ES2724581T3 - Compuestos de piridazinona y usos de los mismos - Google Patents

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Jerome Deval
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que:**Fórmula** G1 se selecciona del grupo que consiste en y R5 ; G2 es hidrógeno, halógeno, -CN, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente 5 sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, -CH2OH, -CH(Y1 )(OH) o -C(O)Y1 ; G3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)Y2 , -C(O)O-Y2 , -(CH2)-OC(O)Y2 , -(CH2)-OC(O)OY2 , - (CHCH3)-OC(O)Y2 y -(CHCH3)-OC(O)OY2 ; Y1 e Y2 son independientemente un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; R1 se selecciona del grupo que consiste en OR6 , NH2, un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, una amina monosustituida opcionalmente sustituida, una amina disustituida opcionalmente sustituida, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un N-sulfonamido opcionalmente sustituido y una alcoxiamina opcionalmente sustituida, o R1 es R10 ; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido o un C-amido opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno o alquilo C1-6; o R2 y R3 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, o R2 y R3 se toman juntos para formar =O; R4 se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido; o R4 es A1RA4RB4, en el que A1 es CH o N; y RA4 y RB4 es cada uno independientemente un fenilo opcionalmente sustituido; R5 se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)R7 y -C(O)NR8R9 ; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6); y R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6); o R8 y R9 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido; en el que cuando R1 es R10 , entonces R10 y R4 se toman juntos e incluyen L1, en el que L1 conecta R10 y R4 para formar un anillo de 11 a 20 miembros, o en el que cuando R1 es R10 , entonces R10 y R5 se toman juntos e incluyen L1 , en el que L1 conecta R10 y R5 para formar un anillo de 11 a 20 miembros; R10 es un -CH2- opcionalmente sustituido, un -CH=CH- opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11 ; R11 es hidrógeno o alquilo C1-6; L1 es -L2- o -L3-L4-L5-; L2 se selecciona del grupo que consiste en un alquileno opcionalmente sustituido, un alquenileno opcionalmente sustituido, un heteroalquileno opcionalmente sustituido y un heteroalquenileno opcionalmente sustituido; L3 es un alquileno C1-6 opcionalmente sustituido; L4 10 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11 ; y L5 es un alquileno C1-6 opcionalmente sustituido o un heteroalquileno opcionalmente sustituido; y Z1 y Z2 son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de piridazinona y usos de los mismos
Lista de secuencias
La presente solicitud se está presentando junto con una lista de secuencias en formato electrónico. La lista de secuencias se proporciona como un fichero llamado ALIOS081, creado el 9 de septiembre de 2014, que es de 4 kb bytes de tamaño.
Antecedentes
Campo
La presente solicitud se refiere a los campos de química, bioquímica y medicina. Más particularmente, se divulgan en la presente memoria compuestos de piridazinona, composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más compuestos de piridazinona y métodos de síntesis de los mismos. También se divulgan en la presente memoria métodos de mejora y/o tratamiento de una infección vírica por ortomixovirus con uno o más compuestos de piridazinona.
Descripción
Los virus de la familia Orthomyxoviridae son virus de ARN monocatenario, de hebra negativa-codificante. La familia Orthomyxoviridae contiene varios géneros, incluyendo Influenzavirus A, Influenzavirus B, Influenzavirus C, Isavirus y Thogotovirus. Los Influenzavirus pueden causar infecciones víricas respiratorias, incluyendo infecciones víricas de las vías respiratorias altas y bajas. Las infecciones víricas respiratorias son una causa principal de muerte de millones de personas cada año. Las infecciones víricas de las vías respiratorias altas implican la nariz, los senos paranasales, la faringe y/o la laringe. Las infecciones víricas de las vías respiratorias bajas implican el sistema respiratorio por debajo de las cuerdas vocales, incluyendo la tráquea, los bronquios principales y los pulmones.
Compendio
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (II), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (II); y un vehículo, diluyente, excipiente farmacéuticamente aceptable o combinación de los mismos. La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (II), para su uso en la mejora o tratamiento de un ortomixovirus.
También se describen en la presente memoria métodos de mejora y/o tratamiento de una infección vírica por ortomixovirus, que puede incluir la administración a un sujeto que padece la infección vírica por ortomixovirus de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de fórmula (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. También se describe en la presente memoria el uso de uno o más compuestos de fórmula (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, en la fabricación de un medicamento para mejorar y/o tratar una infección vírica por ortomixovirus. También se describen en la presente memoria compuestos de fórmula (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, que pueden usarse para mejorar y/o tratar una infección vírica por ortomixovirus. También se describen en la presente memoria métodos de mejora y/o tratamiento de una infección vírica por ortomixovirus, que pueden incluir el contacto de una célula infectada con el ortomixovirus con una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de fórmula (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. También se describen en la presente memoria métodos de prevención de una infección por ortomixovirus, que pueden incluir la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de fórmula (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. Por ejemplo, la infección vírica por ortomixovirus puede ser una infección vírica de gripe (tal como gripe A, B y/o C).
También se describen en la presente memoria métodos de inhibición de la replicación de un ortomixovirus, que pueden incluir el contacto de una célula infectada con el ortomixovirus con una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de fórmula (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. Por ejemplo, la infección vírica por ortomixovirus puede ser una infección vírica de gripe (tal como gripe A, B y/o C). También se describe en la presente memoria un método para inhibir la actividad endonucleasa de una endonucleasa de gripe, que puede incluir el contacto del sitio activo de la endonucleasa con una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de fórmula (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra agentes antigripales de ejemplo.
Descripción detallada
La gripe es un virus de ARN monocatenario de hebra negativa codificante y un miembro de la familia Orthomyxoviridae. Hay actualmente tres especies de gripe; gripe A, gripe B y gripe C. La gripe A tiene una membrana lipídica derivada de la célula hospedadora, que contiene las proteínas hemaglutinina, neuraminidasa y M2 que se proyectan desde la superficie del virus. La gripe A se ha clasificado además basándose en la hemaglutinina (H o HA) y la neuraminidasa (N). Hay aproximadamente 16 antígenos H (H1 a H16) y 9 antígenos N (N1 a N9). La gripe A incluye varios subtipos, incluyendo H1N1, H1N2, H2N2, H3N1, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5 N9 , H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7 N7 , H7N9, H9N2 y H10N7. La polimerasa del virus de la gripe es un heterotrímero compuesto de tres unidades, polimerasa ácida (PA), polimerasa básica 1 (PB1) y polimerasa básica 2 (PB2). Esta polimerasa es responsable de la replicación y transcripción del ARN vírico en los núcleos de las células infectadas. La subunidad PA contiene el sitio activo de endonucleasa. La actividad endonucleasa de la PA escinde el ARNm celular, que entonces se usa por la subunidad PB1 como cebador para la síntesis del ARNm vírico.
Los virus de la gripe pueden transmitirse de una persona a otra por contacto directo con secreciones infectadas y/o superficies u objetos contaminados. Las complicaciones de una infección vírica de gripe incluyen neumonía, bronquitis, deshidratación e infecciones de los senos paranasales y los oídos. Las medicaciones actualmente aprobadas por la FDA contra una infección de gripe incluyen un número limitado de inhibidores de neuraminidasa e inhibidores de la proteína M2. Los ejemplos de inhibidores de neuraminidasa e inhibidores de la proteína M2 aprobados incluyen amantadina, rimantadina, Relenza® (zanamivir, GlaxoSmithKline) y Tamiflu® (oseltamivir, Genentech).
Definiciones
Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el habitualmente comprendido por un experto en la materia. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones para un término en la presente memoria, las de esta sección prevalecerán salvo que se indique lo contrario.
Como se usa en la presente memoria, cualquier grupo "R" tal como, sin limitación, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 representa sustituyentes que pueden estar adheridos al átomo indicado. Un grupo R puede estar sustituido o sin sustituir. Si dos grupos "R" se describen "tomados juntos", los grupos R y los átomos a los que están adheridos pueden formar un cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo. Por ejemplo, sin limitación, si Ra y Rb de un grupo NRa Rb están indicados "tomados juntos", significa que están unidos covalentemente entre sí para formar un anillo:
Figure imgf000003_0001
Además, si dos grupos "R" se describen "tomados junto" con el átomo o átomos a los que están adheridos para formar un anillo como alternativa, los grupos R pueden no estar limitados a las variables o sustituyentes definidos previamente.
Siempre que un grupo se describa "opcionalmente sustituido", ese grupo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes indicados. Asimismo, cuando un grupo se describe "sin sustituir o sustituido", si está sustituido, el sustituyente o los sustituyentes pueden seleccionarse de uno o más de los sustituyentes indicados. Si no se indican sustituyentes, se entiende que el grupo "opcionalmente sustituido" o "sustituido" indicado puede estar sustituido con uno o más grupos individual e independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo), (heterociclil)alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, azido, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, un amino, un grupo amino monosustituido y un grupo amino disustituido.
Como se usa en la presente memoria, "Ca a Cb" en que "a" y "b" son números enteros, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, o el número de átomos de carbono en el anillo de un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Es decir, el alquilo, alquenilo, alquinilo, el uno o más anillos del cicloalquilo, el uno o más anillos del cicloalquenilo, el uno o más anillos del arilo, el uno o más anillos del heteroarilo o el uno o más anillos del heterociclilo pueden contener de "a" a "b", inclusive, átomos de carbono. Por tanto, por ejemplo, un grupo "alquilo C1 a C4" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos, es decir, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- y (CH3)3C-. Si no se indican "a" y "b" con respecto a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, debe asumirse el intervalo más amplio descrito en estas definiciones.
Como se usa en la presente memoria, "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que comprende un grupo hidrocarbonado completamente saturado (sin dobles o triples enlaces). El grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que aparezca en la presente memoria, un intervalo numérico tal como "de 1 a 20" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la existencia del término "alquilo" donde no se indica intervalo numérico). El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El grupo alquilo también podría ser un alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos puede indicarse como "alquilo C1-C4" o denominaciones similares. A modo de ejemplo únicamente, "alquilo C1-C4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena alquilo, es decir, la cadena alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, secbutilo y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo (lineal y ramificado) y hexilo (lineal y ramificado). El grupo alquilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Como se usa en la presente memoria, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen alenilo, vinilmetilo y etenilo. Un grupo alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido.
Como se usa en la presente memoria, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada uno o más triples enlaces. Los ejemplos de alquinilos incluyen etinilo y propinilo. Un grupo alquinilo puede estar sin sustituir o sustituido.
Como se usa en la presente memoria, "cicloalquilo" se refiere a un sistema cíclico hidrocarbonada mono- o multicíclico completamente saturado (sin dobles o triples enlaces). Cuando está compuesto de dos o más anillos, los anillos pueden estar unidos juntos de un modo condensado. Los grupos cicloalquilo pueden contener de 3 a 10 átomos en el anillo o los anillos o de 3 a 8 átomos en el anillo o los anillos. Un grupo cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Como se usa en la presente memoria, "cicloalquenilo" se refiere a un sistema cíclico hidrocarbonado mono- o multicíclico que contiene uno o más dobles enlaces en al menos un anillo; aunque, si hay más de uno, los dobles enlaces no pueden formar un sistema de electrones pi completamente deslocalizado por todos los anillos (de lo contrario, el grupo sería "arilo", como se define en la presente memoria). Cuando está compuesto de dos o más anillos, los anillos pueden estar conectados juntos de un modo condensado. Un grupo cicloalquenilo puede estar sin sustituir o sustituido.
Como se usa en la presente memoria, "arilo" se refiere a un sistema cíclico aromático monocíclico o multicíclico carbocíclico (todo de carbono) (incluyendo sistemas cíclicos condensados donde dos anillos carbocíclicos comparten un enlace químico) que tiene un sistema de electrones pi completamente deslocalizado por todos los anillos. El número de átomos de carbono en un grupo arilo puede variar. Por ejemplo, el grupo arilo puede ser un grupo arilo C6-C14, un grupo arilo C6-C10 o un grupo arilo C6. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, aunque sin limitación, benceno, naftaleno y azuleno. Un grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Como se usa en la presente memoria, "heteroarilo" se refiere a un sistema cíclico aromático monocíclico o multicíclico (un sistema cíclico con sistema de electrones pi completamente deslocalizado) que contiene uno o más heteroátomos, es decir, un elemento diferente de carbono incluyendo, aunque sin limitación, nitrógeno, oxígeno y azufre. El número de átomos en el anillo o los anillos de un grupo heteroarilo puede variar. Por ejemplo, el grupo heteroarilo puede contener de 4 a 14 átomos en el anillo o los anillos, de 5 a 10 átomos en el anillo o los anillos o de 5 a 6 átomos en el anillo o los anillos. Además, el término "heteroarilo" incluye sistemas cíclicos condensados donde dos anillos, tal como al menos un anillo arilo y al menos un anillo heteroarilo, o al menos dos anillos heteroarilo, comparte al menos un enlace químico. Los ejemplos de anillo heteroarilo incluyen, aunque sin limitación, furano, furazano, tiofeno, benzotiofeno, ftalazina, pirrol, oxazol, benzoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, tiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, bencimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol, isoxazol, benzoisoxazol, isotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, purina, pteridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinolina y triazina. Un grupo heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Como se usa en la presente memoria, "heterociclilo" o "heteroaliciclilo" se refiere a sistema cíclico monocíclico, bicíclico y tricíclico de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, hasta 18 miembros, en el que los átomos de carbono juntos con de 1 a 5 heteroátomos constituyen dicho sistema cíclico. Un heterociclo puede contener opcionalmente uno o más enlaces insaturados situados de tal manera, sin embargo, que no se produce un sistema de electrones pi completamente deslocalizado por todos los anillos. El heteroátomo o los heteroátomos son un elemento diferente de carbono incluyendo, aunque sin limitación, oxígeno, azufre y nitrógeno. Un heterociclo puede contener además una o más funcionalidades carbonilo o tiocarbonilo, de modo que hace que la definición incluya sistemas oxo y sistemas tio tales como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas y carbamatos cíclicos. Cuando está compuesto de dos o más anillos, los anillos pueden estar unidos juntos de un modo condensado. Además, cualquier nitrógeno en un heterociclilo o un heteroaliciclilo puede estar cuaternizado. Los grupos heterociclilo o heteroalicíclico pueden estar sin sustituir o sustituidos. Los ejemplos de dichos grupos "heterociclilo" o "heteroaliciclilo" incluyen, aunque sin limitación, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, 1,2-dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxolano, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiino, 1,3-oxatiolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracilo, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, imidazolina, imidazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, morfolina, oxirano, W-óxido de piperidina, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, 4-piperidona, pirazolina, pirazolidina, 2-oxopirrolidina, tetrahidropirano, 4H-pirano, tetrahidrotiopirano, tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, sulfona de tiamorfolina y sus análogos benzocondensados (por ejemplo, bencimidazolidinona, tetrahidroquinolina y 3,4-metilenodioxifenilo).
Como se usa en la presente memoria, el término "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado completamente saturado (sin dobles o triples enlaces) de fijación lineal o ramificado que conecta fragmentos moleculares mediante sus átomos de carbono finales. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, grupos metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) y butileno ( - ( C h 2 ) 4 - ) . Un "grupos alquileno inferior" se refiere a un grupo alquileno que contiene de 1 a 6 carbonos. Un grupo alquileno inferior y alquileno puede estar sustituido por remplazo de uno o más hidrógenos del grupo alquileno inferior o grupo alquileno con uno o más sustituyentes enumerados en la definición de "sustituido".
Como se usa en la presente memoria, el término "alquenileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado de fijación lineal o ramificado que contiene uno o más dobles enlaces que conecta fragmentos moleculares mediante sus átomos de carbono finales. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, grupos etenileno (-CH=CH-), propenileno (-CH=CHCH2- o -CH2CH=CH-) y butenileno (-CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2- o -CH2CH2CH=CH-). Un grupo alquenileno puede estar sustituido o sin sustituir.
Como se usa en la presente memoria, el término "heteroalquileno" se refiere a un alquileno que contiene uno o más grupos de heteroátomo o grupos que contienen heteroátomo en la cadena principal de carbono (es decir, un grupo alquileno en que uno o más átomos de carbono están remplazados con un grupo de heteroátomo o grupo que contiene heteroátomo). En algunas realizaciones, los heteroalquilos pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los heteroalquilos incluyen, aunque sin limitación, restos éter, tioéter, amino-alquileno y alquileno-amino-alquileno. Los ejemplos de heteroalquilos incluyen, aunque sin limitación, -CH2O-, -CH2CH2CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -(CH2)2O(CH2)2-, -CH2S-,-CH2CH2CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2CH2-, -CH2SCH2CH2CH2-, -CH2SCH2CH2-, -(CH2)2S(CH2)2-, -CH2NH-, -CH2CH2CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2-, -CH2NHCH2CH2CH2-, -CH2NHCH2CH2-, -(CH2)2NH(CH2)2- y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "heteroalquenileno" se refiere a un alquenileno que contiene uno o más heteroátomos en la cadena principal de carbono (es decir, un grupo alquenileno en que uno o más átomos de carbono completamente saturados (es decir, CH2) están remplazados con un grupo de heteroátomo o un grupo que contiene heteroátomo). En algunas realizaciones, los heteroalquenilos pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los ejemplos de heteroalquenilos incluyen, aunque sin limitación, -CH=CHCH2OCH2CH2-, -CH=CHCH2OCH2CH2CH2-, -CH=CHCH2OCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2O-, -CH2CH2CH=CHCH2O-, -CH2CH2CH2CH=CHCH2O-, -(CH2)2CH=CH(CH2)2O-, -CH=CHCH2S-, -CH=CHCH2SCH2-, -CH=CHCH2SCH2CH2-, -CH=CHCH2CH2SCH2CH2-, -CH=CHCH2SCH2CH2CH2-, -CH=CHCH2SCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2S-, -CH2CH2CH=CHCH2S-, -CH2CH2CH2CH=CHCH2S-, -(CH2)2CH=CH(CH2)2S-, -CH=CHCH2NH-, -CH=CHCH2NHCH2-, -CH=CHCH2NHCH2CH2-, -CH=CHCH2CH2NHCH2CH2-, -CH=CHCH2NHCH2CH2CH2-, -CH=CHCH2NHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2NH-, -CH2CH2CH=CHCH2NH-, -CH2CH2CH2CH=CHCH2NH-, -(CH2)2CH=CH(CH2)2NH- y similares.
Como se usa en la presente memoria, "aralquilo" y "aril(alquilo)" se refieren a un grupo arilo conectado, como sustituyente, mediante un grupo alquileno inferior. El grupo alquileno inferior y/o arilo de un aralquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, bencilo, 2-fenilalquilo, 3-fenilalquilo y naftilalquilo.
Como se usa en la presente memoria, "heteroaralquilo" y "heteroaril(alquilo)" se refieren a un grupo heteroarilo conectado, como sustituyente, mediante un grupo alquileno inferior. El grupo alquileno inferior y/o heteroarilo de heteroaralquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, 2-tienilalquilo, 3-tienilalquilo, furilalquilo, tienilalquilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo, imidazolilalquilo y sus análogos benzocondensados.
Un "(heteroaliciclil)alquilo" y "(heterociclil)alquilo" se refieren a un grupo heterocíclico o heteroalicíclico conectado, como sustituyente, mediante un grupo alquileno inferior. El alquileno inferior y/o heterociclilo de un (heteroaliciclil)alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, (piperidin-4-il)etilo, (piperidin-4-il)propilo, (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilo y (1,3-tiazinan-4-il)metilo.
Como se usa en la presente memoria, "alcoxi" se refiere a la fórmula -OR, en la que R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo como se define en la presente memoria. Una lista no limitante de alcoxi es metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, fenoxi y benzoxi. Un alcoxi puede estar sustituido o sin sustituir.
Como se usa en la presente memoria, "acilo" se refiere a un hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo conectado, como sustituyente, mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propanoílo, benzoílo y acrilo. Un acilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Como se usa en la presente memoria, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo en que uno o más de los átomos de hidrógeno están remplazados por un grupo hidroxi. Los grupos hidroxialquilo ejemplares incluyen, aunque sin limitación, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo y 2,2-dihidroxietilo. Un hidroxialquilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Como se usa en la presente memoria, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en que uno o más de los átomos de hidrógeno están remplazados por un halógeno (por ejemplo, monohaloalquilo, dihaloalquilo y trihaloalquilo). Dichos grupos incluyen, aunque sin limitación, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-cloro-2-fluorometilo y 2-fluoroisobutilo. Un haloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Como se usa en la presente memoria, "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi de fórmula -O-alquilo en que uno o más de los átomos de hidrógeno están remplazados por un halógeno (por ejemplo, monohaloalcoxi, dihaloalcoxi y trihaloalcoxi). Dichos grupos incluyen, aunque sin limitación, clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-cloro-2-fluorometoxi y 2-fluoroisobutoxi. Un haloalcoxi puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "sulfenilo" se refiere a un grupo "-SR" en que R puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un sulfenilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(=O)-R" en que R puede ser igual que se define con respecto a sulfenilo. Un sulfinilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo "SO2R" en que R puede ser igual que se define con respecto a sulfenilo. Un sulfonilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo "RC(=O)O-" en que R puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo, como se define en la presente memoria. Un O-carboxi puede estar sustituido o sin sustituir.
Las expresiones "éster" y "C-carboxi" se refieren a un grupo "-C(=O)OR" en que R puede ser igual que se define con respecto a O-carboxi. Un éster y C-carboxi puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo "-C(=S)R" en que R puede ser igual que se define con respecto a O-carboxi. Un tiocarbonilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo "X3CSO2-", en el que cada X es un halógeno.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo "X3CS(O)2N(RA)-", en el que cada X es un halógeno, y RA hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo.
El término "amino" como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo -NH2.
Como se usa en la presente memoria, el término "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo "-CN".
El término "azido" como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo -N3.
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo "-NCO".
Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo "-CNS".
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo "-NCS".
Un grupo "carbonita" se refiere a un grupo C=O.
Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo "-SO2N(RaRb)" en que Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un S-sulfonamido puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo "RSO2N(Ra)-" en que R y Ra pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un N-sulfonamido puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=O)N(RaRb)" en que Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un O-carbamilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo "ROC(=O)N(Ra)-" en que R y Ra pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un N-carbamilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=S)-N(RaRb)" en que Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un O-tiocarbamilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "ROC(=S)N(Ra)-" en que R y Ra pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un N-tiocarbamilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo "-C(=O)N(RaRb)" en que Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un C-amido puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo "RC(=O)N(Ra)-" en que R y Ra pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un N-amido puede estar sustituido o sin sustituir.
La expresión "átomos de halógeno" o "halógeno", como se usa en la presente memoria, significa uno cualquiera de los átomos radioestables de la columna 7 de la Tabla Periódica de los Elementos, tales como flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando los números de sustituyentes no se especifican (por ejemplo, haloalquilo), puede haber uno o más sustituyentes presentes. Por ejemplo "haloalquilo" puede incluir uno o más de los mismos halógenos o diferentes. Como otro ejemplo, "alcoxifenilo C1-C3" puede incluir uno o más de los mismos grupos alcoxi o diferentes que contienen uno, dos o tres átomos.
Como se usa en la presente memoria, las abreviaturas para cualquier grupo protector, aminoácidos y otros compuestos son, salvo que se indique otra cosa, de acuerdo con su uso común, abreviaturas reconocidas o la Comisión sobre Nomenclatura Bioquímica de IUPAC-IUB (véase, Biochem. 11:942-944 (1972)).
Las expresiones "grupo protector" y "grupos protectores", como se usan en la presente memoria, se refieren a cualquier átomo o grupo de átomos que se añade a una molécula para evitar que los grupos existentes en la molécula experimenten reacciones químicas indeseadas. Se describen ejemplos de restos de grupo protector en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, y en J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973. El resto de grupo protector puede elegirse de tal manera que sean estables a determinadas condiciones de reacción y se eliminen fácilmente en una fase conveniente usando metodología conocida de la técnica. Una lista no limitante de grupos protectores incluye bencilo; bencilo sustituido; alquilcarbonilos y alcoxicarbonilos (por ejemplo, t-butoxicarbonilo (BOC), acetilo e isobutirilo); arilalquilcarbonilos y arilalcoxicarbonilos (por ejemplo, benciloxicarbonilo); éter metílico sustituido (por ejemplo, éter metoximetílico y éter tetrahidropiranílico); éter etílico sustituido; un éter bencílico sustituido; sililos (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, tri-/'so-propilsililoximetilo, [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo y tbutildifenilsililo); ésteres (por ejemplo, éster benzoato); carbonatos (por ejemplo, metoximetilcarbonato); sulfonatos (por ejemplo, tosilato y mesilato); cetal acíclico (por ejemplo, dimetil acetal y diisopropil acetal); cetales cíclicos (por ejemplo, 1,3-dioxano y 1,3-dioxolano); acetal acíclico; acetal cíclico; hemiacetal acíclico; hemiacetal cíclico; ditioacetales (tanto cíclicos como acíclicos); ditiocetales (tanto cíclicos como acíclicos) (por ejemplo, S,S'-dimetilo, S,S'-dietilo, S,S'-diispropilo, 1,3-ditiano y 1,3-ditiolano); ortoésteres (incluyendo ortoésteres cíclicos, tales como ortoformiatos cíclicos); carbamatos (por ejemplo, N-fenilcarbamato) y grupos triarilmetilo (por ejemplo, tritilo, monometoxitritilo (MMTr), 4,4'-dimetoxitritilo (DMTr) y 4,4',4"-trimetoxitritilo (TMTr); y los descritos en la presente memoria).
"Grupo saliente", como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier átomo o resto que pueda desplazarse por otro átomo o resto en una reacción química. Más específicamente, en algunas realizaciones, "grupo saliente" se refiere al átomo o resto que se desplaza en una reacción de sustitución nucleófila. En algunas realizaciones, "grupo saliente" es cualquier átomo o resto que sea base conjugada de ácido fuerte. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen, aunque sin limitación, tosilatos, mesilatos y halógenos (por ejemplo, I, Br y Cl). Pueden encontrarse características y ejemplos ni limitantes de grupos salientes, por ejemplo, en Organic Chemistry, 2.a ed., Francis Carey (1992), páginas 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2.a ed., Andrew Streitwieser y Clayton Heathcock (1981), páginas 169-171; y Organic Chemistry, 5.a ed., John McMurry (2000), páginas 398 y 408.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al que se administra y no anula la actividad biológica y propiedades del compuesto. En algunas realizaciones, la sal es una sal de adición de ácido del compuesto. Las sales farmacéuticas pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto con ácidos inorgánicos tales como ácido halhídrico (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Las sales farmacéuticas también pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto con un ácido orgánico tal como ácido carboxílico o sulfónico alifático o aromático, por ejemplo, ácido fórmico, acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, salicílico o naftalenosulfónico. Las sales farmacéuticas también pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, alquilamina C1-C7, ciclohexilamina, trietanolamina, etilendiamina y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina.
Los términos y expresiones usados en esta solicitud, y variaciones de los mismos, especialmente en las reivindicaciones adjuntas, salvo que se indique expresamente de otro modo, deben interpretarse de forma indeterminada, en composición a limitante. Como ejemplos de los anterior, el término "incluyendo" debe leerse indicando "incluyendo, sin limitación", "incluyendo, aunque sin limitación", o similares; el término "comprendiendo" como se usa en la presente memoria es sinónimo de "incluyendo", "conteniendo", o "caracterizado por", y es inclusivo o indeterminado y no excluye elementos o etapas del método adicionales, sin indicar; el término "teniendo" debe interpretarse como "teniendo al menos"; el término "incluye" debe interpretarse como "incluye, aunque sin limitación"; el término "ejemplo" se usa para proporcionar casos ejemplares del artículo en cuestión, no una lista exhaustiva o limitante del mismo; y el uso de términos como "preferiblemente", "preferido", "deseado" o "deseable", y palabras de significado similar no deben entenderse implicando que determinadas características son críticas, esenciales o incluso importantes para le estructura o función, sino en su lugar simplemente destinadas a resaltar características alternativas o adicionales que pueden utilizarse o no en una realización particular. Además, el término "comprendiendo" debe interpretarse como sinónimo de las frases "teniendo al menos" o "incluyendo al menos". Cuando se usa en el contexto de un proceso, el término "comprendiendo" significa que el proceso incluye al menos las etapas indicadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto, composición o dispositivo, el término "comprendiendo" significa que el compuesto, composición o dispositivo incluye al menos las características o componentes indicados, pero también puede incluir características o componentes adicionales. Asimismo, un grupo de artículos ligado con la conjunción "y" no debe leerse requiriendo que todos y cada uno de esos artículos estén presentes en la agrupación, sino que en su lugar debe leerse como "y/o" salvo que se indique expresamente otra cosa. Asimismo, un grupo de artículos ligado con la conjunción "o" no debe leerse requiriendo exclusividad mutua entre ese grupo, sino que en su lugar debe leerse como "y/o" salvo que se indique expresamente otra cosa.
Con respecto al uso de sustancialmente cualquier término plural y/o singular en la presente memoria, los expertos en la materia pueden traducir del plural al singular y/o del singular al plural según sea apropiado para el contexto y/o aplicación. Las diversas permutaciones de singular/plural pueden exponerse expresamente en la presente memoria por motivos de claridad. El artículo indefinido "un/o" o "una" no excluye una pluralidad. Un único transformador u otra unidad puede cumplir las funciones de varios artículos indicados en las reivindicaciones. El simple hecho de que determinadas medidas se indiquen en reivindicaciones dependientes mutuamente diferentes no indica que una combinación de estas medidas no pueda usarse ventajosamente. Cualquier signo de referencia en las reivindicaciones no debe interpretarse como limitantes del alcance.
Debe entenderse que, en cualquier compuesto descrito en la presente memoria que tenga uno o más centros quirales, si no se indica expresamente una estequiometría absoluta, entonces cada centro puede ser independientemente de configuración R o configuración S o una mezcla de las mismas. Por tanto, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden ser enantioméricamente puros, estar enantioméricamente enriquecidos, ser una mezcla racémica, diastereoméricamente puros, estar diastereoméricamente enriquecidos o ser una mezcla estereoisomérica. Además, se entiende que, en cualquier compuesto descrito en la presente memoria que tenga uno o más dobles enlaces que generan isómeros geométricos que pueden definirse como E o Z, cada doble enlace puede ser independientemente E o Z o una mezcla de los mismos.
Debe apreciarse que cuando los compuestos divulgados en la presente memoria tienen valencias sin cubrir, entonces las valencias deben llenarse con hidrógenos o isótopos de los mismos, por ejemplo, hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio).
Debe entenderse que los compuestos descritos en la presente memoria pueden marcarse isotópicamente. La sustitución con isótopos tales como deuterio puede producir determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos. Cada elemento químico representado en una estructura de compuesto puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, en una estructura de compuesto, un átomo de hidrógeno puede divulgarse explícitamente o entenderse que está presente en el compuesto. En cualquier posición del compuesto en que pueda estar presente un átomo de hidrógeno, el átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de hidrógeno incluyendo, aunque sin limitación, hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio). Por tanto, una referencia en la presente memoria a un compuesto abarca todas las formas isotópicas posibles salvo que el contexto indique claramente otra cosa.
Se entiende que los métodos y combinaciones descritos en la presente memoria incluyen formas cristalinas (también conocidas como polimorfos, que incluyen las diferentes ordenaciones de compactación cristalina de la misma composición elemental de un compuesto), fases amorfas, sales, solvatos e hidratos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria existen en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol o similares. En otras realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria existen en forma no solvatada. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente, y pueden formarse durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol o similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Además, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden existir en forma no solvatada, así como solvatada. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de los compuestos y métodos proporcionados en la presente memoria.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que el límite superior e inferior, y cada valor intermedio entre el límite superior e inferior del intervalo está abarcado dentro de las realizaciones.
Compuestos
Algunas realizaciones divulgadas en la presente memoria se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
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en la que: G1 puede seleccionarse
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puede ser hidrógeno, halógeno, -CN, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, -CH2OH, -CH(Y1)(OH) o -C(O)Y1; G3 puede seleccionarse de hidrógeno, -C(O)Y2, -C(O)O-Y2, -(CH2)-OC(O)Y2, -(CH2)-OC(O)OY2, -(CHCH3)-OC(O)Y2 y -(CHCH3)-OC(O)OY2; Y1 e Y2 pueden ser independientemente un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; R1 puede seleccionarse de OR6, NH2 , una amina monosustituida opcionalmente sustituida, una amina disustituida opcionalmente sustituida, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un N-sulfonamido opcionalmente sustituido y una alcoxiamina opcionalmente sustituida; o R1 es R10; R2 puede ser hidrógeno, alquilo C1-6, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido o un C-amido opcionalmente sustituido; R3 puede ser hidrógeno o alquilo C1-6 ; o R2 y R3 pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido o R2 y R3 se toman juntos para formar =O; R4 puede seleccionarse de un arilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido; o R4 puede ser A1RA4RB4, en el que A1 puede ser CH o N; y RA4 y RB4 pueden ser independientemente cada uno un fenilo opcionalmente sustituido; R5 puede seleccionarse de un arilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido; R6 puede seleccionarse de hidrógeno, alquilo C1-6 , -C(O)R7 y -C(O)NR8R9; R7 puede seleccionarse de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6); y R8 y R9 pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6); o R8 y R9 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido; en el que cuando R1 es R10, entonces R10 y R4 pueden tomarse juntos e incluyen L1, en el que L1 conecta R10 y R4 para formar un anillo de 11 a 20 miembros, o en el que cuando R1 es R10, entonces R10 y R5 pueden tomarse juntos e incluyen L1, en el que L1 conecta R10 y R5 para formar un anillo de 11 a 20 miembros; R10 es un -CH2- opcionalmente sustituido, un -CH=CH- opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11; R11 puede ser hidrógeno o alquilo C1-6 ; L1 es L2 o -L3 L4 L5; L2 se selecciona del grupo que consiste en un alquileno opcionalmente sustituido, un alquenileno opcionalmente sustituido, un heteroalquileno opcionalmente sustituido y un heteroalquenileno opcionalmente sustituido; L3 es un alquileno C1-6 opcionalmente sustituido; L4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11; y L5 es un alquileno C1-6 opcionalmente sustituido o un heteroalquileno opcionalmente sustituido; y Z1 y Z2 pueden ser independientemente 0, 1, 2, 3 o 4.
En algunas realizaciones, G3 puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un profármaco en que G3 puede seleccionarse de -C(O)Y2, -C(O)O-Y2, -(CH2)-OC(O)Y2, -(CH2)-OC(O)OY2, -(CHCH3)-OC(O)Y2 y -(CHCH3)-OC(O)OY2.
Puede estar presente una diversidad de sustituyentes en el anillo de 6 miembros de fórmula (I). Por ejemplo, en algunas realizaciones G2 puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, G2 puede ser halógeno. En otras realizaciones más, G2 puede ser -CN. En aun otras realizaciones más, G2 puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, G2 puede ser un heteroarilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, G2 puede ser -CH2OH. En otras realizaciones más, G2 puede ser -CH(Y1)(OH). En aun otras realizaciones más, G2 puede ser -C(O)Y1. En algunas realizaciones, G2 puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, G2 puede ser un alquilo C1-6 sin sustituir, tal como metilo. Cuando Y1 e Y2 están presentes en G2 y/o G3, respectivamente, Y1 e Y2 pueden ser independientemente un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido (tal como un fenilo opcionalmente sustituido).
Pueden estar presentes diversos grupos en R1. En algunas realizaciones, R1 puede ser OR6. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R1 puede ser hidroxi. En otras realizaciones, cuando R1 es OR6, R6 puede ser alquilo C1-6. En otras realizaciones más, cuando R1 es OR6, R6 puede ser -C(O)R7. Los ejemplos de grupos R7 adecuados incluyen, aunque sin limitación, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). En aun otras realizaciones más, cuando R1 es OR6, R6 puede ser -C(O)NR8R9. R8 y R9 pueden ser independientemente diversos sustituyentes, tales como hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) o heterociclil(alquilo C1-6). En algunas realizaciones, R8 y R9 pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de heterociclilos opcionalmente sustituidos adecuados que pueden formarse a partir de R8 y R9 incluyen heterociclilos de 5 a 6 miembros. En algunas realizaciones, R6 puede ser hidrógeno, alquilo C1-6, un acilo o C-amido. En algunas realizaciones, R6 puede ser hidrógeno, -C(O)R7 y -C(O)NR8R9. En otras realizaciones, R6 puede ser -C(O)R7 y -C(O)NR8R9.
En algunas realizaciones, R1 puede ser NH2. En otras realizaciones, R1 puede ser una amina monosustituida opcionalmente sustituida. Un ejemplo de una amina monosustituida adecuada es un grupo que tiene la fórmula de -NHR1AA, en la que R1AA puede seleccionarse de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). En algunas realizaciones, R1AA puede seleccionarse de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). En otras realizaciones, R1AA puede seleccionarse de alquilo, arilo y aril(alquilo C1-6). Cuando R1 es una amina monosustituida que tiene la fórmula -NHR1AA, R1AA puede ser un grupo sustituido o sin sustituir.
En otras realizaciones, R1 puede ser una amina disustituida opcionalmente sustituida. Por ejemplo, R1 puede ser un grupo que tiene la fórmula de -NR R , en la que R y R pueden seleccionarse independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). En algunas realizaciones, R1BB y R1CC pueden seleccionarse independientemente de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). En otras realizaciones, R1BB y R1CC pueden seleccionarse independientemente de alquilo, arilo, y aril(alquilo C1-6). En algunas realizaciones, R1BB y R1CC pueden ser iguales. En otras realizaciones R1B y R1CC pueden ser diferentes. Cuando R1 es una amina disustituida que tiene la fórmula -NR1BBR1CC, R1BB y R1Cc pueden ser grupos sustituidos o sin sustituir.
En otras realizaciones más, R1 puede ser un heterociclilo opcionalmente sustituido. Pueden usarse diversos heterociclilos y pueden conectarse a través de un carbono del anillo o un heteroátomo del anillo. En algunas realizaciones, el heterociclilo puede ser un heterociclilo de 5 a 6 miembros. En algunas realizaciones, el heterociclilo puede incluir 1 heteroátomo. En otras realizaciones, el heterociclilo puede incluir 2 heteroátomos, en el que los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, R1 puede ser un heterociclilo opcionalmente sustituido que contiene al menos un nitrógeno en el anillo y es un heterociclilo ligado a N. En algunas realizaciones, R1 puede ser un heterociclilo sin sustituir. En algunas realizaciones, R1 puede ser un heterociclilo sustituido.
En otras realizaciones más, R1 puede ser un N-sulfonamido opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cuando R1 es un N-sulfonamido opcionalmente sustituido, los grupos unidos al azufre pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). Un ejemplo de estructura adecuada para el N-sulfonamido opcionalmente sustituido es -NHS(O)2R1DD, en el que R1DD puede seleccionarse de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). En algunas realizaciones, R1DD puede seleccionarse de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). En otras realizaciones, R1DD puede seleccionarse de alquilo, arilo y aril(alquilo C1-6). Cuando R1 es un N-sulfonamido que tiene la fórmula -NHS(O)2R1DD, R1DD puede ser un grupo sustituido o sin sustituir.
En aun otras realizaciones más, R1 puede ser una alcoxiamina opcionalmente sustituida. Los ejemplos de una alcoxiamina opcionalmente sustituida incluyen, aunque sin limitación, los siguientes: -NH(alcoxi C1-6) y -N(alquil C1-s)(alcoxi C1-6), -NH(OCH3) y -NCH3(OCH3).
En algunas realizaciones, G1 puede ser
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• En algunas realizaciones, puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R2 puede ser un alquilo C1-6. Los ejemplos de alquilo C1-6 adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo lineal o ramificado y hexilo lineal o ramificado. En otras realizaciones más, R2 puede ser un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 puede ser un cicloalquilo C5-6 opcionalmente sustituido, tal como un cicloalquilo C5-6 monocíclico opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C5-6 bicíclico condensado opcionalmente sustituido. En aun otras realizaciones más, R2 puede ser un arilo opcionalmente sustituido, tal como un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 puede ser un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido, por ejemplo, un bencilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R2 puede ser un C-amido opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R2 puede ser C(=O)NH-(alquilo C1-6). En algunas realizaciones, R3 puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R3 puede ser un alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, R2 y R3 pueden ser iguales. En otras realizaciones, R2 y R3 pueden ser diferentes. En algunas realizaciones, R2 y R3 pueden ser ambos hidrógeno. En otras realizaciones, R2 y R3 pueden ser ambos un alquilo C1-6. Por ejemplo, R2 y R3 pueden ser ambos metilo. En algunas realizaciones, R2 puede ser alquilo C1-6 , un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido o un C-amido opcionalmente sustituido, y R3 puede ser hidrógeno.
Como alternativa, en algunas realizaciones, R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Los cicloalquilos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando R2 y R3 se toman juntos, el grupo cicloalquilo puede estar sin sustituir. En la alternativa, el grupo cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas realizaciones, R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo C5 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo C5 sin sustituir. En otras realizaciones, R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo C5 monosustituido o disustituido. En algunas realizaciones, R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido. Los ejemplos de heterociclilos que pueden formarse incluyen, aunque sin limitación, heterociclilos de 5 a 6 miembros que contienen nitrógeno opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, R2 y R3 pueden formarse juntos para formar un heterociclilo ligado a N de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, por ejemplo, un piperidino opcionalmente sustituido o un pirrolidino opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 y R3 pueden formarse juntos para formar =O, de modo que el carbono al que R2 y R3 están unidos junto con R2 y R3 forman un grupo carbonilo.
Diversos grupos pueden ser R4. En algunas realizaciones, R4 puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 puede ser un naftilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R4 puede ser un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 puede ser un fenilo sin sustituir. En otras realizaciones, R4 puede ser un fenilo sustituido. Puede estar presente uno o más grupos en un fenilo sustituido. Por ejemplo, el fenilo sustituido puede ser un fenilo monosustituido, tal como un fenilo orto-sustituido, un fenilo meta-sustituido o un fenilo para-sustituido. Como otro ejemplo, el fenilo sustituido puede ser un fenilo disustituido, tal como un fenilo 2,5-disustituido, fenilo 2,4-disustituido y fenilo 2,3-disustituido. En algunas realizaciones, el fenilo sustituido puede estar sustituido con 3 o más sustituyentes.
En otras realizaciones, R4 puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R4 puede ser un cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 puede ser un cicloalquilo sin sustituir. En otras realizaciones, R4 puede ser un cicloalquilo sustituido.
En otras realizaciones más, R4 puede ser un heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 puede ser un heteroarilo sin sustituir. En otras realizaciones, R4 puede ser un heteroarilo sustituido. En la presente memoria se describen ejemplos de heteroarilos adecuados. En algunas realizaciones, R4 puede ser un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R4 puede ser un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo, una 1H-pirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente sustituida.
En aun otras realizaciones más, R4 puede ser un heterociclilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 puede ser un heterociclilo sin sustituir. En otras realizaciones, R4 puede ser un heterociclilo sustituido. En algunas realizaciones, R4 puede ser un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R4 puede ser un heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido.
Cuando R4 está sustituido, puede estar presente uno o más grupos. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, dos o más sustituyentes pueden ser iguales. En algunas realizaciones, cuando están presentes múltiples sustituyentes en R4, al menos uno de los sustituyentes es diferente de los sustituyentes restantes. En algunas realizaciones, todos los sustituyentes presentes en R4 son diferentes. En algunas realizaciones, R4 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, ariloxi, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, N-sulfonamido, S-sulfonamido, sulfonilo, un arilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, carbonilo, C-carboxi, -CH2-(amina monosustituida) y CH2-(amina disustituida). En algunas realizaciones, cuando R4 es un arilo sustituido, el arilo puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6 , alcoxi, arilo (por ejemplo, fenilo), ciano, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi. En algunas realizaciones, cuando R4 es un cicloalquilo sustituido, el cicloalquilo puede estar sustituido con alquilo C1-6, alcoxi, halógeno y haloalquilo. En algunas realizaciones, cuando R4 es un heterociclilo sustituido, el heterociclilo puede estar sustituido con alquilo C1-6 , alcoxi, halógeno, haloalquilo, aril(alquilo C1-6) y C-carboxi. En algunas realizaciones, el heterociclilo sustituido de R4 puede estar sustituido con un bencilo sustituido o sin sustituir.
El anillo de piridazinona puede estar conectado a R4 mediante un alquileno sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, Z1 puede ser 0. En otras realizaciones, Z1 puede ser 1. En otras realizaciones más, Z1 puede ser 2. En aun otras realizaciones más, Z1 puede ser 3. En algunas realizaciones, Z1 puede ser 4. En algunas realizaciones, Z2 puede ser 0. En otras realizaciones, Z2 puede ser 1. En otras realizaciones más, Z2 puede ser 2. En aun otras realizaciones más, Z2 puede ser 3. En algunas realizaciones, Z2 puede ser 4. En algunas realizaciones, Z1 puede ser 1, y Z2 puede ser 0. En otras realizaciones, Z1 y Z2 pueden ser ambos 1. En otras realizaciones más, Z1 y Z2 pueden ser ambos >1. En aun otras realizaciones más, al menos uno de Z1 y Z2 puede ser 1. En algunas realizaciones, al menos uno de Z1 y Z2 puede ser 1, y el otro de Z1 y Z2 puede ser >1.
En algunas realizaciones, R4 puede ser A1RA4RB4, en el que A1 puede ser CH o N; y RA4 y RB4 puede ser cada uno independientemente un fenilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R4 puede ser CHRA4RB4 o NRA4RB4. Como se describe en la presente memoria, los grupos fenilo pueden ser iguales o diferentes, y pueden estar sustituidos o sin sustituir.
En otras realizaciones, G1 puede ser R5. Como con R4, R5 puede ser una diversidad de grupos. En algunas realizaciones, R5 puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 puede ser un naftilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R5 puede ser un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 puede ser un fenilo sin sustituir. En otras realizaciones, R5 puede ser un fenilo sustituido. Puede estar presente uno o más grupos en un fenilo sustituido. Por ejemplo, el fenilo sustituido puede ser un fenilo monosustituido, tal como un fenilo orto-sustituido, un fenilo meta-sustituido o un fenilo para-sustituido. Como otro ejemplo, el fenilo sustituido puede ser un fenilo disustituido, tal como un fenilo 2,5-disustituido, fenilo 2,4-disustituido y fenilo 2,3-disustituido. En algunas realizaciones, el fenilo sustituido puede estar sustituido con 3 o más sustituyentes.
En otras realizaciones, R5 puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R5 puede ser un cicloalquilo C4-6 sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, R5 puede ser un cicloalquilo sin sustituir. En otras realizaciones, R5 puede ser un cicloalquilo sustituido.
En otras realizaciones más, R5 puede ser un heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 puede ser un heteroarilo sin sustituir. En otras realizaciones, R5 puede ser un heteroarilo sustituido. En algunas realizaciones, R5 puede ser un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R5 puede ser un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido.
En aun otras realizaciones más, R5 puede ser un heterociclilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 puede ser un heterociclilo sin sustituir. En otras realizaciones, R5 puede ser un heterociclilo sustituido. En algunas realizaciones, R5 puede ser un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R5 puede ser un heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido.
Cuando R5 está sustituido, puede estar presente uno o más grupos. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, dos o más sustituyentes pueden ser iguales. En algunas realizaciones, cuando están presentes múltiples sustituyentes en R5, al menos uno de los sustituyentes es diferente de los sustituyentes restantes. En algunas realizaciones, todos los sustituyentes presentes en R5 son diferentes. En algunas realizaciones, R5 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 , alcoxi, ariloxi, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, N-sulfonamido, S-sulfonamido, sulfonilo, un arilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, carbonilo, C-carboxi, -CH2-(amina monosustituida) y CH2-(amina disustituida). En algunas realizaciones, cuando R5 es un arilo sustituido, el arilo puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi, halógeno y haloalquilo. En otras realizaciones, cuando R5 es un arilo sustituido, el arilo puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6 , alcoxi, arilo (por ejemplo, fenilo), ciano, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi. En algunas realizaciones, cuando R5 es un cicloalquilo sustituido, el cicloalquilo puede estar sustituido con alquilo C1-6 , alcoxi, halógeno y haloalquilo. En algunas realizaciones, cuando R5 es un heterociclilo sustituido, el heterociclilo puede estar sustituido con alquilo C1-6, alcoxi, halógeno, haloalquilo, aril(alquilo C1-6) y C-carboxi. En algunas realizaciones, el heterociclilo sustituido de R5 puede estar sustituido con un bencilo sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones, R1 no es amina monosustituida, tal como -NH-alquilo. En otras realizaciones, R1 no es amina disustituida. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R1 no es -N(alquilo)2, incluyendo -N(CH3)2. En algunas realizaciones, R6 no es alquilo C1-6. En otras realizaciones más, R1 no es un heterociclilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R1 no es un heterociclilo ligado a N opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, el anillo de piridazinona puede estar conectado a R4 para formar un compuesto cíclico, por ejemplo, un compuesto de fórmula (Ih). En otras realizaciones, el anillo de piridazinona puede estar conectado a R5 para formar un compuesto cíclico, tal como un compuesto de fórmula (Ij). En algunas realizaciones, cuando R1 es R10, entonces R10 y R4 pueden tomarse juntos e incluyen L1, en la que L1 conecta R10 y R4 para formar un anillo de 11 a 20 miembros, o en la que cuando R1 es R10, entonces R10 y R5 pueden tomarse juntos e incluyen L1, en la que L1 conecta R10 y R5 para formar un anillo de 11 a 20 miembros; en la que R10 puede ser un -CH2- opcionalmente sustituido, un -CH=CH- opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR 11 ; y en la que R 11 puede ser hidrógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones R10 puede ser NR11. Por ejemplo, R10 puede ser NH. En otras realizaciones, R10 puede ser un -CH2- opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R10 puede ser O (oxígeno). En aun otras realizaciones más, R10 puede ser S (azufre).
Con respecto a L1, en algunas realizaciones, L1 puede ser -L2-. En algunas realizaciones, cuando L1 es -L2-, L2 puede seleccionarse de un alquileno opcionalmente sustituido, un alquenileno opcionalmente sustituido, un heteroalquileno opcionalmente sustituido y un heteroalquenileno opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, L2 puede ser un alquileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, un alquileno C4-7 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, L2 puede ser un alquenileno opcionalmente sustituido, tal como un alquenileno C4-7 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, L2 puede ser un heteroalquileno opcionalmente sustituido. Los ejemplos de heteroalquilenos opcionalmente sustituidos adecuados incluyen los siguientes: un -(CH2)3-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)4-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)5-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)3-S-opcionalmente sustituido, un -(CH2)4-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)5-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)3-NH- opcionalmente sustituido, un -(CH2)4-NH- opcionalmente sustituido y un -(CH2)5-NH- opcionalmente sustituido. En aun otras realizaciones más, L2 puede ser un heteroalquenileno opcionalmente sustituido, tal como un -(CH2)(CH=CH)(CH2)-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-S opcionalmente sustituido, un -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-NH- opcionalmente sustituido, un -(CH2XCH=CH)(CH2)2-NH- opcionalmente sustituido y un -(c H2)2(CH=c H)(c H2)2-NH- opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, L2 puede ser un -(CH2X-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2X-O- opcionalmente sustituido o un -(CH2X-O- opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, L2 puede ser un heteroalquenileno que contiene oxígeno C3 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno que contiene oxígeno C4 opcionalmente sustituido o heteroalquenileno que contiene oxígeno C5 opcionalmente sustituido.
En otras realizaciones, L1 puede ser -L3-L4-L5-, en el que L3 puede ser un alquileno C1-6 opcionalmente sustituido; L4 puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11; y L5 puede ser un alquileno C1-6 opcionalmente sustituido o un heteroalquileno opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, L3 puede ser un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido; L4 puede ser cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y L5 puede ser un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, L3 puede ser un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido; L4 puede ser O (oxígeno), S (azufre) o NR11; y L5 puede ser un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, L3 puede ser alquileno C2-4 opcionalmente sustituido; L4 puede ser cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11; y L5 puede ser alquileno C2-4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto seleccionado de fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (Ic), fórmula (Id), fórmula (Ie), fórmula (If) y fórmula (Ig).
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en la que G1, R1, R2, R3, R4, R5 y z1 son como se definen anteriormente con respecto a la fórmula (I). En diversas realizaciones, para la fórmula (Ic), el anillo de fenilo puede estar sustituido o sin sustituir; para la fórmula (Id), R1a puede ser un heterociclilo ligado a N opcionalmente sustituido; para la fórmula (If), R6 no es hidrógeno; y para la fórmula (If), R1 no es OR6. En algunas realizaciones, R6 no es hidrógeno y/o no un alquilo Ci-6 para las fórmulas (If) y/o (Ig).
Los ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen los siguientes:
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Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
5 Los ejemplos adicionales de compuestos de fórmula (I) incluyen los siguientes:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
5 Los ejemplos adicionales de compuestos de fórmula (I) incluyen los siguientes:
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen los siguientes:
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Figure imgf000023_0001
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Ċ
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o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
Algunas realizaciones divulgadas en la presente memoria se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
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opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, una amina monosustituida opcionalmente sustituido, una amina disustituida opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido y un N-sulfonamido opcionalmente sustituido o R10A; WA puede ser -CH- o -N-; R2A puede ser hidrógeno o alquilo C1-6 ; R3A puede ser hidrógeno o alquilo C1-6 ; o R2A y R3A pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido; R4A puede seleccionarse de un arilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido; R5A puede seleccionarse de un arilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido; R6A puede seleccionarse de hidrógeno, alquilo C1-6 , -C(O)R7A y -C(O)NR8AR9A; R7A puede seleccionarse de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6); R8A y R9A pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6); o R8A y R9A pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido; en el que cuando R1A es R10 , entonces R10A y R4A pueden tomarse juntos e incluyen L1A, en el que L1A conecta R10A y R4A para formar un anillo de 11 a 20 miembros, o en el que cuando R1A es R10 , entonces R10 y R5A pueden tomarse juntos e incluyen L1A, en el que L1A conecta R10A y R5A para formar un anillo de 11 a 20 miembros; en el que R10A es -CH2- opcionalmente sustituido, -CH=CH- opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11A; en el R11A puede ser hidrógeno o alquilo C1-6 ; en el que L1A es L2A o -L3A L4A L5A; L2A se selecciona del grupo que consiste en un alquileno opcionalmente sustituido, un alquenileno opcionalmente sustituido, un heteroalquileno opcionalmente sustituido y un heteroalquenileno opcionalmente sustituido; L3A es un alquileno C1-6 opcionalmente sustituido; L4A es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11A: y L5A es un alquileno C1-6 opcionalmente sustituido o un heteroalquileno opcionalmente sustituido; y Z1A y Z2A pueden ser independientemente 0, 1, 2, 3 o 4.
Pueden estar presentes diversos grupos en R1A. En algunas realizaciones, R1A puede ser OR6A. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R1A puede ser hidroxi. En otras realizaciones, cuando R1A es OR6A, R6A puede ser alquilo C1-6. En otras realizaciones más, cuando R1A es OR6A, R6A puede ser -C(O)R7A Los ejemplos de grupos R7A adecuados incluyen, aunque sin limitación, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). En aun otras realizaciones más, cuando R1A es O r6A, R6a puede ser -C(0 )n R8AR9A R8a y R9A pueden ser independientemente diversos sustituyentes, tales como hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) o heterociclil(alquilo C1-6). En algunas realizaciones, R8A y R9A pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de heterociclilos opcionalmente sustituidos adecuados que pueden formarse a partir de R8A y R9A incluyen heterociclilos de 5 a 6 miembros. En algunas realizaciones, R6A puede ser hidrógeno, alquilo C1-6, un acilo o C-amido. En algunas realizaciones, R6A puede ser hidrógeno, -C(O)R7A y -C(O)NR8AR9A En otras realizaciones, R6A puede ser -C(O)R7A y -C(O)NR8AR9A
En algunas realizaciones, R1A puede ser NH2. En otras realizaciones, R1A puede ser una amina monosustituida opcionalmente sustituida. Un ejemplo de una amina monosustituida adecuada es un grupo que tiene la fórmula de -NHR1Aa, en la que R1Aa puede seleccionarse de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). En algunas realizaciones, R1Aa puede seleccionarse de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). En otras realizaciones, R1Aa puede seleccionarse de alquilo, arilo y aril(alquilo Ci-6). Cuando R1A es una amina monosustituida que tiene la fórmula -NHR1Aa, R1Aa puede ser un grupo sustituido o sin sustituir.
En otras realizaciones, R1A puede ser una amina disustituida opcionalmente sustituida. Por ejemplo, R1A puede ser un grupo que tiene la fórmula de -NR1BbR1Cc, en la que R1Bb y R1Cc pueden seleccionarse independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). En algunas realizaciones, R1Bb y R1Cc pueden seleccionarse independientemente de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). En otras realizaciones, R1Bb v R1Cc pueden seleccionarse independientemente de alquilo, arilo, y aril(alquilo C1-6). En algunas realizaciones, R1 y R1Cc pueden ser iguales. En otras realizaciones, R1Bb y R1Cc pueden ser diferentes. Cuando R1A es una amina disustituida que tiene la fórmula -NR1BbR1Cc, R1Bb y R1Cc pueden ser grupos sustituidos o sin sustituir.
En otras realizaciones más, R1A puede ser un heterociclilo opcionalmente sustituido. Pueden usarse diversos heterociclilos y pueden conectarse a través de un carbono del anillo o un heteroátomo del anillo. En algunas realizaciones, el heterociclilo puede ser un heterociclilo de 5 a 6 miembros. En algunas realizaciones, el heterociclilo puede incluir 1 heteroátomo. En otras realizaciones, el heterociclilo puede incluir 2 heteroátomos, en el que los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, R1A puede ser un heterociclilo opcionalmente sustituido que contiene al menos un nitrógeno en el anillo y es un heterociclilo ligado a N. En algunas realizaciones, R1A puede ser un heterociclilo sin sustituir. En algunas realizaciones, R1A puede ser un heterociclilo sustituido.
En otras realizaciones más, R1A puede ser un N-sulfonamido opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cuando R1A es un N-sulfonamido opcionalmente sustituido, los grupos unidos al azufre pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). Un ejemplo de estructura adecuada para el N-sulfonamido opcionalmente sustituido es -NHs(O)2R1Dd, en el que R1Dd puede seleccionarse de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). En algunas realizaciones, R1Dd puede seleccionarse de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6). En otras realizaciones, R1Dd puede seleccionarse de alquilo, arilo y aril(alquilo C1-6). Cuando R1A es un N-sulfonamido que tiene la fórmula -NHS(O)2R1Dd, R1Dd puede ser un grupo sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones, G puede ser
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En algunas realizaciones, R puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R 2A puede ser un alquilo C1-6. Los ejemplos de alquilo C1-6 adecuados incluyen metilo, etilo, npropilo isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo lineal o ramificado y hexilo lineal o ramificado. En algunas realizaciones, R3A puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R3A puede ser un alquilo C1-6. En algunas realizaciones, R2A y R3A pueden ser iguales. En otras realizaciones, R2A y R3A pueden ser diferentes. En algunas realizaciones, R2A y R3A pueden ser ambos hidrógeno. En otras realizaciones, R2A y R3A pueden ser ambos un alquilo C1-6. Por ejemplo, R2A y R -,33AA p ,ueden ser ambos metilo. Como alternativa, en algunas realizaciones, R d22AA y , R 3A pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Los cicloalquilos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando R2A y R3A se toman juntos, el grupo cicloalquilo puede estar sin sustituir. En la alternativa, el grupo cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas realizaciones, R2A y R3A pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo C5 opcionalmente sustituido I En n a nlg I „u 1n i n a n s n re «a Il ii — z r «a ..c. ii „o n n „e n s, D R 2A , < y I R )3A n pued „e n n + t „o n m , nars „e i j iu i «n +t „o n s para fo & r w m * n a * r • i u i n n n c m ic l „lo na I .l..q. iu i ii I „lo O C5 m s n in m s iu irns + it +i itu i i rir. ^ E n n otras realizaciones, R2A y R3A pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo C5 monosustituido o disustituido. En algunas realizaciones, R2A y R3A pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido. Los ejemplos de heterociclilos que pueden formarse incluyen, aunque sin limitación, heterociclilos de 5 a 6 miembros que contienen nitrógeno opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, R2A y R3A pueden formarse juntos para formar un heterociclilo ligado a N de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, por ejemplo, un piperidino opcionalmente sustituido o un pirrolidino opcionalmente sustituido.
Diversos grupos pueden ser R4A En algunas realizaciones, R4A puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4A puede ser un naftilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R4A puede ser un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4A puede ser un fenilo sin sustituir. En otras realizaciones, R4A puede ser un fenilo sustituido. Puede estar presente uno o más grupos en un fenilo sustituido. Por ejemplo, el fenilo sustituido puede ser un fenilo monosustituido, tal como un fenilo orto-sustituido, un fenilo metasustituido o un fenilo para-sustituido. Como otro ejemplo, el fenilo sustituido puede ser un fenilo disustituido, tal como un fenilo 2,5-disustituido, fenilo 2,4-disustituido y fenilo 2,3-disustituido. En algunas realizaciones, el fenilo sustituido puede estar sustituido con 3 o más sustituyentes.
En otras realizaciones, R4A puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R4A puede ser un cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4A puede ser un cicloalquilo sin sustituir. En otras realizaciones, R4A puede ser un cicloalquilo sustituido.
En otras realizaciones más, R4A puede ser un heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4A puede ser un heteroarilo sin sustituir. En otras realizaciones, R4A puede ser un heteroarilo sustituido. En la presente memoria se describen ejemplos de heteroarilos adecuados. En algunas realizaciones, R4A puede ser un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R4A puede ser un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo, una 1H-pirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente sustituida.
En aun otras realizaciones más, R4A puede ser un heterociclilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4A puede ser un heterociclilo sin sustituir. En otras realizaciones, R4A puede ser un heterociclilo sustituido. En algunas realizaciones, R4A puede ser un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R4a puede ser un heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido.
Cuando R4A está sustituido, puede estar presente uno o más grupos. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, dos o más sustituyentes pueden ser iguales. En algunas realizaciones, cuando están presentes múltiples sustituyentes en R4A, al menos uno de los sustituyentes es diferente de los sustituyentes restantes. En algunas realizaciones, todos los sustituyentes presentes en R4A son diferentes. En algunas realizaciones, R4A puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, ariloxi, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, N-sulfonamido, S-sulfonamido, sulfonilo, un arilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, carbonilo, C-carboxi, -CH2-(amina monosustituida) y CH2-(amina disustituida). En algunas realizaciones, cuando R4A es un arilo sustituido, el arilo puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi, arilo (por ejemplo, fenilo), ciano, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi. En algunas realizaciones, cuando R4A es un cicloalquilo sustituido, el cicloalquilo puede estar sustituido con alquilo C1-6, alcoxi, halógeno y haloalquilo. En algunas realizaciones, cuando R4A es un heterociclilo sustituido, el heterociclilo puede estar sustituido con alquilo C1-6, alcoxi, halógeno, haloalquilo, aril(alquilo C1-6) y C-carboxi. En algunas realizaciones, el heterociclilo sustituido de R4A puede estar sustituido con un bencilo sustituido o sin sustituir.
El anillo de piridazinona puede estar conectado a R4A mediante un alquileno sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, Z1A puede ser 0. En otras realizaciones, Z1A puede ser 1. En otras realizaciones más, Z1A puede ser 2. En aun otras realizaciones más, Z1A puede ser 3. En algunas realizaciones, Z1A puede ser 4. En algunas realizaciones, Z puede ser 0. En otras realizaciones, Z puede ser 1. En otras realizaciones más, Z puede ser 2. En aun otras realizaciones más, Z2A puede ser 3. En algunas realizaciones, Z2A puede ser 4. En algunas realizaciones, Z1A puede ser 1, y Z2A puede ser 0. En otras realizaciones, Z1A y Z2A pueden ser ambos 1. En otras realizaciones más, Z1A y Z2A pueden ser ambos >1. En aun otras realizaciones más, al menos uno de Z1A y Z2A puede ser 1. En algunas realizaciones, al menos uno de Z1A y Z2A puede ser 1, y el otro de Z1A y Z2A puede ser >1.
En otras realizaciones, G1A puede ser R5A Como con R4A, R5A puede ser una diversidad de grupos. En algunas realizaciones, R5A puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5A puede ser un naftilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R5A puede ser un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5A puede ser un fenilo sin sustituir. En otras realizaciones, R5A puede ser un fenilo sustituido. Puede estar presente uno o más grupos en un fenilo sustituido. Por ejemplo, el fenilo sustituido puede ser un fenilo monosustituido, tal como un fenilo orto-sustituido, un fenilo meta-sustituido o un fenilo para-sustituido. Como otro ejemplo, el fenilo sustituido puede ser un fenilo disustituido, tal como un fenilo 2,5-disustituido, fenilo 2,4-disustituido y fenilo 2,3-disustituido. En algunas realizaciones, el fenilo sustituido puede estar sustituido con 3 o más sustituyentes.
En otras realizaciones, R5A puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R5A puede ser un cicloalquilo C4-6 sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, R5A puede ser un cicloalquilo sin sustituir. En otras realizaciones, R5A puede ser un cicloalquilo sustituido.
En otras realizaciones más, R5A puede ser un heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5A puede ser un heteroarilo sin sustituir. En otras realizaciones, R5A puede ser un heteroarilo sustituido. En algunas realizaciones, R5A puede ser un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R5A puede ser un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido.
En aun otras realizaciones más, R5A puede ser un heterociclilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5A puede ser un heterociclilo sin sustituir. En otras realizaciones, R5A puede ser un heterociclilo sustituido. En algunas realizaciones, R5A puede ser un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R5a puede ser un heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido.
Cuando R5A está sustituido, puede estar presente uno o más grupos. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, dos o más sustituyentes pueden ser iguales. En algunas realizaciones, cuando están presentes múltiples sustituyentes en R5A, al menos uno de los sustituyentes es diferente de los sustituyentes restantes. En algunas realizaciones, todos los sustituyentes presentes en R5A son diferentes. En algunas realizaciones, R5A puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi, ariloxi, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, N-sulfonamido, S-sulfonamido, sulfonilo, un arilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, carbonilo, C-carboxi, -CH2-(amina monosustituida) y CH2-(amina disustituida). En algunas realizaciones, cuando R5A es un arilo sustituido, el arilo puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi, halógeno y haloalquilo. En otras realizaciones, cuando R5A es un arilo sustituido, el arilo puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi, arilo (por ejemplo, fenilo), ciano, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi. En algunas realizaciones, cuando R5A es un cicloalquilo sustituido, el cicloalquilo puede estar sustituido con alquilo C1-6, alcoxi, halógeno y haloalquilo. En algunas realizaciones, cuando R5A es un heterociclilo sustituido, el heterociclilo puede estar sustituido con alquilo C1-6, alcoxi, halógeno, haloalquilo, aril(alquilo C1-6) y C-carboxi. En algunas realizaciones, el heterociclilo sustituido de R5A puede estar sustituido con un bencilo sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones, R1A no es amina monosustituida, tal como -NH-alquilo. En otras realizaciones, R1A no es amina disustituida. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R1A no es -N(alquilo)2, incluyendo -N(CH3)2. En algunas realizaciones, R6A no es alquilo C1-6. En otras realizaciones más, R1A no es un heterociclilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R1A no es un heterociclilo ligado a N opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, el sistema cíclico que contiene nitrógeno bicíclico condensado de fórmula (II) puede estar conectado a R4A para formar un compuesto cíclico, por ejemplo, un compuesto de fórmula (Ih). En otras realizaciones, el sistema cíclico que contiene nitrógeno bicíclico condensado de fórmula (II) puede estar conectado a R5A para formar un compuesto cíclico, tal como un compuesto de fórmula (Ij). En algunas realizaciones, cuando R1A es R10A, entonces R10A y R4A pueden tomarse juntos e incluyen L1A, en la que L1A conecta R10A y R4A para formar un anillo de 11 a 20 miembros, o en la que cuando R1A es R10 , entonces R10A y R5A pueden tomarse juntos e incluyen L1A, en la que L1A conecta R10A y R5A para formar un anillo de 11 a 20 miembros; en la que R10A puede ser un -CH2-opcionalmente sustituido, un -CH=CH- opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11A; y en la que R11A puede ser hidrógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, R10A puede ser n R 11A Por ejemplo, R10A puede ser NH. En otras realizaciones, R10A puede ser un -CH2- opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R10A puede ser O (oxígeno). En aun otras realizaciones más, R10A puede ser S (azufre).
Con respecto a L1A, en algunas realizaciones, L1A puede ser -L2A-. En algunas realizaciones, cuando L1A es -L2A-, L2A puede seleccionarse de un alquileno opcionalmente sustituido, un alquenileno opcionalmente sustituido, un heteroalquileno opcionalmente sustituido y un heteroalquenileno opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, L2A puede ser un alquileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, un alquileno C4-7 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, L2A puede ser un alquenileno opcionalmente sustituido, tal como un alquenileno C4-7 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, L2A puede ser un heteroalquileno opcionalmente sustituido. Los ejemplos de heteroalquilenos opcionalmente sustituidos adecuados incluyen los siguientes: un -(CH2)3-O-opcionalmente sustituido, un -(CH2)4-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)5-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)3-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)4-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)5-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)3-NH- opcionalmente sustituido, un -(CH2)4-NH- opcionalmente sustituido y un -(CH2)5-NH- opcionalmente sustituido. En aun otras realizaciones más, L2A puede ser un heteroalquenileno opcionalmente sustituido, tal como un -(CH2)(CH=CH)(CH2)-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)2 (CH=CH)(CH2)-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)2 (CH=CH)(CH2)2-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)2 (CH=CH)(CH2)-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)2 (CH=CH)(CH2)2-S opcionalmente sustituido, un -(CH2)2 (CH=CH)(CH2)-NH- opcionalmente sustituido, un -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-NH- opcionalmente sustituido y un -(CH2)2 (CH=CH)(CH2)2-NH- opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, L2A puede ser un -(CH2)3-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)4-O- opcionalmente sustituido o un -(CH2)5-O- opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, L2A puede ser un heteroalquenileno que contiene oxígeno C3 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno que contiene oxígeno C4 opcionalmente sustituido o heteroalquenileno que contiene oxígeno C5 opcionalmente sustituido.
En otras realizaciones, L1A puede ser -L3A-L4A-L5A-, en el que L3A puede ser un alquileno C1-6 opcionalmente sustituido; L4A puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11A; y L5A puede ser un alquileno C1-6 opcionalmente sustituido o un heteroalquileno opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, L3A puede ser un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido; L4A puede ser cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y L5A puede ser un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, L3A puede ser un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido; L4A puede ser O (oxígeno), S (azufre) o NR11A; y L5A puede ser un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, L3A puede ser alquileno C2-4 opcionalmente sustituido; L4A puede ser cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11A; y L5A puede ser alquileno C2-4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, incluyendo las divulgadas en la presente memoria respecto a la fórmula (II), WA puede ser -N (nitrógeno)-. En otras realizaciones, incluyendo las divulgadas en la presente memoria respecto a la fórmula (II), WA puede ser -CH2-. En algunas realizaciones, uno o más de los átomos de carbono del sistema cíclico que contiene nitrógeno bicíclico condensado de fórmula (II) puede estar sustituido. Por ejemplo, uno o los dos átomos de carbono adyacentes a WA pueden ser carbono sustituido en lugar de -CH- y/o WA puede ser carbono sustituido en lugar de -CH-.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (II) puede ser un compuesto seleccionado de fórmula (IIa), fórmula (IIb), fórmula (IIc) y fórmula (IId):
Figure imgf000030_0001
Los ejemplos de compuestos de fórmula (II) incluyen los siguientes:
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0003
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los
anteriores.
Síntesis
Los compuestos de fórmulas (I) y (II), y los descritos en la presente memoria pueden prepararse de diversas maneras. Algunos compuestos de fórmulas (I) y (II) pueden obtenerse comercialmente y/o prepararse utilizando procedimientos sintéticos conocidos. Las rutas sintéticas generales para los compuestos de fórmulas (I) y (II), y algunos ejemplos de materiales de partida usados para sintetizar los compuestos de fórmulas (I) y (II) se muestran y describen en la presente memoria. Las rutas mostradas y descritas en la presente memoria son ilustrativas únicamente y no están destinadas a limitar, ni debe interpretarse que lo hacen, el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera en absoluto. Los expertos en la materia serán capaces de reconocer modificaciones de las síntesis divulgadas y de idear rutas alternativas basándose en las divulgaciones de la presente memoria; todas estas modificaciones y rutas alternativas están dentro del alcance de las reivindicaciones.
Esquema 1
Figure imgf000031_0001
Un método para formar un compuesto de fórmula (I) donde G1 es R5 se muestra en el esquema 1. Una amina que tiene la fórmula de R5-NH2 puede convertirse en una sal de diazonio que tiene la fórmula R5-N2+X-, en la que X- es un anión inorgánico u orgánico, usando métodos conocidos para los expertos en la materia (por ejemplo, NaNO2 , HCl). Cuando R5 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, el R5-NH2 puede ser una anilina opcionalmente sustituida. La sal de diazonio puede experimentar una reacción de acoplamiento de diazonio con un beta-ceto éster usando métodos y condiciones conocidos para los expertos en la materia. Un ejemplo de un beta-ceto éster adecuado se muestra en el esquema 1, y los ejemplos de condiciones adecuadas incluyen condiciones suavemente ácidas o neutras. El anillo de piridazinona de 6 miembros puede formarse mediante una reacción de ciclación con N,N-dimetilformamida-dimetil acetal (DMF-DMA). El grupo bencilo puede escindirse, y el grupo éster puede experimentar hidrólisis para formar un compuesto de fórmula (I). La escisión del grupo bencilo puede realizarse usando paladio sobre carbono (Pd/C). La hidrólisis del éster puede conseguirse usando NaOH. En algunos casos, el grupo bencilo puede escindirse antes de la hidrólisis del grupo éster. En otros casos, el grupo éster puede hidrolizarse en un ácido carboxílico antes de la escisión del grupo bencilo.
Cuando R5 está sustituido, puede usarse una diversidad de métodos para añadir uno o más sustituyentes a R5. Por ejemplo, cuando R5 está sustituido con un heterociclilo opcionalmente sustituido, el heterociclilo opcionalmente sustituido puede añadirse mediante una reacción de adición-eliminación a un compuesto sustituido con halógeno que tiene la fórmula R5-NO2. En algunas realizaciones, un R5-NO2 sustituido con halógeno puede experimentar ipsosustitución usando un heterociclilo opcionalmente sustituido. El compuesto nitro sustituido resultante puede recudirse en una amina usando métodos conocidos para los expertos en la materia (por ejemplo, níquel Raney, PtO2 o Pd/C). Un compuesto de fórmula (I) entones puede obtenerse siguiendo el esquema de reacción general mostrado en el esquema 1. Se proporciona un esquema general partiendo con un ejemplo de un compuesto nitro en el esquema 2. En el esquema 2, el anillo de fenilo puede sustituirse adicionalmente con uno o más sustituyentes.
Esquema 2
Figure imgf000031_0002
X = halógeno y Het = heterociclilo opcionalmente sustituido
Otro método para añadir uno o más sustituyentes para formar un R5 sustituido es usando un ácido borónico o éster borónico. En algunas realizaciones, puede usarse un ácido borónico o éster borónico en una reacción de tipo acoplamiento de Suzuki para añadir uno o más sustituyentes a R5. Las condiciones adecuadas incluyen usar un catalizador de paladio y una base (por ejemplo, Pd(PPh3)4 y K2CO3). Un ejemplo no limitante usando un ácido borónico o éster borónico para formar un R5 sustituido se muestra en el esquema 3. En el esquema 3, el anillo de fenilo puede sustituirse adicionalmente con uno o más sustituyentes. Un compuesto de fórmula (I) puede obtenerse mediante el esquema de reacción general mostrado en el esquema 1. En el esquema 3, X puede ser un halógeno y R" puede ser un alquilo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido.
Esquema 3
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se ilustra en el esquema 4, el nitrógeno puede estar alquilado. Un compuesto de fórmula (I) puede obtenerse después de escindir el grupo bencilo y el grupo éster experimenta hidrólisis.
Pueden usarse diversos métodos para formar un grupo diferente de un hidroxi o alcoxi C1-6 en R1. El grupo éster puede experimentar hidrólisis para formar un ácido carboxílico. El ácido carboxílico entonces puede transformarse usando métodos conocidos para los expertos en la materia para formar el grupo R1 deseado. Por ejemplo, una amina opcionalmente sustituida y el grupo ácido carboxílico pueden experimentar una reacción de acoplamiento para formar un grupo amida opcionalmente sustituido. Pueden usarse reactivos de acoplamiento adecuados, incluyendo hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU). Después de la formación del grupo R1, el grupo bencilo puede escindirse usando métodos conocidos para los expertos en la materia, incluyendo los descritos en la presente memoria, y puede obtenerse un compuesto de fórmula (I). El esquema 5 muestra un esquema de reacción general para obtener compuestos de fórmula (I) donde R1 es un grupo diferente de un hidroxi o alcoxi C1-6 , y G1 y G2 son como se definen anteriormente. Se proporciona información adicional con respecto a la preparación de compuestos de fórmula (I) en la patente de Estados Unidos n.° 4345934, publicación de Estados Unidos n.° U.S. 2009/281107A1, publicación de Estados Unidos n.° U.S. 2010/197651A1, publicación PCT n.° WO 2011/120153, Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull., (1989) 37:93 y Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull., (1988) 36:1321.
E sq u e m a 5
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Ċ
E sq u e m a 6
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Un método para formar un compuesto de fórmula (I) donde G1 puede ser tal como metilo, se muestra en el esquema 6. Como se ilustra en el esque
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hidrólisis para formar un ácido carboxílico. El ácido carboxílico entonces puede transformarse usando métodos conocidos para los expertos en la materia para formar el grupo R1 deseado. Por ejemplo, una amida y el grupo ácido carboxílico pueden experimentar una reacción de acoplamiento para formar un grupo amida sustituido. Los ejemplos de amidas adecuadas incluyen amidas de Weinreb, tales como HNMe(OMe). Los reactivos de acoplamiento adecuados son conocidos para los expertos en la materia e incluyen hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU). El compuesto que incluye el grupo amida sustituido puede hacerse reaccionar con
un reactivo de Grignard adecuado para formar la fórmula (I), donde
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alquilo (por ejemplo, metilo). Se proporciona información adicional con respecto a la preparación de compuestos de fórmula (I) en Imada et al., J. Med. Chem., 2006, 49(13): 3809-3825, y Clark et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14(12): 3299-3302.
E sq u e m a 7
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Se muestran métodos ejemplares para formar un compuesto de fórmula (I) donde G2 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; -CH2OH; -CH(Y1)(OH), -C(O)Y1 en el esquema 7, Por ejemplo, un anillo de piridazinona de 6 miembros puede formarse mediante una ciclación del material de partida con W,W-dimetilacetamida-dimetil acetal o cloruro de cinamoílo. Se proporciona un ejemplo del uso de cloruro de cinamoílo en la publicación de Estados Unidos n.° 2012/0022251. Después de la ciclación, el anillo de piridazinona de 6 miembros puede modificarse adicionalmente para formar un compuesto de fórmula (I) donde G2 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. El nitrógeno del anillo de piridazinona de 6 miembros puede alquilarse usando métodos conocidos para los expertos en la materia. Para formar compuestos donde G2 es un alquilo C1-6 ; -CH2OH; -CH(Y1)(OH), -C(O)Y1, el resto de estireno alqueno exocíclico puede escindirse de forma oxidativa para producir un aldehido, por ejemplo, mediante ozonólisis o usando una mezcla de peryodato de sodio - tricloruro de rutenio o similares. El aldehido puede reducirse para producir un alcohol o hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard en condiciones apropiadas. Por ejemplo, cuando G2 es -CH2OH, el aldehido puede reducirse usando borohidruro de sodio; y cuando G2 = -CH(CH3)OH, el aldehido puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard. El alcohol puede oxidarse para formar una cetona en G2 (por ejemplo, G2 es C(O)Me) usando condiciones apropiadas conocidas para los expertos en la materia, tales como ozonólisis.
E sq u e m a 8
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Un método para formar un compuesto de fórmula (I) donde G2 es -CN; o un arilo opcionalmente sustituido se muestra en el esquema 8. Por ejemplo, la posición p de la cetona a,p-insaturada en el anillo de piridazinona de 6 miembros puede bromarse usando NBS (N-bromosuccinimida) en condiciones apropiadas para producir el bromuro de vinilo. Un ejemplo del uso de NBS se describe en la solicitud internacional WO 2012/039414. El bromuro de vinilo puede tratarse con CuCN en condiciones apropiadas, por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 5202323 para producir un compuesto de fórmula (I) donde G2 es -CN. El bromuro de vinilo puede hacerse reaccionar con un ácido arilborónico (tal como ácido fenilborónico) en condiciones apropiadas (por ejemplo, usando un catalizador de paladio) seguido de modificación adicional para producir un compuesto de fórmula (I) donde G2 es un arilo opcionalmente sustituido.
Esquema 9
Se muestran métodos ejemplares para formar un compuesto de fórmula (I) que incluye un anillo macrocíclico formado a partir de R10-L1-R4 en los esquemas 9 y 10. En el esquema 9, el material de partida puede hacerse reaccionar con aliltributil estaño en presencia de un catalizador metálico, tal como paladio, para producir el intermedio alilo. El éster del intermedio alilo puede hidrolizarse para producir un intermedio que incluye un resto ácido carboxílico, que entonces pueden hacerse reaccionar con una alil amina mediante una reacción de acoplamiento para producir un intermedio dieno. Pueden usarse reactivos de acoplamiento adecuados, incluyendo hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU). El intermedio dieno puede experimentar una macrociclación de metátesis de olefina con cierre de anillo usando un catalizador adecuado, por ejemplo, un catalizador de tipo de Grubb para producir el compuesto alqueno. Se describen catalizadores de tipo de Grubb adecuados en Tetrahedron Letters (2003), 44(11 ):2401 -2404. El alqueno puede hidrogenarse, y el grupo bencilo puede escindirse, por ejemplo, usando hidrógeno (H2) sobre Pd/C para producir un compuesto de fórmula (I).
Esquema 10
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En el esquema 10, el material de partida puede hacerse reaccionar con un bromuro de alilo que incluye una amina protegida para producir un intermedio de amina protegida. El éster del intermedio de amina protegida puede hidrolizarse para producir un intermedio que incluye un resto ácido carboxílico y después el grupo protector de la amina puede eliminarse. El resto ácido carboxílico puede hacerse reaccionar con la amina mediante una reacción de acoplamiento de macrolactamación intramolecular, por ejemplo, como se describe en Chemical Communications (2002), (12):1280-1281, y la solicitud internacional W o 2009/004146, para producir el intermedio macrolactama. El grupo bencilo del intermedio macrolactama puede escindirse, por ejemplo, usando TFA o BCb para producir compuestos de fórmula (I).
E sq u e m a 11
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Un método para formar un compuesto de fórmula (II) donde R1A es una amina monosustituida se muestra en el esquema 11. Por ejemplo, el material de partida puede hacerse reaccionar con acetamidobencenosulfonil azida (ABSA) en condiciones apropiadas usando métodos y condiciones conocidas para los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la solicitud internacional WO 2011/120153, para producir el intermedio diazo. El intermedio diazo puede reducirse en condiciones apropiadas usando métodos y condiciones conocidas para los expertos en la materia, por ejemplo, usando trimetil fosfina como se describe en la solicitud internacional WO 2011/120153 o tributil fosfina como se describe en Chem. Pharm. Bull. (1988), 36:1321-1327, para producir el intermedio hidrazona. El intermedio hidrazona puede alquilarse en condiciones apropiadas usando métodos y condiciones conocidas para los expertos en la materia para producir el intermedio alquil hidrazina. El intermedio alquil hidrazona puede ciclarse usando una base fuerte (tal como hidruro de sodio o LDA), por ejemplo, como se describe en Chem. Pharm. Bull. (1989), 37:93-98, para producir el intermedio pirimido[5,4-c]piridazin-4(1 H)-ona. El éster terc-butílico del intermedio pirimido[5,4-c]piridazin-4(1 H)-ona puede escindirse usando un ácido, tal como TFA, para producir un intermedio que incluye un resto ácido carboxílico. El resto ácido carboxílico puede hacerse reaccionar con metil amina mediante una reacción de acoplamiento para producir un compuesto de fórmula (II). Pueden usarse reactivos de acoplamiento adecuados, incluyendo hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU).
Composiciones farmacéuticas
Algunas realizaciones descritas en la presente memoria se refieren a una composición farmacéutica, que puede incluir una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) y un vehículo, diluyente, excipiente farmacéuticamente aceptable o combinación de los mismos.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más compuestos divulgados en la presente memoria con otros componentes químicos, tales como diluyentes o vehículos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Las composiciones farmacéuticas también pueden obtenerse haciendo reaccionar compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido salicílico. Las composiciones farmacéuticas en general se adaptarán a la ruta pretendida específica de administración.
La expresión "fisiológicamente aceptable" define un vehículo, diluyente o excipiente que no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto.
Como se usa en la presente memoria, un "vehículo" se refiere a un compuesto que facilita la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Por ejemplo, sin limitación, el dimetilsulfóxido (DMSO) es un vehículo habitualmente utilizado que facilita la captación de muchos compuestos orgánicos en células o tejidos de un sujeto.
Como se usa en la presente memoria, un "diluyente" se refiere a un ingrediente en una composición farmacéutica que carece de actividad farmacológica, pero puede ser farmacéuticamente necesario o deseable. Por ejemplo, un diluyente puede usarse para aumentar el volumen de un fármaco potente cuya masa es demasiado pequeña para su fabricación y/o administración. También puede ser un líquido para la disolución de un fármaco a administrarse por inyección, ingesta o inhalación. Una forma común de diluyente en la técnica es una disolución acuosa tamponada tal como, sin limitación, disolución salina tamponada con fosfato que imita la composición de sangre humana.
Como se usa en la presente memoria, un "excipiente" se refiere a una sustancia inerte que se añade a una composición farmacéutica para proporcionar, sin limitación, volumen, consistencia, estabilidad, capacidad de unión, lubricación, capacidad disgregante, etc., a la composición. Un "diluyente" es un tipo de excipiente.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden administrarse a un paciente humano per se, o en composiciones farmacéuticas donde se mezclan con otros ingredientes activos, como en tratamiento de combinación, o vehículos, diluyentes, excipientes o combinaciones de los mismos. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos descritos en la presente memoria son conocidas para los expertos en la materia.
Las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente memoria pueden fabricarse de una manera que es conocida en sí misma, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de grajeas, levigación, emulsión, encapsulación, inclusión o formación de comprimidos. Además, los ingredientes activos están contenidos en una cantidad eficaz para conseguir su fin pretendido. Muchos de los compuestos usados en las combinaciones farmacéuticas divulgadas en la presente memoria pueden proporcionarse como sales con contraiones farmacéuticamente compatibles.
Existen múltiples técnicas de administración de un compuesto en la técnica incluyendo, aunque sin limitación, suministro oral, rectal, tópico, en aerosol, por inyección y parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intranasales e intraoculares. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) puede administrarse por vía intramuscular. En otras realizaciones, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) puede administrarse por vía intranasal. En otras realizaciones más, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) puede administrarse por vía intradérmica. En aun otras realizaciones más, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) puede administrarse por vía oral.
Cuando se administra por vía oral, uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) puede formularse como comprimidos, píldoras, grajeas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para ingesta oral por un sujeto a tratar. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, como soluciones líquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de su inyección, o como emulsiones. Las composiciones farmacéuticas para suministro intranasal también pueden incluir gotas y pulverizaciones a menudo preparadas para ayudar a simular las secreciones nasales.
También se puede administrar el compuesto de una manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente en la zona infectada, a menudo en un depósito o formulación de liberación mantenida. Además, se puede administrar el compuesto en un sistema de suministro de fármacos dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de tejido. Los liposomas se dirigirán a y se captarán selectivamente por el órgano.
Las composiciones, si se desea, pueden presentarse en un envase o dispositivo distribuidor que puede contener una o más formas galénicas unitarias que contienen el ingrediente activo. El envase puede comprender, por ejemplo, lámina de metal o plástico, tal como un envase alveolado. El envase o dispositivo distribuido puede estar acompañado por instrucciones para su administración. El envase o distribuidor también puede estar acompañado de un aviso asociado con el recipiente en forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, que es un aviso que refleja la aprobación por la agencia de la forma del fármaco para administración a seres humanos o veterinaria. Dicho aviso, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la Food and Drug Administration estadounidense para la prescripción de fármacos, o el prospecto aprobado. También pueden prepararse composiciones que pueden incluir un compuesto descrito en la presente memoria formulado en un vehículo farmacéutico compatible, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una afección indicada.
Métodos de uso:
En la presente memoria se describe un método de mejora, tratamiento y/o prevención de una infección por ortomixovirus, que puede incluir la administración de una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en la presente memoria, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores).
También se describe en la presente memoria un método de inhibición de la replicación vírica de un ortomixovirus, que puede incluir el contacto de una célula infectada con el ortomixovirus con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores). La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (II), para su uso en la mejora o tratamiento de un ortomixovirus.
En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede usarse para tratar y/o mejorar una infección vírica de gripe. En otras realizaciones, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede usarse para prevenir una infección vírica de gripe.
En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede usarse para inhibir la replicación de un virus de la gripe. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede usarse para inhibir el complejo de polimerasa de la gripe. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede usarse para inhibir y/o reducir la actividad endonucleasa de una endonucleasa de la gripe que puede incluir el contacto del sitio activo de la endonucleasa con un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. En algunas realizaciones, uno o más compuestos descritos en la presente memoria inhiben y/o reducen la capacidad de la endonucleasa de escindir el ARNm.
En algunas realizaciones, incluyendo aquellas realizaciones de los párrafos previos, la infección vírica de gripe puede ser una infección vírica de gripe A. En otras realizaciones, incluyendo aquellas realizaciones de los párrafos previos, la infección vírica de gripe puede ser una infección vírica de gripe B. En otras realizaciones más, incluyendo aquellas realizaciones de los párrafos previos, la infección vírica de gripe puede ser una infección vírica de gripe C. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede usarse para tratar y/o mejorar uno o más subtipos de gripe. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede usarse para tratar H1N1 y/o H3N2. Además, o como alternativa, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede usarse para tratar H2N2, H5N1 y/o H7N9. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria (un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) puede ser eficaz contra más de 1 subtipo de gripe. Por ejemplo, un compuesto descrito en la presente memoria (un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) puede ser eficaz contra 2, 3, 4 y/o 5 o más subtipos de gripe.
En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede usarse para tratar y/o mejorar una infección vírica de las vías respiratorias altas atribuida a (directa y/o indirectamente) una infección de virus de la gripe. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede usarse para tratar y/o mejorar una infección vírica de las vías respiratorias bajas (directa y/o indirectamente) por una infección por virus de la gripe. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede usarse para tratar y/o mejorar uno o más síntomas de una infección por virus de la gripe (tal como los descritos en la presente memoria). En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede usarse para tratar y/o mejorar la bronquiolitis y/o la traqueobronquitis debida a una infección por virus de la gripe. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede usarse para tratar y/o mejorar la neumonía debida a infección por virus de la gripe. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede usarse para tratar y/o mejorar el catarro debido a una infección por virus de la gripe.
En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) puede usarse reducir la gravedad de uno o más síntomas de una infección de gripe. Los ejemplos de síntomas incluyen, aunque sin limitación, los siguientes: fiebre, escalofríos, tos, garganta irritada, rinorrea, congestión nasal, dolor muscular, dolor corporal, cefalea, fatiga, vómitos y/o diarrea.
Como se usa en la presente memoria, los términos "prevenir" y "prevención", significan que un sujeto no desarrolla una infección porque el sujeto tiene inmunidad contra la infección, o si un sujeto queda infectado, la gravedad de la enfermedad es menor en comparación con la gravedad de la enfermedad si al sujeto no se le hubiera administrado/no hubiera recibido el compuesto. Los ejemplos de formas de prevención incluyen administración profiláctica a un sujeto que ha estado o puede estar expuesto a un agente infeccioso, tal como un ortomixovirus (por ejemplo, un virus de la gripe).
Como se usa en la presente memoria, los términos "tratar", "tratando", "tratamiento", "terapéutico" y "terapia" no significan necesariamente la cura total o supresión de la enfermedad o afección. Cualquier alivio de cualquier signo o síntoma indeseado de una enfermedad o afección, en cualquier grado, puede considerarse tratamiento y/o terapia. Además, el tratamiento puede incluir actos que pueden empeorar la sensación global del sujeto de bienestar o aspecto.
Las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" se usan para indicar una cantidad de un compuesto activo, o agente farmacéutico, que provoca la respuesta biológica o medicinal indicada. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto puede ser la cantidad necesaria para prevenir, aliviar o mejorar síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. Esta respuesta puede producirse en un tejido, sistema, animal o ser humano e incluye alivio de los signos o síntomas de la enfermedad que se está tratando. La determinación de una cantidad eficaz pertenece a la capacidad de los expertos en la materia, en vista de la divulgación proporcionada en la presente memoria. La cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos divulgados en la presente memoria requerida como dosis dependerá de la vía de administración, el tipo de animal, incluyendo seres humanos, que se esté tratando, y las características físicas del animal específico en consideración. La dosis puede adaptarse para conseguir un efecto deseado, pero dependerá de factores tales como el peso, la dieta, la medicación simultánea y otros factores que reconocerán los expertos en las técnicas médicas.
Como se usa en la presente memoria, un "sujeto" se refiere a un animal que es el objeto de tratamiento, observación o experimento. "Animal" incluye vertebrados de sangre fría y caliente e invertebrados tales como peces, moluscos, reptiles y, en particular, mamíferos. "Mamífero" incluye, sin limitación, ratones, ratas, conejos, cobayas, perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, caballos, primates, tales como monos, chimpancés y simios y, en particular, seres humanos. En algunas realizaciones, el sujeto es humano.
Se conocen diversos indicadores para determinar la eficacia de un método para tratar una infección vírica por ortomixovirus por los expertos en la materia. Ejemplos de indicadores adecuados incluyen, aunque sin limitación, una reducción en la carga vírica, una reducción en la replicación vírica, una reducción en el tiempo hasta la seroconversión (virus indetectable en el suero del paciente), una reducción de la morbilidad o mortalidad en resultados clínicos y/u otro indicador de respuesta de enfermedad.
En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es una cantidad que es eficaz para reducir los títulos víricos hasta un nivel inferior, por ejemplo, de aproximadamente 10E4 DICT50/ml (DICT = dosis infecciosa en cultivo tisular) a aproximadamente 10E3 DICT50/ml, o a aproximadamente 100 DICT50/ml, o a aproximadamente 10 DICT50/ml. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es una cantidad que es eficaz para reducir la carga vírica en comparación con la carga vírica antes de la administración del compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, en la que la carga vírica se mide antes de la administración del compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y de nuevo después del inicio del régimen de tratamiento con el compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, 10 días después del inicio del tratamiento). En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede ser una cantidad que es eficaz para reducir la carga vírica hasta menos de aproximadamente 10E4 DICT50/ml. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es una cantidad que es eficaz para conseguir una reducción en el título vírico en un frotis nasal/faríngeo o muestra de lavado nasal del sujeto en el intervalo de aproximadamente 1,5-log a aproximadamente a 2,5-log de reducción o de aproximadamente 3-log a aproximadamente 4-log de reducción en comparación con la carga vírica antes de la administración del compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, en la que la carga vírica se mide antes de la administración del compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y de nuevo después del inicio del régimen de tratamiento con el compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, 10 días después del inicio del tratamiento).
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, puede producir uno o más de calidad global de salud en la vida, tal como duración de enfermedad reducida, gravedad de la enfermedad reducida, tiempo reducido hasta volver a salud normal y actividad normal y tiempo reducido hasta el alivio de uno o más síntomas de infección por ortomixovirus, en comparación con un sujeto que está sin tratar. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, puede producir una reducción en la duración y/o gravedad de uno o más síntomas asociados con una infección por ortomixovirus en comparación con un sujeto sin tratar. Los síntomas de una infección por ortomixovirus se describen en la presente memoria e incluyen, aunque sin limitación, tos, mialgia (dolor muscular), obstrucción nasal, garganta irritada, fatiga, cefalea y fiebre. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede producir una reducción en una o más complicaciones secundarias asociadas con una infección por ortomixovirus incluyendo, aunque sin limitación, otitis media (inflamación del oído), sinusitis, bronquitis y neumonía en comparación con un sujeto sin tratar.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, puede producir al menos 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100 veces o más de reducción en la replicación de un ortomixovirus respecto a los niveles pretratamiento en un sujeto, determinado después del inicio del régimen de tratamiento (por ejemplo, 10 días después del inicio del tratamiento). En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, puede producir una reducción de la replicación de un ortomixovirus respecto a los niveles pretratamiento en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 veces, aproximadamente 10 a aproximadamente 20 veces, aproximadamente 15 a aproximadamente 40 veces o aproximadamente 50 a aproximadamente 100 veces. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede producir una reducción de la replicación de ortomixovirus en el intervalo de 1 a 1,5 log, 1,5 log a 2 log, 2 log a 2,5 log, 2,5 a 3 log o 3 a 3,5 log de reducción de la replicación de ortomixovirus en comparación con la reducción de ortomixovirus conseguida por oseltamivir (Tamiflu®), o puede conseguir la misma reducción que la de tratamiento con oseltamivir (Tamiflu®) en un periodo de tiempo más corto, por ejemplo, en un día, dos días, tres días o cuatro días en comparación con la reducción conseguida después de 5 días de tratamiento con oseltamivir (Tamiflu®).
Después de un periodo de tiempo, los agentes infecciosos pueden desarrollar resistencia a uno o más agentes terapéuticos. El término "resistencia", como se usa en la presente memoria, se refiere a una cepa vírica que presente una respuesta retardada, reducida y/o nula a uno o más agentes terapéuticos. Por ejemplo, después del tratamiento con un agente antivírico, la carga vírica de un sujeto infectado con un virus resistente puede reducirse hasta un grado menor en comparación con la cantidad en la reducción de carga vírica mostrada por un sujeto infectado con una cepa no resistente. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse a un sujeto infectado con un virus de la gripe que es resistente a uno o más agentes antigripales diferentes (por ejemplo, amantadina, rimantadina y/o oseltamivir). En algunas realizaciones, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse a un sujeto infectado con un virus de la gripe que es resistente a un inhibidor de la proteína M2. En algunas realizaciones, el desarrollo de cepas de la gripe resistentes se retarda cuando los sujetos se tratan con un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, en comparación con el desarrollo de cepas de la gripe resistentes a otros fármacos para la gripe.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede disminuir el porcentaje de sujetos que experimentan complicaciones de una infección vírica de gripe en comparación con el porcentaje de sujetos que experimentan complicación que se están tratando con oseltamivir. Por ejemplo, el porcentaje de sujetos que se están tratando con un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, que experimentan complicaciones puede ser de un 10 %, 25 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % y 90 % menos en comparación con sujetos que se están tratando con oseltamivir.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente memoria, puede usarse en combinación con uno o más agentes adicionales. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede usarse en combinación con uno o más agentes usados actualmente en un tratamiento habitual convencional para tratar la gripe. Por ejemplo, el agente adicional puede ser amantadina (adamantan-1-amina, Symmetrel), rimantadina (Flumadine), zanamivir (Relenza) y oseltamivir (Tamiflu). Para el tratamiento de la gripe, los agentes adicionales incluyen, aunque sin limitación un inhibidor de la neuraminidasa, un inhibidor de la proteína M2, un inhibidor de la polimerasa, un inhibidor de PB2, peramivir (ácido (1S,2S,3S,4R)-3-[(1 S)-1 -acetamido-2-etilbutil]-4-(diaminometilidenoamino)-2-hidroxiciclopentano-1 -carboxílico, BioCryst Pharmaceuticals), laninamivir (ácido (4S,5R,6R)-5-acetamido-4-carbamimidamido-6-[(1 R,2R)-3-hidroxi-2-metoxipropil]-5,6-dihidro-4H-piran-2-carboxílico), favipiravir (T-705, 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida), octanoato de laninamivir (ácido (3R,4S)-3-acetamido-4-guanidino-2-((1S,2S)-2-hidroxi-1-metoxi-3-(octanoiloxi)propil)-3,4-dihidro-2H-piran-6-carboxílico), fludase (DAS181, NexBio), ADS-8902 (HCl de amantadina/oseltamivir/ribavirina, Adamas Pharmaceuticals), un inmunomodulador (por ejemplo, un interferón de tipo 1), beraprost (ácido 4-[2-hidroxi-1-[(E)-3-hidroxi-4-metiloct-1-en-6-inil]-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclopenta[b][1]benzofuran-5-il]butanoico), Neugene®, ribavirina, ácido (R)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpentanoico (n.° de reg. CAS 1422050-75-6), ácido (2S,3S)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2,2,2]octano-2-carboxílico (n.° de reg. CAS 1259366­ 34-1, VX-787), FluMist Quadrivalent® (Medlmmune), Fluarix® Quadrivalent (GlaxoSmithKline), Fluzone® Quadrivalent (Sanofi Pasteur), Flucelvax® (Novartis) y FluBlok® (Protein Sciences). En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente memoria, puede usarse en combinación con oseltamivir.
Los interferones de tipo 1 son conocidos para los expertos en la materia. Una lista no limitante de ejemplos incluye: alfa-interferones, beta-interferones, delta-interferones, omega-interferones, tau-interferones, x-interferones, interferones consenso y asialo-interferones. Los interferones tipo 1 pueden estar pegilados. Los ejemplos de interferones de tipo 1 específicos incluyen interferón alfa 1A, interferón alfa 1B, interferón alfa 2A, interferón alfa 2B, interferón alfa 2a pegilado (PEGASYS, Roche), interferón alfa 2a recombinante (ROFERON, Roche), interferón alfa 2b inhalado (AERx , Aradigm), interferón alfa 2b pegilado (ALBUFERON, Human Genome Sciences/Novartis, PEGINTRON, Schering), interferón alfa 2b recombinante (INt Ro N A, Schering), interferón alfa 2b pegilado (PEG-INTRON, Schering, VlRAFERONPEG, Schering), interferón beta-la (REBIF, Serono, Inc. y Pfizer), interferón alfa consenso (INFERGEN, Valeant Pharmaceutical).
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse con uno o más agentes adicionales juntos en una única composición farmacéutica. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse con uno o más agentes adicionales como dos o más composiciones farmacéuticas separadas. Por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse en una composición farmacéutica, y al menos uno de los agentes adicionales puede administrarse en una segunda composición farmacéutica. Si hay al menos dos agentes adicionales, uno o más de los agentes adicionales pueden estar en una primera composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y al menos uno de los otros agentes adicionales puede estar en una segunda composición farmacéutica.
El orden de administración de un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, con uno o más agentes adicionales puede variar. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse antes de todos los agentes adicionales. En otras realizaciones, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse antes de al menos un agente adicional. En otras realizaciones más, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse simultáneamente con uno o más agentes adicionales. En aun otras realizaciones más, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse posterior a la administración de al menos un agente adicional. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, puede administrarse posterior a la administración de todos los agentes adicionales.
En algunas realizaciones, la combinación de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más agentes adicionales puede provocar un efecto aditivo. En algunas realizaciones, la combinación de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más agentes adicionales puede provocar un efecto sinérgico. En algunas realizaciones, la combinación de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más agentes adicionales puede provocar un efecto fuertemente sinérgico. En algunas realizaciones, la combinación de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más agentes adicionales no es antagonista.
Como se usa en la presente memoria, el término "antagonista" significa que la actividad de la combinación de compuestos es menor en comparación con la suma de las actividades de los compuestos en combinación cuando la actividad de cada compuesto se determina individualmente (es decir, como un único compuesto). Como se usa en la presente memoria, la expresión "efecto sinérgico" significa que la actividad de la combinación de compuestos es mayor que la suma de las actividades individuales de los compuestos en la combinación cuando la actividad de cada compuesto se determina individualmente. Como se usa en la presente memoria, la expresión "efecto aditivo" significa que la actividad de la combinación de compuestos es aproximadamente igual a la suma de las actividades individuales del compuesto en la combinación cuando la actividad de cada compuesto se determina individualmente.
Una ventaja potencial de utilizar un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, en combinación con uno o más de los agentes adicionales descritos anteriormente, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos, puede ser una reducción en la cantidad o cantidades requeridas del uno o más agentes adicionales, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos, que son eficaces en el tratamiento de una afección patológica divulgada en la presente memoria (por ejemplo, gripe), en comparación con la cantidad requerida para conseguir el mismo resultado terapéutico cuando uno o más de los agentes adicionales, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos, se administran sin un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. Por ejemplo, la cantidad de un agente adicional descrito anteriormente, incluyendo una de sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos, puede ser menor cuando se administra en combinación con un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, en comparación con la cantidad de agente adicional, incluyendo una de sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos, necesaria para conseguir la misma reducción de carga vírica cuando se administra como una monoterapia. Otra ventaja potencial de utilizar un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, en combinación con uno o más de los agentes adicionales descritos anteriormente, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos, es que el uso de dos o más compuestos que tienen diferentes mecanismos de acción pueden crear una mayor barrera al desarrollo de cepas víricas resistentes en comparación con la barrera cuando un compuesto se administra como monoterapia.
Las ventajas adicionales de utilizar un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, en combinación con uno o más de los agentes adicionales descritos anteriormente, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos, pueden incluir de poca a ninguna resistencia cruzada entre un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y el uno o más agentes adicionales descritos anteriormente (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos); diferentes vías de eliminación de un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y el uno o más agentes adicionales descritos anteriormente (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos); de poca a ninguna toxicidad solapante entre un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y el uno o más agentes adicionales descritos anteriormente (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos); de pocos a ningún efecto significativo sobre el citocromo P450; y/o de pocas a ninguna interacción farmacocinética entre un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y el uno o más agentes adicionales descritos anteriormente, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos.
Como será muy evidente para los expertos en la materia, la dosificación in vivo útil a administrar y el modo particular de administración variarán dependiendo de la edad, el peso, la gravedad de la afección y la especie de mamífero tratada, los compuestos particulares empleados y el uso específico para el que se emplean estos compuestos. La determinación de los niveles de dosificación eficaces, es decir, los niveles de dosificación necesarios para conseguir el resultado deseado, puede realizarse por un experto en la materia usando métodos rutinarios, por ejemplo, ensayos clínicos en seres humanos y estudios in vitro.
La dosificación puede variar ampliamente, dependiendo de los efectos deseados y la indicación terapéutica. Como alternativa, las dosificaciones pueden basarse y calcularse en el área superficial del paciente, como comprenden los expertos en la materia. Aunque la dosificación exacta se determinará en una base fármaco a fármaco, en la mayoría de los casos pueden hacerse algunas generalizaciones respecto a la dosificación. La pauta posológica diaria para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral entre 0,01 mg y 3000 mg de cada ingrediente activo, preferiblemente entre 1 mg y 700 mg, por ejemplo, de 5 a 200 mg. La dosificación puede ser una sola o una serie de dos o más dadas en el curso de uno o más días, según necesite el sujeto. En algunas realizaciones, los compuestos se administrarán durante un periodo de tratamiento continuo, por ejemplo, durante una semana o más, o durante meses o años.
En casos donde las dosificaciones humanas para los compuestos se han establecido para al menos alguna afección, pueden usarse esas mismas dosificaciones, o dosificaciones que están entre aproximadamente un 0,1 % y un 500 %, más preferiblemente entre aproximadamente un 25 % y un 250 % de la dosificación humana establecida. Cuando no hay dosificación humana establecida, como será el caso de composiciones farmacéuticas recién descubiertas, puede deducirse una dosificación humana adecuada a partir de los valores de DE50 o DI50, u otros valores apropiados derivados de estudios in vitro o in vivo, que se calificarán por estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales.
En casos de administración de una sal farmacéuticamente aceptable, las dosificaciones pueden calcularse como la base libre. Como entenderán los expertos en la materia, en determinadas situaciones puede ser necesario administrar los compuestos divulgados en la presente memoria en cantidades que exceden, o incluso exceden mucho, el intervalo de dosificación preferido indicado anteriormente para tratar de forma eficaz y agresiva enfermedades o infecciones particularmente agresivas.
La cantidad e intervalo de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos del resto activo que sean suficientes para mantener los efectos moduladores, o la concentración eficaz mínima (CEM). La CEM variar para cada compuesto, pero puede estimarse a partir de los datos in vitro. Las dosificaciones necesarias para conseguir la CEM dependerán de las características individuales y la vía de administración. Sin embargo, pueden usarse ensayos de HPLC o bioensayos para determinar las concentraciones plasmáticas. Los intervalos de dosificación también pueden determinarse usando el valor de CEM. Las composiciones deben administrarse usando un régimen que mantenga los niveles plasmáticos por encima de la CEM durante un 10-90 % del tiempo, preferiblemente entre un 30-90 % y mucho más preferiblemente entre un 50-90 %. En casos de administración local o captación selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración plasmática.
Debe apreciarse que el médico a cargo sabría la manera y el momento de terminar, interrumpir o ajustar la administración debido a toxicidad o disfunción orgánica. A la inversa, el médico a cargo también sabría ajustar el tratamiento a niveles mayores si la respuesta clínica no fuera adecuada (toxicidad imposibilitante). La magnitud de una dosis administrada en el tratamiento del trastorno de interés variará con la gravedad de la afección a tratar y con la vía de administración. La gravedad de la afección puede evaluarse, por ejemplo, en parte, por métodos convencionales de evaluación pronóstica. Además, la dosis y quizás la frecuencia de dosis, también variará de acuerdo con la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual. Un programa comparable con el analizado anteriormente puede usarse en medicina veterinaria.
Los compuestos divulgados en la presente memoria pueden evaluarse para la eficacia y la toxicidad usando métodos conocidos. Por ejemplo, la toxicología de un compuesto particular, o de un subconjunto de los compuestos, que comparten determinados restos químicos, puede establecerse determinando la toxicidad in vitro hacia una línea celular, tal como una línea celular de mamífero y, preferiblemente, humana. Los resultados de dichos estudios a menudo son predictivos de toxicidad en animales, tales como mamíferos, o más específicamente, seres humanos. Como alternativa, la toxicidad de compuestos particulares en un modelo animal, tal como ratones, ratas, conejos o monos, puede determinarse usando métodos conocidos. La eficacia de un compuesto particular puede establecerse usando varios métodos reconocidos, tales como métodos in vitro, modelos animales o ensayos clínicos en seres humanos. Cuando se selecciona un modelo para determinar la eficacia, los expertos en la materia pueden guiarse por los últimos conocimientos para elegir un modelo apropiado, dosis, vía de administración y/o régimen.
Ejemplos
Se divulgan realizaciones adicionales en mayor detalle en los siguientes ejemplos, que no de ninguna manera se pretende que limiten el alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1
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A una disolución agitada de NaH (21,8 g, 912 mmol, 3,0 equiv.) en THF (300 ml) se le añadió BnOH (32,8 g, 304,0 mmol, 1,0 equiv.) en atmósfera de N2 a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 min. El compuesto A (63,5 g, 304,0 mmol, 1,0 equiv.) se añadió en porciones, y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se hizo seguimiento del producto por CCF usando éter de petróleo (PE):EtOAc = 5:1. La mezcla se vertió en disolución de HCl 2 M para ajustar hasta ~pH 6. La disolución se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 30:1 a 5:1) para dar B como un aceite incoloro (46 g, 88,5 %). 1HNMR (CDCla) 57,39-7,29 (m, 5H), 4,59 (s, 2H), 4,17-4,24 (c, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,31-1,22 (t, 3H).
A una disolución agitada de B (10,0 g, 42,3 mmol, 1,0 equiv.) en CH3CN (20 ml) en atmósfera de N2 a 0 °C, se le añadió TosN3 (8,35 g, 42,3 mmol, 1,0 equiv.) y TEA (12,84 g, 127,1 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente (TA) y se agitó durante 6 h. Se hizo seguimiento del progreso de la reacción por CCF (PE:EtOAc = 5:1). Después de observar conversión completa, el disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 30:1 a 5:1) para dar C como un aceite incoloro (4,5 g, 40,5 %). 1HNMR (CDC^) 57,39-7,26 (m, 5H), 4,64 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,29-4,24 (c, 2H), 1,32-1,28 (t, 3H).
A una disolución de C (4,04 g, 15,4 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 ml) se le añadió disolución de P(CH3)3/THF (16,9 ml, 16,9 mM, 1,1 equiv.) a TA. La mezcla se agitó durante 15 min (indicado por CCF, PE:EtOAc =2:1) y después se inactivó con agua (2,8 ml). La mezcla se agitó durante 15 min y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1 a 2:1) para dar D como un sólido amarillo (4,0 g, 98,2 %). 1HNMR (CDCh) 57,39-7,24 (m, 5H), 4,66-4,66 (s, 1H), 4,66-4,61 (s, 2H), 4,53-4,53 (s, 1H), 4,31-4,24 (m, 2 H), 1,35-1,29 (m, 3H).
A una disolución agitada de D (20,0 g, 75,7 mmol, 1,0 equiv.) en THF (100 ml) se le añadió NaHCO3 (19,1 g, 227,3 mmol, 3,0 equiv.) y (Boc)2O (22,84 g, 113,6 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 h y se controló por CCF (PE:EtOAc =2:1). Después de observar conversión completa, la disolución se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml) y se lavó con agua (80 ml x 2). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 8:1) para dar E como un sólido blanco (15 g, 54,30 %). 1HNMR (CDC^) 5 11,59 (s, 1H), 7,40-7,26 (m, 5H), 4,71 -4,61 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,71 -4,27 (c, 2H), 1,70-1,48 (m, 9H), 1,38-1,24 (t, 3H).
A una disolución de E (4,2 g, 11,5 mmol, 1 equiv.) en THF (100 ml) a TA, se le añadió DMF-DMA (6,15 g, 51,7 mmol, 4,5 equiv.). La mezcla se agitó a TA durante 16 h. Después de observar conversión completa como se indica por CCF, la reacción se trató con agua (5~6 ml) y se agitó durante 30 min. El disolvente se evaporó a presión reducida a 40-50 °C. El residuo se cristalizó en EtOAc para dar el producto puro como un sólido blanco (0,5 g). Las aguas madre se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 50:1 a 10:1) para dar F como un sólido (2,4 g, 75,95 %). 1HNMR (CD3OD) 58,22 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 3H), 5,20 (s, 2H), 4,41-4,36 (c, 2H), 1,39-1,35 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z [M+H]+ = 275,2 (calc. = 274,1). Tiempo de retención = 1,097 min.
Ejemplo 2
ácido 5-hidroxi-4-oxo-1-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1,4-dihidropiridazina-3-carboxílico (1)
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Una mezcla de 2a (3,2 g, 20 mmol) y disolución acuosa de HCl 6 M (20 ml, 120 mmol) se agitó a 0 °C. A la mezcla se le añadió una disolución de NaNO2 (1, 66 g, 24 mmol) en H2O (5 ml) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 15 min. La disolución acuosa resultante se añadió a una suspensión de 1a (4,7 g, 20 mmol) y NaOAc (9,84 g, 120 mmol) en EtOH (40 ml) a 0 °C. Después de la conversión completa, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con AcOEt (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa de NaHCO3 sat. y salmuera, se secaron sobre MgSO4 , y se concentraron a presión reducida. El 3a en bruto (5,6 g) puede usarse sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDC^) 5 14,79 (s, 0,5H), 12,94 (s, 0,5H), 7,70-7,30 (m, 9H), 4,76 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,70(s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,39 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,43-1,37 (m, 3H).
Una disolución de 3a (4,8 g, 12 mmol) en DMF-DMA (33 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 h. Después de la conversión completa, la reacción se enfrió hasta TA. El precipitado se recogió por succión-filtración. La torta de filtro se lavó con una pequeña cantidad de EtOAc y se secó al vacío para dar 4a puro como un sólido blanco (3,5 g, 69,7 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 58,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,49­ 7,39 (m, 5H), 5,52 (s, 2H), 4,33 (c, J = 7,2 Hz, 2H). 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Una suspensión de 4a (418 mg, 1,0 mmol) y Pd/C (50 mg) en EtOH/THF (1:1, 10 ml) se agitó a TA en atmósfera de H2 (15 psi.) durante 30 min. Después de la conversión completa, la mezcla se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se cristalizó en EtOAc para dar 5a puro como un sólido blanco (300 mg, 91,4 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,72 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84-7,78 (m, 2H), 4,44 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
A una disolución de 5a (328 mg, 1,0 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió disolución acuosa de NaOH 1 N (3 ml, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 3 h. Después de la conversión completa, el MeOH se retiró al vacío. La fase acuosa se acidificó con hidrocloruro 1 N a pH = 4. Se precipitó un sólido blanco en la mezcla. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar compuesto 1 como un sólido blanco ( 120 mg, 40,0 %). LCMS (ESI) m/z = 300,8 [M+H]+.
Ejemplo 3
ácido 1-(5-(N,N-d¡et¡lsulfamo¡l)-2-metox¡fen¡l)-5-h¡drox¡-4-oxo-1,4-d¡h¡drop¡r¡daz¡na-3-carboxílico (2)
Figure imgf000048_0001
A una disolución de 2b (1 g, 3,87 mmol) en HNO3 (2 ml) y H3PO4 (3 ml) se le añadió una disolución de NaNÜ2 (400 mg, 5,85 mmol) en H2O (20 ml) a 0 °C gota a gota. La mezcla se agitó durante 0,5 h a la misma temperatura. La disolución acuosa resultante entones se añadió a una suspensión de 1b (1,38 g, 5,85 mmol) y AcOK (10 g, 102 mmol) en EtOH (80 ml) a 0 °C. La reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 3 h. La mezcla se basificó hasta pH = 9 con disolución ac. sat. de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc (60 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 % de EA en PE) para dar 3b puro como un sólido blanco (1,0 g, 35 %). 1H RMN (400 MHz, CDsCl) 58,16 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 743-7,39 (m, 5H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,29 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,26 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
Una mezcla de 3b (1,0 g, 1,98 mmol) en DMF-DMA (50 ml) se agitó durante 3 h a TA. Después de la conversión completa, el disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se cristalizó con EtOAc para dar 4b puro como un sólido amarillo (0,5 g, 50,4 %). 1H RMN (400 MHz, CDsCl) 57,87 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,42­ 7,32 (m, 5H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,23 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
A una disolución de 4b (0,5 g, 1,0 mmol) en EtOH (5 ml) y agua (5 ml) se le añadió NaOH 2 N (0,8 ml, 16 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h. El EtOH se retiró a presión reducida, y la fase acuosa se acidificó hasta pH = 4 con disolución de HCl 2 N. El precipitado se recogió por succión-filtración. La torta de filtro se lavó con agua y se secó al vacío para dar 5b como un sólido blanco (0,3 g, 61,6 %). 1H RMN (400 MHz, CDaCl) 5 8,05 (s, 1H), 7,87-7,85 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 5H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,21 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
Una mezcla de 5b (0,3 g, 0,62 mmol) y Pd(OH)2 (0,2 g) en MeOH (20 ml) se agitó durante 4 h en atmósfera de H2 (30 psi). Después de la conversión completa, la mezcla se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar compuesto 2 como un sólido blanco (100 mg, 41,0 %). LCMS (ESI) m/z = 398,0 [M+H]+.
Ejemplo 4
ácido 1-(4-terc-but¡lfen¡l)-5-h¡drox¡-4-oxo-1,4-d¡h¡drop¡r¡daz¡na-3-carboxíl¡co (3)
Figure imgf000049_0001
Una disolución de 2c (1,0 g, 9,7 mmol) en HBF4 (6 ml, 50 % en agua) se enfrió con un baño de salmuera en hielo. A la disolución se le añadió una disolución de NaNO2 (0,8 g, 11,4 mmol) en H2O (10 ml) gota a gota a 0 °C. La reacción se agitó para mantener la temperatura del baño entre -5 °C y 5 °C durante 1 h. La disolución de diazonio formada in situ se añadió a una mezcla de compuesto 1c (2,3 g, 9,7 mmol) y NaOAc (1,23 g, 15 mmol) en EtOH (50 ml) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 4 h. La suspensión resultante se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el producto en bruto, que después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 20:1 a 10:1) para dar 3c puro como un aceite incoloro (600 mg, 23 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,43-7,18 (m, 9H), 4,74 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,37 (t, J = 7,2, 1H), 4,27 (t, J = 7,2, 1H), 1,40-1,21 (m, 12H).
Una mezcla de 3c (0,6 g, 1,52 mmol) en DMF-DMA (50 ml) se agitó a TA durante 3 h. Después de la conversión completa, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se trató con EtOAc (1 ml) y PE (10 ml). La disolución se agitó durante 10 min. El precipitado se recogió por succión-filtración. La torta de filtro se lavó con PE y se secó al vacío para dar 4c puro como un sólido amarillento (0,3 g, 49 %). LCMS (ESI) m/z = 407,2 [M+H]+.
A una disolución de 4c (0,3 g, 0,74 mmol) en EtOH (5 ml) y agua (5 ml), se le añadió NaOH 2 N (0,8 ml, 1,6 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 3 h. Después de la conversión completa, la mezcla se concentró a presión reducida para retirar el EtOH. La fase acuosa se acidificó hasta pH = 4 con disolución ac. de HCl 2 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para dar 5c en bruto como un sólido blanco (0,2 g, 71,0 %), que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,19 (s, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,45-7,36 (m, 7H), 5,39 (s, 2H), 1,34 (s, 9H).
Una mezcla de 5c (0,2 g, 0,53 mmol) y Pd(OH)2 (0,2 g) en MeOH (20 ml) se agitó durante 4 h en atmósfera de H2 (15 psi). Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró a través de una capa de celite y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar compuesto 3 como un sólido blanco (100 mg, 65,7 %). LCMS (ESI) m/z = 289,1 [M+H]+.
El compuesto 4 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 4-fluoroanilina. LCMS (ESI) m/z = 249 [M-H] y 251 [M+H]+.
El compuesto 5 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 3-metoxianilina. LCMS (ESI) m/z = 261 [M-H] y 263 [M+H]+.
El compuesto 6 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 3-fenoxianilina. LCMS (ESI) m/z = 323 [M-H] y 324 [M+H]+.
El compuesto 7 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2-(trifluorometil)anilina. LCMS (ESI) m/z = 301 [M+H]+ y 323 [M+Na]+.
El compuesto 8 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2-isopropilanilina. LCMS (ESI) m/z = 275 [M+H]+.
El compuesto 9 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2-fenoxianilina. LCMS (ESI) m/z = 325 [M+H]+.
El compuesto 10 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2,3-dihidro-1H-inden-5-amina. LCMS (ESI) m/z = 273 [m H]+.
El compuesto 11 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2-(piperidin-1 -il)anilina. LCMS (ESI) m/z = 316 [M+H]+.
El compuesto 12 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2,6-dimetilanilina. LCMS (ESI) m/z = 261 [M+H]+ y 283 [M+Na]+.
El compuesto 13 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 4-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-amina. LCMS (ESI) m/z = 339 [M+H]+.
El compuesto 14 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2-(difluorometoxi)anilina. LCMS (ESI) m/z = 299 [M+H]+.
El compuesto 15 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2-metilquinolin-8-amina. LCMS (ESI) m/z = 298 [M+H]+.
El compuesto 16 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2-(terc-butil)anilina. LCMS (ESI) m/z = 289 [M+H]+.
El compuesto 17 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando N-(3-aminofenil)metanosulfonamida. LCMS (ESI) m/z = 348 [M+Na]+ y 673 [2M+Na]+.
El compuesto 18 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1,2 o 3 usando [1,1'-bifenil]-2-amina. LCMS (ESI) m/z = 309 [M+H]+ y 331 [M+Na]+.
El compuesto 19 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2-((ciclohexil(metil)amino)metil)anilina. LCMS (ESI) m/z = 358 [M+H]+.
El compuesto 20 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 3,5-bis(trifluorometil)anilina. LCMS (ESI) m/z = 369 [M+H]+ y 391 [M+Na]+.
El compuesto 21 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2-(trifluorometoxi)anilina. LCMS (ESI) m/z = 317 [M+H]+.
El compuesto 22 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 3-amino-N-butilbencenosulfonamida. LCMS (ESI) m/z = 368 [M+H]+.
El compuesto 23 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2-etoxianilina. LCMS (ESI) m/z = 277 [M+H]+ y 299 [M+Na]+.
El compuesto 24 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2-(fenilsulfonil)anilina. LCMS (ESI) m/z = 373 [M+H]+ y 767 [2M+Na]+.
El compuesto 25 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 4-butoxianilina. LCMS (ESI) m/z = 305 [M+H]+.
El compuesto 26 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 3,5-dimetoxianilina. LCMS (ESI) m/z = 293 [M+H]+.
El compuesto 27 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 4-(trifluorometil)anilina. LCMS (ESI) m/z = 301 [M+H]+.
El compuesto 28 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 4-(piperidin-1 -il)anilina. LCMS (ESI) m/z = 316 [M+H]+.
El compuesto 29 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2-(2-aminofenil)etanol. LCMS (ESI) m/z = 277 [M+H]+.
El compuesto 30 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 3-(trifluorometoxi)anilina. LCMS (ESI) m/z = 317 [M+H]+.
El compuesto 31 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 4-(metilsulfonil)anilina. LCMS (ESI) m/z = 311 [M+H]+.
El compuesto 32 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina. LCMS (ESI) m/z = 291 [M+H]+.
El compuesto 33 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 1H-indazol-6-amina. LCMS (ESI) m/z = 273 [M+H]+.
El compuesto 34 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1,2 o 3 usando 2'-etil-[1,1'-bifenil]-2-amina. LCMS (ESI) m/z = 337 [M+H]+.
El compuesto 35 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando [1,1':2',1"-terfenil]-2-amina. LCMS (ESI) m/z = 385 [M+H]+.
El compuesto 36 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2'-amino-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo. LCMS (ESI) m/z = 334 [M+H]+ y 356 [M+Na]+.
El compuesto 37 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 4'-isobutil-[1,1'-bifenil]-2-amina. LCMS (ESI) m/z = 365 [M+H]+.
El compuesto 38 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2'-metil-[1,1'-bifenil]-2-amina. LCMS (ESI) m/z = 323 [M+H]+.
El compuesto 39 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2'-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-amina. LCMS (ESI) m/z = 351 [M+H]+.
El compuesto 40 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-2-amina. LCMS (ESI) m/z = 393 [M+H]+.
El compuesto 41 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 2-morfolinoanilina. LCMS (ESI) m/z = 318 [M+H]+.
El compuesto 42 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 1H-indazol-5-amina. LCMS (ESI) m/z = 273 [M+H]+.
El compuesto 43 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener los compuestos 1, 2 o 3 usando 4-fenoxianilina. LCMS (ESI) m/z = 325 [M+H]+.
El compuesto 44 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 24 excepto porque no se realizó la hidrólisis de éster etílico. LCMS (ESI) m/z = 401 [M+h ]+.
Ċ
Tabla 1 - Compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000052_0001
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Ejemplo 5
ácido 5-h¡drox¡-4-oxo-1-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)fen¡l)-1,4-d¡h¡drop¡r¡daz¡na-3-carboxílico (200)
Figure imgf000057_0001
Una disolución de 1d (10,0 g, 70,9 mmol) en pirrolidina (30 ml) se agitó a TA durante 1 h. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2d en bruto como un aceite incoloro (10,0 g, 73,5 %). El residuo se usó sin purificación adicional.
Una mezcla de 2d (10,0 g, 52,0 mmol) y Pd/C (1,0 g) en MeOH (20 ml) se agitó en atmósfera de H2 (15 psi) durante 4 h. Después de la conversión completa, la mezcla se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución PE: EtOAc = 50:1 a 20:1) para dar 3d puro como un aceite incoloro (8,0 g, 95,2 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 56,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88-6,81 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,01-2,98 (m, 4H), 1,88-1,85 (m, 4H).
A una disolución agitada de 3d (743 mg, 4,59 mmol) en HCl (4,6 ml, 27,54 mmol) a 0 °C se le añadió NaNO2 (380 mg, 5,5 mmol) en H2O (10 ml). La disolución se agitó a 0 °C durante 40 min. La disolución acuosa resultante se añadió a una suspensión de 4d (1,08 g, 4,59 mmol) y NaOAc (2,26 g, 27,54 mmol) en EtOH (10 ml) a 0 °C. Después de la adición, la disolución se agitó a 0 °C durante 30 min y después se calentó hasta TA. La reacción se mantuvo en agitación durante otras 4 h. Después de la conversión completa, la mezcla se trató con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo, 5d, (4,0 g, 87,2 %) se usó sin purificación adicional.
Una disolución de 5d (0,8 g, 1,96 mmol) en DMF-DMA (10 ml) se agitó a TA durante 4 h. La disolución se concentró al vacío, y el residuo se cristalizó en EtOAc para dar 6d puro como un sólido amarillento (400 mg, 48,69 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,25 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 6H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,37 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,81 -2,78 (m, 4H), 1,74-1,70 (m, 4H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
A una disolución agitada de 6d (0,4 g, 0,95 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió disolución de NaOH 2 N (1,4 ml, 2,86 mmol) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Después de la conversión completa, el EtOH se retiró al vacío. La fase acuosa resultante se acidificó con disolución de HCl 1 N a pH = 2. El precipitado se recogió por succión-filtración. La torta de filtro se lavó con agua y se secó al vacío para dar 7d puro como un sólido blanco (250 mg, 67,3 %).
Una mezcla de 7d (250 mg, 0,64 mmol) y Pd/C (50 mg) en MeOH (10 ml) se agitó en atmósfera de H2 (15 psi) durante 15 min. Después de la conversión completa, la mezcla se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en EtOH (10 ml) para dar compuesto 200 como un sólido amarillento (50 mg, 25,91 %). LCMS (ESI) m/z = 302,0 [M+H]+.
El compuesto 201 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 200 usando 1-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno y pirrolidina. LCMS (ESI) m/z = 370 [M+H]+.
El compuesto 202 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 200 usando 1 -fluoro-2-nitrobenceno y 4-metilpiperidina. LCMS (ESI) m/z = 330 [M+H]+.
El compuesto 203 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 200 usando 1 -fluoro-2-nitrobenceno y 2-bencilpirrolidina. LCMS (ESI) m/z = 392 [M+H]+.
El compuesto 204 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 200 usando 1 -fluoro-2-nitrobenceno y 1-metilpiperazina. LCMS (ESI) m/z = 331 [M+H]+.
El compuesto 205 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 200 usando 1 -fluoro-2-nitrobenceno y 1-etilpiperazina. LCMS (ESI) m/z = 345 [M+H]+.
El compuesto 206 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 200 usando 1 -fluoro-2-nitrobenceno y 4,4-dimetilpiperidina. LCMS (ESI) m/z = 344 [M+H]+.
El compuesto 207 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 200 usando 4-isopropilpiperidina. LCMS (ESI) m/z = 358 [M+H]+.
El compuesto 208 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 200 usando hidrocloruro de 4-(tercbutil)piperidina. LCMS (ESI) m/z = 372 [M+H]+.
El compuesto 209 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 200 usando hidrocloruro de 3,3-dimetilpiperidina. LCMS (ESI) m/z = 344 [M+H]+.
El compuesto 210 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 200 usando hidrocloruro de 3-metilpiperidina. LCMS (ESI) m/z = 330 [M+H]+.
El compuesto 211 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 200 usando 3-fenilpiperidina. LCMS (ESI) m/z = 392 [M+H]+.
Ċ
Tabla 2 - Compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0003
Ejemplo 6
ácido 1-(2',5'-d¡met¡lb¡fen¡l-2-¡l)-5-h¡drox¡-4-oxo-1,4-d¡h¡drop¡r¡daz¡na-3-carboxílico (300)
Figure imgf000060_0001
El compuesto 3e se preparó de acuerdo con el siguiente esquema de reacción como se detalla a continuación.
Figure imgf000060_0002
Una mezcla de 2-bromobencenamina (3,4 g, 20 mmol) y disolución acuosa de HCl 6 M (20 ml, 120 mmol) se agitó a 0 °C. A la mezcla se le añadió una disolución de NaNO2 (1,66 g, 24 mmol) en H2O (5 ml) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 15 min. La disolución acuosa resultante se añadió a una suspensión de 1e (4,7 g, 20 mmol) y NaOAc (9,84 g, 120 mmol) en EtOH (40 ml) a 0 °C gota a gota. Se añadió agua (aproximadamente 15 ml) para disolver el NaOAc. Después de la conversión completa, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con AcOEt (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución ac. sat. de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron a presión reducida. El 2e en bruto (6,3 g, 75,2 %) se usó sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/z = 418,8, 420,9 [M+H]+.
Una disolución de 2e (3,3 g, 8 mmol) en DMF-DMA (22 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 h. Después de la conversión completa, la reacción se enfrió hasta TA. El precipitado se recogió por succión-filtración, y la torta de filtro se lavó con una pequeña cantidad de EtOAc/PE (1:1, 6 ml) y se secó al vacío para dar 3e puro como un sólido blanco (3,0 g, 87,4 %). LCMS (ESI) m/z = 429, 431 [M+H]+.
A una suspensión de 3e (500 mg, 1,16 mmol), ácido 2,5-dimetilfenilborónico (210,3 mg, 1,40 mmol) y K2CO3 (322 mg, 2,33 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió Pd(PPh3)4 (135 mg, 0,0168 mmol). La mezcla se desgasificó durante 5 min, y después se volvió a llenar con N2. La reacción se agitó a 100 °C en atmósfera de N2 durante 2 h y después se enfrió hasta TA. El sólido se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA =5:1 a 2: 1) para dar 4e puro como un sólido blanco (389 mg, 73,3 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,53-7,41 (m, 3H), 7,27-7,14 (m, 7H), 7,01(s, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,64-4,51 (m, 2H), 4,33 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Una mezcla de 4e (389 mg, 0,85 mmol) y Pd/C (50 mg) en EtOH (20 ml) se agitó en atmósfera de H2 (15 psi) durante 30 min. La disolución se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto como un sólido blanco (249 mg, 80,5 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/z = 365,0 [M+H]
A una disolución de 5e (249 mg, 0,68 mmol) en THF (3 ml) se le añadió disolución de NaOH 1 N (1,36 ml, 1,36 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. Después de la conversión completa, el THF se retiró a presión reducida, y la fase acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta pH = 4. El precipitado se recogió por succión-filtración. La torta de filtro se lavó con agua y se secó al vacío para dar compuesto 300 como un sólido blanco (130 mg, 56,9 %). LCMS (ESI) m/z = 336,9 [M+H]+.
El compuesto 301 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (3,5-dimetilfenil)borónico. LCMS (ESI) m/z = 337 [M+H]+.
El compuesto 302 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (4-(tercbutil)fenil)borónico. LCMS (ESI) m/z = 365 [M+H]+.
El compuesto 303 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido p-tolilborónico. LCMS (ESI) m/z = 323 [M+H]+.
El compuesto 304 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo. 1H RMN (CD3OD): 5 1,45 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z = 316 [M-Boc+H]+.
El compuesto 305 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (4-fluoro-2-metilfenil)borónico. LCMS (ESI) m/z = 341 [M+H]+.
El compuesto 306 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (4-fluorofenil)borónico. LCMS (ESI) m/z = 327 [M+H]+.
El compuesto 307 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico. LCMS (ESI) m/z = 377 [M+H]+ y 399 [M+Na]+.
El compuesto 308 se obtuvo siguiendo uno de los procedimientos para obtener compuesto 300 usando 2-(ciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. LCMS (ESI) m/z = 315 [M+H]+.
El compuesto 309 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (2,3-dimetilfenil)borónico. LCMS (ESI) m/z = 337 [M+H]+.
El compuesto 310 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (2-isopropoxifenil)borónico. LCMS (ESI) m/z = 367 [M+H]+.
El compuesto 311 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (2-fenoxifenil)borónico. LCMS (ESI) m/z = 401 [M+H]+.
El compuesto 312 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 304 con la adición de una etapa de TFA/c H2CI2 para escindir el grupo Boc. lCm S (ESI) m/z = 316 [M+H]+.
El compuesto 313 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (1 H-indol-6 -il)borónico. LCMS (ESI) m/z = 348 [M+H]+.
El compuesto 314 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido 2-isopropoxi-5-metilfenil)borónico. LCMS (ESI) m/z = 381 [M+H]+.
El compuesto 315 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (2-metoxifenil)borónico. LCMS (ESI) m/z = 339 [M+H]+.
El compuesto 316 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido dibenzo[b,d]furan-4-ilborónico. LCMS (ESI) m/z = 399 [M+H]+.
El compuesto 317 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (2-hidroxifenil)borónico con la modificación de que el producto de acoplamiento de ácido borónico se alquiló usando bromociclohexano en DMF a TA usando yoduro de sodio y carbonato de potasio. LCMS (ESI) m/z = 407 [M+H]+. El compuesto 318 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (3-metoxifenil)borónico. LCMS (ESI) m/z = 339 [M+H]+.
El compuesto 319 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (2-hidroxifenil)borónico con la modificación de que el producto de acoplamiento de ácido borónico se alquiló usando bromociclopentano en DMF a TA usando yoduro de sodio y carbonato de potasio. LCMS (ESI) m/z = 393 [M+H]+. El compuesto 320 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (1 H-indol-5-il)borónico. LCMS (ESI) m/z = 348 [M+H]+.
El compuesto 321 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol. LCMS (ESI) m/z = 362 [M+H]+.
El compuesto 322 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (2-cloro-5-metoxifenil)borónico. LCMS (ESI) m/z = 373 [M+H]+.
El compuesto 323 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (3-cloro-5-metoxifenil)borónico. LCMS (ESI) m/z = 373 [M+H]+.
El compuesto 324 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (1 -metil-1 H-indol-6-il)borónico con la modificación de que el precursor de éster/éter se trató con yoduro de metilo y carbonato de potasio en DMF antes de la desbencilación y la hidrólisis de éster. LCMS (ESI) m/z = 362 [M+H]+.
El compuesto 325 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (2-isobutoxifenil)borónico. LCMS (ESI) m/z = 381 [M+H]+.
El compuesto 326 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (3-etoxi-5-metilfenil)borónico. LCMS (ESI) m/z = 367 [M+H]+.
Tabla 3 - Compuestos de fórmula (I)
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Figure imgf000065_0002
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Ejemplo 7
ácido 1-(2-(tr¡fluoromet¡l)fenet¡l)-1,4-d¡h¡dro-5-h¡drox¡-4-oxop¡r¡daz¡na-3-carboxílico (400)
Figure imgf000065_0001
Se añadió carbonato de potasio (0,20 g, 1,5 mmol) a una disolución de compuesto F (80 mg, 2,9 mmol) y bromuro de trifluorometilfenetilo (0,15 ml, 8,8 mmol), en DMF (1 ml). La reacción se calentó a 55 °C durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con H2O (3x) y salmuera (1x), se secó (Na2SO4) y se concentró. La mezcla en bruto se cromatografió (SiO2 , EtOAc:hexano) para proporcionar 1f (80 mg, 62 %).
El compuesto 1f (80 mg, 1,8 mmol) se hidrogenó sobre Pd al 10 %/C (4 mg) en THF/EtOH (1 ml, 50 % v/v) durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró. El producto en bruto se recristalizó en hexano/CH2Cl2 para proporcionar compuesto 408 (51 mg, 61 %). CLEM (DUIS) m/z = 357 [M+H]+.
Se añadió hidróxido de sodio (1,0 ml, 2,0 M en H2O) a una disolución de compuesto 408 (48 mg, 1,1 mmol) en EtOH (5 ml). La reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se concentró y después se acidificó con HCl 1 M para dar un precipitado que se recogió por filtración para dar compuesto 400 como un sólido blanco (3,7 mg, 10 %). LCMS (ESI) m/z = 329 [M+H]+ y 392 [M+CH3CN+Na]+.
El compuesto 401 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando (2-bromoetil)benceno. LCMS (ESI) m/z = 261 [M+H]+.
El compuesto 402 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando (3-bromopropil)benceno. LCMS (ESI) m/z = 275 [M+H]+, 287 [M+Na]+ y 338 [M+CH3CN+Na]+.
El compuesto 403 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 3-(bromometil)-1,1'-bifenilo. LCMS (ESI) m/z = 323 [M+H]+, 345 [M+Na]+ y 667 [2M+ Na]+.
El compuesto 404 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 3-(2-bromoetil)-1H-indol-1 -carboxilato de terc-butilo. LCMS (ESI) m/z = 400 [M+H]+, 422 [M+Na]+ y 344 [M+H-C4H8]+.
El compuesto 405 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 1-(1-(bromometil)ciclopentil)-3-(trifluorometil)benceno, con las modificaciones de que la etapa 1 de la reacción se calentó a 85 °C durante 24 h y no se realizó la etapa 3. LCMS (ESI) m/z = 409 [M-H]- y 455 [M+HCO2]-.
El compuesto 406 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 1-(1-(bromometil)ciclopentil)-3-(trifluorometil)benceno, con la modificación de que la etapa 1 de la reacción se calentó a 85 °C durante 24 h. LCMS (ESI) m/z = 381 [M-H]- y 763 [2M-H]-.
El compuesto 407 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 404 con la modificación de que el compuesto 404 se trató con ácido trifluoroacético en diclorometano. LCMS (ESI) m/z = 300 [M+H]+ y 322 [M+Na]+. El compuesto 408 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 1-(2-bromoetil)-2-(trifluorometil)benceno con la modificación de que no se realizó la etapa 3. LCMS (ESI) m/z = 357 [M+H]+.
El compuesto 409 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando bromuro de bencilo. LCMS (ESI) m/z = 247 [M+H]+.
El compuesto 410 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando (1-(bromometil)ciclopentil)benceno con la modificación de que la etapa 1 de la reacción se calentó a 85 °C durante 24 h. LCMS (ESI) m/z = 315 [M+H]+.
El compuesto 411 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 410 con la modificación de que no se realizó la etapa 3. LCMS (ESI) m/z = 343 [M+H]+.
El compuesto 412 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 1-(2-bromoetil)-3-(trifluorometil)benceno. LCMS (ESI) m/z = 327 [M-H]-.
El compuesto 413 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 1-(2-bromoetil)-2-metoxibenceno. LCMS (ESI) m/z = 289 [M-H]-.
El compuesto 414 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 1-(2-bromoetil)-3-metoxibenceno. LCMS (ESI) m/z = 289 [M-H]-.
El compuesto 415 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 1-(2-bromoetil)-4-metoxibenceno. LCMS (ESI) m/z = 289 [M-H]-.
El compuesto 416 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 1-(1-bromo-2-metilpropan-2-il)-4-metilbenceno con la modificación de que la etapa 1 de la reacción se calentó a 95 °C durante 96 h. LCMS (ESI) m/z = 301 [M-H]-.
El compuesto 417 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 4-(2-bromoetil)-1,2-dimetoxibenceno. LCMS (ESI) m/z = 319 [M-H]-.
El compuesto 418 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 2-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona con las modificaciones de que la etapa 1 de la reacción se realizó a TA durante 1 h y la etapa 2 se detuvo después de 1 h. LCMS (ESI) m/z = 301 [M+H]+.
El compuesto 419 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 1-(1-(bromometil)ciclopentil)-3,5-bis(trifluorometil)benceno con la modificación de que la etapa 1 de la reacción se calentó a 85 °C durante 24 h. LCMS (ESI) m/z = 449 [M-H]-.
El compuesto 420 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 419 con la modificación de que no se realizó la etapa 3. LCMS (ESI) m/z = 477 [M-H]- y 523 [M-HCO2]-.
El compuesto 421 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando (2-bromoetil)ciclohexano. LCMS (ESI) m/z = 267 [M+H]+.
El compuesto 422 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando (1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)ciclopentil)metanol con la modificación de que la alquilación se realizó en condiciones de Mitsunobu (PhaP; DEAD; THF; TA a 85 °C durante 12 h). LCMS (ESI) m/z = 353 [M-H]-.
Figure imgf000066_0001
para obtener compuesto 400 usando 1 -(2 -bromoetil)naftaleno. LCMS (ESI) m/z = 311 [M+H]+.
El compuesto 424 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 1 -(1 -(bromometil)ciclopropil)-3-(trifluorometil)benceno. LCMS (ESI) m/z = 353 [M-H]-.
El compuesto 425 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando (1-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)ciclopentil)metanol con la modificación de que la alquilación se realizó en condiciones de Mitsunobu (Ph3P; DIa D; THF; TA a 80 °C durante 8 h). LCMS (ESI) m/z = 367 [M-H]-.
El compuesto 426 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 1-(1-(bromometil)ciclopropil)-4-clorobenceno. LCMS (ESI) m/z = 321 [M+H]+.
El compuesto 427 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 400 usando 2-(2-bromoetil)naftaleno. LCMS (ESI) m/z = 311 [M+H]+.
Ċ
Tabla 4 - Compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0003
Figure imgf000070_0004
Figure imgf000071_0001
Ejemplo 8A
5-h¡drox¡-4-oxo-N-(1,1,1-tr¡fluorobutan-2-¡l)-1-((1-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)c¡clopent¡l)met¡l)-1,4-d¡h¡drop¡r¡daz¡na-3-carboxamida (500)
Figure imgf000071_0002
Se añadió diisopropiletilamina (52 pl, 0,30 mmol) a una disolución de 1g (28 mg, 0,059 mmol), hidrocloruro de trifluorobutamina (30 mg, 0,18 mmol) y HBTU (33 mg, 0,89 mmol) en DMF (0,3 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1,5 h. La reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 1 N, agua (3x) y salmuera. La reacción se purificó por cromatografía (columna de 10 g, gradiente de elución de 50 % de acetato de etilo/hexano -100 % de acetato de etilo para proporcionar 2g (27 mg, 78 %).
El compuesto 2g se desprotegió por tratamiento con una presión atmosférica (globo) de H2(g) sobre Pd al 10 %/C (3 mg) en etanol (10 ml) durante 1,5 h. La mezcla se filtró para retirar el catalizador y se concentró para proporcionar compuesto 500 puro (22,4 mg). Lc MS (ESI) m/z = 492 [M+H]+.
Ejemplo 8B
Figure imgf000072_0001
A una disolución agitada de 3g (182 mg, 0,50 mmol), HATU (380 mg, 1,0 mmol) y DIPEA (516 mg, 4,0 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió MeNH2.HCl (134 mg, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 4 h. Después de la conversión completa, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar compuesto 501 como un sólido blanco (50 mg, 26,5 %). LCMS (ESI) m/z = 378,1 [M+H]
El compuesto 502 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando 3,3-d ifluoropirrolidina. LCMS (ESI) m/z = 470 [M-H]- y 941 [2M-H]-.
El compuesto 503 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando 1-(trifluorometil)ciclopentanamina. LCMS (ESI) m/z = 516 [M-H]- y 1033 [2M-H]-.
El compuesto 504 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando dimetilamina. LCMS (ESI) m/z = 408 [M-H]- y 454 [M- HCO2]-.
El compuesto 505 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando 2,2,2-trifluoroetanamina. LCMS (ESI) m/z = 462 [M-H]-.
El compuesto 506 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando metanamina y ácido 1-((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)ciclopentil)metil)-5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxílico. LCMS (ESI) m/z = 462 [M-H]-.
El compuesto 507 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando ciclopropanamina. LCMS (ESI) m/z = 420 [M-H]-.
El compuesto 508 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando ciclopropanamina y ácido 1 -((1 -(3,5-bis(trifluorometil)fenil)ciclopentil)metil)-5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxílico. LCMS (ESI) m/z = 488 [M-H]- y 977 [2M-H]-.
El compuesto 509 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando fenilmetanamina. LCMS (ESI) m/z = 470 [M-H]-.
El compuesto 510 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando ciclopropilmetilamina. LCMS (ESI) m/z = 436 [M-H]-.
El compuesto 511 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando metanamina. LCMS (ESI) m/z = 394 [M-H]- y 789 [2M-H]-.
El compuesto 512 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando metanosulfonamida con la modificación de que se preparó en primer lugar un anhídrido mixto usando cloroformiato de etilo en lugar de HBTU y posteriormente se añadió metanosulfonamida en una etapa diferente. LCMS (ESI) m/z = 459 [M-H]-.
El compuesto 513 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando compuesto 406 y 3,4-diclorobencilamina con la modificación de que se usó ácido trifluoroacético a 55 °C en lugar de Pd/C/H2 para retirar el grupo O-bencilo. LCMS (ESI) m/z = 540 [M+H]+.
El compuesto 514 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando ciclopentanamina. LCMS (ESI) m/z= 448 [M-H]-.
El c o m p u e s to 515 se o b tu vo s ig u ie n d o el p ro ce d im ie n to p a ra o b te n e r c o m p u e s to 500 u sa n d o c ic lo b u ta n a m in a . LC M S (E S I) m/z = 434 [M -H ]-.
El compuesto 516 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando ciclohexanamina. LCMS (ESI) m/z = 462 [M-H]-.
El compuesto 517 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando anilina. LCMS (ESI) m/z = 456 [M-H]-.
El compuesto 518 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando compuesto 35 y metanamina. LCMS (ESI) m/z= 398 [M+H]+.
El compuesto 519 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando compuesto 39 y metanamina. LCMS (ESI) m/z = 364 [M+H]+.
El compuesto 520 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando compuesto 40 y metanamina. LCMS (ESI) m/z = 406 [M+H]+.
El compuesto 521 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando compuesto 313 y metanamina. LCMS (ESI) m/z = 361 [M+H]+.
El compuesto 522 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando compuesto 314 y metanamina. LCMS (ESI) m/z = 394 [M+H]+.
El compuesto 523 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando compuesto 406 y 4-clorobencilamina con la modificación de que se usó ácido trifluoroacético a 55 °C en lugar de Pd/C/H2 para retirar el grupo O-bencilo. LCMS (ESI) m/z = 504 [M+H]+.
El compuesto 524 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando compuesto 406 y 4-metilbencilamina. LCMS (ESI) m/z = 484 [M+H]+.
El compuesto 525 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 500 usando compuesto 406 y 4-metoxibencilamina. LCMS (ESI) m/z = 500 [M-H]-.
Ċ
Tabla 5 - Compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Ejemplo 9A
1,4-d¡h¡dro-5-h¡drox¡-N-met¡l-1-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)-4-oxop¡r¡daz¡na-3-carboxam¡da (600)
Figure imgf000077_0001
A una disolución de metilamina al 30 % en EtOH (20 ml), se le añadió una porción de 1h (200 mg, 0,47 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 3 h. Después de la conversión completa, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo que contenía 2h se usó sin purificación adicional.
Una mezcla de 2h (100 mg, 0,23 mmol) y Pd (OH)2 (30 mg) en MeOH (20 ml) se agitó a 20 °C durante 4 h en atmósfera de H2 (15 psi). Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró a través de una capa de celite y se concentró para dar un producto en bruto, que después se purificó por cristalización en EtOH para dar compuesto 600 como un sólido amarillento (50 mg, 63,2 %). LCMS (ESI) m/z = 344,2 [M+H]+.
Ejemplo 9B
1,4-d¡h¡dro-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-5-h¡droxi-N-met¡l-4-oxop¡r¡daz¡na-3-carboxam¡da (601)
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Una suspensión de 3h (200 mg, 0,49 mmol) y Pd al 10 %/C (50 mg) en EtOH/DMF (1:1, 10 ml) se agitó a TA en atmósfera de H2 (1,0 atm.) durante 30 min. Después de la conversión completa, la mezcla se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en PE:EtOAc (1:3) para dar el 4h puro como un sólido amarillento (130 mg, 83,4 %).
A una disolución de metilamina al 30 % en EtOH (10 ml), se le añadió una porción de 4h (130 mg, 0,41 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 12 h. Después de la conversión completa, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se redisolvió mediante EtOH (10 ml) y se concentró al vacío para proporcionar compuesto 601 como un sólido amarillento (100 mg, 80,4 %). LCMS (ESI) m/z= 303,9 [M+H]+.
El compuesto 602 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando amoniaco y el compuesto 1g. LCMS (ESI) m/z = 380 [M-H]- y 761 [2M-H]-.
El compuesto 603 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 24. LCMS (ESI) m/z = 386 [M+H]+.
El compuesto 604 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 600 usando metilamina y compuesto 413. LCMS (ESI) m/z = 304 [M+H]+.
El compuesto 605 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando bencilamina y compuesto 24. LCMS (ESI) m/z = 462 [M+H]+.
El compuesto 606 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 421. LCMS (ESI) m/z = 280 [M+H]+.
El compuesto 607 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 600 usando metilamina y compuesto 416. LCMS (ESI) m/z = 314 [M-H]-.
El compuesto 608 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 600 usando metilamina y compuesto 412. LCMS (ESI) m/z = 340 [M-H]-.
El c o m p u e s to 609 se o b tu vo s ig u ie n d o el p ro ce d im ie n to p a ra o b te n e r c o m p u e s to 600 u sa nd o m e tila m in a y c o m p u e s to 422. LC M S (E S I) m/z = 366 [M -H ]-.
El compuesto 610 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 319. LCMS (ESI) m/z = 406 [M+H]+.
El compuesto 611 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 318. LCMS (ESI) m/z = 352 [M+H]+.
El compuesto 612 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 322. LCMS (ESI) m/z = 386 [M+H]+.
El compuesto 613 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 320. LCMS (ESI) m/z = 361 [M+H]+.
El compuesto 614 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 423. LCMS (ESI) m/z = 324 [M+H]+.
El compuesto 615 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 205. LCMS (ESI) m/z = 358 [M+H]+.
El compuesto 616 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 209. LCMS (ESI) m/z = 357 [M+H]+.
El compuesto 617 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 24. LCMS (ESI) m/z = 372 [M+H]+.
El compuesto 618 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 313 con la modificación de que el precursor de éster/éter se trató con yoduro de metilo y carbonato de potasio en DMF antes de la desbencilación y la formación de amida. LCMS (ESI) m/z = 375 [M+H]+.
El compuesto 619 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 316 o siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 300 usando ácido (5a,9adihidrodibenzo[b,d]furan-2-il)borónico. LCMS (ESI) m/z = 450 [M+H]+.
El compuesto 620 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 320 con la modificación de que el precursor de éster/éter se trató con yoduro de metilo y carbonato de potasio en DMF antes de la desbencilación y la formación de amida. LCMS (ESI) m/z = 375 [M+H]+.
El compuesto 621 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 600 usando metilamina y compuesto 424. LCMS (ESI) m/z = 366 [M-H]-.
El compuesto 622 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 600 usando metilamina y compuesto 425. LCMS (ESI) m/z = 380 [M-H]-.
El compuesto 623 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 600 usando 2-metilbencilamina y compuesto 406. LCMS (ESI) m/z = 380 [M-H]-.
El compuesto 624 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 600 usando 2-metoxibencilamina y compuesto 406. LCMS (ESI) m/z = 500 [M-H]-.
El compuesto 625 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 600 usando benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetanamina y compuesto 406. LCMS (ESI) m/z = 514 [M-H]-.
El compuesto 626 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando amoniaco y compuesto 424. LCMS (ESI) m/z = 352 [M-H]-.
El compuesto 627 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 410. LCMS (ESI) m/z = 328 [M+H]+.
El compuesto 628 se obtuvo siguiendo en primer lugar el procedimiento para obtener compuesto 6 d usando 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y después siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina. LCMS (ESI) m/z = 377 [M+H]+.
El compuesto 629 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 323. LCMS (ESI) m/z = 386 [M+H]+.
El c o m p u e s to 630 se o b tu vo s ig u ie n d o el p ro ce d im ie n to pa ra o b te n e r c o m p u e s to 601 u sa nd o m e tila m in a y c o m p u e s to 325. LC M S (E S I) m/z = 394 [M+H]+.
El compuesto 631 se obtuvo siguiendo en primer lugar el procedimiento para obtener compuesto 3e usando ácido (2 -(piperidin-1 -il)fenil)borónico y después siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina. Lc Ms (ESI) m/z = 405 [M+H]+.
El compuesto 632 se obtuvo siguiendo en primer lugar el procedimiento para obtener compuesto 6 d usando indolina y después siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina. LCMS (ESI) m/z = 363 [M+H]+.
El compuesto 633 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 326. LCMS (ESI) m/z = 380 [M+H]+.
El compuesto 634 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 426. LCMS (ESI) m/z = 334 [M+H]+.
El compuesto 635 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 601 usando metilamina y compuesto 427. LCMS (ESI) m/z = 324 [M+H]+.
El compuesto 636 se obtuvo siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 614 con la modificación de que el compuesto 614 se trató con anhídrido acético y diisopropiletilamina en diclorometano a TA durante 2 h. LCMS (ESI) m/z = 366 [M+H]+.
Tabla 6 - Compuestos de fórmula (I)
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Ejemplo 10
Compuestos de fórmulas (I) y (II)
Las síntesis anteriores son ejemplares y pueden usarse como punto de partida para preparar compuestos adicionales de fórmulas (I) y (II). Se muestran ejemplos de compuestos adicionales de fórmulas (I) y (II) en las tablas 7-9. Estos compuestos pueden prepararse de diversas maneras, incluyendo aquellos esquemas sintéticos mostrados y descritos en la presente memoria. Los expertos en la materia serán capaces de reconocer modificaciones de las síntesis divulgadas y de idear rutas basándose en las divulgaciones de la presente memoria; todas estas modificaciones y rutas alternativas están dentro del alcance de las reivindicaciones.
Tabla 7
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Ċ
Tabla 8 - Compuestos de fórmula (I)
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Ċ
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Ejemplo 11
Ensayo antivírico contra la gripe
Se sembraron células A549 de carcinoma pulmonar humano (ATCC, Manassas, VA) a una densidad de 5 x 104 células/ml (5 x 103 células/pocillo) en medio de ensayo (medio F12 de Ham complementado con FBS al 0,3 %, penicilina al 1 %/estreptomicina (todo de Mediatech, Manassas, VA) y DMSO al 1 % (Sigma-Aldrich, St Louis, MO)) en placas de negras de 96 pocillos. Como alternativa, se sembraron células epiteliales de riñón canino Madin-Darby (MDCK, ATCC), a una densidad de 1 x 105 células/ml (1 x 104 células/pocillo) en medio de ensayo (DMe M complementado con FBS al 0,3 %, penicilina al 1 %/estreptomicina y DMSO al 1 %) en placas de 96 pocillos. Después de 24 horas, se añadieron compuestos de ensayo diluidos en serie a las células y se incubaron durante 24 horas adicionales. Las células se infectaron con 250 UI/pocillo de la cepa de la gripe A549_A/WSN/33 (H1N1) (Virapur, San Diego CA) y se incubaron durante 20 horas a 37 °C, 5 % de CO2. El sobrenadante de cultivo celular se retiró por aspiración y se añadieron 50 pl de ácido 2'-(4-metilumbeliferil)-a-D-N-acetilneuramínico (Sigma-Aldrich) 25 pM disuelto en MES 33 mM, pH 6,5 (Emerald Biosystems, Bainbridge Island, WA) a las células. Después de incubación durante 45 minutos a 30 °C, las reacciones se detuvieron mediante la adición de 150 pl de disolución de parada (glicina 100 mM, pH 10,5, etanol al 25 %, todo de Sigma-Aldrich). La fluorescencia se midió con filtros de excitación y emisión de 355 y 460 nm, respectivamente, en un lecto de placa de múltiples marcadores Victor X3 (Perkin Elmer, Waltham, MA). La citotoxicidad de cultivos paralelos sin infectar se determinó mediante la adición de 100 pl de reactivo CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI) e incubación durante 10 minutos a TA. Se midió la luminiscencia en un lecto de placa de múltiples marcadores Victor X3.
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) son activos en el ensayo como se indica en las tablas 10-17, donde "A" indica una CE50 <20 pM, "B" indica una CE50 de >20 pM y <100 pM y "C" indica una CE50 >100 pM.
Tabla 10 - Actividad de compuestos
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Tabla 11 - Actividad de compuestos
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Tabla 12 - Actividad de compuestos
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T a b la 13 - A c tiv id a d de co m p u e s to s
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Tabla 14 - Actividad de compuestos
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la 15 - A c tiv id a d de co m p u e s to s
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T a b la 16 - P o te nc ia de co m p u e s to s
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Tabla 17 - Potencia de compuestos
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Ejemplo 12
Ensayo de inhibición de FRET de EN PA
El ensayo de inhibición de FRET de EN PA se realizó usando un sustrato oligorribonucleotídico sintético de 19 nucleótidos: 5'-FAM-AUUUUGUUUUUAAUAUUUC-BHQ-3' (Integrated DNA Technologies, Inc., Coralville, IA) (SEQ. ID. NO. 1). Tras la escisión del ARN, el grupo FAM fluorescente se libera del inactivador BHQ. La secuencia PA usada para producir enzima activa deriva de una cualquiera de múltiples cepas del virus de la gripe A (por ejemplo, A/ganso/Nanchang/3-120/01 (H3N2), A/Victoria/3/1975 (H3N2), A/Brisbane/10/2007 (H3N2), A/WSN/33 (H1N1), A/CA/4/2009 (H1N1), A/CA/5/2009 (H1N1), A/Shanghai/1/2013 (H7N9), A/Guizhou/1/2009 (H5N1)). La proteína recombinante de longitud completa se expresó a partir de un vector de baculovirus en células de insecto. Se usó EN PA de longitud completa en este ensayo a una concentración eficaz de 1 a 10 nM, junto con 50 nM de sonda de FRET con un volumen final de 20 ml de tampón de escisión (Tris 20 mM pH 8, NaCl 100 mM, 5 % de glicerol, p-ME 10 mM, 0,01 % de Tween-20, MnCl22 mM).
Los compuestos descritos en la presente memoria se añadieron a una placa negra de polipropileno de 384 pocillos. Se midió la fluorescencia en un modo continuo hasta 30 minutos con un contador de múltiples marcadores Wallac 1420 Victor3V (PerkinElmer Life Sciences, Shelton, CT) (excitación 485 nm; emisión 535 nm). La CI50 medida se define como la concentración a la que la fluorescencia es un 50 % del control sin inhibir (DMSO). La CI50 se calculó ajustando los datos a la ecuación sigmoidea Y = % Mín (% Máx -% Mín) / (1 X / CI50), donde Y corresponde al porcentaje de actividad enzimática relativa, Máx es la actividad enzimática máxima en presencia de DMSO, Mín es la actividad inhibida a concentración saturante de compuesto, y X corresponde a la concentración de compuesto. Los valores de CI50 se obtiene de la media de un mínimo de dos experimentos independientes.
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) son potentes en el ensayo como se indica en las tablas 18-25, donde "A" indica una CI50 <100 nM, "B" indica una CI50 de >100 nM y <1000 nM y "C" indica una CI50 >1000 nM.
Tabla 18 - Potencia de compuestos
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T a b la 19 - P o te nc ia de co m p u e s to s
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Tabla 20 - Potencia de compuestos
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Tabla 21 - Potencia de compuestos
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Tabla 22 - Potencia de compuestos
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L n .° Potencia N.° Potencia N.° Potencia
513 518 523
514 519 524
515 520 525
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516 521
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517
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522
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Tabla 23 - Potencia de compuestos
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Tabla 24 - Potencia de compuestos
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Tabla 25 - Potencia de compuestos
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Además, aunque lo anterior se ha descrito con algo de detalle mediante ilustraciones y ejemplos con motivos de claridad y comprensión, los expertos en la materia comprenderán que pueden hacerse numerosas y diversas modificaciones sin alejarse de la presente divulgación.

Claims (38)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que:
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G2 es hidrógeno, halógeno, -CN, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, -CH2OH, -CH(Y1)(OH) o -C(O)Y1;
G3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)Y2, -C(O)O-Y2, -(CH2)-OC(O)Y2, -(CH2)-OC(O)OY2, -(CHCH3)-OC(O)Y2 y -(CHCH3)-OC(O)OY2;
Y1 e Y2 son independientemente un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido;
R1 se selecciona del grupo que consiste en OR6, NH2 , un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, una amina monosustituida opcionalmente sustituida, una amina disustituida opcionalmente sustituida, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un N-sulfonamido opcionalmente sustituido y una alcoxiamina opcionalmente sustituida,
o R1 es R10;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido o un C-amido opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-6;
o R2 y R3 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido,
o R2 y R3 se toman juntos para formar =O;
R4 se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido;
o R4 es A1RA4RB4, en el que A1 es CH o N; y RA4 y RB4 es cada uno independientemente un fenilo opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 , -C(O)R7 y -C(O)NR8R9;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6); y R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6);
o R8 y R9 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido; en el que cuando R1 es R10, entonces R10 y R4 se toman juntos e incluyen L1, en el que L1 conecta R10 y R4 para formar un anillo de 11 a 20 miembros, o en el que cuando R1 es R10, entonces R10 y R5 se toman juntos e incluyen L1, en el que L1 conecta R10 y R5 para formar un anillo de 11 a 20 miembros;
R10 es un -CH2- opcionalmente sustituido, un -CH=CH- opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11; R11 es hidrógeno o alquilo C1-6;
L1 es -L2- o -L3-L4-L5- ;
L2 se selecciona del grupo que consiste en un alquileno opcionalmente sustituido, un alquenileno opcionalmente sustituido, un heteroalquileno opcionalmente sustituido y un heteroalquenileno opcionalmente sustituido;
L3 es un alquileno C1-6 opcionalmente sustituido;
L4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11; y
L5 es un alquileno C1-6 opcionalmente sustituido o un heteroalquileno opcionalmente sustituido; y
Z1 y Z2 son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que:
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G2 es hidrógeno o alquilo C1-6;
G3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)Y2, -C(O)O-Y2, -(CH2)-OC(O)Y2, -(CH2)-OC(O)OY2, -(CHCH3)-OC(O)Y2 y -(CHCH3)-OC(O)OY2;
Y2 es alquilo C1-6 ;
R1 se selecciona del grupo que consiste en OR6, NH2, amina monosustituida, amina disustituida, heterociclilo y N-sulfonamido, dicha amina monosustituida, una amina disustituida, heterociclilo y N-sulfonamido cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo), (heterociclil)alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, un amino, un grupo amino monosustituido y un grupo amino disustituido;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-6 ;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-6 ;
o R2 y R3 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido; preferiblemente el heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido es un piperidino opcionalmente sustituido o un pirrolidino opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la estructura de fórmula (Ih) o fórmula (Ij), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000159_0001
4. El compuesto de la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que L2 es un alquileno opcionalmente sustituido o un alquenileno opcionalmente sustituido; preferiblemente L2 es un alquileno C4-7 opcionalmente sustituido; o preferiblemente L2 es un alquenileno C4-7 opcionalmente sustituido.
5. El compuesto de la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que L2 es un heteroalquileno opcionalmente sustituido; preferiblemente un heteroalquenileno que contiene oxígeno C3 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno que contiene oxígeno C4 opcionalmente sustituido o heteroalquenileno que contiene oxígeno C5 opcionalmente sustituido; más preferiblemente un -(CH2)3-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2K-O- opcionalmente sustituido o un -(CH2)5-O- opcionalmente sustituido; o preferiblemente L2 es un -(CH2)3-S-opcionalmente sustituido, un -(CH2K-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)5-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)3-NH- opcionalmente sustituido, un -(CH2K-NH- opcionalmente sustituido o un -(CH2)5-NH- opcionalmente sustituido; o L2 es un heteroalquenileno opcionalmente sustituido; preferiblemente un -(CH2)(CH=CH)(CH2)-O-opcionalmente sustituido, un -(CH2)2(CH=Ch )(CH2)-O- opcionalmente sustituido, un -(Ch 2)(Ch =CH)(Ch 2)2-O-opcionalmente sustituido, un -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)2(CH=c H)(CH2)-S-opcionalmente sustituido, un -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-S opcionalmente sustituido, un -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-NH- opcionalmente sustituido, un -(CH2)(CH=CH)(c H2)2-NH-opcionalmente sustituido o un -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-NH- opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en el que:
L1 es -L3-L4-L5-;
L3 es un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido;
L4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y
L5 es un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido; o
en el que:
L1 es -L3-L4-L5-;
L3 es un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido;
L4 es O (oxígeno), S (azufre) o NR11; y
L5 es un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido; o
en el que:
L1 es -L3-L4-L5-;
L3 es un alquileno C2-4 opcionalmente sustituido;
L4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11; y
L5 es un alquileno C2-4 opcionalmente sustituido.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 3-6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:
R1 es R10, en el que R10 es NR11; y
R11 es H (hidrógeno).
8. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1 es OR6; preferiblemente R6 es hidrógeno; o preferiblemente R6 es alquilo C1-6 ; o preferiblemente R6 es -C(O)R7; o preferiblemente R6 es -C(O)NR8R9; o en el que R1 es NH2 , una amina monosustituida opcionalmente sustituida, una amina disustituida opcionalmente sustituida, un N-sulfonamido opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; preferiblemente el heterociclilo opcionalmente sustituido es un heterociclilo de 5 a 6 miembros ligado a N que contiene al menos un nitrógeno en el anillo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1 es R10, y en el que R10 es CH2 o NR11.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 8-9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en el que
Figure imgf000160_0001
11. El compuesto de la reivindicación 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2 es hidrógeno o alquilo C1-6.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10-11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R3 es hidrógeno o alquilo C1-6.
13. El compuesto de la reivindicación 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2 y R3 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; preferiblemente un cicloalquilo C3-6 sin sustituir; más preferiblemente un cicloalquilo C5 ; o preferiblemente R2 y R3 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10-13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que cuando R4 está sustituido, R4 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-6; alcoxi; ariloxi; haloalquilo; haloalcoxi; hidroxialquilo; N-sulfonamido; S-sulfonamido; sulfonilo; un arilo opcionalmente sustituido, en el que cuando el arilo opcionalmente sustituido es un arilo sustituido, el arilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6 , alcoxi, arilo, ciano, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi; un cicloalquilo opcionalmente sustituido, en el que cuando el cicloalquilo opcionalmente sustituido es un cicloalquilo sustituido, el cicloalquilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi, halógeno y haloalquilo; un heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que cuando el heterociclilo opcionalmente sustituido es un heterociclilo sustituido, el heterociclilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6 , alcoxi, halógeno, haloalquilo, aril(alquilo C1-6) y C-carboxi; carbonilo; C-carboxi; -CH2-(amina monosustituida) y CH2-(amina disustituida).
15. El compuesto de la reivindicación 14, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el arilo opcionalmente sustituido es un fenilo opcionalmente sustituido; preferiblemente un fenilo sustituido; más preferiblemente un fenilo monosustituido o un fenilo disustituido.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10-15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que Z1 es 0 o 1.
17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10-15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que Z1 es 2, 3 o 4.
18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10-17, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que Z2 es 0 o 1.
19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10-17, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que Z2 es 2, 3 o 4.
20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que G1 es R5; y en el que R5 es un arilo opcionalmente sustituido; preferiblemente un fenilo opcionalmente sustituido; más preferiblemente un fenilo monosustituido o un fenilo disustituido.
21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que G1 es R5; y en el que R5 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que cuando R5 está sustituido, R5 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-6 ; alcoxi; ariloxi; haloalquilo; haloalcoxi; hidroxialquilo; N-sulfonamido; S-sulfonamido; sulfonilo; un arilo opcionalmente sustituido, en el que cuando el arilo opcionalmente sustituido es un arilo sustituido, el arilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi, halógeno y haloalquilo; un cicloalquilo opcionalmente sustituido, en el que cuando el cicloalquilo opcionalmente sustituido es un cicloalquilo sustituido, el cicloalquilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6 , alcoxi, halógeno y haloalquilo; un heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que cuando el heterociclilo opcionalmente sustituido es un heterociclilo sustituido, el heterociclilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi, halógeno, haloalquilo, aril(alquilo C1-6) y C-carboxi; carbonilo; C-carboxi; -CH2-(amina monosustituida) y CH2-(amina disustituida).
22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que G3 es hidrógeno.
23. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
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Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000203_0002
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera
de los anteriores.
24. Un compuesto de fórmula (II), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000203_0003
G se selecciona del grupo que consiste
Figure imgf000203_0004
R1a se selecciona del grupo que consiste en OR6A, NH2, un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, una amina monosustituida opcionalmente sustituida, una amina disustituida opcionalmente sustituida, un heterociclilo opcionalmente sustituido y un N-sulfonamido opcionalmente sustituido, o R10 ;
WA es -CH- o -N-;
R2A es hidrógeno o alquilo C1-6;
R3A es hidrógeno o alquilo C1-6;
o R2A y R3A se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R4A se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido;
R5A se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclilo opcionalmente sustituido;
R6A se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 , -C(O)R7A y -C(O)NR8AR9A;
R7A se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6);
R8A y R9A se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo C1-6), heteroaril(alquilo C1-6) y heterociclil(alquilo C1-6);
o R8A y R9A se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido;
1 1 —1A _i q a _i q a _dA , , i a 1 a 1 0 A _4Aen el que cuando R es R , entonces R y R se toman juntos e incluyen L , en el que L conecta R y R para formar un anillo de 11 a 20 miembros, o en el que cuando R1A es R10A, entonces R1 0 a y R5A se toman juntos e incluyen L1A, en el que L1A conecta R10A y R5A para formar un anillo de 11 a 20 miembros;
R10A es -CH2- opcionalmente sustituido, -CH=CH- opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11A;
R11A es hidrógeno o alquilo C1-6 ;
. 1A „ , 2A | 3A .4A i 5A .L es -L - o -L -L -L
L2A se selecciona del grupo que consiste en un alquileno opcionalmente sustituido, un alquenileno opcionalmente sustituido, un heteroalquileno opcionalmente sustituido y un heteroalquenileno opcionalmente sustituido;
L3A es un alquileno C1-6 opcionalmente sustituido;
L4A es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11A; y
L5A es un alquileno C1-6 opcionalmente sustituido o un heteroalquileno opcionalmente sustituido; y
Z1A y Z2A son independientemente 0, 1,2, 3 o 4.
25. El compuesto de la reivindicación 24, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la estructura de fórmula (IIc) o fórmula (Ild), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000204_0001
26. El compuesto de la reivindicación 25, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que L2A es un alquileno opcionalmente sustituido o un alquenileno opcionalmente sustituido; preferiblemente un alquileno C4-7 opcionalmente sustituido o un alquenileno C4-7 opcionalmente sustituido; o en el que L2A es un heteroalquileno opcionalmente sustituido o un heteroalquenileno opcionalmente sustituido; o en el que L2A es un heteroalquenileno que contiene oxígeno C3 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno que contiene oxígeno C4 opcionalmente sustituido o heteroalquenileno que contiene oxígeno C5 opcionalmente sustituido; o en el que L2A es un -(CH2)3-O-opcionalmente sustituido, un -(CH2)4-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)5-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)3-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)4-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)5-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)3-NH- opcionalmente sustituido, un -(CH2)4-NH- opcionalmente sustituido o un -(CH2)5-NH- opcionalmente sustituido; o L2A es un -(CH2)(CH=CH)(CH2)-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-O-opcionalmente sustituido, un -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-O- opcionalmente sustituido, un -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-O-opcionalmente sustituido, un -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-S- opcionalmente sustituido, un -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-S-opcionalmente sustituido, un -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-S opcionalmente sustituido, un -(CH2)2(CH=CH)(CH2)-NH opcionalmente sustituido, un -(CH2)(CH=CH)(CH2)2-NH- opcionalmente sustituido o un -(CH2)2(CH=CH)(CH2)2-NH-opcionalmente sustituido.
27. El compuesto de la reivindicación 25, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:
L1A es -L3A-L4A-L5A-;
L3A es un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido;
L4A es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y
L5A es un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido; o
en el que:
L1A es -L3A-L4A-L5A-;
L3A es un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido;
L4A es O (oxígeno), S (azufre) o NR11A; y
L5A es un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido; o
en el que:
L1A es -L3A-L4A-L5A-;
L3A es un alquileno C2-4 opcionalmente sustituido;
L4A es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, O (oxígeno), S (azufre) o NR11; y
L5A es un alquileno C2-4 opcionalmente sustituido.
28. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 25-27, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en el que:
R1A es R10A, en el que R10A es NR11A; y
R11A es H (hidrógeno); o
en el que R1A es NH2 , una amina monosustituida opcionalmente sustituida o una amina disustituida opcionalmente sustituida.
29. El compuesto de la reivindicación 24, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1A es un alquilo opcionalmente sustituido.
30. El compuesto de la reivindicación 28 o 29, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que G1A es
Figure imgf000205_0001
que G1A es R5A, en el que R5A es un arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un
fenilo opcionalmente sustituido.
31. El compuesto de la reivindicación 30, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2A y R3A se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; preferiblemente un cicloalquilo C3-6 sin sustituir; más preferiblemente un cicloalquilo C5.
32. El compuesto de la reivindicación 30 o 31, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R4A es un arilo opcionalmente sustituido; preferiblemente un fenilo opcionalmente sustituido; más preferiblemente un arilo sustituido, sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6 , alcoxi, arilo, ciano, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi; o en el que R4A es un heteroarilo opcionalmente sustituido.
33. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 30-32, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que Z1A es 0; o Z1A es 1.
34. El compuesto de la reivindicación 24, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000206_0001
anteriores.
35. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo, diluyente, excipiente farmacéuticamente aceptable o combinación de los mismos.
36. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en la mejora o tratamiento de un ortomixovirus; preferiblemente un virus de la gripe; más preferiblemente gripe A o gripe B; más preferiblemente un virus de la gripe se selecciona del grupo que consiste en H1N1, H3N2, H5N1 y H7N9.
37. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en la inhibición de la replicación de un ortomixovirus; preferiblemente un virus de la gripe; más preferiblemente gripe A o gripe B; más preferiblemente un virus de la gripe se selecciona del grupo que consiste en H1N1, H3N2, H5N1 y H7N9.
38. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 36 o 37, en el que el compuesto se usa junto con uno o más agentes adicionales; preferiblemente el ortomixovirus es un virus de la gripe; y en el que el uno o más agentes adicionales se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la neuraminidasa, un inhibidor de la proteína M2, un inhibidor de la polimerasa, un inhibidor de PB2, amantadina, rimantadina, zanamivir, oseltamivir, peramivir, laninamivir, octanoato de laninamivir, favipiravir, fludase, ADS-8902, un inmunomodulador, beraprost, Neugene®, ribavirina, n.° de reg. CAS 1422050-75-6, n.° de reg. CAS 1259366-34-1 (VX-787), FluMist Quadrivalent® (MedImmune), Fluarix® Quadrivalent (GlaxoSmithKline), Fluzone® Quadrivalent (Sanofi Pasteur), Flucelvax® (Novartis) y FluBlok® (Protein Sciences); preferiblemente oseltamivir.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201590943A1 (ru) 2012-12-21 2016-01-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещенные нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги
CA2923075C (en) 2013-09-12 2022-07-26 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
CA2979216A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
MX2017013809A (es) 2015-04-28 2018-03-15 Shionogi & Co Derivados de piridona policiclica sustituida y profarmaco de los mismos.
JP6323860B2 (ja) 2015-12-15 2018-05-16 塩野義製薬株式会社 キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤及び抗インフルエンザ薬を組み合わせることを特徴とするインフルエンザ治療用医薬
CN108699059B (zh) 2016-03-08 2021-06-18 诺华股份有限公司 可用于治疗正粘病毒感染的三环化合物
US10183945B2 (en) 2016-03-10 2019-01-22 Alios Biopharma, Inc. Method of preparing AZA-pyridone compounds
KR20190014086A (ko) 2016-08-10 2019-02-11 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 치환된 다환성 피리돈 유도체 및 그의 프로드러그를 함유하는 의약 조성물
JOP20170169A1 (ar) 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو
UA126253C2 (uk) 2018-02-28 2022-09-07 Новартіс Аг ПОХІДНІ 10-(ДИ(ФЕНІЛ)МЕТИЛ)-4-ГІДРОКСИ-8,9,9а,10-ТЕТРАГІДРО-7H-ПІРОЛО[1',2':4,5]ПІРАЗИНО[1,2-b]ПІРИДАЗИН-3,5-ДІОНУ ЯК ІНГІБІТОРИ РЕПЛІКАЦІЇ ОРТОМІКСОВІРУСУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГРИПУ
AU2019359539A1 (en) * 2018-10-10 2021-04-29 Janssen Biopharma, Inc. Macrocyclic flu endonuclease inhibitors
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
JP2022550099A (ja) 2019-09-27 2022-11-30 ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 疾患の処置のための受容体相互作用プロテインキナーゼｉの阻害剤
WO2021108198A1 (en) * 2019-11-26 2021-06-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4345934A (en) 1977-03-10 1982-08-24 Rohm And Haas Company Method of producing hybrid cereal grain seeds by application of 1-aryl-1,4-dihydro-4-oxo(thio)-pyridazines
JPH07107055B1 (es) 1990-04-25 1995-11-15
AUPM354694A0 (en) 1994-01-27 1994-02-17 Biota Scientific Management Pty Ltd Chemical compounds
US6180604B1 (en) 1996-08-21 2001-01-30 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using analogues of indolicidin
CA2283399C (en) 1997-03-14 2006-02-21 Merck Frosst Canada & Co. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
AU2002305926A1 (en) * 2001-02-05 2002-10-08 Exegenics Inc. Cysteine protease inhibitors
BR0306988A (pt) * 2002-01-18 2004-11-23 Pharmacia Corp Piridazinonas substituìdas como inibidores de p38
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2916443B1 (fr) 2007-05-24 2012-08-03 Sanofi Aventis Nouveaux derives analogues de l'herbimycine a, compositions les contenant et utilisation.
EP2393360B1 (en) * 2009-02-05 2015-11-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridazinone compounds
US9211044B2 (en) 2011-03-04 2015-12-15 Omachron Intellectual Property Inc. Compact surface cleaning apparatus
TWI518084B (zh) * 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
LT2444400T (lt) 2009-06-15 2018-06-11 Shionogi & Co., Ltd. Pakeistasis policiklinis karbamoilpiridono darinys
WO2011120153A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
US8883788B2 (en) * 2010-08-04 2014-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring compound
AU2011307087B2 (en) 2010-09-24 2016-11-10 Shionogi & Co., Ltd. Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug
CA2923075C (en) 2013-09-12 2022-07-26 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
CA2979216A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
US10183945B2 (en) 2016-03-10 2019-01-22 Alios Biopharma, Inc. Method of preparing AZA-pyridone compounds
WO2017223231A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Alios Biopharma, Inc. (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza

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