CN101506167A - 病毒聚合酶抑制剂 - Google Patents

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cycloalkyl
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皮埃尔·L·博利厄
勒内·库洛姆比
古尔雷兹·法扎尔
西尔维·古勒特
马丁·波伊里尔
琼·兰考特
蒂莫西·斯坦默斯
邦克哈姆·萨沃内卡姆
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

式(I)化合物可用作C型肝炎病毒NS5B聚合酶抑制剂，其中X、R2、R3、R5和R6如本文所定义。

Description

病毒聚合酶抑制剂
相关申请
本申请要求2006年8月17日提交的美国申请号60/822711的优先权，该相关申请在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及用于治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物和方法。具体地，本发明提供了C型肝炎病毒NS5B聚合酶的新抑制剂，包含所述化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
发明背景
估计全球至少有1亿3千万人感染C型肝炎病毒(HCV)。在绝大多数情形中，急性HCV感染发展为慢性感染，并且在一些被感染的个体中，慢性感染造成严重的肝脏疾病如肝硬化和肝细胞癌。
目前，慢性C型肝炎感染的标准疗法包括组合给药聚乙二醇化的(pegylated)α干扰素和利巴韦林。然而，该疗法在许多感染的患者中并无法有效地将HCV RNA降低至不可检测的量，并通常伴随着难以忍受的副作用如发烧和其他流感样症状、抑郁、血小板减少和溶血性贫血。此外，一些HCV-感染的患者同时存在对该治疗禁忌的症状。
因此，存在C型肝炎病毒感染的替代疗法的需要。解决该需求的一种可能的策略为开发有效的抗病毒剂，该病毒剂可以使病毒或对病毒复制所必须的宿主细胞因子失活。
HCV为黄病毒科(Flaviviridae)族中的基因丙型肝炎病毒属(Hepacivirus)中的包膜正链RNA病毒。该单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，且具有单一开放阅读框(ORF)，两侧为5’和3’非编码区。该HCV 5’非编码区的长度为341个核苷酸，且作为用于起始加帽-无关的转译的内部核糖体进入部点的功能。该开放阅读框编码约3000个氨基酸的单一的大的多蛋白，该多蛋白被细胞和病毒蛋白酶在多处位置裂解，产生成熟结构和非结构(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)蛋白。病毒NS2/3蛋白酶在NS2-NS3接合处裂解；同时病毒NS3蛋白酶介导在NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B裂解位置处介导NS3的下游的裂解。NS3蛋白也显示核苷三磷酸酶和RNA螺旋酶活性。NS4A蛋白作为NS3蛋白酶的辅因子，并有助于NS3和其他病毒复制酶成分的膜局部化。虽然NS4B和NS5A磷蛋白亦多半为复制酶的成分，但其特异角色仍未知。NS5B蛋白为具有RNA-依赖的RNA聚合酶(RdRp)活性的HCV复制酶的延长亚单元。
开发新的且特异的抗-HCV的治疗为首要之务，且复制所必须的病毒-特异功能为药物开发的最引人注目的目标。RNA依赖的RNA聚合酶不存在于哺乳动物中，且该酶似乎为病毒复制所必须的事实意味着NS5B聚合酶为抗-HCV疗法的理想靶点。最近已证明破坏NS5B活性的突变会消除黑猩猩模型中RNA的感染性(Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；J.Virol.74：2046-2051)。
WO 03/004458描述了下列通式的化合物：
Figure A200780030622D00131
其调控过氧化物酶体增殖子-活化受体α和/或γ的活性。类似的化合物描述于Thor，M.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2002)12：3565-3567；
Figure A200780030622D0013132326QIETU
T.等人，Journal of Biological Chemistry(2004)279(39)：41124-41130；和Hemalatha，R.等人，E-Journal of Chemistry(2004)1(5)：243-250(摘录于Chemical Abstracts 142：190216)中。
发明概述
本发明提供一系列新的对HCV聚合酶具有抑制活性的化合物。尤其本发明的化合物通过HCV的RNA依赖性RNA聚合酶，尤其是由HCV编码的NS5B酶来抑制RNA合成。本发明提供的化合物的另一优点为对其他聚合酶具有低至极低或甚至无明显的活性。本发明另一目的对于本领域的技术人员而言可由以下说明书和实施例获悉。
本发明的一个方面是提供下式(I)化合物：
Figure A200780030622D00141
其中：
X选自O和S；
R2为Het，其任选被1至5个R20取代基所取代，其中R20在各种情形下独立地选自：
a)卤素、氰基或硝基；
b)R7、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-O-R7、-O-R7、-S-R7、-SO-R7、-SO2-R7、-(C1-6)亚烷基-R7、-(C1-6)亚烷基-C(＝O)-R7、-(C1-6)亚烷基-C(＝O)-O-R7、-(C1-6)亚烷基-O-R7、-(C1-6)亚烷基-S-R7、-(C1-6)亚烷基-SO-R7或-(C1-6)亚烷基-SO2-R7；
其中R7在各种情形下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、芳基和Het；
其中(C1-6)烷基任选被1个或2个独立地选自-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、COOH、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-NH(C3-7)环烷基、-N((C1-4)烷基)(C3-7)环烷基和-N((C1-4)烷基)2的取代基所取代；且
其中芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：
i)卤素、氰基、氧代、硫代、亚氨基、-OH、-O-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基-、C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-C(＝O)-NH(C3-7)环烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)(C3-7)环烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-NH(C3-7)环烷基、-N((C1-4)烷基)(C3-7)环烷基或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)(C1-6)烷基，其任选被-OH、-O-(C1-6)卤代烷基或-O-(C1-6)烷基所取代；和
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基所取代；及
c)-N(R8)R9、-C(＝O)-N(R8)R9、-O-C(＝O)-N(R8)R9、-SO2-N(R8)R9、-(C1-6)亚烷基-N(R8)R9、-(C1-6)亚烷基-C(＝O)-N(R8)R9、-(C1-6)亚烷基-O-C(＝O)-N(R8)R9或-(C1-6)亚烷基-SO2-N(R8)R9，其中
R8在各种情形下独立地选自H、(C1-6)烷基和(C3-7)环烷基；且
R9在各种情形下独立地选自R7、-(C1-6)亚烷基-R7、-SO2-R7、-C(＝O)-R7、-C(＝O)OR7和-C(＝O)N(R8)R7；其中R7和R8如上所定义；
R3选自H、卤素、(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-NH(C3-7)环烷基、-N((C1-4)烷基)(C3-7)环烷基和-N((C1-4)烷基)2；
R5为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或Het；该(C1-6)烷基和Het各自任选被1至4个各自独立地选自(C1-6)烷基、Het、-OH、-COOH、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基和-C(＝O)-N(R51)R52的取代基所取代；
其中R51为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基；且
R52为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、Het、芳基-(C1-3)烷基-或Het-(C1-3)烷基-；
其中(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、Het、芳基-(C1-3)烷基-和Het-(C1-3)烷基-各自任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、氧代、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-NH(C3-7)环烷基、-N((C1-4)烷基)(C3-7)环烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基和-NHC(＝O)-(C1-6)烷基；
其中(C1-6)烷基任选被OH取代；
或R51和R52与其所连接的N一起键联形成4-至7-元杂环，其任选还含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中各S杂原子(独立地且若可能)可以以氧化态存在，从而再与1或2个氧原子键结形成基团SO或SO2；
其中该杂环任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、氧代、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、NH(C3-7)环烷基、-N((C1-4)烷基)(C3-7)环烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基和-NHC(＝O)-(C1-6)烷基；
其中该(C1-6)烷基任选被OH取代；
R6为(C3-7)环烷基或芳基；
该(C3-7)环烷基和芳基各自任选被1至5个各自独立地选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-SH、-O-(C1-4)烷基和-S-(C1-4)烷基的取代基所取代；且
Het为具有1至4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的4-至7-元饱和的、不饱和的或芳香的杂环，或若可能地具有1至5个各自独立地选自O、N和S的杂原子的7-至14-元饱和的、不饱和的或芳香的杂多环；其中各N杂原子(独立地且若可能)可以以氧化态存在，从而再与氧原子键结形成N-氧化物，且其中各S杂原子(独立地且若可能)可以以氧化态存在，从而再与1或2个氧原子键结形成基团SO或SO2；
条件是当R2选自：
Figure A200780030622D00161
和
Figure A200780030622D00162
X为O；R3为H；且R5为H时；
R6不为或者
Figure A200780030622D00164
或其盐或其酯。
本发明另一方面是提供式(I)化合物或其可药用盐或酯，其用作药物。
本发明又另一方面是提供药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或酯，以及一种或多种可药用载体。
根据该方面的实施方案，本发明的药物组合物还包含至少一种其他的抗病毒剂。
本发明也提供了如上述所述的药物组合物在治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动物的C型肝炎病毒感染中的用途。
本发明另一方面包括一种治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物、其可药用盐或酯，或上述的组合物。
本发明另一方面包括一种治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或酯与至少一种其他的抗病毒剂的组合；或其组合物。
如本文所述的式(I)化合物或其可药用盐或酯在治疗已经感染或处于感染风险中的哺乳动物的C型肝炎病毒感染中的用途也包括在本发明的范围内。
本发明另一方面是提供如本文所述的式(I)化合物或其可药用盐或酯在制备用于治疗已经感染或处于感风险中的哺乳动物的C型肝炎病毒感染的药物中的用途。
本发明另一方面涉及制品，该产品包括有效治疗C型肝炎病毒感染的组合物；以及包装材料，该包装材料包括有指示该组合物可用于治疗C型肝炎病毒感染的标签；其中该组合物包含本发明的式(I)化合物或其可药用盐或酯。
本发明另一方面涉及一种抑制C型肝炎病毒复制的方法，该方法包括在C型肝炎病毒复制受抑制的条件下将病毒暴露于有效量的式(I)化合物或其盐或其酯中。
式(I)化合物或其盐或其酯用以抑制C型肝炎病毒复制的用途也包括在本发明的范围内。
实施方案
定义
除非另有说明，本文在此使用下列提供的定义：
除非另有说明，本文所用的术语“取代基”是指原子、原子团或基团，其可键结至碳原子、杂原子或可形成其分子或片段的一部分的任何其他原子，否则将与至少一个氢原子键结。在具体分子或其片段的范围中提及的取代基可为那些产生化学上稳定的化合物的取代基，如本领域技术人员所了解的那些。
本文所用的术语“(C1-n)烷基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指含1至n个碳原子的非环状、直链或支链烷基。“(C1-6)烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基和己基。简写Me代表甲基，Et代表乙基，Pr代表丙基，iPr代表1-甲基乙基，Bu代表丁基且tBu代表1，1-二甲基乙基。
本文所用的术语“(C1-n)亚烷基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指含有1至n个碳原子的非环状、直链或支链二价烷基。“(C1-6)亚烷基”包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、
Figure A200780030622D00181
和
Figure A200780030622D00182
本文所用术语“(C2-n)烯基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指含2至n个碳原子且其中至少2个碳原子彼此通过双键键结的不饱和的、非环状的直链或支链基团。此类基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。除非另有说明，否则术语“(C2-n)烯基”应理解为包括可能的单个立体异构体，包括但不限于(E)和(Z)异构体，及其混合物。当(C2-n)烯基被取代时，除非另有说明，应当理解为取代在其任何碳原子(否则其会带有氢原子)上，从而该取代会产生产生化学上稳定的化合物，如本领域技术人员所了解的那样。
本文所用的术语“(C2-n)炔基”(其中n为整数)，当单独或与其他基团组合时，是指含有2至n个碳原子且其至少2个碳原子彼此通过叁键键结的不饱和的、非环状的直链或支链基团。此类基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基。当(C2-n)炔基被取代时，除非另有说明，应当理解为取代在其任何碳原子(否则其会带有氢原子)上，从而该取代会产生产生化学上稳定的化合物，如本领域技术人员所了解的那样。
本文所用的术语“(C3-m)环烷基”(其中m为整数)，当单独或与其他基团组合时，是指含有3至m个碳原子的环烷基基团，且包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文所用的术语“(C3-m)环烷基-(C1-n)烷基-”(其中n和m均为整数)，单独或与其他基团组合时，是指本身被如上定义的含有3至m个碳原子的环烷基取代的如上定义的具有1至n个碳原子的烷基。(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-的实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、1-环戊基乙基、2-环戊基乙基、1-环己基乙基和2-环己基乙基。当(C3-m)环烷基-(C1-n)烷基-基被取代时，应当理解为取代基可与其环烷基或烷基部分或二者连接，除非另有说明。
本文所用的术语“芳基”，单独或与其他基团组合时，是指含有6个碳原子的单芳香碳环基团，其可再与第二个芳香的、饱和的或不饱和的5-或6-元碳环稠合。芳基包括但不限于芳基、茚满基、茚基、1-萘基、2-萘基、四氢萘基和二氢萘基。
本文所用的术语“芳基-(C1-n)烷基-”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指本身被上述定义的芳基取代的上述定义的具有1至n个碳原子的烷基。芳基-(C1-n)烷基-的实例包括但不限于苯甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基和苯基丙基。当芳基-(C1-n)烷基-被取代时，应当理解为取代基可与其芳基或烷基部分或二者连接，除非另有说明。
本文所用术语“Het”，单独或与其他基团组合时，是指具有1至4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的4-至7-元饱和的、不饱和的或芳香的杂环，或若可能地具有1至5个各自独立地选自O、N和S的杂原子的7-至14-元饱和的、不饱和的或芳香的杂多环；其中各N杂原子(独立地且若可能)可以以氧化态存在，从而再氧原子键结形成N-氧化物，且其中各S杂原子(独立地且若可能)可以以氧化物态存在，从而再与1或2个氧原子键结形成基团SO或SO2，除非另有说明。当Het基被取代时，应当理解为取代基可与其任何碳原子或杂原子(否则其会带有氢原子)连接，除非另有说明。
除非另有说明，本文所用的术语“Het-(C1-n)烷基-”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指本身被上述定义的Het取代基所取代的上述定义的具有1至n个碳原子的烷基。Het-(C1-n)烷基-的实例包括但不限于噻吩基甲基、呋喃基甲基、哌啶基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、喹啉基丙基等，当Het-(C1-n)烷基-被取代时，应当理解为取代基可与其Het或烷基部分或二者连接，除非另有说明。
本文所用的术语“杂原子”是指O、S或N。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环”，单独或与其他基团组合时，是指含有1至4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的4-至7-元饱和的、不饱和的或芳香的杂环；或通过从其中除去氢原子而衍生的单价基团。此类杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、三唑烷、噁唑烷、吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、三唑、四唑、哌啶、哌嗪、氮杂
Figure A200780030622D0020151149QIETU
、二氮杂
Figure A200780030622D0020151149QIETU
、吡喃、1，4-二噁烷、4-吗啉、4-硫吗啉、吡啶、吡啶-N-氧化物、哒嗪、嘧啶，以及下列的杂环：
Figure A200780030622D00201
和
Figure A200780030622D00202
及其饱和的、不饱和的和芳香的衍生物。
除非另有说明，本文所用的术语“杂多环”，单独或与其他基团组合时，是指与一或多个其他环(包括碳环、杂环或任何其他环)稠合的上述定义的杂环；或通过从其中除去氢原子而衍生的单价基团。此列杂多环的实例包括但不限于吲哚、异吲哚、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并二氧杂环戊烯、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、二氮杂萘，以及下列的杂多环：
Figure A200780030622D00203
和
Figure A200780030622D00204
及其饱和的、不饱和的和芳香的衍生物。
本文所用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素取代基。
本文所用的术语“(C1-n)卤代烷基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基置换的上述定义的具有1至n个碳原子的烷基。(C1-n)卤代烷基的实例包括但不限于氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基和二氟乙基。
本文可互换使用的术语“-O-(C1-n)烷基”或“(C1-n)烷氧基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指氧原子键结至如上所定义的具有1至n个碳原子的烷基。-O-(C1-n)烷基的实例包括但不限于甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)、丙氧基(CH3CH2CH2O-)、1-甲基乙氧基(异-丙氧基；(CH3)2CH-O-)和1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基；(CH3)3C-O-)。当-O-(C1-n)烷基被取代时，应当理解为在其(C1-n)烷基部分上取代。
本文可互换使用的术语“-S-(C1-n)烷基”或“(C1-n)烷硫基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是硫原子键结至如上所定义的具有1至n个碳原子的烷基。-S-(C1-n)烷基的实例包括但不限于甲硫基(CH3S-)、乙硫基(CH3CH2S-)、丙硫基(CH3CH2CH2S-)、1-甲基乙基硫基(异丙基硫基；(CH3)2CH-S-)和1，1-二甲基乙基硫基(叔丁基硫基；(CH3)3C-S-)。当-S-(C1-n)烷基或其氧化的衍生物(如-SO-(C1-n)烷基或-SO2-(C1-n)烷基)被取代时，应当理解为在其(C1-n)烷基部分上取代。
本文所用的术语“氧代基团(oxo)”是指通过双键与碳原子连接作为取代基的氧原子(＝O)。
本文所用的术语“硫代基团(thioxo)”是指通过双键与碳原子连接作为取代基的硫原子(＝S)。
本文所用的术语“亚氨基”是指通过双键与碳原子连接作为取代基的NH基团(＝NH)。
本文所用的术语“COOH”是指羧基(-C(＝O)-OH)。本领域的技术人员熟知的是该羧基可被等价官能团所替代。本发明所包括的等价官能团的实例包括但不限于酯、酰胺、酰亚胺、硼酸、膦酸、磷酸、四唑、三唑、N-酰基磺酰胺(RCONHSO2NR2)和N-酰基氨磺酰(RCONHSO2R)。
本文所用的术语“等价官能团(functional group equivalent)”是指可置换另一个具有类似电子、杂化或结合性质的原子或基团的原子或基团。
本文所用的术语“保护基”是指可在合成转化期间使用的保护基，包括但不限于列于Greene的“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley& Sons，New York(1981)和其最近版本中的实例，在此引入作为参考。
下列符号
Figure A200780030622D0021151307QIETU
用于子-式中表示与所定义的分子的其余部分连接的化学键。
本文所用的术语“其盐”是指本发明化合物的任何酸和/或碱加成盐，包括但不限于其可药用盐。
本文所用的术语“可药用盐”是指本发明化合物的盐，其在合理的医学判断范围内适于与人和低等动物的组织接触而不会有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并具有合理的效益/风险比，通常为水或油可溶或可分散的，且对其预期的用途有效。该术语包括可药用酸加成盐和可药用碱加成盐。适宜的盐列示于例如S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，pp.1-19中。
本文所用的术语“可药用酸加成盐”是指那些保持游离碱的生物效力和性质且不为生物学上或者其他不需要的与无机酸或有机酸形成的盐，无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、硝酸、磷酸等，有机酸包括但不限于乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸(glycerophosphoric acid)、半硫酸(hemisulfic acid)、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、乳酸、羧基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲基苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘甲酸(pamoic acid)、果胶酸(pectinic acid)、苯基乙酸、3-苯基丙酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、氨磺酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、十一烷酸等。
本文所用的术语“可药用碱加成盐”是指那些保持游离酸的生物效力和性质且不为生物学上或者其他不需要的与无机碱形成的盐，该无机碱包括但不限于氨、或铵或金属阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。尤其优选的为铵、钾、钠、钙和镁盐。由可药用有机无毒性碱衍生的盐包括但不限于与下列的碱所形成盐：伯胺、仲胺和叔胺、季胺化合物、取代的胺包含天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精胺酸、组胺酸、咖啡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、葡甲胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙胺、二苯羟甲胺(1-ephenamine)、N，N’-二苄基乙二胺、聚胺树脂等。特别优选的有机无毒性碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
本文所用的术语“其酯”是指本发明化合物的任一酯，在分子中任一-COOH取代基被-COOR取代基所置换，其中酯的R部分为形成稳定酯基团的任何含碳基团，包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其各自任选进一步被取代。术语“其酯”包括但不限于其可药用酯。
本文所用的术语“可药用酯”是指本发明化合物的酯，其中分子的任一-COOH取代基被-COOR取代基所置换，其中酯的R部分选自：烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丁基)；烷氧基烷基(包括但不限于甲氧基甲基)；酰氧基烷基(包括但不限于乙酰氧基甲基)；芳烷基(包括但不限于苄基)；芳氧基烷基(包括但不限于苯氧基甲基)；和任选被卤素、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代的芳基(包括但不限于苯基)。其他适宜的酯可见于Design of Prodrugs，Bundgaard，H.Ed.Elsevier(1985)中，在此引入作为参考。此类可药用酯当注射到哺乳动物内时通常会于体内水解，且转化为酸形式的本发明化合物。关于上述的酯，除非另有说明，否则存在的任一烷基基团优选含有1至16个碳原子，更优选1至6个碳原子。此类酯中存在的任何芳基基团优选包括苯基。尤其是酯可为(C1-16)烷酯、未取代的苄基酯或被至少一个卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、硝基或三氟甲基取代的苄基酯。
本文所用的术语“哺乳动物”包括人以及容易感染C型肝炎病毒的非人哺乳动物。非人哺乳动物包括但不限于饲养动物如牛、猪、马、狗、猫、兔子、大鼠和小鼠，以及非饲养动物。
本文所用的“治疗”是指给药本发明的化合物或组合物，以减轻或消除C型肝炎病毒疾病的症状和/或降低病患的病毒负荷。术语“治疗”也包括对暴露于病毒后但在出现疾病症状前，和/或在血液中检测到病毒之前向个体给药本发明的化合物或组合物，以避免出现疾病的症状和/或避免病毒在血液中达到可检测的量。
“治疗有效量”是指当向有此需要的患者给药时，对使用本发明化合物足以治疗疾病状态、病症或障碍的量。此类量会足以引起由研究人员或医师所寻求的组织系统或患者的生物学的或医学的相应。构成治疗有效量的本发明的化合物的量会随着以下因素而变化：化合物及其生理学活性、用于给药的组合物、给药时间、给药途径、化合物的排泄速度、治疗持续的时间、要治疗的疾病状态或障碍的类型及其严重程度，以及患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食。此类治疗有效量可通常由本领域的技术人员考虑他们自己的知识、现有技术的现状和本公开来确定。
本文所用的术语“抗病毒剂”是指有效抑制哺乳动物中的病毒的形成和/或复制的药剂，包括但不限于干扰哺乳动物中病毒的形成和/或复制所需的宿主或病毒机制的药剂。
优选实施方案
下列优选实施方案中，详细描述本发明化合物的基团和取代基。
X：
X-A：在一个实施方案中，X为O。
X-B：在另一个实施方案中，X为S。
如本文所示X的任一以及各个定义可与本文所示的R2、R3、R5和R6的任一以及各个定义组合。
R2：
Het-A：在一个实施方案中，R2为Het，其中Het为含有1至3个各自独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂环，或含有1至3个各自独立地选自O、N和S的杂原子的9-或10-元双环杂多环；其中Het任选被1至5个R20取代基所取代，其中R20如本文所定义。
Het-B：在另一个实施方案中，R2为Het，其中Het为含有1个或2个N杂原子的5-或6-元芳香杂环，或含有1个或2个N杂原子的9-或10-元双环杂多环，其中Het任选被1至3个R20取代基所取代，其中R20如本文所定义。
Het-C：在另一个实施方案中，R2为选自下列的Het：
Figure A200780030622D00241
Figure A200780030622D00242
和
Figure A200780030622D00243
其中Het任选被1至3个R20取代基所取代，其中R20如本文所定义。
Het-D：在另一个实施方案中，R2为下式的Het：
Figure A200780030622D00251
其中Het任选被1至3个R20取代基所取代，其中R20如本文所定义。
Het-E：另一个实施方案中，R2为下式的基团：
Figure A200780030622D00252
其中R23为本文所定义的R20。
R20-A：在一个实施方案中，R20选自：
a)卤素、氰基或硝基；
b)R7、-(C1-6)亚烷基-R7、-C(＝O)-R7、-O-R7、-C(＝O)-O-R7、-(C1-6)亚烷基-O-R7、-S-R7、-SO2-R7、-(C1-6)亚烷基-S-R7或-(C1-6)亚烷基-SO2-R7；
其中R7在各种情形下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、芳基和Het；
其中Het为含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，或Het为含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的9-或10-元杂多环；其中各N杂原子(独立地且若可能)可以以氧化态存在，从而再与氧原子键结形成N-氧化物，且其中各S杂原子(独立地且若可能)可以以氧化态存在，从而再与1个或2个氧原子键结形成基团SO或SO2；且
其中(C1-6)烷基任选被1个或2个各自独立地选自-OH、-O-(C1-6)烷基和COOH的取代基所取代；且
其中芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自卤素、氰基、氧代、亚氨基、-OH、-O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-NH-C(＝O)(C1-4)烷基、(C1-6)烷基和Het的取代基所取代，其中Het为含1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环；和
c)-N(R8)R9、-(C1-6)亚烷基-N(R8)R9或-(C1-6)亚烷基-C(＝O)-N(R8)R9，其中
R8在各种情形下独立地选自H和(C1-6)烷基；且
R9在各种情形下独立地选自R7、-SO2-R7、-C(＝O)-R7、-C(＝O)OR7和-C(＝O)N(R8)R7；其中R7和R8定义如上。
R20-B：另一个实施方案中，R20选自：
a)卤素或氰基；
b)R7、-(C1-6)亚烷基-R7、-C(＝O)-R7、-(C1-6)亚烷基-O-R7、-SO2-R7、-(C1-6)亚烷基-S-R7或-(C1-6)亚烷基-SO2-R7；
其中R7在各种情形下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、芳基和Het；
其中Het为含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，或Het为含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的9-或10-元杂多环；其中各N杂原子(独立地且若可能)可以以氧化态存在，从而再与氧原子键结形成N-氧化物，且其中各S杂原子(独立地且若可能)可以以氧化态存在，从而再与1个或2个氧原子键结形成基团SO或SO2；且
其中(C1-6)烷基任选被1个或2个各自独立地选自-OH、-O-(C1-6)烷基和COOH的取代基所取代；且
其中芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自卤素、氰基、氧代、亚氨基、-OH、-O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-NH-C(＝O)(C1-4)烷基、(C1-6)烷基和Het的取代基所取代，其中Het为含1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环；和
c)-(C1-6)亚烷基-N(R8)R9或-(C1-6)亚烷基-C(＝O)-N(R8)R9，其中R8在各种情形下独立地选自H和(C1-6)烷基；且
R9在各种情形下独立地选自R7、-SO2-R7、-C(＝O)-R7、-C(＝O)OR7和-C(＝O)N(R8)R7；其中R7和R8定义如上。
R20-C：另一个实施方案中，R20选自：
a)卤素或氰基；
b)R7、-CH2-R7、-C(＝O)-R7、-CH2-O-R7、-SO2-R7、-CH2-S-R7或-CH2-SO2-R7；
其中R7在各种情形下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、苯基和Het；其中Het选自：
和
Figure A200780030622D00273
和
其中(C1-6)烷基任选被1个或2个各自独立地选自-OH、-O-(C1-6)烷基和COOH的取代基所取代；且
其中苯基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自卤素、氰基、氧代、亚氨基、-OH、-O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-NH-C(＝O)(C1-4)烷基、(C1-6)烷基和
Figure A200780030622D00281
的取代基所取代；和
c)-CH2-N(R8)R9或-CH2-C(＝O)-N(R8)R9，其中
R8在各种情形下独立地选自H和(C1-6)烷基；且
R9在各种情形下独立地选自R7、-SO2-R7、-C(＝O)-R7、-C(＝O)OR7和-C(＝O)N(R8)R7；其中R7和R8定义如上。
R20-D：在另一个实施方案中，R20选自：
b)-(C1-3)亚烷基-R7、-(C1-3)亚烷基-O-R7、-(C1-3)亚烷基-S-R7或-(C1-3)亚烷基-SO2-R7；
其中R7为Het；其中Het为含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，或Het为含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的9-或10-元杂多环；其中各N杂原子(独立地且若可能)可以以氧化态存在，从而再与氧原子键结形成N-氧化物，且其中各S杂原子(独立地且若可能)可以以氧化态存在，从而再与1个或2个氧原子键结形成基团SO或SO2；
其中Het任选被1至3个各自独立地选自卤素、氰基、氧代、亚氨基、-OH、-O-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-NH(C3-7)环烷基、-N((C1-4)烷基)(C3-7)环烷基、-N((C1-4)烷基)2，-NH-C(＝O)(C1-4)烷基、(C1-6)烷基和Het的取代基所取代，其中Het为含1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环；和
c)-(C1-3)亚烷基-N(R8)R9，其中
R8在各种情形下独立地选自H、(C1-6)烷基和(C3-7)环烷基；且
R9为R7，其中R7定义如上。
R20-E：在另一个实施方案中，R20选自：
b)-CH2-R7、-CH2CH2-R7、-CH2-O-R7、-CH2-S-R7或-CH2-SO2-R7；
其中R7为Het；其中Het选自：
Figure A200780030622D00282
Figure A200780030622D00291
和以及
其中Het任选被1至3个各自独立地选自卤素、氰基、氧代、亚氨基、-OH、-O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-NH-C(＝O)(C1-4)烷基、(C1-6)烷基和
Figure A200780030622D00294
的取代基所取代；和
c)-CH2-N(R8)R9，其中
R8在各种情形下独立地选自H和(C1-6)烷基；且
R9为R7，其中R7定义如上。
因此，R2实施方案的实例列于下表中，其中各取代基是依上述定义加以定义：
 
实施方案 Het R20
R2-A Het-A R20-A
R2-B Het-B R20-A
R2-C Het-C R20-A
R2-D Het-D R20-A
R2-E Het-E R20-A
R2-F Het-E R20-B
R2-G Het-E R20-C
R2-H Het-E R20-D
R2-I Het-E R20-E
R2-J：在另一个实施方案中，R2选自：
Figure A200780030622D00301
Figure A200780030622D00311
Figure A200780030622D00312
和
Figure A200780030622D00313
或R2是为下式的基团：
Figure A200780030622D00314
其中R23选自：
H、I、-CN、CH3CH2-、CH2＝CH-、
Figure A200780030622D00321
Figure A200780030622D00331
CH3C(＝O)-、-CH2OH、CH3CH(OH)-、
Figure A200780030622D00341
Figure A200780030622D00351
Figure A200780030622D00361
Figure A200780030622D00362
和
Figure A200780030622D00363
本文所示的R2任一以及各个定义可与本文所列的X、R3、R5和R6的任一以及各个定义组合。
R3：
R3-A：在一个实施方案中，R3选自H、卤素、(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基和-N((C1-4)烷基)2。
R3-B：在另一个实施方案中，R3选自H和卤素。
R3-C：在另一个实施方案中，R3为H或F。
R3-D：在另一个实施方案中，R3为H。
本文所示的R3任一以及各个定义可与本文所列的X、R2、R5和R6的任一以及各个定义组合。
R5：
R5-A：在一个实施方案中，R5为(C1-6)烷基。
R5-B：在另一个实施方案中，R5为甲基或1-甲基乙基。
R5-C：在另一个实施方案中，R5为1-甲基乙基。
R5-D：在另一个实施方案中，R5为被Het、-COOH或-C(＝O)-N(R51)R52取代的(C1-4)烷基，其中该Het为含有1至4个N杂原子的5-或6-元杂环，或Het为含有1至4个N杂原子的9-或10-元双环杂多环；
且其中R51为H或(C1-6)烷基，且R52选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、Het和Het-(C1-3)烷基-；
其中(C1-6)烷基任选被1个或2个各自独立地选自-O(C1-6)烷基和-N((C1-6)烷基)2的取代基所取代；
且其中该Het和Het-(C1-3)烷基-的Het部分各自独立为含有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其中该Het和Het-(C1-6)烷基-各自任选被1至3个各自独立地选自卤素、氧代、-OH、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、-(C＝O)(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和-NH(C＝O)(C1-6)烷基的取代基所取代，
其中该(C1-6)烷基任选被OH取代；
或R51和R52与其所连接的N一起键联形成4-至7-元杂环，其任选还含有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，其中各S杂原子(独立地且若可能)可以以氧化态存在，从而再与1个或2个氧原子键结形成基团SO或SO2；
其中杂环任选被1至3个各自独立地选自卤素、氧代、-OH、-(C1-6)烷基、-(C1-6)卤代烷基、-(C＝O)(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和-NH(C＝O)(C1-6)烷基的取代基所取代：；
其中该(C1-6)烷基任选被OH取代。
R5-E：在另一个实施方案中，R5为被Het、-COOH或-C(＝O)-N(R51)R52取代的(C1-2)烷基，其中该Het选自
Figure A200780030622D00371
且其中R51为H或(C1-6)烷基且R52选自H、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、Het和Het-(C1-3)烷基；
其中该(C1-6)烷基任选被1个或2个独立地选自-O(C1-4)烷基和-N((C1-4)烷基)2的取代基所取代；
且其中该Het和Het-(C1-3)烷基-的Het部分各自独立地选自
Figure A200780030622D00381
和
Figure A200780030622D00382
其中该Het和Het-(C1-3)烷基-各自任选被1至3个各自独立地选自卤素、氧代、-OH、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、-(C＝O)(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和-NH(C＝O)(C1-6)烷基的取代基所取代，
其中该(C1-6)烷基任选被OH取代；
或R51和R52与其所连接的N一起键联形成选自下列的杂环：
Figure A200780030622D00383
和
Figure A200780030622D00384
其中该杂环任选被1至3个各自独立地选自卤素、氧代、-OH、-(C1-6)烷基、-(C1-6)卤代烷基、-(C＝O)(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和-NH(C＝O)(C1-6)烷基的取代基所取代：；
其中该(C1-6)烷基任选被OH取代。
R5-F：在另一实施方案中，R5为-CH2-C(＝O)-N(R51)R52；
其中R51为H或(C1-6)烷基，且R52选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、Het和Het-(C1-3)烷基；
其中该(C1-6)烷基任选被1个或2个独立地选自-O(C1-6)烷基和-N((C1-6)烷基)2的取代基所取代；
且其中该Het和Het-(C1-3)烷基-的Het部分各自独立为含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其中该Het和Het-(C1-3)烷基-各自任选被1至3个各自独立地选自卤素、氧代、-OH、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、-(C＝O)(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及-NH(C＝O)(C1-6)烷基的取代基所取代，
其中该(C1-6)烷基任选被OH取代；
或R51和R52与其所连接的N一起键联形成5-或6-元杂环，其任选还含有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的，其中各S杂原子(独立地且若可能)可以以氧化态存在，从而再与1或2个氧原子键结形成基团SO或基SO2；
其中该杂环任选被1至3个各自独立地选自卤素、氧代、-OH、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、-(C＝O)(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和-NH(C＝O)(C1-6)烷基的取代基所取代；
其中该(C1-6)烷基任选被OH取代。
R5-G：在另一个实施方案中，R5为-CH2-C(＝O)-N(R51)R52；其中R51为H或(C1-6)烷基且R52为H或(C1-6)烷基。
R5-H：在另一个实施方案中，R5为Het，其任选被1至4个各自独立地选自(C1-6)烷基、-OH、-COOH、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH-(C1-6)烷基、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-NH(C3-7)环烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)(C3-7)环烷基和-SO2(C1-6)烷基的取代基所取代。
R5-I：在另一个实施方案中，R5为含有1至3个各自独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元饱和杂环，该杂环任选被1至4个各自独立地选自(C1-4)烷基、-C(＝O)-(C1-4)烷基、-C(＝O)-O-(C1-4)烷基、-C(＝O)-NH-(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-C(＝O)-NH(C3-7)环烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)(C3-7)环烷基和-SO2(C1-4)烷基的取代基所取代。
R5-J：在另一个实施方案中，R5选自H、甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、
Figure A200780030622D00391
Figure A200780030622D00402
和
Figure A200780030622D00403
如本文所示的R5的任一以及各个定义可与本文所示的X、R2、R3和R6的任一以及各个定义组合。
R6：
R6-A：在一个实施方案中，R6为(C3-7)环烷基，其任选被1至5个各自独立地选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-SH、-O-(C1-4)烷基和-S-(C1-4)烷基的取代基所取代。
R6-B：在另一个实施方案中，R6为环己基，其任选被1至3个各自独立地选自-OH和(C1-4)烷基的取代基所取代。
R6-C：在另一个实施方案中，R6选自：
Figure A200780030622D00404
和
Figure A200780030622D00405
R6-D：在另一个实施方案中，R6为
Figure A200780030622D00406
R6-E：另一个实施方案中，R6为芳基，其任选被1至5个各自独立地选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-SH、-O-(C1-4)烷基和-S-(C1-4)烷基的取代基所取代；
条件是当R2选自：
和
Figure A200780030622D00412
X为O；R3为H；且R5为H时；
R6不为
Figure A200780030622D00413
或者
Figure A200780030622D00414
R6-F：在另一实施方案中，R6为苯基，其任选被1或3个各自独立地选自卤素、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基和-S-(C1-4)烷基的取代基所取代；
条件是当R2选自下列：
Figure A200780030622D00415
和
X为O；R3为H；且R5为H时；
R6不为或者
Figure A200780030622D00418
R6-G：在另一个实施方案中，R6为苯基，其任选被1至3个各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基和-S-CH3的取代基所取代；
条件是当R2选自：
Figure A200780030622D00419
和
Figure A200780030622D004110
X为O；R3为H；且R5为H时；
R6不为
Figure A200780030622D004111
或者
Figure A200780030622D004112
R6-H：在另一个实施方案中，R6选自：
Figure A200780030622D00421
和
条件是当R2选自：
Figure A200780030622D00424
和
Figure A200780030622D00425
X为O；R3为H；且R5为H时；
R6不为
Figure A200780030622D00426
如本文所示的R6的任一以及各个定义可与本文所示的X、R2、R3和R5的任一以及各个定义组合。
本发明优选的亚实施方案的实例列于下表中，其中各实施方案的各取代基依据上述定义加以定义。
 
实施方案 X R2 R3 R5 R6
E-1 X-A R2-A R3-B R5-A R6-A
E-2 X-B R2-A R3-B R5-A R6-A
E-3 X-A R2-A R3-B R5-D R6-A
E-4 X-B R2-A R3-B R5-D R6-A
E-5 X-A R2-A R3-B R5-H R6-A
E-6 X-B R2-A R3-B R5-H R6-A
 
实施方案 X R2 R3 R5 R6
E-7 X-A R2-A R3-B R5-A R6-E
E-8 X-B R2-A R3-B R5-A R6-E
E-9 X-A R2-A R3-B R5-D R6-E
E-10 X-B R2-A R3-B R5-D R6-E
E-11 X-A R2-A R3-B R5-H R6-E
E-12 X-B R2-A R3-B R5-H R6-E
E-13 X-A R2-A R3-D R5-A R6-A
E-14 X-B R2-A R3-D R5-A R6-A
E-15 X-A R2-A R3-D R5-D R6-A
E-16 X-B R2-A R3-D R5-D R6-A
E-17 X-A R2-A R3-D R5-H R6-A
E-18 X-B R2-A R3-D R5-H R6-A
E-19 X-A R2-A R3-D R5-A R6-E
E-20 X-B R2-A R3-D R5-A R6-E
E-21 X-A R2-A R3-D R5-D R6-E
E-22 X-B R2-A R3-D R5-D R6-E
E-23 X-A R2-A R3-D R5-H R6-E
E-24 X-B R2-A R3-D R5-H R6-E
E-25 X-A R2-D R3-D R5-B R6-B
E-26 X-A R2-D R3-D R5-F R6-B
E-27 X-A R2-D R3-D R5-I R6-B
E-28 X-A R2-D R3-D R5-B R6-D
E-29 X-A R2-D R3-D R5-F R6-D
E-30 X-A R2-D R3-D R5-I R6-D
E-31 X-A R2-D R3-D R5-B R6-F
E-32 X-A R2-D R3-D R5-F R6-F
E-33 X-A R2-D R3-D R5-I R6-F
E-34 X-A R2-F R3-D R5-B R6-B
E-35 X-A R2-F R3-D R5-F R6-B
E-36 X-A R2-F R3-D R5I R6-B
E-37 X-A R2-F R3-D R5-B R6-D
E-38 X-A R2-F R3-D R5-F R6-D
E-39 X-A R2-F R3-D R5-I R6-D
E-40 X-A R2-F R3-D R5-B R6-F
 
实施方案 X R2 R3 R5 R6
E-41 X-A R2-F R3-D R5-F R6-F
E-42 X-A R2-F R3-D R5-I R6-F
E-43 X-A R2-H R3-D R5-B R6-B
E-44 X-A R2-H R3-D R5-F R6-B
E-45 X-A R2-H R3-D R5-I R6-B
E-46 X-A R2-H R3-D R5-B R6-D
E-47 X-A R2-H R3-D R5-F R6-D
E-48 X-A R2-H R3-D R5-I R6-D
E-49 X-A R2-H R3-D R5-B R6-F
E-50 X-A R2-H R3-D R5-F R6-F
E-51 X-A R2-H R3-D R5-I R6-F
本发明最优选的化合物的实例为表1和2中所列的各单个化合物。
总体而言，本发明包括所有的互变异构体形式和异构体形式，及其混合物，例如单个几何异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、立体异构体的消旋或非消旋混合物、非对映异构体的混合物，或任一前述形式的化学结构或化合物的混合物，除非在化合物名称或结构中具有说明特定的立体化学或异构形式。
本领域中已知化合物的生物和药物活性对于化合物的立体化学相当敏感。因此，例如对映异构体经常呈现出明显不同的生物学活性，包括药物动力学的差异，包括代谢、蛋白结合等，以及药理学性质的差异，包括显示活性的种类，活性、毒性等的程度的差异。因此，本领域的技术人员会认识到当相对于其他对映异构体为富集或自其他对映异构体分离时，一种对映异构体可能更具活性或可能呈现有利的效果。此外，本领域的技术人员从本发明所公开的内容和现有技术的知识，会直到如何分离、富集或选择性制备本发明化合物的对映异构体。
制备纯的立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)，或所需的对映异构体过量(ee)或对映异构体纯度的混合物可通过一种或多种下列的方法达到：(a)对映异构体的分离或拆分，或(b)本领域技术人员所熟知的对映选择性合成，或其组合。这些拆分方法通常依赖对手性的辨识，并包括例如使用手性固定相的色谱、对映选择性主体-客体的络合、使用手性助剂的拆分或合成、对映选择性合成、酶和非酶动力学拆分，或自发性对映选择性结晶。此类方法总的描述于Chiral Separation Techniques：A Practical Approach(2ndEd.)，G.Subramanian(ed.)，Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott，Chiral Chromatography，John Wiley & Sons，1999；和Satinder Ahuja，ChiralSeparations by Chromatography，Am.Chem.Soc.，2000中。此外，对映异构体过量或纯度定量方法均为悉知方法，例如GC、HPLC、CE或NMR，以及绝对构型和构象的确认，例如CD ORD、X-射线晶体法或NMR。
本发明的化合物为C型肝炎病毒NS5B RNA-依赖的RNA聚合酶的抑制剂，并因此可用于抑制C型肝炎病毒RNA的复制。
本发明化合物也可用作实验用试剂或研究试剂。例如，本发明的化合物可作为阳性对照组以验证测试，包括但不限于代用细胞为主的测试(surrogatecell-based assays)以及体外或体内病毒复制测试。
本发明化合物也可用作探针以研究C型肝炎病毒NS5B聚合酶，包括但不限于聚合酶的作用机制、通过聚合酶在各种条件下经历的构象改变，以及与与该聚合酶结合或者相互作用的实体的相互作用。
用作探针的本发明化合物可用标记物标记，该标记物使得该化合物直接或间接地识别，从而其能被检测、测量并定量。用于本发明化合物的标记物包括但不限于荧光标记物、化学发光标记物、比色(colorimetric)标记物、酶标记物、放射活性同位素、亲合性标签物(tags)、以及光敏基团。
用作探针的本发明化合物也可用亲合性标签物标记，该标记物的对于受体的强亲合性可用于从溶液中萃取该配体连接的实体。亲合性标签物包括但不限于生物素或其衍生物、组氨酸多肽、聚精氨酸、直链淀粉糖基团或可由特定抗体识别的限定的表位。
此外，用作探针的本发明化合物可用光敏基团标记，该光敏基团在光活化时会从惰性基团转化成活性基团基，如自由基。光敏基团包括但不限于光亲合性标记物，如二苯甲酮和叠氮基。
此外，本发明化合物可用于处理或预防物质的病毒污染，因此可降低与物质(例如血液、组织、手术设备及衣服、实验设备及衣服，以及血液收集装置及材料)接触的实验室人员或医学人员或患者感染病毒的风险。
药物组合物
本发明的化合物可作为药物组合物给药于需要治疗C型肝炎病毒感染的哺乳动物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐或酯；以及一种或多种已知的无毒性可药用载体、助剂或溶媒。组合物的具体制剂由化合物的溶解度和化学性质、选用的给药路径以及标准药物实践所决定的。本发明的药物组合物可口服给药或全身性给药。
就口服给药而言，可将化合物或其可药用盐或酯配制为任何口服可接受的剂型，包括但不限于水性悬浮液及溶液、胶囊或片剂。就全身性给药而言，包括但不限于皮下、皮内、静脉内、肌肉内、骨关节内、滑膜内、胸骨内、鞘膜内内和眼睑内(intralesional)注射或输注技术，优选使用含化合物或其可药用盐于可药用无菌水性载体中的溶液。
可药用载体、助剂、溶媒、赋形剂和添加剂，以及配制各种给药模式用的药物组合物的方法为本领域技术人员所熟知的，且秒述于药物文献如雷明顿：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st版，LippincottWilliams & Wilkins，2005；和L.V.Allen，N.G.Popovish and H.C.Ansel，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，8th版，LippincottWilliams & Wilkins，2004中。
给药剂量取决于已知因素，包括但不限于所用具体化合物的活性及药理动力学性质，以及给药的模式、时间和途径；接受者的年龄、饮食、性别、体重和总的健康状况；症状的性质和程度；感染的严重性及经过；同时治疗的种类；治疗频度；所需的效果；以及处置医师的判断。总体而言，最希望以通常可获得抗病毒上有效的结果而不会造成任何有害或不良副作用的剂量给药。
活性成分的日剂量可为每千克体重约0.01至约200毫克，优选剂量为约0.1至约50毫克/千克。通常，本发明的药物组合物每天给药约1至约5次，或者连续输注。此类给药可用作慢性或急性治疗。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分量将随着治疗的宿主以及具体的给药途径而变化。典型的制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。优选地，制剂含有约20％至约80％的活性化合物。
组合治疗
组合治疗(combination therapy)是指本发明化合物或其可药用盐或酯与至少一种其他的抗病毒剂共同给药(co-administer)。其他的药物可与本发明化合物组合以形成单一剂型。或者这些其他的药物可以作为多剂型的一部分而分开、同时或依序给药。
当本发明的药物组合物包含本发明化合物或其可药用盐或酯与一种或多种其他的抗病毒剂的组合时，该化合物和该其他的药物均应以单一疗程正常给药剂量的约10至100％，并优选约10至80％的剂量存在。就本发明化合物与其他抗病毒剂或药剂间的协同作用而言，相比于以单一疗程正常给药的剂量，可降低该组合中的任一或全部活性药剂的剂量。
在此类组合治疗中使用的抗病毒剂包括于哺乳动物中有效抑制病毒形成和/或复制的药物(化合物或生物制剂)，包括但不限于干扰哺乳动物中的病毒形成和/或复制所需的宿主或病毒机制的药物。此类药物可选自其他的抗-HCV药物；HIV抑制剂；HAV抑制剂；和HBV抑制剂。
其他抗-HCV药包括那些有效消除或预防C型肝炎相关的症状或疾病的发展的药物。此类药物包括但不限于免疫调节剂、HCV NS3蛋白酶抑制剂、其他的HCV聚合酶抑制剂、HCV生命周期中其他靶点的抑制剂以及其他的抗-HCV药物，包括但不限于利巴韦林、金刚烷胺、左伟灵(levovirin)和威咪啶(viramidine)。
免疫调节剂包括那些效增进或强化哺乳动物的免疫系统反应的药物(化合物或生物制剂)。免疫调节剂包括但不限于肌苷单磷酸酯脱氢酶抑制剂如VX-497(美利美普代(merimepodib)，Vertex Pharmaceuticals)、第I类干扰素、第II类干扰素、共有扰素、asialo-干扰素聚乙二醇化干扰素及共轭干扰素，包括但不限于与其他蛋白包括但不限于人类白蛋白共轭的干扰素。第I类干扰素为均与第I类受体结合的干扰素，包括天然和合成产生的第I类干扰素，而第II类干扰素均与第II类受体结合。第1类干扰素的实例包括但不限于α-、β-、δ-、(ω)-及τ-干扰素，而第II类干扰素的实例包括但不限于γ-干扰素。
HCV NS3蛋白酶的抑制剂包括那些有效抑制哺乳动物的HCV NS3蛋白酶功能的药物(化合物或生物制剂)。HCV NS3蛋白酶的抑制剂包括但不限于WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/030670、WO2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085、WO2006/007700、WO 2006/007708(均由Boehringer Ingelheim申请)、WO02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、W O2005/051410、WO 2005/054430(均由BMS申请)、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029(均由Enanta申请)、WO 2005/037214(Intermune)、WO 01/77113、WO 01/81325、WO 02/08187、WO 02/08198、WO 02/08244、WO 02/08256、WO 02/48172、WO 03/062228、WO 03/062265、WO 2005/021584、WO 2005/030796、WO 2005/058821、WO 2005/051980、WO 2005/085197、WO 2005/085242、WO 2005/085275、WO 2005/087721、WO 2005/087725、WO 2005/087730、WO 2005/087731、WO 2005/107745及WO 2005/113581(均由Schering申请)中的化合物；和候选药物VX-950、ITMN-191和SCH-503034。
HCV聚合酶的抑制剂包括那些有效抑制HCV聚合酶功能的药物(化合物或生物制剂)。该抑制剂包括但不限于HCV NS5B聚合酶的非-核苷和核苷抑制剂。HCV聚合酶的抑制剂实例包括但不限于下列中的化合物：WO02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388、WO 2006/007693(均由BoehringerIngelheim申请)、WO 01/47883(Japan Tobacco)、WO 03/000254(JapanTobacco)、WO 03/026587(BMS)、WO 03/101993(Neogenesis)、WO2004/087714(IRBM)、WO 2005/012288(Genelabs)、WO 2005/014543(JapanTobacco)、WO 2005/049622(Japan Tobacco)和WO 2005/121132(Shionogi)；以及候选药物XTL-2125、HCV796、R-1626、R-7128、NM283、VCH-759、GSK625433和PF868554。
HCV生命周期中其他靶点的抑制剂包括那些有效抑制HCV的形成和/或复制而非抑制HCV NS3蛋白酶或HCV聚合酶功能的药物(化合物或生物制剂)。此类药物可干扰HCV形成和/或复制所需的宿主或HCV病毒机制。HCV生命周期中其他靶点的抑制剂包括但不限于进入(entry)抑制剂、抑制选自螺旋酶、NS2/3蛋白酶和内部核糖体进入位点(IRSE)的靶点的药物，以及干扰其他病毒靶点的药物包括但不限于NS5A蛋白和NS4B蛋白。
可能发生患者同时感染C型肝炎病毒和一种或多种其他病毒，包括但不限于人类免疫缺陷病毒(HIV)、A型肝炎病毒(HAV)和B型肝炎病毒(HBV)。因此也包括共同给药本发明化合物以及至少一种HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂以治疗此类同时感染的组合治疗。
HIV抑制剂包括那些有效抑制HIV形成和/或复制的药剂(化合物或生物制剂)。其包括但不限于干扰哺乳动物中的HIV形成和/或复制所需的宿主或病毒机制的药物。HIV抑制剂包括但不限于：
●NRTIs(核苷或核苷酸反转录酶抑制剂；包括但不限于齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、恩曲他滨、阿巴卡韦和替诺福韦)；
●NNRTIs(非核苷反转录酶抑制剂；包括但不限于奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、依塔韦仑(etravirine)、利吡韦仑(rilpivirine)和BILR355)；
●蛋白酶抑制剂(包括但不限于利托那韦、替拉那韦、沙奎那韦、那非那韦、茚地那韦、安泼那韦、福沙那韦、阿坦那韦(atazanavir)、洛匹那韦、道卢那韦(darunavir)和贝卡那韦(brecanavir))；
●进入抑制剂包括但不限于：
Figure A200780030622D00491
CCR5拮抗剂(包括但不限于马雷明克(maraviroc)(UK-427，857)和TAK-652)，
Figure A200780030622D00492
CXCR4拮抗剂(包括但不限于AMD-11070)，
Figure A200780030622D00493
融合抑制剂(包括但不限于伊呋凡替(enfuvirtide)(T-20))，和
其他(包括但不限于BMS-488043)；
●整合酶抑制剂(包括但不限于MK-0518、c-1605、BMS-538158和GS9137)；
●TAT抑制剂；
●成熟抑制剂(包括但不限于贝凡里脉(bevirimat)(PA-457))；和
●免疫调节剂(包括但不限于左旋咪唑)。
HAV抑制剂包括有效抑制HAV形成和/或复制的药物(化合物或生物制剂)。其包括但不限于干扰哺乳动物中的HAV形成和/或复制所需宿主或病毒机制的药物。HAV抑制剂包括但不限于A型肝炎疫苗。
HBV抑制剂包括有效抑制哺乳动物中的HBV形成和/或复制有效的药物(化合物或生物制剂)。其包括但不限于干扰哺乳动物中的HBV形成和/或复制所需宿主或病毒机制的药物。HBV抑制剂包括但不限于抑制HBV病毒DNA聚合酶的药物和HBV疫苗。
因此，根据一个实施方案，本发明的药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种抗病毒剂。
本发明的其他实施方案提供了药物组合物，其中所述一种或多种抗病毒剂包括至少一种其他的抗-HCV药剂。
根据本发明药物组合物的更具体的实施方案，所述至少一种其他抗-HCV剂包括至少一种免疫调节剂。
根据本发明药物组合物的另一更具体的实施方案，所述至少一种其他抗-HCV剂包括至少一种HCV聚合酶的其他抑制剂。
根据本发明药物组合物的另一更具体的实施方案，所述至少一种其他抗-HCV药剂包括至少一种HCV NS3蛋白酶的抑制剂。
根据本发明药物组合物的另一更具体的实施方案，所述至少一种其他抗-HCV药剂包括至少一种HCV生命周期中其他靶点的抑制剂。
本说明书中所引用的所有出版物，在此将它们引入作为参考，就像它们每个单独地在此被引用。此外，应当认识到，在本发明的上述教导中，本领域的技术人员能够对本发明作出变化和改良，并且这些等价物仍应当包括在本发明的权利要求书所限定的范围内。
方法和合成
本发明式(I)化合物的合成按照以下方案1和2中所示的通用步骤来实现，其中R2、X、R3、R5和R6如本文所定义。可以制备本发明化合物的其他步骤为本领域中所熟知的或在下述实施例中阐述。
方案1：
Figure A200780030622D00511
式(II)的中间体(其中R3a为本文定义的R3，或为可转化成本文定义的R3的前体基团，R为酯保护基团如甲基或乙基，且LG为离去基团如F或Cl)是商购可得的，或可通过本领域中已知的步骤或如下列实施例中所示的步骤制备。对本领域的技术人员显而易见的是，当基团R3a为前体基团时，可在形成式(I)化合物之前通过本领域中已知的或如下列实施例中所示的步骤，在方案中的任何化学上适宜的中间体阶段转化为R3。
使用本领域中已知的或如下列实施例中所示的反应条件，使中间体(II)与式R2X-H(其中R2和X如本文所定义)的试剂偶合，得到式(III)的中间体。该反应条件包括但不限于SNAr反应条件和Ullman偶合条件。本领域技术人员会了解到，本发明化合物的R2基团的取代方式不同，并且包括一种R2基可通过本领域中已知的或下列实施例中所示的步骤，在方案中的任何化学适宜的中间体阶段转化为另一中R2基团。
将中间体(III)的硝基在已知条件下用酸如盐酸还原成氨基，得到式(IV)的中间体或其盐。R5基团可通过本领域的技术人员已知的任何适宜反应包括(但不限于)烷基化和还原胺化加至式(IV)中间体的氨基上，得到式(V)的中间体。该还原胺化反应依据Abdel-Magid，A.F.；Carson，K.G.；Harris，B.D.；Maryanoff,C.A.；Shah，R.D.J.Org.Chem.1996，61，3849，通过将式(IV)的中间体与适宜的取代的醛或酮或其适宜的衍生物反应，接着用三乙酰氧基硼氢化钠处理而方便地地进行。醛和酮的适宜衍生物为本领域中所公知，且包括但不限于烯醇醚等。醛、酮或其适宜衍生物为商购可得的或可通过本领域汇中已知的或下列实施例中所示的步骤制备。将中间体(V)用商购可得的或可通过本领域中已知的或下列实施例中所示的步骤制备的酰化剂进行酰化。接着通过本领域中已知的或下列实施例中所示的步骤将酯保护基R水解，得到式(I)化合物。
或者，可将式(IV)中间体的氨基如前所述进行酰化，得到式(VI)的中间体。通过本领域中已知的或下列实施例中所示的步骤将式(VI)中间体的酰胺氮原子烷基化，接着将酯保护基水解，得到式(I)化合物。
本领域的技术人员会了解到，本发明化合物的R5和R6基团取代方式不同，并且包括通过本领域中已知的或下列实施例中所示的步骤，在方案中的任何化学上适宜的中间体阶段将一种R5基团转化成另一种R5基团，或将一种R6基团转化成另一种R6基团。
或者，式(I)化合物的制备可通过下列方案2中所示的步骤实现，其中R2、X、R3、R5和R6如本文所定义，R为酯保护基团如甲基或乙基，且PG为本领域技术人员已知的XH官能团的适宜保护基，包括但不限于苄基。
方案2：
Figure A200780030622D00531
式VII的中间体为商购可得的或可通过本领域中已知的或下列实施例中所示的步骤制备。如上所描述将硝基还原为氨基，并引入R5和-C(＝O)R6基团，得到式(XI)的中间体。式(XI)的中间体通过本领域中已知的或下列实施例中所示的步骤将XH基脱保护，并使用本领域中已知的或下列实施例中所示的步骤，将所得的游离酚或硫醇与式R2-LG(其中LG为离去基团如F或Cl)偶合，转化为式(I)化合物。此类步骤包括但不限于SNAr反应和Ullman偶合反应。最后，如前述通过水解将酯脱保护。
实施例
本发明的其他特点从下列非限制性实例将变得显而易见，该实例通过实施例示例性地说明了本发明的原理。正如本领域技术人员所熟知的，为了使反应成分免受空气或湿气影响，反应依需要在惰性气体(包括但不限于氮气或氩气)中进行。温度为摄氏温度(℃)。溶液百分比和比例表示体积对体积关系，除非另有说明。快速层析在硅胶(SiO2)上根据W.C.Still等人，J.Org.Chem.，(1978)，43，2923的步骤进行。质谱分析使用电喷雾质谱仪记录。分析型HPLC在标准条件下使用CombiscreenTM ODS-AQ C18反相柱，YMC，50×4.6mmi.d.，5μM，120
Figure A200780030622D0054133710QIETU
，在220nM处，使用下表中所述的线性梯度(溶剂A为0.06％TFA的H2O溶液，溶剂B为0.06％ TFA的CH3CN溶液)洗脱；
 
时间(分钟) 流速(mL/分钟) 溶剂A(％) 溶剂B(％)
0 3.0 95 5
0.5 3.0 95 5
6.0 3.0 50 50
10.5 3.5 0 100
本文所用的简写和符号包括：
Ac：          乙酰基；
AcCl：        乙酰氯；
AcOH：        乙酸；
Ac2O：        乙酸酐；
BINAP：       2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘；
Bn：          苄基(苯基甲基)；
BnBr：        溴苄；
BOC或Boc：    叔丁氧基羰基；
Bu：          丁基；
n-BuOAc：     乙酸正丁酯；
DBU：         1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DCE：         二氯乙烷；
DCM：         二氯甲烷；
DIEA：        二异丙基乙基胺；
DMAP：        4-二甲氨基吡啶；
DME：         二甲氧基乙烷；
DMF：         N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO：        二甲基亚砜；
EC50：       50％有效浓度；
EEDQ：       2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉；
eq.：        摩尔当量；
Et：         乙基；
Et3N：       三乙胺；
Et2O：       乙醚；
EtOAc：      乙酸乙酯；
EtOH：       乙醇；
HPLC：       高效液相色谱；
IC50：       50％抑制浓度；
iPr或i-Pr：  1-甲基乙基(异丙基)；
Me：         甲基；
MeCN：       乙腈；
MeI：        碘甲烷；
MeOH：       甲醇；
MS：         质谱(MALDI-TOF：基质辅助激光解吸离子-时间飞行质谱，
             FAB：快速原子轰击)；
NIS：        N-碘代琥珀酰亚胺；
NMP：        N-甲基吡咯烷酮；
NMR：        核磁共振光谱；
Ph：         苯基；
PG：         保护基团；
Pr：         丙基；
RT：         室温(约18℃至25℃)；
TBTU：       O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；
叔丁基或t-丁基：1，1-二甲基乙基；
TFA：        三氟乙酸；
THF：        四氢呋喃；
TLC：        薄层层析。
实施例1A
中间体1a9的制备
Figure A200780030622D00561
步骤1：
经约30分钟，向5-羟基-2-硝基苯甲酸1a1(50克，0.273毫摩尔)在MeOH(500毫升)中的混合物中滴加SOCl2(40毫升，65.2克，0.55摩尔)，并将该混合物加热回流2小时。小心添加过量SOCl2(20毫升，32.6克，0.27摩尔)，并在回流下持续加热过夜。再添加SOCl2(20毫升，32.6克，0.27摩尔)，并在回流下持续加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。残余物用EtOAc(600毫升)稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。从CH2Cl2和己烷中回收甲酯1a2。
步骤2：
将化合物1a2(51.2克，0.26摩尔)，无水K2CO3(150克，1.09摩尔)和PhCH2Br(39毫升，56克，0.33摩尔)在丙酮(500毫升)中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，并浓缩滤液，用EtOAc(1.5升)稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。从EtOAc和己烷中回收化合物1a3。
步骤3：
向化合物1a3(68.4克，0.24摩尔)于乙醇(1.2升)中的搅拌混合物中添加Fe粉(150克，2.7摩尔)，接着添加AcOH(65毫升)。将该混合物加热回流4小时，接着再添加Fe粉(75克，1.3摩尔)和AcOH(30毫升)，并在回流下持续加热1.5小时。过滤混合物，并分别处理固体和滤液。
将固体与饱和NaHCO3水溶液和EtOAc混合，添加固体NaHCO3直到达到碱性pH为止。混合物通过CeliteTM过滤，并用EtOAc洗涤。水层用EtOAc(2×1升)萃取两次，并合并有机层。
减压浓缩滤液，用EtOAc(1升)稀释残余物，并添加饱和NaHCO3水溶液。向混合物中添加固体NaHCO3直到pH为碱性为止。混合物通过CeliteTM过滤，并用EtOAc洗涤。
合并处理固体获得的有机相及上述滤液部分，接着用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩至干，从CH2Cl2和己烷中回收残余物。向回收的残余物(46.7克，0.18摩尔)在Et2O(400毫升)中的搅拌混合物中添加2M HCl的Et2O溶液(180毫升，0.38摩尔)。将该混合物在室温下搅拌2小时，并过滤收集化合物1a4。
步骤4：
所用步骤采自Abdel-Magid，A.F.；Carson，K.G.；Harris，B.D.；Maryanoff，C.A.；Shah，R.D.J.Org.Chem.1996，61，3849。向化合物1a4(30克，0.1摩尔)和CH2Cl2(600毫升)的混合物中添加2-甲氧基丙烯(36毫升，27克，0.38摩尔)，接着添加NaBH(OAc)3(43.2克，0.2摩尔)。将该混合物在室温下搅拌7小时，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。从EtOAc和己烷中回收化合物1a5。
步骤5：
在Ar气和室温下，经1小时，向化合物1a6(43.4克，305毫摩尔)和无水CH2Cl2(400毫升)的混合物中滴加于CH2Cl2(305毫升)中的(COCl)2(53.2毫升，610毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌1小时，并滴加无水DMF(1毫升)。将该混合物在室温下搅拌过夜，并减压浓缩。残余物用戊烷稀释，过滤。减压浓缩滤液两次，用戊烷稀释，过滤，接着减压浓缩，得到酰氯1a7。
步骤6：
向化合物1a5(99.6克，0.32摩尔)于无水吡啶(1.5升)中的混合物中添加化合物1a7(100毫升，100克，0.62摩尔)和DMAP(3.8克，0.03摩尔)。将该混合物在60℃下搅拌过夜，并减压浓缩。残余物用EtOAc(3升)稀释，用2M HCl水溶液(4×1升)、饱和NaHCO3水溶液(6×500毫升)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到化合物1a8。
步骤7：
在Ar下，向化合物1a8(130克，0.3摩尔)，MeOH(0.6升)和EtOAc(1.5升)的混合物中小心地添加10％ Pd/C(15克)。在搅拌下将氩气通入混合物中鼓泡10分钟，接着将H2鼓泡于混合物中，并在室温继续搅拌8小时。混合物通过CeliteTM过滤，并减压浓缩滤液。从己烷中收集化合物1a9。
实施例1B
中间体1b3的制备
Figure A200780030622D00581
步骤1：
向化合物1a4(实施例1A)(2.0克，6.8毫摩尔)在无水吡啶(35毫升)中的混合物中添加化合物1a7(实施例1A)(1.65毫升，10.2毫摩尔)和DMAP(82毫克，0.67毫摩尔)。将混合物在50℃下搅拌1小时，并减压浓缩。残余物用EtOAc(300毫升)稀释，用2M HCl水溶液(5×200毫升)、饱和NaHCO3水溶液(6×200毫升)和盐水(200毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。从DCM/己烷中回收化合物1b1。
步骤2：
向冰浴冷却的化合物1b1(2.0克，5.24毫摩尔)和无水DMF(30毫升)的混合物中添加NaH(60％，0.25克，10.5毫摩尔)，并将该混合物搅拌40分钟。添加CH3I(0.9毫升，14.5毫摩尔，2.8当量)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc(600毫升)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(3×300毫升)、饱和NaHCO3水溶液(300毫升)和盐水(300毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过ISCO CombiFlash柱(SiO2，己烷/EtOAc：10/0至5/5)纯化，得到化合物1b2。
步骤3：
在Ar气向，将化合物1b2(2.07克，5.24毫摩尔)在无水MeOH(33毫升)和无水EtOAc(83毫升)中的混合物小心地添加至Pd/C(10％，0.23克)中。在室温和搅拌下，将Ar气通入混合物鼓泡2分钟，接着将H2通入混合物鼓泡中2.5小时。混合物通过CeliteTM过滤，并浓缩滤液。从乙醚/己烷混合物(1/9，100毫升)中得到固体苯酚1b3。
中间体1b3可使用下列实施例的方法转化为式(I)化合物。
实施例2A
化合物1001的制备(表1)
Figure A200780030622D00591
将苯酚1a9(实施例1A)(20毫克，0.06毫摩尔)与4-羟基四氢吡喃(0.08毫摩尔)和三苯基膦(20毫克，0.08毫摩尔)在THF(1毫升)中混合。添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.02毫升，0.10毫摩尔)，并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。添加NaOH水溶液(10N，0.06毫升，0.6毫摩尔)、水(0.06毫升)和甲醇(0.4毫升)，将混合物温热至50℃，并搅拌2.5小时。通过制备型HPLC纯化，得到化合物1001(表1)。
实施例2B
化合物1003的制备(表1)
Figure A200780030622D00601
将苯酚1a9(实施例1A)(20毫升，0.06毫摩尔)与3-三氟甲基-4-氯吡啶(16毫克，0.07毫摩尔)和K2CO3(31毫克，0.22毫摩尔)在DMSO(0.5毫升)中混合。将该混合物加热至100℃，并搅拌24小时。添加NaOH水溶液(5N，0.12毫升，0.6毫摩尔)，并将该混合物温热至55℃，并搅拌1小时。混合物用AcOH酸化，并通过制备型PHLC纯化，得到化合物1003(表1)。
实施例2C
化合物1031的制备(表1)
Figure A200780030622D00602
将苯酚1a9(实施例1A)(60毫克，0.18毫摩尔)、3-噻吩硼酸(46毫克，0.36毫摩尔)、Cu(OAc)2(33毫克，0.18毫摩尔)、Et3N(0.13毫升，0.90毫摩尔)和4
Figure A200780030622D0054133710QIETU
分子筛(50毫克)在DCM中的混合物敞开下搅拌20小时。混合物用EtOAc稀释，且用0.2N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于DMSO(4毫升)中，并添加NaOH水溶液(2.5N，1.0毫升，2.5毫摩尔)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，接着用AcOH酸化，并通过制备型HPLC纯化，分离出化合物1031(表1)。
实施例2D
化合物2011的制备(表2)
Figure A200780030622D00611
步骤1：
在Ar下，向化合物2d1(39.01克，239毫摩尔)和无水DMF(800毫升)的混合物中添加N-碘代琥珀酰亚胺(4.89克，244毫摩尔)和无水K2CO3(33.72克，244毫摩尔)，并将该混合物在60℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至环境温度，过滤，并减压浓缩。将残余物溶于DCM(1升)中，并用盐水洗涤有机相。通过添加2M HCl将水相调节至pH4，接着用DCM(1升)萃取。合并的有机萃取液用盐水(2升)洗涤，并用Na2SO4干燥。将混合物浓缩至约300毫升，并在冰箱中冷却过夜。过滤移除沉淀的固体并干燥，得到芳基碘化物2d2。
步骤2：
在N2下，将化合物2d2(115.7克，400毫摩尔)和PhPOCl2(668.6克，343毫摩尔)的混合物在136℃下搅拌过夜，接着冷却至室温，并缓慢添加至3升碎冰中。将含水混合物调节至pH 6，并过滤。用DCM(3升)萃取水性滤液，接着用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物2d3。
步骤3：
将化合物1a9(实施例1A)(62.7克，0.19摩尔)、化合物2d3(66.7克，0.22摩尔)、无水K2CO3(65克，0.47摩尔)和无水DMSO(250毫升)的混合物在100℃下加热2小时。将该混合物冷却至室温，过滤，并用EtOAc洗涤固体。滤液用EtOAc(4升)稀释，用饱和NH4Cl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。残余物在硅胶(95:5己烷/EtOAc至7:3己烷/EtOAc)上快速层析纯化，得到二芳基醚2d4。
步骤4：
在0℃下，向化合物2d4(125毫克，0.21毫摩尔)、THF(6.0毫升)、MeOH(3.0毫升)和H2O(1.0毫升)的混合物中添加LiOH(5N，300微升，1.5毫摩尔)。将混合物在0℃下反应15分钟，接着在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用1N HCl酸化，并用水和盐水洗涤有机萃取液，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到化合物2011。
实施例2E
化合物1008的制备(表1)
Figure A200780030622D00631
步骤1：
将化合物2e1(64毫克，0.30毫摩尔)、吗啉(0.027毫升，0.31毫摩尔)和三乙胺(0.050毫升，0.36毫摩尔)在DMF(1毫升)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。接着用EtOAc稀释混合物，并依序用水(4×)和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体2e2。
步骤2：
使用实施例2B的步骤将中间体2e2和苯酚1a9(实施例1A)偶合，合成化合物1008(表1)。
实施例2F
化合物1010的制备(表1)
Figure A200780030622D00641
步骤1：
将化合物2e1(实施例2E)(32毫克，0.15毫摩尔)、4-吡啶基硼酸(18毫克，0.15毫摩尔)、Cs2CO3(72毫克，0.22毫摩尔)和Pd(PPh3)4(9毫克，0.01毫摩尔)在DMF(1毫升)中的混合物除气，并在100℃下加热过夜。将混合物倒入水中，并用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取液用水(4×)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，再通过短的硅胶柱，用过量EtOAc洗脱。浓缩后，粗产物通过快速层析(15至50％ EtOAc-己烷)纯化，得到化合物2f1。
步骤2：
使用实施例2B的步骤，将中间体2f1和苯酚1a9(实施例1A)偶合，合成化合物1010(表1)。
实施例3A
化合物1028的制备(表1)
将苯酚1a9(实施例1A)(60毫克，0.18毫摩尔)、化合物3a1(22毫克，0.15毫摩尔)和K2CO3(50毫克，0.36毫摩尔)在DMSO(1毫升)中的混合物在100℃下搅拌20小时。添加吗啉(0.031毫升，0.36毫摩尔)，并将该混合物在100℃下再搅拌20小时。将该混合物冷却至50℃，并添加NaOH水溶液(2.5N，0.72毫升，1.8毫摩尔)。1小时后，用TFA将该混合物酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物1028(表1)。
实施例3B
化合物1007的制备(表1)
Figure A200780030622D00652
步骤1：
将苯酚1a9(实施例1A)(200毫克，0.60毫摩尔)和化合物3b1(90毫克，0.72毫摩尔)在DMSO(2毫升)中混合。添加无水K2CO3(200毫克，1.5毫摩尔)，并将该混合物在100℃下搅拌1小时。再添加化合物3b1(50毫克，0.4毫摩尔)，并在100℃下继续搅拌45分钟。将该混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，并用水(×2)和盐水(×2)洗涤。有机相用NaCl和Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速层析(2:3 EtOAc/己烷)纯化，得到中间体3b2。
步骤2：
向醛3b2(160毫克，0.36毫摩尔)、DeoxofluorTM(0.12毫升，0.65毫摩尔)和无水DCM(1毫升)的混合物中添加无水MeOH(3微升，0.07毫摩尔，0.2当量)，并将该混合物在环境温度下搅拌30小时。用DCM稀释混合物，并用饱和NaHCO3水溶液小心地洗涤。有机层用NaCl/Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过快速层析(2:3 EtOAc/己烷)纯化，并将部分经纯化的残余物(60毫克，0.1毫摩尔)在DMSO(1毫升)中与NaOH水溶液(2.5M，0.28毫升，0.7毫摩尔)混合。将该混合物在环境温度下搅拌1小时，接着用水(5毫升)稀释，并添加至快速搅拌的1N HCl水溶液(100毫升)中。得到的固体通过用45微米过滤薄膜抽滤来收集，并真空干燥，得到抑制剂1007(表1)。
实施例3C
化合物1029的制备(表1)
Figure A200780030622D00661
步骤1：
向化合物3c1(38毫克，0.16毫摩尔)和无水DMSO(1毫升)的混合物中依次添加K2CO3(55毫克，0.4毫摩尔)和苯酚1a9(实施例1A)(53毫克，0.16毫摩尔)。将反应混合物在55℃下搅拌1小时15分钟，并接着在70℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取液依序用水(4×)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体3c2。
步骤2：
将化合物3c2(83毫克，0.15毫摩尔)和10％钯/碳(25毫克)在EtOAc(4毫升)中的混合物在环境温度下并在1atm H2中搅拌过夜。过滤混合物，并浓缩，得到化合物3c3。
步骤3：
向二苯胺3c3(39毫克，0.08毫摩尔)和DMF(1毫升)的混合物中依次添加DIPEA(0.040毫升，0.23毫摩尔)、2-甲氧基乙酸(0.006毫升，0.08毫摩尔)和HATU(35毫克，0.09毫摩尔)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，接着用EtOAc稀释，并依次用10％柠檬酸水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体3c4。
步骤4：
将化合物3c4(45毫克，0.08毫升)、甲醇(1毫升)和4N HCl/二噁烷(1毫升)的混合物在75℃下加热1小时。浓缩混合物，并将残余物溶于DMSO中。添加NaOH水溶液(5N，0.16毫升，0.78毫摩尔)，并将该混合物在55℃下搅拌30分钟，接着添加AcOH(300微升)。混合物通过制备型HPCL纯化，分离化合物1029(表1)。
实施例3D
化合物1035的制备(表1)
Figure A200780030622D00681
步骤1：
向化合物3d1(508毫克，2.3毫摩尔)和无水DMSO(3毫升)的混合物中依次添加CH3NH2·HCl(305毫克，4.5毫摩尔)和Et3N(0.79毫升，5.6毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌3.5小时，并接着在70℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中，并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用水(4×)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(2％ EtOAc-己烷)纯化，得到化合物3d2。
步骤2：
将溴(0.012毫升，0.24毫摩尔)添加至苯胺3d2(53毫克，0.24毫摩尔)和冰醋酸(0.5毫升)的混合物中。将该混合物加热至70℃，并搅拌5小时。添加过量Br2(5微升，0.1毫摩尔)，并在70℃下继续搅拌1小时。浓缩混合物，得到化合物3d3。
步骤3：
向化合物3d3(72毫克，0.24毫摩尔)和无水MeOH的混合物中添加SnCl2·2H2O(540毫克，2.4毫摩尔)，并将该混合物在回流下加热3小时，接着浓缩。将残余物溶于EtOAc中，并倒入饱和NH4Cl水溶液中。水层用EtOAc萃取两次以上，并将合并的有机萃取液通过短的CeliteTM柱过滤。有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物3d4。
步骤4：
向化合物3d4(60毫克，0.22毫摩尔)和DMF(1毫升)的混合物中依次添加DIPEA(0.12毫升，0.67毫摩尔)、2-甲氧基乙酸(0.021毫升，0.27毫摩尔)和HATU(100毫克，0.27毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时，接着用EtOAc稀释，并依次用10％柠檬酸水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物3d5。
步骤5：
将化合物3d5(76毫克，0.22毫摩尔)和冰醋酸(2毫升)的混合物在轨道式振摇器(设定为250rpm)上并在60℃下加热6小时。浓缩混合物，残余物通过快速层析(1:1至2:1 EtOAc/Hex)纯化，得到苯并咪唑3d6。
步骤6：
下列步骤采自Elizabeth Buck，E.；Song，Z.J.Organic Syntheses 82，2005，69。
在经N2除气的螺栓盖反应容器中，将溴苯并咪唑3d6(41毫克，0.13毫摩尔)、苯酚1a9(实施例1A)(42毫克，0.13毫摩尔)、CuCl(3毫克，0.03毫摩尔)、Cs2CO3(83毫克，0.25毫摩尔)和2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(0.003毫升，0.01毫摩尔)在无水NMP(1毫升)中的混合物在轨道式振摇器(270rpm)上并在120℃下摇动合计20小时。用AcOH将该混合物酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物1035(表1)。
实施例3E
化合物1036的制备(表1)
Figure A200780030622D00701
步骤1：
向化合物3e1(100毫克，0.45毫摩尔)和无水DMF(2毫升)的混合物中依次添加Cs2CO3(218毫克，0.67毫摩尔)和CH3I(0.042毫升，0.67毫摩尔)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，倒入水中，并用EtOAc萃取。有机萃取液用水(4×)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物3e2。
步骤2：
使用实施例3D、步骤3-6的步骤，将化合物3e2转化成化合物1036(表1)。
实施例4A
化合物2010的制备(表2)
Figure A200780030622D00702
向化合物2011(实施例2D)(40毫克，0.07毫摩尔)和无水DMF(2毫升)的混合物中添加Zn(CN)2(16毫克，0.14毫摩尔)和Pd(PPh3)4(8.1毫克，0.01毫摩尔)。用Ar将该混合物除气，并在110℃下搅拌过夜。用TFA将该混合物酸化，并通过制备型HPLC纯化，分离化合物2010(表2)。
实施例4B
化合物2003的制备(表2)
Figure A200780030622D00711
将消旋的BINAP(7.5毫克，0.012毫摩尔)和Pd(OAc)2(2.7毫克，0.012毫摩尔)的混合物在无水甲苯(1.5毫升)中超声10分钟。将该混合物与化合物2d4(实施例2D)(75毫克，0.12毫摩尔)、吗啉(13.9毫克，0.16毫摩尔)和Cs2CO3(0.20克，0.62毫摩尔)在无水甲苯(2毫升)中的混合物混合，并将所得的混合物在105℃下搅拌3.5小时。将该混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液，将残余物与THF(3.0毫升)、MeOH(1.5毫升)和H2O(0.5毫升)混合。在0℃下添加LiOH水溶液(5N，0.40毫升，2.0毫摩尔)，并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。用TFA将该混合物酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2003(表2)。
实施例4C
化合物2069的制备(表2)
Figure A200780030622D00721
步骤1：
下列步骤采自参考文献：Takagi，K.Chem.Lett.1985，1307。
向碘芳烃(iodoarene)2d4(实施例2D)(270毫克，0.45毫摩尔)在无水DMF(2毫升)中的混合物中添加硫脲(54毫克，0.71毫摩尔)、NiBr2(11毫克，0.05毫摩尔)和NaBH3CN(4.5毫克，0.07毫摩尔)。将该混合物于微波中加热至120℃，持续15分钟，冷却至环境温度，并用DMF(3毫升)稀释。缓慢添加NaOH水溶液(0.5N，3毫升)，并将该混合物剧烈搅拌15分钟，并分配在1N HCl水溶液和EtOAc中。有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到化合物4c1。
步骤2：
将化合物4c1(205毫克，0.4毫摩尔)、DBU(0.090毫升，0.6毫摩尔)和MeI(0.038毫升，0.6毫摩尔)在MeCN(4毫升)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。将该混合物用EtOAc(50毫升)稀释，并用1N HCl水溶液、水、1NNaOH水溶液、水、硫代硫酸盐水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到化合物4c2。
步骤3：
将LiOH水溶液(5N，0.18毫升，0.9毫摩尔)添加至甲硫醚4c2(95毫克，0.18毫摩尔)在THF(4毫升)、MeOH(2毫升)和水(0.1毫升)中的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌4小时，接着加热至50℃，持续5小时，冷却至环境温度。混合物用1N HCl酸化，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物溶于丙酮和水(5:2，7毫升)的混合物中，添加OxoneTM(572毫克，0.93毫摩尔)，并将该混合物在环境温度下搅拌2.5天。混合物再用EtOAc和乙醚(3:2)稀释，并用1N HCl水溶液、水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物溶于DMSO中，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2069(表2)。
实施例5A
化合物2002的制备(表2)
Figure A200780030622D00731
向化合物2011(实施例2D)(110毫克，0.19毫摩尔)在无水DMF(3毫升)中的混合物中添加1-乙氧基乙烯基三正丁基锂(0.085毫升，0.25毫摩尔)和双(三-叔丁基膦)钯(O)(9.7毫克，0.02毫摩尔)。用Ar将该混合物除气，并在100℃下搅拌45分钟。将该混合物冷却至环境温度，添加MeCN(4毫升)和1N HCl(4毫升)，并在环境温度下继续搅拌15分钟。减压浓缩混合物，并向所得的残余物中添加DMSO(4毫升)。过滤混合物，并通过制备型HPLC纯化，分离出化合物2002(表2)。
实施例5B
化合物2004的制备(表2)
Figure A200780030622D00741
步骤1：
利用实施例5A中所述的步骤，从化合物2d4(实施例2D)制备中间体5b1。
步骤2：
将NaBH4(9.1毫克，0.24毫摩尔)缓慢添加于化合物5b1(50毫克，0.10毫摩尔)和MeOH(6毫升)的混合物中，并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，并用1N HCl、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物与THF(2毫升)、MeOH(1毫升)和水(0.5毫升)混合，添加LiOH水溶液(5N，0.20毫升，1.0毫摩尔)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，接着用TFA酸化，并浓缩。向残余物中添加DMSO(2毫升)，混合物通过制备型HPLC纯化，得到化合物2004(表2)。
实施例5C
化合物2154的制备(表2)
Figure A200780030622D00751
将化合物5b1(实施例5B)(48毫克，0.09毫摩尔)、NaBH4(5.3毫克，0.14毫摩尔)、AcOH(0.050毫升，0.88毫摩尔)和吗啉(0.010毫升，0.11毫摩尔)在EtOH(1毫升)中的混合物在60℃下加热20小时。添加过量的NaBH4(2毫克，0.05毫摩尔)和吗啉(0.017毫升，0.18毫摩尔)，并在下60℃再继续搅拌20小时。添加NaOH水溶液(2.5N，0.60毫升，1.5毫摩尔)，并将该混合物在50℃下搅拌1小时。用AcOH酸化后，混合物通过制备型HPLC纯化，分离出化合物2154(表2)。
实施例6A
化合物2103的制备(表2)
Figure A200780030622D00752
步骤1：
该步骤采用下列文献中所述的方法：Hennessy，E.J.；Buchwald，S.L.Org.Lett.2002，4，269。
用Ar将化合物2d4(实施例2D)(2.0克，3.3毫摩尔)、丙二酸二苄酯(2.5克，9.9毫摩尔)、CuI(76毫克，0.4毫摩尔)、2-苯基苯酚(68毫克，0.4毫摩尔)、Cs2CO3(4.1克，12.5毫摩尔)在无水THF(30毫升)中的混合物除气15分钟，接着在70℃下搅拌16小时。添加过量CuI(76毫克，0.4毫摩尔)和2-苯基苯酚(68毫克，0.4毫摩尔)，并将该混合物在70℃下再继续搅拌20小时。混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，并浓缩。将残余物溶于EtOH(20毫升)中，并添加10％ Pd/C(0.4克)。将混合物在1atmH2中并在环境温度下搅拌2小时，通过CeliteTM过滤。将滤液在80℃下搅拌1小时，冷却至环境温度，并减压浓缩。残余物通过快速层析(1:1EtOAc/Hex)纯化，得到化合物6a1。
步骤2：
向化合物6a1(900毫克，1.7毫摩尔)在CH2Cl2(24毫升)中的混合物中添加草酰氯(0.21毫升，2.4毫摩尔)和DMF(0.060毫升，0.8毫摩尔)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，将残余物溶于CH2Cl2(30毫升)中。在搅拌下滴加CH2N2(0.35M的Et2O溶液，46毫升，16毫摩尔)，并继续搅拌30分钟。减压浓缩混合物，将残余物溶于THF(24毫升)中。添加48％HBr水溶液(1.8毫升，16毫摩尔)，并将该混合物搅拌20分钟。减压浓缩混合物，并用EtOAc稀释。有机相用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到化合物6a2。
步骤3：
将溴酮6a2(60毫克，0.1毫摩尔)和硫代乙酰胺(14毫克，0.19毫摩尔)的i-PrOH混合物在70℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至环境温度，并添加NaOH(2.5N，0.18毫升，0.44毫摩尔)。将混合物在40℃下搅拌5小时，接着用水稀释，并用HCl酸化。过滤收集固体，且用过量水洗涤，接着溶于DMSO中，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2103(表2)。
实施例7A
中间体7a5的制备
步骤1：
向化合物2d4(实施例2D)(40克，66.2毫摩尔)在无水THF(280毫升)中的混合物中添加乙烯基三丁基锡(23毫升，25克，78.8毫摩尔)和PdCl2(PPh3)2(4.8克，6.8毫摩尔)。用Ar将该混合物除气5分钟，接着在回流下加热4-6小时。减压移除溶剂，残余物通过快速层析(从19:1至3:2己烷/EtOAc的梯度溶液)纯化，得到中间体7a1。
步骤2：
向烯烃7a1(40.3克，79.9毫摩尔)在丙酮(710毫升)中的溶液中添加叔丁醇(176毫升)、水(88毫升)、4-N-甲基吗啉氧化物单水合物(60％的水溶液，21毫升，120毫摩尔)和OsO4(2.5wt％，于t-BuOH中，13.3毫升，1.06毫摩尔)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，接着浓缩，并溶于EtOAc(4升)中。有机相用2M HCl(2×1升)、水、饱和NaHCO3水溶液(1升)和盐水洗涤。向有机相中添加活性碳和Na2SO4，并将该混合物搅拌10分钟。混合物通过CeliteTM垫过滤，再浓缩，得到中间体7a2。
步骤3：
将高碘酸钠(25克，116.9毫摩尔)添加至二醇7a2(40.6克，75.4毫摩尔)在THF(710毫升)和水(270毫升)中的冰冷(0℃)混合物中。将混合物在0℃下静置5分钟，接着在室温下继续搅拌4小时。再添加高碘酸钠(3.3克，15.4毫摩尔，0.2当量)，并继续搅拌2小时。混合物用乙醚/EtOAc(1.8升/3.6升)稀释，接着用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过快速层析纯化，得到中间体7a3。
步骤4：
将硼氢化钠(4.4克，116毫摩尔，2当量)缓慢添加至醛7a3(30.7克，60.6毫摩尔)和MeOH(300毫升)的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌2小时，接着用EtOAc稀释，并用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水小心地洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到中间体7a4。
步骤5：
将亚硫酰氯(5.5毫升，8.1毫摩尔)缓慢添加至醇7a4(19克，37.4毫摩尔)、无水CH2Cl2(450毫升)和DMF(9毫升)的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，接着用EtOAc(1.5升)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体7a5。
实施例8A
化合物2005的制备(表2)
Figure A200780030622D00791
将重氮甲烷的乙醚溶液(4毫升)缓慢添加至烯烃7a1(实施例7A)(26毫克，0.05毫摩尔)于乙醚(2毫升)中的冰冷(0℃)混合物中。添加Pd(OAc)2(2毫克，0.01毫摩尔)，并将该混合物在环境温度下搅拌1.5小时。减压浓缩混合物，并向残余物中添加THF(2毫升)、MeOH(1毫升)和水(0.2毫升)，接着添加LiOH水溶液(5N，0.6毫升，3.0毫摩尔)。将混合物在环境温度下搅拌2.5天。添加DMSO(1.5毫升)和过量LiOH水溶液(5N，0.3毫升，1.5毫摩尔)，并在环境温度下继续搅拌过夜。用TFA将该混合物酸化，并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，分离出化合物2005(表2)。
实施例8B
化合物2007的制备(表2)
Figure A200780030622D00792
向烯烃7a1(实施例7A)(23毫克，0.05毫摩尔)在MeOH(2毫升)和EtOAc(4毫升)中的混合物中添加10％钯/碳(2毫克)。将混合物在H2(约1atm)中搅拌2.5天，接着过滤，并浓缩至干。将残余物溶于THF(2毫升)、MeOH(1毫升)和水(0.2毫升)中。添加LiOH水溶液(5N，0.4毫升，2.0毫摩尔)，并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。添加DMSO(1.0毫升)和过量LiOH水溶液(5N，0.2毫升，1.0毫摩尔)，并在50℃下继续搅拌3小时。用TFA将该混合物酸化，并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，分离出化合物2007(表2)。
实施例9A
化合物2120的制备(表2)
Figure A200780030622D00801
将醛7a3(实施例7A)(50毫克，0.1毫摩尔)和2-氨基吡嗪(38毫克，0.4毫摩尔)在AcOH(0.5毫升)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至环境温度，添加NaCNBH3(7.9毫克，0.13毫摩尔)，并将该混合物搅拌15分钟，接着在N2流中浓缩。向残余物中添加NaOH水溶液(2.5N，0.60毫升，1.5毫摩尔)，并将该混合物在50℃下搅拌2小时，接着通过制备型HPLC纯化，分离出化合物2120(表2)。
实施例10A
化合物2026的制备(表2)
Figure A200780030622D00802
将中间体7a5(实施例7A)(25毫克，0.05毫摩尔)、吲哚(8.2毫克，0.07毫摩尔)、Cs2CO3(23毫克，0.07毫摩尔)和KI(3毫克，0.02毫摩尔)在DMF(1毫升)中的混合物在
Figure A200780030622D00803
轨道式振摇器(250rpm)上，在70℃下振动过夜。添加DMSO(0.5毫升)，接着添加LiOH水溶液(5N，0.10毫升，0.5毫摩尔)，并将混合物在55℃下搅拌1小时。用AcOH将该混合物酸化，接着通过制备型HPLC纯化，分离出化合物2026(表2)。
实施例10B
化合物2047和2057的制备(表2)
Figure A200780030622D00811
步骤1：
将化合物7a5(实施例7A)(25毫克，0.05毫摩尔)、3-吡咯烷酮(0.006毫升，0.07毫摩尔)和Et3N(0.010毫升，0.07毫摩尔)在THF(1毫升)中的混合物在轨道式振摇器(250rpm)上在70℃下振动过夜。在N2流中浓缩混合物，接着溶于DMSO(0.5毫升)中。添加NaOH水溶液(5N，0.10毫升，0.5毫摩尔)，并将该混合物在55℃下搅拌1小时。用AcOH将该混合物酸化，并通过制备型HPLC纯化，分离出化合物2047(表2)。
步骤2：
将化合物2047(12毫克，0.02毫摩尔)和Dess-Martin高碘烷(periodinane)(7.6毫克，0.02毫摩尔)在DCM/CH3CN(1:1，1毫升)中的混合物在环境温度下搅拌20小时。再添加Dess-Martin高碘烷(7.6毫克，0.02毫摩尔)，并继续搅拌20小时。减压浓缩混合物，残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物2057(表2)。
实施例10C
化合物2163的制备(表2)
Figure A200780030622D00821
步骤1：
将化合物7a5(实施例7A)(9.5克，18.5毫摩尔)、NaN3(2.16克，33.4毫摩尔)和60％(v/v)丙酮-水(90毫升)的混合物在Ar中并在回流下搅拌过夜。减压浓缩混合物，并用EtOAc(1升)萃取残余物，并用水(4×)洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到化合物10c1。
步骤2：
将氩气通入化合物10c1(9.68克，18.14毫摩尔)在甲醇(100毫升)中的混合物中鼓泡10分钟，并在Ar下将混合物添加至Pd/C(10％，1克)中。将H2通入搅拌的混合物中鼓泡2.5小时。混合物通过CeliteTM过滤，并用MeOH洗涤。滤液浓缩至干，残余物通过快速柱层析(SiO2，MeOH/DCM：5/95)纯化，分离出游离胺。将胺和2M HCl的Et2O溶液(30毫升)的混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集盐酸盐10c2，用乙醚洗涤，并空气干燥。
步骤3：
向化合物10c2(25毫克，0.049毫摩尔)和DMF(0.50毫升)的混合物中添加环丙烷磺酰氯(6.3微升，0.058毫摩尔)和Et3N(16.9微升，0.121毫摩尔)。将混合物在轨道式振摇器(350rpm)上并在室温下振动过夜。添加NaOH(5N，100微升，0.50毫摩尔)，将混合物在50℃下加热1小时，接着用AcOH酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2153(表2)。
实施例10D
化合物2159的制备(表2)
Figure A200780030622D00831
向化合物10c2(实施例10C)(25毫克，0.046毫摩尔，1当量)在DMF(0.5毫升)中的混合物中添加(CH3)2CH-NCO(1.3当量)。将混合物在室温下搅拌，通过HPLC分析反应完全为止。添加5N NaOH(0.1毫升，10当量)，并将该混合物加热至50℃，持续1小时，接着用AcOH酸化。通过反相HPLC纯化，得到化合物2159(表2)。
实施例10E
化合物2161的制备(表2)
Figure A200780030622D00832
向化合物10c2(实施例10C)(25毫克，0.046毫摩尔，1当量)在THF(0.5毫升)中的混合物中添加DIEA(12微升，1.5当量)，接着添加氯甲酸乙酯(5.3微升，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，接着减压浓缩。将残余物与DMSO(0.5毫升)混合，添加5N NaOH(0.1毫升，11当量)，并将该混合物在50℃下加热45分钟。使用AcOH将该混合物酸化，并通过反相HPLC纯化，得到化合物2161(表2)。
实施例10F
化合物2188的制备(表2)
Figure A200780030622D00841
向化合物10c2(实施例10C)(50毫克，0.091毫摩尔)和DCM(1毫升)的混合物中添加氯甲酸乙酯(12微升，0.126毫摩尔)，接着添加Et3N(40微升，0.287毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在氩气流中浓缩，将残余物与DMF(1毫升)混合。将一半的混合物添加至含NaH(60％油分散液，6毫克，3.3当量)的小瓶中，并将该混合物在室温下搅拌5分钟。添加碘甲烷(10微升，3.5当量)，并在室温继续搅拌5小时。添加5N NaOH(10当量)，并将该混合物在室温再搅拌14小时，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2188(表2)。
实施例11A
化合物2039的制备(表2)
Figure A200780030622D00851
将中间体7a5(实施例7A)(25毫克，0.05毫升)、2-巯基咪唑(7.0毫克，0.07毫摩尔)、Cs2CO3(23毫克，0.07毫摩尔)和DMF(1毫升)的混合物在轨道式振摇器(250rpm)上并在70℃下振动过夜。添加DMSO(0.5毫升)，接着添加NaOH水溶液(5N，0.10毫升，0.5毫摩尔)，并将该混合物在55℃下搅拌1小时。用AcOH将该混合物酸化，接着通过制备型HPLC纯化，分离出化合物2039(表2)。
实施例11B
化合物2071的制备(表2)
Figure A200780030622D00852
步骤1：
将中间体7a5(实施例7A)(55毫克，0.1毫摩尔)、KI(3毫克，0.02毫摩尔)、NaSMe(11毫克，0.16毫摩尔)和Et3N(0.031毫升，0.23毫摩尔)在无水DMF(1.5毫升)中的混合物在70℃搅拌1.5小时，接着冷却至环境温度。混合物用EtOAc稀释，并用1N HCl水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到化合物11b1。
步骤2：
将OxoneTM(298毫克，0.49毫摩尔)加入化合物11b1(52毫克，0.1毫摩尔)在乙腈/水(3:1；8毫升)中的混合物中。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，接着用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物溶于DMSO(2毫升)、MeOH(1毫升)和水(0.2毫升)的混合物中。添加LiOH水溶液(5N，0.20毫升，1.0毫摩尔)，混合物在环境温度下搅拌过夜，接着在50℃下搅拌4小时。将该混合物冷却至环境温度，再用TFA酸化，浓缩，并通过制备型HPLC纯化，分离出化合物2071(表2)。
实施例12A
化合物2084的制备(表2)
Figure A200780030622D00861
步骤1：
在微波中将化合物7a5(实施例7A)(30毫克，0.06毫摩尔)、FeCl3(9.7毫克，0.06毫摩尔)和苯甲醚(6.1毫克，0.06毫摩尔)在CH2Cl2(2毫升)中的混合物在100℃下加热15分钟。浓缩混合物，接着溶于DMSO中，并通过制备型HPLC纯化，分离出中间体12a1。
步骤2：
将化合物12a1(6毫克，0.01毫摩尔)、化合物1a7(实施例1A)(13毫克，0.08毫摩尔)和吡啶(0.3毫升)的混合物在微波中加热至180℃，持续12分钟。混合物通过制备型HPLC纯化，分离出化合物2084(表2)。
实施例13A
化合物2056的制备(表2)
Figure A200780030622D00871
步骤1：
使用的步骤采自Abdel-Magid，A.F.；Carson，K.G.；Harris，B.D.；Maryanoff，C.A.；Shah，R.D.J.Org.Chem.1996，61，3849。向化合物13a1(10.0克，36毫摩尔)和CH2Cl2(212毫升)的混合物中添加2-甲氧基丙烯(13.8毫升，144毫摩尔)，接着添加NaBH(OAc)3(15.3克，72毫摩尔)和AcOH(8.2毫升，144毫摩尔)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，接着用EtOAc稀释，并用NaHCO3和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物进行快速层析(1:9 EtOAc/Hex)，分离出化合物13a2。
步骤2：
向化合物13a2(10.2克，32毫摩尔)在无水吡啶(160毫升)中的混合物中添加化合物1a7(实施例1A)(11.3克，70毫摩尔)和DMAP(约0.44克)。将混合物在80℃下搅拌2天，接着用EtOAc(250毫升)稀释，并用1N HCl、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物通过快速层析(1:4 EtOAc/Hex)纯化，得到酰胺13a3。
步骤3：
所用的步骤采自Takagi，K.Chem.Lett.(1985)，14：1307。在微波中将化合物13a3(100毫克，0.23毫摩尔)、NiBr2(5.7毫克，0.03毫摩尔)、硫脲(27毫克，0.35毫摩尔)和NaCNBH3(2.2毫克，0.04毫摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物在120℃下加热15分钟。添加NaOH水溶液(2.5N，2.0毫升，1.0毫摩尔)，并将该混合物搅拌15分钟。用EtOAc稀释混合物，并用1N HCl水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到化合物13a4。
步骤4：
将化合物13a4(40毫克，0.11毫摩尔)、2-氟-3-三氟甲基吡啶(21毫克，0.13毫摩尔)和K2CO3(55毫克，0.40毫摩尔)在DMSO(1.0毫升)中的混合物在100℃下搅拌20小时。将该混合物冷却至室温，并添加NaOH(2.5N，300微升，0.75毫摩尔)。将混合物在40℃下搅拌1小时，用AcOH酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2056(表2)。
实施例14A
化合物1004的制备(表1)
Figure A200780030622D00891
参考文献：Tanaka，K.；Suzuki，T.；Maeno，S.；Mitsuhashi，K.J.Heterocycl.Chem.1986，23，1537。
步骤1：
将化合物14a1(500毫克，4.62毫摩尔)和1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇(667毫克，4.63毫摩尔)的混合物在80℃下加热2小时，接着冷却，并用Et2O稀释。用1N HCl、水和盐水洗涤混合物，将有机萃取液干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到化合物14a2。
步骤2：
将乙二醛水溶液(40％，2.0克，13.8毫摩尔)和n-BuOAc(10毫升)的混合物用MgSO4干燥并过滤。向滤液中添加化合物14a2(853毫克，4.5毫摩尔)、AcOH(50微升)和MgSO4(462毫克，3.8毫摩尔)，并将该混合物在120℃下加热6小时。再添加乙二醛(通过用EtOAc萃取乙二醛水溶液(40％，27克，186毫摩尔)，用MgSO4干燥EtOAc萃取液，添加n-BuOAc(10毫升)，并减压浓缩该溶液而制备)，并在120℃下再继续加热3.5小时。过滤混合物，并浓缩，将残余物与1N NaOH混合，并用CH2Cl2洗涤。水相用浓HCl酸化成pH 2，并用CH2Cl2萃取三次。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。残余物通过快速层析纯化，得到化合物14a3。
步骤3：
在N2气下，将化合物13a3(实施例13A)(39毫克，0.088毫摩尔)、化合物14a3(20毫克，0.088毫摩尔)、Cs2CO3(57毫克，0.18毫摩尔)、2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(2.0微升，0.01毫摩尔)和CuCl(4.4毫克，0.044毫摩尔)在NMP(1.0毫升)中的混合物在轨道式振摇器(275rpm)上并在120℃加热7小时。添加NaOH水溶液(5N，176微升，0.88毫摩尔)，并将该混合物在50℃下加热30分钟。添加AcOH至总体积为1.5毫升，并过滤混合物，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物1004(表1)。
实施例15A
化合物2196的制备(表2)
Figure A200780030622D00901
步骤1：
将羧酸15a1(5.0克，27毫摩尔)和浓H2SO4(4毫升)在MeOH(80毫升)中的混合物在回流下搅拌12小时。减压浓缩混合物，并倒入冰和饱和NaHCO3水溶液的混合物中。水性混合物用柠檬酸酸化，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速层析(3:7 EtOAc/己烷)纯化，得到酯15a2。
步骤2：
在氩气下并在室温下，将化合物15a2(10克，51毫摩尔)、2-氟-3-三氟甲基吡啶(10克，61毫摩尔)和K2CO3(8.4克，61毫摩尔)在无水DMSO(150毫升)中混合。将混合物在100℃下搅拌过夜，冷却至室温，并用EtOAc(3升)稀释。有机相用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。向残余物中添加Et2O和己烷，得到化合物15a3；浓缩滤液，残余物通过快速层析纯化，又得到了化合物15a3。
步骤3：
将化合物15a3(12.5克，37毫摩尔)、MeOH(600毫升)和Pd/C(1.4克)的混合物在室温下和在H2(1atm)中搅拌3.5小时。混合物通过CeliteTM过滤，并用MeOH洗涤。浓缩滤液，残余物通过快速层析(梯度：1/4至2/3 EtOAc/己烷)纯化。将所得的游离苯胺与CH2Cl2(250毫升)的混合物冷却至0℃，并添加2M HCl的Et2O溶液(50毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时，并过滤收集盐酸盐15a4，用Et2O洗涤，并空气干燥。
步骤4：
向化合物15a4(2.1克，5.9毫摩尔)和2-甲氧基丙烯(2.3毫升，24毫摩尔)在CH2Cl2中的混合物中滴加NaBH(OAc)3(2.5克，12毫摩尔)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，接着用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在己烷/乙醚中研制，接着过滤，洗涤(己烷)并干燥，得到化合物15a5。
步骤5：
将草酰氯(2M的DCM溶液，0.16毫升，0.32毫摩尔)缓慢添加至4-氯-3-甲基苯甲酸(27毫克，0.16毫摩尔)在DCM(1毫升)中的混合物中。添加DMF(1滴)，将混合物在环境温度下搅拌30分钟，并减压浓缩。将残余物与吡啶(0.5毫升)混合，添加化合物15a5(30毫克，0.08毫摩尔)，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。添加NaOH水溶液(10N，0.096毫升，0.96毫摩尔)和水(0.2毫升)，并将该混合物在环境温度下搅拌过夜，接着用EtOAc稀释，并用1N HCl和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到化合物2196(表2)。
实施例16A
化合物2124的制备(表2)
Figure A200780030622D00921
步骤1：
将化合物15a4(实施例15A)(2.0克，5.8毫摩尔)、溴乙酸叔丁酯(4.3毫升，29毫摩尔)和DIPEA(3.0毫升，17毫摩尔)在DMF(20毫升)中的混合物在80℃下搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，并用0.5N KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，经过滤，并减压浓缩。残余物通过快速层析(梯度：1:9至1:1 EtOAc/Hex)纯化，得到化合物16a1。
步骤2：
向16a1(1.6克，3.7毫摩尔)和DMAP(0.45克，3.7毫摩尔)在无水吡啶(20毫升)中的混合物中添加化合物1a7(实施例1A)(0.90克，5.6毫摩尔)。将混合物在70℃下搅拌过夜，接着用EtOAc稀释，并用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。用1:9 EtOAc/Hex研制，得到酰胺16a2。
步骤3：
在0℃下，将三氟乙酸(5毫升)缓慢添加至化合物16a2(1.5克，2.8毫摩尔)和DCM(20毫升)的混合物中。将该混合物温热至环境温度，并搅拌过夜，接着减压浓缩。将残余物与DCM混合，并浓缩两次，接着从水和乙腈中冻干，得到酸16a3。
步骤4：
向化合物16a3(25毫克，0.05毫摩尔)和HATU(23毫克，0.06毫摩尔)在DMF(0.5毫升)中的混合物中添加吡咯烷(0.005毫升，0.06毫摩尔)，接着添加Et3N(0.030毫升，0.22毫摩尔)。将混合物在轨道式振摇器(250rpm)上并在环境温度下振动1小时。添加NaOH水溶液(5N，0.10毫升，0.5毫摩尔)，并在环境温度下继续振动过夜。用AcOH(0.1毫升)将该混合物酸化，用DMSO(1毫升)稀释，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2124(表2)。
实施例16B
化合物2149的制备(表2)
Figure A200780030622D00931
向酸16a3(实施例16A)(50毫克，0.1毫摩尔)在DMF中的混合物中添加HATU(51毫克，0.14毫摩尔)、苯二胺(11毫克，0.11毫摩尔)和Et3N(0.063毫升，0.45毫摩尔)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，接着用EtOAc稀释，并用10％柠檬酸水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。接着将残余物与AcOH(1毫升)混合，并在100℃下搅拌1小时。冷却至环境温度后，用EtOAc稀释混合物，并用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物(55毫克，0.1毫摩尔)与DMSO(2毫升)、MeOH(1毫升)和水(0.15毫升)混合。添加NaOH水溶液(10N，0.097毫升，0.10毫摩尔)，并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。用TFA将该混合物酸化，并通过制备型HPLC纯化，分离出化合物2149(表2)。
实施例17
NS5B RNA依赖的RNA聚合酶活性的抑制
根据以下所述方案，测试本发明代表性化合物对C型肝炎病毒RNA依赖性聚合酶(NS5B)的抑制活性。
HCV His-NS5BΔ21聚合酶[SEQ ID NO.1]缺乏C-端21个氨基酸，并用利用基于PET的载体在大肠杆菌(E.coli)菌株JM109(DE3)中表达为带有N-端六-组氨酸标签物并且纯化，如McKercher等人，(2004)Nucleic Acids Res.32：422-431中所述。将均质酶制剂在-20℃下储存于储存缓冲液(25mMTris/HCl pH 7.5、300mM NaCl、5mM DTT、1M EDTA和30％(v/v)甘油)中。
将已纯化的His-NS5BΔ21聚合酶在测试中重构，该测试测量退火至均聚Poly(A)模板的生物素-寡-(U)12RNA引物延长期间掺入的3H-UTP。首先添加测试化合物，接着添加底物，然后添加酶。反应结束时，添加链亲和素亲近闪烁测试(SPA)珠粒，并在TopCount设备(Packard)定量捕获的双链RNA的放射活性。
测试反应的成份为：20mM Tris-HCl pH 7.5、1mM TCEP、1mM EDTA、5mM MgCl2、0.01％ w/v BSA、5％ v/v DMSO、10μg/mL Poly(A)、1μg/mL生物素-寡-(U)12、333nM UTP、0.01mCi/mL、(300nM)3H-UTP、80单位/毫升Rnasin、12.5nM His-NS5BΔ21聚合酶，以及大的浓度范围内连续稀释的测试抑制剂化合物。该测试按如下进行：在384-孔板中在22℃培育1.5小时，接着用0.5M EDTA溶液终止，并用包被链亲和素的珠粒捕获产物。接着向各孔底部添加6M CsCl，将该板在室温下静置90分钟，然后在TopCount上计数60秒。接着使用计算的％抑制值，通过SAS的非线性回归程序NLIN步骤确定IC50、斜率因子(n)和最大的抑制(Imax)。
实施例18
NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制的特异性
如McKercher等人，(2004)Nucleic Acids Res.32：422-431中所述，测试本发明代表性化合物对脊髓灰质炎病毒RNA依赖性RNA聚合酶和小牛胸腺DNA依赖性RNA聚合酶II的抑制活性。
实施例19
基于细胞的萤光素酶报道子HCV RNA复制测试
使用WO 2005/028501中所述的测试，在表达稳定的亚基因组HCV复制子的细胞中，试验本发明的代表性化合物作为C型肝炎病毒RNA复制的抑制剂的活性。
化合物表列
下表列示出了本发明的代表性化合物。下表1和2中所列的代表性化合物在实施例17的NS5B聚合酶活性抑制测试中进行了测试，并发现IC50值小于30μM。
各化合物的保留时间(tR)使用实施例中所述的标准分析型HPLC条件测得的。如本领域技术人员所熟知的，保留时间值对稳定的测量条件敏感。因此，即使使用相同的溶剂、流速、线性梯度等条件，在例如不同的HPLC设备上测量时的保留时间值也可能不同。即使在相同的设备上测量，当使用例如不同的个别HPLC柱时测量的值也可能不同，或在相同设备上以及相同的个别柱上测量，该值可能因不同时机而在个别测量间有所不同。
表1
Figure A200780030622D00961
Figure A200780030622D00962
Figure A200780030622D00971
Figure A200780030622D00991
表2
Figure A200780030622D01001
Figure A200780030622D01002
Figure A200780030622D01011
Figure A200780030622D01021
Figure A200780030622D01031
Figure A200780030622D01041
Figure A200780030622D01051
Figure A200780030622D01061
Figure A200780030622D01071
Figure A200780030622D01081
Figure A200780030622D01091
Figure A200780030622D01101
Figure A200780030622D01111
Figure A200780030622D01131
Figure A200780030622D01141
Figure A200780030622D01151
Figure A200780030622D01171
Figure A200780030622D01181
Figure A200780030622D01191
Figure A200780030622D01201
Figure A200780030622D01211

Claims (29)

1.式(I)化合物，或其盐或其酯：
Figure A200780030622C00021
其中
X选自O和S；
R2为Het，其任选被1至5个R20取代基所取代，其中R20在各种情形下独立地选自：
a)卤素、氰基或硝基；
b)R7、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-O-R7、-O-R7、-S-R7、-SO-R7、-SO2-R7、-(C1-6)亚烷基-R7、-(C1-6)亚烷基-C(＝O)-R7、-(C1-6)亚烷基-C(＝O)-O-R7、-(C1-6)亚烷基-O-R7、-(C1-6)亚烷基-S-R7、-(C1-6)亚烷基-SO-R7或-(C1-6)亚烷基-SO2-R7；
其中R7在各种情形下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、芳基和Het；
其中(C1-6)烷基任选被1个或2个独立地选自-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、COOH、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-NH(C3-7)环烷基、-N((C1-4)烷基)(C3-7)环烷基和-N((C1-4)烷基)2的取代基所取代；且
其中芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：
i)卤素、氰基、氧代、硫代、亚氨基、-OH、-O-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-C(＝O)-NH(C3-7)环烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)(C3-7)环烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-NH(C3-7)环烷基、-N((C1-4)烷基)(C3-7)环烷基或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)(C1-6)烷基，其任选被-OH、-O-(C1-6)卤代烷基或-O-(C1-6)烷基取代；和
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；和
c)-N(R8)R9、-C(＝O)-N(R8)R9、-O-C(＝O)-N(R8)R9、-SO2-N(R8)R9、-(C1-6)亚烷基-N(R8)R9、-(C1-6)亚烷基-C(＝O)-N(R8)R9、-(C1-6)亚烷基-O-C(＝O)-N(R8)R9或-(C1-6)亚烷基-SO2-N(R8)R9，其中
R8在各种情形下独立地选自H、(C1-6)烷基和(C3-7)环烷基；和
R9在各种情形下独立地选自R7、-(C1-6)亚烷基-R7、-SO2-R7、-C(＝O)-R7、-C(＝O)OR7和-C(＝O)N(R8)R7；其中R7和R8如上所定义；
R3选自H、卤素、(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-NH(C3-7)环烷基、-N((C1-4)烷基)(C3-7)环烷基和-N((C1-4)烷基)2；
R5为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或Het；该(C1-6)烷基和Het各自任选被1至4个各自独立地选自(C1-6)烷基、Het、-OH、-COOH、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基和-C(＝O)-N(R51)R52的取代基所取代；
其中R51为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基；且
R52为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、Het、芳基-(C1-3)烷基-或Het-(C1-3)烷基-；
其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、Het、芳基-(C1-3)烷基-和Het-(C1-3)烷基-各自任选被1至3个各自独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、氧代、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-NH(C3-7)环烷基、-N((C1-4)烷基)(C3-7)环烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基和-NHC(＝O)-(C1-6)烷基的取代基所取代；
其中(C1-6)烷基任选被OH取代；
或R51和R52与其所连接的N一起键联形成4-至7-元杂环，其任选还含有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，其中各S杂原子独立地且若可能可以以氧化态存在，从而再与1个或2个氧原子键结形成基团SO或SO2；
其中该杂环任选被1至3个各自独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、氧代、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2，-NH(C3-7)环烷基、-N((C1-4)烷基)(C3-7)环烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基和-NHC(＝O)-(C1-6)烷基的取代基所取代；
其中该(C1-6)烷基任选被OH取代；
R6为(C3-7)环烷基或芳基；
该(C3-7)环烷基和芳基各自任选被1至5个各自独立地选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-SH、-O-(C1-4)烷基和-S-(C1-4)烷基的取代基所取代；和
Het为具有1至4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的4-至7-元饱和的、不饱和的或芳香的杂环，或若可能地具有1至5个各自独立地选自O、N和S的杂原子的7-至14-元饱和的、不饱和的或芳香的杂多环；其中各N杂原子独立地且若可能可以以氧化态存在，从而再与氧原子键结形成N-氧化物，且其中各S杂原子独立地且若可能可以以氧化态存在，从而再与1或2个氧原子键结形成基团SO或SO2；
条件是当R2选自：
Figure A200780030622C00041
和
Figure A200780030622C00042
X为O；R3为H；且R5为H时；
R6不为
Figure A200780030622C00043
或者
Figure A200780030622C00044
2.权利要求1的化合物，其中X为O。
3.权利要求1的化合物，其中X为S。
4.权利要求1至3之一项或多项的化合物，其中R2为Het，其中Het为含有1至3个各自独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂环，或含有1至3个各自独立地选自O、N和S的杂原子的9-或10-元双环杂多环；
其中Het任选被1至5个R20取代基所取代，其中R20如权利要求1所定义。
5.权利要求4的化合物，其中R2为选自下式的Het：
Figure A200780030622C00051
Figure A200780030622C00052
和
Figure A200780030622C00053
其中Het任选被1至3个R20取代基所取代，其中R20如权利要求1所定义。
6.权利要求5的化合物，其中R2为下式的Het：
Figure A200780030622C00054
其中Het任选被1至3个R20取代基所取代；
其中R20选自：
a)卤素或氰基；
b)R7、-(C1-6)亚烷基-R7、-C(＝O)-R7、-(C1-6)亚烷基-O-R7、-SO2-R7、-(C1-6)亚烷基-S-R7或-(C1-6)亚烷基-SO2-R7；
其中R7在各种情形下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、芳基和Het；
其中Het为含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，或Het为含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的9-或10-元杂多环；其中各N杂原子独立地且若可能可以以氧化态存在，从而再与氧原子键结形成N-氧化物，且其中各S杂原子独立地且若可能可以以氧化态存在，从而再与1个或2个氧原子键结形成基团SO或SO2；
其中(C1-6)烷基任选被1个或2个各自独立地选自-OH、-O-(C1-6)烷基和COOH的取代基所取代；
其中芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自卤素、氰基、氧代、亚氨基、-OH、-O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-NH-C(＝O)(C1-4)烷基、(C1-6)烷基和Het的取代基所取代，其中Het为含1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环；和
c)-(C1-6)亚烷基-N(R8)R9或-(C1-6)亚烷基-C(＝O)-N(R8)R9，其中
R8在各种情形下独立地选自H和(C1-6)烷基；和
R9在各种情形下独立地选自R7、-SO2-R7、-C(＝O)-R7、-C(＝O)OR7
和-C(＝O)N(R8)R7；其中R7和R8如上所定义。
7.权利要求1的化合物，其中R2为下式的基团：
Figure A200780030622C00061
其中R23为R20；且
R20如权利要求1所定义。
8.权利要求6的化合物，其中R2为下式的基团：
其中R23为R20；且
R20选自：
a)卤素或氰基；
b)R7、-CH2-R7、-C(＝O)-R7、-CH2-O-R7、-SO2-R7、-CH2-S-R7或-CH2-SO2-R7；
其中R7在各种情形下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、苯基和Het；其中Het选自：
Figure A200780030622C00063
Figure A200780030622C00071
Figure A200780030622C00072
和
Figure A200780030622C00073
其中(C1-6)烷基任选被1个或2个各自独立地选自-OH、-O-(C1-6)烷基和COOH的取代基所取代；和
其中苯基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自卤素、氰基、氧代、亚氨基、-OH、-O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-NH-C(＝O)(C1-4)烷基、(C1-6)烷基和
Figure A200780030622C00074
的取代基所取代；和
c)-CH2-N(R8)R9或-CH2-C(＝O)-N(R8)R9，其中
R8在各种情形下独立地选自H和(C1-6)烷基；且
R9在各种情形下独立地选自R7、-SO2-R7、-C(＝O)-R7、-C(＝O)OR7和-C(＝O)N(R8)R7；其中R7和R8如上所定义。
9.权利要求6的化合物，其中R2为下式的基团：
Figure A200780030622C00075
其中R23为R20；且
R20选自：
b)-CH2-R7、-CH2CH2-R7、-CH2-O-R7、-CH2-S-R7或-CH2-SO2-R7；
其中R7为Het；其中Het选自：
Figure A200780030622C00081
Figure A200780030622C00082
和
Figure A200780030622C00083
且
其中Het任选被1至3个各自独立地选自卤素、氰基、氧代、亚氨基、-OH、-O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-NH-C(＝O)(C1-4)烷基、(C1-6)烷基和
Figure A200780030622C00084
的取代基所取代；和
c)-CH2-N(R8)R9，其中
R8在各种情形下独立地选自H和(C1-6)烷基；且
R9为R7，其中R7如上所定义。
10.权利要求1至9之一项或多项的化合物，其中R3选自H和卤素。
11.权利要求10的化合物，其中R3为H。
12.权利要求1至11之一项或多项的化合物，其中R5为(C1-6)烷基。
13.权利要求12的化合物，其中R5为1-甲基乙基。
14.权利要求1至11之一项或多项的化合物，其中R5为被Het、-COOH或-C(＝O)-N(R51)R52取代的(C1-4)烷基，其中该Het为含有1至4个N杂原子的5-或6-元杂环，或Het为含有1至4个N杂原子的9-或10-元双环杂多环；
其中R51为H或(C1-6)烷基，且R52选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、Het和Het-(C1-3)烷基-；
其中该(C1-6)烷基任选被1个或2个各自独立地选自-O(C1-6)烷基和-N((C1-6)烷基)2的取代基所取代；且
其中该Het和Het-(C1-3)烷基-的Het部分各自独立为含1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其中该Het和Het-(C1-3)烷基-各自任选被1至3个各自独立地选自卤素、氧代、-OH、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、-(C＝O)(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和-NH(C＝O)(C1-6)烷基的取代基所取代，
其中该(C1-6)烷基任选被OH取代；
或R51和R52与其所连接的N一起键联形成4-至7-元杂环，其任选还含有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，其中各S杂原子独立地且若可能可以以氧化态存在，从而再与1个或2个氧原子键结形成基团SO或SO2：
其中杂环任选被1至3个各自独立地选自卤素、氧代、-OH、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、-(C＝O)(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和-NH(C＝O)(C1-6)烷基的取代基所取代；
其中该(C1-6)烷基任选被OH取代。
15.权利要求1至14之一项或多项的化合物，其中R6为(C3-7)环烷基，其任选被1至5个独立地选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-SH、-O-(C1-4)烷基和-S-(C1-4)烷基的取代基所取代。
16.权利要求15的化合物，其中R6为
Figure A200780030622C00091
17.权利要求1至14之一项或多项的化合物，其中R6为芳基，其任选被1至5个独立地选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-SH、-O-(C1-4)烷基和-S-(C1-4)烷基的取代基所取代；
条件是当R2选自：
和
Figure A200780030622C00102
X为O；R3为H；且R5为H时；
R6不为
Figure A200780030622C00103
或者
18.权利要求17的化合物，其中R6为苯基，其任选被1至3个各自独立地选自卤素、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基和-S-(C1-4)烷基的取代基所取代；
条件是当R2选自：
Figure A200780030622C00105
和
Figure A200780030622C00106
X为O；R3为H；且R5为H时；
R6不为或者
Figure A200780030622C00108
19.权利要求1至18之一项或多项的化合物或其可药用盐或酯，其用作药物。
20.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至18之一项或多项的化合物或其可药用盐或酯；以及一种或多种可药用载体。
21.权利要求20的药物组合物，其还包含至少一种其他的抗病毒剂。
22.权利要求20或21之一项或多项的组合物在治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动物的C型肝炎病毒感染中的用途。
23.一种治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至18之一项或多项的化合物，其可药用盐或酯，或其组合物。
24.一种治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至18之一项或多项的化合物或其可药用盐或酯与至少一种其他抗病毒剂的组合，或其组合物。
25.权利要求1至18之一项或多项的化合物或其可药用盐或酯在治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动物的C型肝炎病毒感染中的用途。
26.权利要求1至18之一项或多项的化合物或其可药用盐或酯在制备用于治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动物的C型肝炎病毒感染的药物中的用途。
27.制品，其包括有效治疗C型肝炎病毒感染的组合物；以及包装材料，该包装材料包括指示该组合物可用于治疗C型肝炎病毒感染的标签；其中该组合物包含权利要求1至18之一项或多项的化合物或其可药用盐或酯。
28.一种抑制C型肝炎病毒复制的方法，该方法包括在抑制C型肝炎病毒复制的条件下，将病毒暴露于有效量的权利要求1至18之一项或多项的化合物或其盐或其酯中。
29.权利要求1至18之一项或多项的化合物或其盐或其酯在抑制C型肝炎病毒复制中的用途。
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