CN107778255A - 一种二芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种二芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种二芳基嘧啶类HIV‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。本发明还提供上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

Description

一种二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)是主要由人免疫缺陷病毒1型(Human Immunodeficiency Virus Type 1,HIV-1)引起的危害人类生命健康的重大传染性疾病。尽管高效抗逆转录疗法(Highly Active Antiretroviral Therapy,HAART)的实施显著延长了患者的生存时间，改善了患者的生存质量，但是耐药问题、药物毒副作用以及长期服用药物的高额费用等问题大大降低了该疗法的功效，限制了该疗法的应用，进而迫使研究者研发更为高效且低毒的新型抗艾滋病药物。逆转录酶(RT)在艾滋病毒生命周期中起着关键作用，其作用机制明确，蛋白结构清晰。其中，HIV-1RT非核苷类抑制剂(NNRTIs)具有高效低毒、特异性强的优点，使其成为HAART疗法的重要组成部分。但由于NNRTIs结合位点的氨基酸极易发生突变，因此该类药物极易产生耐药性进而使其迅速丧失临床效价。
二芳基嘧啶(diarylpyrimidine,DAPY)类化合物是第二代HIV-1NNRTIs，相比于第一代NNRTIs，其对HIV-1野生型和耐药突变毒株均有很好的抑制作用，代表性化合物依曲韦林(Etravirine)和利匹韦林(Rilpivirne)分别与2008年和2011年被美国FDA批准上市。但由于其自身刚性结构引起的水溶性差和透膜性差的缺点导致了其生物利用度低、口服剂量加大，进而引起毒副作用和交叉耐药等问题。例如，依曲韦林需要每日多次给药并会引起严重的皮肤过敏反应。利匹韦林易引起抑郁、失眠、急性呼吸窘迫综合征、头痛及皮疹等毒副作用，且目前临床上已发现了对第二代NNRTIs耐药的突变株，限制了他们的广泛应用。因此，研发高效低毒、广谱抗耐药以及具有良好药代动力学性质的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要领域之一。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法，本发明还提供上述化合物作为HIV-1逆转录酶抑制剂的活性筛选结果及其应用。
本发明的技术方案如下：
1.二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂
一种二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式I所示的结构：
其中，
n＝1,2；
X为：S、SO或者SO2；
R1为：CH3、CN或者CH＝CHCN；
R2为：OCH3、OH、NH2、脂肪胺、芳香胺、含氮六元杂环或者含氮五元杂环。
根据本发明优选的，R2为OCH3、OH、NH2、哌嗪环、哌啶环、吗啉环、硫代吗啉环、四氢吡咯环、对砜甲基苯胺、对羟基苄胺、丙烯胺或者炔丙胺。
进一步优选的，二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂是下列化合物之一：
本发明中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。
本发明中所述的“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I化合物所定义的活性药物。
2.二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法
二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法，步骤如下：以2,4-二氯嘧啶1为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与取代苯酚发生亲核取代反应生成中间体2；然后中间体2与对氨基苯腈发生布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)偶联反应生成关键中间体3，然后用NIS进行嘧啶环5位碳原子的碘代得到化合物4；4与巯基乙酸甲酯或巯基丙酸甲酯反应得到目标产物5，然后与胺发生酯的氨解或氧化反应得到目标产物I；
合成路线如下：
试剂及条件:(i)取代苯酚,碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺,室温；(ii)对氨基苯腈,4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽,醋酸钯,碳酸铯,1,4-二氧六环,氮气保护回流,80℃；(iii)N-碘代丁二酰亚胺,三氟乙酸,乙腈,室温；(iv)巯基乙酸甲酯或巯基丙酸甲酯,双(2-二苯基磷苯基)醚,叔丁醇钾,三(二亚苄基丙酮)二钯,甲苯,氮气保护,100℃；(v)四氢呋喃:水＝1:1,氢氧化锂,氨基中间体,2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,三乙胺,室温；(vi)间氯过氧苯甲酸,二氯甲烷,室温。
其中，n、X、R1、R2同上述通式I所示。
所述的取代苯酚为：均三甲基苯酚、2,6-二甲基-4-氰基苯酚、2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯酚。
本发明所述的室温为20-30℃。
3.二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的抗HIV-1野生株及突变株活性及应用
本发明对按照上述方法合成的部分二芳基嘧啶类衍生物进行了细胞水平的抗HIV-1(IIIB)，单耐药突变株L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K、以及双耐药突变株F227L/V106A、RES056(K103N/Y181C)的活性筛选，以拉米夫定(3-TC)、奈韦拉平(NVP)、依法韦伦(EFV)、依曲韦林(ETV)和齐多夫定(AZT)为阳性对照。它们的抗HIV-1活性和毒性数据分别列于表1和表2中。
由表1和表2可以看出，本发明的二芳基嘧啶衍生物是一系列结构新颖的非核苷类HIV-1抑制剂，绝大部分化合物表现出了较好的抑制野生株和突变株的活性。其中，化合物PP-3-8与PP-3-9的活性尤为突出，其对HIV-1野生株的EC50值分别达到2.6和2.4nM，高于第二代上市药物依曲韦林(EC50＝4.0nM)。且相对于依曲韦林(CC50＝2.2μM)，PP-3-8与PP-3-9均表现出了较高的安全性(CC50分别为27.2μM,23.8μM)。另外，对单突变株L100I、Y181C、Y188L和E138K,PP-3-8与PP-3-9均表现出了优于依曲韦林的抗病毒活性。因此该类二芳基嘧啶类化合物具有进一步研究与开发的价值，可作为抗HIV-1的先导化合物加以利用。
本发明的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂可作为非核苷类HIV-1抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
一种抗HIV-1药物组合物，包括本发明的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明提供了结构全新的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法，本发明还提供了化合物抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的首次应用。经过试验证明，本发明的二芳基嘧啶类衍生物可作为HIV-1抑制剂应用并具有很高的应用价值。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例中所涉及的合成路线如下：
实施例1：2-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)巯基)乙酸甲酯(PP-3)的制备
称取2,4-二氯嘧啶(1g,6.7mmol)和4-羟基-3,5-二甲基苯腈(1.18g,8mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入K2CO3(8mmol,1.10g)后室温下搅拌过夜，过滤并浓缩，加乙酸乙酯溶解后水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥箱干燥，得到白色固体即为化合物6，收率86％，熔点：195-197℃。
称取醋酸钯(0.112g,0.5mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.289g,0.5mmol)溶于15mL1,4-二氧六环中，室温条件下搅拌15min。然后加入化合物6(3.12g,0.012mol)和碳酸铯(4.89g,0.015mol)再搅拌15min。最后加入原料对氨基苯腈(1.18g,0.01mol),氮气保护下升温至80℃反应6h,冷却过滤后浓缩，乙酸乙酯(80mL)溶解后，水(20mL×3)，饱和食盐水(20mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后硅胶柱色谱分离得到白色固体7，收率50％，熔点275-277℃。
将三氟乙酸(1.02mL,1.51g,13.2mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(0.965g,4.3mmol)加入到化合物7(0.937g,3.3mmol)的乙腈(16mL)溶液中，室温下搅拌1h。然后向反应液中加入7mL 10％碳酸钠(0.70g,66mmol)后，继续搅拌2min。将反应混合物过滤并收集滤液，浓缩蒸干，二氯甲烷(200mL)溶解，10％Na2CO3(2×50mL)，10％硫代硫酸钠(50mL)和饱和食盐水(50mL)依次洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制中间体PP-2，直接用于下一步骤。收率97％，熔点283-285℃。
称取PP-2(1.00g,4.55mmol)、巯基乙酸甲酯(0.482g,4.55mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(208mg,0.227mmol)、双(2-二苯基膦基)醚(245mg,0.455mmol)和叔丁醇钾(561mg,5.00mmol)溶于甲苯(20mL)中，氮气保护下升温至100℃下反应3h。将反应混合物冷却至室温后，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。二氯甲烷(80mL)溶解后水洗(20mL×3)，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤后硅胶柱色谱分离得到目标化合物2-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)巯基)乙酸甲酯。
产物为浅黄色固体，收率25％，熔点191-193℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H,NH),8.56(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.81(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.43-7.50(m,4H),3.82(s,2H,SCH2O),3.62(s,3H,OCH3),2.13(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ169.9,167.3,164.2,158.9,153.8,144.3,133.2,133.0,133.0,119.7,118.9,118.8,109.2,104.1,103.5,52.6,35.7,16.1.ESI-MS:m/z 446.4(M+1).C23H19N5O3S(445.50).
实施例2：3-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)巯基)丙酸甲酯(PP-4)的制备
称取PP-2(1.00g,4.55mmol)、巯基丙酸甲酯(0.547g,4.55mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(208mg,0.227mmol)、双(2-二苯基膦基)醚(245mg,0.455mmol)和叔丁醇钾(561mg,5.00mmol)溶于甲苯(20mL)中，氮气保护下升温至100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温后，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。二氯甲烷(80mL)溶解后水洗(20mL×3)，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤后硅胶柱色谱分离得到目标化合物3-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)巯基)丙酸甲酯。
产物为白色固体，收率：25％，熔点185-187℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(s,1H,NH),8.54(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.81(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.43-7.50(m,4H),3.58(s,3H,OCH3),3.12(t,2H,SCH2),2.69(t,2H,CH2CO),2.13(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ172.1,167.6,164.4,158.8,153.9,144.4,133.2,133.0,119.7,119.0,118.7,109.1,104.4,103.4,51.9,34.4,29.3,16.2.ESI-MS:m/z 460.6(M+1).C24H21N5O3S(459.52).
实施例3：2-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)磺酰基)乙酸甲酯(PP-3-5)的制备
称取2-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)硫代)乙酸甲酯(100mg,0.22mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(132.5mg,0.77mmol)并在室温下搅拌过夜。反应溶液用二氯甲烷(50mL)萃取，用饱和亚硫酸氢钠(30mL)，水(2×20mL)，盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发至干，然后用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到目标产物2-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)磺酰基)乙酸甲酯。
产物为白色固体，收率：62％，熔点240-241℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.02(s,1H,NH),8.77(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.82(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.67-7.28(m,4H),4.78(s,2H,SO2CH2),3.67(s,3H,OCH3),2.17(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ163.6,161.8,161.4,143.2,133.2,133.1,119.4,118.8,109.7,105.2,59.6,53.3,16.0.ESI-MS:m/z 495.5(M+NH4 +).C24H21N5O3S(477.5).
实施例4：化合物2-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)硫基)乙酸(PP-3-17)的制备
称取2-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)硫代)乙酸甲酯(0.5g,1mmol)和LiOH(0.183g,4mmol)溶于3mL THF和3mL水(1:1)的混合溶剂中，室温搅拌3h。浓缩蒸干除掉THF，向反应瓶加入3mL水，用1N HCl调节溶液pH至2-3，有白色固体析出。过滤并在减压条件下干燥，得到目标产物2-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)硫基)乙酸。
产物为白色固体，收率：78％，熔点：242-245℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.76(s,1H,COOH),10.31(s,1H,NH),8.56(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.80(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.49-7.41(m,4H),3.73(s,2H,SCH2CO),2.13(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ170.8,167.2,163.9,158.7,153.8,144.4,133.1,133.0,133.0,119.7,119.0,118.7,109.2,104.7,103.4,36.2,16.2.ESI-MS:m/z 458.5(M-1)-.C23H17N5O4S(459.48).
实施例5：目标化合物PP-3-(1-16)的制备
将2-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)硫基)乙酸(0.08g,0.186mmol)、氨基中间体(0.19mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.072g,0.19mmol)溶于乙腈(10mL)中，然后向溶液中加入三乙胺(50μL,0.37mmol)。室温下搅拌过夜，反应完全后浓缩蒸干。二氯甲烷(50mL)溶解后，水(2×20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后用硅胶柱色谱分离，乙酸乙酯/石油醚中重结晶得到目标产物PP-3-(1-16)。
以不同的氨基中间体和2-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)硫基)乙酸用上述方法分别制得化合物PP-3-(1-16)的目标产物，结果如下：
操作同上，所不同的是使用N-(2-氨基乙基)吗啉。
产物为白色固体，收率：78％，熔点203-206℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H,NH),8.55(s,1H,C6-pyrimidine-H),8.05(s,1H,NHCO),7.80(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.43-7.50(m,4H),3.57-3.54(m,6H,SCH2CO-2H,morpholine-4H),3.27-3.12(m,2H),2.48-2.18(m,6H),2.13(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ168.0,167.1,163.9,158.6,153.9,144.4,133.1,133.1,133.0,119.7,119.0,118.7,109.1,105.1,103.4,66.4,57.7,53.5,37.5,36.3,16.2.ESI-MS:m/z 544.6(M+1).C28H29N7O3S(543.65).
操作同上，所不同的是使用1-Boc-哌嗪。
产物为白色固体，收率：80％，熔点175-177℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.27(s,1H,NH),8.56(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.79(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.53-7.40(m,4H),3.92(s,2H,SCH2O),3.62-3.50(m,2H,piperazine-2H),3.45-3.38(m,4H,piperazine-4H),3.31-3.25(m,2H,piperazine-2H),2.14(s,6H),1.41(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ167.3,166.7,164.0,158.7,154.2,153.9,144.4,133.1,133.0,119.7,119.0,118.7,109.1,104.5,103.4,79.6,45.8,41.5,36.0,28.4,16.2.ESI-MS:m/z 600.6(M+1).C31H33N7O4S(599.71).
操作同上，所不同的是使用4-甲磺酰基苯胺。
产物为浅黄色固体，收率：74％，熔点234-237℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.66(s,1H,NHCO),10.32(s,1H,NH),8.56(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.87-7.85(m,2H),7.80-7.77(m,4H),7.49-7.43(m,4H),3.80(s,2H,SCH2CO),3.16(s,3H,SO2CH3),2.11(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ167.9,167.4,164.5,158.9,153.9,144.4,143.8,135.3,133.1,133.0,133.0,128.7,119.7,119.3,118.9,118.8,109.2,104.4,103.5,44.2,38.7,38.7,16.2.ESI-MS:m/z 602.4(M+NH4 +).C29H24N6O4S2(584.67).
操作同上，所不同的是使用4-(氨甲基)苯酚。
产物为白色固体，收率：77％，熔点239-241℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H,NH),9.27(s,1H,OH),8.75-8.30(m,2H,NHCO,C6-pyrimidine-H),7.79(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.70-7.27(m,4H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),6.66(d,J＝8.1Hz,2H),4.15(d,J＝5.3Hz,2H,NCH2),3.60(s,2H,SCH2CO),2.11(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ167.9,167.1,163.9,158.6,156.7,153.9,144.5,133.1,133.1,133.0,129.6,129.0,119.7,119.0,118.7,115.4,109.1,105.2,103.4,42.4,37.4,16.2.ESI-MS:m/z 537.5(M+1).C29H24N6O3S(536.61).
操作同上，所不同的是使用1-Boc-4-氨基哌啶。
产物为白色固体，收率：79％，熔点217-220℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H,NH),8.51(s,1H,C6-pyrimidine-H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H,NHCO),7.80(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.49-7.40(m,4H),3.74-3.64(m,1H),3.54(s,2H,SCH2O),2.95-2.75(m,6H),2.13(s,6H),1.72-1.62(m,2H),1.38(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ167.3,167.2,164.0,160.8,158.7,154.3,154.2,153.9,144.4,133.1,133.1,133.0,119.7,119.0,118.7,109.1,105.0,103.4,79.2,79.1,52.2,46.4,37.4,31.6,28.5,16.2.ESI-MS:m/z 614.4(M+1).C32H35N7O4S(613.74).
操作同上，所不同的是使用丙烯胺。
产物为黄色固体，收率：81％，熔点213-215℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H,NH),8.53(s,1H,C6-pyrimidine-H),8.28(s,1H,NHCO),7.80(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.49-7.44(m,4H),5.82-5.72(m,1H),5.15-5.10(m,1H),5.06-5.02(m,1H),3.70(t,J＝5.5Hz,2H),3.60(s,2H,SCH2O),2.13(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ168.0,167.1,163.8,158.6,153.9,144.5,135.4,133.1,133.1,133.0,119.7,119.0,118.7,115.6,109.1,105.2,103.4,41.5,37.4,16.2.ESI-MS:m/z 471.5(M+1).C25H22N6O2S(470.55).
操作同上，所不同的是使用N-(3-氨丙基)吗啉。
产物为浅黄色固体，收率：82％，熔点189-192℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H,NH),8.54(s,1H,C6-pyrimidine-H),8.12(s,1H,NHCO),7.80(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.51-7.42(m,4H),3.56(s,2H,SCH2CO),3.55-3.44(m,4H),3.07(q,J＝6.6Hz,2H),2.39-2.17(m,6H),2.13(s,6H),1.58-1.47(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ167.9,167.1,163.8,158.6,153.9,144.4,133.1,133.1,133.0,119.7,119.0,118.7,109.1,105.1,103.4,66.5,56.1,53.6,37.5,16.2.ESI-MS:m/z 558.6(M+1).C29H31N7O3S(557.67).
操作同上，所不同的是使用炔丙胺。
产物为白色固体，收率：81％，熔点218-220℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.30(s,1H,NH),8.57(t,J＝5.4Hz,1H,NHCO),8.53(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.80(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.51-7.42(m,4H),3.88(dd,J＝5.5,2.5Hz,2H),3.58(s,2H,SCH2O),3.11(t,J＝2.5Hz,1H),2.13(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ168.0,167.2,164.1,158.7,153.9,144.4,133.1,133.1,119.7,119.0,118.7,109.1,105.0,103.4,81.2,73.6,37.2,28.6,16.2.ESI-MS:m/z 469.5(M+1).C25H20N6O2S(468.54).
操作同上，所不同的是使用2-甲氧基乙胺。
产物为黄色固体，收率：72％，熔点195-198℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H,NH),8.53(s,1H,C6-pyrimidine-H),8.18(t,J＝5.5Hz,1H,NHCO),7.80(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.50-7.42(m,4H),3.57(s,2H,SCH2CO),3.34(t,2H),3.26-3.19(m,5H),2.13(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ168.2,167.1,163.9,158.6,153.9,144.5,133.1,133.1,133.0,119.7,119.0,118.7,109.1,105.1,103.4,71.0,58.3,39.1,37.4,16.2.ESI-MS:m/z 489.5(M+1).C25H24N6O3S(488.57).
操作同上，所不同的是使用四氢糠胺。
产物为浅黄色固体，收率：77％，熔点188-190℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H,NH),8.52(s,1H,C6-pyrimidine-H),8.17(t,J＝5.8Hz,1H,NHCO),7.80(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.52-7.41(m,4H),3.88-3.67(m,2H),3.61-3.55(m,3H),3.25-3.03(m,2H),2.13(s,6H),1.91-1.62(m,3H),1.54-1.36(m,1H).13CNMR(100MHz,DMSO):δ168.3,167.1,163.9,158.6,153.9,144.5,133.1,133.1,133.0,119.7,119.0,118.7,109.1,105.2,103.4,77.5,67.5,43.2,37.3,28.8,25.6,16.2.ESI-MS:m/z 515.6(M+1).C27H26N6O3S(514.60).
操作同上，所不同的是使用4-N-(2-胺乙基)-1-N-Boc-哌啶。
产物为白色固体，收率：42％，熔点149-152℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H,NH),8.55(s,1H,C6-pyrimidine-H),8.03(s,1H,NHCO),7.80(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.54-7.41(m,4H),3.57(s,2H,SCH2CO),3.28-3.14(m,6H),2.34-2.27(m,6H),2.13(s,6H),1.37(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ168.0,167.1,163.9,162.0,158.6,154.3,154.2,153.9,144.5,133.1,133.1,133.0,119.7,119.0,118.7,109.1,105.1,103.4,79.2,79.1,57.3,57.2,52.8,52.7,41.6,37.4,28.4,16.2.ESI-MS:m/z 643.6(M+1).C33H38N8O4S(642.78).
操作同上，所不同的是使用3-(Boc-氨基)吡咯烷。
产物为浅黄色固体，收率：43％，熔点222-223℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.26(s,1H,NH),8.53(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.80(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.53-7.42(m,4H),7.20(s,1H,NHCO),4.08-3.99(m,1H),3.82(s,2H),3.76-3.62(m,1H),3.58-3.35(m,2H),3.30-3.13(m,1H),2.14(s,6H),2.01-1.93(m,1H,pyrrolidine-H),1.87-1.72(m,1H,pyrrolidine-H),1.38(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ167.2,166.3,166.2,163.7,158.6,155.5,153.9,144.5,133.1,133.1,133.0,119.7,119.0,118.7,109.1,105.0,104.9,103.4,78.4,60.2,52.1,50.8,49.2,44.9,44.3,37.2,37.0,31.7,29.7,28.6,21.2,16.2,14.5.ESI-MS:m/z 600.5(M+1).C31H33N7O4S(599.71).
操作同上，所不同的是使用环丙胺。
产物为白色固体，收率：79％，熔点226-229℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H,NH),8.52(s,1H,C6-pyrimidine-H),8.18(s,1H,NHCO),7.80(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.49-7.44(m,4H),3.50(s,2H,SCH2CO),2.62-2.56(m,1H,cyclopropane-H),2.13(s,6H),0.63-0.59(m,2H,cyclopropane-2H),0.38-0.35(m,2H,cyclopropane-2H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ169.2,167.2,163.9,158.6,153.9,144.5,133.1,133.1,133.0,119.7,119.0,118.7,109.1,105.1,103.4,37.4,22.9,16.2,6.1.ESI-MS:m/z 471.5(M+1).C25H22N6O2S(470.55).
操作同上，所不同的是使用硫代吗啉。
产物为黄色固体，收率：68％，熔点244-245℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H,NH),8.55(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.80(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.59-7.35(m,4H),3.94(s,2H,SCH2CO),3.74(d,J＝45.4Hz,4H,thiomorpholine-4H),2.73(s,2H,thiomorpholine-2H),2.61-2.52(m,2H,thiomorpholine-2H),2.14(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO):δ167.3,166.6,163.9,158.7,153.9,144.4,133.1,133.1,133.0,119.7,119.0,118.7,109.2,104.6,103.4,48.8,44.3,36.1,27.5,27.1,21.2,16.2,14.5.ESI-MS:m/z 517.6(M+1).C26H24N6O2S2(516.64).
操作同上，所不同的是使用环丙甲胺。
产物为白色固体，收率：78％，熔点241-244℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.15(s,1H,NH),8.41(s,1H,C6-pyrimidine-H),8.05(t,J＝5.4Hz,1H,NHCO),7.67(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.35-7.27(m,4H),3.44(s,2H,SCH2CO),2.81(t,J＝6.2Hz,2H,NCH2),2.00(s,6H),0.73(s,1H,cyclopropane-H),0.24(q,J＝5.0,4.1Hz,2H,cyclopropane-2H),0.01(q,J＝4.8Hz,cyclopropane-2H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ167.9,167.1,163.9,158.6,153.9,144.5,133.1,133.1,133.0,119.7,119.0,118.7,109.1,105.2,103.4,43.5,37.5,16.2,11.2,3.6.ESI-MS:m/z 485.6(M+1).C26H24N6O2S(484.58).
实施例6：2-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)巯基)乙酰胺(PP-3-18)的制备
称取2-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)硫基)乙酸(0.08g,0.186mmol)、氨水(10μL,0.56mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.036g,0.19mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.002g,0.019mmol)溶于乙腈(10mL)中，室温下搅拌过夜，反应完全后浓缩蒸干。二氯甲烷(50mL)溶解后，水(2×20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后用硅胶柱色谱分离，乙酸乙酯/石油醚中重结晶得到目标产物2-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)巯基)乙酰胺。
产物为白色固体，收率：46％，熔点268-271℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H,NH),8.55(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.80(s,2H,C3,C5-Ph”-H),7.55(s,1H,NH2),7.5-7.35(m,4H),7.13(s,1H,NH2),3.55(s,2H,SCH2CO),2.13(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ170.1,167.1,163.7,158.6,153.9,144.5,133.1,133.1,133.0,119.7,119.0,118.7,109.1,105.3,103.3,37.5,16.2.ESI-MS:m/z431.5(M+1).C22H18N6O2S(430.49).
实施例7：目标化合物的体外抗HIV活性测试实验
测试原理：
化合物体外抗HIV活性筛选采用MTT法。MTT全称为溴化-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑氮(商品名：噻唑蓝),可用于检测细胞的存活和生长。检测原理为：MTT可以与活的细胞内琥珀酸脱氢酶结合还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒沉积在细胞中，而死细胞并无此功能。二甲基亚砜可以溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪检测其在590nm下的吸光度(A)值可以间接的反映活细胞的数量。在一定的细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
由于HIV感染的MT-4细胞在一定时间内(5-7天)会发生病变，因此向HIV感染的MT-4细胞悬浊液中加入适当浓度的待检测化合物溶液，经过一段时间(5-7天)的培养后，用MTT分析法测定MT-4细胞活力，得到保护50％细胞免于细胞病变的药物浓度(EC50)即可得出目标化合物的抗HIV的活性。同时得到目标化合物使50％未感染HIV的细胞发生病变的浓度(CC50),计算出选择系数(selectivity index，SI＝CC50/EC50)。
测试材料和方法：
(1)HIV-1(IIIB)、HIV-2(ROD)毒株、各种HIV-1耐药株：由比利时鲁汶大学医学院Rega研究所提供。
(2)MT-4细胞：由比利时鲁汶大学医学院Rega研究院提供。
(3)MTT：购自美国Sigma公司。
(4)样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，并用双蒸水作5倍稀释，各5个稀释度。
(5)阳性对照药：奈韦拉平(NVP)、依法韦仑(EFV)、依曲韦林(ETV)、齐多夫定(AZT)。
(6)测试方法：样品稀释后加入到HIV感染MT-4细胞悬浊液中，经过一段时间后用MTT比色法测定细胞活力，用酶标仪中记录在590nm下的吸光度(A)值,计算出EC50，CC50以及SI。
(7)MTT比色法：加入样品溶液培养一段时间后，向每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，继续培养若干小时后，弃染色液，并向每孔加入150μL DMSO，充分混合，用酶标仪中测定590nm下的吸光度(A)值。
实验方法：
在96孔细胞培养板上，加入50μL含1×104MT-4细胞培养液，再分别加入20μL感染HIV-1(IIIB或者RES056)或HIV-2(ROD)的MT-4细胞混悬液(每毫升含100倍CCID50)或者空白(毒性测定)，然后加入不同浓度的待测化合物溶液或者阳性对照药物，每个浓度设计3个复孔。接着细胞在5％CO2氛围，37℃下培养5天，向每个孔中加入20μL(5mg/mL)MTT溶液，继续培养2h，然后加入DMSO，使用酶标仪测定反应溶液在540nm处的吸收度，计算化合物不同浓度下的细胞增值率P％。同时设空白和药物对照组和阳性药物对照组，由此计算化合物保护50％的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需浓度(EC50)。选择指数的计算：SI＝CC50/EC50。
按照上述实验方法对合成的部分二芳基嘧啶类衍生物进行了细胞水平的抗HIV-1(IIIB)，单突变株K103N、Y181C、Y188L以及双突变株RES056(K103N/Y181C)的活性筛选，活性结果如表1和表2所示。
表1.部分二芳基嘧啶类化合物抗HIV活性、毒性及选择指数
a EC50:抑制50％的病毒诱导的致细胞突变效应的化合物浓度或保护50％感染病毒的细胞免于细胞病变的化合物浓度。
b CC50：使50％未感染HIV的细胞发生病变的浓度。
表2.部分二芳基嘧啶类化合物抗HIV-1突变株活性

Claims (7)

1.一种二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，具有通式I所示的结构：
其中，
n＝1,2；
X为：S、SO或者SO2；
R1为：CH3、CN或者CH＝CHCN；
R2为：OCH3、OH、NH2、脂肪胺、芳香胺、含氮六元杂环或者含氮五元杂环。
2.如权利要求1所述的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，其特征在于R2为OCH3、OH、NH2、哌嗪环、哌啶环、吗啉环、硫代吗啉环、四氢吡咯环、对砜甲基苯胺、对羟基苄胺、丙烯胺或者炔丙胺。
3.如权利要求1或2所述的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，其特征在于是下列化合物之一：
4.如权利要求1或2所述的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法，以2,4-二氯嘧啶1为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与取代苯酚发生亲核取代反应生成中间体2；然后中间体2与对氨基苯腈发生布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)偶联反应生成关键中间体3，然后用NIS进行嘧啶环5位碳原子的碘代得到化合物4；4与巯基乙酸甲酯或巯基丙酸甲酯反应得到目标产物5，然后与胺发生酯的氨解或氧化反应得到目标产物I；
合成路线如下：
试剂及条件:(i)取代苯酚,碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺,室温；(ii)对氨基苯腈,4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽,醋酸钯,碳酸铯,1,4-二氧六环,氮气保护回流,80℃；(iii)N-碘代丁二酰亚胺,三氟乙酸,乙腈,室温；(iv)巯基乙酸甲酯或巯基丙酸甲酯,双(2-二苯基磷苯基)醚,叔丁醇钾,三(二亚苄基丙酮)二钯,甲苯,氮气保护,100℃；(v)四氢呋喃:水＝1:1,氢氧化锂,氨基中间体,2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,三乙胺,室温；(vi)间氯过氧苯甲酸,二氯甲烷,室温；
n,X,R1,R2同权利要求1或2中通式I所示。
5.如权利要求4所述的二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的取代苯酚为：均三甲基苯酚，2,6-二甲基-4-氰基苯酚，2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯酚。
6.一种如权利要求1-3任一项所述化合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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