CN115490642A - 一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如通式I所示的含醚键的二芳基嘧啶类化合物的及其制备方法，以及含有一个或多个含此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物，本发明还涉及这类衍生物的制备方法及其在制备治疗人免疫缺陷病毒(HIV)药物方面的应用。
背景技术
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS)。目前艾滋病的临床治疗常采用高效抗逆转录病毒疗法(Highly ActiveAntiroviral Therapy，HAART)。作为HAART的重要组成部分，非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，NNRTIs)因其优异的抗病毒效力、高特异性和低细胞毒性，成为了抗艾滋病药物的研究热点。但是临床治疗中出现的多种耐药株、毒副作用等问题限制了其应用，研发高效低毒抗耐药性的NNRTIs仍是目前抗艾滋病药物研究领域的重大科研任务。
二芳基嘧啶类(DAPYs，Diarylpyrimidines)抑制剂是一类结构具有良好的柔性的NNRTIs，能高效抑制野生型和突变型HIV-1毒株。上市药物利匹韦林(RPV)和依曲韦林(ETR)是DAPY类抑制剂的重要代表，其与HIV-1逆转录酶的晶体复合物结构表明，左翼氰基乙烯基或氰基位于疏水通道，与周围氨基酸产生广泛疏水作用对活性的保持具有重要作用，然而临床治疗中耐药株的出现、药代动力学性质不佳以及高细胞毒性问题限制了其使用。该疏水通道附近的引物夹区域(β12和β13片层)负责将引物的3'-OH定位在聚合酶催化位点，对RT催化活性发挥着重要作用，该区域包含NNIBP中氨基酸残基：F227、W229、L234，且W229高度保守。靶向于高度保守的氨基酸残基，对发现新型高效抗耐药性的化合物具有重要意义。因此，针对引物夹区域，运用基于结构的药物设计理念，对DAPY类化合物的左翼结构引入醚键，通过不同取代的芳杂环替换，以期新引入的基团能与该区域高度保守的氨基酸产生新的作用力，设计了一系列二芳基嘧啶类衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物及其制备方法，本发明还提供了该类化合物在抗HIV-1活性筛选结果及其在制备抗病毒药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
1.含醚键的二芳基嘧啶类化合物
本发明提供了含醚键的二芳基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，具有通式I所示结构：
上述通式中：
R1，R2各自独立的为：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、三氟甲基、氨基、羟基或氰基乙烯基；
R3为取代或未取代的苯环、取代或未取代的萘环、取代或未取代的六元杂环、取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元并五元杂环、取代或未取代的六元并六元杂环、取代或未取代的五元并五元杂环、取代或未取代的苯并五元杂环、取代或未取代的苯并六元杂环，所述的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、硝基、氰基、氨基、BOC-氨基、羧基、三氟甲基、卤族、羟基或羟甲基。
根据本发明优选的，
R3为取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环。所述的取代基选自甲氧基、硝基、氰基、氨基、BOC-氨基、F、Cl、Br或羟甲基。
根据本发明进一步优选的，通式I所示的含醚键的二芳基嘧啶类化合物是如下化合物之一：
本发明中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益/风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。
2.含醚键的二芳基嘧啶类化合物的制备方法
I系列化合物的合成路步骤如下：以2-甲硫基-4-嘧啶酮为起始原料，与4-氨基苯腈发生熔融反应，得到中间体2；三氯氧磷作为溶剂和反应试剂，与2生成中间体3；3与不同取代的4-羟基苯甲醛发生取代反应得到中间体4；4与硼氢化钠发生还原反应得到中间体5；5经三溴化磷溴化得到关键中间体6；在碱性条件下，6与不同取代的酚类化合物发生亲核取代反应得到目标化合物I；
合成路线如下：
试剂和条件：(i)4-氨基苯腈，180℃；(ii)三氯氧磷，105℃；(iii)
碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，100℃；(iv)硼氢化钠，甲醇，0℃～r.t.；(v)三溴化磷，二氯甲烷，0℃～r.t.；(vi)取代的酚类化合物，氢氧化钾，碘化钾，乙腈，80℃；
其中，R1、R2、R3如通式I中所述。
所述的取代的酚类化合物为：取代或未取代的苯酚、取代或未取代的羟基吡啶，取代基选自甲氧基、硝基、氰基、氨基、BOC-氨基、F、Cl、Br或羟甲基。
本发明所述的室温为20-30℃。
3.含醚键的二芳基嘧啶类化合物的抗HIV-1野生株及突变株的活性及应用
对按照上述方法合成的二芳基嘧啶类衍生物进行了细胞水平的抗野生型HIV-1(IIII)，单突变株L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K以及双突变株F227L/V106A、RES056(K103N/Y181C)的活性筛选，以齐多夫定(AZT)、奈韦拉平(NVP)、依法韦伦(EFV)、依曲韦林(ETR)为阳性对照。结果如表1和表2所示。结果表明所有化合物对野生型HIV-1表现出单个纳摩尔到几百个的纳摩尔的活性，其中化合物I-2(EC50＝7.6nM)活性最为突出，优于阳性药物AZT(EC50＝0.127μM)和NVP(EC50＝0.023μM)，值得注意的是，I-2(CC50>279.33μM，SI>36610.9)表现出低细胞毒性和高选择性。对于所测HIV-1突变株，大部分化合物对K103N和E138K表现出几十到几百个纳摩尔的抑制活性。因此该类二芳基嘧啶类化合物具有进一步研发的价值，可作为抗HIV-1的先导化合物加以利用。
本发明的含醚键的二芳基嘧啶类化合物可作为非核苷类HIV-1抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
一种抗HIV-1药物组合物，包括本发明的含有反式双键的二芳基嘧啶类化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明提供了结构全新的含醚键的二芳基嘧啶类化合物及其制备方法，本发明还提供了化合物抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的首次应用。经过试验证明，本发明含醚键的二芳基嘧啶类化合物可作为HIV-1抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
具体实施方式
通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例中所涉及的合成路线如下：
实施例1：4-((4-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(中间体4)的制备。
称取起始原料2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(4.97g，35.00mmol)和4-氨基苯甲腈(4.96g，42.00mmol)，将两者置于250mL圆底烧瓶中混合均匀。在氮气(N2)保护的条件下，缓慢升温到180℃，熔融反应8h。待反应冷却至80℃，向反应瓶中加入50ml乙腈，进行超声处理。超声所得浑浊液过滤，滤饼用乙腈洗涤至TLC检测无原料残留。干燥滤饼并收集，得淡黄色固体粗品，即中间体2。收率：62％；ESI-MS:m/z 213.3[M+H]+,C11H8N4O(212.12).
称取中间体2(3.00g,14.14mmol)溶于20mL三氯氧磷中，105℃加热回流反应2h。TLC检测反应完全后，将反应液缓慢滴加至300mL冰水混合物中，有黄色沉淀生成。搅拌0.5h后过滤，干燥滤饼即得中间体3。收率：65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H,NH)，8.55(d,J＝5.2Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.87(dd,4H,Ph-H),7.13(d,J＝5.2Hz,1H,C6-pyrimidine-H)；ESI-MS:m/z 231.2[M+H]+,C11H7ClN4(230.04).
称取中间体3(3.00g,13.04mmol)，3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(2.35g,15.65mmol)，无水碳酸钾(3.60g,26.08mmol)溶于5mL DMF溶剂中，加热至100℃反应10h。经TLC检测反应完全后，待反应液冷却至室温，加入30mL饱和氯化钠溶液，有棕色固体产生。过滤干燥得中间体4。收率：61％。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H,-CHO),10.03(s,1H,NH),8.50(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.80(s,2H,Ph-H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),6.71(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),2.17(s,6H,2×CH3).ESI-MS:m/z345.4[M+H]+,C20H16N4O2(344.13).
实施例2：4-((4-(4-(羟甲基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(中间体5)的制备。
称取4(1.00g,2.91mmol)溶于50mL的甲醇溶液中，然后在冰浴条件下，将硼氢化钠(0.10g,2.91mmol)分批次缓慢加入反应液中，反应0.5h。将反应移至室温继续反应4h。TLC检测反应完全后，减压蒸干溶剂，然后向残留底物中加入20mL饱和食盐水溶液，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩。快速柱层析分离得到中间体5，白色固体。收率：45.3％。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H,NH),8.44(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.15(s,2H,Ph-H),6.60(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.25(t,J＝5.6Hz,1H,OH),4.52(d,J＝5.6Hz,2H,CH2),2.07(s,6H,2×CH3).ESI-MS:m/z 347.3[M+H]+,C20H18N4O2(346.14).
实施例3：4-((4-(4-(溴甲基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(中间体6)的制备。
称取中间体5(1.00g,2.88mmol)溶于10mL的二氯甲烷溶液中，然后在冰浴条件下，将三溴化磷(0.33mL,3.46mmol)溶于二氯甲烷并逐滴加入反应液内，反应2h。移至室温继续反应2h。TLC检测反应完全后，减压蒸干溶剂，然后向残留底物中加入20mL饱和食盐水溶液，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩。快速柱层析分离得到中间体6，白色固体。收率：51％。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H,NH),8.47(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H),7.32(s,2H,Ph-H),6.66(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),4.79(d,J＝18.3Hz,2H,CH2),2.07(s,6H,2×CH3).ESI-MS:m/z 409.4[M+H]+,C20H17BrN4O(408.06).
实施例4：4-((4-(2,6-二甲基-4-(苯氧基甲基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(I-1)的制备。
称取中间体6(0.25mmol)、苯酚(0.30mmol)、KOH(0.30mmol)以及碘化钾(0.30mmol)，混于10mL乙腈中，80℃加热回流反应4h。待TLC检测反应完全后，减压蒸干溶剂，加入20ml饱和食盐水，并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。收集有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩。快速柱层析分离得到I-1(二氯甲烷/甲醇体系)。
白色固体，收率：50％，熔点：179-182℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H,NH),8.46(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.33(d,J＝9.8Hz,4H,Ph-H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H,Ph-H),6.65(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.08(s,2H,CH2),2.09(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.97,160.76,159.68,158.95,149.60,145.07,134.90,133.11,130.90,130.01,129.05,121.24,119.90,118.57,115.13,102.90,99.33,69.39,16.55.ESI-MS:m/z423.17[M+H]+.C26H22N4O2(422.17).
实施例5：4-((4-(4-((4-氰基苯氧基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(I-2)的制备。
操作同上，不同的是使用4-羟基苯甲腈，白色固体，收率：62％，熔点：202-205℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H,NH),8.40(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.76-7.71(m,2H,Ph-H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.27(s,2H,Ph-H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),6.58(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.13(s,2H,CH2),2.02(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.93,162.37,160.80,159.67,149.85,145.07,134.71,133.94,133.09,131.07,129.29,119.91,119.55,118.58,116.27,103.57,102.89,99.33,70.05,16.54.ESI-MS:m/z 448.38[M+H]+.C27H21N5O2(447.17).
实施例6：3-((4-((2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄基)氧基)苄腈(I-3)的制备。
操作同上，不同的是使用3-氰基苯酚，白色固体，收率：54％，熔点：199-202℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H,NH),8.46(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.33(d,J＝9.8Hz,4H,Ph-H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H,Ph-H),6.65(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.08(s,2H,CH2),2.09(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.94,160.79,159.67,159.08,149.82,145.07,134.10,133.09,131.36,131.04,129.31,125.26,121.00,119.92,119.10,118.59,118.03,112.83,102.90,99.33,70.11,16.54.ESI-MS:m/z 448.38[M+H]+.C27H21N5O2(447.17).
实施例7：2-((4-((2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄基)氧基)苄腈(I-4)的制备。
操作同上，不同的是使用2-氰基苯酚，白色固体，收率：61％，熔点：198-201℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H,NH),8.47(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.77(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H,Ph-H),7.70(td,J＝8.0,7.5,1.7Hz,1H,Ph-H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H,Ph-H),7.35(s,2H,Ph-H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H,Ph-H),6.65(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.30(s,2H,CH2),2.11(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.93,160.72,160.47,159.71,149.73,145.01,135.52,134.30,133.91,133.17,131.07,128.77,121.84,119.86,118.57,116.88,114.01,103.03,101.35,99.42,70.34.ESI-MS:m/z 448.30[M+H]+.C27H21N5O2(447.17).
实施例8：4-((4-(4-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(I-5)的制备。
操作同上，不同的是使用4-甲氧基苯酚，白色固体，收率：63％，熔点：188-191℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H,NH),8.46(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.30(s,2H,Ph-H),7.06–7.00(m,2H,Ph-H),6.92–6.85(m,2H,Ph-H),6.65(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.02(s,2H,CH2),3.71(s,3H,CH3),2.09(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.98,160.76,159.68,153.97,153.01,149.52,145.08,135.15,133.12,130.85,128.95,119.91,118.60,116.03,115.10,102.90,99.33,70.00,55.82,16.55.ESI-MS:m/z 453.20[M+H]+.C27H24N4O3(452.18).
实施例9：4-((4-(4-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(I-6)的制备。
操作同上，不同的是使用3-甲氧基苯酚，白色固体，收率：63％，熔点：149-152℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H,NH),8.47(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.32(s,2H,Ph-H),7.22(t,J＝8.2Hz,1H,Ph-H),6.71–6.62(m,3H,Ph-H),6.56(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.08(s,2H,CH2),3.76(s,3H,CH3),2.10(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.97,161.04,160.75,160.23,159.69,149.59,145.07,134.85,133.12,130.89,130.45,129.02,119.90,118.60,107.34,107.06,102.92,101.37,99.33,69.56,55.55,16.55.ESI-MS:m/z453.25[M+H]+.C27H24N4O3(452.18).
实施例10：4-((4-(4-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(I-7)的制备。
操作同上，不同的是使用2-甲氧基苯酚，白色固体，收率：58％，熔点：208-211℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H,NH),8.47(d,J＝5.7Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.31(s,2H,Ph-H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H,Ph-H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H,Ph-H),6.92(p,J＝7.4Hz,2H,Ph-H),6.65(d,J＝5.7Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.06(s,2H,CH2),3.78(s,3H,CH3),2.10(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.99,160.65,159.72,149.72,149.50,148.45,145.05,135.02,133.19,130.81,129.05,121.71,121.08,119.89,118.66,114.20,112.62,102.99,99.47,70.27,55.95,16.58.ESI-MS:m/z 453.32[M+H]+.C27H24N4O3(452.18).
实施例11：4-((4-(4-((4-(羟甲基)苯氧基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(I-8)的制备。
操作同上，不同的是使用对羟基苯甲醇，白色固体，收率：50％，熔点：209-212℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H,NH),8.46(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.32(s,2H,Ph-H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-H),7.04(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H),6.65(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.07(s,3H,CH2,OH),4.43(d,J＝5.7Hz,2H,CH2,),2.09(s,6H,2×CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.98,160.77,159.68,157.87,149.58,145.08,135.31,134.97,133.11,130.88,129.05,128.42,119.91,118.59,114.73,102.90,99.33,69.53,63.02,16.55.ESI-MS:m/z 451.54[M-H]-.C27H24N4O3(452.18).
实施例12：4-((4-(4-((3-(羟甲基)苯氧基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(I-9)的制备。
操作同上，不同的是使用3-羟基苯甲醇，白色固体，收率：50％，熔点：147-150℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H,NH),8.47(d,J＝5.7Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),7.32(s,2H,Ph-H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H,Ph-H),7.05(s,1H,Ph-H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H,Ph-H),6.65(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.19(t,J＝5.8Hz,1H,OH),5.08(s,2H,CH2),4.51(d,J＝5.5Hz,2H,CH2),2.09(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.98,160.76,159.68,158.94,149.57,145.08,144.86,134.96,133.13,130.88,129.63,129.05,119.91,119.29,118.60,113.29,113.08,102.91,99.35,69.42,63.24,16.56.ESI-MS:m/z 453.48[M+H]+.C27H24N4O3(452.18).
实施例13：4-((4-(4-((2-(羟甲基)苯氧基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(I-10)的制备。
操作同上，不同的是使用水杨醇，白色固体，收率：45％，熔点：179-182℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21–10.16(m,1H,NH),8.46(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.43(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H,Ph-H),7.31(s,2H,Ph-H),7.22(td,J＝7.8,1.8Hz,1H,Ph-H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H,Ph-H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H,Ph-H),6.64(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.34(s,1H,OH),5.14(s,2H,CH2),4.60(s,2H,CH2),2.10(s,6H,2×CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.04,160.47,159.54,155.60,149.33,144.99,135.31,133.14,131.24,130.82,128.25,128.01,127.63,120.92,119.84,118.68,112.08,103.03,99.43,69.30,58.43,16.64.ESI-MS:m/z 453.38[M+H]+.C27H24N4O3(452.18).
实施例14：4-((4-(2,6-二甲基-4-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(I-11)的制备。
操作同上，不同的是使用3-羟基吡啶，白色固体，收率：47％，熔点：237-240℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H,NH),8.46(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.66(t,J＝2.3Hz,1H,pyridine-H),7.62(d,J＝5.5Hz,1H,Ph-H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.39(s,2H,Ph-H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),7.32(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H,pyridine-H),6.96(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H,pyridine-H),6.65(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.38(s,2H,CH2),2.08(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.79,160.82,159.65,150.23,144.99,134.09,133.33,133.26,133.04,131.54,129.48,127.51,119.80,118.48,102.93,99.39,62.23,16.58.ESI-MS:m/z 424.10[M+H]+.C25H21N5O2(423.17).
实施例15：3-((4-((2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄基)氧基)吡啶甲腈(I-12)的制备。
操作同上，不同的是使用2-氰基-3-羟基吡啶，白色固体，收率：41％，熔点：245-248℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H,NH),8.47(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),8.36(d,J＝4.5Hz,1H,pyridine-H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H,pyridine-H),7.76(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H,pyridine-H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.36(s,2H,Ph-H),6.65(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.36(s,2H,CH2),2.11(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.91,160.75,159.70,158.34,149.91,145.00,143.70,133.33,133.17,131.18,129.48,128.99,122.69,122.61,119.85,118.58,115.95,103.03,99.41,70.77,16.63.ESI-MS:m/z 447.24[M-H]-.C26H20N6O2(448.16).
实施例16：5-((4-((2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄基)氧基)烟腈(I-13)的制备。
操作同上，不同的是使用3-氰基-5-羟基吡啶，白色固体，收率：52％，熔点：195-198℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H,NH),8.64(d,J＝2.9Hz,1H,pyridine-H),8.58(d,J＝1.5Hz,1H,pyridine-H),8.40(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),8.05(t,J＝2.3Hz,1H,pyridine-H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.28(s,2H,Ph-H),6.59(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.17(s,2H,CH2),2.03(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.91,160.83,159.67,154.64,149.98,145.06,145.01,143.13,133.54,133.10,131.15,129.49,124.45,119.92,118.60,117.21,109.75,102.91,99.34,70.61,16.54.ESI-MS:m/z 447.27[M-H]+.C26H20N6O2(448.16).
实施例17：4-((4-(4-(((6-氟吡啶-3-基)氧基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(I-14)。
操作同上，不同的是使用2-氟-5-羟基吡啶，白色固体，收率：61％，熔点：185-188℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H,NH),8.47(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),8.04(dd,J＝3.1,1.8Hz,1H,pyridine-H),7.74(ddd,J＝9.4,6.7,3.1Hz,1H,pyridine-H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.34(s,2H,Ph-H),7.16(dd,J＝8.9,3.4Hz,1H,pyridine-H),6.65(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.17(s,2H,CH2),2.10(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.93,160.80,159.67,158.86,156.58,153.59,153.55,149.81,145.06,134.15,133.86,133.70,133.11,131.04,129.26,128.98,128.90,119.91,118.59,110.50,110.10,102.89,99.32,70.73,16.54.ESI-MS:m/z 442.61[M+H]+.C25H20FN5O2(441.16).
实施例18：4-((4-(2,6-二甲基-4-((4-硝基苯氧基)甲基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(I-15)的制备。
操作同上，不同的是使用4-硝基苯酚，白色固体，收率：71％，熔点：233-236℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H,NH),8.48(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),8.25(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.37(s,2H,Ph-H),7.31(d,J＝8.9Hz,2H,Ph-H),6.67(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.27(s,2H,CH2),2.11(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.91,164.18,160.80,159.66,149.93,145.08,141.45,133.73,133.06,131.11,129.33,126.36,119.92,118.57,115.71,102.86,99.30,70.56,16.53.ESI-MS:m/z 468.19[M+H]+.C26H21N5O4(467.16).
实施例19：(4-((4-((2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(I-16)的制备。
操作同上，不同的是使用4-(BOC-氨基)酚，白色固体，收率：73％，熔点：184-187℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H,NH),9.14(s,1H,NH),8.46(d,J＝5.7Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.31(s,2H,Ph-H),7.02–6.96(m,2H,Ph-H),6.64(d,J＝5.7Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.01(s,2H,CH2),2.09(s,6H,2×CH3),1.47(s,9H,3×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.97,160.77,159.67,154.19,153.40,149.57,145.07,134.99,133.34,133.12,130.85,129.14,120.11,119.90,118.60,115.14,102.90,99.32,79.13,69.75,28.65,16.54.ESI-MS:m/z 538.16[M+H]+.C31H31N5O4(537.24).
实施例20：4-((4-(4-((4-氨基苯氧基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(I-17)的制备。
称取化合物I-16(0.2g，0.37mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌3h。TLC检测反应完全后，向反应液中加饱和碳酸氢钠溶液，直至pH8～9。二氯甲烷(3×20mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，快速柱层析分离得I-17。
白色固体，收率：65％，熔点：241-244℃。
波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H,NH),9.35(s,2H,NH2),8.47(d,J＝5.7Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.32(s,2H,Ph-H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),6.66(d,J＝5.7Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.09(s,2H,CH2),2.09(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.95,160.83,159.65,157.18,149.71,145.09,134.59,133.11,130.96,129.20,127.78,123.35,119.95,118.57,116.11,102.85,99.31,69.97,16.54.ESI-MS:m/z438.57[M+H]+.C26H23N5O2(437.19).
实施例21：目标化合物的体外抗HIV活性测试
(1)测试原理：MTT即噻唑蓝，其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶将MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞没有此功能。甲臜能被二甲基亚砜(DMSO)所溶解，溶液的颜色深浅与细胞所含的甲臜量成正比。用酶标仪测定最终溶液在一定波长处的吸光度，该吸光度值即可间接反映出活细胞数量[73]。
(2)实验材料：
①HIV-1野生株(IIIB)、HIV-2毒株(ROD)、HIV-1突变株(L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K、F227L+V106A和RES056)、MT-4细胞：均由比利时鲁汶大学Rega研究所提供。
②MTT：购自Acros Organics，Geel，Belgium。
③样品处理：测试前，将待测样品溶解于DMSO溶液配成合适浓度，然后用双蒸水作5倍稀释，各5个稀释度。
④阳性对照药：齐多夫定(AZT)、拉米夫定(3TC)、奈韦拉平(NVP)、依法韦仑(EFV)和依曲韦林(ETR)。
(3)实验方法：
在96孔细胞培养板中依次加入50μL含1×104MT-4细胞培养液、20μL HIV感染的MT-4细胞混悬液或者空白培养基(未感染细胞，用于毒性测定)、不同浓度的待测化合物溶液或者阳性对照药物(每个浓度设计3个复孔)。在5％CO2氛围，37℃，相对湿度≥95％条件下，将细胞培养5天。然后向每孔加入20mL MTT溶液(5mg/mL)。培养2小时后加入150μL DMSO溶液，使用酶标仪测定反应溶液吸收度(测定波长540nm，参比波长690nm)。保护50％MT-4细胞不发生病变的化合物浓度，即为目标化合物体外抗HIV的活性(EC50)。化合物使50％未感染HIV的正常细胞死亡的浓度，即为细胞毒性(CC50)，并根据两者计算选择性指数(selectivity index，SI＝CC50/EC50)。
(4)实验结果：
按照上述方法对合成的代表化合物进行了细胞水平的抗野生型HIV-1(IIIB)和HIV-2(ROD)，单突变株L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K以及双突变株F227L/V106A、RES056(K103N/Y181C)的活性筛选，结果如表1和表2所示。
表1.化合物抗HIV-1IIIB、ROD活性以及细胞毒性测试结果
aEC50：保护50％MT-4细胞不发生病变的化合物浓度。bCC50：使50％未感染HIV的正常细胞死亡的化合物浓度。cSI：选择性指数，CC50/EC50。
表2.化合物抗HIV-1突变株活性测试结果
aEC50：保护50％MT-4细胞不发生病变的化合物浓度。
结论；细胞水平活性结果表明，所有化合物对野生型HIV-1均具有抑制活性，其中I-2(EC50＝7.6nM)、I-4(EC50＝7.8nM)和I-12(EC50＝7.8nM)的活性最为突出，优于阳性药物AZT(EC50＝0.127μM)和NVP(EC50＝0.023μM)，且I-2(CC50>279.33μM)的细胞毒性低。对于所测HIV-1突变株，大部分化合物对K103N和E138K表现出几十到几百个纳摩尔的抑制活性，特别是对于K103N突变株，其中化合物I-2(EC50＝28nM)、I-12(EC50＝35nM)和I-13(EC50＝28nM)较突出，优于NVP(EC50＝7.495μM)和EFV(EC50＝95nM)。对于E138K突变株，I-2(EC50＝44nM)和I-12(EC50＝46nM)的活性相当，均优于NVP(EC50＝149nM)。因此该类二芳基嘧啶类衍生物具有进一步研发的价值，可作为抗HIV-1的先导化合物加以利用。
Claims (6)
1.一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式I所示结构：
上述通式中：
R1、R2各自独立的为：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、三氟甲基、氨基、羟基或氰基乙烯基；
R3为取代或未取代的苯环、取代或未取代的萘环、取代或未取代的六元杂环、取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元并五元杂环、取代或未取代的六元并六元杂环、取代或未取代的五元并五元杂环、取代或未取代的苯并五元杂环、取代或未取代的苯并六元杂环；所述的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、硝基、氰基、氨基、BOC-氨基、羧基、三氟甲基、卤族、羟基或羟甲基。
2.如权利要求1所述的含醚键的二芳基嘧啶类化合物，其特征在于：
R3为取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环；所述的取代基选自甲氧基、硝基、氰基、氨基、BOC-氨基、F、Cl、Br或羟甲基。
3.如权利要求2所述的含醚键的二芳基嘧啶类化合物，其特征在于，化合物为下列之一：
4.如权利要求1所述的含醚键的二芳基嘧啶类化合物的制备方法，步骤如下：
以2-甲硫基-4-嘧啶酮为起始原料，与4-氨基苯腈发生熔融反应，得到中间体2；三氯氧磷作为溶剂和反应试剂，与中间体2生成中间体3；3与不同取代的4-羟基苯甲醛发生取代反应得到中间体4；4与硼氢化钠发生还原反应得到中间体5；5经三溴化磷溴化得到关键中间体6；在碱性条件下，6与不同取代的酚类化合物发生亲核取代反应得到目标化合物I；
合成路线如下：
试剂和条件：(i)4-氨基苯腈，180℃；(ii)三氯氧磷，105℃；(iii)
碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，100℃；(iv)硼氢化钠，甲醇，0℃～r.t.；(v)三溴化磷，二氯甲烷，0℃～r.t.；(vi)取代的酚类化合物，氢氧化钾，碘化钾，乙腈，80℃；
其中，R1，R2，R3如通式I中所述；
所述的取代的酚类化合物为：取代或未取代的苯酚、取代或未取代的羟基吡啶，取代基选自甲氧基、硝基、氰基、氨基、BOC-氨基、F、Cl、Br或羟甲基。
5.一种如权利要求1-3任一项所述的含醚键的二芳基嘧啶类化合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒药物中的应用。
6.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述含醚键的二芳基嘧啶类化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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