KR20080006403A - Ｎ-[(1,5-디페닐-1ｈ-피라졸-3-일)메틸]술폰아미드의유도체, 그의 제조 방법 및 치료에 있어서의 그의 용도 - Google Patents

Ｎ-[(1,5-디페닐-1ｈ-피라졸-3-일)메틸]술폰아미드의유도체, 그의 제조 방법 및 치료에 있어서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염기 또는 산부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 따른 화합물, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006049918078-PAT00001
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5는 본원에 정의한 바와 같다.
N-[(1,5-디페닐-1H-피라졸-3-일)메틸]술폰아미드, 정신 질환, 대사 장애

Description

Ｎ-[(1,5-디페닐-1Ｈ-피라졸-3-일)메틸]술폰아미드의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료에 있어서의 그의 용도 {DERIVATIVES OF N-[(1,5-DIPHENYL-1H-PYRAZOL-3-YL)METHYL]SULPHONAMIDE, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION IN THERAPEUTICS}
[문헌 1] 유럽 특허 제0 576 357호
[문헌 2] 유럽특허 제0 656 354호
[문헌 3] 미국 특허 제5,624,941호
[문헌 4] 국제 특허 출원 공개 WO 2005/073197호
본 발명은 N-[(1,5-디페닐-1H-피라졸-3-일)메틸]술폰아미드의 유도체, 이들의 제조 방법 및 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
CB1 칸나비노이드 수용체에 친화성을 나타내는 디페닐피라졸 유도체는 특히 유럽 특허 제0 576 357호, 동 제0 656 354호 및 미국 특허 제5,624,941호에 기재되어 있다.
국제 특허 출원 공개 WO 2005/073197은 CB1 칸나비노이드 수용체의 길항제인 N-[1,5-디페닐-4-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]술폰아미드의 유도체를 기재한다.
본 발명에 이르러, 중추 및(또는) 말초 수준에서 국소화된 CB1 칸나비노이드 수용체 길항제 성질을 보유하는 N-[(1,5-디페닐-1H-피라졸-3-일)메틸]술폰아미드의 신규 유도체가 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112006049918078-PAT00002
상기 식에서:
- R1은
·치환되지 않거나, 불소 원자, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 페녹시, 트리플루오로메톡시 라디칼, 디플루오로메톡시 라디칼, 디플루오로메틸티오 라디칼, 트리플루오로메틸티오 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환된 (C1-C12)알킬;
·치환되지 않거나, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 불소 원자, 히드록실, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환된 비-방향족 (C3-C12) 카르보시클릭 라디칼;
·치환되지 않거나, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 불소 원자, 히드록실, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환된 비-방향족 (C3-C12) 카르보시클릭 라디칼로 치환된 메틸;
·페닐, 벤질, 벤즈히드릴 또는 벤즈히드릴메틸 라디칼 (여기서, 각각의 페닐기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 히드록실기, 메틸렌디옥시기, 시아노기, 니트로기, (C1-C4)알킬카르보닐기 또는 Alk기, OAlk기, S(O)nAlk기 또는 OS(O)nAlk기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환됨);
·치환되지 않거나, 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 1회 이상 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피라졸릴로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼로 치환된 페닐 라디칼;
·페닐 또는 페녹시로 치환된 페닐 라디칼 (여기서, 각각의 페닐기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 히드록실기, 메틸렌디옥시기, 시아노기, 니트로기, (C1- C4)알킬카르보닐기 또는 Alk기, OAlk기, S(O)nAlk기 또는 OS(O)nAlk기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환됨);
·치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 라디칼인 티에닐기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피롤릴기 또는 피리딜기;
·치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, 디(C1-C4)알킬아미노기 또는 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 테트라히드로나프탈레닐 또는 나프틸;
·치환되지 않거나, (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환된 2,3-디히드로벤조푸라닐; 또는
·인돌-2-일 또는 N-메틸인돌-2-일
을 나타내고;
- R2는 수소 원자, (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알킬술포닐기를 나타내고;
- R3은 시아노기, 히드록실기, (C1-C4)알콕시기, 시아노메틸기, 히드록시메틸기, (C1-C4)알콕시메틸기, 플루오로메틸기, 테트라졸릴메틸기, N-(메틸)테트라졸릴메틸기, 테트라졸릴기, N-(메틸)테트라졸릴기, CONR6R7기, CH2S(O)n(C1-C4)알킬기, COOR8기 또는 CH2NR6R7기를 나타내고;
- R4 및 R5는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 치환되지 않거나 불소 원자로 1회 이상 치환된 (C1-C7)알킬기, OAlk기, S(O)nAlk기 또는 OS(O)nAlk기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐을 나타내고;
- R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내거나, 또는 R6과 R7은 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
- R8은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- n은 0, 1 또는 2를 나타내며;
- Alk는 치환되지 않거나 불소 원자로 1회 이상 치환된 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 형태이거나 부분입체이성질체 형태일 수 있다. 이들 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태이거나 산부가염의 형태일 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 구성한다.
이들 염은 제약학적으로 허용가능한 산을 사용하여 제조하는 것이 유리하지만, 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 사용될 수 있는 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 형태이거나 용매화물 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와 회합되거나 조합된 형태일 수도 있다. 이러한 수화물 및 용매화물도 본 발명의 일부를 구성한다.
"할로겐 원자"는 브롬 원자, 염소 원자, 불소 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
"(C1-C4)알킬, (C1-C7)알킬 또는 (C1-C12)알킬" 각각은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 등의 라디칼과 같이 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다.
"불소 원자로 1회 이상 치환된 (C1-C4)알킬"은 특히 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로에틸기, 트리플루오로에틸기를 의미한다.
"(C1-C4)알콕시"는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 라디칼 등과 같이 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 의미한다.
"(C3-C7)시클로알킬"은 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜 틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등과 같이 3 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 시클릭 알킬기를 의미한다.
"테트라졸릴"은 테트라졸-1-일, 테트라졸-2-일 또는 테트라졸-5-일 라디칼을 의미한다.
더욱 특히, 본 발명은 화학식 I에서
- R1이
·(C1-C7)알킬;
·치환되지 않거나, (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환된 (C3-C7)시클로알킬;
·치환되지 않거나, 카르보사이클이 (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환된 (C3-C7)시클로알킬메틸;
·치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, S(O)nAlk기, (C1-C4)알킬카르보닐기, 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐;
·치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기, 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 벤질;
·치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 라디칼;
·치환되지 않거나, (C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 나프틸; 또는
·치환되지 않거나, (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환된 2,3-디히드로벤조푸라닐
을 나타내고;
- R2가 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- R3이 시아노기, 히드록실기, (C1-C4)알콕시기, 시아노메틸기, 히드록시메틸기, (C1-C4)알콕시메틸기, 플루오로메틸기, 테트라졸릴메틸기, N-(메틸)테트라졸릴메틸기, 테트라졸릴기, N-(메틸)테트라졸릴기, CONR6R7기, CH2S(O)nAlk기 또는 COOR8기를 나타내고;
- R4 및 R5가 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C7)알킬기, (C1-C4)알콕시기, 트리플루오로메틸기 또는 S(O)nAlk기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐을 나타내고;
- R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내거나, 또는 R6과 R7이 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
- R8이 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- n이 0, 1 또는 2를 나타내며;
- Alk가 (C1-C4)알킬을 나타내는,
화학식 I에 상응하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서, 하기하는 화합물들은 서로 구별된다:
- R3이 시아노인 화학식 IA의 화합물;
- R3이 히드록실인 화학식 IB의 화합물;
- R3이 (C1-C4)알콕시인 화학식 IC의 화합물;
- R3이 시아노메틸인 화학식 ID의 화합물;
- R3이 히드록시메틸인 화학식 IE의 화합물;
- R3이 (C1-C4)알콕시메틸인 화학식 IF의 화합물;
- R3이 플루오로메틸인 화학식 IG의 화합물;
- R3이 CH2S(O)nAlk기인 화학식 IH의 화합물;
- R3이 CONR6R7 기인 화학식 II의 화합물;
- R3이 COOR8인 화학식 IJ의 화합물;
- R3이 테트라졸-5-일인 화학식 IK의 화합물;
- R3이 N-(메틸)테트라졸-5-일인 화학식 IL의 화합물;
- R3이 테트라졸-5-일메틸인 화학식 IM의 화합물;
- R3이 N-(메틸)테트라졸-5-일메틸인 화학식 IN의 화합물;
- R3이 테트라졸-1-일메틸 또는 테트라졸-2-일메틸인 화학식 IO의 화합물;
- R3이 CH2NR6R7 기인 화학식 IP의 화합물;
(여기서, Alk, R6, R7 및 R8 기는 화학식 I에 대해 하기 정의한 바와 같음).
본 발명에서 목적하는 화학식 I의 화합물 중에서 바람직한 화합물은
- R1이
·페닐, 벤질, 벤즈히드릴, 벤즈히드릴메틸 라디칼 (여기서, 각각의 페닐기는 할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 메틸렌디옥시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, S(O)nAlk기, OS(O)nAlk기, (C1-C4)알킬카르보닐기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 비치환됨)이거나;
·할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 푸릴 라디칼이고;
- R2가 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬술포닐기이고;
- R3이 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 히드록시메틸, (C1-C4)알콕시메틸, CONR6R7 기, COOR8 기, 테트라졸-1-일 메틸 또는 테트라졸-2-일메틸이고, 여기서, R6, R7, R8 기는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
- R4가 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐 또는 4-OSO2-Alk이고, 여기서, Alk는 불소 원자로 1회 이상 치환되거나 비치환된 (C1-C4)알킬이고;
- R5가 2-클로로페닐, 2-브로모페닐 또는 2,4-디클로로페닐인,
염기 또는 산부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물이다.
더욱 특별하게는, 화학식 I의 화합물은
- R1이 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3,6-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 벤질, 4-트리플루오로메틸벤질 또는 2-트리플루오로메틸-4-메틸푸릴기이고;
- R2가 수소 원자이고;
- R3이 시아노, 메톡시 또는 디메틸아미노카르보닐기이고;
- R4가 4-클로로페닐, 4-메톡시 또는 4-프로판술포닐옥시이고;
- R5가 2,4-디클로로페닐 또는 2-클로로페닐인
염기 또는 산부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물이 바람직하다.
매우 특별하게는, 염기 또는 산부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태인 하기 화합물이 바람직하다:
- N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-시아노벤젠술폰아미드,
- N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-트리플루오로벤젠술폰아미드,
- N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-2-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드,
- N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-메톡시벤젠술폰아미드,
- N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-클로로벤젠술폰아미드,
- N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-플루오로벤젠술폰아미드,
- N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-2-플루오로벤젠술폰아미드,
- N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-2-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드,
- N-{[5-(4-메톡시페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3,5-디플루오로벤젠술폰아미드,
- N-{[5-(4-프로판술포닐옥시페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3,5-디플루오로벤젠술폰아미드,
- N-{[5-(4-클로로페닐)-4-메톡시-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-클로로벤젠술폰아미드,
- 5-(4-클로로페닐)-3-({[(3-클로로페닐)술포닐]아미노}메틸)-1-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
- N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-1-페닐메탄술폰아미드,
- N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-술폰아미드;
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 용매 중에서 화학식 HalSO2R1의 화합물 (식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자임)과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
<화학식 II>
Figure 112006049918078-PAT00003
상기 식에서, R2, R4, R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, R'3은 R3 또는 R3의 전구체이다.
경우에 따라, 수득한 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
<화학식 III>
Figure 112006049918078-PAT00004
상기 식에서, R'3은 R3 또는 R3의 전구체이다.
임의로, 화학식 I의 화합물을 그의 산부가염 중 하나로 전환시킨다.
R2가 (C1-C3)알킬인 화학식 I의 화합물 또한 당업자에게 공지된 방법들로부터 선택된 방법에 의해 R2가 수소 원자인 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그러한 방법으로는 알킬 할로겐화물에 의한 알킬화, 환원 매질 중에서 알데히드에 의한 환원성 아민화, 또는 대안적으로 아실 클로라이드에 의한 아실화 이후 환원을 들 수 있다.
R2가 (C1-C4)알킬술포닐기인 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 R2가 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 치환시킴으로써 제조될 수 있다.
"R3의 전구체"는 본 발명에 따라 치환체 R3으로 용이하게 전환될 수 있는 기를 의미한다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 II의 화합물과 술포닐 할로겐화물의 커플링 반응은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다.
그 후, 수득한 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 분리하거나, 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 전형적인 방법에 의해 정제할 수 있다.
화학식 IE의 화합물의 경우, R3의 전구체인 R'3 기는 (테트라히드로피라닐옥시메틸)-CH2OTHP 기이다.
그 후, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득한 하기 화학식 IIIbis의 화합물을 산 매질 중에서 가수분해하여, R3이 히드록시메틸인 화학식 IE의 화합물을 수득한다.
<화학식 IIIbis>
Figure 112006049918078-PAT00005
화학식 IC의 화합물 (R3 = (C1-C4)알콕시)을 이용하여 예를 들어 BBr3 또는 HBr의 작용에 의한 탈알킬화에 의해 화학식 IB의 화합물 (R3 = OH)을 수득할 수 있다.
당업계에 공지된 적합한 처리를 이용하여 히드록시메틸기를 변형시킴으로써, R3이 다양한 기를 나타내는 화학식 II 내지 IM의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 IK의 화합물 (R3 = 테트라졸릴) 및 화학식 IM의 화합물 (R3 = 테트라졸릴메틸) 또한 화학식 IA의 화합물 (R3 = CN) 및 화학식 ID의 화합물 (R3 = CH2CN)로부터 제조될 수 있다.
화학식 II의 중간체는 치환기 R3의 값에 따라 다양한 방식으로 제조될 수 있다.
R3이 시아노를 나타내는 경우, 하기 반응식을 채택한다:
Figure 112006049918078-PAT00006
화학식 IV의 화합물은 특허 출원 WO 2005/000820호에 기재된 방법에 따라 제조된다. KBH4 또는 LiAlH4에 의한 에스테르 관능기의 선택적 환원은 단계 a1에서 수행된다. 화학식 V의 화합물은, 예를 들면 PCl5에 의해 단계 b1에서 할로겐화된다. 이후, 이와 같이 얻은 화학식 VI의 화합물을 칼륨 프탈이미드로 처리한 다음, 단계 d1에서, 히드라진 수화물을 알콜 중에서 반응시켜 치환기 R3이 시아노인 화학식 II의 중간체에 상응하는 화학식 VIII의 화합물을 얻는다.
R3이 (C1-C4)알콕시를 나타내는 경우, 화학식 II의 상응하는 중간체를 제조하기 위해 하기 반응식을 수행한다.
Figure 112006049918078-PAT00007
단계 a2에서, THF 중 수소화나트륨과 같은 수소화물 및 아세톤을 에스테르 R4CO2Et 상에 작용시켜 아릴부탄-1,3-디온 유도체 (X)를 제조한다. 화학식 XI의 화합물을 브롬화에 의해 얻은 다음, 단계 c2에서 아세틸화하여 화학식 XII의 화합물을 형성시킨다. 단계 d2에서, 아릴히드라진 히드로클로라이드의 작용에 의해 화학식 XIII의 화합물과 화학식 XIV의 화합물의 혼합물이 얻어진다. 화학식 XIV의 화 합물을 가수분해하여 화학식 XIII의 화합물로 전환시킨다. 이어서, 화학식 XIII의 화합물을 화학식 AlkI의 (C1-C4)알킬 할라이드로 처리하여 화학식 XV의 화합물을 형성시킨다. 단계 g2에서 N-브로모숙신이미드 (NBS)의 작용을 이용하여 화학식 XVI의 화합물을 제조하며, 이후에 단계 h2에서 헥사메틸렌테트라민의 작용을 이용하여 R3이 (C1-C4)알콕시인 화학식 II의 중간체에 상응하는 화학식 XVII의 화합물을 형성시킨다.
단계 g2에서, 브롬화에 의해 화학식 XVIII의 이브롬화 화합물을 얻을 수도 있다. 이 화합물로부터 출발하여, 하기 반응식에 따라 화학식 XVII의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112006049918078-PAT00008
단계 a3에서, 화학식 XVIII의 이브롬화 유도체를 DMSO로 처리하여 화학식 XIX의 알데히드를 얻은 다음, 단계 b3에서, 수소화금속, 예를 들면 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨에 의해 환원시켜 화학식 XX의 화합물을 얻는다. 단계 c3에서, 프탈이미드의 첨가는 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD)의 존재하에 수행한다. 이후, 이와 같이 얻은 화학식 XXI의 화합물을 히드라진 수화물로 처리하여 화학식 XVII의 화합물을 형성시킨다.
R3이 시아노메틸, (C1-C4)알콕시메틸, 플루오로메틸 또는 (C1-C4)알킬티오메틸 기를 나타내는 경우, 하기 나타낸 반응식에 따라 화학식 II의 상응하는 중간체를 제조한다.
Figure 112006049918078-PAT00009
화학식 XXII의 화합물은 유럽 특허 제576 357호에 기재되어 있다.
단계 a4에서, NBS의 작용에 의해 화학식 XXII의 화합물의 메틸기가 브롬화된 다.
단계 b4에서, 브롬은 불소 원자, 시아노, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오로부터 선택되는 친핵성 기 X로 치환된다. 이어서, 에스테르 관능기를 환원제, 예를 들어 LiAlH4 또는 KBH4로 환원시켜 화학식 XXV의 화합물을 형성시킨다. 단계 d4에서, 이 화합물을 PCl5와 같은 물질로 처리하여 화학식 XXVI의 화합물을 얻는다. 단계 e4에서, 칼륨 프탈이미드 및 히드라진을 연속으로 작용시키거나 또는 별법으로 헥사메틸렌 테트라민 및 염산을 연속으로 작용시켜 R2가 CH2X인 화학식 II의 화합물에 상응하는 화학식 XXVIII의 화합물을 형성시킨다.
R3이 CH2SOAlk 또는 CH2SO2Alk 기를 나타내는 경우, 산화 반응에 의해 X가 SAlk인 화학식 XXIV의 중간체로부터 화학식 II의 상응하는 중간체를 제조하여 X가 SOAlk 또는 SO2Alk인 화학식 XXIV의 중간체를 얻는다. 산화제는 메타클로로퍼벤조산 또는 다르게는 과산화수소일 수 있다. 이어서, 화학식 XXIV의 중간체를 상기 반응식 4에 기술된 바와 같이 처리한다.
R'3이 히드록시메틸의 전구체, 즉 테트라히드로피라닐옥시메틸기 (CH2OTHP)인 화학식 II의 중간체를 제조하기 위해, 하기 반응식을 수행한다.
Figure 112006049918078-PAT00010
단계 a5는 상기 단계 a4에서 기술된 바와 같이 수행된다. 단계 b5에서, 브롬을 OH 기로 치환하고 에스테르를 염기성 매질 중에서 가수분해함으로써 화학식 XXVIII의 화합물을 얻는다. 이 화합물을 산 매질 중에서 에스테르화하여 화학식 XXIX의 화합물을 형성시킨 다음, 단계 d5에서, 히드록실기를 테트라히드로피라닐 또는 tert부톡시메틸과 같은 기로 보호한다. 이후, 상기 반응식 1에서 기술된 바와 같이 단계 e5, 단계 f5 및 단계 g5를 수행하여 R'3이 테트라히드로피라닐옥시메틸기인 화학식 II의 중간체에 상응하는 화학식 XXXIII의 화합물을 제조한다.
본 발명에 따른 방법을 화학식 XXXIII의 화합물에 적용하여 하기 화학식 XXXIV의 화합물을 제조한다:
<화학식 XXXIV>
Figure 112006049918078-PAT00011
R3이 히드록시메틸인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 얻기 위해, 화학식 XXXIII의 화합물을 산 매질, 알콜성 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 처리한다.
이와 같이 얻은 하기 화학식 XXXV의 화합물로부터, 산화에 의해 하기 화학식 XXXVI의 피라졸-카르복실산의 유도체를 제조한다:
<화학식 XXXV>
Figure 112006049918078-PAT00012
<화학식 XXXVI>
Figure 112006049918078-PAT00013
당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 본 발명의 하기 화학식 XXXVII의 화합물 및 본 발명의 하기 화학식 XXXVIII의 화합물을 제조할 수 있다:
<화학식 XXXVII>
Figure 112006049918078-PAT00014
<화학식 XXXVIII>
Figure 112006049918078-PAT00015
R3이 히드록시메틸 또는 시아노메틸인 본 발명의 화학식 XXXV의 화합물 또는 화학식 XXXX의 화합물로부터 출발하여, 하기 반응식 6 및 반응식 7 중 어느 하나에 따라 R3이 테트라졸릴메틸인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112006049918078-PAT00016
Figure 112006049918078-PAT00017
R3이 시아노를 나타내는 본 발명의 화학식 I의 화합물로부터 출발하여, 하기 반응식 8에 따라 크실렌과 같은 용매 중에서 트리부틸틴 아지드의 작용에 의해, R3이 테트라졸릴을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112006049918078-PAT00018
적절한 경우, 알킬화제로 테트라졸을 알킬화함으로써 R3이 N-(메틸)테트라졸릴 또는 N-(메틸)테트라졸릴메틸인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조한다.
R3이 -CH2NR6R7 기를 나타내는 경우, 하기 반응식 9에 따라 화학식 II의 화합물을 제조한다:
Figure 112006049918078-PAT00019
단계 a9에서의 산화는, 예를 들면 문헌 [J. Heterocyclicl. Chem. 1997, 34, 963]에 따라 피리디늄 클로로크로메이트의 작용에 의해 수행한다.
환원성 아민화는 단계 b9에서 수행된다.
단계 c9에서, 얻어진 화학식 XXXXIV의 화합물을 반응식 5에 기재된 단계 e5, f5 및 g5에 따라 처리하여 화학식 II의 화합물을 얻었다.
아래의 실시예들은 본 발명에 따른 일부 화합물의 제조를 설명한다. 이 실시예들은 본 발명을 제한하지 않으며 단지 예시할 뿐이다. 실시예 화합물의 번호는 하기 표 1 및 2에 기재된 번호를 가리키는 것으로, 이 표들은 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 보여준다.
제조예 및 실시예에서 하기 약어를 사용하였다.
에테르: 디에틸 에테르
이소 에테르: 디이소프로필 에테르
DMSO: 디메틸술폭사이드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
DCM: 디클로로메탄
AcOEt: 에틸 아세테이트
MeOH: 메탄올
EtOH: 에탄올
AcOH: 아세트산
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
2N 염산 에테르: 디에틸 에테르 중 염산 2N 용액
NBS: N-브로모숙신이미드
AIBN: 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트닐)
PPh3: 트리페닐포스핀
DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트
PTSOH: 파라톨루엔 술폰산
BOP:　벤조트리아졸-1-일옥소트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
m.p.: 융점
RT: 실온
b.p.: 비점
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
실리카 H: 실리카겔 60 H, 머크(Merck)사(독일 다름스타트 소재) 제품
완충 용액 pH = 2: 물 1 ℓ 중 KHSO4 16.66　g 및 K2SO4 32.32　g의 용액
양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (1H-NMR)을 200 MHz에서 DMSO-d6 중에서 기록하였다. 화학적 이동 δ는 ppm으로 표시된다. 스펙트럼 해석에 다음 약어를 사용하였다. s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, m: 뭉쳐짐(massive), mt: 다중선, bs: 넓은(broad) 단일선, dd: 이중 이중선
본 발명에 따른 화합물을 LC/UV/MS (액체 크로마토그래피/UV 검출/질량 분석기)의 조합으로 분석하였다. 분자 피크(MH+) 및 분 단위의 체류시간 (tr)을 측정하였다.
조건 A:
사용된 컬럼: 시메트리(Symmetry) C18, 2.1 x 50　mm, 3.5 ㎛, 30℃, 유속 0.4　㎖/분.
용리액의 조성은 다음과 같았다:
용액 A: pH 3.15의 수 중 트리플루오로아세트산 (TFA) 0.005 ％;
용액 B: 아세토니트릴 중 TFA 0.005 ％
구배:
시간 (분) ％ A ％ B
0 100 0
10 10 90
15 10 90
16 100 0
20 100 0
UV 검출은 λ = 210 nm에서 수행하였고, 질량 검출은 양성(positive) ESI (전기 분무 이온화) 화학 이온화 모드에서 수행하였다.
조건 MS2
사용된 컬럼: XTERRA MS C18, 2.1 x 30　mm, 3.5 ㎛, 유속 0.8　㎖/분.
용리액의 조성은 다음과 같았다:
용액 A: 수 중 TFA 0.025 ％.
용액 B: 아세토니트릴 중 TFA 0.025 ％.
구배:
시간 (분) ％ A ％ B
0 100 0
2 0 100
2.7 0 100
2.75 100 0
UV 검출은 210 내지 400 nm에서 요오드 배열 검출기(iodine array detector)를 이용하여 수행하였고, 질량 검출은 양성 ESI 모드에서 수행하였다.
조건 MS5
이 LC/MS 분석 조건은 조건 MS2와 유사하였고, 유속은 1　㎖/분이었다.
제조예 1
3-(아미노메틸)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보 니트릴 히드로클로라이드.
A) 1-(2,4-디클로로페닐)-3-히드록시메틸-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴.
THF 150　㎖ 중 에틸 4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (특허 출원 WO 2005/000820에 따라 제조됨) 11.5　g의 용액을 제조하고, KBH4 1.8　g 및 LiCl 1.5　g을 첨가한 후, RT에서 밤새 교반하고, 2.5 시간 동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 후, 여과하고, THF로 세정하였다. 여액을 증발시켜 건조시킨 후에 잔류물을 AcOEt로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 펜탄 중에서 분쇄(trituration)한 후 여과하였다. 예상된 화합물 10 g을 얻었다.
B) 3-(클로로메틸)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴.
앞 단계에서 얻어진 화합물 10 g을 DCM 200 ㎖ 중에 용해시킨 용액에 PCl5 7.2　g을 조금씩 나누어 가하고, 0℃에서 20 분 동안 교반한 후, RT에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물에 붓고, 이어서 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM의 재추출하였다. 유기 상을 모아 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 펜탄 중에서 분쇄하였고, 예상된 화합물 9.3　g을 얻었다.
C) 1-(2,4-디클로로메틸)-3-((1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸)-5-(4-메톡시)-1H-피라졸-4-카르보니트릴.
DMF 100 ㎖ 중의, 앞 단계에서 얻어진 화합물 9.3 g에 칼륨 프탈이미드 5.3　g 및 NaI 3.5　g을 가하고, 65℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. RT로 되돌린 후, DMF를 증발시키고, 이어서 잔류물을 AcOEt 중에 취하고, 1N NaOH 수용액으로 세정하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 취하고, 1N NaOH 수용액으로 세정한 후, 포화 NaCl 용액으로 세정하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켜 예상된 화합물을 얻었다. (p = 10.53)
D) 3-(아미노메틸)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 히드로클로라이드.
앞 단계에서 얻어진 프탈이미드 유도체 10.5　g을 에탄올 250　㎖ 중에 현탁시키고, 히드라진 일수화물 2.1　㎖을 가하고, 이것을 1 시간 동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 유기 상을 증발건조시켰다. 잔류물을 에테르 중에 취하고, 염산 에테르 중의 HCl 용액을 가하였다. 형성된 침전물을 여과한 후, 펜탄으로 헹구었다. 예상된 화합물 5　g을 얻었다. m.p. = 128℃.
제조예 2
1-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시-1H-피라졸-3-일) 메탄아민.
LC/MS 분석을 조건 A에 따라 수행하였다.
A) 1-(4-클로로페닐)부탄-1,3-디온.
무수 THF 235　㎖ 중 에틸 4-클로로벤조에이트 45　g과 무수 THF 235　㎖ 중 NaH (광유 중 60％) 19.50　g을 함유하는 혼합물을 질소하에 두었다. 아세톤 36　㎖ 및 추가의 무수 THF 750　㎖을 0℃에서 적가하고, 3 시간 동안 환류가열하였다. 혼합물에 2N HCl을 가하여 pH = 5로 산성화시킨 후, 에테르로 추출하고, 물을 세정하고, 이어서 포화 NaHCO3 용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 최소량의 톨루엔에 용해시키고, 불용물을 여과한 후, 이것을 실리카 상에서 시클로헥산/AcOEt 혼합물 (95/5; v/v)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 예상된 화합물 47.9　g이 얻어졌다.
LC/MS: MH+ = 197.0; tr = 9.67 분.
B) 2-브로모-1-(4-클로로페닐)부탄-1,3-디온.
DCM 20　㎖ 중의, 앞 단계로부터의 화합물 15.35　g을 질소하에 두고, 0℃에서 브롬 4.04 ㎖를 적가하였다. 첨가 종료시 증발건조하고, 이어서 DCM 300　㎖을 가하고, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발건조시켰다. 예상된 화합물 21.15　g을 얻었다.
C) 1-(4-클로로벤조일)-2-옥소프로필 아세테이트.
뜨거운 아세트산 76.76　㎖ 중에 용해시킨 칼륨 아세테이트 16.74　g을 질소하에 두었다. 앞 단계에서 얻어진 브롬 유도체 21.5　g을 100℃에서 조금씩 가하고, 120℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 1 ℓ에 붓고 에테르 500　㎖로 추출하였다. 에테르 상을 포화 NaHCO3 용액 250　㎖로 2회 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 예상된 화합물 16.28　g을 얻었다.
LC/MS: MH+ = 255.0; tr = 8.42 분
D) 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일 아세테이트.
상기 단계로부터의 화합물 16.23 g 및 (2,4-디클로로페닐)히드라진 히드로클로라이드 13.92 g을 함유한 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 복귀시에, 물 400 ml를 첨가하고, 이어서 유기상을 NaHCO3 포화 용액, 이어서 물로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득한 생성물을 DCM/MeOH 혼합물 (98/2; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물 (LC/MS: MH+ = 395.0; tr = 10.80분) 5.80 g 및 다음 단계에서 제조될 것과 동일한 탈아세틸화된 화합물 4.63 g을 수득하였다.
E) 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-올.
메탄올 82 ml 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 16.2 g을 물 (v/v) 용액 중의 탄산칼륨 7.1 g과 혼합하고, 이를 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 이어서 물 500 ml를 첨가하여 희석하고, 이를 DCM 500 ml로 추출하 였다. 유기상을 증류수 완충액 (pH = 2)으로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 목적 화합물 11.56 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ 355.0 , tr = 9.69분.
F) 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시-3-메틸-1H-피라졸.
DMF 200 ml에 용해한 상기 단계에서 수득한 화합물 16.25 g을 질소하에 두고, K2CO3 7.05 g 및 CH3I 7.21 g을 첨가하고, 이어서 이를 60 ℃에서 질소하에 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 복귀시에, 반응 혼합물을 여과하였다. 물 100 ml를 여액에 첨가하고, 이를 DCM 100 ml로 추출하였다 (2회). 유기상을 물 100 ml로 추출하고 (5회), 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 정제하였다. 목적 화합물 9.07 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 367.0; tr = 11.10분.
G) 3-브로모메틸-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시-1H-피라졸.
CCl4 125 ml 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 9.07 g을 질소하에 두고, NBS 4.87 g, 벤조일 퍼옥시드 0.79 g 및 AIBN 0.1 g을 첨가하고, 이어서 이를 환류하에 60시간 동안 가열하였다. 실온으로 복귀시에, 이를 셀라이트(등록상표) 상에서 여과하고, 증발 건조시키고, 이어서 이를 시클로헥산/AcOEt (95/5; v/v)로 용리 하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 모노브롬 화합물 (2.67 g) 외에, 3,3-디브로모-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시-1H-피라졸을 수득하였다 (5 g).
LC/MS: MH+ = 446.8; tr = 11.67분.
LC/MS: MH+ = 524.8; tr = 12.06분.
H) 1-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시-1H-피라졸-3-일)메탄아민.
EtOH 50 ml 중의 상기 단계에서 수득한 모노브롬 화합물 2.65 g, 헥사메틸렌 테트라민 2.52 g 및 NaI 0.90 g을 함유한 혼합물을 질소하에 두었다. 이를 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 진한 HCl 10 ml 및 에탄올 12 ml를 첨가하고, 이를 환류하에 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 복귀시에, 혼합물을 여과하고, 이어서 여액을 증발 건조시키고, 이어서 DCM에 용해하였다. 유기상을 10% HCl 100 ml로 추출하였다. 수상을 DCM으로 세척하고, 이어서 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (93/7; v/v)으로 용리하며 실리카 상에서 정제하였다. 목적 화합물 1.47 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 382.0; tr = 6.83분.
I) 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시-1H-피라졸-3-카르브알 데히드.
질소하에서 단계 G에서 수득한 3,3-디브로모-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시-1H-피라졸 5 g을 DMSO 30 ml 중에 두고, 이를 120 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 100 ml 중에 붓고, 이를 AcOEt 100 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl 100 ml로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발 건조시킨 후에, 정제되지 않은 목적 화합물 4 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 381.0; tr = 11.06분.
J) (5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시-1H-피라졸-3-일)메탄올.
상기 단계에서 수득한 화합물 4 g을 메탄올 104 ml 중에 두고, NaBH4 0.99 g을 0 ℃에서 첨가하고, 이를 0 ℃에서 45분 동안 교반하였다. AcOH 3 ml를 첨가하여 과잉 NaBH4를 분해하였다. 이를 증발 건조시키고, 이어서 잔류물을 DCM 100 ml에 용해하고, 이를 NaHCO3 포화 용액 100 ml로 세척하고 (2회), 이어서 유기상을 건조시키고, 이를 농축 건조시켰다. 정제되지 않은 목적 화합물 3.6 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 383.0; tr = 9.68분.
K) 2-((5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온.
THF 156 ml 용액 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 3.6 g, PPh3 2.46 g 및 프탈이미드 1.38 g을 함께 혼합하였다. DEAD 1.63 g을 -10 ℃에서 적가하고, 이를 밤새 실온에서 방치하였다. 반응 혼합물을 완충액 (pH = 2) 100 ml로 처리하고; 유기상을 에테르 200 ml로 희석하고, 이어서 이를 NaHCO3 포화 용액 100 ml, 이어서 NaCl 포화 용액 100 ml로 세척하고; 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득한 생성물을 DCM/MeOH 혼합물 (98/2; v/v)로 용리하며 실리카 상에서 정제하였다. 목적 화합물 3.4 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 512.0; tr = 11.43분.
L) 1-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시-1H-피라졸-3-일)메탄아민.
메탄올 95 ml 용액 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 3.4 g 및 히드라진 일수화물 0.67 g을 질소하에 두고, 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에테르 150 ml에 용해하고; 유기상을 10% NaOH 용액, 이어서 NaHCO3 포화 용액, 이어서 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 이를 DCM으로 추출하고, 이어서 증발 건조시켰다. 단계 H에서 수득한 것과 동일한 목적 화합물 2.45 g을 수득하였다.
제조예 3
1-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥 시메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄아민.
A) 메틸 4-(브로모메틸)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트.
메틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 19 g을 CCl4 200 ml 및 NBS 8.54 g 중에 두고, 이어서 벤조일 퍼옥시드 1 g을 첨가하고, 환류하에 밤새 가열하였다. 실온으로 복귀시에, 형성된 침전물을 여과하고, CCl4로 세척하였다. 모든 여액을 증발시키고, 이어서 AcOEt에 용해하고, NaCl 포화 용액으로 세척하였다 (2회). 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 목적 화합물을 이소 에테르에서 결정화시키고, 이를 여과하고, 건조시켜 목적 화합물 19.4 g을 수득하였다.
B) 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-히드록시메틸-1H-피라졸-3-카르복실산.
상기 단계에서 수득한 화합물 17 g 및 LiOH, H2O 1.5 g을 THF 100 ml 및 물 50 ml 중에 두고, 3시간 동안 가열하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 이어서 여액을 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt에 용해하고, 이어서 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 목적 화합물 11 g을 수득하였다.
C) 메틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-히드록시메틸-1H-피라졸-3- 카르복실레이트.
상기 단계에서 형성된 산 10 g을 MeOH 100 ml에 용해하고, 진한 H2SO4 1 ml를 첨가하고, 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 용매를 증발시킨 후에, 이를 AcOEt에 용해하였다. 이를 NaHCO3 용액, 이어서 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 이를 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 AcOEt/시클로헥산 혼합물 (10/90 이어서 20/80; v/v)로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이소 에테르로 결정화시킨 목적 화합물 2.8 g을 수득하였다.
D) 메틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트.
상기 단계에서 수득한 화합물 2.8 g을 DCM 48 ml에 용해하고, 3,4-디히드로-2H-피란 0.68 g 및 PTSOH 0.07 g을 첨가하고, 이어서 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액, 이어서 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 생성물을 AcOEt/시클로헥산 혼합물 (5/95, 이어서 90/10; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 시클로헥산/AcOEt에서 결정화시켰다. 2.2 g을 수득하였다.
E) 2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-1.3-비스(메틸렌)이소인돌린.
상기 단계에서 수득한 화합물 2.6 g, 프탈이미드 0.97 g, 이어서 PPh3 1.74 g을 THF 50.5 ml에 용해하고, DEAD 1.16 g을 -10 ℃에서 적가하였다. 이를 실온으로 복귀시키고, 이어서 이를 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 이를 에테르로 추출하고, NaCl 포화 용액을 세척하고, 이어서 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 생성물을 AcOEt/시클로헥산 (5/95; v/v)으로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물 2.2 g을 수득하였다.
F) 1-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄아민.
상기 단계에서 수득한 화합물 2.2 g을 MeOH 40 ml에 두고, 히드라진 히드레이트 0.40 ml를 첨가하고, 이를 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 이를 방치하여 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 이를 DCM에 용해하였다. 이를 10% NaOH 용액, 이어서 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 목적 화합물 1.57 g을 가공전 형태로 수득하였다.
제조예 4
1-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄아민
A) 메틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
1-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 20 g을 MeOH 200 ml 중에 두고, 톨루엔 술포닐 클로라이드 0.5 g을 첨가하며, 환류하에서 밤새 가열하였다. 이를 절반까지 증발시킨 후에, 형성된 침전물을 여과하였다. 에테르로 세척한 후 건조시켜 예상 화합물 20.6 g을 수득하였다.
B) 메틸 4-(브로모페닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-(브로모메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
선행 단계에서 수득된 화합물 16.5 g을 CCl4 200 ml 중에 두고, NBS 7.42 g 및 벤조일 퍼옥사이드 0.1 g을 첨가한 후, 환류하에서 밤새 가열하였다. 형성된 침전물을 여과한 후 CCl4로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 DCM 중에 취하고, 그 후에 유기상을 물, 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 예상 화합물을 DCM 및 이소에테르로 결정화하였다. 예상 화합물 1.3 g을 수득하였다.
C) 메틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-(메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
나트륨 2.5 g을 톨루엔 100 ml, 이어서 에테르 100 ml로 세척한 후, 작은 단편으로 절단하여 MeOH 500 ml 중에 두었다. 선행 단계에서 수득된 브롬 유도체 13 g을 이와 같이 제조된 나트륨 메틸레이트 용액에 첨가하고 30분 동안 교반하며, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 두었다. 형성된 침전물을 여과한 후 여과물을 증발시켰다. 25％의 HCl로 처리하고, AcOEt 중에 취하였다. 따라낸 후에, 유기상을 포화 NaCl 용액 (2회)으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 예상 생성물을 이소에테르로 결정화하였다. 예상 화합물 1 g을 수득하였다.
D) 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시페닐-1H-피라졸-3-일)메탄올
선행 단계에서 수득된 화합물 5.8 g을 THF 100 ml 중에 용해시키고 LiAlH4 0.82 g을 소량으로 나눠서 0℃에서 첨가하였다. 이를 실온에서 30분 동안 교반한 후, 1 N의 NaOH 용액 15 ml를 첨가하여 가수분해시켰다. 형성된 침전물을 여과한 후 THF로 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 이를 AcOEt 중에 취하고 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. AcOEt/이소에테르로 결정화하였다. 예상 화합물 4.6 g을 수득하였다.
E) 3-(클로로메틸)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시메틸-1H-피라졸
선행 단계에서 수득된 화합물 4.5 g을 DCM 50 ml 중에 용해시킨 후, PCl5 2.6 g을 소량으로 나눠서 0℃에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 25 ml를 첨가하고 실온에서 밤새 두었다. 따라낸 후에, 유기상을 포화 NaCl 용액 (2회)으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. AcOEt/시클로헥산 혼합물 (10/90; v/v)로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 3번 위치에서 예상 화합물 2.17 g 및 디클로로메틸 치환체를 갖는 등가 화합물 2 g을 수득하였다.
F) 1-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄아민
선행 단계에서 수득된 화합물 2 g을 클로로포름 50 ml 중에 용해시키고 헥사메틸렌테트라민 0.80 g을 첨가한 후, 수일간 실온에서 교반하였다. 이를 절반까지 증발시키고, 에테르 50 ml를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과한 후, EtOH 100 ml 및 진한 KCl 15 ml 중에 취하였다. 이를 환류하에서 2시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 두었다. 형성된 NH4Cl 침전물을 여과하였다. 여과물을 증발시키고, DCM 중에 취한 후, NaHCO3 용액, 이어서 포화 NaCl 용액 (2회)으로 세척하였다. 이를 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 이를 이소에테르 중에 취하였다. 다시 증발시켜 예상 화합물 1.7 g을 수득하였다.
NMR: 7.1: d: 2H; 7.45: d: 2H; 7.55: dd: 1H; 7.6: d: 1H; 7.75: d: 1H
실시예 1: 화합물 52
3-클로로-N-((5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시-1H-피라졸-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
제조예 2에서 수득된 화합물 0.32 g을 디클로로메탄 20 ml 중의 트리에틸아민 0.09 g 및 3-클로로벤젠술포닐 0.19 g과 혼합하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM 100ml로 희석한 후 순서대로 10％의 HCl 용액, 25％의 NaOH 용액, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 이를 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 DCM/MeOH 혼합물 (96/4; v/v)로 용출하는 실리카 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 화합물 0.21 g을 수득하였다.
실시예 2: 화합물 53
3-클로로-N-((5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-히드록시메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
A) 3-클로로-N-((5-(4-클로로페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
제조예 3에서 수득된 화합물 0.7 g, 3-클로로벤젠술포닐 0.35 g 및 트리에틸아민 0.33 g으로 출발하여, 상기 실시예에 기술되어 있는 절차에 따라 예상 화합물 0.847 g을 수득하였다.
B) 3-클로로-N-((5-(4-클로로페닐)-4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
선행 단계에서 수득된 화합물 0.847 g을 MeOH 40 ml 중에 용해시켰다. 진한 HCl 1 ml를 첨가하고 환류하에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 잔여물을 AcOEt 중에 취하였다. 이를 포화 NaCl 용액 (2회)으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 수득된 생성물을 AcOEt/시클로헥산 혼합물 (10/90, 20/80, 25/75 순서; v/v)로 용출하는 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 화합물 176 mg 및 화학식 I (여기서, R3은 메톡시메틸기임)에 상응하는 화합물 289 mg을 수득하였다.
실시예 3: 화합물 48
3-클로로-N-((5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-메틸)벤젠술폰아미드
제조예 4에서 수득된 아민 0.45 g을 DCM 20 ml 중에 두었다. 3-클로로벤젠술포닐 0.26 g 및 트리에틸아민 0.25 g을 첨가한 후, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 15 ml를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 따라낸 후에, 유기상을 NaHCO3/KHSO4 용액으로 세척한 후, 포화 NaCl 용액 (2회)으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 이를 이소에테르 중에 취한 후, AcOEt/시클로헥산 (5/95; v/v)으로 용출하는 실리카 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 화합물 0.230 g을 수득하였다 (융점 = 154℃).
실시예 4: 화합물 55
5-(4-클로로페닐)-3-((((3-클로로페닐)술포닐)아미노)메틸)-1-(2,4-디클로로페닐)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
A) 5-(4-클로로페닐)-3-((((3-클로로페닐)술포닐)아미노)메틸)-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
Cr2O3 13.36 g을 진한 H2SO4 용액 11.5 ml의 혼합물에 첨가하고, 냉수 50 ml로 희석시켜, 존스(Jones) 시약을 제조하였다. 실시예 2에서 제조된 화합물 0.5 g을 아세톤 15 ml에 용해시킨 후, 존스 시약 5 ml를 0℃ 내지 5℃의 온도에서 서서히 첨가하였다. 이를 2일간 교반하였다. 이소프로판올 10 ml를 첨가하여 과량의 시약을 제거하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 여과물을 에테르 30 ml로 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl 용액 (2회)으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 증발시키고 고온의 이소에테르 중에 취하였다. 예상 화합물을 결정화하였다. 440 mg을 수득하였다 (융점 = 211℃).
B) 5-(4-클로로페닐)-3-((((3-클로로페닐)술포닐)아미노)메틸)-1-(2,4-디클로로페닐)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
선행 단계에서 수득된 산 0.4 g을 DCM 20 ml 중에 용해시키고, BOP 0.37 g 및 메틸아민 0.05 g을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 물 10 ml를 첨가한 후, 유기상을 따라냈다. 증발시킨 후에, 잔여물을 AcOEt 중에 취하였다. 이를 K2SO4, NaHCO3 및 NaCl 용액 (포화 용액)으로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 고온의 Et2O 중에 취한 후, 결정화하였다. 예상 화합물 0.35 g을 수득하였다 (융점 = 178℃).
실시예 5: 화합물 57
실시예 1에서 제조된 화합물 0.69 g을 DCM 15 ml 중에 두고, BBr3 12.36 mg을 -20℃에서 첨가한 후, 1시간 동안 -20℃에서, 이어서 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 100 ml 및 DCM 100 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 따라낸 후, 유기상을 희석된 HCl 100 ml로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 DCM 100 ml 중에 취하였다. 예상 화합물이 침전되고, 예상 생성물 373 mg을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 541.8; tr = 10.69분
실시예 6:
표 1에 기술되어 있는 화학식 IA의 화합물을 상기 방법에 따라 제조하거나, 또는 후술된 방법에 따라 조합 화학법으로 제조하였다.
화학식 II의 피라졸-메틸아민 유도체를 DIPEA 3 당량의 존재하에서 0.1 M의 농도로 DMF 중에 용해시켰다. 이 용액 300 ㎕를 각각 2-ml 웰에 두고, THF 중 0.25 M 농도의 술포닐 클로라이드 (R1SO2Cl) 용액 120 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 16시간 동안 흔든 후에, 증발시켰다. 형성된 생성물을 각 웰에서 AcOEt 500 ㎕에 용해시키고, 0.1 M의 Na2CO3 400 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 흔들었다. 따라낸 후에, 수성상 350 ㎕를 제거한 후 DMF 40 ㎕, 이어서 CH3CN 300 ㎕를 첨가하였다.
실시예 7: 화합물 번호 45
N-((4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드.
제법 1로부터의 화합물 1.2　g을 함유하는 용액에 트리에틸아민 0.98　ml 및 2,6-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 0.75　g의 DCM 중의 용액을 첨가하였다. RT에서 밤새 교반한 후, DCM을 농축시키고, 잔사를 AcOEt 중에서 수거하고, 유기상을 pH 2의 완충액, 이어서 포화 NaHCO3 용액, 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 이것을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 건조물로 농축시켰다. 이것을 시클로헥산/AcOEt 혼합물 (90/10; v/v)로 용출하며 실리카 상 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 화합물 1.5　g을 수득하였다. m.p. = 170 ℃.
실시예 8: 화합물 번호 72
N-((4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드.
상기 실시예에서 수득된 화합물 1　g을 DCM 15　ml 중에 넣었다. BBr3 4.56　g의 DCM 중의 1 M 용액을 질소 하에 -20 ℃에서 적가하고, 이것을 -20 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 온도를 상승시켰다. RT에서 72시간 후, 반응 혼합물을 물/아이스/DCM 혼합물 중에 붓고, 유기상을 포화 NaHCO3 용액 30　ml, pH 2의 완충액 30　ml, 이어서 포화 NaCl 용액 2 x 30　ml로 세척하였다. 이것을 디캔팅(decanting)하고, 진공 하에 건조시켜, 예상 화합물 0.782　g을 수득하였다. m.p. =　196 ℃.
실시예 9: 화합물 번호 73
N-((4-시아노)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((프로필술포닐)옥시)페닐)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드.
DCM 20　ml 중에 상기 실시예로부터의 화합물 0.35　g을 함유하는 용액을 제조하고, NEt3 1.44　ml, 이어서 n-프로판술포닐 클로라이드 0.103　g을 첨가하였다. RT에서 1.5시간 동안 교반한 후, 물 10　ml를 첨가하고, 이어서 이것을 디캔팅하고, 유기상을 포화 NaCl 용액 15　ml로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 이것을 시클로헥산/AcOEt 혼합물 (90/10 내지 70/30; v/v)로 용출하며 실리카 상 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 화합물 0.144　mg을 수득하였다. m.p. = 77 ℃.
하기 표에 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물성을 나타내었다.
이들 표에서, Me 및 tBu는 각각 메틸기 및 tert-부틸기를 나타낸다.
Figure 112006049918078-PAT00020
Figure 112006049918078-PAT00021
Figure 112006049918078-PAT00022
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화학식 I의 화합물은 문헌 [M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244)]에 기재된 실험 조건에서 CB1 칸나비노이드 수용체에 대해 매우 양호한 시험관내 친화성 (IC50 ≤ 5.10-7M)을 가진다.
화학식 I의 화합물의 길항 특성은 문헌 [M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980], [M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878] 및 [M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339]에 기재된 바와 같은 아데닐레이트-사이클라제 억제의 모델에서 수득한 결과로 증명하였다.
본 발명에 따른 화합물과 CB1 수용체의 뇌에서의 상호작용은 문헌 [M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters 1994, 350, 240-244] 및 [M. Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences 1995, 56, 1941-1947]에 기재된 바와 같은, 정맥내 주사 후 [3H]-CP55940의 생체외 결합의 시험으로 마우스에서 결정한다.
본 발명에 따른 화합물과 CB1 수용체의 말초에서의 상호작용은 문헌 [M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914]에 기재된 바와 같은, 경구 투여 후 위장 통과시 CP55940의 억제 효과의 역전에 대한 시험으로 마우스에서 결정한다.
화학식 I의 화합물의 독성은 의약으로서의 그의 용도에 합치된다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 산에 대한 화학식 I의 화합물의 부가 염, 또는 다르게는 화학식 I의 화합물의 용매화물 또는 수화물을 함유하는 인간 또는 수의학적 의료용 의약 제품에 관한 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 인간 또는 동물, 특히 비제한적으로 개, 고양이, 말, 소 및 양을 비롯한 포유동물에서 CB1 칸나비노이드 수용체와 연관된 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
비제한적으로 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 특히 불안증, 우울증, 기분 장애, 불면증, 망상 장애, 강박 장애, 일반적인 정신병, 정신분열증, 과다활동 유아에서의 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD)를 비롯한 정신 장애의 치료 뿐만 아니라 향정신성 물질의 사용과 관련된 장애의 치료를 위한, 특히 알콜 중독 및 니코틴 중독을 비롯한 물질 남용 및(또는) 물질에 대한 의존증의 경우 향정신성 의약 제품으로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 편두통, 스트레스, 정신신체 기원의 질환, 공황 발작, 간질, 운동 장애, 특히 이상운동증 또는 파킨슨병, 진전 및 근긴장이상의 치료를 위한 의약 제품으로서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 기억 장애, 인지 장애의 치료, 특히 노인성 치매, 알츠하이머병의 치료 뿐만 아니라 주의력 장애 또는 각성 장애의 치료에서 의약 제품으로서 사용할 수 있다.
더욱이, 화학식 I의 화합물은 허혈, 두부 손상의 치료 및 무도병, 헌팅톤 무도병, 뚜렛 증후군을 비롯한 급성 또는 만성 신경변성 질환의 치료에서 신경보호제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 통증: 신경병증성 통증, 급성 말초 통증, 염증성 기원의 만성 통증, 항암 치에 의해 유발된 통증의 치료에서 의약 제품으로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 식욕 장애, (당, 탄수화물, 약물, 알콜 또는 임의의 식욕촉진 물질을 향한) 갈망 및(또는) 섭식 장애의 예방 및 치료에서, 특히 비만 또는 폭식의 치료 뿐만 아니라 II형 당뇨 또는 비 인슐린 의존성 당뇨의 치료 및 이상지혈증 및 대사 증후군의 치료를 위한 인간 또는 수의학적 의료에서의 의약 제품으로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 비만 및 비만과 관련된 위험, 특히 심혈관 위험의 치료에 사용할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 위장 장애, 설사, 궤양, 구토, 방광 및 비뇨기 장애, 간 질환, 예를 들어 만성 간경화증, 섬유증, 지방간, 지방간염 뿐만 아니라 내분비 기원의 장애, 심혈관 장애, 고혈압 및 죽상경화증, 출혈성 쇼크, 패혈성 쇼크, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 레이노 증후군, 녹내장, 임신 장애, 미숙아 출산, 유산, 염증성 현상, 면역계 질환, 특히 자가면역 및 신경염증, 예를 들어 류마티스성 관절염, 반응 관절염, 탈수초를 유발하는 질환, 다발 경화증, 전염성 질환 및 바이러스 질환, 예를 들어 뇌염, 뇌혈관 사고의 치료 및 예방에서의 의약 제품으로서 및 항암 화학요법용 의약 제품으로서, 길랑-바레 증후군의 치료 및 골질환 및 골다공증의 치료를 위해 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 매우 특히 정신병 장애, 특히 정신분열증, 과다활동 유아에서의 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD)의 예방 및 치료; 기억 장애 및 인지 장애의 예방 및 치료; 알콜 의존증, 니코틴 의존증의 치료, 금주 및 금연; 급성 또는 만성 신경변성 질환의 예방 및 치료에 사용하기 위한 의약 제품의 제조에 사용할 수 있다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 식욕 장애, 대사 장애, 위장 장애, 염증성 현상, 면역계 질환, 정신병 장애, 알콜 의존증 및 니코틴 의존증의 치료 및 예방에 사용할 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명은 상기 기술한 장애 및 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 및 이들의 용매화물 또는 수화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유효량 뿐만 아니라 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에, 상기 기술한 장애 및 질환의 치료에 사용할 수 있는 하나 이상의 활성 성분(들)을 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 하기 치료제 군 중 하나로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분(들)과 배합된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다:
- CB1 칸나비노이드 수용체의 다른 길항제;
- CB2 칸나비노이드 수용체의 조절제;
- AT1 안지오텐신 II 수용체의 길항제;
- 전환 효소의 억제제;
- 칼슘 길항제;
- 이뇨제;
- 베타-차단제;
- 항고지혈증제 또는 항고콜레스테롤혈증제;
- 항당뇨제;
- 다른 항-비만제 또는 대사 장애에 작용하는 약제;
- 니코틴 효능제, 부분 니코틴 효능제;
- 항우울제, 항정신병제, 항불안제;
- 항암제 또는 항증식제;
- 오피오이드 길항제;
및
- 기억 향상제;
- 알콜중독 또는 금단 증상의 치료에 사용하기 위한 약제;
- 골다공증 치료를 위해 사용할 수 있는 약제;
- 비-스테로이드성 또는 스테로이드성 항염증제;
- 항감염제;
- 진통제;
- 항천식제.
"AT1 안지오텐신 II 수용체의 길항제"는 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄 포타슘, 올메사르탄 메독소밀, 텔미사르탄, 발사르탄과 같은 화합물을 의미하며, 상기 화합물 각각을 자체적으로 히드로클로로티아지드와 같은 이뇨제와 배합할 수 있다.
"전환 효소의 억제제"는 알라세프릴, 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 조페노프릴과 같은 화합물을 의미하고, 이들 각각의 화합물은 그 자체로 히드로클로로티아지드 또는 인다파미미드와 같은 이뇨제 또는 암로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀 또는 베라파밀과 같은 칼슘 길항제와 배합될 수 있다.
"칼슘 길항제"는 암로디핀, 아라니디핀, 베니디핀, 베프리딜, 실니디핀, 딜티아젬, 에포니디핀 히드로클로라이드 에탄올, 파수딜, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레르카니디핀 히드로클로라이드, 마니디핀, 미베프라딜 히드로클로라이드, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 테로딜린, 베라파밀과 같은 화합물을 의미한다.
"베타-차단제"는 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부쿠몰롤, 부페톨롤, 부니트롤롤, 부토필롤롤, 카라졸롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 클로라놀롤, 에파놀롤, 에스몰롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 라디올롤, 레보부놀롤, 레보모프롤롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 니페날롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 살메테롤, 소탈롤, 탈리놀롤, 테르탈롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 크사모테롤, 크시베놀롤과 같은 화합물을 의미한다.
"항고지혈제 또는 항고콜레스테롤혈제"는 피브레이트, 예를 들어 알루피브레이드, 베클로브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트; 스타틴 (HMG-CoA 리덕타제 억제제), 예를 들어 아토르바스타틴, 플루바스타틴 나트륨, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 또는 아시피목스, 알루미늄 니코티네이트, 아자코스테롤, 콜레스티라민, 덱스트로티록신, 메글루톨, 니세리트롤, 니코클로네이트, 니코틴산, 베타-시토스테롤, 티아데놀과 같은 화합물로부터 선택되는 화합물을 의미한다.
"항당뇨제"는 술포닐우레아, 비구아니딘, 알파 글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온, 메티글리니드, 예를 들어 아카르보스, 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리보르누리드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리부졸, 글리미딘, 메타헥사미드, 메트포르민, 미글리톨, 나테글리니드, 피오글리타존, 레파글리니드, 로시글리타존, 톨라자미드, 톨부타미드, 트로글리타존, 폴리오스, 및 인슐린 및 인슐린 유사체 중 한 부류에 속하는 화합물을 의미한다.
"기타 항비만제, 또는 대사 장애에 작용하는 제제"는 암페프라몬, 벤플루오렉스, 벤즈페타민, 인다노렉스, 마진돌, 메페노렉스, 메탐페타민, D-노르수도에페드린, 시부트라민, 토피라메이트, 리파제 억제제 (오를리스타트 세틸리스타트), PPAR 효능제 (퍼록시좀 확산자 활성화된 수용체 효능제), 도파민 효능제, 렙틴 수용체 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 베타-3 효능제, CCK-A 효능제, NPY 억제제, MC4 수용체 효능제, MCH (멜라닌 농축 호르몬) 수용체 길항제, 오렉신 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 11βHSD (11-β-히드록시 스테로이드 데히드로게나제)의 억제제, DPP-IV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 히스타민 H3의 길항제 (또는 역효능제), CNTF (모양체 향신경성 인자) 유도체, GHS (성장 호르몬 세크레타고구에) 수용체 효능제, 그렐린 조절제, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 (DGAT)의 억제제, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 티로이드 호르몬 효능제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 스테아로일-CoA-데사투라제 (SCD)의 억제제, 포스페이트 운반자의 조절제, 글루코스 운반자의 조절제, 지방산 운반자의 조절제, 디카르복실레이트 운반자의 조절제, 5HT2 길항제, 5HT6 길항제, 봄베신 효능제와 같은 화합물을 의미한다.
"오피오이드 길항제"는 날트렉손, 날록손 또는 날메펜과 같은 화합물을 의미한다.
"알콜 중독 및 금단 증상 치료용 제제"는 아캄프로세이트, 벤조디아제핀, 베타-차단제, 클로니딘, 카르바마제핀을 의미한다.
"골다공증 치료용 제제"는 예를 들어 에티드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 리세드로네이트와 같은 비포스포네이트를 의미한다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 항고지혈, 항고콜레스테롤혈, 항당뇨 또는 항비만 성질을 갖는 기타 화합물과 배합될 수 있다. 보다 구체적으로, PTP 1B (단백질 티로신 포스파제-1B)의 억제제, VPAC-2 수용체 효능제, GLK 조절제, 레티노이드 조절제, 글루카곤 포스포릴라제 (HGLPa)의 억제제, 글루카곤 길항제, 글루코스-6-포스페이트 억제제, 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PKD)의 활성화제, RXR의 조절제, FXR의 조절제, LXR의 조절제, SGLT (나트륨-의존성 글루코스 운반자)의 억제제, CETP (콜레스테릴 에스테르 운반 단백질)의 억제제, 스쿠알렌 신타제의 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제의 억제제, 트리글리세리드 합성의 억제제, LDL (저밀도 지질단백질) 수용체의 유도인자, IBAT의 억제제, FBPase (프룩토스-1,6-비포스파타제)의 억제제, CART (코카인-암페타민-조절된 전사체)의 조절제, MC4 (멜라노코르틴 4) 조절제, 오렉신 수용체 길항제 부류 중 하나에 속하는 화합물과 배합될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 화학식 I의 화합물, 1종의 그의 제약상 허용가능한 염 또는 1종의 이들의 용매화물, 및 다른 배합된 활성 성분은 동시에, 별도로 또는 시간에 따른 확산으로 투여될 수 있다.
"동시 사용"은 하나의 그리고 동일한 제약 형태에 함유된 본 발명에 따른 조성물 중의 화합물의 투여를 의미한다.
"별도 사용"은 별도의 제약 형태에 각각 함유된 본 발명에 따른 조성물 중의 2개의 화합물을 동시에 투여하는 것을 의미한다.
"시간에 따른 확산 사용"은 하나의 제약 형태에 함유된 본 발명의 조성물 중의 제1 화합물에 이은, 별도의 제약 형태에 함유된 본 발명의 조성물 중의 제2 화합물의 연속 투여를 의미한다. 이러한 경우, 본 발명에 따른 조성물 중의 제1 화합물의 투여와 본 발명에 따른 동일 조성물 중의 제2 화합물의 투여 사이의 시간은 일반적으로 24 시간을 넘지 않는다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여용의 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I 또는 임의로는 그의 염, 용매화물 또는 수화물의 활성 성분은 통상의 제약 부형제와 혼합되어 유닛 투여 형태로 동물 및 인간에게 상기 기재된 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
적합한 유닛 투여 형태는 정제, 연질 또는 경질 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제 등의 경구 경로에 의한 형태, 설하, 구강, 기관내, 안내, 비내 또는 흡입 투여용 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여용 형태, 직장 투여용 형태, 및 임플란트를 포함한다. 국소 도포를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림제, 겔제, 연고제 또는 로션제로 사용될 수 있다.
그 예로써, 본 발명에 따른 화합물의 정제 형태의 유닛 투여 형태는 하기 성분을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 : 50.0 mg
만니톨 : 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 : 6.0 mg
옥수수 전분 : 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스: 2.25 mg
스테아르산마그네슘 : 3.0 mg
경구 경로에 의해, 하루에 투여되는 활성 성분의 투여량은 하나 이상의 투여량으로 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.02 내지 50 mg/kg에 달할 수 있다.
특정 경우에는 더 높거나 또는 더 낮은 투여량이 적절할 수 있고, 이러한 투여량도 본 발명의 범주에 있다. 일반적인 수행에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법, 및 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효 투여량의 본 발명의 화합물, 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 병리학의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명으로 중추 및(또는) 말초 수준에서 국소화된 CB1 칸나비노이드 수용체 길항제 성질을 보유하는 N-[(1,5-디페닐-1H-피라졸-3-일)메틸]술폰아미드의 신규 유도체를 제조할 수 있다.

Claims (22)

  1. 염기 또는 산부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 따른 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006049918078-PAT00030
    상기 식에서:
    - R1은
    ·치환되지 않거나, 불소 원자, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 페녹시, 트리플루오로메톡시 라디칼, 디플루오로메톡시 라디칼, 디플루오로메틸티오 라디칼, 트리플루오로메틸티오 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환된 (C1-C12)알킬;
    ·치환되지 않거나, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 불소 원자, 히드록실, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환된 비-방향족 (C3-C12) 카르보시클릭 라디칼;
    ·치환되지 않거나, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 불소 원자, 히드록실, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환된 비-방향족 (C3-C12) 카르보시클릭 라디칼로 치환된 메틸;
    ·페닐, 벤질, 벤즈히드릴 또는 벤즈히드릴메틸 라디칼 (여기서, 각각의 페닐기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 히드록실기, 메틸렌디옥시기, 시아노기, 니트로기, (C1-C4)알킬카르보닐기 또는 Alk기, OAlk기, S(O)nAlk기 또는 OS(O)nAlk기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환됨);
    ·치환되지 않거나, 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 1회 이상 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피라졸릴로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼로 치환된 페닐 라디칼;
    ·페닐 또는 페녹시로 치환된 페닐 라디칼 (여기서, 각각의 페닐기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 히드록실기, 메틸렌디옥시기, 시아노기, 니트로기, (C1-C4)알킬카르보닐기 또는 Alk기, OAlk기, S(O)nAlk기 또는 OS(O)nAlk기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환됨);
    ·치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 티아졸 릴, 이미다졸릴, 피롤릴 또는 피리딜 라디칼;
    ·치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, 디(C1-C4)알킬아미노기 또는 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 테트라히드로나프탈레닐 또는 나프틸;
    ·치환되지 않거나, (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환된 2,3-디히드로벤조푸라닐; 또는
    ·인돌-2-일 또는 N-메틸인돌-2-일
    을 나타내고;
    - R2는 수소 원자, (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알킬술포닐기를 나타내고;
    - R3은 시아노기, 히드록실기, (C1-C4)알콕시기, 시아노메틸기, 히드록시메틸기, (C1-C4)알콕시메틸기, 플루오로메틸기, 테트라졸릴메틸기, N-(메틸)테트라졸릴메틸기, 테트라졸릴기, N-(메틸)테트라졸릴기, CONR6R7기, CH2S(O)n(C1-C4)알킬기, COOR8기 또는 CH2NR6R7기를 나타내고;
    - R4 및 R5는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 치환되지 않거나 불소 원자로 1회 이상 치환된 (C1-C7)알킬기, OAlk기, S(O)nAlk기 또는 OS(O)nAlk기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐을 나타내고;
    - R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내거나, 또는 R6과 R7은 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
    - R8은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    - n은 0, 1 또는 2를 나타내며;
    - Alk는 치환되지 않거나 불소 원자로 1회 이상 치환된 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    - R1이
    ·(C1-C7)알킬;
    ·치환되지 않거나 (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환된 (C3-C7)시클로알킬;
    ·치환되지 않거나, 카르보사이클이 (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환된 (C3-C7)시클로알킬메틸;
    ·치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, S(O)nAlk기, (C1-C4)알킬카르보닐 기, 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐;
    ·치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기, 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 벤질;
    ·치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 라디칼;
    ·치환되지 않거나, (C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 나프틸; 또는
    ·치환되지 않거나, (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환된 2,3-디히드로벤조푸라닐
    을 나타내고;
    - R2가 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    - R3이 시아노기, 히드록실기, (C1-C4)알콕시기, 시아노메틸기, 히드록시메틸기, (C1-C4)알콕시메틸기, 플루오로메틸기, 테트라졸릴메틸기, N-(메틸)테트라졸릴메틸기, 테트라졸릴기, N-(메틸)테트라졸릴기, CONR6R7기, CH2S(O)nAlk기 또는 COOR8기를 나타내고;
    - R4 및 R5가 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C7)알킬 기, (C1-C4)알콕시기, 트리플루오로메틸기 또는 S(O)nAlk기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐을 나타내고;
    - R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내거나, 또는 R6과 R7이 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
    - R8이 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    - n이 0, 1 또는 2를 나타내며;
    - Alk가 (C1-C4)알킬을 나타내는, 염기 또는 산부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3이 시아노이고, 치환체 R1, R2, R4, R5가 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 IA의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 히드록실이고, 치환체 R1, R2, R4, R5가 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 IB의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3이 (C1-C4)알콕시이고, 치환체 R1, R2, R4, R5가 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 IC의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3이 (C1-C4)알콕시메틸이고, 치환체 R1, R2, R4, R5가 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 IF의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 CONR6R7 기이고, 치환체 R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3이 COOR8이고, 치환체 R1, R2, R4, R5 및 R8이 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 IJ의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R3이 테트라졸-1-일메틸 또는 테트라졸-2-일메틸이고, 치환체 R1, R2, R4, R5가 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 IO의 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    - R1이
    ·페닐, 벤질, 벤즈히드릴, 벤즈히드릴메틸 라디칼 (여기서, 각각의 페닐기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 메틸렌디옥시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, S(O)nAlk기, OS(O)nAlk기, (C1-C4)알킬카르보닐기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환됨);
    ·치환되지 않거나, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 푸릴 라디칼
    을 나타내고;
    - R2가 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬술포닐기를 나타내고;
    - R3이 시아노, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 히드록시메틸, (C1-C4)알콕시메틸, CONR6R7 기, COOR8 기, 테트라졸-1-일 메틸 또는 테트라졸-2-일메틸 (여기서, R6, R7, R8 기는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)을 나타내고;
    - R4가 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐 또는 4-OSO2-Alk (여기서, Alk는 치환되지 않거나 불소 원자로 1회 이상 치환된 (C1-C4)알킬임)를 나타내고;
    - R5가 2-클로로페닐, 2-브로모페닐 또는 2,4-디클로로페닐을 나타내는, 염기 또는 산부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    - R1이 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3,6-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 벤질, 4-트리플루오로메틸벤질 또는 2-트리플루오로메틸-4-메틸푸릴기를 나타내고;
    - R2가 수소 원자를 나타내고;
    - R3이 시아노, 메톡시 또는 디메틸아미노카르보닐기를 나타내고;
    - R4가 4-클로로페닐, 4-메톡시 또는 4-프로판술포닐옥시를 나타내고;
    - R5가 2,4-디클로로페닐 또는 2-클로로페닐을 나타내는, 염기 또는 산부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    - N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-시아노벤젠술폰아미드,
    - N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-트리플루오로벤젠술폰아미드,
    - N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-2-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드,
    - N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-메톡시벤젠술폰아미드,
    - N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-클로로벤젠술폰아미드,
    - N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-플루오로벤젠술폰아미드,
    - N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-2-플루오로벤젠술폰아미드,
    - N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-2-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드,
    - N-{[5-(4-메톡시페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3,5-디플루오로벤젠술폰아미드,
    - N-{[5-(4-클로로페닐)-4-메톡시-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-클로로벤젠술폰아미드,
    - 5-(4-클로로페닐)-3-({[(3-클로로페닐)술포닐]아미노}메틸)-1-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
    - N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-1-페닐메탄술폰아미드,
    - N-{[5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메틸}-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-술폰아미드로부터 선택된, 염기 또는 산부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  13. 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 용매 중에서 화학식 HalSO2R1의 술포닐 할라이드 (식 중, R1은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자임)와 반응시키고; 경우에 따라, 수득한 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006049918078-PAT00031
    <화학식 III>
    Figure 112006049918078-PAT00032
    상기 식들에서, R2, R4, R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, R'3은 R3 또는 R3의 전구체를 나타낸다.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 제품.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  16. CB1 수용체가 관련된 질환의 치료 또는 예방용 의약 제품의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 질환이 정신 질환, 물질 의존증 및 금단증, 인지 장애, 주의력 및 각성 장애, 및 급성 및 만성 신경변성 질환인 것을 특징으로 하는 용도.
  18. 제16항에 있어서, 상기 질환이 대사 장애, 갈망 장애, 식욕 장애, 비만증, 유형 II 당뇨병, 대사 증후군 및 이상지혈증인 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 제16항에 있어서, 상기 질환이 통증, 신경병증성 통증 및 항암 치료에 의해 유발된 통증인 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제16항에 있어서, 상기 질환이 위장 장애, 구토, 설사, 궤양 및 간 질환인 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 제16항에 있어서, 상기 질환이 면역계 질환, 류마티스 관절염, 탈수초, 다발 경화증 및 염증성 질환인 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제16항에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신분열병, 인지 장애, 당뇨병, 비만증, 대사 증후군 및 담배 금단증인 것을 특징으로 하는 용도.
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