CN105722831B - 哒嗪酮化合物及其用途 - Google Patents

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    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
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    • C07D498/18—Bridged systems
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    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

本文公开了哒嗪酮化合物、包含一种或多种哒嗪酮化合物的药物组合物，以及合成哒嗪酮化合物的方法。本文还公开了使用哒嗪酮化合物缓解和/或治疗包括正粘病毒感染的疾病和/或疾病状态的方法。正粘病毒病毒性感染的实例包括流感感染。

Description

哒嗪酮化合物及其用途
通过引用并入任何优先权申请
基于其提出国外优先权声明或国内优先权声明(例如，在与本申请一起提交的申请数据表或请求书中提出的)的任一和所有申请，依据37CFR 1.57和条例4.18和20.6，在此通过引用并入本文。
序列表
本申请连同电子形式的序列表一起提交。序列表提供为在2014年9月9日创建的名称为ALIOS081的文件，其大小为4kb字节。电子形式的序列表中的信息通过引用以其整体并入本文。
发明背景
领域
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了哒嗪酮化合物，包含一种或多种哒嗪酮化合物的药物组合物，以及合成该哒嗪酮化合物的方法。本文还公开了使用一种或多种哒嗪酮化合物缓解和/或治疗正粘病毒病毒性感染的方法。
描述
正粘病毒科(Orthomyxoviridae)家族的病毒为负义单链RNA病毒。正粘病毒科家族包含一些属，包括流感病毒A、流感病毒B、流感病毒C、鲑传贫病毒属(Isavirus)和托高土病毒属(Thogotovirus)。流感病毒可引起呼吸道病毒感染，包括上呼吸道和下呼吸道病毒感染。呼吸道病毒感染是每年数百万人死亡的主要原因。上呼吸道病毒感染涉及鼻、鼻窦、咽和/或喉。下呼吸道病毒性感染涉及声带以下的呼吸系统，包括气管、主支气管和肺。
概述
本文公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文公开的其他实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文公开的一些实施方案涉及缓解和治疗正粘病毒病毒性感染的方法，所述方法可包括向患有正粘病毒病毒性感染的个体给予有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或上述化合物的药学上可接受的盐，或包含一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及使用一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或上述化合物的药学上可接受的盐制备用于缓解和/或治疗正粘病毒病毒性感染的药物。仍是本文所述的其他实施方案涉及可用于缓解和/或治疗正粘病毒病毒性感染的式(I)和/或式(II)的化合物，或上述化合物的药学上可接受的盐。仍还是本文公开的其他实施方案涉及缓解和/或治疗正粘病毒病毒性感染的方法，所述方法可包括使感染正粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或上述化合物的药学上可接受的盐，或包含一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物或前述的药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文公开的一些实施方案涉及预防正粘病毒感染的方法，所述方法可包括向个体给予有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或上述化合物的药学上可接受的盐，或包含一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物或前述的药学上可接受的盐的药物组合物。例如，正粘病毒病毒性感染可以是流感病毒感染(如流感A、B和/或C)。
本文公开的一些实施方案涉及抑制正粘病毒复制的方法，所述方法可包括使感染正粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或上述化合物的药学上可接受的盐，或包含一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物或上述化合物的药学上可接受的盐的药物组合物接触。例如，正粘病毒病毒性感染可以是流感病毒感染(如流感A、B和/或C)。本文公开的其他实施方案涉及抑制流感核酸内切酶的核酸内切酶活性的方法，所述方法可包括使核酸内切酶的活性部位与有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或上述化合物的药学上可接受的盐，或包含一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物或上述化合物的药学上可接受的盐的药物组合物接触。以下更为详细的描述了这些和其他实施方案。
附图简述
图1示出了示例性抗流感药剂。
发明详述
流感病毒是负义单链RNA病毒，并且是正粘病毒科家族的一员。目前有3种流感病毒：流感病毒A、流感病毒B和流感病毒C。流感病毒A具有源自宿主细胞的脂质膜，其包含从病毒表面突出的血凝素、神经氨酸酶和的M2蛋白质。根据血凝素(H或HA)和神经氨酸酶(N)已将流感病毒A进一步分类。大约有16种H抗原(H1至H16)和9种N抗原(N1至N9)。流感病毒A包括若干亚型，包括H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2和H10N7。流感病毒聚合酶是由以下3种亚基组成的异三聚体：聚合酶酸(PA)、聚合酶碱1(PB1)和聚合酶碱2(PB2)。在受感染细胞的细胞核中，这种聚合酶负责病毒RNA的复制和转录。PA亚基包含核酸内切酶活性部位。PA的核酸内切酶活性切割细胞mRNA，随后细胞mRNA被PB1亚基作为引物用于病毒mRNA合成。
通过与感染的分泌物和/或污染的表面或物体直接接触，流感病毒可在人与人之间传播。流感病毒感染的并发症包括肺炎、支气管炎、脱水以及鼻窦和耳部感染。目前经FDA批准的抗流感感染药物包括有限量的神经氨酸酶抑制剂和M2蛋白抑制剂。已经批准的神经氨酸酶抑制剂和M2蛋白抑制剂的实例包括：金刚烷胺、金刚烷乙胺、(扎那米韦,GlaxoSmithKline)和(奥司他韦,Genentech)。
定义
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同含义。除非另有说明，本文所引用的所有专利、申请、公开申请和其他出版物通过引用整体并入。如果本文中的术语存在多个定义，除非另有说明，以此章节的定义为准。
如本文所使用，诸如但不限于R1、R2、R3a、R3b、R4、R5和R6的任何“R”基团表示可与指定原子连接的取代基。R基团可为取代的或未取代的。如果两个“R”基团被描述为“在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NRa Rb基团的Ra和Rb被指明为“在一起”，则其意为它们彼此共价结合形成环：
此外，如果两个“R”基团被描述为与它们所连接的原子“在一起”形成作为替代物的环，则R基团可能不限于先前所定义的变量或取代基。
当基团被描述为“任选取代”时，则该基团可为未取代的或被一个或多个指定取代基取代。同样地，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可选自一个或多个指定取代基。如果未指定取代基，则其意为指定的“任选取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团单独地且独立地选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烃氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、叠氮基、甲硅烷基、烃硫基(sulfenyl)、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基、氨基、单取代氨基基团和二取代的氨基基团。
如本文所使用，“Ca至Cb”(其中“a”和“b”为整数)是指烷基、烯基或炔基基团中的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团的环中的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可包含“a”至“b”(包括“a”和“b”)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所描述的最广泛的范围。
如本文所使用，“烷基”是指包含完全饱和的(没有双键或三键)烃基的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(当其在本文出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围内的各个整数；例如，“1至20个碳原子”意为烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等至多且包括20个碳原子组成，尽管本定义还包括在未指定数值范围的情况下术语“烷基”的出现)。烷基基团还可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团还可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基基团可被指定为“C1-C4烷基”或类似指定。仅举例来说，“C1-C4烷基”表示在烷基链中有1至4个碳原子，即该烷基链选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括，但绝不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链或支链)和己基(直链或支链)。烷基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所使用，“烯基”是指在直链或支链的烃链中包含一个或多个双键的烃基基团。烯基基团的实例包括：丙二烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所使用，“炔基”是指在直链或支链的烃链中包含一个或多个三键的烃基基团。炔基的实例包括乙炔基和丙炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所使用，“环烷基”是指完全饱和的(没有双键或三键)单环或多环的烃环体系。当由两个或多个环组成时，环可以稠合的方式连接在一起。环烷基基团在环中可含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。典型的环烷基基团包括但绝不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所使用，“环烯基”是指在至少一个环中包含一个或多个双键的单环或多环的烃环体系；尽管，如果存在大于一个，则双键不能形成遍及所有环的完全离域的π-电子体系(否则，基团将是本文所定义的“芳基”)。当由两个或多个环组成时，环可以稠合的方式连接在一起。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所使用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域的π-电子体系的碳环的(所有碳)单环或多环芳香族环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中碳原子的数目可发生变化。例如，芳基基团可以是C6-C14芳基基团、C6-C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的实例包括但不限于：苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所使用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(即除了碳以外的元素，包括但不限于：氮、氧和硫)的单环或多环芳香族环体系(具有完全离域的π-电子体系的环体系)。杂芳基基团环中的原子数目可发生变化。例如，杂芳基基团可在环中含有4至14个原子、在环中可含有5至10个原子或在环中可含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环，或至少两个杂芳基环的两个环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的实例包括但不限于：呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所使用，“杂环基”或“杂脂环基”是指三-、四-、五-、六-、七-、八-、九-、十-、多达18-元的单环、二环和三环的环体系，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述的环体系。杂环可任选地含有处于此类方式的一个或多个不饱和键，然而，完全离域的π-电子体系并不在遍及所有环中发生。杂原子为除了碳以外的元素，包括但不限于：氧、硫和氮。杂环还可包含一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以使所述定义包括氧代-体系和硫代-体系，如内酰胺、内酯、环酰亚胺、环硫代酰亚胺和环氨基甲酸酯。当由两个或更多个环组成时，所述环可以稠合的方式连接在一起。此外，可将杂环基或杂脂环基中的任何氮季铵化。杂环基或杂脂环基基团可以是未取代的或取代的。这类“杂环基”或“杂脂环基”基团的实例包括但不限于：1,3-二氧杂环己烯、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷(1,3-oxathiolane)、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫吗啉、硫吗啉亚砜、硫吗啉砜和它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑烷酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧苯基)。
如本文所使用，术语“亚烷基”是指通过其末端碳原子连接分子片段的直链或支链的束缚的完全饱和(无双键或三键)的烃基团。实例包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-(CH2)4-)基团。“低级的亚烷基基团”是指含1至6个碳的亚烷基基团。低级亚烷基和亚烷基基团可通过用“取代的”的定义下所列出的取代基来替代低级亚烷基基团或亚烷基基团的一个或多个氢而被取代。
如本文所使用，术语“亚烯基”是指通过其末端碳原子连接分子片段的包含一个或多个双键的直链或支链的束缚的烃基团。实例包括但不限于：亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH＝CHCH2-或-CH2CH＝CH-)和亚丁烯基(-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-或-CH2CH2CH＝CH-)基团。亚烯基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所使用，术语“亚杂烷基”是指在碳主链中包含一个或多个杂原子基团或含杂原子的基团的亚烷基(即，用杂原子基团或含杂原子的基团来替代其中的一个或多个碳原子的亚烷基)。在一些实施方案中，亚杂烷基可以是取代或未取代的。亚杂烷基包括但不限于：醚、硫醚、氨基-亚烷基和亚烷基-氨基-亚烷基部分。亚杂烷基的实例包括但不限于：-CH2O-、-CH2CH2CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CH2CH2-、-CH2OCH2CH2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-CH2S-、-CH2CH2CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2CH2-、-CH2SCH2CH2CH2-、-CH2SCH2CH2-、-(CH2)2S(CH2)2-、-CH2NH-、-CH2CH2CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2CH2-、-CH2NHCH2CH2CH2-、-CH2NHCH2CH2-、-(CH2)2NH(CH2)2-等。
如本文所使用，术语“亚杂烯基”是指碳主链中含一个或多个杂原子的亚烯基(即，用杂原子基团或含杂原子的基团来代替其中的一个或多个完全饱和的碳原子(即CH2)的亚烯基基团)。在一些实施方案中，亚杂烯基可以是取代的或未取代的。亚杂烯基的实例包括但不限于：-CH＝CHCH2OCH2CH2-、-CH＝CHCH2OCH2CH2CH2-、-CH＝CHCH2OCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2O-、-CH2CH2CH＝CHCH2O-、-CH2CH2CH2CH＝CHCH2O-、-(CH2)2CH＝CH(CH2)2O-、-CH＝CHCH2S-、-CH＝CHCH2SCH2-、-CH＝CHCH2SCH2CH2-、-CH＝CHCH2CH2SCH2CH2-、-CH＝CHCH2SCH2CH2CH2-、-CH＝CHCH2SCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2S-、-CH2CH2CH＝CHCH2S-、-CH2CH2CH2CH＝CHCH2S-、-(CH2)2CH＝CH(CH2)2S-、-CH＝CHCH2NH-、-CH＝CHCH2NHCH2-、-CH＝CHCH2NHCH2CH2-、-CH＝CHCH2CH2NHCH2CH2-、-CH＝CHCH2NHCH2CH2CH2-、-CH＝CHCH2NHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2NH-、-CH2CH2CH＝CHCH2NH-、-CH2CH2CH2CH＝CHCH2NH-、-(CH2)2CH＝CH(CH2)2NH-等。
如本文所使用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接的作为取代基的芳基基团。芳烷基的低级亚烷基和/或芳基基团可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于：苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所使用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接的作为取代基的杂芳基基团。杂芳烷基的低级亚烷基和/或杂芳基基团可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于：2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、咪唑基烷基和其苯并稠合类似物。
“(杂脂环基)烷基”和“(杂环基)烷基”是指通过低级亚烷基基团连接的作为取代基的杂环或杂脂环基基团。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和/或杂环基可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于：(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)甲基和(1,3-噻嗪-4-基)甲基。
如本文所使用，“烃氧基”是指式-OR，其中R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。烃氧基的非限制性列表为：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苄氧基。烃氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用，“酰基”是指通过羰基基团连接的作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、或芳基。实例包括：甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用，术语“羟烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基基团替代的烷基基团。羟烷基基团的实例包括，但不限于：2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2,2-二羟基乙基。羟烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于：氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用，“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的式-O-烷基的烷氧基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于：氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
“烃硫基(sulfenyl)”基团是指“-SR”基团，其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。烃硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中R可与关于烃硫基所定义的相同的“-S(＝O)-R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指其中R可与关于烃硫基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”基团是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可为本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与关于O-羧基所定义的相同的“-C(＝O)OR”基团。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硫代羰基”基团是指其中R可与关于O-羧基所定义的相同的“-C(＝S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“三卤代甲磺酰基”基团是指“X3CSO2-“基团，其中各个X为卤素。
“三卤代甲烷磺酰氨基”基团是指“X3CS(O)2N(RA)-”基团，其中各个X为卤素，且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。
如本文所使用的术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文所使用的，术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文使用的术语“叠氮基”是指-N3基团。
“异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。
“硫氰酸基”基团是指“-CNS”基团。
“异硫氰酸基”基团是指“-NCS”基团。
“羰基”基团是指C＝O基团。
“S-磺酰氨基”基团是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。S-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-磺酰氨基”基团是指“RSO2N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。N-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“O-氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。O-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝O)N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。N-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。O-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝S)N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。N-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“C-酰氨基”基团是指“-C(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-酰氨基”基团是指“RC(＝O)N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用的术语“卤素原子”或“卤素”意为元素周期表的第7列的放射性稳定的原子中的任一个，如氟、氯、溴和碘。
在未指定取代基数目的情况下(例如，卤代烷基)，可能存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可包含一个或多个相同或不同的卤素。作为另一实例，“C1-C3烃氧基苯基”可包括含有一个、两个或三个原子的一个或多个相同或不同的烃氧基基团。
如本文所使用，对于任何保护基、氨基酸和其他化合物的缩写，除非另有说明，与它们的习惯用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见Biochem.11:942-944(1972))一致。
如本文所使用的术语“保护基(protecting group)”和“多个保护基(protectinggroups)”是指添加至分子以防止该分子中存在的基团经历不期望的化学反应的任何原子或原子基团。保护基部分的实例在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)，第3版，John Wiley&Sons,1999，和在J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)PlenumPress,1973中有描述，出于公开合适的保护基的限制性目的，此二者通过引用并入本文。可以使它们对特定反应条件稳定，并且在方便的阶段使用本领域已知的方法能容易去除的这样的方式来选择保护基部分。保护基的非限制性列表包括：苄基；取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚和四氢吡喃基醚)；取代的乙基醚；取代的苄基醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、和叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非环状缩酮(例如，二甲基乙缩醛和二异丙基乙缩醛)；环状缩酮(例如，1,3-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环戊烷)；非环状缩醛；环状缩醛；非环状半缩醛；环状半缩醛；二硫代缩醛(环状和非环状)；二硫代缩酮(环状和非环状)(例如，S,S’-二甲基、S,S’-二乙基、S,S’-二异丙基、1,3-二噻烷和1,3-二硫代戊环)；原酸酯(包括环状原酸酯，如环状原甲酸酯)；氨基甲酸酯(例如，N-苯基氨基甲酸酯)；和三芳基甲基基团(例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)以及本文所述的那些)。
如本文所使用的“离去基团”是指在化学反应中能够被另一个原子或部分所替换的任何原子或部分。更具体地，在一些实施方案中，“离去基团”是指在亲核取代反应中被替换的原子或部分。在一些实施方案中，“离去基团”是强酸的共轭碱的任何原子或部分。合适的离去基团的实例包括，但不限于：甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和卤素(例如，I、Br和Cl)。离去基团的非限制性特征和实例可在例如，Organic Chemistry(有机化学),第二版,FrancisCarey(1992),第328-331页；Introduction to Organic Chemistry(有机化学入门),第二版,Andrew Streitwieser和Clayton Heathcock(1981),第169-171页；和OrganicChemistry(有机化学),第5版,John McMurry(2000),第398和408页中找打，出于公开离去基团的特征和实例的限制性目的，所有这些文献通过引用并入本文。
术语“药学上可接受的盐”是指不会引起被给药的生物体的显著刺激并且不损害化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。可通过使化合物与诸如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸的无机酸反应来获得药物盐。还可通过使化合物与有机酸反应来获得药物盐，所述有机酸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得药物盐，所述盐例如铵盐，诸如钠盐或钾盐的碱金属盐，诸如钙盐或镁盐的碱土金属盐，诸如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲基胺、C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺的有机碱的盐，以及含有诸如精氨酸和赖氨酸的氨基酸的盐。
本申请中所使用的术语和短语，及其变型，特别是在所附的权利要求中，除非另外明确地说明，应被解释为开放式的，而非限制性的。作为前述的实例，术语“包括(including)”应被理解成意为“包括但不限于(including,without limitation)”、“包括但不限于(including but not limited to)”等；如本文使用的术语“包含(comprising)”与“包括(including)”、“含有(containing)”或“特征在于(characterized by)”同义，并且为包含式或开放式的且不排除另外的、未列举的元素或方法步骤；术语“具有(having)”应被解释为“至少具有(having at least)”；术语“包括”应被解释为“包括但不限于”；术语“实例”用于提供所讨论项目的示例性实例，并非其详尽的或限制性列表；以及术语像“优选地”、“优选的”、“期望的(disired)”或“合意的”及类似含义的词语的使用不应被理解为暗示某些特征对于结构或功能是关键的、必需的或甚至重要的，而相反，应被理解为仅旨在强调可用于或可不用于特定实施方案的替代性或另外的特征。此外，术语“包含”应当被理解为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于方法的上下文时，术语“包含”意为所述方法至少包括列举的步骤，但可包括另外的步骤。当用于化合物、组合物或装置的上下文时，术语“包含”意为所述化合物、组合物或装置至少包括列举的特征或组分，但还可包括另外的特征或组分。同样地，除非另有明确说明，与连词“和”连接的组项不应被解释为需要那些项的每一个都存在于分组中，而相反，应被解释为‘和/或’。类似地，除非另有明确说明，与连词“或”连接的组项不应被解释为在该组中需要互相排斥，而相反，应被解释为‘和/或’。
关于本文中基本上任何复数和/或单数术语的使用，当合适于上下文和/或应用时，本领域技术人员可从复数转化为单数，和/或从单数转化为复数。为了清楚起见，多种单数/复数的排列可在本文清楚地阐述。不定冠词“一种/一个(a)”或“一种/一个(an)”不排除复数。单一处理器(processor)或其他装置可满足权利要求中所列举的若干项的功能。仅仅某些措施在彼此不同的从属权利要求中被描述这一事实不能表明不可以使用这些措施的组合以获得益处。权利要求中的任何标号不应被解释为限制所述范围。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未清楚表明绝对的立体化学，则各个中心可独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映异构体纯的、对映异构体富集的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、非对映异构体富集的或立体异构体混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有一个或多个双键产生可被定义为E或Z的几何异构体的任何化合物中，各个双键可独立地为E或Z或其混合物。
应当理解，在本文公开的化合物具有未填充化合价的情况下，则化合价将被氢或其同位素填充，例如，氢-1(氕)和氢-2(氘)。
应当理解，本文所公开的化合物可为同位素标记的。使用诸如氘的同位素取代可提供由更高代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如，如增加体内半衰期或减少剂量需求。在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开氢原子或者将其理解为存在于化合物中。在氢原子可存在的化合物的任何位置，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于：氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另有明确规定，本文提及的化合物包括所有可能同位素形式。
应当理解，本文所述的方法和组合包括结晶形式(还称为多晶型，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、非结晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与诸如水、乙醇等药学上可接受的溶剂以溶剂化物的形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化物形式存在。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可在与诸如水、乙醇等的药学上可接受的溶剂的结晶过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文所提供的化合物可以非溶剂化物形式以及溶剂化物形式存在。通常，出于本文所提供的化合物和方法的目的，溶剂化物形式被认为等同于非溶剂化物形式。
在提供值的范围的情况下，应当理解，所述范围的上限和下限，以及上限和下限之间的各个中间数值都被包括在实施方案内。
化合物
本文公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：G1可选自：和R5；G2可为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CH2OH、-CH(Y1)(OH)或-C(O)Y1；G3可选自：氢、-C(O)Y2、-C(O)O-Y2、-(CH2)-O(CO)Y2、-(CH2)-O(CO)OY2、-(CHCH3)-O(CO)Y2和-(CHCH3)-O(CO)OY2；Y1和Y2可独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基；R1可选自：OR6、NH2、任选取代的单取代的氨基、任选取代的二取代的氨基、任选取代的杂环基、任选取代的N-磺酰氨基和任选取代的烃氧基氨基，或R10；R2可为氢、C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)或任选取代的C-酰氨基；R3可为氢或C1-6烷基；或R2和R3可以在一起形成任选取代的C3-6环烷基、任选取代的5至6元的杂环基或＝O；R4可选自：任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；或R4可为A1RA4RB4，其中A1可为CH或N；以及RA4和RB4可各自独立地为任选取代的苯基；R5可选自：任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；R6可选自：氢、C1-6烷基、-C(O)R7和-C(O)NR8R9；R7可选自：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)；R8和R9可独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)；或R8和R9可在一起形成任选取代的杂环基；其中当R1为R10时，则R10和R4可在一起并且包括L1以形成11-至20-元环，其中L1与R10和R4连接，或者其中当R1为R10时，则R10和R5可在一起并且包括L1以形成11-至20-元环，其中L1与R1和R5连接；其中R10为任选取代的-CH2-、任选取代的-CH＝CH-、O(氧)、S(硫)或NR11；其中R11可为氢或C1-6烷基；以及Z1和Z2可独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，G3可为氢。在其他实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐为前药，其中G3可选自：-C(O)Y2、-C(O)O-Y2、-(CH2)-O(CO)Y2、-(CH2)-O(CO)OY2、-(CHCH3)-O(CO)Y2和-(CHCH3)-O(CO)OY2。
式(I)的6-元环上可存在多种取代基。例如，在一些实施方案中，G2可为氢。在其他实施方案中，G2可为卤素。仍是在其他实施方案中，G2可为-CN。仍还是在其他实施方案中，G2可为任选取代的芳基。在一些实施方案中，G2可为任选取代的杂芳基。在其他实施方案中，G2可为-CH2OH。仍是在其他实施方案中，G2可为-CH(Y1)(OH)。仍还是在其他实施方案中，G2可为-C(O)Y1。在一些实施方案中，G2可为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，G2可为未取代的C1-6烷基，如甲基。当Y1和Y2分别存在于G2和/或G3时，Y1和Y2可独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基(如任选取代的苯基)。
R1处可存在多种基团。在一些实施方案中，R1可为OR6。例如，在一些实施方案中，R1可为羟基。在其他实施方案中，当R1为OR6时，R6可为C1-6烷基。仍是在其他实施方案中，当R1为OR6时，R6可为-C(O)R7。合适的R7基团的实例包括，但不限于：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。仍还是在其他实施方案中，当R1为OR6时，R6可为-C(O)NR8R9。R8和R9可独立地为多种取代基，如氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)或杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R8和R9可在一起形成任选取代的杂环基。可由R8和R9形成的合适的任选取代的杂环基的实例包括5至6元的杂环基。在一些实施方案中，R6可为氢、C1-6烷基、酰基或C-酰氨基。在一些实施方案中，R6可为氢、-C(O)R7和-C(O)NR8R9。在其他实施方案中，R6可为-C(O)R7和-C(O)NR8R9。
在一些实施方案中，R1可为NH2。在其他实施方案中，R1可为任选取代的单取代的氨基。合适的单取代的氨基的实例为具有式-NHR1AA的基团，其中R1AA可选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R1AA可选自：烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在其他实施方案中，R1AA可选自：烷基、芳基和芳基(C1-6烷基)。当R1为具有式-NHR1AA的单取代的氨基时，R1AA可以是取代的或未取代的基团。
在其他实施方案中，R1可为任选取代的二取代的氨基。例如，R1可为具有式-NR1BBR1CC的基团，其中R1BB和R1CC可独立地选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R1BB和R1CC可独立地选自：烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在其他实施方案中，R1BB和R1CC可独立地选自烷基、芳基和芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R1BB和R1CC可以是相同的。在其他实施方案中，R1BB和R1CC可以是不同的。当R1为具有式-NR1BBR1CC的二取代的氨基时，R1BB和R1CC可以是取代的或未取代的基团。
仍是在其他实施方案中，R1可为任选取代的杂环基。可使用多个杂环基且可通过环碳原子或环杂原子连接多个杂环基。在一些实施方案中，杂环基可为5至6元的杂环基。在一些实施方案中，杂环基可包含1个杂原子。在其他实施方案中，杂环基可包含2个杂原子，其中所述杂原子可以是相同或不同的。在一些实施方案中，R1可为在环中包含至少一个氮的任选取代的杂环基且为N-连接的杂环基。在一些实施方案中，R1可为未取代的杂环基。在一些实施方案中，R1可为取代的杂环基。
仍是在其他实施方案中，R1可为任选取代的N-磺酰氨基。在一些实施方案中，当R1为任选取代的N-磺酰氨基时，与硫连接的基团可独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。任选取代的N-磺酰氨基的合适的结构的实例为-NHS(O)2R1DD，其中R1DD可选自：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R1DD可选自：烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在其他实施方案中，R1DD可选自：烷基、芳基和芳基(C1-6烷基)。当R1为具有式-NHS(O)2R1DD的N-磺酰氨基时，R1DD可以是取代的或未取代的基团。
仍还是在其他实施方案中，R1可为任选取代的烃氧基氨基。任选取代的烃氧基氨基的实例包括，但不限于下列：-NH(C1-6烃氧基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烃氧基)、-NH(OCH3)和-NCH3(OCH3)。
在一些实施方案中，G1可为在一些实施方案中，R2可为氢。在其他实施方案中，R2可为C1-6烷基。合适的C1-6烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、直链或支链的己基。仍是在其他实施方案中，R2可为任选取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R2可为任选取代的C5-6环烷基，如任选取代的单环的C5-6环烷基或任选取代的稠合的二环C5-6环烷基。仍还是在其他实施方案中，R2可为任选取代的芳基，如任选取代的苯基。在一些实施方案中，R2可为任选取代的芳基(C1-6烷基)，例如，任选取代的苄基。在其他实施方案中，R2可为任选取代的C-酰氨基。例如，R2可为C(＝O)NH-(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R3可为氢。在其他实施方案中，R3可为C1-6烷基。
在一些实施方案中，R2和R3可以是相同的。在其他实施方案中，R2和R3可以是不同的。在一些实施方案中，R2和R3可均为氢。在其他实施方案中，R2和R3可均为C1-6烷基。例如，R2和R3可均为甲基。在一些实施方案中，R2可为C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)或任选取代的C-酰氨基，以及R3可为氢。
可选地，在一些实施方案中，R2和R3可在一起形成任选取代的C3-6环烷基。合适的环烷基包括：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。当R2和R3在一起时，环烷基基团可为未取代的。可选地，环烷基基团可被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3可在一起形成任选取代的C5环烷基。在一些实施方案中，R2和R3可在一起形成未取代的C5环烷基。在其他实施方案中，R2和R3可在一起形成单取代的或二取代的C5环烷基。在一些实施方案中，R2和R3可在一起形成任选取代的5至6元的杂环基。可形成的杂环基的实例包括，但不限于任选取代的含氮的5至6元的杂环基。在一些实施方案中，R2和R3可在一起形成任选取代的5至6元的N-连接的杂环基，例如，任选取代的哌啶子基或任选取代的吡咯烷基。在一些实施方案中，R2和R3可在一起形成＝O，以使与R2和R3连接的碳同R2和R3一起形成羰基基团。
R4可为多种基团。在一些实施方案中，R4可为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R4可为任选取代的萘基。在其他实施方案中，R4可为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R4可为未取代的苯基。在其他实施方案中，R4可为取代的苯基。取代的苯基上可存在一个或多个基团。例如，取代的苯基可为单取代的苯基，如邻-取代的苯基、间-取代的苯基或对-取代的苯基。作为另一实例，取代的苯基可为二取代的苯基，如2,5-二-取代的苯基、2,4-二-取代的苯基或2,3-二-取代的苯基。在一些实施方案中，取代的苯基可被3个或更多个取代基取代。
在其他实施方案中，R4可为任选取代的环烷基或任选取代的环烯基。例如，R4可为任选取代的C4-6环烷基。在一些实施方案中，R4可为未取代的环烷基。在其他实施方案中，R4可为取代的环烷基。
仍是在其他实施方案中，R4可为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R4可为未取代的杂芳基。在其他实施方案中，R4可为取代的杂芳基。本文描述了合适的杂芳基的实例。在一些实施方案中，R4可为任选取代的单环杂芳基。在其他实施方案中，R4可为任选取代的二环杂芳基，例如，任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
仍还是在其他实施方案中，R4可为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R4可为未取代的杂环基。在其他实施方案中，R4可为取代的杂环基。在一些实施方案中，R4可为任选取代的单环杂环基。在其他实施方案中，R4可为任选取代的二环杂环基。
当R4被取代时，可存在一个或多个基团。当存在两个或更多个取代基时，两个或更多个取代基可以是相同的。在一些实施方案中，当在R4上存在多个取代基时，至少一个取代基不同于剩余的取代基。在一些实施方案中，R4上存在的所有取代基是不同的。在一些实施方案中，R4可被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自：卤素、C1-6烷基、烃氧基、芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、羰基、C-羧基、-CH2-(单取代的氨基)和CH2-(二取代的氨基)。在一些实施方案中，当R4为取代的芳基时，该芳基可被选自C1-6烷基、烃氧基、芳基(例如，苯基)、氰基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个基团取代。在一些实施方案中，当R4为取代的环烷基时，该环烷基可被C1-6烷基、烃氧基、卤素和卤代烷基取代。在一些实施方案中，当R4为取代的杂环基时，该杂环基可被C1-6烷基、烃氧基、卤素、卤代烷基、芳基(C1-6烷基)和C-羧基取代。在一些实施方案中，R4的取代的杂环基可被取代或未取代的苄基所取代。
哒嗪酮环可通过取代或未取代的亚烷基与R4连接。在一些实施方案中，Z1可为0。在其他实施方案中，Z1可为1。仍是在其他实施方案中，Z1可为2。仍还是在其他实施方案中，Z1可为3。在一些实施方案中，Z1可为4。在一些实施方案中，Z2可为0。在其他实施方案中，Z2可为1。仍是在其他实施方案中，Z2可为2。仍还是在其他实施方案中，Z2可为3。在一些实施方案中，Z2可为4。在一些实施方案中，Z1可为1且Z2可为0。在其他实施方案中，Z1和Z2可均为1。仍是在其他实施方案中，Z1和Z2可均>1。仍还是在其他实施方案中，Z1和Z2中的至少一个可为1。在一些实施方案中，Z1和Z2中的至少一个可为1且Z1和Z2的另一个可>1。
在一些实施方案中，R4可为A1RA4RB4，其中A1可为CH或N；以及RA4和RB4可各自独立地为任选取代的苯基。例如，R4可为CHRA4RB4或NRA4RB4。如本文所述，苯基基团可以是相同或不同的，且可为取代或未取代的。
在其他实施方案中，G1可为R5。与R4相同，R5可为多种基团。在一些实施方案中，R5可为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R5可为任选取代的萘基。在其他实施方案中，R5可为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R5可为未取代的苯基。在其他实施方案中，R5可为取代的苯基。一个或多个基团可存在于取代的苯基上。例如，取代的苯基可为单取代的苯基，如邻-取代的苯基、间-取代的苯基或对-取代的苯基。作为另一实例，取代的苯基可为二取代的苯基，如2,5-二-取代的苯基、2,4-二-取代的苯基和2,3-二-取代的苯基。在一些实施方案中，取代的苯基可被3个或更多个取代基取代。
在其他实施方案中，R5可为任选取代的环烷基或任选取代的环烯基。例如，R5可为取代或未取代的C4-6环烷基。在一些实施方案中，R5可为未取代的环烷基。在其他实施方案中，R5可为取代的环烷基。
仍是在其他实施方案中，R5可为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R5可为未取代的杂芳基。在其他实施方案中，R5可为取代的杂芳基。在一些实施方案中，R5可为任选取代的单环杂芳基。在其他实施方案中，R5可为任选取代的二环杂芳基。
仍还是在其他实施方案中，R5可为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R5可为未取代的杂环基。在其他实施方案中，R5可为取代的杂环基。在一些实施方案中，R5可为任选取代的单环杂环基。在其他实施方案中，R5可为任选取代的二环杂环基。
当R5被取代时，可存在一个或多个基团。当存在两个或更多个取代基时，两个或更多个取代基可以是相同的。在一些实施方案中，当在R5上存在多个取代基时，至少一个取代基不同于剩余的取代基。在一些实施方案中，存在于R5上的所有取代基是不同的。在一些实施方案中，R5可被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自：卤素、C1-6烷基、烃氧基、芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、羰基、C-羧基、-CH2-(单取代的氨基)和CH2-(二取代的氨基)。在一些实施方案中，当R5为取代的芳基时，该芳基可被选自：C1-6烷基、烃氧基、卤素和卤代烷基的一个或多个基团取代。在其他实施方案中，当R5为取代的芳基时，该芳基可被选自：C1-6烷基、烃氧基、芳基(例如，苯基)、氰基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个基团取代。在一些实施方案中，当R5为取代的环烷基时，该环烷基可被C1-6烷基、烃氧基、卤素和卤代烷基取代。在一些实施方案中，当R5为取代的杂环基时，该杂环基可被C1-6烷基、烃氧基、卤素、卤代烷基、芳基(C1-6烷基)和C-羧基取代。在一些实施方案中，R5的取代的杂环基可被取代或未取代的苄基取代。
在一些实施方案中，R1不是诸如-NH-烷基的单取代的氨基。在其他实施方案中，R1不是二取代的氨基。例如，在一些实施方案中，R1不是-N(烷基)2，包括-N(CH3)2。在一些实施方案中，R6不是C1-6烷基。仍是在其他实施方案中，R1不是任选取代的杂环基。在其他实施方案中，R1不是任选取代的N-连接的杂环基。
在一些实施方案中，哒嗪酮环可与R4连接形成例如式(Ih)的化合物的环状化合物。在其他实施方案中，哒嗪酮环可与R5连接形成诸如式(Ij)的化合物的环状化合物。在一些实施方案中，当R1为R10时，则R10和R4可在一起并且包括L1以形成11-至20-元环，其中L1与R10和R4连接，或者其中当R1为R10时，则R10和R5可在一起并且包括L1以形成11-至20-元环，其中L1与R1和R5连接；其中R10可为任选取代的-CH2-、任选取代的-CH＝CH-、O(氧)、S(硫)或NR11；以及其中R11可为氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，R10可为NR11。例如，R10可为NH。在其他实施方案中，R10可为任选取代的-CH2-。仍是在其他实施方案中，R10可为O(氧)。仍还是在其他实施方案中，R10可为S(硫)。
关于L1，在一些实施方案中，L1可为-L2-。在一些实施方案中，当L1为-L2-时，L2可选自：任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚杂烷基和任选取代的亚杂烯基。在一些实施方案中，L2可为任选取代的亚烷基，例如，任选取代的C4-7亚烷基。在其他实施方案中，L2可为任选取代的亚烯基，如任选取代的C4-7亚烯基。仍是在其他实施方案中，L2可为任选取代的亚杂烷基。合适的任选取代的亚杂烷基的实例包括下列：任选取代的-(CH2)3-O-、任选取代的-(CH2)4-O-、任选取代的-(CH2)5-O-、任选取代的-(CH2)3-S-、任选取代的-(CH2)4-S-、任选取代的-(CH2)5-S-、任选取代的-(CH2)3-NH-、任选取代的-(CH2)4-NH-、任选取代的-(CH2)5-NH-。仍还是在其他实施方案中，L2可为任选取代的亚杂烯基，如任选取代的-(CH2)(CH＝CH)(CH2)-O-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)-O-、任选取代的-(CH2)(CH＝CH)(CH2)2-O-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)2-O-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)-S-、任选取代的-(CH2)(CH＝CH)(CH2)2-S-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)2-S-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)-NH-、任选取代的-(CH2)(CH＝CH)(CH2)2-NH-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)2-NH-。在一些实施方案中，L2可为任选取代的-(CH2)3-O-、任选取代的-(CH2)4-O-或任选取代的-(CH2)5-O-。在其他实施方案中，L2可为任选取代的C3含氧亚杂烯基、任选取代的C4含氧亚杂烯基或任选取代的C5含氧亚杂烯基。
在其他实施方案中，L1可为-L3-L4-L5-，其中L3可为任选取代的C1-6亚烷基；L4可为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、O(氧)、S(硫)或NR11；以及L5可为任选取代的C1-6亚烷基或任选取代的亚杂烷基。在一些实施方案中，L3可为任选取代的C1-4亚烷基；L4可为任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；以及L5可为任选取代的C1-4亚烷基。在其他实施方案中，L3可为任选取代的C1-4亚烷基；L4可为O(氧)、S(硫)或NR11；以及L5可为任选取代的C1-4亚烷基。仍是在其他实施方案中，L3可为任选取代的C2-4亚烷基；L4可为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、O(氧)、S(硫)或NR11；以及L5可为任选取代的C2-4亚烷基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可为选自式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)和式(Ig)的化合物，
其中关于式(I)，G1、R1、R2、R3、R4、R5和Z1如上所定义。在多个实施方案中，对于式(Ic)，苯环可为取代的或未取代的；对于式(Id)，R1a可为任选取代的N-连接的杂环基；对于式(If)，R6不为氢；以及对于式(If)，R1不为OR6。在一些实施方案中，对于式(If)和/或(Ig)，R6不为氢和/或C1-6烷基。
式(I)的化合物的实例包括下列结构：
或任一前述化合物的药学上可接受的盐。
式(I)的化合物的另外的实例包括下列：
或任一前述化合物的药学上可接受的盐。
式(I)的化合物的另外的实例包括下列：
或任一前述化合物的药学上可接受的盐。
式(I)的化合物的实例包括下列：
或任一前述化合物的药学上可接受的盐。
本文公开的一些实施方案涉及式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：G1A可选自：和R5A；R1A可选自：OR6A、NH2、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的单取代的氨基、任选取代的二取代的氨基、任选取代的杂环基和任选取代的N-磺酰氨基或R10A；WA可为-CH-或-N-；R2A可为氢或C1-6烷基；R3A可为氢或C1-6烷基；或R2A和R3A可在一起形成任选取代的C3-6环烷基或任选取代的5至6元的杂环基；R4A可选自：任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；R5A可选自：任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；R6A可选自氢、C1-6烷基、-C(O)R7A和-C(O)NR8AR9A；R7A可选自：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)；R8A和R9A可独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)；或R8A和R9A可在一起形成任选取代的杂环基；其中当R1A为R10A时，则R10A和R4A可在一起并且包括L1A以形成11-至20-元环，其中L1A与R10A和R4A连接，或其中当R1A为R10A时，则R10A和R5A可在一起并且包括L1A以形成11-至20-元环，其中L1A与R1A和R5A连接；其中R10A为任选取代的-CH2-、任选取代的-CH＝CH-、O(氧)、S(硫)或NR11A；其中R11A可为氢或C1-6烷基；以及Z1A和Z2A可独立地为0、1、2、3或4。
在R1A处可存在多种基团。在一些实施方案中，R1A可为OR6A。例如，在一些实施方案中，R1A可为羟基。在其他实施方案中，当R1A为OR6A时，R6A可为C1-6烷基。仍是在其他实施方案中，当R1A为OR6A时，R6A可为-C(O)R7A。合适的R7A基团的实例包括，但不限于：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。仍还是在其他实施方案中，当R1A为OR6A时，R6A可为-C(O)NR8AR9A。R8A和R9A可独立地为多种取代基，如氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)或杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R8A和R9A可在一起形成任选取代的杂环基。可由R8A和R9A形成的合适的任选取代的杂环基的实例包括5至6元的杂环基。在一些实施方案中，R6A可为氢、C1-6烷基、酰基或C-酰氨基。在一些实施方案中，R6A可为氢、-C(O)R7A和-C(O)NR8AR9A。在其他实施方案中，R6A可为-C(O)R7A和-C(O)NR8AR9A。
在一些实施方案中，R1A可为NH2。在其他实施方案中，R1A可为任选取代的单取代的氨基。合适的单取代的氨基的实例为具有式-NHR1Aa的基团，其中R1Aa可选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R1Aa可选自：烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在其他实施方案中，R1Aa可选自：烷基、芳基和芳基(C1-6烷基)。当R1A为具有式-NHR1Aa的单取代的氨基时，R1Aa可为取代或未取代的基团。
在其他实施方案中，R1A可为任选取代的双取代的氨基。例如，R1A可为具有式-NR1BbR1Cc的基团，其中R1Bb和R1Cc可独立地选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R1Bb和R1Cc可独立地选自：烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在其他实施方案中，R1Bb和R1Cc可独立地选自：烷基、芳基和芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R1Bb和R1Cc可以是相同的。在其他实施方案中，R1Bb和R1Cc可以是不同的。当R1A为具有式-NR1BbR1Cc的二取代的氨基时，R1Bb和R1Cc可为取代或未取代的基团。
仍是在其他实施方案中，R1A可为任选取代的杂环基。可使用多个杂环基且可通过环碳原子或环杂原子连接多个杂环基。在一些实施方案中，杂环基可为5至6元的杂环基。在一些实施方案中，杂环基可包含1个杂原子。在其他实施方案中，杂环基可包含2个杂原子，其中杂原子可以是相同或不同的。在一些实施方案中，R1A可为在环中含至少一个氮的任选取代的杂环基且为N-连接的杂环基。在一些实施方案中，R1A可为未取代的杂环基。在一些实施方案中，R1A可为取代的杂环基。
仍是在其他实施方案中，R1A可为任选取代的N-磺酰氨基。在一些实施方案中，当R1A为任选取代的N-磺酰氨基时，与硫连接的基团可独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。对于任选取代的N-磺酰氨基，合适的结构的实例为-NHS(O)2R1Dd，其中R1Dd可选自：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R1Dd可选自：烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在其他实施方案中，R1Dd可选自：烷基、芳基和芳基(C1-6烷基)。当R1A为具有式-NHS(O)2R1Dd的N-磺酰氨基时，R1Dd可为取代的或未取代的基团。
在一些实施方案中，G1A可为在一些实施方案中，R2A可为氢。在其他实施方案中，R2A可为C1-6烷基。合适的C1-6烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、直链或支链的戊基和直链或支链的己基。在一些实施方案中，R3A可为氢。在其他实施方案中，R3A可为C1-6烷基。在一些实施方案中，R2A和R3A可以是相同的。在其他实施方案中，R2A和R3A可以是不同的。在一些实施方案中，R2A和R3A可均为氢。在其他实施方案中，R2A和R3A可均为C1-6烷基。例如，R2A和R3A可均为甲基。可选地，在一些实施方案中，R2A和R3A可在一起形成任选取代的C3-6环烷基。合适的环烷基包括：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。当R2A和R3A在一起时，环烷基基团可为未取代的。可选地，环烷基可被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R2A和R3A可在一起形成任选取代的C5环烷基。在一些实施方案中，R2A和R3A可在一起形成未取代的C5环烷基。在其他实施方案中，R2A和R3A可在一起形成单取代的或二取代的C5环烷基。在一些实施方案中，R2A和R3A可在一起形成任选取代的5至6元的杂环基。可形成的杂环基的实例包括，但不限于：任选取代的含氮5至6元的杂环基。在一些实施方案中，R2A和R3A可在一起形成任选取代的5至6元的N-连接的杂环基，例如，任选取代的哌啶子基(piperdino)或任选取代的吡咯烷基(pyrrolidino)。
R4A可为多种基团。在一些实施方案中，R4A可为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R4A可为任选取代的萘基。在其他实施方案中，R4A可为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R4A可为未取代的苯基。在其他实施方案中，R4A可为取代的苯基。取代的苯基上可存在一个或多个基团。例如，取代的苯基可为单取代的苯基，如邻-取代的苯基、间-取代的苯基或对-取代的苯基。作为另一实例，取代的苯基可为二取代的苯基，如2,5-二-取代的苯基、2,4-二-取代的苯基和2,3-二-取代的苯基。在一些实施方案中，取代的苯基可被3个或更多个取代基取代。
在其他实施方案中，R4A可为任选取代的环烷基或任选取代的环烯基。例如，R4A可为任选取代的C4-6环烷基。在一些实施方案中，R4A可为未取代的环烷基。在其他实施方案中，R4A可为取代的环烷基。
仍是在其他实施方案中，R4A可为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R4A可为未取代的杂芳基。在其他实施方案中，R4A可为取代的杂芳基。本文描述了合适的杂芳基的实例。在一些实施方案中，R4A可为任选取代的单环杂芳基。在其他实施方案中，R4A可为任选取代的二环杂芳基，例如，任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
仍还是在其他实施方案中，R4A可为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R4A可为未取代的杂环基。在其他实施方案中，R4A可为取代的杂环基。在一些实施方案中，R4A可为任选取代的单环杂环基。在其他实施方案中，R4A可为任选取代的二环杂环基。
当R4A被取代时，可存在一个或多个基团。当存在两个或更多个基团时，两个或更多个取代基可以是相同的。在一些实施方案中，当R4A上存在多个取代基时，至少一个取代基不同于剩余的取代基。在一些实施方案中，R4A上存在的所有取代基都是不同的。在一些实施方案中，R4A可被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自：卤素、C1-6烷基、烃氧基、芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、羰基、C-羧基、-CH2-(单取代的氨基)和CH2-(二取代的氨基)。在一些实施方案中，当R4A为取代的芳基时，该芳基可被选自：C1-6烷基、烃氧基、芳基(例如，苯基)、氰基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个基团取代。在一些实施方案中，当R4A为取代的环烷基时，该环烷基可被C1-6烷基、烃氧基、卤素和卤代烷基取代。在一些实施方案中，当R4A为取代的杂环基时，该杂环基可被C1-6烷基、烃氧基、卤素、卤代烷基、芳基(C1-6烷基)和C-羧基取代。在一些实施方案中，R4A的取代的杂环基可被取代或未取代的苄基取代。
哒嗪酮的环可通过取代或未取代的亚烷基与R4A连接。在一些实施方案中，Z1A可为0。在其他实施方案中，Z1A可为1。仍是在其他实施方案中，Z1A可为2。仍还是在其他实施方案中，Z1A可为3。在一些实施方案中，Z1A可为4。在一些实施方案中，Z2A可为0。在其他实施方案中，Z2A可为1。仍是在其他实施方案中，Z2A可为2。仍还是在其他实施方案中，Z2A可为3。在一些实施方案中，Z2A可为4。在一些实施方案中，Z1A可为1，且Z2A可为0。在其他实施方案中，Z1A和Z2A可均为1。仍是在其他实施方案中，Z1A和Z2A可均>1。仍还是在其他实施方案中，Z1A和Z2A至少之一可为1。在一些实施方案中，Z1A和Z2A至少之一可为1，且Z1A和Z2A的另一个可为>1。
在其他实施方案中，G1A可为R5A。与R4A相同，R5A可为多种基团。在一些实施方案中，R5A可为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R5A可为任选取代的萘基。在其他实施方案中，R5A可为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R5A可为未取代的苯基。在其他实施方案中，R5A可为取代的苯基。取代的苯基上可存在一个或多个基团。例如，取代的苯基可为单取代的苯基，如邻-取代的苯基、间-取代的苯基或对-取代的苯基。作为另一实例，取代的苯基可为二取代的苯基，如2,5-二-取代的苯基、2,4-二-取代的苯基和2,3-二-取代的苯基。在一些实施方案中，取代的苯基可被3个或更多个取代基所取代。
在其他实施方案中，R5A可为任选取代的环烷基或任选取代的环烯基。例如，R5A可为取代或未取代的C4-6环烷基。在一些实施方案中，R5A可为未取代的环烷基。在其他实施方案中，R5A可为取代的环烷基。
仍是在其他实施方案中，R5A可为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R5A可为未取代的杂芳基。在其他实施方案中，R5A可为取代的杂芳基。在一些实施方案中，R5A可为任选取代的单环杂芳基。在其他实施方案中，R5A可为任选取代的二环杂芳基。
仍还是在其他实施方案中，R5A可为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R5A可为未取代的杂环基。在其他实施方案中，R5A可为取代的杂环基。在一些实施方案中，R5A可为任选取代的单环杂环基。在其他实施方案中，R5A可为任选取代的二环杂环基。
当R5A被取代时，可存在一个或多个基团。当存在两个或更多个取代基时，两个或更多个取代基可以是相同的。在一些实施方案中，当在R5A上存在多个取代基时，至少一个取代基不同于剩余的取代基。在一些实施方案中，R5A上存在的所有取代基是不同的。在一些实施方案中，R5A可被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自：卤素、C1-6烷基、烃氧基、芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、羰基、C-羧基、-CH2-(单取代的氨基)和CH2-(二取代的氨基)。在一些实施方案中，当R5A为取代的芳基时，该芳基可被选自：C1-6烷基、烃氧基、卤素和卤代烷基的一个或多个基团取代。在其他实施方案中，当R5A为取代的芳基时，该芳基可被选自：C1-6烷基、烃氧基、芳基(例如，苯基)、氰基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，当R5A为取代的环烷基时，该环烷基可被C1-6烷基、烃氧基、卤素和卤代烷基取代。在一些实施方案中，当R5A为取代的杂环基时，该杂环基可被C1-6烷基、烃氧基、卤素、卤代烷基、芳基(C1-6烷基)和C-羧基取代。在一些实施方案中，R5A的取代的杂环基可被取代或未取代的苄基取代。
在一些实施方案中，R1A不为诸如-NH-烷基的单取代的氨基。在其他实施方案中，R1A不为二取代的氨基。例如，在一些实施方案中，R1A不为-N(烷基)2，包括-N(CH3)2。在一些实施方案中，R6A不为C1-6烷基。仍是在其他实施方案中，R1A不为任选取代的杂环基。在其他实施方案中，R1A不为任选取代的N-连接的杂环基。
在一些实施方案中，式(II)的稠合的二环含氮环体系可与R4A连接形成例如式(Ih)的化合物的环状化合物。在其他实施方案中，式(II)的稠合的二环含氮环体系可与R5A连接形成诸如式(Ij)的化合物的环状化合物。在一些实施方案中，当R1A为R10A时，则R10A和R4A可在一起并且包括L1A以形成11-至20-元环，其中L1A与R10A和R4A连接，或其中当R1A为R10A时，则R10A和R5A可在一起并且包括L1A以形成11-至20-元环，其中L1A与R1A和R5A连接；其中R10A可为任选取代的-CH2-、任选取代的-CH＝CH-、O(氧)、S(硫)或NR11A；以及其中R11A可为氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，R10A可为NR11A。例如，R10A可为NH。在其他实施方案中，R10A可为任选取代的-CH2-。仍是在其他实施方案中，R10A可为O(氧)。仍还是在其他实施方案中，R10A可为S(硫)。
关于L1A，在一些实施方案中，L1A可为-L2A-。在一些实施方案中，当L1A为-L2A-时，L2A可选自：任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚杂烷基和任选取代的亚杂烯基。在一些实施方案中，L2A可为任选取代的亚烷基，例如，任选取代的C4-7亚烷基。在其他实施方案中，L2A可为任选取代的亚烯基，如任选取代的C4-7亚烯基。仍是在其他实施方案中，L2A可为任选取代的亚杂烷基。合适的任选取代的亚杂烷基的实例包括下列：任选取代的-(CH2)3-O-、任选取代的-(CH2)4-O-、任选取代的-(CH2)5-O-、任选取代的-(CH2)3-S-、任选取代的-(CH2)4-S-、任选取代的-(CH2)5-S-、任选取代的-(CH2)3-NH-、任选取代的-(CH2)4-NH-和任选取代的-(CH2)5-NH-。仍还是在其他实施方案中，L2A可为任选取代的亚杂烯基，如任选取代的-(CH2)(CH＝CH)(CH2)-O-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)-O-、任选取代的-(CH2)(CH＝CH)(CH2)2-O-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)2-O-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)-S-、任选取代的-(CH2)(CH＝CH)(CH2)2-S-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)2-S-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)-NH-、任选取代的-(CH2)(CH＝CH)(CH2)2-NH-和任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)2-NH-。在一些实施方案中，L2A可为任选取代的-(CH2)3-O-、任选取代的-(CH2)4-O-或任选取代的-(CH2)5-O-。在其他实施方案中，L2A可为任选取代的C3含氧亚杂烯基、任选取代的C4含氧亚杂烯基或任选取代的C5含氧亚杂烯基。
在其他实施方案中，L1A可为-L3A-L4A-L5A-，其中L3A可为任选取代的C1-6亚烷基；L4A可为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、O(氧)、S(硫)或NR11A；以及L5A可为任选取代的C1-6亚烷基或任选取代的亚杂烷基。在一些实施方案中，L3A可为任选取代的C1-4亚烷基；L4A可为任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；以及L5A可为任选取代的C1-4亚烷基。在其他实施方案中，L3A可为任选取代的C1-4亚烷基；L4A可为O(氧)、S(硫)或NR11A；以及L5A可为任选取代的C1-4亚烷基。仍是在其他实施方案中，L3A可为任选取代的C2-4亚烷基；L4A可为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、O(氧)、S(硫)或NR11A；以及L5A可为任选取代的C2-4亚烷基。
在一些实施方案中，包括本文公开的关于式(II)那些，WA可为-N(氮)-。在其他实施方案中，包括本文公开的关于式(II)的那些，WA可为-CH2-。在一些实施方案中，式(II)的稠合二环含氮环体系的一个或多个碳原子可被取代。例如，与WA相邻的一个或两个碳原子可为取代的碳而不是-CH-和/或WA可为取代的碳而不是-CH-。
在一些实施方案中，式(II)的化合物可为选自：式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)和式(IId)的化合物：
式(II)的化合物的实例包括下列：
或任一前述化合物的药学上可接受的盐。
合成
可以多种方式制备式(I)和式(II)的化合物，和本文所述的那些化合物。式(I)和式(II)的一些化合物可商业获得和/或利用已知的合成步骤制备。本文示出并描述了式(I)和式(II)的化合物的一般合成路线和用于合成式(I)和式(II)的化合物的起始材料的一些实例。本文所示和所述的路线仅为说明性的，它们不意图也不被解释为以任何方式限制所述权利要求的范围。本领域技术人员能够认识到本文公开的合成的变型并基于本文的公开内容设计替代性路线；所有此类变型和替代性路线均在所述权利要求的范围内。
方案1
方案1示出了在G1为R5的情况下形成式(I)的化合物的一种方法。可使用本领域技术人员已知的方法(例如，NaNO2、HCl)，将具有式R5-NH2的胺转化为具有式R5-N2 +X-的重氮盐，其中X-为无机阴离子或有机阴离子。当R5为任选取代的苯基基团时，R5-NH2可为任选取代的苯胺。可使用本领域技术人员已知的方法和条件使重氮盐与β-酮酸酯历经重氮偶联反应。方案1示出了合适的β-酮酸酯的实例，且合适的条件的实例包括：中度酸性或中性条件。可通过与N,N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛(DMF-DMA)的环化反应来形成6-元的哒嗪酮环。可裂解苄基基团，并使酯基团历经水解来形成式(I)的化合物。可使用钯碳(Pd/C)来完成苄基基团的裂解。可使用NaOH实现酯的水解。在一些实例中，可在酯基团水解之前裂解苄基基团。在其他实例中，可在裂解苄基基团之前将酯基团水解为羧酸。
当R5被取代时，可使用多种方法向R5上添加一个或多个取代基。例如，当R5被任选取代的杂环基取代时，可通过加成-消除反应将任选取代的杂环基添加到卤素取代的具有式R5-NO2的化合物上。在一些实施方案中，可使用任选取代的杂环基使卤素取代的R5-NO2历经ipso-取代。可使用本领域技术人员已知的方法(例如，雷尼镍(Raney nickel)、PtO2或Pd/C)将产生的取代的硝基化合物还原为胺。随后按照方案1所示的一般反应方案可获得式(I)的化合物。方案2提供了从硝基化合物实例开始的一般方案。在方案2中，苯基环可进一步被一个或多个取代基取代。
方案2
X＝卤素，以及Het＝任选取代的杂环基
添加一个或多个取代基以形成取代的R5的另一种方法是使用硼酸或硼酸酯。在一些实施方案中，可以在Suzuki偶联类型反应中使用硼酸或硼酸酯以向R5上添加一个或多个取代基。合适的条件包括使用钯催化剂和碱(例如，Pd(PPh3)4和K2CO3)。方案3示出了使用硼酸或硼酸酯以形成取代的R5的非限制性实例。在方案3中，苯基环可进一步被一个或多个取代基取代。通过方案1所示的一般反应方案可获得式(I)的化合物。在方案3中，X可为卤素，以及R”可为任选取代的烷基或任选取代的芳基。
方案3
方案4
方案4示出了在G1为的情况下形成式(I)的化合物的方法。如方案4所示，可使氮烷基化。裂解苄基基团并使酯基团历经水解之后可获得式(I)的化合物。
可使用多种方法在R1处形成除了羟基或C1-6烃氧基以外的基团。酯基团可历经水解形成羧酸。随后可使用本领域技术人员已知的方法使羧酸转化以形成期望的R1基团。例如，可使任选取代的胺和羧酸基团历经偶联反应以形成任选取代的酰胺基团。可使用合适的偶联试剂，包括2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)。形成R1基团后，可使用包括本文所述的那些的本领域技术人员已知的方法裂解苄基基团，并可获得式(I)的化合物。方案5示出了获得式(I)的化合物的一般反应方案，其中R1为除了羟基或C1-6烃氧基以外的基团，且G1和G2如上述所定义。关于制备式(I)的化合物的另外的信息在U.S.Patent No.4,345,934,U.S.Publication No.U.S.2009/281107A1,U.S.PublicationNo.U.S.2010/197651A1,PCT Publication No.WO2011/120153,Miyamoto等人,Chem.Pharm.Bull.,(1989)37:93和Miyamoto等人,Chem.Pharm.Bull.,(1988)36:1321中提供。
方案5
方案6
方案6示出了形成式(I)的化合物的方法，其中G1可为且R1可为诸如甲基的烷基。如方案6所示，酯基团可历经水解形成羧酸。随后可使用本领域技术人员已知的方法使羧酸转化以形成期望的R1基团。例如，可使酰胺与羧酸历经偶联反应形成取代的酰胺基团。合适的酰胺包括Weinreb酰胺，如HNMe(OMe)。合适的偶联试剂是本领域技术人员已知的，且包括2-(1H-苯并三唑-1-yl)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)。包含取代的酰胺基团的化合物可与合适的格氏试剂(Grignard reagent)反应形成式(I)，其中G1可为且R1可为烷基(例如，甲基)。关于制备式(I)的化合物的另外的信息在Imada等人,J.Med.Chem.,2006,49(13):3809-3825和Clark等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14(12):3299-3302中提供。
方案7
方案7示出了形成式(I)的化合物的示例性方法，其中G2为任选取代的C1-6烷基、-CH2OH、-CH(Y1)(OH)、-C(O)Y1。例如，可通过起始材料与N,N-二甲基乙酰胺-二甲基缩醛或肉桂酰氯的环化形成6-元的哒嗪酮环。U.S.Publication No.2012/0022251提供了使用肉桂酰氯的实例，出于使用肉桂酰氯的限制性目的，其通过引用以此并入。环化后，可将6-元的哒嗪酮环进一步修饰以形成式(I)的化合物，其中G2为任选取代的C1-6烷基。可使用本领域技术人员已知的方法使6-元的哒嗪酮环的氮烷基化。为形成其中G2为C1-6烷基、-CH2OH、-CH(Y1)(OH)、-C(O)Y1的化合物，例如，可通过臭氧分解或使用高碘酸钠-三氯化钌混合物等将环外的苯乙烯烯烃部分氧化裂解以提供醛。醛可被还原以提供醇，或在合适条件下与格氏试剂反应。例如，在G2为-CH2OH的情况下，可使用硼氢化钠将醛还原；而在G2＝-CH(CH3)OH的情况下，可使醛与格氏试剂反应。可使用本领域技术人员已知的合适的条件，如臭氧分解，将醇氧化以在G2处形成酮(例如，G2为C(O)Me)。
方案8
方案8示出了形成式(I)的化合物的方法，其中G2为-CN或任选取代的芳基。例如，在合适的条件下，可使用NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)将6-元的哒嗪酮环的α,β-不饱和酮的β位置溴代，以提供乙烯基溴化物。WO 2012/039414描述了使用NBS的实例，出于使用NBS的限制性目的，其通过引用以此并入。在合适的条件下，例如，如U.S.Patent No.5,202,323所描述，可使用CuCN处理乙烯基溴化物以提供其中G2为-CN的式(I)的化合物。在合适的条件下(例如，使用钯催化剂)，可使乙烯基溴化物与芳基硼酸(如苯硼酸)反应，随后进一步修饰以提供其中G2为任选取代的芳基的式(I)的化合物。
方案9
方案9和方案10示出了形成包含由R10-L1-R4形成的大环的式(I)的化合物的示例性方法。在方案9中，在诸如钯的金属催化剂存在的情况下，可使起始材料与烯丙基三丁基锡反应，以提供烯丙基中间体。可将烯丙基中间体的酯水解以提供包含羧酸部分的中间体，其随后可通过偶联反应与烯丙胺反应以提供二烯中间体。可使用合适的的偶联试剂，包括2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)。使用合适的催化剂，例如Grubb’s类型催化剂，使二烯中间体历经关环烯烃复分解大环化，从而提供烯烃化合物。Tetrahedron Letters(2003),44(11):2401-2404描述了合适的Grubb’s类型催化剂的实例，出于其描述Grubb’s类型催化剂的限制性目的，其通过引用并入。例如，可使用氢(H2)，在Pd/C上使烯烃氢化并去除苄基基团，以提供式(I)的化合物。
方案10
在方案10中，可使起始材料与包括被保护的胺的烯丙基溴化物反应以提供被保护胺中间体。可将被保护胺中间体的酯水解以提供含羧酸部分的中间体，且随后去除胺的保护基。可通过分子内大的内酰胺化偶联反应，例如，如Chemical Communications(2002),(12):1280-1281和WO 2009/004146所描述，使羧酸部分与胺反应以提供大的内酰胺中间体。例如，可使用TFA或BCl3去除大的内酰胺中间体的苄基基团以提供式(I)的化合物。
方案11
方案11示出了形成其中R1A为单取代的胺的式(II)的化合物的方法。例如，在合适的条件下，可使用本领域技术人员已知的方法和条件，例如，如WO 2011/120153所述，使起始材料与乙酰胺基苯磺酰叠氮(ABSA)反应以提供重氮中间体。在合适的条件下，可使用本领域技术人员已知的方法和条件，例如，使用如WO 2011/120153所述的三甲基膦，或如Chem.Pharm.Bull.(1988),36:1321-1327所述的三丁基膦将重氮中间体还原以提供腙中间体。在合适的条件下，可使用本领域技术人员已知的方法和条件将腙中间体烷基化以提供烷基肼中间体。例如，如Chem.Pharm.Bull.(1989),37:93-98所述，可使用强碱(如氢化钠或LDA)将烷基肼中间体环化，以提供嘧啶并[5,4-c]哒嗪-4(1H)-酮中间体。可使用诸如TFA的酸去除嘧啶并[5,4-c]哒嗪-4(1H)-酮中间体的叔丁基酯以提供含羧酸部分的中间体。可通过偶联反应使羧酸部分与甲胺反应以提供式(II)的化合物。可使用合适的偶联试剂，包括2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及可包含有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合的药物组合物。
术语“药物组合物”是指一种或多种本文公开的化合物与诸如稀释剂或载体的其他化学组分的混合物。药物组合物有助于化合物向生物体的给药。还可通过使化合物与无机酸或有机酸反应获得药物组合物，所述无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。通常调整药物组合物以适合特定目的的给药途径。
术语“生理学上可接受的”定义不消除化合物的生物活性和性质的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所使用，“载体”是指有助于化合物进入细胞或组织中的化合物。例如，但不限于，二甲基亚砜(DMSO)是有助于许多有机化合物摄取进入个体的细胞或组织的通常使用的载体。
如本文所使用，“稀释剂”是指在药物组合物中缺乏药理学活性但可为药学上所必需或期望的成分。例如，稀释剂可用于增加其质量对于制备和/或给药而言过小的有效药物的体积。它还可以是用于溶解药物以通过注射、摄取或吸入给药的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水性溶液，例如但不限于，模拟人血液组分的磷酸缓冲盐。
如本文所使用，“赋形剂”是指加入至药物组合物以为组合物提供(但不限于)体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑作用、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一种赋形剂。
可以将本文所述的药物组合物本身，或以它们与其他活性成分(如在组合治疗中)，或载体、稀释剂、赋形剂或其组合混合的情况下的药物组合物形式给予人患者。合适的配制取决于所选择的给药途径。本文所述的化合物的配制技术和给药是本领域技术人员已知的。
可以自身已知的方式，例如通过常规混合、溶解、造粒、制糖衣丸、磨细、乳化、封装、包埋或压片方法制备本文公开的药物组合物。此外，以有效实现其预期目的的量包含活性成分。用于本文公开的药物组合物的许多化合物可提供为具有药学上相容的抗衡离子的盐。
本领域已有的的化合物给药的的许多技术包括但不限于：口服递送、直肠递送、局部递送、气雾剂递送、注射递送和肠胃外递送，包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射、鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射和眼内注射。在一些实施方案中，可以经肌内给予有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。在其他实施方案中，可以经鼻内给予有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。仍是在其他实施方案中，可以经皮内给予有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。仍还是在其他实施方案中，可口服给予有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
当口服给药时，可将一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)配制为片剂、丸剂、糖锭、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、悬浮液等用于待治疗个体的口服摄入。可以常规形式将注射剂制备为液体溶液或悬浮液、注射之前适用于溶液或液体中的悬浮液的固体形式，或乳状液。用于鼻内递送的药物组合物还可包括通常制备成有助于模拟鼻分泌物的滴剂和喷雾剂。
还可以局部而非全身方式给予该化合物，例如，通过将化合物直接注射至被感染区域，通常以储库或缓释制剂的形式。此外，可在靶向药物递送系统中给予该化合物，例如，在包被有组织特异性抗体的脂质体中。该脂质体被靶向至器官，并且被该器官选择性摄入。
如果需要，组合物可存在于可包含一种或多种含活性成分的单位剂型的包装或分配器装置中。例如，该包装可包括金属或塑料箔，如泡罩包装。包装或分配器装置可附带给药说明。包装或分配器还可附带有与容器有关的由管理药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的注意事项，该注意事项反映了该机构对于人或兽医用药的药物形式的批准。例如，这种注意事项可为美国食品和药物管理局(U.S.Food and DrugAdministration)批准的处方药物的标签或批准的产品的说明书。还可制备可包含在相容的药物载体中配制的本文所述的化合物的组合物，将其放置在合适的容器中，并且加上标签用于治疗所示的疾病状态。
使用方法：
本文所述的一些实施方案涉及缓解、治疗和/或预防正粘病毒感染的方法，所述方法可包括给予有效量的一种或多种本文所述的化合物，或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或前述的药学上可接受的盐)的药物组合物。
本文所述的其他实施方案涉及抑制正粘病毒复制的方法，所述方法可包括使感染正粘病毒的细胞与有效量的式(I)和/或式(II)的化合物，或前述的药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或前述的药学上可接受的盐)的药物组合物接触。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述的药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或前述的药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解流感病毒感染。在其他实施方案中，有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述化合物的药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物可用于预防流感病毒感染。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述化合物的药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制流感病毒的复制。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述化合物的药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或前述的药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制流感聚合酶复合体。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述化合物的药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或前述的药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制和/或降低流感核酸内切酶的核酸内切酶活性，其可包括使式(I)和/或式(II)的化合物，或前述化合物的药学上可接受的盐与核酸内切酶的活性部位接触。在一些实施方案中，一种或多种本文所述的化合物抑制和/或降低了核酸内切酶切割mRNA的能力。
在一些实施方案中，包括在前面段落的那些实施方案，所述流感病毒感染可以是流感A病毒感染。在其他实施方案中，包括在前面段落的那些实施方案，所述流感病毒感染可以是流感B病毒感染。仍是在其他实施方案中，包括在前面段落的那些实施方案，所述流感病毒感染可以是流感C病毒感染。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐可用于治疗和/或缓解一种或多种亚型的流感。例如，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可用于治疗H1N1和/或H3N2。此外或替代地，式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐可用于治疗H2N2、H5N1和/或H7N9。在一些实施方案中，本文所述的化合物(式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)可有效抵抗多于1种亚型的流感。例如，本文所述的化合物(式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐)可有效抵抗2、3、4和/或5种或更多亚型的流感。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述化合物的药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或前述的药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解由于(直接和/或间接)流感病毒感染导致的上呼吸道病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述化合物的药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解由于(直接和/或间接)流感病毒感染导致的下呼吸道病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述化合物的药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解流感病毒感染的一种或多种症状(如本文所述的那些)。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述化合物的药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解由于流感病毒感染导致的细支气管炎和/或气管支气管炎。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述化合物的药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或前述的药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解由于流感病毒感染导致的肺炎。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述化合物的药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解由于流感病毒感染导致的coup。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或前述化合物的药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物可用于减轻流感感染的一种或多种症状的严重程度。症状的实例包括，但不限于下列：发烧、寒战、咳嗽、咽喉痛、流鼻涕、鼻塞、肌肉酸痛、身体疼痛、头痛、疲劳、呕吐和/或腹泻。
如本文所使用，术语“预防(prevent)”和“预防(preventing)”意为由于个体具有对抗感染的免疫力而未发生感染，或者如果个体被感染，与未被给予/接受化合物的个体的疾病的严重程度相比，疾病的严重程度更小。预防形式的实例包括向已经或可能暴露于诸如正粘病毒(例如，流感病毒)的感染原的个体预防性给药。
如本文所使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“治疗的(therapeutic)”和“治疗(therapy)”并不一定意为完全治愈或消除疾病或疾病状态。疾病或疾病状态的任何不期望的体征或症状在一定程度上的任何减轻可被视为治疗(treatment)和/或治疗(therapy)。此外，治疗可包括可能使个体的整体良好感觉或外观恶化的行为。
术语“治疗有效量”和“有效量”用于表示引起所示的生物应答或药物应答的活性化合物或药物药剂的量。例如，化合物的治疗有效量可以是预防、减轻或缓解疾病的症状或延长受治疗个体的生存期所需的量。该应答可发生于组织、系统、动物或人，并且包括减轻受治疗的疾病的病征或症状。鉴于本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。按剂量所需要的本文所公开的化合物的治疗有效量取决于给药途径、受治疗的动物(包括人)类型、以及考虑的特定动物的身体特征。可调整剂量以实现期望的效果，但所述剂量取决于此类因素，如：体重、饮食、同步用药，以及医学领域技术人员会认识到的其他因素。
如本文所使用，“个体”是指作为治疗、观察或实验对象的动物。“动物”包括冷血和温血的脊椎动物和无脊椎动物，如鱼、甲壳类动物、爬行动物，并且特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于：小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、猫、绵羊、山羊、牛、马、诸如猴子、黑猩猩和猿的灵长类，并且特别是人。在一些实施方案中，所述个体为人。
用于确定治疗正粘病毒病毒性感染的方法的有效性的多种指标是本领域技术人员已知的。合适的指标的实例包括，但不限于：病毒载量的减少、病毒复制的减少、血清转换(患者血清中检测不到的病毒)时间的减少、临床结果中发病率或死亡率的减少，和/或疾病应答的其它指标。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的有效量为有效地使病毒滴度降低至较低水平的量，例如，约10E4TCID50/mL(TCID＝组织培养感染剂量)至约10E3 TCID50/mL、或至约100 TCID50/mL、或至约10 TCID50/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的有效量为：与给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前的病毒载量相比，有效地降低病毒载量的量。例如，其中在给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前检测病毒载量，并在使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗方案开始后再次检测(例如，治疗开始后10天)。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的有效量可以是有效地使病毒载量降低至低于约10E4 TCID50/mL的量。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的有效量为：与给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前的病毒载量相比，有效实现个体的鼻/咽拭子或鼻腔冲洗样本中的病毒滴度如下范围的降低的量：降低约1.5-log至约2.5-log、或降低约3-log至约4-log。例如，其中在给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前检测病毒载量，并在使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗方案开始后再次检测(例如，治疗开始后10天)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐可导致一种或多种生活整体质量健康，如与未经治疗的个体相比，疾病持续时间减少、疾病严重程度降低、恢复到正常健康和正常活动的时间减少、以及减轻正粘病毒感染的一种或多种症状的时间减少。在一些实施方案中，与未经治疗的个体相比，式(I)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐可导致与正粘病毒感染有关的一种或多种症状的持续时间和/或严重程度的降低。本文描述了正粘病毒感染的症状，并且所述症状包括但不限于：咳嗽、肌痛(肌肉疼痛)、鼻塞、咽喉痛、疲劳、头痛和发烧。在一些实施方案中，与未经治疗的个体相比，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可导致与正粘病毒感染有关的包括但不限于：中耳炎(耳部炎症)、窦炎、支气管炎和肺炎的一种或多种继发并发症的减少。
在一些实施方案中，相对于个体的治疗前水平，式(I)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐可导致正粘病毒复制减少至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多倍，如在治疗方案开始之后所测定的(例如，治疗开始之后10天)。在一些实施方案中，相对于治疗前水平，式(I)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐可导致正粘病毒复制减少约2至约5倍、约10至约20倍、约15至约40倍、或约50至约100倍。在一些实施方案中，与通过奥司他韦(Tamiflu@)实现的正粘病毒复制的减少相比，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可导致正粘病毒复制减少1至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5至3log、或3至3.5log范围的正粘病毒复制的减少，或与奥司他韦(Tamiflu@)治疗5天之后所实现的减少相比，可在较短的时间例如，在一天、两天、三天或四天内实现与奥司他韦(Tamiflu@)治疗相同的减少。
一段时间后，传染原可发展对一种或多种治疗剂的抗药性。如本文所使用的术语“抗药性”是指对一种或多种治疗剂显示延迟、减少和/或零反应的病毒菌株。例如，在使用抗病毒剂治疗之后，与感染非抗药性菌株的个体所显示的病毒载量减少的量相比，感染抗药性病毒的个体的病毒载量可减少至更小程度。在一些实施方案中，可向感染了抗一种或多种不同抗流感药剂(例如，金刚烷胺、金刚烷乙胺和/或奥司他韦)的流感病毒的个体给予式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，可向感染抗M2蛋白抑制剂的流感病毒的个体给予式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，与流感菌株抗其他流感药物的发展相比，当使用式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐治疗个体时，抗药性流感菌株的发展延迟。
在一些实施方案中，与经历使用奥司他韦治疗的并发症的个体百分比相比，式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐可降低经历来自流感病毒感染的并发症的个体百分比。例如，使用式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐治疗的个体经历并发症的百分比可比使用奥司他韦治疗的个体少10％、25％、40％、50％、60％、70％、80％和90％。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或包括本文所述化合物的药物组合物可与一种或多种额外的药剂组合使用。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可与一种或多种目前在治疗流感的常规护理标准中使用的药剂组合使用。例如，所述额外的药剂可为金刚烷胺(金刚烷-1-胺、Symmetrel)、金刚烷乙胺(Flumadine)、扎那米韦(Relenza)和奥司他韦(Tamiflu)。对于流感的治疗，额外的药剂包括但不限于：神经氨酸酶抑制剂、M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂、帕拉米韦((1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基丁基]-4-(二氨基亚甲基氨基)-2-羟基环戊基-1-羧酸，BioCryst Pharmaceuticals)、拉尼娜米韦((4S,5R,6R)-5-乙酰胺基-4-carbamimidamido-6-[(1R,2R)-3-羟基-2-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸)、法匹拉韦(T-705,6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺)、拉尼娜米韦辛酸酯((3R,4S)-3-乙酰胺基-4-胍基-2-((1S,2S)-2-羟基-1-甲氧基-3-(辛酰基氧)丙基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸)、流感酶(DAS181,NexBio)、ADS-8902(金刚烷胺HCl/奥司他韦/利巴韦林,AdamasPharmaceuticals)、免疫调节剂(例如，I型干扰素)、贝前列素(4-[2-羟基-1-[(E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔基]-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊烷并[b][1]苯并呋喃-5-基]丁酸)、利巴韦林、(R)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-4,4-二甲基戊酸(CAS Reg.No.1422050-75-6)、(2S,3S)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸(CASReg.No.1259366-34-1,VX-787)、FluMist(MedImmune)、Quadrivalent(GlaxoSmithKline)、Quadrivalent(Sanofi Pasteur)、(Novartis)和(Protein Sciences)。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或包括本文所述化合物的药物组合物可与奥司他韦组合使用。
I型干扰素是本领域技术人员已知的。实例的非限制性列表包括：α-干扰素、β-干扰素、δ-干扰素、ω-干扰素、τ-干扰素、χ-干扰素、复合干扰素(consensus interferons)和脱唾液酸干扰素(asialo-interferons)。I型干扰素可被聚乙二醇化。特定的I型干扰素的实例包括：干扰素α1A、干扰素α1B、干扰素α2A、干扰素α2B、聚乙二醇化的干扰素α2a(PEGASYS,Roche)、重组干扰素α2a(ROFERON,Roche)、吸入的(inhaled)干扰素α2b(AERX,Aradigm)、聚乙二醇化的干扰素α2b(ALBUFERON,Human Genome Sciences/Novartis,PEGINTRON,Schering)、重组干扰素α2b(INTRON A,Schering)、聚乙二醇化的干扰素α2b(PEG-INTRON,Schering,VIRAFERONPEG,Schering)、干扰素β-1a(REBIF,Serono,Inc.andPfizer)、复合干扰素α(INFERGEN,Valeant Pharmaceutical)。
在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或前述的药学上可接受的盐与一种或多种额外的药剂能够以单一药物组合物一起给药。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或前述的药学上可接受的盐与一种或多种额外的药剂可作为两种或更多种药物组合物给药。例如，式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐能够以一种药物组合物给药，且至少一种额外的药剂能够以第二种药物组合物给药。如果有至少两种额外的药剂，则一种或多种额外的药剂可存在于包含式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐的第一药物组合物，且至少一种其他额外的药剂可存在于第二药物组合物。
式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐与一种或多种额外的药剂的给药顺序可变化。在一些实施方案中，可在所有额外的药剂之前给予式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐。在其他实施方案中，可在至少一种额外的药剂之前给予式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐。仍是在其他实施方案中，可与一种或多种额外的药剂同时给予式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐。仍还是在其他实施方案中，可在给予至少一种额外的药剂之后给予式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，可在给予所有额外的药剂之后给予式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，与一种或多种额外的药剂组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合可导致累加效应。在一些实施方案中，与一种或多种额外的药剂组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合可导致协同效应。在一些实施方案中，与一种或多种额外的药剂组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合可导致强协同效应。在一些实施方案中，与一种或多种额外的药剂组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合不是拮抗的。
如本文所使用，术语“拮抗的”意为：与组合中化合物活性的总和相比，当单独地测定每个化合物的活性时(即作为单一化合物)，化合物组合的活性更低。如本文所使用，术语“协同效应”意为：当单独测定每个化合物的活性时，化合物组合的活性大于组合中化合物单独活性的总和。如本文所使用，术语“累加效应”意为：当单独测定每个化合物的活性时，化合物组合的活性约等于组合中化合物单独活性的总和。
利用与一种或多种如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)组合的式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐的潜在优点可以是：与当在不含式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐的情况下给予一种或多种额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)时实现相同治疗结果所需要的量相比，有效治疗本文所公开的疾病状态(例如，流感)的一种或多种额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)所需要的量有所降低。例如，与当以单一疗法给药时实现相同的病毒载量减少所需要的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)的量相比，当与式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐组合给药时如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)的量可更少。利用与一种或多种如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)组合的式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐的另一个潜在的优点是：当与以单一疗法给予化合物时的屏障相比，使用两种或更多种具有不同作用机制的化合物可建立抵御形成耐药性病毒菌株的更高屏障。
利用与一种或多种如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)组合的式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐的另外的优点可包括：在式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐与一种或多种如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)之间几乎没有交叉耐药性；消除式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)的不同途径；在式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐与一种或多种如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)之间几乎没有重叠毒性；对细胞色素P450几乎没有显著效应；和/或在式(I)和/或式(II)的化合物或前述化合物的药学上可接受的盐与一种或多种如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)之间几乎没有药代动力学相互作用。
如本领域技术人员显而易见的，待给予的体内有用剂量和特定给药方式将根据年龄、体重、痛苦的严重程度和治疗的哺乳动物种类、使用的特定化合物、和使用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平，即实现期望结果所必需的剂量水平的确定可由本领域技术人员使用常规方法，例如人临床试验和体外研究来完成。
剂量可在大范围内变动，其取决于期望的效果和治疗的适应症。如本领域技术人员理解的，可替代地，剂量可根据并且依据患者的表面积来计算。尽管精确的剂量取决于个别药物的情况，但在大多数情况下，可对剂量进行一些概括。成人患者的每日剂量方案可为，例如，每种活性成分的0.01mg至3000mg的口服剂量，优选1mg至700mg，例如，5至200mg。按照个体所需，可在一天或多天期间给予单一剂量或一系列的两次或更多次剂量。在一些实施方案中，在例如一周或更多，或数月或数年的持续治疗的一段时间内给予化合物。
在其中对至少一些疾病状态已确立的化合物的人剂量的例子中，可使用那些相同的剂量，或约0.1％至500％，更优选约25％至250％的已确立的人剂量的剂量。在未确立人剂量的情况下，如在新发现的药物组合物的情况下，合适的人剂量可从ED50或ID50值推测，或源自体外或体内研究的其他适当值，如通过动物中的毒性研究和功效研究所限定的。
在给予药学上可接受的盐的情况下，可按照游离碱计算剂量。如本领域技术人员理解的，在某些情况下，可能有必要以超过或甚至远超过上述规定的优选剂量范围的量给予本文所公开的化合物，从而有效且积极地治疗特定侵入性疾病或感染。
可单独调整剂量和间隔以提供足以保持调节作用的活性部分的血浆水平或最低有效浓度(MEC)。每个化合物的MEC可变化，但可从体外数据估算。实现MEC所必需的剂量取决于个体特征和给药途径。然而，HPLC试验或生物测定可用于测定血浆浓度。还可使用MEC值确定剂量间隔。应该使用保持血浆水平高于MEC 10-90％的时间，优选30-90％且最优选50-90％的方案给予组合物。在局部给药或选择性摄入的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
应当注意的是，由于毒性或器官功能紊乱，主治医生知道如何和何时结束、中断或调整给药。相反地，如果临床反应不充分(排除毒性)，主治医生还知道调整治疗至更高水平。在处理感兴趣的病症中给予剂量的量级会随待治疗的疾病状态的严重程度和给药途径而变化。疾病状态的严重程度，例如，可部分通过标准预后评价方法来评价。此外，剂量和大概剂量频率也根据个体患者的年龄、体重和应答而变化。上述讨论的可比较的方案可用于兽医学。
可使用已知的方法评价本文所公开的化合物的功效和毒性。例如，可通过体外测定对诸如哺乳动物且优选人细胞系的细胞系的毒性来确定特定化合物、或共享某些化学部分的化合物的子集的毒理学。这种研究的结果通常预测在动物，如哺乳动物或更特别的人中的毒性。可选地，在诸如小鼠、大鼠、兔或猴子的动物模型中，可使用已知的方法测定特定化合物的毒性。可使用一些公认的方法，如体外方法、动物模型或人临床试验来确定特定化合物的功效。当选择模型以测定功效时，技术人员可通过现有技术的指导以选择合适的模型、剂量、给药途径和/或方案。
实施例
在下述实施例中进一步详细公开了另外的实施方案，其不意图以任何方式限制所述权利要求的范围。
实施例1
在N2气氛、0℃下，向搅拌的NaH(21.8g,912mmol,3.0eq.)的THF(300mL)溶液中加入BnOH(32.8g,304.0mmol,1.0eq.)。加入以后，将混合物搅拌30min。分批加入化合物A(63.5g,304.0mmol,1.0eq.)，并允许混合物升温至环境温度并搅拌12h。使用石油醚(PE):EtOAc＝5:1通过TLC监测产物。将混合物倒入2M HCl溶液中调节至～pH 6。使用EtOAc(200mLx3)萃取溶液。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝30:1至5:1)纯化以产生物无色油状的B(46g,88.5％)。1HNMR(CDCl3)δ7.39-7.29(m,5H),4.59(s,2H),4.17-4.24(q,2H),4.14(s,2H),3.53(s,2H),1.31-1.22(t,3H)。
在N2气氛、0℃下，向搅拌的B(10.0g,42.3mmol,1.0eq.)的CH3CN(20mL)溶液中加入TosN3(8.35g,42.3mmol,1.0eq.)和TEA(12.84g,127.1mmol,3.0eq.)。将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物升温至室温(RT)并搅拌6h。通过TLC(PE:EtOAc＝5:1)追踪反应过程。观察到完全转化之后，减压条件下去除溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝30:1至5:1)纯化以产生无色油状的C(4.5g,40.5％)。1HNMR(CDCl3)δ7.39-7.26(m,5H),4.64(s,2H),4.60(s,2H),4.29-4.24(q,2H),1.32-1.28(t,3H)。
在RT下，向C(4.04g,15.4mmol,1.0eq.)的THF(5mL)溶液中加入P(CH3)3/THF溶液(16.9mL,16.9mM,1.1eq.)。将混合物搅拌15min(通过TLC指示，PE:EtOAc＝2:1)，且随后用水(2.8mL)淬灭。将混合物搅拌15min并在减压条件下浓缩。将粗的残余物通过硅胶硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝5:1至2:1)纯化以产生为黄色固体的D(4.0g,98.2％)。1HNMR(CDCl3)δ7.39-7.24(m,5H),4.66-4.66(s,1H),4.66-4.61(s,2H),4.53-4.53(s,1H),4.31-4.24(m,2H),1.35-1.29(m,3H)。
向搅拌的D(20.0g,75.7mmol,1.0eq.)的THF(100mL)溶液中加入NaHCO3(19.1g,227.3mmol,3.0eq.)和(Boc)2O(22.84g,113.6mmol,1.5eq.)。将混合物加热回流6h，并通过TLC(PE:EtOAc＝2:1)监测。观察到完全转化之后，在减压条件下将溶液浓缩。残余物溶于EtOAc(200mL)并用水(80mLx2)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在减压条件下将混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOA＝8:1)纯化以产生为白色固体的E(15g,54.30％)。1HNMR(CDCl3)δ11.59(s,1H),7.40-7.26(m,5H),4.71-4.61(m,2H),4.39(s,2H),4.71-4.27(q,2H),1.70-1.48(m,9H),1.38-1.24(t,3H)。
在RT下，向E(4.2g,11.5mmol,1eq.)的THF(100mL)溶液中加入DMF-DMA(6.15g,51.7mmol,4.5eq.)。将混合物在RT下搅拌16h。如通过TLC所示观察到完全转化之后，用水(5～6mL)处理反应并搅拌30min。减压条件下在40-50℃将溶剂蒸发。残余物在EtOAc中结晶产生为白色固体的纯产物(0.5g)。将母液浓缩并通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝50:1至10:1)纯化，以产生为固体的F(2.4g,75.95％)。1HNMR(CD3OD)δ8.22(s,1H),7.48-7.46(m,2H),7.41-7.34(m,3H),5.20(s,2H),4.41-4.36(q,2H),1.39-1.35(t,3H).LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝275.2(calc.＝274.1).保留时间＝1.097min。
实施例2
5-羟基-4-氧-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(1)
将2a(3.2g,20mmol)和6M HCl水溶液(20mL,120mmol)的混合物在0℃下搅拌。向混合物中逐滴加入NaNO2(1.66g,24mmol)的H2O(5mL)溶液。加入后，将混合物搅拌15min。在0℃，将产生的水溶液加入1a(4.7g,20mmol)和NaOAc(9.84g,120mmol)的EtOH(40mL)悬浮液中，完全转化之后，将混合物倒入水中，并用AcOEt(30mLx3)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在减压条件下浓缩。无需进一步纯化可使用粗的3a(5.6g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.79(s,0.5H),12.94(s,0.5H),7.70-7.30(m,9H),4.76(s,1H),4.73(s,1H),4.70(s,1H),4.67(s,1H),4.39(t,J＝7.2Hz,1H),4.32(t,J＝7.2Hz,1H),1.43-1.37(m,3H)。
将3a(4.8g,12mmol)的DMF-DMA(33mL)溶液加热回流2.5h。完全转化之后，将反应冷却至室温(RT)。通过抽滤收集沉淀。用少量的EtOAc洗涤滤饼并在真空下干燥，以产生为白色固体的纯4a(3.5g,69.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.89-7.82(m,2H),7.49-7.39(m,5H),5.52(s,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H).1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
在H2气氛(15psi.)、RT下，将4a(418mg,1.0mmol)和Pd/C(50mg)在EtOH/THF(1:1,10mL)中的悬浮液搅拌30min。完全转化之后，将混合物通过硅藻土层过滤。将滤液在减压条件下浓缩。在EtOAc中将粗产物结晶以产生为白色固体的纯5a(300mg,91.4％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(s,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.84-7.78(m,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
向5a(328mg,1.0mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(3mL,3.0mmol)。将混合物在RT下搅拌3h。完全转化之后，真空下去除MeOH。使用1N盐酸将水相酸化至pH＝4。从混合物中沉淀出白色固体。通过过滤收集固体，并用水洗涤，真空下干燥以提供为白色固体的化合物1(120mg,40.0％)。LCMS(ESI)m/z＝300.8[M+H]+。
实施例3
1-(5-(N,N-二乙基氨基磺酰基)-2-甲氧基苯基)-5-羟基-4-氧-1,4-二羟基哒嗪- 3-羧酸(2)
在0℃下，向2b(1g,3.87mmol)在HNO3(2mL)和H3PO4(3mL)中的溶液逐滴加入NaNO2(400mg,5.85mmol)的H2O(20mL)溶液。将混合物在相同的温度下搅拌0.5h。随后在0℃下，将产生的水溶液加入1b(1.38g,5.85mmol)和AcOK(10g,102mmol)的EtOH(80mL)悬浮液中。将反应升温至RT并搅拌3h。使用饱和的NaHCO3水溶液将混合物碱化至pH＝9。混合物用EtOAc(60mLx3)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE中10％EA)纯化，以产生为白色固体的纯3b(1.0g,35％)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ8.16(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),743-7.39(m,5H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),4.74(s,2H),4.68(s,2H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.06(s,3H),3.26(q,J＝7.2Hz,4H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,6H)。
将3b(1.0g,1.98mmol)在DMF-DMA(50mL)中的混合物在RT下搅拌3h。完全转化之后，在减压条件下去除溶剂，并用EtOAc将残余物结晶以产生为黄色固体的纯4b(0.5g,50.4％)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ7.87(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.42-7.32(m,5H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),5.31(s,2H),3.97(s,3H),3.78(s,3H),3.23(q,J＝7.2Hz,4H),1.16(t,J＝7.2Hz,6H)。
在0℃下，向4b(0.5g,1.0mmol)在EtOH(5mL)和水(5mL)中的溶液加入2N NaOH(0.8mL,16mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌3h。减压条件下去除EtOH，并使用2N HCl溶液将水相酸化至pH＝4。通过抽滤收集沉淀。用水洗涤滤饼并在真空下干燥以产生为白色固体的5b(0.3g,61.6％)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ8.05(s,1H),7.87-7.85(m,2H),7.40-7.36(m,5H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),5.27(s,2H),3.78(s,3H),3.21(q,J＝7.2Hz,4H),1.16(t,J＝7.2Hz,6H)。
在H2气氛(30psi)下，将5b(0.3g,0.62mmol)和Pd(OH)2(0.2g)在MeOH中的(20mL)混合物搅拌4h。完全转化之后，将混合物通过硅藻土层过滤。减压条件下将滤液浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化，以产生为白色固体的化合物2(100mg,41.0％)。LCMS(ESI)m/z＝398.0[M+H]+。
实施例4
1-(4-叔-丁基苯基)-5-羟基-4-氧-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(3)
使用冰盐水浴将2c(1.0g,9.7mmol)的HBF4(6mL,在水中50％)溶液冷却。在0℃下，向溶液中逐滴加入NaNO2(0.8g,11.4mmol)的H2O(10mL)溶液。搅拌反应物以使浴液温度保持在-5℃至5℃1h。在0℃，将原位生成的重氮溶液加入1c(2.3g,9.7mmol)和NaOAc(1.23g,15mmol)在EtOH(50mL)中的混合物中。加入后，将混合物在0℃下搅拌4h。将产生的悬浮液过滤。浓缩滤液以提供粗产物，其随后通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝20:1至10:1)纯化以产生为无色油状的纯3c(600mg,23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.18(m,9H),4.74(s,2H),4.68(s,2H),4.37(t,J＝7.2,1H),4.27(t,J＝7.2,1H),1.40-1.21(m,12H)。
在RT下，将3c(0.6g,1.52mmol)在DMF-DMA(50mL)中的混合物搅拌3h。完全转化之后，将混合物在减压条件下浓缩。使用EtOAc(1mL)和PE(10mL)处理残余物。将溶液搅拌10min。通过抽滤收集沉淀。滤饼用PE洗涤，并在真空下干燥以产生为淡黄色固体的纯4c(0.3g,49％)。LCMS(ESI)m/z＝407.2[M+H]+。
在0℃下，向4c(0.3g,0.74mmol)在EtOH(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入2N NaOH(0.8mL,1.6mmol)。将混合物搅拌3h。完全转化之后，将混合物在减压条件下浓缩以去除EtOH。使用2N HCl水溶液将水相酸化至pH＝4。混合物用EtOAc(3mLx3)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生为白色固体的粗5c(0.2g,71.0％)，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.52-7.50(m,2H),7.45-7.36(m,7H),5.39(s,2H),1.34(s,9H)。
在H2气氛(15psi)下，将5c(0.2g,0.53mmol)和Pd(OH)2(0.2g)在MeOH(20mL)中的混合物搅拌4h。反应完成后，将混合物通过硅藻土层过滤并浓缩以产生粗产物。将粗产物通过制备型-HPLC纯化以产生为白色固体的化合物3(100mg,65.7％)。LCMS(ESI)m/z＝289.1[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用4-氟苯胺获得化合物4。LCMS(ESI)m/z＝249[M-H]和251[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用3-甲氧基苯胺获得化合物5。LCMS(ESI)m/z＝261[M-H]和263[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用3-苯氧基苯胺获得化合物6。LCMS(ESI)m/z＝323[M-H]和324[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2-(三氟甲基)苯胺获得化合物7。LCMS(ESI)m/z＝301[M+H]+和323[M+Na]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2-异丙基苯胺获得化合物8。LCMS(ESI)m/z＝275[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2-苯氧基苯胺获得化合物9。LCMS(ESI)m/z＝325[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2,3-二氢-1H-茚-5-胺获得化合物10。LCMS(ESI)m/z＝273[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2-(哌啶-1-基)苯胺获得化合物11。LCMS(ESI)m/z＝316[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2,6-二甲基苯胺获得化合物12。LCMS(ESI)m/z＝261[M+H]+和283[M+Na]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用4-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-胺获得化合物13。LCMS(ESI)m/z＝339[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2-(二氟甲氧基)苯胺获得化合物14。LCMS(ESI)m/z＝299[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2-甲基喹啉-8-胺获得化合物15。LCMS(ESI)m/z＝298[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2-(叔-丁基)苯胺获得化合物16。LCMS(ESI)m/z＝289[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用N-(3-氨基苯基)甲基磺酰胺获得化合物17。LCMS(ESI)m/z＝348[M+Na]+和673[2M+Na]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用[1,1’-联苯]-2-胺获得化合物18。LCMS(ESI)m/z＝309[M+H]+和331[M+Na]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2-((环己基(甲基)氨基)甲基)苯胺获得化合物19。LCMS(ESI)m/z＝358[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用3,5-双(三氟甲基)苯胺获得化合物20。LCMS(ESI)m/z＝369[M+H]+和391[M+Na]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2-(三氟甲氧基)苯胺获得化合物21。LCMS(ESI)m/z＝317[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用3-氨基-N-丁基苯磺酰胺获得化合物22。LCMS(ESI)m/z＝368[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2-乙氧基苯胺获得化合物23。LCMS(ESI)m/z＝277[M+H]+,299[M+Na]+和575[2M+Na]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2-(苯磺酰)苯胺获得化合物24。LCMS(ESI)m/z＝373[M+H]+和767[2M+Na]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用4-丁氧基苯胺获得化合物25。LCMS(ESI)m/z＝305[M+H]+.
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用3,5-二甲氧基苯胺获得化合物26。LCMS(ESI)m/z＝293[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用4-(三氟甲基)苯胺获得化合物27。LCMS(ESI)m/z＝301[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用4-(哌啶-1-基)苯胺获得化合物28。LCMS(ESI)m/z＝316[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2-(2-氨基苯基)乙醇获得化合物29。LCMS(ESI)m/z＝277[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用3-(三氟甲氧基)苯胺获得化合物30。LCMS(ESI)m/z＝317[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用4-(甲磺酰基)苯胺获得化合物31。LCMS(ESI)m/z＝311[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-胺获得化合物32。LCMS(ESI)m/z＝291[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用1H-吲唑-6-胺获得化合物33。LCMS(ESI)m/z＝273[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2’-乙基-[1,1’-联苯]-2-胺获得化合物34。LCMS(ESI)m/z＝337[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用[1,1’:2’,1”-三联苯]-2-胺获得化合物35。LCMS(ESI)m/z＝385[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2’-氨基-[1,1’-联苯]-4-腈获得化合物36。LCMS(ESI)m/z＝334[M+H]+和356[M+Na]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用4’-异丁基-[1,1’-联苯]-2-胺获得化合物37。LCMS(ESI)m/z＝365[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2’-甲基-[1,1’-联苯]-2-胺获得化合物38。LCMS(ESI)m/z＝323[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2’-异丙基-[1,1’-联苯]-2-胺获得化合物39。LCMS(ESI)m/z＝351[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-2-胺获得化合物40。LCMS(ESI)m/z＝393[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用2-吗啉基苯胺获得化合物41。LCMS(ESI)m/z＝318[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用1H-吲唑-5-胺获得化合物42。LCMS(ESI)m/z＝273[M+H]+。
按照获得化合物1、2或3的方法之一，使用4-苯氧基苯胺获得化合物43。LCMS(ESI)m/z＝325[M+H]+。
除了不进行乙酯的水解以外，按照获得化合物24的方法来获得化合物44。LCMS(ESI)m/z＝401[M+H]+。
表1-式(I)的化合物
实施例5
5-羟基-4-氧-1-(2-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(200)
将1d(10.0g,70.9mmol)的吡咯烷(30mL)溶液在RT下搅拌1h。减压条件下将溶剂蒸发以产生为无色油状的粗2d(10.0g,73.5％)。残余物无需进一步纯化就可使用。
在H2气氛(15psi)下，将2d(10.0g,52.0mmol)和Pd/C(1.0g)在MeOH(20mL)中的混合物搅拌4h。完全转化以后，将混合物通过硅藻土层过滤。减压条件下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液PE:EtOAc＝50:1至20:1)纯化，以产生为无色油状的纯3d(8.0g,95.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.88-6.81(m,1H),6.71-6.66(m,2H),3.79(s,2H),3.01-2.98(m,4H),1.88-1.85(m,4H)。
在0℃下，向搅拌的3d(743mg,4.59mmol)的HCl(4.6mL,27.54mmol)溶液中加入在H2O(10mL)中的NaNO2(380mg,5.5mmol)。将溶液在0℃下搅拌40min。0℃下，将产生的水溶液加入4d(1.08g,4.59mmol)和NaOAc(2.26g,27.54mmol)在EtOH(10mL)中的悬浮液中。加入后，将溶液在0℃下搅拌30min，且随后升温至RT。将反应保持搅拌另外4h。完全转化之后，用EtOAc(30mL)处理混合物。分离有机相，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。减压条件下去除溶剂。无需进一步纯化即可使用残余物5d(4.0g,87.2％)。
将5d(0.8g,1.96mmol)的DMF-DMA(10mL)溶液在RT下搅拌4h。真空下浓缩溶液，并使残余物在EtOAc中结晶，以产生为淡黄色固体的纯的6d(400mg,48.69％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),7.42-7.31(m,6H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.81(m,1H),5.23(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),2.81-2.78(m,4H),1.74-1.70(m,4H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
向搅拌的6d(0.4g,0.95mmol)的EtOH(10mL)溶液中逐滴加入2N NaOH溶液(1.4mL,2.86mmol)。加入后，将混合物在RT下搅拌1h。完全转化之后，真空下去除EtOH。将产生的水相用1N HCl溶液酸化至pH＝2。通过抽滤收集沉淀。用水洗涤滤饼并在真空下干燥以产生为白色固体的纯7d(250mg,67.3％)。
在H2气氛(15psi)下，将7d(250mg,0.64mmol)和Pd/C(50mg)在MeOH(10mL)中的混合物搅拌15min。完全转化以后，将混合物通过硅藻土层过滤。真空浓缩滤液。残余物在EtOH(10mL)中结晶产生为淡黄色固体的化合物200(50mg,25.91％)。LCMS(ESI)m/z＝302.0[M+H]+。
按照获得化合物200的方法，使用1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯和吡咯烷获得化合物201。LCMS(ESI)m/z＝370[M+H]+。
按照获得化合物200的方法，使用1-氟-2-硝基苯和4-甲基哌啶获得化合物202。LCMS(ESI)m/z＝330[M+H]+。
按照获得化合物200的方法，使用1-氟-2-硝基苯和2-苄基吡咯烷获得化合物203。LCMS(ESI)m/z＝392[M+H]+。
按照获得化合物200的方法，使用1-氟-2-硝基苯和1-甲基哌嗪获得化合物204。LCMS(ESI)m/z＝331[M+H]+。
按照获得化合物200的方法，使用1-氟-2-硝基苯和1-乙基哌嗪获得化合物205。LCMS(ESI)m/z＝345[M+H]+。
按照获得化合物200的方法，使用1-氟-2-硝基苯和4,4-二甲基哌啶获得化合物206。LCMS(ESI)m/z＝344[M+H]+。
按照获得化合物200的方法，使用4-异丙基哌啶获得化合物207。LCMS(ESI)m/z＝358[M+H]+。
按照获得化合物200的方法，使用4-(叔-丁基)哌啶盐酸盐获得化合物208。LCMS(ESI)m/z＝372[M+H]+。
按照获得化合物200的方法，使用3,3-二甲基哌啶盐酸盐获得化合物209。LCMS(ESI)m/z＝344[M+H]+。
按照获得化合物200的方法，使用3-甲基哌啶盐酸盐获得化合物210。LCMS(ESI)m/z＝330[M+H]+。
按照获得化合物200的方法，使用3-苯基哌啶获得化合物211。LCMS(ESI)m/z＝392[M+H]+。
表2-式(I)的化合物
实施例6
1-(2',5'-二甲基联苯-2-基)-5-羟基-4-氧-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(300)
按照如下详述的下列反应方案制备化合物3e。
将2-溴苯胺(3.4g,20mmol)和6M HCl水溶液(20mL,120mmol)的混合物在0℃下搅拌。向混合物中逐滴加入NaNO2(1.66g,24mmol)的H2O(5mL)溶液。加入后，将混合物搅拌15min。0℃下，将获得的水性溶液加逐滴加入1e(4.7g,20mmol)和NaOAc(9.84g,120mmol)的EtOH(40mL)悬浮液中。加入水(约15mL)以溶解NaOAc。完全转化之后，将混合物倒入水中并用AcOEt(50mLx3)萃取。合并的有机相用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并在减压条件下浓缩。粗2e(6.3g,75.2％)无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/z＝418.8,420.9[M+H]+。
将2e(3.3g,8mmol)的DMF-DMA(22mL)溶液加热回流2.5h。完全转化以后，将反应冷却至RT。通过抽滤收集沉淀，并将滤饼用少量的EtOAc/PE(1:1,6mL)洗涤并在真空下干燥，以产生为白色固体的纯3e(3.0g,87.4％)。LCMS(ESI)m/z＝429,431[M+H]+。
向3e(500mg,1.16mmol)、2,5-二甲基苯硼酸(210.3mg,1.40mmol)和K2CO3(322mg,2.33mmol)的二氧六环(10mL)悬浮液中加入Pd(PPh3)4(135mg,0.0168mmol)。将混合物脱气5min，且随后重注入N2。在N2气氛下，将反应物在100℃下搅拌2h，且随后冷却至RT。将固体过滤出，并在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1至2:1)纯化，以产生为白色固体的纯4e(389mg,73.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.41(m,3H),7.27-7.14(m,7H),7.01(s,2H),6.84(s,1H),4.64-4.51(m,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.23(s,3H),1.81(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
在H2气氛(15psi)下，将4e(389mg,0.85mmol)和Pd/C(50mg)在EtOH(20mL)中的混合物搅拌30min。将溶液通过硅藻土层过滤。浓缩滤液以产生为白色固体的粗产物(249mg,80.5％)，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/z＝365.0[M+H]+。
向5e(249mg,0.68mmol)的THF(3mL)溶液中加入1N NaOH溶液(1.36mL,1.36mmol)。将混合物在RT下搅拌2h。完全转化之后，减压条件下去除THF，并使用1N HCl将水相酸化至pH＝4。通过抽滤收集沉淀。滤饼用水洗涤并在真空下干燥，以产生为白色固体的化合物300(130mg,56.9％)。LCMS(ESI)m/z＝336.9[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(3,5-二甲基苯基)硼酸获得化合物301。LCMS(ESI)m/z＝337[M+H]+.
按照获得化合物300的方法，使用(4-(叔-丁基)苯基)硼酸获得化合物302。LCMS(ESI)m/z＝365[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用对甲苯基硼酸获得化合物303。LCMS(ESI)m/z＝323[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯获得化合物304。1H NMR(CD3OD):δ1.45(s,9H).LCMS(ESI)m/z＝316[M-Boc+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(4-氟-2-甲基苯基)硼酸获得化合物305。LCMS(ESI)m/z＝341[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(4-氟苯基)硼酸获得化合物306。LCMS(ESI)m/z＝327[M+H]+.
按照获得化合物300的方法，使用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸获得化合物307。LCMS(ESI)m/z＝377[M+H]+和399[M+Na]+。
按照获得化合物300的方法，使用2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷获得化合物308。LCMS(ESI)m/z＝315[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(2,3-二甲基苯基)硼酸获得化合物309。LCMS(ESI)m/z＝337[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(2-异丙氧基苯基)硼酸获得化合物310。LCMS(ESI)m/z＝367[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(2-苯氧基苯基)硼酸获得化合物311。LCMS(ESI)m/z＝401[M+H]+。
按照获得化合物304的方法，同时加入TFA/CH2Cl2步骤以去除Boc基团获得化合物312。LCMS(ESI)m/z＝316[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(1H-吲哚-6-基)硼酸获得化合物313。LCMS(ESI)m/z＝348[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(2-异丙氧基-5-甲基苯基)硼酸获得化合物314。LCMS(ESI)m/z＝381[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(2-甲氧基苯基)硼酸获得化合物315。LCMS(ESI)m/z＝339[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用二苯并[b,d]呋喃-4-基硼酸获得化合物316。LCMS(ESI)m/z＝399[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(2-羟基苯基)硼酸，同时进行以下修改来获得化合物317：使用碘化钠和碳酸钾，在RT下在DMF中使用溴代环己烷使硼酸偶联产物烷基化。LCMS(ESI)m/z＝407[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(3-甲氧基苯基)硼酸获得化合物318。LCMS(ESI)m/z＝339[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(2-羟基苯基)硼酸，同时进行以下修改来获得化合物319：使用碘化钠和碳酸钾，在RT下DMF中使用溴代环戊烷使硼酸偶联产物烷基化。LCMS(ESI)m/z＝393[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(1H-吲哚-5-基)硼酸获得化合物320。LCMS(ESI)m/z＝348[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑获得化合物321。LCMS(ESI)m/z＝362[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(2-氯-5-甲氧基苯基)硼酸获得化合物322。LCMS(ESI)m/z＝373[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(3-氯-5-甲氧基苯基)硼酸获得化合物323。LCMS(ESI)m/z＝373[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(1-甲基-1H-吲哚-6-基)硼酸，同时进行以下修改来获得化合物324：在脱苄基和酯水解之前在DMF中用碘甲烷和碳酸钾处理酯/醚前体。LCMS(ESI)m/z＝362[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(2-异丁氧基苯基)硼酸获得化合物325。LCMS(ESI)m/z＝381[M+H]+。
按照获得化合物300的方法，使用(3-乙氧基-5-甲基苯基)硼酸获得化合物326。LCMS(ESI)m/z＝367[M+H]+。
表3-式(I)的化合物
实施例7
1-(2-(三氟甲基)苯乙基)-1,4-二氢-5-羟基-4-氧哒嗪-3-羧酸(400)
向化合物F(80mg,2.9mmol)和三氟甲基苯乙基溴(0.15mL,8.8mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸钾(0.20g,1.5mmol)。将反应在55℃加热30min。混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用H2O(3x)、盐水洗涤(1x)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗的混合物层析(SiO2,EtOAc:己烷)以提供1f(80mg,62％)。
在10％Pd/C(4mg)下，将化合物1f(80mg,1.8mmol)在THF/EtOH(1mL,50％v/v)中氢化2h。通过过滤去除催化剂，并将滤液浓缩。粗产物从己烷/CH2Cl2中结晶以提供化合物408(51mg,61％)。LCMS(DUIS)m/z＝357[M+H]+。
向化合物408(48mg,1.1mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入氢氧化钠(1.0mL,在H2O中2.0M)。将反应在RT下搅拌4h。将混合物浓缩，且随后用1M HCl酸化以产生沉淀，通过过滤收集沉淀以产生为白色固体的化合物400(3.7mg,10％)。LCMS(ESI)m/z＝329[M+H]+和392[M+CH3CN+Na]+。
按照获得化合物400的方法，使用(2-溴乙基)苯来获得化合物401。LCMS(ESI)m/z＝261[M+H]+。
按照获得化合物400的方法，使用(3-溴丙基)苯来获得化合物402。LCMS(ESI)m/z＝275[M+H]+,287[M+Na]+和338[M+CH3CN+Na]+。
按照获得化合物400的方法，使用3-(溴甲基)-1,1’-联苯来获得化合物403。LCMS(ESI)m/z＝323[M+H]+,345[M+Na]+和667[2M+Na]+。
按照获得化合物400的方法，使用3-(2-溴乙基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯来获得化合物404。LCMS(ESI)m/z＝400[M+H]+,422[M+Na]+和344[M+H-C4H8]+。
按照获得化合物400的方法，使用1-(1-(溴甲基)环戊基)-3-(三氟甲基)苯，同时进行以下修改来获得化合物405：将步骤1的反应在85℃下加热24h且不进行步骤3。LCMS(ESI)m/z＝409[M-H]-和455[M+HCO2]-。
按照获得化合物400的方法，使用1-(1-(溴甲基)环戊基)-3-(三氟甲基)苯，同时进行以下修改来获得化合物406：将步骤1的反应在85℃下加热24h。LCMS(ESI)m/z＝381[M-H]-和763[2M-H]-。
按照获得化合物404的方法，同时进行以下修改来获得化合物407：在二氯甲烷中将化合物404用三氟乙酸处理。LCMS(ESI)m/z＝300[M+H]+和22[M+Na]+。
按照获得化合物400的方法，使用1-(2-溴乙基)-2-(三氟甲基)苯同时进行以下修改来获得化合物408：不进行步骤3。LCMS(ESI)m/z＝357[M+H]+。
按照获得化合物400的方法，使用溴化苄来获得化合物409。LCMS(ESI)m/z＝247[M+H]+。
按照获得化合物400的方法，使用(1-(溴甲基)环戊基)苯，同时进行以下修改来获得化合物410：将步骤1的反应在85℃下加热24h。LCMS(ESI)m/z＝315[M+H]+。
按照获得化合物410的方法，同时进行以下修改来获得化合物411：不进行步骤3。LCMS(ESI)m/z＝343[M+H]+。
按照获得化合物400的方法，使用1-(2-溴乙基)-3-(三氟甲基)苯来获得化合物412。LCMS(ESI)m/z＝327[M-H]-。
按照获得化合物400的方法，使用1-(2-溴乙基)-2-甲氧基苯来获得化合物413。LCMS(ESI)m/z＝289[M-H]-。
按照获得化合物400的方法，使用1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯来获得化合物414。LCMS(ESI)m/z＝289[M-H]-。
按照获得化合物400的方法，使用1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯来获得化合物415。LCMS(ESI)m/z＝289[M-H]-。
按照获得化合物400的方法，使用1-(1-溴-2-甲基丙-2-基)-4-甲苯，同时进行以下修改来获得化合物416：将步骤1的反应在95℃下加热96h。LCMS(ESI)m/z＝301[M-H]-。
按照获得化合物400的方法，使用4-(2-溴乙基)-1,2-二甲氧基苯来获得化合物417。LCMS(ESI)m/z＝319[M-H]-。
按照获得化合物400的方法，使用2-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮，同时进行以下修改来获得化合物418：将步骤1的反应在RT下进行1h且步骤2在1h后停止。LCMS(ESI)m/z＝301[M+H]+。
按照获得化合物400的方法，使用1-(1-(溴甲基)环戊基)-3,5-双(三氟甲基)苯，同时进行以下修改来获得化合物419：将步骤1在85℃加热24h。LCMS(ESI)m/z＝449[M-H]-。
按照获得化合物419的方法，同时进行以下修改来获得化合物420：不进行步骤3。LCMS(ESI)m/z＝477[M-H]-and 523[M-HCO2]-。
按照获得化合物400的方法，使用(2-溴乙基)环己烷来获得化合物421。LCMS(ESI)m/z＝267[M+H]+。
按照获得化合物400的方法，使用(1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)环戊基)甲醇，同时进行以下修改来获得化合物422：在光延反应(Mitsunobu)条件下(Ph3P；DEAD；THF；RT至85℃持续12h)进行烷基化。LCMS(ESI)m/z＝353[M-H]-。
按照获得化合物400的方法，使用1-(2-溴乙基)萘来获得化合物423。LCMS(ESI)m/z＝311[M+H]+。
按照获得化合物400的方法，使用1-(1-(溴甲基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯来获得化合物424。LCMS(ESI)m/z＝353[M-H]-。
按照获得化合物400的方法，使用(1-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)环戊基)甲醇，同时进行以下修改来获得化合物425：在光延反应(Mitsunobu)条件下(Ph3P；DEAD；THF；RT至80℃持续8h)进行烷基化。LCMS(ESI)m/z＝367[M-H]-。
按照获得化合物400的方法，使用1-(1-(溴甲基)环丙基)-4-氯苯来获得化合物426。LCMS(ESI)m/z＝321[M+H]+。
按照获得化合物400的方法，使用2-(2-溴乙基)萘来获得化合物427。LCMS(ESI)m/z＝311[M+H]+。
表4-式(I)的化合物
实施例8A
5-羟基-4-氧-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲 基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(500)
向1g(28mg,0.059mmol)、三氟丁胺盐酸盐(30mg,0.18mmol)和HBTU(33mg,0.89mmol)的DMF(0.3mL)溶液中加入二异丙基乙胺(52μL,0.30mmol)。将混合物在RT下搅拌1.5h。反应物用EtOAc(20mL)稀释并依次用1N HCl、水(3x)和盐水洗涤。将反应通过色谱(10g柱,洗脱梯度50％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯)纯化以提供2g(27mg,78％)。
通过在乙醇(10mL)中在10％Pd/C(3mg)上用大气压力的H2(g)(气球)处理1.5h，对化合物2g脱保护。将混合物过滤以去除催化剂，并浓缩以提供纯的化合物500(22.4mg)。LCMS(ESI)m/z＝492[M+H]+。
实施例8B
向搅拌的3g(182mg,0.50mmol)、HATU(380mg,1.0mmol)和DIPEA(516mg,4.0mmol)的DMF(20mL)溶液中加入MeNH2.HCl(134mg,2.0mmol)。将混合物在RT下搅拌4h。完全转化以后，减压条件下去除溶剂。将残余物通过制备型-HPLC纯化以产生为白色固体的化合物501(50mg,26.5％)。LCMS(ESI)m/z＝378.1[M+H]。
按照获得化合物500的方法，使用3,3-二氟吡咯烷来获得化合物502。LCMS(ESI)m/z＝470[M-H]-和941[2M-H]-。
按照获得化合物500的方法，使用1-(三氟甲基)环戊胺来获得化合物503。LCMS(ESI)m/z＝516[M-H]-和1033[2M-H]-。
按照获得化合物500的方法，使用二甲胺来获得化合物504。LCMS(ESI)m/z＝408[M-H]-和454[M-HCO2]-。
按照获得化合物500的方法，使用2,2,2-三氟乙胺来获得化合物505。LCMS(ESI)m/z＝462[M-H]-。
按照获得化合物500的方法，使用甲胺和1-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-5-羟基-4-氧-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸来获得化合物506。LCMS(ESI)m/z＝462[M-H]-。
按照获得化合物500的方法，使用环丙胺来获得化合物507。LCMS(ESI)m/z＝420[M-H]-。
按照获得化合物500的方法，使用环丙胺和1-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-5-羟基-4-氧-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸来获得化合物508。LCMS(ESI)m/z＝488[M-H]-和977[2M-H]-。
按照获得化合物500的方法，使用苯甲胺来获得化合物509。LCMS(ESI)m/z＝470[M-H]-。
按照获得化合物500的方法，使用环丙基甲胺来获得化合物510。LCMS(ESI)m/z＝436[M-H]-。
按照获得化合物500的方法，使用甲胺来获得化合物511。LCMS(ESI)m/z＝394[M-H]-和789[2M-H]-。
按照获得化合物500的方法，使用甲基磺酰胺，同时进行以下修改来获得化合物512：使用氯甲酸乙酯代替HBTU首先制备混合酸酐且随后在分离步骤中加入甲基磺酰胺。LCMS(ESI)m/z＝459[M-H]-。
按照获得化合物500的方法，使用化合物406和3,4-二氯苄胺，同时进行以下修改来获得化合物513：使用55℃的三氟乙酸代替Pd/C/H2以去除O-苄基基团。LCMS(ESI)m/z＝540[M+H]+。
按照获得化合物500的方法，使用环戊胺来获得化合物514。LCMS(ESI)m/z＝448[M-H]-。
按照获得化合物500的方法，使用环丁胺来获得化合物515。LCMS(ESI)m/z＝434[M-H]-。
按照获得化合物500的方法，使用环己胺来获得化合物516。LCMS(ESI)m/z＝462[M-H]-。
按照获得化合物500的方法，使用苯胺来获得化合物517。LCMS(ESI)m/z＝456[M-H]-。
按照获得化合物500的方法，使用化合物35和甲胺来获得化合物518。LCMS(ESI)m/z＝398[M+H]+。
按照获得化合物500的方法，使用化合物39和甲胺来获得化合物519。LCMS(ESI)m/z＝364[M+H]+。
按照获得化合物500的方法，使用化合物40和甲胺来获得化合物520。LCMS(ESI)m/z＝406[M+H]+。
按照获得化合物500的方法，使用化合物313和甲胺来获得化合物521。LCMS(ESI)m/z＝361[M+H]+。
按照获得化合物500的方法，使用化合物314和甲胺来获得化合物522。LCMS(ESI)m/z＝394[M+H]+。
按照获得化合物500的方法，使用化合物406和4-氯苄胺，同时进行以下修改来获得化合物523：使用55℃的三氟乙酸代替Pd/C/H2以去除O-苄基基团。LCMS(ESI)m/z＝504[M+H]+。
按照获得化合物500的方法，使用化合物406和4-甲基苄胺来获得化合物524。LCMS(ESI)m/z＝484[M+H]+。
按照获得化合物500的方法，使用化合物406和4-甲氧基苄胺来获得化合物525。LCMS(ESI)m/z＝500[M-H]-。
表5-式(I)的化合物
实施例9A
1,4-二氢-5-羟基-N-甲基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氧哒嗪-3-甲酰胺 (600)
向30％甲胺的EtOH(20mL)溶液中一次性加入1h(200mg,0.47mmol)。将混合物在RT下搅拌3h。完全转化以后，减压条件下去除溶剂。无需进一步纯化可使用含2h的残余物。
在H2气氛(15psi)下，将2h(100mg,0.23mmol)和Pd(OH)2(30mg)在MeOH(20mL)中的混合物在20℃下搅拌4h。反应完成后，将混合物通过硅藻土层过滤并浓缩以产生粗产物，其随后通过在EtOH中结晶纯化以产生为淡黄色固体的化合物600(50mg,63.2％)。LCMS(ESI)m/z＝344.2[M+H]+。
实施例9B
1,4-二氢-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-5-羟基-N-甲基-4-氧哒嗪- 3-甲酰胺(601)
在H2气氛(1.0atm.)下，将3h(200mg,0.49mmol)和10％Pd/C(50mg)的EtOH/DMF(1:1,10mL)悬浮液在RT下搅拌30min。完全转化以后，将混合物通过硅藻土层过滤。减压条件下浓缩滤液。残余物在PE:EtOAc(1:3)中结晶以产生为淡黄色固体的纯4h(130mg,83.4％)。
向30％甲胺的EtOH(10mL)溶液中一次性加入4h(130mg,0.41mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。完全转化以后，减压条件下去除溶剂。将残余物再溶于EtOH(10mL)并在真空下浓缩以提供为淡黄色固体的化合物601(100mg,80.4％)。LCMS(ESI)m/z＝303.9[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用氨和化合物1g来获得化合物602。LCMS(ESI)m/z＝380[M-H]-和761[2M-H]-。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物24来获得化合物603。LCMS(ESI)m/z＝386[M+H]+。
按照获得化合物600的方法，使用甲胺和化合物413来获得化合物604。LCMS(ESI)m/z＝304[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用苄胺和化合物24来获得化合物605。LCMS(ESI)m/z＝462[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物421来获得化合物606。LCMS(ESI)m/z＝280[M+H]+。
按照获得化合物600的方法，使用甲胺和化合物416来获得化合物607。LCMS(ESI)m/z＝314[M-H]-。
按照获得化合物600的方法，使用甲胺和化合物412来获得化合物608。LCMS(ESI)m/z＝340[M-H]-。
按照获得化合物600的方法，使用甲胺和化合物422来获得化合物609。LCMS(ESI)m/z＝366[M-H]-。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物319来获得化合物610。LCMS(ESI)m/z＝406[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物318来获得化合物611。LCMS(ESI)m/z＝352[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物322来获得化合物612。LCMS(ESI)m/z＝386[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物320来获得化合物613。LCMS(ESI)m/z＝361[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物423来获得化合物614。LCMS(ESI)m/z＝324[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物205来获得化合物615。LCMS(ESI)m/z＝358[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物209来获得化合物616。LCMS(ESI)m/z＝357[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物24来获得化合物617。LCMS(ESI)m/z＝372[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物313，同时进行以下修改来获得化合物618：在脱苄基和酰胺形成之前在DMF中用碘甲烷和碳酸钾处理酯/醚前体。LCMS(ESI)m/z＝375[M+H]+。
按照获得化合物601的方法使用甲胺和化合物316，或按照获得化合物300的方法使用(5a,9a-二氢二苯并[b,d]呋喃-2-基)硼酸来获得化合物619。LCMS(ESI)m/z＝450[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物320，同时进行以下修改来获得化合物620：在脱苄基和酰胺形成之前在DMF中用碘甲烷和碳酸钾处理酯/醚前体。LCMS(ESI)m/z＝375[M+H]+。
按照获得化合物600的方法，使用甲胺和化合物424来获得化合物621。LCMS(ESI)m/z＝366[M-H]-。
按照获得化合物600的方法，使用甲胺和化合物425来获得化合物622。LCMS(ESI)m/z＝380[M-H]-。
按照获得化合物600的方法，使用2-甲基苄胺和化合物406来获得化合物623。LCMS(ESI)m/z＝380[M-H]-。
按照获得化合物600的方法，使用2-甲氧基苄胺和化合物406来获得化合物624。LCMS(ESI)m/z＝500[M-H]-。
按照获得化合物600的方法，使用苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲胺和化合物406来获得化合物625。LCMS(ESI)m/z＝514[M-H]-。
按照获得化合物601的方法，使用氨和化合物424来获得化合物626。LCMS(ESI)m/z＝352[M-H]-。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物410来获得化合物627。LCMS(ESI)m/z＝328[M+H]+。
通过首先按照获得化合物6d的方法使用1,2,3,4-四氢喹啉，且随后按照获得化合物601的方法使用甲胺来获得化合物628。LCMS(ESI)m/z＝377[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物323来获得化合物629。LCMS(ESI)m/z＝386[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物325来获得化合物630。LCMS(ESI)m/z＝394[M+H]+。
通过首先按照获得化合物3e的方法使用(2-(哌啶-1-基)苯基)硼酸，且随后按照获得化合物601的方法使用甲胺来获得化合物631。LCMS(ESI)m/z＝405[M+H]+。
通过首先按照获得化合物6d的方法使用二氢吲哚，且随后按照获得化合物601的方法使用甲胺来获得化合物632。LCMS(ESI)m/z＝363[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物326来获得化合物633。LCMS(ESI)m/z＝380[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物426来获得化合物634。LCMS(ESI)m/z＝334[M+H]+。
按照获得化合物601的方法，使用甲胺和化合物427来获得化合物635。LCMS(ESI)m/z＝324[M+H]+。
按照获得化合物614的方法，同时进行以下修改来获得化合物636：在RT下二氯甲烷中使用乙酸酐和二异丙基乙胺对化合物614处理2h。LCMS(ESI)m/z＝366[M+H]+。
表6-式(I)的化合物
实施例10
式(I)和式(II)的化合物
前述合成为示例性的并且可用作制备式(I)和式(II)的另外的化合物的起始点。式(I)和式(II)的另外的化合物的实例如表7-9所示。可以多种方式制备这些化合物，包括在本文中示出和描述的那些合成方案。本领域技术人员能够认识到所公开的合成的变型，并且能够根据本文的公开内容设计路线；所有这样的变型和替换路线都在权利要求的范围内。
表7
表8-式(I)的化合物
表9-式(II)的化合物
实施例11
流感抗病毒试验
以5x104细胞/mL(5x103细胞/孔)的密度将人肺癌A549细胞(ATCC,Manassas,VA)接种在黑色96-孔板的测定培养基(添加有0.3％FBS、1％青霉素/链霉素(所有来自Mediatech,Manassas,VA)和1％DMSO(Sigma-Aldrich,St Louis,MO)的Ham’s F12培养基)中。可选地，以1x105细胞/mL(1x104细胞/孔)的密度将Madin-Darby犬肾上皮细胞(MDCK,ATCC)接种在96-孔板的测定培养基(添加有0.3％FBS、1％青霉素/链霉素和1％DMSO的DMEM)中。24小时后，将连续稀释的测试化合物加入至细胞，并孵育另外24小时。使细胞感染250IU/孔的流感菌株A549_A/WSN/33(H1N1)(Virapur,San Diego CA)，并在37℃、5％CO2下孵育20小时。将细胞培养上清液吸出，并向细胞中加入50μL溶于33mM MES,pH 6.5(EmeraldBiosystems,Bainbridge Island,WA)的25μM的2’-(4-甲基伞型酮)-a-D-N-乙酰神经氨酸(Sigma-Aldrich)。在30℃下孵育45min后，通过加入150μL终止液(100mM甘氨酸,pH 10.5,25％乙醇,所有来自Sigma-Aldrich)终止反应。在Victor X3多标记酶标仪(Perkin Elmer,Waltham,MA)上使用分别为355nm和460nm的激发和发射滤波器测定荧光。通过加入100μL的试剂(Promega,Madison,WI)并在RT下孵育10min来测定未被感染的平行培养物的细胞毒性。在Victor X3多标记酶标仪上测定发光光。
如表10-17所记录的测定中，式(I)和式(II)的化合物是有活性的，其中‘A’表示EC50<20μM，‘B’表示EC50≥20μM且<100μM，以及‘C’表示EC50≥100μM。
表10-化合物的活性
表11-化合物的活性
表12-化合物的活性
表13-化合物的活性
表14-化合物的活性
表15-化合物的活性
表16-化合物的效力
表17-化合物的效力
实施例12
EN PA FRET抑制试验
使用19个核苷酸合成的寡核糖核苷酸底物：5’-FAM-AUUUUGUUUUUAAUAUUUC-BHQ-3’(Integrated DNA Technologies,Inc.,Coralville,IA)(SEQ.ID.NO.1)进行EN PA FRET抑制试验。当RNA断裂时，荧光FAM基团从BHQ淬灭子中释放出。用于产生活性酶的PA序列源自多种流感A病毒菌株的任意一种(例如，A/goose/Nanchang/3-120/01(H3N2)、A/Victoria/3/1975(H3N2)、A/Brisbane/10/2007(H3N2)、A/WSN/33(H1N1)、A/CA/4/2009(H1N1)、A/CA/5/2009(H1N1)、A/Shanghai/1/2013(H7N9)、A/Guizhou/1/2009(H5N1))。全长的重组蛋白是由昆虫细胞中的杆状病毒载体所表达。在本试验中使用有效浓度为1至10Nm的全长的EN PA，以及50Nm FRET探针与终体积为20ml的裂解缓冲液(20Mm Tris Ph8,100MmNaCl,5％甘油,10Mmβ-ME,0.01％吐温-20,Mm MnCl2)。
将本文所述的化合物加入至384-孔的黑色聚丙烯板中。使用Wallac 1420Victor3V多标记分析仪(PerkinElmer Life Sciences,Shelton,CT)(激发485nm；发射535nm)以长达30min的连续模式测量荧光。测量的IC50定义为：荧光为非抑制对照(DMSO)的50％时的浓度。通过将数据拟合至S形方程Y＝％Min+(％Max-％Min)/(1+X/IC50)计算IC50，其中Y对应于相对酶活性的百分比，Max为DMSO存在情况下的最大酶活性，Min为处于化合物饱和浓度时的抑制的活性，以及X对应于化合物浓度。IC50值来自于最少两次独立实验的平均值。
如表18-25所记录的测定中，式(I)和式(II)的化合物为有效的。其中‘A’表示IC50<100Nm，‘B’表示IC50≥100Nm且<1000Nm，以及‘C’表示IC50≥1000Nm。
表18-化合物的效力
表19-化合物的效力
表20-化合物的效力
表21-化合物的效力
表22-化合物的效力
表23-化合物的效力
表24-化合物的效力
表25-化合物的效力
此外，尽管出于清楚和理解的目的，通过说明性和示例性的方式详细地描述了上文，但本领域技术人员理解，在不脱离本公开内容精神的情况下可进行多种不同的修改。因此，应当清楚地理解本文所公开的形式仅为说明性的，并不意图限制本公开内容的范围，而是还包括属于本发明的真实范围和精神的所有修改和替代形式。

Claims (108)

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
G1选自：和R5；
G2为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CH2OH、-CH(Y1)(OH)或-C(O)Y1；
G3选自：氢、-C(O)Y2、-C(O)O-Y2、-(CH2)-OC(O)Y2、–(CH2)-OC(O)OY2、–(CHCH3)-OC(O)Y2和–(CHCH3)-OC(O)OY2；
Y1和Y2各自独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基；
R1选自：OR6、NH2、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的单取代的胺、任选取代的二取代的胺、任选取代的杂环基、任选取代的N-磺酰氨基和任选取代的烃氧基氨基，或
R1为R10；
R2为氢、C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)或任选取代的C-酰氨基；
R3为氢或C1-6烷基；
或R2和R3与它们连接的碳一起形成任选取代的C3-6环烷基或任选取代的5至6元的杂环基，
或R2和R3一起形成＝O；
R4选自：任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
或R4为A1RA4RB4，其中A1为CH或N；且RA4和RB4各自独立地为任选取代的苯基；
R5选自：任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
R6选自：氢、C1-6烷基、-C(O)R7和-C(O)NR8R9；
R7选自：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)；和
R8和R9独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)；
或R8和R9与它们连接的氮一起形成任选取代的杂环基；
其中当R1为R10时，则式(I)化合物具有式(Ih)或(Ij)的结构
其中R4选自：任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
或者R4为A1RA4RB4，其中A1为CH或N；且RA4和RB4各自独立地为任选取代的苯基；
R5选自：任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
R10为任选取代的-CH2-、任选取代的-CH＝CH-、O(氧)、S(硫)或NR11；
其中R11为氢或C1-6烷基；和
L1为-L2-或-L3-L4-L5-；
其中L2选自：任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚杂烷基或任选取代的亚杂烯基；
L3为任选取代的C1-6亚烷基；
L4为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、O(氧)、S(硫)或NR11；以及
L5为任选取代的C1-6亚烷基或任选取代的亚杂烷基；以及
Z1和Z2独立地为0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
G2为氢或C1-6烷基；
G3选自：氢、-C(O)Y2、-C(O)O-Y2、-(CH2)-OC(O)Y2、–(CH2)-OC(O)OY2、–(CHCH3)-OC(O)Y2和–(CHCH3)-OC(O)OY2；
Y2为C1-6烷基；
R1选自：OR6、NH2、任选取代的单取代的胺、任选取代的二取代的胺、任选取代的杂环基和任选取代的N-磺酰氨基，所述任选取代的单取代的胺、任选取代的二取代的胺、任选取代的杂环基和任选取代的N-磺酰氨基各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烃氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基、氨基、单取代的氨基基团和二取代的氨基；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为氢或C1-6烷基；
或R2和R3与它们连接的碳一起形成任选取代的C3-6环烷基或任选取代的5至6元杂环基。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
G1为且
R2和R3与它们连接的碳一起形成任选取代的哌啶子基或任选取代的吡咯烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ih)或式(Ij)的结构，或其药学上可接受的盐：
5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为任选取代的亚烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为任选取代的C4-7亚烷基。
7.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为任选取代的亚烯基。
8.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为任选取代的C4-7亚烯基。
9.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为任选取代的亚杂烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为任选取代的-(CH2)3-O-、任选取代的-(CH2)4-O-、任选取代的-(CH2)5-O-、任选取代的-(CH2)3-S-、任选取代的-(CH2)4-S-、任选取代的-(CH2)5-S-、任选取代的-(CH2)3-NH-、任选取代的-(CH2)4-NH-或任选取代的-(CH2)5-NH-。
11.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为任选取代的-(CH2)3-O-、任选取代的-(CH2)4-O-或任选取代的-(CH2)5-O-。
12.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为任选取代的亚杂烯基。
13.如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为任选取代的-(CH2)(CH＝CH)(CH2)-O-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)-O-、任选取代的-(CH2)(CH＝CH)(CH2)2-O-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)2-O-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)-S-、任选取代的-(CH2)(CH＝CH)(CH2)2-S-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)2-S-、任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)-NH-、任选取代的-(CH2)(CH＝CH)(CH2)2-NH-或任选取代的-(CH2)2(CH＝CH)(CH2)2-NH-。
14.如权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为任选取代的C3含氧亚杂烯基、任选取代的C4含氧亚杂烯基或任选取代的C5含氧亚杂烯基。
15.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
L1为-L3-L4-L5-；
L3为任选取代的C1-4亚烷基；
L4为任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；以及
L5为任选取代的C1-4亚烷基。
16.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
L1为-L3-L4-L5-；
L3为任选取代的C1-4亚烷基；
L4为O(氧)、S(硫)或NR11；以及
L5为任选取代的C1-4亚烷基。
17.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
L1为-L3-L4-L5-；
L3为任选取代的C2-4亚烷基；
L4为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、O(氧)、S(硫)或NR11；以及
L5为任选取代的C2-4亚烷基。
18.如权利要求4或16-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
R1为R10，其中R10为NR11；以及
R11为H(氢)。
19.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为OR6。
20.如权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为氢。
21.如权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为C1-6烷基。
22.如权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为-C(O)R7。
23.如权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为-C(O)NR8R9。
24.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为NH2。
25.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的单取代的胺。
26.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的二取代的胺。
27.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的杂环基。
28.如权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述杂环基为5至6元的杂环基。
29.如权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述杂环基在环中包含至少一个氮且为N-连接的杂环基。
30.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的N-磺酰氨基。
31.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为R10。
32.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10为CH2。
33.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10为NR11。
34.如权利要求1或19-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G1为
35.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
36.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-6烷基。
37.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
38.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-6烷基。
39.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2和R3与它们连接的碳一起形成任选取代的C3-6环烷基。
40.如权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2和R3与它们连接的碳一起形成未取代的C3-6环烷基。
41.如权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2和R3与它们连接的碳一起形成C5环烷基。
42.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2和R3与它们连接的碳一起形成任选取代的5至6元的杂环基。
43.如权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基。
44.如权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的芳基。
45.如权利要求44所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的芳基为任选取代的苯基。
46.如权利要求45所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的苯基为取代的苯基。
47.如权利要求46所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为单取代的苯基。
48.如权利要求47所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为邻位-取代的苯基。
49.如权利要求47所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为间位-取代的苯基。
50.如权利要求47所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为对位-取代的苯基。
51.如权利要求46所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为二取代的苯基。
52.如权利要求46所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基被3个或更多个取代基取代。
53.如权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的环烷基。
54.如权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的杂芳基。
55.如权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的杂环基。
56.如权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、C1-6烷基、烃氧基、芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、羰基、C-羧基、-CH2-(单取代的胺)和CH2-(二取代的胺)。
57.如权利要求56所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的芳基为被选自C1-6烷基、烃氧基、芳基、氰基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个基团取代的取代的芳基。
58.如权利要求56所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的环烷基为被选自C1-6烷基、烃氧基、卤素和卤代烷基中的一个或多个基团取代的取代的环烷基。
59.如权利要求56所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的杂环基为被选自C1-6烷基、烃氧基、卤素、卤代烷基、芳基(C1-6烷基)和C-羧基中的一个或多个基团取代的取代的杂环基。
60.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z1为0。
61.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z1为1。
62.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z1为2。
63.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z1为3。
64.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z1为4。
65.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z2为0。
66.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z2为1。
67.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z2为2。
68.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z2为3。
69.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z2为4。
70.如权利要求1或19至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G1为R5。
71.如权利要求70所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5选自：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基。
72.如权利要求70所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为任选取代的芳基。
73.如权利要求72所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的芳基为任选取代的苯基。
74.如权利要求73所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的苯基为取代的苯基。
75.如权利要求74所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为单取代的苯基。
76.如权利要求75所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为邻位-取代的苯基。
77.如权利要求75所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为间位-取代的苯基。
78.如权利要求75所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为对位-取代的苯基。
79.如权利要求74所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为二取代的苯基。
80.如权利要求74所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基被3个或更多个取代基取代。
81.如权利要求70所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为任选取代的环烷基。
82.如权利要求70所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为任选取代的杂芳基。
83.如权利要求70所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为任选取代的杂环基。
84.如权利要求70所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、C1-6烷基、烃氧基、芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、羰基、C-羧基、-CH2-(单取代的胺)和CH2-(二取代的胺)。
85.如权利要求84所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的芳基为被选自C1-6烷基、烃氧基、卤素和卤代烷基中的一个或多个基团取代的取代的芳基。
86.如权利要求84所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的环烷基为被选自C1-6烷基、烃氧基、卤素和卤代烷基中的一个或多个基团取代的取代的环烷基。
87.如权利要求84所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的杂环基为被选自C1-6烷基、烃氧基、卤素、卤代烷基、芳基(C1-6烷基)和C-羧基中的一个或多个基团取代的取代的杂环基。
88.如权利要求1至17和19至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G3为氢。
89.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
，
或任一前述化合物的药学上可接受的盐。
90.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
，
或任一前述化合物的药学上可接受的盐。
91.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
，
或任一前述化合物的药学上可接受的盐。
92.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
，
或任一前述化合物的药学上可接受的盐。
93.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
，
或任一前述化合物的药学上可接受的盐。
94.药物组合物，其包含有效量的权利要求1至93中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
95.有效量的权利要求1至93中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或权利要求94所述的药物组合物在制备用于缓解或治疗正粘病毒病毒性感染的药物中的用途。
96.有效量的权利要求1至93中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或权利要求94所述的药物组合物在制备用于抑制正粘病毒复制的药物中的用途。
97.如权利要求95或96所述的用途，还包括使用一种或多种药剂。
98.有效量的权利要求1至93中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或权利要求94所述的药物组合物在制备用于抑制流感核酸内切酶的核酸内切酶活性的药物中的用途。
99.如权利要求95或96所述的用途，其中所述正粘病毒为流感病毒。
100.如权利要求97所述的用途，其中所述正粘病毒为流感病毒；且其中所述一种或多种药剂选自：神经氨酸酶抑制剂、M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂、金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼娜米韦、拉尼娜米韦辛酸酯、法匹拉韦、流感酶、ADS-8902、免疫调节剂、贝前列素、利巴韦林、(R)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-4,4-二甲基戊酸、(2S,3S)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸、FluMist(医学免疫公司)、Quadrivalent(葛兰素史克公司)、Quadrivalent(赛诺菲巴斯德公司)、(诺华公司)和(蛋白质科学公司)。
101.如权利要求100所述的用途，其中所述一种或多种药剂为奥司他韦。
102.如权利要求99所述的用途，其中所述流感病毒为流感病毒A。
103.如权利要求99所述的用途，其中所述流感病毒为流感病毒B。
104.如权利要求99所述的用途，其中所述流感病毒为流感病毒C。
105.如权利要求99所述的用途，其中所述流感病毒选自：H1N1、H3N2、H5N1和H7N9。
106.如权利要求100所述的用途，其中所述流感病毒为流感病毒A。
107.如权利要求100所述的用途，其中所述流感病毒为流感病毒B。
108.如权利要求100所述的用途，其中所述流感病毒选自：H1N1、H3N2、H5N1和H7N9。
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