CN117999257A

CN117999257A - 具有病毒增殖抑制活性的双环杂环衍生物及含有其的药物组合物

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Publication number: CN117999257A
Application number: CN202280062374.9A
Authority: CN
Inventors: 垰田善之; 上原彰太; 酒匂佑介; 平井啓一朗
Original assignee: Hokkaido University NUC; Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Hokkaido University NUC; Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2021-09-17
Filing date: 2022-09-15
Publication date: 2024-05-07

Abstract

本发明提供一种显示冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性的化合物或其制药上可接受的盐及含有所述化合物或其制药上可接受的盐的药物组合物。式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐(式中，碳原子a和碳原子b各自为构成环A的碳原子；环A为取代的芳香族碳环等；R¹为取代或未取代的芳香族杂环基等；R²为取代或未取代的6元芳香族碳环基等；m为1等；R^5a各自独立地为氢原子等、R^5b各自独立地为氢原子等；n为1等；并且R^4a为氢原子等、R^4b为氢原子等)。

Description

具有病毒增殖抑制活性的双环杂环衍生物及含有其的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种显示冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性的化合物及含有显示冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性的化合物的药物组合物。

背景技术

属于套式病毒目(Nidovirus)冠状病毒科正冠状病毒亚科的冠状病毒具有约30kb的基因组大小，是已知的RNA病毒中最大级的单链+链RNA病毒。冠状病毒可分类为α冠状病毒属、β冠状病毒属、γ冠状病毒属及δ冠状病毒属这四种，作为感染人的冠状病毒，已知有α冠状病毒属的两种(HCoV-229E、HCoV-NL63)及β冠状病毒属的五种(HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2)，共计七种。其中的四种(HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43)为感冒的病原体，其余的三种为引起重症肺炎的重症急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)及新型冠状病毒(SARS-CoV-2)。

新型冠状病毒传染病(COVID-19)迅速在国际社会上蔓延，在2020年3月11日由WHO声明为流行病。在2022年9月6日时确认到的感染人数为6亿人以上，死亡人数达到650万人以上(非专利文献1)。作为SARS-CoV-2的主要感染途径，报道了飞沫感染、接触感染及气溶胶感染，确认了SARS-CoV-2与气溶胶一起在空气中持续漂浮3小时左右并且维持感染力(非专利文献2)。潜伏期间为2至14天左右，发热(87.9％)、干咳(67.7％)、疲倦感(38.1％)、痰(33.4％)等感冒样症状是典型的(非专利文献3)。在重症例中，会发生由急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、间质性肺炎等导致的呼吸衰竭。另外，还报道了肾功能衰竭、肝功能衰竭等多器官衰竭。

在日本，基于现有药的药物重新定位，作为抗病毒药的瑞德西韦、作为抗炎药的地塞米松、作为类风湿药的巴瑞替尼已作为针对COVID-19的治疗药而获得批准，在2022年1月追加批准了作为抗IL-6受体抗体的托珠单抗。另外，在2021年7月，作为抗体鸡尾酒疗法的Ronapreve(卡西瑞单抗(casirivimab)/伊德维单抗(imdevimab))获得特批，在2021年9月，索托维单抗(sotrovimab)获得特批，在2021年12月，莫诺拉韦(Molnupiravir)获得特批，在2022年8月，恩适得(Evusheld)(替沙格韦单抗(tixagevimab)/西加韦单抗(cilgavimab))获得特批。但是，在这些药剂中，存在因药物相互作用、妊娠禁忌等而控制临床使用的情况，期待开发成为新的治疗选项的治疗药。

冠状病毒若感染细胞，则合成两种多聚蛋白。在这两种多聚蛋白中，包含制作病毒基因组的复制复合体、以及两种蛋白酶。蛋白酶将由病毒合成的多聚蛋白切断，并起到为了使各种蛋白质发挥功能所不可或缺的作用。两种蛋白酶中，3CL蛋白酶(主蛋白酶)承担大部分的多聚蛋白的切断(非专利文献4)。

作为以3CL蛋白酶为靶标的COVID-19治疗药，2021年6月由Pfizer公司实施的作为PF-00835231的前药的Lufotrelvir(PF-07304814)的1b期临床试验的完成被登载于ClinicalTrials.gov(NCT04535167)。另外，在2021年3月，Pfizer公司宣布了开始针对新型冠状病毒传染病的治疗药PF-07321332的1期临床试验。PF-00835231、Lufotrelvir及PF-07321332的结构式如下所示，化学结构与本发明化合物不同(非专利文献5、非专利文献10和非专利文献11、以及专利文献1和专利文献2)。

PF-00835231：

【化学式1】

Lufotrelvir(PF-07304814)：

【化学式2】

PF-07321332：

【化学式3】

在2021年12月，PAXLOVID(TM)在美国获得紧急使用许可，在2022年2月10日，Paxlovid(注册商标)组合包装在日本获得特批。

另外，作为以3CL蛋白酶为靶标的COVID-19治疗药，2021年8月由PardesBiosciences公司实施的PBI-0451的1期临床试验的开始被登载于ClinicalTrials.gov(NCT05011812)。PBI-0451的结构式如下所示，化学结构与本发明化合物不同(非专利文献12)。

【化学式4】

关于针对以3CL蛋白酶为靶标的COVID-19治疗药的抗性突变，并未获得充分的证据。

具有3CL蛋白酶抑制活性的化合物已被非专利文献5至非专利文献8以及非专利文献13至非专利文献16所公开，但在任意文献中均没有记载或暗示与本发明相关的化合物。

具有Ρ2X₃受体抑制作用的衍生物已被专利文献1所公开，但没有关于3CL蛋白酶抑制活性及抗病毒效果的记载或暗示。另外，非专利文献9以及专利文献2和专利文献5至专利文献8中记载了具有与本发明化合物类似结构的化合物，但没有关于3CL蛋白酶抑制活性及抗病毒效果的记载或暗示。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2012/020742号

专利文献2：国际公开第2018/107112号

专利文献3：国际公开第2021/205298号

专利文献4：国际公开第2021/250648号

专利文献5：国际公开第2015/003879号

专利文献6：国际公开第2020/261114号

专利文献7：美国专利第6242452号说明书

专利文献8：日本专利特开第2002-308774号公报

非专利文献

非专利文献1：“COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science andEngineering at Johns Hopkins University”、[online]、Johns Hopkins University、[2022年9月6日检索]、网址<URL:https://coronavirus.jhu.edu/map.html>

非专利文献2：The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE(2020年)、第382卷、1564～1567页

非专利文献3：“Report of the WHO-China Joint Mission on CoronavirusDisease 2019(COVID-19)”、[online]、2020年2月28日、WHO、[2021年2月8日检索]、网址<URL:https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf>

非专利文献4：Science(2003年)、第300卷、1763～1767页

非专利文献5：“A comparative analysis of SARS-CoV-2antiviralscharacterizes 3CLproinhibitor PF-00835231as a potential new treatment forCOVID-19”、Journal of Virology、[online]、2021年4月26日、[2022年2月15日检索]、网址<URL：https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01819-20><doi：10.1128/JVI.01819-20>

非专利文献6：Cell Research(2020年)、第30卷、678～692页

非专利文献7：Science(2020年)、第368卷、409～412页

非专利文献8：ACS Central Science(2021年)、第7卷、第3期、467～475页

非专利文献9：European Journal of Medicinal Chemistry(2019年)、第172卷、109～130页

非专利文献10：261st Am Chem Soc(ACS)Natl Meet·2021-04-05/2021-04-16Virtual,Abst 243

非专利文献11：Science(2021年)、第374卷、1586～1593页

非专利文献12：“Discovery and Development of PBI-0451”、[online]、2022年3月24日、35th International Conference on Antiviral Research(ICAR)、[2022年4月5日检索]、网址<URL：https://ir.pardesbio.com/static-files/fc7c4f8c-e0bd-4b97-8c9c-eff09bafd4db>

非专利文献13：Molecules(2020年)、第25卷、3193页

非专利文献14：Molecules(2020年)、第25卷、3920页

非专利文献15：European Journal of Medicinal Chemistry(2020年)、第206卷、112711页

非专利文献16：Journal of the American Chemical Society(2022年)、第144卷、2905～2920页

发明内容

发明所要解决的问题

本发明的目的在于提供一种具有冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性的化合物。优选地，本发明提供一种具有抗病毒作用、尤其是冠状病毒的增殖抑制作用的化合物及含有该化合物的药物。

用于解决问题的手段

本发明涉及以下内容。

(1”’)一种式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

【化学式5】

(式中，碳原子a和碳原子b各自为构成环A的碳原子；

环A为

【化学式6】

所示的环

(式中，碳原子a表示式(I)中的碳原子a；

碳原子b表示式(I)中的碳原子b；

R^3a为氢原子、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代的氨基、卤素、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基或者取代或未取代的非芳香族杂环氧基；

R^3b和R^3b’各自独立地为氢原子、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代的氨基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基或者取代或未取代的非芳香族杂环氧基；

R⁸和R⁸’各自独立地为氢原子、卤素、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷氧基；或者，

R^3a和R⁸以及R^3b和R⁸可与各自键合的碳原子一起形成取代或未取代的芳香族碳环或者取代或未取代的芳香族杂环；

R⁶为氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、羟基或者氰基；

R⁷为氢原子、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基亚砜基(alkylsulphoxi)、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、羧基、甲酰基或者氰基；

R^7’和R^9’各自独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基；

R^3b和R^7’可与各自键合的原子一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；

R⁹各自独立地为卤素、羟基、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷氧基；

s为0、1或2；并且

p为1、2或3)；

R¹为取代或未取代的含氮芳香族杂环基、取代或未取代的含氮非芳香族杂环基或者取代或未取代的氨基甲酰基；

R²为取代或未取代的6元芳香族碳环基或者取代或未取代的6元芳香族杂环基；

n为0或1；

R^4a为氢原子或者取代或未取代的烷基；

R^4b为氢原子或者取代或未取代的烷基；或者，R^4a和R^4b可与各自键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环或者取代或未取代的非芳香族杂环；

m为0、1或2；

R^5a各自独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基；并且

R^5b各自独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基)，其中，所述化合物不包括R¹为取代或未取代的氨基甲酰基、且R^3a和R^3b为取代或未取代的噁唑基或者取代或未取代的噻唑基的化合物。

(2”’)根据上述项目(1”’)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为

【化学式7】

所示的环

(式中，碳原子a、碳原子b、R^3a、R^3b、R⁶、R⁷、R^7’、R⁸、R⁹、R^9’、s和p与上述项目(1”’)同义。

(3”’)根据上述项目(1”’)或(2”’)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^3a和R^3b各自独立地为

【化学式8】

所示的基团或者取代的氨基

(式中，Y为CR^10hR^10h’或O；

t为0至5的整数；

R^10a各自独立地为卤素、氰基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环羰基、取代或未取代的亚砜基亚氨基或者取代或未取代的亚氨基亚磺基；或者，

与邻接的碳原子键合的两个R^10a可一起形成取代或未取代的芳香族杂环或者取代或未取代的非芳香族杂环；

R^10b、R^10b’、R^10c、R^10c’、R^10d、R^10d’、R^10e、R^10e’、R^10f、R^10f’、R^10g、R^10g’、R^10h、R^10h’、R¹⁰ⁱ、R^10i’、R^10j和R^10j’各自独立地为氢原子、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基或者取代或未取代的芳香族杂环基；

R^10b和R^10b’、R^10c和R^10c’、R^10d和R^10d’、R^10e和R^10e’、R^10f和R^10f’、R^10g和R^10g’、R^10h和R^10h’、R¹⁰ⁱ和R^10i’、以及R^10j和R^10j’可各自独立地与键合的碳原子一起形成氧代、取代或未取代的非芳香族碳环或者取代或未取代的非芳香族杂环；

R^10b和R^10c、R^10c和R^10d、R^10d和R^10e、R^10f和R^10g、R^10g和R^10h、R^10h和R¹⁰ⁱ、以及R¹⁰ⁱ和R^10j可各自独立地与各自键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族杂环、取代或未取代的芳香族碳环或者取代或未取代的非芳香族碳环；

R^10b和R^10d、R^10b和R^10e、R^10c和R^10e、R^10f和R^10h、R^10f和R¹⁰ⁱ、R^10f和R^10j、R^10g和R¹⁰ⁱ、R^10g和R^10j可各自独立地分别一起形成(C1-C4)交联，并且构成该交联的碳原子中的一个可被氧原子或氮原子取代；构成该交联的碳原子各自独立地被选自R^a的取代基取代、构成该交联的氮原子被选自R^b的取代基取代；

R^a为氢原子、卤素、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷氧基；并且

R^b为氢原子或者取代或未取代的烷基)。

(4”’)根据上述项目(1”’)至(3”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R²为被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基，或者，被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G的1个或2个取代基取代的6元芳香族杂环基；

取代基组G为由卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和卤代烷氧基组成的组。

(5”’)根据上述项目(1”’)至(4”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R²为被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G(与上述项目(4”’)同义)的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基。

(6”’)根据上述项目(1”’)至(5”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹为取代或未取代的含氮芳香族杂环基或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环基。

(7”’)根据上述项目(1”’)至(6”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为

【化学式9】

所示的环

(式中，碳原子a、碳原子b、R^3a、R^3b、R⁶、R⁷、R^7’、R⁸、R⁹和s与上述项目(1”’)同义)。

(8”’)根据上述项目(1”’)至(7”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为

【化学式10】

所示的环

(式中，碳原子a、碳原子b、R^3a、R⁶和R⁸与上述项目(1”’)同义；并且

R⁷为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基)。

(9”’)根据上述项目(1”’)至(7”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为

【化学式11】

所示的环

(式中，碳原子a、碳原子b、R^3b、R⁶、R⁷、R^7’和R⁸与上述项目(1”’)同义)。

(10”’)根据上述项目(1”’)至(9”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，m为0或1。

(11”’)根据上述项目(1”’)至(10”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^5a各自独立地为氢原子、R^5b各自独立地为氢原子。

(12”’)根据上述项目(1”’)至(11”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R⁶为卤素、取代或未取代的烷氧基或者羟基。

(13”’)根据上述项目(1”’)至(12”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^4a为氢原子、R^4b为氢原子。

(14”’)根据上述项目(1”’)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其选自由化合物I-0174、I-0414、I-0417、I-0437、I-0699、I-0934、I-0955、I-0957、I-0978、I-0990和I-1005组成的组。

(15”’)一种药物组合物，其含有根据上述项目(1”’)至(14”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(16”’)一种冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂，其含有根据上述项目(1”’)至(14”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(17”’)一种冠状病毒增殖抑制剂，其含有根据上述项目(1”’)至(14”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(18”’)根据上述项目(17”’)所述的冠状病毒增殖抑制剂，其中，冠状病毒为α冠状病毒和/或β冠状病毒。

(19”’)根据上述项目(17”’)所述的冠状病毒增殖抑制剂，其中，冠状病毒为SARS-CoV-2。

另外，本发明涉及以下内容。

(1”)一种式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

【化学式12】

(式中，碳原子a和碳原子b各自为构成环A的碳原子；

环A为

【化学式13】

所示的环

(式中，碳原子a表示式(I)中的碳原子a；

碳原子b表示式(I)中的碳原子b；

R^3b和R^3b’各自独立地为氢原子、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基或者取代或未取代的非芳香族杂环氧基；

R⁷为氢原子、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环、取代或未取代的非芳香族杂环、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基亚砜基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、羧基、甲酰基或者氰基；

R^7’和R^9’各自独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基；

R⁹为卤素、羟基、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷氧基；

s为0、1或2；并且

p为1、2或3)；

n为0或1；

R^4a各自独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基；

R^4b各自独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基；或者，R^4a和R^4b可与各自键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环或者取代或未取代的非芳香族杂环；

m为0、1或2；

R^5a各自独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基；并且

(2”)根据上述项目(1”)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为

【化学式14】

所示的环

(式中，碳原子a、碳原子b、R^3a、R^3b、R⁶、R⁷、R^7’、R⁸、R⁹、R^9’、s和p与上述项目(1”)同义。

(3”)根据上述项目(1”)或(2”)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^3a和R^3b各自独立地为

【化学式15】

所示的基团或者取代的氨基

(式中，

t为0至5的整数；

R^b为氢原子或者取代或未取代的烷基)。

(4”)根据上述项目(1”)至(3”)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R²为被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基，或者，被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G的1个或2个取代基取代的6元芳香族杂环基；

(5”)根据上述项目(1”)至(4”)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R²为被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G(与上述项目(4”)同义)的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基。

(6”)根据上述项目(1”)至(5”)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹为取代或未取代的含氮芳香族杂环基或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环基。

(7”)根据上述项目(1”)至(6”)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为

【化学式16】

所示的环

(式中，碳原子a、碳原子b、R^3a、R⁶和R⁸与上述项目(1”)同义；并且

R⁷为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基)。

(8”)根据上述项目(1”)至(6”)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为

【化学式17】

所示的环

(式中，碳原子a、碳原子b、R^3b、R⁶、R⁷、R^7’和R⁸与上述项目(1”)同义)。

(9”)根据上述项目(1”)至(8”)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，m为0或1。

(10”)根据上述项目(1”)至(9”)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^5a各自独立地为氢原子、R^5b各自独立地为氢原子。

(11”)根据上述项目(1”)至(10”)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R⁶为卤素、取代或未取代的烷氧基或者羟基。

(12”)根据上述项目(1”)至(11”)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^4a各自独立地为氢原子、R^4b各自独立地为氢原子。

(13”)一种药物组合物，其含有根据上述项目(1”)至(12”)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(14”)一种冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂，其含有根据上述项目(1”)至(12”)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(15”)一种冠状病毒增殖抑制剂，其含有根据上述项目(1”)至(12”)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(16”)根据上述项目(15”)所述的冠状病毒增殖抑制剂，其中，冠状病毒为α冠状病毒和/或β冠状病毒。

(17”)根据上述项目(15”)所述的冠状病毒增殖抑制剂，其中，冠状病毒为SARS-CoV-2。

另外，本发明涉及以下内容。

(1’)一种式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

【化学式18】

(式中，环A为

【化学式19】

所示的环

(式中,

R³为氢原子、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的非芳香族杂环氧基；

R⁸为氢原子或者卤素；或者，

R³和R⁸可与各自键合的碳原子一起形成取代或未取代的芳香族碳环或者取代或未取代的芳香族杂环；

R⁶为氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基或者羟基；

R⁷为氢原子、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基或者羟基；

R^7’为氢原子或者取代或未取代的烷基；

R⁹为卤素、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷氧基；

s为0、1或2；并且

p为1、2或3)；

R¹为取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的氨基甲酰基或者取代或未取代的氨基；

R²为取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基或者取代或未取代的烷基；

n为0、1或2；

R^4a各自独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基；

m为0、1或2；

R^5a各自独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基；并且

R^5b各自独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基)，其中，所述化合物不包括以下的化合物：

【化学式20】

(2’)根据上述项目(1’)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为

【化学式21】

所示的环基或者取代或未取代的烷氧基

(式中，R⁶、R⁷、R⁹和s与上述项目(1’)同义，

R⁸为氢原子或者卤素；

R³为

【化学式22】

所示的基团

(式中,

t为0至5的整数；

R^b为氢原子或者取代或未取代的烷基))；

R¹为取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基或者取代或未取代的氨基；并且

R²为取代或未取代的芳香族碳环基或者取代或未取代的芳香族杂环基。

(3’)根据上述项目(1’)或(2’)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R²为被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基，或者，被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G的1个或2个取代基取代的6元芳香族杂环基；

(4’)根据上述项目(1’)至(3’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R²为被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G(与上述项目(3’)同义)的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基。

(5’)根据上述项目(1’)至(4’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹为取代或未取代的芳香族杂环基或者取代或未取代的非芳香族杂环基。

(6’)根据上述项目(1’)至(5’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为

【化学式23】

所示的环

(式中，R⁶和R⁸与上述项目(1’)同义；

R³与上述项目(2’)同义；并且

R⁷为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基)。

(7’)根据上述项目(1’)至(5’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为

【化学式24】

所示的环

(式中，R⁶、R⁷和R⁸与上述项目(1’)同义；并且

R³与上述项目(2’)同义)。

(8’)根据上述项目(1’)至(7’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，m为0或1。

(9’)根据上述项目(1’)至(8’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^5a各自独立地为氢原子、R^5b各自独立地为氢原子。

(10’)根据上述项目(1’)至(9’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，n为0或1。

(11’)根据上述项目(1’)至(10’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^4a各自独立地为氢原子、R^4b各自独立地为氢原子。

(12’)一种药物组合物，其含有根据上述项目(1’)至(11’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(13’)一种冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂，其含有根据上述项目(1’)至(11’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(14’)一种冠状病毒增殖抑制剂，其含有根据上述项目(1’)至(11’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(15’)根据上述项目(14’)所述的冠状病毒增殖抑制剂，其中，冠状病毒为α冠状病毒和/或β冠状病毒。

(16’)根据上述项目(14’)所述的冠状病毒增殖抑制剂，其中，冠状病毒为SARS-CoV-2。

另外，本发明涉及以下内容。

(1)一种式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

【化学式25】

(式中，环A为

【化学式26】

所示的环

(式中,

R³为氢原子、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的烷氧基或者取代或未取代的氨基；

R⁸为氢原子或者卤素；或者，

R⁶为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷氧基；

R⁷为氢原子、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基或者取代或未取代的氨基；

R^7’为氢原子或者取代或未取代的烷基；

s为0、1或2；并且

p为1、2或3)；

n为0、1或2；

R^4a各自独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基；

m为0、1或2；

R^5a各自独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基；并且

【化学式27】

(2)根据上述项目(1)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为

【化学式28】

所示的环基或者取代或未取代的烷氧基

(式中，R⁶、R⁷、R⁹和s与上述项目(1)同义，

R⁸为氢原子或者卤素；

R³为

【化学式29】

所示的基团

(式中,

t为0至5的整数；

R^b为氢原子或者取代或未取代的烷基))；

(3)根据上述项目(1)或(2)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R²为被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基，或者，被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G的1个或2个取代基取代的6元芳香族杂环基；

(4)根据上述项目(1)至(3)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R²为被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G(与上述项目(3)同义)的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基。

(5)根据上述项目(1)至(4)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹为取代或未取代的芳香族杂环基或者取代或未取代的非芳香族杂环基。

(6)根据上述项目(1)至(5)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为

【化学式30】

所示的环

(式中，R⁶和R⁸与上述项目(1)同义；

R³与上述项目(2)同义；并且

R⁷为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基)。

(7)根据上述项目(1)至(6)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，m为0或1。

(8)根据上述项目(1)至(7)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^5a各自独立地为氢原子、R^5b各自独立地为氢原子。

(9)根据上述项目(1)至(8)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，n为0或1。

(10)根据上述项目(1)至(9)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^4a各自独立地为氢原子、R^4b各自独立地为氢原子。

(11)一种药物组合物，其含有根据上述项目(1)至(10)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(12)一种冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂，其含有根据上述项目(1)至(10)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(13)一种冠状病毒增殖抑制剂，其含有根据上述项目(1)至(10)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(14)根据上述项目(13)所述的冠状病毒增殖抑制剂，其中，冠状病毒为α冠状病毒和/或β冠状病毒。

(15)根据上述项目(13)所述的冠状病毒增殖抑制剂，其中，冠状病毒为SARS-CoV-2。

(16)一种用于冠状病毒传染病的预防和/或治疗的药物组合物，其含有根据上述项目(1)至(10)、(1’)至(11’)、(1”)至(12”)、以及(1”’)至(14”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(17)根据上述项目(16)所述的药物组合物，其用于新型冠状病毒传染病(COVID-19)的预防和/或治疗。

(18)根据上述项目(16)所述的药物组合物，其用于SARS-CoV-2引起的传染病的预防和/或治疗。

(19)一种冠状病毒的增殖抑制方法，其特征在于，施用根据上述项目(1)至(10)、(1’)至(11’)、(1”)至(12”)、以及(1”’)至(14”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(20)根据上述项目(19)所述的增殖抑制方法，其中，冠状病毒为α冠状病毒和/或β冠状病毒。

(21)根据上述项目(19)所述的增殖抑制方法，其中，冠状病毒为SARS-CoV-2。

(22)一种冠状病毒3CL蛋白酶参与的疾病的治疗和/或预防方法，其特征在于，施用根据上述项目(1)至(10)、(1’)至(11’)、(1”)至(12”)、以及(1”’)至(14”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(23)一种冠状病毒传染病的治疗和/或预防方法，其特征在于，施用根据上述项目(1)至(10)、(1’)至(11’)、(1”)至(12”)、以及(1”’)至(14”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(24)根据上述项目(23)所述的预防和/或治疗方法，其中，冠状病毒传染病为新型冠状病毒传染病(COVID-19)。

(25)根据上述项目(23)所述的预防和/或治疗方法，其中，冠状病毒传染病为SARS-CoV-2引起的传染病。

(26)一种根据上述项目(1)至(10)、(1’)至(11’)、(1”)至(12”)、以及(1”’)至(14”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐用于制造冠状病毒3CL蛋白酶参与的疾病的治疗和/或预防剂的用途。

(27)一种根据上述项目(1)至(10)、(1’)至(11’)、(1”)至(12”)、以及(1”’)至(14”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐用于制造冠状病毒的增殖抑制剂的用途。

(28)根据上述项目(27)所述的用途，其中，冠状病毒为α冠状病毒和/或β冠状病毒。

(29)根据上述项目(27)所述的用途，其中，冠状病毒为SARS-CoV-2。

(30)一种根据上述项目(1)至(10)、(1’)至(11’)、(1”)至(12”)、以及(1”’)至(14”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐用于制造冠状病毒传染病的治疗和/或预防剂的用途。

(31)根据上述项目(30)所述的用途，其中，冠状病毒传染病为新型冠状病毒传染病(COVID-19)。

(32)根据上述项目(30)所述的用途，其中，冠状病毒传染病为SARS-CoV-2引起的传染病。

(33)一种根据上述项目(1)至(10)、(1’)至(11’)、(1”)至(12”)、以及(1”’)至(14”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其用于冠状病毒3CL蛋白酶参与的疾病的治疗和/或预防。

(34)一种根据上述项目(1)至(10)、(1’)至(11’)、(1”)至(12”)、以及(1”’)至(14”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其用于冠状病毒的增殖抑制。

(35)根据上述项目(34)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，冠状病毒为α冠状病毒和/或β冠状病毒。

(36)根据上述项目(34)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，冠状病毒为SARS-CoV-2。

(37)一种根据上述项目(1)至(10)、(1’)至(11’)、(1”)至(12”)、以及(1”’)至(14”’)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其用于冠状病毒传染病的治疗和/或预防。

(38)根据上述项目(37)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，冠状病毒传染病为新型冠状病毒传染病(COVID-19)。

(39)根据上述项目(37)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，冠状病毒传染病为SARS-CoV-2引起的传染病。

发明效果

本发明涉及的化合物具有针对冠状病毒3CL蛋白酶的抑制活性，作为冠状病毒传染病的治疗剂和/或预防剂是有用的。

具体实施方式

以下，对本说明书中使用的各术语的含义进行说明。只要没有特别说明，各术语在单独使用的情况下或者与其他术语组合使用的情况下，均以相同的含义使用。

术语“由……组成”意指仅具有构成要件。

术语“包含”意指不限于构成要件，不排除未记载的要素。

以下，示出实施方案来说明本发明。在本说明书的全文中，只要没有特别说明，单数形式的表达应理解为也包含其复数形式的概念。因此，只要没有特别说明，单数形式的冠词(例如，在英语情况下，“a”、“an”、“the”等)应理解为也包含其复数形式的概念。

另外，本说明书中，只要没有特别说明，使用的术语应理解为以本领域中通常使用的含义使用。因此，只要不是另有定义，本说明书中使用的全部的专业术语及科学技术术语具有与本发明所属领域的技术人员的通常理解相同的含义。存在冲突时，则以本说明书(包括定义)优先。

所谓“卤素”，包含氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。特别优选为氟原子和氯原子。

所谓“烷基”，包含碳原子数为1至15、优选碳原子数为1至10、更优选碳原子数为1至6、进一步优选碳原子数为1至4的直链或支链状的烃基。例如，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。

作为“烷基”的优选方案，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。作为进一步优选方案，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。

所谓“烯基”，包含在任意位置具有一个及以上双键的、碳原子数为2至15、优选碳原子数为2至10、更优选碳原子数为2至6、进一步优选碳原子数为2至4的直链或支链状的烃基。例如，可举出乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基(prenyl)、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。

作为“烯基”的优选方案，可举出乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。作为进一步优选方案，可举出乙烯基、正丙烯基等。

所谓“炔基”，包含在任意位置具有一个及以上三键的、碳原子数为2至10、优选碳原子数为2至8、进一步优选碳原子数为2至6、进一步优选碳原子数为2至4的直链或支链状的烃基。也可进一步在任意位置具有双键。例如，包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。

作为“炔基”的优选方案，可举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。作为进一步优选方案，可举出乙炔基、丙炔基等。

所谓“芳香族碳环基”，是指单环或2环及以上的、环状芳香族烃基。例如，可举出苯基、萘基、蒽基、菲基等。作为6元芳香族碳环基，可举出苯基。

作为“芳香族碳环基”的优选方案，可举出苯基。

所谓“芳香族碳环”，意指由上述“芳香族碳环基”衍生的环。

在上述式(I)中，所谓“R³和R⁸与各自键合的碳原子一起形成的、取代或未取代的芳香族碳环”和“R^3a和R⁸以及R^3b和R⁸与各自键合的碳原子一起形成的、取代或未取代的芳香族碳环”，例如可举出以下的环。

【化学式31】

在上述式(I)中，所谓“R^10b和R^10c、R^10c和R^10d、R^10d和R^10e、R^10f和R^10g、R^10g和R^10h、R^10h和R¹⁰ⁱ、以及R¹⁰ⁱ和R^10j各自独立地与各自键合的碳原子一起形成的、取代或未取代的芳香族碳环”，例如可举出以下的环。

【化学式32】

所谓“非芳香族碳环基”意指单环或2环及以上的、环状饱和烃基或者环状非芳香族不饱和烃基。2环及以上的“非芳香族碳环基”也包含在单环或2环及以上的非芳香族碳环基上缩合上述“芳香族碳环基”中的环而得到的基团。

进一步地，“非芳香族碳环基”也包含如下这样进行了交联的基团、或者形成螺环的基团。

【化学式33】

作为单环的非芳香族碳环基，优选碳原子数为3至16、更优选碳原子数为3至12、进一步优选碳原子数为4至8。例如，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环己二烯基等。

作为2环及以上的非芳香族碳环基，优选碳原子数为8至20、更优选碳原子数为8至16。例如，可举出茚满基、茚基、苊烯基、四氢萘基、芴基等。

所谓“非芳香族碳环”，意指由上述“非芳香族碳环基”衍生的环。

在上述式(I)中，当n为1时，所谓“R^4a和R^4b与各自键合的碳原子一起形成的、取代或未取代的非芳香族碳环”，例如可举出以下的环。

【化学式34】

在上述式(I)中，所谓“R^10b和R^10b’、R^10c和R^10c’、R^10d和R^10d’、R^10e和R^10e’、R^10f和R^10f’、R^10g和R^10g’、R^10h和R^10h’、R¹⁰ⁱ和R^10i’、以及R^10j和R^10j’各自独立地与键合的碳原子一起形成的、取代或未取代的非芳香族碳环”，例如可举出以下的环。

【化学式35】

在上述式(I)中，所谓“R^10b和R^10c、R^10c和R^10d、R^10d和R^10e、R^10f和R^10g、R^10g和R^10h、R^10h和R¹⁰ⁱ、以及R¹⁰ⁱ和R^10j各自独立地与各自键合的碳原子一起形成的、取代或未取代的非芳香族碳环”，例如可举出以下的环。

【化学式36】

所谓“芳香族杂环基”，意指在环内具有一个及以上的从O、S和N中任意选择的相同或不同的杂原子的、单环或2环及以上的芳香族环基。

2环及以上的芳香族杂环基也包含在单环或2环及以上的芳香族杂环基上缩合上述“芳香族碳环基”中的环而得到的基团，可以在任意环上具有该连接键。

作为单环的芳香族杂环基，优选为5至8元、更优选为5元或6元。作为5元芳香族杂环基，例如，可举出吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。作为6元芳香族杂环基，例如，可举出吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。

作为2环的芳香族杂环基，优选为8至10元、更优选为9元或10元。例如，可举出吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。作为9元芳香族杂环基，可举出吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡嗪并哒嗪基、噻唑并吡啶基等。作为10元芳香族杂环基，可举出喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、蝶啶基、吡嗪并哒嗪基等。

作为3环以上的芳香族杂环基，优选为13至15元。例如，可举出咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基等。

所谓“含氮芳香族杂环基”，意指在环内具有一个及以上氮原子的、单环或2环及以上的芳香族杂环基。

所谓“芳香族杂环”，意指由上述“芳香族杂环基”衍生的环。

在上述式(I)中，所谓“R³和R⁸与各自键合的碳原子一起形成的、取代或未取代的芳香族杂环”和“R^3a和R⁸以及R^3b和R⁸与各自键合的碳原子一起形成的、取代或未取代的芳香族杂环”，例如可举出以下的环。

【化学式37】

在上述式(I)中，“与邻接的碳原子键合的两个R^10a一起形成的、取代或未取代的芳香族杂环”，例如可举出以下的环。

【化学式38】

(式中，R^Y为氢原子、取代或未取代的烷基等)

所谓“非芳香族杂环基”，意指在环内具有一个及以上的从O、S和N中任意选择的相同或不同的杂原子的、单环或2环及以上的非芳香族环基。2环及以上的非芳香族杂环基也包含在单环或2环及以上的非芳香族杂环基上缩合上述“芳香族碳环基”、“非芳香族碳环基”、和/或“芳香族杂环基”中的各个环而得到的基团、进一步地在单环或2环及以上的非芳香族碳环基上缩合上述“芳香族杂环基”中的环而得到的基团，可以在任意环上具有该连接键。

进一步地，“非芳香族杂环基”也包含如下这样进行了交联的基团、或者形成螺环的基团。

【化学式39】

作为单环的非芳香族杂环基，优选为3至8元、更优选为5元或6元。

作为3元非芳香族杂环基，例如，可举出硫杂环丙烷基、氧杂环丙基、氮丙啶基。作为4元非芳香族杂环基，例如，可举出氧杂环丁基、氮杂环丁基。作为5元非芳香族杂环基，例如，可举出氧杂硫杂环戊基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、四氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氧杂环戊基、间二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基等。作为6元非芳香族杂环基，例如，可举出二氧杂环己基、噻烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代基、硫代吗啉基、硫代吗啉代基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢噁嗪基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二噁嗪基、噻炔基、噻嗪基等。作为7元非芳香族杂环基，例如，可举出六氢氮杂卓基、四氢二氮杂卓基、氧杂环庚烷基。

作为2环及以上的非芳香族杂环基，优选为8至20元、更优选为8至13元、进一步优选为8至10元。例如，可举出吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基等。

所谓“含氮非芳香族杂环基”，意指在环内具有一个及以上氮原子的、单环或2环及以上的非芳香族杂环基。2环及以上的非芳香族杂环基包含在单环或2环及以上的含氮非芳香族杂环基上缩合上述“芳香族碳环基”、“非芳香族碳环基”和/或“芳香族杂环基”中的各个环而得到的基团，可以在任意环上具有该连接键。2环及以上的非芳香族杂环基也包含在单环或2环及以上的非芳香族碳环基上缩合上述“含氮芳香族杂环基”中的各个环而得到的基团，可以在任意环上具有该连接键。

例如，可示出以下的基团。

【化学式40】

进一步地，“含氮非芳香族杂环基”也包含如下这样进行了交联的基团、或者形成螺环的基团。

【化学式41】

所谓“非芳香族杂环”，意指由上述“非芳香族杂环基”衍生的环。

在上述式(I)中，当n为1时，所谓“R^4a和R^4b与各自键合的碳原子一起形成的、取代或未取代的非芳香族杂环”，例如可举出以下的环。

【化学式42】

(式中，R^x为取代或未取代的烷基等)

在上述式(I)中，所谓“与邻接的碳原子键合的两个R^10a一起形成的、取代或未取代的非芳香族杂环”，例如可举出以下的环。

【化学式43】

在上述式(I)中，所谓“R^10b和R^10b’、R^10c和R^10c’、R^10d和R^10d’、R^10e和R^10e’、R^10f和R^10f’、R^10g和R^10g’、R^10h和R^10h’、R¹⁰ⁱ和R^10i’、以及R^10j和R^10j’各自独立地与键合的碳原子一起形成的、取代或未取代的非芳香族杂环”，例如可举出以下的环。

【化学式44】

在上述式(I)中，所谓“R^10b和R^10c、R^10c和R^10d、R^10d和R^10e、R^10f和R^10g、R^10g和R^10h、R^10h和R¹⁰ⁱ、以及R¹⁰ⁱ和R^10j各自独立地与各自键合的碳原子一起形成的、取代或未取代的非芳香族杂环”，例如可举出以下的环。

【化学式45】

在上述式(I)中，所谓“R^3b和R^7’与各自键合的原子一起形成的、取代或未取代的非芳香族杂环”，例如可举出以下的环。

【化学式46】

(式中，氮原子c表示上述式(I)中R^7’键合的氮原子；并且

碳原子d表示上述式(I)中R^3b键合的碳原子)

所谓“三烷基甲硅烷基”，意指三个上述“烷基”键合于硅原子的基团。三个烷基可以相同也可以不同。例如，可举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。

所谓“亚氨基亚磺基”，意指下式：

【化学式47】

所示的基团。任意位置的1个或2个氢原子可被取代。作为“取代的亚氨基亚磺基”的取代基，可举出烷基等。

本说明书中，所谓“可被取代基组α取代”，意指“可被选自取代基组α的一个及以上基团取代”。对于取代基组β、γ和γ’，也是同样的。

作为“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”、“取代的烷氧基”、“取代的烯氧基”、“取代的炔氧基”、“取代的烷基羰氧基”、“取代的烯基羰氧基”、“取代的炔基羰氧基”、“取代的烷基羰基”、“取代的烯基羰基”、“取代的炔基羰基”、“取代的烷氧基羰基”、“取代的烯氧基羰基”、“取代的炔氧基羰基”、“取代的烷基磺胺酰基(alkylsulfanil)”、“取代的烯基磺胺酰基”、“取代的炔基磺胺酰基”、“取代的烷基亚磺酰基”、“取代的烯基亚磺酰基”、“取代的炔基亚磺酰基”、“取代的烷基磺酰基”、“取代的烯基磺酰基”、“取代的炔基磺酰基”等的基团，可举出以下的取代基组A。任意位置的碳原子可与选自以下的取代基组A的一个及以上基团键合。

取代基组A：卤素、羟基、羧基、甲酰基、甲酰基氧基、磺胺酰基、亚磺基、磺基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫基、三烷基甲硅烷基，

可被取代基组α取代的烷氧基、可被取代基组α取代的烯氧基、可被取代基组α取代的炔氧基、可被取代基组α取代的烷基羰氧基、可被取代基组α取代的烯基羰氧基、可被取代基组α取代的炔基羰氧基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷氧基羰基、可被取代基组α取代的烯氧基羰基、可被取代基组α取代的炔氧基羰基、可被取代基组α取代的烷基磺胺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺胺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺胺酰基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基，

可被取代基组β取代的氨基、可被取代基组β取代的亚氨基、可被取代基组β取代的氨基甲酰基、可被取代基组β取代的氨磺酰基，

可被取代基组γ取代的芳香族碳环基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺胺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺胺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺胺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺胺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基和可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺酰基。

取代基组α：卤素、羟基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基、炔氧基、磺胺酰基和氰基。

取代基组β：卤素、羟基、羧基、氰基、可被取代基组α取代的烷基、可被取代基组α取代的烯基、可被取代基组α取代的炔基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷基磺胺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺胺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺胺酰基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基，

可被取代基组γ取代的芳香族碳环基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺胺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺胺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺胺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺胺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基和可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺酰基。

取代基组γ：取代基组α、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基和炔基羰基。

取代基组γ’：取代基组γ和氧代。

作为“取代的芳香族碳环基”、“取代的芳香族杂环基”、“取代的芳香族碳环氧基”、“取代的芳香族杂环氧基”、“取代的芳香族碳环羰基氧基”、“取代的芳香族杂环羰基氧基”、“取代的芳香族碳环羰基”、“取代的芳香族杂环羰基”、“取代的芳香族碳环氧基羰基”、“取代的芳香族杂环氧基羰基”、“取代的芳香族碳环磺胺酰基”、“取代的芳香族杂环磺胺酰基”、“取代的芳香族碳环亚磺酰基”、“取代的芳香族杂环亚磺酰基”、“取代的芳香族碳环磺酰基”、“取代的芳香族杂环磺酰基”及“取代的含氮芳香族杂环基”等“芳香族碳环”及“芳香族杂环”的环上的取代基，可举出以下的取代基组B。环上的任意位置的原子可与选自以下的取代基组B的一个及以上基团键合。

取代基组B：卤素、羟基、羧基、甲酰基、甲酰基氧基、磺胺酰基、亚磺基、磺基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫基、三烷基甲硅烷基，

可被取代基组α取代的烷基、可被取代基组α取代的烯基、可被取代基组α取代的炔基、可被取代基组α取代的烷氧基、可被取代基组α取代的烯氧基、可被取代基组α取代的炔氧基、可被取代基组α取代的烷基羰氧基、可被取代基组α取代的烯基羰氧基、可被取代基组α取代的炔基羰氧基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷氧基羰基、可被取代基组α取代的烯氧基羰基、可被取代基组α取代的炔氧基羰基、可被取代基组α取代的烷基磺胺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺胺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺胺酰基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基，

可被取代基组γ取代的芳香族碳环基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷氧基烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷氧基烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷氧基烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷氧基烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺胺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺胺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺胺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺胺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基和可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺酰基。

作为“取代的非芳香族碳环基”、“取代的非芳香族杂环基”、“取代的非芳香族碳环氧基”、“取代的非芳香族杂环氧基”、“取代的非芳香族碳环羰基氧基”、“取代的非芳香族杂环羰基氧基”、“取代的非芳香族碳环羰基”、“取代的非芳香族杂环羰基”、“取代的非芳香族碳环氧基羰基”、“取代的非芳香族杂环氧基羰基”、“取代的非芳香族碳环磺胺酰基”、“取代的非芳香族杂环磺胺酰基”、“取代的非芳香族碳环亚磺酰基”、“取代的非芳香族杂环亚磺酰基”、“取代的非芳香族碳环磺酰基”、“取代的非芳香族杂环磺酰基”及“取代的含氮非芳香族杂环基”等“非芳香族碳环”及“非芳香族杂环”的环上的取代基，可举出以下的取代基组C。环上的任意位置的原子可与选自以下的取代基组C的一个及以上基团键合。

取代基组C：取代基组B和氧代。

“非芳香族碳环”和“非芳香族杂环”被“氧代”取代的情况下，意指碳原子上的两个氢原子如以下这样被取代的环。

【化学式48】

作为“取代的氨基”、“取代的亚氨基”、“取代的氨基甲酰基”、及“取代的氨磺酰基”的取代基，可举出以下的取代基组D。可被选自取代基组D中的1个或2个基团取代。

取代基组D：卤素、羟基、羧基、氰基、可被取代基组α取代的烷基、可被取代基组α取代的烯基、可被取代基组α取代的炔基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷基磺胺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺胺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺胺酰基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基，

作为R¹中“取代或未取代的非芳香族杂环基”和“取代或未取代的含氮非芳香族杂环基”的取代基，例如可举出：

氧代；硫代；卤素；氰基；硝基；羧基；

取代或未取代的氨基甲酰基；

取代或未取代的烷基；

取代或未取代的烷氧基；

取代或未取代的烷基羰基；

取代或未取代的烷氧基羰基；

取代或未取代的烷基磺胺酰基；

取代或未取代的氨基；

取代或未取代的芳香族碳环基；

取代或未取代的芳香族杂环基；

取代或未取代的非芳香族碳环基；

取代或未取代的非芳香族杂环基；及

取代或未取代的非芳香族杂环羰基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

氧基；及卤素。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R¹中“取代或未取代的芳香族杂环基”和“取代或未取代的含氮芳香族杂环基”的取代基，例如可举出：

卤素；氰基；羟基；

取代或未取代的烷基；

取代或未取代的烷氧基；

取代或未取代的烷氧基羰基；

取代或未取代的氨基；及

取代或未取代的芳香族碳环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

卤素；氰基；羟基；

取代或未取代的烷基；及

取代或未取代的烷氧基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

卤素；氰基；羟基；

取代的烷基(作为取代基，为卤素；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的烷基；及

未取代的烷氧基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

卤素；氰基；

取代的烷氧基(作为取代基，为卤素；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的烷氧基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R¹中“取代或未取代的氨基甲酰基”的取代基，例如可举出：

取代或未取代的烷基；及

取代或未取代的非芳香族碳环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

取代或未取代的烷基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

取代的烷基(作为取代基，为卤素、非芳香族碳环基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的烷基；及

未取代的非芳香族碳环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

烷基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R²中“取代或未取代的芳香族碳环基”的取代基，例如可举出：

卤素；氰基；

取代或未取代的烷基；

取代或未取代的炔基；及

取代或未取代的烷氧基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R²中“取代或未取代的6元芳香族碳环基”的取代基，例如可举出：

卤素；氰基；

取代或未取代的烷基；

取代或未取代的烷氧基；及

取代或未取代的烷氧基羰基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

卤素；氰基；

取代的烷基(作为取代基，为卤素、烷氧基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的烷基；

取代的烷氧基(作为取代基，为芳香族碳环基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的烷氧基；及

未取代的烷氧基羰基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R²中“取代或未取代的芳香族杂环基”的取代基，例如可举出：

卤素；氰基；

取代或未取代的烷基；

取代或未取代的炔基；及

取代或未取代的烷氧基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R²中“取代或未取代的6元芳香族杂环基”的取代基，例如可举出：

卤素。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R³、R^3a、R^3b和R^3b’中“取代或未取代的芳香族碳环基”的取代基，例如可举出：

卤素；氰基；羧基；

取代或未取代的烷基；

取代或未取代的烯基；

取代或未取代的炔基；

取代或未取代的烷氧基；

取代或未取代的烷基羰基；

取代或未取代的烷基磺酰基；

取代或未取代的氨基甲酰基；

取代或未取代的氨磺酰基；

取代或未取代的氨基；

取代或未取代的亚氨基；

取代或未取代的亚氨基亚磺基；

取代或未取代的芳香族碳环基；

取代或未取代的芳香族杂环基；及

取代或未取代的非芳香族杂环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

卤素；氰基；

取代或未取代的烷基；

取代或未取代的氨基甲酰基；

取代或未取代的亚氨基；及

取代或未取代的亚氨基亚磺基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

卤素；氰基；羟基；羧基；

取代或未取代的烷基；

取代或未取代的烷氧基；

取代或未取代的烷基羰基；

取代或未取代的烷氧基羰基；

取代或未取代的烷基亚磺酰基；

取代或未取代的烷基磺酰基；

取代或未取代的亚砜基亚氨基；

取代或未取代的亚氨基亚磺基；

取代或未取代的氨基；

取代或未取代的氨基甲酰基；

取代或未取代的N-(双(二烷基氨基)亚甲基)氨基甲酰基；

取代或未取代的氨磺酰基；

取代或未取代的二烷基磷酰基；

取代或未取代的非芳香族碳环基；

取代或未取代的芳香族杂环基；

取代或未取代的非芳香族杂环基；及

取代或未取代的非芳香族杂环羰基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

卤素；氰基；羟基；羧基；

取代的烷基(作为取代基，为卤素、羟基、羧基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基烷基氨基甲酰基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、烷基非芳香杂环基氨基甲酰基、烷氧基、烷氧基羰基、二烷基亚砜基亚胺基、非芳香族杂环基、烷基非芳香族杂环基、氨基非芳香族杂环基羰基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的烷基；

取代的烷氧基(作为取代基，为烷氧基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的烷氧基；

未取代的烷基羰基；

未取代的烷氧基羰基；

取代的烷基亚磺酰基(作为取代基，为亚氨基、烷基亚氨基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；

未取代的烷基磺酰基；

取代的亚砜基亚氨基(作为取代基，为烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；

取代的亚氨基亚磺基(作为取代基，为烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；

取代的氨基(作为取代基，为烷基羰基、烷基磺酰基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的氨基；

取代的氨基甲酰基(作为取代基，为烷基、羟基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、非芳香族杂环基烷基、烷氧基、羟基烷氧基、烷基非芳香族杂环基、烷氧基芳香族杂环基氨基非芳香族碳环基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的氨基甲酰基；

未取代的N-(双(二烷基氨基)亚甲基)氨基甲酰基；

取代的氨磺酰基(作为取代基，为烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的氨磺酰基；

未取代的二烷基磷酰基；

取代的非芳香族碳环基(作为取代基，为羟基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；

取代的芳香族杂环基(作为取代基，为氨基、烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的芳香族杂环基；

未取代的非芳香族杂环基；及

取代的非芳香族杂环羰基(作为取代基，为烷基、烷氧基烷基、二烷基氨基甲酰基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的非芳香族杂环羰基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

卤素、氰基、取代或未取代的烷基(作为取代基，为卤素、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基烷基氨基甲酰基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、(烷基非芳香族杂环基)氨基甲酰基、烷氧基、二烷基亚砜基亚氨基、氨基非芳香族杂环基羰基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、未取代的烷氧基、未取代的烷基羰基、未取代的烷基磺酰基、取代的亚砜基亚氨基(作为取代基，为烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、取代的亚氨基亚磺基(作为取代基，为烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、取代或未取代的氨基(作为取代基，为烷基羰基、烷基磺酰基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、取代或未取代的氨基甲酰基(作为取代基，为烷基、羟基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷氨基烷基、非芳香族杂环基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、烷基非芳香族杂环基、((烷氧基芳香族杂环基)氨基)非芳香族碳环基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、取代或未取代的氨磺酰基(作为取代基，为烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、未取代的二烷基磷酰基、取代或未取代的非芳香族碳环基(作为取代基，为羟基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、取代或未取代的芳香族杂环基(作为取代基，为氨基、烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、未取代的非芳香族杂环基或者取代或未取代的非芳香族杂环羰基(作为取代基，为烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)。也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R³、R^3a、R^3b和R^3b’中“取代或未取代的芳香族杂环基”的取代基，例如可举出：

卤素；氰基；羧基；羟基；

取代或未取代的烷基；

取代或未取代的烯基；

取代或未取代的炔基；

取代或未取代的烷氧基；

取代或未取代的烷基羰基；

取代或未取代的烷基磺酰基；

取代或未取代的氨基甲酰基；

取代或未取代的氨磺酰基；

取代或未取代的氨基；

取代或未取代的亚氨基；

取代或未取代的亚氨基亚磺基；

取代或未取代的芳香族碳环基；

取代或未取代的芳香族杂环基；及

取代或未取代的非芳香族杂环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R³中“取代或未取代的芳香族杂环基”的取代基，例如可举出：

卤素；氰基；羟基；

取代或未取代的烷基；

取代或未取代的氨基甲酰基；

取代或未取代的亚氨基；及

取代或未取代的亚氨基亚磺基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

卤素；氰基；羟基；

取代或未取代的烷基；

取代或未取代的烷氧基；

取代或未取代的氨基；及

取代或未取代的氨基甲酰基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

卤素；氰基；羟基；

取代的烷基(作为取代基，为卤素、羟基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的烷基；

取代的烷氧基(作为取代基，为卤素；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的烷氧基；

取代的氨基(作为取代基，为烷基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的氨基；及

取代的氨基甲酰基(作为取代基，为烷基、未取代的非芳香族杂环烷基、未取代的非芳香族杂环基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的氨基甲酰基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R³、R^3a、R^3b和R^3b’中“取代或未取代的非芳香族杂环基”的取代基，例如可举出：

卤素；羧基；羟基；氧代；

取代或未取代的烷基；

取代或未取代的烷氧基羰基；

取代或未取代的烯基；

取代或未取代的炔基；

取代或未取代的烷氧基；

取代或未取代的氨基；

取代或未取代的氨基甲酰基；

取代或未取代的芳香族碳环基；及

取代或未取代的芳香族杂环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

卤素；羟基；

取代或未取代的烷基；

取代的烷氧基；

取代或未取代的氨基；及

取代或未取代的氨基甲酰基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

氧代；

卤素；氰基；羟基；羧基；

取代或未取代的烷基；

取代或未取代的烷氧基；

取代或未取代的烷氧基羰基；

取代或未取代的氨基；

取代或未取代的氨基甲酰基；

取代或未取代的烷基磺酰基；

取代或未取代的芳香族杂环基；及

取代或未取代的非芳香族杂环羰基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

氧代；

卤素；氰基；羟基；羧基；

取代的烷基(作为取代基，为卤素、羟基、羧基、烷氧基、氨基、烷基氨基、未取代的非芳香族杂环基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的烷基；

未取代的烷氧基羰基；

取代的氨基(作为取代基，为烷基、烷基羰基、烷氧基羰基，也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的氨基；

取代的氨基甲酰基(作为取代基，为烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的氨基甲酰基；

未取代的烷基磺酰基；

未取代的芳香族杂环基；及

未取代的非芳香族杂环羰基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

氢原子、卤素、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的烷基(作为取代基，为卤素、羟基、烷氧基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、取代或未取代的烷氧基(作为取代基，为卤素；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基(作为取代基，为烷基、烷基羰基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、取代或未取代的氨基甲酰基(作为取代基，为烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、未取代的烷基磺酰基、未取代的芳香族杂环基或者未取代的非芳香族杂环羰基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R³中“取代或未取代的氨基”及R^3a、R^3b和R^3b’中“取代的氨基”的取代基，例如可举出：

取代或未取代的烷基；

取代或未取代的烷基羰基；

取代或未取代的烷基磺酰基；

取代或未取代的芳香族碳环基；

取代或未取代的非芳香族碳环基；及

取代或未取代的非芳香族杂环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

取代的烷基(作为取代基，为卤素、羟基、烷氧基、非芳香族碳环基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的烷基；

取代的烷基羰基(作为取代基，为卤素、氨基甲酰基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的烷基羰基；

未取代的烷基磺酰基；

取代的芳香族碳环基(作为取代基，为卤代烷基、烷氧基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的芳香族碳环基；

取代的非芳香族碳环基(作为取代基，为卤素、羟基、烷氧基羰基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的非芳香族碳环基；及

取代的非芳香族杂环基(作为取代基，为卤素、烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

取代或未取代的烷基；取代或未取代的非芳香族碳环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

取代的烷基(作为取代基，为卤素、烷氧基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；未取代的烷基；及

未取代的非芳香族碳环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R³、R^3a、R^3b和R^3b’中“取代或未取代的烷氧基”的取代基，例如可举出：卤素；羟基；磺基硫代；

取代或未取代的非芳香族碳环；及

取代或未取代的非芳香族杂环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R³、R^3a、R^3b和R^3b’中“取代或未取代的烷氧基”的取代基，例如可举出：

卤素；羟基；磺基硫代；

取代的非芳香族碳环(作为取代基，为卤素；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；及

未取代的非芳香族杂环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R³、R^3a、R^3b和R^3b’中“取代或未取代的氨基甲酰基”和“取代或未取代的氨磺酰基”的取代基，例如可举出：

取代或未取代的烷基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

未取代的烷基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R³、R^3a、R^3b和R^3b’中“取代或未取代的非芳香族碳环氧基”的取代基，例如可举出：

卤素。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R³、R^3b和R^3b’中“取代或未取代的烷基”的取代基，例如可举出：

取代或未取代的芳香族碳环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

取代或未取代的烷氧基；取代或未取代的芳香族碳环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

未取代的芳香族碳环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

未取代的烷氧基；未取代的芳香族碳环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R⁶中“取代或未取代的烷氧基”的取代基，例如可举出：

卤素。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R⁷中“取代或未取代的烷基”、“取代或未取代的烯基”和“取代或未取代的炔基”的取代基，例如可举出：

卤素；羟基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R⁷中“取代或未取代的烷氧基”的取代基，例如可举出：

卤素；氰基；

取代或未取代的烷氧基；及

取代或未取代的芳香族碳环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

卤素；氰基；

未取代的烷氧基；及

未取代的芳香族碳环基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R⁷中“取代或未取代的烷基亚砜基”的取代基，例如可举出：

卤素。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

作为R⁷中“取代或未取代的氨基甲酰基”的取代基，例如可举出：

取代或未取代的烷基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

未取代的烷基。

也可以被选自它们的一个及以上基团取代。

式(I)：

【化学式49】

(式中，环A为

【化学式50】

所示的化合物中，R¹、R²、R³、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、m、n、p、s、R^3a、R^3b、R^3b’、R^7’、R^8’、R^9’的优选方案如下所示。作为式(I)所示的化合物，可例示以下所示的具体例的全部的组合的方案。

R¹可举出取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的氨基甲酰基或者取代或未取代的氨基(以下，记为A-1)。

R¹可举出取代或未取代的含氮芳香族杂环基、取代或未取代的含氮非芳香族杂环基或者取代或未取代的氨基甲酰基(以下，记为A-6)。

R¹可举出取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基或者取代或未取代的氨基(以下，记为A-2)。

R¹可举出取代或未取代的芳香族杂环基或者取代或未取代的非芳香族杂环基(以下，记为A-3)。

R¹可举出取代或未取代的芳香族杂环基(以下，记为A-4)。

R¹可举出取代或未取代的非芳香族杂环基(以下，记为A-5)。

R¹可举出取代或未取代的含氮芳香族杂环式或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环基(以下，记为A-7)。

R¹可举出取代或未取代的含氮芳香族杂环基(以下，记为A-8)。

R¹可举出取代或未取代的含氮非芳香族杂环基(以下，记为A-9)。

R¹可举出取代或未取代的5至9元含氮芳香族杂环基或者取代或未取代的6元含氮非芳香族杂环基(以下，记为A-10)。

R¹可举出取代或未取代的5至9元含氮芳香族杂环基(以下，记为A-11)。

R¹可举出取代或未取代的6元含氮非芳香族杂环基(以下，记为A-12)。

R¹可举出取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的二氢吡啶基或者取代或未取代的咪唑并吡啶基(以下，记为A-12)。

R²可举出取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基或者取代或未取代的烷基(以下，记为B-1)。

R²可举出取代或未取代的芳香族碳环基或者取代或未取代的芳香族杂环基(以下，记为B-2)。

R²可举出取代或未取代的芳香族碳环基(以下，记为B-3)。

R²可举出取代或未取代的芳香族杂环基(以下，记为B-4)。

R²可举出取代或未取代的6元芳香族碳环基或者取代或未取代的6元芳香族杂环基(以下，记为B-7)。

R²可举出取代或未取代的6元芳香族碳环基(以下，记为B-8)。

R²可举出取代或未取代的6元芳香族杂环基(以下，记为B-9)。

R²可举出被选自取代基组G(取代基组G：卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和卤代烷氧基)的1、2、3、4或5个取代基取代的6元芳香族碳环基，或者，被选自取代基组G的1个或2个取代基取代的6元芳香族杂环基(以下，记为B-10)。

R²可举出被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G(取代基组G：卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和卤代烷氧基)的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基，或者，被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G的1个或2个取代基取代的6元芳香族杂环基(以下，记为B-5)。

R²可举出被一个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G(取代基组G：卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和卤代烷氧基)的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基(以下，记为B-6)。

R³可举出氢原子、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的烷氧基或者取代或未取代的氨基(以下，记为C-1)。

R³可举出取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的烷氧基或者取代或未取代的氨基(以下，记为C-2)。

R³可举出取代或未取代的芳香族碳环基或者取代或未取代的非芳香族杂环基(以下，记为C-3)。

R³可举出取代或未取代的芳香族碳环基(以下，记为C-4)。

R³可举出取代或未取代的非芳香族杂环基(以下，记为C-5)。

R³可举出

【化学式51】

所示的基团

(式中,

t为0至5的整数；

R^10b和R^10c、R^10c和R^10d、R^10d和R^10e、R^10f和R^10g、R^10g和R^10h、R^10h和R¹⁰ⁱ、以及R¹⁰ⁱ和R^10j可各自独立地与各自键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族杂环或者取代或未取代的非芳香族碳环；

R^b为氢原子或者取代或未取代的烷基)(以下，记为C-6)。

R^3a可举出氢原子、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代的氨基、卤素、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基或者取代或未取代的非芳香族杂环氧基(以下，记为C-7)。

R^3b和R^3b’各自独立地可举出氢原子、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基或者取代或未取代的非芳香族杂环氧基(以下，记为C-8)。

R^3a、R^3b和R^3b’各自独立地可举出氢原子、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代的氨基、卤素、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基或者取代或未取代的非芳香族杂环氧基(以下，记为C-9)。

R^3a、R^3b和R^3b’各自独立地可举出取代或未取代的芳香族碳环基或者取代或未取代的非芳香族杂环基(以下，记为C-10)。

R^3a、R^3b和R^3b’各自独立地可举出取代或未取代的芳香族碳环基(以下，记为C-11)。

R^3a、R^3b和R^3b’各自独立地可举出取代或未取代的非芳香族杂环基(以下，记为C-12)。

R^3a、R^3b和R^3b’各自独立地可举出

【化学式52】

所示的基团

(式中,

t为0至5的整数；

R^b为氢原子或者取代或未取代的烷基)(以下，记为C-13)。

R^3a和R^3b各自独立地可举出

【化学式53】

所示的基团

(式中，各符号与上述C-13同义)(以下，记为C-14)。

R^3a、R^3b和R^3b’各自独立地可举出

【化学式54】

所示的基团或者取代的氨基

(式中，各符号与上述C-13同义)(以下，记为C-15)。

R^3a和R^3b各自独立地可举出

【化学式55】

所示的基团或者取代的氨基

(式中，各符号与上述C-13同义)(以下，记为C-16)。

作为R³和R⁸与各自键合的碳原子一起形成的环，可举出取代或未取代的芳香族碳环或者取代或未取代的芳香族杂环(以下，记为C’-1)。

作为R^3a和R⁸以及R^3b和R⁸与各自键合的碳原子一起形成的环，可举出取代或未取代的芳香族碳环(以下，记为C’-2)。

R^4a可举出氢原子或者取代或未取代的烷基(以下，记为D-1)。

R^4a可举出氢原子或者未取代的烷基(以下，记为D-3)。

R^4a可举出氢原子(以下，记为D-2)。

R^4b可举出氢原子或者取代或未取代的烷基(以下，记为E-1)。

R^4b可举出氢原子(以下，记为E-2)。

R^5a可举出氢原子或者取代或未取代的烷基(以下，记为F-1)。

R^5a可举出氢原子(以下，记为F-2)。

R^5b可举出氢原子或者取代或未取代的烷基(以下，记为G-1)。

R^5b可举出氢原子(以下，记为G-2)。

R⁶可举出氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、羟基或者氰基(以下，记为H-2)。

R⁶可举出卤素、取代或未取代的烷氧基、羟基或者氰基(以下，记为H-3)。

R⁶可举出卤素、烷氧基或者羟基(以下，记为H-4)。

R⁶可举出氢原子、卤素或者取代或未取代的烷氧基(以下，记为H-1)。

R⁷可举出氢原子、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环、取代或未取代的非芳香族杂环、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基亚砜基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、羧基、甲酰基或者氰基(以下，记为I-2)。

R⁷可举出氢原子、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基或者取代或未取代的氨基(以下，记为I-1)。

R⁷可举出氢原子、卤素、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷氧基(以下，记为I-3)。

R^7’可举出氢原子或者取代或未取代的烷基(以下，记为I’-1)。

R^9’可举出氢原子或者取代或未取代的烷基(以下，记为I’-2)。

作为R^3b和R^7’与各自键合的原子一起形成的环，可举出取代或未取代的非芳香族杂环(以下，记为I”-1)。

R⁸和R^8’各自独立地可举出氢原子、卤素、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷氧基(以下，记为J-2)。

R⁸和R^8’各自独立地可举出氢原子或者卤素(以下，记为J-3)。

R⁸可举出氢原子或者卤素(以下，记为J-1)。

R⁸可举出氢原子(以下，记为J-4)。

R⁸可举出卤素(以下，记为J-5)。

R⁹可举出卤素、羟基、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷氧基(以下，记为O-2)。

R⁹可举出卤素、羟基或者烷基(以下，记为O-2)。

R⁹可举出取代或未取代的烷基(以下，记为O-1)。

m可举出0、1或2(以下，记为K-1)。

m可举出0或1(以下，记为K-2)。

m可举出0(以下，记为K-3)。

m可举出1(以下，记为K-4)。

n可举出0、1或2(以下，记为L-1)。

n可举出0或1(以下，记为L-2)。

n可举出0(以下，记为L-4)。

n可举出1(以下，记为L-3)。

p可举出1、2或3(以下，记为M-1)。

p可举出1(以下，记为M-2)。

s可举出0、1或2(以下，记为N-1)。

s可举出0或1(以下，记为N-3)。

s可举出0(以下，记为N-2)。

另外，式(I)：

【化学式56】

(式中，环A为

【化学式57】

所示的化合物中，R¹、R²、R³、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R⁶、R⁷、R⁸、m、n的优选方案如下所示。作为式(I)所示的化合物，可例示以下所示的具体例的全部的组合的方案。

R¹可举出A-1、A-2、A-3、A-4或A-5。

R²可举出B-1、B-2、B-3、B-4、B-5或B-6。

R³可举出C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6或C’-1。

R^4a可举出D-1或D-2。

R^4b可举出E-1或E-2。

R^5a可举出F-1或F-2。

R^5b可举出G-1或G-2。

R⁶可举出H-1。

R⁷可举出I-1。

R⁸可举出J-1。

m可举出K-1、K-2、K-3或K-4。

n可举出L-1、L-2或L-3。

另外，式(I)：

【化学式58】

(式中，环A为

【化学式59】

所示的化合物中，R¹、R²、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R⁶、R⁷、R^7’、R⁸、m、n的优选方案如下所示。作为式(I)所示的化合物，可例示以下所示的具体例的全部的组合的方案。

R¹可举出A-6、A-7、A-8或A-9。

R²可举出B-5、B-6、B-7、B-8或B-9。

R^3a可举出C-7、C-10、C-11、C-12或C-14。

R^3b可举出C-8、C-9、C-10、C-11、C-12或C-14。

R^4a可举出D-2或D-3。

R^4b可举出E-2。

R^5a可举出F-2。

R^5b可举出G-2。

R⁶可举出H-1、H-2或H-3。

R⁷可举出I-1或I-2。

R^7’可举出I’-1，或者，

R^3b和R^7’可举出I”-1。

R⁸可举出J-1或J-2。

m可举出K-2、K-3或K-4。

n可举出L-2、L-3或L-4。

以下例示式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐的另一个实施方案。

式(I)：

【化学式60】

中，

环A为

【化学式61】

所示的环；

这里，R^3a和R^3b各自独立地为

【化学式62】

所示的基团或者取代的氨基

(式中，Y为CR^10hR^10h’或O；

t为1至5的整数；

R^10a各自独立地为卤素、氰基、取代或未取代的烷基(作为取代基，为卤素、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基烷基氨基甲酰基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、烷基非芳香族杂环基氨基甲酰基、烷氧基、二烷基亚砜基亚氨基、氨基非芳香族杂环基羰基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、未取代的烷氧基、未取代的烷基羰基、未取代的烷基磺酰基、取代的亚砜基亚氨基(作为取代基，为烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、取代的亚氨基亚磺基(作为取代基，为烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、取代或未取代的氨基(作为取代基，为烷基羰基、烷基磺酰基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、取代或未取代的氨基甲酰基(作为取代基，为烷基、羟基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、非芳香族杂环基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、烷基非芳香族杂环基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、取代或未取代的氨磺酰基(作为取代基，为烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、未取代的二烷基磷酰基、取代或未取代的非芳香族碳环基(作为取代基，为羟基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、取代或未取代的芳香族杂环基(作为取代基，为氨基、烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、未取代的非芳香族杂环基或者取代或未取代的非芳香族杂环羰基(作为取代基，为烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；或者，

“与邻接的碳原子键合的两个R^10a一起形成的、取代或未取代的芳香族杂环”的环上的取代基，为选自氰基、烷基、卤代烷基和烷氧基的基团；也可以被选自它们的一个及以上基团取代；

“与邻接的碳原子键合的两个R^10a一起形成的、取代或未取代的非芳香族杂环”的环上的取代基，为选自氧代、烷基、卤代烷基和非芳香族碳环的基团；也可以被选自它们的一个及以上基团取代；

R^10b、R^10b’、R^10c、R^10c’、R^10d、R^10d’、R^10e、R^10e’、R^10f、R^10f’、R^10g、R^10g’、R^10h、R^10h’、R¹⁰ⁱ、R^10i’、R^10j和R^10j’各自独立地为氢原子、卤素、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的烷基(作为取代基，为卤素、羟基、烷氧基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、取代或未取代的烷氧基(作为取代基，为卤素；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、取代或未取代的氨基(作为取代基，为烷基、烷基羰基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、取代或未取代的氨基甲酰基(作为取代基，为烷基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、未取代的烷基磺酰基、未取代的芳香族杂环基或者未取代的非芳香族杂环羰基；

R^10b和R^10b’、R^10c和R^10c’、R^10d和R^10d’、R^10e和R^10e’、R^10f和R^10f’、R^10g和R^10g’、R^10h和R^10h’、R¹⁰ⁱ和R^10i’、以及R^10j和R^10j’可各自独立地与键合的碳原子一起形成氧代或者非芳香族杂环；

R^10b和R^10c、R^10c和R^10d、R^10d和R^10e、R^10f和R^10g、R^10g和R^10h、R^10h和R¹⁰ⁱ、以及R¹⁰ⁱ和R^10j可各自独立地与各自键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族杂环(作为取代基，为卤素；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)或者取代或未取代的非芳香族碳环(作为取代基，为卤素；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)；

R^10b和R^10d、R^10b和R^10e、R^10c和R^10e、R^10f和R^10h、R^10f和R¹⁰ⁱ、R^10f和R^10j、R^10g和R¹⁰ⁱ、R^10g和R^10j可各自独立地分别一起形成(C1-C4)交联，并且构成该交联的碳原子中的一个可被氧原子或氮原子取代；构成该交联的碳原子各自独立地被选自R^a的取代基取代、构成该交联的氮原子被选自R^b的取代基取代；并且

R^a为氢原子和羟基；R^b为氢原子)；

R^3a和R^3b中“取代的氨基”的取代基为选自取代的烷基(作为取代基，为卤素、烷氧基；也可以被选自它们的一个及以上基团取代)、未取代的烷基；及未取代的非芳香族碳环基的基团；也可以被选自它们的一个及以上基团取代；

R⁸为氢原子或者卤素；

R⁶为卤素、烷氧基或者羟基；

R⁷为氢原子、卤素、烷基、烷氧基或者氰基烷氧基；

R^7’为氢原子或者烷基；

R^3b和R^7’可与各自键合的碳原子一起形成非芳香族杂环；

R⁹各自独立地为卤素、羟基或者烷基；

s为0或1；

R¹为取代或未取代的5至9元含氮芳香族杂环基或者取代或未取代的6元含氮非芳香族杂环基；

R¹中“取代或未取代的5至9元含氮芳香族杂环基”的环上的取代基，为选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的基团；也可以被选自它们的一个及以上基团取代；

R¹中“取代或未取代的6元含氮非芳香族杂环基”的环上的取代基，为选自氧代和卤素的基团；也可以被选自它们的一个及以上基团取代；

R²为被选自取代基组G(取代基组G：卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和卤代烷氧基)的1、2、3、4或5个取代基取代的6元芳香族碳环基，或者，被选自取代基组G的1个或2个取代基取代的6元芳香族杂环基；

n为0或1；

R^4a和R^4b各自独立地为氢原子或者烷基；

m为0或1；并且

R^5a和R^5b各自独立地为氢原子。

式(I)所示的化合物并不限定于特定的异构体，而包括所有可能的异构体(例如，酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体、旋转异构体等)、消旋体或它们的混合物。

式(I)所示的化合物的一个及以上的氢、碳和/或其他原子各自可被氢、碳和/或其他原子的同位素取代。作为这样的同位素的例子，各自如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I和³⁶Cl这样包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。式(I)所示的化合物也包含被这样的同位素取代而成的化合物。该被同位素取代而成的化合物作为医药品也是有用的，包含式(I)所示的化合物的所有放射性标记体。另外，用于制造该“放射性标记体”的“放射性标记化方法”也包含于本发明中，该“放射性标记体”作为代谢药物动态研究、结合分析中的研究和/或诊断的工具是有用的。

式(I)所示的化合物的放射性标记体可以利用该技术领域中众所周知的方法制备。例如，式(I)所示的氚标记化合物可以通过下述方式制备：通过使用了氚的催化脱卤反应，向式(I)所示的特定的化合物中导入氚。该方法包括下述步骤：在适当的催化剂、例如Pd/C的存在下，在存在或不存在碱基的情况下，使适当地对式(I)所示的化合物进行卤素取代而得到的前体与氚气体反应。用于制备氚标记化合物的其他适当方法可以参照“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987年)”。¹⁴C-标记化合物可以通过使用具有¹⁴C碳的原料来制备。

作为式(I)所示的化合物的制药上可接受的盐，例如，可举出式(I)所示的化合物与碱金属(例如，锂、钠、钾等)、碱土金属(例如，钙、钡等)、镁、过渡金属(例如，锌、铁等)、氨、有机碱(例如，三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)和氨基酸形成的盐、或者与无机酸(例如，盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)、及有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苯乙醇酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟乙酸等)形成的盐。这些盐可以利用通常所实施的方法来形成。

本发明的式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐有时形成溶剂化物(例如，水合物等)、共晶体和/或多晶型，本发明还包含这样的各种溶剂化物、共晶体和多晶型。对于“溶剂化物”而言，可以使任意数目的溶剂分子(例如，水分子等)与式(I)所示的化合物配位。通过将式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐放置于大气中，从而吸收水分，存在吸附水附着的情况、形成水合物的情况。另外，通过将式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐重结晶，有时形成多晶型。“共晶体”意指式(I)所示的化合物或盐和抗衡分子存在于同一晶格内，可包含任意数目的抗衡分子。

本发明式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐有时形成前药，本发明也包含这样的各种前药。前药是具有能以化学方式或代谢方式分解的基团的本发明化合物的衍生物，是通过加溶剂分解或在生理学条件下于体内成为药学活性的本发明化合物的化合物。前药包含在生物体内的生理条件下以酶方式受到氧化、还原、水解等而转化成式(I)所示的化合物的化合物、被胃酸等水解而转化成式(I)所示的化合物的化合物等。选择适当的前药衍生物的方法及制造其的方法例如记载于“Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam,1985”中。有时前药自身具有活性。

在式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐具有羟基的情况下，例如，可例示使具有羟基的化合物与适当的酰卤、适当的酸酐、适当的磺酰氯、适当的磺酰酐和混合酸酐进行反应或者使用缩合剂使其反应从而制造的酰基氧基衍生物、磺酰基氧基衍生物这样的前药。例如，可举出CH₃COO-、C₂H₅COO-、tert-BuCOO-、C₁₅H₃₁COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH₂CH₂COO-、CH₃CH(NH₂)COO-、CH₂N(CH₃)₂COO-、CH₃SO₃-、CH₃CH₂SO₃-、CF₃SO₃-、CH₂FSO₃-、CF₃CH₂SO₃-、p-CH₃O-PhSO₃-、PhSO₃-、p-CH₃PhSO₃-。

本发明涉及的化合物具有冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性，因此作为冠状病毒3CL蛋白酶参与的疾病的治疗和/或预防剂是有用的。本发明中，提及“治疗剂和/或预防剂”时，也包含症状改善剂。作为冠状病毒3CL蛋白酶参与的疾病，可举出病毒传染病，优选可举出冠状病毒传染病。

作为一个方案，作为冠状病毒，可举出感染人的冠状病毒。作为感染人的冠状病毒，可举出HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、和/或SARS-CoV-2。

作为一个方案，作为冠状病毒，可举出α冠状病毒和/或β冠状病毒、更优选可举出β冠状病毒、进一步优选可举出沙贝病毒(sarbecovirus)。

作为一个方案，作为α冠状病毒，可举出HCoV-229E和HCoV-NL63。特别优选可举出HCoV-229E。

作为一个方案，作为β冠状病毒，可举出HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、和/或SARS-CoV-2。优选可举出HCoV-OC43或SARS-CoV-2、特别优选可举出SARS-CoV-2。

作为一个方案，作为β冠状病毒，可举出β冠状病毒谱系A(β-coronavirus lineageA)、β冠状病毒谱系B(β-coronavirus lineage B)和β冠状病毒谱系C(β-coronaviruslineage C)。更优选可举出β冠状病毒谱系A(β-coronavirus lineage A)和β冠状病毒谱系B(β-coronavirus lineage B)、特别优选可举出β冠状病毒谱系B(β-coronavirus lineageB)。

作为β冠状病毒谱系A(β-coronavirus lineage A)，例如可举出HCoV-HKU1和HCoV-OC43、优选可举出HCoV-OC43。作为β冠状病毒谱系B(β-coronavirus lineage B)，例如可举出SARS-CoV和SARS-CoV-2、优选可举出SARS-CoV-2。作为β冠状病毒谱系C(β-coronavirus lineage C)，优选可举出MERS-CoV。

作为一个方案，作为冠状病毒，可举出HCoV-229E、HCoV-OC43、和/或SARS-CoV-2、特别优选可举出SARS-CoV-2。

作为冠状病毒传染病，可举出HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、和/或SARS-CoV-2引起的传染病。优选可举出HCoV-229E、HCoV-OC43、和/或SARS-CoV-2引起的传染病、特别优选可举出SARS-CoV-2引起的传染病。

作为冠状病毒传染病，特别优选可举出新型冠状病毒传染病(COVID-19)。

(本发明的化合物的制造方法)

本发明涉及的式(I)所示的化合物例如可通过下文所示的通常的合成法来制造。关于萃取、纯化等，进行通常的有机化学实验中进行的处理即可。

本发明的化合物可参考本领域中公知的方法制造。例如，可参考WO 2013/184806、US 4731106、WO 2013/064083、及WO 2020/261114来制造。

(A法)环A为芳香族碳环或者芳香族杂环时

【化学式63】

(式中，Lg为离去基团，其他符号与前述同义。)

(第1工序)

在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物(A-1)中加入HATU、WSC·HCl和HOBt、PyBOP等缩合剂，加入与目标物对应的胺(A-2)和根据需要加入三乙基胺、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙基胺等叔胺，在0℃至60℃、优选在20℃至40℃下反应0.1小时至24小时、优选0.5小时至12小时，由此能够得到化合物(A-3)。

(第2工序)

在DMF、DMA、NMP、THF、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二噁烷、二氯甲烷等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物(A-3)中加入三光气、CDI、二碳酸二叔丁酯、脲、氯甲酸4-硝基苯酯、氯甲酸甲酯等羰基化剂，在0℃至140℃、优选20℃至100℃下反应0.1小时至24小时、优选0.5小时至12小时，由此能够得到化合物(A-4)。

(第3工序)

在乙腈、丙酮、DMF、DMSO、NMP等的存在下或它们的混合溶剂中，在碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等碱的存在下，向化合物(A-4)中加入与目标物对应的化合物(A-5)，在0℃至100℃、优选20℃至60℃下反应0.1小时至24小时、优选0.5小时至12小时，由此能够制造化合物(I)。

作为离去基团，例如可举出卤素和-OSO₂(C_tF_2t+1)(式中，t为1至4的整数)等。作为卤素，优选氯、碘和溴；作为-OSO₂(C_tF_2t+1)基，优选-OTf基(三氟甲磺酸酯)。

(B法)环A为芳香族碳环或者芳香族杂环时

【化学式64】

(式中，Lg为离去基团，其他符号与前述同义。)

(第1工序)

在DMF、DMA、NMP、THF、甲苯等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物(B-1)中加入与目标物对应的化合物(B-2)及三乙基胺、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙基胺等叔胺和根据需要的DMAP，在0℃至140℃、优选20℃至100℃下反应0.1小时至24小时、优选0.5小时至12小时，由此能够得到化合物(B-3)。

作为离去基团，例如可举出卤素和烷氧基等。

(第2工序)

向化合物(B-3)中加入盐酸、硫酸等酸，在0℃至160℃、优选40℃至120℃下反应0.1小时至24小时、优选0.5小时至12小时，由此能够制造化合物(B-4)。

(第3工序)

在乙腈、丙酮、DMF、DMSO、NMP等的存在下或它们的混合溶剂中，在碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等碱的存在下，向化合物(B-4)中加入与目标物对应的化合物(B-5)，在0℃至100℃、优选20℃至60℃下反应0.1小时至24小时、优选0.5小时至12小时，由此能够制造化合物(B-6)。

(C法)环A为非芳香族碳环或者非芳香族杂环时

【化学式65】

(式中，Lg为离去基团，其他符号与前述同义。)

(第1工序)

在甲醇、乙醇等溶剂中，向化合物(C-1)中加入脲和甲醇钠、乙醇钠等碱，在0℃至140℃、优选20℃至100℃下反应0.1小时至48小时、优选0.5小时至18小时，由此能够得到化合物(C-2)。

(第2工序)

在乙腈、丙酮、DMF、DMSO、NMP等的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物(C-2)中加入与N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺对应的化合物(C-3)及根据需要的四丁基溴化铵等季铵盐，在0℃至140℃、优选40℃至100℃下反应0.1小时至48小时、优选0.5小时至18小时，由此能够制造化合物(C-4)。另外，作为其它方法，在DMF、DMSO、NMP等的存在下或它们的混合溶剂中，在碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠等碱的存在下，向化合物(C-2)中加入与目标物对应的化合物(C-3)，在0℃至100℃、优选20℃至60℃下反应0.1小时至24小时、优选0.5小时至12小时，由此能够制造化合物(C-4)。

(第3工序)

在DMF、DMSO、NMP等的存在下或它们的混合溶剂中，在碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠等碱的存在下，向化合物(C-4)中加入与目标物对应的化合物(C-5)，在0℃至100℃、优选20℃至60℃下反应0.1小时至24小时、优选0.5小时至12小时，由此能够制造化合物(C-6)。

本发明涉及的化合物具有冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性，因此作为病毒传染病的治疗和/或预防剂是有用的。

进一步地，本发明化合物具备作为药物的有用性，优选具有下述中的任意一种或多种优异的特征。

a)对CYP酶(例如，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)的抑制作用弱。

b)显示高生物利用度、适度的清除率等良好的药代动力学。

c)代谢稳定性高。

d)对于CYP酶(例如，CYP3A4)，在本说明书中记载的测定条件的浓度范围内不显示不可逆的抑制作用。

e)不具有诱变性。

f)心血管系统的风险低。

g)显示高溶解性。

h)蛋白未结合率(fu值)高。

i)具有高的冠状病毒3CL蛋白酶选择性。

j)具有高的冠状病毒增殖抑制活性。例如，在人血清(HS)或人血清白蛋白(HSA)添加下，具有高的冠状病毒增殖抑制活性。

k)对3CL蛋白酶抑制剂抗性病毒具有高的增殖抑制活性。

作为冠状病毒增殖抑制剂，例如，可举出在后述的CPE抑制效果确认试验(SARS-CoV-2)中、例如EC₅₀为10μM及以下、优选为1μM及以下、更优选为100nM及以下的方案。

本发明的药物组合物可通过口服、胃肠外的任意方法施用。作为胃肠外施用的方法，可举出经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹腔内、经粘膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳、阴道内施用等。

口服施用的情况下，按照常规方法，制备成内用固形制剂(例如，片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等)、内用液剂(例如，混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬水剂、酒精剂、芳香水剂、浸膏剂、煎剂、酊剂等)等通常使用的任意的剂型施用即可。片剂可以为糖衣片、薄膜包衣片、肠溶性包衣片、缓释片、含片、舌下片、口腔片、咀嚼片或口腔内崩解片，散剂及颗粒剂可以为干式糖浆，胶囊剂可以为软胶囊剂、微胶囊剂或缓释胶囊剂。

胃肠外施用的情况下，可通过注射剂、点滴剂、外用剂(例如，滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含嗽剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、胶冻剂、霜剂、贴剂、巴布剂、外用散剂、栓剂等)等通常使用的任意的剂型合适地施用。注射剂可以是O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳剂。

根据需要可在有效量的本发明化合物中混合适合其剂型的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等各种医药用添加剂而制成药物组合物。进一步地，该药物组合物也可通过适当变更本发明化合物的有效量、剂型和/或各种医药用添加剂而制成儿童用、老年人用、重症患者用或手术用的药物组合物。例如，儿童用药物组合物可向新生儿(出生后未满4周)、婴儿(出生后4周且未满1岁)、幼儿(1岁及以上且未满7岁)、儿童(7岁及以上且未满15岁)或15岁至18岁的患者施用。例如，老年人用药物组合物可向65岁及以上的患者施用。

本发明的药物组合物的施用量优选在考虑患者的年龄、体重、疾病的种类、程度、施用途径等的基础上设定，在口服施用的情况下，通常为0.05mg/kg/天至200mg/kg/天、优选为在0.1mg/kg/天至100mg/kg/天的范围内。在胃肠外施用的情况下，虽然根据施用途径而存在较大差异，但通常为为0.005mg/kg/天至200mg/kg/天、优选为在0.01mg/kg/天至100mg/kg/天的范围内。将其以1天1次至分成数次施用即可。

对于本发明化合物而言，出于增强该化合物的作用或减少该化合物的施用量等目的，例如可以与其他新型冠状病毒传染病(COVID-19)的治疗药(包括作为该治疗药而已被批准的药剂、及开发中或今后开发的药剂)(以下，称为联用药剂)组合使用。此时，本发明化合物和联用药剂的施用时间段没有限定，可以将它们向施用对象同时施用，也可以隔开时间差而施用。进一步地，本发明化合物和联用药剂可以以包含各活性成分的两种及以上的制剂的形式施用，也可以以包含它们的活性成分的单一制剂的形式施用。

联用药剂的施用量可以以临床上使用的用量为基准适当选择。另外，本发明化合物与联用药剂的配合比可根据施用对象、施用途径、对象疾病、症状、组合等适当选择。例如，施用对象为人的情况下，相对于本发明化合物1重量份而言，使用0.01至100重量份的联用药剂即可。

实施例

以下，举出实施例和参考例、以及试验例来进一步详细地说明本发明，但本发明不受它们的限定。

另外，本说明书中使用的缩写表示以下的含义。

CDI：羰基二咪唑

DMA：二甲基乙酰胺

DMAP：4-二甲氨基吡啶

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

ESI：电喷雾离子化

FBS：胎牛血清

NMP：N-甲基吡咯烷酮

PdCl₂(dppf)：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物

PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻

RT：保留时间

RuPhos Pd G3：(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)甲磺酸盐

mM：mmol/L

μM：μmol/L

nM：nmol/L

(化合物的鉴定方法)

各实施例中得到的NMR分析在400MHz进行，使用DMSO-d₆、CDCl₃进行测定。另外，在表示NMR数据的情况下，存在未记载测定的全部峰的情况。

说明书中RT表示LC/MS：液相色谱法/质谱法中的保留时间，在以下的条件下进行测定。

(测定条件1)

色谱柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x 50mm)(Waters)

流速：0.8mL/分钟

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含有0.1％甲酸的水溶液、[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液

梯度：用3.5分钟进行5％至100％溶剂[B]的线性梯度后，将100％溶剂[B]维持0.5分钟。

(测定条件2)

色谱柱：Shim-packXR-ODS(2.2μm、i.d.3.0x 50mm)(Shimadzu)

流速：1.6mL/分钟

UV检测波长：254nm

梯度：用3分钟进行10％至100％溶剂[B]的线性梯度，将100％溶剂[B]维持0.5分钟。

(测定条件3)

色谱柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x 50mm)(Waters)

流速：0.8mL/分钟

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含有10mM碳酸铵的水溶液、[B]为乙腈

需要说明的是，说明书中，MS(m/z)这一记载表示通过质谱法观测到的值。

(化合物的制备方法)

(反相制备)

色谱柱：Gemini(注册商标)5μm NX-C18 110A,LC柱100x 30mm,AXIA(商标)填充(Phenomenex公司)

流速：25mL/分钟

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为10mmol/L碳酸铵水溶液、[B]为乙腈

梯度：有

开始(0分钟)[A]:[B]＝40:60

结束(8分钟)[A]:[B]＝20:80

清洗(8分钟至10分钟)[A]:[B]＝0:100

实施例1

化合物(I-0299)的合成

【化学式66】

工序1化合物1的合成

将2-氨基-4-溴-6-氟苯甲酸(1.00g、4.27mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，加入PyBOP(2.67g、5.13mmol)、二异丙基乙基胺(2.24ml、12.8mmol)，在室温下搅拌18小时。向反应液中加入水(50ml)进行分液，用二氯甲烷萃取水层。水洗有机层后，用硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到化合物1(1.63g、4.97mmol、产率100％)。

LC/MS(ESI):m/z＝328、RT＝1.41分钟、LC/MS测定条件1

工序2化合物2的合成

将化合物1(1.34g、4.08mmol)、THF(13ml)、CDI(1.32g、8.17mmol)的混合物在70℃下搅拌4小时。将反应液冷却至室温，加入水滤取析出的固体，由此得到化合物2(906mg、2.56mmol、产率63％)。

LC/MS(ESI):m/z＝354、RT＝1.35分钟、LC/MS测定条件1

工序3化合物3的合成

将化合物2(50.0mg、0.141mmol)溶解于DMF(1ml)中，加入28％甲醇钠-甲醇溶液(0.103ml、0.424mmol)，在60℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，用10％柠檬酸水溶液中和，滤取析出的固体，由此得到化合物3(51.0mg、0.139mmol、产率99％)。

LC/MS(ESI):m/z＝366、RT＝1.23分钟、LC/MS测定条件1

工序4化合物4的合成

将化合物3(50.0mg、0.137mmol)、DMF(1.0ml)、碳酸钾(37.7g、0.273mmol)进行混合，在室温下搅拌10分钟。在0℃下加入1-(溴甲基)-2,4,5-三氟苯(32.3mg、0.143mmol)，升温至室温并搅拌2小时。向反应液中加入水，将析出的固体溶解于氯仿中，水洗后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗品从乙酸乙酯-二异丙醚中结晶，由此得到化合物4(51mg、0.10mmol、产率73％)。

LC/MS(ESI):m/z＝510、RT＝2.00分钟、LC/MS测定条件1

工序5化合物5的合成

将化合物4(48.0mg、0.0940mmol)、(5-氨基甲酰基-2-氯苯基)硼酸(24.4mg、0.122mmol)、二噁烷(0.7ml)、2mol/L碳酸钾水溶液(0.0940ml、0.188mmol)、PdCl₂(dppf)(6.88mg、0.00941mmol)进行混合，在氮气氛下在90℃下搅拌4小时。冷却反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取。水洗有机层后，用硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到化合物(I-0299)(22.0mg、0.0380mmol、产率40％)。

LC/MS(ESI):m/z＝585、RT＝1.89分钟、LC/MS测定条件1

1H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.34(s,1H),8.09(s,1H),7.91(m,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.63-7.58(s,1H),7.55(s,1H),7.29(m,1H),6.98(s,1H),6.88(s,1H),5.40(s,2H),5.17(s,2H),3.92(s,3H),3.79(s,3H)。

实施例2

化合物(I-0067)的合成

【化学式67】

工序1化合物6的合成

将2-氨基-4-溴-6-氟苯甲酸(2.00g、8.55mmol)溶解于DMA(2.0ml)中，加入苯基N-(5-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸酯(2.71g、10.3mmol)(合成法参照WO 2009127948、WO2009127949和WO 2002048152)、DMAP(0.104g、0.855mmol)、三乙基胺(2.84ml、20.5mmol)，在100℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入水(60ml)，然后用2mol/L盐酸中和。滤取析出的固体并用水清洗，由此得到化合物5(2.48g、6.74mmol、产率79％)。

LC/MS(ESI):m/z＝508、RT＝2.17分钟、LC/MS测定条件1

工序2化合物6的合成

将化合物5(2.48g、6.74mmol)悬浮于2mol/L盐酸(25ml、50.0mmol)中，在100℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。滤取析出的固体并用水清洗，由此得到化合物6(2.05g、5.85mmol、产率87％)。

LC/MS(ESI):m/z＝352、RT＝1.45分钟、LC/MS测定条件1

工序3化合物7的合成

与实施例1的工序3同样地，得到化合物7(79.5mg、0.220mmol、产率77％)。

LC/MS(ESI):m/z＝569、RT＝2.07分钟、LC/MS测定条件1

工序4化合物8的合成

与实施例1的工序4同样地，得到化合物8(99.5mg、0.197mmol、产率90％)。

LC/MS(ESI):m/z＝508、RT＝2.17分钟、LC/MS测定条件1

工序5化合物(I-0067)的合成

与实施例1的工序5同样地，得到化合物(I-0067)(24.0mg、0.0410mmol、产率42％)。

LC/MS(ESI):m/z＝581、RT＝1.94分钟、LC/MS测定条件1

1H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.46(d,J＝1.4Hz,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(br s,1H),7.90(dt,J＝6.7,2.2Hz,2H),7.70(br s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.57(br s,1H),7.45-7.42(m,2H),6.98(s,1H),6.85(s,1H),5.37(br s,2H),3.91(s,3H),2.38(s,3H)。

实施例3

化合物(I-0176)、化合物(I-0177)和化合物(I-0169)的合成

【化学式68】

工序1化合物9的合成

通过已知的方法(参照WO 2017066742和WO 2010093849)合成化合物9(3.52g、22.2mmol、产率75％)。

LC/MS(ESI):m/z＝159、RT＝1.19分钟、LC/MS测定条件1

工序2化合物10的合成

将化合物11(3.32g、20.9mmol)溶解于乙酸(33ml)中，加入碘化钠(3.76g、25.1mmol)、氯胺T(7.07g、25.1mmol)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入10mol/L氢氧化钠水溶液(61.2ml、612mmol)、乙酸乙酯(30ml)、硫代硫酸钠(3.31g、20.9mmol)、水(30ml)进行分液。用乙酸乙酯萃取水层，水洗有机层，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物10(5.01g、17.6mmol、产率84％)。

LC/MS(ESI):m/z＝285、RT＝2.02分钟、LC/MS测定条件1

工序3化合物11的合成

将化合物10(4.62g、16.2mmol)、甲醇(46ml)、三乙基胺(4.50ml、32.5mmol)、PdCl₂(dppf)(1.19g、1.62mmol)进行混合，在一氧化碳气氛下，在60℃下搅拌4.5小时。将反应液冷却至室温，浓缩得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物11(3.06g、14.1mmol、产率87％)。

LC/MS(ESI):m/z＝217、RT＝1.76分钟、LC/MS测定条件1

工序4化合物12的合成

将化合物11(2.86g、13.2mmol)溶解于甲醇(30ml)和四氢呋喃(15ml)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(33.0ml、66.0mmol)，在60℃下搅拌45分钟。冷却至室温后，用2mol/L盐酸中和。滤取析出的固体并水洗，由此得到化合物12(1.47g、7.28mmol、产率55％)。

LC/MS(ESI):m/z＝203、RT＝1.49分钟、LC/MS测定条件1

工序5化合物13的合成

与实施例1的工序1同样地，得到化合物13(691mg、2.33mmol、产率94％)。

LC/MS(ESI):m/z＝297、RT＝1.34分钟、LC/MS测定条件1

工序6化合物14的合成

将化合物13(610mg、2.06mmol)加入四氢呋喃(60ml)中，在0℃下加入60％氢化钠(247mg、6.17mmol)和CDI(667mg、4.11mmol)，在室温下搅拌40分钟。进一步地，在0℃下加入60％氢化钠(247mg、6.17mmol)和CDI(667mg、4.11mmol)，在70℃下搅拌30分钟。加入水(30ml)，用2mol/L盐酸中和，滤取析出的固体，由此得到化合物14(470mg、1.46mmol、产率71％)。

LC/MS(ESI):m/z＝323、RT＝1.21分钟、LC/MS测定条件1

工序7化合物15的合成

与实施例1的工序4同样地，得到化合物15(265mg、0.568mmol、产率92％)。

LC/MS(ESI):m/z＝467、RT＝2.03分钟、LC/MS测定条件1

工序8化合物(I-0176)的合成

与实施例1的工序5同样地，得到化合物(I-0176)(126mg、0.222mmol、产率69％)。

LC/MS(ESI):m/z＝568、RT＝2.24分钟、LC/MS测定条件1

1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.36(s,1H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz),5.41(s,2H),5.18(s,2H),4.00(s,3H),3.79(s,3H)。

工序9化合物(I-0177)的合成

将化合物18(111mg、0.195mmol)、三甲基氯硅烷(63.7mg、0.586mmol)、碘化钠(88.0mg、0.586mmol)、乙腈(1.1ml)进行混合，在70℃下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，滤取析出的固体并水洗，由此得到化合物19(85.7mg、0.155mmol、产率79％)。

LC/MS(ESI):m/z＝554、RT＝1.87分钟、LC/MS测定条件1

1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.37(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.74-7.72(m,1H),7.30-7.26(m,2H),6.13(br s,1H),5.23(s,2H),5.13(s,2H),3.79(s,3H)。

工序10化合物(I-0169)的合成

将化合物(I-0177)(76.4mg、0.138mmol)溶解于DMF(1.5ml)中，加入碳酸铯(225mg、0.690mmol)和碘甲烷(98.0mg、0.690mmol)，在室温下搅拌45分钟。向反应液中加入水(5ml)和乙酸乙酯(5ml)进行分液，用乙酸乙酯萃取水层。水洗有机层，用硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到化合物(I-0169)(49.0mg、0.0860mmol、产率63％)。

LC/MS(ESI):m/z＝568、RT＝1.86分钟、LC/MS测定条件1

1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.35(s,1H),8.10-8.07(m,2H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),6.44(s,1H),5.37-5.23(m,2H),5.12(s,3H),3.79(s,3H),3.08(s,3H)。

实施例4

化合物(I-0353)的合成

【化学式69】

工序1化合物16的合成

与实施例1的工序4同样地，得到化合物16(1.26g、2.47mmol、产率95％)。

LC/MS(ESI):m/z＝510、RT＝2.05分钟、LC/MS测定条件1

工序2化合物17的合成

在化合物16(200mg、0.392mmol)中加入二氯甲烷(2.0ml)，在0℃下加入1.0mol/L三溴化硼-二氯甲烷溶液(0.862ml、0.862mmol)，直接搅拌2小时。向反应液中加入甲醇(2.0ml)和2.0mol/L氢氧化钠水溶液(1.5ml)，在50℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，滤取析出的固体并水洗，由此得到化合物17(181mg、0.349mmol、产率89％)。

工序3化合物18的合成

将化合物17(192mg、0.370mmol)溶解于DMF(1.0ml)中，加入碳酸钾(51.1mg、0.370mmol)和烯丙基溴(0.0680ml、0.740mmol)，在60℃下搅拌5小时。将反应液冷却至室温，加入水滤取析出的固体，由此得到化合物18(175mg、0.326mmol、产率88％)。

工序4化合物19的合成

将化合物18(175mg、0.326mmol)溶解于NMP(1.3ml)中，在240℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，加入水后用乙酸乙酯萃取。水洗有机层，用硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，由此得到化合物19(175mg、0.326mmol、产率100％)。

LC/MS(ESI):m/z＝536、RT＝2.77分钟、LC/MS测定条件1

工序5化合物20的合成

将化合物19(175mg、0.326mmol)溶解于四氢呋喃(1.5ml)和水(0.5ml)中，加入2,6-二甲基吡啶(0.0760ml、0.653mmol)、高碘酸钠(209mg、0.979mmol)、锇(VI)酸钾二水合物(3.61mg、0.00979mmol)，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入水(3ml)和乙酸乙酯(5ml)进行分液，用乙酸乙酯萃取水层。水洗有机层，用硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到化合物20(116mg、0.216mmol、产率66％)。

LC/MS(ESI):m/z＝538、RT＝2.19分钟、LC/MS测定条件1

工序6化合物21的合成

将化合物20(116mg、0.216mmol)溶解于甲醇(1.2ml)中，加入硼氢化钠(8.15mg、0.216mmol)，搅拌2小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，滤取析出的固体，由此得到化合物21(85.3mg、0.158mmol、产率73％)。

LC/MS(ESI):m/z＝540、RT＝2.41分钟、LC/MS测定条件1

工序7化合物22的合成

向化合物21(85.3mg、0.158mmol)的四氢呋喃溶液(1.0ml)中，在0℃下加入三苯基膦(49.7mg、0.189mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(47.9mg、0.237mmol)，在室温下搅拌2.5小时。浓缩反应液，用甲醇洗涤粗品，由此得到化合物22(33.2mg、0.0640mmol、产率40％)。

LC/MS(ESI):m/z＝522、RT＝2.07分钟、LC/MS测定条件1

工序8化合物(I-0353)的合成

使用化合物22(33.2mg、0.0640mmol)，与实施例1的工序5同样地，得到化合物(I-0353)(25.4mg、0.0420mmol、产率66％)。

LC/MS(ESI):m/z＝609、RT＝1.83分钟、LC/MS测定条件1

1H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.62(s,1H),8.35(s,1H),7.28(m,2H),7.20(s,1H),6.93(s,1H),6.57(s,1H),5.34(br s,2H),5.17(s,2H),4.70(t,J＝8.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.51(s,2H),2.98(br t,J＝8.4Hz,2H)。

实施例5

化合物(I-0325)的合成

【化学式70】

工序1化合物23的合成

将5,6,7,8-四氢喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg、1.20mmol)、乙腈(2.0ml)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(367mg、1.81mmol)的混合物在室温下搅拌40分钟。向反应液中加入1-(溴甲基)-3,4,5-三氟苯(406mg、1.81mmol)，在80℃下搅拌18小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取。水洗有机层，用硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到的粗品用二氯甲烷-二异丙醚固体化，得到化合物23(283mg、0.912mmol、产率76％)。

LC/MS(ESI):m/z＝311、RT＝1.90分钟、LC/MS测定条件1

工序2化合物24的合成

将化合物23(50.0mg、0.161mmol)溶解于DMF(0.75ml)中，加入碳酸钾(44.5mg、0.322mmol)和3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(33.0mg、0.209mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。水洗有机层，用硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到化合物24(58.0mg、0.134mmol、产率83％)。

LC/MS(ESI):m/z＝432、RT＝2.45分钟、LC/MS测定条件1

工序3化合物(I-0325)的合成

将化合物24(55.0mg、0.127mmol)、三甲基氯硅烷(41.6mg、0.382mmol)、碘化钠(57.3mg、0.382mmol)、乙腈(2.2ml)进行混合，在70℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，浓缩溶剂，得到的残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到化合物(I-0325)(12.0mg、0.0290mmol、产率23％)。

LC/MS(ESI):m/z＝418、RT＝1.84分钟、LC/MS测定条件1

1H-NMR(CDCl₃)δ:11.41(s,1H),7.26-7.19(m,2H),6.83(t,J＝6.9Hz,2H),6.20(t,J＝6.7Hz,1H),5.13(s,2H),5.06(s,2H),2.43(m,4H),1.76(m,2H),1.66(m,2H)。

实施例6

化合物(I-0140)的合成

【化学式71】

工序1化合物25的合成

与实施例1的工序1同样地，得到化合物25(24.0g、71.4mmol、产率77％)。

工序2化合物26的合成

与实施例1的工序2同样地，得到化合物26(20.0g、55.2mmol、产率77％)。

工序3化合物27的合成

与实施例1的工序4同样地，得到化合物27(19.4g、38.1mmol、产率93％)。

工序4化合物28的合成

将化合物27(30.0mg、0.0590mmol)、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,4R)-叔丁基盐酸盐(24.0mg、0.119mmol)、DMF(0.30ml)、碳酸铯(57.9mg、0.178mmol)、RuPhos Pd G3(4.96mg、0.00593mmol)进行混合，在100℃下搅拌18小时。将反应液冷却至室温，加入氯仿和水进行分液。用氯仿萃取水层，浓缩对应的有机层。得到的残渣用PLCMS纯化，化合物28(34.4mg、0.0552mmol、产率94％)

LC/MS(ESI):m/z＝624、RT＝2.79分钟、LC/MS测定条件1

工序4化合物(I-0140)的合成

与实施例5的工序3同样地，得到化合物(I-0140)(8.10mg、0.0159mmol、产率29％)。

LC/MS(ESI):m/z＝512、RT＝1.41分钟、LC/MS测定条件1

1H-NMR(CDCl₃)δ:11.6(s,1H),8.62(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝6.4Hz,1H),6.99(d,J＝4.8Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.16(s,1H),6.10(dd,J＝6.8Hz,1H),5.41-5.31(m,2H),4.90(s,2H),4.78(s,1H),4.50(s,1H),3.63(d,J＝9.2Hz,1H),3.27-3.16(m,4H),2.97(d,J＝10.4Hz,1H),2.15(d,J＝11.2Hz,1H),1.95(d,J＝10.8Hz,1H)。

实施例7

化合物(I-0978)和化合物(I-1065)的合成

【化学式72】

工序1化合物29的合成

将化合物11(5.00g、23.1mmol)溶解于1,4-二噁烷(25mL)中，加入磷酸钾(14.7g、69.2mmol)、1,2-二氟-4-碘苯(8.31g、34.6mmol)、反式-N，N-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.31g、9.23mmol)、碘化铜(I)(1.76g、9.23mmol)。在氮气氛下，在110℃下搅拌7小时。冷却反应液，加入氯仿稀释后，进行硅藻土(注册商标)过滤。浓缩滤液，得到的残渣通过硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)生成，得到化合物29(3.04g、9.25mol、产率40％)。

LC/MS(ESI):m/z＝329、RT＝2.74分钟、LC/MS测定条件1

工序2化合物30的合成

将化合物29(3.04g、9.25mmol)溶解于甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(23.1mL、46.2mmol)，在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，用2mol/L盐酸中和。滤取析出的固体并水洗，由此得到化合物30(2.53g、8.04mmol、产率87％)。

LC/MS(ESI):m/z＝315、RT＝2.42分钟、LC/MS测定条件1

工序3化合物31的合成

将化合物30(1.10g、3.50mmol)溶解于DMF(11mL)中，加入7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(634mg、4.19mmol)、PyBOP(2.37g、4.54mmol)、二异丙基乙基胺(1.53mL、8.74mmol)，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水(50mL)进行分液，用乙酸乙酯萃取水层。水洗有机层后，用硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到化合物31(1.20g、2.68mmol、产率77％)。

LC/MS(ESI):m/z＝448、RT＝2.23分钟、LC/MS测定条件1

工序4化合物(I-1065)的合成

将化合物31(1.20g、2.68mmol)、1,3,5-三氟-2-硝基苯(949mg、5.36mmol)、CDI(1.74g、10.7mmol)溶解于DMA(24mL)中，在0℃下加入60％氢化钠(322mg、8.04mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液加入水(50mL)和2mol/L盐酸(2mL)的混合液中，用乙酸乙酯萃取。水洗有机层后，用硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过氨基柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物(I-1065)(283mg、0.597mmol、产率22％)。

LC/MS(ESI):m/z＝474、RT＝1.91分钟、LC/MS测定条件1

工序5化合物(I-0978)的合成

将化合物(I-1065)(47.0mg、0.0990mmol)、(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2,2,1]庚烷盐酸盐(14.8mg、0.109mmol)、二异丙基乙胺(0.0518mL、0.298mmol)溶解于DMA(0.47mL)中，在110℃下搅拌2小时。向反应液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取。水洗有机层后，用硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到化合物(I-0978)(27.0mg、0.0500mmol、产率51％)。

LC/MS(ESI):m/z＝537、RT＝1.75分钟、LC/MS测定条件1

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.69(m,1H),7.64(d,J＝2.5Hz,1H),7.43-7.12(m,5H),6.72(m,1H),4.80(m,1H),4.69(s,1H),4.03(s,3H),3.90-3.80(m,2H),3.28-3.04(m,2H),2.02-1.88(m,2H)。

实施例8

化合物(I-0957)的合成

【化学式73】

与实施例7同样地，合成化合物(I-0957)。

LC/MS(ESI):m/z＝509、RT＝1.96分钟、LC/MS测定条件1

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.77(d,J＝2.3Hz,1H),7.97(t,J＝2.1Hz,1H),7.46(d,J＝6.3Hz,1H),7.35(t,J＝8.5Hz,1H),7.26(m,2H),4.84(br s,1H),4.60(br s,1H),4.05(s,3H),3.91-3.00(m,4H),2.08(m,2H)。

依照上述通常的合成法及实施例中记载的方法，合成了以下的化合物。将结构和物性(LC/MS数据)示于以下的表中。

结构式中，“楔形”和“虚线”表示立体构型。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14】

【表15】

【表16】

【表17】

【表18】

【表19】

【表20】

【表21】

【表22】

【表23】

【表24】

【表25】

【表26】

【表27】

【表28】

【表29】

【表30】

【表31】

【表32】

【表33】

【表34】

【表35】

【表36】

【表37】

【表38】

【表39】

【表40】

【表41】

【表42】

【表43】

【表44】

【表45】

【表46】

【表47】

【表48】

【表49】

【表50】

【表51】

【表52】

【表53】

【表54】

【表55】

【表56】

【表57】

【表58】

【表59】

【表60】

【表61】

【表62】

【表63】

【表64】

【表65】

【表66】

【表67】

【表68】

【表69】

【表70】

【表71】

【表72】

【表73】

【表74】

【表75】

【表76】

【表77】

【表78】

【表79】

【表80】

【表81】

【表82】

【表83】

【表84】

【表85】

【表86】

【表87】

【表88】

需要说明的是，以下的化合物(I-0543)、(I-0544)和(I-0545)是参考例。

【表89】

以下，记载本发明化合物的生物试验例。

本发明涉及的式(I)所示的化合物只要是具有冠状病毒3CL蛋白酶抑制作用、对冠状病毒3CL蛋白酶进行抑制的化合物即可。

具体地，在以下记载的评价方法中，IC50优选为50μM及以下、更优选为1μM及以下、进一步更优选为100nM及以下。

试验例1-1：使用了人TMPRSS2表达Vero E6细胞(Vero E6/TMPRSS2细胞)的细胞病变效应(Cytopathic effect)(CPE)抑制效果确认试验

＜操作步骤＞

·受试试样的稀释、分注

预先用DMSO将受试试样稀释至适度的浓度，制作2至5倍梯度稀释系列后，分注至384孔板中。

·细胞及SARS-CoV-2的稀释、分注

将VeroE6/TMPRSS2细胞(JCRB1819、5×10³个细胞/孔)和SARS-CoV-2(100TCID₅₀/孔)在培养基(MEM、2％FBS、青霉素-链霉素)中混合，分注至装有受试试样的孔中后，在CO₂培养箱中培养3天。

·CellTiter-Glo(注册商标)2.0的分注及发光信号的测定

将培养3天后的板恢复至室温后，将CellTiter-Glo(注册商标)2.0分注至各孔，用板混合机进行混合。放置一定时间后，用酶标仪测定发光信号(Lum)。

＜各测定项目值的计算＞

·50％ SARS-CoV-2感染细胞死亡抑制浓度(EC₅₀)计算

设x为化合物浓度的对数值、设y为％功效(Efficacy)时，通过以下的逻辑斯谛回归方程拟合抑制曲线，计算代入y＝50(％)时的x的值作为EC₅₀。

y＝min+(max-min)/{1+(X50/x)^Hill}

％功效＝{(样品-病毒对照)/(细胞对照-病毒对照)}*100％(％Efficacy＝{(Sample-virus control)/(cell control-virus control)}*100％)

细胞对照(cell control)：细胞对照孔的平均Lum(the average of Lum of cellcontrol wells)

病毒对照(virus control)：病毒对照孔的平均Lum(the average of Lum ofvirus control wells)

min：y轴下限值、max：y轴上限值、X50：拐点的x坐标、Hill：min与max的中间点处的曲线斜率

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。结果示于以下的表中。

需要说明的是，EC₅₀值小于1μM时记为“A”、为1μM及以上且小于10μM时记为“B”。

(结果)

【表90】

【表91】

试验例1-2：使用了人TMPRSS2、ACE2表达HEK293T细胞(HEK293T/ACE2-TMPRSS2细胞)的细胞病变效应(Cytopathic effect)(CPE)抑制效果确认试验

＜操作步骤＞

·受试试样的稀释、分注

·细胞及SARS-CoV-2的稀释、分注

将HEK293T/ACE2-TMPRSS2细胞(GCP-SL222、5×10³个细胞/孔)和SARS-CoV-2(200-300TCID₅₀/孔)在培养基(MEM、2％FBS、青霉素-链霉素)中混合，分注至装有受试试样的孔中后，在CO₂培养箱中培养3天。

·CellTiter-Glo(注册商标)2.0的分注及发光信号的测定

＜各测定项目值的计算＞

.50％SARS-CoV-2感染细胞死亡抑制浓度(EC₅₀)计算

y＝min+(max-min)/{l+(X50/x)^Hill}

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。结果如下所示。

需要说明的是，EC₅₀值小于0.1μM时记为“A”、为0.1μM及以上且小于1μM时记为“B”、为1μM及以上且小于10μM时记为“C”。

【表92】

化合物编号	EC50[μM]	化合物鳊号	EC50[μM]	化合物编号	EC50[μM]	化合物编号	EC50[μM]
								I-0554	2.75	I-0684	4.58	I-0810	0.0194	I-0891	0.0121
I-0556	0.376	I-0685	0.0822	I-0812	0.0158	I-0893	2.33
								I-0570	0.0247	I-0686	0.0224	I-0821	0.0376	I-0902	0.104
I-0572	0.0283	I-0700	0.0245	I-0823	0.197	I-0926	0.106
								I-0579	0.0121	I-0701	0.016	I-0842	0.0882	I-0936	0.00534
I-0598	0.0136	I-0727	0.102	I-0843	0.0723	I-0937	0.00556
								I-0626	0.0552	I-0728	0.00765	I-0858	0.0441	I-0940	0.00566
I-0628	0.661	I-0736	0.0201	I-0859	0.0187	I-0947	0.00634
								I-0632	0.0501	I-0739	0.115	I-0863	0.0525	I-0955	0.54
I-0642	0.64	I-0741	0.105	I-0864	0.0462	I-0957	0.00814
								I-0643	0.52	I-0743	0.0193	I-0866	0.0154	I-0961	0.00582
I-0647	13.9	I-0744	0.00694	I-0867	0.0479	I-0966	0.00901
								I-0650	0.0273	I-0746	0.0056	I-0868	0.0214	I-0978	0.0118
I-0651	0.013	I-0750	0.0259	I-0871	0.011	I-0986	0.0071
								I-0652	0.00743	I-0753	0.0357	I-0874	0.0392	I-0990	0.00889
I-0653	0.0116	I-0755	0.00706	I-0878	0.0137	I-1005	0.00865
								I-0657	0.0761	I-0802	0.0112	I-0880	0.0178	I-1019	0.57
I-0671	0.021	I-0803	0.0176	I-0883	0.0302	I-1021	0.0161
								I-0683	0.0454	I-0806	0.0251	I-0887	0.0982	I-1048	0.436

【表93】

化合物编号

EC50

化合物编号

EC50

化合物编号

EC50

化合物编号

EC50

I-0546

A

I-0735

A

I-0933

B

I-1004

A

I-0547

A

I-0740

A

I-0934

A

I-1006

A

I-0548

A

I-0742

A

I-0938

A

I-1007

B

I-0549

B

I-0745

A

I-0939

A

I-1008

A

I-0550

A

I-0747

A

I-0941

A

I-1009

A

I-0551

A

I-0748

A

I-0942

A

I-1010

A

I-0552

B

I-0749

A

I-0943

A

I-1011

A

I-0557

B

I-0751

A

I-0944

A

I-1012

A

I-0561

A

I-0752

A

I-0945

A

I-1013

A

I-0563

A

I-0759

A

I-0946

A

I-1014

A

I-0565

A

I-0762

A

I-0948

A

I-1015

A

I-0571

A

I-0763

A

I-0949

A

I-1016

A

I-0573

A

I-0764

A

I-0950

A

I-1017

A

I-0575

A

I-0784

B

I-0951

A

I-1018

A

I-0578

A

I-0786

B

I-0952

A

I-1020

A

I-0580

A

I-0800

A

I-0953

A

I-1022

A

I-0581

A

I-0804

A

I-0954

A

I-1023

A

I-0586

A

I-0805

A

I-0956

A

I-1024

A

I-0595

A

I-0808

A

I-0958

A

I-1025

A

I-0602

A

I-0809

A

I-0959

A

I-1026

A

I-0610

A

I-0811

A

I-0960

A

I-1027

A

I-0623

A

I-0813

A

I-0962

A

I-1028

A

I-0625

B

I-0814

A

I-0963

A

I-1029

A

I-0627

A

I-0815

A

I-0964

A

I-1030

A

I-0637

A

I-0816

A

I-0965

A

I-1031

B

I-0638

A

I-0819

A

I-0967

A

I-1032

A

I-0639

B

I-0820

A

I-0968

A

I-1033

A

I-0645

B

I-0822

A

I-0969

A

I-1034

A

I-0646

A

I-0826

A

I-0970

A

I-1035

A

I-0648

A

I-0827

B

I-0971

A

I-1036

A

I-0649

A

I-0834

A

I-0972

A

I-1037

A

I-0654

A

I-0838

B

I-0973

A

I-1038

A

I-0655

A

I-0839

B

I-0974

A

I-1039

A

I-0658

B

I-0840

A

I-0975

A

I-1040

A

I-0660

A

I-0844

A

I-0976

A

I-1041

A

I-0661

A

I-0847

B

I-0977

A

I-1042

A

I-0666

B

I-0848

B

I-0979

A

I-1043

A

I-0672

A

I-0852

B

I-0980

A

I-1044

A

I-0673

A

I-0865

B

I-0981

A

I-1045

A

I-0680

A

I-0869

A

I-0982

A

I-1046

A

【表94】

试验例2：针对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的抑制活性试验

＜材料＞

·市售的重组SARS-CoV-2 3CL蛋白酶

·市售的底物肽

Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu(Edans)-NH2(序列号：1)

·内标(Internal Standard)肽

Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6，15N)-Gln(序列号：2)

Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6，15N)-Gln可参考文献(Atherton,E.；Sheppard,R.C.、“In Solid Phase Peptide Synthesis,A Practical Approach”、牛津大学的IRL出版社出版(IRL Press at Oxford University Pres)、1989.及Bioorg.Med.Chem.，第5卷，第9期，1997年，1883-1891页，等)合成。以下示出一例。

使用Rink酰胺树脂，通过Fmoc固相合成，合成H-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Glu(树脂)-OαOtBu(Lys侧链被Boc保护、Thr侧链被叔丁基保护、Ser侧链被叔丁基保护、Glu的C末端OH被叔丁基保护、Glu侧链的羧酸与树脂缩合)。N末端Dabcyl基的修饰是将4-二甲基氨基偶氮苯-4’-羧酸(Dabcyl-OH)用EDC/HOBT在树脂上缩合。最终脱保护及从树脂的切出通过用TFA/EDT＝95:5进行处理来进行。然后，通过反相HPLC进行纯化。

·RapidFire Cartridge C4 typeA

＜操作步骤＞

·检测缓冲液的制备

本试验中，使用由20mM Tris-HCl、100mM氯化钠、1mM EDTA、10mM DTT、0.01％BSA组成的检测缓冲液。对于IC₅₀值为10nM及以下的化合物，使用由20mM Tris-HCl、1mM EDTA、10mM DTT、0.01％BSA组成的检测缓冲液。

·受试试样的稀释、分注

·酶和底物的添加、酶反应

向准备的化合物板中添加8μM的底物、和6或0.6nM的酶溶液，在室温下进行3至5小时孵育。然后，加入反应终止液(0.067μM内标(Internal Standard)、0.1％甲酸、10或25％乙腈)，使酶反应终止。

·反应产物的测定

对于反应完成后的板，使用RapidFire System 360及质谱仪(Agilent、6550iFunnel Q-TOF)、或Rapid Fire System 365及质谱仪(Agilent、6495C TripleQuadrupole)进行测定。作为测定时的流动相，使用A溶液(75％异丙醇、15％乙腈、5mM甲酸铵)和B溶液(0.01％三氟乙酸、0.09％甲酸)。

通过质谱仪检测到的反应产物使用RapidFire Integrator或能进行同等的分析的程序进行计算，作为产物面积(Product area)值。另外，也对同时检测到的内标进行计算，作为内标面积(Internal Standard area)值。

＜各测定项目值的计算＞

·P/IS的计算

通过下述式，计算前项目中得到的面积值，算出P/IS。

P/IS＝产物面积值/内标面积值

·50％ SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制浓度(IC₅₀)计算

设x为化合物浓度的对数值、设y为％抑制(Inhibition)时，通过以下的逻辑斯谛回归方程拟合抑制曲线，计算代入y＝50(％)时的x的值作为IC₅₀。

y＝min+(max-min)/{1+(X50/x)^Hill}

％抑制＝{1-(样品-对照(-))/对照(+)-对照(-))}*100(％Inhibition＝{1-(Sample-Control(-))/Control(+)-Control(-))}*100)

对照(-)：酶抑制条件孔的平均P/IS(Control(-)：the average of P/IS ofenzyme inhibited condition wells)

对照(+)：DMSO对照孔的平均P/IS(Control(+)：the average of P/IS of DMSOcontrol wells)

需要说明的是，IC₅₀值小于0.1μM时记为“A”、为0.1μM及以上且小于1μM时记为“B”、为1μM及以上且小于10μM时记为“C”。

(结果)

【表95】

化合物编号	IC50[μM]	化合物编号	IC50[μM]	化合物编号	IC50[μM]	化合物编号	IC50[μM]
								I-0001	0.0053	I-0163	0.0011	I-0437	0.0013	I-0746	0.0014
I-0002	0.0062	I-0164	0.0012	I-0438	0.0035	I-0750	0.0061
								I-0003	0.0086	I-0165	0.0012	I-0439	0.0047	I-0753	0.021
I-0004	0.0099	I-0167	0.0019	I-0440	0.01	I-0755	0.0056
								I-0005	0.01	I-0169	0.0027	I-0445	0.022	I-0802	0.024
I-0007	0.019	I-0171	0.0032	I-0449	0.037	I-0803	0.032
								I-0008	0.021	I-0174	0.016	I-0453	0.0025	I-0806	0.0039
I-0009	0.021	I-0176	0.033	I-0460	0.0092	I-0810	0.0013
								I-0014	0.03	I-0177	0.034	I-0464	0.011	I-0812	0.0011
I-0026	0.0065	I-0187	0.005	I-0473	0.0041	I-0821	0.01
								I-0028	0.0075	I-0188	0.0058	I-0501	0.0064	I-0823	0.00075
I-0029	0.0078	I-0189	0.0071	I-0516	0.015	I-0842	0.034
								I-0030	0.0085	I-0193	0.009	I-0523	0.032	I-0843	0.0074
I-0032	0.0094	I-0196	0.011	I-0541	0.0034	I-0858	0.0024
								I-0033	0.013	I-0199	0.016	I-0554	0.33	I-0859	0.0019
I-0035	0.025	I-0202	0.02	I-0556	0.00094	I-0863	0.0053
								I-0048	0.011	I-0207	0.023	I-0570	0.026	I-0864	0.0014
I-0053	0.03	I-0210	0.028	I-0572	0.037	I-0866	0.0064
								I-0058	0.0015	I-0213	0.033	I-0579	0.0058	I-0867	0.0012
I-0059	0.002	I-0248	0.0073	I-0598	0.018	I-0868	0.0016
								I-0060	0.0027	I-0249	0.033	I-0626	0.014	I-0871	0.0066
I-0061	0.0029	I-0250	0.035	I-0628	0.026	I-0874	0.0094
								I-0062	0.0031	I-0263	0.00099	I-0632	0.0031	I-0878	0.0039
I-0064	0.0037	I-0264	0.0026	I-0642	0.003	I-0880	0.0044
								I-0066	0.005	I-0268	0.0075	I-0643	0.0043	I-0883	0.0033
I-0068	0.0058	I-0274	0.015	I-0647	0.0057	I-0887	0.0098
								I-0069	0.006	I-0275	0.019	I-0650	0.0012	I-0891	0.01
I-0070	0.0098	I-0276	0.024	I-0651	0.0085	I-0893	0.036
								I-0072	0.01	I-0277	0.024	I-0652	0.0014	I-0902	0.0082
I-0074	0.012	I-0278	0.026	I-0653	0.014	I-0926	0.0051
								I-0075	0.018	I-0283	0.032	I-0657	0.02	I-0936	0.0011
I-0076	0.02	I-0295	0.015	I-0671	0.0033	I-0937	0.0013
								I-0080	0.034	I-0301	0.098	I-0683	0.0099	I-0940	0.0017
I-0110	0.012	I-0315	0.35	I-0684	0.37	I-0947	0.0023
								I-0115	0.0093	I-0325	0.45	I-0685	0.028	I-0955	0.0031
I-0116	0.012	I-0353	0.00045	I-0686	0.0017	I-0957	0.0032
								I-0119	0.023	I-0363	0.035	I-0700	0.00092	I-0961	0.0034
I-0122	0.027	I-0380	0.014	I-0701	0.005	I-0966	0.0038
								I-0125	0.032	I-0388	0.02	I-0727	0.0011	I-0978	0.0048
I-0139	0.0045	I-0389	0.0019	I-0728	0.0051	I-0986	0.0065
								I-0140	0.0013	I-0395	0.0022	I-0736	0.012	I-0990	0.0068
I-0142	0.025	I-0396	0.0013	I-0739	0.00098	I-1005	0.0089

【表96】

化合物编号

IC50[μM]

化合物编号

IC50[μM]

化合物编号

IC50[μM]

化合物编号

IC50[μM]

I-0160

0.00073

I-0414

0.0015

I-0741

0.0043

I-1019

0.011

I-0161

0.00075

I-0431

0.011

I-0743

0.022

I-1021

0.012

I-0162

0.0008

I-0435

0.001

I-0744

0.0014

I-1048

0.023

【表97】

化合物编号

IC50

化合物编号

IC50

化合物编号

IC50

化合物编号

IC50

I-0006

A

I-0443

A

I-0752

A

I-0974

A

I-0010

A

I-0446

A

I-0759

A

I-0975

A

I-0011

A

I-0451

A

I-0762

A

I-0976

A

I-0012

A

I-0459

A

I-0763

A

I-0977

A

I-0013

A

I-0466

A

I-0764

A

I-0979

A

I-0015

A

I-0472

A

I-0784

A

I-0980

A

I-0016

A

I-0484

A

I-0786

A

I-0981

A

I-0027

A

I-0492

A

I-0800

A

I-0982

A

I-0031

A

I-0504

A

I-0804

A

I-0983

A

I-0034

A

I-0506

A

I-0805

A

I-0984

A

I-0036

A

I-0511

A

I-0808

A

I-0985

A

I-0047

A

I-0514

A

I-0809

A

I-0987

A

I-0049

A

I-0517

A

I-0811

A

I-0988

A

I-0050

A

I-0540

A

I-0813

A

I-0989

A

I-0051

A

I-0542

A

I-0814

A

I-0991

A

I-0052

A

I-0546

A

I-0815

A

I-0992

A

I-0054

A

I-0547

A

I-0816

A

I-0993

A

I-0055

A

I-0548

A

I-0819

A

I-0994

A

I-0063

A

I-0549

A

I-0820

A

I-0995

A

I-0065

A

I-0550

A

I-0822

A

I-0996

A

I-0067

A

I-0551

A

I-0826

A

I-0997

A

I-0071

A

I-0552

A

I-0827

A

I-0998

A

I-0073

A

I-0553

B

I-0834

A

I-0999

A

I-0077

A

I-0557

A

I-0838

A

I-1000

A

I-0078

A

I-0561

A

I-0839

A

I-1001

A

I-0079

A

I-0563

A

I-0840

A

I-1002

A

I-0117

A

I-0565

A

I-0844

A

I-1003

A

I-0118

A

I-0571

A

I-0847

A

I-1004

A

I-0120

A

I-0573

A

I-0848

A

I-1006

A

I-0121

A

I-0575

A

I-0852

A

I-1007

A

I-0123

A

I-0578

A

I-0865

A

I-1008

A

I-0124

A

I-0580

A

I-0869

A

I-1009

A

I-0136

A

I-0581

A

I-0870

A

I-1010

A

I-0141

A

I-0586

A

I-0875

A

I-1011

A

I-0166

A

I-0595

A

I-0876

A

I-1012

A

I-0168

A

I-0602

A

I-0879

A

I-1013

A

I-0170

A

I-0610

A

I-0881

A

I-1014

A

I-0172

A

I-0623

A

I-0882

A

I-1015

A

I-0173

A

I-0625

A

I-0884

A

I-1016

A

I-0175

A

I-0627

A

I-0885

A

I-1017

A

【表98】

化合物编号

IC50

化合物编号

IC50

化合物鳊号

IC50

化合物编号

IC50

I-0178

A

I-0637

A

I-0886

A

I-1018

A

I-0190

A

I-0638

A

I-0895

A

I-1020

A

I-0191

A

I-0639

A

I-0901

A

I-1022

A

I-0192

A

I-0644

A

I-0907

A

I-1023

A

I-0194

A

I-0645

B

I-0914

A

I-1024

A

I-0195

A

I-0646

A

I-0917

A

I-1025

A

I-0197

A

I-0648

A

I-0927

A

I-1026

A

I-0198

A

I-0649

A

I-0929

A

I-1027

A

I-0200

A

I-0654

A

I-0930

A

I-1028

A

I-0201

A

I-0655

A

I-0931

A

I-1029

A

I-0203

A

I-0658

B

I-0932

A

I-1030

A

I-0204

A

I-0660

A

I-0933

A

I-1031

A

I-0205

A

I-0661

A

I-0934

A

I-1032

A

I-0206

A

I-0666

A

I-0935

C

I-1033

A

I-0208

A

I-0672

A

I-0938

A

I-1034

A

I-0209

A

I-0673

A

I-0939

A

I-1035

A

I-0211

A

I-0680

A

I-0941

A

I-1036

A

I-0212

A

I-0681

A

I-0942

A

I-1037

A

I-0214

A

I-0682

A

I-0943

A

I-1038

A

I-0215

A

I-0692

A

I-0944

A

I-1039

A

I-0216

A

I-0697

B

I-0945

A

I-1040

A

I-0217

A

I-0699

A

I-0946

A

I-1041

A

I-0265

A

I-0705

A

I-0948

A

I-1042

A

I-0266

A

I-0709

B

I-0949

A

I-1043

A

I-0267

A

I-0712

B

I-0950

A

I-1044

A

I-0269

A

I-0713

A

I-0951

A

I-1045

A

I-0270

A

I-0717

A

I-0952

A

I-1046

A

I-0271

A

I-0721

A

I-0953

A

I-1047

A

I-0272

A

I-0722

A

I-0954

A

I-1049

A

I-0273

A

I-0723

A

I-0956

A

I-1050

A

I-0279

A

I-0726

A

I-0958

A

I-1051

A

I-0280

A

I-0729

A

I-0959

A

I-1052

A

I-0281

A

I-0730

A

I-0960

A

I-1053

A

I-0282

A

I-0731

A

I-0962

A

I-1054

A

I-0284

A

I-0732

A

I-0963

A

I-1055

A

I-0285

A

I-0734

A

I-0964

A

I-1056

A

I-0296

A

I-0735

A

I-0965

A

I-1057

A

I-0378

A

I-0740

A

I-0967

A

I-1058

A

I-0379

A

I-0742

A

I-0968

A

I-1059

A

I-0381

A

I-0745

A

I-0969

A

I-1060

A

【表99】

化合物编号

IC50

化合物编号

IC50

化合物编号

IC50

化合物鳊号

IC50

I-0393

A

I-0747

A

I-0970

A

I-1061

A

I-0415

A

I-0748

A

I-0971

A

I-1062

A

I-0429

A

I-0749

A

I-0972

A

I-1063

A

I-0442

A

I-0751

A

I-0973

A

I-1064

A

试验例3：CYP抑制试验

使用市售的混合人肝微粒体，以人主要CYP的5个分子种类(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型底物代谢反应-7-乙氧基试卤灵的O-脱乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲的甲基-氢氧化(CYP2C9)、美芬妥英的4’-氢氧化(CYP2C19)、右美沙芬的O-脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的氢氧化(CYP3A4)作为指标，对本发明化合物对于各个代谢物生成量的抑制程度进行了评价。

反应条件如下所述：底物：0.5μmol/L乙氧基试卤灵(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特非那定(CYP3A4)；反应时间：15分钟；反应温度：37℃；酶：混合人肝微粒体0.2mg蛋白质/mL；本发明化合物浓度：1μmol/L、5μmol/L、10μmol/L、20μmol/L(4点)。

在96孔板中，按上述组成向50mmol/L HEPES缓冲液中加入各5种底物、人肝微粒体、本发明化合物，添加作为辅酶的NADPH，开始指标代谢反应。在37℃下反应15分钟后，通过添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而终止反应。以3000rpm离心15分钟后，通过荧光多标记计数器或LC/MS/MS定量离心上清液中的试卤灵(CYP1A2代谢物)、利用LC/MS/MS定量甲苯磺丁脲氢氧化体(CYP2C9代谢物)、美芬妥英4’氢氧化体(CYP2C19代谢物)、右美沙芬(CYP2D6代谢物)、特非那定醇体(CYP3A4代谢物)。需要说明的是，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。

以仅向反应溶液中添加DMSO(溶解代替本发明化合物的化合物的溶剂)作为对照(100％)，计算残存活性(％)，使用浓度和抑制率，根据基于逻辑斯谛模型(logisticmodel)的反推而计算IC₅₀。

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。

试验例4：CYP3A4(MDZ)MBI试验

关于本发明化合物的CYP3A4抑制，由本发明化合物的代谢反应引起的抑制作用的增强对机理性抑制(Mechanism based inhibition(MBI))能力进行评价的试验。使用混合人肝微粒体，以咪达唑仑(MDZ)的1-氢氧化反应作为指标，对CYP3A4抑制进行评价。

反应条件如以下所述：底物：10μmol/L MDZ；预反应时间：0或30分钟；底物代谢反应时间：2分钟；反应温度：37℃；混合人肝微粒体：预反应时0.5mg/mL、反应时0.05mg/mL(稀释10倍时)；本发明化合物预反应时的浓度：1μmol/L、5μmol/L、10μmol/L、20μmol/L(4点)或者0.83μmol/L、5μmol/L、10μmol/L、20μmol/L(4点)。

在96孔板中，按上述预反应的组成在K-Pi缓冲液(pH7.4)中加入混合人肝微粒体、本发明化合物溶液作为预反应液；将其一部分以利用包含底物的K-Pi缓冲液稀释为1/10的方式转移至另一96孔板中；添加作为辅酶的NADPH而开始作为指标的反应(预培养0分钟(Preincubataion 0min))，反应规定时间后，通过加入甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而终止反应。另外，在其余的预反应液中也添加NADPH而开始预反应(预培养30分钟(Preincubataion30min))，预反应规定时间后，将一部分以利用包含底物的K-Pi缓冲液稀释为1/10的方式转移至另一板中，开始作为指标的反应。反应规定时间后，通过加入甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而终止反应。以3000rpm将各进行指标反应的孔离心15分钟后，通过LC/MS/MS对离心上清液中的1-氢氧化咪达唑仑进行定量。需要说明的是，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。

以仅向反应液中添加DMSO(溶解代替本发明化合物的化合物的溶剂)作为对照(100％)，计算以各浓度添加本发明化合物时的残存活性(％)，使用浓度和抑制率，根据基于逻辑斯谛模型的反推而计算IC。以预培养0分钟的IC/预培养30分钟的IC作为位移(Shifted)IC值，若位移IC为1.5及以上，则作为阳性；若位移IC为1.0及以下，则作为阴性。

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。

试验例5：BA试验

口服吸收性的研究实验材料和方法

(1)使用动物：使用SD大鼠。

(2)饲养条件：使SD大鼠自由摄取固态饲料和灭菌自来水。

(3)施用量、分组的设定：按规定的施用量进行口服施用及静脉内施用。如下所述地设定了组。(每个化合物的施用量有变更)

口服施用1μmol/kg至60μmol/kg或0.5mg/kg至30mg/kg(n＝2至3)

静脉内施用0.5μmol/kg至20μmol/kg或0.1mg/kg至10mg/kg(n＝2至3)

(4)施用液的制备：口服施用以溶液或悬浮液形式施用。静脉内施用为进行可溶化后施用。

(5)施用方法：口服施用利用口喂管向胃内强制施用。静脉内施用利用带有注射针的注射器自尾静脉施用。

(6)评价项目：经时采血，使用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物浓度。

(7)统计分析：关于血浆中本发明化合物浓度推移，通过力矩分析法计算血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)，由口服施用组与静脉内施用组的施用量比及AUC比，计算本发明化合物的生物利用度(BA)。

需要说明的是，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。

试验例6：清除率评价试验

实验材料和方法

(1)使用动物：使用SD大鼠。

(2)饲养条件：使SD大鼠自由摄取固态饲料和灭菌自来水。

(3)施用量、分组的设定：按规定的施用量静脉内施用。如下所述地设定了组。

静脉内施用0.5μmol/kg或1μmol/kg(n＝2)

(4)施用液的制备：使用二甲基亚砜/丙二醇＝1/1溶剂进行可溶化后施用。

(5)施用方法：利用带有注射针的注射器自尾静脉施用。

(7)统计分析：关于血浆中本发明化合物浓度推移，通过力矩分析法计算全身清除率(CLtot)。需要说明的是，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。

试验例7：代谢稳定性试验

使混合人肝微粒体或混合大鼠肝微粒体与本发明化合物反应一定时间，通过反应样品和未反应样品的比较计算残存率，评价本发明化合物在肝中的代谢程度。

在包含人或大鼠肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL缓冲液(50mmol/L Tris-HClpH 7.4、150mmol/L氯化钾、10mmol/L氯化镁)中，在1mmol/L NADPH存在下，在37℃下反应0分钟或30分钟(氧化反应)。反应后，对100μL的甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液添加50μL反应液，混合，以3000rpm离心15分钟。通过LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS定量该离心上清液中的本发明化合物，以0分钟反应时的本发明化合物量为100％，表示与反应后的化合物量的比作为残存率。需要说明的是，水解反应是在不存在NADPH的情况下进行反应，葡糖醛酸结合反应是在代替NADPH而存在5mmol/L UDP-葡糖醛酸的情况下进行反应，其后实施了相同的操作。稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。

试验例8：溶解性试验

本发明化合物的溶解度是在1％DMSO添加条件下确定的。利用DMSO制备10mmol/L化合物溶液。将本发明化合物溶液2μL分别添加至JP-1液、JP-2液198μL中。在室温下振荡1小时及以上后，对混合液进行吸滤。利用甲醇/水＝1/1(V/V)将滤液稀释10倍，通过绝对校准曲线法、使用LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS测定滤液中浓度。需要说明的是，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。

JP-1液的组成如以下所述。

向2.0g氯化钠、7.0mL盐酸中加入水至1000mL。

JP-2液的组成如以下所述。

将3.40g磷酸二氢钾和3.55g无水磷酸氢二钠溶解于水至1000mL，向1体积的该溶液中加入1体积的水。

本质上如上所述地对本发明化合物进行试验。

以下所示的制剂例只不过是例示，并非意在对发明范围进行任何限定。

本发明的化合物可以通过任意的以往的途径，尤其是以经肠、例如口服的方式(以例如片剂或胶囊剂的形态)、或者以胃肠外的方式(以例如注射液剂或混悬剂的形态)、在局部以例如洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形态、或者以经鼻形态或栓剂形态，作为药物组合物来施用。以与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂一起的形式包含游离形态或药学上可接受的盐的形态的本发明的化合物的药物组合物可以利用以往的方法，通过混合、造粒或包衣法来制造。例如，作为口服用组合物，可以制成含有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等及有效成分等的片剂、颗粒剂、胶囊剂。另外，作为注射用组合物，可以制成溶液剂或混悬剂，可以进行灭菌，另外，也可以含有防腐剂、稳定剂、缓冲剂等。

产业上的可利用性

本发明涉及的化合物具有针对冠状病毒3CL蛋白酶的抑制作用，认为其作为冠状病毒3CL蛋白酶参与的疾病或状态的治疗剂和/或预防剂是有用的。

Claims

1.一种式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

【化学式1】

式(I)中，碳原子a和碳原子b各自为构成环A的碳原子；

n为0或1；

R^4a为氢原子或者取代或未取代的烷基；

m为0、1或2；

R^5a各自独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基；

R^5b各自独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基；并且

环A为【化学式2】

所示的环，

式中，碳原子a表示式(I)中的碳原子a；

碳原子b表示式(I)中的碳原子b；

R⁷为氢原子、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基亚砜基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、羧基、甲酰基或者氰基；

R^7’和R^9’各自独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基；

s为0、1或2；并且

p为1、2或3，

其中，所述化合物不包括R¹为取代或未取代的氨基甲酰基、且R^3a和R^3b为取代或未取代的噁唑基或者取代或未取代的噻唑基的化合物。

2.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为【化学式3】

所示的环，

式中，碳原子a、碳原子b、R^3a、R^3b、R⁶、R⁷、R^7’、R⁸、R⁹、R^9’、s和p与权利要求1同义。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^3a和R^3b各自独立地为【化学式4】

所示的基团或者取代的氨基，

式中，Y为CR^10hR^10h’或O；

t为0至5的整数；

R^b为氢原子或者取代或未取代的烷基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R²为被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基，或者，被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G的1个或2个取代基取代的6元芳香族杂环基；

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R²为被1个卤素取代并且进一步地被选自取代基组G的1、2、3或4个取代基取代的6元芳香族碳环基，所述取代基组G与权利要求4同义。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹为取代或未取代的含氮芳香族杂环基或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为【化学式5】

所示的环，

式中，碳原子a、碳原子b、R^3a、R⁶和R⁸与权利要求1同义；并且

R⁷为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环A为【化学式6】

所示的环，

式中，碳原子a、碳原子b、R^3b、R⁶、R⁷、R^7’和R⁸与权利要求1同义。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，m为0或1。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^5a各自独立地为氢原子、R^5b各自独立地为氢原子。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R⁶为卤素、取代或未取代的烷氧基或者羟基。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^4a为氢原子、R^4b为氢原子。

13.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可接受的盐，其选自由化合物I-0174、I-0414、I-0417、I-0437、I-0699、I-0934、I-0955、I-0957、I-0978、I-0990和I-1005组成的组。

14.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

15.一种冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂，其含有根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

16.一种冠状病毒增殖抑制剂，其含有根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

17.根据权利要求16所述的冠状病毒增殖抑制剂，其中，冠状病毒为α冠状病毒和/或β冠状病毒。

18.根据权利要求16所述的冠状病毒增殖抑制剂，其中，冠状病毒为SARS-CoV-2。

19.一种冠状病毒3CL蛋白酶参与的疾病的治疗和/或预防方法，其特征在于，施用根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

20.一种根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其用于冠状病毒3CL蛋白酶参与的疾病的治疗和/或预防。