RU2697716C1 - Гидрохлорид 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил 3-(пиперидин-1-ил)пропионат, используемый в качестве ингибитора вируса Эбола - Google Patents

Гидрохлорид 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил 3-(пиперидин-1-ил)пропионат, используемый в качестве ингибитора вируса Эбола Download PDF

Info

Publication number
RU2697716C1
RU2697716C1 RU2019109597A RU2019109597A RU2697716C1 RU 2697716 C1 RU2697716 C1 RU 2697716C1 RU 2019109597 A RU2019109597 A RU 2019109597A RU 2019109597 A RU2019109597 A RU 2019109597A RU 2697716 C1 RU2697716 C1 RU 2697716C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ebola virus
compound
ebola
virus
trimethylbicyclo
Prior art date
Application number
RU2019109597A
Other languages
English (en)
Inventor
Ольга Ивановна Яровая
Анастасия Сергеевна Соколова
Дмитрий Николаевич Щербаков
Анастасия Владимировна Зыбкина
Анна Владимировна Зайковская
Олег Викторович Пьянков
Ринат Амирович Максютов
Нариман Фаридович Салахутдинов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН)
Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН), Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН)
Priority to RU2019109597A priority Critical patent/RU2697716C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2697716C1 publication Critical patent/RU2697716C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Abstract

Изобретение относится к соединению гидрохлорид 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил 3-(пиперидин-1-ил)пропионат формулы I,у которого выявлена биологическая активность, заключающаяся в ингибировании репродукции вируса Эбола. Данное соединение I предлагается использовать в качестве ингибитора репродукции вируса Эбола, которое может быть применено в медицине, вирусологии и фармакологии. Технический результат - повышение эффективности подавления репродукции вируса Эбола по сравнению с соединением-прототипом и расширение ассортимента ингибиторов репродукции данного вируса. 1 табл., 6 пр.

Description

Изобретение относится к химии и медицине, а именно к лекарственным средствам, конкретно, к соединению формулы I:
Figure 00000001
у которого выявлена биологическая активность, заключающаяся в ингибировании репродукции вируса Эбола. Данное соединение I может использоваться в качестве ингибитора репродукции вируса Эбола и может быть применено в медицине, вирусологии и фармакологии.
Вирусная геморрагическая лихорадка Эбола - острое заболевание, сопровождающееся высокими уровнями заболеваемости и летальности. Возбудителем лихорадки Эбола как и родственной лихорадки Марбург, является РНК-содержащий вирус, принадлежащий к семейству филовирусов (Flaviviridae). Первая официально зарегистрированная вспышка лихорадки Эбола произошла в 1976 году в Заире (в настоящее время Демократическая Республика Конго) в районе реки Эбола. На протяжении 40 лет в странах Центральной Африки происходили спорадические вспышки данного заболевания, которые удавалось оперативно ликвидировать, однако в 2014-2015 годах в западной Африке вспышка Эбола оказалась на порядок более масштабной и сложной. В ходе ее ликвидации были задействованы усилия множества стран мира (Shoman, Н., Karafillakis, Е., Rawaf, S. The link between the West African Ebola outbreak and health systems in Guinea, Liberia and Sierra Leone: a systematic review. Globalizationand health, 2017 13(1), 1). Основной проблемой в борьбе с филовирусными лихорадками является полное отсутствие зарегистрированных вакцин и профилактических препаратов против данных заболеваний. Большие надежды возлагались на препараты, включающие моноклональные антитела, однако испытания коктейля моноклональных антител ZMapp показали ограниченность этого подхода (Liu, G., Wong, G., Su, S., Bi, Y., Plummer, F., Gao, G.F., Qiu, X. Clinical Evaluation of Ebola Virus Disease Therapeutics. Trends in molecular medicine, 201723, 9, 820-830). Альтернативой иммунотерапии, уже доказавшей свою эффективность на ряде вирусов (вирус гриппа, вирус гепатита С), являются малые органические соединения, способные блокировать жизненно важные этапы репродукции вируса.
В настоящее время большинство исследований, посвященных поиску антивирусных соединений, сконцентрировано на ингибиторах специфического фермента РНК содержащих вирусов РНК-зависимой РНК-полимеразы. Репликация, которую осуществляет этот фермент, является важнейшим этапом жизненного цикла вируса, однако его наступление означает, что вирус уже проник в клетку. С целью минимизировать воздействие вируса на организм, желательно, что бы он был заблокирован на этапе проникновения.
Филовирусы и, в частности, вирус Эбола, содержат на своей поверхности единственный гликопротеин - GP, обеспечивающий проникновения патогена в клетку. Этот белок является подходящей мишенью, поскольку, как и РНК-зависимая РНК-полимераза, отсутствует в клетках млекопитающих. Несмотря на то, что все вспышки лихорадки Эбола в 20-ом веке удавалось оперативно ликвидировать, вспышка этой болезни в Западной Африке в 2014-2015 годах свидетельствует о значительной недооценке ее эпидемического потенциала и необходимости увеличения усилий, направленных на поиск антивирусных соединений.
Известно новое применение известного лекарственного средства тейкопланина против вируса Эбола (заявка США №20180353568, МПК А61Р 31/14, опубл. 13.12.2018 г.). Тейкопланин является антибиотиком гликопептидной структуры, демонстрирующим in vitro бактерицидную активность в отношении анаэробных и аэробных грамположительных микроорганизмов. При помощи псевдовирусной системы выявлена антивирусная активность тейкопланина, способного подавлять проникновение вируса Эбола в клетки. Тейкопланин ингибирует белок оболочки GP вируса Эбола и особенно может ингибировать белок оболочки этого вируса штамма типа Заир.
Однако активность этого соединения не подтверждена в экспериментах с натуральным вирусом. Кроме того, описан ряд побочных эффектов возникающих при приеме этого вещества человеком.
Наиболее близким к заявляемому соединению прототипом, является сертралин II. Сертралин известен как антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.
Figure 00000002
При этом обнаружено, что данное соединение блокирует инфицирование клеток вирусом Эбола и активно на ранних этапах репродукции вируса (Jingshan Ren, Yuguang Zhao, Elizabeth E. Fry, David I. Stuart Target Identificationand Mode of Action of Four Chemically Divergent Drug sagainst Ebola virus Infection J. Med. Chem. 2018, 61, 724-733).
Недостатком известного соединения является невысокая противовирусная активность.
Задачей изобретения является расширение нового класса эффективных ингибиторов репродукции вируса Эбола.
Технический результат: повышение эффективности подавления репродукции вируса Эбола и расширение ассортимента ингибиторов репродукции данного вируса.
Поставленная задача решается новым соединением формулы I, обладающим выраженными свойствами ингибиторов репродукции вируса Эбола.
Figure 00000003
Соединение формулы I, после проведения углубленных фармакологических исследований, может использоваться, как в чистом виде, так и в качестве компонента новых низкотоксичных высокоэффективных против вируса Эбола лекарственных форм.
Исследования биологической активности I, проведенные с использованием псевдовирусных систем и вируса Эбола штамм Заир, показали высокую эффективность данного агента как ингибитора репродукции вируса.
Синтез соединения проводили по схеме 1. Ход реакций отслеживали отбором проб и анализом хромато-масс спектров. На первой стадии проводили взаимодействие природного (-)-борнеола с хлорангидридом 2-хлорпропионовой кислоты с образованием соответствующего 3-хлорпропионата III. Дальнейшая реакция последнего с пиперидином приводит к промежуточному свободному основанию IV, взаимодействием которого с соляной кислотой в эфире получается целевая соль I.
Figure 00000004
Спектральные исследования выполнены в Химическом Сервисном Центре коллективного пользования СО РАН. Величины удельного вращения определяли на спектрометре PolAAr 3005. Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометрах Bruker AV-400 (1Н: 400.13 МГц, 13С: 100.61 МГц), DRX-500 (1Н: 500.13 МГц, 13С: 125.76 МГц) и AV-600 (1Н: 600.30 МГц, 13С: 150.95 МГц). В качестве внутреннего стандарта использовали остаточные сигналы растворителя - хлороформа (1Н 7.24, 13С 76.90 м.д.). Отнесение сигналов в спектрах ЯМР проводилось с привлечение стандартных одномерных и двумерных экспериментов. Нумерация атомов в соединениях дана для отнесения сигналов в спектрах ЯМР и не совпадает с нумерацией атомов в номенклатурном названии. Хромато-масс-спектры записывали на газовом хроматографе Agilent 7890 А с квадрупольным масс-спектрометром Agilent 5975С в качестве детектора, кварцевая колонка НР-5MS 300000.25 мм, газ-носитель - гелий. Удельное вращение выражено в (град⋅мл)⋅(г⋅дм)-1, концентрация раствора (г)⋅(100 мл)-1. Растворители перед использованием сушились и перегонялись.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил-3-хлорпропионат III.
К раствору 3-хлорпропановой кислоты в CH2Cl2 добавили избыток (COCl)2 и каплю ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. в атмосфере Ar. Избыток (COCl)2 удалили на ротационном испарителе, полученный хлорангидрид использовали свежеприготовленный. Далее к раствору (-)-борнеола 0.03 моль и Et3N 0.03 моль в 20 мл сухого CH2Cl2 в атмосфере Ar прибавляли 0.03 моль свежеприготовленного хлорангидрида 3-хлорпропановой кислоты. Реакционную смесь перемешивали и оставили на 24 ч при 23-25°С. Осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывали, в фильтрат добавляли CH2Cl2, промывали насыщенный NaCl, сушили безводным Na2SO4. Осушитель отфильтровали, растворитель упарили. Выход 70%.
Figure 00000005
ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 0.80 (3Н, с, Ме-9), 0.84 (3Н, с, Ме-10), 0.87 (3Н, с, Ме-8), 0.97 (1Н, дд, 2J=13.7, J2н, 1к=3.5, Н-2эндо), 1.16-1.33 (2Н, м, Н-4эндо, Н-5экзо), 1.65 (1Н, дд, J3, 2к=J3, 4к=4.6, Н-3), 1.67-1.77 (1Н, м, Н-4экзо), 1.89 (1Н, ддд, 2J=12.9, J5н, 4н=9.3, J5н, 4к=4.4, Н-5эндо), 2.33 (1Н, м, Н-2экзо), 2.77 (2Н, т, J=6.6 Гц, Н-12), 3.74 (2Н, т, J=6.6 Гц, Н-13), 4.91 (1Н, ддд, J1к, 2к=10.0, J1к, 2н=3.5, J1к, 5к=2.2, Н-1экзо). ЯМР 13С (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 170.40 с (С-11), 80.50 д (С-1), 48.69 с (С-6), 47.69 с (С-7), 44.71 д (С-3), 39.18 д (С-13), 37.80 д (С-12), 36.54 т (С-2), 27.85 т (С-4), 26.97 т (С-5), 19.55 к (Ме-9), 18.69 к (Ме-10), 13.34 к (Ме-8).
Figure 00000006
(CHCl3, с-0.7). Найдено: m/z 244.1225 [М]+ C13H21O2Cl. Вычислено: М=244.1222.
Пример 2.
1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил-3-(пиперидин-1-ил)пропионат IV.
Смесь 1 экв 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил 3-хлорпропионата III, 1.1 экв пиперидина и 1 экв Et3N в 15 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение суток, затем растворитель упарили. К сухому остатку добавили 20 мл EtOAc и промыли насыщенным раствором NaCl, водный слой еще раз экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили безводным Na2SO4 и упарили. Остаток хроматографировали на SiO2, используя в качестве элюента гексан/этилацетат (100:0→0:100) + метанол (1%). Выход 74%.
Figure 00000007
ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д): 0.79 (3Н, с, Ме-10), 0.83 (3Н, с, Ме-8), 0.86 (3Н, с, Ме-9), 0.94 (1H, дд, 2J=13.7, J2н, 1к=3.5, Н-2эндо), 1.15-1.30 (2Н, м, Н-4эндо, Н-5экзо), 1.33-1.43 (2Н, м, Н-16), 1.49-1.57 (4Н, м, 2Н-15, 2Н-17), 1.63 (1Н, дд, J3, 2к=J3, 4к=4.6, Н-3), 1.65-1.76 (1H, м, Н-4экзо), 1.85-1.94 (1Н, ддд, 2J-12.9, J5н, 4н=9.3, J5н, 4к=4.4, Н-5эндо), 2.30 (1Н, м, Н-2экзо), 2.31-2.42 (4Н, уш. сиг, 2Н-14, 2Н-18), 2.43-2.53 (2Н, м, Н-12), 2.57-2.66 (2Н, м, Н-13), 4.86 (1Н, ддд, J1к, 2к=10.0, J1к, 2н=3.5, J1к, 5к=2.2, Н-1экзо). ЯМР 13C (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 172.62 с (С-11), 79.28 д (С-1), 54.02 т (С-13), 53.78 т (С-14, С-18), 48.32 с (С-6), 47.32 с (С-7), 44.73 д (С-3), 36.21 т (С-2), 32.33 т (С-12), 27.57 т (С-4), 26.66 т (С-5), 25.52 т (С-15, С-17), 23.87 т (С-16), 19.23 к (Ме-9), 18.38 к (Ме-10), 13.01 к (Ме-8).
Figure 00000008
(CHCl3, с=0.8). Найдено: m/z 293.2356 [M]+ C18H31O2N. Вычислено: М=293.2349.
Пример 3.
Гидрохлорид 1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил-3-(пиперидин-1-ил)пропионат I.
К раствору 1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1] гептан-2-ил-3-(пиперидин-1-ил)пропионата IV в гексане добавляли насыщенный раствор HCl в эфире при перемешивании и охлаждении на ледяной бане до прекращения образования осадка. Реакционную смесь выдерживали при охлаждении 20 мин, отфильтровали, промыли охлажденным гексаном. Осадок сушили до постоянного веса, выход количественный.
Figure 00000009
ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, δ, м.д): 0.75 (3Н, с, Ме-10), 0.81 (3Н, с, Ме-8), 0.83 (3Н, с, Ме-9), 0.89 (1Н, дд, 2J=13.7, J2н, 1к=3.5, Н-2эндо), 1.12-1.29 (2Н, м, Н-4эндо, Н-5экзо), 1.32-1.44 (1Н, м, Н-16а), 1.63 (1Н, дд, J3, 2к=J3, 4к=4.6, Н-3), 1.65-1.73 (1Н, м, Н-4экзо), 1.76-1.89 (4Н, m, Н-5эндо, Н-16э, Н-15а, Н-17а), 2.14-2.33 (3Н, м, Н-2экзо, Н-15э, Н-17э), 2.57-2.69 (2Н, м, Н-12), 3.05-3.12 (2Н, м, Н-14а, Н-18а), 3.18-3.26 (2Н, м, Н-14э, Н-18э), 3.42-3.51 (2Н, m, Н-13), 4.79-4.85 (1Н, m, Н-1экзо). ЯМР 13С (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 170.37 с (С-11), 81.24 д (С-1), 53.78 и 53.29 т (С-14, С-18), 52.17 т (С-13), 48.56 с (С-6), 47.66 с (С-7), 44.54 д (С-3), 36.41 т (С-2), 28.92 т (С-12), 27.72 т (С-4), 26.76 т (С-5), 22.36 т (С-15, С-17), 21.79 т (С-16), 19.44 к (Ме-9), 18.58 к (Ме-10), 13.33 к (Ме-8). Элементный анализ: рассчитано - С - 65.53; Н - 9.78; Cl - 10.75; N - 4.25; измерено - С - 65.58; Н - 9.67; Cl - 10.72; N - 4.31.
Пример 4.
Определение цитотоксичности соединений на клетках линии 293FT
Стоковые растворы соединений в ДМСО (в концентрации 100 мМ) добавлялись в ростовую среду к клеткам-мишеням линии 293FT в различных концентрациях - от 10 мкМ до 500 мкМ - на 48 ч. По окончании инкубации клеток с веществами, к культурам клеток добавляли тетразолиевый краситель МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолиум бромид) до рабочей концентрации 0.5 мг/мл и инкубировали в течение 4 часов. Образующийся осадок формазана растворяли добавлением в ростовую среду 10% раствора додецилсульфата натрия с 0.01 М соляной кислотой. Количество формазана (пропорциональное количеству жизнеспособных клеток) определяли спектрофотометрически, измеряя абсорбцию при длине волны света 570 нм. Процент жизнеспособных клеток в культурах, содержащих разные концентрации исследуемого вещества I, определяли по отношению к контролю (который представлял из себя культуру клеток 293FT, инкубируемую в ростовой среде с ДМСО в отсутствие соединений), пользуясь формулой
% жизнеспособных клеток [I] = ОП [I]/ОП[ДМСО].
За величину CD50 (50% цитотоксическая концентрация) принимали концентрацию вещества, при которой выживало 50% клеток по сравнению с контролем.
Пример 5.
Определение противовирусного действия соединения I в отношении вируса Эбола штамм Заир in vitro на культуре клеток Vero.
В работе был использован вирус Эбола штам Заир, полученный из Государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ БВ «Вектор» Роспотребнадзора в виде культуральной жидкости (титр вируса 4,5 lgTCD50/ml).
Определение эффективных (IC50) концентраций соединений было проведено в тесте снижения цитопатического действия вируса Эбола на клетки в трех повторах. Метод основан на способности жизнеспособных клеток поглощать и накапливать суправитальный краситель нейтральный красный. Культура клеток Vero была выращена в 96 - луночных культуральных планшетах с конфлюэнтностью не менее 90%. Готовили последовательные понижающиеся трехкратные разведения соединений, начиная с концентрации 100 мкг/мл. В эксперименте использовали вирус Эбола множественностью заражения 0,01 (эквивалентно дозе 100 TCD50 на лунку).
Определение ингибирующей активности и токсической концентрации соединений проводили одновременно. Для этого в культуральный планшет с монослоем клеток вносили разведения соединений, затем вносили поддерживающую среду без вируса (для определения токсической концентрации соединений) и жидкость содержащую вирус (для определения ингибирующей активности соединений). Культуральные планшеты инкубировали при 37°С в течение 7 суток, затем окрашивали нейтральным красным. Учет результатов проводили на планшетном анализаторе (ThermoScientificMultiskanFC), обработку данных осуществляли при помощи программы SOFTmax PRO 4.0 с использованием 4-х параметрического метода анализа. Для всех исследованных соединений определены 50% токсическая концентрация (CD50) и концентрации 50% ингибирования (IC50) В дальнейшем, для каждого соединения рассчитывался индекс селективности (SI) отношение токсичности соединения и ингибирующей активности против вируса Эбола (CD50/IC50) (табл. 1).
Figure 00000010
Пример 6.
Определение острой токсичности соединения I
Исследования острой токсичности соединения I выполняли на аутбредных мышах ICR массой 22-25 грамм. Каждая группа состояла из 2 животных. Исследуемое вещество в дозах 1.08 г/кг, 0.44 г/кг, 0.27 г/кг, 0.14 г/кг вводили в объеме 0,25 мл внутрижелудочно однократно в виде суспензии. Суспензию готовили на 10% водном растворе DMSO, начальная концентрация соединения была выбрана по принципу образование жидкости, которая способна проходить через отверстие желудочного зонда. После введения суспензий соединения за животными наблюдали в течение 7 дней. Гибели животных в течение всего периода наблюдения не было зарегистрировано. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что соединение не токсично для взрослых мышей при внутрижелудочном введении (LD50 более 1 г/кг).
Таким образом, в результате представленной работы, было показано, что заявляемое соединение I обладает по сравнению с соединением-прототипом более высокой противовирусной активностью в отношении вируса Эбола штамм Заир.

Claims (3)

  1. Гидрохлорид 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил-3-(пиперидин-1-ил)пропионат формулы I
  2. Figure 00000011
    ,
  3. используемый в качестве ингибитора репродукции вируса Эбола.
RU2019109597A 2019-04-01 2019-04-01 Гидрохлорид 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил 3-(пиперидин-1-ил)пропионат, используемый в качестве ингибитора вируса Эбола RU2697716C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019109597A RU2697716C1 (ru) 2019-04-01 2019-04-01 Гидрохлорид 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил 3-(пиперидин-1-ил)пропионат, используемый в качестве ингибитора вируса Эбола

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019109597A RU2697716C1 (ru) 2019-04-01 2019-04-01 Гидрохлорид 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил 3-(пиперидин-1-ил)пропионат, используемый в качестве ингибитора вируса Эбола

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2697716C1 true RU2697716C1 (ru) 2019-08-19

Family

ID=67640619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019109597A RU2697716C1 (ru) 2019-04-01 2019-04-01 Гидрохлорид 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил 3-(пиперидин-1-ил)пропионат, используемый в качестве ингибитора вируса Эбола

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2697716C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2088232C1 (ru) * 1995-02-14 1997-08-27 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Ингибитор репродукции вируса марбург
RU2649406C1 (ru) * 2017-09-21 2018-04-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2088232C1 (ru) * 1995-02-14 1997-08-27 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Ингибитор репродукции вируса марбург
RU2649406C1 (ru) * 2017-09-21 2018-04-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Boruah, K., & Borah, R. (2019). Design of Water Stable 1,3‐Dialkyl‐ 2‐Methyl Imidazolium Basic Ionic Liquids as Reusable Homogeneous Catalysts for Aza‐Michael Reaction in Neat Condition. ChemistrySelect, 4(12), 3479-3485.doi:10.1002/slct.201900187. *
Sokolova, A. S., Yarovaya, O. I., Bormotov, N. I., Shishkina, L. N., & Salakhutdinov, N. F. (2018). Discovery of a New Class of Inhibitors of Vaccinia Virus Based on (−)-Borneol from Abies sibirica and (+)-Camphor. Chemistry & Biodiversity, e1800153.doi:10.1002/cbdv.201800153. *
Sokolova, A. S., Yarovaya, O. I., Bormotov, N. I., Shishkina, L. N., & Salakhutdinov, N. F. (2018). Discovery of a New Class of Inhibitors of Vaccinia Virus Based on (−)-Borneol from Abies sibirica and (+)-Camphor. Chemistry & Biodiversity, e1800153.doi:10.1002/cbdv.201800153. Boruah, K., & Borah, R. (2019). Design of Water Stable 1,3‐Dialkyl‐ 2‐Methyl Imidazolium Basic Ionic Liquids as Reusable Homogeneous Catalysts for Aza‐Michael Reaction in Neat Condition. ChemistrySelect, 4(12), 3479-3485.doi:10.1002/slct.201900187. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2018030463A1 (ja) 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物
JP2021138752A (ja) デングウイルス複製阻害剤としての一または二置換インドール誘導体
US11638713B2 (en) Patentiflorin A analogs as antiviral agents
RO121815B1 (ro) Derivaţi pentaciclici substituiţi, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizarea acestora ca inhibitori de neuraminidază
CN108473493B (zh) 用于流感病毒感染的官能化的戊酸
JP7031002B2 (ja) ピリジノイミダゾール系化合物の結晶型、塩型及びその製造方法
WO2010083732A1 (zh) N-乙酰神经氨酸类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
Marvadi et al. 5-Chloro-2-thiophenyl-1, 2, 3-triazolylmethyldihydroquinolines as dual inhibitors of Mycobacterium tuberculosis and influenza virus: Synthesis and evaluation
EP2504326B1 (en) Sialochimeric compounds
AU680872B2 (en) Antiviral naphthoquinone compounds, compositions and uses thereof
RU2697716C1 (ru) Гидрохлорид 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил 3-(пиперидин-1-ил)пропионат, используемый в качестве ингибитора вируса Эбола
JPH02218654A (ja) 安息香酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
CN108129366B (zh) 抗病毒化合物、制备方法及其用途
RU2649406C1 (ru) 3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
CN115385984A (zh) 一种拟肽类衍生物、制备方法和应用
ES2302727T3 (es) Moleculas duales que contienen un derivado peroxidico, sintesis y aplicaciones terapeuticas de las mismas.
RU2464033C1 (ru) Усниновая кислота и ее окисленное производное в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа
CN114702376A (zh) 柏木醇衍生物、其制备方法及其应用
RU2756587C9 (ru) Производные 2-ацетамидо-6-гидрокси-бензотиофена и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью
CN112204035A (zh) 取代的3,4,12,12а-四氢-1Н-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮、其药物组合物、生产方法及用途
RU2733472C1 (ru) N-Ацилгидразон фенхона с фрагментом эпоксиизоиндола, используемый в качестве ингибитора репродукции вируса Хантаан
RU2744429C1 (ru) Противо-РНК вирусное, в том числе противокоронавирусное средство - замещенный хиноксалин, фармацевтическая композиция и применения
RU2664331C1 (ru) 6,13,13-ТРИМЕТИЛ-6,8,9,12-ТЕТРАГИДРО-6,9-МЕТАНОАЗЕПИНО[2,1-b]ХИНАЗОЛИН-10(7Н)-ОН В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ВИРУСОВ ГРИППА А
CN111617085B (zh) 靶向hdac抑制剂及其在抗肿瘤治疗药物中的应用
RU2616255C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ (1S,3aR,4R,7aS)-N-(2,2,4,7a-ТЕТРАМЕТИЛОКТАГИДРО-1,4-ЭТАНОИНДЕН-3а-ИЛ)-АЦЕТАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА