JP2007535491A - C型肝炎ウイルスインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的に抗ウイルス化合物に関し、そしてより具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によってコードされるNS3プロテアーゼ(このものはまた、本明細書中、「セリンプロテアーゼ]とも呼ぶ」)の機能化を阻害する化合物、該化合物を含有する組成物、および該NS3プロテアーゼの機能化を阻害するための方法に関する。
HCVは重大なヒト病原体であって、このものは世界中で推定1億7000万人に影響を及ぼしており、これは、ヒト免疫不全症ウイルス1型によって感染している数のおよそ5倍である。これらHCV感染した個体のかなりの割合が、重大な進行性の肝臓疾患(例えば、肝硬変および肝細胞癌を含む)を発生する(Lauer, G. M.; Walker, B. D.による、N. Engl. J. Med. (2001), 345, 41-52)。
本発明は、式I:
(a)Aは、式:
zは、式;
pは、1、2または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、C3〜7シクロアルキル;C4〜7シクロアルケニル;C6〜10アリール;C7〜14アルキルアリール;C6〜10アリールオキシ;C7〜14アルキルアリールオキシ;C8〜15アルキルアリールエステル;Het;または、場合により置換されたC1〜8アルキル(ここで、該置換基は、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C8〜15アルキルアリールエステル、またはHetである)であるか;あるいは、
qは0であるという条件で、R1は、トリアルキルシランまたはハロゲンであり;
(b)mは、1または2であり;
(c)nは、1または2であり;
(d)R2は、H;または、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC3〜7シクロアルキル(各々は場合によりハロゲンで置換される)であり;
(e)R3は、場合により置換されたC1〜8アルキル(該置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C2〜6アルキルエステル、またはC8〜15アルキルアリールエステルである);C3〜12アルケニル;C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10アルキルシクロアルキル(ここで、該シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは場合により、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC1〜6アルコキシで置換される)であるか、あるいはR3はそれが結合する炭素原子と一緒になって、場合によりC2〜6アルケニルで置換されたC3〜7シクロアルキル基を形成し;
(f)R4またはR5がHである場合には、YはHであるという条件で、Yは、H;ニトロで置換されたフェニル;ニトロで置換されたピリジル;または、場合によりシアノ、OHもしくはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜6アルキルであり;
(g)Bは、H、C1〜6アルキル、R4−(C=O)−、R4O(C=O)−、R4−N(R5)−C(=O)−、R4−N(R5)−C(=S)−、R4SO2−、またはR4−N(R5)−SO2−であり;
(h)R4は、(i)場合により置換されたC1〜10アルキル(該置換基は、フェニル、カルボキシル、C1〜6アルカノイル、1〜3個のハロゲン、ヒドロキシ、−OC(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、場合によりC1〜6アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドである);(ii)C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルコキシ、もしくはC4〜10アルキルシクロアルキル(各々は場合により、ヒドロキシ、カルボキシル、(C1〜6アルコキシ)カルボニル、場合によりC1〜6アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換される);(iii)C6〜10アリール、もしくはC7〜16アリールアルキル(各々は場合により、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または場合によりC1〜6アルキルで置換されたアミノで置換される);(iv)Het;(v)ビシクロ(1.1.1)ペンタン;または、(vi)−C(O)OC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニルであり;
(i)R4はC1〜10アルキルであるという条件で、R5は、H;場合により1〜3個のハロゲンで置換されたC1〜6アルキル;または、C1〜6アルコキシであり;
(j)Xは、O、S、SO、SO2、OCH2、CH2O、またはNHであり;
(k)R’は、場合によりRaで置換されたイソキノリンであり;そして、
(l)Raは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルコキシ、ハロ−C1〜6アルキル、CF3、モノ−もしくはジ−ハロ−C1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、NO2、SH、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミド、カルボキシル、(C1〜6)カルボキシエステル、C1〜6アルキルスルホン、C1〜6アルキルスルホンアミド、ジ(C1〜6)アルキル(アルコキシ)アミン、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、または5〜7員単環式へテロ環であり;そして、
(m)R6およびR7は各々独立して、H;または、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニルもしくはC6〜10アリールであり、これらの各々は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、アミノ、またはフェニルで置換され得る。
本明細書中で使用する立体化学的な定義および慣習は、通常以下のものに従う:McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, S. P. Parker編, McGraw-Hill Book Company, New York (1984);およびStereochemistry of Organic Compounds, Eliel, E.および Wilen, S.による, John Wiley & Sons, Inc., New York (1994)。多数の有機化合物が光学活性な形態で存在し、すなわち、それらは面偏向の面を回転する能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭辞DおよびL、またはRおよびSは、そのキラル中心について分子の絶対配置を示すのに用いる。接頭辞dおよびl、または(+)および(−)は、該化合物による面偏向の回転のしるしを示すのに使用し、ここで、(−)またはlは該化合物が左旋性であることを意味し、そして(+)またはdは、該化合物が右旋性であることを意味する。示す化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに鏡像であること以外には、同一である。鏡像対の具体的な立体異性体はまたエナンチオマーと呼ばれ得て、そしてそれら異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。(R)または(S)を使用する場合についての記載において、置換基単独ではなく化合物全体における、置換基の絶対的な立体配置を示す。
(a)Aは、式:
zは、式;
pは、1、2または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、C3〜7シクロアルキル;C4〜7シクロアルケニル;C6〜10アリール;C7〜14アルキルアリール;C6〜10アリールオキシ;C7〜14アルキルアリールオキシ;C8〜15アルキルアリールエステル;Het;または、場合により置換されたC1〜8アルキル(ここで、該置換基は、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C8〜15アルキルアリールエステル、またはHetである)であるか;あるいは、
qは0であるという条件で、R1は、トリアルキルシランまたはハロゲンであり;
(b)mは、1または2であり;
(c)nは、1または2であり;
(d)R2は、H;または、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC3〜7シクロアルキル(各々は場合によりハロゲンで置換される)であり;
(e)R3は、場合により置換されたC1〜8アルキル(該置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C2〜6アルキルエステル、またはC8〜15アルキルアリールエステルである);C3〜12アルケニル;C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10アルキルシクロアルキル(ここで、該シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは場合により、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC1〜6アルコキシで置換される)であるか、あるいはR3はそれが結合する炭素原子と一緒になって、場合によりC2〜6アルケニルで置換されたC3〜7シクロアルキル基を形成し;
(f)R4またはR5がHである場合には、YはHであるという条件で、Yは、H;ニトロで置換されたフェニル;ニトロで置換されたピリジル;または、場合によりシアノ、OHもしくはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜6アルキルであり;
(g)Bは、H、C1〜6アルキル、R4−(C=O)−、R4O(C=O)−、R4−N(R5)−C(=O)−、R4−N(R5)−C(=S)−、R4SO2−、またはR4−N(R5)−SO2−であり;
(h)R4は、(i)場合により置換されたC1〜10アルキル(該置換基は、フェニル、カルボキシル、C1〜6アルカノイル、1〜3個のハロゲン、ヒドロキシ、−OC(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、場合によりC1〜6アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドである);(ii)C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルコキシ、もしくはC4〜10アルキルシクロアルキル(各々は場合により、ヒドロキシ、カルボキシル、(C1〜6アルコキシ)カルボニル、場合によりC1〜6アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換される);(iii)C6〜10アリール、もしくはC7〜16アリールアルキル(各々は場合により、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または場合によりC1〜6アルキルで置換されたアミノで置換される);(iv)Het;(v)ビシクロ(1.1.1)ペンタン;または、(vi)−C(O)OC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニルであり;
(i)R4はC1〜10アルキルであるという条件で、R5は、H;場合により1〜3個のハロゲンで置換されたC1〜6アルキル;または、C1〜6アルコキシであり;
(j)Xは、O、S、SO、SO2、OCH2、CH2O、またはNHであり;
(k)R’は、場合によりRaで置換されたイソキノリンであり;そして、
(l)Raは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルコキシ、ハロ−C1〜6アルキル、CF3、モノ−もしくはジ−ハロ−C1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、NO2、SH、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミド、カルボキシル、(C1〜6)カルボキシエステル、C1〜6アルキルスルホン、C1〜6アルキルスルホンアミド、ジ(C1〜6)アルキル(アルコキシ)アミン、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、または5〜7員単環式へテロ環であり;そして、
(m)R6およびR7は各々独立して、H;または、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニルもしくはC6〜10アリールであり、これらの各々は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、アミノ、またはフェニルで置換され得る。
Aは、式:
zは、式;
pは、1、2または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、C3〜7シクロアルキル;C4〜7シクロアルケニル;C7〜14アルキルアリール;C7〜14アルキルアリールオキシ;C8〜15アルキルアリールエステル;または、場合により置換されたC1〜8アルキル(ここで、該置換基は、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C6〜10アリール、C6〜10アリールオキシ、C8〜15アルキルアリールエステル、またはHetである)であるか;あるいは、qは0であるという条件で、R1は、トリアルキルシランまたはハロゲンであり;そして、
R6およびR7は各々独立して、H;または、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニルもしくはC6〜10アリールであり、このものの各々は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、アミノ、またはフェニルで置換され得る。
(a)Aは、式:
zは、式;
pは、1、2または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、C3〜7シクロアルキル;C4〜7シクロアルケニル;C7〜14アルキルアリール;C7〜14アルキルアリールオキシ;C8〜15アルキルアリールエステル;または、場合により置換されたC1〜8アルキル(ここで、該置換基は、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C6〜10アリール、C6〜10アリールオキシ、C8〜15アルキルアリールエステル、またはHetである)であるか;あるいは、qは0であるという条件で、R1は、トリアルキルシランまたはハロゲンであり;
(b)R2は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC3〜7シクロアルキルであり;
(c)R3は、場合により置換されたC1〜8アルキル(該置換基は、C6アリール、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C2〜6アルキルエステル、またはC8〜15アルキルアリールエステルである);C3〜12アルケニル;C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10アルキルシクロアルキルであり;
(d)YはHであり;
(e)Bは、H、C1〜6アルキル、R4−(C=O)−、R4O(C=O)−、R4−N(R5)−C(=O)−、R4−N(R5)−C(=S)−、R4SO2−、またはR4−N(R5)−SO2−であり;
(f)R4は、(i)場合により置換されたC1〜10アルキル(該置換基は、フェニル、カルボキシル、C1〜6アルカノイル、1〜3個のハロゲン、ヒドロキシ、またはC1〜6アルコキシである);(ii)C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルコキシ、もしくはC4〜10アルキルシクロアルキル;(iii)C6〜10アリール、もしくはC7〜16アリールアルキル(各々は場合により、C1〜6アルキルまたはハロゲンで置換される);
(g)R5は、H;場合により1〜3個のハロゲンで置換されたC1〜6アルキルであり;
(h)Xは、OまたはNHであり;
(i)R’は、Het、または場合によりRaで置換されたC6〜10アリールであり;
(j)Raは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルキル、ハロ、アミノ、C6アリール、または5〜7員単環式へテロ環であり;そして、
(k)R6およびR7は各々独立して、H;または、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニルもしくはC6〜10アリールであり、このものの各々は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、アミノ、またはフェニルで置換され得る。
(a)Aは、式:
pは、1、2または3であり;
R1は、C7〜14アルキルアリール;または、場合によりC1〜6アルコキシ、C2〜10アルケニル、もしくはC4〜10アルキルシクロアルキルで置換されたC1〜8アルキルであるか;あるいは、R1は、トリアルキルシランまたはハロゲンであり;
(b)R2は、C2〜6アルケニルであり;
(c)R3は、C1〜8アルキルであり;
(d)Bは、R4O(C=O)−、またはR4−NH−C(=O)−であり;
(e)R4は、C1〜10アルキルであり;
(f)R’は、場合によりRaで置換された二環式へテロ環であり;そして、
(g)Raは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、C6アリール、または5〜7員単環式へテロ環である。
この一般的な反応式において、C4−ヒドロキシプロリン誘導体を、キナゾリン環式とカップリングする。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、THFまたはジオキサン)中での試薬(例えば、トリフェニルホスフィンおよびDEAD(アゾジカルボン酸ジエチル)を使用し、そしてこのものはアリールおよびヘテロアリールのエーテルの生成のために使用し得る。このカップリング反応中、C4−ヒドロキシプロリン誘導体のC4キラル中心の立体化学は反転し、その結果、そのものは出発物質としてC4位に(S)立体化学を有するC4−ヒドロキシプロリン誘導体を使用するのが必要であることに注意すべきである(反応式XI中に示す通り)。ミツノブ反応の多数の改変および改善は文献中に記載され、そのものの教示は本明細書の一部を構成する、ことに注意すべきである。
以下の具体例は、本発明の化合物の製造を例示し、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。該方法は、本発明によって包含されるが、具体的には開示されていない化合物を製造するために、改変に適合させ得る。更に、同じ化合物をいくらか異なる様式で製造するための方法の改変もまた、当該分野の当業者にとって明らかである。
カラム:(方法A)−YMC ODS S7 C18 3.0×50 mm;
(方法B)−YMC ODS A S7 C18 3.0×50 mm;
(方法C)−YMC ODS S7 C18 3.0×50 mm;
(方法D)−YMC Xterra ODS S7 3.0×50 mm;
(方法E)−YMC Xterra ODS S7 3.0×50 mm;
(方法F)−YMC ODS-A S7 C18 3.0×50 mm;
(方法G)−YMC C18 S5 4.6×50 mm。
勾配:100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒B;
勾配時間:2分(A、B、D、F、G);8分(C、E);
ホールド時間:1分(A、B、D、F、G);2分(C、E);
流速:5mL/分;
検出波長:220nm;
溶媒A:10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA;
溶媒B:10%H2O/90%MeOH/0.1%TFA。
rtは、室温であり;
Bocは、tert−ブトキシカルボニルであり;
DMSOは、ジメチルスルホキシドであり;
EtOAcは、酢酸エチルであり;
t−BuOKは、t−ブトキシカリウムであり;
Et2Oは、ジエチルエーテルであり;
TBMEは、tert−ブチルメチルエーテルであり;
THFは、テトラヒドロフランであり;
CDIは、カルボニルジイミダゾールであり;
DBUは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンであり;
TFAは、トリフルオロ酢酸であり;
NMMは、N−メチルモルホリンであり;
HATUは、O−7−アザベンゾトリアゾール−1−イルであり;
HBTUは、O−{1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートであり;
HOBTは、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり;
PyBropは、ブロモ−ビス−ピロリジン−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり;
DMFは、ジメチルホルムアミドであり;
MeOHは、メタノールであり;
EDTAは、エチレンジアミン四酢酸であり;
HRMSは、高分解能質量分析計であり;
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンであり;
DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンであり;
DCMは、ジクロロメタンであり;
DCEは、ジクロロエタンである。
中間体の製造:
P1中間体の製造
本項目中に記載するP1中間体を用いて、本明細書中に記載する方法によって式Iの化合物を製造することができる。
I.ラセミの(1R,2S)/(1S,2R)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造
39℃に保ち、300rpmで撹拌した、12リットルのジャッキで締めた(jacked)反応容器中に収容したリン酸ナトリウム緩衝液の水溶液(0.1M、4.25リットル(「L」)、pH 8)に、アカラーゼ(Acalase)2.4Lの511グラム(約425mL)(Novozymes North America Inc.)を加えた。該混合物の温度が39℃に達した後に、pHを、水中の50%NaOHを加えることによって8.0にまで調節した。次いで、DMSO(850mL)中のラセミのN−Boc−(1R,2S)/(1S,2R)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(85g)溶液を、40分間かけて加えた。次いで、該反応温度を40℃で24.5時間保ち、その間に、該混合物のpHを、水中の50%NaOHを用いて、1.5時間および19.5時間の時点で8.0にまで調節した。24.5時間後に、該エステルのエナンチオ過剰率を97.2%であると測定し、そして該反応液を室温(26℃)まで冷却し、そして終夜(16時間)撹拌し、その後に、該エステルのエナンチオ過剰率を100%であると測定した。次いで、該反応混合物のpHを50%NaOHを用いて8.5にまで調節し、そして得られた混合物をMTBE(2×2L)を用いて抽出した。次いで、該MTBE抽出物を合わせて、5%NaHCO3(3×100mL)、水(3×100mL)を用いて洗浄し、そして真空下で蒸発させて、明黄色固体のエナンチオ的に純粋なN−Boc−(1R,2S)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(42.55g;純度:97%@210nm、酸を含有しない;100%エナンチオ過剰率(「ee」))を得た。
24ウェルプレート(能力:10mL/ウェル)のウェル中の100mM Heps・Na緩衝液(pH 8.5)(0.5mL)に、サビナセ(Savinase)16.0L(Bacillus clausii由来のプロテアーゼ)(Novozymes North America Inc.)(0.1mL)、およびDMSO(0.1mL)中のラセミのN−Boc−(1R,2S)/(1S,2R)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(10mg)の溶液を加えた。該プレートを封し、そして40℃、250rpmでインキュベートした。18時間後に、エナンチオ過剰量のエステルを以下の通り、44.3%であると測定した。該反応混合物(0.1mL)を除去し、そしてエタノール(1mL)と一緒に十分に混合した。遠心分離後に、該上清液の10マイクロリットル(「μL」)をキラルHPLCを用いて分析した。残りの反応混合物に、DMSO(0.1mL)を加え、そして該プレートを40℃、250rpmで更に3日間インキュベートし、その後に、エタノール(4mL)を該ウェルに加えた。遠心分離後に、該上清液(10μL)をキラルHPLCを用いて分析し、そして該エステルのエナンチオ過剰率は100%であると測定した。
24ウェルプレート(能力:10mL/ウェル)中の100mM Heps・Na緩衝液(pH 8.5)(0.5mL)に、エスペラーゼ(Esperase)8.0L(Bacillus halodurans由来のプロテアーゼ)(Novozymes North America Inc.)(0.1mL)、およびDMSO(0.1mL)中のラセミのN−Boc−(1R,2S)/(1S,2R)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(10mg)の溶液を加えた。該プレートを封し、そして40℃、250rpmでインキュベートした。18時間後に、該エステルのエナンチオ過剰率は以下の通り、39.6%であると測定した。該反応混合物(0.1mL)を除去し、そしてエタノール(1mL)と十分に混合した。遠心分離後に、該懸濁液(10μL)をキラルHPLCを用いて分析した。残りの反応混合物に、DMSO(0.1mL)を加え、そして該プレートを40℃、250rpmでさらに3日間インキュベートし、その後に、エタノール(4mL)を該ウェルに加えた。遠心分離後に、該懸濁液(10μL)をキラルHPLCを用いて分析し、そして該エステルのエナンチオ過剰率を100%であると測定した。
1)試料の調製:該反応混合物(約0.5mL)を10倍容量のEtOHと十分に混合した。遠心分離後に、該懸濁液(10μL)をHPLCカラム上に注入した。
2)変換の測定:
カラム:YMC ODS A, 4.6×50 mm, S-5μm;
溶媒:A、1mM HCl/水;B、MeCN;
勾配:30%Bを1分間;0.5分間かけて30%〜45%B;45%Bを1.5分間;0.5分間かけて45%〜30%B;
流速:2mL/分;
UV検出:210nm;
保持時間:酸、1.2分;エステル、2.8分。
3)エステルのエナンチオ過剰率の測定:
カラム:CHIRACEL OD-RH, 4.6×150 mm, S-5μm;
移動相:MeCN/50mM HClO4/水(67/33);
流速:0.75mL/分;
UV検出:210nm;
保持時間:
酸の(1S,2R)異性体:5.2分;
ラセミ化合物:18.5分および20.0分;
エステルの(1R,2S)異性体:18.5分。
無水t−BuOH(3mL)中のスピロ[2.3]ヘキサン−1,1−ジカルボン酸メチルエステル(660mg、3.58mmol)の混合物に、DPPA(1.08g、3.92mmol)およEt3N(440mg、4.35mmol)を加えた。該混合物を21時間加熱還流し、次いでこのものをH2Oおよびエーテルの間で分配した。該エーテル相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して油状物を得た。この油状物に、4M HCl/ジオキサン溶液(3mL)を加えた。該酸性溶液をrtで2時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該残渣をエーテルを用いてトリチュレートして、白色固体の所望する生成物(400mg、58%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.96 (br s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 2.41 (m, 1 H), 2.12 (m, 4 H), 1.93 (m, 1 H), 1.56 (q, 2 H, J=8 Hz)。遊離アミンのLC-MS: MS m/z 156 (M++1)。
以下で製造する該P1プライム要素を用いて、本明細書中に記載する方法によって、式Iの化合物を製造し得る。
N−tert−ブチル−(3−クロロ)プロピルスルホンアミド(4.3g、20mmol)の溶液を乾燥THF(100mL)中に溶解し、そして−78℃まで冷却した。この溶液に、n−BuLi(17.6mL、44mmol、ヘキサン中の2.5M)をゆっくりと加えた。該ドライアイス浴を除去し、そして該反応混合物をrtまで1.5時間かけて昇温させた。次いで、この混合物を−78℃まで冷却し、そしてn−BuLi(20mmol、8mL、ヘキサン中の2.5M)の溶液を加えた。該反応混合物をrtまで昇温させ、−78℃まで2時間かけて冷却し、そしてヨウ化メチルのニート溶液(5.68g、40mmol)を加えた。該反応混合物をrtまで終夜昇温させ、rtで飽和NH4Cl(100mL)を用いてクエンチした。そのものをEtOAc10mL)を用いて抽出した。該有機相をブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして真空下で濃縮して黄色油状物を得て、このものをヘキサンから結晶化して、わずかに黄色固体の生成物(3.1g、81%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.79 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 4.10 (bs, 1H)。
N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピルスルホンアミド(1.91g、10mmol)の溶液をTFA(30mL)中に溶解し、そして該反応混合物をrtで16時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去して黄色油状物を得て、このものをEtOAc/ヘキサン(1:4、40mL)から結晶化して、白色固体の実施例3、1−メチルシクロプロピルスルホンアミド(1.25g、96%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 4.65 (bs, 2H)。元素分析(C4H9NO2Sとして計算)計算値:C, 35.54; H, 6.71; N, 10.36。実測値:C, 35.67; H, 6.80; N, 10.40。
この化合物、N−tert−ブチル−(1−アリル)シクロプロピルスルホンアミドは、N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する方法に従って(求電子体として、1.25当量の臭化アリルを使用することを除く)、97%収率で得た。該化合物は、精製することなく次の反応に直接に使用した。1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.37 (m, 2H), 2.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.25 (bs, 1H), 5.07-5.10 (m, 2H), 6.70-6.85 (m, 1H)。
実施例4、1−アリルシクロプロピルスルホンアミドは、1−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造に記載する方法に従って、N−tert-ブチル−(1−アリル)シクロプロピルスルホンアミドから40%収率で得た。該化合物は、SiO2を用いるカラムクロマトグラフィー(溶出液として、2% MeOH/CH2Cl2を用いる)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 2.66 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 5.16 (m, 2 H), 5.82 (m, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ 11.2, 35.6, 40.7, 119.0, 133.6。
この化合物は、N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する方法(1.30当量のシクロへキサノンを使用する点を除く)を用いて得て、続いて最少量の20%EtOAc/ヘキサンから再結晶した。1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (m, 4H), 1.26 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.57-1.59 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.87 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H)。
この化合物、1−(1−シクロヘキセニル)−シクロプロピルスルホンアミド、実施例5は、1−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する方法を用いて、N−tert−ブチル−[1−(1−ヒドロキシ)シクロヘキシル]−シクロプロピルスルホンアミドから85%収率で得て、続いて最小量のEtOAcおよびヘキサンから再結晶した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H), 1.51 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 2.01 (s, 2 H), 2.16 (s, 2 H), 5.89 (s, 1 H), 6.46 (s, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 11.6, 21.5, 22.3, 25.0, 27.2, 46.9, 131.6, 132.2; LR-MS (ESI): 200 (M+-1)。
この化合物は、N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する方法(1.2当量の安息香酸メチルを求電子体として使用することを除く)を用いて、66%収率で得た。該化合物は、SiO2を用いるカラムクロマトグラフィー(30%〜100%のCH2Cl2/ヘキサンを使用)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 4.16 (bs, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H)。
この化合物、実施例6、1−ベンゾイルシクロプロピル−スルホンアミドは、1−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いて、N−tert−ブチル(1−ベンゾイル)シクロプロピルスルホンアミドから87%収率で得て、続いて再少量のヘキサン中のEtOAcから再結晶した。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 7.22 (s, 2 H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.65 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 12.3, 48.4, 128.1, 130.0, 133.4, 135.3, 192.0。
この化合物は、N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する方法(1.05当量の臭化ベンジルを使用することを除く)を用いて60%収率で得て、続いて10%EtOAc/へキサンを用いてトリチュレートした。1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 3.25 (s, 2H), 4.62 (bs, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H)。
この化合物、実施例7、1−ベンジルシクロプロピルスルホンアミドは、1−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いて、N−tert−ブチル(1−ベンジル)シクロプロピルスルホンアミドから66%収率で得て、続いて再少量の10%EtOAc/ヘキサンから再結晶した。1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (m, 2H), 1.42 (m, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 7.29 (m, 3 H), 7.34 (m, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 11.1, 36.8, 41.9, 127.4, 128.8, 129.9, 136.5。
この化合物は、N−tert−ブチル−(1−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法(1当量のフェニルイソシアネートを使用)を用いて42%収率で得て、続いて再少量のEtOAc/ヘキサンから再結晶した。1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9H), 1.67-1.71 (m, 4H), 4.30 (bs, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H)。
項目B:化合物100〜113の製造
2(S)−[1(R)−(1−エチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2(S)−ビニル−シクロプロピルカルバモイル]−N−[N−Boc−アミノ−(S)−t−ブチル−アセチル]−4(R)−ヒドロキシ−ピロリジンの製造
THF(40mL)中の1(R)−N−Boc−アミノ−2(S)−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(3.41g、15mmol)およびCDI(2.46g、16.5mmol)の混合物を1時間還流した。該溶液を室温まで冷却し、そしてTHF(10mL)中の1−エチル−シクロプロピルスルホンアミド(2.46g、16.5mmol)の溶液中に移した。DBU(2.7mL、18mmol)を加え、そして得られた混合物を室温で終夜撹拌した。該反応液を1N HClをpH 1にまでクエンチし、そして該溶媒を真空下で蒸発させた。該残渣をEtOAc(3×100mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40M)(EtOAcを用いて溶出する)によって精製して、目的生成物(1.72g、32%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92 (m, 2 H), 0.98 (t, J=7.46 Hz, 3 H), 1.27 (dd, J=9.54, 5.38 Hz, 1 H), 1.47 (m, 11 H), 1.81 (dd, J=7.83, 5.62 Hz, 1 H), 1.91 (m, 2 H), 2.18 (m, 1 H), 5.09 (dd, J=10.27, 1.47 Hz, 1 H), 5.27 (dd, J=17.24, 1.59 Hz, 1 H), 5.53 (m, 1 H); MS 359 (M+H)+。
TFA(15mL)およびCH2Cl2(15mL)中の1−エチル−シクロプロパンスルホン酸[1(R)−N−Boc−アミノ−2(S)−ビニル−シクロプロパンカルボニル]−アミド(工程1の生成物、1.72g、4.8mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣をEt2O(10mL)中の1N HCl中に懸濁し、そして真空下で濃縮した。この方法を1回繰り返した。該沈降物をEt2Oを用いて洗浄し、ろ過によって集め、そしてデシケーター中で乾燥して、目的生成物(1.40g、99%)を得た。MS 259 (M+H)+。
CH2Cl2(10mL)中のBoc−Hyp−OH(1.00g、4.3mmol)および1−エチル−シクロプロパン−スルホン酸[1(R)−アミノ−2(S)−ビニル−シクロプロパンカルボニル]−アミド塩酸(工程2の生成物、1.27g、4.3mmol)の混合物に、DIPEA(2.2mL、13mmol)およびPyBOP(2.36g、4.5mmol)を加えた。該混合物を室温で1時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40M)(EtOAcを用いて溶出する)によって精製することにより、目的生成物(2.00g、99%)を得た。MS 494 (M+Na)+。
TFA(5mL)およびCH2Cl2(5mL)中の2(S)−[1(R)−(1−エチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2(S)−ビニル−シクロプロピルカルバモイル]−4(R)−ヒドロキシ−N−Boc−ピロリジン(工程3の生成物、2.00g、4.2mmol)の溶液を室温で1時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。該残渣をCH2Cl2(10mL)中に溶解し、そしてBoc−L−tert−ロイシン(0.98g、4.2mmol)、DIPEA(2mL)、およびPyBOP(2.32g、4.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、そして溶媒を真空下で除去した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40M)(EtOAcを用いて溶出する)によって精製して、標題化合物(2.01g、81%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 (m, 5 H), 1.01 (s, 9 H), 1.39 (m, 12 H), 1.83 (m, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 2.17 (m, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 4.29 (d, J=9.54 Hz, 1 H), 4.40 (dd, J=9.78, 7.34 Hz, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 5.11 (d, J=11.49 Hz, 1 H), 5.28 (d, J=17.36 Hz, 1 H), 5.73 (m, 1 H), 6.66 (d, J=9.29 Hz, 1 H); MS 607 (M+Na)+。
CH2Cl2(100mL)中の2−メトキシ桂皮酸(10.0g)の溶液に、塩化チオニル(40mL)を加えた。4時間還流後に、該反応混合物を真空下で濃縮した。該粗生成物を、精製することなく次の工程に使用した。
アセトン(100mL)中の3−(2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルクロリド(工程1の生成物、11.0g、56mmol)の溶液に、水(30mL)中のアジ化ナトリウム(9.1g、240mmol)を加えた。該混合物を室温で3時間撹拌し、そして該溶媒を真空下で蒸発させた。該残渣をジフェニルメタン(50mL)を用いて抽出し、そして該有機層を水洗し、そしてMgSO4を用いて乾燥した。この溶液は、精製することなく次の工程に使用した。
ジフェニルメタン(50mL)を200℃まで加熱し、そしてジフェニルメタン中の3−(2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアジドの溶液(工程2の生成物)を滴下した。添加が完結後に、該混合物を4時間還流し、次いで室温まで冷却した。該沈降物をろ過によって集めて、ベンゼンを用いて洗浄し、そして乾燥した。該ろ液を真空下で濃縮し、、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40M)(EtOAc:ヘキサン(1:1)を用いて溶出する)によって精製して、第2のバッチの生成物(総計5.3g、54%)を得た。
POCl3(50mL)中の5−メトキシ−2H−イソキノリン−1−オン(工程3の生成物、5.3g、30mmol)の溶液を4時間還流した。冷却しそして濃縮後に、該残渣をCHCl3(50mL)を用いて抽出し、そして1N NaOHを用いて中和した。該有機相ブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40M)(5%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出する)によって精製して、目的生成物(5.4g、92%)を得た。
DMF(1mL)中の1−クロロ−5−メトキシ−イソキノリン(工程4の生成物、19mg、0.1mmol)、および2(S)−[1(R)−(1−エチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2(S)−ビニル−シクロプロピルカルバモイル]−N−[N−Boc−アミノ−(S)−t−ブチル−アセチル]−4(R)−ヒドロキシ−ピロリジン(58mg、0.1mmol)の溶液を−78℃まで冷却し、そしてt−BuOK(THF中の1.0M、0.75mL)を加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。該反応液をNH4Cl水溶液を用いてクエンチし、そしてEtOAcを用いて抽出した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をプレパHPLCによって精製して、化合物100(18mg、24%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96 (m, 5 H), 1.04 (s, 9 H), 1.26 (s, 9 H), 1.42 (m, 1 H), 1.51 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.97 (m, 1 H), 2.25 (m, 2 H), 2.63 (dd, J=13.69, 7.58 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.07 (dd, J=11.49, 3.42 Hz, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 4.46 (d, J=11.98 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=9.29, 7.83 Hz, 1 H), 5.11 (d, J=10.27 Hz, 1 H), 5.28 (d, J=17.36 Hz, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 7.14 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=5.62 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=6.11 Hz, 1 H); MS 742 (M+H)+。
2−クロロ桂皮酸(25.0g)を出発物質として使用し、そして生成物(14.6g、59%)を得た。
5−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン(工程3の生成物、14.6g)を出発物質として使用し、そして生成物(8.28g、53%)を得た。
1,5−ジクロロ−イソキノリン(工程4の生成物、20mg)を出発物質として使用し、そして化合物101(24mg、32%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96 (m, 5 H), 1.03 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H), 1.42 (m, 1 H), 1.52 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.97 (m, 1 H), 2.27 (m, 2 H), 2.65 (dd, J=13.57, 6.97 Hz, 1 H), 4.07 (d, J=11.49 Hz, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 4.54 (m, 2 H), 5.12 (d, J=10.03 Hz, 1 H), 5.28 (d, J=17.12 Hz, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 7.48 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=5.38 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=6.11 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.31 Hz, 1 H); MS 746 (M+H)+。
ベンゼン(80mL)中のβ−クロロ桂皮酸(11.0g、60mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(15.7g、57mmol)およびトリエチルアミン(10mL)の溶液を1時間撹拌した。該反応混合物を50℃以下で真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40M)(10%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出する)によって精製して、目的生成物(4.1g、34%)を得た。
ジフェニルメタン(40mL)中の3−クロロ−3−フェニル−アクリロイルアジド(工程1の生成物、4.1g、19.7mmol)の溶液をゆっくりと加熱し、そして4時間還流した。室温まで冷却後に、該沈降物をろ過によって集め、ヘキサンを用いて洗浄し、そして乾燥した。該ろ液を真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40M)(EtOAc:ヘキサン(1:1)を用いて溶出する)によって精製して、第2のバッチの生成物(総計3.1g、89%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.34 (s, 1 H), 7.52 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.77 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 11.37 (s, 1 H); MS 180 (M+H)+。
POCl3(20mL)中の4−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン(工程2の生成物、3.1g、17mmol)の溶液を4時間還流した。冷却しそして濃縮した後に、該残渣をCHCl3(50mL)を用いて抽出し、そして1N NaOHを用いて中和した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40M)(5%EtOAc/へキサンを用いて溶出する)によって精製して、生成物(2.3g、66%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (ddd, J=8.31, 7.09, 1.22 Hz, 1 H), 7.88 (ddd, J=8.31, 7.09, 1.22 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.56 Hz, 1 H); MS 198 (M+H)+。
DMF(1mL)中の1,4−ジクロロ−イソキノリン(工程3の生成物、20mg、0.1mmol)、および2(S)−[1(R)−(1−エチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2(S)−ビニル−シクロプロピルカルバモイル]−N−[N−Boc−アミノ−(S)−t−ブチル−アセチル]−4(R)−ヒドロキシ−ピロリジン(58mg、0.1mmol)の溶液を−78℃まで冷却し、そしてt−BuOK(THF中の1.0M、0.75mL)を加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。該反応液をNH4Cl水溶液を用いてクエンチし、そしてEtOAcを用いて抽出した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をプレパHPLCによって精製して、化合物102(29mg、39%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96 (m, 5 H), 1.03 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H), 1.42 (m, 1 H), 1.53 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.98 (m, 1 H), 2.27 (m, 2 H), 2.64 (dd, J=13.45, 6.85 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 4.54 (m, 2 H), 5.12 (d, J=10.27 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=17.12 Hz, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 7.64 (t, J=7.34 Hz, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 8.10 (m, 2 H), 8.26 (d, J=8.07 Hz, 1 H); MS 768 (M+Na)+。
工程1〜2:
2−トリフルオロメトキシ桂皮酸(11.6g)を出発物質として使用し、そして生成物(5.1g、44%)を得た。
5−トリフルオロメトキシ−2H−イソキノリン−1−オン(工程2の生成物、4.58g)を出発物質として使用し、そして生成物(4.35g、88%)を得た。
1−クロロ−5−トリフルオロメトキシ−イソキノリン(工程3の生成物、25mg)を出発物質として使用し、そして化合物103(28mg、35%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96 (m, 5 H), 1.04 (s, 9 H), 1.19 (s, 9 H), 1.42 (m, 1 H), 1.52 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.97 (m, 1 H), 2.28 (m, 2 H), 2.65 (dd, J=13.69, 7.09 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J=11.98, 2.69 Hz, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 4.56 (m, 2 H), 5.12 (d, J=10.27 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=17.12 Hz, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 7.49 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.07 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=6.11 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=8.31 Hz, 1 H); MS 818 (M+Na)+。
2−トリフルオロメチル桂皮酸(10.0g)を出発物質として使用して、そして生成物(5.0g、50%)を得た。
5−トリフルオロメチル−2H−イソキノリン−1−オン(工程2の生成物、4.4g)を使用し、そして生成物(3.5g、73%)を得た。
1−クロロ−5−トリフルオロメチル−イソキノリン(工程3の生成物、23mg)を出発物質として使用し、化合物204(24mg、31%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96 (m, 5 H), 1.03 (s, 9 H), 1.17 (s, 9 H), 1.47 (m, 3 H), 1.92 (m, 3 H), 2.29 (m, 2 H), 2.66 (dd, J=13.08, 7.21 Hz, 1 H), 4.07 (d, J=11.00 Hz, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 4.57 (m, 2 H), 5.12 (d, J=10.27 Hz, 1 H), 5.28 (d, J=16.87 Hz, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 8.15 (m, 2 H), 8.51 (d, J=7.83 Hz, 1 H); MS 802 (M+Na)+。
2−クロロ−3−メトキシ桂皮酸(658mg)を出発物質として使用し、そして生成物(360mg、54%)を得た。
5−クロロ−6−メトキシ−2H−イソキノリン−1−オン(工程2の生成物、350mg)を使用し、そして生成物(300mg、80%)を得た。
1,5−ジクロロ−6−メトキシ−イソキノリン(工程3の生成物、23mg)を出発物質として使用し、そして化合物105(19mg、25%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.97 (m, 5 H), 1.03 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H), 1.43 (m, 1 H), 1.52 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 2.27 (m, 2 H), 2.63 (dd, J=13.21, 6.85 Hz, 1 H), 4.06 (m, 4 H), 4.21 (s, 1 H), 4.47 (d, J=11.25 Hz, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 5.12 (d, J=10.52 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=16.87 Hz, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=5.62 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=6.11 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.80 Hz, 1 H); MS 776 (M+H)+。
3−クロロ−2−メトキシ桂皮酸(4.24g)を出発物質として使用し、そして生成物(2.4g、57%)を得た。
6−クロロ−5−メトキシ−2H−イソキノリン−1−オン(工程2の生成物、2.1g)を使用し、そして生成物(1.9g、83%)を得た。
1,6−ジクロロ−5−メトキシ−イソキノリン(工程3の生成物、23mg)を出発物質として使用し、そして化合物106(28mg、36%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96 (m, 5 H), 1.03 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H), 1.42 (m, 1 H), 1.52 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 2.27 (m, 2 H), 2.63 (dd, J=13.69, 7.09 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.05 (dd, J=12.47, 2.20 Hz, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 4.47 (d, J=11.74 Hz, 1 H), 4.56 (dd, J=9.90, 7.46 Hz, 1 H), 5.12 (d, J=10.27 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=16.87 Hz, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 7.48 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=6.11 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=9.05 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=6.11 Hz, 1 H); MS 776 (M+H)+。
MeCN(10mL)中の6−メトキシ−2H−イソキノリン−1−オン(700mg)およびNCS(532mg)の混合物を3時間還流した。ろ過することにより、目的生成物(600mg、72%)を得た。
4−クロロ−6−メトキシ−2H−イソキノリン−1−オン(工程2の生成物、500mg)を出発物質として使用し、そして生成物(400mg)を得た。
1,4−ジクロロ−6−メトキシ−イソキノリン(工程3の生成物、42mg)を出発物質として使用し、そして化合物107(70mg、45%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95 (m, 14 H), 1.23 (s, 9 H), 1.47 (m, 3 H), 1.88 (m, 3 H), 2.24 (m, 2 H), 2.62 (m, J=13.69, 7.09 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.04 (m, J=8.80 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.52 (m, 2 H), 5.12 (d, J=10.27 Hz, 1 H), 5.28 (d, J=16.87 Hz, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 7.19 (dd, J=9.05, 2.20 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.15 (d, J=9.05 Hz, 1 H); MS 776 (M+H)+。
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−アクリル酸を出発物質として使用し、そして生成物(2.2g、53%)を得た。
2,3−ジヒドロ−7H−1,4−ジオキサ−7−アザ−フェナントレン−8−オン(工程2の生成物、2.05g)を出発物質として使用し、そして生成物(1.5g、68%)を得た。
8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキサ−7−アザ−フェナントレン(工程3の生成物、22mg)を出発物質として使用し、そして化合物108(29mg、38%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96 (m, 5 H) 1.04 (s, 9 H) 1.25 (s, 9 H) 1.48 (m, 3 H) 1.84 (m, 2 H) 1.96 (m, 1 H) 2.25 (m, 2 H) 2.63 (dd, J=13.69, 7.83 Hz, 1 H) 4.06 (m, 1 H) 4.22 (s, 1 H) 4.43 (m, 5 H) 4.54 (dd, J=10.03, 7.83 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.71 (m, 1 H) 5.82 (s, 1 H) 7.07 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=6.36 Hz, 1 H); MS 770 (M+H)+。
4−フルオロ−3−メトキシ桂皮酸(19.6g)を出発物質として使用し、そして生成物(9.5g、48%)を得た。
7−フルオロ−6−メトキシ−2H−イソキノリン−1−オン(工程2の生成物、9.0g)を出発物質して使用し、そして生成物(7.0g、70%)を得た。
1−クロロ−7−フルオロ−6−メトキシ−イソキノリン(工程3の生成物、21mg)を出発物質として使用し、そして化合物109(9mg、12%)および化合物110(24mg、32%)を得た。
化合物109 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.00 (m, 14 H), 1.25 (s, 9 H), 1.47 (m, 3 H), 1.84 (m, 2 H), 1.97 (m, 1 H), 2.25 (m, 2 H), 2.61 (dd, J=13.82, 6.97 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 4.04 (dd, J=11.37, 3.55 Hz, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 4.44 (d, J=11.98 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 5.12 (d, J=10.03 Hz, 1 H), 5.28 (d, J=17.36 Hz, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 7.28 (d, J=5.62 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=11.49 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=5.87 Hz, 1 H); MS 760 (M+H)+。
化合物110 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.95 (m, 5 H), 1.02 (s, 9 H), 1.30 (s, 9 H), 1.51 (m, 3 H), 1.84 (m, 2 H), 1.97 (td, J=14.92, 7.34 Hz, 1 H), 2.26 (m, 2 H), 2.58 (dd, J=13.45, 6.60 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.09 (dd, J=11.86, 2.81 Hz, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.32 (d, J=11.74 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J=10.15, 6.72 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J=10.39, 1.34 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=17.12, 1.22 Hz, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.72 (d, J=5.62 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=5.87 Hz, 1 H); MS 776 (M+H)+。
CH2Cl2(30mL)中の1−クロロ−5−メトキシ−イソキノリン(工程4の生成物、1.94g、10mmol)の冷溶液に、MCBPA(77%、5.6g、25mmol)を加え、そして得られた混合物を室温で終夜撹拌した。該反応液を5N NaOH(5mL)を用いてクエンチした。該有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40M)(5%EtOAc/へキサンを用いて溶出する)による精製により、目的生成物(0.5g、24%)を得た。MS 210 (M+H)+。
POCl3(5mL)中の1−クロロ−5−メトキシ−イソキノリン2−オキシド(工程5の生成物、0.5g、2.4mmol)の溶液を3時間還流した。冷却しそして濃縮した後に、該残渣をCHCl3(50mL)を用いて抽出し、そして1N NaOHを用いて中和した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40M)(5%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出する)によって精製して、目的生成物(0.43g、80%)を得た。MS 228 (M+H)+。
DMF(1mL)中の1,3−ジクロロ−5−メトキシ−イソキノリン(工程6の生成物、23mg、0.1mmol)および2(S)−[1(R)−(1−エチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−2(S)−ビニル−シクロプロピルカルバモイル]−N−[N−Boc−アミノ−(S)−t−ブチル−アセチル]−4(R)−ヒドロキシ−ピロリジン(58mg、0.1mmol)の溶液を−78℃まで冷却し、そしてt−BuOK(THF中の1.0M、0.75mL)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。該反応液をNH4Cl水溶液を用いてクエンチし、そしてEtOAcを用いて抽出した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をプレパHPLCによって精製して、化合物113(27mg、35%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96 (m, 5 H), 1.04 (s, 9 H), 1.26 (s, 9 H), 1.48 (m, 3 H), 1.84 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.26 (m, 2 H), 2.63 (dd, J=13.82, 6.97 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.07 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.46 (d, J=11.98 Hz, 1 H), 4.54 (dd, J=10.15, 7.21 Hz, 1 H), 5.11 (d, J=10.52 Hz, 1 H), 5.28 (d, J=17.12 Hz, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 7.16 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=8.07 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.31 Hz, 1 H); MS 798 (M+Na)+。
化合物200〜220の製造
実施例200:化合物200の製造
3−クロロ−プロパン−1−スルホン酸tert−ブチルアミド(9.34g、43.7mmol)の溶液を−78℃まで冷却し、そしてヘキサン中の2.5M n−ブチルリチウム(36.7mL、92mmol)を用いて20分間かけて滴下して処理した。該混合物を更に10分間撹拌し、次いでこのものをrtまで昇温させ、そして1.5時間撹拌した。次いで、該混合物を−78℃まで再冷却し、そして再び、ヘキサン中の2.5M n−ブチルリチウム(19.2mL、48mmol)を用いて15分間かけて滴下して処理した。該混合物をrtまで昇温し、そして2時間撹拌した。該溶液を−78℃まで再び冷却し、そして乾燥THF(10mL)中の臭化ベンジル(9.71g、56.8mmol)の溶液を用いて15分間かけて滴下して処理した。次いで、該混合物をrtで18時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加え、そして該混合物を真空下で濃縮した。該残渣に、酢酸エチル(300mL)および水(100mL)を加えた。得られた二層を振り混ぜ、そして該二層を分離した。該有機相を水(2×100mL)およびブライン(50mL)を用いて洗浄した。該水性洗液を合わせて酢酸エチル(150mL)を用いて抽出し直し、そして該有機相を合わせて硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮してろう状の褐色油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサンを使用)による精製により、白色粉末の目的生成物(7.75g、66.4%収率)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.72-0.74 (m, 2 H), 1.26 (s, 9 H), 1.34-1.36 (m, 2 H), 3.26 (s, 2 H), 3.69 (s, 1 H), 7.19 (d, J=6.71 Hz, 2 H), 7.23-7.26 (m, 1 H), 7.29-7.31 (m, 2 H); MS m/z 290 ((M+Na)+)。
実施例200の工程1由来の生成物(7.70g、28.8mmol)をTFA(75mL)中に溶解し、そして該混合物を1時間撹拌した。次いで、該混合物を真空下で濃縮して、白色固体の目的生成物(6.19g、定量)を得た。この物質を更に精製することなく、次の工程に使用した。1H NMR (CD3OD) δ 0.58-0.66 (m, 2 H), 1.16-1.25 (m, 2 H), 3.33 (s, 2 H), 7.14-7.34 (m, 5 H); MS m/z 212 (MH+)。
乾燥THF(60mL)中の1(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2(S)−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(4.45g、19.6mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(3.97g、24.5mmol)の溶液を、90分間沸騰するまで加熱還流した。rtまで冷却後に、該混合物を、実施例200の工程2由来の生成物(5.17g、24.5mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(6.26g、41.1mmol)を用いて連続的に処理した。得られた混合物をrtで72時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して粘性褐色油状物を得た。該残渣を酢酸エチル(300mL)中に溶解し、そして1N HCl(3×75mL)、次いでブライン(75mL)を用いて洗浄した。該有機物を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM、次いで1% MeOH/DCMを使用する)による精製により、オフホワイト色固体の目的生成物(8.4g、定量)を得た。MS m/z 443 ((M+Na)+)。
実施例200の工程3由来の生成物(8.4g、19.6mmol)を、TFA(75mL)およびDCM(75mL)の混合物中に溶解し、そして得られた溶液をrtで2.5時間撹拌した。油状物残渣を得るまで真空下で濃縮し、続いてEt2O中の1N HCl(35mL)を加えることにより、白色固体を得て、このものをろ過によって単離し、そして真空下で乾燥して、オフホワイト色粉末の目的生成物(6.30g、90.2%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.66-0.83 (m, 2 H), 1.41-1.50 (m, 1 H), 1.60 (ddd, J=10.89, 6.31, 4.76 Hz, 1 H), 1.71 (dd, J=10.06, 7.87 Hz, 1 H), 2.17 (t, J=7.87 Hz, 1 H), 2.35-2.47 (m, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 5.37 (d, J=10.25 Hz, 1 H), 5.48 (d, J=17.20 Hz, 1 H), 5.78 (ddd, J=17.11, 10.15, 7.50 Hz, 1 H), 7.13-7.20 (m, 2 H), 7.24-7.35 (m, 3 H); MS m/z 321 (MH+), 343 ((M+Na)+)。
DMSO(200mL)中のBoc−L−4−ヒドロキシプロリン(12.3g、53.3mmol)の撹拌溶液を、固体のtert−ブトキシカリウム(15.7g、133mmol)を用いて処理し、そして得られた混合物をrtで100分間撹拌した。該反応フラスコを冷水浴中に下げ、そして、該混合物に、固体の1−クロロイソキノリン(10.0g、58.1mmol)を2個のバッチで30分間かけて加えた。深赤色混合物を3時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮して褐色残渣を得て、そしてそのものに、水(700mL)を加えた。該水溶液を、ジエチルエーテル(3×250mL)、次いで酢酸エチル(2×200mL)を用いて連続して洗浄した。該水溶液を、1N 塩酸を用いてpH=4まで酸性とし、次いで該混合物をDCM(3×150mL)を用いて抽出した。該DCM抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、わずかに橙色固体(16.48g、86%収率)を得て、このものは約94%純度であった;主な不純物は、1−ヒドロキシイソキノリンであった。1H NMR (CD3OD) δ 1.38-1.50 (m, 9 H), 2.01 (s, 0.3 H), 2.41-2.47 (m, 1 H), 2.65 (s, 0.7 H), 2.70-2.75 (m, 1 H), 3.80-3.84 (m, 1 H), 3.87 (d, J=4.58 Hz, 0.7 H), 3.89 (d, J=4.58 Hz, 0.3 H), 4.48 (t, J=7.93 Hz, 0.7 H), 4.52 (t, J=7.93 Hz, 0.3 H), 5.77-5.79 (m, 1 H), 7.32-7.34 (m, 1 H), 7.58 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 8.17-8.20 (m, 1 H); MS m/z 359 (MH+), 739 ((2M+Na)+)。
実施例200の工程4の生成物(3.00g、8.41mmol)を、実施例200の工程5の生成物(3.21g、8.41mmol)、HATU(3.84g、10.1mmol)、DIPEA(3.26g、25.2mmol)およびDMF(75mL)と混合し、そして得られた溶液をrtで4.5時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮して残渣を得て、次いでこのものを酢酸エチル(250mL)中に溶解し、そしてpH=4の緩衝液(4×150mL)、水(100mL)およびブライン(150mL)を用いて連続して洗浄した。該有機物を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40:1 DCM:MeOHを使用する)による精製により、ベージュ色発泡固体の生成物(4.84g、87.1%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.58-0.65 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.43-1.46 (m, 2 H), 1.50-1.53 (m, 1 H), 1.91 (dd, J=8.09, 5.34 Hz, 1 H), 2.26-2.35 (m, 2 H), 2.58 (dd, J=13.73, 6.71 Hz, 1 H), 3.33 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 3.82 (d, J=12.51 Hz, 1 H), 3.87-3.90 (m, 1 H), 4.45 (dd, J=9.61, 7.17 Hz, 1 H), 5.17 (d, J=10.38 Hz, 1 H), 5.36 (d, J=17.09 Hz, 1 H), 5.77-5.84 (m, 2 H), 7.16 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 7.22-7.25 (m, 1 H), 7.27-7.30 (m, 2 H), 7.32 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=8.55 Hz, 1 H); MS m/z 661 (MH+)。
実施例200の工程6の生成物(4.00g、6.05mmol)を1,4−ジオキサン(50mL)中に溶解し、そして該溶液を1,4−ジオキサン中の4.0M HCl(15mL)を用いて処理した。該混合物をrtで終夜撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、そして得られた赤色がかった褐色粉末を高真空下に置いた。収率は定量であった。1H NMR (CD3OD) δ 0.62-0.65 (m, 2 H), 1.40-1.44 (m, 2 H), 1.48-1.53 (m, 1 H), 2.00 (dd, J=8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.37-2.51 (m, 2 H), 3.00 (dd, J=14.09, 7.50 Hz, 1 H), 3.30 (d, J=1.83 Hz, 2 H), 3.86-3.89 (m, 2 H), 4.80 (dd, J=10.61, 7.32 Hz, 1 H), 5.22 (dd, J=10.25, 1.46 Hz, 1 H), 5.40 (dd, J=17.20, 1.46 Hz, 1 H), 5.71 (ddd, J=17.11, 10.15, 8.60 Hz, 1 H), 6.00 (t, J=3.29 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.24-7.33 (m, 3 H), 7.49 (d, J=6.22 Hz, 1 H), 7.66-7.72 (m, 1 H), 7.80-7.85 (m, 1 H), 7.90-7.92 (m, 1 H), 7.98 (d, J=6.22 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=8.42 Hz, 1 H); MS m/z 561 (MH+)。
実施例200の工程7の生成物(1.90g、3.00mmol)を、N−Boc−L−tert−ロイシン(0.763g、3.30mmol)、HATU(1.48g、3.90mmol)、DIPEA(1.55g、12.0mmol)およびDMF(50mL)と混合し、そして得られた溶液をrtで18時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮して残渣を得て、次いでこのものを酢酸エチル(150mL)中に再溶解し、そしてpH=4の緩衝液(3×75mL)およびブライン(50mL)を用いて連続して洗浄した。該有機物を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:DCM〜3%MeOH/DCMを使用する)による精製により、オフホワイト色発泡性固体の目的生成物(1.99g、85.5%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.67 (m, 2 H), 0.97 (s, 9 H), 1.25 (s, 9 H), 1.41-1.52 (m, 3 H), 1.91-1.93 (m, 1 H), 2.28-2.32 (m, 2 H), 2.65 (dd, J=13.73, 7.32 Hz, 1 H), 2.81 (s, 2 H), 4.07 (dd, J=11.29, 3.36 Hz, 1 H), 4.25 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 4.48 (d, J=11.29 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J=9.77, 7.63 Hz, 1 H), 5.18 (d, J=10.07 Hz, 1 H), 5.35 (d, J=17.40 Hz, 1 H), 5.78 (ddd, J=17.01, 9.61, 9.38 Hz, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 7.14-7.16 (m, 2 H), 7.24-7.26 (m, 1 H), 7.28-7.33 (m, 3 H), 7.52 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.95-7.97 (m, 1 H), 8.21 (d, J=8.55 Hz, 1 H); MS m/z 774 (MH+)。
DCM(50mL)およびトロフルオロ酢酸(50mL)中の実施例200の工程8由来の生成物(1.50g、1.94mmol)の溶液を、rtで3時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮して粘性残渣を得て、次いでこのものを1,2−ジクロロエタン中に溶解し、そして再び真空下で濃縮して、オフホワイト色ガラス状固体の目的のビス−トリフルオロ酢酸塩の生成物(定量)を得た。該物質を精製することなく、次の工程に直接に使用した。MS m/z 674 (MH+)。
1,2−ジクロロエタン(3mL)中の実施例200の工程9由来の生成物(125mg、0.138mmol)の溶液に、クロロギ酸p−トリル(30.5mg、0.180mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(89.0mg、0.692mmol)を加えた。該混合物をrtで72時間撹拌した。該反応混合物をp=4の緩衝溶液(3×3mL)を用いて洗浄し、そして該洗液を1,2−ジクロロエタン(3mL)を用いて抽出し直した。該有機相を合わせて、そして真空下で濃縮した。次いで、該粗生成物をMeOH中に溶解し、そして逆相プレパラティブHPLCによって精製して、ガラス状黄色固体の化合物200(81.0mg、72.6%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.64 (s, 2 H), 1.04 (s, 9 H), 1.08-1.12 (m, 1 H), 1.41-1.48 (m, 3 H), 1.93 (dd, J=8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.27-2.34 (m, 5 H), 2.63-2.69 (m, 1 H), 3.78 (s, 1 H), 4.09 (dd, J=11.71, 3.66 Hz, 1 H), 4.37 (s, 1 H), 4.43 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=10.06, 7.50 Hz, 1 H), 5.18 (d, J=11.34 Hz, 1 H), 5.34 (d, J=15.74 Hz, 1 H), 5.72-5.81 (m, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 6.78 (d, J=8.42 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=8.05 Hz, 2 H), 7.14-7.17 (m, 2 H), 7.22-7.32 (m, 4 H), 7.37 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 7.78-7.81 (m, 1 H), 7.92 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.42 Hz, 1 H); MS m/z 808 (MH+), m/z 806 (M-1)。
改変:クロロギ酸フェニル(28mg、0.18mmol)を使用し、黄色ガラス状固体の生成物(69.7mg、63.4%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.64 (s, 2 H), 1.04 (s, 9 H), 1.08-1.13 (m, 1 H), 1.41-1.48 (m, 3 H), 1.93 (dd, J=8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.24-2.34 (m, 2 H), 2.64-2.70 (m, 1 H), 3.78 (s, 1 H), 4.10 (dd, J=11.89, 3.84 Hz, 1 H), 4.37 (s, 1 H), 4.44 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 4.61 (dd, J=10.06, 7.50 Hz, 1 H), 5.16-5.20 (m, 1 H), 5.34 (d, J=17.20 Hz, 1 H), 5.72-5.81 (m, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 6.91 (d, J=7.68 Hz, 2 H), 7.14-7.19 (m, 3 H), 7.25-7.32 (m, 6 H), 7.37 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 7.67 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.77-7.80 (m, 1 H), 7.92 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=8.05 Hz, 1 H); MS m/z 794 (MH+), m/z 792 (M-1)。
改変:クロロギ酸4−フルオロフェニル(32mg、0.18mol)を使用して、ガラス状黄色固体の生成物(71.6mg、63.7%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.64 (s, 2 H), 1.03 (s, 9 H), 1.08-1.12 (m, 1 H), 1.41-1.48 (m, 3 H), 1.93 (dd, J=8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.25-2.35 (m, 2 H), 2.62-2.70 (m, 1 H), 3.78 (s, 1 H), 4.09 (dd, J=11.71, 3.66 Hz, 1 H), 4.35 (s, 1 H), 4.43 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J=9.88, 7.32 Hz, 1 H), 5.18 (d, J=11.34 Hz, 1 H), 5.35 (d, J=17.20 Hz, 1 H), 5.72-5.81 (m, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 6.85-6.90 (m, 2 H), 6.98 (t, J=8.60 Hz, 2 H), 7.14-7.17 (m, 2 H), 7.24-7.32 (m, 4 H), 7.40 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.69 (t, J=7.14 Hz, 1 H), 7.78-7.81 (m, 1 H), 7.92 (d, J=6.22 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.05 Hz, 1 H); MS m/z 812 (MH+), m/z 810 (M-1)。
改変:クロロギ酸4−メトキシフェニル(33mg、0.18mol)を使用して、黄色固体の生成物(80.2mg、70.3%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.64 (s, 2 H), 1.03 (s, 9 H), 1.07-1.12 (m, 1 H), 1.41-1.48 (m, 3 H), 1.93 (dd, J=8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.25-2.35 (m, 2 H), 2.63-2.70 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.78 (s, 1 H), 4.09 (dd, J=11.53, 3.48 Hz, 1 H), 4.36 (s, 1 H), 4.43 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 4.61 (dd, J=9.88, 7.32 Hz, 1 H), 5.18 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 5.35 (d, J=16.47 Hz, 1 H), 5.72-5.81 (m, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 6.80 (s, 4 H), 7.14-7.17 (m, 2 H), 7.24-7.32 (m, 4 H), 7.40 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=7.14 Hz, 1 H), 7.78-7.81 (m, 1 H), 7.92 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=8.05 Hz, 1 H); MS m/z 824 (MH+), m/z 822 (M-1)。
改変:クロロギ酸2−メトキシエチルエステル(25mg、0.18mol)を使用して、黄色ガラス状固体の生成物(73.3mg、68.3%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.63 (s, 2 H), 0.97 (s, 9 H), 1.00-1.05 (m, 1 H), 1.41-1.47 (m, 3 H), 1.92 (dd, J=8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.24-2.35 (m, 2 H), 2.62-2.69 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.40-3.44 (m, 2 H), 3.78 (s, 1 H), 3.82-3.89 (m, 1 H), 3.92-3.99 (m, 1 H), 4.08 (dd, J=11.71, 3.66 Hz, 1 H), 4.28-4.31 (m, 1 H), 4.44 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=9.88, 7.32 Hz, 1 H), 5.18 (dd, J=10.25, 1.46 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J=17.02, 1.65 Hz, 1 H), 5.72-5.84 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 7.13-7.16 (m, 2 H), 7.24-7.34 (m, 4 H), 7.55 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=7.14 Hz, 1 H), 7.80-7.83 (m, 1 H), 7.95-7.97 (m, 1 H), 8.21 (d, J=8.42 Hz, 1 H); MS m/z 776 (MH+), m/z 774 (M-1)。
改変:クロロギ酸ネオペンチル(27mg、0.18mol)を使用して、オフホワイト色固体の生成物(67.1mg、61.5%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.64 (s, 2 H), 0.83 (s, 9 H), 0.98 (s, 9 H), 1.01-1.05 (m, 1 H), 1.42-1.48 (m, 3 H), 1.92 (dd, J=8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.24-2.35 (m, 2 H), 2.61-2.68 (m, 1 H), 3.39 (d, J=10.61 Hz, 1 H), 3.53-3.56 (m, 1 H), 3.78 (s, 1 H), 4.08 (dd, J=11.53, 3.48 Hz, 1 H), 4.29-4.33 (m, 1 H), 4.45 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=10.06, 7.14 Hz, 1 H), 5.18 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 5.35 (d, J=16.83 Hz, 1 H), 5.73-5.85 (m, 1 H), 5.86 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.14-7.16 (m, 2 H), 7.24-7.34 (m, 4 H), 7.53 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=7.14 Hz, 1 H), 7.80-7.83 (m, 1 H), 7.95-7.97 (m, 1 H), 8.19 (d, J=8.05 Hz, 1 H); MS m/z 788 (MH+), m/z 786 (M-1)。
改変:クロロギ酸2−フルオロエチル(23mg、0.18mol)を使用して、黄色ガラス状固体の生成物(75.1mg、71.0%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.63 (s, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 1.00-1.06 (m, 1 H), 1.41-1.47 (m, 3 H), 1.92 (dd, J=8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.24-2.35 (m, 2 H), 2.62-2.69 (m, 1 H), 3.78 (s, 1 H), 3.91-4.10 (m, 3 H), 4.28-4.35 (m, 2 H), 4.42-4.51 (m, 2 H), 4.59 (dd, J=10.06, 7.14 Hz, 1 H), 5.18 (dd, J=10.25, 1.46 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J=17.20, 1.46 Hz, 1 H), 5.72-5.84 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 7.13-7.16 (m, 2 H), 7.24-7.34 (m, 4 H), 7.52-7.57 (m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 7.80-7.82 (m, 1 H), 7.95-7.97 (m, 1 H), 8.20 (d, J=8.42 Hz, 1 H); MS m/z 764 (MH+), m/z 762 (M-1)。
改変:クロロギ酸2−メトキシフェニル(33mg、0.18mol)を使用して、黄色ガラス状固体の生成物(77.7mg、68.1%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.64 (s, 2 H), 1.05 (s, 9 H), 1.13-1.16 (m, 1 H), 1.41-1.48 (m, 3 H), 1.92 (dd, J=8.05, 5.12 Hz, 1 H), 2.25-2.37 (m, 2 H), 2.63-2.70 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 4.13 (dd, J=11.53, 3.48 Hz, 1 H), 4.35-4.39 (m, 2 H), 4.61 (dd, J=9.33, 7.50 Hz, 1 H), 5.18 (d, J=11.34 Hz, 1 H), 5.35 (d, J=16.83 Hz, 1 H), 5.73-5.82 (m, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 6.87 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 6.98 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.14-7.17 (m, 3 H), 7.24-7.32 (m, 4 H), 7.42 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 7.77-7.80 (m, 1 H), 7.92 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=8.05 Hz, 1 H); MS m/z 824 (MH+), m/z 822 (M-1)。
改変:クロロギ酸3−トリフルオロメチルフェニル(40mg、0.18mol)を使用して、わずかに黄色ガラス状固体の生成物(45.2mg、37.9%収率)を得た。MS m/z 862 (MH+), m/z 860 (M-1)。
改変:クロロギ酸(−)−(1R)−メンチル(40mg、0.18mol)を使用して、オフホワイト色固体の生成物(74.9mg、63.2%収率)を得た。MS m/z 856 (MH+), m/z 854 (M-1)。
1,2−ジクロロエタン中の実施例100の工程9由来の生成物(125mg、0.138mmol)、酢酸tert−ブチル(20.7mg、0.18mmol)、HATU(68mg、0.18mmol)、およびN−メチルモルホリン(55mg、0.55mmol)の混合物を、rtで24時間撹拌した。該反応混合物をp=4の緩衝溶液(3×3)を用いて洗浄し、そして該洗液を1,2−ジクロロエタン(3mL)を用いて抽出し直した。該有機相を合わせて、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をMeOH中に溶解し、そして逆相プレパラティブHPLCによって精製して、黄色ガラス状固体の標題化合物(化合物210)(60.7mg、56.8%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.59-0.69 (m, 2 H), 0.82 (s, 9 H), 0.98 (s, 9 H), 1.02-1.06 (m, 2 H), 1.42-1.52 (m, 3 H), 1.92 (dd, J=8.23, 5.31 Hz, 1 H), 1.99 (s, 2 H), 2.23-2.35 (m, 2 H), 2.60-2.67 (m, 1 H), 4.11 (dd, J=11.89, 3.84 Hz, 1 H), 4.43 (d, J=12.08 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J=10.25, 6.95 Hz, 1 H), 4.63-4.67 (m, 1 H), 5.18 (dd, J=10.25, 1.83 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J=17.20, 1.46 Hz, 1 H), 5.73-5.82 (m, 1 H), 5.85-5.88 (m, 1 H), 7.14-7.16 (m, 2 H), 7.24-7.33 (m, 4 H), 7.53 (dt, J=7.50, 1.10 Hz, 1 H), 7.71 (dt, J=7.50, 1.10 Hz, 1 H), 7.78-7.82 (m, 1 H), 7.95 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.05 Hz, 1 H); MS m/z 772 (MH+), m/z 770 (M-1)。
改変:メトキシ酢酸(16mg、0.18mol)を使用して、黄色ガラス状固体の生成物(65.8mg、63.7%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.66 (m, 2 H), 0.99 (s, 9 H), 1.01-1.06 (m, 1 H), 1.42-1.52 (m, 3 H), 1.92 (dd, J=8.23, 5.31 Hz, 1 H), 2.24-2.37 (m, 2 H), 2.61-2.69 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.68 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 3.78 (s, 1 H), 3.83 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 4.13 (dd, J=11.89, 3.84 Hz, 1 H), 4.36 (d, J=12.08 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=10.06, 7.14 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 5.18 (dd, J=10.25, 1.83 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J=17.20, 1.46 Hz, 1 H), 5.80 (ddd, J=17.20, 10.25, 9.15 Hz, 1 H), 5.86-5.89 (m, 1 H), 7.15 (dd, J=7.68, 1.46 Hz, 2 H), 7.24-7.34 (m, 4 H), 7.56 (ddd, J=8.23, 6.95, 1.28 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, J=8.23, 6.95, 1.28 Hz, 1 H), 7.80-7.83 (m, 1 H), 7.96 (d, J=6.22 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.42 Hz, 1 H); MS m/z 746 (MH+), m/z 744 (M-1)。
改変:メトキシプロピオン酸(20mg、0.18mol)を使用して、黄色ガラス状固体の生成物(73.9mg、70.3%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.59-0.68 (m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 1.02-1.06 (m, 1 H), 1.46 (m, 3 H), 1.92 (dd, J=8.23, 5.31 Hz, 1 H), 2.24-2.47 (m, 4 H), 2.60-2.69 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.43-3.55 (m, 2 H), 3.78 (s, 1 H), 4.13 (dd, J=11.71, 4.03 Hz, 1 H), 4.38 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J=9.88, 7.32 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 5.18 (dd, J=10.43, 1.65 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J=17.20, 1.46 Hz, 1 H), 5.73-5.82 (m, 1 H), 5.85-5.89 (m, 1 H), 7.15 (dd, J=7.87, 1.28 Hz, 2 H), 7.22-7.34 (m, 4 H), 7.56 (ddd, J=8.23, 6.95, 1.28 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, J=8.23, 6.95, 1.28 Hz, 1 H), 7.80-7.83 (m, 1 H), 7.96 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=8.42 Hz, 1 H); MS m/z 760 (MH+), m/z 758 (M-1)。
改変:(S)−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボン酸(33mg、0.18mol)を使用して、黄色ガラス状固体の生成物(72.4mg、62.6%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.67 (m, 2 H), 0.76 (s, 9 H), 0.78-0.82 (m, 1 H), 1.44-1.50 (m, 3 H), 1.92 (dd, J=8.42, 5.49 Hz, 1 H), 2.23-2.37 (m, 2 H), 2.61-2.69 (m, 1 H), 3.78 (s, 1 H), 4.09-4.17 (m, 2 H), 4.32-4.37 (m, 2 H), 4.56-4.64 (m, 3 H), 5.18 (dd, J=10.25, 1.83 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J=17.02, 1.28 Hz, 1 H), 5.75-5.84 (m, 1 H), 5.87-5.90 (m, 1 H), 6.79-6.91 (m, 3 H), 7.04-7.07 (m, 1 H), 7.13-7.15 (m, 2 H), 7.23-7.35 (m, 4 H), 7.53-7.59 (m, 1 H), 7.67-7.72 (m, 1 H), 7.80-7.83 (m, 1 H), 7.97 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.42 Hz, 1 H); MS m/z 836 (MH+), m/z 834 (M-1)。
THF(40mL)中の1R−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2S−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(2.3g、10.1mmol)の溶液に、CDI(1.80g、11.6mmol)を加え、そしてこのものを85℃まで30分間加熱した。rtまで冷却した後に、該反応混合物を1−メチル−シクロプロパンスルホナム(sulfonam)(1.64g、12.1mmol)およびDBU(3.08g、20.2mmol)を用いて処理した。rtで16時間撹拌後に、該反応液をEtOAc(160mL)を用いて希釈し、そして1N HCl(2×25mL)を用いて洗浄した。該水相を合わせてEtOAc(1×50mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて、H2O(50mL)およびブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮して明黄色固体の生成物(2.75g、79%)を得た。該生成物は、粗物のままで使用した。MS m/z 367 (M+Na)。
DCM(15mL)中の実施例216の工程1由来の生成物(2.66g、7.72mmol)の溶液に、TFA(15mL)を加え、そしてこのものをrtで15分間撹拌した。溶媒を濃縮した。得られた褐色油状物をDCE(30mL)中に再溶解し、そして再濃縮した。次いで、そのものをDCM(15mL)中に再溶解し、そしてEt2O中の1N HClの溶液(30mL)を用いて滴下処理した。該明黄色沈降物の生成物は真空ろ過(cacuum)によって得て、そしてこのものをEt2Oを用いて洗浄した(2.2g、定量)。該生成物を粗物のままで使用した:MS m/z 245 (MH+)。
DCM(44mL)中の実施例200の工程5由来の生成物(1.70g、4.38mmol)、DIEA(1.42g、10.95mmol)、および実施例216の工程2由来の生成物(1.23g、4.38mmol)の溶液混合物に、HATU(2.16g、5.69mmol)を加えた。該反応混合物をrtで5時間撹拌後に、そのものをDCM(50mL)を用いて希釈し、そして5%NaHCO3水溶液(25mL)を用いて洗浄した。該水相をDCM(1×25mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて、5%クエン酸水溶液(50mL)、H2O(25mL)、およびブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を逆相プレパHPLCによって精製して、白色発泡体(1.78mg、66%収率)を得た:MS m/z 615 (MH+)。
実施例216の工程3由来の生成物(1.78g、2.90mmol)の溶液に、TFA(6mL)を加え、そしてrtで20分間撹拌した。溶媒を濃縮した。得られた褐色油状物をDCE(50mL)中に再溶解し、そして再濃縮した。次いで、そのものをDCM(5mL)中に再溶解し、そしてEt2O中の1N HClの溶液(30mL)を用いて滴下処理した。該褐色沈降生成物は真空ろ過によって得て、そしてこのものをEt2Oを用いて洗浄した(1.7g、定量)。該生成物を粗物のままで使用した:MS m/z 515 (MH+)。
DCM(21mL)中の実施例216の工程4由来の生成物(1.25g、2.13mmol)、DIEA(1.10g、8.52mmol)、およびBoc−L−Tle−OH(0.640、2.76mmol)の溶液混合物に、HATU(1.21g、3.20mmol)を加えた。該反応混合物をrtで5時間撹拌後に、そのものをDCM(30mL)を用いて希釈し、そして5% NaHCO3水溶液(15mL)を用いて洗浄した。該水相をDCM(1×25mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて、5%クエン酸水溶液(30mL)、H2O(15mL)、およびブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色発泡体の化合物301(1.24g、80%収率)を得た:MS m/z 728 (MH+)。
DCM(5mL)中の化合物301(1.1g、1.51mmol)の溶液に、TFA(5mL)を加え、そしてrtで20分間撹拌した。溶媒を濃縮した。得られた褐色油状物をDCE(15mL)中に再溶解し、そして再濃縮した。次いで、そのものをDCM(3mL)中に再溶解し、そしてEt2O中の1N HCl溶液(15mL)を用いて滴下処理した。該褐色沈降物生成物は真空ろ過によって得て、そしてこのものをEt2Oを用いて洗浄した(1.04g、定量)。該生成物は粗物のままで使用した:MS m/z 628 (MH+)。
THF(2mL)中の化合物216(0.102g、0.146mmol)およびDIEA(47.3mg、0.365mmol)の溶液混合物に、DSC(55.9mg、0.218mmol)を加えた。該反応混合物をマイクロ波中、80℃まで15分間照射した。rtまで冷却後に、該反応液をtert−ブチルアミン(0.107g、1.46mmol)を用いて処理した。次いで、そのものをrtで1時間撹拌し、濃縮し、そして逆相プレパHPLCによって精製して、白色固体の生成物(62.2mg、60%収率)を得た。MS m/z 727 (MH+)。
改変:シクロペンチルアミンを出発物質として使用して、化合物218(57.5mg、53%収率)を得た:MS m/z 739 (MH+)。
改変:tert−アミルアミンを出発物質として使用して、化合物219(58.3mg、54%収率)を得た:MS m/z 741 (MH+)。
改変:tert−アミルアミンを出発物質として使用して、化合物220(10.0mg、20%収率)を得た。MS m/z 711 (MH+)。
化合物300〜304の製造
LC−MS条件:
カラム:(方法A)−Xterra MS C18 S7 3.0×50 mm
(方法B)−Xterra S7 3.0×50 mm
(方法C)−Xterra S7 C18 3.0×50 mm。
溶媒A:10% MeOH−90% H2O−0.1% TFA
溶媒B:90% MeOH−10% H2O−0.1% TFA
勾配時間:2分(A、B、C)
ホールド時間:1分(A、B、C)
流速:5mL/分(A、B、C)。
4M HCl/ジオキサン(120mL、480mmol)中のP2 Boc−(4R)−(6−メトキシ−イソキノリン−1−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2SビニルAcca)−COOEt(7.88、14.99mmol)のスラリーを2時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、そして乾燥ジオキサンと共沸させた。該残渣に、DMF(75mL)、N−メチルモルホリン(6.27mL、57.07mmol)、およびBoc−L−tert−ロイシン(5.20g、22.49mmol)、およびHATU(8.53g、22.49mmol)を加えた。該反応混合物をrtで終夜撹拌し、そして該反応混合物を氷水中にそそぐことによってワークアップし、そして1.0N塩酸を用いてpH 5にまで調節し、そしてEtOAcを用いて抽出した。該抽出物をNaHCO3(水溶液)、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そして濃縮した。該残渣を、Biotage 65Mカラム(EtOAc−ヘキサン:5〜100%を使用)を用いて精製して、生成物(8.07g、84%)を得た。保持時間:1.88 方法C);MS m/z 639 (M++1)。
THF(250mL)、CH3OH(31mL)、およびH2O(125mL)中の実施例384の工程1の生成物、{Boc−NH−P3(L−tert−BuGly)−P2[(4R)−(6−メトキシ−イソキノリン−1−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2SビニルAcca)−COOEt}(4.0g、6.26mmol)の懸濁液に、LiOH(2.4g、100.2mmol)を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、次いでこのものを1.0N塩酸を用いてpH 7にまで調節した。該有機溶媒を真空下で除去した。該水性残渣をpH 4にまで酸性とし、そしてEtOAc(2×)を用いて抽出した。該有機溶媒を合わせて乾燥し(Na2SO4/MgSO4を使用)、そして真空下で濃縮して生成物(3.79g、99%)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.05 (s, 9 H), 1.25 (m, 1 H), 1.29 (s, 9 H), 1.46 (m, 1 H), 1.72 (dd, J=8.24, 5.19 Hz, 1 H), 2.23 (q, J=8.55 Hz, 1 H), 2.68 (dd, J=13.89, 7.78 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.05 (dd, J=11.60, 3.05 Hz, 1 H), 4.23 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 4.46 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 4.63 (t, J=8.39 Hz, 1 H), 5.10 (d, J=10.38 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=17.40 Hz, 1 H), 5.85 (m, 2 H), 7.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.26 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=9.16 Hz, 1 H)。LC-MS(保持時間: 1.81 方法C) MS m/z 611 (M++1)。
THF(8mL)中のCDI(0.142g、0.87mmol)、および実施例300の工程2の生成物、{BOCNH−P3(L−t−BuGly)−P2[(4R)−6−メトキシ−イソキノリン−1−オキソ)−S−プロリン]−P1(1R,2SビニルAcca)−CO2H}(0.400g、0.58mmol)の溶液を70℃まで60分間加熱し、そしてrtまで冷却した。該反応溶液をシリンジによって均一に、4個のフラスコに分けた。該フラスコの1つに、1−エチル−シクロプロパンスルホンアミド(0.039g、0.26mmol)を加え、続いてニートのDBUの溶液(0.048mL、0.32mmol)を加えた。該反応液を終夜撹拌し、次いでこのものをシリンジフィルターを通してろ過し、そしてプレパラティブHPLC(溶媒B:50%〜100%を使用)によって精製して、化合物300(0.0638mg)を得た。1H NMR (500 MHz, 溶媒: メタノール-d4) δ ppm 0.94 (m, 2 H), 0.98 (t, J=7.48 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=3.66 Hz, 9 H), 1.27 (s, 9 H), 1.41 (dd, J=9.16, 5.49 Hz, 1 H), 1.52 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.97 (m, 1 H), 2.25 (m, 2 H), 2.61 (dd, J=13.89, 7.17 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.05 (m, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 4.43 (d, J=12.21 Hz, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 5.11 (d, J=10.38 Hz, 1 H), 5.28 (d, J=17.09 Hz, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 7.09 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=9.46 Hz, 1 H); LC-MS(保持時間: 1.92 方法A), MS m/z 742 (M++1)。
化合物301は、化合物300の製造における実施例300の工程3中に記載するのと同じ方法(1−メチルシクロプロパンスルホンアミド(0.039g、0.26mmol)を、1−エチル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用する)によって製造するが、しかし、プレパ−HPLC(溶媒B:40%〜100%を使用する)およびP−TLC(MeOH/CH2Cl2:0%〜5%を使用する)の組み合わせによって精製して、白色発泡体(0.0721g)を得た。1H NMR (500 MHz, 溶媒: メタノール-d4) δ ppm 0.93 (m, 2 H), 1.06 (s, 9 H), 1.30 (s, 9 H), 1.43 (dd, J=9.31, 5.34 Hz, 1 H), 1.52 (s, 3 H), 1.59 (m, 2 H), 1.89 (m, 1 H), 2.28 (m, 2 H), 2.65 (dd, J=14.04, 7.32 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.09 (m, 1 H), 4.29 (d, J=9.46 Hz, 1 H), 4.47 (d, J=11.29 Hz, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 5.15 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 5.32 (d, J=16.79 Hz, 1 H), 5.74 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 6.62 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.27 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=9.16 Hz, 1 H), LC-MS(保持時間: 1.86 方法A), MS m/z 728 (M++1)。
化合物302は、化合物300の製造における実施例300の工程3中に記載するのと同じ方法(1−メチル−シクロプロパンスルホンアミド(0.039g、0.26mmol)を、1−エチル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)で製造し、そしてプレパ−HPLC(溶媒B:50%〜100%)によって精製して、白色発泡体(0.0628g)を得た。1H NMR (500 MHz, 溶媒: メタノール-d4) δ ppm 0.91 (t, J=7.32 Hz, 4 H), 0.94 (m, 2 H), 1.04 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.45 (m, 3 H), 1.59 (m, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 1.88 (m, 2 H), 2.26 (m, 2 H), 2.61 (dd, J=13.73, 7.32 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.06 (m, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 4.43 (d, J=12.21 Hz, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 5.11 (d, J=10.07 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=18.01 Hz, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 7.09 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.25 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.85 Hz, 1 H); LC-MS(保持時間: 1.97 方法A), MS m/z 756 (M++1)。
化合物303は、化合物300の製造における実施例300の工程3中に記載するのと同じ方法で(1−ベンジル−シクロプロパンスルホンアミド(0.055g、0.26mmol)を、1−エチル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)製造し、そしてプレパ−HPLC(溶媒B:50%〜100%を使用する)によって精製して、白色発泡体(0.070g)を得た。1H NMR (500 MHz, 溶媒: メタノール-d4) δ ppm 0.63 (m, 2 H), 0.96 (s, 9 H), 1.27 (s, 9 H), 1.44 (m, 3 H), 1.91 (m, 1 H), 2.25 (m, 2 H), 2.62 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 3.28 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.04 (m, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.43 (d, J=11.90 Hz, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 5.17 (d, J=10.07 Hz, 1 H), 5.34 (d, J=17.09 Hz, 1 H), 5.77 (m, 2 H), 7.08 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 7.26 (m, 4 H), 7.87 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.85 Hz, 1 H); LC-MS(保持時間: 2.03 方法A), MS m/z 804 (M++1)。
−78℃まで冷却したTHF(10mL)中に溶解したシクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(1.0g、4.52mmol)の溶液に、n−BuLi(6.4mL、10.2mmol、ヘキサン中の1.6M)を加え、そして該反応混合物を1時間撹拌した。この溶液に、NCS(0.86g、6.34mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。5分間撹拌後に、該浴を氷浴に変えて、そして該混合物を該温度で3時間撹拌した。該反応混合物を氷水を用いて希釈し、該pHを4以下にまで調節した。該水性混合物をEtOAcを用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し(MgSO4を使用)、濃縮し、そしてSiO2フラッシュクロマトグラフィー(溶出液として、0%〜60% EtOAc/ヘキサンを使用する)によって精製して、白色固体の1−クロロ−シクロプロパンスルホンアミド−tert−ブチルカルバメート(0.98g、67%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (m, 11 H), 2.01 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H)。
シクロプロピルスルホニルアミンtert−ブチルカルバメート(0.148g、0.58mmol)およびTFA(1mL)の混合物を、rtで2.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去することにより、明褐色固体の生成物(0.09g、100%)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.38 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H)。
THF(2mL)中の化合物300の製造における実施例300の工程2の生成物(0.10g、0.16mmol)およびCDI(0.037mg、0.229mmol)の溶液を70℃で60分間加熱し、そしてrtまで冷却した。1−クロロシクロプロピルスルホンアミド(0.027g、0.14mmol)およびニートのDBU(0.024mL、0.16mmol)を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、そしてこのものをプレパHPLCによって直接に精製して、明褐色固体の生成物、化合物304(34.1mg、%)を得た。1H NMR (500 MHz, 溶媒: メタノール-d4) δ ppm 1.03 (s, 9 H), 1.27 (s, 9 H), 1.46 (m, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 1.98 (m, 2 H), 2.29 (m, 2 H), 2.61 (dd, J=13.73, 7.32 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.05 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 5.13 (d, J=10.07 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=16.79 Hz, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 7.08 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=9.16 Hz, 1 H); LC-MS(保持時間: 1.83 方法B), MS m/z 748 (M++1)。
化合物400〜401の製造
実施例400:化合物400の製造
DMSO(10mL)中のN−BOC−3(R)−ヒドロキシ−L−プロリン(231mg、1.0mmol)の溶液に周囲温度で、tert−ブトキシカリウム(336mg、3.0mmol)を1回で加えた。生成した懸濁液をこの温度で30分間撹拌し、その後に10℃まで冷却した。1−クロロ−イソキノリン(180mg、1.1mmol)を固体として1回で加え、そして最終的な混合物を周囲温度で12時間撹拌した。氷冷5%クエン酸(水溶液)を用いてクエンチし、EtOAc(100mL)を用いて抽出した。該水相をEtOAcを用いて再び抽出した。該有機相を合わせて5%クエン酸(水溶液)およびブラインを用いて繰り返して洗浄し、MgSO4を乾燥し、ろ過した。該ろ液を真空下で蒸発して乾固させて、オフホワイト色発泡体の目的生成物(329mg、92%)を得た。この物質を更に精製することなく粗物として、次の工程の反応に使用した。1H NMR (CD3OD) δ 1.42, 1.44 (回転異性体(rotamers), 9H), 2.39-2.44 (m, 1H), 2.68-2.72 (m, 1H), 3.80-3.87 (m, 2H), 4.44-4.52 (m, 1H), 5.78 (b, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), ), 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H); LC-MS(保持時間: 1.61分, 方法B), MS m/z 359 (M++H)。
CH2Cl2(5mL)中の実施例400の工程1の生成物(114mg、0.32mmol)、HATU(253mg、0.67mmol)、および実施例XX、工程XXの生成物(107mg、0.33mmol)の混合物に、DIPEA(129mg、1.0mmol)を0℃で加えた。周囲温度で12時間撹拌後に、生成した溶液をCH2Cl2(5mL)を用いて希釈し、氷冷5%クエン酸(水溶液)を用いて洗浄した。該有機相を5%クエン酸(水溶液)およびブラインを用いてそれぞれ洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そしてろ過した。該ろ液を真空下で蒸発させて、乾固させた。該残渣をプレパHPLCによって精製して、発泡体の目的生成物(86mg、43%)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.09-0.10 (m 2H), 0.46-0.47 (m, 2H), 0.69-0.70 (m, 1H), 1.13-1.17 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.54 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 2H), 4.41-4.43 (m, 1H), 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J=15.0 Hz, 1H), 5.73-5.78 (m, 1H), 5.81 (b, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.16 (b, 1H); LC-MS(保持時間: 1.86 分, 方法B), MS m/z 625 (M++H)。
DCM(1mL)およびTFA(1mL)中の実施例400の工程2の生成物(77mg、0.12mmol)の溶液を、室温で1.5時間撹拌した。該揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をジエチルエーテル中の1N HCl(5mL)中に懸濁し、そして真空下で濃縮した。この操作方法を1回繰り返した。得られた混合物をペンタンからトリチュレートして、ろ過して、吸湿性のオフホワイト色固体の目的生成物(65mg、91%)を得た。LC-MS(保持時間: 1.35分, 方法B), MS m/z 525 (M++H)。
CH2Cl2(2mL)中の実施例400の工程3の生成物(65mg、0.12mmol)、HATU(66mg、0.17mmol)、およびN−Boc−t−ブチル−L−グリシン(32mg、0.14mmol)の混合物に、DIPEA(39mg、0.35mmol)を0℃で加えた。周囲温度で12時間撹拌後に、生成した溶液をCH2Cl2(5mL)を用いて希釈し、氷冷5%クエン酸(水溶液)を用いて洗浄した。該有機相を5%クエン酸(水溶液)およびブラインを用いてそれぞれ洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そしてろ過した。該ろ液を真空下で蒸発させて乾固させた。該残渣をプレパHPLCによって精製して、白色固体の化合物400(45mg、53%)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.04-0.12 (m 2H), 0.44-0.48 (m, 2H), 0.67-0.70 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 1.13-1.18 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.49-1.58 (m, 3H), 1.76-1.95 (m, 3H), 2.21-2.31 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 1H), 4.26-4.27 (m, 1H), 4.46-4.48 (m, 1H), 4.54-4.56 (m, 1H), 5.11 (d, J=10 Hz, 1H), 5.26 (d, J=20 Hz, 1H), 5.69-5.78 (m, 1H), 5.88 (b, 1H), 6.66-6.68 (b, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H); LC-MS(保持時間: 1.92 分, 方法B), MS m/z 738 (M++H)。
化合物401は、実施例400の工程4中に記載するのと同じ方法によって(代わりに、実施例401の工程2の生成物を使用することを除く)、製造した。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.67 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.99-1.02 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.44-1.48 (m, 3H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.25-2.30 (m, 2H), 2.62-2.69 (m, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 4.24 (b, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 5.18 (d, J=10 Hz, 1H), 5.34 (d, J=15 Hz, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 5.86 (b, 1H), 7.13-7.26 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 4H), 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.08 (b, 1H);LC-MS(保持時間: 2.03分, 方法B), MS m/z 774 (M++H)。
化合物500〜502の製造
実施例500:化合物500の製造
ピペリジン(1mL)およびエタノール(10mL)中の3,5−ジメチル−4−ニトロ−イソキサゾール(1.42g、10.0mmol)、フェニルアセトアルデヒド(1.32g、11.0mmol)の混合物を、16時間加熱還流した。周囲温度まで冷却後した後に、析出した生成物をろ過によって集めた。該ケーキを冷エタノールを用いて十分に洗浄して、白色固体の目的生成物(1.20g、53%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.87 (s, 3H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.7-7.80 (m, 2H);
LC-MS(保持時間: 1.19分, 方法B), MS m/z 227 (M++H)。
クロロホルム(10mL)中の3−メチル−5−フェニル−イソキサゾール[4,5−b]ピリジン4−オキシド(1.00g、4.40mmol)およびPOCl3(2.71g、17.7mmol)の溶液を、1時間加熱還流した。周囲温度まで冷却後に、最終溶液をクロロホルム(50mL)を用いて希釈し、そしてNaHCO3(水溶液)(2個の50mL部)およびブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。該残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン−EtOAcを使用する)によって精製して、白色固体の目的生成物(790mg、73%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.72 (s, 3H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.00-8.03 (m, 2H); LC-MS(保持時間: 1.76分, 方法B), MS m/z 245, 247 (M++H)。
CH2Cl2(100mL)中の4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(H−Hyp−OMe HCl)(1.81g、10.0mmol)、HATU(5.70g、15.0mmol)、およびN−BOC−t−ブチル−L−グリシン(2.42g、10.5mmol)の混合物に、DIPEA(3.47g、31.0mmol)を0℃で加えた。周囲温度で12時間撹拌後に、該生成した溶液をCH2Cl2(100mL)を用いて希釈し、氷冷5%クエン酸(水溶液)を用いて洗浄した。該有機相を、5%クエン酸、1M NaOHおよびブラインを用いてそれぞれ洗浄し、MgSO4を乾燥し、そしてろ過した。該ろ液を真空下で蒸発させて、オフホワイト色発泡体の目的生成物(3.55g、99%)を得た。この生成物を、更に精製することなく粗物として次の反応に使用した。1H NMR (CD3OD) δ 1.04 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.70-3.79 (m, 2H), 4.28 (b, 1H), 4.46 (b, 1H), 4.74-4.80 (m, 1H); LC-MS(保持時間: 1.28分, 方法B), MS m/z 359 (M++H)。
THF(50mL)、MeOH(50mL)、およびLiOHモノ水和物(H2O(50mL)中、0.83g、19.9mmol)の混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。該揮発物を真空下で除去後に、該残渣を0.1M NaOH(100mL)中に溶解した。この水溶液をエーテル(50mL)を用いて洗浄し、1M HClによってpH 4にまで酸性とした。EtOAc(100mL)を用いて抽出した。該有機相を5%クエン酸およびブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、乾固するまで蒸発させて、白色発泡体の目的生成物(3.20g、95%)を得た。この生成物を、更に精製することなく粗物として使用した。1H NMR (CD3OD) δ 1.02 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 2H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.46-4.51 (m, 2H), 6.37-6.41 (m, 1H); LC-MS(保持時間: 1.14分, 方法B), MS m/z 345 (M++H)。
DMSO(30mL)中の実施例500の工程4の生成物(1.01g、2.93mmol)の溶液に、tert−ブトキシカリウム(1.02g、9.08mmol)を加えた。該生成する溶液を周囲温度で1時間撹拌し、その後に、更なる7−クロロ−3−メチル−5−フェニル−イソキサゾロ[4,5−b]ピリジン(0.75g、3.08mmol)を加えた。最終的な溶液を12時間撹拌した。次いで、氷水を用いてクエンチし、1M HClを用いてpH 4にまで酸性とし、EtOAc(2個の200mL部を使用する)を用いて抽出した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、蒸発させた。該残渣を、プレパHPLC(60%B〜100%B、15分間の勾配を使用する)によって精製して、淡黄色固体の目的生成物(305mg、19%)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 1.02 (s, 9H), 1.17 (s, 9H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.85-2.93 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.14 (b, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 4.62-4.71 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H);
LC-MS(保持時間: 1.89分, 方法B), MS m/z 553 (M++H)。
CH2Cl2(5mL)中の実施例500の工程5の生成物(82mg、0.15mol)、HATU(84mg、0.22mmol)および実施例200の工程4の生成物(58mg、016mmol)の混合物に、DIPEA(50mg、0.44mmol)を0℃で加えた。周囲温度で12時間撹拌後に、生成した溶液をCH2Cl2(15mL)を用いて希釈し、そして氷冷5%クエン酸(水溶液)を用いて洗浄した。該有機相を5%クエン酸(水溶液)およびブラインを用いてそれぞれ洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そしてろ過した。該ろ液を乾固するまで真空下で蒸発させた。該残渣を、プレパHPLCによって精製して、オフホワイト色固体の化合物500(42mg、33%)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.62-0.67 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.99-1.02 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.44-1.47 (m, 3H), 1.91-1.94 (m, 1H), 2.27-2.37 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 4H), 4.08-4.10 (m, 1H), 4.17 (b, 1H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.57-4.60 (m, 1H), 5.19 (d, J=10 Hz, 1H), 5.36 (d, J=20 Hz, 1H), 5.70 (b, 1H), 5.77-5.83 (m, 1H), 7.14-7.15 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.47-7.50 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H), 9.16 (b, 1H); LC-MS(保持時間: 2.06分, 方法B), MS m/z 855 (M++H)。
LC-MS(保持時間: 2.02分, 方法B), MS m/z 807 (M++H)。
化合物600〜605の製造
実施例600:化合物600の製造
THF(26mL)中の1R−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2S−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(2.1g、9.24mmol)の溶液に、CDI(1.87g、11.6mmol)を加え、そしてこのものを78℃まで45分間加熱した。rtまで冷却後に、該反応混合物を1−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホン酸アミド(2.11g、12.01mmol)およびDBU(2.95g、19.4mmol)を用いて処理した。rtで14時間撹拌後に、該反応液をEtOAc(50mL)を用いて希釈し、そして1N HCl(4×50mL)を用いて洗浄した。該水相を合わせて、EtOAc(3×50mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮して明褐色固体の生成物(3.48g、98%)を得た。該生成物は、粗物として使用した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.07 (q, J=4.88 Hz, 2 H) 0.44-0.48 (m, 2 H) 0.68-0.72 (m, 1 H) 1.14 (s, 2 H) 1.28 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H) 1.43 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 1.46 (s, 9 H) 1.49-1.53 (m, 2 H) 1.81 (dd, J=7.78, 5.34 Hz, 1 H) 1.86 (s, 2 H) 2.16-2.20 (m, 1 H) 5.08 (dd, J=10.38, 1.22 Hz, 1 H) 5.27 (dd, J=17.24, 1.37 Hz, 1 H) 5.51-5.55 (m, 1 H)。
DCM(15mL)中の実施例600の工程1由来の生成物(3.75g、9.75mmol)の溶液に、TFA(15mL)を加え、そしてこのものをrtで20分間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、粘性褐色油状物(定量)を得た。該生成物を粗物として使用した。: MS m/z 285 (MH+)。
中圧フラスコ(Chemglass)内でDMF(150mL)中の2−ブロモ安息香酸(10g、49.75mmol)の溶液に、ベンズアミジン(8.6g、54.73mmol)、K2CO3(20.6g、149.3mmol)および銅粉(632、g、9.95mmol)を加えた。該反応混合物を180℃まで4時間加熱した。銅および過剰量のK2CO3を、セライトパッドを用いる熱真空ろ過によって除去し、そして熱MeOHを用いて洗浄した。該ろ液をrtまで冷却し、そして白色沈降物を真空ろ過によって得た(7.5g、68%収率)。
THF(200mL)中のBoc−シス−ヒドロキシプロリン−OMe(5.0g、20.39mmol)および実施例600の工程3由来の生成物(4.53g、20.39mmol)の0℃のスラリーに、Ph3P(6.42g、24.47mmol)およびアゾカルボン酸ジイソプロピル(4.95g、24.47mmol)を滴下した。rtで24時間撹拌後に、該反応混合物をEtOAc(100mL)を用いて希釈し、10%Na2CO3水溶液(2×50mL)およびH2O(2×50mL)を用いて洗浄した。該水相を分離し、そしてEtOAc(1×100mL)を用いて抽出し直した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮して黄色粘性油状物を得て、このものをヘキサン中の最少量のEtOAc中に再溶解して、4℃で副生成物であるPh3POのほとんどを析出させるのに有効とした。Ph3POを真空ろ過によって除去し、そして液体ろ液を濃縮した。得られる粘性油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、4:1 ヘキサン:EtOAcを使用する)によって精製して、白色発泡体の生成物(8.86g、97%収率)を得た。
a)実施例600の工程4由来の生成物(4.05g、9.01mmol)を、DCM中の50% TFA(45mL)中に溶解し、そしてrtで20分間撹拌した。該溶媒を濃縮し、そして得られた褐色粘性油状物を真空下で終夜乾燥した。該生成物を、次の反応に直接に使用した。
THF(20mL)中の実施例600の工程5a由来の生成物(1.51g、2.68mmol)の溶液に、1N NaOH(6.7mL、6.7mmol)を加えた。rtで24時間撹拌後に、該反応混合物をEt2O(1×25mL)を用いて抽出した。該Et2O相をH2O(2×5mL)を用いて洗浄した。該水相を合わせて、1N HClを用いてpH=5にまで酸性とし、そしてDCM(3×50mL)を用いて抽出した。該DCM相を合わせてMgSO4を用いて乾燥し、濃縮し、そして真空下で乾燥して白色固体の生成物(1.2g、82%収率)を得た。
DCM(5mL)中の実施例600の工程6由来の生成物(0.250g、0.456mmol)およびDIEA(0.177g、1.37mmol)の溶液に、実施例600の工程2由来の生成物(0.182g、0.456mmol)およびHATU(0.225g、0.592mmol)を加えた。rtで14時間撹拌後に、該反応混合物を5%NaHCO3水溶液(5mL)および5%クエン酸水溶液(5mL)を用いて洗浄した。DCM(25mL)を使用して2個の水相を抽出して、NaHCO3相を用いて開始した。該有機相を合わせて、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮して褐色粘性油状物を得て、このものをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体の生成物(0.299g、80%収率)を得た。MS m/z 815 (MH+)。
改変:実施例200の工程4由来の生成物を出発物質として使用して、化合物601(0.309g、80%収率)を得た。MS m/z 851 (MH+)。
DCM(1.5mL)中の実施例600(0.245g、0.301mmol)の溶液に、TFA(1.5mL)を加えた。rtで15分間撹拌後に、該反応混合物を濃縮し、そして真空下で乾燥して、明褐色固体の生成物(0.281g、99%収率)を得た。該生成物を粗物として使用した。MS m/z 715 (MH+)。
改変:化合物601を出発物質として使用して、化合物603(0.290g、定量)を得た。MS m/z 751 (MH+)。
DCM(2mL)中の化合物602(50.0mg、0.053mmol)およびDIEA(28.0mg、0.212mmol)の溶液混合物に、無水酢酸(21.7mg、0.212mmol)を加えた。rtで14時間撹拌後に、反応液を濃縮し、そして逆相プレパHPLCによって精製して、白色固体の生成物(32.3mg、81%収率)を得た。MS m/z 757 (MH+)。
改変:化合物602およびピラジン−2−カルボン酸を出発物質として使用して、化合物605(38.2mg、88%収率)を得た。MS m/z 821 (MH+)。
化合物700〜710
化合物700および701は、本明細書中に記載するプロセスを用いて製造した。化合物700および701の構築において使用する官能化P2プロリン中間体の製造は、CT−2723中に記載されている。
化合物800の製造
実施例800:化合物800の製造
2−アミノ−6−メチルピリジン(1.08g、10.0mmol)、ベンゾイル酢酸エチル(2.30g、12.0mmol)およびポリリン酸(6.00g、61.2mmol)の混合物を、110℃まで5時間加熱した。周囲温度まで冷却後に、該混合物を氷水(20mL)中にそそぎ、そして10M NaOHを用いてpH 7にまで中和した。CHCl3を用いて抽出した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、蒸発させた。該残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン−EtOAcを使用する)によって精製して、淡黄色固体の目的生成物(510mg、22%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 3.08 (s, 3H), 6.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 5H), 8.04-8.06 (m, 2H); LC-MS(保持時間: 1.21分, 方法B), MS m/z 237 (M++H)。
融解ジフェニルエーテル(5mL)中の6−メチル−2−フェニル−ピリド[1,2a]ピリミジン−4−オン(489mg、2.07mmol)の溶液を、静かに5時間加熱還流した。周囲温度まで冷却後に、生成した懸濁液をジエチルエーテル(10mL)を用いて希釈し、ろ過した。該ケーキをジエチルエーテルを用いて十分に洗浄して、褐色がかった固体の目的生成物(450mg、92%)を得た。LC-MS(保持時間: 1.25分, 方法B), MS m/z 237 (M++H)。
POCl3(10mL)中の7−メチル−2−フェニル−1H−[1,8]ナフチリジン−4−オン(450mg、1.91mmol)の懸濁液を、静かに3時間加熱還流した。真空下で蒸発させた。該残渣を氷水(20mL)中にそそぎ、そして10M NaOHを用いてpH 10にまで中和した。CHCl3を用いて抽出した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。該残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン−EtOAcを使用する)によって精製して、ピンク色固体の目的生成物(450mg、92%)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 2.80 (s, 3H), 7.54-7.56 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.25-8.30 (m, 3H), 8.58 (d, J=8.4 Hz, 1H); LC-MS(保持時間: 1.39分, 方法B), MS m/z 255, 257 (M++H)。
化合物800は、実施例500の工程6中に記載するのと同じ方法(代わりに、実施例800の工程4の生成物を使用することを除く)によって製造した。
1H NMR (CD3OD) δ 0.64 (b, 2H), 0.98 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.45-1.47 (m, 3H), 1.91-1.94 (m, 1H), 2.28-2.32 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 4H), 4.08-4.10 (m, 1H), 4.21 (b, 1H), 4.56-4.61 (m, 2H), 5.17 (d, J=10 Hz, 1H), 5.32 (d, J=15 Hz, 1H), 5.63 (b, 1H), 5.73-5.79 (m, 1H), 7.14-7.15 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 4H), 8.22-8.24 (m, 2H), 8.56 (d, J=10 Hz, 1H); LC-MS(保持時間: 1.87分, 方法B), MS m/z 865 (M++H)。
カラム:方法A:YMC ODS-A C18 S7 (4.6×33 mm)
方法B:YMC Xterra ODS S7 (3.0×50mm)
方法C:Xterra ms C18 (4.6×33mm)
方法D:YMC ODS-A C18 S3 (4.6×33 mm);
勾配:100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒B;
勾配時間:3分間;
ホールド時間:1分間;
流速:5mL/分;
検出波長:220nm;
溶媒:溶媒A:10%MeOH/90%水/0.1%TFA;
溶媒B:90%MeOH/10%水/0.1%TFA。
以下の条件を、プレパHPLC分離のために使用した。
カラム:Phenomenex-Luna 30×100 mm, S5;
勾配:60%溶媒A/40%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒B;
勾配時間:15分間;
停止時間:20分間;
流速:30mL/分;
検出波長:220nm;
溶媒:溶媒A:10%MeOH/90%水/0.1%TFA;
溶媒B:90%MeOH/10%水/0.1%TFA。
生物学的な研究
組換えHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体FRETペプチドアッセイ
このインビトロアッセイの目的は、以下に記載するBMS、H77またはJ416S株由来のHCV NS3プロテアーゼ複合体の、本発明の化合物による阻害を測定することである。このアッセイにより、HCV NS3プロテアーゼタンパク質分解活性の阻害に関して本発明の化合物がどの程度有効であるかの指標が得られる。
100−[(δFinh/δFcon)×100]
[式中、δFは、曲線の線形領域での蛍光の変化である]。阻害−濃度データに非線形カーブフィッティングを行い、そして、50%有効濃度(IC50)を、式:y=A+((B−A)/(1+((C/x)∧D)))を用いるExcel X1-fitソフトウェアを使用することによって計算した。
HCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体の阻害に関して、他のセリンまたはシステインのプロテアーゼとの比較で、本発明の化合物のインビトロ選択性を実証するために、特異性アッセイを行った。
50mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩(Tris-HCl)pH 8、0.5M 硫酸ナトリウム(Na2SO4)、50mM NaCl、0.1mM EDTA、3% DMSO、0.01% ツウィーン−20と、
133μM succ−AAA−pNA、および20nM HNEまたは8nM PPE;100μM succ−AAPF−pNAおよび250pM キモトリプシン。
100mM NaHPO4(リン酸水素ナトリウム)pH 6、0.1mM EDTA、3% DNSO、1mM TECP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩)、0.01%ツウィーン−20、30μM Z−FR−pNA、および5nM カテプシンB(使用前に、20mM TECPを含有する緩衝液中で活性化した酵素ストック)。
[1−((UVinh−UVblank)/(UVctl−UVblank))]×100
を使って計算した。
Lohmann V,Korner F,Koch J,Herian U,Theilmann L,Bartenschlager R.による,Science 285 (5424): 110-3(1999)に記載されているように、HCVレプリコンホールセル系を確立した。この系により、本発明者らはHCVプロテアーゼ化合物がHCV RNA複製に及ぼす影響を評価することができるようになった。簡単に述べると、Lohmannの報文に記載されているHCV 1b株配列(受託番号:AJ238799)を使って、5’内部リボソーム侵入部位(IRES)、ネオマイシン耐性遺伝子、EMCV(脳心筋炎ウイルス)−IRES、およびHCV非構造タンパク質、NS3−NS5B、並びに3’非翻訳領域(NTR)をコードするHCV cDNAを作製した。該cDNAのインビトロ転写物をヒト肝細胞癌セルライン、Huh7にトランスフェクトした。該HCVレプリコンを恒常的に発現させる細胞の選択は、選択マーカー、ネオマイシン(G418)の存在下で達成した。得られたセルラインを、プラス鎖およびマイナス鎖RNA産生、並びにタンパク質産生に関して、時間を超えて確認した。
10%ウシ胎仔血清(FCS)および1mg/mL G418(Gibco-BRL)を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で、該HCVレプリコンを恒常的に発現させるHuh7細胞を増殖した。前日の夜に細胞を96ウェル組織培養滅菌プレートに播種した(1.5×104細胞/ウェル)。希釈プレート中の4%FCS、1:100のペニシリン/ストレプトマイシン、1:100のL−グルタミンおよび5%DMSOを含有するDMEM中で、化合物および非化合物のコントールを調製した(アッセイ時の最終DMSO濃度は0.5%である)。化合物/DMSO混合物を細胞に加え、37℃で4日間インキュベートした。4日後に、プレートをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で十分にすすいだ(150μLで3回)。FRETペプチド(インビトロ酵素アッセイに関して説明した、RET S1)を含有する25μLの溶解アッセイ試薬で細胞を溶解した。この溶解アッセイ試薬は、5×細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬(Promega、カタログ番号E153A)から、これを蒸留水で1×に希釈し、最終濃度が150mMになるようにNaClを加え、FRETペプチドを100%DMSO中の2mMストック液から最終濃度が10μMになるように希釈して、調製した。次いで、励起波長340nm/発光波長490nm、自動モードで21サイクルに設定しておいたCytoFluor 4000装置に該プレートを入れ、キネティックモードでプレートを読み取った。EC50の決定はIC50の決定について説明したように行った。
第2のアッセイとして、レプリコンFRETアッセイからのEC50測定を、ルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて確認した。レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイの利用は、Kriegerらによって初めて記述された(Krieger N,Lohmann VおよびBartenschlager R,J.による, Virol. 75 (10): 4614-4624(2001))。本発明者らのFRETアッセイに関して説明したレプリコンコンストラクトを、ヒト化型ウミシイタケルシフェラーゼのN末端に融合したブラストサイジン耐性遺伝子でネオマイシン耐性遺伝子を置き換えることによって改変した(サブクローニングには、制限部位Asc1/Pme1を使用した)。1179位の適応的突然変異(セリンからイソロイシンへ)も導入した(Blight KJ,Kolykhalov AA,Rice CMによる, Science 290(5498): 1972-1974)。ルシフェラーゼレポーターアッセイは、前日の夜にT75フラスコ1個につき2×106細胞の密度でhuh7細胞を播種することによって準備した。翌日、7.5mLのOpti−MEMを用いて、細胞を洗浄した。Invitrogenのプロトコールに従って、40μLのDMRIE−Cを5mLのOpti−MEMと一緒に渦巻いた後、5μgのHCVレポーターレプリコンRNAを加えた。その混合物を、洗浄したhuh7細胞に加え、37℃で4時間放置した。その間に、希釈プレート中の10%FCSおよび5%DMSOを含有するDMEMに、化合物の段階希釈液および化合物非含有のコントロールを調製した(アッセイ時の最終DMSO濃度は0.5%である)。化合物/DMSO混合物を24ウェルプレートの各ウェルに加えた。4時間後に、トランスフェクション混合物を吸引し、細胞を5mLのOpti−MEMで洗浄してから、トリプシン処理を行った。トリプシン処理した細胞を10% DMEMに再懸濁し、化合物含有または化合物非含有のコントロールを含む24ウェルプレートに、2×104細胞/ウェルで播種した。プレートを4日間インキュベートした。4日後に、培地を除去し、細胞をPBSで洗浄した。各ウェルに100μLの1×ウミシイタケルシフェラーゼ溶解緩衝液(Promega)を直ちに加え、後で分析するためにプレートを−80℃で冷凍するか、または15分間溶解後にアッセイを行った。各溶解液(40μL)を各ウェルから96ウェルブラックプレート(透明底)に移した後、200μLの1×ウミシイタケルシフェラーゼアッセイ基質を加えた。Packard TopCount NXT上でルミネッセンスプログラムを使って、直ちにプレートを読み取った。
コントロールに対する%=[実験ウェルでの平均ルシフェラーゼシグナル(+化合物)]/[DMSOコントロールウェルでの平均ルシフェラーゼシグナル(−化合物)]。
IC50活性範囲(NS3/4A BMS菌株):Aは、10〜100マイクロモル(μM)であり;Bは、1〜10μMであり;Cは、0.1〜1μMであり;そして、Dは、0.1μMよりも小さい。
EC50活性範囲(試験する化合物について):Aは、10〜100μMであり;Bは、1〜10μMであり;Cは、0.1〜1μMであり;そして、Dは、0.1μMよりも小さい。
表2中に示す実施例番号および化合物番号を用いることによって、化合物の構造を本明細書中に見出すことができることに注意する。
Claims (45)
- 式:
(a)Aは、式:
zは、式;
pは、1、2または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、C3〜7シクロアルキル;C4〜7シクロアルケニル;C6〜10アリール;C7〜14アルキルアリール;C6〜10アリールオキシ;C7〜14アルキルアリールオキシ;C8〜15アルキルアリールエステル;Het;または、場合により置換されたC1〜8アルキル(ここで、該置換基は、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C8〜15アルキルアリールエステル、またはHetである)であるか;あるいは、
qは0であるという条件で、R1は、トリアルキルシランまたはハロゲンであり;
(b)mは、1または2であり;
(c)nは、1または2であり;
(d)R2は、H;または、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC3〜7シクロアルキル(各々は場合によりハロゲンで置換される)であり;
(e)R3は、場合により置換されたC1〜8アルキル(該置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C2〜6アルキルエステル、またはC8〜15アルキルアリールエステルである);C3〜12アルケニル;C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10アルキルシクロアルキル(ここで、該シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは場合により、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC1〜6アルコキシで置換される)であるか、あるいはR3はそれが結合する炭素原子と一緒になって、場合によりC2〜6アルケニルで置換されたC3〜7シクロアルキル基を形成し;
(f)R4またはR5がHである場合には、YはHであるという条件で、Yは、H;ニトロで置換されたフェニル;ニトロで置換されたピリジル;または、場合によりシアノ、OHもしくはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜6アルキルであり;
(g)Bは、H、C1〜6アルキル、R4−(C=O)−、R4O(C=O)−、R4−N(R5)−C(=O)−、R4−N(R5)−C(=S)−、R4SO2−、またはR4−N(R5)−SO2−であり;
(h)R4は、(i)場合により置換されたC1〜10アルキル(該置換基は、フェニル、カルボキシル、C1〜6アルカノイル、1〜3個のハロゲン、ヒドロキシ、−OC(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、場合によりC1〜6アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドである);(ii)C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルコキシ、もしくはC4〜10アルキルシクロアルキル(各々は場合により、ヒドロキシ、カルボキシル、(C1〜6アルコキシ)カルボニル、場合によりC1〜6アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換される);(iii)C6〜10アリール、もしくはC7〜16アリールアルキル(各々は場合により、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または場合によりC1〜6アルキルで置換されたアミノで置換される);(iv)Het;(v)ビシクロ(1.1.1)ペンタン;または、(vi)−C(O)OC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニルであり;
(i)R4はC1〜10アルキルであるという条件で、R5は、H;場合により1〜3個のハロゲンで置換されたC1〜6アルキル;または、C1〜6アルコキシであり;
(j)Xは、O、S、SO、SO2、OCH2、CH2O、またはNHであり;
(k)R’は、場合によりRaで置換されたイソキノリンであり;そして、
(l)Raは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルコキシ、ハロ−C1〜6アルキル、CF3、モノ−もしくはジ−ハロ−C1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、NO2、SH、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミド、カルボキシル、(C1〜6)カルボキシエステル、C1〜6アルキルスルホン、C1〜6アルキルスルホンアミド、ジ(C1〜6)アルキル(アルコキシ)アミン、C6〜10アリール、C7〜14アルキルアリール、または5〜7員単環式へテロ環であり;そして、
(m)R6およびR7は各々独立して、H;または、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニルもしくはC6〜10アリールであり、これらの各々は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、アミノ、またはフェニルで置換され得る]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得るエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 - Aは、式:
zは、式;
pは、1、2または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、C3〜7シクロアルキル;C4〜7シクロアルケニル;C7〜14アルキルアリール;C7〜14アルキルアリールオキシ;C8〜15アルキルアリールエステル;または、場合により置換されたC1〜8アルキル(ここで、該置換基は、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C6〜10アリール、C6〜10アリールオキシ、C8〜15アルキルアリールエステル、またはHetである)であるか;あるいは、qは0であるという条件で、R1は、トリアルキルシランまたはハロゲンであり;そして、
R6およびR7は各々独立して、H;または、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニルもしくはC6〜10アリールであり、これらの各々は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、アミノ、またはフェニルで置換され得る、
請求項1記載の化合物。 - R2は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC3〜7シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R2はC2〜6アルケニルである、請求項3記載の化合物。
- R3は、場合によりC6アリール、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C2〜6アルキルエステル、もしくはC8〜15アルキルアリールエステルで置換されたC1〜8アルキル;C3〜12アルケニル;C3〜7シクロアルキル;または、C4〜10アルキルシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R3は、場合によりC1〜6アルコキシで置換されたC1〜8アルキル;または、C3〜7シクロアルキルである、請求項5記載の化合物。
- YはHである、請求項1記載の化合物。
- Bは、H、C1〜6アルキル、R4−(C=O)−、R4O(C=O)−、R4−N(R5)−C(=O)−、R4−N(R5)−C(=S)−、R4SO2−、またはR4−N(R5)−SO2−である、請求項1記載の化合物。
- Bは、R4−(C=O)−、R4O(C=O)−、またはR4−N(R5)−C(=O)−である、請求項8記載の化合物。
- BはR4O(C=O)−であり、そしてR4はC1〜6アルキルである、請求項9記載の化合物。
- R4は、(i)場合によりフェニル、カルボキシル、C1〜6アルカノイル、1〜3個のハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシで置換されたC1〜10アルキル;(ii)C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルコキシ、もしくはC4〜10アルキルシクロアルキル;または、(iii)C6〜10アリールもしくはC7〜16アリールアルキル(各々は場合により、C1〜6アルキルまたはハロゲンで置換される)である、請求項1記載の化合物。
- R4は、(i)場合により1〜3個のハロゲンもしくはC1〜6アルコキシで置換されたC1〜10アルキル;または、(ii)C3〜7シクロアルキルもしくはC4〜10アルキルシクロアルキルである、請求項11記載の化合物。
- R5は、Hまたは、場合により1〜3個のハロゲンで置換されたC1〜6アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R5はHである、請求項13記載の化合物。
- XはOまたはNHである、請求項1記載の化合物。
- Raは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルキル、ハロ、アミノ、C6アリール、または5〜7員単環式へテロ環である、請求項1記載の化合物。
- 式:
(a)Aは、式:
zは、式;
pは、1、2または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、C3〜7シクロアルキル;C4〜7シクロアルケニル;C7〜14アルキルアリール;C7〜14アルキルアリールオキシ;C8〜15アルキルアリールエステル;または、場合により置換されたC1〜8アルキル(ここで、該置換基は、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C6〜10アリール、C6〜10アリールオキシ、C8〜15アルキルアリールエステル、またはHetである)であるか;あるいは、qは0であるという条件で、R1は、トリアルキルシランまたはハロゲンであり;
(b)R2は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC3〜7シクロアルキルであり;
(c)R3は、場合により置換されたC1〜8アルキル(該置換基は、C6アリール、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、C7〜14アルキルアリールオキシ、C2〜6アルキルエステル、またはC8〜15アルキルアリールエステルである);C3〜12アルケニル;C3〜7シクロアルキル、もしくはC4〜10アルキルシクロアルキルであり;
(d)YはHであり;
(e)Bは、H、C1〜6アルキル、R4−(C=O)−、R4O(C=O)−、R4−N(R5)−C(=O)−、R4−N(R5)−C(=S)−、R4SO2−、またはR4−N(R5)−SO2−であり;
(f)R4は、(i)場合により置換されたC1〜10アルキル(該置換基は、フェニル、カルボキシル、C1〜6アルカノイル、1〜3個のハロゲン、ヒドロキシ、またはC1〜6アルコキシである);(ii)C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルコキシ、もしくはC4〜10アルキルシクロアルキル;(iii)C6〜10アリール、もしくはC7〜16アリールアルキル(各々は場合により、C1〜6アルキルまたはハロゲンで置換される)であり;
(g)R5は、H;場合により1〜3個のハロゲンで置換されたC1〜6アルキルであり;
(h)Xは、OまたはNHであり;
(i)R’は、場合によりRaで置換されたイソキノリンであり;
(j)Raは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルキル、ハロ、アミノ、C6アリール、または5〜7員単環式へテロ環であり;そして、
(k)R6およびR7は各々独立して、H;または、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニルもしくはC6〜10アリールであり、このものの各々は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、アミノ、またはフェニルで置換され得る]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得るエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項1記載の化合物。 - 式:
(a)Aは、式:
pは、1、2または3であり;
R1は、C7〜14アルキルアリール;または、場合によりC1〜6アルコキシ、C2〜10アルケニル、もしくはC4〜10アルキルシクロアルキルで置換されたC1〜8アルキルであるか;あるいは、R1は、トリアルキルシランまたはハロゲンであり;
(b)R2は、C2〜6アルケニルであり;
(c)R3は、C1〜8アルキルであり;
(d)Bは、R4O(C=O)−、またはR4−NH−C(=O)−であり;
(e)R4は、C1〜10アルキルであり;
(f)R’は、場合によりRaで置換されたイソキノリンであり;そして、
(g)Raは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、C6アリール、または5〜7員単環式へテロ環である]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得るエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項1記載の化合物。 - R1はシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項18記載の化合物。
- R2はビニルである、請求項18記載の化合物。
- R3はt−ブチルである、請求項18記載の化合物。
- R4はt−ブチルである、請求項18記載の化合物。
- R1はシクロプロピルであり、R2はビニルであり、R3はt−ブチルであり、R4はt−ブチルであり、そしてR’はRaで置換されたイソキノリンである、請求項18記載の化合物。
- RaはC1〜6アルコキシである、請求項23記載の化合物。
- Raは更に、C6アリールまたは5〜7員単環式へテロ環の少なくとも1つを含む、請求項24記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、組成物。
- 更に、抗−HCV活性を有する化合物を含有する、請求項26記載の組成物。
- 抗−HCV活性を有する化合物はインターフェロンである、請求項27記載の組成物。
- インターフェロンは、インターフェロンアルファ2B、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、およびリンパ芽球インターフェロンtauからなる群から選ばれる、請求項28記載の組成物。
- 抗−HCV活性を有する他の化合物は、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増大する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、およびイノシン5’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選ばれる、請求項27記載の組成物。
- 更にインターフェロンおよびリバビリンを含有する、請求項26記載の組成物。
- 抗−HCV活性を有する化合物は小分子化合物である、請求項27記載の組成物。
- 抗−HCV活性を有する化合物は、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCVアセンブリ、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびHCV感染症の処置のためのヌクレオシドアナログからなる群から選ばれる標的の機能を阻害するのに有効である、請求項27記載の組成物。
- HCVセリンプロテアーゼを請求項1記載の化合物と接触させることを含む、HCVセリンプロテアーゼの機能を阻害するための方法。
- 患者に、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容し得るエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、プロドラッグもしくは塩の治療学的に有効な量を投与することを含む、患者におけるHCV感染症を処置するための方法。
- 化合物は、HCV NS5Bタンパク質の機能を阻害するのに有効である、請求項35記載の方法。
- 更に、抗−HCV活性を有する別の化合物を、請求項1記載の化合物の前、後または同時に投与することを含む、請求項35記載の方法。
- 抗−HCV活性を有する他の化合物はインターフェロンである、請求項37記載の方法。
- インターフェロンは、インターフェロンアルファ2B、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、リンパ芽球インターフェロンtauからなる群から選ばれる、請求項38記載の方法。
- 抗−HCV活性を有する他の化合物は、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増大する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、およびイノシン5’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選ばれる、請求項37記載の方法。
- 抗−HCV活性を有する化合物は小分子である、請求項40記載の方法。
- 抗−HCV活性を有する化合物は、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCVアセンブリ、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびHCV感染症の処置のためのヌクレオシドアナログからなる群から選ばれる標的の機能を阻害するのに有効である、請求項41記載の方法。
- 抗−HCV活性を有する他の化合物は、HCV NS5Bタンパク質以外のHCVライフサイクルにおける標的の機能を阻害するのに有効である、請求項40記載の方法。
- 患者におけるHCV感染症を処置するための医薬の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
- 患者におけるHCV感染症を処置するための医薬の製造における、請求項26記載の組成物の使用。
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