH, -NRaNb, f-butoxi- o hidroxilo; o dos grupos R4 junto con átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo, espiro ciclopropilo fusionados > dos grupos R4' junto con los átomos cuales están unidos forman ciclopropilo, espiro ciclopropilo fusionados o En la modalidad 89, el compuesto de acuerdo con la modalidad 88, en donde R4 y R4' son independientemente en cada caso metilo, etilo, metoxi, diflurometilo, trifluorometilo, o dos grupos R4 junto con los átomos a los cuales se unen forman ciclopropilo o espiro ciclopropilo fusionados o dos grupos R4' junto con los átomos a los cuales se unen forman ciclopropilo o espiro ciclopropilo fusionados.
En la modalidad 90, el compuesto de acuerdo con la modalidad 89, donde R4 y R4' son metilo.
En la modalidad 91 , el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 91 , donde m y n son cada una independientemente 1 ó 2.
En la modalidad 92, el compuesto de acuerdo con la modalidad 91 , donde m y n son 1.
En la modalidad 93, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 92, donde X y Y son O En la modalidad 94, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 93, en donde R5 y R5' cada uno es independientemente alquilo de d-e que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de Cas que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-e que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces por R1 1 , aralquilo de C7.8 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R11 , heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R 1 , heteroaralquilo de 6 a 8 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R1 , heterociclo de 3 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterociclo-alquilo de 4-8 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R12.
En la modalidad 95, un compuesto de acuerdo con la modalidad 94, en donde R5 y R5' cada uno es independientemente alquilo de Ci_6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-6 ue está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R 0, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces por R11, bencilo que está no sustituido o sustituido una o más veces por R1 , heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R11 , heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R11 , heterociclo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R 2, o heterociclo-alquilo de 6 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces por R12; En la modalidad 96, el compuesto de acuerdo con la modalidad 95, en donde R5 y R5' cada uno es independientemente, alquilo de C i.6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R10.
En la modalidad 97, el compuesto de acuerdo con las modalidades 1-93, en donde R5 y R5' cada uno es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o ciclohexilo(CH2)-, que están no sustituidos o sustituidos una o más veces por R 0.
En la modalidad 98, el compuesto de acuerdo con la modalidad 97, en donde R5 y R5' son independientemente en cada caso fenilo que está no sustituido o sustituido una o varias veces por R 1.
En la modalidad 99, el compuesto de acuerdo con la modalidad 98, en donde R5 y R5' son independientemente en cada caso bencilo que está no sustituido o sustituido una o varias veces por R1 1.
En la modalidad 100, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 99, en donde R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH , -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=O)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb, donde Ra -Ra son cada uno independientemente H, alquilo de Ci-i2 , alquenilo de C2-i2 , alquinilo de C2--i2 ¦ an'lo de Ce-12, aralquilo de C7-16 , heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
En la modalidad 101 , el compuesto de acuerdo con la modalidad 100 en donde R10 es -NRaRb, NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb.
En la modalidad 102, el compuesto de acuerdo con la modalidad 101 , donde R10 es -NRaRbl -NRdC(=O)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=O)0Ra, o -NRbSO2Ra.
En la modalidad 103, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 102, en donde Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C-7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros.
En la modalidad 104, el compuesto de acuerdo con la reivindicación 103, en donde Ra y Rc son cada uno independientemente H, alquilo de Ci_6 , alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 , fenilo, aralquilo de C7-e , heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros, o heterociclo-alquilo de 6 a 8 miembros, y Rb, y Rd.son cada uno independientemente H o alquilo de Ci-3 .
En la modalidad 105, el compuesto de acuerdo con la reivindicación 104, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H o alquilo de C-i.3 .
En la modalidad 106, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 105, donde dicho compuesto es de fórmula (IVA): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 y R7' son independientemente en cada caso alquilo de Ci-e que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, alquenilo de C2-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 0, alquinilo de C2-8 que está no sustituido o sustituido una o más veces con R10, fenilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, bencilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 1, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces, con R1 , heterociclo de 3 a 6 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2, o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está no sustituido o sustituido una o más veces con R 2; R8 y Re' son independientemente en cada caso -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -NRbSO2Ra, o -NRbSO2NRaRb, en donde Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de C1-12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6. 12, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y m y n combinados son 0, 1 , 2, 3 ó 4.
En la modalidad 107, un compuesto de acuerdo con la modalidad 106, en donde R8y Re' son independientemente en cada caso -NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros.
En la modalidad 108, el compuesto de acuerdo con la modalidad 107, en donde R8y Re' en fórmulas (IV) son independientemente en cada caso -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de C1.6 , fenilo, tetrahidrofurano o bencilo.
En la modalidad 109, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 107 a 108, en donde R7 y R/ son independientemente en cada caso fenilo que está no sustituido o sustituido una o varias veces por R11.
En la modalidad 110, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 108 a 109, en donde R7 y R7' son cada uno independientemente, alquilo de C1.6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por R 0.
En la modalidad 1 11 , el compuesto de acuerdo con la modalidad 110, en donde R7 y R7' son cada uno independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxiisopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En la modalidad 112, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 1 1 1 , en donde R7 y R8 o Rr y Re' juntos con carbono al cual se unen son cada uno independientemente: En la modalidad 1 13, el compuesto de acuerdo con cualq de las modalidades 1 a 1 12, donde dicho compuesto es de fórmula (VA): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un húesped.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente y al menos un portado o excipiente farmacéuticamente aceptable, para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un húesped.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprene al menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente, y además comprende administrar al menos un agente adicional elegido de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa e inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES).
En otra modalidad, se proporciona una combinación que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente y uno o más agentes adicionales.
En otra modalidad, se provee una combinación que comprende un al menos un compuesto de la invención descrita en la presente y uno o más agentes adicionales escogidos de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa y inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES).
En una modalidad de combinación, el compuesto y el agente adicional se administran secuencialmente.
En otra modalidad de combinación, el compuesto y el agente adicional se administran simultáneamente.
Las combinaciones mencionadas arriba pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica y por ende las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se define arriba junto con un portador farmacéuticamente aceptable comprenden por lo tanto, un aspecto adicional de la invención.
Los agentes adicionales para las composiciones y combinaciones incluyen, por ejemplo, ribavirina, amantadina, merimepodib, Levovirina, Viramidina y maxamina.
El térmio "inhibidor de la serina proteasa viral" como se usa en la presente significa un agente que es efectivo para inhibir la función de la serina proteasa viral incluyendo la serina proteasa VHC en un mamífero. Inhibidores de la serina proteasa VHC, por ejemplo, aquellos compuestos descritos en WO 99/07733 (Boehringer Ingelheim), WO 99/07734 (Boehringer Ingelheim), WO 00/09558 (Boehringer Ingelheim), WO 00/09543 (Boehringer Ingelheim), WO 00/59929 (Boehringer Ingelheim), WO 02/060926 (BMS), WO 2006039488 (Vértex), WO 2005077969 (Vértex), WO 2005035525 (Vértex), WO 2005028502 (Vértex) WO 2005007681 (Vértex), WO 2004092162 (Vértex), WO 2004092161 (Vértex), WO 2003035060 (Vértex), of WO 03/087092 (Vértex), WO 02/18369 (Vértex), o WO98/17679 (Vértex).
Los ejemplos específicos de inhibidores de la serina proteasa viral incluyen Telaprevir (VX-950, Vértex), VX-500 (Vértex), VX-813 (Vértex), VX-985 (Vértex), TMC435350 (Tibotec/Medivir), MK-7009 (Merck), ITMN-191 (R7227, InterMune/Roche) y Boceprevir (SCH503034, Schering).
El término "inhibidores de la polimerasa viral" como se usan en la presente significa un agente que es efectivo para inhibir la función de una polimerasa viral incluyendo una polimerasa VHC en un mamífero. Los inhibidores de la polimerasa VHC incluyen no nucleósidos, por ejemplo, aquéllos compuestos descritos en: WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim), WO 03/026587 (Bristol Myers Squibb); WO 02/100846 A1 , WO 02/100851 A2, WO 01/85172 A1(GSK), WO 02/098424 A1 (GSK), WO 00/06529 (Merck), WO 02/06246 A1 (Merck), WO 01/47883 (Japan Tobacco), WO 03/000254 (Japan Tobacco) y EP 1 256 628 A2 (Agouron).
Además, otros inhibidores de la polimerasa VHC también incluyen análogos de nucleósidos, por ejemplo, aquéllos compuestos descritos en: WO 01/90121 A2 (Idenix), WO 02/069903 A2 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.), y WO 02/057287 A2(Merck/lsis) y WO 02/057425 A2 (Merck/lsis).
Los ejemplos específicos de inhibidores de una polimerasa VHC, incluyen VCH-759 (ViroChem Pharma), VCH-916 (ViroChem Pharma), VCH-222 (ViroChem Pharma), R 626 (Roche), R7128 (Roche/Pharmasset), PF-868554 (Pfizer), MK-0608 (Merck/lsis), MK-3281 (Merck), A-837093 (Abbott), GS 9190 (Gilead), ana598 (Anadys), HCV-796 (Viropharma) y GSK625433 (GlaxoSmithKIine).
El término "inhibidores de la helicasa viral" como se usan en la presente significa un agente que es efectivo para inhibir la función de una helicasa viral incluyendo Flaviviridae helicasa en un mamífero.
"Agente inmunomodulador" como se utilizada en la presente significa aquellos agentes que son efectivos para mejorar o potenciar la respuesta del sistema inmunológico en un mamífero. Los agentes inmunomoduladores incluyen, por ejemplo, interferones clase I (como a-, ß-,d-y O- interferones, t-interferones, interferones de consenso y interferones asíalo), interferones clase II interferons (como ?-interferones) e interferones pegílados.
Los ejemplos específicos del agente inmunomodulador como se utiliza en la presente incluyen IL-29 (PEG-Interferón Lambda, ZymoGenetics), Belerofón (Nautilus Biotech) inyectable u oral, Interferón alfa oral (Amarillo Biosciences), BLX-883 (Locteron, Biolex Therapeutics/Octoplus), Interferón Omega (Intarcia Therapeutics), multiferón (Viragen), Albuferón (Human Genome Sciences), Interferón de consenso (Infergen, Three Rivers Pharmaceuticals), Interferón Medusa (Flamel Technologies), NOV-205 (Nóvelos Therapeutics), Oglufanida disódica (Implicit Bioscience), SCV-07 (SciClone), Zadaxin® (thymalfasin, SciClone/Sigma-Tau), AB68 (XTL bio) y Civacir (NABI).
El término "interferón clase I" como se utiliza en la presente significa un interferón seleccionado de un grupo de interferones que todos se enlazan al receptor tipo 1. Esto incluye tanto los interferones clase I producidos naturalmente y sintéticamente. Los ejemplos de interferones clase I incluyen a-, ß-,d- and O- interferones, t-interferones, interferones de consenso e interferones asíalo. El término "interferón clase II" como se utiliza en la presente significa un interferón seleccionado de un grupo de interferones que todos se enlazan al receptor tipo II. Los ejemplos de interferones clase II incluyen ?-interferones.
Los agentes antisentido incluyen, por ejemplo, ISIS-14803.
Los inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) incluyen ISIS-14803 (ISIS Pharmaceuticals) y aquellos compuestos descritos en WO 2006019831 (PTC therapeutics).
En una modalidad, el agente adicional es interferón a, ribavirina, silybum marianum, interleucina-12, amantadina, ribozima, timosina, N-acetil cisteina o ciclosporina.
En una modalidad, el agente adicional es interferón a, o ribavirina.
En una modalidad, el agente adicional es interferón a 1A, interferón a 1 B, interferón a 2A, o interferón a 2B.
El interferón está disponible en formas pegiladas o no pegiladas. Los interferones pegilados incluyen PEGASYS,m y Peg-introntm.
En una modalidad, el agente adicional es interferón a 1A, interferón a 1 B, interferón a 2A (Roferon), PEG-interferón a 2A (Pegasys), interferón a 2B (Intron A) o PEG- interferón a 2B (Peg-lntron).
En una modalidad, los agentes adicionales son interferón estándar o pegilado a (Roferon, Pegasys, Intron A, Peg-lntron) en combinación con ribavirina.
En una modalidad, el agente adicional se elige de A-831 (AZD0530, Arrow Therapeutics adquirido por AstraZeneca), agonista TLR9 : IMO-2125 (Idera Pharmaceuticals), PYN17 (Phynova), Vavituximab (Tarvacin, Peregrine), DEBIO-025 (DEBIO), NIM-81 1 (Novartis), SCY635 (Scynexis), PF-03491390 (IDN-6556, Pfizer), Suvus (formerly BIVN-401 , Virostat, Bioenvision), MX-3253 (Ceigosivir, Migenix), Viramidine (Taribavirin, Valeant Pharmaceuticals), Hepaconda (Giaconda), TT033 (Benitec/Tacere Bio/Pfizer), SIRNA-034 (Sirna Therapeutics adquirido por Merck) and EHC-18 (Enzo Biochem), ACH-1095 (Achillion/Gilead), JKB-022 (Jenkin), CTS-1027 (Conatus), MitoQ (mitoquinone, Antipodean Pharmaceuticals), Alinia (nitazoxanide, Romark Laboratories) y Bavituximab (Peregrine Pharm).
En una modalidad, el agente adicional es una vacuna terapéutica elegida de CSL123 (Chiron/CSL), IC41 (Intercell Novartis), Gl 5005 (Globeimmune), TG4040 (Transgene), Chronvac C (Tripep/Inovio), GNI-103 (GENimmune), HCV/MF59 (Chiron/Novartis), PeviPRO™ (Pevion biotect).
La dosis recomendada de monoterapia de PEGASYStm para hepatitis C crónica es 180 mg (frasco de 1.0 mL o jeringa de 0.5 mL prellenada) una vez a la semana durante 48 semanas mediante administración subcutánea en el abdomen abdomen o muslo.
La dosis recomendada de PEGASYStm cuando se utiliza en combinación con ribavirina para hepatitis C crónica es 180 mg (frasco de 1.0 mL o jeringa de 0.5 mL prellenada) una vez a la semana.
La dosis diaria de Ribavirina es 800 mg a 1200 mg administrada oralmente en dos dosis divididas. La dosis deberá individualizarse para el paciente dependiendo de las características de la enfermeda de línea basal (por ejemplo, genotipo), la respuesta a la terapia y la tolerabilidad del régimen.
La dosis recomendada de PEG-lntrontm régimen es 1.0 mg/kg/semana subcutáneamente durante un año. La dosis deberá administrarse el mismo día de la semana.
Cuando se administra en combinación con ribavirina la dosis recomendada de PEG-Intron es 1.5 microgramos/kg/semana.
En una modalidad, el inhibidor de la serina proteasa viral es un inhibidor de la serina proteasa flaviviridae.
En una modalidad, el inhibidor de la polimerasa viral es un inhibidor de la polimerasa flaviviridae.
En una modalidad, el inhibidor de la helicasa viral es un inhibidor de la helicasa flaviviridae.
En algunas otras modalidades: El inhibidor de la serina proteasa viral es un inhibidor de la serina proteasa VHC; El inhibidor de la polimerasa viral es un inhibidor de la polimerasa VHC; El inhibidor de la helicasa viral es un inhibidor de la helicasa VHC.
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un huésped que comprende administrar al huésped una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), (II), (III) o (IV).
En una modalidad, la infección viral se elige de infecciones por Flavivirus.
En una modalidad, la infección por Flavivirus es virus de Hepatitis C (VHC), virus de diarrea viral bovina (BVDV), virus del cólera porcino, virus del dengue, virus de encefalitis japonesa o virus de la fiebre amarilla.
En una modalidad, la infección viral por Flaviviridea es infección viral de hepatitis C (VHC).
En una modalidad, el huésped es un humano.
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un huésped que comprende administrar al huésped una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente, y comprende adicionalmente al menos un agente adicional.
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un huésped que comprende administrar al huésped una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la invención aquí descrita, y comprende adicionalmente administrar al menos un agente adicional elegido de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa e inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES).
Las combinaciones mencionadas arriba pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica y por ende las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se define arriba junto con un portador farmacéuticamente aceptable comprenden por lo tanto, un aspecto adicional de la invención.
Los componentes individuales para uso en el método de la presente invención o las combinaciones de la presente invención pueden administrarse secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención descrita aquí para tratar o prevenir la infección viral por Flaviviridae en un huésped.
En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente y además comprende al menos un agente adicional elegido de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa e inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES).
En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención descrita aquí para la elaboración de un medicamento.
En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención descrita aquí para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un huésped.
En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención descrita en la presente y además comprende al menos un agente adicional elegido de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de VHC NS2/3 proteasa e inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir una infección viral por Flaviviridae en un huésped.
Los expertos en la técnica observarán que los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir como estereoisomeros (por ejemplo, ópticos (+ y -), geométricos (c/'s y trans) e isómeros conformacionales (axiales y ecuatoriales). Dichos estereoisomeros se incluyen en el alcance de la presente invención.
Los expertos en la técnica podrán apreciar que los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden contener un centro quiral. Los compuestos de fórmula pueden de este modo existir en la forma de dos isómeros ópticos diferentes (es decir, enantiómeros (+) o (-)). Todos los enantiómeros y mezclas de los mismos que incluyen mezclas racémicas están incluidas dentro del alcance de la invención. El isómero o el enantiómero óptico individual puede obtenerse mediante un método bien conocido en la técnica, tal como HPLC quiral, resolución enzimática y auxiliar quiral.
En una modalidad, los compuestos de la presente invención tienen la forma de un solo estereoisómero que está por lo menos 95%, al menos 97% y al menos 99% libre de los correspondientes estereoisómeros.
En una modalidad adicional el compuesto de la presente invención tiene la forma de un solo estereoisómero que está por lo menos 95% libre de los correspondientes estereoisómeros.
En una modalidad adicional el compuesto de la presente invención tiene la forma de un solo estereoisómero que está por lo menos 97% libre de los correspondientes estereoisómeros.
En una modalidad adicional el compuesto de la presente invención tiene la forma de un solo estereoisómero que está por lo menos 99% libre de los correspondientes estereoisómeros.
También se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Por el término sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, se entiende son aquellos derivados de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluenosulfónico, tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico. Otros ácidos como el oxálico, aunque no sean farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
También están incluidas las sales derivadas de aminoácidos (por ejemplo, L-arginina, L-Lisina).
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen metales alcalinos (ejemplo, sodio, litio, potasio) y metales alcalinotérreos (ejemplo, calcio, magnesio).
En adelante una referencia a un compuesto de acuerdo con la invención incluye dicho compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Con respecto a las sales farmacéuticamente aceptables, véase también la lista de las sales aprobadas que se venden comercialmente de la FDA, que se enumeran en el Cuadro I de Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. of Phar. Sci., vol. 66, no. 1 , enero 1977, págs. 1-19, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia..
Los expertos en la técnica podrán apreciar que los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas. Como se sabe en la técnica, el polimorfismo es la capacidad de un compuesto de cristalizarse en más de una especie cristalina o "polimórfica" diferente. Un polimorfo es una fase cristalina sólida de un compuesto, con por lo menos dos disposiciones o formas polimórficas diferentes de la molécula de ese compuesto en el estado sólido. Las formas polimórficas de cualquier compuesto dado están definidas por la misma fórmula o composición química, y son tan distintas en estructura química como en estructuras cristalinas de dos compuestos químicos diferentes.
Los expertos en la técnica podrán apreciar también que los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas de solvato, por ejemplo hidratos. Los solvatos de los compuestos de la invención también se pueden formar cuando se incorporan moléculas de solvente en la estructura reticular cristalina de la molécula del compuesto durante el proceso de cristalización.
Además de los compuestos de esta invención, también se pueden emplear derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables, y ésteres, de los compuestos de esta invención, en composiciones para el tratamiento o la prevención de los trastornos que se identifican en la presente.
En la presente invención también se incluyen los compuestos isotópicamente marcados, en los cuales, por ejemplo, se reemplazan uno o más átomos de hidrógeno en los compuestos descritos en la presente, con deuterio o tritio.
A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como se comprende comúnmente por un experto en la técnica al cual pertenece la invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan por referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo definiciones, se controlarán. Además, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos únicamente y no pretenden ser limitativos.
El término "alquilo" representa una porción de hidrocarburo ramificada o cíclica. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" representan una porción hidrocarburo lineal, ramificada o cíclica, que tiene uno o más enlaces dobles o enlaces triples en la cadena. Ejemplos de grupos alquilo, alquenilo y alquinilo incluyen, pero no están limitados a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, alilo, vinilo, acetilenilo, etilenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo, butadienilo, pentenilo, pentadienilo, hexenilo, heptenilo, heptadienilo, heptatrienilo, octenilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexenilo, ciclohexdienilo y ciclohexilo. Los términos alquilo, alquenilo y alquinilo, también incluyen combinaciones de grupos lineales y ramificados, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexiletilo, etc. El término alquenilo también incluye alquenilo de C1 , en donde el único átomo de carbono se une al resto de la molécula a través de un enlace doble. En donde se indique, el "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" se pueden sustituir opcionalmente, como en el caso de los haloalquilos en los que se reemplaza uno o más átomos de hidrógeno con un halógeno, por ejemplo, un alquilhaluro. Ejemplos de haloalquilos incluyen, pero no están limitados a trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, diclorometilo, clorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, fluoroetilo, tricloroetilo, dicloroetilo, cloroetilo, clorofluorometilo, clorodifluorometilo, diclorofluoroetilo. Además de halógenos, cuando esté indicado, los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo también se pueden sustituir opcionalmente con, por ejemplo, halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaR , -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, alquilo de C1-12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de Ce-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros.
Los términos "cicloalquilo", y "cicloalquenilo" representan un alquilo o alquenilo cíclico de hidrocarburo , respectivamente, y pretenden incluir porciones hidrocarburo monocíclicas (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo), espiro (por ejemplo, espiro [2.3]hexanilo), fusionadas (por ejemplo, biciclo[4.4.0]decanilo), y puenteadas (por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptanilo).
Los términos "alcoxi," "alqueniloxi," y "alquiniloxi" representan una porción alquilo, alquenilo o alquinilo, respectivamente, que se une covalentemente al átomo adyacente a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, terc-pentiloxi, hexiloxi, siohexiloxi, trifluorometioxi y neohexiloxi. Al igual que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, cuando sea indicado, los grupos alcoxi, alqueniloxi y alquiniloxi se pueden sustituir opcionalmente con, por ejemplo, halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRbl -OC(=O)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRbl -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, alquilo de C-1.12 , alquenilo de C2.12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7- 6l heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros.
El término "arilo" representa una porción carbocíclica que contiene por lo menos un anillo de tipo bencenoide (es decir, puede ser nonocíclico o policíclico), y que, cuando esté indicado, puede ser sustituida opcionalmente con uno o más sustituyentes. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a fenilo, tolilo, dimetilfenilo, aminofenilo, anilinilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o bifenilo. Los grupos arilo pueden ser sustituidos opcionalmente, cuando esté indicado, por ejemplo, con halógeno, -ORa, -NRaRb> -C(=0)ORa, -C(0)NRaR , -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbSO2Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de Ci-i2 , alquenilo de C2-i2 , alquinilo de C2-12 , arilo de Ce-12, aralquilo de C7-16, eteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, alquilo de C1.12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros.
El término "aralquilo" representa un grupo arilo unido al átomo adyacente por un alquilo, alquenilo o alquinilo. Al igual que los grupos arilo, cuando esté indicado, los grupos aralquilo también pueden ser sustituidos opcionalmente. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a bencilo, benchidrilo, tritilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 4-fenilbutilo y naftilmetilo. Cuando esté indicado, los grupos aralquilo pueden ser sustituidos opcionalmente una o más veces con, por ejemplo, halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb) o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1.12 , alquenilo de C2-i2 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, alquilo de C-1-12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2.i2 , arilo de C-6.12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3-12, o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros.
El término "heterociclo" representa una porción cíclica no aromática, saturada o parcialmente saturada, en donde dicha porción cíclica está interrumpida con por lo menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno (O), azufre (S) o nitrógeno (N). Los heterociclos pueden ser anillos monocíclicos o policíclicos. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a azetidinilo, díoxolanilo, morfolinilo, morfolino, oxetanilo, piperazinilo, piperidilo, piperidinilo, ciclopentapirazolilo, ciclopentaoxazinilo, ciclopentafuranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolinilo, oxazolinilo, piranilo, aziridinilo, azepinilo, dioxazepinilo, diazepinilo, oxiranilo, oxazinilo, pirrolidinilo, y tiopiranilo, tiolanilo, pirazolidinilo, dioxanilo, e imidazolidinilo. Cuando esté indicado, los grupos heterocíclicos pueden ser sustituidos opcionalmente una o más veces, por ejemplo, por halógeno, -ORa> oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0. 3Ra, -S02NRaRb, -NRbSO2Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de d. 12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de 02-12 , arilo de Ce-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, alquilo de C-t-12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de C6-i2, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros.
El término "heterocicloalquilo" representa un grupo hete rociólo unido al átomo adyacente por un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo. Se entenderá que en, por ejemplo, una porción heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros, los 4-18 miembros representan el total de los átomos del anillo presentes en la porción heterociclo y los átomos de carbono presentes en el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo. Por ejemplo, los siguientes grupos están abarcados por un heterocicloalquilo de 7 miembros (* representa el punto de unión): Cuando se indique los grupos heterociclo-aquilo pueden ser sustituidos opcionalmente una o más veces, por ejemplo, por halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc , -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRD, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra. -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -SO2NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbSO2NRaRb, o -P(=O)ORaORb, allquilo de C1- 2 , alquenilo de C2.12 , alquinilo de C2-i2 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, alquilo de Ci-12 , alquenilo de C2--|2 , alquinilo de C2-12 > arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros.
El término "heteroarilo" representa una porción cíclica aromática, en donde dicha porción cíclica está interrumpida con por lo menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno (O), azufre (S) o nitrógeno (N). Los heteroarilos pueden ser anillos monocíclicos o policiclicos, en donde por lo menos un anillo en el sistema de anillo policíclico es aromático, y por lo menos un anillo (no necesariamente el mismo anillo) contiene un heteroátomo. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a ditiadiazinilo, furanilo, isooxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridilo, pirazolilo, pirrolilo, tiatriazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazinilo, tiadiazinilo, triazinilo, tiazinilo, furoisoxazolilo, imidazotiazolilo, tienoisotiazolilo, tienotiazolilo, imidazopirazolilo, pirrolopirrolilo, tienotienilo, tiadiazolopirimidinilo, tiazolotiazinilo, tiazolopirimidinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopirimidinilo, oxazolopiridilo, benzoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, benzotiadiazolilo, tienofuranilo, imidazopirazinilo, purinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo, bencimidazoliio, indazolilo, benzoxatiolilo, benzodioxolilo, benzoditiolilo, indolicinilo, indolinilo, isoindolinilo, furopirimidinilo, furopiridilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, tienopirimidinilo, tienopiridilo, benzotienilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, qirinolinilo, isoquinolinilo, benzopiranilo, piridopiridazinilo, cromeno, benzodiazinilo. Cuando se indique los grupos heteroarilo pueden ser sustituidos una o más veces con, por ejemplo, halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=O)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -SO2NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1.12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de Ce-12, aralquilo de C7.i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterocilco de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, alquilo de C1.-12 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 > arilo de C6.12, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros.
El término "heteroaralquilo" representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido unido al átomo adyacente por un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo. Cuando se indique los grupos heteroaralquilo pueden ser sustituidos opcionalmente una o más veces con, por ejemplo, halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra. -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -SO2NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de Ci-i2 , alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 , arilo de Ce-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd son cada uno independientemente H, alquilo de CM2 , alquenilo de C2-12 > alquinilo de C2-12 , arilo de C6-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, o heterociclo-alquilo de 4 a 18 miembros. Se entenderá que, por ejemplo, en una porción heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, los 6 a 18 miembros representan el total de átomos en el anillo presentes en la porción heterociclo y los átomos de carbono en los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo. Por ejemplo, los siguientes grupos están abarcados por un heteroaralquilo de 7 miembros (* representa el punto de unión): "Átomo de halógeno" es específicamente un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo.
El término "oxo" representa =0.
Una raya ("-") que no esté entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONRDRE se une a través del carbono de la amida.
Una línea de rayas ("— ") se usa para indicar el punto de unión para el grupo. Por ejemplo, A se une a través del carbono en la posición 1 y 4 en la siguiente representación: Cuando está presente un átomo de azufre, el átomo de azufre puede estar en diferentes niveles de oxidación, es decir, S, SO, o SO2. Dichos niveles de oxidación se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
El término "independientemente" significa que un sustituyente puede ser el mismo o una definición para cada miembro.
En general, el término "sustituido", ya sea que esté precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere al reemplazo de los radicales hidrógeno en un átomo de carbono o nitrógeno en una estructura dada, con el radical de un sustituyente especificado. Los sustituyentes específicos se describieron antes en las definiciones, y a continuación en la descripción de compuestos y ejemplos de los mismos. A menos que se indique otra cosa, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada pueda ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Por ejemplo, la frase, "que se sustituye o no se sustituye una o más veces con R10" significa que cuando el grupo es sustituido con más de un grupo R10 , los grupos R10 pueden ser diferentes entre si. Un sustituyente de anillo, como un heterociclo, se puede unir a otro anillo, como un cicloalquilo, para formar un sistema de anillo espiro-bicíclico, por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo en común.
Como lo podrá reconocer un experto en la técnica, combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son aquellas combinaciones que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando son sometidos a condiciones para permitir su producción, detección, y de preferencia su recuperación, purificación, y su uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente viable es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en la ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante por lo menos una semana. Cuando dos grupos alcoxi se unen al mismo átomo o átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con el/los átomo(s) al/a los cual(es) está(n) unidos.
En ciertas modalidades, un compuesto representado por: también incluye en donde el grupo R reemplaza el H en el átomo de nitrógeno.
Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras aquí descritas también pretenden abarcar compuestos que difieren sólo en presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos de esta invención, en los que uno o más átomos de hidrógeno son deuterio o tritio reemplazados, o uno o más átomos de carbono son reemplazados por un carbono enriquecido con 13C- o 14C, están dentro del alcance de esta invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, sondas en ensayos biológicos, o compuestos antivirales con un perfil terapéutico mejorado.
Los términos "hospedero" o "paciente" significan seres humanos femeninos o masculinos, por ejemplo un niño, adolescente o adulto.
Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para utilizarse en el tratamiento varíe no solo con el compuesto particular seleccionado sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición para la cual se requiere el tratamiento, y la edad y condición del paciente y por último será a discreción del médico o veterinario. En general, aunque una dosis adecuada estará en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 750 mg/kg de peso corporal al día, por ejemplo, en la escala de 0.5 a 60 mg/kg/día, o por ejemplo, en la escala de 1 a 20 mg/kg/día.
La dosis deseada puede convenientemente presentarse en una sola dosis o como dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más dosis por día.
El compuesto es administrado convenientemente en forma de unidad de dosis; por ejemplo conteniendo de 10 a 1500 mg, convenientemente de 20 a 1000 mg, más conveniente de 50 a 700 mg para el ingrediente activo por forma de dosis unitaria.
Idealmente el ingrediente activo deberá ser administrado para lograr concentraciones pico en el plasma del compuesto activo de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 µ?, de aproximadamente 2 a 50 µ?, de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 µ?. Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante inyección intravenosa de una solución al 0.1 a 5% del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o administrarse oralmente como un bolo que contiene alrededor de 1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Los niveles deseables en la sangre pueden mantenerse mediante una infusión continua para proporcionar alrededor de 0.01 a aproximadamente 5.0 mg/kg/hora o mediante infusiones intermitentes que contienen alrededor de 0.4 a aproximadamente 15 mg/kg del ingrediente activo.
Cunado los compuestos de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son usados en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo virus, la dosis de cada compuesto puede ser la misma o puede diferir de aquella de cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la técnica apreciarán las dosis apropiadas.
Aunque es posible que, para uso en terapia, un compuesto de la invención pueda administrarse como un producto químico crudo, se prefiere presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. Así, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende compuestos de la presente invención, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, por lo tanto y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El/los portador(es) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no dañino(s) para el receptor del/de los mismo(s).
Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, sub-cutánea e intravenosa) o en forma adecuada para administración mediante inhalación o insuflación. Las formulaciones pueden, en donde sea apropiado, presentarse convenientemente en unidades de dosis discretas y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de relacionar el compuesto activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y posteriormente, si es necesario, formar el producto en la formulación deseada.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden presentarse convenientemente como unidades discretas tal como cápsulas, pastillas o tabletas, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; o como una solución, una suspensión o como una emulsión. El ingrediente activo también puede ser presentado como un bolo, electuario o pasta. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, llenadores, lubricantes, desintegrantes o agentes humectantes. Las tabletas puede ser revestidas de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones liquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de utilizar. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tal como agentes de suspensión, agentes emulsificantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), o conservadores.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden formularse para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas pre-llenadas, infusión de pequeño volumen o en contenedores de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tal como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico de sólidos estériles o mediante liofilización a partir de una solución para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógeno, antes de utilizar.
Para administración tópica en la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Dichos parches transdérmicos pueden contener mejoradores de penetración tal como linalool, carvacrol, timol, citral, mentol y t-anetol. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o de gelificación adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y generalmente también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes de colorantes.
Las composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen trociscos que comprenden ingrediente activo en una base con sabor, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal, en donde el portador es un sólido, se presentan, por ejemplo, como supositorios de dosis unitarias. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente utilizados en la técnica, y los supositorios pueden formarse convenientemente al mezclar el compuesto activo con los portadores suavizados o fundidos seguido por el enfriamiento y formación en moldes.
Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aspersores que contienen además del ingrediente activo dichos portadores como se conoce en la técnica según sea apropiado.
Para administración ¡ntra-nasal los compuestos de la invención puede utilizarse como una aspersión liquida o polvo que se puede dispersar o en forma de gotas. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también comprende más agentes de dispersión, agentes de solubilidad o agentes de suspensión. Las aspersiones liquidas son suministradas de manera conveniente a partir de paquetes presurizados.
Para administración mediante inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención se suministran de manera conveniente a partir de un insuflador, nebulizador o un paquete presurizado u otro medio conveniente para suministrar una aspersión en aerosol. Los paquetes presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación se puede determinar al proveer una válvula para suministrar una cantidad medida.
De manera alternativa, para administración mediante inhalación o insuflación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar en forma de una composición en polvo seca, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo puede presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos o, por ejemplo, paquetes de gelatina o blister a partir de los cuales el polvo puede ser administrado con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Cuando se desee, las formulaciones antes descritas se pueden emplear adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.
Los siguientes esquemas y ejemplos generales se proveen para ilustrar diversas modalidades de la presente invención y no se considerarán de alcance limitado. Los expertos en la técnica podrán apreciar que se pueden obtener otros compuestos de la presente invención sustituyendo los reactivos y/o condiciones de operación descritos en forma genérica o específica, que se utilizan en los siguientes ejemplos.
En los anteriores y en los siguientes ejemplos, todas las temperaturas están presentadas sin corregir en grados Celsius; y, a menos que se indique lo contrario, todas las partes y porcentajes son en peso.
La HPLC analítica se lleva a cabo bajo condiciones estándar utilizando una columna Vahan Pursuit XRs C18, 50 x 4.6 mm, 3 pm para los métodos A y E y una columna Phenomenex Gemini C18, 250 x 4.6 mm, 3 pm, 110Á para los métodos B, C y D. La elución se realiza usando un gradiente lineal con un caudal de 1 ml/min. como se describe en el siguiente cuadro (el solvente A es 0.01% TFA en H20; el solvente B es 0.01% TFA en CH3CN): Las siguientes abreviaturas se pueden usar diguiente manera: Ac acetilo AcOH ácido acético aq acuoso (Boc)20 di-terc-butildicarbonato DCM diclorometano DIPEA diisopropiletilamina DME 1 ,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DBU 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno Et20 Dietil éter EtOAc Acetato de etilo HATU hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1 -il)-N , , N' , N'-tetrametiluronio H20 agua MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol Moc Metoxicarbonilo PdCI2dppf dicloruro de (1,1 '-Bis-(difenilfosfino)-ferroceno)paladio (II) Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfino) paladio rt temperatura ambiente TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano Los compuestos de esta invención pueden ser preparados a la luz de la especificación, usando los pasos que son generalmente conocidos para los expertos en la técnica. Estos compuestos pueden ser analizados por métodos conocidos, incluyendo, pero no limitado a LCMS (espectrometría de masas por cromatografía líquida) HPLC y RMN (resonancia magnética nuclear). Podrá entenderse que las condiciones específicas que se muestran a continuación son sólo ejemplos, y que no pretenden limitar el alcance de las condiciones que se pueden usar para hacer los compuestos de esta invención. En cambio, esta invención también incluye condiciones que serían evidentes para los expertos en la técnica, a la luz de esta especificación para hacer los compuestos de esta invención. A menos que se especifique otra cosa, todas las variables en los siguientes esquemas son como se definen en la presente.
Esquemas generales: Muestras de espectros de masas fueron analizadas en un espectrómetro de masas MicroMass Quattro Micro que operaba en un solo modo de MS con ionización por electroaspersión. Las muestras fueron introducidas en el espectrómetro de masas usando cromatografía. La fase móvil para todos los análisis de espectro de masas consistió en 10mM pH 7 acetato de amonio y una mezcla de 1 :1 de acetonitrilo-metanol. Método A: Las condiciones de gradiente de columna fueron 5%-100% acetonitrilo-metanol durante un gradiente de tiempo de 3.5 mins. y tiempo de corrida de 4.8 mins. en una columna ACE5C8 3.0 x 75mm. El caudal fue de 1.2 ml/min. Método B: El gradiente de columna fue de 5%-100% acetonitrilo-metanol durante un gradiente de tiempo de 10 mins. y tiempo de corrida de 12 mins. en una columna ACE5C8 4.6 x 150 mm. El caudal fue de 1.5 ml/min. Como se usa en la presente, el término "Rt(min)" se refiere al tiempo de retención de LCMS, en minutos, asociado con el compuesto. A menos que se indique otra cosa, el método de LCMS que se usa para obtener el tiempo de retención reportado es como se describió antes. Si el Rt(min) es < 5 min se usó el método A, si el Rt(min) es >5 min entonces se usó el método B.
Los espectros de 1 H-RMN fueron registrados a 400 MHz utilizando un instrumento Bruker DPX 400.
Procedimiento general 1 El bencimidazol se forma acoplando el compuesto diamino con el ácido carboxilico adecuado, ácido carboxilico preactivado, anhídrido mezclado o anhídrido en solventes como THF, DMF o DCM y en la presencia de una base como TEA o DIPEA para formar la amida correspondiente. Después la amida es tratada con un ácido a 40-80X durante 2-24 horas.
Intermediario 1 Éster terc-butilico de ácido ÍS)-2-(5-vodo-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1 -carboxilico A un matraz de fondo redondo de 1000 mi seco bajo nitrógeno, se le agrega 4-yodo-benceno-1 ,2-diamina (45 g), éster 1-terc-butílico de ácido (S)-Pirrolidino-1 ,2-dicarboxílico (41.39 g) y THF (450 mi). La mezcla de reacción se agita hasta la disolución completa, después se enfría a 0-2°C. Se agrega gota a gota diisopropiletilamina (50.17 mi) para controlar el exotermo, después se agrega HATU (80.38 g) en una porción. La mezcla de reacoión ae agita en un baño de hielo durante 3 horas seguido por HPLC para monitorear la terminación de la reacción. A esta solución se le agregan 500 mi de agua y después 500 mi de acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y evaporan a la mitad. A la fase orgánica se le agregan 450 mi de ácido acético y la mezcla se evapora a 300 mi. Este procedimiento se repite 3 veces para un residuo de ~470 mi, y después se calienta la mezcla a 50°C durante una noche. Se agrega tolueno (200 mi) y se evapora hasta un pequeño residuo (se repite 6 veces). A esta solución se le agregan 450 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con carbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora hasta secarse. El residuo se purifica sobre un cojinete de sílice usando una mezcla de acetato de etilo/hexano al 25 % para dar el compuesto (67 g) como un polvo beige. 1H RMN (400 MHz, MeOD): d [ppm] 8.0-7.7 (bs, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.4-7.1 (bs, 1 H), 5.1-4.9 (m, 1 H), 3.8-3.6 (m, 1 H), 3.6-3.4 (m, 1 H), 2.6-2.2 (m, 1 H), 2.2-1.8 (m, 3 H), 1.4 (s, 3 H), 1.1 (s, 6 H) LC/MS: m/z = 413.95 (M + H+).
Procedimiento general 2 Intermediario 3 Ester metílico de ácido l(S)-1-r(S)-2-(5-lodo-1H-benzo¡midazol-2-il)-pirrol¡dino-1-carbonil1-2-metil-propil>-carbámico Paso 1 A una mezcla agitada del compuesto 1 (20 g, 48 mmoles) en DCM (200 mi) a 0°C se le agrega TFA (200 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en DCM y NaHC03 saturado acuoso, la capa orgánica se lava con NaHCÜ3 saturado acuoso, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío para producir el compuesto 2 (12 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.40 (br s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 4.66 (t, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.30 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 1.90 (m, 2H).
Paso 2-1 A una mezcla de L-val¡na (220 mg, 1.9 mmol) y NaHC03 (482 mg, 5.6 mmoles) en H20 (6 mi) a 0°C se le agrega gota a gota metilcloroformato (0.25 mi, 3.25 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 0-5°C. La mezcla se diluye con agua y se lava con Et20.
La capa acuosa se acidifica con 1 N HCL a pH 3 y el producto se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacio. El residuo es triturado con hexanos-Et.20 para dar ácido (R)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (248 mg, 75%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d [ppm] 5.12 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 2.22 (m, 1 H), 1.00 (d, 3H), 0.93 (d, 3H).
Paso 2-2 A una mezcla de ácido (R)-2-metoxicarbonilam¡no-3-metil-butírico (68 mg, 0.39 mmol) y el compuesto 2 (100 mg, 0.32 mmol) en DMF anhidro (2 mi) se le agrega DIPEA (0.25 mi, 1.43 mmol) seguido por HATU (142 mg, 0.37 mmol) La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agrega hielo y el producto es extraído con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (EtOAc/MeOH 0% a 10%) para dar el compuesto3 (150 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 12.25 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.45-7.33 (m, 1 H), 7.33-7.15 (m, 2), 5.1-5.2 (m, 1 H), 3.9-3.7 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.05-1.8 (m, 3H), 0.8 (m, 7H) LC/MS: m/z = 470.90 (M + H+).
HPLC (Método C): tR = 7.78 min.
Intermediario 7 Ester metílico de ácido ((S -1-r(S)-4,4-Difluoro-2-(5-vodo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbon¡n-2-metil-propil)-carbámico M F Paso 1 El compuesto 4 (0.493 mg, 1.96 mmol), 4-yodo-benceno-1 ,2-diamina (677 mg, 2.94 mmoles), HATU (1.12 g, 2.9 mmoles) y DIPEA (1.02 mi, 5.88 mmoles) se agregan a 5 mi de DMF. La mezcla se agita durante una noche a rt y se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye en 5 mi de AcOH, se agita durante una noche a 50 °C, y se concentra hasta secarse. El residuo resultante se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (MeOH/DCM, 0 a 5%) para dar el compuesto 5 (800 mg).
Paso 2 El compuesto 5 (160 mg) se disuelve en 5 mi de MeOH y la solución es agregada en 4M HCI/dioxano (1 mi). La mezcla se agita durante una noche a rt y se concentra al vacío hasta secarse para dar el compuesto 6.
Paso 3 El compuesto 6 (132 mg, 0.31 mmol), valina (71 mg, 0.41 mmol), HATU (154 mg, 0.41 mmol) y DIPEA (0.22 mi, 1.25 mmol) son agregados a 5 mi de DMF. La mezcla se agitó durante la noche a rt. El solvente es removido bajo presión reducida, y el residuo es purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol/DCM, 0 a 5%) para dar el compuesto 7 (155 mg).
H RMN (400 MHz, CDCI3): d [ppm] 10.65 (bs, 1 H), 7.30-7.85 (m, 3H), 5.53 (m, 2H), 3.55-4.41 (m, 6H), 2.85 (m, 2H), 1.90 (m, 1 H), 0.83-1 .42 (m, 6H).
LC/MS : m/z 507.06 (M + H+).
Intermediario 12 Ester terc-butílico de ácido (S)-2-Etil-5-(5-yodo-1 H-benzoimidazol-2-in-pirrolidino-1 -carboxílico 11 12 Paso 1 El compuesto 8 (500 mg, 2.91 mmoles) y (Boc)20 (709 mg, 3.2 mmoles) son agregados a 10 mi de DCM. La mezcla se agitó durante la noche a rt. La mezcla se concentra bajo presión reducida y el residuo es purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 0 a 15%) para dar el compuesto 9 (650 mg).
Paso 2 A una mezcla del compuesto 9 en 10 mi de MeOH se le agrega 10% Pd-C (50 mg). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla es filtrada y concentrada hasta secarla para dar el compuesto 10 (650 mg).
Paso 3 El compuesto 10 (650 mg, 2.4 mmoles) y L¡OH.H20 (302 mg, 7.2 mmoles) son agregados a una solución de 10 mi de MeOH y 72 mi de agua. La mezcla de reacción se agita durante una noche a rt y es acidificada con 2N HCI a pH 2. La mezcla es extraída con DCM (3x10 mi), se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra hasta secarla para dar el compuesto 1 1.
Paso 4 El compuesto 1 1 (593 mg, 2 mmoles), 4-yodo-benceno-1 ,2-diamina (685 mg, 2.4 mmoles), HATU (1.12 g, 2.4 mmoles) y DIPEA (0.85 mi, 4 mmoles) son añadidos a 10 mi de DMF. La mezcla se agita durante una noche a rt y el solvente es removido bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 10 mi de AcOH y se agita durante una noche a 50 °C. La mezcla se concentra al vacío y el residuo es purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (MeOH/DCM, 0 a 5%) para dar el compuesto 12 (600 mg).
H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.30-7.85 (m, 3H), 5.00 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.19(m, 1 H), 1.89(m, 3H), 0.83-1 .42 (m, 13H).
LC/MS : m/z 441.85 (M + H+).
Intermediario 13 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2-il)-1 H-benzord1imidazol-2-il)pirrolidino-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo 13 A una solución agitada de (2S)-2-(5-yodo-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidino-1 -carboxilato de tere-butilo (2.64 g, 6.388 mmoles) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,3,2-dioxaborolano (2.433 g, 9.582 mmoles) en DMSO (5 mi) se le agrega acetato de potasio (1.880 g, 19.16 mmoles) y 1-ciclopenta-1 ,4-dienil-difenil-fosfano dicloropaladio hierro (467.4 mg, 0.6388 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 12 horas a 100°C. La reacción se enfría a rt y se vierte en EtOAc y agua (20ml/20ml). La capa orgánica se lava con agua (20ml), salmuera (20ml) y se seca sobre Na2S04. El solvente es removido y el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc /hexano, 10%-90%) para dar el compuesto 13 (1.67 g) como un sólido blanco.
LC/MS: 10-90%MeOH 3/5min(grad/corrida): R.T.= 3.30 min, m/z = 414.24(M + H+).
Intermediario 14 Ester metílico de ácido ((SM-r(S)-2-(6-Etinil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbon¡n-2-metil-propil)-carbámico Paso 1-1 A una solución del compuesto 3 (100 mg, 0.213 mmol), Bis(trifenilfosfina)paladio (II) (7.5 mg, 0.01 1 mmol) y yoduro de cobre (I) (4.0 mg, 0.021 mmol) en 1.0 mi de acetonitrilo anhidro se les agrega etiniltrimetilsilano (60 pL, 0.42 mmol), y trietilamina (74 µ?_, 0.53 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y 3 horas a 36°C. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita usando aproximadamente 50 mi de EtOAc y el filtrado se concentra al vacío.
Paso 1-2 El material café crudo se diluye en 1.0 mi de MeOH y se agrega carbonato de potasio (58 mg, 0.42 mmol). La mezcla se agita a rt durante 18 horas. La mezcla se diluye con 15 mi de diclorometano, se lava con 10 mi de agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra al vacío. El residuo es purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (MeOH/EtOAc, 0% a 6%) para dar el compuesto 14 (38 mg) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3). d [ppm] 10.69 (br s, 0.65H), 7.88 (br s, 0.35H), 7.64-7.70 (m, 1 H), 7.39-7.57 (m, 1H), 7.34 (d, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 5.40 (br d, 1 H), 4.33 (dd, 1 H), 3.87 (q, 1 H), 3.63-3.76 (m, 1 H), 3.69 (s, 3H), 3.02-3.04 (br m, 2H), 2.34-2.41 (m, 1 H), 2.11-2.28 (m, 2H), 1.92-2.04 (m, 1 H), 0.84-0.93 (m, 6H).
LC/MS: m/z = 368.97 (M+H+).
Intermediario 15 Paso 1 A una solución fría (0-4 0 C) de 4-bromo-5-fluoro-benceno-1 ,2-diamina (1 g, 4.877 mmoles) y ácido (2S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidino-2-carboxílico (Boc-Pro-OH) (1.050 g, 4.877 mmoles) en DMF (9.754 mi) se le agregan secuencialmente HATU (2.040 g, 5.365 mmoles) y 2,4,6-colidina (886.5 mg, 966.7 µ?_, 7.316 mmoles). La mezcla de reacción es calentada lentamente a rt, se agita durante una noche y se diluye con agua (20 mi). La suspención resultante es extraída con EtOAc (3 x 25 mi), y los extractos combinados son lavados con una solución de bicarbonato saturada, y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacio para dar amida cruda (2.35 g, contaminada con 2,4,6-colidina). El residuo se disuelve en ácido acético (15 mi), se agita a 50 0 C durante 8 h, y se concentra hasta secarse. El residuo se diluye con acetato de etilo (25 mi), se lava con una solución acuosa de NaHC03, y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y el residuo es purificado por cromatografía de gel de sílice (acetato de et¡lo/hexanos,40 a 60 %) para dar 5 (1 .74 g) como un sólido café claro.
Los espectros de 1 H RMN en CDCI 3 y CD 3 OD demostraron una relación de 1.2:1 y 2: 1 de mezcla isomérica (intercambio de imidazol nitrógeno) .19F los espectros también demostraron una mezcla de dos isómeros. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3, 1.2: 1 relación de isómeros): Picos para el isómero mayor, d [ppm] 7.86 (d, J = 6.2, 1 H), 7.45 (d, J = 9.2, 1 H), 6.77(s, 0.35 H), 5.02 (m, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 2.2-1 .9 (m, 2 H), 1.49 (s, 3 H). LC/MS: m/z = 303.78 (M-100+H+). 19F RMN (400 MHz, CDCI3), d [ppm] -1 13.4 (t), - 15.7 (t).
Intermediario 16: 16 Paso 2 A una solución del intermediario 15 (1 g, 2.442 mmoles) en DCM (10 mi) a rt se le añade TFA (5 mi, 64.90 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 45 minutos y el solvente es removido al vacío. El residuo es neutralizado con una solución de bicarbonato saturada, y el sólido resultante es extraído con acetato de etilo (3 x 15 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran al vacío para dar 16 (292 mg, 1.028 mmol) como una goma café.
Intermediario 17: A una solución fría (0-4 0 C) del intermediario 16 (298 mg, 1.049 mmol) y ácido (2S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metil-butanoico (202.2 mg, 1 .154 mmol) en DMF (5.0 mi) se le añade secuencialmente HATU (438.8 mg, 1 .154 mmol) y 2,4,6-colidina (279.7 mg, 305.0 pL, 2.308 mmoles). La mezcla de reacción es calentada lentamente a rt durante 4.5 horas, se diluye con agua (10 mi), y es extraída con acetato de etilo (3 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con 1 N HCI acuoso, una solución de bicarbonato saturada y salmuera. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, se concentra al vacio, y se purifica por cromatografía de gel de sílice (MeOH/acetato de etilo, 0 a 10%) para dar el intermediario 17 (130 mg) como un sólido amarillo claro. 1H R N (400 MHz, CD3OD, 5:1 relación de rotámeros): Picos para el isómero mayor, d [ppm] 7.7 (brs, 1 H), 7.33 (d, J = 8.4, 1 H), 7.0 (d, J = 8.4, 0.5 H), 5.19 (dd, J = 7.8, 5.1 , 1 H), 4.24-4.18 (m, 1 H), 4.06-3.8 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.45-1.9 (m, 5 H), 0.895 (d, J = 6.8, 3 H), 0.85 (d, J = 6.6, 3 H).
LC/MS: m/z = 442.87 (M+H+).
Intermediario 19 El compuesto 3 (2.23 g, 4.74 mmoles), 414,4',4,,5,5,5',5'- octametil-2,2';bi(1 ,3,2-dioxaborolano (3.61 g, 14.22 mmoles), PdCI2dppf (193 mg), y acetato de potasio (1.53g, 15.64 mmoles) se agregan a 40 mi de DMF seco. La mezcla es purgada dos veces con nitrógeno y se agita durante una noche a 85 °C. Después de la remoción del solvente bajo una presión reducida, el residuo es purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol/DCM, 0 a 5%) para dar 1.5 g del intermediario 19. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d [ppm] 7.60-7.95 (m, 3H), 5.82 (m, 1 H), 5.42 (m, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 3.63-3.75 (m, 6H), 3.04 (m, 1 H), 1.91-2.40 (m, 5H), 1.26-1.34 (m, 12H), 0.79-1.03 (m, 6H).
LC/MS : m/z 471.19 (M + H+).
Intermediario 20 Ester metílico de ácido f(S -1-r(S)-2-(6-Azido-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbon¡n-2-metil-propil)-carbámico Paso 1 El compuesto 3 (100 mg, 0.213 mmol), sodio azida (21 mg, 0.32 mmol), L-ascorbato de sodio (4.2 mg, 0.021 mmol) y yoduro de cobre (I) (8.1 mg, 0.042 mmol) se disuelven en una mezcla de 1.0 mi de DMSO y 0.2 mi de agua. Se agrega N,N'-dimetiletano-1 ,2-diamina y la mezcla de reacción es agitada durante una hora a temperatura ambiente. Se agrega una porción de 50 mi de EtOAc y la mezcla es lavada con tres porciones de 40 mi de agua. La porción orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se concentra y purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (MeOH/EtOAc 0% a 10%) para dar (50 mg) del intermediario 20 como una goma amarilla. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d [ppm] 10.68 (s, 1 H), 7.66 (d, 0.55H), 7.41 (s, 0.55H), 7.21 (d, 0.45H), 6.84-6.90 (m, 1.45H), 5.59 (br d, 1 H), 5.38-5.40 (m, 1 H), 4.35 (dd, 1 H), 3.89 (q, 1 H), 3.65-3.78 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 2.99 (br s, 1 H), 2.33-2.44 (m, 1 H), 2.22-2.28 (m, 1 H), 2.07-2.20 (m, 1 H) , 1 .96-2.04 (m, H), 0.86-0.93 (m, 6H).
LC/MS: m/z = 385.94 (M+H+).
Intermediario 21 Paso 1-1 A una solución agitada de 4-yodobenceno-1 ,2-diamina (570mg, 2.43mmoles) y ácido (2S,4R)-4-terc-butoxi-1-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico (998 mg, 2.437 mmoles) en DMF (7ml) se le agrega HATU (1.01g, 2.68mmoles), y DIPEA (0.85ml, 4.87mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción es agitada durante 3 horas, se diluye con agua (100ml) con agitación rápida, y surge un sólido color beige en la mezcla. La suspensión se filtra para dar 1.59 g del sólido.
Paso 1-2 El sólido se disuelve en ácido acético, se agita durante una noche a 50°C, y se concentra hasta secar al vacío. El residuo es purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/Hexanos, 30% a 100%) para dar el intermediario 21 (1.31 g).
Intermediario 22 22 A una solución del intermediario 21 (1.31g, 2.15 mmoles) en DMF (4.75 mi) se le añade piperidina (1 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a rt y se concentra hasta secarla. El residuo es purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (MeOH/CH2Cl2, 1 % a 10%) para dar el intermediario 22 (701 mg).
I nte rmediario 23 22 A una solución del intermediario 22 (691 mg, 1.79 mmol) y Moc-Valina (384 mg, 1.97 mmol) en DMF (5 ml) se le agrega HATU (750mg, 1.97 mmol) y DIPEA (620uL, 3.58 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción es agitada durante una noche a rt, se diluye con agua (100 ml) con agitación rápida, y surge un sólido blanco de la solución. El sólido se filtra para dar el intermediario 23 (947 mg).
Intermediario 24 Ester bencílico de ácido (S)-2-(5-vodo-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-piperidino-1 -carboxílico A una mezcla de 4-yodo-benceno-1 ,2-diamina (1.5 g, 6.4 mmoles) y ácido (S)-N-Cbz-2-piperidino-carboxílico (disponible comercialmente con Aldrich) (1.7 g, 6.4 mmoles) en DMF (20 ml) a 0°C se le agrega DIPEA (3.3 ml, 19.2 mmoles) seguido por HATU (3.0 g, 7.69 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 0°C, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Después se concentra al vacío la mezcla de reacción y el residuo se disuelve en AcOH (15 ml) y se agita a 60°C durante 4 horas. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua, 1 N HCI y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (MeOH/DCM 0% a 20%) para dar el compuesto del título (1.4 g, 47%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.98 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.30 (br m, 5H), 5.76 (br s, 1 H), 5.20 (m, 2H), 4.18 (br d, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.43 (br d, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 1.56 (m, 3H).
LC/MS: m/z = 462.00 (M+H+).
Intermediario 25 Éster 4-terc-butilico éster 1 -bencílico de ácido (S)-2-(5-vodo-1 H-benzoimidazol-2-il)-piperazino-1 ,4-dicarboxílico Este intermediario se sintetiza como se describió para el intermediario 25.
El éster 1 -bencílico éster 4-terc-butílico de ácido (S)-piperazino-1 ,2,4-tricarboxílico está disponible comercialmente con Astatech.
LC/MS: m/z = 563.15 (M+H+).
Intermediario 26 Ester bencílico de ácido (S)-2-(5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1 -carboxílico Este intermediario se sintetiza como se describió para el intermediario 24. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d [ppm] 7.48 (d, 1 H), 7.40-7.16 (m, 7H), 5.20 (m, 3H), 3.50 (m, 3H), 3.03 (m, 1 H), 2.19 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H).
Intermediario 27 Ester terc-butílico de ácido (S)-2-(5-yodo-1 H-benzoimidazol- 2-¡l)-pirrolidino-1 -carboxílico Este intermediario se sintetiza como se describió para el intermediario 24.
LC/MS: m/z = 413.95 (M +).
Procedimiento general para el intermediario 28 Paso 1 El grupo acetileno se introduce por acoplamiento de Sonogoshira usando catalizadores de cobre y paladio en solventes, como DMF en la presencia de una base como TEA o DIPEA.
Paso 2 La remoción del grupo sililo se obtiene con una base como carbonato de potasio en MeOH o utilizando codiciones de TBAF.
Intermediario 28 Ester bencílico de ácido (S)-2-(5-Etinil-1 H-benzoimidazol-2-il)-piperidino-1 -carboxílico Paso 1 A una solución en agitación de éster bencílico de ácido (S)-2-(5-yodo-1 H-benzoimidazol-2-il)-piperidino-1-carboxílico (524 mg, 1.135 mmol), Cul (22 mg, 0.114 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (40 mg, 0.056 mmol) en DMF (4 mi) se el agrega TEA (0.47 mi, 3.4 mmoles) seguido por etinil-trimetilsilano (0.17 mi, 1.25 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche y se concentra al vacío hasta secarla. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos 5% a 100%) para dar un residuo amarillo que triturado dos veces con DCM para dar el compuesto del título éster bencílico de ácido (S)-2-(5-trimetilsilaniletinil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-piperidino-1-carboxílico (340 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.50-7.00 (m, 8H), 5.42 (d, 1 H), 4.94 (m, 2H), 3.98 (br d, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.55-1.20 (m, 4H), 0.02 (s, 9H).
LC/MS: m/z = 432.18 (M+H+).
Paso 2 A una solución agitada del compuesto de éster bencílico de ácido (S)-2-(5-trimetilsilaniletinil-1 H-benzoimidazol-2-il)-piperidino-1-carboxílico (85.3 mg, 0.197 mmol) en MeOH (2 mi) se le agrega carbonato de potasio (27.3 mg, 0.197 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentra al vacío hasta secarla. El residuo obtenido se usa directamente en el siguiente paso.
LC/MS: m/z = 359.87 (M +).
Intermediario 29 Éster 4-terc-butílico éster 1 -bencílico de ácido (S)-2-(5-Etinil- 1 H-benzoimidazol-2-il)-piperazino-1 ,4-dicarboxílico Este intermediario se sintetiza como se describió para el intermediario 28.
LC/MS: m/z = 461.05 (M +H +).
Intermediario 30 Éster bencílico de ácido (S)-2-(5-Etinil-1 H-benzoimidazol-2- il)-pirrolidino-1 -carboxílico Este intermediario se sintetiza como se describió para el intermediario 28. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) mezcla de rotámeros: d [ppm] 7.90 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.38-7.18 (m, 3H), 7.10-6.86 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.20-4.90 (m, 2H), 4.00-3.50 (m, 2H), 3.10 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.32-1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 1 H).
Intermediario 31 Ester terc-butílico de ácido (S)-2-(5-etinil-1H-benzoimidazol- 2-il)-pirrolidino-1-carboxilico Este intermediario se sintetiza como se describió para el intermediario 28. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d [ppm] 7.78 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 5.18 (d, 1 H), 3.48 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.03 (m, 1 H), 1.50 (s, 9H).
Intermediario 32 Ester metílico de ácido ((R)-2-r(S)-2-(5-Etinil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidin-1-in-2-oxo-1-fenil-etil)-carbámico Este intermediario se sintetiza como se describió para el intermediario 28.
Intermediario 33 G( S)-2-(5-Etinil-1 H-benzoimidazol-2-¡n-pirrolidin-1 -ill-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona Este intermediario se sintetiza como se describió para el intermediario 28. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d [ppm] 7.62 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 5.52 (br m, 1 H), 4.75 (br m, 1 H), 3.90 (m, 3H), 3.58 (m, 1 H), 3.10 (s, 1 H), 2.78 (br m, 1 H), 2.30 (m, 3H), 2.20-1.80 (m, 4H).
EJEMPLO 1 Ester metílico de ácido ((S)-1-{(S)-2-r5-(4-(2-nSH-((S)-2- metoxicarbonilam¡no-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-in-1 H-benzoimidazol-5- il>-fenil)-1H-benzoimidazol-2-¡n-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil)- carbámico El compuesto 3 (216 mg, 0.46 mmol), ácido (4-boronofenil)borónico (33 mg, 0.2 mmol), PdCI2dppf (16 mg, 10 % molar), y Na2C03 ( M, 1 mi) se agregan a 5 mi de acetonitrilo. La mezcla es purgada con nitrógeno y se agita durante una noche a 85 °C. Después de la remoción del solvente bajo una presión reducida, el residuo es purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol/DCM, 0 a 5%). El compuesto resultante se purifica adicionalmente por HPLC de fase inversa para obtener 34 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d [ppm] 7.40-7.90 (m, 10H), 5.5 (bs, 2H), 5.42 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.63-3.75 (m, 10H), 2.95 (bs, 2H), 2.00-2.45 (m, 10H), 0.90-1.06 (m, 12H).
LC/MS : m/z 763.58 (M + H+).
Los siguientes compuestos se sintetizan como se describe en el ejemplo 1.
EJEMPLO 2 Ester metílico de ácido ((S)-1-((S -2-r5-(3-(2-r(S)-1-((S)-2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il1-1 H-benzoimidazol-5- il)-fenil)-1H-benzoimidazol-2-¡n-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil)- carbámico 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.50-7.90 (m, 10H), 5.26 (m, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.63(s, 6H), 2.01-2.41 (m, 10H), 0.85-0.97 (m, 12H).
LC/MS : m/z 763.58 (M + H+).
EJEMPLO 3 Ester metílico de ácido ((S)-1-((S)-2-r5-(4-{2-r(S)-4,4-Dífluoro metox¡carbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-¡n-1 H-benzoimidazol-5- il)-fenil-)-1 H-benzoimidazol-2-ill-4-4-difluoro-pirrolidina-1 -carbon¡l -2- metil-propil)-carbámico 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.59-7.90 (m, 10H), 5.48 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.09-4.28 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 3.64(s, 6H), 2.80-3.05(m, 4H), 1.99 (m, 2H), 0.84-0.99 (m, 12H).
LC/MS : m/z 835.56 (M + H+).
EJEMPLO 4 Ester metílico de ácido r(S)-1-f(S)-2-(5-r4-(2-((S)-1-r(S)-2-(Metoxicarbonil- metil-amino)-3-metil-butirin-p¡rrolidin-2-il)-1H-benzoimidazol-5-il)-fen¡ll- 1 H-benzoimidazol-2-il -pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propin-metil- carbámico d (400 ???, CD3OD)5 [ppm] 7.56-7.90 (m, 10H), 5.25-5.55 (m, 2H), 4.45-4.67 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.63-3.95 (m, 10H), 2.85 (m, 6H), 1 .90- 2.45(m, 10H), 0.73-0.96 (m, 12H).
LC/MS : m/z 791.65 (M + H+).
EJEMPLO 5 Ester metílico de ácido (iS)-1-((S)-2-r5-í2-Ciano-4-(2-r(S)-1-((S)-2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrol¡d¡n-2-in-1 H-benzoimidazol-5- il)-fenil-)-1 H-benzoimidazol-2-in-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil)- carbámico El intermediario 19 (103 mg, 0.22 mmol), 5-bromo-2-yodo- benzonitrilo (0.1 mmol, 0.1 mmol), una solución acuosa de 1 M NaHC03 (0.5 mi, 0.5 mmol), y Pd(PPh3)4 (11.5 mg, 10 % molar) son suspendidos en 2.5 mi de isopropanol en un matraz de microondas. La mezcla es purgada con nitrógeno, se calienta a 85 °C, y se agita durante una noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol/DCM, 0 a 6%) para dar un sólido blanco. Este sólido es purificado adicionalmente en HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (9.3 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.45-8.09 (m, 9H), 5.30 (m, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.91-4.02 (m, 4H), 3.64 (s, 6H), 2.03-2.40 (m, 10H), 0.86-0.98 (m, 12H).
LC/MS : m/z 788.64 (M + H+).
Los siguientes compuestos se sintetizan como se describe en el ejemplo 5 EJEMPLO 6 Ester metílico de ácido ((SH-((S -2-r5-(5-(2-r(SH-((S)-2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-¡n-1H-benzoimidazol-5-il>-p¡ridin-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il1-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil)- carbámico 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.57-8.87 (m, 9H), 5.27 (m, 2H), 4.25 (d, 2H), 3.91-4.02 (m, 4H), 3.64 (s, 6H), 2.03-2.40 (m, 10H), 0.86-0.98 (m, 12H).
LC/MS : m/z 764.65 (M + H+).
EJEMPLO 7 Ester metílico de ácido ((S¾-1-((S)-2-r5-(4-{2-HS -((S}-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-in-1H-benzoimidazol-5- il)-2-metil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-¡n-pirrolidín-1-carbonil -2-metil- propiD-carbámico H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.21-7.54 (m, 9H), 5.27 (m, H), 4.25 (d, 2H), 3.91-4.02 (m, 4H), 3.64 (s, 6H), 2.03-2.40 (m, 10H), 0.86-.98 (m, 12H).
LC/MS : m/z 777.60 (M + H+).
EJEMPLO 8 Ester metílico de ácido ((S)-1-((S)-2-r5-(2-metoxi-4-(2-r(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-ill-1H-benzo¡midazol-5- il>-fenil)-1H-benzoimidazol-2-in-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil)- carbámico H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.28-7.80 (m, 9H), 5.27 (m, H), 4.25 (d, 2H), 3.86-4.10 (m, 7H), 3.64 (s, 6H), 2.03-2.40 (m, 10H), 0.86-.98 (m, 12H).
LC/MS : m/z 793.58 (M + H+).
EJEMPLO 9 Ester metílico de ácido ((S)-1 -((S)-2-r5-(2-fluoro-4-(2-r(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilam¡no-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-¡n-1H-benzoimidazol-5- il}-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-¡n-pirrolidin-1-carbonil>-2-metil-propil)- carbámico H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.46-7.80 (m, 9H), 5.27 (m, H), 4.25 (d, 2H), 3.90-4.10 (m, 4H), 3.64 (s, 6H), 2.03-2.40 (m, 10H), 0.86-.98 (m, 12H).
LC/MS : m/z 781.56 (M + H+).
EJEMPLO 10 Ester metílico de ácido ((S)-1-((S)-2-r5-(2-cloro-4-(2-r(S)-1-((S)-2- metoxicarbon¡lamino-3-metil-but¡ril)-pirrolidin-2-¡n-1 H-benzoimidazol-5- il)-fenil)-1 H-benzoim¡dazol-2-in-pirrolidin-1-carbonil>-2-metil-propil)- carbámico A una mezcla del intermediario 19 (135 mg, 0.24 mmol), 2,5-diyodo-clorobenceno (39mg, 0.10 mmol) y Pd(PPh3)4 (12.4 mg, 0.010 mmol) en 2.5 ml de isopropanol se le agrega 0.53ml de una solución acuosa de 1 M NaHC03 . Esta mezcla se calienta con microondas a 150°C durante 300 segundos y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (MeOH/CHfeC^, 0% a 6%), y se purifica adicionalmente por HPLC de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título (18.3mg) H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.80-7.30 (m, 9H), 5.28 (dd, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.1-3.85 (m, 4H), 3.64(s, 6H), 2.46-2.00 (m, 10H), 0.90 (d, 6H), 0.88 (d, 6H).
LC/MS: m/z = 797.5(M+H+).
Los siguientes compuestos se sintetizan como se describe en el ejemplo 10.
EJEMPLO 11 Ester metílico de ácido ((S -1-((S -2-f5-(2-Ciano-6-(2-r(S)-1-((S)-2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il1-1 H-benzoimidazol-5-il)-piridin-3-il)-1 H-benzoimidazol-2-¡n-pirrolidin-1-carbonil>-2-metil-p carbámico 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 8.62 (d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.45-6.94 (m, 4H), 5.10 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.90-3.75 (m, 8H), 3.58(s, 6H), 2.40-1.80 (m, 10H), 1.80-1.60(m, 12H).
LC/MS: m/z = 789.6(M+H+).
EJEMPLO 12 Ester metílico de ácido (S)-1-{(S)-2-r5-(2,5-Dimetoxi-4-(2-r(SH-((S)-2- metoxicarbon¡lamino-3-metil-butir¡l)-pirrolidin-2-ilM H-benzoimidazol-5- il)-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-¡n-pirrolidin-1-carbonil>-2-metil-propil)- carbámico H R N (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 8.75-7.30 (m, 6H), 6.96(s, 2H), 5.20 (dd, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.00-3.80 (m, 4H), 3.68(s, 6H), 3.56 (s, 6H), 2.40-1.90 (m, 10H), 0.84 (d, 6H), 0.80(d, 6H).
LC/MS: m/z = 823.6 (M+H+).
EJEMPLO 13 Ester metílico de ácido ((S)-1-((S)-2-r5-(4-(2-r(S)-1-((S)-2- metoxicarbonilamino-3-met¡l-butiril)-pirrolidin-2-il1-1 H-benzoimidazol-5- il)-2,3-d¡metil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-¡n-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil- propiD-carbámico A una mezcla del intermediario 19 (60 mg, 0.12 mmol), 1 ,4-dibromo-2,3-dimetil-benceno (14.6mg, 0.055 mmol) y PdCI2dppf-DCM (4.5mg, 0.0055mmol) en 0.5 ml de 1 ,2-dimetoxietano se le agrega 0.25 ml de una solución acuosa de 2M Na2C03 . Esta mezcla se calienta con microondas a 150°C durante 20 minutos. La solución bifásica color café se diluye con EtOAc, se lava con H20 y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo es purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (MeOH/DCM, 2% a 30%) para dar el copuesto del título (19 mg) de un polvo color beige.
H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.57-7.36 (m, 4H), 7.17-7.15 (d, 2H), 7.08 (s, 2H), 5.27 ( m, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.1-3.99 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.64(s, 6H), 2.46-2.23 (m, 5H), 2.19 (s, 6H), 2.13-2.028 (m, 5H), 0.96-0.92 (d, 6H), 0.88-0.86 (d, 6H).
LC/MS: m/z = 791.6(M+H+).
Los siguientes compuestos se sintetizan como se describe en el ejemplo 13.
EJEMPLO 14 Ester metílico de ácido ((S)-1-((S)-2-f5-(4-(2-r(S)-1-((S -2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-p¡rrolidin-2-¡n- H-benzoimidazol-5- il>-2,5-dimetil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-ill-p»rrolidin-1-carbonil>-2-metil- propiP-carbámico H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.65-7.39 (m, 6H), 7.19 (d, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.27 ( m, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.1-3.9 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.64(s, 6H), 2.46-2.25 (m, 5H), 2.22 (s, 6H), 2.15-2.01 1 (m, 5H), 0.96-0.92 (d, 6H), 0.88-0.86 (d, 6H).
LC/MS: m/z = 791.6(M+H+).
EJEMPLO 15 Ester metílico de ácido ((S)-1-((S)-2-r5-(5-(2-r(SH -((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-¡n-1 H-benzoimidazol-5- il)-pirimidin-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-¡n-pirrolidin-1 -carbonil>-2-metil- propiD-carbámico 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 9.10 (d, 2H), 8.71 -8.38 (m H), 7.91 -7.60 (m, 3H), 5.25 ( m, 2H), 4.25 (dd, 2H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.93 .88 (m, 2H), 3.64(s, 6H), 2.68-1.99 (m, 10H), 0.92 (d, 6H), 0.87 (d, 6H).
LC/MS: m/z = 765.6(M+H+).
EJEMPLO 16 (2S,2'S)-terc-butil-2.2'-(5,5'-(tiofen-2.5-diil)bis(1H-benzord]irnidazol-5,2- diil))dipirrolidin-1-carboxilato A una solución de (SHerc-Butil^-ÍS^^.S.S-tetrametil-l.a^-dioxaborolan-2-il)-1 /- -benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato (322 mg, 0.7791 mmol) en DME (6 mi) se le agrega 2,5-dibromotiofeno (94.26 mg, 43.90 µ?_, 0.3896 mmol), Tetrakis(trifenilfosfano) paladio (0) (180.0 mg, 0.1558 mmol) y 2M Na2C03 acuoso (1.168 mi, 2.337 mmoles). La reacción se purga con nitrógeno durante varios minutos y se sella en un tubo de reacción. La reacción se agita durante una noche a 90°C. La reacción se enfría a temperatura ambiente y la mezcla es extraída con EtOAc (5 mi x 3). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto crudo es purificado sobre gel de sílice para producir 325 mg del producto del título deseado.
LC/MS: 10-90%MeOH 3/5m¡n(grad/corrida): R.T = 3.16 min, M+1 =655.63.
EJEMPL0 17 Dimetil-(2S,2'S)-1 ,1 '-((2S,2'S)-2l2,-(5,5'-(tiofen-2,5-diil)b¡s(1 H- benzor limidazol-5,2-diil))bis(pirrol¡din-2,1-diil))bis(3-metil-1 -oxobutan- 2,1 -diiQdicarbamato Se disuelve terc-butil-(2S)-2-[5-[5-[2-[(2S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il]- H-bencimidazol-5-il]-2-tienil]-1 H-benci yl]pirrolidin-1-carboxilato (205 mg, 0.3131 mmol) en DCM (10 mi) y HCI 4 M en dioxano (2.348 mi, 9.393 mmoles) se agrega a la solución. La reacción se agita a temperatura amiente durante 30 minutos y el solvente es removido para producir 185 mg de la sal tetra HCI deseada. Esta sal (57 mg, 0.09493 mmol) se disuelve en (2 mi) y se añaden 4-metilmorfolino (76.81 mg, 83.49 pL, 0.7594 mmol), ácido (2R)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metil-butanoico (83.14 mg, 0.4746 mmol) a esta solución. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega anhidro polifosónico (302.0 mg, 0.4746 mmol) a esta reacción y ésta se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluye con 20 mi EtOAc y se lava con agua (5 mi x 2), NaHC03 saturado acuoso y salmuera. La capa orgánica se concentra al vacío y se purifica por HPLC de fase inversa para dar 28.6 mg de la sal bis HCI del compuesto del titulo.
LC/MS: 10-90%MeOH 3/5min(grad/corrida): R.T.= 3.09 min, M+1 =769.85 DMSO-d6 7.92 (bs, 2H); 7.77 (m, 4H); 7.66 (s, 2H); 7.30 (m, 2H)¡ 5.20 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.83 (m, 4H); 2.20-1 .88 (m, 6H); 1.70-1.40 (m, 4H)¡ 1.00-0.80 (m, 12H) EJEMPLO 18 ?-G? S -r(2S -2-r5-l4-F2-r (2SH -n2S)-2-(metoxicarbonilamino}-3-metil- butano¡l1pirrolid¡n-2-in-1 H-bencimidazol-5-in-2-tienil1-1 H-bencimid inpirrolidin-1-carbonil1-2-metil-propincarbamato de metilo Paso 1 El ¡ntermed¡ario19 (236 mg, 0.454 mmol), 2,4-dibromotiofeno (50 mg, 0.2067 mmol) y Pd(PPh3)4 (23.89 mg, 0.02067 mmol) se agregan en isopropanol (2.000 mi) y 1 M NaHC03 acuoso (0.5 mi). Después la mezcla es purgada con nitrógeno y se agita durante 5 minutos a 150°C en microondas. La mezcla de reacción se diluye con agua (5 mi) y EtOAc (15 mi) y los materiales insolubles son filtrados. Después el filtrado se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. El residuo es purificado con una placa de cromatografía de capa delgada en gel de sílice (metanol-EtOAc, de 1 a 0%) para dar el compuesto del título (6.0 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO): d [ppm] 12.5 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.80-7.40 ( m, 2H), 7.27 (br s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (m, 1 H), 2.95-2.61 (m, 3H), 2.04-1.38 (m, 14H), 1 .09 (d, 3H), 0.99 (d, 3H) LC/MS: m/z = 769.59 (M+H+).
EJEMPLO 19 Ester metílico de ácido ((S)-1-((S)-2-r5-(4-Benciloxi-5-(2-r(S)-1 -((S)-2- metoxicarbon¡lamino-3-metil-butiril)-pírrolidm il)-pirimidin-2-il)-1H-benzoimidazol-2-¡n-pirrolidin-1-carbonil>-2-meti propiD-carbámico Paso 1 El compuesto del título se prepara usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 8.35-8.65 (m, 3H), 7.27-7.90 (m, 9H), 5.69 (s, 2H), 5.27 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.90-4.10 (m, 4H), 3.64 (s, 6H), 2.03-2.40 (m, 10H), 0.86-0.98 (m, 12H).
LC/MS : m/z 871.56 (M + H+).
EJEMPLO 20 Ester metílico de ácido ((SH -{(S)-2-r5-(4-Hidroxi-5-(2-r(S)-1-((S)-2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-¡n-1 H-benzoimid il)-pirimidin-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il1-pirrolidin-1-carbonil>-2-metil- propiD-carbámico Paso 1 A una solución del compuesto del ejemplo 19 (15mg) en 3 mi de metanol se le agrega Pd-C 10% (5 mg). La reacción se agita durante 30 minutos bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra, se concentra hasta secar y el residuo es purificado por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 8.24 (s, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.54 (m, 3H), 5.27 (m, 2H), 4.25 (d, 2H), 3.90-4.10 (m, 4H), 3.64 (s, 6H), 2.03-2.40 (m, 10H), 0.86-0.98 (m, 12H).
LC/MS : m/z 781.60 (M + H+).
EJEMPLO 21 Ester metílico de ácido ((S)-1-((S)-2-r6-(1-(2-r(S)-1-((S -2- Metoxicarbonilam¡no-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-¡n-3H-benzoimidazol-5- ilV1 H-ri.2.31triazo -il)-1 H^enzoimidazol-2-ill-p¡rrolidin-1-carbonil>-2- metil-propiD-carbámico Se diluye DBU (154 pL, 1 .03 mmol) en 0.5 mi de tolueno anhidro. Se agrega yoduro de cobre (I) (5.9 mg, 0.031 mmol) seguido por una solución de éster metílico de ácido {(S)-1-[(S)-2-(6-etinil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbámico del intermediario^ (38 mg, 0.10 mmol) en 0.5 mi de tolueno y una solución de éster metílico de ácido {(S)-1-[(S)-2-(6-azido-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbámico del intermediario 20 (50 mg, 0.13 mmol) en 1.0 mi de tolueno. La mezcla resultante se somete a microondas durante 30 minutos a una energía normal. La mezcla final se filtra a través de una almohadilla de celita usando DCM. El filtrado se concentra y purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (MeOH/CH2Cl2, 0% a 15%) El compuesto es purificado adicionalmente por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (6.5 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6): d [ppm] 12.56 (br s, 1 H), 12.32 (br s, 1 H), 9.23 (br s, 1 H), 8.05 (br d, 2H), 7.54-7.78 (br m, 4H), 7.34 (dd, 2H), 5.18-5.23 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.86 (br s, 4H), 3.54 (s, 6H), 2.24-2.30 (br m, 4H), 1 .92-2.04 (br m, 6H), 0.82-0.91 (m, 12H).
LC/MS: m/z = 754.57 (M+H+).
EJEMPLO 22 5.5 6.6'-(1 ,4-fenilen)bis(1 H-benzord1imidazol-6,2-diil))bis(2-etilpirrolidin- 1-carboxilato) de (2R,2'R,5S,5'S)-terc-butilo Paso 1 A una mezcla del compuesto 12( 61 mg, 0.14 mmol), ácido (4-boronofen¡l)borón¡co (9.9 mg, 0.06 mmol) y pd(DPPF)CL2-DCM (4.9 mg, 0.006 mmol) en 0.5 mi de acetonitrilo se le agrega 0.3 mi de un 2M Na2C03 acuoso. Esta mezcla se agita a 85°C durante 20 horas y se diluye con EtOAc. La fase orgánica se lava con H20, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío.. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (MeOH/CH2CI2, 1 % a 30%) para dar el compuesto del título (13.7 mg).
LC/MS: m/z = 705.6(M+H+).
EJEMPLO 23 1,4-bis(2-((2S.5R)-5-etilpirrolidin-2-in-1 H-benzordlimidazol-6-il)benceno Paso 2 A una solución del compuesto del ejemplo 22 (13 mg, 0.018mmol) en CH2CI2 (0.1 mi) se le agrega TFA (50 DI). La mezcla de reacción se agita a rt durante 3 horas y se concentra hasta secarla. El residuo se diluye con una solución de 2% MeOH en CH2CI2, y se lava con una solución acuosa de NaHC03 saturado. La fase acosa es extraída dos veces con CH2CI2 y las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04l se filtran y se concentran al vacío para dar el compuesto del título (8 mg).
LC/MS: m/z = 505.3(M+H+).
EJEMPLO 24 Ester metílico de ácido ((S)-1-((2R,5S)-2-Etil-5-r5-(4-(2-r(2S,5R)-5-etil-1 - ((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrol¡din-2-¡n-1 H- benzoimidazol-5-il>-fenil)- H-benzoimidazol-2-il1-pirrolidin-1 -carbonil)-2- metil-propiQ-carbámico A una solución del compuesto del ejemplo 23 (8 mg, 0.015 mmol), Moc-Valina (4.16 mg, 0.023 mmol), y 2,4,6-colidina (6.2 ul, 0.047 mmol) en DMF (5 mi) se le agrega HATU (9 mg, 0.023 mmol) a 0C. La mezcla de reacción se agita a rt durante una noche, se diluye con EtOAc y se lava con salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo es purificado por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (4.3 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.71-7.54 (m, 12H), 5.44 (d, 1 H), 5.26 (d, 1 H), 4.4 ( m, 1 H), 4.36 (d, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.63(s, 3H), 3.059 (s, 3H), 2.61-1.26 ( m, 10H), 0.52-0.75(m, 22H).
LC/MS: m/z = 820.6(M+H+).
EJEMPLO 25 Ester metílico de ácido ((S)-1-((2S,4R)-4-terc-butoxi-2-r5-(4-f2-í(2S.4R)-4- terc-butoxi-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-in-1 H-benzoim¡dazol-5-il)-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-¡n-p¡rrolidin-1-carbonil)- 2-metil-propil)-carbámico A una mezcla del intermediario 23 (447 mg, 0.82 mmol), ácido (4-boronofenil)borónico (59 mg, 0.35 mmol) y pd(DPPF)CL2-DCM (29 mg, 0.035 mmol) en 3ml de acetonitrilo se le agrega 1.8 mi de 2M Na2C03 acuoso. Esta mezcla se agita durante 20 horas a 85°C. La solución resultante se diluye con EtOAc, se lava con H20 y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (MeOH/CH2CI2, 1 % a 10%) y se purifica adicionalmente por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (47.5 mg).
H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.90-7.50 (m, 10H), 5.32 ( t, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.22 (dd, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.66(s, 6H), 2.56-2.28 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.26 (s, 18H), 0.88(d, 6H), 0.86 (d, 6H).
LC/MS: m/z = 907.6(M+H+).
EJEMPLO 26 Ester metílico de ácido ((S)-1-((2S,4R)-4-Hidroxi-2-r5-(4-(2-r(2S,4R)-4- hidroxi-1-((S)-2-metoxicarbonilam¡no-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-¡n-1 H- benzoimidazol-5-¡l)-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-in-pirrolidin-1-carbonil)-2- metil-propiD-carbámico A una solución del compuesto del ejemplo 25 (15 mg, 0.015 mmol) se le agrega TFA (0.3 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a rt, se concentra hasta secarla y se tritura con DCM (3X) para dar el compuesto del título (16 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.92 (d, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.78 (m, 6H), 5.38 ( m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.98 (m, 4H), 3.58(s, 6H), 2.50 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 0.80(d, 6H), 0.78 (d, 6H).
LC/MS: m/z = 795.6(M+H+).
EJEMPLO 27 (2S,2'SM ,1 '-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1 ,4-fenilen)bis(6-fluoro-1 H- benzord1imidazol-5.2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutan- 2,1-diil)dicarbamato de dimetilo A una solución del intermediario 17 (1 17.2 mg, 0.2655 mmol) y ácido (4-boronofenil)borónico (20 mg, 0.1207 mmol) en acetonitrilo (2.5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se le agregan secuencialmente Pd(dppf)CI2-DCM (9.857 mg, 0.01207 mmol) y bicarbonato de sodio (603.5 pL de 1 M, 0.6035 mmol) . La suspensión resultante se calienta en microondas a 150 0 C durante 6 minutos, se concentra al vacío y se disuelve en una solución de 10% MeOH en CH 2 Cl 2· La suspensión se filtra y el filtrado se concentra al vacio. El residuo es purificado por cromatografía de gel de sílice (MeOH/acetato de etilo, 0 a 10 %) y se purifica adicionalmente por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (48 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, 5:1 relación de rotámeros): Picos para el isómero mayor, d [ppm] 7.6-7.2(m, 4 H), 5.25 (dd, J = 7.8, 5.1 , 1 H), 4.24 (d, J = 7.4, 1 H), 4.1 -3.8 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.5-1.9 (m, 5 H), 0.92 (d, J = 6.6, 3 H), 0.87 (d, J = 6.6, 3 H).
LC/MS: m/z = 799.6 (M+H+).
Procedimiento general para el ejemplo 28: Se forma el dímero mediante el acoplamiento de Sonogoshira con el uso de catalizadores de cobre y paladio en solventes tales como DMF, en presencia de base tales como el TEA o DIPEA.
EJEMPLO 28 Ester 4-terc-butílico de éster 1 -bencílico de ácido (S)-2-(5-r2-((S)-1- benciloxicarbonil-piperidin-2-il)-1H-benzoimidazol-5-iletinin-1H- benzoimidazol-2-il>-piperazino-1 ,4-dicarboxílico A una solución en agitación de éster 4-ter-butílico de ésterl-bencílico de ácido (S)-2-(5-etinil-1 H-benzoimidazol-2-il)-piperazineo-1 ,4-dicarboxílico (77 mg, 0.16 mmol), éster bencílico de ácido (S)-2- (5-yodo-1 H-benzoimidazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico (70 mg, 0.15 mmol), Cul (3 mg y 0.015 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (10.6 mg, 0.015 mmol) en DMF (2 mi) se le añade TEA (0.1 mi, 0.76 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye con EtOAc y agua. Se filtra la mezcla para remover el material insoluble y se separan las capas del filtrado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío hasta secar. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (MeOH/DCM 0% a 20%) y se purifica de nuevo por HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de CH3CN/agua para dar el compuesto del título (9.4 g, 7%).
LC/MS: m/z = 795.27 (M +H +).
HPLC (Método A): tR = 10.48 min.
EJEMPLO 29 Éster 4-terc-butílico de éster 1 -bencílico de ácido (S)-2-(5-r2-((S)-1 - benciloxicarbonil-4-terc-butiloxicarbonil-piperazin-2-il)-1H- benzoimidazol-5-iletinin-1 H-benzoimidazol-2-¡l>-piperazino-1,4- dicarboxílico Se prepara este compuesto como se describe en el ejemplo 28. LC/MS: m/z = 896.74 (M +H +).
HPLC (Método A): tR = 1 1.95 min.
EJEMPLO 30 Éster bencílico de ácido(S)-2-{5-f2-((S)-1-benciloxicarbonil-piperidin-2-il)- 1 H-benzoimidazol-5-iletin¡n-1 H-benzoimidazol-2-il)-piperidin-1 - carboxilico Se prepara este compuesto como se describe en el ejemplo 28. LC/MS: m/z = 693.82 (M +H +).
HPLC (Método A): tR = 8.85 min.
EJEMPLO 31 Ester bencílico de ácido (S)-2-(5-[2-((S)-1-benciloxicarbonil-pirrolidin-2- ¡0-1 H-benzoimidazol-5-iletin¡n-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrol¡din-1 - carboxílico Se prepara este compuesto como se describe en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] 7.85 (d, 2H), 7.67 (d x d, 2H), 7.56 (br s, 2H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.10 (t, 2H), 6.97 (t, 2H), 6.82 (t, 2H), 5.19 (m, 2H), 5.08 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 4H).
LC/MS: m/z = 665.52 (M+H+).
EJEMPLO 32 r(S -5-(5-(2-r(S)-1-((R -tetrahidro-furan-2-carbonil)-pirrolidin-2-in-1 H- benzoimidazol-5-iletinil)-1 H-benzoimidazol-2-il)-p¡rrolidin-1-il1-(R)- tetrahidro-furan-2-il-metanona Se prepara este compuesto como se describe en el ejemplo 28. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) mezcla de rotámeros: d [ppm] 7.91 (br m, 1.52H), 7.81 (br m, 0.48H), 7.72 (m, 1.52H), 7.59 (m, 2H), 7.47 (br m, 0.48H), 5.57 (m, 0.48H), 5.20 (m, 1.52H), 4.62 (br m, 1.52H), 4.25 (m, 0.48H), 3.88 (m, 2H), 3.80-3.30 (m, 8H), 2.33 (m, 2H), 2.10 (m, 6H), 1.97-1.70 (m, 6H). LC/MS: m/z = 593.24 (M+H+).
EJEMPLO 33 Ester metílico de ácido ((R -2-r(S -2-(5-(2-r(S)-1-((R)-2- metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-p¡rrolid¡n-2-¡n-1 H-benzoimidazol-5-¡letinil}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidin-^ Se prepara este compuesto como se describe en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): s [ppm] 7.87 (br s, 2H), 7.70 (d, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.47-7.28 (m, 8H), 6.82 (m, 2H), 5.50 (d, 2H), 5.22 (d, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.50 (s, 6H), 3.18 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.88 (m, 2H).
LC/MS: m/z = 779.38 (M+H+).
EJEMPLO 34 Ester terc-butílico de ácido (S)-2-(5-(2-r(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino- 3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il1-1 H-benzoimidazol-5-iletinil)-1 H- benzo¡midazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico Se prepara este compuesto como se describe en el ejemplo 28. LC/MS: m/z = 654.31 (M+H+).
HPLC (Método A): tR = 13.94 min.
Procedimiento general para los ejemplos 35 y 36: EJEMPLO 35 Ester metílico de ácido ((S)-2-metil-1-((S)-2-r5-((S)-2-pirrolidin-2-il-1H- benzoimidazol-5-iletinil)-1H-benzoimidazol-2-¡n-pirrolidin-1 -carbonil)- propiQ-carbámico Se prepara este compuesto como se describe en el ejemplo 34. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.69 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), .38 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 5.22 (m, 1 H), 4.58 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.02 (m, H), 3.90 (m, 1 H), 3.63 (s, 3H), 2.48-1.90 (m, 9H), 0.95 (m, 6H).
EJEMPLO 36 Ester metílico de ácido ((S)-1-r(S)-2-(5-{2-r(S)-1-((S)-2- metox¡carbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il1-1 H-benzoimidazol-5- iletinil}-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-pirrolidin-1-carbonil1-2,2-dimetil-propil)- carbámico Paso 2 Se prepara este compuesto como se describe en el ejemplo 34. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] 12.30 (m, 2H), 7.65 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.13 (m, 1 H), 5.12 (m, 2H), 4.20 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.80 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.20 (m, 4H), 2.10-1.80 (m, 5H), 1.21 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.80 (m, 6H).
LC/MS: m/z = 725.47 (M+H+).
HPLC (Método A): tR = 15.45 min.
EJEMPLO 37 Ester metílico de ácido ((SH-r(S)-2-(5-(2-r(S)-1-((S}-2-metoxicarbon¡lamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il1-1H-benzoimidazol-5- iletinil)-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil1-2-metil-propil>- carbámico Se prepara este compuesto como se describe en el ejemplo 34. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] 12.30 (d, 2H), 7.62 (m, 2H) .46 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 5.12 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.52 (s H), 2.20 (m, 4H), 2.06-1.80 (m, 6H), 1.80 (m, 12H).
LC/MS: m/z = 711 .44 (M+H+).
HPLC (Método D): tR = 22.88 min.
EJEMPLO 38 Ester metílico de ácido ((S)-2-metil-1-r(S)-2-(5-(2-r(S)-1-((R)-tetrahidro- furan-2-carbonil)-pirrolidin-2-in-1 H-benzoimidazol-5-iletinil)-1H- benzoimidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonin-propil)-carbámico Se prepara este compuesto como se describe en el ejemplo 34. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] 12.30 (m, 2H), 7.68 (m, 1 H), 7.62-7.40 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 5.47 (d, 1 H), 5.10 (m, 2H), 4.59 (t, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.03 (t, 1 H), 3.77 (m, 3H), 3.60 (m, 1 H), 3.50 (s, 3H), 2.30-1.70 (m, 11 H), 1.20 (m, 2H), 0.90 (m, 6H).
LC/MS: m/z = 652.41 (M+H+).
EJEMPLO 39 Ester metílico de ácido ((S)-1-f(S)-2-(5-(2-r(S)-1-((R)-2- metox¡carbonilamino-2-fenil-acet¡l)-pirrolidin-2-il1-1 H-benzoimidazol-5- iletinil)-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbon¡n-2-metil-propil)- carbámico Se prepara este compuesto como se describe en el ejemplo 34. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] 7.87 (d, 2H), 7.69 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (m, 5H), 6.82 (m, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 5.20 (m, 2H), 4.10 (t, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.51 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.19 (m, 1 H), 2.32 (m, 2H) 2.20 (m, 2H), 2.16-1.80 (m, 6H), 0.92 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
LC/MS: m/z = 745.46 (M+H+).
HPLC (Método E): tR = 8.48 min.
Procedimientos generales para la síntesis de compuestos del ejemplo 40: EJEMPLO 40 Ester bencílico de ácido (S)-2-(5-((E)-4-r2-((S)-1-benciloxicarbonil-piperidin-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-¡n-but-1 -en-3-inil)-1 H-benzoimidazol-2- il)-piperidin-1-carboxílico Una mezcla de éster bencílico de ácido (S)-2- (5-et¡n¡l-1 H-benzoimidazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico (41 mg, 0.115 mmol) y dímero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (5 mg) se purga con N2. Se añade AcOH (1 mi) y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente y se concentra en vacío hasta secar. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos 5% a 100%) y se purifica de nuevo por HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de CH3CN/agua para proporcionar el compuesto del título (5.9 mg, 7%).
H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.77 (m, 3H), 7.72-7.50 (m, 4H), 7.34 (m, 9H), 7.25 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 5.85 (m, 2H), 5.20 (m, 4H), 4.18 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.70-1.44 (m, 6H).
LC/MS: m/z = 719.96 (M+H+).
Procedimiento general para el ejemplo 42 EJEMPLO 41 Ester bencílico de ácido (S)-2-(5-(4-f2-((S)-1-benciloxicarbonil-piperidin-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-¡n-buta-1 ,3-diinil)-1 H-benzoimidazol-2-il)-piperidin- 1-carboxílico A una solución en agitación de éster de ácido (S)-2- (5-etinil-1 H-benzoimidazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico (26 mg, 0.0723 mmol), Cul (3 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (8 mg) en THF (1.5 mi) se le añade TEA (30 µ?, 3.4 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra al vacío hasta secar. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos 0% a 100%) para dar el compuesto del título éster bencílico de ácido (S)-2-(5-{4-[2-((S)-1-benciloxicarbonil-piperidin-2-il)-1 H-benzoimídazol-5-il]-buta-1 ,3-diinil}-1 H-benzoimidazol-2-il)-piperidin-1-carboxílico (10 mg, 39%).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] 12.59 (d, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.40-7.10 (m, 10H), 5.54 (m, 2H), 5.08 (m, 4H), 4.01 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.38 (m, 4H).
LC/MS: m/z = 717.96 (M+H+).
EJEMPLO 42 Éster metílico de ácido ((S)-1-((S)-2-r5-(4-(2-r(S)-1-((S)-2- metoxicarbonilamino-3-met¡l-butiril)-pirrolidin-2-in-1 H-benzoimidazol-5- iD^^-difluoro-feniD-IH-benzoimidazol^-in-pirrolidin-l-carboniD^-metil- propiD-carbámico Se prepara este compuesto como se describe en el ejemplo 13. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d [ppm] 7.80-7.52 (m, 6H), 7.42 (d, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 5.25 ( m, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.1-3.9 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.64(s, 6H), 2.50-2.00 (m, 10H), 0.98(d, 6H), 0.90 (d, 6H).
LC/MS: m/z = 799.6(M+H+).
EJEMPLO 43 ?-G? S)-1 -r(2S)-2-r5-f5-r2-r(2S)-1 -r(2S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metil- butanoinpirrolidin-2-il1-1H-bencimidazol-5-in-3-metil-2-piridil1-1 H- bencimidazol-2-inpirrolidin-1-carbonin-2-metil-propincarbamato de metilo El acoplamiento de Suzuki de la solución de N-[(1 S)-2-metil-1- [(2S)-2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-bencimidazol-2- il]p¡rrolidin-1-carbonil]propil)carbamato de metilo (139.0 mg, 0.2955 mmol) y 5- bromo-2-yodo-3-metil-piridina (40.00 mg 0.1343 mmol) en acetonitrilo (2.5 mi) se lleva a cabo utilizando Pd(dppf)CI2-DCM (16 mg, 0.01959 mmol) y bicarbonato de sodio (671.5 µ? de 1 M, 0.6715 mmol), tal como se describe en el ejemplo 28 de N-[(1 S)-1 -[(2S)-2-[5-[5-[2-[(2S)-1-[(2S)-2- (metoxicarbonilamino)-3-metil-butanoil]pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-5-il]-3- metil-2-piridil]-1 H-bencimidazol-2-il]pirrol¡din-1-carbonil]-2-metil- propil]carbamato de metilo (47.7 mg, 0.06018 mmol, 44.80 %) como sólido blanco.
Rf = 0.24 (1 :5; MeOH.Acetato de etilo). 1 H RMN (400 MHz, CD30D, 5:1 mezcla de rotámeres): Picos para el isómero principal, 8.66 (br d, 1 H), 8.02 (br s, 1 H), 7.9-7.5 (m, 5 H), 7.37 (dd, 1 H), 5.3-5.25 (m, 2 H), 4.25 (d, 2 H), 4.1-3.7 (m, 4 H), 3.64 (s, 6 H), 2.5-1.9 (m, 13 H), 0.923 (d, 6 H), 0.867 (d, 6 H). LC/MS: m/z = 778.63 (M+H+).
EJEMPLO 44 (2S.2'S)-1 ,1 '-((2S,2'S)-2,2'-(5,5,-(tiofeno-3,4-diinbis(1 H-benzordlimidazol- 5.2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1 - diiQdicarbamato de dimetilo Este compuesto se sintetizó a partir del ejemplo 1 1 usando el procedimiento descrito para el ejemplo 17.
LC/MS: 10-90%MeOH 3/5min(grad/corrida): R.T.= 2.63 min, M+1=769.60 DMSO-d6:7.70-7.00 (m, 10H); 5.20 (m, 2H)¡ 4.20 (m, 2H); 3.70 (m, 4H); 3.55 (m, 6H); 2.40-1.80(m, 10H); 1 .70-1.30 (m, 6H); 1.00-0.65 (m, 12H) EJEMPLO 45 bis((S)-tetrahidrofuran-3-ilH2S,2'SH diiDbisM H-benzoíd1imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2.1 -diil))bis(3-metil-1 - oxobutano-2,1 -diiQdicarbamato Este compuesto se sintetizó a partir del ejemplo 1 1 usando el procedimiento descrito para el ejemplo 17.
LC/MS: 10-90%MeOH 3/5min(grad/corrida): R.T.= 2.55 min, M+1=881 .60 DMSO-d6:7.70-6.95 (m, 10H); 5.10 (m, 2H); 4.10-3.00 (m, 14H); 2.70 (m, 2H); 2.40-1.30 (m, 16H); 1.00-0.65 (m, 12H) EJEMPLO 46 (2S12,S)-1 ,1 (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(tiofeno-2,3-diil)bis(1 H-benzorcnimidazol- 5.2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1- diiOdicarbamato de dimetilo Este compuesto se sintetizó a partir del ejemplo 1 1 usando el procedimiento descrito para el ejemplo 17.
LC/MS: 10-90%MeOH 3/5min (grad/corrida): R.T.= 2.99 min, M+1 =769.57 DMSO-d6 7.70-7.20 (m, 10H); 5.20 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.85 (m, 4H); 3.60 (m, 6H)¡ 2.40-1.40 (m, 16H); 1.00-0.65 (m, 12H) EJEMPLO 47 bis((S)-tetrahidrofuran-3-in-(2Sl2'S)-1 ,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(tiofeno-2.3- düDbisd H-benzord1imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1 -diin)bis(3-metil-1 - oxobutano-2,1-diil)dicarbamato Este compuesto se sintetizó a partir del ejemplo 1 1 usando e procedimiento descrito para el ejemplo 17.
LC/MS: 10-90%MeOH 3/5min(grad/corrida): R.T .= 3.03 min, M+1=881.5 DMSO-d6 7.70-7.20 (m, 10H); 5.20-5.10 (m, 4H); 415-3.5-(m 14H); 2.40-1.30 (m, 16H); 1.00-0.65 (m, 12H) EJEMPLO 48 Síntesis del compuesto 4-metil-N-t-butoxicarbonil)-(2S)-prolinol El procedimiento de sintetizar los compuestos de la invención utiliza 4-metil-N-t-butoxicarbonil)-(2S)-prolinol como material de partida. El esquema 1 ilustra el procedimiento de esta invención tal como se emplea para sintetizar 4-metil-N-t-butoxicarbonil)-(2S)-prolinol 7. Como se muestra en el esquema 1 , el procedimiento incluye varios pasos para convertir el material de partida preferido ácido L-piroglutámico 1 al 4-metil-N-t-butoxicarbonil)-(2S)-prolinol enantiomérica y diastereoméricamente puro. El procedimiento incluye proteger en primer lugar el ácido carboxílico como un éster (v.gr. , éster etílico), esto seguido por la protección del nitrógeno con un grupo protector (v.gr, t-butoxilcarbonilo (BOC). Se convierte luego el piroglutamato 3 protegido en una enaminona 4, preferiblemente al hacer reaccionar con un nitrógeno que contiene acetal u ortoéster (por ejemplo, 1-t-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (Bredereck de reactivo)). Esta conversión se lleva a cabo a temperaturas elevadas entre 60 a 150°C sea puro sea con un solvente, preferiblemente un solvente etéreo tal como 1 ,2-dimetoxietano. Se hidroliza la enaminona 4 preferiblemente con un ácido fuerte y luego se hace reaccionar con una fuente de formaldehído (v.gr. 37% en peso de formaldehído en agua) para proporconar el piroglutamato de 4-metileno deseado 5. El glutamato de 4-metileno 5 se reduce estereospecíficamente a piroglutamato de 4-metilo 6 utilizando las condiciones estándar de hidrogenación (v.gr., hidrógeno/10% de paladio sobre carbono) conocidas por los expertos en la técnica. El amidocarbonilo y el éster de ácido carboxílico en el piroglutamato de 4-metilo 6 se reducen de manera sea secuencial sea simultánea con agentes reductores utilizados comúnmente por los expertos en la técnica (v.gr., borohidruro de sodio - eterato de trifluoruro de boro) para producir el 4-metil-N-t-butoxicarbonil)-(2S)-prolinol deseado.
ESQUEMA 1 Se describen procedimientos sintéticos similares en Katoh, M. et al., Tetrahedron Letters, 46 (2005), p5161-5163, todas las enseñanzas de las cuales se incorporan en la presente por referencia.
EJEMPLO 49 Síntesis de 4(S -metil-L-BOC-prolina (2) 1 2 Se cargó una solución de 1 (1000 g, 3,32 mol) en agua (10 I) a un hidrogenador de 20 I junto con paladio al un 5% sobre carbono (56% húmedo, 120 g, JM-JR537). La mezcla resultante se hidrogenó durante 8 h con agitación rápida bajo una presión de hidrógeno de 3.0 bar. Se removió el catalizador por filtración a través de Celite y se acidificó la solución resultante de color amarillo claro a pH 1.5 con HCI 3N en presencia de acetato de isopropilo (16 I). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de isopropilo (8 mi). Las capas orgánicas se lavaron luego con agua (16 I), seguido esto por salmuera (8 I) se destiló luego bajo presión reducida hasta secar. El producto crudo (695 g) se obtuvo como un sólido blancuzco. El análisis de H-RMN indicó que el sólido era una mezcla diastereomérica de isómeros cis/trans a 9: 1 (relación del protón alfa de metina al carbonilo). Se enriqueció esta mezcla a isómeros cis/trans a 20:1 recristalizando dos veces con una mezcla solvente de acetato de isopropilo/heptano a 2:1 para obtener 459 g de sólidos (60% de rendimiento).
H-R N (DMSOd6): 12.45(s, 1 H); 4.03(t,1 H, J=10.5Hz)¡ 3.54(m, 1 H); 2.77(m, 1 H); 2.37(m, 1 H); 2.17(m, 1 H); 1.41 (m, 1 H); 1.38(m, 9H); 0.97(t, 3H, J=8.0Hz).
EJEMPLO A Cultivo celular del ensayo de replicación de ARN reportero de VHC (Ib) de luciferasa sobre base celular Las líneas celulares de replicón Huh-7, 5.2 y ET que se derivan de la línea celular de hepatocarcinoma Huh-7 se mantienen en cultivo como se describe en general en Krieger, N; Lohmann, V; Bartenschlager, R. Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations. J. Virol. 2001 , 75, 4614-4624 . Las células Huh-7, 5.2 contienen la construcción de replicón l389luc-ubi-neo/NS3-375.1 altamente adaptada por cultivo celular que porta, además del gen de neomicina, una copia integrada al gen de la luciérnaga luciferasa (Krieger, N; Lohmann, V; Bartenschlager, R. Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations. J. Virol. 2001 , 75, 4614-4624). Esta línea celular permite medir la replicación del ARN del VHC y la traducción mediante la medición de la actividad de la luciferasa. Se ha demostrado previamente que la actividad de la luciferasa bien sigue el nivel de ARN replicón en estas células (Krieger, N; Lohmann, V; Bartenschlager, R. Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations. J. Virol. 2001 , 75, 4614-4624). La línea celular Huh-7, ET tiene las mismas características que las mencionadas para la línea celular Huh-7, 5.2, excepto que las células ET son más fuertes y contienen una mutación adaptativa en el gen NS4B del VHC en lugar del NS5A. Ambas líneas celulares se mantienen en cultivos en un nivel subconfluente (< 85%), ya que el nivel de ARN replicón es máximo en las células activamente proliferantes. Los medios de cultivo utilizados para la transferencia de pequeñas porciones de células consisten en DMEM (Gibco BRL Laboratories, Mississauga, ON, Canadá) suplementado con 10% de suero fetal bovino con 1 % de penicilina/estreptomicina, 1 % de glutamina, 1 % de piruvato de sodio, 1 % de aminoácidos no esenciales y 180 ug/ml de concentración final de G418. Se incubarán las células a 37°C, en una atmósfera de C02 al 5% y se transfieren pequeñas porciones de las mismas dos veces a la semana para mantener la subconfluencia.
Se cultivan aproximadamente 3000 células viables Huh-7, 5.2 o ET (100 µ?) en cada pozo de una placa blanca opaca de microtitulación de 96 pozos. El medio de cultivo celular que se utiliza en el ensayo es el mismo que se describe anteriormente, excepto que no contiene G418 ni rojo fenol. Después de un período de incubación de 3-4 horas a 37° C en una incubadora con C02 al 5%, se añaden los compuestos (100 µ?) a varias concentraciones. Las células se incuban luego además durante 4 días a 37° C en una incubadora con 5% de CO2 . Posteriormente, se remueve el medio de cultivo y se lisan las células mediante la adición de 95 µ? de regulador de pH de luciferasa (sustrato de luciferina en detergente regulado en su pH). Se incuban lisados celulares a temperatura ambiente y se protegen de la luz directa al menos durante 10 minutos. Se leen las placas en cuanto a conteos de luciferasa utilizando un luminómetro (Wallac MicroBeta Trilux, Perkin Elmer™, MA, E.U.A).
Se determina el 50% de concentraciones inhibitorias (IC50S) para el efecto inhibitorio a partir de las curvas respuesta a las dosis usando once concentraciones por compuesto por duplicado. Las curvas están ajustadas a los puntos de datos mediante el uso de análisis de regresión no lineal, y se interpolan las IC50S a partir de la curva resultante usando software GrafPad Prism, versión 2.0 (GrafPad Software Inc. , San Diego, CA, E.U.A.).
El cuadro 2 muestra compuestos representativos de la presente invención y los valores de EC50 con respecto al genotipo 1 b del VHC.
CUADRO 2 uM: +++ <= 0.005 < ++<= 5.0 < + Se pueden repetir los ejemplos precedentes con éxito similar mediante la sustitución de los reactivos y/o las condiciones de operación genérica o específicamente descritos de esta invención de los que se utilizan en los ejemplos precedentes.
A partir de la descripción anterior, el experto en la técnica puede establecer fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin alejarse del espíritu y alcance de la misma; se pueden realizar varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (IIIA): (IIIA) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde cada A es independientemente arilo de Ce-14, heterociclo de 4 a 12 fenilo cicloalquilo de C3.10 o heteroarilo de 5 a 12 miembros; B y B' están ausentes independientemente en cada caso alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6; Ri es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(O)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, -P(=0)ORaORbl alquilo de C1-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquiniloC2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, o cualesquiera dos apariciones de Ri se pueden considerar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo de 5 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de d.-^, alquenilo de C2-12, alquenilo de C2.12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; R2' y R2 son independientemente en cada caso halógeno, alquilo de C - 0, alquilo de 0 -6 halogenado, -(CH2)1-6OH, -ORa, -C(=0)ORa, NRaRb, -NRbC(=0)Rai-C(0)NRaRb, -S(O)0-3Ra, arilo de C6_i2 o heteroarilo de 5 a 12 miembros; R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de C-1-18 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-12 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-12 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, arilo de C6-i4 que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, aralquilo de C7.16 que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5 a 12 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3 a 12 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12 o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R 2; X y Y son independientemente en cada caso o un enlace en donde el asterisco (*) indica un punto de unión al nitrógeno del anillo C o C; R4 es H, alquilo de C -6 o alquilo de C1-6 halogenado; R5 y R5' son independientemente en cada caso halógeno, -C(0)NRaRt>, -(CH2)i-60H, alquilo de Ci.6, alquilo de C-i-6 halogenado o arilo de C6-i4; en donde dos apariciones de R4 se pueden considerar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un alquenilo de Ci-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; en donde dos apariciones de R4' se pueden considerar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un alquenilo de Ci_6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R 1 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R 2; en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de C-i-12, alquenilo de C2-12, alquenilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16l heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; R6 y R6' son independientemente en cada caso H, alquilo de C1.6, -(CH2)i.60H, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6; m y n, combinados son 1 , 2, 3 o 4; p es O, 1 , 2, 3 o 4; q' es 0, 1 o 2; q y r son independientemente en cada caso 0, 1 , 2, 3 o 4; R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=O)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbSO2NRaRb, o -P(=0)ORaORb; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=O)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaR , -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1-12, alquenilo de C2-i2, alquenilo de C2.i2, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=O)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb o -P(=0)ORaORb, alquilo de CM2, alquenilo de CM2, alquenilo de C2-12, arilo de Ce-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros. 2.- Un compuesto de la fórmula (????'): (????') o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde cada A es independientemente arilo de · ?ß-?4. heterociclo de 4 a 12 fenilo cicloalquilo de C3.10 o heteroarilo de 5 a 12 miembros; B y B' están ausentes independientemente en cada caso o -(C=C)-; R1 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH , -C(=0)Ra, -C(=NO Rc)Ra, -C(=N Rc)N RaRb, -N RdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -N RdC(=NRc)N RaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)N RaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -N RbS02NRaRb, -P(=0)ORaORb, alquilo de Ci_6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquiniloC2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, o cualesquiera dos apariciones de R1 se pueden considerar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo de 5 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 1 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12¡ Ra-Rd son independientemente en cada caso H , alquilo de C-i. -12, alquenilo de C2-12, alquenilo de C2--|2, arilo de C6-i2, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; R2' y R2 son independientemente en cada caso halógeno, alquilo de C - 0, alquilo de C1-6 halogenado, -(CH2)i-6OH, -ORa, -C(=O)0Ra, -NRaRb, -NRbC(=O)Ra,-C(0)NRaRb, -S(O)0-3Ra, arilo de C6-i2 o heteroarilo de 5 a 2 miembros; R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de C-1-18 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2.12 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquiniloC2-i2 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, arilo de C6-i4 que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 , aralquilo de C7-16 que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5 a 12 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3 a 12 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12 o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; X y Y son independientemente en cada caso o un enlace en donde el asterisco (*) indica un punto de unión al nitrógeno del anillo C o C; R4 es H, alquilo de o alquilo de Ci-6 halogenado; R5 y R5' son independientemente en cada caso halógeno, -C(0)NRaRb, -(CH2)i-60H, alquilos de C-i-6, alquilo de C-i-6 halogenado, arilo de C6-14 o alcoxi de Ci-6; en donde dos apariciones de R4 se pueden considerar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un alquenilo de C-i-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; en donde dos apariciones de R4' se pueden considerar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un alquenilo de C-i.6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R 2; en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci.12, alquenilo de C2-12, alquenilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; R6 y R6' son independientemente en cada caso H, alquilo de C1-5, -(CH2)i-60H, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C^-e; m y n, combinados son 1 , 2, 3 o 4; p es 0, 1 , 2, 3 o 4; q' es 0, 1 o 2; q y r son independientemente en cada caso 0, 1 , 2, 3 o 4; R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=O)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb> -OC(=0)Ra. -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbSQ2Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb) -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1-12, alquenilo de C2-i2, alqu¡niloC2-i2, arilo de C6-i2, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=O)ORa, -C(O)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRbl -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=O)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o-3Ra, -SO2NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaOR , alquilo de C^2, alquenilo de C2-12, alquiniloC2-i2> arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros. 3.- Un compuesto de la fórmula (I IB): (IIB) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde cada A es independientemente arilo de C6-14, heterociclo de 4 a 12 fenilo cicloalquilo de C3.10 o heteroarilo de 5 a 12 miembros; B y B' están ausentes independientemente en cada caso alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6 o alquiniloC2-6; R1 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRbl -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -SO2NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbSO2NRaRbl -P(=0)ORaORb, alquilo de Ci-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2.6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquiniloC2- 6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, o cualesquiera dos apariciones de R se pueden considerar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo de 5 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12¡ Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci.-|2> alquenilo de 02-12, alquiniloC2-i2, arilo de C6-12, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; R2' y R2 son independientemente en cada caso halógeno, alquilo de C1-10, alquilo de Ci-6 halogenado, -(CH2)i-60H, -ORa, -C(=0)ORa, -NRaRb, -NRbC(=0)Ra,-C(0)NRaRb, -S(O)0-3Ra, arilo de Ce-12 o heteroarilo de 5 a 12 miembros; R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de C-MB que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de 02-12 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, alquiniloC2-i2 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, arilo de C6-i4 que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, aralquilo de C7-16 que está insustituido o sustituido una o más veces por R11 , heteroarilo de 5 a 12 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3 a 12 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; X y Y son independientemente en cada caso o un enlace en donde el asterisco (*) indica un punto de unión al nitrógeno del anillo C o C; R4 es H, alquilo de Ci_6 o alquilo de Ci^; R5 y R5' son independientemente en cada caso halógeno, -NRaRb) -C(0)NRaRb, -(CH2)i-60H, alquilo de Cve, alquilo de C-i-6 halogenado, hidroxilo, arilo de C6-14 o alcoxi de Ci^; en donde dos apariciones de R4 se pueden considerar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un alquenilo de C1-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; en donde dos apariciones de R ' se pueden considerar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un alquenilo de C-i-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R 2; en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci.i2, alquenilo de C2-12, alquiniloC2-i 2, arilo de C6.12, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; R6 y Re' son independientemente en cada caso H, alquilo de d-e, -(C 2)^OH, alquenilo de C2-6 o alquiniloC2-6; m, y n, combinados son 1 , 2, 3 o 4; p es 0, 1 , 2, 3 o 4; q' es 0, 1 o 2; q y r son independientemente en cada caso 0, 1 , 2, 3 o 4; R10 es halógeno, -ORa> oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra> -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra. -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -SO2NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=O)ORaORb; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa> hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de Ci-12, alquenilo de C2-12, alquiniloC2-i2, arilo de Ce. 12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y R 2 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRbl -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb) -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra,-SO2NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de C-i-12, alquenilo de C2-12, alquiniloC2-i2, arilo de C6-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque cada A es independientemente ciclopropilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, piperadinilo, fenilo, naftalenilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiofenilo, dihidrobenzodioxinilo, tienofuranilo, tienotienilo, tienopirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, o triazolilo; y en donde cada A está sustituido independientemente con (Ri)p. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque cada A es independientemente ciclopropilo, ciciohexilo, fenilo, o naftaleno, en donde cada A está sustituido independientemente con (R-i)p. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en: en donde t1 + t2 = p. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque A es: 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque cada A es independientemente piperazinilo, piperadinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiofenilo, dihidrobenzodioxinilo, tienofuranilo, tienotienilo, quinolinilo o triazolilo, cada uno de los cuales está sustituido con (Ri)p. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en: 503 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque cada A se selecciona independientemente de: (A5a). 1 1. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque cada A es independientemente un heteroarilo de 5 a 12 miembros, en donde el/los heteroátomo(s) se seleccionan del grupo que consiste en oxígeno y azufre; en donde cada A está sustituido independientemente con (Ri)p. 12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-1 1 , caracterizado además porque B y B' están independientemente ausentes, alquilo de C1.6 O alquinilo de C2-6- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque B y B' están independientemente ausentes, -(CH2)2- o -(C=C)-. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque B y B' están independientemente ausentes o -(C=C)-. 15. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque la distancia entre C y C está entre aproximadamente 16 A y aproximadamente 24 A de longitud. 16.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado además porque que consiste en: ? 507 17.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: y t1 + t2 = p. 18.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: y t1 + t2 = p. 19.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque t1 + t2 = p. 20.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque 21.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque t1 + t2 = p. 22.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque es: 23.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque 24.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque (A1 b). 25.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque 26.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque (A1d). 27.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado además porque Ri es halógeno, alquilo de Ci-4 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, -C(=O)0Ra, -C(0)NRaRb, hidroxilo, ciano o alcoxi de Ci.3. 28. -El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque Ri es cloro, fluoro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, -CH2OH, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, ciano o metoxi. 29.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado además porque cada R2' son independientemente fluoro o metilo. 30 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado además porque q es 0. 31 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado además porque cada R2 son independientemente fluoro o metilo. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque r es 0. 33. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-32, caracterizado además porque R6 y Re' son H o metilo. 34.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-33, caracterizado además porque R5 y R5' en las fórmulas (IIB), (VIII), (IX), (X) y (XI), son independientemente en cada caso halógeno, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, difluoroetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, -CH2OH, -NRaNb, f-butoxi-, o hidroxilo; o dos grupos R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo, espirociclopropilo condensados o , dos grupos R5' junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo, espirociclopropilo condensados o y R5 y R5' en las fórmulas (IIIA), (????'), (IVA) y (VA), son independientemente en cada caso halógeno, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, difluoroetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, -CH2OH, -NRaNb, o t-butoxi-; o dos grupos R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo, espirociclopropilo condensados o , dos grupos R5' junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo, espirociclopropilo condensados o 35.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizado además porque R5 y R5' en las fórmulas (IIB), (VIII), (IX), (X) y (XI) son independientemente en cada caso metilo, metoxi, etilo, difluorometilo, trifluorometilo, o dos grupos R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo o espirociclopropilo condensados o dos grupos R5' junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo o espirociclopropilo condensados; y R5 y R5' en las fórmulas (IIIA), (????'), (IVA) y (VA) son independientemente en cada caso metilo, etilo, difluorometilo, trifluorometilo, o dos grupos R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo o espirociclopropilo condensados o dos grupos R5' junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo o espirociclopropilo condensados. 36. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, en donde R5 y R5' son metilo. 37. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, caracterizado además porque m y n son independientemente 1 o 2. 38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque m y n son 1. 39. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado además porque X y Y son 40.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso alquilo de Ci-e que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R 1 , aralquilo de C7-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 , heteroaralquilo de 6 a 8 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R 2 o heterocicloalquilo de 4-8 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R 2. 41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso alquilo de C1.6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, alquenilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, bencilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11 , heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 5 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12 o heterocicloalquilo de 6 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12. 42. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 41 , caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso alquilo de Ci-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, alquenilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10. 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, /ere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o ciclohexil(CH2)-, que están insustituidos una o más veces por R10. 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 . 45. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso bencilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 . 46. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-45, caracterizado además porque R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=0)ORa, -C(0)NRaR , -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, " -OC(=0)Ra. -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb, en donde Ra -Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de C1.12, alquenilo de 02-12, alquinilo de 02-12, arilo de C6- 12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros. 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque R10 es -NRaRt>, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)0Ra, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque R 0 es -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa. o -NRbSO2Ra. 49. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, caracterizado además porque Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros. 50. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque Ra y Rc son independientemente en cada caso H, alquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C -8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros, y Rbl y Rd.son independientemente en cada caso H o alquilo de Ci-3. 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque Ra-Rd son independientemente en cada caso H o alquilo de Ci-3. 52.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-51 , caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula (IVA): (IVA) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R7 y R7' son independientemente en cada caso alquilo de Ci-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, alquinilo de C2-e que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, bencilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11 , heterociclo de 3 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12¡ Re y Re' son independientemente en cada caso -NRaRt>, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra> -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa. -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaR , en donde Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de 0·?2? alquenilo de C2-12, alquinilo de C2.i2, arilo de C6- 12, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y m y n combinados son 0, 1 , 2, 3 o 4. 53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque Re y Re' son independientemente en cada caso -NRaRb, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros. 54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque Ra y Rs' son independientemente en cada caso -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de C-i-6, fenilo, tetrahidrofurano, o bencilo. 55.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 54, caracterizado además porque R7 y R7' son independientemente en cada caso fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R11. 56.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 54, caracterizado además porque R7 y R7' son independientemente en cada caso alquilo de Ci_6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10. 57. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 54, caracterizado además porque R7 y R7' son independientemente en cada caso metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxiisopropilo, butilo, sec-butilo, rere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. 58. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 54, caracterizado además porque R y R8 o R7> y R8> junto con los carbonos a los cuales están unidos son independientemente en cada caso: 59.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-58, caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula (VA): (VA), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 60. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-51 , caracterizado además porque R5 y R5' son cada alquilo de C1-6 o alquilo de C1-6 halogenado. 61. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula (V): (V), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 62.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula (VI): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 63. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62, caracterizado además porque p es 0. 64. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62, caracterizado además porque p es 2. 65. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62, caracterizado además porque p es 1. 66. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -65, caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula (VII): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde R7 y R7' son independientemente en cada caso alquilo de Ci-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, alquenilo de C2-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, bencilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 , heteroarilo de 5 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R 2, o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; Ra y Re' son independientemente en cada caso -NRaRb, - NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra,o -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de C1.12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arito de Ce-12. aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros. 67.- Un compuesto de la fórmula (VIII): (VIII) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde C y C son independientemente en cada caso un heterociclo de 4 a 7 miembros; R1 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=O)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRb, -0C(=O)Ra, -OC(=0)ORa> hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0.3 a, -SO2NRaRb, -NRbSO2Ra, -NRbS02NRaRb, -P(=0)ORaORb, alquilo de C1-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, o cualesquiera dos apariciones de R1 se pueden considerar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo de 5 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; R2 y R2' son independientemente en cada caso halógeno, alquilo de C-MO, alquilo de Ci-6 halogenado, -(CH2)i-6OH, -ORa, -C(=0)ORa, -NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -C(0)NRaRb, -S(O)0-3Ra, arilo de C6-12, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-i2, alquenilo de C2-i2, alquinilo de C2-i2, arilo de C6-i2l aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; X y Y son independientemente en cada caso en donde el asterisco (*) indica un punto de unión al nitrógeno del anillo C o C; R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de C-MS que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2- 2 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-i2 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, arilo de C6-14 que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 , aralquilo de C7-i6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5 a 12 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11 , heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 1 , heterociclo de 3 a 12 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R 2, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; R4 es H , alquilo de Ci-6, o halogenado alquilo de C^, o puede estar ligado con R3 o R3' para formar un heterociclo de 3 a 12 miembros; R5 y R5' son independientemente en cada caso halógeno, -NRaRt>, -C(0)NRaRb, -(?-^-?-ß??, alquilo de C-|.6, alquilo de C1.6 halogenado, hidroxilo, arilo de C6-i4, o alcoxi de Ci^; en donde dos apariciones de R5 se pueden considerar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un alquenilo de Ci_6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 1 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; en donde dos apariciones de R5' se pueden considerar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un alquenilo de d-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 1 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R 2; R6 y R6' son independientemente en cada caso H, alquilo de C1-5, -(??^?-d??, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-e; m, y n, son independientemente en cada caso 0, 1 , 2, 3 o 4; q y r son independientemente en cada caso 0, , 2, o 3; R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=0)ORa, -C(O)NRaRb, -C(=0)OH , -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)N RaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -N RbC(=0)ORa, -OC(=0)N RaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Rai -SO2NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbSO2NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1.12, alquenilo de C2.12, alquinilo de C2-i2, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; R 2 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=O)0Ra, -C(O)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=O)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)0Ra, -OC(=0)NRaRb> -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de Ci_ 12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o 4 a 18 miembros se selecciona del grupo que consiste en: en donde D es un cicloalquilo de 5 a 7 miembros que está insustituido o sustituido por (RI )M , un heterociclo de 5 a 7 miembros que está insustituido o sustituido por (Ri)ti o a 5 a 7 miembros heteroarilo que está insustituido o sustituido por (Ri)n¡ p es 0, 1 , 2, 3 o 4; y t1 + t2 = p. 68.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 67 caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula (IX): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 69.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 67 caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula (X): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 70.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 67 caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (XI): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R7 y R7' son independientemente en cada caso alquilo de C-i-s que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-e que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, bencilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 , heterociclo de 3 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R 2, o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; R8 y R8' son independientemente en cada caso -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra,o -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de C1.12, alquenilo de C2- 2, alquinilo de C2-i2, arilo de C6.12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros. 71 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado además porque R8 y Re' son independientemente en cada caso -NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de C-i-6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros. 72. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque Re y Re' son independientemente en cada caso -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de Cis, fenilo, tetrahidrofurano o bencilo. 73 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 70 o 72, caracterizado además porque R7 y R7' son independientemente en cada caso fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R 1. 74.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 70 o 72, caracterizado además porque R7 y R7' son independientemente en cada caso alquilo de Ci-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10. 75.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 70 o 72, caracterizado además porque R y R7' son independientemente en cada caso metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxiisopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. 76.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado además porque R7 y Re o R7' y R8' junto con los carbonos a los cuales están unidos son independientemente en cada caso: 77.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 76, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 78.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 77, caracterizado además porque Ri es halógeno, alquilo de C-i-4 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, hidroxilo, ciano o alcoxi de Ci-3. 79.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 77, caracterizado además porque Ri es cloro, fluoro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, -CH2OH, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, ciano o metoxi. 80. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 79, caracterizado además porque cada R2' son fluoro o metilo. 81. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 80, caracterizado además porque q es 0. 82. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 81 , caracterizado además porque cada R2 son independientemente fluoro o metilo. 83. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque r es 0. 84. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 83, caracterizado además porque R6 y R6' son H o metilo. 85. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 84, caracterizado además porque R5 y R5' son independientemente en cada caso halógeno, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, difluoroetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, -CH2OH, -NRaN , f-butoxi- o hidroxilo; o dos grupos R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo, espirociclopropilo condensados o dos grupos R5' junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo, espirociclopropilo condensados o 86.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 85, en donde R5 y Rs' son independientemente en cada caso metilo, etilo, metoxi, difluorometilo, trifluorometilo, o dos grupos R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo o espirociclopropilo condensados o dos grupos R5 junto con los átomos a los. cuales están unidos forman ciclopropilo o espirociclopropilo condensados. 87.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque R5 y R5' son metilo. 88.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 87, caracterizado además porque m y n son independientemente 1 o 2. 89.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado además porque m y n son 1 . 90. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 89, caracterizado además porque X y Y son 91. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 90, caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso alquilo de C^e que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, alquinilo de C2-e que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, aralquilo de C7-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 , heteroaralquilo de 6 a 8 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 , heterociclo de 3 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterocicloalquilo de 4-8 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12. 92. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 91 , caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso alquilo de C-i-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R , bencilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 5 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterocicloalquilo de 6 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12. 93. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 92, caracterizado además porque R3 y R¿ son independientemente en cada caso alquilo de Ci_6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10. 94. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, rere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o ciclohexil(CH2)-, que están insustituidos una o más veces por R10. 95. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 91 , caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R11. 96. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 91 , caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso bencilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R11. 97. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 96, caracterizado además porque R 0 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -0C(=O)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, o -NR S02NRaRb, en donde Ra -Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-i2, alquenilo de C2- 2, alquinilo de C2-i2, arilo de C6-12, aralquilo de C7.16. heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros 98.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado además porque R 0 es -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)0Ra. -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb. 99. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado además porque R10 es -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, o -NRbS02Ra. 100. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 99, caracterizado además porque Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de C1.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros. 101. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado además porque Ra y Rc son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7.8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros, y Rb, y Rd.son independientemente en cada caso H o alquilo de C-i-3. 102. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 101 , caracterizado además porque Ra-Rd son independientemente en cada caso H o alquilo de d.3. 103.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 102, caracterizado además porque p es 0. 104. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 102, caracterizado además porque p es 2. 105. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 102, caracterizado además porque p is1 . 106. - Un compuesto de la fórmula (I): (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado además porque, A' es alquenilo de C2-4, alquinilo de C2..5, cicloalquilo de C3-10, arilo de C-6-1 , heterociclo de 4 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros; C y C son independientemente en cada caso un heterociclo de 4 a 7 miembros; Ri es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(O)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRbl -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRbl -NRbC(=O)0Ra, -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, -P(=0)ORaORb, alquilo de C -6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, alquinilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, o cualesquiera dos apariciones de R1 se pueden considerar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo de 5 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-12, alquenilo de 02-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros;R2' y R2 son independientemente en cada caso halógeno, alquilo de C1-10, alquilo de Ci_6 halogenado, -(CH2)i-6OH, -ORa, -C(=0)ORa, -NRaRb, -NRbC(=0)Ra,-C(0)NRaRb, -S(0)o-3Ra, arilo de C6-i2, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-18 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-12 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, alquinilo de C2.12 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, arilo de C6-14 que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, aralquilo de C7-16 que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5 a 12 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3 a 12 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; R5 y R5' son independientemente en cada caso H, halógeno, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -(CH2)-i-60H, alquilo de C-i-6, alquilo de C-|.6 halogenado, hidroxilo, arilo de C6-14 o alcoxi de Ci^; en donde dos apariciones de R4 se pueden considerar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un alquenilo de que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12 en donde dos apariciones de R4' se pueden considerar junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un alquenilo de Ci_6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci.i2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; F*6 y Re' son independientemente en cada caso H, alquilo de C^, -(CH2)i-60H, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6; X y Y son independientemente en cada caso o un enlace en donde el asterisco (*) indica un punto de unión al nitrógeno del anillo C o C; R4 es H, alquilo de C-i-e, o alquilo de C-i-s halogenado; m, y n, combinados son 1 , 2, 3 o 4; p es 0, 1 , 2, 3 o 4; q y r son independientemente en cada caso 0, 1 , 2, 3 o 4; R 0 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=O)0Ra, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra> -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)0Ra, -OC(=0)NRaRb> -OC(=0)Ra, -OC(=O)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb) -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb; R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(O)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=O)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1- 2, alquenilo de C2-i2, alquinilo de C2.12, arilo de C6-i2, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; y R 2 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=O)ORa, C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3 a, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de Ci.i2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arito de C6-12, aralquilo de Cy.^, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; en donde etilo opcionalmente sustituido, fenilo, oxazolilo, furanilo, piridilo, biciclo[2,2,2]octanilo, isoquinolinilo, y naftilo. 107.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porque dicho compuesto es de la fórmula (II): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 108. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 106 o 107, caracterizado además porque A' es ciclopropilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, piperadinilo, fenilo, naftalenilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirimídilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiofenilo, dihidrobenzodioxinilo, tienofuranilo, tienotienilo, tienopirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, o triazolilo; cada uno de los cuales está sustituido con (Ri)p. 109. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado además porque A' tienilo, pirimidilo, piridazinilo, tiazolilo, N-metilimidazolilo, piperazinilo, tiadiazolilo, 1 ,4-diazepanilo o triazol. 1 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado además porque A' tienilo. 1 1 1 . - Un compuesto de la fórmula (III): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde dos de Ri en carbonos adyacentes se pueden considerar junto con los carbonos a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo de 5 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R10 o un heterociclo de 5 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12, en donde Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-12, alquenilo de C2.i2, alquinilo de C2-i2, arilo de C6-12, aralquilo de C .-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; R2 y R2' son independientemente en cada caso H, halógeno, alquilo de C1-6, o alcoxi de Ci_6; X y Y son independientemente en cada caso o un enlace R3 y R3' son independientemente en cada caso H, alquilo de C1-12 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2.i2 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-i2 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, arilo de C-6-14 que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, aralquilo de C7-16 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 1, heteroarilo de 5 a 12 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 , heterociclo de 3 a 12 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; R4 es H, alquilo de C-1-6, o halogenado alquilo de C-i-e, o puede estar ligado con R3 o R3' para formar un heterociclo de 3 a 12 miembros; R5 y R5' son independientemente en cada caso H, halógeno, alquilo de Cu, hidroxilo, alcoxi de Ci-4 o alquilo de Ci-4 halogenado; R6 y Re' son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6; m, n, y p son independientemente en cada caso 0, 1 , 2, 3 o 4; q y r son independientemente en cada caso 0, 1 , 2, o 3. R10 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=O)ORa, -C(O)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=O)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=O)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, -0C(=O)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbSO2NRaRb, o -P(=0)ORaORb, en donde Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-i2, alquenilo de C2-12. alquinilo de C2-12, arilo de C6-i2, aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros;R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaR , -NR S02Ra, -NRbS02NRaR , o -P(=0)ORaORb, alquilo de C1-12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-i2, arilo de C6-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 2 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-12, alquenilo de C2-12, alquinilo de 02-12. arilo de C6-12, aralquilo de C-7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros; R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=0)ORa, -C(O)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=O)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRbl -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0- 3Ra, -S02NRaRb, -NR SO2Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de d. 12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-i2, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de d.^, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12> arilo de C6-12> aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros. 1 12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 106 a 1 1 1 , caracterizado además porque X y Y son 113.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 106 a 112, caracterizado además porque R5 y R5' son independientemente en cada caso H, halógeno, metilo, etilo, /-butoxi- o hidroxilo. 114.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 13, caracterizado además porque R5 y R5' son fluoro. 1 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 13, caracterizado además porque R5 y R5' son H. 1 16. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 106 a 112, caracterizado además porque R5 y R5' son independientemente en cada caso halógeno, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, difluoroetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, -CH2OH, -NRaNb, f-butoxi-, o hidroxilo; o dos grupos R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo, espirociclopropilo condensados o dos grupos R5' con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo, espirociclopropilo condensados o \ H 1 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 16, caracterizado además porque R5 y R5' son independientemente en cada caso metilo, etilo, metoxi, diflurometilo, trifluorometilo, o dos grupos R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo o espirociclopropilo condensados y/o dos grupos R5' junto con los átomos a los cuales están unidos forman ciclopropilo o espirociclopropilo condensados. 1 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado además porque R5 y R5' son metilo. 1 19 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 106 a 1 18, caracterizado además porque m y n son independientemente en cada caso 0, 1 , o 2. 120. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque m y n son 2. 121 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 19, caracterizado además porque m y n son 1 . 122.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 106 a 121 , caracterizado además porque Re son R6' son H. 123.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 106 a 121 , caracterizado además porque R6 son R6' son H o metilo. 124.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 106 a 123, caracterizado además porque R1 es halógeno, alquilo de C1-3, hidroxilo, ciano, benciloxi o alcoxi de C1-3. 125. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R<\ es cloro, fluoro, metilo, hidroxilo, benciloxi, ciano o metoxi. 126. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 106 a 123, caracterizado además porque p es 0. 127. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 106 a 123, caracterizado además porque p es 2. 128. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 106 a 123, caracterizado además porque p es 1. 129.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 106 a 128, caracterizado además porque R2 y R2' son fluoro. 130. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 106 a 128, caracterizado además porque R2 y R2' son H. 131. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 106 a 30, caracterizado además porque q y r son 1. 132. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 106 a 131 , caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso alquilo de C-i-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-s que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, aralquilo de C7-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 3 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterocicloalquilo de 4-8 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12. 133. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso alquilo de Ci-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquenilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, bencilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroarilo de 5 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R11, heterociclo de 5 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterocicloalquilo de 6 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12. 134. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 32, caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso alquilo de d-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, alquenilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, alquinilo de C2-6 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10. 135. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R 1. 136. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso bencilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R . 137. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 106 a 131 , caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso alquilo de CM2 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10. 138. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 137, caracterizado además porque R3 y R3' son independientemente en cada caso metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, rere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o ciclohexil(CH2)-, que están insustituidos una o más veces por R10. 139. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 1 , caracterizado además porque caracterizado además porque dicho compuesto es de la fórmula (IV): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde R7 y R7' son independientemente en cada caso alquilo de C1-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, alquenilo de C2-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R 0, alquinilo de C2-8 que está insustituido o sustituido una o más veces por R10, fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 1 , bencilo que está insustituido o sustituido una o más veces por R 1 , heteroarilo de 5 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 1 , heteroaralquilo de 6 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R1 1 , heterociclo de 3 a 6 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12, o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido una o más veces por R12; Ra y Rs' son independientemente en cada caso -NRaRt>, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaRb, en donde Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de C1.12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6- 12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros. 140.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 139, caracterizado además porque R7 y R7' son independientemente en cada caso alquilo de C-i-s, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 7 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros de ; y R8 y Re' son independientemente en cada caso -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra, -NRbSO2NRaRb, en donde Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci.i2, alquenilo de C2.12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-16. heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros. 141. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 139 o 140, caracterizado además porque Re y Re' son independientemente en cada caso -NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de C-i-6, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros. 142. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 141 , caracterizado además porque R8 y R8' son independientemente en cada caso -NRbC(=0)ORa, en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de d-e, fenilo, tetrahidrofurano, o bencilo. 143. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 139 a 142, caracterizado además porque R7 y R7' son independientemente en cada caso fenilo. 144. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 139 a 142, caracterizado además porque R7 y R7' son independientemente en cada caso alquilo de C-i-6. 145. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 139 a 142, caracterizado además porque R7 y R7' son independientemente en cada caso metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, rere-butilo, pentilo, 2-metilbutano, 3-metilbutano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. 146.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 139 o 140, caracterizado además porque R7 y R8 o R7' y RQ junto con los carbonos a los cuales están unidos son independientemente en cada caso: 147.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 146, caracterizado además porque R es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=O)OH, -C(=O)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRbl -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(0)o-3Ra, -SO2NRaR , -NR S02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, en donde Ra y Rc son independientemente en cada caso H, alquilo de C1.12, alquenilo de 02-12, alquinilo de C2-12, arilo de C¿.12, aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros, y Rb, y Rd.son independientemente en cada caso H o metilo. 148.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 146, caracterizado además porque R10 es -NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -NRbS02Ra, o -NRbS02NRaR , en donde Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros. 149.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 146, caracterizado además porque R10 es -NRaRb, -NRdC(=O)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, o -NRbSO2Ra, en donde Ra, Rb, y Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros. 150.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 146, caracterizado además porque R10 es halógeno, -OR8l oxo, -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=O)OH, -C(=0)Ra, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o 6 a 8 miembros heterocicloalquilo 151.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 150, caracterizado además porque R es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=O)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de CM2, alquenilo de C2-i2, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12> aralquilo de C7.16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra y Rc son independientemente en cada caso H, alquilo de C1.12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2.i2, arilo de C6-12. aralquilo de C7-16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros, y Rb, y Rd.son independientemente en cada caso H o metilo. 152.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 150, caracterizado además porque R11 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=O)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7.8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,Rb, y R<_ son independientemente en cada caso H, alquilo de C1.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6. fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros. 153. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado además porque R 1 es halógeno, -ORa, -NRaRb, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=O)Ra, -NRdC(=0)NRaRb, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=0)ORa, -0C(=O)NRaRb, hidroxilo, ciano, alquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-a, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterocido de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,Rb, y R son independientemente en cada caso H, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7.8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterocido de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros. 154. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 153, caracterizado además porque R1 es halógeno, -ORa, -NRaRb, hidroxilo, ciano, alquilo de Ci-6, en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de C1.3. 155.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 154, caracterizado además porque R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, =NO-Rc, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=NORc)Ra, -C(=NRc)NRaRb, -NRdC(=O)NRaRb, -NRbC(=0)Ra, -NRdC(=NRc)NRaRb, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -0C(=O)ORa, hidroxilo, nitro, azido, ciano, -S(O)0-3Ra, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, -NRbS02NRaRb, o -P(=0)ORaORb, alquilo de d.12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-i2, arilo de C6-12, aralquilo de C -16, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterocido de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros, en donde Ra y Rc son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci- 2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo de C6-12, aralquilo de C7-i6, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaralquilo de 6 a 18 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 18 miembros, y Rb, y Rd.son independientemente en cada caso H o metilo. 156. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 154, caracterizado además porque R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, -C(=0)ORa, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra> -NRdC(=O)NRaRb, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, hidroxilo, ciano, -S02NRaRb, -NRbS02Ra, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,Rb, y Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros. 157. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 156, caracterizado además porque R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, -C(0)NRaRb, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -NRdC(=0)NRaR , -NR C(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -OC(=0)NRaRb, hidroxilo, ciano, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7.8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros, en donde Ra,Rb. y R<_ son independientemente en cada caso H, alquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7.8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros. 158. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado además porque R12 es halógeno, -ORa, oxo, -NRaRb, hidroxilo, ciano, alquilo de C1.6, en donde Ra-Rb son independientemente en cada caso H, alquilo de C1-3. 159. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 158, caracterizado además porque Ra-Rd son independientemente en cada caso H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros. 160. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado además porque Ra y Rc son independientemente en cada caso H, alquilo de C1-6l alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, aralquilo de C7-8, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroaralquilo de 6 a 8 miembros, heterociclo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros, y R , y Rd.son independientemente en cada caso H o alquilo de Ci-3. 161. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 160, caracterizado además porque Ra-Rd son independientemente en cada caso H o alquilo de C1.3. 162. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 161 , caracterizado además porque es útil para tratar o prevenir una infección viral por Hepatitis C en un ser humano. 163. - Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 161 y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 164. - Una combinación farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 161 y por lo menos un agente adicional y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 165.- La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 164, caracterizada además porque dicho por lo menos un agente adicional se selecciona entre inhibidores de serina proteasa viral, inhibidores de polimerasa viral, inhibidores de helicasa viral, agentes inmunomuduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes de antisentido, inhibidores de HCV NS2/3 proteasa e inhibidores del sitio interno de la entrada de ribosoma (IRES). 166. - La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 164, caracterizada además porque dicho por lo menos un agente adicional se selecciona entre ribavirina e interferón-a. 167. - La combinación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 164 a 166, caracterizada además porque dicho compuesto y dicho agente adicional están disponibles en formas de dosificación unitaria adecuada para su administración sucesiva. 168. - La combinación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 164 a 166, caracterizada además porque dicho compuesto y dicho agente adicional están disponibles en formas de dosificación unitaria adecuada para su administración simultánea.
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