SK286407B6 - Dihydropyrimidíny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie - Google Patents

Dihydropyrimidíny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286407B6
SK286407B6 SK1565-2000A SK15652000A SK286407B6 SK 286407 B6 SK286407 B6 SK 286407B6 SK 15652000 A SK15652000 A SK 15652000A SK 286407 B6 SK286407 B6 SK 286407B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
SK1565-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK15652000A3 (sk
Inventor
J�rgen STOLTEFUSS
Siegfried Goldmann
Thomas Krmer
Karl-Heinz Schlemmer
Ulrich NIEW�HNER
Arnold Paessens
Erwin Graef
Stefan Lottmann
Kark Deres
Olaf Weber
J�rn ST�LTING
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of SK15652000A3 publication Critical patent/SK15652000A3/sk
Publication of SK286407B6 publication Critical patent/SK286407B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Sú opísané dihydropyrimidínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), prípadne (Ia), spôsob ich výroby, medziprodukty na ich výrobu a ich použitie na výrobu liečiv obzvlášť na ošetrenie a profylaxiu vírusových ochorení, obzvlášť hepatitídy B.

Description

Vynález sa týka nových dihydropyrimidínových zlúčenín, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liečiv, obzvlášť na ošetrenie a profylaxiu hepatitídy B.
Doterajší stav techniky
Z publikácie EP 103 796 A2 sú známe dihydropyrimidíny s účinkom ovplyvňujúcim krvný obeh.
Podstata vy nálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú dihydropyrimidínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) R’
(I), pripadne ich izoméma forma všeobecného vzorca (la)
R'
(la), v ktorých
R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, triazolylový, pyridylový alebo cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšky vzorcov
alebo
pričom uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituované substituentmi zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, triŕluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle a alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo atómami halogénu, a/alebo uvedené kruhové systémy sú prípadne substituované skupinami vzorcov -S-R6, -NR7R8, -CO-NR9RW, -SO2-CF3 a -A-CH2R11, pričom
R6 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómami halogénu,
R7, R8, R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, hydroxysubstituovanú fenylovú skupinu, hydroxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, fenylovou skupinou alebo hydroxysubstituovanou fcnylovou skupinou,
SK 286407 Β6
A znamená zvyšok O, S, SO alebo SO2 a
R11 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaná substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylová skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NRI3R14, pričom
X znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,
R12 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo priamy, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 8 uhlíkovými atómami, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne heteročleny reťazca zo skupiny zahrnujúcej O, CO, NH, -NH-alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, -N-(alkyl)2 so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami, S alebo SO2 a ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo aralkylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alebo znamená heteroarylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NR13Rlŕ’, pričom
R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami,
R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, zvyšok vzorca
och3 formylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, alebo znamená priamy, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne raz alebo niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaný aryloxyskupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, päťčlenným až sedemčlenným heterocyklickým kruhom, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná azidoskupinou alebo aminoskupinou, a/alebo je substituovaný triazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo -(CO)a-NRl7R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a
R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo arylovú alebo aralkylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo viackrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo je alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, alebo
R17 a RIS tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidínylový alebo pyrolidinylový kruh, alebo
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca ,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu alebo acylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami a
R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až trikrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom halogénu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, karbalkoxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinou, nitroskupinou alebo alkylaminoskupinou alebo dialkylaminoskupinou so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, a ich soli.
Cykloalkylová skupina s 3 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu. Výhodne je možné uviesť cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu.
Arylová skupina znamená všeobecne aromatický zvyšok so 6 až 10 uhlíkovými atómami, pričom ako výhodné aromatické zvyšky je možné uviesť fenylovú a naftylovú skupinu.
Acylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený acylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom výhodný je priamy alebo rozvetvený acylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Obzvlášť výhodné acylové zvyšky sú acetylová a propionylová skupina.
Alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom ako príklady je možné uviesť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, /erc-butylovú, n-pentylovú a n-hexylovú skupinu. Výhodné sú priame alebo rozvetvené alkylové zvyšky s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
Alkenylová skupina s 2 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkenylový zvyšok s 2 až 6 uhlíkovými atómami, pričom výhodné sú priame alebo rozvetvené alkenylové zvyšky s 3 až 5 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť etenylovú, propenylovú, butenylovú, n-pentenylovú a n-hexenylovú skupinu.
Alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkoxylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom výhodný je priamy alebo rozvetvený alkoxylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu a propoxyskupinu.
Alkyltioskupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkyltiozvyšok so 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom výhodný je alkyltiozvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť metyltioskupinu, etyltioskupinu a propyltioskupinu.
Alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkoxykarbonylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, výhodne priamy alebo rozvetvený alkoxykarbonylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle. Ako príklady je možné uviesť metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú a propoxykarbonylovú skupinu.
Priama, rozvetvená alebo cyklická, nasýtená alebo nenasýtená uhľovodíková skupina zahrnuje napríklad už opísané alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylové skupiny s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylové skupiny s 3 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa správajú ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka tak enantiomérov alebo diastereomérov, ako tiež ich zmesí. Racemátové formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizoméme čisté súčasti.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrnujú izoméry všeobecných vzorcov (I) a (la), ako i ich zmesi. V prípade, že R4 je vodíkový atóm, vyskytujú sa izoméry všeobecného vzorca (I) a (la) v tautomémej rovnováhe:
Látky podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež ako soli. V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami. Výhodné sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo soli s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina benzoová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fenylsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť rovnako kovové alebo amóniové soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté soli, ako i amóniové soli, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických aminov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietyl amín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo 2-fenyletylamín.
Výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, pyridylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok alebo zvyšky vzorcov
pričom uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, metylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, metoxykarbonylovú skupinu a skupiny vzorcov -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2C6Hs, -CO-NH-CsHj, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 alebo -S-pCl-C6H4.
R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričom
X znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,
R12 znamená vodíkový atóm, alkenylová skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NRI5R16, pričom
R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu,
RJ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu alebo zvyšok vzorca
och3 alebo formylová skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou alebo tiazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť alkyl substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo -(CO)a-NR17R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a
R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylová alebo benzylovú skupinu, alebo znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo viackrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, alebo
R17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh, alebo
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, alebo
R a R tvoria spoločne zvyšok vzorca
R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo acetylovú skupinu a
R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, pyridylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok alebo zvyšky vzorcov alebo
pričom uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, metylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu a skupiny vzorcov -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2C6H5, -CO-NH-C6Hs, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 alebo -S-pCl-C6H4,
R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričom
X znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,
R12 znamená vodíkový atóm, alkenylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NRI5R16, pričom
R1S a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu.
R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu alebo zvyšok vzorca
I
OCH, alebo formylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou alebo tiazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť alkyl substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo - (CO)a-NR17R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a
R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú alebo benzylovú skupinu, alebo znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo dvakrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, alebo
R17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh, alebo
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca θ ,
R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo acetylovú skupinu a
R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, a ich soli.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých
R1 znamená fenylový zvyšok, ktorý je prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaný substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovou skupinou alebo nitroskupinou,
R2 znamená zvyšok vzorca (-XR)12, pričom
X znamená kyslíkový atóm a
R12 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R3 znamená metylovú, etylovú alebo cyklopropylovú skupinu, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca θ',
R4 znamená vodíkový atóm alebo acetylovú skupinu a
R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, a ich soli.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) alebo (la), v ktorých
R5 znamená 2-pyridylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 atómami fluóru.
Rovnako tak sú celkom obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecných vzorcov (I), prípadne (la), ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke A.
Tabuľka A
Celkom obzvlášť výhodné sú nasledujúce zlúčeniny.
F
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby dihydropyridínov všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa [A] nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca (II)
R'-CHO (II), v ktorom má R1 uvedený význam, s amidínmi alebo ich hydrochloridmi všeobecného vzorca (III)
NH, v ktorom má R5 uvedený význam a so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV)
R3-CO-CH2-CO-R2 (IV), v ktorom majú R2 a R3 uvedený význam, prípadne za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla s prídavkom alebo bez prídavku bázy, prípadne kyseliny, alebo sa [B] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
(V), v ktorom majú R1, R2 a R3 uvedený význam, s amidínmi všeobecného vzorca (III) \
NH2 (III), v ktorom má R3 uvedený význam, prípadne za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí 20 °C až 150 °C s prídavkom alebo bez prídavku bázy alebo kyseliny, alebo sa [C] nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca (II)
R'-CHO (II), v ktorom má R1 uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca (VI)
R3-C = CH~CO-R2 i
(VI), v ktorom majú R2 a R3 uvedený význam a s amidínmi všeobecného vzorca (III), ako je opísané, alebo sa [D] nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) a iminoétery všeobecného vzorca (VII)
(VII), v ktorom má R5 uvedený význam a
R* znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, za prítomnosti amóniových solí.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy: [A]
Pre všetky varianty spôsobu A, B, C a D prichádzajú ako rozpúšťadlá do úvahy všetky inertné organické rozpúšťadlá. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je etylalkohol, metylalkohol a izopropylalkohol, étery, ako je dioxán, dietyléter, tetrahydrofurán, glykolmonometyléter a glykoldimetyléter, alebo ľadová kyselina octová, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetonitril, pyridín a triamid kyseliny hexametylfosforečnej.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí 20 °C až 150 °C, výhodne však pri teplote varu použitého rozpúšťadla.
Reakcie sa môžu uskutočňovať za normálneho tlaku, môže sa ale pracovať za zvýšeného tlaku. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.
Reakcie sa môžu uskutočňovať za prídavku alebo bez prídavku báz, prípadne kyselín. Ukázalo sa však, že reakcia podľa predloženého vynálezu prebieha výhodne za prítomnosti slabších kyselín, ako je napríklad kyselina octová alebo kyselina mravčia.
Aldehydy všeobecného vzorca (II), používané ako východiskové látky, sú známe, alebo sa môžu vyrobiť pomocou metód, známych z literatúry (pozri T. D. Harris a G. P. Roth, J, Org. Chem. 44 146 (1979), DOS 2 165 260 (1972), DOS 2 401 665 (1974), Mijano a kol., Chem. Abstr. 59, (1963) 13 929 c, E. Adler a H. -D. Becker, Chem. Scand. 15. 849 (1961), E. P. Papadopoulos, M. Mardin a Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)).
Ylidén-p-ketoestery všeobecného vzorca (V), používané ako východiskové látky, sa môžu vyrobiť pomocou z literatúry známych metód (pozri G. Jones, „The Knoevangel Condensation“, in Organic Reactions, Vol. XV. 204 ff. (1967)).
Estery kyseliny énaminokarboxylovej všeobecného vzorca (VI) a iminoétery všeobecného vzorca (VII), používané ako východiskové látky, sú známe alebo sa môžu vyrobiť pomocou z literatúry známych metód [pozri S. A. Glickman a A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)).
Estery β-ketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca (IV), používané ako východiskové látky, sú známe alebo sa môžu vyrobiť pomocou z literatúry známych metód (napríklad D. Bormann, „Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Merkaptanen“, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff, (1968); Y. Oikawa, K. Sugano a O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú čiastočne známe, alebo v prípade, že R5 znamená difluórovanú pyridylovú skupinu, nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
R5-CN (VIII), v ktorom má R5 uvedený význam, ako zvyčajne cez iminoéter a potom s chloridom hlinitým v metylalkohole (pozri W. K. Filé, Heterocycles 22, 93-96 (1984); T. Sakamoto, S. Kaneda, S. Nishimura, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull, 33, 565-571 (1986), alebo inými z literatúry známymi metódami, ako je napríklad Garipiati, Tetrahedron Lett., 1990, str. 1969-1972; Boere a kol., J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161; Caton a kol., J. Chem. Soc. 1967, 1204.
Všetky kroky spôsobu sa uskutočňujú za normálneho tlaku a pri teplote v rozmedzí 0 °C až 130 °C, výhodne 20 °C až 100 °C.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež medziprodukt všeobecného vzorca
ako i jeho soli, z ktorého sa dajú vyrobiť výhodné konečné produkty. So zreteľom na soli týchto zlúčenín sa poukazuje na uvažované adičné soli s kyselinami a obzvlášť na hydrochlorid. Výroba tejto zlúčeniny sa uskutočňuje spôsobom opísaným v príkladoch uskutočnenia a v tejto súvislosti sa poukazuje tiež na ďalej uvedenú reakčnú schému.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sú známe alebo sa môžu pomocou známych spôsobov vyrobiť analogicky, ako je opísané v príkladoch I a II tak, že sa pyridíny všeobecného vzorca (IX)
R5-H (IX), v ktorom je vodík v polohe orto k dusíkovému atómu a R5 má uvedený význam, nechá najprv' zreagovať pri teplote v rozmedzí 50 °C až 150 °C, výhodne 100 °C v zmesi peroxidu vodíka a ľadovej kyseliny octovej na zodpovedajúce N-oxidy a potom sa uskutoční reakcia s trimetylsilylkyanidom (TMSCN) spôsobom známym z literatúry v uvedených inertných rozpúšťadlách, výhodne acetonitrilu, tetrahydrofuránu alebo toluénu pri teplote miestnosti alebo za varu pod spätným chladičom, prípadne za prídavku báz, ako je trietylamín alebo DBU, alebo sa v zlúčeninách všeobecného vzorca (X)
(X), v ktorom Y a Z znamenajú substitučné zvyšky pyridinového kruhu, uvedené pri R5, vymení pomocou kyanidov, ako je kyanid draselný alebo kyanid meďný, atóm chlóru za kyanidovú skupinu, alebo sa v prípade, že R5 znamená difluórpyridylovú skupinu, nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)
(XI), v ktorom sú Y' a Z' rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm chlóru alebo brómu, pomocou metód známych z literatúry s fluoridmi alkalických kovov alebo fluoridom amónnym, výhodne s fluoridom draselným, v polárnych rozpúšťadlách, ako sú napríklad polyglykoly a ich étery, dimetylsulfoxid alebo sulfolan, prípadne za prídavku katalyzátorov fázového prenosu v zmysle výmennej reakcie halogén - fluór.
Vynález sa týka tiež zlúčeniny nasledujúceho vzorca, z ktorej sa dá vyrobiť zodpovedajúci amidínový medziprodukt spôsobom uvedeným v príkladoch.
Uvedené spôsoby sa dajú znázorniť na 3,5-difluórpyrídylových zlúčeninách napríklad pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
NH,
Antivírusový účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa skúša podľa metód opísaných Sellsom a kol. (M. A. Sells, M.-L. Chen a G. Acs (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84, 1005-1009) a Korbom a kol. (B. E. Korba a J. L. Gerin (1992) Antiviral Research 19, 55-70).
Antivírusové testy sa uskutočňujú na mikrotitračnej doštičke s 96 jamkami. Prvý vertikálny rad doštičky obsahuje iba rastové médium a bunky HepG2.2.15. Slúži ako vírusová kontrola.
Základné roztoky testovaných zlúčenín (50 mM) sa pripravia rozpustením v dimetylsulfoxide, ďalšie riedenie sa uskutočňuje v rastovom médiu HepG2.2.15. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa spravidla pipetujú v testovacej koncentrácii 100 μΜ (1. testovacia koncentrácia) vždy do druhého vertikálneho radu mikrotitračnej doštičky a potom sa v druhom kroku zriedi 210 -krát v rastovom médiu plus 2 % fetálneho teľacieho séra (objem 25 μΐ).
Každá miska mikrotitračnej doštičky obsahuje potom 225 μΐ HepG2.2.15 bunkovej suspenzie (5 x 104 buniek/ml) v rastovom médiu plus 2 % fetálneho teľacieho séra. Testovaná vsádzka sa inkubuje počas 4 dní pri teplote 37 °C a s 5 % CO2.
Potom sa supematant odsaje a vyleje a misky sa naplnia 225 μΐ čerstvo pripraveného rastového média. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa znovu pridajú ako desaťkrát koncentrovaný roztok v objeme 25 μΐ. Vsádzka sa inkubuje počas ďalších 4 dní.
Pred odstránením supematantu na stanovenie antivírusového efektu sa bunky HepG2.2.15 pomocou svetelnej mikroskopie alebo pomocou biochemických dôkazových postupov (napríklad farbenie Alamar-Blue alebo Tryptofanblau) skúšajú na cytotoxické zmeny.
Potom sa supematanty odoberú a pomocou vákua sa odsajú na nylonovou membránou obopnutej DotBlot-komore s 96 miskami (podľa údajov výrobcu).
Stanovenie cytotoxicity
Substanciou indukované cytotoxické alebo cytostatické zmeny HepG2.2.15-buniek sa zisťujú napríklad svetelnou mikroskopiou ako zmeny morfológie buniek. Takéto substanciou indukované zmeny HepG2.2.15-buniek v porovnaní s nespracovanými bunkami sú zrejmé napríklad ako bunková lýzia, vákuolizácia alebo zmenená morfológia buniek. 50 % cytotoxicita (tox.-50) znamená, že 50 % buniek má morfológiu porovnateľnú so zodpovedajúcou bunkovou kontrolou.
Prijateľnosť niektorých zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu bola dodatočne testovaná na iných hostiteľských bunkách, ako sú napríklad HeLa-bunky, primáme periférne ľudské krvné bunky alebo transformované bunkové línie ako bunky H-9.
Neboli zistené žiadne cytotoxické zmeny pri koncentráciách zlúčenín podľa predloženého vynálezu > 10 μΜ.
Stanovenie antivírusového účinku
Po transfere supematantu na nylonovú membránu Blot aparatúry (pozri skôr) sa supematanty HepG2.2.15 buniek denaturujú (1,5 M NaClz0,5 N NaOH), neutralizujú (0,3 M NaCl/0,5 M Tris HC1, pH 7,5) a premyjú (2 x SSC). Potom sa DNA inkubáciou filtra pri teplote 120 °C počas 2 až 4 hodín napečie na membránu.
Hybridizácia DNA
Dôkaz vírusovej DNA spracovaných HepG2.2.15-buniek na nylonových filtroch sa spravidla uskutočňuje nerádioaktívnymi, digoxigenín-zmáčanými hepatitis B-špecifickými DNA-sondami, ktoré sú podľa údajov výrobcu značené digoxigenínom, čistené a používané na hybridizáciu.
Prehybridizácia a hybridizácia sa uskutočňuje 5 x SSC, 1 x blokačným činidlom, 0,1 % N-lauroylsarkozínom, 0,2 % SDS a 100 pg spermii sleďov. Prehybridizácia sa uskutočňuje počas 30 minút pri teplote 60 °C.
Dôkaz HBV DNA protilátkami digoxigenínu
Imunologický dôkaz digoxigenínom značené DNA sa uskutočňuje podľa údajov výrobcu.
Filtre sa premyjú a prehybridizujú sa v blokačnom činidle (podľa údajov výrobcu). Potom sa hybridizujú počas 30 minút Anti-DIG-protilátkou, ktorá bola kopulovaná s alkalickou fosfatázou. Po premývacom kroku sa substrát, do ktorého bola pridaná alkalická fosfatáza, CSPD, inkubuje s filtrom počas 5 minút, načo sa zabalí do plastikovej fólie a inkubuje sa ďalších 15 minút pri teplote 37 °C. Chemiluminiscencia hepatitis-B špecifických DNA-signálov sa zviditeľní expozíciou filtra na rôntgenový film (inkubácia vždy podľa sily signálu: 10 minút až 2 hodiny).
Polomaximálna inhibičná koncentrácia (IC-50, inhibičná koncentrácia 50 %) je stanovená ako koncentrácia, pri ktorej sú v porovnaní s nespracovanou vzorkou hepatitis-B špecifické pásy redukované zlúčeninou podľa predloženého vynálezu o 50 %.
Spracovanie HepG2.2.15-buniek, produkujúcich vírus hepatitídy B, zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, vedie prekvapivo k redukcii vírusovej DNA v supematante bunkovej kultúry, ktorá je vypúšťaná bunkami vo forme viriónov do supematantu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú nové, nepredpokladané a cenné účinky proti vírusom. Sú prekvapivo antivírusovo účinné proti hepatitíde B (HBV) a sú teda vhodné na ošetrenie vírusmi indukovaných ochorení, obzvlášť akútne a chronicky perzistentných vírusových infekcií HBV. Chronické vírusové ochorenie, vyvolané HBV, môže viesť k rôzne ťažkým prejavom chorôb; ako je známe, vedie chronická vírusová infekcia hepatitídy B v mnohých prípadoch k cirhóze pečene a/alebo k hepatocelulámemu karcinómu.
Ako indikačné oblasti zlúčenín použiteľných podľa predloženého vynálezu je možné napríklad uviesť:
Ošetrenie akútnych a chronických vírusových infekcií, ktoré môžu viesť k infekčnej hepatitíde, napríklad infekcia vírusmi hepatitídy B. Obzvlášť výhodné je ošetrenie chronických infekcií hepatitídy B a ošetrenie akútnych vírusových infekcií hepatitídy B.
Predmetom predloženého vynálezu sú také farmaceutické prípravky, ktoré okrem netoxických inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (la), prípadne látok uvedených v tabuľke A, alebo z jednej alebo viacerých účinných látok všeobecného vzorca (I) a (la) pozostávajú, ako i spôsob výroby takýchto prípravkov.
Účinné látky všeobecného vzorca (I) a (Ta) by sa mali vyskytovať v uvedených farmaceutických prípravkoch v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú zmes.
Uvedené farmaceutické prípravky môžu okrem zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (la) obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Výroba uvedených farmaceutických prípravkov sa uskutočňuje zvyčajnými spôsobmi pomocou známych metód, napríklad miešaním účinnej látky alebo účinných látok s nosnou látkou alebo nosnými látkami.
Všeobecne sa ukázalo tak v humánnej, ako tiež vo veterinárnej medicíne na dosiahnutie požadovaných výsledkov ako výhodné aplikovať účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu v celkovom množstve asi 0,5 až 500, výhodne 1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viac jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky výhodne v množstve asi 1 až asi 80, obzvlášť 1 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť však potrebné sa od uvedených dávok odchýliť a síce v závislosti od druhu a telesnej hmotnosti ošetrovaného objektu, od druhu a váhy ochorenia, od druhu prípravku a aplikácie liečiva, ako i od časového obdobia, prípadne intervalu podávania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny
Príklad I
-Fluórpyridín-N-oxid
11,10 g (114,324 mmol) 3-fluórpyridmu sa rozpustí v 74,00 ml kyseliny octovej, pridá sa 22,20 ml peroxidu vodíka a mieša sa počas 7 hodín pri teplote kúpeľa 100 °C. Potom sa reakčná zmes zahustí na objem 30 ml, pridá sa 30 ml vody a opäť sa zahustí na 30 ml. Roztok sa rozmieša s dichlórmetánom, zalkalizuje sa uhličitanom draselným, vodná fáza sa dvakrát vytrepe dichlórmetánom, vysuší a zahustí.
Výťažok: 11,5 g (88,9 %)
T.t.: 66 až 68 °C.
Príklad II
2-Kyano-3 -fluórpyridín
5,20 g (45,980 mmol) zlúčeniny z príkladu I sa rozpustí v 50 ml acetonitrilu, pod argónovou atmosférou sa pridá 13,70 g (138,092 mmol) trimetylsilylmtrilu a pomaly sa nechá pritekať 12,80 ml trietylamínu. Roztok sa mieša počas 7 hodín za varu pod spätným chladičom a potom cez noc pri teplote miestnosti. Po zahustení vo vákuu vodnej vývevy sa získaný zvyšok vyberie do dichlórmetánu, dvakrát sa vytrepe 50 ml 2 N uhličitanu sodného, premyje sa vodou, vysuší a zahustí.
Výťažok (surový): 5,3 g (olejovitá látka)
Stĺpcová chromatografia: metylénchlorid/etylacetát 10 : 1 olejovitá látka stuhne!
Príklad III
Hydrochlorid 2-amidino-3-fluórpyridínu
NH2
10,30 g (84,355 mmol) zlúčeniny z príkladu II sa rozpustí v 30 ml metylalkoholu, tento roztok sa zmieša s roztokom 0,40 g (17,391 mmol) sodíka v 65 ml metylalkoholu a reakčná zmes sa mieša počas 72 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa pridá 5,44 g (101,682 mmol) chloridu amónneho a 17,39 mmol (1,04 ml) kyseliny octovej, mieša sa počas 28 hodín pri teplote 40 °C a ochladí sa. Roztok sa odsaje od nerozpustnej soli (1,78
g), zahustí sa, vyzráža sa acetónom, zrazenina sa rozmieša s acetónom, odsaje a premyje.
Výťažok: 10,6 g
T.t.: 150 °C (rozklad).
Príklad IV
2-Kyano-3,5-dichlórpyridín
Metóda 1 g (0,158 mol) 3,5-dichlórpiridín-l-oxidu (Johnson a kol., J. Chem. Soc. B., 1967, 1211) sa rozpustí v 80 ml dichlórmetánu, postupne sa zmieša s 21,8 ml (0,174 mol) trimetylsilylkyanidu a 14,6 ml (0,158 mol) chloridu kyseliny dimetylkarbamidovej a mieša sa počas 48 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša s 100 ml 10 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a intenzívne sa mieša počas 10 minút. Po oddelení fáz sa raz vytrepe dichlórmetánom a spojené organické fázy sa vysušia a zahustia. Získaný zvyšok sa s použitím dichlórmetánu chromatografuje na silikagéli a rekryštalizuje sa z malého množstva metylalkoholu. Získa sa takto 11 g (40,2 %) 2-kyano-3,5-dichlórpyridínu (t. t. 102 °C).
Metóda 2
Analogicky s postupom podľa Troschuetze a kol., J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 1815-1821 sa 150 ml dietylénglykoldimetyléteru (diglym), 47,68 g (0,261 mol) 2,3,5-trichlórpyridínu, 2,0 g (0,005 mol) tetrafenylfosfóniumbromidu, 4,0 g (0,024 mol) jemne práškovitého jodidu draselného a 75,0 g (0,838 mol) kyanidu medného zmieša pod dusíkovou atmosférou a mieša sa počas 24 hodín za varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá ďalších 100 ml diglymu, 2,0 g (0,005 mol) tetrafenylfosfóniumbromidu, 4,0 g (0,024 mol) jemne práškovitého jodidu draselného a 75 g (0,838 mol) kyanidu medného a mieša sa ďalších 89 hodín za varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa táto odsaje a fíltrát sa zbaví destilačné diglymu. Získaný zvyšok sa vyberie do toluénu a premyje sa vodným roztokom Mohrovej soli a potom roztokom hydrogenuhličitanu sodného (peroxidový test). Potom sa premyje vodou do neprítomnosti diglymu, prefiltruje sa cez celit, fíltrát sa vysuší pomocou síranu horečnatého a roztok sa zahustí. Získa sa takto 18,0 g (40,0 %) 2-kyano-3,5-dichlórpyridínu.
Príklad V
3,5-Difluórpyridín-2-karbonitril
g (0,29 mol) 3,5-dichlórpyridín-2-karbonitrilu (príklad IV), 33,6 g (0,58 mol) fluoridu draselného a 10 g polyetylénglykolu 8000 sa zmieša so 125 ml dimetylsulfoxidu a zahrieva sa počas 30 minút na teplotu 160 °C. Po ochladení sa produkt spoločne s dimetylsulfoxidom za vysokého vákua oddestiluje, destilát sa dá do vody, extrahuje sa toluénom, extrakt sa oddelí a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Produkt sa nechá ďalej reagovať vo forme toluénového roztoku.
Rf = 0,43, cyklohexán/etylacetát = 7:3.
Príklad VI
Hydrochlorid 3,5 -difluór-2 -pyridínkarboximidamidu
33,4 g (0,624 mol) chloridu amónneho sa suspenduje v 1 1 toluénu a ochladí sa na teplotu 5 °C. Do tejto suspenzie sa prikvapká 328 ml trimetylalumínia (2 M v hexáne, 0,624 mol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti až do ukončenia vývinu metánu. Potom sa prikvapká toluénový roztok 3,5-dichlórpyridín-2-karbonitrilu (roztok z príkladu V) a zmes sa mieša cez noc pri teplote 80 °C. Po ochladení na teplotu 0 °C až -5 °C sa prikvapkáva metylalkohol až do ukončenia vývinu plynu, soli sa odsajú a premyjú sa dvakrát malým množstvom metylalkoholu. Roztok sa vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa rozpustí v 500 ml zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu (9 : 1) a znovu sa odsaje od anorganických solí. Po odparení sa získa 23,6 g (39,1 %) 3,5-difluór-2-pyridínkarboximidamidu vo forme hydrochloridu (t.t.: 183 °C).
’H-NMR (DMSO-D6): 8,3 - 8,45 (m, 1H), 8,8 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,7 (s, šír., 4H) ppm.
Príklad VII
Metylester kyseliny 2-acetyl-3-(2-chlór-4-fluórfenyl-2-propénovej)
g (315 mmol) 2-chlór-4-fluór-benzaldehydu a 36,6 g (315 mmol) metylesteru kyseliny acetoctovej sa rozpustí v 150 ml izopropylalkoholu a zmieša sa s 1,7 ml piperidínacetátu. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi metylénchloridom a vytrepe sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný produkt sa nechá ďalej reagovať ako surová cis/trans zmes.
Výrobné príklady
Príklad 1
Etylester kyseliny 4-(2-brómfenyl-2-(3-fluórpyridin-2-yl)-6-metyl-1,4-dihydro-pyrimidín-5-karboxylovej
92,50 mg (500 pmol) 2-brómbenzaldehydu sa v 3,00 ml etylalkoholu postupne zmieša s 65,0 mg etylesteru kyseliny octovej, 91,80 mg zlúčeniny z príkladu III a 43,06 mg octanu sodného a reakčná zmes sa varí počas 6 hodín. Potom sa ochladí, zahustí, zvyšok sa rozpustí v 2 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej, 4 ml vody a etylesteru kyseliny octovej, fázy sa rozdelia, organická fáza sa extrahuje 1 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a vodou a spojené vodné fázy sa premyjú dietyléterom. Vodná fáza sa zalkalizuje zriedeným roztokom amoniaku, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, premyje sa vodou, vysuší a zahustí. Získaný zvyšok sa rozpustí v malom množstve dietyléteru a nechá sa vykryštalizovať. Kryštály sa odsajú, premyjú sa dietyléterom a pri teplote 60 °C sa vo vákuu usušia.
DC: čistý (toluén/etylacetát = 4:1)
Výťažok: 92 mg (44 %)
T.t.: 163 až 165 °C.
Analogicky, ako je opísané v príklade 1, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
SK 286407 Β6
Tabuľka I
príklad Štruktúra :.t.[=ci f Rf
A
M 0 T XCI
2 H.C^ >L Á. J O'^rf N 121-123 -
II B Y A
H L^.·?
/ r F
|]
3 0 I H,C^ >k>- C rT II ^Cl XN >120
J H.C^N 1 H
F 1 1
4 ; 0 1 i XCI 152-53
AA F (
Y>
H
príklad Štruktúra e.t.ľC] Rf
0+ .^c N j )‘
5 H,0, U ' ľ i 142-143 -
°Ari F
Ti
H Ns
AA
6 H.C^ ILxJx 1 0 Y Cl 142-143
Ο^|Τ'|Ν’
HbC^n'T N .CH,
H <
Cl
r
7 AA I39-14C -
H.COOC- A ' r j F
3 i H 1 N xA!
príklad Štruktúra t. r. [«q Rf
/i.
S ri 173-175
A F
hX n
H
f]
H,CS . <
9 1 οζ:ί5χγ< H,V F O 'S 174-175
H Nx
F
A
10 HC. 3 xo 1 w 127-129 -
0^ Ti N ii
hX Ά
»F' V
Cl
CH, V
H U 133-134 -
A Ά
h3c XA A
u M 1
príklad Štruktúra t.r.ľCJ Rf
r
H3C-o A
12 110-111
C | A
H N T N< x>
n px*x.
13 H,C. A ' 0 γ ^•ci 222 '
0 Λ H.C N' N H xHCI rozklad
t H fA>
14 h3c I r 0 A 140-142
0^ A F
H.V 7 V Ά,
H N
H’co A p κ Ax /
15 F 165-167 -
O'^A ''Ά F
H,C '?A H Nx Ά
pcikled Štruktúra t.t.ľCJ Rr
iíA
KC-cG ΛΑ Cl
16 F 180-182
oz |l H
HSC ' ''Nx x Ύ Ά,
H N>
17 HA a x—0 AA ''C 1 ^S-149
p h3c Λ A AG [f As
A N
F
M
18 h3c-o Cl 121-123
Ά N F
oz |l H
H.C ' xnz B-
H A ^A
F
ífS
19 H,C 0 M VC! 151-153
Λ c Π F
h3c Ά'·' T Ά-. 1
H M*
Príklad Štruktúra t.t.ľC] Rr
A < άα
0 Y Cl
20 117-119 -
h ”74 N. (-)-
7 lí Enanciomer
H A
F XA príkladu 4
A
A La Cl
21 '—o 1 138-140
hA Cl
H,C' A,
H N^-
[í
7T HjC-0 163-165
\ 'Αν
o^~Ti II
h3c^· 'ľAí
H ΝΎ _aA
c-
h2c=- V >21
2j '—o 124-126
<L B Í
h3c N yS 1
H N-A
príklad Štruktúra t.t.l’C] Rf
r*
24 Ο-Λ v Xt 123-125
w — F
o
KC N 3 t Tí
H v
1 V
25 H,C 145-146
^-0
''n' F
°z Jl íl
Hjy 'i b
H N
f ->
ÍL. Υχ.
Y C
26 h3c-o T 120-122
F
oz H
? if
H Ns
Y
Íl Yx
Y Cl
27 H.C-0 I 144-14$
/y TI Cl I
U ΐ lí η
H Nx Y
príklad Štruktúra t.r.ľC] Rr
Cl M Ô II. - x 0
28 HjC-0 V 135-137 -
-ff N F
oz 11 11
HjC X 'N' 'Ίί^ι
H
n
29 HjC-O r 'B- 143-144
λ 0 H3C V F yS
H Ν^γ-
Br
[Γί
30 h3c-o 15Ó-Í57
F
oz II 11
HSC Nz x ¥ί
H
Br
1ΙΊ
31 h3c ''—Q T Í34-135 -
“Y^n F
oz y h
H,C V ' yS
H
pelklMl Štruktúr* = .t-|’C] Rr
32 OH H, G *L<íX. '---ο 1 —líi F H 247-248
psikild Štruktúra c.t.fCI Rr
Cl
G
38 h3c—h2c-o L F 162-163
& 1 F
H Nv
h
39 ( HjC—-H2C—0 CH 3 167-1Ó9
' ''N F
II
h3c N P
H
F
40 H3C—H.C-0 Cl 129-130
^N F
oz ľ 1
H1C^ N' p
H Nx
H
4! h3c—h.c-o F 163-164
q/ jl H
H,C 'N' Ίί
H N,
príklad Štruktúra t.t.cc] Rf
Cl 1
A
42 U- 120-122
H,C—0 i
o> h3c H F Ά
H nG
Br
A
43 LA 103-104 -
h5c-o T
C'·
oz |l ll
h3c GG x A
H
[í G γΌι
44 h3co2c H h cr 210-212 *
II H3(T II γΥ N*
Η A F
í
45 L h3c G^ci 132-133°C
I F
h3c
H N
príklad •4 t Štruktúra t.t.CC] Rf
F I
A
46 H3C- \<A._ 95-96°C
0 I Cl
A -M i
F
AA
47 H3C ^A^ci 154-155’C -
oz Af f
H.C Ί iii
H
h3c. V^Br
48 131-132°C
° A |N Cl
H3<y Α^ιι^Ί H N^A
A
49 H,C LABr 137-13S°C
Tí^h Cl
H,C' i ιΓί
h n\A
Príklad 61
Metylester kyseliny 4-(2-chlór-4-fluórfenyl)-2-(3,5-difluór-2-pyridinyl)-6-metyl-1,4-dihydro-pyrimidín-5-karboxylovej (pozri tabuľka 2)
4,5 g (23,2 mmol) hydrochloridu 3,5-difluór-2-pyridínkarboximidamidu (príklad VI) sa rozpustí, prípadne suspenduje sa 7,7 g (30 mmol) metylesteru kyseliny 2-acetyl-3-(2-chlór-4-fluórfenyl)-2-propénovej (príklad
VII) a 2,3 g (27,9 mmol) octanu sodného v 120 ml izopropylalkoholu a reakčná zmes sa varí počas 4 hodín pod spätným chladičom.
Po ochladení na teplotu miestnosti sa odsajú anorganické soli a roztok sa zahustí. Získaný zvyšok sa vyberie do 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a 35 ml etylesteru kyseliny octovej a fáza sa oddelí. Etylacetátová fáza sa ešte extrahuje 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Spojené vodné fázy sa trikrát vytrepú vždy 10 ml dietyléteru. Vodná fáza sa zalkalizuje hydroxidom sodným a vytrepe sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa.
Získa sa takto 7,4 g (80 % ) produktu,
T.t.: 126 °C 'H-NMR (DMSO-De): 2,4 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 8,0 (m, ÍH), 8,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,75 (s, NH) ppm.
Po rozdelení enantiomérov na chirálnom stĺpci (Chiralpak AS, Baker, pohyblivá fáza n-heptán/etylalkohol 8 : 2) sa môže získať (-)-enantiomér.
T.t.: 117 °C (z etylalkoholu)
Špec. otáč.: - 62,8 0 (metylalkohol).
Analogicky, ako je opísané v príklade 61, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
pri. klad Štruktúra t.t. [°C Rf
Á
61 QCI 117Χ
O z Cl
HXV JL Á 3 O N (etanoQ
Jl JL (-)-
HX Enamiomér
H JL
F^ T
F I
n amor f 0,23
62 Cl (oyklo-
O z hexán/
II (-)- Enantiomer etylacetát
N. = 7:3
H
F
r
ríi 0,36
63 i HX--O T 'Cl amori (toluén/ etyl-
acetát
\-íi'N A F = 1:1 ; (-)-Enan- j
HX N Ίί Homér
H N.
príklad Štruktúra t.i. [°C] Rf
F A
64 H.C- —0 ςχ yy f1 !19-120°C (-)- Enantíomér
'X JA
h
3r
f Ay
65 0 jí yS 159’C
h3c·^ Ay HjA A>
r xr
Cl
r A
66 l y^p 154’C
1 A
Jl JL I J
* aLaa
príklad Štruktúra t.t [°C] Rf
Br
0, 33
H,C
67 Ao yA amori (toluén/
etyl-
acetát
0 1 II Cl 1 = 1:1
H,(T n^A A (-)-Enan-
l i Homér
H N X
F
Ί 0,30
68 [L (cyklo-
0 y Cl hexán/
h.c^ y. etyl-
J O Y acetát
Jl H. Aj = 7:3
há
Cr a
F I
íl A 0, 35
69 0 ‘>J 152°C (cyklo-
JÍ hexán/
H.YY γΤ Ύ.Ι etyl-
II acetát
Η,ο'νΥ r< A = 7:3
H Λ
cr v Cl
príklad Štruktúra t.t. [’C] Rf
Br
Oz 33
KC 1
70 q -o y T Cl amor f (toluén/ etylacetái
°v T 11 = 1:1
yS
ŕ
Cl
íA
H,C '1 91-9-=0
71 3 \ -0 γ 'F
()
°Ύ| f Enandomcr
h3c^n H D
x
7? 0 Y 1 0,20
H.Cx. I- 1 1 amori
Ό Ί7 N o- (cyklo-
ľ II hexôn/
V 'f ¥ etylacetát
X Λ
F' - 1:1
ιΠ
0 V 'nh2 0(2·7 :
7*, AÍ amo r f
h3c^ (CH?Cl·/ MeOH =
h;cA/ 'N Ύ 95 : 5
H JM
F
príklad Štruktúra t.t. [’C] R,
74 F í h3c‘''^n''A-j%. H CJ<Y 362
75 F í ^¥r= II lí N· * J 0
76 F ¥ 0 F ho^o'j'A. AA J F j 37t

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Dihydropyrimidínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (I), prípadne ich izoméma forma všeobecného vzorca (la) v ktorých
    R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, triazolylový, pyridylový alebo cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšky vzorcov alebo pričom uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituované substituenty zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle a alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo atómami halogénu, a/alebo uvedené kruhové systémy sú prípadne substituované skupinami vzorcov -S-R6, -NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-CF3 a -A-CH^R11, pričom
    R6 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómami halogénu,
    R7, R8, R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, hydroxysubstituovanú fenylovú skupinu, hydroxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, fenylovou skupinou alebo hydroxysubstituovanou fenylovou skupinou,
    A znamená zvyšok O, S, SO alebo SO2 a
    R11 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaná substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
    R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričom
    X znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,
    R12 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo priamy, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 8 uhlíkovými atómami, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne heteročleny reťazca zo skupiny zahrnujúcej O, CO, NH, -NH-alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, -N-(alkyl)2 so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami, S alebo SO2 a ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu, nitroskupinou, kya noskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo aralkylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alebo znamená heteroarylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NR15R16, pričom
    R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
    R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami,
    R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, zvyšok vzorca och3 formylovú skupinu, kyanoskupinu, triíluórmetylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, alebo znamená priamy, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne raz alebo niekoľkokrát rovnako alebo rôzne substituovaný aryloxyskupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, päťčlenným až sedemčlenným heterocyklickým kruhom, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná azidoskupinou alebo aminoskupinou, a/alebo je substituovaný triazolylovou skupinou, ktorá sama môže byt' substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo -(CO)a-NRl7R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a
    R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo arylovú alebo aralkylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alebo znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo viackrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo je alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-COCH3 alebo NH-CO-CF3, alebo
    R17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh, alebo
    R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, alebo
    R a R tvoria spoločne zvyšok vzorca M ,
    R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu alebo acylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami a
    R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až trikrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom halogénu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trífluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, karbalkoxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinou, nitroskupinou alebo alkylaminoskupinou alebo dialkylaminoskupinou so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, a ich soli.
  2. 2. Dihydropyrimidínové zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, pyridylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok, alebo zvyšky vzorcov alebo pričom uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, metylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, metoxykarbonylovú skupinu a skupiny vzorcov -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2C6H5, -CO-NH-CsHj, -CO-NH-(pOH)-CsH4, -O-CH2-C6H5 alebo -S-pČl-C6H4.
    R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričom
    X znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,
    R12 znamená vodíkový atóm, alkenylová skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR15R16, pričom
    R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
    R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu,
    R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu alebo zvyšok vzorca och3 alebo formylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou alebo tiazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť alkyl substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo -(CO)a-NR' 'R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a
    R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú alebo benzylovú skupinu, alebo znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo viackrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, alebo
    R17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh, alebo
    R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, alebo
    R a R tvoria spoločne zvyšok vzorca J
    R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, benzoylová skupinu alebo acetylovú skupinu a
    R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.
  3. 3. Dihydropyrimidínové zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých
    R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, pyridylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok alebo zvyšky vzorcov alebo pričom uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, metylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu a skupiny vzorcov -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2C6H5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 alebo -S-pCl-C6H4,
    R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričom
    X znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,
    R12 znamená vodíkový atóm, alkenylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NRI5R16, pričom
    R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
    R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu.
    R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu alebo zvyšok vzorca och3 alebo formylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou alebo tiazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť alkyl substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo -(CO)a-NR17R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a
    R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú alebo benzylovú skupinu, alebo znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo dvakrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, alebo
    R17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh, alebo
    R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, alebo
    R a R tvoria spoločne zvyšok vzorca ,
    R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo acetylovú skupinu a
    R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, a ich soli.
  4. 4. Dihydropyrimidínové zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých
    R1 znamená fenylový zvyšok, ktorý je prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaný substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovú skupinu alebo nitroskupinu, R2 znamená zvyšok vzorca -XR12, pričom
    X znamená kyslíkový atóm a
  5. 5 R12 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
    R3 znamená metylovú, etylovú alebo cyklopropylovú skupinu, alebo
    R a R tvoria spoločne zvyšok vzorca — ,
    R4 znamená vodíkový atóm alebo acetylovú skupinu a
    10 R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, a ich soli.
    5. Dihydropyrimidínové zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých R5 znamená 2-pyridylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru.
    15
  6. 6. Zlúčeniny podľa nároku 1 s nasledujúcou štruktúrou
    Cl ci
    Br
    Br
    H
    OH α
  7. 7. Zlúčeniny podľa nároku 1 s nasledujúcou štruktúrou alebo ich soli.
  8. 8. Spôsob výroby dihydropyridínov všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa [A] nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca (II)
    R‘-CHO (II), v ktorom má R1 uvedený význam, s amidínmi alebo ich hydrochloridmi všeobecného vzorca (III) \
    nh2 v ktorom má R5 uvedený význam a so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV)
    R3-CO-CH2-CO-R2 (IV), v ktorom majú R2 a R3 uvedený význam, prípadne za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla s prídavkom alebo bez prídavku bázy, prípadne kyseliny, alebo sa [B] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
    COR3
    R— C0'R (V), v ktorom majú R1, R2 a R3 uvedený význam, s amidínmi všeobecného vzorca (III) \
    nh2 (III), v ktorom má R3 uvedený význam, prípadne za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí 20 °C až 150 °C s prídavkom alebo bez prídavku bázy alebo kyseliny, alebo sa [C] nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca (II)
    R’-CHO (II), v ktorom má R1 uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca (VI)
    R3-C = CH-CO-R2 i
    NHZ (VI), v ktorom majú R2 a R3 uvedený význam a s amidínmi všeobecného vzorca (III), ako je opísané, alebo sa [D] nechajú reagovať aldehydmi všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) a iminoétery všeobecného vzorca (VII) v ktorom má R5 uvedený význam a
    R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, za prítomnosti amóniových solí.
    (VII),
  9. 9. Zlúčenina vzorca a jej soli, ako medziprodukt na výrobu zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1.
  10. 10. Zlúčenina vzorca ako medziprodukt na výrobu zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1.
  11. 11. Liečivo, obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo (la) podľa niektorého z nárokov 1 až 7 a prípadne ďalšie farmaceutický účinné látky.
  12. 12. Spôsob výroby liečiv, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jedna zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (la) podľa niektorého z nárokov 1 až 7 prevedie za prípadného použitia obvyklých pomocných látok a nosičov na vhodnú aplikačnú formu.
  13. 13. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (la) podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na použitie ako liečiva.
  14. 14. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (la) podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na výrobu liečiv na ošetrenie akútnych alebo chronických vírusových ochorení.
  15. 15. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (la) podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na výrobu liečiv na ošetrenie akútnych alebo chronických infekcii hepatitídou B.
SK1565-2000A 1998-04-18 1999-04-07 Dihydropyrimidíny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie SK286407B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817264A DE19817264A1 (de) 1998-04-18 1998-04-18 Neue Dihydropyrimidine
PCT/EP1999/002344 WO1999054326A1 (de) 1998-04-18 1999-04-07 Dihydropyrimidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15652000A3 SK15652000A3 (sk) 2001-04-09
SK286407B6 true SK286407B6 (sk) 2008-09-05

Family

ID=7864972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1565-2000A SK286407B6 (sk) 1998-04-18 1999-04-07 Dihydropyrimidíny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie

Country Status (37)

Country Link
US (3) US6696451B1 (sk)
EP (1) EP1080086B1 (sk)
JP (2) JP4590097B2 (sk)
KR (1) KR100636771B1 (sk)
CN (1) CN1159311C (sk)
AR (1) AR018187A1 (sk)
AT (1) ATE223401T1 (sk)
AU (1) AU740318B2 (sk)
BG (1) BG64649B1 (sk)
BR (2) BR9909730B1 (sk)
CA (1) CA2328780C (sk)
CO (1) CO5021127A1 (sk)
CU (1) CU23049A3 (sk)
CZ (1) CZ293482B6 (sk)
DE (2) DE19817264A1 (sk)
DK (1) DK1080086T3 (sk)
ES (1) ES2183548T3 (sk)
GT (1) GT199900056A (sk)
HK (1) HK1039119A1 (sk)
HU (1) HUP0102372A3 (sk)
ID (1) ID27263A (sk)
IL (2) IL138584A0 (sk)
MY (1) MY126527A (sk)
NO (2) NO321985B1 (sk)
NZ (1) NZ507569A (sk)
PE (1) PE20000427A1 (sk)
PL (1) PL193898B1 (sk)
PT (1) PT1080086E (sk)
RU (1) RU2245881C9 (sk)
SI (1) SI1080086T1 (sk)
SK (1) SK286407B6 (sk)
SV (1) SV1999000047A (sk)
TR (1) TR200003011T2 (sk)
TW (1) TW548274B (sk)
UA (1) UA63998C2 (sk)
WO (1) WO1999054326A1 (sk)
ZA (1) ZA200005136B (sk)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4289100A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis
WO2000078730A1 (fr) 1999-06-23 2000-12-28 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives dihydropyrimidiniques
AU3009801A (en) * 1999-12-22 2001-07-03 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of medicaments for treating viral diseases
DE10012823A1 (de) 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013126A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013125A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10125131A1 (de) * 2001-05-23 2002-12-05 Bayer Ag Verfahren zur Spaltung des Methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrmidincarboxylat-Racemats
US20040092735A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cefuroxime sodium
CN101104604B (zh) 2006-07-10 2011-03-02 北京摩力克科技有限公司 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101104617B (zh) 2006-07-10 2010-06-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
RU2452733C2 (ru) * 2007-04-27 2012-06-10 Пэдью Фарма Л.П. Антагонисты trpv1 и их применение
EP2159224B1 (en) 2007-06-18 2012-08-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
KR20120078754A (ko) 2007-07-12 2012-07-10 노파르티스 아게 텔비부딘을 함유하는 경구 제약 용액제
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US9340538B2 (en) 2012-08-24 2016-05-17 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
CA2881322A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN103664899B (zh) * 2012-09-11 2017-06-16 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
JP2016502519A (ja) * 2012-11-09 2016-01-28 インディアナ・ユニバーシティ・リサーチ・アンド・テクノロジー・コーポレーション Ｈｂｖ集合エフェクターの代替的使用
CN105188821B (zh) 2013-03-15 2020-01-07 费雪派克医疗保健有限公司 用于医疗回路的组件
TW201609652A (zh) * 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（三）
KR20160077050A (ko) 2013-11-19 2016-07-01 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도
EP3074393B1 (en) 2013-11-27 2018-08-15 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof
KR20160133563A (ko) 2014-03-28 2016-11-22 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도
RU2693897C2 (ru) 2014-05-30 2019-07-05 Килу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное на основе дигидропиримидо-кольца в качестве ингибитора hbv
CN105153164B (zh) * 2014-05-30 2018-10-30 齐鲁制药有限公司 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
JP2018504414A (ja) 2015-02-07 2018-02-15 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ジヒドロピリミジン誘導体の複合体及び塩並びにそれらの医薬品への応用
WO2019001420A1 (en) * 2017-06-27 2019-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATING INFECTIONS WITH HEPATITIS B VIRUS
US10759774B2 (en) 2017-09-28 2020-09-01 The Curators Of The University Of Missouri Inhibitors of hepatitis B virus targeting capsid assembly
BR112020008765A2 (pt) 2017-11-02 2020-10-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg indol-2-carboxamidas pirazolo-piperidina substituídas altamente ativas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv)
US11267825B2 (en) 2017-11-02 2022-03-08 Aicuris Gmbh & Co. Kg Highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV)
AU2019266729A1 (en) * 2018-05-08 2021-03-11 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyrimidine derivatives and uses thereof in the treatment of HBV infection or of HBV-induced diseases
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
UY38439A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Novedosas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116947A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117189A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb)
CN113039187A (zh) * 2018-11-02 2021-06-25 艾库里斯有限及两合公司 抗乙型肝炎病毒HBV的脲6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶活性剂
UY38437A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
AR116948A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
KR20210106421A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 얀센 파마슈티카 엔.브이. 헤테로아릴디히드로피리미딘 유도체 및 b형 간염 감염의 치료 방법
BR112021021652A2 (pt) 2019-04-30 2021-12-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Oxalil piperazinas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv)
WO2020221824A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
CA3138643A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
KR20220002499A (ko) 2019-04-30 2022-01-06 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 B형 간염 바이러스 (hbv)에 대해 활성인 신규 페닐 및 피리딜 우레아
WO2020255016A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH550189A (de) 1971-01-08 1974-06-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen dibenzo (b,f) thiepincarbonsaeuren.
CH569043A5 (sk) 1973-01-23 1975-11-14 Ciba Geigy Ag
US4371537A (en) * 1981-08-13 1983-02-01 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
DE3234684A1 (de) 1982-09-18 1984-03-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
JPS60185764A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Wako Pure Chem Ind Ltd ピリジン誘導体の新規な製造法
US4698340A (en) 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
US4727073A (en) 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
GB8906168D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0941222A2 (en) 1996-11-12 1999-09-15 Novartis AG Pyrazole derivatives useful as herbicides
SE9702564D0 (sv) * 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010042788A (ko) 2001-05-25
JP5237332B2 (ja) 2013-07-17
NO20005215L (no) 2000-12-13
BG64649B1 (bg) 2005-10-31
WO1999054326A8 (de) 1999-12-29
NO329020B1 (no) 2010-07-26
IL138584A0 (en) 2001-10-31
KR100636771B1 (ko) 2006-10-23
CO5021127A1 (es) 2001-03-27
ATE223401T1 (de) 2002-09-15
US20070117812A1 (en) 2007-05-24
US6696451B1 (en) 2004-02-24
BRPI9917862B1 (pt) 2013-05-07
CZ293482B6 (cs) 2004-05-12
JP2010241837A (ja) 2010-10-28
CU23049A3 (es) 2005-06-24
DE19817264A1 (de) 1999-10-21
TW548274B (en) 2003-08-21
CA2328780C (en) 2008-09-23
ES2183548T3 (es) 2003-03-16
PL193898B1 (pl) 2007-03-30
RU2245881C9 (ru) 2006-02-10
PE20000427A1 (es) 2000-06-25
SK15652000A3 (sk) 2001-04-09
EP1080086A1 (de) 2001-03-07
UA63998C2 (uk) 2004-02-16
SV1999000047A (es) 2000-06-23
HK1039119A1 (en) 2002-04-12
WO1999054326A1 (de) 1999-10-28
CN1305471A (zh) 2001-07-25
JP2002512243A (ja) 2002-04-23
US20040167135A1 (en) 2004-08-26
NO20045259L (no) 2000-12-13
AU740318B2 (en) 2001-11-01
DK1080086T3 (da) 2002-12-23
AU3813399A (en) 1999-11-08
CA2328780A1 (en) 1999-10-28
NZ507569A (en) 2002-04-26
BR9909730B1 (pt) 2012-09-04
MY126527A (en) 2006-10-31
ID27263A (id) 2001-03-22
CN1159311C (zh) 2004-07-28
HUP0102372A3 (en) 2003-01-28
EP1080086B1 (de) 2002-09-04
US7514565B2 (en) 2009-04-07
DE59902573D1 (en) 2002-10-10
TR200003011T2 (tr) 2001-01-22
PL343481A1 (en) 2001-08-27
AR018187A1 (es) 2001-10-31
BR9909730A (pt) 2000-12-19
SI1080086T1 (en) 2003-02-28
ZA200005136B (en) 2001-03-02
BRPI9917862B8 (pt) 2021-05-25
NO321985B1 (no) 2006-07-31
RU2245881C2 (ru) 2005-02-10
BG104812A (en) 2001-06-29
PT1080086E (pt) 2002-12-31
HUP0102372A2 (hu) 2001-12-28
IL138584A (en) 2006-09-05
NO20005215D0 (no) 2000-10-17
CZ20003871A3 (cs) 2001-01-17
BRPI9917862A2 (sk) 2010-12-07
JP4590097B2 (ja) 2010-12-01
GT199900056A (es) 2000-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286407B6 (sk) Dihydropyrimidíny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
US6436943B1 (en) Use of dihydropyrimidines as medicaments, and novel substances
RU2443703C2 (ru) Бром-фенил замещенные тиазолилдигидропиримидины
US20030232842A1 (en) Medicaments against viral diseases
US6417202B1 (en) Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin-and TNF antagonists
BG65106B1 (bg) Заместени 2-арил-3-(хетероарил)-имидазо[1,2-а]пиримидини, лекарствени средства, които ги съдържат, използването им и метод за тяхното получаване
JP2012158611A (ja) ２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
WO2000058302A1 (de) Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b
US4847379A (en) 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters
US20020082264A1 (en) Medicaments for viral diseases
JPS60214778A (ja) Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途
SK155395A3 (en) Naphtyridine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them
US20220378748A1 (en) Use of Heterocyclic Derivatives with Cardiomyocyte Proliferation Activity for Treatment of Heart Diseases
MXPA00010153A (en) Dihydropyrimidines
US6166035A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and their use in therapy
EP0428105B1 (en) Use of quinolyl- and isoquinolyloxazole-2-ones for the production of a medicament for the prevention of glycoprotein enveloped virus infectivity
EP0189254A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM AM R, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20130226

TC4A Change of owner's name

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20130503

MK4A Patent expired

Expiry date: 20190407