CN102285969A - N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。
Description
技术领域
本发明提供了N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其可药用盐、制备方法和作为HIV-1非核苷类抑制剂的应用,属于抗HIV药物技术领域。
背景技术
艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiency Viruses,HIV)感染所致的世界十大致命性疾病之一,严重地威胁着人类的生命健康。尽管目前随着抗艾滋病药物的种类和数量的增加和高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的普遍实施,使AIDS发病率和死亡率大大降低,但是HIV病毒耐药问题、药物不良反应和长期服用药物的费用问题,迫使人们不断研发新的抗艾滋病药物和新的临床治疗方案。逆转录酶(RT)在病毒整个生命周期中起着关键作用,靶向于HIV-1 RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂(NNRTIs)具有高效、低毒的优点,成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变,导致耐药毒株的蔓延,使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向之一。(参见《抗艾滋病药物研究》,刘新泳主编,人民卫生出版社,北京,2006,12。)
二芳基嘧啶(DAPY)类作为新一代HIV-1NNRTIs的代表,表现出极高的抗病毒活性,尤其表现在对耐药突变毒株的抑制作用。其中Etravirine(TMC125)于2008年被美国FDA批准上市,TMC120和TMC278处于临床研究中。但是,该类化合物水溶性较差,口服生物利用度较低,因此改善其口服生物利用度的研究极其重要。(参考:(1)De Corte,B.L. From4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,1-jk](1,4)benzodiazepin-2(1H)-one(TIBO)to etravirine(TMC 125):fifteen years of research on non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase.J.Med.Chem.,2005,48,1689-96.(2)Heeres,J.,et al.The medicinal chemistry of the DATA andDAPY series of HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIS).Adv.AntiviralDrug Des.,2007,5,213-42.(3)Sax,P.E.FDA approval:etravirine.AIDS Clin.Care.,2008,20,17-8.(4)Seminari,E.,et al.Etravirine for the treatment of HIV infection.Expert Rev.Anti Infect.Ther.,2008,6,427-33.(5)Xuwang Chen,et al.Recent Advances in DAPYs and RelatedAnalogues as HIV-1 NNRTIs.Curr.Med.Chem.,2011,18,359-76.)
哌啶取代的新型化合物N-benzyl piperidine 5h与HIV-1 RT结合的晶体结构研究表明,该类化合物保持了左翼与RT疏水相互作用,以及与K101氨基酸形成氢键作用。同时该类化合物的哌啶氮原子还可以通过“水桥”介导与氨基酸K103形成氢键(K103N是临床上最常见的耐药突变型),对相应耐药株活性极佳。由于右翼苯环上的亲水取代基伸向RT结合口袋的开口处,利于增加此类化合物的水溶性。(参考:Kertesz,D.J.,et al.Discovery ofpiperidin-4-yl-aminopyrimidines as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors.N-Benzyl derivativeswith broad potency against resistant mutant viruses.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,4215-8.)
因此,以该类骨架化合物为模板,利用构效关系的有效信息,进行广泛的结构修饰,对发现广谱高效、生物利用度好具有自主知识产权的新型抗AIDS药物具有重大意义。
发明内容
本发明提供了N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物、其可药用盐及其制备方法。本发明还提供了N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其可药用盐作为HIV-1非核苷类抑制剂的应用。
本发明的技术方案如下:
1、N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物
本发明的N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其可药用盐,结构通式I如下:
式I中,Ar1和Ar2是取代的芳环或芳杂环;
X为O,NH,S,CH2,NR1或CHR1;
G为O或H;
Y,Z,M,W各自独立地为N,NH,NR2,CH或CR2;
上述的R1,R2为H,卤素,NO2,CN,NH2,OH,COOH,SCH3,COOR,CONH2,NHCOCH3,OCF3,NHCF3,C1-C6的烷基,C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷胺基;
当Z和M是CH或CR2时,Y和W不为N,即此环不为该取向的嘧啶环。
本发明中芳杂环是指环系中含有至少一个选自O,N,S的杂原子的单环或稠和环。
优选的,式I中,
Ar1是碳原子数为4-12的芳环或芳杂环,取代基为H,CN,卤素,NH2,OH,NO2,-CH=CH-CN,任选含有双键或三键的C1-C6的脂肪烃基,任选含有双键或三键的C1-C6的脂肪酰基;取代基为邻、间、对位单取代或多取代。
Ar2是碳原子数为4-12的芳环或芳杂环,取代基为H,卤素,NH2,OH,NO2,CN,COOH,COOR,CONH2,SO2CH3,SO2NH2,SO2NHR,C1-C6的烷基,C1-C6的烷氧基,C1-C6的烷胺基;取代基为邻、间、对位单取代或多取代。
根据本发明,进一步优选的,特别是在上述优选基础上进一步优选的:
i.式I中Y,Z,W均为N;M为CH,C-NH2,C-NHCH3或C-OCH3。即符合合成路线中通式II-6。
ii式I中Y为N;Z,M为CH;W为C-NO2或C-NH2。即符合合成路线中通式III-6和III-6’。
iii.式I中Y为N;Z为CH或C-CH3;M为N-CH3;W为C-OH。即符合合成路线中通式VI-6。
本发明更为优选的,通式I化合物为下列之一:
2、N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物的制备方法
本发明的N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物的制备方法,合成路线如下:
试剂和条件:a1:碳酸钾,四氢呋喃;b1:5%的碳酸氢钠水溶液,四氢呋喃/丙酮;c1:氨水,四氢呋喃;或钠,无水甲醇;或甲胺水溶液,四氢呋喃;d1:三氟乙酸,二氯甲烷;e1:碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺;或N,N’-羰基二咪唑(CDI),N,N-二甲基甲酰胺。
根据本发明的一个优选实施方式,合成路线如下:
试剂和条件:a2:碳酸钠,四氢呋喃;b2:碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺;c2:氢气,钯碳;d2:三氟乙酸,二氯甲烷;e2:碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺;或N,N’-羰基二咪唑(CDI),N,N-二甲基甲酰胺。
根据本发明的一个优选实施方式,合成路线如下:
试剂和条件:a3:氯化四乙基铵,氯苯;b3:碳酸钾,四氢呋喃;c3:碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺;d3:三氟乙酸,二氯甲烷;e3:碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺;或N,N’-羰基二咪唑(CDI),N,N-二甲基甲酰胺。
3、关键中间体II-5的制备方法
称取0.37g三聚氯氰溶于15mL无水四氢呋喃中,冰浴搅拌下加入0.55g无水碳酸钾,然后加入0.28g均三甲基苯胺,继续冰浴搅拌3小时,TLC检测反应完全,减压蒸除溶剂,加入20mL水,二氯甲烷萃取2次,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体II-2粗品,快速柱层析纯化得II-2;收率:91%,mp:197-199℃,MS(ESI):m/z 283.3(M+1),285.3(M+3),287.3(M+5)。
加入30mL体积比为4∶1四氢呋喃、丙酮的混合液于上述白色固体中,搅拌下加入8mL质量百分比为5%的碳酸氢钠水溶液,然后再加入0.4g 4-氨基-1-Boc哌啶,油浴30℃反应8小时,TLC检测反应完全,减压蒸除溶剂,乙酸乙酯萃取2次,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体,快速柱层析纯化得II-3。收率:92%,mp:203-205℃,MS(ESI):m/z 447.5(M+1)。
将0.22g II-3溶于四氢呋喃中,加入0.2mL甲胺水溶液,50℃油浴5小时,TLC检测反应完全,蒸除溶剂,加入20mL水,乙酸乙酯萃取2次,有机相无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体II-4a,即为甲胺化产物。收率:96%,mp:131-133℃,MS(ESI):m/z 442.5(M+1)。
将4.5g II-3溶于50mL无水甲醇中,加入0.35g钠,加热回流4小时,TLC检测反应完全,蒸除溶剂,加入20mL水,乙酸乙酯萃取2次,有机相无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体II-4b,即为甲氧化产物。收率:94%,mp:190-192℃,MS(ESI):m/z 443.6(M+1)。
将7.1g II-3溶于20mL四氢呋喃中,加入浓氨水100mL,转移至容积约150mL的高压反应釜中,100℃反应10小时,TLC检测反应完全,加入乙酸乙酯萃取,再用2N的盐酸洗掉氨,有机相干燥,浓缩并纯化得白色固体II-4c,即为氨化产物。收率:73%,mp:144-146℃,MS(ESI):m/z 428.3(M+1)。
将4.0g II-4a溶于15mL二氯甲烷中,加入10mL三氟乙酸,室温反应过夜,TLC检测反应完全,蒸除溶剂,加入20mL乙酸乙酯,用2N的盐酸萃取,水相再用2N的氢氧化钠水溶液调pH8,有大量白色固体析出,过滤,干燥,得II-5a,收率:95%,mp:139-141℃,MS(ESI):m/z 342.4(M+1),171.8((M+2)/2)。
II-5b:操作方法同II-5a的制备,所不同的是:4.0g II-4b,收率:95%,mp:225-227℃,MS(ESI):m/z 343.5(M+1),172.4((M+2)/2)。
II-5c:操作方法同II-5a的制备,所不同的是:4.0g II-4c,收率:93%,mp:236-238℃,MS(ESI):m/z 328.2(M+1),164.7((M+2)/2))。
4、本发明通式I的化合物的抗HIV细胞活性筛选试验:
术语说明:
NVP:中文名为奈韦拉平,属于非核苷类抗HIV-1药物,本专利中用作阳性对照药。
AZT:中文名为齐多夫定,属于核苷类抗HIV-1药物,本专利中用作阳性对照药。
DDC:中文名为扎西他宾,属于核苷类抗HIV-1药物,本专利中用作阳性对照药。
EFV:中文名为依法韦仑,属于非核苷类抗HIV-1药物,本专利中用作阳性对照药。
DLV:中文名为地拉韦定甲磺酸盐,属于非核苷类抗HIV-1药物,本专利中用作阳性对照药。
化合物抗HIV活性试验(MTT法):在96孔细胞培养板上,加入50uL含1×104MT-4细胞培养液,再分别加入20uL感染HIV-1(IIIB或RES056)或HIV-2(ROD)的MT-4细胞混悬液(每毫升含100倍CCID50),然后加入不同浓度的待测化合物溶液,每个浓度3个孔,经过在37℃一定时间(5天)的培养后,向每个孔中加入20uL(5mg/ml)MTT溶液,继续培养2小时,然后加入溶解液(DMSO),与酶标仪上,在540nm测定吸收度,计算化合物不同浓度下的细胞增值率P%。同时设空白组,由此计算化合物保护50%的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需浓度(EC50)。
化合物毒性测定:在未感染的MT-4细胞中,与化合物抗HIV活性试验平行操作,用MTT法测定化合物使50%未感染细胞发生细胞病变的浓度,即毒性浓度(CC50)。
选择指数的计算:SI=CC50/EC50
表1化合物的抗HIV-1(IIIB,RES056)及HIV-2(ROD)的活性和毒性(MT-4细胞)
EC50:保护50%感染HIV-1的MT-4细胞免于细胞病变的化合物浓度;CC50:使50%未感染HIV-1的细胞发生病变的化合物浓度;SI选择性系数:CC50/EC50的比值。
抗HIV-1细胞活性实验结果表明,N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物对野生型和耐药株的HIV-1病毒均表现出较高的抑制作用,其中多个化合物的抑制活性高于阳性对照药物奈韦拉平、地拉韦定甲磺酸盐、齐多夫定和扎西他宾。对本发明化合物进行深入研究将有望开发出新的抗HIV-1药物。
5、本发明N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物的应用
本发明设计合成了一系列的N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物,经抗HIV-1的活性评价,结果显示,该系列化合物能极好的抑制HIV-1病毒,是一类极具开发前景的非核苷类逆转录酶抑制剂。
本发明化合物即可以其本身也可以其可药用盐或溶剂化物的形式使用。
根据本发明,本发明式I化合物可与常规药物载体或赋形剂组成药物组合物。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型,包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等,经口服或非肠道途径给药。
具体实施方式:
下面的实施例用于进一步说明本发明,但其不意味着本发明仅限于此(所有化合物的编号与合成路线反应式及表1相同)。
实施例1:关键中间体II-5的制备
称取0.37g三聚氯氰溶于15mL无水四氢呋喃中,冰浴搅拌下加入0.55g无水碳酸钾,然后加入0.28g均三甲基苯胺,继续冰浴搅拌3小时,TLC检测反应完全,减压蒸除溶剂,加入20mL水,二氯甲烷萃取2次,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体II-2粗品,快速柱层析纯化得II-2。收率:91%,mp:197-199℃,MS(ESI):m/z 283.3(M+1),285.3(M+3),287.3(M+5)。
加入30mL体积比为4∶1四氢呋喃、丙酮的混合液于上述白色固体中,搅拌下加入8mL质量百分比为5%的碳酸氢钠水溶液,然后再加入0.4g 4-氨基-1-Boc哌啶,油浴30℃反应8小时,TLC检测反应完全,减压蒸除溶剂,乙酸乙酯萃取2次,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体,快速柱层析纯化得II-3。收率:92%,mp:203-205℃,MS(ESI):m/z 447.5(M+1)。
将0.22g II-3溶于四氢呋喃中,加入0.2mL甲胺水溶液,50℃油浴5小时,TLC检测反应完全,蒸除溶剂,加入20mL水,乙酸乙酯萃取2次,有机相无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体II-4a,即为甲胺化产物。收率:96%,mp:131-133℃,MS(ESI):m/z 442.5(M+1)。
将4.5g II-3溶于50mL无水甲醇中,加入0.35g钠,加热回流4小时,TLC检测反应完全,蒸除溶剂,加入20mL水,乙酸乙酯萃取2次,有机相无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体II-4b,即为甲氧化产物。收率:94%,mp:190-192℃,MS(ESI):m/z 443.6(M+1)。
将7.1g II-3溶于20mL四氢呋喃中,加入浓氨水100mL,转移至容积约150mL的高压反应釜中,100℃反应10小时,TLC检测反应完全,加入乙酸乙酯萃取,再用2N的盐酸洗掉氨,有机相干燥,浓缩并纯化得白色固体II-4c,即为氨化产物。收率:73%,mp:144-146℃,MS(ESI):m/z 428.3(M+1)。
将4.0g II-4a溶于15mL二氯甲烷中,加入10mL三氟乙酸,室温反应过夜,TLC检测反应完全,蒸除溶剂,加入20mL乙酸乙酯,用2N的盐酸萃取,水相再用2N的氢氧化钠水溶液调pH8,有大量白色固体析出,过滤,干燥,得II-5a,收率:95%,mp:139-141℃,MS(ESI):m/z 342.4(M+1),171.8((M+2)/2)。
II-5b:操作方法同II-5a的制备,所不同的是:4.0g II-4b,收率:95%,mp:225-227℃,MS(ESI):m/z 343.5(M+1),172.4((M+2)/2)。
II-5c:操作方法同II-5a的制备,所不同的是:4.0g II-4c,收率:93%,mp:236-238℃,MS(ESI):m/z 328.2(M+1),164.7((M+2)/2))。
实施例2:化合物N-a1的制备
称取0.17g II-5a溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中,冰浴搅拌下加入0.2g无水碳酸钾,然后加入0.09g对氰基氯苄,室温搅拌过夜,TLC检测反应完全,减压蒸除溶剂,加入20mL水,二氯甲烷萃取2次,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并经快速柱层析纯化得N-a1。白色固体,产率:68.4%,mp:121-123℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 457.5(M+1),229.4((M+2)/2).C26H32N8(456.27).
实施例3:化合物N-a2的制备
称取0.17g II-5a溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中,冰浴搅拌下加入0.2g无水碳酸钾,然后加入0.1g溴苄,室温搅拌过夜,TLC检测反应完全,减压蒸除溶剂,加入20mL水,二氯甲烷萃取2次,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并经快速柱层析纯化得N-a2。白色固体,产率:53.6%,mp:111-113℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 432.5(M+1),216.9((M+2)/2).C25H33N7(431.28).
实施例4:化合物N-a3的制备
制备方法同实施例3,所不同的是:0.1g对硝基氯苄。化合物N-a3,白色固体,产率:65.2%,mp:127-129℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 477.3(M+1),478.3(M+2).C25H32N8O2(476.26)
实施例5:化合物N-a4的制备
制备方法同实施例3,所不同的是:0.09g对氟氯苄。化合物N-a4,白色固体,产率:55.7%,mp:118-120℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 450.3(M+1),451.3(M+2).C25H32FN7(449.27)
实施例6:化合物N-a5的制备
制备方法同实施例3,所不同的是:0.1g对甲氧基氯苄。化合物N-a5,白色固体,产率:52.4%,mp:155-157℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 462.3(M+1),463.3(M+2)C26H35N7O(461.29)
实施例7:化合物N-a6的制备
制备方法同实施例3,所不同的是:0.09g间氰基氯苄。化合物N-a6,白色固体,产率:64.8%,mp:112-114℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 457.3(M+1),458.3(M+2).C26H32N8(456.27)
实施例8:化合物N-a7的制备
制备方法同实施例3,所不同的是:0.09g邻氰基氯苄。化合物N-a7,白色固体,产率:67.1%,mp:129-131℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 457.3(M+1),458.3(M+2).C26H32N8(456.27).
实施例9:化合物O-a1的制备
称取0.17g II-5b溶于15mLN,N-二甲基甲酰胺中,冰浴搅拌下加入0.2g无水碳酸钾,然后加入0.09g对氰基氯苄,室温搅拌过夜,TLC检测反应完全,减压蒸除溶剂,加入20mL水,二氯甲烷萃取2次,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并经快速柱层析纯化得O-a1。白色固体,产率:61.2%,mp:106-108℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 458.5(M+1),459.5(M+2),480.4(M+Na).C26H31N7O(457.26).
实施例10:化合物O-a2的制备
称取0.17g II-5b溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中,冰浴搅拌下加0.2g入无水碳酸钾,然后加入0.1g溴苄,室温搅拌过夜,TLC检测反应完全,减压蒸除溶剂,加入20mL水,二氯甲烷萃取2次,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并经快速柱层析纯化得O-a2。白色固体,产率:55.7%,mp:104-106℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 433.6(M+1),434.5(M+2).C25H32N6O(432.26).
实施例11:化合物O-a3的制备
制备方法同实施例10,所不同的是:0.1g对硝基氯苄。化合物O-a3,白色固体,产率:63.9%,mp:119-121℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 478.3(M+1),479.3(M+2).C25H31N7O3(477.25)
实施例12:化合物O-a4的制备
制备方法同实施例10,所不同的是:0.09g对氟氯苄。化合物O-a4,白色固体,产率:54.4%,mp:123-125℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 451.3(M+1),452.3(M+2).C25H31FN6O(450.25)
实施例13:化合物O-a5的制备
制备方法同实施例10,所不同的是:0.1g对甲氧基氯苄。化合物O-a5,白色固体,产率:50.2%,mp:141-143℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 463.3(M+1),464.3(M+2).C26H34N6O2(462.27)
实施例14:化合物O-a6的制备
制备方法同实施例10,所不同的是:0.09g间氰基氯苄。化合物O-a6,白色固体,产率:59.7%,mp:192-194℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 458.3(M+1),459.3(M+2).C26H31N7O(457.26)
实施例15:化合物O-a7的制备
制备方法同实施例10,所不同的是:0.09g邻氰基氯苄。化合物O-a7,白色固体,产率:61.2%,mp:211-213℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 458.3(M+1),459.3(M+2).C26H31N7O(457.26)
实施例16:化合物N-b1的制备
称取0.11g对苯二甲酸溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中,冰浴搅拌下加入0.1g N,N′-羰基二咪唑,继续搅拌1小时,然后加入0.17g II-5a,室温搅拌过夜,TLC检测反应完全,减压蒸除溶剂,加入20mL水,二氯甲烷萃取2次,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并经快速柱层析纯化得N-b1。白色固体,产率:42.3%,mp:187-189℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 490.4(M+1),491.4(M+2).C26H31N7O3(489.25)
实施例17:化合物N-b2的制备
称取0.09g对羟基苯甲酸溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中,冰浴搅拌下加入0.1g N,N′-羰基二咪唑,继续搅拌1小时,然后加入0.17g II-5a,室温搅拌过夜,TLC检测反应完全,减压蒸除溶剂,加入20mL水,二氯甲烷萃取2次,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并经快速柱层析纯化得N-b2。白色固体,产率:44.5%,mp:157-159℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 462.3(M+1),463.3(M+2).C25H31N7O2(461.25)
实施例18:化合物N-b3的制备
制备方法同实施例17,所不同的是:0.08g苯甲酸。化合物N-b3,白色固体,产率:49.4%,mp:142-144℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 446.5(M+1),447.4(M+2).C25H31N7O(445.26)
实施例19:化合物N-b4的制备
制备方法同实施例17,所不同的是:0.11g对硝基苯甲酸。化合物N-b4,白色固体,产率:50.8%,mp:152-154℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 491.5(M+1),492.4(M+2).C25H30N8O3(490.24)
实施例20:化合物O-b1的制备
称取0.11g对苯二甲酸溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中,冰浴搅拌下加入0.1g N,N′-羰基二咪唑,继续搅拌1小时,然后加入0.17g II-5b,室温搅拌过夜,TLC检测反应完全,减压蒸除溶剂,加入20mL水,二氯甲烷萃取2次,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并经快速柱层析纯化得O-b1。白色固体,产率:40.9%,mp:147-149℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 491.4(M+1),492.4(M+2).C26H30N6O4(490.23)
实施例21:化合物O-b2的制备
称取0.09g对羟基苯甲酸溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中,冰浴搅拌下加入0.1g N,N′-羰基二咪唑,继续搅拌1小时,然后加入0.17g II-5b,室温搅拌过夜,TLC检测反应完全,减压蒸除溶剂,加入20mL水,二氯甲烷萃取2次,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并经快速柱层析纯化得O-b2。白色固体,产率:42.8%,mp:154-156℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 463.3(M+1),464.3(M+2).C25H30N6O3(462.24)
实施例22:化合物O-b3的制备
制备方法同实施例21,所不同的是:0.08g苯甲酸。化合物O-b3,白色固体,产率:45.5%,mp:106-108℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 447.6(M+1),448.5(M+2).C25H30N6O2(446.24)
实施例23:化合物O-b4的制备
制备方法同实施例21,所不同的是:0.11g对硝基苯甲酸。化合物O-b4,白色固体,产率:47.2%,mp:123-125℃
产物光谱分析数据:MS(ESI):m/z 492.4(M+1),493.4(M+2).C25H29N7O4(491.23)
Claims (10)
2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,
Ar1是碳原子数为4-12的芳环或芳杂环,取代基为H,CN,卤素,NH2,OH,NO2,-CH=CH-CN,任选含有双键或三键的C1-C6的脂肪烃基,任选含有双键或三键的C1-C6的脂肪酰基;取代基为邻、间、对位单取代或多取代;
Ar2是碳原子数为4-12的芳环或芳杂环,取代基为H,卤素,NH2,OH,NO2,CN,COOH,COOR,CONH2,SO2CH3,SO2NH2,SO2NHR,C1-C6的烷基,C1-C6的烷氧基,C1-C6的烷胺基;取代基为邻、间、对位单取代或多取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物,其特征在于,优选下列之一:
i.式I中Y,Z,W均为N;M为CH,C-NH2,C-NHCH3或C-OCH3;
ii.式I中Y为N;Z,M为CH;W为C-NO2或C-NH2;
iii.式I中Y为N;Z为CH,C-CH3;M为N-CH3;W为C-OH。
8.权利要求5所述的制备方法,中间体的制备方法如下:
称取0.37g三聚氯氰溶于15mL无水四氢呋喃中,冰浴搅拌下加入0.55g无水碳酸钾,然后加入0.28g均三甲基苯胺,继续冰浴搅拌3小时,TLC检测反应完全,减压蒸除溶剂,加入20mL水,二氯甲烷萃取2次,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体II-2粗品,快速柱层析纯化得II-2;
加入30mL体积比为4∶1四氢呋喃、丙酮的混合液于上述白色固体中,搅拌下加入8mL质量百分比为5%的碳酸氢钠水溶液,然后再加入0.4g 4-氨基-1-Boc哌啶,油浴30℃反应8小时,TLC检测反应完全,减压蒸除溶剂,乙酸乙酯萃取2次,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体,快速柱层析纯化得II-3;
将0.22g II-3溶于四氢呋喃中,加入0.2mL甲胺水溶液,50℃油浴5小时,TLC检测反应完全,蒸除溶剂,加入20mL水,乙酸乙酯萃取2次,有机相无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体II-4a,即为甲胺化产物;
将4.5g II-3溶于50mL无水甲醇中,加入0.35g钠,加热回流4小时,TLC检测反应完全,蒸除溶剂,加入20mL水,乙酸乙酯萃取2次,有机相无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体II-4b,即为甲氧化产物;
将7.1g II-3溶于20mL四氢呋喃中,加入浓氨水100mL,转移至容积约150mL的高压反应釜中,100℃反应10小时,TLC检测反应完全,加入乙酸乙酯萃取,再用2N的盐酸洗掉氨,有机相干燥,浓缩并纯化得白色固体II-4c,即为氨化产物;
将4.0g II-4a溶于15mL二氯甲烷中,加入10mL三氟乙酸,室温反应过夜,TLC检测反应完全,蒸除溶剂,加入20mL乙酸乙酯,用2N的盐酸萃取,水相再用2N的氢氧化钠水溶液调pH8,有大量白色固体析出,过滤,干燥,得II-5a;
II-5b:制备方法同II-5a的制备,所不同的是:4.0g II-4b;
II-5c:制备方法同II-5a的制备,所不同的是:4.0g II-4c。
9.药物组合物,其包含权利要求1-4任一项所述的化合物或其可药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂。
10.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102887887A (zh) * | 2012-11-08 | 2013-01-23 | 山东大学 | 2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物及其制备方法与应用 |
CN103497146A (zh) * | 2013-09-27 | 2014-01-08 | 山东大学 | 2-(n-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯环衍生物及其制备方法与应用 |
CN104016977A (zh) * | 2014-06-13 | 2014-09-03 | 山东大学 | 一种取代噻二嗪二酮类衍生物及其制备方法与应用 |
CN105968096A (zh) * | 2016-05-10 | 2016-09-28 | 山东大学 | 一种n-取代哌啶胺-4-嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 |
CN106831605A (zh) * | 2017-02-28 | 2017-06-13 | 山东大学 | 一种取代二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 |
CN111285859A (zh) * | 2020-04-02 | 2020-06-16 | 山东大学 | 一类以hiv-1逆转录酶为靶点的2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法与应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001025220A1 (en) * | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Amgen Inc. | Triazine kinase inhibitors |
CN101553483A (zh) * | 2006-12-13 | 2009-10-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为非核苷逆转录酶抑制剂的2-(哌啶-4-基)-4-苯氧基-或苯基氨基-嘧啶衍生物 |
WO2010022055A2 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Amgen Inc. | Inhibitors of voltage-gated sodium channels |
WO2010058846A1 (ja) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | アステラス製薬株式会社 | 4,6-ジアミノニコチンアミド化合物 |
WO2010128659A1 (ja) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | アステラス製薬株式会社 | ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物 |
-
2011
- 2011-06-28 CN CN 201110177402 patent/CN102285969B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001025220A1 (en) * | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Amgen Inc. | Triazine kinase inhibitors |
CN101553483A (zh) * | 2006-12-13 | 2009-10-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为非核苷逆转录酶抑制剂的2-(哌啶-4-基)-4-苯氧基-或苯基氨基-嘧啶衍生物 |
WO2010022055A2 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Amgen Inc. | Inhibitors of voltage-gated sodium channels |
WO2010058846A1 (ja) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | アステラス製薬株式会社 | 4,6-ジアミノニコチンアミド化合物 |
WO2010128659A1 (ja) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | アステラス製薬株式会社 | ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CA ON CD: "RN:514835-58-6", 《2007 AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 * |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102887887A (zh) * | 2012-11-08 | 2013-01-23 | 山东大学 | 2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物及其制备方法与应用 |
CN103497146A (zh) * | 2013-09-27 | 2014-01-08 | 山东大学 | 2-(n-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯环衍生物及其制备方法与应用 |
CN103497146B (zh) * | 2013-09-27 | 2016-04-13 | 山东大学 | 2-(n-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯环衍生物及其制备方法与应用 |
CN104016977A (zh) * | 2014-06-13 | 2014-09-03 | 山东大学 | 一种取代噻二嗪二酮类衍生物及其制备方法与应用 |
CN104016977B (zh) * | 2014-06-13 | 2016-06-22 | 山东大学 | 一种取代噻二嗪二酮类衍生物及其制备方法与应用 |
CN105968096A (zh) * | 2016-05-10 | 2016-09-28 | 山东大学 | 一种n-取代哌啶胺-4-嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 |
CN105968096B (zh) * | 2016-05-10 | 2018-12-28 | 山东大学 | 一种n-取代哌啶胺-4-嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 |
CN106831605A (zh) * | 2017-02-28 | 2017-06-13 | 山东大学 | 一种取代二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 |
CN106831605B (zh) * | 2017-02-28 | 2019-07-05 | 山东大学 | 一种取代二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 |
CN111285859A (zh) * | 2020-04-02 | 2020-06-16 | 山东大学 | 一类以hiv-1逆转录酶为靶点的2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法与应用 |
CN111285859B (zh) * | 2020-04-02 | 2021-07-02 | 山东大学 | 一类以hiv-1逆转录酶为靶点的2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法与应用 |
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