N-乙酰神经氨酸类化合物、 其药物组合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及 N-乙酰神经氨酸类化合物、其药物组合物及其制备方 法和用途。这些化合物可抑制病毒表面神经氨酸酶, 因而可应用于相 关疾病的治疗。 背景技术
神经氨酸酶存在于许多流感病毒、副流感病毒、流行性腮腺炎病 毒等病毒粒子的表面。 由于其能催化末端神经氨酸与相邻糖基间的 α -酮苷键裂解, 使受体破坏, 病毒体得以游离, 从而加重感染症状。 因此, 通过抑制神经氨酸酶的活性, 能阻滞子代病毒脱离感染细胞的 表面, 从而防止继发性感染。所以, 一般认为具有抑制神经氨酸酶活 性的物质可用于治疗或预防流感。
大多数已知的神经氨酸酶抑制剂是神经氨酸的类似物,如 2-脱氧 -2,3-二脱氢 -Ν-乙酰神经氨酸 (DANA)和它的衍生物。 国际专利申请 WO91/16320中描述了一系列 DANA的衍生物,它们在体内和体外都 对神经氨酸酶具有一定的抑制活性。 其它 DANA 衍生物公开于 WO98/06712, WO97/06157 WO01/81331等国际专利申请中。 扎那 米韦就是第一个上市的神经氨酸酶抑制剂, 然而, 由于该化合物极性 很大, 其口服生物利用度很低 (2-3%), 不能口服给药, 需要制成喷雾 剂, 通过鼻腔吸入式给药, 给患者用药带来极大不便, 也增加了制剂 的生产成本。 另一方面, 流感病毒对已上市药物例如扎那米韦、 奥司 它韦等易产生耐药性。 因此, 寻找新的活性化合物进而开发出新的抗 流感病毒药物已迫在眉睫。在寻找新的对流感病毒有抑制作用的活性
化合物的过程中,本发明人发现了一类结构新颖的具有明显的抗流感 病毒活性的 N-乙酰神经氨酸类化合物。 发明内容
因此, 本发明的主要目的是提供一类新型的抑制病毒、特别是抑 制流感病毒的 N-乙酰神经氨酸类化合物或它们的任何前药形式、 它 们的可药用盐或可药用溶剂化物。
本发明的再一目的是提供该 N-乙酰神经氨酸类化合物或它们的 任何前药形式、 它们的可药用盐或可药用溶剂化物的制备方法。
本发明的还一目的是提供一种有效抑制神经氨酸酶的抗病毒药 物组合物。
本发明的又一目的是提供上述 N-乙酰神经氨酸类化合物或它们 的任何前药形式、它们的可药用盐或可药用溶剂化物和药物组合物的 用途, 所述 N-乙酰神经氨酸类化合物或它们的任何前药形式、 它们 的可药用盐或可药用溶剂化物和其药物组合物能有效地抑制神经氨 酸酶, 因而是神经氨酸酶抑制剂, 可应用于相关的病毒性疾病及其感 染的治疗。
根据本发明的一个方面, 本发明提供如下通式 所示的 N-乙酰 神经氨酸类化合物或它们的任何前药形式、它们的可药用盐或可药用 溶剂化物:
R1代表 OR5、 SR5、 NR5R6、 N(OR5)R6或 N(NR5R6)R6;
R2代表 H、 C1-20垸基、 CM垸氧基取代的 d_5垸基、 COR5或
CONR5R6;
,N.
R3代表 N3、 NR7R8、 NHC(=NR9)NR5R10 N=PPh3 ^ R11 ; R4代表 COOR5、 CONR5R6或 CON(OR5)R6 ;
R5代表 H、 d.H)垸基、 C3.8环垸基、 C2.1()烯基、 C2.1()炔基、 五氟 苯基、 芳基、 CONR14R15、 COOR14、 COR14, 非必需地被一个或者多 个羟基保护基取代的五元或六元单糖基或被一个或多个如下基团取 代的 。垸基、 C3_8环垸基、 。烯基或 。炔基: NR14R15、 NR14COR15、 C02R14、 OR14、 C3_8环垸基和芳基;
R6代表 H、 Cwo垸基、 环垸基、 Cwo烯基、 Cwo炔基、 芳基、 COR14, 非必需地被一个或者多个羟基保护基取代的五元或六元单糖 基或被一个或多个如下基团取代的 C^H)垸基: NR14R14、 COR14, C3-8 环垸基、 CN、 N3、 OR14和芳基;
或者 R5和 R6与它们相连的氮原子共同构成环状结构, 该环状结 构可以是饱和或非饱和的, 并可以含有一个或多个选自 N、 0和 S中 的杂原子, 该环状结构还可以非必需地被卤素、 Cwo垸基、 d-do垸 氧基、 环垸基、 。烯基、 。炔基、 CF3、 CN或 N02取代;
R7和 R8各自独立地代表 H、 CN、 d.6垸基、 C3.8环垸基、 C2.6 烯基、 C2_6炔基或 C2_6的烃链,该烃链中非必需地含有一个 NR11基团, 该烃链非必需地被 1〜4个选自氧代基 (羰基) 和 d_6垸基的基团所 取代, 而该 d_6垸基非必需地被羟基或芳基取代;
R9和 R1G各自独立地代表11、 d_6垸基、 C3_8环垸基、 。烯基、 C2-1o炔基、 NR14R15、 OR14、 CN或 N02;
R11和 R12各自独立地代表 H、 。垸基、 C3_8环垸基、 。烯基、 Cwo炔基、 。垸氧基、 COOR5、 CONR14R15或芳基; 或者非必需地 被羟基、 氨基、 胺基、 COOR5或 d_6垸氧基取代的 Cwo垸基;
R14和 R15各自独立地代表11、 d_6垸基、 C3_8环垸基或芳基; 其中, 所述芳基是指芳香族的碳环或杂环基团, 且非必需地被取 代。 当所述芳基被取代时, 合适的取代基包括 垸基、 d_4垸氧基、 卤素、 硝基、 三氟甲基、 氨基、 垸基取代的氨基、 苯基和苯甲基。 合适的是, 所述芳基被 1〜3个上述取代基取代。
本文中, 垸基包括直链或支链的饱和的烃基。
本文中, 烯基是指直链或支链的、 含有一个或多个碳-碳双键的 烃基。
本文中, 炔基是指直链或支链的、 含有一个或多个碳-碳三键的 烃基。
在上述定义中, 通式①的化合物可含有一个或多个手性中心, 因 此可存在立体异构体, 即对映异构体或非对映异构体, 或其混合物。 本发明的化合物可以为通式 化合物的单个立体异构体或各立体异 构体的混合物。可通过常规技术将非对映异构体分离, 例如, 将通式 化合物或其适宜的盐或其衍生物的非对映异构体混合物通过分歩 结晶或色谱 (包括 HPLC)进行分离。 也可由相应的光学纯的中间体制 备或通过拆分制备通式 的单一对映体, 拆分时可用手性柱分离, 或 者通过与光学活性的酸或碱反应形成的非对映异构体盐分歩结晶。
本发明通式 所示化合物的药学上可接受的盐是指,按照化学上 常规成盐的方法, 通式 所示化合物与合适的酸或碱形成的盐, 例如 合适的酸的例子包括氢氯酸、 氢溴酸、 硫酸、 高氯酸、 富马酸、 马来 酸、 磷酸、 乙醇酸、 乳酸、 水杨酸、 琥珀酸、 对甲苯磺酸、 酒石酸、 乙酸、 三氟乙酸、 柠檬酸、 甲磺酸、 甲酸、 苯甲酸、 丙二酸、 萘 -2- 磺酸和苯磺酸, 其它的酸如草酸, 虽然本身不是药物上可接受的, 但 可用于制备作为中间体的盐,所述中间体用于制备本发明化合物及其
药物上可接受的酸加成盐; 与碱形成的盐, 例如通式①所示化合物的 碱金属 (如钠:)、碱土金属 (如镁:)、铵或 NR4+(其中 R为 d_4垸基:)的盐。 优选地, 式 化合物中:
R1代表 OR5、 NR5R6或 N(OR5)R6;
R2代表 H、 COR5或 CONR5R6;
R3代表 NR7R8、 NHC(=NR9)NR5R1()或NΛ" , 其为 α构型; R4代表 COOR5、 CONR5R6或 CON(OR5)R6 ;
R5和 R6各自独立地代表 。垸基、 C3_8环垸基、 。烯基、 C2_1Q炔基、 芳基或非必需地被一个或者多个选自 d-C6垸基、 三甲基 硅基、 苄基和乙酰基中的取代基取代的五元或六元单糖基; 或者被 OR14、 C3_8环垸基或芳基取代的 。垸基、 C3_8环垸基、 。烯基或 C3-1o块基;
或者 R5和 R6与它们相连的氮原子共同构成环状结构, 该环状结 构可以是饱和或非饱和的, 并可以含有一个或多个选自 N、 0和 S中 的杂原子, 该环状结构还可以非必需地被卤素、 Cwo垸基、 d-do垸 氧基、 C3_8环垸基、 。烯基或 。炔基取代;
R7和 R8各自独立地代表11、 CN、 d_6垸基、 C3_8环垸基、 ( 2_6烯 基、 C2_6炔基或 (¾_6的烃链, 该烃链中非必需地含有一个 NR11基团, 该烃链非必需地被 1〜4个选自氧代基 (羰基) 和 d_6垸基的基团所 取代, 而该 d_6垸基非必需地被羟基或芳基取代;
R9和 R1G各自独立地代表 d.6垸基、 NR14R15、 OR14、 CN或 N02;
R11和 R12各自独立地代表 H、 d.u)垸基、 C3.8环垸基、 COOR5 或芳基; 或者非必需地被羟基、 氨基、 胺基、 COOR5或 d_6垸氧基
取代的 。垸基;
R14和 R15各自独立地代表11、 d_6垸基、 C3_8环垸基或芳基; 其中, 所述芳基的定义同上。 更优选地, 式 化合物中:
R1代表 NR5R6或 N(OR5)R6;
R2代表 H或 COR5;
R3为 α构型;
R3代表 NR7R8或 NHC(=NR9)NR5R10;
R4代表 COOR5或 CON(OR5)R6;
R5和 R6各自独立地代表 。垸基、 C3_8环垸基、 。烯基、 C2_1Q炔基、 鼠李糖基、 甘露糖基、 葡萄糖基、 被羟基取代的 垸 基、 被羟基取代的 C3_8环垸基、 被羟基取代的 C3_1Q烯基或被羟基取 代 C3_1Q炔基; 或者 R5和 R6与它们相连的氮原子共同构成环状结构, 该环状结构可以是饱和或非饱和的, 并可以含有一个或多个选自 N、 0和 S 中的杂原子, 该环状结构还可以非必需地被 Cwo垸基、 C3_8 环垸基、 。烯基或 。炔基取代;
R7和 R8各自独立地代表 H、 CN、 d.6垸基、 C3.8环垸基、 C2.6 烯基、 C2_6炔基或 C2_6的烃链,该烃链中非必需地含有一个 NR11基团, 该烃链非必需地被 1或 2个选自氧代基(羰基)和 d_6垸基的基团所 取代,而该 垸基非必需地被羟基或芳基取代,所述芳基包括苯基、 萘基、 吡啶基、 咪唑基和噻吩基, 且非必需地被取代; 当所述芳基被 取代时, 所述取代基包括 垸基、 d_4垸氧基、 硝基、 氨基、 苯基 和苯甲基; 并且所述被取代的芳基带有 1〜3个上述取代基;
R9和 R1G各自独立地代表 C1-6垸基、 N¾、 OH、 CN或 N02 ;
R11和 R12各自独立地代表11、 d.u)垸基、 C3.8环垸基或 COOR5。
再进一歩优选的化合物如下式①所示:
R1代表 NR5R6 ;
R2代表 H;
R3代表 N¾或 NHC(=NH)N¾, 其为 α构型;
R4代表 COOR5;
R5和 R6各自独立地代表 。垸基、 C3_8环垸基、 。烯基、 C2_1Q炔基、 甘露糖基、 葡萄糖基或被羟基取代的 Cwo垸基; 或者 R5 和 R6与它们相连的氮原子共同构成环状结构, 该环状结构可以是饱 和或非饱和的, 并可以含有一个或多个选自 N、 0和 S中的杂原子, 该环状结构还可以非必需地被 Cwo垸基、 C3_8环垸基、 C2_1Q烯基或 C2_1Q炔基取代。例如所述环状结构可以为吗啉基、硫吗啉基、 哌嗪基 等。 本发明特别优选的具体化合物包括:
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-甲胺基 -2,-氧乙基 ]-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 22化合物)、
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-甲胺基 -2,-氧乙基 ]-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 23化合物)、
(2^尺^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-羟基-2,-二甲胺基-2,-氧乙基]-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 24化合物)、
(2^尺^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-羟基-2,-二甲胺基-2,-氧乙基]-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 25化合物)、
(2尺^?,^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-乙酰氧基-2,-乙胺基-2,-氧乙基]-4-氨 基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯 (实施例 27化合物)、
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-乙胺基 -2,-氧乙基 ]-4-氨基
-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 28化合物)、
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-乙胺基 -2,-氧乙基 ]-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 30化合物)、
(2^尺^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-羟基-2,-二乙胺基-2,-氧乙基]-4-氨基 -3 ,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 31化合物)、
(2尺^?,^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-乙酰氧基-2,-二乙胺基-2,-氧乙基]-4- 氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯 (实施例 32化合物)、
(2尺^?,^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-乙酰氧基-2,-二乙胺基-2,-氧乙基]-4- 胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯 (实施例 34化合物)、
(2^尺^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-羟基-2,-二乙胺基-2,-氧乙基]-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 35化合物)、
(2^尺^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-羟基-2,-环戊胺基-2,-氧乙基]-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 36化合物)、
(2^尺^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-羟基-2,-环戊胺基-2,-氧乙基]-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 37化合物)、
(2??,^?,^ 3-乙酰胺基-2-[05)-1,-羟基-2,-氨基-2,-氧乙基]-4-氨基-3,4- 二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 42化合物)、
(2^尺^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-羟基-2,-异丙胺基-2,-氧乙基]-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 43化合物)、
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-羟胺基 -2,-氧乙基 ]-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 44化合物)、
(2^尺^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-羟基-2,-环己胺基-2,-氧乙基]-4-氨基 -3 ,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 45化合物)、
(2^尺^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-羟基-2,-环己基胺基-2,-氧乙基]-4-氨
基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 47化合物)、
(2??,^?,^ 3-乙酰胺基-2-[05)-1,-羟基-2,-氨基-2,-氧乙基]-4-胍基-3,4- 二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 48化合物:)、
(2^尺^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-羟基-2,-异丙胺胺基-2,-氧乙基]-4-胍 基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 49化合物)、
(2尺^?,^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-羟基-2,-二(羟乙基)胺基-2,-氧乙 基] -4-氨基 -3 ,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 116化合物)、
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[C )-l,-羟基 -2,-二(羟乙基)胺基 -2,-氧乙 基] -4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸、
(2i R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5 1,-羟基 -2,-羟乙基胺基 -2,-氧乙基 ]-4-氨 基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (;实施例 117化合物)、
(2^尺^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-羟基-2,-羟乙基胺基-2,-氧乙基]-4-胍 基 -3 ,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 120化合物)、
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-吗啉基 -2,-氧乙基 ]-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 118化合物:)、
(2R,3R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-吗啉基 -2,-氧乙基 ]-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯 (实施例 121化合物)、
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-吗啉基 -2,-氧乙基 ]-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施例 123化合物:)、
(2i R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,- (四氢 -2,4,5-三羟基 -6- (羟甲 基) -2 -吡喃 -3-基氨基 )-2,-氧乙基 ]-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 (实施 例 119化合物)、 和
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5 1,-羟基 -2,- (四氢 -2,4,5-三羟基 -6- (羟甲 基) -2 -吡喃 -3-基氨基 )-2,-氧乙基 ]-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸。
本发明进一歩特别优选的具体化合物包括:
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5)-Γ-羟基 -2,-二甲胺基 -2,-氧乙基 ]-4-氨基 -3 ,4-二氢吡喃 -6-甲酸、
(2? R,^ 3-乙酰胺基 -2-[( -1,-羟基 -2,-二甲胺基 -2,-氧乙基 ]-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸、
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-二乙胺基 -2,-氧乙基 ]-4-氨基 -3 ,4-二氢吡喃 -6-甲酸、
(2? R,^ 3-乙酰胺基 -2-[(5 1,-羟基 -2,-二乙胺基 -2,-氧乙基 ]-4-胍基 -3 ,4-二氢吡喃 -6-甲酸、
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-环戊胺基 -2,-氧乙基 ]-4-胍基 -3 ,4-二氢吡喃 -6-甲酸、
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5 1,-羟基 -2,-二(羟乙基)胺基 -2,-氧乙 基] -4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸、
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[C)-r-羟基 -2,-二(羟乙基)胺基 -2,-氧乙 基] -4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸、
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5 1,-羟基 -2,-羟乙基胺基 -2,-氧乙基 ]-4-氨 基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸、
(2^尺^)-3-乙酰胺基-2-[( -1,-羟基-2,-羟乙基胺基-2,-氧乙基]-4-胍 基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸、
( ? R,^ 3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-吗啉基 -2,-氧乙基 ]-4-氨基 -3 ,4-二氢吡喃 -6-甲酸、
(2? R,^S)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-吗啉基 -2,-氧乙基 ]-4-胍基 -3 ,4-二氢吡喃 -6-甲酸、
(2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,- (四氢 -2,4,5-三羟基 -6- (羟甲 基) -2 -吡喃 -3-基氨基 )-2,-氧乙基 ]-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸、 和 (2? R,^S 3-乙酰胺基 -2-[(5 1,-羟基 -2,- (四氢 -2,4,5-三羟基 -6- (羟甲
基) -2 -吡喃 -3-基氨基 )-2,-氧乙基 ]-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸。 根据本发明的另一方面, 本发明提供通式 所示的 N-乙酰神经 氨酸类化合物或它们的任何前药形式、它们的可药用盐或可药用溶剂 化物的制备方法, 该方法包括下述方法的任何一种:
( 1 )当通式 (I)化合物中 R
1为 OH, R
2不为 H, R
3为 N
3, R
4为 COOR
5, 且 R
5不为 H 时, 即通式 (la)化合物, 可以通过通式 (II)化合物 (Carbohydrate Research, 2008, 343, 14, 2459-2462.)氧化裂解来制备, 如果需要,随后进行脱保护,通式 (II)化合物的 R
2和 R
4取代基定义同 通式 (I)化合物:
(II) (la)
氧化裂解适当地通过两歩完成。适当的是第一歩采用高碘酸盐完 成, 如用高碘酸钠, 适当地是在合适溶剂中完成, 如含水有机溶剂, 例如含水甲醇。用于氧化裂解第二歩的合适试剂可以是亚氯酸盐, 如 亚氯酸钠, 适当地是存在有缓冲剂, 如碱金属或碱土金属磷酸盐, 如 磷酸二氢钾, 并且在含水有机溶剂中, 如醇和烃的含水混合物, 例如 叔丁醇和环己烯的含水混合物。
(2)当通式 (I)化合物中 R1为 OR5或 SR5时, 即通式 (Ic)化合物,可 以通过相应的通式 (ib)化合物 (通式 化合物中的 R1代表 OH) 与被
(lb) (lc) (R1=OR5,SR5、
(3)当通式 (I)化合物中 R1为 NR5R6、 N(OR5)R6或 N(NR5R6)R6时, 即通式 (Id)化合物, 可以通过相应的通式 (lb)化合物(通式 化合物中 的 R1代表 OH)与 -R5R6、 -(OR5)R6或 -(NR5R6)R6取代的含氮化合物反 应来制备。合适的是, 羧基在与胺反应之前被活化。 适当的活化方法 对于本领域技术人员是清楚的, 并包括例如转化成五氟苯氧基。胺化 反应可以方便地在适当的有机溶剂中完成, 如在醚中, 例如在 THF 中。
(lb) (Id) (R1=NR5R6,N(OR5)R6, N(NR5R6)R6、
(4)当通式 (I)化合物中 R为
时, 即通式 (if)化合物, 可以通 过相应的通式 (Ie)化合物(通式 化合物中的 R
3代表 N
3)与被 R
11和
R12取代的炔类化合物反应来制备。 合适的是, 制备需要在催化剂催 化下进行。适当的催化方法对于本领域的技术人员是清楚的, 如亚铜 离子催化。
(5)当通式 (I)化合物中 R
3为 N¾时, 即通式 (Ig)化合物, 可以通 过相应的通式 (Ie)化合物(通式 化合物中的 R
3代表 N
3)通过叠氮基 的还原反应来制备:
(le) (ig)
可以采用任何已知的将叠氮化合物转变成胺的方法完成还原反 应。 适当的方法描述在以下实施例中, 以及例如国际专利申请公开 WO93/12105 和 WO95/00503 中均有描述。 合适的是, 使用 Lindlar 催化剂催化, 氢气或甲酸等可以提供活性氢的化合物还原完成反应。
(6)当通式 (I)化合物中 R3为 NR7R8时, 即通式 (Ih)化合物, 可以 从通式 (Ig)化合物 (通式 化合物中的 R3为 N¾) 通过与被 R7和 R8 取代的化合物反应来制备,例如用含 R7和 R8取代基的卤化物、酸酐、 酰卤衍生物等经常规的 N 官能团化反应来制备, 但不限于此。 适当 的制备方法对于本领域的技术人员是清楚的。
(7)当通式 (I)化合物中 R3为 NHC(=NR14)NR15R16时, 即通式 (Π) 化合物, 可以从通式 (Ih)化合物(通式①化合物中的 R3为 NR7R8)通
过胍基化反应来制备。适当的引入胍基及其衍生物的方法对于本领域 的技术人员是清楚的。尤其是当通式 化合物中 R3为 NHC(=NH:>NH2 时, 即通式 (Ik)化合物, 例如通过通式 (Ig)化合物(通式 化合物中的 R3为 N¾) 与脒基吡唑或其盐或衍生物 (优选脒基吡唑) 反应或经 过中间体式 (Ij)化合物 (通式 (I)化合物中的 R3为 NHCN) 来制备。
(8)当通式 (I)化合物中 R3代表 N3, R4为 CONR5R6时,即通式 (Im) 化合物, 可以通过相应的通式 (II)化合物 (通式 化合物中的 R3代表
N3, R4为 COOR5, 且 R5不为 H)与羟胺或其衍生物的碱式盐反应得 到。 适当的转化方法对于本领域技术人员是清楚的, 并包括例如用 N¾OH/KOH。
9)通式 (Ih)化合物(其中 R3为 NR7R8)或通式 (Ii)化合物 (其中 R3 为 NHC(=NR14)NR15R16:)还可以从通式 (Im)化合物(通式 (I)化合物中的 R3代表 N3, R4为 CONR5R6) 通过与上述方法 (5 ) 类似的叠氮基还 原方法还原, 然后进一歩反应来制备。适当的制备方法对于本领域的 技术人员是清楚的。
(10)通过通式①的不同化合物之间的官能团相互转化可以制备 通式①的其它化合物。 例如, 其中 R2为 H的化合物可以通过不为 H 的化合物来制备; R7和 R8不为 H的化合物可以通过相应的 R7和 /或 R8为 H的化合物来制备; R4为 COOR5、 CONR5R6或 CON(OR5)R6 的化合物可以与 R4为 COOH的化合物相互转化。
本领域技术人员可以理解, 为了防止副反应, 在上述方法的任何 阶段可能需要保护分子中的一个或多个敏感基团;在反应序列的任一
适当的后继阶段可以将保护性基团除去。
用于制备通式 化合物的保护性基团可以使用传统方法。例如参 见" Greene's protective groups in organic synthesis" , Peter G. M. Wuts禾口 Theodora W. Greene (A John Wiley & Sons, Inc., 2007)。
传统的氨基保护基团可以包括: 例如芳垸基, 如苄基、 二苯基甲 基或三苯基甲基; 和酰基, 如 N-苄氧基羰基或叔丁氧基羰基。
羟基可以被以下基团保护: 如芳垸基, 如苄基、 二苯基甲基或三 苯基甲基; 酰基, 如乙酰基; 硅保护性基团, 如三甲基甲硅垸基, 或 者作为四氢呋喃衍生物。
羧酸基可以适当地保护成为甲酯或二苯基甲酯。
可用传统方法除去存在的任何保护性基团。
当需要以盐, 例如酸加成盐的形式分离出本发明化合物时, 这可 以通过用适当的酸 (优选使用等当量的酸:)处理通式①的游离碱来完 成。
根据本发明的又一方面,本发明的药物组合物含有治疗有效量的 一种或多种上述通式 所示的 N-乙酰神经氨酸类化合物或它们的任 何前药形式、它们的可药用盐或可药用溶剂化物, 以及一种或多种可 药用载体或稀释剂。
根据本发明的再一方面, 通式①化合物可以作为前药形式应用, 从而提高生物利用度或改善该类化合物的理化性质。例如通式 化合 物中 R4代表 COOR5(R5不为 H)的化合物也可以作为 R4代表 COOH 的化合物的前药形式。 化合物的极性降低, 有利于患者口服给药。
本发明的 N-乙酰神经氨酸类化合物或它们的任何前药形式、 它 们的可药用盐或可药用溶剂化物和其药物组合物能有效地抑制神经
由于流感病毒的高度变异性, 目前已有的神经氨酸酶抑制剂已逐 渐产生耐药性,本发明中所述的为具有神经氨酸酶抑制活性和体内抗 流感病毒活性的全新化合物, 并具有可以预期的较高生物利用度, 为 流感的预防与治疗提供了可能的候选药物和更多选择。 具体实施方式
下列实施例进一歩解释了本发明的化合物及其中间体的合成,但 并不限制本发明的范围。
^ NMR在 Mercury-400核磁共振波谱仪 (Varian公司:)上完成, lU NMR的观测频率为 300MHz或 400MHz。 常规缩写如下: s, 单峰; d, 双峰; t, 三重峰; q, 四重峰; m, 多重峰。 质谱测定在 MAT-95 型质谱仪 (Thermo Finnigan公司)上完成, 电离方式 EI 70V, 源温 200°C, LR分辨率 1000。高分辨质谱由 Finnigan MAT, Bruker Daltonics FTMS-7 型仪器测定。
实施例 1 (^)-[(2 ^)-3-乙酰胺基 -4-叠氮基 -6- (甲氧羰基 -3,4-二氢吡喃 -2,】-2-乙酰氧基乙酸
7-0-乙酰基 -N-乙酰基 -2,4-二脱氧 -2,3-脱氢 -4a-叠氮基 -D-神经氨酸 甲酯 (1.6 g, 4.3 mmol)(Carbohydrate Research, 2008, 343, 12, 2459-2462.) 溶于 CH3OH和 ¾0(48 mL和 16 mL)的混合溶液中,加入 NaI04(1.84 g, 8.6 mmol, 2.0 eq.), 室温搅拌 30 min后, 过滤, 减压浓缩得白色 固体。 将白色固体溶于 t-BuOH(27 mL;)中, 加入环己烯 (2.7 mL,), 然 后再向体系中加入 NaC102(2.87 g, ) K¾P04(2.87 g,)的水 (18.5 mL) 溶液。 溶液由无色变为明亮的橙黄色, 室温搅拌 2 h后, 停止反应。 向反应溶液中加入乙酸乙酯 (50 mL)和 ¾O(100 mL),分液, 弃去乙酸
乙酯层,水层用 6 M HC1溶液调节 pH=l〜2后,用乙酸乙酯提取 (75 mL x 5) , 合并有机相, 无水 MgS04干燥后, 过滤, 减压浓缩得白色固体 的标题化合物 1.765 g, 产率: 100%。
¾ NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.19 (1 H, d, J = 9.3 Hz, NH), 5.89 (1 H, d, J = 2.5 Hz, 3-H), 5.22 (1 H, d, J = 2.1 Hz, 7-H), 4.56 (1 H, dd, J = 2.1 Hz, J = 10.9 Hz, 6-H), 4.43 (1 H, dd, J =2.3 Hz, J = 9.4 Hz, 4-H), 4.07 (1 H, d, J = 10.5 Hz, 5-H), 3.71 (3 H, s, CH
3), 2.05 (3 H, s, OAc), 1.79 (3 H, s, NAc); HRMS(ESI): m/z计算值: C
13H
16N
40
8 [M+H]+ 357.1. 测定 值: 356.3。 实施例 2 (2 3 ^)-3-乙酰雌 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-五氟苯 氧基 -2,-氧乙基】 -4-叠氮基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
将实施例 1化合物 (855 mg, 2.4 mmol)溶于 DMF(8 mL)中, 再加 入吡啶 (0.2 mL, 2.5 mmol, l . leq.)和 CF3COOC6F5(l . l l mL, 0.63 g/mL,
2.5 mmol, l . l eq.) , 室温搅拌 2 h后, 停止反应。 向反应液中加入乙 酸乙酯 (32 mL) , 依次用 1 M HC1 (30 mL 3)、 饱和 NaHCO3(30 mL 3)、 饱和 NaCl溶液 (30mL x 1)洗, 无水 MgS04干燥后, 过滤, 减压 浓缩至恰好有固体析出, 滴加石油醚使结晶得标题化合物 523 mg, 产率: 42%
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 6.05 (1 H, d, J = 2.6 Hz, 3-H), 5.78 (1 H, d, J = 2.7 Hz, 7-H), 5.61 (1 H, d, J = 8.7 Hz, NH), 4.99 (1 H, dd, J =
2.6 Hz, J = 10.4 Hz, 6-H), 4.47 (1 H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.2 Hz, 4-H), 4.09 (1 H, dd, J = 9.1 Hz, J = 19.0 Hz, 5-H), 3.81 (3 H, s, CH
3), 2.27 (3 H
: s, OAc), 2.06 (3 H, s, NAc); LRMS(ESI): m/z [M+H]
+ = 544.9。
实施例 3 (2 3 ^)-3-乙酰雌 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-甲雌 -2,-氧乙基】 -4-叠氮基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
将实施例 1化合物 (35 mg, 0.1 mmol)和 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基) 碳二亚胺 (EDCI)(21 mg, 0.11 mmol)溶解于 THF(0.5 mL)中, 冰水冷却 条件下加入 1-羟基苯并三唑 (HOBtX15 mg, 0.11 mmol), 室温搅拌 10 min后, 加入甲胺的水溶液 (12 μί, 0.11 mmol), 2.5 h后 TLC显示反 应完全,停止反应。减压浓缩至干,柱层析分离 (C¾C12: CH3OH = 60: Kv/v))得白色固体的标题化合物 27 mg, 产率: 75%。
¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.26 (1 H, d, J = 8.9 Hz, NHCO), 6.49 (1 H, d, J = 4.7 Hz, NH), 5.91 (1 H, d, J = 2.2 Hz, 3-H), 5.40 (1 H, d, J = 1.7 Hz, 7-H), 4.49 (1 H, dd, J = 1.8 Hz, J = 8.7 Hz, 6-H), 4.35 (1 H, dd, J = 9.4 Hz, J = 9.8 Hz, 5-H), 4.26 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 6.7 Hz, 4-H), 3.77 (3 H, s, CH3), 2.87 (1 H, d, NHCH3), 2.22 (3 H, s, OAc), 1.97 (3 H, s, NAc); 13C NMR (400 MHz, CDC1320.82 (OCOCH): 3), 23.00 (NHCOCH3), 26.26 (NHCH3), 48.45 (C-5), 52.53 (OCH3), 58.80 (C-4), 70.59 (C-7), 77.32 (C-6), 108.34 (C-3), 144.70 (C-2), 161.47 (COO), 168.90 (C=0), 169.84 (C=0), 170.61 (C=0)。
实施例 4 (2 ^^)-3-乙酰雌-2-[(5)-1,-乙酰氧基-2,-乙雌 -2,-氧乙基】 -4-叠氮基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
按照与实施例 3相同的方法,采用乙胺代替甲胺来制备标题化合 产率: 67%。
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 6.53 (1 H, d, J = 9.4 Hz, NH), 6.32 (1 H, m, NH), 5.95 (1 H, d, J = 2.4 Hz, 3-H), 5.42 (1 H, d, J = 1.9 Hz, 7-H), 4.53 (1 H, dd, J = 2.1 Hz, J = 10.4 Hz, 6-H), 4.33 (1 H, dd, J = 9.4 Hz, J = 19.1 Hz, 5-H), 4.25 (1 H, dd, J = 2.5 Hz, J = 8.9 Hz, 4-H), 3.78 (3
H, s, CH3), 3.49 (1 H, m, CH), 3.22 (1 H, m, CH), 2.24 (3 H, s, OAc),
I .98 (3 H, s, NAc), 1.20 (3 H, t, J = 7.1 Hz, CH
3); HRMS(ESI): m/z计 算值: C
15H
22N
50
7 [M+H]+ 384.1519, 测定值: 384.1535。 实施例 5 (2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-氨基 -2,-氧乙基】 -4-叠氮基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
将实施例 2化合物 (369 mg, 0.73 mmol)溶于 THF (15 mL)中, 慢 慢加入氨甲醇 (0.2 mL, 0.87 mmol, 1.2 eq.), 室温搅拌 30 min后, 停 止反应。 减压浓缩后, 柱层析分离EtOAc: 石油醚 = 1 : l v/v )得标题 化合物 206 mg, 产率: 80%。
¾ NMR (300 MHz, CDC1
3): δ 6.59 (1 H, s, NH), 6.49 (1 H, s, NH), 6.06 (1 H, d, J = 6.6 Hz, NH), 5.96 (1 H, s, 3-H), 5.44 (1 H, s, 7-H), 4.56 (1 H, d, J = 5.1 Hz, 6-H), 4.28 (1 H, s, 4-H禾口 5-H), 3.79 (3 H, s, CH
3), 2.23 (3 H, s, OAc), 1.98 (3 H, s, NAc); LRMS(ESI): mlz [M+Na]+ = 378.0。 实施例 6 (2 ^^)-3-乙酰雌-2-[(5)-1,-乙酰氧基-2,-二甲胺 基 -2,-氧乙基】 -4-叠氮基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
按照与实施例 5相同的方法,采用
题化合物; 产率: 86%。
¾ NMR (300 MHz, CDC1
3): δ 6.24 (1 Η, d, J = 6.8 Hz, NH), 6.05 (1 H, d, J = 3.6 Hz, 7-H), 5.87 (1 H, d, J = 2.1 Hz, 3-H), 4.74 (1 H, t, J = 6.5 Hz, 4-H), 4.58 (1 H, dd, J = 3.7 Hz, J = 6.3 Hz, 6-H), 4.12 (1 H, dd, J = 7.1 Hz, J = 14.4 Hz, 5-H), 3.81 (3 H, s, CH
3), 3.13 (3 H, s, CH
3), 2.99 (3 H, s, CH
3), 2.15 (3 H, s, OAc), 1.99 (3 H, s, NAc); HRMS (EI): m/z 计算值: C
15H
22N
50
7 [M+H]+ 384.1519; 测定值: 384.1527。 实施例 7 (2 3 ^)-3-乙酰雌 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-二乙胺 基 -2,-氧乙基】 -4-叠氮基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
按照与实施例 5相同的方法,采用二乙基胺代替氨甲醇来制备标 题化合物; 产率: 90%。
¾ NMR (300 MHz, CDC1
3): δ 6.29 (1 H, d, J = 7.5 Hz, NH), 6.05 (1 H, d, J = 3.6 Hz, 3-H), 5.87 (1 H, d, J = 6.3 Hz, 7-H), 4.75 (1 H, t, J = 6.3 Hz, 6-H), 4.56 (1 H, dd, J = 3.6 Hz, J = 6.3 Hz, 4-H), 4.03 (1 H, dt, J = 6.9 Hz, J = 13.8 Hz, 5-H), 3.80 (3 H, s, CH
3), 3.37 (4 H, m, 2CH
2), 2.15 (3 H, s, OAc), 1.99 (3 H, s, NAc), 1.15 (6 H, m, 2CH
3); LRMS(EI): mlz [M+H]+ = 412.0。 实施例 8 (2 3 ^)-3-乙酰雌 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2, 雌 -2,-氧乙基】 -4-叠氮基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
将实施例 2 化合物 (2R,3R,^ )-3-乙酰胺基 -2-[C )-r-乙酰氧基 -2,- 五氟苯氧基 -2,-氧乙基 ]-4-叠氮基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯 (200 mg,
0.04 mmol)溶于 THF (5 mL)中, 加入盐酸羟胺 (30 mg, 0.043 mmol, 1.1 eq.)和二异丙基乙胺 (DIPEA)(7.5 μί, 0.043 mmol, 1.1 eq.), 室温搅拌 30 min后, 停止反应。 减压浓缩后, 柱层析分离EtOAc)得标题化合 物 131 mg, 产率: 92%。
¾ NMR (300 MHz, D
20): δ 6.20 (1 H, d, J = 2.8 Hz, 3-H), 5.57 (1 H, d, J = 2.2 Hz, 7-H), 4.66 (1 H, t, J = 2.1 Hz, J = 10.5 Hz, 6-H), 4.51 (1 H, dd, J = 2.9 Hz, J = 9.6 Hz, 4-H), 4.29 (1 H, t, J = 9.9 Hz, 5-H), 3.89 (3 H, s, CH
3), 2.28 (3 H, s, OAc), 2.09 (3 H, s, NAc) ; LRMS(ESI): mlz [M+Na]+ = 478.1。 实施例 9 (2 3 ^)-3-乙酰 JKS-2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-环戊胺 基 -2,-氧乙基】 -4-叠氮基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
按照与实施例 5相同的方法,采用环戊胺代替氨甲醇来制备标题 化合物; 产率: 98%。
¾ NMR (300 MHz, CDC1
3): δ 6.78 (1 H, d, J = 8.3 Hz, NH), 5.99 (1 H, d, J = 3.0 Hz, 3-H), 5.56 (1 H, d, J = 4.4 Hz, 7-H), 4.66 (1 H, dd, J = 4.8 Hz, J = 9.1 Hz, 6-H), 4.56 (1 H, dd, J = 2.8 Hz, J = 7.8 Hz, 4-H), 4.11 (1 H, dt, J = 8.5 Hz, J = 16.5 Hz, 5-H), 3.69 (4 H, m, 2CH
2), 3.79 (3 H, s, CH
3), 2.16 (3 H, s, OAc), 1.99 (3 H, s, NAc), 1.92 (4 H, m, 2CH
2); LRMS(ESI): mlz [M+H]
+ = 410.0。 实施例 10 (2 3 ^)-3-乙酰雌-2-[(5)-1,-乙酰氧基-2,-二甲 雌 -2,-氧乙基】-4-叠氮基 -N 基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酰胺
将实施例 6化合物 (100 mg, 0.26 mmol)溶解于 CH
3OH(5mL)中, 加入 NH
2OH/KOH/CH
3OH溶液 (1.0 mL, 0.72 mmol), 室温搅拌 lOmin 后, TLC显示反应完全, 加入冰醋酸调节体系 pH = 6.5。 得标题化合 物反应液, 可不经处理, 直接用于下歩反应。
HRMS(ESI): m/z计算值: C
12H
18N
60
6Na [M+Na]+ 365.1186, 测定 值: 365.1181。 实施例 11 (2 ^,^)-3-乙酰雌 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-二甲雌 -2,-氧乙基】-4-氨基 -N 基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酰胺
向实施例 10的反应溶液中加入 Lindlar lO mg)催化剂,室温常压 氢化反应 48 h后, TLC显示反应完全, 停止反应, 向反应体系加入 冰醋酸调节体系 pH = 6.5。 用硅藻土过滤后, 反相硅胶柱层析分离得 标题化合物 16 mg, 产率: 20%。
¾ NMR (300 MHz, D20): δ 5.76 (1 H, d, J = 2.3 Hz, 3-H), 4.56 (1 H, dd, J = 2.0 Hz, J = 9.8 Hz, 6-H), 4.37 (1 H, t, J = 9.5 Hz, 5-H), 4.31 (1 H, dd, J = 2.2 Hz, J = 9.6 Hz, 4-H), 3.14 (3 H, s, CH3), 3.05 (3 H, s, CH3), 2.15 (3 H, s, NAc); HRMS(ESI): m/z计算值: C12¾。N406Na [M+Na]+ 339.1281, 测定值: 339.1266ο 实施例 12 (2 ^) -3-乙酰 JKS-2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-甲胺 基 -2,-氧乙基】-4-[4, 甲基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
将实施例 3化合物 (60 mg, 0.16 mmol)溶于乙醇水溶液 (0.5 mL), 加入丙炔醇 (11 μί, 0.16 mmol), 再加入新配制的抗坏血酸钠盐 (0.38 mL, 30% mmol, 25 mg/mL)、 五水硫酸铜水溶液 (0.21 mL, 5% mmol, 0.4 mg/mL), 避光条件下, 室温搅拌 18 h, 减压蒸除溶剂。 以乙酸乙 酯:甲醇 =25:1 / 为洗脱剂,柱层析分离得标题化合物 (48 mg, 70%)
¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.72 (1 H, s, CH), 7.44 (1 H, d, J = 9.2 Hz, NH), 6.42 (1 H, d, J = 4.1 Hz, NH), 6.03 (1 H, d, J = 2.1 Hz, 3-H), 5.71 (1 H, dd, J = 2.5 Hz, J = 10.6 Hz, 4-H), 5.61 (1 H, s, 7-H), 4.85 (1 H, d, J = 1.3 Hz, J = 10.7 Hz, 6-H), 4.77 (2 H, s, CH2), 4.56 (1 H, dt, J = 10.5 Hz, J = 20.1 Hz, 5-H), 3.79 (3 H, s, CH3), 2.91 (3 H, d, J = 4.8 Hz, CH3), 2.18 (3 H, s, OAc), 1.80 (3 H, s, NHAc); HRMS(EI) m/z计算值: Ci7H23N508 [M]+ 425.1547, 测定值: 425.1512。
实施例 13 (2 ^) -3-乙酰雌-2-[(5)-1, 基 -2,-甲 JKS-2,- 氧乙基】-4-[4, 甲基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
将实施例 12化合物 (20 mg, 0.04 mmol)溶于甲醇 (0.4 mL)中,然后 加入 NaOH的甲醇溶液 (0.17 mL, 0.16 mmol, 24 mg/mL)。室温搅拌 2 h 后, TLC显示反应完全, 然后加入 Dowex 50W x 8(H+), 调节体系 pH 为 7。 过滤后, 减压浓缩得标题化合物 (16 mg, 92%)。
¾ NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.27 (1 H, d, J = 8.8 Hz, NH), 7.90 (1 H, s, CH), 7.79 (1 H, d, J = 4.8 Hz, NH), 5.81 (1 H, d, J = 2.3 Hz, 3-H), 5.57 (1 H, dd, J = 1.9 Hz, J = 9.7 Hz, 4-H), 4.51 (2 H, m, 6-H和 7-H), 4.47 (2 H, s, CH2), 4.29 (1 H, dt, J = 10.2 Hz, J = 18.1 Hz, 5-H), 2.62 (2 H, d, J = 3.7 Hz, CH3), 1.75 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): [M+H]+ =
369.9; HRMS(EI) m/z计算值: C14H21N507Na [M+Na]+ 392.1182, 测定 值: 392.1170。
实施例 14 (2 3 ^)-3-乙酰雌-2-[(5)-1,-乙酰氧基-2,-甲胺 基 -2,-氧乙基卜4-[4,-甲氧羰基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲 酯
按照与实施例 12相同的方法, 采用丙炔酸甲酯代替丙炔醇来制 备标题化合物; 产率: 72%。
¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.26 (1 H, s, CH), 7.30 (1 H, t, J = 9.6 Hz, NH), 6.43 (1 H, d, J = 4.9 Hz, NH), 6.04 (1 H, d, J = 2.2 Hz, 3-H); 5.80 (1 H, dd, J = 2.3 Hz, J = 10.0 Hz, 4-H), 5.57 (1 H, d, J = 1.6 Hz, 7-H), 4.90 (1 H, dd, J = 1.7 Hz, J = 10.8 Hz, 6-H), 4.57 (1 H, dt, J = 9.7 Hz, J = 19.8 Hz, 5-H), 3.93 (3 H, s, CH3), 3.80 (3 H, s, CH3), 2.92 (3 H, d J = 4.8 Hz, CH3), 2.19 (3 H, s, OAc), 1.83 (3 H, s, NHAc); HRMS(EI) m/z计算值: C18H24N509 [M+H]+ 454.0574, 测定值: 454.1603。
实施例 15 (2 ^) -3-乙酰雌-2-[(5)-1, 基 -2,-甲 JKS-2,- 氧乙基】-4-[4,-羧基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
按照与实施例 13相同的方法,以实施例 14化合物为原料来制备 标题化合物; 产率: 92%。
¾ NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.63 (1 H, s, CH), 7.82 (1 H, m,
NH), 5.91 (1 H, d, J = 2.3 Hz, 3-H), 5.60 (1 H, dd, J = 1.9 Hz, J = 9.8 Hz, 4-H), 4.58 (1 H, d, J = 11.3 Hz, 6-H), 4.33 (1 H, m, 5-H), 4.09 (1 H, s, 7-H), 2.64 (5 H, d, J = 3.6 Hz, CH3), 1.74 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI) m/z计算值: C14H17N508Na [M+Na]+ 406.0975, 测定值: 406.0991。
实施例 16 (2 3 ^)-3-乙酰雌-2-[(5)-1,-乙酰氧基-2,-甲胺 基 -2,-氧乙基】-4-[4,-(3"-氨基苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲 酸甲酯
按照与实施例 12相同的方法, 采用苯乙炔代替丙炔醇来制备标 题化合物; 产率: 61%。
¾ NMR (400 MHz, CDC1
3): δ 7.92 (1 H, s, CH), 7.82 (2 H, d, J = 7.3 Hz, PhH), 7.43 (2 H, t, J = 7.3 Hz, PhH), 7.34 (1 H, t, J = 7.3 Hz, PhH), 6.98 (1 H, d, J = 9.7 Hz, NH), 6.37 (1 H, d, J = 5.5 Hz, NH), 6.09 (1 H, d, J = 2.4 Hz, 3-H), 5.79 (1 H, dd, J = 2.6 Hz, J = 10.1 Hz, 4-H), 5.61 (1 H, d, J = 1.5 Hz, 7-H), 4.88 (1 H, dd, J = 1.9 Hz, J = 10.6 Hz, 6-H), 4.66 (1 H, dt, J = 9.9 Hz, J = 20.0 Hz, 5-H), 3.81 (3 H, s, CH
3), 2.93 (3 H, d, J = 5.1 Hz, CH
3), 2.22 (3 H, s, OAc), 1.82 (3 H, s, NHAc); HRMS(EI) m/z 计算值: C
22H
26N
50
7 [M+H]
+ 472.1832, 测定值: 472.1809 实施例 17 (2 ^) -3-乙酰雌-2-[(5)-1, 基 -2,-甲 JKS-2,- 氧乙基】-4-[4,-(3,,-氨基苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
按照与实施例 13相同的方法,以实施例 16化合物为原料来制备 标题化合物; 产率: 90%。
¾ NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (1 H, s, CH), 8.25 (1 H, d, J = 8.7 Hz, NH), 7.85 (2 H, d, J = 7.8 Hz, PhH), 7.80 (1 H, d, J = 4.8 Hz, NH), 7.42 (2 H, t, J = 7.5 Hz, PhH), 7.31 (1 H, t, J = 7.5 Hz, PhH), 5.90 (1 H, d, J = 2.0 Hz, 3-H), 5.61 (1 H, d, J = 10.0 Hz, 4-H), 4.59 (1 H, d, J = 11.1 Hz, 6-H), 4.31 (1 H, dt, J = 10.0 Hz, J = 20.5 Hz, 5-H), 4.08 (1 H, s, 7-H), 2.64 (3 H, d, J = 3.7 Hz, CH3), 1.74 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): [M+H]+ = 415.9; HRMS(EI) m/z 计算值: C19H21N506Na [M+Na]+ 438.1390, 测定值: 438.1367 实施例 18 (2 3 ^-3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-乙酰氧基 -2,-环戊 雌 -2,-氧乙基】-4-[4,-甲氧羰基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 甲酯
按照与实施例 12相同的方法, 以实施例 9化合物为原料, 采用 丙炔酸甲酯代替丙炔醇来制备标题化合物; 产率: 55%。
¾ NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.86 (1 H, s, CH), 6.08 (1 H, d, J = 2.7 Hz, 3-H), 5.61 (1 H, dd, J = 2.3 Hz, J = 9.6 Hz, 6-H), 5.31 (1 H, d, J = 2.4 Hz, 7-H), 4.74 (1 H, dd, J = 2.7 Hz, J = 10.3 Hz, 4-H), 4.39 (1 H, t, J = 10.0 Hz, 5-H), 3.87 (1 H, m, CH), 3.83 (3 H, m, CH3), 3.74 (3 H, m,
CH3), 3.31 (3 H, m, CH2 + CH), 2.04 (3 H, s, OAc), 1.87 (4 H, m, 2CH2), 1.66 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): [M]+ =494.0, 516.1; HRMS(ESI) m/z 计算值: C21H27N509Na [M-H]+ 516.1706, 测定值: 516.1714。
实施例 19 (2 ^) -3-乙酰雌 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-环戊胺基 -2,-氧乙基】-4-[4,-羧基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
按照与实施例 13相同的方法,以实施例 18化合物为原料来制备 标题化合物; 产率: 76%。
¾ NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.62 (1 H, s, CH), 5.87 (1 H, d, J = 2.1 Hz, 3-H), 5.60 (1 H, d, J = 2.2 Hz, J = 9.5 Hz, 6-H), 4.56 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 10.3 Hz, 4-H), 4.33 (1 H, d, J = 2.1 Hz, 7-H), 4.24 (1 H, t, J = 9.8 Hz, 5-H), 3.74 (1 H, m, CH), 3.30 (3 H, m, CH2 + CH), 1.80 (4 H, m, 2CH2), 1.71 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): [M+H]+ = 424.0, 445.9; HRMS(ESI) m/z计算值: C17H21N508Na [M+Na]+ 446.1288, 测定值: 446.1266 实施例 20 (2 3 ^-3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-乙酰氧基 -2,-环戊 胺基 -2,-氧乙基】-4-[4,-(3"-氨基苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6- 甲酸甲酯
按照与实施例 12相同的方法, 以实施例 9化合物为原料, 采用
环丙基乙炔代替丙炔醇来制备标题化合物; 产率: 38%。
¾ NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.83 (1 H, s, CH), 5.97 (1 H, d, J = 2.4 Hz, 3-H), 5.47 (1 H, dd, J = 2.6 Hz, J = 9.5 Hz, 6-H), 5.25 (1 H, d, J = 2.8 Hz, 7-H), 4.68 (1 H, dd, J = 2.5 Hz, J = 9.9 Hz, 4-H), 4.27 (1 H, t, J = 10.0 Hz, 5-H), 3.82 (1 H, m, CH), 3.71 (3 H, m, CH3), 3.27 (3 H, m, CH2 + CH), 2.03 (3 H, s, OAc), 1.85 (4 H, m, 2CH2), 1.68 (3 H, s, NHAc), 0.86 (2 H, m, CH2), 0.67 (2 H, m, CH2); HRMS(ESI): [M]+ = 498.2, 510.1。 实施例 21 (2 ^) -3-乙酰雌 -2-[(5)-l,-羟基 -2,-环戊胺基 -2,-氧乙基】-4-[4,-(3,,-氨基苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
按照与实施例 13相同的方法,以实施例 20化合物为原料来制备 标题化合物; 产率: 90%。
¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.79 (1 H, s, CH), 5.83 (1 H, d, J = 2.5 Hz, 3-H), 5.51 (1 H, d, J = 2.3 Hz, J = 9.3 Hz, 6-H), 4.55 (1 H, dd, J = 2.5 Hz, J = 10.2 Hz, 4-H), 4.29 (1 H, d, J = 2.5 Hz, 7-H), 4.13 (1 H, t, J = 9.9 Hz, 5-H), 3.75 (1 H, m, CH), 3.25 (3 H, m, CH2 + CH), 1.83 (4 H, m, 2CH2), 1.73 (3 H, s, NHAc), 0.86 (2 H, m, CH2), 0.67 (2 H, m, CH2); HRMS(ESI): [M+H]+ = 420.0, 442.1; HRMS(ESI) m/z 计算值: C19H25N506Na[M]+ 442.1703, 测定值: 442.1705。
实施例 22 (2 3 ^)-3-乙酰雌 -2-[(S)-l, 基 -2,-甲雌 -2,- 氧乙基】-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
N
将实施例 3化合物 (78 mg, 0.21 mmol)溶于 0.3 mL ¾O中, 加入 1,8-二氮杂环 [5,4,0] ^—烯 -7(DBU)(0.22 mL, 1.47 mmol, 7.0 eq.), 室 温搅拌 2 h后, TLC显示反应完全。 向反应体系加入 Lindlar催化剂 (8 mg)后, 通入 ¾反应 24 h后, TLC显示反应完全, 停止反应。 过 滤除去不溶物,用离子交换树脂分离得标题化合物 42 mg,产率: 70% o
¾ NMR (300 MHz, D20): δ 5.71 (1 H, d, J = 2.6 Hz, 3-H), 4.53 (1 H, d, J = 10.9 Hz, 6-H), 4.42 (1 H, s, 7-H), 4.34 (1 H, t, J = 9.9 Hz, 5-H), 4.15 (1 H, dd, J = 1.4 Hz, J = 9.2 Hz, 4-H), 2.8 HN7 (3 H, s, CH3), 2.12 (3 H, s NAc); MS (ESI): mlz (%) = 287.1 (100) [M + H+]. LRMS(ESI): mlz [M+Na]+ = 288.0。 实施例 23 {2R^4S)-^zm -2-[{S)-v^ -v-^ -v- 氧乙基】-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
将实施例 22化合物 (10 mg, 0.035 mmol)溶于 0.3 mL ¾0 中,加 入脒基吡唑单盐酸盐 (7.6 mg, 0.042 mmol, 1.5 eq)和咪唑 (11.8 mg, 0.17 mmol, 5.0 eq.),搅拌 24 h后,加入 4 滴 Et3N,继续搅拌 12 h后,
TLC 显示反应完全。 将反应液用离子交换树脂分离除去部分原料, 再用反相硅胶柱层析分离 (洗脱剂: 水:)得标题化合物 8.4 mg, 产率 74%。
¾ NMR (400 MHz, D20): δ 5.64 (1 H, d, J = 2.5 Hz, 3-H), 4.54 (1H: dd, J = 1.9 Hz, J = 10.4 Hz, 6-H), 4.46 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 6.8 Hz,
4- H), 4.39 (1 H, dd, J = 2.0 Hz, J = 4.5 Hz, 7-H), 4.26 (1 H, t, J = 10.1 Hz,
5- H), 2.84 (3 H, s, CH
3), 2.04 (3 H, s, NAc); LRMS(ESI): mlz [M+H]
+ = 330.1。 实施例 24 {2R^4S)-3,-zm -2-[{S)-v^ -v-^ -v- 氧乙基】-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
按照与实施例 22相同的方法, 以实施例 6化合物为原料来制备 标题化合物; 产率: 70%。
¾ NMR (300 MHz, D20): δ 5.74 (1 H, d, J = 2.1 Hz, 3-H), 4.90 (1 H, d, J = 2.1 Hz, 7-H), 4.54 (1 H, dd, J = 2. 1 Hz, J = 9.6 Hz, 6-H), 4.35 (1 H, t, J = 9.6 Hz, 5-H), 4.28 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 9.3 Hz, 4-H), 3.12 (3 H, s, CH3), 3.03 (3 H, s, CH3), 2.13 (3 H, s, NAc); HRMS(EI): m/z计算 值: C12H19N306Na [M+Na]+ 324.1172, 测定值: 324.1163。 实施例 25 ( , ,^)-3-乙酰雌 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-二甲胺基 -2,-氧乙基】-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
按照与实施例 23相同的方法, 以实施例 24化合物为原料来制备 标题化合物; 产率: 74%。
¾ NMR (300 MHz, D20): δ 5.72 (1 H, d, J = 3.2 Hz, 3-H), 4.55 (1 H, dd, J = 4.2 Hz, J = 8.2 Hz, 6-H), 4.42 (1 H, dd, J = 3.0 Hz, J = 7.8 Hz, 4-H), 4.21 (1 H, t, J = 7.9 Hz, 5-H), 3.13 (3 H, s, CH3), 3.00 (3 H, s, CH3) 2.06 (3 H, s, NAc); 13C NMR (400 MHz, D20): δ 19.03, 33.14, 45.23,
46.40, 63.49, 73.83, 100.57, 146.05, 154.19, 165.96, 168.50, 171.87; HRMS(ESI): m/z 计算值: C13H21N506 [M+H]+ 344.1570, 测定值: 344.1577。
实施例 26 (2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-乙胺 基 -2,-氧乙基】 -4-三苯基膦亚雌 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
将实施例 4化合物 (30 mg, 0.07 mmol)溶于 THF(2.0 mL)中, 加入 PPh3(20 mg, 0.07 mmol, 1.05 eq.), 室温搅拌 18 h后, 减压浓缩得油 状物。 制备板 (C¾C12: CH3OH = 30: l (v/v))分离得标题化合物 15 mg, 产率: 30%。
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.20 (1 H, d, J = 7.8 Hz, NH), 7.73 (18 H, m, 18PhH), 6.56 (1 H, m, NH), 5.45 (1 H, d, J = 1.5 Hz, 7-H), 5.40 (1 H, d, J = 2.1 Hz, 3-H), 4.98 (1 H, dd, J = 1.5 Hz, J = 10.2 Hz, 6-H), 4.82 (1 H, m, 4-H), 4.14 (1 H, dt, J = 10.5 Hz, J = 17.7 Hz, 5-H), 3.67 (3
H, s, CH3), 3.39 (1 H, m, CH), 3.18 (1 H, m, CH), 2.23 (3 H, s, OAc),
I .76 (3 H, s, NAc), 1.12 (3 H, t, J = 7.2 Hz, CH
3); LRMS(ESI): mlz [M+H]+ = 618.3。 实施例 27 (2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-乙胺 基 -2,-氧乙基】 -4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
将实施例 4化合物 (30 mg, 0.07 mmol)溶于 THF(2.0 mL)中, 加入 PPh3(20 mg, 0.07 mmol, 1.05 eq.), 室温搅拌 18 h后, 减压浓缩得油 状物。 制备板 (C¾C12: CH3OH = 10: 1(ν/ν )分离得标题化合物 24 mg,
产率: 50%。
¾ NMR (300 MHz, CDC1
3): δ 5.87 (1 H, d, J = 2.5 Hz, 3-H), 5.08 (1 H, d, J = 1.8 Hz, 7-H), 4.30 (1 H, dd, J = 1.6 Hz, J = 10.4 Hz, 6-H), 3.76 (1 H, t, J = 9.9 Hz, 5-H), 3.68 (3 H, s, CH
3), 3.40 (1 H, m, 4-H), 3.24 (1 H, m, CH), 2.99 (1 H, m, CH), 2.11 (3 H, s, OAc), 1.79 (3 H, s, NAc), 1.03 (3 H, t, J = 7.1 Hz, CH
3); LRMS(ESI): mlz [M+Na]+ = 380.1。 实施例 28 (2 3 ^)-3-乙酰 JKS-2-[(5)-l,~ 基 -2,-乙 JKS-2,- 氧乙基】-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
将实施例 26化合物 (15 mg, 0.024 mmol)溶于甲醇 (0.75 mL)和水 (0.75 mL)的混合溶液中, 加入 KOH(0.3 mL), 室温搅拌 16 h后, 用 2 mol/L的盐酸调节溶液 pH = 6-7, 减压浓缩后得浅黄色固体的标题化 合物。 可不经纯化, 直接用于下歩反应。
LRMS(ESI): mlz [M-H]+ = 300.1。 实施例 29 (2 3 ^)-3-乙酰 JKS-2-[(5)-l,~ 基 -2,-乙 JKS-2,- 氧乙基】-4-[2,,3,-二叔丁氧羰基胍基】 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
将实施例 28化合物溶于甲醇 (0.2 mL)和 THF(0.2 mL)的混合溶液 中, 然后加入 Ν,Ν'-二叔丁氧羰基脒基吡唑 (10.4 mg, 0.04 mmol) , 室 温搅拌 24 h后,减压浓缩,制备板 (C¾C12: CH30H = 6: 1(ν/ν))分离得 标题化合物 10 mg, 产率: 76%。
LRMS(ESI): mlz [M+Na]+ = 566.1。
实施例 30 (2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-1, 基 -2,-乙胺基 -2,-
将实施例 29化合物 (10 mg, 0.02 mmol)溶解于 CH2C12(0.2 mL)中, 然后加入 CF3COOH(0.1 mL), 室温搅拌 2 h后, 减压浓缩至干, 离子 交换树脂分离得白色固体的标题化合物 6 mg, 产率: 96%。
¾ NMR (300 MHz, D20): δ 5.65 (1 H, d, J = 2.4 Hz, 3-H), 4.55 (1 H: dd, J = 2.1 Hz, J = 10.5 Hz, 6-H), 4.48 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 12.0 Hz,
4- H), 4.39 (1 H, d, J = 2.1 Hz, 7-H), 4.28 (1 H, dt, J = 7.8 Hz, J = 17.7 Hz,
5- H), 3.33 (4 H, dt, J = 7.2 Hz, J = 14.4 Hz, CH
2), 2.07 (3 H, s, NAc), 1.17 (6 H, t, J = 7.2 Hz, CH
3)。 实施例 31 (2 3 ^)-3-乙酰 J¾S-2-[ -l,-羟基 -2,-二乙胺基 -2,-氧乙基】-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
按照与实施例 22相同的方法, 以实施例 7的化合物为原料来制 备目标化合物; 产率: 93%。
¾ NMR (300 MHz, D
20): δ 5.73 (1 H, d, J = 1.8 Hz, 3-H), 4.74 (1 H, d, J = 3.0 Hz, 7-H), 4.4 7 (1 H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz, 6-H), 4.23 (1 H, dt, J = 9.6 Hz, J = 18.6 Hz, 5-H), 4.20 (1 H, dd, J = 2.1 Hz, J = 10.5 Hz, 4-H), 3.43 (4 H, m, 2CH
2), 2.10 (3 H, s, NAc), 1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz, CH
3), 1.15 (3 H, t, J = 7.2 Hz, CH
3); LRMS(ESI): mlz [M+H]
+ =
实施例 32 (2 3 ^)-3-乙酰 JKS-2-[ -l,-乙酰氧基 -2,-二乙 -r- 乙基】 -4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
将实施例 7 化合物(10 mg, 0.02 mmol)溶于 THF (0.5 mL)和 Η20(4.4 ΐ,, 0.2 mmol, 10 eq.)中,加入 PPh3(7 mg, 0.02 mmol) , 室温搅 拌 48 h后,停止反应。减压浓缩后,制备板 (C¾C12: CH3OH=6/l(v/v)) 分离得标题化合物 4 mg, 产率: 43%
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 6.94 (1 H, d, J = 8.7 Hz, NH), 6.05 (1 H, d, J = 3.0 Hz, 3-H), 5.80 (1 H, d, J = 4.5 Hz, 7-H), 4.57 (1 H, dd, J = 4.8 Hz, J = 8.4 Hz, 6-H), 3.97 (1 H, dt, J = 8.4 Hz, J = 16.5 Hz, 5-H), 3.78 (3 H, s, CH3), 3.73 (2 H, m, CH和 4-H), 3.35 (3 H, m, CH和 CH2), 2.19 (3 H, s, OAc), 1.99 (3 H, s, NAc), 1.13 (6 H, t, J = 6.9 Hz, 2CH3); LRMS(ESI): mlz [M+Na]+ = 408.3 实施例 33 (2 3 ^)-3-乙酰 J¾S-2-[ -l,-乙酰氧基 -2,-二乙 雌 -2,-氧乙基】-4-[2,,3,-二叔丁氧羰基胍基】 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
将实施例 32化合物 (60 mg, 0.16 mmol)溶于无水甲醇 (2 mL)中, N2保护下, 滴加 Ν,Ν'-二叔丁氧羰基脒基吡唑 (60 mg, 0.19 mmol)的 THF(2 mL)溶液。室温搅拌 48 h后,旋尽溶剂,直接用制备板 (CH2C12: CH3OH 10: 1(ν/ν )分离, 得白色固体的标题化合物 78 mg, 产率: 80%
ln NMR (300 MHz, CDC1
3): δ 11.40 (1 H, s, NH), 8.52 (1 H, d, J :
8.3 Hz, NH), 6.66 (1 H, d, J = 8.5 Hz, NH), 5.92 (1 H, d, J = 2.3 Hz, 3-H)
: 5.65 (1 H, d, J = 4.2 Hz, 7-H), 5.21 (1 H, dd, J = 2.2 Hz, J = 10.3 Hz, 4-H), 4.55 (1 H, dd, J = 4.3 Hz, J = 10.7 Hz, 6-H), 4.25 (1 H, dt, J = 9.9 Hz, J = 18.8 Hz, 5-H), 3.84 (3 H, s, CH
3), 3.36 (4 H, m, 2CH
2), 2.23 (3 H, s, OAc), 1.91 (3 H, s, NAc), 1.52 (9 H, s, 3CH
3), 1.51 (9 H, s, 3CH
3), 1.16 (3 H, t, J = 6.9 Hz, CH
3); LRMS(ESI): mlz [M+H]
+ = 628.1。 实施例 34 (2 3 ^)-3-乙酰 J¾S-2-[ -l,-乙酰氧基 -2,-二乙 -r- ,乙基】 -4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯 j
将实施例 33化合物 (4 mg, 0.03 mmol)溶于无水 CH2C12(0.5 mL) 中, N2保护下, 加入 CF3COOH(0.2 mL)溶液。 室温搅拌 5 h后, 旋尽 溶剂, 得标题化合物 3mg, 可直接用于下歩反应。
LRMS(ESI): mlz [M+H]+ = 372.2。 实施例 35 (2 ^) -3-乙酰雌 -2-[(5)-1, 基 -2,-二乙雌 -2,-氧 乙基】 -4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
将实施例 34化合物 ( ? R,^ )-3-乙酰胺基 -2-[C )-r-乙酰氧基 -2,- 二乙胺基 -2,-氧乙基 ]-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯 (3 mg, 0.01 mmol)溶于 H2O(0.2 mL)和 1 M NaOH的水溶液 (2 μί)中,室温搅拌 15 h后,停止反应。阳离子交换树脂分离得标题化合物 2 mg,产率: 73% o
¾ NMR (300 MHz, D
20): δ 5.79 (1 H, d, J = 3.3 Hz, 3-H), 4.80 (1 H, d, J = 5.7 Hz, 7-H), 4.61 (1 H, t, J = 6.0 Hz, 6-H), 4.43 (1 H, dd, J =
3.3 Hz, J = 6.6 Hz, 4-H), 4.23 (1 H, dt, J = 9.0 Hz, J = 15.9 Hz, 5-H), 3.49 (4 H, m, CH
2), 2.11 (3 H, s, NAc), 1.29 (6 H, t, J = 7.2 Hz, 2CH
3); LRMS(ESI): mlz [M+H]
+ = 372.2。 实施例 36 (2 ^) -3-乙酰雌 -2-[(5)-l,-羟基 -2,-环戊胺基 -2,-氧乙基】-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
按照与实施例 22相同的方法,以实施例 9化合物为原料来制备标 题化合物; 产率: 90%。
¾ NMR (400 MHz, D20): δ 5.74 (1 H, d, J = 3.0 Hz, 3-H), 4.70 (1 H: d, J = 2.5 Hz, 7-H), 4.52 (1 H, t, J = 2.7 Hz, J = 10.2 Hz, 6-H), 4.34 (1 H, t J = 9.4 Hz, 5-H), 4.27 (1 H, dd, J = 2.2 Hz, J = 9.4 Hz, 4-H), 3.58 (4 H, m, 2CH2), 2.12 (3 H, s, NAc), 1.97 (4 H, m, 2C¾) ; LR-ESI-MS: [M+Na]+ = 350.1。 实施例 37 (2 ^) -3-乙酰雌 -2-[(5)-l,-羟基 -2,-环戊胺基 -2,-氧乙基】-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
按照与实施例 23相同的方法,以实施例 36化合物为原料来制备 标题化合物; 产率: 80%。
¾ NMR (300 MHz, D20): δ 5.73 (1 H, d, J = 3.0 Hz, 3-H), 4.67 (1 H, d, J = 4.5 Hz, 7-H), 4.55 (1 H, dd, J = 4.5 Hz, J = 8.4 Hz, 6-H), 4.43 (1 H, dd, J = 3.0 Hz, J = 7.5 Hz, 5-H), 4.237 (1 H, t, J = 8.1 Hz, 5-H), 3.69 (1 H, m, CH), 3.51 (3 H, m, CH + CH2), 2.06 (3 H, s, NAc), 1.95 (4 H, m,
2CH2); HRMS(ESI): [M+H]+ = 370.2。 实施例 38-41
按照与实施例 5相同的方法,将实施例 2化合物与不同的胺反应, 分别制备实施例 38〜41化合物。
Hz, J = 5.8 Hz, 4-H), 4.06 (1 H, dt, J = 6.4 Hz, J = 13.7 Hz, 5-H), 3.81 (3 H, s, CH
3), 3.54 (4 H, m, 2CH
2), 2.15 (3 H, s, OAc), 1.99 (3 H, s, NAc), 1.57 (6 H, m, 3C¾); HRMS (ESI): m/z 计算值: C
18H
26N
50
7 [M+H]
+ 424.1832,测定值: 424.1861.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5 1,-乙酰氧基
-2,-N-甲基哌嗪基 -2,-氧乙基】-4-叠氮基
-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
lH NMR (300 MHz, CDC1
3): δ 6.19 (1 Η, d, J = 7.7 Hz, NH), 6.07 (1 H, d, J = 3.8 Hz, 3-H), 5.88 (1 H, d, J = 6.2 Hz, 7-H), 4.72 (1 H, t, J = 6.4 Hz, 6-H), 4.48 (1 H, dd, J = 3.9
Hz, J = 5.9 Hz, 4-H), 4.11 (1 H, dt, J = 7.7 Hz, J = 14.7 Hz, 5-H), 3.81 (3 H, m, OCH3), 3.65 (4 H, m, 2CH2), 2.41 (4 H, m, 2CH2), 2.30 (3 H, s, CH3), 2.15 (3 H, s, OAc), 1.99 (3 H, s, NAc). LRMS(ESI): m/z [M+H]+ = 438.0.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5 l,-乙酰氧基 -2,-环己基胺基 -2,-氧乙基】 -4-叠氮基 -3,4- 二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
lH NMR (400 MHz, CDC1
3): δ 6.90 (1 H, d, J = 9.7 Hz, NH), 6.18 (1 H, d, J = 8.4 Hz,
NH), 5.92 (1 H, d, J = 2.6 Hz, 3-H), 5.37 (1 H, d, J = 2.0 Hz, 7-H), 4.48 (1 H, t, J = 1.8 Hz, J = 10.5 Hz, 6-H), 4.35 (1 H, dd, J = 9.5
Hz, J = 19.8 Hz, 5-H), 4.29 (1 H, dd, J = 2.4
Hz, J = 9.2 Hz, 4-H), 3.77 (4 H, m, OCH3 + CH), 2.23 (3 H, s, OAc), 1.97 (3 H, s, NAc), 1.73 (6 H, m, 3C¾), 1.29 (4 H, m, 2CH2). LRMS(ESI): mlz [M+H]+ = 438.0. 实施例 42-47
按照与实施例 31相同的方法, 分别由实施例 5、 38、 8、 39〜41 相应地制备实施例 42〜47化合物。
(6 H, q, J = 7.5 Hz, 2CH
3); HRMS(ESI): m/z [M+Na]+ = 394.2.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基-2-[(5)-1,-羟基-2,- 羟胺基 -2,-氧乙基】-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
Rf = 0.13 (n-BuOH: HAc: H20 = 3: 1 : 1); lH \ /工―、 NMR (300 MHz, D20): δ 5.74 (1 H, d, J =
〇 2.2 Hz, 3-H), 4.55 (1 H, s, 7-H), 4.53 (1 H, t, 工
J = 1.3 Hz, J = 10.6 Hz, 6-H), 4.39 (1 H, t, J
= 9.6 Hz, 5-H), 4.21 (1 H, dd, J = 2.2 Hz, J = 9.4 Hz, 4-H), 2.14 (3 H, s, NAc); HRMS(ESI): m/z计算值: C1()H15N307Na [M+Na]+ 312.0808,测定值: 312.0823.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基-2-[(5)-1,-羟基-2,- 环己胺基 -2,-氧乙基】-4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
lH NMR (300 MHz, D20): δ 5.72 (1 H, d, J = 1.8 Hz, 3-H), 4.89 (1 H, d, J = 1.8 Hz, 7-H), 4.45 (1 H, dd, J = 2.1 Hz, J = 7.8 Hz, 6-H), 4.24 (2 H, m, 4-H和 5-H), 3.54 (4 H, m, 2CH2), 2.12 (3 H, s, NAc), 1.64 (6 H, m, 3CH2); HRMS(ESI): m/z 计算值 : C15H24N306 [M+H]+ 342.1665, 测定值: 342.1660.
{2R,3R,4S)-2,-乙酰胺基 -2-[(5 1,-羟基 -2'-N-甲基哌嗪基 -2,-氧乙基】 -4-氨基 -3,4-
二氢吡喃 -6-甲酸
LRMS(ESI): mlz [M+H]+ = 357.1.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基-2-[(5)-1,-羟基-2,- 环己基胺基 -2,-氧乙基】 -4-氨基 -3,4-二氢吡 喃 -6-甲酸
lH NMR (300 MHz, D20): δ 5.67 (1 Η, d, J = 1.8 Hz, 3-H), 4.37 (1 H, dd, J = 1.5 Hz, J
47 = 10.5 Hz, 6-H), 4.33 (1 H, d, J = 1.2 Hz,
7-H), 4.04 (1 H, t, J = 8.7 Hz, 5-H), 3.76 (1
H, m, 4-H), 2.12 (3 H, s, NAc), 1.77 (6 H, m, 3C¾); 1.38 (4 H, m, 2CH2); HRMS(ESI): m/z 计算值: C16H26N306 [M+H]+ 356.1822, 测定值: 356.1822.
实施例 48-52
按照与实施例 23相同的方法, 分别由实施例 42〜46相应地制备 实施例 48〜52化合物。
(2 !R,^-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-羟基 -2,- 异丙胺基 -2,-氧乙基】-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
¾ NMR (300 MHz, D
20): δ 5.70 (1 H, d, J = 2.1 Hz, 3-H), 4.49 (1 H, dd, J = 1.5 Hz, J = 10.5 Hz, 6-H), 4.39 (1 H, d, J = 1.2 Hz,
7-H), 4.29 (1 H, t, J = 9.6 Hz, 5-H), 4.09 (2
H, m, 4-H和 CH), 2.14 (3 H, s, NAc), 1.25 (6 H, q, J = 7.5 Hz, 2CH3); HRMS(ESI): mlz [M+H]+ = 358.2.
(2 !R,^-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-羟基 -2,- 羟胺基 -2,-氧乙基】-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
LRMS(ESI): mlz [M+Na]
+ = 354.1.
(2 !R,^-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-羟基 -2,- 环己胺基 -2,-氧乙基】-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
¾ NMR (300 MHz, D
20): δ 5.77 (1 H, d, J = 3.0 Hz, 3-H), 4.90 (1 H, d, J = 3.9 Hz, 7-H), 4.58 (1 H, dd, J = 3.9 Hz, J = 7.8 Hz, 6-H), 4.48 (1 H, dd, J = 3.0 Hz, J = 7.2 Hz, 4-H), 4.23 (1 H, t, J = 7.8 Hz, 5-H), 3.62 (4
H, m, 2CH2), 2.11 (3 H, s, NAc), 1.69 (6 H, m, 3CH2); HRMS(ESI): m/z 计算值: C16H25N506Na [M+Na]+ 406.1703, 测定 值: 406.1722.
(2R,3R,4S)-3-乙酰胺基 -2-[(5 1,-羟基
-2'-N-甲基哌嗪基 -2,-氧乙基】 -4-胍基 -3,4-
52 二氢吡喃 -6-甲酸
HRMS(ESI): m/z 计算值: C
25H
29N
50
7Na
[M+H+Na]+ 422.1890, 测定值: 422.1901. 实施例 53-87
按照与实施例 12相同的制备方法, 相应地制备实施例 53〜87化 合物。
实施例 R5 R6 R12 R11
53 CH3 H H CH(OH)CH3
54 CH3 H H CH2(CH2)2OH
55 CH3 H COOCH3 COOCH3
56 CH3 H H 环丙基
57 CH3 H H 3'-氨基苯基
58 CH3 CH3 H CH2OH
59 CH3 CH3 H CH(OH)CH3
60 CH3 CH3 H CH2(CH2)2OH
61 CH3 CH3 H COOCH3
62 CH3 CH3 COOCH3 COOCH3
CH3 CH3 H 环丙基
CH3 CH3 H 苯基
CH3 CH3 H 3'-氨基苯基
CH3CH2 H H CH2OH
CH3CH2 H H CH(OH)CH3
CH3CH2 H H CH2(CH2)2OH
CH3CH2 H H COOCH3
CH3CH2 H COOCH3 COOCH3
CH3CH2 H H 环丙基
CH3CH2 H H 苯基
CH3CH2 H H 3'-氨基苯基 环戊基 H CH2OH 环戊基 H CH(OH)CH3 环戊基 H CH2(CH2)2OH 环戊基 H 苯基 环戊基 H 3'-氨基苯基
CH3CH2 CH3CH2 H CH2OH
CH3CH2 CH3CH2 H CH(OH)CH3
CH3CH2 CH3CH2 H CH2(CH2)2OH
CH3CH2 CH3CH2 H COOCH3
CH3CH2 CH3CH2 COOCH3 COOCH3
CH3CH2 CH3CH2 H 环丙基
85 CH3CH2 CH3CH2 H 苯基
86 CH3CH2 CH3CH2 H 3'-氨基苯基
87 OH H H COOCH3
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-乙酰氧基 -2,-二甲胺基 -2,- 氧乙基】-4-[4,-环丙基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 甲酯
lU NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.36 (1 Η, s, CH), 6.57 (1 Η, d, J = 7.8 Hz, NH), 6.12 (1 H, d, J = 2.7 Hz, 3-H), 5.96 (1 H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz, 4-H), 5.80 (1 H, d, J = 4.2 Hz, 7-H), 4.94 (1 H, dd, J = 6.9 Hz, J = 12.0 Hz, 6-H), 4.27 (1 H, dt, J = 9.3 Hz, J = 17.1 Hz, 5-H), 3.81 (3 H, s, CH3), 3.17 (2 H, s, CH3), 2.96 (3 H, s, CH3), 2.14 (3 H, s, OAc), 1.94 (1 H, m, CH), 1.91 (3 H, s, NHAc), 0.95 (2 H, m, CH2), 0.82 (2 H, m, CH2); HRMS(EI): m/z计算值: C20H27N5O7 [M]+ 449.1910, 测定 值: 449.1929.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-二甲胺基 -2,- 氧乙基】-4-[4,-苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲 酯
lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.92 (1 H, s, CH), 7.80 (2 H, dd, J = 1.4 Hz, J = 8.6 Hz, PhH), 7.37 (4 H, m, PhH), 6.95 (1 H, d, J = 8.1 Hz, NH), 6.18 (1 H, d, J = 2.6 Hz, 3-H), 6.06 (1 H, dd, J = 2.6 Hz, J = 9.2 Hz, 4-H), 5.79 (1 H, d, J = 4.0 Hz, 7-H), 4.98 (1 H, dd, J = 4.1 Hz, J = 9.7 Hz, 6-H), 4.37 (1 H, dt, J = 9.7 Hz, J = 17.6 Hz, 5-H), 3.81 (3 H, s, CH3), 3.18 (3 H, s, CH3), 2.96 (3 H, s, CH3), 2.14 (3 H, s, OAc), 1.90 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): m/z计算 ½: C23H27N507Na [M+Na]+ 508.1808,测定值: 508.1788.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-二甲胺基 -2,- 氧乙基】-4-[4,-(3"-氨基苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲醋
lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.86 (1 H, s, CH), 7.17 (3 H, m, PhH), 6.84 (1 H, d, J = 7.8 Hz, PhH), 6.67 (1 H, d, J = 7.8 Hz, NH), 6.17 (1 H, d, J = 2.6 Hz, 3-H), 6.05 (1 H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.1 Hz, 4-H), 5.82 (1 H, d, J = 4.3 Hz, 7-H), 5.00 (1 H, dd, J = 4.1 Hz, J = 9.3 Hz, 6-H), 4.27 (1 H, dt, J = 9.4 Hz, J = 17.2 Hz, 5-H), 3.81 (3 H, s, CH3), 3.16 (3 H, s, CH3), 2.95 (3 H, s, CH3), 2.13 (3 H, s, OAc), 1.91 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): m/z计算值: C23H28N607Na [M+Na]+ 523.1917, 测定值: 523.1932.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-乙胺基 -2,-氧 乙基】_4-[4,-羟甲基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲 酯
lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.83 (1 H, s, J = 9.9 Hz, NH), 7.73 (1 H, s, CH), 6.45 (1 H, t, J = 5.5 Hz, NH), 6.04 (1 H, d, J = 2.2 Hz, 3-H), 5.71 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 9.8 Hz, 4-H), 5.59 (1 H, d, J = 1.7 Hz, 7-H), 4.85 (1 H, dd, J = 1.8 Hz, J = 10.8 Hz, 6-H), 4.03 (1 H, dt, J = 9.9 Hz, J = 20.2 Hz, 5-H), 4.09 (1 H, s, OH), 3.78 (3 H, s, CH3), 3.53 (1 H, m, CH), 3.23 (1 H, m, CH), 2.16 (3 H, s, OAc), 1.77 (3 H, s, NHAc), 1.22 (3 H, t, J = 7.0 Hz, CH3); HRMS(EI) m/z 计算值: C18H25N508 [M]+ 439.1703,测定值: 439.1698.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-乙胺基 -2,-氧 乙基】_4-[4,-(1"-羟基乙基) -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6- 甲酸甲酯
HRMS(EI) m/z计算值: C19H27N508 [M]+ 453.1859,测定值: 453.1852.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-乙酰氧基 -2,-乙胺基 -2,-氧 乙基】_4-[4,-羟丙基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲 酯
lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.50 (1 H, s, CH), 7.48 (1 H, d, J = 9.5 Hz, NH), 6.36 (1 H, t, J = 5.9 Hz, NH), 6.04 (1 H, d, J = 2.2 Hz, 3-H), 5.64 (1 H, dd, J = 2.2 Hz, J = 9.9 Hz, 4-H), 5.59 (1 H, d, J = 1.8 Hz, 7-H), 4.80 (1 H, dd, J = 1.8 Hz, J = 10.6 Hz, 6-H), 4.60 (1 H, dt, J = 7.5 Hz, J = 15.3 Hz, 5-H), 3.78 (3
H, s, CH3), 3.64 (2 H, m, CH2), 3.55 (1 H, m, CH), 3.23 (1 H, m, CH), 2.82 (2 H, t, J = 7.3 Hz, CH2), 2.19 (3 H, s, OAc), 1.93 (2 H, f, J = 6.6 Hz, J = 13.2 Hz, CH2), 1.75 (3 H, s, NHAc),
I.22 (3 H, t, J = 7.3 Hz, CH3); HRMS(EI) m/z计算值: C20H29N5O8 [M]+ 467.2016,测定值: 467.1997.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-乙胺基 -2,-氧 乙基】_4-[4,-甲氧羰基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 甲酯
lU NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.24 (1 H, s, CH), 7.02 (1 H, d, J = 9.6 Hz, NH), 6.34 (1 H, t, J = 6.3 Hz, NH), 6.04 (1 H, d, J = 2.4 Hz, 3-H), 5.78 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 10.2 Hz, 4-H), 5.56 (1 H, d, J = 1.8 Hz, 7-H), 4.90 (1 H, dd, J = 1.8 Hz, J = 10.8 Hz, 6-H), 4.56 (1 H, dt, J = 9.9 Hz, J = 20.1 Hz, 5-H), 3.94 (3 H, s, CH3), 3.80 (3 H, s, CH3), 3.55 (1 H, m, CH), 3.27 (1 H, m, CH), 2.20 (3 H, s, OAc), 1.83 (3 H, s, NHAc), 1.23 (1 H, t, J = 7.2 Hz, CH3); HRMS(EI) m/z计算值: C19H26N509 [M+H]+ 468.1731,测定值: 468.1725.
1-[(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-((5 1,-乙酰氧基 -2,-乙胺基 -2,-
氧乙基 )-6-甲氧羰基 -3,4-二氢吡喃 -4】-l,2,3-三氮唑 -4,5-二甲 酸甲酯
lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 6.61 (1 Η, d, J = 9.6 Hz, NH), 6.33 (1 H, t, J = 6.9 Hz, NH), 6.09 (1 H, d, J = 2.7 Hz, 3-H), 6.00 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 9.6 Hz, 4-H), 5.44 (1 H, d, J = 1.5 Hz, 7-H), 4.96 (1 H, dd, J = 1.5 Hz, J = 10.8 Hz, 6-H), 4.59 (1 H, dt, J = 9.6 Hz, J = 19.8 Hz, 5-H), 3.98 (3 H, s, CH3), 3.95 (3 H, s, CH3), 3.79 (3 H, s, CH3), 3.55 (1 H, m, CH), 3.26 (1 H, m, CH), 2.18 (3 H, s, OAc), 1.84 (3 H, s, NHAc), 1.22 (3 H, t, J = 7.2 Hz, CH3); HRMS(EI) m/z计算值: C21H28N5Ou [M+H]+ 526.1785,测定值: 526.1787.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-乙胺基 -2,-氧 乙基】_4-[4,-环丙基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲 酯
lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.37 (1 H, s, CH), 7.32 (1 H, d, J = 9.9 Hz, NH), 6.31 (1 H, t, J = 6.0 Hz, NH), 6.00 (1 H, d, J = 2.7 Hz, 3-H), 5.63 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 10.2 Hz, 4-H), 5.57
71
(1 H, d, J = 1.5 Hz, 7-H), 4.79 (1 H, dd, J = 1.8 Hz, J = 10.8 Hz, 6-H), 4.59 (1 H, dt, J = 9.9 Hz, J = 20.1 Hz, 5-H), 3.77 (3 H, s, CH3), 3.53 (1 H, m, CH), 3.22 (1 H, m, CH), 2.21 (3 H, s, OAc), 1.92 (1 H, m, CH), 1.76 (3 H, s, NHAc), 1.22 (3 H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 0.87 (4 H, m, 2CH2); HRMS(EI) m/z计算值: C20H28N5O7 [M+H]+ 450.1989,测定值: 450.2001.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-乙胺基 -2,-氧 乙基】_4-[4,-苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯 lU NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.90 (1 H, s, CH), 7.82 (2 H, d, J = 6.9 Hz, PhH), 7.43 (2 H, t, J = 7.2 Hz, PhH), 7.34 (1 H, t, J = 7.5 Hz, PhH), 6.96 (1 H, d, J = 9.6 Hz, NH), 6.31 (1 H, t, J = 7.5 Hz, NH), 6.10 (1 H, d, J = 2.4 Hz, 3-H), 5.77 (1 H, dd, J =
72
2.4 Hz, J = 10.2 Hz, 4-H), 5.60 (1 H, d, J = 1.8 Hz, 7-H), 4.87 (1 H, dd, J = 1.8 Hz, J = 10.8 Hz, 6-H), 4.69 (1 H, dt, J = 9.9 Hz, J = 20.1 Hz, 5-H), 3.80 (3 H, s, CH3), 3.57 (1 H, m, CH), 3.26 (1 H, m, CH), 2.23 (3 H, s, OAc), 1.81 (3 H, s, NHAc), 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz, CH3); HRMS(EI): m/z计算值: C23H28N507 [M+H]+ 486.1989,测定值: 486.1984.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-乙胺基 -2,-氧 乙基】_4-[4,-(3"-氨基苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-
73 甲酸甲酯
lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.86 (1 H, s, CH), 7.56 (1 H, d, J = 9.9 Hz, NH), 7.34 (1 H, s, PhH), 7.18 (1 H, t, J = 7.8 Hz, PhH), 7.08 (1 H, d, J = 7.8 Hz, PhH), 6.66 (1 H, d, J = 9.3 Hz,
NH), 6.31 (1 H, t, J = 5.7 Hz, NH), 6.06 (1 H, d, J = 2.1 Hz, 3-H), 5.77 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 10.8 Hz, 4-H), 5.64 (1 H, d, J = 1.5 Hz, 7-H), 4.86 (1 H, dd, J = 1.5 Hz, J = 10.5 Hz, 6-H), 4.67 (1 H, dt, J = 10.2 Hz, J = 20.4 Hz, 5-H), 3.79 (3 H, s, CH3), 3.57 (1 H, m, CH), 3.25 (1 H, m, CH), 2.21 (3 H, s, OAc), 1.75 (3 H, s, NHAc), 1.23 (3 H, t, J = 6.6 Hz, CH3); HRMS(ESI): m/z计算值: C23H28N607 [M]+ 500.2020,测定 值: 500.2019.
(2 3 ^-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-环戊胺基 -2,- 氧乙基】 -4-[4,-羟甲基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 甲酯
lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 8.23 (1 Η, d, J = 9.1 Hz, NH), 7.96 (1 H, s, CH), 6.00 (1 H, d, J = 2.2 Hz, 3-H), 5.55 (1
74 H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.5 Hz, 6-H), 5.28 (1 H, d, J = 2.9 Hz, 7-H), 4.69 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 9.8 Hz, 4-H), 4.49 (2 H, m, CH2), 4.36 (1 H, dt, J = 9.5 Hz, J = 16.8 Hz, 5-H), 3.84 (1 H, m, CH), 3.73 (3 H, s, CH3), 3.23 (3 H, m, CH2 + CH), 2.05 (3 H, s, OAc), 1.87 (4 H, m, 2CH2), 1.69 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): m/z [M+H]+ = 466.0.
(2 ^,^-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-环戊胺基 -2,- 氧乙基】-4-[4,-(1"-羟基乙基) -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲醋
lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.64 (1 H, d, J = 2.6 Hz, CH), 7.46 (1 H, d, J = 8.5 Hz, NH), 6.09 (1 H, d, J = 2.0 Hz, 3-H), 5.92 (1 H, d, J = 9.7 Hz, 6-H), 5.58 (1 H, d, J = 2.1 Hz, 7-H),
75
5.04 (1 H, m, CH), 4.92 (1 H, dd, J = 3.2 Hz, J = 10.4 Hz, 4-H), 4.41 (1 H, dd, J = 10.6 Hz, J = 20.7 Hz, 5-H), 4.00 (1 H, m, CH), 3.79 (3 H, m, CH3), 3.52 (3 H, m, C¾和 CH), 2.14 (3 H, s, OAc), 1.94 (4 H, m, 2CH2), 1.84 (3 H, s, NHAc), 1.57 (3 H, dd, J = 3.0 Hz, J = 6.3 Hz, CH3); HRMS(EI): m/z计算 ½: C21H29N508 [M]+ 479.2016,测定值: 479.2032.
(2 3 ^-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-环戊胺基 -2,- 氧乙基】-4-[4,-羟丙基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 甲酯
lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 8.20 (1 H, d, J = 9.1 Hz, NH), 7.85 (1 H, s, CH), 6.02 (1 H, d, J = 2.8 Hz, 3-H), 5.49 (1
76
H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.9 Hz, 6-H), 5.28 (1 H, d, J = 2.7 Hz, 7-H), 4.69 (1 H, dd, J = 2.6 Hz, J = 10.1 Hz, 4-H), 4.31 (1 H, dt, J = 9.5 Hz, J = 19.2 Hz, 5-H), 3.84 (1 H, m, CH), 3.73 (3 H, m, CH3), 3.26 (3 H, m, CH2禾口 CH), 2.62 (2 H, t, J = 7.3 Hz, CH2), 2.05 (3 H, s, OAc), 1.86 (4 H, m, 2CH2), 1.71 (2 H, dt, J
= 6.4 Hz, J = 14.3 Hz, CH2), 1.68 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): mlz [M+Na]+ = 516.2.
(2 ^,^-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-环戊胺基 -2,- 氧乙基】-4-[4,-苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲 酯
lH NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 8.64 (1 Η, s, CH), 7.84 (1 Η, d, J = 6.9 Hz, PhH), 7.42 (2 H, t, J = 7.6 Hz, PhH), 7.31 (2 H, t, J = 7.6 Hz, PhH), 6.09 (1 H, d, J = 2.7 Hz, 3-H), 5.60 (1
77
H, dd, J = 2.5 Hz, J = 9.9 Hz, 6-H), 5.29 (1 H, d, J = 2.6 Hz, 7-H), 4.74 (1 H, dd, J = 2.6 Hz, J = 10.6 Hz, 4-H), 4.37 (1 H, t, J = 10.3 Hz, 5-H), 3.86 (1 H, m, CH), 3.73 (3 H, s, CH3), 3.31 (3 H, m, C¾禾口 CH), 2.03 (3 H, s, OAc), 1.84 (4 H, m, 2CH2),
I .78 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): m/z 计算值: C25H29N507Na [M+Na]+ 534.1965,测定值: 534.1990.
(2 3 ^-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-环戊胺基 -2,- 氧乙基】-4-[4,-(3"-氨基苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲醋
lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 7.87 (1 H, s, CH), 7.17 (3
H, m, PhH), 6.66 (1 H, d, J = 7.6 Hz, PhH), 6.14 (1 H, d, J =
78 2.6 Hz, 3-H), 6.03 (1 H, d, J = 9.8 Hz, 6-H), 5.63 (1 H, d, J = 3.6 Hz, 7-H), 4.96 (1 H, dd, J = 3.3 Hz, J = 9.6 Hz, 4-H), 4.46 (1 H, dt, J = 9.5 Hz, J = 17.5 Hz, 5-H), 3.95 (1 H, m, CH), 3.80 (3 H, s, CH3), 3.50 (3 H, m, CH2禾口 CH), 2.15 (3 H, s, OAc),
I .88 (4 H, m, 2CH2), 1.86 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): m/z 计算值: C25H3。N607Na [M+Na]+ 549.2074,测定值: 549.2051.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-二乙胺基 -2,- 氧乙基】 -4-[4,-羟甲基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 甲酯
lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.69 (1 H, s, CH), 7.28 (1 H, d, J = 8.0 Hz, NH), 6.09 (1 H, d, J = 2.2 Hz, 3-H), 5.99 (1 H, d, J = 9.2 Hz, 4-H), 5.75 (1 H, d, J = 3.7 Hz, 7-H), 5.04 (1 H, dd, J
79
= 3.7 Hz, J = 9.9 Hz, 6-H), 4.73 (2 H, s, CH2), 4.23 (1 H, dt, J = 9.2 Hz, J = 17.6 Hz, 5-H), 3.78 (3 H, s, CH3), 3.47 (4 H, m, 2CH2), 2.12 (3 H, s, OAc), 1.90 (3 H, s, NHAc), 1.21 (3 H, t, J = 6.8 Hz, CH3), 1.13 (3 H, t, J = 6.8 Hz, CH3); HRMS(ESI): m/z计算值: C20H29N5O8Na [M+Na]+ 490.1914, 测定值: 490.1916.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-二乙胺基 -2,-
80 氧乙基】-4-[4,-(1"-羟基乙基) -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲醋
lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.60 (1 H, s, CH), 6.95 (1 H, d, J = 7.7 Hz, NH), 6.10 (1 H, d, J = 2.6 Hz, 3-H), 6.01 (1 H, dd, J = 2.2 Hz, J = 9.2 Hz, 4-H), 5.77 (1 H, d, J = 3.7 Hz, 7-H), 5.02 (2 H, m, CH和 6-H), 4.19 (1 H, m, 5-H), 3.79 (3 H, s, CH3), 3.46 (4 H, m, 2CH2), 2.14 (3 H, s, OAc), 1.90 (3 H, s, NHAc), 1.57 (1 H, dd, J = 4.0 Hz, J = 6.4 Hz, 4-H), 1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.13 (3 H, t, J = 7.2 Hz, CH3); HRMS(ESI): m/z计 算值: C21H31N508Na [M+Na]+ 504.2070, 测定值: 504.2056.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-二乙胺基 -2,- 氧乙基】-4-[4,-羟丙基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 甲酯
lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.50 (1 H, s, CH), 7.19 (1 H, d, J = 8.4 Hz, NH), 6.10 (1 H, d, J = 2.2 Hz, 3-H), 5.89 (1 H, dd, J = 2.2 Hz, J = 9.5 Hz, 4-H), 5.74 (1 H, d, J = 4.0 Hz, 7-H), 4.95
81 (1 H, dd, J = 3.7 Hz, J = 9.9 Hz, 6-H), 4.36 (1 H, dt, J = 9.2 Hz, J = 18.4 Hz, 5-H), 3.78 (3 H, s, CH3), 3.65 (3 H, m, CH禾口 CH2), 3.40 (3 H, m, CH和 CH2), 2.81 (2 H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 2.11 (3 H, s, OAc), 1.91 (2 H, t, J = 6.4 Hz, CH2), 1.85 (3 H, s, NHAc), 1.19 (3 H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.13 (3 H, t, J = 6.8 Hz, CH3); HRMS(ESI): m/z 计算值: C22H33N508Na [M+Na]+ 518.2227,测定值: 518.2222.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-二乙胺基 -2,- 氧乙基】 -4-[4,-甲氧羰基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲 酸甲酯
lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.14 (1 H, s, CH), 7.23 (1 H, d, J = 8.1 Hz, NH), 6.13 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 9.6 Hz, 4-H),
82 6.13 (1 H, d, J = 2.7 Hz, 3-H), 5.74 (1 H, d, J = 3.6 Hz, 7-H), 5.13 (1 H, dd, J = 3.6 Hz, J = 9.9 Hz, 6-H), 4.17 (1 H, dt, J = 9.6 Hz, J = 17.4 Hz, 5-H), 3.92 (3 H, s, CH3), 3.80 (3 H, s, CH3), 3.43 (4 H, m, 2CH2), 2.14 (3 H, s, OAc), 1.96 (3 H, s, NHAc), 1.22 (3 H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.13 (3 H, t, J = 7.2 Hz, CH3); HRMS(ESI): m/z [M+H]+ = 496.4.
1-[(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-((5)-l,-乙酰氧基 -2,-二乙胺基 -2,-氧乙基 )-6-甲氧羰基 -3,4-二氢吡喃 -4】-1,2,3-三氮唑 -4,5- 二甲酸甲酯
lU NMR (300 MHz, CDC13): δ 6.83 (1 H, d, J = 7.2 Hz, NH),
83 6.43 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 9.6 Hz, 4-H), 6.08 (1 H, d, J = 2.1 Hz, 3-H), 5.71 (1 H, d, J = 3.0 Hz, 7-H), 5.17 (1 H, dd, J = 3.0 Hz, J = 10.5 Hz, 6-H), 4.09 (1 H, dt, J = 9.9 Hz, J = 17.1 Hz, 5-H), 3.97 (3 H, s, CH3), 3.93 (3 H, s, CH3), 3.78 (3 H, s, CH3),
3.44 (4 H, m, 2CH2), 2.10 (3 H, s, OAc), 1.92 (3 H, s, NHAc),
1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz, CH3), (3 H, t, J = 6.9 Hz, CH3); HRMS(ESI): mlz [M+Na]+ = 576.3.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-二乙胺基 -2,- 氧乙基】-4-[4,-环丙基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 甲酯
lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.50 (1 Η, s, C-H), 7.32 (1 Η, s,
84 ΝΗ), 6.06 (1 Η, s, C-H), 5.92 (1 Η, s, C-H), 5.75 (1 Η, s, C-H), 4.99 (1 H, s, C-H), 4.42 (1 H, s, C-H), 3.76 (3 H, s, CH3), 3.42 (4 H, m, 2CH2), 2.09 (3 H, s, OAc), 1.90 (3 H, s, NHAc), 1.22 (3 H, t, J = 6.9 Hz, CH3), 1.13 (3 H, s, CH3),.0.99 (4 H, d, J = 6.9 Hz, CH2), 0.99 (4 H, s, CH2); HRMS(ESI): mlz [M+H]+ = 478.3.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-二乙胺基 -2,- 氧乙基】-4-[4,-苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲 酯
lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.95 (1 H, s, CH), 7.77 (1 H, d,
85 J = 6.9 Hz, NH), 7.40 (5 H, m, PhH), 6.17 (1 H, s, C-H), 6.05 (1 H, d, J = 8.7 Hz, C-H), 6.07 (1 H, d, J = 8.4 Hz, 4-H), 5.80 (1 H, s, C-H), 5.05 (1 H, s, C-H), 4.40 (1 H, s, C-H), 3.81 (3 H, s, CH3), 3.45 (4 H, m, 2CH2), 2.13 (3 H, s, OAc), 1.94 (3 H, s, NHAc), 1.23 (3 H, t, J = 6.9 Hz, CH3), 1.12 (3 H, t, J = 6.6 Hz, CH3); HRMS(ESI): mlz [M+H]+ = 514.4.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-二乙胺基 -2,- 氧乙基】-4-[4,-(3"-氨基苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲醋
lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.83 (1 H, s, CH), 7.18 (2 H, t, J = 7.7 Hz, NH和 PhH), 7.11 (1 H, d, J = 7.3 Hz, PhH), 6.67 (1 H, t, J = 7.7 Hz, PhH), 6.17 (1 H, d, J = 1.5 Hz, 3-H), 6.07 (1
86
H, d, J = 8.4 Hz, 4-H), 5.82 (1 H, d, J = 4.4 Hz, 7-H), 5.02 (1 H, dd, J = 4.8 Hz, J = 9.5 Hz, 6-H), 4.21 (1 H, dt, J = 8.4 Hz, J = 16.8 Hz, 5-H), 3.81 (3 H, s, CH3), 3.41 (4 H, m, 2CH2), 2.15 (3 H, s, OAc), 1.92 (3 H, s, NHAc), 1.21 (3 H, t, J = 6.8 Hz, CH3), 1.10 (3 H, t, J = 13.6 Hz, CH3); HRMS(ESI): m/z计算 值: C25H32N607Na [M+Na]+ 551.2230,测定值: 551.2217.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙酰氧基 -2,-羟胺基 -2,-氧 乙基】_4-[4,-甲氧羰基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 甲酯
87
lU NMR (300 MHz, DMSO-i 6): δ 10.91 (1 H, d, J = 1.5 Hz, OH), 9.08 (1 H, d, J = 1.5 Hz, NH), 8.87 (1 H, s, CH), 8.14 (1 H, d, J = 9.6 Hz, NH), 6.06 (1 H, d, J = 2.4 Hz, 3-H), 5.59 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 9.9 Hz, 4-H), 5.32 (1 H, d, J = 1.8 Hz, 7-H),
实施例 88〜111
按照与实施例 13相同的方法,相应地制备实施例 88〜111化合物
(
102 CH3CH2 H H CH2(CH2)2OH
103 CH3CH2 H H 环丙基
104 CH3CH2 H H 苯基
105 CH3CH2 H H 3'-氨基苯基
106 环戊基 H CH2OH
107 环戊基 H CH(OH)CH3
108 环戊基 H CH2(CH2)2OH
109 环戊基 COOH COOH
110 环戊基 H 苯基
111 环戊基 H 3'-氨基苯基
测定值: 420.1514.
(2 3 ^)-3-乙酰 JKS-2-[(5 l,-乙酰氧基 -2,-甲 氧乙 基】_4-[4,-环丙基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 7.79 (1 Η, s, CH), 5.81 (1 Η, d, J = 2.4 Hz, 3-H), 5.51 (1 H, dd, J = 2.0 Hz, J = 7.2 Hz, 4-H),
90 4.55 (1 H, d, J = 10.8 Hz, 6-H), 4.22 (1 H, m, 5-H), 4.05 (1 H, d, J = 4.0 Hz, 7-H), 2.64 (3 H, d, J = 3.6 Hz, CH3), 1.92 (1 H, m, CH), 1.76 (3 H, s, NHAc), 1.17 (3 H, m, CH3), 0.88 (2 H, m, CH2), 0.69 (2 H, m, CH2); HRMS(ESI): m/z 计算值: C16¾。N5062Na [M-H+2Na]+ 424.1209,测定值: 424.1232.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-羟基 -2,-甲胺基 -2,-氧乙 基】 -4-[4,-(3,,-氨基苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 8.28 (1 H, s, CH), 7.03 (4 H, m, PhH), 6.51 (1 H, d, J = 7.6 Hz, NH), 5.51 (2 H, d, J = 4.5 Hz,
91
3-H和 7-H), 4.46 (1 H, m, CH), 4.29 (1 H, m, CH), 4.05 (1 H, m, CH), 2.65 (3 H, d, J = 3.6 Hz, CH3), 1.74 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): m/z计算值: C19H22N606Na [M+Na]+ 453.1499, 测定值: 453.1515.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5 1,-羟基 -2,-二甲胺基 -2,-氧乙 基】 -4-[4, 甲基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 7.92 (1 H, s, CH), 5.80 (1 H, s, 3-H), 5.61 (1 H, d, J = 9.5 Hz, 4-H), 4.60 (1 H, d, J = 9.5 Hz),
92
4.51 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 4.49 (2 H, s, CH2), 4.17 (1 H, t, J = 9.5 Hz, 5-H), 3.03 (3 H, s, CH3), 2.88 (3 H, s, CH3), 1.99 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): m/z 计算值: C15H21N507Na [M+Na]+ 406.1339,测定值: 406.1330.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5 1,-羟基 -2,-二甲胺基 -2,-氧乙 基】 -4-[4,-(1" ¾基乙基 )-1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 7.87 (1 H, d, J = 4.8 Hz, CH), 5.88 (1 H, s, 3-H), 5.59 (1 H, s, 4-H), 4.80 (1 H, m, 6-H), 4.61 (1
93
H, m, 7-H), 4.50 (2 H, s, CH2), 4.17 (1 H, t, J = 5.9 Hz, 5-H), 3.02 (3 H, s, CH3), 2.86 (3 H, s, CH3), 1.77 (3 H, s, NHAc), 1.39 (3 H, d, J = 6.2 Hz, CH3); HRMS(ESI): m/z 计算值: Ci6H23N507Na [M+Na]+ 420.1495,测定值: 420.1503.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5 1,-羟基 -2,-二甲胺基 -2,-氧乙 基】 -4-[4, 丙基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 7.79 (1 H, s, CH), 5.72 (1 H,
94
s, 3-H), 5.56 (1 H, d, J = 9.2 Hz, 4-H), 4.57 (2 H, t, 6-H和 7-H), 4.13 (1 H, t, J = 9.5 Hz, 5-H), 3.40 (2 H, m, CH2), 3.02 (3 H, s, CH3), 2.88 (3 H, s, CH3), 2.61 (2 H, t, J = 7.3 Hz, CH2), 1.76 (3
H, s, NHAc), 1.69 (2 H, t, J = 6.2 Hz, CH2); HRMS(ESI): m/z 计算值: C17H25N507Na [M+Na]+ 434.1652,测定值: 434.1662.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5 1,-羟基 -2,-二甲胺基 -2,-氧乙 基】_4-[4,-羧基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.64 (1 Η, s, CH), 5.91 (1 Η, d, J = 2.1 Hz, 3-H), 5.61 (1 H, dd, J = 2.0 Hz, J = 9.4 Hz, 4-H), 4.60
95
(1 H, dd, J = 2.2 Hz, J = 9.6 Hz, 6-H), 4.50 (1 H, s, 7-H), 4.20 (1
H, t, J = 10.0 Hz, 5-H), 3.02 (3 H, s, CH3), 2.84 (3 H, s, CH3),
I.72 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): m/z计 ¾值: C15H19N508Na [M+Na]+ 420.1131,测定值: 420.1121.
1-[(2 3 ^)-3-乙酰 ^¾-2-((5 1, ¾基-2,-二甲 JKS-2,-氧乙 基) -6-羧基 -3,4-二氢吡喃 -4】-1,2,3-三氮唑 -4,5-二甲酸
lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 6.61 (1 H, d, J = 8.8 Hz, NH), 5.92 (1 H, d, J = 2.1 Hz, 3-H), 4.65 (1 H, d, J = 10.0 Hz,
96
4-H), 4.51 (1 H, m, 6-H和 7-H), 4.34 (1 H, m, 5-H), 3.03 (3 H, s, CH3), 2.86 (3 H, s, CH3), 1.65 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): m/z 计 ¾值: C21H27N5OuNa2 [M+2Na]+ 486.0849, 测定值: 486.0862.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5 1,-羟基 -2,-二甲胺基 -2,-氧乙 基】_4-[4,-环丙基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 7.82 (1 H, s, CH), 5.84 (1 H, s, 3-H), 5.55 (1 H, d, J = 8.1 Hz, 4-H), 4.62 (2 H, t, J = 1.5 Hz, J
97 = 8.1 Hz, 6-H), 4.50 (2 H, d, J = 1.1 Hz, 7-H), 4.11 (1 H, t, J = 9.9 Hz, 5-H), 3.03 (2 H, m, CH3), 2.87 (3 H, s, CH3), 1.92 (1 H, m, CH), 1.76 (3 H, s, NHAc), 0.88 (2 H, d, J = 8.4 Hz, CH2) , 0.70 (2 H, s, CH2); HRMS(ESI): m/z计算值: C17H23N506Na [M+Na]+ 416.1546,测定值: 416.1500.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5 1,-羟基 -2,-二甲胺基 -2,-氧乙 基】 -4-[4,-苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 8.68 (1 H, s, CH), 7.92 (2 H, d, J = 7.2 Hz, PhH), 7.44 (2 H, t, J = 7.2 Hz, PhH), 7.32 (1 H, t, J = 7.6 Hz, PhH), 6.03 (1 H, d, J = 4.8 Hz, 3-H), 5.67 (1 H, dd, J =
98
2.8 Hz, J = 10.4 Hz, 4-H), 5.48 (1 H, t, J = 3.6 Hz, 7-H), 4.66 (1 H, dd, J = 2.0 Hz, J = 10.4 Hz, 6-H), 4.20 (1 H, dt, J = 10.4 Hz, J = 18.0 Hz, 5-H), 3.11 (3 H, s, CH3), 3.05 (3 H, s, CH3), 1.76 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): m/z 计算值: C2。H23N506Na [M+Na]+ 452.1546,测定值: 452.1537.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5 1,-羟基 -2,-二甲胺基 -2,-氧乙
99 基】 -4-[4,-(3,,-氨基苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 8.41 (1 H, s, CH), 7.05 (5 H,
m, PhH + 2NH), 6.52 (2 H, m, PhH + NH), 5.94 (1 H, d, J = 2.6 Hz, 3-H), 5.64 (1 H, dd, J = 2.2 Hz, J = 9.5 Hz, 4-H), 4.65 (1 H, dd, J = 2.1 Hz, J = 10.1 Hz, 6-H), 4.51 (1 H, d, J = 2.4 Hz, 7-H), 4.21 (1 H, t, J = 9.5 Hz, 5-H), 3.04 (3 H, s, CH3), 2.85 (3 H, s, CH3), 1.76 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): m/z 计 值: C20H24N6O6Na [M+Na]+ 467.1655,测定值: 467.1668.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-羟基 -2,-乙胺基 -2,-氧乙
100 基】 -4-[4, 甲基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
HRMS(ESI): [M+Na]+ = 406.1.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-乙胺基 -2,-氧乙
101 基】 -4-[4,-(1" ¾基乙基 )-1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
HRMS(ESI): [M+H]+ = 398.2;
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-乙胺基 -2,-氧乙 基】 -4-[4, 丙基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 lU NMR (300 MHz, DMSO-i 6): δ 8.23 (1 Η, d, J = 8.7 Hz, NH), 7.80 (1 H, s, CH), 7.68 (1 H, m, NH), 5.97 (1 H, d, J = 5.4
102 Hz, 7-H), 5.84 (1 H, d, J = 2.4 Hz, 3-H), 5.54 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 9.9 Hz, 4-H), 5.43 (1 H, t, J = 5.4 Hz, 5-H), 4.53 (1 H, m, 6-H), 4.25 (2 H, m, CH2), 3.16 (2 H, m, CH2), 2.65 (2 H, dt, J =
8.7 Hz, J = 16.2 Hz, CH2), 1.76 (3 H, s, NHAc), 1.72 (2 H, t, J =
7.8 Hz, CH2), 1.04 (3 H, m, CH3); HRMS(ESI): [M+H]+ = 412.3.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-羟基 -2,-乙胺基 -2,-氧乙 基】_4-[4,-环丙基 -1,2,3-三氮唑 -l】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 lH NMR (300 MHz, DMSO-i 6): δ 8.21 (1 H, d, J = 8.7 Hz, NH), 7.79 (1 H, s, CH), 7.69 (1 H, m, NH), 5.96 (1 H, d, J = 5.4
103 Hz, 7-H), 5.80 (1 H, d, J = 2.4 Hz, 3-H), 5.53 (1 H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.9 Hz, 4-H), 5.37 (1 H, t, J = 5.1 Hz, 5-H), 4.51 (1 H, m, 6-H), 3.14 (2 H, m, CH2), 1.94 (1 H, m, CH), 1.88 (3 H, s, NHAc), 1.04 (3 H, m, CH3), 0.88 (2 H, m, CH2), 0.69 (2 H, m, CH2); HRMS(ESI): m/z [M+H]+ = 394.2.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-羟基 -2,-乙胺基 -2,-氧乙
104 基】 -4-[4,-苯基 -1,2,3-三氮唑 -l】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
HRMS(ESI): [M+H]+ = 430.2.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-乙胺基 -2,-氧乙
105 基】 -4-[4,-(3,,-氨基苯基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
HRMS(ESI): [M+H]+ = 445.2.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基-2-[(5 1,-羟基-2,-环戊胺基-2,-氧乙 基】 -4-[4, 甲基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
106 lH NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 8.24 (1 H, d, J = 8.8 Hz, OH), 7.87 (1 H, s, CH), 5.96 (1 H, d, J = 5.7 Hz, OH), 5.84 (1 H, d, J = 2.7 Hz, 3-H), 5.57 (1 H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.5 Hz, 4-H),
4.55 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 9.9 Hz, 6-H), 4.47 (2 H, s, CH2), 4.31 (1 H, d, J = 3.0 Hz, 7-H), 4.21 (1 H, t, J = 9.4 Hz, J = 19.4 Hz, 5-H), 3.57 (4 H, m, 2CH2), 1.76 (4 H, m, 2CH2), 1.73 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): m/z计算值: C17H23N507Na [M+Na]+ 432.1495,测定值: 432.1490.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基-2-[(5 1,-羟基-2,-环戊胺基-2,-氧乙 基】 -4-[4,-(l" ¾基乙基 )-l,2,3-三氮唑 -l】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.64 (1 Η, d, J = 2.6 Hz, CH), 5.87 (1 H, d, J = 2.0 Hz, 3-H), 5.57 (1 H, d, J = 9.0 Hz, 6-H),
107 4.80 (1 H, d, J = 2.4 Hz, 7-H), 4.56 (1 H, m, CH), 4.32 (1 H, dd, J = 3.0 Hz, J = 10.1 Hz, 4-H), 4.18 (1 H, dd, J = 10.0 Hz, J = 18.7 Hz, 5-H), 3.62 (4 H, m, 2CH2), 1.78 (4 H, m, 2CH2), 1.75 (3 H, s, NHAc), 1.38 (3 H, d, J = 6.5 Hz, CH3); HRMS(ESI): m/z 计算值: C18H25N507Na [M+Na]+ 446.1652,测定值: 446.1627.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基-2-[(5 1,-羟基-2,-环戊胺基-2,-氧乙 基】 -4-[4, 丙基 -1,2,3-三氮唑 -1】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 7.76 (1 H, s, CH), 5.55 (1 H, s, 3-H), 4.52 (1 H, d, J = 10.0 Hz, 6-H), 4.36 (2 H, m, 4-H和
108 7-H), 4.10 (1 H, t, J = 9.8 Hz, 5-H), 3.76 (1 H, m, CH), 3.60 (3 H, m, CH和 CH2), 2.56 (2 H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 1.80 (4 H, m, 2CH2), 1.73 (3 H, s, NHAc), 1.63 (2 H, t, J = 6.3 Hz, CH2); HRMS(ESI): m/z计算值: C19H27N507Na [M+Na]+ 460.1808, 测定值: 460.1812.
1-[(2 3 ^)-3-乙醜胺基 -2- 5 1, ¾基-2,-环戊胺基 -2,-氧乙 基) -6-羧基 -3,4-二氢吡喃 -4】-1,2,3-三氮唑 -4,5-二甲酸
lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 6.78 (1 H, m, CH), 5.98 (1 H,
109 d, J = 1.9 Hz, 3-H), 4.61 (1 H, m, CH), 4.46 (1 H, m, CH), 4.34 (1 H, m, CH), 3.75 (4 H, m, 2CH
2), 1.80 (4 H, m, 2CH
2), 1.66 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): m/z 计算值:
[M]+ 468.1367,测定值: 468.1340.
(2 3 ^)-3-乙酰胺基-2-[(5 1,-羟基-2,-环戊胺基-2,-氧乙 基】 -4-[4,-苯基 -1,2,3-三氮唑 -l】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 8.62 (1 H, s, CH), 7.92 (2 H, t, J = 7.3 Hz, PhH), 7.43 (2 H, t, J = 7.6 Hz, PhH), 7.32 (1 H, t, J
110 = 7.2 Hz, PhH), 5.69 (1 H, s, 3-H), 5.41 (1 H, s, 6-H), 4.63 (1 H, s, 4-H), 4.48 (1 H, s, 5-H), 4.32 (1 H, d, J = 7.8 Hz, 5-H), 4.24 (1 H, m, CH), 3.71 (3 H, m, C¾禾 B CH), 1.84 (4 H, m, 2CH2), 1.74 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): m/z 计算值: C22H25N506Na [M+Na]+ 478.1703,测定值: 478.1722.
111 (2 3 ^)-3-乙酰胺基-2-[(5 1,-羟基-2,-环戊胺基-2,-氧乙
基】_4-[4,-(3,,-氨基苯基 -1,2,3-三氮唑 -l】-3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 lU NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 8.42 (1 H, s, CH), 7.08 (3 H, m, PhH), 6.54 (1 H, m, PhH), 5.95 (1 H, d, J = 2.6 Hz, 3-H), 5.63 (1 H, dd, J = 2.3 Hz, J = 9.4 Hz, 6-H), 4.62 (1 H, dd, J = 2.8 Hz, J = 10.2 Hz, 4-H), 4.35 (1 H, d, J = 2.7 Hz, 7-H), 4.27 (1 H, t, J = 9.8 Hz, 5-H), 3.79 (1 H, m, CH), 3.28 (3 H, m, C¾禾口 CH), 1.76 (4 H, m, 2CH2), 1.74 (3 H, s, NHAc); HRMS(ESI): m/z计算 值: C22H26N606Na [M+Na]+ 493.1812, 测定值: 493.1815. 实施例 112〜115
以实施例 2的标题化合物为原料, 按照与实施例 5相同的方法, 与不同的胺或氨基糖进行反应, 来制备标题化合物。
基】 -4-叠氮基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸 甲酯
¾ NMR (300 MHz, CD3C1): δ 6.83 (1 H, d, J = 7.5 Hz, NH), 5.94 (1 H, d, J = 1.8 Hz, 3-H), 5.41 (1 H, d, J = 1.2 Hz, 7-H), 4.52 (1 H, d, J = 10.5 Hz, 6-H), 4.36 (1 H, dd, J = 9.6 Hz, J = 19.2 Hz, 5-H), 4.28 (1 H, dd, J = 2.1 Hz, J = 9.3 Hz, 4-H), 3.80 (3 H, s, CH3), 3.69 (2 H, m, -CH2OH), 3.05 (2
H, m, -C¾NCO), 2.23 (3 H, s, OAc),
I .98 (3 H, s, NAc); LRMS(ESI): mlz [M+H]+ = 400.4.
(2 !R,^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-乙 酰氧基 -2,-吗啉基 -2,-氧乙基】-4-叠 氮基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
¾ NMR (300 MHz, CD
3C1): δ 6.21 (1 H, d, J = 2.7 Hz, NH), 6.05 (1 H, d, J = 3.3 Hz, 3-H), 5.82 (1 H, d, J = 5.4
Hz, 7-H), 4.73 (1 H, t, J = 6 Hz, 6-H),
N3
4.51 (1 H, dd, J = 3.3 Hz, J = 6.3 Hz, 4-H), 4.04 (1 H, dd, J = 7.2 Hz, J = 14.1 Hz, 5-H), 3.81 (3 H, s, CH
3), 3.64 (8 H, m, -CH
2), 2.15 (3 H, s, OAc), 2.03 (3 H, s, NAc); LRMS(ESI): mlz [M+Na]+ = 448.2.
实施例 116〜119
以实施例 112〜115的标题化合物为原料,参照与实施例 22相同 的方法,先用 DBU再用 Lindlar催化剂进行反应制备实施例 116〜119 化合物。
实施例 结构式 命名和
1 H-NMR、 MS数据
实施例 120 (2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-羟基 -2,-羟乙基胺 基 -2,-氧乙基】-4-胍基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
将 20 mg实施例 117的化合物溶于 ¾0 ( 1.5 mL)中,加入 46 mg 脒基吡唑单盐酸盐和 116 DIPEA, 室温搅拌过夜, 待反应完全后 用阳离子树脂分离得 15mg淡黄色固体的标题化合物。 iH NMR (300 MHz, D
20): δ 7.57 (1 Η, d, J = 1.5 Hz, NH), 5.55 (1 H, d, J = 2.1 Hz, 3-H), 4.38 (1 H, dd, J = 1.2 Hz, J = 10.5 Hz, 6-H), 4.27 (1 H, d, J = 3.6 Hz
: 7-H), 4.21 (1 H, d, J = 10.8 Hz, 5-H), 4.08 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 9.6 Hz, 4-H), 3.54 (2 H, t, J = 5.4 Hz, -CH20H), 3.29 (2 H, t, J = 5.1 Hz, -CH2NCO), 1.94 (3 H, s, NAc); LRMS(ESI): mlz [M+Na]+ = 360.3。 实施例 121 (2 3 ^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-l,-羟基 -2,-吗啉基 -2, 基】 -4-氨基 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸甲酯
将 35 mg实施例 1 14的化合物溶于 CH
3OH ( 1.0 mL) 中, 加入 Lindlar催化剂 ( 10 mg) 后, 通入 ¾反应 24 h后, TLC显示反应完 全, 停止反应。 阳离子树脂分离得 27 mg产物, 即标题化合物。
实施例 122 (2 ^,^)-3-乙酰胺基 -2-[(5)-1,-羟基 -2,-吗啉基 -2,-氧 乙基】 -4-[2,,3,-二叔丁氧羰基胍基】 -3,4-二氢吡喃 -6-甲酸
将 27 mg实施例 121的化合物溶于 CH
3OH ( 1.0 mL) 中, 加入 25 mg N,N'-二叔丁氧羰基脒基吡唑, 35度加热 24 h, TLC显示反应 完全, 停止反应。浓缩反应液, 分离纯化得 30 mg白色固体的标题化 合物。
实施例 123 (2 3 ^)-3-乙酰 JKS-2-[(5)-l,~ 基 -2,-吗啉基 -2,-
将 30 mg实施例 122的标题化合物溶于 0.5 mL THF/0.5 mL H20 中, 加入 2eq NaOH, 室温搅拌 2 h后, 用阳离子树脂调 pH至中性, 滤除树脂, 再加入 0.5 mL CF3COOH中, 室温搅拌 2 h, TLC显示反 应完全,浓缩反应液, 过阳离子树脂得 10 mg淡黄色固体的标题化合 物。 ¾ NMR (300 MHz, CD3OD): δ 5.70 (1 H, d, J = 6.0 Hz, 3-H), 4.82(1 H, d, J = 3.3 Hz, 7-H), 4.54 (1 H, dd, J = 3.3 Hz, J = 8.4 Hz, 6-H), 4.43 (1 H, dd, J = 3.0 Hz, J = 7.8 Hz, 4-H), 4.17 (1 H, t, J = 8.4 Hz, 5-H), 3.66 (8 H, m, -CH2), 2.04 (3 H, s, NAc),; LRMS(ESI): mlz [M+H]+ = 386.3。 本发明化合物的神经氨酸酶抑制活性测定:
参照文献 (S oorg. & Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1655-1658)方法, 测定了本发明的通式 化合物对流感病毒 H3N2的抑制活性。测定结 果如下表:
H3N2 H5N1 化合物 (实施例号)
0(μΜ) 0(μΜ)
24 0.67
25 0.028 0.650
31 3.2
35 1.3
37 7.4 由上表可见,本发明所述的化合物具有明显的对流感病毒的抑制 活性, 而此类化合物的结构与扎那米韦不同, 可用于对扎那米韦耐药 的流感病毒的治疗, 且化合物极性降低, 有利于口服给药。
而且, 在抗流感病毒小鼠整体模型中, 化合物 25口服给药, 在 50mg/kg和 100mg/kg的剂量均表现了明显的抗病毒疗效, 并呈剂量 依赖性, 表明该化合物不仅在体外有效, 在动物体内同样有效。
由此, 本发明提供了一类结构新颖、 高活性的 N-乙酰神经氨酸 类化合物, 该类化合物及其药物组合物可用于抗流感病毒, 特别的, 可用于对扎那米韦、奥司它韦等其他抗流感药物耐药的流感病毒感染 的治疗。而且, 该类化合物的典型化合物极性比扎那米韦小, 可口服 给药, 提高了口服生物利用度。