KR100222106B1 - 피페라진 n-옥사이드 유도체 - Google Patents

피페라진 n-옥사이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 일반구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규 피페라진 N-옥사이드 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5,는 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 니토로기, C1-C4의 저급에스테르기, C1-C4의 저급알킬기, C1-C4의 저급티오알킬기, C1-C4의 저급알콕시, C1-C4의 저급티오알콕시기, 아릴기, 아릴알콕시, 불포화아민기, C3-C8의 치환 또는 비치환 사이클릭 알킬기, 알릴기이며, Y는
Figure kpo00002
(여기서, R6, R7는 각각 수소원자, C1-C8의 알킬기, C3-C8의 치환 또는 비치환 사이클릭 알킬기, 불포화 알킬기, 케톤기, 치환된 알킬, 알릴하이드록시기, 치환된 카바메이트기, 우레아기 또는 티오우레아기이다.)이고, W는 수소원자, C1-C8의 알킬기, 및 C3-C8의 치환 또는 비치환 사이클릭 알킬기이며, X는 산소원자, 유황원자이며, 치환된 이민기이다. 본 발명에 따른 상기 일반구조식(Ⅰ)의 화합물은 탁월한 항암 효과를 나타내며, 독성이 극히 적어 새로운 항암제로서 크게 기대된다.

Description

피페라진 N-옥사이드 유도체
본 발명은 다음 일반구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규 피페라진 N-옥사이드 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5,는 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 니토로기, C1-C4의 저급에스테르기, C1-C4의 저급알킬기, C1-C4의 저급티오알킬기, C1-C4의 저급알콕시, C1-C4의 저급티오알콕시기, 아릴기, 아릴알콕시, 불포화아민기, C3-C8의 치환 또는 비치환 사이클릭 알킬기, 또는 알릴기이며, Y는
Figure kpo00004
(여기서, R6, R7는 각각 수소원자, C1-C8의 알킬기, C3-C8의 치환 또는 비치환 사이클릭 알킬기, 불포화 알킬기, 케톤기, 치환된 알킬, 알릴하이드록시기, 치환된 카바메이트기, 우레아기 또는 티오우레아기이다.)이고, W는 수소원자, C1-C8의 알킬기, 및 C3-C8의 치환 또는 비치환 사이클릭 알킬기이며, X는 산소원자, 유황원자이며, 치환된 이민기이다.
C1-C8의 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-메틸-펜틸등과 같은 직쇄 또는 분지상의 알킬기를 의미한다.
C1-C4의 저급알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸을 의미한다.
C1-C4의 저급티오알킬기란 메틸티오옥시기, 에틸티오옥시기, 프로필티오옥시기, 이소프로필티오옥시기, 부틸티오옥시기, 이소부틸티오옥시기, t-부틸티오옥시기를 말한다.
C1-C4의 저급에스테르기란 카르복실기가 저급알킬기에 의하여 에스테르화된 기를 의미한다.
C1-C4의 저급알콕시란 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시기를 말한다.
C1-C4의 저급티오알콕시기란 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, t-부틸티오기를 말한다.
C3-C8의 치환 또는 비치환 사이클릭 알킬기란 사이클릭 프로필, 사이클릭 부틸, 사이클릭 펜틸, 메틸 사이클릭 프로필, 메틸 사이클릭 부틸, 메틸 사이클릭 펜틸을 의미하며, 치환된 사이클릭 알릴기란 페닐, 벤질, 톨루일, 벤조일, 파라메톡시벤질, 파라니트로벤질를 의미한다.
치환된 카바메이트기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 카바메이트를 말한다.
치환된 알킬하이드록시기는 메틸하이드록시, 에틸하이드록시, 프로필하이드록시기를 의미하며, 아릴하이드록시기는 페닐하이드록시, 톨릴하이드록시기, 파라니트로하이드록시를 말한다.
본 발명자들은 항암활성을 가지는 화합물에 관하여 오랜동안 연구하여 왔다. 그 결과 본 발명자들은 일반구조식(Ⅰ)의 화합물, 그 산부가염들이 탁월한 항암효과를 가지며, 독성이 극히 적은 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 탁월한 항암효과를 가지며 독성이 적은 일반구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그 산부가염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 일반구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그 산부가염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물들은 약학적으로 허용되는 부형제등과 혼합하여 약학적으로 통상적으로 사용되는 약학적 제제의 제조방법에 따라서 약학적 제제를 제조하여 여러 종류의 종양의 예방과 치료에 사용될 수 있다.
그러므로 본 발명의 또 다른 목적은 일반구조식(Ⅰ)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)과 반응하여 산부가염을 형성할 수 있는 산은 약학적으로 허용될수 있는 무기 또는 유기산이며, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산등과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 삼불화아세트산, 프로피온산, 석신산, 시트르산, 말레인산, 말론산등과 같은 유기산 세린, 시스테린, 시스틴, 아스파라긴산, 글루타민산, 리진, 아르기닌, 파이로신, 프롤린등과 같은 아미노산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산등과 같은 설폰산 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 일반구조식(Ⅰ)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제의 제조에 부형제로 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습융제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활택제, 충진제, 방향제등이 사용될 수 있으며, 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔미톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 트라가칸트 고무, 메틸셀룰로오소, 소디움카르복실메틸셀루로오스, 아가, 알지닌산, 물, 에탄올, 폴리에틸렌그리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼륨, 오렌지 엣센스, 딸기엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반구조식(Ⅰ)의 화합물의 상용량은 환자의 나이, 성별, 질병의 정도 등에 따라서 달라질 수 있으나, 일일 1㎎ 내지 5000㎎을 일회 내지 수 회 투여할 수 있다.
본 발명의 일반구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 스킴 Ⅰ에 의하여 제조될 수 있다.
[스킴 1]
Figure kpo00005
일반구조식(Ⅱ)의 출발물질을 통상적으로 사용하는 용매하에서 산화제와 함께 반응시키면 목적물질인 일반구조식(Ⅰ)을 효과적으로 제조한다.
출발물질(Ⅱ)에서 최종물질(Ⅰ)을 제조하기 위한 산화제는 일반적으로 메타클로로퍼벤조익산(Metachloroperbenzoic acid, MCPBA), 과산화수소, 벤조일퍼에시드(Bezoyl peracid), 아세틱퍼에시드(Aceticperacid), 삼차부틸퍼에시드(ter-Butylperaicd), 슈퍼옥사이드(KO2), 과염소산칼륨, 과염소산나트륨, 이산화망간, 크롬산, 중크롬산칼륨, 중크롬산나트륨, 피리딘니윰클로로크로메이트(PCC), 피리딘니윰디클로로크로메이트(PDC), 옥살릭 클로라이드, 다이사이크로헥실 카보다이이마이드(DCC)등을 사용한다. 이러한 산화제는 1당량에서 4당량까지 바람직하게 사용하여, 반응온도의 범위는 상온에서 70
Figure kpo00006
이다. 그리고 반응시간은 0.5시간에서 24시간반응시켜 최종물질(Ⅰ)을 제조한다. 반응용매는 다이클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 프로판올등을 일반적으로 사용한다.
상기의 반응물들중에서 반응시에 산성물질을 부생하는 반응의 경우에는 이들 물질들을 반응계로부터 제거하기 위하여 염기성물질을 첨가한 후 반응시킴이 바람직하다. 이러한 염기성물질로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 중탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 산화물, 탄산염 또는 중탄산염; 및 유기아민 계통의 염기의 존재하에 반응시킴이 바람직하다.
출발물질들은 기존문헌에 기술되어 있거나 또는 이와 유사한 방법으로 제조하여 사용될 수 있다.
[실시예]
상기 기술된 방법에 따라서 다음 화합물을 제조하였다.
[화학식 1]
Figure kpo00007
* 실시예 1-25 : 구조식(Ⅰ) 화합물에 있어서 치환기 Y가 다음인 경우.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
* 실시예 26-29 : 구조식(Ⅰ) 화합물에서 Y가 다음인 경우.
Figure kpo00010
* 실시예 30 및 31 : 구조식(Ⅰ) 화합물에서 Y가 다음인 경우.
Figure kpo00011
[실시예 1]
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진(100밀리그램, 0.27밀리몰)을 염화메틸렌(10밀리리터)에 용해시킨 후 3-클로로퍼벤조산(80밀리그램, 0.32밀리몰)을 천천히 가하여 상온에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 탄산나트륨으로 씻어주고, 유기층을 건조, 여과한 후 감압농축하여 관크로마토그래피(메탄올: 염화메틸렌= 1:15)로 분리정제하여 상기화합물 100밀리그램을 얻었다.
수율: 97
Figure kpo00012
융점: 143-145
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[실시예 2]
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(120 밀리그램, 0.30 밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(88.8 밀리그램, 0.36 밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 목적화합물을 제조하였다.(106 밀리그램)
수율: 85
Figure kpo00015
융점: 135-137
Figure kpo00016
Figure kpo00017
[실시예 3]
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-메틸-5-메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-메틸-5-메톡시페닐)피페라진(157 밀리그램, 0.41 밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(121 밀리그램, 0.49밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(142 밀리그램)
수율: 87
Figure kpo00018
융점: 158-160
Figure kpo00019
Figure kpo00020
[실시예 4]
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3-클로로페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3-클로로페닐)피페라진(165 밀리그램, 0.44 밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(130 밀리그램, 0.53 밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(138밀리그램)
수율: 80
Figure kpo00021
융점: 144-146
Figure kpo00022
Figure kpo00023
[실시예 5]
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-메톡시페닐)피페라진(166밀리그램, 0.45밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(133밀리그램, 0.54밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(144 밀리그램)
수율: 83
Figure kpo00024
융점 :
Figure kpo00025
[실시예 6]
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진(130밀리그램, 0.35밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(102밀리그램, 0.41밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(94밀리그램)
수율: 69.4
Figure kpo00026
융점: 144-145
Figure kpo00027
Figure kpo00028
[실시예 7]
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(170밀리그램, 0.41밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(121밀리그램, 0.49밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(137밀리그램)
수율: 78
Figure kpo00029
융점: 57-58
Figure kpo00030
Figure kpo00031
[실시예 8]
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-아이소프로필 아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-아이소프로필 아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(160밀리그램, 0.36밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(107밀리그램, 0.43밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(135밀리그램)
수율: 82
Figure kpo00032
융점: 158-160
Figure kpo00033
Figure kpo00034
[실시예 9]
1-[(6-메틸-2-메톡시-5-에틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(6-에틸-2-메톡시-5-에틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진(203밀리그램, 0.53밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(157밀리그램, 0.64밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(196밀리그램)
수율: 93
Figure kpo00035
융점: 139-141
Figure kpo00036
Figure kpo00037
실시예 10
1-[(6-메틸-2-메톡시-5-에틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(6-에틸-2-메톡시-5-에틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(186밀리그램, 0.45밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(133밀리그램, 0.54밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(155밀리그램)
수율: 80
Figure kpo00038
융점: 143-145
Figure kpo00039
Figure kpo00040
[실시예 11]
1-[(6-메틸-2-메톡시-5-에틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(6-에틸-2-메톡시-5-에틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진(250밀리그램, 0.60밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(177밀리그램, 0.72밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(222밀리그램)
수율: 85
Figure kpo00041
융점: 157-159
Figure kpo00042
Figure kpo00043
[실시예 12]
1-[(6-메틸-2-메톡시-5-에틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-클로로-5-메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(6-에틸-2-메톡시-5-에틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-클로로-5-메톡시페닐)피페라진(130밀리그램, 0.31밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(90밀리그램, 0.37 밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(123밀리그램)
수율: 91
Figure kpo00044
융점: 142-143
Figure kpo00045
Figure kpo00046
[실시예 13]
1-[(6-메틸-2-메톡시-5-에틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(6-에틸-2-메톡시-5-에틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진(130밀리그램, 0.39밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(115밀리그램, 0.47 밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(124 밀리그램)
수율: 91.2
Figure kpo00047
융점: 160-161
Figure kpo00048
Figure kpo00049
[실시예 14]
1-[(6-메틸-2-메톡시-5-에틸피리딘-3-일)-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(6-에틸-2-메톡시-5-에틸피리딘-3-일)-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진(197밀리그램, 0.05밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(147밀리그램, 0.60 밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(192 밀리그램)
수율: 93
Figure kpo00050
융점: 100-102
Figure kpo00051
Figure kpo00052
[실시예 15]
1-[(6-메틸-2-메톡시-5-에틸피리딘-3-일)-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(6-에틸-2-메톡시-5-에틸피리딘-3-일)-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(157밀리그램, 0.37밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(108밀리그램, 0.44밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(152 밀리그램)
수율: 93
Figure kpo00053
융점: 58-60
Figure kpo00054
Figure kpo00055
[실시예 16]
1-[(5-메틸-2-메톡시-6-에틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(5-메틸-2-메톡시-6-에틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진(130밀리그램, 0.34밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(100밀리그램, 0.41밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(77밀리그램)
수율: 57
Figure kpo00056
융점: 153-155
Figure kpo00057
Figure kpo00058
[실시예 17]
1-[(5-메틸-2-메톡시-6-에틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3-하이드록시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(5-메틸-2-메톡시-6-에틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3-하이드록시페닐)피페라진(156밀리그램, 0.42밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(125밀리그램, 0.51 밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(102밀리그램)
수율: 63
Figure kpo00059
융점: 177-178
Figure kpo00060
Figure kpo00061
[실시예 18]
1-[(5-메틸-2-메톡시-6-프로필피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(5-메틸-2-메톡시-6-에틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(130밀리그램, 0.30밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(89밀리그램, 0.36 밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(100밀리그램)
수율: 78
Figure kpo00062
융점: 140-142
Figure kpo00063
Figure kpo00064
[실시예 19]
1-[(5-메틸-2-메톡시-6-프로틸피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(5-메틸-2-메톡시-6-프로필피리딘-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진(105밀리그램, 0.27밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(80밀리그램, 0.32 밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(99밀리그램)
수율: 89
Figure kpo00065
융점: 160-161
Figure kpo00066
Figure kpo00067
[실시예 20]
1-[(5-메틸-2-메톡시-6-프로틸피리딘-3-일)-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(5-메틸-2-메톡시-6-프로틸피리딘-3-일)-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(130밀리그램, 0.29밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(90밀리그램, 0.35밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(97밀리그램)
수율: 73
Figure kpo00068
융점: 118-120
Figure kpo00069
Figure kpo00070
[실시예 21]
1-[{5-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르}보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[[5-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(116밀리그램, 0.27밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(80밀리그램, 0.32밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(80밀리그램)
수율: 78.7
Figure kpo00071
융점: 163-165
Figure kpo00072
Figure kpo00073
[실시예 22]
1-[{5-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일}]아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[{5-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일}]아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진(130밀리그램, 0.33밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(97밀리그램, 0.39밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(121밀리그램)
수율: 89
Figure kpo00074
융점: 149-150
Figure kpo00075
Figure kpo00076
[실시예 23]
1-[{5-(2-메톡시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일}]-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[{5-(2-메톡시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일}]-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(112밀리그램, 0.24밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(71밀리그램, 0.39밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(101밀리그램)
수율: 89
Figure kpo00077
융점: 83-85
Figure kpo00078
Figure kpo00079
[실시예 24]
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(207밀리그램, 0.47밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(138밀리그램, 0.56밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(151밀리그램)
수율: 70
Figure kpo00080
융점: 140-141
Figure kpo00081
Figure kpo00082
[실시예 25]
1-[(2-메톡시-6-메틸-5-바이닐피리딘-3-일)-아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(2-메톡시-6-메틸-5-바이닐피리딘-3-일)-아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진(110밀리그램, 0.29밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(75밀리그램, 0.30밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(92밀리그램)
수율: 80
Figure kpo00083
융점: 153-155
Figure kpo00084
Figure kpo00085
[실시예 26]
1-[(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진(150밀리그램, 0.41밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(120밀리그램, 0.49밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(111밀리그램)
수율: 96
Figure kpo00086
융점: 134-136
Figure kpo00087
Figure kpo00088
[실시예 27]
1-[(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(190밀리그램, 0.48밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(141밀리그램, 0.33밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(161밀리그램)
수율: 81
Figure kpo00089
융점: 130-131
Figure kpo00090
Figure kpo00091
[실시예 28]
1-[(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐)-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐)-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진(105밀리그램, 0.28밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(81.4밀리그램, 0.33밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(104밀리그램)
융점: 137-139
Figure kpo00092
Figure kpo00093
[실시예 29]
1-[(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐)-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐)-N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진(125밀리그램, 0.30밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(89.4밀리그램, 0.36밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(106밀리그램)
수율: 83
Figure kpo00094
융점: 143-144
Figure kpo00095
Figure kpo00096
[실시예 30]
1-[(2-메톡시퀴놀린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(2-메톡시퀴놀린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진(127밀리그램, 0.30밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(89밀리그램, 0.36밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(96밀리그램)
수율: 73
Figure kpo00097
융점: 133-134
Figure kpo00098
Figure kpo00099
[실시예 31]
1-[(2-메톡시퀴놀린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진 N-옥사이드
1-[(2-메톡시퀴놀린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진(130밀리그램, 0.33밀리몰)과 3-클로로퍼벤조산(89밀리그램, 0.36밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.(124밀리그램)
수율: 91.9
Figure kpo00100
융점: 183-185
Figure kpo00101
Figure kpo00102
[실험예]
상기와 같이 제조한 본 발명의 화합물들의 항암 약리 활성을 시험하였다. 본 발명의 화합물의 항암 활성은 in vitro 법에 의하여 5가지의 Human tumor cell line와 2가지의 leukemia tumor cell line을 사용하여 각각 시험하였는데, 그 결과를 다음 표에 나타내었다. In vitro test 방법은 다음과 같다.
[실험예 1]
* Human tumor cell lines에 대한 in vitro 항암효과
가. Tumor cell line : A549(human non-small lung cell)
SKOV-3(human ovarian)
HCT-15(human colon)
XF-498(human CNS)
SKMEL-2(human melanoma)
나. 실험방법(SRB Assay Method)
a. Human solid tumor cell lines 인 A594(non-small lung cell), SKMEL-2(melanoma), HCT-15(colon), SKOV-3(ovarian), XF-498(CNS)등은 10
Figure kpo00103
FBS가 포함된 RPMI 1640배지를 사용하여 37
Figure kpo00104
, 5
Figure kpo00105
CO2incubator에서 배양 하였으며 계대는 1주일에 1-2회 실시하였다.
세포들은 부착면으로부터 분리할때는 0.25
Figure kpo00106
Trysin 및 3mM CDTA PBS(-)에 녹인 용액을 사용하였다.
b. 96 well plate(Nunc)의 각 well에 5x103-2x104cells을 가하여 37
Figure kpo00107
, 5
Figure kpo00108
CO2incubator에서 24시간 배양하였다.
c. 각종 약물들은 소량의 DMSO에 녹여 시험에 원하는 농도까지 실험용 배지로서 희석하여 최종 DMSO 농도는 0.5
Figure kpo00109
이하가 되로록 하였다.
d. 상기 b. 항의 24시간 배양시킨 각 well의 배지를 모두 aspiration하여 제거한 후, c. 항에서 제조한 약물들을 각 well에 200㎕씩 가한 후 48시간 배양하였다. 약물을 가하는 시점에서 Tz(Time zero)plate를 Collection하였다.
e. Tz plates 및 각 배양이 끝난 plate는 SRB assay방법에 TCA에 의한 cell fixing, 0.4
Figure kpo00110
SRB 용액으로 staining, 1
Figure kpo00111
acetic acid로서 세척(washing)한 후 10mM Tris용액으로 dye를 elution시켜 520nM에서 OD 값을 측정하였다.
다. 결과 계산
a. 약물을 가하여 배양을 시작하는 시간에 collection하여 SRB protein양의 값을 구하여 Time zero(Tz)로 하였다.
b. 약물을 가하지 않고 세포만 있던 well의 OD 값을 control value(C)라 하였다.
c. 약물을 처리한 well의 OD 값을 drug-treated test value(T)라 하였다.
d. Tz, C와 T로부터 growth stimulation, net growth inhibition 및 net killing등의 약물의 효과를 판단할 수 있었다.
e. 만약 T
Figure kpo00112
Tz 일 경우에는 그 cellular response function은 100x(T-Tz)/(C-Tz)이며, T
Figure kpo00113
Tz 일 경우에는 100x(T-Tz)/Tz로서 계산하였다. 그 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
*참고문헌
1)P.Skehan, R.Strong, D.scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612(1989).
2)L.V.Rubinstein, R.H.Shoemaker, K.D.Paull, R.M.Simon, S.Tosini, P.Skehan, D.Scudiero, A,Monks and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113(1990)
3)P.Skehan, R.Strong, D.scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107(1990)
라. 결과
12개의 실시예에서 인체 고형암에 대하여 대조약물인 Cispaltin, Adriamycin보다 동등이상의 항암효과가 관찰되었다.
Figure kpo00114
[실험예 2]
* 동물 leukemia cell에 대한 in vitro 항암효과
가. 실험재료
Tumor Cell Lines : L1210(mouse leukemia cell)
나. 실험방법(Dye Exclusion Assay)
1) 10
Figure kpo00115
FBS를 포함한 RPMI 1640배지에서 배양하고 있는 L 1210 cells를 1x106cells/
Figure kpo00116
의 농도로 조절하였다.
2) Log dose로 희석된 각 농도의 약물을 각각 가하고 37
Figure kpo00117
, 5
Figure kpo00118
CO2incubator에서 배양하여 48시간에 viable cell number를 측정하였다. viable cell number는 trypan blue를 이용하여 dye execlusion test를 실시하여 측정하였다.
3) 측정된 cell number로부터 control에 비하여 50
Figure kpo00119
cell growth inhibition을 나타내는 각 compound의 농도(lC50)를 산출하였다. 그 결과를 다음 표 5에 나타내었다.
*참고문헌
1)P.Skehan, R.Strong, D.scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612(1989).
2)L.V.Rubinstein, R.H.Shoemaker, K.D.Paull, R.M.Simon, S.Tosini, P.Skehan, D.Scudiero, A,Monks and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113(1990)
3)P.Skehan, R.Strong, D.scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107(1990)
다. 결과
6개의 실시예에서 혈액암에 대하여 대조약물인 Mitomycin C보다 동등이상의 항암효과 관찰되었다.
Figure kpo00120

Claims (1)

  1. 다음 일반구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
    Figure kpo00121
    상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 수소원자, 할로겐원자, C1-C4의 저급알킬기 또는 C1-C4의 저급알콕시기이며, Y는
    Figure kpo00122
    (여기서, R6및 R7는 각각 C1-C4의 저급알킬기, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 아세틸 또는 바이닐기이다.)이고, W는 수소원자 또는 C1-C4의 저급알킬기이며, X는 산소원자이다.
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