KR20090042973A - 바이러스 폴리머라제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 C형 간염 바이러스 NS5B 폴리머라제의 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
X, R2, R3, R5 및 R6은 본원에서 정의한 바와 같다.
C형 간염, HCV NS5B 폴리머라제, 복제 억제, RNA, 항바이러스제
Description
관련 출원
본원은 2006년 8월 17일에 출원된 미국 특허원 제60/822,711호의 이권을 주장하며, 당해 문헌은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 당해 치료방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 C형 간염 바이러스 NS5B 폴리머라제의 신규한 억제제, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 HCV 감염의 치료에 당해 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
전 세계적으로 1억 3천만 명 이상이 C형 간염 바이러스(HCV)에 감염되어 있는 것으로 추산된다. 급성 HCV 감염은 매우 다수의 경우 만성 감염으로 진행되며, 일부 감염 환자의 경우, 만성 감염으로 인해 간경변 및 간세포 암종과 같은 중증 간 질환이 발생된다.
현재, 만성 C형 간염 감염의 표준 치료에는 페길화 인터페론-α와 리바비린 의 병용 투여가 포함된다. 그러나, 이러한 요법은 다수 감염 환자의 경우 HCV RNA를 검출되지 않는 수준으로 감소시키는 데는 유효하지 않고, 종종 열 및 기타 독감과 같은 증상, 우울증, 혈소판감소증 및 용혈성 빈혈 등의 허용될 수 없는 부작용을 동반한다. 추가로, 일부 HCV 감염 환자는 이러한 치료에 금기를 나타내는 공존 상태를 갖는다.
따라서, C형 간염 바이러스 감염에 대한 대체 치료법에 대한 요구가 존재한다. 이러한 요구에 대처하는 한 가지 가능한 방법은 바이러스 복제에 필수적인 바이러스 또는 숙주 세포를 불활성화시키는 유효한 항바이러스제의 개발이다.
HCV는 플라비비리다에(Flaviviridae)과의 헤파시비루스(Hepacivirus) 속의 외피보유 양성 가닥(positive strand) RNA 바이러스이다. 단일 가닥 HCV RNA 게놈은 길이가 약 9500 뉴클레오타이드이며, 이는 5' 및 3' 비해독 영역의 측면에 위치한 단일 개방 판독 프레임(ORF: open reading frame)을 갖는다. HCV 5' 비해독 영역은 길이가 341 뉴클레오타이드이며, 이는 캡(cap) 비의존성 해독 개시에 대한 내부 리보솜 진입 부위로서 기능한다. 당해 개방 판독 프레임은 세포 및 바이러스 프로테아제에 의해 다수 부위에서 절단되어 성숙한 구조적 및 비구조적(NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B) 단백질을 생성하는 약 3000개의 아미노산의 단일의 대형 폴리프로테인을 암호화한다. 바이러스 NS2/3 프로테아제는 NS2-NS3 이음부에서 절단되는 한편, 바이러스 NS3 프로테아제는 NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 절단 부위에서 NS3의 하류에서의 절단을 매개한다. NS3 단백질은 또한 뉴클레오사이드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성을 나타낸다. NS4A 단백질은 NS3 프로테아제에 대한 보조인자로서 작용하고, 또한 NS3 및 기타 바이러스 레플리카제 성분의 막 국소화를 도울 수도 있다. NS4B 및 NS5A 인단백질은 또한 레플리카제의 성분일 수 있지만, 이의 특정 역할은 알려진 바가 없다. NS5B 단백질은 RNA 의존성 RNA 폴리머라제(RdRp) 활성을 갖는 HCV 레플리카제의 연장 서브유닛이다.
신규한 특정 항-HCV 치료법의 개발이 최우선적이며, 복제에 필수적인 바이러스 특이 기능이 약제 개발에 대한 가장 중요한 표적이다. 포유동물의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제가 부재하다는 사실, 및 당해 효소가 바이러스 복제에 필수적인 것으로 나타난다는 사실은 NS5B 폴리머라제가 항-HCV 요법에 대한 이상적인 표적임을 제안할 수 있다. 최근, NS5B 활성을 파괴하는 돌연변이가 침팬지 모델의 RNA의 감염력을 제거하는 것으로 입증되어 있다[참조: Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol . 74: 2046-2051].
국제 공개공보 제WO 03/004458호에는 퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체 α 및/또는 γ의 활성을 조절하는 화학식 
의 화합물이 기재되어 있다. 유사한 화합물이 문헌[참조: Thor, M., et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002) 12: 3565-3567; Ostberg, T., et al, Journal of Biological Chemistry (2004) 279(39): 41124-41130; and Hemalatha, R., et al, E- Journal of Chemistry (2004) 1(5): 243-250 (abstracted in Chemical Abstracts 142: 190216)]에 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 HCV 폴리머라제에 대한 억제 활성을 갖는 신규한 계열의 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명에 따르는 화합물은 HCV의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제, 특히, HCV에 의해 암호화된 효소 NS5B에 의해, RNA 합성을 억제한다. 본 발명에 의해 제공된 화합물의 추가의 이점은, 당해 화합물의 다른 폴리머라제에 대한 낮거나 매우 낮거나 전혀 중요하지 않은 활성이다. 본 발명의 추가의 목적은 당업자라면 다음 설명 및 실시예로부터 알 수 있다.
본 발명의 한 가지 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르를 제공한다.
위의 화학식 I에서,
X는 O 및 S로부터 선택되고;
R 2 는 1 내지 5개의 R 20 치환체로 임의로 치환된 Het이고,
여기서, R 20 은 각각의 경우 독립적으로
a) 할로, 시아노 또는 니트로,
b) R 7 , -C(=O)-R 7 , -C(=O)-O-R 7 , -O-R 7 , -S-R 7 , -SO-R 7 , -SO2-R 7 , -(C1-6)알킬렌-R 7 , -(C1-6)알킬렌-C(=O)-R 7 , -(C1-6)알킬렌-C(=O)-O-R 7 , -(C1-6)알킬렌-O-R 7 , -(C1-6)알킬렌-S-R 7 , -(C1-6)알킬렌-SO-R 7 또는 -(C1-6)알킬렌-SO2-R 7 {여기서, R 7 은 각각의 경우 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C1-6)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고; 상기 (C1-6)알킬은 -OH, -O-(C1-6)알킬, 시아노, COOH, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -NH(C3-7)사이클로알킬, -N((C1-4)알킬)(C3-7)사이클로알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 아릴 및 Het는 각각 독립적으로 i) 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, -OH, -O-(C1-6)알킬, -O-(C1-6)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)할로알킬, -C(=O)-(C1-6)알킬, -SO2(C1-6)알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4)알킬, -C(=O)-N((C1-4)알킬)2, -C(=O)-NH(C3-7)사이클로알킬, -C(=O)-N((C1-4)알킬)(C3-7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -NH(C3-7)사이클로알킬, -N((C1-4)알킬)(C3-7)사이클로알킬 또는 -NH-C(=O)(C1-4)알킬; ii) -OH, -O-(C1-6)할로알킬 또는 -O-(C1-6)알킬로 임의로 치환된 (C1-6)알킬; 및 iii) 아릴 또는 Het(여기서, 아릴 및 Het는 각각 할로 또는 (C1-6)알킬로 임의로 치환된다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다}, 및
c) -N(R 8 )R 9 , -C(=O)-N(R 8 )R 9 , -O-C(=O)-N(R 8 )R 9 , -SO2-N(R 8 )R 9 , -(C1-6)알킬렌-N(R 8 )R 9 , -(C1-6)알킬렌-C(=O)-N(R 8 )R 9 , -(C1-6)알킬렌-O-C(=O)-N(R 8 )R 9 또는 -(C1-6)알킬렌-SO2-N(R 8 )R 9 {여기서, R 8 은 각각의 경우 독립적으로 H, (C1-6)알킬 및 (C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고; R 9 는 각각의 경우 독립적으로 R 7 , -(C1-6)알킬렌-R 7 , -SO2-R 7 , -C(=O)-R 7 , -C(=O)OR 7 및 -C(=O)N(R 8 )R 7 (여기서, R 7 및 R 8 은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된다}로부터 선택되고;
R 3 은 H, 할로, (C1-4)알킬, -O-(C1-4)알킬, -S-(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -NH(C3-7)사이클로알킬, -N((C1-4)알킬)(C3-7)사이클로알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 선택되고,
R 5 는 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 Het이며; 여기서, 상기 (C1-6)알킬 및 Het는 각각 (C1-6)알킬, Het, -OH, -COOH, -C(=O)-(C1-6)알킬, -C(=O)-O-(C1-6)알킬, -SO2(C1-6)알킬 및 -C(=O)-N(R 51 )R 52 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개 의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, R 51 은 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이고; R 52 는 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, 아릴-(C1-3)알킬- 또는 Het-(C1-3)알킬-{여기서, 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, 아릴-(C1-3)알킬- 및 Het-(C1-3)알킬-은 (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, 할로, 옥소, -OH, -O(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N((C1-6)알킬)2, -NH(C3-7)사이클로알킬, -N((C1-4)알킬)(C3-7)사이클로알킬, -C(=O)(C1-6)알킬 및 -NHC(=O)-(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 각각 임의로 치환되며, 여기서, 상기 (C1-6)알킬은 OH로 임의로 치환된다}이거나; R 51 및 R 52 는, 이들이 결합된 N과 함께, 결합하여 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 추가로 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고; 여기서, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 1 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합하여 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, 할로, 옥소, -OH, -O(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N((C1-6)알킬)2, -NH(C3-7)사이클로알킬, -N((C1-4)알킬)(C3-7)사이클로알킬, -C(=O)(C1-6)알킬 및 -NHC(=O)-(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개 의 치환체로 임의로 치환되고(여기서, 상기 (C1-6)알킬은 OH로 임의로 치환된다);
R 6 은 할로, (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, -OH, -SH, -O-(C1-4)알킬 및 -S-(C1-4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 각각 임의로 치환된, (C3-7)사이클로알킬 또는 아릴이고,
Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 가능한 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이며; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 1 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있다]이며,
단, R 2 가 
, 
, 
, 
, 
및 
로부터 선택되고 X가 O이고 R 3 이 H이고 R 5 가 H인 경우, R 6 은 
또는 
은 아니다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 약제로서 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이러한 측면의 양태에 따라, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 하나 이상의 항바이러스제를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은 C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 위에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은, C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에게 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 또는 위에 기재된 이의 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염의 치료방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은, C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르와 하나 이상의 다른 항바이러스제와의 병용물, 또는 이의 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염의 치료방법을 포함한다.
또한, 본 발명의 범주에는, C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 용도가 존재한다.
본 발명의 또 다른 측면은 C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함하며 C형 간염 바이러스 감염의 치료에 효과적인 조성물; 및 상기 조성물이 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타내는 표지(label)를 포함하는 포장재를 포함하는 제품에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 C형 간염 바이러스의 복제가 억제되는 조건하에, C형 간염 바이러스를 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르에 노출시킴을 포함하는, C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스의 복제를 억제하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 에스테르의 용도가 본 발명의 범주에 추가로 포함된다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 주목되지 않는 한, 다음의 정의가 적용된다.
본원에 사용된 "치환체"는 별도의 언급이 없는 한, 탄소 원자, 헤테로원자, 또는 분자 또는 이의 단편의 일부를 형성할 수 있는 임의의 기타의 원자(이들은 다른 경우에는 하나 이상의 수소 원자에 결합될 것이다)에 결합될 수 있는 원자, 라디칼 또는 그룹을 의미한다. 특정 분자 또는 이의 단편의 맥락에서 고려되는 치환체는. 당업자에게 인지되는 바와 같은 화학적으로 안정한 화합물을 발생시키는 것이다.
본원에서 사용된 "(C1 -n)알킬"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 탄소수 1 내지 n의 비환식, 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미한다. "(C1-6)알킬"은 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필), 부틸(n-부틸), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-메틸프로필(2급 부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(3급 부틸), 펜틸 및 헥실을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약어 Me는 메틸 그룹이고, Et는 에틸 그룹이고, Pr은 프로필 그룹이고, iPr은 1-메틸에틸 그룹이고, Bu는 부틸 그룹이고, tBu는 1,1-디메틸에틸 그룹이다.
본원에서 사용된 "(C1 -n)알킬렌"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 탄소수 1 내지 n의 비환식, 직쇄 또는 측쇄 2가 알킬 라디칼을 의미한다. "(C1 -6)알킬렌"은 -CH2-, -CH2CH2-, 
, 
및 
를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 "(C2 -n)알케닐"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 탄소 중 2개 이상이 이중 결합에 의해 서로 결합되어 있는, 탄소수 2 내지 n의 비환식 직쇄 또는 측쇄 불포화 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는, 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 1-부테닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 별도의 언급이 없는 한, "(C2 -n)알케닐"은 가능한 경우, (E) 및 (Z) 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 개별적인 입체이성체를 포함하는 것으로 이해된다. (C2 -n)알케닐 그룹이 치환되는 경우, 별도의 언급이 없는 한, 당업자에게 인지되는 바와 같은 화학적으로 안정한 화합물에 발생하도록, 이의 임의의 탄소 원자에서 치환되는 것으로 이해된다(치환되지 않는 경우 당해 탄소는 수소 원자를 가질 수 있다).
본원에서 사용된 "(C2 -n)알키닐"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 탄소 중 2개 이상이 삼중 결합에 의해 서로 결합되어 있는, 탄소수 2 내지 n의 비환식 직쇄 또는 측쇄 불포화 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 1-부티닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. (C2 -n)알키닐 그룹이 치환되는 경우, 별도의 언급이 없는 한, 당업자에게 인지되는 바와 같은 화학적으로 안정한 화합물에 발생하도록, 이의 임의의 탄소 원자에서 치환되는 것으로 이해된다(치환되지 않는 경우 당해 탄소는 수소 원자를 가질 수 있다).
본원에서 사용된 "(C3 -m)사이클로알킬"(여기서, m은 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 탄소수 3 내지 m의 사이클로알킬 치환체를 의미하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 "(C3 -m)사이클로알킬-(C1 -n)알킬-"(여기서, n과 m은 모두 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 위에서 정의된 바와 같은 탄소수 3 내지 m의 사이클로알킬 라디칼로 그 자체가 치환된 위에서 정의된 바와 같은 탄소수 1 내지 n의 알킬 라디칼을 의미한다. (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-사이클로프로필에틸, 2-사이클로프로필에틸, 1-사이클로부틸에틸, 2-사이클로부틸에틸, 1-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 1-사이클로헥실에틸 및 2-사이클로헥실에틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. (C3-m)사이클로알킬-(C1 -n)알킬- 그룹이 치환되는 경우, 별도의 언급이 없는 한, 치환체가 사이클로알킬 또는 이의 알킬 부분 또는 이들 둘 다에 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 "아릴"은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 방향족, 포화 또는 불포화일 수 있는 제2의 5원 또는 6원 카보사이클릭 그룹으로 추가로 융합될 수 있는, 탄소수 6의 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 의미한다. 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 "아릴-(C1 -n)알킬-"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 위에서 정의된 아릴 라디칼로 그 자체가 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 탄소수 1 내지 n의 알킬 라디칼을 의미한다. 아릴-(C1 -n)알킬-의 예는 페닐메틸(벤질), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 아릴-(C1 -n)알킬- 그룹이 치환되는 경우, 별도의 언급이 없는 한, 치환체는 아릴 또는 아릴의 알킬 부분 또는 이들 둘 다에 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 "Het"는, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 4원 내지 7원 헤테로사이클, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 가능한 한 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 불포화 또는 방향족 7원 내지 14원 헤테로폴리사이클을 의미하며, 여기서, 별도의 언급이 없는 한, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 추가로 산소 원자에 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재하고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 추가로 1 또는 2개의 산소 원자에 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재한다. Het 그룹이 치환되는 경우, 치환체는 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합될 수 있는 것으로 이해된다(치환되지 않은 원자는 별도의 언급이 없는 한, 수소 원자를 가질 수 있다).
본원에서 사용된 "Het-(C1 -n)알킬-"(여기서, n은 정수이다)은 별도의 언급이 없는 한, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 그 자체가 위에서 정의한 바와 같은 Het 치환체로 치환된, 위에서 정의한 바와 같은 탄소수 1 내지 n의 알킬 라디칼을 의미한다. Het-(C1 -n)알킬-의 예는 티에닐메틸, 푸릴메틸, 피페리디닐에틸, 2-피리디닐메틸, 3-피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸, 퀴놀리닐프로필 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. Het-(C1 -n)알킬- 그룹이 치환되는 경우, 치환체는 별도의 언급이 없는 한 Het 또는 이의 알킬 부분 또는 이들 둘 다에 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 "헤테로원자"는 O, S 또는 N을 의미한다.
본원에서 사용된 "헤테로사이클"은, 별도의 언급이 없는 한, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 또는 방향족 4원 내지 7원 헤테로사이클, 또는 이로부터 수소 원자가 제거됨으로써 유도된 1가 라디칼을 의미한다. 이러한 헤테로사이클의 예는 아제티딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피롤, 티오펜, 푸란, 피라졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피페리딘, 피페라진, 아제핀, 디아제핀, 피란, 1,4-디옥산, 4-모르폴린, 4-티오모르폴린, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피리다진, 피라진, 피리미딘; 
, 
, 
, 
및 
의 헤테로사이클; 및 이들의 포화, 불포화 및 방향족 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 "헤테로폴리사이클"은 별도의 언급이 없는 한, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 카보사이클, 헤테로사이클 또는 그 밖의 사이클을 포함하는, 하나 이상의 다른 사이클에 융합된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클, 또는 이로부터 수소 원자를 제거하여 유도된 1가 라디칼을 의미한다. 이러한 헤테로폴리사이클의 예는 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘; 
, 
, 
, 
, 
및 
의 헤테로폴리사이클; 및 이들의 포화, 불포화 및 방향족 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 "할로"는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된 할로겐 치환체를 의미한다.
본원에서 사용된 "(C1 -n)할로알킬"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 하나 이상의 수소 원자가 각각 할로 치환체로 대체된, 위에서 정의한 바와 같은 탄소수 1 내지 n의 알킬 라디칼을 의미한다. (C1 -n)할로알킬의 예는 클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 디브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸 및 디플루오로에틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 혼용된 "-O-(C1 -n)알킬" 또는 "(C1 -n)알콕시"는, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 위에서 정의한 바와 같은 탄소수 1 내지 n의 알킬 라디칼에 추가로 결합된 산소 원자를 의미한다. -O-(C1 -n)알킬의 예는 메톡시(CH3O-), 에톡시(CH3CH2O-), 프로폭시(CH3CH2CH2O-), 1-메틸에톡시(이소-프로폭시; (CH3)2CH-O-) 및 1,1-디메틸에톡시(3급 부톡시; (CH3)3C-O-)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. -O-(C1 -n)알킬 라디칼이 치환되는 경우, 이의 (C1 -n)알킬 부분에서 치환되는 것으로 이해된다.
본원에서 혼용된 "-S-(C1 -n)알킬" 또는 "(C1 -n)알킬티오"는, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 위에서 정의한 바와 같은 탄소수 1 내지 n의 알킬 라디칼에 추가로 결합된 황원자를 의미한다. -S-(C1 -n)알킬의 예는 메틸티오(CH3S-), 에틸티오(CH3CH2S-), 프로필티오(CH3CH2CH2S-), 1-메틸에틸티오(이소프로필티오; (CH3)2CH-S-) 및 1,1-디메틸에틸티오(3급 부틸티오; (CH3)3C-S-)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. -S-(C1 -n)알킬 라디칼 또는 이의 산화 유도체, 예를 들면, -SO-(C1 -n)알킬 라디칼 또는 -SO2-(C1 -n)알킬 라디칼이 치환되는 경우, 각각은 이의 (C1 -n)알킬 부분에서 치환되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 "옥소"는 이중 결합에 의해 치환체로서 탄소 원자에 결합된 산소 원자(=O)를 의미한다.
본원에서 사용된 "티옥소"는 이중 결합에 의해 치환체로서 탄소 원자에 결합된 황원자(=S)를 의미한다.
본원에서 사용된 "이미노"는 이중 결합에 의해 치환체로서 탄소 원자에 결합된 NH 그룹(=NH)을 의미한다.
본원에서 사용된 "COOH"는 카복실 그룹(-C(=O)-OH)을 의미한다. 카복실 그룹이 관능 그룹 등가물에 의해 치환될 수 있음은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 본 발명에서 고려되는 이러한 관능 그룹 등가물의 예는 에스테르, 아미드, 이미드, 보론산, 포스폰산, 인산, 테트라졸, 트리아졸, N-아실설파미드(RCONHSO2NR2) 및 N-아실설폰아미드(RCONHSO2R)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 "관능 그룹 등가물"은 유사한 전자, 혼성화 또는 결합 특성을 갖는 또 다른 원자 또는 그룹을 대체시킬 수 있는 원자 또는 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "보호 그룹"은 문헌[참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley & Sons, New York (1981)] 및 이의 보다 최근판에 열거된 예를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 합성 변환 동안 사용될 수 있는 보호 그룹을 의미한다.
표시 
는 정의된 분자의 나머지에 연결된 결합을 나타내는 하부 화학식에 사용된다.
본원에서 사용된 "이의 염"은 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 본 발명에 따르는 화합물의 임의의 산 및/또는 염기 부가염을 의미한다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 안전한 의학적 판단 영역 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 일으키지 않고 사용하기에 적합한하고, 합당한 이익/위험 비로 균형이 잡히고, 일반적으로 수용성, 유용성 또는 분산성이며, 이의 의도하는 용도에 효과적인 본 발명에 따르는 화합물의 염을 의미한다. 당해 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 적합한 염의 목록은 예를 들면, 문헌[참조: S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에서 발견된다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 산 부가염" 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 무기산, 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포설폰산, 신남산, 시트르산, 디클루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 하이드록시말산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로폰산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유기산으로 형성된, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 그 밖으로 불필요한 것이 아닌 염을 의미한다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 암모늄 또는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등의 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 암모니아를 포함하지만 이에 한정되지 않는 무기 염으로 형성된, 유리산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 그 밖으로 불필요한 것이 아닌 염을 의미한다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염, 4급 아민 화합물, 천연 치환 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
본원에서 사용된 "이의 에스테르"는 분자의 -COOH 치환체 중의 임의의 것이 -COOR 치환체에 의해 대체되고, 여기서, 에스테르의 R 잔기가 각각 임의로 추가로 치환되는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클리알킬을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 안정한 에스테르 잔기를 형성하는 임의의 탄소 함유 그룹인, 본 발명에 따르는 화합물의 임의의 에스테르를 의미한다. "이의 에스테르"는 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 본 발명에 따르는 화합물의 에스테르를 의미하며, 당해 분자의 COOH 치환체 중의 임의의 것이 -COOR 치환체에 의해 대체되며, 여기서, 에스테르의 R 잔기가 알킬(메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 부틸을 포함하지만 이에 한정되지 않음); 알콕시알킬(메톡시메티를 포함하지만 이에 한정되지 않음); 아실옥시알킬(아세톡시메틸을 포함하지만 이에 한정되지 않음); 아릴알킬(벤질을 포함하지만 이에 한정되지 않음); 아릴옥시알킬(페녹시메틸을 포함하지만 이에 한정되지 않음); 및 할로겐, (C1 -4)알킬 또는 (C1 -4)알콕시로 임의로 치환된 아릴(페닐을 포함하지만 이에 한정되지 않음)로부터 선택된다. 다른 적합한 에스테르는 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)]에서 찾을 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 포유동물에게 주사하는 경우 통상적으로 생체내에서 가수분해되며, 본 발명에 따르는 화합물의 산 형태로 변환된다. 위에 기재된 에스테르에 대하여, 별도의 언급이 없는 한, 존재하는 임의의 알킬 잔기는 바람직하게는 탄소수가 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 1 내지 6이다. 이러한 에스테르에 존재하는 임의의 아릴 잔기는 바람직하게는 페닐 그룹을 포함한다. 특히, 에스테르는 (C1 -16)알킬 에스테르, 치환되지 않은 벤질 에스테르 또는 하나 이상의 할로겐, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤질 에스테르일 수 있다.
본원에서 사용된 "포유동물"은 C형 간염 바이러스에 의해 감염되기 쉬운 사람 및 사람이 아닌 포유동물을 포함한다. 사람이 아닌 포유동물은 암소, 돼지, 말, 개, 고양이, 래빗, 래트 및 마우스와 같은 가축 및 비가축을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 "치료"는 C형 간염 질환의 증상을 경감시키거나 제거하고/하거나 환자의 바이러스 부하를 감소시키기 위해 본 발명에 따르는 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 또한, "치료"는 개인이 바이러스에 노출된 후 질환 증상이 나타나기 전에 및/또는 혈중에서 바이러스가 검출되기 전에 본 발명에 따르는 화합물 또는 조성물을 투여하여 질환의 증상이 나타나는 것을 방지하고/하거나 바이러스가 혈중에서 검출 가능한 수준에 도달하는 것을 방지하는 것을 포함한다.
"약제학적 유효량"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시 본 발명의 화합물이 유용한 질환 상태, 조건 또는 장애에 대한 치료를 수행하기에 충분한, 본 발명에 따르는 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양은 조직계, 또는 연구자 또는 임상의에 의하여 연구되는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기에 충분해 것이다. 치료학적 유효량을 구성하는 본 발명에 따르는 화합물의 양은 화합물 및 이의 생물학적 활성, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 치료되는 질환 상태 또는 장애의 유형 및 이의 중증도, 본 발명의 화합물과 병용되어 또는 동시에 사용되는 약제, 및 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이 등의 인자에 따라 변화된다. 이러한 치료학적 유효량은 자신의 지식, 기술 상태 및 본원 내용에 관련하여 당업자에 의하여 관례대로 결정될 수 있을 것이다.
본원에서 사용된 "항바이러스제"는 포유동물의 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스의 기전을 방해하는 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 포유동물의 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하기에 유효한 제제를 의미한다.
바람직한 양태
다음의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 화합물의 그룹 및 치환체를 상세히 기재한다.
X:
X-A: 하나의 양태에서, X는 O이다.
X-B: 또 다른 양태에서, X는 S이다.
본원에서 제시된 X의 모든 각각의 개별적인 정의는 본원에서 제시된 R 2 , R 3 , R 5 및 R 6 의 모든 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다.
R
2
:
Het -A: 하나의 양태에서, R 2 는 Het[여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로폴리사이클이며, Het는 1 내지 5개의 R 20 치환체로 임의로 치환될 수 있고; R 20 은 본원에서 정의한 바와 같다]이다.
Het -B: 또 다른 양태에서, R 2 는 Het[여기서, Het는 1 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클, 또는 1 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로폴리사이클이며, Het는 1 내지 3개의 R 20 치환체로 임의로 치환될 수 있고; R 20 은 본원에서 정의한 바와 같다]이다.
Het -C: 또 다른 양태에서, R 2 는 화학식 
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, 
, 
, 
, 
및 
로부터 선택된 Het[여기서, Het는 1 내지 3개의 R 20 치환체로 임의로 치환될 수 있고; R 20 은 본원에서 정의한 바와 같다]이다.
Het -D: 또 다른 양태에서, R 2 는 화학식 
의 Het[여기서, Het는 1 내지 3개의 R 20 치환체로 임의로 치환될 수 있고; R 20 은 본원에서 정의한 바와 같다]이다.
Het -E: 또 다른 양태에서, R 2 는 화학식 
의 그룹[여기서, R 23 은 본원에서 정의한 바와 같은 R 20 이다]이다.
R 20 -A: 하나의 양태에서, R 20 은
a) 할로, 시아노 또는 니트로,
b) R 7 , -(C1 -6)알킬렌-R 7 , -C(=O)-R 7 , -O-R 7 , -C(=O)-O-R 7 , -(C1 -6)알킬렌-O-R 7 , -S-R 7 , -SO2-R 7 , -(C1 -6)알킬렌-S-R 7 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-R 7 [여기서, R 7 은 각각의 경우 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되며; 여기서, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 헤테로폴리사이클이고, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 추가로 산소 원자에 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 추가로 1 또는 2개의 산소 원자에 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재하고; 여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 -OH, -O-(C1 -6)알킬 및 COOH로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 아릴 및 Het는 각각 할로, 시아노, 옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH-C(=O)(C1 -4)알킬, (C1 -6)알킬 및 Het(여기서, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클이다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다] 및
c) -N(R 8 )R 9 , -(C1 -6)알킬렌-N(R 8 )R 9 또는 -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-N(R 8 )R 9 [여기서, R 8 은 각각의 경우 독립적으로 H 및 (C1 -6)알킬로부터 선택되고; R 9 는 각각의 경우 독립적으로 R 7 , -SO2-R 7 , -C(=O)-R 7 , -C(=O)OR 7 및 -C(=O)N(R 8 )R 7 {여기서, R 7 및 R 8 은 위에서 정의한 바와 같다}로부터 선택된다]로부터 선택된다.
R 20 -B: 또 다른 양태에서, R 20 은
a) 할로 또는 시아노,
b) R 7 , -(C1 -6)알킬렌-R 7 , -C(=O)-R 7 , -(C1 -6)알킬렌-O-R 7 , -SO2-R 7 , -(C1 -6)알킬렌-S-R 7 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-R 7 [여기서, R 7 은 각각의 경우 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되며; 여기서, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 헤테로폴리사이클이고, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 추가로 산소 원자에 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 추가로 1 또는 2개의 산소 원자에 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재하고; 여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 -OH, -O-(C1 -6)알킬 및 COOH로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 아릴 및 Het는 각각 할로, 시아노, 옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH-C(=O)(C1 -4)알킬, (C1 -6)알킬 및 Het{여기서, Het는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이다}로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다] 및
c) -(C1 -6)알킬렌-N(R 8 )R 9 또는 -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-N(R 8 )R 9 [여기서, R 8 은 각각의 경우 독립적으로 H 및 (C1 -6)알킬로부터 선택되고; R 9 는 각각의 경우 독립적으로 R 7 , -SO2-R 7 , -C(=O)-R 7 , -C(=O)OR 7 및 -C(=O)N(R 8 )R 7 {여기서, R 7 및 R 8 은 위에서 정의한 바와 같다}로부터 선택된다]로부터 선택된다.
R 20 -C: 또 다른 양태에서, R 20 은
a) 할로 또는 시아노,
b) R 7 , -CH2-R 7 , -C(=O)-R 7 , -CH2-O-R 7 , -SO2-R 7 , -CH2-S-R 7 또는 -CH2-SO2-R 7 [여기서, R 7 은 각각의 경우 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되며; 여기서, Het는 
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및 
로부터 선택되고; 여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 -OH, -O-(C1 -6)알킬 및 COOH로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 페닐 및 Het는 각각 할로, 시아노, 옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH-C(=O)(C1 -4)알킬, (C1 -6)알킬 및 
로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다] 및
c) -CH2-N(R 8 )R 9 또는 -CH2-C(=O)-N(R 8 )R 9 [여기서, R 8 은 각각의 경우 독립적으로 H 및 (C1 -6)알킬로부터 선택되고; R 9 는 각각의 경우 독립적으로 R 7 , -SO2-R 7 , -C(=O)-R 7 , -C(=O)OR 7 및 -C(=O)N(R 8 )R 7 {여기서, R 7 및 R 8 은 위에서 정의한 바와 같다}로부터 선택된다]로부터 선택된다.
R 20 -D: 또 다른 양태에서, R 20 은
b) -(C1 -3)알킬렌-R 7 , -(C1 -3)알킬렌-O-R 7 , -(C1 -3)알킬렌-S-R 7 또는 -(C1 -3)알킬렌-SO2-R 7 [여기서, R 7 은 Het이며; 여기서, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 헤테로폴리사이클(여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 추가로 산소 원자에 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고; 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 추가로 1 또는 2개의 산소 원자에 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재한다)이고; 여기서, Het는 할로, 시아노, 옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -O-(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH-C(=O)(C1 -4)알킬, (C1 -6)알킬 및 Het(여기서, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다] 및
c) -(C1 -3)알킬렌-N(R 8 )R 9 [여기서, R 8 은 각각의 경우 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고; R 9 는 R 7 (여기서, R 7 은 위에서 정의한 바와 같다)이다]로부터 선택된다.
R 20 -E: 또 다른 양태에서, R 20 은
b) -CH2-R 7 , -CH2CH2-R 7 , -CH2-O-R 7 , -CH2-S-R 7 또는 -CH2-SO2-R 7 [여기서, R 7 은 Het이며; 여기서, Het는 
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및 
로부터 선택되고; 여기서, Het는 할로, 시아노, 옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH-C(=O)(C1 -4)알킬, (C1 -6)알킬 및 
로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다] 및
c) -CH2-N(R 8 )R 9 [여기서, R 8 은 각각의 경우 독립적으로 H 및 (C1 -6)알킬로부터 선택되고; R 9 는 R 7 (여기서, R 7 은 위에서 정의한 바와 같다)이다]로부터 선택된다.
따라서, R 2 의 양태의 예를 하기 표에 기술하며, 여기서 각각의 치환체 그룹은 위에서 기술한 정의에 따라 정의된다.
R 2 -J: 또 다른 양태에서, R 2 는
R 2 는 화학식 
의 그룹이고; 여기서, R 23 은
본원에서 제시된 R 2 의 임의의 각각의 개별적인 정의는 본원에서 제시된 X, R 3 , R 5 및 R 6 의 임의의 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다.
R
3
:
R 3 -A: 하나의 양태에서, R 3 은 H, 할로, (C1 -4)알킬, -O-(C1 -4)알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 선택된다.
R 3 -B: 또 다른 양태에서, R 3 은 H 및 할로로부터 선택된다.
R 3 -C: 또 다른 양태에서, R 3 은 H 또는 F이다.
R 3 -D: 또 다른 양태에서, R 3 은 H이다.
본원에서 제시된 R 3 의 임의의 각각의 개별적인 정의는 본원에서 제시된 X, R 2 , R 5 및 R 6 의 임의의 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다.
R
5
:
R 5 -A: 하나의 양태에서, R 5 는 (C1 -6)알킬이다.
R 5 -B: 또 다른 양태에서, R 5 는 메틸 또는 1-메틸에틸이다.
R 5 -C: 또 다른 양태에서, R 5 는 1-메틸에틸이다.
R 5 -D: 또 다른 양태에서, R 5 는 Het, -COOH 또는 -C(=O)-N(R 51 )R 52 로 치환된 (C1-4)알킬이며, 여기서, Het는 1 내지 4개의 N 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나, 1 내지 4개의 N 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로폴리사이클이고; 여기서, R 51 은 H 또는 (C1 -6)알킬이고 R 52 는 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, Het 및 Het-(C1 -3)알킬-로부터 선택되거나{여기서, (C1 -6)알킬은 -O(C1 -6)알킬 및 -N((C1 -6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; Het 및 Het-(C1 -3)알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고, Het 및 Het-(C1 -3)알킬-은 각각 할로, 옥소, -OH, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, -(C=O)(C1 -6)알킬, -N((C1-6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬(여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 OH로 임의로 치환된다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다}; R 51 과 R 52 는, 이들이 결합된 N과 함께, 연결되어 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 추가로 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클{여기서, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 1 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고; 여기서, 상기 헤테로사이클은 할로, 옥소, -OH, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, -(C=O)(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, 상기 (C1-6)알킬은 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된다}을 형성한다]이다.
R 5 -E: 또 다른 양태에서, R 5 는 Het, -COOH 또는 -C(=O)-N(R 51 )R 52 로 치환된 (C1-2)알킬이며; 여기서, 상기 Het는 
및 
로부터 선택되고; 여기서, R 51 은 H 또는 (C1 -6)알킬이고 R 52 는 H, (C1 -4)알킬, (C3 -6)사이클로알킬, Het 및 Het-(C1 -3)알킬-로부터 선택되거나{여기서, (C1 -6)알킬은 -O(C1 -4)알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; Het 및 Het-(C1 -3)알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, 
및 
로부터 선택되고; Het 및 Het-(C1 -3)알킬-은 각각, 할로, 옥소, -OH, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, -(C=O)(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된다}; R 51 과 R 52 는, 이들이 결합된 N과 함께, 
, 
, 
, 
및 
로부터 선택된 헤테로사이클{여기서, 헤테로사이클은 할로, 옥소, -OH, (C1 -6)알킬, (C1-6)할로알킬, -(C=O)(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된다}이다.
R 5 -F: 또 다른 양태에서, R 5 는 -CH2-C(=O)-N(R 51 )R 52 [여기서, R 51 은 H 또는 (C1 -6)알킬이고 R 52 는 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, Het 및 Het-(C1 -3)알킬-로부터 선택되거나{여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 -O(C1 -6)알킬 및 -N((C1 -6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 Het 및 Het-(C1 -3)알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고; 상기 Het 및 Het-(C1-3)알킬-은 각각 할로, 옥소, -OH, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, -(C=O)(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1-6)알킬(여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 OH로 임의로 치환된다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다}; R 51 과 R 52 는, 이들이 결합된 N과 함께, 연결되어 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 추가로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클{여기서, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 1 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재하고; 여기서, 상기 헤테로사이클은 할로, 옥소, -OH, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, -(C=O)(C1-6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬(여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 OH로 임의로 치환된다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다}을 형성한다.
R 5 -G: 또 다른 양태에서, R 5 는 -CH2-C(=O)-N(R 51 )R 52 (여기서, R 51 은 H 또는 (C1 -6)알킬이고, R 52 는 H 또는 (C1 -6)알킬이다)이다.
R 5 -H: 또 다른 양태에서, R 5 는 (C1 -6)알킬, -OH, -COOH, -C(=O)-(C1 -6)알킬, -C(=O)-O-(C1-6)알킬, -C(=O)-NH-(C1 -6)알킬, -C(=O)-N((C1 -6)알킬)2, -C(=O)-NH(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 및 -SO2(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 Het이다.
R 5 -I: 또 다른 양태에서, R 5 는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클{여기서, 헤테로사이클은 (C1 -4)알킬, -C(=O)-(C1 -4)알킬, -C(=O)-O-(C1 -4)알킬, -C(=O)-NH-(C1 -4)알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)2, -C(=O)-NH(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 및 -SO2(C1 -4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다}이다.
R 5 -J: 또 다른 양태에서, R 5 는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸,
본원에서 제시된 R 5 의 임의의 각각의 개별적인 정의는 본원에서 제시된 X, R 2 , R 3 및 R 6 의 임의의 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다.
R
6
:
R 6 -A: 하나의 양태에서, R 6 은 할로, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -OH, -SH, -O-(C1 -4)알킬 및 -S-(C1 -4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 (C3 -7)사이클로알킬이다.
R 6 -B: 또 다른 양태에서, R 6 은 -OH 및 (C1 -4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 사이클로헥실이다.
R 6 -C: 또 다른 양태에서, R 6 은 
, 
, 
, 
및 
로부터 선택된다.
R 6 -D: 또 다른 양태에서, R 6 은 
이다.
R 6 -E: 또 다른 양태에서, R 6 은 할로, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -OH, -SH, -O-(C1 -4)알킬 및 -S-(C1 -4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴이며, 단 R 2 가 
, 
, 
, 
, 
및 
로부터 선택되고 X가 O이고 R 3 이 H이고 R 5 가 H인 경우, R 6 은 
또는 
이 아니다.
R 6 -F: 또 다른 또 다른 양태에서, R 6 은 할로, (C1 -4)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 및 -S-(C1-4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며, 단 R 2 가 
, 
, 
, 
, 
및 
로부터 선택되고 X가 O이고 R 3 이 H이고 R 5 가 H인 경우, R 6 은 
또는 
이 아니다.
R 6 -G: 또 다른 또 다른 양태에서, R 6 은 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 및 -S-CH3로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며, 단 R 2 가 
, 
, 
, 
, 
및 
로부터 선택되고; X가 O이고; R 3 이 H이며; R 5 가 H인 경우, R 6 은 
또는 
이 아니다.
R 6 -H: 또 다른 양태에서, R 6 은
본원에서 제시된 R 6 의 임의의 각각의 개별적인 정의는 본원에서 제시된 X, R 2 , R 3 및 R 5 의 임의의 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 하위개념 양태의 예를 다음 표에 제시하며, 여기서, 각각의 양태의 각각의 치환체 그룹은 위에서 제시된 정의에 따라 정의된다.
본 발명에 따르는 가장 바람직한 화합물의 예는 아래 표 1 및 2에 나열된 각각의 단일 화합물이다.
일반적으로, 특정 입체화학 또는 이성체 형태가 화합물명 또는 구조에 구체적으로 지시되지 않는 한, 모든 호변이성체 및 이성체 형태 및 이들의 혼합물, 예를 들면, 개별적인 기하이성체, 입체이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체, 입체이성체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 또는 화학적 구조 또는 화합물의 선행 형태 중의 어느 하나의 혼합물이 의도된다.
화합물의 생물학적 및 약리학적 활성이 화합물의 입체화학에 민감하다는 것은 익히 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 거울상이성체는, 대사작용, 단백질 결합 등을 포함하는 약동학적 특성, 및 표시되는 활성 유형, 활성도, 독성 등을 포함하는 약리학적 특성의 차이를 포함하는 눈에 띄게 상이한 생물학적 활성을 종종 나타낸다. 따라서, 당업자는 하나의 거울상이성체가 다른 거울상이성체에 비하여 풍부하거나 다른 거울상이성체로부터 분리되는 경우 보다 활성이거나 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 추가로, 당업자는 본 발명의 화합물의 거울상이성체를 본원 및 당업계의 지식으로부터 분리하거나 농축하거나 선택적으로 제조하는 방법을 알고 있을 것이다.
순수한 입체이성체, 예를 들면, 거울상이성체 및 부분입체이성체, 또는 목적하는 거울상이성체 초과도(ee) 또는 거울상이성체 순도를 갖는 혼합물의 제조는, 거울상이성체의 분리 또는 분할법(a) 또는 당업자에게 공지된 입체선택적 합성법(b) 또는 이들의 조합의 하나 이상의 다수 방법에 의해 달성된다. 당해 분할법은 일반적으로 키랄 인식에 좌우되며, 예를 들면, 키랄 고정 상을 사용한 크로마토그래피, 입체선택적 숙주-게스트 착화, 키랄 보조제를 사용한 분할법 또는 합성법, 입체선택적 합성법, 효소적 및 비효소적 동역학적 분할법, 또는 자발적 입체선택적 결정화법을 포함한다. 이러한 방법은 일반적으로 본원에서 참조로 인용된, 문헌[참조: Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; and Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000]에 기재되어 있다. 추가로, 거울상이성체 초과도 또는 순도의 정량화에 대한 동등하게 익히 공지된 방법, 예를 들면, GC, HPLC, CE 또는 NMR 및 절대 형태 및 배치의 지정, 예를 들면, CD ORD, X-선 결정학 또는 NMR이 존재한다.
본 발명에 따르는 화합물은 C형 간염 바이러스 NS5B RNA 의존성 RNA 폴리머라제의 억제제이며, 따라서 C형 간염 바이러스 RNA의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 실험실용 시약 또는 연구용 시약으로서 사용될 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은, 대리 세포 기반의 검정 및 시험관내 또는 생체내 바이러스 복제 검정을 포함하지만 이에 한정되지 않는 검정을 유효하게 하는 양성 대조군으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 폴리머라제의 활성 메카니즘, 다양한 조건하에서의 폴리머라제에 의해 발생된 형태 변화, 및 폴리머라제에 결합하거나 폴리머라제와 상호 작용하는 실체와의 상호 작용을 포함하지만 이에 한정되지 않는, C형 간염 바이러스 NS5B 폴리머라제를 연구하기 위한 프루브(probe)로서 사용될 수도 있다.
프루브로서 사용되는 본 발명의 화합물은 검출되고 측정되고 정량화될 수 있도록, 화합물을 직접적 또는 간접적으로 인식하도록 하는 표지(label)로 표지화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위해 고려되는 표지는 형광 표지, 화학발광 표지, 비색 표지, 효소 마커, 방사성 동위원소, 친화성 태그(tag) 및 광반응성 그룹을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또한, 프루브로서 사용되는 본 발명의 화합물은 수용체에 대한 강한 친화성이 용액으로부터 리간드가 결합되는 실체를 추출하는 데 사용될 수 있는 친화성 태그에 의해 표지될 수도 있다. 친화성 태그는 비오틴 또는 이의 유도체, 히스티딘 폴리펩티드, 폴리아라기닌, 아밀로스 당 잔사 또는 특정 항체에 의하여 인지 가능한 정의된 항원 요소를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
추가로, 프루브로서 사용되는 본 발명의 화합물은 광에 의한 활성화시 불활성 그룹으로부터 반응성 화학종, 예를 들면, 유리 라디칼로 변환되는 광반응성 그룹으로 표지될 수 있다. 광반응성 그룹은 광친화성 표지, 예를 들면, 벤조페논 및 아지드 그룹을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
추가로, 본 발명에 따르는 화합물은, 물질의 바이러스 오염을 처리하거나 방지하는 데 사용될 수 있으며, 따라서, 이러한 물질(예: 혈액, 조직, 외과 기구 및 수술복, 실험실 기구 및 실험복 및 혈액 수집 장치 및 물질)과 접촉한 실험인 또는 의료인, 또는 환자의 바이러스 감염 위험을 감소시킨다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르와; 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 통상의 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물로서 C형 간염 바이러스 감염 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여될 수 있다. 당해 조성물의 특정 제형은, 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 약제학적 표준 관례에 의해 결정된다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 경구 또는 전신 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르는 수성 현탁액 및 수용액, 캡슐 또는 정제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 제형화될 수 있다. 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 외피내 및 병변부내 주사 또는 주입 기술에 의한 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는 전신 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 비히클 중의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 비히클, 부형제 및 첨가제 뿐만 아니라, 다양한 투여 형태에 대한 약제학적 조성물의 제형화방법은 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005; and L.V. Allen, N.G. Popovish and H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004]과 같은 약제학 교재에 기재되어 있다.
투여된 형태는 사용된 특정 화합물의 활성 및 약동학적 특성, 이의 형태, 시간 및 투여 경로; 수용인의 연령, 식이, 성별, 체중 및 일반적 건강 상태; 증상의 특성 및 범위; 감염의 중증도 및 경과; 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 목적하는 효과; 및 치료 전문의의 판단을 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 인자에 따라 가변적일 것이다. 일반적으로, 당해 화합물은, 임의의 해롭거나 유독한 부작용을 일으키지 않으면서, 일반적으로 항바이러스적으로 유효한 결과를 수득하는 투여 수준에서 가장 바람직하게 투여된다.
활성 성분의 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 200㎎으로 예상될 수 있으며, 바람직한 용량은 약 0.1 내지 약 50㎎/kg이다. 통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 연속 주입으로서 1일 약 1 내지 약 5회, 또는 교대로 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 담체 물질과 합하여 단일 투여 용량을 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 특정 투여 형태 및 치료되는 숙주에 따라 가변적일 것이다. 통상의 제제는 활성 화합물을 약 5 내지 약 95%(w/w) 함유할 것이다. 바람직하게는, 이러한 제제는 활성 화합물을 약 20 내지 약 80% 함유한다.
병용 요법
본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 하나 이상의 추가의 항바이러스제와 동시투여하는 병용 요법이 고려된다. 추가의 제제는 단일 투여 형태를 생성하는 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 또는, 이러한 추가의 제제는 다중 투여 형태의 일부로서, 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르와 하나 이상의 추가의 항바이러스제와의 병용물을 포함하는 경우, 화합물과 추가의 제제는 단일 요법에서 통상적으로 투여되는 용량의 약 10 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여 수준으로 존재하여야 한다. 본 발명의 화합물과 추가의 항바이러스제 또는 제제의 화합물 사이의 상승적 상호 작용의 경우, 병용물 중의 활성제 중의 어느 하나 또는 전부의 용량을 단일 요법에서 통상적으로 투여되는 용량과 비교하여 감소시킬 수 있다.
이러한 병용 요법에서 사용하기 위해 고려되는 항바이러스제는 포유동물의 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스의 메카니즘을 간섭하는 제제를 포함하는, 포유동물의 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 제제는 항-HCV제, HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제로부터 선택될 수 있다.
기타 항-HCV 제제는 C형 간염 관련 증상 또는 질환의 진행을 감소시키거나 방지하기에 유효한 제제를 포함한다. 이러한 제제는 면역조절제, HCV NS3 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제의 기타 억제제, HCV 생활사에 있는 또 다른 표적의 억제제; 및 리바비린, 아만타딘, 레보비린 및 비라미딘을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기타 항-HCV제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
면역조절제는 포유동물의 면역계 반응을 강화시키거나 가능하게 하기에 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 포함한다. 면역조절제는, 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제, 예를 들면, VX-497(merimepodib, Vertex Pharmaceuticals), I형 인터페론, II형 인터페론, 콘센서스 인터페론, 아시알로-인터페론 페길화 인터페론; 및 사람 알부민을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 단백질과 접합된 인터페론을 포함하지만 이에 한정되지 않는 접합 인터페론을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. I형 인터페론은 천연 및 합성적으로 생성된 I형 인터페론을 모두 포함하는, I형 수용체에 모두 결합된 인터페론의 그룹인 한편, II형 인터페론은 모두 II형 수용체에 결합된다. I형 인터페론의 예는 α-, β-, δ-, ω- 및 τ-인터페론을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, II형 인터페론의 예는 γ-인터페론을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
HCV NS3 프로테아제의 억제제는 포유동물의 HCV NS3 프로테아제의 기능을 억제하기에 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 포함한다. HCV NS3 프로테아제 억제제는 국제 공개공보 제WO 99/07733호, 제WO 99/07734호, 제WO 00/09558호, 제WO 00/09543호, 제WO 00/59929호, 제WO 03/064416호, 제WO 03/064455호, 제WO 03/064456호, 제WO 2004/030670호, 제WO 2004/037855호, 제WO 2004/039833호, 제WO 2004/101602호, 제WO 2004/101605호, 제WO 2004/103996호, 제WO 2005/028501호, 제WO 2005/070955호, 제WO 2006/000085호, 제WO 2006/007700호, 제WO 2006/007708호(모두 Boehringer Ingelheim)에 기재된 화합물; 제WO 02/060926호, 제WO 03/053349호, 제WO 03/099274호, 제WO 03/099316호, 제WO 2004/032827호, 제WO 2004/043339호, 제WO 2004/094452호, 제WO 2005/046712호, 제WO 2005/051410호, 제WO 2005/054430호(모두 BMS)에 기재된 화합물; 제WO 2004/072243호, 제WO 2004/093798호, 제WO 2004/113365호, 제WO 2005/010029호(모두 Enanta)에 기재된 화합물; 제WO 2005/037214호(Intermune)호, 제WO 01/77113호, 제WO 01/81325호, 제WO 02/08187호, 제WO 02/08198호, 제WO 02/08244호, 제WO 02/08256호, 제WO 02/48172호, 제WO 03/062228호, 제WO 03/062265호, 제WO 2005/021584호, 제WO 2005/030796호, 제WO 2005/058821호, 제WO 2005/051980호, 제WO 2005/085197호, 제WO 2005/085242호, 제WO 2005/085275호, 제WO 2005/087721호, 제WO 2005/087725호, 제WO 2005/087730호, 제WO 2005/087731호, 제WO 2005/107745호 및 제WO 2005/113581호(모두 Schering)에 기재된 화합물; 및 후보약제 VX-950, ITMN-191 및 SCH-503034를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
HCV 폴리머라제의 억제제는 HCV 폴리머라제의 기능을 억제하는 데 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 포함한다. 이러한 억제제는 HCV NS5B 폴리머라제의 비뉴클레오사이드 및 뉴클레오사이드 억제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. HCV 폴리머라제의 억제제의 예는 국제 공개공보 제WO 02/04425호, 제WO 03/007945호, 제WO 03/010140호, 제WO 03/010141호, 제WO 2004/064925호, 제WO 2004/065367호, 제WO 2005/080388호, 제WO 2006/007693호(모두 Boehringer Ingelheim)에 기재된 화합물; 제WO 01/47883호, 제WO 03/000254호(모두 Japan Tobacco)에 기재된 화합물; 제WO 03/026587호(BMS)에 기재된 화합물; 제WO 03/101993호(Neogenesis)에 기재된 화합물; 제WO 2004/087714호(IRBM)에 기재된 화합물; 제WO 2005/012288호(Genelabs)에 기재된 화합물; 제WO 2005/014543호, 제WO 2005/049622호(모두 Japan Tobacco)에 기재된 화합물 및 제WO 2005/121132호(Shionogi)에 기재된 화합물; 및 후보약제 XTL-2125, HCV 796, R-1626, R-7128, NM 283, VCH-759, GSK625433 및 PF868554를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
HCV 생활사에서 또 다른 표적의 억제제는 HCV NS3 프로테아제 또는 HCV 폴리머라제의 기능을 억제하는 것이 아닌 HCV의 형성 및/또는 복제를 억제하기에 유효한 제제(화합물 및 생물제제)를 포함한다. 이러한 제제는 HCV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 HCV 바이러스의 기전을 방해할 수 있다. HCV 생활사에서의 또 다른 표적의 억제제는 진입 억제제; 헬리카제, NS2/3 프로테아제 및 내부 리보솜 진입 부위(IRES: internal ribosome entry site)로부터 선택된 표적을 억제하는 제제; 및 NS5A 단백질 및 NS4B 단백질을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기타 바이러스 표적의 기능을 방해하는 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
환자가 C형 간염 바이러스를, 사람 면역결핍 바이러스(HIV), A형 간염 바이러스(HAV) 및 B형 간염 바이러스(HBV)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 다른 바이러스와 동시에 감염될 수 있는 것으로 나타날 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물을 HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제 중의 하나 이상과 공동투여하여 이러한 동시감염을 치료하는 병용 요법이 또한 고려된다.
HIV 억제제는 HIV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 포함한다. 이는, 포유동물의 HIV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스의 기전을 방해하는 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. HIV 억제제는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
HAV 억제제는 HAV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 포함한다. 이는, 포유동물의 HAV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스의 기전을 방해하는 제제들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. HAV 억제제는 A형 간염 백신을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
HBV 억제제는 포유동물의 HBV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 포함한다. 이는, 포유동물의 HBV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스의 기전을 방해하는 제제들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. HBV 억제제는 HBV 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제하는 제제 및 HBV 백신을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
따라서, 하나의 양태에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 항바이러스제를 추가로 포함한다.
추가의 양태는, 하나 이상의 항바이러스제가 하나 이상의 다른 항HCV 제제를 포함하는, 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 더욱 특정한 양태에 따라, 하나 이상의 다른 항-HCV 제제는 하나 이상의 면역조절제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 더욱 특정한 양태에 따라, 하나 이상의 다른 항-HCV 제제는 하나 이상의 다른 HCV 폴리머라제 억제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 더욱 특정한 양태에 따라, 하나 이상의 다른 항-HCV 제제는 하나 이상의 HCV NS3 프로테아제 억제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 더욱 특정한 양태에 따라, 하나 이상의 다른 항-HCV 제제는 HCV 생활사에서의 또 다른 표적의 하나 이상의 억제제를 포함한다.
본원에서 인용된 모든 문헌은 이들 각각이 개별적으로 포함되는 것과 같이, 본원에 참조로 포함된다. 추가로, 본 발명의 위의 교시에서, 당업자는 본 발명에 특정 변화 또는 개질을 수행할 수 있고, 이러한 등가물은 여전히 본원의 첨부한 청구의 범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 있음이 인식될 것이다.
방법 및 합성
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 합성은 아래의 반응식 1 및 2(여기서, R 2 , X, R 3 , R 5 및 R 6 은 본원에서 정의한 바와 같다)에 개략된 일반적인 공정에 따라 편리하게 달성된다. 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 다른 공정은 당업자에게 익히 공지되어 있거나 아래의 실시예에 제시된다.
중간체(II)(여기서, R 3a 는 본원에서 정의된 R 3 이거나, 본원에서 정의된 R 3 으로 변환 가능한 전구체 그룹이고, R은 에스테르 보호 그룹, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이며, LG는 이탈 그룹, 예를 들면, F 또는 Cl이다)는 시판중이거나 당업자에게 익히 공지된 공정으로 또는 아래의 실시예에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. R 3a 그룹이 전구체 그룹인 경우, 이는 화학식 I의 화합물을 형성하기 전에, 당업자에게 익히 공지된 공정으로 또는 아래의 실시예에 제시된 바와 같이 반응식의 어떠한 화학적으로 편리한 중간 단계에서라도 본원에서 정의된 R 3 으로 변환시킬 수 있음은 당업자에게 명백하다.
당업계에 익히 공지되거나 아래의 실시에에 제시된 바와 같은 반응 조건을 사용한, 중간체(II)와 화학식 R 2 X -H의 반응물[여기서, R 2 및 X는 본원에서 정의한 바와 같다]과의 커플링으로부터 중간체(III)가 제공된다. 이러한 반응 조건은 SNAr 반응 조건 및 울만(Ullman) 커플링 조건을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 당업자는 본 발명에 따르는 화합물의 R 2 그룹이 이의 치환 패턴에 있어서 상이하고, R 2 그룹이 반응식에서 어떠한 화학적으로 편리한 중간 단계에서라도, 당업자에게 익히 공지된 공정으로 또는 아래의 실시예에 제시된 바와 같이 또 다른 R 2 그룹으로 변환될 수 있음이 고려됨을 인식할 것이다.
중간체(III)의 니트로 그룹은 익히 공지된 조건하에 아미노 그룹으로 환원되어 중간체(IV) 또는 염산 등의 산과 이의 염을 제공한다. R 5 그룹은, 알킬화 및 환원적 아민화를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 당업자에게 공지된 임의의 적합한 반응에 의해 중간체(IV)의 아미노 그룹에 가해져서 중간체(V)를 제공한다. 환원성 아민화 반응은 문헌[참조: Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org . Chem . 1996, 61, 3849]에 따라, 중간체(IV)를 적합하게 치환된 알데히드 또는 케톤 또는 적합한 이의 유도체와 반응하도록 한 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리하여 편리하게 수행한다. 알데히드 및 케톤의 적합한 유도체는 당업계에 익히 공지되어 있으며, 에놀 에테르 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 알데히드, 케톤 또는 적합한 이들의 유도체는 시판중이거나 당업계에 익히 공지된 공정으로 수득 가능하거나 아래의 실시예에 제시된 바와 같다. 중간체(V)는 적합한 아실화제로 아실화되며, 이는 시판중이거나 당업계에 익히 공지된 공정으로 수득 가능하거나 아래의 실시예에 제시된 바와 같다. 이어서, 에스테르 보호 그룹 R을 당업계에 익히 공지된 공정으로 또는 아래의 실시예에 제시된 바와 같이 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또는, 중간체(IV)의 아미노 그룹을 위에 기재된 바와 같이 아실화시켜 중간체(VI)를 제공할 수 있다. 중간체(VI)의 아미드 질소 원자를 당업계에 익히 공지된 공정으로 또는 아래 실시예에 제시된 바와 같이 알킬화시킨 다음, 위에 기재된 바와 같은 에스테르 보호 그룹을 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.
당업자라면 본 발명에 따르는 화합물의 R 5 및 R 6 그룹이 이의 치환 패턴이 상이하며, 반응식의 임의의 화학적으로 편리한 중간 단계에서 당업계에 익히 공지된 공정으로 또는 아래의 실시예에 제시된 바와 같이 하나의 R 5 그룹이 또 다른 R 5 그룹으로 변환될 수 있거나 하나의 R 6 그룹이 또 다른 R 6 그룹으로 변환될 수 있음 을 이해할 것이다.
또는, 화학식 I의 화합물은 아래의 반응식 2(여기서, R 2 , X, R 3 , R 5 및 R 6 은 본원에서 정의한 바와 같고, R은 에스테르 보호 그룹, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이며, PG는 벤질 그룹을 포함하지만 이에 한정되지 않는 당업자에게 익히 공지된 XH 관능기에 대한 적합한 보호 그룹이다)에 개략된 공정으로 제조할 수 있다.
중간체(VII)는 시판중이거나 당업계에 익히 공지된 공정으로 제조할 수 있거나 아래의 실시예에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 니트로 그룹에서 아미노 그룹으로의 환원 및 R 5 및 -X(=O)R 6 그룹의 도입은 위에서 기재된 바와 같이 달성되어 중간체(XI)를 제공한다. 중간체(XI)는 XH 그룹을 당업계에 익히 공지된 공정으로 또는 아래의 실시예에 제시된 바와 같이 탈보호시키고, 수득한 유리 페놀 또는 티올을 화학식 R 2 - LG의 반응물(여기서, LG는 F 또는 Cl 등의 이탈 그룹이다)에 커플 링시켜 화학식 I의 화합물로 변환시킨다. 이러한 공정은 SNAr 반응 및 울만 커플링 반응을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 최종적으로, 에스테르는 위에 기재된 바와 같이 가수분해로 탈보호시킨다.
본 발명의 다른 특징은 예로써, 본 발명의 원리를 설명하는 다음의 비제한적인 실시예로부터 명확해질 것이다. 당업자에게 익히 공지된 바와 같이, 반응은 공기 또는 습기로부터 반응 성분을 보호할 필요가 있는 경우, 불활성 대기(질소 또는 아르곤을 포함하지만 이에 한정되지 않는다)하에 수행한다. 온도는 섭씨(℃)로 제시된다. 용액 백분율 및 비율은 별도의 언급이 없는 한 용적 대 용적 관계를 나타낸다. 섬광 크로마토그래피는 문헌[참조: W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923]에 따라 실리카 겔(SiO2)에서 수행한다. 질량 스펙트럼 분석은 전자분무 질량 분광법을 사용하여 기록한다. 분석용 HPLC는 Combiscreen™ ODS-AQ C18 역상 컬럼, YMC, 50×4.6㎜ i.d. 5μM, 120Å(220nM), 다음 표에 기재한 선형 구배를 갖는 용출액(용매 A는 H2O 중의 0.06% TFA, 용매 B는 CH3CN 중의 0.06% TFA이다)을 사용하여 표준 조건하에 수행한다.
| 시간(min) | 유량(㎖/min) | 용매 A(%) | 용매 B(%) |
| 0 | 3.0 | 95 | 5 |
| 0.5 | 3.0 | 95 | 5 |
| 6.0 | 3.0 | 50 | 50 |
| 10.5 | 3.5 | 0 | 100 |
본원에서 사용된 약어 또는 부호는 다음을 포함한다.
Ac: 아세틸
AcCl: 아세틸 클로라이드
AcOH: 아세트산
Ac2O: 아세트산 무수물
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Bn: 벤질(페닐메틸)
BnBr: 벤질 브로마이드
BOC 또는 Boc: 3급-부틸옥시카보닐
Bu: 부틸
n-BuOAc: n-부틸 아세테이트
DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCE: 디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DME: 디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
EC50: 50% 유효 농도
EEDQ: 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린
eq.: 몰 당량
Et: 에틸
Et3N: 트리에틸아민
Et2O: 디에틸 에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
IC50: 50% 억제 농도
i Pr 또는 i-Pr: 1-메틸에틸 (이소-프로필)
Me: 메틸
MeCN: 아세토니트릴
MeI: 요오도메탄
MeOH: 메탄올
MS: 질량 분광계(MALDI-TOF: 매트릭스 보조 레이저 탈착 이온화-비행 시간, FAB: 고속 원자 폭격법)
NIS: N-요오도석신아미드
NMP: N-메틸피롤리돈
NMR: 핵 자기 공명 분광법
Ph: 페닐
PG: 보호 그룹
Pr: 프로필
RT: 실온(약 18 내지 25℃)
TBTU: O-벤조트리아졸-1-일-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
3급-부틸 또는 t-부틸: 1,1-디메틸에틸
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
실시예
1A
중간체 1
a9
의 제조
단계 1:
MeOH(500㎖) 중의 5-하이드록시-2-니트로벤조산 1 a1(50g, 0.273mol)의 혼합 물에 SOCl2(40㎖, 65.2g, 0.55mol)를 약 30분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한다. 과량의 SOCl2(20㎖, 32.6g, 0.27mol)를 조심스럽게 가하고 밤새 환류 가열을 지속한다. 추가의 SOCl2(20㎖, 32.6g, 0.27mol)를 가하고, 환류 가열을 1시간 동안 지속한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 EtOAc(600㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 농축시킨다. 메틸 에스테르 1 a2를 CH2Cl2 및 헥산으로부터 고체로서 회수한다.
단계 2:
아세톤(500㎖) 중의 화합물 1 a2(51.2g, 0.26mol), 무수 K2CO3(150g, 1.09mol) 및 PhCH2Br(39㎖, 56g, 0.33mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 당해 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, EtOAc(1.5ℓ)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 농축시킨다. 화합물 1 a3을 EtOAc와 헥산으로부터 회수한다.
단계
3:
에탄올(1.2ℓ) 중의 화합물 1 a3(68.4g, 0.24mol)의 교반된 혼합물에 Fe 분말(150g, 2.7mol)을 가하고 AcOH(65㎖)를 가한다. 당해 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한 다음 추가로 Fe 분말(75g, 1.3mol) 및 AcOH(30㎖)를 가하고, 환류 가 열을 1.5시간 동안 지속한다. 당해 혼합물을 여과하고, 고체 및 여액을 개별적으로 처리한다.
고체를 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc와 혼합하고, 고체 NaHCO3을 염기성 pH에 도달할 때까지 가한다. 당해 혼합물을 셀라이트(Cellite™)를 통과시켜 여과하고, EtOAc로 세정한다. 수성 층을 EtOAc(2×1ℓ)로 2회 추출하고, 유기 층을 합한다.
감압하에 여액을 농축하고, 잔사를 EtOAc(1ℓ)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3을 가한다. 고체 NaHCO3을 pH가 염기성이 될 때까지 혼합물에 가한다. 당해 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, EtOAc로 세정한다.
위의 고체 및 여액 부분을 처리하여 수득한 유기상을 합한 다음 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조 상태로 농축하고, 잔사를 CH2Cl2 및 헥산으로부터 회수한다. Et2O(400㎖) 중의 회수된 잔사(46.7g, 0.18mol)의 교반 혼합물에 Et2O(180㎖, 0.38mol) 중의 2M HCl을 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 화합물 1 a4를 여과하여 수집한다.
단계
4:
사용된 공정은 문헌[참조: Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org . Chem . 1996, 61, 3849]으로부터 적용시킨 것이다. 화합물 1 a4(30g, 0.1mol)와 CH2Cl2(600㎖)의 혼합물에 2-메톡시프로펜(36㎖, 27g, 0.38mol)을 첨가하고 NaBH(OAc)3(43.2g, 0.2mol)을 가한다. 당해 혼 합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 농축시킨다. 화합물 1 a5을 EtOAc 및 헥산으로부터 회수한다.
단계
5:
Ar 대기하에 실온에서의 화합물 1 a6(43.4g, 305mmol)과 무수 CH2Cl2(400㎖)의 혼합물에 CH2Cl2(305㎖) 중의 (COCl)2(53.2㎖, 610mmol)를 실온에서 1시간에 걸쳐 적가한다. 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 무수 DMF(1㎖)를 적가한다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축한다. 잔사를 펜탄으로 희석하고, 여과한다. 여액을 감압하에 2회 농축하고, 펜탄으로 희석하고, 여과한 다음 감압하에 농축하여 산 클로라이드 1 a7을 제공한다.
단계 6:
무수 피리딘(1.5ℓ) 중의 화합물 1 a5(99.6g, 0.32mol)의 혼합물에 화합물 1a7(100㎖, 100g, 0.62mol) 및 DMAP(3.8g, 0.03mol)를 가한다. 당해 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 EtOAc(3ℓ)로 희석하고, 2M HCl 수용액(4×1ℓ), 포화 수성 NaHCO3(6×500㎖) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 농축시켜 화합물 1 a8을 수득한다.
단계
7:
화합물 1 a8(130g, 0.3mol), MeOH(0.6ℓ) 및 EtOAc(1.5ℓ)의 혼합물을 Ar하에 10% Pd/C(15g)에 조심스럽게 가한다. 아르곤을 교반하면서 10분 동안 혼합물 전체에 걸쳐 버블링(bubbling)한 다음 H2를 혼합물로 버블링하고, 실온에서 8시간 동안 교반을 지속한다. 당해 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축한다. 화합물 1 a9를 헥산으로부터 회수한다.
실시예
1B
중간체 1
b3
의 제조
단계 1:
무수 피리딘(35㎖) 중의 화합물 1 a4(실시예 1A)(2.0g, 6.8mmol)의 혼합물에 화합물 1 a7(실시예 1A)(1.65㎖, 10.2mmol) 및 DMAP(82㎎, 0.67mmol)를 가한다. 당해 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축한다. 잔사를 EtOAc(300㎖)로 희석하고, 2M HCl 수용액(5×200㎖), 포화 NaHCO3 수용액(6×200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 화합물 1 b1 을 DCM/헥산으로부터 회수한다.
단계
2:
빙수 욕 속에서 냉각시킨 화합물 1 b1(2.0g, 5.24mmol)과 무수DMF(30㎖)의 혼합물에 NaH(60%, 0.25g, 10.5mmol)를 가하고, 혼합물을 40분 동안 교반한다. CH3I(0.9㎖, 14.5mmol, 2.8eq)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 당해 혼합물을 EtOAc(600㎖)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl(3×300㎖)로 세척하고, 포화 수성 NaHCO3(300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 생성물을 ISCO 콤비플래쉬 컬럼(SiO2, 헥산/EtOAc: 10/0 내지 5/5)으로 정제하여 화합물 1 b2를 수득한다.
단계 3:
무수 MeOH(33㎖)와 무수 EtOAc(83㎖) 중의 화합물 1 b2(2.07g, 5.24.mmol)의 혼합물을 Ar 대기하에 Pd/C(10%, 0.23g)에 조심스럽게 가한다. Ar을 혼합물을 통하여 2분 동안 버믈링시킨 다음, H2를 혼합물을 통하여 교반하면서 실온에서 2.5시간 동안 버블링시킨다. 당해 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여액을 농축시킨다. 디에틸에테르/헥산(1/9, 100㎖)으로부터 고체 페놀 1 b3을 수득한다.
다음 실시예의 방법을 사용하여 중간체 1 b3을 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
실시예
2A
화합물 1001(표 1)의 제조
페놀 1 a9(실시예 1A)(20㎎, 0.06mmol)을 THF(1㎖) 중의 4-하이드록시테트라하이드로피란(0.08mmol) 및 트리페닐포스핀(20㎎, 0.08mmol)과 배합한다. 디이소프로필아조디카복실레이트(0.02㎖, 0.10mmol)를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 수성 NaOH(10N, 0.06㎖, 0.6mmol), 물(0.06㎖) 및 메탄올(0.4㎖)을 가하고, 혼합물을 50℃로 가온시키고, 2.5시간 동안 교반한다. 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1001(표 1)을 수득한다.
실시예
2B
화합물 1003(표 1)의 제조
페놀 1 a9(실시예 1A)(20㎎, 0.06mmol)를 DMSO(0.5㎖) 중의 3-트리플루오로메틸-4-클로로피리딘(16㎎, 0.07mmol) 및 K2CO3(31㎎, 0.22mmol)과 합한다. 당해 혼합물을 100℃로 가열하고, 24시간 동안 교반한다. 수성 NaOH(5N, 0.12㎖, 0.6mmol)를 가하고, 혼합물을 55℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 AcOH로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1003(표 1)을 수득한다.
실시예 2C
화합물 1031(표 1)의 제조
DCM 중의 페놀 1 a9(실시예 1A)(60㎎, 0.18mmol), 3-티오펜보론산(46㎎, 0.36mmol), Cu(OAc)2(33㎎, 0.18mmol), Et3N(0.13㎖, 0.90mmol) 및 4Å 분자 씨브(50㎎)의 혼합물을 20시간 동안 교반하고 대기로 개방시킨다. 당해 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 0.2N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔사를 DMSO(4㎖)에 용해시키고, 수성 NaOH(2.5N, 1.0㎖, 2.5mmol)를 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음 AcOH로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1031(표 1)을 분리한다.
실시예
2D
화합물 2011(표 2)의 제조
단계 1:
Ar하에 화합물 2 d1(39.01g, 239mmol)과 무수 DMF(800㎖)의 혼합물에 N-요오도석신이미드(4.89g, 244mmol) 및 무수 K2CO3(33.72g, 244mmol)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 DCM(1ℓ)에 용해시키고, 유기상을 염수로 세척한다. 2M HCl을 가하여 수성 상의 pH를 4로 조절한 다음 DCM(1ℓ)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(2ℓ)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 당해 혼합물을 약 300㎖로 농축시키고, 냉장고 속에서 밤새 냉각시킨다. 침전된 고체를 여과시켜 제거하고, 건조시켜 아릴 요도다이드 2 d2를 제공한다.
단계
2:
N2하에 화합물 2 d2(115.7g, 400mmol)와 PhPOCl2(668.6g, 343mmol) 의 혼합물을 136℃에서 밤새 교반한 다음 실온으로 냉각시키고, 분쇄 얼음 3ℓ에 서서히 가한다. 수성 혼합물의 pH를 6으로 조절하고, 여과한다. 수성 여액을 DCM(3ℓ)으로 추출한 다음 유기상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 2 d3을 제공한다.
단계
3:
화합물 1 a9(실시예 1A)(62.7g, 0.19mol), 화합물 2 d3(66.7g, 0.22mol), 무수 K2CO3(65g, 0.47mol) 및 무수 DMSO(250㎖)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척한다. 여액을 EtOAc(4ℓ)로 희석하고, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축한다. 잔사를 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피(95:5 헥산/EtOAc 내지 7:3 헥산/EtOAc)로 정제하여 비아릴에테르 2 d4를 수득한다.
단계 4:
화합물 2 d4(125㎎, 0.21mmol), THF(6.0㎖), MeOH(3.0㎖) 및 H2O(1.0㎖)의 혼합물에 0℃에서 LiOH(5N, 300㎕, 1.5mmol)를 가한다. 당해 혼합물을 0℃에서 15분 동안 반응시킨 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 당해 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl로 산성화시키고, 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 화합물 2011을 제공한다.
실시예 2E
화합물 1008(표 1)의 제조
단계 1:
DMF(1㎖) 중의 화합물 2 e1(64㎎, 0.30mmol), 모르폴린(0.027㎖, 0.31mmol) 및 트리에틸아민(0.050㎖, 0.36mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 이어서, 혼합물을 EtOAc희석하고, 연속적으로 물(4×) 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 2 e2를 수득한다.
단계 2:
실시예 2B의 공정을 사용하여 중간체 2 e2와 페놀 1 a9(실시예 1A)를 커플링 시켜 화합물 1008(표 1)을 합성한다.
실시예 2F
화합물 1010(표 1)의 제조
단계
1:
DMF(1㎖) 중의 화합물 2 e1(실시예 2E)(32㎎, 0.15mmol), 4-피리딜보론산(18㎎, 0.15mmol), Cs2CO3(72㎎, 0.22mmol) 및 Pd(PPh3)4(9㎎, 0.01mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 100℃에서 밤새 가열한다. 당해 혼합물을 물로 따라내고, EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(4×) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 과량의 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔의 짧은 패드로 통과시킨다. 농축 후, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(15 내지 50% EtOAc-헥산)로 정제하여 화합물 2 f1을 수득한다.
단계
2:
실시예 2B의 공정을 사용하여 중간체 2 f1과 페놀 1 a9(실시예 1A)를 커플링시 켜 화합물 1010(표 1)을 합성한다.
실시예 3A
화합물 1028(표 1)의 제조
DMSO(1㎖) 중의 페놀 1 a9(실시예 1A)(60㎎, 0.18mmol), 화합물 3a1(22㎎, 0.15mmol) 및 K2CO3(50㎎, 0.36mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반한다. 모르폴린(0.031㎖, 0.36mmol)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 추가로 20시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 수성 NaOH(2.5N, 0.72㎖, 1.8mmol)를 가한다. 1시간 후, 혼합물을 TFA로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1028(표 1)을 수득한다.
실시예 3B
화합물 1007(표 1)의 제조
단계
1:
페놀 1 a9(실시예 1A)(200㎎, 0.60mmol)와 화합물 3 b1(90㎎, 0.72mmol)을 DMSO(2㎖) 중에서 합한다. 무수 K2CO3(200㎎, 1.5mmol)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 추가로 화합물 3 b1(50㎎ 0.4mmol)을 가하고, 100℃에서 45분 동안 교반을 지속한다. 당해 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물(×2) 및 염수(×2)로 세척한다. 유기상을 NaCl 및 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(2:3 EtOAc/헥산)로 정제하여 중간체 3 b2를 수득한다.
단계
2:
알데히드 3 b2(160㎎, 0.36mmol), 데옥소플루오르™(0.12㎖, 0.65mmol) 및 무수 DCM(1㎖)의 혼합물에 무수 MeOH(3㎖, 0.07mmol, 0.2eq.)를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 조심스럽게 세척한다. 유기 층을 NaCl/Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(2:3 EtOAc/헥산)로 정제하고, 정 제된 잔사의 일부(60㎎, 0.1mmol)를 DMSO(1㎖) 중의 수성 NaOH(2.5M, 0.28㎖, 0.7mmol)와 합한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 물(5㎖)로 희석하고, 교반된 1N 수성 HCl(100㎖)로 신속하게 가한다. 수득한 고체를 45㎜ 필터 막을 통하여 흡인 여과로 회수하고, 진공하에 건조시켜 억제제 1007(표 1)을 수득한다.
실시예 3C
화합물 1029(표 1)의 제조
단계
1:
화합물 3 c1(38㎎, 0.16mmol)과 건조 DMSO(1㎖)의 혼합물에 K2CO3(55㎎, 0.4mmol) 및 페놀 1 a9(실시예 1A)(53㎎, 0.16mmol)를 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 15분 동안 교반한 다음 70℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 따라내고 EtOAc(3×)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 연속적 으로 물(4×) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 3 c2를 수득한다.
단계
2:
EtOAc(4㎖) 중의 화합물 3 c2(83㎎, 0.15mmol)와 10% 탄소상 팔라듐(25㎎)의 혼합물을 H2 1기압하에 주위 온도에서 밤새 교반한다. 당해 혼합물을 여과하고, 농축하여 화합물 3 c3을 제공한다.
단계
3:
디아닐린 3 c3(39㎎, 0.08mmol)과 DMF(1㎖)의 혼합물에 DIPEA(0.040㎖, 0.23mmol), 2-메톡시아세트산(0.006㎖, 0.08mmol) 및 HATU(35㎎, 0.09mmol)를 연속적으로 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 시트르산, 물, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 3 c4를 수득한다.
단계
4:
화합물 3 c4(45㎎, 0.08mol), 메탄올(1㎖) 및 4N HCl/디옥산(1㎖)의 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DMSO에 용해시킨다. 수성 NaOH(5N, 0.16㎖, 0.78mmol)를 가하고, 혼합물을 55℃에서 30분 동안 교반한 다음 AcOH(300㎖)를 가한다. 당해 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합 물 1029(표 1)를 분리한다.
실시예 3D
화합물 1035(표 1)의 제조
단계 1:
화합물 3 d1(508㎎, 2.3mmol)과 건조 DMSO(3㎖)의 혼합물에 CH3NH2·HCl(305㎎, 4.5mmol) 및 Et3N(0.79㎖, 5.6mmol)을 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반한 다음 70℃에서 밤새 교반한다. 당해 혼합물을 물로 따라내고 EtOAc(3×)로 추출한다. 합한 유기 층을 물(4×) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 섬광 크로마토그래피(2% EtOAc-헥산)로 정제하여 화합물 3 d2를 수득한다.
단계 2:
브롬(0.012㎖, 0.24mmol)을 아닐린 3 d2(53㎎, 0.24mmol)과 빙 AcOH(0.5㎖)의 혼합물에 가한다. 당해 혼합물을 70℃로 가열하고, 5시간 동안 교반한다. 과량의 Br2(5㎖, 0.1mmol)를 가하고, 70℃에서 추가로 1시간 동안 교반을 지속한다. 당해 혼합물을 농축시켜 화합물 3 d3을 제공한다.
단계
3:
화합물 3 d3(72㎎, 0.24mmol)과 무수 MeOH의 혼합물에 SnCl2·2H2O(540㎎, 2.4mmol)를 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한 다음 농축시킨다. 잔사를 EtOAc에 흡수시키고, 포화 수성 NH4Cl로 따라낸다. 수성 층을 EtOAc로 2회 이상 추출하고, 합한 유기 추출물을 셀라이트의 짧은 패드를 통과시켜 여과한다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 3 d4를 수득한다.
단계
4:
화합물 3 d4(60㎎, 0.22mmol)와 DMF(1㎖)의 혼합물에, DIPEA(0.12㎖, 0.67mmol), 2-메톡시아세트산(0.021㎖, 0.27mmol) 및 HATU(100㎎, 0.27mmol)를 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 다음 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 시트르산, 물, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 연속적으로 세 척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 3 d5를 제공한다.
단계 5:
화합물 3 d5(76㎎, 0.22mmol)와 빙 AcOH(2㎖)의 혼합물을 J-Kem® 회전식 진탕기(orbital shaker)(250rpm으로 설정)에서 60℃에서 6시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 농축하고 잔사를 섬광 크로마토그래피(1:1 내지 2:1 EtOAc/Hex)로 정제하여 벤즈이미다졸 3 d6을 수득한다.
단계
6:
문헌[참조:Elizabeth Buck, E.; Song, Z. J. Organic Syntheses 82, 2005, 69]으로부터 다음 공정을 적용시켰다.
N2로 퍼징된 스크류 캡 반응 용기 속에서, 무수 NMP(1㎖) 중의 브로모벤즈이미다졸 3 d6(41㎎, 0.13mmol), 페놀 1 a9(실시예 1A)(42㎎, 0.13mmol), CuCl(3㎎, 0.03mmol), Cs2CO3(83㎎, 0.25mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온(0.003㎖, 0.01mmol)의 혼합물을 J-Kem® 회전식 진탕기(270rpm)로 120℃에서 총 20시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 AcOH로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1035(표 1)를 수득한다.
실시예 3E
화합물 1036(표 1)의 제조
단계
1:
화합물 3 e1(100㎎, 0.45mmol)과 무수 DMF(2㎖)의 혼합물에 Cs2CO3(218㎎, 0.67mol) 및 CH3I(0.042㎖, 0.67mmol)를 연속적으로 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 물로 따라내고, EtOA로 추출한다. 유기 추출물을 물(4×) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 3 e2를 수득한다.
단계
2:
화합물 3 e2를 실시예 3D, 3 내지 6단계의 공정을 사용하여 화합물 1036(표 1)으로 전환시킨다.
실시예 4A
화합물 2010(표 2)의 제조
화합물 2011(실시예 2D)(40㎎, 0.07mmol)과 무수 DMF(2㎖)의 혼합물에, Zn(CN)2(16㎎, 0.14mmol) 및 Pd(PPh3)4(8.1㎎, 0.01mmol)를 가한다. 당해 혼합물을 Ar로 탈기시키고, 110℃에서 밤새 교반한다. 당해 혼합물을 TFA로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2010(표 2)을 분리한다.
실시예 4B
화합물 2003(표 2)의 제조
라세미 BINAP(7.5㎎, 0.012mmol)와 Pd(OAc)2(2.7㎎, 0.012mmol)의 혼합물을 건조 톨루엔(1.5㎖) 중에서 10분 동안 초음파 처리한다. 당해 혼합물을 건조 톨루엔(2㎖) 중의 화합물 2 d4(실시예 2D)(75㎎, 0.12mmol), 모르폴린(13.9㎎, 0.16mmol) 및 Cs2CO3(0.20g, 0.62mmol)의 혼합물과 합하고, 수득한 혼합물을 105℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 THF(3.0㎖), MeOH(1.5㎖) 및 H2O(0.5㎖)와 혼합한다. 수성 LiOH(5N, 0.40㎖, 2.0mmol)를 0℃에서 가하고, 혼합물을 주위 온도 에서 밤새 교반한다. 당해 혼합물을 TFA로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2003(표 2)을 제공한다.
실시예 4C
화합물 2069(표 2)의 제조
단계
1:
문헌[참조: Takagi, K. Chem . Lett . 1985, 1307]으로부터 다음 공정을 적용시킨다.
무수 DMF(2㎖) 중의 요오도아렌 2 d4(실시예 2D)(270㎎, 0.45mmol)의 혼합물에 티오우레아(54㎎, 0.71mmol), NiBr2(11㎎, 0.05mmol) 및 NaBH3CN(4.5㎎, 0.07mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 15분 동안 120℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, DMF(3㎖)로 희석한다. 수성 NaOH(0.5N, 3㎖)를 서서히 가하고, 혼합물을 격렬하게 15분 동안 교반하고, 수성 1N HCl과 EtOAc 사이에서 분별한다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물 4 c1을 제공한다.
단계
2:
MeCN(4㎖) 중의 화합물 4 c1(205㎎, 0.4mmol), DBU(0.090㎖, 0.6mmol) 및 MeI(0.038㎖, 0.6mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 당해 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 1N 수성 HCl, 물, 1N 수성 NaOH, 물, 수성 티오설페이트 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물 4 c2를 제공한다.
단계
3:
수성 LiOH(5N, 0.18㎖, 0.9mmol)를 THF(4㎖), MeOH(2㎖) 및 물(0.1㎖) 중의 메틸티오에테르 4 c2(95㎎, 0.18mmol)의 혼합물에 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음 50℃로 5시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨다. 당해 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 아세톤과 물의 혼합물(5:2; 7㎖)에 흡수시키고, 옥손(572㎎, 0.93mmol)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2.5일 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 및 에테르(3:2)로 희석하고, 1N 수성 HCl, 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 잔사를 DMSO에 흡수시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2069(표 2)를 수득한다.
실시예 5A
화합물 2002(표 2)의 제조
무수 DMF(3㎖) 중의 화합물 2011(실시예 2D)(110㎎, 0.19mmol)의 혼합물에 1-에톡시비닐트리-n-부틸주석(0.085㎖, 0.25mmol) 및 비스(트리-3급-부틸포스피노)팔라듐(0)(9.7㎎, 0.02mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 Ar로 탈기시키고, 100℃에서 45분 동안 교반한다. 당해 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, MeCN(4㎖) 및 1N HCl(4㎖)을 가하고, 주위 온도에서 15분 동안 교반을 지속한다. 당해 혼합물을 감압하에 농축시키고, DMSO(4㎖)를 수득한 잔사에 가한다. 당해 혼합물을 여과하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2002(표 2)를 분리한다.
실시예 5B
화합물 2004(표 2)의 제조
단계
1:
실시예 5A에 기재된 공정을 이용하여 화합물 2 d4(실시예 2D)로부터 중간체 5b1을 제조하였다.
단계
2:
NaBH4(9.1㎎, 0.24mmol)를 화합물 5 b1(50㎎, 0.10mmol)과 MeOH(6㎖)의 혼합물에 서서히 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 당해 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 잔사를 THF(2㎖), MeOH(1㎖) 및 물(0.5㎖)과 혼합하고, 수성 LiOH(5N, 0.20㎖, 1.0mmol)를 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 TFA로 산성화시키고, 농축한다. DMSO(2㎖)를 잔사에 가하고, 제조용 HPLC로 혼합물을 정제하여 화합물 2004(표 2)를 수득한다.
실시예
5C
화합물 2154(표 2)의 제조
EtOH(1㎖) 중의 화합물 5 b1(실시예 5B)(48㎎, 0.09mmol), NaBH4(5.3㎎, 0.14mmol), AcOH(0.050㎖, 0.88mmol) 및 모르폴린(0.010㎖, 0.11mmol)의 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열한다. 과량의 NaBH4(2㎎, 0.05mmol)와 모르폴린(0.017㎖, 0.18mmol)을 가하고, 교반을 60℃에서 추가로 20시간 동안 지속한다. 수성 NaOH(2.5N, 0.60㎖, 1.5mmol)를 가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. AcOH로 산성화시킨 후, 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2154(표 2)를 분리한다.
실시예 6A
화합물 2103(표 2)의 제조
단계
1:
문헌[참조: Hennessy, E. J.; Buchwald, S. L. Org . Lett . 2002, 4, 269]에 기재된 프로토콜로부터 공정을 적용시킨다.
무수 THF(30㎖) 중의 화합물 2 d4(실시예 2D)(2.0g, 3.3mmol), 디벤질 말로네이트(2.5g, 9.9mmol), CuI(76㎎, 0.4mmol), 2-페닐페놀(68㎎, 0.4mmol), Cs2CO3(4.1g, 12.5mmol)의 혼합물을 Ar로 15분 동안 탈기시킨 다음, 70℃에서 16시간 동안 교반한다. 과량의 CuI(76㎎, 0.4mmol) 및 2-페닐페놀(68㎎, 0.4mmol)을 가하고, 70℃에서 추가로 20시간 동안 교반을 지속한다. 당해 혼합물을 EtOAc에 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 농축시킨다. 잔사를 EtOH(20㎖)에 흡수시키고, 10% Pd/C(0.4g)를 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 H2 1기압하에 2시간 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통과시켜 여과한다. 여액을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(1:1 EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 6 a1을 수득한다.
단계
2:
CH2Cl2(24㎖) 중의 화합물 6 a1(900㎎, 1.7mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(0.21㎖, 2.4mmol) 및 DMF(0.060㎖,0.8mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2(30㎖)에 흡수시킨다. CH2N2(Et2O 중의 0.35M, 46㎖, 16mmol)을 교반하면서 적가하고, 30분 동안 교반을 지속한다. 당해 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 THF(24㎖)에 흡수시킨다. 48% 수성 HBr(1.8㎖, 16mmol)을 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한다. 당해 혼합물을 감압하에 농축시키고, EtOAc로 희석한다. 유기상을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물 6 a2를 제공한다.
단계
3:
i-PrOH 중의 브로모케톤 6 a2(60㎎, 0.1mmol)와 티오아세트아미드(14㎎, 0.19mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, NaOH(2.5N, 0.18㎖, 0.44mmol)를 가한다. 당해 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반한 다음 물로 희석하고, NaOH(2.5N, 0.18㎖, 0.44mmol)를 가한다. 당해 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반한 다음 물로 희석하고, HCl로 산성화시킨다. 고체를 여과시켜 회수하고, 과량의 물로 세척한 다음 DMSO에 흡수시키고, 제 조용 HPLC로 정제하여 화합물 2103(표 2)을 수득한다.
실시예 7A
중간체 7
a5
의 제조
단계
1:
무수 THF(280㎖) 중의 화합물 2 d4(실시예 2D)(40g, 66.2mmol)의 혼합물에 비닐트리부틸주석(23㎖, 25g, 78.8mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(4.8g, 6.8mmol)를 가한다. 당해 혼합물을 Ar로 5분 동안 탈기시킨 다음, 4 내지 6시간 동안 환류 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(19:1 내지 3:2 헥산/EtOAc의 구배)로 정제하여 중간체 7 a1을 수득한다.
단계
2:
아세톤(710㎖) 중의 알켄 7 a1(40.3g, 79.9mmol)의 용액에 3급 BuOH(176㎖), 물(88㎖), 4-N-메틸모르폴린옥사이드 일수화물(수중 60% 용액, 21㎖, 120mmol) 및 OsO4(t-BuOH 중의 2.5중량%, 13.3㎖, 1.06mmol)를 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 농축시키고, EtOAc(4ℓ)에 흡수시킨다. 유기상을 2M HCl(2×1ℓ), 물, 포화 수성 NaHCO3(1ℓ) 및 염수로 세척한다. 활성탄 및 Na2SO4를 유기상에 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한다. 당해 혼합물을 셀라이트의 패드를 통과시켜 여과한 다음 농축시켜 중간체 7 a2를 수득한다.
단계
3:
과요오드산나트륨(25g, 116.9mmol)을 THF(710㎖)와 물(270㎖) 중의 디올 7a2(40.6g, 75.4mmol) 의 냉각(0℃) 혼합물에 가한다. 당해 혼합물을 0℃에서 5분간 방치한 다음 실온에서 4시간 동안 교반을 지속한다. 추가의 과요오드산나트륨(3.3g, 15.4mmol, 0.2eq)을 가하고, 2시간 동안 교반을 지속한다. 당해 혼합물을 에테르/EtOAc(1.8ℓ/3.6ℓ)로 희석한 다음 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여 중간체 7 a3을 수득한다.
단계
4:
붕수소화나트륨(4.4g, 116mmol, 2eq)을 알데히드 7 a3(30.7g, 60.6mmol)과 MeOH(300㎖)의 혼합물에 서서히 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 조심스럽게 세 척한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 중간체 7 a4를 수득한다.
단계
5:
티오닐 클로라이드(5.5㎖, 8.1mmol)를 알코올 7 a4(19g, 37.4mmol), 무수 CH2Cl2(450㎖) 및 DMF(9㎖)의 혼합물에 서서히 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음 EtOAc(1.5ℓ)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 7 a5를 수득한다.
실시예 8A
화합물 2005(표 2)의 제조
에테르(4㎖) 중의 디아조메탄을 에테르(2㎖) 중의 알켄 7a1(실시예 7A)(26㎎, 0.05mmol)의 냉각(0℃) 혼합물에 서서히 가한다. Pd(OAc)2(2㎎, 0.01mmol)를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 감압하에 농축시키고, THF(2㎖), MeOH(1㎖) 및 물(0.2㎖) 을 잔사에 가한 다음 수성 LiOH(5N, 0.6㎖, 3.0mmol)를 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 2.5일 동안 교반한다. DMSO(1.5㎖) 및 과량의 수성 LiOH(5N, 0.3㎖, 1.5mmol)를 가하고, 주위 온도에서 밤새 교반을 지속한다. 당해 혼합물을 TFA로 산성화시키고, 감압하에 농축한다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2005(표 2)를 분리한다.
실시예 8B
화합물 2007(표 2)의 제조
MeOH(2㎖)와 EtOAc(4㎖) 중의 알켄 7 a1(실시예 7A)(23㎎, 0.05mmol)의 혼합물에 탄소상 10% 팔라듐(2㎎)을 가한다. 당해 혼합물을 H2(~1atm)하에 2.5일 동안 교반한 다음 여과시키고, 건조 상태로 농축한다. 잔사를 THF(2㎖), MeOH(1㎖) 및 물(0.2㎖)에 흡수시킨다. 수성 LiOH(5N, 0.4㎖, 2.0mmol)를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. DMSO(1.0㎖) 및 과량의 수성 LiOH(5N, 0.2㎖, 1.0mmol)을 가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반을 지속한다. 당해 혼합물을 TFA로 산성화시키고, 감압하에 농축한다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2007(표 2)을 분리한다.
실시예 9A
화합물 2120(표 2)의 제조
AcOH(0.5㎖) 중의 알데히드 7 a3(실시예 7A)(50㎎, 0.1mmol) 및 2-아미노피라진(38㎎, 0.4mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, NaCNBH3(7.9㎎, 0.13mmol)을 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 N2 스트림하에 농축시킨다. 수성 NaOH(2.5N, 0.60㎖, 1.5mmol)를 잔사에 가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2120(표 2)을 분리한다.
실시예 10A
화합물 2026(표 2)의 제조
DMF(1㎖) 중의 중간체 7 a5(실시예 7A)(25㎎, 0.05mmol), 인돌(8.2㎎, 0.07mmol), Cs2CO3(23㎎, 0.07mmol) 및 KI(3㎎, 0.02mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤 새 J-Kem® 회전식 진탕기(250rpm)에서 교반한다. DMSO(0.5㎖)를 가한 다음 수성 NaOH(5N, 0.10㎖, 0.5mmol)를 가하고, 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 AcOH로 산성화시킨 다음, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2026(표 2)을 분리한다.
실시예 10B
화합물 2047 및 2057(표 2)의 제조
단계
1:
THF(1㎖) 중의 화합물 7 a5(실시예 7A)(25㎎, 0.05mmol), 3-피롤리디놀(0.006㎖, 0.07mmol) 및 Et3N(0.010㎖, 0.07mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 J-Kem® 회전식 진탕기(250rpm)에서 교반한다. 당해 혼합물을 N2 스트림하에 농축시킨 다음, DMSO(0.5㎖)에 흡수시킨다. 수성 NaOH(5N, 0.10㎖, 0.5mmol)를 가하고, 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 AcOH로 산성화시키고, 제조용 HPLC 로 정제하여 화합물 2047(표 2)을 분리한다.
단계
2:
DCM/CH3CN(1:1, 1㎖) 중의 화합물 2047(12㎎, 0.02mmol)과 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요도디난(7.6㎎, 0.02mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 데스-마틴 퍼요오디난(7.6㎎, 0.02mmol)의 추가 부분을 가하고, 추가로 20시간 동안 교반을 지속한다. 당해 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2057(표 2)을 수득한다.
실시예 10C
화합물 2153(표 2)의 제조
단계
1:
화합물 7 a5(실시예 7A)(9.5g, 18.05mmol), NaN3(2.16g, 33.4mmol) 및 60%(v/v) 아세톤-물(90㎖)의 혼합물을 Ar하에 밤새 환류에서 교반한다. 당해 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc(1ℓ)로 추출하고, 물(4×)로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 10 c1을 제공한다.
단계 2:
메탄올(100㎖) 중의 화합물 10 c1(9.68g, 18.14mmol)의 혼합물을 통하여 아르곤을 10분 동안 버블링시키고, 혼합물을 Ar하에 Pd/C(10%, 1g)에 가한다. H2를 교반 혼합물을 통하여 2.5시간 동안 버블링시킨다. 당해 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과시키고, MeOH로 세정한다. 여액을 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/DCM=5/95)로 정제하여 유리 아민을 분리한다. Et2O(30㎖) 중의 아민과 2M HCl의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 염화수소산염 10c2를 여과시켜 회수하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 공기 건조시킨다.
단계 3:
화합물 10 c2(25㎎, 0.049mmol)과 DMF(0.50㎖)의 혼합물에 사이클로프로판설포닐 클로라이드(6.3㎕, 0.058mmol) 및 Et3N(16.9㎕, 0.121mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 회전식 진탕기(350rpm)에서 교반한다. NaOH(5N, 100㎕, 0.50mmol)를 가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열한 다음 AcOH로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2153(표 2)을 수득한다.
실시예
10D
화합물 2159(표 2)의 제조
DMF(0.5㎖) 중의 화합물 10 c2(실시예 10C)(25㎎, 0.046mmol, 1당량)의 혼합물에 (CH3)2CH-NCO(1.3당량)를 가한다. 당해 혼합물을 HPLC 분석으로 측정하여 완료될 때까지 실온에서 교반한다. 5N NaOH(0.1㎖, 10당량)를 가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열한 다음 AcOH로 산성화시킨다. 역상 HPLC로 정제하여 화합물 2159(표 2)를 제공한다.
실시예 10E
화합물 2161(표 2)의 제조
THF(0.5㎖) 중의 화합물 10 c2(실시예 10C)(25㎎, 0.046mmol, 1당량)의 혼합물에 DIEA(12㎕, 1.5당량)를 가한 다음 에틸 클로로포르메이트(5.3㎕, 1.2당량)를 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 감압하에 농축한다. 잔사를 DMSO(0.5㎖)와 혼합하고, 5N NaOH(0.1㎖, 11당량)를 가하고, 혼합물을 50℃에서 45 분 동안 가열한다. 당해 혼합물을 AcOH를 사용하여 산성화시키고, 역상 HPLC로 정제하여 화합물 2161(표 2)을 제공한다.
실시예 10F
화합물 2188(표 2)의 제조
화합물 10 c2(실시예 10C)(50㎎, 0.091mmol)와 DCM(1㎖)의 혼합물에 에틸 클로로포르메이트(12㎕, 0.126mmol)를 가한 다음 Et3N(40㎕, 0.287mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 아르곤 스트림하에 농축하고, 잔사를 DMF(1㎖)와 혼합한다. 혼합물의 반을 NaH(60% 오일 분산액, 6㎎, 3.3당량)를 함유하는 바이얼에 가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한다. 요오도메탄(10㎕, 3.5당량)을 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반을 지속한다. 5N NaOH(10당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 14시간 동안 교반하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2188(표 2)을 제공한다.
실시예 11A
화합물 2039(표 2)의 제조
중간체 7 a5(실시예 7A)(25㎎, 0.05mmol), 2-머캅토이미다졸(7.0㎎, 0.07mmol), Cs2CO3(23㎎, 0.07mmol) 및 DMF(1㎖)의 혼합물을 70℃에서 밤새 J-Kem® 회전식 진탕기(250rpm)에서 교반한다. DMSO(0.5㎖)를 가한 다음 수성 NaOH(5N, 0.10㎖, 0.5mmol)를 가하고, 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 AcOH로 산성화시킨 다음, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2039(표 2)를 분리한다.
실시예 11B
화합물 2071(표 2)의 제조
단계 1:
무수 DMF(1.5㎖) 중의 중간체 7 a5(실시예 7A)(55㎎, 0.1mmol), KI(3㎎, 0.02mmol), NaSMe(11㎎, 0.16mmol) 및 Et3N(0.031㎖, 0.23mmol)의 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 주위 온도로 냉각시킨다. 당해 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N 수성 HCl, 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물 11 b1을 제공한다.
단계
2:
옥손(Oxone™)(298㎎, 0.49mmol)을 아세톤/물(3:1; 8㎖) 중의 화합물 11b1(52㎎, 0.1mmol)의 혼합물에 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 잔사를 DMSO(2㎖), MeOH(1㎖) 및 물(0.2㎖)의 혼합물에 흡수시킨다. 수성 LiOH(5N, 0.20㎖, 1.0mmol)를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, TFA로 산성화시키고, 농축하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2071(표 2)을 분리한다.
실시예 12A
화합물 2084(표 2)의 제조
단계
1:
CH2Cl2(2㎖) 중의 화합물 7 a5(실시예 7A)(30㎎, 0.06mmol), FeCl3(9.7㎎, 0.06mmol) 및 아니솔(6.1㎎, 0.06mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 100℃에서 15분 동안 가열한다. 당해 혼합물을 농축시킨 다음, DMSO에 흡수시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 중간체 12 a1을 분리한다.
단계 2:
화합물 12 a1(6㎎, 0.01mmol), 화합물 1 a7(실시예 1A)(13㎎, 0.08mmol) 및 피리딘(0.3㎖)의 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 180℃에서 12분 동안 가열한다. 당해 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2084(표 2)를 분리한다.
실시예 13A
화합물 2056(표 2)의 제조
단계 1:
사용된 공정은 문헌[참조: Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org . Chem . 1996, 61, 3849]으로부터 적용시킨 것이다. 화합물 13 a1(10.0g, 36mmol)과 CH2Cl2(212㎖)의 혼합물에 2-메톡시프로펜(13.8㎖, 144mmol)을 가한 다음 NaBH(OAc)3(15.3g, 72mmol) 및 AcOH(8.2㎖, 144mmol)를 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(1:9 EtOAc/Hex) 처리하여 화합물 13 a2를 분리한다.
단계 2:
무수 피리딘(160㎖) 중의 화합물 13 a2(10.2g, 32mmol)의 혼합물에 화합물 1a7(실시예 1A)(11.3g, 70mmol) 및 DMAP(~ 0.44g)를 가한다. 당해 혼합물을 80℃ 에서 2일 동안 교반한 다음 EtOAc(250㎖)로 희석하고, 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(1:4 EtOAc/Hex)로 정제하여 아미드 13 a3을 수득한다.
단계
3:
사용된 공정은 문헌[참조:Takagi, K. Chem . Lett . (1985), 14: 1307]으로부터 적용시킨 것이다.
DMF(2㎖) 중의 화합물 13 a3(100㎎, 0.23mmol), NiBr2(5.7㎎, 0.03mmol), 티오우레아(27㎎, 0.35mmol) 및 NaCNBH3(2.2㎎, 0.04mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 120℃에서 15분 동안 가열한다. 수성 NaOH(2.5N, 2.0㎖, 1.0mmol)를 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 당해 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 1N HCl 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물 13 a4를 제공한다.
단계
4:
DMSO(1.0㎖) 중의 화합물 13 a4(40㎎, 0.11mmol), 2-플루오로-3-트리플루오로메틸피리딘(21㎎, 0.13mmol) 및 K2CO3(55㎎, 0.40mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NaOH(2.5N, 300㎕, 0.75mmol)를 가한다. 당해 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, AcOH로 산성 화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2056(표 2)을 제공한다.
실시예 14A
화합물 1004(표 1)의 제조
참조 문헌: Tanaka, K.; Suzuki, T.; Maeno, S.; Mitsuhashi, K. J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 1537.
단계
1:
화합물 14 a1(500㎎, 4.62mmol)과 1-에톡시-2,2,2-트리플루오로에탄올(667㎎, 4.63mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음 냉각시키고, Et2O로 희석한다. 당해 혼합물을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하고, 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 화합물 14 a2를 제공한다.
단계
2:
수성 글리옥살(40%, 2.0g, 13.8mmol)과 n-BuOAc(10㎖)의 혼합물을 MgSO4로 건조시키고, 여과한다. 여액에 화합물 14 a2(853㎎, 4.5mmol), AcOH(50㎕) 및 MgSO4(462㎎, 3.8mmol)를 가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열한다. 추가의 글리옥살(수성 글리옥살(40%, 27g, 186mmol)을 EtOAc로 추출하고, EtOAc 추출물을 MgSO4로 건조시키고, n-BuOAc(10㎖)를 가하고, 감압하에 용액을 농축시켜 제조함)을 가하고, 120℃에서 추가로 3.5시간 동안 가열을 지속한다. 당해 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔사를 1N NaOH와 혼합하고, CH2Cl2로 세척한다. 수성 상을 농축 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, CH2Cl2로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고,건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물 14 a3을 제공한다.
단계
3:
NMP(1.0㎖) 중의 화합물 13 a3(실시예 13A)(39㎎, 0.088mmol), 화합물 14a3(20㎎, 0.088mmol), Cs2CO3(57㎎, 0.18mmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온(2.0㎕, 0.01mmol) 및 CuCl(4.4㎎, 0.044mmol)의 혼합물을 N2 대기하에 J-Kem® 회전식 진탕기(275rpm)에서 120℃에서 7시간 동안 가열한다. 수성 NaOH(5N, 176㎕, 0.88mmol)를 가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열한다. AcOH를 총 용적 1.5㎖로 가하고, 혼합물을 여과하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1004(표 1)를 제공한다.
실시예 15A
화합물 2196(표 2)의 제조
단계
1:
MeOH(80㎖) 중의 카복실산 15 a1(5.0g, 27mmol)과 농축 H2SO4(4㎖)의 혼합물을 환류하에 12시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 감압하에 농축하고, 얼음과 포화 수성 NaHCO3의 혼합물로 따라낸다. 수성 혼합물을 시트르산으로 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(3:7 EtOAc/헥산)로 정제하여 에스테르 15 a2를 수득한다.
단계
2:
화합물 15 a2(10g, 51mmol), 2-플루오로-3-트리플루오로메틸피리딘(10g, 61mmol) 및 K2CO3(8.4g, 61mmol)을 무수 DMSO(150㎖) 중에서 아르곤 대기하에 실온 에서 혼합한다. 당해 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(3ℓ)로 희석한다. 유기상을 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. Et2O와 헥산을 잔사에 가하여 화합물 15 a3을 제공하고; 여액을 농축시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여 추가의 화합물 15 a3을 수득한다.
단계
3:
화합물 15 a3(12.5g, 37mmol), MeOH(600㎖) 및 Pd/C(1.4g)의 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 H2(1atm)하에 교반한다. 당해 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, MeOH로 세정한다. 여액을 농축시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(구배; 1/4 내지 2/3 EtOAc/헥산)로 정제한다. 수득한 유리 아닐린과 CH2Cl2(250㎖)의혼합물을 0℃로 냉각시키고, Et2O(50㎖) 중의 2M HCl을 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과시켜 염화수소산염 15 a4를 회수하고, Et2O로 세정하고, 공기 건조시킨다.
단계
4:
CH2Cl2 중의 화합물 15 a4(2.1g, 5.9mmol)와 2-메톡시프로펜(2.3㎖, 24mmol)의 혼합물에 NaBH(OAc)3(2.5g, 12mmol)을 조금씩 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 헥산/에테르 중의 잔사를 분쇄하고, 여과하고, 세척(헥산)하고, 건조시켜 화합물 15 a5를 수득한다.
단계
5:
옥살릴 클로라이드(DCM 중의 2M, 0.16㎖, 0.32mmol)를 DCM(1㎖) 중의 4-클로로-3-메틸벤조산(27㎎, 0.16mmol)의 혼합물에 서서히 가한다. DMF(1방울)를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 감압하에 농축한다. 잔사를 피리딘(0.5㎖)과 혼합하고, 화합물 15 a5(30㎎, 0.08mmol)를 가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한다. 수성 NaOH(10N, 0.096㎖, 0.96mmol)와 물(0.2㎖)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2196(표 2)을 수득한다.
실시예 16A
화합물 2124(표 2)의 제조
단계
1:
DMF(20㎖) 중의 화합물 15 a4(실시예 15A)(2.0g, 5.8mmol), 3급 부틸브로모아세테이트(4.3㎖, 29mmol) 및 DIPEA(3.0㎖, 17mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. 당해 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5N 수성 KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(구배; 1:9→1:1 EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 16 a1을 수득한다.
단계
2:
무수 피리딘(20㎖) 중의 16 a1(1.6g, 3.7mmol)과 DMAP(0.45g, 3.7mmol)의 혼합물에 화합물 1 a7(실시예 1A)(0.90g, 5.6mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한 다음 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 1:9 EtOAc/Hex와 분쇄시켜 아미드 16 a2를 수득한다.
단계
3:
트리플루오로아세트산(5㎖)을 0℃에서 화합물 16 a2(1.5g, 2.8mmol)와 DCM(20㎖)의 혼합물에 서서히 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 밤새 교반한 다음 감압하에 농축시킨다. 잔사를 DCM과 혼합하고, 2회 농축한 다음 물 및 아세토니트릴로부터 동결 건조시켜 산 16a3을 수득한다.
단계 4:
DMF(0.5㎖) 중의 화합물 16 a3(25㎎, 0.05mmol)과 HATU(23㎎, 0.06mmol)의 혼합물에 피롤리딘(0.005㎖, 0.06mmol)을 가한 다음 Et3N(0.030㎖, 0.22mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 J-Kem® 회전식 진탕기(250rpm)에서 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 수성 NaOH(5N, 0.10㎖, 0.5mmol)를 가하고, 주위 온도에서 밤새 교반을 지속한다. 당해 혼합물을 AcOH(0.1㎖)로 산성화시키고, DMSO(1㎖)로 희석하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2124(표 2)를 분리한다.
실시예 16B
화합물 2149(표 2)의 제조
DMF 중의 산 16 a3(실시예 16A)(50㎎, 0.1mmol)의 혼합물에 HATU(51㎎, 0.14mmol), 페닐렌디아민(11㎎, 0.11mmol) 및 Et3N(0.063㎖, 0.45mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 시트르산, 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 이어서, 잔사를 AcOH(1㎖)와 혼합하고, 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축한다. 잔사(55㎎, 0.1mmol)를 DMSO(2㎖), MeOH(1㎖) 및 물(0.15㎖)과 합한다. 수성 NaOH(10N, 0.097㎖, 0.10mmol)를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 당해 혼합물을 TFA로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2149(표 2)를 분리한다.
실시예 17
NS5B
RNA
의존성
RNA
폴리머라제
활성의 억제
본 발명의 대표적인 화합물을 아래에 기재한 프로토콜에 따라 C형 간염 바이러스 RNA 의존성 폴리머라제(NS5B)에 대한 억제 활성에 대하여 시험한다.
HCV His-NS5BΔ21 폴리머라제[서열 번호 1]는 C-말단 21 아미노산이 부족하며, 이. 콜라이(E. coli) 균주 JM109(DE3)에서의 pET계 벡터로부터의 N-말단 헥사-히스티딘 태그(tag)에 의해 발현되고, 문헌[참조: McKercher et al., (2004) Nucleic Acids Res. 32: 422-431]에 기재된 바와 같이 정제한다. 당해 균질 효소 제제를 저장 완충액(25mM Tris/HCl pH 7.5, 300mM NaCl, 5mM DTT, 1M EDTA 및 30%(v/v) 글리세롤) 중에서 -20℃에서 저장한다.
정제된 His-NS5BD21 폴리머라제를, 단독중합체 폴리(A) 주형(template)에 어닐링된 비오틴-올리고-(U)12 RNA 프라이머의 연장 과정에서, 3H-UTP의 혼입을 측정하는 검정에서 재구성한다. 시험 화합물을 먼저 가한 다음 기질 및 효소를 차례로 가한다. 반응 종료시, 스트렙타비딘 섬광 근접 검정(SPA) 비드를 가하고, 포획된 이중 나선 RNA 생성물로부터의 방사능을 탑카운트 기구(TopCount instrument)(Packard 제조)에서 정량한다.
검정 반응의 성분은, 20mM 트리스-HCl pH 7.5, 1mM TCEP, 1mM EDTA, 5mM MgCl2, 0.01% w/v BSA, 5% v/v DMSO, 10㎍/㎖ 폴리(A), 1㎍/㎖ 비오틴-올리고-(U)12, 333nM UTP, 0.01mCi/㎖, (300nM) 3H-UTP, 유닛 80개/㎖ Rnasin, 12.5nM His-NS5BΔ21 폴리머라제 및 넓은 농도 범위에 걸쳐 연속적으로 희석한 시험 억제제 화합물이다. 검정은 384-웰 플레이트에서 22℃에서 1.5시간 배양하여 수행한 다음 0.5M EDTA 용액으로 중지시키고, 스트렙타비딘 피복된 피드로 생성물을 포획한다. 각각의 웰의 기저에 6M CsCl을 가한 다음 플레이트를 실온에서 90분 동안 방치하고, 탑카운트에서 60초 동안 계수한다. 이어서, 계산된 억제율(%) 값을 사용하여 SAS의 비선형 회귀 정규 NLIN 공정에 의하여 IC50, 경사 인자(n) 및 최대 억제율(I최 대)을 측정한다.
실시예
18
NS5B
RNA
의존성
RNA
폴리머라제
억제 특이성
본 발명의 대표적인 화합물을 문헌[참조: McKercher et al., (2004) Nucleic Acids Res. 32: 422-431]에 기재된 바와 같이 폴리오 바이러스 RNA 의존성 RNA 폴리머라제 및 및 송아지 흉선 DNA 의존성 RNA 폴리머라제 II에 대한 억제 활성에 대하여 시험한다.
실시예 19
세포계
루시페라제
정보제공
HCV
RNA
복제 검정
본 발명의 대표적인 화합물을 국제 공개공보 제WO 2005/028501호에 기재된 검정법을 사용하여, 안정한 하부게놈 HCV 복제단위를 발현하는 세포에서의 C형 간염 바이러스 RNA 복제의 억제로서의 활성에 대하여 시험한다.
화합물의 표
표 1 및 2에는 본 발명의 대표적인 화합물이 나열되어 있다. 표 1 및 2에 나열된 대표적인 화합물은 실시예 33의 NS5B 폴리머라제 활성 억제 검정에서 시험 한 것으로, IC50 값이 30μM 미만인 것으로 나타난다.
각각의 화합물에 대한 보유 시간(tR)은 실시예에 기재된 표준 분석 HPLC 조건을 사용하여 측정한다. 당업자에게 익히 공지된 바와 같이, 보유 시간 값은 특정 측정 조건에 민감하다. 따라서, 용매, 유량, 선형 구배 등의 이상적인 조건이 사용되더라도, 보유 시간 값은 측정시, 예를 들면, 상이한 HPLC 기구에 따라 변화될 수 있다. 동일한 기구에서 측정하더라도, 측정시 값은, 예를 들면, 상이한 개별적인 HPLC 컬럼을 사용하여 변화될 수 있으며, 또는 동일한 기구 및 동일한 개별 컬럼에서 측정시 값은, 예를 들면, 상이한 경우에서 측정된 개별적인 측정치 사이에서 변화될 수 있다.
Claims (29)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.화학식 I
위의 화학식 I에서,X는 O 및 S로부터 선택되고;R 2 는 1 내지 5개의 R 20 치환체로 임의로 치환된 Het이고,여기서, R 20 은 각각의 경우 독립적으로a) 할로, 시아노 또는 니트로,b) R 7 , -C(=O)-R 7 , -C(=O)-O-R 7 , -O-R 7 , -S-R 7 , -SO-R 7 , -SO2-R 7 , -(C1 -6)알킬렌-R 7 , -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-R 7 , -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-O-R 7 , -(C1 -6)알킬렌-O-R 7 , -(C1-6)알킬렌-S-R 7 , -(C1 -6)알킬렌-SO-R 7 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-R 7 {여기서, R 7 은 각각의 경우 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 - 7)사이클로알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고; 상기 (C1 -6)알킬은 -OH, -O-(C1 -6)알킬, 시아노, COOH, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 아릴 및 Het는 각각 독립적으로 i) 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -O-(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)할로알킬, -C(=O)-(C1 -6)알킬, -SO2(C1 -6)알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1 -4)알킬, -C(=O)-N((C1-4)알킬)2, -C(=O)-NH(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 또는 -NH-C(=O)(C1 -4)알킬; ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬; 및 iii) 아릴 또는 Het(여기서, 아릴 및 Het는 각각 할로 또는 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다}, 및c) -N(R 8 )R 9 , -C(=O)-N(R 8 )R 9 , -O-C(=O)-N(R 8 )R 9 , -SO2-N(R 8 )R 9 , -(C1 -6)알킬렌-N(R 8 )R 9 , -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-N(R 8 )R 9 , -(C1 -6)알킬렌-O-C(=O)-N(R 8 )R 9 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-N(R 8 )R 9 {여기서, R 8 은 각각의 경우 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7) 사이클로알킬로부터 선택되고; R 9 는 각각의 경우 독립적으로 R 7 , -(C1 -6)알킬렌-R 7 , -SO2-R 7 , -C(=O)-R 7 , -C(=O)OR 7 및 -C(=O)N(R 8 )R 7 (여기서, R 7 및 R 8 은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된다}로부터 선택되고;R 3 은 H, 할로, (C1 -4)알킬, -O-(C1 -4)알킬, -S-(C1 -4)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3-7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 선택되고,R 5 는 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 Het이며; 여기서, 상기 (C1 -6)알킬 및 Het는 각각 (C1 -6)알킬, Het, -OH, -COOH, -C(=O)-(C1 -6)알킬, -C(=O)-O-(C1 -6)알킬, -SO2(C1-6)알킬 및 -C(=O)-N(R 51 )R 52 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, R 51 은 H, (C1 -6)알킬 또는 (C3 -7)사이클로알킬이고; R 52 는 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴, Het, 아릴-(C1 -3)알킬- 또는 Het-(C1-3)알킬-{여기서, 상기 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴, Het, 아릴-(C1 -3)알킬- 및 Het-(C1 -3)알킬-은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, 옥소, -OH, -O(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알 킬)(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)(C1 -6)알킬 및 -NHC(=O)-(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 각각 임의로 치환되며, 여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 OH로 임의로 치환된다}이거나; R 51 및 R 52 는, 이들이 결합된 N과 함께, 결합하여 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 추가로 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고; 여기서, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 1 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합하여 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, 옥소, -OH, -O(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)(C1-6)알킬 및 -NHC(=O)-(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고(여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 OH로 임의로 치환된다);R 6 은 할로, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -OH, -SH, -O-(C1-4)알킬 및 -S-(C1 -4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 각각 임의로 치환된, (C3 -7)사이클로알킬 또는 아릴이고,Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, O, N 및 S로부 터 각각 독립적으로 선택된 가능한 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이며; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 1 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있다]이며,단, R 2 가,
,
,
,
및
로부터 선택되고 X가 O이고 R 3 이 H이고 R 5 가 H인 경우, R 6 은
또는
은 아니다.
- 제1항에 있어서, X가 O인, 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 S인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R 2 가 Het{여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로폴리사이클이고, Het는 1 내지 5개의 R20 치환체로 임의로 치환되며, 여기서, R 20 은 제1항에서 정의한 바와 같다}인, 화합물.
- 제4항에 있어서, R 2 가 화학식,
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및
로부터 선택된 Het{여기서, Het는 1 내지 3개의 R 20 치환체로 임의로 치환되며, 여기서, R 20 은 제1항에서 정의한 바와 같다}인, 화합물.
- 제5항에 있어서,R 2 가 화학식의 Het이며,
여기서, Het가 1 내지 3개의 R 20 치환체로 임의로 치환되고,여기서, R 20 이a) 할로 또는 시아노,b) R 7 , -(C1 -6)알킬렌-R 7 , -C(=O)-R 7 , -(C1 -6)알킬렌-O-R 7 , -SO2-R 7 , -(C1 -6)알킬렌-S-R 7 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-R 7 {여기서, R 7 은 각각의 경우 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고; 여기서, 상기 Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 헤테로폴리사이클이고, 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 추가로 산소 원자에 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 추가로 1 또는 2개의 산소 원자에 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재하고; 여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 -OH, -O-(C1 -6)알킬 및 COOH로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 아릴 및 Het는 각각 할로, 시아노, 옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH-C(=O)(C1 -4)알킬, (C1 -6)알킬 및 Het(여기서, Het는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다} 및c) -(C1 -6)알킬렌-N(R 8 )R 9 또는 -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-N(R 8 )R 9 {여기서, R 8 은 각각의 경우 독립적으로 H 및 (C1 -6)알킬로부터 선택되고, R 9 는 각각의 경우 독립적으로 R 7 , -SO2-R 7 , -C(=O)-R 7 , -C(=O)OR 7 및 -C(=O)N(R 8 )R 7 로부터 선택되며, 여기서, R 7 및 R 8 은 제1항에서 정의한 바와 같다}로부터 선택되는, 화합물. - 제1항에 있어서, R 2 가 화학식의 그룹{여기서, R 23 은 R 20 이고, 여기서, R 20 은 제1항에서 정의한 바와 같다}인, 화합물.
- 제6항에 있어서,R 2 가 화학식의 그룹이며,
여기서, R 23 이 R 20 이고,여기서, R 20 이a) 할로 또는 시아노,b) R 7 , -CH2-R 7 , -C(=O)-R 7 , -CH2-O-R 7 , -SO2-R 7 , -CH2-S-R 7 또는 -CH2-SO2-R 7 {여기서, R 7 은 각각의 경우 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, 페닐 및 Het로부터 선택되고; 여기서, Het는,
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및
로부터 선택되고, 상기 (C1 -6)알킬은 -OH, -O-(C1 -6)알킬 및 COOH로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 페닐 및 Het는 각각 할로, 시아노, 옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH-C(=O)(C1 -4)알킬, (C1 -6)알킬 및
로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다} 및
c) -CH2-N(R 8 )R 9 또는 -CH2-C(=O)-N(R 8 )R 9 {여기서, R 8 은 각각의 경우 독립적으로 H 및 (C1 -6)알킬로부터 선택되고, R 9 는 각각의 경우 독립적으로 R 7 , -SO2-R 7 , -C(=O)-R 7 , -C(=O)OR 7 및 -C(=O)N(R 8 )R 7 로부터 선택되고, 여기서, R 7 및 R 8 은 제1항에서 정의한 바와 같다}로부터 선택되는, 화합물. - 제6항에 있어서,R 2 가 화학식의 그룹이며,
여기서, R 23 이 R 20 이고,여기서, R 20 이b) -CH2-R 7 , -CH2CH2-R 7 , -CH2-O-R 7 , -CH2-S-R 7 또는 -CH2-SO2-R 7 {여기서, R 7 은 Het이고, 여기서, Het는,
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,
및
로부터 선택되고, Het는 할로, 시아노, 옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH-C(=O)(C1 -4)알킬, (C1 -6)알킬 및
로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다} 및
c) -CH2-N(R 8 )R 9 {여기서, R 8 은 각각의 경우 독립적으로 H 및 (C1 -6)알킬로부터 선택되고, R 9 는 R 7 이고, 여기서, R 7 은 제1항에서 정의한 바와 같다}로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R 3 이 H 및 할로로부터 선택되는, 화합물.
- 제10항에 있어서, R 3 이 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R 5 가 (C1-C6)알킬인, 화합물.
- 제12항에 있어서, R 5 가 1-메틸에틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,R 5 가 Het, -COOH 또는 -C(=O)-N(R 51 )R 52 로 치환된 (C1 -4)알킬이고,여기서, Het가 1 내지 4개의 N 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나, 1 내지 4개의 N 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로폴리사이클이고,R 51 이 H 또는 (C1 -6)알킬이고, R 52 가 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, Het 및 Het-(C1-3)알킬-로부터 선택되거나{여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 -O(C1 -6)알킬 및 -N((C1-6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 Het 및 Het-(C1 -3)알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고, 상기 Het 및 Het-(C1 -3)알킬-은 각각 할로, 옥소, -OH, (C1 -6)알킬, (C1-6)할로알킬, -(C=O)(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된다},R 51 및 R 52 가, 이들이 결합된 N과 함께, 연결되어 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 추가로 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클{여기서, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 1 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고; 여기서, 상기 헤테로사이클은 할로, 옥소, -OH, (C1 -6)알킬, (C1-6)할로알킬, -(C=O)(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된다}을 형성하는, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R 6 이 할로, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -OH, -SH, -O-(C1 -4)알킬 및 -S-(C1 -4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 (C3 -7)사이클로알킬인, 화합물.
- 제15항에 있어서, R 6 이인, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R 6 이 할로, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -OH, -SH, -O-(C1 -4)알킬 및 -S-(C1 -4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴이며; 단 R 2 가,
,
,
,
및
로부터 선택되고 X가 O이고 R 3 이 H이고 R 5 가 H인 경우, R 6 이
또는
는 아닌, 화합물.
- 제17항에 있어서, R 6 이 할로, (C1 -4)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 및 -S-(C1 -4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며; 단 R 2 가,
,
,
,
및
로부터 선택되고 X가 O이고 R 3 이 H이고 R 5 가 H인 경우, R 6 이
또는
는 아닌, 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서의, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
- 치료학적 유효량의 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 하나 이상의 다른 항바이러스제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한, 제20항 또는 제21항에 따르는 조성물의 용도.
- C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에게 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 또는 이의 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, C형 간 염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염의 치료방법.
- C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에게 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르와 하나 이상의 다른 항바이러스제와의 병용물, 또는 이의 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염의 치료방법.
- C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 용도.
- C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 용도.
- 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함하며 C형 간염 바이러스 감염의 치료에 효과적인 조성물; 및 상기 조성물이 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하는 데 사 용될 수 있음을 나타내는 표지를 포함하는 포장재를 포함하는 제품.
- C형 간염 바이러스의 복제가 억제되는 조건하에 C형 간염 바이러스를 유효량의 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르에 노출시킴을 포함하는, C형 간염 바이러스의 복제의 억제방법.
- C형 간염 바이러스의 복제를 억제하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르의 용도.
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