JP2003506374A - 新規の細胞毒性ピリド［２，３，４−ｋｌ］アクリジン誘導体、その調製およびその治療的使用 - Google Patents

新規の細胞毒性ピリド［２，３，４−ｋｌ］アクリジン誘導体、その調製およびその治療的使用

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JP2003506374A
JP2003506374A JP2001514336A JP2001514336A JP2003506374A JP 2003506374 A JP2003506374 A JP 2003506374A JP 2001514336 A JP2001514336 A JP 2001514336A JP 2001514336 A JP2001514336 A JP 2001514336A JP 2003506374 A JP2003506374 A JP 2003506374A
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メルセデス・アルヴァレス
リディア・フェリウ
ホセ・ルイス・フェルナンデス−プエンテス
ドローレス・ガルシア・グラバロス
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ユニベルシダーダ・デ・バルセロナ
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

(57)【要約】 以下の新規ピリド[２,３,４-k,l]アクリジン化合物式（Ｉ）： 【化１】 ［上式において、Ｒ1が、例えば、水素原子、１から６の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシ基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル部位が１から６の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル部位が同一または相違するものであってよくかつそれぞれが１から６の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、１から２０の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、または１から６の炭素原子を有するアルカンスルホニルアミノ基を示し、Ｒ2が、例えば、水素原子、または１から４の炭素原子を有するアルキル基を示し、かつＲ3が、例えば、水素原子、または１から４の炭素原子を有するアルキル基を示す］、および、当該化合物のガン治療における使用および調製方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規のピリド[２,３,４-k,l]アクリジン化合物に関する。また、本
発明は、これらのガンの治療における使用およびそれらを調製する方法にも関す
る。
【０００２】
【従来の技術】
ピリド[２,３,４-k,l]アクリジン骨格をベースとする多環式芳香族アルカロイ
ドは、Molinsky(1998)、AlvarezとJoule(1992)、Alvarezら(1991)およびGroundw
aterとMunawar(1998)により示されているとおり、抗腫瘍活性を含む種々の興味
深い生物学的特徴を示すホヤ類の代謝産物の発展しつつあるクラスの一つである
。これらのアルカロイドの例としては、ノルセゴリン(norsegoline)(Rudiら,198
8)、バラミン(varamines)(MolinskyとIreland,1989)、リソクリン(lissoclins)(
SearleとMolinsky,1994)、ジプラミン(diplamine)(McDonaldら,1994; Chryuluと
McKee,1989)、イソブチラミド(isobutyramide)(Molinsky,1993)、シストジチン(
cystodytins)(Kobayashiら,1988と1991)、およびパンテリニン(pantherinine)(K
imら,1993)が記載されている。これらの化合物の構造を以下に示す。
【０００３】
【化４】
【０００４】 ピリドアクリジンの生物学的研究は、それらが天然源から非常に入手困難であ
ることから厳しい制限を受け、それゆえ、それらの作用メカニズムの研究および
信頼性のある構造−活性関係の確立には、効率的な合成経路の開発が必要とされ
る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、通常入手可能な出発物質から少ない工程数でピリド[２,３,４-
k,l]アクリジン骨格を有する化合物を製造する効率的な方法を開発した。さらに
、、かかる方法により製造された新規化合物は、広範囲の哺乳動物のガン細胞系
統に対して活性を示す。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
第一の態様では、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物：
【化５】 ［上式において、 Ｒ1は、水素原子、１から６の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシ基、
１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基
、アルキル部位が１から６の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキ
ル部位が同一または相違するものであってよくかつそれぞれが１から６の炭素原
子を有するジアルキルアミノ基、アルコキシ部位が１から６の炭素原子を有する
モノアルコキシアミノ基、各アルコキシ部位が同一または相違するものであって
よくかつそれぞれが１から６の炭素原子を有するジアルコキシアミノ基、１から
２０の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、または１から６の炭素原子を有
するアルカンスルホニルアミノ基を示し、 Ｒ2は、水素原子、または１から６の炭素原子を有するアルキル基を示し、か
つ、 Ｒ3は、水素原子、１から６の炭素原子を有するアルキル基、または１から６
の炭素原子を有するアルコキシ基を示す］、および薬学的に許容できるこれらの
塩を提供する。
【０００７】 第二の態様では、本発明は、活性成分として、上記式（Ｉ）の化合物またはそ
れらの薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できるキャリアまたは希釈剤と共
に含む薬学的組成物を提供する。
【０００８】 第三の態様では、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物に敏感な悪性腫瘍を患った
哺乳動物を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に対して、
治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、これらの薬学的に許容できる塩、またはこ
れらの上記薬学的組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】 第四の態様では、本発明は、悪性腫瘍の治療または予防のための薬剤の製造に
おける、上記式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容できる塩の使用を提
供する。
【００１０】 第五の態様では、本発明は、後に詳細に記載する、上記式（Ｉ）の化合物また
はこれらの薬学的に許容できる塩の調製方法を提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
上記式（Ｉ）の化合物を以下により詳細に記載する。 アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルのよう
な、１から６の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基とすることが
できる。かかる基の中では、１から４の炭素原子を有するアルキル基が好ましく
、特にメチルおよびエチル基が好ましく、中でもメチル基が特に好ましい。
【００１２】 アルコキシ基は、上述したような、１から６の炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖状のアルキル基により置換された酸素原子を含む。かかる基の例としては、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基を挙げ
ることができる。１から４の炭素原子を有するアルコキシ基が好ましく、メトキ
シおよびエトキシ基が特に好ましい。
【００１３】 モノアルキルアミノ基は、上述したような、１から６の炭素原子を有するアル
キル基により置換されたアミノ基を含む。かかる基の例としては、メチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチ
ルアミノおよびヘキシルアミノ基を挙げることができる。アルキル基が１から４
の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基が好ましい。
【００１４】 ジアルキルアミノ基は、上述したような、１から６の炭素原子を有する２つの
アルキル基により置換されたアミノ基を含む。アルキル基は同一であっても相違
してもよいが、同一であることが好ましい。かかる基の例としては、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、Ｎ-メチルエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブ
チルアミノ、ジペンチルアミノおよびジヘキシルアミノを挙げることができる。
各アルキル基が１から４の炭素原子を有するジアルキルアミノ基が好ましい。
【００１５】 モノアルコキシアミノ基は、上述したような、１から６の炭素原子を有するア
ルコキシ基により置換されたアミノ基を含む。ジアルコキシアミノ基は、上述し
たような、１から６の炭素原子を有する二つのアルコキシ基により置換されたア
ミノ基を含む。アルコキシ基は同一であっても相違してもよいが、同一であるこ
とが好ましい。
【００１６】 アルカノイルアミノ基は、１から２０の炭素原子を有するアルカノイル基によ
り置換されたアミノ基を含む。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル
、ブタノイル、ペンタノイル、２,２-ジメチルプロパノイル（ピバロイル）、ヘ
キサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ドデカノ
イル（ラウロイル）、テトラデカノイル（ミリストイル）、ヘキサデカノイル（
パルミトイル）、オクタデカノイル（ステアロイル）およびイコスカノイル（ア
ラキドイル）基が含まれる。アルカノイルアミノ基のなかでは、１から６の炭素
原子、特に１から４の炭素原子を有する基が好ましく、ホルミルアミノおよびア
セチルアミノ基が特に好ましい。
【００１７】 アルカンスルホニルアミノ基は、アルカンスルホニル基で置換されたアミノ基
を含み、そのアルキル部位は上述したような１から６の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキル基である。適切なアルカンスルホニルアミノ基の例は、
メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ
、ブタンスルホニルアミノ、ペンタンスルホニルアミノおよびヘキサンスルホニ
ルアミノ基を含む。これらの基の中では、１から４の炭素原子を有するアルカン
スルホニルアミノ基、特にメタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミ
ノ基が好ましい。
【００１８】 本発明の化合物は塩基性窒素原子を含み、それゆえ酸との付加により塩を形成
してもよい。かかる塩の性質については特定の制限はない。ただし、塩が治療的
目的のために使用される場合には、薬学的に許容できるものでなければならない
。すなわち、塩は、活性に関しては、フリーの塩基性化合物よりも活性であるか
または不当に弱い活性でない必要があり、毒性に関しては、フリーの塩基性化合
物よりも毒性が弱いかまたは不当に毒性が高くない必要がある。しかしながら、
塩が非治療的目的（例えば、さらなる化合物を製造するための中間体として）に
使用される場合には、この制限は適用されない。かかる塩の例は、フッ化水素酸
、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸のようなハロゲン水素(hydrohalic)酸の
塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸塩；メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびエタンスルホン酸のようなアルカ
ンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸のようなア
リールスルホン酸の塩；グルタミン酸およびアスパラギン酸のようなアミノ酸の
塩；および酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク
酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、およびクエン
酸のようなカルボン酸の塩を含む。
【００１９】 一部の態様では、本発明は、 Ｒ1が、水素原子、１から６の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシ基、
１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基
、アルキル部位が１から６の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキ
ル部位が同一または相違するものであってよくかつそれぞれが１から６の炭素原
子を有するジアルキルアミノ基、アルコキシ部位が１から６の炭素原子を有する
モノアルコキシアミノ基、または、各アルコキシ部位が同一または相違するもの
であってよくかつそれぞれが１から６の炭素原子を有するジアルコキシアミノ基
を示し、 Ｒ2が、水素原子、１から６の炭素原子を有するアルキル基、または１から６
の炭素原子を有するアルコキシ基を示し、かつ、 Ｒ3が、水素原子、１から６の炭素原子を有するアルキル基、または１から６
の炭素原子を有するアルコキシ基を示す、 式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２０】 本発明の化合物の中では、 Ｒ1が、水素原子、１から６の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシ基、１
から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル部位が
１から６の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキル部位が同一また
は相違するものであってよくかつそれぞれが１から６の炭素原子を有するジアル
キルアミノ基、１から２０の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、または１
から６の炭素原子を有するアルカンスルホニルアミノ基を示し、 Ｒ2が、水素原子、または１から４の炭素原子を有するアルキル基を示し、か
つ Ｒ3が、水素原子、または１から４の炭素原子を有するアルキル基を示す、式
（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩が好ましい。
【００２１】 Ｒ1が、水素原子、１から４の炭素原子を有するアルキル基、ニトロ基、アミ
ノ基、アルキル部位が１から４の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各ア
ルキル部位が同一または相違するものであってよくかつそれぞれが１から４の炭
素原子を有するジアルキルアミノ基、１から６の炭素原子を有するアルカノイル
アミノ基、または１から４の炭素原子を有するアルカンスルホニルアミノ基を示
し、 Ｒ2が、水素原子またはメチル基を示し、かつ Ｒ3が、水素原子またはメチル基を示す、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的
に許容できる塩がさらに好ましい。
【００２２】 Ｒ1が、水素原子、ニトロ基、アミノ基、または１から４の炭素原子を有する
アルカノイルアミノ基を示し、 Ｒ2が、水素原子またはメチル基を示し、かつ Ｒ3が、水素原子を示す、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩
がさらに好ましい。
【００２３】 以下の化合物：すなわち、 ３Ｈ-６-メトキシピリド[２,３,４-kl]アクリジン； ３Ｈ-６-ヒドロキシピリド[２,３,４-kl]アクリジン； ３Ｈ-６-メトキシ-４-ニトロピリド[２,３,４-kl]アクリジン； ３Ｈ-４-アセチルアミノ-６-メトキシピリド[２,３,４-kl]アクリジン；および
これらの薬学的に許容できる塩が、最も好ましい。
【００２４】 薬学的組成物の例は、経口、局所または非経口投与に適したあらゆる固形（錠
剤、丸薬、カプセル、顆粒等）または液状（溶液、懸濁液またはエマルション）
製剤を含み、これらは純粋な化合物を含んでもよく、または、あらゆるキャリア
または別の薬学的活性化合物と組み合わせて含んでもよい。これらの組成物は、
非経口投与される場合には無菌であることを必要としうる。
【００２５】 式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物の正確な投与量は、薬剤の剤形、適用方
式および治療される特定の部位、宿主および腫瘍によって変化する。年齢、体重
、性別、食事、投与時間、排出の速さ、宿主の状態、薬剤の組み合わせ、反応感
受性、および症状の深刻さの様な別のファクターも考慮される。投与は、最大寛
容投与量の範囲で連続的または定期的に行うことができる。
【００２６】 式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で公知の多数の方法により調製することが
できる。例えば、以下の式（II）の化合物：
【化６】 ［上式において、 Ｒ1aは、Ｒ1に示した基、およびＯＨおよびＮＨ基が（存在すれば）保護され
ているあらゆる基のいずれかを示し、 Ｒ2aは、１から６の炭素原子を有するアルキル基またはヒドロキシ保護基を示
し、かつ、 Ｒ4は、水素原子、または１から６の炭素原子を有するアルキル基、または１
から６の炭素原子を有するアルコキシ基を示す］を、 以下の式（III）の化合物： Ｍn+［Ｎ(ＣＨＯ)2］n （III） ［上式において、 Ｍは１族金属イオン、２族金属イオンまたはテトラアルキルアンモニウムイオ
ン（各アルキル基は同一でも相違するものであってもよくかつそれぞれが１から
２０の炭素原子を有する）を示し、かつｎはＭの正原子価に等しい整数を示す］
と反応させて、 以下の式（Ｉａ）の化合物：
【化７】 ［上式において、Ｒ1aとＲ2aは上記の通りである］ を得て、 必要に応じて保護基を除き、かつ 必要に応じて、以下の工程（i）から（v）： （i）基Ｒ1aをＲ1に示した他の基のいずれかに変換する工程、 （ii）Ｒ2がアルキル基を示す場合には、この生成物をアルキル化する工程、 （iii）Ｒ3がアルキル基を示す場合には、この生成物をアルキル化する工程、 （iv）Ｒ3がアルコキシ基を示す場合には、この生成物をアルコキシル化する工
程、および （v）この生成物を塩化して式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩を得る工
程、 のいずれかを実施することにより調製することができる。
【００２７】 式（II）の化合物では、Ｒ1aは、Ｒ1に示した基、およびＯＨおよびＮＨ基が
（存在すれば）保護されているあらゆる基のいずれかを示し、かつ、Ｒ2aは、１
から６の炭素原子を有するアルキル基またはヒドロキシ保護基を示す。
【００２８】 ヒドロキシ保護基は、有機合成化学の分野で用いられているかかるあらゆる基
とすることができる。適切な保護基は、GreeneとWuts(1991)に記載されている。
ヒドロキシ保護基の非限定的な例としては、以下のものを挙げることができる。 上述したような１から２０の炭素原子を有するアルカノイル基； スクシノイル、グルタロイルおよびアジポイル基のようなカルボキシ基で置換
された１から２０の炭素原子を有するアルカノイル基； クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチルおよびトリフルオロ
アセチル基のような１から２０の炭素原子を有するハロアルカノイル基； メトキシアセチル基のような１から６の炭素原子を有する一以上のアルコキシ
基で置換された２から２０の炭素原子を有するアルカノイル基； ２-ブロモベンゾイル、４-クロロベンゾイル、２,４,６-トリメチルベンゾイ
ル、４-アニソイル、２-カルボキシベンゾイル、３-カルボキシベンゾイル、４-
カルボキシベンゾイル、４-ニトロベンゾイル、２-ニトロベンゾイル、２-(メト
キシカルボニル)-ベンゾイル基のような、芳香族部位が６から１０の環炭素原子
を有する炭素環式芳香族基（ハロゲン原子、１から６の炭素原子を有するアルキ
ル基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基およ
び２から７の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基から選択された一以上の
置換基でさらに置換されてもよい）である芳香族アシル基； テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニルま
たはテトラヒドロチオフラニル基（ハロゲン原子、１から６の炭素原子を有する
アルキル基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基から選択された一以上の
置換基でさらに置換されてもよい）、例えば、テトラヒドロピラン-２-イル、３
-ブロモテトラヒドロピラン-２-イル、４-メトキシテトラヒドロピラン-４-イル
、テトラヒドロチオピラン-２-イル、および４メトキシテトラヒドロチオピラン
-４-イル、テトラヒドロフラン-２-イルおよびテトラヒドロチオフラン-２-イル
基； シリル基、例えば各アルキル部位が１から６の炭素原子を有するトリアルキル
シリル基であって、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピル
ジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチ
ルジ-t-ブチルシリルおよびトリイソプロピルシリル基、並びにアリール基（芳
香族アシル基のところで上述したとおり）および１から６の炭素原子を有するア
ルキル基から選択された３つの置換基で置換されたシリル基であって、例えばジ
フェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリ
ルおよびフェニルジイソプロピルシリル基； アルコキシ部位が１から６の炭素原子を有し、さらに１から６の炭素原子を有
するアルコキシ基およびハロゲン原子から選択された置換基で置換されてもよい
アルコキシメチル基であって、例えば、メトキシメチル、１,１-ジメチル-１-メ
トキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブ
トキシメチル、t-ブトキシメチル、２-メトキシエトキシメチル、および２,２,
２-トリクロロエトキシメチル基； １から６の炭素原子を有するアルコキシ基およびハロゲン原子から選択された
置換基で置換されたエチル基であって、例えば、１-エトキシエチル、１-(イソ
プロポキシ)エチル、および２,２,２-トリクロロエチル基； １から６の炭素原子を有するアルキル基が、芳香族アシル基のところで上述し
た１から３のアリール基で置換されたアラルキル基（ハロゲン原子、１から６の
炭素原子を有するアルキル基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、カル
ボキシ基、ニトロ基、シアノ基または２から７の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニル基から選択された一以上の置換基でさらに置換されてもよい）であって
、例えば、ベンジル、α-ナフチルメチル、β-ナフチルメチル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチルおよびα-ナフチルジフェニルメチル基、例えば４-メチ
ルベンジル、２,４,６-トリメチルベンジル、３,４,５-トリメチルベンジル、４
-メトキシベンジル、４-メトキシフェニルジフェニルメチル、２-ニトロベンジ
ル、４-ニトロベンジル、４-クロロベンジル、４-ブロモベンジル、４-シアノベ
ンジルおよび４-シアノベンジルジフェニルメチル基。
【００２９】 ＮＨ保護基は、有機合成化学の分野で用いられているかかるあらゆる基とする
ことができる。適切な保護基は、GreeneとWuts(1991)に記載されている。ＮＨ保
護基の非限定的な例としては、以下のものを挙げることができる。 ヒドロキシ保護基のところで上述したような、アルカノイル基、カルボキシ置
換アルカノイル基、ハロアルカノイル基およびアルコキシ置換アルカノイル基； 芳香族部位が６から１０の炭素原子を有する炭素環式芳香族基である芳香族ア
シル基（ハロゲン原子、１から６の炭素原子を有するアルキル基、１から６の炭
素原子を有するアルコキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基または２から
７の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基から選択された一以上の置換基で
さらに置換されてもよい）であって、例えばヒドロキシ保護基のところで上述し
たもの； ヒドロキシ保護基のところで上述したようなシリル基； １から６の炭素原子を有するアルキル基が、芳香族アシル基のところで上述し
た１から３のアリール基で置換されたアラルキル基（ハロゲン原子、１から６の
炭素原子を有するアルキル基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、カル
ボキシ基、ニトロ基、シアノ基または２から７の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニル基から選択された一以上の置換基でさらに置換されてもよい）であって
、例えばヒドロキシ保護基のところで上述したもの； 置換されたメチレン基で、それぞれシッフ塩基（＞Ｃ＝ＮＨ）を形成しうるも
のであって、例えばＮ,Ｎ-ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４-メトキ
シベンジリデン、４-ニトロベンジリデン、サリチリデン、５-クロロサリチリデ
ン、ジフェニルメチレンおよび（５-クロロ-２-ヒドロキシフェニル）フェニル
メチレン基。
【００３０】 式（III）の化合物は、ジホルミルアミド化合物であり、例えばジホルミルア
ミドリチウムまたはジホルミルアミドナトリウムであり、その中でもジホルミル
アミドナトリウムが好ましい。式（III）の化合物の使用量は、一般的に式（II
）の化合物の１から５モル当量、好ましくは１．５から３モル当量である。
【００３１】 反応は、一般的にかつ好適に、溶媒の存在下で実施される。反応に不利な影響
を与えず、ある程度まで出発物質を溶解することができるものであれば、溶媒の
性質に特別な制限はない。溶媒の非限定的な例としては、芳香族炭化水素、例え
ばベンゼン、トルエンおよびキシレン；脂肪族炭化水素、例えばペンタン、ヘキ
サンおよびヘプタンおよびこれらの混合物；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンおよび
ジクロロベンゼン；エステル、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
酢酸ブチルおよび炭酸ジエチル；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンおよびジ
エチレングリコールジメチルエーテル；ニトリル、例えばアセトニトリルおよび
イソブチロニトリル；アミド、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドンおよびヘキサメチ
ルリン酸トリアミド；およびスルホキシド、例えばジメチルスルホキシドおよび
スルホランを挙げることができる。これらの中では、特にＮ,Ｎ-ジメチルホルム
アミドが好ましい。
【００３２】 反応温度は、室温から２００℃、好ましくは１００℃から１７０℃の範囲であ
る。特に、溶媒がＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドである場合、反応温度は１４０℃
から１６０℃の間が最も好ましい。
【００３３】 反応時間は、反応温度、出発物質、試薬および溶媒の性質に依存して変化する
が、通常は５分から３時間、好ましくは１０分から１時間、さらに好ましくは２
０から４０分である。
【００３４】 式（II）の化合物は、以下のスキーム１に記載された方法により調製すること
ができる。
【化８】
【００３５】 上記スキーム１において、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ4は上述したとおりであり、Ｚ
はヒドロキシ基を残基（後述）に変換できる基であり、かつ、Ｒ5はアセチレン
水素（後述）の保護基である。 スキーム１は、３つの工程を含み、それぞれを以下においてより詳細に記載す
る。
【００３６】 工程Ａにおいて、式（IV）のアクリドン化合物：
【化９】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ4は上述したとおり］ を、式（V）の化合物： Ｚ−Ｚ’ （V） ［式中、Ｚはヒドロキシ基を残基に変換できる基であり；かつ、 Ｚ’は残基である］ と反応させて、 式（VI）の化合物：
【化１０】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ4は上述したとおり］ を得る。
【００３７】 式（IV）の化合物は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｒ2aがメチル基で
あり、かつＲ4がメトキシ基である式（IV）の化合物は、IonescuとMester(1969)
に記載されている。
【００３８】 式（V）の化合物では、Ｚはヒドロキシ基を残基に変換できる基である。当該
技術分野でヒドロキシ基を残基に変換できることが知られたあらゆる基が適して
いる。基Ｚの非限定的な例としては、アルカノイルアミノ基のところで上述した
もののような１から２０の炭素原子を有するアルカノイル基、アルカンスルホニ
ルアミノ基のところで上述したもののような１から６の炭素原子を有するアルカ
ンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基とｐ-トルエンスルホニル基のようなア
リールスルホニル基、およびアルカンスルホニルアミノ基のところで上述したも
ののような１から６の炭素原子を有するアルカンスルホニル基が、ハロゲン原子
により置換しうる一以上の位置において置換されるハロアルカンスルホニル基、
例えばトリフルオロメタンスルホニル基およびペルフルオロブタンスルホニル基
を挙げることができる。これらの中では、トリフルオロメタンスルホニル基が特
に好ましい。
【００３９】 基Ｚ’は残基であり、当該技術分野で公知の残基が適している。基Ｚ’の非限
定的な例として、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子、アルカノイル
部がアルカノイルアミノ基のところで上述したような１から２０の炭素原子を有
するアルカノアート基、アルカンスルホニル部がアルカンスルホニルアミノ基の
ところで上述したもののような１から６の炭素原子を有するアルカンスルホナー
ト基、ベンゼンスルホナートおよびｐ-トルエンスルホナート基のようなアリー
ルスルホナート基、または、上述したようなハロアルカンスルホニル部を有する
ハロアルカンスルホナート基、例えばトリフルオロメタンスルホナートイオンお
よびペルフルオロブタンスルホナートイオンを挙げることができ、特にトリフル
オロメタンスルホナートイオンが好ましい。
【００４０】 反応は、一般的にかつ好適に、溶媒の存在下で実施される。反応に不利な影響
を与えず、ある程度まで出発物質を溶解することができるものであれば、溶媒の
性質に特別な制限はない。溶媒の非限定的な例としては、芳香族炭化水素、例え
ばベンゼン、トルエンおよびキシレン；脂肪族炭化水素、例えばペンタン、ヘキ
サンおよびヘプタンおよびこれらの混合物；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンおよび
ジクロロベンゼン；エステル、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
酢酸ブチルおよび炭酸ジエチル；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンおよびジ
エチレングリコールジメチルエーテル；ニトリル、例えばアセトニトリルおよび
イソブチロニトリル；アミド、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドンおよびヘキサメチ
ルリン酸トリアミド；およびスルホキシド、例えばジメチルスルホキシドおよび
スルホランを挙げることができる。これらの中では、ハロゲン化炭化水素、特に
ジクロロメタンが好ましい。
【００４１】 式（V）の化合物の使用量は、式（IV）の化合物の、一般的に１から５モル当
量、好ましくは１．１から２モル当量である。
【００４２】 この反応は、一般的に塩基の存在下で行われ、塩基として作用できる（特に、
反応中に形成されたあらゆる酸性の副生成物を中和する）限り、塩基の性質に特
定の制限はない。しかしながら、弱塩基、すなわち共役酸のｐＫａが０よりも大
きいもの（溶液において完全にイオン化しないもの）が好ましい。塩基の非限定
的な例として、アルカリ金属の炭酸塩及び炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム及び炭酸水素ナトリウム、脂肪族及び複素環式アミン、例えばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、トリブ
チルアミン、ピロリジン、ピペリジン及び１,８-ジアザビシクロ［５,４,０］-
７-ウンデセン、および芳香族及び複素環式芳香族化合物、例えばピリジン、２,
６-ジメチルピリジン（２,６-ルチジン）および４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）ピ
リジン（ＤＭＡＰ）を挙げることができ、中でも複素環式芳香族アミンが好まし
い。使用される塩基の量は、一般的に式（IV）の化合物の１から５モル当量、好
ましくは１．１から３モル当量である。
【００４３】 この反応は、触媒、特に求核性触媒の存在下で行われてもよい。あらゆる適切
な触媒を用いることができるが、４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭ
ＡＰ）が好ましい。使用される触媒の量は、式（IV）の化合物の、一般的に０．
０５から０．５モル当量、好ましくは０．１から０．３モル当量である。
【００４４】 反応温度は、−２０℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃である。
【００４５】 反応時間は、反応温度、出発化合物、試薬及び溶媒の性質に依存して変化する
が、通常は１０分から３日、好ましくは３０分から１２時間の範囲である。
【００４６】 工程Ｂでは、上記式（VI）の化合物を、式（VII）の化合物：
【化１１】 ［式中、Ｒ5はアセチレン水素の保護基である］ と反応させて、式（VIII）の化合物：
【化１２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ4およびＲ5は上述したとおり］ を得る。
【００４７】 式（VII）の化合物において、基Ｒ5は、アセチレン水素の保護基である。アセ
チレン水素の保護に適していることが当該技術分野で公知のあらゆる基を用いる
ことができる。しかしながら、ヒドロキシ保護基のところで上述したようなシリ
ル基が好ましく、トリメチルシリル基が特に好ましい。
【００４８】 使用される式（VII）の化合物の量は、式（VI）の化合物の、一般的に１から
１０モル当量、好ましくは２から５モル当量である。
【００４９】 反応は、一般的にかつ好適に、溶媒の存在下で実施される。反応に不利な影響
を与えず、ある程度まで出発物質を溶解することができるものであれば、溶媒の
性質に特別な制限はない。溶媒の非限定的な例としては、芳香族炭化水素、例え
ばベンゼン、トルエンおよびキシレン；脂肪族炭化水素、例えばペンタン、ヘキ
サンおよびヘプタンおよびこれらの混合物；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンおよび
ジクロロベンゼン；エステル、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
酢酸ブチルおよび炭酸ジエチル；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンおよびジ
エチレングリコールジメチルエーテル；ニトリル、例えばアセトニトリルおよび
イソブチロニトリル；アミド、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドンおよびヘキサメチ
ルリン酸トリアミド；およびスルホキシド、例えばジメチルスルホキシドおよび
スルホランを挙げることができる。これらの中では、エーテル、特にテトラヒド
ロフランが好ましい。
【００５０】 この反応は、一般的に塩基の存在下で行われ、塩基として作用できる（特に、
反応中に形成されたあらゆる酸性の副生成物を中和する）限り、塩基の性質に特
定の制限はない。しかしながら、弱塩基（上述）が好ましい。塩基の非限定的な
例として、アルカリ金属の炭酸塩及び炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム及び炭酸水素ナトリウム、脂肪族及び複素環式アミン、例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、トリブチル
アミン、ピロリジン、ピペリジン及び１,８-ジアザビシクロ［５,４,０］-７-ウ
ンデセン、および芳香族及び複素環式芳香族化合物、例えばピリジン、２,６-ジ
メチルピリジン（２,６-ルチジン）および４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）ピリジ
ン（ＤＭＡＰ）を挙げることができ、中でも脂肪族アミン、特にＮ,Ｎ-ジイソプ
ロピルエチルアミンが好ましい。使用される塩基の量は、一般的に式（VI）の化
合物の１から１０モル当量、好ましくは２から６モル当量である。
【００５１】 この反応は、好ましくは触媒の存在下で実施され、この反応を触媒することが
できるあらゆる物質を用いることができる。しかしながら、パラジウム化合物、
特にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）が好ましい。使用さ
れる触媒の量は、式（VI）の化合物の、一般的に０．００１から０．５モル当量
、好ましくは０．０１から．２モル当量である。
【００５２】 反応温度は室温から１００℃までであり、好ましくは５０℃から８０℃である
。特に、溶媒がテトラヒドロフランである場合には、この反応温度は６５℃から
７０℃の間である。
【００５３】 この反応時間は、反応温度、出発化合物、試薬及び溶媒の性質に依存して変化
するが、通常は１０分から３日、好ましくは３０分から１２時間、さらに好まし
くは２時間から８時間の範囲である。
【００５４】 工程Ｃでは、式（VIII）の化合物の保護基Ｒ5が取り除かれて、式（II）の化
合物を生じる。
【００５５】 使用される試薬の性質は、取り除かれる保護基Ｒ5の性質に依存する。しかし
ながら、保護基Ｒ5がシリル基である場合には、この基は、酸性条件下（例えば
、しかしこれらに限定されないが、酢酸または塩酸またはクエン酸）、塩基性条
件下（例えば、しかしこれらに限定されないが、炭酸カリウム）、またはフッ化
物イオンの源（例えば、しかしこれらに限定されないが、テトラブチルアンモニ
ウムフッ化物、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化水素酸、ＨＦ-ピリ
ジン、ＨＦ-トリエチルアミン）を用いて除くことができる。フッ化物イオンの
源を用いて保護基を除去することが好ましく、フッ化カリウムまたはフッ化テト
ラブチルアンモニウムの使用が特に好ましい。
【００５６】 保護基Ｒ5を除くために使用される試薬の量は、除かれる保護基Ｒ5の性質に依
存する。しかしながら、保護基Ｒ5がシリル基である場合には、使用される試薬
の量は、式（VIII）の化合物の、一般的に１から１０モル当量、好ましくは２か
ら５モル当量である。
【００５７】 反応は、一般的にかつ好適に、溶媒の存在下で実施される。反応に不利な影響
を与えず、ある程度まで出発物質を溶解することができるものであれば、溶媒の
性質に特別な制限はない。溶媒の非限定的な例としては、水、アルコール、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔ-ブタノール、芳香族炭化
水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン；脂肪族炭化水素、例えばペン
タン、ヘキサンおよびヘプタンおよびこれらの混合物；ハロゲン化炭化水素、例
えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベン
ゼンおよびジクロロベンゼン；エステル、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸
プロピル、酢酸ブチルおよび炭酸ジエチル；エーテル、例えばジエチルエーテル
、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ンおよびジエチレングリコールジメチルエーテル；ニトリル、例えばアセトニト
リルおよびイソブチロニトリル；アミド、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチル
ホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドンおよび
ヘキサメチルリン酸トリアミド；およびスルホキシド、例えばジメチルスルホキ
シドおよびスルホランを挙げることができる。これらの中では、アルコール、特
にメタノール、およびエーテル、特にテトラヒドロフランが好ましい。
【００５８】 次いで、式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させて、上記式（Ｉ）
の化合物を生成する。さらなる式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物を誘
導することによって調製してもよい。
【００５９】 本発明の化合物の調製を、以下の実施例に記載する。出発物質の調製は、調製
に記載する。
【００６０】
【実施例】
一般的実験の詳細 融点をキャピラリーチューブで測定した。これらは修正されていない。ＴＬＣ
をＳｉＯ2（シリカゲル６０Ｆ254、Merck 0.063-0.200mm）で行い、スポットを
ＵＶライトで確認した。カラムクロマトグラフィーをＳｉＯ2（シリカゲル６０
ＳＤＳ 0.063-0.2mm）で行った。フラッシュクロマトグラフィーをＳｉＯ2（シ
リカゲル６０Ａ ＣＣ、Merck）で行った。有機抽出物を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
させ、溶液をロータリーエバポレーターで減圧下で蒸発させた。赤外線（ＩＲ）
スペクトルをNicolet 205 FT-IRで行い、データは、以下の略号、すなわちｓ,強
；ｍ,中；ｗ,弱を用いてｃｍ-1の波数（ν）で与えられている。核磁気共鳴（Ｎ
ＭＲ）スペクトルはVarian Gemini-200(200MHz)、Varian Gemini-300(300MHz)お
よびVarian VXR-500(500MHz)スペクトロメーターで測定した；化学シフトデータ
（δ）はテトラメチルシランに関して百万分の一（ｐｐｍ）で与えられている。
以下の略号が使用されている。ｓ,シングレット；ｄ,ダブレット；ｔ,トリプレ
ット；ｑ,カルテット。実施例１ないし４の化合物に関して、炭素は以下の骨格
構造に記載されているとおりに番号付けされている。質量スペクトルは、Hewlet
t-Packard model 5989Aを用いて、電子衝撃（ＥＩ）または化学イオン化（ＣＩ
）モードで測定した。高解像質量スペクトルを、Departament de Quimica Organ
ica Biologica (CSIC) BarcelonaによるAutospec/VGを用いて実施した。元素分
析を、the Serveis Cientifico-Tecnics de la Universitad de BarcelonaのC E
Instruments EA-1108を用いて実施した。
【００６１】 ＮＭＲスペクトルにおける炭素原子の番号付け
【化１３】
【００６２】 実施例１ ３Ｈ-６-メトキシピリド[２,３,４-kl]アクリジン ジホルミルアミドナトリウム（１９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（
２ｍｌ）中の１,４-ジメトキシ-９-エチニルアクリジン（以下の調製３に記載し
たように調製）（２１７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を
３０分間還流させて攪拌した。この溶媒を除き、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、Ｈ 2 Ｏで洗浄した。有機溶液を乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで
精製する残渣を得た。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９：２）で溶出することにより
、表題の化合物を得た（１０９．５ｍｇ、５５％）；
【数１】
【００６３】 実施例２ ３Ｈ-６-ヒドロキシピリド[２,３,４-kl]アクリジン −７８℃に冷却されたＣＨ2Ｃｌ2（２０mil）中の３Ｈ-６-メトキシピリド[２
,３,４-kl]アクリジン（上記実施例１に記載したように調製）（０．４ｇ、１．
６ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素を加え、窒素下に維持した。反応温度を−
３０℃まで９０分かけて徐々に増加させ、次いで３０分かけて室温まで増加させ
た。この反応混合物を、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した
。有機溶液を乾燥させ、蒸発させ、表題のゴム状の化合物を得た。
【数２】
【００６４】 実施例３ ６-メトキシ-４-ニトロ-３Ｈ-ピリド[２,３,４-kl]アクリジン ０℃に冷却したＡｃ2Ｏ（３ｍｌ）中の３Ｈ-６-メトキシピリド[２,３,４-kl]
アクリジン（上記実施例１に記載したように調製）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、Ａｃ2Ｏ（６ｍｌ）中のＣｕ（ＮＯ3）2（１４４ｍｇ、０．６ｍ
ｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を同じ温度で３時間攪拌した。ＮａＯＨ水
溶液（５０％）を、塩基性となるまで添加し、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。この有機溶液を乾燥させ、蒸発させ、粗製の生成物を得て、これをカラムク
ロマトグラフィーで精製した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出し、表
題の化合物を得た（６０ｍｇ、５１％）。
【数３】
【００６５】 実施例４ ４-アセチルアミノ-６-メトキシ-３Ｈ-ピリド[２,３,４-kl]アクリジン ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の６-メトキシ-４-ニトロ-３Ｈ-ピリド[２,３,４-kl]ア
クリジン（上記実施例３に記載されたように調製）（１３６ｍｇ、０．５ｍｍｏ
ｌ）およびＳｎＣｌ2（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流させた
。この溶液を真空下で蒸発させ、この残渣をＡｃ2Ｏ（１０ｍｌ）に溶解し、得
られた溶液を３０分間還流させた。過剰のＡｃ2Ｏを真空下で蒸発させ、残渣を
ＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。この有機相を乾
燥させ、蒸発させて、表題の化合物を得た（７８ｍｇ、５５％）。
【数４】
【００６６】 調製１ １,４-ジメトキシ-９-トリフルオロメチルスルホニルオキシアクリジン Ｎ2下の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１８ｍｌ）中の１,４-ジメトキシアクリジン（Iones
cuとMester(1969)に記載されたように調製）（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＤＭＡＰ（９５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２,６-ルチジン（０．６ｍｌ、
５５ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロメタン−スルホン酸無水物（０．８ｍｌ、
４．７ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次
いで室温で１時間攪拌した。この溶液をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で
溶出したときに、表題の化合物（１．３ｇ、８７％）を黄色い固体として得た。
【数５】
【００６７】 調製２ １,４-ジメトキシ-９-トリメチルシリルエチニルアクリジン Ｎ2下の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１,４-ジメトキシ-９-トリ
フルオロメチルスルホニルオキシアクリジン（上記調製１に記載されたように調
製）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（０
．３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ、
９．３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１．３ｍｌ、９．３ｍｍ
ｏｌ）を連続的に添加した。この反応混合物を５時間還流させて攪拌した。この
後、溶媒を蒸発させて、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、水で洗浄した。有機溶液を
乾燥させ、蒸発させて、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製し
た。ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で溶出したときに、表題の化合物（１．０
ｇ、９８％）を赤い固体として得た。
【数６】
【００６８】 調製３ １,４-ジメトキシ-９-エチニルアクリジン メタノール（３０ｍｌ）中の１,４-ジメトキシ-９-トリメチルシリルエチニル
アクリジン（上記調製２に記載したように調製）（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶
液に、フッ化カリウム（０．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３
０分間還流させて攪拌した。この溶媒を蒸発させて、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解さ
せた。この有機溶液をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、表題の化合物を
褐色固体として得た（７６４ｍｇ、９７％）。
【数７】
【００６９】 生物学的活性 本発明の化合物は、ヒト肺癌腫、ヒト結腸癌腫およびヒトメラノーマ等のヒト
の固形腫瘍から誘導された細胞系統に対して抗腫瘍活性を示し、また、白血病や
リンパ腫のような他の腫瘍細胞系統に対しても活性である。
【００７０】 本発明の化合物の抗腫瘍活性は、Bergeronら(1984)およびSchroederら(1981)
に記載されている方法に従って腫瘍細胞を培養することによりin vitroで検出し
た。マウスリンパ腫、ヒトＮＳＣ肺癌腫、ヒトメラノーマおよびヒト結腸癌腫の
ような種々の腫瘍に対する活性を観察した。
【００７１】 一部の腫瘍は、他よりも敏感であった。例えば、ＮＳＣ肺癌腫およびメラノー
マ細胞がマウスのリンパ腫よりも１００倍敏感であり、ヒト結腸癌腫細胞よりも
１０００倍敏感であることが観察された。
【００７２】 実施例 生物学的活性：アールのバランス化塩、２．０ｍＭのＬ-グルタミン、非必須ア
ミノ酸を含み、重炭酸ナトリウムを含まないイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ／
ｎｅａａ）に、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１０-2Ｍの重炭酸ナトリウムお
よび０．１ｇ／ｌペニシリン-Ｇ＋ストレプトマイシンスルファートを添加した
もので、細胞を対数増殖期に維持した。
【００７３】 使用した腫瘍細胞系統は、Ｐ-３８８Ｄ1（ATCC CCL-46、ＤＢＡ／２マウスの
リンパ性腫瘍の懸濁培養物）、Ａ５４９（ATCC CCL-185、ヒト肺癌腫の単層培養
物）、ＨＴ-２９（ATCC HTB-38、ヒト結腸癌腫の単層培養物）、およびＳＫ-Ｍ
ＥＬ-２８（ATCC HTB-72、ヒトメラノーマの単層培養物）であった。
【００７４】 Ｐ-３８８Ｄ1細胞を、所定の濃度の薬剤を含む１ｍｌ分注量のＭＥＭ ５ＦＣ
Ｓに、ウェル当たり１ｘ１０4細胞で、１６ｍｍウェルにまいた。薬剤を含まな
い別の組の培養物をコントロールとしてまき、細胞が指数増殖期にあることを確
認した。全ての測定を二重に行った。３７℃、１０％ＣＯ2、９８％の湿度雰囲
気でのインキュベーションの３日後、だいたいのＩＣ50を、薬剤を含むウェルで
の増殖をコントロールウェルでの増殖とを比較して測定した。
【００７５】 Ａ５４９、ＨＴ-２９およびＳＫ-ＭＥＬ-２８を、所定の濃度の薬剤を含む１
ｍｌ分注量のＭＥＭ １０ＦＣＳに、ウェル当たり２ｘ１０4細胞で、１６ｍｍウ
ェルにまいた。薬剤を含まない別の組の培養物をコントロールとしてまき、細胞
が指数増殖期にあることを確認した。全ての測定を二重に行った。３７℃、１０
％ＣＯ2、９８％の湿度雰囲気でのインキュベーションの３日後、ウェルを０．
１％クリスタルバイオレットで染色した。だいたいのＩＣ50を、薬剤を含むウェ
ルでの増殖をコントロールウェルでの増殖とを比較して測定した。
【００７６】 表１には、ＩＣ50（μＭ）で表された細胞傷害性が示されている。
【表１】
【００７７】 以下の記事をここに引用する。これらを参照としてここに含める。 「参考文献」
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リディア・フェリウ スペイン・Ｅ−08028・バルセロナ・アヴ ェニーダ・ホアン・ヴェインティトレス・ ラボラトリオ・キミカ・オルガニカ・ユニ ベルシダーダ・デ・バルセロナ (72)発明者 ホセ・ルイス・フェルナンデス−プエンテ ス スペイン・Ｅ−24231・レオン・オンソニ ージャ・エメオーデー・２．02・イ・２． 03・ポリーゴノ・インドゥストリアル・エ ディフィシオ・セーエーイー・インスティ ツート・ビオマール・セー・アー (72)発明者 ドローレス・ガルシア・グラバロス スペイン・Ｅ−28760・マドリード・トレ ス・カントス・ポリーゴノ・インドゥスト リアル・デ・トレス・カントス・カジェ・ デ・ラ・カレラ・３・ファルマ・マル・セ ー・アー Ｆターム(参考） 4C065 AA07 BB09 CC09 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL01 PP03 QQ02 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB09 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）の化合物： 【化１】 ［上式において、 Ｒ1は、水素原子、１から６の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシ基、
    １から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基
    、アルキル部位が１から６の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アルキ
    ル部位が同一または相違するものであってよくかつそれぞれが１から６の炭素原
    子を有するジアルキルアミノ基、アルコキシ部位が１から６の炭素原子を有する
    モノアルコキシアミノ基、各アルコキシ部位が同一または相違するものであって
    よくかつそれぞれが１から６の炭素原子を有するジアルコキシアミノ基、１から
    ２０の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、または１から６の炭素原子を有
    するアルカンスルホニルアミノ基を示し、 Ｒ2は、水素原子、または１から６の炭素原子を有するアルキル基を示し、か
    つ、 Ｒ3は、水素原子、１から６の炭素原子を有するアルキル基、または１から６
    の炭素原子を有するアルコキシ基を示す］、および薬学的に許容できるこれらの
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、水素原子、１から６の炭素原子を有するアルキル基
    、ヒドロキシ基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、アミノ
    基、アルキル部位が１から６の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各アル
    キル部位が同一または相違するものであってよくかつそれぞれが１から６の炭素
    原子を有するジアルキルアミノ基、１から２０の炭素原子を有するアルカノイル
    アミノ基、または１から６の炭素原子を有するアルカンスルホニルアミノ基を示
    す、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、水素原子、１から４の炭素原子を有するアルキル基
    、ニトロ基、アミノ基、アルキル部位が１から４の炭素原子を有するモノアルキ
    ルアミノ基、各アルキル部位が同一または相違するものであってよくかつそれぞ
    れが１から４の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、１から６の炭素原子を有
    するアルカノイルアミノ基、または１から４の炭素原子を有するアルカンスルホ
    ニルアミノ基を示す、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、水素原子、ニトロ基、アミノ基、または１から４の
    炭素原子を有するアルカノイルアミノ基を示す、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が、水素原子、または１から４の炭素原子を有するアル
    キル基を示す、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が、水素原子またはメチル基を示す、請求項１記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3が、水素原子、または１から４の炭素原子を有するアル
    キル基を示す、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3が、水素原子またはメチル基を示す、請求項１記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3が、水素原子を示す、請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1が、水素原子、１から６の炭素原子を有するアルキル
    基、ヒドロキシ基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ基、アミ
    ノ基、アルキル部位が１から６の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、各ア
    ルキル部位が同一または相違するものであってよくかつそれぞれが１から６の炭
    素原子を有するジアルキルアミノ基、１から２０の炭素原子を有するアルカノイ
    ルアミノ基、または１から６の炭素原子を有するアルカンスルホニルアミノ基を
    示し、 Ｒ2が、水素原子、または１から４の炭素原子を有するアルキル基を示し、か
    つ Ｒ3が、水素原子、または１から４の炭素原子を有するアルキル基を示す、請
    求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1が、水素原子、１から４の炭素原子を有するアルキル
    基、ニトロ基、アミノ基、アルキル部位が１から４の炭素原子を有するモノアル
    キルアミノ基、各アルキル部位が同一または相違するものであってよくかつそれ
    ぞれが１から４の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、１から６の炭素原子を
    有するアルカノイルアミノ基、または１から４の炭素原子を有するアルカンスル
    ホニルアミノ基を示し、 Ｒ2が、水素原子またはメチル基を示し、かつ Ｒ3が、水素原子またはメチル基を示す、請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1が、水素原子、ニトロ基、アミノ基、または１から４
    の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基を示し、 Ｒ2が、水素原子またはメチル基を示し、かつ Ｒ3が、水素原子を示す、請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ３Ｈ-６-メトキシピリド[２,３,４-kl]アクリジン； ３Ｈ-６-ヒドロキシピリド[２,３,４-kl]アクリジン； ３Ｈ-６-メトキシ-４-ニトロピリド[２,３,４-kl]アクリジン； ３Ｈ-４-アセチルアミノ-６-メトキシピリド[２,３,４-kl]アクリジン；および
    これらの薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 活性成分として、請求項１ないし１３のいずれか一項に記
    載された式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を、薬学的に許
    容できるキャリアまたは希釈剤と共に含む薬学的組成物。
  15. 【請求項１５】 請求項１ないし１３のいずれか一項に記載された式（Ｉ）
    の化合物に敏感な悪性腫瘍を患った哺乳動物を治療する方法であって、かかる治
    療を必要とする哺乳動物に対して、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、これら
    の薬学的に許容できる塩、またはこれらの請求項１ないし１４のいずれか一項に
    記載された薬学的組成物を投与することを含む方法。
  16. 【請求項１６】 悪性腫瘍の治療または予防のための薬剤の製造における、
    請求項１ないし１３のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはこれら
    の薬学的に許容できる塩の使用。
  17. 【請求項１７】 請求項１ないし１３のいずれか一項に記載された式（Ｉ）
    の化合物またはこれらの薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、以下の
    工程、すなわち 以下の式（II）の化合物： 【化２】 ［上式において、 Ｒ1aは、Ｒ1に示した基、およびＯＨおよびＮＨ基が（存在すれば）保護され
    ているあらゆる基のいずれかを示し、 Ｒ2aは、１から６の炭素原子を有するアルキル基またはヒドロキシ保護基を示
    し、かつ、 Ｒ4は、水素原子、または１から６の炭素原子を有するアルキル基、または１
    から６の炭素原子を有するアルコキシ基を示す］を、 以下の式（III）の化合物： Ｍn+［Ｎ(ＣＨＯ)2］n （III） ［上式において、 Ｍは１族金属イオン、２族金属イオンまたはテトラアルキルアンモニウムイオ
    ン（各アルキル基は同一でも相違するものであってもよくかつそれぞれが１から
    ２０の炭素原子を有する）を示し、かつｎはＭの正原子価に等しい整数を示す］
    と反応させて、 以下の式（Ｉａ）の化合物： 【化３】 ［上式において、Ｒ1aとＲ2aは上記の通りである］ を得て、 必要に応じて保護基を除き、かつ 必要に応じて、以下の工程（i）から（v）： （i）基Ｒ1aをＲ1に示した他の基のいずれかに変換する工程、 （ii）Ｒ2がアルキル基を示す場合には、この生成物をアルキル化する工程、 （iii）Ｒ3がアルキル基を示す場合には、この生成物をアルキル化する工程、 （iv）Ｒ3がアルコキシ基を示す場合には、この生成物をアルコキシル化する工
    程、および （v）この生成物を塩化して式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩を得る工
    程、 のいずれかを実施することを含む方法。
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