JP2978967B2 - 新規ピペラジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する組成物 - Google Patents

新規ピペラジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する組成物

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JP2978967B2 JP8521570A JP52157096A JP2978967B2 JP 2978967 B2 JP2978967 B2 JP 2978967B2 JP 8521570 A JP8521570 A JP 8521570A JP 52157096 A JP52157096 A JP 52157096A JP 2978967 B2 JP2978967 B2 JP 2978967B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の一般式（Ｉ）で表される新規ピペラジ
ン誘導体に関する。
（式中、R1及びR2は各々水素、C1−C8のアルキル又はC3
−C8の置換若しくは非置換の３−６員のシクロアルキル
であり、或はR1とR2が互いに結合して−（CH2）３−又
は−（CH2）４−を形成しており、R3、R4、R5、R6及びR
7は各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C4
の低級アルキルオキシカルボニル、C1−C4の低級アルキ
ル、C1−C4の低級アルコキシ、アリール、アリールアル
コキシ、フェノキシ、アセチルオキシ、アセチル、トリ
フルオロメチル、メチルアミノ、ジベンジルアミノ、エ
チルアミノ又は不飽和アミノであり、或はR3、R4、R5、
R6及びR7のうち隣り合う２つの基が互いに結合して1,2
−フェニレン又は2,3−ナフチレンを形成しており、１
は０〜７の整数であり、ｍ及びｎは各々０又は１の整数
であり、Ｗは炭素又は窒素であり、Ｘは酸素、硫黄、置
換又は非置換のイミノであり、Ｙはイミノ又は酸素であ
り、ＺはC1−C8のアルコキシ、アリールオキシ、C1−C4
のアルキルアミン、窒素原子１−５個までを含有する環
状アミン又はオキソ基である。但し、R1、R2、R3、R4、
R5、R6及びR7はすべてが同時に水素であることはな
い。） C1−C8のアルキルとはメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、iso−ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−メチルペ
ンチル等の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味する。
C1−C4の低級アルキル基とはメチル、プロピル、iso
−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル
等を意味する。
C3−C8の置換又は非置換の３−６員のシクロアルキル
とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、置換シクロプロピル、置換シクロペン
チル、置換シクロヘキシル等の置換又は非置換のシクロ
アルキルを意味する。
C1−C4の低級アルキルオキシカルボニルとはカルボキ
シル基が低級アルキル基によってエステル化された基を
意味する。
C1−C4の低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プ
ロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イ
ソブチルオキシ、tert−ブチルオキシ基等を意味する。
アリールオキシとはフェノキシ、置換フェノキシ、ナ
フチルオキシ又は置換ナフチルオキシ等を意味する。
不飽和アミノとは、２−プロピニルアミノ（−NHCH2C
CH）等を意味する。
窒素原子１−５を含有する環状アミンとはピロリジニ
ル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピ
ラゾリル、ピワゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ペピラジニル等を意味する。
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｚがオキソ基である場合、
互変異性により次の構造式（Ｉ′）を有する。
本発明者らは優れた抗癌活性を持つ化合物に関して長
い間研究してきた。その結果、本発明者らは、上記の一
般式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩が卓越した抗癌活
性を持ち、しかも毒性が極めて低いという事実を見出し
た。
即ち、本発明の目的は、卓越した抗癌活性を持ち毒性
の極めて低い一般式（Ｉ）の新規化合物及びその酸付加
塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）の化合物及びその
酸付加塩を製造する方法を提供することにある。
本発明の化合物に製薬的に許容しうる賦形剤を公知の
方法で混合することにより薬剤組成物とすることがで
き、この薬剤組成物はヒト又は哺乳動物の各種腫瘍の予
防と治療に使用することができる。
従って、本発明の更に他の目的は、一般式（Ｉ）の化
合物及びその酸付加塩を有効成分として含有する薬剤組
成物を提供することにある。
一般式（Ｉ）の化合物と反応させて酸付加塩を形成す
るために用いられる酸としては、製薬学的に許容しうる
無機又は有機酸が挙げられ、例えば、塩酸、臭素酸、硫
酸、燐酸、硝酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、グリコール酸、
乳酸、グリシン、アニラン、バリン、ロイシン、イソロ
イシン、セリンシ、システイン、シスチン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、チロシン、
プロリン、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を使用しうる。
一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有する薬剤
組成物の製造に使用しうる賦形剤としては、甘味剤、結
合剤、溶解剤、溶解補助用酸、湿潤剤、乳化剤、等張化
剤、吸着剤、崩解剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充
填剤、香料等が使用され、例えばラクトース、デキスト
ロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セ
ルロース、グリシン、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、寒天、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、マグネシウムア
ルミニウムシリケート、でんぷん、ゼラチン、トラガカ
ントゴム、メチルセルロース、グリシン、シリカ、アル
ギン酸、アルギン酸ナトリウム、水、エタノール、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナト
リウム、塩化カリウム、オレンジエッセンス、バニラ香
等を挙げることができる。
一般式（Ｉ）の化合物の１日の投与量は患者の年齢、
性別及び疾病の程度に従って異なるが、1.0mg〜5,000mg
を１日に一回乃至数回投与することができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、次のスキームＩによって製
造することができる。
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ｗ、Χ、Ｙ、
Ｚ、ｌ及びｎは前述のとおりであり、Lie1は水素原子と
同じような離脱基である。） 一般式（ａ）の化合物を−ＣΧ−基供与試薬の存在下
に一般式（ｂ）の化合物と反応させて一般式（Ｉ）の化
合物を製造する。−ＣΧ−基供与試薬としては、1,1−
カルボニルジイミダゾール、1,1−カルボニルチオジイ
ミダゾール、ホスゲン、チオホスゲン、カルボニルジフ
ェノキシド、クロロンフェノキシホルメート等を使用す
る。この反応は通常の有機溶媒、例えば、テトラヒドロ
フラン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の中で行う
ことができる。また、この反応は通常の無機又は有機塩
基等の捕捉剤の存在下に反応させるのが好ましい。
この反応は３℃乃至溶媒の沸点温度で、望ましくは50
℃〜100℃で、５〜48時間、望ましくは10〜24時間反応
させて行う。−ＣΧ−基供与試薬の使用量は出発原料化
合物の１〜1.5当量、望ましくは１〜1.1当量を使用す
る。
また、一般式（Ｉ）の化合物は、次のスキームIIによ
って製造することもできる。
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ｗ、Χ、Ｙ、
Ｚ、ｌ、ｎ、及びLie1は前述の通りであり、Lie2はハロ
ゲン原子である。） 一般式（ａ）の化合物とピペラジンとを−ＣΧ−供与
試薬の存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等
の溶媒中でスキーム（Ｉ）と同じ反応条件下で反応させ
て一般式（ｃ）の化合物を製造する。次いで、一般式
（ｃ）の化合物と一般式（ｄ）の化合物とをテトラヒド
ロフラン等の溶媒中で25〜80℃の温度範囲で30分〜20時
間反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を製造する。
また、一般式（Ｉ）の化合物は、次のスキームIIIの
方法で製造することもできる。
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、ｌ、ｍ、ｎ、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びLie1は前述の通りであり、Halはハ
ロゲン原子である。） 一般式（ａ）の化合物と一般式（ｅ）の化合物及びハ
ロゲン化剤とを反応させて一般式（ｆ）の化合物を製造
する。次いで一般式（ｆ）の化合物を一般式（ｂ）の化
合物と反応させて一般式（Ｉ）の化合物を製造する。
一般式（Ｉ′）の化合物は、次のスキームIVの方法で
製造することができる。
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、ｌ、ｍ、ｎ、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びLie1は前述の通りである。） 一般式（ａ′）の化合物と一般式（ｂ）の化合物とを
−ＣΧ−供与試薬の存在下にテトラヒドロフラン等の溶
媒中で常温で30分〜５時間反応させて、一般式（Ｉ′）
の化合物を製造する。
一般式（Ｉ）の化合物は、次のスキームＶによって製
造することもできる。
（式中、R1、R2、R3、R4、R4、R5、R6、R7、ｌ、ｍ、
ｎ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは前述の通りであり、R8はC1−C5ア
ルキル又はアリール基であり、Lie3は水素原子のような
離脱基である。） 一般式（ｇ）の化合物と一般式（ｈ）の化合物は、縮
合剤を用いて製造することができる。
上記の反応中で酸性物質が副生する場合は、この酸性
物質を反応系から除去するために塩基生物質を捕捉剤と
して添加することが好ましい。このよう塩基性物質とし
ては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土金属水酸化
物、アルカリ金属酸化物、アルカリ土金属酸化物、アル
カリ金属炭酸塩、アルカリ土金属炭酸塩、アルカリ金属
重炭酸塩、アルカリ土金属重炭酸塩など、例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水
酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリ
ウム、重炭酸カルシウム等、及び有機アミン類等が挙げ
られる。
一般式（ａ）の化合物は公知の文献（J.Med.Chem.,19
92,35,3784,3792）に記載されているか又はこれに類似
した方法で製造することができる。
実施例 下記の実施例において、一般式（Ｉ）及び（Ｉ′）の
化合物を製造する。
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、ｌ、ｍ、ｎ、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前述の通りである。） 実施例１ １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメート（0.29g、1.0ミ
リモル）と１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（0.19g、1.0ミリモル）をテトラヒドロフラン（10ml）
に溶解させ、DBU（0.15g、1.0モル）を加えた後、混合
物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮
した後クロマトグラフィーで分離して上記の化合物0.33
gを得た。
収率:89％1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ 1.17（3H,t,J＝7.5Hz）,
2.37（3H,s）,2.55（2H,q,J＝7.5Hz）,3.11（4H,t,J＝
4.6Hz）,3.69（4H,t,J＝5.0Hz）,3.88（1H,s）,3.98（3
H,s）,6.89（1H,s）,6.94（3H,m）,7.05（1H,m）,8.21
（1H,s）． 元素分析:C21H28N4O3:理論値C 65.60,H 7.34,N 14.57 実験値C 66.10,H 7.25,N 14.57 実施例２ １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペ
ラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−フェニル
ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させて上記の化
合物を得た。
収率:86％ 実施例３ １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−メトキ
シフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（４−メ
トキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反
応させて上記の化合物を得た。
収率:78％ 実施例４ １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（3,4−ジメ
トキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（3,4−
ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法
で反応させて上記の化合物を得た。
収率:69％ 実施例５ １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（2,4−ジメ
トキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（2,4−
ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法
で反応させて上記の化合物を得た。
収率:77％ 実施例６ １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（3,5−ジメ
トキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（3,5−
ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法
で反応させて上記の化合物を得た。
収率:82％ 実施例７ １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（3,4,5−ト
リメトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（3,4,5
−トリメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ
方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:52％ 実施例８ １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−エトキ
シフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−エ
トキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反
応させて上記の化合物を得た。
収率:78％ 実施例９ １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−フェノ
キシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−フ
ェノキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:69％ 実施例10 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−フェノ
キシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３−フ
ェノキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:72％ 実施例11 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−フルオ
ロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−フ
ルオロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反
応させて上記の化合物を得た。
収率:67％ 実施例12 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反
応させて上記の化合物を得た。
収率:81％ 実施例13 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（3,5−ジフ
ルオロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（3,5−
ジフルオロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法
で反応させて上記の化合物を得た。
収率:69％ 実施例14 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（α，α，α
−トリフルオロ−ｍ−トリル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（α，
α，α−トリフルオロｍ−トリル）ピペラジンを実施例
１と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:67％ 実施例15 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−クロロ
フェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−ク
ロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応
させて上記の化合物を得た。
収率:82％ 実施例16 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロ
フェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３−ク
ロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応
させて上記の化合物を得た。
収率:84％ 実施例17 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（2,6−ジク
ロロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（2,6−
ジクロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:80％ 実施例18 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（3,5−ジク
ロロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（3,5−
ジクロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:69％ 実施例19 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（2,4−ジク
ロロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（2,4−
ジクロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:72％ 実施例20 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（2,4,6−ト
リクロロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（2,4,6
−トリクロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方
法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:54％ 実施例21 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ブロモ
フェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−ブ
ロモフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応
させて上記の化合物を得た。
収率:58％ 実施例22 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−ブロモ
フェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３−ブ
ロモフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応
させて上記の化合物を得た。
収率:65％ 実施例23 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−ブロモ
フェニル）ピペラジン フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（４−ブ
ロモフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応
させて上記の化合物を得た。
収率:64％ 実施例24 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（2,4−ジブ
ロモフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（2,4−
ジブロモフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:68％ 実施例25 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（2,5−ジブ
ロモフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（2,5−
ジブロモフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:66％ 実施例22 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−トリ
ル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−ト
リル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させて上
記の化合物を得た。
収率:89％ 実施例27 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−メチル
フェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（４−メ
チルフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応
させて上記の化合物を得た。
収率:87％ 実施例28 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（2,3−ジメ
チルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（2,3−
ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:82％ 実施例29 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（3,5−ジメ
チルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（3,5−
ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:68％ 実施例30 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（2,6−ジメ
チルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（2,6−
ジメチルフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:80％ 実施例31 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−イソプ
ロピルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（４−イ
ソプロピルフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法
で反応させて上記の化合物を得た。
収率:68％ 実施例32 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−イソプ
ロピルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−イ
ソプロピルフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法
で反応させて上記の化合物を得た。
収率:65％ 実施例33 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−ノルマ
ルブチルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（４−ノ
ルマルブチルフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方
法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:57％ 実施例34 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−アセチ
ルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（４−ア
セチルフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反
応させて上記の化合物を得た。
収率:67％ 実施例35 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ビフェ
ニリル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−ビ
フェニリル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応さ
せて上記の化合物を得た。
収率:82％ 実施例36 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−ビフェ
ニリル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（４−ビ
フェニリル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応さ
せて上記の化合物を得た。
収率:81％ 実施例37 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ヒドロ
キシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:59％ 実施例38 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−ヒドロ
キシフェニル）ピペラジン フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:63％ 実施例39 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:58％ 実施例40 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−アセト
キシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（４−ア
セトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:89％ 実施例41 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−アセト
キシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３−ア
セトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:87％ 実施例42 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−ニトロ
フェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（４−ニ
トロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応
させて上記の化合物を得た。
収率:70％ 実施例43 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−［２−（メチ
ルアミノ）フェニル］ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−［２−
（メチルアミノ）フェニル］ピペラジンを実施例１と同
じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:59％ 実施例44 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（１−ナフチ
ル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（１−ナ
フチル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させて
上記の化合物を得た。
収率:63％ 実施例45 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（１−アント
リル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（１−ア
ントリル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させ
て上記の化合物を得た。
収率:57％ 実施例46 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキ
シ−６−メチルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−メ
トキシ−６−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１と
同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:67％ 実施例47 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキ
シ−５−メチルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−メ
トキシ−５−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１と
同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:62％ 実施例48 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（５−メトキ
シ−２−メチルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（５−メ
トキシ−２−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１と
同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:66％ 実施例49 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（５−クロロ
−２−メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（５−ク
ロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と
同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:69％ 実施例50 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−クロロ
−５−メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−ク
ロロ−５−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と
同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:70％ 実施例51 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロ
−４−メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３−ク
ロロ−４−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と
同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:62％ 実施例52 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−ヒドロ
キシ−４−メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３−ヒ
ドロキシ−４−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例
１と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:59％ 実施例53 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−アセト
キシ−４−メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３−ア
セトキシ−５−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例
１と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:62％ 実施例54 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキ
シ−５−フェニルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−メ
トキシ−５−フェニルフェニル）ピペラジンを実施例１
と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:67％ 実施例55 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−ヒドロ
キシ−２−メチルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３−ヒ
ドロキシ−２−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１
と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:54％ 実施例56 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ヒドロ
キシ−６−メチルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−ヒ
ドロキシ−６−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１
と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:57％ 実施例57 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−ヒドロ
キシ−４−メチルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−ヒ
ドロキシ−４−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１
と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:52％ 実施例58 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（５−クロロ
−５−メチルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（５−ク
ロロ−２−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１と同
じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:63％ 実施例59 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロ
−４−フルオロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３−ク
ロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１と
同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:65％ 実施例60 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反
応させて上記の化合物を得た。
収率:69％ 実施例61 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）メチルアミノカルボニル］−４−（２−
フルオロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−［（５−エチル−２−メトキシ−６−
メチルピリジン−３−イル）メチル］カルバメートと１
−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１と同
じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:72％ 実施例62 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）メチルアミノカルボニル］−４−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−［（５−エチル−２−メトキシ−６−
メチルピリジン−３−イル）メチル］カルバメートと１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１と同
じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:63％ 実施例63 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）メチルアミノカルボニル］−４−（３−
クロロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−［（５−エチル−２−メトキシ−６−
メチルピリジン−３−イル）メチル］カルバメートと１
−（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ
方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:68％ 実施例64 １−｛［２−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン−３−イル）エチル］アミノカルボニル｝−４
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−［２−（５−エチル−２−メトキシ−
６−メチルピリジン−３−イル）エチル］カルバメート
と１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１
と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:65％ 実施例65 １−｛［２−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン−３−イル）エチル］アミノカルボニル｝−４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−［２−（５−エチル−２−メトキシ−
６−メチルピリジン−３−イル）エチル］カルバメート
と１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１
と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:63％ 実施例66 １−｛［３−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン−３−イル）プロピル］アミノカルボニル｝−
４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−［３−（５−エチル−２−メトキシ−
６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］カルバメー
トと１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例
１と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:67％ 実施例67 １−｛［５−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン−３−イル）ペンチル］アミノカルボニル｝−
４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−［５−（５−エチル−２−メトキシ−
６−メチルピリジン−３−イル）ペンチル］カルバメー
トと１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例
１と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:52％ 実施例68 １−｛［７−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン−３−イル）ヘプチル］アミノカルボニル｝−
４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−［７−（５−エチル−２−メトキシ−
６−メチルピリジン−３−イル）ヘプチル］カルバメー
トと１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例
１と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:49％ 実施例69 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］メチル−４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン： ａ）Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリ
ジン−３−イル）クロロアセトアミド： クロロ酢酸（1.35g、14.3ミリモル）をテトラヒドロ
フラン20mlに溶解した後、1,1−カルボニルジイミダゾ
ール（2.32g、14.3ミリモル）を加えて室温で１時間撹
拌し、３−アミノ−５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン（2.0g、13.0ミリモル）を添加した。反応
混合物を２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮しカラム
クロマトグラフィーにて精製して上記の化合物2.20gを
得た。
収率:73.3％1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ 1.17（3H,t）,2.39（5H,
m）,3.99（3H,s）,4.17（2H,s）,8.62（1H,s） ｂ）１−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピ
リジン−３−イル）アミノカルボニル］メチル−４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン： Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）クロロアセトアミド（0.10g、0.43ミリ
モル）と１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（0.
0091g、0.47ミリモル）をテトラヒドロフラン（5ml）に
溶解してDBU（0.060g、0.43ミリモル）を加えた後、反
応混合物を２時間室温で撹拌した。反応生成物を濃縮し
た後、カラムクロマトグラフィーにて分離して上記の化
合物0.12gを得た。
収率:70％ 実施例70 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）］アミノカルボニル］メチル−４−（３
−クロロフェニル）ピペラジン： Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）クロロアセトアミドと１−（３−クロロ
フェニル）ピペラジンを実施例69と同じ方法で反応させ
た上記の化合物を得た。
収率:68％ 実施例71 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］メチル−４−（２−
フルオロフェニル）ピペラジン： Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）クロロアセトアミドと１−（２−フルオ
ロフェニル）ピペラジンを実施例69と同じ方法で反応さ
せた上記の化合物を得た。
収率:68％ 実施例72 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−ベンジルピペ
ラジン： ａ）１−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピ
リジン−３−イル）アミノカルボニル］４−（４−メト
キシベンジル）ピペラジン： ３−アミノ−５−エチル−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン（1.06g、6.35ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン20mlに溶解した後、1,1−カルボニルジイミダゾール
（1.08g、6.67ミリモル）を加えた。反応混合物を室温
で0.5時間撹拌し、次いでベンジルピペラジン（1.12g、
6.35ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した
後、濃縮し、クロマトグラフィーにて分離して油状の上
記化合物1.78gを得た。
収率:76％1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ 1.16（3H,t）,2.36（3H,
s）,2.48（4H,t）,3.42（4H,s）,3.54（2H,t）,3.95
（H,s）,7.31（5H,s）,8.19（1H,s） ｂ）１−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリ
ジン−３−イル）アミノカルボニルピペラジン： １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリ
ジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−ベンジルピ
ペラジン（1.71g、4.61ミリモル）を５％Pd/Cの存在下
にエタノール30mlと氷酢酸10mlの溶液に加え、反応混合
物を水素ガス（40psi）下で４時間撹拌した後、ジクロ
ロメタンで抽出した。混合物を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し濾過した後、濃縮してクロマトグラフィーにて分
離し、白色の固体の上記化合物1.2gを得た。
収率:93％1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ 1.16（3H,s）,2.35（3H,
s）,2.48（2H,q）,2.94（4H,t）,3.52（4H,t）,8.02（1
H,s） ｃ）１−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピ
リジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−ベンジル
ピペラジン： １−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）］アミノカルボニルピペラジン（0.16
g、0.57ミリモル）及び塩化ベンジル（0.076g、0.60ミ
リモル）をDMF5ml中にNaHCO3（0.114g、1.36ミリモル）
の存在下に加えた後、反応混合物を90℃で４時間撹拌し
た。反応液を常温に冷却してジクロロメタンで抽出し、
クロマトグラフィーにて分離して上記の化合物0.082gを
得た。
収率39％1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ 1.16（3H,t）,2.36（3H,
s）,2.48（4H,t）,3.42（4H,t）,3.54（2H,s）,3.95（5
H,s）,7.31（5H,s）,8.19（1H,s） 実施例73 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−メトキ
シベンジル）ピペラジン： １−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニルピペラジンと４−メト
キシベンジルクロリドを実施例72と同じ方法で反応させ
て上記の化合物を得た。
収率:42％ 実施例74 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキ
シベンジル）ピペラジン： １−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニルピペラジンと２−メト
キシベンジルクロリドを実施例72と同じ方法で反応させ
て上記の化合物を得た。
収率:47％ 実施例75 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（４−フルオ
ロベンジル）ピペラジン： １−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニルピペラジンと４−フル
オロベンジルクロリドを実施例72と同じ方法で反応させ
て上記の化合物を得た。
収率:52％ 実施例76 １−［（２−エトキシ−５−エチル−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（２−エトキシ−５−エチル−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反
応させて上記の化合物を得た。
収率:82％ 実施例77 １−［（２−エトキシ−５−エチル−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−フルオ
ロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（２−エトキシ−５−エチル−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−フ
ルオロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反
応させて上記の化合物を得た。
収率:87％ 実施例78 １−［（２−エトキシ−５−エチル−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロ
フェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（２−エトキシ−５−エチル−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３−ク
ロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応
させて上記の化合物を得た。
収率:83％ 実施例79 １−［（２−エトキシ−５−エチル−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（２−エトキシ−５−エチル−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−エ
トキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反
応させて上記の化合物を得た。
収率:79％ 実施例80 １−［（５−エチル−６−メチル−２−フェノキシピリ
ジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−６−メチル−２−フェ
ノキシピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−
メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:88％ 実施例81 １−［（５−エチル−６−メチル−２−フェノキシピリ
ジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロ
ロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−６−メチル−２−フェ
ノキシピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３−
クロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反
応させて上記の化合物を得た。
収率:85％ 実施例82 １−［（５−エチル−６−メチル−２−フェノキシピリ
ジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−アセ
トキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−６−メチル−２−フェ
ノキシピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３−
アセトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法
で反応させて上記の化合物を得た。
収率:83％ 実施例83 １−［（５−エチル−６−メチル−２−フェノキシピリ
ジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−フル
オロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−６−メチル−２−フェ
ノキシピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２−
フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:72％ 実施例84 １−［（５−エチル−６−メチル−２−フェノキシピリ
ジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（3,5−キ
シリル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−６−メチル−２−フェ
ノキシピリジン−３−イル）カルバメートと１−（3,5
−キシリル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応さ
せて上記の化合物を得た。
収率:78％ 実施例85 １−［（５−エチル−６−メチル−２−フェノキシピリ
ジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（3,5−ジ
メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−６−メチル−２−フェ
ノキシピリジン−３−イル）カルバメートと１−（3,5
−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方
法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:75％ 実施例82 １−［（５−エチル−６−メチル−２−フェノキシピリ
ジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（3,5−ジ
クロロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−６−メチル−２−フェ
ノキシピリジン−３−イル）カルバメートと１−（3,5
−ジクロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法
で反応させて上記の化合物を得た。
収率:82％ 実施例87 １−［（５−エチル−６−メチル−２−フェノキシピリ
ジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−ヒド
ロキシ−４−メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−６−メチル−２−フェ
ノキシピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ピペラジンを実施
例１と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:69％ 実施例88 １−［（５−エチル−６−メチル−２−フェノキシピリ
ジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−６−メチル−２−フェ
ノキシピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３−
ヒドロキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法
で反応させて上記の化合物を得た。
収率:72％ 実施例89 １−［（５−エチル−６−メチル−２−メチルアミノピ
リジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−６−メチル−２−メチ
ルアミノピリジン−３−イル）カルバメートと１−（２
−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法
で反応させて上記の化合物を得た。
収率:73％ 実施例90 １−［（５−エチル−６−メチル−２−メチルアミノピ
リジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（3,5−
ジメトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−６−メチル−２−メチ
ルアミノピリジン−３−イル）カルバメートと１−（3,
5−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ
方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:82％ 実施例91 １−［（５−エチル−６−メチル−２−メチルアミノピ
リジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−ク
ロロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−６−メチル−２−メチ
ルアミノピリジン−３−イル）カルバメートと１−（３
−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:79％ 実施例92 １−［（５−エチル−６−メチルピリジン−３−イル）
アミノカルボニル］−４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−６−メチルピリジン−
３−イル）カルバメートと１−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させて上記
の化合物を得た。
収率:80％ 実施例93 １−［（５−エチル−６−メチルピリジン−３−イル）
アミノカルボニル］−４−（3,5−ジメトキシフェニ
ル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−６−メチルピリジン−
３−イル）カルバメートと１−（3,5−ジメトキシフェ
ニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させて上
記の化合物を得た。
収率:85％ 実施例94 １−｛［５−エチル−６−メチル−２−（１−ピペラジ
ニル）ピリジン−３−イル］アミノカルボニル｝−４−
（３−クロロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−｛［５−エチル−６−メチル−２−
（１−ピペラジニル）ピリジン−３−イル］カルバメー
トと４−（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１
と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:87％ 実施例95 １−｛［５−エチル−６−メチル−２−（４−bocピペ
ラジニル）ピリジン−３−イル］アミノカルボニル｝−
４−（３−クロロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−｛［５−エチル−６−メチル−２−
（４−boc−ピペラジニル）ピリジン−３−イル］カル
バメートと１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを実
施例１と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:92％ 実施例96 １−｛［５−エチル−６−メチル−２−（４−boc−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−イル］アミノカルボニル｝
−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−｛［５−エチル−６−メチル−２−
（４−boc−ピペラジニル）ピリジン−３−イル］カル
バメートと１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを
実施例１と同じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:94％ 実施例97 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノチオカルボニル］−４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）チオカルバメートと１−（２
−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法
で反応させて上記の化合物を得た。
収率:93％ 実施例98 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノチオカルボニル］−４−（３−ク
ロロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）チオカルバメートと１−（３
−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:88％ 実施例99 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノチオカルボニル］−４−（２−フ
ルオロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）チオカルバメートと１−（２
−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法
で反応させて上記の化合物を得た。
収率:82％ 実施例100 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノチオカルボニル］−４−（3,5−
ジメトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）チオカルバメートと１−（3,
5−ジメトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ
方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:85％ 実施例101 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノチオカルボニル］−４−（3,5−
ジクロロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）チオカルバメートと１−（3,
5−ジクロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方
法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:84％ 実施例102 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）オキシカルボニル］−４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン： フェニル−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン−３−イル）カーボネートと１−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応さ
せて上記の化合物を得た。
収率:72％ 実施例103 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）オキシカルボニル］−４−（３−クロロ
フェニル）ピペラジン： フェニル−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン−３−イル）カーボネートと１−（３−クロロ
フェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させ
て上記の化合物を得た。
収率:74％ 実施例104 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）オキシカルボニル］−４−（3,5−ジメ
トキシフェニル）ピペラジン： フェニル−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン−３−イル）カーボネートと１−（3,5−ジメ
トキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反
応させて上記の化合物を得た。
収率:77％ 実施例105 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）メチルオキシカルボニル］−４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン−３−イル）メチルカーボネートと１−（２−
メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で
反応させて上記の化合物を得た。
収率:82％ 実施例106 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）メチルオキシカルボニル］−４−（３−
クロロフェニル−１）ピペラジン： フェニル−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン−３−イル）メチルカーボネートと１−（３−
クロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反
応させて上記の化合物を得た。
収率:79％ 実施例107 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−フェニルピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−フェニルピペラジ
ンを実施例１と同じ方法で反応させて上記の化合物を得
た。
収率:84％ 実施例108 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させて
上記の化合物を得た。
収率:88％ 実施例109 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（３−クロロフェ
ニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させて上
記の化合物を得た。
収率:92％ 実施例110 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（２−フルオロフェニ
ル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（２−フルオロフ
ェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させて
上記の化合物を得た。
収率:79％ 実施例111 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（3,5−ジフルオロフ
ェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（3,5−ジフルオ
ロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応さ
せて上記の化合物を得た。
収率:87％ 実施例112 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（２−ヒドロキシフェ
ニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（２−ヒドロキシ
フェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させ
て上記の化合物を得た。
収率:85％ 実施例113 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（３−ヒドロキシフェ
ニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（３−ヒドロキシ
フェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させ
て上記の化合物を得た。
収率:78％ 実施例114 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（４−ヒドロキシ
フェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させ
て上記の化合物を得た。
収率:72％ 実施例115 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（３−アセトキシフェ
ニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（３−アセトキシ
フェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させ
て上記の化合物を得た。
収率:92％ 実施例116 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（４−アセトキシフェ
ニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（４−アセトキシ
フェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させ
て上記の化合物を得た。
収率:89％ 実施例117 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（３−アセトキシ−４
−メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（３−アセトキシ
−４−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ
方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:69％ 実施例118 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（3,5−ジメトキシフ
ェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（3,5−ジメトキ
シフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応さ
せて上記の化合物を得た。
収率:88％ 実施例119 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（2,3−キシリル）ピ
ペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（2,3−キシリ
ル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させて上記
の化合物を得た。
収率:72％ 実施例120 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（3,5−キシリル）ピ
ペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（3,5−キシリ
ル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させて上記
の化合物を得た。
収率:68％ 実施例121 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（2,5−キシリル）ピ
ペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（2,5−キシリ
ル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させて上記
の化合物を得た。
収率:72％ 実施例122 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（２−ヒドロキシ−４
−メチルフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（２−ヒドロキシ
−４−メチルフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方
法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:77％ 実施例123 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（３−ヒドロキシ−４
−メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（３−ヒドロキシ
−４−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ
方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:69％ 実施例124 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（１−ナフチル）ピペ
ラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（１−ナフチル）
ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させて上記の化
合物を得た。
収率:74％ 実施例125 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノカルボニル］−４−（１−アントリル）ピ
ペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）カルバメートと１−（１−アントリ
ル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させて上記
の化合物を得た。
収率:62％ 実施例126 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノチオカルボニル］−４−（３−クロロフェ
ニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）チオカルバメートと１−（３−クロロ
フェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応させ
て上記の化合物を得た。
収率:69％ 実施例127 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノチオカルボニル］−４−（3,5−ジクロロ
フェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）チオカルバメートと１−（3,5−ジク
ロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応
させて上記の化合物を得た。
収率:82％ 実施例128 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノチオカルボニル］−４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）チオカルバメートと１−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応さ
せて上記の化合物を得た。
収率:70％ 実施例129 １−［（5,6−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−
イル）アミノチオカルボニル］−４−（3,5−ジメトキ
シフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（5,6−ジメチル−２−メトキシピリ
ジン−３−イル）チオカルバメートと１−（3,5−ジメ
トキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反
応させて上記の化合物を得た。
収率:69％ 実施例130 １−［（２−メトキシ−5,6,7−トリヒドロ−１−ピロ
インデン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（２−メトキシ−5,6,7−トリヒドロ
−１−ピロインデン−３−イル）カルバメートと１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ
方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:64％ 実施例131 １−［（２−メトキシ−5,6,7−トリヒドロ−１−ピロ
インデン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−
クロロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（２−メトキシ−5,6,7−トリヒドロ
−１−ピロインデン−３−イル）カルバメートと１−
（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方
法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:63％ 実施例132 １−［（２−メトキシ−5,6,7−トリヒドロ−１−ピロ
インデン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−
フルオロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（２−メトキシ−5,6,7−トリヒドロ
−１−ピロインデン−３−イル）カルバメートと１−
（２−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ
方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:59％ 実施例133 １−［（２−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（２−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロキノリン−３−イル）カルバメートと１−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反
応させて上記の化合物を得た。
収率:64％ 実施例134 １−［（２−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロ
フェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（２−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロキノリン−３−イル）カルバメートと１−（３−ク
ロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反応
させて上記の化合物を得た。
収率:69％ 実施例135 １−［（２−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−フルオ
ロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（２−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロキノリン−３−イル）カルバメートと１−（２−フ
ルオロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方法で反
応させて上記の化合物を得た。
収率:70％ 実施例136 １−［（５−イソプロピル−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシ−
６−メチルピリジン−３−イル）カルバメートと１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ
方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:64％ 実施例137 １−［（５−イソプロピル−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−
クロロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシ−
６−メチルピリジン−３−イル）カルバメートと１−
（３−クロロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ方
法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:63％ 実施例138 １−［（５−イソプロピル−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−
フルオロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシ−
６−メチルピリジン−３−イル）カルバメートと１−
（２−フルオロフェニル）ピペラジンを実施例１と同じ
方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:59％ 実施例139 １−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノカル
ボニル］−４−フェニルピペラジン： フェニル−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）
カルバメートと１−フェニルピペラジンを実施例１と同
じ方法で反応させて上記の化合物を得た。
収率:88％ 実施例140 １−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノカル
ボニル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）
カルバメートと１−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ンを実施例１と同じ方法で反応させて上記の化合物を得
た。
収率:86％ 実施例141 １−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノカル
ボニル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）
カルバメートと１−（４−メトキシフェニル）ピペラジ
ンを実施例１と同じ方法で反応させて上記の化合物を得
た。
収率:85％ 実施例142 １−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノカル
ボニル］−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン： フェニル−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）
カルバメートと１−（３−クロロフェニル）ピペラジン
を実施例１と同じ方法で反応させて上記の化合物を得
た。
収率:72％ 実施例143 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−［（３−プロ
パルギルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）カルバメートと１−［（３−
プロパルギルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジン
を実施例１と同じ方法で反応させて上記の化合物を得
た。
収率:61％ 実施例144 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）メチルアミノカルボニル］−４−［（３
−プロパルギルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジ
ン： フェニル−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チルピリジン−３−イル）メチルカルバメートと１−
［（３−プロパルギルアミノ）ピリジン−２−イル］ピ
ペラジンを実施例１と同じ方法で反応させて上記の化合
物を得た。
収率:74％ 実施例145 １−｛［５−エチル−６−メチル−２（1H）−ピリジノ
ン−３−イル］メチルアミノカルボニル｝−４−［（３
−プロパルギルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジ
ン： フェニル−Ｎ−［５−エチル−６−メチル−２（1H）
−ピリジノン−３−イル］メチルカルバメートと１−
［（３−プロパルギルアミノ）ピリジン−２−イル］ピ
ペラジンを実施例１と同じ方法で反応させて上記の化合
物を得た。
収率:77％ 実施例146 １−｛［５−エチル−６−メチル−２（1H）−ピリジノ
ン−３−イル］メチルアミノカルボニル｝−４−［３−
（ジベンジルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジ
ン： フェニル−Ｎ−［５−エチル−６−メチル−２（1H）
−ピリジノン−３−イル］メチルカルバメートと１−
［３−ジベンジルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラ
ジンを実施例１と同じ方法で反応させて上記の化合物を
得た。
収率:65％ 実施例147 １−｛［５−イソプロピル−６−メチル−２（1H）−ピ
リジノン−３−イル］メチルアミノカルボニル｝−４−
［３−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジ
ン： フェニル−Ｎ−［５−エチル−６−メチル−２（1H）
−ピリジノン−３−イル］メチルカルバメートと１−
［３−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジ
ンを実施例１と同じ方法で反応させて上記の化合物を得
た。
収率:62％ 実施例148 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン塩酸塩： １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリ
ジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジン（5.0g、13ミリモル）をジエ
チルエーテル400mlに溶解した後、得られた混合物を塩
化水素ガスで０℃で飽和させ、30分間撹拌し、精製して
上記の化合物を得た。
収率:98％ 実施例149 １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロロ
フェニル）ピペラジン塩酸塩： １−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリ
ジン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（３−クロ
ロフェニル）ピペラジンを実施例148と同じ方法で反応
させて上記の化合物を得た。
収率:98％ 本発明の化合物の抗癌活性を試験した。本発明の化合
物の抗癌活性の試験は、試験管内（in vitro）法によ
り、５種のヒト腫瘍細胞系（human tumor cell lines）
と２種の白血病腫瘍細胞系（leukemia tumor cell line
s）に対して行った。この試験管内試験（in vitro tes
t）方法は、以下の通りである。
実施例１） ＊ヒト腫瘍細胞系に対する試験管内抗癌効果 B.実験方法（SRB効力検定法） a.ヒト固形癌細胞系（human solid tumor cell lines）
であるA594（非小肺細胞）、SKMEL−２（黒色腫）、HCT
−15（結腸）、SKOV−３（卵巣）、XF−498（CNS）を10
％FBSを含むRPMI 1640培地を使用して37℃、５％CO2培
養器内で培養し、その間、継代を１週間に１〜２回実施
した。細胞培養物を0.25％トリプシン及び3mMのCDTA PB
S（−）の溶液に溶かし、次いで培地に付着していた細
胞を分離した。
b.96−ウェルプレート（well plate）の各ウェルに５×
103〜２×104細胞を加えて37℃、５％CO2培養器内で24
時間培養した。
c.各試料薬物を少量のDMSOに溶かし、試験に規定された
濃度まで培地で希釈し、その後最終DMSO濃度を0.5％未
満に調整した。
d.上記b.項の24時間培養させた各ウェルの培地を吸引し
て除去した。c.項で調製した薬物試料を各ウェルに200
μｌずつ加えた後、48時間培養した。薬物を加えた時点
でTz（time zero）プレートを収集した。
e.Tzプレート及びその他のプレートについてSRB効果検
定法のTCAによる細胞固定、0.4％SRB溶液での染色、１
％酢酸での洗浄を行った後、10mMトリス溶液で染料を溶
出させて520nmでOD値を測定した。
C.結果の計算 a.薬物を加えた時点でのSRB蛋白値を求めてタイム−ゼ
ロ値（Tz）とした。
b.薬物を加えなかったウェルのOD値を対照値（Ｃ）とし
た。
c.薬物で処理したウェルのOD値を薬物処理試験値（Ｔ）
とした。
d.Tz,C及びＴから成長促進（growth stimulation）、正
味成長抑制（net growth inhibition）及び正味致死（n
et killing）等の薬物の効果を判断した。
e.T≧Tzの場合はその細胞反応機能を100×（Ｔ−Tz）／
（Ｃ−Tz）で計算し、Ｔ＜Tzの場合は100×（Ｔ−Tz）/
Tzで計算した。
これらの結果を次の表に示した。
＊参考文献 １） P.Skehan,R.Strong,D Scudiero,A.Monks,J.B.Mcm
ahan,D.T.Vistica,J.Warren,H.Bokesh,S.Kenny,and M.
R.Boyd:Proc.Am.Assoc.Cancer,Res.,30,612（1989）． ２） L.V.Rubinstein,R.H.Shoemarker,K.D.Paull,R.M.
Simon,S.Tosini,P.Skehan,D.Scudiero,A.Monks and M.
R.Boyd;J.Natl.Cancer,Inst.,82,1113（1990）． ３） P.Skehan,R.strong,D.Scudiero,A.Monks,J.B.Mem
ahan,D.T.Vistica,J.Warren,H.Bokesh,S.Kenny and M.
R.Boyd;J.Natl.Cancer Ins.,82,1107（1990）． D.結果 本発明の化合物が５種のヒト固形癌細胞系に対して対
照薬物であるシスプラチン（Cisplatin）よりも優れた
抗癌効果を有することが観察された。特に、実施例１、
６、13、16、28、29、38、41、47、48、49、50、55、6
1、91、97、98、100、108、109、111、113、115、118、
119、120、121、126、128、129、144、148、149の化合
物が対照薬物であるシスプラチンより極めて高い抗癌効
果を有する。
実験例２） ＊動物白血病細胞に対する試験管内（in vitro）抗癌効
果 A.実験材料 腫瘍細胞系:L1210（マウス白血病細胞） P388（マウスリンパ様腫瘍細胞:mouse lymp
hoid neoplasma cell） B.実験方法（染料放出効力検定） １）10％FBSを含むRPMI 1640培地で培養したL1210及びP
388細胞を１×106細胞/mlの濃度に調節した。
２） 指数投与量（log dose）に希釈した各濃度の試料
薬物を細胞に加え、37℃、50％CO2培養器内で48時間培
養した後、生活細胞数を測定した。生活細胞数はトリン
パンブルーを用いる染料放出実験により測定した。
３） 対照群に比して50％細胞成長抑制を示した各試料
化合物の濃度をIC50とした。その結果を次の表に示し
た。
＊参考文献 １） P.Skehan,R.Strong,D.Scudiero,A.Monks,J.B.Mcm
ahan,D.T.Vistica,J.Warren,H.Bokesh,S.Kenny and M.
R.Boyd:Proc.Am.Assoc.Cancer Res.,30,612（1989）． ２） L.V.Rubinstein,R.H.Shoemaker,K.D.Paull,R.M.S
imon,S.Tosini,P.Skehan,D.Scudiero,A.Monks,J.Natl.C
ancer Inst.,82,1113（1990）． ３） P.Skehan,R.Strong,D.Scudiero,J.B.Mcmanhan,D.
T.Vistica,J.Warren,H.Bokesh,S.Kenny and M.R.Boyd.:
J.Natl.Cancer Inst.,82,1107（1990）． C.結果 本発明の化合物のL1210及びP388マウス癌細胞に対す
る抗癌活性を測定した結果、実施例１、６、13、16、2
9、38、41、47、48、49、108、118、120、128、148、14
9の化合物が対照薬物ミトマイシンＣ（Mytomicin C）と
同等又はそれ以上の抗癌活性を有することがわかった。
試験管内の実験で有効性が測定された試料について、
マウス生体内での抗癌活性を測定した。
実施例３） ＊マウス白血病P388細胞に対する生体内抗癌効果 A.実験材料 BDFIマウスを使用した。
B.実験方法 １） ６週令BDFIマウス８匹を１群として、DBA/2マウ
スから継代中の白血病P388細胞を各マウスに１×106細
胞/0.1mlずつ腹腔内に移植した。
２） 試料薬物をPBSに溶かすか又は0.5％トゥイーン80
に懸濁させて１、５、９日目毎に各規定濃度でマウス腹
腔内に注射した。
３） マウスを毎日観察しながら試験マウスの生存時間
を測定した。各実験群の平均生存時間を計算し、薬物投
与群の平均生存日数が対照群に対して増加した比率、T/
C％を計算して抗癌活性を判定した。
その結果を次の表に示した。
＊参考文献 A.Goldin,J.M.Venditti,J.S.MacDonald,F.M.Muggia,
J.E.Henney and V.T.DeVita,:Euro.J.Cancer,17,129（1
981）． ＊マウスP388に対する実験条件 C.結果 P388マウス癌細胞を用いた生体内実験を通して実験
１、６、16、29の化合物に顕著な抗癌効果が観察され
た。
実験例４） ＊マウス固形癌（mouse solid tumor）であるB16黒色腫
に対する生体内（in vivo）抗癌活性 A.実験材料 BDF1マウスを使用して、C57BL/6マウスにてs.c.で継
代培養しながら実験を行った。
B.実験方法 １）腫瘍（tumor）1gを冷平衡塩溶液（Cold Balanced S
alt Solution）に加えて10mlにした後、均質化した（1
0:1ブライ）。
２）上記（１）項のブライ0.5mlを各BDFIマウスに腹腔
内移植した。
３）生存時間中央値（Median survival time）を測定し
てT/Cが125％より高ければ普通の活性を表し、150％よ
り高ければ顕著な活性を表すものと評価した。その結果
を次の表に示した。
＊参考文献 A.Goldin,J.M.Venditti,J.S.Macdonald,F.M.Muggia,J.
E.Henney and V.T.DeVita,Euro.J.Cancer,17,129（198
1）． ＊マウスB16黒色腫に対する実験条件 C.結果 B16マウス黒色腫固形癌（mouse melanoma solid tumo
r）細胞を用いた生体内実験において、実施例６、16等
の化合物に顕著な抗癌活性が観察された。
実験例５） ＊急性毒性毒性（LD50）：リッチフィールド−ウィルコ
クソン法 ６週令のICRマウス（雄30±2.0g）に室温23±１℃、
湿度60±５％の条件下で固形飼料及び水を自由に摂取さ
せた。一群６匹ずつからなるマウス群の腹腔内に試料薬
物を投与した。
14日間観察して外見状態と生死の別を記録し、死亡し
た動物を解剖して肉眼的病変を観察した。LD50値をリッ
チフィールド−ウィルコクソン法により計算した。
その結果を次の表に示す。
上記の通り、本発明の化合物は急性毒性においてシス
プラチン（cisplatin）と比較して安全であるとともに
抗癌活性に優れ、投与量の制限、毒性等、従来技術の薬
剤の問題点を解消することができることがわかる。
製剤実験例 錠剤：（実験例１−４） 下記の表に示した成分を用いて通常の錠剤製造方法に
より錠剤（250mg）を製造した。
カプセル（実験例５−８） 下記の表に示した成分を用いて通常のカプセル製造方
法によりカプセル（250mg）を製造した。
注射剤（実施例９−16） 下記の表に示した成分を用いて通常の注射液製造方法
により注射剤（5mlアンプル及びバイアル）を製造し
た。
軟膏（実験例17−20） 下記の表に示した成分を用いて通常の軟膏製造方法に
より軟膏（1g）を製造した。
坐剤（実験例21−24） 下記の表に示した成分を用いて通常の坐剤製造方法に
より坐剤（1g）を製造した。
経口溶液（実験例25−28） 下記の表に示した成分を用いて通常の経口溶液製造方
法により経口溶液（100ml）を製造した。
トローチ（実験例29−32） 下記の表に示した成分を用いて通常のトローチ製造方
法によりトローチ（500mg）を製造した。
フロントページの続き (72)発明者 キム，ジューング−ヨウング 大韓民国 442−373，キュングキ−ド, スウェオン，パルダル−ク，マエタン ３−ドング，シンマエタン エーピーテ ィー．，６−102 (72)発明者 リー，スン−ホワン 大韓民国 459−100，キュングキ−ド, ソングタン，ドッコク−ドング，ダエリ ム エーピーティー．，105−403 (72)発明者 クウォン，ホ−セオク 大韓民国 442−070，キュングキ−ド, スウェオン，パルダル−ク，インキエオ −ドング，989−17 (72)発明者 キム，ビュング−チュル 大韓民国 459−110，キュングキ−ド, ソングタン，ジサン−ドング，アジュー ファースト エーピーティー．，102 −412 (72)発明者 コング，ジャエ−ミエオング 大韓民国 440−320，キュングキ−ド, スウェオン，ジャンガン−ク，イエルジ ェオン−ドング，168−22 (72)発明者 リー，ジャエ−エウング 大韓民国 465−032，キュングキ−ド, ハナム，シンジャング ２−ドング, 390−３ (72)発明者 カング，ドング−ウーク 大韓民国 660−250，キュングサングナ ム−ド，ジンジュ，カングナム−ドン グ，５−２ (56)参考文献 特開 平２−142770（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/495 C07D 213/00 - 213/75 C07D 215/00 - 215/22

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製
    薬学的に許容しうる酸付加塩。 （式中、R1及びR2は各々水素、C1−C8のアルキル又はC3
    −C8の置換若しくは非置換の３−６員のシクロアルキル
    であり、或はR1とR2が互いに結合して−（CH2）３−又
    は−（CH2）４−を形成しており、R3、R4、R5、R6及びR
    7は各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C4
    の低級アルキルオキシカルボニル、C1−C4の低級アルキ
    ル、C1−C4の低級アルコキシ、アリール、アリールアル
    コキシ、フェノキシ、アセチルオキシ、アセチル、トリ
    フルオロメチル、メチルアミノ、ジベンジルアミノ、エ
    チルアミノ又は不飽和アミノであり、或はR3、R4、R5、
    R6及びR7のうち隣り合う２つの基が互いに結合して1,2
    −フェニレン又は2,3−ナフチレンを形成しており、１
    は０〜７の整数であり、ｍ及びｎは各々０又は１の整数
    であり、Ｗは炭素又は窒素であり、Ｘは酸素、硫黄、置
    換又は非置換のイミノであり、Ｙはイミノ又は酸素であ
    り、ＺはC1−C8のアルコキシ、アリールオキシ、C1−C4
    のアルキルアミン、窒素原子１−５個までを含有する環
    状アミン又はオキソ基である。但し、R1、R2、R3、R4、
    R5、R6及びR7はすべてが同時に水素であることはな
    い。）
  2. 【請求項２】Ｚがオキソ基である一般式（Ｉ′）で表さ
    れる請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容
    しうる酸付加塩。 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、ｌ、ｍ、ｎ、
    Ｗ、Χ及びＹは請求の範囲１に記載したと同じ意味を有
    する。）
  3. 【請求項３】活性成分としての一般式（Ｉ）の化合物又
    はその製薬学的に許容しうる酸付加塩と、通常の賦形
    剤、結合剤、崩解剤、滑沢剤、溶剤、溶解補助用酸、安
    定化剤、軟膏基剤、pH調節剤及び香料等からなる群から
    選択された１種以上の通常の補助剤とからなる薬剤組成
    物。 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、ｌ、ｍ、ｎ、
    Ｗ、Χ、Ｙ及びＺは請求の範囲１に記載したと同じ意味
    を有する。）
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