JPH0121828B2 - - Google Patents
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発明の背景
(1) 発明の分野
本発明は4′―（９―アクリジニルアミノ）―メ
タンスルホン―ｍ―アニシジド（ｍ―AMSA）
の新規類似体、その製造方法およびその哺乳動物
における悪性腫瘍を阻止する抗腫瘍剤としての使
用に関する。 (2) 従来技術の説明 本発明のｍ―AMSA類似体は一般に下記基本
構造および番号付け方式を有する。 用いた番号付け方式は上に示したものである
が、従来技術の若干は逆の方式を用い、アクリジ
ン核に左から右へ付けないで右から左へ番号付け
ていることを理解すべきである。 アクリジニルアミノメタンスルホンアニリド誘
導体は近年その抗腫瘍性について研究されてい
る。この種類の天然産および半合成の化合物につ
いては、種々の例が文献に記載されており、より
関連する公知技術は次のようなものである。 (a) 種々の置換アクリジン核を含む多数の4′―
（９―アクリジニルアミノ）―メタンスルホン
アニリド（AMSA）および4′―（９―アクリ
ジニルアミノ）メタンスルホン―ｍ―アニシジ
ド（ｍ―AMSA）類似体がジエ．メド．ケム．
（J.Med.Chem.）19、772、1124、1409（1976）
に抗腫瘍活性について調査されたことが報告さ
れている。 AMSAおよびｍ―AMSAは構造式、 を有する。 (b) ドラグズ、オブ、ザ、フユーチヤ（Drugs
of the Futute）、５、77（1980）およびその参
照文献に、ｍ―AMSA（１、R1＝R2＝Ｈ）が
広スペクトルの試験抗腫瘍活性を有する化合物
であり、多くのヒト腫瘍の治療における瞭床評
価中であつたことが開示されている。 (c) 欧州特許出願第0025705A1号には動物におけ
る抗腫瘍活性を有する式、 （式中、 R1はCH3、CH2CH3または（CH2）2CH3を表
わし、 R2はCONHR4、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、
NO2、NH2、CH3、OCH3またはNHCOCH3を
表わし、 R3はCONHR4、Ｈ、CH3またはOCH3、を
表わす、ただし、R2およびR3の少なくとも１
つはCONHR4を表わす、 R4はＨ、CH3、CT2CH3、（CH2）2CH3
（CH2）3CH3またはCH2CH（CH3）2、そのそれ
ぞれはヒドロキシル、アミンおよびアミド（ア
ミンおよびアミドは場合により置換される）官
能から選ばれる１つ以上の同一または異なる置
換基により置換されまたは置換されない、を表
わす〕 のｍ―AMSA類似体およびその酸付加塩が開
示されている。 発明の概要 本発明は一般式、 （式中、 ＲはCH3であり、 R1はClまたはCH3であり、 R2はCH2NHCH3、CH2N（CHO）CH3である） により表わすことができるｍ―AMSAの新規な
３、５―二置換誘導体を提供するものである。 従来技術は、ｍ―AMSAより優れた動物にお
ける抗腫瘍活性を有し直接的変異誘発性が低いか
または誘発性のないアクリジン核中の３位置およ
び（または）５位置中にカルボキサミド置換基を
含む種類のｍ―AMSA類似体を開示しているけ
れども、本発明のｍ―AMSA類似体はｍ―
AMSAに比べて今回驚くほど改良された結果を
与えることが判明した。 本発明の新規化合物は文献に記載された従来技
術の手順により製造される。種々の３，５―二置
換ｍ―AMSA類似体の合成は中間体として３―
置換―９（10H）アクリドン―５―カルボン酸お
よびそのエステルを必要とする。しかし、出発物
質として使用する３―置換―９（10H）アクリド
ン―５―カルボン酸を製造する従来技術の方法
は、そのような方法で生ずる異性体混合物の分離
が困難なために決して満足なものではなかつた。
従つて、上記化合物の新規な製造方法にはジピペ
リジドを塩化ホスホリンで９―クロロ―アクリジ
ンに環化し、次の酸加水分解することが含まれ
る。 詳細な説明 本発明の新規な化合物は一般に当該技術で知ら
れた方法により製造できる。そのような方法の例
示は図式１，３，４，５および６に示す反応図式
である。図式２は３―クロロ―および３―メチル
―９（10H）アクリドン―５―カルボン酸を製造
するための本発明の改良法の例示である。 図式 １ R1がBr、ClまたはCH3であり、R2がＨ、C2H5
またはCH3である出発物質の製造（従来技術） 図式 ２ R1がCl、またはCH3であり、R2がＨ、C2H5ま
たはCH3である出発物質の製造 図式 ３ R1がBr、ClまたはCH3であり、R2が
CH2NHCH3、CH2N（CHO）CH3または
CH2NHCHOである３，５―二置換ｍ―
AMSA合成用のアルキルアミノ中間体の製造 図式 ４ R1がBrまたはClであり、R2がCH2NHCH3ま
たはCH2N（CHO）CH3である式の化合物の
製造 図式 ５ R1がCH3であり、R2がCH2N（CHO）CH3であ
る式の化合物の製造 図式 ６ R1がCH3であり、R2がCH2NHCHOである式
の化合物の製造 図式１〜５の説明 ３―置換―９―（10H）アクリドン―５―カル
ボン酸を合成する公知手順にはジフエニルアミン
ジカルボン酸の環化、アクリドンおよびその置換
誘導体の製造に最もしばしば用いられる一般法、
が含まれる（図式１）。硫酸、塩化ホスホリルお
よびジクロロリン酸無水物は環化反応に対する酸
性試薬として使用される。ジフエニルアミンジカ
ルボン酸の環化は混合物または分解生成物を生
じ、困難な分離手順を必要とし、若干の場合に普
通の研究室手法により行なうことができない。反
復再結晶は、普通の有機溶媒中の両異性体の低い
溶解度のために純物質を与える効果がない。さら
に、生じた化合物は360℃以上で融解し、従つて
融点をそれらの純度の基準として使用することが
できない。 従来技術の欠陥を克服するために中間体酸を合
成する新規手順が開発された（図式２）。新規方
法にはジピペリジド８を塩化ホスホリルで環化し
次いで酸加水分解することが含まれる。 ジフエニルアミンジカルボン酸４をアシルクロ
リド７を経てジピペリジド８に転化した。酸の精
製は困難な仕事であることが判明したので粗酸を
これらの製造に用い生成物８を単にシリカゲルカ
ラムに通して濾過することにより精製した。 ジピペリジド８を塩化ホスホリルで処理すると
閉環が生じ、予期できた９―ピペリジノアクリジ
ンよりもむしろ主に９―クロロアクリジン９が生
じた。閉環反応は不活性有機溶媒例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの中で、好ましくは
約70〜110℃の範囲内の温度、最も好ましくは溶
媒系の還流温度で加熱して行なうことができる。
Ｎ―〔２―（２―ピペリジノカルボニル）アニリ
ノ―４―ニトロベンゾイル〕ピペリジンをベンゼ
ン中で還流温度において塩化ホスホリルで処理
し、95％エタノールから生成物を再結晶すること
が典型であり、３―ニトロ―９―クロロ―５―ピ
ペリジノカルボニル―アクリジンが結晶固体とし
て得られた。生じた化合物の単離およびその後の
精製は容易であるけれども、それはこの合成にお
いて実用価値を有さず、従つて生じた化合物は１
個のフラスコ中で製造して温和な酸加水分解によ
り９―アクリドンに転化する。このように製造し
た９―アクリドンの収率は閉環段階における反応
時間により影響される。最適収率はジピペリジド
を塩化ホスホリルで還流下に45分間処理するとき
に与えられ、この時間を超えると収率が低下し、
３時間後には60〜63％である。 ９―アクリドンの加水分解は容易に達成され、
高収率で酸を与えた。典型的には３―クロロ―５
―ピペリジノカルボニル―９―（10H）アクリド
ンを濃塩酸―酢酸混合物（１：２）で還流温度で
24時間処理し３―クロロ―９（10H）アクリドン
―５―カルボン酸が得られた。類似の方法で３―
ブロモ―５―ピペリジノカルボニル―９（10H）
アクリドンを同様の条件で加水分解すると３―ブ
ロモ―９（10H）アクリドン―５―カルボン酸が
得られた。 エチルエステルおよびメチルエステルは相当す
る酸とそれぞれ硫酸ジエチルおよび硫酸ジメチル
とをジイソプロピルエチルアミンの存在下に反応
させることにより最もよく高い収率で製造され
た。 Ｎ―フエニルアントラニル酸のアルキルアミド
の塩化ホスホリルで環化することによる９―アル
キルアミノアクリジンの生成はイ．エフ．エルス
レーガー（E.F.Elslager）他によりジヤーナル・
オフ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（J.
Am.Chem.Soc.）79、4699（1957）その他に記載
される。ビ．エフ．ケイン（B.F.Cain他、ジエ．
メド．ケム（J.Med.Chem.）18、1110（1975）は
３―（３―メチルアニリノ）ベンゾピペリジドの
環化が３―メチル―９―ピペリジノアクリジを生
じ、それが温和な酸加水分解により容易に３―メ
チル―９―アクリドンに転化されたことを示し
た。上記従来技術からジピペリジドの閉環が類似
の方法で進行して９―ピペリジノアクリジンを生
じ、それがピペリジン部分の加水分解開裂により
相応する９―アクリドンを生ずることが予期され
た。９―クロロアクリジンがジピペリジドの塩化
ホスホリルによる環化の主生成物であることが見
出されたことは意外であつた。 R1がBr、ClまたはCH3であり、R2が
CH2NHCH3、CH2N（CHO）CH3または
CH2NHCHOである３，５―２置換ｍ―AMSA
の合成に必要なアルキルアミノメチル中間体は図
式３に示した反応系列により製造された。酸：３
―ブロモ―、３―クロロ―および３―メチル９
（10H）アクリドン―５―カルボン酸、は図式２
に示した本発明の手順により製造された。エステ
ルは文献類似の手順（エフ．エツチ．ストドラ
（F.H.Stodola）、ジヤーナル・オフ・オーガニツ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem.）29、2490
（1964）〕を用い相当する酸と硫酸ジエチルとの反
応により最もよく製造され、水素化ホウ素リチウ
ムで相当するアルコール２に還元された。ヒドロ
キシメチル化合物２を塩化チオニルで処理すると
９―クロロ―５―クロロメチル類似体が生じ、そ
れを温和な加水分解（95％エタノール）で３に転
化した。アミン４はクロロメチル類似体３からア
ミンで処理することにより製造した。 本発明の３，５―二置換ｍ―AMSAの製造は
図式４，５および６に示される。９―クロロ―ア
クリジン６は文献手順〔アール．エム．アセツソ
ン（R.M.Atseson）「ザ、ケミスリ、オブ、ヘテ
ロシクリツク、コンパウンヅ（The Chmistry
of Heterocyclic Compounds）」９巻、インター
サイエンス パブリツシヤーズ、N.Y.1956；ケ
イン（Cain）他、大体彼の論文〕を用いて４の
塩酸塩と塩化チオニルとの反応により製造され、
精製することなく縮合反応に使用した。９―クロ
ロアクリジンとアミンの塩酸塩とを縮合して９―
アミノアクリジンを得ることは公知の方法である
（アール．エム．アセツソン、「ザ、ケミストリ
ー、オブ、ヘテロシクリツク、コンパウンド」９
巻、インターサイエンス パブリツシヤーズ、
N.Y.1956；ケイン他、大体彼の論文〕。４―アミ
ノ―３―メトキシ―メタンスルホンアニリド塩酸
塩は文献手順〔ケイン（Cain）他、ジエ．メド．
ケミ（J.Med.Chem.）11，295（1968）；ケイン他、
ジエ．メド．ケム．，18（11）1110（1975）〕を用
いて製造され、９―クロロアクリジン６と縮合さ
せ、R1がBr、ClまたはCH3であり、R2が
CH2NHCH3またはCH2N（CHO）CH3である３，
５―二置換ｍ―AMSAを製造した。先にこの反
応に用いられたエタノールまたは水性エタノール
〔ケイン（Cain）他、大体彼の発表〕よりも乾燥
ジメチルホルムアミド（DMF）が縮合反応に対
する優秀な溶媒であることが見出された。DMF
中で９―クロロアクリジンの９―アクリドンへの
加水分解は最少であり、生成物は通常純粋な形態
で沈殿する。前記本発明の化合物は二塩酸塩―水
和物として単離された。 R1がCH3でありR2がCH2N（CHO）CH3である
３，５―二置換ｍ―AMSAの製造は図式５に示
される。これらの生成物は３―メチル―５―メチ
ル―アミノメチル―９（10H）アクリドン４と塩
化チタニルおよび等モル量のDMFとの反応によ
り９―クロロ中間体６が得られ、それを７と縮合
してＮ―ホルミル化合物８を与えることにより製
造できる。５―クロロメチル―３―メチル―９
（10H）アクリドンを３―メチル―５―メチルア
ミン―９（10H）アクリドンに代えた置換は図式
６に示され、R1がCH3でありR2がCH2NHCHO
である３，５―二置換ｍ―AMSAが得られる。 生物学的活性 本発明の代表的な化合物を移植性マウス腫瘍
B16黒色腫、マデイソン（Madison）109肺癌腫、
Ｌ―1210白血病に対する抗腫瘍活性について試験
し、これらの試験の結果は表〜に示される。
用いた方法は一般にナシヨナル、カンサー、イン
スチチユート（National Cancer Institute）の
プロトコル〔例えばカンサー、ケモセラピー、レ
プ．（Cancer Chemotherapy Rep.）パート３、
３：１〜103（1972）参照〕に従つた。主要試験の
詳細は表の下に示される。
タンスルホン―ｍ―アニシジド（ｍ―AMSA）
の新規類似体、その製造方法およびその哺乳動物
における悪性腫瘍を阻止する抗腫瘍剤としての使
用に関する。 (2) 従来技術の説明 本発明のｍ―AMSA類似体は一般に下記基本
構造および番号付け方式を有する。 用いた番号付け方式は上に示したものである
が、従来技術の若干は逆の方式を用い、アクリジ
ン核に左から右へ付けないで右から左へ番号付け
ていることを理解すべきである。 アクリジニルアミノメタンスルホンアニリド誘
導体は近年その抗腫瘍性について研究されてい
る。この種類の天然産および半合成の化合物につ
いては、種々の例が文献に記載されており、より
関連する公知技術は次のようなものである。 (a) 種々の置換アクリジン核を含む多数の4′―
（９―アクリジニルアミノ）―メタンスルホン
アニリド（AMSA）および4′―（９―アクリ
ジニルアミノ）メタンスルホン―ｍ―アニシジ
ド（ｍ―AMSA）類似体がジエ．メド．ケム．
（J.Med.Chem.）19、772、1124、1409（1976）
に抗腫瘍活性について調査されたことが報告さ
れている。 AMSAおよびｍ―AMSAは構造式、 を有する。 (b) ドラグズ、オブ、ザ、フユーチヤ（Drugs
of the Futute）、５、77（1980）およびその参
照文献に、ｍ―AMSA（１、R1＝R2＝Ｈ）が
広スペクトルの試験抗腫瘍活性を有する化合物
であり、多くのヒト腫瘍の治療における瞭床評
価中であつたことが開示されている。 (c) 欧州特許出願第0025705A1号には動物におけ
る抗腫瘍活性を有する式、 （式中、 R1はCH3、CH2CH3または（CH2）2CH3を表
わし、 R2はCONHR4、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、
NO2、NH2、CH3、OCH3またはNHCOCH3を
表わし、 R3はCONHR4、Ｈ、CH3またはOCH3、を
表わす、ただし、R2およびR3の少なくとも１
つはCONHR4を表わす、 R4はＨ、CH3、CT2CH3、（CH2）2CH3
（CH2）3CH3またはCH2CH（CH3）2、そのそれ
ぞれはヒドロキシル、アミンおよびアミド（ア
ミンおよびアミドは場合により置換される）官
能から選ばれる１つ以上の同一または異なる置
換基により置換されまたは置換されない、を表
わす〕 のｍ―AMSA類似体およびその酸付加塩が開
示されている。 発明の概要 本発明は一般式、 （式中、 ＲはCH3であり、 R1はClまたはCH3であり、 R2はCH2NHCH3、CH2N（CHO）CH3である） により表わすことができるｍ―AMSAの新規な
３、５―二置換誘導体を提供するものである。 従来技術は、ｍ―AMSAより優れた動物にお
ける抗腫瘍活性を有し直接的変異誘発性が低いか
または誘発性のないアクリジン核中の３位置およ
び（または）５位置中にカルボキサミド置換基を
含む種類のｍ―AMSA類似体を開示しているけ
れども、本発明のｍ―AMSA類似体はｍ―
AMSAに比べて今回驚くほど改良された結果を
与えることが判明した。 本発明の新規化合物は文献に記載された従来技
術の手順により製造される。種々の３，５―二置
換ｍ―AMSA類似体の合成は中間体として３―
置換―９（10H）アクリドン―５―カルボン酸お
よびそのエステルを必要とする。しかし、出発物
質として使用する３―置換―９（10H）アクリド
ン―５―カルボン酸を製造する従来技術の方法
は、そのような方法で生ずる異性体混合物の分離
が困難なために決して満足なものではなかつた。
従つて、上記化合物の新規な製造方法にはジピペ
リジドを塩化ホスホリンで９―クロロ―アクリジ
ンに環化し、次の酸加水分解することが含まれ
る。 詳細な説明 本発明の新規な化合物は一般に当該技術で知ら
れた方法により製造できる。そのような方法の例
示は図式１，３，４，５および６に示す反応図式
である。図式２は３―クロロ―および３―メチル
―９（10H）アクリドン―５―カルボン酸を製造
するための本発明の改良法の例示である。 図式 １ R1がBr、ClまたはCH3であり、R2がＨ、C2H5
またはCH3である出発物質の製造（従来技術） 図式 ２ R1がCl、またはCH3であり、R2がＨ、C2H5ま
たはCH3である出発物質の製造 図式 ３ R1がBr、ClまたはCH3であり、R2が
CH2NHCH3、CH2N（CHO）CH3または
CH2NHCHOである３，５―二置換ｍ―
AMSA合成用のアルキルアミノ中間体の製造 図式 ４ R1がBrまたはClであり、R2がCH2NHCH3ま
たはCH2N（CHO）CH3である式の化合物の
製造 図式 ５ R1がCH3であり、R2がCH2N（CHO）CH3であ
る式の化合物の製造 図式 ６ R1がCH3であり、R2がCH2NHCHOである式
の化合物の製造 図式１〜５の説明 ３―置換―９―（10H）アクリドン―５―カル
ボン酸を合成する公知手順にはジフエニルアミン
ジカルボン酸の環化、アクリドンおよびその置換
誘導体の製造に最もしばしば用いられる一般法、
が含まれる（図式１）。硫酸、塩化ホスホリルお
よびジクロロリン酸無水物は環化反応に対する酸
性試薬として使用される。ジフエニルアミンジカ
ルボン酸の環化は混合物または分解生成物を生
じ、困難な分離手順を必要とし、若干の場合に普
通の研究室手法により行なうことができない。反
復再結晶は、普通の有機溶媒中の両異性体の低い
溶解度のために純物質を与える効果がない。さら
に、生じた化合物は360℃以上で融解し、従つて
融点をそれらの純度の基準として使用することが
できない。 従来技術の欠陥を克服するために中間体酸を合
成する新規手順が開発された（図式２）。新規方
法にはジピペリジド８を塩化ホスホリルで環化し
次いで酸加水分解することが含まれる。 ジフエニルアミンジカルボン酸４をアシルクロ
リド７を経てジピペリジド８に転化した。酸の精
製は困難な仕事であることが判明したので粗酸を
これらの製造に用い生成物８を単にシリカゲルカ
ラムに通して濾過することにより精製した。 ジピペリジド８を塩化ホスホリルで処理すると
閉環が生じ、予期できた９―ピペリジノアクリジ
ンよりもむしろ主に９―クロロアクリジン９が生
じた。閉環反応は不活性有機溶媒例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの中で、好ましくは
約70〜110℃の範囲内の温度、最も好ましくは溶
媒系の還流温度で加熱して行なうことができる。
Ｎ―〔２―（２―ピペリジノカルボニル）アニリ
ノ―４―ニトロベンゾイル〕ピペリジンをベンゼ
ン中で還流温度において塩化ホスホリルで処理
し、95％エタノールから生成物を再結晶すること
が典型であり、３―ニトロ―９―クロロ―５―ピ
ペリジノカルボニル―アクリジンが結晶固体とし
て得られた。生じた化合物の単離およびその後の
精製は容易であるけれども、それはこの合成にお
いて実用価値を有さず、従つて生じた化合物は１
個のフラスコ中で製造して温和な酸加水分解によ
り９―アクリドンに転化する。このように製造し
た９―アクリドンの収率は閉環段階における反応
時間により影響される。最適収率はジピペリジド
を塩化ホスホリルで還流下に45分間処理するとき
に与えられ、この時間を超えると収率が低下し、
３時間後には60〜63％である。 ９―アクリドンの加水分解は容易に達成され、
高収率で酸を与えた。典型的には３―クロロ―５
―ピペリジノカルボニル―９―（10H）アクリド
ンを濃塩酸―酢酸混合物（１：２）で還流温度で
24時間処理し３―クロロ―９（10H）アクリドン
―５―カルボン酸が得られた。類似の方法で３―
ブロモ―５―ピペリジノカルボニル―９（10H）
アクリドンを同様の条件で加水分解すると３―ブ
ロモ―９（10H）アクリドン―５―カルボン酸が
得られた。 エチルエステルおよびメチルエステルは相当す
る酸とそれぞれ硫酸ジエチルおよび硫酸ジメチル
とをジイソプロピルエチルアミンの存在下に反応
させることにより最もよく高い収率で製造され
た。 Ｎ―フエニルアントラニル酸のアルキルアミド
の塩化ホスホリルで環化することによる９―アル
キルアミノアクリジンの生成はイ．エフ．エルス
レーガー（E.F.Elslager）他によりジヤーナル・
オフ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（J.
Am.Chem.Soc.）79、4699（1957）その他に記載
される。ビ．エフ．ケイン（B.F.Cain他、ジエ．
メド．ケム（J.Med.Chem.）18、1110（1975）は
３―（３―メチルアニリノ）ベンゾピペリジドの
環化が３―メチル―９―ピペリジノアクリジを生
じ、それが温和な酸加水分解により容易に３―メ
チル―９―アクリドンに転化されたことを示し
た。上記従来技術からジピペリジドの閉環が類似
の方法で進行して９―ピペリジノアクリジンを生
じ、それがピペリジン部分の加水分解開裂により
相応する９―アクリドンを生ずることが予期され
た。９―クロロアクリジンがジピペリジドの塩化
ホスホリルによる環化の主生成物であることが見
出されたことは意外であつた。 R1がBr、ClまたはCH3であり、R2が
CH2NHCH3、CH2N（CHO）CH3または
CH2NHCHOである３，５―２置換ｍ―AMSA
の合成に必要なアルキルアミノメチル中間体は図
式３に示した反応系列により製造された。酸：３
―ブロモ―、３―クロロ―および３―メチル９
（10H）アクリドン―５―カルボン酸、は図式２
に示した本発明の手順により製造された。エステ
ルは文献類似の手順（エフ．エツチ．ストドラ
（F.H.Stodola）、ジヤーナル・オフ・オーガニツ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem.）29、2490
（1964）〕を用い相当する酸と硫酸ジエチルとの反
応により最もよく製造され、水素化ホウ素リチウ
ムで相当するアルコール２に還元された。ヒドロ
キシメチル化合物２を塩化チオニルで処理すると
９―クロロ―５―クロロメチル類似体が生じ、そ
れを温和な加水分解（95％エタノール）で３に転
化した。アミン４はクロロメチル類似体３からア
ミンで処理することにより製造した。 本発明の３，５―二置換ｍ―AMSAの製造は
図式４，５および６に示される。９―クロロ―ア
クリジン６は文献手順〔アール．エム．アセツソ
ン（R.M.Atseson）「ザ、ケミスリ、オブ、ヘテ
ロシクリツク、コンパウンヅ（The Chmistry
of Heterocyclic Compounds）」９巻、インター
サイエンス パブリツシヤーズ、N.Y.1956；ケ
イン（Cain）他、大体彼の論文〕を用いて４の
塩酸塩と塩化チオニルとの反応により製造され、
精製することなく縮合反応に使用した。９―クロ
ロアクリジンとアミンの塩酸塩とを縮合して９―
アミノアクリジンを得ることは公知の方法である
（アール．エム．アセツソン、「ザ、ケミストリ
ー、オブ、ヘテロシクリツク、コンパウンド」９
巻、インターサイエンス パブリツシヤーズ、
N.Y.1956；ケイン他、大体彼の論文〕。４―アミ
ノ―３―メトキシ―メタンスルホンアニリド塩酸
塩は文献手順〔ケイン（Cain）他、ジエ．メド．
ケミ（J.Med.Chem.）11，295（1968）；ケイン他、
ジエ．メド．ケム．，18（11）1110（1975）〕を用
いて製造され、９―クロロアクリジン６と縮合さ
せ、R1がBr、ClまたはCH3であり、R2が
CH2NHCH3またはCH2N（CHO）CH3である３，
５―二置換ｍ―AMSAを製造した。先にこの反
応に用いられたエタノールまたは水性エタノール
〔ケイン（Cain）他、大体彼の発表〕よりも乾燥
ジメチルホルムアミド（DMF）が縮合反応に対
する優秀な溶媒であることが見出された。DMF
中で９―クロロアクリジンの９―アクリドンへの
加水分解は最少であり、生成物は通常純粋な形態
で沈殿する。前記本発明の化合物は二塩酸塩―水
和物として単離された。 R1がCH3でありR2がCH2N（CHO）CH3である
３，５―二置換ｍ―AMSAの製造は図式５に示
される。これらの生成物は３―メチル―５―メチ
ル―アミノメチル―９（10H）アクリドン４と塩
化チタニルおよび等モル量のDMFとの反応によ
り９―クロロ中間体６が得られ、それを７と縮合
してＮ―ホルミル化合物８を与えることにより製
造できる。５―クロロメチル―３―メチル―９
（10H）アクリドンを３―メチル―５―メチルア
ミン―９（10H）アクリドンに代えた置換は図式
６に示され、R1がCH3でありR2がCH2NHCHO
である３，５―二置換ｍ―AMSAが得られる。 生物学的活性 本発明の代表的な化合物を移植性マウス腫瘍
B16黒色腫、マデイソン（Madison）109肺癌腫、
Ｌ―1210白血病に対する抗腫瘍活性について試験
し、これらの試験の結果は表〜に示される。
用いた方法は一般にナシヨナル、カンサー、イン
スチチユート（National Cancer Institute）の
プロトコル〔例えばカンサー、ケモセラピー、レ
プ．（Cancer Chemotherapy Rep.）パート３、
３：１〜103（1972）参照〕に従つた。主要試験の
詳細は表の下に示される。
【表】
【表】
判定基準：％Ｔ〓Ｃ〓125を有意抗腫瘍活性とみ
【表】
【表】
判定基準：％Ｔ〓Ｃ〓125を有意抗腫瘍活
性とみなす。
性とみなす。
【表】
【表】
判定基準：％Ｔ〓Ｃ〓125を有意抗腫瘍活性と
みなす。
みなす。
【表】
【表】
前記実験動物試験は本発明の化合物が哺乳動物
の悪性腫瘍に対し顕著な阻止作用を有することを
示す。 従つて本発明の他の観点によれば、悪性腫瘍に
冒された哺乳動物患者に対して本発明の化合物の
有効腫瘍阻止量を投与することを含む前記哺乳動
物患者を治療的に処置する方法が提供される。 本発明のなお他の観点において、本発明の式の
化合物の有効腫瘍阻止量を不活性の製剤に許容さ
れるキヤリヤーまたは希釈剤と組合せて含む薬剤
組成物が提供される。これらの組成物は非経口投
与に適する任意の薬剤形態に仕上げることができ
る。 本発明による非経口投与用の薬剤には無菌の水
性または非水性の溶液、懸濁液または乳濁液が含
まれる。それらはまた使用直前に無菌の水、生理
的食塩水または若干の他の無菌注入可能な媒質に
溶解できる無菌の固体組成物の形態に製造するこ
とができる。 本発明の化合物の実際の好ましい投薬量は用い
る個々の化合物、配合した個々の組成物、投与方
式並びに処理する個々の位置、患者および疾患に
より変動することが認められよう。薬物の作用を
変動させる多くの因子、例えば年令、体重、性、
食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、患
者の状態、薬剤組合せ、反応感受性および疾患の
状態、は当業者により考慮されよう。所定の条件
の組に対する最適投与量は、与えた実験動物デー
タおよび前記指針を顧慮して普通の投薬量決定試
験を用いて当業者により確認することができる。 次の実施例は本発明を限定するのではなくこれ
を例証するものである。 出発物質の製造 製造 １ メチルアミン（1.0ｇ、32ミリモル）のDMF
（10ml）中の溶液に３―クロロ―５―クロロメチ
ル―９（10H）アクリドン（１ｇ、3.6ミリモル）
を加え、生じた溶液を室温で５時間かきまぜた。
沈殿を捕集し、エーテルで洗浄して乾燥すると表
題化合物0.522ｇ（55.6％）が得られた、融点193
〜195ｇ。この生成物はtlc（シリカ、５％MeOH
―CH2Cl2）でRf0.15のシングルスポツトを示し
た。母液から、蒸発し、残留物をエタノールから
結晶化した後化合物0.175ｇが得られ収率は74.3
％に上昇した。元素分析、計算値
（C15H13N2ClO）：C66.06、H4.80、N10.27、
Cl13.00、測定値：C65.37、H4.83、N10.23、
Cl12.76. 製造 ２ メチルアミン（１ｇ、32ミリモル）の乾燥ジメ
チルホルムアミド（10ml）中の溶液に５―クロロ
メチル―３―メチル―９（10H）アクリドン（443
mg、1.72ミリモル）を加え、生じた溶液を室温で
24時間かきまぜた。反応混合物を塩化メチレンで
希釈し、溶液を初めに10％炭酸水素ナトリウム、
次いで水で洗浄して乾燥した。溶媒を減圧で除去
して残留物を得、それをシリカカラム上で初めに
クロロホルム、次にクロロホルム中の１％メタノ
ール、最後にクロロホルム中の３％メタノールを
溶離剤として用いてクロマトグラフイーにかけ
た。生成物を含むフラクシヨンを合せて蒸発させ
ると生成物4C、298mg（68.7％収率）が得られた。
分析試料はクロロホルム―エーテル混合物からの
再結晶により得られた。元素分析、計算値 （C16H16N2O）：C76.16、H6.39、N11.10、測定
値：C75.24、H6.39、N10.89. 製造 ３ DMF（５ml、アンモニアを飽和）の溶液に５―
クロロメチル―３―メチル―９（10H）アクリド
ン（0.45ｇ、1.75ミリモル）を加え、室温で24時
間かきまぜた。反応混合物を塩化メチレンで希釈
し、溶液を10％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗
浄して乾燥した。溶媒を真空で除去した後、残留
物をシリカゲルカラム上で初めにクロロホルム、
次にクロロホルム中の１％メタノールを用いてク
ロマトグラフイーにかけた。 実施例 4a（1.0ｇ、3.83ミリモル）のエタノール中の懸
濁液にHCl（ガス）を通し、次いで溶媒を減圧で
除去することにより4aの塩酸塩が得られた。塩
4aを次にSOCl2（20ml）とともにDMF（２滴）の
存在下に30分間還流した。溶媒と蒸発させ、次に
ベンゼンとともに共蒸発して痕跡量をSOCl2を除
き、９―クロロ類似体6aを得た。6aの乾燥DMF
（20ml）中の溶液に４―アミノ―３―メトキシメ
タンスルホンアニリド塩酸塩（1.16ｇ、4.6ミリ
モル）を加え、混合物を90゜の油浴中でかきまぜ
ながら１時間加熱した。加熱中に固体生成物が分
離した。固体を捕集し、エタノール、次にエーテ
ルで洗浄して8aの二塩酸塩960mg（46％）を得
た。融点280℃（分解）。 1Hmr（DMSO―d6）δ：2.64（ｓ，3H，
NCH3）、3.11（ｓ，3H，SO2CH3）、3.53
（ｓ，3H，OCH3）、4.94（ｓ，2H，
CH2N）、6.92―8.37（ｍ，9H，ArH）．元
素分析、計算値（C23H23N4ClO3S・
2HCl）：C50.79，H4.63，N10.30，
Cl19.56，S5.89.測定値：C50.50，H4.69，
N10.72，Cl19.78，S5.67. 実施例 この生成物は実施例に示した手順に従い、製
造１の塩酸塩を用いて、しかしDMFを触媒量で
はなく等モル量加えて製造した。従つて、CHCl3
（40ml）中に懸濁した製造２の塩酸塩（1.155ｇ、
４ミリモル）を塩化チオニル（８ml）および触媒
としてDMF（0.32ml、4.12ミリモル）と反応させ
た。生じた９―クロロ類似体を４―アミノ―３―
メトキシメタンスルホンアニリド（７）（1.06ｇ、
4.2ミリモル）と乾燥DMF（15ml）中で縮合させ
た。反応混合物を７％NaHCO3で希釈し、水
（200ml）中へ注加し、次いでCH2Cl2（３×80ml）
で抽出した。有機相を乾燥（Na2SO4）し、蒸発
させ、残留物を乾燥シリカゲルカラム上でCHCl3
―EtOAc―MeOH（１：１：0.1）を溶離剤とし
て用いてクロマトグラフイーにかけると8k1.4ｇ
（63％）が得られた。この生成物はtlc（シリカ、
20％MeOH―CH2Cl2）でRf＝0.64に主スポツト
を示した。この物質をCH2Cl2に溶解し、塩化水
素を加えて溶媒を除くと8kの二塩酸塩が得られ
た。融点232℃（無定形塊）。 1Hmr（DMSO―d6）δ：2.53（ｓ，3H，Ｃ―
CH3）、3.02（ｓ，3H，NCH3）、3.13（ｓ，
3H，SO2CH3）、3.56（ｓ，3H，OCH3）、
4.99（ｓ，2H，CH2N）、6.96―8.50（ｍ，
9H，ArH）、10.11（bs，1H，NH）、12.92
（ｓ，1H，ＣＨＯ）、IR（CHCl3）：1650
（CO）cm-1.元素分析、計算値
（C25H26N4O4S・2HCl）：C54.44，H5.12，
N10.16，S5.81.測定値：C54.73，H5.36，
N10.06，S6.01. 実施例 この生成物は実施例に示した手順に従い製造
３の塩酸塩を用いて製造することができる。従つ
て、CHCl3（40ml）中に懸濁した製造３の塩酸塩
２ｇ、3.9ミリモル）を塩化チオニル（８ml）お
よび触媒としてDMF（0.32ml、4.12ミリモル）と
反応させることができる。生ずる９―クロロ類似
体を適当な溶媒（例えばTHF、−20℃）に溶解し
た後処理し、次いでテト．レト．（Tet.Lett.）
23；3315（1982）の手順により酢酸ギ酸無水物複
合体で処理すると所望の生成物を得ることができ
る。
の悪性腫瘍に対し顕著な阻止作用を有することを
示す。 従つて本発明の他の観点によれば、悪性腫瘍に
冒された哺乳動物患者に対して本発明の化合物の
有効腫瘍阻止量を投与することを含む前記哺乳動
物患者を治療的に処置する方法が提供される。 本発明のなお他の観点において、本発明の式の
化合物の有効腫瘍阻止量を不活性の製剤に許容さ
れるキヤリヤーまたは希釈剤と組合せて含む薬剤
組成物が提供される。これらの組成物は非経口投
与に適する任意の薬剤形態に仕上げることができ
る。 本発明による非経口投与用の薬剤には無菌の水
性または非水性の溶液、懸濁液または乳濁液が含
まれる。それらはまた使用直前に無菌の水、生理
的食塩水または若干の他の無菌注入可能な媒質に
溶解できる無菌の固体組成物の形態に製造するこ
とができる。 本発明の化合物の実際の好ましい投薬量は用い
る個々の化合物、配合した個々の組成物、投与方
式並びに処理する個々の位置、患者および疾患に
より変動することが認められよう。薬物の作用を
変動させる多くの因子、例えば年令、体重、性、
食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、患
者の状態、薬剤組合せ、反応感受性および疾患の
状態、は当業者により考慮されよう。所定の条件
の組に対する最適投与量は、与えた実験動物デー
タおよび前記指針を顧慮して普通の投薬量決定試
験を用いて当業者により確認することができる。 次の実施例は本発明を限定するのではなくこれ
を例証するものである。 出発物質の製造 製造 １ メチルアミン（1.0ｇ、32ミリモル）のDMF
（10ml）中の溶液に３―クロロ―５―クロロメチ
ル―９（10H）アクリドン（１ｇ、3.6ミリモル）
を加え、生じた溶液を室温で５時間かきまぜた。
沈殿を捕集し、エーテルで洗浄して乾燥すると表
題化合物0.522ｇ（55.6％）が得られた、融点193
〜195ｇ。この生成物はtlc（シリカ、５％MeOH
―CH2Cl2）でRf0.15のシングルスポツトを示し
た。母液から、蒸発し、残留物をエタノールから
結晶化した後化合物0.175ｇが得られ収率は74.3
％に上昇した。元素分析、計算値
（C15H13N2ClO）：C66.06、H4.80、N10.27、
Cl13.00、測定値：C65.37、H4.83、N10.23、
Cl12.76. 製造 ２ メチルアミン（１ｇ、32ミリモル）の乾燥ジメ
チルホルムアミド（10ml）中の溶液に５―クロロ
メチル―３―メチル―９（10H）アクリドン（443
mg、1.72ミリモル）を加え、生じた溶液を室温で
24時間かきまぜた。反応混合物を塩化メチレンで
希釈し、溶液を初めに10％炭酸水素ナトリウム、
次いで水で洗浄して乾燥した。溶媒を減圧で除去
して残留物を得、それをシリカカラム上で初めに
クロロホルム、次にクロロホルム中の１％メタノ
ール、最後にクロロホルム中の３％メタノールを
溶離剤として用いてクロマトグラフイーにかけ
た。生成物を含むフラクシヨンを合せて蒸発させ
ると生成物4C、298mg（68.7％収率）が得られた。
分析試料はクロロホルム―エーテル混合物からの
再結晶により得られた。元素分析、計算値 （C16H16N2O）：C76.16、H6.39、N11.10、測定
値：C75.24、H6.39、N10.89. 製造 ３ DMF（５ml、アンモニアを飽和）の溶液に５―
クロロメチル―３―メチル―９（10H）アクリド
ン（0.45ｇ、1.75ミリモル）を加え、室温で24時
間かきまぜた。反応混合物を塩化メチレンで希釈
し、溶液を10％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗
浄して乾燥した。溶媒を真空で除去した後、残留
物をシリカゲルカラム上で初めにクロロホルム、
次にクロロホルム中の１％メタノールを用いてク
ロマトグラフイーにかけた。 実施例 4a（1.0ｇ、3.83ミリモル）のエタノール中の懸
濁液にHCl（ガス）を通し、次いで溶媒を減圧で
除去することにより4aの塩酸塩が得られた。塩
4aを次にSOCl2（20ml）とともにDMF（２滴）の
存在下に30分間還流した。溶媒と蒸発させ、次に
ベンゼンとともに共蒸発して痕跡量をSOCl2を除
き、９―クロロ類似体6aを得た。6aの乾燥DMF
（20ml）中の溶液に４―アミノ―３―メトキシメ
タンスルホンアニリド塩酸塩（1.16ｇ、4.6ミリ
モル）を加え、混合物を90゜の油浴中でかきまぜ
ながら１時間加熱した。加熱中に固体生成物が分
離した。固体を捕集し、エタノール、次にエーテ
ルで洗浄して8aの二塩酸塩960mg（46％）を得
た。融点280℃（分解）。 1Hmr（DMSO―d6）δ：2.64（ｓ，3H，
NCH3）、3.11（ｓ，3H，SO2CH3）、3.53
（ｓ，3H，OCH3）、4.94（ｓ，2H，
CH2N）、6.92―8.37（ｍ，9H，ArH）．元
素分析、計算値（C23H23N4ClO3S・
2HCl）：C50.79，H4.63，N10.30，
Cl19.56，S5.89.測定値：C50.50，H4.69，
N10.72，Cl19.78，S5.67. 実施例 この生成物は実施例に示した手順に従い、製
造１の塩酸塩を用いて、しかしDMFを触媒量で
はなく等モル量加えて製造した。従つて、CHCl3
（40ml）中に懸濁した製造２の塩酸塩（1.155ｇ、
４ミリモル）を塩化チオニル（８ml）および触媒
としてDMF（0.32ml、4.12ミリモル）と反応させ
た。生じた９―クロロ類似体を４―アミノ―３―
メトキシメタンスルホンアニリド（７）（1.06ｇ、
4.2ミリモル）と乾燥DMF（15ml）中で縮合させ
た。反応混合物を７％NaHCO3で希釈し、水
（200ml）中へ注加し、次いでCH2Cl2（３×80ml）
で抽出した。有機相を乾燥（Na2SO4）し、蒸発
させ、残留物を乾燥シリカゲルカラム上でCHCl3
―EtOAc―MeOH（１：１：0.1）を溶離剤とし
て用いてクロマトグラフイーにかけると8k1.4ｇ
（63％）が得られた。この生成物はtlc（シリカ、
20％MeOH―CH2Cl2）でRf＝0.64に主スポツト
を示した。この物質をCH2Cl2に溶解し、塩化水
素を加えて溶媒を除くと8kの二塩酸塩が得られ
た。融点232℃（無定形塊）。 1Hmr（DMSO―d6）δ：2.53（ｓ，3H，Ｃ―
CH3）、3.02（ｓ，3H，NCH3）、3.13（ｓ，
3H，SO2CH3）、3.56（ｓ，3H，OCH3）、
4.99（ｓ，2H，CH2N）、6.96―8.50（ｍ，
9H，ArH）、10.11（bs，1H，NH）、12.92
（ｓ，1H，ＣＨＯ）、IR（CHCl3）：1650
（CO）cm-1.元素分析、計算値
（C25H26N4O4S・2HCl）：C54.44，H5.12，
N10.16，S5.81.測定値：C54.73，H5.36，
N10.06，S6.01. 実施例 この生成物は実施例に示した手順に従い製造
３の塩酸塩を用いて製造することができる。従つ
て、CHCl3（40ml）中に懸濁した製造３の塩酸塩
２ｇ、3.9ミリモル）を塩化チオニル（８ml）お
よび触媒としてDMF（0.32ml、4.12ミリモル）と
反応させることができる。生ずる９―クロロ類似
体を適当な溶媒（例えばTHF、−20℃）に溶解し
た後処理し、次いでテト．レト．（Tet.Lett.）
23；3315（1982）の手順により酢酸ギ酸無水物複
合体で処理すると所望の生成物を得ることができ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式、 （式中、 ＲはCH3であり、 R1はClまたはCH3であり、 R2はCH2NHCH3、またはCH2N（CHO）CH3
である） を有する化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US621399 | 1984-06-18 | ||
| US06/621,399 US4575553A (en) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | Antitumor m-AMSA analog |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63251716A Division JPH01131159A (ja) | 1984-06-18 | 1988-10-05 | アクリジニルアミノメタンスルホンアニリド誘導体の製造に有用な中間体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6183163A JPS6183163A (ja) | 1986-04-26 |
| JPH0121828B2 true JPH0121828B2 (ja) | 1989-04-24 |
Family
ID=24490003
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60111296A Granted JPS6183163A (ja) | 1984-06-18 | 1985-05-23 | 抗腫瘍剤 |
| JP63251716A Granted JPH01131159A (ja) | 1984-06-18 | 1988-10-05 | アクリジニルアミノメタンスルホンアニリド誘導体の製造に有用な中間体の製造法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63251716A Granted JPH01131159A (ja) | 1984-06-18 | 1988-10-05 | アクリジニルアミノメタンスルホンアニリド誘導体の製造に有用な中間体の製造法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4575553A (ja) |
| EP (1) | EP0165592A3 (ja) |
| JP (2) | JPS6183163A (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5013741A (en) * | 1987-09-08 | 1991-05-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal |
| US4916135A (en) * | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
| KR20000040525A (ko) * | 1998-12-18 | 2000-07-05 | 최승주 | 9-아미노아크리딘 유도체 및 그 제조방법 |
| KR100731552B1 (ko) | 2000-11-08 | 2007-06-22 | 삼진제약주식회사 | 9-아미노아크리딘 유도체 및 그 제조방법 |
| JP4204980B2 (ja) * | 2002-03-07 | 2009-01-07 | サムジン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ９−アミノアクリジン誘導体及びその製造方法 |
| WO2011051950A1 (en) * | 2009-11-01 | 2011-05-05 | Ariel-University Research And Development Company Ltd | 9-aminoacridine derivatives, their preparation and uses |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0025705B1 (en) * | 1979-09-14 | 1983-06-22 | Development Finance Corporation Of New Zealand | Compounds having antitumour properties, process for their preparation, these compounds for use as antitumour agents and pharmaceutical compositions containing them |
-
1984
- 1984-06-18 US US06/621,399 patent/US4575553A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-05-23 JP JP60111296A patent/JPS6183163A/ja active Granted
- 1985-06-18 EP EP85107530A patent/EP0165592A3/en not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-10-05 JP JP63251716A patent/JPH01131159A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4575553A (en) | 1986-03-11 |
| EP0165592A2 (en) | 1985-12-27 |
| EP0165592A3 (en) | 1986-03-05 |
| JPH0536433B2 (ja) | 1993-05-31 |
| JPS6183163A (ja) | 1986-04-26 |
| JPH01131159A (ja) | 1989-05-24 |
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