CN102887887A - 2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物及其制备方法与应用。其中，R1为CH3，CN，(E)-氰基乙烯基；X为O，NH，S，CH2；R2为NO2，NH2，CN，卤素，H，OH，COOH，CONH2，SO2NH2，SO2CH3；n为0或1；Ar为苯基，4-吡啶基或邻、间、对位单取代或多取代的苯基。本发明还涉及该类化合物在预防和治疗HIV感染中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物及其可药用盐、制备方法和作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的应用，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
背景技术
艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Viruses，HIV）感染所致的世界十大致命性疾病之一，严重地威胁着人类的生命健康。尤其HIV病毒耐药问题、药物不良反应和长期服用药物的费用问题，迫使人们不断研发新的抗HIV药物。逆转录酶（transcriptase inhibitors，RT）在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-1RT的非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs）具有高效、低毒的优点，成为高效抗逆转录疗法（highly active antiretroviral therapy，HAART）的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此新型、高效、抗耐药的NNRTIs的研发是目前抗HIV药物研究的重要方向之一。
二芳基嘧啶（diarylpyrimidine，DAPY）类是较为典型的一类HIV-1NNRTIs，表现出极高的抗HIV活性，尤其对耐药突变毒株的抑制作用。其中依曲韦林（Etravirine）和利匹韦林（Rilpivirine）被美国FDA批准上市，TMC120处于临床研究中。但是，该类化合物水溶性较差，口服生物利用度较低，因此改善其口服生物利用度的研究极其重要。
发明内容
本发明提供了2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物及其制备方法。本发明还提供了上述化合物作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的应用。
本发明的技术方案如下：
1、2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物
本发明的2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的结构：
其中，
R1为CH3，CN，(E)-氰基乙烯基；
R2为NO2，NH2，CN，卤素，H，OH，COOH，CONH2，SO2NH2，SO2CH3；
X为O，NH，S，CH2；
n为0或1；
Ar为苯基或4-吡啶基；或卤素，NO2，CN，NH2，NHCH3，OH，COOH，CH2OH，CONH2，OCH3，NHCOCH3，SO2NH2，SO2CH3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。
优选的，上述通式Ⅰ的化合物是下列之一：
2、2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物的制备方法
本发明的2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物的制备方法为如下之一：
合成路线一：
试剂和条件:a：碳酸钠，乙醇；b：碳酸铯，二氧六环；c：三氟乙酸，二氯甲烷；d：碳酸钾，丙酮。
具体制备方法如下：
（1）中间体S-2的制备
称取0.19g2,6-二氯-3-硝基吡啶于20mL无水乙醇中，然后在冰浴条件下加入0.21g碳酸钠和0.2g4-氨基-1-Boc哌啶，5分钟后转入室温搅拌20小时；减压蒸干乙醇，在所得剩余产物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物S-2；
（2）中间体S-3和S-3’的制备
称取0.82g均三甲基苯酚和2.9g碳酸铯于10mL二氧六环中，室温下搅拌15分钟，然后加入0.71g中间体S-2，反应混合物加热回流7小时，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，有机相用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物S-3，为黄色固体；
用0.22g4-羟基-3,5-二甲基苯腈，0.8g碳酸铯和0.17g中间体S-2，同法制备S-3’为黄色 固体；
（3）中间体S-4和S-4’的制备
称取2.0g中间体S-3溶于10mL二氯甲烷中，加入2.6mL三氟乙酸，室温搅拌10小时，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，并用稀盐酸调pH值为3，分取水相，用稀氢氧化钠调pH值为8，析出大量黄色固体S-4，过滤，干燥即得；
用0.2g中间体S-3’，0.5mL三氟乙酸，同法制备S-4’为黄色固体；
（4）目标化合物BD-a1~a4和BD-c1~c4的制备
称取0.5mmol中间体S-4于10mL丙酮中，搅拌下加入1mmol的碳酸钾，然后再加入0.6mmol的取代氯苄或4-氯甲基吡啶盐酸盐，室温搅拌10小时；TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物BD-a1~a4；
用中间体S-4’与上述同法制得BD-c1~c4。
合成路线二：
试剂和条件:e：钯碳，氢气，甲醇；f：三氟乙酸，二氯甲烷；g：碳酸钾，丙酮。
具体制备方法如下：
（1’）中间体S-5和S-5’的制备
称取0.15g中间体S-3和7.5mg钯碳于圆底烧瓶中，加入10mL甲醇，氢气环境中室温搅拌10小时，TLC检测反应完全，用硅藻土过滤除去钯碳，然后减压蒸除溶剂，干燥得灰白色固体产物S-5；
用0.2g中间体S-3’，10mg钯碳，同法制备S-5’为灰白色固体；
（2’）中间体S-6和S-6’的制备
称取0.2g中间体S-5溶于5mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，室温搅拌10小时，TLC检测反应完全，减压蒸出溶剂，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，并用稀盐酸调pH值为3，分取水相，用稀氢氧化钠调pH值为8，析出大量灰白色固体S-6，过滤，干燥；
用0.6g中间体S-5’，1mL三氟乙酸，同法制备S-6’为灰白色固体；
（3’）目标化合物BD-b1~b4和BD-d1~d4的制备
称取0.5mmol中间体S-6于10mL丙酮中，搅拌下加入1mmol的碳酸钾，然后再加入0.6mmol的取代氯苄或4-氯甲基吡啶盐酸盐，室温搅拌10小时；TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物BD-b1~b4；
用中间体S-6’与上述同法制得BD-d1~d4。
合成路线三：
试剂和条件:h：130℃；i：三氟乙酸，二氯甲烷；j：碳酸钾，丙酮。
具体制备方法如下：
（1＂）中间体S-7的制备
称取0.27g均三甲基苯胺于圆底烧瓶中，加入0.36g中间体S-2，然后130℃反应10小时，冷却，TLC检测反应，加入20mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次10mL；合并有机相，用20mL饱和氯化钠水溶液洗1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，快速柱层析分得黄色固体S-7；
（2＂）中间体S-8的制备
称取2.0g中间体S-7溶于10mL二氯甲烷中，加入2.6mL三氟乙酸，室温搅拌10小时，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，并用稀盐酸调pH值为3，分取水相，用稀氢氧化钠调pH值为8，析出大量黄色固体，过滤，干燥，得黄色固体S-8；
（3＂）目标化合物BD-e1~e4的制备
称取0.5mmol中间体S-8于10mL丙酮中，搅拌下加入1mmol的碳酸钾，然后再加入0.6mmol的取代氯苄或4-氯甲基吡啶盐酸盐，室温搅拌10小时。TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物BD-e1~e4。
目标化合物BD-a1~a4，BD-b1~b4，BD-c1~c4，BD-d1~d4和BD-e1~e4结构如表1所示：
表1目标化合物的结构式
3、含有本发明化合物的药物组合物
一种药物组合物，包含本发明所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经口服或非肠道途径给药。
4、本发明2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物的应用
我们将DAPY类化合物中嘧啶环2位的对氰基苯胺用哌啶-4-氨基取代，并且将原有的嘧啶环用吡啶环来代替，利用构效关系的有效信息进行广泛的结构修饰，产生一类新的2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物。新合成的化合物对HIV病毒表现出很好的抑制作用，对发现广谱高效抗HIV药物具有重要意义。
本发明的2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物，经抗HIV的活性评价，结果显示，该系列化合物能极好的抑制HIV病毒，是一类极具开发前景的非核苷类逆转录酶 抑制剂。进一步的研究可以用于制备预防和治疗HIV感染药物。
本发明所述的化合物在制备预防和治疗HIV感染药物中的应用。
实验例：本发明通式I的化合物的抗HIV细胞活性筛选试验
化合物抗HIV活性试验(MTT法)：在96孔细胞培养板上，加入50uL含1×104MT-4细胞培养液，再分别加入20uL感染HIV-1（IIIB）或HIV-2(ROD)的MT-4细胞混悬液（每毫升含100倍CCID50），然后加入不同浓度的待测化合物溶液，每个浓度3个孔，经过在37℃一定时间（5天）的培养后，向每个孔中加入20uL（5mg/ml）MTT溶液，继续培养2小时，然后加入溶解液（DMSO），与酶标仪上，在540nm测定吸收度，计算化合物不同浓度下的细胞增值率P%。同时设空白组，由此计算化合物保护50%的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需浓度（EC50)。
化合物毒性测定：在未感染的MT-4细胞中，与化合物抗HIV活性试验平行操作，用MTT法测定化合物使50%未感染细胞发生细胞病变的浓度，即毒性浓度（CC50）。
选择指数的计算：SI=CC50/EC50
术语说明：NVP，AZT，DDC，EFV，DLV中文名分别为奈韦拉平、齐多夫定、扎西他宾、依法韦仑、地拉韦定。本实验中均用作阳性对照药。
表2化合物的抗HIV-1及HIV-2的活性和毒性
抗HIV细胞活性实验结果表明：本发明的2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物对HIV-1病毒均表现出较高的抑制作用，其中多个化合物的抑制活性高于阳性对照药物奈韦拉平、地拉韦定和扎西他宾。对本发明化合物进行深入研究将有望开发出新的抗HIV药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但其不意味着本发明仅限于此，所有目标化合物的编号与合成路线及表1相同。
实施例1：中间体S-4和S-4’的制备
（1）中间体S-2的制备
称取0.19g2,6-二氯-3-硝基吡啶于20mL无水乙醇中，然后在冰浴条件下加入0.21g碳酸钠和0.2g4-氨基-1-Boc哌啶，5分钟后转入室温搅拌20小时；减压蒸干乙醇，在所得剩余产物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物S-2；收率：85%,mp:128-130℃；1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.36(d,1H,J=8.6Hz,PyH),8.28(d,1H,J=7.28Hz),6.63(d,1H,J=8.64Hz,PyH),4.30-4.37(m,1H),4.07(d,2H,J=11.64Hz),3.02(t,2H,J=11.8Hz),2.06(d,2H,J=11.64Hz),1.50-1.54(m,2H),1.48(s,9H,3xCH3).ESI-MS:m/z357.4(M+H+);
（2）中间体S-3和S-3’的制备
称取0.82g均三甲基苯酚和2.9g碳酸铯于10mL二氧六环中，室温下搅拌15分钟，然后加入0.71g中间体S-2，反应混合物加热回流7小时，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，有机相用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物S-3，为黄色固体；收率：66%,mp:74-76℃;1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.39(d,1H,PyH,J=9.04Hz),8.23(d,1H,J=6.32Hz),6.78(s,2H,PhH),6.24(d,1H,PyH,J=9.04Hz),3.91(brs,2H),3.49-3.53(m,1H),2.52(m,2H),2.29(s,3H,CH3),2.05(s,6H,2×CH3),1.70-1.72(m,3H),1.50-1.54(m,2H),1.45(s,9H,3xCH3);ESI-MS:m/z457.6(M+H+);
用0.22g4-羟基-3,5-二甲基苯腈，0.8g碳酸铯和0.17g中间体S-2，同法制备S-3’为黄色固体。收率：72%,mp:182-184°C;1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.49(d,1H,PyH,J=9.00Hz),8.28(d,1H,J=6.64Hz),7.44(s,2H,PhH),6.35(d,1H,PyH,J=9.00Hz),3.92(d,2H,J=12.12Hz),3.38-3.45(m,1H),2.55(m,2H),2.15(s,6H,2×CH3),1.67(d,2H,J=10.20Hz),1.46(s,9H,3×CH3);ESI-MS:m/z468.5(M+H+).
（3）中间体S-4和S-4’的制备
称取2.0g中间体S-3溶于10mL二氯甲烷中，加入2.6mL三氟乙酸，室温搅拌10小时，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，并用稀盐酸调pH值为3，分取水相，用稀氢氧化钠调pH值为8，析出大量黄色固体S-4，过滤，干燥；收率:97%,mp:246-248℃;ESI-MS:m/z357.4(M+H+).
用0.2g中间体S-3’，0.5mL三氟乙酸，同法制备S-4’为黄色固体。收率：94%,mp:222-224°C;ESI-MS:m/z368.4(M+H+).
实施例2：化合物BD-a1的制备
称取0.5mmol即0.18g中间体S-4于10mL丙酮中，搅拌下加入1mmol即0.14g的碳酸钾，然后再加入0.6mmol即0.12g的4-甲磺酰基氯苄，室温搅拌10小时；TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物BD-a1，黄色固体，收率64%，熔点195-197°C;
BD-a1的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.40(d,1H,PyH,J=9.04Hz),8.27(d,1H,J=6.24Hz),7.90(d,2H,PhH,J=8.24Hz),7.53(d,2H,PhH,J=8.24Hz),6.87(s,2H,PhH),6.22(d,1H,PyH,J=9.00Hz),3.52(s,2H,CH2),3.47(brs,1H),3.06(s,3H,CH3),2.68(d,2H,J=10.80Hz),2.30(s,3H,CH3),2.04(s,6H,2×CH3),1.87(d,2H,J=9.60Hz),1.74(d,2H,J=10.80Hz),1.48(d,2H,J=9.92Hz);ESI-MS:m/z525.5(M+H+).C27H32N4O5S(524.21).
实施例3：化合物BD-a2的制备
操作同实施例2，所不同的是使用0.12g4-氨基磺酰基氯苄。黄色固体，收率58%，熔点289-291°C;
BD-a2的波谱数据分析：1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:8.44(d,1H,PyH,J=9.04Hz),8.19(d,1H,J=6.52Hz),7.79(d,2H,PhH,J=8.12Hz),7.46(d,2H,PhH,J=7.96Hz),7.32(s,2H),6.93(s,2H,PhH),6.42(d,1H,PyH,J=9.00Hz),3.45(s,2H,CH2),3.26(brs,1H),2.62(d,2H,J=10.60Hz),2.27(s,3H,CH3),1.99(s,6H,2×CH3),1.64-1.69(m,2H),1.58(d,2H,J=10.72Hz),1.41-1.46(m,2H).13C-NMR(100M,CDCl3,ppm)δ:165.47,152.00,148.12,143.23,143.16,140.05,134.91,130.03,129.45,129.30,126.08,122.82,99.64,61.94,52.27,49.62,31.22,20.84,16.34;ESI-MS:m/z526.3(M+H+),548.5(M+Na+).C26H31N5O5S(525.20).
实施例4：化合物BD-a3的制备
操作同实施例2，所不同的是使用0.1g4-氨基甲酰基氯苄。黄色固体，收率71%，熔点221-223°C;
BD-a3的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.40(d,1H,PyH,J=9.00Hz),8.27(d,1H,J=6.36Hz),7.78(d,2H,PhH,J=8.16Hz),7.41(d,2H,PhH,J=8.04Hz),6.86(s,2H,PhH),6.22(d,1H,PyH,J=9.04Hz),6.07(brs,1H),5.70(brs,1H),3.50(s,2H,CH2),3.44(brs,1H),2.69(d,2H,J=11.56Hz),2.30(s,3H,CH3),2.04(s,6H,2×CH3),1.83-1.88(m,2H),1.73(d,2H,J=10.96Hz),1.43-1.51(m,2H);ESI-MS:m/z490.2(M+H+),512.2(M+Na+).C27H31N5O4(489.24).
实施例5：化合物BD-a4的制备
操作同实施例2，所不同的是使用0.1g4-氯甲基吡啶盐酸盐。黄色油状物，收率61%
BD-a4的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.55(d,2H,PyH,J=5.76Hz),8.40(d,1H,PyH,J=9.00Hz),8.27(d,1H,J=6.20Hz),7.28(d,2H,PyH,J=5.76Hz),6.86(s,2H,PhH),6.23(d,1H,PyH,J=9.04Hz),3.49(s,2H,CH2),2.69(d,2H,J=11.68Hz),2.29(s,3H,CH3),2.04(s,6H,2×CH3),1.87-1.92(m,2H),1.75(d,2H,J=11.48Hz),1.45-1.54(m,2H);ESI-MS:m/z448.6(M+H+).C25H29N5O3(447.23).
实施例6：化合物BD-c1的制备
称取0.5mmol即0.18g中间体S-4’于10mL丙酮中，搅拌下加入1mmol即0.14g的碳酸钾，然后再加入0.6mmol即0.12g的4-甲磺酰基氯苄，室温搅拌10小时；TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物BD-c1，黄色固体，收率62%，熔点208-210°C;
BD-c1的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.48(d,1H,PyH,J=8.92Hz),8.25(d,1H,J=6.52Hz),7.90(d,2H,PhH,J=8.32Hz),7.55(d,2H,PhH,J=8.28Hz),7.42(s,2H,PhH),6.35(d,1H,PyH,J=8.92Hz),3.54(s,2H,CH2),3.26-3.29(m,1H),3.07(s,3H,CH3),2.68(d,2H,J=11.76Hz),2.14(s,6H,2×CH3),1.78-1.83(m,2H),1.66(d,2H,J=10.68Hz),1.40-1.50(m,2H);13C-NMR(100M,CDCl3,ppm)δ:164.53,154.07,151.91,145.19,139.86,139.27,132.86,132.15,129.68,127.42,123.39,118.57,109.38,98.86,62.20,52.06,48.99,44.49,31.51,16.31;ESI-MS:m/z536.4(M+H+),558.4(M+Na+),C27H29N5O5S(535.19).
实施例7：化合物BD-c2的制备
操作同实施例6，所不同的是使用0.12g4-氨基磺酰基氯苄。黄色固体，收率55%，熔点225-227°C;
BD-c2的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.47(d,1H,PyH,J=8.92Hz),8.24(d,1H,J=6.60Hz),7.79(d,2H,PhH,J=8.36Hz),7.47(d,2H,PhH,J=8.32Hz),7.40(s,2H,PhH),6.34(d,1H,PyH,J=9.00Hz),4.93(s,2H),3.54(s,2H,CH2),3.19-3.26(m,1H),2.68(d,2H,J=11.84Hz),2.13(s,6H,2×CH3),1.76-1.81(m,2H),1.65(d,2H,J=10.20Hz),1.39-1.48(m,2H);ESI-MS:m/z537.4(M+H+),559.4(M+Na+),C26H28N6O5S(536.18).
实施例8：化合物BD-c3的制备
操作同实施例6，所不同的是使用0.1g4-氨基甲酰基氯苄。黄色固体，收率74%，熔点151-153°C;
BD-c3的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.47(d,1H,PyH,J=8.88Hz),8.24(d,1H,J=6.48Hz),7.80(d,2H,PhH,J=8.16Hz),7.40(d,2H,PhH,J=8.00Hz),7.40(s,2H,PhH),6.33(d,1H,PyH,J=8.92Hz),6.20(brs,1H),5.65(brs,1H),3.54(s,2H,CH2),3.17-3.24(m,1H),2.69(d,2H,J=11.68Hz),2.12(s,6H,2×CH3),1.74-1.79(m,2H),1.65(d,2H,J=10.24Hz),1.43-1.48(m,2H);ESI-MS:m/z501.5(M+H+),C27H28N6O4(500.22).
实施例9：化合物BD-c4的制备
操作同实施例6，所不同的是使用0.1g4-氯甲基吡啶盐酸盐。黄色固体，收率52%，熔点142-144°C;
BD-c4的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.56(dd,2H,PyH,J1=5.96Hz,J2=1.48Hz),8.48(d,1H,PyH,J=8.92Hz),8.27(d,1H,J=6.36Hz),7.42(s,2H,PhH),7.29(d,2H,PyH,J=5.76Hz),6.34(d,1H,PyH,J=9.00Hz),3.48(s,2H,CH2),3.28-3.30(m,1H),2.70(d,2H,J=11.68Hz),2.13(s,6H,2×CH3),1.79-1.85(m,2H),1.67(d,2H,J=10.84Hz),1.44-1.53(m,2H);ESI-MS:m/z459.6(M+H+),C25H26N6O3(458.21).
实施例10：中间体S-6和S-6’的制备
（1’）中间体S-5和S-5’的制备
称取0.15g中间体S-3和7.5mg钯碳于圆底烧瓶中，加入10mL甲醇，氢气环境中室温搅拌10小时，TLC检测反应完全，用硅藻土过滤除去钯碳，然后减压蒸除溶剂，干燥得灰白色固体产物S-5。收率：98％,mp:189-191℃;ESI-MS:m/z427.6(M+H+).
用0.2g中间体S-3’，10mg钯碳，同法制备S-5’为灰白色固体。收率：95%,mp:182-184℃;ESI-MS:m/z438.6(M+H+).
（2’）中间体S-6和S-6’的制备
称取0.2g中间体S-5溶于5mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，室温搅拌10小时，TLC检测反应完全，减压蒸出溶剂，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，并用稀盐酸调pH值为3，分取水相，用稀氢氧化钠调pH值为8，析出大量灰白色固体S-6，过滤，干燥。收率:95%,mp:152-154℃;ESI-MS:m/z327.6(M+H+).
用0.6g中间体S-5’，1mL三氟乙酸，同法制备S-6’为灰白色固体。收率：96%,mp:200-202℃;ESI-MS:m/z338.6(M+H+).
实施例11：化合物BD-b1的制备
称取0.5mmol即0.16g中间体S-6于10mL丙酮中，搅拌下加入1mmol即0.14g的碳酸钾，然后再加入0.6mmol即0.12g的4-甲磺酰基氯苄，室温搅拌10小时；TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物BD-b1，灰白色固体，收率43%，熔点81-83°C;
BD-b1的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:7.90(d,2H,PhH,J=8.28Hz),7.57(d,2H,PhH,J=8.12Hz),6.84(s,2H,PhH),6.82(d,1H,PyH,J=8.12Hz),5.68(d,1H,PyH,J=7.92Hz),4.27(d,1H,J=7.00Hz),3.69-3.73(m,1H),3.60(s,2H,CH2),3.06(s,3H,CH3),2.78(d,4H,J=11.28Hz),2.27(s,3H,CH3),2.14(d,2H,J=11.00Hz),2.08(s,6H,2xCH3),1.97(d,2H,J=10.68Hz),1.44-1.51(m,2H);ESI-MS:m/z495.3(M+H+).C27H34N4O3S(494.24).
实施例12：化合物BD-b2的制备
操作同实施例11，所不同的是使用0.12g4-氨基磺酰基氯苄。灰白色固体，收率46%，熔点225-227°C;
BD-b2的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:7.90(d,2H,PhH,J=8.28Hz),7.56(d,2H,PhH,J=8.00Hz),6.84(s,2H,PhH),6.82(d,1H,PyH,J=7.84Hz),5.69(d,1H,PyH,J=7.90Hz),4.87(brs,2H),4.31(brs,1H),3.73(brs,1H),3.65(s,2H,CH2),2.84(brs,2H),2.27(s,3H,CH3),2.18(m,2H),2.07(s,6H,2xCH3),1.99(d,2H,J=11.64Hz);ESI-MS:m/z496.2(M+H+).C26H33N5O3S(495.23).
实施例13：化合物BD-b3的制备
操作同实施例11，所不同的是使用0.1g4-氨基甲酰基氯苄。灰白色固体，收率51%，熔点174-176°C;
BD-b3的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:7.78(d,2H,PhH,J=8.12Hz),7.43(d,2H,PhH,J=8.12Hz),6.84(s,2H,PhH),6.81(d,1H,PyH,J=7.84Hz),6.08(brs,1H),5.70(d,1H,PyH,J=7.92Hz),5.62(brs,1H),4.27(d,1H,J=4.44Hz),3.69(d,1H,J=4.28Hz),3.61(s,2H,CH2),2.83(d,2H,J=10.32Hz),2.27(s,3H,CH3),2.10-2.13(m,2H),2.07(s,6H, 2×CH3),1.97(d,2H,J=10.64Hz),1.43-1.52(m,2H);ESI-MS:m/z460.2(M+H+).C27H33N5O2(459.26).
实施例14：化合物BD-b4的制备
操作同实施例11，所不同的是使用0.1g4-氯甲基吡啶盐酸盐。灰白色固体，收率47%，熔点131-133°C;
BD-b4的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.55(d,2H,PyH,J=4.52Hz),7.30(d,2H,PyH,J=5.48Hz),6.84(s,2H,PhH),6.82(d,1H,PyH,J=7.88Hz),5.70(d,1H,PyH,J=7.96Hz),4.27(d,1H,J=6.48Hz),3.67-3.71(m,1H),3.52(s,2H,CH2),2.78(d,2H,J=11.24Hz),2.27(s,3H,CH3),2.12(m,2H),2.08(s,6H,2×CH3),1.97(d,2H,J=11.48Hz),1.45-1.53(m,2H);ESI-MS:m/z418.6(M+H+),209.9((M+2)/2).C25H31N5O(417.25).
实施例15：化合物BD-d1的制备
称取0.5mmol即0.17g中间体S-6’于10mL丙酮中，搅拌下加入1mmol即0.14g的碳酸钾，然后再加入0.6mmol即0.12g的4-甲磺酰基氯苄，室温搅拌10小时；TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物BD-d1，灰白色固体，收率44%，熔点193-195°C;
BD-d1的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:7.90(d,2H,PhH,J=8.28Hz),7.57(d,2H,PhH,J=7.88Hz),7.35(s,2H,PhH),6.91(d,1H,PyH,J=7.92Hz),5.98(d,1H,PyH,J=7.84Hz),4.20(d,1H,J=6.36Hz),3.57(s,2H,CH2),3.26-3.30(m,1H),3.07(s,3H,CH3),2.86(brs,2H),2.73(d,2H,J=9.76Hz),2.13(s,6H,2×CH3),1.90(d,2H,J=10.88Hz),1.78(d,2H,J=11.40Hz),1.38(d,2H,J=10.88Hz);ESI-MS:m/z506.4(M+H+),C27H31N5O3S(505.21).
实施例16：化合物BD-d2的制备
操作同实施例15，所不同的是使用0.12g4-氨基磺酰基氯苄。灰白色固体，收率46%，熔点224-226°C;
BD-d2的波谱数据分析：1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:7.79(d,2H,PhH,J=8.28Hz),7.57(s,2H,PhH),7.48(s,2H),7.32(s,2H),6.77(d,1H,PyH,J=7.80Hz),5.94(d,1H,PyH,J=7.80Hz),5.42(brs,1H),4.34(brs,2H),3.45(s,2H,CH2),3.02(brs,1H),2.86(brs,2H),2.62(brs,2H),2.05(s,6H,2×CH3),1.59-1.67(m,4H);ESI-MS:m/z507.1(M+H+),529.1(M+Na+),C26H30N6O3S(506.21).
实施例17：化合物BD-d3的制备
操作同实施例15，所不同的是使用0.1g4-氨基甲酰基氯苄。灰白色固体，收率53%，熔点165-167°C;
BD-d3的波谱数据分析：1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:7.92(s,1H),7.83(d,2H,PhH,J=7.84Hz),7.57(s,2H,PhH),7.35(d,2H,PhH,J=7.20Hz),7.30(s,1H),6.77(d,1H,PyH,J=7.84Hz),5.94(d,1H,PyH,J=7.80Hz),5.40(d,1H,J=5.32Hz),4.33(brs,2H),3.42(s,2H,CH2),3.02(brs,1H),2.65(d,1H,J=8.32Hz),2.05(s,6H,2×CH3),1.58-1.66(m,4H);ESI-MS:m/z471.6(M+H+),C27H30N6O2(470.24).
实施例18：化合物BD-d4的制备
操作同实施例15，所不同的是使用0.1g4-氯甲基吡啶盐酸盐。灰白色固体，收率48%，熔点158-160°C;
BD-d4的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.55(dd,2H,PyH,J1=5.92Hz,J2=1.44Hz),7.36(s,2H,PhH),7.28(d,2H,PyH,J=5.92Hz),6.91(d,1H,PyH,J=7.84Hz),5.94(d,1H,PyH,J=7.88Hz),4.20(d,2H,J=6.84Hz),3.47(s,2H,CH2),3.25-3.33(m,1H),2.71(d,2H,J=11.84Hz),2.13(s,6H,2×CH3),1.86-1.1.92(m,2H),1.77(d,2H,J=11.96Hz);ESI-MS:m/z429.5(M+H+),C25H28N6O(428.23).
实施例19：中间体S-8的制备
（1＂）中间体S-7的制备
称取0.27g均三甲基苯胺于圆底烧瓶中，加入0.36g中间体S-2，然后130℃反应10小时，冷却，TLC检测反应，加入20mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用20mL饱和氯化钠水溶液洗1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，快速柱层析分得黄色固体S-7。收率:65％,mp:177-179℃.1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.72(s,1H,PyH),8.14(d,1H,J=8.00Hz),6.96(s,2H,PhH),6.51(s,1H),5.37(s,1H),4.34(s,1H),4.05(s,2H),3.03(s,2H),2.32(s,3H,CH3),2.18(s,6H,2×CH3),2.06(s,2H),1.50-1.54(m,2H),1.48(s,9H,3×CH3).ESI-MS:m/z456.5(M+H+),478.5(M+Na+).
（2＂）中间体S-8的制备
称取2.0g中间体S-7溶于10mL二氯甲烷中，加入2.6mL三氟乙酸，室温搅拌10小时，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，并用稀盐酸调pH值为3，分取水相，用稀氢氧化钠调pH值为8，析出大量黄色固体，过滤，干燥，得黄色固体S-8。收率:95％,mp:187-189℃，ESI-MS:m/z356.4(M+H+).
实施例20：化合物BD-e1的制备
称取0.5mmol即0.18g中间体S-8于10mL丙酮中，搅拌下加入1mmol即0.14g的碳酸钾，然后再加入0.6mmol即0.12g的4-甲磺酰基氯苄，室温搅拌10小时。TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物BD-e1，黄色固体，收率63%，熔点106-108°C;
BD-e1的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.77(brs,1H),8.13(d,1H,PyH,J=8.96Hz),7.91(d,2H,PhH,J=8.12Hz),7.59(d,2H,PhH,J=4.28Hz),6.95(s,2H,PhH),6.51(brs,1H),5.36(brs,1H),4.24(brs,1H),3.66(s,2H,CH2),3.06(s,3H,CH3),2.83(brs,2H),2.31(s,3H,CH3),2.17(s,6H,2×CH3),2.02-2.12(m,2H),1.48-1.94(m,4H);ESI-MS:m/z524.5(M+H+),546.3(M+Na+),C27H33N5O4S(523.23).
实施例21：化合物BD-e2的制备
操作同实施例20，所不同的是使用0.12g4-氨基磺酰基氯苄。黄色固体，收率58%，熔点138-140°C;
BD-e2的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.75(brs,1H),8.11(d,1H,PyH,J=9.04Hz),7.88(d,2H,PhH,J=8.24Hz),7.49(d,2H,PhH,J=7.80Hz),6.95(s,2H,PhH),6.59(brs,1H),5.36(brs,1H),5.18(brs,2H),4.24(brs,1H),3.60(s,2H,CH2),2.79(brs,2H),2.31(s, 3H,CH3),2.16(s,6H,2×CH3),1.85-2.11(m,4H),1.58-1.72(m,2H);13C-NMR(100M,CDCl3,ppm)δ:160.89,153.50,143.98,140.75,143.16,137.57,136.49,131.66,129.54,129.39,127.10,126.63,120.44,96.65,62.39,51.99,31.83,20.98,18.25;ESI-MS:m/z525.5(M+H+),547.4(M+Na+),C26H32N6O4S(524.22).
实施例22：化合物BD-e3的制备
操作同实施例20，所不同的是使用0.1g4-氨基甲酰基氯苄。黄色固体，收率67%，熔点255-257°C
BD-e3的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.75(brs,1H),8.13(d,1H,PyH,J=8.88Hz),7.78(d,2H,PhH,J=8.20Hz),7.44(d,2H,PhH,J=7.64Hz),6.95(s,2H,PhH),6.51(brs,1H),6.07(brs,1H),5.66(brs,1H),5.35(brs,1H),4.23(brs,1H),3.60(s,2H,CH2),2.82(brs,2H),2.31(s,3H,CH3),2.17(s,6H,2×CH3),2.08(brs,2H),1.71(brs,2H);ESI-MS:m/z489.5(M+H+),511.6(M+Na+),C27H32N6O3(488.25).
实施例23：化合物BD-e4的制备
操作同实施例20，所不同的是使用0.1g4-氯甲基吡啶盐酸盐。黄色固体，收率55%，熔点228-230°C;
BD-e4的波谱数据分析：1H-NMR(400M,CDCl3,ppm)δ:8.77(brs,1H),8.56(d,2H,PyH,J=5.84Hz),8.13(d,1H,PyH,J=8.60Hz),7.30(d,2H,PyH,J=4.04Hz),6.95(s,2H,PhH),6.54(brs,1H),5.36(brs,1H),4.24(brs,1H),3.56(s,2H,CH2),2.82(brs,2H),2.31(s,3H,CH3),2.17(s,6H,2×CH3),2.02-2.10(m,2H),1.65-1.89(m,4H);ESI-MS:m/z447.5(M+H+),C25H30N6O2(446.24)。
Claims (7)
1.2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的结构：
其中，
R1为CH3，CN， (E)-氰基乙烯基；
R2为NO2，NH2，CN，卤素，H，OH，COOH，CONH2，SO2NH2，SO2CH3；
X为O，NH，S，CH2；
n为0或1；
Ar为苯基或4-吡啶基；或卤素，NO2，CN，NH2，NHCH3，OH，COOH，CH2OH，CONH2，OCH3，NHCOCH3，SO2NH2，SO2CH3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。
2.如权利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一：
3.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
合成路线一：
试剂和条件:a：碳酸钠，乙醇；b：碳酸铯，二氧六环；c：三氟乙酸，二氯甲烷；d：碳酸钾，丙酮；
具体制备方法如下：
（1）中间体S-2的制备
称取0.19g2,6-二氯-3-硝基吡啶于20mL无水乙醇中，然后在冰浴条件下加入0.21g碳酸钠和0.2g4-氨基-1-Boc哌啶，5分钟后转入室温搅拌20小时；减压蒸干乙醇，在所得剩余产物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物S-2；
（2）中间体S-3和S-3’的制备
称取0.82g均三甲基苯酚和2.9g碳酸铯于10mL二氧六环中，室温下搅拌15分钟，然后加入0.71g中间体S-2，反应混合物加热回流7小时，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，有机相用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物S-3，为黄色固体；
用0.22g4-羟基-3,5-二甲基苯腈，0.8g碳酸铯和0.17g中间体S-2，同法制备S-3’为黄色固体；
（3）中间体S-4和S-4’的制备
称取2.0g中间体S-3溶于10mL二氯甲烷中，加入2.6mL三氟乙酸，室温搅拌10小时，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，并用稀盐酸调pH值为3，分取水相，用稀氢氧化钠调pH值为8，析出大量黄色固体S-4，过滤，干燥即得；
用0.2g中间体S-3’，0.5mL三氟乙酸，同法制备S-4’为黄色固体；
（4）目标化合物BD-a1~a4和BD-c1~c4的制备
称取0.5mmol中间体S-4于10mL丙酮中，搅拌下加入1mmol的碳酸钾，然后再加入0.6mmol的取代氯苄或4-氯甲基吡啶盐酸盐，室温搅拌10小时；TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物BD-a1~a4；
用中间体S-4’与上述同法制得BD-c1~c4。
4.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
合成路线二：
试剂和条件:e：钯碳，氢气，甲醇；f：三氟乙酸，二氯甲烷；g：碳酸钾，丙酮；
具体制备方法如下：
（1’）中间体S-5和S-5’的制备
称取0.15g中间体S-3和7.5mg钯碳于圆底烧瓶中，加入10mL甲醇，氢气环境中室温搅拌10小时，TLC检测反应完全，用硅藻土过滤除去钯碳，然后减压蒸除溶剂，干燥得灰白色固体产物S-5；
用0.2g中间体S-3’，10mg钯碳，同法制备S-5’为灰白色固体；
（2’）中间体S-6和S-6’的制备
称取0.2g中间体S-5溶于5mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，室温搅拌10小时，TLC检测反应完全，减压蒸出溶剂，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，并用稀盐酸调pH值为3，分取水相，用稀氢氧化钠调PH值为8，析出大量灰白色固体S-6，过滤，干燥；
用0.6g中间体S-5’，1mL三氟乙酸，同法制备S-6’为灰白色固体；
（3’）目标化合物BD-b1~b4和BD-d1~d4的制备
称取0.5mmol中间体S-6于10mL丙酮中，搅拌下加入1mmol的碳酸钾，然后再加入0.6mmol的取代氯苄或4-氯甲基吡啶盐酸盐，室温搅拌10小时；TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物BD-b1~b4；
用中间体S-6’与上述同法制得BD-d1~d4。
5.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
合成路线三：
试剂和条件:h：130℃；i：三氟乙酸，二氯甲烷；j：碳酸钾，丙酮；
具体制备方法如下：
（1＂）中间体S-7的制备
称取0.27g均三甲基苯胺于圆底烧瓶中，加入0.36g中间体S-2，然后130℃反应10小时，冷却，TLC检测反应，加入20mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次10mL；合并有机相，用20mL饱和氯化钠水溶液洗1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，快速柱层析分得黄色固体S-7；
（2＂）中间体S-8的制备
称取2.0g中间体S-7溶于10mL二氯甲烷中，加入2.6mL三氟乙酸，室温搅拌10小时，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，并用稀盐酸调pH值为3，分取水相，用稀氢氧化钠调PH值为8，析出大量黄色固体，过滤，干燥，得黄色固体S-8；
（3＂）目标化合物BD-e1~e4的制备
称取0.5mmol中间体S-8于10mL丙酮中，搅拌下加入1mmol的碳酸钾，然后再加入0.6mmol的取代氯苄或4-氯甲基吡啶盐酸盐，室温搅拌10小时；TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物BD-e1~e4。
6.权利要求1或2所述的化合物在制备预防和治疗HIV感染药物中的应用。
7.一种抗HIV药物组合物包括权利要求1或2所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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