CN111285859A - 一类以hiv-1逆转录酶为靶点的2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一类以hiv-1逆转录酶为靶点的2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类以HIV‑1逆转录酶为靶点的2,4,5‑三取代嘧啶类化合物及其制备方法与应用。所述化合物具有通式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。活性筛选实验显示本发明化合物具有很好的抗HIV‑1活性，因此本发明还提供上述化合物在制备抗艾滋病药物中的应用。

Description

一类以HIV-1逆转录酶为靶点的2,4,5-三取代嘧啶类化合物 及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一类以HIV-1逆转录酶为靶点的2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)主要是由人体免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染引起，属于严重危害人类健康的重大疾病之一。在HIV-1的生命周期中，逆转录酶(reverse transcriptase，RT)负责将携带病毒遗传信息的单链RNA逆转录成双链DNA，是抗艾滋病药物设计的关键靶标。HIV-1逆转录酶抑制剂(NNRTIs)具有高效低毒、特异性强的优点，是高效抗逆转录疗法(Highly Active Antiretroviral Therapy,HAART)疗法的重要组成部分。尽管HAART的实施显著延长患者的生存时间，但长期服用带来的耐药和药物毒副作用等问题，迫使研究者研发高效低毒的新型HIV-1抑制剂。
依曲韦林(Etravirine,ETR)和利匹韦林(Rilpivirne,RPV)是最新一代HIV-1上市药物，二者均属于NNRTIs。但该类化合物水溶性和口服生物利用度很低，口服剂量大，在临床使用中容易引起了严重的毒副作用。此外，随着他们的广泛使用，目前在临床上已出现多种针对第二代NNRTIs的突变株，如E138A、E138K、Y181C以及Y181I等。因此，新一代高效抗耐药性NNRTIs的研发是目前抗艾滋病药物研究的热点领域。因此，通过合理的结构修饰得到高效、广谱抗耐药以及具有良好药代动力学性质的NNRTIs是当前抗艾滋病药物研究的重要领域之一。申请人前期研究工作中发现了多个对HIV-1野生株和突变株具有较高耐药性的化合物，如K-5a2和25a，但二者同上市药物依曲韦林和利匹韦林一样，但均存在溶解度差，进而造成他们生物利用度差的难题。因此，新一代具有高效抗耐药性且具有良好溶解度的抗艾滋病药物的研发仍迫在眉睫。
Figure BDA0002436446670000011
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一类以HIV-1逆转录酶为靶点的2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法；本发明还提供了2,4,5-三取代嘧啶类化合物作为非核苷类抗艾滋病毒抑制剂在制备抗艾滋病毒药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
一、2,4,5-三取代嘧啶类化合物
本发明的2,4,5-三取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，是具有如下通式I所示的结构：
Figure BDA0002436446670000021
其中，
R为：CN或者CH＝CHCN；
R1为：SO2NH2，SO2CH3，CONH2，NO2，NH2，CF3，OH，COOH，CH2OH，CO2Me；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。
Ar为下列取代基之一：
Figure BDA0002436446670000022
根据本发明优选的，本发明的2,4,5-三取代嘧啶类化合物为如下之一：
Figure BDA0002436446670000031
Figure BDA0002436446670000041
二、2,4,5-三取代嘧啶类化合物的制备方法
2,4,5-三取代嘧啶类化合物的制备方法，步骤包括：以2,4-二氯嘧啶A为起始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与3,5-二甲基-4-羟基苯腈或(E)-3,5-二甲基-4-羟基苯丙烯腈生成中间体B；然后中间体B与N-Boc-4-氨基哌啶发生亲核取代反应生成中间体C，进而在N-碘代丁二酰亚胺作用下发生碘代反应生成中间体D；中间体D在三氟乙酸中脱去BOC保护得到中间体E，E与各种取代氯苄或溴苄反应生成关键中间体F；最后F与不同的硼酸频哪酯经铃木反应得到目标产物。
合成路线如下：
Figure BDA0002436446670000051
试剂及条件：(i)3,5-二甲基-4-羟基苯腈或(E)-3,5-二甲基-4-羟基苯丙烯腈，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，40℃；(ii)N-Boc-4-氨基哌啶，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，100-120℃；(iii)N-碘代丁二酰亚胺，乙腈，冰醋酸，30℃；(iv)二氯甲烷，三氟乙酸，30℃；(v)取代氯苄或溴苄，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，20-40℃；(vi)四三苯基膦钯，碳酸铯，N,N-二甲基甲酰胺，90-130℃。
R、R1、Ar同上述通式I所示。
三、2,4,5-三取代嘧啶类化合物的应用
本发明公开了2,4,5-三取代嘧啶类化合物抗HIV-1活性筛选结果及其作为抗艾滋病毒抑制剂的首次应用。通过实验证明本发明的2,4,5-三取代嘧啶类化合物可作为非核苷类NNRTIs用于制备抗艾滋病毒药物。本发明还提供上述化合物在制备抗艾滋病毒药物中的应用。
目标化合物的抗HIV-1的活性和毒性实验
对按照上述方法合成的2,4,5-三取代嘧啶类化合物进行了细胞水平的抗HIV-1野生株IIIB，单突变株L100I、K103N、Y181C、Y188L以及E138K的活性筛选，以依曲韦林(ETR)为阳性对照。它们的抗HIV-1活性如表1所示。
由表1可以看出，本发明的2,4,5-三取代嘧啶类化合物表现出了极强的抗HIV-1野生株和突变株活性。绝大部分化合物对HIV-1野生株IIIB和突变株的EC50值均达到了纳摩尔级别。其中，化合物G15的活性尤为突出，其对HIV-1突变株Y181C和Y188L的活性均为6.79nM，是最新一代药物依曲韦林的2倍以上。对HIV-1野生株IIIB，单突变株L100I、K103N、以及E138K的活性均为个位数纳摩尔水平，与依曲韦林的活性相当。
此外，由表1得出化合物的溶解度显著提高，在pH 2.0条件下，化合物的溶解度均大于200μg/mL，这表明该类2,4,5-三取代嘧啶类化合物的溶解度明显的提高，成药性质得到明显改善。因此该类2,4,5-三取代嘧啶类化合物具有非常大的研究与开发的价值，可作为制备抗HIV的候选药物加以利用开发。
因此，本发明的2,4,5-三取代嘧啶类化合物可作为非核苷类HIV-1抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
一种抗HIV-1药物组合物，包括本发明的2,4,5-三取代嘧啶类化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明提供了结构全新的2,4,5-三取代嘧啶类化合物、其制备方法、其抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的首次应用。经过试验证明，本发明的2,4,5-三取代嘧啶类化合物可作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂应用并具有很高的应用价值。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
具体实施方式
通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容，在下列实例中，所有目标化合物的编号与表1相同。
合成路线1：
Figure BDA0002436446670000071
合成路线2：
Figure BDA0002436446670000072
实施例1.4-((5-碘-2-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(E1)的合成
称取4-羟基-3,5-二甲基苯腈(1.50g,10mmol)和碳酸钾(1.70g,12mmol)于30mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，室温搅拌15分钟，然后加入2,4-二氯嘧啶(A,1.47g,10mmol)继续室温搅拌5h(TLC检测反应完毕)。此时有大量的白色固体生成，慢慢地向其中加入25mL冰水，过滤，真空干燥箱干燥，得到白色固体即为化合物4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈B1，收率96％。ESI-MS:m/z 260.3[M+1]+.C13H10ClN3O(259.05).
称取化合物B1(0.26g,1.0mmol)，N-Boc-4-氨基哌啶(0.24g,1.2mmol)与碳酸钾(0.28g,2.0mmol)于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，于120℃下反应8h。待反应冷却到室温以后，慢慢地将反应液滴加到40mL水溶液中，搅拌，有大量的白色固体生成。过滤，干燥得粗品4-(((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯C1。然后在乙酸乙酯-石油醚中重结晶得化合物C1，收率69％。ESI-MS:m/z 424.5[M+1]+.C23H29N5O3(423.23).
将中间体C1(0.42g,1.0mmol)溶于20mL的乙腈中，然后向此溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺(0.34g,1.5mmol)与冰醋酸(0.30g,5.0mmol)。所得混合溶液在室温下搅拌4小时(TLC检测反应完毕)。然后向反应液中加入10％Na2CO3(1.06g,10.0mmol)，搅拌20分钟，过滤，干燥。然后在乙酸乙酯中重结晶得化合物4-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-5-碘嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯D1，收率85％。ESI-MS:m/z 550.4[M+1]+.C23H28IN5O3(549.12).
称取D1(0.55g,1.0mmol)溶于4.0mL二氯甲烷中，然后慢慢地向其中加入三氟乙酸(0.74mL,10mmol)，室温条件下搅拌6小时(TLC检测反应完毕)。反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液调PH为9，二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，分取有机层，无水硫酸钠干燥。然后进行快速柱层析分离得到白色固体即为化合物4-((5-碘-2-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈E1，收率89％。ESI-MS:m/z 450.3[M+1]+.C18H20IN5O(449.07).
实施例2.化合物F1的合成
称取化合物E1(0.45g,1.0mmol)于10mL DMF中，室温条件下搅拌溶解后加入无水碳酸钾(0.28g,2.0mmol)与取代苄基(1.2mmol)，室温条件下搅拌7h(TLC检测反应完毕)。向反应溶液中加入40mL水，然后加入20mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。快速柱层析分离得到目标化合物，进而在乙酸乙酯-石油醚体系中重结晶得到目标化合物F1。
以不同的取代苄基和4-((5-碘-2-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈E1用上述方法分别制得化合物F1-1～F1-3，结果如下：
Figure BDA0002436446670000081
操作同上，所不同的是使用4-溴甲基苯磺酰胺，产物为白色固体，收率：76％。ESI-MS:m/z 619.5[M+1]+.C25H27IN6O3S(618.09).
Figure BDA0002436446670000091
操作同上，所不同的是使用4-甲磺酰基苄溴，产物为白色固体，收率：82％。ESI-MS:m/z618.4[M+1]+.C26H28IN5O3S(617.10).
Figure BDA0002436446670000092
操作同上，所不同的是使用4-氯甲基本甲酰胺，产物为白色固体，收率：71％。ESI-MS:m/z 583.3[M+1]+.C26H27IN6O2(582.12).
实施例3.化合物G的合成
称取化合物F1(1.0mmol)、取代硼酸频哪酯Ar(1.0mmol)、四三苯基膦钯(0.12g,0.1mmol)、碳酸铯(0.33g,1.0mmol)于10mL DMF中，在氮气保护条件下120℃反应6-10h(TLC检测反应完毕)。反应液冷却至室温以后，抽滤得反应液。然后向反应溶液中加入40mL水，然后加入20mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。快速柱层析分离得到目标化合物，进而在乙酸乙酯-石油醚体系中重结晶得到目标化合物G。
以不同的起始原料F1和不同的取代硼酸频哪酯Ar用上述方法分别制得化合物G1-15，结果如下：
Figure BDA0002436446670000101
操作同上，所不同的是使用F1-1和2-噻吩硼酸频哪醇酯。产物为4-((4-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-5-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(G1)，白色固体，收率：74％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H,C3,C5-Ph-H),7.63(s,2H,C3,C5-Ph’-H),7.52–7.43(m,3H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H,C2,C6-Ph-H),7.24(s,2H,SO2NH2),7.06–7.05(m,1H),3.42(s,2H,N-CH2),2.68–2.57(m,2H),2.02(s,6H),1.94–1.15(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.3,160.4,143.1,135.3,133.0,129.4,127.8,126.9,125.9,123.9,119.1,108.7,62.7,61.9,52.6,31.3,16.4.ESI-MS:m/z575.6[M+1]+.C29H30N6O3S2(574.18).
Figure BDA0002436446670000102
操作同上，所不同的是使用F1-2和2-噻吩硼酸频哪醇酯。产物为3,5-二甲基-4-((2-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)氨基)-5-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苄腈(G2)，白色固体，收率：82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.81(d,J＝7.9Hz,2H,C3,C5-Ph-H),7.63(s,2H,C3,C5-Ph’-H),7.61–7.59(m,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H,C2,C6-Ph-H),7.42–7.40(m,2H),7.06(s,1H),3.43(s,2H,N-CH2),3.13(s,3H,SO2CH3),2.68–2.60(m,2H),2.02(s,6H),1.94–1.24(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.3,160.5,145.4,139.8,135.3,133.1,132.5,129.8,127.8,127.4,125.4,123.9,119.1,61.8,52.8,44.0,31.3,16.3.ESI-MS:m/z 574.2[M+1]+.C30H31N5O3S2(573.19).
Figure BDA0002436446670000111
操作同上，所不同的是使用F1-3和2-噻吩硼酸频哪醇酯。产物为4-((4-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-5-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(G3)，白色固体，收率：70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.85(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,2H,C3,C5-Ph-H),7.63(s,2H,C3,C5-Ph’-H),7.48–7.45(m,2H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H,C2,C6-Ph-H),7.23(s,2H,CONH2),7.06(s,1H),3.38(s,2H,N-CH2),2.68–2.59(m,2H),2.03(s,6H),1.94–1.15(m,7H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.2,163.3,160.4,142.4,135.3,133.4,133.0,132.6,128.9,127.9,125.5,124.0,121.5,120.4,119.1,108.7,62.1,52.7,31.7,29.1,16.3.ESI-MS:m/z 539.7[M+1]+.C30H30N6O2S(538.22).
Figure BDA0002436446670000112
操作同上，所不同的是使用F1-1和2-呋喃硼酸频哪醇酯。产物为4-((4-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-5-(呋喃-2-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(G4)，白色固体，收率：77％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.78(d,J＝7.9Hz,2H,C3,C5-Ph-H),7.77–7.70(m,2H),7.72(s,2H,C3,C5-Ph’-H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H,C2,C6-Ph-H),7.31–7.19(m,3H),6.59(s,1H,NH),3.47(s,2H,N-CH2),2.51–2.02(m,2H),2.02(s,6H),1.95–1.13(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.8,163.0,160.2,156.3,147.1,143.2,142.1,133.1,129.4,126.9,126.0,119.1,112.3,108.7,61.9,60.2,52.7,21.2,16.1.ESI-MS:m/z 559.4[M+1]+.C29H30N6O4S(558.20).
Figure BDA0002436446670000121
操作同上，所不同的是使用F1-2和2-噻吩硼酸频哪醇酯。产物为4-((5-(呋喃-2-基)-2-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)氨基嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(G5)，白色固体，收率：82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.88(d,J＝7.9Hz,2H,C3,C5-Ph-H),7.72–7.63(m,3H),7.55(d,J＝7.8Hz,2H,C2,C6-Ph-H),6.73(d,J＝11.7Hz,1H),7.21–7.19(m,1H),6.59(s,1H,NH),3.51(s,2H,N-CH2),3.20(s,3H,SO2CH3),2.83–2.57(m,2H),2.02(s,6H),1.94–1.18(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.0,160.3,156.0,147.1,145.3,142.1,139.8,133.1,132.5,129.8,128.5,127.4,119.1,112.3,107.7,61.8,52.7,44.0,31.2,16.3.ESI-MS:m/z 558.6[M+1]+.C30H31N5O4S(557.21).
Figure BDA0002436446670000122
操作同上，所不同的是使用F1-3和2-噻吩硼酸频哪醇酯。产物为4-((4-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-5-(呋喃-2-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(G6),白色固体，收率：65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,2H,C3,C5-Ph-H),7.71(s,2H,C3,C5-Ph’-H),7.52(s,1H),7.41–7.14(m,4H),6.73(d,J＝12.4Hz,1H),6.58(s,1H,NH),3.38(s,2H,N-CH2),2.89–2.60(m,2H),2.03(s,6H),1.94–1.14(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.2,163.0,160.2,154.2,147.1,142.1,133.4,133.0,132.5,128.9,127.9,119.1,112.3,108.7,100.6,62.1,52.5,31.2,16.0.ESI-MS:m/z 523.3[M+1]+.C30H30N6O3(522.24).
Figure BDA0002436446670000131
操作同上，所不同的是使用F1-1和3-噻吩硼酸频哪醇酯。产物为4-((4-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-5-(噻吩-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(G7)，白色固体，收率：72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H,C3,C5-Ph-H),7.67(s,2H,C3,C5-Ph’-H),7.62(s,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H,C2,C6-Ph-H),7.35–7.30(m,3H),7.02(s,1H,NH),3.47(s,2H,N-CH2),2.78–2.61(m,2H),2.08(s,6H),1.85–1.10(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.3,155.0,143.3,133.8,133.0,129.4,126.6,126.0,119.1,108.5,104.4,61.9,60.2,52.6,21.2,16.3,14.5.ESI-MS:m/z 575.5[M+1]+.C29H30N6O3S2(574.18).
Figure BDA0002436446670000132
操作同上，所不同的是使用F1-2和3-噻吩硼酸频哪醇酯。产物为3,5-二甲基-4-((2-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)氨基)-5-(噻吩-3-基)嘧啶-4-基)氧基)苄腈(G8)，白色固体，收率：66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.88(d,J＝7.9Hz,2H,C3,C5-Ph-H),7.83–7.68(m,1H),7.62(s,2H,C3,C5-Ph’-H),7.67–7.60(m,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H,C2,C6-Ph-H),7.02(s,1H,NH),3.43(s,2H,N-CH2),3.20(s,3H,SO2CH3),2.86–2.58(m,2H),2.08(s,6H),1.94–1.17(m,7H).ESI-MS:m/z 574.3[M+1]+.C30H31N5O3S2(573.19).
Figure BDA0002436446670000141
操作同上，所不同的是使用F1-3和3-噻吩硼酸频哪醇酯。产物为4-((4-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-5-(噻吩-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(G9)，白色固体，收率：74％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.92(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H,C3,C5-Ph-H),7.68(s,2H,C3,C5-Ph’-H),7.62(s,2H),7.33(d,J＝7.9Hz,2H,C2,C6-Ph-H),7.30(s,2H,CONH2),7.02(s,1H),3.44(s,2H,N-CH2),2.64–2.59(m,2H),2.09(s,6H),2.00–1.20(m,7H).ESI-MS:m/z 539.4[M+1]+.C30H30N6O2S(538.22).
Figure BDA0002436446670000142
操作同上，所不同的是使用F1-1和苯硼酸频哪醇酯。产物为4-((4-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-5-苯基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(G10)，白色固体，收率：79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H,C3,C5-Ph-H),7.64(s,2H,C3,C5-Ph’-H),7.64–7.49(m,3H),7.45–7.39(m,3H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H,C2,C6-Ph-H),7.05(s,1H),3.47(s,2H,N-CH2),2.89–2.59(m,2H),2.08(s,6H),1.87–1.15(m,7H).ESI-MS:m/z 569.2[M+1]+.C31H32N6O3S(568.23).
Figure BDA0002436446670000151
操作同上，所不同的是使用F1-2和苯硼酸频哪醇酯。产物为3,5-二甲基-4-((2-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)氨基)-5-苯基嘧啶-4-基)氧基)苄腈(G11)，白色固体，收率：81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H,C3,C5-Ph-H),7.64–7.53(m,4H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H,C2,C6-Ph-H),7.38(t,J＝7.7Hz,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),3.54–3.35(m,2H,N-CH2),3.13(s,3H,SO2CH3),2.68–2.62(m,2H),2.01(s,6H),1.90–1.17(m,7H).ESI-MS:m/z 568.4[M+1]+.C32H33N5O3S(567.23).
Figure BDA0002436446670000152
操作同上，所不同的是使用F1-3和苯硼酸频哪醇酯。产物为4-((4-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-5-苯基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(G12)，白色固体，收率：64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H,C6-pyrimidine-H),7.92(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,2H,C3,C5-Ph-H),7.65(d,J＝12.5Hz,4H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.37–7.27(m,4H),7.04(s,1H,NH),3.38(s,2H,N-CH2),2.73–2.57(m,2H),2.08(s,6H),2.02–1.17(m,7H).ESI-MS:m/z 533.7[M+1]+.C32H32N6O2(532.26).
Figure BDA0002436446670000161
操作同上，所不同的是使用F1-1和4-吡啶硼酸频哪醇酯。产物为4-((4-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(G13)，白色固体，收率：53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60–8.54(m,3H),8.18(d,J＝5.4Hz,2H),7.76–7.73(m,2H),7.64(s,2H,C3,C5-Ph’-H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(s,2H),6.95(s,1H,NH),3.47(s,2H,N-CH2),2.87–2.59(m,2H),2.09(s,6H),2.03–1.22(m,7H).ESI-MS:m/z 570.3[M+1]+.C30H31N7O3S(569.22).
Figure BDA0002436446670000162
操作同上，所不同的是使用F1-2和4-吡啶硼酸频哪醇酯。产物为3,5-二甲基-4-((2-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)氨基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氧基)苄腈(G14)，白色固体，收率：59％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝5.1Hz,2H),8.55(d,J＝6.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,2H),7.74(d,J＝5.1Hz,1H),7.69(s,3H),7.55(d,J＝7.9Hz,2H),7.04(s,1H),3.55–3.48(m,2H,N-CH2),3.20(s,3H),2.92–2.60(m,2H),2.09(s,6H),2.02–1.22(m,7H).ESI-MS:m/z 569.2[M+1]+.C31H32N6O3S(568.23).
Figure BDA0002436446670000171
操作同上，所不同的是使用F1-3和4-吡啶硼酸频哪醇酯。产物为4-((4-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(G15)，白色固体，收率：52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61–8.53(m,3H),7.87(d,J＝7.8Hz,2H),7.74–7.67(m,4H),7.69(s,2H),7.55(d,J＝7.9Hz,2H),7.04(s,1H),3.50–3.48(m,2H,N-CH2),2.75–2.61(m,2H),2.08(s,6H),2.02–1.29(m,7H).ESI-MS:m/z 534.7[M+1]+.C31H31N7O2(533.25).
实施例4.(E)-3-(4-((5-碘-2-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(E2)的合成
称取(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(1.73g,10mmol)和碳酸钾(1.70g,12mmol)于30mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，室温搅拌15分钟，然后加入2,4-二氯嘧啶(A,1.47g,10mmol)继续室温搅拌7h(TLC检测反应完毕)。此时有大量的白色固体生成，慢慢地向其中加入25mL冰水，过滤，真空干燥箱干燥，得到白色固体即为化合物4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈B2，收率84％。ESI-MS:m/z 286.4[M+1]+.C15H12ClN3O(285.07).
称取化合物B2(0.29g,1.0mmol)，N-Boc-4-氨基哌啶(0.24g,1.2mmol)与碳酸钾(0.28g,2.0mmol)于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，于120℃下反应10h。待反应冷却到室温以后，慢慢地将反应液滴加到40mL水溶液中，搅拌，有大量的白色固体生成。过滤，干燥得粗品(E)-4-((4-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯C2。然后在乙酸乙酯-石油醚中重结晶得化合物C2，收率57％。ESI-MS:m/z 450.3[M+1]+.C25H31N5O3(449.24).
将中间体C2(0.45g,1.0mmol)溶于20mL的乙腈中，然后向此溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺(0.34g,1.5mmol)与冰醋酸(0.30g,5.0mmol)。所得混合溶液在室温下搅拌4小时(TLC检测反应完毕)。然后向反应液中加入10％Na2CO3(1.06g,10.0mmol)，搅拌20分钟，过滤，干燥。然后在乙酸乙酯中重结晶得化合物(E)-4-((4-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯氧基)-5-碘嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯D2，收率72％。ESI-MS:m/z576.3[M+1]+.C25H30IN5O3(575.14).
称取D2(0.58g,1.0mmol)溶于4.0mL二氯甲烷中，然后慢慢地向其中加入三氟乙酸(0.74mL,10mmol)，室温条件下搅拌6小时(TLC检测反应完毕)。反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液调PH为9，二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，分取有机层，无水硫酸钠干燥。然后进行快速柱层析分离得到白色固体即为化合物(E)-3-(4-((5-碘-2-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈E2，收率83％。ESI-MS:m/z 476.5[M+1]+.C20H22IN5O(475.09).
实施例5.化合物F2的合成
称取化合物E2(0.48g,1.0mmol)于10mL DMF中，室温条件下搅拌溶解后加入无水碳酸钾(0.28g,2.0mmol)与取代苄基(1.2mmol)，室温条件下搅拌6h(TLC检测反应完毕)。向反应溶液中加入40mL水，然后加入20mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。快速柱层析分离得到目标化合物，进而在乙酸乙酯-石油醚体系中重结晶得到目标化合物F2。
以不同的取代苄基和(E)-3-(4-((5-碘-2-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈E2用上述方法分别制得化合物F2-1～F2-3，结果如下：
Figure BDA0002436446670000181
操作同上，所不同的是使用4-溴甲基苯磺酰胺，产物为白色固体，收率：76％。ESI-MS:m/z 645.3[M+1]+.C27H29IN6O3S(644.11).
Figure BDA0002436446670000182
操作同上，所不同的是使用4-甲磺酰基苄溴，产物为白色固体，收率：82％。ESI-MS:m/z644.2[M+1]+.C28H30IN5O3S(643.11).
Figure BDA0002436446670000191
操作同上，所不同的是使用4-氯甲基本甲酰胺，产物为白色固体，收率：71％。ESI-MS:m/z 609.3[M+1]+.C28H29IN6O2(608.14).
实施例6.化合物H的合成
称取化合物F2(1.0mmol)、取代硼酸频哪酯Ar(1.0mmol)、四三苯基膦钯(0.12g,0.1mmol)、碳酸铯(0.33g,1.0mmol)于10mL DMF中，在氮气保护条件下120℃反应6-10h(TLC检测反应完毕)。反应液冷却至室温以后，抽滤。然后向滤液中加入40mL水，然后加入20mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。快速柱层析分离得到目标化合物，进而在乙酸乙酯-石油醚体系中重结晶得到目标化合物H。
以不同的起始原料F2和不同的取代硼酸频哪酯Ar用上述方法分别制得化合物H1-18，结果如下：
Figure BDA0002436446670000192
操作同上，所不同的是使用F2-1和4-吡啶硼酸频哪醇酯。产物为(E)-4-((4-((4-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯氧基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(H1),白色固体，收率：59％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H,C6-pyrimidine-H),8.46(d,J＝6.6Hz,2H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.65–7.47(m,3H),7.39–7.35(m,3H),7.24–7.21(m,3H),6.91(s,1H,NH),6.35(d,J＝17.3Hz,1H,＝CHCN),3.43(s,2H,N-CH2),2.88–2.47(m,2H),1.99(s,6H),1.87–1.09(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.6,165.3,161.6,160.4,150.7,150.4,143.2,131.6,129.5,128.6,128.1,126.0,123.0,122.5,119.4,96.6,90.8,62.1,52.8,50.6,31.6,29.0,16.5.ESI-MS:m/z 596.3[M+1]+.C32H33N7O3S(595.24).
Figure BDA0002436446670000201
操作同上，所不同的是使用F2-3和4-吡啶硼酸频哪醇酯。产物为(E)-4-((4-((4-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯氧基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(H2)，白色固体，收率：50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H,C6-pyrimidine-H),8.46(d,J＝6.0Hz,2H),7.85(s,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,2H),7.70–7.47(m,3H),7.39(s,2H),7.32–7.18(m,3H),6.90(s,1H,NH),6.34(d,J＝16.7Hz,1H,＝CHCN),3.41(s,2H,N-CH2),2.73(s,2H),1.99(s,6H),1.77–1.15(m,7H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.2,161.6,150.2,142.5,133.5,131.7,131.6,128.9,128.8,127.9,122.9,122.6,119.4,96.5,62.1,52.8,31.7,29.0,16.5.ESI-MS:m/z560.3[M+1]+.C33H33N7O2(559.27).
Figure BDA0002436446670000202
操作同上，所不同的是使用F2-2和4-吡啶硼酸频哪醇酯。产物为(E)-3-(3,5-二甲基-4-((2-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)氨基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯腈(H3)，白色固体，收率：63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75–8.47(m,3H),7.88(d,J＝7.8Hz,2H),7.75–7.69(m,2H),7.66–7.49(m,3H),7.46(s,2H),6.91(s,1H,NH),6.41(d,J＝16.9Hz,1H,＝CHCN),3.48–3.45(m,2H,N-CH2),3.20(s,3H,SO2CH3),2.94–2.54(m,2H),2.07(s,6H),2.00–1.17(m,7H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.8,165.2,161.5,150.6,150.2,145.5,139.8,131.6,131.3,129.7,128.6,128.2,127.4,122.6,119.4,105.6,61.9,52.8,44.0,31.7,29.0,16.6.ESI-MS:m/z 595.5[M+1]+.C33H34N6O3S(594.2).
Figure BDA0002436446670000211
操作同上，所不同的是使用F2-1和2-甲氧基吡啶-4-硼酸频哪醇酯。产物为(E)-4-((4-((4-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(H4)，白色固体，收率：65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝6.1Hz,1H),8.19(d,J＝5.4Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,2H),7.59(d,J＝15.4Hz,1H,ArCH＝),7.46–7.42(m,5H),7.37–7.30(m,3H),7.14(s,1H,NH),6.50–6.34(m,1H,＝CHCN),3.88(s,3H,OCH3),3.44(s,2H,N-CH2),2.77–2.74(m,2H),2.06(s,6H),1.99–1.17(m,7H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.7,164.5,161.5,155.2,150.7,147.3,147.3,143.4,143.1,131.6,129.4,128.6,128.2,126.0,119.4,116.9,116.5,109.1,108.7,96.4,62.0,53.5,52.6,31.2,16.5.ESI-MS:m/z 626.4[M+1]+.C33H35N7O4S(625.25).
Figure BDA0002436446670000212
操作同上，所不同的是使用F2-3和2-甲氧基吡啶-4-硼酸频哪醇酯。产物为(E)-4-((4-((4-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(H5)，白色固体，收率：72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51–8.37(m,2H),7.80(d,J＝7.8Hz,2H),7.59(d,J＝16.4Hz,1H,ArCH＝),7.45–7.42(m,3H),7.40–7.39(m,2H),7.37–7.30(m,3H),7.14(s,1H,NH),6.44(d,J＝16.7Hz,1H,＝CHCN),3.87(s,3H,OCH3),3.43(s,2H,N-CH2),2.73–2.71(m,2H),2.04(s,6H),1.99–1.21(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.7,154.5,161.7,155.2,150.7,147.5,147.3,143.4,142.8,131.6,129.4,128.6,128.0,126.5,119.4,116.8,109.1,108.7,96.4,62.2,53.5,52.6,31.5,16.7.ESI-MS:m/z 590.2[M+1]+.C34H35N7O3(589.28).
Figure BDA0002436446670000221
操作同上，所不同的是使用F2-2和2-甲氧基吡啶-4-硼酸频哪醇酯。产物为(E)-3-(4-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)氨基]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(H6)，白色固体，收率：65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝6.1Hz,1H),8.24–8.11(m,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,2H),7.68–7.49(m,4H),7.45(d,J＝5.2Hz,2H),7.36–7.29(m,1H),7.13(s,1H,NH),6.40(d,J＝16.7,1H,＝CHCN),3.87(s,3H,OCH3),3.54(s,2H,N-CH2),3.20(s,3H,SO2CH3),2.75–2.60(m,2H),2.05(s,6H),1.96–1.12(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.7,164.4,161.6,147.3,145.5,139.8,137.4,131.5,129.7,127.4,119.4,116.5,108.7,96.4,61.9,53.5,52.6,44.0,31.7,29.0,16.7.ESI-MS:m/z 625.3[M+1]+.C34H36N6O4S(624.25).
Figure BDA0002436446670000222
操作同上，所不同的是使用F2-1和2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯。产物为(E)-4-((4-((4-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(H7)，白色固体，收率：57％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(dd,J＝13.9,7.8Hz,2H),7.71(d,J＝7.7Hz,2H),7.58–7.40(m,3H),7.38(d,J＝6.5Hz,4H),7.24(d,J＝5.2Hz,2H),6.88(s,1H,NH),6.34(d,J＝17.3,1H,＝CHCN),3.43(s,2H,N-CH2),3.20(s,3H,CH3),2.68(d,J＝12.1Hz,2H),1.99(s,6H),1.84–1.17(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.9,165.2,161.5,160.3,158.5,152.1,150.6,150.4,149.5,143.4,143.1,142.0,131.7,129.4,128.6,128.2,126.0,122.1,120.0,119.4,107.1,96.4,62.0,52.5,48.6,31.7,24.7,16.5.ESI-MS:m/z 610.7[M+1]+.C33H35N7O3S(609.25).
Figure BDA0002436446670000231
操作同上，所不同的是使用F2-3和2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯。产物为(E)-4-((4-((4-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(H8)，白色固体，收率：61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(dd,J＝13.8,7.4Hz,2H),7.84(s,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,2H),7.50–7.44(m,3H),7.39(s,2H),7.32–7.14(m,3H),6.89(s,1H,NH),6.42–6.27(m,1H,＝CHCN),3.40(s,2H,N-CH2),3.20(s,3H,CH3),2.72(d,J＝26.0Hz,2H),1.96(s,6H),1.91–1.12(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.2,165.3,158.4,150.5,149.5,142.5,133.4,131.6,128.8,127.8,121.6,119.4,114.4,96.6,62.3,57.6,52.8,31.7,24.7,16.8.ESI-MS:m/z574.5[M+1]+.C34H35N7O2(573.29).
Figure BDA0002436446670000232
操作同上，所不同的是使用F2-2和2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯。产物为(E)-3-(3,5-二甲基-4-((5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯腈(H9)，白色固体，收率：58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(dd,J＝14.3,7.6Hz,2H),7.88(d,J＝7.8Hz,2H),7.57(dt,J＝25.1,13.8Hz,5H),7.46(s,2H),6.89(s,1H,NH),6.41(d,J＝16.7Hz,1H,＝CHCN),3.54–3.42(m,2H,N-CH2),3.20(s,3H,SO2CH3),2.84–3.76(m,2H),2.48(s,3H,CH3),2.06(s,6H),2.00–1.19(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.7,167.2,165.3,161.5,158.5,150.8,149.5,145.5,139.8,131.5,129.8,127.4,120.4,105.9,96.7,61.9,52.8,44.0,31.2,24.7,16.8.ESI-MS:m/z 609.7[M+1]+.C34H36N6O3S(608.26).
Figure BDA0002436446670000241
操作同上，所不同的是使用F2-1和2-氯吡啶-4-硼酸频哪醇酯。产物为(E)-4-((4-((5-(2-氯吡啶-4-基)-4-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(H10)，白色固体，收率：68％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝14.2Hz,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.75–7.70(m,4H),7.55(d,J＝16.7Hz,1H,ArCH＝),7.38(d,J＝10.7Hz,4H),7.24(d,J＝6.8Hz,2H),6.90(s,1H,NH),6.35(d,J＝16.6,1H,＝CHCN),3.43(s,2H,N-CH2),2.86–2.58(m,2H),1.99(s,6H),1.90–0.98(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.4,150.6,145.7,143.3,143.1,131.7,129.4,128.6,128.2,126.0,122.0,119.4,105.7,96.8,62.0,52.5,49.7,31.2,23.8,16.5.ESI-MS:m/z 630.7[M+1]+.C32H32ClN7O3S(629.20).
Figure BDA0002436446670000242
操作同上，所不同的是使用F2-3和2-氯吡啶-4-硼酸频哪醇酯。产物为(E)-4-((4-((5-(2-氯吡啶-4-基)-4-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(H11)，白色固体，收率：57％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝13.4Hz,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,3H),7.68(d,J＝9.8Hz,1H),7.54(t,J＝17.3Hz,1H,ArCH＝),7.39(s,2H),7.25(dd,J＝14.0,7.3Hz,3H),6.89(s,1H,NH),6.35(d,J＝16.7Hz,1H,＝CHCN),3.40(s,2H,N-CH2),2.87–2.63(m,2H),1.99(s,6H),1.93–1.12(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.2,164.3,161.7,160.7,152.4,150.3,145.5,142.5,133.4,131.7,128.9,127.9,122.4,121.8,119.3,96.8,62.3,52.5,31.2,23.7,16.5.ESI-MS:m/z 594.3[M+1]+.C33H32ClN7O2(593.23).
Figure BDA0002436446670000251
操作同上，所不同的是使用F2-2和2-氯吡啶-4-硼酸频哪醇酯。产物为(E)-3-(4-((5-(2-氯吡啶-4-基)-2-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(H12)，白色固体，收率：51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝14.0Hz,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.87–7.81(m,3H),7.76(d,J＝8.9Hz,2H),7.67–7.49(m,2H),7.45(d,J＝8.9Hz,2H),6.89(s,1H,NH),6.50–6.32(m,1H,＝CHCN),3.48(s,2H,N-CH2),3.20(s,3H),2.84–2.56(m,2H),2.06(s,6H),1.98–1.17(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.7,165.3,161.8,160.4,153.6,151.2,150.6,150.3,145.5,139.8,131.7,129.8,128.6,128.2,127.4,122.3,119.4,112.6,96.5,61.9,52.6,44.0,31.7,29.0,16.6.ESI-MS:m/z 629.6[M+1]+.C33H33ClN6O3S(628.20).
Figure BDA0002436446670000252
操作同上，所不同的是使用F2-1和2-氟吡啶-4-硼酸频哪醇酯。产物为(E)-4-((4-((4-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(H13),白色固体，收率：59％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝12.0Hz,1H),8.19(d,J＝5.3Hz,1H),7.71–7.62(m,5H),7.50–7.37(m,4H),7.25(d,J＝10.6Hz,2H),6.89(s,1H,NH),6.36(d,J＝15.6Hz,1H,＝CHCN),3.58–3.28(m,2H,N-CH2),2.69(s,2H),2.00(s,6H),1.90–1.20(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.1,160.7,156.0,153.1,151.9,150.6,150.4,148.1,143.4,131.7(d,JCF＝13Hz),129.3,128.6,128.2(d,JCF＝8Hz),126.1,121.3,119.3,104.6,96.9,52.5,45.8,29.0,16.8.ESI-MS:m/z 614.4[M+1]+.C32H32FN7O3S(613.23).
Figure BDA0002436446670000261
操作同上，所不同的是使用F2-3和2-氟吡啶-4-硼酸频哪醇酯。产物为(E)-4-((4-((4-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(H14),白色固体，收率：49％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝11.1Hz,1H),8.26(d,J＝5.3Hz,1H),8.04–7.54(m,5H),7.46(d,J＝10.6Hz,4H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),6.70(s,1H,NH),6.43(d,J＝16.9Hz,1H,＝CHCN),3.41(s,2H,N-CH2),2.74(s,2H),2.07(s,6H),1.99–1.28(m,7H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.2,165.3,158.8,157.6,152.7,150.5,148.1,142.6,133.2,131.6,127.9,119.3,115.0,110.7,107.0,96.8,52.5,48.9,29.0,18.9,16.5.ESI-MS:m/z578.5[M+1]+.C33H32FN7O2(577.26).
Figure BDA0002436446670000262
操作同上，所不同的是使用F2-2和2-氟吡啶-4-硼酸频哪醇酯。产物为(E)-3-(4-((5-(2-氟吡啶-4-基)-2-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(H15)，白色固体，收率：57％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝11.2Hz,1H),8.31–8.22(m,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,2H),7.81–7.60(m,2H),7.60–7.50(m,3H),7.46(d,J＝10.6Hz,2H),6.70(s,1H,NH),6.53–6.35(m,1H,＝CHCN),3.49–3.48(m,2H),3.21(s,3H),2.94–2.55(m,2H),2.07(s,6H),1.95–1.05(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.3,160.7,147.9,145.4,139.8,132.5,132.0(d,JCF＝10Hz),131.7,131.6,129.8(d,JCF＝9Hz),129.2(d,JCF＝11Hz),128.6,128.2,127.3,120.8,119.3,107.4,90.5,52.7,44.0,31.7,16.8.ESI-MS:m/z 613.4[M+1]+.C33H33FN6O3S(612.23).
Figure BDA0002436446670000271
操作同上，所不同的是使用F2-1和2-溴吡啶-4-硼酸频哪醇酯。产物为(E)-4-((4-((5-(2-溴吡啶-4-基)-4-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(H16),白色固体，收率：64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝11.4Hz,1H),8.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.71–7.62(m,3H),7.57–7.55(m,2H),7.50–7.37(m,4H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(s,1H,NH),6.36–6.35(m,1H,＝CHCN),3.58–3.28(m,2H,N-CH2),2.69(s,2H),2.00(s,6H),1.90–1.20(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.2,165.8,161.5,156.9,153.9,151.3,144.5,143.4,137.7,131.7,129.4,126.9,126.2,122.2,107.9,90.7,52.6,50.6,45.8,29.0,16.5.ESI-MS:m/z674.5[M+1]+.C32H32BrN7O3S(673.15).
Figure BDA0002436446670000272
操作同上，所不同的是使用F2-3和2-溴吡啶-4-硼酸频哪醇酯。产物为(E)-4-((4-((5-(2-溴吡啶基-4-基)-4-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(H17),白色固体，收率：55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41–8.40(m,1H),7.95(s,2H),7.83(d,J＝7.1Hz,2H),7.69–7.54(m,3H),7.46(s,2H),7.30–7.28(m,3H),6.71(s,1H,NH),6.43(d,J＝16.7Hz,1H,＝CHCN),3.42(s,2H,N-CH2),2.75(s,2H),2.10(s,6H),1.97–1.12(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.2,165.8,161.3,157.1,151.4,150.5,146.1,144.2,142.6,133.7,131.7,131.4,131.0,128.9,127.9,122.9,119.3,110.0,100.4,96.5,52.7,50.6,29.0,16.4.ESI-MS:m/z638.4[M+1]+.C33H32BrN7O2(637.18).
Figure BDA0002436446670000281
操作同上，所不同的是使用F2-2和2-溴吡啶-4-硼酸频哪醇酯。产物为(E)-3-(4-((5-(2-溴吡啶-4-基)-2-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(H18)，白色固体，收率：57％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.87(d,J＝7.1Hz,2H),7.65–7.49(m,4H),7.45(s,2H),7.28–7.14(m,2H),6.70(s,1H,NH),6.40(d,J＝16.7Hz,1H,＝CHCN),3.56–3.52(m,2H),3.19(s,3H),2.74(s,2H),2.05(s,6H),1.98–1.39(m,7H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.2,161.4,150.5,145.4,145.4,139.8,131.7,131.6,131.4,131.1,129.8,129.7,128.6,127.3,120.7,119.3,101.2,96.2,61.9,52.7,50.6,29.0,16.5.ESI-MS:m/z673.5[M+1]+.C33H33BrN6O3S(672.15).
实施例7：目标化合物的体外抗HIV活性测试实验
测试原理
化合物体外抗HIV活性筛选采用MTT法。MTT全称为溴化-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑氮(商品名：噻唑蓝)，可用于检测细胞的存活和生长。检测原理为：MTT可以与活的细胞内琥珀酸脱氢酶结合还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒沉积在细胞中，而死细胞并无此功能。二甲基亚砜可以溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪检测其在590nm下的吸光度(A)值可以间接的反映活细胞的数量。在一定的细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
由于HIV感染的MT-4细胞在一定时间内(5-7天)会发生病变，因此向HIV感染的MT-4细胞悬浊液中加入适当浓度的待检测化合物溶液，经过一段时间(5-7天)的培养后，用MTT分析法测定MT-4细胞活力，得到保护50％细胞免于细胞病变的药物浓度(EC50)即可得出目标化合物的抗HIV的活性。
测试材料和方法
(1)HIV-1(IIIB)、各种HIV-1耐药株：由比利时鲁汶大学医学院Rega研究所提供。
(2)MT-4细胞：由比利时鲁汶大学医学院Rega研究院提供。
(3)MTT：购自美国Sigma公司。
(4)样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，并用双蒸水作5倍稀释，各5个稀释度。
(5)阳性对照药：依曲韦林(ETR)。
(6)测试方法：样品稀释后加入到HIV感染MT-4细胞悬浊液中，经过一段时间后用MTT比色法测定细胞活力，用酶标仪中记录在590nm下的吸光度(A)值,计算出EC50。
(7)MTT比色法：加入样品溶液培养一段时间后，向每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，继续培养若干小时后，弃染色液，并向每孔加入150μL DMSO，充分混合，用酶标仪中测定590nm下的吸光度(A)值。
实验方法
在96孔细胞培养板上，加入50μL含1×104MT-4细胞培养液，再分别加入20μL感染HIV-1的MT-4细胞混悬液(每毫升含100倍CCID50)，然后加入不同浓度的待测化合物溶液或者阳性对照药物，每个浓度设计3个复孔。接着细胞在5％CO2氛围，37℃下培养5天，向每个孔中加入20μL(5mg/mL)MTT溶液，继续培养2小时，然后加入DMSO，使用酶标仪测定反应溶液在540nm处的吸收度，计算化合物不同浓度下的细胞增值率P％。同时设空白和药物对照组和阳性药物对照组，由此计算化合物保护50％的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需浓度(EC50)。
按照上述实验方法对合成的部分2,4,5-三取代嘧啶类化合物进行了细胞水平的抗HIV-1野生株IIIB，单突变株L100I、K103N、Y181C、Y188L以及E138K的活性筛选，活性结果如表1所示。
表1部分2,4,5-三取代嘧啶类化合物和阳性药物的抗HIV-1活性(MT-4细胞)和溶解度
Figure BDA0002436446670000291
Figure BDA0002436446670000301
注：a EC50:保护50％感染HIV-1的MT-4细胞免于细胞病变的化合物浓度；
b S:化合物在pH＝2.0时的溶解度。
实施例8：目标化合物的溶解度测试实验
测试材料
待测化合物、DMSO、
Figure BDA0002436446670000302
MS3数字微型振荡器、高效液相色谱(岛津，LC-20AT)测定化合物溶解度。
实验方法
(1)配制化合物的水饱和溶液。用DMSO将化合物溶解，配成浓度为10mg/mL的母液。取10μL母液加到1mL纯净水中，
Figure BDA0002436446670000303
MS3数字微型振荡器(最大转数3000rpm)振荡2h,平衡后肉眼观察有无化合物析出。如有，说明已为化合物的水饱和溶液，可进行后续操作；反之，则说明还未饱和，化合物溶解度较大，应增大母液浓度。
(2)配制标准曲线溶液。在上步估计的基础上，配制等倍数稀释的标曲溶液(5个浓度梯度)，以让溶解度包含在标曲浓度范围内为宜。
(3)水溶解度测定：先进行标曲溶液的测试，测定不同浓度下的吸收峰面积A，建立标准曲线，方程为A＝kC+b；接着测定化合物饱和溶液的吸收峰面积A饱和(至少重复两次)，代入方程，即可计算相应浓度，也就是饱和溶解度S。测试结果如表1所示。

Claims (6)

1.2,4,5-三取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，是具有如下通式I所示的结构：
Figure FDA0002436446660000011
其中，
R为：CN或者CH＝CHCN；
R1为：SO2NH2，SO2CH3，CONH2，NO2，NH2，CF3，OH，COOH，CH2OH，CO2Me；取代基为邻、间、对位单取代或多取代；
Ar为下列取代基之一：
Figure FDA0002436446660000012
2.如权利要求1所述的2,4,5-三取代嘧啶类化合物，其特征在于2,4,5-三取代嘧啶类化合物为如下之一：
Figure FDA0002436446660000021
Figure FDA0002436446660000031
3.如权利要求1所述的2,4,5-三取代嘧啶类化合物，其特征在于所述化合物的药学上可接受的盐是钠盐、盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐。
4.如权利要求1所述的2,4,5-三取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于步骤包括：
以2,4-二氯嘧啶A为起始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与3,5-二甲基-4-羟基苯腈或(E)-3,5-二甲基-4-羟基苯丙烯腈生成中间体B；然后中间体B与N-Boc-4-氨基哌啶发生亲核取代反应生成中间体C，进而在N-碘代丁二酰亚胺作用下发生碘代反应生成中间体D；中间体D在三氟乙酸中脱去BOC保护得到中间体E，E与各种取代氯苄或溴苄反应生成关键中间体F；最后F与不同的硼酸频哪酯经铃木反应得到目标产物；
合成路线如下：
Figure FDA0002436446660000041
试剂及条件：(i)3,5-二甲基-4-羟基苯腈或(E)-3,5-二甲基-4-羟基苯丙烯腈，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，40℃；(ii)N-Boc-4-氨基哌啶，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，100-120℃；(iii)N-碘代丁二酰亚胺，乙腈，冰醋酸，30℃；(iv)二氯甲烷，三氟乙酸，30℃；(v)取代氯苄或溴苄，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，20-40℃；(vi)四三苯基膦钯，碳酸铯，N,N-二甲基甲酰胺，90-130℃；
其中，R、R1、Ar同权利要求1中通式I所示。
5.一种如权利要求1所述2,4,5-三取代嘧啶类化合物在制备抗艾滋病毒药物中的应用。
6.一种药物组合物，包含权利要求1所述2,4,5-三取代嘧啶类化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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