TWI772256B

TWI772256B - 氮雜吡啶酮化合物及其用途

Info

Publication number: TWI772256B
Application number: TW105107677A
Authority: TW
Inventors: 羅柏特譚漢卓克斯; 里歐尼德畢吉爾曼; 大衛柏娜德史密斯; 安提薩狄米綽瓦史托伊奇瓦
Original assignee: 美商艾洛斯生物製藥公司
Priority date: 2015-03-11
Filing date: 2016-03-11
Publication date: 2022-08-01
Also published as: US10208045B2; AU2016229147A1; EA036776B1; EA201792008A1; MX2017011655A; WO2016145103A1; HK1246780A1; EP3268368A1; EP3268368A4; AU2016229147B2; TW201639850A; AU2016229147C1; CN107531717A; CA2979216A1; US20160264581A1; CN107531717B

Abstract

本文揭示氮雜吡啶酮化合物、包括一或多種氮雜吡啶酮化合物之醫藥組合物，及其合成方法。本文亦揭示用氮雜吡啶酮化合物改善及/或治療包括正黏液病毒(orthomyxovirus)感染之疾病及/或病狀的方法。正黏液病毒之病毒感染之實例包括流感感染。

Description

氮雜吡啶酮化合物及其用途

以引用任何優先權申請案的方式併入

例如在與本申請案一起申請之本申請案資料頁或請求中鑑別外國或本國優先權主張之任何及全部申請案根據37 CFR 1.57及法則4.18及20.6以引用之方式併入本文中。

序列表

本申請案與電子格式之序列表一起歸檔。序列表以2016年3月8日產生之標題為ALIOS095.txt之文件形式提供，該文件大小為4kb位元組。電子格式之序列表中之資訊以全文引用之方式併入本文中。

本申請案係關於化學、生物化學及醫藥學之領域。更特定言之，本文揭示氮雜吡啶酮化合物、包括一或多種氮雜吡啶酮化合物之醫藥組合物及其合成方法。本文亦揭示用一或多種氮雜吡啶酮化合物改善及/或治療正黏液病毒之病毒感染之方法。

正黏液病毒科(Orthomyxoviridae family)之病毒為反義單股RNA病毒。正黏液病毒科含有數種屬，包括A型流感病毒(Influenzavirus)、B型流感病毒、C型流感病毒、傳染性鮭魚貧血症病毒(Isavirus)及托高土病毒(Thogotovirus)。流感病毒可引起呼吸道病毒感染，包括上呼吸道及下呼吸道病毒感染。呼吸道病毒感染為每年數百萬人死亡之主要原因。上呼吸道病毒感染包括鼻、鼻竇、咽及/ 或喉。下呼吸道病毒感染涉及聲帶以下之呼吸系統，包含氣管、主支氣管及肺。

本文揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本文所揭示之一些實施例係關於改善及/或治療正黏液病毒之病毒感染之方法，其可包括向罹患正黏液病毒之病毒感染之個體投與有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。本文所述之其他實施例係關於使用一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽製造供改善及/或治療正黏液病毒之病毒感染之藥物。本文描述之其他實施例係關於可用於改善及/或治療正黏液病毒之病毒感染的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文所揭示之其他實施例係關於改善及/或治療正黏液病毒之病毒感染的方法，其可包括使感染正黏液病毒之細胞與有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文揭示之一些實施例係關於預防正黏液病毒感染之方法，其可包括投與個體有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。舉例而言，正黏液病毒之病毒感染可為流感病毒感染(諸如A、B及/或C型流感)。

本文所揭示之一些實施例係關於抑制正黏液病毒複製之方法，其可包括使感染正黏液病毒之細胞與有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。舉例而言，正黏液病毒之病毒感染可為流感病毒感染(諸如A、B及/或C型流感)。本文所揭示之其他實施例係關於一種抑制流感核酸內切酶之核酸內切酶活性的方法，其可包括使核酸內切酶之活性位點與有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。下文更詳細描述此等及其他實施例。

圖1展示例示性抗流感劑。

流感為反義單股RNA病毒及正黏液病毒科之成員。當前存在三種流感病毒種：A型流感、B型流感及C型流感。A型流感具有源自宿主細胞之脂膜，其含有血球凝集素、神經胺酸酶及M2蛋白自病毒表面突出。A型流感已進一步基於血球凝集素(H或HA)及神經胺酸酶(N)歸類。存在約16種H抗原(H1至H16)及9種N抗原(N1至N9)。A型流感包括數種亞型，包括H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2及H10N7。流感病毒聚合酶為由如下三個次單元構成之異三聚體：聚合酶酸(PA)、聚合酶鹼1(PB1)及聚合酶鹼2(PB2)。此聚合酶負責受感染細胞之核中的病毒RNA的複製及轉錄。PA次單元含有核酸內切酶活性位點。PA之核酸內切酶活性使細胞mRNA裂解，隨後其由PB1次單元用作病毒mRNA合成之引子。

流感病毒可經由與受感染之分泌物及/或受污染之表面或物件直接接觸而在人與人之間傳播。來自流感病毒感染之併發症包括肺炎、支氣管炎、脫水及竇與耳部感染。當前經FDA批准對抗流感感染之藥物包括有限數目之神經胺糖酸苷酶抑制劑及M2蛋白抑制劑。經批准之神經胺糖酸苷酶抑制劑及M2蛋白抑制劑之實例包括金剛烷胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、Relenza®(紮那米韋(zanamivir)，GlaxoSmithKline)及Tamiflu®(奧司他韋(oseltamivir)， Genentech)。

定義

除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有如一般技術者通常瞭解之相同含義。除非另外說明，否則本文中所提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他公開案均以全文引用的方式併入本文中。除非另外說明，否則在本文術語存在複數種定義之情況下，以此章節中之定義為準。

如本文所用，任何「R」基團(諸如(但不限於)R¹、R²、R^3a、R^3b、R⁴及R⁵)表示可連接於指定原子之取代基。R基團可經取代或未經取代。若兩個「R」基團描述為「結合在一起」，則R基團及其所連接之原子可形成環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環。舉例而言(但不進行限制)，若NR^a R^b基團之R^a及R^b指示為「結合在一起」，則意謂其彼此共價鍵結形成環：

另外，若替代地，兩個「R」基團描述為與其所連接之原子「結合在一起」形成環，則該等R基團可不限於先前定義之變數或取代基。

每當基團描述為「視情況經取代」時，該基團可未經取代或經指定取代基中之一或多者取代。同樣，當基團描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則取代基可選自指定取代基中之一或多者。若未指定取代基，則意謂指定「視情況經取代」或「經取代」之基團可經一或多個個別且獨立地選自以下之基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環基(烷基)、氘、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C- 醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸酯基、硫氰酸酯基、異硫氰酸酯基、疊氮基、硝基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、羥基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺基及經二取代之胺基。

如本文所用，其中「a」及「b」為整數之「C_a至C_b」係指烷基、烯基或炔基中之碳原子數目；或環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基之環中的碳原子數目。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜環基之環可含有「a」至「b」(包括a及b)個碳原子。因此，例如，「C₁至C₄烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，亦即CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH(CH₃)-及(CH₃)₃C-。若關於烷基、烯基、炔基、環烷基環烯基、芳基、雜芳基或雜環基未指定「a」及「b」，則應假定此等定義中所述之最廣泛範圍。

如本文中所用，「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或參鍵)烴基之直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當在本文中出現時，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍中之各整數；例如「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、高達且包括20個碳原子組成，但本定義亦涵蓋其中不指定數值範圍之術語「烷基」之存在)。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子之低碳烷基。化合物之烷基可命名為「C₁-C₄烷基」或類似名稱。僅作為實例，「C₁-C₄烷基」指示烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基(直鏈及分支鏈)及己基(直鏈及分支鏈)。烷基可經取代或未經取代。

如本文所用，「烯基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基之實例包括丙二烯基、乙烯基甲基及乙烯基。烯基可未經取代或經取代。

如本文中所用，「炔基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個參鍵之烷基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可未經取代或經取代。

如本文所用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或參鍵)之單環或多環烴環系統。當由兩個或兩個以上環構成時，該等環可以稠合方式連接在一起。環烷基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。

如本文所用，「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統，但若存在一個以上雙鍵，則雙鍵不能在所有環中形成完全非定域π電子系統(否則基團將為如本文中所定義之「芳基」)。當由兩個或兩個以上環構成時，該等環可以稠合方式連接在一起。環烯基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烯基可未經取代或經取代。

如本文所用，「芳基」係指在所有環中具有完全非定域π電子系統之碳環(所有碳)單環或多環芳族環系統(包括兩個碳環共用化學鍵之稠環系統)。芳基中之碳原子數目可變化。舉例而言，芳基可為C₆-C₁₄芳基、C₆-C₁₀芳基或C₆芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及甘菊環(azulene)。芳基可經取代或未經取代。

如本文所用，「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如1至5個雜原子)(亦即除碳以外之元素，包括(但不限於)氮、氧及硫)之單環或多環芳族環系統(具有完全非定域π電子系統之環系統)。雜芳基之環中之原子數目可不同。舉例而言，雜芳基可在環中含有4至14個原子、在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠環系統，其中兩個環(諸如至少一個芳基環與至少一個雜芳基環，或至少兩個雜芳基環)共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、

啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。

如本文所用，「雜環基」或「雜脂環基」係指三、四、五、六、七、八、九、十、高達18員單環、雙環及三環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視情況含有一或多個不飽和鍵，然而該一或多個不飽和鍵以使得完全非定域π電子系統不在所有環中出現之方式定位。雜原子為除碳以外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以便使該定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或兩個以上環構成時，該等環可以稠合方式連接在一起。此外，雜環基或雜脂環基中之任何氮可四級銨化。雜環基或雜脂環基可未經取代或經取代。此類「雜環基」或「雜脂環基」之實例包括(但不限於)1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-噁噻

、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二吩、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸、硫基巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫哌喃、噻嗎啉、噻嗎啉亞碸、噻嗎啉碸及其與苯稠合之類似物(例如苯并咪唑啶酮、四氫喹啉及3,4-亞甲基二氧基苯基)。

如本文中所用，「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接之芳基。芳基(烷基)之低碳伸烷基及/或芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)及萘基(烷基)。

如本文中所用，「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接之雜芳基。雜芳基(烷基)之低碳伸烷基及/或雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)及其與苯稠合之類似物。

「雜脂環基(烷基)」及「雜環基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接之雜環或雜脂環基。(雜環基(烷基)之低碳伸烷基及/或雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-硫哌喃-4-基(甲基)及1,3-硫雜環己烷-4-基(甲基)。

「低碳伸烷基」為直鏈-CH₂-繫栓基團，其形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH₂-)、伸乙基(-CH₂CH₂-)、伸丙基(-CH₂CH₂CH₂-)及伸丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)。低碳伸烷基可藉由用「經取代」之定義下所列之取代基置換低碳伸烷基之一或多個氫取代。

如本文所用，「烷氧基」係指式-OR，其中R為如本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基 (烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性列表為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苯甲醯氧基。烷氧基可經取代或未經取代。

如本文中所用，「醯基」係指作為取代基經由羰基連接之氫、烷基、烯基、炔基、或芳基。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。

如本文所用，「鹵烷基」係指一或多個氫原子經鹵素置換之烷基(例如單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。此類基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。

如本文所用，「鹵烷氧基」係指式-O-烷基之烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素置換(例如單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。此類基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。

「次磺醯基」係指「-SR」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。次磺醯基可經取代或未經取代。

「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義相同。亞碸基可經取代或未經取代。

「磺醯基」係指「SO₂R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義相同。磺醯基可經取代或未經取代。

「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為氫、如本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-羧基可經取代或未經取代。

術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與如關於O-羧基所定義相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。

「硫羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與如關於O-羧基所定義相同。硫羰基可經取代或未經取代。

「三鹵甲烷磺醯基」係指「X₃CSO₂-」基團，其中各X為鹵素。

「三鹵甲烷磺醯胺基」係指「X₃CS(O)₂N(R_A)-」基團，其中各X為鹵素，且R_A為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。

如本文所用，術語「胺基」係指-NH₂基團。

如本文所用，術語「羥基」係指-OH基團。

「氰基」係指「-CN」基團。

如本文所用，術語「疊氮基」係指-N₃基團。

「異氰酸酯基」係指「-NCO」基團。

「硫氰酸酯基」係指「-CNS」基團。

「異硫氰酸酯基」係指「-NCS」基團。

「羰基」係指C=O基團。

「S-磺醯胺基」係指「-SO₂N(R_AR_B)」基團，其中R_A及R_B可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。

「N-磺醯胺基」係指「RSO₂N(R_A)-」基團，其中R及R_A可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。

「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(R_AR_B)」基團，其中R_A及R_B可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。

「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(R_A)-」基團，其中R及R_A可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。

「O-硫胺甲醯基」係指「-OC(=S)-N(R_AR_B)」基團，其中R_A及R_B可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-硫胺甲醯基可經取代或未經取代。

「N-硫胺甲醯基」係指「ROC(=S)N(R_A)-」基團，其中R及R_A可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫胺甲醯基可經取代或未經取代。

「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(R_AR_B)」基團，其中R_A及R_B可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-醯胺基可經取代或未經取代。

「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(R_A)-」基團，其中R及R_A可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-醯胺基可經取代或未經取代。

如本文中所用之術語「鹵素原子」或「鹵素」意謂元素週期表第7欄之輻射穩定原子中之任一者，諸如為氟、氯、溴及碘。

若未規定取代基之數目(例如鹵烷基)，則可有一或多個取代基存在。舉例而言，「鹵烷基」可包括一或多個相同或不同鹵素。作為另一實例，「C₁-C₃烷氧基苯基」可包括一或多個含有一、二或三個原子之相同或不同烷氧基。

如本文所用，除非另外指明，否則關於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫均依據其常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(Commission on Biochemical Nomenclature)(參見Biochem.11：942-944(1972))。

如本文所用之術語「保護基」係指添加至分子以防止分子中之現有基團經歷不合需要之化學反應的任何原子或原子團。保護基部分之實例描述於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,1999及J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973中，其均特此以引用之方式併入以用於揭示適合保護基之有限目的。保護基部分可以一定方式選擇，以使得其對某些反應條件穩定且易在適宜階段使用此項技術已知之方法移除。保護基之非限制性清單包括苯甲基；經取代之苯甲基；烷基羰基及烷氧基羰基(例如第三丁氧基羰基(BOC)、乙醯基及異丁醯基)；芳基烷基羰基及芳基烷氧基羰基(例如苯甲氧基羰基)；經取代之甲醚(例如甲氧基甲基醚及四氫哌喃基醚)；經取代之乙醚；經取代之苯甲醚；矽烷基(例如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷氧基甲基、[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基及第三丁基二苯基矽烷基)；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如甲苯磺酸酯及甲磺酸酯)；非環狀縮酮(例如二甲縮醛及二異丙縮醛)；環狀縮酮(例如1,3-二噁烷及1,3-二氧雜環戊烷)；非環狀縮醛；環狀縮醛；非環狀半縮醛；環狀半縮醛；二硫縮醛(環狀與非環狀)；二硫縮酮(環狀與非環狀)(例如S,S'-二甲基、S,S'-二乙基、S,S'-二丙基、1,3-二噻

及1,3-二硫雜環戊烷)；原酸酯(包括環狀原酸酯，諸如環狀原甲酸酯)；胺基甲酸酯(例如N-苯基胺基甲酸酯)及三芳基甲基(例如三苯甲基、單甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)及4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；及本文所述之三芳基甲基)。

如本文中所用之「離去基」係指在化學反應中能夠經另一原子或部分取代之任何原子或部分。更特定言之，在一些實施例中，「離去基」係指在親核取代反應中經取代之原子或部分。在一些實施例中，「離去基」為作為強酸之共軛鹼之任何原子或部分。適合離去基之實例包括(但不限於)甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟乙酸酯及鹵素(例如I、Br及Cl)。離去基之非限制性特徵及實例可見於例如Organic Chemistry，第2版，Francis Carey(1992)，第328-331頁；Introduction to Organic Chemistry，第2版，Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock(1981)，第169-171頁；及Organic Chemistry，第5版，John McMurry(2000)，第398頁及第408頁中；以上均出於揭示離去基之特徵及實例之有限目的以引用之方式併入本文中。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指如下化合物之鹽，其不對其所投與之生物體產生顯著刺激且不消除化合物之生物活性及特性。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應獲得，無機酸諸如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸(諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丁二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸)反應而獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應形成鹽(諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣或鎂鹽；有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥基甲基)甲胺、C₁-C₇烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽；及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)之鹽)而獲得。

除非明確規定，否則本申請案中所用、尤其隨附申請專利範圍中之術語及短語及其變化形式應視為與限制相對為開放性的。關於上文之實例，術語『包括』應理解為意謂『包括(但不限於)』或類似術語；如本文所用，術語『包含』與『包括』、『含有』或『其特徵為』同義且為包括性的或開放性的且不排除其他未列出之要素或方法步驟；術語『具有』應解釋為『至少具有』；術語『包括』應解釋為『包括(但不限於)』；術語『實例』用於提供所論述項目之例示性個例，並非其窮盡性或限制性清單；且如『較佳地』、『較佳的』、『所要的』或『合乎需要的』之術語及具有類似含義之措辭的使用不應理解為意指某些特徵對結構或功能為關鍵的、必需的或甚至重要的，而實際上僅旨在強調在一個特定實施例中可採用或可不採用之替代性或其他特徵。另外，術語「包含」應與片語「至少具有」或「至少包括」同義解釋。當用於製程之情形下時，術語「包含」意謂該製程至少包括所述步驟，但可包括其他步驟。當用於化合物、組合物或裝置之情形下時，術語「包含」意謂該化合物、組合物或裝置至少包括所述特徵或組分，但亦可包括其他特徵或組分。同樣，除非另外明確說明，否則與連接詞『及』關聯之一組項目不應理解為需要彼等項目中之每一者均存在於群組中，而應理解為『及/或』。類似地，除非另外明確說明，否則與連接詞『或』關聯之一組項目不應理解為在該群組中需要相互排他性，而應理解為『及/或』。

關於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用，熟習此項技術者可在適合於情形及/或應用時自複數轉變為單數及/或自單數轉變為複數。為清晰起見，本文中可明確闡述不同的單數/複數排列。不定冠詞「一個(a或an)」不排除複數個。單一處理器或其他元件可滿足申請專利範圍中所述之數種項目之功能。在彼此不同之獨立技術方案中敍述某些方法的純粹實情並非指示此等方法之組合不能有利地使用。申請專利範圍中之任何元件符號不應視為限制範疇。

應瞭解，在具有一或多個對掌性中心之任何本文所述化合物中，若不明確指定絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R構型或S構型或其混合物。因此，本文提供之化合物可為對映異構純、對映異構增濃、外消旋混合物、非對映異構純、非對映異構增濃或立體異構混合物。另外，應瞭解，在具有一或多個雙鍵且產生可定義為E或Z之幾何異構體的本文所述任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z或其混合物。

應瞭解，當本文中所揭示之化合物具有未滿價數時，則價數將以氫或其同位素(例如氫-1(氕)及氫-2(氘))填充。

應瞭解，本文所述之化合物可經同位素標記。用諸如氘之同位素取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，諸如延長活體內半衰期或降低劑量需求。化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於化合物中。在可存在氫原子之化合物之任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，除非上下文另外明確指示，否則本文中提及化合物涵蓋所有潛在同位素形式。

應瞭解，本文所述之方法及組合包括結晶形式(亦稱為多晶型物，其包括化合物之相同元素組合物之不同晶體填充配置)、非晶相、鹽、溶劑合物及水合物。在一些實施例中，本文所述之化合物以與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)之溶劑化形式存在。在其他實施例中，本文所述之化合物以非溶劑化形式存在。溶劑合物含有化學計量抑或非化學計量之量之溶劑，且可在與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)結晶之製程期間形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。另外，本文提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。

當提供值之範圍時，應瞭解，範圍之上限及下限及上限與下限之間的各介入值涵蓋於實施例內。

化合物

本文揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

R¹可選自氫、未經取代之C_1-4烷基、視情況經取代之雜環基、-C(=O)Y¹、-C(=O)-O-Y¹、-(CH₂)-O-(C=O)-Y¹、-(CH₂)-O-(C=O)-O-Y¹、-(CHCH₃)-O-(C=O)-Y¹及-(CHCH₃)-O-(C=O)-O-Y¹；R²可選自氫、視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之C_2-6烯基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C_1-6烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-6烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-6烷基)；R^3a及R^3b可獨立地為氫或視情況經取代之C_1-4烷基；R⁴ 可選自：

、

、

及

；R^6A及R^6B可各為氫，或各為氟，或各為氯；或R^6A及R^6B可為氫、未經取代之C_1-4烷基或未經取代之C_2-4炔基，限制條件為R^6A及R^6B中之至少一者為未經取代之C_1-4烷基或未經取代之C_2-4炔基；R^6C可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R^6D可為視情況經取代之雜芳基；R^6E及R^6F可各為氫，或各為氟；R^6G及R^6H可各為氟，或各為氯；R⁵可選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-CH₂OH、-CH(Y²)(OH)及-C(O)Y²；Y¹及Y²可獨立地選自視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之C_3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、經單取代之胺基、經二取代之胺基及-C(R⁷)₂NHR⁸；且各R⁷及R⁸可獨立地為氫或視情況經取代之C_1-4烷基；本文揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹可選自氫、未經取代之C_1-4烷基、視情況經取代之雜環基、-C(=O)Y¹、-C(=O)-O-Y¹、-(CH₂)-O-(C=O)-Y¹、-(CH₂)-O-(C=O)-O-Y¹、-(CHCH₃)-O-(C=O)-Y¹及-(CHCH₃)-O-(C=O)-O-Y¹；R²可選自氫、視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C_1-6烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-6烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-6烷基)；R^3a及R^3b可獨立地為氫或視情況經取代之C_1-4烷基；R⁴可選自：

R^6A及R^6B各為氫，或各為氟，或各為氯；或R^6A及R^6B可為氫、未經取代之C_1-4烷基或未經取代之C_2-4炔基，限制條件為R^6A及R^6B中之至少一者為未經取代之C_1-4烷基或未經取代之C_2-4炔基；R^6C可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R^6D可為視情況經取代之雜芳基；R^6E及R^6F可各為氫，或各為氟；R⁵可選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-CH₂OH、-CH(Y²)(OH)及-C(O)Y²；Y¹及Y²可獨立地選自視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之C_3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、經單取代之胺基、經二取代之胺基及-C(R⁷)₂NHR⁸；且各R⁷及R⁸可獨立地為氫或視情況經取代之C_1-4烷基。

在一些實施例中，R²可為氫。在其他實施例中，R²可為視情況經取代之C_1-6烷基。在一些實施例中，R²可為未經取代之C_1-6烷基。C_1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(直鏈或分支鏈)或己基(直鏈或分支鏈)。在一些實施例中，R²可為未經取代之C_2-4烷基。在一些實施例中，R²可為經取代之C_1-6烷基。各種取代基可取代R²之C_1-6烷基。在一些實施例中，R²之經取代之C_1-6烷基可經選自鹵素、氘、鹵烷基(諸如CF₃)、羥基及烷氧基之取代基取代一或多次。在一些實施例中，R²可經氟取代一或多次。在經取代時，在一些實施例中，R²上之一或多個取代基可不存在於最接近稠環系統之氮的碳上。當R²在與最接近式(I)之稠環系統之氮的碳連接之碳處經取代時，該碳可為對掌性中心。在一些實施例中，對掌性中心可為(S)-對掌性中心。在其他實施例中，對掌性中心可為(R)-對掌性中心。

在一些實施例中，R²可為視情況經取代之C_2-6烯基。在一些實施例中，R²可為未經取代之C_2-6烯基。在其他實施例中，R²可為經取代之C_2-6烯基。舉例而言，R²可經鹵素(諸如氟)取代一或多次。

在一些實施例中，R²可為視情況經取代之環烷基(C_1-6烷基)。在其他實施例中，R²可為視情況經取代之雜環基。在其他實施例中，R² 可為視情況經取代之芳基(C_1-6烷基)，諸如視情況經取代之苯甲基。苯甲基環之苯環可經取代1、2或3次或3次以上。當苯甲基之苯環經單取代時，苯環可在鄰位、間位或對位經取代。在其他實施例中，R²可為視情況經取代之雜芳基(C_1-6烷基)。在其他實施例中，R²可為視情況經取代之雜環基(C_1-6烷基)。R²基團之實例包括(但不限於)氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、

、

、

、

、

、苯甲基、

、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CF₃、-CH₂CHF₂、-CH₂CH₂CHF₂、-CH₂C(CH₃)F₂及-CH₂CH₂C(CH₃)F₂。

R¹位置可存在各種基團。在一些實施例中，R¹可為氫。在其他實施例中，R¹可為未經取代之C_1-4烷基。舉例而言，R¹可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在其他實施例中，R¹可為視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R¹可為視情況經取代之單環雜環基。舉例而言，R¹可為碳水化合物衍生物，諸如視情況經取代之哌喃醣。在一些實施例中，R¹可為葡糖醛酸。在其他實施例中，R¹可為可在活體內提供式(I)中R¹為氫或不存在之化合物之基團。熟習此項技術者瞭解，當R¹不存在時，與R¹相鄰之氧可帶有負電荷。能夠提供式(I)中R¹為氫或不存在之化合物之R¹部分之實例包括-C(=O)Y¹、-(CH₂)-O-(C=O)-Y¹及-(CHCH₃)-O-(C=O)-Y¹。能夠提供式(I)中R¹為氫或不存在之化合物之R¹部分之其他實例包括-C(=O)-O-Y¹、-(CH₂)-O-(C=O)-O-Y¹及-(CHCH₃)-O-(C=O)-O-Y¹。在一些實施例中，R¹可為經酶裂解以提供式(I)中R¹為氫或不存在之化合物之基團。

如本文所述，Y¹可為多種取代基。在一些實施例中，Y¹可為經取代之C_1-6烷基。在其他實施例中，Y¹可為未經取代之C_1-6烷基。在其他實施例中，Y¹可為經取代之C_3-6環烷基。在其他實施例中，Y¹可為未經取代之C_3-6環烷基。在一些實施例中，Y¹可為經取代之芳基(例如，經取代之苯基)。在其他實施例中，Y¹可為未經取代之芳基(例如，未經取代之苯基)。在其他實施例中，Y¹可為經取代之雜芳基(諸如經取代之單環雜芳基)。在其他實施例中，Y¹可為未經取代之雜芳基(諸如未經取代之雜芳基)。在一些實施例中，Y¹可為經取代之雜環基(諸如經取代之單環雜環基)。在其他實施例中，Y¹可為未經取代之雜環基(諸如未經取代之單環雜環基)。在其他實施例中，Y¹可為經單取代之胺基。舉例而言，經單取代之胺基可為

或

，其中Het可為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。在其他實施例中，Y¹可為經二取代之胺基。在一些實施例中，Y¹可為-C(R⁷)₂NHR⁸，其中各R⁷及R⁸可獨立地為氫或視情況經取代之C_1-4烷基。在一些實施例中，各R⁷可為氫。在其他實施例中，一個R⁷可為氫且另一R⁷可為未經取代之C_1-4烷基或經取代之C_1-4烷基。在一些實施例中，各R⁷可獨立地為未經取代之C_1-4烷基或經取代之C_1-4烷基。在一些實施例中，R⁸可為氫。在其他實施例中，R⁸可為未經取代之C_1-4烷基或經取代之C_1-4烷基。舉例而言，Y¹可為：

、

在一些實施例中，R⁴可為

。在一些實施例中，當R⁴為

時，R^6A及R^6B可各為氫以使得R⁴可具有結構

，在其他實施例中，當R⁴為

時，R^6A及R^6B可各為氟以使得R⁴可為

。在其他實施例中，當R⁴為

時，R^6A及R^6B可各為氯以使得R⁴可具有結構

。在其他實施例中，當R⁴為

時，R^6A及R^6B可為氫或未經取代之C_1-4烷基，限制條件為R^6A及R^6B中之至少一者為未經取代之C_1-4烷基。當R^6A及R^6B中之至少一者為未經取代之C_1-4烷基時，

可選自

及

。在一些實施例中，R^6A及R^6B中之至少一者可為甲基。在一些實施例中，R^6A及R^6B可各為甲基。在一些實施例中，當R⁴為

時，R^6A及R^6B可為氫或未經取代之C_2-4炔基，限制條件為R^6A及R^6B中之至少一者為未經取代之C_2-4炔基。舉例而言，R⁴可為

或

Y²之取代基亦可不同。在一些實施例中，Y²可為未經取代之C_1-4烷基或經取代之C_1-4烷基。在其他實施例中，Y²可為視情況經取代之C_3-6環烷基。在其他實施例中，Y²可為視情況經取代之芳基。在其他實施例中，Y²可為視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，Y²可為視情況經取代之雜環基。在其他實施例中，Y²可為經單取代之胺基。在其他實施例中，Y²可為經二取代之胺基。在其他實施例中，Y²可為-C(R⁷)₂NHR⁸；且各R⁷及R⁸可獨立地為氫或視情況經取代之C_1-4烷基。Y²(諸如-C(R⁷)₂NHR⁸)之實例的非限制性清單在本文中關於Y¹所述。在一些實施例中，Y²可獨立地為視情況經取代之C_1-6烷基或視情況經取代之芳基(諸如視情況經取代之苯基)。

在一些實施例中，R⁴可為

，其中R^6C及R^6D中之一者可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，且R^6C及R^6D中之另一者可為視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，該視情況經取代之雜芳基可為視情況經取代之單環雜芳基。在其他實施例中，該視情況經取代之雜芳基可為視情況經取代之雙環雜芳基。適合的視情況經取代之雜芳基之實例包括(但不限於)視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之吲唑、視情況經取代之吡咯并[2,3-c]吡啶及視情況經取代之噻吩。在一些實施例中，當R^6C及/或R^6D為視情況經取代之雜芳基時，雜芳基可經1個取代基取代。在一些實施例中，當R^6C及/或R^6D為視情況經取代之雜芳基時，雜芳基可經2個取代基取代。在一些實施例中，R^6C及/或R^6D可為未經取代之雜芳基。

在一些實施例中，R⁴可為

。在一些實施例中，當R⁴為

時，R^6E及R^6F可各為氫以使得R⁴可具有結構

。在其他實施例中，當R⁴為

時， R^6E及R^6F可各為氟以使得R⁴可為

。

在一些實施例中，R⁴可為

。在一些實施例中，當R⁴為

時，R^6G及R^6H可各為氟以使得R⁴可具有結構

。在其他實施例中，當R⁴ 為

時，R^6G及R^6H可各為氯以使得R⁴可為

式(I)之稠環上可存在各種取代基。舉例而言，在一些實施例中，R⁵可為氫。在其他實施例中，R⁵可為鹵素。在其他實施例中，R⁵可為-CN。在其他實施例中，R⁵可為視情況經取代之C_1-6烷基。舉例而言，R⁵可為甲基、乙基、丙基(直鏈或分支鏈)、丁基(直鏈或分支鏈)、戊基(直鏈或分支鏈)或己基(直鏈或分支鏈)。在一些實施例中，R⁵可為視情況經取代之芳基(諸如經單取代、二取代或3取代或3次以上取代之苯基)。在其他實施例中，R⁵可為視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，R⁵可為-CH₂OH、-CH(Y²)(OH)或-C(O)Y²。在一些實施例中，R⁵之一部分可經酶裂解以提供式(I)化合物，其中OH或O^-存在於R⁵處。

在一些實施例中，R^3a及R^3b可獨立地為氫或視情況經取代之C_1-4烷基。在一些實施例中，R^3a及R^3b可均為氫。在其他實施例中，R^3a及 R^3b中之至少一者可為視情況經取代之C_1-4烷基。舉例而言，R^3a及R^3b中之一者或兩者可為未經取代或經取代之C_1-4烷基。在一些實施例中，R^3a及R^3b可均為未經取代之C_1-4烷基，例如，R^3a及R^3b可均為甲基。在一些實施例中，R^3a及R^3b可相同。在其他實施例中，R^3a及R^3b可不同。

在一些實施例中，R²可為未經取代之C_2-4烷基，且R⁴可為

。在一些實施例中，R¹可為氫，R²可為未經取代之C_1-6烷基，且R⁴可為

。如本文所述，R^6C及R^6D中之一者可為視情況經取代之芳基(諸如視情況經取代之苯基)，且R^6C及R^6D中之另一者可為視情況經取代之雜芳基(例如，視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吲哚及視情況經取代之噻吩)。在一些實施例中，R¹可為-C(=O)Y¹，其中Y¹可為未經取代之C_1-4烷基。在其他實施例中，R¹可為-(CH₂)-O-(C=O)-O-Y¹，其中Y¹可為-C(R⁷)₂NHR⁸，諸如本文所述之-C(R⁷)₂NHR⁸。在其他實施例中，R¹可為-(CHCH₃)-O-(C=O)-O-Y¹，其中Y¹可為-C(R⁷)₂NHR⁸，其包括本文所述之-C(R⁷)₂NHR⁸。

如本文所述，在式(I)化合物之具有氫之任何位置，氫可為氫之同位素，諸如氫-2(氘)。在一些實施例中，R¹及/或R²可包括一或多個氘原子。舉例而言，R¹可為氘或R¹可為

，及/或R²可為- CH(CH₃)(CD₃)或R²可為-CH(CH₃)(CD₃)。在一些實施例中，R⁴可包括一或多個氘。

在一些實施例中，式(I)化合物具有結構

其中用*指示之鍵可為如本文所示之(S)-對掌性中心或(R)-對掌性中心：

式(I)化合物之實例包括以下化合物：

及

或前述化合物之醫藥學上可接受之鹽。

式(I)化合物之其他實例包括以下化合物：

及

或前述化合物之醫藥學上可接受之鹽。

式(I)化合物之其他實例包括以下化合物：

或前述化合物之醫藥學上可接受之鹽。

式(I)化合物之實例包括以下化合物：

或前述化合物之醫藥學上可接受之鹽。

式(I)化合物之其他實例包括以下化合物：

或前述化合物之醫藥學上可接受之鹽。

式(I)化合物之其他實例包括以下化合物：

及

或前述化合物之醫藥學上可接受之鹽。

式(I)化合物之其他實例包括以下化合物：

或前述化合物之醫藥學上可接受之鹽。

式(I)化合物之其他實例或其醫藥學上可接受之鹽提供於下表A及B中。

表A

在一些實施例中，當R⁴為

，其中R^6A及R^6B各為氫，且R²為氫、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₂CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)CF₃、-CH₂-(C₃環丙基)、四氫-2H-哌喃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OCH₃或-C(CH₃)₂CH₂OCH₃時；則R¹不可為氫、-C(=O)CH₃、-C(=O)CH(CH₃)₂、-C(=O)CH₂CH(CH₃)₂、-C(=O)-(C_5-6環烷基)、-C(=O)-(四氫-2H-哌喃)、-C(=O)-O-CH(CH₃)₂、-C(=O)-O-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂-O-C(=O)CH(CH₃)(NH₂)、-CH₂-O-C(=O)CH(CH(CH₃)₂)(NH₂)或-CH₂-O-C(=O)C((CH₃)₂)(NH₂)。在一些實施例中，當R⁴為

，其中R^6A及R^6B各為氟，且R²為-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂-(C₃環丙基)、-未經取代之苯甲基、-CH₂CH₂OH或-CH₂CH₂OCH₃時；則R¹不可為氫、-CH₂CH₃、-C(=O)CH₃、-C(=O)CH(CH₃)₂、-CH₂-O-C(=O)-O-(經甲基及硝基取代之苯基)、-CH₂-O-C(=O)-NH-CH₂CH₂-(嗎啉)、-CH₂-O-C(=O)CH(CH(CH₃)₂)(NH₂)或-CH₂-O-C(=O)NH(CH₃)。在一些實施例中，當R⁴為

，其中R^6A及R^6B各為氟，且R²為-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂-(C₃環丙基)、-未經取代之苯甲基、-CH₂CH₂OH或-CH₂CH₂OCH₃時；則R¹不可為-CH₂-O-C(=O)-O-(視情況經取代之苯基)或-CH₂-O-C(=O)-NH-CH₂CH₂-(視情況經取代之雜環基)。在一些實施例中，當R⁴為

，其中R^6A及R^6B各為氯，且R²為-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂-(C₃環丙基)、-CH₂CH₂OH或-CH₂CH₂OCH₃時；則R¹不可為氫或-C(=O)CH(CH₃)₂。在一些實施例中，當R⁴為

時，其中R^6A及R^6B中之一者為未經取代之C_1-4烷基(例如，R^6A及R^6B中之一者為甲基)；則R¹不可為氫。在一些實施例中，當R⁴為

，其中R^6E及R^6F各為氫，且R²為-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂-(C₃環丙基)、未經取代之苯甲基、-CH(CH₃)CF₃、-CH₂CH₂OH或-CH₂CH₂OCH₃時；則R¹不可為氫或- C(=O)CH(CH₃)₂。在一些實施例中，當R⁴為

，其中R^6E及R^6F各為氟，且R²為-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂-(C₃環丙基)、-CH₂CH₂OH或-CH₂CH₂OCH₃時；則R¹不可為氫或-C(=O)CH(CH₃)₂。在一些實施例中，當R⁴為

，其中R^6C為吡唑基且R^6D為未經取代之苯基時，則R^6C為經二取代之吡唑基。在一些實施例中，當R⁴為

，其中R^6C為視情況經取代之咪唑基或視情況經取代之吡啶基時，則R^6D不為未經取代之苯基。在一些實施例中，當R⁴為

，其中R^6C為視情況經取代之咪唑基或視情況經取代之吡啶基時，則R^6D不為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，當R⁴為

，其中R^6G及R^6H各為氟，或各為氯，且R²為-CH₃時，則R¹不為氫。

在一些實施例中，R⁴不可為

。舉例而言，R⁴不可為以下中之一或多者：

、

或

。在一些實施例中，R⁴不可為

。在一些實施例中，R^6C及/或R^6D不可為未經取代之吡唑基或經單取代之吡唑基。在一些實施例中，R⁴不可為

。舉例而言，R⁴不可為以下中之一或多者：

或

。在一些實施例中，R⁴不可為

。舉例而言，R⁴不可為以下中之一或多者：

或

。

在一些實施例中，R¹不可為氫。在一些實施例中，式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽不可為2014年9月10日申請之美國公開案第2015/0072982號中之化合物及/或2014年9月10日申請之PCT申請案第PCT/US2014/055012號中之化合物。

合成

式(I)化合物及本文所述之彼等化合物可以各種方式製備。本文中展示且描述式(I)化合物之通用合成途徑及用於合成式(I)化合物之起始物質的一些實例。本文所示且所述之途徑僅具說明性且不意欲、亦不應理解為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者將能夠基於本文揭示內容而認識到所揭示之合成之修改形式且設計替代途徑；所有此類修改形式及替代途徑均屬於申請專利範圍之範疇內。

式(I)化合物可以各種經保護中間物為起始物質製備，包括以下所示之兩種中間物。

Bn=苯甲基

SEM=[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基

以中間物及本文所示之胺基醇(諸如中間物一種或中間物B)為起始物質形成式(I)化合物之方法展示於流程1、2、3、4、5及6中。在流程1、2及3中，R^2a及R^4a可與如本文關於式(I)所述之R²及R⁴相同，PG¹可為苯甲基或SEM基團且LG¹可為離去基。在流程1、2、3、4、5及6中，未展示但可存在R^3a、R^3b及R⁵。

如流程1中所示，中間物A或中間物B可與1,2-胺基醇偶合。上述中間物與1,2-胺基醇偶合之適合反應條件的實例包括(但不限於)在胺鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA))存在下，於DMF中使用碳化二亞胺(例如，N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳化二亞胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI))；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基

六氟磷酸鹽(HATU)、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-

-六氟-磷酸鹽(HBTU)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基

四氟硼酸鹽(TBTU)；及在胺鹼(諸如本文所述之胺鹼)存在下使用丙基膦酸酐(T3P)。

化合物a之未經保護二級醇的氫可經置換以提供適合離去基部分，LG¹。熟習此項技術者已知適合離去基。在一些實施例中，離去基可包括I、Br、Cl、甲磺醯基部分、甲苯磺醯基部分及/或三氟乙醯基部分。

連接於化合物b之氮的PG¹及SEM基團可使用熟習此項技術者已知之方法移除。舉例而言，苯甲基可經由氫解移除。氫解可使用各種方法完成，諸如使用Pd或Pt催化劑(例如Pd/C或PtO₂)以及氫來源(例如H₂或甲酸)，使用強酸，氧化為苯甲酸酯，隨後在鹼性條件下水解，及使用2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(DDQ)。SEM基團可在回流溫度下，於乙醇中使用濃HF、氟化四正丁銨(TBAF)、氟化銫、四氟硼酸鋰、三氟乙酸(TFA)或對甲苯磺酸吡啶鎓移除。

離去基部分LG¹可經置換，且化合物可使用酸或鹼進行環化以形成式(I)化合物。熟習此項技術者已知適合酸及鹼。在一些實施例中，鹼可為碳酸鉀。其他鹼包括碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、KOH及NaOH。適合酸包括磺酸(例如甲烷磺酸及對甲苯磺酸)、三氟乙酸(TFA)及HCl。在一些情形下，用於移除PG¹及SEM基團之試劑(例如氟化銫或氟化四正丁銨(TBAF))可隨後促進環化為式(I)化合物。

流程2

如流程2中所示，連接於氮之PG¹及SEM基團可自化合物d使用本文所述之一或多種方法移除。式(I)化合物可隨後經由光延閉環環化(Mitsunobu ring-closure cyclization)形成。光延閉環環化可使用膦試劑(例如三苯基膦、三烷基膦、三芳基膦或聚合物負載之三苯基膦)以及偶氮二甲酸酯(諸如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD))完成。或者，可在單一步驟中在高溫下使用適合酸(例如三氟乙酸)移除PG¹及SEM基團且閉環形成式(I)化合物。

在流程3中，可如本文所述形成化合物a。可使用熟習此項技術者已知之試劑及條件將二級醇氧化為酮。適合氧化試劑及條件之實例包括(但不限於)戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)、IBX(2-二氧碘基苯甲酸)、TPAP/NMO(高釕酸四丙銨/N-甲基嗎啉N-氧化物)、斯溫氧化劑(Swern oxidation reagent)、PCC(氯鉻酸吡啶鎓)、PDC(重鉻酸吡啶鎓)、過碘酸鈉、科林試劑(Collin's reagent)、科里-基姆試劑(Corey-Kim's reagent)、莫弗特試劑(Moffatt reagent)、瓊斯試劑(Jones' reagent)、沃氏試劑(Oppenauer's reagent)、硝酸鈰銨(CAN)、Na₂Cr₂O₇水溶液、矽藻土上之Ag₂CO₃、熱HNO₃於乙二醇二甲醚水溶液中之溶液、O₂-吡啶CuCl、Pb(OAc)₄-吡啶、重鉻酸鉀及過氧化苯甲醯-NiBr₂。

連接於氮之PG¹及SEM基團可使用一或多種本文所述之方法移除，得到化合物g。可在酸性條件下形成六員環。適合酸之實例包括(但不限於)磺酸(例如甲烷磺酸及對甲苯磺酸)、硫酸、三氟乙酸(TFA)及HCl。可在鈀或鉑催化劑(諸如Pd/C或PtO₂)存在下使用氫氣將雙鍵氫化為單鍵。

可用於製備式(I)化合物之胺基醇可購得或根據本文所提供之程序(例如流程4-6中所示之程序)製備。

如流程4中所示，酮使用基於烷氧基之鹵化鏻在維蒂希型反應條件(Wittig-type reaction condition)下進行烯化，形成乙烯基烷氧基中間物。可使用熟習此項技術者已知之方法(諸如過氯酸)使乙烯基烷氧基中間物水解為醛。可經由硝基-醇醛反應將硝基甲烷加成於醛中。可利用熟習此項技術者已知之方法及條件，將硝基還原為NH₂基團。NH₂基團可進行還原烷基化以形成胺基醇。

形成胺基醇之另一方法展示於流程5中。可將胺基酸酯添加至使用熟習此項技術者已知之方法(例如使用n-BuLi)產生的起始物質之陰離子中。可使用一或多種適合試劑及條件(諸如本文所述之試劑及條件)將酮還原為羥基。為使副反應達最小及/或促進反應，可用適合保護基保護胺基酸酯之氮。可使用熟習此項技術者已知之方法在酮還原之前或之後移除保護基。

流程6展示形成胺基醇之另一方法。胺基醇可藉由使用熟習此項技術者已知之方法(Snieckus等人，Tet.Lett.(1994)35(24)：4067-4070)定向鋰化繼而縮合型反應形成。製備本文所述化合物之其他細節，包括方法、材料及試劑，提供於2014年9月10日申請之美國申請案第14/482,886號及2014年9月10日申請之PCT申請案第PCT/US2014/055012號中。

醫藥組合物

本文所述之一些實施例係關於一種醫藥組合物，其可包括有效量之一或多種本文所述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。

術語「醫藥組合物」係指一或多種本文所揭示化合物與其他化學組分(諸如稀釋劑或載劑)之混合物。醫藥組合物有利於將化合物投與生物體。醫藥組合物亦可藉由使化合物與無機或有機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸)反應而獲得。醫藥組合物通常將針對特定預期投與途徑定製。

術語「生理學上可接受」定義不消除化合物之生物學活性及性質的載劑、稀釋劑或賦形劑。

如本文中所用，「載劑」係指促進化合物併入細胞或組織中之化合物。舉例而言(但不限於)，二甲亞碸(DMSO)為促進多種有機化合物吸收至個體之細胞或組織中的常用載劑。

如本文中所用，「稀釋劑」係指醫藥組合物中缺乏藥理學活性但可為醫藥學上必需或需要之成分。舉例而言，可使用稀釋劑以增加有效藥物之體積，該藥物之質量對於製造及/或投與而言太小。其亦可為用於使藉由注射、攝入或吸入投與之藥物溶解的液體。此項技術中之常見稀釋劑形式為緩衝水溶液，諸如(但不限於)模擬人類血液組成之磷酸鹽緩衝鹽水。

如本文所用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物中之惰性物質以向組合物非限制性地提供體積、稠度、穩定性、黏合能力、潤滑、崩解能力等。「稀釋劑」為一種賦形劑。

本文所述之醫藥組合物可以本身或以其與其他活性成分(如於組合療法中)或載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合之醫藥組合物投與人類患者。適當調配物視所選投與途徑而定。調配及投與本文所述化合物之技術為熟習此項技術者已知。

本文所揭示之醫藥組合物可以本身已知之方式，例如藉由習知混合、溶解、粒化、製糖衣錠、研磨(levigating)、乳化、囊封、覆埋(entrapping)或製錠製程製造。另外，活性成分以有效達成其預期目的之量包含。本文揭示之醫藥組合中所用之多種化合物可以與醫藥學上相容之相對離子之鹽提供。

此項技術中存在之多種投與化合物之技術包括(但不限於)經口、經直腸、表面、氣溶膠、注射及非經腸傳遞，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。在一些實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可肌肉內投與。在一些實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可鼻內投與。在其他實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可皮內投與。在其他實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可經口投與。

在經口投與時，一或多種本文所述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可調配成錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及其類似物以由待治療個體口服攝取。可注射劑可以習知形式，以液體溶液或懸浮液形式、以適合於在注射之前在液體中形成溶液或懸浮液的固體形式或以乳液形式製備。用於鼻內傳遞之醫藥組合物亦可包括滴劑及噴霧劑，其通常經製備以輔助模擬鼻分泌物。

吾人亦可以局部而非全身方式投與化合物，例如經由將化合物直接注射至感染區域中，通常以儲槽式或持續釋放調配物形式注射。此外，可於靶向藥物傳遞系統中(例如於塗有組織特異性抗體之脂質體中)投與化合物。脂質體將靶向器官且由器官選擇性吸收。

必要時，組合物可呈現於可含有一或多個含有活性成分之單位劑型的包裝或分配器裝置中。包裝可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。包裝或分配器裝置可附有投與之說明書。包裝或分配器亦可附有與容器相關之注意事項，其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構指定的形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫投與。此類注意事項例如可為美國食品及藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)所批准之處方藥物標籤或所批准之產品說明書。亦可製備可包括在相容醫藥載劑中所調配之本文所述化合物的組合物，置於適當容器中，且針對指定病狀之療法進行標記。

使用方法：

本文所述之一些實施例係關於一種改善、治療及/或預防正黏液病毒感染之方法，其可包括投與有效量之一或多種本文所述化合物或包括一或多種本文所述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物。

本文所述之其他實施例係關於一種抑制正黏液病毒之病毒複製的方法，其可包括使感染正黏液病毒之細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸。

在一些實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於治療及/或改善流感病毒之病毒感染。在其他實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於預防流感病毒之病毒感染。

在一些實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於抑制流感病毒複製。在一些實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於抑制流感聚合酶複合物。在一些實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於抑制及/或減少流感核酸內切酶之核酸內切酶活性，其可包括使核酸內切酶之活性位點與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，一或多種本文所述化合物抑制及/或降低核酸內切酶裂解mRNA之能力。

在一些實施例(包括先前段落中之彼等實施例)中，流感病毒感染可為A型流感病毒感染。在其他實施例(包括先前段落中之彼等實施例)中，流感病毒感染可為B型流感病毒感染。在其他實施例(包括先前段落中之彼等實施例)中，流感病毒感染可為C型流感病毒感染。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療及/或改善流感之一或多種亞型。舉例而言，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療H1N1及/或H3N2。另外或替代地，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療H2N2、H5N1及/或H7N9。在一些實施例中，本文所述之化合物(式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可對抗流感之超過1種亞型有效。舉例而言，本文所述之化合物(式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可對抗流感之2、3、4及/或5種或5種以上亞型有效。

在一些實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於治療及/或改善歸因於(直接及/或間接)流感病毒感染之上呼吸道病毒感染。在一些實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於治療及/或改善歸因於(直接及/或間接)流感病毒感染之下呼吸道病毒感染。在一些實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於治療及/或改善流感病毒感染之一或多種症狀(諸如本文所述之症狀)。在一些實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於治療及/或改善流感病毒感染所致之細支氣管炎及/或氣管支氣管炎。在一些實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於治療及/或改善流感病毒感染所致之肺炎。在一些實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於治療及/或改善流感病毒感染所致之咳嗽。

在一些實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於降低流感病毒感染之一或多種症狀之嚴重性。症狀之實例包括(但不限於)以下症狀：發熱、發冷、咳嗽、喉嚨痛、流鼻涕、鼻塞、肌肉痛、身體痛、頭痛、疲勞、嘔吐及/或腹瀉。

如本文中所用，術語「預防(prevent及preventing)」意謂因為個體對感染具有免疫性，故個體不出現感染；或若個體變得受感染，則疾病之嚴重性比個體未投與/接受化合物時疾病之嚴重性相比小。預防形式之實例包括向已暴露或可暴露於感染物(諸如正黏液病毒(例如流感病毒))之個體預防性投與。

如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment/therapeutic/therapy)」不一定意謂完全治癒或消除疾病或病狀。疾病或病狀之任何不良病徵或症狀在任何程度上之任何緩解均可視為治療及/或療法。此外，治療可包括會使個體之總體健康或外觀感覺惡化之行為。

術語「治療有效量」及「有效量」用以表示活性化合物或藥劑引發指定生物或醫藥反應之量。舉例而言，化合物之治療有效量可為預防、緩解或改善疾病症狀或延長所治療個體之存活期所需的量。此反應可發生於組織、系統、動物或人類中且包括所治療疾病之病徵或症狀之減輕。鑒於本文提供之揭示內容，有效量之確定完全在熟習此項技術者能力範圍內。本文中所揭示之化合物作為劑量所需之治療有效量將視投與途徑、所治療動物(包括人類)之類型及考慮中之特定動物之身體特徵而定。劑量可經定製以達成所要效應，但將視諸如以下之因素而定：體重、膳食、共同作用藥物及熟習醫學技術者認可之其他因素。

如本文所用，「個體」係指為治療、觀測或實驗之目標的動物。「動物」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，諸如魚、貝類、爬蟲及尤其哺乳動物。「哺乳動物」包括(但不限於)小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、犬、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物(諸如猴、黑猩猩及猿，及尤其人類)。在一些實施例中，個體為人類。

熟習此項技術者已知用於確定治療正黏液病毒之病毒感染之方法的有效性的多種指標。適合指標之實例包括(但不限於)病毒負荷降低、病毒複製減少、血清轉化(病毒在患者血清中不可偵測)之時間減少、臨床結果中發病率或死亡率降低及/或其他疾病反應指標。

在一些實施例中，有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為將病毒效價有效降低至較低量，例如，從約10E4TCID50/mL(TCID=組織培養物感染劑量)降至約10E3TCID50/mL，或至約100TCID50/mL，或至約10TCID50/mL。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之有效量為與投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的病毒負荷相比可有效降低病毒負荷時之量。舉例而言，其中病毒負荷在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前量測，且在使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療方案開始後(例如治療開始後10天)再次量測。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之有效量可為將病毒負荷有效降低至低於約10E4TCID50/mL之量。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之有效量為在個體之鼻/咽抹片或鼻洗液樣品中有效達成降低病毒效價時之量，其係比投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的病毒負荷降低約1.5-log至約2.5-log或降低約3-log至約4-log之範圍內。舉例而言，其中在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前量測病毒負荷，且在使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療方案開始後(例如治療開始後10天)再次量測。

在一些實施例中，相較於未治療個體，式(I)化合物或前述之醫藥學上可接受之鹽可產生一或多種整體生命健康品質，諸如病情持續時間縮短、病情嚴重性降低、返回正常健康及正常活動之時間縮短、及緩解正黏液病毒感染之一或多種症狀的時間縮短。在一些實施例中，相較於未治療個體，式(I)化合物或前述之醫藥學上可接受之鹽可使一或多種與正黏液病毒感染相關之症狀的持續時間及/或嚴重性減少。正黏液病毒感染之症狀描述於本文中，且包括(但不限於)咳嗽、肌痛(肌肉疼痛)、鼻塞、喉嚨痛、疲勞、頭痛及發熱。在一些實施例中，相較於未治療個體，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可使一或多種與正黏液病毒感染相關之繼發性併發症減少，該等併發症包括(但不限於)中耳炎(耳發炎)、竇炎、支氣管炎及肺炎。

在一些實施例中，如治療方案開始後(例如治療開始後10天)所測定，相對於個體之治療前水準，式(I)化合物或前述者之醫藥學上可接受之鹽可使正黏液病毒之複製減少至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或100倍以上。在一些實施例中，相對於治療前水準，式(I)化合物或前述者之醫藥學上可接受之鹽可使正黏液病毒之複製減少約2至約5倍、約10至約20倍、約15至約40倍或約50至約100倍範圍內。在一些實施例中，相較於藉由奧司他韋(Tamiflu®)達成之正黏液病毒減少，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可使正黏液病毒複製減少1至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5至3log或3至3.5log減少範圍內，或相較於奧司他韋(Tamiflu®)療法5天後達成之減少，可在較短時段內與奧司他韋(Tamiflu®)療法達成相同減少，例如在一天、兩天、三天或四天內。

在一段時間之後，感染物可對一或多種治療劑產生抗性。如本文所用之術語「抗性」係指病毒株對治療劑展現延遲、減少之反應及/或無反應。舉例而言，用抗病毒劑治療後，相較於由感染非抗性株之個體展現之病毒負荷減少量，感染抗性病毒之個體的病毒負荷可減少至較低程度。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與感染對一或多種不同抗流感劑(例如金剛烷胺、金剛乙胺及/或奧司他韋)具有抗性之流感病毒的個體。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與感染對M2蛋白抑制劑具有抗性之流感病毒的個體。在一些實施例中，相較於對其他流感藥物具有抗性之流感病毒株之產生，在個體用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療時，抗性流感病毒株之產生延遲。

在一些實施例中，相較於用奧司他韋治療且經歷併發症之個體的百分比，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可降低經歷來自流感病毒感染的併發症之個體的百分比。舉例而言，相較於用奧司他韋治療之個體，用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療且經歷併發症之個體的百分比可減少10%、25%、40%、50%、60%、70%、80%及90%。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括本文所述化合物之醫藥組合物可以與一或多種其他藥劑組合使用。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種當前用於習知護理標準中治療流感的藥劑組合使用。舉例而言，其他藥劑可為金剛烷胺(金剛烷-1-胺，Symmetrel)、金剛乙胺(Flumadine)、紮那米韋(Relenza)及奧司他韋(Tamiflu)。為治療流感，其他藥劑包括(但不限於)神經胺糖酸苷酶抑制劑、M2蛋白抑制劑、聚合酶抑制劑、PB2抑制劑、帕拉米韋(peramivir)((1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-乙醯胺基-2-乙基丁基]-4-(二胺基亞甲基胺基)-2-羥基環戊烷-1-甲酸，BioCryst Pharmaceuticals)、蘭那米韋(laninamivir)((4S,5R,6R)-5-乙醯胺基-4-甲脒醯胺基-6-[(1R,2R)-3-羥基-2-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-甲酸)、法匹拉韋(favipiravir)(T-705，6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲醯胺)、辛酸蘭那米韋(laninamivir octanoate)((3R,4S)-3-乙醯胺基-4-胍基-2-((1S,2S)-2-羥基-1-甲氧基-3-(辛醯氧基)丙基)-3,4-二氫-2H-哌喃-6-甲酸)、流感酶(DAS181，NexBio)、ADS-8902(金剛烷胺HCl/奧司他韋/利巴韋林(ribavirin)，Adamas Pharmaceuticals)、免疫調節劑(例如1型干擾素)、貝前列素(beraprost)(4-[2-羥基-1-[(E)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔基]-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊并[b][1]苯并呋喃-5-基]丁酸)、Neugene®、利巴韋林、(R)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-4,4-二甲基戊酸(CAS登記號1422050-75-6)、 (2S,3S)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(CAS登記號1259366-34-1，VX-787)、(S)-8-二苯甲基-4-羥基-6-異丙基-7,8-二氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-3,5(6H)-二酮、(S)-8-二苯甲基-6-異丙基-3,5-二側氧基-5,6,7,8-四氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-4-基異丁酸酯、FluMist Quadrivalent®(MedImmune)、Fluarix® Quadrivalent(GlaxoSmithKline)、Fluzone® Quadrivalent (Sanofi Pasteur)、Flucelvax®(Novartis)及FluBlok®(Protein Sciences)。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括本文所述化合物之醫藥組合物可與奧司他韋組合使用。

熟習此項技術者已知1型干擾素。實例之非限制性清單包括：α-干擾素、β-干擾素、δ-干擾素、ω-干擾素、τ-干擾素、x-干擾素、共有干擾素及去唾液酸基干擾素。1型干擾素可聚乙二醇化。特定1型干擾素之實例包括干擾素α 1A、干擾素α 1B、干擾素α 2A、干擾素α 2B、聚乙二醇化干擾素α 2a(PEGASYS,Roche)、重組干擾素α 2a(ROFERON,Roche)、吸入型干擾素α 2b(AERX,Aradigm)、聚乙二醇化干擾素α 2b(ALBUFERON,Human Genome Sciences/Novartis,PEGINTRON,Schering)、重組干擾素α 2b(INTRON A,Schering)、聚乙二醇化干擾素α 2b(PEG-INTRON,Schering,VIRAFERONPEG,Schering)、干擾素β-1a(REBIF,Serono,Inc.及Pfizer)、共有干擾素α(INFERGEN,Valeant Pharmaceutical)。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他藥劑一起以單一醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他藥劑以兩種或兩種以上各別醫藥組合物形式投與。舉例而言，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以一種醫藥組合物形式投與，且其他藥劑中之至少一者可以第二醫藥組合物形式投與。若存在至少兩種其他藥劑，則一或多種其他藥劑可在包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一醫藥組合物中，且其餘其他藥劑中之至少一者可在第二醫藥組合物中。

式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他藥劑之投與次序可改變。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在所有其他藥劑之前投與。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在至少一種其他藥劑之前投與。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他藥劑相伴投與。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在投與至少一種其他藥劑之後投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在投與所有其他藥劑之後投與。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他藥劑之組合可產生累加作用。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他藥劑之組合可產生協同作用。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他藥劑之組合可產生強協同作用。在一些實施例中，與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他藥劑之組合無拮抗性。

如本文所用，術語「拮抗」意謂化合物之組合的活性比組合中當個別地(亦即以單一化合物形式)測定各化合物之活性時化合物之活性的總和低。如本文所用，術語「協同作用」意謂化合物之組合的活性大於組合中當個別地測定各化合物之活性時化合物之個別活性的總和。如本文所用，術語「累加作用」意謂化合物之組合的活性約等於組合中當個別地測定各化合物之活性時化合物之個別活性的總和。

使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與上述其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)中之一或多者之組合的潛在優勢可為，相較於在無式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的情況下投與一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)時達成相同治療結果所要的量，一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)有效治療本文所揭示之疾病病狀(例如流感)的所要量可減少。舉例而言，相較於其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)在以單一療法形式投與時達成相同病毒負荷減少所需的量，在與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合投與時，上述其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)之量可減少。式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種上述其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)組合使用的另一潛在優勢為，相較於化合物以單一療法形式投與時對產生抗性病毒株之阻礙能力，使用兩種或兩種以上具有不同作用機制之化合物可對產生抗性病毒株產生較高阻礙能力。

式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種上述其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)組合使用的其他優勢可包括，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種上述其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)之間有極少甚至無交叉抗性；式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種上述其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)的消除途徑不同；式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種上述其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)之間有極少甚至無重疊毒性；對細胞色素P450有極少甚至無顯著作用；及/或式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種上述其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)之間有極少甚至無藥物動力學相互作用。

如熟習此項技術者顯而易知，待投與之適用活體內劑量及特定投與模式將視年齡、體重、病痛之嚴重性及所治療哺乳動物物種、所用特定化合物及採用此等化合物所出於之特定用途而變化。有效劑量 (亦即達成所要結果所需之劑量)之確定可由熟習此項技術者使用常規方法(例如人類臨床試驗及活體外研究)而實現。

劑量可視所要作用及治療適應症而廣泛變化。或者，如熟習此項技術者所瞭解，劑量可基於患者之體表面積且基於該體表面積計算。儘管確切劑量將基於藥物與藥物來確定，但在大多數情況下，可關於劑量進行一些歸納。用於成年人類患者之日劑量方案可為例如0.01mg至3000mg各活性成分、較佳1mg至700mg，例如5至200mg的經口劑量。劑量可按個體所需而為單一劑量或在一或多天過程中給出之一系列兩次或兩次以上劑量。在一些實施例中，化合物投與連續治療之時段，例如一週或一週以上，或數月或數年。

在已針對至少一些病狀確定化合物之人類劑量之情形下，可使用彼等相同劑量或為所確定人類劑量之約0.1%至500%、更佳約25%至250%的劑量。當不確定人類劑量時，如新發現之醫藥組合物之情況下，適合人類劑量可自如藉由動物中之毒性研究及功效研究所定量之ED₅₀或ID₅₀值或源自活體外或活體內研究之其他適當值推斷。

在投與醫藥學上可接受之鹽之情況下，劑量可以游離鹼形式計算。如熟習此項技術者所瞭解，在某些情形下，可能需要以超過或甚至遠超過上述較佳劑量範圍之量投與本文中所揭示之化合物以有效且侵襲性治療尤其侵襲性疾病或感染。

劑量及時間間隔可個別調節以提供足以維持調節作用或最少有效濃度(MEC)之活性部分的血漿水準。MEC將因各化合物而變化，但可由活體外資料估算。達成MEC所需之劑量將視個體特徵及投藥途徑而定。然而，可使用HPLC分析或生物分析來測定血漿濃度。劑量時間間隔亦可使用MEC值來確定。組合物應使用使血漿含量在10-90%、較佳30-90%且最佳50-90%的時間維持高於MEC的方案投與。在局部投與或選擇性吸收之情況下，藥物之局部有效濃度可能與血漿濃度無關。

應注意，主治醫師會瞭解如何且何時因毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調整投藥。相反，主治醫師亦知曉若臨床反應不足(不包括毒性)，則將治療調節至較高水準。控制所關注病症時的投與劑量之量值將隨所治療病狀之嚴重性及投藥途徑而變化。病狀之嚴重性可例如部分藉由標準預後評估方法來評估。此外，劑量及可能的給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。獸醫學中可使用與上述程式類似之程式。

本文所揭示之化合物的功效及毒性可使用已知方法來評估。舉例而言，特定化合物或共用某些化學部分之化合物之亞組的毒理學可藉由測定對細胞株(諸如哺乳動物細胞株，較佳人類細胞株)之活體外毒性來確定。此類研究之結果通常可預測動物(諸如哺乳動物，或更特定言之，人類)中之毒性。或者，動物模型(諸如小鼠、大鼠、兔或猴)中之特定化合物之毒性可使用已知方法來確定。特定化合物之功效可使用數種公認方法(諸如活體外方法、動物模型或人類臨床試驗)來確定。當選擇模型來確定功效時，熟習此項技術者可由目前先進技術指導來選擇適當模型、劑量、投藥途徑及/或方案。

實例

其他實施例進一步詳細揭示於以下實例中，該等實例不欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。

實例1A 中間物A之合成

在0℃下，在N₂氛圍下，向NaH(21.8g，912mmol 3.0eq.)於THF(300mL)中之攪拌溶液中添加BnOH(32.8g，304.0mmol 1.0eq.)。添加後，攪拌混合物30分鐘。逐滴添加化合物A(63.5g，304.0mmol 1.0eq.)。使混合物升溫至環境溫度且再攪拌12小時。藉由TLC(石油醚(PE)：EtOAc=5：1)監測反應。將混合物倒入2M HCl溶液中至約pH 6。用EtOAc(200mL×3)萃取溶液。經Na₂SO₄乾燥經合併之有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=30：1至5：1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之化合物B(46g，88.5%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.39-7.29(m,5H),4.59(s,2H),4.17-4.24(q,2H),4.14(s,2H),3.53(s,2H),1.31-1.22(t,3H)。

在0℃下，在N₂氛圍下，向化合物B(10.0g，42.3mmol 1.0eq.)於CH₃CN(20mL)中之攪拌溶液中添加TosN₃(8.35g，42.3mmol 1.0 eq.)及TEA(12.84g，127.1mmol 3.0eq.)。在0℃下攪拌混合物2小時。使混合物升溫至室溫(RT)且攪拌6小時。藉由TLC(PE：EtOAc=5：1)監測反應。觀察到完全轉化後，在減壓下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=30：1至5：1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之化合物C(4.5g，40.5%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.39-7.26(m,5H),4.64(s,2H),4.60(s,2H),4.29-4.24(q,2H),1.32-1.28(t,3H)。

在室溫下，向化合物C(4.04g，15.4mmol 1.0eq.)於THF(5mL)中之溶液中添加P(CH₃)₃/THF溶液(16.9mL，16.9mM，1.1eq.)。攪拌混合物15分鐘(藉由TLC指示，PE：EtOAc=2：1)，隨後用水(2.8mL)淬滅。攪拌混合物15分鐘且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=5：1至2：1)純化粗殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物D(4.0g，98.2%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.39-7.24(m,5H),4.66-4.66(s,1H),4.66-4.61(s,2H),4.53-4.53(s,1H),4.31-4.24(m,2H),1.35-1.29(m,3H)。

向化合物D(20.0g，75.7mmol,1.0eq.)於THF(100mL)中之攪拌溶液中添加NaHCO₃(19.1g，227.3mmol 3.0eq.)及(Boc)₂O(22.84g，113.6mmol 1.5eq.)。加熱混合物至回流後維持6小時且藉由TLC(PE：EtOAc=2：1)監測。觀察到完全轉化後，在減壓下濃縮溶液。將殘餘物溶解於EtOAc(200mL)中且用水(80mL×2)洗滌。分離有機層，經Na₂SO₄脫水且過濾。在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=8：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物E(15g，54.30%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 11.59(s,1H),7.40-7.26(m,5H),4.71-4.61(m,2H),4.39(s,2H),4.71-4.27(q,2H),1.70-1.48(m,9H),1.38-1.24(t,3H)。

在室溫下向化合物E(4.2g，11.5mmol 1eq.)於THF(100mL)中之溶液中添加DMF-DMA(6.15g，51.7mmol,4.5eq.)。在室溫下攪拌混合物16小時。如藉由TLC指示觀察到完全轉化後，用水(5~6mL)處理反應物且攪拌30分鐘。在40-50℃下在減壓下蒸發溶劑。使殘餘物自EtOAc結晶，得到呈白色固體狀之純產物(0.5g)。濃縮母液且藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=50：1至10：1)純化，得到呈固體狀之化合物F(2.4g，總共75.95%)。LCMS(ESI)m/z=275.2[M+H]⁺(計算值=274.1)。滯留時間=1.097分鐘。

在0℃下向化合物F(2.74g，10mmol)及TEA(3.03g，30mmol)於DCM(40mL)中之溶液中逐滴添加2-三甲基矽烷基乙氧基甲基氯(SEMCl，2.86g.20mmol)。添加後，在0℃下攪拌混合物1小時。隨後使溶液緩慢升溫至室溫且攪拌2小時。淬滅混合物，用1M HCl水溶液(30mL×3)、飽和NaHCO₃水溶液(20mL×2)及水洗滌。用鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮，得到粗油(3.8g)，隨後藉由矽膠管柱層析純化，得到呈無色油狀之化合物G(3.0g，74%)。

在0℃下向化合物G(2.02g，5.0mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NaOH水溶液(1M，5mL)。添加後，攪拌混合物30分鐘。在減壓下移除MeOH。用1M HCl中和所得水溶液至pH約2.0。沈澱白色固體，隨後過濾，用水洗滌且在真空中乾燥，得到高純度之中間物A(1.5g，83%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.88(s,1 H),7.49-7.41(m,5 H),5.57(s,2 H),522(s,2 H),3.63(t,J=8Hz,2H),0.87(t,J=8Hz,2H),0.02(S,9 H)。

實例1B 中間物B之合成

向化合物G(9.0g，22.2mmol)於試劑醇(110mL)中之溶液中添加10% Pd/碳(700mg；3mol%)。用氫氣真空吹洗反應燒瓶且在室溫下在氫氣氛圍(氣球壓力)下快速攪拌懸浮液2小時(LCMS分析指示完全轉化)。經由矽藻土過濾混合物，繼而使用10% MeOH/CH₂Cl₂(50mL)沖洗。濃縮濾液，得到呈褐色結晶固體狀之化合物J(6.9g)，其不經進一步純化即使用。

在0℃下向化合物J(6.9g，22mmol)及三乙胺(9.2mL g，22mmol)於DCM(80mL)中之溶液中逐滴添加2-三甲基矽烷基乙氧基甲基氯(SEMCl，5.27mL，29.8mmol)。添加後，移除冰浴且在室溫下攪拌混合物隔夜。TLC分析指示仍存在化合物J。再添加2-三甲基矽烷基乙氧基甲基氯(SEMCl，2mL，11.2mmol)。2小時後，TLC分析指示反應完成。用飽和NH₄Cl水溶液(100mL)及2M HCl水溶液(20mL，最終pH約7)淬滅混合物且分離各層。用DCM(80mL)萃取水層，依序用水及鹽水洗滌經合併之有機層且經Na₂SO₄乾燥。濃縮溶液，得到橙色油狀物，藉由管柱層析(矽膠；45-75% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之化合物K(7.95g，81%)，其在靜置時固化。

在室溫下向化合物K(7.95g，17.9mmol)於試劑醇(120mL)中之攪拌溶液中添加NaOH水溶液(2M，54mL，108mmol)。攪拌混合物3小時(LCMS指示完全轉化)，隨後在減壓(45℃)下濃縮至約一半體積。在0℃下冷卻混合物且用2M HCl酸化至pH~2-3(pH試紙)。在酸化期間油狀白色固體沈澱，用DCM(150mL)萃取。分離各層且用DCM(2×50mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之中間物B(6.8g)。LCMS：m/z=415[M-H]^-；¹H NMR(400MHz CDCl₃)：δ 8.38(s,1H),5.57(s,2H),5.40(s,2H),3.8(dd,J=8.8,8.8Hz,2H),3.68(dd,J=8.4,8.4Hz,2H),0.965(dd,J=16.8,6.8Hz,4H),0.01(s,18H)。

實例1 化合物1

在室溫(RT)下，向N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(138g，1.42mol)於DCM(1.5L)中之溶液中添加Et₃N(383g，3.78mol)。在0℃下，在N₂氛圍下，向攪拌混合物中逐滴添加1-1(150g，946mmol)。在相同溫度下攪拌溶液1小時，隨後緩慢升溫至室溫後維持10小時。將混合物添加至水(約1L)中且用EtOAc(2×500mL)萃取。用Na₂SO₄乾燥經合併之有機相，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離劑：PE)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-2(150g，產率：86.5%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.49-7.43(1 H,m),7.41-7.32(2 H,m),7.18-7.10(1 H,m),3.54(3 H,s),3.34(3 H,s)。

在-78℃下，在N₂氛圍下，經1小時向1-溴-3-氟苯(133g，764 mmol)於THF(1L)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(305mL，764mmol)。用1-2(100g，546mmol)於THF中之溶液處理溶液。添加後，使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌16小時。用水(1L)淬滅溶液且用EtOAc(3×400mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=50：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-3(104g，產率：87.3%)。

在0℃下，在N₂下，向EtPPh₃Br(442g，1.19mol)於THF(1.0L)中之溶液中經1小時逐滴添加n-BuLi(476mL，1.19mol)。使混合物緩慢升溫且經1小時逐滴添加1-3(104g，476mmol)於THF中之溶液。用水(1.0L)淬滅反應物且用EtOAc(3×400mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=100：1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-4(90g，產率：82%)。

向1-4(30g，130mmol)於DCM(2.0L)中之溶液中添加NaHCO₃(23g，273mmol)。冷卻攪拌混合物至0℃且用m-CPBA(56.2g，325mmol)逐份處理。添加後，在相同溫度下攪拌混合物3小時。用Na₂S₂O₄飽和水溶液淬滅反應物且用DCM(3×500mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=100：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-5(13g，40.5%)。¹H NMR(CDCl₃)：δ 7.26-7.24(m,1H),7.17-7.15(m,1H),7.08-6.99(m,6H),3.48-3.43(m,1H),1.25-1.17(m,3H)。

在室溫下向1-5(20g，81.2mmol)於THF(300mL)中之溶液中添加BF₃/Et₂O(100mL)。在相同溫度下攪拌混合物2小時。完全轉化後，用NaHCO₃飽和水溶液淬滅反應物且用EtOAc(3×100mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=10：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-6(15g，產率：75%)。¹H NMR(CDCl3)：δ 7.35-7.29(m,2H),7.02-7.96(m,6H),5.10 (s,1H),2.27(s,3H)。

在60℃下，在N₂氛圍下，向1-6(15g，60.9mmol)於AcOH(120mL)中之溶液中逐滴添加Br₂(9.73g，60.9mmol)。在60℃下攪拌混合物2小時(藉由TLC指示，PE：EtOAc=20：1)。將混合物緩慢倒入冰水(200mL)中。用EA(3×50mL)萃取混合物。用NaHCO₃、鹽水洗滌經合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且過濾。在減壓下移除溶劑，得到粗1-7(25g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

在0℃下，在N₂氛圍下，向粗1-7(50g)於THF(300mL)中之溶液中逐份添加NaBH₄(20g，529mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。用H₂O(500mL)淬滅反應物。用EtOAc(3×300mL)萃取溶液。用鹽水洗滌經合併之有機層，用NaSO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-8(36g，產率：71.6%)。¹H NMR(CDCl3)：δ 7.36-7.29(m,2H),7.19-7.11(m,3H),7.07-6.95(m,3H),4.53-4.48(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.37-3.33(m,1H)。

在室溫下，向1-8(36g，110.72mmol)於MeOH(200mL)中之溶液中添加K₂CO₃(39.54g，286.1mmol)。在相同溫度下攪拌混合物1小時(藉由TLC指示，PE：EtOAc=10：1)。過濾混合物且用DCM洗滌濾餅。在真空中濃縮經合併之濾液。藉由急驟管柱層析(PE：EtOAc=100：1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-9(19g，產率：70.1%)。¹H NMR(CDCl₃)：δ 7.29-7.27(m,2H),7.06-6.92(m,6H),3.84-3.82(d,J=6.8,1H),3.78-3.88(m,1H),2.88-2.85(t,J=4.4,1H),2.51-2.49(m,1H)。

將化合物1-9(8.3g，33.7mmol)添加至正丙胺之EtOH溶液(100mL，v/v,9：1)中。在室溫下攪拌混合物隔夜(藉由TLC指示，PE：EtOAc=10：1)。在減壓下濃縮混合物，得到呈油狀之胺基醇1-10 (7.7g，產率：75%)。

遵循實例8，用1-10置換10-2且進行最終TFA去除保護基步驟，得到1-11。

向1-11(175mg,0.41mmol)於EtOAc(2.5mL)中之溶液中依序添加三乙胺(0.13mL，0.93mmol)及乙醯氯(0.04mL，051mmol)。在室溫下攪拌混合物2.5小時，隨後用0.25mL MeOH處理。用20mL EtOAC稀釋混合物且依序用飽和氯化銨溶液、飽和NaHCO₃溶液及最後鹽水洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到油狀物，藉由SiO₂層析(25%-75% EtOAc/己烷)純化。使用SFC層析(管柱：Chiralpak AS-H 150*4.6mm I.D.，5μm，移動相：5%至40%含乙醇(0.05% DEA)之CO₂)完成單一對映異構體之分離。將經分離之產物溶解於少量iPrOAc中，添加己烷直至恰巧混濁且在室溫下靜置隔夜。過濾沈澱之固體且用己烷沖洗，得到呈白色固體狀之1(65%)。LSMC(ESI)m/z=468[M+H]⁺。

實例2 化合物2

用K₂CO₃(133mg，0.96mmol)及碳酸碘甲酯異丙酯(132mg，0.54mmol)處理(S)-8-二苯甲基-4-羥基-6-異丙基-7,8-二氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-3,5(6H)-二酮(150mg,0.38mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液。在室溫(RT)下攪拌混合物隔夜。用水稀釋反應物，用1M HCl(0.6mL)淬滅且用EtOAc(2×20mL)萃取。依序用NaHCO₃飽和溶液及鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(2.5mL)中且在攪拌下用己烷處理。過濾固體，得到呈白色固體狀之2(100mg)。LCMS(ESI)m/z=506[M+H]⁺。

化合物39使用類似於實例2中所述方法之方法，使用(S)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-甲基戊酸碘甲酯，繼而於含有無水HCl之EtOAC/MeOH中Pd/C氫解來製備。HPLC純化(0.1%甲酸/ACN)得到呈白色粉末狀之部分甲酸鹽形式之39。LCMS(ESI)m/z=581[M+H]⁺。

化合物40使用類似於實例2中所述方法之方法，使用(S)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-甲基戊酸碘甲酯，繼而於含有無水HCl之EtOAC/MeOH中Pd/C氫解來製備。HPLC純化(0.1%甲酸/ACN)得到呈白色粉末狀之部分甲酸鹽形式之40。LCMS(ESI)m/z=545[M+H]⁺。

化合物41使用類似於實例2中所述方法之方法製備。LCMS(ESI)m/z=568[M+H]⁺。

實例3 化合物3

化合物3藉由使用類似於實例1中所述方法之方法乙醯化3-1來製備。LCMS(ESI)m/z=494[M+H]⁺。

實例4 化合物4

用氧化銀(II)(AgO，892mg，3.85mmol)處理4-1(601mg，1.54mmol)及三乙酸(2R,3R,4S,5S,6S)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯(918mg，2.31mmol)於甲苯(10.3mL)中之混合物且在110℃下加熱3.5小時。冷卻混合物至室溫，用EtOAc(25mL)稀釋且經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液且使用矽膠層析(Biotage 50g HP-Sil；70% EtOAc/己烷-100% EtOAc梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-2(965mg)。

向4-2中添加MeOH(24mL，部分可溶)及K₂CO₃(0.48mmol，50mmol於MeOH溶液中)。在室溫下攪拌混合物3小時。藉由依序添加Et₃N-HOAc緩衝液(4.62mL，1M水溶液)及水(10mL)淬滅反應物。經由中等玻璃料漏斗過濾混合物，得到呈白色固體狀之4-3(338mg)。LCMS(ESI)m/z=580[M+1]⁺。

將化合物4-3與1,4-二噁烷(6.4mL)及水(3.2mL)組合，隨後用 K₂CO₃(89mg，0.64mmol)處理。在50℃下加熱混合物40分鐘。冷卻混合物至室溫，用Et₃N-HOAc緩衝液(4.5mL，1M水溶液)處理且過濾。在減壓下濃縮濾液且與DMSO(4.5mL)混合。藉由製備型HPLC(0.1%甲酸/ACN)純化，得到呈白色固體狀之4(55mg；凍乾粉末)。LCMS(ESI)m/z=566[M+1]⁺。

化合物32根據類似於4之程序使用17製備。LCMS(ESI)m/z=573[M+1]⁺。

化合物72根據類似於4之程序使用(S)-8-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-4-羥基-6-異丙基-7,8-二氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-3,5(6H)-二酮製備。LCMS(ESI)m/z=623[M+1]⁺。

實例5 化合物5

在0℃下向5-1(16.00g，118.40mmol)於THF(50.00mL)中之溶液中逐份添加NaH(9.47g，236.80mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，隨後添加MeI(59.50g，419.19mmol)。使混合物升溫至25℃且在25℃下攪拌1小時。TLC(PE：EA=10：1)展示起始物質耗盡。用水(70mL)淬滅反應物且在減壓下濃縮。用EtOAc(2×200mL)萃取混合物。用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之5-2(22g)，其直接用於下一步驟。

在0℃下，向5-2(11.00g，73.7mmol)於DCM(100.00mL)中之溶液中添加添加無水ZnCl₂(20.10g，147mmol)。使懸浮液升溫至25℃且在25℃下攪拌1小時。向懸浮液中經15分鐘逐滴添加苯甲醯氯(15.55g，110.63mmol)。攪拌混合物1小時，隨後添加AlCl₃(10.82g，81.12mmol)。在藉由TLC(EA：PE=10：1)監測下劇烈攪拌混合物2小時。用冰(50mL)淬滅反應物。用DCM(3×250mL)萃取水相。用飽和鹽水(2×50mL)洗滌經合併之有機相。藉由Na₂SO₄乾燥經合併之萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(PE：EA=10：1，5：1)純化殘餘物，得到呈淺綠色固體狀之5-3(18.00g)。

在0℃下向溴化甲基三苯基鏻(106.00g，297.00mmol)於THF(100.00mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，327.00mL)。在0℃下攪拌混合物1小時。添加化合物5-3(15.00g，19.74mmol)於THF(20.00mL)中之溶液。使混合物升溫至25℃且在25℃下攪拌2小時。TLC(PE：EA=10：1)展示起始物質耗盡。用水(70mL)淬滅反應物，在減壓下濃縮且用EtOAc(3×150mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(PE：EtOAc=100-80：1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之5-4(13.40g)。

在0℃下向5-4(10.00g，39.79mmol)於THF(40.00mL)中之溶液中逐滴添加BH₃-Me₂S(10M，20.00mL)。在0℃下攪拌混合物2小時，隨後各逐滴添加NaOH(1M，50.60mL)及H₂O₂(26.4mL，274.79mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌1小時。添加EtOAc(150mL)且分離各層。用EtOAc(3×200mL)萃取水相。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈綠色油狀之5-5(6.00g)。

向5-5(1.50g，5.57mmol)於DMSO(20.00mL)中之溶液中添加 IBX(2.34g，8.36mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時。TLC(PE：EA=3：1)展示起始物質耗盡。添加水(40mL)且用EtOAc(3×100mL)萃取水相。用鹽水(40mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(PE：EA=30：1-15：1)純化粗產物，得到呈棕色油狀之5-6(1.2g)。

向5-6(1.20g，4.49mmol)於CH₃NO₂(20.00mL)中之溶液中添加TEA(4.00mL)。在25℃下攪拌混合物2小時。LCMS展示起始物質耗盡。在減壓下移除溶劑，得到呈棕色油狀之5-7，其直接用於下一步驟。

向5-7(1.56g，4.75mmol)於EtOH(25.00mL)及H₂O(5.00mL)中之溶液中添加Fe(1.33g，23.75mmol)及NH₄Cl(1.27g，23.75mmol)。加熱混合物至80℃且攪拌12小時。LCMS展示起始物質耗盡。過濾混合物且濃縮濾液。藉由矽膠層析(DCM：MeOH=30：1-5：1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之5-8(620mg)。

加熱5-8(620.00mg，2.08mmol)於甲酸乙酯(30.00mL)中之溶液至80℃且攪拌4小時。LCMS展示起始物質耗盡。在減壓下移除溶劑且得到呈棕色油狀之5-9(730mg)，其直接用於下一步驟。

在0℃下，向5-9(730.00mg)於THF(20.00mL)中之溶液中逐滴添加BH3-Me₂S(10M，1.20mL)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，隨後升溫至25℃。攪拌1小時後，加熱混合物至80℃且攪拌3小時。TLC(DCM：MeOH=10：1)展示起始物質耗盡。冷卻混合物至0℃且用MeOH(5mL)淬滅反應物。在減壓下移除溶劑，且添加水(25mL)。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物且用鹽水(40mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(DCM：MeOH=100：1-50：1)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之5-10(412.00mg)。

向5-10a(596.34mg，1.58mmol)於DCM(25.00mL)中之溶液中添加HATU(1.00g，2.64mmol)及DIEA(682.39mg，5.28mmol)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。添加5-10(412.00mg，1.32mmol)溶解於DCM(3.00mL)中之溶液。在25℃下攪拌混合物3小時，隨後添加飽和NaHCO₃(30mL)溶液。分離各層且用DCM(3×150mL)萃取水相。用飽和Na₂CO₃溶液(50mL)及鹽水(30mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，得到呈黃色油狀之5-11(890.00mg)。

向5-11(890.00mg，298.13μmol)於DCM(20.00mL)中之溶液中添加TFAA(5.00mL)。在25℃下攪拌混合物5小時。在30℃下在減壓下濃縮混合物且得到呈棕色油狀之5-12(1.00g)，其直接用於下一步驟。

向5-12(1.00g，1.57mmol)於甲苯(10.00mL)中之溶液中添加BSA(638.77mg，3.14mmol)及10% Pd/C(500.00mg)。在20℃下在H₂(15Psi)氛圍下攪拌混合物2小時。過濾混合物且用DCM(3×50mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮經合併之有機相且得到呈黃色油狀之5-13(1.60g)。

向5-13(1.60g，1.26mmol)於甲苯(15.00mL)中之溶液中添加DIEA(1.48g，11.45mmol)。在110℃下攪拌混合物1小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC(0.1%甲酸緩衝液/ACN)純化粗產物且得到呈白色固體狀之5(3.20mg)。LCMS(ESI)m/z=433[M+1]⁺。

化合物6根據對於5所述之類似程序，以步驟2開始，使用6-溴-1-乙基-1H-吲哚且分離較早溶離峰，繼而HPLC純化，製備成單一非對映異構體。LCMS(ESI)m/z=507及509[M+1]⁺。相對指定立體化學。

實例6 化合物7及8

在0℃下，向3,4-二碘-1H-吡唑(8.74g，27.32mmol)於DMF(90mL)中之溶液中添加K₂CO₃(13.73g，99.36mmol)。在0℃下攪拌混合物0.5小時，隨後添加7-1(8.50g，24.84mmol)於DMF(90mL)中之溶液。在25℃下攪拌混合物1.5小時。過濾混合物且用EA(2×150mL)洗滌固體。用水(3×100mL)及鹽水(200mL)洗滌濾液，經無水Na₂SO₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之7-2(12.13g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

在25℃下，向7-2(12.13g，20.87mmol)於THF(60mL)及MeOH(40mL)中之溶液中添加NaBH₄(3.16g，83.49mmol)。在25℃下，在N₂下攪拌混合物1小時。用水(120mL)淬滅反應物且用EA(250mL)萃取。用鹽水(200mL)洗滌有機層，經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA=30：1，5：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-3(11.80g)。

在25℃下攪拌化合物7-3(11.80g，20.23mmol)於DCM：TFA=2：1(30mL)中之溶液1小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈棕色油狀之7-4(14.35g)，其直接用於下一步驟。

在25℃下，在N₂下，向7-5a(7.04g，16.90mmol)於DMF(80mL)中之溶液中添加HATU(10.71g，28.16mmol)及DIPEA(5.46g，42.24mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。向溶液中添加7-4(6.80g，14.08mmol，1.00eq.)於DMF(40mL)中之溶液。在25℃下攪拌混合物1小時。TLC(DCM：MeOH=20：1)展示反應完成。用水(100mL)淬滅反應物，用EA(250mL)萃取。用飽和(200mL)、檸檬酸(200mL)、飽和NaHCO₃(200mL)及飽和鹽水(200mL)洗滌有機層，用無水Na₂SO₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(DCM：MeOH=200：1，10：1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之7-5(10.10g)。

在0℃下，在N₂下，向7-5(3.00g，3.40mmol)及TEA(3.78g， 37.40mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加MsCl(3.89g，34.00mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。用水(25mL)淬滅反應物。用DCM(2×40mL)萃取水相。用飽和鹽水(40mL)洗滌經合併之有機相，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(DCM：MeOH=200：1至20：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-6(3.20g)。

在25℃下攪拌7-6(3.20g，3.33mmol)於TFA(30mL)中之溶液1小時。在減壓下濃縮混合物，得到7-7(2.98g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

在110℃下，在N₂下，向7-7(6.05g，8.65mmol)於甲苯(60mL)中之溶液中添加DIPEA(8mL)。在110℃下攪拌混合物2小時且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC(0.1%甲酸/ACN)純化粗產物且得到呈淡棕色固體狀之兩種經分離非對映異構體形式之7-8a及7-8b(805.0mg，695.0mg)。

在0℃下，在N₂下，向較早溶離之非對映異構體7-8a(627mg，1.04mmol)及TEA(631.43mg，6.24mmol)於DCM(10.00mL)中之溶液中添加2-甲基丙醯基氯(554.06mg，5.20mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。TLC(PE：EtOAc=1：1)展示起始物質耗盡。在0℃下，用水(15mL)淬滅反應物，且用DCM(2×5mL)萃取水相。用飽和鹽水(3×15mL)洗滌經合併之有機相，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾且經由真空濃縮。藉由SFC(管柱：Chiralpak AS-H 150*4.6mm I.D.，5μm，移動相：5%至40%含乙醇(0.05% DEA)之CO₂)純化經分離之殘餘物(7-9a)，得到兩種溶離份。使較晚溶離之溶離份於乙醇(約300mL，0.05% DEA)中之溶液升溫30分鐘，在減壓下於水浴中在50℃下濃縮且得到呈淺棕色固體狀之單一對映異構體形式之7(263mg)。LCMS(ESI)m/z=604[M+1]⁺。遵循類似程序使用7-8b，但分離較早溶離之對映異構體，得到8。LCMS(ESI)m/z=604[M+1]⁺。

實例7 化合物9

向含有攪拌棒之100-mL燒杯中NaHSO₄．H₂O(4.14g，0.03mol)於水(20mL)中之溶液中添加SiO₂(10g，200-300目)。攪拌混合物15分鐘，隨後於加熱板上在間歇性渦旋下逐漸加熱，直至獲得自由流動之白色固體為止。在使用之前，催化劑藉由置於維持在120℃下之烘箱中至少48小時的燒杯中進一步乾燥。

在85℃下，在N₂氛圍下加熱多聚甲醛(4.82g，53.51mmol)、NaHSO₄ SiO₂(2.00g)及9-1(22.51g，267.55mmol)之懸浮溶液2小時。TLC展示獲得所要產物。冷卻混合物至室溫且在真空中蒸發至乾。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=100：1)純化殘餘物且得到呈無色油狀之9-2(1.10g)。

在0℃下將LDA(2M，33.40mL)之溶液逐滴添加至9-2(8.03g，44.54mmol)於THF(80.00mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物。30分鐘後，在0℃下添加2-((第三丁氧基羰基)(異丙基)胺基)乙酸甲酯(5.15g，22.27mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌1.5小時。用飽和NH₄Cl溶液(60mL)淬滅反應物且用EA(150mL)萃取。用鹽水(60mL)洗滌有機層，用Na₂SO₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(PE：EA=120：1至30：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之9-3(5.19g)。+ESI-MS：m/z=404.0[M+Na]⁺。

在室溫下向9-3(5.19g，13.67mmol)於MeOH(25.00mL)及THF(25.00mL)中之溶液中添加NaBH₄(2.59g，68.35mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。LCMS展示反應完成。用飽和NH₄Cl溶液(100mL)淬滅反應物且用EA(500mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌有機層，用Na₂SO₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=100：1至30：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之9-4(4.52g)。+ESI-MS：m/z=404.0[M+Na]⁺。

在室溫下攪拌9-4(4.52g，11.85mmol，1.00eq.)於TFA(10.00mL)及DCM(40.00mL)中之溶液1小時。TLC展示反應完成。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於EA(150mL)中，且用飽和NaHCO₃溶液(50mL)洗滌。用鹽水(80mL)洗滌有機層，用Na₂SO₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且得到呈黃色固體狀之9-5(2.5g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

在室溫下攪拌9-6a(3.71g，9.84mmol)、HATU(6.81g，17.90mmol)及DIEA(4.63g，35.80mmol)於DCM(20.00mL)中之混合物30分鐘。添加9-5(2.52g，8.95mmol)於DCM(20.00mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物12小時。LCMS展示反應完成。用鹽水(200mL)淬滅反應物且用DCM(400mL)萃取。用檸檬酸(2×200mL)、飽和NaHCO₃溶液(2×200mL)及鹽水(200mL)洗滌有機層且用Na₂SO₄乾燥。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(DCM：MeOH=200：1至20：1)純化殘餘物且得到呈黃色蠟狀之9-6(4.65g)。+ESI-MS：m/z=640.0[M+H]⁺。

在室溫下攪拌9-6(2.00g，3.13mmol)於三氟乙酸酐(20.00mL)及DCM(20.00mL)中之溶液2小時。在30℃下在減壓下移除溶劑且得到呈黃色油狀之9-7(2.50g)。經分離之產物不經進一步純化即用於下一步驟中。+ESI-MS：m/z=736.1[M+H]⁺。

在50℃下加熱9-7(2.50g，3.40mmol)於HCl/二噁烷(4M，39.97mL)中之溶液1小時。LCMS展示反應完成。在減壓下移除溶劑且得到呈黃色油狀之9-8(2.24g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。+ESI-MS：m/z=606.0[M+H]⁺。

在N₂下向9-8(825.00mg，1.36mmol)於THF(10.00mL)中之溶液中添加Pd/C(1.00g)。將懸浮液在真空下脫氣且用H₂吹洗數次。在室溫下攪拌混合物12小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且用THF(3×20mL)洗滌墊。在減壓下濃縮濾液且得到呈黃色油狀之9-9，其直接用於下一步驟。+ESI-MS：m/z=515.9[M+H]⁺。

向粗9-9中依序添加甲苯(60.00mL)及DIEA(7.40g，57.26mmol)。在110℃下加熱反應混合物2小時。在減壓下濃縮混合物且藉由製備型HPLC(0.1%甲酸)純化殘餘物且得到呈黃色固體狀之9-10(56mg)。+ESI-MS：m/z=402.0[M+H]⁺。

在0℃下向9-10(56mg，0.14mmol)及TEA(71mg，0.7mmol，5.00eq.)於DCM(1.00mL)中之溶液中添加異丁醯基氯(74mg，0.71mmol，5.00eq.)。使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。用水(20mL)淬滅反應物且用DCM(60mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機層，用Na₂SO₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(PE：EA=1：1)純化殘餘物且得到透明油狀物，藉由SFC(管柱：Chiralpak IC-3M；含40%甲醇(0.05% DEA)之CO₂)進一步純化，得到(R)-對映異構體形式之9-11(32mg，白色固體)。向9-11於MeOH(1.00mL)中之溶液中添加NaOH(2M，1.42mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮溶劑，用2M HCl(20mL)酸化且用EA(60mL)萃取。在減壓下濃縮有機層，得到呈淡黃色固體狀之9(27%)。LCMS(ESI)m/z=402[M+1]⁺。

實例8 化合物10

向10-1(7.70g，36.6mmol)於EtOH(40.00mL)中之溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(5.02g，36.6mmol)。在50℃下攪拌混合物12小時。TLC(DCM：MeOH=20：1)展示起始物質耗盡。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠層析(DCM：MeOH=30：1-10：1)純化粗物質且得到10-2(6.00g)。

向5-苯甲氧基-4-側氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)噠嗪-3-甲酸(9.96g，26.46mmol)於DCM(50.00mL)中之溶液中添加HATU (12.58g，33.08mmol)及DIEA(11.40g，88.20mmol)。在20℃下攪拌混合物1小時。添加10-2(7.00g，22.05mmol)於DCM(5.00mL)中之溶液。在20℃下攪拌混合物2小時。TLC(DCM：MeOH=10：1)指示起始物質耗盡。添加飽和NaHCO₃溶液(100mL)且分離混合物。用DCM(3×200mL)萃取水相。用1M HCl溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(DCM：MeOH=100：1-50：1)純化粗產物且得到呈棕色固體狀之10-3(72%)。

向10-3(2.50g，3.54mmol)於DCM(10.00mL)中之溶液中添加三氟乙酸酐(20.00mL)。加熱混合物至40℃且攪拌3小時。在減壓下移除溶劑且得到呈棕色油狀之10-4，其直接用於下一步驟。

向10-4(3.10g)於二噁烷(10.00mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4M，20mL)。加熱混合物至40℃且攪拌3小時。在減壓下移除溶劑且得到呈黃色油狀之10-5，其直接用於下一步驟。

向10-5(2.60g)於甲苯(25.00mL)中之溶液中添加Pd/C(1.00g)及BSA(1.57g，7.74mmol)。將懸浮液在真空下脫氣，用H₂吹洗且在40℃下在H₂(約15psi)下攪拌3小時。過濾混合物，濃縮濾液且得到呈棕色油狀之10-6，其直接用於下一步驟。

將10-6(1.70g，2.92mmol)於甲苯(5.00mL)中之溶液添加至熱甲苯(105℃，30mL)中。添加二異丙基乙胺(4mL)。在110℃下攪拌混合物12小時。在減壓下移除溶劑。將粗產物溶解於EtOAc(20mL)中，隨後添加PE(80mL)。過濾固體且乾燥，得到呈棕色固體狀之10-7(76%)。

向10-7(950.00mg，1.77mmol)於TFA(12.00mL)中之溶液中添加CF₃SO₃H(3.00mL)。加熱混合物至60℃且攪拌12小時。在減壓下移除溶劑。添加水(50mL)且用EtOAc(3×250mL)萃取混合物。用鹽水(50mL)及飽和Na₂CO₃溶液(30mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC(0.1%甲酸/ACN)純化粗物質且得到呈淡黃色固體狀之10(36%)。ESI-MS：m/z=348[M+H]⁺。

化合物37如實例8中通常所述但無最終TFA去除保護基步驟來製備。ESI-MS：m/z=418[M+H]⁺。

化合物38遵循實例8使用苯甲胺且無最終TFA去除保護基步驟來製備。ESI-MS：m/z=438[M+H]⁺。

實例9 化合物11

向11-1(10.0g，54.9mmol)於H₂SO₄(50.0mL)中之混合物中一次添加全量HNO₃(5.0mL)。加熱混合物至75℃，隨後在75℃下維持1小時。冷卻混合物至室溫，隨後倒於碎冰上。機械破碎所形成之經硬化膠狀物質且用水洗滌直至洗滌液呈中性為止。風乾濾餅且自丁酮(73mL)再結晶。緩慢形成固體隔夜，過濾，隨後依序用丁酮及冷EtOH洗滌冷卻，得到呈黃色固體狀之11-2(12.10g，粗物質)。

在N₂下向11-2(9.1g，33.4mmol)於EtOH(30.0mL)及H₂O(30.0mL)中之混合物中一次添加全量Fe(7.5g，133.7mmol)及NH₄Cl(8.9g，167.2mmol)。在80℃下攪拌混合物4小時且過濾。將濾液倒入冰：水(w：w=1：1)(50mL)中且攪拌2分鐘。用EA(3×100mL)萃取水相。用鹽水(2×80mL)洗滌經合併之有機相，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(100-200目矽膠，PE：EA=1：0-2：1)純化殘餘物且得到呈黃色固體狀之11-3(5.80g)。

在0-5℃下，在N₂下，向11-3(4.5g，21.0mmol)於濃HCl(100.0mL)中之混合物中逐份添加NaNO₂(3.8g，54.5mmol)。在0-5℃下攪拌混合物2小時，隨後添加NaI(18.9g，125.8mmol)。在25℃下攪拌混合物4小時。用水(75mL)稀釋混合物且用EA(4×60mL)萃取。用Na₂SO₃溶液(3×30mL)及飽和鹽水洗滌經合併之有機層，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(100-200目矽膠，PE：EA=1：0-5：1)純化殘餘物且得到呈灰白色固體狀之11-4(4.5g)。

在0℃下，在N₂下，向溴化乙基三苯基鏻(5.1g，13.8mmol)於THF(10.0mL)中之混合物中逐份添加t-BuOK(1.6g，13.8mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，隨後添加11-4(3.0g，6.9mmol)。在20℃下攪拌混合物2.5小時。用冰：水(w：w=1：1，20mL)淬滅反應物且攪拌2分鐘。用EA(3×80mL)萃取水相。用鹽水洗滌經合併之有機相，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(100-200目矽膠，PE：EA=1：0-20：1)純化殘餘物且得到呈無色油狀之11-5(2.5g)。

在0℃下，在N₂下，向11-5(5.0g，11.2mmol)於DCM(20.0mL)中之混合物中一次添加全量m-CPBA(4.8g，28.0mmol)及NaHCO₃(1.9g，22.4mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，隨後加熱至80℃且攪拌4.5小時。將混合物倒入水(30mL)中且攪拌2分鐘。用EA(2×100mL)萃取水相。用鹽水洗滌經合併之有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(100-200目矽膠，PE：EA=1：0-20：1)純化殘餘物且得到呈無色油狀之11-6(1.7g)。

在0℃下，在N₂下，向11-6(1.7g，3.7mmol)於DCM(20.0mL)中之混合物中一次添加全量BF₃.Et₂O(5.2g，36.8mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，隨後加熱至20℃且攪拌0.5小時。用水(30mL)淬滅反應物，且用EA(3×60mL)萃取水相。用鹽水洗滌經合併之有機相，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(100-200目矽膠，PE：EA=1：0-8：1)純化殘餘物且得到呈無色油狀之11-7(500mg)。

在0℃下，在N₂下，向11-7(0.5g，1.1mmol)於DCM(10.0mL)中之溶液中一次添加全量Et₃N(0.55g，5.5mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，隨後在0℃下逐滴添加TMSOTf(0.98g，4.4mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，升溫至20℃且攪拌1小時。用水(10mL)淬滅反應物且用EA(3×20mL)萃取。用飽和鹽水洗滌經合併之有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於H₂O(10.0mL)及THF(10.0mL)中。在0℃下添加NBS(0.19g，1.1mmol)且攪拌1小時。用水(10mL)洗滌混合物且用EA(3×20mL)萃取。用飽和鹽水(2×20mL)洗滌經合併之有機相，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(PE：EtOAc=1：0-10：1)純化殘餘物且得到呈黃色油狀之11-8(0.31g)。

在20℃下，在N₂下，向11-8(0.31g，0.57mmol)於THF(10.0mL)中之混合物中一次添加全量NaBH₄(216.6mg，5.7mmol)。在20℃下攪拌混合物0.5小時。添加H₂O(2.0mL)且攪拌0.5小時。用水(10mL)淬滅反應物，且用EA(3×20mL)萃取水相。用鹽水洗滌經合併之有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(100-200目矽膠，PE：EA=1：0-5：1)純化殘餘物且得到呈黃色油狀之11-9(0.24g)。

在20℃下，在N₂下，向11-9(0.46g，0.85mmol)於MeOH(10.0mL)中之混合物中一次添加全量K₂CO₃(0.59g，4.25mmol)。在20℃下攪拌混合物12小時，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(100-200目矽膠，PE：EA=1：0-10：1)純化殘餘物且得到呈黃色油狀之11-10(0.38 g)。

在N₂下，向11-10(2.3g，5.0mmol)於EtOH(20.0mL)中之混合物中一次添加全量i-Pr₂NH(5.0g，49.8mmol)。在60℃下攪拌混合物1小時，隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(100-200目矽膠，PE：EA=10：1-1：1)純化殘餘物且得到呈黃色油狀之11-11(2.0g)。

使用類似於製備9之方法，將11-11轉化為11-12。在N₂下向11-12(500mg，780μmol)及乙炔基(三甲基)矽烷(460mg，4.7mmol)於THF(12.0mL)中之混合物中一次添加全量Pd(dppf)Cl₂(29mg，39μmol)、Et₃N(789mg，7.8mmol)及CuI(8mg，39μmol)。在60℃下攪拌混合物1小時，隨後在減壓下濃縮，得到11-13(460mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

在N₂下向11-13(460mg，791μmol)於MeOH(15.0mL)中之混合物中一次添加全量NH₄F(586mg，15.8mmol)。在60℃下攪拌混合物1小時。在真空中濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC(0.1%甲酸/ACN)純化殘餘物，繼而凍乾，得到呈米色固體狀之11(15mg)。LCMS(ESI)m/z=438[M+1]⁺。

化合物12遵循類似於製備11-13之程序，使用8-((3,4-二碘-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-羥基-6-甲基-7,8-二氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-3,5(6H)-二酮、三甲基(丙-1-炔-1-基)矽烷及Pd(PPh₃)₂Cl₂且加熱12小時製備。製備型HPLC純化(0.1%甲酸/ACN；經分離之第一溶離峰)後，獲得單一非對映異構體形式之化合物12。LCMS(ESI)m/z=428[M+1]⁺。相對指定立體化學。

化合物13遵循類似於製備11-13之程序，使用8-((3,4-二碘-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-羥基-6-甲基-7,8-二氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-3,5(6H)-二酮之單一立體異構體、(環丙基乙炔基)三甲基矽烷及Pd(PPh₃)₂Cl₂且加熱12小時製備。製備型HPLC純化(0.1%甲酸/ACN)後，獲得化合物13。LCMS(ESI)m/z=480[M+1]⁺。

化合物14遵循類似於製備11-13之程序，使用8-((3,4-二碘-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-羥基-6-甲基-7,8-二氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-3,5(6H)-二酮之單一立體異構體、丙-2-炔-1-醇及Pd(PPh₃)₂Cl₂且加熱 12小時製備。製備型HPLC純化(0.1%甲酸/ACN)後，獲得化合物14。LCMS(ESI)m/z=460[M+1]⁺。

化合物15遵循類似於製備11-13及11之程序，使用4-羥基-8-((3-碘苯基)(苯基)甲基)-6-異丙基-7,8-二氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-3,5(6H)-二酮，繼而SFC分離對映異構體且分離最後一個溶離峰製備。LCMS(ESI)m/z=414[M+1]⁺。

化合物16遵循類似於製備11-13及11之程序，使用8-((3,4-二碘-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-羥基-6-甲基-7,8-二氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-3,5(6H)-二酮，繼而HPLC純化且分離第一溶離峰以單一非對映異構體形式製備。LCMS(ESI)m/z=400[M+1]⁺。相對指定立體化學。

化合物33根據類似於製備13之程序製備。LCMS(ESI)m/z=508[M+1]⁺。

化合物34根據類似於製備14之程序製備。LCMS(ESI)m/z=488[M+1]⁺。

化合物35遵循類似於製備11-13之程序，使用8-((3,4-二碘-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-羥基-6-甲基-7,8-二氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-3,5(6H)-二酮、(環丙基乙炔基)三甲基矽烷及Pd(PPh₃)₂Cl₂且加熱12小時製備。製備型HPLC純化(0.1%甲酸/ACN；第一溶離峰)後，獲得單一非對映異構體形式之化合物35。LCMS(ESI)m/z=480[M+1]⁺。相對指定立體化學。

化合物36遵循類似於製備11-13之程序，使用8-((3,4-二碘-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-羥基-6-甲基-7,8-二氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-3,5(6H)-二酮、丙-2-炔-1-醇及Pd(PPh₃)₂Cl₂且加熱12小時製備。製備型HPLC純化(0.1%甲酸/ACN；第一溶離峰)後，獲得單一非對映異構體形式之化合物36。LCMS(ESI)m/z=460[M+1]⁺。相對指定立體化學。

實例10 化合物17

用NaH(29mg，0.72mmol，60wt%，於礦物油中)處理(S)-8-二苯甲基-4-羥基-7,8-二氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-3,5(6H)-二酮(25mg，0.075mmol)於DMF(1mL)中之冰冷溶液。在0℃下攪拌混合物1小時，隨後添加2-碘丙烷-(D₇)(72μL，0.72mmol)。攪拌混合物且使其緩慢升溫至室溫隔夜。在冰水中冷卻所得淡黃色混合物，用1M HCl(3mL)淬滅，用水(25mL)稀釋且用EtOAc(2×15mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(10mL)中且濃縮至乾(3次)，隨後添加異丙醇(0.75mL)。在冰水中攪拌溶液1小時。過濾固體沈澱物且得到呈米色固體狀之17(20mg)。LCMS(ESI)m/z=397[M+1]⁺。

化合物18遵循類似於製備17之程序，使用1-溴丁烷及製備型HPLC(0.1%甲酸緩衝液)製備。LCMS(ESI)m/z=404[M+1]⁺。

實例11 化合物19及20

化合物19及20根據實例1中所述之類似程序，使用(S-)-或(R-)-2-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)環氧乙烷製備。19：LCMS(ESI)m/z=416[M+1]⁺及20：LCMS(ESI)m/z=416[M+1]⁺。

實例12 化合物21及22

化合物21及22根據實例1中之類似程序，使用(S-)-或(R-)-(2-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)環氧乙烷製備。21：LCMS(ESI)m/z=452[M+1]⁺及22：LCMS(ESI)m/z=452[M+1]⁺。

實例13 化合物23

化合物23藉由使用類似於實例1中所述方法之方法乙醯化23-1來製備。LCMS(ESI)m/z=486[M+H]⁺。

以下化合物亦使用類似於實例1中所述方法之方法經由醯基化製備。

以下化合物亦使用類似於所述實例中所述方法之方法製備。

相對指定化合物42、43、46、48、50、51、57、58、59、62、63、64、65、80、90、91及94之立體化學。

實例14 式(I)化合物

對於一些化合物，前述合成為例示性的且可用作製備其他式(I)化合物之起點。其他式(I)化合物之實例如下所示。此等化合物可以各種方法製備，包括本文展示及描述之彼等合成流程。熟習此項技術者將能夠基於本文揭示內容而認識到所揭示之合成的修改形式且設計途徑；所有此類修改形式及替代途徑均屬於申請專利範圍之範疇。

實例A 流感抗病毒分析

將人類肺癌A549細胞(ATCC，Manassas,VA)以每毫升5×10⁴個細胞(每孔5×10³個細胞)之密度塗佈於黑色96孔盤中之分析培養基(補充有0.3% FBS、1%青黴素/鏈黴素(均來自Mediatech,Manassas,VA)及1% DMSO(Sigma-Aldrich,St Louis,MO)之漢姆氏F12培養基(Ham's F12 medium))中。或者，將馬丁-達比犬腎臟上皮細胞(Madin-Darby canine kidney epithelial cell，MDCK，ATCC)以每毫升1×10⁵個細胞(每孔1×10⁴個細胞)之密度塗佈於96孔盤中之分析培養基(補充有0.3% FBS、1%青黴素/鏈黴素及1% DMSO之DMEM)中。24小時後，向細胞中添加連續稀釋之測試化合物且再培育24小時。使細胞感染每孔250IU之流感病毒株A549_A/WSN/33(H1N1)(Virapur,San Diego CA)，且在37℃，5% CO₂下培育20小時。抽吸出細胞培養物上清液，且向細胞中添加溶解於33mM MES，pH 6.5(Emerald Biosystems,Bainbridge Island,WA)中之50μL 25μM 2'-(4-甲基傘形基)-a-D-N-乙醯基神經胺糖酸(Sigma-Aldrich)。在30℃下培育45分鐘後，藉由添加150μL終止溶液(100mM甘胺酸，pH 10.5，25%乙醇，均來自Sigma-Aldrich)終止反應。於Victor X3多標記盤讀取器(Perkin Elmer,Waltham,MA)上用分別為355及460nm之激發及發射濾光片量測螢光。藉由添加100 μL CellTiter-Glo®試劑(Promega,Madison,WI)且在室溫下培育10分鐘來測定未感染之平行培養物之細胞毒性。在Victor X3多標記盤讀取器上量測發光。

如表1中所述，式(I)化合物在該分析中具有活性，其中『A』指示EC₅₀<20μM，『B』指示EC₅₀

20μM且<100μM，且『C』指示EC₅₀

100μM。

實例B EN PA FRET抑制分析

使用19核苷酸合成寡核糖核苷酸受質進行EN PA FRET抑制分析：5'-FAM-AUUUUGUUUUUAAUAUUUC-BHQ-3'(Integrated DNA Technologies,Inc.,Coralville,IA)(SEQ.ID.NO.1)。RNA裂解後，自BHQ淬滅劑釋放螢光FAM基團。用於產生活性酶之PA序列衍生自多種A型流感病毒株(例如A/鵝/Nanchang/3-120/01(H3N2)、A/Victoria/3/1975(H3N2)、A/Brisbane/10/2007(H3N2),A/WSN/33(H1N1),A/CA/4/2009(H1N1),A/CA/5/2009(H1N1),A/Shanghai/1/2013(H7N9),A/Guizhou/1/2009(H5N1))中之任一者。全長重組蛋白由桿狀病毒載體在昆蟲細胞中表現。在此分析中使用有效濃度為1至10Nm之全長EN PA以及50Nm FRET探針，及最終體積為20ml之裂解緩衝液(20Mm Tris Ph8、100Mm NaCl、5%甘油、10Mm β-ME、0.01% Tween-20、2Mm MnCl₂)。

將本文所述化合物添加至384孔黑色聚丙烯盤中。用Wallac 1420 Victor³V多標記計數器(PerkinElmer Life Sciences,Shelton,CT)(激發485nm；發射535nm)以至多30分鐘之連續模式量測螢光。所量測之IC₅₀值定義為螢光為不受抑制之對照組(DMSO)之50%的濃度。藉由使數據擬合S形方程式Y=% Min+(% Max-% Min)/(1+X/IC₅₀)計算IC₅₀值，其中Y對應於相對酶活性百分比，Max為DMSO存在下之最大酶活性，Min為飽和濃度之化合物下的經抑制活性，且X對應於化合物濃度。IC₅₀值衍生自兩個獨立實驗之最小值的平均值。

如表2中所述，式(I)化合物在該分析中有效，其中『A』指示IC₅₀<250Nm，『B』指示IC₅₀

250Nm且<1000Nm，且『C』指示IC₅₀

1000Nm。

實例C B型流感分析

病毒：流感病毒株B/Malaysia/2506/2004及B/Victoria/504/2000購自Virapur(San Diego,CA)。預先在Virapur使用TCID₅₀法於MDCK細胞上滴定該等病毒。

人類細胞株：人類肺癌A549細胞購自ATCC(Manassas,VA，目錄號CCL-185)且於補充有10% FBS、1%青黴素/鏈黴素、1% HEPES、1%非必需胺基酸及1%麩醯胺酸(均來自Mediatech,Manassas,VA)之漢姆氏F12培養基中培養。將A549細胞維持在37℃下濕潤的5% CO₂氛圍中。

基於螢光之流感神經胺糖酸苷酶分析：在基於螢光之流感神經胺糖酸苷酶分析中，EC₅₀值及CC₅₀值之測定藉由以下程序執行。感染前24小時，將含A549細胞之分析培養基(補充有0.3% FBS、1%青黴素 /鏈黴素、1% HEPES、1%非必需胺基酸及1%麩醯胺酸之漢姆氏F12培養基)以1×10⁵個細胞/毫升(1×10⁴個細胞/孔)之密度塗佈於白色96孔盤中。在感染之日，將連續稀釋之化合物添加至細胞中。用500IU/孔流感病毒株B/Malaysia/2506/2004或B/Victoria/504/2000感染細胞且在37℃、5% CO₂下培育20小時。抽吸出細胞培養物上清液，且向細胞中添加溶解於33mM MES，pH 6.5(Emerald Biosystems,Bainbridge Island,WA)中之50μL 25μM 2'-(4-甲基傘形基)-a-D-N-乙醯基神經胺糖酸(Sigma-Aldrich)。在37℃下培育45分鐘後，藉由添加150μL終止溶液(100mM甘胺酸，pH 10.5，25% EtOH，均來自Sigma-Aldrich)終止反應。於Victor X3多標記盤讀取器(Perkin Elmer,Waltham,MA)上用分別為355及460nm之激發及發射濾光片量測螢光。

細胞活力分析：使用Promega之CellTiter-Glo發光細胞活力分析(目錄號G7572)量測細胞活力。如上所述設置分析盤，將CellTiter-Glo試劑(100μL)添加至各孔中且在室溫下培育10分鐘。使用Perkin Elmer多標記計數器Victor3V記錄發光。自發光值之減少百分比與藥物濃度之曲線，使用Microsoft Excel預測函數計算使活細胞相對於未處理之細胞對照值減少50%所需的藥物濃度CC₅₀。

實例D 組合研究

感染前24小時，將犬腎臟上皮細胞MDCK(ATCC,Manassas,VA)以15×10⁴個細胞/毫升(15×10³個細胞/孔)之密度塗佈於具有透明底之白色96孔盤中之維持培養基(補充有10% FBS、青黴素/鏈黴素、1%非必需胺基酸、1%麩醯胺酸及1% HEPES(均來自Mediatech,Manassas,VA)之DMEM培養基)中。在感染之日，自細胞移除維持培養基。將化合物用分析培養基(無酚紅之MEM培養基，其補充有0.3% FBS、1%青黴素/鏈黴素、1%非必需胺基酸、1%麩醯胺酸及1% HEPES(均來自 Mediatech,Manassas,VA)及4μg/mL經TPCK處理之胰蛋白酶(Affymetrix,Santa Clara,CA))連續稀釋，且添加至細胞中。為測定藥物-藥物相互作用(協同作用)，一種化合物水平稀釋且第二化合物垂直稀釋以產生不同濃度下之化合物組合的棋盤矩陣。用流感病毒株A/Port Chalmers/1/73(H3N2)(Virapur,San Diego CA)以0.001至0.05之MOI感染細胞且在37℃、5% CO₂下培育三天。將100μL細胞培養物上清液抽出且將100μL CellTiter-Glo®試劑(Promega,Madison,WI)添加至細胞中。在室溫下培育10分鐘後，於Victor X3多標記盤讀取器(Perkin Elmer,Waltham,MA)上量測發光。同時測定未感染平行培養物之細胞毒性。使用M.N.Prichard及C.Shipman Jr.開發之MacSynergy ^TM II方法(Prichard,M.N.等人，Antiviral Res.(1990)14(4-5)：181-205)計算藥物相互作用。

協同作用(正量)或拮抗作用(負量)之量表示兩種藥物之濃度方面每一變化之協同作用或拮抗作用的相對量。協同作用及拮抗作用量係基於布利斯獨立模型(Bliss independence model)定義。在此模型中，-25以下之協同作用量指示拮抗相互作用，-25-25範圍中之量指示累加性能，25-100範圍中之量指示協同性能且>100之量指示強協同性能。化合物組合之活體外累加、協同及強協同性能的測定可用於預測向感染患者活體內投與化合物組合之治療益處。

此外，儘管已出於清晰及理解之目的藉助於說明及實例相當詳細地描述前文，但熟習此項技術者應理解，可在不背離本發明之精神的情況下進行諸多及各種修改。因此，應清楚地瞭解，本文中所揭示之形式僅為說明性且並不欲限制本發明之範疇，而是亦涵蓋屬於本發明之真實範疇及精神內的所有修改形式及替代方案。

<110> 美商艾洛斯生物製藥公司羅柏特譚漢卓克斯里歐尼德畢吉爾曼大衛柏娜德史密斯安提薩狄米綽瓦史托伊奇瓦

<120> 氮雜吡啶酮化合物及其用途

<130> ALIOS.095WO

<150> 62/131708

<151> 2015-03-11

<160> 1

<170> FastSEQ for Windows Version 4.0

<210> 1

<211> 19

<212> RNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成寡核糖核苷酸

<400> 1

Claims

一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有以下結構：
其中：R¹選自由以下組成之群：氫、未經取代之C_1-4烷基、視情況經一或多個選自由羥基及C-羧基所組成之群組中的取代基所取代之葡糖醛酸、-C(=O)Y¹、-C(=O)-O-Y¹、-(CH₂)-O-C(=O)-Y¹、-(CH₂)-O-C(=O)-O-Y¹、-(CHCH₃)-O-C(=O)-Y¹及-(CHCH₃)-O-C(=O)-O-Y¹；R²選自由以下組成之群：(a)氫、(b)C_1-6烷基，其視情況經一或多個選自由鹵素、C₆芳基及氘所組成之群組中的取代基所取代，以及(c)CH₂-CH=CF₂，R^3a及R^3b獨立地為氫或C_1-4烷基；R⁴選自由以下組成之群：
、
，及
R^6A及R^6B各為氫，或各為氟，或各為氯；或R^6A及R^6B為氫、未經取代之C_1-4烷基或未經取代之C_2-4炔基，限制條件為R^6A及R^6B中之至少一者為未經取代之C_1-4烷基或未經取代之C_2-4炔基；R^6C為(a)C₆芳基，其視情況經一或多個選自由鹵素、未取代的C_1-4烷基及未取代的C_2-4炔基的取代基所取代；或(b)5員雜芳基，其視情況經一或多個選自由鹵素、C-羧基、C_1-6烷基及C_2-6炔基所組成的群組中的取代基所取代，其中該C_1-6烷基及C_2-6炔基係各自獨立地為未取代或經一或多個選自由羥基、C-羧基、C_3-8環烷基，及3至6員雜環基所組成之群組的取代基所取代，且該C_3-8環烷基及3至6員雜環基係各自獨立地為未取代或經C_1-6烷基或羥基所取代；R^6D為4至9員雜芳基，其視情況經一或多個選自由鹵素、C-羧基、酯、C_1-6烷基及C_2-6炔基所組成的群組中的取代基所取代，其中該C_1-6烷基及C_2-6炔基係各自獨立地為未取代或經一或多個選自由羥基、C-羧基、C_3-8環烷基，及3至6員雜環基所組成之群組的取代基所取代，且該C_3-8環烷基及3至6員雜環基係各自獨立地為未取代或經C_1-6烷基或羥基所取代；R^6E及R^6F各為氫、各為氟，或各為氯；R⁵為氫；Y¹為未取代之C_1-6烷基或-C(R⁷)₂NHR⁸；且各R⁷係獨立地為氫或視情況經C₆芳基取代之C_1-4烷基；及R⁸為氫或未取代之C_1-4烷基；其中，該化合物不為選自於下列化合物所組成之群組中者：

,
,
，及
，及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴為
如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^6A及R^6B各為氫；或R^6A及R^6B各為氟；或R^6A及R^6B各為氯；或R^6A及R^6B各為未經取代之C_1-4烷基；或R^6A及R^6B各為未經取代之C_2-4炔基。
如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^6A及R^6B中之一者為未經取代之C_1-4烷基；或R^6A及R^6B中之一者為未經取代之C_2-4炔基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴為
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴為
如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^6E及R^6F各為氫；或R^6E及R^6F各為氟。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R²為氫；或R²為未經取代之C_1-6烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R²為C_1-6烷基，其視情況由一或多個選自於鹵素、C₆芳基及氘的取代基所取代。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為氫；或R¹為未經取代之C_1-4烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為葡糖醛酸，其視情況由一或多個選自於羥基及C-羧基所組成的群組中的取代基所取代。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為-C(=O)Y¹、-C(=O)-O-Y¹、-(CH₂)-O-C(=O)-Y¹、-(CH₂)-O-C(=O)-O-Y¹、-(CHCH₃)-O-C(=O)-Y¹或-(CHCH₃)-O-C(=O)-O-Y¹。
如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y¹為-C(R⁷)₂NHR⁸且各R⁷為氫；或各R⁷為視情況經C₆芳基所取代之C_1-4烷基。
如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y¹為-C(R⁷)₂NHR⁸且一個R⁷為氫，且一個R⁷為視情況經C₆芳基所取代之C_1-4烷基。
如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y¹為-C(R⁷)₂NHR⁸且R⁸為氫。
如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-C(R⁷)₂NHR⁸係選自

及
。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：

或
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：

、或
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：

或
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為下述結構的化合物：
其中R¹、R²、R^6A及R^6B係各自如下：

，及前述化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽；或為下述結構的化合物：
其中R¹、R²、R^6E及R^6F係各自如下：

，及前述化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
一種試管內或活體外抑制正黏液病毒之病毒複製之方法，其包含使感染該病毒之細胞與有效量之如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項24之醫藥組合物接觸。
一種試管內或活體外接觸感染正黏液病毒之細胞之方法，其包含使感染該病毒之細胞與有效量之如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項24之醫藥組合物接觸。
如請求項25或26之方法，其中該正黏液病毒之病毒感染為流感。
如請求項25或26之方法，其進一步包含一或多種其他藥劑。
如請求項28之方法，其中該正黏液病毒之病毒感染為流感病毒感染；且其中該一或多種其他藥劑選自由以下組成之群：神經胺糖酸苷酶抑制劑、M2蛋白抑制劑、聚合酶抑制劑、Fludase®(NexBio)、金剛烷胺HCl/奧司他韋/利巴韋林(ADS-8902，Adamas Pharmaceuticals)、免疫調節劑、貝前列素(beraprost)、Neugene®(AVI BioPharma)、(R)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-4,4-二甲基戊酸(CAS登記號1422050-75-6)、(S)-8-二苯甲基-4-羥基-6-異丙基-7,8-二氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-3,5(6H)-二酮、(S)-8-二苯甲基-6-異丙基-3,5-二側氧基(dioxo)-5,6,7,8-四氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-4-基異丁酸酯、Fluarix® Quadrivalent(GlaxoSmithKline)、Fluzone® Quadrivalent(Sanofi Pasteur)、Flucelvax®(Novartis)及FluBlok®(Protein Sciences)。
如請求項29之方法，其中該一或多種其他藥劑選自由以下組成之群：紮那米韋(zanamivir)、奧司他韋(oseltamivir)、帕拉米韋(peramivir)、蘭那米韋(laninamivir)、辛酸蘭那米韋(laninamivir octanoate)、金剛烷胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、PB2抑制劑、法匹拉韋(favipiravir)、利巴韋林(ribavirin)、(2S,3S)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)二環[2.2.2]辛烷-2-羧酸(CAS登記號1259366-34-1，VX-787)，以及FluMist Quadrivalent®(MedImmune)。
如請求項30之方法，其中該一或多種藥劑為奧司他韋。
一種試管內或活體外抑制流感核酸內切酶之核酸內切酶活性的方法，其包含使該核酸內切酶之活性位點與有效量之如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項24之醫藥組合物接觸。
如請求項27之方法，其中該流感為A型流感。
如請求項27之方法，其中該流感為B型流感。
如請求項27之方法，其中該流感為C型流感。
如請求項27之方法，其中該流感選自由以下組成之群：H1N1、H3N2、H5N1及H7N9。
如請求項27之方法，其中如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項24之醫藥組合物可有效對抗超過1種流感亞型。
一種有效量之如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項24之醫藥組合物的用途，其用於製備供改善或治療正黏液病毒之病毒感染之藥物。
一種有效量之如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項24之醫藥組合物的用途，其用於製備供抑制正黏液病毒之病毒複製之藥物。
一種有效量之如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項27之醫藥組合物的用途，其用於製備供接觸感染正黏液病毒之細胞之藥物。
如請求項38至40中任一項之用途，其中該正黏液病毒之病毒感染為流感。
如請求項38至40中任一項之用途，其進一步包含一或多種其他藥劑。
如請求項42之用途，其中該正黏液病毒之病毒感染為流感病毒感染；且其中該一或多種其他藥劑選自由以下組成之群：神經胺糖酸苷酶抑制劑、M2蛋白抑制劑、聚合酶抑制劑Fludase®(NexBio)、金剛烷胺HCl/奧司他韋/利巴韋林(ADS-8902,Adamas Pharmaceuticals)、免疫調節劑、貝前列素、Neugene®(AVI BioPharma)、(R)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-4,4-二甲基戊酸(CAS登記號1422050-75-6)、(S)-8-二苯甲基-4-羥基-6-異丙基-7,8-二氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-3,5(6H)-二酮、(S)-8-二苯甲基-6-異丙基-3,5-二側氧基-5,6,7,8-四氫-3H-吡嗪并[1,2-b]噠嗪-4-基異丁酸酯、Fluarix® Quadrivalent(GlaxoSmithKline)、Fluzone® Quadrivalent(Sanofi Pasteur)、Flucelvax®(Novartis)及FluBlok®(Protein Sciences)。
如請求項43之方法，其中該一或多種其他藥劑選自由以下組成之群：紮那米韋(zanamivir)、奧司他韋(oseltamivir)、帕拉米韋(peramivir)、蘭那米韋(laninamivir)、辛酸蘭那米韋(laninamivir octanoate)、金剛烷胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、PB2抑制劑、法匹拉韋(favipiravir)、利巴韋林(ribavirin)、(2S,3S)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)二環 [2.2.2]辛烷-2-羧酸(CAS登記號1259366-34-1，VX-787)，以及FluMist Quadrivalent®(MedImmune)。
如請求項44之用途，其中該一或多種藥劑為奧司他韋。
一種有效量之如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項24之醫藥組合物的用途，其用於製備供抑制流感核酸內切酶之核酸內切酶活性之藥物。
如請求項41之用途，其中該流感為A型流感。
如請求項41之用途，其中該流感為B型流感。
如請求項41之用途，其中該流感為C型流感。
如請求項41之用途，其中該流感選自由以下組成之群：H1N1、H3N2、H5N1及H7N9。
如請求項41之用途，其中如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項24之醫藥組合物可有效對抗超過1種流感亞型。