TW200825078A - Viral polymerase inhibitors - Google Patents

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TW200825078A
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alkyl
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het
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TW096130338A
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Pierre L Beaulieu
Rene Coulombe
Gulrez Fazal
Sylvie Goulet
Martin Poirier
Jean Rancourt
Timothy A Stammers
Bounkham Thavonekham
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Description

200825078 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於治療C型肝炎病毒（HCV)感染之化合物、組 合物及方法。尤其，本發明提供一種C型肝炎病毒NS5B聚 合酶之新穎抑制劑、含該等化合物之醫藥組合物及使用該 等化合物治療HCV感染之方法。 【先前技術】 估計全球至少有1億3千萬人感染C型肝炎病毒（HCV)。 f 在大多數個案中，急性HCV感染會發展成慢性感染，且對 於部分被感染之個體，慢性感染會造成嚴重的肝臟疾病如 肝硬化及肝癌。 目前，慢性C型肝炎感染之標準療法包含與利巴偉寧 (ribavirin)倂用投與聚乙二醇化（pegylated)干擾素-α。然 而，該療法對於許多受感染之病患並無法有效的使HCV RN Α降低至無法偵測之量且會伴隨著經常難以忍受之副作 用如發燒及其他似流行性感冒之症狀、憂蕾症、血小板數 ί 量過低及溶血性貧血。再者，有些HCV-感染之病患具有 同時存在之對於該治療為禁忌之症狀。 因此，目前需要C型肝炎病毒感染之另一種療法。解決 該需求之一種可能之方法為發展有效之抗病毒劑，該病毒 劑可使病毒去活化或使對病毒複製為必須之宿主細胞因子 去活化。 HCV為黃病毒科（Flaviviridae)族中之基因肝病毒中之包 鞘陽性股RNA病毒。該單股HCV RNA基因組長度約為 122882.doc 200825078 9500個核苷酸且具有單一開放讀碼（ORF)，侧邊為5’及Υ 非-轉譯區。該HCV 5’非-轉譯區之長度為341個核苷酸且 作為用於起始冠帽-無關之轉譯的内部核醣體進入部位的 功能。此開放讀碼可對約3000個胺基酸之單一大的聚蛋白 編碼，該聚蛋白藉細胞及病毒蛋白酶在多重位置處斷裂， 以產生成熟結構及非結構（NS2、NS3、NS4A、NS4B、 NS5A及NS5B)蛋白質。此病毒NS2/3蛋白酶在NS2-NS3接 合處斷裂；同時病毒NS3蛋白酶可在NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A及NS5A-NS5B斷裂位置處調節NS3之 下游斷裂。NS3蛋白質亦呈現核苷三磷酸酶及RNA螺旋酶 活性。此NS4 A蛋白質作用為NS 3蛋白酶之辅因子且亦有助 於NS3及其他病毒複製酶成分之膜局部化。雖然NS4B及 NS5A磷蛋白亦多半為複製酶之成分，但其特異角色仍未 知。NS5B蛋白質為帶有RNA_相關之RNA聚合酶（RdRp)活 性之HCV複製酶之延長次單元。 新穎及特異之抗-HCV治療之發展為首要之務，且複製 所必須之病毒-特異功能為藥物發展之最引人注目之目 標。RNA相關之RNA聚合酶不存在於哺乳動物中且此酵素 似乎為病毒複製所必須之事實將意味著NS5B聚合酶為抗-HCV療法之理想目標。最近已證明破壞NS5B活性之突變 會消除黑猩猩模型中RNA之傳染性（Kolykhalov，A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051)。 WO 03/004458敘述下列通式之化合物： 122882.doc 200825078
Ar kj
HC Η 其可調控過氧化體增生子-活化受體α及/或γ之活性。類似 之化合物敘述於Thor，Μ.等人，生物有機及醫藥化學文獻 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter s)(2002) 12: 3565-3567 ; 0stberg，Τ·等人，生物化學期刊(9/ (Biological Chemistry)(2004) 279(39): 41124-41130 ;及
Hemalatha，R.等人，化學之E-期刊 (2004) 1(5): 243-2 5 0 (摘錄於化學摘要 142: 190216 中）中。 【發明内容】 本發明提供一種新穎系列之具有抗HCV聚合酶抑制活性 之化合物。尤其本發明之化合物可抑制藉HCV之RNA有關 之RNA聚合酶，尤其是受HCV編碼之酵素NS5B2RNA合 成。本發明提供之化合物另一優點為其低的至極低或甚至 ( 無明顯之抗其他聚合酶之活性。本發明另一目的對於熟悉 本技藝者經由下列敘述及實例可獲得了解。 本發明之一目的係提供一種下式（I)之化合物： 2/x\^^/c〇〇h
其中： 122882.doc 200825078 X係選自0及s ; R2為Het，其視情況經1至5個R2G取代基取代，其中R2G在各 例中獨立選自： a) 鹵基、氰基或硝基； b) R > -C( = 〇)-R7 > -C( = 〇)-〇-R7 > -O-R7 > -S-R7 > •SO-R7、-S02-R7、-(Cl_6)伸烷基 _R7、-(Ci 6)伸烷 基-C( = 0)-r7 ' -(Ci_6)伸烷基-C( = 0)-0-R7、-(Cu) 伸燒基-O-R7、-((：1-6)伸烷基·S_R7、_(Ci_6)伸烷基_ S〇_R7 或-(Cu)伸烷基 _s〇2-R7 ; 其中R7在各例中獨立選自H、（Cu)烷基、（C2_6)烯 基、（C2-6)炔基、（Cw)鹵烷基、（c3_7)環烷基、芳 基及Het ; 其中（C!·6)烷基係視情況經1或2個獨立選自-oh、 -〇-(<^_6)烷基、氰基、C00H、_Nh2、_nh(Ci_4)烷 基、-nh(c3.7)環烷基、-N((Cn4)烷基）（C3-7)環烷基 及-N((CN4)烷基）2之取代基取代；且 其中芳基及Het各視情況經1至3個各獨立選自下列 之取代基取代： i)鹵基、氣基、氧代基、硫代基、亞胺基、 -OH、-0-(C〗.6)烷基、烷基、（c3_7) 環烧基、（Cu)鹵烧基、-0( = 0)-((^.6)烧基、 -SOJCu)烷基-' C(=0)-NH2、-CpCO-NHCCw) 烷基、-C(=0)_N((Ci.4)烷基）2、-C(=〇)-NH(C3-7) 環烷基、-CpCO-NCCCw)烷基）（c3.7)環烷基、 122882.doc 200825078 -NH2、-NHKCw)烷基、_N((Cl_4)烷基）2、 _NH(C3_7)環烷基…N((Cb4)烷基）（C3-7)環烧基 或-NH-CpOKC^)烷基； ii) 視情況經-OH、-◦-(Cu)鹵燒基或 v^l -6 j /¾ 基取代之（Cb6)烷基；及 iii) 芳基或Het’其中芳基及Het各視情況經南基或 (G.6)烷基取代；及 C)-N(R8)R9、.C( = 〇)_N(R8)R9 …〇_c(==〇)n(r8)r9、 -so2-n(r8)r9、-(Cu)伸烷基-N(R8)R9 …（(：：16)伸 烧基-C( = 〇)-N(R8)R9、-(C")伸烷基-〇-C( = 〇> N(r8)R9、或-(Cm)伸烷基-S〇2_N(R8)R9,其中 R8在各例中獨立選自Η、（Cu)烷基及（c3-7)環烷 基；且 R9在各例中獨立選自R7、-(Cu)伸烷基-R7、-S〇2· R7、_C 卜 〇)-R7、_C( = 0)〇R7&_C( = 〇)N(R8)R7 ;其 中R7及R8如上述定義； R3係選自Η、i|基、（Cl 4)烷基…0-(Ci 4)烷基、_s-(c】_4) 院基、-NH2、-NHCCw)烷基、-NH(C3_7)環烷基、 -N((C〗·4)烷基）（c3 7)環烷基及_n((Ci_4)烷基）2 ; R5為Η、（CK6)烧基、（c3-7)環烷基或Het ;該（C丨·6)烷基及 Het各視情況經1至4個各獨立選自（Ci_6)烷基、 Het、_〇H、-COOH、.0( = 0)-((^-6)烧基、_C( = 〇)歸 〇-(Cb6)烷基、_S〇2(Cl.6)烷基及 _C( = 〇)-N(R51)R52 之 取代基取代； 122882.doc -10- 200825078 其中R51為H、（Ci-6)烧基或（C3-7)環烧基；且 1152為1^、（(：1-6)烧基、（(^7)環烧基、芳基、1^1：、 芳基-(Cu)烧基-或HetJCu)烧基； 其中該（Cw)烷基、（C3-7)環烷基、芳基、Het、芳 基- (Ci_3)烧基-及Het^Cu)烧基-各視情況經1至3 個各獨立選自下列之取代基取代：（Cl6)烧基、 (Cu)函烷基、鹵基、氧代基、-oh、_〇(Cl_6)烧 基、-NH2、-NI^Cu)烷基、-Ν(((^.6)烷基）2、 -NH(C3.7)環烷基、-NGCw)烷基）(C3-7)環烷基、 -C(=〇)(Ci.6)烷基及-NHC(=0)-(Ci_6)烷基； 其中（Ci-6)烷基視情況經OH取代； 或R51及R52與其所連接之N—起鍵聯形成又含有i至 3個各獨立選自N、Ο及S之雜原子之4-至7-員雜環， 其中各S雜原子可獨立且若可能可以氧化態存在， 因此進而與一或二個氧原子鍵結形成S〇或s〇2基； 其中該雜環視情況經1至3個各獨立選自下列之取 代基取代·（Ci·6)烧基、（Ci-6)鹵院基、鹵基、氧 代基、-OH、-0((1^-6)烧基、_NH2 ' -NH(Ci 6)烧 基、-NUCy 烧基）2、_NH(C3.7)環烧基、_N((Ci4) 烧基）（C3-7)環烧基、-(:(=0)((^-6)烷基及 -NHChOXCu)烷基； 其中該（C!·6)烷基視情況經〇H取代； R6為（C3-7)iR烧基或芳基； 該（C3_7)環烷基及芳基各視情況經1至5個各獨立選自 122882.doc -11 - 200825078 齒基、（Cl-綱、（Cl•編基、(Μ環烧基、 〇H、-SH、-0-(Cl_4)烷基及_s_(Ci-4)烷基之取代基取 代；且
Het為具有1至4個各獨立選自之雜原子之4_至7_員 飽和、不飽和或芳族雜環，或具有若可能之⑴個各 獨立選自〇、N及s之雜；5工>， <雜原子之7_至14-員飽和、不飽和 或芳族雜多環；其中各〇 ^ ^ 雜原子可獨立且若可能可以 氧化態存在，使得兑推& # & /、進而與氧原子鍵結形成N-氧化物 基且其中各S雜原子可猶# 』獨立且若可能可以氧化態存 在，因此進而與一痞-加知 I · 次—個乳原子鍵結形成so或so2 基； 列 但限制條件為當R2選自下 n〇2
(V'、
Cl 及 X為〇 ; R3為Η ;且R5為H時；
。或0,
則R6不為 或其鹽或酯。 本發明另一目的係提供一 ^ 7作為醫樂之式（I)化合物或其 酉条了接雙性鹽或酯。 本發明又另一目的係提供一較 種w樂組合物，其包括治療 122882.doc •12- 200825078 有效量之式（i)化合物或其醫藥可接受性鹽或酯及_或多種 醫藥可接受性載劑。 依此目的之一具體例，本發明之醫藥組合物又包括至少 一種其他抗病毒劑。 本發明亦提供一種如上述之醫藥組合物用於對已受感染 或處於感染風險之哺乳動物治療c型肝炎病毒感染之用 途。
本發明另一目的包含一種對已受感染或處於感染風險之 哺乳動物治療C型肝炎病毒感染之方法，該方法包括對該 哺乳動物投與治療有效量之式（I)化合物、其醫藥可接受性 鹽或酯或上述之組合物。 本發明另一目的包含一種對已受感染或處於感染風險之 哺乳動物治療C型肝炎病毒感染之方法，該方法包括對該 哺礼動物投與治療有效量之式⑴化合物或其醫藥可接受性 鹽或酯與至少一種其他抗病毒劑之組合物；或投與其組合 物。 、口 亦屬本發明範圍者為如本文所述之式⑴化合物或其醫藥 可接又性鹽或g旨用於對已受感染或處於感染風險中之哺乳 動物治療C型肝炎病毒感染之用途。 ^ ，、 此π +又尸/Γ返之式（I)化合物或 =藥可接受性鹽或醋用於製造對已受感染或處於感染風 双中之哺乳動物治療C型肝炎病毒感染之醫藥之用途。 、二本發明另-目的係關於-種製造物件，該物件包括有效 〜療C型肝炎病毒感染之組合物；及包括有指示該組合物 122882.doc -13- 200825078 可用於治療C型肝炎病毒感染之標籤的包裝材料；其中該 組合物包括本|日β 4 之式（I)化5物或其醫藥可接受性鹽 酯。 本么月又另—目的係關於—種抑制C型肝炎病毒複製之 方：：方法包括在c型肝炎病毒複製受抑制之條件下使 病毒暴露於有效量之式⑴化合物或其鹽或酯中。 本發明之範圍又包含式⑴化合物或其鹽或㈣以抑制c 型肝炎病毒複製之用途。 【貫施方式】 定義 本文使用下列提供之定義，除非另有說明： 本文所用且除非另有說明之名詞，，取代基"意指可與碳原 子、雜原子或可形成其分子或片段之一部分之任何其他原 子鍵結且將另與至少一個氫原子鍵結之 團。特定分子或其片段之内容中提及之取代基為可產二: 學上穩定之化合物之取代基’如熟悉本技藝者所了解。 本文所用之名6司'（Cl.n)烷基”（其中η為整數），當單獨或 與另一殘基結合時，意指含丨至η個碳原子之非環狀、直鏈 或支鏈烷基。”（C|·6)烷基”包含（但不限於）甲基、乙基、丙 基（正丙基）、丁基（正丁基）、卜曱基乙基（異丙基）、丨_甲基 丙基（第二丁基）、2-曱基丙基（異丁基）、u_二甲基乙基 (第三丁基）、戊基及己基。簡寫Me代表甲基，Et代表乙 基，Pr代表丙基，iPr代表丨_甲基乙基，Bu代表丁基且tBu 代表1，1·二甲基乙基。 122882.doc -14- 200825078 本文所用之名詞”（(：!_„)伸烧基’’（其中^為整數），當單獨 或與另一殘基併用時，意指含有1至η個碳原子之非環狀、 直鏈或支鏈二價烷基。”（Cl·6)伸烷基”包含（但不限於） -ch2-、-CH2CH2- ch3 •c— Η ch3 -CH-CH： 及
ch3 —c— I CK
本文所用名詞’’（C2_n)浠基”（其中n為整數），當單獨或與 其他殘基併用時，意指含2至η個碳原子且其至少二個碳原 子彼此以雙鍵鍵結之不飽和、非環狀直鏈或支鏈殘基。該 等殘基之實例包含（但不限於）乙烯基、卜丙烯基、2_丙烯 基及1-丁烯基。除非另有說明，否則名詞”（C2_n)烯基，，應了 解/函盍可能之個別立體異構物，包含（但不限於）（£)及（z) 異構物及其混合物。若（Ch)烯基經取代，則應了解其係 在另外帶有氫原子之其任何碳原子上經取代，除非另有說 明，否則該取代將產生化學上穩定之化合物，如熟悉本技 藝者所了解。 本文所用之名詞，，（C2_n)炔基”（其中n為整數），當單獨或 與另一殘基結合時，意指含有2至11個碳原子且其至少二個 碳原子彼此以三鍵鍵結之不飽和、非環狀直鏈或支鏈殘 基。該殘基之實例包含（但不限於）乙炔基、卜丙炔基、2_ 丙快基及1_T快基σ若（(：21〇炔基經取代’則應了解其係在 另外π有氫原子之其任何碳原子上經取代，除非另有說 明，否則該取代將產生化學上穩定之化合物，如熟悉本技 藝者所了解。 本文所用之名詞”（C3-m)環烷基，，（其中m為整數），當單獨 122882.doc 200825078 或與另一殘基結合時，意指含有3至m個碳原子之環烷基取 代基且包含（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基 及環庚基。 、 斤用之名5司（匸3…）環烧基- (C^n)烧基（其中n及^均 為整數）’當單獨或與另一殘基併用時，意指本身經如上 定義之含有3至仍個碳原子之環烷基取代之如上定義之具有 1至η個蛱原子之烷基。（C3·7)環烷基-(C〗·6)烷基-之實例包 “但不限於)環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環 己基甲基、1-環丙基乙基、2_環丙基乙基、卜環丁基乙 基、2-¾ 丁基乙基、丨_環戊基乙基、2_環戊基乙基、卜環 己基乙基及2_環己基乙基。當(C3m)環烷基-((：丨·。烷基-基 經取代，則應了解取代基可與其環烷基或烷基之部分或二 者連接，除非另有說明。 立本文所用之名詞”芳基"，當單獨或與另一殘基併用時， 意指含有6個碳原子之碳環系芳族單環基，其可又與第二 個芳族、飽和或不飽和5_或6-員碳環基稠合。芳基包含（但 不限於)苯基、茚滿基、茚基、卜萘基、2_萘基、四氫萘基 及二氫萘基。 本文所用之名詞”芳基-(Cl-n)烷基_，，（其中n為整數），當單 獨或與另一殘基倂用時，意指本身經上述定義之芳基取代 之上述定義之具有1至„個碳原子之烷基。芳基_(Ci n)烷基_ 之實例包含（但不限於）苯曱基（节基）、丨·苯基乙基、2_苯基 乙基及笨基丙基。當芳基·（(：ι·η)烷基_經取代，則應了解取 代基可與其芳基或烷基部分或二者連接，除非另有說明。 122882.doc -16- 200825078
本文所用名詞，，Het，，，垔猸弋命H 早獨或與另一殘基併用時，竟指 具有1至4個各獨立遲6 ^ ^ 谷獨立選自〇、Ν及S之雜原子之4_至7_員飽 和、不飽和或芳族雜環， 忒hb具有1至5個各獨立 〇、1^及8之雜原子之7- 至14_貝飽和、不飽和或芳族雜多 衣，〆、纟N雜原子可獨立且可能可以氧化態存在，因此 進而與氧原子鍵結形成仏氧化物基且其中各s雜原子可獨 立且可能可以氧化物態存在，因此進而與一或二個氧原子
鍵結形成s〇或s〇2基，除非另有說明。當此基經取代， 則應了解取代基可與其另外帶有氫原子之任何碳原子或雜 原子連接，除非另有說明。 本文所用且除非另有說明之名詞”Het_(c“）院基立中 n為整數）’當單獨或與另—殘基併㈣，意指本身經上述 f義之Het取代基取代之上述定義之具有1至η個碳原子之 烷基。Het-CC^)烷基-之實例包含（但不限於）噻吩基甲 基、吱喃基甲基"辰咬基乙基、2_吼„定基甲基、3_。比二基 甲基、4-吼啶基甲基、喹啉基丙基等，當Hewc】n)烷基_ 經取代’則應了解取代基可與其Het或烷基部分或"二者； 接，除非另有說明。 本文所用之名詞”雜原子”意指〇、S或n。 本文所用且除非另有說明之名詞”雜環”，單獨或與另一 殘基併用時，意指含有丨至4個各獨立選自〇、§之雜原 子之4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環；或藉由自其移除 氫原子衍生之單價基。該雜環之實例包含（但不限於）吖丁 啶、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、三唑啶、噁唑啶、吡 122882.doc 200825078 咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪 異噁唑、噁唑、異噻唑、 噻嗤、三嗤、四咬、略啶 夂 疋哌嗪、吖庚因、二 喃、1，4-二噁烷、4-嗎啉、4_护 、口比 4奴嗎啉、吡啶、吡啶·Ν 物、嗒嗪、嘧啶及下列雜環： 孔化
^ 及其飽和、不飽和與芳族衍生物。 纟文所用且除非另有說明之名詞”雜多環 一殘基併用時，意指與-或多個其 t另 任何苴侦俨網入夕μ、十、〜^匕各石反¥、雜環或 石〃 &義之雜環·’或藉由自其移除氫原 子衍生之單價殘基。該雜多環 ，、飞原 Λ a , 夕衣之只例包含（但不限於）吲 °木、異Μ、苯"°坐、笨并切、苯并吱喃、苯并二氧 :;環戊烤、苯并㈣、㈣、異切、蔡咬及下列：多
^ 及
q^N
及其飽和、不飽和及芳族衍生物。 本文所用之名詞”鹵基”咅指 μ ί曰k自鼠、氯、溴或碘之鹵素 取代基。 斤用之名闹（CNn)鹵烷基"（其中^為整數），單獨或 二另汉基併用時’意指其中-或多個氫原子各經鹵基取 、土換之上述定義之具有1至η個碳原子之烷基。（Cln) 122882.doc 200825078 鹵烷基之實例包含（但不限於）氯甲基、氯乙基、二氣乙 基”臭甲基、漬乙基、二演乙基、說甲基、二氣甲基、三 氟甲基、氟乙基及二氟乙基。 本文可父替使用之名詞”·〇_((：ι·η)烷基π或，，（c〗n)烷氧基" (其中η為整數)’單獨或與另一殘基併用時，意指進而與如 上述定義之具有1至η個碳原子之烷基鍵結之氧原子。·〇· (cNn)烷基之實例包含（但不限於）甲氧基（CH3〇_)、乙氧基 (CH3CH2〇_)、丙氧基（CH3CH2CH2〇-)、K甲基乙氧基（異· 丙氧基；（CH3)2CH-0-)及丨，^二甲基乙氧基（第三丁氧基， (CH3)3C-0-)。當-0-(Cl_n)烷基經取代，則應了解係在其 (C^n)烧基部分上取代。 本文可交替使用之名詞、s_(Ci n)烷基”或，，(c丨_n)烷基硫 基"（其中η為整數），單獨或與另一殘基併用時，意指進而 與上述定具有1至η個碳原子之烷基鍵結之硫原子。_s_(Ci_ n)烷基之實例包含（但不限於）甲基硫基（C^t)、乙基硫基 (ch3ch2s-)、丙基硫基（CH3CH2CH2S_)、^甲基乙基硫基 (異丙基硫基；（CH^CH-S-)及1，1_二甲基乙基硫（第三丁基 硫基；（CH^C-S-)。當_s_(Ci_n)烷基或其氧化之衍生物如 SO-(Ci_n)院基或- sQ2_(Ci·。）院基經取代，則應了解各均在 其（C 1 · n )丈元基部分上經取代。 本文所用之名詞”氧代基，，意指經雙鍵與碳原子連接作為 取代基之氧原子（ = 0)。 本文所用之名詞"硫代基”意指經雙鍵與碳原子連接作為 取代基之硫原子。 I22882.doc -19- 200825078 本文所用之名詞”亞胺基”意指經雙鍵與碳原子連接作為 取代基之NH基（=NH)。 本文所用之名詞”COOH”意指羧基（-C卜0)_〇H)。熟系本 技藝者充分了解羧基可經官能基均等基取代。本發明所包 含之g爿b基均等基貫例包含（但不限於）|旨、酿胺、酸亞 胺、_酸、次磷酸、磷酸、四唑、三唑、N_醯基磺醯胺 (RC〇NHS02NR2)及N-S篮基石黃酉t月安（rc〇nhso2r)。 f
本文所用之名詞"官能基均等基”意指可置換另一個具有 類似之電子、混成反應或結合性質之原子或基的原子或 基。 5 本文所用之名詞”保護基，，意指可在合成轉化期間使用之 保護基，包含（但不限於）列於Greene之，，有機合成之保護 基（Protective Groups in Organic Chemistry)"，J〇hn Wii” &
Sons，New Y〇rk (1981)及其最近編輯本中之實例。 下列代表符號I用於子-式中表示與定義之其餘分子連 接之化學鍵。 本文所用之名s司其鹽"意指本發明化合物之任何酸及/戈 鹼加成鹽，包含（但不限於）其醫藥可接受性鹽。 本文所用之名詞”醫藥可接受性鹽"意指在合理之醫學列 斷範圍内適用於與人類及低等動物組織接觸而不會有過户 毒性、刺激性、過敏反應等’具有合理之效異/風險比了 通'吊為水或油可溶或可分散，且對其預期之用途有效之本 發明化合物之鹽。該名詞包含醫藥可接受之酸加成鹽及醫 藥可接受之鹼加成鹽。適用之鹽列示於例如sm.叫； 122882.doc -20. 200825078 人，J· Pharm· Sci·，1977, 66, ρρ· 1-19 中。 本文所用之名詞”醫藥可接受性酸加成鹽”意指保有游離 鹼之生物效力及性質且不會有生物上或者其他不必要作用 之與無機酸或有機酸形成之該等鹽，無機酸包含（但不限 於）鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、磷酸等，且有 機酸包含（但不限於）乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗壞血 酸、天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦 石黃酸、桂皮酸、擰檬酸、二葡糖酸、乙烧磺酸、麩胺酸、 乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、己酸、甲酸、富馬酸、2_輕 基乙烧續酸（經乙基磺酸）、乳酸、經基馬來酸、蘋果酸、 丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、菸 驗酸、2-奈績酸、草酸、雙經萘甲酸、果膠酸、苯基乙 酸、3_苯基丙酸、特戊酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂 酸、丁二酸、胺磺酸、酒石酸、對·甲苯磺酸、十一烷酸 等。 本文所用名詞，，醫藥可接受性鹼加成鹽，，意指保有游離酸 之生物效力及性質且不會有生物上或者其他不必要作用之 與無機驗形成之該等鹽，該無機鹼包含（但不限於）氨、或 銨或金屬陽離子如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、辞、銅、 錳、鋁等的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。最佳者為銨、 鉀、鈉、鈣及鎂鹽。由醫藥可接受性有機無毒性鹼衍生之 孤υ έ (但不限於）與下列之鹽··一級、二級及三級胺、四 級胺化合物、經取代之胺包含天然之經取代胺、環狀胺及 鹼〖生離子父換樹脂如甲胺、二甲胺、三曱胺、乙胺、二乙 122882.doc -21 - 200825078 胺、二乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇 胺、2-二甲胺基乙醇、2_二乙胺基乙醇、二環己基胺、離 胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、海巴胺（hydrabamine)、 膽鹼、甜菜鹼、伸乙基二胺、葡糖胺、葡甲胺、可可豆 鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N•乙基哌啶、四甲基銨化合物、 四乙基銨化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、Ν·曱基哌啶、 Ν-甲基嗎啉、二環己基胺、二苄基胺、Ν，Ν•二苄基苯乙 月女、1- X笨胺（ephenamine)、ν，Ν、二苄基伸乙基二胺、 聚胺樹脂等。最佳之有機無毒性鹼為異丙基胺、二乙胺、 乙醇月女一甲月女、一壤己胺、膽驗及咖啡因。 本文所用之名詞”其酯，，意指其中分子之任一 -C〇〇H取代 基、、二COOR取代基置換之本發明化合物之任何酯，其中酯 之R基團為形成穩定酯基團之任何含碳之基，包含（但不限 於）烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 基烷基、雜環基、雜環基烷基，各可視情況進一步經取 代。名詞”其酯”包含（但不限於）其醫藥可接受性酯。 本文所用之名詞”醫藥可接受性酯，，意指其中分子之任 一 -COOH取代基經_C00R取代基置換之本發明化合物之 酯，其中酯之R基團係選自下列··烷基（包含（但不限於）甲 基、乙基、丙基、1-甲基乙基、^.二甲基乙基、丁基）； 烷氧基烷基（包含（但不限於）甲氧基甲基）；醯基氧基烷基 (包含（但不限於）乙醯氧基甲基）；芳基烷基（包含（但不限 於）苄基）；芳氧基烷基（包含（但不限於）苯氧基甲基）；及視 情況經鹵素、（C】-4)烷基或（Cw)烷氧基取代之芳基（包含 I22882.doc -22 * 200825078 ::不限於)苯基)。其他適宜之醋可W… esign^ 〇f Prodrugs), Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985) 姊 在/射於哺乳動物内時通常會於 :二，且轉換成酸形式之本發明化合物。關於上述之 ::二另有說明’否則存在之任何烷基基團較好含有1 原子，更好1至6個碳原子。該_中存在之任何芳 基基團較好包括苯基。尤其 」马（C1-16)烷酯、未經取 代之卞酯或經至少一個鹵音 .
^ 1固㈣（c")院基、（c,.6m氧基、 确基或三氟甲基取代之苄酯。 本文所用之名詞”哺乳動物”將涵蓋人類以 型肝炎病毒之非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包含;、但 不:艮於)铜養動物如牛、豬、馬、狗、猫、兔子、大鼠及 小执，及非飼養動物。 本文所用之”治療，，意指投與本發明之化合物或組合物， 以減輕或消除C型肝炎病毒疾病之病徵及/或降低病患之病 毒名詞”治療’丨亦涵蓋對暴露於病毒後但在出現疾病 病徵丽之個體、及/或偵測血液中病毒之前投與本發明之 化合物或組合物，以避免出現疾病病徵及/或避免病毒達 到血液申之可偵測量。 本文所用之名詞”抗病毒劑”意指有效抑制哺乳動物中之 病毒形成及/或複製之藥劑，包含（但不限於）干擾哺乳動物 中病毒形成及/或複製所需之宿主或病毒機制之藥劑。 較佳具體例 下列較佳具體例中詳述本發明化合物之基團及取代基 I22882.doc -23 - 200825078 x ： X-A : —具體例中，X為O。 Χ-Β ： 另一具體例中，X為S。 如本文所示X之任何及個別定義可與本文所列之R2、 R3、R5及R6之任何及個別定義組合。 R2 ：
Het-A : —具體例中，R2為Het，其中Het為含有1至3個各 獨立選自Ο、N及S之雜原子之5-或6-員雜環，或 含有1至3個各獨立選自〇、n及S之雜原子之9-或 10-員雙環雜多環；其中Het視情況經1至5個R20取 代基取代，其中R20如本文之定義。
Het-B :另一具體例中，R2為Het，其中Het為含有i或2個 N雜原子之5-或6-員芳族雜環，或含有1或2個^雜 原子之9_或1〇_員雙環雜多環，其中Het視情況經1 至3個R2G取代基取代，其中R2〇如本文之定義。 另一具體例中，R2為選自下式之Het Het-D ··
Het-C ·· 122882.doc -24- 200825078
其中Het視情況經1至3個1^〇取代基取代，其中 R20如本文之定義。
Het-E :另一具體例中，R2為下式之基：
其中R23為如本文定義之R2〇。 R2G-A : —具體例中，R2〇係選自： a) 鹵基、氰基或硝基； b) R7、-(Cw)伸烷基 _r7、_c(=〇)_r7、_〇_r7、 _C( = 〇)7-〇_R7、-(CM)伸烷基-0-R7、_S_r7、 U7、.(c“）伸燒基伸炫基 -S〇2-R7 ； 其中R7在各例中獨立選自H、（Cl.6)院基、（C2_6)
烯基、（C“).烷基、（C37)環烷基、芳基及 Het ； π 一〜qu及》之 雜原子之5-或6·員雜環，或此為含有個各 =立4自Ν、〇及8之雜原子之、或⑺·員雜多 環；其中各Ν雜原子可獨立且若可能可以氧化 態存在’因而可進而與氧原子鍵結形成Ν_氧化 物基’且其中各8雜原子可獨立且若可能可以 122882.doc -25- 200825078 氧化恶存在，因而可進而與一或二個氧原子鍵 結’形成so或so2基；且 其中（C〗·6)烧基視情況經1或2個各獨立選自 -OH、-〇-(Cl-6)烷基及c〇〇H之取代基取代，·且 其中芳基及Het各視情況以丨至3個各獨立選自 鹵基、氰基、氧代、亞胺基、-OH、_〇_(Cl 6) 烷基、·ΝΗ2、-NIKC^)烷基、-N((Cl_4)烷 基）2、-nh-c(=〇)(Ci_4)烷基、（Cl 6)烷基及 Het 之取代基取代，其中Het為含1至4個各獨立選 自N、〇及S之雜原子之5_或6_員雜環；及 e) _N(R8)R9、_(C]-6)伸烷基·N(R8)R9 或 _(Ci 6)伸烷 基-C( = 〇)-N(R8)R9，其中 R8在各例中獨立選自Η及（C^)烷基；且 R9在各例中獨立選自R7、-S02-R7、_C( = 0)· R7、-C( = 0)0R7及-C( = 〇)N(R8)R7 ;其中 R7及 R8 定義如上。 R2C)-B :另一具體例中，R20係選自： a) 鹵基或氰基； b) R7、-(Cu)伸烷基-R7、_c(=0)_R7、-(CK6)伸烷 基-〇-R7、-S02-R7、-(Cu)伸烷基-S-R7 或 -(C")伸烷基-S02-R7 ; 其中R7在各例中獨立選自Η、（Ci_6)烷基、（C2_6) 烯基、（C^)鹵烷基、（C3-7)環烷基、芳基及 Het ； 122882.doc -26- 200825078 其中Het為含有1至4個各獨立選自 N、Ο及S之
環；其中各N雜原子可獨立且若可能 可以氧化 態存在’ ®❿可進而與氧原子鍵結形成N_氧化 物基，且其中各S雜原子可獨立且若可能可以 氧化悲存在，因而可進而與一或二個氧原子鍵 結，形成so或so2基；且 其中（Ci-6)院基視情況經1或2個各獨立選自 -OH、-0_((^·6)烷基及c〇〇H之取代基取代；且 其中芳基及Het各視情況經1至3個各獨立選自 鹵基、氰基、氧代基、亞胺基、-OH、-CKCu) 烷基、-ΝΗ2、-ΝΗΚη)烷基、-NGCw)烷 基）2、-NH-C( = 0)(Cb4)烷基、（Cw)烷基及 Het 之取代基取代，其中Het為含1至4個各獨立選 自N、0及S之雜原子之5-或6-員雜環；及 c) -(Cu)伸烷基-N(R8)R9 或-（Cu)伸烷基 _C( = 0)-N(R8)R9，其中 R8在各例中獨立選自Η及（Cu)烷基；且 R9在各例中獨立選自R7、-S〇2-R7、-C( = 〇）-R7、-C(=0)0R7及-C(=0)N(R8)R7;其中 R7及 R8 定義如上。 r2G-C :另一具體例中，r2g係選自： a)鹵基或氰基； 122882.doc -27· 200825078 b)R7、-CH2-R7、-C( = 〇）-R7、-CH2-0-R7、-S〇2· R7、-CH2-S-R7 或-CH2-S02-R7 ; 其中R7在各例中獨立選自H、（Cu)烷基、（C2-6) 烯基、（CN6)鹵烷基、（C3_7)環烷基、苯基及 Het ;其中Het係選自下列：
v N :及 其中（Cb6)烷基視情況經1或2個各獨立選自 122882.doc -28- 200825078 -OH、-0-(Ci_6)烷基及c〇〇H之取代基取代；且 其中苯基及Het各視情況經1至3個各獨立選自 鹵基、氰基、氧代基、亞胺基、-OH、-CKCu) 烷基、-NH2、-NHCCw)烷基、-NGCw)烷 基）2、-NH-CPOXCh)烷基、（CN6)烷基及
c)-CH2-N(R8)R9 或—CH2-C( = 0)-N(R8)R9，其中 R8在各例中獨立選自Η及（Ci-6)烷基；且 R9在各例中獨立選自r7、-S02-R7、= R7、-C( = 0)〇R7及-C( = 〇)N(R8)R7 ;其中以7及 R8 定義如上。 R2G-D :另一具體例中，r2〇係選自： b)-(Cb3)伸烷基-R7、_(Ci_3)伸烷基 _〇_r7、_(Cm) 伸烧基-S-R7或_(cN3)伸烷基_s〇2_R7 ; 其中R7為Het;其中Het為含有1至4個各獨立選 自N、〇及S之雜原子之5-或6_員雜環，或_為 含有1至4個各獨立選自N、〇及S之雜原子之9 或10-員雜多環；其中各N雜原子可獨立且
其中Het係視情況經1至3個各獨立 立選自鹵基、 122882.doc -29- 200825078 氛基、氧代基、亞胺基…OH、小（Ci 6)炫 基、-〇_(Cl·6)鹵燒基、烷基、 -NH2、-NHKCh)烷基、_NH(c3·?)環烷基、 -N((Ci_4)烷基）（C3_7)i裒烷基、烷基）2、 -NH-epoXCw)烷基、（Ci_6)烷基 及Het之取代 基取代，其中Het為含1至4個各獨立選自n、0 及S之雜原子之5-或6、員雜環；及 e) -(Cw)伸烷基-N(R8)R9，其中 R8在各例中獨立選自Η、（Cu)炫基及（匸3-*7)壤 燒基；且 R9為R7，其中R7定義如上。 〇 2 0 p . •另一具體例中，R20係選自： b)'CH2-R7、-CH2CH2-R7、-CH2-0-R7、-CH2-S、H7 或-ch2-s〇2-r7 ; 其中R7為Het ;其中Het係選自：
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其中Het係視情況經l至3個各獨立選自鹵基、 氰基、氧代基、亞胺基、-OH、-CHCw)烷基、 -NH2、-NHCCw)烷基、烷基）2、-NH- c(=〇)(cN4)烷基、（Ci 6)烷基及〇〇Η之取代基 取代；及 CXH2-N(R«)R9，其中 / '在各例中獨立選自Η及（C!-6)烷基；且 R9為R7，其中R7定義如上。 因此，R2具體例之實例列於下表中 上述定義加以定義· 各取代基係依
122882.doc -31 . 200825078 具體例 Het R20 r2-f Het-E r20-b r2-g Het-E r20-c r2-h Het-E r20-d r2-i Het-E r20-e
另一具體例中，R2係選自下列：
122882.doc -32 200825078
其中R23係選自下列： Η、I、-CN、CH3CH2-、CH2=CH-、▽
122882.doc -33 - 200825078
122882.doc -34- 200825078 /
122882.doc •35- 200825078
122882.doc -36- 200825078 f
本文所示之R2任何及個別定義可與本文所列之X、R3、 R5及R6之任何及個別定義組合。 R3 ： R3-A : —具體例中，R3係選自Η、鹵基、（Cw)烷基、-0-(Ci_4)烧基及 _N((Ci-4)烧基）2。 R3-B ··另一具體例中，R3係選自Η及鹵基。 122882.doc -37- 200825078 R3-C ··另一具體例中，r3為Η或F。 R3-D ··另一具體例中，r3為η。 本文所示之R3任何及個別定義可與本文所列之χ、r 2、 R5及R6之任何及個別定義組合。 R5 ： R5-A : —具體例中，R5為（Ci 6)烷基。 R5-B :另一具體例中，R5為甲基或丨_甲基乙基。 r5-C :另一具體例中，；^為丨·甲基乙基。 R -D ·另一具體例中，R5為經Het、_c〇〇h或c卜〇)_ N(R51)R52取代之（Cw)烷基，其中該Het為含有 個N雜原子之5-或6-員雜環，或Het為含有1至4個N 雜原子之9-或10-員雙環雜多環； 且其中R51為Η或（Cu)烷基且R52係選自η、（Cu)烧 基、（C3-7)環烧基、Het及Het^Cu)烧基； 其中（C!·6)烷基係視情況經1或2個各獨立選自 -CKCu)烷基及·NGCu)烷基）2之取代基取代； 且其中該Het及Het^C^)烷基-之Het部分各獨立 為含有1至3個各獨立選自Ν、Ο及S之雜原子之5-或6_員雜環，其中該Het及烷基-各視情 況經1至3個各獨立選自鹵基、氧代基、-oh、 (Cw)烷基、（CN6)鹵烷基、-(0=0)(0^6)烷基、 -N((C卜6)烷基）2及-NI^CsOKCu)烷基之取代基 取代， 其中該（Ci-6)烷基係視情況經OH取代； 122882.doc -38- 200825078 一起鐽聯形成另含有i
或R及R52與其所連接之N 一起鐽 3個各獨立選自n、〇及S之雜原子 環’其中各S雜原子可獨立且若可 在，因而進而與一或二個氧原子鍵 基： 立選自下列之取 其中雜環視情況經1至3個各獨立 代基取代：鹵基、氧代基、_0H、_(Ci6)烷基、 -(cv6)鹵烷基、-(c=0)(Cl-6)烷基、_N((Ci6m 基）2 及-NHCCsOKCu)烷基； 其中該（C!·6)烧基視情況經〇H取代。 R5-E :另一具體例中，R5為經Het、-c〇〇H或_c(=⑺—
N(R )R52取代之（Ci々）烧基，其中該Het係選自 且其中1151為11或（(：1_6)烷基且1152係選自1"1、（(：1-6)烷 基、（C3.6)環烷基、Het及Het^Cu)烷基； 其中該（<^_6)烷基係視情況經1或2個獨立選自 -0(6.4)烷基及-NGCw)烷基）2之取代基取代； 且其中該Het及Het^C^)烷基-之Het部分各獨立 選自0^及0; 其中該Het及烷基-各視情況經1至3個 各獨立選自鹵基、氧代基、-OH、（C!·6)烷基、 (CVdi 烷基、-(OOXCu)烷基、-N((Cu)炫 122882.doc -39- 200825078 基）2及-NH^C^OKCu)烷基之取代基取代， 其中該（C〗·6)烷基係視情況經OH取代； 或R 1及R52與其所連接之N—起鍵聯形成選自下列 之雜環：
其中該雜環視情況經1至3個各獨立選自下列 之取代基取代：鹵基、氧代基、_〇H、-(Cl-6) 燒基、-(Ci-6)鹵烷基、-(OOKCw)烷基、 -NUCw)烷基）2 及-NKKCsOKCw)烷基； 其中該（Chd烷基視情況經〇H取代。 R5-F:另一具體例中，R5為 其中R51為Η或（Cb6)烷基且R52係選自η、（Cu)烷 基、（C3-7)環烷基、Het及HeHCu)烷基； 其中該（C^)烷基係視情況經1或2個獨立選自 -〇(Ci_6)烧基及烧基）2之取代基取代； 且其中該Het及HetJCu)烷基-之Het部分各獨立 為含有1至3個各獨立選自Ν、Ο及S之雜原子之 5-或6-員雜環，其中該Het及Het_(Cl3)烷基_各視 情況經1至3個各獨立選自鹵基、氧代基、_〇h、 (Cle6)烷基、（Cb6)鹵烷基、-(¢ = 0)((^.6)烷基、 -NGCu)烷基）2及-NKKC^^XCu)烷基之取代基 取代， 其中該（C!-6)烷基係視情況經OH取代； 122882.doc -40- 200825078 或R51及R52與其所連接之N—起鍵聯形成另含有}至 3個各獨立選自Ν、Ο及S之雜原子之5 -或6-員雜 環，其中各S雜原子可獨立且若可能可以氧化態存 在’因此進而與一或二個氧原子鍵結形成S〇或s〇2 基： 其中该雜環視情況以1至3個各獨立選自下列之 取代基取代：鹵基、氧代基、_〇H、烷 基、-(Cu)鹵烷基、-(oOKCu)烷基、-NGCu) 烷基）2 及烷基； 其中該（C!·6)烷基視情況經0H取代。 R5-G ··另一具體例中，r5 為 _CH2_c(=〇)_n(r51)r52 ;其中 R51為Η或（Cu)烷基且R52為η或（Cu)烷基。 R -H ·另一具體例中，R5為視情況經^至4個各獨立選自下 列取代基取代之Het : (Ci_6)烧基、_〇h、-C00H、 /(=0)-((^-6)烷基、-C(=0)_0-(Cl 6)烷基、<(=〇)_ NH-CCu)烷基、_c(=〇)-N((Ci 6)烷基）2 、 -c(=o)nh(c3-7)環烷基、—c(=0)-N((Cl4)烷基）(C37) 環烧基及-SOKCw)烷基。 R5-I :另一具體例中，R5為含有1至3個各獨立選自〇、N 及S之雜原子之5-或6-員飽和雜環，該雜環係視情 況經1至4個各獨立選自（Cl_4)烷基、_c卜〇HCi4)烷 基、4(=0)-0-((^.4)烷基、-CPCO-NHJCm)烷 基、-ChCO-NCCCw)烷基）2、_C(=0)NH(C3-7)環烷 基、4(=〇)_ν((<^_4)烷基）(c3.7)環烷基及-s〇2(Ci 4) 122882.doc -41 - 200825078 f
烧基之取代基取代。 R5-J :另一具體例中，R5係選自Η、甲基、乙基、
丙基、1-甲基乙基、
如本文所示之R5之任何及個別定義可與本文所示之X、 122882.doc -42- 200825078 R2、R3及R6之任何及個別定義組合。 R6 ·· R6-A : —具體例中，R為視情況經1至5個各獨立選自鹵 基、（Cw)烷基、（cK6)鹵烷基、（C3_7)環烷基、 -OH、-SH、-CMCl.4)燒基及n4m基之取代基 取代之（c3_7)環烷基。 / \ R6-B :另一具體例中，R6為視情況經1至3個各獨立選自 -OH及（Ci_4)烧基之取代基取代之環己基。 R6-C:又另一具體例中，R6係選自下列：
R6-D :又另一具體例中，汉6為％、'、、,〔
R6-E :另一具體例中，R6為 κ馮視h況經1至5個各獨立選自鹵 -OH、-SH、-〇_(Ck4)燒基及_s_(c丨·4)烧基之取代基
基、（Ci_6)烷基、(Ci6)_烷基、(C")環烷基、 取代之芳基； 122882.doc -43 - 200825078
rg-F ·· 〇 一 體例中，R為視情況經1至3個各獨立選自鹵 基、（Ci.4)烷基、（c3.7)環烷基及_s_(Ci 4)烷基之取 代基取代之苯基； 但限制條件為當R2選自下列：
X為〇 ; R3為Η ;且R5為η時； 則 r6 不為 CXXC^ cX^i 〇 R6-G:又另—具體例中，R6為視情況經1至3個各獨立選自 F、Ch Br、甲基、乙基、環丙基及_s_ = 基取代之苯基； Μ 但限制條件為當R2選自下列：
122882.doc -44- 200825078 r6-h X為Ο ; R3為Η ;且R5為H時；
/ 又另一具體例中，R6係選自下列：
但限制條件為當R2選自下列：
X為Ο ; R3為Η ;且R5為Η時； 則 R6不為 CI^0^CI。 122882.doc -45 - 200825078 如本文所示之汉之任何及個別定義可與本文所示之χ、 R、R3及R5之任何及個別定義組合。 本發明較佳之次具體例之實例列於下表中，其中各具體 例之各取代基係依據上述定義加以定義。 f
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例如個別幾何異構物、立體里構物：式及其混合物’ 消旋體、立體異構物之消映體、非對映體、 混合物，或任一前述化學合物、非對映體之 除非化合物名稱或結構中「 W物之形式之混合物， 形式。 中特別說明特定之立體化學或異構 122882.doc '47. 200825078 本技藝中已知化合物之生物及醫藥活性對於化 體化學相當敏感。因此，例士 勿之立 口此例如對映體經常呈現明 生物活性’包含藥理動態性質之差異， ’:不问之 結合等，及藥理性質之差異 β蛋白質 、 巴3至現之活性種相 X 性、毒性等之程度。因此，孰乘 颂、活 ^q枣技藝者應了解其一綠斜 映體當相對於其他對映體為富集或自其分子 能更具活性或可能呈現有利之效果。此外，熟悉：::者可 r
將了解如何自本揭示及本技藝中之知識而分離、富集:選 擇性製備本發明化合物之對映體。 k 製備純的立體異構物例如對映體及非對映體，或所需對 映體過量㈣或對映體純度之混合物均可藉由下列許多方 法之-或多種達成··⑷對映體之分離或解析，或⑻熟悉 本技藝者已知之對映體選擇性合成，或其組合。此等㈣ 方法通常依賴對掌性辨識且包含例如使用對掌性靜止相之 層析、對映選擇性主體-客體錯合、使用對掌性助劑之解 析或合成、對映選擇性合成、酵素及非酵素動態解析、·或 自發性對映選擇性結晶。該等方法通常揭示於势掌沒分雜 技術·執行方法（Chiral Separation Techniques A Practical
Approach) (2nd Ed,)} G. Subramanian (ed.), Wiley- VCH, 2000 f T.E, Beesley^ R.P.W, Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999 ;及 Satinder Ahuja，Chiral Separations by Chromatography，Am. Chem· Soc,，2000 今。 再者’對映體過量或純度定量方法均為悉知方法，例如 GC、HPLC、CE或NMR，及絕對組態結構及構形確認，例 122882.doc -48 - 200825078 如CD 〇RD、X-射線結晶法或NMR。 本fs明之化合物為c刑 火
喂八醢夕彳 為i肝火病毋NS5B RNA-相關之RNA 水合St之抑制劑且田 製。 此可用於抑制C型肝炎病毒RNA之複 :發明化合物亦可用作實驗用試劑或研究試劑。例如， J月之化合物可作為陽性對照組以協 不限於）代用細胞為主之分^^ 匕3(仁 β 舯从斗、碰 之刀析（Surr〇gate cell-based assays) 及體外或體内病毒複製分析。 本發明化合物亦可用你^^ 合酶，勺人 木、十以研九c型肝炎病毒？^58聚 藉你^ S不限於）聚合酶之作用機制、藉聚合酶在各 種條件下經歷之構形 作用夕〜 改交及與可與該聚合酶結合或者相互 作用之貫體之相互作用。 用作探針之本發明化人你 入‘ °可以一個可直接或間接辨識化 σ之標記物標示，因而可被伯測、測量及定量。欲用於 本’X明化合物之標記物包括(但不限於)螢光標記物、化學
L 發光標記物、比色（colorimetric)標記物、酵素標示物、放 性同位素、親合性標籤物（tags)、及光反應性基。 料楝針之本發明化合物亦可以親合性標籤物標示，其 《又體之強親合性可用於自溶液萃取該配位體連接之實 體。親合性標籤物包括(但不限於)生物素或其衍生物、組 :駄多胜肽、聚精胺酸、直鏈澱粉糖基團、或可藉特定抗 月立識別之經界定之抗原決定基（epit〇pe)。 再者’用作楝針之本發明化合物可以一個在光活化時會 由惰性基轉化成反應性基如自由基之光反應性基標記。光 122882.doc -49- 200825078 反應性基包括（但不限於）光親合性標記物，如二苯曱酮及 疊氮基。 再者，本發明化合物可用於處理或預防物質之病毒污 染，因此可降低與該物質（例如血液、組織、手術設備及 衣服、實驗設備及衣服以及血液收集裴置及材料）接觸之 實驗室或醫學人員或病患感染病毒之風險。 醫藥組合物 , 纟發明之化合物可以醫藥組合物投藥於需要治療c型肝 ! 炎病毒感染之哺乳動物，該醫藥組合物包含治療有效量之 本發明化合物或其醫藥可接受鹽或醋；及一或多種習：之 無毒性醫藥可接受載劑、佐劑或媒劑。組合物之特定調配 物係由化合物之溶解度及化學性質、選用之投藥路徑及標 準醫藥實務決定。本發明之醫藥組合物可經口投藥或 性投藥。 王 就口服投藥而言’化合物、或其醫藥可接受性鹽或醋可 I調配為任何口服可接受之劑型’包含(但不限於)水性懸浮 液及溶液、膠囊或錠劑。就全身性投藥而言，包含（但不 限於)皮下、皮内、靜脈内、肌肉内、骨關節内、滑膜 内、胸骨内、蛛網膜内及眼驗眶内注射或灌注技術，較好 使用含化合物或其醫藥可接受性鹽於醫藥可接受性殺 性載體中之溶液。 醫藥可接受性_、佐劑、载體、賦形劑及添加劑以及 調配各種投藥模式用之醫藥組合物之方法為熟悉本技藝者 所習知且敘述於醫藥文獻如雷明頓：醫藥科學及實務 122882.doc •50- 200825078 (RemingtomThe Science and Practice of Pharmacy) 21 “版 Lippincott Williams & Wilkins，2005 ;及 L.V· Allen N「 Popovish and H.C. Ansel，醫藥劑型及藥物輸送系統 (Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System ) 8th版，Lippincott Williams & Wilkins，2004 中 〇 投與劑量將取決於已知因素，包含（但不限於）所用特定 化合物之活性及藥理動態特徵及投藥之模式、時間及路 徑；接受者之年齡、飲食、性別、體重及一般健康狀況； 病徵性質及程度，·感染之嚴重性及過程；同時治療之種 類；治療頻度；所需效果；及處置醫師之判斷。大體而 言，最希望在通常可獲得抗病毒上有效之結果而不會造成 任何有害或不良副作用之劑量下投藥。 有效成分之日劑量預期為每公斤體重約〇 〇1至約2〇〇毫 克’較佳劑量為約CM至約5G毫克/公斤。通常，本發明之 醫藥組合物每天投藥約1至約5次，或者連續灌注。該投藥 了使用作為慢性或急性治療。可與載劑物質併用以產 :二之型？Γ量將隨著治療之宿主及特殊投藥路徑而 艾典型之製劑將含有約5%至約95。/夕、本k ,/、 j 之活性化合物 合療:好，該製劑含有約20%至約_之活性化合物。 至指本發明化合物或其醫藥可接受性鹽編 化合物併用以π士…。十 卜之樂劑可與本發明 劑型之-部分… 專額外之藥劑可以多 刀而刀開、同時或依序投藥。 122882.doc •51 - 200825078 當本發明之醫筚纟 受性鹽或_與一或多：物包括本發明化合物或其醫藥可接 — 一種碩外之抗病毒劑組合時，該化合物 至二且:二者應以單一療程攝取正常投藥劑量之約1。 與額外二之劑量存在。就綱 、^丙骨月或藥齊1間之綜效作用而言，相較於以單 療程攝取的正常投筚 竿乂於以早一 部活性藥劑之劑量心，可降低該組合中之任何或全 止圖用於該合併療法之抗病毒劑包含於哺乳動物中有效 抑制病毒形成及/或複製之藥劑（化合物或生物製劑），包^ (但不限於)干擾哺乳動物中之病毒形成及 主或病毒機制之藥劑。該藥劑可選自另一種抗= 劑；HIV抑制劑；HAV抑制劑；及hbv抑制劑。 其他抗-HC V藥劑包合古4^ 4 3有效々除或預防C型肝炎有關之病 被或疾病發展之該等藥劑。該等藥劑包含(但不限於)免产 屑控劑、HCV NS3蛋白酶抑制劑、Hcv聚合酶之其他抑制 M HCV生命週期中另—標無之抑制劑及其他抗藥 劑，包含（但不限於）利巴偉靈⑽av—、金剛胺 (_—)、左偉靈(丨ev〇vidn)及威咪啶(v — e)。 免疫調控劑包含有效增進或強化哺乳動物之免疫系統反 應之該等藥劑(化合物或生物製劑)。免疫調控劑包含(但不 限於）肌苷單磷酸酯脫氫酶抑制劑如νχ_497(美利美普代 (merimepodib)，Vertex Pharmaceuticals)、第 j類干擾素“第 π類干擾素、共有擾素、asial〇_干擾素聚乙二醇化干擾素 及共輛干擾素’包含（但不限於）與其他蛋白質包含（但:限 122882.doc -52- 200825078 於）人類白蛋白共軛之干擾素。第i類干擾素為均與第i類受 體結合之干擾素群，包含天然及合成產生之第I類干擾 素，而第II類干擾素均與第II類受體結合。第I類干擾素之 實例包含（但不限於）CX-、β-、δ_、ω-及τ-干擾素，而第II類 干擾素之實例包含（但不限於）7-干擾素。 HCV NS3蛋白酶之抑制劑包含有效抑制哺乳動物之HCV NS3蛋白酶功能之藥劑（化合物或生物製劑）。HCV NS3蛋 白酶之抑制劑包含（但不限於）WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558 > WO 00/09543、WO 00/59929、 WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/030670、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/02850 1、WO 2005/070955、WO 2006/000085、WO 2006/007700 > WO 2006/007708(均由 Boehringer Ingelheim 申請）、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、 WO 03/0993 16、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO 2005/05 1410、W〇 2005/054430(均由 BMS 申請）、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/1 13365、WO 2005/010029(均由 Enanta 申請）、WO 2005/037214 (Intermune)、WO 01/ 77113、WO 01/8 1325、WO 02/08187、WO 02/08198、WO 02/08244、WO 02/08256、WO 02/48172、WO 03/ 062228、WO 03/062265、WO 2005/021584、WO 2005/ 030796 、 WO 2005/058821 、 WO 2005/05 1980 、 W〇 122882.doc -53- 200825078 2005/085 197、WO 2005/085242、WO 2005/085275 > WO 2005/087721、WO 2005/087725、WO 2005/087730、WO 2005/08773 1、WO 2005/107745 及 WO 2005/1 1358 1 (均由 Schering申請）中所述之化合物；及候選藥物VX_950、 ITMN-191 及 SCH-503034。 HCV聚合酶之抑制劑包含有效抑制HCV聚合酶功能之藥 劑（化合物或生物製劑）。該抑制劑包含（但不限於）HCV NS5B聚合酶之非-核苷及核苷抑制劑。HCV聚合酶之抑制 劑實例包含（但不限於）下列中所述之化合物：WO 02/ 04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、 WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388、 WO 2006/007693(均由 Boehringer Ingelheim 申請）、WO 01/47883(日本菸草公司）、WO 03/000254(日本菸草公 司）、WO 03/026587(BMS)、WO 03/101993 (Neogenesis)、 WO 2004/087714(IRBM)、W〇 2005/012288 (Genelabs)、 W〇 200 5/014 543(日本菸草公司）、WO 2005/049622(曰本 菸草公司）及WO 2005/121 132(塩野義）；及候選藥物XTL· 2125、HCV 796、R-1626、R-7128、NM 283、VCH-759、 GSK625433及PF868554 。 HCV生命週期中另一標靶之抑制劑包含有效抑制HCV之 形成及/或複製而非抑制HCV NS3蛋白酶或HCV聚合酶功 能之藥劑（化合物或生物製劑）。該藥劑可干擾HCV形成及/ 或複製所需之宿主或HCV病毒機制。HCV生命週期中另一 標革巴之抑制劑包含（但不限於）進入（entry)抑制劑、抑制選 122882.doc -54- 200825078 自螺旋酶、NS2/3蛋白酶及内部核醣體進入位置（IRSE)之 標靶之藥劑，及干擾其他病毒標靶之藥劑包含（但不限 於）NS5A蛋白質及NS4B蛋白質。 可能發生病患同時感染C型肝炎病毒及一或多種其他病 毒，包含（但不限於）人類免疫不全病毒（HIV)、A型肝炎病 毒（HAV)及B型肝炎病毒（HBV)。因此亦期望者為以共同投 與本發明化合物及至少一種HIV抑制劑、HAV抑制劑及 HBV抑制劑以治療該同時感染之合併療法。 HIV抑制劑包含有效抑制HIV形成及/或複製之藥劑（化合 物或生物製劑）。此包含（但不限於）干擾哺乳動物中之HIV 形成及/或複製所需之宿主或病毒機制之藥劑。HIV抑制劑 包含（但不限於）： • NRTIs(核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑；包含（但不限於） 奇朵吱σ定（zidovudine)、代丹諾辛（didanosine)、查西塔 賓（zalcitabine)、斯塔吱咬（stavudine)、拉米吱口定 (lamivudine)、安崔西塔賓（emtricitabine)、阿巴卡偉 (abacavir)及坦諾凡（tenofovir)); • NNRTIs(非核苷反轉錄酶抑制劑；包含（但不限於）聶凡 頻（nevirapine)、代拉凡咬（delavirdine)、依偉靈 (efavirenz)、依塔偉靈（etravirine)、利 11比偉靈 (rilpivirine)及 BILR 355); •蛋白酶抑制劑（包含（但不限於）里托納維（ritonavir)、替 潘納維（tipranavir)、沙奎納維（saquinavir)、納菲納維 (nelHriavir) 、 σ引第納維（indinavir)、安賓納維 122882.doc -55- 200825078 (amprenavir)、法珊賓納維（fosamprenavir)、阿坦納維 (atazanavir)、羅賓納維（lopinavir)、道盧納維 (darunavir)及貝卡納維（brecanavir)); •進入抑制劑包含（但不限於） • CCR5拮抗劑（包含（但不限於）馬雷明克（maraviroc) (UK-427,857)及 TAK-652)， • CXCR4拮抗劑（包含（但不限於）AMD-1 1070)，
C
•融合抑制劑（包含（但不限於）伊呋凡替（eilfuvirtide) (T-20))，及 •其他（包含（但不限於）BMS-488043); •整合酶抑制劑（包含（但不限於）Μκ·〇518、c_i6〇5、 BMS-538 1 58及 GS 9137); • TAT抑制劑； •成熟抑制劑（包含（但+限於）貝凡里脈（bevidma pA_ 457));及 賴劑（包含（但不限於）雷瓦米索（lev—e))。 含有效抑制_形成及/或複製之藥劑(化 二劑)。此包含(但不限於)干擾哺乳動物中之 劑包含(但不限於)八型肝炎疫t钱制之藥劑。HAV抑制 抑制劑包含有效抑制哺乳 複製有效之藥劑（化合物或生物製劑)之刪形成及/或 干擾哺乳動物中之_形成及/或複二包:二不限於) 制之藥劑。HB V抑制劑 、斤而佰主或病毒機 3旦不限於）抑制HBV病毒DNa 122882.doc * 56 - 200825078 聚合酶之藥劑及ΗΒν疫苗。 因此，依據一具體例，本發明之 有效量之一或多種抗病毒劑。 醫藥組合物另 包括治療 ί % 另-具體例提供一種本發明之醫藥組合物，其中該一或 多種抗病毒劑包括至少-種其他抗-H C V藥劑。 依據本發明„組合物之更特定具體例，該至少一種其 他抗-HCV劑包括至少一種免疫調控劑。 依據本發明醫藥組合物之另_更特定具體例，該至少一 種其他抗-HCV劑包括至少—種Η(：ν聚合酶之其制 劑。 依據本發明醫藥組合物之又另 種其他抗- HCV藥劑包括至少 制劑。 一更特定具體例，該至少 一種HCV NS3蛋白酶之抑
依據本發明醫藥組合物之又另 一種其他抗-HCV藥劑包括至少 標乾之抑制劑。 一更特定具體例，該至少 一種HCV生命週期中另一 方法及合成 ^月式⑴化口物之合成較好依循以下反應圖1及2中所 她程序達成’其中〜、1^、心6如本文定義。 可^備本發明化合物之其他程序為本技藝中習知或列於下 列實例中。 122882.doc -57. 200825078 反應圖
R6 式（II)之中間物（其中為本文定義之R: 6 '為可轉化成 本文疋義之R之前驅基，R為酯保護基如甲基或乙某，且 LG為離去基如wa)為外購或可藉本技#^之料或下 列實例中所列之程序製備。熟悉本技藝者了解二、 前驅基時，可在形成式⑴化合物之前財技藝中^知二如 下列實例中所示之程序，在反應圖中之任何化學上適宜之 中間物階段轉換成R3。 使用本技藝中f知或如下列實例中所示之反應條件，使 中間物συ與式r2x-H(其中R^x如本文定義）之反應物偶 合’獲得式_之中間4勿。此反應條件包含（但不限 於）SNAr反應條件及UUman偶合條件。熟悉本技藝者應了 解本土明化合物之R基之取代方式不同，且欲包含—反2爲 可藉由本技藝中習知或下列實例中所示之程序，在反應^ 122882.doc -58- 200825078 中之任何化學適宜之中間物階段轉換成另一 R2基。 使中間物（III)之硝基在習知條件下以酸如鹽酸還原成胺 基，獲得式（IV)之中間物或其鹽。R5基可藉由熟悉本技藝 者已知之任何適宜反應包含（但不限於）烷化及還原性胺化 加於式(IV)中間物之胺基上，獲得式⑺之中間物。該還原 性胺化反應係依據 Abdel-Magid，A. F·; Carson，K. G.; Harris, B. D, Maryanoff, C. Λ, Shah, R. D. J. Ckem. ί ’ ,3 849藉由使式（IV)之中間物與適宜之經取代搭 類或酮類或其適宜之衍生物反應，接著以三乙醯氧基删氫 2納處理而適宜地進行。㈣貞及_之適宜衍生物為本技 藝中所習知’且包含（但不限於）稀醇喊等。酸類、酮類或 其適宜衍生物為外購或可藉由本技藝中習知或下列實例中 所不之程序製備。中間物（v)係以外講或可藉由本技蔽中 習知或下列實例中所示之程序製備之酿化劑酿化。接;以 本技藝中習知或下列膏γ丨φ _ κ 〇中所不之程序使酯保護基R水 解’獲得式（I)之化合物。 〜 或者’式（IV)中間物之胺基可如先前所述㈣化，釋得 式（VI)之中間物。以本技藝中習 又 白夭之耘序或下列實例中所 '、王予使式（VI)中間物之醯胺氮；p ^ ^ 言兹美皮紘i〜 乳屬子坑化，接著使酿保 X基水解，獲侍式（I)之化合物。 熟悉本技藝者將了解本發明 U化口物之汉5及R6基其取代方 式不同且欲包含以本技藝中習知 ^ 卜霄例中所示之轺 序，在反應圖中之任何化學上適 〈柱 其絲儿上 、且之中間物階段使其—r5
基轉化成另一 R5基，或使i 一 R6A R 飞便” R基轉化成另一 R6基。 122882.doc •59- 200825078 或者’式（i)化合物之製備 程庠下列反應®2中所示之 私序達成’其中R2、X、R3、 5 K及R如本文定義，. 保護基如甲基或乙基且PG為孰朵 性之^ 本技藝者習知之XH官能 !·生之適且保δ蒦基，包含（但不限於）苄基。 反應圖2 :
〇^\Re 式νπ之中間物為外購或可藉由本技藝中習知或下列實 例中所示之程序製備。使硝基還原成胺基且導入R5及 -C(=0)R6基係如上述般達成，謂得式（χι)之中間物。式 (XI)之中間物藉由以本技藝中習知或如下列實例中所示之 程序使ΧΗ基去保護，且使用本技藝中習知或如下列實例 中所示之程序，使所得游離酚或硫醇與式r2_lg(其中 為離去基如F或C1)偶合，轉化成式（1)之化合物。該等程序 包含（但不限於）SNAr反應及uilman偶合反應。最後，如前 述般以水解使酯去保護。 122882.doc -60- 200825078 實例 本發明之其他特點由下列舉例爷明太 例忒明本發明理論之非限制 實例將變得顯而易見。如熟悉本技蓺老 文☆者所i知，反應依需 要在惰性氣體（包含（但不限於）氮或氬氣）中，使反應成分 免文空氣或濕氣影響。溫度為攝氏溫度⑺）。溶液百分比 及比例表示體積對體積關係，除非另有說明。快速層2係 在矽膠（Si〇2)上依據 w.c· Still 等人，J 0rg Chem，（1978)， 43，2923之程序進行。質譜分析係使用電喷霧質譜儀記 錄。分析用HPLC係在標準條件下使用c〇inbiSCreen ODS_ AQ C18逆相管柱，YMC，5〇χ4·6 mm i.d·，5 μΜ，120埃，在 220 ηΜ下以下表中所述之線性梯度（溶劑a為〇·〇6% TFA之 H20，溶劑 B 為 0.06% TFA之 CH3CN)溶離： 時間（min) 流速（mL/min) 溶劑A(°/〇) 溶劑B(%) 0 3.0 95 5 0.5 3.0 95 5 6.0 3.0 50 50 10.5 3.5 0 100 本文所用之簡寫及符號包含：
Ac :乙醯基；
AcCl :乙醯氣 AcOH :乙酸；
Ac20 :乙酸酐； BINAP : 2,2’-雙（二苯基膦基）^，-聯萘； Bn :苄基（苯基曱基）；
BnBr :苄基溴； 122882.doc -61 - 200825078 BOC或Boc :第三丁氧基羰基；
Bu : 丁基； n_BuOAc :乙酸正丁西旨； DBU: 1，8-二氮雜雙環[5_4.0]十一碳-7·烯； DCE ··二氯乙烷； DCM :二氯甲烷； DIEA :二異丙基乙胺； DMAP : 4-二甲胺基吡啶； DME :二甲氧基乙烷； DMF : N，N-二甲基甲醯胺； DMSO :二甲基亞砜； EC5〇 : 50%有效濃度； EEDQ ·· 2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉； eq :莫耳當量；
Et ··乙基；
Et3N :三乙胺；
Et20 :二乙醚；
EtOAc :乙酸乙醋；
EtOH :乙醇； HPLC :高性能液體層析； IC5G : 50%抑制濃度； ipr或i-Pr: 1-甲基乙基（異丙基）；
Me :甲基；
MeCN :乙腈； 122882.doc -62- 200825078
Mel :石典甲烧；
MeOH :曱醇； MS :質譜儀（MALDI-TOF :基質輔助之雷射解吸離子化_ 飛行日夺間（Matrix Assisted Laser Desorption Ionization-Time of Flight)，FAB :快速原子轟 擊）； NIS : N-碘琥珀醯胺； NMP : N-曱基。比π各σ定g同； / NMR :核磁共振光譜；
Ph :苯基； PG :保護基；
Pr :丙基； RT :室溫（約 18°C 至 25°C); TBTU : Ο-苯并三唑-1-基-N，N，N，，N，-四甲基脲鏽四氟硼酸 m ； JTTT- ， 第三丁基或t-丁基·· 1，1-二甲基乙基； I ! W TFA :三氟乙酸； THF :四氫吱喃； TLC :薄層層析。
實例1A 中間物la9之製備 122882.doc -63 - 200825078
1a7 1a6 步驟1 : 在約30分鐘内於含5-羥基-2-硝基苯甲酸lal(50克，0.273 毫莫耳）之MeOH(500毫升）混合物中滴加SOC12(40毫升， 6 5 · 2克，0 · 5 5莫耳）且使混合物回流加熱2小時。小心添加 過量SOC12(20毫升，32.6克，0.27莫耳）且回流下持續加熱 隔夜。添加額外之SOC12(20毫升，32.6克，0.27莫耳）且回 流下持續加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃 縮。殘留物以EtOAc(600毫升）稀釋，以飽和NaHC03水溶 液及鹽水洗滌，以MgS04乾燥，經過濾且濃縮至乾。自 CH2C12及己烷回收曱酯la2。 步驟2 : 使含化合物la2(51_2克，0.26莫耳）、無水K2CO3(150 克，1.09莫耳）及PhCH2Br(39毫升，56克，0.33莫耳）之丙 酮（5 00毫升）混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物且濃縮 濾液，以EtOAc(1.5升）稀釋，以水及鹽水洗滌，以MgS04 乾燥，經過濾且濃縮至乾。自EtOAc及己烷回收化合物 la3 〇 122882.doc -64- 200825078 步驟3 : 於含化合物1叫68·4克，〇.24莫耳）之乙醇（1·2升）授拌混 合物中添加&粉（15()克’ 2·7莫耳），接著添加Ae〇H(65€ 升）。使混合4勿回流加熱4小時，接¥添加額外之Fe粉（75 克’ 1·3莫耳）及AcOH(30宅升）且回流下持續加熱15小時。 過濾混合物且分別處理固體及濾液。 使固體與飽和NaHC〇3水溶液及&〇&混合’添加固體 NaHC〇3直到達到鹼性pH為止。使混合物經CenteTM過濾且 以EtOAc洗滌。水層以Et0Ac(2xl升）萃取兩次且合併有機 層。 減壓濃縮濾液，以EtOAc( 1升）稀釋殘留物且添加飽和 NaHC〇3水溶液。於混合物中添加固體>^1^〇3直到pH為鹼 性為止。使混合物經濾且以EtOAc洗滌。 合併處理固體獲得之有機相及上述濾液部分，接著以鹽 水洗滌，以MgSCU乾燥且濃縮至乾且自ci^Ch及己烷回收 殘留物。於含回收殘留物（46·7克，0.18莫耳）之Et2〇(4〇〇毫 升）攪拌混合物中添加2M HC1之Et2〇(180毫升，〇·38莫 耳）。使混合物在室溫下攪拌2小時且過濾收集化合物 la4。 步驟4 : 所用程序採用自：Abdel-Magid，A. F. ; Carson，K. G，；
Harris, B. D. ； Maryanoff, C. A. ； Shah? R. D. j. 〇rg Chem, 1996，61，3849。於含化合物la4(30克，0.1莫耳）及 CH2C!2(600毫升）之混合物中添加2-曱氧基丙烯（36毫升， 122882.doc -65 - 200825078 27克’ 0·38莫耳），接著添加NaBH(〇Ac)3(432克，〇2莫 耳）。使混合物在RT下攪拌7小時，以EtOAc稀釋，以飽和 NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，經過濾且濃 縮至乾。自EtOAc及己烷回收化合物ia5。 步驟5 : 在Ar氣體中及室溫下，於含化合物1 a6(43·4克，305毫莫 耳）及無水CH2Cl2(400ct：升）之混合物中滴加含（c〇ci)2(53.2 耄升’ 610¾莫耳）之CH2C12(305毫升）歷時1小時。使混合 物在室溫下攪拌1小時且滴加無水DMF(1毫升）。使混合物 在RT下攪拌隔夜且減壓濃縮。殘留物以戊烷稀釋並過濾。 減壓濃縮濾液兩次，以戊烷稀釋並過濾，接著減壓濃縮， 獲得醯氣la7。 步驟6 : 於含化合物la5(99.6克，0.32莫耳）之無水吡啶（1.5升）混 合物中添加化合物la7( 100毫升，1〇〇克，〇 62莫耳）及 DMAP (3.8克，0.03莫耳）。使混合物在6〇。〇下擾拌隔夜且 減壓濃縮。殘留物以EtOAc(3升）稀釋，以2 M HC1水溶液 (4x1升）、飽和NaHC〇3水溶液（6x500毫升）及鹽水洗滌，以 MgSCU乾燥，經過濾且濃縮至乾，獲得化合物la8。 步驟7 : 在Ar令於含化合物la8(130克，0.3莫耳）、MeOH(0.6升） 及EtOAc(l .5升）之混合物中小心地添加10% Pd/C(15克）。 在攪拌下使氬氣通入混合物中歷時1 0分鐘，接著通入H2氣 泡於混合物中，且在室溫持續攪拌8小時。使混合物經 122882.doc -66 - 200825078
CeliteTM過濾且減壓濃縮濾液。自己烷收集化合物la9。
實例1B 中間物lb3之製備
/ 步驟1 :
於含化合物la4(實例1Α)(2·0克，6.8毫莫耳）之無水吡啶 (35毫升）混合物中添加化合物la7(實例1Α)(1.65毫升，10.2 毫莫耳）及DMAP(82毫克，0.67毫莫耳）。使混合物在50°C 下攪拌1小時且減壓濃縮。殘留物以EtOAc(300毫升）稀 釋，以2 M HC1水溶液（5x200毫升）、飽和NaHC03水溶液 (6x200毫升）及鹽水（200毫升）洗滌，以MgS04乾燥，經過 濾且濃縮。自DCM/己烷回收化合物lbl。 步驟2 : 在冰浴中冷卻之含化合物lbl(2.0克，5.24毫莫耳）及無 水DMF(30毫升）之混合物中添加NaH(60%，0.25克，10.5 毫莫耳）且將混合物攪拌40分鐘。添加CH3I(0.9毫升，14.5 毫莫耳，2.8當量）且使混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物 122882.doc -67- 200825078 以EtOAc (600毫升）稀釋，以飽和NH4C1水溶液（3x300毫 升）、飽和NaHCCh水溶液（300毫升）及鹽水（300毫升）洗 滌，以MgS04乾燥，經過濾且濃縮。使粗製產物經isc〇 CombiFlash 管柱（Si02，己烷/EtOAc ·· 10/0 至 5/5)純化，獲 得化合物1 b2。 步驟3 : 在Ar氣體中將含化合物ib2(2.07克，5.24毫莫耳）之無水 MeOH(33毫升）及無水EtOAc(83毫升）混合物小心地添加於 Pd/C(10% ’ 0.23克）中。使Ar氣體通入混合物中2分鐘接著 在室溫下擾拌下使H2氣泡通入混合物中2 · 5小時。使混合 物經CeliteTM過濾且濃縮濾液。自二乙醚/己烷混合物 (1/9，100毫升）獲得固體苯酚lb3。
中間物lb3可使用下列實例之方法轉化成式⑴之化合物。 實例2A 化合物1001之製備，表i
使苯酚la9(實例1A)(20毫克，〇〇6毫莫耳）與4•羥基四氫 比南（〇·〇8毫莫耳）及二苯基膦（2〇毫克，8毫莫耳）在 THF(1笔升）中組合。添加偶氮二甲酸二異丙酯（〇 毫升， 〇.1〇毫莫耳）且使混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。添加 Na〇H水溶液（1〇 N，〇·06毫升，〇.6毫莫耳）、水（0.06毫升） 122882.doc -68 - 200825078 及曱醇（0.4毫升），且使混合物升溫至5〇r並使之攪拌2剀 時。以製備性HPLC純化，獲得化合物1〇〇1 (表丨）。
實例2B 化合物1003之製備，表1 f \
使苯酚la9(實例1A)(20毫克
4-氯吡啶（16毫克，0·07毫莫耳）及K2C〇3(31毫克，〇·22毫 莫耳）在DMSO(0.5毫升）中組合。使混合物加熱至1〇〇。〇且 使之攪拌24小時。添加Na〇H水溶液（5 ν，〇·12毫升，〇·6 毫莫耳）且使混合物升溫至55t並使之攪拌丨小時。混合物 以AcOH酸化且以製備性HPLC純化，獲得化合物1〇〇3(表 1)。
實例2C 化合物1〇31之製備，表1
OH
使苯酚1&9(實例1八）（60毫克，0.18毫莫耳）、3_噻吩晒酸 (46毛克，〇.36宅莫耳）、Cu(OAc)2(33毫克，〇，18毫莫耳）、 122882.doc -69- 200825078 价3叫〇.13笔升，〇.90毫莫耳）及4埃分子篩（50毫克）之DCM 混合物在開放至大氣之下攪拌2〇小時。混合物以£齡稀 =且以0·2 N HC1水溶液、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗 I有機相以MgS〇4乾燥，經過渡且濃縮。使殘留物溶於 DMSO(4t升）中且添MNa〇H水溶液（2·5 n，u毫升，25 毫莫耳）。使混合物在周圍溫度下攪拌2小時，接著以
AcOH酸化且以製備性Ηριχ純化，單離出化合物川表 1)。
實例2D 化合物2〇11之製備，表2
在Ar中於含化合物2dl(39_01克，239毫莫耳）及無水 DMF(800毫升）之混合物中添加N-埃琥珀醯亞胺（4.89克， 244毫莫耳）及無水K2C〇3(33.72克，244毫莫耳）且使混合物 在60°C下攪拌3小時。使混合物冷卻至周圍溫度，經過濾 且減壓濃縮。使殘留物溶於DCM(1升）中且以鹽水洗滌有 122882.doc -70- 200825078 機相。添加2 M HC1將水相調整至pH 4接著#DC：M(1升）萃 取。合併之有機萃取液以鹽水升）洗滌且以乾 煉。將混合物濃縮至約3〇〇毫升且於冰庫中冷卻隔夜。過 濾移除沉澱之固體且乾燥，獲得芳基碘2d2。 步驟2 : 在N2中使化合物2d2(U5.7克，4〇〇毫莫耳）及php〇cl2 (668.6克，343毫莫耳）之混合物在136它下攪拌隔夜，接著 冷卻至室溫且緩慢添加於3升碎冰中。將水性混合物調整 至PH6且過濾。以DCM(3升）萃取水性濾液接著以飽和 NaHC〇3及鹽水洗滌有機相，以N^sO4乾燥，經過濾且濃 縮，獲得化合物2d3。 步驟3 : 使化合物la9(實例1Α)(62·7克，0.19莫耳）、化合物2d3 (66·7克’ 0.22莫耳）、無水K2C〇3(65克，0.47莫耳）及無水 DMSO(250毫升）之混合物在i〇(TC下加熱2小時。使混合物 冷卻至RT ’經過濾且以EtOAc洗務固體。濾ι液以jgt〇Ac(4 升）稀釋，以飽和NHaCI及鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥且濃 縮。使殘留物在矽膠（95:5己烷/EtOAc至7:3己燒/Et〇Ac)上 經快速層析純化，獲得雙芳基醚2d4。 步驟4 : 在〇°C下於含化合物2d4(125毫克，〇·21毫莫耳）、 THF(6.0毫升）、MeOH(3.0毫升）及仏0(1.〇毫升）之混合物中 添加LiOH(5 N，300微升，1·5毫莫耳）。使混合物在〇。〇下 反應1 5分鐘，接著使之在室溫下攪拌隔夜。混合物以 122882.doc -71 - 200825078
EtOAc稀釋，以1 N HC丨酸化，且以水及鹽水洗滌有機萃取 液，經乾燥（MgS04)且濃縮，獲得化合物2011。
實例2E 化合物1008之製備，表1
步驟1 : 使化合物2e 1(64毫克，0·30毫莫耳）、嗎啉（0.027毫升， 0.31毫莫耳）及三乙胺（0·050毫升，〇·36毫莫耳）2DMF(1毫 升）混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。接著以EtOAc稀釋混合 物且依序以水（4X)及鹽水洗滌。有機相以MgS04乾燥，經 過濾且濃縮，獲得中間物2e2。 步驟2 : 使用實例2B之程序使中間物2e2及苯酚丨a9(實例} a)偶 合，合成化合物1008(表1)。
實例2F 化合物1010之製備，表工 122882.doc -72- 200825078
使化合物2el(實例2E)(32毫克，〇15毫莫耳）、肛吡啶基 酉朋酸（18毫克’ 0.15毫莫耳）、Cs2C〇3(72毫克，〇 22毫莫耳） 及Pd(PPh3)4(9毫克，〇·〇1毫莫耳）2DMF(1毫升）混合物除 氣且在1 00 C下加熱隔仗。將混合物倒入水中且以Et〇Ac萃 取二次。合併之有機萃取液以水（4χ)及鹽水洗滌，以 MgSCU乾燥，再通過短的矽膠管柱，以過量以〇^溶離。 濃縮後，使粗製產物經快速層析（15至5〇% Et〇Ac_己烷）純 化’獲得化合物2fl。 步驟2 : 使用實例2B之程序，使中間物2fl及苯酚U9(實例iA)偶 合，合成化合物1010(表1)。
實例3A 化合物1〇28之製備，表i 122882.doc -73· 200825078
使苯酚la9(實例1A)(60毫克，0.18毫莫耳）、化合物 3al(22毫克，0.15毫莫耳）及K2CO3(50毫克，0.36毫莫耳）之 DMSO(l毫升）混合物在100°C下攪拌20 h。添加嗎啉（0.031 毫升，0.36毫莫耳）且使混合物在100°C下再攪拌20 h。使 混合物冷卻至50°C且添加NaOH水溶液（2.5 N，0.72毫升， 1.8毫莫耳）。1小時後，以TFA使混合物酸化且以製備性 HPLC純化，獲得化合物1028(表1)。
實例3B 化合物1007之製備，表1
步驟1 : 於DMSO(2毫升）中組合苯酚la9(實例1A)(200毫克，0.60 毫莫耳）及化合物3bl(90毫克，0.72毫莫耳）。添加無水 122882.doc -74- 200825078 K2C〇3(20〇宅克，1.5¾莫耳）’且使混合物在1〇〇。〇下攪拌1 小時。添加額外之化合物3b 1(50毫克，〇·4毫莫耳）且在 1 〇〇°C下持續攪拌45分鐘。使混合物冷卻至周圍溫度，以 EtOAc稀釋且以水（x2)及鹽水（x2)洗；:條。有機相以及 NhSCU乾燥，經過濾且真空濃縮。以快速層析（2:3 Et〇Ac/ 己烷）純化，獲得中間物3b2。 步驟2 : 於含醛 3b2(160毫克，0.36毫莫耳）、De〇x〇fluorTM(〇12 毫升，〇·65毫莫耳）及無水DCM(1毫升）混合物中添加無水 MeOH(3微升，〇.07毫莫耳，〇·2當量）且使混合物在周圍溫 度下攪拌30 h。以DCM稀釋混合物且以飽和NaHC〇3水溶 液小心洗滌。有機層以NaCl/NajO4乾燥，經過濾且真空 濃縮。使殘留物經快速層析（2:3 Et〇Ac/己烷）純化且在 DMSO(l^升）中組合一部份純化之殘留物（6〇毫克，ο·!毫 莫耳）與NaOH水溶液（2·5 Μ，0.28毫升，0.7毫莫耳）。使混 合物在周圍溫度下攪拌丨小時，接著以水（5毫升）稀釋且= 加於快速攪拌之1 N HC1水溶液(100毫升)中。藉抽氣過濾 通過45微米過濾薄臈收集所得固體並真空乾燥，獲得抑制 劑 1007(表 1)。
實例3C 化合物1〇29之製備，表i 122882.doc -75- 200825078
步驟1 : 於含化合物3cl(38毫克，0.16毫莫耳）及無水DMSO(l毫 升）之混合物中依序添加K2C03(55毫克，0.4毫莫耳）及苯酚 la9(實例1A)(53毫克，0.16毫莫耳）。使反應混合物在55°C 下攪拌1小時15分鐘且接著在70°C下攪拌16 h。將反應混合 物倒入水中且以EtOAc(3X)萃取。合併之有機萃取液依序 以水（4X)及鹽水洗滌，以MgS04乾燥，經過濾且濃縮，獲 得中間物3c2。 步驟2 : 使含化合物3c2(83毫克，0.15毫莫耳）及10%鈀/碳（25毫 克）之EtOAc(4毫升）混合物在周圍溫度下及1 atm H2中攪拌 隔夜。過濾混合物且濃縮，獲得化合物3c3。 步驟3 : 於含二苯胺3c3(39毫克，0.08毫莫耳）及DMF(1毫升）之 混合物中依序添加DIPEA(0.040毫升，0.23毫莫耳）、2-甲 氧基乙酸（0.006毫升，0.08毫莫耳）及HATU(35毫克，0.09 122882.doc -76- 200825078 毫莫耳）。使混合物度在周圍溫度下攪拌隔夜，接著以 EtAOc稀釋且依序以10%擰檬酸水溶液、水、飽和 水溶液、水及鹽水洗務。有機相以MgSCU乾燥，經過滤且 濃縮，獲得中間物3c4。 步驟4 : 使化合物3c4(45毫克，0.08毫升）、甲醇（丨毫升）及4 N HC1/二噁烷（1毫升）之混合物在75°C下加熱1 h。濃縮混合 物且使殘留物溶於DMS0中。添加Na〇H水溶液（5 n，〇 1 6 f 毫升，〇·78毫莫耳）且使混合物在55°C下攪拌30分鐘接著添 加八〇01"1 (300微升）。使混合物經製備性11?1^(^純化單離化 合物1029(表1)。
實例3D 化合物1035之製備，表1
I 122882.doc -77- 200825078
步驟1 : 於含化合物3dl(508毫克，2.3毫莫耳）及無水DMSO(3毫 升）之混合物中依序添加CH3NH2_HC1(305毫克，4.5毫莫耳） 及Et3N(0.79毫升，5.6毫莫耳）。使反應混合物在周圍溫度 下攪拌3.5 h且接著在70°C下攪拌隔夜。將混合物倒入水中 且以EtOAc(3X)萃取。合併之有機層以水（4X)及鹽水洗 滌，以MgS04乾燥，經過濾且濃縮。以快速層析（2% EtOAc-己烷）純化，獲得化合物3d2。 步驟2 : 將溴（0.012毫升，0.24毫莫耳）添加於苯胺3d2(53毫克， 0.24毫莫耳）及冰醋酸（0.5毫升）之混合物中。使混合物加熱 至70°C且使之攪拌5小時。添加過量Br2(5微升，0.1毫莫 122882.doc -78 - 200825078 耳）且在70°C下持續攪拌一小時。濃縮混合物獲得化合物 3d3 ° 步驟3 : 於含化合物3d3(72毫克，0.24毫莫耳）及無水MeOH之混 合物中添加811(：12.2出〇(540毫克，2.4毫莫耳）且使混合物 回流下加熱3小時接著濃縮。將殘留物置於EtOAc中且倒入 飽和NH4C1水溶液中。水層以EtOAc再萃取兩次且使合併 之有機萃取液經短的CeliteTM管柱過濾。有機相以水及鹽 水洗滌，以MgS04乾燥，經過濾且濃縮，獲得化合物 3d4 ° 步驟4 : 於含化合物3d4(60毫克，0.22毫莫耳）及DMF(1毫升）之 混合物中依序添加DIPEA(0.12毫升，0·67毫莫耳）、2-甲氧 基乙酸（0.021毫升，0.27毫莫耳）及HATU(100毫克，0.27毫 莫耳）。使反應混合物在周圍溫度下攪拌6小時，接著以 EtOAc稀釋且依序以10%擰檬酸水溶液、水、飽和NaHC03 水溶液、水及鹽水洗滌。有機相以MgS04乾燥，經過濾且 濃縮，獲得化合物3d5。 步驟5 : 使化合物3d5(76毫克，0.22毫莫耳）及冰醋酸（2毫升）之 混合物在J-Kem®執道式搖晃器（設定為250 rpm)上及6(TC 下加熱6小時。濃縮混合物且使殘留物經快速層析（1:1至 2:lEtOAc/Hex)純化，獲得苯并咪唑3d6。 步驟6 : 122882.doc -79- 200825078 下列程序係採用自：EHzabeth Buck，Ε·; Song，Ζ· J·有機 合故（Organic Syntheses) 82，2005，69。 於經A吹洗之螺栓蓋反應容器中，使溴苯并咪唑3d6(4i 毫克’ 0.13¾莫耳）、苯盼ia9(實例ia)(42毫克，〇·ΐ3毫莫 耳）、CuCl(3 毫克，〇·03 毫莫耳）、Cs2C〇3(83 毫克，〇 25 毫 莫耳）及2,2,6,6-四甲基庚烷_3,5-二酮（0.003毫升，〇·〇ι毫莫 耳）之無水ΝΜΡ(1宅升）混合物在j_Kem®執道式搖晃器（27〇 rpm)上及120°C下攪動合計20小時。以Ac0H使混合物酸化 且以製備性HPLC純化，獲得化合物"”（表丨）。
實例3E 化合物1036之製備，表1
步驟1 : 於化合物3el(100毫克，〇·45毫莫耳）及無水DMF(2毫升） 之混合物中依序添加Cs2C〇3(218毫克，〇·67毫莫耳）及 CH3I(0.042毫升，0.67毫莫耳）。使混合物在周圍溫度下攪 拌1小時’倒入水中且以EtOAc萃取。有機萃取液以水（4χ) 及鹽水洗滌，以MgSCU乾燥，經過濾且濃縮，獲得化合物 步驟2 : 使用實例3D、步驟3-6之程序，將化合物3e2轉化成化合 122882.doc -80- 200825078 物 1036(表 1)。
實例4A 化合物2〇10之製備，表2
於化合物2011(實例2]〇穴4〇毫克，〇 〇7毫莫耳）及無水 DMF(2毫升）之混合物中添MZn(CN)2(16毫克，〇.14毫莫 耳）及Pd(PPh3)4(8.1毫克，〇〇1毫莫耳）。uAr使混合物除 氣且使之在11 Ot：下攪拌隔夜。以丁FA使混合物酸化並以製 備性HPLC純化，單離化合物2〇ι〇(表2)。
實例4B 化合物2〇03之製備，表2
使消旋 ΒΙΝΑΡ(7·5 毫克，0.012 毫莫耳）及 pd(OAc)2(2 7. 克，0.012毫莫耳）之混合物在無水甲苯（1·5毫升）中經超音 波10分鐘。使該混合物與化合物2cH(實例2D)(75毫克， 0.12毫莫耳）、嗎啉（13·9毫克，〇·16毫莫耳）&Cs2C〇3(〇 2〇 克，〇·62毫莫耳）之無水曱苯（2毫升）混合物組合且使所得 混合物在105°C下攪拌3.5 h。使混合物冷卻至周圍溫度， 122882.doc -81 - 200825078 以EtOAc稀釋，以水、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌，經 乾燥（MgS04)且過濾。減壓濃縮濾液且使殘留物與THF(3.0 毫升）、MeOH(1.5毫升）及Η2Ο(0·5毫升）混合。在0°C下添加 LiOH水溶液（5 N，0.40毫升，2.0毫莫耳）且使混合物在周 圍溫度下攪拌隔夜。以TFA使混合物酸化並以製備性HPLC 純化，獲得化合物2003(表2)。
實例4C 化合物2069之製備，表2
下列程序採用自參考文獻：Takagi，K. C/zem. Le". 1985, 13 07。 於含蛾芳稀（iodoarene) 2d4(實例2D)(270毫克，0·45毫莫 耳）之無水DMF(2毫升）混合物中添加硫脲（54毫克，0.71毫 莫耳）、NiBr2(ll毫克，0.05毫莫耳）及NaBH3CN(4.5毫克， 〇.〇7毫莫耳）。使混合物於微波中加熱至120°C歷時15分鐘 且冷卻至周圍溫度並以DMF(3毫升）稀釋。緩慢添加NaOH 水溶液（〇·5 N，3毫升）且使混合物劇烈攪拌15分鐘並分溶 122882.doc -82- 200825078 於1 N HC1水溶液及Et0Ac中。右 令钱相以水及鹽水洗滌，以
MgS〇4乾燥’經過滤且減壓濃縮，獲得化合物w。 步驟2 : 使含化合物4cl(205毫克，〇4皂替订、 > ^ U·4 笔莫耳）、DBU(0.090 毫 升，0.6毫莫耳）及Mel(0.038毫升，n &古# ^ V 笔开 0·6*莫耳）之MeCN(4毫 升）混合物在周圍溫度下攪拌隔仿 見干㈤伩。使混合物以EtOAc(50 毫升）稀釋且以1 NHC1水溶液、水、i NNa0H水溶液、 水、硫代硫酸鹽水溶液及鹽水洗滌。有機相以MgS〇4乾 燥，經過濾且減壓濃縮，獲得化合物牧2。 步驟3 : 將UOH水溶液（5 Ν，〇·18毫升，〇·9毫莫耳）添加於含甲 基硫醚4〇2(95毫克，0.18毫莫耳）之THF(4毫升）、Me〇H(2 毫升）及水（0.1毫升）之混合物中。使混合物在周圍溫度下 攪拌4小時接著加熱至5(rC歷時5小時並使之冷卻至周圍溫 度。混合物以1 N HC1酸化，以EtOAc稀釋且以水及鹽水洗 滌。有機相以MgSCU乾燥，經過濾且減壓濃縮。將殘留物 置於丙酮及水（5:2，7毫升）之混合物中，添加〇x〇neTM(572 毫克，〇·93毫莫耳）且使混合物在周圍溫度下攪拌2 5天。 混合物再以Et0Ac及乙醚（3:2)稀釋且以1 N HC1水溶液、水 及鹽水洗滌。有機相以MgSCU乾燥，經過濾且減壓濃縮。 將殘留物置於DMS0中且以製備性HPLC純化，獲得化合物 2069(表 2)。
實例5A 化合物2〇〇2之製備，表2 122882.doc • 83 - 200825078
於含化合物2011(實例2D)(110毫克，0.19毫莫耳）之無水 DMF(3毫升）混合物中添加1-乙氧基乙烯基三·正丁基鋰 (0.085毫升，0.25毫莫耳）及雙（三-第三丁基膦基）鈀（0)(9.7 毫克，0.02毫莫耳）。以Ar使混合物除氣且使之在100°C下 攪拌45分鐘。使混合物冷卻至周圍溫度，添加MeCN(4毫 升）及1 N HC1(4毫升）且在周圍溫度下持續攪拌15分鐘。減 壓濃縮混合物且於所得殘留物中添加DMSO(4毫升）。過濾 混合物且經製備性HPLC純化，單離出化合物2002(表2) 實例5B 化合物2004之製備，表2
步驟1 : 利用實例5A中所述程序，自化合物2d4(實例2D)製備中 122882.doc -84- 200825078 間物5bl。 步驟2 : 將NaBH4(9.1毫克，0·24毫莫耳）缓慢添加於化合物 5bl(50毫克，〇·1〇毫莫耳）及MeOH(6毫升）之混合物中且使 混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。混合物以EtOAc稀釋且以1 N HC1、水、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌，以MgS04乾 燥，經過濾且減壓濃縮。使殘留物與THF(2毫升）、 MeOH(l毫升）及水（0.5毫升）混合，且添加LiOH水溶液 (5 N，0.20毫升，1.0毫莫耳）。使混合物在周圍溫度下攪 拌隔夜，接著以TFA酸化且濃縮。於殘留物中添加DMSO (2毫升）且使混合物經製備性HPLC純化，獲得化合物 2004(表 2) 〇
實例5C 化合物2154之製備，表2
使含化合物5M(實例5B)(48毫克，0.09毫莫耳）、
NaBH4(5.3 毫克，0.14 毫莫耳）、ac〇h(〇.〇50毫升，0.88毫 莫耳）及嗎啉（0.010毫升，0.11毫莫耳）之Et〇H(l毫升）混合 物在60°C下加熱20小時。添加過量NaBH4(2毫克，0.05毫 莫耳）及嗎啉（0.017毫升，〇·ΐ8毫莫耳）且在6〇。〇下再持續攪 拌20小時。添加NaOH水溶液（2·5 N，0.60毫升，1.5毫莫 122882.doc -85- 200825078 耳）且使混合物在50°C下攪拌1小時。以AcOH酸化後，使 混合物經製備性HPLC純化，單離出化合物21 54(表2)。
實例6A 化合物2103之製備，表2
步驟1 該程序採用自下列中所述之方法：Hennessy，E. J.;
Buchwald，S. L. Org. 1扣，2002, 4, 269 〇 以Ar使化合物2d4(實例2D)(2.0克，3·3毫莫耳）、丙二酸 〇 二苄酯（2·5克，9·9毫莫耳）、Cul(76毫克，0.4毫莫耳）、2-苯基苯酚（68毫克，〇·4毫莫耳）、Cs2C03(4.1克，12.5毫莫 耳）之無水THF(3 0毫升）混合物除氣1 5分鐘，接著在7〇下 再持續攪拌16小時。添加過量CuI(76毫克，0.4毫莫耳）及 2-苯基苯酚（68毫克，〇·4毫莫耳）且混合物在70它下再持續 擾拌20小時。混合物以Et〇Ac稀釋，以飽和nh4C1水溶液 及鹽水洗滌且濃縮。將殘留物置於Et〇H(2〇毫升）中且添加 1 0 /〇 Pd/C(0.4克）。使混合物在1 atm H2中及周圍溫度下攪 122882.doc -86 - 200825078 拌2小時且經CeiiteTM墊過濾。使濾液在㈣。[下攪拌1小 時，使之冷卻至周圍溫度且減壓濃縮。使殘留物經快速層 析（1:1 EtOAc/Hex)純化，獲得化合物6al。 步驟2 : 於含化合物6al(900毫克，h7毫莫耳）之CH2Cl2(24毫升） 混合物中添加草醯氯（0·21毫升，2·4毫莫耳）及dmf(〇〇6〇 毫升，0.8毫莫耳)且混合物在室溫下攪…小時。濃縮混合 物且將殘留物置於CH2Cl2(30毫升）中。㈣下滴加cH2N2 (〇.35職％0中，46毫升，16毫莫耳）且持續授摔3〇分 鐘。減壓濃縮混合物且將殘留物置於THF(24毫升）中。添 加48% HBr水溶液（1·8毫升，16毫莫耳）且使混合物㈣2 分鐘。減壓濃縮混合物並aEt〇Ac稀釋。有機相以水、飽 和N，水溶液及鹽水洗務’以_〇4乾燥，經過遽且 減壓濃縮，獲得化合物6a2。 步驟3 : 使含漠網6a2(60毫克，〇」毫莫耳）及硫代乙酿胺…毫 克’（M9毫莫耳）之i_Pr〇H混合物在7(rc下搜拌i小時。使 混合物冷卻至周圍溫度並添加Na〇H(2 5 一 N，〇·18毫升， =4宅莫耳）。使混合物在4〇t下授拌5小時，接著以水稀 釋並以HC1酸化。過遽收集固體且以過量水洗滌，接著置 於DMSO中且以製備性HPLC純化，鏵p儿 化獲侍化合物2103(表 2)。
實例7A 中間物7a5之製備 122882.doc •87- 200825078
於含化合物2d4(實例2D)(40克，66·2毫莫耳）之無水 THF(280毫升）混合物中添加乙烯基三丁基錫（23毫升，25 克78·8毫莫耳）及PdCl2(PPh3)2(4.8克，6.8毫莫耳）。以Ar 使混合物除氣5分鐘，接著回流下加熱4_6小時。減壓移除 /合诏且使殘留物經快速層析（自19:1至3:2己烷/E…Ac之梯 度）純化，獲得中間物7al。 步驟2 : 於含烯類7al(40.3克，79.9毫莫耳）之丙酮（71〇毫升）溶液 中添加tert-BuOH(176^升）、水（88毫升卜仁Ν·曱基嗎啉氧 化物單水合物（60%於水中之溶液，21毫升，12〇毫莫耳）及 〇s〇4(2.5 wt% 於 t-BuOH 中，13·3 毫升，1〇6 毫莫耳）。使混 122882.doc -88- 200825078 合物在周圍溫度下攪拌隔夜，接著濃縮且置於EtOAc(4升） 中。有機相以2 M HCl(2xl升）、水、飽和NaHC03水溶液（i 升）及鹽水洗滌。於有機相中添加活性碳及Na2s〇4且使混 合物撥拌10分鐘。使混合物經CeliteTM墊過濾，再經濃 縮，獲得中間物7a2。 步驟3 : 將過碘酸鈉（25克，116.9毫莫耳）添加於含二元醇 7a2(40.6克，75.4毫莫耳）之丁册（710毫升）及水（270毫升）之 冰冷（〇°C )混合物中。使混合物在〇°c下靜置5分鐘，接著在 室溫下持續攪拌4 h。添加額外過碘酸鈉（3.3克，15.4毫莫 耳 〇.2 ^里）並持績搜摔2小時。混合物以乙鍵/EtOAc( 1.8 升/3.6升）稀釋，接著以水及鹽水洗滌，以Na2S〇4乾燥，經 過濾且減壓濃縮。使殘留物經快速層析純化，獲得中間物 7a3 〇 步驟4 : 將棚氫化納（4.4克，116毫莫耳，2當量）緩慢添加於醛類 7a3(30.7克’ 60.6毫莫耳）及MeOH(300毫升）之混合物中。 使混合物在周圍溫度下攪拌2小時，接著以Et〇Ac稀釋且以 1 N HC1、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水小心洗滌。有機相以
Na2S〇4乾燥，經過濾且減壓濃縮，獲得中間物7a4。 步驟5 : 將亞硫醯氣（5.5毫升，8，1毫莫耳）緩慢添加於醇7a4(19 克，37·4毫莫耳）、無毫升）&DMF(9毫升）之 混合物中。使混合物在周圍溫度下攪拌3〇分鐘，接著以 122882.doc -89 - 200825078
EtOAc (1·5升）稀釋且以飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌。 有機相以Na2S〇4乾燥，經過濾且濃縮，獲得中間物7a5。 實例8A 化合物2005之製備，表2
CF
r \
將含重氮甲烷之乙醚（4毫升）緩慢添加於含烯類7al (實例 7A)(26毫克，0.05毫莫耳）之乙醚（2毫升）冰冷（〇t：)混合物 中。添加Pd(OAc)2(2毫克，〇·〇ι毫莫耳）且使混合物在周圍 溫度下攪拌1 · 5小時。減壓濃縮混合物，且於殘留物中添 加丁HF(2毫升）、MeOH(l毫升）及水（〇·2毫升），接著添加 LiOH水溶液（5 N，0.6毫升，3.0毫莫耳）。使混合物在周圍 温度下攪拌2.5天。添加DMSO(1.5毫升）及過量LiOH水溶 液（5 N，0.3毫升，1.5毫莫耳）並在周圍溫度下持續攪拌隔 夜。以TFA使混合物酸化且減壓濃縮。使殘留物經製備性 HPLC純化，單離出化合物2〇〇5(表2)。
實例8B 化合物2〇〇7之製備，表2
P.F
122882.doc -90- 200825078 於含烯類7al(實例7A)(23毫克，〇·〇5毫莫耳）之Me〇H(2 毫升）及EtOAc(4毫升）混合物中添加1〇%把/碳（2毫克）。使 混合物在H2(約1 atm)中攪拌2.5天，接著過濾且濃縮至 乾。將殘留物置於THF(2毫升）、Me0H(1毫升）及水（〇·2毫 升）中。添加UOH水溶液（5 Ν，0.4毫升，2.0毫莫耳）且使 混合物在周圍溫度下授拌隔夜。添加DMS0(1 ·0毫升）及過 量LiOH水溶液（5 N，0.2毫升，ΐ·〇毫莫耳）並在5(rc下持續 攪拌3小時。以TFA使混合物酸化且減壓濃縮。使殘留物 經製備性HPLC純化，單離出化合物2〇〇7(表2)。
實例9A 化合物2120之製備，表2
使含醛類7a3(實例7A)(50毫克，〇.1毫莫耳）及2-胺基吡 嗪（38毫克，〇·4毫莫耳）之AcOH(0.5毫升）混合物在80°C下 攪拌2小時。使混合物冷卻至周圍溫度，添加 NaCNBH3(7.9毫克，0.13毫莫耳）且使混合物攪拌15分鐘， 接著在於A流中濃縮。於殘留物中添加NaOH水溶液（2.5 N ’ 0.60毫升，1.5毫莫耳）且使混合物在5〇°C下攪拌2小 時，接著以製備性HPLC純化，單離出化合物2120(表2)。 實例10A 化合物2〇26之製備，表2 122882.doc -91 - 200825078
使含中間物7a5(實例7A)(25毫克，0.05毫莫耳）、吲哚 (8.2毫克，0.07毫莫耳）、Cs2C03(23毫克，0.07毫莫耳）及 KI(3毫克，0.02毫莫耳）之DMF(1毫升）混合物在J-Kem⑧執 道式搖晃器（250 rpm)上，於70°C下攪動隔夜。添加 DMSO(0.5毫升）接著添加LiOH水溶液（5 N，0.10毫升，0.5 毫莫耳）並使混合物在55°C下攪拌1小時。以AcOH使混合 物酸化，接著以製備性HPLC純化，單離出化合物2026(表 2)。
實例10B
化合物2047及2057之製備，表2
步驟1 : 使含化合物7a5(實例7A)(25毫克，0.05毫莫耳）、3-吼咯 啶醇（0.006毫升，0.07毫莫耳）及Et3N(0.010毫升，0.07毫莫 122882.doc -92- 200825078 耳）之THF(1毫升）混合物在J-Kem®執道式搖晃器（250 rpm) 上於70°C下攪動隔夜。在N2流中濃縮混合物，接著置於 DMSO(0.5毫升）中。添加NaOH水溶液（5 N，0.10毫升，0.5 毫莫耳）且使混合物在55°C下攪拌1小時。以AcOH使混合 物酸化且以製備性HPLC純化，單離出化合物2047(表2)。 步驟2 : 使含化合物2047(12毫克，0.02毫莫耳）及Dess-Mart in過 碘烷（periodinane)(7.6 毫克，0.02 毫莫耳）之 DCM/CH3CN (1:1，1毫升）混合物在周圍溫度下攪拌20小時。添加額外 份之Dess-Martin過碘烷（7·6毫克，0.02毫莫耳）且再持續攪 拌20小時。減壓濃縮混合物，且使殘留物經製備性HPLC 純化，獲得化合物2057(表2)。
實例10C 化合物2153之製備（表2)
步驟1 : 使含化合物7a5(實例7Α)(9·5克，18.05毫莫耳）、NaN3 122882.doc -93 · 200825078 (2.16克33.4毫莫耳）及6〇%(v/v)丙_ -水（9〇毫升）之混合 物在Ar中及回流下攪拌隔夜。減壓濃縮混合物並以 EtOAc(l升）萃取殘留物，且以水（4χ)洗滌。有機相以
MgSCU乾燥，經過濾且減壓濃縮，獲得化合物1〇cl。 步驟2 : 使氬氣氣體通入含化合物1〇cl(968克，ι8 14毫莫耳）之 曱醇（1〇〇耄升）混合物歷時10分鐘且在Ar中將混合物添加 於Pd/C(10%，1克）中。使Η:氣體通入攪拌混合物歷時2.5 小時。使混合物經〇61^頂過濾且以MeOH洗滌。使濾液濃 縮至乾並使殘留物經快速管柱層析（Si〇2，Me〇H/DCM : 5/95)純化，單離出游離胺。使胺及2 μ HC1溶液之Et2O(30 毫升）之混合物在室温下攪拌丨小時。過濾收集鹽酸鹽 10c2，以乙醚洗滌且經空氣乾燥。 步驟3 :
於含化合物10c2(25毫克，0.049毫莫耳）及DMF(0.50毫 升）之混合物中添加環丙烷磺醯氣（6·3微升，〇〇58毫莫耳） 及Et3N(16.9微升，0.121毫莫耳）。使混合物在執道式搖晃 器（350 rpm)上及室溫下攪動隔夜。添加NaOH(5 n，100微 升，0.50毫莫耳），使混合物在50°C下加熱1 h，接著以 八〇011酸化且以製備性11?1^(1：純化，獲得化合物2153(表2)。 實例10D 化合物2159之製備（表2) 122882.doc -94- 200825078
ο. 於含化合物10c2(實例10C)(25毫克，0.046毫莫耳，1當 量）之DMF(0.5毫升）混合物中添加（CH3)2CH-NCO(1.3當 量）。使混合物在室溫下攪拌直到以HPLC分析反應完全為 止。添加5 N NaOH(0.1毫升，10當量）且使混合物加熱至 50°C歷時1 h，接著以AcOH酸化。以逆相HPLC純化，獲得 化合物2159(表2)。
實例10E 化合物2161之製備（表2)
於含化合物10c2(實例10C)(25毫克，0.046毫莫耳，1當 量）之THF(0.5毫升）混合物中添加DIEA(12微升，1·5當 量），接著添加氣甲酸乙酯（5·3微升，1.2當量）。使混合物 在室溫下攪拌隔夜，接著減壓濃縮。使殘留物與 DMSO(0.5毫升）混合，添加5 N NaOH(0.1毫升，11當量）且 使混合物在50°C下加熱45分鐘。使用AcOH使混合物酸化 且以逆相HPLC純化，獲得化合物2161(表2)。
實例10F 122882.doc -95· 200825078 化合物2188之製備（表2)
於化合物l〇c2(實例l〇C)(50毫克，〇·〇91毫莫耳）及 DCM(1毫升）之混合物中添加氯甲酸乙酯（12微升，〇.126毫 莫耳），接著添加Et3N(40微升，0.287毫莫耳）。使反應混 合物在室溫下攪拌隔夜’於氬氣流中濃縮，且使殘留物與 DMF(1毫升）混合。將一半之混合物添加於含NaH(6〇%油分 政液’ 6毫克’ 3 · 3當ϊ )之樂瓶中且使混合物在室溫下授拌 5分鐘。添加碘甲烷（10微升，3.5當量）並在室溫持續授拌5 h。添加5 N NaOH(10當量）且混合物在室溫又攪拌14 h並 以製備性HPLC純化，獲得化合物2188(表2)。
實例11A 化合物2〇39之製備，表2
使含中間物7a5(實例7A)(25毫克，〇.〇5毫升）、2-氫硫基 味唾（7.0毫克，〇·〇7毫莫耳）、Cs2C03(23毫克，〇·〇7毫莫 耳）及DMF(1毫升）之混合物在j-Kem®執道式搖晃器（25〇 rpm)上於7(TC下攪動隔夜。添加DMSO(0.5毫升），接著添 122882.doc -96- 200825078 加NaOH水溶液（5 N，0·10毫升，0,5毫莫耳）且使混合物在 55 C下攪拌1小時。以AcOH使混合物酸化，接著以製備性 HPLC純化，單離出化合物2039(表2)。
實例11B 化合物2〇71(表2)之製備 r
C.F
中間物7a5(實例7A)(55毫克，〇1毫莫耳）、κι(3毫克， 〇·02毫莫耳）、NaSMe(n毫克，〇·16毫莫耳）及卟_.031毫
升〇.23军莫耳）於無水DMF(1.5毫升）中之混合物在7〇。〇攪 拌1·5小時，帛著冷卻至周圍溫度。混合物以⑽A。稀釋， 且以1 N Hem谷液、水、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗， 以MgS04乾燥，過濾、且在減壓下濃縮，獲得化合物m卜 步驟2 : 將〇X〇neTM(298毫克，0.49毫莫耳）加入化合物Ubl(52毫 克’ 〇.1毫莫耳)於乙腈/水(3:1 ; 8毫升)中之混合物内。混 合物在周圍溫度授拌2小時，接著以職c稀釋且以水及鹽 、有拽相以MgS04乾燥，過遽且在減壓下濃縮。殘留 I22882.doc -97- 200825078 物置於DMSO(2毫升）、MeOH(l毫升）及水（0.2毫升）之混合 物中。添加LiOH水溶液（5 N，0·20毫升，1.0毫莫耳），混 合物在周圍溫度攪拌隔夜，接著在5(rc攪拌4小時。使混 合物冷卻至周圍溫度，再以TFA酸化，濃縮，且以製備性 HPLC純化，單離出化合物2〇7i(表2)。
實例12A 化合物2〇84之製備，表2
步驟1 : 於微波中使含化合物7a5(實例7A)(30毫克，〇·〇6毫莫 耳）、FeCl3(9.7毫克，〇·06毫莫耳）及苯甲醚（6」毫克，〇.〇6 宅莫耳）之CH2Ch(2毫升）混合物在1〇〇。〇下加熱15分鐘。濃 縮混合物，接著置於DMSO中且以製備性HPLC純化，單離 出中間物12al。 步驟2 : 使化合物12al(6毫克，〇·01毫莫耳）、化合物la7(實例 1A)(13毫克，〇·〇8毫莫耳）及吡啶（〇3毫升）之混合物於微波 122882.doc -98 - 200825078 中加熱至1 80°C歷時12分鐘。使混合物經製備性HPLC純 化，單離出化合物2084(表2)。
實例13A 化合物2056之製備，表2
步驟1 使用之程序採用自：Abdel-Magid，A. F·; Carson，K· G·; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996，61，3849。於化合物13al( 10.0克，36毫莫耳）及 CH2C12(2 12毫升）之混合物中添加2-甲氧基丙烯（13.8毫升， 144毫莫耳），接著添加NaBH(OAc)3(15.3克，72毫莫耳）及 AcOH(8.2毫升，144毫莫耳）。使混合物在周圍溫度下攪拌 隔夜，接著以EtOAc稀釋並以NaHC03及鹽水洗滌。有機相 以MgS〇4乾燥，經過濾且減壓濃縮。使殘留物進行快速層 析（1:9 EtOAc/Hex)單離出化合物13a2。 步驟2 : 於含化合物13a2(10.2克，32毫莫耳）之無水吡啶（160毫 升）混合物中添加化合物la7(實例1Α)(11·3克，70毫莫耳）及 122882.doc -99- 200825078 DMAP(約0.44克）。使混合物在80。(：下攪拌2天，接著以 EtOAc(250毫升）稀釋且以1 N HC1、水、飽和NaHC03水溶 液及鹽水洗滌。有機相以MgSCU乾燥，經過濾且減壓濃 縮。使粗製產物經快速層析（1:4 EtOAc/Hex)純化，獲得醯 胺 13a3。 步驟3 : 所用之程序係採用自：Takagi，K· (1985)， 14: 1307。以微波使含化合物13a3(100毫克，〇·23毫莫 耳）、NiBr2(5.7毫克，〇.03毫莫耳）、硫脲（27毫克，〇·35毫 莫耳）及NaCNBH3(2.2毫克，0.04毫莫耳）之DMF(2毫升）混 合物在120°C下加熱15分鐘。添加NaOH水溶液（2.5 N，2.0 笔升’ 1.0¾莫耳）且使混合物攪拌15分鐘。以Et〇Ac稀釋 此合物且以1 N HC1水溶液及鹽水洗滌。有機相以MgS〇4 乾餘，經過濾、且減壓濃縮，獲得化合物丨3 。 步驟4 : 使含化合物13a4(40毫克，〇·η毫莫耳）、2·氟_3_三氟甲 基吼啶（21毫克，〇·13毫莫耳）及ICO〆”毫克，〇.4〇毫莫 耳）之DMSO(1.0^升）混合物在丨⑻它下攪拌2〇 h。使混合 物冷卻至室溫並添加Na〇H(2 5 N，3〇〇微升，〇·75毫莫 耳）。使混合物在40。(：下擾拌i h，以Ac〇H酸化且以製備性 HPLC純化，獲得化合物2〇56(表2)。
實例14A 化合物10〇4之製備，表i 122882.doc -100- 200825078 <τ\_β步驟1 \=/ XNH2 ^ 14a1 步驟2 14a2
化合物1004 參考文獻 Mitsuhashi, K.
Tanaka, K·; Suzuki, T·; Maeno， S, Heterocycl· Chem, 1986，23，1537。 / 步驟1 : 使化合物14al(500毫克，4.62毫莫耳）及1-乙氧基-2,2,2· 三氟乙醇（667毫克，4.63毫莫耳）之混合物在80°C下加熱2 h，接著冷卻並以Et20稀釋。以1 N HC1、水及鹽水洗滌混 合物，且有機萃取液經乾燥（MgS04)、過濾且濃縮，獲得 化合物14a2。 步驟2 : 以MgS04使乙二醛水溶液（40%，2.0克，13.8毫莫耳）及 n-BuOAc(10毫升）之混合物乾燥並過濾。於濾液中添加化 合物14a2(853毫克，4.5毫莫耳）、AcOH(50微升）及 MgS04(462毫克，3.8毫莫耳），且使混合物在120°C下加熱 6 h。添加額外之乙二醛（藉由以EtOAc萃取乙二醛水溶液 (40%，27克，186毫莫耳），以MgS04使EtOAc萃取液乾 燥，添加n-BuOAc(10毫升）且減壓濃縮該溶液而製備），且 在120°C下再持續加熱3.5 h。過濾混合物且濃縮，使殘留 物與1 N NaOH混合且以CH2C12洗滌。水相以濃HC1酸化成 122882.doc -101 - 200825078 pH 2且以CH2C12萃取三次。合併之有機萃取液以水及鹽水 洗滌，經乾燥（MgS04)、過濾且濃縮。使殘留物經快速層 析純化，獲得化合物14a3。 步驟3 : 在N2氣體中使含化合物13a3(實例13A)(39毫克，0.088毫 莫耳）、化合物14a3(20毫克，0.088毫莫耳）、Cs2C03(57毫 克，0.18毫莫耳）、2,2,6,6-四甲基庚烷_3,5_二酮（2.0微升， 0.01毫莫耳）及CuCl(4.4毫克，0_044毫莫耳）之ΝΜΡ(1·0毫 升）混合物在J-Kem⑧軌道式搖晃器（275 rpm)上並於120°C加 熱7 h。添加NaOH水溶液（5 N，176微升，0·88毫莫耳）且 使混合物在50°C下加熱30分鐘。添加AcOH至總體積為1.5 毫升並過濾混合物且以製備性HPLC純化，獲得化合物 1004(表 1)。
實例15A 化合物2196之製備，表2
步驟1 : 使含羧酸15al(5.0克，27毫莫耳）及濃H2S04(4毫升）之 MeOH(80毫升）混合物在回流下攪拌12小時。減壓濃縮混 122882.doc -102- 200825078 合物且倒入冰及飽和NaHC〇3水溶液之混合物中。水性混 合物以檸檬酸酸化且以EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取 液以水及鹽水洗滌，以MgSCU乾燥，經過濾且減壓濃縮。 經快速層析（3:7 EtOAc/己烷）純化，獲得酯I5a2。 步驟2 : 使化合物15a2(10克，51毫莫耳）、2-氟-3_三氟甲基吡咬 (1〇克，61毫莫耳）及K2C〇3(8.4克，61毫莫耳）在氬氣中及 室溫下於無水DMSO(150毫升）中混合。使混合物在1〇〇〇c 下攪拌隔夜，冷卻至室溫且以EtOAc(3升）稀釋。有機相以 飽和NHjCl溶液及鹽水洗滌，以MgSCU乾燥，經過濾且減 壓濃縮。於殘留物中添加Et20及己烷，獲得化合物15a3 ; 濃縮濾液且使殘留物經快速層析純化，獲得額外之化合物 1 5a3。 步驟3 : 使含化合物15a3(12.5克，37毫莫耳）、MeOH(600毫升） 及Pd/C(1.4克）之混合物在室溫下及出（1 atm)中授拌3·5小 時。使混合物經(^1^1^過濾且以MeOH洗滌。濃縮濾液且 使殘留物經快速層析（梯度：丨/4至2/3 EtOAc/己烷）純化。 使所得游離苯胺與CH2C12(250毫升）之混合物冷卻至〇°C且 添加含2 M HC1之Et2O(50毫升）。使混合物在室溫下擾拌1 h且過濾收集鹽酸鹽15a4，以Et2〇洗滌且經空氣乾燥。 步驟4 : 於含化合物15&4(2.1克，5_9毫莫耳）及2-曱氧基丙烯（2.3 毫升’ 24毫莫耳）之(：112(：12混合物中滴加NaBH(OAc)3(2.5 122882.doc -103- 200825078 克 先莫耳）。使混合物在周圍溫度下攪拌3 〇分鐘，接 著以EtOAc稀釋且以飽和題叫水溶液及鹽水洗蘇。有機 相以MgS04乾燥，經過濾且減壓濃縮。使殘留物分散於己 烷/乙醚中，再經過濾，洗滌（己烷）且乾燥，獲得化合物 1 5a5 ° 步驟5 : 將草醯氯（2 Μ於DCM中，0.16毫升，〇·32毫莫耳）緩慢添 加於含4-氣-3-甲基苯曱酸（27毫克，〇16毫莫耳）之dcm(i 毫升）混合物中。添加DMF(1滴），使混合物在周圍溫度下 攪拌30分鐘且減壓濃縮。將殘留物與吡啶（〇5毫升）混合， 添加化合物15a5(30毫克，0.08毫莫耳）且使混合物在6〇t： 下授拌隔夜。添加NaOH水溶液（1〇 N，0.096毫升，〇 96真 莫耳）及水（0.2毫升），且使混合物在周圍溫度下授掉隔 夜’接著以EtOAc稀釋且以1 N HC1及鹽水洗滌。有機相以 MgS〇4乾燥，經過濾、且減壓濃縮。經製備性純化與 得化合物2196(表2)。
實例16 A 化合物2124之製備，表2 122882.doc • 104 - 200825078
使含化合物15a4(實例15Α)(2·0克，5.8毫莫耳）、溴乙酸 第三丁酯（4.3毫升，29毫莫耳）及〇1卩£八（3.0毫升，17毫莫 耳）之DMF(20^升）混合物在8〇t下攪拌隔夜。以扮〇^稀 釋混合物且以0·5 N KHSO4水溶液、飽和NaHC〇3水溶液及 步驟1 : 鹽水洗條。有機相以MgS〇4乾燥，經過濾且減壓濃縮。使 殘留物經快速層析（梯度；1:9至1:1 EtOAc/Hex)純化，獲 得化合物1 6 a 1。 步驟2 : 於含16al(1.6克，3.7毫莫耳）及DMAP(0.45克，3.7毫莫 耳）之無水吼啶（20毫升）混合物中添加化合物U7(實例 1 Α)(0·90克，5.6毫莫耳）。使混合物在70°c下攪拌隔夜， 接著以EtOAc稀釋並以1 N HC卜飽和NaHC03水溶液及鹽 水洗滌。有機相以MgSCU乾燥，經過濾且減壓濃縮。以1:9 EtOAc/Hex分散，獲得醯胺i6a2。 步驟3 : 在0 C下將二氟乙酸（5宅升）緩慢添加於化合物1 $ a2 (1.5 122882.doc -105· 200825078 克，2·8毫莫耳）及DCM(20毫升）之混合物中。使混合物升 溫至周圍溫度且攪拌隔夜，接著減壓濃縮。使殘留物與 DCM混合且濃縮兩次，接著自水及乙腈凍乾，獲得酸 16a3。 步驟4 : 於含化合物16a3(25毫克，0.05毫莫耳）及HATU(23毫 克，0.06毫莫耳）之DMF(0.5毫升）混合物中添加吡咯啶 (0.005毫升，0.06毫莫耳），接著添加Et3N(0.030毫升，0.22 毫莫耳）。使混合物在J-Kem®執道式搖晃器（250 rpm)上及 在周圍溫度攪動1小時。添加NaOH水溶液（5 N，0.10毫 升，0.5毫莫耳）且在周圍溫度下持續攪動隔夜。以 AcOH(0.1毫升）使混合物酸化，以DMSO(l毫升）稀釋且經 製備性HPLC純化，獲得化合物2124(表2)。
實例16B 化合物2149之製備，表2
於含酸16a3(實例16A)(50毫克，0.1毫莫耳）之DMF混合 物中添加HATU(51毫克，0.14毫莫耳）、苯二胺（11毫克， 0.11毫莫耳）及Et3N(0.063毫升，0·45毫莫耳）。使混合物在 周圍溫度下攪拌隔夜，接著以EtOAc稀釋且以10%檸檬酸 水溶液、水、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗務。有機相以 122882.doc -106- 200825078
MgS04乾燥，經過濾且減壓濃縮。接著使殘留物與 AcOH(l毫升）混合且在l〇〇°C下攪拌1小時。冷卻至周圍溫 度後，以EtOAc稀釋混合物且以飽和NaHC03水溶液、水及 鹽水洗滌。有機相以MgS04乾燥，經過濾且減壓濃縮。使 殘留物（55毫克，0.1毫莫耳）與DMSO(2毫升）、MeOH(l毫 升）及水（〇·15毫升）合併。添加NaOH水溶液（10 N，0.097毫 升，0.10毫莫耳）且使混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。以 TFA使混合物酸化並經製備性HPLC純化，單離出化合物 2149(表 2)。 實例17 NS5B RNA相關之RNA聚合酶活性之抑制作用 依據以下所述方法，試驗本發明代表性化合物對C型肝 炎病毒RNA相關之聚合酶（NS5B)之抑制活性。 HCV His-NS5BA21 聚合酶（SEQ ID NO.l)缺乏 C-端 21 個 胺基酸且以得自大腸桿菌（E. coil)菌株JM109(DE3)中之以 PET-為主之載體的N-端六-組胺酸標籤物表現且如 McKercher 等人，（2004)核酸研究（Nucleic Acids Res.) 32: 422-431中所述般純化。將均質酵素製劑儲存於-20°C 之儲存緩衝液（25 mM Tris/HCI pH 7.5、300 mM NaCl、5 mM DTT、1 M EDTA及 30%(v/v)甘油）中。 純化之His-NS5BA21聚合酶在鈍化之生物素-寡_(u)i2 RNA引子接合至均聚性聚（A)模板期間測量3H_UTp倂入量 之分析中重組。先添加試驗化合物，接著添加受質，接著 添加酵素。反應結束時，添加鏈黴抗生素蛋白 122882.doc -107- 200825078 (streptavidin)閃爍鄰近分析（SPA)珠粒且在TopCount設備 (Packard)自補集之雙股RNA產物定量放射活性。 分析反應之成份為：20 mM Tris-HCI pH 7.5、1 mM TCEP、1 mM EDTA、5 mM MgCl2、0·01% w/v BSA、5% v/v DMSO、10 pg/mL Poly(A)、1 pg/mL 生物素-寡-(U)12、333 nM UTP、0.01 mCi/mL、（300 nM) 3H，UTP、80 單位/毫升Rnasin、12.5 nM His-NS5BA21聚合酶及在大的 濃度範圍内連續稀釋之試驗抑制劑化合物。該分析之進行 係在384-孔盤中於22°C培育1.5 h，且接著以0·5 M EDTA溶 液終止，並以塗佈鏈黴抗生素蛋白之珠粒捕集產物。於各 孔底部添加6 M CsCl後，使該盤於室溫下靜置90分鐘’接 著在TopCount上計數60秒。接著使用所計算之％抑制值， 藉由SAS之非線性回歸例行性NLIN程序測定IC5o、斜率因 子（η)及最大之抑制（Imax)。 實例18 NS5B RNA相關之RNA聚合酶抑制作用之特異性 如 McKercher等人，（2004)核酸研究（Nucleic Acids Res.) 32: 422-431所述般，試驗本發明代表性化合物對脊髓灰質 炎病毒RNA相關之RNA聚合酶及小牛胸腺DNA相關iRNA 聚合酶II之抑制活性。 實例19 以細胞為主之蟲螢光酶通訊基因HCV RNA複製分析 使用WO 2005/028501中所述之分析，試驗本發明之代表 性化合物作為在表現穩定之次基因組HCV複製子之細胞 122882.doc 108 - 200825078 中之C型肝炎病毒RNA複製之抑制劑的活性。 化合物表列 下表列示本發明化合物之代表例。下表1及2中所列之代 表性化合物係依實例1 7之NS5B聚合酶活性抑制分析試 驗’且發現其IC5〇値低於30 μΜ。 各化合物之駐留時間（tR)係使用實例中所述之標準分析 用HPLC條件測量。如熟悉本技藝者所習知，駐留時間值 〆 ' 對特疋之測量條件敏感。因此，即使使用相同之溶劑、流 速線性梯度等條件，在例如不同之HPLC設備上測量時 召日守間值亦可能不同。即使在相同之設備上測量，當 、彳丨如不同之個別HPLC管柱時測量之值亦可能不同， 或在相同設備上及相同之個別管柱上測量’該值可能因不 同時機而在個別測量間有所不同。 表1 R2〆
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化合物 ——----- R2 R5 tR MS /1VT 丰 1001 ~---~~— 〇σχ "~— 丫' 5.8 ^ΙτΑ i Xl 1 404.2 1002 ~~—-_ 丫、 5.2 390,2 122882.doc -109- 200825078 化合物 R2 R5 tR (min) MS (M+H)+ 1003 cf3 Υ' 6.1 465.1 1004 CF, σ Υ'' 7.7 530 1005 IX Br, 丫、 5.7 476.0 1006 Τ' 5.8 475.2 1007 6r"' 丫' 6.0 447.2 1008 φτ. Ο 丫、 7.5 550 1009 cf3 (V'" ΟΗ Τ' 6.6 481 1010 cf3 Ν—^' 丫、 5.6 542 122882.doc -110- 200825078 化合物 R2 R5 tR (min) MS (Μ+Η)+ 1011 σ'. 丫、 5.5 397.2 1012 丫、 5.5 422.2 1013 CN 〇Γ Τ' 5.5 423.2 1014 Cl τ' 6.2 431.2 1015 c丨入〆 Τ' 5.3 432.2 1016 yT Cl Υ' 5.8 432.2 1017 rV' N丫 N sch3 Υ' 5.8 444.2 1018 iy. Υ、 6.7 447.2 1019 Τ' 6.6 447.2 122882.doc -Ill - 200825078 化合物 R2 R5 tR (min) MS (M+H)+ 1020 CH, 方 丫' 6.3 456.2 1021 Τ' 6.2 456.2 1022 Τ' 5.6 411.3 1023 Βγ ότ' Τ' 6.3 475.1 1024 Βχτ' Υ' 6.4 475.1 1025 CN ch3 丫、 5.8 436.2 1026 ▼ Cl 丫' 5.4 446.2 1027 H〇〇c、/^>、 Cl '丫、 5.6 475.1 1028 N—Λ 0-丨 Ο 〇一丨 丫' 5.5 483.3 122882.doc -112- 200825078 化合物 R2 R5 tR (min) MS (M+H)+ 1029 cf3 Me〇一’ Τ' 5.4 548 1030 o Τ' 6.3 482.2 1031 cr' Τ' 6.3 402.1 1032 Cl ότ' Τ' 6.1 431.1 1033 丫、 5.1 512.2 1034 丫、 5.3 542.2 1035 Wn Me〇一’ Υ' 5.7 562.2 1036 cf3 Me〇一/ CH3 丫、 5.8 562 122882.doc -113 - 200825078 表2
化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2001 Η 0 Τ' 7.0 465.1 2002 0 丫'、' ch3 〇 丫、 6.4 507.1 2003 cr、 〇 Τ' 6.5 550.1 2004 h〇 丫'、 ch3 0 Τ' ...Ό、 5.9 509.1 2005 \ \ 、,/、、 V 0 Τ' 7.0 505.1 2006 N \ i 0 Τ' 6.9 491.1 2007 \ s r'、 ch3 0 丫' XX, 7.0 493.1 2008 H〇丫λ 〇 Τ' 5.4 525.1 2009 P;' h,N、ch3 0 Τ' 5.4 577.3 122882.doc -114- 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2010 -CN 0 丫、 6.4 490.2 2011 -I 0 Τ' "Ό,„, 7.1 591.1 2012 \ \ / ' P 〇 0 Τ' 5.3 572.2 2013 , 1 r/ : 〇 Τ' ...XX, 5.2 545.2 2014 1 1 d ： 〇 Τ' 6.2 545.2 2015 ry' OH 〇 Τ' 6.0 588.2 2016 φ ch3 〇 Υ' 5.5 586.3 2017 N A- 0 Τ' 6.0 588.2 2018 、 \ 厂、 0 Τ' 5.8 589,2 122882.doc -115 - 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2019 〇C°v' N CN 〇 丫' 6.6 597.2 2020 、 \ \ /、. rVCH3 ch3 〇 丫、 5.6 600.3 2021 i)： Cl, 〇 Τ' 7.0 606.2 2022 -CH2OH 0 Τ' 5.7 495.2 2023 fN丫 l、、' N^N 0 Υ' ...XX, 5.6 573.2 2024 \ \ \\ ch3 〇 Υ' 7.1 559.2 2025 r )(VCH3 h3c 0 丫' 6.9 573.2 2026 1 1 广N/ : 0 丫、 7.9 594.2 122882.doc -116- 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2027 0 Τ' "Ό·,η, 7.2 595.2 2028 * 1 / : N—N 0 Y' 7.5 595.2 2029 1 1 Γ-Ν〆： 0 Τ' 6.4 564.2 2030 、 、 Γ ΗΝγ〇 s C〇〇H 〇 Τ' 5.7 594.2 2031 σ°ν、、、 0 Τ' 7.9 571.2 2032 \ % r Ό 〇 Τ' 6.2 572.2 2033 〇 Τ' 5.3 572.2 2034 ar 0 Τ' 7.7 601.2 122882.doc •117- 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2035 OMe 0 丫' χκ 7.8 601.2 2036 /\ 〇 Φ OMe 0 丫' "Ό,, 7.8 601.2 2037 0 Τ' 7.2 601.3 2038 o厂' r^N η3ΛΛ〇η3 0 丫' 5.6 601.3 2039 crs^' 0 Τ' 4.9 577.2 2040 w、' VN 0 Υ' 6.2 578.2 2041 h2n 〇 Τ' '"Ό,, 5.4 593.2 2042 h3c Vn 0 丫、 .XX, 5.9 592.2 122882.doc -118 - 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2043 w' 0〜3 〇 丫' "Ό,, 7.8 591.2 2044 0 丫' .'.XX, 7.5 594.2 2045 1 /~"i o 0 丫、 "χχ 4.9 548.3 2046 1 1 / ! H3C 一 N、 3 \ ch3 0 丫' ΧχΗ‘ 4.8 522.2 2047 「厂' 0 Τ' 4.8 2048 1 1 / : HX—N l OMe 0 丫、 4.9 566.3 2049 1 1 / ·· o HO 0 Τ' 4.7 578.3 2050 0 Τ' 4.8 578.3 2051 厂厂1 h3c~\^ ch3 0 Τ' ，tx, 5.1 592.3 122882.doc -119- 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2052 d： 〇 丫' 4.8 564.3 2053 1 1 / ' N一N 〇 Τ' 7.0 546.2 2054 Cr°v' 〇 Τ' 7.5 572.2 2055 H 〇 ch3 6.0 437,2 2056 H s Τ' 6.7 481.2 2057 1 1 0 Τ' 5.0 562.2 2058 1 1 / ; p 〇 Τ' 4.9 576.2 2059 H 0 Υ' ^Ι! 6.0 473.1 2060 〆 ' ☆ ch3 0 丫' 6.9 575.2 2061 1 * / ' N—N NH2 N 〇 Τ' 5.9 562.2 122882.doc -120- 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2062 1 1 / : N一N H2N|/ 〇 丫' ..XX, 6.2 562.2 2063 R j、、 〇 Τ' ..Ό、 5.5 610.2 2064 \ V 厂、 U 〇 丫' '"Ό,η, 7.3 589.2 2065 s〆' N人 u 0 Τ' "Ό,η, 7.6 588.2 2066 1 1 HN厂： ό 0 Τ' 5.1 57L2 2067 1 N人N V Cl 〇 Τ' 7.5 606.2 2068 N 人-CH3 w 0 丫、 6.9 593.2 122882.doc -121 - 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2069 ch3 0 Τ' 6.1 543.1 2070 °\\ Λ Γ人 H3C CH3 〇 丫、 "Ό,η, 6.4 571.1 2071 CH3 0 Τ' ...Ό、 5.8 557.1 2072 1 1 F 0 Τ' 5.2 584.1 2073 N人 \ —/ h3〆 〇 丫' ."XX, 5.4 591.2 2074 H 0 Τ' 6.0 485.1 2075 〇 : Ο 〇 Υ' ".Ό、 5.8 636.1 2076 s厂' N人 w 0 ch3 6.5 566.0 122882.doc -122- 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (M+H)+ 2077 〇\ /一—: U' 0 ch3 5.6 544.1 2078 6' 0 ch3 6.4 544.1 2079 \ 1 / : 〇 〇一^’ 0 ch3 4.8 536.1 2080 \ 1 / : N一N 0 ch3 "Ό、 5.5 518.1 2081 1 1 / : N—N 0 ch3 5.9 518.1 2082 Η 〇 ^COOH ."XX, 5.6 495.1 2083 °、人 U 0 丫、 /vo,H, 5.9 604· 1 2084 〇 Me〇 0 Τ' 7.3 585.2 2085 Η 0 φ h3c ch3 "XX, 5.8 522.1 122882.doc -123 - 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2086 Η 〇 Τ' 7.0 512.9 2087 Η 0 τ' 6.7 473.1 2088 Η 〇 丫' 6.9 537 2089 Η 0 Τ' 6.7 522.9 2090 Η 0 丫、 6.6 479 2091 Η 〇 Υ' 6.5 491 2092 Η 〇 丫、 "X ch3 6.8 473.1 2093 Η 〇 丫、 ，Ό：: 7.0 537 2094 Η 〇 Τ' 6.9 537 2095 Η 〇 丫' ：χχ 6.8 497 2096 Η 〇 Υ' "XX: 6.9 493 2097 Η 〇 Τ' Λ, 6.8 493 122882.doc -124- 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2098 Η 0 丫、 6.8 497 2099 Η 0 Τ' 6.8 540.9 2100 Η 〇 丫、 ">Χ, 6.6 477.1 2101 1 1 厂· υ 〇 ch3 /χχ, 5.6 576.1 2102 χΓ Η2Ν’ \s 〇 丫、 5.2 577.1 2103 xf H3c^^s’ 0 Τ' "Ό,. 6.2 576.1 2104 xf ch3 〇 丫、 ...Ό、 5.4 591.1 2105 H3C— ch3 0 Τ' /'Ό、 5.5 605.1 122882.doc -125 - 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (M+H)+ 2106 HN /^C h3c \ V /、、 〇 丫' 6.2 619.1 2107 〇 丫、 5.5 595.1 2108 \ \ X 〇 Τ' 5.6 596.1 2109 H 0 ch3 5.6 508.1 2110 H 0 r H2N \〇 5.4 480.1 2111 k ( 、 \ 〆、、 1 )Me 0 丫' ...Ό、 5.9 594.2 2112 H 〇 r HO '〇 5.5 481.1 122882.doc 126- 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2113 1 HN^ ： 0 乂 V) 〇 Τ' 6.9 611.2 2114 \ \ r 〔) \ \ 〇 丫、 5.1 580.2 2115 、 \ r \ N 0 丫、 6.2 612.2 2116 \ 、 r 〇 丫、 5.3 598.2 2117 r FT〇 F 〇 Τ' 7.0 598,3 2118 \ 、 r 〇 ^—N 0 Τ' 5.7 546.2 2119 \ S人N \-/ 0 Τ' '.XX, 5.2 577.2 122882.doc -127- 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (M+H)+ 2120 1 /-! HN 1 f^N kj 〇 丫' /vo' 5.8 572.3 2121 1 /-! HN ' H3C-N^\ W 0 丫、 5.3 574.3 2122 H 0 r HN \〇 in3 6.0 494.2 2123 H 〇 Γ、' H3C J 6.6 522.2 2124 H 〇 r G入 6.6 534.2 2125 H 〇 H3c八丫上Q WfT ..Ό、 6.9 536.2 2126 H 〇 Η3、Χ h3c^^ch3 6.9 536.2 2127 H 〇 。乂 7.0 548.2 2128 H 〇 r HN '〇 ό 7.0 548.2 122882.doc -128 - 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2129 Η 〇 0乂 .Ό、 6.2 550.2 2130 Η 〇 ρΧ ΗΟ 5.7 550.3 2131 Η 0 Η3〇-νΧ 、ch3 ch3 "Ό,, 7.2 550.3 2132 Η 0 h3c八 H3C^CH3 "Ό、 7.1 550.3 2133 Η 0 r HN \〇 s η/'η3 5.0 551.3 2134 Η 0 S OMe 6.5 552.2 2135 Η 0 〇 乂 HV 〇 5.6 563.2 2136 Η 0 ό N 5.2 571.2 122882.doc -129- 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2137 Η 〇 〇Η 6.0 578.3 2138 Η 0 r ΗΝ '〇 Ό〇 ...XX, 6.2 578.3 2139 Η 0 V 6.8 578.3 2140 Η 0 OMe "Ό,η, 7.0 580.3 2141 Η 0 V 0 。弋 5.9 591.3 2142 Η 0 ρ 乂。 ΗΝγ° ch3 5.7 591.3 2143 Η 0 Ρ Η^Ν\η3 5.0 591.3 122882.doc -130- 200825078 / 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (M+H)+ 2144 Η 0 V。 ο 〇 6.3 598.2 2145 Η 0 C(^0 cf3 ."a, 7.2 602.2 2146 Η 〇 ...Ό、 6.8 570.2 2147 Η 0 r 9。 F F 7.0 584.2 2148 Η 0 V。 7.0 584.2 2149 Η 0 /、、、 HN^N 5 5.5 553.3 122882.doc -131 - 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2150 Η 0 ΗΝ人 <6 Ν—/ ...Ό、 5.2 554.3 2151 \ ΗΝ厂： 0 0 Τ' 5.2 572.3 2152 1 ΗΝ^ ΗΝ乂 νη2 0 丫、 5.0 576.3 2153 I 1 ΗΝ^-： 〇 τ 6.7 598.3 2154 h3c ( /—·； Ο 〇 Υ' 5.0 578,3 2155 1 1 ΗΝ^ ' Ν人 W 0 Τ' 5.5 578.2 2156 I 人 〇/ ΝΗ in3 〇 Τ' 5.8 551.3 122882.doc •132- 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2157 1 HN^； ◦^S 〇 丫、 "Ό,„, 6.3 572.2 2158 人 〇/ NH 〇 丫、 ...XX, 6.9 593.3 2159 1 人 Ο, NH 人 0 Τ' 6.4 579.3 2160 1 V 〇 丫、 "Ό、 7.4 594.3 2161 HN^ ' Η3σ 〇 Τ' "XX, 6.9 588.3 2162 1 人 〇 丫、 7.1 580.3 2163 1 H广 in3 0 Τ' 6.6 552.3 2164 N=r( άΝΗ 〇 Τ' 5.4 595.3 122882.doc -133 - 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2165 F 〇 Υ' 5.4 613.3 2166 I ΗΝ^ ' ο人，3 〇 Τ' ..Ό、 6.1 565.3 2167 。人ο 0 Τ' 6.4 591,3 2168 ΗΝ^-= 。人 人 0 Τ' /'Ό、 6.7 593.3 2169 \ \ r ΗΝ. 0 Τ' XX, 6.0 588.3 2170 1 ΗΝ^ d 0 丫、 5.9 605.3 2171 厂Η Ν一 Ν L 〇ν Ν 0 Τ' '.'XX, 6.0 547.2 2172 I 厂i ΙΓΛ 0 丫、 ，χχ。. 5.7 547.2 122882.doc -134· 200825078
化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2173 〇 丫、 6.4 596.3 2174 厂i Ο 〇 丫' 5.0 562.3 2175 1 1 / ' ο 〇一^’ 0 Τ' 4.8 640.1 2176 I ΗΝ^ ： V Cl 〇 Τ' 6.8 605.2 2177 1 ΗΝ^ ! II CI 0 丫、 6.7 606.2 2178 I I / · ΗΝ 1 V 0 Υ' 7.6 605.2 2179 1 ΗΝ^ φ 巳r 0 Τ' χκ 7.9 650.2 122882.doc -135 . 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2180 HN^ Λ 〇 丫、 .’Ό、 5.9 656.3 2181 1 厂i 0 丫、 5.6 546.3 2182 1 HN^ ： ch3 0 丫、 6.2 599.3 2183 1 /—: P h2n 〇 Τ' 5.7 571.3 2184 1 kJ 0 Τ' 6.2 572.3 2185 HV^ ch3 0 Υ' ..'XX, 5.8 601.3 2186 〇 Τ' 7.2 565.2 122882.doc -136- 200825078 化合物 R23 X R5 R6 ίκ (min) MS (Μ+Η)+ 2187 1 η3〇Αν 厂： 入 1 · ch3 0 丫' 7.5 579.3 2188 H3C、n/"： H3C^ 0 丫' 7.5 579.3 2189 1 h3cAn 厂： 入 h3c^ 0 Τ' ..O' 7.8 5933 2190 1 1 / ' HN , Λ Cl 0 Τ' 7.5 605.2 2191 1 HN 厂i —N x> 0 Τ' 5.6 578.2 2192 1 HN^ 0 丫、 /χχ, 6.3 635,2 2193 * ri N—N H3c-V 〇 Τ' 7.0 559.2 2194 1 1 / ; /—N il」 〇 丫' 4.8 577.3 122882.doc -137- 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2195 Η 0 丫、 6.1 543.0 2196 Η 0 丫、 "α: 6.1 493.1 2197 1 厂： Ν一 Ν /〇-νη2 Ν 2 0 丫' 5.0 561.2 2198 1 厂i Ν—Ν η2ν-^ν^ 0 丫' 5.3 561.2 2199 /τ厂1 (>νη2 0 Τ' 5.0 577.2 2200 ΗΝ〆 Ν^ kJ 1 —! 1] 0 Τ' 5.0 571.2 2201 ΗΝ^~ Ν I _1 1 1 \〇Me 0 Τ' ...Ό、 5.6 602.2 2202 I Ν—Ν H3C 乂 0 Τ' 5.1 575.2 2203 1 ι / ' ΗΝ 一 Ν ο-Ο 0 Τ' 5.6 563.2 122882.doc -138 - 200825078 化合物 R23 X R5 R6 tR (min) MS (M+H)+ 2204 1 1 / ·· N—N ~CH3 N 0 丫、 ..O' 6.1 561.1 2205 0 Τ' 5.1 596.2
122882.doc -139- 200825078 序列表 <110>德商百靈佳殷袼翰國際股份有限公司 <12〇>病毒聚合酶抑制劑
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Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val Pro 1 5 i〇 15
Arg Gly Ser His Met Ser Met Ser Tyr Thr Trp Thr Gly Ala Leu lie 2〇 25 30
Thr Pro Cys Ala Ala Glu Glu Ser Gin Leu Pro lie Asn Ala Leu Ser 35 40 45
Asn Ser Leu Val Arg His Arg Asn Met Val Tyr Ser Thr Thr Ser Arg 50 55 60
Ser Ala Ala Leu Arg Gin Lys Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu Gin Val 65 7 0 75 80
Leu Asp Asp His Tyr Arg Asp Val Leu Lys Glu Met Lys Ala Lys Ala 85 90 95
Ser Thr Val Lys Ala Lys Leu Leu Ser Val Glu Glu Ala Cys Lys Leu 100 105 110
Thr Pro Pr〇 Hi曰 Ser Ala Lys Ser Lys Phe Gly Tyr Gly Ala Lys Asp 115 120 125
Val Arg Asn Leu Ser Ser Lys Ala Val Asp His lie Arg Ser Val Trp 130 135 140
Lys Asp Leu Leu Glu Asp Thr Glu Thr Pro lie Asp Thr Thr lie Met 145 150 155 160
Ala Lys Asn Glu Val Phe Cys Val Gin Pro Glu Lys Gly Gly Arg Lys 165 170 175
Pro Ala Arg Leu lie Val Phe Pro Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu 180 185 190
Lys Met Ala Leu Tyr Asp Val Val Ser Thr Leu Pro Gin Ala Val Met 195 200 205
Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin Tyr Ser Pro Lys Gin Arg Val Glu Phe 210 215 220
Leu Val Asn Ala Trp Lys Ser Lys Lys Cys Pro Met Gly Phe Ser Tyr 225 230 235 240 122882-序列表.doc 200825078
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Glu Glu Ser lie Tyr Gin Cys Cys Asp Leu Ala Pro Glu Ala Arg Gin 260 265 270
Ala lie Lys Ser Leu Thr Glu Arg Leu Tyr lie Gly Gly Pro Leu Thr 275 280 285
Asn Ser Lys Gly Gin Asn Cys Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly 290 295 300
Val Leu Thr Thr Ser Cys Gly Asn Thr Leu Thr Cys Tyr Leu Lys Ala 305 310 315 320
Ser Ala Ala Cys Arg Ala Ala Lys Leu Gin Asp Cys Thr Met Leu Val 325 330 335
Asn Gly Asp Asp Leu Val Val 工le Cys Glu Ser Ala Gly Thr Gin Glu 340 345 350
Asp Ala Ala Asn Leu Arg Val Phe Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser 355 360 365
Ala Pro Pro Gly Asp Leu Pro Gin Pro Glu Tyr Asp Leu Glu Leu lie 370 375 380
Thr Ser Cys Ser Ser Asn Val Ser Val Ala His Asp Ala Ser Gly Lys 385 390 395 400 f
Arg Val Tyr Tyr Leu Thr Arg Asp Pro Thr Thr Pro Leu Ala Arg Ala 405 410 415
Ala Trp Glu Thr Ala Arg His Thr Pro lie Asn Ser Trp Leu Gly Asn 420 425 430 lie lie Met Tyr Ala Pr〇 Thr Leu Trp Ala Arg Met Val Leu Met Thr 435 440 445
His Phe Phe Ser lie Leu Leu Ala Gin Glu Gin Leu Glu Lys Ala Leu 450 455 460
Asp Cys Gin lie Tyr Gly Ala Cys Tyr Ser lie Glu Pro Leu Asp Leu 465 470 475 480
Pro Gin lie lie Glu Arg Leu His Gly Leu Ser Ala Phe Ser Leu His 485 490 495
Ser Tyr Ser Pro Gly Glu lie Asn Arg Val Ala Ser Cys Leu Arg Lys 500 505 510
Leu Gly Val Pro Pro Leu Arg Val Trp Arg His Arg Ala Arg Ser Val 515 520 525
Arg Ala Lys Leu Leu Ser Gin Gly Gly Arg Ala Ala Thr Cys Gly Lys 530 535 540
Tyr Leu Phe Asn Trp Ala Val Arg Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro lie 545 550 555 560
Pro Ala Ala Ser Arg Leu Asp Leu Ser Gly Trp Phe Val Ala Gly Tyr 565 570 575
Asn Gly Gly Asp lie Tyr His Ser Leu Ser Arg Ala Arg Pro Arg 580 585 590 122882-序列表.doc

Claims (1)

  1. 200825078 十、申請專利範圍： 式⑴之化合物： R2〆
    (I) 其中： X係選自〇及s ; 2 R為Het ’其視情況經1至5個R2G取代基取代，其中R20在 各例中獨立選自： a) _基、氰基或硝基； b) R7、-C(=〇)_R7、_C( = 〇)_〇_R7、-〇_R7、-S-R7、 -SO-R7、_S〇2_R7 …（Ci6)伸烷基 _r7、_(Ci6)伸烷 基-C( = 〇)-R7、_(Cn6)伸烷基 _C( = 〇)_〇_R7、_(Ci-6) 伸烧基-O-R7、-(Cu)伸烷基-S-R7、-(Cu)伸烷 基-SO-R7 或-(Cw)伸烷基 _s〇2-R7 ; 其中R7在各例中獨立選自H、（Cl 6)烷基、（C2_6) 烯基、（C2-6)炔基、（c^)鹵烷基、（C3-7)環烷基、 芳基及Het ; 其中（Cu)烷基係視情況經1或2個獨立選自-oh、 -〇-(Cb6)烧基、氰基、COOH、-NH2、 院基、-nh(c3_7)環烧基、_N((Cl4)烧基）(c37)壤 院基及-NGC〗·4)烷基）2之取代基取代；及 其中芳基及Het各視情況經1至3個各獨立選自卞 122882.doc 200825078 列之取代基取代： i) 鹵基、氰基、氧代基（oxo)、硫代基 (thioxo)、亞胺基、-OH、-CKCu)燒基、-0-(Ci-6) _烧基、（C3-7)環烧基、（C〗_6)鹵烧 基、-0( = 0)-((^-6)烷基、-SOKCu)烷基-、 C( = 0)_NH2、-C( = 0)_NH (Cw)烧基、-c( = 0)-N((Ci.4)烧基）2、-C( = 0)-NH (C3-7)環烧基、 - ε(=ο)-Ν(((^.4)烷基）（c3.7)環烷基、_Nh2、 烷基、-NQCh)烷基）2、-NH(C3_7) 環烧基、-N((CN4)烧基）（c3.7)環烧基或-NH-CpOKCw)烷基； ii) (Cu)烷基，視情況經-OH、；(；完基 或- 0- (Ci_6)烧基取代；及 iii) 芳基或Het，其中芳基及Het各視情況經_基 或（Ci.6)烧基取代；及 C) -N(R8)R9 、 -C( = 0)-N(R8)R9 、 -O-C(^O). n(r8)r9、-so2-n(r8)r9、-(Cb6)伸烷基 _ N(R8)R9、-(Cu)伸烷基-C( = 0)-N(R8)R9、、 伸烧基- 0-C( = 0)-N(R8)R9、或-(Cu)伸烧基 n(r8)r9，其中 R8在各例中獨立選自H、（C〗·6)烷基及（C3·7)壤烧 基；及 R9在各例中獨立選自R7、-(Ci.6)伸烷基、y、 -SO2-R7 、 -C( = 0)-R7 、 -C( = 0)0 反 7 122882.doc 200825078 -C(=0)N(R8)R7;其中R7及R8如上述定義； R3係選自Η、鹵基、（Cw)烷基、-CKCw)烷基、-SJCw) 烷基、-NH2、-N^Cw)烷基、-NH(C3.7)環烷基、 -N((Cb4)烷基）（C3-7)環烷基及-N((Cb4)烷基）2 ; R5為Η、（C丨·6)烷基、（C3-7)環烷基或Het ;該（Ci-6)烷基及 Het各視情況經1至4個各獨立選自（Cl_6)烷基、 Het、-OH、-COOH、-(：(=0)-((：].6)烷基、-C(二0)-0- (Ci_6)烧基、-S〇2(Ci_6)烧基及- CpC^-lN^R51)!^52之取 代基取代； 其中R51為Η、（Cw)烷基或（C3-7)環烷基；及 R為H、（Ci_6)少元基、（^3-7)¾燒基、芳基、Het、芳 基-(Ci-3)烧基-或Het^Cu)烧基-; 其中該（Cw)烧基、（C3_7)環烧基、芳基、Het、芳 基-(Cy)烧基·及Het-(C〗.3)烧基各視情況經1至3 個各獨立選自下列之取代基取代：（Ci 6)烷基、 (C〗-6)鹵烷基、_基、氧代基、-〇H、_〇(Ci 6)垸 基、-NH2、-NtKCw)燒基、_N((Cn6)燒基）2、 -NH(C3_7)環烧基、-Ν(((^·4)烷基）（c3_7)環烷基、 -cpoxcw)燒基及-NHC(=〇HCi6)烷基； 其中（C^6)烷基視情況經OH取代； 或R51及R52與其所連接之N一起鍵聯形成4_至7_員雜 環，視情況另含有1至3個各獨立選自N、〇及3之雜 原子，其中各S雜原子可獨立且若可能可以氧化態 存在，因而進而與一或二個氧原子鍵結形成扣或 122882.doc 200825078 so2 基； 其中該雜環視情況經1至3個各獨立選自下列之取 代基取代：（C!·6)烷基、（C!·6)鹵烷基、鹵基、氧 代基、·ΟΗ、·0((：!.6)烷基、-NH2、烷 基、-NCCCu)烷基）2、-NH(C3.7)環烷基、_N((Ci4) 统基）(c3_7)環烧基、-C(=0)(Ci 6)烷基及 •NHChOHCu)烷基； /
    其中該（C!·6)烷基視情況經〇H取代； R為（C3-7)環烧基或芳基； 該（C3·7)環烷基及芳基各視情況經}至5個各獨立選自 鹵基、（α·6)烷基、（Cl-6)鹵烷基、（ -加、别、-0爪4)烧基及_^4)院基^取^取 代；及 Het為具有1至4個各獨立選自0、N及S之雜原子之心至7_ 員飽和、不飽和或芳族雜環’或具有若可能⑴個 各獨立選自〇、NAS之雜原子之7•至14_員飽和、不 飽和或芳族雜多環；其中各N雜原子可獨立且若可 能可以氧化態存在’因此進而與一個氧原 成Ν·氧化物基’且其中各s雜原子可獨立且若；能 可以乳化態存在，因此進而與_或二個 形成so或s〇2基； ’、鍵、、、° 但限制條件為當R2選自下列 122882.doc 200825078
    及
    X為〇 ; R3為Η ;且R5為Η時； 則R6不為
    或其鹽或酯。 2·如請求項1之化合物，其中X為0。 3·如請求項1之化合物，其中X為s。 4 ·如明求項1至3中任一項之化合物，其中R2為Het，其中 Het為含有丨至3個各獨立選自〇、N&s之雜原子之弘或卜 員雜環，或含有1至3個各獨立選自〇、n及S之雜原子之 9-或10-員雙環雜多環；其中Het視情況經丨至5個r2〇取代 基取代，其中R20如請求項1之定義。 5·如請求項4之化合物，其中R2為選自下式之Het:
    其中Het係視情況經丨至”固尺^取代基取代，其中r2〇如請 求項1之定義。 6·如請求項5之化合物，其中R2為下式之^^丈 122882.doc 200825078
    其中Het視情況經1至3個R20取代基取代； 其中R2()係選自： a)鹵基或氰基； b) R 、-(Ci-6)伸烷基
    R '-(Cu)伸烷基-R7、-C(=〇)-r7、 R7、-S02-R7、 S〇2-R7 ； 其中R7在各例中獨立選自Η、（Ci_6)烷基、（qy烯 基、（Cw)鹵烷基、（c3-7)環烷基、芳基及Het; 其中Het為含有丨至4個各獨立選自N、〇及8之雜原子 之5-或6-員雜環，或Het為含有丨至4個各獨立選自N、 〇及S之雜原子之9_或10_員雜多環；其中各N雜原子 可獨立且若可能可以氧化態存在，因而可進而與一 個氧原子鍵結形成N_氧化物基，且其中各s雜原子可 獨立且若可能可以氧化態存在，因而可進而與一或 二個氧原子鍵結形成SO或so2基； 其中（Ci·6)烷基視情況經1或2個各獨立選自、_〇_ (C!·6)燒基及C00H之取代基取代； 其中芳基及Het各視情況經1至3個各獨立選自函基、 氰基、氧代基、亞胺基、-OH、-〇_(Cl-6)烷基、 -NH2、_NH(Cle4)烷基、_N((Cl-4)烷基）2、_nh_c(=〇) (CN4)烧基、（Cu)烷基及Het之取代基取代，其中Het 為含1至4個各獨立選自n、〇及S之雜原子之5-或6-員 122882.doc 200825078 雜環；及 c) -(ci-6)伸烷基-N(R8)R9 或-(CK6)伸烷基-C(=0)_N(R8) R9，其中 R8在各例中獨立選自Η及（(^·6)烷基；及 R9在各例中獨立選自R7、_S〇2_R7、_c( = 〇)-R7、 •C卜〇)〇R7及_C( = 〇)N(R8)R7 ;其中R7及尺8如上述定 義。 7·如凊求項1之化合物，其中R2為下式之基：
    其中R23為R20 ;且 R2G如請求項1之定義。 如請求項6之化合物，其中R2為下式之基：
    其中R23為R2G ;且 R2()係選自： a) _基或氰基； CH2-0-R7、-S02-R7、 儿避自Η、（Ci_6)烷基、（c2.6)稀 ((：3-7)環烷基、苯基及Het ;其中 b) R7 - -CH2-R7 > -C(=〇).^7 -CH2-S-R7或-CH2-S02-R7 ; 其中R7在各例中獨立選自 基、（Cb6) _ 烷基、（Cuh 122882.doc 200825078 Het係選自下列：
    其中（Cw)烷基視情況經1或2個各獨立選自-OH、 烷基及COOH之取代基取代；及 其中苯基及Het各視情況經1至3個各獨立選自_基、 氰基、氧代基、亞胺基、-OH、-0-((^6)烷基、 NH2、烷基、-NGCw)烷基）2、-NH-CpOXCw) 〇H 烧基、（Cu)烧基及之取代基取代；及 c) -CH2-N(R8)R9或一CH2-C(=〇)-N(R8)R9,其中 122882.doc 200825078 R8在各例中獨立選自Η及（(^_6)烷基；且 R9在各例中獨立選自R7、-S02-R7、-C(=0)-R7、 -C(=0)0R7& _C(=0)N(R8)R7 ;其中 R7 及 R8如上述定 義。 9.如請求項6之化合物，其中R2為下式之基：
    其中R23為R2G ;且 R2()係選自： b) -CH2-R7、-CH2CH2-R7、-CH2-0-R7、-CH2-S-R7 或 -CH2-S02-R7 ; 其中R7為Het ;其中Het係選自：
    122882.doc -9- 200825078
    其中Het係視情況經丨至3個各獨立選自鹵基、氰基、 氧代基、亞胺基、-OH、-〇-(Cl-6)烷基、-NH2、 -νη((^-4)烷基、_N((Cl 4)烷基）2、_nh_c(=〇)(Ci-4)烷 广Γ 基、（C!·6)烷基及之取代基取代；及 c) -CH2-N(R8)R9 ’ 其中 R8在各例中獨立選自Η及（c^)烷基；及 R9為R7，其中R7如上述定義。 10·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3係選自η及鹵 基。 11.如請求項10之化合物，其中R3為Η。 12·如請求項中任一項之化合物，其中R5為（Ci6)烷基。 13.如請求項12之化合物，其中尺5為丨_甲基乙基。 14·如請求項i至3中任一項之化合物，其中R5為經Het、 -COOH 或-C(=0)-N(R51)R52 取代之（Ci_4)烷基，其中該Het 為含有1至4個N雜原子之5-或6-員雜環，或Het為含有1至 4個N雜原子之9-或ίο·員雙環雜多環； 其中R51為Η或（Cu)烷基，且R52係選自Η、（Cu)烷基、 122882.doc -10 - 200825078 (C3_7)環烷基、Het 及 Het^Cu)烷基-; 其中該（C!·6)烷基係視情況經1或2個各獨立選自 烷基及-NQC^)烷基）2之取代基取代； 其中該Het及Het^Ci·3)烧基·之Het部分各獨立為含有工 至3個各獨立選自N、Ο及S之雜原子之5-或6-員雜環， 其中該Het及HetJCu)烷基-各視情況經1至3個各獨立 選自鹵基、氧代基、-OH、（(：1·6)烷基、（Ci 6) _貌 基、-(0=0)((^-6)院基、-NaCK)烧基）2及 _Nh(c = 〇) (C!_6)烷基之取代基取代， 其中該（Ci_6)烷基係視情況經OH取代； 或R51及R52與其所連接之N一起鍵聯形成4_至7_員雜環， 視情況另含有1至3個各獨立選自N、〇及8之雜原子，其 中各S雜原子可獨立且若可能可以氧化態存在，因而進 而與一或二個氧原子鍵結形成SO或S02基： 其中雜環視情況經1至3個各獨立選自下列之取代基取 代4基、氧代基、-OH、-(Cl.6)烧基、_(Ci 6)函烧 基（C 〇)(ci-6)院基、-NGCu)炫基）2 及 _NH(c = 〇) (C!_6)烷基； 其中該（C 烷基視情況經OH取代。 15.如凊求項1至3中任一項之化合物，其中r6為⑹7)環烷 基，視情況經丨至5個各獨立選自鹵基、（Ci6)烷基、（Gy 齒燒基、（c3.7)環院基、_0H、_SH、_〇_(Ci 4)烧基及各 (C!·4)烷基之取代基取代。 122882.doc -11 - 200825078 XT' 16·如請求項15之化合物，其中R6為hc、， 17·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R6為芳基，視情 況經1至5個各獨立選自鹵基、（Cu)烷基、（Ci 6)鹵烧 基、（C3.7)環烷基、-oh、-SH、-CKCw)烷基及 _s_(Ci 4) 烷基之取代基取代； 但限制條件為若R2係選自下列：
    及 x為〇 ; R3為Η ;且R5為Η時；
    18 ·如清求項17之化合物，其中R6為苯基，視情況經1至3個 各獨立選自鹵基、（Cw)烷基、（C3_7)環烷基及烷 基之取代基取代； 但限制條件為當R2係選自下列：
    X為0 ; R3為Η ;且R5為Η時； 則R6不為
    122882.doc -12 - 200825078 19.如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽或 醋，其係作為醫藥。 20· —種醫藥組合物，包含治療有效量之如請求項丨至a中 任一項之化合物或其醫藥可接受鹽或酯；及一或多種醫 樂可接受載劑。 — 21.如請求項20之醫藥組合物，$包含至少一種其他抗病毒 劑。 (22. —種如請求項2〇或21之組合物之用途，係用於製造—種 用於治療已經感染或處於感染風險之哺乳動物c型肝炎 病毒感染之醫藥。 23· —種如請求項丨至18中任一項之化合物之用途，係用於 製造-種用於治療已經感染或處於感染風險之哺乳動物 C型肝炎病毒感染之醫藥。 24. ^種製造物件，其包含一種可有效治療c型肝炎病毒感 染之組合物；及包含一個標籤指示該組合物可用於治療 (j C型肝X病毒感染的包裝材料；其中該組合物包含如請 求項1至18中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽或酯。 25. -種抑制C型肝炎病#複製之體外方法，其包含在抑制c 型肝炎病毒複製之條件下使病毒暴露於有效量之如請求 項1至18中任一項之化合物或其鹽或酯中。 26一種如請求項1至18中任-項之化合物或其鹽或醋之用 途，係用於製造供抑制C型肝炎病毒之製劑。 122882.doc 200825078 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 122882.doc
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