CN101541802A - 取代的2,5-二氢-3h-吡唑并[4,3-c]哒嗪-3-酮的衍生物、其制备和其在治疗中的用途 - Google Patents

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V·多斯桑托斯
M·里纳尔迪-卡莫纳
A·劳奎特
D·范布罗克
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Abstract

本发明的目的是符合式(I)化合物，其中：－R1代表：未取代的或取代的(C1－C12)烷基；未取代的或取代的非芳族(C3－C12)碳环基团，未取代的或取代的苯基，未取代的或取代的苄基，未取代的或取代的苯乙基、二苯甲基、二苯甲基甲基、芳族杂环基团；－R2代表未取代的或取代的苯基；－R3代表未取代的或取代的苯基；－R4代表氢原子、(C1－C4)烷基、(C1－C4)烷氧基或羟基；－Alk基团代表未取代的或取代的(C1－C4)烷基。制备方法和在治疗应用，作为位于中枢和/或四周的大麻素受体CB1的配体。

Description

取代的2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-C]哒嗪-3-酮的衍生物、其制备和其在治疗中的用途
本发明目的是取代的2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮的衍生物，其制备和其在治疗中的用途。
具有对大麻素受体CB1亲合力的二苯基吡唑的衍生物已经特别地被描述在专利US5624941、EP0576357、EP0656354和EP1150961中。
具有作为杂化化学试剂的活性的2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮的衍生物被描述在Youji Huaxue，2004，24(6)，645-649中。
现在已经找到新的取代的2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮的衍生物，其具有位于中枢和/或外周的大麻素受体CB1拮抗性质。
本发明目的为对应于下式的化合物：
Figure A20078004318900121
其中
-R1代表：
.(C1-C12)烷基，其是未取代的或用氟原子取代一次或多次；
.非芳族(C3-C12)碳环基团，其是未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟原子、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基和(C1-C4)烷基硫代基；
.苯基，其是未取代的或用取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自：卤素原子、羟基、Alk基团、OAlk基团、亚甲基二氧基、CH2-NHAlk基团、-CH2N(Alk)2基团、氰基、硝基、S(O)nAlk基团、OS(O)nAlk基团、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基；或选自：苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑基，所述基团是未取代的或用(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.苄基，其是未取代的或在苯基上用独立选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、Alk基团、羟基、OAlk基团、亚甲基二氧基、S(O)nAlk基团和OS(O)nAlk基团；
.苯乙基，其是未取代的或在苯基上用独立选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
.二苯甲基；二苯甲基甲基(benzhydryleméthyle)；
.芳族杂环基团，其选自吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、苯并噻吩基和噻吩并[3，2-b]噻吩基，所述基团是未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、Alk、OAlk基团、氰基、硝基和S(O)nAlk基团；
-R2代表苯基，其是未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、羟基、Alk基团、OAlk基团、S(O)nAlk基团、OS(O)nAlk基团、-O(CH2)mR5基团或-S(CH2)mR6基团；
-R3代表苯基，其是未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、羟基、Alk基团、OAlk基团、S(O)nAlk基团、OS(O)nAlk基团、-O(CH2)mR5基团或-S(CH2)mR6基团；
-R4代表氢原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基；
-R5代表-NR7R8基团或-SAlk基团；
-R6代表羟基、-NR7R8基团，NR7COR8基团或-NR7SO2R9基团；
-R7代表氢原子或(C1-C4)烷基；
-R8代表氢原子、Alk基团或(C3-C7)环烷基；
-R9代表(C1-C4)烷基；
-m代表2或3；
-n代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基，其是未取代的或用氟原子取代一次或多次。
式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构物或非对映异构物形式存在。这些对映异构物、非对映异构物及其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱或与酸的加成盐的形式存在。这样的加成盐构成本发明的一部分。
这些盐有利地使用可药用酸进行制备，但是那些可以用于纯化或分离式(I)化合物的其它酸的盐也构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以以水合物或溶剂化物的形式存在，即呈与一个或多个水分子或与溶剂缔合或结合的形式。这样的水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
对于“卤素原子”，理解为溴、氯、氟或碘原子。
对于“(C1-C4)烷基”或分别地“(C1-C12)烷基”，理解为直链或支链的含有1-4个碳原子或分别地含有1-12个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。
对于“(C1-C4)烷氧基”，理解为直链或支链的含有1-4个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基。
对于“(C3-C7)环烷基”，理解为含有3-7个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
非芳族C3-C12碳环基团包含单环或缩合的、桥连的或螺多环基团。单环基团包括(C3-C7)环烷基。缩合的、桥连的或螺二-或三环基团包括，例如，降冰片烷基、冰片烷基、异冰片烷基、降金刚烷基(noradamantyle)，金刚烷基、螺[5.5]十一烷基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基和双环[3.1.1]庚基。
在本发明目的的式(I)化合物中，挑选出：
-式(IA)的化合物，其中R1代表：
.(C1-C12)烷基，其是未取代的或用氟原子取代一次或多次；
取代基R2、R3和R4为如对于式(I)化合物所定义。
-式(IB)的化合物，其中R1代表：
.非芳族(C3-C12)碳环基团，其是未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟原子、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基和(C1-C4)烷基硫代基；
取代基R2、R3和R4为如对于式(I)化合物所定义。
式(IC)的化合物，其中R1代表：
-苯基，其是未取代的或用取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自：卤素原子、羟基、Alk基团、OAlk基团、亚甲基二氧基、CH2-NHAlk基团、-CH2N(Alk)2基团，氰基、硝基、S(O)nAlk基团、OS(O)nAlk基团、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基；或选自：苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑基，所述基团是未取代的或用(C1-C4)烷基取代一次或多次；
取代基R2、R3和R4为如对于式(I)化合物所定义。
式(ID)的化合物，其中R1代表：
.苄基，其是未取代的或在苯基上用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、Alk基团、羟基、OAlk基团、亚甲基二氧基、S(O)nAlk基团和OS(O)nAlk基团；
取代基R2、R3和R4为如对于式(I)化合物所定义。
-式(IE)的化合物，其中R1代表：
.芳族杂环基，其选自吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、苯并噻吩基和噻吩并[3，2-b]噻吩基，所述基团是未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、Alk基团、OAlk基团、氰基、硝基和S(O)nAlk基团；
取代基R2、R3和R4为如对于式(I)化合物所定义。
在本发明目的的式(I)化合物中，第一组化合物由这样的化合物组成，对于其而言：
-R1代表：
.(C1-C12)烷基；
.(C3-C7)环烷基，其是未取代的或用(C1-C4)烷基、三氟甲基取代；金刚烷基；
.苯基，其是未取代的或用取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自：卤素原子、Alk基团、OAlk基团、CH2N(Alk)2基团，-S(O)nAlk基团、(C1-C4)烷氧基羰基；或选自：苯基、三唑基或噻二唑基；
.苄基，其是未取代的或在苯基上用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子和Alk基团；
.芳族杂环基，其选自吡啶基、噻吩并[3，2-b]噻吩基和苯并噻吩基，所述基团是未取代的或用卤素原子或三氟甲基取代；
-R2代表用卤素原子、羟基、OAlk基团、S(O)nAlk基团、OS(O)nAlk基团、-O(CH2)mR5基团或-S(CH2)mR6基团进行单-或双取代的苯基；
-R3代表用卤素原子、OAlk基团、S(O)nAlk基团、-O(CH2)mR5基团或-S(CH2)mR6基团进行单-或双取代的苯基；
-R4代表氢原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基；
-n代表0、1或2；
-Alk代表未取代的或用氟原子取代一次或多次的(C1-C4)烷基；
取代基m、R5和R6为如对于式(I)化合物所定义；
以及它的加成盐、它的水合物或它的溶剂化物。
在本发明目的的式(I)化合物中，选出式(IC)的化合物，其中：
-R1代表：
-苯基，其是未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、Alk基团、OAlk基团和-S(O)nAlk基团；
-R2代表用卤素原子、羟基、OAlk基团、S(O)nAlk基团、OS(O)nAlk基团、-O(CH2)mR5基团或-S(CH2)mR6基团进行单-或双取代的苯基；
-R3代表用卤素原子、OAlk基团、S(O)nAlk基团、-O(CH2)mR5基团或-S(CH2)mR6基团进行单-或双取代的苯基；
-R4代表氢原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基；
-n代表0、1或2；
-Alk是(C1-C4)烷基，其是未取代的或用氟原子取代一次或多次；
取代基m、R5和R6为如对于式(I)化合物所定义；
以及它的加成盐、它的水合物或它的溶剂化物。
在本发明目的的式(I)化合物中，还可以提到这样的化合物，对于其而言：
-R1代表：
.1-丙基丁基；
.环己基、4-叔-丁基环己基、4-(三氟甲基)环己基；金刚烷-1-基；
.苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-异丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔-丁基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-叔-丁氧基苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、4-(乙基硫代基)苯基、3-[(三氟甲基)硫代基]苯基、4-[(三氟甲基)硫代基]苯基、4-[(2，2，2-三氟乙基)硫代基]苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、4-[[乙基(丙基)氨基]甲基]苯基、4-[[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]苯基、3-氯代-4-(三氟甲基)苯基、2-氟代-4-(三氟甲基)苯基、3-氟代-4-(三氟甲基)苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、4-(甲氧基羰基)苯基、联苯-4-基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基、4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基；
.苄基、[3，5-二氟代-4-(三氟甲基)苯基]甲基；
.吡啶-4-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基、5-氯代-1-苯并噻吩-2-基；
-R2代表4-溴苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-(甲硫基)苯基、4-羟基苯基、4-[[(3，3，3-三氟丙基)磺酰基]氧基]苯基、4-[(丙基磺酰基)氧基]苯基、2，4-二氯苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-[(三氟甲基)硫代基]苯基、4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基、4-[(3-羟丙基)硫代基]苯基、4-[(2-乙酰氨基乙基)硫代基]苯基、4-[[3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基]硫代基]苯基；
-R3代表2-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、4-溴代-2-氯苯基、2-氯代-4-氟苯基、2-氯代-4-甲氧基苯基、2-氯代-4-(甲硫基)苯基、2-氯代-4-(乙基硫代基)苯基、2-氯代-4-[(3，3，3-三氟丙基)硫代基]苯基、2-氯代-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、2-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基、2-氯代-4-[2-(甲硫基)乙氧基]苯基、2-氯代-4-[(3-羟丙基)硫代基]苯基、2-氯代-4-[(2-乙酰氨基乙基)硫代基]苯基、2-氯代-4-[[3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基]硫代基]苯基、4-[(2-氨基乙基)硫代基]-2-氯苯基、2-氯代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-(二乙基氨基)乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-(异丙基氨基)乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[(2-甲酰氨基乙基)硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-[(三氟乙酰基)氨基]乙基]硫代基]苯基或2-氯代-4-[[2-[(环丙基羰基)氨基]乙基]硫代基]苯基；
-R4代表氢原子、甲基、甲氧基或羟基；
以及它的加成盐、它的水合物或它的溶剂化物。
在本发明目的的式(I)化合物中，还可以提到这样的化合物，对于其而言：
-R1代表：
.4-异丙基苯基、4-叔-丁基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-[(三氟甲基)硫代基]苯基、2-氟代-4-(三氟甲基)苯基或3-氟代-4-(三氟甲基)苯基；
-R2代表4-溴苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-(甲硫基)苯基、4-[[(3，3，3-三氟丙基)磺酰基]氧基]苯基、4-[(丙基磺酰基)氧基]苯基或4-[[3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基]硫代基]苯基；
-R3代表2-氯苯基、2，4-二氯苯基、4-溴代-2-氯苯基、2-氯代-4-甲氧基苯基、2-氯代-4-(甲硫基)苯基、2-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基、2-氯代-4-[2-(甲硫基)乙氧基]苯基、2-氯代-4-[(3-羟丙基)硫代基]苯基、2-氯代-4-[(2-乙酰氨基乙基)硫代基]苯基、4-[(2-氨基乙基)硫代基]-2-氯苯基、2-氯代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-(二乙基氨基)乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-(异丙基氨基)乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[(2-甲酰氨基乙基)硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-[(三氟乙酰基)氨基]乙基]硫代基]苯基或2-氯代-4-[[2-[(环丙基羰基)氨基]乙基]硫代基]苯基；
-R4代表氢原子；
以及它的加成盐，它的水合物或它的溶剂化物。
在本发明目的的式(I)化合物中，特别地可以提到下面化合物：
-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-(4-异丙基苄基)-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-2-(4-叔-丁基苄基)-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-[2-氟代-4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-溴苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-(4-异丙基苄基)-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-溴苯基)-2-(4-丁基苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-溴苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-[3-氟代-4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-溴苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-溴苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2，4-二氯苯基)-2-[2-氟代-4-(三氟甲基)苄基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-[4-[(三氟甲氧基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-4-[6-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，3-二氢-5H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-5-基]苯基-3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
-4-[6-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，3-二氢-5H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-5-基]苯基丙烷-1-磺酸酯；
-6-(4-溴代-2-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-{2-氯代-4-[(3-羟丙基)硫代基]苯基}-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(4-溴代-2-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-{4-[(三氟甲基)硫代基]苄基}-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-N-(2-{[3-氯代-4-(5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-{4-[(三氟甲基)硫代基]苄基}-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基)苯基]硫代基}乙基)乙酰胺；
-6-{2-氯代-4-[(3-羟丙基)硫代基]苯基}-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-{4-[(三氟甲基)硫代基]苄基}-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2-氯代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2-氯代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2-氯代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-{4-[(三氟甲基)硫代基]苄基}-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-{2-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-{2-氯代-4-[2-(甲硫基)乙氧基]苯基}-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-[2-氯代-4-(甲硫基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-[2-氯代-4-(甲硫基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-{4-[(三氟甲基)硫代基]苄基}-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-N-[3-({4-[6-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-2-{4-[(三氟甲基)硫代基]苄基}-2，3-二氢-5H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-5-基]苯基}硫代基)丙基]甲烷磺酰胺；
-N-{3-[(4-{6-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，3-二氢-5H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-5-基}苯基)硫代基]丙基}甲烷磺酰胺；
-6-{4-[(2-氨基乙基)硫代基]-2-氯苯基}-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2-氯代-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫代基}苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2-氯代-4-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫代基}苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2-氯代-4-{[2-(异丙基氨基)乙基]硫代基}苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-N-{2-[(3-氯代-4-{5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基}苯基)硫代基]乙基}甲烷磺酰胺；
-N-{2-[(3-氯代-4-{5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基}苯基)硫代基]乙基}甲酰胺；
-N-{2-[(3-氯代-4-{5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基}苯基)硫代基]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺；
-N-{2-[(3-氯代-4-{5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基}苯基)硫代基]乙基}环丙烷甲酰胺；
以及它的加成盐、它的水合物或它的溶剂化物。
在下文中，对于“保护基Pg”，理解为其一方面可以在合成期间保护活性官能(如，羟基或胺)，另一方面可以在合成结束时再产生完好的活性官能。保护基的实例以及保护和去保护的方法在“Protective Group inOrganic Synthesis”，Green等，第二版(John Wiley & Sons，Inc.，NewYork)，1991中给出。
在下文中，对于“离去基团”，理解为通过异裂键断裂(rupture d’uneliaison Hétérolytique)可以容易地从分子断开并带着电子对离开的基团。这种基团因此可以在例如取代反应时容易地用另一基团替换。这样的离去基团是，例如卤素或活化羟基，如甲烷磺酸根、苯磺酸根、对-甲苯磺酸根、三氟甲基磺酸根、乙酸根(tel qu’un méthanesulphonate，benzènesulphonate，p-toluènesulphonate，triflate，acétate)等等。离去基团的实例以及对于其制备的参考文献在″Advances in Organic Chemistry″，J.March，第3版，Wiley Interscience，1985，第310-316页中给出。
根据本发明，可以根据一种方法进行制备式(I)化合物，所述方法特征在于：
在碱存在下，使下式化合物：
Figure A20078004318900211
其中R2、R3和R4为如对于式(I)化合物所定义，与下式化合物反应：
Y-CH2-R1    (III)
其中R1为如对于式(I)化合物所定义，Y代表如上面所定义的离去基团，优选地卤素原子或活化羟基如甲烷磺酸根、苯磺酸根、对-甲苯磺酸根或三氟甲基磺酸根基团(group méthanesulphonate，benzènesulphonate，p-toluènesulphonate or triflate)。
该反应在碱(如碱金属氢化物，例如氢化钠，或碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸铯)存在下，在溶剂(如二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或这些溶剂的混合物)中，和在环境温度和该溶剂的回流温度之间的温度下进行。
根据该方法的一种变体，还可以通过式(I)化合物(其中R4＝-OCH3)与强酸(如氢溴酸)在溶剂中(如乙酸)和在环境温度和该溶剂的回流温度之间的温度下的反应制备式(I)化合物(其中R4＝-OH)。
根据另一种变体，可以通过式(I)化合物(其中R2或R3＝甲氧基苯基)与BBr3在溶剂中(如二氯甲烷)和在-20℃和环境温度间的温度下的反应制备式(I)化合物(其中R2或R3＝羟苯基)。
根据另一种变体，可以通过式(I)化合物(其中R2或R3＝羟基苯基)与式Hal-S(O)nAlk的卤化物(其中Hal代表卤素原子，优选地氯)在碱(如，三乙胺)存在下，在溶剂中(如二氯甲烷)和在-20℃和环境温度之间的温度下的反应制备式(I)化合物(其中R2或R3＝Alk(O)nO-苯基)。
根据另一种变体，可以通过式(I)化合物(其中R2或R3＝苯基-OH)与式Y-(CH2)mR5化合物(Y如上所定义和m和R5为如对于式(I)化合物所定义)的反应制备式(I)化合物(其中R2或R3＝苯基-O(CH2)mR5)。在碱(如碱金属氢化物，例如氢化钠或碱金属碳酸酯，例如碳酸钾或碳酸铯)存在下，在溶剂中(如二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或乙醇或这些溶剂的混合物)，和在环境温度和上述溶剂的回流温度之间的温度下进行上述反应。
根据另一种变体，可以通过式(I)化合物(其中R2或R3＝苯基-Br)与式HS(CH2)mR6化合物(m和R6为如对于式(I)化合物所定义)的反应制备式(I)化合物(其中R2或R3＝苯基-S(CH2)mR6)。该反应在碱和催化体系Pd2(dba)3/xantphos存在下根据描述在Tetrahedron 2005，61，5253-5259中的操作条件进行。
根据另一种变体，可以由式(I)化合物(其中R2或R3＝苯基-S-(CH2)mNH2)通过使用本领域的技术人员熟知的方法(如胺的烷化或酰化反应)制备式(I)化合物(其中R2或R3＝苯基-S(CH2)mR6，式中R6代表-NR7R8、NR7COR8或NR7SO2R9基团)。
根据另一种变体，可以由式(I)化合物(其中R2或R3＝苯基-S(CH2)m-OH)根据本领域的技术人员熟知的方法在羟基官能活化和与式HNR7SO2R9的化合物的反应后制备式(I)化合物(其中R2或R3＝苯基-S(CH2)mR6，式中R6代表-NR7SO2R9)。
如此获得的式(I)化合物随后可以根据常规方法(例如通过结晶或色谱法)从反应介质分离出和纯化。
式(II)化合物通过环化下式化合物进行制备：
Figure A20078004318900231
其中R2、R3和R4为如对于式(I)化合物所定义。在酸(如盐酸)存在下，在溶剂中(如吡啶)和在环境温度和该溶剂的回流温度之间的温度下进行该反应。还可以在碱(如叔丁醇钾)存在下，在溶剂中(如乙醇)和在环境温度和该溶剂的回流温度之间的温度下进行该反应。
式(III)化合物是已知的，其可商业获得或根据已知方法由下式化合物进行制备：
HO-CH2-R1    (V)
其中R1为如对于式(I)化合物所定义。因此，例如当在式(III)化合物中，Y代表卤素原子时，使用卤化剂(如SOCl2、PCl5、PBr3、HBr或BBr3)在溶剂中(如二氯甲烷或醚)和在0℃和环境温度之间的温度处理式(V)化合物。还可以使用甲磺酰氯作为卤化剂，在碱(如三乙胺)存在下，在溶剂中(如二氯甲烷)和在0℃和环境温度之间的温度进行处理。
当在式(III)化合物中，Y代表甲烷磺酸根、苯磺酸根、对-甲苯磺酸根或三氟甲烷磺酸根时，使式(V)化合物与式W-SO2-Cl的磺酰基氯(其中W代表甲基、苯基、对-甲苯基或三氟甲基)反应。该反应在碱(如三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺)存在下，在溶剂中(如二氯甲烷或甲苯)和在-20℃和该溶剂回流温度之间的温度下进行。
式(IV)化合物通过下式化合物：
Figure A20078004318900241
其中R2、R3和R4为如对于式(I)化合物所定义，与一水合肼在溶剂中(如二噁烷，二氯甲烷或甲醇，或这些溶剂的混合物)和在0℃和环境温度之间的温度的反应进行制备。
式(V)化合物是已知的，其可商业获得或根据已知方法由下式化合物进行制备：
其中R1为如对于式(I)化合物所定义和Z代表羟基或(C1-C2)烷氧基。该反应在还原剂(如硼烷、氢化铝和氢化锂)存在下，在溶剂中(如乙醚或四氢呋喃)和在-20℃和该溶剂的回流温度之间的温度下进行。
式(VI)化合物根据常规方法通过下式化合物的酯化反应进行制备：
Figure A20078004318900243
其中R2、R3和R4为如对于式(I)化合物所定义。例如，通过酒精的作用，在异氰酰磺酰氯和三乙胺存在下，根据描述在Synthesis，1982，506-508中的方法进行该反应。
式(VII)化合物是已知的，其可商业获得或根据已知方法进行制备。
式(VIII)化合物根据已知方法进行制备，如描述在美国专利4,345,934中的那些方法。
因此，例如使下式的吡喃酮的衍生物：
Figure A20078004318900251
其中R3和R4为如对于式(I)化合物所定义，或者式(IX)化合物的盐(其通过用水溶性碱，如碳酸钠或碳酸钾，处理吡喃酮的衍生物而制备)与重氮盐，优选地氯化物进行反应，所述重氮盐通过下式的胺的重氮化的常规反应(在0℃在水中的酸性介质中的亚硝酸钠的作用)进行制备：
R2-NH2    (X)
其中R2为如对于式(I)化合物所定义。该反应在含水介质中和在-10℃和环境温度之间的温度下进行。如此获得的下式的肼酮(hydrazinone)化合物：
Figure A20078004318900252
随后用强酸(如盐酸)，在含水介质中，在0℃和100℃之间的温度下进行处理，以便在重排后获得期望的式(VIII)化合物。
式(IX)化合物根据已知方法进行制备，如描述在美国专利5,808,062中的那些方法。因此，例如式(IX)化合物根据下面方案I进行制备，其中R3和R4为如对于式(I)化合物所定义：
方案I
Figure A20078004318900261
在步骤a)，式(XII)的β-酮酯(β-cétoester)在通过碱(如碱金属氢化物，例如氢化钠)的作用，在溶剂(如二乙醚或者四氢呋喃)中，在-10℃和0℃之间的温度下进行脱质子化。第二种强碱(如烷基锂(Rli)，例如二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide))的作用可以获得二价阴离子，其随后与酰化剂(例如式(XIII)的酰胺)在0℃和环境温度之间的温度下反应，以获得式(XIV)化合物。
在步骤b)中，式(XIV)化合物随后通过强酸(如硫酸)的作用，在0℃和环境温度之间的温度下被环化成式(IX)化合物。
式(X)化合物是已知的。
式(XII)化合物是已知的。
式(XIII)化合物通过N-甲氧基甲胺与式R3COHal(XV)的酰基卤(其中R3为如对于式(I)化合物所定义，和Hal是卤原子，优选地氯)在碱(如三乙胺)存在下，在溶剂中(如二氯甲烷)和在0℃和环境温度之间的温度下的反应进行制备。
式(XV)化合物是已知的或根据已知方法进行制备。
根据其另一个方面，本发明目的还是式(II)化合物。这些化合物用作合成式(I)化合物的中间体。
因此，本发明目的是下式的化合物：
Figure A20078004318900271
其中：
-R2代表苯基，其是未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、羟基、Alk基团、OAlk基团、S(O)nAlk基团或OS(O)nAlk基团；
-R3代表苯基，其是未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：  卤素原子、羟基、Alk基团、OAlk基团、S(O)nAlk基团或OS(O)nAlk基团；
-R4代表氢原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基；
-n代表0、1或2；
-Alk代表未取代的或用氟原子取代一次或多次的(C1-C4)烷基；
以下实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的并仅仅举例说明本发明。例举的化合物的编号参照在下文中表(VI)给出的编号，其举例说明了根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。
在制备中和在实施例中，使用以下缩写：
醚：乙醚
异醚(éther iso)：二异丙基醚
DMSO：二甲基亚砜
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
AcOEt：乙酸乙酯
DIPEA：二异丙基乙基胺
TFA：三氟乙酸
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(O)
Xantphos：4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨；
2N盐酸醚(éther chlorhydrique)：在乙醚中的2N盐酸溶液
F：熔点
TA：环境温度
Eb：沸点
HPLC：高效液相色谱
二氧化硅H：由Merck(DARMSTAD)出售的硅胶60H
pH＝2缓冲液：在1升水中的16.66g KHSO4和32.32g K2SO4溶液。
质子核磁共振谱(NMR1H)在DMSO-d6中进行记录。化学位移δ用百万分之一(ppm)表示。为了解释谱图，使用以下缩写：s：单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，m：未分辨的峰，mt：多重峰，se：宽单峰，dd：分开的双峰，spt：七重峰。
根据本发明的化合物通过LC/UV/MS(液相色谱/UV检测/质谱)联用进行分析。测量分子峰(MH+)和保留时间(tr)(以分钟表示)。
方法1：M1
使用对称C18柱2.1×50mm，3.5μm，在30℃，流量0.4ml/分钟。
洗脱剂组成如下：
-溶剂A：在水中的0.005％三氟乙酸(TFA)，pH 3.15；
-溶剂B：在乙腈中的0.005％TFA。
梯度：
    时间(分钟)     ％A     ％B
    0     100     0
    10     10     90
    15     10     90
    16     100     0
    20     100     0
UV检测在λ＝210nm-220nm进行，质量检测以正ESI化学电离模式进行以便观测由所分析化合物质子化产生的离子(MH+)。
方法2：M2
使用XTerra MS C18柱2.1×50mm，3.5μm，在30℃，流量0.4ml/分钟。
洗脱剂组成如下：
-溶剂A：10mM AcONH4，pH＝7；
-溶剂B：乙腈。
梯度：
    时间(分钟)     ％A     ％B
    0     100     0
    10     10     90
    15     10     90
    16     100     0
    20     100     0
UV检测在λ＝220nm进行，质量检测以正ESI化学电离模式进行以便观测由所分析化合物质子化产生的离子(MH+)。
方法3：M3
使用Varian C18柱2×100mm，3.5μm，流量0.3ml/分钟。
洗脱剂组成如下：
-溶剂A：10mM AcONH4，pH＝6.5；
-溶剂B：乙腈。
梯度：
    时间(分钟)     ％A     ％B
    0     95     5
    25     10     90
    30     10     90
    32     95     5
    40     95     5
UV检测在λ＝220nm进行，质量检测以正ESI化学电离模式进行以便观测由所分析化合物质子化产生的离子(MH+)。
方法4：M4
使用XTerra C18柱2.1×50mm，3.5μm，在30℃，流量0.3ml/分钟。
洗脱剂组成如下：
-溶剂A：在水中的0.005％三氟乙酸；
-溶剂B：乙腈。
梯度：
    时间(分钟)     ％A     ％B
    0     95     5
    17     10     90
    22     10     90
    23     95     5
    30     95     5
UV检测在λ＝220nm进行，质量检测以正ESI化学电离模式进行以便观测由所分析化合物质子化产生的离子(MH+)。
方法5：M5
使用对称C18柱2.1×50mm，3.5μm，流量0.4ml/分钟。
洗脱剂组成如下：
-溶剂A：在水中的0.005％三氟乙酸；
-溶剂B：在乙腈中的0.005％三氟乙酸。
梯度：
    时间(分钟)     ％A     ％B
    0     100     0
    10     10     90
    15     10     90
    16     100     0
    20     100     0
UV检测在λ＝220nm进行，质量检测以正ESI化学电离模式进行以便观测由所分析化合物质子化产生的离子(MH+)。
方法6：M6
使用对称C18柱2.1×50mm，3.5μm，流量0.4ml/分钟。
洗脱剂组成如下：
-溶剂A：在水中的0.005％三氟乙酸，pH＝3.1；
-溶剂B：在乙腈中的0.005％三氟乙酸。
梯度：
    时间(分钟)     ％A     ％B
    0     100     0
    20     10     90
    30     10     90
    31     100     0
    35     100     0
UV检测在λ＝210nm-220nm进行，质量检测以正ESI化学电离模式进行以便观测由所分析化合物质子化产生的离子(MH+)。
制备
1.式(XIII)化合物的制备：
制备1.1
2，4-二氯代-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure A20078004318900311
使32.6g N-甲氧基甲胺盐酸盐和91.2ml三乙胺在500ml DCM中的混合物在冰浴中冷却，然后慢慢地加入47ml 2，4-二氯苯甲酰氯，并对其搅拌同时使温度上升到T.A。在T.A时搅拌1小时后，在该反应混合物中加入水，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。获得53g期望化合物。
制备1.2
4-氯代-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure A20078004318900312
使31.2g N-甲氧基甲胺盐酸盐和91.2ml三乙胺在500ml DCM中的混合物在冰浴中进行冷却，然后慢慢地加入56g 4-氯苯甲酰氯并在T.A时对其搅拌4小时。加入冰/水混合物，用DCM进行萃取，有机相用pH＝2缓冲液进行洗涤并使用Na2SO4进行干燥，并在真空下蒸发溶剂。获得60g期望化合物。
制备1.3
2-氯代-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure A20078004318900321
在37.33g N-甲氧基甲胺盐酸盐和104ml三乙胺在500ml DCM中的混合物中，慢慢地加入50ml 2-氯苯甲酰氯，并在T.A时对其搅拌过夜。在该反应混合物中加入水，用DCM进行萃取，有机相用pH＝2的缓冲溶液洗涤并使用Na2SO4进行干燥并在真空下蒸发溶剂。获得78.57g期望化合物。
2.式(IX)化合物的制备：
制备2.1
6-(2，4-二氯苯基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮
Figure A20078004318900322
R4＝H
在氮气氛下将5.8g在油中60％氢化钠在300ml THF中的悬浮液冷却到0℃，然后慢慢地加入18.9g 3-氧代丁酸乙酯，并在0℃对其搅拌5分钟。然后在0℃滴加97ml的1.5M单(四氢呋喃)二异丙基氨基锂(lithiumdiisopropylamide mono(tétrahydrofurane))在环己烷中的溶液，并在0℃对其搅拌20分钟。最后，慢慢地加入34g制备1.1的化合物，并对其搅拌，同时使温度返回至T.A，并在T.A时对其搅拌过夜。加入冰/10％HCl的混合物，用AcOEt萃取该反应混合物，有机相使用Na2SO4进行干燥，并在真空下蒸发溶剂。残留物用300ml浓H2SO4溶解，在T.A时对其搅拌4小时。将该反应混合物倾倒在冰上，对其搅拌，使形成的沉淀脱水(essore)并用异醚然后用戊烷洗涤。干燥后获得26g期望化合物。
制备2.2
6-(4-氯苯基)-4-羟基-5-甲基-2H-吡喃-2-酮
R4＝Me
在氮气氛下将4.7g在油中60％氢化钠在100ml THF中的悬浮液冷却到0℃，然后慢慢地加入17g 3-氧代戊酸乙酯在100ml THF中的溶液，并在0℃对其搅拌5分钟。然后在0℃滴加86.5ml在环己烷中的1.5M单(四氢呋喃)二异丙基氨基锂溶液，并在0℃对其搅拌20分钟。最后，慢慢地加入23.5g制备1.2的化合物在50ml THF中的溶液，并对其搅拌同时使得温度返回至T.A，并在T.A时对其搅拌过夜。加入冰/10％HCl的混合物，用AcOEt萃取该反应混合物，有机相使用Na2SO4进行干燥，并在真空下蒸发溶剂。残留物用150ml浓H2SO4溶解，在T.A时对其搅拌3小时。将该反应混合物倾倒在冰上并对其搅拌，使形成的沉淀脱水并用异醚然后用戊烷洗涤。干燥后获得25g期望化合物。
制备2.3
6-(2，4-二氯苯基)-4-羟基-5-甲氧基-2H-吡喃-2-酮
R4＝OMe
在氮气氛下将6g在油中60％氢化钠在300ml THF中的悬浮液冷却到0℃，慢慢地加入21.9g 4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯在100ml THF中的溶液，在0℃对其搅拌5分钟。然后在0℃滴加100ml在环己烷中的1.5M单(四氢呋喃)二异丙基氨基锂溶液，并在0℃对其搅拌2小时。最后，慢慢地加入35.11g制备1.1的化合物在100ml THF中的溶液并进行搅拌，同时使得温度返回至T.A，并在T.A时对其搅拌过夜。在真空下浓缩该反应混合物，将残留物溶解在冰/10％HCl的混合物中，用AcOEt进行萃取，有机相使用Na2SO4进行干燥，并在真空下蒸发溶剂。残留物用200ml浓H2SO4溶解，在T.A时对其搅拌3小时。将反应混合物倾倒在冰上，用DCM进行萃取，有机相使用Na2SO4进行干燥，并在真空下蒸发溶剂。将残留物溶于10％K2CO3溶液中，用醚洗涤，水相通过加入10％HCl溶液进行酸化，使形成的结晶产物脱水。干燥后获得8.5g期望化合物。
制备2.4
6-(2-氯苯基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮
Figure A20078004318900341
R4＝H
在氮气氛下将6g在油中60％氢化钠在50ml THF中的悬浮液冷却到0℃，然后慢慢地加入19.18ml 3-氧代丁酸乙酯，在0℃对其搅拌5分钟。然后在0℃滴加100ml在环己烷中的1.5M单(四氢呋喃)二异丙基氨基锂溶液，并在0℃对其搅拌20分钟。最后，慢慢地加入34g制备1.3的化合物，并进行搅拌同时使温度返回至T.A，并在T.A时对其搅拌48小时。加入冰/pH＝2缓冲液的混合物，用AcOEt萃取该反应混合物，有机相使用Na2SO4进行干燥，并在真空下蒸发溶剂。残留物用140ml浓H2SO4溶解，并在T.A时对其搅拌4小时。将该反应混合物倾倒在冰上，对其搅拌，使形成的沉淀脱水并用异醚然后用戊烷洗涤。干燥后获得28.44g期望化合物。
3.式(VIII)化合物的制备：
制备3.1
1-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸
Figure A20078004318900342
R4＝H
向34.7g 4-氯苯胺在70ml乙酸中的溶液中加入300ml浓HCl，将该混合物冷却到0℃，慢慢地加入18.8g亚硝酸钠在60ml水中的溶液，并在0℃对其搅拌1小时30分钟以获得氯化重氮的溶液。平行地，搅拌70g制备2.1的化合物和420g Na2CO3在500ml水中的溶液，慢慢地加入冷的氯化重氮溶液，并在T.A时对其搅拌2小时。使形成的沉淀脱水，并用异醚然后用戊烷洗涤。将沉淀溶解在1升浓HCl中，在T.A时对其搅拌1小时并加热回流5小时。冷却该反应混合物后，加入2升水，在T.A时搅拌过夜，使形成的沉淀脱水并用异醚然后用戊烷洗涤。获得27.8g期望化合物。
制备3.2
1-(4-溴苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸
R4＝H
向17.4g 4-溴苯胺在50ml乙酸中的溶液中加入200ml浓HCl，将该混合物冷却到0℃，慢慢地加入7g亚硝酸钠在30ml水中的溶液，并在0℃对其搅拌1小时30分钟以获得氯化重氮的溶液。平行地，搅拌36g制备2.1的化合物和200g Na2CO3在300ml水和100ml THF中的溶液，慢慢地加入冷氯化重氮溶液，在T.A时对其搅拌2小时。使形成的沉淀脱水，并用异醚然后用戊烷洗涤。将沉淀溶解在300ml浓HCl中，在T.A时对其搅拌1小时并加热回流4小时。冷却该反应混合物后，加入2升水，在T.A时搅拌过夜，使形成的沉淀脱水并用异醚然后用戊烷洗涤。获得18g期望化合物。
制备3.3
6-(2，4-二氯苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基])-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸
Figure A20078004318900352
R4＝H
将200ml浓HCl加入到19.8g 4-(甲硫基)苯胺在50ml乙酸中的溶液中，将该混合物冷却到0℃，慢慢地加入9.9g亚硝酸钠在30ml水中的溶液，在0℃对其搅拌2小时以获得氯化重氮的溶液。平行地，搅拌35.8g制备2.1的化合物和650g Na2CO3在650ml水和250ml THF中的溶液，慢慢地加入冷氯化重氮溶液，并在T.A时对其搅拌2小时。使形成的沉淀脱水，并用异醚然后用戊烷洗涤。将沉淀溶解在700ml浓HCl中，在T.A时搅拌过夜，并加热回流1小时。冷却该反应混合物后，加入1.5升水，在T.A时搅拌过夜，使形成的沉淀脱水并用异醚然后用戊烷洗涤。获得41.7g期望化合物。
制备3.4
6-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸
Figure A20078004318900361
R4＝Me
向17.1g 2，4-二氯苯胺在20ml乙酸中的溶液中加入120ml浓HCl，将该混合物冷却到0℃，慢慢地加入7.3g亚硝酸钠在30ml水中的溶液，并在0℃对其搅拌1小时以获得氯化重氮的溶液。平行地，搅拌25g制备2.2的化合物、100g Na2CO3和30ml浓NaOH在200ml EtOH和200ml水中的溶液，慢慢地加入冷氯化重氮溶液，并在T.A时对其搅拌1小时。使形成的沉淀脱水，并用异醚然后用戊烷洗涤。将沉淀溶解在300ml浓HCl中，在T.A时对其搅拌30分钟并加热回流3小时。将反应混合物冷却至T.A后，使形成的沉淀脱水并用水洗涤。干燥后获得16.5g期望化合物。
制备3.5
1-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸
Figure A20078004318900362
R4＝OMe
向5.8g 4-氯苯胺在20ml乙酸中的溶液中加入60ml浓HCl，将该混合物冷却到0℃，慢慢地加入3.2g亚硝酸钠在10ml水中的溶液，并在0℃对其搅拌2小时以获得氯化重氮的溶液。平行地，搅拌13g制备2.3的化合物和150g Na2CO3在200ml水中的溶液，慢慢地加入冷的氯化重氮溶液，并在T.A时对其搅拌2小时。使形成的沉淀脱水，并用异醚然后用戊烷洗涤。将沉淀溶解在200ml浓HCl中，并在T.A时搅拌过夜，使形成的沉淀脱水并用异醚然后用戊烷洗涤。干燥后获得16g期望化合物。
根据在制备3中描述的操作方式，制备在下表I中给出的式(VIII)化合物：
表I
Figure A20078004318900371
Figure A20078004318900372
Figure A20078004318900381
Figure A20078004318900391
4.式(VI)化合物的制备：
制备4.1
1-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure A20078004318900392
R4＝H
使27.8g制备3.1的化合物和30ml三乙胺在200ml DCM和100ml THF中的混合物在冰浴中冷却，加入6.14ml异氰酰磺酰氯，在0℃对其搅拌30分钟，然后使其返回至T.A。然后加入300ml MeOH，加热回流1小时，加入10ml三乙胺并继续回流2小时。在真空下浓缩该反应混合物，将残留物溶解在冰/水混合物中，通过加入2N HCl使混合物酸化至pH＝3，并用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。获得26.5g期望化合物。
制备4.2
1-(4-溴苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure A20078004318900401
R4＝H
使18g制备3.2的化合物在200ml DCM和150ml THF中的混合物在冰浴中冷却，加入3.57ml异氰酰磺酰氯然后加入5.85ml三乙胺，在0℃对其搅拌30分钟，然后使其返回至T.A。然后加入300ml MeOH和10ml三乙胺，随后在100℃加热3小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，通过加入2N HCl使其酸化至pH＝3，并用DCM进行萃取，有机相使用Na2SO4进行干燥，在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/丙-2-醇(100/2；v/v)混合物洗脱进行色层分离。在EtOH/异醚混合物中结晶后获得8g期望化合物。
制备4.3
6-(2，4-二氯苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure A20078004318900402
R4＝H
使36.14g制备3.3的化合物在300ml DCM和100ml THF中的混合物冷却至0℃，加入37ml三乙胺然后加入7.88ml异氰酰磺酰氯，在0℃对其搅拌30分钟，然后使其返回至T.A。然后加入350ml MeOH，加热回流1小时，加入35ml三乙胺并继续回流2小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用冰/水混合物溶解，通过加入pH＝2缓冲溶液使其酸化至pH＝3，并用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，在真空下蒸发溶剂。获得30.6g期望化合物。
制备4.4
6-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure A20078004318900403
R4＝Me
使15g制备3.4的化合物在150ml DCM和50ml THF中的混合物冷却到0℃，加入3.20ml异氰酰磺酰氯然后加入5.15ml三乙胺，在0℃对其搅拌2小时。然后加入400ml MeOH和25ml三乙胺，并加热回流3小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用醚/EtOH混合物进行溶解，使形成的结晶化合物脱水，用戊烷洗涤并使其干燥。获得15g期望化合物。
制备4.5
1-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure A20078004318900411
R4＝OMe
使8g制备3.5的化合物在150ml DCM和150ml THF中的混合物冷却至0℃，加入8ml三乙胺然后加入1.64ml异氰酰磺酰氯，在0℃对其搅拌30分钟，然后使其返回至T.A。然后加入200ml MeOH，并加热回流2小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水进行溶解，使形成的沉淀脱水并使其干燥。获得7.4g期望化合物。
根据在制备4中描述的操作方式，制备在下面的表II中给出的式(VI)化合物：
表II
Figure A20078004318900412
Figure A20078004318900421
Figure A20078004318900431
5.式(IV)化合物的制备：
制备5.1
1-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-碳酰肼盐酸盐
R4＝H
在T.A时搅拌26.5g制备4.1的化合物和5.5ml一水合肼(hydrazinemonohydrate)在400ml二噁烷中的混合物3小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用100ml EtOH溶解、加入100ml 2N盐酸醚，然后加入200ml醚，对其搅拌并使形成的沉淀脱水。获得23g期望化合物。
制备5.2
1-(4-溴苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-碳酰肼
Figure A20078004318900443
R4＝H
在T.A时搅拌8g制备4.2的化合物和3ml一水合肼在150ml二噁烷中的混合物3小时。在真空下浓缩该反应混合物，将残留物溶解在醚中，在T.A时对其搅拌过夜并使形成的沉淀脱水。获得5.5g期望化合物。
制备5.3
6-(2，4-二氯苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-碳酰肼盐酸盐
Figure A20078004318900451
R4＝H
在T.A时搅拌30.6g制备4.3的化合物和7ml一水合肼在400ml二噁烷中的混合物2小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用100ml EtOH溶解、加入100ml 2N盐酸醚，然后加入200ml醚，对其搅拌并使形成的沉淀脱水。获得32g期望化合物。
制备5.4
6-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-碳酰肼
Figure A20078004318900452
R4＝Me
在T.A时搅拌15g制备4.4的化合物和7ml一水合肼在400ml二噁烷和300ml DCM中的混合物24小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物在醚/EtOH混合物中进行溶解，使形成的沉淀脱水并使其干燥。获得11.5g期望化合物。
制备5.5
1-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-碳酰肼盐酸盐
Figure A20078004318900453
R4＝OMe
在T.A时搅拌7.4g制备4.5的化合物和1g一水合肼在200ml二噁烷和50ml MeOH中的混合物16小时。在真空下浓缩该反应混合物，使残留物溶解在50ml EtOH中、加入2N盐酸醚，然后加入异醚，使形成的沉淀脱水，用异醚然后用戊烷进行洗涤并使其干燥。获得8.2g期望化合物。
根据在制备5中描述的操作方式，制备在下面的表III中给出的式(IV)化合物：
表III
Figure A20078004318900461
Figure A20078004318900462
Figure A20078004318900471
Figure A20078004318900481
6.式(II)化合物的制备
制备6.1
5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
Figure A20078004318900482
R4＝H
在135℃加热5g制备5.1的化合物和500ml吡啶的混合物36小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，在T.A时对其搅拌过夜，使形成的沉淀脱水并使其干燥。获得3.5g期望化合物。
制备6.2
5-(4-溴苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
Figure A20078004318900483
R4＝H
在120℃加热5.5g制备5.2的化合物、500ml吡啶和10ml浓HCl的混合物过夜。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水进行溶解，使形成的沉淀脱水并使其干燥。获得5g期望化合物。
制备6.3
6-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮。
Figure A20078004318900491
R4＝H
加热回流5g制备5.3的化合物和486ml吡啶的混合物72小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，在T.A时对其搅拌1小时，并使形成的沉淀脱水(4.31g)。0.2g沉淀在硅胶H上使用DCM然后使用DCM/MeOH混合物(100/2.5；v/v)洗脱进行色层分离。获得0.07g期望化合物。
制备6.4
6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-7-甲基-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮。
Figure A20078004318900492
R4＝Me
使5.2g制备4.4的化合物、50ml吡啶和2ml浓HCl的混合物加热回流3天。冷却至T.A后，将水加入到将反应混合物中，并使形成的沉淀脱水。将沉淀溶于AcOEt中并滤出不溶物。用AcOEt萃取所述含水的脱水液(jusd’essorage)，有机相用10％HCl溶液洗涤，合并的有机相使用Na2SO4进行干燥并在真空下蒸发溶剂。获得2.3g期望化合物。
制备6.5
5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-7-甲氧基-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
Figure A20078004318900501
R4＝OMe
使3.6g制备5.5的化合物和1.7g叔丁醇钾在400ml EtOH中的混合物加热回流4小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用10％HCl溶液进行溶解，使形成的沉淀脱水并用异醚然后用戊烷进行洗涤。获得2.5g期望化合物。
根据在制备6中描述的操作方式，制备在下面的表IV中给出的式(II)化合物：
表IV
Figure A20078004318900503
7.式(III)化合物的制备
制备7.1
甲烷磺酸[4-(三氟甲基)环己基]甲基酯，顺式和反式的混合物
Y＝-O-SO2-Me
A)[4-(三氟甲基)环己基]甲醇，顺式和反式的混合物
在T.A时，在5.15g顺式和反式的4-(三氟甲基)环己烷甲酸混合物在150ml THF中的混合物中滴加65ml在THF中的1M硼烷溶液，在T.A时对其搅拌1小时，然后在100℃加热4小时。然后加入150ml MeOH，并加热回流1小时。最后，滴加100ml 2N盐酸醚并加热回流45分钟。冷却到TA后，在真空下浓缩该反应混合物，残留物用10％NaOH溶液溶解，对其搅拌30分钟，用AcOEt进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。获得4.35g期望化合物。
B)甲烷磺酸[4-(三氟甲基)环己基]甲基酯，顺式和反式的混合物
将4.35g步骤A的化合物和5.1ml三乙胺在50ml DCM中的混合物冷却到0℃，滴加1.85ml甲磺酰氯并对其搅拌，同时使温度返回至T.A。在T.A时搅拌4小时后，将冰加入到该反应混合物中，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。获得4g呈油形式的期望化合物。
制备7.2
甲烷磺酸金刚烷-1-基甲基酯
Figure A20078004318900531
Y＝-O-SO2-CH3
将3g金刚烷-1-基甲醇和5ml三乙胺在50ml DCM中的混合物冷却到0℃，滴加2ml甲磺酰氯并进行搅拌，同时使温度返回至T.A。将水/冰混合物加入到该反应混合物中，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。获得2g期望化合物。
制备7.3
4-(氯甲基)-2-氟代-1-丙氧基苯
Figure A20078004318900532
Y＝Cl
A)3-氟代-4-丙氧基苯甲酸
使2g 3-氟代-4-羟基苯甲酸和5.31g K2CO3在50ml乙腈中的混合物加热回流24小时，加入0.5ml 1-碘丙烷并继续回流7小时。冷却至T.A后，在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水进行溶解，用AcOEt进行萃取，并在真空下蒸发溶剂。将残留物溶解于30ml EtOH中，加入5ml浓NaOH溶液，并在60℃对其搅拌1小时。在真空下进行浓缩，残留物用10％HCl溶液溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。获得0.8g期望化合物。
B)(3-氟代-4-丙氧基苯基)甲醇
向0.8g前面步骤的化合物在300ml THF中的混合物中滴加8ml在THF中的1M硼烷溶液，在T.A时对其搅拌30分钟然后在100℃加热2小时。然后加入100ml MeOH并在100℃加热1小时。最后，加入20ml 2N盐酸醚并在100℃加热1小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。获得0.8g期望化合物。
C)4-(氯甲基)-2-氟代-1-丙氧基苯
在T.A时搅拌0.8g前面步骤的化合物、0.4ml甲磺酰氯和0.2ml三乙胺在10ml DCM中的混合物过夜。将冰加入到该反应混合物中，然后加入pH＝2缓冲液，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。获得1.2g期望化合物。
制备7.4
N-[4-(氯甲基)苄基]-N-乙基丙-1-胺盐酸盐
Figure A20078004318900541
Y＝Cl
A)[4-[[乙基(丙基)氨基]甲基]苯基]甲醇
在T.A时搅拌5g[4-(氯甲基)苯基]甲醇、5.56g N-乙基丙-1-胺、5.29g碘化钾和4.41g K2CO3在200ml乙腈中的混合物48小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。获得3.5g期望化合物。
B)N-[4-(氯甲基)苄基]-N-乙基丙-1-胺盐酸盐
向0.5g前面步骤的化合物在5ml的2N盐酸醚中的混合物中滴加2.87g亚硫酰氯，在T.A时搅拌2小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用DCM进行溶解并在真空下蒸发溶剂。获得0.6g期望化合物。
制备7.5
N-[4-(氯甲基)苄基]-2，2，2-三氟代-N-甲基乙胺盐酸盐
Figure A20078004318900551
Y＝Cl
A)4-[(甲基氨基)甲基]苯甲酸甲酯
在5g 4-[[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯在150ml THF中的溶液中加入1.13g在油中60％的NaH，然后加入2.35ml甲基碘，并在T.A时对其搅拌过夜。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水/冰混合物溶解，用DAcOEt进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。残留物用80ml 2N盐酸醚溶解，加入1ml水，并在T.A时对其搅拌过夜。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用5％NaHCO3溶液溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。获得2.2g期望化合物。
B)4-[[甲基-(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基苯甲酸甲酯
在80℃加热2.2g前面步骤的化合物、3.13g 2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯和2.06g NaHCO3在20ml EtOH中的混合物5小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。获得2g期望化合物。
C)[4-[[甲基-(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]苯基]甲醇
将0.581g LiAlH4在30ml醚中的悬浮液冷却到0℃，滴加2g前面步骤的化合物在10ml醚中的溶液并对其搅拌，同时使温度返回至T.A。然后加入1.4ml水，然后1.4ml 15％NaOH和4.4ml水，对其搅拌并将无机盐滤出。在真空下浓缩滤液，残留物用水溶解，用醚进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。获得2g期望化合物。
D)N-[4-(氯甲基)苄基]-2，2，2-三氟代-N-甲基乙胺盐酸盐
向0.5g前面步骤的化合物在10ml 2N盐酸醚的混合物中加入2ml亚硫酰氯，并在T.A时对其搅拌过夜。在真空下进行浓缩，获得0.5g期望化合物。
根据在制备7中描述的操作方式，制备在下面的表V中给出的式(III)化合物：
表V
Y-CH2-R1    (III)
Figure A20078004318900561
实施例1：化合物No.1
5-(4-氯苯基)-2-(环己基甲基)-6-(2，4-二氯苯基)-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
在130℃加热0.5g制备6.1的化合物、0.27ml(溴甲基)环己烷和0.27gK2CO3在20ml二噁烷和5ml DMF中的混合物48小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。在异醚中结晶后获得0.22g。
MH+：487；tr＝11.24(M1)；
NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：0.75-1.95：m：11H；3.70：mt：2H；7.29-7.74：m：8H.
实施例2：化合物No.2和化合物No.3
5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-[[4-(三氟甲基)环己基]甲基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮，最小极性异构体和最大极性异构体。
在130℃加热0.5g制备6.1的化合物、0.664g制备7.1的化合物和0.352gK2CO3在20ml二噁烷和5ml DMF中的混合物48小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/MeOH(100/2；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。分离上述两种异构体：
-化合物No.2：最小极性：在异醚中结晶后m＝0.12g；
MH+：555；tr＝11.45(M1)；
NMR1H：DMSO-d6(500MHz)：δ(ppm)：1.42-1.72：m：8H；2.24：mt：1H；2.31：mt：1H；3.94：mt：2H；7.37-7.76：m：8H.
-化合物No.3：最大极性：在异醚中结晶后m＝0.025g。
MH+：555；tr＝11.42(M1)；
NMR1H：DMSO-d6(500MHz)：δ(ppm)：0.99-1.34：m：4H；1.73：mt：2H；1.78-1.94：m：3H；2.24：mt：1H；3.78：mt：2H；7.40-7.58：m：6H.
实施例3：化合物No.4
2-(金刚烷-1-基甲基)-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
在140℃加热0.5g制备6.1的化合物、0.62g制备7.2的化合物和0.624gCs2CO3在20ml二噁烷和5ml DMF中的混合物过夜。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/丙-2-醇(97/3；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。在异醚中结晶后，获得0.025g期望化合物。
实施例4：化合物No.7
5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-(4-异丙基苄基)-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
将0.5g制备6.1的化合物在30ml THF和5ml DMF中的混合物冷却到0℃，加入0.052g在油中60％NaH然后加入0.26ml 4-异丙基苄基溴并进行搅拌，同时使得温度返回至T.A。然后在60℃加热6小时然后在T.A时搅拌过夜。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/丙-2-醇(97/3；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。获得0.06g期望化合物。
实施例5：化合物No.36和化合物No.37
5-(4-溴苯基)-2-[(4-叔-丁基环己基)甲基]-6-(2，4-二氯苯基)-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮，最小极性异构体和最大极性异构体。
在140℃加热0.5g制备6.2的化合物、0.57g制备7.10的化合物和0.32gK2CO3在30ml二噁烷和5ml DMF中的混合物5小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，用AcOEt进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/MeOH(100/2；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。分离上述两种异构体：
-化合物No.36：最小极性：在异醚中结晶后m＝0.035g；
MH+：587；tr＝13.05(M1)；
NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：0.77-1.67：m：18H；2.26：se：1H；3.94：mt：2H；7.32-7.77：m：8H.
-化合物No.37：最大极性：在异醚中结晶后m＝0.065g
MH+：587；tr＝13.03(M1)；
NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：0.81：s：9H；0.86-1.12：m：4H；1.58-1.90：m：4H；3.73：mt：2H；7.29-7.79：m：8H.
实施例6：化合物No.51
5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-7-羟基-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
在80℃加热0.6g化合物No.50和30ml在乙酸中的45％HBr溶液的混合物5小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用NaHCO3饱和溶液溶解，在T.A时对其搅拌1小时，并使形成的沉淀脱水。沉淀使用MeOH进行溶解，通过加入浓HCl进行酸化，使形成的沉淀脱水并使其干燥。获得0.09g期望化合物。
实施例7：化合物No.57
6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氟苯基)-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
在160℃加热0.53g制备6.6的化合物、0.56g 1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯和1.88g Cs2CO3在30ml二噁烷和5ml DMF中的混合物2小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶H上使用DCM然后使用DCM/MeOH(100/5；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。在异醚中结晶后，获得0.04g期望化合物。
实施例8：化合物No.65
6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
使2g制备6.8的化合物、1.73g 1-(溴甲基)-4-[(三氟甲基)硫代基]苯和6.87g Cs2CO3在103ml二噁烷中的混合物加热回流2小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶H上使用DCM然后使用DCM/MeOH(100/5；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。获得1.164g期望化合物。
实施例9：化合物No.76
6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
将0.91g化合物No.65在50ml DCM中的溶液冷却至-20℃，在氮气氛下加入6.3ml在DCM中的1M BBr3溶液并搅拌48小时，同时使温度返回至T.A。将反应混合物倾倒入冰冻水中，使用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶H上使用DCM然后使用DCM/MeOH(100/1；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。获得0.49g期望化合物。
实施例10：化合物No.77
4-[6-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-2-[4[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，3-二氢-5H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-5-基]苯基-3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯
将0.245g化合物No.76和0.12ml三乙胺在100ml DCM中的溶液冷却到0℃，加入0.17g 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰基氯并进行搅拌，同时使得温度返回至T.A。将水加入到反应混合物中，用DCM进行萃取，有机相使用水进行洗涤，使用Na2SO4进行干燥，并在真空下蒸发溶剂。在异醚中结晶后，获得0.25g期望化合物。
实施例11：化合物No.78
4-[6-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-2-[4[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，3-二氢-5H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-5-基]苯基丙烷-1-磺酸酯
将0.17g化合物No.76和0.08ml三乙胺在100ml DCM中的溶液冷却到0℃，加入0.07ml丙烷-1-磺酰氯，并对其搅拌2小时同时使得温度返回至T.A。将水加入到反应混合物中，用DCM进行萃取，有机相使用水进行洗涤，使用Na2SO4进行干燥，并在真空下蒸发溶剂。在异醚中结晶后，获得0.167g期望化合物。
实施例12：化合物No.90-SAR 117027
N-[2-[[3-氯代-4-[5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基]苯基]硫代基]乙基]乙酰胺
在60℃搅拌0.46ml N-(2-巯基乙基)乙酰胺和0.066g在油中60％NaH在25ml二甲苯中的混合物1小时。然后加入1g化合物No.89、0.12gPd2(dba)3和0.088g xantphosxantphos，然后加热回流过夜。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用10％HCl溶液溶解，用AcOEt进行萃取，滤出不溶物，倾析，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/MeOH(100/5；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。在异醚中结晶后，获得0.86g期望化合物。
MH+＝644；tr＝9.48(M1)。
实施例13：化合物No.91-SAR 115935
6-[2-氯代-4-[(3-羟丙基)硫代基]苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
在60℃搅拌0.24g 3-巯基丙-1-醇和0.04g在油中60％NaH在34ml二甲苯中的混合物1小时。然后加入0.61g化合物No.89、0.074g Pd2(dba)3和0.055g xantphos，然后加热回流过夜。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用10％HCl溶液溶解，用AcOEt进行萃取，滤出不溶物，倾析，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/AcOEt(100/30；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。获得0.68g期望化合物。
MH+＝617；tr＝9.96(M1)。
实施例14：化合物No.92-SAR 117026
N-[3-[(3-氯代-4-[5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基]苯基)硫代基]丙基]甲烷磺酰胺
A)3-[[3-氯代-4-[5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基]苯基]硫代基]丙基甲烷磺酸酯
将0.58g化合物No.91和0.26ml三乙胺在10ml DCM中的溶液冷却到0℃，加入0.11ml甲磺酰氯并对其搅拌过夜，同时使得温度返回至T.A。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用pH＝2缓冲溶液溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/AcOEt(100/35；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。在异醚中结晶后，获得0.53g期望化合物。
B)N-[3-[(3-氯代-4-[5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基]苯基)硫代基]丙基]甲烷磺酰胺
将0.3g甲烷磺酰胺和0.12g在油中60％NaH在15ml DCM中的溶液冷却到0℃，加入0.52g前面步骤的化合物并对其搅拌5小时，同时使得温度返回至T.A。然后加入0.006g NaI并在T.A时搅拌30分钟。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，混合物用AcOEt进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/MeOH(100/5；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。在异醚中结晶后，获得0.19g期望化合物。
MH+＝694；tr＝9.98(M1)。
实施例15：化合物No.94-SAR 125856
6-[2-氯代-4-[(3，3，3-三氟丙基)硫代基]苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
使0.32g化合物No.93、0.1g 3，3，3-三氟丙烷-1-硫醇钠、0.036gPd2(dba)3和0.027g xantphos在20ml二甲苯中的混合物加热回流过夜。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用10％HCl溶液溶解，用AcOEt进行萃取，滤出不溶物，倾析，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/AcOEt(100/20；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。获得0.11g期望化合物。
MH+＝687；tr＝11.82(M1)。
实施例16：化合物No.95-SAR 119436
N-[2-[[3-氯代-4-[5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基]苯基]硫代基]乙基]乙酰胺
该化合物根据描述在实施例12中的操作方式，由在25ml二甲苯中的1g化合物No.93、0.44ml N-(2-巯基乙基)乙酰胺、0.06g在油中60％NaH、0.11g Pd2(dba)3和0.084g xantphos进行制备。获得0.57g期望化合物。
MH+＝676；tr＝9.94(M1)。
实施例17：化合物No.96-SAR 124029
6-[2-氯代-4-(乙硫基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
该化合物根据在实施例12中描述的操作方式，由在25ml二甲苯中的1g化合物No.93、0.07g在油中60％NaH、0.13ml乙硫醇、0.11g Pd2(dba)3和0.084g xantphos进行制备。获得0.489g期望化合物。
MH+＝619；tr＝11.80(M1)。
实施例18：化合物No.102-SAR 100912
6-[2-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
A)6-(2-氯代-4-羟基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
将2g化合物No.99在40ml DCM中的溶液冷却到-20℃，在氮气氛下加入10.77ml在DCM中的1M BBr3溶液并对其搅拌48小时，同时使得温度返回至T.A。将反应混合物倾倒在冰上，使用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。获得2.047g期望化合物。
B)6-[2-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
使0.5g前面步骤的化合物、0.27g 2-氯代-N，N-二甲基乙胺盐酸盐和1.5g Cs2SO3在30ml乙腈中的混合物加热回流过夜。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/AcOEt(100/30；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。获得0.05g期望化合物。
MH+＝614；tr＝7.14(M1)。
实施例19：化合物No.103-SAR 157102
6-[2-氯代-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
使0.45g在实施例18的步骤A中获得的化合物、0.38g 2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯和0.28g NaHCO3在14ml EtOH中的混合物加热回流2小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/AcOEt(100/30；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。在异醚中结晶后，获得0.145g期望化合物。
MH+＝625；tr＝10.87(M1)。
实施例20：化合物No.111-SSR 154266
6-(2，4-二氯苯基)-5-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
A)6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
将4.5g化合物No.64在83ml DCM中的溶液冷却到-20℃，在氮气氛下加入24.75ml在DCM中的1M BBr3溶液，并对其搅拌48小时同时使得温度返回至T.A。将反应混合物倾倒在冰上，使用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。获得4.55g期望化合物。
B)6-(2，4-二氯苯基)-5-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
向0.2g前面步骤的化合物在20ml二噁烷中的混合物中加入0.02g在油中60％NaH，在T.A时对其搅拌1小时30分钟。加入0.37g Cs2CO3然后加入0.1g 2-氯代-N，N-二甲基乙胺盐酸盐并加热回流2小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/MeOH(100/5；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。在异醚中结晶后获得0.24g期望化合物。
MH+＝602；tr＝8.67(M1)
实施例21：化合物No.121-SAR 137338A
6-[4-[(2-氨基乙基)硫代基]-2-氯苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮盐酸盐
A)[2-[(3-氯代-4-[5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基]苯基]硫代基]乙基]氨基甲酸叔-丁酯
在60℃搅拌3.33ml(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯和0.31g在油中60％NaH在50ml二甲苯中的混合物1小时。然后加入4.63g化合物No.89、0.56g Pd2(dba)3和0.4g xantphos，随后加热回流过夜。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用10％HCl溶液溶解，用AcOEt进行萃取，将不溶物滤出，倾析，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/AcOEt(100/40；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。在异醚中结晶后获得4.15g期望化合物。
B)6-[4-[(2-氨基乙基)硫代基]-2-氯苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮盐酸盐
在T.A时搅拌4.15g前面步骤的化合物和43.27ml 2N盐酸醚溶液在15ml DCM中的混合物2小时。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用醚进行溶解，使形成的沉淀脱水。获得256g期望化合物。
实施例22：化合物No.122-SAR 137529
6-[2-氯代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]硫代基]苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
在T.A时搅拌0.4g呈游离碱形式的化合物No.121、0.11ml在水中的37％甲醛溶液和在25ml THF中的0.89g三乙酰氧基硼氢化钠的混合物过夜。然后加入30ml MeOH，并加热回流30分钟。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，水相通过加入30％NaOH进行碱化，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/MeOH(100/5；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。在异醚中结晶后获得0.277g期望化合物。
实施例23：化合物No.123-SAR 139296
6-(2-氯代-4-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫代基}苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮
在T.A时搅拌0.45g呈游离碱形式的化合物No.121、0.11ml乙醛和0.33g三乙酰氧基硼氢化钠在25ml THF中的混合物过夜。然后加入30mlMeOH，并加热回流30分钟。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用水溶解，水相通过加入30％NaOH进行碱化，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/MeOH(100/5；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。获得0.061g期望化合物。
实施例24：化合物No.125-SAR 139298
N-{2-[(3-氯代-4-{5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基}苯基)硫代基]乙基}甲烷磺酰胺
向0.4g呈游离碱形式的化合物No.121和0.18ml三乙胺在15ml DCM中的混合物中，并在T.A时对其搅拌3小时。在真空下浓缩该反应混合物中加入0.06ml甲磺酰氯，残留物用10％HCl溶液溶解，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/MeOH(100/5；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。获得0.294g期望化合物。
实施例25：化合物No.126-SAR 140559
N-{2-[(3-氯代-4-{5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基}苯基)硫代基]乙基}d甲酰胺
向0.45g化合物No.121在1.69ml甲酸中的溶液中滴加0.71ml乙酸酐，在T.A时对其搅拌过夜。在真空下浓缩该反应混合物，残留物用冰冻水溶解，水相通过加入NaOH浓溶液进行碱化，用DCM进行萃取，使用Na2SO4进行干燥有机相，并在真空下蒸发溶剂。残留物在硅胶上使用DCM/MeOH(100/5；v/v)的混合物洗脱进行色层分离。在异醚中结晶后获得0.32g期望化合物。
后面的表举例说明了根据本发明的化合物的一些实例的化学结构和物理性质。在该表中：
-Me、Et、nPr、iPr、nBu、tBu分别表示甲基、乙基、正-丙基、正丁基和叔丁基。
表VI
Figure A20078004318900662
Figure A20078004318900681
Figure A20078004318900691
Figure A20078004318900701
Figure A20078004318900711
Figure A20078004318900721
Figure A20078004318900731
Figure A20078004318900751
Figure A20078004318900761
Figure A20078004318900771
Figure A20078004318900781
Figure A20078004318900791
Figure A20078004318900801
Figure A20078004318900811
Figure A20078004318900821
Figure A20078004318900831
Figure A20078004318900841
Figure A20078004318900851
化合物No.7：NMR1H：DMSO-d6(400MHz)：δ(ppm)：1.18：d：6H；2.86：spt：1H；5.07：mt：2H；7.22：mt：4H；7.37-7.77：m：8H.
化合物No.8：NMR1H：DMSO-d6(200MHz)：δ(ppm)：1.25：s：9H；5.06：mt：2H；7.14-7.81：m：12H.
化合物No.13：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：5.23：mt：2H；7.40-7.80：m：12H.
化合物No.16：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：5.25：mt：2H；7.37-7.82：m：11H.
化合物No.23：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：5.21：mt：2H；7.28-7.94：m：12H.
化合物No.38：NMR1H：DMSO-d6(400MHz)：δ(ppm)：1.18：d：6H；2.86：spt：1H；5.07：mt：2H；7.14-7.74：m：12H.
化合物No.39：NMR1H：DMSO-d6(400MHz)：δ(ppm)：0.88：t：3H；1.29：mt：2H；1.52：mt：2H；2.55：mt：2H；7.01-7.85：m：12H.
化合物No.40：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：5.24：mt：2H；7.22-7.88：m：11H.
化合物No.41：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：5.16：mt：2H；7.30-7.73：m：12H.
化合物No.42：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：5.16：mt：2H；7.21-7.80：m：12H.
化合物No.44：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：2.45：s：3H；5.23：mt：2H；7.23：d：2H；7.36：d：2H；7.46：s：1H；7.53：mt：3H；7.65-7.78：m：4H.
化合物No.45：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：2.45：s：3H；5.26：m：2H；7.23：d：2H；7.36：d：2H；7.46：s：1H；7.49-7.79：m：6H.
化合物No.46：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：2.45：s：3H；5.16：mt：2H；7.23：d：2H；7.31-7.40：m：4H；7.42-7.57：m：4H；7.65-7.72：m：2H.
化合物No.60：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：5.21：mt：2H；7.32-7.53：m：10H；7.61-7.70：m：2H.
化合物No.62：NMR1H：DMSO-d6(400MHz)：δ(ppm)：3.74：s：3H；5.16：mt：2H；6.91：d：2H；7.30-7.55：m：8H；7.61-7.70：m：2H.
化合物No.65：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：3.73：s：3H；5.20：mt：2H；6.92：d：2H；7.36：d：2H；7.42-7.56：m：4H；7.61-7.79：m：4H.
化合物No.66：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：5.20：mt：2H；7.21：t：2H；7.31-7.55：m：8H；7.63：mt：1H；7.72：d：2H.
化合物No.77：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：2.92：mt：2H；3.88：mt：2H；5.21：mt：2H；7.37-7.79：m：12H.
化合物No.89：SAR 112753：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：2.40：s：3H；5.18：dd：2H；7.18：d：2H；7.31：d：2H；7.40：s：1H；7.48：d：2H；7.55：d：1H；7.61：dd：1H；7.69：d：2H；7.73：d：1H.
化合物No.91：SAR 115935：NMR1H：DMSO-d6(400MHz)：δ(ppm)：1.67：t：2H；2.45：s：3H；3.03：t：2H；3.47：mt：2H；4.61：t：1H；5.22：dd：2H；7.22：d：2H；7.28：dd：1H；7.31-7.36：2mt：3H；7.40：s：1H；7.53：d：3H；7.73：d：2H.
化合物No.93：SAR 118666：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：2.40：s：3H；5.15：dd：2H；7.18：d：2H；7.32：d：2H；7.42：2mt：3H；7.55：d：1H；7.61：dd：1H；7.69：d：2H；7.73：d：1H.
化合物No.95：SAR 119436：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：1.72：s：3H；2.39：s：3H；3.00：mt：2H；3.17：mt：2H；5.15：dd：2H；7.18：d：2H；7.29：2mt：3H；7.35：s：1H；7.37：d：1H；7.41：d：2H；7.49：d：1H；7.67：d：2H；8.05：t：1H.
化合物No.97：SAR 119435：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：1.61：mt：2H；2.40：s：3H；2.97：t：2H；3.42：mt：2H；4.53：t：1H；5.15：dd：2H；7.13-7.33：m：6H；7.36：s：1H；7.42：d：2H；7.48：d：1H；7.67：d：2H.
化合物No.99：SSR 156515：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：2.40：s：3H；3.70：s：3H；5.20：dd：2H；6.92：d：1H；6.98：d：1H；7.17：d：2H；7.29：d+mt：3H；7.48：d+mt：3H；7.69：d：2H.
化合物No.100：SSR 156516：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：2.40：s：3H；3.71：s：3H；5.1：dd：2H；6.91：dd：1H；6.97：d：1H；7.16：d：2H；7.23-7.54：m：8H.
化合物No.101：SSR 156517：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：2.42：s：3H；3.71：s：3H；8.14：dd：2H；6.92：dd：1H；6.98：d：1H；7.17：mt：2H；7.28：2mt：3H；7.42：d：2H；7.49：d：1H；7.67：d：2H.
化合物No.102：SAR 100912：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：2.12：s：6H；2.39：s：3H；2.51：t：2H；3.99：t：2H；5.17：dd：2H；6.91：dd：1H；6.98：d：1H；7.17：d：2H；7.29：d+mt：3H；7.43-7.53：m：3H；7.69：d：2H.
化合物No.104：SAR 101384：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：2.06：s：3H；2.41：s：3H；2.75：t：2H；4.10：t：2H；5.7：dd：2H；6.93：dd：1H；7.00：d：1H；7.16：d：2H；7.29：d+mt：3H；7.48：d：3H；7.68：d：2H.
化合物No.105：SAR 105567：NMR1H：DMSO-d6(400MHz)：δ(ppm)：2.46：s：3H；2.48：s：3H；5.22：dd：2H；7.18-2.30：m：4H；7.31-7.41：m：3H；7.53：d：3H；7.73：d：2H.
化合物No.107：SAR 105565：NMR1H：DMSO-d6(400MHz)：δ(ppm)：2.46：s：3H；2.48：s：3H；5.20：dd：2H；7.20-7.32：m：3H；7.33-7.39：m：3H；7.46：d：2H；7.53：d：1H；7.72：d：2H.
化合物No.113：SAR 124030：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：1.65：m：2H；2.81：s：3H；2.96：mt：4H；5.17：dd：2H；7.02：t：1H；7.27：2d：4H；7.37-7.53：m：4H；7.56-7.75：m：4H.
化合物No.116：SAR 122848：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：1.66：mt：2H；2.83：s：3H；2.97：mt：4H；5.18：dd：2H；7.01：t：1H；7.28：2d：4H；7.41：s：3H；7.44-7.53：m：3H；7.63：mt：1H；7.69：d：1H.
化合物No.121：SAR 137338A：NMR 1H：DMSO-d6(400MHz)：δ(ppm)：2.23：se：2H；2.45：s：3H；2.7：t：2H；3.01：t：2H；5.23：dd：2H；7.22：d：2H；7.31：d：1H；7.32-7.37：m：3H；7.41：s：1H；7.5-7.56：m：3H；7.73：d：2H.
化合物No.122：SAR 137529：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：2.08：s：6H；2.37：t：2H；2.40：s：3H；3.05：t：2H；5.17：dd：2H；7.17：d：2H；7.25：d：1H；7.27-7.34：m：3H；7.36：s：1H；7.45-7.51：m：3H；7.69：d：2H.
化合物No.123：SAR 139296：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：0.85：t：6H；2.32-2.5：m：4H；2.4：s：3H；2.52：t：2H；3.02：t：2H；5.18：dd：2H；7.17：d：2H；7.22-7.41：m：5H；7.42-7.54：m：3H；7.69：d：2H.
化合物No.124：SAR 140308：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：0.86：d：6H；2.4：s：3H；2.6.-2.74：m：3H；3.02：t：2H；5.18：dd：2H；7.17：d：2H；7.23-7.34：m：4H；7.36：s：1H；7.48：d：3H；7.69：d：2H.
化合物No.125：SAR 139298：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：2.4：s：3H；2.85：s：3H；3.08：s：4H；5.2：dd：2H；7.18：d：2H；7.22-7.4：m：6H；7.44-7.61：m：3H；7.69：d：2H.
化合物No.126：SAR 140559：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：2.4：s：3H；3.03：t：2H；3.2：t：2H；5.18：dd：2H；7.17：d：2H；7.17：d：2H；7.25-7.39：m：5H；7.44-7.55：m：3H；7.69：d：2H；7.97：s：1H；8.17：t：1H.
化合物No.127：SAR 142061：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：2.39：s：3H；3.12：t：2H；3.32：q：2H；5.18：dd：2H；7.17：d：2H；7.26-7.39：m：5H；7.45-7.54：m：3H；7.69：d：2H；9.58：t：1H.
化合物No.128：SAR 142062：NMR1H：DMSO-d6(250MHz)：δ(ppm)：0.55-0.66：m：4H；1.45：mt：1H；2.4：s：3H；3.01：t：2H；3.17：t：2H；5.18：dd：2H；7.17：d：2H；7.26-7.38：m：5H；7.44-7.55：m：3H；7.69：d：2H；8.28：t：1H.
在由Rinaldi-Carmona M.等(FEBS Letters，1994，350，240-244)描述的试验条件下，式(I)化合物具有对大麻素受体CB1特别好的体外亲和力(IC50≤5×10-7M)。
式(I)化合物的拮抗性质通过在腺苷酸-环化酶抑制模型中获得的结果得到证实，其如描述在M.Bouaboula等，J.Biol.Chem.，1995，270，13973-13980，Rinaldi-Carmona M.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1996，278，871-878和M.Bouaboula等，J.Biol.Chem.，1997，272，22330-22339中。
式(I)化合物与存在于大脑中的受体CB1的互相作用在小鼠中使用在静脉内注射或者口服给药之后[3H]-CP55940的先体外后体内的结合试验(test de binding)进行测定，其如描述在Rinaldi-Carmona M.等，FEBSLetters，1994，350，240-244，Rinaldi-Carmona M.等，Life Sciences，1995，56，1941-1947和Rinaldi-Carmona M.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2004，310，905-914中。
式(I)化合物与存在于外周的受体CB1的互相作用在小鼠中使用CP55940在口服给药后对肠胃传输的抑制效果的回复试验(test deréversion)进行测定，所述试验如描述在Rinaldi-Carmona M.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2004，310，905-914中。
式(I)化合物的毒性与它们作为药物的用途是可相容的。
因此，根据其另一方面，本发明的目的是用于人类或者兽类医学的药物，其包含式(I)化合物，或后者与可药用酸的加成盐，或式(I)化合物的溶剂化物或者水合物。
因此，根据本发明的化合物在人类或者动物中(特别地在非限制性包括狗、猫、马、牛、羊的哺乳动物中)用于治疗或者预防涉及大麻素受体CB1的疾病。
例如，且非限制性地，式(I)化合物用作作用于精神病的药物(médicaments psychotropes)，特别地用于治疗精神障碍，其包括忧虑症、抑郁症、情感性精神障碍、失眠、谵妄症(troubles délirants)、强迫症、一般精神病(psychoses en général)、精神分裂症、在活动过强的儿童中的注意障碍和多动症(TDAH)，以及用于治疗与使用作用于精神的物质(substances psychotropes)有关的病症，特别地在物质滥用和/或物质依赖情况中，包括酒精依赖和烟碱依赖。
根据本发明的式(I)化合物可以用作为用于治疗以下疾病的药物：偏头痛、紧张(stress)、心身起因的疾病(maladies d’originepsychosomatique)、恐慌发作、癫痫症、运动障碍，特别地运动困难(dyskinésies)或者帕金森症、颤抖(tremblements)和张力障碍。
根据本发明的式(I)化合物还可以用作药物，所述药物用于治疗记忆障碍、认知障碍，特别地用于治疗老年性痴呆、阿尔茨海默氏疾病(maladies d’Alzheimer)，以及用于治疗注意障碍或者意识障碍(troublesde la vigilance)。
而且，式(I)化合物可以用作神经保护剂，其用于治疗局部缺血、颅脑损伤和治疗急性或者慢性神经变性疾病：包括舞蹈病、亨廷顿氏舞蹈病(chorée de Huntington)和抽动秽语综合征(syndrome de Tourette)。
根据本发明的式(I)化合物可以用作为药物，所述药物用于治疗疼痛：神经病理性疼痛、急性外周疼痛(douleur
Figure A20078004318900901
périphériques)、炎症起因的慢性疼痛(douleurs chroniques d’originein flammatoire)和由抗癌治疗所引起的疼痛。
根据本发明的式(I)化合物可以用作在人类或者兽医学中的药物，其用于治疗和预防食欲障碍、欲望障碍(troubles de appétence)(对糖果、糖类、药物、酒精或者任何引起欲望的物质)和/或进食障碍，特别地用于治疗肥胖症或者食欲过盛以及用于治疗II型糖尿病或者非胰岛素依赖型糖尿病和用于治疗血脂异常和代谢综合征。因此，根据本发明的式(I)化合物用于治疗和预防肥胖症和与肥胖症有关的风险，尤其心血管的风险。
此外，根据本发明的式(I)化合物可以用作为药物，该药物用于治疗和预防胃肠病、腹泻症、溃疡、呕吐、膀胱和泌尿疾病、肝脏疾病，如慢性硬化、纤维化、肝脂肪变性、脂肪性肝炎(stéatohépatite)；以及内分泌起因的病症、心血管疾病、血压过低、动脉粥样硬化、出血性休克、脓毒性休克(choc septique)、哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、Raynaud综合征、青光眼、生育疾病(troubles de la fertilité)、中止妊娠(interruption de grossesse)、早产、炎症状态、免疫系统疾病，特别地自身免疫性疾病和神经炎症如类风湿性关节炎、反应性关节炎、导致脱髓鞘的疾病、多发性硬化、传染性和病毒性疾病，如脑炎、脑卒中(accidents vasculaires cérébraux)，以及作为用于抗癌化疗、用于治疗Guillain-Barré综合征和治疗骨疾病和骨质疏松症的药物。
此外，根据本发明的式(I)化合物由于它们抗由药物引起的心肌毒性(cardiotoxicité)的保护作用而可以进行使用。
根据本发明，式(I)化合物最特别地用于治疗精神疾病，特别地精神分裂症、注意障碍和意识障碍、在活动过强的儿童中的注意缺陷和多动症(TDAH)；用于治疗食欲障碍和肥胖症；用于预防治疗记忆缺陷和认知障碍；用于治疗物质依赖和物质戒除(sevrageàune substance)，特别地酒精依赖、烟碱依赖、酒精戒除(le sevrage alcoolique)和烟草戒除；急性或者慢性神经变性疾病。
更特别地，根据本发明的式(I)化合物用于药物的制备，所述药物可用于治疗和预防食欲障碍、欲望障碍、代谢紊乱、肥胖症、II型糖尿病、代谢综合征、血脂异常、胃肠道疾病、炎症状态、免疫系统疾病、精神疾病、酒精依赖和烟碱依赖。
根据它的一个方面，本发明涉及式(I)化合物、它的可药用盐和它的溶剂化物或者水合物用于治疗如上所指出的障碍和疾病的用途。
根据它的另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明的化合物，或可药用盐、所述化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂。
所述赋形剂根据药物形式和希望的给药方式在本领域的技术人员已知的通常赋形剂中进行选择。
根据本发明的药物组合物可以包含，除了式(I)化合物以外，一种(或多种)其它可用于治疗上面指出的障碍和疾病的活性成分。
因此，本发明目的还是药物组合物，其包含根据本发明的式(I)化合物，其与一种(或多种)选自以下治疗医学种类中的一种的活性成分并用：
-另一种大麻素受体CB1拮抗剂或别构调节剂(modulateursallosteriques)；
-大麻素受体CB2调节剂；
-血管紧张素II受体AT1拮抗剂；
-转化酶抑制剂；
-钙拮抗剂；
-利尿剂；
-β-受体阻滞剂；
-抗高血脂药或者抗高胆甾醇血药；
-抗糖尿病剂；
-其它抗肥胖症或作用于代谢紊乱的剂；
-烟碱激动剂、部分烟碱激动剂；
-抗抑郁症药、抗精神病药、抗焦虑药；
-抗癌剂或者抗增殖剂(agent antiprolifératif)；
-阿片样物质拮抗剂；
以及：
-记忆改善药剂；
-可用于治疗酒精中毒或者戒除症状的药剂；
-可用于治疗骨质疏松症的药剂；
-非甾族或者甾族消炎药；
-抗感染药；
-止痛剂；
-止喘药。
对于“血管紧张素II受体AT1拮抗剂”，理解为如以下的化合物：坎得沙坦酯(candésartan cilexitil)、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦钾、奥美沙坦酯(olmésartan médoxomil)、替米沙坦、缬沙坦，这些化合物中的每种本身可以与利尿剂(如双氢氯噻嗪)并用。
对于“转化酶抑制剂”，理解为如以下的化合物：阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺拉普利、替莫普利、群多普利、佐诺普利，这些化合物中的每一种本身可以与利尿剂(如双氢氯噻嗪或者茚磺苯酰胺)或者与钙拮抗剂(如阿洛地平、地尔硫非洛地平或维拉帕米)并用。
对于“钙拮抗剂”，理解为如以下的化合物：阿洛地平、阿雷地平(aranidipine)、贝尼地平、苄普地尔、西尼地平、地尔硫
Figure A20078004318900922
依福地平盐酸盐乙醇(éfonidipine hydrochloride éthanol)、法舒地尔、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平盐酸盐、马尼地平、米拉地尔盐酸盐、尼卡地平、尼非地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、特罗地林或维拉帕米。
对于“β-受体阻滞剂”，理解为如以下的化合物：醋丁洛尔、心得舒、阿膜索罗、阿罗洛尔、氨酰心安、苯呋洛尔、倍他索洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、香豆心安、布菲洛尔、布尼洛尔、丁非洛尔、咔唑心安、卡替洛尔、卡维地洛、二氯苯心安、益派洛尔、艾司洛尔、茚旦醇、柳胺苄心定、兰地洛尔(landiolol)、左布诺洛尔、左莫普洛尔、甲吲哚心安、三甲苯心安、美托洛尔、萘羟心安、奈必洛尔、硝苯心定、尼普地洛、心得平、环戊丁心安、吲哚洛尔、普萘洛尔、沙美特罗、甲磺胺心定、他林洛尔、特他洛尔、替尼索洛尔、噻马洛尔、扎莫特罗(xamotérol)或者克西白洛尔。
对于“抗高血脂药或抗高胆甾醇血药”，理解为选自以下的化合物：贝特类(fibrates)，如安妥明铝、苄氯贝特、降脂苯酰、环丙贝特、克利贝特、氯苯丁酯、依托贝特或者非诺贝特；抑制素类(statines)(HMG-CoA还原酶的抑制剂)，如托伐他汀、氟伐他丁钠、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀(rosuvastatine)、辛伐他汀，或者如以下的化合物：阿西莫司、烟酸铝、阿扎胆醇、消胆胺、右旋甲状腺素、美格鲁托、烟酸戊四醇酯、烟氯苯丁酯、烟酸、β-谷甾醇或者羟硫癸烷。
对于“抗糖尿病剂”，理解为属于以下种类中的一种的化合物：磺脲类、biguanidines、α-葡糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮类、metiglinides，如阿卡波糖、乙酰磺环已脲、氯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列甲嗪、格列喹酮，格列派特、氨磺丁噻二唑、格列嘧啶、美他己脲、二甲双胍、米格列醇、纳格列奈、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮、甲磺吖庚脲、甲苯磺丁脲、曲格列酮、伏格列波糖，以及胰岛素和胰岛素类似物。
对于“抗肥胖剂或者作用于代谢紊乱的药剂”，理解为如以下的化合物：安非泼拉酮，苯氟雷司、苄非他明、茚丙胺、吗吲哚、美芬雷司、去氧麻黄碱、D-去甲伪麻黄碱、西布茶明、托吡酯、脂肪酶抑制剂(orlistatcetilistat)、PPAR激动剂(过氧化物酶体增殖因子活化受体激动剂(Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonist))、多巴胺激动剂、瘦素受体激动剂(agoniste récepteurs de leptine)、血清素再吸收抑制剂、β-3激动剂、CCK-A激动剂、NPY抑制剂、MC4(黑皮质素4)受体激动剂、MCH(黑色素浓缩激素)受体拮抗剂、食欲素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、11βHSD(11-β-羟基类固醇脱氢酶)抑制剂、DPP-IV(二肽基肽酶IV)抑制剂、组胺H3拮抗剂(或者反向激动剂)、CNTF(睫状神经营养因子)衍生物，GHS(生长激素促分泌素)受体激动剂、生长素调节剂(modulateur de laghréline)、甘油二酯酰基转移酶(DGAT)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、甲状腺激素激动剂、糖皮质激素受体拮抗剂、硬脂酰-CoA-脱氢酶(SCD)抑制剂、磷酸盐转运调节剂、葡萄糖转运调节剂、脂肪酸转运调节剂、二羧酸盐转运调节剂、5HT2拮抗剂、5HT6拮抗剂、蛙皮素激动剂。
对于“阿片样物质拮抗剂”，理解为如以下的化合物：纳曲酮、纳洛酮或者纳美芬。
对于“可用于治疗酒精中毒和戒除症状的药剂”，理解为阿坎酸盐(acamprosate)、苯二氮
Figure A20078004318900941
类、β-受体阻滞剂、氯压定、氨甲酰氮
Figure A20078004318900942
对于“可用于治疗骨质疏松症的药剂”，理解为例如双膦酸盐，如依替膦酸钠、氯屈膦酸二钠、替鲁膦酸钠或利塞膦酸钠。
根据本发明，还可以与其它具有抗高血脂、抗高胆甾醇血病、抗糖尿病或者抗肥胖症性质的化合物并用。更特别地，可以与属于以下种类中的一种的化合物并用：
PTP 1B(蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(Protein Tyrosine Phosphase-1B))抑制剂、VPAC 2受体激动剂、GLK调节剂、类维生素A调节剂、糖原磷酸化酶(HGLPa)抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、葡糖-6磷酸酯抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PKD)活化剂、RXR、FXR、LXR调节剂、SGLT(钠依赖葡萄糖运送子(Sodium Dependant Glucose Transporter))抑制剂、CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、鲨烯环氧酶抑制剂、甘油三酯合成抑制剂、LDL(低密度脂蛋白)受体诱导物(inducteur)、IBAT抑制剂、FBP酶(果糖-1，6-二磷酸酯酶(fructose-1，6-biphosphatase))抑制剂、CART(可卡因-苯丙胺-调节转录肽)调节剂、MC4(黑素皮质激素4)、食欲素受体拮抗剂。
根据本发明另一个方面，式(I)化合物或它的溶剂化物或者水合物中的一种与其它的并用的活性成分可以同时地、分开地或者随时间分期进行给药。
对于“同时使用”，理解为包含在单一相同的药物形式内的本发明组合物的化合物的给药。
对于“分开使用”，理解为本发明组合物的两种化合物的同时给药，每种化合物包含在不同的药物形式内。
对于“随时间分期使用”，理解为先后给药本发明组合物的第一化合物(包含在一种药物形式内)，然后本发明组合物的第二化合物(包含在不同的药物形式内)。在这种情况下，在给药本发明组合物的第一化合物和给药该本发明相同组合物的第二化合物之间经过的时间一般地不超过24小时。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表、局部、气管内、鼻内、经皮或者直肠给药的本发明的药物组合物中，上面式(I)的活性成分或者它的任选的溶剂化物或水合物可以以单位给药形式、以与通常的药物赋形剂的混合物形式对动物和人类给药以用于预防或者治疗上述障碍或者疾病。
适当的单位给药形式包括通过口服途径的形式，如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内、鼻内、通过吸入的给药形式，体表、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表施用，可以在膏、凝胶、软膏或者洗液中使用根据本发明的化合物。
举例来说，根据本发明的化合物的单位给药形式(片剂)可以包含以下组分：
根据本发明的化合物：50.0mg
甘露醇：            223.75mg
交联甲羧纤维素钠：  6.0mg
玉米淀粉：          15.0mg
羟丙基甲基纤维素：  2.25mg
硬脂酸镁：          3.0mg
通过口服途径，每天给药的活性成分的剂量可以达到0.01-100mg/Kg，以一次或多次摄取，优选地0.02-50mg/Kg。
可以存在特定情况，即更高的或更低的剂量是适当的；这些剂量不脱离本发明的范围。根据惯例，适合于每个患者的剂量由医师根据给药方式和所述患者的体重和反应进行确定。
根据它的另一个方面，本发明还涉及治疗上面提到的病状的方法，其包括向患者给药有效剂量的根据本发明的化合物或者它们可药用盐水合物或者溶剂化物的一种。

Claims (21)

1.对应于式(I)的化合物：
Figure A2007800431890002C1
其中
-R1代表：
.(C1-C12)烷基，其是未取代的或用氟原子取代一次或多次；
.非芳族(C3-C12)碳环基团，其是未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟原子、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基和(C1-C4)烷基硫代基；
.苯基，其是未取代的或用取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自：卤素原子、羟基、Alk基团、OAlk基团、亚甲基二氧基、CH2-NHAlk基团、-CH2N(Alk)2基团、氰基、硝基、S(O)nAlk基团、OS(O)nAlk基团、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基；或选自：苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑基，所述基团是未取代的或用(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.苄基，其是未取代的或在苯基上用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、Alk基团、羟基、OAlk基团、亚甲基二氧基、S(O)nAlk基团和OS(O)nAlk基团；
.苯乙基，其是未取代的或在苯基上用独立选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
.二苯甲基；二苯甲基甲基；
.芳族杂环基团，其选自吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、苯并噻吩基和噻吩并[3，2-b]噻吩基，所述基团是未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、Alk基团、OAlk基团、氰基、硝基和S(O)nAlk基团；
-R2代表苯基，其是未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、羟基、Alk基团、OAlk基团、S(O)nAlk基团、OS(O)nAlk基团、-O(CH2)mR5基团或-S(CH2)mR6基团；
-R3代表苯基，其是未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、羟基、Alk基团、OAlk基团、S(O)nAlk基团、OS(O)nAlk基团、-O(CH2)mR5基团或-S(CH2)mR6基团；
-R4代表氢原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基；
-R5代表-NR7R8基团或-SAlk基团；
-R6代表羟基、-NR7R8基团，NR7COR8基团或-NR7SO2R9基团；
-R7代表氢原子或(C1-C4)烷基；
-R8代表氢原子、Alk或(C3-C7)环烷基；
-R9代表(C1-C4)烷基；
-m代表2或3；
-n代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基，其是未取代的或用氟原子取代一次或多次；
以及它的加成盐、它的水合物或溶剂化物。
2.根据权利要求1的式(IA)化合物，其中R1代表：
.(C1-C12)烷基，其是未取代的或用氟原子取代一次或多次；
取代基R2、R3和R4为如在权利要求1中对于式(I)化合物所定义；
以及它的加成盐、它的水合物或溶剂化物。
3.根据权利要求1的式(IB)化合物，其中R1代表：
.非芳族(C3-C12)碳环基团，其是未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟原子、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基和(C1-C4)烷基硫代基；
取代基R2、R3和R4为如在权利要求1中对于式(I)化合物所定义；
以及它的加成盐、它的水合物或溶剂化物。
4.根据权利要求1的式(IC)化合物，其中R1代表：
-苯基，其是未取代的或用取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自：卤素原子、羟基、Alk基团、OAlk基团、亚甲基二氧基、CH2-NHAlk基团、-CH2N(Alk)2基团，氰基、硝基、S(O)nAlk基团、OS(O)nAlk基团、(C1-C4)烷基羰基和(C1-C4)烷氧基羰基；或选自：苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑基，所述基团是未取代的或用(C1-C4)烷基取代一次或多次；
取代基R2、R3和R4为如在权利要求1中对于式(I)化合物所定义；
以及它的加成盐、它的水合物或它的溶剂化物。
5.根据权利要求1的式(ID)化合物，其中R1代表：
.苄基，其是未取代的或在苯基上用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、Alk基团、羟基、OAlk基团、亚甲基二氧基、S(O)nAlk基团和OS(O)nAlk基团；
取代基R2、R3和R4为如在权利要求1中对于式(I)化合物所定义；
以及它的加成盐、它的水合物或它的溶剂化物。
6.式(IE)化合物，其中R1代表
.芳族杂环基，其选自吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、苯并噻吩基和噻吩并[3，2-b]噻吩基，所述基团是未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子、Alk基团、OAlk基团、氰基、硝基和S(O)nAlk基团；
取代基R2、R3和R4为如在权利要求1中对于式(I)化合物所定义；
以及它的加成盐、它的水合物或溶剂化物。
7.根据权利要求1的式(I)化合物，其中：
-R1代表：
.(C1-C12)烷基；
.(C3-C7)环烷基，其是未取代的或用(C1-C4)烷基、三氟甲基取代；金刚烷基；
.苯基，其是未取代的或用取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自：卤素原子、Alk基团、OAlk基团、CH2N(Alk)2基团，-S(O)nAlk基团、(C1-C4)烷氧基羰基；或选自：苯基、三唑基或噻二唑基；
.苄基，其是未取代的或在苯基上用独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素原子和Alk；
.芳族杂环基，其选自吡啶基、噻吩并[3，2-b]噻吩基和苯并噻吩基，所述基团是未取代的或用卤素原子或三氟甲基取代；
-R2代表用卤素原子、羟基、OAlk基团、S(O)nAlk基团、OS(O)nAlk基团、-O(CH2)mR5基团或-S(CH2)mR6基团进行单-或双取代的苯基；
-R3代表用卤素原子、OAlk基团、S(O)nAlk基团、-O(CH2)mR5基团或-S(CH2)mR6基团进行单-或双取代的苯基：；
-R4代表氢原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基；
-n代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基，其是未取代的或用氟原子取代一次或多次；
取代基m、R5和R6为如在权利要求1中对于式(I)化合物所定义；
以及它的加成盐、它的水合物或它的溶剂化物。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，其中：
-R1代表：
.1-丙基丁基；
.环己基、4-叔-丁基环己基、4-(三氟甲基)环己基；金刚烷-1-基；
.苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-异丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔-丁基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-叔-丁氧基苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、4-(乙硫基)苯基、3-[(三氟甲基)硫代基]苯基、4-[(三氟甲基)硫代基]苯基、4-[(2，2，2-三氟乙基)硫代基]苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、4-[[乙基(丙基)氨基]甲基]苯基、4-[[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]苯基、3-氯代-4-(三氟甲基)苯基、2-氟代-4-(三氟甲基)苯基、3-氟代-4-(三氟甲基)苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、4-(甲氧基羰基)苯基、联苯-4-基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基、4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基；
.苄基、[3，5-二氟代-4-(三氟甲基)苯基]甲基；
.吡啶-4-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基、5-氯代-1-苯并噻吩-2-基；
-R2代表4-溴苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-(甲硫基)苯基、4-羟基苯基、4-[[(3，3，3-三氟丙基)磺酰基]氧基]苯基、4-[(丙基磺酰基)氧基]苯基、2，4-二氯苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-[(三氟甲基)硫代基]苯基、4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基、4-[(3-羟丙基)硫代基]苯基、4-[(2-乙酰氨基乙基)硫代基]苯基、4-[[3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基]硫代基]苯基；
-R3代表2-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、4-溴代-2-氯苯基、2-氯代-4-氟苯基、2-氯代-4-甲氧基苯基、2-氯代-4-(甲硫基)苯基、2-氯代-4-(乙硫基)苯基、2-氯代-4-[(3，3，3-三氟丙基)硫代基]苯基、2-氯代-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、2-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基、2-氯代-4-[2-(甲硫基)乙氧基]苯基、2-氯代-4-[(3-羟丙基)硫代基]苯基、2-氯代-4-[(2-乙酰氨基乙基)硫代基]苯基、2-氯代-4-[[3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基]硫代基]苯基、4-[(2-氨基乙基)硫代基]-2-氯苯基、2-氯代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-(二乙基氨基)乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-(异丙基氨基)乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[(2-甲酰氨基乙基)硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-[(三氟乙酰基)氨基]乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-[(环丙基羰基)氨基]乙基]硫代基]苯基；
-R4代表氢原子、甲基、甲氧基或羟基；
以及它的加成盐、它的水合物或它的溶剂化物。
9.根据权利要求1的式(I)化合物，其中：
-R1代表：
.4-异丙基苯基、4-叔-丁基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-[(三氟甲基)硫代基]苯基、2-氟代-4-(三氟甲基)苯基或3-氟代-4-(三氟甲基)苯基；
-R2代表4-溴苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-(甲硫基)苯基、4-[[(3，3，3-三氟丙基)磺酰基]氧基]苯基、4-[(丙基磺酰基)氧基]苯基或4-[[3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基]硫代基]苯基；
-R3代表2-氯苯基、2，4-二氯苯基、4-溴代-2-氯苯基、2-氯代-4-甲氧基苯基、2-氯代-4-(甲硫基)苯基、2-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基、2-氯代-4-[2-(甲硫基)乙氧基]苯基、2-氯代-4-[(3-羟丙基)硫代基]苯基、2-氯代-4-[(2-乙酰氨基乙基)硫代基]苯基、4-[(2-氨基乙基)硫代基]-2-氯苯基、2-氯代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-(二乙基氨基)乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-(异丙基氨基)乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]硫代基]苯基、2-氯代-4-[(2-甲酰氨基乙基)硫代基]苯基、2-氯代-4-[[2-[(三氟乙酰基)氨基]乙基]硫代基]苯基或2-氯代-4-[[2-[(环丙基羰基)氨基]乙基]硫代基]苯基；
-R4代表氢原子；
以及它的加成盐，它的水合物或它的溶剂化物。
10.根据权利要求1的式(I)化合物，其选自：
-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-(4-异丙基苄基)-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-2-(4-叔-丁基苄基)-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-[2-氟代-4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-溴苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-(4-异丙基苄基)-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-溴苯基)-2-(4-丁基苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-溴苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-[3-氟代-4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-溴苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-5-(4-溴苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2，4-二氯苯基)-2-[2-氟代-4-(三氟甲基)苄基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-[4-[(三氟甲氧基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-6-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-4-[6-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，3-二氢-5H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-5-基]苯基-3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；
-4-[6-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-2-[4-[(三氟甲基)硫代基]苄基]-2，3-二氢-5H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-5-基]苯基丙烷-1-磺酸酯；
-SAR 112753：6-(4-溴代-2-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-SAR 115935：6-{2-氯代-4-[(3-羟丙基)硫代基]苯基}-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-SAR 118666：6-(4-溴代-2-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-{4-[(三氟甲基)硫代基]苄基}-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-SAR 119436：N-(2-{[3-氯代-4-(5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-{4-[(三氟甲基)硫代基]苄基}-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基)苯基]硫代基}乙基)乙酰胺；
-SAR 119435：6-{2-氯代-4-[(3-羟丙基)硫代基]苯基}-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-{4-[(三氟甲基)硫代基]苄基}-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-SSR 156515：6-(2-氯代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-SSR 156516：6-(2-氯代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-SSR 156517：6-(2-氯代-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-{4-[(三氟甲基)硫代基]苄基}-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-SAR 100912：6-{2-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-SAR 101384：6-{2-氯代-4-[2-(甲硫基)乙氧基]苯基}-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-SAR 105567：6-[2-氯代-4-(甲硫基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-SAR 105565：6-[2-氯代-4-(甲硫基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-{4-[(三氟甲基)硫代基]苄基}-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-SAR 124030：N-[3-({4-[6-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-2-{4-[(三氟甲基)硫代基]苄基}-2，3-二氢-5H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-5-基]苯基}硫代基)丙基]甲烷磺酰胺；
-SAR 122848：N-{3-[(4-{6-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，3-二氢-5H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-5-基}苯基)硫代基]丙基}甲烷磺酰胺；
-SAR 137338：6-{4-[(2-氨基乙基)硫代基]-2-氯苯基}-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-SAR 137529：6-(2-氯代-4-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫代基}苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-SAR 139296：6-(2-氯代-4-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫代基}苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-SAR 140308：6-(2-氯代-4-{[2-(异丙基氨基)乙基]硫代基}苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-3H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-酮；
-SAR 139298：N-{2-[(3-氯代-4-{5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基}苯基)硫代基]乙基}甲烷磺酰胺；
-SAR 140559：N-{2-[(3-氯代-4-{5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基}苯基)硫代基]乙基}甲酰胺；
-SAR 142061：N-{2-[(3-氯代-4-{5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基}苯基)硫代基]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺；
-SAR 142062：N-{2-[(3-氯代-4-{5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基}苯基)硫代基]乙基}环丙烷甲酰胺；
以及它的加成盐、它的水合物或它的溶剂化物。
11.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，特征在于：
在碱存在下，使下式化合物：
Figure A2007800431890010C1
其中R2、R3和R4为如在权利要求1中对于式(I)化合物所定义，与下式化合物反应：
Y-CH2-R1(III)
其中R1为如在权利要求1中对于式(I)化合物所定义，Y代表选自以下的离去基团：卤素原子或选自甲烷磺酸根、苯磺酸根、对-甲苯磺酸根或三氟甲基磺酸根的活化羟基。
12.下式化合物：
Figure A2007800431890010C2
其中：
-R2代表未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次的苯基：卤素原子、羟基、Alk基团、OAlk基团、S(O)nAlk基团、OS(O)nAlk基团；
-R3代表未取代的或用独立地选自以下的取代基取代一次或多次苯基：卤素原子、羟基、Alk基团、OAlk基团、S(O)nAlk基团、OS(O)nAlk基团；
-R4代表氢原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基；
-n代表0、1或2；
-Alk代表未取代的或用氟原子取代一次或多次的(C1-C4)烷基。
13.药物，特征在于它包含根据权利要求1-10任一项的式(I)化合物，或该化合物与可药用酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或者溶剂化物。
14.药物组合物，特征在于它包含根据权利要求1-10任一项的式(I)化合物，或该化合物的可药用盐、水合物或者溶剂化物，以及及至少一种可药用赋形剂。
15.根据在权利要求1-10任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防其中涉及受体CB1的疾病。
16.根据权利要求15的用途，特征在于所述疾病为精神障碍、物质依赖和物质戒除、认知障碍、注意障碍或者意识障碍、急性或者慢性神经变性疾病。
17.根据权利要求15的用途，特征在于所述疾病为代谢紊乱、欲望障碍、食欲障碍、肥胖症、II型糖尿病、代谢综合征、血脂异常。
18.根据权利要求15的用途，特征在于所述疾病为疼痛、神经病理性疼痛、由抗癌治疗所引起疼痛。
19.根据权利要求15的用途，特征在于所述疾病为胃肠道疾病、呕吐、腹泻、溃疡、肝脏疾病。
20.根据权利要求15的用途，特征在于所述疾病为免疫系统疾病、类风湿性关节炎、脱髓鞘、多发性硬化、炎症性疾病。
21.根据权利要求15的用途，特征在于所述疾病为阿尔茨海默氏疾病、帕金森症、精神分裂症、认知障碍、糖尿病、肥胖症、代谢综合征和烟草戒除。
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