CN111675694A - 一种含肟基团的二芳基嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含肟基团的二芳基嘧啶类HIV‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用。所述含肟基团的二芳基嘧啶类HIV‑1逆转录酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药，具有如下通式I所示的结构，本发明还包括含肟基团的二芳基嘧啶类HIV‑1逆转录酶抑制剂的制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

Description

一种含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制 备方法与应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，本发明还涉及这类抑制剂的制备方法及其作为抗人免疫缺陷病毒(HIV)抑制剂的应用。

背景技术

艾滋病(AIDS)是一种严重破坏人体免疫系统并危害人类生命健康的疾病，由感染HIV病毒引起。在抗艾滋病药物中，HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleosideReverse Transcriptase Inhibitors,NNRTIs)因其高选择性、高活性、低毒性等优点而具有重要作用。但由于HIV-1病毒的高度变异性，频繁出现耐药菌株成为临床治疗的一大难题。此外，NNRTIs在临床药物治疗中出现耐药性差、毒副作用强以及药物代谢动力学差的问题在一定程度上限制了其临床应用。因此，开发抗耐药性强的新型高效低毒、药代动力学性质好的NNRTIs仍然是当今艾滋病研究的热点和重要任务。

DAPY(Diarylpyrimidines)抑制剂是一类新发现的结构具有良好的柔韧性的NNRTIs，其对野生型和突变型HIV-1病毒具有很高抑制活性。目前已经合成的部分化合物对突变株的活性达纳摩尔水平，并有两个药物——依曲韦林Etrivirine(TMC-125)和利匹韦林Rilpivirine(TMC-278)已上市。它们作为新一代的NNRTIs，对多种耐药株具有很高的抑制活性，但较低的水溶性和较差的透膜性导致其生物利用度低、口服剂量加大，引起毒副作用和交叉耐药等问题。例如，依曲韦林需要每日多次给药，且伴随着严重的皮肤过敏反应。利匹韦林药代性质有所提高，但仍存在抑郁、失眠、急性呼吸窘迫综合征、头痛及皮疹等毒副作用，限制了其广泛应用。因此，研发高效、广谱抗耐药以及具有良好药代动力学性质的NNRTIs是前抗艾滋病药物研究的重要领域之一。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法，本发明还提供了一种含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的应用。

本发明的技术方案如下：

1.含肟基团的二芳基嘧啶HIV-1逆转录酶抑制剂

本发明所涉及的是一种含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有如下通式I所示的结构：

其中，

n＝2，3；

R₁、R₂、R₃各自独立的为：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、三氟甲基、氨基、羟基、氰基乙烯基、氰基乙基或环丙基；

Ar为：取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环。所述的取代基选自卤素、羟基、羧酸或体积较小的基团。

根据本发明优选的，

R₁为CN，R₂、R₃为甲基；Ar为具有通式(a)的取代苯环或苯环、噻吩环、吡啶或者吲哚环。

其中，R₄和R₅各自独立为CN、OH、CH(CH₃)₂、N(CH₃)₂、CF₃、NHCOCH₃、COOH、B(OH)₂、F、Cl、Br。

进一步优选的，含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂是下列化合物之一：

本发明中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。

本发明中所述的“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I化合物所定义的活性药物。

2.含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法

含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法，步骤包括：以2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯为起始原料，在碱性条件下与取代苯酚反应得到中间体I-2；在1,4-二氧六环中，I-2与对氨基苯腈发生布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)偶联反应生成I-3，并水解生成关键中间体I-4；随后I-4与N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺或N-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺酰胺缩合生成I-5，并在三氟乙酸作用下脱Boc生成I-6；I-6与叔丁氧羰基氨氧基乙酸酰胺缩合并在三氟乙酸作用下脱Boc生成羟胺片段A1和A2，进而与相应的醛片段反应得目标产物I。

合成路线如下：

试剂和条件：(i)取代苯酚，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(ii)对氨基苯腈，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，醋酸钯，碳酸铯，1,4-二氧六环，氮气保护回流，80℃；(iii)四氢呋喃:水＝1:1(v/v)，氢氧化锂，室温；(iv)2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，N,N-二异丙基乙胺，0℃～室温；(v)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(vi)叔丁氧羰基氨氧基乙酸，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，0℃～室温；(vii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(viii)醛片段，醋酸，乙醇，60℃；

其中，n、R₁、R₂、R₃、Ar同上述通式I所示。

所述的取代苯酚为：均三甲基苯酚、2,6-二甲基-4-氰基苯酚、2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯酚。

所述的醛片段为苯甲醛及各种取代的苯甲醛、各种取代的吲哚甲醛和各种取代的噻吩甲醛。

本发明所述的室温为20-30℃。

3.含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的抗HIV-1野生株及突变株活性及应用

本发明对按照上述方法合成的部分二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂进行了细胞水平的抗HIV-1(III_B)，单耐药突变株L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K、以及双耐药突变株F227L/V106A、RES056(K103N/Y181C)的活性筛选，以奈韦拉平(NVP)、依法韦伦(EFV)、依曲韦林(ETR)和齐多夫定(AZT)和本课题组前期发现的活性药物H7为阳性对照。它们的抗HIV-1活性和毒性数据分别列于表1和表2中。

由表1和表2可以看出，本发明的含肟基团的二芳基嘧啶衍生物是一系列结构新颖的非核苷类HIV-1抑制剂，绝大部分化合物表现出了较好的抑制野生株和突变株的活性。其中，A2Q4(EC₅₀＝0.0368μM，SI>5620)和A2Q5(EC₅₀＝0.0312μM，SI＝6364)表现出良好的抗HIV-1IIIB活性，优于对照药物上市药物NVP(EC₅₀＝0.0840μM)和AZT(EC₅₀＝0.0183μM)，且二者的细胞毒性较低，并表现出了较高的选择性。对于单突变株E138K的活性，A2Q4(EC₅₀＝0.0247μM)和A2Q5(EC₅₀＝0.0244μM)表现较为突出，优于对照药物H7(EC₅₀＝0.0373μM)，并与AZT(EC₅₀＝0.0145μM)相当。因此该类二芳基嘧啶类化合物具有进一步研究与开发的价值，可作为抗HIV-1的先导化合物加以利用。

本发明的含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂可作为非核苷类HIV-1抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。

一种抗HIV-1药物组合物，包括本发明的含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。

本发明提供了结构全新的含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法，本发明还提供了化合物抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的首次应用。经过试验证明，本发明的含肟基团的二芳基嘧啶类衍生物可作为HIV-1抑制剂应用并具有很高的应用价值。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。

具体实施方式

通过下述实施例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。

实施例中所涉及的合成路线如下：

实施例1：N-(2-(2-(氨基氧基)乙酰氨基)乙基)-4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酰胺(A1)的制备。

将2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯(0.25g，1.13mmol)与4-羟基-3,5-二甲基苯腈(0.20g,1.36mmol)溶于30mL DMF中，加入K₂CO₃(0.19g，1.36mmol)，室温搅拌6h，TLC检测反应。反应结束后，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(30mL)洗一次，无水Na₂SO₄干燥5h，过滤，拌样，柱分离，乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到白色固体I-2。

将醋酸钯(0.028g，0.125mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.073g，0.13mmol)溶于二氧六环(15mL)，室温搅拌活化15min后，加入I-2(1.0g，3.0mmol)和碳酸铯(1.2g,3.68mmol)搅拌15min。最后加入对氨基苯腈(0.3g，2.54mmol)，N₂保护下80℃反应6h，TLC检测反应完全，冷却加硅藻土过滤后浓缩，加入40mL水，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有几层，饱和食盐水(30mL)洗一次，无水Na₂SO₄干燥5h，过滤，拌样。柱分离，乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到白色固体I-3。产率：50％，熔点：135-137。

称取化合物I-3(0.5g,1.1mmol)和LiOH(0.11g,4.4mmol)溶于80mL THF和80；mL水(1:1)的混合溶剂中，室温搅拌4h，TLC检测反应。反应结束后，蒸干THF，加入大量水，用1NHCl调节至酸性，白色固体析出。过滤，干燥，得到化合物I-4。

将I-4(0.1g，0.26mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.12g，0.32mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴活化15min，加入N,N-二异丙基乙胺(129μL，0.78mmol)和N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(0.05g,0.31mmol)继续活化15min，室温搅拌6h，TLC检测反应完全，减压浓缩至干。加入40mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有几层，饱和食盐水(30mL)洗一次，无水Na₂SO₄干燥5h，过滤，拌样。柱分离，乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到I-5-1。产率：69％，熔点：137-139℃。

将I-5-1(0.3g,0.57mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(22μL,2.85mmol)，室温搅拌4h，TLC检测反应。反应完全后，向反应中加入饱和NaHCO₃溶液调pH至8-9，之后二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗(40mL)，无水Na₂SO₄干燥5h，过滤，浓缩，得I-6-1粗品烘箱干燥。将I-6-1(0.1g,0.23mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.087g,0.45mmol)和1-羟基苯并三唑(0.015g,0.11mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴活化15min，加入叔丁氧羰基氨氧基乙酸(0.052g,027mmol)继续活化15min，室温搅拌6h，反应完全后，浓缩蒸干。加入40mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有几层，饱和食盐水(30mL)洗一次，无水Na₂SO₄干燥5h，过滤，拌样。柱分离，乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到I-7-1。产率：69％，熔点：149-151℃。

将I-7-1(0.1g,0.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(62μL,0.83mmol)，室温搅拌4h，TLC检测反应。反应完全后，向反应中加入饱和NaHCO₃溶液调pH至8-9，之后二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗(40mL)，无水Na₂SO₄干燥5h，过滤，拌样。柱分离，乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到A1。

产物为白色固体，产率：74％，熔点：189-191℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.56(s,1H,NH),8.95(s,1H),8.31(s,1H,C₆-pyrimidine-H),7.92(s,1H),7.82(s,2H),7.45–7.44(m,4H),6.33(s,2H,NH₂),3.89(s,2H),3.46(d,J＝4.7Hz,2H),3.41–3.33(m,2H),2.14(s,6H,2CH₃).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ170.70,165.26,162.89,162.37,159.85,153.83,144.14,133.36,133.06,133.03,119.63,119.06,109.24,106.18,104.01,74.99,38.46,16.30.HRMS m/z C₂₅H₂₄N₈O₄:calcd500.19,found 499.34[M-H]^-.

操作同A1，所不同的是使用N-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺。

产物为白色固体，产率：71％，熔点：200-202℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.55(s,1H,NH),8.95(s,1H),8.33(t,J＝5.4Hz,1H,C₆-pyrimidine-H),7.86–7.85(m,1H),7.82(s,2H),7.48–7.43(m,2H),6.34(s,2H,NH₂),3.93(s,2H),3.45–3.32(m,2H),3.19(dd,J＝12.1,5.9Hz,2H),2.16(s,6H,2CH₃),1.76–1.59(m,1H).¹³CNMR(100MHz,DMSO-d₆):δ170.42,165.24,162.84,162.08,159.81,153.84,144.16,133.34,133.11,133.03,119.64,119.05,109.27,103.99,74.95,36.99,35.91,30.02,16.31.HRMS m/zC₂₆H₂₆N₈O₄:calcd 514.21,found 513.42[M-H]^-.

实施例2：目标化合物的制备

将优势羟胺片段A1(0.1g，0.20mmol)，吡啶-2-甲醛(22.8μL，0.24mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入AcOH(13.7μL，0.24mmol)，60℃回流4h，TLC检测反应。反应完全后，直接拌样，硅胶柱分离得到苗头化合物A1Q4。

产物为白色固体，产率：72％，熔点：235-237℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.54(s,1H),8.92(s,1H),8.60(d,J＝2.8Hz,1H,C₆-pyrimidine-H),8.30(s,1H),8.24(s,1H),8.08(s,1H),7.80(s,3H),7.72(d,J＝7.6Hz,0H),7.47–7.41(m,5H),4.56(s,2H),3.46–3.45(m,2H),3.41–3.34(m,2H),2.14(s,6H,2CH₃).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ169.27,165.22,162.88,162.44,159.81,153.80,151.48,150.92,150.16,144.13,137.38,133.33,133.05,125.18,121.11,119.64,119.06,119.02,109.24,106.06,104.01,73.48,38.83,16.30.HRMS m/z C₃₁H₂₇N₉O₄:calcd 589.22,found 588.17[M-H]^-.

操作同A1Q4，所不同的是使用的羟胺优势片段为A2。

产物为白色固体，产率：70％，熔点：237-239℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.55(s,1H),8.92(s,1H),8.62(d,J＝4.6Hz,1H),8.32(d,J＝5.7Hz,1H),8.29(s,1H),8.02(t,J＝5.6Hz,1H),7.84(t,J＝7.7Hz,1H),7.79–7.76(m,3H),7.48–7.42(m,5H),4.58(s,2H),3.20(dd,J＝12.1,6.0Hz,2H),2.13–2.08(m,7H),1.80–1.48(m,2H),1.06(t,J＝6.9Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ169.06,165.22,162.85,162.10,159.80,153.82,151.57,151.00,150.19,144.15,137.48,133.31,133.08,133.03,125.24,121.21,119.64,119.04,119.02,109.24,103.98,73.47,36.91,36.07,30.02,16.30.HRMS m/zC₃₂H₂₉N₉O₄:calcd 603.23,found 602.30[M-H]^-.

操作同A2Q4，所不同的是使用醛基化合物为4-氰基苯甲醛。

产物为白色固体，产率：75％；熔点：240-241℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.54(s,1H),8.91(s,1H),8.45(s,1H),8.29(t,J＝5.4Hz,1H),8.14–7.94(m,2H),7.94–7.86(m,2H),7.85–7.76(m,4H),7.48–7.43(m,4H),4.57(s,2H),3.39–3.32(m,2H),3.20(d,J＝5.9Hz,2H),2.13(s,6H,2CH₃),1.78–1.53(m,2H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ169.02,165.21,162.82,162.11,159.80,153.81,149.80,144.15,136.44,133.30,133.24,133.08,133.02,128.13,119.64,119.03,119.01,118.96,112.77,109.25,106.27,103.98,73.47,55.38,36.90,36.07,30.01,16.30.HRMS m/zC₃₃H₂₈N₁₀O₄:calcd 628.23,found 626.25[M-H]^-.

实施例3：目标化合物的体外抗HIV活性测试实验

测试原理：

化合物体外抗HIV活性筛选采用MTT法。MTT全称为溴化-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑氮(商品名：噻唑蓝)，可用于检测细胞的存活和生长。检测原理为：

MTT可以与活的细胞内琥珀酸脱氢酶结合被还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒沉积在细胞中，而死细胞并无此功能。二甲基亚砜可以溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪检测其在590nm下的吸光度(A)值可以间接的反映活细胞的数量。在一定的细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。

由于HIV感染的MT-4细胞在一定时间内(5-7天)会发生病变，因此向HIV感染的MT-4细胞悬浊液中加入适当浓度的待检测化合物溶液，经过一段时间(5-7天)的培养后，用MTT分析法测定MT-4细胞活力，得到保护50％细胞免于细胞病变的药物浓度(EC₅₀)即可得出目标化合物的抗HIV的活性。同时得到目标化合物使50％未感染HIV的细胞发生病变的浓度(CC₅₀)，计算出选择系数(selectivity index，SI＝CC₅₀/EC₅₀)。

测试材料和方法：

(1)HIV-1(III_B)、HIV-2(ROD)毒株、各种HIV-1耐药株：由比利时鲁汶大学医学院Rega研究所提供。

(2)MT-4细胞：由比利时鲁汶大学医学院Rega研究院提供。

(3)MTT：购自美国Sigma公司。

(4)样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，并用双蒸水作5倍稀释，各5个稀释度。

(5)阳性对照药：齐多夫定(AZT)、奈韦拉平(NVP)、依法韦仑(EFV)、依曲韦林(ETR)和本课题组活性药物H7。

(6)测试方法：样品稀释后加入到HIV感染MT-4细胞悬浊液中，经过一段时间后用MTT比色法测定细胞活力，用酶标仪中记录在590nm下的吸光度(A)值,计算出EC₅₀、CC₅₀以及SI。

(7)MTT比色法：加入样品溶液培养一段时间后，向每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，继续培养若干小时后，弃染色液，并向每孔加入150μL DMSO，充分混合，用酶标仪中测定590nm下的吸光度(A)值。

实验方法：

在96孔细胞培养板上，加入50μL含1×10⁴MT-4细胞培养液，再分别加入20μL感染HIV-1(III_B或者RES056)或HIV-2(ROD)的MT-4细胞混悬液(每毫升含100倍CCID₅₀)或者空白培养基(毒性测定)，然后加入不同浓度的待测化合物溶液或者阳性对照药物，每个浓度设计3个复孔。接着细胞在5％CO₂氛围，37℃下培养5天，向每个孔中加入20μL(5mg/mL)MTT溶液，继续培养2小时，然后加入DMSO，使用酶标仪测定反应溶液在540nm处的吸收度，计算化合物不同浓度下的细胞增值率P％。同时设空白和药物对照组和阳性药物对照组，由此计算化合物保护50％的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需浓度(EC₅₀)。选择指数的计算：SI＝CC₅₀/EC₅₀。

按照上述实验方法对合成的部分含肟基团的二芳基嘧啶类衍生物进行了细胞水平的抗HIV-1(III_B)，单突变株L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K以及双突变株F227L+V106A和RES056(K103N/Y181C)的活性筛选，活性结果如表1和表2所示。

表1部分含肟基团的二芳基嘧啶类衍生物的抗HIV-1(IIIB)的抑制活性和细胞毒性(MT-4细胞)

注：^aEC₅₀:保护50％感染HIV-1的MT-4细胞免于细胞病变的化合物浓度；^bCC₅₀:使50％未感染HIV-1的细胞发生病变的化合物浓度；^cSI选择性系数:CC₅₀/EC₅₀的比值。

表2部分化合物对HIV耐药毒株的抑制活性(MT-4细胞)

4.结论：

由表1和表2可以看出，本发明的含肟基团二芳基嘧啶衍生物是一系列新颖的非核苷类HIV-1抑制剂，其表现出了较好的抗HIV-1野生株和突变株活性。A2Q4(EC₅₀＝0.0368μM，SI>5620)和A2Q5(EC₅₀＝0.0312μM，SI＝6364)抗HIV-1IIIB的活性优于对照药物上市药物NVP(EC₅₀＝0.0840μM)和AZT(EC₅₀＝0.0183μM)，且二者的细胞毒性较低，并表现出了较高的选择性。此外，该三个化合物并未对HIV-2表现出抑制活性。对于单突变株E138K的活性，A2Q4(EC₅₀＝0.0247μM)和A2Q5(EC₅₀＝0.0244μM)表现较为突出，优于对照药物H7(EC₅₀＝0.0373μM)，并与AZT(EC₅₀＝0.0145μM)相当。因此，含肟基团的二芳基嘧啶衍生物具有进一步研发的价值。

Claims (6)

1.一种含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：

其中，

n＝2，3；

R₁、R₂、R₃各自独立的为：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、三氟甲基、氨基、羟基、氰基乙烯基、氰基乙基或环丙基；

Ar为：取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环；所述的取代基选自卤素、羟基、羧酸或体积较小的基团。

2.如权利要求1所述的含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，其特征在于，

R₁为CN，R₂、R₃为甲基；Ar为具有通式(a)的取代苯环或苯环、噻吩环、吡啶或者吲哚环；

其中，R₄和R₅各自独立为CN、OH、CH(CH₃)₂、N(CH₃)₂、CF₃、NHCOCH₃、COOH、B(OH)₂、F、Cl、Br。

3.如权利要求1或2所述的含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，其特征在于是下列化合物之一：

4.如权利要求1或2所述的含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法，以2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯为起始原料，在碱性条件下与取代苯酚反应得到中间体I-2；在1,4-二氧六环中，I-2与对氨基苯腈发生布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)偶联反应生成I-3，并水解生成关键中间体I-4；随后I-4与N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺或N-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺酰胺缩合生成I-5，并在三氟乙酸作用下脱Boc生成I-6；I-6与叔丁氧羰基氨氧基乙酸酰胺缩合并在三氟乙酸作用下脱Boc生成羟胺片段A1和A2，进而与相应的醛片段反应得目标产物I；

合成路线如下：

试剂和条件：(i)取代苯酚，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(ii)对氨基苯腈，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，醋酸钯，碳酸铯，1,4-二氧六环，氮气保护回流，80℃；(iii)四氢呋喃:水＝1:1(v/v)，氢氧化锂，室温；(iv)2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，N,N-二异丙基乙胺，0℃～室温；(v)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(vi)叔丁氧羰基氨氧基乙酸，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，0℃～室温；(vii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(viii)醛片段，醋酸，乙醇，60℃；

其中，n、R₁、R₂、R₃、Ar同上述通式I所示；

所述的取代苯酚为：均三甲基苯酚、2,6-二甲基-4-氰基苯酚、2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯酚；

所述的醛片段为苯甲醛及各种取代的苯甲醛、各种取代的吲哚甲醛和各种取代的噻吩甲醛。

5.一种如权利要求1-3任一项所述含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

6.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述含肟基团的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。