CN103130709A

CN103130709A - 具有抗hiv活性的3-氨基丙酸哌啶酰胺类化合物,合成方法及用途

Info

Publication number: CN103130709A
Application number: CN2011103723564A
Authority: CN
Inventors: 陈再新; 蒋龙; 夏正君; 马堰启; 王明林; 林送
Original assignee: JIANGSU YABANG AIPUSEN PHARMACEUTICAL CO Ltd; JIANGSU YABANG SHENGYUAN MEDICINE CO Ltd; Changzhou Yabang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Changzhou Yabang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-11-22
Filing date: 2011-11-22
Publication date: 2013-06-05
Anticipated expiration: 2031-11-22
Also published as: CN103130709B

Abstract

本发明涉及式I所示的3-氨基丙酸哌啶酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各个取代基的定义同权利要求，所述化合物的制备方法，含有它们的药物组合物及其在制备用于治疗与HIV感染有关的疾病和病症的药物中的用途。

Description

具有抗HIV活性的3-氨基丙酸哌啶酰胺类化合物,合成方法及用途

技术领域

本发明涉及3-氨基丙酸哌啶酰胺类化合物及其合成方法，含有它们的药物组合物及其在制备用于治疗与HIV感染有关的疾病和病症的药物中的用途。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS)简称艾滋病，由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的严重威胁人类健康和生命的重大传染疾病。已带来严重的社会问题，世界各国都十分重视，并投入了大量的人力和物力。至今为止，已有21种抗HIV-1药物以及5种由这些药物组成的复方制剂被美国食品及药物管理局批准应用于临床。根据作用机制，这些药物可分为3类，第1类是抑制HIV逆转录酶活性的药物；第2类是抑制病毒蛋白水解的蛋白酶抑制剂；第3类是阻止病毒进入的HIV-1穿入抑制剂。

HIV的显著特点是病毒的高速复制和极高的内在突变率，因此临床上多采取逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂所组成的联合用药。由核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)或核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)加上蛋白酶抑制剂(PIs)组成的多种药物联合应用方案取得了巨大成就，体现在HIV感染晚期包括死亡在内的并发症的减少和病人存活时间延长。但是现有的治疗药物也暴露出了许多不足之处，如：抗艾滋病药物生物利用度低，有明显的毒副作用，具有广泛的耐药性问题，且单独使用效果不明显，需与其他抗艾滋病药物联合使用。由于这两类药物是现今临床上应用最多的抗艾滋病药物，它们的这些不足之处迫使人们不断探索HIV新的治疗靶点及新的治疗方案。

1996年，CCR5被确定为人类免疫缺陷病毒-1型(HIV-1)的辅助受体之一。以CCR5为辅助受体的HIV-1称为R5型HIV-1，在HIV-1感染初期，主要以R5型为主。实验发现，在某些对R5型HIV-1有抵抗力的人群中，CCR5基因的编码区缺失了32对碱基(CCR5Δ32)，CCR5Δ32/CCR5Δ32纯合子基因型的人群可不感染HIV-1，而CCR5/CCR5Δ32杂合子基因型的人群受感染率也比普通人群低35％，而且机体生理功能不受影响。同时，CCR5基因缺失的小鼠也未发现有其他生理上的异常，这些都说明CCR5是抗HIV-1药物设计的良好的靶点。目前，研究中的CCR5抑制剂有以下几类：1、趋化因子衍生物；2、单克隆抗体；3、肽类化合物；4、小分子非肽类化合物。

小分子非肽类化合物目前以非肽类小分子化合物CCR5拮抗剂的研究占居主导地位，这类小分子拮抗剂不具有潜在的炎症应答效应，并且具有比生产小分子蛋白成本低，可通过静脉注射方式给药等优势。这类化合物又分为以下几类：(1)苯并环庚烯类化合物；(2)螺环二酮哌啶类化合物；(3)哌啶类化合物；(4)吡咯烷类化合物；(5)托品烷类化合物；(6)4-哌啶-1-丁胺类化合物。

辉瑞公司开发的Maraviroc属于托品烷类化合物，2007年8月份已被FDA批准用于临床。它阻断[¹²⁵I]-MIP-1β与CCR5的结合，IC₅₀值为7.18nmol/L，并阻断MIP-1β介导的细胞内Ca²⁺释放，IC₅₀值为12.07nmol/L。Maraviroc几乎对所有的HIV-1都有作用，对43种R5型HIV-1的IC₉₀值为2.0nmol/L，药代动力学性质好，副作用小。Maraviroc的结构式如下所示：

日本武田公司研发了一种TAK-220新化合物，属于4-派啶-1-丁胺类化合物，具有很好的CCR5拮抗作用，IC₅₀为3.5nmol/L，它与CCR5上的4、5、6跨膜区结合，只抑制RANTES和MIP-1α与CCR5结合，不抑制MIP-1β与CCR5作用。TAK-220的选择性高，它在10mmol/L浓度下也不与CCR1，CCR2b，CCR4和CCR7发生作用。对6种R5型HIV-1在PBMC中的EC₅₀和EC₉₀分别为1.1和13nmol/L；剂量为5mg/kg时，在小鼠和猴中的口服利用度分别为9.5％和28.5％，而且药代动力学性质很好，在小鼠淋巴液中的浓度是在其血浆中的2倍，现已经进入临床研究。TAK-220的结构式如下所示：

虽然对具有抗HIV活性的CCR5抑制剂的研究已取得了一定的进展，但基于已知活性化合物的分子结构，进行结构修改和改造，寻找和发现活性更高、毒性更低的新化合物，一直是新药研究的一条有效途径。

发明内容

本发明在研究Maraviroc和TAK-220的结构后发现，根据药物化学生物电子等排体理论，它们的骨架结构具有一定的相似性。其骨架的相似性如下所示：

本发明在发现Maraviroc和TAK-220的骨架相似性的基础上，根据生物电子等排体新药设计理论，设计并合成了3-氨基丙酸哌啶酰胺类新化合物。体外抗HIV活性试验发现这类化合物具有较好的抗HIV活性。

本发明所设计和合成的3-氨基丙酸哌啶酰胺类新化合物，为下式I所示的化合物：

其中，

m表示1至5的整数；

R₁选自H、直链或支链的C_1～6烷基、直链或支链的C_2～6烯基、直链或支链的C_2～6炔基、未取代或者被一个或多个取代基取代的C_3～8环烷基、未取代或者被一个或多个取代基取代的C_3～8杂环基、未取代或者被一个或多个取代基取代的芳基、未取代或者被一个或多个取代基取代的C_5～10杂芳基，其中所述的取代基各自独立地选自：卤素、OH、NH₂、NO₂、CN、CF₃、COOH、COOR′、CONH₂、OCONH₂、SH、OR′、SR′、NHR′、N(R′)₂、SO₃H、C_1～6烷基、C_2～6烯基、C_2～6炔基；

R₂独立地选自H、卤素、OH、NH₂、NO₂、CN、CF₃、COOH、COOR′、CONH₂、OCONH₂、SH、OR′、SR′、NHR′、N(R′)₂、SO₃H、C_1～6烷基、C_2～6烯基、C_2～6炔基；

R₃选自H、直链或支链的C_1～6烷基、直链或支链的C_2～6烯基、直链或支链的C_2～6炔基、未取代或者被一个或多个取代基取代的C_3～8环烷基、未取代或者被一个或多个取代基取代的C_3～8杂环基、未取代或者被一个或多个取代基取代的芳基、未取代或者被一个或多个取代基取代的C_5～10杂芳基，其中所述的取代基各自独立地选自：卤素、OH、NH₂、NO₂、CN、CF₃、COOH、COOR′、CONH₂、OCONH₂、SH、OR′、SR′、NHR′、N(R′)₂、SO₃H、C_1～6烷基、C_2～6烯基、C_2～6炔基；

R₄选自H、直链或支链的C_1～6烷基、直链或支链的C_2～6烯基、直链或支链的C_2～6炔基、未取代或者被一个或多个取代基取代的C_3～8环烷基、未取代或者被一个或多个取代基取代的C_3～8杂环基、未取代或者被一个或多个取代基取代的芳基、未取代或者被一个或多个取代基取代的C_5～10杂芳基、或-COR₅，其中所述的取代基各自独立地选自：卤素、OH、NH₂、NO₂、CN、CF₃、COOH、COOR′、CONH₂、OCONH₂、SH、OR′、SR′、NHR′、N(R′)₂、SO₃H、C_1～6烷基、C_2～6烯基、C_2～6炔基，其中所述的R₅选自：直链或支链的C_1～6烷基、直链或支链的C_2～6烯基、直链或支链的C_2～6炔基、未取代或者被一个或多个取代基取代的C_3～8环烷基、未取代或者被一个或多个取代基取代的C_3～8杂环基、未取代或者被一个或多个取代基取代的芳基、未取代或者被一个或多个取代基取代的C_5～10杂芳基；

各R′独立地选自C_1～6烷基、C_2～6烯基、C_2～6炔基、饱和或不饱和的C_3～6碳环基、饱和或不饱和的并且含有选自氮和氧的杂环原子的C_3～6杂环基，

或其药学上可接受的盐、溶剂合物。

本发明的式I化合物中，所述的-(R₂)m指的是有m个基团的R₂，这m个基团任选连接在苯环的可连接的位置。

本发明的式I化合物中，所述的m个R₂基团结构可以是相同的也可以是不同的。

术语中“卤素”的例子包括但不局限与氟、氯、溴、碘。

术语“烷基”、“烯基”具有本领域公知的一般含义，例如甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙烯基、丙炔基等，并且所述的“烷基”、“烯基”可以统称为“烃基”或“链烃基”。

术语“芳基”具有本领域公知的一般含义，例如苯基，萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚基或2，3-二氢茚基。

术语“杂环基”具有本领域公知的一般含义，例如饱和或不饱和的单或二环基团，具有芳族和非芳族特征，具有5～12个环原子，含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子，杂原子选自氧、氮、硫。

术语“杂芳基”是指具有一定数目的碳原子以及至少一个选自包括但不限于氧、氮、硫、磷的杂环芳香基的基团，其实例包括但不局限于吡咯基、吡啶基、咪唑基、四氮唑基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、吡啶并吡啶基。

本发明所述的“取代”表示所述基团上含有一个或多个相同或不同的取代基。取代基的例子包含但不局限于上述所列。

本发明式I化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸所形成的药学上可接受的盐以及与无机碱或有机碱所形成的药学上可接受的盐。与无机酸或有机酸所形成的药学上可接受的盐，其实例包括但不局限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟基乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、樟脑酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、羟基萘甲酸盐、氢碘酸盐、苹果酸盐、鞣酸盐。与无机碱或有机碱所形成的药学上可接受的盐，其实例包括但不局限于钠盐、锂盐、钾盐、镁盐、铝盐、钙盐、锌盐、N，N-二苄基乙二胺盐、三乙胺盐、氯代普鲁卡因盐、胆碱盐、乙二醇胺盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、叔丁胺盐和普鲁卡因盐。

本发明中的化合物的游离碱形式与它们各自的盐形式在某些物理性质稍有不同，但对本发明的目的，各式盐与它们各自的游离碱形式相当。

根据本发明所述的3-氨基丙酸哌啶酰胺类新化合物，其优选下列化合物：

N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(I-1)；

N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(I-2)；

N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(I-3)；

N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(I-4)；

N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(I-5)；

N-{3-[4-(苯氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(I-6)；

N-{3-[4-(苯氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(I-7)；

N-{3-[4-(苯氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(I-8)；

N-{3-[4-(苯氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(I-9)；

N-{3-[4-(苯氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(I-10)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(II-1)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(II-2)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(II-3)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(II-4)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(II-5)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)乙酰胺(II-6)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)丁酰胺(II-7)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)苯甲酰胺(II-8)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-9)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-10)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)乙酰胺(II-11)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)丁酰胺(II-12)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰胺(II-13)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-14)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-15)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(II-16)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(4-硝基苯基)丁酰胺(II-17)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺(II-18)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(4-硝基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-19)；

N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(4-硝基苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-20)；

N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(II-21)；

N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(II-22)；

N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(II-23)；

N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(II-24)；

N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(II-25)；

N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)乙酰胺(II-26)；

N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)丁酰胺(II-27)；

N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)苯甲酰胺(II-28)；

N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-29)；

N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-30)；

N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(II-31)；

N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(II-32)；

N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(II-33)；

N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(II-34)；

N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(II-35)；

N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)乙酰胺(II-36)；

N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)丁酰胺(II-37)；

N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)苯甲酰胺(II-38)；

N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-39)；

N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-40)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(II-41)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(II-42)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(II-43)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(II-44)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(II-45)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)乙酰胺(II-46)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)丁酰胺(II-47)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)苯甲酰胺(II-48)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-49)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-50)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(II-51)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(II-52)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(II-53)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(II-54)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(II-55)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)乙酰胺(II-56)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)丁酰胺(II-57)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)苯甲酰胺(II-58)；

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-59)；和

N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-60)。

根据本发明所述的3-氨基丙酸哌啶酰胺类新化合物，其优选以下结构的化合物：

优选化合物以及它们药学上可接受的盐和溶剂合物构成本发明完整内容的一部分。

本发明还涉及式I化合物的制备方法，其特征在于使用NH₂R₃化合物作为原料：

其中R₃是如上定义的；

按照有机合成中曼尼希反应的常规条件，将NH₂R₃与苄基哌啶酮缩合得到式II化合物：

其中R₃是如上定义的；

按照有机合成中烯胺的还原反应条件，将式II中的双键还原得到式III化合物：

其中R₃是如上定义的；

按照有机合成中烃基化反应或酰基化反应条件将式III化合物中的仲胺基烃基化或酰基化得到式IV化合物：

其中R₃、R₄是如上定义的；

按照有机合成中脱苄基的反应条件，将式IV化合物中的苄基脱去得到式V化合物：

其中R₃、R₄是如上定义的；

本发明还涉及式I化合物的制备方法，其特征在于使用式VI化合物作为原料：

其中m、R₂是如上定义的；

按照有机合成中烃基化反应的常规条件，将式VI化合物与3-溴丙酸乙酯缩合得到式VII化合物：

其中m、R₂是如上定义的；

按照有机合成中酰基化反应条件，将式VII化合物与式VIII化合物反应：

R₁COCl VIII

其中，R₁是如式I定义的，

得到式IX化合物：

其中m、R₁、R₂是如上定义的；

按照有机合成中水解反应条件，将式IX化合物进行酯水解反应，得到式X化合物：

其中m、R₁、R₂是如上定义的；

按照有机合成中合成酰胺的反应条件，将式X化合物与式V化合物缩合，得到式I化合物。

本发明还涉及药物组合物，包含至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。

在按照本发明的药物组合中，可以特别提到适用于口服、胃肠外(静脉内、肌肉或皮下)，经皮或透皮、经鼻、直肠、经眼或呼吸给药的那些，尤其是片剂或糖衣丸、舌下片、扁囊剂、胶囊剂、酊剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射或可饮用制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂等。

本发明中的化合物经体外抑制HIV-1病毒复制活性筛选实验，结果表明本发明中的化合物具有较好的抑制HIV-1病毒复制的活性。

本发明中的化合物具有较好的抗HIV活性，因此含有至少一种式I化合物的药物组合可以用于艾滋病的治疗。作为药物，有效剂量因患者年龄、体重、给药途径、疾病性质与严重性和所接受的任何其它治疗的不同而所差异。

具体实施方式

以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

实施例1：制备N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(I-1)

步骤A：3-苯胺基丙酸乙酯的制备

在100ml单口烧瓶中加入苯胺(30.8g，0.33mol)，3-溴丙酸乙酯(30g，0.16mol)，加热至90-95℃反应2小时，TLC检测原料反应完毕后加入乙酸乙酯100ml，搅拌溶解，过滤，滤液浓缩至干后减压精馏收集120-122℃馏份，得黄色油状物20g，收率64.8％。

步骤B：3-(N-乙酰基-N-苯基)胺基丙酸乙酯的制备

在100ml三口瓶中加入步骤A化合物(9.65g，50mmol)，二氯甲烷30ml，三乙胺(5.05，50mmol)，搅拌溶解，冰浴降温至0-5℃，滴加乙酰氯(5.89g，75mmol)的10ml二氯甲烷溶液，控制滴加速度，使得温度低于10℃，滴完后室温搅拌反应2小时，TLC检测至原料点反应完毕，加入100ml二氯甲烷，饱和碳酸氢钠洗涤(100ml×2)，干燥，浓缩得油状产物9.5g，收率80.8％。

步骤C：3-(N-乙酰基-N-苯基)胺基丙酸的制备

在250ml单口烧瓶中步骤B化合物(9.5g，0.04mol)，甲醇60ml，10％KOH(85ml，0.15mol)，20-25℃搅拌反应4小时，TLC检测原料点消失后用5N盐酸调节PH＝4-5，有固体析出，60℃减压蒸出甲醇，加入水50ml，加热打浆，冷却析晶，过滤，烘干得白色固体7.4g，收率89.4％。

步骤D：N-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)丙基胺的制备

在装有冷凝管，干燥管的1000ml单口瓶中，加入苄基哌啶酮75.6g(0.4mol)，丙胺35.4g(0.6mol)，甲苯400ml，甲酸20g(0.4mol)，加热至回流反应48小时，TLC检测苄基哌啶酮点消失。常压蒸出300ml甲苯后减压蒸馏至干，得褐色油状产物86.0g，收率92.87％。

步骤E：N-(1-苄基哌啶-4-基)丙基胺的制备

将将步骤D所得产物100g(0.36mol)加入甲醇400ml，搅拌溶解后冰浴中缓慢加入硼氢16g(0.45mol)，加完后反应室温搅拌4小时，TLC检测反应完全，减压蒸出溶剂后加入乙酸乙酯400ml溶解，水洗(500ml×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色油状产物93g，收率95.6％。

步骤F：N-(1-苄基哌啶-4-基)二丙基胺的制备

在100ml三口瓶中加入步骤E化合物70g(0.3mol)溶于120mL的DMF中，再加入1-溴丙烷55.3g(0.45mol)，氢氧化钾33.6g(0.6mol)，碘化钾5g(0.03mol)，升温至回流反应48小时，TLC检测至原料点反应完毕，减压蒸出溶剂后，加入500ml二氯甲烷，水洗(500ml×2)，饱和碳酸氢钠洗涤(500ml×2)，干燥，浓缩得油状产物60.5g，收率73.6％。

步骤G：N-(哌啶-4-基)二丙基胺的制备

在高压反应釜中加入步骤F化合物0.34mol，含水60％的10％Pd/C 10g，乙醇1000ml，加压至2Mpa，回流反应4小时。过滤，浓缩，得黄色油状产物50g，收率80％。

步骤H：N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(I-1)的制备

在50ml三口烧瓶中加入步骤C化合物10mmol，无水二氯甲烷20ml，三乙胺(1.0g，10mmol)，DMAP(0.1g，1mmol)，室温搅拌溶解，溶解后加入步骤G化合物12mmol，然后滴加DIC (1.26g，10mmol)的10ml二氯甲烷溶液，滴完后加热回流反应24小时，TLC检测步骤C化合物的点消失后，加入50ml二氯甲烷，水洗(100ml×1)，饱和碳酸氢钠洗(100ml×2)，再饱和食盐水洗(100ml×1)，干燥，浓缩，得油状产物经硅胶柱柱层析(洗脱剂：CH₂Cl₂∶CH₃OH＝100∶1)得产物。

ESI-MS：189.09，374.27(M+H)，396.26(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.03～7.32(5H，m)，4.83(1H，m)，4.60(1H，d)，3.89(6H，m)，3.11(2H，t)，2.57(3H，m)，1.88(2H，m)，1.74(3H，s)，1.19(6H，m)，0.89(6H，s)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.51，168.68，143.04，138.99，129.99，129.67，129.52，128.60，127.90，127.77，51.93，46.50，44.95，40.96，31.31，31.08，30.02，23.33，22.65，18.66，17.53。

实施例2：制备N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(I-2)

操作同实施例1，在步骤B中使用丁酰氯作为反应物。

ESI-MS：402.60(M+H)，424.55(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.03～7.32(5H，m)，4.83(1H，m)，4.60(1H，d)，3.89(8H，m)，3.11(2H，t)，2.57(3H，m)，1.88(2H，m)，1.19(8H，m)，0.89(6H，s)，0.86(3H，s)；

实施例3：制备N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(I-3)

操作同实施例1，在步骤B中使用苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：436.32(M+H)，458.26(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.45～7.31(10H，m)，4.88(1H，m)，4.63(1H，d)，3.81(6H，m)，3.16(2H，t)，2.53(3H，m)，1.86(2H，m)，1.2(6H，m)，0.86(6H，s)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：172.51，170.52，143.04，137.99，128.99，128.67，128.52，128.60，127.90，127.77，51.93，46.50，44.95，40.96，31.31，31.77，30.69，23.53，22.67，18.66，17.63。

实施例4：制备N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(I-4)

操作同实施例1，在步骤B中使用对甲氧基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：466.52(M+H)，498.47(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.31～7.98(9H，m)，4.83(1H，m)，4.60(1H，d)，3.86(5H，m)，3.11(2H，t)，2.57(3H，m)，2.65(3H，s)，1.84(2H，m)，1.12(6H，m)，0.85(6H，s)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.51，168.66，143.04，138.99，129.99，129.67，129.52，128.60，127.90，127.77，51.93，46.50，44.95，40.96，31.31，31.08，30.02，23.33，22.65，18.66，17.53。

实施例5：制备N-{3-[4-(丙氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(I-5)

操作同实施例1，在步骤B中使用间硝基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：481.25(M+H)，503.18(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：8.11～8.25(2H，m)，7.32～7.48(7H，m)，4.87(1H，m)，4.60(1H，d)，3.86(5H，m)，3.19(2H，t)，2.55(3H，m)，2.45(3H，s)，1.86(2H，m)，1.13(6H，m)，0.88(6H，s)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.51，168.66，143.04，138.99，129.99，129.67，129.52，128.60，127.90，127.77，115.66，51.93，46.50，44.95，40.96，31.31，31.08，30.02，23.33，22.65，18.66，17.53。

实施例6：制备N-{3-[4-(苯氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(I-6)

操作同实施例1，在步骤F中使用溴苯作为反应物。

ESI-MS：436.26(M+H)，458.29(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.13～7.44(10H，m)，4.83(1H，m)，4.60(1H，d)，3.89(4H，m)，3.11(2H，t)，2.57(5H，m)，1.85(2H，m)，1.74(3H，s)，1.19(6H，m)，0.89(3H，s)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.51，168.68，143.04，138.99，129.99，129.67，129.52，128.60，127.90，127.87，51.93，46.50，44.95，40.96，31.31，31.08，30.02，23.33，22.65，18.66，17.53。

实施例7：制备N-{3-[4-(苯氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(I-7)

操作同实施例6，在步骤B中使用丁酰氯作为反应物。

ESI-MS：408.26(M+H)，430.29(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.13～7.44(10H，m)，4.83(1H，m)，4.60(1H，d)，3.89(4H，m)，3.11(2H，t)，2.57(3H，m)，1.85(2H，m)，1.19(4H，m)，0.93(3H，s)，0.89(3H，s)；

实施例8：制备N-{3-[4-(苯氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(I-8)

操作同实施例6，在步骤B中使用苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：470.26(M+H)，502.29(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.50～7.95(3H，m)，7.13～7.44(12H，m)，4.83(1H，m)，4.60(1H，d)，3.89(4H，m)，3.11(2H，t)，2.57(3H，m)，1.85(2H，m)，1.19(4H，m)，0.89(3H，s)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.51，168.68，143.04，138.99，129.99，129.67，129.52，128.60，127.90，127.87，115.56，153.23，51.93，46.50，44.95，40.96，31.31，31.08，30.02，23.33，22.65，18.66，17.53。

实施例9：制备N-{3-[4-(苯氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(I-9)

操作同实施例6，在步骤B中使用对甲氧基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：500.26(M+H)，522.29(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.40～7.85(2H，m)，7.13～7.44(12H，m)，4.83(1H，m)，4.60(1H，d)，3.89(4H，m)，3.79(3H，s)，3.11(2H，t)，2.57(3H，m)，1.85(2H，m)，1.19(4H，m)，0.89(3H，s)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.66，168.61，143.04，138.89，129.90，129.67，129.52，128.60，127.90，127.87，115.56，153.23，55.06，51.93，46.50，44.95，40.96，31.31，31.08，30.02，23.33，22.65，18.66，17.53。

实施例10：制备N-{3-[4-(苯氨基-丙基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(I-10)

操作同实施例6，在步骤B中使用间硝基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：515.29(M+H)，537.33(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：8.11～8.25(2H，m)，7.13～7.44(12H，m)，4.83(1H，m)，4.60(1H，d)，3.89(4H，m)，3.11(2H，t)，2.57(3H，m)，1.85(2H，m)，1.19(4H，m)，0.89(3H，s)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.66，168.61，148.30，143.04，138.89，129.90，129.67，129.52，128.60，127.85，127.87，115.56，151.78，55.06，51.93，46.50，44.95，40.96，31.31，31.08，30.02，23.33，22.65，18.66，17.53。

实施例11：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(II-1)

步骤A、B、C：操作同实施例1步骤A、B、C。

步骤D：操作同实施例1，在步骤D中使用苯胺作为反应物。

步骤E：操作同实施例1步骤E。

步骤F：N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-苯基乙酰胺的制备。

在100ml三口瓶中加入步骤E的化合物(50mmol)，二氯甲烷20ml，三乙胺(5.05，50mmol)，搅拌溶解，冰浴降温至05℃，滴加乙酰氯(5.85，75mmol)的20ml二氯甲烷溶液，控制滴加速度，使得温度低于10℃，滴完后室温搅拌反应2小时，TLC检测原料点反应完毕，过滤，滤液浓缩至干，石油醚打浆，过滤得白色固体8.5g。

步骤G：操作同实施例1步骤F。

步骤H：操作同实施例1步骤G。

ESI-MS：186.30，408.38(M+H)，430.36(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.03～7.32(10H，m)，4.83(1H，m)，4.60(1H，d)，3.89(3H，m)，3.11(1H，t)，2.57(3H，m)，1.88(2H，m)，1.80(3H，s)，1.74(3H，s)，1.19(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.51，170.19，168.68，143.04，138.99，129.99，129.67，129.52，128.60，127.90，127.77，51.93，46.50，44.95，40.96，31.31，31.08，30.02，23.33，22.65。

实施例12：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(II-2)

操作同实施例11，在步骤B中使用丁酰氯作为反应物。

ESI-MS：186.31，219.24，261.28，436.45(M+H)，458.43(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.06～7.40(10H，m)，4.83(1H，t)，4.60(1H，d)，3.89(3H，m)，3.12(1H，t)，2.57(3H，m)，1.78～2.00(4H，m)，1.75(3H，s)，1.55(2H，m)，1.20(2H，m)，0.80(2H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.04，170.15，168.69，142.64，138.97，129.96，129.62，129.48，128.55，128.00，127.82，51.93，46.58，44.97，40.93，36.16，31.44，31.07，30.16，23.30，18.67，13.68。

实施例13：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(II-3)

操作同实施例11，在步骤B中使用苯酰氯作为反应物。

ESI-MS：492.42(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.97～7.42(15H，m)，4.82(1H，m)，4.63(1H，d)，3.98～4.20(3H，m)，3.11(1H，t)，2.70(2H，t)，2.57(1H，t)，1.89(1H，d)，1.81(1H，d)，1.74(3H，s)，1.19～1.25(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.48，170.10，168.68，143.25，138.88，135.54，129.90，129.66，129.45，129.05，128.68，128.52，127.59，127.45，126.58，51.85，47.72，44.86，40.89，31.00，30.80，30.13，23.26。

实施例14：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(II-4)

操作同实施例11，在步骤B中使用对甲氧基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：500.4(M+H)，522.4(M+Na，100％)，538.4(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.62～7.42(14H，m)，4.83(1H，m)，4.61(1H，d)，4.03～4.12(3H，m)，3.73(3H，s)，3.11(1H，t)，2.69(2H，t)，2.57(1H，t)，1.78～1.92(2H，m)，1.74(3H，s)，1.21～1.25(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.27，168.95，160.75，143.86，138.98，130.99，130.00，129.56，129.21，128.63，127.45，126.49，112.96，55.14，51.97，48.07，45.00，41.00，31.14，30.95，30.24，23.36。

实施例15：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(II-5)；

操作同实施例11，在步骤B中使用间硝基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：515.4(M+H，100％)，537.4(M+Na)，553.3(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.01～7.34(14H，m)，4.84(1H，m)，4.64(1H，d)，4.07～4.22(2H，m)，3.94(1H，d)，3.13(1H，t)，2.70(2H，t)，2.56(1H，t)，1.80～1.92(2H，m)，1.75(3H，s)，1.21～1.25(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.27，168.42，167.93，147.55，142.38，138.99，137.37，134.40，130.01，119.62，129.56，129.35，128.82，128.66，127.70，127.57，127.11，126.78，124.44，123.96，51.93，47.87，44.95，41.05，31.04，30.65，30.19，23.40。

实施例16：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)乙酰胺(II-6)

操作同实施例11，在步骤A中使用2，4-二氟苯胺作为反应物。

ESI-MS：444.3(M+H，100％)，466.3(M+Na)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.87～7.44(8H，m)，4.84(1H，m)，4.57(1H，d)，3.63～4.01(3H，m)，3.10(1H，m)，2.52(3H，m)，1.87(2H，m)，1.79(3H，s)，1.75(3H，s)，1.19(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.81，170.24，168.58，165.04，163.73，160.40，139.01，130.69，129.55，128.73，127.25，112.37，105.10，51.93，46.27，44.95，44.11，41.00，31.21，30.19，23.36，21.88。

实施例17：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)丁酰胺(II-7)

操作同实施例16，在步骤B中使用丁酰氯作为反应物。

ESI-MS：212.1，271.3，472.4(M+H，100％)，494.4(M+Na)，510.3(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.80～7.46(10H，m)，4.83(1H，t)，4.59(1H，d)，3.69～3.97(3H，m)，3.08(1H，m)，2.48～2.66(3H，m)，1.79～2.95(4H，m)，1.75(3H，s)，1.54(2H，m)，1.16～1.28(2H，m)，0.81(2H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.29，170.21，168.62，163.78，160.30，138.97，131.20，129.99，129.51，128.58，126.75，112.29，105.07，51.93，46.30，44.96，41.00，35.57，31.37，31.03，30.15，23.31，18.32，13.62。

实施例18：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)苯甲酰胺(II-8)

操作同实施例16，在步骤B中使用苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：256.3，274.4，288.2，506.4(M+H)，528.4(M+Na，100％)，544.3(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.70～7.44(13H，m)，4.85(1H，m)，4.59(1H，d)，3.01(3H，m)，3.14(1H，t)，2.48～2.88(3H，m)，1.82(2H，m)，1.75(3H，s)，1.18～1.32(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：171.25，170.27，168.62，138.99，135.17，130.78，130.03，129.56，128.63，128.25，127.91，127.79，112.12，111.83，105.09，104.75，104.42，51.93，47.26，44.97，31.06，30.84，30.20，23.34，13.74。

实施例19：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-9)

操作同实施例16，在步骤B中使用对甲氧基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：274.4，318.2，536.4(M+H)，558.4(M+Na，100％)，574.3(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.65～7.40(12H，m)，4.82(1H，m)，4.59(1H，d)，3.95～4.15(3H，m)，3.74(3H，s)，3.13(1H，t)，2.76(1H，m)，2.58(2H，t)，1.80～1.92(2H，m)，1.75(3H，s)，1.25(2H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.33，170.51，168.71，160.90，138.97，130.47，130.05，129.53，128.60，127.18，113.04，112.14，111.80，105.14，104.82，104.47，101.46，55.13，51.92，51.00，47.44，44.96，41.03，31.94，30.19，23.33。

实施例20：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-10)

操作同实施例16，在步骤B中使用间硝基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：573.4(M+Na，100％)，589.3(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.64～8.14(12H，m)，4.85(1H，m)，4.60(1H，d)，4.08～4.15(2H，m)，3.95(1H，d)，3.14(1H，m)，2.82(1H，m)，2.60(1H，t)，1.80～1.95(2H，m)，1.75(3H，s)，1.25(2H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.24，168.66，168.22，147.50，138.98，136.81，133.55，130.56，130.00，129.54，128.99，128.62，124.71，123.15，112.70，105.33，104.99，104.66，51.88，47.37，44.91，41.08，30.97，30.68，30.15，23.33。

实施例21：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)乙酰胺(II-11)

操作同实施例11，在步骤A中使用2，4-二甲基苯胺作为反应物。

ESI-MS：218.1，274.3，318.4，358.3，436.3(M+H，)，458.3(M+Na，100％)，474.3(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.86～7.40(8H，m)，4.84(1H，m)，4.58(1H，d)，4.10(2H，m)，3.31(1H，m)，3.12(1H，m)，2.67～2.77(1H，m)，2.43～2.53(2H，m)，2.31(3H，s)，2.14(3H，s)，1.78～1.98(2H，m)，1.75(3H，s)，1.72(3H，s)，1.25(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.01，170.21，168.76，139.00，138.24，134.90，132.17，129.99，129.53，128.60，128.33，127.70，51.93，45.60，45.38，44.91，41.00，31.14，30.21，23.33，22.15，20.91，17.36。

实施例22：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)丁酰胺(II-12)

操作同实施例21，在步骤B中使用丁酰氯作为反应物。

ESI-MS：464.4(M+H)，486.4(M+Na，100％)，502.4(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.82～7.41(8H，m)，4.84(1H，t)，4.58(1H，d)，3.97～4.24(2H，m)，3.09～3.40(2H，m)，2.73(1H，m)，2.42～2.68(2H，m)，2.32(3H，s)，2.12(3H，s)，1.78～1.96(4H，m)，1.75(3H，s)，1.48～1.59(2H，m)，1.25(2H，t)，0.79(3H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.43，170.19，168.83，138.99，138.91，138.57，138.13，134.96，132.14，129.97，129.52，128.58，127.61，51.94，45.63，45.44，45.01，40.95，35.77，31.24，30.18，23.31，20.90，18.42，17.39，13.77。

实施例23：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰胺(II-13)

操作同实施例21，在步骤B中使用苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：274.4，295.2，520.4(M+Na，100％)，536.4(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.80～7.41(13H，m)，4.85(1H，m)，4.61(1H，d)，4.12(2H，m)，3.56～3.74(1H，m)3.08～3.19(1H，m)，2.81(1H，m)，2.55～2.68(2H，m)，2.21(3H，s)，2.12(3H，s)，1.82～1.93(2H，m)，1.75(3H，s)，1.25(2H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：171.25，170.27，168.84，139.26，138.99，137.52，135.79，134.38，132.02，130.03，129.69，129.58，129.07，128.89，128.66，128.32，128.23，127.53，51.99，47.13，44.99，40.99，31.17，30.67，30.26，23.38，20.87，17.87。

实施例24：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-14)

操作同实施例21，在步骤B中使用对甲氧基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：238.2，295.2，419.8，528.4(M+H)，550.4(M+Na，100％)，566.4(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.60～7.41(12H，m)，4.84(1H，m)，4.60(1H，d)，4.05～4.23(2H，m)，3.72(3H，s)，3.67(1H，m)，3.13(1H，m)，2.77(1H，m)，2.60(2H，m)，2.23(3H，s)，2.09(3H，d)，1.80～1.92(2H，m)，1.75(3H，s)，1.20～1.32(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.33，170.21，168.92，139.69，138.96，137.32，134.34，132.03，130.47，130.41，130.00，129.54，128.84，128.62，127.83，127.50，112.77，55.08，51.94，47.37，44.98，40.94，31.14，30.77，30.22，23.36，20.84，17.84。

实施例25：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-15)

操作同实施例21，在步骤B中使用间硝基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：283.2，325.2，543.4(M+H)，565.4(M+Na，100％)，581.3(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.83～8.11(12H，m)，4.85(1H，m)，4.63(1H，d)，4.15～4.38(1H，m)，3.94～4.05(1H，m)，3.58～3.78(1H，m)，3.15(1H，m)，2.74～2.89(1H，m)，2.53～2.67(1H，m)，2.21(3H，s)，21.4(3H，d)，1.80～1.97(2H，m)，1.75(3H，s)，1.25(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.25，168.48，168.19，147.34，138.95，138.39，138.28，137.40，134.33，133.86，132.33，129.98129.75，129.56，128.99，128.82，128.69，128.60，127.78，124.36，123.44，51.95，46.98，44.90，40.98，31.06，30.39，30.18，23.33，20.83，17.72。

实施例26：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(II-16)；

操作同实施例11，在步骤A中使用对硝基苯胺作为反应物。

ESI-MS：318.3，358.4，481.23(M+H，)，503.22(M+Na，100％)，519.32(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.86～8.10(9H，m)，4.884(1H，m)，4.53(1H，d)，4.06(2H，m)，3.35(1H，m)，3.19(1H，m)，2.67～2.77(1H，m)，2.43～2.50(2H，m)，2.24(3H，s)，1.78～1.98(2H，m)，1.36(3H，s)，1.25(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.08，170.28，168.79，139.12，138.24，134.90，132.19，129.90，129.53，128.60，128.33，127.70，51.93，45.60，45.38，44.91，41.00，31.14，30.21，23.33，22.15，20.91，17.36。

实施例27：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(4-硝基苯基)丁酰胺(II-17)

操作同实施例26，在步骤B中使用丁酰氯作为反应物。

ESI-MS：509.4(M+H)，431.4(M+Na，100％)，547.4(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.82～8.11(9H，m)，4.84(1H，t)，4.58(1H，d)，3.97～4.24(2H，m)，3.09～3.40(2H，m)，2.73(1H，m)，2.42～2.68(2H，m)，1.78～1.96(4H，m)，1.48～1.59(2H，m)，2.12(3H，s)，1.37(2H，t)，0.79(3H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.43，170.19，168.83，138.99，138.91，138.57，138.13，134.96，129.97，129.52，128.58，127.61，51.94，45.63，45.01，40.95，35.77，31.24，30.18，23.31，20.90，18.42，17.39，13.77。

实施例28：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺(II-18)

操作同实施例26，在步骤B中使用苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：543.4(M+H)，545.4(M+Na，100％)，581.4(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.80～8.13(14H，m)，4.85(1H，m)，4.61(1H，d)，4.12(2H，m)，3.56～3.74(1H，m)，3.08～3.19(1H，m)，2.81(1H，m)，2.55～2.68(2H，m)，1.82～1.93(2H，m)，1.75(3H，s)，1.25(2H，t)；

实施例29：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(4-硝基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-19)

操作同实施例26，在步骤B中使用对甲氧基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：573.4(M+H)，595.4(M+Na，100％)，611.4(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.80～8.15(13H，m)，4.84(1H，m)，4.60(1H，d)，4.05～4.23(2H，m)，3.72(3H，s)，3.67(1H，m)，3.13(1H，m)，2.77(1H，m)，2.60(2H，m)，1.80～1.92(2H，m)，1.75(3H，s)，1.20～1.32(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.33，170.21，168.92，139.69，138.96，137.32，134.34，132.03，130.47，130.41，130.00，129.54，128.79，128.62，127.90，127.50，112.77，55.08，51.94，47.37，44.98，40.94，31.14，30.77，30.22，23.36，20.84，17.84。

实施例30：制备N-{3-[4-(乙酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(4-硝基苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-20)

操作同实施例26，在步骤B中使用间硝基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：283.2，325.2，588.2(M+H)，610.2(M+Na，100％)，626.2(M+K)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.83～8.11(13H，m)，4.85(1H，m)，4.63(1H，d)，4.15～4.38(1H，m)，3.94～4.05(1H，m)，3.58～3.78(1H，m)，3.15(1H，m)，2.74～2.89(1H，m)，2.53～2.67(2H，m)，1.80～1.97(2H，m)，1.75(3H，s)，1.25(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl3)δppm：170.25，168.48，168.19，147.34，138.95，138.39，138.28，137.40，134.33，133.86，132.33，129.98129.75，129.56，128.99，128.82，128.69，128.60，127.78，124.36，123.44，51.95，46.98，44.90，40.98，31.06，30.39，30.18，23.33，20.83，17.72。

实施例31：制备N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(II-21)

操作同实施例11，在步骤F中使用丁酰氯作为反应物。

ESI-MS：436.4(M+H，100％)，458.4(M+Na)

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.84～7.07(10H，m)，4.86(1H，m)，4.62(1H，d)，3.77～4.01(3H，m)，3.13(1H，t)，2.54～2.63(3H，m)，1.83～1.95(4H，m)，1.82(3H，s)，1.51～1.64(2H，m)，1.17～1.29(2H，m)，0.81(3H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.65，170.50，168.62，142.85，138.41，130.08，129.61，129.37，128.45，127.86，127.66，121.48，108.50，100.44，51.88，46.35，44.89，41.71，40.91，36.73，31.09，30.14，23.36，22.54，18.65，13.61。

实施例32：制备N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(II-22)

操作同实施例31，在步骤B中使用丁酰氯作为反应物。

ESI-MS：464.2(M+H，100％)，486.2(M+Na)

¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.02～7.42(10H，m)，4.85(1H，m)，4.60(1H，d)，3.77～4.01(3H，m)，3.12(1H，t)，2.51～2.63(3H，m)，1.77～2.02(6H，m)，1.49～1.62(4H，m)，1.13～1.29(2H，m)，0.79(6H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.01，172.60，168.65，142.85，138.41，130.10，129.58，129.35，128.43，127.94，127.79，121.48，108.50，100.44，51.90，46.51，44.95，41.67，40.92，36.73，36.10，31.36，31.06，30.15，23.39，18.65，18.62，13.63。

实施例33：制备N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(II-23)

操作同实施例31，在步骤B中使用苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：252.4，498.3(M+H)，520.2(M+Na，100％)，536.2(M+K)

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.97～7.40(15H，m)，4.85(1H，m)，4.63(1H，d)，3.97～4.19(3H，m)，3.11(1H，t)，2.53～2.72(3H，m)，1.88(2H，t)，1.53～1.62(4H，m)，1.20～1.24(2H，m)，0.79(3H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.01，172.75，168.83，143.41，138.61，135.69，130.23，129.81，129.51，129.20，128.83，128.58，127.73，127.60，126.72，52.03，47.89，45.06，42.35，41.09，36.89，31.22，30.96，30.33，23.44，18.81，13.77。

实施例34：制备N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(II-24)；

操作同实施例31，在步骤B中使用对甲氧基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：528.2(M+H，100％)，550.2(M+Na)，566.1(M+K)

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.62～7.39(14H，m)，4.85(1H，t)，4.63(1H，d)，3.98～4.12(3H，m)，3.72(3H，s)，3.10(1H，t)，2.61(2H，t)，2.53(1H，t)，1.85(4H，m)，1.55(2H，m)，1.20(2H，m)，0.80(3H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：172.68，170.14，168.92，160.74，143.86，138.57，130.99，130.22，129.46，129.21，128.53，127.45，126.48，112.95，55.14，51.99，48.07，45.03，41.03，36.85，31.19，30.94，30.29，18.76，13.74。

实施例35：制备N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(II-25)

操作同实施例31，在步骤B中使用间硝基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：145.4，289.5，543.2(M+H，100％)，565.1(M+Na)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.82～7.24(14H，m)，4.85(1H，m)，4.63(1H，d)，3.92～4.23(3H，m)，3.13(1H，t)，2.70(2H，t)，2.58(1H，t)，1.88(4H，m)，1.57(2H，m)，1.17～1.28(2H，m)，0.79(3H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：172.83，168.50，168.00，147.60，142.43，138.62，137.43，134.48，130.27，129.68，129.55，129.07，128.90，128.63，127.77，127.64，124.50，124.02，121.66，108.69，100.63，52.04，47.89，45.05，42.11，41.16，36.91，31.16，30.72，30.31，25.54，18.83，13.80。

实施例36：制备N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)乙酰胺(II-26)

操作同实施例31，在步骤A中使用2，4-二氟苯胺作为反应物。

ESI-MS：271.5，289.5，500.3(M+H，100％)，522.2(M+Na)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.82～7.44(8H，m)，4.85(1H，m)，4.58(1H，d)，3.62～4.05(3H，m)，3.11(1H，m)，2.47～2.73(3H，m)，1.88(4H，t)，1.79(3H，s)，1.49～1.62(2H，m)，1.18～1.22(2H，m)，0.79(3H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：172.81，170.92，168.67，163.82，160.54，138.65，130.90，130.32，129.55，128.62，121.67，112.45，105.17，52.04，46.34，45.07，42.25，41.18，36.94，31.31，30.33，23.51，21.98，18.85，13.82。

实施例37：制备N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)丁酰胺(II-27)

操作同实施例36，在步骤B中使用丁酰氯作为反应物。

ESI-MS：472.3(M+H，100％)，494.2(M+Na)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.82～7.42(8H，m)，4.85(1H，m)，4.58(1H，d)，3.64～4.02(3H，m)，3.12(1H，m)，1.77～1.95(6H，m)，1.46～1.64(4H，m)，1.14～1.26(2H，m)，0.80(6H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.32，172.71，168.65，163.81，160.32，138.58，131.15，130.23，129.45，128.52，112.31，105.11，51.97，46.39，45.03，42.12，41.08，36.85，35.60，31.30，30.24，23.44，18.76，18.36，13.70。

实施例38：制备N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)苯甲酰胺(II-28)；

操作同实施例36，在步骤B中使用苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：534.2(M+H，100％)，556.2(M+Na)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.70～7.42(13H，m)，4.86(1H，m)，4.61(1H，d)，3.01(3H，m)，3.13(1H，t)，2.49～2.88(3H，m)，1.88(4H，t)，1.50～1.62(2H，m)，1.10～1.29(2H，m)，0.79(3H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：172.69，171.23，168.57，163.17，159.84，138.55，135.15，130.69，130.20，130.01，129.45，128.52，127.89，127.77，121.59，112.08，111.79，108.60，104.74，51.97，46.39，45.03，42.12，41.08，36.85，35.60，31.30，30.24，23.44，18.76，18.36，13.70。

实施例39：制备N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-29)

操作同实施例31，在步骤A中使用2，4-二甲基苯胺作为反应物，并在步骤B中使用对甲氧基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：289.5，556.2(M+H，100％)，578.2(M+Na)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.60～7.41(12H，m)，4.86(1H，m)，4.62(1H，d)，4.02～4.23(2H，m)，3.79～3.82(1H，m)，3.71(3H，s)，3.12(1H，m)，2.52～2.83(3H，m)，2.23(3H，s)，2.10(3H，d)，1.88(4H，t)，1.51～1.62(2H，m)，1.15～1.32(2H，m)，0.79(3H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：172.69，170.11，168.90，160.60，139.64，138.50，137.33，134.32，132.03，130.48，130.17，129.44，128.63，127.79，127.52，121.55，112.76，108.58，100.51，55.06，51，98，47.34，45.03，42.12，40.97，36.81，31.17，30.67，30.26，23.33，20.84，18.73，17.83，13.70。

实施例40：制备N-{3-[4-(丁酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-30)

操作同实施例31，在步骤A中使用2，4-二甲基苯胺作为反应物，并在步骤B中使用间硝基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：167.4，311.5，571.3(M+H)，593.3(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.82～8.11(12H，m)，4.86(1H，t)，4.63(1H，d)，3.99(1H，t)，3.81～3.89(2H，m)，3.10～3.20(1H，m)，2.79(1H，m)，2.56～2.65(2H，m)，2.21(3H，s)，2.16(3H，d)，1.89(3H，m)，1.82(1H，d)，1.54～1.58(2H，m)，1.16～1.33(2H，m)，0.80(3H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：172.82，168.55，168.22，157.27，147.38，138.50，137.43，134.37，133.92，132.40，130.22，129.55，128.79，127.86，127.65，124.43，123.48，121.62，108.65，52.03，47.14，46.89，45.03，41.89，41.11，36.88，31.16，30.39，23.50，20.88，18.81，17.77，13.76。

实施例41：制备N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(II-31)

操作同实施例11，在步骤F中使用苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：186.3，190.1，470.4(M+H)，492.3(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.87～7.20(15H，m)，4.87(1H，t)，4.59(1H，d)，3.74～3.96(3H，m)，3.09(1H，t)，2.54(3H，t)，1.85～1.96(2H，m)，1.74(3H，s)，1.24～1.40(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.72，170.43，168.65，142.95，139.14，136.53，130.50，129.62，129.05，128.79，128.00，127.85，127.71，127.50，53.55，46.41，44.98，41.85，41.00，31.16，30.19，23.38，22.40。

实施例42：制备N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(II-32)

操作同实施例41，在步骤B中使用丁酰氯作为反应物。

ESI-MS：323.2，498.3(M+H，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.94～7.40(15H，m)，4.95(1H，t)，4.66(1H，d)，3.76～4.10(3H，m)，3.18(1H，t)，2.62(3H，t)，1.91～2.08(4H，m)，1.25～1.61(4H，m)，0.80(3H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.10，170.76，168.75，142.55，139.10，136.50，130.49，129.61，129.07，128.79，127.98，127.83，127.73，127.50，53.56，46.53，45.05，41.82，41.02，36.12，31.42，31.03，30.18，23.32，18.65，13.65。

实施例43：制备N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(II-33)

操作同实施例41，在步骤B中使用苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：167.1，311.3，437.3，532.3(M+H)，554.3(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.94～7.07(20H，m)，4.95(1H，t)，4.70(1H，d)，4.05～4.25(3H，m)，3.16(1H，t)，2.58～2.75(3H，m)，1.92～2.08(2H，m)，1.33～1.49(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.62，170.41，168.63，157.08，143.14，139.01，136.44，135.47，130.40，129.59，128.99，128.70，128.59，127.91，127.63，127.51，127.39，126.52，53.44，47.63，44.88，41.52，40.92，30.92，30.76，30.10，23.26，18.65，13.65。

实施例44：制备N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(II-34)

操作同实施例41，在步骤B中使用对甲氧基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：562.3(M+H，100％)，584，3(M+Na)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.62～7.25(19H，m)，4.95(1H，t)，4.70(1H，dd)，4.03～4.19(3H，m)，3.72(3H，s)，3.17(1H，t)，2.72(2H，t)，2.63(1H，t)，1.94～2.04(2H，dd)，1.34～1.46(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.84，170.18，168.99，160.75，143.86，139.21，136.62，131.00，130.60，129.19，128.89，128.11，127.83，127.59，127.46，126.50，121.60，112.96，108.63，100.55，55.14，53.60，48.09，45.10，41.12，31.14，30.32。

实施例45：制备N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(II-35)

操作同实施例41，在步骤B中使用间硝基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：577.3(M+H，100％)，599.3(M+Na)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.82～8.15(19H，m)，4.95(1H，t)，4.70(1H，d)，3.99～4.24(3H，m)，3.19(1H，t)，2.72(2H，t)，2.65(1H，t)，1.95～2.05(2H，dd)，1.36～1.49(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.84，168.48，167.94，147.65，142.40，139.27，137.39，136.58，134.39，130.58，129.61，129.17，128.85，128.11，127.82，127.72，127.59，124.41，123.95，121.58，108.62，100.54，53.66，47.84，45.06，42.17，41.18，31.05，30.72，30.26，23.42。

实施例46：制备N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)乙酰胺(II-36)

操作同实施例41，在步骤A中使用2，4-二氟苯胺作为反应物。

ESI-MS：506.3(M+H，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.81～7.27(13H，m)，4.93(1H，t)，4.65(1H，d)，3.68～4.00(3H，m)，3.17(1H，m)，2.50～2.74(3H，m)，1.94～2.04(2H，dd)，1.79(1H，s)，1.34～1.45(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：171.23，170.74，168.56，163.00，161.00，159.11，157.14，139.19，136.53，130.78，130.53，129.07，128.79，128.02，127.72，127.51，127.12，127.01，121.50，112.29，108.53，105.00，100.46，53.60，46.20，44.97，41.08，31.30，31.00，30.16，21.80。

实施例47：制N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)丁酰胺(II-37)

操作同实施例46，在步骤B中使用丁酰氯作为反应物。

ESI-MS：534.3(M+H)，556.3(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.81～7.28(13H，m)，4.94(1H，t)，4.65(1H，d)，3.718～4.03(3H，m)，3.18(1H，m)，2.52～2.73(3H，m)，1.92～2.05(4H，m)，1.33～1.59(4H，m)，0.81(3H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.23，170.74，168.62，162.99，160.99，159.17，157.21，139.18，131.09，130.51，129.06，128.77，128.00，127.70，127.50，126.73，126.62，121.49，112.21，108.52，105.01，100.45，53.61，46.22，45.01，41.79，41.07，35.5，31.36，30.98，30.15，23.34，18.27，13.56。

实施例48：制备N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)苯甲酰胺(II-38)

操作同实施例46，在步骤B中使用苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：568.3(M+H)，590.3(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.71～7.27(18H，m)，4.94(1H，t)，4.68(1H，d)，4.04(3H，m)，3.19(1H，m)，2.58～2.83(3H，m)，1.95～2.06(2H，dd)，1.35～1.43(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：171.19，170.76，168.60，162.49，160.49，158.47，156.48，139.22，136.56，135.15，130.54，129.97，129.10，128.83，128.05，127.86，127.74，127.53，121.53，111.90，108.56，104.69，100.48，53.62，47.20，45.03，41.13，30.95，30.21，23.31。

实施例49：制备N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-39)

操作同实施例41，在步骤A中使用2，4-二甲基苯胺作为反应物，并在步骤B中使用对甲氧基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：590.2(M+H)，612.2(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.60～7.26(17H，m)，4.96(1H，t)，4.69(1H，d)，4.08～4.25(2H，m)，3.77～3.84(1H，m)，3.72(3H，s)，3.19(1H，m)，2.58～2.86(3H，m)，2.24(3H，s)，2.10(3H，d)，1.94～2.02(2H，m)，1.33～1.44(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.85，170.10，169.07，160.66，139.73，137.39，136.65，134.38，132.09，130.63，130.50，129.46，129.16，128.90，128.12，127.84，127.61，121.61，112.82，108.65，100.57，55.12，53.67，47.43，45.11，41.11，31.23，30.80，30.34，23.09，20.90，17.90。

实施例50：制备N-{3-[4-(苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-40)

操作同实施例41，在步骤A中使用2，4-二甲基苯胺作为反应物，并在步骤B中使用间硝基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：605.2(M+H)，627.2(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.82～8.11(17H，m)，4.96(1H，t)，4.69(1H，d)，3.80～4.11(2H，m)，3.64～3.71(1H，m)，3.22(1H，m)，2.61～2.86(3H，m)，2.22(3H，s)，2.17(3H，d)，1.94～2.08(2H，dd)，1.35～1.52(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.87，168.55，169.19，147.37，139.26，138.39，137.42，136.56，134.36，133.90，132.37，130.58，129.19，129.01，128.90，128.11，127.84，127.61，124，40，123，41，121.59，108.62，100.55，53.63，47.03，45.07，42.12，41.15，31.10，30.47，30.29，23.50，20.87，17.77。

实施例51：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(II-41)

操作同实施例11，在步骤F中使用对甲氧基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：500.3(M+H，100％)，622.3(M+Na)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.60～7.38(14H，m)，4.92(1H，m)，4.66(1H，d)，3.80～4.04(3H，m)，3.70(3H，s)，3.16(1H，m)，2.58～2.68(3H，m)，2.02(1H，m)，1.93(1H，m)，1.81(3H，s)，1.33～1.44(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.66，170.40，168.80，160.26，143.29，139.81，130.43，129.71，128.93，127.96，127.79，127.68，112.88，55.09，53.85，46.52，45.14，41.18，31.37，31.13，30.32，22.65。

实施例52：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(II-42)

操作同实施例51，在步骤B中使用丁酰氯作为反应物。

ESI-MS：528.3(M+H，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.60～7.38(14H，m)，4.91(1H，m)，4.66(1H，d)，3.82～4.06(3H，m)，3.68(3H，s)，3.17(1H，t)，2.57～2.66(3H，m)，1.91～2.05(4H，m)，1.53～1.59(2H，m)，1.33～1.48(2H，m)，0.80(3H，t)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.07，170.27，168.74，160.13，142.53，139.69，130.29，129.56，128.79，127.93，127.79，127.54，121.46，112.75，108.48，100.42，54.95，53.77，46.50，45.07，41.06，36.09，31.39，31.02，30.17，23.26，20.59，18.61，13.61。

实施例53：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(II-43)

操作同实施例51，在步骤B中使用苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：319.2，562.4(M+H)，584.3(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.51～7.07(19H，m)，4.91(1H，m)，4.68(1H，d)，3.98～4.24(3H，m)，3.60(3H，s)，3.13(1H，t)，2.72(2H，t)，2.60(1H，t)，1.90～2.01(2H，m)，1.31～1.47(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.07，169.83，168.34，159.75，142.85，139.34，135.27，129.98，129.29，128.71，128.48，128.29，127.22，127.15，126.25，121.14，112.78，108.15，100.10，54.61，53.42，47.31，44.62，40.68，30.55，29.85。

实施例54：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(II-44)

操作同实施例51，在步骤B中使用对甲氧基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：592.4(M+H)，614.4(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.60～7.17(18H，m)，4.93(1H，m)，4.69(1H，d)，4.00～4.21(3H，m)，3.72(3H，s)，3.70(3H，s)，3.16(1H，t)，2.72(2H，t)，2.61(1H，m)，1.90～2.03(2H，m)，1.35～1.48(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.35，170.17，168.98，160.74，160.22，143.87，139.78，131.00，130.44，129.22，128.93，127.67，127.47，126.49，121.60，112.91，108.63，100.56，55.14，55.10，53.79，48.09，45.14，41.17，31.18，30.99，30.35。

实施例55：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(II-45)

操作同实施例51，在步骤B中使用间硝基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：311.3，485.3，507.4(M+H)，629.3(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.60～7.29(18H，m)，4.93(1H，m)，4.68(1H，d)，4.15～4.24(2H，m)，3.95～4.04(1H，m)，3.69(3H，s)，3.19(1H，t)，2.73(2H，t)，2.64(1H，m)，1.93～2.06(2H，m)，1.24～1.48(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.27，168.37，167.82，160.13，147.40，142.23，139.67，137.25，134.30，130.30，129.73，129.50，129.24，128.82，128.73，128.51，127.59，127.46，127.01，126.67，124.30，123.81，121.47，112.76，108.50，100.43，54.97，53.72，47.68，44.96，41.08，30.91，30.56，30.15，23.34。

实施例56：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)乙酰胺(II-46)

操作同实施例51，在步骤A中使用2，4-二氟苯胺作为反应物。

ESI-MS：311.4，536.2(M+H)，558.2(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.60～7.29(12H，m)，4.91(1H，m)，4.64(1H，d)，3.73～4.00(3H，m)，3.69(3H，s)，3.17(1H，m)，2.52～2.71(3H，t)，1.90～2.08(2H，m)，1.79(3H，s)，1.30～1.48(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.71，170.26，168.51，163.61，160.24，159.68，156.45，139.70，130.74，130.31，128.82，128.55，127.55，121.47，112.41，108.50，104.97，54.97，53.71，46.12，44.97，41.09，30.05，30.15，23.33，21.79。

实施例57：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)丁酰胺(II-47)

操作同实施例56，在步骤B中使用丁酰氯作为反应物。

ESI-MS：311.4，564.2(M+H)，586.2(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.60～7.32(12H，m)，4.92(1H，m)，4.64(1H，d)，3.76～4.03(3H，m)，3.68(3H，s)，3.17(1H，m)，2.48～2.66(3H，t)，2.02(1H，m)，1.94(3H，t)，1.52～1.61(2H，m)，1.32～1.48(2H，m)，1.07(3H，d)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.12，170.19，168.48，163.59，160.11，159.71，157.23，156.38，130.97，130.20，128.71，128.43，127.46，126.47，121.36，112.27，108.38，104.90，100.32，54.85，53.66，46.10，44.91，41.19，35.37，31.10，30.03，23.23，18.15，13.44。

实施例58：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)苯甲酰胺(II-48)

操作同实施例56，在步骤B中使用苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：311.3，598.4(M+H)，620.3(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.59～7.34(17H，m)，4.92(1H，m)，4.67(1H，d)，3.96～4.19(3H，m)，3.67(3H，s)，3.18(1H，m)，2.55～2.89(3H，m)，1.92～2.05(2H，m)，1.32～1.48(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：171.10，170.22，168.48，163.01，160.07，159.69，159.00，157.12，155.67，147.18，139.61，135.01，130.63，130.25，129.87，128.77，128.48，127.73，127.64，127.51，126.66，121.41，112.71，111.96，111.67，108.44，104.58，100.37，54.90，53.68，47.03，44.93，41.04，30.79，30.10，23.27。

实施例59：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-49)

操作同实施例51，在步骤A中使用2，4-二甲基苯胺作为反应物，并在步骤B中使用对甲氧基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：620.4(M+H)，642.4(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.55～7.27(16H，m)，4.94(1H，t)，4.68(1H，d)，4.06～4.27(2H，m)，3.58～3.80(1H，m)，3.75(3H，s)，3.77(3H，s)，3.18(1H，m)，2.55～2.82(3H，m)，2.22(3H，s)，2.10(3H，d)，1.92～2.08(2H，m)，1.25～1.48(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.14，170.01，168.83，160.44，160.02，139.59，137.15，134.17，131.88，130.25，128.73，128.54，127.67，127.48，121.40，112.64，108.41，100.36，54.89，53.65，47.27，47.08，44.93，40.96，31.01，30.52，30.15，20.70，17.69。

实施例60：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-50)

操作同实施例51，在步骤A中使用2，4-二甲基苯胺作为反应物，并在步骤B中使用间硝基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：311.3，635.4(M+H)，657.4(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.60～8.13(16H，m)，4.94(1H，t)，4.69(1H，d)，4.27～4.39(1H，m)，4.01～4.09(1H，m)，3.72～3.91(1H，m)，3.68(3H，s)，3.20(1H，t)，2.78～2.89(1H，m)，2.58～2.72(2H，m)，2.21(3H，s)，2.17(3H，d)，1.94～2.06(2H，m)，1.35～1.52(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.27，168.41，168.04，160.11，157.16，147.20，139.62，138.27，138.07，137.27，134.20，133.75，132.11，130.26，129.64，128.81，128.62，128.47，127.63，125.95，124.25，123.29，121.43，112.74，108.46，100.39，54.94，53.72，46.82，44.97，41.03，30.93，30.21，23.30，20.71，17.60。

实施例61：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基乙酰胺(II-51)

操作同实施例51，在步骤A中使用二甲基苯胺作为反应物

ESI-MS：528.3(M+H，100％)，550.2(M+Na)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.59～7.34(12H，m)，4.82(1H，m)，4.61(1H，d)，3.86～4.04(3H，m)，3.71(3H，s)，3.14(1H，m)，2.55～2.68(3H，m)，2.25(3H，s)，2.11～2.18(1H，m)，1.95(3H，s)，1.91(1H，m)，1.81(3H，s)，1.60～1.74(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.60，170.06，168.71，160.26，143.02，137.86，136.14，132.05，130.27，129.71，128.89，127.95，127，79，121.57，112.64，108.61，100.53，55.02，46.53，45.13，41.17，31.97，31.26，29.70，28.80，22.66，20.88，18.35。

实施例62：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基丁酰胺(II-52)

操作同实施例61，在步骤B中使用丁酰氯作为反应物。

ESI-MS：556.4(M+H，100％)，578.4(M+Na)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.59～7.32(12H，m)，4.83(1H，m)，4.64(1H，m)，3.81～4.09(3H，m)，3.70(3H，s)，3.15(1H，m)，2.52～2.65(3H，m)，2.24(3H，s)，2.03～2.19(4H，m)，1.95(3H，s)，1.50～1.80(4H，m)，0.80(3H，dd)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.03，169.96，168.65，160.16，147.24，142.55，137.74，136.07，131.94，130.12，129.59，128.80，127.94，126.99，121.47，112.54，108.50，100.43，54.95，46.52，45.86，41.06，36.10，31.88，31.39，31.06，29.61，28.69，20.78，18.63，18.24，13.62。

实施例63：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基苯甲酰胺(II-53)

操作同实施例61，在步骤B中使用苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：590.4(M+H，100％)，612.4(M+Na)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.59～7.38(17H，m)，4.84(1H，m)，4.67(1H，m)，3.92～4.27(3H，m)，3.69(3H，s)，3.14(1H，dd)，2.52～2.83(3H，m)，2.24(3H，s)，2.03～2.21(2H，m)，1.94(3H，s)，1.59～1.80(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.54，169.99，168.73，160.19，143.28，137.78，136.10，135.56，131.98，130.15，129.68，129.09，128.82，128.71，127.61，127.50，127.04，126.62，121.50，112.57，108.53，100.46，54.95，47.77，45.06，41.11，31.93，31.98，29.63，28.74，20.81，18.28。

实施例64：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-4-甲氧基苯甲酰胺(II-54)

操作同实施例61，在步骤B中使用对甲氧基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：556.4，620.4(M+H，100％)，642.4(M+Na)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.59～7.10(16H，m)，4.84(1H，m)，4.67(1H，m)，3.97～4.22(3H，m)，3.68～3.70(6H，m)，3.13(1H，dd)，2.52～2.82(3H，m)，2.24(3H，s)，2.10～2.20(2H，m)，1.94(3H，s)，1.63～1.81(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：169.99，169.90，168.77，160.56，160.10，143.67，137.69，136.00，131.89，130.81，130.10，129.05，128.74，127.48，127.31，126.96，126.34，121.41，112.79，112.49，108.44，100.38，54.92，47.89，44.98，41.01，31.85，30.92，29.56，28.67，23.30，20.73，18.19。

实施例65：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-苯基-3-硝基苯甲酰胺(II-55)

操作同实施例61，在步骤B中使用间硝基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：635.3(M+H)，657.3(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.59～8.18(16H，m)，4.83(1H，m)，4.67(1H，dd)，3.90～4.31(3H，m)，3.69(3H，s)，3.16(1H，dd)，2.52～2.81(3H，m)，2.24(3H，s)，2.12～2.21(2H，m)，1.95(3H，s)，1.59～1.83(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：169.95，168.30，167.78，160.13，147.37，142.21，137.73，137.25，136.00，134.28，131.90，130.07，129.46，128.70，127.59，127.42，126.96，124.25，123.77，121.43，112.51，108.39，100.38，54.92，47.65，44.94，41.06，31.74，30.74，29.49，28.62，20.73，18.20。

实施例66：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)乙酰胺(II-56)

操作同实施例61，在步骤A中使用2，4-二氟苯胺作为反应物。

ESI-MS：564.3(M+H，100％)，686.3(M+Na)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.59～7.35(10H，m)，4.82(1H，m)，4.63(1H，dd)，3.74～4.03(3H，m)，3.67(3H，s)，3.12(1H，m)，3.50～2.70(3H，m)，2.24(3H，s)，2.12～2.21(2H，m)，1.96(3H，s)，1.80(3H，d)，1.64～1.73(2H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.49，169.77，168.28，163.40，160.14，159.96，159.55，156.22，137.53，135.90，131.75，130.61，129.95，128.58，126.80，121.26，112.34，111.92，108.27，104.77，100.23，54.73，45.84，44.77，40.89，31.57，30.90，29.32，28.46，21.56，20.54，18.04。

实施例67：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)丁酰胺(II-57)

操作同实施例66，在步骤B中使用丁酰氯作为反应物。

ESI-MS：592.3(M+H，100％)，614.3(M+Na)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.60～7.28(10H，m)，4.83(1H，m)，4.62(1H，dd)，3.74～4.02(3H，m)，3.71(3H，s)，3.15(1H，m)，3.47～2.79(3H，m)，2.25(3H，s)，2.10～2.21(1H，m)，1.96(3H，s)，1.90～1.98(2H，m)，1.51～1.82(4H，m)，1.18～1.33(1H，m)，0.82(3H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：173.28，170.02，168.60，160.22，137.81，136.15，132.00，131.10，130.22，128.85，127.04，121.53，112.41，108.56，104.07，100.49，55.02，46.39，45.04，41.19，35.58，31.88，31.31，29.62，28.72，23.40，20.83，18.30，13.62。

实施例68：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二氟苯基)苯甲酰胺(II-58)；

操作同实施例66，在步骤B中使用苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：626.3(M+H)，648.3(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.60～7.27(15H，m)，4.85(1H，m)，4.65(1H，dd)，3.92～4.17(3H，m)，3.71(3H，s)，3.17(1H，m)，3.53～2.92(3H，m)，2.25(3H，s)，2.12～2.22(1H，m)，1.96(3H，s)，1.58～1.85(2H，m)，1.20～1.33(1H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：171.28，170.08，168.60，163.13，160.28，159.97，159.80，137.89，136.19，135.20，132.07，130.69，130.23，130.03，128.89，127.89，127，11，121.58，112.66，112.10，111.80，108.61，104.78，100.54，55.07，47.27，45.14，41.24，31.94，31.02，29.68，28.79，23.40，20.88，18.35。

实施例69：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-59)

操作同实施例61，在步骤A中使用2，4-二甲基苯胺作为反应物，并在步骤B中使用对甲氧基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：548.4(M+H)，670.4(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.59～7.29(14H，m)，4.85(1H，m)，4.66(1H，dd)，3.91～4.30(2H，m)，3.69～3.80(1H，m)，3.68(6H，s)，3.16(1H，m)，2.51～2.89(3H，m)，2.24(6H，s)，2.11(3H，t)，2.14～2.31(1H，m)，1.95(3H，s)，1.60～1.84(2H，m)，1.16～1.28(1H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.02，169.91，168.81，160.46，160.10，139.53，137.70，137.18，136.02，134.21，131.90，130.19，128.67，127.71，127.41，126.95，121.41，112.51，108.44，100.38，54.89，53.29，47.22，45.00，41.00，31.89，31.06，30.57，29.58，28.67，20.71，18.20，17.71。

实施例70：制备N-{3-[4-(对甲氧基苯酰氨基-2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]-3-羰基丙基}-N-(2，4-二甲基苯基)-3-硝基苯甲酰胺(II-60)

操作同实施例61，在步骤A中使用2，4-二甲基苯胺作为反应物，并在步骤B中使用间硝基苯甲酰氯作为反应物。

ESI-MS：663.4(M+H)，685.4(M+Na，100％)；

¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.60～8.14(14H，m)，4.85(1H，m)，4.67(1H，dd)，3.76～4.42(3H，m)，3.70(3H，s)，3.18(1H，m)，3.54～2.93(3H，m)，2.08～2.33(10H，m)，1.96(3H，s)，1.62～1.86(2H，m)，1.25～1.36(1H，m)；

¹³CNMR(CDCl₃)δppm：170.00，168.41，168.06，160.19，147.24，138.23，137.80，137.34，136.07，134.27，133.83，132.25，131.98，130.12，129.67，128.87，128.65，127.73，127.04，124.28，123.34，121.47，112.56，108.50，100.44，54.96，53.33，46.89，45.02，41.09，31.06，29.58，28.70，23.34，20.77，18.25，17.65。

实验例1：体外抑制HIV-1病毒复制活性筛选实验

样品配制：测试的化合物溶于二甲亚砜中，以Maraviroc作为实验中的阳性对照药物。

细胞培养：在37℃、5％CO₂条件下，用含10％胎牛血清和L-谷胺酰胺的RPMI1640培养基培养H9T淋巴细胞。部分H9细胞培养液用HIV-1病毒感染，用于测定药物抑制病毒活性；部分作为空白对照用于测定毒性(IC₅₀)。将病毒感染的H9细胞培养液用未感染的细胞培养液稀释，配制成细胞感染率在0.01～0.1/mL感染单位之间的多份备用液。空白对照的细胞培养液用培养介质稀释，测定活性用的病毒感染细胞培养液及空白对照培养液在37℃和5％CO₂条件下孵化4h。各培养液中的H9细胞用新鲜媒质洗涤3次后加入到24孔板中。

活性测定：孔板在37℃和5％CO₂条件下孵化4d后取上清液做HIV的蛋白质p24抗原ELISA实验。用p24病毒抗原作为间接测定上清液中的病毒。细胞毒性通过细胞计数器计数未感染的H9细胞数，比较测试样品和空白培养液中的H9细胞数，计算药物对HIV的抑制率。Maraviroc用同样方法测定，作为阳性对照。