KR20000040525A - 9-아미노아크리딘 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

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KR20000040525A
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Abstract

본 발명은 다음 화학식 (1)로 표시되는 9-아미노아크리딘 유도체 및 그 제조방법에 관한 것으로 항암효과가 탁월하고, 독성이 극히 적은 새로운 항암제에 관한 것이다.
상기식에서 A는 수소원자 또는이고, 이때 X는 산소원자 또는 황원자이다.
R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 하이드록시기, 알킬하이드록시기, C1∼C4의 저급알킬아민기, C1∼C8의 알킬기, C1∼C4의 저급알콕시기, C1∼C4의 저급에스테르기이며 m 및 n은 0, 1 또는 2이다.
Y는 수소원자, 아미노기, -N=CHR' 또는이다.
이때 R', R''는 각각 독립적으로 수소원자, 벤질기, C1∼C8의 알킬기 또는 C1∼C6의 저급알킬아민기이다. R'''는 수소원자, 벤질기, C1∼C8의 알킬기 또는 아미노 보호기이다.일 때 생성되는 이성질체는 l-체, d-체 또는 라세미체이다.
단 A가 수소원자일때, Y는 수소원자 또는 아미노기는 아니다.

Description

9-아미노아크리딘 유도체 및 그 제조방법
본 발명은 다음 화학식 (1)로 표시되는 9-아미노아크리딘 유도체 및 그 제조방법에 관한 것으로 항암효과가 탁월하고, 독성이 극히 적은 새로운 항암제에 관한 것이다.
( 1 )
상기식에서 A는 수소원자 또는이고, 이때 X는 산소원자 또는 황원자이다.
R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 하이드록시기, 알킬하이드록시기, C1∼C4의 저급알킬아민기, C1∼C8의 알킬기, C1∼C4의 저급알콕시기, C1∼C4의 저급에스테르기이며 m 및 n은 0, 1 또는 2이다.
Y는 수소원자, 아미노기, -N=CHR' 또는이다.
이때 R', R''는 각각 독립적으로 수소원자, 벤질기, C1∼C8의 알킬기 또는 C1∼C6의 저급알킬아민기이다. R'''는 수소원자, 벤질기, C1∼C8의 알킬기 또는 아미노 보호기이다.일 때 생성되는 이성질체는 l-체, d-체 또는 라세미체이다.
단 A가 수소원자일때, Y는 수소원자 또는 아미노기는 아니다.
C1∼C8의 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 옥틸 또는 2-메틸펜틸 등과 같은 직쇄 또는 분지상의 알킬기를 의미한다.
C1∼C4의 저급알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시기를 의미한다.
C1∼C4의 저급에스테르기란 카르복시기가 저급알킬기에 의하여 에스테르화된 기를 의미한다.
C1∼C4의 저급알킬아민기란 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민기를 의미한다.
알킬하이드록시기는 메틸하이드록시, 에틸하이드록시 또는 프로필하이드록시기를 의미한다.
아미노 보호기란 벤질, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 2-메틸술포닐에톡시카르보닐 기를 의미한다.
본 발명자들은 항암활성을 가지는 화합물에 관하여 오랫동안 연구하여 왔다. 그 결과 본 발명자들은 일반 화학식 (1)의 화합물, 그 산부가염들이 탁월한 항암효과를 가지며, 독성이 극히 적은 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 탁월한 항암효과를 가지며 독성이 적은 일반 화학식 (1)의 화합물 및 그 산부가염을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 일반화학식 (1)의 화합물 및 그 산부가염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물들은 약학적으로 허용되는 부형제 등과 혼합하여 약학적으로 통상으로 사용되는 약학적 제제의 제조방법에 따라서 약학적 제제를 제조하여 여러 종류의 종양 예방과 치료에 사용될 수 있다.
그러므로 본 발명의 또 다른 목적은 일반 화학식 (1)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물(1)과 반응하여 산부가염을 형성할 수 있는 산은 약학적으로 허용될 수 있는 무기산, 유기산, 아미노산 또는 설폰산이며, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 시트르산, 말레인산, 말론산 등과 같은 유기산; 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라긴, 글루타민, 리진, 아르기닌, 파이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 일반 화학식 (1)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제의 제조에 부형제로 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 사용될 수 있으며, 예를들면, 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 트라가칸트 고무, 메틸셀룰로오스, 소디움카르복실메틸셀루로오스, 아가, 알지닌산, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼륨, 오렌지 엣센스, 딸기엣센스, 바닐라향 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반 화학식 (1)의 화합물의 상용량은 환자의 나이, 성별, 질병 정도 등에 따라서 달라질 수 있으나, 일일 1mg 내지 5000mg을 일회 내지 수 회 투여할 수 있다.
본 발명의 일반 화학식 (1)의 화합물은 다음의 반응식 1, 2, 3에 의하여 제조할 수 있다.
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, A, Y는 전술한 바와 같으며, Lie는 수소원자 또는 할로겐원자와 같은 이탈기이고, Y'는 NH2또는 수소원자이다.
일반구조식 (a) 화합물을 -C(=X)-기 공여시약의 존재하에 통상의 유기용매하에서 반응시켜 일반구조식 (b)의 화합물을 효과적으로 얻는다. 그리고 연속적으로 일반화합물(c)과 반응시켜서 일반 화학식 (1)의 화합물을 제조한다.
-C(=X)-기 공여시약으로는 1,1-카르보닐다이이미다졸, 1,1-카르보닐티오다이이미다졸, 포스겐, 티오포스겐, 카르보닐다이페녹시드, 페닐클로로포메이트 등을 사용한다.
이 반응은 통상의 유기용매, 예를들면 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드 등을 사용함이 바람직하다.
또한 이 반응은 결합시약의 존재하에 반응시킴이 바람직하다. 이 반응에 사용될 수 있는 결합시약으로는 통상의 무기 또는 유기염기를 사용한다.
이 반응의 통상의 무기 또는 유기염기라 함은 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세시윰, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, DBU 등을 의미하며, 이것의 사용량은 1당량에서 5당량까지 사용함이 바람직하다.
이 반응은 3oC 내지 용매의 비점온도에서, 바람직하게는 50oC 내지 100oC에서 5 내지 48시간, 바람직하게는 10-24시간 동안 반응시킨다.
-C(=X)-기 공여시약의 사용량은 1∼1.5당량, 바람직하게는 1∼1.1당량을 사용한다.
상기식에서 R', A, Y는 전술한 바와 같으며, 일반구조식(d) 화합물을 유기염기와 통상의 유기용매 존재하에서 반응시켜 화학식(1)의 화합물을 제조한다.
이 반응은 통상의 유기용매, 예를들면 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드 등을 사용함이 바람직하다.
또한 이 반응은 결합시약의 존재하에 반응시킴이 바람직하다. 이 반응에 사용될 수 있는 결합시약으로는 통상의 무기 또는 유기염기를 사용한다.
이 반응의 통상의 무기 또는 유기염기라 함은 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세시윰, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, DBU 등을 의미하며, 이것의 사용량은 1당량에서 5당량까지 사용함이 바람직하다.
이 반응은 3oC 내지 용매의 비점온도에서, 바람직하게는 50oC 내지 100oC에서 5 내지 48시간, 바람직하게는 10-24시간 동안 반응시킨다.
상기식에서 R'', R''', A, Y는 전술한 바와 같으며, 일반 화학식 (d)의 화합물을 유기염기 존재하에 통상의 유기용매 하에서 반응시켜 일반 화학식 (1)의 화합물을 제조한다. 이 때 생성된 이성질체는 l-체, d-체 또는 라세미체이다.
공여시약으로는 1,1-카르보닐다이이미다졸, 1,1-카르보닐티오다이이미다졸, 포스겐, 티오포스겐, 카르보닐다이페녹시드, 페닐클로로포메이트, 하이드록시벤조트리아졸 등을 사용한다.
이 반응은 통상의 유기용매, 예를들면 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드 등을 사용함이 바람직하다.
또한 이 반응은 결합시약의 존재하에 반응시킴이 바람직하다. 이 반응에 사용될 수 있는 결합시약으로는 통상의 무기 또는 유기염기를 사용한다.
이 반응의 통상의 무기 또는 유기염기라 함은 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세시윰, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, DBU 등을 의미하며, 이것의 사용량은 1당량에서 5당량까지 사용함이 바람직하다.
이 반응은 3oC 내지 용매의 비점온도에서, 바람직하게는 50oC 내지 100oC에서 5 내지 48시간, 바람직하게는 10-24시간 동안 반응시킨다.
공여시약의 사용량은 1∼1.5당량, 바람직하게는 1∼1.1당량을 사용한다.
상기의 반응물들 중에서 반응시에 산성물질을 부생하는 반응의 경우에는 이들 물질들을 반응계로부터 제거하기 위하여 염기성물질을 첨가한 후 반응시킴이 바람직하다. 이러한 염기성물질로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 중탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 산화물, 탄산염 또는 중탄산염; 및 유기아민 계통의 염기 존재하에 반응시킴이 바람직하다.
일반 화학식 (c)의 화합물은 공지의 화합물, J. Med. Chem., 1995, 38, 3226 등에 기술되어 있거나 또는 이와 유사한 방법으로 제조하여 사용될 수 있다.
실시예
상기 기술된 방법에 따라서 다음 화합물을 제조하였다.
(1)
실시예 1∼22 : 화학식 (1)의 화합물에 있어서 치환 A, Y가 다음인 경우
A :Y : H, NH2
(m, n = 정수)
실시예번호 X m n R1 R2 R3 R4 R5 Y
1 O 0 0 H H H H H NH2
2 O 0 0 H OCH3 H H H NH2
3 O 0 0 H OCH3 H OCH3 H NH2
4 O 0 0 H OCH3 OCH3 OCH3 H NH2
5 O 0 0 H H CH3 H H NH2
6 O 0 0 H CH3 H CH3 H NH2
7 O 0 0 H F H H H NH2
8 O 0 0 H H F H H NH2
9 O 0 0 F H H F H NH2
10 O 0 0 F H F H H NH2
11 O 0 0 H F F H H NH2
12 O 0 0 H F H F H NH2
13 O 0 0 Cl H H H H NH2
14 O 0 0 H Cl H H H NH2
15 O 0 0 H Cl H Cl H NH2
16 O 0 0 H OH H H H NH2
17 S 0 0 H OCH3 H H H NH2
18 S 0 0 H OCH3 H OCH3 H NH2
19 S 0 0 H OCH3 OCH3 OCH3 H NH2
20 O 0 0 H OCH3 H H H H
21 O 0 0 H OCH3 H OCH3 H H
22 O 0 0 H OCH3 OCH3 OCH3 H H
실시예 23∼25 : 구조식 (I)의 화합물에서 A, Y가 다음인 경우
A : H, Y : N=CHR'
실시예 번호 A R'
23 H CH3
24 H CH2CH3
25 H CH2CH2CH3
실시예 26∼37 : 구조식 (I)의 화합물에서 A, Y가 다음인 경우
A : H, Y :
실시예 번호 A R'' R'''
26 H H
27 H CH3
28 H CH2Ph
29 H CH(CH3)2
30 H CH2CH(CH3)2
31 H CH(CH3)CH2CH3
32 H H H
33 H CH3 H
34 H CH2Ph H
35 H CH(CH3)2 H
36 H CH2CH(CH3)2 H
37 H CH(CH3)CH2CH3 H
실시예 1) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-페닐카바메이트
a) 페닐 N-페닐카바메이트
아닐린(1.00그램, 11.0밀리몰)을 다이클로로메탄(20밀리리터)에 녹이고 트리에틸아민(1.11그램, 11.0밀리몰)을 첨가한 후, 페닐클로로포메이트(1.76그램, 11.0밀리몰)를 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 증류수로 씻어주고 농축한 후, 관크로마토그래피로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 81.7%
융점 : 119∼120℃
1H NMR(CDCl3) :δ 5.10(1H,brs), 6.63(1H,dd), 6.67(2H,d), 7.05(1H,m), 7.13(2H,m), 7.46(2H,m), 7.60(2H,m)
b) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-페닐카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린(1.00그램, 3.17밀리몰)과 페닐 N-페닐카바메이트(0.67그램, 3.17밀리몰)를 다이메틸포름알데히드(40밀리리터)에 용해시키고 DBU(0.49그램, 3.17밀리몰)를 적가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 감압하에서 용매를 제거하고 관크로마토그래피로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 62.5%
융점 : 98∼100℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 5.03(2H,s), 6.13(1H,s), 6.35(2H,d), 6.99(1H,t), 7.25(2H,t), 7.46(9H,brs), 7.55(2H,brs), 8.09(1H,
brs)
실시예 2) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(3-메톡시페닐)카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(3-메톡시페닐)카바메이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 57.4%
융점 : 83∼86℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 3.74(3H,s), 5.01(2H,s), 6.11(1H,s), 6.14(1H,s), 6.35(2H,s), 6.73(2H,s), 7.55(3H,m), 8.45(1H,s)
실시예 3) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(3,5-다이메톡시페닐)카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(3,5-다이메톡시페닐)카바메이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 52.7%
융점 : 85∼88℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 3.75(6H,s), 5.02(2H,s), 6.11(1H,s), 6.13(1H,s), 6.35(2H,s), 6.73(2H,s), 7.56(3H,m), 8.44(1H,s)
실시예 4) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(3,4,5-트리메톡시페닐)카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(3,4,5-트리메톡시페닐)카바메이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 47.6%
융점 : 120∼122℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 3.71(3H,s), 3.79(6H,s), 5.00(2H,s), 6.08(1H,s), 6.23(1H,s), 6.32(1H,s), 6.85(2H,s), 7.12(2H,brs), 7.48(4H,brs), 8.17(2H,brs), 9.31(1H,s), 10.50 (1H,brs)
실시예 5) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(4-메틸페닐)카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(4-메틸페닐)카바메이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 54.9%
융점 : 95∼97℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 2.62(3H,s), 5.08(2H,s), 5.94(1H,s), 6.08(1H,brs), 6.26(1H,s), 7.10(3H,d), 7.37(4H,d), 7.52(2H,brs), 8.23(3H,brs), 9.62(1H,s), 10.8(1H,brs)
실시예 6) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(3,5-다이메틸페닐)카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(3,5-다이메틸페닐)카바메이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 52.8%
융점 : 118∼121℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 2.24(6H,s), 4.98(2H,s), 6.05(1H,s), 6.22(1H,s), 6.32(1H,s), 6.60(1H,s), 7.09(4H,brs), 7.47(4H,brs), 8.17(2H,brs), 9.24(1H,s), 10.5(1H,brs)
실시예 7) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(3-플로로페닐)카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(3-플로로페닐)카바메이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 49.3%
융점 : 110∼112℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 5.02(2H,s), 6.17(1H,s), 6.29(1H,s), 6.39(1H,s), 6.67(1H,brs), 7.09(2H,brs), 7.19(2H,s), 7.39(1H,d), 7.54(3H,brs), 7.63(1H,brs), 8.08(2H,brs), 9.60(1H,s)
실시예 8) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(4-플로로페닐)카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(4-플로로페닐)카바메이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 48.9%
융점 : 161∼163℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 5.02(2H,s), 6.13(1H,s), 6.33(2H,d), 6.93(2H,t), 7.11(2H,brs), 7.45(2H,brs), 7.53(2H,brs), 7.68(2H,brs), 8.07(2H,brs), 8.98(1H,brs)
실시예 9) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(2,5-다이플로로페닐)카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(2,5-다이플로로페닐)카바메이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 46.8%
융점 : 188∼193℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 5.06(2H,s), 6.23(1H,s), 6.38(1H,s), 6.42(1H,s), 6.68(1H,m), 7.01(1H,m), 7.15(2H,brs), 7.57(2H,t), 7.82(3H,brs), 8.03(1H,s), 8.10(2H,d), 8.17(1H,brs)
실시예 10) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(2,4-다이플로로페닐)카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(2,4-다이플로로페닐)카바메이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 47.0%
융점 : 100∼102℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 5.03(2H,s), 6.17(1H,s), 6.32(1H,s), 6.39(1H,s), 6.85(2H,m), 7.10(2H,brs), 7.54(2H,brs), 7.66(3H,brs), 7.78(1H,brs), 8.08(2H,brs), 8.54(1H,brs)
실시예 11) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(3,4-다이플로로페닐)카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(3,4-다이플로로페닐)카바메이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 46.8%
융점 : 123∼125℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 5.01(2H,s), 6.13(1H,s), 6.31(2H,s), 7.08(4H,m), 7.37(1H,s), 7.54(3H,brs), 7.71(1H,brs), 8.05(2H,brs), 8.86(1H,brs)
실시예 12) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(3,5-다이플로로페닐)카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(3,5-다이플로로페닐)카바메이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 46.5%
융점 : 125∼128℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 5.01(2H,s), 6.13(1H,s), 6.27(1H,s), 6.32(1H,s), 6.41(1H,t), 7.06(2H,brs), 7.13(3H,d), 7.50(3H,t), 7.60(3H,brs), 8.05(3H,brs), 9.67(1H,s)
실시예 13) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(2-클로로페닐)카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(2-클로로페닐)카바메이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 42.0%
융점 : 162∼164℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 5.03(2H,s), 6.34(4H,s), 6.97(1H,d), 7.12(2H,t), 7.29(2H,d), 7.55(2H,brs), 7.62(2H,s), 8.02(2H,brs), 8.80(1H,s)
실시예 14) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(3-클로로페닐)카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(3-클로로페닐)카바메이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 46.8%
융점 : 135∼137℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 5.03(2H,s), 6.13(1H,s), 6.34(3H,s), 6.97(1H,d), 7.17(2H,t), 7.29(2H,d), 7.55(2H,brs), 7.62(2H,s), 8.08(2H,brs), 8.80(1H,s)
실시예 15) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(3,5-다이클로로페닐)카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(3,5-다이클로로페닐)카바메이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 44.2%
융점 : 188∼190℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 5.06(2H,s), 6.68(1H,s), 6.93(1H,s), 7.16(2H,brs), 7.45(2H,s), 7.67(4H,brs), 7.94(2H,s), 8.13(2H,brs), 8.82(1H,brs), 9.03(1H,brs)
실시예 16) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(3-하이드록시페닐)카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(3-하이드록시페닐)카바메이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 37.8%
융점 : 152∼153℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 4.98(1H,s), 5.08(2H,s), 6.27(1H,s), 6.42(1H,d), 6.88(1H,d), 7.06(4H,m), 7.31(2H,brs), 7.48(4H,brs), 8.21(2H,brs), 9.35(1H,s), 9.61(1H,s), 10.82(1H,brs)
실시예 17) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(3-메톡시페닐)티오카바메이트
a) 페닐 N-(3-메톡시페닐)티오카바메이트
3-메톡시아닐린(1그램, 8.63밀리몰)을 다이클로로메탄(20밀리리터)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(0.87그램, 8.63밀리몰)을 첨가한 후, 페닐클로로티오포메이트(1.49그램, 8.63밀리몰)를 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 증류수로 씻어주고 농축한 후, 관크로마토그래피로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 77.4%
융점 : 166∼168℃
1H NMR(CDCl3) : δ 5.11(1H,brs), 6.61(1H,dd), 6.64(2H,d), 7.11(3H,m), 7.20(2H,m), 7.35(2H,m)
b) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(3-메톡시페닐)티오카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린(0.75그램, 2.38밀리몰)과 페닐 N-(3-메톡시페닐)티오카바메이트(0.62그램, 2.38밀리몰)를 다이메틸포름알데히드(40밀리리터)에 용해시키고 DBU(0.36그램, 2.38밀리몰)를 적가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 감압하에서 용매를 제거하고 관크로마토그래피로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 59.4%
융점 : 163∼165℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 3.76(3H,s), 5.01(2H,s), 6.66(2H,s), 6.95(2H,m), 7.10(1H,s), 7.17(1H,s), 7.22(1H,s), 7.52(6H,brs), 8.00(2H,d), 9.39(1H,s), 9.55(1H,s), 10.8(1H,brs)
실시예 18) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(3,5-다이메톡시페닐)티오카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(3,5-다이메톡시페닐)티오카바메이트를 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 51.7%
융점 : 158∼160℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 3.74(3H,s), 5.44(2H,s), 6.23(1H,s), 6.74(2H,s), 6.83(1H,s), 7.22(4H,m), 7.65(4H,m), 8.15(2H,brs), 9.41(1H,brs), 9.55(1H,brs)
실시예 19) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-아미노벤질 N-(3,4,5-트리메톡시페닐)티오카바메이트
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 페닐 N-(3,4,5-트리메톡시페닐)티오카바메이트를 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 47.9%
융점 : 148∼150℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 3.60(3H,s), 3.74(6H,s), 5.44(2H,s), 6.25(1H,s), 6.73(2H,s), 6.83(1H,s), 7.21(4H,m), 7.75(4H,m), 8.15(2H,brs), 9.41(1H,brs), 9.55(1H,brs)
실시예 20) 3-(9-아크리디닐아미노)벤질 N-(3-메톡시페닐)카바메이트
[3-(9-아크리디닐아미노)페닐]메탄올(1.37그램, 4.56밀리몰)과 페닐 N-(3-메톡시페닐)카바메이트(1.11그램, 4.56밀리몰)를 다이메틸포름알데히드(40밀리리터)에 용해시키고 DBU(0.69그램, 4.56밀리몰)를 적가한 후, 실온에서 6시간 동안 교반한다. 감압하에서 용매를 제거하고 관크로마토그래피로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 70.4%
융점 : 77∼78℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 3.78(3H,s), 5.12(2H,s), 6.16(1H,d), 6.84(3H,t), 7.00(2H,m), 7.11(1H,brs), 7.18(1H,t), 7.24(2H,m), 7.58(2H,t), 7.92(2H,brs), 7.99(2H,d)
실시예 21) 3-(9-아크리디닐아미노)벤질 N-(3,5-다이메톡시페닐)카바메이트
[3-(9-아크리디닐아미노)페닐메탄올과 페닐 N-(3,5-다이메톡시페닐)카바메이트를 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 68.9%
융점 : 108∼110℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 3.76(6H,s), 5.13(2H,s), 6.19(1H,s), 6.60(2H,s), 6.73(1H,brs), 6.86(1H,brs), 7.02(2H,m), 7.25(6H,brs), 7.59(2H,brs), 7.99(2H,brs)
실시예 22) 3-(9-아크리디닐아미노)벤질 N-(3,4,5-트리메톡시페닐)카바메이트
[3-(9-아크리디닐아미노)페닐메탄올과 페닐 N-(3,4,5-트리메톡시페닐)카바메이트를 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 67.9%
융점 : 94∼96℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 3.59(3H,s), 3.70(6H,s), 5.12(2H,s), 6.69(2H,d), 6.83(3H,d), 7.01(2H,d), 7.32(3H,m), 7.45(2H,brs), 8.11(1H,brs), 9.64(1H,brs), 10.90(1H,s)
실시예 23) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-(에틸리덴아미노)페닐메탄올
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린을 다이클로로메탄/피리딘(1/1, 40밀리리터)에 용해시킨 후, 아세트알데하이드(2.09그램, 47.56밀리몰)를 첨가한 후, 5시간 동안 교반한다. 반응물을 감압하에서 용매를 제거하고 관크로마토그래피로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 80.1%
융점 : 158∼161℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 2.63(3H,s), 5.00(2H,s), 5.16(1H,brs), 7.11(2H,d), 7.17(1H,d), 7.35(1H,s), 7.60(2H,brs), 7.76(4H,brs), 8.10(2H,brs), 8.30(1H,d)
실시예 24) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-(프로필리덴아미노)페닐메탄올
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 프로필알데하이드를 실시예 23과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 78.9%
융점 : 262∼263℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 1.28(3H,t), 2.88(2H,m), 4.98(2H,s), 5.06(1H,brs), 5.42(1H,s), 7.09(3H,s), 7.28(1H,s), 7.56(3H,s), 7.73(1H,s), 8.80(3H,s)
실시예 25) 3-(9-아크리디닐아미노)-5-(부틸리덴아미노)페닐메탄올
3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 부틸알데하이드를 실시예 23과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 77.5%
융점 : 228∼230℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 1.25(3H,t), 2.44(2H,s), 2.86(2H,m), 4.90(2H,d), 5.35(1H,s), 7.00(2H,d), 7.33(2H,d), 7.48(3H,brs), 7.82(1H,brs), 7.98(2H,brs), 8.08(1H,brs), 8.18(1H,brs), 9.43(1H,s), 10.97(1H,s)
실시예 26) t-부틸 N-{2-[3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐리노]-2-옥소에틸}카바메이트
3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린(1.00그램, 3.17밀리몰)을 피리딘(30밀리리터)에 용해시킨 후, WSCD(0.62그램, 3.17밀리몰), HOBT (0.43그램, 3.17밀리몰)와 2-[(t-부톡시카보닐)아미노]아세트산(0.56그램, 3.17밀리몰)을 0℃에서 10시간 동안 교반한다. 반응물을 감압하에서 용매를 제거한 후, 관크로마토그래피로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 78.8%
융점 : 193∼195℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 1.43(9H,s), 3.81(2H,s), 4.54(2H,s), 5.13(1H,s), 6.56(1H,s), 6.85(1H,s), 7.27(2H,s), 7.37∼ 7.54(2H,m), 7.64(1H,d), 7.98(2H,brs), 7.78(1H,s), 7.79(2H,s), 8.19(1H,s), 9.87(1H,s)
실시예 27) t-부틸 N-{2-[3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐리노]-1-메틸-2-옥소에틸}카바메이트
3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 t-부톡시카르보닐-L -알라닌을 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 77.2%
융점 : 131∼133℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 1.33(3H,d), 1.42(9H,s), 4.23(1H,m), 4.53(2H,d), 5.09(1H,brs), 6.41(1H,d), 6.81(1H,brs), 7.27(2H,brs), 7.42(1H,s), 7.76(2H,brs), 7.84(1H,brs), 8.19(1H,brs), 9.83(1H,brs)
실시예 28) t-부틸 N-{2-[3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐리노]-(2S)-1-벤질-2-옥소에틸}카바메이트
3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 t-부톡시카르보닐-L -페닐알라닌을 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 68.7%
융점 : 193∼195℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 1.35(9H,s), 2.89(2H,m), 3.09(1H,m), 4.51(2H,s), 6.01(1H,s), 7.02(1H,s), 7.07(1H,brs), 7.16(1H,brs), 7.22(5H,s), 7.28(1H,s), 7.54(2H,m), 7.59(1H,brs), 8.03(2H,brs), 9.63(1H,s)
실시예 29) t-부틸 N-{2-[3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐리노]-(2S)-1-이소프로필-2-옥소에틸}카바메이트
3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 t-부톡시카르보닐-L -발린을 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 72.8%
1H NMR(DMSO-d6) : δ 1.32(6H,t), 1.42(9H,s), 2.36(1H,m), 4.01(1H,d), 4.74(2H,s), 7.29(1H,s), 7.46(2H,t), 7.63(1H,s), 7.76(1H,s), 7.78(4H,m), 8.23(2H,d)
실시예 30) t-부틸 N-{2-[3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐리노]-(2S)-1-(2-이소부틸)-2-옥소에틸}카바메이트
3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 t-부톡시카르보닐-L -루신을 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 68.7%
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.94(6H,t), 1.42(2H,m), 1.46(9H,s), 1.75(1H,m), 3.35(1H,m), 4.73(2H,s), 7.19(1H,s), 7.47(2H,t), 7.74(1H,s), 7.85(1H,s), 7.80(4H,m), 8.35(2H,d)
실시예 31) t-부틸 N-{2-[3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐리노]-(2S)-1-sec-부틸-2-옥소에틸}카바메이트
3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐린과 t-부톡시카르보닐-L -이소루신을 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 61.9%
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.90(3H,t), 0.96(3H,d), 1.29(2H,m), 1.43(9H,s), 1.98(1H,m), 3.40(1H,d), 4.73(2H,s), 7.29(1H,s), 7.56(2H,t), 7.74(1H,s), 7.85(1H,s), 7.90(4H,m), 8.25(2H,d)
실시예 32) N-[3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)페닐] 아미노아세트아마이드
t-부틸 N-{2-[3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐리노]-2-옥소에틸}카바메이트(0.34그램, 0.71밀리몰)에 아니솔(0.47그램, 4.28밀리몰)과 아세토나이트릴/다이클로로메탄(1/2, 25밀리리터)를 넣고 교반하면서 알루미늄클로라이드(0.57그램, 4.28밀리몰)를 서서히 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 감압하에서 농축한 후, 관크로마토그래피로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 62.7%
융점 : 360℃(decomposed)
1H NMR(DMSO-d6) : δ 3.87(2H,s), 4.63(2H,s), 7.19(1H,s), 7.45(2H,m), 7.64(1H,s), 7.72(1H,s), 7.99(4H,d), 8.24(2H,d)
실시예 33) N-[3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)페닐] (2S)-2-아미노프로판아마이드
t-부틸 N-{2-[3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐리노]-1-메틸-2-옥소에틸}카바메이트를 실시예 32와 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 59.6%
융점 : 289∼291℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 1.57(3H,d), 4.09(1H,q), 4.63(2H,s), 7.19(1H,s), 7.46(2H,t), 7.64(1H,s), 7.75(1H,s), 7.99(4H,m), 8.23(2H,d)
실시예 34) N-[3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)페닐] (2S)-2-아미노-3-페닐프로판아마이드
t-부틸 N-{2-[3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐리노]-1-벤질-2-옥소에틸}카바메이트를 실시예 32와 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 54.9%
융점 : 246∼249℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 2.89(2H,m), 3.09(1H,m), 4.51(2H,s), 6.01(1H,s), 7.02(1H,s), 7.07(1H,brs), 7.16(1H,brs), 7.25(5H,s), 7.28(1H,s), 7.54(2H,m), 7.59(1H,brs), 8.03(2H,brs), 9.63(1H,s)
실시예 35) N-[3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)페닐] (2S)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드
t-부틸 N-{2-[3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐리노]-1-이소프로필-2-옥소에틸}카바메이트를 실시예 32와 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 53.7%
융점 : 181∼183℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 1.35(6H,t), 2.35(1H,m), 3.97(1H,d), 4.64(2H,s), 7.19(1H,s), 7.46(2H,t), 7.64(1H,s), 7.75(1H,s), 7.79(4H,m), 8.23(2H,d)
실시예 36) N-[3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)페닐] (2S)-2-아미노-4-메틸펜탄아마이드
t-부틸 N-{2-[3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐리노]-1-(2-이소부틸)-2-옥소에틸}카바메이트를 실시예 32와 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 48.5%
융점 : 220∼223℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.91(6H,t), 1.42(2H,m), 1.65(1H,m), 3.25(1H,m), 4.63(2H,s), 7.19(1H,s), 7.46(2H,t), 7.64(1H,s), 7.75(1H,s), 7.80(4H,m), 8.24(2H,d)
실시예 37) N-[3-(9-아크리디닐아미노)-5-(하이드록시메틸)페닐] (2S)-2-아미노-3-메틸펜탄아마이드
t-부틸 N-{2-[3-(9-아크리딘닐아미노)-5-(하이드록시메틸)아닐리노]-1- sec-부틸-2-옥소에틸}카바메이트를 실시예 32와 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 46.8%
융점 : 177∼179℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.92(3H,t), 0.95(3H,d), 1.19(2H,m), 1.88(1H,m), 3.40(1H,d), 4.63(2H,s), 7.19(1H,s), 7.46(2H,t), 7.64(1H,s), 7.75(1H,s), 7.80(4H,m), 8.24(2H,d)
상기와 같이 제조한 본 발명의 화합물들의 항암 약리 활성을 시험하였다. 본 발명의 화합물의 항암 활성은 in vitro 법에 의하여 5가지의 Human tumor cell line와 2가지의 leukemia tumor cell line을 사용하여 각각 시험하였다. 그리고 DNA relaxation assay와 DNA cleavage assay 방법을 사용하여 DNA Topoisomerase 저해효능시험을 하였다. 그 결과를 다음 표에 나타내었다. in vitro test 방법은 다음와 같다.
실험예 1)
* Human tumor cell lines에 대한 in vitro 항암효과
가. Tumor cell line : A549 (human non-small lung cell)
SKOV-3 (human ovarian)
HCT-15 (human colon)
XF-498 (human CNS)
SKMEL-2 (human melanoma)
나. 실험방법 (SRB Assay Method)
a. Human solid tumor cell lines 인 A549(non-small lung cell), SKMEL-2 (melanoma), HCT-15(colon), SKOV-3(ovarian), XF-498(CNS)등은 10% FBS가 포함된 RPMI 1640배지를 사용하여 37oC, 5% CO2incubator에서 배양하였으며 계대는 1주일에 1-2회 실시하였다. 세포들은 부착면으로부터 분리할 때는 0.25% Trysin 및 3mM CDTA PBS(-)에 녹인 용액을 사용하였다.
b. 96 well plate(Nunc)의 각 well에 5×103-2×104cells을 가하여 37oC, 5% CO2incubator에서 24시간 배양하였다.
c. 각종 약물들은 소량의 DMSO에 녹여 시험에 원하는 농도까지 실험용 배지로써 희석하여 최종 DMSO 농도는 0.5%이하가 되도록 하였다.
d. 상기 b. 항의 24시간 배양시킨 각 well의 배지를 모두 aspiration하여 제거한 후, c. 항에서 제조한 약물들을 각 well에 200㎕씩 가한 후 48시간 배양하였다. 약물을 가하는 시점에서 Tz(Time zero) plate를 Collection하였다.
e. Tz plates 및 각 배양이 끝난 plate는 SRB assay방법에 TCA에 의한 cell fixing, 0.4% SRB 용액으로 staining, 1% acetic acid로써 washing을 실시한 후 10mM Tris용액으로 dye를 elution시켜 520nM에서 OD 값을 측정하였다.
다. 결과 계산
a. 약물을 가하여 배양을 시작하는 시간에 collection하여 SRB protein양의 값을 구하여 Time zero(Tz)로 하였다.
b. 약물을 가하지 않고 세포만 있던 well의 OD 값을 control value(C)라 하였다.
c. 약물을 처리한 well의 OD 값을 drug-treated test value(T)라 하였다.
d. Tz, C와 T로부터 growth stimulation, net growth inhibition 및 net killing등으로 약물의 효과를 판단할 수 있었다.
e. 만약 T ≥Tz일 경우에는 그 cellular response function은 100×(T-Tz)/(C-Tz)이며, T〈 Tz 일 경우에는 100×(T-Tz)/Tz로써 계산하였다. 그 결과를 다음 표에 나타내었다.
*참고문헌
1)P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).
2)L.V.Rubinstein, R.H.Shoemaker, K.D.Paull, R.M.Simon, S.Tosini, P.Skehan, D.Scudiero, A.Monks and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3)P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
라. 결과
대조약물인 Cisplatin보다 모든 화합물이 동등이상의 항암효과가 인체 고형암에서 관찰되었다.
ED50=㎍/㎖
실시예 번호 A 549 SK-OV-3 SK-MEL-2 XF-498 HCT 15
1 0.96 1.15 0.49 0.44 0.57
2 1.12 0.68 1.08 0.71 0.97
4 0.19 0.19 0.20 0.23 0.24
6 0.72 0.36 0.40 0.37 0.33
25 0.90 0.93 0.89 0.36 0.35
27 0.01 0.21 0.25 0.88 0.86
Cisplatin 0.81 0.71 0.71 0.77 3.03
실험예2)
* 동물 leukemia cell에 대한 in vitro 항암효과
가. 실험재료
Tumor Cell Lines : P388 (mouse의 lymphoid neoplasma cell)
나. 실험방법 (Dye Exclusion Assay)
1) 10% FBS를 포함한 RPMI 1640배지에서 배양하고 있는 P388 cells를 1×106cells/ml의 농도로 조절하였다.
2) Log dose로 희석된 각 농도의 약물을 각각 가하고 37℃, 5% CO2incubator에서 배양하여 48시간에 viable cell number를 측정하였다. viable cell number는 trypan blue를 이용하여 dye execlusion test를 실시하여 측정하였다.
3) 측정된 cell number로부터 control에 비하여 50% cell growth inhibition을 나타내는 각 compound의 농도(IC50)를 산출하였다. 그 결과를 다음 표에 나타내었다.
*참고문헌
1)P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).
2)L.V.Rubinstein, R.H.Shoemaker, K.D.Paull, R.M.Simon, S.Tosini, P.Skehan, D.Scudiero, A.Monks and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3)P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
다. 결과
본 발명의 화합물들은 P388 mouse leukemia cell에 대한 항암효과를 측정한 결과 표에 있는 모든 화합물에서 대조약물 mitomycin C보다 동등이상의 항암효과를 보였다.
실시예 번호 P388
1 0.9
3 1.1
6 0.8
12 1.2
14 1.0
17 1.0
18 0.7
26 0.1
27 0.05
28 0.1
Mitomycin C 1.1
실험예 3) Topoisomerase II 활성저해능 측정방법
가. DNA relaxtion assay
Topoisomerase II 활성저해도를 supercoiled pBR322 DNA를 기질로 사용하는 relaxtion assay로써 측정한다. 초나선형의 pBR322를 포함하는 반응계(50mM Tris-HCl, pH 7.5, 50mM KCl, 20mM MgCl2, 0.5mM EDTA, 2mM ATP, 60㎍/㎖ BSA)에 Topo II와 저해제를 첨가하여 37℃에서 30분간 반응시킨 후, stop buffer(5% SDS, 50mM EDTA, 30% glycerol, 0.1㎎/㎖ xylene cyanol, 0.1㎎/㎖ BPB)를 1/4 volume되게 넣어 반응을 정지시킨다. 이것을 0.7% agarose gel에 전기영동한 후, ethidium bromide 용액으로 염색하여 자외선하에서 움의 이동도를 관찰한다.
나. DNA cleavage assay
초나선형의 pBR322를 포함하는 cleavage buffer(30mM Tris-HCl, pH 7.5, 60mM KCl, 10mM MgCl2, 15mM β-mercaptoethanol, 30㎍/㎖ BSA)에 Topo II와 저해제를 첨가하여 37℃에서 30분간 반응시킨 후, 1% 되도록 SDS를 첨가하여 반응을 정지시킨다. 여기에 proteinase K를 50㎍/㎖ 되도록 넣고 56℃에서 30분간 반응시킨 후, phenol/chloroform으로 DNA를 정제한다. 이 DNA를 agarose gel에 전기영동한 후, nitrocellulose membrane에 transfer 시킨다. 방사선 동위원소로 labelling된 probe DNA와 hybridization을 행한 후, nitrocellulose membrane을 X-ray film으로 덮어 감광시키고 현상시킨 후, DNA 절단정도를 관찰한다.
다. 결과
본 발명의 화합물들은 Topoisomerase II 활성저해능 측정결과 표에 있는 모든 화합물에서 대조약물 etoposide 보다 우수한 항암효과가 관찰되었다.
실시예 번호 IC50(㎍/㎖) 실시예 번호 IC50(㎍/㎖)
1 1 21 3
2 3 22 5
3 3 23 5
4 5 24 3
6 3 25 5
12 0.5 26 3
14 1 27 0.5
18 3 28 3
19 5 Etoposide 10
20 3
실험예 4)
* 급성 독성실험(LD50)
가. 실험방법: 리치필드-윌콕슨 방법
6주령된 ICR 마우스(수컷 30±2.0g)을 구입하여 실험전에 실온 23±1oC, 습도 60±5%의 조건에서 고형사료 및 물을 자유롭게 섭취시켰다. 실험동물을 군당 6마리씩 사용하여 약물을 복강내에 투여하여, 14일간 외견상태와 생사여부를 기록하였고, 폐사동물은 부검하여 육안적 병변을 관찰하였다. LD50값을 리치필드-윌콕슨법에 의해 구하였다.
나. 결과
본 발명의 화합물들은 급성독성에 있어서 Cisplatin보다 안전성이 월등하여 투약량의 제한, 독성에 있어서 선행기술의 화합물들이 지니고 있는 문제점을 상당한 수준까지 극복하는 것을 확인하였다.
실시예 번호 LD50(㎎/㎏)
i.p. i.v.
12 150
27 730 133
Cisplatin 9.7
본 발명은 항암제인 9-아미노아크리딘 유도체에 관한 것으로서, 항암효과가 탁월하고 독성이 극히 적은 항압제이므로, 부작용 및 거부반응이 휠씬 줄어들 것이다.

Claims (4)

  1. 다음의 화학식 (1)로 표시되는 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 산 부가염.
    ( 1 )
    상기식에서 A는 수소원자 또는이고, 이때 X는 산소원자 또는 황원자이다.
    R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 하이드록시기, 알킬하이드록시기, C1∼C4의 저급알킬아민기, C1∼C8의 알킬기, C1∼C4의 저급알콕시기, C1∼C4의 저급에스테르기이며 m 및 n은 0, 1 또는 2이다.
    Y는 수소원자, 아미노기, -N=CHR' 또는이다.
    이때 R', R''는 각각 독립적으로 수소원자, 벤질기, C1∼C8의 알킬기 또는 C1∼C6의 저급알킬아민기이다. R'''는 수소원자, 벤질기, C1∼C8의 알킬기 또는 아미노 보호기이다.일 때 생성되는 이성질체는 l-체, d-체 또는 라세미체이다. 단 A가 수소원자일때, Y는 수소원자 또는 아미노기는 아니다.
  2. 다음의 화학식 ( a )의 화합물을 -CX-공여시약의 존재하에 다음의 화학식( b )로 변화시키고 연속적으로, 일반 화학식 ( c )와 반응시켜 화학식(1)의 화합물을 만들고 필요하면 산부가염으로 전환시켜 그 산부가염을 제조하는 방법.
    ( a ) ( b )
    Y'=NH2, H
    ( c ) ( d )
    상기식에서 A는 수소원자 또는이고, 이때 X는 산소원자 또는 황원자이다.
    R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 하이드록시기, 알킬하이드록시기, C1∼C4의 저급알킬아민기, C1∼C8의 알킬기, C1∼C4의 저급알콕시기, C1∼C4의 저급에스테르기이며 m 및 n은 0, 1 또는 2이다.
    Y는 수소원자, 아미노기, -N=CHR' 또는이다.
    이때 R', R''는 각각 독립적으로 수소원자, 벤질기, C1∼C8의 알킬기 또는 C1∼C6의 저급알킬아민기이다. R'''는 수소원자, 벤질기, C1∼C8의 알킬기 또는 아미노 보호기이다.일 때 생성되는 이성질체는 l-체, d-체 또는 라세미체이다. 단, A가 수소원자일때, Y는 수소원자 또는 아미노기는 아니다.
  3. 다음 화학식 (d)의 화합물을 다음 화합물 (e)와 반응시켜서 유기염기 존재하에서 다음 화학식(1)의 화합물을 만들고, 필요하면 산부가염으로 전환시켜 그 산부가염을 제조하는 방법.
    ( d ) ( 1 ) ( e )
    상기식에서 R', A, Y는 전술한 바와 같다.
  4. 다음 화학식 (d)의 화합물을 다음 화합물 (f)와 반응시켜 유기염기의 존재하에서 화학식(1)의 화합물을 만들고, 필요하면 산부가염으로 전환시켜 그 산부가염을 제조하는 방법.
    ( d ) ( 1 ) ( e )
    상기식에서 R, R''', A, Y는 전술한 바와 같다.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100731552B1 (ko) * 2000-11-08 2007-06-22 삼진제약주식회사 9-아미노아크리딘 유도체 및 그 제조방법

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074490A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-12 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. 9-aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof
KR100690188B1 (ko) * 2005-09-28 2007-03-09 주식회사대성엘텍 카오디오의 조명 장치
CN104402818B (zh) * 2014-12-15 2016-07-06 河南大学 一种具有肿瘤响应性释放药物的化合物或其药用盐及其制备、应用
CN110407747A (zh) * 2019-07-30 2019-11-05 宁波大学 一种4-甲氨基吖啶-n-苯基苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4575553A (en) * 1984-06-18 1986-03-11 Bristol-Myers Company Antitumor m-AMSA analog
US5229395A (en) * 1989-10-17 1993-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potential anticancer agents derived from acridine
WO1991005770A1 (en) * 1989-10-17 1991-05-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potential anticancer agents derived from acridine
US5354864A (en) * 1992-05-21 1994-10-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research 3-(9-acridinylamino)-5-hydroxymethylaniline derivatives as anticancer agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100731552B1 (ko) * 2000-11-08 2007-06-22 삼진제약주식회사 9-아미노아크리딘 유도체 및 그 제조방법

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