JP2017008058A - ５，５−縮合アリーレン又はヘテロアリーレンｃ型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents

５，５−縮合アリーレン又はヘテロアリーレンｃ型肝炎ウイルス阻害剤 Download PDF

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Dukhan David
ドウクハン ダビド
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クルアウデ パルスイ クフリストプヘ
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Pierra Claire
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Alexandre Francois-Rene
アレクアンドレ フランクオイス‐レネ
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Abstract

【課題】C型肝炎ウイルス阻害剤化合物を含む医薬組成物の提供。【解決手段】化合物Ａ２６などの縮合ヘテロアリーレン化合物。【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、2009年12月18日に出願された米国仮特許出願第61/288,207号；及び2010年8
月6日に出願された同第61/371,634号の優先権を主張し、そのそれぞれの開示を全体とし
て引用により本明細書に組み込む。
(分野）
5,5-縮合ヘテロアリーレンC型肝炎ウイルス阻害剤化合物、該化合物を含む医薬組成物
、及びそれらの製造方法が本明細書に提供される。HCV感染の治療を必要とする宿主にお
ける該治療のためのそれらの使用方法も提供される。
（背景）
C型肝炎ウイルス(HCV)は、少なくとも80%の輸血後肝炎及び相当な比率の散発性急性肝
炎を起こすことが知られている(Kuoらの文献、Science 1989, 244, 362-364；Thomasの文
献、Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000, 25-41)。予備試験の証拠は、「特発性」慢
性肝炎、「原因不明の」肝硬変、及びおそらくはB型肝炎ウイルスなどの他の肝炎ウイル
スに関連しない肝細胞癌の多くの場合においてHCVが関連するとしている(Di Besceglieら
の文献、Scientific American, 1999, October, 80-85；Boyerらの文献、J. Hepatol. 20
00, 32, 98-112)。
HCVは、およそ9.4 kbのプラスセンス鎖の一本鎖RNAゲノムを含むエンベロープウイルス
である(Katoらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9524-9528；Katoの文献
、Acta Medica Okayama, 2001, 55, 133-159)。ウイルスのゲノムは、5'非翻訳領域(UTR)
、およそ3011のアミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディング
フレーム、及び短い3'UTRからなる。5'UTRは、HCVゲノムの最も高度に保存された部分で
あり、ポリタンパク質翻訳の開始及び制御に重要である。HCVゲノムの翻訳は、配列内リ
ボソーム進入として知られる、キャップ非依存的機構により開始する。この機構は、配列
内リボソーム進入部位（IRES)として知られるRNA配列へのリボソームの結合を含む。RNA
シュードノット構造は、HCV IRESの必須構造要素であることが最近決定された。ウイルス
構造タンパク質は、ヌクレオカプシドコアタンパク質(C)並びに2つのエンベロープ糖タン
パク質、E1及びE2を含む。HCVは、2つのプロテイナーゼ、NS2-NS3領域によりコードされ
る亜鉛依存性メタロプロテイナーゼ、及びNS3領域にコードされるセリンプロテイナーゼ
もコードする。これらのプロテイナーゼは、前駆体ポリタンパク質の特異的領域を成熟ポ
リペプチドへ切断するのに必要とされる。非構造的タンパク質5のカルボキシル側半分、N
S5Bは、RNA依存性RNAポリメラーゼを含む。残りの非構造的タンパク質、NS4A及びNS4Bの
機能、並びにNS5A(非構造的タンパク質5のアミノ末端側半分)の機能は未知のままである
。
現在、最も有効なHCVの療法は、アルファ-インターフェロンとリバビリンとの組み合わ
せを利用し、約40%の患者に持続した効能をもたらす(Poynardらの文献、Lancet 1998, 35
2, 1426-1432)。最近の臨床結果は、ペグ化されたα-インターフェロンが、未修飾のα-
インターフェロンより単独療法として優れていることを示している。しかし、ペグ化され
たα-インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを含む実験的治療計画によってさえ
、相当な比率の患者は、ウイルス負荷の持続的な低下を有さない(Mannsらの文献、Lancet
2001, 358, 958-965；Friedらの文献、N. Engl. J. Med. 2002, 347, 975-982；Hadziya
nnisらの文献、Ann. Intern. Med. 2004, 140, 346-355)。このように、HCV感染の治療の
ための有効な治療術を開発する必要性があることは明白であり、まだ対処されていない。
（開示の概要）
式Iの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、
若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッ
グが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、
s、t、A、及びEは、(i)、(ii)、又は(iii)であり:
(i)sは1又は2であり；tは1であり；Aは5,5-縮合ヘテロアリーレンであり；かつEは、C2
-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、C2-6アルキニレン-C6-14ア
リーレン、又はヘテロアリーレンであり；但し、Eが5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン、C
2-6アルキニレン-5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン、又は5,6-若しくは6,6-縮合ヘテロア
リーレンでないことを条件とし；
(ii)sは1又は2であり；tは0であり；Aは5,5-縮合ヘテロアリーレンであり；かつEは、C
2-6アルキニレン-R3a、C3-7シクロアルキレン-R3a、C6-14アリーレン-R3a、又はヘテロア
リーレン-R3aであり、但し、Eが、5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン-R3a、又は5,6-若し
くは6,6-縮合ヘテロアリーレン-R3aでないことを条件とし；
(iii)sは0であり；tは1であり；Aは5,5-縮合ヘテロアリーレン-R3aであり；Eは、C2-6
アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、又はヘテロアリーレンであり
；但し、Eが、5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン、又は5,6-若しくは6,6-縮合ヘテロアリ
ーレンでないことを条件とし；
R1及びR2のそれぞれは、独立に、(a) 水素；(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6
アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、
若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)
R1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1a、-
C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)
2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
各R3aは、独立に、水素又はR3であり；
R3、R5、及びR6のそれぞれは、独立に、(a)シアノ、ハロ、若しくはニトロ；(b) C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-
15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-O
C(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c
、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)
R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2
R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；或いは
同じ環に結合している2つのR5又は2つのR6は共に結合して、結合、-O-、-NR7-、-S-、C
1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレ
ンを形成し；
L1及びL2のそれぞれは、独立に、(a)結合；(b)C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2
-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、C6-14アリーレン-ヘテロア
リーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレン-C1-6アルキレン、ヘテロアリーレン-C2
-6アルケニレン、ヘテロアリーレン-C2-6アルキニレン、若しくはヘテロシクリレン；又
は(c)-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR1a-、-C(=NR1a)NR1c-、-O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR1a-、-O
C(=NR1a)NR1c-、-OP(O)(OR1a)-、-NR1a-、-NR1aC(O)NR1c-、-NR1aC(=NR1b)NR1c-、-NR1aS
(O)NR1c-、-NR1aS(O)2NR1c-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR1a-、若しくは-S(O)2NR1a-
であり；但し、C6-14アリーレン-ヘテロアリーレンのアリーレン及びアリーレン部分が5,
6-若しくは6,6-縮合アリーレンではなく、かつC6-14アリーレン-ヘテロアリーレン、ヘテ
ロアリーレン-C1-6アルキレン、ヘテロアリーレン-C2-6アルケニレン、及びヘテロアリー
レン-C2-6アルキニレンのヘテロアリーレン及びヘテロアリーレン部分が5,6-若しくは6,6
-縮合ヘテロアリーレンではないことを条件とし；
Z1及びZ2のそれぞれは、独立に、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、又は-N(R7)-であ
り；
各R7は、独立に、(a)水素；(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-
7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロ
シクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(
O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(
O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR
1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(
O)2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c
、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル
、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリ
ール、又はヘテロシクリルであり；或いは、R1aとR1cとは、それらが結合しているC及びN
原子と共にヘテロシクリルを形成し；或いは、R1bとR1cとは、それらが結合しているN原
子と共に、ヘテロシクリルを形成し；
n及びpのそれぞれは、独立に、0、1、2、3、4、5、6、又は7の整数であり；かつ
q及びrのそれぞれは、独立に、1、2、3、又は4の整数であり；
式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1、又はL2中のアルキル
、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、ア
ルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、
アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレ
ンのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されており、ここで各Qは、(a)オキ
ソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)それぞれ、1つ以上の、一実施態様において、1つ、2
つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意にさらに置換されているC1-6アルキル、C2-6アル
ケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテ
ロアリール、及びヘテロシクリル並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRb
Rc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra
、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NR
aC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(
O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、式中、 Ra、Rb、Rc
、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)それぞれ、1つ以上、一実施態様において
、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6ア
ルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘ
テロアリール、若しくはヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RbとRcとは、それらが結
合しているN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換
基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、各Qaは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；(b) C1-6アルキル、C2-6アル
ケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテ
ロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)N
RfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2R
e、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-N
ReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S
(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され；式中Re
、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル
、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリ
ール、若しくはヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RfとRgとは、それらが結合してい
るN原子と共にヘテロシクリルを形成する）。
式Iの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、
若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッ
グも本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、
s、t、A、及びEは、(i)、(ii)、又は(iii)であり：
(i)sは1であり；tは1であり；Aは5,5-縮合ヘテロアリーレンであり；かつ、Eは、C2-6
アルキニレン、C6-14アリーレン、又はヘテロアリーレンであり；但し、Eが、5,6-若しく
は6,6-縮合アリーレン、又は5,6-若しくは6,6-縮合ヘテロアリーレンでないことを条件と
し；
(ii)sは1であり；tは0であり；Aは5,5-縮合ヘテロアリーレンであり；かつ、Eは、C2-6
アルキニレン-R3a、C6-14アリーレン-R3a、又はヘテロアリーレン-R3aであり、但し、Eが
、5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン-R3a、又は5,6-若しくは6,6-縮合ヘテロアリーレン-R
3aでないことを条件とし；
(iii)sは0であり；tは1であり；Aは5,5-縮合ヘテロアリーレン-R3aであり；Eは、C2-6
アルキニレン、C6-14アリーレン、又はヘテロアリーレンであり；但し、Eが、5,6-若しく
は6,6-縮合アリーレン、又は5,6-若しくは6,6-縮合ヘテロアリーレンでないことを条件と
し；
R1及びR2は、それぞれ独立に、(a)水素；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アル
キニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若し
くはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)
R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)
NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a
、-S(O)NR1bR1c、又は-S(O)2NR1bR1cであり；
各R3aは、独立に水素又はR3であり；
R3、R5、及びR6のそれぞれは、独立に、(a)シアノ、ハロ、若しくはニトロ；(b)C1-6ア
ルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15
アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、
-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(
=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-
NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d
、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a
、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；或いは、
2つのR5又は2つのR6は、共に結合して、結合、-O-、-NR7-、-S-、C1-6アルキレン、C1-
6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンを形成し；
L1及びL2は、それぞれ独立に、(a)結合；(b)C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6
アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロア
リーレン-C1-6アルキレン、ヘテロアリーレン-C2-6アルケニレン、ヘテロアリーレン-C2-
6アルキニレン、若しくはヘテロシクリレン；又は(c)-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR1a-、-C(
=NR1a)NR1c-、-O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR1a-、-OC(=NR1a)NR1c-、-OP(O)(OR1a)-、-NR1a-
、-NR1aC(O)NR1c-、-NR1aC(=NR1b)NR1c-、-NR1aS(O)NR1c-、-NR1aS(O)2NR1c-、-S-、-S(O
)-、-S(O)2-、-S(O)NR1a-、若しくは-S(O)2NR1a-であり；
Z1及びZ2は、それぞれ独立に、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、又は-N(R7)-であり
；
各R7は、独立に、(a)水素；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7
シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシ
クリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)
R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)
NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c
、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)
2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、
若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル
、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリ
ール、又はヘテロシクリルであり；或いは、R1aとR1cとは、それらが結合しているC及びN
原子と共にヘテロシクリルを形成し；或いは、R1bとR1cとは、それらが結合しているN原
子と共にヘテロシクリルを形成し；
n及びpは、それぞれ独立に、0、1、2、3、4、5、6、又は7の整数であり；かつ
q及びrは、それぞれ独立に、1、2、3、又は4の整数であり；
式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1、又はL2中のアルキル
、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、ア
ルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、
アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレ
ンのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)シ
アノ、ハロ、及びニトロ；(b)それぞれ、1つ以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3
つ、又は4つの置換基Qaにより任意にさらに置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロア
リール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc
、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-
OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(
=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)R
a、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、式中、Ra、Rb、Rc、及
びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)それぞれ、1つ以上、一実施態様において、1
つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アル
ケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテ
ロアリール、若しくはヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RbとRcとは、それらが結合
しているN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基
Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、各Qaは、(a) シアノ、ハロ、及びニトロ；(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、
C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリー
ル、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-O
Re、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O
)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh
)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-
S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され、式中、Re、Rf、
Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6
アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、
又はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN原子と共
にヘテロシクリルを形成する）。
式IAの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、
若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッ
グが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、
Aは5,5-縮合アリーレン又は5,5-縮合ヘテロアリーレンであり；
t及びEは(i)又は(ii)であり:
(i)tは1であり；かつ、Eは、C2-6アルキニレン、C6-14アリーレン、C2-6アルキニレン-
C6-14アリーレン、又はヘテロアリーレンであり；但し、Eが、5,6-若しくは6,6-縮合アリ
ーレン、C2-6アルキニレン-5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン、又は5,6-若しくは6,6-縮
合ヘテロアリーレンでないことを条件とし；
(ii)tは0であり；かつ、Eは、C2-6アルキニレン-R3a、C6-14アリーレン-R3a、又はヘテ
ロアリーレン-R3aであり、但し、Eが、5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン-R3a、又は5,6-
若しくは6,6-縮合ヘテロアリーレン-R3aでないことを条件とし；
R1、R1A、及びR2は、それぞれ独立に、(a)水素；(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、
C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリー
ル、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)
C(O)R1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1
a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-
S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
各R3aは、独立に、水素又はR3であり；
R3、R5、及びR6のそれぞれは、独立に、(a)シアノ、ハロ、若しくはニトロ；(b)C1-6ア
ルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15
アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(c) -C(O)R1a、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-O
C(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c
、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)
R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2
R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；或いは、
2つのR5又は2つのR6は、共に結合して、結合、-O-、-NR7-、-S-、C1-6アルキレン、C1-
6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンを形成し；
L1及びL2は、それぞれ独立に、(a)結合；(b)C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6
アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、C6-14アリーレン-ヘテロアリ
ーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレン-C1-6アルキレン、ヘテロアリーレン-C2-6
アルケニレン、ヘテロアリーレン-C2-6アルキニレン、若しくはヘテロシクリレン；又は(
c)-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR1a-、-C(=NR1a)NR1c-、-O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR1a-、-OC(=
NR1a)NR1c-、-OP(O)(OR1a)-、-NR1a-、-NR1aC(O)NR1c-、-NR1aC(=NR1b)NR1c-、-NR1aS(O)
NR1c-、-NR1aS(O)2NR1c-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR1a-、若しくは-S(O)2NR1a-で
あり；
Z2は、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、又は-N(R7)-であり；
各R7は、独立に、(a) 水素；(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3
-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロ
シクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(
O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(
O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR
1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(
O)2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c
、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル
、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリ
ール、又はヘテロシクリルであり；或いは、R1aとR1cとは、それらが結合しているC及びN
原子と共にヘテロシクリルを形成し；或いは、R1bとR1cとは、それらが結合しているN原
子と共にヘテロシクリルを形成し；
pは、0、1、2、3、4、5、6、又は7の整数であり；かつ
rは、1、2、3、又は4の整数であり；
式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1、又はL2中のアルキル
、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、ア
ルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、
アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレ
ンのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)オ
キソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)それぞれ、1つ以上の、一実施態様において、1つ
、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意にさらに置換されているC1-6アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、
ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(N
Ra)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(
O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc
、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa
、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、式中、Ra、Rb
、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)それぞれ1つ以上、一実施態様におい
て、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、
ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RbとRcとは、それらが
結合しているN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置
換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、各Qaは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；(b) C1-6アルキル、C2-6アル
ケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテ
ロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)N
RfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2R
e、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-N
ReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S
(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され、式中、
Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロア
リール、又はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN
原子と共にヘテロシクリルを形成する。
式IAの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、
若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッ
グが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、
Aは5,5-縮合アリーレン又は5,5-縮合ヘテロアリーレンであり；
t及びEは、(i)又は(ii)であり：
(i)tは1であり；かつ、Eは、C2-6アルキニレン、C6-14アリーレン、又はヘテロアリー
レンであり；但し、Eが、5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン、又は5,6-若しくは6,6-縮合
ヘテロアリーレンでないことを条件とし；
(ii)tは0であり；かつ、Eは、C2-6アルキニレン-R3a、C6-14アリーレン-R3a、又はヘテ
ロアリーレン-R3aであり、但し、Eが、5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン-R3a、又は5,6-
若しくは6,6-縮合ヘテロアリーレン-R3aでないことを条件とし；
R1、R1A、及びR2は、それぞれ独立に、(a)水素；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C
2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリー
ル、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)
C(O)R1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1
a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-
S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
各R3aは、独立に、水素又はR3であり；
R3、R5、及びR6のそれぞれは、独立に、(a)シアノ、ハロ、若しくはニトロ；(b)C1-6ア
ルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15
アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、
-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(
=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-
NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d
、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a
、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；或いは、
2つのR5又は2つのR6は、共に結合して、結合、-O-、-NR7-、-S-、C1-6アルキレン、C1-
6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンを形成し；
L1及びL2は、それぞれ独立に、(a)結合；(b) C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-
6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロア
リーレン-C1-6アルキレン、ヘテロアリーレン-C2-6アルケニレン、ヘテロアリーレン-C2-
6アルキニレン、若しくはヘテロシクリレン；又は(c)-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR1a-、-C(
=NR1a)NR1c-、-O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR1a-、-OC(=NR1a)NR1c-、-OP(O)(OR1a)-、-NR1a-
、-NR1aC(O)NR1c-、-NR1aC(=NR1b)NR1c-、-NR1aS(O)NR1c-、-NR1aS(O)2NR1c-、-S-、-S(O
)-、-S(O)2-、-S(O)NR1a-、若しくは-S(O)2NR1a-であり；
Z2は、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、又は-N(R7)-であり；
各R7は、独立に、(a)水素；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7
シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシ
クリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)
R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)
NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c
、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)
2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、
若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル
、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリ
ール、又はヘテロシクリルであり；或いは、R1aとR1cとは、それらが結合しているC及びN
原子と共にヘテロシクリルを形成し；或いは、R1bとR1cとは、それらが結合しているN原
子と共にヘテロシクリルを形成し；
pは、0、1、2、3、4、5、6、又は7の整数であり；かつ
rは、1、2、3、又は4の整数であり；
式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1、又はL2中のアルキル
、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、ア
ルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、
アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレ
ンのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)シ
アノ、ハロ、及びニトロ；(b)それぞれ、1つ以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3
つ、又は4つの置換基Qaにより任意にさらに置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロア
リール、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRb
Rc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra
、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NR
aC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(
O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、式中、Ra、Rb、Rc
、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)それぞれ、1つ以上、一実施態様において
、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6ア
ルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘ
テロアリール、又はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RbとRcとは、それらが結合し
ているN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qa
により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、各Qaは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C
2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリー
ル、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-O
Re、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O
)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh
)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-
S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され；式中、Re、Rf、
Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6
アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、
又はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN原子と共
にヘテロシクリルを形成する。
式IBの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、
若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッ
グが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、
U1、U2、V1、V2、W1、及びW2は、それぞれ独立に、C、N、O、S、CR3a、又はNR3aであり
；
X1及びX2は、それぞれ独立に、C又はNであり；
R1及びR2のそれぞれは、独立に、(a)水素；(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6
アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、
若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)
R1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1a、-
C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)
2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
各R3aは、独立に、水素又はR3であり；
R3、R5、及びR6のそれぞれは、独立に、(a)シアノ、ハロ、若しくはニトロ；(b)C1-6ア
ルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15
アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、
-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(
=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-
NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d
、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a
、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；或いは
同じ環に結合している2つのR5又は2つのR6は共に、結合、-O-、-NR7-、-S-、C1-6アル
キレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンを形成
し；
L1及びL2は、下記からからそれぞれ独立に選択され：
Figure 2017008058
 式中、各部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つのR3により任意に置換されており；各部分の
星印(*)は、該部分が、
Figure 2017008058
 のU1、U2、V1、V2、W1、又はW2に結合している結合点を表し；かつ、各部分のジグザグ線
Figure 2017008058
 は、該部分が、
Figure 2017008058
 に結合している結合点を表し；かつ、T3は、結合、C、N、O、S、CR3a、又はNR3aであり；
U3、V3、W3、及びX3は、それぞれ独立に、C、N、O、S、CR3a、又はNR3aであり；かつ、Y3
は、C又はNであり；
Z1及びZ2のそれぞれは、独立に、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、又は-N(R7)-であ
り；
各R7は、独立に、(a) 水素；(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3
-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロ
シクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(
O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(
O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR
1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(
O)2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c
、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル
、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリ
ール、又はヘテロシクリルであり；或いは、R1aとR1cとは、それらが結合しているC及びN
原子と共にヘテロシクリルを形成し；或いは、R1bとR1cとは、それらが結合しているN原
子と共にヘテロシクリルを形成し；
n及びpのそれぞれは、独立に、0、1、2、3、4、5、6、又は7の整数であり；
q及びrのそれぞれは、独立に、1、2、3、又は4の整数であり；
s及びtは、それぞれ独立に、0、1、又は2の整数であり；かつ
uは、1又は2の整数であり；
式中、アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロ
アルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、
及びヘテロシクリルのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されており、ここ
で、各Qは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)それぞれ、1つ以上の、一実施態様におい
て、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意にさらに置換されているC1-6アルキル
、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラル
キル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc
、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra
、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O
)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc
、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、式中、
Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)それぞれ、1つ以上、一実施態
様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているC1-6アルキ
ル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラ
ルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RbとRcとは、それ
らが結合しているN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つ
の置換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、各Qaは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C
2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリー
ル、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-O
Re、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O
)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh
)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-
S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され；式中、Re、Rf、
Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6
アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、
又はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN原子と共
にヘテロシクリルを形成する。
本明細書に開示される化合物、例えば、単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレ
オマーの混合物、若しくは同位体変種を含む式I、IA、若しくはIBの化合物；又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、1種以上の医薬として許容
し得る賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物が本明細書に提供される。
HCV感染を治療又は予防する方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に開示
される化合物、例えば、単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、
若しくは同位体変種を含む式I、IA、若しくはIBの化合物；又はその医薬として許容し得
る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法が本明細書にさらに提
供される。
HCV感染に関連する肝臓の疾病又は疾患の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解さ
せる方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、例えば、単
一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種を含む
式I、IA、若しくはIBの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
プロドラッグを投与することを含む方法が本明細書にさらに提供される。
宿主中のウイルスの複製を阻害する方法であって、該宿主に、治療上有効な量の本明細
書に開示される化合物、例えば、単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの
混合物、若しくは同位体変種を含む式I、IA、若しくはIBの化合物；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法が本明細書に
提供される。
（詳細な説明）
本明細書に示される開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する
。
一般的に、本明細書に使用される命名法並びに本明細書に記載される有機化学、医化学
、及び薬理学における検査法は、当技術分野で周知かつ普遍的に採用されるものである。
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示
の属する技術分野の当業者によって普遍的に理解されるのと同じ意味を一般的に有する。
「対象」という用語は、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イ
ヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含むがこれらに限定されない動物をいう。「対
象」及び「患者」という用語は、例えば、ヒト対象などの哺乳動物対象に関連して本明細
書中で互換可能に使用され、一実施態様において、ヒトである。
「宿主」という用語は、細胞、細胞株、及びヒトなどの動物を含むがこれらに限定され
ない、ウイルスが複製することができる単細胞性又は多細胞性の生物体をいう。
「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、障害、疾患、若しくは
病態を、又は該障害、疾患、若しくは病態と関連した1つ以上の症状を軽減するか若しく
は排除すること；又は、該障害、疾患、若しくは病態自体の原因（複数の原因）を緩和す
るか若しくは根絶することを含むように意味される。
「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、障害、疾患、若しくは
病態、及び/又はその付随症状の開始を遅延させ、かつ/又は排除し；対象が障害、疾患若
しくは病態を獲得するのを防止するか；又は対象が障害、疾患、若しくは病態を獲得する
危険性を低下させる方法を含むように意味される。
「治療上有効な量」という用語は、投与されるときに、治療されている最中の障害、疾
患、又は病態の1つ以上の症状の発達を予防するのに十分な、又は該症状をある程度まで
軽減するのに十分な化合物の量を含むように意味される。また、「治療上有効な量」とい
う用語は、研究者、獣医、医師、又は臨床医によって探求されている最中の生物学的分子
(例えば、タンパク質、酵素、RNA、又はDNA)、細胞、組織、系統、動物、又はヒトの生物
学的又は医学的応答を誘発するのに十分な化合物の量をいう。
「IC50」又は「EC50」という用語は、最大の応答を測定するアッセイにおける該応答の
50％阻害に必要な化合物の量、濃度、又は用量をいう。
「CC50」という用語は、宿主の生存率の50%の低減をもたらす化合物の量、濃度、又は
用量をいう。特定の実施態様において、化合物のCC50は、化合物により処理されない細胞
に比べて、化合物により処理される細胞の生存率を50%低下させるのに必要な化合物の量
、濃度、又は用量である。
「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理学的に許容
し得る担体」、又は「生理学的に許容し得る賦形剤」という用語は、液体又は固体の充填
剤、希釈剤、溶媒、又は被包材料などの、医薬として許容し得る物質、組成物、又は媒体
をいう。一実施態様において、各構成要素は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、かつ
妥当な利益/危険の割合と比例した過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は
他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は臓器と接触して使用するの
に適しているという意味で「医薬として許容し得る」。Remingtonの文献「薬学の科学と
実践(The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版(Lippincott Williams & Wilki
ns：フィラデルフィア，PA，2005)；Roweら編「医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of
Pharmaceutical Excipients)」第6版(The Pharmaceutical Press and the American Phar
maceutical Association：2009)；並びにAsh及びAsh編「医薬添加物のハンドブック(Hand
book of Pharmaceutical Additives)」第3版(Gower Publishing Company：2007)；Gibson
編「医薬の予備処方及び処方(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)」第2版
(CRC Press LLC：ボカラトン，FL，2009)を参照されたい。
「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値について許容
し得る誤差を意味し、この誤差は、その値がどのように測定され又は決定されるかに一部
依存する。特定の実施態様において、「約」又は「およそ」という用語は、1、2、3、又
は4標準偏差内を意味する。特定の実施態様において、「約」又は「およそ」という用語
は、ある値又は範囲の50％内、20％内、15％内、10％内、9％内、8％内、7％内、6％内、
5％内、4％内、3％内、2％内、1％内、0.5％内、又は0.05％内を意味する。
「有効成分」及び「活性物質」という用語は、病態、障害又は疾患の1つ以上の症状を
治療し、予防し、又は寛解させるために単独で又は1つ以上の医薬として許容し得る賦形
剤と組み合わせて対象へ投与される化合物をいう。本明細書では、「有効成分」及び「活
性物質」は、本明細書に記載されている化合物の光学活性のある異性体又は同位体変種で
あり得る。
「薬物」、「治療薬」、及び「化学療法薬」という用語は、病態、障害、又は疾患の1
つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させるために対象へ投与される化合物又はその
医薬組成物をいう。
「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基をいい、ここでアル
キルは、本明細書に記載されるように、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され得る。例
えばC1-6アルキルは、炭素原子1〜6個の直鎖の飽和一価炭化水素基又は炭素原子3〜6個の
分岐鎖の飽和一価炭化水素基をいう。特定の実施態様において、アルキルは、1〜20(C1-2
0)、1〜15(C1-15)、1〜10(C1-10)、若しくは1〜6(C1-6)個の炭素原子を有する直鎖飽和一
価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)個
の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基である。本明細書で使用されるように、直鎖C1-6
アルキル基及び分岐鎖C3-6アルキル基は「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例
には、メチル、エチル、プロピル(全ての異性体型を含む)、n-プロピル、イソプロピル、
ブチル(全ての異性体型を含む)、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチ
ル(全ての異性体型を含む)、及びヘキシル(全ての異性体型を含む)が含まれるが、これら
に限定されない。
「アルキレン」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和二価炭化水素基をいい、ここで、
アルキレンは、本明細書に記載されるように、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され得
る。例えば、C1-6アルキレンは、炭素原子1〜6個の直鎖飽和二価炭化水素基又は炭素原子
3〜6個の分岐鎖飽和二価炭化水素基をいう。特定の実施態様において、アルキレンは、1
〜20(C1-20)、1〜15(C1-15)、1〜10(C1-10)、若しくは1〜6(C1-6)個の炭素原子を有する
直鎖飽和二価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3
〜6(C3-6)個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素基である。本明細書で使用されるよう
に、直鎖C1-6アルキレン基及び分岐鎖C3-6アルキレン基は「低級アルキレン」とも呼ばれ
る。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン(全ての異性体型を含む)、
n-プロピレン、イソプロピレン、ブチレン(全ての異性体型を含む)、n-ブチレン、イソブ
チレン、t-ブチレン、ペンチレン(全ての異性体型を含む)、及びヘキシレン(全ての異性
体型を含む)が含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロアルキレン」という用語は、炭化水素鎖中にO、S、及びNからそれぞれ独立に
選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、直鎖又は分岐鎖の飽和二価炭化水素基をいう。
例えば、C1-6ヘテロアルキレンは、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基又は3〜6
個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素基をいう。特定の実施態様において、ヘテロアル
キレンは、1〜20(C1-20)、1〜15(C1-15)、1〜10(C1-10)、若しくは1〜6(C1-6)個の炭素原
子を有する直鎖飽和二価炭化水素基又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若
しくは3〜6(C3-6)個の炭素原子を有する分岐鎖飽和二価炭化水素基をいう。本明細書では
、直鎖C1-6及び分岐鎖C3-6ヘテロアルキレン基は、「低級ヘテロアルキレン」とも称され
る。ヘテロアルキレン基の例には、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2NH-、-CH2NHCH2
-、-CH2CH2NH-、-CH2S-、-CH2SCH2-、及び-CH2CH2S-があるが、これらに限定されない。
特定の実施態様において、ヘテロアルキレンは、本明細書に記載されるとおり、1つ以上
の置換基Qにより任意に置換され得る。
「アルケニル」という用語は、1個以上の、一実施態様においては1〜5個の、別の実施
態様においては1個の炭素-炭素二重結合(複数可）を含む、直鎖又は分岐鎖一価炭化水素
基をいう。アルケニルは、本明細書に記載されるように、1つ以上の置換基Qにより任意に
置換され得る。「アルケニル」という用語は、当業者によって正しく認識されるように、
「シス」若しくは「トランス」立体配置又はそれらの混合物、或いは、「Z」若しくは「E
」立体配置又はそれらの混合物を有する基を包含する。例えば、C2-6アルケニルは、炭素
原子2〜6個の直鎖不飽和一価炭化水素基、又は炭素原子3〜6個の分岐鎖不飽和一価炭化水
素基をいう。特定の実施態様において、アルケニルは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2
〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C2-6)個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20(C3-20
)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水
素基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、ア
リル、ブテニル、及び4-メチルブテニルが含まれるが、これらに限定されない。
「アルケニレン」という用語は、1個以上の、一実施態様においては1〜5個の、別の実
施態様においては1個の炭素−炭素二重結合(複数可）を含む、直鎖又は分岐鎖二価炭化水
素基をいう。アルケニレンは、本明細書に記載されるように、1つ以上の置換基Qにより任
意に置換され得る。「アルケニレン」という用語はまた、当業者によって正しく認識され
るように、「シス」若しくは「トランス」立体配置又はそれらの混合物、或いは、「Z」
若しくは「E」立体配置又はそれらの混合物を有する基を包含する。例えば、C2-6アルケ
ニレンは、炭素原子2〜6個の直鎖不飽和二価炭化水素基、又は炭素原子3〜6個の分岐鎖不
飽和二価炭化水素基をいう。特定の実施態様において、アルケニレンは、2〜20(C2-20)、
2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C2-6)個の炭素原子の直鎖二価炭化水素基、
又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)個の炭素原子の分
岐鎖二価炭化水素基である。アルケニレン基の例には、エテニレン、アリレン、プロペニ
レン、ブテニレン、及び4-メチルブテニレンが含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロアルケニレン」という用語は、直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素基であって、1
個以上の、一実施態様において、1〜5個の、他の実施態様において、1個の炭素-炭素二重
結合（複数可）を含み、炭化水素鎖中にO、S、及びNからそれぞれ独立に選択される1個以
上のヘテロ原子を含むものをいう。ヘテロアルケニレンは、本明細書に記載されるとおり
、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され得る。「ヘテロアルケニレン」という用語は、
当業者によって正しく認識されるように、「シス」若しくは「トランス」立体配置又はそ
れらの混合物、或いは、「Z」若しくは「E」立体配置又はそれらの混合物を有する基を包
含する。例えば、C2-6ヘテロアルケニレンは、2〜6個の炭素原子の直鎖不飽和二価炭化水
素基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖不飽和二価炭化水素基をいう。特定の実施態様におい
て、ヘテロアルケニレンは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6
(C2-6)個の炭素原子の直鎖二価炭化水素基又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-1
0)、若しくは3〜6(C3-6)個の炭素原子の分岐鎖二価炭化水素基である。ヘテロアルケニレ
ン基の例には、-CH=CHO-、-CH=CHOCH2-、-CH=CHCH2O-、-CH=CHS-、-CH=CHSCH2-、-CH=CHC
H2S-、又は-CH=CHCH2NH-があるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、1個以上の、一実施態様においては1〜5個の、別の実施
態様においては1個の炭素−炭素三重結合(複数可）を含む直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素
基をいう。アルキニルは、本明細書に記載されるように、1つ以上の置換基Qにより任意に
置換され得る。例えば、C2-6アルキニルは、炭素原子2〜6個の直鎖不飽和一価炭化水素基
、又は炭素原子3〜6個の分岐鎖不飽和一価炭化水素基をいう。特定の実施態様において、
アルキニルは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C2-6)個の炭
素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しく
は3〜6(C3-6)個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルキニル基の例には、エチ
ニル(-C≡CH)、プロピニル(例えば1-プロピニル(-C≡CCH3)及びプロパルギル(-CH2C≡CH)
など、全ての異性体型を含む)、ブチニル(例えば1-ブチン-1-イル及び2-ブチン-1-イルな
ど、全ての異性体型を含む)、ペンチニル(例えば1-ペンチン-1-イル及び1-メチル-2-ブチ
ン-1-イルなど、全ての異性体型を含む)、及びヘキシニル(例えば1-ヘキシン-1-イルなど
、全ての異性体型を含む)が含まれるが、これらに限定されない。
「アルキニレン」という用語は、1個以上の、一実施態様においては1〜5個の、別の実
施態様においては1個の炭素-炭素三重結合(複数可）を含む、直鎖又は分岐鎖の二価炭化
水素基をいう。アルキニレンは、本明細書に記載されるように、1つ以上の置換基Qにより
任意に置換され得る。例えば、C2-6アルキニレンは、炭素原子2〜6個の直鎖不飽和二価炭
化水素基、又は炭素原子3〜6個の分岐鎖不飽和二価炭化水素基をいう。特定の実施態様に
おいて、アルキニレンは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C
2-6)個の炭素原子の直鎖二価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-1
0)、若しくは3〜6(C3-6)個の炭素原子の分岐鎖二価炭化水素基である。アルキニレン基の
例には、エチニレン、プロピニレン(例えば1-プロピニレン及びプロパルギレンなど、全
ての異性体型を含む)、ブチニレン(例えば1-ブチン-1-イレン及び2-ブチン-1-イレンなど
、全ての異性体型を含む)、ペンチニレン(例えば1-ペンチン-1-イレン及び1-メチル-2-ブ
チン-1-イレンなど、全ての異性体型を含む)、及びヘキシニレン(例えば1-ヘキシン-1-イ
レンなど、全ての異性体型を含む)が含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書に記載されるように、1つ以上の置換基Qに
より任意に置換され得る環状一価炭化水素基をいう。一実施態様において、シクロアルキ
ル基は、飽和又は不飽和であるが、非芳香族、及び/又は橋かけ型、及び/又は非橋かけ型
、及び/又は縮合型の二環式基であり得る。特定の実施態様において、シクロアルキルは
、3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜7(C3-7)個の炭素原子を有する。
シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペ
ンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル
、シクロヘプテニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカリニル
、及びアダマンチルが含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキレン」という用語は、本明細書に記載されるように、1つ以上の置換基Q
により任意に置換され得る環状二価炭化水素基をいう。一実施態様において、シクロアル
キル基は、飽和又は不飽和であるが、非芳香族、及び/又は橋かけ型、及び/又は非橋かけ
型、及び/又は縮合型の二環式基であり得る。特定の実施態様において、シクロアルキレ
ンは、3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜7(C3-7)個の炭素原子を有す
る。シクロアルキレン基の例には、シクロプロピレン(例えば1,1-シクロプロピレン及び1
,2-シクロプロピレン)、シクロブチレン(例えば1,1-シクロブチレン、1,2-シクロブチレ
ン、又は1,3-シクロブチレン)、シクロペンチレン(例えば1,1-シクロペンチレン、1,2-シ
クロペンチレン、又は1,3-シクロペンチレン)、シクロヘキシレン(例えば1,1-シクロヘキ
シレン、1,2-シクロヘキシレン、1,3-シクロヘキシレン、又は1,4-シクロヘキシレン)、
シクロヘプチレン(例えば1,1-シクロヘプチレン、1,2-シクロヘプチレン、1,3-シクロヘ
プチレン、又は1,4-シクロヘプチレン)、デカリニレン、及びアダマンチレンが含まれる
が、これらに限定されない。
「アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族炭素環を含む、一価の単環式芳香
族基及び/又は一価の多環式芳香族基をいう。特定の実施態様において、アリールは、6〜
20(C6-20)、6〜15(C6-15)、又は6〜10(C6-10)個の環原子を有する。アリール基の例には
、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレ
ニル、ビフェニル、及びターフェニルが含まれるが、これらに限定されない。また、アリ
ールは、二環又は三環の炭素環であって、環の1つが芳香族であり、該環のその他が、飽
和、部分的に不飽和、又は芳香族であり得るものを意味し、例えば、ジヒドロナフチル、
インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル(テトラリニル)である。特定の実施
態様において、アリールは、本明細書に説明されたように、1つ以上の置換基Qにより任意
に置換され得る。
「アリーレン」という用語は、少なくとも1つの芳香族炭素環を含む二価単環式芳香族
基及び/又は二価多環式芳香族基をいう。特定の実施態様において、アリーレンは、6〜20
(C6-20)、6〜15(C6-15)、又は6〜10(C6-10)個の環原子を有する。アリーレン基の例には
、フェニレン、ナフチレン、フルオレニレン、アズレニレン、アントリレン、フェナント
リレン、ピレニレン、ビフェニレン、及びターフェニレンがあるが、これらに限定されな
い。アリーレンは、二環式又は三環式の炭素環であって、環の1つが芳香族であり、かつ
該環のその他が飽和、部分的に不飽和、若しくは芳香族であり得るものも意味し、例えば
、ジヒドロナフチレン、インデニレン、インダニレン、又はテトラヒドロナフチレン(テ
トラリニレン)がある。特定の実施態様において、アリーレンは、本明細書に記載される
とおり、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され得る。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、1個以上のアリール基により
置換された一価のアルキル基をいう。特定の実施態様において、アラルキルは、7〜30(C7
-30)、7〜20(C7-20)、又は7〜16(C7-16)個の炭素原子を有する。アラルキル基の例は、ベ
ンジル、2-フェニルエチル、及び3-フェニルプロピルを含むが、これらに限定されない。
特定の実施態様において、アラルキルは、本明細書に説明されたように1個以上の置換基Q
により任意に置換されている。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の芳香環を含む、一価の単環式芳香
族基又は一価の多環式芳香族基であって、芳香環の少なくとも1つが、該環内にO、S、及
びNから独立して選択されるヘテロ原子を1個以上含むものをいう。ヘテロアリール基は、
芳香環を介して、分子の残りに結合されている。ヘテロアリール基の各環は、1個又は2個
のO原子、1個又は2個のS原子、及び/又は1個〜4個のN原子を含むことができ、但し、各環
におけるヘテロ原子の総数は4個以下であり、かつ各環は少なくとも1個の炭素原子を含む
。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、5〜20の、5〜15の、又は5〜10個の環原
子を有する。単環のヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニ
ル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、
チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが含まれるが、
これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イ
ミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、
イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチア
ゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニ
ル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チ
アジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが含まれるが、これらに限定されない。三環
式ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベン
ゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニ
ル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルを含むが、
これらに限定されない。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、本明細書に記載さ
れるように、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されてもよい。
「ヘテロアリーレン」という用語は、少なくとも1つの芳香環を含み、少なくとも1つの
芳香環が、該環中にO、S、及びNから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含む二価単
環式芳香族基又は二価多環式芳香族基をいう。ヘテロアリーレン基の各環は、各環のヘテ
ロ原子の総数が4以下であり、各環が少なくとも１つの炭素原子を含むという条件で、1又
は2個のO原子、1又は2個のS原子、及び/又は1〜4個のN原子を含み得る。特定の実施態様
において、ヘテロアリーレンは、5〜20、5〜15、又は5〜10個の環原子を有する。単環式
ヘテロアリーレン基の例には、フラニレン、イミダゾリレン、イソチアゾリレン、イソオ
キサゾリレン、オキサジアゾリレン、オキサジアゾリレン、オキサゾリレン、ピラジニレ
ン、ピラゾリレン、ピリダジニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピロリレン、チアジ
アゾリレン、チアゾリレン、チエニレン、テトラゾリレン、トリアジニレン、及びトリア
ゾリレンがあるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリーレン基の例には、ベンゾ
フラニレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾイソオキサゾリレン、ベンゾピラニレン、ベ
ンゾチアジアゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンゾチエニレン、ベンゾトリアゾリレン
、ベンゾオキサゾリレン、フロピリジレン、イミダゾピリジニレン、イミダゾチアゾリレ
ン、インドリジニレン、インドリレン、インダゾリレン、イソベンゾフラニレン、イソベ
ンゾチエニレン、イソインドリレン、イソキノリニレン、イソチアゾリレン、ナフチリジ
ニレン、オキサゾロピリジニレン、フタラジニレン、プテリジニレン、プリニレン、ピリ
ドピリジレン、ピロロピリジレン、キノリニレン、キノキサリニレン、キナゾリニレン、
チアジアゾロピリミジレン、及びチエノピリジレンがあるが、これらに限定されない。三
環式ヘテロアリーレン基の例には、アクリジニレン、ベンゾインドリレン、カルバゾリレ
ン、ジベンゾフラニレン、ペリミジニレン、フェナントロリニレン、フェナントリジニレ
ン、フェナルサジニレン、フェナジニレン、フェノチアジニレン、フェノキサジニレン、
及びキサンテニレンがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、ヘテロ
アリーレンは、本明細書に記載されるとおり、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され得
る。
「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、一価の単環の非芳香環系又は少なく
とも1個の非芳香環を含む一価の多環環系であって、該非芳香環原子の1個以上がO、S、及
びNから独立して選択されるヘテロ原子であり；かつ残りの環原子が炭素原子であるもの
をいう。特定の実施態様において、ヘテロシクリル基又は複素環基は、3〜20、3〜15、3
〜10、3〜8、4〜7、又は5〜6個の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香環を介し
て分子の残りに結合されている。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、単環、二
環、三環、又は四環の環系であり、これらは縮合又は橋かけされることができ、かつその
中の窒素原子又は硫黄原子は任意に酸化されてよく、窒素原子は任意に四級化されてよく
、かつ一部の環は、部分的又は完全に飽和されるか又は芳香族であることができる。ヘテ
ロシクリルは、安定した化合物の生成を生じる任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に
結合されることができる。そのような複素環基の例は、アゼピニル、ベンゾジオキサニル
、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾ
テトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキ
サジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デ
カヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソオキサジ
ニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリ
ル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリ
ル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル
、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、
イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサ
ゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オ
キサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-
ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジ
ニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テト
ラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び
1,3,5-トリチアニルを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様において、複素環
は、本明細書に記載されるように、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され得る。
「ヘテロシクリレン」という用語は、少なくとも1つの非芳香環を含む二価単環式非芳
香環系又は二価多環式環系であって、該非芳香環原子の1つ以上がO、S、及びNから独立に
選択されるヘテロ原子であり；かつ、残りの環原子が炭素原子であるものをいう。特定の
実施態様において、ヘテロシクリレン基は、3〜20、3〜15、3〜10、3〜8、4〜7、又は5〜
6個の環原子を有する。特定の実施態様において、ヘテロシクリレンは、縮合又は橋かけ
されていてよく、窒素又は硫黄原子が任意に酸化されていてよく、窒素原子が任意に四級
化されていてよく、環のいくつかが部分的若しくは完全に飽和又は芳香族になり得る、単
環式、二環式、三環式、又は四環式環系である。ヘテロシクリレンは、安定な化合物を生
み出す任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合できる。そのようなヘテロシクリレ
ン基の例には、アゼピニレン、ベンゾジオキサニレン、ベンゾジオキソリレン、ベンゾフ
ラノニレン、ベンゾピラノニレン、ベンゾピラニレン、ベンゾテトラヒドロフラニレン、
ベンゾテトラヒドロチエニレン、ベンゾチオピラニレン、ベンゾオキサジニレン、β-カ
ルボリニレン、クロマニレン、クロモニレン、シンノリニレン、クマリニレン、デカヒド
ロイソキノリニレン、ジヒドロベンゾイソチアジニレン、ジヒドロベンゾイソキサジニレ
ン、ジヒドロフリレン、ジヒドロイソインドリレン、ジヒドロピラニレン、ジヒドロピラ
ゾリレン、ジヒドロピラジニレン、ジヒドロピリジニレン、ジヒドロピリミジニレン、ジ
ヒドロピロリレン、ジオキソラニレン、1,4-ジチアニレン、フラノニレン、イミダゾリジ
ニレン、イミダゾリニレン、インドリニレン、イソベンゾテトラヒドロフラニレン、イソ
ベンゾテトラヒドロチエニレン、イソクロマニレン、イソクマリニレン、イソインドリニ
レン、イソチアゾリジニレン、イソオキサゾリジニレン、モルホリニレン、オクタヒドロ
インドリレン、オクタヒドロイソインドリレン、オキサゾリジノニレン、オキサゾリジニ
レン、オキシラニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、4-ピペリドニレン、ピラゾリ
ジニレン、ピラゾリニレン、ピロリジニレン、ピロリニレン、キヌクリジニレン、テトラ
ヒドロフリレン、テトラヒドロイソキノリニレン、テトラヒドロピラニレン、テトラヒド
ロチエニレン、チアモルホリニレン、チアゾリジニレン、テトラヒドロキノリニレン、及
び1,3,5-トリチアニレンがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、複
素環は、本明細書に記載されるとおり、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され得る。
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及
び/又はヨウ素をいう。
「任意に置換された」という用語は、アルキル基、アルキレン基、ヘテロアルキレン基
、アルケニル基、アルケニレン基、ヘテロアルケニレン基、アルキニル基、アルキニレン
基、シクロアルキル基、シクロアルキレン基、アリール基、アリーレン基、アラルキル基
、ヘテロアリール基、ヘテロアリーレン基、ヘテロシクリル基、又はヘテロシクリレン基
などの基又は置換基が、1つ以上の置換基Qにより置換され得ることを意味するものとする
が、Qのそれぞれは、例えば、(a)1つ以上の、一実施態様において、1、2、3若しくは4つ
の置換基Qaによりそれぞれさらに任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2
-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール
、及びヘテロシクリル；並びに、(b)オキソ(=O)、ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、-C
(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbR
c、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC
(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-N
RaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbR
cから独立に選択され、ここでRa、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは独立に、(i)水素；(ii)1
つ以上の、一実施態様においては1、2、3若しくは4つの置換基Qaによりそれぞれ任意に置
換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-1
4アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；或いは、(i
ii)RbとRcとは、それらが結合したN原子と共に、1つ以上の、一実施態様においては1、2
、3若しくは4つの置換基Qaによりそれぞれ任意に置換されたヘテロアリール若しくはヘテ
ロシクリルを形成する。本明細書では、置換され得る全ての基は、特記されない限り、「
任意に置換されている」。
一実施態様において、各Qaは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；並びに、(b)C1
-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C
7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Re、-C(O)ORe
、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRf
Rg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)
ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-N
ReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から
独立して選択され；ここで、Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは独立に、(i)水素；(ii)C1-
6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7
-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RfとRgとは
、それらが結合したN原子と共に、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する。
特定の実施態様において、「光学活性のある」及び「鏡像異性的に活性のある」とは、
約50％以上の、約70％以上の、約80％以上の、約90％以上の、約91％以上の、約92％以上
の、約93％以上の、約94％以上の、約95％以上の、約96％以上の、約97％以上の、約98％
以上の、約99％以上の、又は約99.5％以上の、又は約99.8％以上の鏡像異性体過剰を有す
る分子の集合をいう。特定の実施態様において、化合物は、問題のラセミ化合物の総重量
に基づいた約95％以上の一方の鏡像異性体及び約5％以下の他方の鏡像異性体を含む。
光学活性のある化合物を述べる上で、接頭辞R及びSは、分子のキラル中心(複数可）の
周りの該分子の絶対配置を示すために使用される。(+)及び(-)は、化合物の光学回転、す
なわち偏光面が光学活性のある化合物によって回転する方向を示すために使用される。(-
)の接頭辞は、化合物が左旋性であること、すなわち化合物が偏光面を左又は反時計回り
に回転させることを示す。(+)の接頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち化合物
が偏光面を右又は時計回りに回転させることを示す。しかしながら、光学回転の符号であ
る(+)及び(-)は、分子の絶対配置R及びSに関連するものではない。
「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成する1種以上の原子の同位体を
天然にない割合で含む化合物をいう。特定の実施態様において、化合物の「同位体変種」
は、水素(1H)、重水素(2H)、三重水素(3H)、炭素-11(11C)、炭素-12(12C)、炭素-13(13C)
、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、窒素-14(14N)、窒素-15(15N)、酸素-14(14O)、酸素-15(
15O)、酸素-16(16O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、フッ素-17(17F)、フッ素-18(18F)、
リン-31(31P)、リン-32(32P)、リン-33(33P)、硫黄-32(32S)、硫黄-33(33S)、硫黄-34(34
S)、硫黄-35(35S)、硫黄-36(36S)、塩素-35(35Cl)、塩素-36(36Cl)、塩素-37(37Cl)、臭
素-79(79Br)、臭素-81(81Br)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)、ヨウ素-127(127I)
、ヨウ素-129(129I)、及びヨウ素-131(131I)を含むが、これらに限定されない、1種以上
の同位体を天然にない割合で含む。特定の実施態様において、化合物の「同位体変種」は
、安定した形態、すなわち非放射性である。特定の実施態様において、化合物の「同位体
変種」は、水素(1H)、重水素(2H)、炭素-12(12C)、炭素-13(13C)、窒素-14(14N)、窒素-1
5(15N)、酸素-16(16O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、フッ素-17(17F)、リン-31(31P)、
硫黄-32(32S)、硫黄-33(33S)、硫黄-34(34S)、硫黄-36(36S)、塩素-35(35Cl)、塩素-37(3
7Cl)、臭素-79(79Br)、臭素-81(81Br)、及びヨウ素-127(127I)を含むが、これらに限定さ
れない、1種以上の同位体を天然にない割合で含む。特定の実施態様において、化合物の
「同位体変種」は、不安定な形態、すなわち放射性である。特定の実施態様において、化
合物の「同位体変種」は、三重水素(3H)、炭素-11(11C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、
酸素-14(14O)、酸素-15(15O)、フッ素-18(18F)、リン-32(32P)、リン-33(33P)、硫黄-35(
35S)、塩素-36(36Cl)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)、ヨウ素-129(129I)、及び
ヨウ素-131(131I)を含むが、これらに限定されない、1種以上の同位体を天然にない割合
で含む。当業者の判断に従い実行可能である場合は、本明細書に提供される化合物におい
て、任意の水素は例えば2Hであることができ、又は任意の炭素は例えば13Cであることが
でき、又は任意の窒素は例えば15Nであることができ、かつ任意の酸素は18Oであることが
できることが理解されるであろう。特定の実施態様において、化合物の「同位体変種」は
、天然にない割合の重水素を含む。
「溶媒和物」という用語は、溶質、例えば本明細書に提供された化合物の1個以上の分
子と、化学量論的又は非化学量論的な量で存在する溶媒の1個以上の分子により形成され
た錯体又は凝集体をいう。好適な溶媒は、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール
、イソプロパノール、及び酢酸を含むが、これらに限定されない。特定の実施態様におい
て、溶媒は医薬として許容し得る。一実施態様において、錯体又は凝集体は、結晶形態で
ある。別の実施態様において、錯体又は凝集体は、非晶質形態である。溶媒が水である場
合、この溶媒和物は水和物である。水和物の例は、半水化物、一水和物、二水和物、三水
和物、四水和物、及び五水和物を含むが、これらに限定されない。
「その単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体
変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ」とい
う語句は、「本明細書において言及された化合物の単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジ
アステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、本明細書において言及された化合
物、又は本明細書に言及された化合物の単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ
マーの混合物、若しくは同位体変種の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロ
ドラッグ」という語句と同じ意味を有する。
（化合物）
HCVは、約3010個のアミノ酸を有する大きいポリタンパク質をコードしている、長さ約9
.6kbのプラス鎖の一本鎖RNAゲノムを有する。次にこの前駆体ポリタンパク質は、宿主シ
グナルペプチダーゼ及び2種のウイルスプロテアーゼNS2-3及びNS3により、コアタンパク
質C、及びエンベロープ糖タンパク質E1及びE2を含む、様々な構造タンパク質；並びに、N
S2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5Bを含む、非構造タンパク質にプロセッシングされ
る。非構造タンパク質5A(NS5A)は、HCV複製に必須な多機能タンパク質である。ウイルス
複製におけるその重大な役割のため、HCV NS5Aタンパク質は、抗HCV療法開発のための薬
物標的として、盛んに探求されている。
一実施態様において、式Iの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアス
テレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、
s、t、A、及びEは、(i)、(ii)、又は(iii)であり：
(i)sは1又は2であり；tは1であり；Aは5,5-縮合ヘテロアリーレンであり；かつ、Eは、
C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、C2-6アルキニレン-C6-14
アリーレン、又はヘテロアリーレンであり；但し、Eが、5,6-若しくは6,6-縮合アリーレ
ン、C2-6アルキニレン-5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン、又は5,6-若しくは6,6-縮合ヘ
テロアリーレンでないことを条件とし；
(ii)sは1又は2であり；tは0であり；Aは5,5-縮合ヘテロアリーレンであり；かつ、Eは
、C2-6アルキニレン-R3a、C3-7シクロアルキレン-R3a、C6-14アリーレン-R3a、又はヘテ
ロアリーレン-R3aであり、但し、Eが、5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン-R3a、又は5,6-
若しくは6,6-縮合ヘテロアリーレン-R3aでないことを条件とし；
(iii)sは0であり；tは1であり；Aは5,5-縮合ヘテロアリーレン-R3aであり；Eは、C2-6
アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、又はヘテロアリーレンであり
； 但し、Eが、5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン、又は5,6-若しくは6,6-縮合ヘテロアリ
ーレンでないことを条件とし；
R1及びR2のそれぞれは、独立に、(a)水素；(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6
アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、
若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)
R1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1a、-
C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)
2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
各R3aは、独立に水素又はR3であり；
R3、R5、及びR6のそれぞれは、独立に、(a) シアノ、ハロ、若しくはニトロ；(b)C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-
15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-O
C(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c
、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)
R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2
R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；或いは、
同じ環に結合している2つのR5又は2つのR6は、共に結合して、結合、-O-、-NR7-、-S-
、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニ
レンを形成し；
L1及びL2のそれぞれは、独立に、(a)結合；(b) C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C
2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、C6-14アリーレン-ヘテロア
リーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレン-C1-6アルキレン、ヘテロアリーレン-C2
-6アルケニレン、ヘテロアリーレン-C2-6アルキニレン、若しくはヘテロシクリレン；又
は(c)-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR1a-、-C(=NR1a)NR1c-、-O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR1a-、-O
C(=NR1a)NR1c-、-OP(O)(OR1a)-、-NR1a-、-NR1aC(O)NR1c-、-NR1aC(=NR1b)NR1c-、-NR1aS
(O)NR1c-、-NR1aS(O)2NR1c-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR1a-、若しくは-S(O)2NR1a-
であり；但し、C6-14アリーレン-ヘテロアリーレンのアリーレン及びアリーレン部分が5,
6-若しくは6,6-縮合アリーレンではなく、かつC6-14アリーレン-ヘテロアリーレン、ヘテ
ロアリーレン-C1-6アルキレン、ヘテロアリーレン-C2-6アルケニレン、及びヘテロアリー
レン-C2-6アルキニレンのヘテロアリーレン及びヘテロアリーレン部分が5,6-若しくは6,6
-縮合ヘテロアリーレンでないことを条件とし；
Z1及びZ2のそれぞれは、独立に、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、又は-N(R7)-であ
り；
各R7は、独立に、(a)水素；(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-
7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロ
シクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(
O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(
O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR
1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(
O)2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c
、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル
、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリ
ール、又はヘテロシクリルであり；或いは、R1aとR1cとは、それらが結合しているC及びN
原子と共にヘテロシクリルを形成し；或いは、R1bとR1cとは、それらが結合しているN原
子と共にヘテロシクリルを形成し；
n及びpのそれぞれは、独立に、0、1、2、3、4、5、6、又は7の整数であり；かつ
q及びrのそれぞれは、独立に、1、2、3、又は4の整数であり；
式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1、又はL2中のアルキル
、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、ア
ルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、
アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレ
ンのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)オ
キソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)それぞれ、1つ以上の、一実施態様において、1つ
、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意にさらに置換されているC1-6アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、
ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(N
Ra)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(
O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc
、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa
、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、式中、Ra、Rb
、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)それぞれ、1つ以上、一実施態様にお
いて、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2
-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル
、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RbとRcとは、それら
が結合しているN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの
置換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、各Qaは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケ
ニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロ
アリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRf
Rg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re
、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NR
eC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(
O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され、式中、R
e、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル
、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリ
ール、又はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN原
子と共にヘテロシクリルを形成する。
他の実施態様において、式Iの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジア
ステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和
物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、
s、t、A、及びEは、(i)、(ii)、又は(iii)であり：
(i)sは1であり；tは1であり；Aは5,5-縮合ヘテロアリーレンであり；かつ、Eは、C2-6
アルキニレン、C6-14アリーレン、又はヘテロアリーレンであり；但し、Eが、5,6-若しく
は6,6-縮合アリーレン、又は5,6-若しくは6,6-縮合ヘテロアリーレンでないことを条件と
し；
(ii)sは1であり；tは0であり；Aは5,5-縮合ヘテロアリーレンであり；かつ、Eは、C2-6
アルキニレン-R3a、C6-14アリーレン-R3a、又はヘテロアリーレン-R3aであり、但し、Eが
、 5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン-R3a、又は5,6-若しくは6,6-縮合ヘテロアリーレン-
R3aでないことを条件とし；
(iii)sは0であり；tは1であり；Aは5,5-縮合ヘテロアリーレン-R3aであり；Eは、C2-6
アルキニレン、C6-14アリーレン、又はヘテロアリーレンであり；但し、Eが、5,6-若しく
は6,6-縮合アリーレン、又は5,6-若しくは6,6-縮合ヘテロアリーレンでないことを条件と
し；
R1及びR2は、それぞれ独立に、(a)水素；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アル
キニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若し
くはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)
R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)
NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a
、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
各R3aは、独立に、水素又はR3であり；
R3、R5、及びR6のそれぞれは、独立に、(a)シアノ、ハロ、若しくはニトロ；(b) C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-
15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-O
C(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c
、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)
R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2
R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；或いは
2つのR5又は2つのR6は、共に結合して、結合、-O-、-NR7-、-S-、C1-6アルキレン、C1-
6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンを形成し；
L1及びL2は、それぞれ独立に、(a)結合；(b)C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6
アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロア
リーレン-C1-6アルキレン、ヘテロアリーレン-C2-6アルケニレン、ヘテロアリーレン-C2-
6アルキニレン、若しくはヘテロシクリレン；又は(c)-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR1a-、-C(
=NR1a)NR1c-、-O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR1a-、-OC(=NR1a)NR1c-、-OP(O)(OR1a)-、-NR1a-
、-NR1aC(O)NR1c-、-NR1aC(=NR1b)NR1c-、-NR1aS(O)NR1c-、-NR1aS(O)2NR1c-、-S-、-S(O
)-、-S(O)2-、-S(O)NR1a-、若しくは-S(O)2NR1a-であり；
Z1及びZ2は、それぞれ独立に、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、又は-N(R7)-であり
；
各R7は、独立に、(a)水素；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7
シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシ
クリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)
R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)
NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c
、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)
2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、
若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル
、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリ
ール、又はヘテロシクリルであり；或いは、R1aとR1cとは、それらが結合しているC及びN
原子と共にヘテロシクリルを形成し；或いは、R1bとR1cとは、それらが結合しているN原
子と共にヘテロシクリルを形成し；
n及びpは、それぞれ独立に0、1、2、3、4、5、6、又は7の整数であり；かつ
q及びrは、それぞれ独立に、1、2、3、又は4の整数であり；
式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1、又はL2中のアルキル
、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、ア
ルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、
アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレ
ンのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されており、ここで各Qは、(a)シア
ノ、ハロ、及びニトロ；(b)それぞれ、1つ以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ
、又は4つの置換基Qaにより任意にさらに置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル
、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリ
ール、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc
、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-
OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(
=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)R
a、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択されており、式中、Ra、Rb、
Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)それぞれ、1つ以上、一実施態様におい
て、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、
ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RbとRcとは、それらが結合
しているN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基
Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、各Qaは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2
-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール
、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-O
Re、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O
)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh
)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-
S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され；式中、Re、Rf、
Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6
アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、
又はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN原子と共
にヘテロシクリルを形成する。
一実施態様において、式IのL1又はL2のC6-14アリーレン-ヘテロアリーレン中のアリー
レン及びアリーレン部分は、5,6-若しくは6,6-縮合アリーレンでなく、かつ式IのL1又はL
2 のC6-14アリーレン-ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレン-C1-6アルキレン、ヘテロア
リーレン-C2-6アルケニレン、及びヘテロアリーレン-C2-6アルキニレン中のヘテロアリー
レン及びヘテロアリーレン部分は、5,6-若しくは6,6-縮合ヘテロアリーレンでない。
さらに他の実施態様において、式IIの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物
、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、
R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ本明細書に
定義されたとおりであり；
U1、U2、V1、V2、W1、及びW2は、それぞれ独立に、C、N、O、S、CR3a、又はNR3aであり
；式中、R3aは、本明細書に定義されたとおりであり；
X1及びX2は、それぞれ独立に、C又はNであり；かつ
m は、0、1、2、3、又は4の整数であり；
式中、U1とV1との間、U1とX1との間、V1とW1との間、W1とX2との間、U2とV2との間、U2
とX1との間、V2とW2との間、W2とX2との間、及びX1とX2との間の結合は、それぞれ、単結
合又は二重結合である。
さらに他の実施態様において、式IIIの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、
p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式IIIaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式IIIbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m
、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであり；かつ、各R1
eは、独立に、(a)水素；(b)それぞれ、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-
6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7
-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1b、-C(O)OR1
b、若しくは-C(O)NR1bR1dであり、式中、R1b及びR1dは、それぞれ、本明細書に定義され
たとおりである。
さらに他の実施態様において、式IIIcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z
2、m、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
式II、III、IIIa、IIIb、又はIIIcにおいて、一実施態様において、U1及びX2はNであり
、U2はSであり、W1及びW2はCHであり、かつ、V1、V2、及びX1はCであり；他の実施態様に
おいて、U1はSであり、U2及びX2はNであり、W1及びW2はCHであり、かつ、V1、V2、及びX1
はCであり；さらに他の実施態様において、U1及びX2はNであり、U2はOであり、W1及びW2
はCHであり、かつ、V1、V2、及びX1はCであり；さらに他の実施態様において、U1はOであ
り、U2及びX2はNであり、W1及びW2はCHであり、かつ、V1、V2、及びX1はCであり；さらに
他の実施態様において、U1はSであり、U2及びW1はCHであり、W2はNR3aであり、かつ、V1
、V2、X1、及びX2はCであり；さらに他の実施態様において、U1はNR3aであり、U2及びW1
はCHであり、W2はSであり、かつ、V1、V2、X1、及びX2はCであり；さらに他の実施態様に
おいて、U1はNR3aであり、U2はSであり、W1はCHであり、W2はNであり、かつ、V1、V2、X1
、及びX2はCであり；さらに他の実施態様において、U1はSであり、U2はNR3aであり、W1は
Nであり、W2はCHであり、かつ、V1、V2、X1、及びX2はCであり；式中、各R3aは、本明細
書に定義されたとおりである。
式II、III、IIIa、IIIb、又はIIIcにおいて、一実施態様において、U1及びX2はNであり
、U2はSであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであ
り；他の実施態様において、U1はSであり、U2及びX2はNであり、V1、V2、及びX1はCであ
り、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及
びX2はNであり、U2はOであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ
独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1はOであり、U2及びX2はNであり、V1
、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実
施態様において、U1はNR3aであり、U2はSであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はCR
3aであり、かつ、W2はNであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2は、それぞれ独
立にCR3aであり、U2はSであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はNR3aであり；さらに
他の実施態様において、U1はSであり、U2及びW1は、それぞれ独立にCR3aであり、V1、V2
、X1、及びX2はCであり、W2はNR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2は、
それぞれ独立にCR3aであり、U2はOであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はNR3aであ
り；さらに他の実施態様において、U1及びW2はNであり、U2及びW1はSであり、V1、V2、X1
、及びX2はCであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2はSであり、U2及びW1は、そ
れぞれ独立にCR3aであり、V1、V2、X1、及びX2はCである；さらに他の実施態様において
、U1及びX2はNであり、U2はNR3aであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、
それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1はSであり、U2はNR3aであ
り、V1、V2、X1、及びX2はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さ
らに他の実施態様において、U1、W2、及びX1はNであり、U2はCR3aであり、V1、V2、及びX
2はCであり、かつ、W1はSであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IVの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物
、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式IVaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式IVbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z
2、m、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IVcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z
2、m、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
式II、IV、IVa、IVb、又はIVcにおいて、一実施態様において、U1、W2、X1、及びX2はC
であり、U2及びW1はSであり、かつ、V1及びV2はCHであり；他の実施態様において、U1、W
2、X1、及びX2はCであり、U2及びW1はCHであり、かつ、V1及びV2はNであり；さらに他の
実施態様において、U1、X1、及びX2はCであり、U2、V1、及びV2はCHであり、W1はSであり
、かつ、W2はNであり；さらに他の実施態様において、U1はNであり、U2はSであり、V1、V
2、及びW1はCHであり、かつ、W2、X1、及びX2はCである。
II、IV、IVa、IVb、又はIVcにおいて、一実施態様において、U1、X1、及びX2はCであり
、V1、V2、U2は、それぞれ独立にCR3aであり、W1はSであり、かつ、W2はNであり；他の実
施態様において、U1、W2、X1、及びX2はCであり、U2及びW1はSであり、かつ、V1及びV2は
、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1、W2、X1、及びX2はCで
あり、U2はNR3aであり、V1及びV2は、それぞれ独立にCR3であり、かつ、W1はSであり；さ
らに他の実施態様において、U1、W2、X1、及びX2はCであり、U2はNR3aであり、V1及びV2
は、それぞれ独立にCR3aであり、かつ、W1はOであり；さらに他の実施態様において、U1
、W2、X1、及びX2はCであり、U2はSであり、V1及びV2は、それぞれ独立にCR3aであり、か
つ、W1はNR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及びX1はCであり、U2、V1、及びV
2は、それぞれ独立にCR3aであり、W1、W2、及びX2はNであり；さらに他の実施態様におい
て、U1、W2、X1、及びX2はCであり、U2及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり、V1及びV2
はNであり；さらに他の実施態様において、U1はNであり、U2はSであり、V1、V2、及びW1
は、それぞれ独立にCR3aであり、W2、X1、及びX2はCであり；式中、各R3aは、本明細書に
定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式Vの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物
、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式Vaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式Vbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z
2、m、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式Vcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z
2、m、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
式II、V、Va、Vb、又はVcにおいて、一実施態様において、U1はSであり、U2、V2、及び
W1はCHであり、V1、X1、及びX2はCであり、かつ、W2はNであり；他の実施態様において、
U1及びV2はCHであり、U2及びW1はSであり、かつ、V1、W2、X1、及びX2はCである。
式II、V、Va、Vb、又はVcにおいて、一実施態様において、U1及びV2は、それぞれ独立
にCR3aであり、U2及びW1はSであり、かつ、V1、W2、X1、及びX2はCであり；他の実施態様
において、U1及びV2は、それぞれ独立にCR3aであり、U2はSであり、V1、W2、X1、及びX2
はCであり、かつ、W1はNR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及びX2はNであり、
U2はSであり、V1、W2、及びX1はCであり、かつ、V2及びW1は、それぞれ独立にCR3aであり
；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VIの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物
、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式VIaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式VIbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z
2、m、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VIcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z
2、m、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
式II、VI、VIa、VIb、又はVIcにおいて、一実施態様において、U1、V1、及びW2はCHで
あり、U2はSであり、V2、X1、及びX2はCであり、かつ、W1はNであり；他の実施態様にお
いて、U1及びW2はSであり、U2及びV1はCHであり、かつ、V2、W1、X1、及びX2はCである。
式II、VI、VIa、VIb、又はVIcにおいて、一実施態様において、U1及びW2はSであり、U2
及びV1は、それぞれ独立にCR3aであり、かつ、V2、W1、X1、及びX2はCであり；他の実施
態様において、U1はSであり、U2及びX2はNであり、V1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであ
り、かつ、V2、W1、及びX1はCであり；さらに他の実施態様において、U1はSであり、U2及
びV1は、それぞれ独立にCR3aであり、V2、W1、X1、及びX2はCであり；かつ、W2はNR3aで
あり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VIIの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式VIIaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式VIIbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z
2、m、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VIIcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z
2、m、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
式II、VII、VIIa、VIIb、又はVIIcにおいて、一実施態様において、U1及びX2はNであり
、U2はSであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであ
り；他の実施態様において、U1はSであり、U2及びX2はNであり、V1、V2、及びX1はCであ
り、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及
びX2はNであり、U2はOであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ
独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1はOであり、U2及びX2はNであり、V1
、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実
施態様において、U1はNR3aであり、U2はSであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はCR
3aであり、かつ、W2はNである；さらに他の実施態様において、U1及びW2は、それぞれ独
立にCR3aであり、U2はSであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はNR3aであり；さらに
他の実施態様において、U1はSであり、U2及びW1は、それぞれ独立にCR3aであり、V1、V2
、X1、及びX2はCであり、W2はNR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2は、
それぞれ独立にCR3aであり、U2はOであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はNR3aであ
る；さらに他の実施態様において、U1及びW2はNであり、U2及びW1はSであり、V1、V2、X1
、及びX2はCであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2はSであり、U2及びW1は、そ
れぞれ独立にCR3aであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり；さらに他の実施態様において
、U1及びX2はNであり、U2はNR3aであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、
それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1はSであり、U2はNR3aであ
り、V1、V2、X1、及びX2はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さ
らに他の実施態様において、U1、W2、及びX1はNであり、U2はCR3aであり、V1、V2、及びX
2はCであり、かつ、W1はSであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VIIIの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式VIIIaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式VIIIbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z
2、m、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VIIIcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z
2、m、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
式II、VIII、VIIIa、VIIIb、又はVIIIcにおいて、一実施態様において、U1及びX2はNで
あり、U2はSであり、V1、W1、及びX1はCであり、かつ、V2及びW2は、それぞれ独立にCR3a
であり；他の実施態様において、U1はSであり、U2及びX2はNであり、V1、W1、及びX1はC
であり、かつ、V2及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり、式中、各R3aは、本明細書に定
義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IXの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物
、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、
R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s
、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであり；
T3は、結合、C、N、O、S、CR3a、又はNR3aであり；式中、R3aは本明細書で定義された
とおりであり；
U3、V3、W3、及びX3は、それぞれ独立に、C、N、O、S、CR3a、又はNR3aであり；式中、
R3aは、本明細書で定義されたとおりであり；かつ
Y3はC又はNである。
さらに他の実施態様において、式Xの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物
、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、
X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。
一実施態様において、式Xaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、
X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。
他の実施態様において、式Xbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X
1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
さらに他の実施態様において、式Xcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X
1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
式IX、X、Xa、Xb、又はXcにおいて、一実施態様において、U1及びX2はNであり、U2はS
であり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；他
の実施態様において、U1はSであり、U2及びX2はNであり、V1、V2、及びX1はCであり、か
つ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及びX2は
Nであり、U2はOであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にC
R3aであり；さらに他の実施態様において、U1はOであり、U2及びX2はNであり、V1、V2、
及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様
において、U1はNR3aであり、U2はSであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はCR3aであ
り、かつ、W2はNであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2は、それぞれ独立にCR3
aであり、U2はSであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はNR3aであり；さらに他の実
施態様において、U1はSであり、U2及びW1は、それぞれ独立にCR3aであり、V1、V2、X1、
及びX2はCであり、W2はNR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2は、それぞ
れ独立にCR3aであり、U2はOであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はNR3aであり；さ
らに他の実施態様において、U1及びW2はNであり、U2及びW1はSであり、V1、V2、X1、及び
X2はCであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2はSであり、U2及びW1は、それぞれ
独立にCR3aであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり；さらに他の実施態様において、U1及
びX2はNであり、U2はNR3aであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞ
れ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1はSであり、U2はNR3aであり、V1
、V2、X1、及びX2はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他
の実施態様において、U1、W2、及びX1はNであり、U2はCR3aであり、V1、V2、及びX2はCで
あり、かつ、W1はSであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
式IX、X、Xa、Xb、又はXcにおいて、一実施態様において、T3、U3、W3、及びX3は、そ
れぞれ独立にCR3aであり、V3及びY3はCであり；他の実施態様において、T3は結合であり
；さらに他の実施態様において、T3は結合であり、U3はNR3aであり、V3及びY3はCであり
、W3はNであり、かつ、X3はCR3aであり；さらに他の実施態様において、T3は結合であり
、U3、W3、及びX3は、それぞれ独立にCR3aであり、V3はCであり、かつ、Y3はNであり；さ
らに他の実施態様において、T3は結合であり、U3はSであり、V3及びY3はCであり、W3はCR
3aであり、かつ、X3はNであり；さらに他の実施態様において、T3は結合であり、U3はSで
あり、V3及びY3はCであり、W3はNであり、かつ、X3はCR3aであり；さらに他の実施態様に
おいて、T3は結合であり、U3はNであり、V3及びY3はCであり、W3はNR3aであり、かつ、X3
はCR3aであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XIの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物
、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、
X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。
一実施態様において、式XIaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、
X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。
他の実施態様において、式XIbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X
1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
さらに他の実施態様において、式XIcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X
1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
IX、XI、XIa、XIb、又はXIcにおいて、一実施態様において、U1、X1、及びX2はCであり
、V1、V2、U2は、それぞれ独立にCR3aであり、W1はSであり、かつ、W2はNであり；他の実
施態様において、U1、W2、X1、及びX2はCであり、U2及びW1はSであり、かつ、V1及びV2は
、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1、W2、X1、及びX2はCで
あり、U2はNR3aであり、V1及びV2は、それぞれ独立にCR3aであり、かつ、W1はSであり；
さらに他の実施態様において、U1、W2、X1、及びX2はCであり、U2はNR3aであり、V1及びV
2は、それぞれ独立にCR3aであり、かつ、W1はOであり；さらに他の実施態様において、U1
、W2、X1、及びX2はCであり、U2はSであり、V1及びV2は、それぞれ独立にCR3aであり、か
つ、W1はNR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及びX1はCであり、U2、V1、及びV
2は、それぞれ独立にCR3aであり、W1、W2、及びX2はNであり；さらに他の実施態様におい
て、U1、W2、X1、及びX2はCであり、U2及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり、V1及びV2
はNであり；さらに他の実施態様において、U1はNであり、U2はSであり、V1、V2、及びW1
は、それぞれ独立にCR3aであり、W2、X1、及びX2はCであり；式中、各R3aは、本明細書に
定義されたとおりである。
式IX、XI、XIa、XIb、又はXIcにおいて、一実施態様において、T3、U3、W3、及びX3は
、それぞれ独立にCR3aであり、V3及びY3はCであり；他の実施態様において、T3は結合で
あり；さらに他の実施態様において、T3は結合であり、U3はNR3aであり、V3及びY3はCで
あり、W3はNであり、かつ、X3はCR3aであり；さらに他の実施態様において、T3は結合で
あり、U3、W3、及びX3は、それぞれ独立にCR3aであり、V3はCであり、かつ、Y3はNであり
；さらに他の実施態様において、T3は結合であり、U3はSであり、V3及びY3はCであり、W3
はCR3aであり、かつ、X3はNであり；さらに他の実施態様において、T3は結合であり、U3
はSであり、V3及びY3はCであり、W3はNであり、かつ、X3はCR3aであり；さらに他の実施
態様において、T3は結合であり、U3はNであり、V3及びY3はCであり、W3はNR3aであり、か
つ、X3はCR3aであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XIIの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、
X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。
一実施態様において、式XIIaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、
X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。
他の実施態様において、式XIIbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X
1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
さらに他の実施態様において、式XIIcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X
1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
式IX、XII、XIIa、XIIb、又はXIIcにおいて、一実施態様において、U1及びV2は、それ
ぞれ独立にCR3aであり、U2及びW1はSであり、かつ、V1、W2、X1、及びX2はCであり；他の
実施態様において、U1及びV2は、それぞれ独立にCR3aであり、U2はSであり、V1、W2、X1
、及びX2はCであり、かつ、W1はNR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及びX2はN
であり、U2はSであり、V1、W2、及びX1はCであり、かつ、V2及びW1は、それぞれ独立にCR
3aであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
式IX、XII、XIIa、XIIb、又はXIIcにおいて、一実施態様において、T3、U3、W3、及びX
3は、それぞれ独立にCR3aであり、V3及びY3はCであり；他の実施態様において、T3は結合
であり；さらに他の実施態様において、T3は結合であり、U3はNR3aであり、V3及びY3はC
であり、W3はNであり、かつ、X3はCR3aであり；さらに他の実施態様において、T3は結合
であり、U3、W3、及びX3は、それぞれ独立にCR3aであり、V3はCであり、かつ、Y3はNであ
り；さらに他の実施態様において、T3は結合であり、U3はSであり、V3及びY3はCであり、
W3はCR3aであり、かつ、X3はNであり；さらに他の実施態様において、T3は結合であり、U
3はSであり、V3及びY3はCであり、W3はNであり、かつ、X3はCR3aであり；さらに他の実施
態様において、T3は結合であり、U3はNであり、V3及びY3はCであり、W3はNR3aであり、か
つ、X3はCR3aであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XIIIの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、
X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。
一実施態様において、式XIIIaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、
X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。
他の実施態様において、式XIIIbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X
1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
さらに他の実施態様において、式XIIIcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X
1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
式IX、XIII、XIIIa、XIIIb、又はXIIIcにおいて、一実施態様において、U1及びW2はSで
あり、U2及びV1は、それぞれ独立にCR3aであり、かつ、V2、W1、X1、及びX2はCであり；
他の実施態様において、U1はSであり、U2及びX2はNであり、V1及びW2は、それぞれ独立に
CR3aであり、かつ、V2、W1、及びX1はCであり；さらに他の実施態様において、U1はSであ
り、U2及びV1は、それぞれ独立にCR3aであり、V2、W1、X1、及びX2はCであり；かつ、W2
はNR3aであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
式IX、XIII、XIIIa、XIIIb、又はXIIIcにおいて、一実施態様において、T3、U3、W3、
及びX3は、それぞれ独立にCR3aであり、V3及びY3はCであり；他の実施態様において、T3
は結合であり；さらに他の実施態様において、T3は結合であり、U3はNR3aであり、V3及び
Y3はCであり、W3はNであり、かつ、X3はCR3aであり；さらに他の実施態様において、T3は
結合であり、U3、W3、及びX3は、それぞれ独立にCR3aであり、V3はCであり、かつ、Y3はN
であり；さらに他の実施態様において、T3は結合であり、U3はSであり、V3及びY3はCであ
り、W3はCR3aであり、かつ、X3はNであり；さらに他の実施態様において、T3は結合であ
り、U3はSであり、V3及びY3はCであり、W3はNであり、かつ、X3はCR3aであり；さらに他
の実施態様において、T3は結合であり、U3はNであり、V3及びY3はCであり、W3はNR3aであ
り、かつX3はCR3aであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XIVの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、
X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。
一実施態様において、式XIVaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、
X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。
他の実施態様において、式XIVbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X
1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
さらに他の実施態様において、式XIVcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X
1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
式IX、XIV、XIVa、XIVb、又はXIVcにおいて、一実施態様において、U1及びX2はNであり
、U2はSであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであ
り；他の実施態様において、U1はSであり、U2及びX2はNであり、V1、V2、及びX1はCであ
り、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及
びX2はNであり、U2はOであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ
独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1はOであり、U2及びX2はNであり、V1
、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実
施態様において、U1はNR3aであり、U2はSであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はCR
3aであり、かつ、W2はNであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2は、それぞれ独
立にCR3aであり、U2はSであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はNR3aであり；さらに
他の実施態様において、U1はSであり、U2及びW1は、それぞれ独立にCR3aであり、V1、V2
、X1、及びX2はCであり、W2はNR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2は、
それぞれ独立にCR3aであり、U2はOであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はNR3aであ
り；さらに他の実施態様において、U1及びW2はNであり、U2及びW1はSであり、V1、V2、X1
、及びX2はCであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2はSであり、U2及びW1は、そ
れぞれ独立にCR3aであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり；さらに他の実施態様において
、U1及びX2はNであり、U2はNR3aであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、
それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1はSであり、U2はNR3aであ
り、V1、V2、X1、及びX2はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さ
らに他の実施態様において、U1、W2、及びX1はNであり、U2はCR3aであり、V1、V2、及びX
2はCであり、かつ、W1はSであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
式IX、XIV、XIVa、XIVb、又はXIVcにおいて、一実施態様において、T3、U3、V3、及びX
3は、それぞれ独立にCR3aであり、W3及びY3はCであり；他の実施態様において、T3は結合
であり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XVの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物
、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、
X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。
一実施態様において、式XVaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、
X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。
他の実施態様において、式XVbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X
1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
さらに他の実施態様において、式XVcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X
1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
式 IX、XV、XVa、XVb、又はXVcにおいて、一実施態様において、U1及びX2はNであり、U
2はSであり、V1、W1、及びX1はCであり、かつ、V2及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり
；他の実施態様において、U1はSであり、U2及びX2はNであり、V1、W1、及びX1はCであり
、かつ、V2及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり、式中、各R3aは、本明細書に定義され
たとおりである。
式IX、XV、XVa、XVb、又はXVcにおいて、一実施態様において、T3、U3、W3、及びX3は
、それぞれ独立にCR3aであり、V3及びY3はCであり；他の実施態様において、T3は結合で
あり；さらに他の実施態様において、T3は結合であり、U3はNR3aであり、V3及びY3はCで
あり、W3はNであり、かつ、X3はCR3aであり；さらに他の実施態様において、T3は結合で
あり、U3、W3、及びX3は、それぞれ独立にCR3aであり、V3はCであり、かつ、Y3はNであり
；さらに他の実施態様において、T3は結合であり、U3はSであり、V3及びY3はCであり、W3
はCR3aであり、かつ、X3はNであり；さらに他の実施態様において、T3は結合であり、U3
はSであり、V3及びY3はCであり、W3はNであり、かつ、X3はCR3aであり；さらに他の実施
態様において、T3は結合であり、U3はNであり、V3及びY3はCであり、W3はNR3aであり、か
つ、X3はCR3aであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XVIの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XVIIの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式XVIIaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式XVIIbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XVIIcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
式II、XVI、XVII、XVIIa、XVIIb、又はXVIIcにおいて、一実施態様において、U1及びX2
はNであり、U2はSであり、W1及びW2はCHであり、かつ、V1、V2、及びX1はCであり；他の
実施態様において、U1はSであり、U2及びX2はNであり、W1及びW2はCHであり、かつ、V1、
V2、及びX1はCであり；さらに他の実施態様において、U1及びX2はNであり、U2はOであり
、W1及びW2はCHであり、かつ、V1、V2、及びX1はCであり；さらに他の実施態様において
、U1はOであり、U2及びX2はNであり、W1及びW2はCHであり、かつ、V1、V2、及びX1はCで
あり；さらに他の実施態様において、U1はSであり、U2及びW1はCHであり、W2はNR3aであ
り、かつ、V1、V2、X1、及びX2はCであり；さらに他の実施態様において、U1はNR3aであ
り、U2及びW1はCHであり、W2はSであり、かつ、V1、V2、X1、及びX2はCであり；さらに他
の実施態様において、U1はNR3aであり、U2はSであり、W1はCHであり、W2はNであり、かつ
、V1、V2、X1、及びX2はCであり；さらに他の実施態様において、U1はSであり、U2はNR3a
であり、W1はNであり、W2はCHであり、かつ、V1、V2、X1、及びX2はCであり；式中、各R3
aは、本明細書に定義されたとおりである。
式II、XVI、XVII、XVIIa、XVIIb、又はXVIIcにおいて、一実施態様において、U1及びX2
はNであり、U2はSであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立
にCR3aであり；他の実施態様において、U1はSであり、U2及びX2はNであり、V1、V2、及び
X1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様にお
いて、U1及びX2はNであり、U2はOであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は
、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1はOであり、U2及びX2はN
であり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さ
らに他の実施態様において、U1はNR3aであり、U2はSであり、V1、V2、X1、及びX2はCであ
り、W1はCR3aであり、かつ、W2はNであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2はそ
れぞれ独立にCR3aであり、U2はSであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はNR3aである
；さらに他の実施態様において、U1はSであり、U2及びW1は、それぞれ独立にCR3aであり
、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W2はNR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及
びW2は、それぞれ独立にCR3aであり、U2はOであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1は
NR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2はNであり、U2及びW1はSであり、V1
、V2、X1、及びX2はCであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2はSであり、U2及び
W1は、それぞれ独立にCR3aであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり；さらに他の実施態様
において、U1及びX2はNであり、U2はNR3aであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及
びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1はSであり、U2はN
R3aであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであ
り；さらに他の実施態様において、U1、W2、及びX1はNであり、U2はCR3aであり、V1、V2
、及びX2はCであり、かつ、W1はSであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおり
である。
さらに他の実施態様において、式XVIIIの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混
合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XVIIIaの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混
合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式XVIIIbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XVIIIcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
式II、XVI、XVIII、XVIIIa、XVIIIb、又はXVIIIcにおいて、一実施態様において、U1、
W2、X1、及びX2はCであり、U2及びW1はSであり、かつ、V1及びV2はCHであり；他の実施態
様において、U1、W2、X1、及びX2はCであり、U2及びW1はCHであり、かつ、V1及びV2はNで
あり；さらに他の実施態様において、U1、X1、及びX2はCであり、U2、V1、及びV2はCHで
あり、W1はSであり、かつ、W2はNであり；さらに他の実施態様において、U1はNであり、U
2はSであり、V1、V2、及びW1はCHであり、かつ、W2、X1、及びX2はCである。
式II、XVI、XVIII、XVIIIa、XVIIIb、又はXVIIIcにおいて、一実施態様において、U1、
X1、及びX2はCであり、V1、V2、U2は、それぞれ独立にCR3aであり、W1はSであり、かつ、
W2はNであり；他の実施態様において、U1、W2、X1、及びX2はCであり、U2及びW1はSであ
り、かつ、V1及びV2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1、
W2、X1、及びX2はCであり、U2はNR3aであり、V1及びV2は、それぞれ独立にCR3aであり、
かつ、W1はSであり；さらに他の実施態様において、U1、W2、X1、及びX2はCであり、U2は
NR3aであり、V1及びV2は、それぞれ独立にCR3aであり、かつ、W1はOである；さらに他の
実施態様において、U1、W2、X1、及びX2はCであり、U2はSであり、V1及びV2は、それぞれ
独立にCR3aであり、かつ、W1はNR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及びX1はC
であり、U2、V1、及びV2は、それぞれ独立にCR3aであり、W1、W2、及びX2はNであり；さ
らに他の実施態様において、U1、W2、X1、及びX2はCであり、U2及びW2は、それぞれ独立
にCR3aであり、V1及びV2はNであり；さらに他の実施態様において、U1はNであり、U2はS
であり、V1、V2、及びW1は、それぞれ独立にCR3aであり、W2、X1、及びX2はCであり；式
中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XIXの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XIXaの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式XIXbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XIXcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
式II、XVI、XIX、XIXa、XIXb、又はXIXcにおいて、一実施態様において、U1はSであり
、U2、V2、及びW1はCHであり、V1、X1、及びX2はCであり、かつ、W2はNであり；他の実施
態様において、U1及びV2はCHであり、U2及びW1はSであり、かつ、V1、W2、X1、及びX2はC
である。
式II、XVI、XIX、XIXa、XIXb、又はXIXcにおいて、一実施態様において、U1及びV2は、
それぞれ独立にCR3aであり、U2及びW1はSであり、かつ、V1、W2、X1、及びX2はCであり；
他の実施態様において、U1及びV2は、それぞれ独立にCR3aであり、U2はSであり、V1、W2
、X1、及びX2はCであり、かつ、W1はNR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及びX
2はNであり、U2はSであり、V1、W2、及びX1はCであり、かつ、V2及びW1は、それぞれ独立
にCR3aであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XXの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物
、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式XXaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式XIbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XXcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
式II、XVI、XX、XXa、XXb、又はXXcにおいて、一実施態様において、U1、V1、及びW2は
CHであり、U2はSであり、V2、X1、及びX2はCであり、かつ、W1はNであり；他の実施態様
において、U1及びW2はSであり、U2及びV1はCHであり、かつ、V2、W1、X1、及びX2はCであ
る。
式II、XVI、XX、XXa、XXb、又はXXcにおいて、一実施態様において、U1及びW2はSであ
り、U2及びV1は、それぞれ独立にCR3aであり、かつ、V2、W1、X1、及びX2はCであり；他
の実施態様において、U1はSであり、U2及びX2はNであり、V1及びW2は、それぞれ独立にCR
3aであり、かつ、V2、W1、及びX1はCであり；さらに他の実施態様において、U1はSであり
、U2及びV1は、それぞれ独立にCR3aであり、V2、W1、X1、及びX2はCであり；かつ、W2はN
R3aであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、各二価部分
Figure 2017008058
 は、下記からなる群から独立に選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つのR3基により任意に置換されている。
さらに他の実施態様において、式XXIの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R3、A、及びmは、それぞれ本明細書に定義されたとおりであり；各R2aは、
独立に、(i)水素；又は(ii)それぞれ、1つ以上の、一実施態様において、1つ、2つ、又は
3つの置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニ
ル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくは
ヘテロシクリルである。
さらに他の実施態様において、式XXIIの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R2a、R3、A、及びmは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式XXI又はXXII中のAは、下記から選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つの、一実施態様において、1つ又は2つの
R3基により任意に置換されており、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、各R3は、独立に、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、メ
チル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、又はメトキシである。
他の実施態様において、式XXI又はXXII中のAは下記から選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つの、一実施態様において、1つ又は2つの
R3基により任意に置換されており、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、各R3は、独立に、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、メ
チル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、又はメトキシである。
さらに他の実施態様において、式XXI又はXXII中のAは下記から選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つの、一実施態様において、1つ又は2つの
R3基により任意に置換されており、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、各R3は、独立に、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、メ
チル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、又はメトキシである。
さらに他の実施態様において、式XXI又はXXII中のAは、下記から選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つの、一実施態様において、1つ又は2つの
R3基により任意に置換されており、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、各R3は、独立に、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、メ
チル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、又はメトキシである。
さらに他の実施態様において、式XXIIIの化合物若しくはその同位体変種；又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R2aは本明細書に定義されたとおりであり；かつ、Aは下記からなる群から選択さ
れ：
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
式中、各二価部分は、1〜4つのR3基により任意に置換されている。
一実施態様において、式IAの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアス
テレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、
Aは5,5-縮合アリーレン又は5,5-縮合ヘテロアリーレンであり；
t及びEは、(i)又は(ii)であり：
(i)tは1であり；かつ、Eは、C2-6アルキニレン、C6-14アリーレン、C2-6アルキニレン-
C6-14アリーレン、又はヘテロアリーレンであり；但し、Eが、5,6-若しくは6,6-縮合アリ
ーレン、C2-6アルキニレン-5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン、又は5,6-若しくは6,6-縮
合ヘテロアリーレンでないことを条件とし；
(ii)tは0であり；かつ、Eは、C2-6アルキニレン-R3a、C6-14アリーレン-R3a、又はヘテ
ロアリーレン-R3aであり、但し、Eが、5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン-R3a、又は5,6-
若しくは6,6-縮合ヘテロアリーレン-R3aでないことを条件とし；
R1、R1A、及びR2は、それぞれ独立に、(a)水素；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C
2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリー
ル、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)
C(O)R1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1
a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-
S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
各R3aは、独立に水素又はR3であり；
R3、R5、及びR6のそれぞれは、独立に、(a)シアノ、ハロ、若しくはニトロ；(b)C1-6ア
ルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15
アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、
-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(
=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-
NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d
、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a
、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；或いは
2つのR5又は2つのR6は、共に結合して、結合、-O-、-NR7-、-S-、C1-6アルキレン、C1-
6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンを形成し；
L1及びL2は、それぞれ独立に、(a)結合；(b)C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6
アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、C6-14アリーレン-ヘテロアリ
ーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレン-C1-6アルキレン、ヘテロアリーレン-C2-6
アルケニレン、ヘテロアリーレン-C2-6アルキニレン、若しくはヘテロシクリレン；又は(
c)-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR1a-、-C(=NR1a)NR1c-、-O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR1a-、-OC(=
NR1a)NR1c-、-OP(O)(OR1a)-、-NR1a-、-NR1aC(O)NR1c-、-NR1aC(=NR1b)NR1c-、-NR1aS(O)
NR1c-、-NR1aS(O)2NR1c-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR1a-、若しくは-S(O)2NR1a-で
あり；
Z2は、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、又は-N(R7)-であり；
各R7は、独立に、(a)水素；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7
シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシ
クリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)
R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)
NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c
、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)
2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、
若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル
、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリ
ール、又はヘテロシクリルであり；或いは、R1aとR1cとは、それらが結合しているC及びN
原子と共にヘテロシクリルを形成し；或いは、R1bとR1cとは、それらが結合しているN原
子と共にヘテロシクリルを形成し；
pは、0、1、2、3、4、5、6、又は7の整数であり；かつ
rは、1、2、3、又は4の整数であり；
式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1、又はL2中の各アルキ
ル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、
アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン
、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリ
レンは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されており、ここで各Qは、(a)オキソ、シア
ノ、ハロ、及びニトロ；(b)それぞれ、1つ以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ
、又は4つの置換基Qaにより任意にさらに置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル
、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリ
ール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、
-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS
(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=N
Rd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra
、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、式中、Ra、Rb、Rc、及
びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)それぞれ、1つ以上、一実施態様において、1
つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アル
ケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテ
ロアリール、又はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RbとRcとは、それらが結合して
いるN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaに
より任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、各Qaは、(a) オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；(b) C1-6アルキル、C2-6アル
ケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテ
ロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)N
RfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2R
e、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-N
ReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S
(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され；式中、
Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロア
リール、又はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN
原子と共にヘテロシクリルを形成する。
他の実施態様において、式IAの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジア
ステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和
物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、
Aは5,5-縮合アリーレン又は5,5-縮合ヘテロアリーレンであり；
t及びEは、(i)又は(ii)であり：
(i)tは1であり；かつ、EはC2-6アルキニレン、C6-14アリーレン、又はヘテロアリーレ
ンであり；但し、Eが、5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン、又は5,6-若しくは6,6-縮合ヘ
テロアリーレンでないことを条件とし；
(ii)tは0であり；かつ、EはC2-6アルキニレン-R3a、C6-14アリーレン-R3a、又はヘテロ
アリーレン-R3aであり、但し、Eが、5,6-若しくは6,6-縮合アリーレン-R3a、又は5,6-若
しくは6,6-縮合ヘテロアリーレン-R3aでないことを条件とし；
R1、R1A、及びR2は、それぞれ独立に、(a)水素；(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、
C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリー
ル、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)
C(O)R1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1
a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-
S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
各R3aは、独立に水素又はR3であり；
R3、R5、及びR6のそれぞれは、独立に、(a)シアノ、ハロ、若しくはニトロ；(b)C1-6ア
ルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15
アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、
-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(
=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-
NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d
、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a
、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；或いは
2つのR5又は2つのR6は、共に結合して、結合、-O-、-NR7-、-S-、C1-6アルキレン、C1-
6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンを形成し；
L1及びL2は、それぞれ独立に、(a)結合；(b) C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-
6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロア
リーレン-C1-6アルキレン、ヘテロアリーレン-C2-6アルケニレン、ヘテロアリーレン-C2-
6アルキニレン、若しくはヘテロシクリレン；又は(c) -C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR1a-、-C
(=NR1a)NR1c-、-O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR1a-、-OC(=NR1a)NR1c-、-OP(O)(OR1a)-、-NR1a-
、-NR1aC(O)NR1c-、-NR1aC(=NR1b)NR1c-、-NR1aS(O)NR1c-、-NR1aS(O)2NR1c-、-S-、-S(O
)-、-S(O)2-、-S(O)NR1a-、若しくは-S(O)2NR1a-であり；
Z2は、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、又は-N(R7)-であり；
各R7は、独立に、(a)水素；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7
シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシ
クリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)
R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)
NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c
、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)
2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、
-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル
、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリ
ール、又はヘテロシクリルであり；或いは、R1aとR1cとは、それらが結合しているC及びN
原子と共にヘテロシクリルを形成し；或いは、R1bとR1cとは、それらが結合しているN原
子と共にヘテロシクリルを形成し；
pは、0、1、2、3、4、5、6、又は7の整数であり；かつ
rは、1、2、3、又は4の整数であり；
式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1、又はL2中の各アルキ
ル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、
アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン
、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリ
レンは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されており、ここで、各Qは、(a)シアノ、ハ
ロ、及びニトロ；(b) それぞれ、1つ以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は
4つの置換基Qaにより任意にさらに置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6
アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、
及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、
-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRb
Rc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRb
Rc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)
2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、式中、Ra、Rb、Rc、及びRdのそ
れぞれは、独立に、(i)水素；(ii)それぞれ、1つ以上、一実施態様において、1つ、2つ、
3つ、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2
-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール
、又はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RbとRcとは、それらが結合しているN原子と
共に、1つ以上、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意に
置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、各Qaは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2
-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール
、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe
、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)N
RfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)N
RfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(
O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され；式中、Re、Rf、Rg
、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6ア
ルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又
はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN原子と共に
ヘテロシクリルを形成する。
さらに他の実施態様において、式IIAの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IIIAの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式IIIAaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式IIIAbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IIIAcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IVAの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式IVAaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式IVAbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IVAcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VAの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物
、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式VAaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式VAbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである）。
さらに他の実施態様において、式VAcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VIAの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式VIAaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式VIAbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VIAcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VIIAの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VIIIAの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混
合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式VIIIAaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式VIIIAbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VIIIAcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IXAの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IXAaの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式IXAbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IXAcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XAの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物
、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XAaの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式XAbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XAcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XIAの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式XIAaの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、
r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式XIAbの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式XIAcの化合物若しくはその同位体変種；又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、
Z2、p、r、及びtは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式IBの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアス
テレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、
U1、U2、V1、V2、W1、及びW2は、それぞれ独立に、C、N、O、S、CR3a、又はNR3aであり
；
X1及びX2は、それぞれ独立に、C又はNであり；
R1及びR2のそれぞれは、独立に、(a)水素；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6ア
ルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若
しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)R1
b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1a、-C(
O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R
1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
各R3aは、独立に水素又はR3であり；
R3、R5、及びR6のそれぞれは、独立に、(a) シアノ、ハロ、若しくはニトロ；(b)C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-
15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a
、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-O
C(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c
、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)
R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2
R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；或いは
同じ環に結合している2つのR5又は2つのR6は共に結合して、結合、-O-、-NR7-、-S-、C
1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレ
ンを形成し；
L1及びL2は、下記からそれぞれ独立に選択され:
Figure 2017008058
 式中、各部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つのR3により任意に置換されており；各部分の
星印(*)は、該部分が、
Figure 2017008058
 のU1、U2、V1、V2、W1、又はW2に結合している結合点を表し；かつ、各部分のジグザグ線
Figure 2017008058
 は、該部分が、
Figure 2017008058
 に結合している結合点を表し；かつ、T3は、結合、C、N、O、S、CR3a、又はNR3aであり；
U3、V3、W3、及びX3は、それぞれ独立に、C、N、O、S、CR3a、又はNR3aであり；かつY3は
C又はNであり；
Z1及びZ2のそれぞれは、独立に、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、又は-N(R7)-であ
り；
各R7は、独立に、(a)水素；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7
シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシ
クリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)
R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)
NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c
、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)
2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、
若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル
、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリ
ール、又はヘテロシクリルであり；或いは、R1aとR1cとは、それらが結合しているC及びN
原子と共にヘテロシクリルを形成し；或いは、R1bとR1cとは、それらが結合しているN原
子と共にヘテロシクリルを形成し；
n及びpのそれぞれは、独立に、0、1、2、3、4、5、6、又は7の整数であり；
q及びrのそれぞれは、独立に、1、2、3、又は4の整数であり；
s及びtは、それぞれ独立に、0、1、又は2の整数であり；かつ
uは、1又は2の整数であり；
式中、アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロ
アルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、
及びヘテロシクリルのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されており、ここ
で各Qは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)それぞれ、1つ以上の、一実施態様において
、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意にさらに置換されているC1-6アルキル、
C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキ
ル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c) -C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc
、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra
、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O
)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc
、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、式中、
Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)それぞれ、1つ以上、一実施態
様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているC1-6アルキ
ル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラ
ルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RbとRcとは、それ
らが結合しているN原子と共に、1つ以上、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つ
の置換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、各Qaは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C
2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリー
ル、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、
-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS
(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=N
Rh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re
、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され；式中、Re、R
f、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2
-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール
、又はヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN原子と
共にヘテロシクリルを形成する。
特定の実施態様において、L1及びL2は、下記からそれぞれ独立に選択される。
Figure 2017008058
 （式中、各部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つのR3により任意に置換されており；各部分
の星印(*)は、該部分が、
Figure 2017008058
 のU1、U2、V1、V2、W1、又はW2に結合している結合点を表し；かつ、各部分のジグザグ線
Figure 2017008058
 は、該部分が、
Figure 2017008058
 に結合している結合点を表し；式中、各R3は、本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、L1及びL2は、下記からそれぞれ独立に選択される。
Figure 2017008058
 式中、各部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つのR3により任意に置換されており；各部分の
星印(*)は、該部分が、
Figure 2017008058
 のU1、U2、V1、V2、W1、又はW2に結合している結合点を表し；かつ、各部分のジグザグ線
Figure 2017008058
 は、該部分が、
Figure 2017008058
 に結合している結合点を表し；式中、各R3は、本明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式IBaの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジア
ステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和
物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式IBbの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジ
アステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IBcの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式IIBの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジ
アステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t
、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであり；かつ、V1及びV2は、それぞ
れ独立に、C又はNである。
一実施態様において、式IIBaの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジア
ステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和
物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式IIBbの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジ
アステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IIBcの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
式IB、IIB、IIBa、IIBb、又はIIBcにおいて、一実施態様において、U1及びX2はNであり
、U2はSであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであ
り；他の実施態様において、U1はSであり、U2及びX2はNであり、V1、V2、及びX1はCであ
り、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及
びX2はNであり、U2はOであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ
独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1はOであり、U2及びX2はNであり、V1
、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実
施態様において、U1はNR3aであり、U2はSであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はCR
3aであり、かつ、W2はNであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2は、それぞれ独
立にCR3aであり、U2はSであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はNR3aであり；さらに
他の実施態様において、U1はSであり、U2及びW1は、それぞれ独立にCR3aであり、V1、V2
、X1、及びX2はCであり、W2はNR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2は、
それぞれ独立にCR3aであり、U2はO、V1、V2、X1、及びX2はCであり、W1はNR3aであり；さ
らに他の実施態様において、U1及びW2はNであり、U2及びW1はSであり、V1、V2、X1、及び
X2はCであり；さらに他の実施態様において、U1及びW2はSであり、U2及びW1は、それぞれ
独立にCR3aであり、V1、V2、X1、及びX2はCであり；さらに他の実施態様において、U1及
びX2はNであり、U2はNR3aであり、V1、V2、及びX1はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞ
れ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1はSであり、U2はNR3aであり、V1
、V2、X1、及びX2はCであり、かつ、W1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他
の実施態様について、U1、W2、及びX1はNであり、U2はCR3aであり、V1、V2、及びX2はCで
あり、かつ、W1はSであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IIIBの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U2、V1、V2、W1、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t
、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであり；かつ、U1及びW2は、それぞ
れ独立にC又はNである。
一実施態様において、式IIIBaの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジ
アステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式IIIBbの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、
ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶
媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IIIBcの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混
合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IIIBdの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混
合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
IB、IIIB、IIIBa、IIIBb、IIIBc、又はIIIBdにおいて、一実施態様において、U1、X1、
及びX2はCであり、V1、V2、U2は、それぞれ独立にCR3aであり、W1はSであり、かつ、W2は
Nであり；他の実施態様において、U1、W2、X1、及びX2はCであり、U2及びW1はSであり、
かつ、V1及びV2は、それぞれ独立にCR3aであり；さらに他の実施態様において、U1、W2、
X1、及びX2はCであり、U2はNR3aであり、V1及びV2は、それぞれ独立にCR3aであり、かつ
、W1はSであり；さらに他の実施態様において、U1、W2、X1、及びX2はCであり、U2はNR3a
であり、V1及びV2は、それぞれ独立にCR3aであり、かつ、W1はOであり；さらに他の実施
態様において、U1、W2、X1、及びX2はCであり、U2はSであり、V1及びV2は、それぞれ独立
にCR3aであり、かつ、W1はNR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及びX1はCであ
り、U2、V1、及びV2は、それぞれ独立にCR3aであり、W1、W2、及びX2はNであり；さらに
他の実施態様において、U1、W2、X1、及びX2はCであり、U2及びW2は、それぞれ独立にCR3
aであり、V1及びV2はNであり；さらに他の実施態様において、U1はNであり、U2はSであり
、V1、V2、及びW1は、それぞれ独立にCR3aであり、W2、X1、及びX2はCであり；式中、各R
3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IVBの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V2、W1、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t
、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであり；かつ、V1 及びW2は、それぞ
れ独立にC又はNである。
一実施態様において、式IVBaの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジア
ステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和
物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式IVBbの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジ
アステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IVBcの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
式IB、IVB、IVBa、IVBb、又はIVBcにおいて、一実施態様において、U1及びV2は、それ
ぞれ独立にCR3aであり、U2及びW1はSであり、かつ、V1、W2、X1、及びX2はCであり；他の
実施態様において、U1及びV2は、それぞれ独立にCR3aであり、U2はSであり、V1、W2、X1
、及びX2はCであり、かつ、W1はNR3aであり；さらに他の実施態様において、U1及びX2はN
であり、U2はSであり、V1、W2、及びX1はCであり、かつ、V2及びW1は、それぞれ独立にCR
3aであり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VBの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物
、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t
、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであり；かつ、V2及びW1は、それぞ
れ独立にC又はNである。
一実施態様において、式VBaの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジア
ステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和
物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式VBbの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジ
アステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VBcの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
式IB、VB、VBa、VBb、又はVBcにおいて、一実施態様において、U1及びW2はSであり、U2
及びV1は、それぞれ独立にCR3aであり、かつ、V2、W1、X1、及びX2はCであり；他の実施
態様において、U1はSであり、U2及びX2はNであり、V1及びW2は、それぞれ独立にCR3aであ
り、かつ、V2、W1、及びX1はCであり；さらに他の実施態様において、U1はSであり、U2及
びV1は、それぞれ独立にCR3aであり、V2、W1、X1、及びX2はCであり；かつ、W2はNR3aで
あり；式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VIBの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V2、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t
、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであり；かつ、V1及びW1は、それぞ
れ独立にC又はNである。
一実施態様において、式VIBaの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジア
ステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和
物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式VIBbの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジ
アステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式VIBcの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、Z1、Z2、n、p、q、
r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。式IB、VIB、VIBa、V
IBb、又はVIBcにおいて、一実施態様において、U1及びX2はNであり、U2はSであり、V1、W
1、及びX1はCであり、かつ、V2及びW2は、それぞれ独立にCR3aであり；他の実施態様にお
いて、U1はSであり、U2及びX2はNであり、V1、W1、及びX1はCであり、かつ、V2及びW2は
、それぞれ独立にCR3aであり、式中、各R3aは、本明細書に定義されたとおりである
さらに他の実施態様において、式AAの化合物が本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U2、V1、V2、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t
、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであり；かつ、U1及びW1は、それぞ
れ独立にC又はNである。
一実施態様において、式AAa又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ
マーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q
、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式AAbの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジ
アステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n
、p、q、r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式AAcの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、Z1、Z2、n、p、q、
r、s、t、及びuは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式ICの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物
、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t、及びuは、それぞれ、本
明細書に定義されたとおりである。
一実施態様において、式ICaの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジア
ステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和
物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、L2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t、及びuは、それぞれ、本
明細書に定義されたとおりである。
他の実施態様において、式ICbの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジ
アステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t、及びuは、それぞ
れ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式ICcの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t、及びuは、それぞ
れ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式ICdの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t、及びuは、それぞ
れ、本明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IICの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に
定義されたとおりである。
一実施態様において、式IICaの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジア
ステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和
物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1、R2、R5、R6、L1、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本明細書に
定義されたとおりである。
他の実施態様において、式IICbの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジ
アステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本
明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IICcの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本
明細書に定義されたとおりである。
さらに他の実施態様において、式IICdの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
 式中、R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、Z1、Z2、n、p、q、r、s、及びtは、それぞれ、本
明細書に定義されたとおりである。
式I〜XXIII、IIIa〜VIIIa、Xa〜XVa、XVIIa〜XXa、IIIb〜VIIIb、Xb〜XVb、XVIIb〜XXb
、IIIc〜VIIIc、Xc〜XVc、XVIIc〜XXc、IA〜XIA、IIIAa〜VIAa、VIIIAa〜XIAa、IIIAb〜V
IAb、VIIIAb〜XIAb、IIIAc〜VIAc、VIIIAc〜XIAc、IB〜VIB、IBa〜VIBa、IBb〜VIBb、IBc
〜VIBc、IIIBd、ICa〜ICd、IIC〜IICd、並びにAA、AAa、AAb、及びAAcを含む、本明細書
に記載される式における、下記の基、R1、R1A、R1a、R1b、R1c、R1e、R2、R3、R3a、R5、
R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、m、n
、p、q、r、s、及びtは、本明細書でさらに定義される。そのような基の本明細書に提供
される実施態様の全組み合わせは、本開示の範囲内である。
特定の実施態様において、R1 は水素である。特定の実施態様において、R1は、1つ以上
の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R
1は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルケニルである。特定の実施
態様において、R1は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルキニルであ
る。特定の実施態様において、R1は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC3-7
シクロアルキルである。特定の実施態様において、R1は、1つ以上の置換基Qにより任意に
置換されているC6-14アリールである。特定の実施態様において、R1は、1つ以上の置換基
Qにより任意に置換されているC7-15アラルキルである。特定の実施態様において、R1は、
1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロアリールである。特定の実施態様に
おいて、R1は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロシクリルである。
特定の実施態様において、R1は-C(O)R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたと
おりである。特定の実施態様において、R1は-C(O)CH(NR1bR1c)R1aであり、式中、R1a、R1
b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において
、R1は-C(O)CH[N(C(O)R1b)R1c]R1aであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明
細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R1は-C(O)CH[N(C(O)OR1b)R1c
]R1aであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。特定の実施態様において、R1は-C(O)CH[N(C(O)NR1bR1d)R1c]R1aであり、式中、R1a、
R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様
において、R1は-C(O)OR1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、R1は-C(O)NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細
書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R1は-C(NR1a)NR1bR1cであり、
式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実
施態様において、R1は-P(O)(OR1a)R1dであり、式中、R1a及びR1dは、それぞれ、本明細書
に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R1は-CH2P(O)(OR1a)R1dであり、
式中、R1a及びR1dは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様に
おいて、R1は-S(O)R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の
実施態様において、R1は-S(O)2R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりであ
る。特定の実施態様において、R1は-S(O)NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ
、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R1は-S(O)2NR1bR1cで
あり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、R1Aは水素である。特定の実施態様において、R1Aは、1つ以
上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において
、R1Aは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルケニルである。特定の
実施態様において、R1Aは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルキニ
ルである。特定の実施態様において、R1Aは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されて
いるC3-7シクロアルキルである。特定の実施態様において、R1Aは、1つ以上の置換基Qに
より任意に置換されているC6-14アリールである。特定の実施態様において、R1Aは、1つ
以上の置換基Qにより任意に置換されているC7-15アラルキルである。特定の実施態様にお
いて、R1Aは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロアリールである。特
定の実施態様において、R1Aはヘテロシクリルである。特定の実施態様において、R1Aは-C
(O)R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様におい
て、R1Aは-C(O)OR1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実
施態様において、R1Aは-C(O)NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書
に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R1Aは-C(NR1a)NR1bR1cであり、式
中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施
態様において、R1Aは-P(O)(OR1a)R1dであり、式中、R1a及びR1dは、それぞれ、本明細書
に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R1Aは-CH2P(O)(OR1a)R1dであり、
式中、R1a及びR1dは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様に
おいて、R1Aは-S(O)R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の
実施態様において、R1Aは-S(O)2R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりで
ある。特定の実施態様において、R1Aは-S(O)NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それ
ぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R1Aは-S(O)2NR1bR
1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、R2は水素である。特定の実施態様において、R2は、1つ以上
の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R
2は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルケニルである。特定の実施
態様において、R2は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルキニルであ
る。特定の実施態様において、R2は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC3-7
シクロアルキルである。特定の実施態様において、R2は、1つ以上の置換基Qにより任意に
置換されているC6-14アリールである。特定の実施態様において、R2は、1つ以上の置換基
Qにより任意に置換されているC7-15アラルキルである。特定の実施態様において、R2は、
1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロアリールである。特定の実施態様に
おいて、R2は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロシクリルである。
特定の実施態様において、R2は-C(O)R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたと
おりである。特定の実施態様において、R2は-C(O)CH(NR1bR1c)R1aであり、式中、R1a、R1
b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において
、R2は-C(O)CH[N(C(O)R1b)R1c]R1aであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明
細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R2は-C(O)CH[N(C(O)OR1b)R1c
]R1aであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。特定の実施態様において、R2は-C(O)CH[N(C(O)NR1bR1d)R1c]R1aであり、式中、R1a、
R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様
において、R2は-C(O)OR1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、R2は-C(O)NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細
書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R2は-C(NR1a)NR1bR1cであり、
式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実
施態様において、R2は-P(O)(OR1a)R1dであり、式中、R1a及びR1dは、それぞれ、本明細書
に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R2は-CH2P(O)(OR1a)R1dであり、
式中、R1a及びR1dは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様に
おいて、R2は-S(O)R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の
実施態様において、R2は-S(O)2R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりであ
る。特定の実施態様において、R2は-S(O)NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ
、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R2は-S(O)2NR1bR1cで
あり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、R1及びR2は、2(R)-(ジメチルアミノ)プロピオニル、2-(メト
キシカルボニルアミノ)プロピオニル、2(R)-(メトキシ-カルボニルアミノ)プロピオニル
、2-(エトキシカルボニルアミノ)プロピオニル、2(R)-(メトキシカルボニル-アミノ)-3-
メトキシ-プロピオニル、2(R)-(メトキシカルボニルアミノ)-3-アミノカルボニル-プロピ
オニル、2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-メチルプロピオニル、2(R)-(メトキシカルボ
ニルアミノ)-3(R)-ヒドロキシ-ブタノイル、2(R)-(メトキシカルボニルアミノ)-3(S)-ヒ
ドロキシブタノイル、2(R)-(メトキシカルボニル-アミノ)-3-メチルブタノイル、2(S)-(
メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル、2(R)-(エトキシカルボニル-アミノ)-3
-メチルブタノイル、2(S)-(エトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル、2(R)-(イ
ソプロキシ(isoproxy)カルボニル-アミノ)-3-メチルブタノイル、2(S)-(イソプロポキシ
カルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル、2(R)-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メ
チルブタノイル、2(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル、2(R)-(
メトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル、2-(メトキシカルボニル
アミノ)-2-シクロプロピル-アセチル、2-(メトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル、2-(
メトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エノイル、1-(メトキシカルボニルアミノ)シクロプ
ロピルカルボニル、1-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロブチルカルボニル、1-(メトキ
シカルボニルアミノ)-シクロペンチル-カルボニル、2(R)-(メトキシカルボニルアミノ)-2
-フェニルアセチル、2(R)-(エトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルアセチル、2(R)-(イ
ソプロポキシカルボニルアミノ)-2-フェニルアセチル、2(R)-(tert-ブトキシカルボニル
アミノ)-2-フェニルアセチル、2(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルアセ
チル、2(R)-(メトキシカルボニル-アミノ)-2-(2-クロロフェニル)アセチル、2(R)-(ジメ
チルアミノ)-2-フェニルアセチル、2-(ジメチルアミノ)-2-(4-ニトロフェニル)アセチル
、2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセチル、2(R)-(ジメチルアミノ)-2-(2-
フルオロフェニル)アセチル、2(S)-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセチル
、2-(ジメチル-アミノ)-2-(3-フルオロフェニル)アセチル、2-(ジメチルアミノ)-2-(2-ク
ロロフェニル)アセチル、2(R)-(ジメチルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)アセチル、2-(ジ
メチルアミノ)-2-(3-クロロフェニル)アセチル、2-(ジメチルアミノ)-2-(4-クロロフェニ
ル)アセチル、2-(ジメチルアミノ)-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)アセチル、2-(ジ
メチル-アミノ)-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)アセチル、2-(ジメチルアミノ)-2-(
チエン-2-イル)アセチル、2-(ジメチルアミノ)-2-(チエン-3-イル)アセチル、2-(ジメチ
ルアミノ)-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)アセチル、2-(ジメチルアミノ)-2-(ベンゾチ
エン-3-イル)アセチル、2-(ジメチルアミノ)-2-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)ア
セチル、2-(ジメチルアミノ)-2-(ベンゾイソオキサゾール-3-イル)アセチル、2-(ジメチ
ルアミノ)-2-(キノリン-3-イル)アセチル、2(R)-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル
、2(R)-(メチルエチルアミノ)-2-フェニルアセチル、2-(ジメチルアミノ)-2-ナフト-1-イ
ルアセチル、2(R)-(ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセチル、2-(3(S)-フルオロピロリ
ジン-1-イル)-2-フェニルアセチル、2(R)-(モルフォリン-4-イル)-2-フェニルアセチル、
2(R)-(ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセチル、2(R)-(ピペリジン-1-イル)-2-(2-フル
オロフェニル)アセチル、2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセチル、2-
(4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセチル、2(R)-(4-ヒドロキシ-4-メチルピ
ペリジン-1-イル)-2-フェニルアセチル、2(R)-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-
イル)-2-フェニルアセチル、2-(3-オキソピペラジン-1-イル)-2-フェニルアセチル、2-(4
-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルアセチル、2-(ジメチルアミノ)-2-(ピリジン-2-
イル)アセチル、2-(ジメチルアミノ)-2-(ピリジン-3-イル)アセチル、2-(ジメチルアミノ
)-2-(ピリジン-4-イル)アセチル、2-(ジメチルアミノ)-2-(6-クロロピリジン-3-イル)ア
セチル、2-(2-ジメチルアミノメチル)フェニルアセチル、2-(2-ピロリン-1-イルメチル)
フェニルアセチル、2-(2-ピペリジン-1-イルメチル)フェニルアセチル、2-(2-モルフォリ
ン-4-イルメチル)フェニルアセチル、2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル
アセチル、1-メチルピロリジン-2(R)-カルボニル、1-メチル-4(R)-フルオロ-ピロリジン-
2(R)-カルボニル、2-(R)-(メチルアミノアルボニル(arbonyl)アミノ)-2-フェニルアセチ
ル、2-(R)-(エチルアミノアルボニルアミノ)-2-フェニルアセチル、2(R)-(シクロペンチ
ルアミノアルボニルアミノ)-2-フェニルアセチル、2(R)-(ジメチルアミノアルボニルアミ
ノ)-2-フェニルアセチル、(N,N-ベンジルメチル-アミノ)アセチル、及び2-(N,N-ベンジル
メチルアミノ)-3-メチルブタノイルからそれぞれ独立に選択される。R1及びR2のさらなる
例は、例えば、米国特許出願公開第2009/0202478号及び同第2009/0202483号；並びに国際
公開第2008/144380号及び同第2009/102694号に見い出すことができ、これらのそれぞれの
開示はその全体が引用により本明細書に組み込まれる。
特定の実施態様において、R1aは水素である。特定の実施態様において、R1aは、1つ以
上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において
、R1aは、1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルであり、ここで、各
置換基は、ヒドロキシル、メルカプト、メチルチオ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル
、グアニジノ、フェニル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、又はインドリルから独立
に選択される。特定の実施態様において、R1aは、1つ以上の置換基により任意に置換され
ているC1-6アルキルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、メルカプト、メチルチオ、
アミノ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、フェニル、ヒドロキシフェニル、イミ
ダゾリル、又はインドリルから独立に選択される。特定の実施態様において、R1aは、そ
れぞれ、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているメチル、エチル、プロピル、又は
ブチルである。特定の実施態様において、R1aは、それぞれ、1つ以上の置換基により任意
に置換されているメチル、エチル、プロピル、又はブチルであり、ここで、各置換基は、
ヒドロキシル、メルカプト、メチルチオ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジ
ノ、フェニル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、又はインドリルから独立に選択され
る。特定の実施態様において、R1aは、メチル、イソプロピル、2-メチルプロピル、1-メ
チルプロピル、2-メチルチオエチル、ベンジル、3-インドリルメチル、ヒドロキシメチル
、1-ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、4-ヒドロキシベンジル、カルバモイルメチル
、2-カルバモイルエチル、カルボキシメチル、2-カルボキシエチル、4-アミノブチル、3-
グアニジノプロピル、又は4-イミダゾリルメチルである。
特定の実施態様において、R1aは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6
アルケニルである。特定の実施態様において、R1aは、1つ以上の置換基Qにより任意に置
換されているC2-6アルキニルである。特定の実施態様において、R1aは、1つ以上の置換基
Qにより任意に置換されているC3-7シクロアルキルである。特定の実施態様において、R1a
は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC6-14アリールである。特定の実施態
様において、R1aは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているフェニルである。特
定の実施態様において、R1aは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC7-15アラ
ルキルである。特定の実施態様において、R1aは、ベンジル又はヒドロキシベンジルであ
る。特定の実施態様において、R1aは、ベンジル又は4-ヒドロキシベンジルである。特定
の実施態様において、R1aは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロアリ
ールである。特定の実施態様において、R1aは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され
ているヘテロシクリルである。
特定の実施態様において、R1bは水素である。特定の実施態様において、R1bは、1つ以
上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において
、R1bは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルケニルである。特定の
実施態様において、R1bは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルキニ
ルである。特定の実施態様において、R1bは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されて
いるC3-7シクロアルキルである。特定の実施態様において、R1bは、1つ以上の置換基Qに
より任意に置換されているC6-14アリールである。特定の実施態様において、R1bは、1つ
以上の置換基Qにより任意に置換されているC7-15アラルキルである。特定の実施態様にお
いて、R1bは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロアリールである。特
定の実施態様において、R1bは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロシ
クリルである。
特定の実施態様において、R1cは水素である。特定の実施態様において、R1cは、1つ以
上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において
、R1cはメチルである。特定の実施態様において、R1cは、1つ以上の置換基Qにより任意に
置換されているC2-6アルケニルである。特定の実施態様において、R1cは、1つ以上の置換
基Qにより任意に置換されているC2-6アルキニルである。特定の実施態様において、R1cは
、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC3-7シクロアルキルである。特定の実施
態様において、R1cは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC6-14アリールであ
る。特定の実施態様において、R1cは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC7-
15アラルキルである。特定の実施態様において、R1cは、1つ以上の置換基Qにより任意に
置換されているヘテロアリールである。特定の実施態様において、R1cは、1つ以上の置換
基Qにより任意に置換されているヘテロシクリルである。
特定の実施態様において、R1aとR1cとは、それらが結合しているC及びN原子と共に、ヘ
テロシクリルを形成し、一実施態様において、ピロリジニルを、他の実施態様において、
2-ピロリジニルを形成し、それらは、それぞれ1つ以上の置換基Qにより任意に置換されて
いる。
特定の実施態様において、R1bとR1cとは、それらが結合しているN原子と共に、1つ以上
の置換基Qにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成する。
特定の実施態様において、R1dは水素である。特定の実施態様において、R1dは、1つ以
上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において
、R1dはメチルである。特定の実施態様において、R1dは、1つ以上の置換基Qにより任意に
置換されているC2-6アルケニルである。特定の実施態様において、R1dは、1つ以上の置換
基Qにより任意に置換されているC2-6アルキニルである。特定の実施態様において、R1dは
、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC3-7シクロアルキルである。特定の実施
態様において、R1dは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC6-14アリールであ
る。特定の実施態様において、R1dは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC7-
15アラルキルである。特定の実施態様において、R1dは、1つ以上の置換基Qにより任意に
置換されているヘテロアリールである。特定の実施態様において、R1dは、1つ以上の置換
基Qにより任意に置換されているヘテロシクリルである。
特定の実施態様において、R1eは水素である。特定の実施態様において、R1eは、1つ以
上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において
、R1eは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルケニルである。特定の
実施態様において、R1eは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルキニ
ルである。特定の実施態様において、R1eは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されて
いるC3-7シクロアルキルである。特定の実施態様において、R1eは、1つ以上の置換基Qに
より任意に置換されているC6-14アリールである。特定の実施態様において、R1eは、1つ
以上の置換基Qにより任意に置換されているC7-15アラルキルである。特定の実施態様にお
いて、R1eは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロアリールである。特
定の実施態様において、R1eは、それぞれ1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている
ヘテロシクリルである。特定の実施態様において、R1eは-C(O)R1aであり、式中、R1aは本
明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R1eは-C(O)OR1aであり、式
中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R1eは、1つ以
上の置換基Qにより任意に置換されている-C(O)O-C1-6アルキルである。特定の実施態様に
おいて、R1eは、メトキシカルボニル又はブトキシカルボニルである。特定の実施態様に
おいて、R1eは、エトキシカルボニル又はプロポキシカルボニルである。特定の実施態様
において、R1eはイソプロポキシカルボニルである。特定の実施態様において、R1eはイソ
ブトキシカルボニルである。特定の実施態様において、R1eはt-ブトキシカルボニルであ
る。特定の実施態様において、R1eは-C(O)NR1bR1dであり、式中、R1b及びR1dは、それぞ
れ、本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、R3aは水素である。特定の実施態様において、R3aは、本明細
書に定義されたR3である。特定の実施態様において、R3aは、水素、クロロ、フルオロ、
ニトロ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、又はメトキシである。
特定の実施態様において、R3はオキソである。特定の実施態様において、R3はシアノで
ある。特定の実施態様において、R3はハロである。特定の実施態様において、R3はニトロ
である。特定の実施態様において、R3は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている
C1-6アルキルである。特定の実施態様において、R3は、1つ以上の置換基Qにより任意に置
換されているメチルである。特定の実施態様において、R3は、1つ以上の置換基Qにより任
意に置換されているC2-6アルケニルである。特定の実施態様において、R3は、1つ以上の
置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルキニルである。特定の実施態様において、R
3は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC3-7シクロアルキルである。特定の
実施態様において、R3は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているシクロヘキシル
である。特定の実施態様において、R3はシクロヘキシルである。特定の実施態様において
、R3は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC6-14アリールである。特定の実
施態様において、R3は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC7-15アラルキル
である。特定の実施態様において、R3は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている
ヘテロアリールである。特定の実施態様において、R3は、1つ以上の置換基Qにより任意に
置換されているヘテロシクリルである。特定の実施態様において、R3は-C(O)R1aであり、
式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R3は-C(O)OR
1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R
3は-C(O)OCH3である。特定の実施態様において、R3は-C(O)NR1bR1cであり、式中、R1b及
びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R3
は-C(NR1a)NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義され
たとおりである。特定の実施態様において、R3は-OR1aであり、式中、R1aは本明細書に定
義されたとおりである。特定の実施態様において、R3は-OHである。特定の実施態様にお
いて、R3は-OC(O)R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実
施態様において、R3は-OC(O)OR1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりであ
る。特定の実施態様において、R3は-OC(O)NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞ
れ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R3は-OC(=NR1a)NR1b
R1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである
。特定の実施態様において、R3は-OS(O)R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたと
おりである。特定の実施態様において、R3は-OS(O)2R1aであり、式中、R1aは本明細書に
定義されたとおりである。特定の実施態様において、R3は-OS(O)NR1bR1cであり、式中、R
1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において
、R3は-OS(O)2NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。特定の実施態様において、R3は-NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それ
ぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R3は-NR1aC(O)R1d
であり、式中、R1a及びR1dは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実
施態様において、R3は-NR1aC(O)OR1dであり、式中、R1a及びR1dは、それぞれ、本明細書
に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R3は-NR1aC(O)NR1bR1cであり、式
中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施
態様において、R3は-NR1aC(=NR1d)NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、そ
れぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R3は-NR1aS(O)R
1dであり、式中、R1a 及びR1dは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、R3は-NR1aS(O)2R1dであり、式中、R1a及びR1dは、それぞれ本明細
書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R3は-NR1aS(O)NR1bR1cであり、
式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実
施態様において、R3は-NR1aS(O)2NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ
、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R3は-SR1aであり、式
中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R3は-S(O)R1a
であり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R3
は-S(O)2R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様に
おいて、R3は-S(O)NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義され
たとおりである。特定の実施態様において、R3は-S(O)2NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1
cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R3は、
クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、又はメト
キシである。
特定の実施態様において、R5はシアノである。特定の実施態様において、R5はハロであ
る。特定の実施態様において、R5はニトロである。特定の実施態様において、R5は、1つ
以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様におい
て、R5は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルケニルである。特定の
実施態様において、R5は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルキニル
である。特定の実施態様において、R5は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている
C3-7シクロアルキルである。特定の実施態様において、R5は、1つ以上の置換基Qにより任
意に置換されているC6-14アリールである。特定の実施態様において、R5は、1つ以上の置
換基Qにより任意に置換されているC7-15アラルキルである。特定の実施態様において、R5
は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロアリールである。特定の実施態
様において、R5は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロシクリルである
。特定の実施態様において、R5は-C(O)R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたと
おりである。特定の実施態様において、R5は-C(O)OR1aであり、式中、R1aは本明細書に定
義されたとおりである。特定の実施態様において、R5は-C(O)NR1bR1cであり、式中、R1b
及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R
5は-C(NR1a)NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義さ
れたとおりである。特定の実施態様において、R5は-OR1aであり、式中、R1aは本明細書に
定義されたとおりである。特定の実施態様において、R5は-OC(O)R1aであり、式中、R1aは
本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R5は-OC(O)OR1aであり、
式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R5は-OC(O)N
R1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特
定の実施態様において、R5は-OC(=NR1a)NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、そ
れぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R5は-OS(O)R1a
であり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R5
は-OS(O)2R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様
において、R5は-OS(O)NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義
されたとおりである。特定の実施態様において、R5は-OS(O)2NR1bR1cであり、式中、R1b
及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R
5は-NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。特定の実施態様において、R5は-NR1aC(O)R1dであり、式中、R1a及びR1dは、それぞれ
、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R5は-NR1aC(O)OR1dで
あり、式中、R1a及びR1dは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施
態様において、R5は-NR1aC(O)NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、
本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R5は-NR1aC(=NR1d)NR1bR
1cであり、式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりで
ある。特定の実施態様において、R5は-NR1aS(O)R1dであり、式中、R1a及びR1dは、それぞ
れ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R5は-NR1aS(O)2R1d
であり、式中、R1a及びR1dは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実
施態様において、R5は-NR1aS(O)NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ
、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R5は-NR1aS(O)2NR1bR1
cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、R5は-SR1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりで
ある。特定の実施態様において、R5は-S(O)R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義され
たとおりである。特定の実施態様において、R5は-S(O)2R1aであり、式中、R1aは本明細書
に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R5は-S(O)NR1bR1cであり、式中、
R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において
、R5は-S(O)2NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
特定の実施態様において、2つのR5は共に結合して、結合を形成する。特定の実施態様
において、2つのR5は共に結合して-O-を形成する。特定の実施態様において、2つのR5は
共に結合して-NR7-を形成し、式中、R7は本明細書に定義されたとおりである。特定の実
施態様において、2つのR5は共に結合して-S-を形成する。特定の実施態様において、2つ
のR5は共に結合して、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキレンを形
成する。特定の実施態様において、2つのR5は共に結合して、それぞれ、1つ以上の置換基
Qにより任意に置換されているメチレン、エチレン、又はプロピレンを形成する。特定の
実施態様において、2つのR5は共に結合して、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されて
いるC1-6ヘテロアルキレンを形成する。特定の実施態様において、2つのR5は共に結合し
て、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルケニレンを形成する。特定の
実施態様において、2つのR5は共に結合して、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されて
いるC2-6ヘテロアルケニレンを形成する。特定の実施態様において、2つのR5は共に結合
して、縮合環を形成する。特定の実施態様において、2つのR5は共に結合して、橋かけ環
を形成する。特定の実施態様において、2つのR5は共に結合して、スピロ環を形成する。
特定の実施態様において、R6はシアノである。特定の実施態様において、R6はハロであ
る。特定の実施態様において、R6はニトロである。特定の実施態様において、R6は、1つ
以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様におい
て、R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルケニルである。特定の
実施態様において、R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルキニル
である。特定の実施態様において、R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている
C3-7シクロアルキルである。特定の実施態様において、R6は、1つ以上の置換基Qにより任
意に置換されているC6-14アリールである。特定の実施態様において、R6は、1つ以上の置
換基Qにより任意に置換されているC7-15アラルキルである。特定の実施態様において、R6
は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロアリールである。特定の実施態
様において、R6は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロシクリルである
。特定の実施態様において、R6は-C(O)R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたと
おりである。特定の実施態様において、R6は-C(O)OR1aであり、式中、R1aは本明細書に定
義されたとおりである。特定の実施態様において、R6は-C(O)NR1bR1cであり、式中、R1b
及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R
6は-C(NR1a)NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義さ
れたとおりである。特定の実施態様において、R6は-OR1aであり、式中、R1aは本明細書に
定義されたとおりである。特定の実施態様において、R6は-OC(O)R1aであり、式中、R1aは
本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R6は-OC(O)OR1aであり、
式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R6は-OC(O)N
R1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特
定の実施態様において、R6は-OC(=NR1a)NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、そ
れぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R6は-OS(O)R1a
であり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R6
は-OS(O)2R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様
において、R6は-OS(O)NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義
されたとおりである。特定の実施態様において、R6は-OS(O)2NR1bR1cであり、式中、R1b
及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R
6は-NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであ
る。特定の実施態様において、R6は-NR1aC(O)R1dであり、式中、R1a及びR1dは、それぞれ
、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R6は-NR1aC(O)OR1dで
あり、式中、R1a及びR1dは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施
態様において、R6は-NR1aC(O)NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、
本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R6は-NR1aC(=NR1d)NR1bR
1cであり、式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりで
ある。特定の実施態様において、R6は-NR1aS(O)R1dであり、式中、R1a及びR1dは、それぞ
れ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R6は-NR1aS(O)2R1d
であり、式中、R1a及びR1dは、それぞれ本明細書に定義されたとおりである。特定の実施
態様において、R6は-NR1aS(O)NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、
本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R6は-NR1aS(O)2NR1bR1c
であり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、R6は-SR1aであり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりで
ある。特定の実施態様において、R6は-S(O)R1aであり、式中、R1aは本明細書に定義され
たとおりである。特定の実施態様において、R6は-S(O)2R1aであり、式中、R1aは本明細書
に定義されたとおりである。特定の実施態様において、R6は-S(O)NR1bR1cであり、式中、
R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において
、R6は-S(O)2NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
特定の実施態様において、2つのR6は共に結合して、結合を形成する。特定の実施態様
において、2つのR6は共に結合して-O-を形成する。特定の実施態様において、2つのR6は
共に結合して-NR7-を形成し、式中、R7は本明細書に定義されたとおりである。特定の実
施態様において、2つのR6は共に結合して-S-を形成する。特定の実施態様において、2つ
のR6は共に結合して、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキレンを形
成する。特定の実施態様において、2つのR6は共に結合して、それぞれ、1つ以上の置換基
Qにより任意に置換されているメチレン、エチレン、又はプロピレンを形成する。特定の
実施態様において、 2つのR6は共に結合して、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されて
いるC1-6ヘテロアルキレンを形成する。特定の実施態様において、2つのR6は共に結合し
て、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルケニレンを形成する。特定の
実施態様において、2つのR6は共に結合して、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されて
いるC2-6ヘテロアルケニレンを形成する。特定の実施態様において、2つのR6は共に結合
して、縮合環を形成する。特定の実施態様において、2つのR6は共に結合して、橋かけ環
を形成する。特定の実施態様において、2つのR6は共に結合して、スピロ環を形成する。
特定の実施態様において、Aは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されている5,5-縮
合ヘテロアリーレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施
態様において、Aは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているチエノ[3
,2-b]チエニレン、ピロロ[3,4-c]ピロリレン、4H-チエノ[3,2-b]ピロリレン、6H-チエノ[
2,3-b]ピロリレン、イミダゾ[2,1-b]オキサゾリレン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリレン、又
は4H-ピロロ[3,2-d]チアゾリレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである
。特定の実施態様において、Aは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されて
いるチエノ[3,2-b]チエン-2,6-イレン、チエノ[3,2-b]チエン-3,6-イレン、ピロロ[3,4-c
]ピロール-1,4-イレン、4H-チエノ[3,2-b]ピロール-2,5-イレン、6H-チエノ[2,3-b]ピロ
ール-3,6-イレン、イミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2,6-イレン、イミダゾ[2,1-b]チアゾー
ル-2,6-イレン、又は4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,5-イレンであり、式中、R3は本明細
書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、Aは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されて
いる3H-ピロリジニレン、4H-フロ[3,2-b]ピロリレン、フロ[3,2-b]フラニレン、1,4-ジヒ
ドロピロロ[3,2-b]ピロリレン、5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾリレン、4H-フロ[3,2-b]ピロ
リレン、6H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリレン、5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾリレン、チエノ[3,2
-b]フラニレン、1H-フロ[3,2-c]ピラゾリレン、1H-チエノ[3,2-c]ピラゾリレン、1,4-ジ
ヒドロピロロ[3,2-c]ピラゾリレン、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾリレン、ピラゾロ[5,1-
b]オキサゾリレン、ピラゾロ[5,1-b]チアゾリレン、5H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾリレン、
イミダゾ[1,2-b]イソオキサゾリレン、イミダゾ[1,2-b]イソチアゾリレン、イミダゾ[1,5
-b]イソオキサゾリレン、イミダゾ[1,5-b]イソチアゾリレン、イミダゾ[5,1-b]オキサゾ
リレン、イミダゾ[5,1-b]チアゾリレン、1H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾリレン、6H-ピロロ
[3,2-d]イソオキサゾリレン、6H-ピロロ[3,2-d]イソチアゾリレン、ピロロ[2,1-b][1,3,4
]オキサジアゾリレン、ピロロ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリレン、1H-ピロロ[1,2-b][1,2,
4]トリアゾリレン、3H-フロ[2,3-d]イミダゾリレン、3H-チエノ[2,3-d]イミダゾリレン、
3,4-ジヒドロピロロ[2,3-d]イミダゾリレン、フロ[3,2-d]チアゾリレン、チエノ[3,2-d]
チアゾリレン、4H-ピロロ[3,2-d]チアゾリレン、4H-ピラゾロ[3,4-d]イソオキサゾリレン
、4H-ピラゾロ[3,4-d]イソチアゾリレン、1,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-c]ピラゾリレン、
イソオキサゾロ[5,4-d]イソオキサゾリレン、イソチアゾロ[5,4-d]イソチアゾリレン、イ
ミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリレン、1H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾリレン、イミダゾ
[2,1-b]オキサゾリレン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリレン、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾリ
レン、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾリレン、チエノ[3,2-b]フラニレン、又はチアゾロ[5,
4-d]チアゾリレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、Aは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されて
いるイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5,6-イレン、3H-ピロリジン-1,5-イレン、3H-ピロリジ
ン-2,6-イレン、4H-フロ[3,2-b]ピロール-2,5-イレン、4H-フロ[3,2-b]ピロール-3,6-イ
レン、フロ[3,2-b]フラン-2,5-イレン、フロ[3,2-b]フラン-3,6-イレン、1,4-ジヒドロピ
ロロ[3,2-b]ピロール-2,5-イレン、1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-3,6-イレン、5H
-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-3,7-イレン、4H-フロ[3,2-b]ピロール-2,4-イレン、4H-フ
ロ[3,2-b]ピロール-2,5-イレン、4H-フロ[3,2-b]ピロール-3,4-イレン、4H-フロ[3,2-b]
ピロール-3,6-イレン、6H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2,5-イレン、5H-ピロロ[1,2-a]イミ
ダゾール-2,6-イレン、5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3,7-イレン、チエノ[3,2-b]フラ
ン-2,5-イレン、チエノ[3,2-b]フラン-3,6-イレン、1H-フロ[3,2-c]ピラゾール-3,6-イレ
ン、1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3,6-イレン、1,4-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピラゾール-3
,6-イレン、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-2,6-イレン、ピラゾロ[5,1-b]オキサゾー
ル-2,6-イレン、ピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-3,7-イレン、ピラゾロ[5,1-b]チアゾール
-2,6-イレン、ピラゾロ[5,1-b]チアゾール-3,7-イレン、5H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-
2,6-イレン、5H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-3,7-イレン、イミダゾ[1,2-b]イソオキサゾ
ール-2,6-イレン、イミダゾ[1,2-b]イソオキサゾール-3,7-イレン、イミダゾ[1,2-b]イソ
チアゾール-2,6-イレン、イミダゾ[1,2-b]イソチアゾール-3,7-イレン、イミダゾ[1,5-b]
イソオキサゾール-3,7-イレン、イミダゾ[1,5-b]イソチアゾール-3,6-イレン、イミダゾ[
5,1-b]オキサゾール-3,7-イレン、イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3,7-イレン、1H-イミダゾ
[1,5-a]イミダゾール-3,7-イレン、6H-ピロロ[3,2-d]イソオキサゾール-3,6-イレン、6H-
ピロロ[3,2-d]イソチアゾール-3,6-イレン、ピロロ[2,1-b][1,3,4]オキサジアゾール-2,6
-イレン、ピロロ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-2,6-イレン、1H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]
トリアゾール-1,5-イレン、1H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2,6-イレン、3H-フロ
[2,3-d]イミダゾール-2,5-イレン、3H-フロ[2,3-d]イミダゾール-3,6-イレン、3H-チエノ
[2,3-d]イミダゾール-2,5-イレン、3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-3,6-イレン、3,4-ジ
ヒドロピロロ[2,3-d]イミダゾール-2,5-イレン、3,4-ジヒドロピロロ[2,3-d]イミダゾー
ル-3,6-イレン、フロ[3,2-d]チアゾール-2,5-イレン、チエノ[3,2-d]チアゾール-2,5-イ
レン、4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,5-イレン、4H-ピラゾロ[3,4-d]イソオキサゾール-
3,6-イレン、4H-ピラゾロ[3,4-d]イソチアゾール-3,6-イレン、1,4-ジヒドロピラゾロ[4,
3-c]ピラゾール-1,4-イレン、1,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-c]ピラゾール-3,6-イレン、イ
ソオキサゾロ[5,4-d]イソオキサゾール-3,6-イレン、イソチアゾロ[5,4-d]イソチアゾー
ル-3,6-イレン、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-2,5-イレン、イミダゾ[2,1-b][
1,3,4]チアジアゾール-2,6-イレン、6H-ピロロ[3,2-d]イソオキサゾール-3,6-イレン、1H
-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-1,5-イレン、イミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2,5-イレン
、イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2,5-イレン、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-2,5-イレ
ン、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-1,5-イレン、チエノ[3,2-b]フラン-3,6-イレン、
又はチアゾロ[5,4-d]チアゾール-2,5-イレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたと
おりである。
特定の実施態様において、Aは、下記から選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つの、一実施態様において、1つ又は2つの
R3基により任意に置換されており、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、各R3は、独立に、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、メチル、ト
リフルオロメチル、フェニル、又はメトキシである。
特定の実施態様において、A又は二価部分
Figure 2017008058
 は、下記から選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つの、一実施態様において、1つ又は2つの
R3基により任意に置換されており、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、各R3は、独立に、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、メ
チル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、又はメトキシである。
特定の実施態様において、A又は二価部分
Figure 2017008058
 は、下記から選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つの、一実施態様において、1つ又は2つの
R3基により任意に置換されており、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、各R3は、独立に、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、メ
チル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、又はメトキシである。
特定の実施態様において、A又は二価部分
Figure 2017008058
 は、下記から選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つの、一実施態様において、1つ又は2つの
R3基により任意に置換されており、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、各R3は、独立に、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、メ
チル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、又はメトキシである。
特定の実施態様において、A又は二価部分
Figure 2017008058
 は、下記から選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つの、一実施態様において、1つ又は2つの
R3基により任意に置換されており、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、各R3は、独立に、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、メ
チル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、又はメトキシである。
特定の実施態様において、Aは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されている5,5-縮
合ヘテロアリーレン-R3aであり、式中、R3a及びR3は、それぞれ、本明細書に定義された
とおりである。特定の実施態様において、Aは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意
に置換されているチエノ[3,2-b]チエニレン-R3a、ピロロ[3,4-c]ピロリレン-R3a、4H-チ
エノ[3,2-b]ピロリレン-R3a、6H-チエノ[2,3-b]ピロリレン-R3a、イミダゾ[2,1-b]オキサ
ゾリレン-R3a、イミダゾ[2,1-b]チアゾリレン-R3a、又は4H-ピロロ[3,2-d]チアゾリレン-
R3aであり、式中、R3a及びR3は、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の
実施態様において、Aは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているチエ
ノ[3,2-b]チエニル、ピロロ[3,4-c]ピロリル、4H-チエノ[3,2-b]ピロリル、6H-チエノ[2,
3-b]ピロリル、イミダゾ[2,1-b]オキサゾリル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、又は4H-ピ
ロロ[3,2-d]チアゾリルであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の
実施態様において、Aは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているチエ
ノ[3,2-b]チエン-3,6-イレン-R3a、ピロロ[3,4-c]ピロール-1,4-イレン-R3a、4H-チエノ[
3,2-b]ピロール-2,5-イレン-R3a、6H-チエノ[2,3-b]ピロール-3,6-イレン-R3a、イミダゾ
[2,1-b]オキサゾール-2,6-イレン-R3a、イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2,6-イレン-R3a、又
は4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,5-イレン-R3aであり、式中、R3a及びR3は、それぞれ、
本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、Aは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されて
いる3H-ピロリジニレン-R3a、4H-フロ[3,2-b]ピロリレン-R3a、フロ[3,2-b]フラニレン-R
3a、1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピロリレン-R3a、5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾリレン-R3a
、4H-フロ[3,2-b]ピロリレン-R3a、6H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリレン-R3a、5H-ピロロ[1,2-
a]イミダゾリレン-R3a、チエノ[3,2-b]フラニレン-R3a、1H-フロ[3,2-c]ピラゾリレン-R3
a、1H-チエノ[3,2-c]ピラゾリレン-R3a、1,4-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピラゾリレン-R3a、
1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾリレン-R3a、ピラゾロ[5,1-b]オキサゾリレン-R3a、ピラゾ
ロ[5,1-b]チアゾリレン-R3a、5H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾリレン-R3a、イミダゾ[1,2-b]イ
ソオキサゾリレン-R3a、イミダゾ[1,2-b]イソチアゾリレン-R3a、イミダゾ[1,5-b]イソオ
キサゾリレン-R3a、イミダゾ[1,5-b]イソチアゾリレン-R3a、イミダゾ[5,1-b]オキサゾリ
レン-R3a、イミダゾ[5,1-b]チアゾリレン-R3a、1H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾリレン-R3a
、6H-ピロロ[3,2-d]イソオキサゾリレン-R3a、6H-ピロロ[3,2-d]イソチアゾリレン-R3a、
ピロロ[2,1-b][1,3,4]オキサジアゾリレン-R3a、ピロロ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリレン
-R3a、1H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾリレン-R3a、3H-フロ[2,3-d]イミダゾリレン-R3
a、3H-チエノ[2,3-d]イミダゾリレン-R3a、3,4-ジヒドロピロロ[2,3-d]イミダゾリレン-R
3a、フロ[3,2-d]チアゾリレン-R3a、チエノ[3,2-d]チアゾリレン-R3a、4H-ピロロ[3,2-d]
チアゾリレン-R3a、4H-ピラゾロ[3,4-d]イソオキサゾリレン-R3a、4H-ピラゾロ[3,4-d]イ
ソチアゾリレン-R3a、1,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-c]ピラゾリレン-R3a、イソオキサゾロ[
5,4-d]イソオキサゾリレン-R3a、イソチアゾロ[5,4-d]イソチアゾリレン-R3a、イミダゾ[
2,1-b][1,3,4]チアジアゾリレン-R3a、1H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾリレン-R3a、イミダ
ゾ[2,1-b]オキサゾリレン-R3a、イミダゾ[2,1-b]チアゾリレン-R3a、1H-イミダゾ[1,2-a]
イミダゾリレン-R3a、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾリレン-R3a、チエノ[3,2-b]フラニレ
ン-R3a、又はチアゾロ[5,4-d]チアゾリレン-R3aであり、式中、R3は本明細書に定義され
たとおりである。
特定の実施態様において、Aは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されて
いるイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5,6-イレン-R3a、3H-ピロリジン-1,5-イレン-R3a、3H-
ピロリジン-2,6-イレン-R3a、4H-フロ[3,2-b]ピロール-2,5-イレン-R3a、4H-フロ[3,2-b]
ピロール-3,6-イレン-R3a、フロ[3,2-b]フラン-2,5-イレン-R3a、フロ[3,2-b]フラン-3,6
-イレン-R3a、1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-2,5-イレン-R3a、1,4-ジヒドロピロ
ロ[3,2-b]ピロール-3,6-イレン-R3a、5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-3,7-イレン-R3a、4
H-フロ[3,2-b]ピロール-2,4-イレン-R3a、4H-フロ[3,2-b]ピロール-2,5-イレン-R3a、4H-
フロ[3,2-b]ピロール-3,4-イレン-R3a、4H-フロ[3,2-b]ピロール-3,6-イレン-R3a、6H-ピ
ロロ[1,2-b]ピラゾール-2,5-イレン-R3a、5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2,6-イレン-R3
a、5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3,7-イレン-R3a、チエノ[3,2-b]フラン-2,5-イレン-R
3a、チエノ[3,2-b]フラン-3,6-イレン-R3a、1H-フロ[3,2-c]ピラゾール-3,6-イレン-R3a
、1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3,6-イレン-R3a、1,4-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピラゾール
-3,6-イレン-R3a、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-2,6-イレン-R3a、ピラゾロ[5,1-b]
オキサゾール-2,6-イレン-R3a、ピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-3,7-イレン-R3a、ピラゾ
ロ[5,1-b]チアゾール-2,6-イレン-R3a、ピラゾロ[5,1-b]チアゾール-3,7-イレン-R3a、5H
-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-2,6-イレン-R3a、5H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-3,7-イレ
ン-R3a、イミダゾ[1,2-b]イソオキサゾール-2,6-イレン-R3a、イミダゾ[1,2-b]イソオキ
サゾール-3,7-イレン-R3a、イミダゾ[1,2-b]イソチアゾール-2,6-イレン-R3a、イミダゾ[
1,2-b]イソチアゾール-3,7-イレン-R3a、イミダゾ[1,5-b]イソオキサゾール-3,7-イレン-
R3a、イミダゾ[1,5-b]イソチアゾール-3,6-イレン-R3a、イミダゾ[5,1-b]オキサゾール-3
,7-イレン-R3a、イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3,7-イレン-R3a、1H-イミダゾ[1,5-a]イミ
ダゾール-3,7-イレン-R3a、6H-ピロロ[3,2-d]イソオキサゾール-3,6-イレン-R3a、6H-ピ
ロロ[3,2-d]イソチアゾール-3,6-イレン-R3a、ピロロ[2,1-b][1,3,4]オキサジアゾール-2
,6-イレン-R3a、ピロロ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-2,6-イレン-R3a、1H-ピロロ[1,2-
b][1,2,4]トリアゾール-1,5-イレン-R3a、1H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2,6-イ
レン-R3a、3H-フロ[2,3-d]イミダゾール-2,5-イレン-R3a、3H-フロ[2,3-d]イミダゾール-
3,6-イレン-R3a、3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-2,5-イレン-R3a、3H-チエノ[2,3-d]イ
ミダゾール-3,6-イレン-R3a、3,4-ジヒドロピロロ[2,3-d]イミダゾール-2,5-イレン-R3a
、3,4-ジヒドロピロロ[2,3-d]イミダゾール-3,6-イレン-R3a、フロ[3,2-d]チアゾール-2,
5-イレン-R3a、チエノ[3,2-d]チアゾール-2,5-イレン-R3a、4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
-2,5-イレン-R3a、4H-ピラゾロ[3,4-d]イソオキサゾール-3,6-イレン-R3a、4H-ピラゾロ[
3,4-d]イソチアゾール-3,6-イレン-R3a、1,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-c]ピラゾール-1,4-
イレン-R3a、1,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-c]ピラゾール-3,6-イレン-R3a、イソオキサゾロ
[5,4-d]イソオキサゾール-3,6-イレン-R3a、イソチアゾロ[5,4-d]イソチアゾール-3,6-イ
レン-R3a、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-2,5-イレン-R3a、イミダゾ[2,1-b][1
,3,4]チアジアゾロ-2,6-イレン-R3a、6H-ピロロ[3,2-d]イソオキサゾール-3,6-イレン-R3
a、1H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-1,5-イレン-R3a、イミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2,
5-イレン-R3a、イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2,5-イレン-R3a、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダ
ゾール-2,5-イレン-R3a、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-1,5-イレン-R3a、チエノ[3,2
-b]フラン-3,6-イレン-R3a、又はチアゾロ[5,4-d]チアゾール-2,5-イレン-R3aであり、式
中、R3は本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているC2-6ア
ルキニレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様にお
いて、Eはエチニレンである。特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により
任意に置換されているC3-7シクロアルキレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたと
おりである。特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されて
いるシクロヘキシレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実
施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているC6-14アリーレン
であり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、Eは
、1つ以上の置換基R3により任意に置換されている単環式アリーレンであり、式中、R3は
本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3
により任意に置換されているフェニレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおり
である。特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されている
二環式アリーレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態
様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているC2-6アルキニレン-C6-
14アリーレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様に
おいて、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているエチニレン-C6-14アリーレ
ンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、E
は、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているエチニレン-フェニレンであり、式中
、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置
換基R3により任意に置換されているエチニレン-1,4-フェニレンであり、式中、R3は本明
細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているヘテロ
アリーレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様にお
いて、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されている単環式ヘテロアリーレンであ
り、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、Eは、1つ
以上の置換基R3により任意に置換されている5員のヘテロアリーレンであり、式中、R3は
本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、Eは、それぞれ、1つ以上
の置換基R3により任意に置換されているフラニレン、イソチアゾリレン、イソオキサゾリ
レン、イミダゾリレン、チエニレン、又はチアゾリレンであり、式中、R3は本明細書で定
義されたとおりである。特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に
置換されているチアゾール-2,5-イレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおり
である。特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されている
6員のヘテロアリーレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の
実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されている二環式ヘテロア
リーレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様におい
て、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されている5,5-縮合ヘテロアリーレンであ
り、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、Eは、そ
れぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているチエノ[3,2-b]チエニレン、ピロ
ロ[3,4-c]ピロリレン、4H-チエノ[3,2-b]ピロリレン、6H-チエノ[2,3-b]ピロリレン、イ
ミダゾ[2,1-b]オキサゾリレン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリレン、又は4H-ピロロ[3,2-d]チ
アゾリレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様にお
いて、Eは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているチエノ[3,2-b]チ
エン-2,6-イレン、チエノ[3,2-b]チエン-3,6-イレン、ピロロ[3,4-c]ピロール-1,4-イレ
ン、4H-チエノ[3,2-b]ピロール-2,5-イレン、6H-チエノ[2,3-b]ピロール-3,6-イレン、イ
ミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2,6-イレン、イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2,6-イレン、又は
4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,5-イレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとお
りである。
特定の実施態様において、Eは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されて
いる3H-ピロリジニレン、4H-フロ[3,2-b]ピロリレン、フロ[3,2-b]フラニレン、1,4-ジヒ
ドロピロロ[3,2-b]ピロリレン、5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾリレン、4H-フロ[3,2-b]ピロ
リレン、6H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリレン、5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾリレン、チエノ[3,2
-b]フラニレン、1H-フロ[3,2-c]ピラゾリレン、1H-チエノ[3,2-c]ピラゾリレン、1,4-ジ
ヒドロピロロ[3,2-c]ピラゾリレン、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾリレン、ピラゾロ[5,1-
b]オキサゾリレン、ピラゾロ[5,1-b]チアゾリレン、5H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾリレン、
イミダゾ[1,2-b]イソオキサゾリレン、イミダゾ[1,2-b]イソチアゾリレン、イミダゾ[1,5
-b]イソオキサゾリレン、イミダゾ[1,5-b]イソチアゾリレン、イミダゾ[5,1-b]オキサゾ
リレン、イミダゾ[5,1-b]チアゾリレン、1H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾリレン、6H-ピロロ
[3,2-d]イソオキサゾリレン、6H-ピロロ[3,2-d]イソチアゾリレン、ピロロ[2,1-b][1,3,4
]オキサジアゾリレン、ピロロ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリレン、1H-ピロロ[1,2-b][1,2,
4]トリアゾリレン、3H-フロ[2,3-d]イミダゾリレン、3H-チエノ[2,3-d]イミダゾリレン、
3,4-ジヒドロピロロ[2,3-d]イミダゾリレン、フロ[3,2-d]チアゾリレン、チエノ[3,2-d]
チアゾリレン、4H-ピロロ[3,2-d]チアゾリレン、4H-ピラゾロ[3,4-d]イソオキサゾリレン
、4H-ピラゾロ[3,4-d]イソチアゾリレン、1,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-c]ピラゾリレン、
イソオキサゾロ[5,4-d]イソオキサゾリレン、イソチアゾロ[5,4-d]イソチアゾリレン、イ
ミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリレン、1H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾリレン、イミダゾ
[2,1-b]オキサゾリレン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリレン、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾリ
レン、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾリレン、チエノ[3,2-b]フラニレン、又はチアゾロ[5,
4-d]チアゾリレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、Eは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されて
いるイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5,6-イレン、3H-ピロリジン-1,5-イレン、3H-ピロリジ
ン-2,6-イレン、4H-フロ[3,2-b]ピロール-2,5-イレン、4H-フロ[3,2-b]ピロール-3,6-イ
レン、フロ[3,2-b]フラン-2,5-イレン、フロ[3,2-b]フラン-3,6-イレン、1,4-ジヒドロピ
ロロ[3,2-b]ピロール-2,5-イレン、1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-3,6-イレン、5H
-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-3,7-イレン、4H-フロ[3,2-b]ピロール-2,4-イレン、4H-フ
ロ[3,2-b]ピロール-2,5-イレン、4H-フロ[3,2-b]ピロール-3,4-イレン、4H-フロ[3,2-b]
ピロール-3,6-イレン、6H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2,5-イレン、5H-ピロロ[1,2-a]イミ
ダゾール-2,6-イレン、5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3,7-イレン、チエノ[3,2-b]フラ
ン-2,5-イレン、チエノ[3,2-b]フラン-3,6-イレン、1H-フロ[3,2-c]ピラゾール-3,6-イレ
ン、1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3,6-イレン、1,4-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピラゾール-3
,6-イレン、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-2,6-イレン、ピラゾロ[5,1-b]オキサゾー
ル-2,6-イレン、ピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-3,7-イレン、ピラゾロ[5,1-b]チアゾール
-2,6-イレン、ピラゾロ[5,1-b]チアゾール-3,7-イレン、5H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-
2,6-イレン、5H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-3,7-イレン、イミダゾ[1,2-b]イソオキサゾ
ール-2,6-イレン、イミダゾ[1,2-b]イソオキサゾール-3,7-イレン、イミダゾ[1,2-b]イソ
チアゾール-2,6-イレン、イミダゾ[1,2-b]イソチアゾール-3,7-イレン、イミダゾ[1,5-b]
イソオキサゾール-3,7-イレン、イミダゾ[1,5-b]イソチアゾール-3,6-イレン、イミダゾ[
5,1-b]オキサゾール-3,7-イレン、イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3,7-イレン、1H-イミダゾ
[1,5-a]イミダゾール-3,7-イレン、6H-ピロロ[3,2-d]イソオキサゾール-3,6-イレン、6H-
ピロロ[3,2-d]イソチアゾール-3,6-イレン、ピロロ[2,1-b][1,3,4]オキサジアゾール-2,6
-イレン、ピロロ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-2,6-イレン、1H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]
トリアゾール-1,5-イレン、1H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2,6-イレン、3H-フロ
[2,3-d]イミダゾール-2,5-イレン、3H-フロ[2,3-d]イミダゾール-3,6-イレン、3H-チエノ
[2,3-d]イミダゾール-2,5-イレン、3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-3,6-イレン、3,4-ジ
ヒドロピロロ[2,3-d]イミダゾール-2,5-イレン、3,4-ジヒドロピロロ[2,3-d]イミダゾー
ル-3,6-イレン、フロ[3,2-d]チアゾール-2,5-イレン、チエノ[3,2-d]チアゾール-2,5-イ
レン、4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,5-イレン、4H-ピラゾロ[3,4-d]イソオキサゾール-
3,6-イレン、4H-ピラゾロ[3,4-d]イソチアゾール-3,6-イレン、1,4-ジヒドロピラゾロ[4,
3-c]ピラゾール-1,4-イレン、1,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-c]ピラゾール-3,6-イレン、イ
ソオキサゾロ[5,4-d]イソオキサゾール-3,6-イレン、イソチアゾロ[5,4-d]イソチアゾー
ル-3,6-イレン、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-2,5-イレン、イミダゾ[2,1-b][
1,3,4]チアジアゾール-2,6-イレン、6H-ピロロ[3,2-d]イソオキサゾール-3,6-イレン、1H
-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-1,5-イレン、イミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2,5-イレン
、イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2,5-イレン、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-2,5-イレ
ン、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-1,5-イレン、チエノ[3,2-b]フラン-3,6-イレン、
又はチアゾロ[5,4-d]チアゾール-2,5-イレンであり、式中、R3は本明細書に定義されたと
おりである。
特定の実施態様において、Eは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されて
いる3H-ピロリジニレン-R3a、4H-フロ[3,2-b]ピロリレン-R3a、フロ[3,2-b]フラニレン-R
3a、1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピロリレン-R3a、5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾリレン-R3a
、4H-フロ[3,2-b]ピロリレン-R3a、6H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリレン-R3a、5H-ピロロ[1,2-
a]イミダゾリレン-R3a、チエノ[3,2-b]フラニレン-R3a、1H-フロ[3,2-c]ピラゾリレン-R3
a、1H-チエノ[3,2-c]ピラゾリレン-R3a、1,4-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピラゾリレン-R3a、
1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾリレン-R3a、ピラゾロ[5,1-b]オキサゾリレン-R3a、ピラゾ
ロ[5,1-b]チアゾリレン-R3a、5H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾリレン-R3a、イミダゾ[1,2-b]イ
ソオキサゾリレン-R3a、イミダゾ[1,2-b]イソチアゾリレン-R3a、イミダゾ[1,5-b]イソオ
キサゾリレン-R3a、イミダゾ[1,5-b]イソチアゾリレン-R3a、イミダゾ[5,1-b]オキサゾリ
レン-R3a、イミダゾ[5,1-b]チアゾリレン-R3a、1H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾリレン-R3a
、6H-ピロロ[3,2-d]イソオキサゾリレン-R3a、6H-ピロロ[3,2-d]イソチアゾリレン-R3a、
ピロロ[2,1-b][1,3,4]オキサジアゾリレン-R3a、ピロロ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリレン
-R3a、1H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾリレン-R3a、3H-フロ[2,3-d]イミダゾリレン-R3
a、3H-チエノ[2,3-d]イミダゾリレン-R3a、3,4-ジヒドロピロロ[2,3-d]イミダゾリレン-R
3a、フロ[3,2-d]チアゾリレン-R3a、チエノ[3,2-d]チアゾリレン-R3a、4H-ピロロ[3,2-d]
チアゾリレン-R3a、4H-ピラゾロ[3,4-d]イソオキサゾリレン-R3a、4H-ピラゾロ[3,4-d]イ
ソチアゾリレン-R3a、1,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-c]ピラゾリレン-R3a、イソオキサゾロ[
5,4-d]イソオキサゾリレン-R3a、イソチアゾロ[5,4-d]イソチアゾリレン-R3a、イミダゾ[
2,1-b][1,3,4]チアジアゾリレン-R3a、1H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾリレン-R3a、イミダ
ゾ[2,1-b]オキサゾリレン-R3a、イミダゾ[2,1-b]チアゾリレン-R3a、1H-イミダゾ[1,2-a]
イミダゾリレン-R3a、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾリレン-R3a、チエノ[3,2-b]フラニレ
ン-R3a、又はチアゾロ[5,4-d]チアゾリレン-R3aであり、式中、R3は本明細書に定義され
たとおりである。
特定の実施態様において、Eは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されて
いるイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5,6-イレン-R3a、3H-ピロリジン-1,5-イレン-R3a、3H-
ピロリジン-2,6-イレン-R3a、4H-フロ[3,2-b]ピロール-2,5-イレン-R3a、4H-フロ[3,2-b]
ピロール-3,6-イレン-R3a、フロ[3,2-b]フラン-2,5-イレン-R3a、フロ[3,2-b]フラン-3,6
-イレン-R3a、1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-2,5-イレン-R3a、1,4-ジヒドロピロ
ロ[3,2-b]ピロール-3,6-イレン-R3a、5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-3,7-イレン-R3a、4
H-フロ[3,2-b]ピロール-2,4-イレン-R3a、4H-フロ[3,2-b]ピロール-2,5-イレン-R3a、4H-
フロ[3,2-b]ピロール-3,4-イレン-R3a、4H-フロ[3,2-b]ピロール-3,6-イレン-R3a、6H-ピ
ロロ[1,2-b]ピラゾール-2,5-イレン-R3a、5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2,6-イレン-R3
a、5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3,7-イレン-R3a、チエノ[3,2-b]フラン-2,5-イレン-R
3a、チエノ[3,2-b]フラン-3,6-イレン-R3a、1H-フロ[3,2-c]ピラゾール-3,6-イレン-R3a
、1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3,6-イレン-R3a、1,4-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピラゾール
-3,6-イレン-R3a、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-2,6-イレン-R3a、ピラゾロ[5,1-b]
オキサゾール-2,6-イレン-R3a、ピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-3,7-イレン-R3a、ピラゾ
ロ[5,1-b]チアゾール-2,6-イレン-R3a、ピラゾロ[5,1-b]チアゾール-3,7-イレン-R3a、5H
-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-2,6-イレン-R3a、5H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-3,7-イレ
ン-R3a、イミダゾ[1,2-b]イソオキサゾール-2,6-イレン-R3a、イミダゾ[1,2-b]イソオキ
サゾール-3,7-イレン-R3a、イミダゾ[1,2-b]イソチアゾール-2,6-イレン-R3a、イミダゾ[
1,2-b]イソチアゾール-3,7-イレン-R3a、イミダゾ[1,5-b]イソオキサゾール-3,7-イレン-
R3a、イミダゾ[1,5-b]イソチアゾール-3,6-イレン-R3a、イミダゾ[5,1-b]オキサゾール-3
,7-イレン-R3a、イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3,7-イレン-R3a、1H-イミダゾ[1,5-a]イミ
ダゾール-3,7-イレン-R3a、6H-ピロロ[3,2-d]イソオキサゾール-3,6-イレン-R3a、6H-ピ
ロロ[3,2-d]イソチアゾール-3,6-イレン-R3a、ピロロ[2,1-b][1,3,4]オキサジアゾール-2
,6-イレン-R3a、ピロロ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-2,6-イレン-R3a、1H-ピロロ[1,2-
b][1,2,4]トリアゾール-1,5-イレン-R3a、1H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2,6-イ
レン-R3a、3H-フロ[2,3-d]イミダゾール-2,5-イレン-R3a、3H-フロ[2,3-d]イミダゾール-
3,6-イレン-R3a、3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-2,5-イレン-R3a、3H-チエノ[2,3-d]イ
ミダゾール-3,6-イレン-R3a、3,4-ジヒドロピロロ[2,3-d]イミダゾール-2,5-イレン-R3a
、3,4-ジヒドロピロロ[2,3-d]イミダゾール-3,6-イレン-R3a、フロ[3,2-d]チアゾール-2,
5-イレン-R3a、チエノ[3,2-d]チアゾール-2,5-イレン-R3a、4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール
-2,5-イレン-R3a、4H-ピラゾロ[3,4-d]イソオキサゾール-3,6-イレン-R3a、4H-ピラゾロ[
3,4-d]イソチアゾール-3,6-イレン-R3a、1,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-c]ピラゾール-1,4-
イレン-R3a、1,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-c]ピラゾール-3,6-イレン-R3a、イソオキサゾロ
[5,4-d]イソオキサゾール-3,6-イレン-R3a、イソチアゾロ[5,4-d]イソチアゾール-3,6-イ
レン-R3a、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-2,5-イレン-R3a、イミダゾ[2,1-b][1
,3,4]チアジアゾール-2,6-イレン-R3a、6H-ピロロ[3,2-d]イソオキサゾール-3,6-イレン-
R3a、1H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-1,5-イレン-R3a、イミダゾ[2,1-b]オキサゾール-
2,5-イレン-R3a、イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2,5-イレン-R3a、1H-イミダゾ[1,2-a]イミ
ダゾール-2,5-イレン-R3a、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-1,5-イレン-R3a、チエノ[3
,2-b]フラン-3,6-イレン-R3a、又はチアゾロ[5,4-d]チアゾール-2,5-イレン-R3aであり、
式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、Eは、下記から選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つの、一実施態様において、1つ又は2つの
R3基により任意に置換されており、ここで、R3は本明細書に定義されたとおりである。特
定の実施態様において、各R3は、独立に、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、メチル、
トリフルオロメチル、フェニル、又はメトキシである。
特定の実施態様において、Eは、下記から選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つの、一実施態様において、1つ又は2つの
、R3基により任意に置換されており、ここで、R3は本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、各R3は、独立に、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロ
キシ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、又
はメトキシカルボニルである。
特定の実施態様において、E又は二価部分
Figure 2017008058
 は、下記から選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つの、一実施態様において、1つ又は2つの
R3基により任意に置換されており、ここで、R3は本明細書に定義されたとおりである。特
定の実施態様において、各R3は、独立に、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキ
シ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、又は
メトキシカルボニルである。
特定の実施態様において、E又は二価部分
Figure 2017008058
 は、下記から選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つの、一実施態様において、1つ又は2つの
R3基により任意に置換されており、ここで、R3は本明細書に定義されたとおりである。特
定の実施態様において、各R3は、独立に、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキ
シ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、又は
メトキシカルボニルである。
特定の実施態様において、E又は二価部分
Figure 2017008058
 は、下記から選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つの、一実施態様において、1つ又は2つの
R3基により任意に置換されており、ここで、R3は本明細書に定義されたとおりである。特
定の実施態様において、各R3は、独立に、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキ
シ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、又は
メトキシカルボニルである。
特定の実施態様において、E又は二価部分
Figure 2017008058
 は、下記から選択される。
Figure 2017008058
 式中、各二価部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つの、一実施態様において、1つ又は2つの
R3基により任意に置換されており、ここでR3は本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、各R3は、独立に、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ
、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、又はメ
トキシカルボニルである。
特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているC2-6ア
ルキニレン-R3aであり、式中、R3a及びR3は、それぞれ、本明細書に定義されたとおりで
ある。特定の実施態様において、Eはエチニレン-R3aであり、式中、R3aは本明細書に定義
されたとおりである。特定の実施態様において、Eはフェニルエチニルである。特定の実
施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているC3-7シクロアルキ
レン-R3aであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様におい
て、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているシクロヘキシレン-R3aであり、
式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、Eは、1つ以上
の置換基R3により任意に置換されているC6-14アリーレン-R3aであり、式中、R3a及びR3は
、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、Eは、1つ以
上の置換基R3により任意に置換されている単環式アリーレン-R3aであり、式中、R3a及びR
3は、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、Eは、1
つ以上の置換基R3により任意に置換されているフェニレン-R3aであり、式中、R3a及びR3
は、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、Eは、フ
ェニル又はアミノフェニルである。特定の実施態様において、Eは4-アミノフェニルであ
る。特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されている二環
式アリーレン-R3aであり、式中、R3a及びR3は、それぞれ、本明細書に定義されたとおり
である。特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されている
C2-6アルキニレン-C6-14アリーレン-R3aであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおり
である。特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されている
エチニレン-C6-14アリーレン-R3aであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである
。特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているエチニ
レン-フェニレン-R3aであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。特定の実
施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているエチニレン-1,4-
フェニレン-R3aであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているヘテロ
アリーレン-R3aであり、式中、R3a及びR3は、それぞれ、本明細書に定義されたとおりで
ある。特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されている単
環式ヘテロアリーレン-R3aであり、式中、R3a及びR3は、それぞれ、本明細書に定義され
たとおりである。特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換さ
れている5員のヘテロアリーレン-R3aであり、式中、R3a及びR3は、それぞれ、本明細書に
定義されたとおりである。特定の実施態様において、Eは、それぞれ、1つ以上の置換基R3
により任意に置換されているフラニレン-R3a、イソチアゾリレン-R3a、イソオキサゾリレ
ン-R3a、イミダゾリレン-R3a、チエニレン-R3a、又はチアゾリレン-R3aであり、式中、R3
a及びR3は、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、E
は、1つ以上の置換基R3により任意に置換されているチアゾール-2,5-イレン-R3aであり、
式中、R3a及びR3は、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様に
おいて、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されている6員のヘテロアリーレン-R3
aであり、式中、R3a及びR3は、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実
施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3により任意に置換されている二環式ヘテロアリ
ーレン-R3aであり、式中、R3a及びR3は、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである
。
特定の実施態様において、Eは、1つ以上の置換基R3aにより任意に置換されている5,5-
縮合ヘテロアリーレン-R3aであり、式中、R3a及びR3は、それぞれ、本明細書に定義され
たとおりである。特定の実施態様において、Eは、それぞれ、1つ以上の追加の置換基R3に
より任意に置換されているチエノ[3,2-b]チエニレン-R3a、ピロロ[3,4-c]ピロリレン-R3a
、4H-チエノ[3,2-b]ピロリレン-R3a、6H-チエノ[2,3-b]ピロリレン-R3a、イミダゾ[2,1-b
]オキサゾリレン-R3a、イミダゾ[2,1-b]チアゾリレン-R3a、又は4H-ピロロ[3,2-d]チアゾ
リレン-R3aであり、式中、R3a及びR3は、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである
。特定の実施態様において、Eは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されて
いるチエノ[3,2-b]チエニル、ピロロ[3,4-c]ピロリル、4H-チエノ[3,2-b]ピロリル、6H-
チエノ[2,3-b]ピロリル、イミダゾ[2,1-b]オキサゾリル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、
又は4H-ピロロ[3,2-d]チアゾリルであり、式中、R3は本明細書に定義されたとおりである
。特定の実施態様において、Eは、それぞれ、1つ以上の置換基R3により任意に置換されて
いるチエノ[3,2-b]チエン-3,6-イレン-R3a、ピロロ[3,4-c]ピロール-1,4-イレン-R3a、4H
-チエノ[3,2-b]ピロール-2,5-イレン-R3a、6H-チエノ[2,3-b]ピロール-3,6-イレン-R3a、
イミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2,6-イレン-R3a、イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2,6-イレン
-R3a、又は4H-ピロロ[3,2-d]チアゾール-2,5-イレン-R3aであり、式中、R3a及びR3は、そ
れぞれ、本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、L1は結合である。特定の実施態様において、L1は結合でない
。特定の実施態様において、L1は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6ア
ルキレンである。特定の実施態様において、L1は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換さ
れているC2-6アルケニレンである。特定の実施態様において、L1は、1つ以上の置換基Qに
より任意に置換されているC2-6アルキニレンである。特定の実施態様において、L1は、1
つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC3-7シクロアルキレンである。特定の実施
態様において、L1は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC6-14アリーレンで
ある。特定の実施態様において、L1は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC6
-14アリーレン-ヘテロアリーレンである。特定の実施態様において、L1は、1つ以上の置
換基Qにより任意に置換されているフェニル-ヘテロアリーレンである。特定の実施態様に
おいて、L1は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているフェニル-イミダゾリレン
である。特定の実施態様において、L1は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている
ヘテロアリーレンである。特定の実施態様において、L1は、それぞれ、1つ以上の置換基Q
により任意に置換されている5員又は6員のヘテロアリーレンである。特定の実施態様にお
いて、L1は、それぞれ、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているピラゾリレン、イ
ミダゾリレン、又はトリアゾリレンである。特定の実施態様において、L1はチアゾリレン
でない。特定の実施態様において、L1は、それぞれ、1つ以上の置換基Qにより任意に置換
されているピラゾリレン、イミダゾリレン、オキサゾリレン、1,3,4-オキサジアゾリレン
、1,2,3-トリアゾリレン、又は1,2,4-トリアゾリレンである。特定の実施態様において、
L1は、それぞれ、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているピラゾール-3,5-イレン
、オキサゾール-2,5-イレン、イミダゾール-2,4-イレン、1,3,4-オキサジアゾール-2,5-
イレン、1,2,3-トリアゾール-1,4-イレン、1,2,3-トリアゾール-2,4-イレン、又は1,2,4-
トリアゾール-3,5-イレンである。特定の実施態様において、L1は、1つ以上の置換基Qに
より任意に置換されているヘテロアリーレン-C1-6アルキレンである。特定の実施態様に
おいて、L1は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているイミダゾリレン-メチレン
である。特定の実施態様において、L1は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている
イミダゾール-2,4-イレン-メチレンである。特定の実施態様において、L1は、1つ以上の
置換基Qにより任意に置換されているヘテロアリーレン-C2-6アルケニレンである。特定の
実施態様において、L1は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロアリーレ
ン-C2-6アルキニレンである。特定の実施態様において、L1はヘテロシクリレンであり；1
つ以上の置換基Qにより任意に置換されている。
特定の実施態様において、L1は-C(O)-である。特定の実施態様において、L1は-C(O)O-
である。特定の実施態様において、L1は-C(O)NR1a-であり、式中、R1aは本明細書に定義
されたとおりである。特定の実施態様において、L1は-C(O)NH-である。特定の実施態様に
おいて、L1は-C(=NR1a)NR1c-であり、式中、R1a及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義さ
れたとおりである。特定の実施態様において、L1は-O-である。特定の実施態様において
、L1は-OC(O)O-である。特定の実施態様において、L1は-OC(O)NR1a-であり、式中、R1aは
本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、L1は-OC(=NR1a)NR1c-で
あり、式中、R1a及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施
態様において、L1は-OP(O)(OR1a)-であり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりであ
る。特定の実施態様において、L1は-NR1a-であり、式中、R1aは本明細書に定義されたと
おりである。特定の実施態様において、L1は-NR1aC(O)NR1c-であり、式中、R1a及びR1cは
、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、L1は-NR1aC
(=NR1b)NR1c-であり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。特定の実施態様において、L1は-NR1aS(O)NR1c-であり、式中、R1a及びR1cは
、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、L1は-NR1aS
(O)2NR1c-であり、式中、R1a及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである
。特定の実施態様において、L1は-S-である。特定の実施態様において、L1は-S(O)-であ
る。特定の実施態様において、L1は-S(O)2-である。特定の実施態様において、L1は-S(O)
NR1a-であり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において
、L1は-S(O)2NR1a-であり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、L1のC6-14アリーレン-ヘテロアリーレンのアリーレン及びア
リーレン部分は、5,6-若しくは6,6-縮合アリーレンでない。特定の実施態様において、L1
のC6-14アリーレン-ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレン-C1-6アルキレン、ヘテロアリ
ーレン-C2-6アルケニレン、及びヘテロアリーレン-C2-6アルキニレン中のヘテロアリーレ
ン及びヘテロアリーレン部分は、5,6-若しくは6,6-縮合ヘテロアリーレンでない。
特定の実施態様において、L2は結合である。特定の実施態様において、L2は結合でない
。特定の実施態様において、L2は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6ア
ルキレンである。特定の実施態様において、L2は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換さ
れているC2-6アルケニレンである。特定の実施態様において、L2は、1つ以上の置換基Qに
より任意に置換されているC2-6アルキニレンである。特定の実施態様において、L2は、1
つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC3-7シクロアルキレンである。特定の実施
態様において、L2は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC6-14アリーレンで
ある。特定の実施態様において、L2は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC6
-14アリーレン-ヘテロアリーレンである。特定の実施態様において、L2は、1つ以上の置
換基Qにより任意に置換されているフェニル-ヘテロアリーレンである。特定の実施態様に
おいて、L2は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているフェニル-イミダゾリレン
である。特定の実施態様において、L2は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている
ヘテロアリーレンである。特定の実施態様において、L2は、それぞれ、1つ以上の置換基Q
により任意に置換されている5員又は6員のヘテロアリーレンである。特定の実施態様にお
いて、L2は、それぞれ、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているピラゾリレン、イ
ミダゾリレン、又はトリアゾリレンである。特定の実施態様において、L1はチアゾリレン
でない。特定の実施態様において、L2は、それぞれ、1つ以上の置換基Qにより任意に置換
されているピラゾリレン、オキサゾリレン、イミダゾリレン、1,3,4-オキサジアゾリレン
、1,2,3-トリアゾリレン、又は1,2,4-トリアゾリレンである。特定の実施態様において、
L2は、それぞれ、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているピラゾール-3,5-イレン
、オキサゾール-2,5-イレン、イミダゾール-2,4-イレン、1,3,4-オキサジアゾール-2,5-
イレン、1,2,3-トリアゾール-1,4-イレン、1,2,3-トリアゾール-2,4-イレン、又は1,2,4-
トリアゾール-3,5-イレンである。特定の実施態様において、L2は、1つ以上の置換基Qに
より任意に置換されているヘテロアリーレン-C1-6アルキレンである。特定の実施態様に
おいて、L2は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているイミダゾリレン-メチレン
である。特定の実施態様において、L2は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている
イミダゾール-2,4-イレン-メチレンである。特定の実施態様において、L2は、1つ以上の
置換基Qにより任意に置換されているヘテロアリーレン-C2-6アルケニレンである。特定の
実施態様において、L2は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロアリーレ
ン-C2-6アルキニレンである。特定の実施態様において、L2はヘテロシクリレンであり；1
つ以上の置換基Qにより任意に置換されている。
特定の実施態様において、L2は-C(O)-である。特定の実施態様において、L2は-C(O)O-
である。特定の実施態様において、L2は-C(O)NR1a-であり、式中、R1aは本明細書に定義
されたとおりである。特定の実施態様において、L2は-C(O)NH-である。特定の実施態様に
おいて、L2は-C(=NR1a)NR1c-であり、式中、R1a及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義さ
れたとおりである。特定の実施態様において、L2は-O-である。特定の実施態様において
、L2は-OC(O)O-である。特定の実施態様において、L2は-OC(O)NR1a-であり、式中、R1aは
本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、L2は-OC(=NR1a)NR1c-で
あり、式中、R1a及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施
態様において、L2は-OP(O)(OR1a)-であり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりであ
る。特定の実施態様において、L2は-NR1a-であり、式中、R1aは本明細書に定義されたと
おりである。特定の実施態様において、L2は-NR1aC(O)NR1c-であり、式中、R1a及びR1cは
、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、L2は-NR1aC
(=NR1b)NR1c-であり、式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。特定の実施態様において、L2は-NR1aS(O)NR1c-であり、式中、R1a及びR1cは
、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、L2は-NR1aS
(O)2NR1c-であり、式中、R1a及びR1cは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりである
。特定の実施態様において、L2は-S-である。特定の実施態様において、L2は-S(O)-であ
る。特定の実施態様において、L2は-S(O)2-である。特定の実施態様において、L2は-S(O)
NR1a-であり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において
、L2は-S(O)2NR1a-であり、式中、R1aは本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、L2のC6-14アリーレン-ヘテロアリーレンのアリーレン及びア
リーレン部分は、5,6-若しくは6,6-縮合アリーレンでない。特定の実施態様において、L2
のC6-14アリーレン-ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレン-C1-6アルキレン、ヘテロアリ
ーレン-C2-6アルケニレン、及びヘテロアリーレン-C2-6アルキニレン中のヘテロアリーレ
ン及びヘテロアリーレン部分は、5,6-若しくは6,6-縮合ヘテロアリーレンでない。
特定の実施態様において、L1及びL2は、下記からそれぞれ独立に選択される。
Figure 2017008058
特定の実施態様において、L1及びL2は、下記からそれぞれ独立に選択される。
Figure 2017008058
特定の実施態様において、L1及びL2は、下記からそれぞれ独立に選択される。
Figure 2017008058
 式中、各部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つのR3により任意に置換されており；各部分の
星印(*)は、該部分が、
Figure 2017008058
 のU1、U2、V1、V2、W1、又はW2に結合している結合点を表し；かつ、各部分のジグザグ線
Figure 2017008058
 は、該部分が、
Figure 2017008058
 に結合している結合点を表し；かつ、式中、T3は、結合、C、N、O、S、CR3a、又はNR3aで
あり；U3、V3、W3、及びX3は、それぞれ独立に、C、N、O、S、CR3a、又はNR3aであり；か
つ、Y3は、C又はNであり；式中、R3a及びR3のそれぞれは本明細書に定義されたとおりで
ある。
特定の実施態様において、L1及びL2は、下記からそれぞれ独立に選択される。
Figure 2017008058
 式中、各部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つのR3により任意に置換されており；各部分の
星印(*)は、該部分が、
Figure 2017008058
 のU1、U2、V1、V2、W1、又はW2に結合している結合点を表し；かつ、各部分のジグザグ線
Figure 2017008058
 は、該部分が、
Figure 2017008058
 に結合している結合点を表し；式中、各R3は本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、L1及びL2は、下記からそれぞれ独立に選択される。
Figure 2017008058
 式中、各部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つのR3により任意に置換されており；各部分の
星印(*)は、該部分が、
Figure 2017008058
 のU1、U2、V1、V2、W1、又はW2に結合している結合点を表し；かつ、各部分のジグザグ線
Figure 2017008058
 は、該部分が、
Figure 2017008058
 に結合している結合点を表し；式中、各R3は本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、T3は結合である。特定の実施態様において、T3はCである。
特定の実施態様において、T3はNである。特定の実施態様において、T3はOである。特定の
実施態様において、T3はSである。特定の実施態様において、T3はCR3aであり、式中、R3a
は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、T3はCHである。特定の
実施態様において、T3はNR3aであり、式中、R3aは本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、T3はNHである。
特定の実施態様において、U1はCである。特定の実施態様において、U1はNである。特定
の実施態様において、U1はOである。特定の実施態様において、U1はSである。特定の実施
態様において、U1はCR3aであり、式中、R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、U1はCHである。特定の実施態様において、U1はNR3aであり、式中、
R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、U1はNHである。
特定の実施態様において、U2はCである。特定の実施態様において、U2はNである。特定
の実施態様において、U2はOである。特定の実施態様において、U2はSである。特定の実施
態様において、U2はCR3aであり、式中、R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、U2はCHである。特定の実施態様において、U2はNR3aであり、式中、
R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、U2はNHである。
特定の実施態様において、U3はCである。特定の実施態様において、U3はNである。特定
の実施態様において、U3はOである。特定の実施態様において、U3はSである。特定の実施
態様において、U3はCR3aであり、式中、R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、U3はCHである。特定の実施態様において、U3はNR3aであり、式中、
R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、U3はNHである。
特定の実施態様において、V1はCである。特定の実施態様において、V1はNである。特定
の実施態様において、V1はOである。特定の実施態様において、V1はSである。特定の実施
態様において、V1はCR3aであり、式中、R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、V1はCHである。特定の実施態様において、V1はNR3aであり、式中、
R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、V1はNHである。
特定の実施態様において、V2はCである。特定の実施態様において、V2はNである。特定
の実施態様において、V2はOである。特定の実施態様において、V2はSである。特定の実施
態様において、V2はCR3aであり、式中、R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、V2はCHである。特定の実施態様において、V2はNR3aであり、式中、
R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、V2はNHである。
特定の実施態様において、V3はCである。特定の実施態様において、V3はNである。特定
の実施態様において、V3はOである。特定の実施態様において、V3はSである。特定の実施
態様において、V3はCR3aであり、式中、R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、V3はCHである。特定の実施態様において、V3はNR3aであり、式中、
R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、V3はNHである。
特定の実施態様において、W1はCである。特定の実施態様において、W1はNである。特定
の実施態様において、W1はOである。特定の実施態様において、W1はSである。特定の実施
態様において、W1はCR3aであり、式中、R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、W1はCHである。特定の実施態様において、W1はNR3aであり、式中、
R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、W1はNHである。
特定の実施態様において、W2はCである。特定の実施態様において、W2はNである。特定
の実施態様において、W2はOである。特定の実施態様において、W2はSである。特定の実施
態様において、W2はCR3aであり、式中、R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、W2はCHである。特定の実施態様において、W2はNR3aであり、式中、
R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、W2はNHである。
特定の実施態様において、W3はCである。特定の実施態様において、W3はNである。特定
の実施態様において、W3はOである。特定の実施態様において、W3はSである。特定の実施
態様において、W3はCR3aであり、式中、R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、W3はCHである。特定の実施態様において、W3はNR3aであり、式中、
R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、W3はNHである。
特定の実施態様において、X1はCである。特定の実施態様において、X1はNである。
特定の実施態様において、X2はCである。特定の実施態様において、X2はNである。
特定の実施態様において、X3はCである。特定の実施態様において、X3はNである。特定
の実施態様において、X3はOである。特定の実施態様において、X3はSである。特定の実施
態様において、X3はCR3aであり、式中、R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定
の実施態様において、X3はCHである。特定の実施態様において、X3はNR3aであり、式中、
R3aは本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、X3はNHである。
特定の実施態様において、Y3はCである。特定の実施態様において、Y3はNである。
特定の実施態様において、Z1は結合である。特定の実施態様において、Z1は-O-である
。特定の実施態様において、Z1は-S-である。特定の実施態様において、Z1は-S(O)- であ
る。特定の実施態様において、Z1は-S(O2)-である。特定の実施態様において、Z1は-N(R7
)-であり、式中、R7は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、Z1
は-NH-である。特定の実施態様において、Z1は-N(C(O)R1a)-であり、式中、R1aは本明細
書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、Z1は-N(C(O)C1-6アルキル)-で
ある。特定の実施態様において、Z1は-N(C(O)CH3)-である。
特定の実施態様において、Z2は結合である。特定の実施態様において、Z2は-O-である
。特定の実施態様において、Z2は-S-である。特定の実施態様において、Z2は-S(O)- であ
る。特定の実施態様において、Z2は-S(O2)-である。特定の実施態様において、Z2は-N(R7
)-であり、式中、R7は本明細書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、Z2
は-NH-である。特定の実施態様において、Z2は-N(C(O)R1a)-であり、式中、R1aは本明細
書に定義されたとおりである。特定の実施態様において、Z2は-N(C(O)C1-6アルキル)-で
ある。特定の実施態様において、Z2は-N(C(O)CH3)-である。
特定の実施態様において、mは0である。特定の実施態様において、mは1である。特定の
実施態様において、mは2である。特定の実施態様において、mは3である。特定の実施態様
において、mは4である。
特定の実施態様において、nは0である。特定の実施態様において、nは1である。特定の
実施態様において、nは2である。特定の実施態様において、nは3である。特定の実施態様
において、nは4である。特定の実施態様において、nは5である。特定の実施態様において
、nは6である。特定の実施態様において、nは7である。
特定の実施態様において、pは0である。特定の実施態様において、pは1である。特定の
実施態様において、pは2である。特定の実施態様において、pは3である。特定の実施態様
において、pは4である。特定の実施態様において、pは5である。特定の実施態様において
、pは6である。特定の実施態様において、pは7である。
特定の実施態様において、qは1である。特定の実施態様において、qは2である。特定の
実施態様において、qは3である。特定の実施態様において、qは4である。特定の実施態様
において、qは、2、3、又は4の整数である。
特定の実施態様において、rは1である。特定の実施態様において、rは2である。特定の
実施態様において、rは3である。特定の実施態様において、rは4である。特定の実施態様
において、rは、2、3、又は4の整数である。
特定の実施態様において、sは0であり、かつtは1である。特定の実施態様において、s
は1であり、かつtは0である。特定の実施態様において、s及びtは両方とも1である。特定
の実施態様において、sは2であり、かつtは1である。特定の実施態様において、sは2であ
り、かつtは0である。
特定の実施態様において、uは1である。特定の実施態様において、uは2である。
特定の実施態様において、部分
Figure 2017008058
 は、
Figure 2017008058
 の構造を有し、式中、Z1及びqは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであり；かつ
、各T1は、独立に、結合、-O-、-NR7-、-S-、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C
2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンであり、式中、R7は本明細書に定義され
たとおりである。
特定の実施態様において、部分
Figure 2017008058
 は、
Figure 2017008058
 の構造を有し、式中、Z2及びrは、それぞれ、本明細書に定義されたとおりであり；かつ
、各T2は、独立に、結合、-O-、-NR7-、-S-、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C
2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンであり、式中、R7は本明細書に定義され
たとおりである。
一実施態様において、部分
Figure 2017008058
 は、
Figure 2017008058
 の構造を有し、かつ部分
Figure 2017008058
 は、
Figure 2017008058
 の構造を有し、式中、T1、T2、Z1、Z2、q、及びrは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
他の実施態様において、部分
Figure 2017008058
 は、
Figure 2017008058
 の構造を有し、かつ部分
Figure 2017008058
 は、
Figure 2017008058
 の構造を有し、式中、T1、T2、Z1、Z2、q、及びrは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
さらに他の実施態様において、部分
Figure 2017008058
 は、
Figure 2017008058
 の構造を有し、かつ部分
Figure 2017008058
 は
Figure 2017008058
 の構造を有し、式中、T1、T2、Z1、Z2、q、及びrは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
さらに他の実施態様において、部分
Figure 2017008058
 は、
Figure 2017008058
 の構造を有し、かつ部分
Figure 2017008058
 は、
Figure 2017008058
 の構造を有し、式中、T1、T2、Z1、Z2、q、及びrは、それぞれ、本明細書に定義されたと
おりである。
特定の実施態様において、T1は結合である。特定の実施態様において、T1は-O-である
。特定の実施態様において、T1は-NR7-であり、式中、R7は本明細書に定義されたとおり
である。特定の実施態様において、T1は-S-である。特定の実施態様において、T1は、1つ
以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキレンである。特定の実施態様にお
いて、T1はメチレン又はエチレンである。特定の実施態様において、T1は、1つ以上の置
換基Qにより任意に置換されているC1-6ヘテロアルキレンである。特定の実施態様におい
て、T1は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルケニレンである。特定
の実施態様において、T1は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6ヘテロア
ルケニレンである。特定の実施態様において、各T1は、独立に、-O-、-NR7-、-S-、C1-6
アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンで
あり、式中、R7は本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、T2は結合である。特定の実施態様において、T2は-O-である
。特定の実施態様において、T2は-NR7-であり、式中、R7は本明細書に定義されたとおり
である。特定の実施態様において、T2は-S-である。特定の実施態様において、T2は、1つ
以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキレンである。特定の実施態様にお
いて、T2はメチレン又はエチレンである。特定の実施態様において、T2は、1つ以上の置
換基Qにより任意に置換されているC1-6ヘテロアルキレンである。特定の実施態様におい
て、T2は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6アルケニレンである。特定
の実施態様において、T2は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-6ヘテロア
ルケニレンである。特定の実施態様において、各T2は、独立に、-O-、-NR7-、-S-、C1-6
アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンで
あり、式中、R7は本明細書に定義されたとおりである。
特定の実施態様において、部分
Figure 2017008058
 は、下記からそれぞれ独立に選択される。
Figure 2017008058
一実施態様において、下記からなる群から選択される化合物及びその同位体変種；並び
にその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及びプロドラッグが本明細書に提供される。
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
。
本明細書に提供される化合物は、特定の立体化学が指定されない限り、全ての可能な立
体異性体を包含するものとする。本明細書に提供される化合物が、アルケニル基又はアル
ケニレン基を含む場合、該化合物は、幾何シス/トランス(又はZ/E)異性体の1つ又は混合
物として存在し得る。構造異性体が相互に変換可能な場合、該化合物は、単一の互変異性
体又は互変異性体の混合物として存在し得る。このことは、例えば、イミノ基、ケト基、
又はオキシム基を含む化合物におけるプロトン互変異性の形態；又は芳香族部分を含む化
合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。その結果、単一の化合
物が2種類以上の異性を呈し得るということになる。
例えば、複素環部分
Figure 2017008058
 及び
Figure 2017008058
 は、それぞれ、星印により示される少なくとも1つのキラル中心を含む。その結果、該複
素環部分は、以下に示されるとおり少なくとも2種の異なる立体異性形態で存在し得る。
Figure 2017008058
特定の実施態様において、複素環部分
Figure 2017008058
 は、立体配置(i)又は(ii)にある。特定の実施態様において、複素環部分
Figure 2017008058
 は、立体配置(iii)又は(iv)にある。
本明細書に提供される化合物は、単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオマーなど、
鏡像異性体的に純粋になり得るか、或いは、鏡像異性体の混合物、例えば2つの鏡像異性
体のラセミ混合物；若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物などの立体異性体の混
合物になり得る。従って当業者は、インビボにおいてエピマー化を受けている化合物に関
して、その(R)型での化合物の投与が、その(S)型の化合物の投与と同等であることを認め
るであろう。個別の鏡像異性体の調製/単離の従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆
体からの合成、アキラル出発材料からの不斉合成、又は鏡像異性体の混合物の分割、例え
ばキラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオマー塩生成、又はジアステレ
オマー付加物への誘導体化、それに続く分離を含む。
本明細書に提供される化合物が、酸性又は塩基性の部分を含む場合、医薬として許容し
得る塩としても提供され得る。Bergeらの文献(J. Pharm. Sci. 1977， 66， 1‐19)；並
びに、「医薬としての塩、特性、及び使用に関するハンドブック(Handbook of Pharmaceu
tical Salts， Properties， and Use)」、Stahl及びWermuth編集(Wiley‐VCH and VHCA
，チューリヒ、スイス、2002)を参照されたい。
医薬として許容し得る塩の調製において使用するのに適した酸には、酢酸、2，2-ジク
ロロ酢酸、アシル化されたアミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アス
パラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-シ
ョウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸
、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルフ
ァミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-
エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、
D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸
、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクト
ビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、
メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロ
キシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン
酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、4-ア
ミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒
石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が含まれるが
、これらに限定されない。
医薬として許容し得る塩の調製において使用するのに適した塩基には、水酸化マグネシ
ウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウムなどの無
機塩基；並びにL-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノ
ールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミ
ン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジア
ミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-
リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン
、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピ
リジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン
、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロ
キシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンを含む、第一級、第二級、第三級
、及び第四級の脂肪族及び芳香族アミンなどの有機塩基が含まれるが、これらに限定され
ない。
また、本明細書に提供される化合物は、該化合物の、例えば式I、IA、又はIBの機能的
誘導体であり、かつインビボで親化合物へ容易に変換可能であるプロドラッグとしても提
供され得る。プロドラッグは、いくつかの状況においては親化合物よりも投与するのが容
易であり得るので、しばしば有用である。例えば、それらは経口投与によって生体利用可
能であり得るのに対し、親化合物はそうではない。また、プロドラッグは、親化合物より
も医薬組成物において高い溶解度を有し得る。プロドラッグは、酵素処理及び代謝性加水
分解を含む多様な機構によって親薬物へと変換され得る。
Figure 2017008058
Figure 2017008058
（合成の方法）
本明細書に提供される化合物は、当業者に公知である任意の方法により、製造し、単離
し、又は得ることができる。例えば、式IIの化合物は、スキームIに示されるとおりに製
造できるが、式中、(a)G1は脱離基であり、かつ、G2はボロン酸(-B(OH)2)、ボロン酸エス
テル、若しくは有機スズであり；又は(b)G1はボロン酸、ボロン酸エステル、若しくは有
機スズであり、かつ、G2は脱離基である。好適な脱離基の例には、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、及びトリフラートがあるが、これらに限定されない。好適なボロン酸エステル及び有
機スズの例には、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル及び-SnBu3が
あるが、これらに限定されない。式I-1の化合物とI-2の化合物とは、触媒の存在下で、ス
ティル反応又は鈴木反応によりカップリングし、式IIの化合物を形成する。
Figure 2017008058
式XVIの化合物は、スキームIIに示されるとおりに製造でき、式中、G1及びG2は、それ
ぞれ、本明細書に定義されたとおりである。式I-2の化合物とII-1の化合物とは、触媒の
存在下で、スティル反応又は鈴木反応によりカップリングし、式XVIの化合物を形成する
。
本明細書に提供される化合物の合成に使用される出発物質、化合物I-1、I-2、及びII-1
は、市販されているか、又は当業者に公知である方法によって製造できる。例えば、化合
物I-1、I-2、及びII-1は、米国特許出願公開第2009/0202478号及び同第2009/0202483号；
並びに国際公開第2008/144380号及び同第2009/102694号に記載されている方法により製造
でき、それらのそれぞれの開示はその全体が引用により本明細書に組み込まれる。
Figure 2017008058
（医薬組成物）
本明細書に提供される化合物、例えば、単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレ
オマーの混合物、若しくは同位体変種を含む有効成分としての式I、IA、又はIBの化合物
；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ；又はその医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを、医薬として許容し得る
媒体、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はこれらの混合物と組み合わせて含む医薬組成
物が本明細書に提供される。
好適な賦形剤は、当業者に周知であり、かつ好適な賦形剤の非限定的例は本明細書に提
供される。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への混入に適しているかどうかは、投与方
法を含むがこれに限定されない当該技術分野において周知の様々な要因によって決まる。
例えば、錠剤のような経口剤形は、非経口剤形における使用には適していない賦形剤を含
むことがある。特定の賦形剤の適性は、剤形内の具体的な有効成分によっても決まり得る
。例えば、一部の有効成分の分解は、乳糖などの一部の賦形剤によるか、又は水への曝露
により、加速され得る。第1級又は第２級アミンを含有する有効成分は、特に、そのよう
な加速された分解を受けやすい。結果的に、もしあったとしても極少量の乳糖、又は他の
単糖若しくは二糖類を含有する医薬組成物及び剤形が、本明細書において提供される。本
明細書では、「乳糖非含有」という用語は、存在する乳糖の量が、もしあったとしても、
有効成分の分解速度を実質的に増大するのに不充分であることを意味する。一実施態様に
おいて、乳糖非含有組成物は、本明細書に提供された有効成分、結合剤/充填剤、及び滑
沢剤を含有する。別の実施態様において、乳糖非含有剤形は、有効成分、微結晶セルロー
ス、α化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
本明細書に提供される化合物は、単独で、又は本明細書に提供される1種以上の他の化
合物との組み合わせで投与され得る。本明細書に提供される化合物、例えば、単一の鏡像
異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種を含む、式I、I
A又はIBの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ
を含有する医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び局所投与のための多様な剤形で製
剤され得る。また、医薬組成物は、遅延性の、延長性の、持続性の、持効性の、パルス状
の、制御性の、加速性の、迅速な、標的化された、プログラムされた放出を含む改変され
た放出剤形、及び胃滞留剤形として製剤され得る。これらの剤形は、当業者に公知の従来
の方法及び技術に従って調製することができる(Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The
Science and Practice of Pharmacy)」(前掲)；Rathboneら編の文献「改変放出薬物送達
技術(Modified-Release Drug Delivery Technology)」第2版、Marcel Dekker社：ニュー
ヨーク， NY，2008を参照されたい)。
一実施態様において、該医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えば、単一の
鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種を含む式I
、IA、又はIBの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラ
ッグと、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含有する経口投与のための
剤形で提供される。
他の実施態様において、該医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えば、単一
の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種を含む式
I、IA、又はIBの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロド
ラッグと、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含有する非経口的投与の
ための剤形で提供される。
さらに他の実施態様において、該医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えば
、単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種を
含む式I、IA、又はIBの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
プロドラッグと、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含有する局所投与
のための剤形で提供される。
本明細書に提供される医薬組成物は、単位剤形又は反復剤形で提供され得る。本明細書
では、単位剤形は、ヒト及び動物の対象への投与に適しておりかつ当技術分野で公知のよ
うに個別に包装された物理的に別々の単位をいう。各単位用量は、所望の治療効果を生じ
るのに十分な所定の量の有効成分(複数可）を、必要な医薬担体又は賦形剤と共に含有す
る。単位剤形の例には、アンプル、シリンジ、並びに個別包装された錠剤及びカプセル剤
が含まれる。例えば、単位用量100mgは、包装された錠剤又はカプセル剤内に有効成分約1
00mgを含有する。単位剤形は、その分数で、又は倍数で投与され得る。反復剤形は、分離
された単位剤形で投与されるよう単独の容器内に包装された複数の同一の単位剤形である
。反復剤形の例には、バイアル、錠剤の瓶若しくはカプセル剤の瓶、又はパイント瓶若し
くはガロン瓶が含まれる。
本明細書に提供される医薬組成物は、一度に、又は時間間隔をおいて複数回投与され得
る。正確な用量及び治療の期間は、治療されている患者の年齢、体重、及び病態と共に変
動することがあり、かつ公知の検査プロトコールを使用して経験的に、又はインビボ若し
くはインビトロでの検査若しくは診断データからの外挿によって決定され得ることが理解
される。さらに、特定の個体について、具体的な投薬計画が個々の必要性及び製剤を投与
する者又は投与を監督する者の専門的判断に従って、経時的に調整されるべきであること
が理解される。
（A.経口投与）
経口投与のために本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体
、又は液体の剤形で提供され得る。本明細書では、経口投与は、口腔内、舌側、及び舌下
への投与も含む。適切な経口剤形には、錠剤、即溶錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、丸剤、ス
トリップ(strip)、トローチ剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カシェ剤、ペレット剤、薬用
チューインガム、バルク散剤、発泡性又は非発泡性の散剤又は顆粒剤、経口霧剤、液剤、
乳剤、懸濁剤、ウェーハー、スプリンクル、エリキシル剤、及びシロップ剤が含まれるが
、これらに限定されない。有効成分(複数可）に加えて、医薬組成物は、結合剤、充填剤
、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤(glidant)、着色剤、色素移行阻害剤、
甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁化剤及び分散剤、保存剤、溶媒、非水性液体、有機酸、並
びに二酸化炭素源を含むがこれらに限定されない1種以上の医薬として許容し得る担体又
は賦形剤を含有し得る。
錠剤が圧縮後に無傷のままであることを確実にするために、結合剤又は造粒剤によって
粘着性が錠剤へ与えられる。適切な結合剤又は造粒剤には、トウモロコシデンプン、ジャ
ガイモデンプン、及びα化デンプン(例えば、STARCH 1500)などのデンプン；ゼラチン；
ショ糖、グルコース、デキストロース、糖蜜、及び乳糖などの糖；アカシアゴム、アルギ
ン酸、アルギン酸塩、カラギーナン抽出物、パンワール(Panwar)ゴム、ガッチゴム、イサ
ゴール穀皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン(PVP)、ビーガム、カラマツアラボガラクタン、粉末状トラガカント、及びグアーガ
ムなどの天然ゴム及び合成ゴム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシルメチ
ルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース(HPMC)などのセルロース；AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVIC
EL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC社製、マーカスフック、PA)などの微結晶セルロース；及
びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な充填剤には、タルク、炭
酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マン
ニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びそれらの混合物が含ま
れるが、これらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物中の結合剤又は充填剤
の量は、製剤の種類に応じて変動し、かつ当業者には容易に認識可能である。結合剤又は
充填剤は、本明細書に提供される医薬組成物において約50〜約99重量％で存在し得る。
適切な希釈剤には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、ショ
糖、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプ
ン、及び粉糖が含まれるが、これらに限定されない。マンニトール、乳糖、ソルビトール
、ショ糖、及びイノシトールなどの特定の希釈剤は、十分な量で存在する場合、咀嚼する
ことによって口中で崩壊できる特性を一部の圧縮錠へ与えることができる。このような圧
縮錠は、咀嚼錠として使用することができる。本明細書に提供される医薬組成物中の希釈
剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、かつ当業者には容易に認識可能である。
適切な崩壊剤には、寒天；ベントナイト；メチルセルロース及びカルボキシメチルセル
ロースなどのセルロース；木製品；天然海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガ
ム及びビーガムHVなどのゴム；柑橘類果肉；クロスカルメロースなどの架橋したセルロー
ス；クロスポビドンなどの架橋した重合体；架橋したデンプン；炭酸カルシウム；デンプ
ングリコール酸ナトリウムなどの微結晶セルロース；ポラクリリンカリウム；トウモロコ
シデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及びα化デンプンなどのデンプン
；粘土；アライン(align)；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、当
業者に容易に認識可能である。本明細書に提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、
製剤の種類に応じて変動し、当業者に容易に認識可能である。本明細書で提供される医薬
組成物は、約0.5〜約15重量％又は約1〜約5重量％の崩壊剤を含有し得る。
適切な滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽質
鉱油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロール及びポリエチレ
ングリコール(PEG)などのグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク
；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイ
ズ油を含む硬化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天
；デンプン；リコポジウム；AEROSIL(登録商標)200(W.R. Grace社製、ボルチモア、MD)及
びCAB-O-SIL(登録商標)(Cabot社製、ボストン、MA)などのシリカ又はシリカゲル；及びそ
れらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物は
、約0.1〜約5重量％の滑沢剤を含有し得る。
適切な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL(登録商標)(Cabot社製、
ボストン、MA)、及びアスベスト非含有タルクが含まれるが、これらに限定されない。適
切な着色剤には、認可され認定された水溶性FD＆C色素、及びアルミナ水和物に懸濁され
た水不溶性FD＆C色素のいずれか、並びに染色レーキ及びそれらの混合物が含まれるが、
これらに限定されない。染色レーキは、重金属の含水酸化物への水溶性色素の吸着による
組み合わせであり、結果的に不溶性形態の色素を生じる。適切な香味剤には、果実など植
物から抽出された天然香料、並びにペパーミント及びサリチル酸メチルなどの心地よい味
覚を生じる化合物の合成配合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な甘味剤には
、ショ糖、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、並びにサッカリン及びアスパル
テームなどの人工甘味剤が含まれるが、これらに限定されない。適切な乳化剤には、ゼラ
チン、アカシアゴム、トラガカント、ベントナイト、並びにポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレアート(TWEEN(登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート8
0(TWEEN(登録商標)80)、及びオレイン酸トリエタノールアミンなどの界面活性剤が含まれ
るが、これらに限定されない。適切な懸濁化剤及び分散剤には、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシアゴム、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリド
ンが含まれるが、これらに限定されない。適切な保存剤には、グリセリン、メチル及びプ
ロピルパラベン、安息香酸付加物(benzoic add)、安息香酸ナトリウム及びアルコールが
含まれるが、これらに限定されない。適切な湿潤剤には、プロピレングリコールモノステ
アラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート、及びポリ
オキシエチレンラウリルエーテルが含まれるが、これらに限定されない。適切な溶媒には
、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが含まれるが、これらに
限定されない。乳剤に利用される適切な非水性液体の例には、鉱油及び綿実油が含まれる
が、これらに限定されない。適切な有機酸には、クエン酸及び酒石酸が含まれるが、これ
らに限定されない。適切な二酸化炭素源には、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが
含まれるが、これらに限定されない。
多くの担体及び賦形剤が、同一の製剤内でさえいくつかの機能を提供し得ることを理解
されたい。
経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、圧縮錠、錠剤倍散剤、咀嚼可能
なロゼンジ剤、迅速に溶解する錠剤、多重圧縮錠、又は腸溶錠、糖衣錠若しくはフィルム
コート錠として提供され得る。腸溶錠は、胃酸の作用に耐えるが腸において溶解又は崩壊
し、従って胃の酸性環境から有効成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠である
。腸溶コーティングには、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、ア
ンモニア処理したセラック、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定さ
れない。糖衣錠は、不快な風味又は臭気を覆いかつ錠剤を酸化から保護する上で有益であ
り得る糖衣によって取り囲まれた圧縮錠である。フィルムコート錠は、水溶性物質の薄層
又はフィルムで覆われている圧縮錠である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、
及び酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない。フィルムコーティン
グは、糖衣と同一の一般的な特徴を与える。多重圧縮錠は、層状錠剤、圧迫コーティング
された錠剤又は乾燥コーティングされた錠剤を含む、2回以上の圧縮サイクルによって製
造された圧縮錠である。
錠剤剤形は、粉末状形態、結晶形態、又は顆粒形態の有効成分から、単独で、又は結合
剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤、及び/又は着色剤を含む、本明細書に
記載される1種以上の担体若しくは賦形剤との組み合わせで調製され得る。香味剤及び甘
味剤は、咀嚼錠及びロゼンジ剤の形成において特に有用である。
経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、
デンプン、又はアルギン酸カルシウムから製造できる軟質又は硬質のカプセル剤として提
供され得る。乾燥充填カプセル(DFC)としても公知の硬質ゼラチンカプセルは2つの部分か
らなり、一方が他方の上に滑り込んでおり、その結果有効成分を完全に閉じ込めている。
軟質弾性カプセル(SEC)は、グリセリン、ソルビトール、又は同様のポリオールの添加に
よって可塑化された、ゼラチンシェルなどの軟質球状シェルである。軟質ゼラチンシェル
は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有し得る。適切な保存剤は、本明細書に記
載される保存剤であり、メチル-及びプロピル-パラベン、並びにソルビン酸を含む。本明
細書に提供される液体、半固体、及び固体の剤形は、カプセルに封入され得る。適切な液
体及び半固体の剤形には、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の液剤及び懸
濁剤が含まれる。このような溶液を含有するカプセル剤は、米国特許第4,328,245号；同
第4,409,239号；及び同第4,410,545号に開示されたように調製することができる。また、
カプセル剤は、有効成分の溶解を改変し又は持続させるために、当業者に公知のとおりコ
ーティングされ得る。
経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシ
ル剤、及びシロップ剤を含む液体及び半固体の剤形で提供され得る。乳剤は、2相系であ
り、そのうち、片方の液体は、もう一方の液体全体に小さな球状の形態で分散し、これは
水中油型又は油中水型であることができる。乳剤には、医薬として許容し得る非水性の液
体又は溶媒、乳化剤、及び保存剤が含まれ得る。懸濁剤には、医薬として許容し得る懸濁
化剤及び保存剤が含まれ得る。水性アルコール液剤には、低級アルキルアルデヒドのジ(
低級アルキル)アセタールなどの医薬として許容し得るアセタール、例えばアセトアルデ
ヒドジエチルアセタール；並びにプロピレングリコール及びエタノールなどの1個以上の
ヒドロキシル基を有する水混和性溶媒が含まれ得る。エリキシル剤は、透明で甘味のある
含水アルコール溶液である。シロップ剤は、糖、例えばショ糖の濃縮水溶液であり、また
、保存剤を含有し得る。液体剤形については、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液
は、投与のために簡便に測定されるのに十分な量の医薬として許容し得る液体担体、例え
ば水で希釈され得る。
他の有用な液体及び半固体の剤形には、本明細書に提供される有効成分(複数可）と、1
,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-
350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレン
グリコール-750-ジメチルエーテル(ここで、350、550、及び750はポリエチレングリコー
ルのおよその平均分子量をいう)を含む、ジアルキル化モノ-又はポリ-アルキレングリコ
ールとを含有する剤形が含まれるが、これらに限定されない。これらの製剤は、ブチル化
ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビ
タミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリ
ン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ亜硫酸水素
ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバマートなどの1
種以上の抗酸化剤を更に含み得る。
また、経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、ミ
クロスフェア、又はナノシステムの形態で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第6,35
0,458号に記載されるとおり調製することができる。
経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、液体剤形へ再構成されるよう、
非発泡性又は発泡性の顆粒剤及び散剤として提供され得る。非発泡性の顆粒剤又は散剤に
おいて使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、希釈剤、甘味剤、及び湿潤
剤が含まれ得る。発泡性の顆粒剤又は散剤において使用される医薬として許容し得る担体
及び賦形剤には、有機酸及び二酸化炭素源が含まれ得る。
着色剤及び香味剤は、上述の剤形全てにおいて使用することができる。
本明細書で提供される経口投与用の医薬組成物は、遅延性の、持効性の、パルス状の、
制御性の、標的化された、及びプログラムされた放出の形態を含む即時放出又は改変され
た放出の剤形として製剤され得る。
(B.非経口投与)
本明細書で提供される医薬組成物は、局所投与又は全身投与のために、注射、注入、又
は埋め込みによって非経口的に投与され得る。本明細書では、非経口投与には、静脈内投
与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、心室内投与、尿管内投与、胸骨内投与、頭蓋
内投与、筋肉内投与、滑液内投与、膀胱内投与、及び皮下投与が含まれる。
非経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、ミセ
ル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、及び注射前に液体中の溶液又は懸濁液
であるのに適した固体形態を含む、非経口投与に適したいずれかの剤形で製剤され得る。
このような剤形は、医薬科学の分野における当業者に公知の従来法に従って調製すること
ができる(Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)
」(前掲)参照)。
非経口投与のために企図される医薬組成物には、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体
、微生物の増殖に対する抗微生物剤又は保存剤、安定化剤、溶解度増強剤、等張化剤、緩
衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イ
オン封鎖剤又はキレート剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤(lyoprotectant)、増粘剤、pH
調整剤、及び不活性ガスを含むがこれらに限定されない1種以上の医薬として許容し得る
担体及び賦形剤が含まれ得る。
適切な水性媒体には、水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナト
リウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロ
ース及び乳酸リンゲル注射液が含まれるが、これらに限定されない。適切な非水性媒体に
は、植物起源の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッ
ツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、及
びココナツ油の中鎖トリグリセリド、及びヤシ種子油が含まれるが、これらに限定されな
い。適切な水混和性媒体には、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリ
コール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレ
ングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、及び
ジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されない。
適切な抗微生物剤又は保存剤には、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコ
ール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、チメロサール、塩
化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンズエトニウム)、メチル‐及びプロピル‐パラベン
、並びにソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。適切な等張化剤には、塩化ナ
トリウム、グリセリン、及びデキストロースが含まれるが、これらに限定されない。適切
な緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。適切な抗
酸化剤は、亜硫酸水素塩及びメタ亜硫酸水素ナトリウムを含む本明細書に記載されている
ものである。適切な局所麻酔薬には塩酸プロカインが含まれるが、これに限定されない。
適切な懸濁化剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルオース(carboxymethylcelluose)ナ
トリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む本明
細書に記載されているものである。適切な乳化剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80、及びトリエタノールア
ミンオレアートを含む本明細書に記載されているものが含まれる。適切な金属イオン封鎖
剤又はキレート剤にはEDTAが含まれるが、これに限定されない。適切なpH調整剤には、水
酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が含まれるが、これらに限定されない。適切
な錯化剤には、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-
β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブ
チルエーテル7-β-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)，CyDex社製、レネキサ、KS)
を含むシクロデキストリンが含まれるが、これに限定されない。
本明細書に提供される医薬組成物が、反復薬用量の投与のために製剤される場合、反復
薬用量の非経口製剤は、静菌濃度又は静真菌濃度の抗微生物剤を含有しなければならない
。非経口製剤は全て、当技術分野で公知かつ実施されているように、滅菌されなければな
らない。
一実施態様において、非経口投与のための医薬組成物は、すぐに使える滅菌溶液として
提供される。別の実施態様において、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるための
、凍結乾燥した散剤及び皮下錠剤を含む滅菌乾燥可溶性製品として提供される。さらに別
の実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える滅菌懸濁液として提供される。さらに
別の実施態様において、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成される滅菌乾燥不溶性製品
として提供される。なおも別の実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える滅菌乳濁
液として提供される。
非経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、遅延性の、持効性の、パルス
状の、制御性の、標的化された及びプログラムされた放出形態を含む即時放出又は改変さ
れた放出の剤形として製剤され得る。
非経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、埋め込み式デポ剤として投与
するための懸濁液、固体、半固体、又はチキソトロピック液体として製剤され得る。一実
施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、体液には不溶性であるが医薬組成
物中の有効成分を通して拡散させる外側高分子膜によって取り囲まれている固体の内側マ
トリックス中に分散している。
適切な内側マトリックスには、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート
、可塑化した又は可塑化していないポリ塩化ビニル、可塑化したナイロン、可塑化したポ
リエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジ
エン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシ
ロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルの
ヒドロゲルなどの親水性重合体、コラーゲン、架橋したポリビニルアルコール、並びに架
橋し部分的に加水分解したポリ酢酸ビニルが含まれるが、これらに限定されない。
適切な外側高分子膜には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重
合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーン
ゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル
、塩化ビニルと酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの共重合体、イ
オノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/
ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元重合体、及びエ
チレン/ビニルオキシエタノール共重合体が含まれるが、これらに限定されない。
(C.局所投与)
本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部又は粘膜へ局所的に投与され得る。
本明細書では、局所投与には、真皮(内)投与、結膜投与、角膜内投与、眼内投与、点眼投
与、耳介投与、経皮投与、経鼻投与、膣投与、尿道投与、呼吸器系投与、及び直腸投与が
含まれる。
本明細書に提供される医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、クリーム、ゲル、ヒドロゲ
ル、軟膏、散布粉剤、包帯、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、泥膏、泡沫
、フィルム、エアロゾル、灌注液、スプレー、坐剤、絆創膏、及び真皮パッチを含む、局
所性又は全身性の効果のための局所投与に適しているいずれかの剤形で製剤され得る。ま
た、本明細書に提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェ
ア、ナノシステム、及びそれらの混合物を含み得る。
本明細書に提供される局所製剤において使用するのに適した医薬として許容し得る担体
及び賦形剤には、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗微生物
剤又は保存剤、安定化剤、溶解度増強剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸
濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、浸透
増強剤、凍結保護物質、凍結乾燥保護剤、増粘剤、及び不活性ガスを含むがこれらに限定
されない。
また、医薬組成物は、電気穿孔法、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォ
レシス、又はPOWDERJECT(商標)(Chiron社製、エメリービル、CA)及びBIOJECT(商標)(Bioj
ect Medical Technologies社製、チュアラチン、OR)などのマイクロニードル注射若しく
は無針注射によって局所的に投与され得る。
本明細書に提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム、及びゲルの形態で提供され得る
。適切な軟膏媒体には、豚脂、ベンゾイン樹脂含有豚脂、オリーブ油、綿実油、及び他の
油、白色ワセリン等を含む油性媒体又は炭化水素媒体；親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシ
ステアリン、及び無水ラノリンなどの乳化可能な又は吸収性の媒体；親水性軟膏などの水
で除去できる媒体；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏媒体；セチ
ルアルコール、グリセリルモノステアラート、ラノリン、及びステアリン酸を含む、油中
水(W/O)乳剤又は水中油(O/W)乳剤のいずれかの乳剤媒体が含まれる(Remingtonの文献「薬
学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」(前掲)参照)。これらの媒体
は、皮膚軟化性であるが、抗酸化剤及び保存剤の添加を一般的に必要とする。
適切なクリーム基剤は、水中油型又は油中水型であることができる。適切なクリーム媒
体は、水で洗浄可能であり、かつ油性相、乳化剤、及び水性相を含む。油性相は、「内部
」相とも呼ばれ、一般的に、ワセリンとセチルアルコール又はステアリルアルコールなど
の脂肪族アルコールで構成される。水性相は、必ずではないが通常、その体積が油性相の
体積を超え、一般的に湿潤剤を含有する。クリーム製剤における乳化剤は、非イオン性、
陰イオン性、陽イオン性、又は両性の界面活性剤であり得る。
ゲルは、半固体の懸濁液型の系である。単一相のゲルは、液体担体全体に実質的に均一
に分配された有機高分子を含有する。適切なゲル化剤には、カルボマー、カルボキシポリ
アルキレン、及びCARBOPOL(登録商標)などの架橋したアクリル酸重合体；ポリエチレンオ
キシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、及びポリビニルアルコー
ルなどの親水性重合体；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート
、及びメチルセルロースなどのセルロース性重合体；トラガカント及びキサンタンガムな
どのゴム；アルギン酸ナトリウム；及びゼラチンが含まれるが、これらに限定されない。
均一なゲルを調製するために、アルコール又はグリセリンなどの分散剤を添加でき、又は
ゲル化剤を、摩砕、機械的混合、及び/又は撹拌によって分散することができる。
本明細書に提供される医薬組成物は、坐剤、ペッサリー、ブジー剤、湿布剤又はパップ
剤、泥膏、散剤、包帯、クリーム、硬膏、避妊薬、軟膏、液剤、乳剤、懸濁剤、タンポン
、ゲル、泡沫、スプレー、又は浣腸の形態で、直腸に、尿道に、膣に、又は膣周囲に投与
され得る。これらの剤形は、Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Prac
tice of Pharmacy)」(前掲)に記載される従来の方法を利用して製造することができる。
直腸、尿道、及び膣の坐剤は、身体開口部へ挿入するために固体形状であり、常温では
固体であるが、体温で融解し又は軟化して、有効成分（複数可）を開口部の内側に放出す
る。直腸及び膣の坐剤において利用される医薬として許容し得る担体には、本明細書に提
供される医薬組成物と共に製剤される場合に、体温付近の融点を生じる硬化剤などの基剤
又は媒体；並びに、亜硫酸水素塩及びメタ亜硫酸水素ナトリウムを含む、本明細書に記載
される抗酸化剤が含まれる。適切な媒体には、ココアバター(カカオ油)、グリセリン-ゼ
ラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、鯨蝋、パラフィン、白色及び
黄色ワックス、並びに脂肪酸のモノ-、ジ-及びトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニ
ルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、及びポリアクリル酸などのヒドロゲルが
含まれるが、これらに限定されない。また多様な媒体の組み合わせが使用され得る。直腸
及び膣の坐剤は、圧縮又は成型によって調製され得る。直腸及び膣の坐剤の典型的な重量
は、約2〜約3gである。
本明細書に提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏、乳剤、ゲル形成溶液、溶液
のための散剤、ゲル、眼内挿入物、及びインプラントの形態で眼に投与され得る。
本明細書に提供される医薬組成物は、鼻腔内に又は気道への吸入によって投与され得る
。医薬組成物は、与圧容器、ポンプ、スプレー、電気流体力学を使用して細かい霧を生じ
るアトマイザーなどのアトマイザー、又はネブライザーを使用した送達のためのエアロゾ
ル又は溶液の形態で、単独で又は1,1,1,2-テトラフルオロエタン若しくは1,1,1,2,3,3,3-
ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤との組み合わせで提供され得る。該医薬組成
物は、単独で又は乳糖若しくはリン脂質などの不活性担体との組み合わせで、吸入のため
の乾燥散剤として；及び経鼻薬としても提供され得る。鼻腔内使用のために、散剤はキト
サン又はシクロデキストリンを含む生体粘着剤を含み得る。
与圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーにおいて使用するため
の液剤又は懸濁剤は、エタノール、水性エタノール、又は本明細書に提供される有効成分
を分散させ、可溶化し、若しくはその放出を延長するのに適した適当な代替剤；溶媒とし
ての噴射剤；及び/又はソルビタントリオレアート、オレイン酸、若しくはオリゴ乳酸な
どの界面活性剤を含有するよう製剤され得る。
本明細書に提供される医薬組成物は、約50μm以下、又は約10μm以下などの、吸入によ
る送達に適した大きさへ微粒子化され得る。このような大きさの粒子は、螺旋状ジェット
製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧均質化、又
はスプレー乾燥などの当業者に公知の粉砕法を使用して調製され得る。
吸入器又は注入器において使用するためのカプセル、ブリスター及びカートリッジは、
本明細書に提供される医薬組成物の散剤混合物；乳糖又はデンプンなどの適切な散剤基剤
；及びl-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムなどの性能改変剤を含
有するよう製剤され得る。乳糖は、無水又は一水和物の形態であってよい。他の適切な賦
形剤又は担体には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトー
ル、果糖、ショ糖、及びトレハロースが含まれるが、これらに限定されない。吸入型/鼻
腔内投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、メントール及びレボメントールな
どの適切な香料；及び/又は、サッカリン若しくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を
さらに含み得る。
局所投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、即時放出、又は遅延性の、持効
性の、パルス状の、制御性の、標的化された、及びプログラムされた放出を含む改変され
た放出であるよう製剤され得る。
(D.改変された放出)
本明細書に提供される医薬組成物は、改変された放出の剤形として製剤され得る。本明
細書では、「改変された放出」という用語は、有効成分（複数可）の放出の速度又は場所
が、同一の経路によって投与される場合の即時剤形の有効成分の放出の速度又は場所とは
異なる剤形をいう。改変された放出の剤形には、遅延性の、延長性の、持続性の、持効性
の、パルス状の、制御性の、加速性かつ迅速な、標的化された、プログラムされた放出、
及び胃滞留の剤形が含まれるが、これらに限定されない。改変された放出の剤形における
医薬組成物は、マトリックス放出制御装置、浸透圧性放出制御装置、多粒子放出制御装置
、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層状コーティング、ミクロスフェア、リポソ
ーム、及びそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない当業者に公知の多様な改変
された放出装置及び方法を利用して調製することができる。有効成分（複数可）の放出速
度は、有効成分（複数可）の粒子の大きさ及び多形を変えることによって改変することも
できる。
改変された放出の例には、下記に記載されるものがあるが、これらに限定されない。
Figure 2017008058
(1.マトリックス放出制御装置)
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、当業者に公知のマ
トリックス放出制御装置を使用して作製され得る。Takadaらの文献「制御された薬物送達
の事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」、Mathiowitz編集，Wiley，1999,
第2巻を参照されたい。
特定の実施態様において、改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組
成物は、合成の重合体、並びに多糖類及びタンパク質などの天然重合体及び誘導体を含む
がこれらに限定されない、水膨潤性、浸食性、又は可溶性の重合体である浸食性のマトリ
ックス装置を使用して製剤される。
浸食性のマトリックスを形成するのに有用な材料は、キチン、キトサン、デキストラン
、及びプルラン；アガーガム、アラビアゴム、カラヤガム、イナゴマメガム、トラガカン
トゴム、カラギーナン、ガッチガム、グアーガム、キサンタンガム、及びスクレログルカ
ン；デキストリン及びマルトデキストリンなどのデンプン；ペクチンなどの親水性コロイ
ド；レシチンなどのホスファチド；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコール；ゼ
ラチン；コラーゲン；エチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキ
シメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピ
ルセルロース(HPC)、酢酸セルロース(CA)、プロピオン酸セルロース(CP)、酪酸セルロー
ス(CB)、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HP
MC)、HPMCP、HPMCAS、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAT)、
及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)などのセルロース誘導体；ポリビニルピロ
リドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリア
クリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸又はメタクリル酸の共重合体(EUDRAGIT(登
録商標)，Rohm America社製、ピスカタウェイ、NJ)；ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリ
ラート)；ポリラクチド；L-グルタミン酸とエチル-L-グルタマートとの共重合体；分解性
乳酸-グリコール酸共重合体；ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸；並びにブチルメタクリラー
ト、メチルメタクリラート、エチルメタクリラート、エチルアクリラート、(2-ジメチル
アミノエチル)メタクリラート、及び(トリメチルアミノエチル)メタクリラートクロリド
のホモ重合体及び共重合体などの他のアクリル酸誘導体を含むが、これらに限定されない
。
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、非浸食性マトリックス
装置と共に製剤される。有効成分（複数可）は、不活性マトリックス中に溶解されるか又
は分散され、一旦投与されると、主に該不活性マトリックスを通じた拡散によって放出さ
れる。非浸食性マトリックス装置として使用するのに適した材料は、ポリエチレン、ポリ
プロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリ
ラート、ポリブチルメタクリラート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸
メチル-メタクリル酸メチル共重合体、エチレン-酢酸ビニル共重合体、エチレン/プロピ
レン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エ
チレン及びプロピレンとの塩化ビニル共重合体、イオノマーポリエチレンテレフタラート
、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレ
ン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元重合体、及びエチレン/ビニルオキシエタノール共
重合体、ポリ塩化ビニル、可塑化したナイロン、可塑化したポリエチレンテレフタラート
、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、及びシリコーンカーボネート共
重合体などの不溶性プラスチック；エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン
、及び架橋した部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルなどの親水性重合体；並びに、カ
ルナウバワックス、微結晶ワックス、及びトリグリセリドなどの脂肪化合物を含むが、こ
れらに限定されない。
マトリックス放出制御システムにおいて、所望の放出動態は、例えば採用される重合体
の種類、重合体の粘度、重合体及び/又は有効成分（複数可）の粒子の大きさ、有効成分
（複数可）対重合体の比、及び組成物中の他の賦形剤又は担体により制御することができ
る。
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、直接的な圧縮、乾
式造粒又は湿式造粒後の圧縮、融解‐造粒後の圧縮を含む当業者に公知の方法によって調
製され得る。
(2.浸透圧性放出制御装置)
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、1チャンバーシス
テム、2チャンバーシステム、非対称性メンブレン技術(AMT)、及び押し出しコアシステム
(ECS)を含むが、これらに限定されない浸透圧性放出制御装置を使用して作製され得る。
一般に、このような装置は少なくとも2つの構成要素を有する：(a)有効成分を含有するコ
ア；及び(b)コアを封入する少なくとも1つの送達ポートを有する半透性メンブレン。この
半透性メンブレンは、送達ポート（複数可）を通じた押し出しによって薬物放出を生じる
よう、水性の使用環境からコアへの水の流入を制御する。
有効成分（複数可）に加えて、浸透性装置のコアには任意に、使用環境から装置のコア
への水の輸送のための駆動力を作る浸透剤が含まれる。浸透剤の1つのクラスは、「オス
モポリマー」及び「ヒドロゲル」とも呼ばれる水膨潤性親水性重合体である。浸透剤とし
て適切な水膨潤性親水性重合体は、親水性ビニル及びアクリル性重合体、アルギン酸カル
シウムなどの多糖類、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ
プロピレングリコール(PPG)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリラート)、ポリ(アクリル
)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋したPVP、ポリビニルアル
コール(PVA)、PVA/PVP共重合体、メタクリル酸メチル及び酢酸ビニルなどの疎水性単量体
とのPVA/PVP共重合体、大きなPEOブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメ
ロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロ
ピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチル
セルロース(CMC)及びカルボキシエチルセルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカ
ルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、及びデンプングリコール酸ナトリウムを含むが
これらに限定されない。
その他のクラスの浸透剤は、取り囲んでいるコーティングの障壁を超えて浸透圧勾配に
影響を及ぼすよう水を吸収することが可能であるオスモゲン(osmogen)である。適切なオ
スモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、
塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫
酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウムなどの無機塩；デキストロース、果糖、
グルコース、イノシトール、乳糖、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビト
ール、ショ糖、トレハロース、及びキシリトールなどの糖；アスコルビン酸、安息香酸、
フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グ
ルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸などの有機酸；尿素；及びそ
れらに混合物を含むが、これらに限定されない。
溶解速度の異なる浸透剤を利用して、有効成分（複数可）が剤形からどれだけ迅速に最
初に送達されるかに影響を及ぼすことができる。例えば、MANNOGEM(商標)EZ(SPI Pharma
社製、ルイス、DE)などの無定形糖を使用して、所望の治療効果を迅速に生じるよう最初
の2時間により高速の送達を与え、長時間にわたって所望のレベルの治療効果又は予防効
果を維持するよう残存量を徐々にかつ持続的に放出することを提供できる。この場合、有
効成分（複数可）は、代謝され及び排泄された有効成分の量を置換するような速度で放出
される。
また、コアには、剤形の性能を増強するために、又は安定性を高め、若しくは加工を促
進するために、本明細書に記載されるような多種多様な他の賦形剤及び担体が含まれ得る
。
半透性メンブレンを形成する上で有用な材料には、多様な等級のアクリル樹脂、ビニル
、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及び生理学的に関連のあるpHにおいて水透過性
かつ水不溶性であるか、又は架橋などの化学的変化によって水不溶性となりやすいセルロ
ース系誘導体が含まれる。コーティングを形成する上で有用な適切な重合体の例には、可
塑化した、可塑化していない、及び強化された酢酸セルロース(CA)、二酢酸セルロース、
三酢酸セルロース、プロピオン酸CA、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース(CAB)、カル
バミン酸エチルCA、CAP、カルバミン酸メチルCA、コハク酸CA、トリメリト酸酢酸セルロ
ース(CAT)、ジメチルアミノ酢酸CA、炭酸エチルCA、クロロ酢酸CA、シュウ酸エチルCA、
スルホン酸メチルCA、スルホン酸ブチルCA、p-トルエンスルホン酸CA、酢酸アガー、三酢
酸アミロース、酢酸βグルカン、三酢酸βグルカン、酢酸ジメチルアセトアルデヒド、イ
ナゴマメガムの三酢酸塩、ヒドロキシル化エチレン‐酢酸ビニル、EC、PEG、PPG、PEG/PP
G共重合体、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)
酸及びエステル並びにポリ-(メタクリル)酸及びエステル並びにそれらの共重合体、デン
プン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、
ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビ
ニル、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックスが含まれる
。
また、半透膜は、疎水性の微孔メンブレンでもよく、ここで、米国特許第5,798,119号
に開示されるように、孔は、気体で実質的に充填されており、水性媒体によって湿潤され
てはいないが、水蒸気に対して透過性がある。このような疎水性であるが水蒸気透過性の
メンブレンは典型的に、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフル
オロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスル
ホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステ
ル及びエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックスなどの疎水性重合体から構成される
。
半透膜における送達ポート（複数可）は、機械的穿孔又はレーザー穿孔によってコーテ
ィング後に形成され得る。また、送達ポート（複数可）は、水溶性材料のプラグの浸食に
よって、又はコアにおけるぎざぎざの上のメンブレンのより薄い部分の破裂によって生体
内原位置で形成され得る。さらに、送達ポートは、米国特許第5,612,059号及び同第5,698
,220号に開示される種類の非対称性メンブレンコーティングの場合のように、コーティン
グ加工の間に形成され得る。
放出される有効成分（複数可）の総量及び放出速度は、半透膜の厚さ及び多孔性、コア
の組成、並びに送達ポートの数、大きさ、及び位置により実質的に調節できる。
浸透性放出制御剤形における医薬組成物は、製剤の性能又は加工を促進するために、本
明細書に記載される追加の従来の賦形剤又は担体をさらに含み得る。
浸透性放出制御剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製することがで
きる。Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」(
前掲)；Santus及びBakerの文献、J．Controlled Release 1995，35，1-21；Vermaらの文
献、Drug Development and Industrial Pharmacy 2000，26，695‐708；及び、Vermaらの
文献、J．Controlled Release 2002，79，7-27を参照されたい。
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、有効成分（複数可）と
他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含むコアをコーティングする非対称性浸透
圧性メンブレンを含むAMT放出制御剤形として製剤される。米国特許第5,612,059号及び国
際公開公報WO 2002/17918を参照されたい。AMT放出制御剤形は、直接的な圧縮、乾式造粒
、湿式造粒、及び浸漬コーティング法を含む、当業者に公知の従来の方法及び技術に従っ
て調製することができる。
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、有効成分（複数可）、
ヒドロキシエチルセルロース及び他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含むコア
をコーティングする浸透圧性メンブレンを含む、ESC放出制御剤形として製剤される。
(3.多粒子放出制御装置)
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、直径約10μm〜約3
mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜約1mmの範囲の多数の粒子、顆粒、又はペレット
を含む、多粒子放出制御装置として作製され得る。このような多粒子は、湿式及び乾式造
粒、押出/球状化、ローラー圧縮、融解−凍結を含む当業者に公知の過程によって、及び
種晶(seed core)をスプレーコーティングすることによって作られ得る。例えば、「多粒
子経口薬物送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery)」；Ghebre-Sellassie編；Marce
l Dekker: 1994；及び「医薬造粒技術(Pharmaceutical Pelletization Technology)」；G
hebre-Sellassie編；Marcel Dekker: 1989を参照されたい。
本明細書に記載される他の賦形剤又は担体は、多粒子を加工し及び形成するのを助ける
ために医薬組成物と配合され得る。結果として生じる粒子は、それ自体多粒子デバイスを
構成し得るか、又は腸溶重合体、水膨潤性及び水可溶性重合体のような多様なフィルム形
成材料によってコーティングされ得る。多粒子は、カプセル剤又は錠剤として更に加工で
きる。
(4.標的化送達)
本明細書に提供される医薬組成物は、治療されるべき対象の身体の特定の組織、受容体
、又は他の領域を標的化するよう製剤することもでき、リポソーム、再封入赤血球、及び
抗体をベースとした送達システムを含む。例には下記に開示されたものがあるが、これら
に限定されない。
Figure 2017008058
（使用方法）
一実施態様において、対象におけるC型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法であ
って、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物、例えば、単一の鏡像異性体、ラセ
ミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種を含む式I、IA、若しくはIB
の化合物；又は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを対象
へ投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、対象は哺乳動
物である。別の実施態様において、対象はヒトである。
本明細書では、「C型肝炎ウイルス」又は「HCV」という用語は、ウイルス種又はその遺
伝的変異体、C型肝炎を起こす病原株を意味する。HCVの例には、HCV遺伝子型1、2、3、4
、及び5、並びに亜型1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、及び3bがあるが、これらに限定され
ない。
一実施態様において、C型肝炎ウイルス感染はHCV遺伝子型1により起こる。特定の実施
態様において、C型肝炎ウイルス感染はHCV亜型1aにより起こる。特定の実施態様において
、C型肝炎ウイルス感染はHCV亜型1bにより起こる。特定の実施態様において、C型肝炎ウ
イルス感染はHCV亜型1cにより起こる。他の実施態様において、C型肝炎ウイルス感染はHC
V遺伝子型2により起こる。特定の実施態様において、C型肝炎ウイルス感染はHCV亜型2aに
より起こる。特定の実施態様において、C型肝炎ウイルス感染はHCV亜型2bにより起こる。
特定の実施態様において、C型肝炎ウイルス感染はHCV亜型2cにより起こる。さらに他の実
施態様において、C型肝炎ウイルス感染はHCV遺伝子型3により起こる。特定の実施態様に
おいて、C型肝炎ウイルス感染はHCV亜型3aにより起こる。特定の実施態様において、C型
肝炎ウイルス感染はHCV亜型3bにより起こる。さらに他の実施態様において、C型肝炎ウイ
ルス感染はHCV遺伝子型4により起こる。さらに他の実施態様において、C型肝炎ウイルス
感染はHCV遺伝子型5により起こる。さらに他の実施態様において、C型肝炎ウイルス感染
はHCV遺伝子型6により起こる。
他の実施態様において、宿主におけるウイルスの複製を阻害する方法であって、治療上
有効な量の本明細書に提供される化合物、例えば、単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジ
アステレオマーの混合物、若しくは同位体変種を含む式I、IA、若しくはIBの化合物；又
は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグと宿主を接触するこ
とを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、宿主は細胞である。別の実
施態様において、宿主はヒトの細胞である。更に別の実施態様において、宿主は哺乳動物
である。また別の実施態様において、宿主はヒトである。
一実施態様において、該ウイルスはC型肝炎ウイルスである。他の実施態様において、
該ウイルスはHCV遺伝子型1である。特定の実施態様において、該ウイルスはHCV亜型1aで
ある。なお特定の実施態様において、該ウイルスはHCV亜型1bである。特定の実施態様に
おいて、該ウイルスはHCV亜型1cである。他の実施態様において、該ウイルスはHCV 遺伝
子型2である。特定の実施態様において、該ウイルスはHCV亜型2aである。特定の実施態様
において、該ウイルスはHCV亜型2bである。特定の実施態様において、該ウイルスはHCV亜
型2cである。さらに他の実施態様において、該ウイルスはHCV遺伝子型3である。特定の実
施態様において、該ウイルスはHCV亜型3aである。特定の実施態様において、該ウイルス
はHCV亜型3bである。さらに他の実施態様において、該ウイルスはHCV遺伝子型4である。
さらに他の実施態様において、該ウイルスはHCV遺伝子型5である。さらに他の実施態様に
おいて、該ウイルスはHCV遺伝子型6である。
特定の実施態様において、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物(例えば、単
一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種を含む
式I、IA、若しくはIBの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
プロドラッグ)の投与は、当分野に公知である方法、例えばウイルス力価の決定により、
投与の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定される
とおり、該化合物を投与しない対象に比べて、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%
、90%、95%、99%、又はそれを超えるウイルスの複製の低減をもたらす。
特定の実施態様において、治療上有効な量の本明細書に提供された化合物(例えば、単
一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種を含む
式I、IA、若しくはIBの化合物；又は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しく
はプロドラッグ)の投与は、当分野に公知である方法により、投与の1日後、2日後、3日後
、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるとおり、該化合物を投与しな
い対象と比べて、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、75倍、100
倍、又はそれを超えるウイルス複製の低減をもたらす。
特定の実施態様において、治療上有効な量の本明細書に提供された化合物(例えば、単
一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種を含む
式I、IA、若しくはIBの化合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若
しくはプロドラッグ)の投与は、当分野に公知である方法により、投与の1日後、2日後、3
日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるとおり、該化合物を投与
しない対象と比べて、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、
99％又はそれを超えるウイルス力価の低減をもたらす。
特定の実施態様において、治療上有効な量の本明細書に提供された化合物(例えば、単
一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種を含む
式I、IA、若しくはIBの化合物；又は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しく
はプロドラッグ)の投与は、当分野に公知である方法により、投与の1日後、2日後、3日後
、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるとおり、該化合物を投与しな
い対象と比べて、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、75倍、100
倍、又はそれを超えるウイルス力価の低減をもたらす。
さらに他の実施態様において、HCVウイルスの複製を阻害する方法であって、治療上有
効な量の本明細書に提供される化合物、例えば、単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジア
ステレオマーの混合物、若しくは同位体変種を含む式I、IA、若しくはIBの化合物；又は
、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとウイルスとを接触さ
せることを含む方法が本明細書に提供される。
一実施態様において、該HCVは遺伝子型1である。特定の実施態様において、該HCVは亜
型1aである。特定の実施態様において、該HCVは亜型1bである。特定の実施態様において
、該HCVは亜型1cである。他の実施態様において、該HCVは遺伝子型2である。特定の実施
態様において、該HCVは亜型2aである。特定の実施態様において、該HCVは亜型2bである。
特定の実施態様において、該HCVは亜型2cである。さらに他の実施態様において、該HCVは
遺伝子型3である。特定の実施態様において、該HCVは亜型3aである。特定の実施態様にお
いて、該HCVは亜型3bである。さらに他の実施態様において、該HCVは遺伝子型4である。
さらに他の実施態様において、該HCVは遺伝子型5である。さらに他の実施態様において、
該HCVは遺伝子型6である。
特定の実施態様において、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物(例えば、単
一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種を含む
式I、IA、若しくはIBの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
プロドラッグ)とのウイルスの接触は、当分野に公知である方法により、初期の接触の1日
後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるとおり、そ
のような接触のないウイルスに比べて、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%
、95%、99%、又はそれを超えるウイルス力価の低減をもたらす。
特定の実施態様において、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物(例えば、単
一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種を含む
式I、IA、若しくはIBの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
プロドラッグ)とのウイルスの接触は、当分野に公知である方法により、初期の接触の1日
後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、15日後、又は30日後に決定されるとおり、そ
のような接触のないウイルスに比べて、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、2
5倍、50倍、75倍、100倍、又はそれを超えるウイルス力価の低減をもたらす。
さらに他の実施態様において、HCV感染に関連する肝臓の疾病又は疾患の1つ以上の症状
を治療し、予防し、又は寛解させる方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に
提供される化合物、例えば、単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合
物、若しくは同位体変種を含む式I、IA、若しくはIBの化合物；又はその医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法が本明細書に提供
される。HCV感染に関連する疾病の非限定的な例には、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、又
は肝外症状がある。
一実施態様において、C型肝炎ウイルス感染はHCV遺伝子型1により起こる。特定の実施
態様において、C型肝炎ウイルス感染はHCV亜型1aにより起こる。特定の実施態様において
、C型肝炎ウイルス感染はHCV亜型1bにより起こる。特定の実施態様において、C型肝炎ウ
イルス感染はHCV亜型1cにより起こる。他の実施態様において、C型肝炎ウイルス感染はHC
V遺伝子型2により起こる。特定の実施態様において、C型肝炎ウイルス感染はHCV亜型2aに
より起こる。特定の実施態様において、C型肝炎ウイルス感染はHCV亜型2bにより起こる。
特定の実施態様において、C型肝炎ウイルス感染はHCV亜型2cにより起こる。さらに他の実
施態様において、C型肝炎ウイルス感染はHCV遺伝子型3により起こる。特定の実施態様に
おいて、C型肝炎ウイルス感染はHCV亜型3aにより起こる。特定の実施態様において、C型
肝炎ウイルス感染はHCV亜型3bにより起こる。さらに他の実施態様において、C型肝炎ウイ
ルス感染はHCV遺伝子型4により起こる。さらに他の実施態様において、C型肝炎ウイルス
感染はHCV遺伝子型5により起こる。さらに他の実施態様において、C型肝炎ウイルス感染
はHCV遺伝子型6により起こる。
治療されるべき病態、障害、又は疾患、及び対象の病態に応じて、本明細書に提供され
る化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内(ICV)、大槽内注射
又は注入、皮下注射、又はインプラント)、吸入、経鼻、膣内、直腸内、舌下、又は局所
(例えば、経皮又は局部)の投与経路によって投与することができ、かつ適切な薬用量単位
で単独で、又は各投与経路に適した医薬として許容し得る担体、アジュバント及び媒体と
共に製剤され得る。
投与量は、1日あたり適切な間隔で投与される1、2、3、4、5、6又はそれより多くの分
割用量の形態でよい。投与量又は分割用量は、用量単位あたり約0.1〜約1000mg、約0.1〜
約500mg、又は0.5約〜約100mgの有効成分を含有する用量単位の形態で投与でき、患者の
病態が必要とする場合、投与量は、代わりに連続注入として投与することができる。
特定の実施態様において、適切な用量レベルは、約0.01〜約100mg/患者の体重kg/日(mg
/kg/日)、約0.01〜約50mg/kg/日、約0.01〜約25mg/kg/日、又は約0.05〜約10mg/kg/日で
あり、単回用量又は反復用量で投与され得る。適切な用量レベルは、約0.01〜約100mg/kg
/日、約0.05〜約50mg/kg/日、又は約0.1〜約10mg/kg/日であり得る。この範囲内で、用量
は、約0.01〜約0.1、約0.1〜約1.0、約1.0〜約10、又は約10〜約50mg/kg/日であり得る。
（併用療法）
本明細書に提供される化合物は、HCV感染の治療及び/又は予防において有用な他の治療
薬と組み合わせられるか又は組み合わせても使用することができる。
本明細書で使用されるように、「組み合わせて」という用語には、2つ以上の治療法(例
えば、1種以上の予防薬及び/又は治療薬)の使用が含まれる。しかしながら、「組み合わ
せて」という用語の使用は、治療法(例えば、予防薬及び/又は治療薬)が、疾患又は障害
を有する対象へ投与される順序を制限するものではない。第一の治療法(例えば、本明細
書に提供される化合物などの予防薬又は治療薬)は、第二の治療法(例えば予防薬又は治療
薬)の対象への投与の前(例えば、5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4
時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週
間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前、又は12週間前)に、投与と同時に
、又は投与の後(例えば、5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後
、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3
週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、又は12週間後)に投与することができる
。また、三重療法が本明細書で企図される。
本明細書では、「相乗的な」という用語には、本明細書に提供される化合物と、病態、
障害、又は疾患を治療し、予防し、又は管理するのに使用された又は現に使用されている
別の治療法(例えば、予防薬又は治療薬)との組み合わせであって、これらの治療法の相加
的効果よりも有効であるものを含む。治療法の組み合わせ(例えば、予防薬又は治療薬の
組み合わせ)の相乗的な効果によって、病態、障害、又は疾患を有する対象への1種以上の
治療法の薬用量をより低くでき、かつ/又は該治療法の投与の頻度を低くできる。より低
い薬用量の治療法(例えば、予防薬又は治療薬)を利用し、かつ/又は該治療法をより低頻
度で投与する能力によって、病態、障害、又は疾患の予防、治療、又は管理における該治
療法の効能を低下させずに、対象への該治療法の投与と関連した毒性が低下する。更に、
相乗的な効果は、病態、障害、又は疾患の予防、治療、又は管理における薬剤の効能を改
善することができる。最後に、治療法の組み合わせ(例えば、予防薬又は治療薬の組み合
わせ)の相乗的な効果は、いずれかの治療法単独の使用と関連した有害又は望ましくない
副作用を回避するか又は低下させることができる。
本明細書に提供される化合物は、抗HCV薬などの別の治療薬との組み合わせで、又は該
治療薬と交互に投与することができる。併用療法においては、2つ以上の薬剤の有効量が
一緒に投与されるのに対し、交互療法又は順次段階療法においては、有効量の各薬剤が連
続して又は順次投与される。付与される薬用量は、薬物の吸収、不活性化、及び排泄の速
度並びに当業者に公知の他の因子に依存するであろう。また、薬用量の値が、緩和される
べき病態の重症度により変動するであろうことに留意されたい。特定の対象のために、具
体的な投与計画及び予定を、個々の必要性及び該組成物を投与する者又は投与を監督する
者の専門的な判断に従って経時的に調整すべきであることをさらに理解されたい。
抗ウイルス薬による長期治療の後に、HCVの薬剤耐性のバリアントが現れることは認識
されてきた。最も典型的には、薬剤耐性は、ウイルス複製において使用される酵素をコー
ドする遺伝子の変異によって生じる。ウイルス感染に対する薬物の効能は、主薬によって
生じるものとは異なる変異を誘導する第二の、及びおそらくは第三の抗ウイルス化合物と
の組み合わせで、又は該抗ウイルス化合物と交互に本化合物を投与することによって、長
期化し、増大し、又は回復することができる。或いは、該薬物の薬物動態、体内分布又は
他のパラメータは、このような併用療法又は交互療法によって変更することができる。一
般に、併用療法は、ウイルスに関して複数の同時のストレスを誘導するので、交互療法よ
りも典型的には好ましい。
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に説明された
第二の抗ウイルス薬をさらに含む。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合
物は、インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、インターロイキン、NS3プロテア
ーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン、ベ
ンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、グリオト
キシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IR
ES依存性翻訳阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される1種以上の薬剤と組み合
わされる。一実施態様において、第二の抗ウイルス薬はインターフェロンである。別の実
施態様において、インターフェロンは、ペグ化インターフェロンα2a、インターフェロン
アルファコン-1、天然インターフェロン、ALBUFERON(登録商標)、インターフェロンβ-1a
、ωインターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ
、インターフェロンδ、及びインターフェロンγ-1bからなる群から選択される。
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、BI 201335(Boehringer Ing
elheim社製)；TMC 435若しくはTMC 435350 (Medivir/Tibotec社製)；ITMN 191/R7227(Int
erMune社製)；MK 7009 (Merck社製)；SCH 5034/SCH 503034/Boceprevir及びSCH 900518/n
arlaprevir(Schering社製)；VX950/telaprevir(Vertex社製)を含むがこれらに限定されな
いHCVプロテアーゼ阻害剤；独国特許第19914474号、WO 98/17679、WO 98/22496、WO 99/0
7734、Attwoodらの文献(Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1999，10，259-273)に
開示される基質ベースのNS3プロテアーゼ阻害剤；2,4,6-トリヒドロキシ-3-ニトロ-ベン
ズアミド誘導体(Sudoらの文献、Biochem．Biophys．Res．Commun．1997，238，643-647)
、フェナントレンキノン(Chuらの文献、Tetrahedron Letters 1996，37，7229-7232)、RD
3-4082、RD3-4078、SCH 68631、及びSCH 351633(Chuらの文献、Bioorganic and Medicina
l Chemistry Letters 1999, 9, 1949-1952)など、非基質ベースのNS3プロテアーゼ阻害剤
；並びに、強力なセリンプロテアーゼ阻害剤であるエグリンC(Qasimらの文献、Biochemis
try 1997，36，1598-1607)と組み合わされる。
HCVの治療のための他の適したプロテアーゼ阻害剤には、例えば、HCVエンドペプチダー
ゼ2のひとつのクラスのシステインプロテアーゼ阻害剤を開示している米国特許第6,004,9
33号に開示されているものが含まれる。
さらなるC型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤には、例えば下記に開示されているも
のがあるが、これらそれぞれの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
Figure 2017008058
他のプロテアーゼ阻害剤には、NS3/4A融合タンパク質及びNS5A/5B基質を使用した逆相H
PLCアッセイにおける関連する阻害を示すRD-1-6250、RD4 6205、及びRD4 6193などのチア
ゾリジン誘導体(Sudoらの文献、Antiviral Research 1996，32，9-18)；Kakiuchiらの文
献(FEBS Lett. 1998，421，217-220)；及びTakeshitaらの文献(Analytical Biochemistry
1997，247，242-246)において同定されているチアゾリジン及びベンズアニリドが含まれ
る。
適切なヘリカーゼ阻害剤には、米国特許第5,633,358号；及び国際公開公報WO 97/36554
に開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
適切なヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤には、グリオトキシン(Ferrariらの文献、Jour
nal of Virology 1999，73，1649-1654)、及びセルレニン(Lohmannらの文献、Virology 1
998，249，108-118)が含まれるが、これらに限定されない。
適切な干渉RNA(iRNA)ベースの抗ウイルス薬には、Sirna-034並びに国際公開公報WO/03/
070750、WO 2005/012525、及び米国特許出願公開第2004/0209831号に記載されているもの
など、低分子干渉RNA(siRNA)ベースの抗ウイルス薬が含まれるが、これらに限定されない
。
HCVウイルスの5’非コード領域(NCR)における配列範囲と相補的な適切なアンチセンス
ホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド(S-ODN)には、Altらの文献(Hepatology
1995，22，707-717)に記載されているもの、及びNCRの3’末端を含むヌクレオチド326‐3
48、及びHCV RNAの中心コード領域に位置するヌクレオチド371‐388(Altらの文献、Archi
ves of Virology 1997，142，589-599；及びGalderisiらの文献、Journal of Cellular P
hysiology 1999，181，251-257)が含まれるが、これらに限定されない。
IRES依存性翻訳の適切な阻害剤には、日本国特許公報第JP 08268890号及び同第JP 1010
1591号に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。
適切なリボザイムには、例えば米国特許第6,043,077号；同第5,869,253号；及び同第5,
610,054号に開示されているものが含まれる。
適切なヌクレオシド類似体には、下記に記載される化合物があるが、これらに限定され
ない。
Figure 2017008058
第二の薬剤として使用することができる他の種々の化合物には、例えば1-アミノ-アル
キルシクロヘキサン(米国特許第6,034,134号)、アルキル脂質(米国特許第5,922,757号)、
ビタミンE及び他の抗酸化剤(米国特許第5,922,757号)、スクアレン、アマンタジン、胆汁
酸(米国特許第5,846,964号)、N-(ホスホンアセチル)-L-アスパラギン酸(米国特許第5,830
,905号)、ベンゼンジカルボキサミド(米国特許第5,633,388号)、ポリアデニル酸誘導体(
米国特許第5,496,546号)、2',3'-ジデオキシイノシン(米国特許第5,026,687号)、ベンズ
イミダゾール(米国特許第5,891,874号)、植物抽出物(米国特許第5,725,859号；同第5,837
,257号；及び同第6,056,961号)、及びピペリジン(米国特許第5,830,905号)が含まれる。
特定の実施態様において、本明細書に提供される1種以上の化合物は、INTRON(登録商標
)A(インターフェロンα-2b)及びPEGASYS(登録商標)(ペグインターフェロンα-2a)ROFERON
(登録商標)A(組換えインターフェロンα-2a)、INFERGEN(登録商標)(インターフェロンア
ルファコン-1)、及びPEG‐INTRON(登録商標)(ペグ化インターフェロンα-2b)を含むが、
これらに限定されない抗C型肝炎ウイルスインターフェロンとの組み合わせで、又は該イ
ンターフェロンと交互に投与される。一実施態様において、抗C型肝炎ウイルスインター
フェロンは、INFERGEN(登録商標)、IL-29(PEG-インターフェロンλ)、R7025(Maxy-α)、B
ELEROFON(登録商標)、経口用インターフェロンα、BLX-883(LOCTERON(登録商標))、ωイ
ンターフェロン、MULTIFERON(登録商標)、メデューサインターフェロン、ALBUFERON(登録
商標)、又はREBIF(登録商標)である。
特定の実施態様において、本明細書に提供される1種以上の化合物は、抗C型肝炎ウイル
スポリメラーゼ阻害剤、例えば、リバビリン、ビラミジン、NM 283(バロピシタビン)、PS
I-6130、R1626、HCV-796、R7128、及び米国特許公開第2009/0081158号及び同第2009/0238
790号に開示されているものと組み合わせて、又は交互に投与されるが、そのそれぞれの
開示はその全体が引用により本明細書に組み込まれる。
特定の実施態様において、本明細書に提供される1種以上の化合物は、リバビリン及び
抗C型肝炎ウイルスインターフェロン、例えば、INTRON（登録商標）A(インターフェロン
α-2b)、PEGASYS（登録商標）(ペグインターフェロンα-2a)、ROFERON（登録商標）A(組
み換え型インターフェロンα-2a)、INFERGEN（登録商標）(インターフェロンアルファコ
ン-1)、及びPEG-INTRON（登録商標）(ペグ化インターフェロンα-2b)と組み合わせて投与
される。
特定の実施態様において、本明細書に提供される1種以上の化合物は、ITMN-191、SCH 5
03034、VX950(テラプレビル)、及びTMC 435などのC型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤と
組み合わせて、又は交互に投与される。
特定の実施態様において、本明細書に提供される1種以上の化合物は、TG4040、PEVIPRO
(商標)、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41、及びINNO0101(E1)を含むがこれらに限定さ
れない抗C型肝炎ウイルスワクチンとの組み合わせで、又は該ワクチンと交互に投与され
る。
特定の実施態様において、本明細書に提供される1種以上の化合物は、AB68及びXTL‐68
65(旧HepX‐C)などの抗C型肝炎ウイルスモノクローナル抗体；又は、シカビルなどの抗C
型肝炎ウイルスポリクローナル抗体との組み合わせで、又は該抗体と交互に投与される。
特定の実施態様において、本明細書に提供される1種以上の化合物は、ZADAXIN(登録商
標)(チマルファシン)、NOV-205、及びオグルファニドなどの抗C型肝炎ウイルス免疫調節
物質との組み合わせで、又は該免疫調節物質と交互に投与される。
特定の実施態様において、本明細書に提供される1種以上の化合物は、NEXAVAR(登録商
標)、ドキソルビシン、PI-88、アマンタジン、JBK-122、VGX-410C、MX-3253(セルゴシビ
ル)、SUVUS(登録商標)(BIVN-401又はビロスタット)、PF-03491390(旧IDN‐6556)、G12627
0、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、バビツキシ
マブ(タルバシン(tarvacin))、ALINIA(登録商標)(ニトラゾキサニド(nitrazoxanide))及
びPYN17との組み合わせで、又はこれらと交互に投与される。
また本明細書に提供される化合物は、下記を含むが、これらに限定されない他のクラス
の化合物と組み合わせて投与することができる：(1)αアドレナリン作動薬；(2)不整脈治
療薬；(3)ACAT阻害剤などの抗動脈硬化薬；(4)アントラサイクリン、ブレオマイシン、マ
イトマイシン、ダクチノマイシン、及びプリカマイシンなどの抗生物質；(5) 抗癌剤及び
細胞傷害性薬剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホナート、ニトロソ
尿素、エチレンイミン、及びトリアゼンなどのアルキル化剤；(6)アセノクマロール、ア
ルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジ
オン、ワルファリン、及びキシメラガトランなどの抗凝固薬；(7)ビグアニド(例えば、メ
トホルミン)、グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、インスリン、メグリチニ
ド(例えば、レパグリニド)、スルホニル尿素(例えば、グリメピリド、グリブリド、及び
グリピジド)、チオゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオ
グリタゾン)、及びPPAR-γアゴニストなどの抗糖尿病薬；(8)アモロルフィン、アンホテ
リシンB、アニデュラファンギン、ビフォナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カ
スポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾ
ール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾー
ル、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキ
シコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スル
コナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、及びボリコナゾールな
どの抗真菌薬；(9)抗炎症薬、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリ
ン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セ
レコキシブ、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラ
ク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプ
ロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロルノキ
シカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキ
シカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプ
ロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロ
キシカム、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノ
キシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチンなどの非ステロイド性抗炎症薬；(10)葉酸
拮抗剤、プリン類似体、及びピリミジン類似体などの代謝拮抗薬；(11)GPIIb/IIIa遮断薬
(例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、及びチロフィバン)、P2Y(AC)拮抗剤(例え
ば、クロピドグレル、チクロピジン及びCS-747)、シロスタゾール、ジピリダモール及び
アスピリンなどの抗血小板薬；(12)メトトレキサート、FK506(タクロリムス)、及びミコ
フェノール酸モフェチルなどの抗増殖薬；(13)エタネルセプト、ラパマイシン、及びレフ
ルニミド(leflunimide)などの抗TNF抗体又は可溶性TNF受容体；(14)aP2阻害薬；(15)カル
ベジロール及びメトプロロールなどのβ-アドレナリン作用薬；(16)クエストランなどの
胆汁酸金属イオン封鎖剤；(17)ベシル酸アムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；
(18)化学療法薬；(19)セレコキシブ及びロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ‐2(
COX-2)阻害剤；(20)シクロスポリン；(21)アザチオプリン及びシクロホスファミドなどの
細胞傷害性薬物；(22)クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロ
フルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジ
ド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、
フロセニド(furosenide)、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、及び
スピロノラクトンなどの利尿薬；(23)ホスホラミドンなどのエンドセリン変換酵素(ECE)
阻害剤；(24)L-アスパラギナーゼなどの酵素；(25)第VIIa因子阻害剤及び第Xa因子阻害剤
；(26)ファルネシル‐タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；(27)フィブラート；(28)PD
GF活性の調節薬などの増殖因子阻害剤；(29)成長ホルモン分泌促進因子；(30)プラバスタ
チン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK‐104(別名イタバスタチン
、ニスバスタチン(nisvastatin)、又はニスバスタチン(nisbastatin))、及びZD-4522(ロ
スバスタチン、アタバスタチン、又はビサスタチンとしても公知である)などのHMG CoA還
元酵素阻害剤；中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤；(31)糖質コルチコイド(例えば、コ
ルチゾン)、エストロゲン/抗エストロゲン薬、アンドロゲン/抗アンドロゲン薬、プロゲ
スチン、及び黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、及び酢酸オクトレオチドな
どのホルモン剤；(32)免疫抑制薬；(33)スピロノラクトン及びエプレレノンなどのミネラ
ルコルチコイド受容体アンタゴニスト；(34)エクテイナスシジンなどの微小管崩壊剤；(3
5)パシタキセル(pacitaxel)、ドセタキセル、及びエポチロンA〜Fなどの微小管安定化剤
；(36)MTP阻害剤；(37)ナイアシン；(38)PDE III阻害剤(例えば、シロスタゾール)及びPD
E V阻害剤(例えば、シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィル)などのホスホ
ジエステラーゼ阻害剤；(39)ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、及びタキサ
ンなどの植物由来産物；(40)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト；(41)シスプラチン
、サトラプラチン、及びカルボプラチンなどの白金配位複合体；(42)カリウムチャネル開
口薬；(43)プレニル‐タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；(44)タンパク質チロシンキ
ナーゼ阻害剤；(45)レニン阻害剤；(46)スクアレン合成酵素阻害剤；(47)アルドステロン
、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン
、ヒドロコルチゾン(コルチゾール)、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾ
ロン、デキサメタゾン、及びトリアムシノロンなどのステロイド；(48)テニダップなどの
TNF-α阻害剤；(49)ヒルジンなどのトロンビン阻害剤；(50)アニストレプラーゼ、レテプ
ラーゼ、テネクテプラーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、組換えtPA、ストレ
プトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、及びアニソイル化したプラスミノーゲ
ンストレプトキナーゼ活性化因子複合体(APSAC)などの血栓溶解薬；(51)イフェトロバン
などのトロンボキサン受容体アンタゴニスト；(52)トポイソメラーゼ阻害剤；(53)オマパ
トリラト及びゲモパトリラトなどのバソペプチダーゼ阻害剤(二重NEP-ACE阻害剤)；並び
に、(54)ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物
などの他の様々な物質。
また、本明細書に提供される化合物は、当業者に周知の包装材料を使用して製造物とし
て提供することができる。例えば、米国特許第5,323,907号；同第5,052,558号；及び同第
5,033,252号を参照されたい。医薬包装材料の例には、ブリスターパック、瓶、チューブ
、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、並びに選択された製剤及び投与及び
治療の意図された様式に適した任意の包装材料が含まれるが、これらに限定されない。
また、医療従事者によって使用される場合、対象への適切な量の有効成分の投与を簡略
化できるキットが本明細書に提供される。特定の実施態様において、本明細書に提供され
るキットには、容器と、単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、
若しくは同位体変種を含む本明細書に提供される化合物；又は、それらの医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの剤形とが含まれる。
特定の実施態様において、キットには、本明細書に記載される1種以上の他の治療薬(複
数可）を含む容器中に、単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、
若しくは同位体変種を含む本明細書に提供される化合物；又は、それらの医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの剤形を含む容器が含まれる。
本明細書に提供されるキットは、有効成分を投与するのに使用される装置をさらに含む
ことができる。このような装置の例には、シリンジ、無針注射器、ドリップバッグ、パッ
チ、及び吸入器が含まれるが、これらに限定されない。また、本明細書に提供されるキッ
トは、有効成分の投与のためのコンドームを含むことができる。
本明細書に提供されるキットは更に、1種以上の有効成分の投与に使用できる、医薬と
して許容し得る媒体を含むことができる。例えば、有効成分が、非経口投与のために再構
成されなければならない固体形状において提供される場合、キットは、有効成分が溶解し
て非経口投与に適した無粒子滅菌溶液を形成することができる適切な媒体の密封した容器
を含むことができる。医薬として許容し得る媒体の例には、注射用水(米国薬局方)、塩化
ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナ
トリウム注射液、並びに乳酸リンゲル注射液を含むがこれらに限定されない水性媒体；エ
チルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールを含むがこれ
らに限定されない水混和性媒体；並びに、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ
油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルを含むがこれ
らに限定されない非水性媒体が含まれるが、これらに限定されない。
本開示は、下記の非制限的な実施例によってさらに理解されるであろう。
本明細書では、特定の略記が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、これらの
方法、スキーム及び実施例において使用される記号及び慣例は、現代の科学文献、例えば
、Journal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryに
おいて使用されるものと一致している。具体的には、制限するものではないが、下記の略
記が、実施例中及び明細書全体で使用されることがある：g(グラム)；mg(ミリグラム)；m
L(ミリリットル)；μL(マイクロリットル)；L(リットル)；mM(ミリモラー)；μM(マイク
ロモラー)；Hz(ヘルツ)；MHz(メガヘルツ)；mmol(ミリモル)；eq.(当量)；hr又はhrs(時)
；min(分)；MS(質量分析)；NMR(核磁気共鳴)；ESI(エレクトロスプレーイオン化)； HPLC
(高速液体クロマトグラフィー又は高圧液体クロマトグラフィー)；ACN(アセトニトリル)
；CDCl3(重水素化クロロホルム)；DCM(ジクロロメタン)；DMF(N,N-ジメチルホルムアミド
)；DMSO(ジメチルスルホキシド)；DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド)；EtOAc(酢酸
エチル)；Et2O(ジエチルエーテル)；EtOH(エタノール)；MeOH(メタノール)；PE(石油エー
テル)；THF(テトラヒドロフラン)；DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)；TEA(トリ
エチルアミン)；TFA(トリフルオロ酢酸)；BOP(ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリ
ス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)；HATU(2-(7-アザ-1H-
ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ
ート)；TBTU(O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラ
フルオロボレート)；DIPC(1,3-ジイソプロピルカルボジイミド)；Me(メチル)；Et(エチル
)；iPr(イソプロピル)；tBu(tert-ブチル)；Boc(tert-ブトキシルカルボニル)；Bn(ベン
ジル)；Ph(フェニル)；AcO(アセタート)；PdCl2(dppf)((1,1'-ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)フェロセン) ジクロロパラジウム(II))；及びPd118(1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフ
ィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド)。
下記の実施例の全てについて、当業者に公知の標準的な後処理法及び精製法が利用でき
る。別段の指示がない限り、全ての温度は℃(摂氏度)で表される。別段の記載がない限り
、全ての反応は室温で実施した。本明細書の合成方法論は、具体的な実施例の使用を通じ
て適用可能な化学を具現化するために企図されており、本開示の範囲を示すものではない
。
（実施例1A）
（HCVレプリコンアッセイ）
一般的手法：HCV Con1サブゲノムレプリコンを含むHuh-7細胞(GS4.1細胞)を、10％ウシ
胎仔血清(FBS)、2mM L-グルタミン、110mg/Lピルビン酸ナトリウム、1×非必須アミノ酸
、100U/mLペニシリン-ストレプトマイシン、及び0.5mg/mL G418(Invitrogen社製)を補っ
たダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)で増殖させた。用量反応試験のために、50μLの容
積で7.5×103細胞/ウェルで96ウェルプレートに細胞を播種し、37℃/5％CO2でインキュベ
ートした。播種の3時間後、10回連続2倍希釈した50μLの化合物(最大濃度75μM)を添加し
、0.5％DMSOの存在下で細胞培養物を37℃/5％CO2でインキュベートした。或いは、15μM
の単一濃度で化合物を試験した。全ての場合において、HCVレプリコンを欠失するHuh-7細
胞は、陰性対照として機能した。化合物の存在下で細胞を72時間インキュベートした後、
酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)によってNS5Aタンパク質の発現をモニターした。このた
めに、次にプレートをアセトン/メタノール(1:1(v/v))で1分間固定し、リン酸緩衝塩類溶
液(PBS)、0.1％Tween20で2回洗浄し、10％FBSを含有するTNE緩衝液を使用して室温で1時
間ブロックした後、同一の緩衝液に希釈した抗-NS5Aマウスモノクローナル抗体A-236(Vir
oGen社製)と共に37℃で2時間インキュベートした。PBS、0.1％Tween20で3回洗浄した後、
TNE、10％FBS中の抗-マウス免疫グロブリンG-ペルオキシダーゼ複合体と共に、細胞を37
℃で1時間インキュベートした。上述のとおり洗浄した後、反応物をO-フェニレンジアミ
ン(Zymed社製)で発色させた。30分後に2N H2SO4を使用して反応を停止し、Sunrise Tecan
分光光度計を利用して492nmで吸光度を読み取った。EC50値は、Tecan Magellanソフトウ
ェアを使用した4つのパラメータに基づいたS字形の非線形回帰分析を利用して、％阻害対
濃度のデータから決定した。単一濃度でスクリーニングする場合、結果は15μMでの％阻
害で表した。
細胞傷害性評価に関して、GS4.1細胞を、前述の化合物により処理し、かつ細胞生存率
を、Cell Titer 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega社製)を用
いモニターした。CC50値は、先に説明したように、Tecan Magellanソフトウェアを使用し
、％細胞傷害率対濃度データから決定した。
生物学的結果を表1Aにまとめたが、表中、Aは1μM未満の値を表し、Bは1μM〜10μMの
値を表し、Cは10μM〜75μMの値を表し、Dは75μMより大きい値を表し、A'は1 nMより小
さい値を表し、B'は1 nM〜10 nMの値を表し、C'は10 nM〜100 nMの値を表し、かつD'は10
0 nMより大きい値を表す。
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
（実施例1B）
（遺伝子型1a、2a、3a、及び4aのHCV NS5A遺伝子型間安定細胞系の発生）
遺伝子型2a(GenBank 受託番号AB047639)、遺伝子型3a(GenBank受託番号D17763)、及び
遺伝子型4a(GenBank受託番号DQ418788)のNS5A領域のヌクレオチド配列を、外部業者によ
り合成した。これらの遺伝子型のそれぞれのNS5A領域は、遺伝子型1bのプロテアーゼ認識
配列の最初の11アミノ酸、並びに遺伝子型1bの最後の10アミノ酸を含んでいた。NS5A遺伝
子カセットを、部位特異的な制限エンドヌクレアーゼにより切り取り、同様に切り出され
た制限酵素部位を持つZS11-ルシフェラーゼ遺伝子型1b骨格(骨格は、遺伝子型1b NS3プロ
テアーゼ、NS4a、NS4b、及びNS5bコード領域を含む)にライゲーションした。このように
、新しく構築されたプラスミドは、遺伝子型2a-、3a-、又は4a-特異的NS5A遺伝子を1b-レ
プリコン内に含む。
1a-H77 NS5a遺伝子型間プラスミドを発生させるため、二重切断部位を、NS5aをほとん
どそのままひとまとめにするであろうZS11-ルシフェラーゼ遺伝子型1b骨格に挿入した。P
CR及び対応する制限酵素部位も含む1a-H77特異的プライマーを利用して、NS5a遺伝子を、
1a-H77レプリコンから増殖させた。ZS11-ルシフェラーゼ遺伝子型1b骨格及び遺伝子型1a
NS5a PCR産物を、制限酵素により消化させ、次いで標準的な分子クローニング技術を利用
してライゲーションした。新しく構築されたプラスミドは、遺伝子型1a-特異的NS5a遺伝
子を含むが、骨格は本明細書に記載されるとおり1bのままである。
これらの遺伝子型間プラスミドを利用して、安定細胞系を確立した。NS5A 遺伝子型間
プラスミドからRNAを発生させ、リポフェクチン試薬と共に使用して、治癒したHuh7細胞
系をトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞はG418により選択した。選択が
起こった後、安定な細胞系を繁殖させ、ルシフェラーゼ活性に関して試験し、遺伝子型特
異的プライマー(1a、2a、3a、又は4aのいずれか)によりRT-PCRした。次いで、遺伝子型間
レプリコンを含む安定細胞系を完全にシーケンスし、NS3、NS5A、及びNS5Bタンパク質の
適正な発現に関して分析した。
薬物用量設定分析は、本明細書に記載されるルシフェラーゼレプリコンアッセイを利用
して実施した。
（遺伝子型2a感染性ウイルスアッセイ）
遺伝子型2a感染性ウイルスアッセイは、許容性ヒト肝癌細胞系(HPC細胞)のHCV遺伝子型
2aウイルス感染の時点での治療の5日後に、被験化合物が、細胞培養物中でHCV複製を阻害
する能力を測定する。HCV複製の阻害は、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によるHCVコア
タンパク質の定量化により測定した。簡単に述べると、HPC細胞を、グルコース、L-グル
タミン及びピルビン酸ナトリウム、10% FBS、100 IU/mLのペニシリン、100 μg/mLのスト
レプトマイシン、2 mMのGlutaMAX、及び非必須アミノ酸を含むDMEM中で増殖させた。Glut
aMAXはInvitrogen社から得た。他の培地試薬はMediatech社から得た。用量-反応試験のた
めに、50μLの容積で2.5×103細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートにHPC細胞を播種し
、37℃/5% CO2でインキュベートした。播種の3時間後、10回の5倍段階希釈した50μLの化
合物及び100μLの遺伝子型2aウイルスを加え、細胞培養物を37℃/5% CO2でインキュベー
トした。全ての場合で、モック感染HPC細胞が陰性対照として機能した。治療及び感染の1
6時間後、ウイルス接種源を吸引により除去した。培養物を、培地に希釈された薬物の同
じ最終濃度で処理し、さらに4日間37℃/5% CO2でインキュベートした。その後、コアELIS
Aを以下のとおり実施した。プレートをアセトン/メタノール(1:1、v/v)により90秒間固定
し、KPL洗浄溶液(KPL社製)で3回洗浄し、10% FBS を含むTNE緩衝液により室温で1時間ブ
ロックし、同じ緩衝液に希釈された抗-HCVコアマウスモノクローナル抗体(Thermo Scient
ific社製)と共に37℃で2時間インキュベートした。KPL洗浄溶液で3回洗浄した後、TNE/10
% FBS中で抗-マウス免疫グロブリンG-ペルオキシダーゼ複合体と共に37℃で1時間インキ
ュベートした。上述のとおり洗浄した後、O-フェニレンジアミン(Invitrogen社製)で反応
を進行させた。30分後に2N H2SO4を使用して反応を停止し、Victor3V 1420マルチラベル
カウンター(Perkin Elmer社製)を利用して490nmで吸光度を読み取り、EC50濃度はMicroso
ft Excel及びXLfit 4.1ソフトウェアを利用して決定した。
細胞傷害性の評価のため、遺伝子型2aウイルスが存在しない状態で、上述のとおりHPC
細胞を化合物により処理し、細胞の生存率をCell Titer 96 AQueous One Solution Cell
Proliferation Assay(Promega社製)を用いてモニターした。次いで、プレートをVictor3V
1420マルチラベルカウンター(Perkin Elmer社製)を利用して490nmで読み取り、CC50濃度
をMicrosoft Excel及びXLfit 4.1ソフトウエアを利用して決定した。
（ルシフェラーゼレプリコンアッセイ）
HCVルシフェラーゼレプリコンアッセイは、ルシフェラーゼ-ネオマイシンホスホトラン
スフェラーゼ融合遺伝子を含むHCVレプリコンを有するヒト肝癌細胞系(Huh-7)の治療の3
日後に、被験化合物が細胞培養物中のHCV複製を阻害する能力を測定する。HCV複製の阻害
は、ルシフェラーゼタンパク質発現の定量化により測定した。簡単に述べると、HCV遺伝
子型1a H77株又は遺伝子型 1b Con1株サブゲノムのルシフェラーゼレプリコンのいずれか
を含むHuh-7細胞(それぞれ、H1a-luc又はZluc)を、グルコース、L-グルタミン及びピルビ
ン酸ナトリウム、10%ウシ胎児血清(FBS)、100 IU/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプ
トマイシン、2 mMのGlutaMAX、非必須アミノ酸、及び0.25 (H1a-luc)又は0.5(Zluc)mg/mL
のG418を含むDMEM中で増殖させた。GlutaMAXはInvitrogen社から得た。他の全ての媒体試
薬はMediatech社から得た。用量-反応試験のために、50μLの容積で1×104(H1a-luc)又は
7.5×103(Zluc)細胞/ウェルで96ウェルプレートに細胞を播種し、37℃/5% CO2でインキュ
ベートした。播種の3時間後、10回の5倍段階希釈した50μLの化合物を加え、細胞培養物
を37℃/5% CO2で72時間インキュベートした。全ての場合で、HCVレプリコンを欠くHuh-7
細胞が陰性対照として機能した。ルシフェラーゼ発現を評価するために、培地/化合物を
プレートから除き、ONE-gloルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega社製)を各ウェルに加え
た。アッセイプレートを室温で3分間振盪し、各ウェルのルシフェラーゼ活性を、700 nm
のカットフィルターを使用するVictor3Vマルチラベルカウンター(Perkin Elmer社製)で、
1秒の読取時間で測定した。EC50値は、Microsoft Excel及びXLfit 4.1ソフトウェアによ
り決定された最適合致式から得られた用量反応曲線から計算した。
細胞傷害性の評価のために、H1a-luc細胞又はZluc細胞を、上述のとおり化合物により
処理し、細胞の生存率を、Cell Titer 96 AQueous One Solution Cell Proliferation As
say (Promega社製)を利用してモニターした。次いで、Victor3V 1420マルチラベルカウン
ター(Perkin Elmer社製)で490 nmでプレートを読み取り、CC50濃度をMicrosoft Excel及
びXLfit 4.1ソフトウェアを利用して決定した。
生物学的結果を表1Bにまとめるが、表中、A''は100 pMより小さい値を表し、A'は100 p
M〜1 nMの値を表し、B'は1 nM〜10 nMの値を表し、C'は10 nM〜100 nMの値を表し、かつD
'は100 nMより大きい値を表す。
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
Figure 2017008058
（実施例2）
（(S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル酪酸1の合成）
L-バリン(S)(0.213 mol)を、水(645 mL)中のNaHCO3(0.640 mol)と共に無水テトラヒド
ロフラン(645 mL)に溶解させた。クロロギ酸メチル(0.235 mol)を加え、該反応混合物を
室温で一晩攪拌した。該混合物を1N HClによりpH 3に酸性化した。水層をEtOAcで抽出し
た。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、化合物1を白色の固体とし
て収率98 %で与えた。
Figure 2017008058
(実施例3)
(プロリン誘導体3a及び3bの合成）
Figure 2017008058
 化合物3a及び3bを、スキーム1に示されるとおりに合成した。
(S,R)-1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニルアセチル)-ピロリジン-2-カル
ボン酸ベンジルエステル2aの製造。Boc-D-α-フェニルグリシン(2 mmol)、L-プロリンベ
ンジルエステル塩酸塩(2.2 mmol)、及びDIPEA(5 mmol)の乾燥ジクロロメタン(10 mL)溶液
に、TBTU (2.2 mmol)を加えた。該反応混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物を真空下
で濃縮し、残渣をSCX-2カラムに通し、さらにクロマトグラフにかけると、化合物2aをも
たらした。
Figure 2017008058
Figure 2017008058
(S,S)-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボン酸
ベンジルエステル2bの製造。化合物2aについて記載された手順に従って、化合物2bを化合
物1(2 mmol)及びL-プロリンベンジルエステル塩酸塩(2.2 mmol)から合成した。
(S,R)-1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニルアセチル)-ピロリジン-2-カル
ボン酸3aの製造。エタノール(30 mL)中の化合物2a(2 mmol)及びPd/C(20 w%)の混合物を、
大気圧で3時間水素化した。該反応混合物を濾去して、真空中で濃縮した。粗製物をトル
エンに入れ、再び濃縮し、次いでEt2O/石油エーテルに入れ、もう一度濃縮すると、化合
物3aをガラス状の固体として、2工程の収率62%で与えた。MS (ESI, EI-) m/z=347 (MH-)
。
(S,S)-1-(2(S)-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-(S)-カ
ルボン酸3bの製造。化合物3aについて記載された手順に従って、化合物3bを化合物2b(2mm
ol)から合成すると、化合物3bを油として2工程の収率55%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例4）
((S,S)-[2-メチル-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル
)フェニル]-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸
メチルエステル8の合成）
Figure 2017008058
 化合物8を、スキーム2に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058
(S)-2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル4の製造。2-アミノ-4-ブロモアセトフェノン塩酸塩(26.38 mmol
)及びN-Boc-L-プロリン (26.91 mmol)を無水ジメチルホルムアミドに溶解させた。HATU(2
8.49 mmol)を加え、それに続いてDIPEA(83.89 mmol)を加えた。該反応混合物を室温で16
時間攪拌した。次いで、該混合物を真空下で濃縮し、EtOAc(250 mL)及び水(180 mL)で希
釈した。有機層を分離し、水(180 mL)及びブライン(180 mL)で連続的に洗浄し、Na2SO4で
乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc)により精
製すると、化合物4を薄茶色の化合物として収率83%で与えた。
Figure 2017008058
(S)-2-[5-(4-ブロモフェニル)-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル5の製造。化合物4(19.16 mmol)及びNH4OAc(95.75 mmol)をキシレン(96 mL
)中で混合した。該反応混合物を140℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷
却し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をEtOAc(20 mL)及び水(20 mL)で希釈した。飽和N
aHCO3溶液を加えた。有機層を分離し、水(180 mL)及びブライン(180 mL)で連続的に洗浄
し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/Et
OAc)により精製すると、化合物5を橙色の固体として収率76%で与えた。
Figure 2017008058
(S)2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボラン-2-イル)-フェニル]-イミ
ダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル6の製造。化合物5(5.94
mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(11.89 mmol)、酢酸カリウム(14.87 mmol)、及びテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.24 mmol)を、圧力反応器内の乾燥脱気ジオ
キサン(60 mL)中で、窒素下90℃で16時間攪拌した。該混合物を真空中で濃縮した。粗製
物質をジクロロメタン(100 mL)に溶解させ、水(50 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(
10 mL)で連続的に洗浄した。乾燥させた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー(DCM/MeOH)により精製すると、化合物6を黄色の固体として収率92%で与え
た。
Figure 2017008058
(S)-2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボラン-2-イル)-フェニル]-イ
ミダゾール-2-イル}-ピロリジン塩酸塩7の製造。化合物6(27.3 mol)をジオキサン(20 mL)
に溶解させ、HCl(4N)のジオキサン(55 mL)溶液を加えた。該反応混合物を室温で1時間攪
拌し、真空下で濃縮すると、化合物7を白色の固体として定量的な収率で与えた。
Figure 2017008058
(S,S)-[2-メチル-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イ
ル)フェニル]-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン
酸メチルエステル8の製造。化合物7(30.04 mmol)を、DIPEA(19 mL)及びHATU(31.41 mmol)
と共に無水ジメチルホルムアミド(200 mL)に溶解させた。該反応混合物を室温で30分間攪
拌した。次いで、化合物1(27.3 mmol)を加え、該混合物を室温でさらに2時間攪拌した。
水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc)により精製すると、化合物8 を薄茶色の
固体として収率70%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=497 (MH+)。
(実施例5）
(化合物A1及びA2の合成）
Figure 2017008058
 化合物A1及びA2を、スキーム3に示されるとおりに合成した。
Figure 2017008058
2-ブロモイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボニルアジド9の製造。塩化チオニル(0.33
mol)を、2-ブロモイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸(13.1 mmol)に加えた。該反
応混合物を85℃で3時間攪拌した。次いで、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をアセトン(
40 mL)に入れた。水(5.2 mL)中のアジ化ナトリウム(14.4 mmol)を0℃で一度に加え、該混
合物を0〜10℃で45分間攪拌した。水を加え、固体を濾去し、水で洗浄し、次いで水/アセ
トン(50/50)の混合物で洗浄した。固体を真空中で乾燥させると、化合物9を薄茶色の固体
として収率80%で与えた。
Figure 2017008058
(2-ブロモ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル10
の製造。マイクロ波反応器中の、トルエン及びtert-ブタノール(v/v； 1/1；42 mL)混合
物中の化合物9(12.86 mmol)の混合物を、マイクロ波照射下100℃で45分間加熱した。該反
応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(石油エーテ
ル/酢酸エチル)により精製すると、化合物10を薄茶色の固体として23%で与えた。
Figure 2017008058
2-ブロモ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルアミン塩酸塩11の製造。4M HClのジオキ
サン(2 mL)溶液に、化合物10(0.13 mmol)を加えた。該反応混合物を室温で4時間攪拌した
。該混合物を真空下で濃縮し、固体を真空中で乾燥させると、化合物11を白色の固体とし
て定量的な収率で与えた。
Figure 2017008058
(S,R)-{2-[2-(2-ブロモ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルカルバモイル)-ピロリジン
-1-イル]-2-オキソ-1-フェニル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル12aの製造。
ジメチルホルムアミド(1.5 mL)中の化合物11(0.137 mmol)、化合物3a(0.206 mmol)、及び
HATU(0.206 mmol)の混合物に、TEA(0.55 mmol)を滴加した。該反応混合物を40℃で4時間
攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン/メタノール(9/1)の混合物に溶
解させた。この混合物をSCX-2カラムに通し、該カラムを同じ溶離液で3回洗浄した。該濾
液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製すると、化合物12
aを橙黄色の固体として収率18%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=548.24-550.20 (MH+)。
(S,S)-{1-[2-(2-ブロモ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルカルバモイル)-ピロリジン
-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル12bの製造。化合物12a
について記載された手順に従って、化合物12bを化合物11(0.33 mmol)及び化合物3b(0.495
mmol)から合成すると、化合物12bを黄色の油として収率44%で与えた。
Figure 2017008058
(S,S,S,R)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセ
チル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル
]-1H-イミダゾール-2-イル}ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン
酸メチルエステルA1の製造。化合物12a(0.091 mmol)、化合物8(0.182 mmol)、及び1,1'-
ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.03 mmol)を、水(0.
273 mmol)中のジオキサン(0.7 mL)及び1M NaHCO3の溶液に加えた。該反応混合物に120℃
で30分間照射した。該混合物を酢酸エチルに希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した
。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を半分取HPLCにより精製すると、
化合物A1を白色の固体として収率17%で与えた。
Figure 2017008058
(S,S,S,S)-(1-{2-[2-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-
イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチル
エステルA2の製造。化合物A1について記載された手順に従って、化合物A2を化合物12b(0.
072 mmol)及び化合物8(0.094 mmol)から合成すると、化合物A2を白色の固体として与えた
。
Figure 2017008058
(実施例6）
((S,R)-{2-オキソ-1-フェニル-2-[3-(2-フェニル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルカ
ルバモイル)-モルフォリン-4-イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルA22の合
成）
Figure 2017008058
 化合物A22を、スキーム4に示されているとおりに合成した。
(S)-3-(2-ブロモ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルカルバモイル)-モルフォリン-4-
カルボン酸tert-ブチルエステル14の製造。化合物12aについて記載された手順に従って、
化合物14を化合物11(0.286 mmol) 及び(S)-4-モルフォリン-3-カルボン酸(0.043 mmol)か
ら合成すると、化合物 14を黄色の油として収率54%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=431.30
-433.25 (MH+)。
(S)-3-(2-フェニル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルカルバモイル)-モルフォリン-4
-カルボン酸tert-ブチルエステル15の製造。化合物A1について記載された手順に従って、
化合物15を化合物14(0.155 mmol)及びフェニルボロン酸(0.492 mmol)から合成すると、化
合物15を黄色のゴムとして収率38%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=429 (MH+)。
Figure 2017008058
(S)-モルフォリン-3-カルボン酸(2-フェニル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル)-ア
ミド塩酸塩16の製造。化合物15(0.06 mmol)を、ジオキサン(0.7 mL)中のテトラヒドロフ
ラン(0.7 mL)と4M HClとの混合物に加えた。Et3SiH(0.408 mmol)を加え、該反応混合物を
室温で4時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮すると、化合物16を橙色の固体とし
て定量的な収率で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=329.19 (MH+)。
(S,R)-{2-オキソ-1-フェニル-2-[3-(2-フェニル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルカ
ルバモイル)-モルフォリン-4-イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルA22の製
造。化合物16(0.063 mmol)、Boc-D-α-フェニルグリシン(0.126 mmol)、及びBOP(0.126)
を、ジクロロメタン(1.9 mL)に加えた。トリエチルアミン(3.15 mmol)を滴加し、該反応
混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタンに希釈し、NaHCO3の飽和溶液、
水、及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を集め、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
した。残渣を半分取HPLCにより精製すると、化合物A22を白色の固体として収率6%で与え
た。
Figure 2017008058
(実施例7)
((S,R)-{2-オキソ-1-フェニル-2-[2-(2-フェニルエチニル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6
-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル化
合物A23の合成）
Figure 2017008058
 マイクロ波反応器中で、化合物12a(0.091 mmol)、フェニルアセチレン(0.182 mmol)、
ヨウ化銅(0.005 mmol)、及び1,1'-ビス(ジ-tert-BP)フェロセンパラジウムジクロリド(0.
0091 mmol)をジメチルホルムアミド(0.5 mL)に加え、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0
.182 mmol)を加えた。該反応混合物に80℃で30分間照射した。次いで、該反応混合物を酢
酸エチルに希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮した。残渣を半分取HPLCにより精製すると、化合物A23を灰白色の固体として
収率52%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例8）
((S,R)-{2-オキソ-1-フェニル-2-[2-(2-フェニル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルカ
ルバモイル)-ピロリジン-1-イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルA24の合成
）
Figure 2017008058
 化合物A1について記載された手順に従って、化合物A24を化合物12a(0.053 mmol)及びフ
ェニルボロン酸(0.16 mmol)から合成すると、化合物A24を白色の固体として収率6%で与え
た。
Figure 2017008058
(実施例9)
(化合物A26の合成）
Figure 2017008058
 化合物A26を、スキーム5に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058
(S,S)-(1-{2-[2-(4-アミノ-フェニル)-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルカルバモイ
ル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルA25の
製造。化合物A1について記載された手順に従って、化合物A25を12b(0.318 mmol)及び4-ア
ミノフェニルボロン酸(0.477 mmol)から合成すると、化合物A25を白色固体として29%で与
えた。MS (ESI, EI+) m/z=485.15 (MH+)。
(S,S,S,S)-(1-{2-[4-(6-{[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロ
リジン-2-カルボニル]-アミノ}-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニルカルバモ
イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルA26
の製造。化合物A25(0.091 mmol)及び化合物3b(0.109 mmol)のテトラヒドロフラン(1 mL)
溶液に、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(0.146 mmol)を加えた。該反応混合物を室温
で3日間攪拌した。該混合物を isolute SPE SCX-2カラムに通して濾過し、ジクロロメタ
ン及びジクロロメタン/メタノールによる別々の洗浄の後、期待される化合物をNH3/メタ
ノールにより除いた。濾液を減圧下で蒸発させ、分取HPLCにより精製すると、化合物A26
を白色の固体として収率21%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例10）
((S,S)[2-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イ
ル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル]-カルバミ
ン酸tert-ブチルエステルA35の合成）
Figure 2017008058
 化合物A1について記載された手順に従って、化合物A35を化合物10(0.126 mmol)及び化
合物8(0.164 mmol)から、白色の凍結乾燥された固体として収率22%で合成した。MS (ESI,
EI+) m/z=608.35 (MH+)。
(実施例11）
((S,S,S)-2-[2-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン
-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルカル
バモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルA36の合成）
Figure 2017008058
 HClのジオキサン溶液(4M、0.1 mL)に、化合物A35(0.023 mmol)を加え、該反応混合物を
室温で3時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。ジメチルホルムアミド(0.230 mL)
に溶解させた残渣に、窒素下でN-Boc-プロリン(0.035 mmol)、HATU(0.035 mmol)、及びト
リエチルアミン(0.092 mmol)を加えた。該反応混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物を
酢酸エチルに希釈し、飽和NaHCO3、HCl(1N)、及び水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥
させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を半分取HPLCにより精製すると、化合物A38を白
色の凍結乾燥された固体として収率16%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例12）
((S,S)-[4-(6-{[1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジ
ン-2-カルボニル]-アミノ}-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-カルバミン
酸tert-ブチルエステルA37の合成）
Figure 2017008058
 化合物A37を、スキーム6に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058
(S,S)-1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-カ
ルボン酸ベンジルエステル21の製造。化合物2aについて記載された手順に従って、化合物
21をBoc-L-フェニルグリシン及びL-プロリンベンジルエステル塩酸塩から、白色の結晶化
した固体として合成した。MS (ESI, EI+) m/z=439 (MH+)。
(S,S)-1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-カ
ルボン酸22の製造。化合物3aについて記載された手順に従って、化合物22を化合物21から
発泡体として合成した。MS (ESI, EI-) m/z=347 (MH-)。
(S,S){2-[2-(2-ブロモ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルカルバモイル)-ピロリジン-
1-イル]-2-オキソ-1-フェニル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル23の製造。化
合物12aについて記載された手順に従って、化合物23を化合物11(0.471 mmol)及び化合物2
2(0.707 mmol)から合成した。該反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去
し、Na2CO3、HCl(0.5N)、及びブラインで連続的に洗浄する前に、残渣を酢酸エチルに溶
解させた。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムの
クロマトグラフィーにより精製すると、化合物23を黄色の固体として収率45%で与えた。M
S (ESI, EI+) m/z=548.07-550.02 (MH+)。
(S,S)-[4-(6-{[1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジ
ン-2-カルボニル]-アミノ}-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-カルバミン
酸tert-ブチルエステルA37の製造。化合物A1について記載されて手順に従って、化合物A3
7を化合物23(0.100 mmol)及び4-(Boc-アミノ)ベンゼンボロン酸ピナコールエステル(0.15
0 mmol)から、白色の凍結乾燥された粉末として収率5%で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=6
61.27 (MH+)。
(実施例13）
((S,S,S,S)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチ
ル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]
-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン
酸メチルエステルA38の合成）
Figure 2017008058
 化合物A1について記載された手順に従って（反応時間＝1時間）、化合物A38を化合物23
(0.091 mmol)及び化合物8(0.137 mmol)から、白色の凍結乾燥された粉末として収率10%で
合成した。MS (ESI, EI+) m/z=838.39 (MH+)。
(実施例14）
((S,S,S)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アセチル)-ピロリジ
ン-2-カルボニル]-アミノ}-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾ
ール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエス
テルA39の合成）
Figure 2017008058
 化合物A39を、スキーム7に示されているとおりに合成した。
(S)-1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アセチル)-ピロリジン-2-カルボン酸ベンジ
ルエステル26の製造。化合物2aについて記載された手順に従って、化合物26をN-Boc-グリ
シン及びL-プロリンベンジルエステル塩酸塩から、白色の結晶化した固体として合成した
。MS (ESI, EI+) m/z=363 (MH+)。
Figure 2017008058
(S)-1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アセチル)-ピロリジン-2-カルボン酸27の製
造。化合物3aについて記載された手順に従って、化合物27を化合物26から白色の固体とし
て合成した。MS (ESI, EI-) m/z=271 (MH-)。
(S)-{2-[2-(2-ブロモ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルカルバモイル)-ピロリジン-1
-イル]-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル28の製造。化合物23につい
て記載された手順に従って、化合物28を化合物11(0.471 mmol)及び化合物27(0.707 mmol)
から、灰白色の固体として収率46%で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=471.99-474.01 (MH+)
。
(S,S,S)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アセチル)-ピロリジ
ン-2-カルボニル]-アミノ}-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾ
ール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエス
テルA39の製造。化合物A1について記載された手順に従って（反応時間＝2.5時間）、化合
物A39を化合物28(0.106 mmol)及び化合物8(0.159 mmol)から、白色の凍結乾燥された粉末
として収率8%で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=762.27 (MH+)。
(実施例15）
((S,S,S,R)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-
ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-1H-
イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メ
チルエステルA30の合成）
Figure 2017008058
 化合物A30を、スキーム8に示されているとおりに合成した。
(R)-メトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸31の製造。D-(-)-α-フェニルグリシン(
0.165 mmol)をテトラヒドロフラン(500 mL)に溶解させ、それに続いて水(500 mL)中のNaH
CO3(0.496 mmol)を加え、次いで室温のクロロギ酸メチル(0.182 mmol)を加えた。該反応
混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物を、HCl(1N)でpH 3に酸性化し、揮発物を真空中
で濃縮した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮すると、化合物31を薄黄色の固体として収率80%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=209 (
MH+)。
(S,R)-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-カルボン
酸ベンジルエステル32の製造。化合物2aについて記載された手順に従って、化合物32を化
合物31及びL-プロリンベンジルエステル塩酸塩から、白色の結晶化した固体として合成し
た。MS (ESI, EI+) m/z=397 (MH+)。
Figure 2017008058
(S,R)-1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-カ
ルボン酸33の製造。化合物3aについて記載された手順に従って、化合物33を化合物32から
白色の固体として合成した。MS (ESI, EI-) m/z=305 (MH-)。
(S,R)-{2-[2-(2-ブロモ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルカルバモイル)-ピロリジン
-1-イル]-2-オキソ-1-フェニル-エチル}-カルバミン酸メチルエステル34の製造。化合物2
3について記載された手順に従って、化合物34を化合物11(0.471 mmol)及び化合物33(0.70
7 mmol)から、黄色の固体として収率44%で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=505.93-507.95
(MH+)。
(S,S,S,R)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-
ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-1H-
イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メ
チルエステルA30の製造。化合物A1について記載された手順に従って、化合物A30を化合物
34(0.098 mmol)及び化合物8(0.127 mmol)から、白色の凍結乾燥された粉末として合成し
た。MS (ESI, EI+) m/z=796.24 (MH+)。
(実施例16）
((S,S,S,R)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-エトキシカルボニルアミノ-2-フェニルアセチル)-ピ
ロリジン-2-カルボニル]-アミノ}イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-1H-イ
ミダゾール-2-イル}ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチル
エステルA55の合成）
Figure 2017008058
 化合物A55を、スキーム9に示されているとおりに合成した。
(R)-2-(エトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸41の製造。D-フェニルグリシン(R)
(85.2 mmol)を、水(260 mL)中のNaHCO3(256 mmol)とともに無水THF(260 mL)に溶解させた
。クロロギ酸エチル(0.235 mol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、該反応混合物を1N HC
lによりpH 3に酸性化した。水層をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮すると、(R)-2-(エトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸41を白色の
固体として収率82%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=224.2 (MH+)。
(S,R)-1-(2-エトキシカルボニルアミノ-2-フェニルアセチル)-ピロリジン-2-カルボン
酸ベンジルエステル42の製造。化合物2aについて記載された手順に従って、化合物42を化
合物41(2 mmol)及びL-プロリンベンジルエステル塩酸塩(2.2 mmol)から合成した。
(S,R)-1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニルアセチル)-ピロリジン-2-カル
ボン酸43の製造。化合物3aについて記載された手順に従って、化合物43を化合物42(2 mmo
l)から合成すると、化合物43を発泡体として最後の2工程の収率63%で与えた。MS (ESI, E
I+) m/z=321.2 (MH+)。
Figure 2017008058
(S,R)-{2-[2-(2-ブロモ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルカルバモイル)-ピロリジン
-1-イル]-2-オキソ-1-フェニルエチル}-カルバミン酸エチルエステル44の製造。化合物12
aについて記載された手順に従って、化合物44を化合物43(0.377 mmol)及び11(0.565 mmol
)から室温で一晩合成すると、化合物44を黄色の油として収率66%で与えた。
Figure 2017008058
(S,S,S,R)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-エトキシカルボニルアミノ-2-フェニルアセチル)-
ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-1H-
イミダゾール-2-イル}ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチ
ルエステルA55の製造。化合物A1について記載された手順に従って、化合物A55を化合物44
(0.125 mmol)及び8(0.187 mmol)から合成すると、化合物A55を凍結乾燥された白色の固体
として収率11%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=810.2 (MH+)。
(実施例17）
(((S)-1-{(S)-2-[2-(3-{[(S)-1-((R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニルアセ
チル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イ
ルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエ
ステルA58の合成）
Figure 2017008058
 化合物A58を、スキーム10に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058
((R)-2-オキソ-1-フェニル-2-{(S)-2-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロ
ラン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-イル}-エチル)-カルバミン酸tert-
ブチルエステル45の製造。化合物12aについて記載された手順に従って、化合物45を、3-
アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(0.474 mmol)及び化合物3a(0.43 mmol)から
合成した。該反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣
を酢酸エチルに溶解させ、Na2CO3、0.5N HCl、及びブラインで連続的に洗浄した。有機層
を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィ
ーにより精製すると、化合物45を茶色の固体として収率83%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z
=550.02 (MH+)。
((S)-1-{(S)-2-[2-(3-{[(S)-1-((R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニルア
セチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-
イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチル
エステルA58の製造。化合物A1について記載された手順に従って、化合物A58を中間体12b(
0.076 mmol)及び中間体23(0.164 mmol)から合成すると、化合物A58を凍結乾燥された白色
の固体として収率5%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例18）
([(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチ
リル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)
-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-
カルバミン酸メチルエステルA15の合成）
Figure 2017008058
 化合物A15を、スキーム11に示されているとおりに合成した。
(S)2-(1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル46の製
造。N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリナール(123.86 mmol)を、氷浴で冷却され激
しく攪拌されている7N NH3-CH3OH(180 mL)に注意深く溶解させた。得られた氷冷混合物に
、 グリオキサール(40 wt%水溶液)(619 mmol)を滴加した。該混合物を室温で4日間攪拌し
、次いで真空中で濃縮して、メタノールのほとんどを除去した。該混合物を酢酸エチルで
抽出し、有機層を濾過して懸濁している不溶性物質を除いた。該有機層をブラインで洗浄
し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をシリカケーキにより精製すると、化合物46を
帯黄色の固体として収率80%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=238.21 (MH+)。
Figure 2017008058
(S)2-(4,5-ジブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステル47の製造。N-ブロモスクシンイミド(210.7 mmol)を、乾燥ジクロロメタン(350 m
L)中の化合物46(100.3 mmol)の氷冷溶液に少量ずつ加えた。該反応混合物を0℃で2時間攪
拌し、次いで水で洗浄した(4×100 mL)。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽
出物を水で洗浄した(2×30 mL)。合わせた有機層を真空中で濃縮すると、粗製の化合物47
をわずかに紫色の発泡体として与えた。MS (ESI, EI+) m/z=394.09-396.05-398.05 (MH+)
。
(S)2-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テル48の製造。窒素下-78℃の中間体47(75.93 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(300 mL)
溶液に、n-ブチルリチウム 2.5Mヘキサン溶液(275 mmol)を加えた。添加の完了後、該混
合物を、窒素下で-70℃〜-80℃で30分間攪拌し、次いで放置して-60℃にした。該反応物
を、温度を-40℃未満に保ちながら、メタノール(20 mL)により注意深くクエンチした。次
いで、該反応混合物を放置して0℃にし、水(100 mL)及び酢酸エチル(100 mL)を加えた。
層を分離し、有機層を、希HCl溶液及びブラインで連続的に洗浄した。該有機層を真空中
で蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：DCMからDCM/メタノー
ル(1%))により精製すると、化合物48を白色の発泡体として収率52%で与えた。
Figure 2017008058
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-ブロモ-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)-フェニル]-1H-イ
ミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチ
ルエステルA155の製造。DMFと水(10 mL/1 mL)との混合物中の3,6-ジブロモ-チエノ[3,2-b
]チオフェン(0.335 mmol)、化合物8(0.335 mmol)、及び炭酸ナトリウム(1.34 mmol)の脱
気した混合物に、Pd(PPh3)4(0.335 mmol)を加えた。該反応混合物を80℃で1時間加熱した
。次いで、酢酸エチル及び水を加え、該混合物を10分間激しく攪拌した。相分離器中で、
層を分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：DCMからDCM/MeOH 9/1)により精製すると、化合
物A155を緑色のゴムとして収率74%で与えた。
Figure 2017008058
{(S)-2-メチル-1-[(S)-2-(4-{4-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-
2-イル)-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリ
ジン-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル50の製造。乾燥ジオキサン(
1.5 mL)中の中間体A155(0.248 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.372 mmol)、及び酢
酸カリウム(0.745 mmol)の脱気した混合物に、PdCl2(dppf)(0.0161 mmol)を加えた。該反
応混合物を90℃で一晩攪拌した。該反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有
機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶離液：DCMからDCM/MeOH 9/1)により精製すると、化合物50を
黄色のゴムとして収率48%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=635 (MH+)。
(S)-2-{5-[6-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イ
ル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル51の製造。
DMFと水(33 mL/3 mL)との混合物中の化合物48(1.10 mmol)、化合物50(1.10 mmol)、及び
炭酸ナトリウム(4.42 mmol)の脱気した混合物に、Pd(PPh3)4(0.11 mmol)を加えた。該反
応混合物を80℃で2時間加熱した。酢酸エチル及び水を加えた。乾燥させた有機層を真空
中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:最初にDCM；次いでDCM/MeO
H 9/1)により精製すると、化合物51を薄茶色の固体として収率59%で与えた。MS (ESI, EI
+) m/z=744 (MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチ
リル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)
-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-
カルバミン酸メチルエステルA15の製造。ジオキサン(5 mL)中の化合物51(0.336 mmol)の
混合物に、ジオキサン(5 mL)中の4N HClを加えた。該混合物を室温で一晩攪拌した。該混
合物を真空中で蒸発させ、残渣をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。(MS (ESI,
EI+) m/z=644 (MH+))。乾燥DMF(1 mL)中の該中間体、化合物3b(0.0854 mmol)、及びHATU(
0.0854 mmol)の窒素下の混合物に、トリエチルアミン(0.465 mmol)を滴加した。該混合物
を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールに溶解させた。該混合
物を、SCX-2カラムに通して溶離させた。濾液を濃縮し、残渣を半分取HPLCにより精製す
ると、化合物A15を白色の固体として収率23%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例19）
([(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチ
リル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イルエチニル}-チエノ[3,2-b]チオフェン
-3-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステルA84の合成）
Figure 2017008058
 化合物A84を、スキーム12に示されているとおりに合成した。
5-ブロモ-2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-イミダゾール-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル52の製造。化合物48(6.32 mmol)のDCM(14 mL)中の攪拌溶液
に、(Boc)2O(6.95 mmol)、トリエチルアミン(6.95 mmol)、及びDMAP(0.316 mmol)を加え
た。該反応混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン及び水を、該反応混合物に加え
た。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(溶離液：PE/AcOEt、0%から40%)により精製すると、化合物52を定
量的な収率で与えた。
Figure 2017008058
2(S)-2-(5-トリメチルシラニルエチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル53の製造。DMF(15 mL)中の化合物52(3.43 mmol)の脱気した混
合物に、CuI(0.173 mmol)、Pd118 (0.345 mmol)、トリメチルシリルアセチレン(10.69 mm
ol)、及び1,1',3,3'-テトラメチルグアニジン(7.33 mmol)を連続して加えた。マイクロ波
反応器中で、該反応混合物に90℃で30分間照射した。ジクロロメタン及び水を加えた。有
機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：PE/Et2O、10%から100%) により精製すると
、化合物53を収率68%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=334 (MH+)。
Figure 2017008058
(S)-2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエ
ステル54の製造。THF (50 mL)中の化合物53(4.6 mmol)の混合物に、THF中のTBAF(7 mmol)
を滴加した。該反応混合物を1時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー(溶離液：PE/Et2O、20%から100%)により精製すると、化合物54を薄茶
色の沈殿物として定量的な収率で与えた。
Figure 2017008058
(S)-2-{5-[6-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イ
ルエチニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル55
の製造。DMF(3 mL)中の化合物A155(0.17 mmol)の脱気した混合物に、CuI(0.008 mmol)、P
d118(0.017 mmol)、化合物54(0.19 mmol)、及び1,1',3,3'-テトラメチルグアニジン(0.19
mmol)を連続的に加えた。マイクロ波反応器中で、該反応混合物に90℃で30分間照射した
。ジクロロメタン及び水を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：DCMか
らDCM/MeOH 5%)により精製すると、化合物55を収率47%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=768
.2 (MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチ
リル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イルエチニル}-チエノ[3,2-b]チオフェン
-3-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステルA84の製造。化合物A15について記載された手順に従
って、化合物A84を化合物55(0.081 mmol)から製造すると、化合物A84を白色の固体として
収率18%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=825.7 (MH+)。
(実施例20）
([[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチ
リル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)
-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-
カルバミン酸メチルエステルA126の合成）
Figure 2017008058
 化合物A126を、スキーム13に示されているとおりに合成した。
2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-5-トリブチルスタンナニル(s
tannanyl）-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル61の製造。乾燥トルエン(15
mL)中の化合物52(2.24 mmol)の攪拌溶液に、ビス(トリブチルスズ)(4.48 mmol)及びPd11
8(0.22 mmol)を加えた。マイクロ波反応器中で、該反応混合物に100℃で4時間照射した。
溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc)により精製する
と、化合物61を無色の油として収率60%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=627 (MH+)。
Figure 2017008058
[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(5-ブロモ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-フェニル]-1H-イ
ミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチ
ルエステル62の製造。化合物A1について記載された手順に従って、化合物62を2,5-ジブロ
モチエノ[3,2-b]チオフェン(1.678 mmol)及び化合物8(0.383 mmol)から製造すると、化合
物62を黄色の固体として収率15%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=587-589 (MH+)。
(S)-2-{5-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イ
ル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル63の製造。
化合物62(0.131 mmol)、化合物61(0.141 mmol)、及びPd(PPh3)4(0.017 mmol)の混合物を
、窒素下で乾燥トルエン中で一晩還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー(溶離液：DCMからDCM/MeOH 5%)により精製すると、化合物63を橙色の
固体として収率43%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=744.6 (MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチ
リル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)
-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-
カルバミン酸メチルエステルA126の製造。化合物A15について記載された手順に従って、
化合物A126を化合物63(0.0564 mmol)から合成すると、化合物A126を黄色の固体として収
率8%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=801.6 (MH+)。
(実施例21）
(((S)-1-{(S)-2-[5-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル
)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)-1H-
イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メ
チルエステルA82の合成）
Figure 2017008058
 化合物A82を、スキーム14に示されているとおりに合成した。
(2S,2'S)-tert-ブチル2,2'-(5,5'-(チエノ[3,2-b]チオフェン-3,6-ジイル)ビス(1H-イ
ミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシラート65の製造。化合物63について
記載された手順に従って、化合物65を3,6-ジブロモチエノ[3,2-b]チオフェン(0.168 mmol
)及び化合物61(0.335 mmol)から製造すると、化合物65を黄色の固体として収率48%で与え
た。MS (ESI, EI+) m/z=611.4 (MH+)。
Figure 2017008058
((S)-1-{(S)-2-[5-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリ
ル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)-1
H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸
メチルエステルA82の製造。化合物A15について記載された手順に従って、化合物A82を化
合物65(0.09 mmol)から製造すると、化合物A82を白色の固体として収率44%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例22)
(((S)-1-{(S)-2-[6-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル
)-ピロリジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イ
ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カ
ルバミン酸メチルエステルA175の合成）
Figure 2017008058
 化合物A175を、スキーム15に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058
(S)-2-[5-(5-{2-[(S)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-2-イル]-1H-ベンゾ
イミダゾール-6-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イ
ル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル67の製造。化合物A1について記載され
た手順に従って、化合物67を2,5-ジブロモチエノ[3,2-b]チオフェン(0.134 mmol)及び(S)
-2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾー
ル-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル66(0.288 mmol)から製造する
と、化合物67を黄色の固体として収率60%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=711.2 (MH+)。
((S)-1-{(S)-2-[6-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリ
ル)-ピロリジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-
イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-
カルバミン酸メチルエステルA175の製造。化合物A15について記載された手順に従って、
化合物A175を化合物67から製造すると、化合物A175を黄色の固体として収率32%で与えた
。
Figure 2017008058
(実施例23）
([(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチ
リル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3
-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロ
ピル]-カルバミン酸メチルエステルA171の合成）
Figure 2017008058
 化合物A171を、スキーム16に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058
(S)-2-{6-[6-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イ
ル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル68の
製造。化合物A155について記載された手順に従って、化合物68を化合物A155(0.255 mmol)
及び66から製造すると、化合物68を黄土色の固体として収率30%で与えた。
Figure 2017008058
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチ
リル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3
-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロ
ピル]-カルバミン酸メチルエステルA171。化合物A15について記載された手順に従って、
化合物A171を化合物68(0.0503 mmol)から製造すると、化合物A171を白色の固体として収
率16%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例24)
({(S)-1-[(S)-2-(5-{4-[3-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブ
チリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-4H-チエノ[3,2-b]ピ
ロール-6-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチ
ル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル-5-カルボン酸メチルエステルA163の合成）
Figure 2017008058
 化合物A163を、スキーム17に示されているとおりに合成した。
3-ブロモ-6-ヨード-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチルエステル69の製造
。N-クロロスクシンイミド(12 mmol)のアセトン(25 mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(12 mm
ol)のアセトン(80 mL)溶液を滴加した。次いで、アセトン(80 mL)中の3-ブロモ-4H-チエ
ノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸メチルエステル(10 mmol)を少量ずつ反応混合物に加え
た。1時間の攪拌後、該反応物をNa2SO3の10%溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機相をブ
ラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製すると、化合物69を帯黄色の固体として収率68%で与えた。
Figure 2017008058
Figure 2017008058
{(S)-1-[(S)-2-(5-{4-[3-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-
ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-4H-チエノ[3,2-b]
ピロール-6-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メ
チル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル-5-カルボン酸メチルエステルA163の製造。
化合物A1について記載された手順に従って、化合物A163を化合物69(0.052 mmol)及び化合
物8(0.105 mmol)から製造すると、化合物A163を白色の固体として収率22%で与えた。MS (
ESI, EI+) m/z=918.2 (MH+)。
(実施例25）
([(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S)-1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-ア
セチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イ
ル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル
]-カルバミン酸メチルエステルA200の合成）
Figure 2017008058
 化合物A200を、スキーム18に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058
{2-メチル-(S)-1-[2-(S)-(4-{4-[6-(2-(S)-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イ
ル)-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン
-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル塩酸塩71の製造。化合物3につい
て記載された手順に従って、化合物71を化合物51(0.336 mmol)から合成すると、化合物71
を白色の固体として定量的な収率で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=644 (MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S)-1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-ア
セチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イ
ル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル
]-カルバミン酸メチルエステルA200の製造。ジメチルホルムアミド(1 mL)中の化合物71(0
.078 mmol)、化合物33(0.085 mmol)、及びHATU(0.085 mmol)の混合物に、Et3N(0.465 mmo
l)を滴加した。該反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメ
タノールに溶解させた。この混合物を、SCX-2カラムに通して溶離させた。濾液を濃縮し
、残渣を半分取HPLCにより精製すると、化合物A200を白色の固体として収率25%で与えた
。
Figure 2017008058
(実施例26）
([(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{(S)-2-[1-((R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニ
ル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-
3-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロ
ピル]-カルバミン酸メチルエステルA111の合成）
Figure 2017008058
 [(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{(S)-2-[1-((R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニ
ル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-
3-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロ
ピル]-カルバミン酸メチルエステルA111の製造。化合物A200について記載された手順に従
って、化合物A111を化合物71(0.078 mmol)及び(R)-N-Boc-フェニルグリシン(0.085 mmol)
から合成すると、化合物 A111を白色の固体として収率24%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例27）
（((S)-1-{(S)-2-[5-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリ
ル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-1
H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸
メチルエステルA132の合成）
Figure 2017008058
 化合物A132を、スキーム19に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058
化合物 (S)-2-[5-(5-{2-[(S)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-2-イル]-3H
-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピ
ロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル72の製造。化合物63について記載された手順
に従って、化合物72を2,5-ジブロモチエノ[3,2-b]チオフェン(0.168 mmol)及び化合物61(
0.335 mmol)から合成すると、化合物72を黄色の固体として収率50%で与えた。MS (ESI, E
I+) m/z=611.4 (MH+)。
化合物73の製造。化合物72(0.056 mmol)のメタノール(2 mL)溶液に、4N HClのジオキサ
ン(2 mL)溶液を加えた。該混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮すると、化合物73を
黄色の固体として定量的な収率で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=411.3 (MH+)。
((S)-1-{(S)-2-[5-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリ
ル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-1
H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸
メチルエステルA132の製造。乾燥DMF(2 ml)中の化合物73(0.046 mmol)、化合物1(0.051 m
mol)、HATU(0.052 mmol)、及びDIPEA(0.230 mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。該混
合物をSCX-2カートリッジ上でスキャベンジ(scavenged)し、放出した。濾液を濃縮し、残
渣を半分取HPLCにより精製すると、化合物A132を黄色の固体として収率6%で与えた。MS (
ESI, EI+) m/z= 725.5 (MH+)。
(実施例28）
(((S)-1-[(S)-2-(5-{4-[6-{4-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブ
チリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフ
ェン-3-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル
-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルA86の合成）
Figure 2017008058
 化合物A86を、スキーム20に示されているとおりに合成した。
((S)-1-[(S)-2-(5-{4-[6-{4-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-
ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオ
フェン-3-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチ
ル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルA86の製造。化合物A155について記載された手
順に従って、化合物A26を3,6-ジブロモチエノ[3,2,b]チオフェン(0.335 mmol)及び化合物
8(0.738 mmol)から合成した。残渣を半分取HPLCにより精製すると、化合物A86を黄色の固
体として収率28%で与えた。
Figure 2017008058
Figure 2017008058
(実施例29）
([(S)-1-((S)-2-{4-[6-(4-{(S)-2-[1-(R)-2-ジメチルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロ
リジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル]
-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン
酸メチルエステルA214の合成）
Figure 2017008058
 化合物A214を、スキーム21に示されているとおりに合成した。
4-(6-ブロモ-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)-2-(S)-(1-tert-ブトキシカルボニル-
ピロリジン-2-イル)-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル76の製造。化合物6
3について記載された手順に従って、化合物76を3,6-ジブロモチエノ[3,2-b]チオフェン(6
.71 mmol)及び化合物61(6.71 mmol)から合成すると、化合物76を黄色の結晶として与えた
。MS (ESI, EI+) m/z=554-556 (MH+)。
Figure 2017008058
4-(6-ブロモ-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)-2-(S)-ピロリジン-2-イル-1H-イミダ
ゾール塩酸塩化合物77の製造。化合物11について記載された手順に従って、化合物77を化
合物76(1.29 mmol)から合成すると、化合物77を定量的な収率で与えた。MS (ESI, EI+) m
/z=354.1/356.13 (MH+)。
((S)-1-{(S)-2-[4-(6-ブロモ-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-
イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル78の
製造。化合物23について記載された手順に従って、化合物78を化合物77(1.56 mmol)及び
化合物1(1.64 mmol)から合成すると、化合物78を収率82%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=5
13.2/515 (MH+)。
(S)-2-{(5-[4-(6-{(S)-2-[1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-
ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)-フェ
ニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル79の製造
。化合物A1について記載された手順に従って、化合物79を化合物78(0.896 mmol)及び化合
物6(0.941 mmol)から合成すると、化合物79を定量的な収率で与えた。MS (ESI, EI+) m/z
=745.4 (MH+)。
{2-メチル-(S)-1-[(S)-2-(4-{6-[4-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イ
ル)-フェニル]-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン
-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル塩酸塩80の製造。化合物11につ
いて記載された手順に従って、化合物80を化合物79(1.36 mmol)から合成すると、化合物8
0を定量的な収率で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=645.2 (MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{4-[6-(4-{(S)-2-[1-(R)-2-ジメチルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イ
ル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミ
ン酸メチルエステルA214の製造。ジメチルホルムアミド(1.5 mL)中の化合物80(0.22 mmol
)、(R)-N,N-ジメチルフェニルグリシン(0.24 mmol)、及びHATU(0.24 mmol)の混合物に、D
IEA(1.32 mmol)を滴加した。該反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をジクロロメタン(5 mL)に溶解させた。この混合物を、SCX-2カラムに通して
溶離し、該カラムをCH3OH/NH3で洗浄した。該濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムの
クロマトグラフィーにより精製すると、化合物A214を白色の粉末として収率41%で与えた
。MS (ESI, EI+) m/z=806.2 (MH+)。
(実施例30）
([(S)-1-((S)-2-{4-[6-(4-{(S)-2-[1-(R)-2-ジメチルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロ
リジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル]
-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン
酸メチルエステルA114の合成）
Figure 2017008058
 [(S)-1-((S)-2-{4-[6-(4-{(S)-2-[1-(R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-ア
セチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフ
ェン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]
-カルバミン酸メチルエステルA114の製造。窒素下の乾燥DCM(2 mL)中の化合物80(0.133 m
mol)、化合物31(0.133 mmol)、及びHATU(0.173 mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.6
64 mmol)を滴加した。該混合物を0℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメ
タノールに溶解させた。この混合物をSCX-2カラムに通して溶離し、CH3OH中の7N NH3の溶
液により洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより2回精製
すると、化合物A114を白色の固体として収率27%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例31）
(化合物83の合成）
Figure 2017008058
 化合物83を、スキーム22に示されているとおりに合成した。
化合物81の製造。Boc-Pro-OH(10.68 mmol)のDCM溶液に、EDCI(11.73 mmol)及び4-ブロ
モ-1,2-ジアミノベンゼン(10.69 mmol)を加えた。該反応は、室温で2時間後に完了した。
ジクロロメタン(30 mL)を加え、該混合物を水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出
し、合わせた有機物を真空中で蒸発させた。粗製物をクロマトグラフにかけると、ビス-
アシル化類似体の混合物を与えた。この混合物を酢酸(14 mL)中で40℃で2時間加熱した。
冷却すると、飽和Na2CO3溶液を注意深く加えて、該混合物を約8のpHに調整した。該混合
物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaHCO3溶液及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、
活性炭で脱色した。該混合物を濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー(溶離液：DCMからDCM/ MeOH 2%)により精製すると、化合物81を白色の固体と
して収率6%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=368 (MH+)。
Figure 2017008058
化合物66の製造。DME(18 mL)中の化合物81(2.73 mmol)、ビスピナコラトジボロン(3.82
mmol)、KOAc(6 mmol)、及びトリシクロベンジルホスフィン(0.55 mmol)の脱気した(dega
zed)混合物に、Pd2(dba)3(0.79 mmol)を加えた。該反応混合物に150℃で1時間照射した。
溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタンにより希釈し、塩を濾過した。真空中で濃
縮した後、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：DCMからDCM/MeOH 4%)により
精製すると、化合物66を収率59%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z= 414.2 (MH+)。
化合物82の製造。化合物7について記載された手順に従って、化合物82を化合物66(2.42
mmol)から合成すると、化合物82を白色の固体として定量的な収率で与えた。MS (ESI, E
I+) m/z=314.42 (MH+)。
化合物83の製造。乾燥ジクロロメタン(25 mL)中の化合物82(2.48 mmol)、化合物1(2.60
mmol)、及びHATU(2.60 mmol)の混合物に、DIPEA(12.40 mmol)を滴加した。該混合物を室
温で2時間攪拌した。飽和NH4Cl溶液を加え、該反応混合物を15分間激しく攪拌した。層を
分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー(溶離液：DCMからDCM/MeOH 4%)により精製すると、化合物83を白色の発泡
体として与えた。MS (ESI, EI+) m/z= 471.45 (MH+)。
(実施例32）
([(S)-1-((S)-2-{5-[4-(6-{(S)-2-[1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-ア
セチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン
-3-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステルA172の合成）
Figure 2017008058
 化合物172を、スキーム23に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058
{2-メチル-(S)-1-[2-(S)-(5-{4-[6-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-ベンゾイミダゾール
-5-イル)-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロ
リジン-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル塩酸塩E47の製造。化合物
68(0.189 mmol)をメタノール(3.8 mL)に溶解させ、ジオキサン(3.8 mL)中の4N HClを加え
た。減圧下で濃縮する前に、該混合物を室温で1時間攪拌した。残渣をジエチルエーテル
中で沈殿させると、化合物E47を薄茶色の固体として収率97%で与えた。
Figure 2017008058
[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(6-{(S)-2-[1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-ア
セチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン
-3-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステルA172の製造。中間体E47(0.178 mmol)をDMF(3.6 mL)
に溶かし、該混合物を-10℃に冷却した。TEA(1.246 mmol)、中間体31(0.187 mmol)、及び
HATU(0.231 mmol)を加え、該混合物を-10℃で30分間攪拌した。酢酸エチルを加え、該混
合物を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSC
X-2カラムで濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCMからDCM/MeOH 5%)
及びRP18(H2OからACN/H2O 60%)により精製すると、化合物 A172を白色の固体として収率4
1%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例33）
([(S)-1-((S)-2-{6-[6-(4-{(S)-2-[1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-ア
セチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフ
ェン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステルA169の合成）
Figure 2017008058
 化合物169を、スキーム24に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058
(S)-2-{5-[4-(6-ブロモ-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)-フェニル]-1H-イミダゾー
ル-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルE78の製造。DMFと水(20 mL/2.
5 mL)の混合物に、Pd(PPh3)4(0.1 mmol)、3,6-ジブロモ-チエノ[3,2-b]チオフェン(1.01
mmol)、中間体6(1.1 mmol)、及び炭酸ナトリウム(4.04 mmol)を加えた。該反応混合物を
脱気し、80℃で1時間照射した。酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。有機層をNa2
SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離
液：DCM-DCM/MeOH 98/2)により精製すると、中間体E78を緑色のゴムとして収率41%で与え
た。MS (ESI, EI+) m/z=532.19-530.31 (MH+)。
(S)-2-{5-[4-(6-{(S)-2-[1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)-
フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルE79
の製造。化合物78(0.198 mmol)、中間体83(0.228 mmol)、及び1,1'-ビス(ジ-tert-BP)フ
ェロセンパラジウムジクロリド(0.03 mmol)を、ジオキサン(4 mL)及び1M NaHCO3の水(0.5
94 mmol)溶液に加えた。該反応混合物に90℃で1時間照射した。該混合物をジクロロメタ
ンに希釈し、水で洗浄した。2層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(溶離液：DCM-DCM/MeOH 95/5)により精製すると、中間体E79を茶色
の発泡体として収率70%で与えた。
Figure 2017008058
[(S)-1-((S)-2-{6-[6-(4-{(S)-2-[1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-ア
セチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフ
ェン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステルA169の製造。中間体E79(0.132 mmol)をメタノール(
2.6 mL)に溶解させ、ジオキサン(2.64 mL)中の4N HClを加えた。減圧下で濃縮する前に、
該混合物を室温で1時間攪拌した。残渣をDMF(2.6 mL)に溶解させ、該混合物を-10℃に冷
却した。TEA(0.924 mmol)、中間体31(0.139 mmol)、及びHATU(0.172 mmol)を加え、該混
合物を-10℃で1時間攪拌した。酢酸エチルを加え、該混合物を水で洗浄した。有機層をNa
2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSCX-2カラムで濾過し、シリカゲル
クロマトグラフィー(溶離液:DCM-DCM/MeOH 97/3)により精製すると、化合物A169を薄茶色
の固体として収率74%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例34）
（(S)-1-{(S)-2-[6-(6-{2-[(S)-1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチ
ル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-
イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-
カルバミン酸メチルエステルA208の合成）
Figure 2017008058
 化合物208を、スキーム25に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058
(S)-2-[6-(6-ブロモ-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イ
ル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルE52の製造。化合物A155について記載
された手順に従って、中間体52を3,6-ジブロモチエノ[3,2,b]チオフェン(1.20 mmol)及び
中間体66(1.20 mmol)から合成(この場合、混合物を105℃で2時間攪拌した)すると、中間
体E52を茶色のゴムとして収率53%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=506 (MH+)。
(S)-2-[6-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロ
リジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)-1H-
ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルE53の製造。
化合物A1について記載された手順に従って、中間体E53を中間体E52(0.159 mmol)及び中間
体83(0.167 mmol)から合成した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：DCMか
らDCM/MeOH 50%)により精製すると、中間体E53を収率77%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=7
68 (MH+)。
(S)-1-{(S)-2-[6-(6-{2-[(S)-1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチ
ル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-
イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-
カルバミン酸メチルエステルA208の製造。化合物A15について記載された手順に従って、
化合物A208を中間体E53(0.121 mmol)及び中間体31(0.1273 mmol)から合成(この場合、カ
ップリングは0℃であった）すると、化合物A208を黄色の凍結乾燥された固体として与え
た。MS (ESI, EI+) m/z=860.2 (MH+)。
(実施例35）
((S)-1-{(S)-2-[6-(6-{2-[(S)-1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチ
ル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イルエチニル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3
-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)
-カルバミン酸メチルエステルA206の合成）
Figure 2017008058
 化合物206を、スキーム26に示されているとおりに合成した。
((S)-1-{(S)-2-[6-(6-ブロモ-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾー
ル-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステ
ルE54の製造。化合物E52(0.562 mmol)をジオキサン(7 mL)に可溶化させ、ジオキサン(5 m
L)中の4N HClを滴加した。該混合物を室温で一晩攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発
させ、残渣を次の工程に直接使用した(MS (ESI, EI+) m/z=435 (MH+))。乾燥DMF(10 mL/m
mol)中の残渣、中間体1(0.590 mmol)、及びHATU(0.590 mmol)の窒素下の混合物に、トリ
エチルアミン(1.7 mmol)を滴加した。該混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で
除去し、残渣をメタノールに溶解させた。この混合物を、SCX-2カラムに通して溶離し、
生成物をCH3OH/NH3の溶液により放出した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(溶離液：DCMからDCM/MeOH 4%)により精製すると、中間体E54を定量的な収率で
与えた。MS (ESI, EI+) m/z=561 (MH+)。
Figure 2017008058
(S)-2-[5-(6-{(S)-2-[1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロ
リジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イルエチ
ニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルE55の製
造。中間体55について記載された手順に従って、中間体E55を中間体E54(0.125 mmol)及び
中間体54(0.250 mmol)から合成した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl溶液に
より洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(溶離液：DCMからDCM/MeOH 60%)により精製すると、中間体E55を収
率54%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=742.5 (MH+)。
[2-メチル-(S)-1-((S)-2-{6-[6-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イルエ
チニル)-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン
-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル塩酸塩E56の製造。中間体E47に
ついて記載された手順に従って、化合物E56を中間体E55(0.067 mmol)から合成すると、中
間体E56を定量的な収率で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=642.37 (MH+)。
(S)-1-{(S)-2-[6-(6-{2-[(S)-1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチ
ル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イルエチニル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3
-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)
-カルバミン酸メチルエステルA206の製造。中間体12aについて記載された手順に従って、
化合物A206を中間体E56(0.067 mmol)から（室温で）合成すると、化合物A206を白色の凍
結乾燥された粉末として収率82%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例36）
([(S)-1-((S)-2-{6-[5-(4-{(S)-2-[1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-ア
セチル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフ
ェン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステルA215の合成）
Figure 2017008058
 化合物A215を、27に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058
(S)-2-[6-(5-ブロモ-チエノ[3,2,b]チオフェン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イ
ル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルE64の製造。丸底フラスコ中に、中間
体66(2.42 mmol)及び3,6-ジブロモ-チエノ[3,2-b]チオフェン(7.26 mmol)を加えた。系を
パージし、無水ジオキサン(36 mL)を加えた。次いで、1MのNaHCO3(7.26 mmol)及びPd118(
0.242 mmol)を加えた。該反応混合物を、還流下で(110℃)1.5時間攪拌した。該反応混合
物を室温に冷却し、DCMを加えた。該混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：DCMからDCM/ MeOH 2%
)により精製すると、中間体E64を黄色の発泡体として収率19%で与えた。MS (ESI, EI+) m
/z=505.8 (MH+)。
6-(5-ブロモ-チエノ[3,2,b]チオフェン-2-イル)-(S)-2-ピロリジン-2-イル-1H-ベンゾ
イミダゾール塩酸塩E65の製造。中間体E47について記載された手順に従って、中間体E65
を中間体E64(0.198 mmol)から合成（精製なし）すると、中間体E65を黄色の固体として定
量的な収率で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=405.8 (MH+)。
((S)-1-{(S)-2-[6-(5-ブロモ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾー
ル-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステ
ルE66の製造。中間体E65(0.198 mmol)を無水DCM(5 mL)に溶解させた。中間体1(0.198 mmo
l)を加え、続いてHATU(0.257 mmol)及びEt3N(0.792 mmol)を加えた。該反応混合物を室温
で45分間攪拌した。DCMを加え、該混合物を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、
濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：DCMからDCM/
MeOH 2%)により精製すると、中間体E66を定量的な収率で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=562
.7 (MH+)。
(S)-2-{4-[4-(5-{(S)-2-[1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-
フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルE67
の製造。化合物A1について記載された手順に従って、中間体E67を中間体E66(0.196 mmol)
から合成した(110℃で35分間)。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：DCMからD
CM/ MeOH 4%)により精製すると、中間体E67を黄色の固体として収率46%で与えた。MS (ES
I, EI+) m/z=794.2 (MH+)。
{2-メチル-(S)-1-[(S)-2-(6-{5-[4-((S)-2-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イ
ル)-フェニル]-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロ
リジン-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル塩酸塩E68の製造。中間体
E47について記載された手順に従って、中間体E68を中間体E67(0.086 mmol)から合成（精
製なし）すると、中間体E68を橙色の固体として定量的な収率で与えた。MS (ESI, EI+) m
/z=694.14 (MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{6-[5-(4-{(S)-2-[1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-ア
セチル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフ
ェン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステルA215の製造。化合物A114について記載された手順に
従って、化合物A215を中間体E68(0.086 mmol)から合成すると、化合物A215を黄色の固体
として収率48%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例37）
([(S)-1-((S)-2-{4-[4-(5-{(S)-2-[1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-ア
セチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン
-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステルA194の合成）
Figure 2017008058
 化合物A194を、スキーム28に示されているとおりに合成した。
(S)-2-{6-[5-(4-{(S)-2-[1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イ
ル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルE69
の製造。化合物A1について記載された手順に従って、中間体E69を中間体E64(0.198 mmol)
及び中間体8(0.218 mmol)から合成した（110℃）。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(溶離液：DCMからDCM/MeOH 40%)により精製すると、中間体E69を収率80%で与えた。MS
(ESI, EI+) m/z=794.2 (MH+)。
{2-メチル-(S)-1-[2-(4-{4-[5-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-ベンゾイミダゾール-5-
イル)-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジ
ン-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル塩酸塩E70の製造。中間体E47
について記載された手順に従って、中間体E70を中間体E69(0.159 mmol)から合成すると(
精製なし)、中間体E70を定量的な収率で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=694.14 (MH+)。
Figure 2017008058
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(5-{(S)-2-[1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-ア
セチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン
-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステルA194の製造。化合物A114について記載された手順に
従って、化合物A194を中間体E70(0.198 mmol)から合成すると、化合物A194を黄色の凍結
乾燥された粉末として与えた。
Figure 2017008058
(実施例38）
(((S)-1-{(S)-2-[5-(5-{(S)-2-[1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル
)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イ
ル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミ
ン酸メチルエステルA176の合成）
Figure 2017008058
 化合物A176を、スキーム29に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058
2-クロロ-1-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル-エタノンE71の製造。チエノ[3,2-b]-チ
オフェン(38.5 mmol)を無水DCM(77 mL)に可溶化させ、クロロアセチルクロリド(39.66 mm
ol)を加えた。該反応混合物を0℃に冷却し、DCM(385 mL)に可溶化させたAlCl3(43.12 mmo
l)をゆっくりと加えた。該混合物を室温で5時間攪拌した。該反応混合物を再び0℃に冷却
し、pH 1まで水及び2N HClを加えた。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、中間体E71を黄色の固体
として収率43%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=216.8 (MH+)。
2-クロロ-1-(5-ヨード-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-エタノンE72の製造。中間体
E71(17.53 mmol)のトルエン(160 mL)溶液に、HgO(89.40 mmol)及びI2(85.90 mmol)を加え
た。該反応混合物を70℃で5時間攪拌した。AcOEtを加え、該反応混合物をセライトで濾過
した。濾液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をDCM/Et2O中でト
リチュレートすると、中間体E72を黄色の固体として収率37%で与えた。MS (ESI, EI+) m/
z=343 (MH+)。
中間体E73の製造。中間体E72(7.59 mmol)をアセトニトリル(75 mL)に可溶化させた。Bo
cPro-OH(7.97 mmol)を加え、続いてDIEA(7.97 mmol)を加えた。該反応混合物を室温で一
晩攪拌し、50℃で10時間加熱した。溶媒を除去した。DCMを加え、該混合物を水で洗浄し
た。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離
液：DCMからDCM/MeOH 2%)により精製すると、中間体E73を薄黄色の発泡体として収率59%
で与えた。MS (ESI, EI-) m/z=520.20 (MH-)。
(S)-2-[5-(5-ヨード-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピ
ロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルE74の製造。中間体E73(4.47 mmol)をトルエ
ン(45 mL)に溶解させた。NH4OAc(89.4 mmol)を加え、該反応混合物を5時間還流加熱した
。溶媒を除去し、DCMを加えた。該混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：DCMからDCM/MeOH 2%)
により精製すると、中間体E74を薄茶色の発泡体として収率71%で与えた。MS (ESI, EI+)
m/z=502.16 (MH+)。
(S)-2-[5-(5-{(S)-2-[1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロ
リジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-1H-
イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルE75の製造。化合物
A1について記載された手順に従って、中間体E75を中間体E74(0.200 mmol)から合成すると
、中間体E75を収率49%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=718 (MH+)。
((S)-1-{(S)-2-[5-(5-{(S)-2-[1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリ
ル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-
イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバ
ミン酸メチルエステルA176の製造。化合物A15について記載された手順に従って、化合物A
176を中間体E75及び中間体31(0.056 mmol)から合成(この場合、カップリングは0℃であっ
た)すると、化合物A176を黄色の凍結乾燥された粉末として収率32%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例39）
([(S)-1-((S)-2-{5-[5-{(S)-2-[1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチ
ル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフェン
-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カ
ルバミン酸メチルエステルA216の合成）
Figure 2017008058
 化合物A216を、スキーム30に示されているとおりに合成した。
((S)-1-{(S)-2-[5-(5-ヨード-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-
イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルE76
の製造。化合物A15について記載された手順に従って、中間体E76を中間体E74(0.997 mmol
)及び中間体1(1.047 mmol)から合成した。該反応混合物を酢酸エチルに希釈し、0.5% HCO
2Hを含む水の溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、中間体E76を橙色の油として収率94%で与
えた。MS (ESI, EI+) m/z=559 (MH+)。
(S)-2-{5-[4-(5-{(S)-2-[1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-フェニ
ル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルE77の製造
。化合物A1について記載された手順に従って、中間体E77を中間体E76(0.269 mmol)及び中
間体6(0.295 mmol)から合成した(90℃で40分間）。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶離液：DCMからDCM/MeOH 5%)により精製すると、中間体E77を収率30%で与えた。MS (ES
I, EI+) m/z=744.4 (MH+)。
Figure 2017008058
[(S)-1-((S)-2-{5-[5-{(S)-2-[1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセ
チル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフェ
ン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-
カルバミン酸メチルエステルA216の製造。化合物A15について記載された手順に従って、
化合物A216を中間体E77(0.078 mmol)及び中間体31(0.078 mmol)から合成すると(この場合
、カップリングは0℃であり、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製)、化合物A216を
黄色の凍結乾燥された固体として収率17%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例40）
(((S)-1-{(S)-2-[6-(6-{(S)-2-[1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル
)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)-1H-
ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミ
ン酸メチルエステルA173の合成）
Figure 2017008058
 (S)-2-[4-(6-ブロモ-チエノ[3,2,b]チオフェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピ
ロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル塩酸塩E62の製造。中間体63について記載さ
れた手順に従って、中間体E62を3,6-ジブロモチエノ[3,2,b]チオフェン(0.336 mmol)及び
中間体61(0.336 mmol)から合成すると(クロマトグラフィー:溶離液:石油エーテルから石
油エーテル/AcOEt 80%)、中間体E62を収率50%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=454 (MH+)。
化合物E63の製造。化合物A1について記載された手順に従って、中間体E63を中間体E62(
0.199 mmol)及び中間体66(0.220 mmol)から合成した。粗製物をシリカゲルクロマトグラ
フィー(溶離液：石油エーテルから石油エーテル/AcOEt 100%)により精製すると、中間体E
63を61%で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=661 (MH+)。
((S)-1-{(S)-2-[6-(6-{(S)-2-[1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリ
ル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-3-イル)-1
H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバ
ミン酸メチルエステルA173の製造。化合物A15について記載された手順に従って、化合物A
173を中間体E63(0.061 mmol)から合成すると、化合物A173を白色の凍結乾燥された固体と
して収率39%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例41）
([(S)-1-((S)-2-{5-[4-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチ
リル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)
-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-
カルバミン酸メチルエステルA126の合成）
Figure 2017008058
 化合物A126を、スキーム31に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058
化合物E80の製造。中間体E77について記載された手順に従って、中間体E80を中間体E74
(0.598 mmol)及び中間体6(0.658 mmol)から合成した。クロマトグラフィーの後、化合物
をEt2O中でトリチュレートすると、中間体E80を薄茶色の固体として収率33%で与えた。MS
(ESI, EI+) m/z=687.1 (MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチ
リル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)
-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-
カルバミン酸メチルエステルA126の製造。化合物A15について記載された手順に従って、
化合物A126を中間体E80(0.197 mmol)及び中間体1(0.414 mmol)から合成すると(この場合
、カップリングは0℃であり、SCX-2カラムに通した後のシリカゲルクロマトグラフィー)
、化合物A126を黄色の固体として収率42%で与えた。
Figure 2017008058
(実施例42）
((S,S,S,S)-[1-(2-{5-[4-[5-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ブチリル)-
ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]フラン-2-イル)-フェニル]
-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン
酸メチルエステルA218の合成）
Figure 2017008058
 化合物A218を、スキーム32に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058
4-(2-ブロモ-チエノ[3,2-b]フラン-5-イル)-(S)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロ
リジン-2-イル)-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルE81の製造。中間体63に
ついて記載された手順に従って、中間体E81を2,5-ジブロモ-チエノ[3,2-b]フラン(8.9 mm
ol)(Roowin社製)及び中間体61(9.35 mmol)から合成すると(反応時間=6時間及びクロマト
グラフィー溶離液:石油エーテル/AcOEt)、中間体E81を収率16%で与えた。MS (ESI, EI+)
m/z=539 (MH+)。
(S)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-4-[(S)-2-(4-{2-[1-((S)-2-
メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4
-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]フラン-5-イル]-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステルE82の製造。化合物A1について記載された手順に従って、中間体E82を中間体E8
1(0.948 mmol)から合成すると(100℃-20分、シリカゲルクロマトグラフィー無し)、中間
体E82を与えた。MS (ESI, EI+) m/z=828.2 (MH+)。
(S,S,S)-{2-メチル-1-[2-(5-{4-[5-(2-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル)-
チエノ[3,2-b]フラン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カル
ボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル塩酸塩E83の製造。中間体11について記
載された手順に従って、中間体E83を中間体E82から合成すると(反応時間=30分)、中間体E
83を与えた。MS (ESI, EI+) m/z=628 (MH+)。
(S,S,S,S)-[1-(2-{5-[4-[5-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ブチリル)-
ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-チエノ[3,2-b]フラン-2-イル)-フェニル]
-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン
酸メチルエステルA218の製造。化合物A214について記載された手順に従って、化合物A218
を中間体E83から合成すると、化合物A218を薄黄色の凍結乾燥された固体として1%(3工程
で)で与えた。MS (ESI, EI+) m/z=785.4 (MH+)。
上記に示される実施例は、主張される実施態様の製造方法及び使用方法に関する完全な
開示及び説明を当業者に示すように提供されるものであり、本明細書に開示されているも
のの範囲を制限するものではない。当業者に明白である改変は、下記の特許請求の範囲の
範囲内にあるものとする。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、
このような刊行物、特許又は特許出願のそれぞれが、引用により本明細書中に組み込まれ
ると具体的にかつ個別に示されたかのように、引用により本明細書中に組み込まれている
。
(実施例33）
([(S)-1-((S)-2-{6-[6-(4-{(S)-2-[1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-ア
セチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チエノ[3,2-b]チオフ
ェン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステルA169の合成）
Figure 2017008058
 化合物169を、スキーム24に示されているとおりに合成した。
Figure 2017008058

Claims (76)

  1. 式IIIBの化合物又はその単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物
    、若しくは同位体変種；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラ
    ッグ：
    Figure 2017008058
     （式中、
    U2、V1、V2、及びW1は、それぞれ独立に、O、S、CR3a、又はNR3aであり；
    U1及びW2は、それぞれ独立に、C又はNであり；
    X1及びX2は、それぞれ独立に、C又はNであり；
    R1及びR2のそれぞれは、独立に、(a)水素；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6ア
    ルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若
    しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)R1
    b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1a、-C(
    O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R
    1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
    R3aのそれぞれは、独立に、水素又はR3であり；
    R3、R5、及びR6のそれぞれは、独立に、(a)シアノ、ハロ、若しくはニトロ；(b)C1-6ア
    ルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15
    アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、
    -C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(
    =NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-
    NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d
    、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a
    、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；或いは、
    同じ環に結合している2つのR5又は2つのR6は、共に結合して、結合、-O-、-NR7-、-S-
    、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニ
    レンを形成し；
    L1及びL2は、
    Figure 2017008058
     から、それぞれ独立に選択され；
    式中、各部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つのR3により任意に置換されており；各部分の
    星印(*)は、該部分が、
    Figure 2017008058
     のU1又はW2に結合している結合点を表し；かつ各部分のジグザグ線
    Figure 2017008058
     は、該部分が、
    Figure 2017008058
     に結合している結合点を表し；
    式中、T3は、結合、C、N、O、S、CR3a、又はNR3aであり；U3、V3、W3、及びX3は、それ
    ぞれ独立に、C、N、O、S、CR3a、又はNR3aであり；かつY3は、C又はNであり；
    Z1及びZ2のそれぞれは、独立に、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、又は-N(R7)-であ
    り；
    R7のそれぞれは、独立に、(a)水素；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニ
    ル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくは
    ヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a
    、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a
    、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O
    )NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-
    NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)N
    R1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり；
    R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル
    、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリ
    ール、又はヘテロシクリルであり；或いは、R1aとR1cとは、それらが結合しているC及びN
    原子と共にヘテロシクリルを形成し；或いは、R1bとR1cとは、それらが結合しているN原
    子と共にヘテロシクリルを形成し；
    n及びpのそれぞれは、独立に、0、1、2、3、4、5、6、又は7の整数であり；
    q及びrのそれぞれは、独立に、1、2、3、又は4の整数であり；
    s及びtは、それぞれ独立に、0、1、又は2の整数であり；かつ
    uは、1又は2の整数であり；
    式中、アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロ
    アルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、
    及びヘテロシクリルのそれぞれは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されており、ここ
    で、各Qは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)それぞれ、1つ以上の、一実施態様におい
    て、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意にさらに置換されているC1-6アルキル
    、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラル
    キル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Ra,-C(O)ORa、-C(O)NRbRc
    、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra
    、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O
    )NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc
    、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、式中、
    Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)それぞれ、1つ以上の、一実施
    態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されているC1-6アル
    キル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15ア
    ラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；或いは(iii)RbとRcとは、それ
    らが結合しているN原子と共に、1つ以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4
    つの置換基Qaにより任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
    式中、各Qaは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2
    -6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール
    、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe
    、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)N
    RfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)N
    RfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(
    O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され；式中、Re、Rf、Rg
    、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6ア
    ルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若
    しくはヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN原子と
    共にヘテロシクリルを形成する。）。
  2. 式IIIBaの構造を有する、請求項1記載の化合物：
    Figure 2017008058
     。
  3. 式IIIBbの構造を有する、請求項１記載の化合物：
    Figure 2017008058
     （式中、各R1eは、独立に、(a)水素；(b)それぞれ、1つ以上の置換基Qにより任意に置換
    されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-1
    4アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)
    R1b、-C(O)OR1b、若しくは-C(O)NR1bR1dである。）。
  4. 式IIIBcの構造を有する、請求項１記載の化合物:
    Figure 2017008058
     （式中、各R1eは、独立に、(a)水素；(b)それぞれ、1つ以上の置換基Qにより任意に置換
    されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-1
    4アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)
    R1b、-C(O)OR1b、若しくは-C(O)NR1bR1dである。）。
  5. 式IIIBdの構造を有する、請求項１記載の化合物：
    Figure 2017008058
     （式中、各R1eは、独立に、(a)水素；(b)それぞれ、1つ以上の置換基Qにより任意に置換
    されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-1
    4アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)
    R1b、-C(O)OR1b、若しくは-C(O)NR1bR1dである。）。
  6. U2がSである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. W1がSである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. W1がOである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  9. W1がNである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  10. U1、W2、X1、及びX2がCであり、かつ、V1及びV2が、それぞれ独立にCR3aである、請求
    項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
  11. 各二価の部分
    Figure 2017008058
     が、下記からなる群から独立に選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物：
    Figure 2017008058
     （式中、各二価の部分は、１つ、2つ、3つ、又は4つのR3基により任意に置換されている
    。）。
  12. 式ICの構造を有する、請求項１記載の化合物：
    Figure 2017008058
     。
  13. 式ICaの構造を有する、請求項２記載の化合物：
    Figure 2017008058
     。
  14. 式ICbの構造を有する、請求項３記載の化合物：
    Figure 2017008058
     。
  15. 式ICcの構造を有する、請求項４記載の化合物：
    Figure 2017008058
     。
  16. 式ICdの構造を有する、請求項５記載の化合物：
    Figure 2017008058
     。
  17. uが1である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  18. uが2である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  19. L1及びL2が、それぞれ独立に、下記からなる群から選択される、請求項１〜１８のいず
    れか一項記載の化合物：
    Figure 2017008058
     （式中、各部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つのR3により任意に置換されており；各部分の
    星印(*)は、該部分が、
    Figure 2017008058
     のU1又はW2に結合している結合点を表し；かつ各部分のジグザグ線
    Figure 2017008058
     は、該部分が、
    Figure 2017008058
     に結合している結合点を表す。）。
  20. L1及びL2が、それぞれ独立に、下記からなる群から選択される、請求項１９記載の化合
    物：
    Figure 2017008058
     （式中、各部分は、1つ、2つ、3つ、又は4つのR3により任意に置換されている。）。
  21. 式IICの構造を有する、請求項１記載の化合物：
    Figure 2017008058
     。
  22. 式IICaの構造を有する、請求項２記載の化合物：
    Figure 2017008058
     。
  23. 式IICbの構造を有する、請求項３記載の化合物：
    Figure 2017008058
     。
  24. 式IICcの構造を有する、請求項４記載の化合物：
    Figure 2017008058
     。
  25. 式IICdの構造を有する、請求項５記載の化合物：
    Figure 2017008058
     。
  26. R1が、-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH[N(C(O)R1b)R1c]R1a、-C(O)CH[N(C(O)
    OR1b)R1c]R1a、又は-C(O)CH[N(C(O)NR1dR1b)R1c]R1aである、請求項１、２、６〜１３、
    及び１７〜２２のいずれか一項記載の化合物。
  27. R1が、-C(O)CH[N(C(O)OR1b)R1c]R1aである、請求項２６記載の化合物。
  28. R2が、-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH[N(C(O)R1b)R1c]R1a、C(O)CH[N(C(O)O
    R1b)R1c]R1a、又は-C(O)CH[N(C(O)NR1dR1b)R1c]R1aである、請求項１、２、６〜１３、及
    び１７〜２７のいずれか一項記載の化合物。
  29. R2が、-C(O)CH[N(C(O)OR1b)R1c]R1aである、請求項２８記載の化合物。
  30. R1eが、水素又は-C(O)OR1bである、請求項３〜１１、１４〜２０、及び２３〜２５のい
    ずれか一項の化合物。
  31. R1aが、水素、メチル、イソプロピル、2-メチルプロピル、1-メチルプロピル、2-メチ
    ルチオエチル、フェニル、ベンジル、3-インドリルメチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロ
    キシエチル、スルフヒドリルメチル、4-ヒドロキシベンジル、アミノカルボニルメチル、
    2-(アミノカルボニル)エチル、カルボキシメチル、2-カルボキシエチル、4-アミノブチル
    、3-グアニジノプロピル、又は5-イミダゾリルメチルである、請求項１〜２３０のいずれ
    か一項記載の化合物。
  32. R1bが、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである、請求項１〜３１のいずれか一
    項記載の化合物。
  33. R1cが水素である、請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物。
  34. R1aとR1cとが、それらが結合しているC及びN原子と共にピロリジニルを形成する、請求
    項１〜３２のいずれか一項記載の化合物。
  35. R3aが、水素、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、ト
    リフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、又はメトキシカルボニルであ
    る、請求項１〜３４のいずれか一項記載の化合物。
  36. R3が、オキソ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオ
    ロメチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、又はメトキシカルボニルである、請求
    項１〜３４のいずれか一項記載の化合物。
  37. nが0である、請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物。
  38. nが2以上の整数である、請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物。
  39. 2つのR5基が共に結合して、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキ
    レンを形成する、請求項３８記載の化合物。
  40. 2つのR5基が共に結合して、メチレン又はエチレンを形成する、請求項３８記載の化合
    物。
  41. Z1が、結合、-O-、又は-N(R7)-である、請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物。
  42. qが1又は2である、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物。
  43. 前記部分
    Figure 2017008058
     が、下記の構造を有する、請求項１〜４２のいずれか一項記載の化合物：
    Figure 2017008058
     。
  44. pが0である、請求項１〜４３のいずれか一項記載の化合物。
  45. pが2以上の整数である、請求項１〜４３のいずれか一項記載の化合物。
  46. 2つのR6基が共に結合して、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-6アルキ
    レンを形成する、請求項４５記載の化合物。
  47. 2つのR6基が共に結合して、メチレン又はエチレンを形成する、請求項４６記載の化合
    物。
  48. Z2が、結合、-O-、又は-N(R7)-である、請求項１〜４７のいずれか一項記載の化合物。
  49. rが1又は2である、請求項１〜４８のいずれか一項記載の化合物。
  50. 前記部分
    Figure 2017008058
     が、下記の構造を有する、請求項１〜４９のいずれか一項記載の化合物：
    Figure 2017008058
     。
  51. sが0である、請求項１〜５０のいずれか一項記載の化合物。
  52. sが1である、請求項１〜５０のいずれか一項記載の化合物。
  53. sが2である、請求項１〜５０のいずれか一項記載の化合物。
  54. tが0である、請求項１〜５３のいずれか一項記載の化合物。
  55. tが1である、請求項１〜５３のいずれか一項記載の化合物。
  56. 下記からなる群から選択される化合物及びその同位体変種；並びにその医薬として許容
    し得る塩、溶媒和物、及びプロドラッグ
    Figure 2017008058
    Figure 2017008058
    Figure 2017008058
    Figure 2017008058
    Figure 2017008058
    Figure 2017008058
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    Figure 2017008058
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    Figure 2017008058
    Figure 2017008058
    Figure 2017008058
    Figure 2017008058
    。
  57. 請求項１〜５６のいずれか一項記載の化合物及び１種以上の医薬として許容し得る担体
    を含む、医薬組成物。
  58. 第2の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項５７記載の医薬組成物。
  59. 前記第2の抗ウイルス剤が、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プ
    ロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジ
    ン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチドアナログ、
    リオトキシン(liotoxin)、セルレニン、アンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシ
    ヌクレオチド、IRES依存性翻訳の阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される、請
    求項５８記載の医薬組成物。
  60. 前記第2の抗ウイルス剤がインターフェロンである、請求項５９記載の医薬組成物。
  61. 前記インターフェロンが、ペグ化されたインターフェロンα2a、インターフェロンアル
    ファコン-1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ-1a、ωイン
    ターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インタ
    ーフェロンδ、及びインターフェロンγ-1bからなる群から選択される、請求項６０記載
    の医薬組成物。
  62. 前記組成物が単回用量の投与用に製剤化されている、請求項５７〜６１のいずれか一項
    記載の医薬組成物。
  63. 前記組成物が、経口、非経口、又は静脈内剤形として製剤化されている、請求項５７〜
    ６２のいずれか一項記載の医薬組成物。
  64. 前記経口剤形が、錠剤又はカプセル剤である、請求項６３記載の医薬組成物。
  65. 前記化合物が、1日あたり約0.5ミリグラム〜約1,000ミリグラムの投与量で投与される
    、請求項５７〜６４のいずれか一項記載の医薬組成物。
  66. 対象のHCV感染を治療又は予防する方法であって、該対象に、請求項１〜５６のいずれ
    か一項記載の化合物又は請求項５７〜６５のいずれか一項記載の医薬組成物を投与するこ
    とを含む、前記方法。
  67. 対象のHCV感染に関連する肝臓の疾病又は疾患の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は
    寛解させる方法であって、該対象に、請求項１〜５６のいずれか一項記載の化合物又は請
    求項５７〜６５のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  68. 前記対象に、第2の抗ウイルス剤を、組み合わせて、又は交互に投与することを含む、
    請求項６６又は６７記載の方法。
  69. 前記第2の抗ウイルス剤が、インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、インター
    ロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキ
    ノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレ
    オチドアナログ、リオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオアートオリゴデ
    オキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳の阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択され
    る、請求項６８記載の方法。
  70. 前記第2の抗ウイルス剤がインターフェロンである、請求項６９記載の方法。
  71. 前記インターフェロンが、ペグ化されたインターフェロンα2a、インターフェロンアル
    ファコン-1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ-1a、ωイン
    ターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インタ
    ーフェロンδ、及びインターフェロンγ-1bからなる群から選択される、請求項７０記載
    の方法。
  72. 前記対象がヒトである、請求項６７〜７１のいずれか一項記載の方法。
  73. 宿主中のウイルスの複製を阻害する方法であって、該宿主を、請求項１〜５６のいずれ
    か一項記載の化合物又は請求項５７〜６５のいずれか一項記載の医薬組成物と接触させる
    ことを含む、前記方法。
  74. 前記宿主がヒトである、請求項７３記載の方法。
  75. 前記宿主が細胞である、請求項７３記載の方法。
  76. ウイルスの複製を阻害する方法であって、該ウイルスを、請求項１〜５６のいずれか一
    項記載の化合物又は請求項５７〜６５のいずれか一項記載の医薬組成物と接触させること
    を含む、前記方法。
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