EA034868B1 - Пиридазиноновые соединения и их применение - Google Patents

Пиридазиноновые соединения и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA034868B1
EA034868B1 EA201690371A EA201690371A EA034868B1 EA 034868 B1 EA034868 B1 EA 034868B1 EA 201690371 A EA201690371 A EA 201690371A EA 201690371 A EA201690371 A EA 201690371A EA 034868 B1 EA034868 B1 EA 034868B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
aryl
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Application number
EA201690371A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690371A1 (ru
Inventor
Леонид Бейгельман
Роберт Тань Хендрикс
Антица Димитрова Стойчева
Жером Деваль
Сара Катерина Стивенс
Original Assignee
Янссен Байофарма, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Байофарма, Инк. filed Critical Янссен Байофарма, Инк.
Publication of EA201690371A1 publication Critical patent/EA201690371A1/ru
Publication of EA034868B1 publication Critical patent/EA034868B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/504—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В документе описаны пиридазиноновые соединения формулы (I), фармацевтические композиции, содержащие одно или более пиридазиноновых соединений, и способы синтеза указанных соединений. Кроме того, в настоящем документе описаны способы облегчения и/или лечения пиридазиноновыми соединениями заболевания и/или состояния, включая ортомиксовирусную инфекцию. Примеры ортомиксовирусной инфекции включают инфекцию гриппа.

Description

Включение приоритетных заявок на патент посредством ссылки
Любые и все заявки на патент, в отношении которых испрошен приоритет в данной стране или за рубежом, например, в информационном листке настоящей заявки на патент или в ходатайстве, поданном вместе с настоящей заявкой на патент, включены в данное описание посредством ссылки в соответствии с Разделом 37 Свода федеральных нормативных актов США (CFR), п.1.57, и Правилами 4.18 и 20.6.
Перечень последовательностей
Настоящая заявка на патент подается вместе с перечнем последовательностей в электронном формате. Перечень последовательностей представлен в виде файла под названием ALIOS081, дата создания файла 9 сентября 2014, размер файла 4 кб. Информация, содержащаяся в электронном формате в перечне последовательностей, включена в данное описание во всей ее полноте посредством ссылки.
Уровень техники Область техники
Настоящая заявка относится к области химии, биохимии и медицины. Более конкретно в настоящем документе описаны пиридазиноновые соединения, фармацевтические композиции, содержащие одно или более пиридазиноновых соединений, а также способы синтеза указанных соединений. Кроме того, в настоящем документе описаны способы облегчения и/или лечения ортомиксовирусной вирусной инфекции при помощи одного или более пиридазиноновых соединений.
Описание
Вирусы семейства Orthomyxoviridae представляют собой вирусы с отрицательно полярной одноцепочечной РНК. Семейство Orthomyxoviridae включает несколько родов, включая Influenzavirus A, Influenzavirus B, Influenzavirus C, Isavirus и Thogotovirus. Вирусы гриппа (роды Influenzavirus) могут вызывать респираторные вирусные инфекции, включая вирусные инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Респираторные вирусные инфекции являются основной причиной смерти миллионов людей каждый год. Вирусные инфекции верхних дыхательных путей поражают нос, пазухи, глотку и/или гортань. Вирусные инфекции нижних дыхательных путей поражают дыхательную систему ниже голосовых связок, включая трахею, первичные бронхи и легкие.
Краткое описание
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем документе, относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Другие варианты реализации, описанные в настоящем документе, относятся к соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем документе, относятся к способам облегчения и/или лечения ортомиксовирусной вирусной инфекции, которые могут включать введение субъекту, страдающему от ортомиксовирусной вирусной инфекции, эффективное количество одного или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты реализации, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для облегчения и/или лечения ортомиксовирусной инфекции. Другие варианты реализации, описанные в настоящем документе, относятся к соединениям формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли, которые можно применять для облегчения и/или лечения ортомиксовирусной вирусной инфекции. Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем документе, относятся к способам облегчения и/или лечения ортомиксовирусной вирусной инфекции, которые могут включать приведение клетки, зараженной ортомиксовирусом, в контакт с эффективным количеством одного или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтической композицией, содержащей одно или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемую соль. Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем документе, относятся к способам предотвращения ортомиксовирусной инфекции, которые могут включать введение субъекту эффективного количества одного или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемую соль. Так, например, ортомиксовирусная инфекция может представлять собой вирусную инфекцию гриппа (например, грипп A, В и/или С).
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем документе, относятся к способу ингибирования репликации ортомиксовируса, который может включать приведение клеток, зараженных ортомиксовирусом, в контакт с эффективным количеством одного или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композицией, содержащей одно или более соединение формул (I) и/или (II) или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений. Так, например, ортомиксовирусная инфекция может представлять собой вирусную инфекцию гриппа (например, грипп A, В и/или С). Другие варианты реализации, описанные в настоящем документе, относятся к способу ингибирования эндонуклеазной активности эндонуклеазы вируса гриппа, который может включать приведение активного центра эндонуклеазы в контакт с эффективным количеством одного или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композицией, содержащей одно или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически
- 1 034868 приемлемую соль. Эти и другие варианты реализации настоящего описания более подробно описаны ниже.
Краткое описание чертежа
На чертеже представлены примеры агентов против гриппа.
Подробное описание
Вирус гриппа представляет собой вирус отрицательно полярной одноцепочечной РНК и является членом семьи Ortho myxoviridae. В настоящее время существует три вида гриппа: грипп A, грипп В и грипп С. Грипп А содержит липидную мембрану, полученную от клетки-хозяина, содержащую гемагглютинин, нейрамидидазу и белки М2, которые выступают над поверхностью вируса. Грипп А далее классифицируют на основании гемагглютинина (Н или НА) и нейрамидидазы (N). Существует примерно 16 Н антигенов (от H1 до H16) и 9 N антигенов (от N1 до N9). Вирус гриппа А включает несколько подтипов, включая H1N1, H1N2, H2N2, H3N1, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H7N9, H9N2 и H10N7. Полимераза вируса гриппа представляет собой гетеротример, состоящий из трех субъединиц, кислой полимеразы (РА), основной полимеразы 1 (РВ1) и основной полимеразы 2 (РВ2). Указанная полимераза отвечает за репликацию и транскрипцию вирусной РНК в ядра инфицированных клеток. Субъединица РА содержит эндонуклеазный активный центр. Эндонуклеазная активность РА отщепляет клеточную мРНК, которая затем применяется субъединицей РВ1 в качестве праймера для синтеза вирусных мРНК.
Вирусы гриппа могут передаваться от человека к человеку при прямом контакте с содержащими инфекцию выделениями и/или загрязненными поверхностями или объектами. Осложнения от вирусной инфекции гриппа включают пневмонию, бронхит, обезвоживание, пазушные и ушные инфекции. Лекарственные средства, одобренные в настоящее время Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения инфекции гриппа, включают ограниченное количество ингибиторов нейраминидазы и ингибиторов белков М2. Примеры одобренных ингибиторов нейраминидазы и ингибиторов белков М2 включают амантадин, римантадин, Relenza® (занамивир, GlaxoSmithKline) и Tamiflu® (осельтамивир, Genentech).
Определения
Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники. Все патенты, заявки на патент, опубликованные заявки и другие публикации, упоминаемые в настоящем документе, включены в настоящий документ в качестве ссылки во всей их полноте, если не указано иное. В случае, когда имеется множество определений для термина, используемого в настоящем документе, преобладает то определение, которое приведено в данном разделе, если не указано иное.
В настоящем документе любая(ые) группа(ы) R, такая(ие) как, не ограничиваясь ими, R1, R2, R3, R4, R5 и R6, представляет(ют) собой заместитель, который может быть присоединен к указанному атому. Группа R может быть замещенной или незамещенной. Если по отношению к двум группам R применяется определение совместно, то указанные группы R и атомы, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероцикл. Например, не ограничиваясь ими, если по отношению к Ra и Rb из группы NRaRb указано определение совместно, это означает, что они ковалентно связаны друг с другом с образованием кольца ^Ra —nO Rb
Кроме того, если по отношению к двум группам R указано, что они совместно с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют кольцо в качестве альтернативы, то группы R могут быть не ограничены переменными или заместителями, определенными ранее.
В случаях, когда группа описана как необязательно замещенная, такая группа может быть незамещенной или замещенной одним или более из указанных заместителей. Аналогичным образом, когда группа описана как незамещенная или замещенная, если она замещена, заместитель(заместители) могут быть выбраны из одного или более указанных заместителей. Если заместители не указаны, это означает, что обозначенная необязательно замещенная или замещенная группа может быть замещена одной или более группой(группами), индивидуально и независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил(алкила), гетероарил(алкила), (гетероциклил)алкила, гидрокси, алкокси, ацила, циано, галогена, тиокарбонила, O-карбамила, Nкарбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, Cкарбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, азидо, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы.
В настоящем документе обозначение от Ca до Cb, где a и b представляют собой целые числа, относится к числу атомов углерода в алкильной, алкенильной или алкинильной группе или к числу атомов углерода в кольце циклоалкильной, циклоалкенильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной
- 2 034868 группы. То есть указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкильное кольцо(кольца), циклоалкенильное кольцо(кольца), арильное кольцо(кольца), гетероарильное кольцо(кольца) или гетероциклильное кольцо (кольца) могут содержат от a до b, включительно, атомов углерода. Так, например, Q-C4 алкильная группа относится ко всем алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, т.е. CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- и (CH3)3C-. Если в отношении алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной циклоалкенильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группы не обозначены a и b, подразумевается широчайший диапазон, описанный в определениях в настоящем документе.
В настоящем документе термин алкил относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей полностью насыщенную (без двойных или тройных связей) углеводородную группу. Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (всякий раз, когда она упоминается в настоящем документе, числовой диапазон, такой как 1 до 20 относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например от 1 до 20 атомов углерода означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., вплоть до 20 атомов углерода, хотя настоящее определение охватывает также определение термина алкил, где не обозначен никакой числовой диапазон). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа в соединениях может быть обозначена как C1C4 алкил или другим подобные обозначением. Только в качестве примера C1-C4 алкил указывает на то, что в алкильной цепи содержится от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и т-бутила. Типичные алкильные группы включают, но никаким образом не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (неразветвленный и разветвленный) и гексил (неразветвленный и разветвленный). Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
В настоящем документе термин алкенил относится к алкильной группе, содержащей в неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи одну или более двойных связей. Примеры алкенильных групп включают алленил, винилметил и этенил. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
При использовании в настоящем документе термин алкинил относится к алкильной группе, содержащей одну или более тройных связей в неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи. Примеры алкинилов включают этинил и пропинил. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
При использовании в настоящем документе термин циклоалкил относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или мультициклической углеводородной системе колец. Когда система колец состоит из двух или более колец, кольца могут быть соединены конденсированным образом. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 10 атомов в кольце(кольцах) или от 3 до 8 атомов в кольце(кольцах). Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Типичные циклоалкильные группы включают, но ни в коем случае не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
При использовании в настоящем документе термин циклоалкенил относится к моно- или мультициклической углеводородной системе колец, содержащей одну или более двойных связей по меньшей мере в одном кольце; хотя если содержится более одной, то двойные связи не могут сформировать полностью делокализованную систему пи-электронов по всем кольцам (в противном случае группа будет арилом, как определено в настоящем документе). Когда он состоит из двух или более колец, кольца могут быть соединены вместе конденсированным способом. Циклоалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
При использовании в настоящем документе термин арил относится к карбоциклической (только углерод) моноциклической или мультициклической ароматической системе колец (включая конденсированные системы колец, где два карбоциклических кольца делят химическую связь), которая имеет полностью делокализованную систему пи-электронов по всем кольцам. Число атомов углерода в арильной группе может варьироваться. Например, арильная группа может представлять собой C6-C14 арильную группу, C6-G10 арильную группу или C6 арильную группу. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.
При использовании в настоящем документе термин гетероарил относится к моноциклической или мультициклической ароматической системе колец (системе колец с полностью делокализованной системой пи-электронов), которая(ые) содержит(ат) один или более гетероатомов, т.е. элемент, отличный от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу. Число атомов в кольце(ах) гетероарильной группы может варьироваться. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце(ах), от 5 до 10 атомов в кольце(ах) или от 5 до 6 атомов в кольце(ах). Кроме того, указанный термин гетероарил включает конденсированные системы колец, где два кольца, таких как по меньшей мере одно арильное кольцо и по меньшей мере одно гетероарильное кольцо или по меньшей
- 3 034868 мере два гетероарильных кольца, делят по меньшей мере одну химическую связь. Примеры гетероарильных колец включают, но не ограничиваются ими, фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.
При использовании в настоящем документе термин гетероциклил или гетероалициклил относится к трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти-, десяти- вплоть до 18-членной моноциклической, бициклической и трициклической системе колец, в которой атомы углерода вместе с от 1 до 5 гетероатомами составляют указанную систему колец. Гетероцикл может необязательно содержать одну или более ненасыщенных связей, расположенных таким образом, однако, чтобы делокализованная система пи-электронов не возникала по всем кольцам. Гетероатом(ы) представляет собой элемент, отличный от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, кислород, серу и азот. Гетероцикл может дополнительно содержать одну или более карбонильных или тиокарбонильных функциональных групп, таким образом, данное определение включает оксосистемы и тиосистемы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. Когда система колец состоит из двух или более колец, кольца могут быть соединены конденсированным образом. Кроме того, любые атомы азота в гетероциклиле или гетероалициклиле могут быть кватернизированы. Гетероциклические или гетероалициклические группы могут быть незамещенными или замещенными. Примеры таких гетероциклических или гетероалициклических групп включают, но не ограничиваются ими, 1,3-диоксин, 1,3диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2И-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, N-оксид пиперидина, пиперидин, пиперазин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидропиран, 4И-пиран, тетрагидротиопиран, тиаморфолин, тиаморфолина сульфоксид, тиаморфолина сульфон и бензоконденсированные аналоги указанных соединений (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин и 3,4-метилендиоксифенил).
При использовании в настоящем документе термин алкилен относится к неразветвленной или разветвленной полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) связывающей углеводородной группе, которая соединяет фрагменты молекул при помощи концевых атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, группы метилена (-CH2-), этилена (-CH2CH2-), пропилена (-CH2CH2CH2-) и бутилена (-(CH2)4-). Группа низшего алкилена относится к алкиленовой группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Низшая алкиленовая группа и алкиленовая группа могут быть замещены путем замены одного или более водорода низшей алкиленовой группы или алкиленовой группы заместителем(ями), перечисленными в определении замещенный.
При использовании в настоящем документе термин алкенилен относится к неразветвленной или разветвленной связывающей углеводородной группе, содержащей одну или более двойных связей, которые соединяют фрагменты молекул при помощи концевых атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, группы этенилена (-CH=CH-), пропенилена (-CH=CHCH2- или -CH2CH=CH-) и бутенилена (-CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2- или -CH2CH2CH=CH-). Алкениленовая группа может быть замещенной или незамещенной.
При использовании в настоящем документе термин гетероалкилен относится к алкилену, содержащему одну или более гетероатомных групп или групп, содержащих гетероатом, в углеродной цепи (т.е. к алкиленовой группе, в которой один или более атомов углерода заменены гетероатомной группой или группой, содержащей гетероатом). В некоторых вариантах реализации настоящего описания гетероалкилы могут быть замещенными или незамещенными. Гетероалкилы включают, но не ограничиваются ими, эфирные, тиоэфирные, аминоалкиленовые и алкилен-аминоалкиленовые фрагменты. Примеры гетероалкилов включают, но не ограничиваются ими, -CH2O-, -CH2CH2CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -(CH2)2O(CH2)2-, -CH2S-, -CH2CH2CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2CH2-, -CH2SCH2CH2CH2-, -CH2SCH2CH2-, -(CH2)2S(CH2)2-, -CH2NH-, -CH2CH2CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2-, -CH2NHCH2CH2CH2-, -CH2NHCH2CH2-, -(CH2)2NH(CH2)2- и подобные.
При использовании в настоящем документе термин гетероалкенилен относится к алкенилену, содержащему один или более гетероатом в углеродной цепи (т.е. к алкениленовой группе, в которой один или более полностью насыщенных атомов углерода (т.е. CH2) заменены гетероатомной группой или группой, содержащей гетероатом). В некоторых вариантах реализации настоящего описания гетероалкенилы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры гетероалкенилов включают, но не ограничиваются ими, -CH=CHCH2OCH2CH2-, -CH=CHCH2OCH2CH2CH2-, -CH=CHCH2OCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2O-, -CH2CH2CH=CHCH2O-, -CH2CH2CH2CH=CHCH2O-, -(CH2)2CH=CH(CH2)2O-,
- 4 034868
-CH=CHCH2S-, -CH=CHCH2SCH2-, -CH=CHCH2SCH2CH2-, -CH=CHCH2CH2SCH2CH2-,
-CH=CHCH2SCH2CH2CH2-, -CH=CHCH2SCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2S-, -CH2CH2CH=CHCH2S-,
-CH2CH2CH2CH=CHCH2S-, -(CH2)2CH=CH(CH2)2S-, -ch=chch2nh-, -ch=chch2nhch2-,
-ch=chch2nhch2ch2-, -ch=chch2ch2nhch2ch2-, -ch=chch2nhch2ch2ch2-,
-ch=chch2nhch2ch2-, -ch2ch=chch2nh-, -ch2ch2ch=chch2nh-, -ch2ch2ch2ch=chch2nh-, -(CH2)2CH=CH(CH2)2NH- и подобные.
При использовании в настоящем документе термины аралкил и арил(алкил) относятся к арильной группе, которая присоединена в качестве заместителя через низшую алкиленовую группу. Низшая алкиленовая и/или арильная группа аралкила может быть замещенной или незамещенной. Примеры включают, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенилалкил, 3-фенилалкил и нафтилалкил.
При использовании в настоящем документе термины гетероаралкил и гетероарил(алкил) относятся к гетероарильной группе, которая присоединена в качестве заместителя через низшую алкиленовую группу. Низшая алкиленовая и/или гетероарильная группа гетероаралкила может быть замещенной или незамещенной. Примеры включают, но не ограничиваются ими, 2-тиенилалкил, 3-тиенилалкил, фурилалкил, тиенилалкил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил, имидазолилалкил и их бензоконденсированные аналоги.
Термины (гетероалициклил)алкил и (гетероциклил)алкил относятся к гетероциклической или гетероалициклической группе, которая присоединена в качестве заместителя через низшую алкиленовую группу. Низший алкилен и/или гетероциклил (гетероалициклил)алкила может быть замещенным или незамещенным. Примеры включают, но не ограничиваются ими, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил, (пиперидин-4-ил)этил, (пиперидин-4-ил)пропил, (тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил и (1,3-тиазинан-4ил)метил.
При использовании в настоящем документе термин алкокси относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, аралкил, (гетероарил)алкил или (гетероциклил)алкил, как определено в настоящем документе. Не ограничивающий список алкокси включает метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), нбутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси и бензокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.
При использовании в настоящем документе термин ацил относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу или арилу, присоединенному в качестве заместителя через карбонильную группу. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.
При использовании в настоящем документе термин гидроксиалкил относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещены гидроксильной группой. Примерные гидроксиалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2гидроксипропил и 2,2-дигидроксиэтил. Гидроксиалкил может быть замещенным или незамещенным.
При использовании в настоящем документе термин галогеналкил относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил и тригалогеналкил). Такие группы включают, но не ограничиваются ими, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторметил и 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.
При использовании в настоящем документе термин галогеналкокси относится к алкоксигруппе формулы -O-алкил, в которой один или более атомов водорода заменены галогеном (например, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Такие группы включают, но не ограничиваются ими, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-хлор-2-фторметокси и 2фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным или незамещенным.
Термин сульфенильная группа относится к группе -SR, в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, аралкил, (гетероарил)алкил или (гетероциклил)алкил. Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.
Термин сульфинильная группа относится к группе -S(=O)-R, в которой R может быть таким же, как определено для сульфенила. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.
Термин сульфонильная группа относится к группе SO2R, в которой R может быть таким же, как определено для сульфенила. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.
Термин O-карбоксильная группа относится к группе RC(=O)O-, в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, аралкил, (гетероарил)алкил или (гетероциклил)алкил, как определено в настоящем документе. Oкарбокси может быть замещенным или незамещенным.
Термины сложный эфир и C-карбокси относятся к группе -C(=O)OR, в которой R может быть таким же, как определено для O-карбокси. Сложный эфир и C-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.
Тиокарбонильная группа относится к группе -C(=S)R, в которой R может быть таким же, как определено для O-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.
- 5 034868
Тригалогенметансульфонильная группа относится к группе X3CSO2-, в которой каждый X представляет собой галоген.
Группа тригалогенметансульфонамидо относится к группе X3CS(O)2N(RA)-, В которой каждый
X представляет собой галоген и RA представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, аралкил, (гетероарил)алкил или (гетероциклил)алкил.
Термин амино, используемый в настоящем документе, относится к группе -NH2.
При использовании в настоящем документе термин гидрокси относится к группе -OH.
Группа циано относится к группе -CN.
Термин азидо, используемый в настоящем документе, относится к группе -N3.
Группа изоцианато относится к группе -NCO.
Группа тиоцианато относится к группе -CNS.
Группа изотиоцианато относится к группе -NCS.
Карбонильная группа относится к группе C=O.
Группа S-сульфонамидо относится к группе -SO2N(RARB), в которой RA и RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, аралкил, (гетероарил)алкил или (гетероциклил)алкил. S-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
Группа N-сульфонамидо относится к группе RSO2N(RA)-, в которой R и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, аралкил, (гетероарил)алкил или (гетероциклил)алкил. N-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
Группа O-карбамил относится к группе -OC(=O)N(RARB), в которой RA и RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, аралкил, (гетероарил)алкил или (гетероциклил)алкил. O-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
Группа N-карбамил относится к группе ROC(=O)N(RA)-, в которой R и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, аралкил, (гетероарил)алкил или (гетероциклил)алкил. N-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
Группа O-тиокарбамил относится к группе -OC(=S)-N(RARB), в которой RA и RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, аралкил, (гетероарил)алкил или (гетероциклил)алкил. O-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
Группа N-тиокарбамил относится к группе ROC(=S)N(RA)-, в которой R и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, аралкил, (гетероарил)алкил или (гетероциклил)алкил. N-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
Группа C-амидо относится к группе -C(=O)N(RARB), в которой RA и RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, аралкил, (гетероарил)алкил или (гетероциклил)алкил. C-амидо может быть замещенным или незамещенным.
Группа N-амидо относится к группе RC(=O)N(RA)-, в которой R и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, аралкил, (гетероарил)алкил или (гетероциклил)алкил. N-амидо может быть замещенным или незамещенным.
При использовании в настоящем документе термины атом галогена или галоген означают любой из радиоактивно стабильных атомов в 7 столбце Периодической таблицы элементов, таких как фтор, хлор, бром и йод.
В случае, если число заместителей не указано (например, галогеналкил), могут присутствовать один или более заместителей. Например, галогеналкил может содержать один или более одинаковых или различных галогенов. В качестве другого примера C1-C3 алкоксифенил может содержать один или более одинаковых или различных алкоксигрупп, содержащих один, два или три атома.
При использовании в настоящем документе сокращения для любых защитных групп, аминокислот и других соединений приведены, если не указано иное, в соответствии с их общим пользованием, в соответствии с признанными аббревиатурами или аббревиатурами согласно комиссии IUPAC-IUB по биохимической номенклатуре (см. Biochem. 11:942-944 (1972)).
Термины защитная группа и защитные группы, используемые в настоящем документе, относятся к любому атому или группе атомов, которые добавлены к молекуле для того, чтобы предотвратить участие существующих групп в молекуле в нежелательных химических взаимодействиях. Примеры защитных групп описаны в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, и в J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, которые включены в настоящий документ посредством ссылки с ограниченной целью описания подходящих
- 6 034868 защитных групп. Защитная группа может быть выбрана таким образом, чтобы она была устойчивой к определенным условиям взаимодействия и легко удалялась на подходящем этапе с применением способов, известных в уровне техники. Не ограничивающий список защитных групп включает бензил; замещенный бензил; алкилкарбонилы и алкоксикарбонилы (например, трет-бутоксикарбонил (ВОС), ацетил и изобутирил); арилалкилкарбонилы и арилалкоксикарбонилы (например, бензилоксикарбонил); замещенный метиловый эфир (например, метоксиметиловый эфир и тетрагидропираниловый эфир); замещенный этиловый эфир; замещенный бензиловый эфир; силилы (например, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилилоксиметил, [2-(триметилсилил) этокси]метил и трет-бутилдифенилсилил); сложные эфиры (например, эфир бензойной кислоты); карбонаты (например, метилоксиметилкарбонат); сульфонаты (например, тозилат и мезилат); ациклический кеталь (например, диметилацеталь и диизопропилацеталь); циклические кетали (например, 1,3-диоксан и 1,3-диоксолан); ациклический ацеталь; циклический ацеталь; ациклический гемиацеталь; циклический гемиацеталь; дитиоацетали (как циклические, так и ациклические); дитиокетали (как циклические, так и ациклические) (например, S.S'-диметил. S.S'-диэтил. S.S'-диизопропил. 1,3-дитиан и 1,3-дитиолан); ортоэфиры (в том числе циклические ортоэфиры, такие как циклические ортоформиаты); карбаматы (например, N-фенилкарбамат) и триарилметильные группы (например, тритил, монометокситритил(ММТг), 4,4'-диметокситритил (DMTr) и 4,4',4-триметокситритил-(ТМТг); и те, которые описаны в настоящем документе).
Термин уходящая группа, используемый в настоящем документе, относится к любому атому или фрагменту, способному быть вытесненным другим атомом или фрагментом в химической реакции. Более конкретно, в некоторых вариантах реализации настоящего описания уходящая группа относится к атому или фрагменту, который вытесняется в реакции нуклеофильного замещения. В некоторых вариантах реализации настоящего описания уходящие группы представляют собой любые атомы или фрагменты, которые представляют собой основания, сопряженные с сильными кислотами. Примеры подходящих уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, тозилаты, мезилаты и галогены (например, I, Br и Cl). Не ограничивающие характеристики и примеры уходящих групп можно найти, например, в источниках Organic Chemistry, 2nd ed., Francis Carey (1992), стр. 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2nd ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), стр. 169-171; и Organic Chemistry, 5th ed., John McMurry (2000), стр. 398 и 408; включенных в настоящий документ в качестве ссылки с ограниченной целью описания характеристик и примеров уходящих групп.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, которая не вызывает значительного раздражения организма, в который ее вводят, и которая не отменяет биологическую активность и свойства соединения. В некоторых вариантах реализации настоящего описания соль представляет собой кислотно-аддитивную соль соединения. Фармацевтические соли могут быть получены путем взаимодействия соединения с неорганическими кислотами, такими как галогенводородная кислота (например, соляная кислота или бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота. Фармацевтические соли также могут быть получены путем взаимодействия соединения с органической кислотой, такой как алифатические или ароматические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, янтарная, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, п-толуолсульфоновая, салициловая или нафталинсульфоновая кислота. Фармацевтические соли также могут быть получены путем взаимодействия соединения с основанием с получением соли, такой как аммониевая соль, соль щелочного металла, такая как натриевая или калиевая соль, соль щелочно-земельного металла, такая как кальциевая или магниевая соль, соль органических оснований, таких как дициклогексиламин, №метилЮ-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, C1-C7 алкиламин, циклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин и соли с аминокислотами, такими как аргинин и лизин.
Термины и фразы, используемые в настоящем документе, а также их вариации, особенно в прилагаемой формуле изобретения, если иное не оговорено особо, следует истолковывать как не предназначенные для ограничения притязаний, а не как лимитирующие. В качестве примеров, термин включает следует понимать как означающий включает, без ограничения, включает, но не ограничивается ими или т.п.; термин содержит, используемый в настоящем документе, является синонимом слова включает, содержит или характеризуется и является включающим или не предназначенным для ограничения и не исключает дополнительные неуказанные элементы или этапы способа; термин имеет следует интерпретировать как имеет по меньшей мере, термин включает следует интерпретировать как включает, не ограничиваясь ими; термин пример используется для предоставления примерных образцов конкретного обсуждаемого предмета, а не как исчерпывающий или ограничивающий перечень; и использование таких терминов, как предпочтительно, предпочтительный, желательно или желательный, и слова, имеющие похожее значение, не следует понимать как означающее, что некоторые признаки имеют решающее значение, важны или даже более значимы для структуры или функции, но лишь как просто предназначенные для того, чтобы отметить альтернативные или дополнительные признаки, которые могут или не могут быть использованы в конкретном варианте реализации настоящего описания. Кроме того, термин содержит следует интерпретировать в качестве синонима фразы имеет
- 7 034868 по меньшей мере или включает по меньшей мере. При использовании в контексте способа термин включает означает, что способ включает, по меньшей мере, перечисленные этапы, но может включать дополнительные этапы. При использовании в контексте соединения, композиции или устройства, термин содержит означает, что соединение, композиция или устройство содержит, по меньшей мере, перечисленные признаки или компоненты, но может содержать и дополнительные признаки или компоненты. Кроме того, группу предметов, связанных между собой союзом и, не следует толковать как требующую, чтобы все и каждый из этих элементов присутствовали в группе, а скорее следует читать как и/или, если явно указано иное. Аналогично, группу предметов, связанных между собой союзом или, не следует толковать так, что предметы в группе взаимоисключают друг друга, а скорее следует читать как и/или, если явно указано иное.
Что касается использования в настоящем документе, по существу, любых терминов в множественном и/или единственном числе, специалисты в данной области техники могут переходить из множественного числа в единственное число и/или из единственного числа в множественное число, в соответствии с контекстом и/или применением. В настоящем документе для ясности могут быть четко обозначены различные перестановки единственного/множественного числа. Существительное в единственном числе не должно пониматься как исключение множественного числа. Один оператор или другой блок может выполнять функции нескольких элементов в формуле изобретения. Сам по себе тот факт, что определенные действия перечислены в разных зависимых пунктах формулы изобретения, не указывает на то, что комбинацию этих действий нельзя применять с обеспечением преимуществ. Любые ссылки в формуле изобретения не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения.
Следует понимать, что в любом соединении, описанном в настоящем документе, имеющем один или более хиральных центров, если абсолютная стереохимия не указана явно, то каждый центр может независимо друг от друга представлять собой R-конфигурацию или S-конфигурацию или их смесь. Таким образом, представленные в настоящем документе соединения могут быть энантиомерно чистыми, энантиомеро обогащенными, рацемической смесью, диастереомерно чистыми, диастереомерно обогащенными или смесью стереоизомеров. Кроме того, следует понимать, что в любом соединении, описанном в настоящем документе, имеющем одну или более двойную связь(и), которая образует геометрические изомеры, которые могут быть определены как E или Z, каждая двойная связь может независимо представлять собой смесь E или Z.
Следует понимать, что, когда соединения, описанные в настоящем документе, имеют незаполненные валентности, то валентности должны быть заполнены атомами водорода или их изотопами, например водородом-1 (протий) и водородом-2 (дейтерием).
Следует понимать, что указанные соединения, описанные в настоящем документе, могут быть помечены изотопами. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может давать определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, такие как, например, увеличение полураспада in vivo или уменьшение требований дозировки. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения атом водорода может быть явно описан или подразумеваться как присутствующий в соединении. В любом положении соединения, в котором может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, в том числе, но не ограничиваясь ими, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Таким образом, ссылка на соединение в настоящем документе включает все возможные изотопные формы, если из контекста явно не следует иное.
Следует понимать, что указанные способы и их комбинации, описанные в настоящем документе, включают кристаллические формы (также известные как полиморфные модификации, которые включают различные кристаллические упаковки одного и того же элементного состава соединения), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединения, описанные в настоящем документе, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или подобными. В других вариантах реализации настоящего соединения соединения, описанные в настоящем документе, существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут быть получены в процессе кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или подобными. Г идраты получают, когда растворителем является вода; когда растворителем является спирт, получают алкоголяты. Кроме того, соединения, представленные в настоящем документе, могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах. В целом, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным для целей соединений и способов, представленных в настоящем документе.
В случае, когда предоставлен диапазон значений, следует понимать, что верхний и нижний предел и каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределом диапазона охватывается вариантами реализации настоящего описания.
Соединения
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем документе, относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
- 8 034868
где G1 может быть выбран из
и R5;
G2 может представлять собой водород, галоген, -CN, необязательно замещенный C1-6 алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -CH2OH, -CH(Y1)(OH) или -C(O)Y1;
G3 может быть выбран из водорода, -C(O)Y2, -C(O)O-Y2, -(CH2)-O(CO)Y2, -(CH2)-O(CO)OY2, -(CHCH3)-O(CO)Y2 и -(CHCH3)-O(CO)OY2;
Y1 и Y2 могут независимо представлять собой необязательно замещенный C1-6 алкил или необязательно замещенный арил;
R1 может быть выбран из OR6, NH2, необязательно замещенного монозамещенного амина, необязательно замещенного дизамещенного амина, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного N-сульфонамидо и необязательно замещенного алкоксиамина или R10;
R2 может представлять собой водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный C3-6 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилСО^ алкил) или необязательно замещенный C-амидо;
R3 может представлять собой водород или C1-6 алкил; или
R2 и R3 могут совместно образовывать необязательно замещенный C3-6 циклоалкил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил или =O;
R4 может быть выбран из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного гетероарила и необяза тельно замещенного гетероциклила; или
R4 может представлять собой A1RA4RB4, где А1 может представлять собой CH или N; и каждый из RA4 и RB4 может независимо представлять собой необязательно замещенный фенил;
R5 может быть выбран из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила;
R6 может быть выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R7 и -C(O)NR8R9;
R7 может быть выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арилО^ алкила), гетероарил^^ алкила) и гетероциклил^^ алкила);
R8 и R9 могут быть независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил^^ алкила), гетероарил^^ алкила) и гетероциклил^^ алкила); или
R8 и R9 могут совместно образовывать необязательно замещенный гетероциклил; при этом, если R1 представляет собой R10, то R10 и R4 могут быть объединены и включать L1, где L1 соединяет R10 и R4 с образованием 11-20-членного кольца, или если R1 представляет собой R10, то R10 и R5 могут быть объединены и включать L1, где L1 соединяет R1 и R5 с образованием 11-20-членного кольца; при этом R10 представляет собой необязательно замещенный -CH2-, необязательно замещенный -CH=CH-, O (кислород), S (серу) или NR11; где R11 может представлять собой водород или C1-6 алкил; и
Z1 и Z2 могут независимо представлять собой 0, 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания G3 может представлять собой водород. В других вариантах реализации настоящего описания указанное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой пролекарство, где G3 может быть выбран из водорода, -C(O)Y2, -C(O)O-Y2, -(CH2)-O(CO)Y2, -(CH2)-O(CO)OY2, -(CHCH3)-O(CO)Y2 и -(CHCH3)-O(CO)OY2.
В указанном 6-членном кольце в формуле (I) могут присутствовать различные заместители. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего описания G2 может представлять собой водород. В других вариантах реализации настоящего описания G2 может представлять собой галоген. В других вариантах реализации настоящего описания G2 может представлять собой -CN. В других вариантах реализации настоящего описания G2 может представлять собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания G2 может представлять собой необязательно замещенный
- 9 034868 гетероарил. В других вариантах реализации настоящего описания G2 может представлять собой -CH2OH.
В других вариантах реализации настоящего описания G2 может представлять собой -CH(Y1)(OH). В других вариантах реализации настоящего описания G2 может представлять собой -C(O)Y1. В некоторых вариантах реализации настоящего описания G2 может представлять собой необязательно замещенный C1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания G2 может представлять собой незаме1 2 2 3 1 2 щенный C1-6 алкил, такой как метил. Когда Y и Y присутствуют в G и/или G, соответственно, Y и Y независимо могут представлять собой необязательно замещенной C1-6 алкил или необязательно замещенный арил (такой как необязательно замещенный фенил).
В положении R1 могут присутствовать различные группы. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1 может представлять собой OR6. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего описания R1 может представлять собой гидрокси. В других вариантах реализации настоящего описания, когда R1 представляет собой OR6, R6 может представлять собой C1-6 алкил. В других вариантах реализации настоящего описания, когда R1 представляет собой OR6, R6 может представлять собой -C(O)R7. Примеры подходящих групп R7 включают, но не ограничиваются ими, водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, арилЩ^ алкил), гетероарилЩ^ алкил) и гетероциклилЩ^ алкил). В других вариантах реализации настоящего описания, когда R1 представляет собой OR6, R6 может представлять собой -C(O)NR8R9. R8 и R9 независимо могут представлять собой различные заместители, такие как водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, арилЩ^ алкил), гетероарилЩ^ алкил) и гетероциклилЩ^ алкил). В некоторых вариантах реализации настоящего описания R8 и R9 могут совместно образовывать необязательно замещенный гетероциклил. Примеры подходящих необязательно замещенных гетероциклилов, которые могут быть образованы из R8 и R9, включают 5-6-членные гетероциклилы. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R6 может представлять собой водород, C1-6 алкил, ацил или C-амидо. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R6 может представлять собой водород, -C(O)R7 и -C(O)NR8R9. В других вариантах реализации настоящего описания R6 может представлять собой -C(O)R7 и -C(O)NR8R9.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1 может представлять собой NH2. В других вариантах реализации настоящего описания R1 может представлять собой необязательно замещенный монозамещенный амин. Пример подходящего монозамещенного амина представляет собой группу формулы -NHR1AA, где R1AA может быть выбран из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арилЩ^ алкила), гетероарилЩ^ алкила) и гетероциклилЩ^ алкила). В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1AA может быть выбран из алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, арилЩ^ алкила), гетероарилЩ^ алкила) и гетероциклилЩ^ алкила). В других вариантах реализации настоящего описания R1AA может быть выбран из алкила, арила и арилЩ^ алкила). Когда R1 представляет собой монозамещенный амин формулы -NHR1AA, R1AA может представлять собой замещенную или незамещенную группу.
В других вариантах реализации настоящего описания R1 может представлять собой необязательно замещенный дизамещенный амин. Например, R1 может представлять собой группу формулы -NR1BBR1CC, где R1BB и R1CC могут быть независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил^^ алкила), гетероарил^^ алкила) и 1BB 1CC гетероциклилЩ^ алкила). В некоторых вариантах реализации настоящего описания R и R могут быть независимо выбраны из алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил^-б алкила), гетероарилЩ^ алкила) и гетероциклил^^ алкила). В других вариантах реализации 1BB 1CC настоящего описания R и R могут быть независимо выбраны из алкила, арила и арил^^ алкила). В 1BB 1CC некоторых вариантах реализации настоящего описания R и R могут быть одинаковыми. В некото1BB 1CC 1 рых вариантах реализации настоящего описания R1BB и R1CC могут быть различными. Когда R1 представ1BB 1CC 1BB 1CC ляет собой дизамещенный амин формулы -NR1BBR1CC, R1BB и R1CC могут представлять собой замещенные или незамещенные группы.
В других вариантах реализации настоящего описания R1 может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил. Можно применять различные гетероциклилы, которые могут быть присоединены через атом углерода в кольце или через гетероатом в кольце. В некоторых вариантах реализации настоящего описания указанный гетероциклил может представлять собой 5-6-членный гетероциклил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания указанный гетероциклил может содержать 1 гетероатом. В других вариантах реализации настоящего описания указанный гетероциклил может содержать 2 гетероатома, причем гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1 может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил, который содержит по меньшей мере один атом азота в кольце и представляет собой N-связанный гетероциклил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1 может представлять собой незамещенный гетероциклил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1 может представлять собой замещенный гетероциклил.
В других вариантах реализации настоящего описания R1 может представлять собой необязательно замещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда R1 пред- 10 034868 ставляет собой необязательно замещенный N-сульфонамидо, группы, присоединенные к атому серы, могут быть независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил(С1-б алкила), гетероарил(С1-б алкила) и гетероциклил(С1-б алкила). Примером подходящей структуры для указанного необязательно замещенного Nсульфонамидо является -NHS(O)2R1DD, где R!DD может быть выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил(С!-б алкила), гетероарил(С!-б алкила) и гетероциклил(С!-б алкила). В некоторых вариантах реализации настоящего описания R!DD может быть выбран из алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил(С!-б алкила), гетероарил(С!-б алкила) и гетероциклил(С!-б алкила). В других вариантах реализации настоящего описания R!DD может быть выбран из алкила, арила и арил(С!-б алкила). Когда R1 представляет собой N-сульфонамидо формулы -NHS(O)2R!DD, R!DD может представлять собой замещенную или незамещенную группу.
В других вариантах реализации настоящего описания R! может представлять собой необязательно замещенный алкоксиамин. Примеры необязательно замещенного алкоксиамина включают, но не ограничиваются ими, -NH(G.’i-6 алкокси) и -Л(С1-б алкил)(С!-б алкокси), -НН(ОСН3) и -ЛСН3(ОСН3).
В некоторых вариантах реализации настоящего описания G1 может представлять собой
В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2 может представлять собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2 может представлять собой С1-б алкил. Примеры подходящего С1-б алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, неразветвленный или разветвленный пентил и неразветвленный или разветвленный гексил. В других вариантах реализации настоящего описания R2 может представлять собой необязательно замещенный С3-б циклоалкил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2 может представлять собой необязательно замещенный С5-б циклоалкил, такой как необязательно замещенный моноциклический С5-б циклоалкил или необязательно замещенный конденсированный бициклический С5-б циклоалкил. В других вариантах реализации настоящего описания R2 может представлять собой необязательно замещенный арил, такой как необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2 может представлять собой необязательно замещенный арил(С!-б алкил), например необязательно замещенный бензил. В других вариантах реализации настоящего описания R2 может представлять собой необязательно замещенный С-амидо. Например, R2 может представлять собой С(=О)ПН-(С1-б алкил). В некоторых вариантах реализации настоящего описания R3 может представлять собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R3 может представлять собой С1-б алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2 и R3 могут быть одинаковыми. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2 и R3 могут быть различными. В некоторых вариантах реализации настоящего описания оба, R2 и R3, могут представлять собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего описания оба, R2 и R3, могут представлять собой С1-б алкил. Например, оба, R2 и R3, могут представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2 может представлять собой С1-б алкил, необязательно замещенный С3-б циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил(С!-б алкил) или необязательно замещенный С-амидо, и R3 может представлять собой водород.
В качестве альтернативы в некоторых вариантах реализации настоящего описания R2 и R3 могут совместно образовывать необязательно замещенный С3-б циклоалкил. Подходящие циклоалкилы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Когда R2 и R3 совместно образуют циклоалкильную группу, указанная циклоалкильная группа может быть незамещенной. В качестве альтернативы, указанная циклоалкильная группа может быть замещена одним или более заместителями. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2 и R3 могут совместно образовывать необязательно замещенный С5 циклоалкил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2 и R3 могут совместно образовывать незамещенный С5 циклоалкил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2 и R3 могут совместно образовывать монозамещенный или дизамещенный С5 циклоалкил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2 и R3 могут совместно образовывать необязательно замещенный 5-б-членный гетероциклил. Примеры гетероциклилов, которые могут быть образованы, включают, но не ограничиваются ими, необязательно замещенные азотсодержащие 5-б-членные гетероциклилы. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2 и R3 могут совместно образовывать необязательно замещенный 5-б-членный N-связанный гетероциклил, например необязательно замещенный пиперидино или необязательно замещенный пирролидино. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2 и R3 могут совместно образовывать =O так, что атом углерода, к которому R2 и R3 присоединены, совместно с R2 и R3 образует карбонильную группу.
- 11 034868
R4 может представлять собой различные группы. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой необязательно замещенный нафтил. В других вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой незамещенный фенил. В других вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой замещенный фенил. На замещенном фениле могут присутствовать одна или более групп. Например, указанный замещенный фенил может представлять собой монозамещенный фенил, такой как ортозамещенный фенил, метазамещенный фенил или паразамещенный фенил. В качестве другого примера, указанный замещенный фенил может представлять собой дизамещенный фенил, такой как 2,5-дизамещенный фенил, 2,4-дизамещенный фенил и 2,3-дизамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания указанный замещенный фенил может быть замещен 3 или более заместителями.
В других вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкенил. Например, R4 может представлять собой необязательно замещенный C4-6 циклоалкил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой незамещенный циклоалкил. В других вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой замещенный циклоалкил.
В других вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой необязательно замещенный гетероарил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой незамещенный гетероарил. В других вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой замещенный гетероарил. Примеры подходящих гетероарилов описаны в данном документе. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил. В других вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой необязательно замещенный бициклический гетероарил, например необязательно замещенный 1П-пиррол[2,3-Ъ]пиридин.
В других вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой незамещенный гетероциклил. В других вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой замещенный гетероциклил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой необязательно замещенный моноциклический гетероциклил. В других вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой необязательно замещенный бициклический гетероциклил.
Когда R4 замещен, могут присутствовать одна или более групп. Когда присутствуют два или более заместителя, указанные два или более заместителя могут быть одинаковыми. В некоторых вариантах реализации настоящего описания когда на R4 присутствуют несколько заместителей, по меньшей мере один из заместителей отличается от остальных заместителей. В некоторых вариантах реализации настоящего описания все заместители, присутствующие на R4, различны. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4 может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С1-6 алкила, алкокси, арилокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидроксиалкила, N-сульфонамидо, S-сульфонамидо, сульфонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, карбонила, C-карбокси, -СП2-(монозамещенного амина) и СП2-(дизамещенного амина). В некоторых вариантах реализации, когда R4 представляет собой замещенный арил, указанный арил может быть замещен одной или более группами, выбранными из C1-6 алкила, алкокси, арила (например, фенил), циано, галогена, галогеналкила и галогеналкокси. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда R4 представляет собой замещенный циклоалкил, указанный циклоалкил может быть замещен C1-6 алкилом, алкокси, галогеном и галогеналкилом. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда R4 представляет собой замещенный гетероциклил, указанный гетероциклил может быть замещен C1-6 алкилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, арил(С1-6 алкилом) и С-карбокси. В некоторых вариантах реализации настоящего описания указанный замещенный гетероциклил в R4 может быть замещен замещенным или незамещенным бензилом.
Пиридазиноновое кольцо может быть соединено с R4 через замещенный или незамещенный алкилен. В некоторых вариантах реализации настоящего описания Z1 может быть 0. В других вариантах реализации настоящего описания Z1 может представлять собой 1. В других вариантах реализации настоящего описания Z1 может представлять собой 2. В других вариантах реализации настоящего описания Z1 может представлять собой 3. В некоторых вариантах реализации настоящего описания Z1 может быть 4. В некоторых вариантах реализации настоящего описания Z2 может быть 0. В других вариантах реализации настоящего описания Z2 может представлять собой 1. В других вариантах реализации настоящего описания Z2 может представлять собой 2. В других вариантах реализации настоящего описания Z2 может представлять собой 3. В некоторых вариантах реализации настоящего описания Z2 может быть 4. В некоторых вариантах реализации настоящего описания Z1 может представлять собой 1 и Z2 может представлять собой 0. В других вариантах реализации настоящего описания Z1 и Z2 могут оба представлять собой 1. В других вариантах реализации настоящего описания Z1 и Z2 могут оба быть >1. В других вариантах
- 12 034868 реализации настоящего описания по меньшей мере один из Z1 и Z2 могут представлять собой 1. В некоторых вариантах реализации настоящего описания по меньшей мере один из Z1 и Z2 может представлять собой 1 и другой из Z1 и Z2 может быть >1.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой A1RA4RB4, где А1 может представлять собой CH или N; и каждый из RA4 и RB4 может независимо представлять собой необязательно замещенный фенил; например, R4 может представлять собой CHRA4RB4 или NRA4RB4. Как описано в настоящем документе, фенильные группы могут быть одинаковыми или различными и могут быть замещенными или незамещенными.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания G1 может представлять собой R5. Как и в случае R4, R5 может представлять собой различные группы. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой необязательно замещенный нафтил. В других вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой незамещенный фенил. В других вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой замещенный фенил. На замещенном фениле могут присутствовать одна или более групп. Например, указанный замещенный фенил может представлять собой монозамещенный фенил, такой как ортозамещенный фенил, метазамещенный фенил или паразамещенный фенил. В качестве другого примера указанный замещенный фенил может представлять собой дизамещенный фенил, такой как 2,5дизамещенный фенил, 2,4-дизамещенный фенил и 2,3-дизамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания указанный замещенный фенил может быть замещен 3 или более заместителями.
В других вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкенил. Например, R5 может представлять собой замещенный или незамещенный C4-6 циклоалкил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой незамещенный циклоалкил. В других вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой замещенный циклоалкил.
В других вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой необязательно замещенный гетероарил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой незамещенный гетероарил. В других вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой замещенный гетероарил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил. В других вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой необязательно замещенный бициклический гетероарил.
В других вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой незамещенный гетероциклил. В других вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой замещенный гетероциклил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой необязательно замещенный моноциклический гетероциклил. В других вариантах реализации настоящего описания R5 может представлять собой необязательно замещенный бициклический гетероциклил.
Когда R5 замещен, могут присутствовать одна или более групп. Когда присутствуют два или более заместителя, указанные два или более заместителя могут быть одинаковыми. В некоторых вариантах реализации настоящего описания когда на R5 присутствуют несколько заместителей, по меньшей мере один из заместителей отличается от остальных заместителей. В некоторых вариантах реализации настоящего описания все заместители, присутствующие на R5, различны. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5 может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6 алкила, алкокси, арилокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидроксиалкила, N-сульфонамидо, S-сульфонамидо, сульфонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, карбонила, C-карбокси, -CH2-(монозамещенного амина) и CH2-(дизамещенного амина). В некоторых вариантах реализации, когда R5 представляет собой замещенный арил, указанный арил может быть замещен одной или более группами, выбранными из C1-6 алкила, алкокси, галогена и галогеналкила. В других вариантах реализации, когда R5 представляет собой замещенный арил, указанный арил может быть замещен одной или более группами, выбранными из C1-6 алкила, алкокси, арила (например, фенил), циано, галогена, галогеналкила и галогеналкокси. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда R5 представляет собой замещенный циклоалкил, указанный циклоалкил может быть замещен C1-6 алкилом, алкокси, галогеном и галогеналкилом. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда R5 представляет собой замещенный гетероциклил, указанный гетероциклил может быть замещен C1-6 алкилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, арил^-б алкилом) и C-карбокси. В некоторых вариантах реализации настоящего описания указанный замещенный гетероциклил в R5 может быть замещен замещенным или незамещенным бензилом.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1 не представляет собой монозамещен- 13 034868 ный амин, такой как -NH-алкил. В других вариантах реализации настоящего описания R1 не представляет собой дизамещенный амин. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего описания R1 не представляет собой -К(алкил)2, в том числе -N(CH3)2. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R6 не представляет собой C1-6 алкил. В других вариантах реализации настоящего описания R1 не представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В других вариантах реализации настоящего описания R1 не представляет собой необязательно замещенный N-связанный гетероциклил.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания пиридазиноновое кольцо может быть соединено с R4 с образованием циклического соединения, например соединение формулы (Ih). В других вариантах реализации настоящего описания пиридазиноновое кольцо может быть соединено с R5 с образованием циклического соединения, такого как соединение формулы (Ij). В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда R1 представляет собой R10, то R10 и R4 могут быть объединены и включать L1, где L1 соединяет R10 и R4 с образованием 11-20-членного кольца, или когда R1 представляет собой R10, то R10 и R5 могут быть объединены и включать L1, где L1 соединяет R1 и R5 с образованием 1120-членного кольца; где R10 может представлять собой необязательно замещенный -CH2-, необязательно замещенный -CH=CH-, O (кислород), S (серу) или NR11; и при этом R11 может представлять собой водород или C1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R10 может представлять собой NR11. Например, R10 может представлять собой NH. В других вариантах реализации настоящего описания R10 может представлять собой необязательно замещенный -CH2-. В других вариантах реализации настоящего описания R10 может представлять собой O (кислород). В других вариантах реализации настоящего описания R10 может представлять собой S (серу).
Что касается L1, в некоторых вариантах реализации настоящего описания L1 может представлять собой -L2-. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда L1 представляет собой -L2-, L2 может быть выбран из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкилена и необязательно замещенного гетероалкенилена. В некоторых вариантах реализации настоящего описания L2 может представлять собой необязательно замещенный алкилен, например необязательно замещенный C4-7 алкилен. В других вариантах реализации настоящего описания L2 может представлять собой необязательно замещенный алкенилен, например необязательно замещенный C4-7 алкенилен. В других вариантах реализации настоящего описания L2 может представлять собой необязательно замещенный гетероалкилен. Примеры подходящих необязательно замещенных гетероалкиленов включают следующее: необязательно замещенный -(CH2)3-O-, необязательно замещенный -(CH2)4-O-, необязательно замещенный -(CH2)5-O-, необязательно замещенный (CH2)3-S-, необязательно замещенный -(CH2)4-S-, необязательно замещенный -(CH2)5-S-, необязательно замещенный -(CH2)3-NH-, необязательно замещенный -(CH2)4-NH- и необязательно замещенный -(CH2)5NH-. В других вариантах реализации настоящего описания L2 может представлять собой необязательно замещенный гетероалкенилен, например необязательно замещенный -(CH2)(CH=CH)(CH2)-O-, необязательно замещенный -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-O-, необязательно замещенный -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-O-, необязательно замещенный -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-O-, необязательно замещенный -(CH2)2(CH=CH)(CH2)S-, необязательно замещенный -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-S-, необязательно замещенный (CH2)2(CH=CH)(CH2)2-S, необязательно замещенный -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-NH-, необязательно замещенный
-(CH2)(CH=CH)(CH2)2-NH- и необязательно замещенный -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-NH-. В некоторых вариантах реализации настоящего описания L2 может представлять собой необязательно замещенный -(CH2)3-O-, необязательно замещенный -(CH2)4-O- или необязательно замещенный -(CH2)5-O-. В других вариантах реализации настоящего описания L2 может представлять собой необязательно замещенный кислородсодержащий C3 гетероалкенилен, необязательно замещенный кислородсодержащий C4 гетероалкенилен или необязательно замещенный кислородсодержащий C5 гетероалкенилен.
В других вариантах реализации настоящего описания L1 может представлять собой -L3-L4-L5-, при этом L3 может представлять собой необязательно замещенный C1-6 алкилен; L4 может представлять собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, O (кислород), S (серу) или NR11; и L5 может представлять собой необязательно замещенный C1-6 алкилен или необязательно замещенный гетероалкилен. В некоторых вариантах реализации настоящего описания L3 может представлять собой необязательно замещенный C1-4 алкилен; L4 может представлять собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, и L5 может представлять собой необязательно замещенный C1-4 алкилен. В других вариантах реализации настоящего описания L3 может представлять собой необязательно замещенный C1-4 алкилен; L4 могут представлять собой O (кислород), S (серу) или NR11; и L5 может представлять собой необязательно замещенный C1-4 алкилен. В других вариантах реализации настоящего описания L3 может представлять собой необязательно замещенный C2-4 алкилен; L4 может представлять собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, O (кислород), S (серу) или NR11; и L5 может представлять собой необязательно замещенный C2-4 алкилен.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формулы (I) может представ- 14 034868 лять собой соединение, выбранное из соединений формулы (Ia), формулы (Ib), формулы (Ic), формулы (Id), формулы (Ie), формулы (If) и формулы (Ig)
где G1, R1, R2, R3, R4, R5 и Z1 имеют такие значения, как определено выше для формулы (I). В различных вариантах реализации настоящего описания для формулы (Ic) фенильное кольцо может быть замещенным или незамещенным; для формулы (Id) R1A может представлять собой необязательно замещенный N-связанный гетероциклил; для формулы (If) R6 не представляет собой водород; для формулы (If) R1 не представляет собой OR6. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R6 не представляет собой водород и/или не представляет собой C1-6 алкил для формул (If) и/или (Ig).
Примеры соединений формулы (I) включают следующее:
- 15 034868
- 16 034868
- 17 034868
или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных выше соединений.
Дополнительные примеры соединений формулы (I) включают следующее:
- 18 034868
Ν
ОСНз или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных выше соединений. Дальнейшие примеры соединений формулы (I) включают следующее:
или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных выше соединений. Примеры соединений формулы (I) включают следующее:
- 19 034868
- 20 034868
- 21 034868
или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных выше соединений.
Некоторые варианты реализации настоящего описания, описанные в настоящем документе, относятся к соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли где G1A может быть выбран из
R1A может быть выбран из OR6A, NH2, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного монозамещенного амина, необязательно замещенного дизамещенного амина, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного N-сульфонамидо или R10A;
WA может представлять собой -CH- или -N-;
R2A может представлять собой водород или C1-6 алкил;
R3A может представлять собой водород или C1-6 алкил; или
R2A и R3A могут совместно образовывать необязательно замещенный C3-6 циклоалкил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил;
R4A может быть выбран из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного гетероарила и необяза тельно замещенного гетероциклила;
R5A может быть выбран из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного гетероарила и необяза тельно замещенного гетероциклила;
R6A может быть выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R7A и -C(O)NR8AR9A;
R7A может быть выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила,
- 22 034868 циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил(С1_6 алкила), гетероарил(С1_б алкила) и гетероциклил(С1_б алкила);
R8A и R9A могут быть независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арилЩ-,·, алкила), гетероарилЩ-,·, алкила) и гетероциклил^^ алкила); или
R8A и R9A могут совместно образовывать необязательно замещенный гетероциклил;
при этом, когда R1A представляет собой R10A, то R10A и R4A могут быть объединены и включать L1A, где L1A соединяет R10A и R4A с образованием 11-20-членного кольца, или когда R1A представляет собой R10A, то R10A и R5A могут быть объединены и включать L1A, где L1A соединяет R1A и R5A с образованием 11-20-членного кольца; при этом R10A представляет собой необязательно замещенный -CH2-, необязательно замещенный -CH=CH-, O (кислород), S (серу) или NR11A; где R11A может представлять собой водород или C1-6 алкил; и
Z1A и Z2A могут независимо быть 0, 1, 2, 3 или 4.
В положении R1A могут присутствовать различные группы. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1A может представлять собой OR6A Например, в некоторых вариантах реализации настоящего описания R1A может представлять собой гидрокси. В других вариантах реализации настоящего описания, когда R1A представляет собой OR6A, R6A может представлять собой C1-6 алкил. В других вариантах реализации настоящего описания, когда R1A представляет собой OR6A, R6A может представлять собой -C(O)R7A Примеры подходящих групп R7A включают, но не ограничиваются ими, водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, арилЩ^ алкил), гетероарилЩ^ алкил) и гетероциклил^^ алкил). В других вариантах реализации настоящего описания, когда R1A представляет собой OR6A, R6A может представлять собой -C(O)NR8AR9A R8A и R9A могут быть независимо выбраны из различных заместителей, таких как водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, арилЩ^ алкил), гетероарил^^ алкил) и гетероциклил^^ алкил). В некоторых вариантах реализации настоящего описания R8A и R9A могут совместно образовывать необязательно замещенный гетероциклил. Примеры подходящих необязательно замещенных гетероциклилов, которые могут быть образованы из R8A и R9A, включают 5-6-членные гетероциклилы. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R6A может представлять собой водород, C1-6 алкил, ацил или C-амидо. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R6A может представлять собой водород, -C(O)R7A и -C(O)NR8AR9A. В других вариантах реализации настоящего описания R6A может представлять собой -C(O)R7A и -C(O)NR8AR9A.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1A может представлять собой NH2. В других вариантах реализации настоящего описания R1A может представлять собой необязательно замещенный монозамещенный амин. Примером подходящего монозамещенного амина является группа формулы -NHR1Aa, где R1Aa может быть выбран из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арилЮ^ алкила), гетероарилЮ^ алкила) и гетероциклилЮ^ алкила). В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1Aa может быть выбран из алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил^-б алкила), гетероарилЩ^ алкила) и гетероциклил^^ алкила). В других вариантах реализации настоящего описания R1Aa может быть выбран из алкила, арила и арилЩ^ алкила). Когда RA1 представляет собой монозамещенный амин формулы -NHR1Aa, R1Aa может представлять собой замещенную или незамещенную группу.
В других вариантах реализации настоящего описания R1A может представлять собой необязательно замещенный дизамещенный амин. Например, R1A может представлять собой группу формулы -NHR1BbR1Cc, где R1Bb и R1Cc могут быть независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арилЩ^ алкила), гетероарилЩ^ алкила) и гетероциклил^^ алкила). В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1Bb и R1Cc могут быть независимо выбраны из алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил^-б алкила), гетероарилЩ^ алкила) и гетероциклил^^ алкила). В других вариантах реализации настоящего описания R1Bb и R1Cc могут быть независимо выбраны из алкила, арила и арил^-б алкила). В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1Bb и R1Cc могут быть одинаковыми. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1Bb и R1Cc могут быть различными. Когда R1A представляет собой дизамещенный амин формулы -NR1BbR1Cc, R1Bb и R1Cc могут представлять собой замещенные или незамещенные группы.
В других вариантах реализации настоящего описания R1A может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил. Можно применять различные гетероциклилы, которые могут быть присоединены через атом углерода в кольце или через гетероатом в кольце. В некоторых вариантах реализации настоящего описания указанный гетероциклил может представлять собой 5-6-членный гетероциклил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания указанный гетероциклил может содержать 1 гетероатом. В других вариантах реализации настоящего описания указанный гетероциклил может содержать 2 гетероатома, причем гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1A может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил, который содержит по меньшей мере один атом азота в кольце и представляет собой N-связанный
- 23 034868 гетероциклил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1A может представлять собой незамещенный гетероциклил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1A может представлять собой замещенный гетероциклил.
В других вариантах реализации настоящего описания R1A может представлять собой необязательно замещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда R1A представляет собой необязательно замещенный N-сульфонамидо, группы, присоединенные к атому серы, могут быть независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил(С1-6 алкила), гетероарил(С1-6 алкила) и гетероциклил(С1-6 алкила). Примером подходящей структуры для указанного необязательно замещенного Nсульфонамидо является -NHS(O)2R1Dd, где R1Dd может быть выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил(С1-6 алкила), гетероарил(С1-6 алкила) и гетероциклил(С1-6 алкила). В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1Dd может быть выбран из алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил(С1-6 алкила), гетероарил(С1-6 алкила) и гетероциклил(С1-6 алкила). В других вариантах реализации настоящего описания RIDd может быть выбран из алкила, арила и арил(С1-6 алкила). Когда R1A представляет собой N-сульфонамидо формулы -NHS(O)2R1Dd, R1Dd может представлять собой замещенную или незамещенную группу.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания G1A может представлять собой
1ЛЛЛГ
В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2A может представлять собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2A может представлять собой С1-6 алкил. Примеры подходящего С1-6 алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, неразветвленный или разветвленный пентил и неразветвленный или разветвленный гексил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R3A может представлять собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R3A может представлять собой С1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2A и R3A могут быть одинаковыми. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2A и R3A могут быть различными. В некоторых вариантах реализации настоящего описания оба R2A и R3A могут представлять собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего описания оба R2A и R3A могут представлять собой С1-6 алкил. Например, оба R2A и R3A могут представлять собой метил. В качестве альтернативы в некоторых вариантах реализации настоящего описания R2A и R3A могут совместно образовывать необязательно замещенный С3-6 циклоалкил. Подходящие циклоалкилы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Когда R2A и R3A совместно образуют циклоалкильную группу, указанная циклоалкильная группа может быть незамещенной. В качестве альтернативы указанная циклоалкильная группа может быть замещена одним или более заместителями. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2A и R3A могут совместно образовывать необязательно замещенный С5 циклоалкил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2A и R3A могут совместно образовывать незамещенный С5 циклоалкил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2A и R3A могут совместно образовывать монозамещенный или дизамещенный С5 циклоалкил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2A и R3A могут совместно образовывать необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил. Примеры гетероциклилов, которые могут быть образованы, включают, но не ограничиваются ими, необязательно замещенные азотсодержащие 56-членные гетероциклилы. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R2A и R3A могут совместно образовывать необязательно замещенный 5-6-членный N-связанный гетероциклил, например необязательно замещенный пиперидино или необязательно замещенный пирролидино.
В положении R4A могут присутствовать различные группы. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой необязательно замещенный нафтил. В других вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой незамещенный фенил. В других вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой замещенный фенил. На замещенном фениле могут присутствовать одна или более групп. Например, указанный замещенный фенил может представлять собой монозамещенный фенил, такой как ортозамещенный фенил, метазамещенный фенил или паразамещенный фенил. В качестве другого примера, указанный замещенный фенил может представлять собой дизамещенный фенил, такой как 2,5дизамещенный фенил, 2,4-дизамещенный фенил и 2,3-дизамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания указанный замещенный фенил может быть замещен 3 или более заместителями.
- 24 034868
В других вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкенил. Например, R4A может представлять собой необязательно замещенный C4-6 циклоалкил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой незамещенный циклоалкил. В других вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой замещенный циклоалкил.
В других вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой необязательно замещенный гетероарил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой незамещенный гетероарил. В других вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой замещенный гетероарил. Примеры подходящих гетероарилов описаны в данном документе. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил. В других вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой необязательно замещенный бициклический гетероарил, например необязательно замещенный 1П-пиррол[2,3-Ъ]пиридин.
В других вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой незамещенный гетероциклил. В других вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой замещенный гетероциклил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4A может представлять собой необязательно замещенный моноциклический гетероциклил. В других вариантах реализации настоящего описания R4 может представлять собой необязательно замещенный бициклический гетероциклил.
Когда R4A замещен, могут присутствовать одна или более групп. Когда присутствуют два или более заместителя, указанные два или более заместителя могут быть одинаковыми. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда на R4A присутствуют несколько заместителей, по меньшей мере один из заместителей отличается от остальных заместителей. В некоторых вариантах реализации настоящего описания все заместители, присутствующие на R4A, различны. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R4A может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6 алкила, алкокси, арилокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидроксиалкила, Nсульфонамидо, S-сульфонамидо, сульфонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, карбонила, C-карбокси, -CH2(монозамещенного амина) и ОН2-(дизамещенного амина). В некоторых вариантах реализации, когда R4A представляет собой замещенный арил, указанный арил может быть замещен одной или более группами, выбранными из C1-6 алкила, алкокси, арила (например, фенил), циано, галогена, галогеналкила и галогеналкокси. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда R4A представляет собой замещенный циклоалкил, указанный циклоалкил может быть замещен C1-6 алкилом, алкокси, галогеном и галогеналкилом. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда R4A представляет собой замещенный гетероциклил, указанный гетероциклил может быть замещен C1-6 алкилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, арилЩ^ алкилом) и C-карбокси. В некоторых вариантах реализации настоящего описания указанный замещенный гетероциклил в R4A может быть замещен замещенным или незамещенным бензилом.
Пиридазиноновое кольцо может быть соединено с R4A через замещенный или незамещенный алкилен. В некоторых вариантах реализации настоящего описания Z1A может представлять собой 0. В других вариантах реализации настоящего описания Z1A может представлять собой 1. В других вариантах реализации настоящего описания Z1A может представлять собой 2. В других вариантах реализации настоящего описания Z1A может представлять собой 3. В некоторых вариантах реализации настоящего описания Z1A может представлять собой 4. В некоторых вариантах реализации настоящего описания Z2A может представлять собой 0. В других вариантах реализации настоящего описания Z2A может представлять собой 1. В других вариантах реализации настоящего описания Z2A может представлять собой 2. В других вариантах реализации настоящего описания Z2A может представлять собой 3. В некоторых вариантах реализации настоящего описания Z2A может представлять собой 4. В некоторых вариантах реализации настоящего описания Z1A может представлять собой 1 и Z2A может представлять собой 0. В других вариантах реализации настоящего описания оба Z1A и Z2A могут представлять собой 1. В других вариантах реализации настоящего описания оба Z1A и Z2A могут быть >1. В других вариантах реализации настоящего описания по меньшей мере один из Z1A и Z2A может представлять собой 1. В некоторых вариантах реализации настоящего описания по меньшей мере один из Z1A и Z2A может представлять собой 1, а другой из Z1A и Z2A может быть >1.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания G1A может представлять собой R5A Как и в случае R4A, R5A может представлять собой различные группы. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой необязательно замещенный нафтил. В других вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой незамещенный фенил. В других вариантах реализации настоящего описания R5A может представ- 25 034868 лять собой замещенный фенил. На замещенном фениле могут присутствовать одна или более групп. Например, указанный замещенный фенил может представлять собой монозамещенный фенил, такой как ортозамещенный фенил, метазамещенный фенил или паразамещенный фенил. В качестве другого примера указанный замещенный фенил может представлять собой дизамещенный фенил, такой как 2,5дизамещенный фенил, 2,4-дизамещенный фенил и 2,3-дизамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания указанный замещенный фенил может быть замещен 3 или более заместителями.
В других вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкенил. Например, R5A может представлять собой замещенный или незамещенный C4-6 циклоалкил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой незамещенный циклоалкил. В других вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой замещенный циклоалкил.
В других вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой необязательно замещенный гетероарил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой незамещенный гетероарил. В других вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой замещенный гетероарил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил. В других вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой необязательно замещенный бициклический гетероарил.
В других вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой незамещенный гетероциклил. В других вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой замещенный гетероциклил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой необязательно замещенный моноциклический гетероциклил. В других вариантах реализации настоящего описания R5A может представлять собой необязательно замещенный бициклический гетероциклил.
Когда R5A замещен, могут присутствовать одна или более групп. Когда присутствуют два или более заместителя, указанные два или более заместителя могут быть одинаковыми. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда на R5A присутствуют несколько заместителей, по меньшей мере один из заместителей отличается от остальных заместителей. В некоторых вариантах реализации настоящего описания все заместители, присутствующие на R5A, различны. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R5A может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6 алкила, алкокси, арилокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидроксиалкила, Nсульфонамидо, S-сульфонамидо, сульфонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, карбонила, C-карбокси, -CH2(монозамещенного амина) и ОЩ-Сдизамещенного амина). В некоторых вариантах реализации, когда R5A представляет собой замещенный арил, указанный арил может быть замещен одной или более группами, выбранными из C1-6 алкила, алкокси, галогена и галогеналкила. В других вариантах реализации, когда R5A представляет собой замещенный арил, указанный арил может быть замещен одной или более группами, выбранными из C1-6 алкила, алкокси, арила (например, фенил), циано, галогена, галогеналкила и галогеналкокси. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда R5A представляет собой замещенный циклоалкил, указанный циклоалкил может быть замещен C1-6 алкилом, алкокси, галогеном и галогеналкилом. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда R5A представляет собой замещенный гетероциклил, указанный гетероциклил может быть замещен C1-6 алкилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, арилЩ^ алкилом) и C-карбокси. В некоторых вариантах реализации настоящего описания указанный замещенный гетероциклил в R может быть замещен замещенным или незамещенным бензилом.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания R1A не представляет собой монозамещенный амин, такой как -NH-алкил. В других вариантах реализации настоящего описания R1A не представляет собой дизамещенный амин. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего описания R1A не представляет собой -Ы(алкил)2, в том числе -N(CH3)2. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R6A не представляет собой C1-6 алкил. В других вариантах реализации настоящего описания R1A не представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В других вариантах реализации настоящего описания R1A не представляет собой необязательно замещенный N-связанный гетероциклил.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания конденсированная бициклическая азотсодержащая система колец формулы (II) может быть соединена с R4A с образованием циклического соединения, например соединения формулы (Ih) В других вариантах реализации настоящего описания конденсированная бициклическая азотсодержащая система колец формулы (II) может быть соединена с R5A с образованием циклического соединения, такого как соединение формулы (Ij). В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда R1A представляет собой R10A, то R10A и R4A могут быть объединены и включать L1A, где L1A соединяет R10A и R4A с образованием 11-20-членного кольца, или когда R1A представляет собой R10A, то R10A и R5A быть объединены и включать L1A, где L1A соединяет R1A и R5A, с
- 26 034868 образованием 11-20-членного кольца; где R10A может представлять собой необязательно замещенный -CH2-, необязательно замещенный -CH=CH-, O (кислород), S (серу) или NR11A; и при этом R11A может представлять собой водород или C1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего описания R10A может представлять собой NR11A Например, R10A может представлять собой NH. В других вариантах реализации настоящего описания R10A может представлять собой необязательно замещенный -CH2-. В других вариантах реализации настоящего описания R10A может представлять собой O (кислород). В других вариантах реализации настоящего описания R10A может представлять собой S (серу).
1A 1A
Что касается L в некоторых вариантах реализации настоящего описания L может представлять собой -L2A-. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, когда L1A представляет собой -L2A-, L2A может быть выбран из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкилена и необязательно замещенного гетероалкенилена. В некоторых вариантах реализации настоящего описания L2A может представлять собой необязательно замещенный алкилен, например необязательно замещенный C4-7 алкилен. В других вариантах реализации настоящего описания L2A может представлять собой необязательно замещенный алкенилен, например необязательно замещенный C4-7 алкенилен. В других вариантах реализации настоящего описания L2A может представлять собой необязательно замещенный гетероалкилен. Примеры подходящих необязательно замещенных гетероалкиленов включают следующее: необязательно замещенный -(CH2)3-O-, необязательно замещенный -(CH2)4-O-, необязательно замещенный -(CH2)5-O-, необязательно замещенный (CH2)3-S-, необязательно замещенный -(CH2)4-S-, необязательно замещенный -(CH2)5-S-, необязательно замещенный -(CH2)3-NH-, необязательно замещенный -(CH2)4-NH- и необязательно замещенный -(CH2)5NH-. В других вариантах реализации настоящего описания L2A может представлять собой необязательно замещенный гетероалкенилен, например, необязательно замещенный -(CH2)(CH=CH)(CH2)-O-, необязательно замещенный -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-O-, необязательно замещенный -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-O-, необязательно замещенный -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-O-, необязательно замещенный -(CH2)2(CH=CH)(CH2)S-, необязательно замещенный -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-S-, необязательно замещенный
-(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-S, необязательно замещенный -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-NH-, необязательно замещенный -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-NH- и необязательно замещенный -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-NH-. В некоторых вариантах реализации настоящего описания L2A может представлять собой необязательно замещенный -(CH2)3-O-, необязательно замещенный -(CH2)4-O- или необязательно замещенный -(CH2)5-O-. В других вариантах реализации настоящего описания L2A может представлять собой необязательно замещенный кислородсодержащий C3 гетероалкенилен, необязательно замещенный кислородсодержащий C4 гетероалкенилен или необязательно замещенный кислородсодержащий C5 гетероалкенилен.
В других вариантах реализации настоящего описания L1A может представлять собой -L3A-L4A-L5A-, при этом L3A может представлять собой необязательно замещенный C1-6 алкилен; L4A может представлять собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, O (кислород), S (серу) или NR11A; L5A может представлять собой необязательно замещенный C1-6 алкилен или необязательно замещенный гетероалкилен. В некоторых вариантах реализации настоящего описания L3A может представлять собой необязательно замещенный C1-4 алкилен; L4A может представлять собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; и L5A может представлять собой необязательно замещенный C1-4 алкилен. В других вариантах реализации настоящего описания L3A может представлять собой необязательно замещенный C1-4 алкилен; L4A могут представлять собой O (кислород), S (серу) или NR11A; и L5A может представлять собой необязательно замещенный C1-4 алкилен. В других вариантах реализации настоящего описания L3A может представлять собой необязательно замещенный C2-4 алкилен; L4A может представлять собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, O (кислород), S (серу) или NR11A; и L5A может представлять собой необязательно замещенный C2-4 алкилен.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания, в том числе описанные в настоящем документе по отношению к формуле (II), WA представлять собой -N (азот)-. В других вариантах реализации настоящего описания, в том числе описанные в настоящем документе по отношению к формуле (II), WA представлять собой -CH2-. В некоторых вариантах реализации настоящего описания один или более атомов углерода конденсированной бициклической азотсодержащей системы колец формулы (II) могут быть замещенными. Например, один или оба атома углерода, примыкающих к WA, могут представлять собой замещенный атом углерода вместо -CH- и/или WA может представлять собой замещенный атом углерода вместо -CH-.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формулы (II) может представлять собой соединение, выбранное из формулы (IIa), формулы (IIb), формулы (IIc) и формулы (IId)
- 27 034868
Примеры соединений формулы (II) включают следующее:
или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных выше соединений.
Синтез
Соединения формул (I) и (II), а также другие соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены различными способами. Некоторые соединения формул (I) и (II) могут быть доступны коммерчески и/или получены с применением известных процедур синтеза. В настоящем документе показаны и описаны основные пути синтеза соединений формул (I) и (II), а также некоторые примеры исходных материалов, используемых для синтеза соединений формул (I) и (II). Указанные пути, показанные и описанные в настоящем документе, приведены только в иллюстративных целях и не должны быть истолкованы как ограничивающие объем притязаний каким-либо образом. Специалисты в данной области техники будут иметь возможность распознать модификации описанных синтезов и разработать альтернативные пути, основанные на настоящем описании; все такие модификации и альтернативные пути находятся в пределах объема притязаний настоящего описания.
Схема 1
- 28 034868
Один из способов получения соединения формулы (I), где G1 представляет собой R5, показан на схеме 1. Амин формулы R5-NH2 может быть превращен в соль диазония формулы R5-N2+X-, где X- представляет собой неорганический или органический анион (например, NaNO2, HCl), с применением способов, известных специалистам в данной области техники. Когда R5 представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, указанный R5-NH2 может представлять собой необязательно замещенный анилин. Соль диазония может подвергаться реакции диазосочетания с β-кетоэфиром с применением способов и условий, известных специалистам в данной области техники. Пример подходящего β-кетоэфира показан на схеме 1; и примеры подходящих условий включают слабокислую или нейтральную среду. 6Членное пиридазиноновое кольцо может быть образовано с помощью реакции циклизации с диметилацеталем ХХ-диметилформамида (DMF-DMA). Бензильная группа может быть отщеплена, и сложноэфирную группу можно подвергать гидролизу с получением соединения формулы (I). Отщепление бензильной группы можно осуществлять с применением палладиевого катализатора на углеродном носителе (Pd/C). Гидролиз сложного эфира может быть достигнут с применением NaOH. В некоторых случаях бензильную группу можно отщеплять перед проведением гидролиза сложноэфирной группы. В других случаях сложноэфирную группу можно гидролизовать до карбоновой кислоты перед проведением отщепления бензильной группы.
Когда R5 замещен, можно использовать различные способы для добавления одного или более заместителей к -R5. Например, когда R5 замещен необязательно замещенным гетероциклилом, указанный необязательно замещенный гетероциклил может быть добавлен посредством реакции присоединенияэлиминирования с галогензамещенным соединением формулы R5-NO2. В некоторых вариантах реализации настоящего описания замещенный галогеном R5-NO2 можно подвергать ипсо-замещению с применением необязательно замещенного гетероциклила. Полученное замещенное нитросоединение может быть восстановлено до амина с применением способов, известных специалистам в данной области техники (например, с применением никеля Ренея, PtO2 или Pd/C). Соединение формулы (I) можно получать, следуя общей схеме реакции, показанной на схеме 1. Общая схема, начиная с примера нитросоединения, приведена на схеме 2. На схеме 2 указанное фенильное кольцо в дальнейшем может быть замещено одним или более заместителями.
Схема 2
где X - галоген и Het - необязательно замещенный гетер оциклил.
Другой способ добавления одного или более заместителей с образованием замещенного R5 - это применение бороновой кислоты или боронового эфира. В некоторых вариантах реализации настоящего описания для добавления одного или более заместителей к -R5 можно применять бороновую кислоту или бороновый эфир в реакции сочетания Сузуки. Подходящие условия включают применение палладиевого катализатора и основания (например, Pd(PPh3)4 и K2CO3). Не ограничивающий пример с применением бороновой кислоты или боронового эфира с образованием замещенного R5 показан на схеме 3. На схеме 3 указанное фенильное кольцо в дальнейшем может быть замещено одним или более заместителями. Соединение формулы (I) можно получать с помощью общей схемы реакции, показанной на схеме 1. На схеме 3 X может представлять собой галоген и R'' может представлять собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил.
Схема 3
- 29 034868
Схема 4
(i)
Способ получения соединения формулы (I), где G1 представляет собой
показан на схеме 4. Как показано на схеме 4, азот может быть алкилирован. Соединение формулы (I) можно получать после отщепления бензильной группы и гидролиза сложноэфирной группы.
Для образования группы, отличной от гидрокси или C1-6 алкокси в R1, можно применять различные способы. Сложноэфирную группу можно подвергать гидролизу с образованием карбоновой кислоты. Затем карбоновую кислоту можно трансформировать с применением способов, известных специалистам в данной области техники, с получением желаемой группы R1. Например, необязательно замещенный амин и группу карбоновой кислоты можно подвергать реакции сочетания с получением необязательно замещенной амидной группы. Можно применять подходящие реагенты для реакции сочетания, в том числе 2-(1И-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU). После образования группы R1 бензильную группу можно отщеплять с применением способов, известных специалистам в данной области техники, в том числе и тех, которые описаны в настоящем документе, и можно получать соединение формулы (I). Схема 5 показывает общую схему реакции для получения соединений формулы (I), где R1 представляет собой группу, отличную от гидрокси или C1-6 алкокси, и G1 и G2 такие, как определено выше. Дополнительная информация в отношении получения соединений формулы (I) представлена в патенте США № 4345934, публикации США № 2009/281107 А1, публикации США № 2010/197651 А1, публикации PCT WO 2011/120153, Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull, (1989) 37:93 и Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull, (1988) 36:1321.
Схема 5 о о о о о
- 30 034868
Схема 6
Способ получения соединения формулы (I), где G1 может представлять собой
и R1 может представлять собой алкил, такой как метил, показан на схеме 6. Как показано на схеме 6, сложноэфирную группу можно подвергать гидролизу с получением карбоновой кислоты. Затем карбоновую кислоту можно трансформировать с применением способов, известных специалистам в данной области техники, с получением желаемой группы R1. Например, амид и группу карбоновой кислоты можно подвергать реакции сочетания с получением замещенной амидной группы. Примеры подходящих амидов включают амиды Вайнреба, например HNMe(OMe). Подходящие реагенты для реакции сочетания известны специалистам в данной области техники и включают 2-(Ш-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU). Соединение, содержащее замещенную амидную группу, можно подвергать взаимодействию с подходящим реактивом Гриньяра с получением соединения формулы (I), где G1 может представлять собой
Г R4< ;z2 и R1 может представлять собой алкил (например, метил). Дополнительная информация в отношении получения соединений формулы (I), содержится в Imada et al., J. Med. Chem., 2006, 49(13): 3809-3825, и Clark et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14(12): 3299-3302.
- 31 034868
замещенный C1-6 алкил; -CH2OH; -CH(Y1)(OH), -C(O)Y1, показаны на схеме 7. Например, 6-членное пиридазиноновое кольцо может быть образовано в реакции циклизации исходного материала с диметил ацеталем Н,Н-диметилацетамида или хлорангидридом коричной кислоты. Пример применения хлорангидрида коричной кислоты содержится в публикации США № 2012/0022251, которая включена в настоящий документ посредством ссылки с ограниченной целью применения хлорангидрида коричной кислоты. После реакции циклизации 6-членное пиридазиноновое кольцо можно дополнительно модифицировать с получением соединения формулы (I), где G2 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил. Атом азота в 6-членном пиридазиноновом кольце можно алкилировать с применением способов, известных специалистам в данной области техники. Для получения соединений, где G2 представляет собой C1-6 алкил; -CH2OH; -CH(Y1)(OH), -C(O)Y1, экзоциклический стирольный алкеновый фрагмент мож но подвергать окислительному отщеплению с получением альдегида, например, при помощи озонолиза или с применением смеси периодат натрия - трихлорид рутения, и пр. Альдегид можно восстанавливать с получением спирта или подвергать взаимодействию с реактивом Гриньяра в соответствующих условиях. Например, когда G2 представляет собой -CH2OH, альдегид можно восстанавливать с применением боргидрида натрия; а когда G2 представляет собой -CH(CH3)OH, альдегид можно подвергать взаимодействию с реактивом Гриньяра. Спирт можно окислять с образованием кетона в G2 (например, G2 представляет собой C(O)Me) с применением соответствующих условий, известных специалистам в данной области техники, например озонолиза.
Схема 8
(l);G2 = -CN (I); G2 - -Ph
Способ получения соединения формулы (I), где G2 представляет собой -CN или необязательно замещенный арил, показан на схеме 8. Например, положение β в α,β-ненасыщеном кетоне в 6-членном пиридазиноновом кольце можно бромировать с применением NBS (N-бромсукцинимид) в соответствующих условиях с получением бромистого винила. Пример применения NBS описан в документе WO 2012/039414, который включен в настоящий документ посредством ссылки с ограниченной целью
- 32 034868 применения NBS. Бромистый винил можно обрабатывать с помощью CuCN в соответствующих условиях, например, как описано в патенте США № 5202323, с получением соединения формулы (I), где G2 представляет собой -CN. Бромистый винил можно подвергать взаимодействию с арилбороновой кислотой (такой как фенилбороновая кислота) в подходящих условиях (например, с применением палладиевого катализатора) с последующей модификацией с получением соединения формулы (I), где G2 представляет собой необязательно замещенный арил.
Схема 9
Примеры способов получения соединения формулы (I), содержащего макроциклическое кольцо, образованное из R10-L1-R4, показаны на схемах 9 и 10. Как показано на схеме 9, исходный материал можно подвергать взаимодействию с аллилтрибутилом олова в присутствии металлического катализатора, такого как палладий, с получением аллилильного промежуточного соединения. Сложный эфир аллилильного промежуточного соединения можно гидролизовать с получением промежуточного соединения, содержащего фрагмент карбоновой кислоты, который затем можно подвергать реакции сочетания с аллиламином с получением диенового промежуточного соединения. Можно применять подходящие реагенты для реакции сочетания, в том числе 2-(1И-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU). Диеновое промежуточное соединение можно подвергать реакции макроциклизации метатезиса олефинов с замыканием цикла с применением подходящего катализатора, например катализатора Граббса с получением алкенового соединения. Примеры подходящих катализаторов Граббса описаны в Tetrahedron Letters (2003), 44(11):2401-2404, включенном посредством ссылки с ограниченной целью описания катализаторов Граббса. Можно гидрогенизировать алкен и отщеплять бензильную группу, например, с применением водорода (H2) над палладиевым катализатором на углеродном носителе (Pd/C) с получением соединения формулы (I).
Схема 10
низк. конц. I
NP (защищенный амин) внутримолекулярн. I сочетание с амидом f I TFA или ВС1з
- 33 034868
Как показано на схеме 10, исходный материал можно подвергать взаимодействию с аллилбромидом, содержащим защищенный амин, с получением защищенного аминного промежуточного соединения. Сложный эфир защищенного аминного промежуточного соединения можно гидролизовать с получением промежуточного соединения, содержащего фрагмент карбоновой кислоты, а затем можно удалить защитную группу амина. Фрагмент карбоновой кислоты можно подвергать взаимодействию с амином с помощью реакции сочетания внутримолекулярной макролактамизации, например, как описано в Chemical Communications (2002), (12): 1280-1281, и в документе WO 2009/004146 с получением макролактамного промежуточного соединения. Бензильную группу макролактамного промежуточного соединения можно отщеплять, например, с помощью TFA или BCl3 с получением соединений формулы (I).
Схема 11
Способ получения соединения формулы (II), где G1A представляет собой монозамещенный амин, показан на схеме 11. Например, начальный материал можно подвергать взаимодействию с ацетамидобензолсульфонилазидом (ABSA) в соответствующих условиях с применением способов и условий, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в публикации WO 2011/120153, с получением промежуточного диазосоединения. Промежуточное диазосоединение можно восстанавливать в соответствующих условиях с применением способов и условий, известных специалистам в данной области техники, например с применением триметилфосфина, как описано в WO 2011/120153, или трибутилфосфина, как описано в Chem. Pharm. Bull. (1988), 36:1321-1327, с получением гидразонного промежуточного соединения. Гидразонное промежуточное соединение может быть алкилировано в соответствующих условиях, с применением способов и условий, известных специалистам в данной области техники, с получением алкильного гидразинного промежуточного соединения. Алкильное гидразонное промежуточное соединение может быть циклизировано с применением сильного основания (такого как гидрид натрия или LDA), например, как описано в Chem. Pharm. Bull. (1989), 37: 93-98, с получением промежуточного продукта пиримидо^Л-^пиридазин^Ш^она. трет-Бутиловый эфир указанного промежуточного соединения пиримидо^Д-^пиридазин^Ш^она может быть расщеплен с применением кислоты, такой как TFA, с получением промежуточного продукта, который включает фрагмент карбоновой кислоты. Указанный фрагмент карбоновой кислоты можно подвергать реакции сочетания с метиламином с получением соединения формулы (II). Можно использовать подходящие реагенты для реакции сочетания, в том числе 2-(1И-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU).
Фармацевтические композиции
Некоторые варианты реализации настоящего описания, описанные в настоящем документе, относятся к фармацевтической композиции, которая может содержать эффективное количество одного или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемая соль), и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.
Термин фармацевтическая композиция относится к смеси одного или более соединений, описанных в настоящем документе, с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Фармацевтические композиции также могут быть получены при взаимодействии соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота и салициловая кислота. Фармацевтические композиции обычно адаптированы к конкретному намеченному пути введения.
Термин физиологически приемлемый обозначает носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, который не отменяет биологическую активность и свойства соединения.
При использовании в настоящем документе термин носитель относится к соединению, которое облегчает проникновение соединения в клетки или ткани.
- 34 034868
Например, без ограничения, диметилсульфоксид (ДМСО) представляет собой обычно используемый носитель, который способствует всасыванию многих органических соединений в клетках или тканях субъекта.
При использовании в настоящем документе термин разбавитель относится к ингредиенту фармацевтической композиции, который не обладает фармакологической активностью, но может быть фармацевтически необходим или желателен. Например, разбавитель можно применять для увеличения основного объема сильнодействующего лекарственного средства, если его объем слишком мал для получения и/или введения. Он также может представлять собой жидкость для растворения лекарственного средства для введения путем инъекции, приема внутрь или для ингаляции. Обычная форма разбавителя в данной области техники представляет собой буферный водный раствор, такой как, без ограничения, фосфатный буферный солевой раствор, который имитирует состав крови человека.
Используемый в настоящем документе термин вспомогательное вещество относится к инертному веществу, которое добавляют к фармацевтической композиции, чтобы придать композиции, без ограничения, объем, консистенцию, стабильность, связывающую способность, смазывание, распадаемость и т.д. Разбавитель представляет собой тип вспомогательного вещества.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть введены субъекту, представляющему собой человека, сами по себе или в виде фармацевтических композиций, где они смешаны с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии, или с носителями, разбавителями, вспомогательными веществами или их комбинациями. Подходящий состав зависит от выбранного способа введения. Способы приготовления составов и введения соединений, описанных в настоящем документе, известны специалистам в данной области техники.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть изготовлены таким способом, который известен сам по себе, например, с помощью обычных процессов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, заключения в капсулу, улавливания или таблетирования. Кроме того, активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения поставленной цели. Многие из соединений, применяемые в фармацевтических комбинациях, описанных в настоящем документе, могут быть обеспечены в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами.
В данной области техники существуют различные способы введения соединения, в том числе, но не ограничиваясь ими, пероральный, ректальный, местный, аэрозоль, раствор для инъекций и парентерального введения, в том числе для внутримышечных, подкожных, внутривенных, интрамедуллярных инъекций, интратекальных, прямых интравентрикулярных, внутрибрюшинных, интраназальных и внутриглазных инъекций. В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), можно вводить внутримышечно. В других вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), можно вводить интраназально. В других вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), можно вводить внутрикожно. В других вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), можно вводить перорально.
При пероральном введении одно или более соединений, описанные в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), могут быть приготовлены в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п. для перорального приема субъектом, подлежащим лечению. Инъекции могут быть приготовлены в обычных формах, в виде жидких растворов или суспензий, твердых формах, пригодных для приготовления раствора или суспензии в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Фармацевтические композиции для интраназального введения также могут включать капли и спреи, которые часто приготавливают для оказания помощи в моделировании назальных выделений.
Можно также вводить указанное соединение локальным, а не системным, способом, например путем инъекции соединения непосредственно в инфицированную область, часто в виде депо с пролонгированным или замедленным высвобождением. Кроме того, можно вводить соединение в системе адресной доставки лекарственного средства, например, в липосомах, покрытых тканеспецифическим антителом. Липосомы будут направлены к органу и селективно поглощены им.
Композиции могут, если необходимо, быть представлены в упаковке или в дозирующем устройстве,
- 35 034868 которые могут содержать одну или более стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, содержать металлическую или пластиковую фольгу, как блистерная упаковка. Упаковка или дозирующее устройство может сопровождаться инструкциями по введению. Упаковку или дозатор также может сопровождать уведомление, связанное с контейнером в форме, предписанной правительственным агентством, регулирующим получение, применение или продажу фармацевтических препаратов, такое уведомление отражает одобрение указанным агентством формы лекарственного средства для применения у человека или в ветеринарии. Такое уведомление, например, может представлять собой этикетку, одобренную Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), или одобренную инструкцию продукта. Композиции, которые могут включать соединение, описанное в настоящем документе, приготовленные в совместимом фармацевтическом носителе, также могут быть получены, помещены в соответствующий контейнер и маркированы для лечения указанного состояния.
Способы применения.
Некоторые варианты реализации настоящего описания, описанные в настоящем документе, относятся к способу облегчения, лечения и/или предотвращения ортомиксовирусной инфекции, который может включать введение эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящем документе, или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формулы (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль).
Другие варианты реализации настоящего описания, описанные в настоящем документе, относятся к способу ингибирования репликации ортомиксовируса и могут включать приведение клетки, инфицированной ортомиксовирусом, в контакт с эффективным количеством соединения формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль).
В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формулы (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль), можно применять для лечения и/или облегчения вирусной инфекции гриппа. В других вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формулы (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формул (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль), можно применять для предотвращения вирусной инфекции гриппа.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формулы (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль), можно применять для ингибирования репликации вируса гриппа. В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формул (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль), можно применять для ингибирования комплекса полимеразы инфекции гриппа.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль), можно применять для ингибирования и/или снижения эндонуклеазной активности эндонуклеазы гриппа, которое может включать приведение активного сайта эндонуклеазы в контакт с соединением формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых вариантах реализации настоящего описания одно или более соединений, описанных в настоящем документе, ингибируют и/или уменьшают способность эндонуклеазы расщеплять мРНК.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания, включая варианты реализации настоящего описания, приведенные в предыдущих абзацах, вирусная инфекция гриппа может представлять собой вирусную инфекцию гриппа типа А.
В других вариантах реализации настоящего описания, включая варианты реализации настоящего описания, приведенные в предыдущих абзацах, вирусная инфекция гриппа может представлять собой вирусную инфекцию гриппа типа В.
В других вариантах реализации настоящего описания, включая варианты реализации настоящего описания, приведенные в предыдущих абзацах, вирусная инфекция гриппа может представлять собой вирусную инфекцию гриппа типа С. В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно применять для лечения
- 36 034868 и/или облегчения одного или нескольких подтипов гриппа. Например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно применять для лечения H1N1 и/или H3N2.
В дополнение или альтернативно, соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно применять для лечения H2N2, H5N1 и/или H7N9. В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение, описанное в настоящем документе (соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может быть эффективно против более чем одного подтипа вируса гриппа. Например, соединение, описанное в настоящем документе (соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может быть эффективно против 2, 3, 4 и/или 5 или более подтипов вируса гриппа.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль), можно применять для лечения и/или облегчения вирусных инфекций верхних дыхательных путей, связанных (прямо и/или косвенно) с вирусной инфекцией гриппа. В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль), можно применять для лечения и/или облегчения вирусных инфекций нижних респираторных путей, связанных (прямо и/или косвенно) с вирусной инфекцией гриппа. В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль), можно применять для лечения и/или облегчения одного или более симптомов вирусной инфекции гриппа (например тех, которые описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль), можно применять для лечения и/или облегчения бронхиолита и/или трахеобронхита, вызванных вирусной инфекцией гриппа. В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль), можно применять для лечения и/или облегчения пневмонии, вызванной вирусной инфекцией гриппа. В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль), можно применять для лечения и/или облегчения крупа, вызванного вирусной инфекцией гриппа.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество одного или более соединений формул (I) и/или (II) или их фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль), можно применять для уменьшения тяжести одного или более симптомов вируса гриппа. Примеры симптомов включают, но не ограничиваются ими, лихорадку, озноб, кашель, боль в горле, насморк, заложенность носа, боли в мышцах, боли в теле, головную боль, усталость, рвоту и/или понос.
При использовании в настоящем документе термины предотвращать и предотвращение означают, что у субъекта не развивается инфекция, поскольку субъект имеет иммунитет против инфекции, или если субъект заражается, тяжесть заболевания меньше по сравнению с тяжестью заболевания в том случае, когда субъекту не вводили/субъект не получал соединение. Примеры форм предотвращения включают профилактическое введение субъекту, который подвергался или мог подвергаться воздействию инфекционного агента, такого как ортомиксовирус (например, вирус гриппа).
При использовании в настоящем документе термины лечить, лечение, терапевтический и терапия не обязательно означают полное излечение или устранение заболевания или состояния. Какоелибо облегчение любой степени каких-либо нежелательных признаков или симптомов заболевания или состояния может рассматриваться как лечение и/или терапия. Кроме того, лечение может включать действия, которые могут ухудшить общее самочувствие субъекта или его внешний вид.
Термины терапевтически эффективное количество и эффективное количество используются для обозначения количества активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или лечебный ответ. Например, терапевтически эффективным количеством соединения может быть количество, необходимое для предотвращения, облегчения или улучшения симптомов заболевания
- 37 034868 или продления жизни субъекта, подвергаемого лечению. Такой ответ может происходить в ткани, системе, животном или человеке и включает облегчение признаков или симптомов заболевания, которое подвергается лечению. Определение эффективного количества находится в компетенции специалистов в данной области техники с учетом описания, представленного в настоящем документе. Терапевтически эффективное количество соединений, описанных в настоящем документе, составляющее дозу, будет зависеть от пути введения, типа животного, включая человека, подвергаемого лечению, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Доза может быть адаптирована для достижения желаемого эффекта, но будет зависеть от таких факторов, как вес, диета, сопутствующая лекарственная терапия и другие факторы, которые способны распознать специалисты в области медицины.
При использовании в настоящем документе термин субъект относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Термин животное включает холоднокровных и теплокровных позвоночных и беспозвоночных животных, таких как рыбы, моллюски, рептилий и, в частности, млекопитающих. Термин млекопитающие включает, без ограничения, мышей, крыс, кроликов, морских свинок, собак, кошек, овец, коз, коров, лошадей, приматов, таких как обезьяны, шимпанзе и человекообразные обезьяны, и, в частности, человека. В некоторых вариантах реализации настоящего описания субъект представляет собой человека.
Специалистам в данной области техники известны различные показатели для определения эффективности способа лечения ортомиксовирусной инфекции. Примеры подходящих индикаторов включают, но не ограничиваются ими, снижение вирусной нагрузки, снижение вирусной репликации, сокращение времени до сероконверсии (вирус в сыворотке субъекта не определяется), снижение заболеваемости и смертности в клинических исходах и/или другой индикатор ответной реакции заболевания.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой количество, которое является эффективным для снижения титров вируса до более низкого уровня, например от примерно 10Е4 ТСГО50/мл (TCID = инфекционная доза для тканевой культуры) до примерно 10E3 ТСШ50/мл, или до примерно 100 ТСГО50/мл, или до примерно 10 ТСГО50/мл. В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой количество, которое является эффективным для снижения вирусной нагрузки по сравнению с вирусной нагрузкой до введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Например, вирусная нагрузка измеряется до введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, а затем снова после начала режима лечения соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью (например, через 10 дней после начала лечения). В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли может представлять собой такое количество, которое является эффективным для снижения вирусной нагрузки до ниже примерно 10Е4 ТСШ50/мл. В некоторых вариантах реализации настоящего описания эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой количество, которое является эффективным для достижения снижения титра вируса в носовом/глоточном мазке или образце назального смыва субъекта в диапазоне снижения от примерно 1,5-log до примерно 2,5-log или от примерно 3-log до примерно 4-log по сравнению с вирусной нагрузкой до введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Например, если вирусная нагрузка измеряется до введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, а затем снова после начала режима лечения соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью (например, через 10 дней после начала лечения).
В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в целом может привести к одному или более общему качеству жизненного здоровья, такому как снижение длительности заболевания, снижение тяжести заболевания, уменьшение времени для возврата к нормальному состоянию здоровья и нормальной активности, а также к уменьшению времени для облегчения одного или более симптомов ортомиксовирусной инфекции по сравнению с субъектом, не получавшим лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может привести к уменьшению продолжительности и/или тяжести одного или нескольких симптомов, связанных с ортомиксовирусной инфекцией по сравнению с субъектом, не получавшим лечения. Симптомы ортомиксовирусной инфекции описаны в настоящем документе и включают, но не ограничиваются ими, кашель, миалгию (боль в мышцах), заложенность носа, боль в горле, усталость, головную боль и лихорадку. В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может привести к снижению одного или нескольких вторичных осложнений, связанных с ортомиксовирусной инфекцией, включая, но не ограничиваясь ими, средний отит (отит среднего уха), синусит, бронхит и воспаление легких по сравнению с субъектом, не получавшим лечения.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может привести по меньшей мере к 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 10-, 15-, 20-, 25-, 50-, 75-, 100- или более кратному снижению репликации ортомиксовируса относительно уровней субъекта до лечения при определении после начала режима лечения (например, через 10 дней после начала лечения).
- 38 034868
В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может привести к снижению репликации ортомиксовируса относительно уровней до лечения в диапазоне от примерно в 2 до примерно в 5 раз, от примерно в 10 до примерно в 20 раз, от примерно в 15 до примерно в 40 раз или от примерно в 50 до примерно в 100 раз. В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может привести к снижению репликации ортомиксовируса в диапазоне от 1 до 1,5 log, от 1,5 до 2 log, от 2 до 2,5 log, от 2,5 до 3 log или от 3 до 3,5 log снижения репликации ортомиксовируса по сравнению со снижением ортомиксовируса, достигнутым с помощью осельтамивира (Tamiflu®), или может достигаться такое же снижение, что и при лечении осельтамивиром (Tamiflu®) ,за более короткий период времени, например за один день, два дня, три дня, четыре дня, по сравнению со снижением, достигнутым после 5 дней лечения осельтамивиром (Tamiflu®).
После какого-то периода времени инфекционные агенты могут вырабатывать устойчивость к одному или более терапевтическим агентам. Термин резистентность, используемый в настоящем документе, относится к вирусным штаммам, демонстрирующим замедленный, сниженный и/или нулевой ответ к терапевтическому(им) агенту(ам). Например, после лечения антивирусным агентом вирусная нагрузка у субъекта, инфицированного резистентным вирусом, может быть уменьшена в меньшей степени по сравнению с размером снижения вирусной нагрузки у субъекта, инфицированного нерезистентным штаммом. В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить субъекту, инфицированному вирусом гриппа, резистентным к одному или более различным противогриппозным агентам (например, амантадин, римантадин и/или осельтамивир). В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить субъекту, инфицированному вирусом гриппа, резистентному к ингибитору белка М2. В некоторых вариантах реализации настоящего описания развитие резистентных штаммов гриппа замедляется, когда субъект получает лечение соединением формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой солью по сравнению с развитием штаммов вируса гриппа, резистентным к другим лекарственным средствам против гриппа.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемая соль может уменьшить процентное отношение субъектов, которые испытывают осложнения, вызванные вирусной инфекцией гриппа, по сравнению с процентным отношением субъектов, которые испытали осложнения при лечении осельтамивиром. Например, процентное отношение субъектов, получавших лечение соединением формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой солью и испытывавших осложнения, может составлять на 10, 25, 40, 50, 60, 70, 80 и 90% меньше по сравнению с субъектами, получавшими лечение осельтамивиром.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение, описанное в настоящем документе, можно применять в комбинации с одним или более дополнительным агентом(ами). В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в сочетании с одним или более агентами, применяемыми в настоящее время как общепринятый стандарт для лечения гриппа. Например, указанный дополнительный агент может представлять собой амантадин (адамантан-1-амин, Symmetrel), римантадин (Flumadine), занамивир (Relenza) и осельтамивир (Tamiflu). Дополнительные агенты для лечения гриппа включают, но не ограничиваются ими, ингибитор нейраминидазы, ингибитор белка М2, ингибитор полимеразы, ингибитор РВ2, перамивир ((1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-ацетамидо-2-этилбутил]-4-(диаминометилиденамино)-2-гидроксициклопетан-1-карбоновая кислота, BioCryst Pharmaceuticals), ланинамивир ((4S,5R,6R)-5-ацетамидо-4-карбамимидамидо-6-[(1R,2R)-3-гидрокси-2-метоксипропил]-5,6-дигидро-4Hпиран-2-карбоновая кислота), фавипиравир (Т-705, 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид), ланинамивира октаноат ((3R,4S)-3-ацетамидо-4-гуанидино-2-((1S,2S)-2-гидрокси-1-метокси-3-(октаноилокси) пропил)-3,4-дигидро-2П-пиран-6-карбоновая кислота), флюдазу (DAS181, NexBio), ADS-8902 (амантадин HCl/осельтамивир/рибавирин, Adamas Pharmaceuticals), иммуномодулятор (например, интерферон
1- го типа), берапрост (4-[2-гидрокси-1-[(E)-3-гидрокси-4-метилокт-1-ен-6-инил]-2,3,3a,8b-тетрагидро-1Hциклопента[Ь][1]бензофуран-5-ил]бутановая кислота), Ньюджин (Neugene®), рибавирин, Щ)-3-((5-фтор-
2- (5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-4,4-диметилпентановая кислота (CAS регистрационный номер 1422050-75-6), ^^)-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиримидин-4-ил)амино)бицикло[2.2.2]октан-2-карбоновая кислота (CAS регистрационный номер 1259366-34-1, VX-787), ФлюМист Квадривалент (FluMist Quadrivalent® (Medlmmune)), Флуарикс Квадривалент (Fluarix® Quadrivalent (GlaxoSmithKline)), Флюзон Квадривалент (Fluzone® Quadrivalent (Sanofi Pasteur)), Флюселвакс (Flucelvax® (Novartis)) и ФлюБлок (FluBlok® (Protein Sciences)). В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение, описанное в настоящем документе, можно применять в комбинации с осельтамивиром.
Интерфероны 1-го типа известны специалистам в данной области техники. Не ограничивающий
- 39 034868 список примеров включает α-интерфероны, β-интерфероны, δ-интерфероны, ω-интерфероны, τинтерфероны, х-интерфероны, консенсусные интерфероны и асиало-интерфероны. Интерфероны 1-го типа могут быть пегилированными. Примеры определенных интерферонов 1-го типа включают интерферон a-1A, интерферон a-1B, интерферон a-2A, интерферон a-2B, пегилированный интерферона а-2а (PEGASYS, Roche), рекомбинантный интерферон а-2а (ROFERON, Roche), ингаляционный интерферон a-2b (AERX, Aradigm), пегилированный интерферон a-2b (ALBUFERON, Human Genome Sciences/ Novartis, PEGINTRON, Schering), рекомбинантный интерферон a-2b (INTRON A, Schering)), пегилированный интерферон a-2b (PEG-INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering), интерферон β-ta (REBIF, Serono, Inc. и Pfizer), консенсусный интерферон a (1NFERGEN, Valeant Pharmaceutical).
В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с одним или более дополнительным агентом(ами) совместно в одной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с одним или более дополнительным агентом(ами) в виде двух или более отдельных фармацевтических композиций. Например, соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в одной фармацевтической композиции и по меньшей мере один из дополнительных агентов можно вводить во второй фармацевтической композиции. Если имеется по меньшей мере два дополнительных агента, один или более дополнительных агентов могут находиться в первой фармацевтической композиции, содержащей соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один из других дополнительных агентов может находиться во второй фармацевтической композиции.
Порядок введения соединения формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более дополнительным агентом(ами) может варьироваться. В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить перед всеми дополнительными агентами. В других вариантах реализации настоящего описания соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить перед по меньшей мере одним дополнительным агентом. В других вариантах реализации настоящего описания соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить одновременно с одним или более дополнительным агентом(ами). В других вариантах реализации настоящего описания соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить после введения по меньшей мере одного дополнительного агента. В некоторых вариантах реализации настоящего описания соединение формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно можно вводить после введения всех дополнительных агентов.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более дополнительным агентом(ами) может привести к аддитивному эффекту. В некоторых вариантах реализации настоящего описания комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более дополнительным агентом(ами) может привести к синергетическому эффекту. В некоторых вариантах реализации настоящего описания комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более дополнительным агентом(ами) может привести к сильному синергетическому эффекту. В некоторых вариантах реализации настоящего описания комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более дополнительным агентом(ами) не является антагонистической.
При использовании в настоящем документе термин антагонистический означает, что активность комбинации соединений меньше, чем сумма активностей соединений в комбинации, когда активность каждого соединения определяется индивидуально (т.е. как одно соединение). При использовании в настоящем документе термин синергетический эффект означает, что активность комбинации соединений больше, чем сумма индивидуальных активностей соединений в комбинации, когда активность каждого соединения определяется индивидуально. При использовании в настоящем документе термин аддитивный эффект означает, что активность комбинации соединений примерно равна сумме индивидуальных активностей соединений в комбинации, когда активность каждого соединения определяется индивидуально.
Потенциальным преимуществом применения соединения формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более дополнительным агентом(ами), описанными выше, включая их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, может быть уменьшение необходимого объема(ов) одного или более дополнительных агентов, включая их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, эффективного при лечении болезненного состояния, описанного в настоящем документе (например, гриппа), по сравнению с количеством, необходимым для достижения того же терапевтического эффекта, когда один или более дополнительные агенты, включая их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, вводят без соединения формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой соли. Например, указанное количество описанного выше дополнительного агента, включая его
- 40 034868 фармацевтически приемлемую соль и пролекарство, может быть меньше при введении в комбинации с соединением формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой солью по сравнению с количеством дополнительного агента, включая его фармацевтически приемлемую соль и пролекарство, необходимое для достижения такого же уменьшения вирусной нагрузки при введении в виде монотерапии. Другим потенциальным преимуществом применения соединения формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более дополнительным агентом(ами), описанными выше, включая их фармацевтически приемлемую соль и пролекарство, является то, что применение двух или более соединений, имеющих различные механизмы действия, может создать более высокой барьер к развитию резистентных штаммов по сравнению с барьером, возникающим при введении соединения в виде монотерапии.
Дополнительные преимущества при применении соединения формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более дополнительным агентом(ами), описанными выше, включая их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, могут включать небольшую перекрестную резистентность до полного ее отсутствия между соединением формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой солью и одним или более дополнительным агентом(ами), описанным выше (включая его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства); различные пути удаления соединения формул (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более дополнительного агента(ов), описанного выше (включая его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства); незначительно перекрывающиеся профили токсичности до не перекрывающихся профилей токсичности соединения формул (I) и/или (II) или его фармацевтической приемлемой соли и одного или более дополнительного агента(ов), описанного выше (включая его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства); небольшие до незначительных эффекты на цитохроме Р450; и/или незначительные до отсутствующих фармакокинетические взаимодействия между соединением формулы (I) и/или (II) или его фармацевтически приемлемой солью и одним или более дополнительным агентом(ами), описанным выше, включая его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.
Для специалиста в данной области техники очевидно, что доза, подходящая для введения in vivo и определенный режим введения, будут меняться в зависимости от возраста, массы тела, тяжести заболевания, вида млекопитающего, подвергаемого лечению, определенного соединения, которое применяют, и определенного применения, в котором задействованы указанные соединения.
Определение эффективных уровней дозировки, т.е. уровней дозировки, необходимых для достижения желаемого результата, может выполняться специалистами в данной области техники с применением стандартных способов, например клинических исследований на человеке и исследований in vitro.
Дозировка может широко варьироваться в зависимости от желаемых эффектов и терапевтических показаний. В качестве альтернативы дозировки могут быть основаны и рассчитаны исходя из площади поверхности тела субъекта, как будет понятно специалисту в данной области техники. Хотя точная дозировка будет определяться в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев можно сделать некоторые обобщения, касающееся дозировки. Режим дозирования на день для субъекта, представляющего собой взрослого человека, может быть, например, таким: доза для перорального приема от 0,01 до 3000 мг каждого активного ингредиента, предпочтительно от 1 до 70 мг, например от 5 до 200 мг. Дозировка может быть одноразовой или представлять собой последовательность из двух или более, получаемых в течение одного или более дней, как это необходимо для субъекта. В некоторых вариантах реализации настоящего описания указанные соединения будут вводиться в течение периода непрерывной терапии, например в течение недели или более или в течение месяцев или лет.
В случаях, когда дозировки соединений для человека были установлены по меньшей мере для некоторых состояний, можно применять те же дозировки или дозировки, находящиеся в интервале примерно между 0,1 и 500%, более предпочтительно между примерно 25 и 250% от установленной дозировки для человека. В случае, если дозировки для человека не установлены, как в случае впервые описанных фармацевтических композиций, подходящая дозировка для человека может быть спрогнозирована по значениям ED50 или ID50 или по другим подходящим значениям, полученным в исследованиях in vitro и in vivo, в исследованиях на животных по токсичности и эффективности.
В случае введения фармацевтически приемлемой соли дозировки можно рассчитать в виде свободного основания. Как будет понятно специалистам в данной области техники, в некоторых случаях может быть необходимым введение соединений, описанных в настоящем документе, в количествах, которые превышают или даже значительно превышают указанные выше предпочтительные диапазоны дозировок, в целях эффективного и агрессивного лечения особенно агрессивных заболеваний или инфекций.
Величину дозы и интервал можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней активных фрагментов в плазме, достаточных для поддержания модулирующего действия или минимально эффективной концентрации (МЕС). Минимально эффективная концентрация будет изменяться для каждого соединения, но может быть установлена исходя из данных in vitro. Дозировки, необходимые для достижения минимально эффективной концентрации, будут зависеть от индивидуальных характеристик и путей введения. Для определения концентраций в плазме можно применять исследования ВЭЖХ или биологические исследования. Интервалы дозировок также можно определять с применением значения ми- 41 034868 нимально эффективной концентрации. Композиции следует вводить с применением режима, который поддерживает уровни в плазме выше минимально эффективной концентрации на протяжении 10-90% времени, предпочтительно между 30-90% и более предпочтительно между 50-90%. В случаях местного введения или селективного поглощения эффективная локальная концентрация лекарственного средства может быть не связана с концентрацией в плазме.
Следует отметить, что лечащему врачу будет известно, как и когда прекратить, прервать или отрегулировать введение лекарства в связи с его токсичностью или дисфункцией органа. И наоборот, лечащему врачу будет также известно, как регулировать лечение с достижением более высоких уровней, если клинический ответ не был адекватным (исключая токсичность). Величина дозы, введенной при регулировании рассматриваемого расстройства, будет варьироваться в зависимости от тяжести состояния, подлежащего лечению, и пути введения. Тяжесть состояния можно, например, оценить частично с помощью стандартных прогностических способов оценки. Кроме того, доза и, возможно, частота ее введения будут также варьироваться в соответствии с возрастом, массой тела и реакцией отдельного субъекта. Программу, сравнимую с приведенной выше, можно использовать в ветеринарной медицине.
Соединения, описанные в настоящем документе, можно оценивать на эффективность и токсичность с применением известных способов. Например, токсикологию определенного соединения или поднабора соединений, разделяющих определенные химические фрагменты, можно установить при помощи определения токсичности in vitro по отношению к клеточной линии, такой как клеточная линия млекопитающих, предпочтительно человека. Результаты таких исследований часто являются предсказательными относительно токсичности у животных, таких как млекопитающие, или более конкретно у человека. В качестве альтернативы токсичность определенных соединений на животных моделях, таких как мыши, крысы, кролики или обезьяны, можно оценивать с применением известных способов. Эффективность определенного соединения можно установить при использовании различных признанных способов, таких как способы in vitro, животные модели или клинические исследования на людях. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области техники может руководствоваться уровнем техники для выбора подходящей модели, дозы, пути введения и/или режима.
Примеры
Дополнительные варианты реализации описаны более подробно в нижеследующих примерах, ни в коей мере не предназначенных для ограничения объема формулы настоящего изобретения.
Пример 1
Вос
К перемешиваемому раствору NaH (21,8 г, 912 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (300 мл) добавляли BnOH (32,8 г, 304,0 ммоль, 1,0 экв.) в атмосфере N2 при 0°C. После добавления смесь перемешивали в течение 30 мин. Порциями добавляли соединение А (63,5 г, 304,0 ммоль, 1,0 экв.) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Продукт отслеживали с помощью ТСХ с петролейным эфиром (PE): EtOAc = 5:1. Смесь выливали в раствор 2М HCl для доведения pH до примерно 6. Раствор экстрагировали EtOAc (200 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc = от 30:1 до 5:1) с получением соединения В в виде бесцветного масла (46 г, 88,5%).
Ίΐ-ЯМР (CDCl3) δ 7,39-7,29 (m, 5H), 4,59 (s, 2H), 4,17-4,24 (q, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,31-1,22 (t, 3H).
К перемешиваемому раствору В (10,0 г, 42,3 ммоль, 1,0 экв.) в CH3CN (20 мл) в атмосфере N2 при 0°C добавляли TosN3 (8,35 г, 42,3 ммоль, 1,0 экв.) и TEA (12,84 г, 127,1 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Смесь нагревали до комнатной температуры (RT) и перемешивали в течение 6 ч. Ход взаимодействия отслеживали с помощью ТСХ (PE:EtOAc = 5:1). После того как наблюдали полное превращение, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью
- 42 034868 колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc = от 30:1 до 5:1) с получением соединения C в виде бесцветного масла (4,5 г, 40,5%).
1И-ЯМР (CDCI3) δ 7,39-7,26 (m, 5H), 4,64 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,29-4,24 (q, 2H), 1,32-1,28 (t, 3H).
К раствору соединения C (4,04 г, 15,4 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли раствор Ρ(ΓΊΙ3)3/ΤΓΦ (16,9 мл, 16,9 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин (по данным ТСХ, PE:EtOAc = 2:1) и затем гасили водой (2,8 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc = от 5:1 до 2:1) с получением соединения D в виде желтого твердого вещества (4,0 г, 98,2%).
1 H-ЯМР (CDCI3) δ 7,39-7,24 (m, 5H), 4,66-4,66 (s, 1H), 4,66-4,61 (s, 2H), 4,53-4,53 (s, 1H), 4,31-4,24 (m, 2 H), 1,35-1,29 (m, 3H).
К перемешиваемому раствору соединения D (20,0 г, 75,7 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) добавляли NaHCO3 (19,1 г, 227,3 ммоль, 3,0 экв.) и (Boc)2O (22,84 г, 113,6 ммоль, 1,5 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч и контролировали с помощью ТСХ (PE:EtOAc = 2:1). После того как наблюдали полное превращение, раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (200 мл) и промывали водой (80 мл х 2). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc = 8:1) с получением соединения E в виде белого твердого вещества (15 г, 54,30%).
Ίΐ-ЯМР (CDCl3) δ 11,59 (s, 1H), 7,40-7,26 (m, 5H), 4,71-4,61 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,71-4,27 (q, 2H), 1,70-1,48 (m, 9H), 1,38-1,24 (t, 3H).
К раствору соединения E (4,2 г, 11,5 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре добавляли DMF-DMA (6,15 г, 51,7 ммоль, 4,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После того как наблюдали полное превращение по ТСХ, реакционную смесь обрабатывали водой (5-6 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении при 40-50°C. Остаток кристаллизовали из EtOAc и получали чистый продукт в виде белого твердого вещества (0,5 г). Остаточную жидкость концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH = от 50:1 до 10:1) с получением соединения F в виде твердого вещества (2,4 г, 75,95%).
Ъ-ЯМР (CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 3H), 5,20 (s, 2H), 4,41-4,36 (q, 2H), 1,39-1,35 (t, 3H).
ЖХ-МС (ИЭР): m/z [M+H]+= 275,2 (выч. = 274,1). Время удерживания = 1,097 мин.
Пример 2. 5-Гидрокси-4-оксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота (1).
Смесь соединения 2а (3,2 г, 20 ммоль) и 6М водного раствора HCl (20 мл, 120 ммоль) перемешивали при 0°C. К этой смеси по каплям добавляли раствор NaNO2 (1,66 г, 24 ммоль) в H2O (5 мл). После добавления смесь перемешивали в течение 15 мин. Полученный водный раствор добавляли к суспензии 1а (4,7 г, 20 ммоль) и NaOAc (9,84 г, 120 ммоль) в EtOH (40 мл) при 0°C. После полного превращения смесь выливали в воду и экстрагировали AcOEt (30 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырое соединение 3a (5,6 г) можно применять без дополнительной очистки.
Ъ-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 14,79 (s, 0,5H), 12,94 (s, 0,5H), 7,70-7,30 (m, 9H), 4,76 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,39 (t, J= 7,2 Гц, 1H), 4,32 (t, J= 7,2 Гц, 1H), 1,43-1,37 (m, 311).
Раствор соединения 3 a (4,8 г, 12 ммоль) в ДМФА-ДМА (33 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Осадок собирали путем вакуумной фильтрации. Осадок на фильтре промывали не- 43 034868 большим количеством EtOAc и сушили в вакууме с получением чистого соединения 4а в виде твердого вещества белого цвета (3,5 г, 69,7%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,) δ 8,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (d, J= 7,6 Гц, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,49-7,39 (m, 5H), 5,52 (s, 2H), 4,33 (q, J= 7,2 Гц, 2H). 1.29 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Суспензию соединения 4а (418 мг, 1,0 ммоль) и Pd/C (50 мг) в EtOH/ТГФ (1:1, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (15 фунтов на кв.дюйм (примерно 103 мПа)) в течение 30 мин. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт кристаллизовали в EtOAc с получением чистого соединения 5а в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 91,4%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,72 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, J= 7,2 Гц, 1H), 7,84-7,78 (m, 2H), 4,44 (q, J= 7,2 Гц, 2H), 1,41 (t, J= 7,2 Гц, 3H).
К раствору соединения 5а (328 мг, 1,0 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли 1N водный раствор NaOH (3 мл, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После полного превращения с помощью вакуума удаляли MeOH. Водную фазу подкисляли 1N гидрохлоридом до pH 4. Из смеси осаждали белое твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в вакууме с получением соединения 1 в виде белого твердого вещества (120 мг, 40,0%).
ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 300,8 [M+H]+.
Пример 3. 1 -(5-(^№диэтилсульфамоил)-2-метокси(фенил)-5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота (2).
К раствору соединения 2b (1 г, 3,87 ммоль) в HNO3 (2 мл) и Н3РО4 (3 мл) по каплям добавляли раствор NaNO2 (400 мг, 5,85 ммоль) в H2O (20 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при той же температуре. Полученный водный раствор затем добавляли к суспензии соединения 1b (1,38 г, 5,85 ммоль) и AcOK (10 г, 102 ммоль) в этаноле (80 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Смесь подщелачивали до pH 9 насыщенным водным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc (60 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% EA в PE) с получением чистого соединения 3b в виде твердого вещества белого цвета (1,0 г, 35%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3Cl) δ 8,16 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,43-7,39 (m, 5H), 6,99 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,29 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,26 (q, J = 7,2 Гц, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Гц, 3H), 1,15 (t, J = 7,2 Гц, 6H).
Смесь соединения 3b (1,0 г, 1,98 ммоль) в ДМФА-ДМА (50 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После полного превращения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток кристаллизовали с помощью EtOAc с получением чистого соединения 4b в виде желтого твердого вещества (0,5 г, 50,4%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3Cl) δ 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,42-7,32 (m, 5H), 7,07 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,23 (q, J= 7,2 Гц, 4H), 1,16 (t, J= 7,2 Гц, 6H).
К раствору соединения 4b (0,5 г, 1,0 ммоль) в EtOH (5 мл) и воде (5 мл) при 0°C добавляли 2N NaOH (0,8 мл, 16 ммоль). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 ч. EtOH удаляли при пониженном давлении и водную фазу подкисляли до pH 4 с помощью раствора 2N HCl. Осадок собирали путем вакуумной фильтрации. Осадок на фильтре промывали водой и сушили в вакууме с получением соединения 5b в виде белого твердого вещества (0,3 г, 61,6%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3Cl) δ 8,05 (s, 1H), 7,87-7,85 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 5H), 7,09 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,21 (q, J= 7,2 Гц, 4H), 1,16 (t, J= 7,2 Гц, 6H).
Смесь соединения 5b (0,3 г, 0,62 ммоль) и Pd(OH)2 (0,2 г) в MeOH (20 мл) перемешивали в течение 4 ч в атмосфере H2 (30 фунтов на кв.дюйм (примерно 206 мПа)). После полного превращения получен- 44 034868 ную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 2 в виде белого твердого вещества (100 мг, 41,0%).
ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 398,0 [M+H]+.
Пример 4. 1-(4-трет-Бутилфенил)-5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота (3).
Зс
4с 5с 3
Раствор соединения 2c (1,0 г, 9,7 ммоль) в HBF4 (6 мл, 50% в воде) охлаждали на ледяной баней с солевым раствором. К полученному раствору при 0°C по каплям добавляли раствор NaNO2 (0,8 г, 11,4 ммоль) в H2O (10 мл). Реакционную смесь перемешивали для поддержания температуры бани от -5 до 5°C в течение 1 ч. Образующийся in situ раствор диазония добавляли к смеси соединения 1с (2,3 г, 9,7 ммоль) и NaOAc (1,23 г, 15 ммоль) в EtOH (50 мл) при 0°C. После добавления смесь перемешивали при 0°C в течение 4 ч. Полученную суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc = от 20:1 до 10:1) с получением чистого соединения 3c в виде бесцветного масла (600 мг, 23%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCla) δ 7,43-7,18 (m, 9H), 4,74 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,37 (t, J= 7,2, 1H), 4,27 (t, J= 7,2, 1H), 1,40-1,21 (m, 12H).
Смесь соединения 3c (0,6 г, 1,52 ммоль) в ДМФА-ДМА (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После полного превращения полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали EtOAc (1 мл) и PE (10 мл). Раствор перемешивают в течение 10 мин. Осадок собирали путем вакуумной фильтрации. Осадок на фильтре промывали PE и сушили в вакууме с получением чистого соединения 4с в виде желтоватого твердого вещества (0,3 г, 49%).
ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 407,2 [M+H]+.
К раствору соединения 4с (0,3 г, 0,74 ммоль) в EtOH (5 мл) и воде (5 мл) добавляли 2N NaOH (0,8 мл, 1,6 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 3 ч. После полного превращения полученную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления EtOH. Водную фазу подкисляли до pH 4 с помощью 2N водного раствора HCl. Смесь экстрагировали EtOAc (3 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения 5с в виде белого твердого вещества (0,2 г, 71,0%), которое использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,45-7,36 (m, 7H), 5,39 (s, 2H), 1,34 (s, 9H).
Смесь соединения 5с (0,2 г, 0,53 ммоль) и Pd(OH)2 (0,2 г) в MeOH (20 мл) перемешивали в течение 4 ч в атмосфере H2 (15 фунтов на кв.дюйм (примерно 103 мПа)). После завершения взаимодействия смесь фильтровали через слой целита и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 3 в виде белого твердого вещества (100 мг, 65,7%).
ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 289,1 [M+H]+.
Соединение 4 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 4-фторанилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 249 [M-H] и 251 [M+H]+.
Соединение 5 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 3-метоксианилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 261 [M-H] и 263 [M+H]+.
Соединение 6 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 3-феноксианилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 323 [M-H] и 324 [M+H]+.
Соединение 7 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 2-(трифторметил)анилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 301 [M+H]+ и 323 [M+Na]+.
Соединение 8 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применени- 45 034868 ем 2-изопропиланина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 275 [M+H]+.
Соединение 9 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 2-феноксианилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 325 [M+H]+.
Соединение 10 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 2,3-дигидро-Ш-инден-5-амина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 273 [M+H]+.
Соединение 11 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 2-(пиперидин-1-ил)анилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 316 [M+H]+.
Соединение 12 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 2,6-диметиланилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 261 [M+H]+ и 283 [M+Na]+.
Соединение 13 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 4-метокси-[1,1'-бифенил]-3-амина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 339 [M+H]+.
Соединение 14 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 2-(дифторметокси)анилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 299 [M+H]+.
Соединение 15 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 2-метилхинолин-8-амина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 298 [M+H]+.
Соединение 16 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 2-(трет-бутил)анилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 289 [M+H]+.
Соединение 17 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением №(3-аминофенил)метансульфонамида. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 348 [M+Na]+ и 673 [2M+Na]+.
Соединение 18 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением [1,1'-бифенил]-2-амина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 309 [M+H]+ и 331 [M+Na]+.
Соединение 19 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 2-((циклогексил(метил)амино)метил)анилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 358 [M+H]+.
Соединение 20 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 3,5-бис(трифторметил)анилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 369 [M+H]+ и 391 [M+Na]+.
Соединение 21 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 2-(трифторметокси)анилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 317 [M+H]+.
Соединение 22 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 3-амино-И-бутилбензолсульфонамида. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 368 [M+H]+.
Соединение 23 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 2-этоксианилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 277 [M+H]+, 299 [M+Na]+ и 575 [2M+Na]+.
Соединение 24 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 2-(фенилсульфонил)анилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 373 [M+H]+ и 767 [2M+Na]+.
Соединение 25 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 4-бутоксианилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 305 [M+H]+.
Соединение 26 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 3,5-диметоксианилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 293 [M+H]+.
Соединение 27 получали, следуя одному из способов получения соединений 1, 2 или 3 с применением 4-(трифторметил)анилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 301 [M+H]+.
Соединение 28 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 4-(пиперидин-1-ил)анилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 316 [M+H]+.
Соединение 29 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 2-(2-аминофенил)этанола. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 277 [M+H]+.
Соединение 30 получали, следуя одному из способов получения соединений 1, 2 или 3 с применением 3-(трифторметокси)анилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 317 [M+H]+.
Соединение 31 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 4-(метилсульфонил)анилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 311 [M+H]+.
Соединение 32 получали, следуя одному из способов получения соединений 1, 2 или 3 с применением 2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-амина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 291 [M+H]+.
Соединение 33 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением Ш-индазол-6-амина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 273 [M+H]+.
Соединение 34 получали, следуя одному из способов получения соединений 1, 2 или 3 с применением 2'-этил-[1,1'-бифенил]-2-амина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 337 [M+H]+.
Соединение 35 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением [1,1':2',1-терфенил]-2-амина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 385 [M+H]+.
Соединение 36 получали, следуя одному из способов получения соединений 1, 2 или 3 с применением 2'-амино-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрила. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 334 [M+H]+ и 356 [M+Na]+.
Соединение 37 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 4'-изобутил-[1,1'-бифенил]-2-амина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 365 [M+H]+.
Соединение 38 получали, следуя одному из способов получения соединений 1, 2 или 3 с применением 2'-метил-[1,1'-бифенил]-2-амина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 323 [M+H]+.
Соединение 39 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с примене- 46 034868 нием 2'-изопропил-[1,1'-бифенил]-2-амина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 351 [M+H]+.
Соединение 40 получали, следуя одному из способов получения соединений 1, 2 или 3 с применением 2'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-2-амина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 393 [M+H]+.
Соединение 41 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением 2-морфолиноанилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 318 [M+H]+.
Соединение 42 получали, следуя одному из способов получения соединения 1, 2 или 3 с применением Ш-индазол-5-амина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 273 [M+H]+.
Соединение 43 получали, следуя одному из способов получения соединений 1, 2 или 3 с применением 4-феноксианилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 325 [M+H]+.
Соединение 44 получали, следуя способу получения соединения 24, за исключением проведения гидролиза сложного этилового эфира. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 401 [M+H]+.
Таблица 1
Соединения формулы (I)
Структура он но>
НзСО 'он 'он 'он ней
- 47 034868
- 48 034868
- 49 034868
- 50 034868
- 51 034868
о о Y% F 40
Ч1 41
ч 42
ΥΥ : 43
О О YY- О N %// Ϊ 0U 44
Пример 5. 5-Гидрокси-4-оксо-1 -(2-(пирролидин-1 -ил)фенил)-1,4-дигидропиридазин-3 -карбоновая кислота (200).
4d
5d 6d 7d
200
Раствор соединения 1d (10,0 г, 70,9 ммоль) в пирролидине (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 2d в виде бесцветного масла (10,0 г, 73,5%). Остаток использовали без дальнейшей очистки.
- 52 034868
Смесь соединения 2d (10,0 г, 52,0 ммоль) и Pd/C (1,0 г) в MeOH (20 мл) перемешивали в атмосфере
Н2 (15 фунтов на кв.дюйм (примерно 103 мПа)) в течение 4 ч. После полного превращения полученную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование PE:EtOAc = от 50:1 до
20:1) с получением чистого соединения 3d в виде бесцветного масла (8,0 г, 95,2%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.94 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 6,88-6,81 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,01-2,98 (m, 4H), 1,88-1,85 (m, 4H).
К перемешиваемому раствору соединения 3d (743 мг, 4,59 ммоль) в HCl (4,6 мл, 27,54 ммоль) при 0°C добавляли NaNO2 (380 мг, 5,5 ммоль) в H2O (10 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 40 мин. Полученный водный раствор добавляли к суспензии соединения 4d (1,08 г, 4,59 ммоль) и NaOAc (2,26 г, 27,54 ммоль) в EtOH (10 мл) при 0°C. После добавления раствор перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение еще 4 ч. После полного превращения смесь обрабатывали EtOAc (30 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток, который представлял собой соединение 5d (4,0 г, 87,2%), использовали без дополнительной очистки.
Раствор соединения 5d (0,8 г, 1,96 ммоль) в ДМФА-ДМА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток кристаллизовали в EtOAc с получением чистого соединения 6d в виде желтоватого твердого вещества (400 мг, 48,69%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 6H), 7,21 (d, J= 7,6 Гц, 1H), 6,94 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,37 (q, J= 7,2 Гц, 2H), 2,81-2,78 (m, 4H), 1,74-1,70 (m, 4H), 1,35 (t, J= 7,2 Гц, 3H).
К перемешиваемому раствору соединения 6d (0,4 г, 0,95 ммоль) в EtOH (10 мл) по каплям добавляли раствор 2N NaOH (1,4 мл, 2,86 ммоль). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После полного превращения EtOH удаляли с помощью вакуума. Полученную водную фазу подкисляли раствором 1N HCl до pH 2. Осадок собирали путем вакуумной фильтрации. Осадок на фильтре промывали водой и сушили в вакууме с получением чистого соединения 7d в виде твердого вещества белого цвета (250 мг, 67,3%).
Смесь соединения 7d (250 мг, 0,64 ммоль) и Pd/C (50 мг) в MeOH (10 мл) перемешивали в атмосфере H2 (15 фунтов на кв.дюйм (примерно 103 мПа)) в течение 15 мин. После полного превращения полученную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали с помощью вакуума. Остаток кристаллизовали в этаноле (10 мл) с получением соединения 200 в виде желтоватого твердого вещества (50 мг, 25,91%).
ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 302,0 [M+H]+.
Соединение 201 получали, следуя способу получения соединения 200 с применением 1-хлор-2нитро-4-(трифторметил)бензола и пирролидина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 370 [M+H]+.
Соединение 202 получали, следуя способу получения соединения 200 с применением 1-фтор-2нитробензола и 4-метилпиперидина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 330 [M+H]+.
Соединение 203 получали, следуя способу получения соединения 200 с применением 1-фтор-2нитробензола и 2-бензилпирролидина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 392 [M+H]+.
Соединение 204 получали, следуя способу получения соединения 200 с применением 1-фтор-2нитробензола и 1-метилпиперазина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 331 [M+H]+.
Соединение 205 получали, следуя способу получения соединения 200 с применением 1-фтор-2нитробензола и 1-этилпиперазина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 345 [M+H]+.
Соединение 206 получали, следуя способу получения соединения 200 с применением 1-фтор-2нитробензола и 4,4-диметилпиперидина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 344 [M+H]+.
Соединение 207 получали, следуя способу получения соединения 200 с применением 4изопропилпиперидина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 358 [M+H]+.
Соединение 208 получали, следуя способу получения соединения 200 с применением гидрохлорида
4-(трет-бутил)пиперидина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 372 [M+H]+.
Соединение 209 получали, следуя способу получения соединения 200 с применением гидрохлорида 3,3-диметилпиперидина. ЖХ-МС (иЭр) m/z = 344 [M+H]+.
Соединение 210 получали, следуя способу получения соединения 200 с применением гидрохлорида 3-метилпиперидина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 330 [M+H]+.
Соединение 211 получали, следуя способу получения соединения 200 с применением 3фенилпиперидина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 392 [M+H]+.
- 53 034868
Таблица 2
Соединения формулы (I)
- 54 034868
Соединение 3e получали в соответствии со следующей схемой взаимодействия, описанной ниже.
Смесь 2-бромбензоламина (3,2 г, 20 ммоль) и 6М водного раствора HCl (20 мл, 120 ммоль) перемешивали при 0°C. К этой смеси по каплям добавляли раствор NaNO2 (1,66 г, 24 ммоль) в H2O (5 мл). После добавления смесь перемешивали в течение 15 мин. Полученный водный раствор по каплям добавляли к суспензии соединения 1е (4,7 г, 20 ммоль) и NaOAc (9,84 г, 120 ммоль) в EtOH (40 мл) при 0°C. Для растворения NaOAc добавляли воду (около 15 мл). После полного превращения смесь выливали в воду и экстрагировали AcOEt (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение 2е (6,3 г 75,2%) использовали без дополнительной очистки.
ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 418,8, 420,9 [M+H]+.
Раствор соединения 2е (3,3 г, 8 ммоль) в ДМФА-ДМА (22 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После полного превращения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок собирали путем вакуумной фильтрации и осадок на фильтре промывали небольшим количеством EtOAc/PE (1:1, 6 мл) и сушили в вакууме с получением чистого соединения 3e в виде твердого вещества белого цвета (3,0 г, 87,4 %).
ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 429, 431 [M+H]+
К суспензии соединения 3e (500 мг, 1,16 ммоль), 2,5-диметилфенилбороновой кислоты (210,3 мг, 1,40 ммоль) и K2CO3 (322 мг, 2,33 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (135 мг, 0,0168 ммоль). Смесь дегазировали в течение 5 мин и затем снова заполняли N2. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в атмосфере N2 в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EA = от 5:1 до 2: 1) с получением чистого соединения 4е в
- 55 034868 виде белого твердого вещества (389 мг, 73,3%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,53-7,41 (m, 3H), 7,27-7,14 (m, 7H), 7,01(s, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,64-4,51 (m, 2H), 4,33 (q, J= 7,2 Гц, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Гц, 3H).
Смесь соединения 4е (389 мг, 0,85 ммоль) и Pd/C (50 мг) в EtOH (20 мл) перемешивали в атмосфере H2 (15 фунтов на кв.дюйм (примерно 103 мПа)) в течение 30 мин. Указанную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества (249 мг, 80,5%), которое использовали без дальнейшей очистки.
ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 365,0 [M+H]+.
К раствору соединения 5е (249 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли 1N водный раствор NaOH (1,36 мл, 1,36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После полного превращения ТГФ удаляли при пониженном давлении и водную фазу подкисляли 1N HCl до pH 4. Осадок собирали путем вакуумной фильтрации. Осадок на фильтре промывали водой и сушили в вакууме с получением соединения 300 в виде твердого вещества белого цвета (130 мг, 56,9%).
ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 336,9 [M+H]+.
Соединение 301 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (3,5диметилфенил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 337 [M+H]+.
Соединение 302 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (4-(третбутил)фенил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 365 [M+H]+.
Соединение 303 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением ртолилбороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 323 [M+H]+.
Соединение 304 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением трет-бутил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата.
1H ЯМР (CD3OD): δ 1,45 (s, 9H). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 316 [M-Boc+H]+.
Соединение 305 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (4-фтор-2метилфенил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 341 [M+H]+.
Соединение 306 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (4фторфенил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 327 [M+H]+.
Соединение 307 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (4(трифторметил)фенил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 377 [M+H]+ и 399 [M+Na]+.
Соединение 308 получали, следуя одному из способов получения соединения 300 с применением 2(циглогекс-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 315 [M+H]+.
Соединение 309 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (2,3диметилфенил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 337 [M+H]+.
Соединение 310 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (2изопропоксифенил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 367 [M+H]+.
Соединение 311 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (2феноксифенил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 401 [M+H]+.
Соединение 312 получали, следуя способу получения соединения 304 с добавлением этапа ТФ^Ж^Е для отщепления Boc-группы. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 316 [M+H]+.
Соединение 313 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (Ш-индол-6ил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 348 [M+H]+.
Соединение 314 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (2изопропокси-5-метилфенил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 381 [M+H]+.
Соединение 315 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (2метоксифенил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 339 [M+H]+.
Соединение 316 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением дибензо[ЪД]фуран-4-илбороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 399 [M+H]+.
Соединение 317 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (2гидроксифенил)бороновой кислоты с тем изменением, что продукт реакции сочетания бороновой кислоты алкилировали с применением бромциклогексана в ДМФА при комнатной температуре с применением йодида натрия и карбоната калия. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 407 [M+H]+.
Соединение 318 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (3метоксифенил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 339 [M+H]+.
Соединение 319 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (2гидроксифенил)бороновой кислоты с тем изменением, что продукт реакции сочетания бороновой кислоты алкилировали с применением бромциклопентана в ДМФА при комнатной температуре с применением йодида натрия и карбоната калия. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 393 [M+H]+.
Соединение 320 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (Ш-индол-5ил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 348 [M+H]+.
Соединение 321 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 362 [M+H]+.
- 56 034868
Соединение 322 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (2-хлор-5метилфенил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 373 [M+H]+.
Соединение 323 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (3-хлор-5метилфенил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 373 [M+H]+.
Соединение 324 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (1-метил-Шиндол-6-ил)бороновой кислоты с тем изменением, что сложноэфирный/эфирный прекурсор обрабатывали йодистым метилом и карбонатом калия в ДМФА перед дебензилированием и гидролизом сложного эфира. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 362 [M+H]+.
Соединение 325 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (2изобутоксифенил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 381 [M+H]+.
Соединение 326 получали, следуя способу получения соединения 300 с применением (3-этокси-5метилфенил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 367 [M+H]+.
Таблица 3
Соединения формулы (I)
Структура 'он 'он
НзС30
- 57 034868
- 58 034868
- 59 034868
Пример 7. 1-(2-(Трифторметил)фенэтил)-1,4-дигидро-5-гидрокси-4-оксипиридазин-3-карбоновая кислота (400).
408 400
Карбонат калия (0,20 г, 1,5 ммоль) добавляли к раствору соединения F (80 мг, 2,9 ммоль) и трифторметилфенетилбромиду (0,15 мл, 8,8 ммоль), в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 30 мин. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали H2O (3х) и солевым раствором (1х), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали (SiO2, EtOAc:гексан) с получением соединения 1f (80 мг, 62%).
Соединение 1f (80 мг, 1,8 ммоль) гидрировали над 10% Pd/C (4 мг) в ТГФ/EtOH (1 мл, 50% об./об.) в течение 2 ч. Катализатор удаляли при помощи фильтрации и фильтрат концентрировали. Сырой продукт перекристаллизовывали из смеси гексан/CH2Cl2 с получением соединения 408 (51 мг, 61%).
ЖХ-МС (DUIS) m/z = 357 [M+H]+.
Гидроксид натрия (1,0 мл, 2,0М в H2O) добавляли к раствору соединения 408 (48 мг, 1,1 ммоль) в EtOH (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали и затем подкисляли 1М HCl с получением осадка, который собирали фильтрацией с получением соединения 400 в виде белого твердого вещества (3,7 мг, 10%).
ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 329 [M+H]+ и 392 [M+CH3CN+Na]+.
Соединение 401 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением(2бромэтил)бензола. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 261 [M+H]+.
Соединение 402 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением(3бромпропил)бензола. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 275 [M+H]+, 287 [M+Na]+ и 338 [M+CH3CN+Na]+.
Соединение 403 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением3(бромметил)-1,1'-бифенила. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 323 [M+H]+, 345 [M+Na]+ и 667 [2M+Na]+.
Соединение 404 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением трет-бутил-3(2-бромэтил)-Ш-индол-1-карбоксилата. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 400 [M+H]+, 422 [M+Na]+ и 344 [M+HC4H8]+.
Соединение 405 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением 1-(1(бромметил)циклопентил)-3-(трифторметил)бензола, с тем изменением, что на 1 этапе реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 24 ч и не выполняли 3 этап. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 409 [M-H]- и 455 [M+HCO2]-.
Соединение 406 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением 1-(1(бромметил)циклопентил)-3-(трифторметил)бензола, с тем изменением, что на 1 этапе реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 24 ч. ЖХ-МС (ИЭР) m/z =381 [M-H]- и 763 [2M-H]-.
Соединение 407 получали, следуя способу получения соединения 404 с тем изменением, что соединение 404 обрабатывали трифторуксусной кислотой в дихлорметане. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 300 [M+H]+ и
- 60 034868
322 [M+Na]+.
Соединение 408 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением 1-(2бромэтил)-2-(трифторметил)бензола, с тем изменением, что не выполняли этап 3. ЖХ-МС (ИЭР) m/z =
357 [M+H]+.
Соединение 409 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением бензилбромида. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 247 [M+H]+.
Соединение 410 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением (1(бромметил)циклопентил)бензола, с тем изменением, что на 1 этапе реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 24 ч. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 315 [M+H]+.
Соединение 411 получали, следуя способу получения соединения 410 с тем изменением, что не выполняли этап 3. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 343 [M+H]+.
Соединение 412 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением 1-(2бромэтил)-3-(трифторметил)бензола. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 327 [M-H]-.
Соединение 413 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением 1-(2бромэтил)-2-метоксибензола. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 289 [M-H]-.
Соединение 414 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением 1-(2бромэтил)-3-метоксибензола. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 289 [M-H]-.
Соединение 415 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением 1-(2бромэтил)-4-метоксибензола. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 289 [M-H]-.
Соединение 416 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением 1-(1-(бром-2метилпропан-2-ил)-4-метилбензола, с тем изменением, что на 1 этапе реакционную смесь нагревали при 95°C в течение 96 ч. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 301 [M-H]-.
Соединение 417 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением 4-(2бромэтил)-1,2-диметоксибензола. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 319 [M-H]-.
Соединение 418 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением 2-бром-3,4дигидронафталин-ЮЩ-она с теми изменениями, что 1 этап взаимодействия проводили при комнатной температуре в течение 1 ч и 2 этап прекращали через 1 ч. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 301 [M+H]+.
Соединение 419 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением 1-(1(бромметил)циклопентил)-3,5-бис(трифторметил)бензола, с тем изменением, что на 1 этапе реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 24 ч. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 449 [M-H]-.
Соединение 420 получали, следуя способу получения соединения 419 с тем изменением, что не выполняли этап 3. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 477 [M-H]- и 523 [M-HCO2]-.
Соединение 421 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением (2бромэтил)циклогексана. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 267 [M+H]+.
Соединение 422 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением (1-(1Hпиррол[2,3-Ъ]пиридин-1-ил)циклопентил)метанола с тем изменением, что алкилирование проводили в условиях реакции Мицунобу (Ph3P; DEAD; ТГФ; RT до 85°C в течение 12 ч). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 353 [M-H]-.
Соединение 423 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением 1-(2бромэтил)нафталина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 311 [M+H]+.
Соединение 424 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением 1-(1(бромметил)циклопропил)-3-(трифторметил)бензола. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 353 [M-H]-.
Соединение 425 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением (1-(3-метилШ-пиррол[2,3-Ъ]пиридин-1-ил)циклопентил)метанола с тем изменением, что алкилирование проводили в условиях реакции Мицунобу (Ph3P; DIAD; ТГФ; RT до 80°C в течение 8 ч). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 367 [M-H]-.
Соединение 426 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением 1-(1бромметил)циклопропил)-4-хлорбензола. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 321 [M+H]+.
Соединение 427 получали, следуя способу получения соединения 400 с применением 2-(2бромэтил)нафталина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 311 [M+H]+.
- 61 034868
Таблица 4
Соединения формулы (I)
Структура №
УЛ 401
402
Л1 403
•Λ- N Л 404
- 62 034868
- 63 034868
- 64 034868
Y' LL? 419
0 0 YY- 420
χΊ F:C^^^^^CF3 YY 421
ό ΥΛ Υ 422
A / \--Ν м3 Υτ- υΟ 423
Ϋ1 1 0. 424
Η—\— / \ \---Ζ. >=Ο Ο 'Ζ>ο ο τ 425
- 65 034868
426
427
Пример 8А. 5-Г идрокси-4-оксо-№( 1,1,1 -три(фторбутан-2-ил)-1 -((1 -(3-(трифторметил)фенил)циклопентил)метил)-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамид (500).
ВпСК
500
Диизопропилэтиламин (52 мкл, 0,30 ммоль) добавляли к раствору соединения 1g (28 мг, 0,059 ммоль), гидрохлориду трифторбутамина (30 мг, 0,18 ммоль) и HBTU (33 мг, 0,89 ммоль) в ДМФА (0,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и последовательно промывали 1N HCl, водой (3х) и солевым раствором. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии (колонка 10 г, градиент элюирования 50% этилацет/гексан 100% этилацетат с получением соединения 2g (27 мг, 78%).
В соединении 2g удаляли защитную группу с помощью обработки H2 (г) при атмосферном давлении (баллон) над 10% Pd/C (3 мг) в этаноле (10 мл) в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали для удаления катализатора и концентрировали с получением чистого соединения 500 (22,4 мг).
ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 492 [M+H]+. Пример 8В.
но.
HATU/DIPEA
501
К перемешиваемому раствору соединения 3g (182 мг, 0,50 ммоль), HATU (380 мг, 1,0 ммоль) и DIPEA (516 мг, 4,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли MeNH2-HCl (134 мг, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч.
После полного превращения растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 501 в виде белого твердого вещества (50 мг, 26,5%).
ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 378,1 [M+H].
Соединение 502 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением 3,3дифторпирролидина.
ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 470 [M-H]- и 941 [2M-H]-.
Соединение 503 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением 1(трифторметил)циклопентанамина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z =516 [M-H]- и 1033 [2M-H]-.
Соединение 504 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением диметиламина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 408 [M-H]- и 454 [M-HCO2]-.
Соединение 505 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением 2,2,2трифторэтанамина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 462 [M-H]-.
Соединение 506 получали, следуя способу получения соединения 500 с примененем метанамина и
- 66 034868
1-((1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)циклопентил)метил)-5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 462 [M-H]-.
Соединение 507 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением циклопропанамина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 420 [M-H]-.
Соединение 508 получали, следуя способу получения соединения 500 с примененем циклопропанамина и 1-((1 -(3,5-бис(трифторметил)фенил)циклопентил)метил)-5 -гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты.
ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 488 [M-H]- и 977 [2M-H]-.
Соединение 509 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением фенилметанамина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 470 [M-H]-.
Соединение 510 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением циклопропилметиламина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 436 [M-H]-.
Соединение 511 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением метанамина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 394 [M-H]- и 789 [2M-H]-.
Соединение 512 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением метансульфонамида, с тем изменением, что смешанный ангидрид сначала готовили с применением этилхлорформиата вместо HBTU и затем в виде отдельного этапа добавляли метансульфонамид. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 459 [M-H]-.
Соединение 513 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением соединения 406 и 3,4-дихлорбензиламина, с тем изменением, что для удаления O-бензильной группы вместо Pd/C/H2 использовали трифторуксусную кислоту при 55°C. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 540 [M+H]+.
Соединение 514 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением циклопентанамина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 448 [M-H]-.
Соединение 515 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением циклобутанамина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 434 [M-H]-.
Соединение 516 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением циклогексанамина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 462 [M-H]-.
Соединение 517 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением анилина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 456 [M-H]-.
Соединение 518 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением соединения 35 и метанамина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 398 [M+H]+.
Соединение 519 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением соединения 39 и метанамина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 364 [M+H]+.
Соединение 520 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением соединения 40 и метанамина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 406 [M+H]+.
Соединение 521 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением соединения
313 и метанамина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 361 [M+H]+.
Соединение 522 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением соединения
314 и метанамина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 394 [M+H]+.
Соединение 523 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением соединения 406 и 4-хлорбензиламина с тем изменением, что для удаления O-бензильной группы вместо Pd/C/H2 использовали трифторуксусную кислоту при 55°C. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 504 [M+H]+.
Соединение 524 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением соединения 406 и 4-метилбензиламина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 484 [M+H]+.
Соединение 525 получали, следуя способу получения соединения 500 с применением соединения 406 и 4-метоксибензиламина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 500 [M-H]-.
- 67 034868
Таблица 5
Соединения формулы (I)
- 68 034868
- 69 034868
- 70 034868
Пример 9А. 1,4-Дигидро-5-гидрокси-^-метил-1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)(фенил)-4-оксопира-
К 30% раствору метиламина в EtOH (20 мл) добавляли одну порцию соединения 1h (200 мг, 0,47 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После полного превращения растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток, содержащий соединение 2h, использовали без дальнейшей очистки.
Смесь соединения 2h (100 мг, 0,23 ммоль) и Pd(OH)2 (30 мг) в MeOH (20 мл) перемешивали при 20°C в течение 4 ч в атмосфере Н2 (15 фунтов на кв.дюйм (примерно 103 мПа)). После завершения взаимодействия смесь фильтровали через слой целита и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали кристаллизацией в EtOH с получением соединения 600 в виде твердого вещества желтоватого цвета (50 мг, 63,2%).
ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 344,2 [M+H]+.
Пример 9B. 1,4-Дигидро-1-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-гидрокси-№метил-4-оксипиридазин-3-карбоксамид (601).
3h 4h 601
Суспензию соединения 3h (200 мг, 0,49 ммоль) и 10% Pd/C (50 мг) в EtOH/ДМФА (1:1, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (1,0 атм) в течение 30 мин. После полного превращения полученную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали в PE:EtOAc (1:3) с получением чистого соединения 4h в виде твердого вещества желтоватого цвета (130 мг, 83,4%).
К 30% раствору метиламина в EtOH (10 мл) добавляли одну порцию соединения 4h (130 мг, 0,41 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После полного превращения растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли с помощью EtOH (10 мл) и концентрировали в вакууме с получением соединения 601 в виде твердого вещества желтоватого цвета (100 мг, 80,4%).
ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 303,9 [M+H]+.
Соединение 602 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением аммиака и соединения 1g. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 380 [M-H]- и 761 [2M-H]-.
Соединение 603 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 24. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 386 [M+H]+.
Соединение 604 получали, следуя способу получения соединения 600 с применением метиламина и соединения 413. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 304 [M+H]+.
Соединение 605 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением бензиламина и соединения 24. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 462 [M+H]+.
Соединение 606 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 421. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 280 [M+H]+.
Соединение 607 получали, следуя способу получения соединения 600 с применением метиламина и соединения 416. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 314 [M-H]-.
Соединение 608 получали, следуя способу получения соединения 600 с применением метиламина и соединения 412. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 340 [M-H]-.
Соединение 609 получали, следуя способу получения соединения 600 с применением метиламина и соединения 422. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 366 [M-H]-.
Соединение 610 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и
- 71 034868 соединения 319. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 406 [M+H]+.
Соединение 611 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 318. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 352 [M+H]+.
Соединение 612 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 322. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 386 [M+H]+.
Соединение 613 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 320. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 361 [M+H]+.
Соединение 614 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 423. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 324 [M+H]+.
Соединение 615 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 205. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 358 [M+H]+.
Соединение 616 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 209. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 357 [M+H]+.
Соединение 617 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 24. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 372 [M+H]+.
Соединение 618 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 313 с тем изменением, что сложноэфирный/эфирный прекурсор обрабатывали йодистым метилом и карбонатом калия в ДМФА перед дебензилированием и образованием амида.
ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 375 [M+H]+.
Соединение 619 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 316 или следуя способу получения соединения 300 с применением (5а,9адигидродибензо[Ъ,б]фуран-2-ил)бороновой кислоты. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 450 [M+H]+.
Соединение 620 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 320, с тем изменением, что сложноэфирный/эфирный прекурсор обрабатывали йодистым метилом и карбонатом калия в ДМФА перед дебензилированием и образованием амида. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 375 [M+H]+.
Соединение 621 получали, следуя способу получения соединения 600 с применением метиламина и соединения 424. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 366 [M-H]-.
Соединение 622 получали, следуя способу получения соединения 600 с применением метиламина и соединения 425. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 380 [M-H]-.
Соединение 623 получали, следуя способу получения соединения 600 с применением 2метилбензиламина и соединения 406. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 380 [M-H]-.
Соединение 624 получали, следуя способу получения соединения 600 с применением 2метоксибензиламина и соединения 406. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 500 [M-H]-.
Соединение 625 получали, следуя способу получения соединения 600 с применением бензо [б][1,3]диоксол-5-илметанамина и соединения 406. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 514 [M-H]-.
Соединение 626 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением аммиака и соединения 424. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 352 [M-H]-.
Соединение 627 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 410. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 328 [M+H]+.
Соединение 628 получали, следуя сначала способу получения соединения 6d с применением 1,2,3,4тетрагидрохинолина, а затем следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 377 [M+H]+.
Соединение 629 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 323. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 386 [M+H]+.
Соединение 630 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 325. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 394 [M+H]+.
Соединение 631 получали, сначала следуя способу получения соединения 3е с применением (2(пиперидин-1-ил)фенил)бороновой кислоты, а затем следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 405 [M+H]+.
Соединение 632 получали сначала при помощи способа получения соединения 6d с применением индолина и затем следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 363 [M+H]+.
Соединение 633 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 326. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 380 [M+H]+.
Соединение 634 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 426. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 334 [M+H]+.
Соединение 635 получали, следуя способу получения соединения 601 с применением метиламина и соединения 427. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 324 [M+H]+.
Соединение 636 получали, следуя способу получения соединения 614 с тем изменением, что соединение 614 обрабатывали уксусным ангидридом и диизопропилэтиламином в дихлорметане при комнатной температуре в течение 2 ч. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 366 [M+H]+.
- 72 034868
Таблица 6
Соединение формулы (I)
Структура №
Q о нск diii NH2 N ίΐ 602
”UU Λ 603
Г у) о \ 604
ΎΫ'Ύ ϊ ϊ ою 605
ЦТ £ 606
607
ο 608
yd % / i Tj 609
/ < 610
- 73 034868
OCX yQ 611
0 0 νγγ CCl ϊΌ 612
γΑ vCci 613
γΑ< ^ιΑί 614
/ γ Ν 615
; -4 = 616
XX- Ο 3% 617
γΑΑ CC1 a / xj 618
Η°\ W W IIй γογ 619
/AAA 620
Αό
- 74 034868
- 75 034868
Пример 10. Соединения формул (I) и (II).
Вышеизложенные синтезы являются примерными и их можно применять в качестве отправной точки для получения дополнительных соединений формул (I) и (II). Примеры дополнительных соединений формул (I) и (II) приведены в табл. 7-9. Эти соединения можно получить различными способами, в том числе согласно схемам синтеза, показанным и описанным в настоящем документе. Специалисты в данной области техники будут иметь возможность распознать модификации описанных способов синтеза и разработать пути, основанные на настоящем описании; все такие модификации и альтернативные пути находятся в пределах объема настоящей формулы изобретения.
Таблица 7
- 76 034868
- 77 034868
- 78 034868
- 79 034868
- 80 034868
- 81 034868
- 82 034868
- 83 034868
- 84 034868
- 85 034868
- 86 034868
о О V+v кг о Ол N=\ 726 427
о 0
“хА
727 395
О
Х№=/
но_Л1 .
1 И н
728 366
о
г> N
Н
0 О тА
729 382
-¼. 730 356
>г 731 408
ъ N
9 о VrV
732 405
О
(А
\=N
9 о -Λν 733 356
ΎΓ
734 435
о
(Λ
Ν=(
хосн3
- 87 034868
- 88 034868
- 89 034868
- 90 034868
- 91 034868
- 92 034868
- 93 034868
- 94 034868
1% 786 343
9 ° Υΐ% /-So 787 401
Cl 9 ° Bv 788 396
π^θ
TriW r3o Οφ 789 482
0 О ΎΑ <o οχ 790 382
IY
/=^N Qj
Yr% ,,. A W 792 424
yyVB %r <0 съ 793 468
- 95 034868
- 96 034868
- 97 034868
- 98 034868
- 99 034868
W-η /Ν\ ί vjQ·^ 826 421
Ν съ 827 381
VvU Ν <л \Э 828 392
γ/л <л \=Λ) 829 420
yw Ν </Ο / 830 381
0 0 “Д> Η 831 367
>У-о №=/ 832 406
γγ> 4ΝΖ Ос 833 395
- 100 034868
- 101 034868
о 0 YY Ν сур 842 393
YY Υ^ f V л) ο 0 ΥΥ γγ γΧ ν λγ Υ) №==/ Ο 0 ΥΥ Ν λγ γΛ Ν=/ 843 844 845 846 379 379 379 393
0 0 ΥΥ Υ ίΥ Υ> F №=/ 847 397
0 0 Υυ Υ^ <Υ Αθ 848 379
Υυ (Υ \ ) 849 379
- 102 034868
VW rA> Co 850 367
о 0 ΎΑ rv^ Ϊ rN\ 851 416
XNZ ,.. Y> съ 852 472
о 0 VrV y^P co 853 382
VA 4O OCH3 A vb 854 398
l\T ryP Ά 855 370
9 о OrV rvV co Cl 856 401
pAV XNZ r<l° vu 857 381
- 103 034868
- 104 034868
- 105 034868
- 106 034868
- 107 034868
Λ гг о О V ---N 890 393
0 II 0
Ί л \ /Ν Ал 891 407
Ν— 0
0 II 0
Ί Лг \ /Ν А-'
892 398
r==NX о
ОСН;
О II 0
Ί У N А^ 893 412
ci--< О
о о
нох t
nA Р 894 424
к; J X 0
0 V 'ν-Ν HN^^ 895 398
0 У
о || 0
Ί с 6 1\Г А^ 896 417
п : N--/ 0
# Q 0
н0\ ώ Ά 897 392
о ~л
о о II П
но. |\Г
к 0 898 415
N
01^0 JI
О 0
но. ΤΪΧ
Р 899 435
N
С|0\ yi CI
- 108 034868
Таблица 8
Соединения формулы (I)
- 109 034868
- 110 034868
- 111 034868
- 112 034868
- 113 034868
- 114 034868
Таблица 9
Соединения формулы (II)
- 115 034868
Пример 11. Противовирусный анализ в отношении вируса гриппа.
Клетки карциномы легкого человека А549 (АТСС, Манассас, Виргиния, США) высевали при плотности 5х 104 клеток/мл (5х 103 клеток/лунку) в среде для анализа (среда Хэма F12, дополненная 0,3% FBS, 1% пенициллина/стрептомицина (все от Mediatech, Манассас, Виргиния, США) и 1% ДМСО (SigmaAldrich, Сент-Луис, Миссури, США)) в черные 96-луночные планшеты. В качестве альтернативы эпителиальные клетки почки собаки Madin-Darby (MDCK, АТСС) высевали при плотности 1х105 клеток/мл (1х104 клеток/лунку) в среде для анализа (DMEM, дополненная 0,3% FBS, 1% пенициллина/стрептомицина и 1% ДМСО) в 96-луночные планшеты. После 24 ч к клеткам добавляли серийно разведенные тестируемые соединения и инкубировали в течение еще 24 ч. Клетки инфицировали штаммом гриппа A549_A/WSN/33 (H1N1) (Virapur, Сан-Диего Калифорния, США) 250 МЕ/лунку и инкубировали в течение 20 ч при температуре 37°C, 5% CO2. Супернатант клеточной культуры отсасывали и к клеткам добавляли 50 мкл 25 мкМ 2'-(4-метилубеллиферилфосфат)-а^-№ацетилнейраминовой кислоты (SigmaAldrich), растворенной в 33 мМ MES, pH 6,5 (Emerald Biosystems, Бейнбридж-Айленд, Вашингтон, США). После инкубирования в течение 45 мин при 30°C реакцию останавливали путем добавления 150 мкл стоп-реагента (100 мМ глицина, pH 10,5, 25% этанола, все от Sigma-Aldrich). Флуоресценцию измеряли с помощью экситационных и эмиссионных фильтров 355 и 460 нм, соответственно, на многофункциональном планшетном анализаторе Victor X3 (Perkin Elmer, Вальтам, Массачусетс, США). Цитотоксичность неинфицированных параллельных культур определяли путем добавления 100 мкл реагента Celltiter-Glo® (Promega, Медисон, Висконсин, США) и инкубированием в течение 10 мин при комнатной температуре. Люминесценцию измеряли на многофункциональном планшетном анализаторе Victor X3.
В данном анализе соединения формул (I) и (II) проявили активность, показанную в табл. 10-17, где А обозначает EC50 <20 мкМ, B обозначает EC50 >20 мкМ и <100 мкМ, а C обозначает EC50 >100 мкМ.
Таблица 10
Таблица 11
Активность соединений
№ % ингибирования
203 В
206 В
207 В
210 С
211 В
- 116 034868
Таблица 12
Активность соединений
№ % ингибирования
314 С
319 А
320 С
Таблица 13
Активность соединений
№ % ингибирования
400 С
401 С
402 с
403 с
404 с
405 А
406 А
407 С
408 в
409 с
410 А
411 А
412 С
416 В
421 с
422 А
423 С
424 в
Таблица 14
Активность соединений
№ % ингибирования
500 А
501 А
502 А
503 А
504 В
505 А
506 А
507 А
509 А
510 А
511 А
512 А
513 А
514 А
515 С
516 А
- 117 034868
517 А
518 А
519 В
523 А
524 А
525 А
Таблица 15
Активность соединений
№ % ингибирования
602 А
603 С
604 С
605 В
606 в
607 А
609 А
610 В
611 С
612 в
613 с
614 в
621 А
622 А
623 А
624 А
625 А
626 В
637 А
638 А
639 В
641 С
642 С
643 с
644 с
645 А
646 А
647 А
648 А
649 А
650 А
- 118 034868
651 В
652 С
653 С
654 с
655 с
656 с
657 с
658 с
659 с
660 с
661 А
662 А
663 С
664 с
665 А
666 А
667 С
668 С
669 с
670 с
671 А
672 А
673 С
674 А
675 С
676 А
677 А
678 А
679 А
680 А
681 А
682 А
683 С
684 А
685 А
686 А
687 А
688 А
689 С
690 С
691 А
692 А
693 А
694 А
695 А
696 С
697 С
698 А
699 А
- 119 034868
Таблица 16
- 120 034868
- 121 034868
782 С
783 А
784 А
785 С
786 С
787 А
788 А
789 А
790 А
791 А
792 А
793 А
794 А
795 А
796 С
797 А
798 С
799 А
Таблица 17
Активность соединений
№ % ингибирования
800 А
801 А
806 А
807 А
808 А
809 А
810 А
812 А
813 А
814 А
815 А
816 А
818 А
819 А
820 А
821 А
822 А
823 А
824 А
- 122 034868
- 123 034868
Пример 12. Анализ ингибирования EN PA FRET.
Анализ ингибирования EN PA FRET проводили с применением синтетического олигорибонуклеотидного субстрата с 19 нуклеотидами 5'-FAM-AUUUUGUUUUUAAUAUUUC-BHQ-3' (Integrated DNA Technologies, Inc., Коралвилль, Индиана, США) (SEQ ID № 1). После расщепления РНК флуоресцентная группа FAM высвобождалась из гасителя BHQ. Последовательность PA, которую использовали для получения активного фермента, получена из любого из нескольких штаммов вируса гриппа (например, A/goose/Nanchang/3-120/01 (H3N2), A/Victoria/3/1975 (H3N2), A/Brisbane/10/2007 (H3N2), A/WSN/33 (H1N1), A/CA/4/2009 (H1N1), A/CA/5/2009 (H1N1), A/Shanghai/1/2013 (H7N9), A/Guizhou/1/2009 (H5N1)). Полноразмерный рекомбинантный белок экспрессировали из бакуловирусного вектора в клетках насекомых. Полноразмерный EN РА использовали в этом анализе в эффективной концентрации от 1 до 10 Нм вместе с 50 Нм зондом FRET с конечным объемом буфера расщепления 20 мл (20 мМ Tris Ph8, 100 MM NaCl, 5% глицерол, 10 Мм β-МЕ, 0,01% Tween-20, 2 Мм MnCl2).
Соединения, описанные в настоящей заявке, добавляли в 384-луночный черный полипропиленовый планшет. Флуоресценцию измеряли в непрерывном режиме до 30 мин многофункциональным счетчиком Wallac 1420 Victor’V (PerkinElmer Life Sciences, Шелтон, Коннектикут, США) (возбуждение 485 нм, эмиссия 535 нм). Измеренное значение IC50 определяли как концентрацию, при которой флуоресценция
- 124 034868 составляла 50% от активности неингибированного контроля (ДМСО). Значение IC50 рассчитывали путем подгонки данных при помощи сигмоидального уравнения Y = % Min + (% Max - % Min)/(1 + X/IC50), где
Y соответствует относительной активности фермента в процентах, Max соответствует максимальной активности фермента в присутствии ДМСО, Min соответствует ингибируемой активности при насыщающей концентрации соединения и X соответствует концентрации соединения. Значения IC50 были получены из среднего минимум двух независимых экспериментов.
В данном анализе соединения формул (I) и (II) проявили активность, показанную в табл. 18-25, где А обозначает IC50 <100 нМ, B обозначает IC50 >100 нМ и <1000 нМ, а C обозначает IC50 >1000 нМ.
Таблица 18
Активность соединений
№ Актив- ность
1 В
2 В
3 В
4 в
5 в
6 в
7 в
8 с
9 в
10 в
И в
12 в
13 в
14 с
15 в
16 в
17 в
18 в
19 в
20 в
21 А
22 в
23 в
24 А
25 С
26 в
27 в
28 с
29 в
30 с
31 в
32 в
33 в
34 в
- 125 034868
35 А
36 В
37 В
38 В
39 в
40 в
41 в
42 в
43 в
44 с
Таблица 19
Активность соединений
№ Актив- ность
200 В
201 В
202 В
203 в
204 с
205 с
206 в
207 в
208 в
209 в
210 в
211 в
Таблица 20
Активность соединений
№ Активность
300 В
301 В
302 В
303 в
304 с
305 в
306 в
307 в
308 в
309 с
310 в
311 А
312 С
313 в
314 в
315 в
316 в
317 А
318 В
- 126 034868
319 В
320 В
321 с
322 в
323 в
324 в
325 А
Таблица 21
Активность соединений
№ Активность
400 А
401 В
402 В
403 А
404 А
405 С
406 А
407 В
408 С
409 В
410 А
411 В
412 А
413 А
414 А
415 В
416 А
417 В
418 В
419 А
420 В
421 В
422 А
423 В
424 В
425 В
Таблица 22
Активность соединений
№ Активность
500 В
501 С
502 С
503 в
504 с
505 в
506 в
- 127 034868
507 В
508 В
509 В
510 в
511 в
512 в
513 в
514 в
515 в
516 в
517 в
518 в
519 в
520 с
521 с
522 в
523 в
524 в
525 в
Таблица 23
Активность соединений
№ Активность
600 С
601 С
602 В
603 с
604 с
605 в
606 с
607 в
608 с
609 А
610 В
611 с
612 с
613 с
614 в
615 с
616 с
617 с
618 с
619 с
620 с
621 в
622 в
623 в
- 128 034868
624 625 626 627 628 629 630 632 633 636 639 644 В В В в с с в с с с в в
645 646 648 649 650 654 655 656 658 659 660 661 А А А А А В А В В в в А
662 663 664 665 666 669 670 671 674 676 677 678 А В В А А А В В А А А А
679 680 681 682 683 685 686 687 692 693 694 695 А А А А А А В А А А В А
- 129 034868
Таблица 24
Активность соединений
№ Активность
700 А
701 А
703 А
704 А
708 А
709 А
718 А
720 А
722 А
723 А
730 А
733 А
738 А
740 А
741 А
742 А
743 А
747 А
749 А
750 А
752 А
753 А
754 А
755 А
756 А
757 А
758 А
759 А
760 А
761 А
762 А
764 А
765 С
766 А
768 А
771 В
772 В
773 А
774 А
775 А
776 А
777 А
- 130 034868
Таблица 25
- 131 034868
835 В
836 С
837 в
838 А
839 в
840 в
841 в
842 в
843 А
844 А
845 А
846 А
847 А
848 А
849 А
850 А
851 А
852 С
853 А
854 А
855 в
856 А
857 А
858 в
859 А
860 А
861 А
862 в
863 в
864 А
865 А
866 А
867 А
868 А
869 В
870 А
871 А
872 А
873 В
874 В
875 А
876 А
877 В
878 А
879 А
880 А
881 А
882 А
883 А
884 А
885 В
886 А
887 А
888 А
889 А
890 А
891 А
892 А
893 А
894 А
895 А
896 А
897 А
898 А
899 А
- 132 034868
Кроме того, хотя для ясности и понимания выше приведено подробное описание с иллюстрациями и примерами, специалистам в данной области техники будет понятно, что можно получить множество различных модификаций, не отступая от сущности настоящего описания. Таким образом, следует четко понимать, что формы, описанные в настоящем документе, являются только иллюстративными и предназначены не для ограничения объема настоящего описания, а напротив, для того, чтобы охватывать все модификации и альтернативные варианты, включенные в истинный объем и сущность настоящего описания.

Claims (78)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где G1 выбран из группы, состоящей из
и R·';
G2 представляет собой водород; галоген; -CN; C1-6 алкил, необязательно замещенный OH; C6-14 арил; 4-14-членный гетероарил; -CH2OH; -CH(Y1)(OH) или -C(O)Y1;
G3 выбран из группы, состоящей из водорода, -C(O)Y2, -C(O)O-Y2, -(CH2)-OC(O)Y2, -(CH2)OC(O)OY2, -(CHCH3)-OC(O)Y2 и -(CHCH3)-OC(O)OY2;
Y1 и Y2, каждый независимо, представляет собой C1-6 алкил или C6-14 арил;
R1 выбран из группы, состоящей из OR6; NH2; C1-6 алкила, необязательно замещенного C3-10 циклоалкилом; C6-14 арила; -NHR1AA; -N(C1-6 алкил)^^ алкил); 3-18-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном; -N(H)SO2(C1-6 алкил); -NH(C1-6 алкокси) и -N(C1-6 алкилХО^ алкокси), или R1 представляет собой R10;
R1AA выбран из группы, состоящей из (1) C1-6 алкила, необязательно замещенного OH, NH2, галогеном, 3-18-членным гетероциклилом, C6C14 арилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси или галогеном, 4-14-членным гетероарилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом или C6-C14 арилом, где указанный C6-C14 арил необязательно замещен галогеном, -N(H)C(=O)O(C1-6 алкил) или C3-6 циклоалкилом, необязательно замещенным гидроксиС1-6 алкилом;
(2) C3-10 циклоалкила;
(2) C3-10 циклоалкила;
(2) C3-6 циклоалкила, необязательно замещенного галогенС1-6 алкилом; и (3) C6-C14 арила, необязательно замещенного C1-6 алкокси, галогеном, галогенС1-6 алкилом или -SO2(C1-6 алкил);
WA представляет собой -CH- или -N-;
R2A представляет собой водород или C1-6 алкил;
R3A представляет собой водород или C1-6 алкил;
или R2A и R3A, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C3-6 циклоалкил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, гидроксиС1-6 алкилом, -C(=O)(C1-6 алкил), -C(=O)O(C1-6 алкил) или -C(=O)N(C1-6 алкил)^^ алкил); или 5-6-членный гетероциклил;
R4A выбран из группы, состоящей из (1) C6-14 арила, необязательно замещенного С1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C3-10 циклоалкилом, C6-Q4 арилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, 4-14-членным гетероарилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, галогеном или C1-6 алкокси, 3-18-членным гетероциклилом, C1-6 алкокси, галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси;
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что
G2 представляет собой водород или C1.6 алкил;
G3 выбран из группы, состоящей из водорода, -C(O)Y2, -C(O)O-Y2, -(CH2)-OC(O)Y2, -(CH2)OC(O)OY2, -(CHCH3)-OC(O)Y2 и -(CHCH3)-OC(O)OY2;
Y2 представляет собой C1-6 алкил;
R1 выбран из группы, состоящей из OR6; NH2; -NHR1AA; -N(C1-6 алкил)^^ алкил); 3-18-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном; и -N(H)SO2(C1-6 алкил);
R2 представляет собой водород или C1-6 алкил;
R3 представляет собой водород или C1-6 алкил;
или R2 и R3, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C3-6 циклоалкил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, гидроксиС1-6 алкилом, -C(=O)(C1-6 алкил), -C(=O)O(C1-6 алкил) или -C(=O)N(C1-6 алкил)^^ алкил); или 5-6-членный гетероциклил.
(2) C3-10 циклоалкила;
(2) C3-10 циклоалкила;
(2) C3-6 циклоалкила, необязательно замещенного галогенС1-6 алкилом; и (3) C6-C14 арила, необязательно замещенного C1-6 алкокси, галогеном, галогенС1-6 алкилом или -SO2(C1-6 алкил);
R2 представляет собой водород, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C6-14 арил, необязательно замещенный C1-6 галогеналкилом, C6-14 арил^^ алкил) или -C(O)NH-(C1-6 алкил);
R3 представляет собой водород или C1-6 алкил;
или R2 и R3, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C3-6 циклоалкил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, гидроксиС1-6 алкилом, -C(=O)(C1-6 алкил), -C(=O)O(C1-6 алкил) или -C(=O)N(C1-6 алкил)(C1-6 алкил); или 5-6-членный гетероциклил, или R2 и R3, взятые вместе, образуют =O;
R4 выбран из группы, состоящей из (1) ^-нарила, необязательно замещенного C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C3-10 циклоалкилом, C6-C14 арилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, 4-14-членным гетероарилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, галогеном или C1-6 алкокси, 3-18-членным гетероциклилом, C1-6 алкокси, галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси;
(3) C3-15 циклоалкенила;
(3) C3-15 циклоалкенила;
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что
G1 представляет собой
и R2 и R3, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют пиперидино или пирролидино.
(3) C3-15 циклоалкенила;
(3) C3-15 циклоалкенила;
(4) 4-14-членного гетероарила, необязательно замещенного C1-6 алкилом; и (5) 3-18-членного гетероциклила;
R6A выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R7A и -C(O)NR8AR9A;
R7A выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-10 циклоалкила, C3-15 циклоалкенила, C3-15 циклоалкинила, C6-14 арила, 4-14-членного гетероарила, 3-18-членного гетероциклила, C6-14 арилЩ^ алкила), 4-14-членного гетероарил^^ алкила) и 3-18-членного гетероциклилЩ-щлкила);
R8A и R9A независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-10 циклоалкила, C3-15 циклоалкенила, C3-15 циклоалкинила, C6-14 арила, 4-14членного гетероарила, 3-18-членного гетероциклила, C6-14 арилаЩ^ алкила), 4-14-членного гетероари- 161 034868 ла(С1_6 алкила) и 3-18-членного гетероциклила(С1_6 алкила);
или R8A и R9A, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членный гетероциклил;
при этом, если R1A представляет собой R10A, то указанное соединение формулы (II) имеет структуру формулы (IIc) или формулы (IId)
или
где указанное кольцо, содержащее R10A, L1A и R4A, представляет собой 11-20-членное кольцо, и указанное кольцо, содержащее R10A, L1A и R5, представляет собой 11-20-членное кольцо;
R10A представляет собой -CH2-, -CH=CH-, O (кислород), S (серу) или NR11;
R11A представляет собой водород или C1-6 алкил;
L1A представляет собой -L2A- или -L3A-L4A-L5A-;
L2A выбран из C1-6 алкилена, C2-6 алкенилена, C1-6 гетероалкилена и C2-6 гетероалкенилена;
L3A представляет собой C1-6 алкилен;
L4A представляет собой C3-10 циклоалкил, C6-14 арил, 4-14-членный гетероарил, 3-18-членный гетероциклил, O (кислород), S (серу) или NR11A;
L5A представляет собой C1-6 алкилен или C1-6 гетероалкилен;
Z1A и Z2A независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4, где каждый гетероарил включает один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и каждый гетероциклил включает от одного до пяти гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.
(4) 4-14-членного гетероарила, необязательно замещенного C1-6 алкилом, C2-6 алкинилом, C3-10 циклоалкилом, C6-C14 арилом, 4-14-членным гетероарилом, C1-6 алкокси, галогеном, галогенС1-6 алкилом, -C(=O)(C1-6 алкил), -C(=О)(галогенС1-6 алкил), -C(=O)O(C1-6 алкил), -C(=O)NH2 или -C(=O)NH(C1-6 алкил); и (5) 3-18-членного гетероциклила;
R5A выбран из группы, состоящей из C6-14 арила, состоящей из (1) C6-14 арила, необязательно замещенного C1-6 алкилом, необязательно замещенным гидрокси или -N(C1-6 алкилХС^о циклоалкил), C3-10 циклоалкилом, C6-C14 арилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, C6-C14 арилом, 3-18-членным гетероциклилом, C1-6 алкокси, циано, галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси, где указанный C1-6 алкокси необязательно замещен C3-10 циклоалкилом, 414-членным гетероарилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, 3-18-членным гетероциклилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, C6-C14 арилом, C6-C14 арил^-б алкил) или -C(=O)O(C1-6 алкил), C1-6 алкокси, галогеном, -SO2N(RA)(RB), где RA и RB независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, -S(C6-C14 арил), где указанный C6-C14 арил необязательно замещен галогеном, -SO2R, где R представляет собой C1-6 алкил или C6-C14 арил, где указанный C6-C14 арил необязательно замещен галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси;
4. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы (Ih) или формулы (Ij), или его фармацевтически приемлемая соль
или
(4) 4-14-членного гетероарила, необязательно замещенного C1-6 алкилом; и (5) 3-18-членного гетероциклила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R7 и -C(O)NR8R9;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-10 циклоалкила, C3-15 циклоалкенила, C3-15 циклоалкинила, C6-14 арила, 4-14-членного гетероарила, 3-18-членного гетероциклила, C6-14 арил^^ алкила), 4-14-членного гетероарил^^ алкила) и 3-18-членного гетероциклил^^ алкила); и
R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-10 циклоалкила, C3-15 циклоалкенила, C3-15 циклоалкинила, C6-14 арила, 4-14-членного гетероарила, 3-18-членного гетероциклила, C6-14 арил^^ алкила), 4-14-членного гетероарил^^ алкила) и 318-членного гетероциклил^^ алкила);
или R8 и R9, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членный гетероциклил;
при этом, если R1 представляет собой R10, то указанное соединение формулы (I) имеет структуру формулы (Ih) или (Ij) или
где указанное кольцо, содержащее R10, L1 и R4, представляет собой 11-20-членное кольцо, и указанное кольцо, содержащее R10, L1 и R5, представляет собой 11-20-членное кольцо;
R10 представляет собой -CH2-, -CH=CH-, O (кислород), S (серу) или NR11;
R11 представляет собой водород или C1-6 алкил;
L1 представляет собой -L2- или -L3-L4-L5-;
L2 выбран из C1-6 алкилена, C2-6 алкенилена, C1-6 гетероалкилена и C2-6 гетероалкенилена;
L3 представляет собой C1-6 алкилен;
L4 представляет собой C3-10 циклоалкил, C6-14 арил, 4-14-членный гетероарил, 3-18-членный гетероциклил, O (кислород), S (серу) или NR11;
L5 представляет собой C1-6 алкилен или C1-6 гетероалкилен;
Z1 и Z2 независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4, где каждый гетероарил включает один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и каждый гетероциклил включает от одного до пяти гетероатомов, выбранных из азота, кислорода
- 134 034868 и серы.
(4) 4-14-членного гетероарила, необязательно замещенного C1-6 алкилом, C2-6 алкинилом, C3-10 циклоалкилом, C6-C14 арилом, 4-14-членным гетероарилом, C1-6 алкокси, галогеном, галогенС1-6 алкилом, -C(=O)(C1-6 алкил), -C(=О)(галогенС1-6 алкил), -C(=O)O(C1-6 алкил), -C(=O)NH2 или -C(=O)NH(C1-6 алкил); и (5) 3-18-членного гетероциклила;
- 133 034868 или R4 представляет собой A1RA4RB4, где А1 представляет собой CH или N; и каждый из RA4 и RB4 представляет собой фенил;
R5 выбран из группы, состоящей из (1) C6-14 арила, необязательно замещенного C1-6 алкилом, необязательно замещенным гидрокси или -N(C1-6 алкилХ^.^ циклоалкил), C3-10 циклоалкилом, C6-C14 арилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, C6-C14 арилом, 3-18-членным гетероциклилом, C1-6 алкокси, циано, галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси, где указанный C1-6 алкокси необязательно замещен C3-10 циклоалкилом, 414-членным гетероарилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, 3-18-членным гетероциклилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, C6-C14 арилом, C6-C14 арил^-б алкил) или -C(=O)O(C1-6 алкил), C1-6 алкокси, галогеном, -SO2N(RA)(RB), где RA и RB независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, -S(C6-C14 арил), где указанный C6-C14 арил необязательно замещен галогеном, -SO2R, где R представляет собой C1-6 алкил или C6-C14 арил, где указанный C6-C14 арил необязательно замещен галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси;
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, ставляет собой C1-6 алкилен или C2-6 алкенилен.
6. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, ставляет собой C1-6 гетероалкилен или C2-6 гетероалкенилен.
7. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, отличающееся тем, отличающееся тем, что что что
L2
L2
L2 предпредпредставляет собой -(CH2b-O-, -(CH2)4-O-, -(CH2)5-O-, -(CH2b-S-, -(CH2)4-S-, -(CH2)5-S-, -(CH2)3-NH-, -(CH2)4NH-, -(CH2)5-NH-, -(CH2)(CH=CH)(CH2)-O-, -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-O-, -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-O-, -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-O-, -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-S-, -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-S-, -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-S, -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-NH-, -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-NH- или -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-NH-.
8. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что L2 представляет собой кислородсодержащий C3 гетероалкенилен, кислородсодержащий С4 гетероалкенилен или кислородсодержащий С5 гетероалкенилен.
9. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что L1 представляет собой -L3-L4-L5-;
L3 представляет собой C1-4 алкилен;
L4 представляет собой C3-10 циклоалкил, C6-14 арил или 4-14-членный гетероарил и
L5 представляет собой C1-4 алкилен; или
- 135 034868
L1 представляет собой -L3-L4-L5-;
L3 представляет собой C1-4 алкилен;
L4 представляет собой O (кислород), S (серу) или NR11 и
L5 представляет собой C1-4 алкилен; или
L1 представляет собой -L3-L4-L5-;
L3 представляет собой C2-4 алкилен;
L4 представляет собой C3-10 циклоалкил, C6-14 арил, 4-14-членный гетероарил, 3-18-членный гетероциклил, O (кислород), S (серу) или NR11 и
L5 представляет собой C2-4 алкилен.
10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 представляет собой OR6.
11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R6 представляет собой -C(O)R7.
12. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R6 представляет собой -C(O)NR8R9.
13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 представляет собой NH2, -NHR1AA или -N(C1-6 алкил)^^ алкил).
14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 представляет собой 3-18-членный гетероциклил, необязательно замещенный галогеном, или -N(H)SO2(C1-6 алкил).
15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 представляет собой R10.
16. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R10 представляет собой CH2.
17. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R10 представляет собой NR11.
18. Соединение по любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что G1 представляет собой
19. Соединение по п.18 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2 представляет собой водород или C1-6 алкил.
20. Соединение по любому из пп.18, 19 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R3 представляет собой водород.
21. Соединение по любому из пп.18, 19 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R3 представляет собой C1-6 алкил.
22. Соединение по п.18 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2 и R3, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C3-6 циклоалкил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, гидроксиС1-6 алкилом, -C(=O)(C1-6 алкил), -C(=O)O(C1-6 алкил) или -C(=O)N(C1-6 алкил)^^ алкил).
23. Соединение по п.22 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2 и R3, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C5 циклоалкил.
24. Соединение по п.18 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2 и R3, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил.
25. Соединение по любому из пп.18-24 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R4 представляет собой C6-14 арил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C3-10 циклоалкилом, C6-C14 арилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, 4-14-членным гетероарилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, галогеном или C1-6 алкокси, 3-18-членным гетероциклилом, C1-6 алкокси, галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси.
26. Соединение по любому из пп.18-24 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R4 представляет собой C3-10 циклоалкил.
27. Соединение по п.25 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C3-10 циклоалкилом, C6C14 арилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, 4-14-членным гетероарилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, галогеном или C1-6 алкокси, 3-18-членным гетероциклилом, C1-6 алкокси, галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси.
28. Соединение по любому из пп.18-24 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся
- 136 034868 тем, что R4 представляет собой 4-14-членный гетероарил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, C2-6 алкинилом, C3-10 циклоалкилом, C6-C14 арилом, 4-14-членным гетероарилом, C1-6 алкокси, галогеном, галогенС1-6 алкилом, -C(=O)(C1-6 алкил), -C(=О)(галогенС1-6 алкил), -C(=G)G(C1-6 алкил), -C(=O)NH2 или
-C(=O)NH(C1-6 алкил).
29. Соединение по любому из пп.18-24 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R4 представляет собой 3-18-членный гетероциклил.
30. Соединение по любому из пп.18-29 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Z1 представляет собой 0.
31. Соединение по любому из пп.18-29 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Z1 представляет собой 1 или 2.
32. Соединение по любому из пп.18-29 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Z1 представляет собой 3 или 4.
33. Соединение по любому из пп.18-32 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Z2 представляет собой 0.
34. Соединение по любому из пп.18-32 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Z2 представляет собой 1 или 2.
35. Соединение по любому из пп.18-32 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Z2 представляет собой 3 или 4.
36. Соединение по любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что G1 представляет собой R5.
37. Соединение по п.36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой C6-14 арил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, необязательно замещенным гидрокси или -N(C1-6 алкилХ^-^ циклоалкил), C3-10 циклоалкилом, C6-C14 арилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, C6-C14 арилом, 3-18-членным гетероциклилом, C1-6 алкокси, циано, галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси, где указанный C1-6 алкокси необязательно замещен C3-10 циклоалкилом, 414-членным гетероарилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, 3-18-членным гетероциклилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, C6-C14 арилом, C6-C14 арил^-б алкил) или -C(=O)O(C1-6 алкил), C1-6 алкокси, галогеном, -SO2N(RA)(RB), где RA и RB независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, -S(C6-C14 арил), где указанный C6-C14 арил необязательно замещен галогеном, -SO2R, где R представляет собой C1-6 алкил или C6-C14 арил, где указанный C6-C14 арил необязательно замещен галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси.
38. Соединение по п.36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой C3-10 циклоалкил.
39. Соединение по п.37 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный R5 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, необязательно замещенным гидрокси или -N(C1-6 алкил)^^ циклоалкил), C3-10 циклоалкилом, C6-C14 арилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, C6-C14 арилом, 3-18-членным гетероциклилом, C1-6 алкокси, циано, галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси, где указанный C1-6 алкокси необязательно замещен C3-10 циклоалкилом, 4-14-членным гетероарилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, 3-18-членным гетероциклилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, C6-C14 арилом, C6-C14 арил^-б алкил) или -C(=O)O(C1-6 алкил), C1-6 алкокси, галогеном, -SO2N(RA)(RB), где RA и RB независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, -S(C6-C14 арил), где указанный C6-C14 арил необязательно замещен галогеном, -SO2R, где R представляет собой C1-6 алкил или C6-C14 арил, где указанный C6-C14 арил необязательно замещен галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси.
40. Соединение по п.36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой 4-14-членный гетероарил, необязательно замещенный C1-6 алкилом.
41. Соединение по п.36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой 3-18-членный гетероциклил.
42. Соединение по любому из пп.1-41 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что G3 представляет собой водород.
43. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 137 034868
- 138 034868
- 139 034868
- 140 034868
- 141 034868
- 142 034868
- 143 034868
- 144 034868
- 145 034868
- 146 034868
- 147 034868
- 148 034868
- 149 034868
- 150 034868
- 151 034868
- 152 034868
- 153 034868
- 154 034868
- 155 034868
- 156 034868
- 157 034868
- 158 034868
- 159 034868
или фармацевтически приемлемая соль любого из указанных выше соединений.
44. Соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль
О О
I
G1A (П)
- 160 034868 где G1a выбран из группы, состоящей из
и R5A;
R1a выбран из группы, состоящей из OR6A; NH2; C1-6 алкила, необязательно замещенного C3-10 циклоалкилом; C6_14 арила; -NHR1aa; -N(C1-6 алкилХС^ алкил); 3-18-членного гетероциклила, необязательно замещенного галогеном; и -N(H)SO2(C1-6 алкил);
или R1a представляет собой R1oa;
R1a выбран из группы, состоящей из (1) C1-6 алкила, необязательно замещенного OH, NH2, галогеном, 3-18-членным гетероциклилом, C6C14 арилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси или галогеном, 4-14-членным гетероарилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом или C6-C14 арилом, где указанный C6-C14 арил необязательно замещен галогеном, -N(H)C(=O)O(C1-6 алкил) или C3-6 циклоалкилом, необязательно замещенным гидроксиС1-6 алкилом;
45. Соединение по п.44 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру формулы (IIc) или формулы (IId) или его фармацевтически приемлемая соль или
R5A-------L1A (Це)
приемлемая приемлемая соль, соль, соль, отличающееся отличающееся отличающееся тем, тем, что что что l2A l2A l2A тем,
-(CH2)3-NH-,
46. Соединение по п.45 или его фармацевтически представляет собой C1-6 алкилен или C2-6 алкенилен.
47. Соединение по п.45 или его фармацевтически представляет собой C1-6 гетероалкилен или C2-6 гетероалкенилен.
48. Соединение по п.45 или его фармацевтически приемлемая представляет собой -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -(CH2)5-O-, -(CH2)3-S-, -(CH2)4-S-, -(CH2)5-S-, -(CH2)4-NH-, -(CH2)5-NH-, -(CH2)(CH=CH)(CH2)-O-, -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-O-, -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-O-,
- 162 034868
-(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-O-, -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-S-, -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-S-, -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-S, (CH2)2(CH=CH)(CH2)-NH-, -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-NH- или -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-NH-.
49. Соединение по п.45 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что L2A представляет собой кислородсодержащий C3 гетероалкенилен, кислородсодержащий С4 гетероалкенилен или кислородсодержащий C5 гетероалкенилен.
50. Соединение по п.45 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что
L1A представляет собой -L3A-L4A-L5A-;
L3A представляет собой C1-4 алкилен;
L4A представляет собой C3-10 циклоалкил, C6-14 арил или 4-14-членный гетероарил и
L5A представляет собой C1-4 алкилен; или
L1A представляет собой -L3A-L4A-L5A-;
L3A представляет собой C1-4 алкилен;
L4A представляет собой О (кислород), S (серу) или NR11 и
L5A представляет собой C1-4 алкилен; или
L1A представляет собой -L3A-L4A-L5A-;
L3A представляет собой C2-4 алкилен;
L4A представляет собой C3-10 циклоалкил, C6-14 арил, 4-14-членный гетероарил, 3-18-членный гетероциклил, О (кислород), S (серу) или NR11 и
L5A представляет собой C2-4 алкилен.
51. Соединение по п.44 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1A представляет собой NH2, -NHR1AA или -N(C1-6 алкил)^^ алкил).
52. Соединение по п.44 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1A представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный C3-10 циклоалкилом.
53. Соединение по п.44 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1A представляет собой R10A
54. Соединение по п.53 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R10A представляет собой CH2.
55. Соединение по п.53 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R10A представляет собой NR11A
56. Соединение по п.44 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что G1A представляет собой
ΆΛΑ/'
57. Соединение по п.56 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2A и R3A, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C3-6 циклоалкил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, гидроксиС1-6 алкилом, -C(=O)(C1-6 алкил), -C(=O)O(C1-6 алкил) или -C(=O)N(C1-6 алкилХ^^ алкил).
58. Соединение по любому из пп.56, 57 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R4A представляет собой C6-14 арил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C3-10 циклоалкилом, C6-C14 арилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, 4-14-членным гетероарилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, галогеном или C1-6 алкокси, 3-18-членным гетероциклилом, C1-6 алкокси, галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси.
59. Соединение по п.58 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R4A представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C3-10 циклоалкилом, C6-C14 арилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, 4-14-членным гетероарилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, галогеном или C1-6 алкокси, 3-18-членным гетероциклилом, C1-6 алкокси, галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси.
60. Соединение по любому из пп.56, 57 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R4A представляет собой C3-10 циклоалкил.
61. Соединение по любому из пп.56, 57 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R4A представляет собой 4-14-членный гетероарил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, C2-6 алкинилом, C3-10 циклоалкилом, C6-C14 арилом, 4-14-членным гетероарилом, C1-6алкокси, галогеном, галогенС1-6 алкилом, -C(=O)(C1-6 алкил), -C(=О)(галогенС1-6 алкил), -C(=O)O(C1-6 алкил), -C(=O)NH2 или -C(=O)NH(C1-6 алкил).
62. Соединение по любому из пп.44-61 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Z1A представляет собой 0 или 1.
63. Соединение по любому из пп.44-62 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Z2A представляет собой 0 или 1.
- 163 034868
64. Соединение по п.44 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что G1A представляет собой R5A.
65. Соединение по п.64 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5A представляет собой C6-14 арил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, необязательно замещенным гидрокси или -N(C1-6 алкилХ^.щ циклоалкил), C3-10 циклоалкилом, C6-C14 арилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, C6-C14 арилом, 3-18-членным гетероциклилом, C1-6 алкокси, циано, галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси, где указанный C1-6 алкокси необязательно замещен C3-10 циклоалкилом, 4-14-членным гетероарилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, 3-18-членным гетероциклилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, C6-C14 арилом, C6-C14 арил^-б алкил) или -C(=O)O(C1-6 алкил), C1-6 алкокси, галогеном, -SO2N(RA)(RB), где RA и RB независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, -S(C6-C14 арил), где указанный C6-C14 арил необязательно замещен галогеном, -SO2R, где R представляет собой C1-6 алкил или C6-C14 арил, где указанный C6-C14 арил необязательно замещен галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси.
66. Соединение по п.65 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5A представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, необязательно замещенным гидрокси или -N(C1-6 алкилХЛ-щ циклоалкил), C3-10 циклоалкилом, C6-C14 арилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, C6-C14 арилом, 3-18-членным гетероциклилом, C1-6 алкокси, циано, галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси, где указанный C1-6 алкокси необязательно замещен C3-10 циклоалкилом, 4-14-членным гетероарилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, 3-18-членным гетероциклилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, C6-C14 арилом, C6-C14 арил^^ алкил) или -C(=O)O(C1-6 алкил), C1-6 алкокси, галогеном, -SO2N(RA)(RB), где RA и RB независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, -S(C6-C14 арил), где указанный C6-C14 арил необязательно замещен галогеном, -SO2R, где R представляет собой C1-6 алкил или C6-C14 арил, где указанный C6-C14 арил необязательно замещен галогеном, галогенС1-6 алкилом или галогенС1-6 алкокси.
67. Соединение по п.44 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
или фармацевтически приемлемая соль любого из указанных выше соединений.
68. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать репликацию ортомиксовируса, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-67 или его фармацевтически приемлемой соли, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.
69. Способ облегчения или лечения ортомиксовирусной инфекции, включающий приведение клетки, зараженной ортомиксовирусом, в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-67 или его фармацевтически приемлемой соли.
70. Способ ингибирования репликации ортомиксовируса, включающий приведение клетки, зараженной ортомиксовирусом, в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-67 или его фармацевтически приемлемой соли.
71. Способ облегчения или лечения ортомиксовирусной инфекции, включающий введение субъекту, страдающему от ортомиксовирусной инфекции, эффективного количества соединения по любому из пп.1-67 или его фармацевтически приемлемой соли.
72. Способ по любому из пп.69-71, дополнительно включающий приведение в контакт указанной клетки с одним или более дополнительных противовирусных агентов.
73. Способ ингибирования эндонуклеазной активности эндонуклеазы вируса гриппа, включающий приведение активного центра эндонуклеазы в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-67 или его фармацевтически приемлемой соли.
74. Способ по любому из пп.69-72, отличающийся тем, что ортомиксовирусная вирусная инфекция
- 164 034868 представляет собой вирус гриппа.
75. Способ по п.72, отличающийся тем, что ортомиксовирусная инфекция представляет собой вирус гриппа и указанные один или более противовирусных агентов выбраны из группы, состоящей из ингибитора нейраминидазы, ингибитора белка М2, ингибитора полимеразы, ингибитора РВ2, амантадина, римантадина, занамивира, осельтамивира, перамивира, ланинамивира, октаноата ланинамивира, фавипиравира, флюдазы, ADS-8902, иммуномодулятора, берапроста, Ньюджина (Neugene®), рибавирина, вещества с регистрационным номером CAS 1422050-75-6, вещества с регистрационным номером CAS 125936634-1 (VX-787), ФлюМист Квадривалент (FluMist Quadrivalent® (MedImmune)), Флуарикс Квадривалент (Fluarix® Quadrivalent (GlaxoSmithKline)), Флюзон Квадривалент (Fluzone® Quadrivalent (Sanofi Pasteur)), Флюцелвакса (Flucelvax® (Novartis)) и ФлюБлока (FluBlok® (Protein Sciences)).
76. Способ по любому из пп.74, 75, отличающийся тем, что грипп представляет собой грипп А.
77. Способ по любому из пп.74, 75, отличающийся тем, что грипп представляет собой грипп В или грипп С.
78. Способ по любому из пп.74, 75, отличающийся тем, что грипп выбран из группы, состоящей из H1N1, H3N2, H5N1 и H7N9.
EA201690371A 2013-09-12 2014-09-10 Пиридазиноновые соединения и их применение EA034868B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361877171P 2013-09-12 2013-09-12
PCT/US2014/055018 WO2015038660A1 (en) 2013-09-12 2014-09-10 Pyridazinone compounds and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690371A1 EA201690371A1 (ru) 2016-08-31
EA034868B1 true EA034868B1 (ru) 2020-03-31

Family

ID=52666233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690371A EA034868B1 (ru) 2013-09-12 2014-09-10 Пиридазиноновые соединения и их применение

Country Status (19)

Country Link
US (1) US10364226B2 (ru)
EP (1) EP3030549B8 (ru)
JP (1) JP6360176B2 (ru)
KR (1) KR102286860B1 (ru)
CN (1) CN105722831B (ru)
AU (1) AU2014318837B2 (ru)
CA (1) CA2922943A1 (ru)
DK (1) DK3030549T3 (ru)
EA (1) EA034868B1 (ru)
ES (1) ES2724581T3 (ru)
HK (1) HK1225382A1 (ru)
HR (1) HRP20190822T1 (ru)
HU (1) HUE043349T2 (ru)
IL (1) IL244434B (ru)
LT (1) LT3030549T (ru)
MX (1) MX370085B (ru)
PH (1) PH12016500492B1 (ru)
SI (1) SI3030549T1 (ru)
WO (1) WO2015038660A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2935303T (lt) 2012-12-21 2021-03-25 Janssen Biopharma, Inc. 4'-fluor-nukleozidai, 4'-fluor-nukleotidai ir jų analogai, skirti hcv gydymui
CA2923075C (en) 2013-09-12 2022-07-26 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
CA2979216A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
CN112876473A (zh) 2015-04-28 2021-06-01 盐野义制药株式会社 经取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药
PE20181516A1 (es) 2015-12-15 2018-09-21 Shionogi & Co Medicamento para tratar la gripe caracterizado por combinar un inhibidor de endonucleasa dependiente de cap y un farmaco antigripal
ES2881776T3 (es) 2016-03-08 2021-11-30 Novartis Ag Compuestos tricíclicos útiles para tratar las infecciones por ortomixovirus
WO2017156407A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Alios Biopharma, Inc. Method of preparing aza-pyridone compounds
KR20190014086A (ko) 2016-08-10 2019-02-11 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 치환된 다환성 피리돈 유도체 및 그의 프로드러그를 함유하는 의약 조성물
JOP20170169A1 (ar) 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو
CN111801333A (zh) 2018-02-28 2020-10-20 诺华股份有限公司 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的10-(二(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮衍生物及相关化合物
TW202035424A (zh) * 2018-10-10 2020-10-01 美商健生生物製藥公司 大環流感內切核酸酶抑制劑
US11718612B2 (en) 2019-09-06 2023-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase I for the treatment of disease
BR112022005627A2 (pt) 2019-09-27 2022-07-12 Univ Texas Composto de fórmula estrutural i ou um sal do mesmo, composição farmacêutica e uso de um composto
BR112022010082A2 (pt) * 2019-11-26 2022-08-30 Univ Texas Composto de fórmula estrutural i ou sal do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto e uso da composição farmacêutica

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090281107A1 (en) * 2006-11-23 2009-11-12 Sanofi-Aventis Substituted 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one derivatives, preparation thereof and therapeutic use of the same
WO2010090737A1 (en) * 2009-02-05 2010-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridazinone compounds
WO2011120153A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4345934A (en) 1977-03-10 1982-08-24 Rohm And Haas Company Method of producing hybrid cereal grain seeds by application of 1-aryl-1,4-dihydro-4-oxo(thio)-pyridazines
ES2149761T3 (es) 1990-04-25 2000-11-16 Nissan Chemical Ind Ltd Derivado de piridazinona.
AUPM354694A0 (en) 1994-01-27 1994-02-17 Biota Scientific Management Pty Ltd Chemical compounds
US6180604B1 (en) 1996-08-21 2001-01-30 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using analogues of indolicidin
EP0975604B1 (en) * 1997-03-14 2004-07-21 Merck Frosst Canada &amp; Co. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
AU2002305926A1 (en) 2001-02-05 2002-10-08 Exegenics Inc. Cysteine protease inhibitors
EP1470112A1 (en) * 2002-01-18 2004-10-27 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
FR2916443B1 (fr) 2007-05-24 2012-08-03 Sanofi Aventis Nouveaux derives analogues de l'herbimycine a, compositions les contenant et utilisation.
US9211044B2 (en) * 2011-03-04 2015-12-15 Omachron Intellectual Property Inc. Compact surface cleaning apparatus
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
TWI520959B (zh) 2009-06-15 2016-02-11 鹽野義製藥股份有限公司 經取代的多環胺甲醯吡啶酮衍生物及其用途
US8883788B2 (en) * 2010-08-04 2014-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring compound
CN103228653B (zh) 2010-09-24 2016-03-16 盐野义制药株式会社 被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药
CA2923075C (en) 2013-09-12 2022-07-26 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
CA2979216A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
WO2017156407A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Alios Biopharma, Inc. Method of preparing aza-pyridone compounds
WO2017223231A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Alios Biopharma, Inc. (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090281107A1 (en) * 2006-11-23 2009-11-12 Sanofi-Aventis Substituted 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one derivatives, preparation thereof and therapeutic use of the same
WO2010090737A1 (en) * 2009-02-05 2010-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridazinone compounds
WO2011120153A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv

Also Published As

Publication number Publication date
EP3030549B8 (en) 2019-04-10
MX370085B (es) 2019-11-29
EA201690371A1 (ru) 2016-08-31
PH12016500492A1 (en) 2016-05-16
CA2922943A1 (en) 2015-03-19
EP3030549A1 (en) 2016-06-15
CN105722831B (zh) 2019-08-06
JP2016530315A (ja) 2016-09-29
HK1225382A1 (zh) 2017-09-08
WO2015038660A1 (en) 2015-03-19
SI3030549T1 (sl) 2019-08-30
CN105722831A (zh) 2016-06-29
NZ717586A (en) 2021-09-24
PH12016500492B1 (en) 2016-05-16
LT3030549T (lt) 2019-06-25
IL244434B (en) 2020-09-30
US10364226B2 (en) 2019-07-30
US20160221963A1 (en) 2016-08-04
EP3030549A4 (en) 2017-03-15
KR20160052683A (ko) 2016-05-12
EP3030549B1 (en) 2019-02-20
AU2014318837A1 (en) 2016-03-24
HRP20190822T1 (hr) 2019-08-23
IL244434A0 (en) 2016-04-21
DK3030549T3 (da) 2019-05-13
ES2724581T3 (es) 2019-09-12
MX2016003135A (es) 2017-07-11
JP6360176B2 (ja) 2018-07-18
KR102286860B1 (ko) 2021-08-05
HUE043349T2 (hu) 2019-08-28
AU2014318837B2 (en) 2019-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102286860B1 (ko) 피리다지논 화합물 및 이의 용도
KR102468319B1 (ko) 아자-피리돈 화합물 및 이의 용도
TWI772256B (zh) 氮雜吡啶酮化合物及其用途
EP3813834A1 (en) New crbn modulators
CA3178647A1 (en) Substituted tricyclic amides, analogues thereof, and methods using same
NZ717586B2 (en) Pyridazinone compounds and uses thereof
CA3106556A1 (en) Pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives as inhibitors of influenza virus replication

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM