TW200836739A - Substituted 2, 5-dihydro-3H-pyrazolo[4, 3-c] pyridazin-3-one derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

Substituted 2, 5-dihydro-3H-pyrazolo[4, 3-c] pyridazin-3-one derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof Download PDF

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phenyl
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thio
trifluoromethyl
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Christian Congy
Santos Victor Dos
Murielle Rinalsi-Carmona
Arnaud Rouquette
Broeck Didier Van
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Sanofi Aventis
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Description

200836739 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關經取代2,5_二氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊 衍生物、其製法及其治療用途。 【先前技術】 對類大麻鹼CBl受體具有親和性之二苯基呲唑衍生物尤 其已描述於專利案US 5 624 941、EP 0 576 357、EP 〇幻ό 及 ΕΡ 1 1 50 961 中。 具有作為雜化化學劑之2,5_二氫_3Η_吡唑并[4,3_c]嗒畊_ 3-酮衍生物描述於Youji Huaxue，2〇〇4, 24(6)，645_649 : 迄今已發現新穎之經取代2,5•二氫_3H_吡唑并[4,3_c]嗒 井鲷衍生物其具有位於中樞或末梢之類大麻鹼CB i受 體拮抗性質。 【發明内容】 本發明之一目的係有關一種具有下式之化合物：
Vn/CH2'Ri (1) R3 其中： -Ri 為： •未經取代或經氟原子取代_式夕a >…^ ^ η 或多次之（CrC12)烷基； •未經取代或經取代基取代一十、夕A ^ ^ 或多次之非芳族（C3-Cl2) 126189.doc 200836739 石反J展基’該取代基係獨立選自下列：（c^cd烷基、 (Ci-C4)燒氧基、氟原子、羥基、三氟曱基、三氟甲氧 基及（CrC4)烷硫基； •未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代基 係獨立選自下列：_原子、羥基、Aik基、OAlk基、 亞甲二氧基、CH2-NHAlk基、-CH2N(Alk)2基、氰基、 硝基、S(〇)nAik基、0S(0)nAlk基、（Cl-c4)烷基羰基 及（Ci-C4)烷氧基羰基；或選自下列：苯基、苯氧基、 吼咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘮唑基、噻唑 基、三唑基或噻二唑基，該等基為未經取代或經（Ci-C4)烧基取代^ —或多次； •未經取代或在苯基上經取代基取代一或多次之苄基， 該取代基係獨立選自下列：函原子、Aik基、羥基、 0Alk基、亞甲二氧基、S(0)nAlk 基及 〇S(0)nAlk 基； •未經取代或在苯基上經取代基取代一或多次之苯乙 基’該取代基係獨立選自下列：鹵原子、（Ci-Cd烷 基、（Ci-CU)烷氧基、三氟甲基級三氟甲氧基； •二苯甲基；二苯甲基甲基； 選自下列所組成組群之方族雜壞基：。比洛基、哺tf坐 基、吱喃基、嗟吩基、°比吐基、4唾基、吼唆基、吲 11木基、苯弁嗟吩基及嚷吩并[3,2-bp塞吩基，該基為未 經取代或經獨立選自鹵原子、Aik基、OAlk基、氰 基、硝基及S(0)nAlk基之取代基取代一或多次，； -R2為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 126189.doc 200836739 基獨立選自下列··鹵原子、羥基、Aik基、〇Alk基、 S(0)nAlk基、0S(0)nAlk基、-〇(CH2)mR5基或麵s(CH2)mR6 基； -R3為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 基獨立選自下列：鹵原子、羥基、Aik基、〇Alk基、 S(0)nAlk基、0S(0)nAlk基、-〇(CH2)mR5基或 _s(CH2)mR6 基；
-R4為氫原子、（(VC4)烷基、（Cl-C4)烷氧基或羥基； -R5為-NR7R8基或-SAlk基； -R6為羥基、-NR7R8基、NR7COR8基或-NR7S〇2R9基； •R7為氫原子或（C!-C4)烧基； -R8為氫原子、Aik基或（c3-c7)環烷基； " R 9 為（C 1 - C 4 )烧基； -m為2或3 ; -η為 0、1 或 2 ; -Aik為未經取代或經氟原子取代一或多次之（c广〇4)烷基。 式（I)化合物可含有一或多個不對稱碳原子。因此其可存 在為對映異構物或非對映異構物形式。該等對映異構物及 非對映異構物及其混合物（包含消旋混合物）為本發明之一 部分。 式⑴化合物可存在驗形式或與酸之加成鹽形式。此加成 鹽為本發明之一部份。 但可用以純化或單 明之一部份。 該萼鹽類宜以醫藥可接受性酸製備， 離式（I)化合物之其他酸之鹽類亦為本發 126189.doc 200836739 式（i)化合物可存在為水合物或溶劑化物形式，亦即與一 或多分子水或與溶劑之締合形式或組合形式。此等水合物 及〉谷劑化物亦為本發明之一部份。 名詞”鹵原子”意指溴、氣、氟或碘原子。 • 名詞”（C「C4)烧基π或"（CA2)烧基”分別意指含i至4個碳 原子或1至12個碳原子之直鏈或分支烷基，如甲基、乙 . 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 (基、戊基、異戊基、己基、異已基、庚基、辛基、壬基、 癸基、^ 烧基或十二烧基。 名詞’’（CVC4)烷氧基”意指含！至4個碳原子之直鏈或分支 烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 第二丁氧基或第三丁氧基。 ' 名詞’’（CVC7)環烷基，，意指含3至7個碳原子之環狀烷基， 如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。 非芳族C^-Cu碳環狀基包括單環狀或縮合、橋接或螺多 (, 裒狀基單環狀基包含（C^C7)環烧基。該縮合、橋接或螺 一-或二環狀基包含例如原冰片基、冰片基、異冰片基、 降金剛烷基、金剛烷基、螺[5·5]十一烷基、雙環[2_21]庚 基、雙環[3.2.1]辛基及雙環[311]庚基。 * 為本發明目的之式⑴化合物中，挑選出下列： -式（ΙΑ)化合物，其中1為： •未經取代或經氟原子取代一或多次之（c「Cu)烷基； 取代基R2、Rs及R4如式⑴化合物之定義。 -式（IB)化合物，其中1為： 126189.doc -10- 200836739 •未經取代或經獨立選自（Ci-C4)烷基、（Cl-c4)烷氧 基、氟原子、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基及（C1_ C4)烧硫基之取代基取代一或多次之非芳族2)烧 基； 取代基R2、R3及R4如式（I)化合物之定義。 -式（1C)化合物，其中心為： •未經取代或經獨立選自鹵原子、羥基、Aik基、〇Alk 基、亞甲基二氧基、CH2-NHAlk基、-CH2N(Alk)2基、 氰基、硝基、S(0)nAlk基、0S(0)nAlk基、（CVC4)烷 基羰基及（C^C：4)烷氧基羰基之取代基取代一或多次之 本基’或選自本基、苯氧基、ϋ比17各基、味嗤基、σ比咬 基、吡唑基、嘮唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑基之 取代基取代一或多次之苯基，該等基為未經取代或經 (Ci-CJ烷基取代一或多次； 取代基R2、R3及R4如式⑴化合物之定義。 -式（ID)化合物，其中Ri為： •未經取代或在苯基上經獨立選自_原子、八仏基、經 基、OAlk基、亞甲基二氧基、s(〇)nAlk基及 〇S(0)nAlk基之取代基取代一或多次之苄基； 取代基R2、R3及R4如式⑴化合物之定義。 -式（IE)化合物，其中1為： •選自下列之芳族雜環基··吡咯基、咪唑基、呋喃基、 σ塞吩基、°比唾基、气唾基、吼唆基、,。朵基、笨并。塞 吩基及嗟吩并[3,2-b]噻吩基，該等基為未經取代或經 126189.doc • 11 - 200836739 獨立選自鹵原子、Aik基、OAlk基、氰基 '硝基及 S(〇)nAlk基之取代基取代一或多次； 取代基R2 ' R3及114如式⑴化合物之定義。 為本發明目的之式（I)化合物中，第一群之化合物由下列 化合物所組成，其中： -R1 為： ' · (G-Cu)烷基； •未經取代或經（Ci-C4)烷基、三氟甲基取代（c3-c7)環烧 基；金剛烷基； •未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代基 係獨立選自下列：鹵原子、Aik基、0Alk基、 -CH2N(Alk)2基、-S(0)nAlk基、（CVC4)烷氧基羰基； 或該取代基係獨立選自苯基、三唑基或噻二唑基； •未經取代或在苯基上經獨立選自鹵原子及Alk基之取 代基取代一或多次之苄基； C； .選自下列之芳族雜環基：吡啶基、噻吩并[3,2-b]噻吩 基及苯并噻吩基，該基為未經取代或經齒原子或三氟 甲基取代； • R2為經鹵原子、羥基、〇Alk基、 Aik • 〇S(〇)nAlk基、-〇(CH山R5基或-S(CH2)mR6基單^二 取代之苯基； .R3為經鹵原子、OAlk基、s(〇)nAlk基、〇(cH山^基 或-S (CH2)mR6基早-或二取代之苯基· •r4為氫原子、（Cl-C4)烧基、（Ci_C4)燒氧基或經基； 126189.doc -12- 200836739 -η為 0、1或 2 ; -Aik為未經取代或經氟原子取代一或多次之（c i>ec4)烧 基； 取代基m、及R0如式（I)化合物之定義； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 為本發明目的之式（I)化合物中，選出之化合物為式（IC) 之化合物，其中： -R1 為· •未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該等取 代基係獨立選自鹵原子、Aik基、Ο Aik基及-S(0)n Aik 基； -R2基為經鹵原子、羥基、〇Alk基、S(0)nAlk基、 0S(0)nAlk基、-〇(CH2)mR5基或 _S(CH2)mR6基單·或二取 代之苯基； -R3為經齒原子、〇Alk 基、S(0)nAlk 基、-〇(CH2)mR5基或 _ S(CH2)mR0基單-或二取代之苯基； -R4為氫原子、（Cl_C4)烷基、（Ci_C4)烷氧基或羥基； -η為 0、1或 2，· -Aik為未經取代或經氟原子取代一或多次之（Ci_c^烷基； 取代基m、&及r0如式⑴化合物之定義； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 為本發明目的之式（I)化合物中，亦可提及下列化合物； 其中： -R1 為· 126189.doc -13- 200836739 • i-丙基丁基； •裱己基、4-第三丁基環己基、4-(三氟甲基）環己基、 金剛烷-1-基； •笨基、4-氟苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-異丙 基苯基、4-丁基苯基、4-第三丁基苯基、三氟甲 基）苯基、4-甲氧基苯基、4_丁氧基苯基、‘第三丁氧 基苯基、3-(三氟甲氧基）苯基、4_(三氟曱氧基）苯基、 4-(一氟甲氧基）苯基、4-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基、 4-(乙基硫基）苯基、3-[(三氟甲基）硫基]苯基、4_[(三 氟甲基）硫基]苯基、4-[(2,2,2·三氟乙基）硫基]苯基、 4-(甲基磺醯基）苯基、4-[[乙基（丙基）胺基]甲基]苯 基、4-[[甲基（2,2,2_三氟乙基）胺基]曱基]苯基、3_氯_ 4-(三氟曱基）苯基、2-氟-4-(三氟甲基）苯基、3_氟-4-(三氟甲基）苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3_氯(三氟 甲氧基）苯基、3,5-雙（三氟甲基）苯基、4_(甲氧基罗炭 基）苯基、聯苯_4·基、4-(1Η-1，2,4-三唑_1_基）苯基、 4-(1，2,3-噻二唑-4-基）苯基； •节基、[3,5-二氟-4-(三氟甲基）苯基]甲基； •吡啶-4-基、6-(三氟甲基）吡啶-3-基、噻吩并[3,2_b]噻 吩-2-基、5-氣-1-苯并噻吩基； -R2為4·溴苯基、4_氯苯基、4_氟苯基、4-甲氧基苯基、心 (甲基硫基）苯基、4-羥基苯基、4-[[(3,3,3-三氟丙基）石黃 醯基]氧基]苯基、4-[(丙基磺醯基）氧基]苯基、2,4_二氣 本基4-(二氟甲氧基）苯基、4-[(三氟甲基）硫基]苯基、 126189.doc -14- 200836739 4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基、4-[(3-羥基丙基）硫基]苯 基、4-[(2-乙醯胺基乙基）硫基]苯基或心[[3_[(甲基石黃酸 基）胺基]丙基]硫基]苯基； -R3為2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、4_溴_2_氯苯 基、2 -氣-4 -氟苯基、2 -氯-4-甲氧基苯基、2 -氯_4-(甲基 硫基）苯基、2 -氯- 4- (乙基硫基）苯基、2 -氯-4-[(3,3 3-二 氟丙基）硫基]苯基、2·氣-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基、2_ 氣-4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基、2 -氣-4-[2-(甲基硫基） 乙氧基]苯基、2-氣-4-[3-(羥基丙基）硫基]苯基、2_氯_4_ [2-(乙醯胺基乙基）硫基]苯基、2-氣-4-[[3-[(甲基磺醯基） 胺基]丙基]硫基]苯基、4-[(2-胺基乙基）硫基]-2-氯苯 基、2-氯-4-[[2-(二甲胺基）乙基]硫基]苯基、氯·4_[[2-(一乙胺基）乙基]硫基]苯基、2-氯-4-[[2-(異丙基胺基）乙 基]硫基]苯基、2-氯-4-[(2-甲醯胺基乙基）硫基]苯基、2-氣-4-[[2-[曱基磺醯基）胺基]乙基]硫基]苯基、2-氯-4-[[2-[(三氟乙醯基）胺基]乙基]硫基]苯基或2-氯_心[[2_[(環 丙基羰基）胺基]乙基]硫基]苯基； -R4為氫原子、甲基、甲氧基或羥基； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 為本發明目的之式（I)化合物中，亦可提及下列化合物， 其中： -Ri為 • 4-異丙基苯基、4-第三丁基苯基、4-(三氟甲基）苯 基、4-(三氟甲氧基）苯基、4-[(三氟甲基）硫基]苯基、 126189.doc -15- 200836739 2-氟- 4-(二氟甲基）苯基或3 -1-4_(三氟甲基）苯基； -R2為4 -溴苯基、4 -氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、 4-(甲基硫基）苯基、4-[[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]氧 基]苯基、4-[(丙基磺醯基）氧基]苯基或4_[[3-[(甲基石备 醯基）胺基]丙基]硫基]苯基； -R3為2-氯苯基、2,4-二氯苯基、4_溴-2-氯苯基、2-氣_4- 甲氧基苯基、2-氯-4-(甲基硫基）苯基、2_氣_4_[2-(二 甲月女基）乙氧基]本基、2 -氣-4-[2-(甲基硫基）乙氧基] 苯基、2-氯-4-[3-(經基丙基）硫基]苯基、2_氯-4-[2_ (乙醢胺基乙基）硫基]苯基、4-[(2-胺基乙基）硫基]-2-氯苯基、2-氣-4-[[2·(二甲胺基）乙基]硫基]苯基、2-氯-4-[[2-(二乙胺基）乙基]硫基]苯基、2_氣_4_[[2-(異 丙基胺基）乙基]硫基]苯基、2-氯-4-[[2-[(甲基磺醯基） 胺基]乙基]硫基]苯基、2-氯-4-[(2-甲醯胺基乙基）硫 基]苯基、2-氯-4-[[2-[(三氟乙醯基）胺基]乙基]硫基] 苯基或2-氯-4-[[2-[(環丙基羰基）胺基]乙基]硫基]苯 基； -R4為氮原子； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 為本發明目的之式⑴化合物中，特別可提及下列化合 物： 5-(4-氣苯基）-6-(2,4-二氯苯基）-2-(4·異丙基苄基）-2,5-二 氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； 2-(4-第三丁基苄基）-5_(4_氯苯基）_6_(2，4-二氯苯基）-2,5- 126189.doc -16- 200836739 二氫-3H^比唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； 5_(4·氣苯基）-6_(2,4_二氣苯基）_2_[4_(三氟甲基苄基卜 2,5-二氫-3Η-吡唑并[4,3-c]嗒畊·3-酮； 5-(4-氣苯基）·6·(2,4_二氣苯基）-2_[2_氟_4_(三氟曱基）苄 基]-2,5-二氫- 比。坐并[4,3-c]。荅畊·3-酮； 5·(4·氣苯基）-6-(2,4_二氣苯基）_2_[4-[(三氟甲基）硫基] 苄基]-2,5·二氫-3Η·σΛ嗤并[4,3-c]塔畊-3-酮； p %(4_溴苯基）_6_(2,4-二氣苯基）·2-(4-異丙基苄基）-2,5-二 氫-3Η-吡唑并[4,3_c]嗒畊-3-酮； 5-(4-溴苯基）_2-(4-丁 基苄基）-6-(2,4-二氣苯基）_2,5_ 二 氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊_3_酮； 5-(4-溴苯基）-6-(2,4-二氯苯基）-2-[3_氟-4-(三氟甲基）苄 基]-2,5-二氫-3^^吡唑并[4,3-〇]嗒畊-3_酮； 5-(4·漠苯基）-6_(2,4_二氯苯基）_2_[4_(三氟甲氧基）苄 基]_2,5_二氫- 3Η-ϋΛ 唑并[4,3-c]塔畊-3·酮； 5- (‘溪苯基）-6·(2,4·二氣苯基）-2-[4-[(三氟甲基）硫基] 卞基]-2,5-一氯- 3Η-0比嗤并[4,3_c]塔併-3 -酮； 6- (2,4-二氯苯基）-5-[4-(甲基硫基）苯基]_2-[4-(三氟甲 基）苄基]-2,5-二氫-3H-吼唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； 6-(2,4-二氯苯基）-2-[2-氟-4-(三氟甲基）苄基]-5-[4-(甲基 硫基）本基]-2,5 -二氫- 唾并[4,3-c]^ ?井-3-酮； 6-(2,4-二氯苯基）-5-[4-(甲基硫基）苯基]_2_[4_(三氟甲氧 基）卡基]_2,5-二氫- 3H-%b嗤并[4,3-c]塔17井-3-酮； 6-(2-氯苯基）-5-(4-氯苯基）_2-[4-[(三氟甲基）-硫基]苄 126189.doc -17- 200836739 基]-2,5-二氫-311-咐*唾并[453-(：]塔__3-酮； 6-(2,4-二氯苯基）-5-(4-甲氧基苯基）-2-[4-(三氟甲氧基） 苄基]-2,5-二氫_3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； 6-(2,4-二氯苯基）-5-(4-甲氧基苯基）-2-[4-[(三氟甲基）硫 基]苄基]-2,5-二氫_3H-n比嗤并[4,3-c]。荅畊_3_酮； 6-(2-氯苯基）-5-(4-氟苯基）_2_[4-[(三氟甲基）硫基]苄基]_ 2,5-二氫- 3Η·σΛ 嗤并[4,3-c]塔啡-3-酮； 4-[6-(2,4-二氯苯基）-3_氧代_2-[4_[(三氟曱基）硫基]苄 基]-2,3·二氫_5H-吡唑并[4,3_c]嗒畊-5-基]苯基- 3,3,3·三氟 丙烷-1-磺酸酯； 4-[6·(2,4-二氯苯基）_3_氧代-2-[4-[(三氟甲基）硫基]苄 基]-2,3-二氫-5Η-吼唑并[4,3-c]嗒畊-5-基]苯基丙烷_丨_磺酸 酯； 6-(4-溴-2-氯苯基）-5-[4_(甲基硫基）苯基>2_[4_(三氟甲 基）苄基]·2,5-二氫_3H」比唑并[4,3_c]嗒畊-3_酮； 6-{2-氣-4-[(3-羥基丙基）硫基]苯基卜5-[4-(曱基硫基）苯 基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]_2,5-二氫-3Η_σ比唑并[4,3_c]嗒 畊-3-酮； 6-(4-溴-2-氯苯基）_5_[4_(甲基硫基）苯基卜2_{‘[(三氟甲 基）硫基]苄基}-2,5-二氫-3H-吼唑并[4,3-c]嗒畊_3_酮； N-(2_{[3-氯-4-(5-[4-(甲基硫基）苯基卜3_氧代_2_{4·[(三 氟甲基）硫基]苄基}-3,5-二氫-2Η·吼唑并[4,3_c]嗒畊_6_基） 苯基]硫基}乙基）乙醯胺； 6-{2-氣-4_[(3-羥基丙基）硫基]苯基(甲基硫基）苯 126189.doc -18- 200836739 基]-2-{4-[(三氟甲基）硫基]节基]_2,5_二氫_3Η·σ比唑并[4,3_ c ] 口合哨* - 3 -綱； ό-(2-氯·4-甲氧基苯基）_5_[4·(甲基硫基）苯基]_2_[4_(三 氟甲基）苄基]-2,5_二氫-3Η-σΛ峻并[4,3_c]塔哨1 - 3-酮； 6-(2-氯-4-甲氧基苯基）_5_[4_(曱基硫基）苯基]_2_[4_(三 氟甲氧基）卞基]-2,5-二氫-311-°比嗤并[4,3-(：]塔口井-3-酮； 6-(2氯I甲氧基苯基）-5-[4·(甲基硫基）苯基]_2_{4_[(三 氟甲基）硫基]苄基卜2,5-二氫-3H-口比唑并[4,3-c]嗒味-3- 酮； 6-{2-氣-4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基}-5_[4_(甲基硫基） 本基]-2-[4-(二氟甲基）苄基]·2,5_二氫比嗤并[4,3-c]塔 畊-3-酮； 6-{2-氯-4-[2-(甲基硫基）乙氧基]苯基卜5_[4_(甲基硫基） 苯基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]-2,5-二氫_3Η_σ比唑并[4,3<]嗒 畊-3-酮； 6-[2-氯-4-(甲基硫基）苯基]_5_[4_(甲基硫基）苯基]_2_[4_ (二氟甲基）苄基卜2,5-二氫·3Η-吡唑并[4,3_c]嗒畊_3-酮； 6-[2-氯-4-(甲基硫基）苯基卜5_[4_(甲基硫基）苯基]_2^4_ [(三氟甲基）硫基]节基卜2,5-二氫-3H^比唑并[4,3_e]嗒畊_3-酮； Ν-[3·[{4_[6_(2,4_:氣苯基）_3_ 氧代 _2_{4_[(三氟甲基）硫 基]节基Μ，3-二氫-5Η- η比唾并[4,3吟荅_ _5_基]苯基}硫 基]丙基]甲烷磺醯胺； 义{3-[(4-{6-(2,4_二氯苯基）_3_氧代氟甲基）苄 126189.doc -19- 200836739 基]_2,3_二氫-5H-吼唑并[4,3-c]嗒畊-5-基}苯基）硫基]丙 基}甲烷磺醯胺； 6-{4-[(2-胺基乙基）硫基]_2·氣苯基}-5-[4-(曱基硫基）苯 基]-2-[4-(三氟甲基）苄基卜2,5•二氫比唑并[4,3-(^嗒 畊-3-酮； 6-(2-氯·4-{[2-(二甲胺基）乙基]硫基}苯基）-5_[4_(甲基硫 基）苯基]·2_[4-(三氟甲基）苄基]_2,5_二氫-3Η_吼唑并[4,3_ c]嗒啩-3-81¾ ; 6-(2-氯-4-{[2-(一乙胺基）乙基]硫基}苯基）-5·[4_(甲基硫 基）苯基]-2-[4-(三氟曱基）苄基]_2,5-二氫-3Η-π比唑并[4,3_ c]嗒畊-3·酮； 6_(2_氯-4-{[2-(異丙基胺基）乙基]硫基}苯基）_5·[4_(曱基 硫基）苯基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]-2,5-二氫-3Η-吼唑并 [4,3-c]嗒畊-3-酮； N·{2-[(3-氯-4-{5-[4-(甲基硫基）苯基]—3-氧代·2·[4·(三氟 甲基）节基]_3,5_二氫-2Η·°比嗤并[4,3-c]塔喷-6-基}苯基）硫 基]乙基}甲烷磺醯胺； N-{2-[(3-氯-4-{5-[4-(甲基硫基）苯基]_3_ 氧代 _2_[4·(=氟 甲基）苄基]-3,5-二氫-2Η-σ比嗤并[4,3-c]。荅畊_6-基}苯某）硫 基]乙基}甲醯胺； N-{2-[(3-氯-4-{5-[4-(曱基硫基）苯基]_3_ 氧代 _2_[4_(二氟 甲基）苄基]-3,5-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]嗒畊_6_基}苯某）硫 基]乙基}-2,2,2-三氟乙醯胺； N-{2-[(3-氯-4-{5-[4-(甲基硫基）苯基]_3_氧代(三氟 126189.doc -20- 200836739 甲基）苄基]-3,5-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-6-基}苯基）硫 基]乙基}環丙烷甲醯胺； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 【實施方式】 以下内容中之名詞”保護基Pg”意指使下列成為可能之 基’首先在合成期間保護反應性官能基如羥基或胺，接著 在合成完成時使最初之反應性官能基再生。保護基以及保 護及去保護之方法之實例提供於（^代如等人之”有機合成保護 基（Protective Group in Organic Synthesis)"，2nd Edition (John Wiley & Sons，Inc·，New York)，1991 中。 以下内谷中之名詞”離去基”將意指可藉由異種溶解的鍵 斷裂隨電子對脫離而易自分子斷裂之基。因此該基可在例 如取代反應期間以另一基置換。該離去基為例如鹵素或活 化羥基如甲烷磺酸根、苯磺酸根、對-甲苯磺酸根、三氟 甲烧續酸根、乙酸根等。離去基之實例以及其製備之參考 文獻參閱”高等有機化學（Advances in Organic Chemistry)，， J· March，3rd Edition，Wiley Interscience，1985，ρ· 310- 316 〇 依據本發明，式（I)之化合物可依據下列方法製備，該方 法之特徵為： 使下式之化合物： 126189.doc -21 · 200836739
其中R2、R3及R4如式（I)化合物之定義；與下式之化合物反 應· Y_CH2-Ri (III) 其中R!如式（I)化合物之定義且γ為上述定義之離去基，較 好為_原子或活化羥基如甲烷磺酸根、苯磺酸根、對_甲 苯磺酸根或三氟甲烷磺酸根。 該反應係在溶劑如二噁烷、Ν，Ν_二甲基甲醯胺、四氫呋 喃或此等溶劑之混合物中及在周圍溫度至溶劑回流溫度間 之溫度下，於鹼如鹼金屬氫化物例如氫化鈉，或鹼金屬碳 酸鹽例如碳酸鉀或碳酸鉋存在下進行。 依據該方法之變化方法，式⑴化合物（其中R尸·〇η)亦可 藉由使式⑴化合物（其中RdH3)在溶劑如乙酸中及在周 圍溫度至溶劑回流溫度間之溫度下，與強酸如氫漠酸反應 而製備。 依據另變化方法，式⑴化合物（其中以2或r3 =羥基苯 基）可藉由使式⑴化合物（其中h或R3=甲氧基苯基）在溶劑 如-氣甲烧中及-2G C至周圍溫度間之溫度下與BBr3反應 而製備。 依據另：變化方法，式⑴化合物（其中R2或R尸 AlkS(0)n0苯基）可藉由使式⑴化合物（其中&或&經基苯 126189.doc -22- 200836739 基）在溶劑如二氯甲燒中及-2(TC至周圍溫度間之溫度下， 於鹼如三乙胺存在下與式Hal_s(〇)nAik(其中為鹵原 子，較好為氣）反應而製備。 依據另一變化方法，式⑴之化合物（其中112或11尸苯基 -〇(CH2)mR5)可藉由使式⑴化合物（其中R2或R3=苯基-OH) ”式Y(CH2)mR5(Y如上述定義，且如式⑴化合物之 疋義）反應而製備。該反應係在鹼如鹼金屬氫化物例如氫 化鈉，或鹼金屬碳酸鹽例如破酸鉀或碳酸铯存在下，於溶 劑如二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙腈或乙醇 或此等各劑之混合物中及在周圍溫度至溶劑回流溫度間之 溫度下進行。 依據另一變化方法，式⑴化合物（其中尺2或尺3=苯基 -s(CH2)mR0)可藉由使式⑴化合物（其中R24R3=苯基與 式HS(CH2)mR0之化合物⑻及如式⑴化合物之定義）反應 而製備。該反應係依據Tetrahedron 2005，61，5253-5259之 操作條件’在鹼存在下及催化系統Pd2(dba)3/xantph〇s(4,5_ 雙（一苯基膦基）-9,9-二甲基咕領）存在下進行。 依據另一變化方法，式（I)化合物（其中r2或r3=苯基 -S(CH2)mR6，其中 R6 為-NR7R8、NR7COR8 或 NR7S02R9 基） 可使用熟悉本技藝者習知之方法如胺之烷化或醯化反應， 自式（I)化合物（其中112或113 =苯基-S-(CH2)mNH2)製備。 依據另一變化方法，式（I)化合物（其中r2或r3=苯基 •S(CH2)mR6，其中尺6為-NR7SO2R9基）可自式（I)化合物（其中 R2或R3=苯基-S(CH2)m-0H)製備，且依據熟悉本技藝者習 126189.doc -23- 200836739 知之方法使經基官能基活化後與式hnR7Sc^R9化合物反 應。 因此獲得之式⑴化合物接著可自反應介質 知之方法例如結晶或層析純化。 依據自 式（II)之化合物係藉由使下式之化合物環化而製傷：
\ /NH-NH, C
其中R2、R3AR4如式⑴化合物之定義。該反應係在溶劑如 吡啶中及在周圍溫度至溶劑回流溫度間之溫度下，於酸如 鹽酸存在下進行。該反應亦可在溶劑如乙醇中及在周圍溫 度至〉谷劑回流溫度間之溫度下，於鹼如第三丁氧化鉀存在 下進行。 式（III)化合物為已知、外購或依據已知方法，自下式化 合物製備： HO-CH2-R1 (v) 其中I如式⑴化合物之定義。因此，例如當式（ΠΙ)化合物 中，¥為_原子時，係在溶劑如二氣甲烷或乙醚中及〇ΐ：至 周圍溫度之溫度下，以i化劑如socl2、PCl5、PBr3、HBr 或BB1·3處理式（V)化合物。亦可在鹼如三乙胺存在下，於 溶劑如二氯甲烧中及0 C至周圍溫度間之溫度下使用曱烷 石黃醯氯作為鹵化劑。 126189.doc -24. 200836739 當式（III)化合物中之γ為甲烷磺酸根、苯磺酸根、對、甲 苯磺酸根或三氟甲烷磺酸根時，係使式（V)化合物與式 S〇2_Cl之磺醯氣（其中w為甲基、苯基、對·曱苯基或三氣 曱基）反應。該反應係在鹼如三乙胺、吡啶或N，N•二異丙 基·乙胺存在下，於溶劑如二氣甲烷或甲苯中，在_20它至 溶劑回流溫度間之溫度下進行。 式（IV)化合物係藉由使下式化合物：
(VI) 其中R2、R3及R4如式（I)化合物之定義，在溶劑如二噁烷、 二氣甲烷或甲醇或此等溶劑之混合物中，及在〇它至周圍 溫度間之溫度下與聯胺單水合物反應而製備。
式（V)化合物為已知、外購或依據習知之方法，自下式 化合物製備： 0
II Z-C-Rj (VII) 其中h如式（I)化合物之定義且z為羥基或（Ci_c2)燒氧基。 δ亥反應係在還原劑如蝴烧或氫化鐘銘存在下，於溶南丨如一 乙_或四氫呋喃中及在_2〇。〇至溶劑回流溫度間之溫度下 進行。 126189.doc -25- 200836739 式（νι)化合物係藉 製備： 由使下式化合物依據習 知方法酯化而
(νπΐ) 其中R2、R3及R4如式⑴儿人1 式（I)化合物之定義。例如，該反應可藉
由在異氣酸根硫醯氯及r 、 一乙胺存在下，依據Synthesis: 1982, 506-508中所述之方法製備。 式（VII)之化合物為已知 式（VIII)之化合物係依 、外購或依據已知方法製備。 據已知方法，如美國專利號 4,345,934中所述之方法製備。 因此，使例如下式之咄喃酮衍生物：
(IX) 其中R3及PU如式（I)化合物之定義；或使經由以水溶性鹼如 碳酸鈉或碳酸鉀處理該吡喃酮衍生物所製備之式（ΙΧ)化合 物之鹽，與重氮鏽鹽，較好為氣化物反應，該重氮钂鹽經 由下式胺經習知重氮化反應（在〇。〇下於含酸性介質之水中 藉亞硝酸鈉作用）而製備： R2_NH2 (X) 其中R2如式（I)化合物之定義。該反應係在水性介質中， 126189.doc -26- 200836739 於-阶至周圍溫度間之溫度下進行。接著在代至1〇代 間之溫度下，於水性介質中以強酸如鹽酸處理因此獲得之 下式肼*_(hydrazinone)化合物：
經重組後因而獲得預期之式（νιπ)化合物。 式（IX)化合物係依據已知之方法，如美國專利號 5,808,062所述之方法製備。因此，例如式（1幻化合物係依 據以下反應圖I製備，其中&及&如式⑴化合物之定義：
反應圖I OMe
(XII) (XIV) (IX) 階段a)中，係在溶劑如二乙鱗或四氫吱喃中，於_ 1 〇 °c至 〇 C間之溫度下’藉由驗如驗金屬氫化物例如氫化納之作 用使式（XII)之沒·酮酯脫質子化。第二強鹼如烷基鋰（RLi) 例如二異丙基醯胺鋰之作用使之可能獲得二陰離子，其接 著在0°C至周圍溫度間之溫度下與醯化劑例如式（XIII)之醯 胺反應，因而獲得式（XIV)之化合物。 126189.doc -27- 200836739 階段b)中，在〇°C至周圍溫度間之溫度下，經由強酸如 硫酸之作用，使式（XIV)之化合物隨後環化成式（Ιχ)之化合 式（X)之化合物為已知。 式（XII)之化合物為已知。 式（XIII)之化合物係經由在溶劑如二氯曱烧中，及在 至周圍溫度間之溫度下，在鹼如三乙胺存在下，使Ν•甲氧 基甲胺與式R3COHal(XV)(其中R3如式⑴化合物之定義， 且Hal為鹵原子）之醯鹵反應而製備。 式（XV)之化合物為已知或依據已知方法製備。 依據另一方面，本發明之目的亦為式（π)之化合物。此 專化合物係作為式（I)化合物之合成中間物。 因此，本發明之目的為下式之化合物：
其中： -R2為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 基係獨立選自鹵原子、羥基、Aik基、〇Aik基、 S(〇)nAlk基或 〇s(〇)nAlk基； -Rs為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 基係獨立選自！I原子、羥基、Aik基、OAlk基、 126189.doc -28 - 200836739 S(0)nAlk基或 〇S(〇)nAlk基； R4為氫原子、(CVC4)烷基、((Vc4)烷氧基或羥基； -η為 0、1 或 2 ; _ Alk為未經取代或經氟原子取代一或多次之（Ci_C4)烷 基； 下列實例敘述本發明某些化合物之製備。此等實例並非 限制用Μ堇用於說明本發明。列舉化合物之編號係指下表 (VI)中提供之化合物，其說明本發明部分化合物 、 \冗學社 構及物理性質。 Μ 製備例及實例中，使用下列簡寫： 醚：二乙醚 異醚：二異丙基鱗 DMSO :二甲基亞砜 DMF : Ν，Ν-二甲基甲醯胺 THF :四氫吱喃 DCM :二氯曱烷 EtOAc·乙酸乙酉旨 DIPEA ·二異丙基乙胺 TFA :三氟乙酸
Pd2(dba)3 :三（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)
Xantphos : 4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基咕嘲 2 N鹽酸醚：2 N鹽酸於二乙醚之溶液 Mp :溶點 AT :周圍溫度 126189.doc -29- 200836739
Bp :沸點 HPLC :高性能液體層析
Silica H : Merck銷售之矽膠 6〇H (DARMSTAD) 緩衝浴液pH=2:l升水中16·66克khS04及32.32克K2S04 貝子核磁共振（1¾ NMR)光譜係於DMSO-d6中記錄。化學 位移§係以每百萬份數（ppm)表示。針對光譜之說明，係使 用下列簡寫：s:單峰，d:雙峰，t:三重峰，q:四重 峰，UP ·未解析之峰，mt :多重峰，bs :寬峰，rd :解析 之峰，spt :七重峰。 本發明之化合物係以LC/UV/MS(液體層析/UV偵測/質 瑨）偶合分析。分子峰（MH+)及駐留時間（tr)係以分鐘測 量。 方法1 : Ml 在 3〇 C 下使用 Symmetry C18 管柱，2·1χ5〇 mm，3.5 μηι，流速〇·4毫升/分鐘。 溶離液組成如下： -浴劑Α :含0.0〇5%三氟乙酸（TFA)之水，pH 3.15 ; -溶劑B :含〇 〇〇5% TFA之乙腈。 梯度： 一·(分鐘） % A % B 100 0 10 90 15 10 90 16 100 0 100 0 126189.doc -30- 200836739 uv偵測係在：^210 nm-220 nm下進行且質量偵洌係依正 ESI化學離子化模式進行，以觀察分析之化合物質子化衍 生之離子（MH+)。 方法2 : M2 在 3〇°C 下使用 XTerra Ms C18管柱，2·1χ5〇 mm，3 5 μηι，流速〇·4毫升/分鐘。 溶離液組成如下： -溶劑 A : 1 〇 mM AcONH4，pH=7 ; -溶劑B ··乙腈。 梯度： 時間（分鐘） % A % Β 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 〇 UV债測係在λ =220 nm下進行且質量偵測係依正ESI化 學離子化模式進行，以觀察分析之化合物質子化衍生之離 子（MH+) 〇 方法3 : M3 使用 Varian C18管柱，2x100 mm，3.5 μηι，流速 0_3 毫升 / 分鐘。 >谷離液組成如下： -溶劑 Α ·· 10 AcONH4，ρΗ=6.5 ; -溶劑Β :乙腈。 126189.doc -31 - 200836739 梯度： 時間（分鐘） % A % B 95 5 25 10 90 30 10 90 32 95 5 40 95 5 uv偵測係在λ==220 nm下進行且質量偵測係依正Ε§ι化學 離子化模式進行，以觀察分析之化合物質子化衍生之離子 (MH+)。 方法4 : M4 在 3〇°C 下使用 XTerra MS C18管柱，2 1χ5〇 麵，3 $ μιη，流速0.3毫升/分鐘。 溶離液組成如下： -溶劑A :含0.005%三氟乙酸之水； -溶劑B :乙腈。 梯度： 時間（分鐘） % A % B 0 95 5 17 10 90 22 10 90 23 95 5 30 95 5 UV偵測係在λ=220 nm下進行且質量偵測係依正ESI化學 離子化模式進行，以觀察分析之化合物質子化衍生之離子 (MH+)。 方法5 : M5 126189.doc -32- 200836739 用 ymmetry C18管柱 ’ 2·1χ50 mm，3·5 μηι，流速 q 4 宅升/分鐘。 》谷離液組成如下： _溶劑A :含0.005%三氟乙酸之水； -溶劑B :含〇·〇〇5%三氟乙酸之乙腈。 梯度： —鐘） % A % B 100 〇 ~10 10 90 ~15~ 10 90 16 100 〇 20 100 0 uv偵測係在^22〇 nm下進行且質量偵測係依正esi化學 離子化模式進行，以觀察分析之化合物質子化衍生之離子 (MH+) 〇 方法6 · 6 使用 Symmetry C18 管柱，2·1χ50 mm，3 5 _，流速 〇4 毫升/分鐘。 >谷離液組成如下： -溶劑A ··含0.005%三氟乙酸之水，ΡΗ=3.1 ; 一溶劑Β :含0.005%三氟乙酸之乙腈。 梯度： _) % A % B 0 100 0 _…_20_ 10 90 10 90 100 0 100 0 126189.doc -33- 200836739 UV偵測係在λ=210-220 nm下進行且質量偵測係依正ESI 化學離子化模式進行，以觀察分析之化合物質子化衍生之 離子（MH，。 製備例 1·式（XIII)化合物之製備 製備例1.1 2,4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苄醯胺
使含32.6克N-甲氧基甲烧胺鹽酸鹽及9ΐ·2毫升三乙胺之 5 00 4:升DCM混合物於冰浴中冷卻’且接著緩慢添加ο毫 升2,4-二氣苯甲醯氯且攪拌混合物同時使溫度上升至ΑΤ。 在AT下撥拌1小時後，於反應混合物中加水，以dcm萃取 混合物’有機相以NaJO4脫水且真空蒸發溶劑，獲得”克 預期化合物。 製備例1.2 4-氯-N-甲氧基-N-甲基苄醯胺
•2毫升三乙胺之 十’且接著緩慢添加56克4-氣苯 Γ授摔4小時。添加冰/水之混合 有機相以緩衝溶液（ρΗ=2)洗滌且 使含31.2克N-甲氧基甲烷胺鹽酸鹽及91 500毫升DCM於冰浴中冷卻，且接著緩慢、; 甲醯氣並使混合物在AT下攪拌4小時。添 物，以DCM萃取混合物，有機相ri绘i a 126189.doc •34· 200836739 以N a2 S Ο 4 水並直办γ1 製備例1.3 2-氯-N-甲氧基·Ν_曱基苄醯胺 (XIII): R;= …二療發 >谷劑，獲得6〇克預期化合物 M m A.T 1 ，
將5〇毫升2-氣苯甲酿氯緩慢添加於含37.33克N-甲氧A甲 烧胺鹽酸鹽及104毫升1乙胺之500毫升DCM混合物中:且 使混合物在AT下攪拌隔夜。於反應混合物中加水，以 DCM萃取此b物，有機相以緩衝溶液洗滌且以 NaeCU脫水並真空蒸發溶劑，獲得78 57克預期化合物。 2.式（IX)化合物之製備 製備例2.1 6-(2,4-二氣苯基）_4_羥基_21^吡喃-2-酮 (IX)： R, ~^~α
Cl 使含5.8克氫化鈉（60¾於油中）之3 〇〇毫升thf懸浮液在氮 氣中冷卻至0 C，接著緩慢添加18 9克3_氧代丁酸乙酯且使 混合物在0°C下攪拌5分鐘。接著在〇°C下滴加97毫升15 M 二異丙基醯胺鋰單（四氫呋喃）之環己烷溶液且使混合物在〇 °C下授拌20分鐘。最後，緩慢添加34克製備例之化合 物並撥拌混合物同時使溫度回到AT，且在AT下擾拌隔 仪。添加冰/10% HC1之混合物，以EtOAc萃取反應混合 126189.doc -35- 200836739 物^有機相以Na2S04脫水且真空蒸發溶劑。殘留物加於 3〇〇笔升漠H2S04t且使混合物在AT下擾拌4小時。將反應 混合物倒入冰中並攪拌，且使形成之沉殿物經旋轉過“ 乾燥並以異丙基㈣條，且接著以戊烧洗務。經乾燥後獲 得2.6克預期化合物。 又 - 製備例2.2 ' 6_(4_氯苯基）-心羥基_5_甲基-2H-吡喃-2-酮 ( (IX) ·· R3 = _ci ; R4 = Me 使含4,7克氫化鈉（60%於油中）之1〇〇毫升thf懸浮液在氮 軋中冷部至，接著緩慢添加含17克3_氧代丁酸乙酯之 100¾升THF溶液，且使混合物在〇〇c下攪拌5分鐘。接著 在〇°C下滴加86·5毫升h5 M二異丙基醯胺鋰單（四氫呋喃） 之環己烷溶液，且使混合物在〇艺下攪拌2〇分鐘。最後， 緩慢添加含23·5克製備例丨.2化合物之5〇毫升THF溶液且使 〇 混合物擾拌同時使溫度回到AT，且在AT下授掉隔夜。添 加冰/1〇/g HC1之混合物，以EtOAc萃取反應混合物，有機 相乂 Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑。殘留物加於1 50毫升濃 Ηβ〇4中，且使混合物在八丁下攪拌3小時。將反應混合物 倒入冰中且使之攪拌，且使形成之沉澱物經旋轉過濾器乾 秌並以異丙基驗洗條及接著以戊烧洗務。經乾燥後獲得2 $ 克預期化合物。 製備例2.3 6-(2,4-二氣苯基）_4_羥基甲氧基_2Η_吡喃_2_酮 I26I89.doc •36- 200836739 (IX): R3 = —Cl ； R4 = OMe Cl 使含6克氳化鈉（60%於油中）之3〇〇毫升THF懸浮液在氮 氣中冷卻至Ot：，接著緩慢添加含219克4_甲氧基_3_氧代 丁酸甲酯之100毫升THF溶液且使混合物在〇它下攪拌5分 鐘。接著在ot：下滴加100毫升丨.5 M之二異丙基醯胺鋰單 (四氫呋喃）之環己烷溶液且使混合物在下攪拌2小時。 最後，緩慢添加含35.11克製備例化合物之1〇〇毫升THF 溶液，且攪拌混合物同時使溫度回到Ατ，並在下攪拌 隔夜。反應混合物經真空濃縮，殘留物添加於冰/丨之 HC1之混合物中，混合物以Et〇Ac萃取，有機相以 脫水且真空蒸除溶劑。殘留物加於2〇〇毫升濃H〗s〇4中且使 混合物在AT下攪拌3小時。將反應混合物倒入冰中，以 DCM萃取混合物，有機相以Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑。 使殘留物溶於10% Κ{〇3溶液中，以醚洗滌溶液，添加 10% HC1溶液使水相酸化，且使形成之結晶產物經旋轉過 濾器乾燥。乾燥後獲得8.5克預期化合物。 製備例2.4 6·(2-氯苯基）-4-經基-2Η-吡嚼-2-酉同
使含6克氫化鈉（60%於油中）之5〇毫升THF懸浮液在氮氣 126189.doc • 37 - 200836739 且接著緩慢添加19.18毫升3·氧代丁酸… r C下授拌5分鐘。接著在。。C下滴加⑽毫升 人 虱夫喃）之環己烷溶液，且使混 a物在0 C下攪拌20分鐘。爭 取後’緩慢添加34克製備例1.3 之化合物，且使混合物攪 欖拌冋時使温度回到AT，且在AT 下攪拌48小時。添加冰/缕 — 爪緩衝液PH=2之混合物，以Et0Ac 卒取反應混合物，有播知 是相以NaeO4脫水且真空蒸除溶劑。
將殘留物加於140毫升澧w 士 辰HjO4中且使混合物在AT下攪拌4 小時。將反應混合物倒 、、 j冰中，使形成之沉澱物物經旋轉 過渡裔乾燦並以異丙基赫、秦伙 丞越冼滌且接著以戊烷洗滌。乾燥後 獲得28.44克預期化合物。 3·式（VIII)化合物之製備 製備例3.1 1-(4-氯苯基）-6-(2,4-二氯苯基）_4_氧代十‘二氫嗒畊_3_ 甲酸
C1 將300毫升濃HC1添加於含34·7克4-氣笨胺之70毫升乙酸 溶液中，使混合物冷卻至〇t：，緩慢添加含18·8克亞硝酸 鈉之60毫升水溶液且使混合物在下攪拌i小時3〇分鐘， 因而獲得重氮鏽氯化物之溶液。同時，使含7〇克製備例 2·1之化合物及420克NkCO3之500毫升水溶液攪拌，緩慢 添加冷卻之重氮鏽氣化物溶液且使混合物在AT下攪拌2小 126189.doc -38- 200836739 時。使形成之沉澱物經旋轉過遽乾燥並以異丙基醚洗滌接 著以戊烷洗滌。將沉澱物加於1升濃HC1中且使混合物在 AT下攪拌1小時並回流5小時。反應混合物經冷卻後，添加 2升之水’使混合物在AT下擾拌隔夜，且使形成之沉澱物 經方疋轉過濾裔乾燥’並以異丙基謎洗條接著以戊烧洗務。 獲得2 7 · 8克預期化合物。 製備例3.2 1-(4-溴苯基）-6-(2,4_二氣苯基）-4-氧代_ι，4·二氫嗒畊-3- 甲酸
將200毫升濃HC1添加於含17.4克4-溴苯胺之5〇毫升乙酸 溶液中，使混合物冷卻至〇。(：，緩慢添加含7克亞硝酸鈉之 30毫升水溶液且使混合物在〇。〇下攪拌i小時3〇分鐘，因而 獲得重氮鏽氣化物之溶液。同時，使含36克製備例21之 化合物及200克NkCO3之300毫升水及1〇〇毫升THF之溶液 攪拌’緩慢添加冷卻之重氮鑌氯化物溶液且使混合物在八丁 下攪拌2小時。使形成之沉澱物經旋轉過濾乾燥且以異丙 基醚洗滌接著以戊烷洗滌。將沉澱物置於3〇〇毫升濃hci 中，且使混合物在AT下授掉i小時並回流4小時。反應混合 物冷卻後，添加2狀水，使混合物在AT下㈣隔夜且使 形成之沉澱物經旋轉過濾、器乾燥並以異丙㈣洗滌接著以 戊烷洗滌。獲得18克預期化合物。 126189.doc -39- 200836739 製備例3.3 代-1，4-二氫 6-(2,4-二氣苯基）_H4·(甲基硫基）苯基]冬氧 合17井-3 -甲酸
將200毫升濃HC1添加於含198克心（甲基硫基）苯胺之5〇 毫升乙酸溶液中，使混合物冷卻至代，緩慢添加含9·9克 亞硝酸鈉之30毫升水溶液，且使混合物在代下授摔2小 時，因而獲得重氮鏽氯化物之溶液。同時，使含认 備例2.!之化合⑯及㈣克Na2(：〇3之㈣毫彳水及25〇毫^ THF之’合液攪才半’緩|曼添加冷卻之重氮鏽氯化物溶液且使 混合物在AT下攪拌2小時。使形成之沉澱物經旋轉過濾乾 燥並以異丙基醚洗滌接著以戊烷洗滌。將沉澱物置於7〇〇 宅升濃HC1中且使混合物在AT下攪拌隔夜並回流1小時。 反應混合物冷卻後，添加1.5升之水，使混合物在AT下攪 摔隔夜且使形成之沉澱物經旋轉過濾器乾燥，並以異丙基 醚洗滌接著以戊烷洗滌。獲得417克預期化合物。 製備例3.4 6-(4-氯笨基二氯苯基）-5-甲基_心氧代二氫 ϋ荅呼-3 -甲酸
R4 = Me 126189.doc -40- 200836739 將12〇毫升濃HC1添加於含丨：丨克^心二氯苯胺之2〇毫升 乙酸溶液中，使混合物冷卻至代，緩慢添加含7.3克亞硝 酸鈉之30毫升水溶液且使混合物在〇t：下攪拌丨小時，因而 獲得重氮鏽氯化物之溶液。同時，使含25克製備例2·2之 化合物、1〇〇克Na2C〇3及30毫升濃Na〇H22〇〇毫升Et〇Ac 及2〇〇毫升水之溶液攪拌，緩慢添加冷卻之重氮鑌氯化物 溶液且使混合物在AT下㈣！小時。使形成之沉澱物經旋 轉過濾乾燥並以異丙基趟洗務接著以戊烧洗滌。將沉殿物 置於300毫升濃HC1中且使混合物在…下擾拌％分鐘並回 流3小時。使反應混合物冷卻至AT後，使形成之沉澱物經 旋轉過濾器乾燥並以水洗滌。經乾燥後獲得16 5克預期化 合物。 製備例3.5 卜(4-氯苯基）·6-(2,4-二氯苯基）甲氧基_4-氧代^，心二 氫嗒畊-3-甲酸 3 \ ) ; R4 = OMe
Cl 將60毫升濃HCl添加於含5.8克4_氣苯胺之2〇毫升乙酸溶 液中’使混合物冷卻至〇°C ’緩慢添加含3.2克亞石肖酸納之 1〇毫升水溶液且使混合物在〇t下授摔2小時，因而獲得重 氮鑌氣化物之溶液。同時’使含13克製備例Μ之化合物 及=克叫〇：〇3之2⑽毫升水溶液授拌，緩慢添加冷卻之重 氮鏽氣化物溶液且使混合物在Ατ下攪拌2小時。使形成之 126189.doc -41 - 200836739 沉澱物經旋轉過濾乾燥且以異丙基醚洗滌接著以戊烷洗 滌。將沉澱物加於200毫升濃HC1中，使混合物在AT下攪 拌隔夜，且使形成之沉澱物經旋轉過濾器乾燥並以異丙基 醚洗滌接著以戊烷洗滌。經乾燥後獲得16克預期化合物。 經由依循製備例3中所述之方法，製備以下表j中提供之 式（VIII)化合物： ’、
(VIII) 製備例
126189.doc -42- 200836739
126189.doc -43- 200836739
1-(4-氯苯基)-6_(2,4_二氣苯基)_4_氧代-μ二氫嗒畊 甲酸甲酯
使含27.8克製備例31化合物及3〇毫升三乙胺之毫升 _及1崎升™F之混合物在冰浴中冷卻，添加6·14毫升 ’並使混合物在代下授拌料鐘且接 著使之回到AT。接著添加毫升Me〇H，使混合物回流1 小時’添加iG毫升三乙胺且持續回流2小時。真空濃縮反 中’添加2 N HC1使 有機相以Na2S04脫 應混合物，將殘留物置於冰/水混合物 混合物酸化至pH=3並以DCM萃取， 水，且真空蒸除溶劑。獲得26.5克預期化合物 126189.doc -44- 200836739 製備例4.2 1-(4-溴笨基）-6-(2，4-二氯笨基）·4_氧代“，‘二氳塔畊_3_ 甲酸甲酯
Cl ; Rd = Η (VI) ： r2 使含18克製備例3·2化合物之200毫升DCM及150毫升 THF之混合物在冰浴中冷卻，添加3·57毫升異氰酸酯基硫 醯氣且接著添加5.85毫升三乙胺，並使混合物在〇〇c下攪 拌30分鐘且接著使之回到AT。接著添加3〇〇毫升Me〇H及 1 0耄升二乙胺且使混合物在1 00°C下加熱3小時。真空濃縮 反應混合物’將殘留物置於水中，添加2 N HC丨使混合物 酸化至PH=3且以DCM萃取，有機相以Na2S〇4脫水且真空 蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/丙醇 (100/2，v/v)之混合物進行溶離。自£1〇11/異丙基醚之混合 物結晶後獲得8克預期化合物。 製備例4.3 6-(2,4-二氣苯基）-1-[4-(甲基硫基）苯基卜4_氧代_丨，4_二氫 嗒畊-3-甲酸曱酯
(VI): r2 = 使含36· 14克製備例3.3化合物之300毫升DCM及1〇〇毫升 THF之混合物冷卻至〇它，添加37毫升三乙胺且接著添加 126189.doc -45- 200836739 7 · 8 8毫升異氰酸酯基硫醯氯，且使混合物在〇 下檀拌3 〇 分鐘且接著使之回到AT。接著添加350毫升MeOH，使混 合物回流1小時’添加3 5毫升三乙胺且持續回流2小時。真 空濃縮反應混合物，將殘留物置於冰/水混合物中，添加 缓衝溶液pH=2使混合物酸化至pH=3，且以DCM萃取，有 機相以NaiSO4脫水，且真空蒸除溶劑。獲得30.6克預期化 合物。 製備例4.4 6·(4-氣苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-氧代-1,4-二氫 嗒畊-3-甲酸甲酯
C1 使含15克製備例3.4化合物之150毫升DCM及50毫升THF 之混合物冷卻至〇°C，添加3·20毫升異氰酸酯基硫醯氯且 接著添加5 · 15毫升三乙胺，且使混合物在〇 °c下攪拌2小 時。接著添加400毫升MeOH及25毫升三乙胺且使混合物回 流3小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於乙醚/Et〇H 混合物中，且使形成之結晶化合物經旋轉-過濾-乾燥，以 戊烷洗滌且乾燥。獲得1 5克預期化合物。 製備例4.5 1-(4-氯苯基）-6-(2,4-二氣苯基）-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二 氫嗒畊-3 -甲酸甲酯 126189.doc -46 - 200836739
Cl Γ: 使含8克製備例3.5化合物之150毫升〇〇]\4及15 0毫升丁^^ 之混合物冷卻至〇它，添加8毫升三乙胺且接著添加丨.64毫 升異氰酸酯基硫醯氯，且使混合物在〇 °c下攪拌3 〇分鐘並 再使之回到AT。接著添加2〇〇毫升MeOH且使混合物回流2 小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水中且使形成 之沉澱物經旋轉-過濾-乾燥。獲得7_4克預期化合物。 經由依循製備例4中所述之方法，製備下表Π中提供之 式（VI)化合物： 0 表II OMe
(VI)
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126189.doc -48- 200836739
1-（4 -氣本基）-6-(2，4 -二氣苯基）-4 -氧你 代·1，‘二氫嗒畊-3- 魏基聯胺（carbohydrazide)鹽酸鹽
使含心克製備例U之化合物及5.5毫升聯胺單水合物 之400毫升m合物在AT下攪拌3小時。真空濃縮反應 混合物，將殘留物置於100毫升Et0H中，添加100毫升2 N 鹽酸之醚且接著添加200毫升乙醚，使混合物攪拌且使形 126189.doc -49- 200836739 成之沉澱物經旋轉-過渡-乾燥。獲得23克預期 製備例5.21-(4-溴苯基）-6-(2,4-二氣苯基）_‘氧代_14_ 羰基聯胺 化合物 氫塔0井· 3 · (IV)： R2 令1; Cl 使含8克製備例4.2之化合物及3毫升聯胺單水合物之i5〇 毫升二喔烧混合物在AT下授拌3小時。真空濃縮反應混合 f 拌隔夜且使形 成之沉殿物經旋轉-過渡-乾燥。獲得5 5克預期化合物。 製備例5.3 口 6-(2,4-二氣苯基）-1-[4-(曱基硫基）苯基]_4•氧 嗒畊-3-羰基聯胺鹽酸鹽 代-1，4-二氫
SMe ; r
Cl ; R4 = H 使含30.6克製備例4.3之化合物及7毫升聯胺翠水合物之 糊毫升二龍混合物在AT下㈣2小時。真Μ縮反應混 合物’將殘留物置於100毫升Et〇H中，添加1〇〇毫升2靜 酸之醚且接著添加200毫㈣，使混合物攪拌且使形成之 沉澱物經旋轉-過濾-乾燥。獲得32克預期化合物。 製備例5.4 6-(4-氯苯基）-1-(2 4-二#[笑其、ς田甘 一虱本基）-5-甲基-4_氧代_丨，4•二氫 126189.doc -50- 200836739 嗒畊-3-羰基聯胺
C1 Ο 使含1 5克製備例4.4之化合物及7毫升聯胺單水合物之 400毫升二噁烷及300毫升DCM混合物在AT下擾拌24小 時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於鱗/Et〇H混合物 中，且使形成之沉澱物經旋轉-過濾、-乾燥，獲得11 · 5克預 期化合物。 製備例5.5 1-(4-氣苯基）-6-(2,4-二氣苯基）·5-甲氧基-4·氧代-1，4-二 氫嗒畊-3-羰基聯胺鹽酸鹽
使含7.4克製備例4.5之化合物及1克聯胺單水合物之200 毫升二噁烷及50毫升MeOH混合物在AT下攪拌16小時。真 空濃縮反應混合物，將殘留物置於50毫升EtOH中，添加2 N 鹽酸之_且接著添加異丙基醚，且使形成之沉殿物經旋 轉-過濾-乾燥，以異丙基醚洗滌再以戊烷洗滌且乾燥。獲 得8 · 2克預期化合物。 經由依循製備例5所述之方法，製備下表in中列出之式 (IV)化合物·· 126189.doc -51 - 200836739
表III
0、 /NH-NR % / ^ C
126189.doc -52- 200836739 .Cl 5.12 (HCl)
Cl
F
H .Cl 5.13 (HCl) SMe
Cl OMe .Cl 5.14 (HCl)
H SMe
F .Cl 5.15 (HCl) SMe
Br
H .Cl 5.16 (HCl) SMe
OMe
H
,CI 5.17 (HCl) SMe
SMe
H 5.18 (HCl)
OCF 3
Cl .Cl
H 5.19 (HCl)
SCF,
,CI
Cl
H 126189.doc -53- 200836739 6·式（II)化合物之製備 製備例6.1 5-(4-氯苯基）·6-(2,4-二氣笨基）_2,5_二氫-3Η_σ比唑并[4,3_ c]塔啡-3-酉同
⑼：R2
使含5克製備例5 · 1之化合物及5 〇 〇毫升处咬之混合物在 135°C下加熱36小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置 於水中，使混合物在AT下攪拌隔夜，且使形成之沉澱物經 旋轉-過濾-脫水且乾燥，獲得3·5克預期化合物。 製備例6.2 5-(4-溴苯基）_6-(2,4-二氯苯基）_2,5·二氫·3Η·Π比唑并[4,3-c]塔畊-3-酮
使έ 5 ·5克製備例5 ·2之化合物、5 〇〇毫升吡啶及丨〇毫升濃 HC1之混合物在12(TC下加熱隔夜。真空濃縮反應混合物， 將殘留物置於水中，且使形成之沉澱物經旋轉_過濾_脫水 且乾燥，獲得5克預期化合物。 製備例6.3 6·(2,4-二氣苯基）-5_[4_(甲基硫基）苯基]_2,5•二氫吼 唑并[4,3-c]嗒畊 126189.doc -54- 200836739
使含5克製備例5.3之化合物及486毫升吡啶之混合物回 流72小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水中，使 混合物在AT下攪拌1小時，且使形成之沉澱物經旋轉-過 濾-乾燥（4.31克）。使0·2克沉澱物在矽上層析，wDcM 進行溶離且接著以DCM/MeOH(1〇〇/2 5，v/幻混合物進行 溶離。獲得0·07克預期化合物。 製備例6.4 卜(4-氣苯基）_5_(2,‘二氣苯基）-7_甲基_2,5_二氫比 唆并[4,3-c]塔畊-3-酮
C1
使含5.2克製備例4·4之化合物、5〇毫升吡啶及2毫升濃〇 之混合物回流3天。冷卻至Ατ後，於反應混合物中加水且 使形成之沉殺物經旋轉·過濾-乾燥。使沉澱物溶於Et〇Ac 中’且過渡掉不溶產物。以EtOAc萃取水性經旋轉-過渡_ 乾餘後之母液，有機相以10% HC1溶液洗滌，合併之有機 相以Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑。獲得2.3克預期化合 物。 製備例6.5 5-(心氯笨基）-6-(2，心二氯苯基）-7-甲氧基-2,5-二氫-3H-σ比唾并[4,3-c]塔 _ _3-_ 126189.doc -55- 200836739 (II) ： R2 -α
Cl ； R4 = 〇Me 使含3·6克製備例5·5之化合物及17克第三丁氧化鉀之 4〇〇毫升EtOH混合物回流4小時。真* 反應混合物， 將殘留物置HC1溶液中，且使㈣之沉澱物經旋轉_ 過爐-乾燥且以異丙基越洗膝且接著以戊烧洗蘇 克預期化合物。 經由依循製備例6中所述之 (II)之化合物： ’L之方法’製備下表IV中所
Ο 126189.doc -56- 200836739
126189.doc •57- 200836739
7.式（III)化合物之製備 製備例7.1 甲烷磺酸[4·(三氟甲基）環己基]甲酯，順式及反式之混 合物 Y = -0-S02-Me (ΠΙ)： ^ = cf3 ; A) [4-(三氟曱基）環己基]曱醇，順式與反式之混合物 126189.doc -58 - 200836739 在AT下將65毫升丨M硼烷之THF溶液滴加於含父^克 4_(三氣甲基）環己烧甲酸順式與反式混合物之150毫 升THF混合物中，且使混合物在八1下攪拌丨小時且接 著在100°C下加熱4小時。接著添加15〇毫升Me〇H且 使混合物回流1小時。最後，滴加1〇〇毫升2 N鹽酸之 醚，且使混合物回流45分鐘。冷卻至八丁後，真空濃 縮反應混合物，將殘留物置於10% Na0H溶液中，使 混合物擾拌30分鐘且以Et0Ac萃取，有機相以Ν&^〇4 脫水且真空蒸除溶劑。獲得4.35克預期化合物。 B)甲烷磺酸[4-(三氟甲基）環己基]甲酯，順式與反式之 混合物 使含435克階段A之化合物及5.1毫升三乙胺之5〇毫升 DCM混合物冷卻至〇 °c，滴加1 · 85毫升甲烧續醯氣且使混 合物攪拌同時使溫度回到AT。在AT下攪拌4小時後，於反 應混合物中加冰，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S04脫 水，且真空蒸除溶劑。獲得4克油狀預期化合物。 製備例7.2 甲烷磺酸金剛烷-1-基甲酯
使含3克金剛烷-卜基甲醇及5毫升三乙胺之50毫升DCM 混合物冷卻至〇°C，滴加2毫升甲烷磺醯氣，且使混合物攪 拌同時使溫度回到AT。於反應混合物中添加水/冰，以 126189.doc -59- 200836739 DCM萃取混合物，有機相以Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑 獲得2克預期化合物。 製備例7.3 4-(氣甲基）-2-氟-1-丙氧基苯
A) 3 -氟-4 -丙氧基苯曱酸 使含2克3-氟-4-羥基苯曱酸及5_31克〖2〇〇3之5〇毫升乙腈 混合物回流24小時，添加〇·5毫升丨·碘丙烷且持續回流7小 時。冷卻至AT後，真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水 中，以EtOAc萃取混合物且真空蒸除溶劑。將殘留物置於 30毫升EtOH中，添加5毫升濃Na〇H溶液，且使混合物在 6〇°C下攪拌1小時。真空濃縮混合物，將殘留物置於ι〇% HC1，谷液中，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S〇4脫水且 真二蒸除 >谷劑。獲得〇 · 8克預期化合物。 B) (3-氟-4-丙氧基苯基）甲醇 將8耄升1 Μ硼烷之THF溶液滴加於含〇·8克前一階段之 化合物之300 ¾升THF混合物中，且使混合物在八丁下攪拌 30分鍾且接著在i〇(TC下加熱2小時。再添加1〇〇毫升 且使混合物在loot下加熱1小時。最後，添加2〇毫升2 N 鹽酸之醚且混合物在10(rc下加熱丨小時。真空濃縮反應混 合物，將殘留物置於水中，以DCM萃取混合物，有機相以 NazSO4脫水且真空蒸除溶劑。獲得〇.8克預期化合物。 126189.doc -60- 200836739 C) 4-(氣甲基）-2-氟-1-丙氧基苯 使含0.8克前一階段之化合物、〇.4毫升甲烷磺醯氯及〇2 毫升三乙胺之10毫升DCM混合物在AT下攪拌隔夜。於反 應混合物中加冰’接著添加PH=2之緩衝液，以dcM萃取 混合物，有機相以Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑。獲得12 克預期化合物。 製備例7.4 N-[4-(氣甲基）节基]-N-乙基丙烧-1-胺鹽酸鹽
A) [4_[[乙基（丙基）胺基]甲基]苯基]甲醇 使含5克[4-(氣甲基）苯基]甲醇、5.56克1^•乙基丙燒q· 胺、5.29克碘化鉀及4·41克KAO3之200毫升乙腈混合物在 AT下稅拌4 8小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水 中，以DCM萃取混合物，有機相以NazSO4脫水且真空蒸除 (j 溶劑。獲得3.5克預期化合物。 B) N-[4-(氯曱基）苄基;乙基丙烷-1-胺鹽酸鹽 將2·87克亞硫醯氣滴加於含0.5克前一階段之化合物之5 毫升2 N鹽酸之醚混合物中且使混合物在Ατ下攪拌2小時。 真空濃縮反應混合物，將殘留物置於DCM中，且真空蒸除 溶劑。獲得0 · 6克預期化合物。 製備例7.5 N-[4-(氯甲基）苄基]-2,2,2-三氟甲基乙胺鹽酸鹽 126189.doc -61 - 200836739
Me
CHX ; Y= a ch2cf3 A) 4-[(甲基胺基）甲基]苯甲酸甲酯 於含5克4-[[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基]苯甲酸甲酉旨之 150毫升THF溶液中添加l13克NaH(60%於油中），且接著 添加2.35毫升甲基碘且使混合物在at下攪拌隔夜。真空濃 縮反應混合物，將殘留物置於水/冰混合物中，以]^〇八〇萃 取混合物，有機相以NajO4脫水且真空蒸除溶劑。將殘留 物置於80毫升2 N鹽酸之醚中，添加1毫升水，且使混合物 在AT下授摔隔仪。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於 5。/〇 NaHC〇3溶液中，以DCM萃取混合物，有機相以 NaJCU脫水且真空蒸除溶劑。獲得2·2克預期化合物。 Β) 4-[[甲基-(2,2,2-三氟乙基）胺基]甲基]苯甲酸甲酯 使含2_2克前一階段之化合物、3 ·丨3克三氟曱烷磺酸 2,2,2-三氟乙基酯及2.06克NaHC〇3之20毫升EtOH混合物在 8〇°C下加熱5小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於 水中，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S〇4脫水且真空蒸 除溶劑。獲得2克預期化合物。 C) [4·[[甲基-(2,2,2-三氟乙基）胺基]甲基]苯基]甲醇 使含0.581克L1AIH4之30毫升醚懸浮液冷卻至代，滴加 含2克前一階段之化合物之1〇毫升醚溶液，且使混合物攪 拌同時使溫度回到AT。添加1.4毫升水且接著添加丨·4毫升 15% NaOH及4·4毫升水，使混合物攪拌且過渡掉無機鹽。 真二/辰知遽液，將殘留物置於水中，以鱗萃取混合物，有 126189.doc -62- 200836739 機相以NajO4脫水且真空蒸除溶劑。獲得2克預期化合 物。 D) N_[4-(氣甲基）节基]_2,2,2-三氟|甲基乙烷胺鹽酸鹽 將2宅升亞硫醯氣添加於含〇 · 5克前一階段之化入物之 毫升2 N鹽酸之鱗混合物中且使混合物在at下授拌隔疒 真空濃縮反應混合物，獲得0.5克預期化合物。 ° 藉由依循製備例7所述之方法，制供π + I備下表V中所列 (III)化合物·· <式
表V Y-CHA (III)
126189.doc -63 - 200836739
實例1 :化合物編號1 5-(4-氣苯基）-2-(環己基甲基）-6-(2,4-二氯苯基）-2,5·二 氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3·酮 使含〇·5克製備例6.1之化合物、0.27毫升（溴甲基）環己烷 及0.27克K2C03之20毫升二噁烷及5毫升DMF之混合物在 130°C下加熱48小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置 於水中，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S04脫水且真空 蒸除溶劑。自異丙基醚結晶後獲得0.22克。 MH+: 487; tr = 11.24 (Ml); NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0.75-1.95: up: 11H; 3.70: mt: 2H; 7.29-7.74: up: 8H o 實例2 :化合物編號2及化合物編號3 5-(4-氣苯基）-6-(2,4-二氣苯基）-2-[[4-(三氟甲基）環己基] 曱基]-2,5-二氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮，極性最小之 異構物及極性最大之異構物 使含〇_5克製備例6.1之化合物、0.664克製備例7.1之化合 物及0.3 52克K2C03之20毫升二噁烷及5毫升DMF之混合物 在130 °C下加熱48小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物 置於水中，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S04脫水且真 空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/MeOH (100/2，v/v)之混合物進行溶離。分離二種異構物。 -化合物編號2 :極性最小：自異丙基醚結晶後之 126189.doc -64- 200836739 m=0.12 克； MH+: 555; tr = 11.45 (Ml)； NMR: DMSO-d6 (500 MHz): δ (ppm): 1.42-1.72: up: 8H; 2.24: mt: 1H; 2.31: mt: 1H; 3.94: mt: 2H; 7.37-7.76: up: 8H o - -化合物編號3 :極性最大：自異丙基醚結晶後之 m=0.025 克； MH+: 555; tr = 11.42 (Ml)； ί ' lU NMR: DMSO-d6 (500 MHz): δ (ppm)： 0.99-1.34: up: 4H; 1.73: mt: 2H; 1.78-1.94: up: 3H; 2.24: mt: 1H; 3.78: mt: 2H; 7.40-7.58: m: 6H。 實例3 :化合物編號4 2-(金剛烷-1-基甲基）-5_(4_氯苯基）-6_(2,4_二氯苯基）_ 2,5-二氫- 比σ坐并[4,3-c]塔呼-3-酮 使含0.5克製備例6_1之化合物、〇.62克製備例72之化合 I 物及〇·624克Cs2C〇3之20毫升二噁烷及5毫升DMF之混合物 在M0°C下加熱隔夜。真空濃縮反應混合物，將殘留物置 於水中，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S〇4脫水且真空 療除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以dCM/丙-2_醇 (97/3 v/v)之混合物進行溶離。自異丙基喊結晶後獲得 0.025克預期化合物。 實例4 ··化合物編號7 5-(4-氣苯基）_6·(2,4-二氣笨基）-2_(4_異丙基苄基）_2,5•二 氫_3Η_吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酉同 126189.doc -65- 200836739 使含0·5克製備例6· 1化合物之30毫升THF及5毫升DMF混 合物冷卻至〇°C，添加0.052克NaH(60%於油中）且接著添加 0.26毫升4-異丙基苄基溴，且使混合物攪拌同時使溫度回 到AT。接著使混合物在6 0 °C下加熱6小時且接著在at下攪 拌隔夜。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水中，以 DCM萃取混合物，有機相以NaJO4脫水且真空蒸除溶劑。 使殘留物在矽膠上層析，以DCM/丙-2-醇（97/3，v/v)之混 合物進行溶離。獲得0.06克預期化合物。 實例5 :化合物編號36及化合物編號37 5-(4-溴苯基）-2_[(4-第三丁基環己基）甲基]·6_(2,4_二氯 苯基）-2,5-二氫-3Η-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮，極性最小之 異構物及極性最大之異構物 使含〇·5克製備例6·2之化合物、〇·57克製備例7·10之化合 物及0·32克KAO3之30毫升二噁烷及5毫升DMF之混合物在 140°C下加熱5小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於 水中，以EtOAc萃取混合物，有機相以Na2S04脫水且真空 蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/MeOH (100/2，v/v)之混合物進行溶離。分離二種異構物。 -化合物編號％ :極性最小：自異丙基鱗結晶後之 m=0.035 克； MH+: 587； tr = 13.05 (Ml)； lU NMR： DMS〇-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0.77-1.67: up: 18H; 2.26: se: 1H; 3.94: mt: 2H; 7.32-7.77: m: 8H 〇 -化合物編號37 ·極性最大：自異丙基謎結晶後之 126189.doc -66 - 200836739 m=0.065 克； ΜΗ' 587; tr = 13.03 (Ml); H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0.81: s: 9H; 0.86-1.12: up: 4H; 1.58-1.90: up: 4H; 3.73: mt: 2H; 7.29-7.79: up: 8H ° ' 實例6 :化合物編號5 1 5-(4-氯苯基）-6-(2,4_二氯苯基羥基_2_[4_(三氟甲基） ( 苄基l·2,5-二氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮 使含0.6克化合物編號5〇及3〇毫升45% HBr之乙酸溶液之 混合物在80°C下加熱5小時。真空濃縮反應混合物，將殘 留物置於飽和NaHCCh溶液中，使混合物在AT下攪拌1小時 且使形成之沉澱物經旋轉_過濾_乾燥。將沉澱物置於 MeOH中，藉添加濃HC1使混合物酸化，且使形成沉澱物 經旋轉-過濾-乾燥。獲得0·09克預期化合物。 實例7 :化合物編號5 7 〇 6-(2,4-二氣苯基）-5-(4-氟苯基）-2-[4-(三氟甲氧基）苄基卜 2,5-二氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮 使含0.53克製備例6.6化合物、⑴“克丨^溴甲基）_4_(三氟 甲氧基）苯及1.88克ChCO3之30毫升二噁烷及5毫升DMF之 • 混合物在16〇°C下加熱2小時。真空濃縮反應混合物，將殘 禱物置於水中，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S〇4脫水 且真空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠Η上層析，以dcm接著 以DCM/MeOH(l〇〇/5，v/v)之混合物進行溶離。自異丙基 醚結晶後獲得0.04克預期化合物。 126189.doc -67- 200836739 實例8 :化合物編號6 5 6-(2,4-二氣苯基）_5_(4-甲氧基苯基）-2·[4-[(三氟甲基）硫 基]苄基]-2,5-二氫-3Η-σ比唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮 使含2克製備例6_8之化合物、1.73克1-(溴甲基）_4-[(三氟 甲基）硫基]苯及6.87克Cs2C〇3之1 〇3毫升二。惡烧混合物回流 2小時。真空濃縮反應混合物’將殘留物置於水中，以 DCM萃取混合物，有機相以NadO4脫水且真空蒸除溶劑。 使殘留物在矽膠Η上層析，依序以DCM及DCM/MeOH (100/5，v/v)之混合物進行溶離。獲得lel64克預期化合 物。 實例9 :化合物編號76 6-(2,4-二氯苯基）-5-(4-羥基苯基）_2-[4-[(三氟甲基）硫基] 苄基]-2,5-二氫- 3H-吼峻并[4,3-c]。荅口井 使含0.91克化合物編號65之50毫升DCM溶液冷卻至_2〇 C ’在氮氣中添加6.3毫升1 Μ ΒΒι*3之DCM溶液，且使混 合物攪拌48小時同時使溫度回到Ατ。將反應混合物倒入冰 冷之水中，以DCM萃取混合物，有機相以Ν^8〇4脫水且真 空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠H上層析，依序wdcm與 DCM/MeOH (100/丨，v/v)之混合物進行溶離。獲得〇49克 預期化合物。 實例10 :化合物編號77 4 [6-(2,4-一氯苯基）·3_氧代_2_[4_[(三氟甲基）硫基]节 基]_2,3_二氫_5Η“比嗤并[4,3-十荅啡-5·基]苯基-3,3,3_三氟 丙烧· 1 -續酸g旨 126189.doc »68- 200836739 使含〇·245克化合物編號76及〇12毫升三乙胺之1〇〇毫升 DCM溶液冷卻至〇°c，添加〇17克3,3,3_三氟丙烷_丨_磺醯氣 且使混合物攪拌同時使溫度回到AT。於反應混合物中加 水’以DCM萃取混合物，有機相以水洗滌且以^^28〇4脫 水’且真空蒸除溶劑。自異丙基醚結晶後獲得〇·25克預期 化合物。 實例11 :化合物編號78 4_[6-(2,4-二氯苯基）_3_氧代三氟甲基）硫基]苄 基]-2,3-二氫比唑并[4,3_c]嗒畊-5_基]苯基丙烷-丨_磺 酸酉旨 使含〇·17克化合物編號76及0 08毫升三乙胺之1〇〇毫升 DCM溶液冷卻至〇它，添加〇〇7毫升丙烷-；1-磺醯氣，且使 混合物攪拌2小時同時使溫度回到AT。於反應混合物中加 水’以DCM萃取混合物，有機相以水洗滌且以^以8〇4脫 水’且真空蒸除溶劑。自異丙基醚結晶後獲得〇167克預 期化合物。 實例12 :化合物編號90-SAR 117027 >^[2_[[3-氯_4_[5-[4-(甲基硫基）苯基]_3_氧代_2_[4_(三氟 曱基）苄基]-3,5-二氫-2H_吼唑并[4,3-c]嗒畊-6-基]苯基]硫 基]乙基]乙醯胺 使含0·46毫升Ν-(2·氫硫基乙基）乙醯胺及〇 〇66克NaH (60%於油中）之25毫升二甲苯混合物在6〇〇c下攪拌1小時。 接著添加1克化合物編號89、0.12克Pd2(dba)3及0.088克 xantphos且使混合物回流隔夜。真空濃縮反應混合物，將 126189.doc -69- 200836739
殘留物置於10% HC1溶液中，以Et〇Ac萃取混合物，過濾 掉不/合物貝，藉沉降分離產物，有機相以Na2S〇4脫水且真 工蒸除/合劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/Me〇H (100/5，v/v)之混合物進行溶離。自異丙基醚結晶後獲得 〇·86克預期化合物。 ΜΗ+ = 644; tr = 9·48 (Ml)。 貝例13 ·化合物編號91 -S AR 1 1 5 93 5 6-[2·氯_4_[(3_羥基丙基）硫基]苯基(甲基硫基）苯 基]_2-[4-(三氟甲基）苄基]·2,5-二氫_3Η_σ比唑并[4,3<]嗒畊_ 3·酮 使含0·24克3-氫硫基丙_丨_醇及〇 〇4克NaH(6〇%於油中）之 34耄升二甲苯混合物在6〇°C下攪拌1小時。接著添加〇·61 克化合物編號89、0·074克Pd2(dba)3及0.055克xantphos且使 混合物回流隔夜。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於 10% HC1溶液中，以Et〇Ac萃取混合物，過濾掉不溶物 質，藉沉降分離產物，有機相以NajO4脫水且真空蒸除溶 劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/Et〇Ac(1〇〇/3〇，Wv) 之混合物進行溶離。獲得〇 68克預期化合物。 MH+ = 617; tr - 9.96 (Ml) 〇 實例14 :化合物編號92-SAr U7〇26 N-[3-[(3-氣-4_[5-[4-(甲基硫基）苯基]-3-氧代-2-[4-(三氟 甲基）苄基]-3,5-二氫_2Η·吼唑并[4,3-c]嗒畊_6_基]笨基）硫 基]丙基]甲燒續酸胺 A)甲烷磺酸3-[[3-氯·4-[5-[4-(甲基硫基）苯基]_3_氧代-2- 126189.doc -70- 200836739 [4·(二氟甲基）苄基]·3,5-二氫比唑并[4,3_c]嗒畊基] 苯基]硫基]丙酉旨 使含0.58克化合物編號91及0.26毫升三乙胺之1〇毫升 DCM溶液冷卻至〇。〇，添加〇.u毫升曱烷磺醢氣且使混合 • 物攪拌隔夜同時使溫度回到AT。真空濃縮反應混合物，將 ' 殘留物置於緩衝溶液（PH=2)中，以DCM萃取混合物，有機 相以NaeO4脫水且真空蒸除溶劑，使殘留物在矽膠上層 p 析，以DCM/Et〇Ac(100/35，v/v)之混合物進行溶離。自異 丙基醚結晶後獲得〇·53克預期化合物。 B) N-[3-[(3-氯-4-[5-[4-(甲基硫基）苯基]_3_ 氧代 三 氟甲基）苄基]-3,5-二氫-2H-0比唑并[4,3-c]嗒畊-6-基]苯基） 硫基]丙基]甲烷磺醯胺 使含0.3克甲烷磺醯胺及0.12克1^叫6〇%於油中）之15毫 升DMF溶液冷卻至，添加〇 52克前一階段之化合物且 使混合物攪拌5小時同時使溫度回到Ατ。接著添加〇 〇〇6克 〇 NaI且使混合物在AT下攪拌30分鐘。真空濃縮反應混合 物，將殘留物置於水中，以EtOAc萃取混合物，有機相以 Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以 DCM/MeOH(100/5，v/v)之混合物進行溶離。自異丙基醚 結晶後獲得0.1 9克預期化合物。 MH+ = 694; tr = 9.98 (Ml)。 實例15 ··化合物編號94-SAR 125856 6-[2-氯-4-[(3,3,3-三氟丙基）硫基]苯基]_5_[4_(甲基硫基） 苯基]-2-[4-(二氟甲基）硫基]苄基]_2,5_二氫·3H_吼唑并 126189.doc -71 - 200836739 [4,3-c]塔畊·3_ 酮 使含0.32克化合物編號93、0·1克3，3,3 -三氟丙燒-1-硫醇 鈉、0.036克Pdjdba)3及0.027克xantphos之20毫升二甲苯混 合物回流隔夜。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於1〇0/〇 HC1溶液中，以EtOAc萃取混合物，過濾掉不溶物質，藉 * 沉降分離產物，有機相以NaJCU脫水且真空蒸除溶劑。使 殘留物在矽膠上層析，以DCM/EtOAc(100/20，v/v)之混合 物進行溶離。獲得0·11克預期化合物。 ΜΗ+ = 687; tr = 11.82 (Ml)。 實例16 ··化合物編號95-SAR 119436 N-[2-[[3-氯-4-[5-[4-(甲基硫基）苯基]_3_氧代(三氟 甲基）硫基]节基]-3,5-二氫-2Η-吼唑并[4,3-c]嗒畊基]苯 基]硫基]乙基]乙醯胺 依據實例12中所述之方法，使用含丨克化合物編號们、 0.44¾升Ν-(2·氫硫基乙基）乙醯胺、〇〇qNaH(6〇%於油 Ο 中）0.11 克 Pd2(dba)3 及 0·084 克 xantphos 之 25 毫升二甲苯製 備該化合物。獲得〇·57克預期化合物。 ΜΗ+ = 676; tr = 9.94 (Ml)。 實例17 ·化合物編號9 6 · s AR 124 02 9 . 6_[2_氯_4_(乙基硫基）苯基]-5-[4-(曱基硫基）苯基]_2_[4_ [(三I甲基）硫基]节基]_2,5_二氫_3H“比唾并[4,3外答呼_ 3 -酉同
依據實例12中所述之方、、土 ^ λ ! . A K方去，使用含1克化合物編號93、 0.07克NaH(60%於油中、 r )、0.13笔升乙烷硫醇、〇 u克 126189.doc -72- 200836739
PdKdba)3及0.084克xantphos之25毫升二甲苯製備該化合 物。獲得0.489克預期化合物。 MH+ = 619; tr = 11·8〇 (Ml)。 實例18 ·•化合物編號i〇2_SAr 100912 6-[2-氣-4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基卜5_[4_(甲基硫基） 苯基]-2-[4-(三氟曱基）苄基]_2,5_二氫-3H_^唑并[4,3<]嗒 畊-3-酮 A) 6-(2·氯-4·羥基苯基）_5_[4气曱基硫基）苯基]_2_[4_(三 氟甲基）卡基]-2,5-二氫_3Η-σΛ唾并[4,3-c]塔哨1 - 3-酉同 使含2克化合物編號99之40毫升DCM溶液冷卻至-20°C， 在氮氣中添加10.77毫升在1 M BBr3之DCM溶液且使混合 物擾拌48小時同時使溫度回到at。將反應混合物倒在冰 上’以DCM萃取混合物，有機相以Na2s〇4脫水且真空蒸除 溶劑。獲得2.047克預期化合物。 B) 6-[2-氣-4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基卜5_[4_(甲基硫 基）苯基]-2_[4-(三氟甲基）苄基]_2,5-二氫-3H-吼唑并[4,3-c] 塔哨-3 -酉同 使含0.5克前一階段之化合物、0.27克2_氯-N，N-二曱基 乙胺鹽酸鹽及1·5克CsJO3之30毫升乙腈混合物回流隔 夜。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水中，以Dcm萃 取混合物，有機相以NazSO4脫水且真空蒸除溶劑。使殘留 物在矽膠上層析，以DCM/EtOAc(100/30，v/v)之混合物進 行溶離。獲得0.05克預期化合物。 MH+ = 614; tr = 7.14 (Ml)。 126189.doc •73- 200836739 實例19 :化合物編號i〇3_SAr 157102 6-[2-氣-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]-5-[4-(甲基硫基）苯 基]-2-[4-(三氟甲基）苄基卜2,5-二氫唑并[4,3_c]嗒畊· 3-酮
使含〇·45克實例18階段a中所得之化合物、〇·38克三氟 甲烧磺酸2,2,2-三氟乙基酯及〇·28克NaHC〇3之14毫升EtOH 混合物回流2小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於 水申，以DCM萃取混合物，有機相以NaJO4脫水且真空蒸 除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/Et〇Ac (100/30，Wv)之混合物進行溶離。自異丙基醚結晶後獲得 〇_145克預期化合物。 MH+ = 625; tr = 10.87 (Ml) 〇 實例20 :化合物編號11 l-SAR 154266 6-(2，4-二氣苯基）-5-[4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基][4 _ (三氟甲基）苄基]-2,5·二氫-3H-吼唑并[4,3-c]嗒味-3-酉同 A) 6-(2,4-二氯苯基）-5-(4-羥基苯基）-2-[4-(三氟甲基）苄 基]-2,5·二氫- 3Η-σΛ 唑并[4,3_c]嗒畊 _3•酮 使含4.5克化合物編號64之83毫升DCM溶液冷卻至_20 °C ’在氮氣中添加24.75毫升在1 Μ ΒΒι*3之DCM溶液且使 混合物攪拌48小時同時使溫度回到AT。將反應混合物倒在 冰上，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S04脫水且直空墓 除溶劑。獲得4·55克預期化合物。 Β) 6-(2,4-二氯苯基）-5-[4·[2_(二甲胺基）乙氧基]苯基]_2_ [4_(三氟f基）苄基]-2,5-二氫·3Η-σΛ唑并[4,3-c]塔味-3-酮 126189.doc -74- 200836739 將0·02克NaH(60%於油中）添加於含〇·2克前一階段之化 a物之2 0宅升一 °惡烧混合物中，且使混合物在at下攪掉1 小時。添加0.37克CsWO3且再添加〇· 1克2 -氣_n，N-二甲基 乙胺鹽酸鹽並使混合物回流2小時。真空濃縮反應混合 物，將殘留物置於水中，以DCM萃取混合物，有機相以 Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以 DCM/MeOH (100/5，v/v)之混合物進行溶離。自異丙基醚 結晶後獲得0.24克預期化合物。 MH+ = 602; tr = 8.67 (Ml)。
實例21 :化合物編號121-SAR 137338 A 6_[4-[(2-胺基乙基）硫基]_2_氯苯基卜5_[4_(甲基硫基）苯 基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]_2,5_二氫-3Η_σ比唑并[4,3_c]嗒畊_ 3-酮鹽酸鹽 A) [2-[(3_氣-4-[5-[4-(甲基硫基）苯基]_3•氧代_2_[4-(三氟 甲基）苄基]-3,5-二氫-3H·-比唑并[4,3_c]嗒畊_6_基]苯基）硫 基]乙基]胺基甲酸第三丁酯 使含3.33毫升（2-氫硫基乙基）胺基甲酸第三丁酯及〇31克 NaH(60%於油中）之50毫升二甲苯混合物在6(rc下攪拌w、 時。接著添加4.63克化合物編號89、〇.56*pd2(dba)3及〇·4 克xantphos且使混合物回流隔夜。真空濃縮反應混合物， 將殘留物置於10% HC1溶液中，以Et〇Ac萃取混合物，過 濾掉不溶物質，藉沉降分離產物，有機相以Na2S〇4脫水且 真空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/Et〇Ac (100/40，v/v)之混合物進行溶離。自異丙基醚結晶後獲得 126189.doc -75- 200836739 4.15克預期化合物。 B) 6-[4-[(2-胺基乙基）硫基]-2-氯苯基]-5-[4_(甲基硫基） 本基]-2_[4·(二氣甲基）卞基]·2,5 -二氯- 3Η-σ比唾并[4 3-c] 口又 畊-3_酮鹽酸鹽 使含4.15克前一階段之化合物及43.27毫升2 Ν鹽酸之鱗 >谷液之1 5宅升D C Μ混合物在AT下擾掉2小時。直空濃縮反 - 應混合物，將殘留物置於醚中，且使形成之沉澱物經旋 轉-乾燥，獲得2.56克預期之化合物。 ‘' 實例22 :化合物編號122-SAR 137529 6-[2-氣-4-[[2-(二甲胺基）乙基]硫基]苯基]_5_[4_(甲基硫 基）苯基]-2_[4-(三氟甲基）苄基]-2,5-二氫-3H-。比唑并[4,3-c] 嗒畊-3-酮 使含〇·4克游離鹼形式之化合物編號12ι、〇11毫升37% 甲醛水溶液及0.89克三乙醯氧基硼氫化鈉之25毫升THF混 合物在AT下攪拌隔夜。接著添加30毫升MeOH且使混合物 回流3 0分鐘。真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水中， 藉由添加30% NaOH使水相成為驗性，以DCM萃取混合 物’有機相以Na2S〇4脫水且真空蒸除溶劑。使殘留物在石夕 膠上層析，以DCM/MeOH(100/5，v/v)之混合物進行溶 • 離。自異丙基醚結晶後獲得0.277克預期化合物。 實例23 :化合物編號123-SAR 139296 6-(2-氯-4-{[2-(二甲胺基）乙基]硫基}苯基）_5_[4兴甲基硫 基）苯基]-2-[4-(三氣甲基）节基]-2,5-二氫比口坐并[4,3-c] 嗒畊-3-酮 126189.doc -76 - 200836739 使含〇·45克游離鹼形式之化合物編號121、（^丨毫升乙酸 及0.33克三乙醯氧基硼氫化鈉之25毫升THF混合物在Ατ^ 攪拌隔夜。接著添加30毫升MeOH且混合物回流3〇分鐘。 真空濃縮反應混合物，將殘留物置於水中，藉由添加3 NaOH使水相驗化’以DCM萃取混合物，有機相以Na2g〇4 ； 脫水且真空蒸發溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以 • DCM/MeOH(100/5，v/v)之混合物進行溶離。獲得〇 〇61克 預期化合物。 c 實例24 :化合物編號125-SAR 139298 N-{2-[(3-氣-4·{5-[4-(甲基硫基）苯基]·3_氧代·三氟 甲基）节基]-3,5-二氫-2Η-。比唑并[4,3-c]嗒畊-6-基丨苯基）硫 基]乙基}甲烷磺醯胺 將0.06¾升甲烷磺醯氯添加於含〇·4克游離鹼形式之化合 物編號121及〇·18毫升三乙胺之15毫升DCM混合物中，且 使混合物在AT下攪拌3小時。真空濃縮反應混合物，將殘 (, 留物置於鳩删溶液中，以DCM萃取混合物，㈣㈣
NkSO4脫水且真空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以 DCM/MeOH(100/5 ’ v/v)之混合物進行溶離。獲得克 預期之化合物。 實例25 ·化合物編號126-SAR 140559 { [(3氯4 {5-[4-(甲基硫基）苯基卜3_氧代_2_[4_(三氟 甲基）节基氫_2Η_σ比♦并[4,3_十荅$冬基丨苯基）硫 基]乙基}甲醯胺 將0.71¾升乙酸酐滴加於含〇.45克化合物編號⑵之 126189.doc -77- 200836739 毫升甲酸中且使混合物在AT下攪拌隔夜。真空濃縮反應混 合物，將殘留物置於冰冷之水中，藉由添加濃NaOH溶液 使水相驗化，以DCM萃取混合物，有機相以Na2S〇4脫水且 真空蒸除溶劑。使殘留物在矽膠上層析，以DCM/MeOH (100/5，v/v)之混合物進行溶離。自異丙基醚結晶後獲得 0.32克預期化合物。 下表說明本發明化合物有些實例之化學結構及物理性 質。表中： -Me、Et、nPr、iPr、nBu及tBu分別代表甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基及第三丁基。
表VI
126189.doc -78- 200836739 化合物編號 R】 r2 R3 R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 3 -〇-cFs 0 V Cl Cl H 555; 11.42 (Ml)極 性最大 4 Φ Cl Cl H 539; 12.40 (Ml) 5 七〉 ό V Cl Cl H 481; 10.53 (Ml) 6 ^>-Me Φ Cl φτα Cl H 495; 10.79 (Ml) 7 〇-iPr Λ T Cl H 523; 11.69 (Ml) NMR 8 )-tBu Λ V Cl φτει Cl H 537; 11.92 (Ml) NMR 9 V-OMe Λ y Cl Φ"1 Cl H 511; 10.45 (Ml) 10 Φ Cl φτ01 Cl H 553; 11.81 (Ml) 126189.doc -79- 200836739 化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 11 ό T Cl H 553; 11.35 (Ml) 12 F Φ Cl c>c' Cl H 557; 23.75 (M3) 13 Φ Cl φτα Cl H 549; 11.17 (Ml) NMR 14 cf3 < cf3 (S V Cl φτ01 Cl H 617; 12.09 (Ml) 15 Φ Cl Cl H 583; 11.71 (Ml) 16 化3 F Φ Cl φτ Cl H 567; 11.52 (Ml) NMR 17 F _ch2-^ ^-cf3 F Λ T c^cl Cl H 599; 11.59 (Ml) 18 -^r~^~OCHF2 Φ Cl φτ01 c丨 H 547; 10.91 (Ml) 126189.doc -80- 200836739 Γ
化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 19 -^^〇cf2chf2 Φ Cl φτ01 Cl H 597; 11.31 _ 20 ocf3 ό V Cl Cl H 565; 11.38 (Ml) 21 -^~^-ocf3 Cl ό V Cl Cl H 599; 12.01 (Ml) 22 scf3 Φ Cl cjr Cl H 581; 11.93 (Ml) 23 -〇-SCF3 V Cl φτ Cl H 581; 11.98 (Ml) NMR 24 —S〇2Me Λ y Cl φτα Cl H 559; 9.52 (Ml) 25 —<^^-C〇〇Me Λ V Cl φτ°' Cl H 539; 10.30 (Ml) 26 Och-n《 Φ Cl φτ°' Cl H 580; 7.69 (Ml) HC1 126189.doc -81 - 200836739
L 27 28 29 30 31 32 33 34 化合物編號
r2 R3 R4
Cl
Cl
Cl
Cl Cl
Cl Cl
ci Cl
ci Cl
ci Cl
ci Cl
Cl Cl
ci Cl
H
H
H
H
H
H
H
H MH+;tr (min) (方法） NMR 606; 11.32 (Ml) HC1 557; 11.60 (Ml) 548; 9.50 (Ml) 565; 10.36 (Ml) 495; 10.72 (Ml) 482; 7.54 (Ml) 550; 10.46 (Ml) 543; 11.16 (Ml) 126189.doc -82- 200836739 化合物編號 Ri R2
Rb R4 MH+;tr (min) (方法）
35 36
ci ci 547; H 12.29 (Ml) 587;
H 13.05 (Ml)極 性最小 37
Η 587; 13.03 (Ml)極 性最大 38
Η
567; 11.74 (Ml) NMR 39
H
581; 12.27 (Ml) NMR 40
H
611; 11.47 (Ml) NMR 41
H
609; 11.52 (Ml) NMR
H
625; 11.81 (Ml) NMR 126189.doc -83- 200836739 化合物編號 R] r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 43 ^ 1 / Λ V Br φτα Cl H 615; 11.86 (Ml) 44 -JOrz、 V SMi φτ°' Cl H 561; 11.27 (Ml) NMR 45 F Φ SMe Cl H 579; 11.05 (M5) NMR 46 1—卜 CF3 0 X φτ Cl H 577; 15.07 (M4) NMR 47 -^^SCf3 Φ SMe Cl H 593; 11.70 (Ml) 48 -P Me φτα Cl ό V Cl M e 509; 11.07 (Ml) 49 φτα Cl ό V Cl M e 513; 10.76 (Ml) 50 ~JOr〜 Φ Cl ^Cl Cl 0 M e 579; 11.70 (Ml) 126189.doc -84 - 200836739 化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 51 ό V Cl (^c, Cl 0 H 565; 10.47 (Ml) 52 Φ Cl Cl 0 M e 595; 11.83 (Ml) 53 1—卜 cf3 rS V Cl φτε， Cl 〇 H 581; 10.57 (Ml) 54 1—卜 cf3 ό T Cl 0 M e 611; 12.13 (Ml) 55 卜B y Cl Cl H 541; 11.11 (M5) 56 -^)-sch2cf3 Λ T φτα Cl H 595; 11.45 (Ml) 57 -〇〇cf3 ό y F Cl H 549; 10.97 (Ml) 58 JOr〜 Φ F φτα c丨 H 533; 10.83 (Ml) 126189.doc -85- 200836739
126189.doc -86- 200836739 (Λ
化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 67 Φ F 6rc， H 499; 10.22 (Ml) 68 Vocp3 rS V F ό"1 H 515; 10.38 (Ml) 69 乂—y-SCF3 Φ OMe 6rcl H 543; 10.43 (M2) 70 JOr〜 (S X 0rc， H 511; 9.92 (M2) 71 ^J>-〇cf3 0 V OM( 0rc， H 527; 10.08 (M2) 72 Λ y SMe 0rc， H 527; 10.51 (Ml) 73 -〇-SCF3 y SM( 6rc， H 559; 10.97 (Ml) 74 -〇-〇CF3 Φ SM( cy H 543; 10.62 (Ml) 126189.doc -87- 200836739 化合物編號 Ri r2 r3 R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 75 /7—N Φ SMe φτ°' Cl H 562; 10.34 (Ml) 76 ^0-SCF3 ό V OH φτ Cl H 563; 10.10 (M2) 77 -〇-SCF3 Φ o-so2-ch2ch2cf3 Cl H 723; 11.49 (Ml) NMR 78 ^Q-SCf3 〇-S〇2-nPr φτ Cl H 669; 11.39 (Ml) 79 -〇-〇CF3 Λ V Cl 6"' H 531; 10.73 (Ml) 80 SSR156612 ό V Cl φτα F H 533; 10.68 (Ml) 81 SSR156613 -^-〇CF3 έ V Cl φτει F H 549; 10.83 (Ml) 82 SSR156614 -0^SCP3 Φ Cl C^c， F H 565; 11.16 (Ml) 126189.doc -88- 200836739 化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 83 SARI 13787 ό V SMe φτ Cl o M e 591; 11.59 (Ml) 84 SARI 13953 -〇^-〇CF3 ό V SMe φτα Cl 0 M e 607; 11.73 (Ml) 85 SARI 13786 Φ SMe φτ°' Cl 0 M e 623; 12.06 (Ml) 86 SSR156807 ό X φτ。1 F H 545; 10.32 (M2) 87 SSR156808 -〇-〇cp3 Λ V SM( rV Y F H 561; 10.46 (M2) 88 SSR156809 -〇-SCF3 Λ V SM( φτα F H 577; 11.03 (Ml) 89 SARI 12753 SM( φτ Br H 605; 11.18 (Ml) NMR 90 SARI 17027 Λ y SM( S(CH2)2NHCOMe H 644; 9.48 (Ml) 126189.doc -89- 200836739 化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 91 SARI 15935 -〇-cp3 rS y SMe φτα s(ch2)3〇h H 617; 9.96 (Ml) NMR 92 SARI 17026 ό y SM€ S(CH2)3NHS02Me H 694; 9.98 (Ml) 93 SARI 18666 -Q^-scf3 Φ SMe φτ Br H 637; 18.70 (M6) NMR 94 SAR125856 -^^SCF3 Φ SMe ^Cl sch2ch2cf3 H 687; 11.82 (Ml) 95 SARI 19436 丄 SMe φτα S(CH2)2NHCOMe H 676; 9.94 (Ml) NMR 96 SARI 24029 ^〇-SCF3 Λ V SMe φτα SEt H 619; 11.80 (Ml) 97 SARI 19435 -〇-SCF3 ό V SM( s(ch2)3〇h H 649; 10.40 (Ml) NMR 98 SAR123057 -〇-scp3 έ V SM( (^c, S(CH2)3NHS02Me H 726; 10.43 (Ml) 126189.doc -90- 200836739 化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 99 SSR156515 -〇-cp3 ό V SM6 φτ 〇Me H 557; 10.52 (Ml) NMR 100 SSR156516 -〇-〇CF3 Λ X φ"1 〇Me H 573; 10.28 (M2) NMR 101 SSR156517 -0-SCF3 (S V SMe OMe H 589; 10.62 (M2) NMR 102 SARI 00912 ό V SMe φτ° 0(CH2)2N(Me)2 H 614; 7.14 (Ml) NMR 103 SSR157102 ό y SMe 〇ch2cf3 H 625; 10-87 (Ml) 104 SAR101384 Λ V SM( φτ° 0(CH2)2SMe H 617; 11.06 (Ml) NMR 105 SAR105567 Λ V SM( φτ01 SMe H 573; 10.91 (Ml) NMR 106 SAR105566 -〇-〇CF3 ό y SM( t1 SMe H 589; 11,07 (Ml) 126189.doc -91 - 200836739
化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 107 SARI 05565 Φ SMe SMe H 605; 11.40 (Ml) NMR 108 SAR126526 -〇-cp3 ό V 〇CF ：3 φΤ Cl H 599; 11.41 (Ml) 109 SARI 27293 -〇-〇cp3 rS V 〇CF ：3 Cl H 615; 11.54 (Ml) 110 SAR127183 ό V 〇CF φτα Cl H 631; 11.85 (Ml) 111 SSR154266 6 V 0(CH2)2N(Me)2 φτα Cl H 602^ 8.67 (Ml) 112 SAR123058 ^Q-SCF3 Φ s(ch2)3〇h φτ Cl H 637; 10.66 (Ml) 113 SARI 24030 -〇-SCF3 6 T SiCH^NHSC^Me φτ°' Cl H 714; 10.75 (Ml) NMR 126189.doc -92- 200836739
化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法） NMR 114 ό V Br φτ01 Cl H 115 SARI 21779 0 V s(ch2)3〇h φτα Cl H 605; 10.17 (Ml) 116 SAR122848 Φ S(CH2)3NHS〇2Me φτ°' Cl H 682; 10.28 (Ml) NMR 117 SAR122847 -〇-cp3 φτ° S(CH2)2NHCOMe Cl H 632; 9.77 (Ml) 118 SAR135535 -〇-cFs Φ scf3 φτα Cl H 615; 11.76 (Ml) 119 SAR135537 -〇-〇CF3 ό X ：3 φτα Cl H 631; 11.86 (Ml) 120 SAR135536 -0-SCF3 Λ y SCF ：3 φτα Cl H 647; 12.18 (Ml) 121 SAR137338 A Φ SMe (^c, S(CH2)2NH2 H 602; 7.22 (Ml) NMR 126189.doc -93- 200836739
U
化合物編號 Ri r2 Rs R4 MH+;tr (min) (方法) NMR 122 SAR137529 -〇-cp3 ό V SMe S(CH2)2N(Me)2 H 630; 10.04 (M2) NMR 123 SARI 39296 Φ SMe φτ° S(CH2)2N(Et)2 H 658; 7.48 (Ml) NMR 124 SAR140308 rS V SMe S(CH2)2NHiPr H 644; 7.49 (Ml) NMR 125 SARI 39298 y SMe φ" SCH^NHSC^Me H 680; 9.8 (Ml) NMR 126 SAR140559 -Qr^ SM( φτ° S(CH2)2NHCOH H 630; 9.41 (Ml) NMR 127 SARI 42061 Φ SMe S{CH2)2NHCOCFz H 698; 10.54 (Ml) NMR 128 SARI 42062 ό V SM( 3 々a s(〇^)2rsH〇c>—0 H 670; 9.97 (Ml) NMR 化合物編號 7: ]H NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 126189.doc -94- 200836739 1.18: d: 6H; 2.86: spt: 1H; 5.07: mt: 2H; 7.22: mt: 4H; 7.37-7·77: up: 8H。 化合物編號 8: lU NMR: DMSO-d6 (200 MHz): δ (ppm): 1.25: s: 9H; 5.06: mt: 2H; 7.14-7.81: up: 12H ° 化合物編號 13: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5,23: mt: 2H; 7.40-7.80: up: 12H ° 化合物編號 16: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5.25: mt: 2H; 7.37-7.82: up: 11H。 化合物編號 23: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5.21: mt: 2H; 7.28-7.94: up: 12H ° 化合物編號38: 4 NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 1.18: d: 6H; 2.86: spt: 1H; 5.07: mt: 2H; 7.14-7.74: up: 12H ° 化合物編號39: 4 NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 0.88: t: 3H; 1.29: mt: 2H; 1.52: mt: 2H; 2.55: mt: 2H; 7.01-7.85: up: 12H。 化合物編號 40: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5.24: (./ mt: 2H; 7.22-7.88: up: 11H ° 化合物編號41: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5.16: mt: 2H; 7.30-7.73: up: 12H o 化合物編號42: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5.16: mt: 2H; 7.21-7.80: up: 12H ° 化合物編號44: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.45: s: 3H; 5.23: mt: 2H; 7.23: d: 2H; 7.36: d: 2H; 7.46: s: 1H; 7.53: mt: 3H; 7.65-7.78: up: 4H o 126189.doc -95 - 200836739 化合物編號45: NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.45: s: 3H; 5.26: up: 2H; 7.23: d: 2H; 7.36: d: 2H; 7.46: s: 1H; 7.49-7.79: up: 6H ° 化合物編號46: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.45: " s: 3H; 5.16: mt: 2H; 7.23: d: 2H; 7.31-7.40: up: 4H; 7.42- : 7.57: up: 4H; 7.65-7.72: up: 2H ° 化合物編號 60: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5.21: mt: 2H; 7.32-7.53: up: 10H; 7.61-7.70: up: 2H ° f、 化合物編號 62: NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 3.74: s: 3H; 5.16: mt: 2H; 6.91: d: 2H; 7.30-7.55: up: 8H; 7.61-7.70: up: 2H ° 化合物編號 65: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 3.73: s: 3H; 5.20: mt: 2H; 6.92: d: 2H; 7.36: d: 2H; 7.42-7.56: up: 4H; 7.61-7.79: up: 4H ° 化合物編號 66: NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 5.20: ^ mt: 2H; 7.21: t: 2H; 7.31-7.55: up: 8H; 7.63: mt: 1H; 7.72: d: 2H。 化合物編號 77: 4 NMR: DMSO_d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.92: mt: 2H; 3.88: mt: 2H; 5.21: mt: 2H; 7.37-7.79: up: 12H。 - 化合物編號 89: SAR1 12753: iH NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.40: s: 3H; 5.18: rd: 2H; 7.18: d: 2H; 7.31: d: 2H; 7.40: s: 1H; 7.48: d: 2H; 7.55: d: 1H; 7.61: rd: 1H; 7.69: d: 2H; 7.73: d: 1H 〇 化合物編號 91: SAR1 15935:NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ 126189.doc 96- 200836739 (ppm): 1.67: t: 2H; 2.45: s: 3H; 3.03: t: 2H; 3.47: mt: 2H; 4.61: t: 1H; 5.22: rd: 2H; 7.22: d: 2H; 7.28: rd: 1H; 7.31-7·36: 2mt: 3H; 7.40: s: 1H; 7.53: d: 3H; 7.73: d: 2H ° 化合物編號93: SAR1 18666: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.40: s: 3H; 5.15: rd: 2H; 7.18: d: 2H; 7.32: d: 2H; 7.42: 2mt: 3H; 7.55: d: 1H; 7.61: rd: 1H; 7.69: d: 2H; 7.73: d: 1H。 化合物編號95: SAR1 19436: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm)： 1.72： s： 3H; 2.39: s: 3H; 3.00: mt: 2H; 3.17: mt: 2H; 5.15: rd: 2H; 7.18: d: 2H ； 7.29: 2 mt: 3H; 7.35: s: 1H; 7-37: d: 1H; 7.41: d: 2H; 7.49: d: 1H; 7.67: d: 2H; 8.05: t: 1H。 化合物編號97: SAR1 19435: iH NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (PPm): 1.61: mt: 2H; 2.40: s: 3H; 2.97: t: 2H; 3.42: mt: 2H; 4-53: t: in； 5.15: rd: 2H; 7.13-7.33: up: 6H; 7.36: s: 1H; 7.42: d·· 2H; 7.48: d: 1H; 7.67: d: 2H ° 化合物編號99: SSR1565 15·· 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm)： 2.40: s: 3H; 3.70: s: 3H; 5.20: rd: 2H; 6.92: d: 1H; 6.98: d： ih； 7.17: d: 2H; 7.29: d+mt: 3H; 7.48: d+mt: 3H; 7·69: d: 2H。 化合物編號 100: SSR1565 16: NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm)： 2.40: s: 3H; 3.71: s: 3H; 5.1: rd: 2H; 6.91: rd: 1H; 6.97: d: ih; 7.16: d: 2H; 7.23-7.54: up: 8H 〇 化合物編號 101: SSR156517: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): 126189.doc -97- 200836739 δ (ppm): 2.42: s: 3H; 3.71: s: 3H; 8.14: rd: 2H; 6.92: rd: 1H; 6.98: d: 1H; 7.17: mt: 2H; 7.28: 2mt: 3H; 7.42: d: 2H; 7.49: d: 1H; 7.67: d: 2H。 化合物編號 102: SAR100912:丨11 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.12: s: 6H; 2.39: s: 3H; 2.51: t: 2H; 3.99: t: 2H; 5.17: rd: 2H; 6.91: rd: 1H; 6.98: d: 1H; 7.17: d: 2H; 7.29: d+mt: 3H; 7.43-7.53: up: 3H; 7.69: d: 2H 〇 化合物編號 104: SAR101384: iH NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.06: s: 3H; 2.41: s: 3H; 2.75: t: 2H; 4.10: t: 2H; 5.7: rd: 2H; 6.93: rd: 1H; 7.00: d: 1H; 7.16: d: 2H; 7.29: d+mt: 3H; 7·48: d: 3H; 7.68: d: 2H 〇 化合物編號· 105: SAR105567: iH NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 2.46: s: 3H; 2.48: s: 3H; 5.22: rd: 2H; 7.18-2.30: up: 4H; 7.31-7.41: up: 3H; 7.53: d: 3H; 7.73: d: 2H. 化合物編號 107: SAR105565: iH NMR: DMSO_d6 (400 MHz): δ (ppm): 2.46: s: 3H; 2.48: s: 3H; 5.20: rd: 2H; 7.20-7.32: up: 3H; 7.33-7.39: up: 3H; 7.46: d: 2H; 7.53: d: 1H; 7.72: d: 2H。 化合物編號 113: SAR124030: iH NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.65: up: 2H; 2.81: s: 3H; 2.96: mt: 4H; 5.17: rd: 2H; 7.02: t: 1H; 7.27: 2d: 4H; 7.37-7.53: up: 4H; 7.56-7.75: up: 4H o 化合物編號 116: SAR122848: iH NMR: DMSO_d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.66: mt: 2H; 2.83: s: 3H; 2.97: mt: 4H; 5.18: rd: 126189.doc -98- 200836739 2H; 7.01: t: 1H; 7.28: 2d: 4H; 7.41: s: 3H; 7.44-7.53: up: 3H; 7·63: mt: 1H; 7.69: d: 1H o 化合物編號 121: SAR137338A: 4 NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 2.23: bs: 2H; 2.45: s: 3H; 2.7: t: 2H; 3.01: t: 2H; 5.23: rd: 2H; 7.22: d: 2H; 7.31: d: 1H; 7.32-7.37: up: 3H; 7.41: s: 1H; 7.5-7.56: up: 3H; 7.73: d: 2H ° 化合物編號 122: SAR137529: iH NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.08: s: 6H; 2.37: t: 2H; 2.40: s: 3H; 3.05: t: 2H; 5.17: rd: 2H; 7.17: d: 2H; 7.25: d: 1H; 7.27-7.34: up: 3H; 7.36: s: 1H; 7.45-7.51: up: 3H; 7.69: d: 2H ° 化合物編號123:SAR139296:1HNMIL·DMSO-d6 (250 MHz)·· δ (ppm): 0.85: t: 6H; 2.32-2.5: up: 4H; 2.4: s: 3H; 2.52: t: 2H; 3.02: t: 2H; 5.18: rd: 2H; 7.17: d: 2H; 7.22-7.41: up: 5H; 7.42-7.54: up: 3H; 7.69: d: 2H ° 化合物編號 124: SAR140308: iH NMR·· DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0.86: d: 6H; 2.4: s: 3H; 2.6.-2.74: up: 3H; 3.02: t: 2H; 5.18: rd: 2H; 7.17: d: 2H; 7.23-7.34: up: 4H; 7.36: s: 1H; 7.48: d: 3H; 7·69: d: 2H ° 化合物編號 125: SAR139298: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.4: s: 3H; 2.85: s: 3H; 3.08: s: 4H; 5.2: rd: 2H; 7.18: d: 2H; 7.22-7.4: up: 6H; 7.44-7.61: up: 3H; 7.69: d: 2H。 化合物編號 126: SAR140559: 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.4: s: 3H; 3.03: t: 2H; 3.2: t: 2H; 5.18: rd: 2H; 126189.doc -99- 200836739 7.17: d: 2H; 7.17: d: 2H; 7.25-7.39: up: 5H; 7.44-7.55: up: 3H; 7.69: d: 2H; 7.97: s: 1H; 8·17: t: 1H 〇 化合物編號 127: SAR142061: NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2.39: s: 3H; 3.12: t: 2H; 3.32: q: 2H; 5.18: rd: 2H; 7.17: d: 2H; 7.26-7.39: up: 5H; 7.45-7.54: up: 3H; 7.69: d: 2H; 9.58: t: 1H。 化合物編號 128: SARI42062: NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0.55-0.66: up: 4H; 1.45: mt: 1H; 2.4: s: 3H; 3.01: t: 2H; 3.17. t. 2H; 5.18: rd: 2H; 7.17: d: 2H; 7.26-7.38: up: 5H; 7.44-7.55: up: 3H; 7·69: d: 2H; 8.28: t: 1H ° 式（I)化合物在 M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters， 1994, 350, 240-244)所述之實驗條件丁，對人類或嚅齒類 大麻鹼CB1受體具有極佳之體外親和性（IC5〇$ 5.10-7 M)。 式⑴化合物之拮抗性係經由如M. Bouaboula et al.，J.
Biol. Chem.，1995，270，13973-13980，M, Rinaldi-Carmona et al·，J· Pharmacol. Exp· Ther.，1996, 278, 871-878 and Μ· Bouaboula et al·，J· Biol. Chem·，1997, 272, 22330-22339 中 所述之腺酸環化酶抑制作用之模型所得結果加以證明。 式⑴化合物與大腦中存在之CB 1受體之體内相互作用係 在靜脈注射或口服投藥之後於老鼠中試驗對於[3H]- CP55940結合（例如體外）而測定，如RinaldUCannona μ· et al.，FEBS Letters 1994，350，240-244, Rinaldi-Carmona Μ· et al.? Life Sciences 1995, 56? 1941-1947 and Rinaldi-
Carmona M· et al·，J· Pharmacol. Exp. Ther· 2004，310，905- 126189.doc -100- 200836739 914中所述。 式⑴化合物與末梢中存在之〇^受體之體内作用係在口 服投藥後於老鼠中試驗CP55940對胃腸傳送之抑制作用之 逆轉而測定’如Rinaldi-Carmona M. et al.，j phamacol
Exp. Ther. 2004, 310, 905-914 中所述。 式（I)化合物之毒性與其做為醫藥之用途相容。 因此，本發明另一目的係關於人類或獸醫醫療用之醫 藥，該醫藥包括式（I)化合物或後者與醫藥可接受性酸之加 成鹽，或式（I)化合物之溶劑化物或水合物。 因此，本發明之化合物可用於人類或動物中（尤豆是哺 乳動物，包含（但不限於）狗、猫、馬、牛、羊）以治療或預 防與類大麻鹼CB1受體有關之疾病。
U 舉例及非限制之方式，式⑴之化合物可用作精神病治療 用樂’尤其是治療精神性疾病包含焦慮、抑鬱、情緒失 調、失眠、極度興奮之狀態、肥胖疾病、常見之精神病、 精神分裂症、過動兒之注意力不集中過動疾病（ADHD)以 及治療與使用治療精神病之物質有關之疾病，尤其是物質 上瘾及/或物質依賴，包含酗酒及菸癩。 本發明之式⑴化合物可用做治療偏頭痛、壓力、身心源 ^病、疼痛發作、癲癇、運轉礙尤其是異動症或帕金森 氏症、搖晃及肌張力異常。 之式⑴化合物亦可用作治療記憶力異常、認知異 西藥尤其疋冶療老人癡呆症及阿茲海默症’以及治 療注意力或知覺異常。另外，式⑴之化合物可用做神經保 126189.doc 200836739 護劑’用於治療缺灰及頭蓋外傷、用於治療急性或慢性神 化疾病’包含舞蹈症、亨丁頓（H喊㈣。n(s)舞蹈症及 Tourette’s病徵。 纟月之式⑴化合物可用做下列疼痛治療用帛：神經性 % % ^ 1±末梢疼痛 '發炎源之慢性疼痛及因抗癌治療造 成之疼痛。 本發月之式（I)化合物可用作人類或獸醫醫療用藥，以治 (、 療及預防食慾異常、慾望異常(對糖、碳水化合物、藥 物酒精或任何因起食慾物質之慾望）及/或飲食行為異 常，尤其是治療肥胖或心因性暴食症（bulimia)，以及用於 /口療第II型糖尿病或非胰島素相關之糖尿病，及治療不良 脂症及代謝病症候群。因此，本發明之式⑴化合物可用於 治療及預防肥胖及因肥胖造成之風險，尤其是心血管之風 險。 另外，本發明之式（I)化合物可用做治療及預防胃腸疾 〇 ’病腹瀉疾病、潰瘍、嘔吐、膀胱及泌尿疾病、肝臟疾病 如忮性肝硬化、纖維化、肝臟脂肪變性及脂肪肝；以及内 分泌源之疾病、心血管疾病、高血壓、動脈粥狀硬化、失 血性休克、敗血性休克、氣喘、慢性支氣管炎'慢性阻塞 • 性肺部疾病、Raynaud，s徵候群、青光眼、不孕症、懷孕之 流產、早產、發炎現象、免疫系統疾病尤其是自我免疫疾 病及神經發炎性疾病如風濕性關節炎、反應性關節炎、因 脫髓鞘化作用造成之疾病、多發性硬化、感染疾病毒性疾 病如腦炎、腦中風，以及作為抗癌化學療法用藥以治療 126189.doc -102- 200836739
Guniain_B咖症候群以及治療㈣疾病及骨質疏鬆症。 :外，本發明之式⑴化合物可針對對抗藥物引發之心臟 毋丨生之保護作用而使用。 依據本發明，式⑴化合物更特別的是可用於治療精神性 疾病’尤其是精神分裂症、注意力及知覺異常、過動兒之 注意力不集中過動及病（ADHD);治療食懲異常及肥胖 症，治療記憶力不足及認知異常；治療對物質之依賴性及 上瘾’尤其是酒精依賴性、尼古丁依賴性、酒精上癌及菸 瘾，疾病或慢性神經退化性疾病。 更特別的疋，本發明之式⑴化合物可用於製備用於治療 ，化預防&怒異常U異f、代謝異常、肥胖症、第Η 型糖尿病、代謝症候群、不良脂血症、胃腸疾病、發炎現 象'免疫系統疾病、精神異常、酒精依賴性及尼古丁依賴 性用之醫藥。 Ο 、本發明之一目的係關於式⑴化合物、其醫藥可接受性鹽 或其溶劑化物或水合物在治療上述異常及疾病之用途。 本發明另一目的係關於一種醫藥組合物，其包括本發明 化合物作為活性成分。此等醫藥組合物含有效劑量之至少 種本發明化合物、或其醫藥可接受性鹽、或該化合物之 /合劑化物或水合物，以及至少一種醫藥可接受性賦形劑。 该賦形劑係依據醫藥形式及期望之投藥方法，選自熟悉 本技藝者已知之常用賦形劑。 本發明之醫藥組合物可含有式（1)化合物以及一（或多種） 可用於治療上述異常及疾病之其他活性成分。 126189.doc -103 - 200836739 因此’本發明之目的亦為一種醫 明式⑴化合物與_(或多種）選自下含有本發 成分之組合物·· 療種類之一之活性 另一種類大麻鹼CB別構調節劑； 受體拮抗劑或类員 大麻鹼CBi受體之
Ο -類大麻鹼CB2受體調節劑； -血官收縮素ΠΑΤι受體拮抗劑； -轉化酵素抑制劑； -鈣拮抗劑； -利尿劑； -β-阻斷劑； -抗问血脂或抗高膽固醇藥劑； -抗糖尿病藥劑； -另一種抗肥肥劑或對代謝異常作用之藥劑； _尼古丁激動劑，部分尼古丁激動劑； -抗抑鬱藥，抗精神病藥，抗焦慮藥； • 抗癌藥劑獲抗增生藥劑； "鳩片枯抗劑； 以及： -改善記憶用藥劑； -可用於治療酒精性或酒癮徵候群之藥劑； -可用於治療骨質疏鬆症之藥劑； -非類固醇或類固醇消炎劑； -抗感染劑； 126189.doc -104- 200836739 -止痛劑； -抗氣喘藥。 語詞”血管收縮素II ATl受體拮抗劑”意指化合物如肯地 沙坦西雷替（candesartan cilexitil)、 依普沙坦 (eprosartan)、依貝沙坦（irbesartan)、羅沙坦鉀（i〇sartan potassium)、歐美沙坦美多所米（〇imesartan medoxomil)、 特密沙坦（telmisartan)或維沙坦（valsartan)，亦可能各此等 化合物本身與利尿劑如氢氣噻畊併用。 名詞’’轉化酵素抑制劑"意指化合物如阿拉普利 (alacepril)、苯雜普利（benazepril)、卡托普利（capt〇pril)、 希雷普利（cilazapril)、納雷普利（enalapril)、納雷普利酉旨 (enalaprilat)、啡辛普利（fosinoprii)、米達普利 (imidapril)、里西諾普利（iisin〇prii)、莫希普利 (moexipril)、哌吲哚普利（pei*ind〇pril)、奎納普利 (quinapril)、雷米普利（ramiprii)、派雷普利（spirapril)、坦 莫卡普利（temocapril)、坦朵雷普利（trandolapril)或t*坐非普 利（zofenopril)，亦可能各此等化合物本身與利尿劑如氢氯 噻畊或引達帕胺（indapamide)併用或與鈣拮抗劑如胺氯地 平（amlodipine)、地泰畊（diltiazem)、菲羅地平（felodipine) 或維雷米（verapamil)併用。 名一約拮抗劑思指化合物如安羅地平（aml〇(jipine)、雷 尼地平（aranidipine)、貝尼地平（benidipine)、貝枇第 (bepridil)、克尼地平（Cilnidipine)、第替作（diltiazem)、服 尼地平（efonidipine)鹽酸乙醇、非蘇第（fasudil)、菲羅地平 126189.doc -105- 200836739 (felodipine)、伊雷地平（isradipine)、雷西地平 (lacidipine)、雷肯密地平（iercanidipine)鹽酸鹽、美里地 平（manidipine)、米貝菲第（mibefradil)鹽酸鹽、尼卡地平 (nicardipine)、尼菲地平（nifedipine)、尼煩地平 (nilvadipine)、尼莫地平（nimodipine)、尼索地平 (nisoldipine)、尼特地平（nitrendipine)、特羅地平 (terodiline)或維雷米（verapamu)。 名詞πβ-阻斷劑”意指化合物如醋丁妥醇（acebut〇1〇1)、歐 盤諾醇（alprenolol)、莫蘇雷醇（amosulalol)、羅替諾醇 (arotinolol)、坦諾醇（atenolol)、貝菲諾醇（befunolol)、貝 特索醇（betaxolol)、貝凡妥醇（bevantolol)、必索普醇 (bisoprolol)、波頻朵醇（bopindolol)、必可莫醇 (bucumolol)、 必非妥醇（bufetolol)、 必尼特醇 (bunitrolol)、必妥羅醇（butofilolol)、卡唑醇（carazolol)、 卡特醇（carteolol)、卡維第醇（carvedil〇l)、羅諾醇 (cloranolol)、伊盤諾醇（epanolol)、伊莫醇（esmolol)、引第 諾醇（indenolol)、雷貝特醇（labetalol)、蘭地歐醇 (landiolol)、雷維必諾醇（levobunolol)、雷弗莫普醇 (levomoprolol)、美頻朵醇（mepindolol)、美替盤諾醇 (metipranolol)、美托普醇（metoprolol)、那朵醇（nadolol)、 妹必芙醇（nebivolol)、尼菲納醇（nifenalol)、尼盤第醇 (nipradilol)、厄盤諾醇（oxprenolol)、盤必妥醇 (penbutolol)、品朵醇（pindolol)、丙烧諾醇（propranolol)、 莎美特醇（salmeterol)、索特醇（sotalol)、坦尼諾醇 126189.doc -106- 200836739 (talinolol)、特妥醇（tertatolol)、替尼索醇（tilisolol)、替莫 醇（timolol)、 莎莫特醇（xamoterol)或希必諾醇 (xibenolol) 〇 名詞”抗血脂藥劑”或’’高膽固醇藥劑π意指選自下列之化 合物：芳氧芳酸酯類如歐魯菲伯特（alujfibrate)、貝羅特 (beclobrate)、苯唾菲伯特（bezafibrate)、希普菲伯特 (ciproHbrate)、希諾菲伯特（clinofibrate)、希羅菲伯特 (clofibrate)、艾托菲伯特（etofibrate)或菲諾菲伯特 (fenoflbrate);絲達〉'丁類（statins)(HMG-CoA 還原酶之抑制 劑）如歐托瓦絲達汀（atorvastatin)、氟瓦絲達汀鈉 (fluvastatin sodium)、羅瓦絲達汀（lovastatin)、帕瓦絲達 汀（pravastatin)、羅舒瓦絲達汀（rosuvastatin)、希瓦絲達汀 (simvastatin)或化合物如艾°比莫（acipimox)、於驗酸銘、峻 可固醇（azacosterol)、消膽胺（cholestyramine)、右甲狀腺 素（dextrothyroxine)、美古醇（meglutol)、於酸戊四醇酯 (niceritrol)、於羅酸酯（nicoclonate)、於驗酸、/5 -谷甾醇 或經硫癸烧（tiadenol)。 名詞’’抗糖尿病藥劑’’意指屬於以下類型之一之化合物： 磺醯脲、雙胍、α -葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑啶二酮類、 美替葛賴類（metiglinides)如阿拉伯糖、乙醢己醯胺 (acetohexamide)、卡 丁醯胺（carbutamide)、氣丙醯胺 (chlorpropamide)、葛般羅醯胺（glibenclamide)、葛伯尿普 (glibornuride)、葛羅雜（gliclazide)、葛美旅普 (glimepiride)、葛 °比普（glipizide)、葛奎酮（gliquidone)、葛 126189.doc -107- 200836739 舒希潘（glisoxepide)、葛丁唾（glybuzole)、葛脎 (glymidine)、美塔己醯胺（metahexamide)、美福明 (metformin)、米葛醇（miglitol)、納特葛皆（nateglinide)、 皮葛塔腙（pioglitazone)、雷帕葛苷（repaglinide)、羅希葛 塔腙（rosiglitazone)、妥 σ坐醯胺（tolazamide)、妥 丁醯胺 (tolbutamide)、妥葛塔腙（troglitazone)或維葛糖 (voglibose)，以及胰島素及胰島素類似物。 用語’’抗肥胖藥劑或對代謝異常作用之藥劑f’意指化合物 如胺啡普莫（amfepramone)、斑氟雷（benfluorex)、苯菲塔 明（benzphetamine)、因丹雷（indanorex)、馬口井 °弓I 口朵 (mazindole)、美吩雷（mefenorex)、甲基苯異丙胺 (meth amphetamine) 、 D- 去 甲基擬 麻黃驗 (norpseudoephedrine)、希普塔明（sibutramine)、托 σ比酉旨 (topiramate)、脂酶抑制劑（歐列斯特色替利特（orlistat cetilistat))、PPAR激動劑（過氧酶體增生子活化受體激動 劑）、多巴胺激動劑、痩素受體激動劑、血清素再攝取抑 制劑、β-3激動劑、CCK-A激動劑、NPY抑制劑、MC4受體 激動劑、MCH(黑色素集中激素）受體拮抗劑、食慾激素 (orexin)拮抗劑、磷二脂酶抑制劑、11βΗ8ϋ(11-β-羥基類 固醇脫氫酶抑制劑）、DPP-IV(二肽基献酶IV)抑制劑、組 織胺H3拮抗劑（或反轉激動劑）、CNTF(毛狀神經營養因子） 衍生物、GHS(生長激素促分泌素）受體激動劑、飢餓激素 (ghrelin)調節劑、二脂醯甘油醯基轉移酶（DGAT)抑制劑、 磷二脂酶（PDE)抑制劑、甲狀腺激素激動劑、糖皮質素受 126189.doc -108- 200836739 體拮抗劑、硬脂醯基-CoA-去飽和酶（SCD)抑制劑、磷酸酯 轉載子、葡萄糖轉載子、脂肪酸轉載子或二羧酸酯轉載子 調節劑、5HT2拮抗劑、5HT6拮抗劑或哇皮素（bombesin) 激動劑。 名詞π稿片拮抗劑’’意指化合物如納崔索3同（naltrexone)、 納羅索酮（naloxone)或納美芬（nalmefen)。 用語”可用於治療酒瘾及戒斷症候群之藥劑”意指安肯普 特 （acamprosate)、 苯并二氮雜環庚烷類 (benzodiazepines)、β-阻斷劑、可尼啶（cl〇nidine)或癲通 (carbamazepine) 〇 用語”可用於治療骨質疏鬆症之藥劑”意指例如雙磷酸酯 類如艾替朵納（etidronate)、羅朵納（clodronate)、替魯朵納 (tiludronate)或羅絲朵納（risedronate)。 依據本發明，亦可組合具有抗血脂症、抗高膽固醇症、 抗糖尿病或抗肥胖性質之其他化合物。更特別的是，可組 合屬於以下類型之一之化合物： PTP 1 B(蛋白質酪胺酸磷酸酶—1B)抑制劑、vpAC 2受體 激動劑、GLK調節劑、類視黃酸調節劑、糖原磷酸酶 (HGLPa)抑制劑、高血糖素拮抗劑、葡萄糖磷酸酯抑制 劑、丙酮酸鹽脫氫酶激酶（PKD)活化劑、rXr、FXR或 LXR調節劑、SGLT(鈉相關之葡萄糖轉載子）抑制劑、 CETP(膽固醇酯轉載蛋白質）抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、 鯊烯娘氧酶抑制劑、三酸甘油酯合成抑制劑、LDL(低密度 蛋白）乂體引致劑、IBAT抑制劑、FBP酶（果糖_ι，6_雙填 126189.doc 200836739 酸酶）抑制劑、CART(可卡因-苯丙胺調節轉錄）調節劑、 MC 4 (退黑激素4)調節劑及食慾激素受體拮抗劑。 依據本發明另一目的，式⑴化合物或其溶劑化物或水八 物之一以及所組合之其他活性成分可同時、分開或於一凡 時間内依序投藥。 發明組合物之化合物。
名闺分開使用’’意指同時投與各於分開之醫藥形式中 本發明組合物之二種化合物。 、 名詞”於一段時間内依序使用”意指依序與一種醫藥形 中之本發明組合物之第一種化合物，且接著投與在分厂 醫藥形式中之本發明組合物之第二種化合物。此情^之 投與本發明組合物之第一種化合物及投與本發明相同人 物之第二種化合物間之經過時間通常不超過24小時。、〇 口服、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部、區域 =;鼻内、經皮或直腸投藥之本發明醫藥組合二呼 ’（)之活性成分或其可能之溶劑或 作為與習知之醫藥賦形劑之混合物，以單位物 w Μ預防或治療上述異常或疾病。 k宜之單位投藥形式包含口服投藥之形 或硬質明膠膠囊、粉劑、 4、軟質 下、頰内、呼吸、曾内/ 服溶液或懸浮劑，舌 貝"及道内、眼内及鼻内投藥形式 舌 。、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投 〕、局 投華开> 彳 n v、之匕藥形式，吉聪· 仅料式，及植入物。針對局 1直腸 本發明化合物可以 126189.doc -110- 200836739 乳霜、凝膠、軟膏或洗劑使用。 舉例而a，錠劑形式之本發明化合物之單位投藥劑型 包括下列成分： τ 50.0毫克 223.75毫克 6_〇毫克 15.0毫克 2.25毫克 3·〇毫克 本發明化合物 甘露糖醇 交聯魏甲基纖維素納 玉米澱粉
备基丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 藉由/服投藥，每天投與之活性成分之劑量可達到0·01 至100笔克/公斤’以—或多次攝取之劑量服用，較好為 〇·〇2至50毫克/公斤。 可能有適用更高或更低劑量之特殊情況；該劑量並不脫 離^發明之範圍。依據常狀實務’對各病患適用之劑量 係藉由醫師依據投藥之方法及該病患之體重及反應而決
U 本發明另一目的亦關於一種治療上述病狀之方法，該方 法包括斜病患投與有效劑量之本發明化合物 或溶 劑化物。 ^ 126189.doc -Ill -

Claims (1)

  1. 200836739 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物，
    Rs 其中：
    Ri 為： •未經取代或經氟原子取代一或多次之（CrC^)烷基； 未級取代或經取代基取代一或多A之非方族（C3_C 1 2) 碳環基，該取代基係獨立選自下列：（C^C：4)烷基、（Ci-烷氧基、氟原子、羥基、三氟曱基、三氟甲氧基及 (Cl-C4)烷硫基； •未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代基 係獨立選自下列··鹵原子、羥基、Aik基、OAlk基、亞 甲二氧基、CH2-NHAlk 基、-CH2N(Alk)2基、氰基、硝 基 ' S(〇)nAlk 基、〇S(0)nAlk 基、（CVC4)烷基羰基及（CV C4)燒氧基幾基；或選自下列：苯基、苯氧基、比洛基、 咪嗤基、吼咬基、17比峻基、4。坐基、嗟唾基、三嗤基或 嗟二唑基，該等基為未經取代或經（Ci_c4)烷基取代一或 多次； •未經取代或在苯基上經取代基取代一或多次之节基， 該取代基係獨立選自下列··南原子、Aik基、羥基、 126189.doc 200836739 OAlk基、亞甲二氧基、S(0)nAlk基及 〇S(0)nAlk基； •未經取代或在苯基上經取代基取代一或多次之苯乙 基，該取代基係獨立選自下列：鹵原子、（C^CJ烷基、 (CrQ)烷氧基、三氟甲基級三氟甲氧基； •二苯甲基；二苯甲基甲基； •選自下列所組成組群之芳族雜環基：。比洛基、味。坐 基、呋喃基、嚷吩基、吼唑基、吟唑基、η比咬基、吲哚 基、苯并噻吩基及噻吩并[3,2-b]噻吩基，該基為未經取 代或經獨立選自_原子、Aik基、OAlk基、氰基、硝基 及S(0)nAlk基之取代基取代一或多次； -R2為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 基獨立選自下列：_原子、羥基、Aik基、OAlk基、 S(〇)nAlk基、〇S(0)nAik基、-〇(CH2)mR5基或-S(CH2)mR6 基； -R3為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 基獨立選自下列··鹵原子、羥基、Aik基、OAlk基、 S(〇)nAlk基、OS(0)nAik基、-〇(CH2)mR5基或-S(CH2)mR6 基； •R4為氫原子、（Ci-C4)烷基、（Ci-C4)烷氧基或羥基； -R5 為·ΝΙ17Π8基或-SAlk基； -R6為經基、_Nr7r8基、NR7c〇R8基或·NR7s〇2R9基； -R7為氫原子或（Cl_c4)烷基； -R8為氫原子、Aik基或（c3-C7)環烷基； _R9為（CrCO烷基； 126189.doc 200836739 -m為2或3 ; -η為 0、1 或 2 ; -Alk為未經取代或經ι原子取代-或多次之(Cl-C4)烷 基； 以及八加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 2·如請求項1之式（IA)之化合物，其中&為： •未經取代或經氟原子取代一或多次之（Ci_Ci2)烷基； 取代基R2、RjR4如請求項以式⑴化合物之定義； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 3.如請求項1之式（IB)之化合物，其中心為： 未經取代或經獨立選自（Ci_C4)烷基、（Ci_C4)烷氧基、 氟原子、羥基、三氟曱基、三氟甲氧基及（Ci_c4)烷硫基 之取代基取代一或多次之非芳族（C3_Ci2)碳環； 取代基R2、R3及R4如請求項式⑴化合物之定義。 以及/、加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 4·如請求項1之式（IC)之化合物，其中1為： 未、、二取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代基 係獨立選自下列：鹵原子、羥基、Aik基、OAlk基、亞 甲基二氧基、CH2-NHAlk基、-CH2N(Alk)2*、氰基、硝 基、s(〇)nAlk 基、0S(0)nAlk 基、（CVC4)烷基羰基及（CV C〇烷氧基羰基；或選自苯基、苯氧基、吼咯基、咪唑 基、σ比咬基、ϋ比σ坐基、号ϋ坐基、嗟σ坐基、三唾基或售二 "坐基之取代基取代一或多次之苯基，該等基為未經取代 或經（CrC4)烷基取代一或多次； 126189.doc 200836739 取代基R2、R3及R4如請求項1之式（I)化合物之定義； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 5.如請求項1之式（ID)之化合物，其中1為： •未經取代或在苯基上經獨立選自鹵原子、Aik基、羥 基、OAlk基、亞甲基二氧基、S(0)nAlk基及〇s(〇)nAlk 基之取代基取代一或多次之节基； 取代基R2、R3及R4如請求項1之式⑴化合物之定義； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 ί 6·如請求項1之式（IE)之化合物，其中RA : •選自下列之芳族雜環基：π比咯基、咪唑基、呋喃基、 噻吩基、吡唑基、唠唑基、吡啶基、吲哚基、苯并噻吩 基及嗟吩并[3，2-b]°塞吩基，該等基為未經取代或經獨立 選自A原子、Aik基、OAlk基、氰基、硝基及s(〇)nAlk 基之取代基取代一或多次； 取代基R2、R3及R4如請求項1之式⑴化合物之定義； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 7.如請求項1之式（I)之化合物，其中： -Ri 為： • (cvc12)烷基； •未經取代或經（CrC4)烷基、三氟甲基取代之（c3-c：7)環 烷基；金剛烷基； •未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代基 係獨立選自下列：_原子、Alk基、〇Alk基、 -CH2N(Alk)2基、-S(0)nAlk基、（Cl-C4)烷氧基羰基；或 126189.doc 200836739 該取代基係獨立選自苯基、三唑基或噻二唑基； •未經取代或在苯基上經獨立選自_原子及Aik基之取 代基取代一或多次之节基； •選自下列之芳族雜環基：吡啶基、噻吩并[3,2_b]噻吩 基及苯并噻吩基，該基為未經取代或經_原子或三氟甲 基取代； • R2為經iS原子、羥基、0Alk基、s(〇)nAlk基、 〇S(0)nAlk基、·〇((：Η2)ιηΚ5基或-抓即為基單或二取 代之苯基； • R3為經 i 原子、OAlk基、s(0)nAlk基、-0(CH2)mR5基 或-S(CH2)mR0基單-或二取代之苯基； • R4為氫原子、（CVC4)烷基、（Cl-C4)烷氧基或經基； -η為 0、1或 2 ; -Aik為未經取代或經氟原子取代一或多次之（Ci_C4)俨 基； 4、元 取代基m、R5及R0如請求項1之式⑴化合物之定義· 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 8·如請求項1之式（I)之化合物，其中： -R1 為： • 1-丙基丁基； .環己基、4-第三丁基環己基、4·(三氣甲基）環己基； 金剛烷-1-基； •苯基、4-氟苯基、2-曱基苯基、4_甲基苯美 4異 基苯基、4-丁基苯基、4-第三丁基苯基、4_(三氣甲基^ 126189.doc 200836739 基、‘甲氧基苯基、4_丁氧基苯基、4_第三丁氧基笨 基、3_(二氟甲氧基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、4_(二氟 甲氧基）苯基、4-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基、4_(乙基硫 基）苯基、3-[(三氟甲基）硫基]苯基、‘[(三氟甲基）硫基] 本基 4-[(2,2,2_二氟乙基）硫基]苯基、4-(甲基續醯基）苯 基、4-[[乙基（丙基）胺基]甲基]苯基、4_[[甲基（2,2,2_三 氟乙基）胺基]甲基]苯基、3_氯_4_(三氟甲基）苯基、1氟· 4-(二氟甲基）苯基、3_氟_4_(三氟甲基）苯基、3_氟_4_丙 氧基苯基、3-氯_4-(三氟甲氧基）苯基、3,5_雙（三氟甲基） 苯基、4-(甲氧基羰基）苯基、聯苯_4_基、心gh—h;三 唑-1-基）苯基、4-(1，2,3-噻二唑·4·基）苯基； •苄基、[3,5-二氟·4-(三氟甲基）苯基]甲基； •吡啶-4-基、6-(三氟曱基）吡啶_3_基、噻吩并[3,2吨]噻 吩-2-基、5-氣-1-苯并噻吩-2-基； -R2為4-溴苯基、4-氣苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、 4-(甲基硫基）苯基、4-羥基苯基、4-[[(3,3,3_三氟丙基）磺 醯基]氧基]苯基、4-[(丙基磺醯基）氧基]苯基、2,4_二氣 苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、4-[(三氟甲基）硫基]笨基、 4-[2_(二甲胺基）乙氧基]苯基、4-[(3-羥基丙基）硫基]苯 基、4-[(2-乙醯胺基乙基）硫基]苯基或4-[[3-[(甲基續醯 基）胺基]丙基]硫基]苯基； -R3為2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氣苯基、4-溴-2-氯苯 基、2-氯-4 -氟苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-氣-4-(曱基 硫基）苯基、2-氣-4-(乙基硫基）苯基、2-氣-4-[(3,3,3-三 126189.doc 200836739 氟丙基）硫基]苯基、2-氣-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基、2-氯-4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基、2_氯_4_[2_(甲基硫基） 乙氧基]苯基、2-氣-4-[3-(羥基丙基）硫基]苯基、2-氯-4-[2-(乙醯胺基乙基）硫基]苯基、2-氯-4-[[3·[(甲基磺醯基） 胺基]丙基]硫基]苯基、4-[(2-胺基乙基）硫基]-2-氯苯 基、2-氯-4-[[2-(二甲胺基）乙基]硫基]苯基、2-氯_4_[[2· (二乙胺基）乙基]硫基]苯基、2-氯-4·[[2-(異丙基胺基）乙 基]硫基]苯基、2·氯-4_[(2-甲酸胺基乙基）硫基]苯基、2_ 氣[甲基磺醯基）胺基]乙基]硫基]苯基、2_氣-4_[[2_ [(二氟乙醯基）胺基]乙基]硫基]苯基或2-氯_4-[[2-[(環丙 基羰基）胺基]乙基]硫基]苯基； -R4為氫原子、甲基、甲氧基或羥基； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 9·如請求項1之式（I)之化合物，其中： -R1為 .4-異丙基苯基、4-第三丁基苯基、4彳三氟甲基）苯基、 4兴二氟甲氧基）苯基、4-[(三氟甲基）硫基]苯基、2-氟-4-(二氟甲基）苯基或3-氟-4-(三氟甲基）苯基； _R2為4-溴苯基、4_氯苯基、4_氟苯基、4_曱氧基苯基、 4-(甲基硫基）苯基、4-[[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]氧基]苯 基、4-[(丙基磺醯基）氧基]苯基或[(甲基磺醯基）胺 基]丙基]硫基]苯基； -Rs為2-氣笨基、2,4_二氣苯基、4_溴-2_氯苯基、2_氣_4_ 甲氧基苯基、2-氯-4-(曱基硫基）苯基、2_氣_4_[2_(二曱 126189.doc 200836739 胺基）乙氧基]苯基、2-氯-4-[2-(甲基硫基）乙氧基]苯基、 2-氯-4-[3-(羥基丙基）硫基]苯基、2-氣-4-[2-(乙醯胺基乙 基）硫基]苯基、4-[(2-胺基乙基）硫基]-2-氯苯基、2-氯-4-[[2-(二甲胺基）乙基]硫基]苯基、2-氯-4-[[2-(二乙胺基） 乙基]硫基]苯基、2 -氣-4-[[2-(異丙基胺基）乙基]硫基]苯 基、2-氯-4·[[2-[(甲基磺醯基）胺基]乙基]硫基]苯基、2_ 氯-4-[(2 -甲醯胺基乙基）硫基]苯基、2 -氯-4·[[2-[(三氟乙 醯基）胺基]乙基]硫基]苯基或2-氣-4-[[2-[(環丙基羰基）胺 基]乙基]硫基]苯基； -R4為氯原子； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 10·如請求項1之式（I)之化合物，其係選自下列： 5-(4-氣苯基）-6-(2,4-二氣苯基）_2-(4-異丙基苄基）-2,5-二 氫-3H-°比峻并[4,3_c]塔啡-3-酉同； 2-(4-第二丁基苄基）·5_(4·氯苯基）_6·(2,4-二氯苯基）-2,5_ 二氫-3Η-°比唾并[4,3_c]。荅口井-3-酉同； 5-(4-氯苯基）_6-(2,4-二氣苯基）_2_[4_(三氟甲基）_苄基]一 2,5·二氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊_3_酮； 5-(4-氯苯基）_6-(2,4-二氯苯基）_2_[2·氣-4·(三氟曱基）节 基]-2,5-二氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊酮； 5·(4·氣苯基）冬(2,4-二氯苯基）_2_[4-[(三氟甲基）硫基]节 基]-2,5-二氫-3Η-吡唑并[4,3-c]嗒畊_3_酮； 5-(4-溴苯基）-6·(2,4-二氯苯基）-2_(4-異丙基苄基）_2,5_二 氫-3H4L·嗤并[4,3-c]塔卩井-3-酮； 126189.doc 200836739 5*漠苯基)_2·(4_ 丁基节基)_6(2,4_二氣苯基”，5_二氫- 3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3__ ; 5*演苯基)_6_(2,4_二氯苯基…3_氟_4_(三氟甲基作 基]-2,5-二氫_3Η·吡唑并[4,3_c]嗒畊_3_酮； 5-(4-溴苯基)-6-(2,4_二氯苯基)·2_[4·(三氟甲氧基)苄基]· 2.5- 二氳-3Η-吡唑并[4,3-c]嗒畊酮； 5- (4-溴苯基）_6_(2,4_二氯苯基）_2_[4_[(三敗甲基）硫基作 基]-2,5-二氫-3H_吡唑并[4,3-c]嗒啩_3_酮； 6- (2,4-二氣苯基）-5-[4_(甲基硫基）苯基]_2_[4_(三氟甲基） 苄基]-2,5-二氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-g同； 6-(2,4-二氣苯基）-2-[2_氟-4-(三氟甲基）苄基]·5_[4_(甲基 硫基）苯基]-2,5-二氳-3Η-吼唑并[4,3-c]嗒畊-3·酮； 6-(2,4-二氣苯基）-5_[4-(甲基硫基）苯基]-2-[4·(三氟甲氧 基）苄基]-2,5_二氫-3Η-η比唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； 6-(2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）-2-[4-[(三氟甲基）_硫基]苄基]_ 2,5·二氫- 3H-P比唾并[4,3-c]塔啡酮； 6-(2,4-二氯苯基）-5-(4-甲氧基苯基）_2_[4兴三氟曱氧基）苄 基]-2,5·二氫- 3H-°比唾并[4,3-c]塔p井-3-酉同； 6-(2,4-二氯苯基）-5-(4•甲氧基苯基）_2_[4_[(三氟甲基）硫 基]苄基]-2,5-二氫-311-°比嗤并[4,3-〇]塔^1井-3-調； 6-(2-氣苯基）-5-(4-氟苯基）-2-[4-[(三氟甲基）硫基]苄基]— 2.5- 二氫-3Η-σ比峻并[4,3-c]塔畊_3-酮； 4-[6-(2,4-二氣苯基）-3-氧代-2_[4-[(三I甲基）硫基]节基]· 2,3·二氫-5H-吡唑并[4,3_c]嗒畊_5_基]苯基_3,3,3-三氟丙 126189.doc -9 - 200836739 烧-1 -績酸S旨； 4_[6-(2,4-二氣苯基）_3_氧代-2_[4_[(三氟甲基）硫基]苄基]_ 2,3-二氫比唾并[4,3_c]嗒畊-5_基]苯基丙烷-^磺酸 酯； SAR112753 : 6-(4-溴-2-氣苯基）-5-[4-(甲基硫基）苯基]-2- [4-(二氟甲基）苄基卜2,5-二氫- 比嗤并[4,3-c]塔畊_3- 酮； SAR1 15935 : 6-{2_氣-4-[(3-羥基丙基）硫基]苯基卜5-[4- (甲基硫基）苯基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]-2,5-二氫-3H-^b 唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； SAR118666 : 6-(4ϋ氣苯基）-5-[4-(甲基硫基）苯基]-2- {4-[(二氟甲基）硫基]节基卜2,5_二氫_3Η_σ比吐并[4,3_小答 畊-3-酮； SAR119436 : Ν-(2_{[3_ 氯-4_(5-[4_(曱基硫基）苯基]_3_ 氧 代·2·{4·[(三氟甲基）硫基]苄基卜3,5_二氫_2Η_σ比唑并 [4,3-c]塔畊-6-基）苯基]硫基}乙基）乙醯胺； SAR119435 · 6-{2-氯-4-[(3-羥基丙基）硫基]苯基卜5-[4· (甲基硫基）苯基][(三氟甲基）硫基]苄基卜2,5_二氫_ 3H-吡唑并[4,3-c]嗒啡-3-酮； SSR156515 : 6-(2-氣-4-甲氧基苯基）-5-[4-(甲基硫基）苯 基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]_2,5_二氫·3Η_σ比唑并[4,3<]嗒 畊-3-酮； SSR156516 : 6-(2·氯-4-甲氧基苯基）_5-[4-(甲基硫基）苯 基]-2-[4-(二氟甲氧基）苄基]_2,5·二氫- 3Η-σΛ唾并[4,3-c] 126189.doc •10- 200836739 嗒畊-3-酮； SSR156517 : 6-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-[4-(甲基硫基）苯 基]_2-{4-[(二氟甲基）硫基]节基卜2,5 -二氫嗤并 [4,3-c]嗒畊-3-酮； SAR100912 : 6-{2-氯-4-[2·(二甲胺基）乙氧基]苯基卜5_ [4-(甲基硫基）苯基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]_2,5_二氫-3Η-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； SAR101384 : 6-{2-氣-4-[2-(甲基硫基）乙氧基]苯基卜5_ [4-(甲基硫基）苯基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]_2,5_二氫-3H- 吡唑并[4,3-c]嗒畊-3·酮； SAR105 5 67 : 6-[2-氯-4·(甲基硫基）苯基]_5-[4-(曱基硫 基）苯基]-2-[4_(三氟甲基）苄基}_2,5-二氫- 吐并[4,3· c]嗒畊-3-酮； SAR105 565 : 6-[2-氯-4-(甲基硫基）苯基]_5_[4-(曱基疏 基）苯基]-2-{4-[(三氟甲基）硫基]苄基卜2,5_二氫_31^(1比唑 弁[4,3-c]塔呼-3·嗣； SAR124030 : N-[3-[{4-[6-(2,4-二氣苯基）_3_ 氧代 _2_{4_ [(二氟曱基）石荒基]节基卜2,3-二氫- 嗤并[4,3-c]塔口井_ 5-基]苯基}硫基]丙基]甲烷磺醯胺； SAR122848 : N-{3-[(4-{6-(2,4-二氯苯基）_3·氧代 _2 [心 (二氟甲基）苄基]-2,3·二氫- 5H-«比唾并[4,3-c]塔畊_5_基} 苯基）硫基]丙基}甲烷磺醯胺； SAR13733 8 : 6-{4-[(2-胺基乙基）硫基卜2-氯苯基卜5_ (甲基硫基）苯基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]_2,5_二氫·3Η_^ 126189.doc η 200836739 唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； SAR137529 : 6-(2-氯-4-{[2-(二曱胺基）乙基]硫基}苯基）_ 5-[4-(甲基硫基）苯基>2-[4-(三氟甲基）苄基]_2,5_二氫· 唾并[4,3-c]塔 p井-3·酮； SAR13 9296 : 6-(2-氣-4-{[2-(二乙胺基）乙基]硫基}苯基）- 5-[4-(甲基硫基）苯基]_2[心（三氟甲基）节基]_2,5_二氮_ 3Η_σ比唾并[4,3-c]塔畊-3·酮； SAR140308 : 6-(2-氯-4-{[2-(異丙基胺基）乙基]硫基}苯 基）-5-[4-(甲基硫基）苯基]_2_[4_(三氟甲基）苄基]_2,5_二 氫-3H-吡唑并[4,3-c]嗒畊-3-酮； SAR139298 : N-{2-[(3-氯-4-{5-[4-(甲基硫基）苯基]·3-氧 代-2-[4-(三氟甲基）苄基]·3,5-二氫-2Η-。比唑并[4,3-c]嗒 畊-6-基}苯基）硫基]乙基}甲烷磺醯胺； SAR140559 : N_{2-[(3-氯-4-{5-[4-(甲基硫基）苯基]-3-氧 代-2-[4-(三氟甲基）苄基]-3,5-二氫-2H-吼唑并[4,3-c]嗒 畊-6-基}苯基）硫基]乙基}甲醯胺； SAR142061 : N-{2-[(3-氯-4-{5-[4-(甲基硫基）苯基]-3-氧 代-2-[4-(三氟曱基）节基]-3,5-二氫-211-0比嗤并[4,3-(：]。荅 畊_6-基}苯基）硫基]乙基}-2,2,2-三氟乙醯胺； SAR142062 : Ν_{2·[(3_ 氯-4-{5_[4-(甲基硫基）苯基]-3-氧 代-2-[4-(三氟甲基）苄基]-3,5-二氫比唑并[4,3-c]嗒 畊-6-基}苯基）硫基]乙基}環丙烷甲醯胺； 以及其加成鹽、其水合物或其溶劑化物。 11. 一種製備如請求項1之式（I)化合物之方法，其特徵為： 126189.doc -12- 200836739 使下式之化合物：
    其中R2、R3及R4如請求項1之式⑴化合物之定義；在驗 存在下，與下式之化合物反應： Y-CH (III) 其中1如請求項1之式（I)化合物之定義且Y為選自鹵原子 或選自甲烷磺酸根、苯磺酸根、對-甲苯磺酸根或三氟’ 烷磺酸根之活化羥基之離去基。 12· —種下式之化合物，
    其中： -R2為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 基係獨立選自函原子、羥基、Aik基、OAlk基、 S(0)nAlk基或 〇s(〇)nAlk基； -R3為未經取代或經取代基取代一或多次之苯基，該取代 基係獨立選自鹵原子、羥基' Aik基、〇Alk基、 S(〇)nAlk基或 〇s(〇)nAlk基； 126189.doc 13 200836739 _R4為氫原子、（Cl-C4)烷基、（cvc：4)烷氧基或羥基·， -η為 〇、1 或 2 ; -Aik為未經取代或經氟原子取代一 基。 次夕-人之心C4m 13. —種醫藥，其特徵為包括如請求項1至丨〇中任—項之弋 (I)化合物或此化合物與醫藥可接受性酸之加成鹽、、或1 (I)化合物之水合物或溶劑化物^ η 14. -種醫藥組合物，其特徵為包括如請求項中任一 項之式（I)化合物或此化合物之醫藥可接受性鹽、水 或溶劑化物’以及至少-種醫藥可接受性賦形劑。° 15. -種如請求項中任一項之式⑴化合物 或預防涉及〇丑丨受體之疾病之用途。 化療 16·如請求項15之用途，其特 ^ L ^ /戾病為精神性疾病、物 質上瘾及戒斷、認知異常、注音 ，土 μ力及知覺異常、 及fe性神經退化疾病。 w 17.ΓΓΓ之用途，其特徵為該疾病為代謝異常、欲望 “ U異常、肥胖症、第„型糖 ^ 及血脂異常症。 代身症候群 18·如請求項15之用途’其特徵為該疾病為疼 痛及因抗癌治療造成之疼痛。 ‘性疼 19·如請求項15之用途’其特徵為該疾 吐、腹填疾病、潰癌及肝臟疾病。 腸疾病、唱 2二請求項15之用途’其特徵為該疾病為免 風濕性關節炎、脫髓鞠化作夕 ，、、疾病、 夕發性硬化及發炎疾 126189.doc -14- 200836739 病。 2 1.如請求項1 5之用途，其特徵為該疾病為阿茲海默氏症、 帕金森氏症、精神分裂症、認知異常、糖尿病、肥胖 症、代謝症候群及菸瘾戒斷病症。 126189.doc -15- 200836739 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    126189.doc
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