JP4271148B2 - 置換シクロアルキルp1’c型肝炎ウイルスインヒビター - Google Patents
置換シクロアルキルp1’c型肝炎ウイルスインヒビター Download PDFInfo
- Publication number
- JP4271148B2 JP4271148B2 JP2004551405A JP2004551405A JP4271148B2 JP 4271148 B2 JP4271148 B2 JP 4271148B2 JP 2004551405 A JP2004551405 A JP 2004551405A JP 2004551405 A JP2004551405 A JP 2004551405A JP 4271148 B2 JP4271148 B2 JP 4271148B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- cycloalkyl
- aryloxy
- alkylaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C[C@](CC1(CC1)CC1)*1C([C@@](*C(NC(C)(C)C)=O)C(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@](CC1(CC1)CC1)*1C([C@@](*C(NC(C)(C)C)=O)C(C)(C)C)=O 0.000 description 26
- VEYPDQPVVPIYOC-UHFFFAOYSA-N C/C(/O)=S(\C1(Cc2c(-c3ccccc3)[o]cn2)CC1)/N Chemical compound C/C(/O)=S(\C1(Cc2c(-c3ccccc3)[o]cn2)CC1)/N VEYPDQPVVPIYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVCOAJLTWSNCPL-RPLWNJQUSA-N C/C(/c1ccccc1)=C\C(\O)=C(\C=CC([U]C)=C1)/C1=C Chemical compound C/C(/c1ccccc1)=C\C(\O)=C(\C=CC([U]C)=C1)/C1=C OVCOAJLTWSNCPL-RPLWNJQUSA-N 0.000 description 1
- UFALAUZAIDONSZ-RFZPGFLSSA-N C=C[C@H](C1)[C@@H]1N Chemical compound C=C[C@H](C1)[C@@H]1N UFALAUZAIDONSZ-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- YUMQBLSWIPRSGU-LSSONSMQSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)Oc2c(ccc(OC)c3)c3nc(-c3ccccc3)c2)[C@@H]1C(N[C@](C1)([C@@H]1C=C)C(O)=O)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)Oc2c(ccc(OC)c3)c3nc(-c3ccccc3)c2)[C@@H]1C(N[C@](C1)([C@@H]1C=C)C(O)=O)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O YUMQBLSWIPRSGU-LSSONSMQSA-N 0.000 description 1
- GMIUPWHJUOSTHR-LSSONSMQSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)Oc2c(ccc(OC)c3)c3nc(C3=CCCC=C3)c2)[C@@H]1C(N[C@](C1)([C@@H]1C=C)C(N)=O)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)Oc2c(ccc(OC)c3)c3nc(C3=CCCC=C3)c2)[C@@H]1C(N[C@](C1)([C@@H]1C=C)C(N)=O)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O GMIUPWHJUOSTHR-LSSONSMQSA-N 0.000 description 1
- ALNMRSKSHFLWHN-LSSONSMQSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)Oc2c(ccc(OC)c3)c3nc(C3=CCCC=C3)c2)[C@@H]1C(N[C@](C1)([C@@H]1C=C)C(O)=O)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)Oc2c(ccc(OC)c3)c3nc(C3=CCCC=C3)c2)[C@@H]1C(N[C@](C1)([C@@H]1C=C)C(O)=O)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O ALNMRSKSHFLWHN-LSSONSMQSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DWRVAPQPTBGMOE-UHFFFAOYSA-N CC1C(c2ccccc2)=CC([U+])=C(C=CC(OC)=C2)C2=C1 Chemical compound CC1C(c2ccccc2)=CC([U+])=C(C=CC(OC)=C2)C2=C1 DWRVAPQPTBGMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQVPOLJUWKKJRG-SRLMCJKZSA-N CCC#CCC1(CC1)S(NC([C@@](C1)([C@@H]1C=C)NC([C@H](C[C@H](C1)Oc2c(ccc(OC)c3)c3nc(C3=CCCC=C3)c2)N1C(CNC(OC(C)(C)C)=O)=O)=O)=O)(=O)=O Chemical compound CCC#CCC1(CC1)S(NC([C@@](C1)([C@@H]1C=C)NC([C@H](C[C@H](C1)Oc2c(ccc(OC)c3)c3nc(C3=CCCC=C3)c2)N1C(CNC(OC(C)(C)C)=O)=O)=O)=O)(=O)=O NQVPOLJUWKKJRG-SRLMCJKZSA-N 0.000 description 1
- HMJBGZOKWXLUQS-ULIBGMESSA-N CCOC(N[C@@H](C(C)(C)C)C(N(C[C@@H](C1)Oc2c(ccc(OC)c3)c3nc(-c3ccccc3)c2)[C@@H]1C([N]#C[C@](C1)(C1C=C)C(O)=O)=O)=O)O Chemical compound CCOC(N[C@@H](C(C)(C)C)C(N(C[C@@H](C1)Oc2c(ccc(OC)c3)c3nc(-c3ccccc3)c2)[C@@H]1C([N]#C[C@](C1)(C1C=C)C(O)=O)=O)=O)O HMJBGZOKWXLUQS-ULIBGMESSA-N 0.000 description 1
- PBQVUKQRDDQULW-DWLKFMQCSA-N CC[C@H](C1)[C@]1(C(NS(C1(Cc2ccccc2)CC1)(=O)=O)=O)NC(C(C[C@H](C1)Oc2c(ccc(OC)c3)c3nc(C3C=CC=CC3)c2)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC(OC1(CC1)C(OCC)=O)=O)=O)=O Chemical compound CC[C@H](C1)[C@]1(C(NS(C1(Cc2ccccc2)CC1)(=O)=O)=O)NC(C(C[C@H](C1)Oc2c(ccc(OC)c3)c3nc(C3C=CC=CC3)c2)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC(OC1(CC1)C(OCC)=O)=O)=O)=O PBQVUKQRDDQULW-DWLKFMQCSA-N 0.000 description 1
- JBDCSYPSAMOEKX-UHFFFAOYSA-N COC(C(C1)(C11CCCC1)N)=O Chemical compound COC(C(C1)(C11CCCC1)N)=O JBDCSYPSAMOEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWNCDMARPWNRJZ-UHFFFAOYSA-N COC(C1(CCC1)NCl)=O Chemical compound COC(C1(CCC1)NCl)=O OWNCDMARPWNRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIJMRKNULSEHI-UHFFFAOYSA-N Cc1n[o]c(C)c1NC(C1(CC1)S(N)(=O)=O)=O Chemical compound Cc1n[o]c(C)c1NC(C1(CC1)S(N)(=O)=O)=O JDIJMRKNULSEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPOCDFSJBNGOLR-UHFFFAOYSA-N NS(C1(CC2CC2)CC1)(=O)=O Chemical compound NS(C1(CC2CC2)CC1)(=O)=O QPOCDFSJBNGOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDHTTYUKRGFFMG-UHFFFAOYSA-M NS(C1(Cc2ncccc2)CC1)([O-])=O Chemical compound NS(C1(Cc2ncccc2)CC1)([O-])=O HDHTTYUKRGFFMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DALKOEVEKVKJQX-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc(CC(F)(F)F)cc1 Chemical compound Nc1ccc(CC(F)(F)F)cc1 DALKOEVEKVKJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUNSJTPSENXKBD-UHFFFAOYSA-N O=C(C1C[IH]C1)OC1CCCC1 Chemical compound O=C(C1C[IH]C1)OC1CCCC1 JUNSJTPSENXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVPYMDXMQNSHHS-UHFFFAOYSA-P [NH3+]S(C1(Cc2cc[nH+]cc2)CC1)(O)=O Chemical compound [NH3+]S(C1(Cc2cc[nH+]cc2)CC1)(O)=O VVPYMDXMQNSHHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
Description
本発明は、一般的に抗ウイルス化合物に関し、そしてより具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によってコードされるNS3プロテアーゼの機能化を抑制する化合物、該化合物を含有する組成物、および該NS3プロテアーゼの機能化を抑制するための方法に関する。
HCVは重大なヒト病原体であって、このものは世界中で推定1億7000万人に影響を及ぼしており、これは、ヒト免疫不全症ウイルス1型によって感染している数のおよそ5倍である。これらHCV感染した個体のかなりの割合が重大な進行性の肝臓疾患(例えば、肝硬変および肝臓癌を含む)を発生する(Lauer, G. M.; Walker, B. D.による、N. Engl. J. Med. (2001), 345, 41-52)。
本発明は、式I:
(a)R1は、
トリアルキルシラン;ハロ;C3〜7シクロアルキル;C4〜7シクロアルケニル;C6〜10アリール;C7〜14アルキルアリール;C6〜10アリールオキシ;C7〜14アルキルアリールオキシ;C8〜15アルキルアリールエステル;Het;場合により置換されたC1〜8アルキル(該置換基は、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C8〜15アルキルアリールエステル、もしくはHetである);
−SO2R12
(式中、R12は、C3〜7シクロアルキル;C4〜7シクロアルケニル;C6〜10アリール;C7〜14アルキルアリール;C6〜10アリールオキシ;C7〜14アルキルアリールオキシ;C8〜15アルキルアリールエステル;Het;もしくは、場合により置換されたC1〜8アルキル(該置換基は、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C8〜15アルキルアリールエステル、もしくはHetである)である);
または、
(b)R2は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC3〜7シクロアルキル(これらは各々場合により1〜3個のハロゲンで置換される)であるか;R2は、Hであるか;あるいは、R2はそれが結合する炭素原子と一緒になって、3、4または5員環を形成し;
(c)R3は、場合により置換されたC1〜8アルキル(該置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C2〜6アルキルエステル、C8〜15アルキルアリールエステル、C3〜12アルケニル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキル(該シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは場合により、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC1〜6アルコキシで置換される)である)であるか;あるいは、R3はそれが結合した炭素原子と一緒になって、場合によりC2〜6アルケニルで置換されたC3〜7シクロアルキル基を形成し;
(d)R6は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルコキシ、ハロ−C1〜6アルキル、CF3、モノ−もしくはジ−ハロ−C1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、NO2、SH、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミド、カルボキシル、(C1〜6)カルボキシエステル、C1〜6アルキルスルホン、C1〜6アルキルスルホキシド、C1〜6アルキルスルホンアミド、またはジ(C1〜6)アルキル(アルコキシ)アミンであり;
(e)R7は、H;C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;C6〜10アリール;C7〜14アルキルアリール;C6〜10アリールオキシ;C7〜14アルキルアリールオキシ;C8〜15アルキルアリールエステル;またはHetであり;
(f)mは、1または2であり;
(g)nは、1または2であり;
(h)pは、1、2または3であり;
(i)Yは、H、ニトロで置換されたフェニル、ニトロで置換されたピリジル、場合により置換されたC1〜6シクロアルキル(該置換基は、シアノ、OH、またはC3〜7シクロアルキルである)であり(但し、R4またはR5がHである場合には、YはHである);
(j)Bは、H、C1〜6アルキル、R4−(C=O)−、R4O(C=O)−、R4−N(R5)−C(=O)−、R4−N(R5)−C(=S)−、R4SO2−、またはR4−N(R5)−SO2−であり;
(k)R4は、(i)場合により置換されたC1〜10アルキル(該置換基は、フェニル、カルボキシル、C1〜6アルカノイル、1〜3個のハロゲン、ヒドロキシ、−OC(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、場合によりC1〜6アルキルで置換されたアミノ、アミド、もしくは(低級アルキル)アミドである);(ii)C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルコキシ、もしくはC4〜10アルキルシクロアルキル(各々場合により、ヒドロキシ、カルボキシル、(C1〜6アルコキシ)カルボニル、場合によりC1〜6アルキルで置換されたアミノ、アミド、もしくは(低級アルキル)アミドで置換される);(iii)各々場合により置換されたC1〜6アリールもしくはC3〜7アリールアルキル(該置換基は、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、もしくは場合によりC1〜6アルキルで置換されたアミノである);Het;(v)ビシクロ(1.1.1)ペンタン;または、(vi)−C(O)OC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、であり;そして、
(l)R5は、H、場合により1から3個のハロゲンで置換されたC1〜6アルキル;またはC1〜6アルコキシ(R4がC1〜10アルキルである条件で)である。
本明細書中で使用する立体化学的な定義および慣習は、通常以下のものに従う:McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, S. P. Parker編, McGraw-Hill Book Company, New York (1984);およびStereochemistry of Organic Compounds, Eliel, E.および Wilen, S.による, John Wiley & Sons, Inc., New York (1994)。多数の有機化合物が光学活性な形態で存在し、すなわち、それらは直線偏向の面を回転する能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭辞DおよびL、またはRおよびSは、そのキラル中心について分子の絶対配置を示すのに用いる。接頭辞dおよびl、または(+)および(−)は、該化合物による直線偏向の回転のしるしを示すのに使用し、ここで、(−)またはlは該化合物が左旋性であることを意味し、そして(+)またはdは、該化合物が右旋性であることを意味する。示す化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに鏡像であること以外には、同一である。鏡像対の具体的な立体異性体はまたエナンチオマーと呼ばれ得て、そしてそれらの異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。
R8は、C3〜7シクロアルキル;C4〜7シクロアルケニル;C6〜10アリール;C7〜14アルキルアリール;C6〜10アリールオキシ;C7〜14アルキルアリールオキシ;C8〜15アルキルアリールエステル;Het;もしくは、場合により置換されたC1〜8アルキル(該置換基は、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C8〜15アルキルアリールエステル、もしくはHetである)である]
であり得る。
R9は、C3〜7シクロアルキル;C4〜7シクロアルケニル;C6〜10アリール;C7〜14アルキルアリール;C6〜10アリールオキシ;C7〜14アルキルアリールオキシ;C8〜15アルキルアリールエステル;Het;もしくは、場合により置換されたC1〜8アルキル(該置換基は、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C8〜15アルキルアリールエステル、もしくはHetである)である]
であり得る。
R10およびR11は各々独立して、C3〜7シクロアルキル;C4〜7シクロアルケニル;C6〜10アリール;C7〜14アルキルアリール;C6〜10アリールオキシ;C7〜14アルキルアリールオキシ;C8〜15アルキルアリールエステル;Het;もしくは、場合により置換されたC1〜8アルキル(該置換基は、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C8〜15アルキルアリールエステル、もしくはHetである)である]
であり得る。
−SO2R12
[式中、
R12は、C3〜7シクロアルキル;C4〜7シクロアルケニル;C6〜10アリール;C7〜14アルキルアリール;C6〜10アリールオキシ;C7〜14アルキルアリールオキシ;C8〜15アルキルアリールエステル;Het;もしくは、場合により置換されたC1〜8アルキル(該置換基は、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C8〜15アルキルアリールエステル、もしくはHetである)である]
であり得る。
R13は、C3〜7シクロアルキル;C4〜7シクロアルケニル;C6〜10アリール;C7〜14アルキルアリール;C6〜10アリールオキシ;C7〜14アルキルアリールオキシ;C8〜15アルキルアリールエステル;Het;もしくは、場合により置換されたC1〜8アルキル(該置換基は、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C8〜15アルキルアリールエステル、もしくはHetである)である]
であり得る。
以下の具体的な実施例は、本発明の化合物の製造を例示するものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。該方法を、本発明によって包含されるが、しかし具体的には開示されていない化合物を得るために、改変し得る。更に、いくらか異なる方法で同一の化合物を与える改良法もまた、当該分野の当業者にとって明らかであろう。
特に断らなければ、各化合物は、以下の条件を有する7個の方法論の内の1個を用いて、LC/MSによって分析した。
カラム:(方法A)− YMC ODS S7 C18 3.0×50mm
(方法B)− YMC ODS-A S7 C18 3.0×50mm
(方法C)− YMC S7 C18 3.0×50mm
(方法D)− YMC Xterra ODS S7 3.0×50mm
(方法E)− YMC Xterra ODS S7 3.0×50mm
(方法F)− YMC ODS-A S7 C18 3.0×50mm
(方法G)− YMC C18 S5 4.6×50mm
(方法H)− Xterra S7 3.0×50mm
(方法I)− Xterra S7 C18 3.0×50mm。
勾配:100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒B。
勾配時間:2分(A、B、D、F、G、H、I);8分(C、E)。
維持時間:1分(A、B、D、F、G、H、I);2分(C、E)。
流速:5mL/分。
検出波調:200nm。
溶媒A:10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA。
溶媒B:10%H2O/90%MeOH/0.1%TFA。
以下に示すBoc−(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリンは、工程1a−cに記載する通り製造した。
以下に示す4−ヒドロキシ−2−フェニル−7−メトキシキノリンの製造
以下に示す1−{[1−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボニル]アミノ}−2−ビニルシクロ-プロパンカルボン酸の(1R,2S)P1異性体を、工程2a−eに記載する通り製造した。
A.1)以下に示すグリシンエチルエステルのN−ベンジルイミンの製造
工程2aの生成物、(1R,2S)/(1S,2R)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩(7.5g、39.1mmol)を、ジイソプロピルエチルアミン(32.5mL、186mmol)とジクロロメタン(150mL)中で混合した。得られた混合物に、HOBT・水和物(6.85g、44.7mmol)を加え、そして工程1c由来の生成物であるBoc−4(R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)プロリン(17.3g、37.3mmol)を加え、続いてHBTU(16.96g、44.7mmol)を加えた。わずかな発熱が直ぐに起こり、そして該混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、該混合物を真空下で濃縮し、そして酢酸エチル(600mL)中に再溶解した。該溶液を水(2×200mL)、次いで10%炭酸水素ナトリウム水溶液(2×200mL)、次いで水(150mL)、最後にブライン(150mL)を用いて洗浄した。該有機物を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮して、ベージュ色のガラス状固体を得た。精製は、バイオテージ・フラッシュ(Biotege Frash)75Mカートリッジ(66%ヘキサン/酢酸エチルを使用する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、多数のバッチ(各7g)について行なって、最初に溶出する異性体である2−(1−エトキシカルボニル−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステルの(1R,2S)ビニルアッカ(Acca)P1異性体(総計9.86g、44.0%収率)、続いて第2番目に溶出する異性体である2−(1−エトキシカルボニル−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステルの(1S,2R)ビニルアッカP1異性体(総計10.43g、46.5%収率)を得た。混合する画分の総計1.97gを回収して、該2個のジアステレオマーに対する総変換99.3%を得た。
THF(150mL)、CH3OH(80mL),およびH2O(20mL)中の、工程2dの生成物である1−[{1−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4−(7-メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボニル]アミノ}−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(2.63g、3.68mmol)の懸濁液に、LiOH(1.32g、55.2mmol)を加えた。該反応混合物を2日間撹拌し、中性のpHにまで酸性とし、そして該水相のみが残るまで真空下で濃縮した。該得られた水性残渣を、1.0N塩酸を加えることによってpH3.0にまで酸性とし、そしてこのものをEtOAc(4×200mL)を用いて抽出した。合わせた有機溶媒をブライン(20mL)によって洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして真空下で濃縮して、白色固体の実施例2の標題生成物である1−[{1−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸の(1R,2S)P1異性体(2.41g、96%)を得た。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ 0.98, 1.01 (2個のs(回転異性体) 9H), 1.40, 1.42 (2個のs (回転異性体) 9H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.64-2.78 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.96-4.12 (m, 1H), 4.34 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.58-4.64 (m, 1H), 5.10 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.68-5.86 (m, 2H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.40-7.54 (m, 4H), 7.97-8.03 (m, 3H); LC-MS (保持時間: 1.64, 方法D), MS m/z 687 (M++1)。
工程Ia)
tert−ブチルアミン(315.3mL、3.0mol)のニートの溶液をTHF(2.5L)中に溶解し、−20℃まで冷却し、そして3−クロロプロパンスルホニルクロリド(182.4mL、1.5mol)をゆっくりと加えた。該反応混合物をrtまで昇温し、そして24時間撹拌した。該混合物をろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣をCH2Cl2(2.0L)中に溶解した。得られた溶液を1N HCl(1.0L)、水(1.0L)、ブライン(1.0L)を用いて洗浄し、そしてNa2SO4を用いて乾燥した。そのものをろ過し、そして真空下で濃縮してわずかに黄色の固体を得て、このものをヘキサンから結晶化して、白色固体の生成物(316.0g、99%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9H), 2.30-2.27 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.35 (bs, 1H)。
工程3Ib〜3Ic)
N−tert−ブチル−(3−クロロ)プロピルスルホンアミド(4.3g、20mmol)の溶液を、乾燥THF(100mL)中に溶解し、そしてこのものを−78℃まで冷却した。この溶液に、n−BuLi(17.6mL、44mmol、2.5Mヘキサン溶液)をゆっくりと加えた。該ドライアイス浴を除き、そして該反応混合物をrtまで1.5時間かけて昇温させた。次いで、この混合物を−78℃まで冷却し、そしてn−BuLi(20mmol、8mL、2.5Mヘキサン溶液)を加えた。該反応混合物をrtまで昇温させ、−78℃まで2時間かけて再冷却し、ヨウ化メチルのニート溶液(5.68g、40mmol)を加えた。該反応混合物をrtまで終夜昇温させ、飽和NH4Cl(100mL)を用いてrtでクエンチした。そのものをEtOAc(100mL)を用いて抽出した。該有機層をブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして真空下で濃縮して黄色油状物を得て、このものをヘキサンから結晶化して、わずかに黄色固体の生成物(3.1g、81%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.79 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 4.10 (bs, 1H)。
工程3Id)
N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピルスルホンアミド(1.91g、10mmol)の溶液をTFA(30mL)中に溶解し、そして該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去して、黄色油状物を得て、このものをEtOAc/ヘキサン(1:4、40mL)から結晶化して、白色固体の実施例3の1−メチルシクロプロピルスルホンアミド(1.25g、96%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 4.65 (bs, 2H)。元素分析(C4H9NO2Sとして)計算値:C, 35.54; H, 6.71; N, 10.36;実測値: C, 35.67; H, 6.80; N, 10.40。
工程4Ib−4Ic)
本化合物の、N−tert−(1−アリル)シクロプロピルスルホンアミドを、N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する方法に従って(求電子体として、1.25当量の臭化アリルを使用することを除く)、97%収率で得た。該化合物は精製することなく、次の反応に直接に適用した。1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.37 (m, 2H), 2.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.25 (bs, 1H), 5.07-5.10 (m, 2H), 6.70-6.85 (m, 1H)。
工程4Id)
本化合物の、実施例4のアリルシクロプロピルスルホンアミドを、1−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する方法に従って、N−tert−ブチル−(1−アリル)シクロプロピルスルホンアミドから収率40%で得た。該化合物は、SiO2を用いるカラムクロマトグラフィー(溶出液として、2%MeOH/CH2Cl2を用いる)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 2.66 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 5.16 (m, 2 H), 5.82 (m, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ 11.2, 35.6, 40.7, 119.0, 133.6。
工程5Ib−5Ic)
本化合物は、N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いて(1.30当量のシクロヘキサノンを使用することを除く)、収率84%で得て、このものは続いて最少量の20%EtOAc/ヘキサンから再結晶した。1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (m, 4H), 1.26 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.57-1.59 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.87 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H)。
工程5Id)
本化合物である1−(1−シクロヘキセニル)−シクロプロピルスルホンアミド、実施例5を、1−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いてN−tert−ブチル−[1−(1−ヒドロキシ)シクロヘキシル]−シクロプロピルスルホンアミドから収率85%で得て、続いてこのものを最少量のEtOAcおよびヘキサンから再結晶を行なった。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H), 1.51 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 2.01 (s, 2 H), 2.16 (s, 2 H), 5.89 (s, 1 H), 6.46 (s, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 11.6, 21.5, 22.3, 25.0, 27.2, 46.9, 131.6, 132.2; LR-MS (ESI): 200 (M+-1)。
工程6Ib−6Ic)
本化合物は、N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いて(1.2当量の安息香酸メチルを求電子体として使用することを除く)、66%収率で得た。該化合物は、SiO2を用いるカラムクロマトグラフィー(30%〜100%のCH2Cl2/ヘキサンを使用する)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 4.16 (bs, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H)。
工程6Id)
本化合物である実施例6の1−ベンゾイルシクロプロピル−スルホンアミドを、1−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いて、N−tert−ブチル(1−ベンゾイル)シクロプロピルスルホンアミドから87%収率で得て、続いてこのものを再結晶(最少量のEtOAc/ヘキサンから)を行なった。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 7.22 (s, 2 H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 12.3, 48.4, 128.1, 130.0, 133.4, 135.3, 192.0。
工程7Ib−7Ic)
本化合物は、N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いて(1.05当量の臭化ベンジルを使用することを除く)、60%収率で得て、続いてこのものを10%EtOAc/ヘキサンを用いてトリチュレートした。1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 3.25 (s, 2H), 4.62 (bs, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H)。
工程7Id)
本化合物である実施例7の1−ベンジルシクロプロピルスルホンアミドは、1−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いてN−tert−ブチル(1−ベンジル)シクロプロピルスルホンアミドから66%収率で得て、続いてこのものを最少量の10%EtOAc/ヘキサンから最結晶を行なった。1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (m, 2H), 1.42 (m, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 7.29 (m, 3 H), 7.34 (m, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 11.1, 36.8, 41.9, 127.4, 128.8, 129.9, 136.5。
工程8Ib−8Ic)
本化合物は、1当量のフェニルイソシアネートを用いて、N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いて42%収率で得て、続いてこのものを最少量のEtOAc/ヘキサンから再結晶を行なった。1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9H), 1.67-1.71 (m, 4H), 4.30 (bs, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H)。
工程8Id)
本化合物である実施例8の1−(フェニルアミノカルボキシ)シクロプロピルスルホンアミドは、1−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いて、N−tert−ブチル(1−フェニルアミノカルボキシ)シクロプロピルスルホンアミドから75%収率で得て、続いてこのものを最少量のEtOAc/ヘキサンから最結晶を行なった。1H NMR (CDCl3) δ 1.70 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 9.25 (s, 1 H)。
以下に示す化合物1の実施例9、BOCNH−P3(L−t−BuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S)ビニルアッカ)−CONHSO2(1−メチルシクロプロパン−1−イル);または、別の表示である化合物1、(1−{4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−2−[1−(1−メチルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル]ピロリジン−1−カルボニル}−2,2−ジメチルプロピル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)P1異性体は、以下の通り製造した。
工程9f)
CDI(0.068g、0.43mmol)および工程2e(0.250g、0.364mmol)のTHF(5mL)溶液を60分間還流し、そしてrtまで冷却した。1−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例3に従って製造)(総計0.069g、0.51mmol)、続いてニートのDBU(0.078mL、0.51mmol)の溶液を加えた。該反応液を18時間撹拌し、EtOAc(30mL)を用いて希釈し、そしてpH4.0緩衝液(3×10mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、濃縮し、そして3個の1000 MプレパラティブTLCプレート(アナルテック製)(20×40cM、1%〜4%のMeOH/CH2Cl2を用いて連続して溶出)を用いて精製して、実施例9の化合物1(0.1374g、47%)を得た。1H NMR (メタノール-d4, 300MHz) δ 0.70-0.80 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 1.24-1.29 (m, 11H), 1.43-1.47 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.77-1.89 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.04-4.16 (m, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.49-4.64 (m, 3H), 5.00-5.08 (m, 1H), 5.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.73-5.93 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 8.03-8.12 (m, 3H)。LC-MS (保持時間: 1.59, 方法D), MS m/z 804 (M++1)。
化合物2の実施例10、BOCNH−P3(L−t−BuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P−(1R,2Sビニルアッカ)−CONHSO2(1−アリルシクロプロパン−1−イル);あるいは、別の表示である化合物2、{1−[2−[1−(1−アリルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)P1異性体
工程10f)
本化合物は、実施例9の方法に似た様式で(1−アリルシクロプロパンスルホンアミド(実施例4において製造)を1−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物から83%収率で製造した。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ 0.80-0.82 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 1.26-1.28 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.38 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.90-2.07 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 1H), 2.56-2.65 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.96-4.13 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.90-5.00 (m, 2H), 5.07-5.15 (m, 2 H), 5.34 (m, 1H), 5.54-5.91 (m, 3H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.93-8.00 (m, 3H)。HRMS m/z (M+H)+(C44H56N5SO9として計算)計算値:830.3799;実測値:830.3812。LC-MS (保持時間: 1.68, 方法 I), MS m/z 830 (M++1)。
化合物2の実施例11、BOCNH−P3(L−t−BuGly)−P2{(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−CONHSO2(1−シクロプロパン−1−イル)・塩酸塩;または、別の表示である化合物2A、{1−[2−[1−(1−アリル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピル−カルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステル・塩酸塩
工程10fの生成物のHCl塩)
本化合物は、CH2Cl2中に溶解し(〜50mg/mL)、−78℃まで冷却し、5モル当量の4N HCl/ジオキサンを加え、次いで直ちに真空下で濃縮することによって、化合物2(実施例10)から定量的に製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ 0.83-0.98 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 1.19 (s, 9H), 1.36-1.60 (m, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.08-4.16 (m, 2H), 4.61-4.69 (m, 2H), 5.16-5.18 (m, 3H), 5.28-5.37 (m, 1H), 5.63-5.80 (m, 2H), 5.82-5.89 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.69-7.76 (m, 3H), 8.08-8.11 (m, 2H), 8.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H)。HRMS m/z (M+H)+(C44H56N5SO9として計算)計算値:830.3799;実測値:830.3812。LC-MS (保持時間: 1.68, 方法D(維持時間は2から3分に変えた)), MS m/z 830 (M++1)。
化合物3の実施例11、BOCNH−P3(L−t−BuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−CONHSO2(1−シクロヘキサ−1−エニル−シクロプロパン−1−イル);または、別の表示である化合物1、{1−[2−[1−(1−シクロヘキサ−1−エニル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)P1異性体
工程11f)
本化合物は、実施例9の方法に似た様式で(1−(1−シクロヘキセニル)シクロプロピルスルホンアミド(実施例5において製造)を1−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物から74%収率で製造した。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ 0.70-1.10 (m, 3H), 1.00 (s, 9H), 1.17-1.61 (m, 6H), 1.32 (s, 9H), 1.87-2.27 (m, 5H), 2.34-2.52 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.00-4.04 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.35-4.48 (m, 1H), 4.48-4.66 (m, 1H), 4.88-5.03 (m, 1H), 5.07-5.20 (m, 1 H), 5.34 (m, 1H), 5.73-5.94 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.93-7.99 (m, 3H)。HRMS m/z (M+H)+(C47H60N5O9Sとして計算)計算値:870.4112;実測値:870.4119。LC-MS (保持時間: 1.82, 方法I), MS m/z 870 (M++1)。
化合物4の実施例12、BOCNH−P3(L−t−BuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−CONHSO2(1−ベンゾイルシクロプロパン−1−イル);または、別の表示である化合物4、{1−[2−[1−(1−ベンゾイルシクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)P1異性体
工程12f)
本化合物は、実施例9の方法に似た様式で(1−ベンゾイルシクロプロピルスルホンアミド(実施例6において製造)を1−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物から77%収率で製造した。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ 0.95 (s, 9H), 1.13-1.35 (m, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.54-1.75 (m, 3H), 1.81-1.98 (m, 1H), 2.38-2.59 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.99-4.02 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.33-4.41 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.77-4.90 (m, 1H), 4.99-5.11 (m, 1H), 5.22-5.30 (m, 1H), 5.52-5.72 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.20-7.47 (m, 7H), 7.91-7.98 (m, 3H), 7.98-8.04 (m, 2H)。HRMS m/z (M+H)+(C48H56N5O9Sとして計算)計算値:894.3748;実測値:894.3756。LC-MS (保持時間: 1.72, 方法I), MS m/z 894 (M++1)。
化合物5の実施例13、BOCNH−P3(L−t−BuGly)−P2{(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−CONHSO2(1−ベンジルシクロプロパン−1−イル);または、別の表示である化合物5、{1−[2−[1−(1−ベンジルシクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)P1異性体
工程13f)
本化合物は、実施例9の方法に似た様式で(1−ベンジルシクロ−プロピルスルホンアミド(実施例7において製造)を1−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物から26%収率で製造した。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ 0.80-1.42 (m, 5H), 1.02 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.75-2.08 (m, 2H), 2.41-2.54 (m, 1H), 2.57-2.71 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.03-4.18 (m, 1H), 4.45 (d, J = 12 Hz, H), 4.47-4.67 (m, 1H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.11-5.20 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.78-6.04 (m, 1H), 6.99-7.20 (m, 6H), 7.38-7.50 (m, 5H), 7.95-8.05 (m, 3H)。HRMS m/z (M+H)+(C48H58N5O9Sとして計算)計算値:880.3955;実測値:880.3939。LC-MS (保持時間: 1.78, 方法I), MS m/z 880 (M++1)。
化合物6の実施例14、BOCNH−P3(L−t−BuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−CONHSO2(1−フェニルカルバモイル−シクロプロパン−1−イル);または別の表示である化合物6、(1−{4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2−[1−(1−フェニルカルバモイル−シクロプロパン−スルホニルアミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2,2−ジメチルプロピル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1S,2R)P1異性体
工程14f)
本化合物は、実施例9の方法に似た様式で(1−フェニルカルバモイルシクロプロパンスルホンアミド(実施例8において製造)を1−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物から78%収率で製造した。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ 0.97 (s, 9H), 1.19-1.40 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.40-1.60 (m, 4H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.89-1.94 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.17-4.24 (m, 1H), 4.37-4.49 (m, 1H), 4.81-4.89 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.81-5.88 (m, 1H), 6.93-7.06 (m, 3H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.43-7.56 (m, 5H), 7.92-8.06 (m, 3H)。HRMS m/z (M+H)+(C48H57N6O10Sとして計算)計算値:909.3857;実測値:909.3857。LC (保持時間: 1.73, 方法I)。LRMS m/z 909 (M++1)。
工程IIa)
3−クロロプロパンスルホニルクロリド(55g、310.7mmol)の溶液をTHF(200mL)中に溶解し、そしてこのものを0℃まで冷却したNH4OH(200mL)の溶液に30分間かけて滴下した。該反応混合物をrtまで昇温させ、1時間撹拌し、そして該水相をCH2Cl2(4×500mL)を用いて複数回分配した。該CH2Cl2相を合わせて、1N HCl(150mL)、水(150mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして真空下で濃縮した。該粗固体を再結晶(最少量のCH2Cl2/ヘキサンから)を行なって、白色固体の3−クロロプロピルスルホンアミド(45.3g、93%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (m, 2 H), 3.32 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.70 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.83 (s, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 27.10, 42.63, 52.57。
工程IIb)
0℃まで冷却した3−クロロプロピルスルホンアミド(30.2g、191.5mmol)、Et3N(30.2mL、217.0mmol)および4−DAMP(2.40g、19.6mmol)のCH2Cl2(350mL)溶液に、BOC2O(47.2g、216.9mmol)のCH2Cl2(250mL)溶液を30分間かけてゆっくりと滴下した。該反応混合物をrtまで昇温させ、更に3時間撹拌し、そしてこのものを1N HCl(300mL)、水(300mL)、ブライン(300mL)を用いて分配し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。本物質を、5%CH2Cl2/ヘキサン(70mL)を用いてトリチュレートして、オフホワイト色固体の3−クロロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(47.2g、96%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (s, 9 H), 2.33 (m, 2 H), 3.60 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.68 (t, J = 6.21 Hz, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 26.50, 27.95, 42.37, 50.40, 84.76, 149.53。
工程IIc)
n−BuLi(74.7mL、119.5mmol、1.6Mヘキサン溶液)を乾燥THF(105mL)中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下、−78℃まで冷却した。この溶液に、3−クロロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(14g、54.3mmol)の乾燥THF(105mL)溶液を20〜30分間かけてゆっくりと滴下した。該ドライアイス浴を除き、そして該反応混合物をrtまで2時間かけて昇温させた。該反応混合物を氷酢酸(3.4mL)を用いてクエンチし、真空下で濃縮し、そしてCH2Cl2(100mL)および水(100mL)の間で分配した。該有機層をブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして真空下で濃縮して、ろう状のオフホワイト色固体のシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(12.08g、100%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (m, 2 H), 1.34 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 2.88 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H)。13C NMR (CDCl3) δ 6.21, 28.00, 31.13, 84.07, 149.82。
工程15IId)
−78℃まで冷却したTHF(300mL)中に溶解したシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(1.0g、4.5mmol)溶液に、n−BuLi(6.4mL、10.2mmol、1.6Mヘキサン溶液)を加え、そして該反応混合物を1時間撹拌した。この溶液に、クロロメチルメチルエーテルのニート溶液(0.40mL、5.24mmol)を加え、そして該混合物を室温まで終夜ゆっくりと昇温させた。該溶液のpHを、1N塩酸を用いて3にまで調節し、次いでEtOAc(4×50mL部)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮して、ろう状固体の実施例18、1−メトキシ−メチルシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(1.20g、100%)を得て、このものは更に精製することなく次の反応に直接に適用した。1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (m, 2 H), 1.52 (s, 9 H), 1.66 (m, 2H), 3.38 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 7.54 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ 11.37, 28.29, 40.38, 58.94, 73.43, 83.61, 149.57。
工程15IIe)
1−メトキシ−メチルシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(1.14g、4.30mmol)の溶液を50%TFA/CH2Cl2(30mL)溶液中に溶解し、そしてこのものをrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をSiO2(80g)を用いてクロマトグラフィー精製(0%〜60%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出)を行なって、白色固体の実施例15、1−メトキシ−メチルシクロプロピルスルホンアミド(0.55g、2工程で総収率77%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.65 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 11.17, 40.87, 59.23, 74.80; LRMS m/z 183 (M++NH4)。
工程16IId)
本化合物、1−シクロプロピル−メチルシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメートを、1−メトキシメチルシクロ−プロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(工程15IId)の製造について記載する方法に従って(1.10当量のシクロプロピルメチルブロミドを求電子体として使用することを除く)、92%収率で得た。該化合物を、更に精製すること次の反応に直接に適用した。1H NMR (CDCl3) δ 0.10 (m, 2 H), 0.51 (m, 2 H), 0.67 (m, 1 H), 1.10 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.62 (m, 2 H), 1.87 (d, J = 7.0 Hz, 2 H)。
工程16IId)
本化合物の実施例16、1−シクロプロピルメチルシクロプロピルスルホンアミドは、1−メトキシメチルシクロプロピルスルホンアミド(工程15IIe)の製造について記載する方法に従って、1−シクロプロピルメチルシクロ−プロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(工程16IId由来)から65%収率で得た。該化合物は、SiO2を用いるカラムクロマトグラフィー(溶出液として、0%〜60%のEtOAc/ヘキサンを用いる)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ 0.15 (m, 2 H), 0.51 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.34 (m, 3 H), 1.86 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.83 (s, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 4.65, 7.74, 11.26, 35.62, 41.21; LRMS m/z 193 (M++NH4)。
工程17IId)
本化合物である1−プロピルカルバモイルシクロプロパンスルホンアミドtert−ブチルカルバメートを、1−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(工程15IId)の製造について記載する方法に従って(1.10当量のn−プロピルイソシアネートを求電子体として使用することを除く)、粗物を100%収率で得た。該化合物は、精製することなく次の反応に直接に適用した。1H NMR (CDCl3) δ 0.10 (m, 2 H), 0.51 (m, 2 H), 0.67 (m, 1 H), 1.10 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.62 (m, 2 H), 1.87 (d, J = 7.0 Hz, 2 H)。
工程17IIe)
本化合物である実施例17、1−プロピルカルバモイルシクロプロパンスルホンアミドを、1−メトキシメチルシクロプロピルスルホンアミド(工程15IIe)の製造について記載する方法に従って(該物質についてクロマトグラフィー精製を使用せず、再結晶(最少量のCH2Cl2/ヘキサンから)を行なうことを除く)、至適な50%収量で得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.15 (m, 2 H), 0.51 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.34 (m, 3 H), 1.86 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.83 (s, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 4.65, 7.74, 11.26, 35.62, 41.21; LRMS m/z 193 (M++NH4)。
工程8IId)
本化合物である1−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)カルバモイルシクロプロパンスルホンアミドtert−ブチルカルバメートを、1−メトキシシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(工程15IId)の製造について記載する方法に従って(1.20当量の3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イソシアネートを求電子体として使用することを除く)、粗物を100%収率で得た。該化合物を、更に精製することなく次の反応に直接に適用した。
工程18IIe)
本化合物の実施例18、1−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)カルバモイルシクロプロパンスルホンアミドを、4N HCl/ジオキサン(30mL、120mmol)を用い、終夜撹拌し、濃縮し、そしてバイオテージ40Mカラムを用いるクロマトグラフィー精製(0%〜5%のMeOH/CH2Cl2を用いて溶出)を行なって、1−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)カルバモイルシクロプロパンスルホンアミドtert−ブチルカルバメート(1.62g、4.52mmol)から50%収率(580mg)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 1.57 (m, 2 H), 1.61 (m 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 4.84 (s, 3 H); 13C NMR (メタノール-d4) δ 9.65, 10.94, 15.01, 46.11, 114.82, 159.45, 165.55, 168.15; LRMS m/z 260 (M++H)。
方法A:
0℃まで冷却したTHF(100mL)溶液に、飽和に達するまでアンモニアガスをバブルした。この溶液に、シクロプロピルスルホニルクロリド(アレイ・バイオファーマ(Array Biopharma)製)(5g、28.45mmol)のTHF(50mL)溶液を加え、該溶液をrtまで終夜昇温させ、そして更に1日撹拌した。該混合物を溶媒の1〜2mLが残るまで濃縮し、SiO2のプラグ(30g)上に適用して(30%〜60%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出)、白色固体のシクロプロピルスルホンアミド(3.45g、100%)を得た。
n−BuLi(86.7mL、138.8mmol、1.6Mヘキサン溶液)溶液を乾燥THF(120mL)中に溶解し、そしてこのものをアルゴン雰囲気下、−78℃まで冷却した。この溶液に、工程Ia由来のN−tert−ブチル−(3−クロロ)プロピルスルホンアミド(14.5g、67.8mmol)の乾燥THF(160mL)溶液を60分間かけてゆっくりと滴下した。該ドライアイス浴を除去し、そして該反応混合物をrtまで2時間かけて昇温させた。該反応混合物を氷酢酸(3.4mL)を用いてクエンチし、真空下で濃縮し、そしてCH2Cl2(100mL)および水(100mL)の間で分配した。該有機層を1N NaOH水溶液(150mL)、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして真空下で濃縮して、ろう状のオフホワイト色固体のN−tert−ブチルシクロプロピルスルホンアミド(12g、100%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 4.45 (bs, 1H)。13C NMR (CDCl3) δ 6.5, 30.6, 33.5, 54.2。MS (ESI) 176 (M+-H)。
工程31dにおいて使用するのと同じTFA脱保護方法(N−tert−ブチルシクロプロピルスルホンアミドを、N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピル−スルホンアミドの代わりに使用することを除く)に従って、収率>95%のシクロプロピルスルホンアミドを容易に得た。
3−クロロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメートからのシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメートの製造は、工程IIc中に既に記載する(100%)。
シクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメートの製造
工程31dにおいて使用するのと同じTFA脱保護方法(シクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメートを、N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピル−スルホンアミドの代わりに使用することを除く)に従って、収率>95%のシクロプロピルスルホンアミドを容易に得た。
シクロプロピルスルホンアミドについてのデータ:1H NMR (メタノール-d4) δ 0.94-1.07 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H); 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 6.70 (bs, 2H); 13C NMR (メタノール-d4) δ 5.92, 33.01; 13C NMR (DMSO-d6) δ 4.85, 31.80。元素分析(C3H7NO2Sとして計算)計算値:C, 29.74; H, 5.82; N, 11.56;実測値:C, 29.99; H, 5.89, N, 11.50。
工程ii)
シクロプロピルスルホンアミド(6.0g、50.0mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、BOC2O(13.0g、59.0mmol)、Et3N(7.5mL、74mmol)および4−DMAP(0.30g、2.5mmol)を加えた。該反応混合物をrtで終夜撹拌し、EtOAc(300mL)を用いて希釈し、1N HCl(3×100mL)を用いて分配し、MgSO4を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して、白色固体のシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(9.3g、85%)(このものは、工程IIcにおけるその製造と同一のデータを有する)を得た。
化合物7の実施例19、BOCNH−P3(L−t−BuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−CONHSO2(1−メトキシメチル−シクロプロパン−1−イル);または、別の表示である化合物7、{1−[2−[1−(1−メトキシメチルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)P1異性体
工程19f)
本化合物は、実施例9の方法に似た様式で(1−メトキシメチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例15に製造)を1−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物から63.4%収率で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ 0.94-1.11 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 1.38-1.66 (m, 3H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 1H), 2.17-2.36 (m, 2H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.08 (d, J=10 Hz, 1H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.52-4.57 (m, 2H), 5.09 (d, J = 11 Hz, 1H), 5.22-5.31 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.71-5.86 (m, 1H), 7.07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 8.04-8.12 (m, 3H)。HRMS m/z (M-H)(C43H54N5O10Sとして計算)計算値:832.3591;実測値:832.3592。LC-MS (保持時間: 1.61, 方法A), MS m/z 833 (M++1)。
化合物8の実施例20、BOCNH−P3(L−t−BuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−CONHSO2(1−シクロプロピルメチル−シクロプロパン−1−イル);または、別の表示である化合物8、{1−[2−[1−(1−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)P1異性体
工程20f)
本化合物は、実施例9の方法に似た様式で(1−シクロプロピルメチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例16に製造)を1−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物から71%収率で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ 0.00-0.14 (m, 2H), 0.38-0.53 (m, 2H), 0.61-0.74 (m, 1H), 0.83-1.65 (m, 5H), 1.04 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 1.72-1.96 (m, 3 H), 2.18-2.40 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.10 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.46-4.59 (m, 2H), 5.09 (d, J = 11 Hz, 1H), 5.23-5.33 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.65-5.77 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 8.04-8.09 (m, 3H)。HRMS m/z (M-H)(C45H56N5O9Sとして計算)計算値:844.3955;実測値:844.3804。LC-MS (保持時間: 1.76, 方法I), MS m/z 844 (M++1)。
化合物9の実施例21、BOCNH−P3(L−t−BuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−CONHSO2(1−プロピルカルバモイル−シクロプロパン−1−イル);または、別の表示である化合物9、(1−{4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−2−[1−(1−プロピルカルバモイル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル]ピロリジン−1−カルボニル}−2,2−ジメチルプロピル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)P1異性体
工程21f)
本化合物は、実施例9の方法に似た様式で(1−プロピルカルバモイルシクロプロパンスルホンアミド(実施例17に製造)を1−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物から59%収率で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ 0.89-0.96 (m, 3H), 1.05 (s, 9H), 1.21 (s, 9H), 1.29-1.85 (m, 8H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.76-2.83 (m, 1H), 3.14-3.25 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.60-4.71 (m, 2H), 5.10-5.15 (m, 1H), 5.23-5.33 (m, 1H), 5.58-5.71 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 9, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.68-7.77 (m, 3H), 8.07-8.10 (m, 2H), 8.34 (d, J = 9 Hz, 1H)。HRMS m/z (M-H)(C45H57N5O10Sとして計算)計算値:873.3857;実測値:873.3895。LC-MS (保持時間: 1.69, 方法I), MS m/z 875 (M++1)。
化合物10の実施例22、BOCNH−P3(L−t−BuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−CONHSO2(1−プロピルカルバモイル−シクロプロパン−1−イル);または、別の表示である化合物10、{1−[2−[1−{1−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イルカルバモイル)シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル}−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル}−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)P1異性体
工程22f)
本化合物は、実施例9の方法に似た様式で1−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イルカルバモイル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例18に製造)を1−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物から53%収率で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ 0.98 (s, 9H), 1.01 (m, 1H), 1.27-1.41 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.54-1.59 (m, 1H), 1.61-1.67 (m, 2H), 2.04-2.09 (m 1H), 2.14, 2.16 (2s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.46-2.51 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.20-4.24 (m, 1H), 4.46 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 5.11-5.18 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.84-5.99 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 8.05-8.09 (m, 3H)。HRMS m/z (M-H)(C47H56N7O11Sとして計算)計算値:926.3786;実測値:926.3777。LC (保持時間: 1.35, 方法I)。
臭化シクロプロピル(10mL、125mmol)をベンゼン(11.2mL)中に溶解した。本溶液に、ピリジン(2滴)を加えた。該得られた混合物を撹拌し、そしてフラスコから2インチ離れて250Wランプを用いて照射し、その間、塩化スルフリル(5.0mL、62.4mmol)を14分間かけて滴下した。照射しながら更に15分間撹拌後に、該反応液を真空下で濃縮した。1時間放置後に、結晶が生成し、このものをろ過して除き、そして捨てた。次いで、該残留油状物を高真空下で(60℃、0.05mm)蒸留して、黄色油状物の標題生成物(1.18g、4.3%)を得た。1H NMR (CDCl3,) δ 1.73 (2H, t), 2.15 (2H, t): 13C NMR (CDCl3) 49.1, 20.3。
1−ブロモシクロプロパンスルホニルクロリド(0.9g、4.10mmol)をNH3で飽和としたTHF(15mL)中に溶解した。該溶液を終夜撹拌し、次いで該NH4Clをろ過して除いた。該ろ液を濃縮して、黄褐色固体の実施例23、1−ブロモシクロプロパンスルホンアミド(980mg、91%)を得た。1H NMR (アセトン-d6) δ 1.70 (2H, t), 1.41 (2H, t)。MS m/z 201 (M+H)。
化合物11の実施例24、BocNH−P3(t−BuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−CONHSO2(1−ブロモ−シクロプロパン−1−イル);または、別の表示である化合物11、{1−[2−[1−(1−ブロモシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル}−2,2−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)P1異性体
実施例2(工程2e)の生成物であるBocNH−P3(t−BuGly)−P2{(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン)]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−OH(18mg、0.026mmol)をTHF(500μL)中に溶解した。この溶液に、DBU(8μL、0.052mmol)およびCDI(6mg、0.034mmol)を加えた。該得られた混合物を40分間還流し、そして室温まで冷却した。次いで、方法III(工程a−b)を用いて実施例23で製造した1−ブロモシクロプロパンスルホンアミド(13mg、0.066mmol)を加え、そして該溶液を24時間還流した。冷却後に、該溶液を酢酸エチルを用いて希釈し、1N HClおよびブラインを用いて洗浄し、そしてNa2SO4を用いて乾燥した。該揮発物を真空下で除去した。該生成物をバイオテージ40Mシリカカラム(95:5の酢酸エチル:メタノールを用いて溶出する)によって精製して、白色固体の化合物11の実施例24(19mg、83%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.03-8.09 (m, 3H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.99 (m, 1H), 5.54 (bs, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.02 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 4.50-4.58 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.31-1.36 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 0.91 (m, 2H)。MS m/z 868.47 (M+H)。
化合物12の実施例25、(シクロペンチル−O(C=O)NH−P3(L−t−BuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−CONHSO2(1−メチル−1−シクロプロパン);または、別の表示である化合物12、1−{4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2−[1−(1−メチルシクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2,2−ジメチルプロピル)カルバミン酸シクロペンチルエステルの(1R,2S)P1異性体
クロロギ酸シクロペンチルの製造
工程2fの生成物、(1−{4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−2−[1−(1−メチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル]ピロリジン−1−カルボニル}−2,2−ジメチルプロピル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの(1R,2S)P1ジアステレオマー(172mg、0.214mmol)溶液を、4N HClのジオキサン溶液(8mL、32mmol)を用いて2時間処理し、次いで真空下で濃縮してビスHCl生成物(168mg)を得た。LC-MS (保持時間: 1.23, 方法A(維持時間は2分から3分に変えた)), MS m/z 704 (M++1)。
CH2Cl2(2mL)中の工程25gのビスHCl塩生成物(80mg、0.103mmol)およびDIPEA(67mg、0.52mmol)のスラリーに、クロロギ酸シクロペンチルの0.68M溶液(0.34mL、0.24mmol)を加え、そして該混合物を終夜撹拌した。MeOHを加え、そして該混合物を濃縮した。次いで、該粗物を該反応条件に再度適用し、そしてMeOHを加えてクエンチした。該混合物を真空下で濃縮し、そして該残渣を2個の1000μPTLCプレート(アナルテック製)(0%〜3%のMeOH/CH2Cl2を用いて連続して溶出)を用いるクロマトグラフィー精製を行なって、目的のP4カルバメートである、化合物12の実施例25、(1−{4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2−[1−(1−メチルシクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2,2−ジメチルプロピル)カルバミン酸シクロペンチルエステルの(1R,2S)P1異性体(40mg、48%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 0.63-0.80 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 1.10-1.85 (m, 13H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.41-2.57 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 1H), 3.92, 3.93 (2個のs, 3H), 3.99-4.12 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 1H), 4.67-4.74 (m, 1H), 4.94-5.06 (m, 1H), 5.20 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.82-6.05 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 8.04-8.08 (m, 3H)。
P4(シクロプロピルCH2(C=O)NH)−P3(L−t−BuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−CONHSO2(1−メチル−1−シクロプロパン);または、別の表示である化合物13、1−[2−(2−シクロプロピル−アセチルアミノ)−3,3−ジメチルブチリル]−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸[1−(1−メチルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピル]アミドの(1R,2S)P1異性体の製造
工程26h)
工程25gのビスHCl塩生成物(80mg、0.103mmol)、HOBT・H2O(19mg、0.12mmol)、酢酸シクロプロピル(アルドリッチ社製)(12.4mg、0.124mmol)およびDIPEA(67mg、0.52mmol)のCH2Cl2(2mL)のスラリーに、HATU(47mg、0.124mmol)を加え、そして該混合物を終夜撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、そして該残渣を2個の1000μPTLCプレート(アナルテック製(各20×40cm))(0%〜3%のMeOH/CH2Cl2を用いて連続して溶出する)を用いるクロマトグラフィー精製を行なって、目的のP4カルバメート、化合物13の実施例26、1−[2−(2−シクロプロピルアセチルアミノ)−3,3−ジメチルブチリル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸[1−(1−メチルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピル]アミドの(1R,2S)P1異性体(51mg、63%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 0.09-0.13 (m, 2H), 0.39-0.46 (m, 2H), 0.74-0.98 (m, 5H), 1.06 (s, 9H), 1.34-1.39 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.08-4.16 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 4.54-4.59 (m, 2H), 4.63-4.66 (m, 1H), 5.03-5.08 (m, 1H), 5.23-5.27 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.76-5.84 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 8.01-8.06 (m, 3H)。
以下のカラムおよび条件を用いて、項目Bにおいて引用する実施例に使用した。
カラム:(方法A)YMC ODS S7 C18 3.0×50mm
(方法B)YMC ODS-A S7 C18 3.0×50mm
(方法C)YMC S7 C18 3.0×50mm
(方法D)YMC Xterra ODS S7 3.0×50mm
(方法E)YMC Xterra ODS S7 3.0×50mm
(方法F)YMC ODS-A S7 C18 3.0×50mm
(方法H)Xterra S7 3.0×50mm
(方法I)Xterra S7 C18 3.0×50mm
(方法G)YMC C18 S5 4.6×50mm
(方法J)Xterra ODS S7 3.0×50mm
(方法K)YMC ODS-A S7 C18 3.0×50mm
(方法L)Xterra ODS S7 3.0×50mm
(方法M)Xterra ODS S5 3.0×50mm
(方法N)Xterra C-18 S5 4.6×50mm
勾配時間:2分(A、B、D、F、G、H、I、L);8分(C、E);4分(J);3分(K)
維持時間:1分間(A、B、D、F、G、H、I、J、K、L、N);2分(C、E)
流速:5mL/分(A、B、C、D、E、F、G)
流速:4mL/分(J、K、N)
検出器の波長:220nm
溶媒A:10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA
溶媒B:10%H2O/90%MeOH/0.1%TFA。
本化合物は、N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する工程3Ib−3Ic(実施例2)の方法に従って、且つ2.0当量のトリメチルシリルクロリドを求電子体として4sedで用いて、N−tert−ブチル−(3−クロロ)プロピルスルホンアミドから84%収率で得た。該化合物は粗物のままで使用した。
本化合物は、1−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する工程3Id(実施例2)の方法に従って、N−tert−ブチル−(1−トリメチルシラニル)シクロプロピルスルホンアミドから73%収率で得た。該化合物は、EtOAc/ヘキサンから再結晶した。1H NMR (クロロホルム-D) δ ppm 0.17 (s, 9 H), 0.91 (m, 2 H), 1.33 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H)。
工程2e(実施例2)の生成物のトリペプチド酸(0.080g、0.116mmol)のTHF(2mL)溶液に、CDI(0.0264g、0.16mmol)を加え、そして該得られた溶液を72℃で1時間加熱し、そしてrtまで冷却した。1−トリメチルシラニルシクロプロピルスルホンアミド(0.027g、0.14mmol)およびニートのDBU(0.024mL、0.16mmoL)を加えた。該反応混合物を16時間撹拌し、EtOAc(150mL)を用いて希釈し、そしてpH4.0の緩衝液(2×30L)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4/MgSO4)、濃縮した。該残渣を20×40cMの1000μアナルテックPTLCプレート(NaOH/CH2Cl2:2〜4%を使用)を用いて精製して、白色発泡体の目的物(化合物27)(0.0811g、88%)を得た。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ ppm 0.12 (s, 9 H), 1.04 (m, 24 H), 1.76 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.03 (m, 1 H), 4.25 (d, J = 4.88 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 7.02 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.46 (m, 3 H), 7.95 (m, 3 H)。HRMS m/z (M+H)+(C44H60N5SSiO9として計算)計算値:862.3881;実測値:862.3888。LC-MS (保持時間: 1.78, 方法I), MS m/z 862(M++1)。
本化合物は、N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する工程3Ib−3Ic(実施例2)の方法に従って、N−tert−ブチル−(3−クロロ)プロピルスルホンアミド(59g、276mmol)およびヨウ化エチル(86.11g、552mmol)から製造した。該化合物は、粗物のままで使用した。1H NMR (クロロホルム-D) δ ppm 0.82 (m, 2 H), 0.99 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.33 (m, 11 H), 1.92 (q, J = 7.53 Hz, 2 H), 3.91 (s, 1 H)。
本化合物は、1−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する工程3Id(実施例2)の方法に従って、2工程で49%収率(19g)で得た。白色固体の該化合物は、EtOAc/ヘキサンから再結晶した。1H NMR (クロロホルム-D) δ ppm 0.85 (m, 2 H), 1.03 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.34 (m, 2 H), 1.96 (q, J = 7.32 Hz, 2 H), 4.61 (s, 2 H)。
化合物28は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−エチル−シクロプロパンスルホン酸アミドを、1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)の生成物のトリペプチド酸(0.25g、0.36mmol)から63%収率(0.1878g)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.91 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.04 (s, 9 H), 1.27 (s, 9 H), 1.47 (m, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.26 (m, 2 H), 2.67 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.08 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 16.79, 9.16 Hz, 1 H), 4.52 (m, 2 H), 5.10 (m, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.68 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 8.05 (m, 3 H)。HRMS m/z (M-H)-(C43H54N5SO9として計算)計算値:816.3642;実測値:816.3651。LC-MS (保持時間: 1.65, 方法I), MS m/z 818 (M++1)。
本化合物は、N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する工程3Ib−3Ic(実施例2)の方法に従って、N−ブチル−3−クロロプロパンスルホンアミド(59mg、276mmol)および臭化プロピル(552mmol)から、70%(42.2g)で製造した。該化合物は粗物のままで使用した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.82 (m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3 H), 1.35 (s, 9 H), 1.82 (m, 2 H), 3.90 (s, 1 H)。
本化合物は、1−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する工程3Id(実施例2)の方法に従って、N−tert−ブチル−(1−プロピル)シクロプロピルスルホンアミド(42.2g、193mmol)から80%収率(25.15g)で、化合物29aから製造した。白色固体の該化合物は、EtOAc/ヘキサンから再結晶した。1H NMR (クロロホルム-D) δ ppm 0.85 (m, 2 H), 0.94 (t, J = 7.32 Hz, 3 H), 1.36 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H)。
本化合物は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−プロピルシクロプロパンスルホン酸アミドを、1−トリメチルシラニルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)の生成物のトリペプチド酸(0.250g、0.36mmol)から62%収率(0.190g)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.87 (m, 5 H), 1.05 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.45 (m, 5 H), 1.80 (m, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.69 (dd, J = 15.00, 8.05 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.13 (m, 1 H), 4.26 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 5.07 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 16.83 Hz, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.97, 2.01 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.52 (m, 3 H), 8.05 (m, 3 H)。HRMS m/z (M-H)-(C44H56N5SO9として計算)計算値:830.3799;実測値:830.3816。LC (保持時間: 1.83, 方法H), MS m/z 833 (M++1)。
本化合物、1−ブチル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートは、1−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(工程15IId)の製造において記載する方法に従って(1.1当量のヨウ化ブチルを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.0g、4.5mmol)から89%収率(1.12g)で得た。該化合物は、SiO2を用いるフラッシュクロマトグラフィー(溶出液として、0%〜50%のEtOAc/ヘキサンを使用)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.91 (m, 5 H), 1.31 (m, 2 H), 1.40 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.62 (m, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 12.36, 13.93, 22.80, 28.06, 28.48, 31.33, 40.65, 83.92, 149.25。
1−ブチル−シクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(1.2g、4.3mmol)およびTFA(2mL、26mmol)の混合物を、rtで終夜撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をSiO2を用いるクロマトグラフィー精製(EtOAc/ヘキサン(0%〜5%)を使用)を行なって、白色固体の1−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド(0.69g、90%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.83 (m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 2 H), 1.24 (m, 2 H), 1.34 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H); 1CNMR (メタノール-d4) δ ppm 12.09, 14.25, 23.93, 29.82, 32.38, 41.92。
本化合物は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−ブチル−シクロプロパンスルホンアミド(工程30b)を1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)の生成物のトリペプチド酸(0.060g、0.09mmol)から30%収率(22.1g)で製造し、そしてPTLC(MeOH/CH2Cl2)およびプレパラティブHPLC(溶媒B:35%〜85%)をによって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.83 (m, 5 H), 1.03 (s, 9 H), 1.27 (s, 9 H), 1.34 (m, 7 H), 1.82 (m, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.68 (dd, J = 12.99, 7.14 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.06 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 5.02 (d, J = 10.61 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 16.83 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 5.92 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 8.04 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.80, 方法I), MS m/z 846 (M++1)。
−78℃まで冷却したTHF(10mL)中に溶解したN,N−ジイソプロピルアミン(1.1mL、9.54mmol)溶液に、n−BuLi(1.6Mヘキサン溶液、5.9mL、9.54mmol)を加えた。該混合物を1時間撹拌し、そしてシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(1.0g、4.52mmo)のTHF(10mL)溶液を滴下し、そして生成した溶液を1時間撹拌した。この溶液に、ニートのヨウ化イソブチル(0.57mL、5.0mmol)を加えた。該反応混合物を終夜ゆっくりと昇温させた。該反応混合物を冷pH4.0の緩衝液中にそそぎ、そしてpHを<4にまで調節し、そしてEtOAc(3×)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。該残渣を、SiO2を用いるクロマトグラフィー精製(EtOAc/ヘキサン(0%〜50%)を用いて溶出)を行なって、白色固体の生成物(69%収率(0.87g))を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.92 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.71 Hz, 6 H), 1.49 (s, 9 H), 1.69 (m, 2 H), 1.71 (s, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H)。
本化合物、1−イソブチル−シクロプロパンスルホン酸アミドは、1−ブチル−シクロプロパンスルホンアミド(工程30b、実施例30)の製造に記載する方法に従って、1−イソブチル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(0.61g、2.2mmol)から69%収率(0.40g)で得て、白色固体の生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.83 (m, 2 H), 0.96 (d, J = 6.71 Hz, 6 H), 1.39 (m, 2 H), 1.72 (d, J = 7.32 Hz, 2 H), 2.01 (m, 1 H), 4.51 (s, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 12.94, 23.40, 27.34, 40.32, 42.60。
化合物31は、工程27c(実施例27)の方法に似た様式で(1−イソブチル−シクロプロパンスルホンアミド(工程31b)を1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)の生成物のトリペプチド酸(0.060g、0.09mmol)から48%収率(0.0352g)で製造して、そして、PTLCプレート(アナルテック製)(カタログ番号2053)(溶出液として、MeOH/CH2Cl2(50%〜0%〜5%)を使用)およびEMプレート(カタログ番号5744−7)(溶出液として、MeOH/CH2Cl2(MeOH/CH2Cl2:1%〜2.5%)を使用)によって精製して、白色発泡体の生成物を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.87 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.71 Hz, 6 H), 1.05 (s, 9 H), 1.29 (m, 9 H), 1.50 (m, 4 H), 1.80 (m, 1 H), 2.06 (m, 3 H), 2.44 (m, 1 H), 2.68 (dd, J = 13.58, 7.17 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.14 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 5.04 (m, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 8.07 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.79, 方法I), MS m/z 846 (M++1)。
本化合物である、1−シクロブチルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートを、1−ブチルシクロプロパンスルホンアミド(工程30a)の製造において記載する方法に従って(1.10当量のヨウ化シクロブチルメチルを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.0g、4.52mmol)から55%収率(0.72g)で得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.89 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.55 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 1.82 (m, 2 H), 2.02 (d, J = 7.32 Hz, 2 H), 2.07 (m, 2 H), 2.37 (m, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 11.29, 18.75, 27.96, 29.14, 32.84, 37.29, 39.44, 83.78, 149.31。
本化合物である、1−シクロブチルメチル−シクロプロパンスルホン酸アミドは、1−ブチル−シクロプロパンスルホンアミド(工程30b、実施例30b)の製造に記載する方法に従って、1−シクロブチルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(0.21g、0.76mmol)から99%収率(0.136g)で得て、白色固体の生成物を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.82 (m, 2 H), 1.18 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.80 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 2.04 (d, J = 7.32 Hz, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 2.51 (dd, J = 15.87, 7.93 Hz, 1 H); 13C NMR (メタノール-d4) δ ppm 11.12, 19.67, 30.20, 34.52, 38.48, 40.82。
化合物32の実施例32、BOCNH−P3(L−t−BuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−CONHSO2(1−シクロブチルメチルシクロプロパン−1−イル);または、別の表示である化合物32の実施例32、{1−[2−[1−(1−シクロブチルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造
化合物32は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−シクロブチルメチル−シクロプロパンスルホン酸アミドを、1−トリメチルシラニルプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.060g、0.09mmol)から34%収率(0.0255g)で製造して、そして、プレパラティブHPLC(溶媒B:35%〜85%)によって精製して、発泡体の生成物を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.70 (m, 2 H), 1.04 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.33 (m, 3 H), 1.70 (m, 5 H), 2.04 (m, 5 H), 2.38 (m, 2 H), 2.69 (dd, J = 13.54, 6.95 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.08 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 5.02 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.99 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 8.05 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.91, 方法D), MS m/z 858(M++1)。
工程33a:1−デカ−9−エニル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートの製造
−78℃まで冷却したTHF(30mL)中に溶解したジイソプロピル−アミン(2.5mL)の溶液に、n−BuLi(10.6mL、17mmol、1.6Mヘキサン溶液)を加えた。該混合物を1時間撹拌し、そしてシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(1.5g、6.78mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下した。該反応混合物を1時間撹拌後に、ニートの1−デカ−9−エニルヨード(1.42mL、7.46mmol)を加えた。該反応混合物をrtまで終夜ゆっくりと昇温させた。該反応混合物を冷pH4.0の緩衝液中にそそぎ、そして該pHを<4にまで調節し、次いでEtOAc(2×100mL)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し(MgSO4)、濃縮して、そしてSiO2を用いるフラッシュクロマトグラフィー(溶出液として、EtOAc/ヘキサン(0%〜80%)を使用)によって精製して、白色固体の化合物33a(1.41g、58%収率)および琥珀色固体の化合物33b(0.22g、13%)を得た。化合物33a: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.87 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.43 (m, 17 H), 2.01 (m, 2 H), 4.92 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.98 (dd, J = 17.24, 1.68 Hz, 1 H); 化合物33b: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.85 (m, 3 H), 1.27 (s, 8 H), 1.35 (m, 6 H), 1.87 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.92 (dd, J = 9.61, 1.68 Hz, 1 H), 5.80 (m, 1 H)。
化合物33bはまた、以下の方法で得た。1−デカ−9−エニル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(0.94g、2.6mmol)を、HCl/ジオキサン溶液(30mL、120mmol)中に加えた。該反応混合物をrtで6時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をSiO2を用いるクロマトグラフィー精製(溶出液として、EtOAc/ヘキサン(0%〜50%)を使用)を行なって、白色固体の化合物33b(0.51g、75%)を得た。
白色発泡体の化合物33は、工程27c(実施例27)の方法に似た様式で(1−デカ−9−エニル−シクロプロパンスルホン酸アミドを、1−トリメチルシラニルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに用いることを除く)、工程2e(実施例2)の生成物のトリペプチド酸(0.220g、0.29mmol)から63収率(0.170g)で製造し、そして、PTLCプレート(アナルテック社製)(カタログ番号2050)(溶出液として、MeOH/CH2Cl2(1%〜5%)を使用)を用いて精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.07 (s, 9 H), 1.72 (m, 27 H), 1.84 (m, 3 H), 2.04 (m, 4 H), 2.59 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.14 (m, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.89 (s, 3 H), 4.95 (m, 3 H), 5.20 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.51 (m, 2 H), 5.78 (m, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.53 (m, 3 H)。HRMS m/z (M-H)-(C51H68N5SO9として計算)計算値:926.4738;実測値:926.4750。LC-MS (保持時間: 2.10, 方法F)。
これらの化合物、1−ノナ−8−エニル−1−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(化合物33a)(50%収率(1.17g)およびノナ−8−エニル−シクロプロパンスルホン酸アミド(33b)(25%収率(0.41g))を、1−デカ−9−エニル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートの製造に記載する工程33a(実施例33)の方法に従って(1.10当量の1−ノナ−8−エニルヨードを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.5g、6.78mmol)から得た。化合物34a: 1H NMR δ ppm 0.91 (m, 2 H), 1.34 (m, 12 H), 1.49 (s, 7 H), 1.60 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 2.02 (q, J = 7.02 Hz, 2 H), 4.91 (m, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 7.07 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 12.30, 26.27, 28.01, 28.84, 28.98, 29.24, 29.58, 31.53, 33.73, 40.62, 83.83, 114.25, 139.07, 149.34; 化合物33b: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.85 (m, 2 H), 1.36 (m, 13 H), 1.87 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.92 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H)。
本化合物である、白色固体の1−ノナ−8−エニル−シクロプロパンスルホン酸アミドはまた、1−デカ−9−エニル−シクロプロパンスルホンアミドの製造に記載する1−ノナ−8−エニル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(0.451g、1.31mmol)から60%収率(0.193g)で得た。
化合物34は、工程27c(実施例27)の方法に似た様式で(1−ノナ−8−エニル−シクロプロパンスルホンアミドを、1−トリメチルシリルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(200g)から61%(0.1619g)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.71 (m, 2 H), 1.04 (s, 9 H), 1.28 (m, 22 H), 1.85 (m, 5 H), 2.09 (m, 1 H), 2.53 (s, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 3.94 (m, 3 H), 4.10 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 4.95 (m, 3 H), 5.18 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 8.08 (m, 3 H)。HRMS m/z (M-H)-(C50H66N5SO9として計算)計算値:912.4581;実測値:912.4564。LC-MS (保持時間: 2.03 方法F)。
本化合物である、1−(2−メトキシ−エチル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートを、1−メトキシメチル−シクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(工程15IId)の製造に記載する方法に従って(1.10当量の2−メトキシ−エチルブロミドを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.28g、6.78mmol)から96%収率(1.55g)で得た。該化合物を、精製することなく次の反応に直接に適用した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.00 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.66 (m, 2 H), 2.14 (t, J = 6.22 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.57 (t, J = 6.40 Hz, 2 H), 7.55 (s, 1 H)。
本化合物である、1−(2−メトキシ−エチル−シクロプロパンスルホン酸アミド)の1は、1−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド(工程30d、実施例30)の製造に記載する方法に従って、1−シクロブチルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.25g、5.55mmol)から45%収率(0.364g)で得るが、SiO2を用いるクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン(15%〜60%)を使用)、続く再結晶(最少量のMeOH/CH2Cl2/ヘキサンから)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.88 (m, 2 H), 1.41 (m, 2 H), 2.11 (t, J = 5.67 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.59 (t, J = 5.67 Hz, 2 H), 5.21 (s, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 12.82, 32.64, 40.37, 58.46, 70.56。
化合物35は、工程27c(実施例27)の方法に似た様式で(1−(2−メトキシ−エチル)−シクロプロパンスルホンアミド(化合物35b、実施例35)を1−トリメチルシラニルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除いて)、工程2e(実施例2)の生成物のトリペプチド酸(0.125g、0.18mmol)から71%収率(0.1103g)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.96 (m, 2 H), 1.04 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.42 (m, 3 H), 1.81 (dd, J = 7.68, 5.12 Hz, 1 H), 2.09 (m, 3 H), 2.38 (m, 1 H), 2.68 (dd, J = 13.91, 6.95 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.53 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.12 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 5.07 (d, J = 10.61 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 16.83 Hz, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.53 (m, 3 H), 8.07 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.64, 方法B), MS m/z 848 (M++1)。
1−(2−ベンジルオキシ−エチル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートを、1−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(工程15IId)の製造に記載する方法に従って(1.10当量の(2−ブロモ−エトキシ)−ベンゼンを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.5g、6.78mmol)から47%収率(1.15g)で得た。1H NMR (クロロホルム-D) δ ppm 1.05 (s, 2 H), 1.48 (m, 11 H), 2.16 (t, J = 6.59 Hz, 2 H), 3.69 (t, J = 6.77 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 7.32 (m, 5 H)。
本化合物である、1−(2−ベンジルオキシ−エチル−シクロプロパンスルホン酸アミドは、1−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド(工程30b、実施例30)の製造に記載する方法に従って、1−シクロブチルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.15g、3.24mmol)から85%収率(0.702g)で得て、そして該化合物をバイオテージ40M(溶出液として、EtOAc/ヘキサン(0%〜60%)を使用)を用いて精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.94 (m, 2 H), 1.26 (m, 2 H), 2.18 (t, J = 6.56 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 6.56 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 7.32 (m, 4 H); 13C NMR (メタノール-d4) δ ppm 12.42, 32.79, 69.31, 74.02, 128.72, 128.92, 129.39, 139.56。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.94 (m, 2 H), 1.26 (m, 2 H), 2.18 (t, J = 6.56 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 6.56 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 7.32 (m, 4 H)。
化合物36は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−(2−ベンジルオキシ−エチル)−シクロプロパンスルホンアミド(化合物36b、実施例36)を1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドを用いることを除く)、工程2e(実施例2)の生成物のトリペプチド酸(0.120g、0.17mmol)から66%収率(0.1031g)で製造して、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:30%〜100%を使用)によって精製して濃厚な油状物の生成物を得て、このものは保存時に固化した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.91 (m, 2 H), 1.06 (s, 9 H), 1.30 (s, 9 H), 1.38 (m, 3 H), 1.82 (m, 1 H), 2.20 (m, 3 H), 2.52 (m, 1 H), 2.72 (dd, J = 14.19, 7.17 Hz, 1 H), 3.68 (t, J = 6.56 Hz, 2 H), 3.97 (m, 3 H), 4.12 (m, 1 H), 4.27 (s, 1 H), 4.42 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 4.56 (m, 2 H), 5.01 (m, 1 H), 5.22 (d, J = 16.79 Hz, 1 H), 5.53 (m, 1 H), 5.93 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.26 (m, 6 H), 7.41 (m, 1 H), 7.53 (m, 3 H), 8.09 (m, 3 H)。MS m/z 924 (M++1), MS m/z 922(M--1): HPLC (保持時間: 1.88, 方法D)。
本化合物である、白色固体の1−イソ−プロポキシメチル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートは、1−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(工程15IId)の製造に記載する方法に従って(1.10当量の2−ブロモメトキシプロパンを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.0g、4.52mmol)から79%(0.98g)で得て、そしてこのものを次の工程に進めた。
本化合物である、白色固体の1−イソ−プロポキシメチル−シクロプロパンスルホン酸アミドを、1−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド(工程30b、実施例30)の製造に記載する方法に従って、1−イソ−プロポキシメチルシクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(0.96g、0.58mmol)から98%収率(0.62g)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.98 (dd, J = 7.02, 4.88 Hz, 2 H), 1.16 (d, J = 6.10 Hz, 6 H), 1.30 (m, 2 H), 3.66 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H)。
化合物37は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−イソ−プロポキシメチル−シクロプロパンスルホンアミドを、1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.100g、0.15mmol)から52%収率(0.065g)で製造して、そして20×40cM 1000 アナルテック製PTLCプレート(MeOH/CH2Cl2:5%)を用いて精製して、白色発泡体の目的物を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.03 (m, 8 H), 1.04 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.33 (m, 3 H), 1.78 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.82 (m, 2 H), 3.93 (d, J = 4.58 Hz, 3 H), 4.10 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.54 (m, 2 H), 5.01 (dd, J = 20.45, 9.77 Hz, 1 H), 5.21 (m, 1 H), 5.51 (m, 1 H), 5.92 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 8.05 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.81, 方法L), MS m/z 862 (M++1)。
−78℃まで冷却したTHF(10mL)中に溶解したシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(1.0g、4.52mmol)溶液に、n−BuLi(6.4mL、10.2mmol、1.6Mヘキサン溶液)を加え、そして該反応混合物を1時間撹拌した。この溶液に、NCS(0.86g、6.34mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。5分間撹拌後に、該浴を氷浴に変えて、そして該混合物を該温度で3時間撹拌した。該反応混合物を氷水を用いて希釈し、pHを<4にまで調節した。該水性混合物をEtOAcを用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そしてSiO2を用いるフラッシュクロマトグラフィー(溶出液として、EtOAc/ヘキサン(0%〜60%)を使用)によって精製して、白色固体の1−クロロ−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(0.98g、67%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.51 (m, 11 H), 2.01 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H)。
本化合物である、明褐色固体の1−クロロ−シクロプロパンスルホン酸アミドを、1−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド(工程30b、実施例30)の製造に記載する方法に従って、精製することなく、1−クロロ−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(0.148g、0.58mmol)から100%収率(0.09g)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.38 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H)。
白色発泡体の化合物38は、工程27c(実施例27)の方法に似た様式で(1−クロロシクロプロパンスルホン酸アミドを1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに用いることを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.100g、0.15mmol)から39%収率(0.0464g)で製造し、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:30%〜100%)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.07 (s, 9 H), 1.22 (s, 9 H), 1.43 (m, 2 H), 1.46 (dd, J = 9.61, 5.65 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J = 8.09, 5.65 Hz, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.30 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.81 (dd, J = 14.04, 7.02 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.17 (m, 2 H), 4.67 (dd, J = 10.22, 7.17 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 12.21 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.73 (m, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 9.31, 2.29 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.79 (m, 3 H), 8.11 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 8.38 (m, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.60, 方法H), MS m/z 824 (M++1)。
本化合物である、1−ヨード−シクロプロパン−スルホン酸アミドは、1−クロロ−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(工程38a、実施例38)の製造に記載する方法に従って(1.4当量のヨウ素を求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.0g、4.52mmol)から78%(0.87g)で得て、そしてフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:0%〜60%)によって精製して、淡褐色固体の生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.37 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 4.75 (s, 2 H)。
化合物39は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−ヨード−シクロプロパンスルホンアミドを、1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.125g、0.18mmol)から65%収率(0.1077g)で製造して、そしてPTLCによって繰り返し精製して、発泡体の生成物を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.05 (s, 9 H), 1.12 (m, 2 H), 1.27 (s, 9 H), 1.33 (m, 2 H), 1.76 (m, 2 H), 1.99 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.14 (m, 2 H), 4.53 (m, 2 H), 4.97 (m, 1 H), 5.15 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.96 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 9.00, 2.29 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 8.06 (m, 3 H)。HRMS m/z (M+H)+(C41H49IN5SO9として計算)計算値:914.2296;実測値:914.2301。HPLC (保持時間: 1.65, 方法I)。
本化合物である、1−(4−フルオロ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートを、1−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(工程15IId)の製造に記載する方法に従って(1.2当量の4−フルオロ−ベンジルブロミドを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.0g、4.52mmol)から得た。該粗生成物を、次の工程に直接に使用した。
本化合物である、1−(4−フルオロ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミドは、1−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド(工程30a)の製造に記載する方法に従って、工程40aの粗生成物から2工程で25%収率(0.26g)で製造し、そしてバイオテージ40Lカラム(溶出液として、EtOAc/ヘキサン(5%〜100%)を使用)によって精製して、白色固体の生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.83 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 3.23 (s, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 7.02 (m, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 11.00, 35.99, 41.76, 76.75, 115.60, 115.77, 131.30, 131.37, 132.06, 132.09, 161.10, 163.06。
化合物40は、実施例27の工程27cの方法に従って(1−(4−フルオロベンジル)−シクロプロパンスルホンアミドを、1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.060g、0.09mmol)から41%収率(32.0)で製造し、そして、プレパラティブHPLC(溶媒B:30%〜100%)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.91 (m, 2 H), 0.97 (s, 9 H), 1.24 (s, 9 H), 1.47 (m, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.71 (dd, J = 13.73, 6.71 Hz, 1 H), 3.24 (d, J = 14.04 Hz, 1 H), 3.33 (d, J = 12.21 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.08 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.59 (m, 2 H), 5.15 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 4.88 Hz, 2 H), 7.16 (m, 3 H), 7.35 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.57 (m, 3 H), 8.03 (d, J = 3.05 Hz, 2 H), 8.17 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.83, 方法L), MS m/z 898 (M++1)。
本化合物である、1−(2−フルオロ−ベンジル)−シクロプロピルスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートは、1−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(工程15IId)の製造に記載する方法に従って(1.1当量の2−フルオロ−ベンジルクロリドを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.0g、4.52mmol)から得た。該粗生成物は、次の工程に直接に使用した。
本化合物である、1−(2−フルオロ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミドは、1−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド(工程30b)の製造に記載する方法に従って、工程41aの粗生成物から2工程で36%収率(0.41g)で得て、そして、バイオテージ40Lカラム(溶出液として、EtOAc(5%〜100%)を使用)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.83 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 3.23 (s, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 7.02 (m, 2 H)。
化合物41は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−(2−フルオロベンジル)−シクロプロパンスルホンアミド(41b)を1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.060g、0.09mmol)から47%収率(0.037g)で製造して、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:30%〜100%)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.94 (m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 1.23 (s, 9 H), 1.40 (m, 3 H), 1.87 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.40 (s, 1 H), 2.75 (dd, J = 13.17, 6.59 Hz, 1 H), 3.39 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 4.09 (m, 1 H), 4.19 (s, 1 H), 4.61 (m, 2 H), 5.15 (m, 1 H), 5.31 (d, J = 17.57 Hz, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 7.24 (m, 3 H), 7.43 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.62 (m, 3 H), 8.04 (m, 2 H), 8.22 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.76, 方法H), MS m/z 898 (M++1)。
本化合物である1−(4−メトキシ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートは、1−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(工程15IId)の製造に記載する方法に従って(1.1当量の4−メトキシ−ベンジルクロリドを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.0g、4.52mmol)から1.2g(78%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.78 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.47 (m, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 6.87 (m, 2 H), 7.09 (m, 2 H)。
本化合物である、白色固体の1−(4−メトキシ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミドは、1−ブチル−シクロプロパンスルホンアミド(工程30b、実施例30)の製造に記載する方法に従って、1−(4−メトキシ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.0g、2.93mmol)から2工程で89%収率(0.63g)で得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.86 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.11 (s, 2 H), 6.85 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 8.55 Hz, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 11.07, 36.18, 42.00, 55.24, 114.20, 128.31, 130.76, 158.88。
化合物42は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−(4−メトキシ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミド(化合物42b)は1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.100g、0.15mmol)から25%収率(0.033g)で製造し、そして、PTLC(MeOH/CH2Cl2:2%〜5%)およびプレパラティブHPLC(溶媒B:35〜100%)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.94 (m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 1.24 (s, 9 H), 1.39 (m, 3 H), 1.88 (m, 1 H), 2.36 (m, 2 H), 2.73 (dd, J = 13.36, 7.14 Hz, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.10 (m, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 4.60 (m, 2 H), 5.16 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 6.59 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J = 9.15, 2.20 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 2.56 Hz, 1 H), 7.61 (m, 3 H), 8.04 (d, J = 3.66 Hz, 2 H), 8.20 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。MS m/z 908 (M--1), LC-MS (保持時間: 1.53, 方法H)。
化合物43aである1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートは、1−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(工程15IId)の製造に記載する方法に従って(1.1当量の2−アセトンを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(2.0g、9.04mmol)から49%(1.23g)で得て、そして、バイオテージ40Mカラム(溶出液として、EtOAc/ヘキサン(0%〜60%)を使用)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.13 (m, 2 H), 1.40 (s, 6 H), 1.48 (s, 9 H), 1.68 (m, 2 H), 2.59 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 10.94, 27.96, 28.49, 48.46, 83.91, 149.35。
本化合物である1−イソプロペニル−シクロプロパンスルホンアミドは、1−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド(工程30b)の製造に記載する方法に従って、1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(0.6g、2.15mmol)から94%収率(0.36g)で得て、そして、レジセップ(Redisep)35gカラム(溶出液として、EtOAc/ヘキサン(5%〜100%)を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.00 (m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 5.27 (d, J = 6.59 Hz, 2 H)。
化合物43は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−イソプロペニルシクロプロパンスルホンアミドを、1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.060g、0.09mmol)から30%収率(0.0215g)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.96 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), 1.27 (s, 9 H), 1.37 (dd, J = 9.33, 4.94 Hz, 1 H), 1.58 (m, 2 H), 1.77 (m, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.68 (dd, J = 13.54, 7.32 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.06 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 5.14 (m, 4 H), 5.52 (s, 1 H), 5.90 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 8.06 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.74, 方法I), MS m/z 830(M++1)。
本化合物である1−(2−メチル−アリル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートは、1−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメートの製造に記載する方法に従って(1.1当量の臭化イソブチルを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.0g、4.52mmol)から95%(1.18g)で得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.93 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.73 (m, 2 H), 1.78 (d, J = 7.93 Hz, 3 H), 2.58 (s, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H)。
白色固体の化合物44b1および化合物44b2の1/1混合物(0.31g)を、1−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド(工程30b)の製造に記載する方法に従って、1−イソ−ブテニルシクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(化合物44a)(1.0g、3.6mmol)から得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.97 (m, 2 H), 1.09 (m, 1 H), 1.35 (m, 2 H), 1.40 (s, 6 H), 1.49 (m, 2 H), 1.80 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 2.25 (s, 2 H), 5.49 (s, 1 H)。
化合物44は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−(2−メチル−プロペニル)−シクロプロパンスルホンアミド(化合物44b)を1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.100g、0.09mmol)から28%収率(0.0346g)で製造し、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:40〜85%を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.85 (m, 2 H), 1.04 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.58 (m, 10 H), 2.10 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.08 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.55 (m, 2 H), 5.00 (m, 1 H), 5.21 (d, J = 17.57 Hz, 1 H), 5.37 (s, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 9.15, 2.20 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 8.07 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.82, 方法L), MS m/z 844 (M++1)。
本化合物である1−ペンタ−2−イニル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートは、1−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(工程15IId)の製造に記載する方法に従って(1.1当量の1−ブロモ−ペンタ−2−インを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.0g、4.52mmol)から79%(1.03g)で得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.10 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.15 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.62 (m, 2 H), 2.14 (m, 2 H), 2.90 (t, J = 2.44 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H)。
本化合物である白色固体の1−ペンタ−2−イニル−シクロプロパンスルホン酸アミドは、1−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド(工程29IIe)の製造に記載する方法に従って、1−ペンタ−2−イニル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.1g、3.83mmol)から100%収率(0.72g)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.06 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.23 (m, 2 H), 2.14 (m, 2 H), 2.94 (t, J = 2.44 Hz, 2 H)。
化合物45の実施例45、BOCNH−P3(L−t−BuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル-7-メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−CONHSO2[1−(1−ペンタ−2−イニル)−シクロプロパン−1−イル);または、別の表示である化合物45の実施例45、(1−{4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2−[1−(1−ペンタ−2−イニル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2,2−ジメチルプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造
化合物45は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−ペンタ−2−イニル−シクロプロパンスルホン酸アミドを1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.100g、0.15mmol)から31%収率(0.0382g)で製造し、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:40〜100%を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.97 (m, 5 H), 1.04 (s, 9 H), 1.26 (s, 9 H), 1.30 (m, 3 H), 1.83 (m, 1 H), 2.03 (m, 3 H), 2.50 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.99 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.08 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.56 (m, 2 H), 5.01 (m, 1 H), 5.20 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 5.91 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 8.07 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.86, 方法L), MS m/z 856 (M++1)。
1−(5−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートの製造
本化合物である1−(5−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートは、1−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(工程15IId)の製造に記載する方法に従って(1.1当量の5−ブロモメチル−3−フェニル−イソキサゾールを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.0g、4.52mmol)から27%収率(0.461g)で得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.06 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.66 (m, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 7.41 (m, 4 H), 7.55 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 6.95 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H)。
本化合物である1−(5−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミドは、1−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド(工程30a、実施例30)の製造に記載する方法に従って、1−ペンタ−2−イニル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(0.32g、3.83mmol)から54%収率(0.126g)で得たが、精製しなかった。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.79 (m, 2 H), 1.26 (m, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 6.95 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H)。
化合物46は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(工程46b(実施例46)の生成物の1−(4−フェニル−イソキサゾール−5−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミドを1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.080g、0.12mmol)から18%収率(0.0255g)で製造し、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:40〜90%を使用)によって製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.04 (s, 9 H), 1.32 (s, 9 H), 1.41 (m, 4 H), 1.68 (m, 1 H), 1.84 (dd, J = 7.32, 4.88 Hz, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 3.57 (d, J = 14.65 Hz, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 4.17 (m, 3 H), 4.23 (dd, J = 5.49, 3.05 Hz, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 4.51 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 4.56 (t, J = 8.55 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 9.00, 1.98 Hz, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 7.41 (m, 3 H), 7.49 (m, 3 H), 7.68 (m, 3 H), 8.01 (m, 3 H)。MS m/z 946 (M--1), HPLC (保持時間: 1.96, 方法M)。
−78℃まで冷却したシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(105g、4.52mmol)のTHF(9mL)溶液に、n−BuLi(6.2mL、9.2mmol、1.6Mヘキサン溶液)を加えた。該化合物を−78℃で1時間撹拌し、そして新たな4−(ブロモメチル)ピリジン(0.55mL、0.5mmol)を1回で注入した。該新たな4−(ブロモメチル)−ピリジンは、炭酸水素ナトリウム水溶液およびエーテルの間でトリブート(tribute)することによって4−(ブロモメチル)ピリジン・臭化水素から調製し、エーテル層を素早く分離し、乾燥し(MgSO4を使用)、溶媒を真空下で除去し、そしてこのものを直ぐに該反応に使用した。該反応混合物を−78℃で5分間撹拌し、該浴を氷水に変え、そして更に1時間撹拌した。該反応混合物をpH4.0緩衝液を用いて希釈し、pHを4.0にまで調節し、そしてEtOAcを用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し(MgSO4を使用)、濃縮し、そしてプレ−HPLCによって精製して、1−(4−ピリジル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートとの混合物(わずか0.42g)を得て、そして該混合物を次の工程に使用した。
本化合物である白色固体の1−ピリジン−2−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミドは、1−ブチル−シクロプロパンスルホンアミド(工程30b)の製造に記載する方法に従って、47の混合物から2工程で13%収率(0.12g)で得て、そしてプレパ−HPLC(溶媒B:0〜80%を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.90 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 3.38 (s, 2 H), 7.55 (d, J = 6.22 Hz, 2 H), 8.50 (d, J = 4.39 Hz, 2 H)。
化合物47は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−ピリジン−4−イルメチルシクロプロパンスルホンアミド(化合物47b、実施例47)を1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.120g、0.17mmol)から58%収率(0.0739g)で製造し、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:0〜85%を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 2.30 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.76 (dd, J = 13.43, 6.71 Hz, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 4.12 (d, J = 9.46 Hz, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 5.19 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 16.79 Hz, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.41 (s, 3 H), 7.47 (s, 1 H), 7.62 (s, 3 H), 8.07 (s, 2 H), 8.22 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 8.48 (s, 2 H)。MS m/z 881 (M++1), MS m/z 799 (M--1)。LC-MS (保持時間: 1.39, 方法H), MS m/z 881 (M++1)。
この不純な化合物である1−ピリジン−2−イルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートは、1−ピリジン−4−イルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(工程47a)の製造に記載する方法に従って、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.0g、4.52mmol)から0.61gで得た。該不純な生成物を次の工程に使用した。
本化合物である白色固体の1−(ピリジン−2−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートは、1−ピリジン−4−イルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(工程47b)の製造に記載する方法に従って、工程48aの不純な生成物から2工程で18%収率(0.171g)で得て、そして、プレパラティブHPLC(溶媒B:0〜80%を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.19 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 7.89 (t, J=6.77 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.42 Hz, 1 H), 8.46 (t, J = 7.87 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 5.86 Hz, 1 H)。
化合物48は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−ピリジン−2−イルメチルシクロプロパンスルホンアミド(化合物48b)を1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.120g、0.17mmol)から67%収率(0.086g)で製造し、そしてプレパラティブHPLC(溶媒0〜85%を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.97 (s, 9 H), 0.99 (m, 2 H), 1.22 (s, 9 H), 1.48 (m, 3 H), 1.85 (m, 1 H), 2.27 (q, J = 8.90 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.76 (dd, J = 13.54, 6.95 Hz, 1 H), 3.39 (d, J = 13.91 Hz, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.09 (d, J = 12.08 Hz, 1 H), 4.18 (s, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 5.14 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 16.83 Hz, 1 H), 5.76 (m, 2 H), 7.25 (dd, J = 9.15, 2.20 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 7.68, 5.12 Hz, 1 H), 7.46 (m, 3 H), 7.64 (m, 3 H), 7.78 (m, 1 H), 8.05 (m, 2 H), 8.24 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 4.03 Hz, 1 H)。MS m/z 881 (M++1), MS m/z 799 (M--1)。LC-MS (保持時間: 1.43, 方法H), MS m/z 881 (M++1)。
−78℃まで冷却したシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(105g、4.52mmol)のTHF(9mL)溶液に、n−BuLi(6.2mL、9.2mmol、1.6Mヘキサン溶液)を加えた。該混合物を−78℃で1時間撹拌し、そして3−(ブロモメチル)ピリジンの新たなエーテル溶液(2mL)を1回で注入した。該新たな(3−ブロモメチル)ピリジンは、炭酸水素ナトリウム水溶液およびエーテルの間でトリビュートした3−(ブロモメチル)ピリジン・臭化水素(1.5g、5.9mmol)から調製した。該エーテル層を素早く分離し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして約2mLの液体が残るまで真空下で濃縮した。該反応混合物を4分間撹拌し、該浴を氷水に変えて、そして1時間撹拌した。該反応混合物をpH4.0の緩衝液を用いて希釈し、pHを4.0にまで調節し、そしてEtOAcを用いて抽出した。該抽出物を乾燥し(MgSO4を使用)、濃縮し、そしてプレパ−HPLC(溶媒B:0〜80%を使用)によって精製して、1−(3−ピリジル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートとの混合物(0.61g)を得て、そして該混合物を次の工程に使用した。
本化合物である1−(ピリジン−2−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミドは、1−(ピリジン−4−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミド(工程48b、実施例48)の製造に記載する方法に従って、不純な1−(ピリジン−3−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(0.5g)から11%収率(0.107g、2工程)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.11 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 7.94 (dd, J = 8.09, 5.65 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 5.19 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H)。
化合物49は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−ピリジン−3−イルメチル−シクロプロパンスルホンアミドを、1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.080g、0.12mmol)から14%収率(0.0127g)で製造し、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:0〜85%を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.97 (s, 9H), 1.20 (s, 9H), 1.31 (m, 4H), 1.58 (m, 1 H), 1.91 (dd, J = 8.24, 5.49 Hz, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.77 (dd, J = 14.19, 6.87 Hz, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 4.11 (dd, J = 12.05, 2.90 Hz, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 5.18 (m, 1 H), 5.34 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.75 (m, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.71 (m, 3 H), 7.86 (d, J = 6.41 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 7.78, 1.68 Hz, 2 H), 8.30 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.49, 方法I), MS m/z 881 (M++1)。
本化合物の1−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イルメチル)−シクロプロパンアミド−tert−ブチルカルバメートは、1−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(工程15IId)の製造に記載する方法に従って(1.1当量の4−クロロメチル−3,5−ジメチルイソキサゾールを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.0g、4.52mmol)から45%収率(0.672g)で得て、そしてバイオテージ40L(溶出液として、EtOAc/ヘキサン(5%〜100%を使用)を用いて精製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.66 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.64 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.07 (s, 2 H), 6.80 (s, 1 H)。
化合物50bの1−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミドは、1−(ピリジン−4−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミド(工程47b、実施例47)の製造に記載する方法に従って、1−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(0.48g)から24%収率(0.083g)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.47 (m, 2 H), 1.18 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 3.06 (s, 2 H), 4.73 (s, 2 H)。
化合物50は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド(化合物50b、実施例50)を1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.060g)から32%収率(0.0254g)で製造して、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:40〜85%を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.60 (m, 2 H), 0.95 (s, 9 H), 1.19 (s, 9 H), 1.43 (m, 2 H), 1.61 (m, 1 H), 1.90 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.38 (m, 1 H), 2.77 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 4.10 (m, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 5.15 (m, 1 H), 5.33 (m, 1 H), 5.74 (m, 2 H), 7.34 (dd, J = 9.2, 2.14 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.70 (m, 3 H), 8.06 (m, 2 H), 8.31 (m, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.69, 方法I), MS m/z 899 (M++1)。
本化合物である1−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメートを、−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(工程50a)の製造に記載する方法に従って(1.1当量の3−クロロメチル−5−メチル−イソキサゾールを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(1.0g、4.52mmol)から34%(0.486g)で得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.04 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.71 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 3.23 (s, 2 H), 5.98 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H)。
本化合物である1−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミドは、1−ブチルシクロプロパンスルホン酸アミド(工程20b)の製造に記載する方法に従って、1−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(0.48g)から24%収率(0.0813g)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.89 (m, 2 H), 1.33 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 3.26 (s, 2 H), 6.16 (s, 1 H)。
化合物51は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミドを1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物(0.060g)から7%(0.0058g)で製造して、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:30〜100%を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.89 (m, 2 H), 1.02 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.26 (m, 2 H), 1.60 (m, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.50 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 3.28 (m, 2 H), 3.94 (m, 3 H), 4.10 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.54 (m, 2 H), 5.02 (s, 1 H), 5.20 (d, J = 16.79 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.91 (m, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 7.06 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 8.05 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.69, 方法I), MS m/z 885 (M++1)。
工程2c(実施例2)の生成物、2−(1−エトキシカルボニル−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステルの(1S,2R)ビニルアッカP1異性体のHCl塩(1.2g、1.99mmol)、N−BOC−L−バリン(0.65g、2.39mmol)、NMM(1.0g、9.97mmol)のDMF(12mL)懸濁液に、HATU(1.0g、2.59mmol)を加えた。終夜撹拌後に、該反応混合物をEtOAc(200mL)を用いて希釈し、pH4.0の緩衝液(2×)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)、ブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、バイオテージ40Mカラム(15%〜60%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出)によって精製して、白色固体の標題生成物(0.98g、70%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.95 (m, 6 H), 1.23 (m, 12 H), 1.42 (m, 1 H), 1.71 (dd, J = 8.05, 5.49 Hz, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.10 (m, 4 H), 4.60 (m, 2 H), 5.09 (dd, J = 10.43, 1.65 Hz, 1 H), 5.26 (dd, J = 17.02, 1.65 Hz, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.97, 2.38 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 2.56 Hz, 1 H), 7.54 (m, 3 H), 8.07 (m, 3 H)。
淡黄色発泡体の化合物52bは、実施例2の工程2eの方法に似た様式で、工程52a(実施例52)の化合物52aの生成物から96%収率(0.90g)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.93 (m, 6 H), 1.23 (s, 9 H), 1.42 (m, 1 H), 1.69 (dd, J = 8.05, 5.49 Hz, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.03 (m, 2 H), 4.60 (m, 2 H), 5.08 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 5.83 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.97, 2.38 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.54 (m, 3 H), 8.06 (m, 3 H)。
化合物52は、実施例27の工程27cに方法に似た様式で(バリントリペプチド酸生成物(工程52b)を工程2e(実施例2)のトリペプチド酸生成物の代わりに、且つ1−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホンアミドを1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程52b(実施例52)のトリペプチド酸生成物(0.140g、0.21mmol)から26%収率(0.0477g)で製造した。該反応混合物を、PTLC(MeOH/CH2Cl2を使用する)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.05 (m, 2 H), 0.44 (m, 2 H), 0.68 (m, 1 H), 0.95 (dd, J = 17.70, 6.41 Hz, 6 H), 1.09 (m, 2 H), 1.24 (s, 9 H), 1.39 (dd, J = 9.31, 5.34 Hz, 1 H), 1.50 (m, 2 H), 1.83 (m, 3 H), 2.14 (m, 2 H), 2.37 (t, J = 10.53 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 13.58, 6.56 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.07 (m, 2 H), 4.54 (m, 2 H), 5.07 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 7.07 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 8.05 (m, 3 H)。C44H56N5SO9として)実測値, LC-MS (保持時間: 1.68, 方法I), MS m/z 830 (M++1)。
化合物53は、工程52cの方法に似た様式で(1−(2−メトキシ−エチル)−シクロプロパンスルホンアミドを1−シクロプロピルメチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程52b(実施例52)のトリペプチド酸生成物(0.140g、0.21mmol)から61%(0.1063g)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.84 (d, J = 6.10 Hz, 6 H), 1.02 (m, 11 H), 1.32 (m, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 2.11 (m, 2 H), 2.21 (m, 2 H), 2.58 (dd, J = 12.97, 5.04 Hz, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 3.69 (t, J = 7.17 Hz, 2 H), 3.94 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.08 (m, 1 H), 4.22 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.96 (d, J = 10.68 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 6.01 (m, 1 H), 6.70 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.36 (dd, J = 9.77, 2.75 Hz, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 7.77 (d, J = 7.32 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), LC-MS (保持時間: 1.56, 方法I), MS m/z 834 (M++1)。
化合物54は、工程52c(実施例52)の方法に似た様式で(1−(2−メトキシ−エチル)シクロプロパンスルホンアミドを1−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程52b(実施例52)のトリペプチド酸生成物(0.140g、0.21mmol)から25%収率(0.0404g)で製造した。1H NMR (Solvent メタノール-d4) δ ppm 0.94 (m, 8 H), 1.25 (s, 9 H), 1.40 (m, 3 H), 1.81 (dd, J = 7.68, 5.49 Hz, 1 H), 2.08 (m, 2 H), 2.45 (t, J = 10.25 Hz, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.66 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.09 (m, 2 H), 4.56 (m, 2 H), 5.04 (d, J = 10.61 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.83 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 8.07 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.53, 方法I), MS m/z 820 (M++1)。
本ビスHCl塩を、実施例25の工程15gの方法に似た様式で、化合物5(0.700g、0.795mmol)から100%収率(0.678g)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.64 (m, 2 H), 1.12 (s, 9 H), 1.17 (m, 4 H), 1.45 (m, 3 H), 1.94 (dd, J = 8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.82 (dd, J = 14.64, 6.95 Hz, 1 H), 3.24 (d, J = 13.54 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 12.44 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 10.25, 6.95 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.26 (m, 4 H), 7.43 (dd, J = 9.33, 2.38 Hz, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.69 (m, 3 H), 8.11 (dd, J = 7.68, 1.83 Hz, 2 H), 8.40 (d, J = 9.51 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 2.06, 方法K), MS m/z 780 (M++1)。
化合物55は、実施例25の工程25hの方法に似た様式で、工程55a(実施例55)の生成物のビスHCl塩(0.125g、0.15mmol)から95%収率(0.124g)で製造し、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:45%〜85%を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.63 (s, 2 H), 0.96 (s, 9 H), 1.50 (m, 12 H), 2.32 (m, 2 H), 2.73 (dd, J = 13.54, 7.32 Hz, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 4.09 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.60 (m, 3 H), 5.18 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 5.79 (m, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.23 (m, 4 H), 7.44 (m, 2 H), 7.61 (m, 3 H), 8.06 (m, 2 H), 8.18 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。C44H58N5SO9として計算: LC-MS (保持時間: 3.40, 方法J), MS m/z 892 (M++1)。
化合物56は、化合物55の製造における工程55b(実施例55)の方法に似た様式で(テトラヒドロ−ピラン−4−イルクロロホルメートを、シクロペンチルクロロホルメートの代わりに使用することを除く)、工程55a(実施例55)の生成物のビスHCl塩(0.150g、0.18mmol)から46%収率(0.072g)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.65 (m, 2 H), 0.96 (s, 9 H), 1.02 (m, 1 H), 1.44 (m, 6 H), 1.74 (m, 1 H), 1.93 (dd, J = 8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.34 (m, 2 H), 2.74 (dd, J = 13.36, 6.77 Hz, 1 H), 3.34 (m, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 4.08 (m, 1 H), 4.27 (m, 3 H), 4.63 (m, 2 H), 5.19 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 16.83 Hz, 1 H), 5.74 (m, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.27 (m, 4 H), 7.46 (m, 2 H), 7.63 (m, 3 H), 8.07 (m, 2 H), 8.19 (d, J=9.15 Hz, 1 H)。MS m/z 908 (M++1), MS m/z 906 (M-1)。HPLC (保持時間: 3.08, 方法J)。
化合物57は、化合物55の製造における実施例55(工程55b)の方法に似た様式で((S)−テトラヒドロフラン−3−イルクロロホルメートをシクロペンチルクロロホルメートの代わりに使用することを除く)、化合物55a(工程55a)のビスHCl塩(0.125g、0.12mmol)から95%収率(0.085g)で製造して、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:45%〜85%を使用)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.02 (s, 9 H), 1.40 (dd, J = 8.97, 5.67 Hz, 1 H), 1.60 (m, 4 H), 1.91 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 3.19 (d, J = 13.91 Hz, 1 H), 3.31 (d, J = 13.91 Hz, 1 H), 3.82 (m, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.02 (dd, J = 11.34, 3.66 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 4.49 (m, 2 H), 5.05 (m, 1 H), 5.21 (d, J = 11.34 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 16.47 Hz, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 5.45 (d, J = 9.51 Hz, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.07 (dd, J = 9.15, 2.56 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 7.24 (m, 3 H), 7.50 (m, 4 H), 8.03 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 3.08, 方法J), MS m/z 894 (M++1)。
化合物58は、化合物13の製造における実施例26の工程26hの方法に似た様式で、工程55a(実施例55)の生成物のビスHCl塩(0.125g、0.15mmol)から71%収率(0.0903g)で製造し、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:45%〜85%を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.44 (m, 2 H), 0.63 (m, 2 H), 0.86 (m, 1 H), 0.99 (s, 9 H), 1.04 (m, 2 H), 1.45 (m, 3 H), 1.92 (dd, J = 8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.01 (d, J = 6.95 Hz, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 2.69 (dd, J = 13.72, 7.14 Hz, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.13 (dd, J = 12.08, 3.29 Hz, 1 H), 4.57 (m, 3 H), 5.17 (m, 1 H), 5.34 (d, J = 16.83 Hz, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 7.28 (m, 4 H), 7.42 (d, J = 2.56 Hz, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 8.07 (t, J = 8.23 Hz, 3 H)。LC-MS (保持時間: 3.25, 方法J), MS m/z 862 (M++1)。
化合物59は、化合物13の製造における実施例26の工程26hの方法に似た様式で(化合物55を、工程26gの生成物のビスHCl塩の代わりに使用することを除く)、工程55a(実施例55)の生成物のビスHCl塩(0.125g、0.15mmol)から81%収率(0.1084g)で製造して、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:45%〜85%を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.63 (m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 1.22 (m, 2 H), 1.47 (m, 6 H), 1.92 (m, 4 H), 2.31 (m, 2 H), 2.68 (dd, J = 13.17, 6.59 Hz, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 3.27 (m, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.11 (dd, J = 11.53, 3.11 Hz, 1 H), 4.56 (m, 3 H), 5.18 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 16.83 Hz, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 7.27 (m, 4 H), 7.42 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 8.07 (m, 3 H)。HPLC (保持時間: 3.11, 方法J)。MS m/z 906 (M++1), 904 (M--1)。
化合物60は、化合物59の製造における工程59(実施例59)の方法に似た様式で(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸をシクロプロピル酢酸の代わりに使用することを除く)、工程55a(実施例55)のビスHCl塩(0.100g、0.18mmol)から82%収率(0.084g)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 4.00 (q, J = 7.12 Hz, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 4.13 (dd, J = 12.05, 2.90 Hz, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.60 (m, 2 H), 5.18 (m, 1 H), 5.34 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.76 (m, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.25 (m, 3 H), 7.37 (m, 1 H), 7.51 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.70 (m, 3 H), 8.05 (m, 2 H), 8.33 (d, J = 9.16 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 3.06, 方法J), MS m/z 893 (M++1)。
実施例55(工程55a)の化合物55aのビスHCl塩(0.100g、0.117mmol)、エチルイソシアネート(26μL、0.32mmol)、およびトリエチルアミン(82μL、0.585mmol)のCH2Cl2の混合物をrtで16時間撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。白色発泡体の該生成物を、プレパラティブHPLC(溶媒B:40〜85%を使用)によって得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.63 (m, 2 H), 0.92 (m, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 1.28 (s, 1 H), 1.43 (m, 3 H), 1.93 (dd, J = 8.24, 5.49 Hz, 1 H), 2.29 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.78 (m, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 3.27 (d, J = 13.43 Hz, 1 H), 3.34 (d, J = 13.42 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 4.11 (dd, J = 12.36, 3.20 Hz, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 5.18 (dd, J = 10.38, 1.53 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.26 (m, 3 H), 7.38 (dd, J = 9.46, 2.44 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.74 (m, 3 H), 8.07 (m, 2 H), 8.35 (d, J = 9.16 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 3.09, 方法J), MS m/z 851 (M++1)。
化合物62は、化合物48の製造における実施例61の工程61の方法に似た様式で(tert−ブチルイソシアネートをエチルイソシアネートの代わりに使用することを除く)、工程55a(実施例55)の化合物55aのビスHCl塩(0.100g、0.117mmol)から46%収率(0.072g)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.62 (m, 2 H), 0.96 (s, 9 H), 1.11 (s, 9 H), 1.30 (m, 1 H), 1.45 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 8.09, 5.34 Hz, 1 H), 2.28 (q, J = 8.75 Hz, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.72 (dd, J = 14.34, 6.71 Hz, 1 H), 3.27 (d, J = 13.43 Hz, 1 H), 3.33 (d, J = 13.42 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 4.10 (dd, J = 12.21, 3.36 Hz, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 4.59 (dd, J = 10.22, 7.17 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 12.21 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.74 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.25 (m, 4 H), 7.45 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.64 (m, 3 H), 8.06 (m, 2 H), 8.26 (d, J = 9.46 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 3.26, 方法J), MS m/z 879 (M++1)。
−0℃まで冷却したN−Boc−シス−L−4−ヒドロキシプロリンメチルエステル(10g、40.7mmol)および7−クロロキノリン−4−オール(8.73g、49.0mmol)のTHF(200mL)懸濁液に、PPh3(12.82g、48.9mmol)およびDIAD(8.80g、42.13mmol)を加えた。該混合物をrtまで終夜ゆっくりと昇温させ、総計で30時間撹拌した。該混合物をEtOAc(800mL)中に溶解し、1N塩酸、5%K2CO3水溶液(3×100mL)、ブライン(2×100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮した。該残渣をバイオテージ65M(MeOH/CH2Cl2:0〜10%を使用)を用いて数回精製して、ガラスの目的物(合わせて10.57g、68%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 4.45-4.59 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.61-6.64 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.67-8.71 (m, 1H)。LC-MS (保持時間: 1.39, 方法D), MS m/e 407 (M++1)。
0℃まで冷却したMeOH中に溶解した実施例63の工程63aの生成物、{BOC−N−P2[(4R)−(7−クロロキノリン−4−オキソ)プロリンメチルエステル}(10.57g、26.0mmol)溶液に、1N NaOH水溶液(44.5mL、44.5mmol)を加えた。6時間後に、該混合物をrtまで昇温させ、終夜撹拌し、そして該pHを1.0N塩酸を用いてpH7.0にまで調節した。該溶液を、水相だけが残るまで濃縮し、該pHを6N塩酸を用いて4にまで調節し、そして該混合物をEtOAc(3×500mL)を用いて繰り返して分配した。該有機層を合わせて乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮して白色固体(10.16g、100%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32, 1.34 (2個のs(回転異性体) 9H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 1H), 3.65-3.81 (m, 2H), 4.33-4.40 (m, 1H), 5.34 (m, 1H) 7.10-7.11 (m, 1H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.75 (d, J = 5 Hz, 1H), 12.88 (brs, 1H)。13C NMR (DMSO-d6) δ 27.82, 35.84, 51.52, 57.75, 76.03, 79.33, 102.95, 119.54, 123.86, 126.34, 127.24, 134.49, 149.32, 152.88, 153.25, 159.08, 173.74。LC-MS (保持時間: 1.48, 方法D), MS m/e 393 (M++1)。
実施例633の工程63bの生成物、{Boc−4(R)−(7−クロロキノリン−4−オキソ)プロリン}(5.11g、13mmol)、ビニルアッカのHCl塩(シクロプロピルカルボキシエチル基がビニル部分に対してsynである、1R,2S/1S,2R)のジアステレオマーの1:1混合物として存在する)(3.48g、1.82mmol)、およびNMM(7.1mL、65mmol)のDMF(30mL)溶液に、HATU(6.92g、18.2mmol)を加えた。該混合物を3日間撹拌した。該反応混合物をEtOAc(180mL)を用いて希釈し、そしてpH4.0緩衝液(3×100mL)を用いて分配した。該有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、水(2×50mL)およびブライン(2×50mL)を用いて洗浄した。該有機溶液を乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮した。該残渣をバイオテージ40Mカラム(EtOAc/ヘキサン:50%〜100%を使用)を用いて精製して、ジアステレオマー混合物として存在する生成物(2.88g)を得た。本混合物を、バイオテージ65Mカラム(MeOH−EtOAc:0%〜9%を使用)を用いて部分的に分離して、最初に溶出する高いRf異性体としてBOC−NH−P2[(4R)−(7−クロロキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカP1部分)−COOEt(1.20g、17.4%)を得た。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.37-1.43 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.72-3.93 (m, 2H), 4.02-4.15 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 5.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.24 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.63-5.70 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 9 Hz ,1H), 8.60 (d, J = 5 Hz, 1H)。1H NMR (メタノール-d4, 60/40の回転異性体) δ 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.39, 1.43 (2s, 9H, 4:6の比率), 1.71-1.74 (m, 0.4H), 178-1.81 (m, 0.6H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 0.4H), 2.71-2.76 (m, 0.6H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.39-4.45 (m, 1H), 5.09-5.13 (m, 1H), 5.28-5.33 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.73-5.81 (m, 1H), 7.05 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5 Hz, 1H)。LC-MS (保持時間: 1.54, 方法A) MS m/z 530 (M++1)。該物質の残り(〜1.66g、24%)は、低いRf異性体がかなり多量である混合画分であった。
実施例63の工程63cの生成物、{BOC−P2[(4R)−(7−クロロキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2Sビニルアッカ−CO2Et}(0.65g、1.22mmol)を4N HCl/ジオキサン(4.5mL、18mmol)中に溶解し、そしてrtで1時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そして該粗生成物を次の工程に直接に使用した。LC-MS (保持時間: 0.94, 方法A) LC-MS m/z 430 (M++1)。
工程63f)
実施例63の工程63eの生成物、P2[(4R)−7−クロロキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)COOEtのHCl塩}(0.530g、1.04mmol)、実施例63の工程63dの生成物、{(L)−2−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−酪酸}(0.328g、1.35mmol)、HOBT(0.146g、1.08mmol)、およびジソプロピルエチルアミン(0.755mL、4.32mmol)のCH2Cl2(7mL)溶液に、HBTU(0.512g、1.35mmol)を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、そしてCH2Cl2およびpH4.0緩衝液の間で分配した。該CH2Cl2層を水、飽和NaHCO3(水溶液)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮した。該残渣をバイオテージ40Mカラム(EtOAc/ヘキサン:35〜100%を使用)を用いて精製して、生成物(0.640g、92%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.02 (s, 9 H), 1.26 (m, 4 H), 1.56 (m, 10 H), 2.19 (q, J=8.75 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.70 (dd, J = 14.19, 8.09 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J = 11.90, 3.05 Hz, 1 H), 4.13 (m, 2 H), 4.20 (s, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 5.09 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 8.20 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 5.49 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.71, 方法B), MS m/z 655 (M++1)。
工程63g)
白色固体の化合物63gは、工程2eの実施例2の方法に似た様式で、化合物63f(0.636g、0.97mmol)から69%収率(0.424g)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.02 (s, 9 H), 1.57 (m, 11 H), 2.14 (q, J = 9.03 Hz, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 4.02 (dd, J = 11.89, 3.11 Hz, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.50 (d, J = 26.35 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 8.42 Hz, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 5.24 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 5.12 Hz, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 5.49 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 2.32, 方法A), MS m/z 627 (M++1)。
工程63h)
化合物63hは、化合物27の製造における実施例27の工程27cの方法に似た様式で、工程63g(実施例63)の生成物の化合物63gのトリペプチド酸(0.058g、0.13mmol)から14%収率(0.0095g)で製造して、そしてPTLCによって精製した。1H NMR (DMSO-D6) δ ppm 0.77 (m, 2 H), 1.02 (s, 9 H), 1.52 (m, 14 H), 1.85 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.55 (m, 3 H), 5.04 (m, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 5.85 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.20 (t, J = 8.09 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 5.49 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.57, 方法I), MS m/z 744 (M++1)。
化合物64は、化合物27の製造における実施例27の工程27cの方法に似た様式で、化合物63g(工程63g、実施例63)のクロロ−P2トリペプチド酸(0.058g、0.13mmoL)から45%収率(0.032g)で製造し、そしてPTLCによって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.78 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.02 Hz, 3 H), 1.02 (s, 9 H), 1.57 (m, 16 H), 2.12 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.68 (dd, J = 13.73, 7.02 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 4.56 (m, 3 H), 5.01 (dd, J = 25.18, 9.61 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 5.19 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 5.19 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.64, 方法D), MS m/z 772 (M++1)。
化合物65は、化合物1の製造における実施例27の工程27cの方法に似た様式で、化合物63g(工程63g、実施例63)のクロロ−P2トリペプチド酸(0.058g、0.13mmol)から37%収率(0.0271g)で製造し、そしてPTLCによって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.90 (m, 5 H), 1.02 (s, 9 H), 1.60 (m, 18 H), 2.15 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 2.67 (dd, J = 14.04, 7.02 Hz, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 4.49 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.57 (m, 2 H), 5.03 (m, 1 H), 5.23 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.83 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.46 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.19 (m, 1 H), 8.72 (d, J = 5.19 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.87, 方法D), MS m/z 786 (M++1)。
化合物66は、化合物50の製造における実施例63(工程63h)の方法に似た様式で、化合物63g(工程63g)のクロロ−P2トリペプチド酸(0.150g、0.24mmol)から54%収率(0.1016g)で製造して、そしてPTLCによって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.04 (m, 2 H), 0.42 (m, 2 H), 0.70 (m, 1 H), 1.02 (s, 9 H), 1.57 (m, 16 H), 2.10 (m, 1 H), 2.48 (s, 1 H), 2.68 (dd, J = 13.73, 7.32 Hz, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 4.49 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.57 (m, 2 H), 5.00 (dd, J = 23.19, 10.99 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.46 (m, 1 H), 5.93 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 5.19 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.76, 方法I), MS m/z 784 (M++1)。
化合物は、化合物63の製造における実施例63の工程63hの方法に似た様式で、化合物63g(工程63g)のクロロ−P2トリペプチド酸(0.026g、0.04mmol)から16%収率(0.0051g)で製造し、そしてPTLCによって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.87 (m, 2 H), 1.02 (s, 9 H), 1.51 (m, 14 H), 1.99 (dd, J = 24.72, 15.87 Hz, 1 H), 2.65 (m, 3 H), 4.16 (s, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.99 (m, 3 H), 5.17 (m, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 5.78 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.72 (d, J = 5.49 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.72, 方法I), MS m/z 770 (M++1)。
工程68a)
0℃でCH2Cl2(100mL)中に溶解した2−アミノ−4−メトキシアセトフェノン(4.45g、26.94mmol)溶液を、シクロプロパンカルボニルクロリド(3.1mL、33.68mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(19mL、107.8mmol)およびDMAP(0.780g、6.4mmol)を用いて処理した。該反応混合物をrtで終夜撹拌し、そして真空下で濃縮した。CH2Cl2(500mL)中に溶解した残渣を、1N塩酸、水、NaHCO3(水溶液)を用いて洗浄し、そして乾燥した(MgSO4を使用)。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体残渣をEtOAc/ヘキサン(1/1)を用いて処理して、生成物(5.35g、85%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.94 (m, 4 H), 1.69 (m, J = 3.97 Hz, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.69 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H)。
工程68b)
実施例376の工程1の生成物、{シクロプロパンカルボン酸(2−アセチル−5−メトキシ−フェニル)−アミド}(5.35g、22.72mmol)、およびtert−BuOK(5.45g、48.6mmol)のtert−ブタノール(130g)溶液を、6時間還流した。該反応混合物を冷却し、氷冷緩衝液中にそそぎ、pH7にまで調節し、そしてろ過した。該固体収集物をMeOH/Et2Oから再結晶して、生成物(1g、20%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.96 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 5.86 (m, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 8.04 (d, J = 8.85 Hz, 1 H)。
工程68c)
0℃でTHF(25mL)中に溶解したN−Boc−L−3−ヒドロキシプロリン(1.06g、4.32mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.27g、8.64mmol)溶液に、実施例376の工程2の生成物、{2−シクロプロピル−7−メトキシ−キノリン−4−オール}(0.93g、4.32mmol)およびDEAD(1.50g、8.64mmol)のTHF(25mL)溶液を30分間かけて加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、そして濃縮した。該残渣をバイオテージ40+Mカラム(EtOAc/ヘキサン:20〜65%を使用)によって2回精製して、生成物(1.74g、90%)を得た。LC-MS (保持時間: 2.56, 方法J), MS m/z 443 (M++1)。
THF(91mL)、CH3OH(18.2mL)およびH2O(27mL)中の実施例376の工程3の生成物、(Boc−(4R)−(2−シクロプロピル−7−メトキシ−キノリン−4−オキソ)−S−プロリンメチルエステル(1.70g、3.86mmol)の懸濁液に、LiOH(0.73g、30mmol)を加えた。該反応混合物を16時間撹拌し、pH6にまで調節し、該有機溶媒を真空下で除去した。該残渣をpH4にまで酸性とし、そしてEtOAc(4×100mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4を使用)、そして真空下で濃縮して、生成物(1.64g、100%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.32 (m, 13 H), 2.37 (m, 2 H), 2.71 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.14 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 8.02 (dd, J = 12.63, 9.33 Hz, 1 H)。
工程68e)
実施例376の工程4の生成物、{Boc−P2{(4R)−[2−シクロプロピル−7−メトキシキノリン−4−オキソ]−S−プロリン}−P1(1R,2S ビニルアッカ)COOEt}(1.61g、2.79mmol)をHCl/ジオキサン(15mL、60mmol)中に溶解し、そしてrtで3時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そして乾燥THFと一緒に共沸させて、生成物(1.58g、100%)を得た。LC-MS (保持時間: 2.12, 方法K), MS m/z 566 (M++1)。
工程68f)
実施例376の工程5の生成物、P2{(4R)-[2−シクロプロピル−7−メトキシキノリン−4−オキソ]−S−プロリン}−P1(1R,2S ビニルアッカ)COOEtのビスHCl塩}(1.58g、2.79mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.65mL、9.25mmol)、N−Boc−L−tert−ロイシン(0.775g、3.35mmol)、HOBT・H2O(0.515g、3.36mmol)のCH2Cl2(13mL)懸濁液に、HBTU(1.28g、3.36mmol)を加えた。該混合物を14時間撹拌し、そしてEtOAcおよびpH4.0緩衝液の間で分配した。該EtOAc層を乾燥し(MgSO4を使用)、濃縮した。該残渣をバイオテージ40+Mカラム(EtOAc/ヘキサン:20〜100%、続いてMeOHを使用)を用いて精製し、更にPTLC(MeOH/CH2Cl2 2%を使用)によって精製して、生成物(1.4g、63%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.04 (s, 9 H), 1.20 (m, 5 H), 1.28 (s, 9 H), 1.39 (m, 2 H), 1.69 (m, 1 H), 2.19 (m, 2 H), 2.36 (m, 1 H), 2.63 (dd, J = 13.54, 7.68 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.08 (m, 4 H), 4.19 (d, J = 11.34 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 11.71 Hz, 1 H), 4.56 (t, J = 8.60 Hz, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.96 (dd, J = 9.15, 2.20 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 2.56 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 2.34, 方法K), MS m/z 679 (M++1)。
工程68g)
THF(93mL)、CH3OH(23mL)およびH2O(45mL)中の実施例376の工程6の生成物、Boc−NH−P3(L−tert−BuGly)−P2[(4R)−(2−シクロプロピル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)−COOEt(1.28g、1.89mmol)の懸濁液に、LiOH(0.491g、20.4mmol)を加えた。該反応混合物を18.5時間撹拌し、pH4にまで調節し、該有機溶媒を真空下で除去した。該残渣をEtOAc(5×100mL)を用いて抽出した。該有機溶媒を合わせて乾燥し(MgSO4を使用)、そして真空下で濃縮して、目的物(1.17g、97%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.04 (s, 9 H), 1.24 (s, 9 H), 1.27 (m, 3 H), 1.42 (m, 2 H), 1.68 (dd, J = 8.05, 5.12 Hz, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.09 (m, 2 H), 4.51 (d, J = 11.71 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 8.60 Hz, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 5.85 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 7.10 (dd, J = 9.15, 2.20 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 2.21, 方法K), MS m/z 651 (M++1)。
化合物69は、化合物27の製造における工程27c(実施例27)の方法に似た様式で、工程68g(実施例68)の生成物のシクロプロピルP2トリペプチド酸(0.160g、0.25mmol)から41%収率(0.095g)で製造して、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:45%〜85%を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.65 (m, 2 H), 0.96 (s, 9 H), 1.18 (s, 9 H), 1.48 (m, 6 H), 1.92 (dd, J = 8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.37 (m, 3 H), 2.69 (dd, J = 14.09, 7.50 Hz, 1 H), 3.29 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 4.09 (m, 2 H), 4.59 (m, 2 H), 5.18 (m, 1 H), 5.35 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.31 (m, 6 H), 8.23 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 3.73, 方法K), MS m/z 844 (M++1)。
化合物69は、化合物33の製造における実施例46の方法に似た様式で、工程69h(実施例69)の生成物の化合物69hのシクロプロピルP2トリペプチド酸(0.160g、0.25mmol)から43%収率(0.086g)で製造し、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:30%〜100%を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.91 (m, 2 H), 1.01 (m, 3 H), 1.04 (s, 9 H), 1.15 (m, 5 H), 1.26 (m, 11 H), 1.80 (m, 1 H), 2.08 (m, 2 H), 2.22 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.99 (s, 2 H), 3.34 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.08 (m, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.45 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 5.04 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 5.90 (m, 1 H), 6.57 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 9.00, 2.29 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 9.16 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.98, 方法 H), MS m/z 820 (M++1)。
化合物70は、実施例27の工程27cの方法に似た様式で(1−シクロプロピルメチルシクロプロパンスルホンアミドを1−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに用いることを除く)、化合物56hの工程69hのシクロプロピルP2トリペプチド酸(0.160g、0.25mmol)から43%収率(0.086g)で製造し、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:45%〜85%を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.06 (m, 2 H), 0.45 (m, 2 H), 0.67 (m, 1 H), 1.04 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.43 (m, 8 H), 1.87 (m, 4 H), 2.25 (m, 3 H), 2.60 (dd, J = 12.99, 6.77 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.07 (dd, J = 12.08, 3.29 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 4.48 (m, 2 H), 5.09 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 5.73 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.00 (dd, J = 9.15, 2.20 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。LC-MS LC-MS (保持時間: 3.16, 方法L), MS m/z 808 (M++1)。
工程71a)
−78℃まで冷却したMeOH(500mL)中のN−Boc(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン,4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(10g、21.5mmol)溶液に、HClガスを10分間バブルした、該混合物をrtまで昇温させ、終夜撹拌し、そして真空下で濃縮した。該残渣をトルエンおよびジオキサンと一緒に繰り返して共沸させて、オフホワイト色固体の標題生成物(9.71g、100%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.56-2.66 (m, 1H), 2.73-2.80 (m, 1H), 3.67-3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.76-4.82 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 4H), 8.23-8.27 (m, 2H), 8.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.68 (bs, 1H), 11.4 (bs, 1H); LC-MS (保持時間: 0.94, 方法D), MS m/e 379 (M++1)。
工程71b)
DMF(20mL)中の工程72a(実施例72)の生成物、[HN−(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン)メチルエステル・ビス塩酸塩(3.90g、8.60mmol)、N−BOC−L−tert−ロイシン(L−tBuGly)(2.65g、11.47mmol)、およびNMM(3.48g、34.40mmol)の懸濁液に、HATU(3.62g、9.52mmol)を0℃で加えた。該反応混合物をrtまで終夜ゆっくりと昇温させ、4日間撹拌し、EtOAc(200mL)を用いて希釈し、pH4.0緩衝液(3×40mL)および飽和NaHCO3水溶液(40mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そしてバイオテージ40Mカラム(15%〜70%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出)によって精製して、発泡体の1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(4.16g、81%)(これは、P3N−BOC(L−tBuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン)]−COOMeとも呼ばれる)(4.16g、81%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.06-4.11(m, 1H), 4.31 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.54 (d, J=11 Hz, 1H), 4.72-4.77 (m, 1H), 5.23 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.99-8.03 (m, 3H)。LC-MS (保持時間: 1.43, 方法A) MS m/e 592 (M++1)。
工程71c)
THF(318mL)、CH3OH(42mL)およびH2O(170mL)中の1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(4.179g、7.06mmol)溶液に、LiOH(1.365g、56.5mmol)を加えた。該反応混合物を1日撹拌し、中性のpHにまで酸性とし、そして水相だけが残るまで真空下で濃縮した。該得られた水性残渣を、1.0N塩酸を加えることによってpH4.0にまで酸性とし、次いでNaCl固体を用いて飽和とした。この水性混合物を80%EtOAc/THF(4×300mL)を用いて繰り返して抽出し、該有機溶媒を合わせて乾燥し(MgSO4を使用)、ろ過し、そして真空下で濃縮して、発泡体の標題生成物(3.69g、91%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.05 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.63-4.67 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.51-7.55 (m, 3H), 7.99-8.00 (m, 3H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 1H)。LC-MS (保持時間: 1.44, 方法A), MS m/z 578 (M++1)。
工程71d)
工程72c(実施例72)の生成物(2.0g、3.46mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3mL、17.3mmol)、HOBT・H2O(0.64g、4.15mmol)およびHBTU(1.58g、4.15mmol)のCH2Cl2(35mL)混合物を終夜撹拌した。該反応混合物をEtOAc(300mL)を用いて希釈した。pH4.0緩衝液(3×)、NaHCO3水溶液(2×)およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮した。該残渣をバイオテージ65Mカラム(EtOAc/ヘキサン:15%〜100%を使用)を用いて精製して、発泡体の生成物(1.97g)を得た。H NMR 1H NMR (クロロホルム-D) δ ppm 1.02 (s, 9 H), 1.29 (m, 3 H), 1.29 (s, 9 H), 1.57 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.67 (dd, J = 13.91, 7.68 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.04 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.48 (d, J = 11.71 Hz, 1 H), 4.60 (t, J = 8.42 Hz, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 7.00 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 8.02 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.49 方法C), MS m/z 675 (M++1)。
工程71e)
THF(75mL)、CH3OH(18mL)およびH2O(60mL)中の工程72d(実施例72)の生成物、{BOC P3−(L−tBuGly)−P2[(4R)−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン)]−P1−(1−アミノシクロプロパン−1−)COOMe}(1.97g、2.92mmol)のTHF(75mL)懸濁液に、LiOH(0.42g、18mmol)を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、pH7にまで調節し、該有機溶媒を真空下で除去した。該水性残渣をpH4にまで酸性とし、そしてEtOAc(3×200mL)を用いて抽出した。該有機溶媒を合わせて乾燥し(MgSO4を使用)、そして真空下で濃縮して、目的物(化合物80g)(1.59g,82%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.06 (s, 9 H), 1.30 (s, 9 H), 1.45 (m, 2 H), 1.60 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.77 (dd, J = 13.43, 7.32 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.09 (m, 1 H), 4.25 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 8.39 Hz, 1 H), 5.57 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.57 (m, 3 H), 8.07 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 8.13 (d, J = 8.85 Hz, 1 H); LC-MS (保持時間: 1.54, 方法I), MS m/z 661 (M++1)。
工程71f)
THF(2mL)中の工程71e(実施例71)の生成物(0.080g、0.12mmol)のトリペプチド酸(0.080g、0.12mmol)の溶液に、CDI(0.039g、0.24mmol)を加え、そして該得られた溶液を72℃で60分間加熱し、そしてrtまで冷却した。1−トリメチルシラニルシクロプロピルスルホンアミド(0.027g、0.14mmol)およびニートのDBU(0.037mL、0.24mmol)を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、EtOAc(150mL)を用いて希釈し、pH4.0緩衝液(2×30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4/MgSO4を使用)、そして濃縮した。該残渣を20×40cM 1000 アナルテック製PTLCプレート(MeOH/CH2Cl2:2〜5%を使用)を用いて発泡体の目的物(化合物71)(0.043g、42%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.12 (s, 9 H), 0.90 (m, 2 H), 0.99 (s, 9 H), 1.29 (d, J = 18.01 Hz, 9 H), 1.33 (m, 6 H), 2.42 (s, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.07 (s, 2 H), 4.26 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 10.68 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.94 (d, J = 7.32 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 9.16 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.77, 方法E), MS m/z 836 (M++1)。
化合物72は、化合物71の製造における工程71f(実施例71)の方法に似た様式で(1−フェニルカルバモイルシクロプロパンスルホンアミド(工程8Idに製造)を1−トリメチルシラニルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程71e(実施例71)の生成物のトリペプチド酸(0.080g、0.12mmol)から73%収率(0.0785g)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.01 (s, 11 H), 1.32 (s, 9 H), 1.34 (m, 4 H), 1.54 (m, 5 H), 2.38 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 3.66 (d, J = 9.46 Hz, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.39 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 8.70 Hz, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 9.00, 1.98 Hz, 1 H), 7.16 (m, 3 H), 7.37 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.52 (m, 6 H), 8.03 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 7.93 Hz, 2 H)。HRMS m/z (M+H)+(C46H55N6SO10として計算)計算値:83.3701;実測値:883.3735。LC-MS (保持時間: 1.58, 方法F), MS m/z 883 (M++1)。
化合物73は、化合物71の製造における工程71f(実施例71)の方法に似た様式で(1−ベンゾイルシクロプロパンスルホンアミド(工程8Idにおいて製造)を1−トリメチルシラニルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程71e(実施例71)の生成物のシクロプロピルP2トリペプチド酸(0.080g、0.12mmol)から68%収率(0.071g)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.00 (m, 2 H), 1.04 (s, 9 H), 1.32 (s, 9 H), 1.34 (m, 3 H), 1.71 (m, 3 H), 2.53 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.99 (dd, J = 11.60, 2.44 Hz, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.58 (t, J = 8.70 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 7.07 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.51 (m, 5 H), 8.09 (m, 5 H)。LC-MS (保持時間: 1.66, 方法I), MS m/z 868 (M++1)。
化合物74は、化合物71の製造における工程71f(実施例71)の方法に似た様式で、工程71e(実施例71)の生成物のシクロプロピル−P2トリペプチド酸(0.080g、0.12mmol)から29%収率(0.0298g)から製造した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.95 (s, 9 H), 1.32 (s, 9 H), 1.57 (m, 6 H), 2.39 (m, 2 H), 2.55 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.03 (m, 2 H), 4.22 (d, J = 9.46 Hz, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.85, 1.83 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.43 (m, 5 H), 7.85 (m, 1 H), 7.93 (m, 4 H), 8.10 (s, 1 H)。HRMS m/z (M+H)+(C46H56N5SO9として計算)計算値:854.3799;実測値:854.3813。LC-MS (保持時間: 1.35, 方法H), MS m/z 854 (M++1)。
化合物75は、化合物71の製造における工程71f(実施例71)の方法に似た様式で(1−アリルシクロプロパンスルホンアミド(実施例4に製造)を1−トリメチルシラニルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程71e(実施例71)の生成物のシクロプロピル−P1トリペプチド酸(0.080g、0.12mmol)から40%収率(0.039g)で製造した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.91 (m, 2 H), 0.99 (s, 9 H), 1.31 (s, 9 H), 1.34 (m, 7 H), 2.48 (s, 1 H), 2.59 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.01 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.44 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.92 (m, 2 H), 5.34 (s, 1 H), 5.61 (m, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.94 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 8.85 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.63, 方法I), MS m/z 804 (M++1)。
化合物76は、化合物71の製造における工程71f(実施例71)の方法に似た様式で(1−(1−シクロヘキセニル)−シクロプロパンスルホンアミド(実施例5に製造)を1−トリメチルシラニルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程71e(実施例71)の生成物のシクロプロピル−P1トリペプチド酸(0.080g、0.12mmol)から36%収率(0.0368g)で製造した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.92 (m, 2 H), 0.99 (s, 9 H), 1.00 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.46 (m, 8 H), 1.96 (s, 2 H), 2.13 (s, 2 H), 2.43 (m, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.01 (m, 1 H), 4.26 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 7.03 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.94 (d, J= 7.02 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 9.16 Hz, 1 H)。HRMS m/z (M+H)+(C45H57N5SO9として計算)計算値:844.3955;実測値:844.3978。LC-MS (保持時間: 1.66, 方法F), MS m/z 844 (M++1)。
3−メチル−2−ブタノン(アルドリッチ社製)(4.0g、46.5mmol)のMeOH(50mL)溶液に、臭素(2.4mL、46.5mmol)を40分間かけて滴下した。該混合物を1.5時間撹拌し、ペンタン(300mL)を用いて希釈し、飽和NaHCO3水溶液を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮して、不純な1−ブロモ−3−メチル−ブタン−2−オン(5.81g)を得て、このものを工程Bに直接に適用した。
1−ブロモ−3−メチル−ブタン−2−オン(5.58g、34mmol)およびチオオキサミド酸エチル(アルドリッチ社製)(4.50g、34mmol)のニート溶液を70℃で18時間加熱し、次いで室温まで冷却した。該混合物を飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcの間で分配し、該EtOAc層を乾燥し(MgSO4を使用)、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー精製(2%〜40%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出)を行なって、油状物の4−イソプロピルチアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(3.4g、48%総収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.23 (m, 1 H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.18 (s, 1 H)。
75%THF/MeOH(32mL)中の4−イソプロピルチアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(3.12g、15.7mmol)溶液に、LiOH(110mg、31.3mmol)のH2O(8mL)を加えた。該混合物を終夜撹拌し、該溶液を1N塩酸を用いてpH5にまで調節し、そして真空下で濃縮して、白色固体の4−イソプロピルチアゾール−2−カルボン酸(2.97g、塩を含む)を得て、このものを工程Eに直接に使用した。1H NMR (500 メタノール-d4) δ ppm 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 3.20 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H)。
−30℃まで冷却したピリジン(75mL)中の2−アミノ−4−メトキシベンゾフェノン(工程Dの生成物)(2.59g、15.7mmol)および4−イソチアゾール−2−カルボン酸(工程77cの生成物)(2.68g、15.7mmol)の懸濁液に、POCl3(1.93mL、23.5mmol)を5分間かけてゆっくりと滴下した。該混合物を3時間撹拌し、室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。該反応混合物を氷水中にそそぎ、そしてEtOAcを用いて数回抽出した。該EtOAc抽出物を合わせて乾燥し(MgSO4を使用)、濃縮し、SiO2を用いるクロマトグラフィー精製(0%〜15%のMeOH/EtOAcを用いて溶出)を行なって、黄色固体の4−メチルチアゾール−2−カルボン酸(2−アセチル−5−メトキシフェニル)アミド(2.57g、51%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 2.64 (s, 3 H), 3.24 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 6.67 (dd, J = 9, 2.5 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 13.48 (s, 1 H)。
工程77e)
THF(50mL)中の4−メチルチアゾール−2−カルボン酸(2−アセチル−5−メトキシフェニル)アミド(工程Eの生成物)(2.5g、7.85mmol)溶液に、1M KOtBuのTHF溶液(19mL、19mmol)を加えた。該混合物を70℃まで3時間加熱し、rtまで冷却し、そして終夜撹拌した。該混合物を濃縮し、冷水を加えて懸濁液を得た。次いで、該混合物をpH4にまで酸性とし、ろ過し、そして乾燥した。該得られた固体をSiO2を用いるクロマトグラフィー精製(0%〜25%のMeOH/CH2Cl2を用いて溶出)を行なって、ベージュ色固体の2−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−7−メトキシキノリン−4−オール(1.31g、56%)を得た。1H NMR (DMSO-D6) δ ppm 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 3.14 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 7.06 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 11.77 (m, 1 H)。LC-MS m/e 301 (保持時間: 1.53, 方法A)。
POCl3(60mL)中の工程Fの生成物、2−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−7−メトキシキノリン−4−オール(1.3g、4.3mmol)の懸濁液を、2時間加熱還流した。該溶媒を真空下で除去し、該残渣を氷冷水を用いて希釈し、そして該混合物を0℃まで冷却しながらpH9にまで調節した。本水溶液を、EtOAcを用いて数回抽出した。該EtOAc抽出物を合わせて、ブラインおよびpH4の緩衝液を用いて1回洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮して黄色固体の4−クロロ−2−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−7−メトキシキノリン(0.89g、64%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J = 7 Hz, 6 H), 3.19 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 7.06 (s, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H)。LC-MS m/e 319 (保持時間: 2.20, 方法A)。
(2S,4R)−N−Boc−L−4−ヒドロキシプロリン(0.53g、2.3mmol)のDMSO溶液(10mL)に、t−BuOK(0.64g、5.7mmol)を数回に分けて加えた。該生成した混合物を1.5時間撹拌し、次いで工程77f(実施例77)由来の4−クロロ−2−(4−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−7−メトキシ−キノリン(0.80g、2.5mmol)を加えた。該反応混合物を1.5日間撹拌した。該反応混合物を冷水を用いて希釈し、そしてEtOAc/エーテル(1/4、2×)を用いて抽出した。該水相を1.0N塩酸を用いてpH4にまで酸性とし、ろ過した。該固体を乾燥ボックス中で乾燥して、淡黄色固体の生成物(70%収率(0.82g))を得た。LC-MS (保持時間: 1.46, 方法I), MS m/z 514 (M++1)。
工程77h)
CH2Cl2中の化合物77g(実施例77)(0.200g、0.39mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.95mmol)、1−プロピル−シクロプロパンスルホン酸[(1R,2S)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボニル]−アミドのHCl塩(0.144g、0.47mmol)、HATU(0.192g、0.51mmol)のスラリーを終夜撹拌し、そして該溶媒を除去した。該残渣をプレパラティブHPLC(溶媒B:30〜100%を使用)によって精製して、明黄色固体の生成物を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.96 (m, 5 H), 1.42 (m, 6 H), 1.49 (s, 9 H), 1.47 (m, 5 H), 1.80 (m, 1 H), 1.88 (m, 2 H), 2.27 (q, J = 8.75 Hz, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.66 (dd, J = 14.04, 6.71 Hz, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 3.96 (dd, J = 14.34, 6.41 Hz, 5 H), 4.44 (dd, J = 9.92, 6.87 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 5.34 (m, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 7.20 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 9.16 Hz, 1 H)。
工程77i)
4N HCl/ジオキサン溶液(2mL、8mL)中の化合物77h(0.287g、0.37mmol)のスラリーを2時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣にCH2Cl2(10mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL)、Boc−L−tert−ロイシン(0.104g、0.45mmol)、HOBt(0.061g、0.37mmol)およびHATU(0.185g、0.49mmol)を加えた。該反応混合物を終夜撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をプレパラティブHPLC(溶媒B:30%〜100%を使用)によって精製して、明黄色発泡体の生成物(化合物77)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.85 (m, 5 H), 1.04 (s, 9 H), 1.31 (m, 9 H), 1.33 (m, 5 H), 1.38 (d, J = 6.95 Hz, 6 H), 1.80 (m, 3 H), 2.08 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.72 (dd, J = 13.54, 7.32 Hz, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.13 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.54 (m, 2 H), 5.01 (d, J = 10.61 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 16.47 Hz, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 7.04 (dd, J = 9.15, 1.83 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。
ピリジン(150mL)中に溶解した−30℃の2−ピコリン酸(3.73g、30.3mmol)および2−アミノ−4−メトキシベンゾフェノン(5.0g、30.3mmol)の懸濁液に、POCl3(3.7mL、45.4mmol)を5分で加えた。該反応混合物を該温度で3時間撹拌し、そしてrtで終夜撹拌した。該反応混合物を該温度で3時間撹拌し、そしてrtで終夜撹拌した。該反応混合物を冷水中にそそぎ、そしてEtOAc(3×)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥して、生成物(7.67g、93%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 6.78 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 8.21 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 8.59 (t, J = 2.29 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 3.97 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.56, 方法D), MS m/z 271 (M++1)。
ピリジン−2−カルボン酸(2−アセチル−5−メトキシ−フェニル)−アミド(2.90g、10.7mmol)のTHF(50mL)懸濁液に、t−BuOK/THF(1M溶液、24mL、24mmol)を加えた。該反応混合物を70℃で3時間加熱し、そして終夜撹拌した。該溶媒を真空下で除去した。冷水を該残渣に加え、そして1.0N塩酸を用いてpH4.6にまで調節し、ろ過した。該固体の残渣をバイオテージ65Mカラム(MeOH/CH2Cl2:0〜15%を使用)を用いて精製して、生成物(2.26g、84%)を得た。LC-MS (保持時間: 1.19, 方法D), MS m/z 253 (M++1)。
7−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−キノリン−4−オール(2.2g、8.71mmol)のPOCl3(92mL)混合物を3時間還流し、次いで該溶媒を真空下で除去した。氷水を該残渣に加え、1.0N NaOHを用いてpH>10に調節し、そしてEtOAc(2×)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして該溶媒を除去して黄色固体の生成物(89%、2.1g)を得た。DMSO-D6) δ ppm 3.97 (s, 3 H), 7.40 (dd, J = 9.16, 2.44 Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8.09 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 3.97 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.50, 方法D), MS m/z 271 (M++1)。
N−Boc−4−ヒドロキシプロリン(1.6g、6.7mmol)のDMSO(20mL)溶液に、t−BuOK(1.9g、16.8mmol)を加えた。該得られた混合物を1.5時間撹拌し、そして4−クロロ−7−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−キノリン(2.0g、7.4mmol)およびDMSO(10mL)を加えた。該反応混合物を38時間撹拌し、冷水を用いて希釈し、そしてEtOAc/水(1/4、2×)を用いて抽出した。該水相をpH4にまで酸性とし、そしてEtOAc/THF(5×)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し(Na2SO4/MgSO4を使用)、該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をプレパラティブHPLC(0〜80%の溶媒Bを使用)によって精製して、生成物(1.6g、50%)を得た。LC-MS (保持時間: 1.23, 方法I), MS m/z 466 (M++1)。
工程78e)
CH2Cl2(8mL)中の工程78d(実施例78)の生成物の酸(0.33g、0.71mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)、1−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホン酸(1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボニル)−アミドのTFA塩(0.205g、0.51mmol)、およびHOBt(0.1g、0.6mmol)混合物に、HATU(0.35g、0.92mmol)を加えた。該反応混合物をrtで終夜撹拌し、EtOAcを用いて希釈し、pH4.0の緩衝液を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして該溶媒を真空下で除去した。該残渣をPTLCによって精製して、生成物(59%収率(0.22g))を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.64 (m, 1 H), 0.96 (m, 2 H), 1.33 (m, 8 H), 1.39 (m, 9 H), 1.90 (m, 2 H), 2.18 (m, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 4.01 (m, 5 H), 4.44 (d, J = 28.99 Hz, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 5.31 (m, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 6.03 (m, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 8.14 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H)。
工程)
4M HCl/ジオキサン(2mL、8mmol)中の工程78e(実施例78)の生成物の化合物78e(0.220g、0.3mmol)のスラリーを2時間撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣に、CH2Cl2(2mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)、Boc−L−tert−ロイシン(0.083g、0.36mmol)、HOBt(0.046g、0.3mmol)およびHATU(0.172g、0.45mmol)を加えた。該反応混合物をrtで終夜撹拌し、EtOAcを用いて希釈し、pH4.0の緩衝液を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、該溶媒を真空下で除去し、プレパラティブHPLC(溶媒B:30%〜100%を使用)から精製して、黄色発泡体の化合物64である生成物(76%収率、0.192g)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm -0.05 (m, 1 H), 0.30 (m, 1 H), 0.66 (m, 1 H), 0.91 (m, 2 H), 1.05 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.67 (m, 8 H), 2.15 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.19 (d, J = 40.25 Hz, 2 H), 4.51 (d, J = 16.47 Hz, 2 H), 4.95 (m, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 16.65, 9.33 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.42 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 7.68 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H)。
工程79a)
化合物は、化合物78eの製造における工程78eの方法に似た様式で工程78dの酸生成物の化合物78d(0.20g、0.5mmol)から63%収率(0.207g)で製造し、そしてこのものをプレパラティブHPLC(溶媒B:30%〜100%を使用して生成物を得る)および20×40cM 1000 アナルテック社製PTLACプレート(MeOH/CH2Cl2:0〜7%を使用)によって精製して、生成物(63%、0.207g)を得た。LC-MS (保持時間: 1.75, 方法H), MS m/z 768 (M++1)。
工程79b)
化合物は、化合物78(工程78f)の製造における実施例の方法に似た様式で化合物79a(0.263g、0.34mmol)から14%収率(0.402g)で製造して、そしてこのものをプレパラティブHPLC(溶媒B:30〜100%を使用)、続いてPTLC(MeOH/CH2Cl2:5%)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.00 (s, 9 H), 1.26 (d, J = 19.76 Hz, 9 H), 1.29 (m, 5 H), 1.85 (s, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.52 (s, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 3.32 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.11 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.55 (m, 2 H), 5.05 (m, 1 H), 5.24 (d, J = 17.57 Hz, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 7.10 (m, 6 H), 7.43 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 7.68 Hz, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 8.46 (d, J = 7.68 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H); LC-MS (保持時間: 1.67, 方法H), MS m/z 845 (M++1)。
CH3CN(70mL)中の(1R,2S)/(1S,2R)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩(2.54g、12mmol)溶液を、、ジイソプロピルエチルアミン(9.5mL、67mmol)、[(4R)−(2−メトキシカルボニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン](5.9g、13.2mmol)およびTBTU(3.89g、12.21mmol)のCH3CN(50mL)溶液を用いて処理した。該反応混合物を14時間撹拌し、そして濃縮した。該残渣をEtOAc中に溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインを用いて繰り返して洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮した。該残渣をバイオテージ65Mカラム(EtOAc/ヘキサン:45〜100%を使用)を用いて精製して、高いRfの立体異性体、白色固体の(Boc−P2[(4R)−(2−メトキシカルボニル−7−メトキシキノリン−4-オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)酸エチルエステル(2.0g、52%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.24 (t, J = 7.02 Hz, 3 H), 1.38 (m, 11 H), 1.76 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 4.16 (q, J = 7.22 Hz, 2 H), 4.42 (m, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H)。
MeOH/THF(1/1、13.2mL)中に溶解した0℃の実施例370の工程1の高いRf生成物、{Boc−P2[(4R)−(2−メトキシカルボニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)COOEt}(3.16g、5.40mmol)溶液を、1.0N NaOH水溶液(5.5mL、5.5mmol)を用いて処理し、1時間撹拌し、AcOHを加えることによって中性とした。該溶媒を真空下で除去した。該残渣をTHF/CH2Cl2(1/1、150mL)中に再溶解し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして真空下で濃縮して目的物を得て、このものを次の工程に直接に使用した。LC-MS (保持時間: 1.53 方法D), MS m/z 570 (M++1)。
THF(35mL)中に溶解した0℃の実施例370の工程2の生成物(5.4mmolと推定する)の溶液に、新たに調製したCH2N2(30mmol)のEt2O(80mL)溶液を加えた。該反応混合物をその温度で0.5時間撹拌し、そしてrtで18.5時間撹拌した。該反応混合物に1時間窒素をバブルした後に、該溶液を真空下で除去した。EtOAc(1L)中に再溶解した残渣を、飽和NaHCO3水溶液(2×200mL)、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、そして乾燥した(MgSO4を使用)。該溶媒を真空下で除去して、生成物(3.10g、2工程で97%)を得た。LC-MS (保持時間: 3.06, 方法J), MS m/z 594 (M++1)。
THF(110mL)中に溶解した0℃の実施例370の工程3の生成物、{Boc−P2((4R)−(2−ジアゾアセチル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)COOEt}(3.03g、5.10mmol)溶液に、48%のHBr(2mL)を加えた。該混合物を1時間撹拌し、EtOAc(500mL)および飽和NaHCO3水溶液(100mL)の間で分配した。該EtOAc相を分離し、乾燥した(MgSO4を使用)。該溶媒を除去して、生成物(3.12g、95%)を得た;LC-MS (保持時間: 1.56 方法 D)。MS m/z 648 (M++1), MS m/z 646 (M--1)。
実施例370の工程4の生成物、{Boc−P2[(4R)−(2−ブロモアセチル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2S ビニルアッカ)COOEt}(1.0g、1.54mmol)を、イソプロピルアルコール(57mL)中のイソプロピルチオウレア(0.365g、3.09mmol)を用いて2時間かけて処理し、次いで該溶媒を除去した。1.0N塩酸(30mL)およびEtOAc(200mL)中に溶解した残渣を、1.0N NaOH水溶液を加えることによってpHを7にまで調節した。該水相をEtOAc(2×200mL)を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせて乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮した。該残渣をバイオテージ40+Mカラム(EtOAc/ヘキサン:30〜100%を使用)によって精製して、生成物(0.870g、84%)を得て、このものを次の工程のために準備した。
実施例370の工程5の生成物、{Boc−P2{(4R)−[2−(2−イソプロピルアミノチアゾール−4−イル)−7−メトキシキノリン−4−オキソ]−S−プロリン}−P1(1R,2S ビニルアッカ)COOEt}(0.250g、0.375mmol)を、4N HCl/ジオキサン(2.5mL、10mmol)を用いて2.5時間かけて処理し、そして真空下で濃縮した。該残渣に、DMF(3mL)中のN−メチルモルホリン(0.206mL、1.875mmol)、N−Boc−L−tert−ロイシン(0.117g、0.506mmol)およびHATU(0.192g、0.506mmol)を加えた。該混合物を終夜撹拌し、そしてEtOAcおよびpH4.0緩衝液の間で分配した。該EtOAc層を水、NaHCO3水溶液を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、濃縮した。該残渣をバイオテージ40Mカラム(MeOH/CH2Cl2:0〜8%を使用)を用いて精製して、生成物(0.289g、99%)を得た。LC-MS (保持時間: 2.53, 方法K), MS m/z 779 (M++1)。
THF(10.6mL)、CH3OH(2.6mL)およびH2O(5.3mL)中の実施例370の工程6の生成物、{BOCNH−P3(L−t−BuGly)−{[2−(2−イソプロピルアミノチアゾール−4−イル)−7−メトキシキノリン−4−オキソ]−S−プロリン}−P1(1R,2S ビニルアッカ)−COOEt}(0.274g、0.352mmol)の懸濁液に、LiOH(0.068g、2.86mmol)を加えた。該反応混合物を24時間撹拌し、pH6にまで調節し、そして該有機溶媒を真空下で除去した。該水性残渣をpH4にまで酸性とし、そしてCH2Cl2を用いて繰り返して抽出した。該有機溶媒を合わせて乾燥し(MgSO4を使用)、そして真空下で濃縮して、目的物(化合物80g)(0.255g、95%)を得た。LC-MS (保持時間: 2.58, 方法K), MS m/z 751 (M++1)。
工程80h:
化合物80は、実施例27の化合物の製造における工程27c(実施例27)の方法に似た様式で、実施例80の工程80gの生成物、化合物67g(0.060g、0.081mmol)から2.4%収率(0.0018g)で製造し、そしてこのものをPTLCおよびIsco35gカラムによって組み合わせて精製した。MS m/z 908 (M++1), MS m/z 906 (M--1); LC-MS (保持時間: 1.77, 方法E)。
1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(5g、38.4mmol)およびピリジン(3.3mL、41mmol)のTHF(50mL)溶液に、ホスゲン/トルエン溶液(25mL、47.5mmol)を0℃で5〜10分間かけて滴下した。該反応混合物をゆっくりと終夜昇温させた。該固体をろ過して除き、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣をヘキサン中に溶解し、再びろ過し、そして真空下で濃縮して、生成物(7.4g、100%)を得た。該生成物をスタック(stack)溶液としてCH2Cl2(100mL)中に溶解した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.25 (t, J = 7.14 Hz, 3 H), 1.37 (m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 4.21 (q, J = 6.95 Hz, 2 H); (ppm) 13.97, 15.75, 62.07, 62.13, 150.54, 168.71。
化合物56は、化合物55の製造における工程55b(実施例55)の方法に似た様式で(1−エトキシカルボニル−シクロプロパニルクロロホルメートをシクロペンチルクロロホルメートの代わりに使用し、且つトリエチルアミンを塩基として使用することを除く)、工程55a(実施例55)の生成物のビスHCl塩(0.100g、0.18mmol)から46%収率(0.086g)で製造した。該生成物をプレパラティブHPLC(溶媒B:40〜85%を使用)によって精製した。MS m/z 934 (M--1); HPLC (保持時間: 3.22, 方法J), 1H NMR (500 MHz, 溶媒) δ ppm 0.90 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), 1.14 (m, 4 H), 1.30 (m, 3 H), 1.48 (m, 3 H), 1.95 (dd, J = 8.09, 5.34 Hz, 1 H), 2.32 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.78 (dd, J = 14.04, 7.02 Hz, 1 H), 3.30 (d, J = 13.43 Hz, 1 H), 3.37 (d, J = 13.43 Hz, 1 H), 4.03 (q, J = 7.12 Hz, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 4.16 (dd, J = 12.05, 3.20 Hz, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.64 (dd, J = 10.22, 6.87 Hz, 2 H), 5.21 (m, 1 H), 5.37 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.79 (m, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.28 (m, 3 H), 7.40 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.72 (m, 3 H), 8.09 (d, J = 6.41 Hz, 2 H), 8.36 (d, J = 9.16 Hz, 1 H)。
上記の通りである。
乾燥THF(60mL)中の1(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2(S)−ビニルシクロプロパンカルボン酸(4.45g、19.6mmol)および1,1'−カルボニルジイミダゾール(3.97g、24.5mmol)溶液を、沸騰するまで90分間加熱還流した。rtまで冷却後に、該混合物を実施例100の工程2由来の生成物(5.17g、24.5mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(6.26g、41.1mmol)を用いて連続して処理した。得られた混合物をrtで72時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して粘性の褐色油状物を得た。該残渣を酢酸エチル(300mL)中に溶解し、そしてこのものを1N HCl(3×75mL)、次いでブライン(75mL)を用いて洗浄した。該有機物を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM、次いで1%MeOH/DCMを使用)による精製により、オフホワイト色固体の目的物(8.4g、定量)を得た。MS m/z 443 ((M+Na)+)。
実施例100の工程3由来の生成物(8.4g、19.6mmol)を、TFA(75mL)およびDCM(75mL)の混合物中に溶解し、そして得られた溶液をrtで2.5時間撹拌した。真空下で濃縮して油状物残渣を得て、続いて1N HClのEt2O(35mL)溶液を加えることにより、白色固体を得て、このものをろ過によって単離し、そして真空下で乾燥して、オフホワイト色粉末の目的物(6.30g、90.2%)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.66-0.83 (m, 2 H), 1.41-1.50 (m, 1 H), 1.60 (ddd, J = 10.89, 6.31, 4.76 Hz, 1 H), 1.71 (dd, J = 10.06, 7.87 Hz, 1 H), 2.17 (t, J = 7.87 Hz, 1 H), 2.35-2.47 (m, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 5.37 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.78 (ddd, J = 17.11, 10.15, 7.50 Hz, 1 H), 7.13-7.20 (m, 2 H), 7.24-7.35 (m, 3 H); MS m/z 321 (MH+), 343 ((M+Na)+)。
実施例100の工程4の生成物(3.00g、8.41mmol)を、4(R)−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2(S)−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(3.90g、8.41mmol)、HATU(3.84g、10.1mmol)、DIPEA(3.26g、25.2mmol)およびDMF(75mL)と一緒に混合して、そして得られた溶液をrtで4.5時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮して残渣を得て、次いでこのものを酢酸エチル(250mL)中に再溶解し、そしてpH=4の緩衝液(4×75mL)、水(50mL)およびブライン(75mL)を用いて連続して洗浄した。該有機物を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(逐次勾配:DCM、次いで1%MeOH/DCM、次いで2%MeOH/DCMを使用)による精製により、ベージュ色固体の生成物(6.08g、94.3%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.57-0.64 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.44-1.54 (m, 3 H), 1.90 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.36 (ddd, J = 13.89, 9.77, 4.12 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 13.89, 6.87 Hz, 1 H), 2.80 (s, 2 H), 3.28-3.35 (m, 1 H), 3.89-3.91 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.43 (dd, J = 9.61, 6.87 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 10.07 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 5.74-5.82 (m, 1 H), 7.14-7.29 (m, 8 H), 7.41 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.52-7.57 (m, 3 H), 7.97-8.06 (m, 2 H); MS m/z 767 (MH+)。
実施例100の工程5の生成物(4.50g、5.87mmol)を、DCM(75mL)およびTFA(50mL)と一緒に混合し、そして得られた溶液をrtで30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、褐色油状物を得た。該残渣を1,2−ジクロロエタン中に溶解し、そして該混合物を再び真空下で濃縮して、ガラス状固体を得た。該固体をDCM(30mL)中に溶かし、そして得られた溶液に、速く撹拌しながら、1N HClのエーテル(50mL)溶液を滴下様式で加えた。該溶液から析出した該わずかに紫色の固体をろ過によって単離し、そして高真空下で乾燥した。目的物の総回収量は、4.08g(98.8%収率)であった。1H NMR (CD3OD) δ 0.60-0.66 (m, 2 H), 1.38-1.42 (m, 2 H), 1.48-1.52 (m, 1 H), 1.99 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.44 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.57 (ddd, J = 14.80, 10.68, 4.43 Hz, 1 H), 2.81 (s, 1 H), 3.13 (dd, J = 14.65, 7.32 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 2.14 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 4.84-4.89 (m, 2 H), 5.22 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 17.09, 1.22 Hz, 1 H), 5.70 (ddd, J = 17.09, 10.22, 8.70 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.22-7.25 (m, 1 H), 7.29 (t, J = 7.32 Hz, 2 H), 7.50 (dd, J = 9.16, 2.44 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.71-7.79 (m, 3 H), 8.09-8.10 (m, 2 H), 8.54 (d, J = 9.16 Hz, 1 H): MS m/z 667 (MH+)。
実施例100の工程6の生成物(2.00g、2.84mmol)を、N−Boc−L−tert−ロイシン(0.658g、2.84mmol)、HATU(1.30g、3.41mmol)、DIPEA(1.11g、8.53mmol)およびDMF(30mL)と一緒に混合し、そして得られた溶液をrtで18時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮して残渣を得て、次いでこのものを酢酸エチル(150mL)中に再溶解し、そしてpH=4の緩衝液(3×75mL)およびブライン(50mL)を用いて連続して洗浄した。該有機物を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:DCM、3%のMeOH/DCMを使用)による精製により、ベージュ色固体の目的物(2.23g、89.2%)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.62-0.66 (m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 1.01-1.06 (m, 2 H), 1.25 (s, 9 H), 1.43-1.47 (m, 3 H), 1.92 (dd, J = 8.09, 5.34 Hz, 1 H), 2.28 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.34-2.39 (m, 1 H), 2.72 (dd, J = 14.19, 7.17 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.08-4.11 (m, 1 H), 4.21-4.23 (m, 1 H), 4.57-4.61 (m, 2 H), 5.18 (d, J = 10.07 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 17.40 Hz, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 5.77 (ddd, J = 17.40, 9.77, 9.46 Hz, 1 H), 7.14-7.30 (m, 6 H), 7.38 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.60-7.61 (m, 3 H), 8.05 (dd, J = 7.32, 2.14 Hz, 2 H), 8.18 (d, J = 9.16 Hz, 1 H); MS m/z 881 (MH+)。
DCM(50mL)およびトリフルオロ酢酸(50mL)中の実施例100の工程7の生成物(1.50g、1.70mmol)の溶液を、rtで3時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮して粘性残渣を得て、このものを次いで1,2−ジクロロエタン中に溶解し、そして再び真空下で濃縮して、オフホワイト色ガラス状固体の目的のビス−トリフルオロ酢酸塩の生成物(定量)を得た。該物質を精製することなく、次の工程に直接に使用した。1H NMR (CD3OD) δ 0.64-0.72 (m, 2 H), 1.12 (s, 9 H), 1.42-1.56 (m, 4 H), 1.94 (dd, J=8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.33 (q, J = 8.90 Hz, 1 H), 2.41-2.50 (m, 1 H), 2.81 (s, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 4.16-4.21 (m, 2 H), 4.48 (d, J = 12.44 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 10.43, 7.14 Hz, 1 H), 5.21 (dd, J = 10.25, 1.46 Hz, 1 H), 5.33-5.39 (m, 1 H), 5.77 (ddd, J = 17.20, 10.25, 8.78 Hz, 1 H), 5.87 (d, J = 2.93 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 7.68, 1.46 Hz, 2 H), 7.24-7.30 (m, 3 H), 7.46 (dd, J = 9.33, 2.38 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 2.56 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.69-7.77 (m, 3 H), 8.06-8.09 (m, 2 H), 8.33 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。
実施例100の工程8由来の生成物(123mg、0.122mmol)の1,2−ジクロロエタン(3mL)溶液に、p−トリルクロロホルメート(27.0mg、0.158mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(78.7mg、0.609mmol)を加えた。該混合物をrtで72時間撹拌した。該反応混合物をpH=4の緩衝溶液(3×3mL)を用いて洗浄し、そして該洗液を1,2−ジクロロエタン(3mL)を用いて抽出し直した。該有機層を合わせて、そして真空下で濃縮した。次いで、該粗生成物をMeOH中に溶解し、そして逆相プレパラティブHPLCによって精製して、オフホワイト色固体の化合物100(68.1mg、61.2%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.67 (m, 2 H), 1.06 (s, 9 H), 1.42-1.50 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.24-2.36 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.68-2.72 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.09 (dd, J = 11.75, 3.20 Hz, 1 H), 4.37 (s, 1 H), 4.52-4.59 (m, 2 H), 5.17 (d, J = 10.99 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 16.79 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.77 (ddd, J = 17.24, 9.61, 9.46 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.55 Hz, 3 H), 7.10 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.21-7.24 (m, 2 H), 7.28 (t, J = 7.17 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.48-7.53 (m, 3 H), 7.97-8.06 (m, 3 H); MS m/z 914 (MH+), m/z 912 (M-1)。
改変法:フェニルクロロホルメート(25mg、0.16mmol)を使用し、白色固体の生成物(59.5mg、54.3%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.67 (m, 2 H), 1.06 (s, 9 H), 1.09-1.14 (m, 1 H), 1.41-1.51 (m, 3 H), 1.92 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.27 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.30-2.36 (m, 1 H), 2.68-2.72 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.94-3.98 (m, 1 H), 4.10 (dd, J = 11.90, 3.05 Hz, 1 H), 4.38 (s, 1 H), 4.53 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 10.07, 7.32 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 10.99 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.77 (ddd, J = 17.09, 9.77, 9.46 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 9.00, 2.29 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 7.14-7.24 (m, 5 H), 7.27-7.32 (m, 4 H), 7.37 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.47-7.53 (m, 3 H), 8.00 (d, J = 6.71 Hz, 2 H), 8.05 (d, J = 9.16 Hz, 1 H); MS m/z 900 (MH+), m/z 898 (M-1)。
改変法:4−フルオロ−クロロホルメート(28mg、0.16mmol)を使用し、オフホワイト色固体の生成物(78.7mg、70.4%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.67 (m, 2 H), 1.05 (s, 9 H), 1.10-1.13 (m, 1 H), 1.42-1.50 (m, 3 H), 1.92 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.25-2.37 (m, 2 H), 2.68-2.72 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.09 (dd, J = 11.90, 3.05 Hz, 1 H), 4.35 (s, 1 H), 4.52 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J = 10.07, 7.02 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 10.68 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.77 (ddd, J = 17.09, 9.77, 9.46 Hz, 1 H), 6.90-6.92 (m, 3 H), 7.00 (t, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.23-7.30 (m, 4 H), 7.38 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.48-7.53 (m, 3 H), 8.00-8.05 (m, 3 H); MS m/z 918 (MH+), m/z 916 (M-1)。
改変法:4−メトキシフェニルクロロホルメート(29mg、0.16mmol)を使用し、オフホワイト色固体の生成物(79.8mg、70.5%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.67 (m, 2 H), 1.05 (s, 9 H), 1.08-1.13 (m, 1 H), 1.41-1.48 (m, 3 H), 1.92 (dd, J = 7.63, 5.49 Hz, 1 H), 2.24-2.35 (m, 2 H), 2.65-2.71 (m, 1 H), 3.78 (d, J = 3.05 Hz, 4 H), 3.94 (s, 3 H), 4.08-4.10 (m, 1 H), 4.36 (s, 1 H), 4.53 (d, J = 12.21 Hz, 1 H), 4.56-4.60 (m, 1 H), 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.73-5.81 (m, 1 H), 6.81-6.89 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 7.32 Hz, 2 H), 7.22-7.24 (m, 2 H), 7.28 (t, J = 7.17 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.48-7.53 (m, 3 H), 8.00-8.06 (m, 3 H); MS m/z 930 (MH+), m/z 928 (M-1)。
改変法:クロロギ酸2−メトキシエチルエステル(22mg、0.16mmol)を使用し、オフホワイト色固体の生成物(76.5mg、71.2%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.60-0.66 (m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 1.00-1.05 (m, 1 H), 1.41-1.50 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.27 (q, J = 8.65 Hz, 1 H), 2.31-2.36 (m, 1 H), 2.67-2.71 (m, 1 H), 3.42-3.46 (m, 2 H), 3.78 (s, 1 H), 3.88-3.91 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.97-3.99 (m, 1 H), 4.08 (dd, J = 11.75, 2.90 Hz, 1 H), 4.29-4.31 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J = 9.77, 7.32 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 5.77 (dt, J = 17.17, 9.58 Hz, 1 H), 7.13-7.15 (m, 3 H), 7.22-7.30 (m, 4 H), 7.41 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.49-7.56 (m, 3 H), 8.05-8.09 (m, 3 H), MS m/z 882 (MH+), m/z 880 (M-1)。
工程9:
改変法:ネオペンチルクロロホルメート(24mg、0.16mmol)を使用し、オフホワイト色固体の生成物(81.4mg、74.8%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.55 (s, 1 H), 0.61-0.67 (m, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.98 (s, 9 H), 1.00-1.05 (m, 1 H), 1.43-1.47 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.27 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.31-2.37 (m, 1 H), 2.69 (dd, J = 13.12, 7.63 Hz, 1 H), 3.40 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 3.57 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.09 (dd, J = 11.90, 2.44 Hz, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 4.52 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 10.22, 7.17 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 10.68 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 5.78 (ddd, J = 17.32, 9.77, 9.54 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 6.71 Hz, 2 H), 7.22-7.30 (m, 4 H), 7.41 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.49-7.56 (m, 3 H), 8.07 (t, J = 8.85 Hz, 3 H); MS m/z 894 (MH+), m/z 892 (M-1)。
工程9:
改変法:2−フルオロエチルクロロホルメート(20mg、0.16mmol)を使用し、オフホワイト色固体の生成物(72.3mg、68.3%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.62-0.66 (m, 2 H), 0.99 (s, 9 H), 1.01-1.05 (m, 1 H), 1.42-1.50 (m, 3 H), 1.90-1.92 (m, 1 H), 2.24-2.30 (m, 1 H), 2.33-2.36 (m, 1 H), 2.67-2.71 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.00-4.10 (m, 3 H), 4.31 (s, 1 H), 4.37-4.53 (m, 3 H), 4.56-4.59 (m, 1 H), 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.40 Hz, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 5.74-5.81 (m, 1 H), 7.12-7.15 (m, 3 H), 7.22-7.30 (m, 4 H), 7.41 (s, 1 H), 7.49-7.56 (m, 3 H), 8.05-8.09 (m, 3 H); MS m/z 870 (MH+), m/z 868 (M-1)。
工程9:
改変法:2−メトキシフェニルクロロホルメート(29mg、0.16mmol)を使用し、オフホワイト色固体の生成物(82.0mg、72.4%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.64 (s, 2 H), 1.07 (s, 9 H), 1.14 (s, 1 H), 1.42-1.50 (m, 3 H), 1.90-1.93 (m, 1 H), 2.26-2.36 (m, 2 H), 2.65-2.71 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.12 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 4.46 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.57-4.60 (m, 1 H), 5.17 (d, J = 10.07 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.74-5.81 (m, 1 H), 6.89-6.93 (m, 3 H), 7.00 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.63 Hz, 3 H), 7.21-7.25 (m, 2 H), 7.29 (t, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 7.32 Hz, 3 H), 7.99-8.05 (m, 3 H); MS m/z 930 (MH+), m/z 928 (M-1)。
工程9:
改変法:3−トリフルオロフェニルクロロホルメート(36mg、0.16mmol)を使用し、オフホワイト色固体の生成物(57.3mg、48.6%収率)を得た。MS m/z 968 (MH+), m/z 966 (M-1)。
工程9:
改変法:(−)−(1R)−メンチルクロロホルメート(35mg、0.19mmol)を使用し、オフホワイト色固体の生成物(79.8mg、68.1%収率)を得た。MS m/z 962 (MH+), m/z 960 (M-1)。
1,2−ジクロロエタン中の実施例100の工程8由来の生成物(123mg、0.122mmol)、酢酸tert−ブチル(18.3mg、0.158mmol)、HATU(60mg、0.16mmol)およびN−メチルモルホリン(49mg、0.49mmol)の混合物をrtで24時間撹拌した。該反応混合物をpH=4の緩衝溶液(3×3mL)を用いて洗浄し、そして該洗液を1,2−ジクロロエタン(3mL)を用いて抽出し直した。該有機層を合わせて、そして真空下で濃縮した。次いで、粗生成物をMeOH中に溶解し、そして逆相プレパラティブHPLCによって精製して、白色固体の標題化合物(化合物110)(45.0mg、42.1%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.65 (s, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.99 (s, 9 H), 1.04-1.06 (m, 1 H), 1.43-1.48 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 7.32, 5.80 Hz, 1 H), 1.98 (s, 2 H), 2.27 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.31-2.36 (m, 1 H), 2.65-2.69 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.13 (dd, J = 11.60, 2.75 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J = 10.38, 7.02 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 5.78 (ddd, J = 17.24, 9.61, 9.46 Hz, 1 H), 7.09-7.15 (m, 3 H), 7.22-7.30 (m, 4 H), 7.41 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 7.48-7.55 (m, 3 H), 7.79 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.24 Hz, 3 H); MS m/z 878 (MH+), m/z 876 (M-1)。
工程1:
改変法:メトキシ酢酸(14mg、0.16mmol)を使用し、オフホワイト色の生成物(75.6mg、72.9%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.62-0.67 (m, 2 H), 1.00 (s, 9 H), 1.02-1.06 (m, 1 H), 1.43-1.48 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.27 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.35 (ddd, J = 13.89, 10.38, 4.12 Hz, 1 H), 2.65-2.72 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.69 (d, J = 15.26 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 15.26 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.13 (dd, J = 11.90, 3.36 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 10.38, 7.02 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 5.18 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 5.78 (dt, J = 17.09, 9.61 Hz, 1 H), 7.12-7.15 (m, 3 H), 7.22-7.30 (m, 4 H), 7.41 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.49-7.56 (m, 3 H), 8.02 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 7.32 Hz, 2 H); MS m/z 852 (MH+), m/z 850 (M-1)。
工程1:
改変法:メトキシプロピオン酸(17mg、0.16mmol)を使用し、オフホワイト色固体の生成物(66.6mg、63.2%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.67 (m, 2 H), 1.00 (s, 9 H), 1.01-1.07 (m, 2 H), 1.42-1.48 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 8.09, 5.34 Hz, 1 H), 2.24-2.37 (m, 3 H), 2.43 (ddd, J = 14.95, 7.32, 5.49 Hz, 1 H), 2.65-2.69 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.46-3.55 (m, 2 H), 3.78 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.13 (dd, J = 11.90, 3.36 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 4.56 (dd, J = 10.07, 7.02 Hz, 1 H), 4.62-4.64 (m, 1 H), 5.17 (dd, J = 10.22, 1.68 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J = 17.09, 1.22 Hz, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 5.78 (ddd, J = 17.09, 10.22, 9.00 Hz, 1 H), 7.13-7.15 (m, 3 H), 7.22-7.30 (m, 4 H), 7.41 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.48-7.56 (m, 3 H), 8.05-8.07 (m, 3 H); MS m/z 866 (MH+), m/z 864 (M-1)。
工程1:
改変法:(S)−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボン酸(29mg、0.16mmol)を使用し、黄色ガラス状固体の生成物(70.4mg、61.4%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.67 (m, 2 H), 0.77 (s, 9 H), 0.79-0.82 (m, 1 H), 1.45-1.51 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 8.09, 5.34 Hz, 1 H), 2.27 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.35 (ddd, J = 13.81, 10.45, 3.81 Hz, 1 H), 2.65-2.71 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.10 (dd, J = 12.21, 3.36 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J = 11.60, 2.75 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 11.44, 4.12 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 4.51-4.52 (m, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.61 (dd, J = 10.38, 7.02 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 17.24, 1.07 Hz, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 5.80 (ddd, J = 17.24, 9.77, 9.61 Hz, 1 H), 6.80-6.90 (m, 3 H), 7.03 (dd, J = 7.63, 2.14 Hz, 1 H), 7.13-7.15 (m, 3 H), 7.21-7.29 (m, 4 H), 7.40 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.49-7.56 (m, 3 H), 8.03 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 6.71 Hz, 2 H); MS m/z 942 (MH+), m/z 940 (M-1)。
実施例119:化合物119の製造
1R−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2S−ビニルシクロプロパンカルボン酸(2.1g、9.24mmol)のTHF(26mL)溶液に、CDI(1.87g、11.6mmol)を加え、そしてこのものを78℃まで45分間加熱した。rtまで冷却させた後に、該反応混合物を実施例16(2.11g、12.01mmol)およびDBU(2.95g、19.4mmol)を用いて処理した。rtで14時間撹拌した後に、該反応液をEtOAc(50mL)を用いて希釈し、そして1N HCl(4×50mL)を用いて洗浄した。該水相を合わせて、EtOAc(3×50mL)を用いて抽出した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮して、明褐色固体の生成物(3.48g、98%)を得た。該生成物を粗物のままで使用した。1H NMR (500 MHz, CD3OD, 500 MHz) δ 0.07 (q, J = 4.88 Hz, 2 H) 0.44-0.48 (m, 2 H) 0.68-0.72 (m, 1 H) 1.14 (s, 2 H) 1.28 (dd, J = 9.46, 5.19 Hz, 1 H) 1.43 (d, J = 7.02 Hz, 1 H) 1.46 (s, 9 H) 1.49-1.53 (m, 2 H) 1.81 (dd, J = 7.78, 5.34 Hz, 1 H) 1.86 (s, 2 H) 2.16-2.20 (m, 1 H) 5.08 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1 H) 5.27 (dd, J = 17.24, 1.37 Hz, 1 H) 5.51-5.55 (m, 1 H)。
実施例119の工程1由来の生成物(3.75g、9.75mmol)のDCM(15mL)溶液に、TFA(15mL)を加え、そしてrtで20分間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、粘性の褐色油状物を定量で得た。該生成物を粗物のままで使用した。MS m/z 285 (MH+)。
DCM(4mL)中の実施例1の工程1c由来の4R−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)プロリン(0.167g、0.359mmol)、DIEA(0.140g、1.08mmol)および実施例119の工程2由来の生成物(0.143g、0.359mmol)の溶液混合物に、HATU(0.178g、0.467mmol)を加えた。rtで14時間撹拌後に、該反応液を5%NaHCO3水溶液(5mL)を用いて洗浄し、そして該水相をDCM(2×25mL)を用いて抽出した。該有機層を合わせて5%クエン酸水溶液(5mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮した。該得られた褐色粘性油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、明褐色粘性の油状物(0.215g、82%収率)を得た。MS m/z 731 (MH+)。
実施例119の工程10由来の生成物(0.157g、0.215mmol)のDCM(1.5mL)溶液に、TFA(1.5mL)を用いて処理し、そしてrtで10分間撹拌した。該反応液を濃縮し、そして真空下で乾燥して赤色粘性油状物を得て、このものを更に精製することなく使用した。MS m/z 731 (MH+)。
DCM(14mL)中の実施例119の工程4由来の生成物(1.03g、1.38mmol)、DIEA(0.716g、5.53mmol)およびBoc−L−tert Leu−OH(0.667g、2.07mmol)の溶液混合物に、HATU(0.789g、2.07mmol)を加えた。rtで3時間撹拌後に、該反応液をDCM(25mL)を用いて希釈し、5%NaHCO3水溶液(10mL)を用いて洗浄した。該水相をDCM(50mL)を用いて抽出した。該有機層を合わせて5%クエン酸水相液(15mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮した。得られた褐色粘性油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、95:5のDCM:MeOHを使用)によって精製して、明褐色固体の化合物8の実施例20(0.980g、84%収率)を得た。MS m/z 844 (MH+)。
DCM(1.5mL)中の実施例119の工程5由来の生成物(1.1g、1.30mmol)を、50%TFA(5mL)のDCM溶液を用いて処理し、そしてrtで15分間撹拌した。該反応液を濃縮し、そして真空下で乾燥して褐色粘性物を得て、このものをDCM(2mL)中に再溶解し、そして1N HCl(5mL)のEt2O溶液を用いて処理した。溶媒を濃縮し、そして該残渣を1N HClを用いて1回以上処理した。次いで、該反応液を濃縮し、そして真空下で乾燥して、明褐色発泡性固体を定量で得た。MS m/z 744 (MH+)。
DCM(2mL)中の実施例119の工程6由来の生成物(0.062g、0.076mmol)、DIEA(0.040g、0.31mmol)およびS−(+)−α−メトキシフェニル酢酸(0.019g、0.095mmol)の溶液混合物に、HATU(0.044g、0.114mmol)を加えた。rtで3時間撹拌後に、該反応液をDCM(5mL)を用いて希釈し、5%NaHCO3水溶液(3mL)を用いて洗浄した。該水相をDCM(5mL)を用いて抽出した。該有機層を合わせて5%クエン酸水溶液(3mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮した。得られた褐色粘性油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、95:5のDCM:MeOHを使用)によって精製して、明褐色固体(0.051g、75%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.08-0.12 (m, 3 H) 0.46-0.50 (m, 2 H) 0.70-0.74 (m, 1 H) 0.94 (dd, J = 8.85, 4.27 Hz, 1 H) 0.96-0.98 (m, 2 H) 1.01 (s, 9 H) 1.04 (s, 2 H) 1.12-1.14 (m, 1 H) 1.15-1.17 (m, 1 H) 1.23-1.27 (m, 1 H) 1.44 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1 H) 1.49-1.53 (m, 1 H) 1.61 (m, 1 H) 1.81 (dd, J = 14.80, 7.17 Hz, 1 H) 1.85 (dd, J = 7.93, 2.44 Hz, 1 H) 1.89 (dd, J = 13.73, 6.71 Hz, 1 H) 1.93 (dd, J = 13.50, 6.77 Hz, 1 H) 2.23 (q, J = 8.95 Hz, 1 H) 2.33-2.37 (m, 1 H) 2.66-2.70 (m, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 3.25-3.29 (m, 2 H) 3.33-3.37 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 4.13 (dd, J = 12.05, 3.51 Hz, 1 H) 4.37 (s, 1 H) 4.57 (d, J = 10.68 Hz, 1 H) 4.59 (d, J = 9.77 Hz, 1 H) 5.12 (dd, J = 10.38, 1.53 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J = 17.24, 1.37 Hz, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 5.72-5.76 (m, 1 H) 7.30 (d, J = 9.77 Hz, 3 H) 7.32 (d, J = 1.83 Hz, 2 H) 7.45 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.84 (d, J = 9.46 Hz, 1 H) 8.03 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.07 (d, J = 1.53 Hz, 1 H), MS m/z 892 (MH+)。
DMF(100mL)中のBoc−tert−Leu−OH(20.0g、86.5mmol)およびK2CO3(13.15g、95.1mmol)の溶液混合物に、臭化ベンジル(15.53g、90.8mmol)を加えた。rtで72時間撹拌後に、該反応液をEtOAc(500mL)を用いて希釈した。該得られた白色沈降物をろ過し、そしてEtOAc用いて洗浄した。該ろ過した液体をH2O(1×400mLおよび3×150mL)、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮して透明無色の濃厚な油状物(28.03g、定量)を得た。MS m/z 322 (MH+)。
実施例120の工程3由来の生成物(27.8g、86.5mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)溶液に、4N HCl/1,4−ジオキサン(215mL)溶液を加えて、そしてrtで1時間撹拌した。該反応液を濃縮し、そして真空下で乾燥して、わずかに黄色のろう状固体(25.62g、100%収率)を得た。MS m/z 222 (MH+)。
ホスゲン(20%トルエン溶液、5.2mL、10.0mmol)のDCM(30mL)溶液に、DCM(10mL)中の実施例120の工程2由来の生成物(0.516g、2.0mmol)およびDIEA(0.544g、4.2mmol)の溶液混合物を滴下した。rtで1時間撹拌後に、該反応混合物を濃縮し、そして真空下で1時間乾燥した。該過剰量のホスゲンを−78℃の1N NaOHを含むロート−ベイプ(roto-vap)トラップ中でゆっくりとクエンチした。上記から得られた固体生成物をDCM(20mL)中に溶解し、そしてこのものをN−メチル−tert−アミン(0.349、4.00mmol)を用いて処理した。rtで2時間撹拌後に、該反応混合物をDCM(30mL)を用いて希釈し、そして5%クエン酸(3×25mL)およびブラインを用いて洗浄した。次いで、該有機層を乾燥し(MgSO4を使用)、濃縮し、そして真空下で乾燥して明黄色固体(0.600g、、90%)を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ 0.98 (d, J = 3.66 Hz, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 1.53 (s, 1 H) 2.86 (s, 3 H) 4.26 (s, 1 H) 5.10 (d, J = 12.21 Hz, 1 H) 5.21 (d, J = 12.20 Hz, 1 H) 7.30-7.37 (m, 5 H)。
MeOH(5mL)中の実施例120の工程3由来の生成物(0.595g、1.78mmol)溶液に、パールマン(Pearlman)触媒(0.120g)を加え、そしてH2(気体)雰囲気下、rtで3時間撹拌した。該触媒を真空ろ過によって除去し、そしてMeOHを用いて洗浄した。次いで、濃縮して黄色固体(0.400g、92%収率)を得た。MS m/z 245 (MH+)。
DCM(2mL)中の実施例119の工程4由来の生成物(0.106g、0.142mmol)、DIEA(0.074g、0.569mmol)および実施例120の工程4由来の生成物(0.045g、0.185mmol)の溶液混合物に、HATU(0.082g、0.213mmol)を加えた。rtで14時間撹拌後に、該反応液をDCM(15mL)を用いて希釈し、5%NaHCO3水溶液(3mL)、5%クエン酸水溶液(3mL)、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮した。得られた褐色粘性油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、97:3のDCM:MeOHを使用)によって精製して、黄色固体(0.051g、75%収率)を得た。1HNMR(CD3OD, 500 MHz) δ 0.05-0.09 (m, 3 H) 0.46-0.50 (m, 3 H) 0.66-0.70 (m, 1 H) 0.99 (s, 3 H) 1.04 (t, J = 4.73 Hz, 3 H) 1.07 (s, 9 H) 1.10-1.14 (m, 3 H) 1.18-1.24 (m, 2 H) 1.25 (s, 9 H) 1.28-1.32 (m, 1 H) 1.37 (s, 3 H) 1.42-1.46 (m, 3 H) 1.56-1.60 (m, 1 H) 1.78 (dd, J = 14.80, 7.48 Hz, 1 H) 1.83 (dd, J = 8.09, 5.34 Hz, 1 H) 1.89 (d, J = 7.02 Hz, 1 H) 1.92 (dd, J = 14.65, 6.41 Hz, 1 H) 2.19 (dd, J = 17.90, 9.30 Hz, 1 H) 2.32-2.36 (m, 1 H) 2.64 (dd, J = 13.74, 7.02 Hz, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 2.93 (s, 1 H) 3.70 (s, 1 H) 4.14 (dd, J = 11.29, 3.00 Hz, 1 H) 4.42 (s, 1 H) 4.53 (dd, J = 10.83, 6.56 Hz, 1 H) 4.57 (d, J = 12.82 Hz, 1 H) 5.10 (d, J = 10.38 Hz, 1 H) 5.27 (d, J = 17.40 Hz, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 5.73-5.77 (m, 1 H) 7.08 (dd, J = 9.16, 2.44 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.41 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.50-7.54 (m, 3 H) 8.05 (s, 1 H) 8.07 (d, J = 1.53 Hz, 1 H) 8.09 (d, J = 9.16 Hz, 1 H); MS m/z 656 (MH+)。
実施例200、化合物200の製造
以下に示す(1−{4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2−[1−(1−プロピル−シクロプロパン−スルホニルアミノカルボニル)−スピロ[2.2]ペンタ−1−イルカルバモイル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2,2−ジメチルプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、工程200a−eに記載する通り製造した。
以下に示すスピロ[2.2]ペンタン−1,1−ジカルボン酸メチルエステルを以下の通り製造した。
以下に示す1−アミノ−スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩を以下の通り製造した。
以下に示す1−{[1−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボン酸は、反応式Iに例示し、且つ実施例2に詳述する一般的な方法を用いて、工程203cの生成物から製造した。
1−{[1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボン酸(200mg、0.29mmol)をTHF(10mL)中にスラリーとした。CDI(62まg、0.38mmol)を加え、そして該混合物を1時間還流した。該混合物をrtまで冷却し、1−プロピル−シクロプロパンスルホン酸アミド(62mg、0.38mmol)を加え、続いてDBU(58mg、0.38mmol)を加えた。該反応混合物を18時間撹拌し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用)によって精製して、ジアステレオマー混合物(P1でのラセミ)の標題化合物、(1−{4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2−[1−(1−プロピル−シクロプロパン−スルホニルアミノカルボニル)−スピロ[2.2]ペンタ−1−イルカルバモイル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2,2−ジメチルプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50mg、21%)を得た。LC-MS (保持時間: 3.21,一般的なLC/MS方法A−Gと同様: YMC Xterra MS C18 S7 3.0× 50mm;勾配4分間、流速4mL/分、維持時間1分)、MS m/z 832 (M++1)。
以下に示す{1−[2−[1−(1−ベンジルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−スピロ[2.2]ペンタ−1−イルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、実施例200に記載する通り(1−ベンジル−シクロプロパンスルホン酸アミド(実施例7を参照)を使用することを除く)、製造した。
以下に示す{1−[2−[1−(1−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−スピロ[2.2]ペンタ−1−イルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、実施例200について記載する通り(1−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホン酸アミドを使用することを除く)製造した。本方法(0.218mmolスケール)により、オフホワイト色固体の標題化合物(ジアステレオマー混合物;P1でのラセミ)(50mg、27%)を得た。
該標題化合物は、反応式Iに例示し、且つ上記の実施例中に詳述する方法を用いて、N−Boc−(1R,2S)−1−アミノ−2−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルから製造した。MS (エレクトロスプレー, ES+) m/z 847 (M++1)。
別法として、該標題化合物は、1−{[1−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)p−ピロリジン−2−カルボニル]アミノ}−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの(1R,2S)P1異性体中に存在するビニルシクロプロパン部分のシクロプロパン化、続いて本明細書中に記載する方法を用いて目的のアシルスルホンアミドに変換することによって製造することができる。
式Iの化合物に取り込まれるための別のP1中間体の製造
本項目中に記載する該P1中間体を用いて、本明細書中に記載する方法によって式Iの化合物を製造することができる。
39℃に保ち、且つ300rpmで撹拌した12Lのジャック(jacked)反応容器中に収容したリン酸ナトリウム緩衝液(0.1M、4.25リットル(「L」)、pH8)の水溶液に、アシラーゼ2.4L(511g、約425mL)(Novozymes North America Inc.製)を加えた。該混合物の温度が39℃に達した後に、該pHを50%NaOHの水溶液を加えることによって8.0にまで調節した。次いで、DMSO(850mL)中のラセミのN−Boc−(1R,2S)/(1S,2R)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(85g)溶液を、40分間かけて加えた。次いで、該反応混合物を40℃に24.5時間保ち、その後に、該混合物のpHを50%NaOHの水溶液を用いて、1.5時間および19.5時間の時点で8.0にまで調節した。24.5時間後に、該エステルのエナンチオ過剰率を97.2%と測定し、そして該反応液を室温(26℃)まで冷却し、そして終夜(16時間)撹拌し、その後に該エステルのエナンチオ過剰率は100%であると測定した。次いで、該反応混合物のpHを、50%NaOHを用いて8.5にまで調節し、そして得られた混合物をMTBE(2×2L)を用いて抽出した。次いで、該MTBE抽出物を5%NaHCO3(3×100mL)、水(3×100mL)を用いて洗浄し、そして真空下で蒸発させて、明黄色固体のエナンチオ的に純粋なN−Boc−(1R,2S)/−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(42.55g、純度97%@210nm、酸を含有しない;100%のエナンチオ過剰率(「ee」))を得た。
24ウェルプレート(容量:10mL/ウェル)中の100mM Heps・Na緩衝液(pH8.5)(0.5mL)に、サビナーゼ(Savinase)16.0L(バシラス・クラウジ(Bacillus clausii)由来のプロテアーゼ)(Novozymes North America Inc.製)(0.1mL)、およびDMSO(0.1mL)中のラセミのN−Boc−(1R,2S)/(1S,2R)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(10mg)溶液を加えた。該プレートを封し、そして40℃、250rpmでインキュベートした。18時間後に、該エステルのエナンチオ過剰率は以下の通り44.3%と測定された:該反応混合物(0.1mL)を取り出し、そしてエタノール(1mL)と一緒に十分に混合し;遠心分離後に、該上清の10マイクロリットル(「μL」)をキラルHPLCを用いて分析した。残りの反応混合物に、DMSO(0.1mL)を加え、そして該プレートを40℃、250rpmで更に3日間インキュベートした。その後に、エタノール(4mL)を該ウェルに加えた。遠心分離後に、該上清(10μL)をキラルHPLCを用いて分析し、そして該エステルのエナンチオ過剰率は100%であると測定された。
24ウェルプレート(容量:10mL/ウェル)中の100mM Heps・Na緩衝液(pH8.5)(0.5mL)に、エスペラーゼ(Esperase)8.0L(バシラス・ハロドゥランス(Bacillus halodurans)由来のプロテアーゼ)(Novozymes North America Inc.製)(0.1mL)、およびDMSO(0.1mL)中のラセミのN−Boc−(1R,2S)/(1S,2R)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(10mg)溶液を加えた。該プレートを封し、そして4℃、250rpmでインキュベートした。18時間後に、該エステルのエナンチオ過剰率は以下の通り39.6%と測定された:該反応混合物(0.1mL)を取り出し、そしてエタノール(1mL)と一緒に十分に混合し;遠心分離後に、該上清の10μLをキラルHPLCを用いて分析した。残りの反応混合物に、DMSO(0.1mL)を加え、そして該プレートを40℃、250rpmで更に3日間インキュベートした。その後に、エタノール(4mL)を該ウェルに加えた。遠心分離後に、該上清(10μL)をキラルHPLCを用いて分析し、そして該エステルのエナンチオ過剰率は100%であると測定された。
1)試料の調製:該反応混合物(約0.5ml)をEtOH(10容量)と一緒に十分に混合した。遠心分離後に、該上清(10μL)をHPLCカラム上に注入した。
カラム:YMC ODS A、4.6×50mm、S-5μm。
溶媒:A、1mMのHCl/水;B、MeCN。
勾配:30%Bを1分間;30%〜45%のBを0.5分間;45%のBを1.5分間;45%〜30%のBを0.5分間。
流速:2mL/分。
UV検出:210nm。
保持時間:酸、1.2分間;エステル、2.8分間。
カラム:CHIRACEL OD-RH、4.6×150mm、S-5μm。
移動相:MeCN/50mM HClO4/水(67/33)。
流速:0.75mL/分。
UV検出:210nm。
保持時間:
酸の(1S,2R)異性体:5.2分;
ラセミ体:18.5分および20.0分;
エステルの(1R,2S)異性体:18.5分。
無水t−BuOH(3mL)中のスピロ[2,3]へキサン−1,1−ジカルボン酸メチルエステル(660mg、3.58mmol)混合物に、DPPA(1.08g、3.92mmol)およびEt3N(440mg、4.35mmol)を加えた。該混合物を21時間加熱還流し、次いでH2Oおよびエーテルの間で分配した。該エーテル相を乾燥し(硫酸マグネシウムを使用)、ろ過し、そして真空下で濃縮して油状物を得た。この油状物に、4M HCl/ジオキサン溶液(3mL)を加えた。この酸性溶液をrtで2時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該残渣をエーテルを用いてトリチュレートして、白色固体の目的物(400mg、58%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.96 (br s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 2.41 (m, 1 H), 2.12 (m, 4 H), 1.93 (m, 1 H), 1.56 (q, 2 H, J = 8 Hz)。遊離塩基のLC-MS: MS m/z 156 (M++1)。
以下に示すスピロ[2.4]ヘプタン−1,1−ジカルボン酸メチルエステルの製造は、以下の通り製造した。
以下に示す1−アミノ−スピロ[2.4]ヘプタン−1−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩の製造は、以下の通り製造した。
生化学的研究
組換えHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体FRETペプチドアッセイ
このインビトロアッセイの目的は、以下に説明するBMS、H77CまたはJ416S株由来のHCV NS3プロテアーゼ複合体が本発明の化合物から受ける阻害を測定することである。このアッセイにより、HCVタンパク質分解活性の阻害に関して本発明の化合物がどの程度有効であるかの指標が得られる。
100-[(δFinh/δFcon)×100]
[式中、δFは曲線の線形領域での蛍光の変化である]。Excel XLfitソフトウェアを使用し、式:y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を使って、阻害−濃度データに非線形カーブフィッティングを行い、50%有効濃度(IC50)を計算した。
HCV NS3/4Aプロテアーゼの阻害に関して、他のセリンプロテアーゼまたはシステインプロテアーゼとの比較で、本発明化合物の選択性を実証するために、特異性アッセイを行った。
50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩(Tris-HCl)pH8、0.5M硫酸ナトリウム(Na2SO4)、50mM NaCl、0.1mM EDTA、3%DMSO、0.01%Tween-20と、
133μM succ-AAA-pNAおよび20nM HSまたは8nM PPE、100μM succ-AAPF-pNAおよび250pMキモトリプシン。
[1-((UVinh-UVblank)/(UVctl-UVblank))]×100
を使って計算した。
Lohmann V,Korner F,Koch J,Herian U,Theilmann L,Bartenschlager R.による,Science 285(5424): 110-3(1999)に記載されているように、HCVレプリコンホールセル系を確立した。この系により、本発明者らのHCVプロテアーゼ化合物がHCV RNA複製に及ぼす影響を評価することができるようになった。簡単に述べると、Lohmannの報文に記載されているHCV 1B株配列(受託番号:AJ238799)を使って、5'内部リボソーム結合部位(IRES)、ネオマイシン耐性遺伝子、EMCV(脳心筋炎ウイルス)-IRESおよびHCV非構造タンパク質NS3〜NS5Bならびに3'非翻訳領域(NTR)をコードするHCV cDNAを作製した。このcDNAのインビトロ転写物をヒト肝細胞癌セルラインHuh7にトランスフェクトした。選択マーカー、ネオマイシン(G418)の存在下で、該HCVレプリコンを構成的に発現させる細胞を選択した。得られたセルラインを、プラス鎖およびマイナス鎖RNA鎖産生ならびにタンパク質産生に関して、経時的に確認した。
対照に対する%=[実験ウェルでの平均ルシフェラーゼシグナル(+化合物)]/[DMSO対照ウェルでの平均ルシフェラーゼシグナル(−化合物)]。
XLFitを使って値のグラフ化と解析を行うことにより、EC50値を得た。
HCVレプリコン細胞アッセイおよび/または概説した特異性アッセイのいくつかで、本発明の代表的な化合物を評価した。例えば化合物1は、酵素アッセイでは、NS3/4A BMS株に対して1.8nMのIC50を持つことがわかった。公表されているH77C株(1.2.nMのIC50)およびJ4L6S株(1.1nMのIC50)を用いた場合にも、同様の効力値が得られた。レプリコンアッセイでのEC50値は13.9nMだった。
IC50活性範囲(NS3/4A BMS株):Aは5〜50マイクロモル/リットル(μM);Bは0.5〜5μM;Cは0.05〜0.5μM;Dは<0.05μM。
EC50活性範囲:Aは5〜50マイクロモル/リットル(μM)、Bは0.5〜5μM、Cは0.05〜0.5μM;Dは<0.05μM。
本発明に従って、以下の化合物は、本明細書中に記載する方法および中間体を用いて製造することができる。該化合物のリストは、記載する本発明をいかなる形でも限定するものではないことは理解されるべきである。
Claims (31)
- 式:
[式中、
(m)R1は、
トリアルキルシラン;C3 〜 7シクロアルキル;C4 〜 7シクロアルケニル;C7 〜 14アルキルアリール;C6 〜 10アリールオキシ;C7 〜 14アルキルアリールオキシ;C8 〜 15アルキルアリールエステル;Het;適宜置換されたC1 〜 8アルキル(該置換基は、C1 〜 6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2 〜 10アルケニル、C2 〜 10アルキニル、C3 〜 7シクロアルキル、C4 〜 7シクロアルケニル、C6 〜 10アリール、C7 〜 14アルキルアリール、C6 〜 10アリールオキシ、C7 〜 14アルキルアリールオキシ、C8 〜 15アルキルアリールエステル、もしくはHetである);
−SO2R12
(式中、R12は、C3 〜 7シクロアルキル;C4 〜 7シクロアルケニル;C6 〜 10アリール;C7 〜 14アルキルアリール;C6 〜 10アリールオキシ;C7 〜 14アルキルアリールオキシ;C8 〜 15アルキルアリールエステル;Het;もしくは、適宜置換されたC1 〜 8アルキル(該置換基は、C1 〜 6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2 〜 10アルケニル、C2 〜 10アルキニル、C3 〜 7シクロアルキル、C4 〜 7シクロアルケニル、C6 〜 10アリール、C7 〜 14アルキルアリール、C6 〜 10アリールオキシ、C7 〜 14アルキルアリールオキシ、C8 〜 15アルキルアリールエステル、もしくはHetである)である);
または、
(n)R2は、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、またはC3 〜 7シクロアルキル(これらは各々適宜1〜3個のハロゲンで置換される)であるか;R2は、Hであるか;あるいは、R2はそれが結合する炭素原子と一緒になって、3、4または5員環を形成し;
(o)R3は、適宜置換されたC1 〜 8アルキル(該置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、C1 〜 6ジアルキルアミノ、C6 〜 10アリール、C7 〜 14アルキルアリール、C1 〜 6アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、C7 〜 14アルキルアリールオキシ、C2 〜 6アルキルエステル、C8 〜 15アルキルアリールエステル、C3 〜 12アルケニル、C3 〜 7シクロアルキル、またはC4 〜 10アルキルシクロアルキル(該シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは適宜、ヒドロキシ、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、またはC1 〜 6アルコキシで置換される)である)であるか;あるいは、R3はそれが結合した炭素原子と一緒になって、適宜C2 〜 6アルケニルで置換されたC3 〜 7シクロアルキル基を形成し;
(p)R6は、H、C1 〜 6アルキル、C3 〜 7シクロアルキル、C1 〜 6アルコキシ、C3 〜 7シクロアルコキシ、ハロ−C1 〜 6アルキル、CF3、モノ−もしくはジ−ハロ−C1 〜 6アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、NO2、SH、アミノ、C1 〜 6アルキルアミノ、ジ(C1 〜 6)アルキルアミノ、ジ(C1 〜 6)アルキルアミド、カルボキシル、(C1 〜 6)カルボキシエステル、C1 〜 6アルキルスルホン、C1 〜 6アルキルスルホキシド、C1 〜 6アルキルスルホンアミド、またはジ(C1 〜 6)アルキル(アルコキシ)アミンであり;
(q)R7は、H;C1 〜 6アルキル;C3 〜 7シクロアルキル;C6 〜 10アリール;C7 〜 14アルキルアリール;C6 〜 10アリールオキシ;C7 〜 14アルキルアリールオキシ;C8 〜 15アルキルアリールエステル;またはHetであり;
(r)mは、1または2であり;
(s)nは、1または2であり;
(t)pは、1、2または3であり;
(u)Yは、H、ニトロで置換されたフェニル、ニトロで置換されたピリジル、適宜置換されたC1 〜 6シクロアルキル(該置換基は、シアノ、OH、またはC3 〜 7シクロアルキルである)であり(但し、R4またはR5がHである場合には、YはHである);
(v)Bは、H、C1 〜 6アルキル、R4−(C=O)−、R4O(C=O)−、R4−N(R5)−C(=O)−、R4−N(R5)−C(=S)−、R4SO2−、またはR4−N(R5)−SO2−であり;
(w)R4は、(i)適宜置換されたC1 〜 10アルキル(該置換基は、フェニル、カルボキシル、C1 〜 6アルカノイル、1〜3個のハロゲン、ヒドロキシ、−OC(O)C1 〜 6アルキル、C1 〜 6アルコキシ、アミド、もしくは(低級アルキル)アミド、または適宜C1 〜 6アルキルで置換されたアミノである);(ii)C3 〜 7シクロアルキル、C3 〜 7シクロアルコキシ、もしくはC4 〜 10アルキルシクロアルキル(各々適宜、ヒドロキシ、カルボキシル、(C1 〜 6アルコキシ)カルボニル、適宜C1 〜 6アルキルで置換されたアミノ、アミド、もしくは(低級アルキル)アミドで置換される);(iii)各々適宜置換されたC1 〜 6アリールもしくはC3 〜 7アリールアルキル(該置換基は、C1 〜 6アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、もしくは適宜C1 〜 6アルキルで置換されたアミノである);Het;(v)ビシクロ(1.1.1)ペンタン;または、(vi)−C(O)OC1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、もしくはC2 〜 6アルキニル、であり;そして、
(x)R5は、H、適宜1から3個のハロゲンで置換されたC1 〜 6アルキル;またはC1 〜 6アルコキシ(R4がC1 〜 10アルキルである条件で)である] - R1は、適宜置換されたC1 〜 8アルキル(該置換基は、C1 〜 6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2 〜 10アルケニル、C2 〜 10アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、C4 〜 7シクロアルケニル、C6 〜 10アリール、C7 〜 14アルキルアリール、C6 〜 10アリールオキシ、C7 〜 14アルキルアリールオキシ、C8 〜 15アルキルアリールエステル、またはHetである)である、請求項1記載の化合物。
- R1は、適宜置換されたC1 〜 8アルキル(該置換基は、C1 〜 6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2 〜 10アルケニル、C2 〜 10アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、C4 〜 7シクロアルケニル、C6 〜 10アリール、C7 〜 14アルキルアリール、C6 〜 10アリールオキシ、C7 〜 14アルキルアリールオキシ、またはC8 〜 15アルキルアリールエステルである)である、請求項2記載の化合物。
- R2はC1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニルまたはC3 〜 7シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R2はC2 〜 6アルケニルである、請求項4記載の化合物。
- R2はビニルである、請求項5記載の化合物。
- R3は、適宜置換されたC1 〜 8アルキル(該置換基は、C6アリール、C1 〜 6アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、C7 〜 14アルキルアリールオキシ、C2 〜 6アルキルエステル、C8 〜 15アルキルアリールエステル、C3 〜 12アルケニル、C3 〜 7シクロアルキル、またはC4 〜 10アルキルシクロアルキルである)である、請求項1記載の化合物。
- R3は、適宜C1 〜 6アルコキシで置換されたC1 〜 8アルキル;またはC3 〜 7シクロアルキルである、請求項7記載の化合物。
- R3はt−ブチルである、請求項8記載の化合物。
- YはHである、請求項1記載の化合物。
- Bは、H、C1 〜 6アルキル、R4−(C=O)−、R4O(C=O)−、R4−N(R5)−C(=O)−、R4−N(R5)−C(=S)−、R4SO2−、またはR4−N(R5)−SO2−である、請求項1記載の化合物。
- Bは、R4−(C=O)−、R4O(C=O)−、またはR4−N(R5)−C(=O)−である、請求項11記載の化合物。
- BはR4O(C=O)−であって、そしてR4はC1 〜 6アルキルである、請求項12記載の化合物。
- R4は、(i)適宜置換されたC1 〜 10アルキル(該置換基は、フェニル、カルボキシル、C1 〜 6アルカノイル、1〜3個のハロゲン、ヒドロキシ、C1 〜 6アルコキシである);(ii)C3 〜 7シクロアルキル、C3 〜 7シクロアルコキシ、もしくはC4 〜 10アルキルシクロアルキル;または、(iii)各々適宜置換されたC6 〜 10アリールもしくはC7 〜 16アリールアルキル(該置換基は、C1 〜 6アルキルまたはハロゲンである);である、請求項1記載の化合物。
- R4は、(i)適宜置換されたC1 〜 10アルキル(該置換基は、1〜3個のハロゲンまたはC1 〜 6アルコキシである);または、(ii)C3 〜 7シクロアルキルもしくはC4 〜 10アルキルシクロアルキル、である、請求項14記載の化合物。
- R4はt−ブチルである、請求項15記載の化合物。
- R5は、H、または適宜1〜3個のハロゲンで置換されたC1 〜 6アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R5はHである、請求項17記載の化合物。
- R6はC1 〜 6アルキル、C3 〜 7シクロアルキルまたはC1 〜 6アルコキシである、請求項1記載の化合物。
- R6はC1 〜 6アルコキシである、請求項19記載の化合物。
- R7はC6アリールまたは5〜7員の単環へテロ環である、請求項20記載の化合物。
- 患者におけるHCV感染症を処置するための医薬組成物であって、治療学的に有効な量の請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容し得る担体を含有する、該医薬組成物。
- 患者におけるHCV NS3プロテアーゼを阻害するための医薬組成物であって、治療学的に有効な量の請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容し得る担体を含有する、該医薬組成物。
- 更に免疫調節剤を含有する、請求項22または23のいずれか記載の医薬組成物。
- 更なる免疫調節剤はα−、β−およびγ−インターフェロンからなる群から選ばれる、請求項24記載の医薬組成物。
- 更に抗ウイルス剤を含有する、請求項22または23のいずれか記載の医薬組成物。
- 抗ウイルス剤はリバビリンおよびアマンタジンからなる群から選ばれる、請求項26記載の医薬組成物。
- 更に、請求項1記載の化合物以外のHCVプロテアーゼインヒビターを含有する、請求項22または23のいずれか記載の医薬組成物。
- 更に、HCV NS3プロテアーゼ以外のHCVライフサイクルにおける標的のインヒビターを含有する、請求項28記載の医薬組成物。
- 他の標的は、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項29記載の医薬組成物。
- 患者におけるC型肝炎ウイルス感染症を処置するための医薬の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38214902P | 2002-05-20 | 2002-05-20 | |
PCT/US2003/015780 WO2004043339A2 (en) | 2002-05-20 | 2003-05-20 | Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006501307A JP2006501307A (ja) | 2006-01-12 |
JP2006501307A5 JP2006501307A5 (ja) | 2006-05-18 |
JP4271148B2 true JP4271148B2 (ja) | 2009-06-03 |
Family
ID=32312406
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004551405A Expired - Fee Related JP4271148B2 (ja) | 2002-05-20 | 2003-05-20 | 置換シクロアルキルp1’c型肝炎ウイルスインヒビター |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6878722B2 (ja) |
EP (1) | EP1505945B1 (ja) |
JP (1) | JP4271148B2 (ja) |
AT (1) | ATE413411T1 (ja) |
AU (1) | AU2003301959A1 (ja) |
DE (1) | DE60324552D1 (ja) |
ES (1) | ES2315568T3 (ja) |
IS (1) | IS7531A (ja) |
NO (1) | NO20044895L (ja) |
PL (1) | PL213029B1 (ja) |
WO (1) | WO2004043339A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007535491A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-12-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | C型肝炎ウイルスインヒビター |
Families Citing this family (148)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100878334B1 (ko) * | 1999-06-25 | 2009-01-14 | 백광산업 주식회사 | 대사 경로 단백질을 코딩하는 코리네박테리움 글루타미쿰유전자 |
MY140680A (en) * | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
ATE486889T1 (de) * | 2003-03-05 | 2010-11-15 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
JP4550824B2 (ja) * | 2003-03-05 | 2010-09-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎抑制化合物 |
US7176208B2 (en) * | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
JP4447603B2 (ja) * | 2003-05-21 | 2010-04-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎インヒビター化合物 |
UY28525A1 (es) * | 2003-09-22 | 2005-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Péptidos macrociclicos activos contra en virus de la hepatitis c |
US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
US7132504B2 (en) | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7309708B2 (en) | 2003-11-20 | 2007-12-18 | Birstol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP1730167B1 (en) * | 2004-01-21 | 2011-01-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
ES2336009T3 (es) | 2004-01-30 | 2010-04-07 | Medivir Ab | Inhibidores de la ns-3 serina proteasa del vhc. |
NZ549079A (en) | 2004-02-20 | 2010-08-27 | Boehringer Ingelheim Int | Viral polymerase inhibitors |
EP1753775B1 (en) * | 2004-05-25 | 2012-12-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors |
US7705146B2 (en) | 2004-06-28 | 2010-04-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor peptide analogs |
UY29016A1 (es) | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
CA2573346C (en) | 2004-07-20 | 2011-09-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
GB0500784D0 (en) * | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7323447B2 (en) | 2005-02-08 | 2008-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
GB0505969D0 (en) * | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7592336B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7601686B2 (en) | 2005-07-11 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
GB0514203D0 (en) * | 2005-07-11 | 2005-08-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI389908B (zh) * | 2005-07-14 | 2013-03-21 | Gilead Sciences Inc | 抗病毒化合物類 |
JP2009501732A (ja) * | 2005-07-20 | 2009-01-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎インヒビターペプチド類似体 |
EA019888B1 (ru) | 2005-07-25 | 2014-07-30 | Интермьюн, Инк. | Промежуточное соединение для получения макроциклических ингибиторов репликации вируса гепатита с и способ его синтеза |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
US8076365B2 (en) | 2005-08-12 | 2011-12-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
DK1999129T3 (da) | 2005-10-11 | 2011-02-07 | Intermune Inc | Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af replikationen af hepatitis C-virus |
US7772183B2 (en) | 2005-10-12 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7741281B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP1968940B1 (en) * | 2005-12-30 | 2014-04-02 | Novartis AG | 3 , 5-substitued piperidine compounds as renin inhibitors |
US7816348B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
GB0612809D0 (en) * | 2006-06-28 | 2006-08-09 | Univ Sunderland | Formulation |
KR20090024834A (ko) * | 2006-07-05 | 2009-03-09 | 인터뮨, 인크. | C형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제 |
US7935670B2 (en) | 2006-07-11 | 2011-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
ES2448494T3 (es) | 2006-07-13 | 2014-03-14 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo en calidad de inhibidores de la replicación viral |
EP1886685A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition |
CN101506167A (zh) | 2006-08-17 | 2009-08-12 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 病毒聚合酶抑制剂 |
US8343477B2 (en) | 2006-11-01 | 2013-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
TW200827364A (en) * | 2006-11-02 | 2008-07-01 | Taigen Biotechnology Co Ltd | HCV protease inhibitors |
US7772180B2 (en) | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7763584B2 (en) | 2006-11-16 | 2010-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8003604B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7888464B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2008095058A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Taigen Biotechnology Co. Ltd. | Hcv protease inhibitors |
CA2679377A1 (en) | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication |
BRPI0811020A2 (pt) * | 2007-05-03 | 2015-07-21 | Intermune Inc | Composto, composição farmacêutica e métodos de inibição da atividade da protease ns3/ns4, de tratamento da fibrose hepática, de intensificação da função hepática em indivíduo com infecção do vírus da hepatite c e métodos de síntese de compostos, de administração de inibidor da infecção do vírus da hepatite c (hcv) e de distribuição de forma de dosagem oral. |
CA2686546A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Intermune, Inc. | Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication |
BRPI0813900A2 (pt) | 2007-06-25 | 2014-12-30 | Novartis Ag | Derivados de n5-(2-etoxietil)-n3-(2-piridinil)-3,5-piperidinodicarboxa mida para uso como inibidores de renina |
US20090047252A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-02-19 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
JP5465667B2 (ja) * | 2007-06-29 | 2014-04-09 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス化合物 |
EP2162431B1 (en) * | 2007-06-29 | 2017-06-07 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
CA2693997C (en) | 2007-08-03 | 2013-01-15 | Pierre L. Beaulieu | Viral polymerase inhibitors |
JP2010540549A (ja) | 2007-09-24 | 2010-12-24 | アキリオン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | ウイルス複製阻害剤としての尿素含有ペプチド |
US8419332B2 (en) * | 2007-10-19 | 2013-04-16 | Atlas Bolt & Screw Company Llc | Non-dimpling fastener |
US20090111757A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hcv protease inhibitors |
MX2010006210A (es) | 2007-12-05 | 2010-08-10 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores de serina proteasa de hcv de tripeptido fluorado. |
WO2009076747A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US8293705B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-10-23 | Avila Therapeutics, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
JP5755450B2 (ja) | 2007-12-21 | 2015-07-29 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 |
JP5755449B2 (ja) * | 2007-12-21 | 2015-07-29 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 |
US8309685B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-11-13 | Celgene Avilomics Research, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
JP5574982B2 (ja) * | 2008-02-04 | 2014-08-20 | イデニク プハルマセウティカルス,インコーポレイテッド | 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤 |
AP2010005416A0 (en) * | 2008-04-15 | 2010-10-31 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication. |
US8163921B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
CN101580535B (zh) * | 2008-05-16 | 2012-10-03 | 太景生物科技股份有限公司 | 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 |
WO2009143361A1 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Smithkline Beecham Corporation | Amido anti-viral compounds |
US7964560B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2009148923A1 (en) | 2008-05-29 | 2009-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
CA2729168A1 (en) | 2008-07-02 | 2010-02-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US8207341B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process or synthesizing substituted isoquinolines |
UY32099A (es) * | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8044087B2 (en) | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
AP2011005695A0 (en) * | 2008-10-15 | 2011-06-30 | Intermune Inc | Therapeutic antiviral poptides. |
AU2009324644B2 (en) * | 2008-12-10 | 2013-12-05 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogues, inhibitors of viral replication |
BRPI0922912A8 (pt) | 2008-12-10 | 2018-01-02 | Achillion Pharmaceuticals Inc | peptídeos de 4-amino-4-oxobutanoil como inibidores de replicação viral |
US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
CA2747636A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-07-15 | Gilead Sciences, Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
RU2011127080A (ru) | 2009-01-07 | 2013-02-20 | Сайнексис, Инк. | Производное циклоспорина для применения в лечении заражения вирусом гепатита с и вич |
US8102720B2 (en) * | 2009-02-02 | 2012-01-24 | Qualcomm Incorporated | System and method of pulse generation |
AR075584A1 (es) * | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
US8193372B2 (en) | 2009-03-04 | 2012-06-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors |
CA2758072A1 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
WO2010132163A1 (en) | 2009-05-13 | 2010-11-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
JP2013501068A (ja) | 2009-08-05 | 2013-01-10 | アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤 |
SI2477980T1 (sl) * | 2009-09-15 | 2017-01-31 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Inhibitorji HCV proteaze |
EP2483290A4 (en) * | 2009-09-28 | 2013-05-01 | Intermune Inc | CYCLIC PEPTIC INHIBITORS FOR REPLICATION OF HEPATITIS C VIRUS |
US9193740B2 (en) * | 2009-10-19 | 2015-11-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
WO2011063076A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Itherx Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds |
JP2013514982A (ja) | 2009-12-18 | 2013-05-02 | イデニク プハルマセウティカルス,インコーポレイテッド | 5,5−縮合アリーレン又はヘテロアリーレンc型肝炎ウイルス阻害剤 |
US20110178107A1 (en) * | 2010-01-20 | 2011-07-21 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hcv protease inhibitors |
AR094621A1 (es) | 2010-04-01 | 2015-08-19 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones virales |
JP5857053B2 (ja) | 2010-09-21 | 2016-02-10 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 大環式プロリン由来hcvセリンプロテアーゼ阻害剤 |
AU2011352145A1 (en) | 2010-12-30 | 2013-07-18 | Abbvie Inc. | Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
EP2658859A4 (en) | 2010-12-30 | 2014-07-30 | Enanta Pharm Inc | MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS |
US9353100B2 (en) | 2011-02-10 | 2016-05-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections |
WO2012107589A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
US9243025B2 (en) | 2011-03-31 | 2016-01-26 | Idenix Pharmaceuticals, Llc | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2755985B1 (en) | 2011-09-12 | 2017-11-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
EP2755983B1 (en) | 2011-09-12 | 2017-03-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2013056046A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
AU2012345732B2 (en) | 2011-11-30 | 2016-07-14 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
WO2013133927A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate] |
EP2852604B1 (en) | 2012-05-22 | 2017-04-12 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
WO2013177195A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
AU2013266393B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-09-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | D-amino acid compounds for liver disease |
UA119315C2 (uk) | 2012-07-03 | 2019-06-10 | Гіліад Фармассет Елелсі | Інгібітори вірусу гепатиту с |
US10513534B2 (en) | 2012-10-08 | 2019-12-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection |
WO2014063019A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleotide compounds for hcv infection |
SG11201502802PA (en) | 2012-10-19 | 2015-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2014066239A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
US9598433B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2914598B1 (en) | 2012-11-02 | 2017-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9409943B2 (en) | 2012-11-05 | 2016-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US20140140951A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
WO2014078436A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
US9211300B2 (en) | 2012-12-19 | 2015-12-15 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
JP6342922B2 (ja) | 2013-03-07 | 2018-06-13 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
EA201591722A1 (ru) | 2013-03-14 | 2016-02-29 | Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. | Новые способы получения совапревира |
MX2015013020A (es) | 2013-03-15 | 2016-06-10 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Polimorfos de sovaprevir y metodos de fabricacion de los mismos. |
WO2014145507A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | A process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof |
WO2014145600A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Ach-0142684 sodium salt polymorphs, composition including the same, and method of manufacture thereof |
ES2735355T3 (es) | 2013-03-15 | 2019-12-18 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores macrocíclicos y bicíclicos de virus de hepatitis C |
US9187515B2 (en) | 2013-04-01 | 2015-11-17 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
US10005779B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-06-26 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV |
US20150037282A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
US20160229866A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-08-11 | Idenix Pharmaceuticals Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
EP3063165A1 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC | D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
EP3074399A1 (en) | 2013-11-27 | 2016-10-05 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
US10683321B2 (en) | 2013-12-18 | 2020-06-16 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 4′-or nucleosides for the treatment of HCV |
EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
WO2015134780A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv |
US20170135990A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-05-18 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
US20170066779A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-03-09 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
WO2015161137A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
CN108530302A (zh) * | 2017-03-06 | 2018-09-14 | 华东师范大学 | 2`,3`-二氢螺[环丙烷-1,1`-茚]-2-胺衍生物及其制备方法和应用 |
WO2022159540A1 (en) * | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Hemoshear Therapeutics, Inc. | Methods for synthesizing substituted carboxylic acids and pharmaceutically acceptable salts thereof |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5610054A (en) | 1992-05-14 | 1997-03-11 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus |
US5500208A (en) | 1994-06-07 | 1996-03-19 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions comprising a novel tripeptide |
MY147327A (en) | 1995-06-29 | 2012-11-30 | Novartis Ag | Somatostatin peptides |
GB9517022D0 (en) | 1995-08-19 | 1995-10-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5633388A (en) | 1996-03-29 | 1997-05-27 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
JPH11513890A (ja) | 1996-05-10 | 1999-11-30 | シェーリング コーポレイション | C型肝炎ウイルスns3プロテアーゼの合成インヒビター |
HU227742B1 (en) | 1996-10-18 | 2012-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
WO1998046597A1 (en) | 1997-04-14 | 1998-10-22 | Emory University | Serine protease inhibitors |
GB9707659D0 (en) | 1997-04-16 | 1997-06-04 | Peptide Therapeutics Ltd | Hepatitis C NS3 Protease inhibitors |
JP4452401B2 (ja) | 1997-08-11 | 2010-04-21 | ベーリンガー インゲルハイム (カナダ) リミテッド | C型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ |
DK1003775T3 (da) * | 1997-08-11 | 2005-05-30 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Hepatitis C-inhibitorpeptider |
IT1299134B1 (it) | 1998-02-02 | 2000-02-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi |
DE69934104T2 (de) | 1998-03-31 | 2007-06-28 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere von hepatitis c virus ns3 protease |
GB9812523D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
ES2244204T3 (es) | 1998-07-27 | 2005-12-01 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Derivados de dicetoacidos como inhibidores de polimerasas. |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
AR022061A1 (es) | 1998-08-10 | 2002-09-04 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos. |
JP2002523371A (ja) | 1998-08-21 | 2002-07-30 | バイロファーマ・インコーポレイテッド | ウイルス感染および関連疾患を治療または予防するための化合物、組成物および方法 |
JP2002524423A (ja) | 1998-09-04 | 2002-08-06 | バイロファーマ・インコーポレイテッド | ウイルス感染および関連疾患の治療および予防方法 |
WO2000018231A1 (en) | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Viropharma Incorporated | Methods for treating or preventing viral infections and associated diseases |
UA74546C2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
EP1225899A2 (en) | 1999-11-04 | 2002-07-31 | Virochem Pharma Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
RU2223761C2 (ru) | 1999-12-27 | 2004-02-20 | Джапан Тобакко Инк. | Соединения с конденсированным кольцом и их использование в качестве лекарственных средств |
US20040034041A1 (en) | 2000-05-10 | 2004-02-19 | Dashyant Dhanak | Novel anti-infectives |
US6448281B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
GB0017676D0 (en) | 2000-07-19 | 2000-09-06 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Inhibitors of viral polymerase |
AU2002248147B2 (en) | 2000-11-20 | 2006-04-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C tripeptide inhibitors |
CA2369711A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-07-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
CA2369970A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
CA2370396A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
US6828301B2 (en) | 2002-02-07 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
-
2003
- 2003-05-20 PL PL373374A patent/PL213029B1/pl unknown
- 2003-05-20 US US10/441,428 patent/US6878722B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-20 ES ES03808384T patent/ES2315568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-20 AU AU2003301959A patent/AU2003301959A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-20 DE DE60324552T patent/DE60324552D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-20 WO PCT/US2003/015780 patent/WO2004043339A2/en active Application Filing
- 2003-05-20 AT AT03808384T patent/ATE413411T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-05-20 JP JP2004551405A patent/JP4271148B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-20 EP EP03808384A patent/EP1505945B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-10 NO NO20044895A patent/NO20044895L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-11-16 IS IS7531A patent/IS7531A/is unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007535491A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-12-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | C型肝炎ウイルスインヒビター |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2315568T3 (es) | 2009-04-01 |
EP1505945A4 (en) | 2006-11-22 |
JP2006501307A (ja) | 2006-01-12 |
AU2003301959A8 (en) | 2004-06-03 |
AU2003301959A1 (en) | 2004-06-03 |
PL373374A1 (en) | 2005-08-22 |
ATE413411T1 (de) | 2008-11-15 |
EP1505945A2 (en) | 2005-02-16 |
US20040077551A1 (en) | 2004-04-22 |
US6878722B2 (en) | 2005-04-12 |
IS7531A (is) | 2004-11-16 |
DE60324552D1 (en) | 2008-12-18 |
PL213029B1 (pl) | 2012-12-31 |
EP1505945B1 (en) | 2008-11-05 |
WO2004043339A2 (en) | 2004-05-27 |
NO20044895L (no) | 2004-12-28 |
WO2004043339A3 (en) | 2004-07-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4271148B2 (ja) | 置換シクロアルキルp1’c型肝炎ウイルスインヒビター | |
JP4312711B2 (ja) | ヘテロ環式スルホンアミドc型肝炎ウイルス阻害剤 | |
JP4312718B2 (ja) | C型肝炎ウイルス阻害剤 | |
RU2315039C1 (ru) | Ингибиторы вируса гепатита с | |
JP4688815B2 (ja) | C型肝炎ウイルスインヒビター | |
JP4675331B2 (ja) | C型肝炎ウイルスインヒビター | |
JP2004538251A (ja) | C型肝炎トリペプチド阻害剤 | |
AU2002248147A1 (en) | Hepatitis C tripeptide inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060323 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060323 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20081014 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090113 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090203 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090224 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120306 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120306 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130306 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130306 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140306 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |