JP2002533328A

JP2002533328A - 新規な９−アミノアクリジン誘導体及びその製造方法

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Publication number: JP2002533328A
Application number: JP2000589519A
Authority: JP
Inventors: エウイ−ホワンチョ; スン−ガンチュング; スン−ホワンリー; ホ−セオククウォン; ドング−ウークカング; ジェオング−ホジョー
Original assignee: サムジンファーマシューチカルカンパニー，リミテッド
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1999-12-17
Publication date: 2002-10-08
Anticipated expiration: 2019-12-17
Also published as: AU1695000A; DE69940914D1; EP1380574A1; CN1291189A; WO2000037447A1; CA2321143A1; EP1062207A1; KR100395143B1; AU760138B2; EP1380574B1; KR20000040525A; KR20010041060A; JP3712361B2; CN1113871C

Abstract

(57)【要約】本発明は、下記一般式（Ｉ）の新規な９−アミノアクリジン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩と、それらの製造方法とに関する。ここで、Ａは水素原子又は（II）（ここで、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルアミノ基、Ｃ ₁〜Ｃ₈のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基、又は、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルカルボニル基であり、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０，１又は２である)であり、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は、それぞれ独立に、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基であり、Ｙは、水素原子、アミノ基、−Ｎ＝ＣＨＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子、ベンジル基、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキルアミノ基）、（III）（ここで、Ｒ”は水素原子、ベンジル基、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキルアミノ基であり、Ｒ'''は水素原子、ベンジル基、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基又はアミノ保護基である）、又は、（IV）（ここで、Ｘは前述の通りであり、Ｒ₁’、Ｒ₂’、Ｒ₃’、Ｒ₄’及びＲ₅’は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルアミノ基又はＣ₁〜Ｃ₈のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基又はＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキルカルボキシ基であり、ｑ及びｒは、それぞれ独立に、０，１又は２である）である。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、下記一般式（Ｉ）の新規な９−アミノアクリジン誘導体又はその薬
学的に許容可能な塩と、それらの製造方法とに関する。

【０００２】

【化１】

【０００３】ここで、Ａは水素原子、又は、

【０００４】

【化２】

【０００５】（ここで、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ
独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ₁〜
Ｃ₄の低級アルキルヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₈
のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基、又は、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルカ
ルボニル基であり、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０，１又は２である) であり、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は、それぞれ独立に、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基又はＣ₁〜
Ｃ₄の低級アルコキシ基であり、Ｙは、水素原子、アミノ基、−Ｎ＝ＣＨＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子、ベン
ジル基、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキルアミノ基）、

【０００６】

【化３】

【０００７】（ここで、Ｒ”は水素原子、ベンジル基、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆の
低級アルキルアミノ基であり、Ｒ'''は水素原子、ベンジル基、Ｃ₁〜Ｃ₈のアル
キル基又はアミノ保護基である）、又は、

【０００８】

【化４】

【０００９】（ここで、Ｘは前述の通りであり、Ｒ₁’、Ｒ₂’、Ｒ₃’、Ｒ₄’及びＲ₅’は、
それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基
、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルアミノ基又は
Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基又はＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキ
ルカルボキシ基であり、ｑ及びｒは、それぞれ独立に、０，１又は２である) である。

【００１０】上記化学式（Ｉ）の化合物において、Ｙは、

【００１１】

【化３】

【００１２】（Ｒ”、Ｒ'''は前述の通り）であり、ｌ−体、d−体又はラセミ体の異性体であ
ってもよい。

【００１３】上記定義において、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル
、ヘキシル、ヘプチル、オキチル又は２−メチルペンチルといった直鎖又は分岐
のアルキル基を意味する。Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ基等を
意味する。Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルカルボキシ基とは、低級アルキル基によりエ
ステル化したカルボキシ基を意味する。Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルアミノ基とはメ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ基等を意味する。Ｃ ₁ 〜Ｃ₄の低級アルキルヒドロキシ基とはメチルヒドロキシ、エチルヒドロキシ、
プロピルヒドロキシ基等を意味する。アミノ保護基には、ベンジル、ベンジルオ
キシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、２−メチルスルホニルエトキシカルボニル基が
挙げられる。

【００１４】本発明者らは強い抗ガン活性を有する化合物を見つけるため長い間研究してき
た。その結果、本発明者らは、上で定義した一般式（Ｉ）の化合物又はその酸付
加塩が卓越した抗ガン効果を有するだけでなく、毒性が極めて少ないということ
を見出した。

【００１５】本発明の目的は、卓越した抗ガン効果を有するだけでなく毒性の極めて少ない
一般式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩を提供することにある。本発明の他の目
的は、一般式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩の製造方法を提供することにある
。

【００１６】本発明の化合物は、種々の腫瘍の予防又は治療に使用するための医薬品製剤を
得るために、薬学的に許容される賦形剤と、通常の方法で混合することができる
。

【００１７】従って、本発明の他の目的は、有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその酸付加
塩を有効成分として含む医薬品製剤を提供することにある。

【００１８】酸付加塩を形成するために一般式（Ｉ）と反応させることのできる酸は、薬学
的に許容され得る無機酸、有機酸、アミノ酸又はスルホン酸であり、例えば、塩
酸、臭酸、硫酸、燐酸及び硝酸といった無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コ
ハク酸、クエン酸、マレイン酸及びマロン酸等といった有機酸；セリン、システ
イン、シスチン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、チロシン及
びプロリンといったアミノ酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸及びトルエンスルホン酸といったスルホン酸である。

【００１９】一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として含む医薬品製剤の製造に用いることの
できる賦形剤は、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張
剤、吸着剤、崩解剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、芳香剤等であり、
例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトー
ル、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニ
ウム、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、グリシン、シリカ、アルギン酸
、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ソディウムカルボキシメチルセル
ロース、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリド
ン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、オレンジエッセンス、ストロベリーエッセ
ンス、及び、バニラ香料である。

【００２０】一般式（Ｉ）の化合物の一日投与量は、年令、性別、疾病の程度によって異な
り得るが、１日１mg〜５０００mgを、１回〜数回にわけて投与することが好まし
い。

【００２１】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、つぎのスキームＩ，II又はIIIにより調製
することができる。

【００２２】スキームＩ

【００２３】

【化８】

【００２４】（ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁’、Ｒ₂’、Ｒ₃ ’、Ｒ₄’、Ｒ₅’、Ａ及びＹは、上で定義した通りであり、Lieは水素原子及び
ハロゲン原子といった脱離基である）上記スキームでは、有機溶媒中で一般式（ａ）の化合物を−Ｃ(＝Ｘ)−基−供
与試薬と反応させて一般式（ｂ）の化合物を得た後、続いて、化合物（ｂ）を一
般式（ｃ）の化合物と反応させて一般式（Ｉ）の化合物を得る。

【００２５】 −Ｃ(＝Ｘ)−基−供与試薬としては、例えば、１，１−カルボニルジイミダゾ
ール、１，１−カルボニルチオジイミダゾール、ホスゲン、チオホスゲン、カル
ボニルジフェノキシド、クロロギ酸フェニルが挙げられ、出発物質に対して１〜
１．５当量、好ましくは１〜１．１当量使用することができる。

【００２６】この反応は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミドといった通常の有機溶媒中で行うことができる。

【００２７】さらに、この反応はカップリング試薬の存在下で行うことが望ましい。このカ
ップリング試薬としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ
といった通常の無機又は有機塩基が挙げられ、１〜５当量使用することができる
。

【００２８】この反応は、３℃から用いる溶媒の沸点までの温度、望ましくは５０℃〜１０
０℃で、５〜４８時間、望ましくは１０〜２４時間行うことができる。

【００２９】スキームII

【００３０】

【化９】

【００３１】（ここで、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ’、Ａ及びＹは上で定義した通りである）上記スキームIIでは、塩基及び通常の有機溶媒の存在下で、上記一般式（ｄ）
の化合物をＨＣＯＲ’と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる
。

【００３２】上述の反応において、通常の有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドを挙げること
ができる。

【００３３】なお、この反応は、カップリング試薬として通常の無機又は有機塩基が存在す
る状態で行われる。この通常の無機又は有機塩基には、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン
、ピリジン、ＤＢＵが挙げられ、その使用量は１〜５当量とすることができる。

【００３４】この反応は３℃から用いる溶媒の沸点までの温度、望ましくは５０℃〜１００
℃で、５〜４８時間、望ましくは１０〜２４時間行うことができる。

【００３５】スキームIII

【００３６】

【化１０】

【００３７】（ここで、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ”、Ｒ'''、Ａ及びＹは上で定義した通りで
ある）上記スキームIIIでは、一般式（ｄ）の化合物を塩基及び通常の有機溶媒の存
在下で、つぎの化学式

【００３８】

【化７】

【００３９】の化合物と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。このスキー
ムIIIに従って生成される式（Ｉ）の化合物は、ｌ−体、d−体又はラセミ体の異
性体であってもよい。

【００４０】上述の反応において、通常の有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドを挙げること
ができる。

【００４１】さらに、この反応は、カップリング試薬として通常の無機又は有機塩基の存在
下で行うことが望ましい。この通常の無機又は有機塩基には、水素化ナトリウム
、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチル
アミン、ピリジン、ＤＢＵが挙げられ、その使用量は１〜５当量とすることがで
きる。

【００４２】この反応は３℃から用いる溶媒の沸点までの温度、望ましくは５０℃〜１００
℃で、５〜４８時間、望ましくは１０〜２４時間行うことができる。

【００４３】本発明に係る上記プロセスにおいて、何らかの酸性物質が生成される場合、こ
の酸性物質を反応系から除去するため、反応前に適当な塩基性物質を添加してお
くことが望ましい。このような塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化カ
ルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム
、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カルシウムといった、
水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、酸化アルカリ金属、酸化アルカ
リ土類金属、炭酸アルカリ金属、炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素アルカリ金属
、炭酸水素アルカリ土類金属、又は、有機アミンが挙げられる。

【００４４】一般式（ｃ）の化合物は公知の化合物であり、例えばJ. Med. Chem., 1995, 3
8, 3226に記載されており、これに類似した方法で調製してもよい。

【００４５】実施例上述のプロセスに従って一般式（Ｉ）の化合物を製造した。

【００４６】

【化１】

【００４７】実施例１〜２９：一般式（Ｉ）の化合物（ただし、Ａは

【００４８】

【化２】

【００４９】であり、ＹはＨ又はＮＨ₂である）

【００５０】

【００５１】実施例３０〜３４：一般式（Ｉ）の化合物（ただし、ＡはＨであり、Ｙは

【００５２】

【化４】

【００５３】（ｑ，ｒ＝整数）である）

【００５４】実施例３５〜３７：一般式（Ｉ）の化合物（ただし、ＡはＨであり、ＹはＮ
＝ＣＨＲ’，Ｒである）

【００５５】実施例３８〜５３：一般式（Ｉ）の化合物（ただし、ＡはＨであり、Ｙは

【００５６】

【化３】

【００５７】である）

【００５８】実施例１：[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５アミノ]ベンジル N−
フェニルカルバメート

【００５９】ａ）フェニル N−フェニルカルバメートアニリン（１．００g、１１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に
溶解させた溶液に、トリエチルアミン（１．１１g、１１．０ｍｍｏｌ）を添加
した後、フェニルクロロホルメート（１．７６g、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下し
た。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、蒸溜水で洗浄し、濃縮し、カラム
クロマトグラフィで分離精製して掲題の化合物を得た。収率：８１．７% 融点：１１９〜１２０℃¹ H−NMR（CDCl₃）：δ ５．１０（１H, brs）、６．６３（１H, dd）、６．６
７（２H, d）、７．０５（１H, m）、７．１３（２H, m）、７．４６（２H, m）
、７．６０（２H, m）

【００６０】ｂ）[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N−フェニ
ルカルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリン（１．
００g、３．１７ｍｍｏｌ）とフェニル N−フェニルカルバメート（０．６７g、
３．１７ｍｍｏｌ）とをジメチルホルムアルデヒド（４０ｍｌ）に溶解し、これ
にＤＢＵ（０．４９g、３．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、室温
で１２時間撹拌した後、用いた溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物をカラ
ムクロマトグラフィで分離し、掲題の化合物を得た。収率：６２．５% 融点：９８〜１００℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ５．０３（２H, s）、６．１３（１H, s）、６．３
５（２H, d）、６．９９（１H, t）、７．２５（２H, t）、７．４６（９H, brs
）、７．５５（２H, brs）、８．０９（１H, brs）

【００６１】実施例２：[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N−
（３−メトキシフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニルN−（３−メトキシフェニル）カルバメートとを実施例１と同様にして反応
させ、掲題の化合物を得た。収率：５７．４% 融点：８３〜８６℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ３．７４（３H, s）、５．０１（２H, s）、６．１
１（１H, s）、６．１４（１H, s）、６．３５（２H, s）、６．７３（２H, s）
、７．５５（３H, m）、８．４５（１H, s）

【００６２】実施例３：[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N
−（３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフ
ェニルN−（３，５−ジメトキシフェニル）カルバメートとを、実施例１と同様
にして反応させ、掲題の化合物を得た。収率：５２．７% 融点：８５〜８８℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ３．７５（６H, s）、５．０２（２H, s）、６．１１
（１H, s）、６．１３（１H, s）、６．３５（２H, s）、６．７３（２H, s）、
７．５６（３H, m）、８．４４（１H, s）

【００６３】実施例４：[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（３，４，５−トリメトキシフェニル）カルバメートとを、実施例１と
同様にして反応させ、掲題の化合物を得た。収率：４７．６% 融点：１２０〜１２２℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ３．７１（３H, s）、３．７９（６H, s）、５．００
（２H, s）、６．０８（１H, s）、６．２３（１H, s）、６．３２（１H, s）、
６．８５（２H, s）、７．１２（２H, brs）、７．４８（４H, brs）、８．１７
（２H, brs）、９．３１（１H, s）、１０．５０（１H, brs）

【００６４】実施例５：[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N−
（４−メチルフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（４−メチルフェニル）カルバメートとを実施例１と同様にして反応
させ、掲題の化合物を得た。収率：５４．９% 融点：９５〜９７℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ２．６２（３H, s）、５．０８（２H, s）、５．９４
（１H, s）、６．０８（１H, brs）、６．２６（１H, s）、７．１０（３H, d）
、７．３７（４H, d）、７．５２（２H, brs）、８．２３（３H, brs）、９．６
２（１H, s）、１０．８（１H, brs）

【００６５】実施例６：[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N
−（３，５−ジメチルフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（３，５−ジメチルフェニル）カルバメートとを実施例１と同様にして
反応させ、掲題の化合物を得た。収率：５２．８% 融点：１１８〜１２１℃

【００６６】¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ２．２４（６H, s）、４．９８（２H, s）、６．０５
（１H, s）、６．２２（１H, s）、６．３２（１H, s）、６．６０（１H, s）、
７．０９（４H, brs）、７．４７（４H, brs）、８．１７（２H, brs）、９．２
４（１H, s）、１０．５（１H, brs）

【００６７】実施例７：[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N
−（３−フルオロフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（３−フルオロフェニル）カルバメートとを実施例１と同様にして反
応させ、掲題の化合物を得た。収率：４９．３% 融点：１１０〜１１２℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ５．０２（２H, s）、６．１７（１H, s）、６．２
９（１H, s）、６．３９（１H, s）、６．６７（１H, brs）、７．０９（２H, b
rs）、７．１９（２H, s）、７．３９（１H, d）、７．５４（３H, brs）、７．
６３（１H, brs）、８．０８（２H, brs）、９．６０（１H, s）

【００６８】実施例８：３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N−
（４−フルオロフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（４−フルオロフェニル）カルバメートとを実施例１と同様にして反
応させ、掲題の化合物を得た。収率：４８．９% 融点：１６１〜１６３℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ５．０２（２H, s）、６．１３（１H, s）、６．
３３（２H, d）、６．９３（２H, t）、７．１１（２H, brs）、７．４５（２H,
brs）、７．５３（２H, brs）、７．６８（２H, brs）、８．０７（２H, brs）
、８．９８（１H, brs）

【００６９】実施例９：３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N−
（２、５−ジフルオロフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（２、５−ジフルオロフェニル）カルバメートとを実施例１と同様にし
て反応させ、掲題の化合物を得た。収率 ; ４６．８% 融点：１８８〜１９３℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ５．０６（２H, s）、６．２３（１H, s）、６．３
８（１H, s）、６．４２（１H, s）、６．６８（１H, m）、７．０１（１H, m）
、７．１５（２H, brs）、７．５７（２H, t）、７．８２（３H, brs）、８．０
３（１H, s）、８．１０（２H, d）、８．１７（１H, brs）

【００７０】実施例１０：３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N
−（２、４−ジフルオロフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（２、４−ジフルオロフェニル）カルバメートとを実施例１と同様にし
て反応させ、掲題の化合物を得た。収率：４７．０% 融点：１００〜１０２℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ５．０３（２H, s）、６．１７（１H, s）、６．３
２（１H, s）、６．３９（１H, s）、６．８５（２H, m）、７．１０（２H, brs
）、７．５４（２H, brs）、７．６６（３H, brs）、７．７８（１H, brs）、８
．０８（２H, brs）、８．５４（１H, brs）

【００７１】実施例１１：３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N
−（３、４−ジフルオロフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（３、４−ジフルオロフェニル）カルバメートとを実施例１と同様にし
て反応させ、掲題の化合物を得た。収率：４６．８% 融点：１２３〜１２５℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ５．０１（２H, s）、６．１３（１H, s）、６．３
１（２H, s）、７．０８（４H, m）、７．３７（１H, s）、７．５４（３H, brs
）、７．７１（１H, brs）、８．０５（２H, brs）、８．８６（１H, brs）

【００７２】実施例１２：３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N
−（３，５−ジフルオロフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（３，５−ジフルオロフェニル）カルバメートとを実施例１と同様に
して反応させ、掲題の化合物を得た。収率：４６．５% 融点：１２５〜１２８℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ５．０１（２H, s）、６．１３（１H, s）、６．２
７（１H, s）、６．３２（１H, s）、６．４１（１H, t）、７．０６（２H, brs
）、７．１３（３H, d）、７．５０（３H, t）、７．６０（３H, brs）、８．０
５（３H, brs）、９．６７（１H, s）

【００７３】実施例１３：３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N
−（２−クロロフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（２−クロロフェニル）カルバメートとを実施例１と同様にして反応さ
せ、掲題の化合物を得た。収率：４２．０% 融点：１６２〜１６４℃¹ HNMR（DMSO−d₆）：δ ５．０３（２H, s）、６．３４（４H, s）、６．９７
（１H, d）、７．１２（２H, t）、７．２９（２H, d）、７．５５（２H, brs）
、７．６２（２H, s）、８．０２（２H, brs）、８．８０（１H, s）

【００７４】実施例１４：３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N
−（３−クロロフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（３−クロロフェニル）カルバメートとを実施例１と同様にして反応さ
せ、掲題の化合物を得た。収率：４６．８% 融点：１３５〜１３７℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ５．０３（２H, s）、６．１３（１H, s）、６．３
４（３H, s）、６．９７（１H, d）、７．１７（２H, t）、７．２９（２H, d）
、７．５５（２H, brs）、７．６２（２H, s）、８．０８（２H, brs）、８．８
０（１H, s）

【００７５】実施例１５：３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ] ベンジル
N−（３，５−ジクロロフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（３，５−ジクロロフェニル）カルバメートとを実施例１と同様にし
て反応させ、掲題の化合物を得た。収率：４４．２% 融点：１８８〜１９０℃¹ HNMR（DMSO−d₆）：δ ５．０６（２H, s）、６．６８（１H, s）、６．９３
（１H, s）、７．１６（２H, brs）、７．４５（２H, s）、７．６７（４H, br
s）、７．９４（２H, s）、８．１３（２H, brs）、８．８２（１H, brs）、９
．０３（１H, brs）

【００７６】実施例１６：３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N
−（３−ヒドロキシフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（３−ヒドロキシフェニル）カルバメートとを実施例１と同様にして
反応させ、掲題の化合物を得た。収率：３７．８% 融点：１５２〜１５３℃¹ HNMR（DMSO−d₆）：δ ４．９８（１H, s）、５．０８（２H, s）、６．２７
（１H, s）、６．４２（１H, d）、６．８８（１H, d）、７．０６（４H, m）、
７．３１（２H, brs）、７．４８（４H, brs）、８．２１（２H, brs）、９．３
５（１H, s）、９．６１（１H, s）、１０．８２（１H, brs）

【００７７】実施例１７：３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N
−（３−メトキシフェニル）チオカルバメートａ）フェニルN−（３−メトキシフェニル）チオカルバメート３−メトキシアニリン（１g、８．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解させた溶液に、トリエチルアミン（０．８７g、８．６３ｍｍｏｌ）
を添加し、これにフェニルクロロチオホルメート（１．４９g、８．６３ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、蒸溜水で洗浄し、濃
縮し、カラムクロマトグラフィで精製して掲題の化合物を得た。収率：７７．４% 融点：１６６〜１６８℃¹ H−NMR（CDCl₃）：δ ５．１１（１H, brs）、６．６１（１H, dd）、６．６
４（２H, d）、７．１１（３H, m）、７．２０（２H, m）、７、３５（２H, m）

【００７８】ｂ）[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N−（３
−メトキシフェニル）チオカルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリン（０．
７５g、２．３８ｍｍｏｌ）とフェニルN−（３−メトキシフェニル）チオカルバ
メート（０．６２g、２．３８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアルデヒド（４０ｍ
ｌ）に溶解させ、これにＤＢＵ（０．３６g、２．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。
得られたよう液を室温で１２時間撹拌し、用いた溶媒を減圧下で除去した後、カ
ラムクロマトグラフィで精製して掲題の化合物を得た。収率：５９．４% 融点：１６３〜１６５℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ３．７６（３H, s）、５．０１（２H, s）、６．６
６（２H, s）、６．９５（２H, m）、７．１０（１H, s）、７．１７（１H, s）
、７．２２（１H, s）、７．５２（６H, brs）、８．００（２H, d）、９．３９
（１H, s）、９．５５（１H, s）、１０．８（１H, brs）

【００７９】実施例１８：３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N
−（３，５−ジメトキシフェニル）チオカルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（３，５−ジメトキシフェニル）チオカルバメートとを、実施例１７
と同様にして反応させ、掲題の化合物を得た。収率：５１．７% 融点：１５８〜１６０℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ３．７４（３Ｈ，ｓ）、５．４４（２Ｈ，ｓ）、６
．２３（１Ｈ，ｓ）、６．７４（２Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｓ）、７．２２
（４Ｈ，ｍ）、７．６５（４Ｈ，ｍ）、８．１５（２Ｈ，ｂｒｓ）、９．４１（
１Ｈ，ｂｒｓ）、９．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００８０】実施例１９：３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]ベンジル N
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオカルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニルN−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオカルバメートとを実施例１
７と同様にして反応させ、掲題の化合物を得た。収率：４７．９% 融点：１４８〜１５０℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ３．６０（３Ｈ，ｓ）、３．７４（６Ｈ，ｓ）、５
．４４（２Ｈ，ｓ）、６．２５（１Ｈ，ｓ）、６．７３（２Ｈ，ｓ）、６．８３
（１Ｈ，ｓ）、７．２１（４Ｈ，ｍ）、７．７５（４Ｈ，ｍ）、８．１５（２Ｈ
，ｂｒｓ）、９．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００８１】実施例２０：３−（アクリジン−９−イル）アミノベンジル N−（３−メト
キシフェニル）カルバメート [３−（９−アクリジニルアミノ）フェニル]メタノール（１．３７g、４．５
６ｍｍｏｌ）とフェニルN−（３−メトキシフェニル）カルバメート（１．１１g
、４．５６ｍｍｏｌ）とをジメチルホルムアルデヒド（４０ｍｌ）に溶解させ
、これにＤＢＵ（０．６９g、４．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を
室温で６時間撹拌した後、用いた溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフ
ィで精製して掲題の化合物を得た。収率：７０．４% 融点：７７〜７８℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ３．７８（３Ｈ，ｓ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、６
．１６（１Ｈ，ｄ）、６．８４（３Ｈ，ｔ）、７．００（２Ｈ，ｍ）、７．１１
（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１８（１Ｈ，ｔ）、７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．５８（
２Ｈ，ｔ）、７．９２（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．９９（２Ｈ，ｄ）

【００８２】実施例２１：３−（アクリジン−９−イル）アミノベンジル N−（３，５−
ジメトキシフェニル）カルバメート [３−（９−アクリジニルアミノ）フェニルメタノールとフェニルN−（３，５
−ジメトキシフェニル）カルバメートとを実施例２０と同様にして反応させ、掲
題の化合物を得た。収率：６８．９% 融点：１０８〜１１０℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ３．７６（６Ｈ，ｓ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、６
．１９（１Ｈ，ｓ）、６．６０（２Ｈ，ｓ）、６．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．
８６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．０２（２Ｈ，ｍ）、７．２５（６Ｈ，ｂｒｓ）、７
．５９（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．９９（２Ｈ，ｂｒｓ）

【００８３】実施例２２：３−（アクリジン−９−イル）アミノベンジル N−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）フェニルメタノールとフェニルN−（３，４
，５−トリメトキシフェニル）カルバメートを実施例２０と同様にして反応させ
、掲題の化合物を得た。収率：６７．９% 融点：９４〜９６℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ３．５９（３Ｈ，ｓ）、３．７０（６Ｈ，ｓ）、５
．１２（２Ｈ，ｓ）、６．６９（２Ｈ，ｄ）、６．８３（３Ｈ，ｄ）、７．０１
（２Ｈ，ｄ）、７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｂｒｓ）、８．１１（
１Ｈ，ｂｒｓ）、９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）、１０．９０（１Ｈ，ｓ）

【００８４】実施例２３：３−（３、４−ジメチルアクリジン−９−イル）アミノ−５−ア
ミノ]ベンジル N−（３，５−ジフルオロフェニル）カルバメート３−（３、４−ジメチルアクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキシメ
チル）アニリンとフェニル N−（３，５−ジフルオロフェニル）カルバメートと
を実施例１と同様にして反応させ、掲題の化合物を得た。収率：５１．６% 融点：１９０〜１９１℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．８３（３Ｈ，ｓ）、５
．０２（２Ｈ，ｓ）、５．１３（１Ｈ，ｓ）、５．８１（１Ｈ，ｓ）、６．１５
（２Ｈ．ｄ）、６．８８（２Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ
，ｄ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｄ）
、８．１１（１Ｈ，ｄ）、８．１６（１Ｈ，ｄ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）、１０
．１７（１Ｈ，ｓ）

【００８５】実施例２４：３−（３、４−ジメチルアクリジン−９−イル）アミノ−５−ア
ミノ]ベンジル N−（３，５−ジクロロフェニル）カルバメート３−（３、４−ジメチルアクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキシメ
チル）アニリンとフェニルN−（３，５−ジクロロフェニル）カルバメートとを
実施例１と同様にして反応させ、掲題の化合物を得た。収率：５２．５% 融点：１３６〜１３８℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ２．４７（３Ｈ，ｓ）、２．８１（３Ｈ，ｓ）、４
．９７（２Ｈ，ｓ）、５．０６（１Ｈ，ｓ）、５．９２（１Ｈ，ｓ）、６．１４
（２Ｈ．ｍ）、７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ
，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｍ）、８．１５（２Ｈ，ｍ）
、８．８８（１Ｈ，ｓ）、１０．１６（１Ｈ，ｓ）

【００８６】実施例２５：３−（２−メチルアクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]
ベンジル N−（３，５−ジクロロフェニル）カルバメート３−（２−メチルアクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキシメチル）
アニリンとフェニルN−（３，５−ジクロロフェニル）カルバメートとを実施例
１と同様にして反応させ、掲題の化合物を得た。収率：５３．７% 融点：２０８〜２０９℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ２．３５（３Ｈ，ｓ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、５
．１５（１Ｈ，ｓ）、６．０２（１Ｈ，ｓ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、６．２９
（１Ｈ．ｓ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．５３（４Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ
，ｍ）、７．９６（２Ｈ，ｍ）、１０．１６（１Ｈ，ｓ）

【００８７】実施例２６：３−（２−メチルアクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ]
ベンジル N−（３，５−ジフルオロフェニル）カルバメート３−（２−メチルアクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキシメチル）
アニリンとフェニル N−（３，５−ジフルオロフェニル）カルバメートとを実
施例１と同様にして反応させ、掲題の化合物を得た。収率：５６．５% 融点：１７０〜１７２℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ２．３７（３Ｈ，ｓ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、５
．１８（１Ｈ，ｓ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、６．２４（１Ｈ，ｓ）、６．３７
（１Ｈ．ｓ）、６．８８（２Ｈ，ｍ）、７．１７（４Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ
，ｍ）、８．０３（２Ｈ，ｍ）、１０．１９（１Ｈ，ｓ）

【００８８】実施例２７：３−（２、３−ジメチルアクリジン−９−イル）アミノ−５−ア
ミノ]ベンジル N−（３，５−ジフルオロフェニル）カルバメート３−（２、３−ジメチルアクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキシメ
チル）アニリンとフェニル N−（３，５−ジフルオロフェニル）カルバメートと
を実施例１と同様にして反応させ、掲題の化合物を得た。収率：５１．２% 融点：１４０〜１４２% ¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、５
．０２（２Ｈ，ｓ）、５．１８（１Ｈ，ｓ）、６．０７（１Ｈ，ｓ）、６．１９
（１Ｈ．ｓ）、６．３３（１Ｈ，ｓ）、６．８７（１Ｈ，ｍ）、７．１７（３Ｈ
，ｍ）、７．６５（４Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｍ）、１０．１８（１Ｈ，ｓ
）

【００８９】実施例２８：３−（４−メトキシアクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ
]ベンジル N−（３，５−ジフルオロフェニル）カルバメート３−（４−メトキシアクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキシメチル
）アニリンとフェニル N−（３，５−ジフルオロフェニル）カルバメートとを実
施例１と同様にして反応させ、掲題の化合物を得た。収率：５７．５% 融点：１７８〜１８０℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ４．０３（３Ｈ，ｓ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、５
．１０（１Ｈ，ｓ）、５．９６（１Ｈ，ｓ）、６．０７（１Ｈ，ｓ）、６．２６
（１Ｈ．ｓ）、６．８７（１Ｈ，ｍ）、７．１９（４Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ
，ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｍ）、１０．２１（１Ｈ，ｓ
）、１０．２７（１Ｈ，ｓ）

【００９０】実施例２９：３−（４−メトキシアクリジン−９−イル）アミノ−５−アミノ
]ベンジル N−（３，５−ジクロロフェニル）カルバメート３−（４−メトキシアクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキシメチル
）アニリンとフェニル N−（３，５−ジクロロフェニル）カルバメートとを実施
例１と同様にして反応させ、掲題の化合物を得た。収率：５８．６% 融点：２３０〜２３２℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ４．０２（３Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、５
．０９（１Ｈ，ｓ）、５．９５（１Ｈ，ｓ）、６．０３（１Ｈ，ｓ）、６．２６
（１Ｈ．ｓ）、７．１１（２Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｓ）、７．５４（４Ｈ
，ｍ）、７．７２（２Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｍ）、１０．１８（１Ｈ，ｓ
）、１０．２４（１Ｈ，ｓ）

【００９１】実施例３０：Ｎ−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−ヒドロキシメ
チル]フェニル N'−（３，５ジフルオロフェニル）ウレア

【００９２】ａ）フェニル N−（３，５−ジフルオロフェニル）カルバメート３，５−ジフルオロアニリン（１．４２g、１１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン（２０ｍｌ）に溶解させた溶液に、トリエチルアミン（１．１１g、１１．
０ｍｍｏｌ）を添加した後、クロロギ酸フェニル（１．７６g、１１．２ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、蒸溜水で洗浄し、
濃縮して、カラムクロマトグラフィで精製し、掲題の化合物を得た。収率：８６．５% 融点：１２６〜１２８℃¹ H−NMR（CDCl₃）：δ ６．８４（３Ｈ，ｓ）、７．３０（５Ｈ，ｄ）

【００９３】ｂ）N−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−ヒドロキシメチル]フェ
ニル N'−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリン（１．
００g、３．１７ｍｍｏｌ）とフェニル N−（３，５−ジフルオロフェニル）カ
ルバメート（０．７９g、３．１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアルデヒド（４
０ｍｌ）に溶解させ、これにＤＢＵ（０．４８g、３．１７ｍｍｏｌ）を滴下し
た。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、用いた溶媒を減圧下で除去した後、カ
ラムクロマトグラフィで精製して掲題の化合物を得た。収率：２１．０% 融点：１２５〜１２８℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ４．７０（２Ｈ，ｓ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、６
．３６（１Ｈ，ｓ）、６．４１（２Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｓ）、７．１３
（２Ｈ，ｄ）、７．２０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．６７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．７
４（２Ｈ，ｂｒｓ）、８．１８（２Ｈ，ｂｒｓ）、９．７９（１Ｈ，ｓ）

【００９４】実施例３１：Ｎ−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−ヒドロキシメ
チル]フェニル N'−（３−フルオロフェニル）ウレア３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニルN−（３−フルオロフェニル）カルバメートとを実施例３０と同様にして反
応させ、掲題の化合物を得た。収率：２０．２% 融点：２９２℃（分解）¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ４．５７（２Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｓ）、７
．２７（２Ｈ，ｄ）、７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．８５（５Ｈ，ｓ）、８．００
（２Ｈ，ｍ）、８．２１（２Ｈ，ｄ）、８．３７（２Ｈ，ｄ）、１１．５（１Ｈ
，ｓ）

【００９５】実施例３２：Ｎ−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−ヒドロキシメ
チル]フェニル N'−（３，５−ジクロロフェニル）ウレア３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（３，５−ジクロロフェニル）カルバメートとを実施例３０と同様にし
て反応させ、掲題の化合物を得た。収率：１８．５% 融点：１８０〜１８１℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ４．５２（２Ｈ，ｓ）、５．０６（１Ｈ，ｓ）、６
．６８（１Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、７．１８（３Ｈ，ｍ）、７．４５
（２Ｈ，ｓ）、７．６７（４Ｈ，ｍ）、７．９４（２Ｈ，ｓ）、８．１３（２Ｈ
，ｍ）、８．８２（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）

【００９６】実施例３３：Ｎ−[３−（４−メトキシアクリジン−９−イル）アミノ−５−
ヒドロキシメチル]フェニルＮ’−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア３−（４−メトキシアクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキシメチル
）アニリンとフェニル N−（３，５−ジフルオロフェニル）カルバメートとを、
実施例３０と同様にして反応させ、掲題の化合物を得た。収率：２０．５% 融点：１６４〜１６５℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ４．０３（３Ｈ，ｓ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、６
．３６（１Ｈ，ｓ）、６．７８（２Ｈ，ｍ）、７．０３（３Ｈ，ｍ）、７．１１
（２Ｈ，ｍ）、７．１３（４Ｈ，ｍ）、８．１９（２Ｈ，ｍ）、８．６９（１Ｈ
，ｓ）、１０．９３（１Ｈ，ｓ）

【００９７】実施例３４：Ｎ−[３−（３、４−ジメチルアクリジン−９−イル）アミノ−
５−ヒドロキシメチル]フェニル N−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとフェ
ニル N−（３，５−ジフルオロフェニル）カルバメートを実施例３０と同様に
して反応させ、掲題の化合物を得た。収率：２０．２% 融点：１８５〜１８６℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ２．４９（２Ｈ，ｓ）、２．８４（３Ｈ，ｓ）、４
．３７（２Ｈ，ｓ）、５．１１（１Ｈ，ｓ）、６．４７（１Ｈ，ｓ）、６．７０
（１Ｈ，ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｓ）、７．１５（２Ｈ
，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｍ）
、７．９５（１Ｈ，ｍ）、８．１６（２Ｈ，ｍ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）、８．
９６（１Ｈ，ｓ）、９．０６（１Ｈ，ｓ）

【００９８】実施例３５：３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−（エチリデンアミノ
）フェニルメタノール３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンをジク
ロロメタン／ピリジン（（１／１、ｖ／ｖ、４０ｍｌ）に溶解させた後、アセト
アルデヒド（２．０９g、４７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を
５時間撹拌し、用いた溶媒を減圧下で除去した後、カラムクロマトグラフィで精
製して掲題の化合物を得た。収率：８０．１% 融点：１５８〜１６１℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ２．６３（３Ｈ，ｓ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、５
．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１１（２Ｈ，ｄ）、７．１７（１Ｈ，ｄ）、７．
３５（１Ｈ，ｓ）、７．６０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．７６（４Ｈ，ｂｒｓ）、８
．１０（２Ｈ，ｂｒｓ）、８．３０（１Ｈ，ｄ）

【００９９】実施例３６：３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−（プロピリデンアミ
ノ）フェニルメタノール３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとプロ
ピルアルデヒドとを、実施例３５と同様にして反応させ、掲題の化合物を得た。
収率：７８．９% 融点：２６２〜２６３℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ １．２８（３Ｈ，ｔ）、２．８８（２Ｈ，ｍ）、４
．９８（２Ｈ，ｓ）、５．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．４２（１Ｈ，ｓ）、７．
０９（３Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｓ）、７．５６（３Ｈ，ｓ）、７．７３（
１Ｈ，ｓ）、８．８０（３Ｈ，ｓ）

【０１００】実施例３７：３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−（ブチリデンアミノ
）フェニルメタノール３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとブチ
ルアルデヒドとを、実施例３５と同様にして反応させ、掲題の化合物を得た。
収率：７７．５% 融点：２２８〜２３０℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ １．２５（３Ｈ，ｔ）、２．４４（２Ｈ，ｓ）、２
．８６（２Ｈ，ｍ）、４．９０（２Ｈ，ｄ）、５．３５（１Ｈ，ｓ）、７．００
（２Ｈ，ｄ）、７．３３（２Ｈ，ｄ）、７．４８（３Ｈ，ｂｒｓ）、７．８２（
１Ｈ，ｂｒｓ）、７．９８（２Ｈ，ｂｒｓ）、８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．
１８（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．４３（１Ｈ，ｓ）、１０．９７（１Ｈ，ｓ）

【０１０１】実施例３８：t−ブチル N−{２−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５
−（ヒドロキシメチル）アニリノ]−２−オキソエチル} カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリン（１．
００g、３．１７ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解させた後、WSCD（０
．６２g、３．１７ｍｍｏｌ）、HOBT （０．４３g、３．１７ｍｍｏｌ）と２−[
（t−ブトキシカボニル）アミノ]酢酸（０．５６g、３．１７ｍｍｏｌ）を加え
た。得られた溶液を０℃で１０時間撹拌し、用いた溶媒を減圧下で除去した後、
カラムクロマトグラフィで精製して掲題の化合物を得た。収率：７８．８% 融点：１９３〜１９５℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ １．４３（９Ｈ，ｓ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、４
．５４（２Ｈ，ｓ）、５．１３（１Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、６．８５
（１Ｈ，ｓ）、７．２７（２Ｈ，ｓ）、７．３７?７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．
６４（１Ｈ，ｄ）、７．９８（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．７
９（２Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、９．８７（１Ｈ，ｓ）

【０１０２】実施例３９：t−ブチル N−{２−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５
−（ヒドロキシメチル）アニリノ]−１−メチル−２−オキソエチル} カルバメ
ート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとt−
ブトキシカルボニル− L −アラニンとを実施例３８と同様にして反応させ、掲
題の化合物を得た。収率：７７．２% 融点：１３１〜１３３℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ １．３３（３Ｈ，ｄ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）、４
．２３（１Ｈ，ｍ）、４．５３（２Ｈ，ｄ）、５．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．
４１（１Ｈ，ｄ）、６．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７
．４２（１Ｈ，ｓ）、７．７６（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）、
８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１０３】実施例４０：t−ブチル N−{２−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５
−（ヒドロキシメチル）アニリノ]−（２S）−１−ベンジル−２−オキソエチル
}カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとt−
ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニンとを、実施例３８と同様にして反応
させ、掲題の化合物を得た。収率：６８．７% 融点：１９３〜１９５℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ １．３５（９Ｈ，ｓ）、２．８９（２Ｈ，ｍ）、３
．０９（１Ｈ，ｍ）、４．５１（２Ｈ，ｓ）、６．０１（１Ｈ，ｓ）、７．０２
（１Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２
２（５Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｓ）、７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．５９（１
Ｈ，ｂｒｓ）、８．０３（２Ｈ，ｂｒｓ）、９．６３（１Ｈ，ｓ）

【０１０４】実施例４１：t−ブチル N−{２−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５
−（ヒドロキシメチル）アニリノ]−（２S）−１−イソプロピル−２−オキソエ
チル}カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとt−
ブトキシカルボニル−L−バリンを実施例３８と同様にして反応させ、掲題の化
合物を得た。収率：７２．８% 融点：１７９〜１８０℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ １．３２（６Ｈ，ｔ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）、２
．３６（１Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｄ）、４．７４（２Ｈ，ｓ）、７．２９
（１Ｈ，ｓ）、７．４６（２Ｈ，ｔ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ
，ｓ）、７．７８（４Ｈ，ｍ）、８．２３（２Ｈ，ｄ）

【０１０５】実施例４２：t−ブチル N−{２−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５
−（ヒドロキシメチル）アニリノ]−（２S） −１−（２−イソブチル）−２−
オキソエチル}カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとt−
ブトキシカルボニル−L−ロイシンとを、実施例３８と同様にして反応させ、掲
題の化合物を得た。収率：６８．７% 融点：２６２〜２６３℃ ¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ０．９４（６Ｈ，ｔ）、１．４２（２Ｈ，ｍ）、１
．４６（９Ｈ，ｓ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、３．３５（１Ｈ，ｍ）、４．７３
（２Ｈ，ｓ）、７．１９（１Ｈ，ｓ）、７．４７（２Ｈ，ｔ）、７．７４（１Ｈ
，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．８０（４Ｈ，ｍ）、８．３５（２Ｈ，ｄ）

【０１０６】実施例４３：t−ブチル N−{２−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５
−（ヒドロキシメチル）アニリノ]−（２S）−１−sec−ブチル−２−オキソエ
チル}カルバメート３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）アニリンとt−
ブトキシカルボニル−L −イソロイシンを実施例３８と同一なる方法で反応して
掲題の化合物を得た。収率：６１．９% 融点：２８０〜２８２℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ０．９０（３Ｈ，ｔ）、０．９６（３Ｈ，ｄ）、１
．２９（２Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、３．４０
（１Ｈ，ｄ）、４．７３（２Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、７．５６（２Ｈ
，ｔ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．９０（４Ｈ，ｍ）
、８．２５（２Ｈ，ｄ）

【０１０７】実施例４４：Ｎ−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキシ
メチル）フェニル]アミノエタンアミド t−ブチル N−{２−[３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメ
チル）アニリノ]−２−オキソエチル）カルバメート（０．３４g、０．７１ｍｍ
ｏｌ）に、アニソール（０．４７g、４．２８ｍｍｏｌ）とアセトナイトリル／
ジクロロメタル（１／２、v／v、２５ｍｌ）とを添加した後、撹拌しながら塩化
アルミニウム（０．５７g、４．２８ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温で２時間撹
拌した。得られた生成物を減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製
して、掲題の化合物を得た。収率：６２．７% 融点：３６０℃（分解）¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ３．８７（２Ｈ，ｓ）、４．６３（２Ｈ，ｓ）、７
．１９（１Ｈ，ｓ）、７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）、７．７２
（１Ｈ，ｓ）、７．９９（４Ｈ，ｄ）、８．２４（２Ｈ，ｄ）

【０１０８】実施例４５：Ｎ−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキシ
メチル）フェニル] （２S）−２−アミノプロパンアミド t−ブチル N−{２−[３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメ
チル）アニリノ]−１−メチル−２−オキソエチル}カルバメートを用いて実施例
４４と同様の反応手順を実行し、掲題の化合物を得た。収率：５９．６% 融点：２８９〜２９１℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ １．５７（３Ｈ，ｄ）、４．０９（１Ｈ，ｑ）、４
．６３（２Ｈ，ｓ）、７．１９（１Ｈ，ｓ）、７．４６（２Ｈ，ｔ）、７．６４
（１Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．９９（４Ｈ，ｍ）、８．２３（２Ｈ
，ｄ）

【０１０９】実施例４６：Ｎ−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキシ
メチル）フェニル] （２S）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド t−ブチル N−{２−[３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメ
チル）アニリノ]−１−ベンジル−２−オキソエチル}カルバメートを用いて実施
例４４と同様の反応手順を実行し、掲題の化合物を得た。収率：５４．９% 融点：２４６〜２４９℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ２．８９（２Ｈ，ｍ）、３．０９（１Ｈ，ｍ）、４
．５１（２Ｈ，ｓ）、６．０１（１Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｓ）、７．０７
（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２５（５Ｈ，ｓ）、７．２
８（１Ｈ，ｓ）、７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．０３
（２Ｈ，ｂｒｓ）、９．６３（１Ｈ，ｓ）

【０１１０】実施例４７：Ｎ−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキシ
メチル）フェニル] （２S）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド t−ブチル N−{２−[３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメ
チル）アニリノ]−１−イソプロピル−２−オキソエチル}カルバメートを用いて
実施例４４と同様の反応手順を実行し、掲題の化合物を得た。収率：５３．７% 融点：１８１〜１８３℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ０．９９（６Ｈ，ｓ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、３
．７４（１Ｈ，ｓ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）、５．２３（１Ｈ，ｓ）、６．５３
（１Ｈ，ｓ）、７．００（２Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．３８（２Ｈ
，ｍ）、７．５２（２Ｈ，ｍ）、８．１５（４Ｈ，ｍ）、１０．４５（１Ｈ，ｓ
）、１１．０３（１Ｈ，ｓ）

【０１１１】実施例４８：Ｎ−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキシ
メチル）フェニル] （２S）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド t−ブチル N−{２−[３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメ
チル）アニリノ]−１−（２−イソブチル）−２−オキソエチル}カルバメートを
用いて実施例４４と同様の反応手順を実行し、掲題の化合物を得た。収率：４８．５% 融点：２２０〜２２３℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ０．９６（６Ｈ，ｄ）、１．６９（３Ｈ，ｍ）、４
．０４（１Ｈ，ｓ）、４．５１（２Ｈ，ｓ）、５．４１（１Ｈ，ｓ）、７．００
（１Ｈ，ｓ）、７．５０（４Ｈ，ｍ）、７．９６（４Ｈ，ｍ）、８．２６（１Ｈ
，ｍ）、８．３９（２Ｈ，ｍ）、１０．９８（１Ｈ，ｓ）

【０１１２】実施例４９：Ｎ−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキシ
メチル）フェニル] （２S）−２−アミノ−３−メチルペンタンアミド t−ブチル N−{２−[３−（９−アクリジニルアミノ）−５−（ヒドロキシメ
チル）アニリノ]−１− sec−ブチル−２−オキソエチル}カルバメートを用いて
実施例４４と同様の反応手順を実行し、掲題の化合物を得た。収率：４６．８% 融点：１７７〜１７９℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ ０．９０（３Ｈ，ｍ）、０．９６（３Ｈ，ｍ）、１
．１８（１Ｈ，ｍ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、３．７３
（１Ｈ，ｓ）、４．４９（１Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｓ）、６．５２（１Ｈ
，ｓ）、７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｍ）
、８．１７（４Ｈ，ｍ）、１０．３４（１Ｈ，ｓ）、１０．９９（１Ｈ，ｓ）

【０１１３】実施例５０：Ｎ−[３−（２−メチルアクリジン−９−イル）アミノ−５−（
ヒドロキシメチル）フェニル（２S）−２−アミノプロパンアミド t−ブチル N−{２−[３−（２−メチルアクリジン−９−イル）アミノ−５−
（ヒドロキシメチル）アニリノ]−１−メチル−２−オキソエチル}カルバメート
を用いて実施例４４と同様の反応手順を実行し、掲題の化合物を得た。収率：６１．５% 融点：２８０℃（分解）¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ １．５０（３Ｈ，ｄ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、４
．１６（１Ｈ，ｓ）、４．４９（２Ｈ，ｓ）、５．４４（１Ｈ，ｓ）、７．０５
（１Ｈ．ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ
，ｓ）、７．９７（２Ｈ，ｍ）、８．１８（２Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）
、８．４４（２Ｈ，ｓ）、１１．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１１４】実施例５１：Ｎ−[３−（３、４−ジメチルアクリジン−９−イル）アミノ−
５−（ヒドロキシメチル）フェニル] （２S）−２−アミノプロパンアミド t−ブチル N−{２−[３−（３、４−ジメチルアクリジン−９−イル）アミノ
−５−（ヒドロキシメチル）アニリノ]−１−メチル−２−オキソエチル}カルバ
メートを用いて実施例４４と同様の反応手順を実行し、掲題の化合物を得た。収率：６２．４% 融点：２３８〜２４０℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ １．４７（３Ｈ，ｄ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、２
．７６（３Ｈ，ｓ）、４．１１（１Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、５．３７
（１Ｈ．ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ
，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）
、８．４３（３Ｈ，ｍ）、１１．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１１５】実施例５２：Ｎ−[３−（４−メトキシアクリジン−９−イル）アミノ−５−
（ヒドロキシメチル）フェニル] （２S）−２−アミノプロパンアミド t−ブチル N−{２−[３−（４−メトキシアクリジン−９−イル）アミノ−５
−（ヒドロキシメチル）アニリノ]−１−メチル−２−オキソエチル}カルバメー
トを用いて実施例４４と同様の反応手順を実行し、掲題の化合物を得た。収率：６０．２% 融点：２６０℃（分解）¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ １．５１（３Ｈ，ｄ）、３．１９（１Ｈ，ｓ）、４
．１９（３Ｈ，ｓ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、７．４２
（１Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ．ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄ）、７．７５（２Ｈ
，ｄ）、７．９３（１Ｈ，ｄ）、８．０１（１Ｈ，ｍ）、８．３８（１Ｈ，ｄ）
、８．４７（１Ｈ，ｄ）、８．５５（１Ｈ，ｓ）、１１．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１１６】実施例５３：Ｎ−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキシ
メチル）フェニル] （２S）−２−アミノ−６−アミノヘキサンアミド t−ブチル N−{２−[３−（アクリジン−９−イル）アミノ−５−（ヒドロキ
シメチル）アニリノ]−１−メチル−２−オキソエチル}カルバメートを用いて実
施例４４と同様の反応手順を実行し、掲題の化合物を得た。収率：４８．５% 融点：２８１℃（分解）¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ １．４７（２Ｈ，ｍ）、１．６５（２Ｈ，ｍ）、１
．８９（２Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｍ）、４．４８
（２Ｈ，ｓ）、５．４２（１Ｈ．ｓ）、６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ
，ｍ）、７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．９３（２Ｈ，ｍ）、８．２０（４Ｈ，ｍ）
、８．５６（２Ｈ，ｓ）、１１．３２（１Ｈ，ｓ）実施例において調製した本発明の化合物について、その腫瘍に対する薬理活性
を試験した。各化合物の抗腫瘍活性は、５種類のヒト腫瘍細胞ラインと、２種類
の白血病腫瘍細胞ラインとに対してそれぞれ試験管内（in vitro）で試験した。
さらに、各化合物のＤＮＡトポイソメラーゼに対する阻害効果を、DNA緩和試験
（DNA relaxation assay）及びDNA開裂試験（DNA cleavage assay）により測定
した。各試験の方法及び結果は、つぎの通りである。

【０１１７】試験例１：ヒト腫瘍細胞ラインに対する試験管内（in vitro）での抗腫瘍効果Ａ．腫瘍細胞ライン：Ａ５４９（ヒトノンスモール（non−small）肺細胞）、
ＳＫＯＶ−３（ヒト卵巣細胞）、ＨＣＴ−１５（ヒト結腸細胞）、ＸＦ−４９８
（ヒトＣＮＳ）、ＳＫＭＥＬ−２（ヒト黒色腫）

【０１１８】Ｂ．試験方法：ＳＲＢ試験ａ．ヒト固形腫瘍細胞ラインであるＡ５４９（ノンスモール肺細胞）、ＳＫＭ
ＥＬ−２（黒色腫）、ＨＣＴ−１５（結腸）、ＳＫＯＶ−３（卵巣）、ＸＦ−４
９８（ＣＮＳ）を、１０%のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地を用い、１週間
に１〜２回、連続して継代（transfer-culturing）を実施しながら、３７℃、５
%ＣＯ₂のインキュベータで培養した。細胞カルチャーは、培地に貼り付いている
細胞を分離するため、０．２５%のトリシン（Trysin）及び３ｍｍｏｌのＣＤＴ
ＡＰＢＳ（−）の溶液に溶かした。ｂ．９６個のウエル（well）を有するプレートの各wellに、５×１０³〜２×
１０⁴細胞を入れ、３７℃、５%ＣＯ₂のインキュベータで２４時間培養した。ｃ．各サンプル薬剤を少量のＤＭＳＯに溶かし、試験に定められた濃度まで、
使用された培地で希釈した。最終的なＤＭＳＯの濃度は、０．５%未満になるよ
うにした。ｄ．上記ｂで２４時間培養した各ウエルの培地をアスピレーションにより除去
し、ｃで調製した薬剤のサンプル２００μｌを各ウエルにそれぞれ加え、４８時
間培養した。薬剤を加える時点で、Ｔｚ（time zero）プレートを集めた。ｅ．ＳＲＢ試験法により、Ｔｚプレート及び培養終了プレートについて、ＴＣ
Ａで固定し、０．４％ＳＲＢ溶液で着色した細胞を１％酢酸で洗い、１０ｍｍｏ
ｌのトリス溶液で染料を除去した後、５２０ｎｍにおけるＯＤ値を測定した。

【０１１９】Ｃ．結果計算ａ．薬剤を加えた時点でのＳＲＢタンパク値を測定することにより、初期（Ti
me zero：Ｔｚ）値を決定した。ｂ．薬剤未処理のウエルにおけるＯＤ値により対照値（Ｃ）を決定した。ｃ．薬剤で処理したウエルにおけるＯＤ値により薬剤処理試験値（Ｔ）を決定
した。ｄ．Ｔｚ、Ｃ及びＴから求められた成長促進、実質成長阻害及び実質死滅数に
より、薬剤の効果を見積もった。ｅ．細胞性反射能（cellular response function）は、Ｔ≧Ｔｚであれば１０
０×（T−Tz）／C−Tz）で算出し、Ｔ＜Ｔｚであれば１００×（T−Tz）／Tzで
算出した。結果をつぎの表１に示す。

【０１２０】＊参考文献 1) P. Skehan, R. Strong, D Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vist
ica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenney and M. R. Boyd : Proc. Am. Assoc. C
ancer Res., 30, 612 (1989). 2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemaker, K. D. Paull, R. M. Simon, S. Tosin
i, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks and M. R. Boyd ; J. Natl. Cancer Ins
t., 82, 1113 (1990). 3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vis
tica, J. Warren, H. Bokesch, S. Kenney and M. R. Boyd. ; J, Natl. Cancer
Inst., 82, 1107 (1990).

【０１２１】Ｄ．結果本発明の化合物は、対照薬剤であるシスプラチン（Cisplatin）に比べ、ヒト
固形ガン細胞ラインに対して同等以上の抗腫瘍活性を有していることがわかった
。

【表１】

【０１２２】実験例２：動物白血病細胞に対する試験管内（in vitro）での抗腫瘍効果Ａ．試験材料：腫瘍細胞ライン：Ｐ３８８（マウスのリンパ球新生物細胞）Ｂ．試験方法：色素排除分析１）Ｐ３８８細胞の濃度を１×１０⁶細胞／ｍｌに調節して、１０%のＦＢＳを
含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。２）記録された投与量（log dose）の比率で希釈された濃度の各サンプル薬剤
を細胞培地に加え、３７℃、５%ＣＯ₂のインキュベータで４８時間培養した後、
トリパンブルーを用いた色素排除試験により生存細胞数を計測した。３）対照と比較した、５０％細胞成長阻害（ＩＣ₅₀）を示す各サンプル化合物
の濃度を求め、つぎの表２に示した。

【０１２３】＊参考文献 1) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vis
tica, J. Warren, H. Bokesch, S. Kenney and M. R. Boyd. : Proc. Am. Assoc
. Cancer Res., 30, 612 (1989). 2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemaker, K. D. Paull, R. M. Simon, S. Tosin
i, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks and M. R. Boyd. : J. Natl. Cancer In
st., 82, 1113 (1990) 3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. W
arren, H. Bokesch, S. Kenney and M. R. Boyd. : J. Natl. Cancer Inst., 82
, 1107(1990)

【０１２４】Ｃ．結果本発明の化合物によるＰ３８８マウスガン細胞に対する抗腫瘍活性の測定結果
から、試験された化合物は対照薬剤マイトマイシンＣのそれに比べて同等又はそ
れ以上の抗腫瘍活性を有することがわかった。

【表２】

【０１２５】実験例３：トポイソメラーゼII活性に対する阻害効果ａ）ＤＮＡ緩和試験本発明の化合物につき、トポイソメラーゼII活性の阻害を、超コイルｐＢＲ３
２２ＤＮＡを基質として用いた緩和分析（relaxation assay）により試験した。
超コイルｐＢＲ３２２ＤＮＡを含む反応系（Tris-HCl 50mmol、pH 7.5、50mmol
KCl、20mmol MgCl₂、0.5mmol EDTA、2mmol ATP、60μg/ml BSA）にTopoII及びサ
ンプル阻害剤を加え、３７℃で３０分間反応させた後、停止緩衝液（5% SDS, 50
mmol EDTA, 30% glycerol, 0.1mg/mlキシレンシアノール、0.1mg/ml BPB）の１
／４量を加えて反応を停止させた。得られた生成物を０．７%アガロースゲルで
電気泳動させ、臭化エチジウム溶液で染色して、紫外線下でＤＮＡの移動を測定
した。

【０１２６】ｂ）ＤＮＡ開裂試験超コイルｐＢＲ３２２ＤＮＡを含む開裂緩衝液（30mmol Tris-HCl、pH 7.5、6
0mmol KCl、10mmol MgCl₂、15mmol β−メルカプトエタノール、30μg/ml BSA）
にTopoII及びサンプル阻害剤を加え、３７℃で３０分間反応させた後、反応系に
１%になるようSDSを加えて反応を停止させた。続いて、ここにプロテイナーゼＫ
を５０μg／ｍｌになるように入れ、５６℃で３０分間反応させた後、フェノー
ル／クロロホルムで処理してＤＮＡを精製し、得られたＤＮＡをアガロースゲル
で電気泳動させ、ニトロセルロース膜に移動させて、放射線同位元素で標識した
プローブＤＮＡとハイブリッドさせた。その後、ニトロセルロース膜をＸ線フィ
ルムで覆い、感光させて現像した後、ＤＮＡの開裂の程度を測定した。

【０１２７】ｃ）結果つぎの表に示すトポイソメラーゼII活性に対する阻害テストの結果から、本発
明の化合物が、対照薬剤であるエトポシドより優れた抗腫瘍活性を有することが
わかった。

【表３】

【０１２８】実験例４：急性毒性試験（ＬＤ₅₀）ａ）試験方法：リッチフィールド−ウィルコクソン法６週令のＩＣＲマウス（雄、３０±２．０ｇ）を室温２３±１℃、湿度６０±
５%の条件で飼育し、固形飼料及び水を自由に摂取させた。各群を６匹ずつとし
、サンプル薬剤をマウスの腹腔内に注射した。１４日間にわたって観察してその
外見及び生死を記録し、死亡したマウスは解剖して肉眼で病巣を観察した。ＬＤ ₅₀ 値は、リッチフィルド−ウィルコクソン法によって求めた。

【０１２９】ｂ）結果つぎの表に示すように、本発明の化合物はシスプラチンに比べて遥かに安全で
あり、これによって、投薬量の制限、毒性による好ましからざる副作用等といっ
た既知の化合物による多くの問題がなり克服されるであろう。

【表４】

【０１３０】上述のように、本発明の化合物は、既知の抗ガン薬に比べて遥かに安全であり
、遥かに優れた抗腫瘍活性を有する。従って、この化合物は、新たな抗ガン剤と
して有用であると期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者チュングスン−ガン大韓民国，441−460，キュングキ−ド，スウォン，クウォンソン−ク，ケウムゴク− ドング，530，エル．ジー．ビレッジ，アパートメント 206−1603 (72)発明者リースン−ホワン大韓民国，459−100，キュングキ−ド，ピョングタエク，ドッコク−ドング，ダエリムアパートメント 105−403 (72)発明者クウォンホ−セオク大韓民国，441−390，キュングキ−ド，スウォン，クウォンスン−ク，クウォンスン −ドング，1274，シンドンガアパートメント 506−1105 (72)発明者カングドング−ウーク大韓民国，431−070，キュングキ−ド，アンヤング，ドンガン−ク，ペオングチョン −ドング，896−６，チョウォンブヨウングアパートメント 708−1306 (72)発明者ジョージェオング−ホ大韓民国，430−041，キュングキ−ド，アンヤング，マナン−ク，セオクス１−ドング，バエクゾアパートメント 107− 301 Ｆターム(参考） 4C034 BD08 BD13 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC27 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式(Ｉ)で表わされる化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩。【化１】ここで、Ａは水素原子、又は、【化２】（ここで、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ
独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ₁〜
Ｃ₄の低級アルキルヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₈
のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基、又は、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルカ
ルボニル基であり、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０，１又は２である）であり、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は、それぞれ独立に、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基又はＣ₁〜
Ｃ₄の低級アルコキシ基であり、Ｙは、水素原子、アミノ基、−Ｎ＝ＣＨＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子、ベン
ジル基、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキルアミノ基）、【化３】（ここで、Ｒ”は水素原子、ベンジル基、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆の
低級アルキルアミノ基であり、Ｒ'''は水素原子、ベンジル基、Ｃ₁〜Ｃ₈のアル
キル基又はアミノ保護基である）、又は、【化４】（ここで、Ｘは前述の通りであり、Ｒ₁’、Ｒ₂’、Ｒ₃’、Ｒ₄’及びＲ₅’は、
それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基
、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルアミノ基又は
Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基又はＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキ
ルカルボキシ基であり、ｑ及びｒは、それぞれ独立に、０，１又は２である) である。
【請求項２】化学式（ａ）の化合物を−C＝X−供与試薬と反応させて下記化学式（ｂ）の化
合物を得、該化学式（ｂ）の化合物を化合式（ｃ）の化合物と反応させて化学式
（Ｉ）の化合物を得、必要であれば酸付加塩に変化させる、下記化学式(Ｉ)又は
その薬学的に許容可能な酸付加塩の製造方法。【化５】（ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'
、Ｒ₄'、Ｒ₅'、Ｒ’、Ａ及びＹは、請求項１で定義された通りであり、ＹはH又
は−ＮＨ₂である）
【請求項３】塩基及び有機溶媒の存在下で、一般式（ｄ）の化合物をＨＣＯＲ’と反応させ
て下記一般式（Ｉ）の化合物を得ることを包む、化学式(Ｉ)又はその薬学的に許
容可能な酸付加塩の製造方法。【化６】（ここで、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ’、Ａ及びＹは、請求項１で定義された通り
である）
【請求項４】塩基及び有機溶媒の存在下で、一般式（ｄ）の化合物を【化７】と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得ることを包む、下記化学式(Ｉ)又はそ
の薬学的に許容可能な酸付加塩の製造方法。【化６】（ここで、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ”、Ｒ'''、Ａ及びＹは、前述の通りである
）