JP2002512243A - ジヒドロピリミジン類 - Google Patents
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Abstract
Description
atitis B)の処置及び予防のための薬剤としてのその使用に関する。
A2から既知である。
のシクロアルキルを示すか、又は式
ノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、それ自身が炭素数が
6〜10のアリールもしくはハロゲンにより置換されていることができる(C1
−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル及び(C1−C6)
−アルキルより成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−もしく
は多置換されていることができ、 ならびに/あるいは上記の環系は場合により式−S−R6、NR7R8、CO−N
R9R10、SO2−CF3及び−A−CH2−R11の基により置換されていることが
でき、 ここで R6は場合によりハロゲンで置換されていることができるフェニルを示し、 R7、R8、R9及びR10は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル、ヒ
ドロキシ−置換フェニル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アシル又は(C1−C6 )−アルキルを示し、それ自身はヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシカル
ボニル、フェニルもしくはヒドロキシ−置換フェニルにより置換されていること
ができ、 Aは基O、S、SO又はSO2を示し、 R11は場合によりハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−ア
ルキル及び(C1−C6)−アルコキシより成る群から選ばれる同一もしくは異な
る置換基により一−〜多置換されていることができるフェニルを示し、 R2は式−XR12又は−NR13R14の基を示し、 ここで Xは結合又は酸素を示し、 R12は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状(C1−C6)−アルコキシカルボニル又
は直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和(C1−C8)−炭化水素
基を示し、それは場合によりO、CO、NH、−NH−(C1−C4)−アルキル
、−N−((C1−C4)−アルキル)2、S及びSO2より成る群からの1つもし
くは2つの同一もしくは異なる複素鎖メンバーを含有することができ、且つ場合
によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、炭素数が6〜10のアリール
もしくは炭素数が6〜10のアラルキル、ヘテロアリール又は式−NR15R16の
基により置換されていることができ、 ここで R15及びR16は同一もしくは異なり、それぞれ水素、ベンジル又は(C1−
C6)−アルキルを示し、 R13及びR14は同一もしくは異なり、それぞれ水素、(C1−C6)−アルキル
又は炭素数が3〜6のシクロアルキルを示し、 R3は水素、アミノを示すか、又は 式
素基を示し、それは場合により炭素数が6〜10のアリールオキシ、アジド、シ
アノ、ヒドロキシル、カルボキシル、それ自身がアジドもしくはアミノにより置
換されていることができる(C1−C6)−アルコキシカルボニル、5−〜7−員
複素環式環、(C1−C6)−アルキルチオ及び(C1−C6)−アルコキシより成
る群からの同一もしくは異なる置換基により、一−もしくは多置換されているこ
とができ、 ならびに/あるいは、それ自身が(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより最
高で3回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されており、 ならびに/あるいは式−OSO2−CH3又は(CO)a−NR17R18の基により
置換されていることができ、 ここで aは0もしくは1の数を示し、 R17及びR18は同一もしくは異なり、それぞれ水素又はアリール、炭素数が6
〜10のアラルキルを示すか、 あるいは(C1−C6)−アルキルを示し、それは場合により(C1−C6)−ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換され
ていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル
、カルボキシル、(C1−C6)−アルキル及び(C1−C6)−アルコキシより成
る群からの同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていること
ができるか あるいは(C1−C6)−アルキルは場合により式NH−CO−CH3又はNH
−CO−CF3の基により置換されていることができるか、 あるいは R17及びR18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニル又はピロリ
ジニル環を形成するか、 あるいは R3は場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、 あるいは R2及びR3は一緒になって式
を示すか、あるいは炭素数が2〜6のアシルを示し、 R5はピリジルを示し、それはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロ
メチル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−
アルキルチオ、カルバルコキシ、(C1−C6)−アシルオキシ、アミノ、ニトロ
、モノ−及び(C1−C6)−ジアルキルアミノより成る群からの同一もしくは異
なる置換基により最高で3回置換されている] 及びそれらの塩を提供する。
ロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル又はシクロヘキシ
ルを示す。シクロペンチル又はシクロヘキシルが好ましい。
フェニル及びナフチルである。
分枝鎖状アシル基を示す。炭素数が1〜4の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル基が
好ましい。特に好ましいアシル基はアセチル及びプロピオニルである。
は分枝鎖状アルキル基を示す。挙げることができる例は:メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル及びn−ヘキシルである
。
くは分枝鎖状アルケニル基を示す。炭素数が3〜5の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルケニル基が好ましい。挙げることができる例は:エテニル、プロペニル、アル
キル、n−ペンテニル及びn−ヘキセニルである。
くは分枝鎖状アルコキシ基を示す。炭素数が1〜4の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシ基が好ましい。挙げることができる例は:メトキシ、エトキシ及びプロ
ポキシである。
しくは分枝鎖状アルキルチオ基を示す。炭素数が1〜4の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルチオ基が好ましい。挙げることができる例は:メチルチオ、エチルチ
オ及びプロピルチオである。
直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル基を示す。炭素数が1〜4の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル基が好ましい。挙げることができる例
は:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルである
。
基には、例えば上記の(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル又は
(C3−C6)−シクロアルキル、好ましくは(C1−C6)−アルキルが含まれる
。
は像と鏡像として関連していない(ジアステレオマー)立体異性体として存在し
得る。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマーならびにそれらのそれぞれ
の混合物の両方に関する。ラセミ体を、ちょうどジアステレオマーと同様に、既
知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
を含む。R4が水素の場合、異性体(I)及び(Ia)は互変異性平衡において
存在する:
理学的に許容され得る塩が好ましい。
塩であることができる。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸
との塩あるいは有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、
フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又はメタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタ
レンジスルホン酸との塩が好ましい。
ム塩であることもできる。例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカル
シウム塩ならびに又アンモニアから、又は有機アミン、例えばエチルアミン、ジ
−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジア
ミン又は2−フェニルエチルアミンから誘導されるアンモニウム塩が特に好まし
い。
キシルを示すか、 又は式
ルボキシル、メトキシカルボニルならびに式−CO−NH−CH2−C(CH3) 3 、−CO−NH(CH2)2OH、−CO−NH−CH2−C6H5、−CO−NH
−C6H5、−CO−NH−(pOH)−C6H4、−O−CH2−C6H5又は−S
−pCl−C6H4の基より成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により
一−もしくは二置換されていることができ、 R2が式−XR12又は−NR13R14の基を示し、 ここで Xは結合又は酸素原子を示し、 R12は水素、(C1−C4)−アルケニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニ
ル又は(C1−C4)−アルキルを示し、それらは場合によりピリジル、シアノ、
フェノキシ、ベンジルにより、あるいは式−NR15R16の基により置換されてい
ることができ、 ここで R15及びR16は同一もしくは異なり、それぞれ水素、ベンジル又は(C1−
C4)−アルキルを示し R13及びR14は同一もしくは異なり、それぞれ水素、(C1−C4)−アルキル
又はシクロプロピルを示し、 R3が水素、アミノ又は式
、あるいは (C1−C4)−アルキルを示し、それは場合によりハロゲン、(C1−C4)−ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、あるいはそれ自身が(C1−C4)−
アルコキシカルボニルにより最高で3回置換されていることができるトリアゾリ
ルにより置換されていることができ、 ならびに/あるいはアルキルは場合により式−OSO2−CH3又は(CO)a−
NR17R18の基により置換されていることができ、 ここで aは0又は1の数を示し、 R17及びR18は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又はベンジルを
示すか、あるいは C1−C4−アルキルを示し、それは場合により(C1−C4)−アルコキシカル
ボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることが
でき、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルコキシより成る群からの同
一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができ、 ならびに/あるいは(C1−C4)−アルキルは場合により式−NH−CO−C
H3又は−NH−CO−CF3の基により置換されていることができるか、 あるいは R17及びR18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピ
ロリジニル環を形成するか、 あるいは R3が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、 あるいは R2及びR3が一緒になって式
及び(C1−C4)−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基により
最高で2回置換されている 本発明に従う一般式(I)及び(Ia)の化合物ならびにそれらの塩が好ましい
。
シルを示すか、又は 式
トリフルオロメチル、ニトロ、SO2−CF3、メチル、シアノ、アミノ、トリフ
ルオロメトキシ、カルボキシル、メトキシカルボニル及び式−CO−NH−CH 2 −C(CH3)3、−CO−NH(CH2)2OH、−CO−NH−CH2−C6H5 、−CO−NH−C6H5、−CO−NH−(pOH)−C6H4、−O−CH2−
C6H5又は−S−pCl−C6H4の基より成る群から選ばれる同一もしくは異な
る置換基により最高で2回置換されていることができ、 R2が式−XR12又は−NR13R14の基を示し、 ここで Xは結合又は酸素原子を示し、 R12は水素、(C1−C3)−アルケニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニ
ル又は(C1−C4)−アルキルを示し、それらは場合によりピリジル、シアノ、
フェノキシ、ベンジルにより、又は式−NR15R16の基により置換されているこ
とができ、 ここで R15及びR16は同一もしくは異なり、それぞれ水素又はメチルを示し、 R13及びR14は同一もしくは異なり、それぞれ水素、(C1−C3)−アルキル
又はシクロプロピルを示し、 R3が水素、アミノを示すか、又は式
、あるいは (C1−C4)−アルキルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、(C1−C3)
−アルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、又はそれ自身が(C1−C3)−
アルコキシカルボニルにより最高で3回置換されていることができるトリアゾリ
ルにより置換されていることができ、 ならびに/あるいはアルキルは場合により式−OSO2−CH3又は(CO)a−
NR17R18の基により置換されていることができ、 ここで aは0又は1の数を示し、 R17及びR18は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又はベンジルを
示すか、あるいは (C1−C3)−アルキルを示し、それは場合により(C1−C3)−アルコキシ
カルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されているこ
とができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボ
キシル、(C1−C3)−アルキル及び(C1−C3)−アルコキシより成る群から
の同一もしくは異なる置換基により一−もしくは二置換されていることができ、 ならびに/あるいは(C1−C4)−アルキルは場合により式−NH−CO−C
H3又は−NH−CO−CF3の基により置換されていることができるか、 あるいは R17及びR18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピ
ロリジニル環を形成するか、 あるいは R3が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、 あるいは R2及びR3が一緒になって式
C1−C3)−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で
2回置換されている 本発明に従う一般式(I)及び(Ia)の化合物ならびにそれらの塩が特に好ま
しい。
ル及びニトロより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で2回置換
されていることができ、 R2が−XR12を示し、ここでXは酸素を示し、R12は炭素数が最高で4の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 R3がメチル、エチル又はシクロプロピルを示すか、 あるいは R2及びR3が一緒になって式
なる置換基により最高で2回置換されている 本発明に従う一般式(I)及び(Ia)の化合物ならびにそれらの塩が特に好ま
しい。
ジルを示す本発明に従う一般式(I)もしくは(Ia)の化合物がさらにもっと
好ましい。
:
添加せずに反応させるか、 あるいは [B]一般式(V)
基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、 あるいは [C]一般式(II) R1−CHO (II) [式中、 R1は上記で定義した通りである] のアルデヒドを一般式(VI)
I)
。これらには好ましくはアルコール類、例えばエタノール、メタノール、イソプ
ロパノール、エーテル類、例えばジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、グリコールモノメチルエーテル、グリコールジメチルエーテルあるいは
氷酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリ
ジン及びヘキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。
0℃で行われるが、好ましくは問題の溶媒の沸点で行われる。
般に反応は大気圧で行われる。
ながら本発明に従う反応は比較的弱い酸、例えば酢酸又はギ酸の存在下で好適に
行われることが見いだされた。
文献から既知の方法により製造され得る[T.D.Harris and G.
P.Roth,J.Org.Chem.44,146(1979)、ドイツ公開
明細書(German Offenlegungsschrift) 2 16
5 260,1972年7月、ドイツ公開明細書 2 401 665,197
4年7月、Mijano et al.,Chem.Abstr.59,(19
63),13 929 c、E.Adler and H.−D.Becker
,Chem.Scand.15,849(1961)、E.P.Papadop
oulos,M.Mardin and Ch.Issidoridis,J.
Org.Chem.Soc.78,2543(1956)を参照されたい]。
既知の方法により製造され得る[G.Jones,“The Knoevena
gel Condensation”,in Organic Reactio
ns,Vol.XV,204及びそれ以下(1967)を参照されたい]。
式(VII)のイミノエーテルは既知であるか、又は文献から既知の方法により
製造され得る[S.A.Glickman and A.C.Cope,J.A
m.Chem.Soc.67,1017(1945)を参照されたい]。
知であるか、又は文献から既知の方法により製造され得る[例えばD.Borr
mann,“Umsetzung von Diketen mit Alko
holen,Phenolen und Mercaptanen”,in H
ouben−Weyl,Methoden der organischen
Chemie,Vol.VII/4,230及びそれ以下(1968);Y.O
ikawa,K.Sugano and O.Yonemitsu,J.Org
.Chem.43,2087(1978)]。
素化されたピリジルの場合は新規であり、それは式(VIII) R5−CN (VIII) [式中、 R5は上記で定義した通りである] の化合物を通常の方法でイミノエーテルを介し、最後にメタノール中で塩化アン
モニウムと反応させることにより[これに関し、W.K.Fife,Heter
ocycles 22,93−96(1984);T.Sakamoto,S.
Kaneda,S.Nishimura,H.Yamanaka,Chem.P
harm.Bull.33,571(1986)を参照されたい]、あるいはG
arigipati,Tetrahedron Lett.1990,pp.1
969−1972,Boere et al.,J.Organomet.Ch
em.1987,331,161,Caton et al.,J.Chem.
Soc.1967,1204のような文献から既知の他の方法により製造され得
る。
0℃〜100℃の温度範囲内で行われる。
できる。この化合物の塩に関しては、上記の酸付加塩、そして特に塩酸塩が挙げ
られる。この化合物は実施例で記載する通りに製造され、これに関して、下記に
示す反応式も挙げられる。
似して既知の方法により、一般式(IX) R5−H (IX) [式中、水素は窒素に対してオルトにあり、R5は上記で定義した通りである]
のピリジンを最初に50〜150℃、好ましくは100℃において、H2O2/氷
酢酸中で反応させて対応するN−オキシドを得、続いて文献から既知の方法によ
り上記の不活性溶媒中、好ましくはアセトニトリル、THF、トルエン中で、室
温もしくは還流温度で、適宜トリエチルアミンもしくはDBUのような塩化を添
加して、シアン化トリメチルシリル(TMSCN)と反応させることにより、 あるいは式(X)
て塩素をシアニドで置き換えることにより、 あるいはR5がジフルオロピリジルを示す場合、式(XI)
ル、DMSO又はスルホランのような極性溶媒中で、適宜、相間移動触媒を添加
して、ハロゲン−フッ素交換反応においてアルカリ金属もしくはアンモニウムフ
ルオリド、好ましくはフッ化カリウムと反応させる ことにより製造することができる。
法で対応するアミジン中間体を製造することができる:
式により示される:
.Sells,M.−L.Chen,and G.Acs(1987)Proc
.Natl Acad.Sci.84,1005−1009)及びKorba
et al.(B.E.Korba and J.L.Gerin(1992)
Antiviral Research 19,55−70)により記載されて
いる方法に従って研究された。
)において抗ウィルス試験を行った。プレートの第1の垂直の列には生育培地及
びHepG2.2.15細胞のみを加えた。これはウィルス標準として働いた。
.15の生育培地中でさらなる希釈液を調製した。本発明に従う化合物をそれぞ
れミクロタイタープレートの第2の垂直の試験列中に、通常は100μM(第1
試験濃度)の試験濃度においてピペットで入れ、続いて生育培地プラス2%の胎
児ウシ血清を用いて(容積25μl)、各回に2倍することにより、210倍に希
釈した。
清中のHepG2.2.15細胞懸濁液の225μl(5x104細胞/ml)
を加えた。
調製された生育培地を加えた。もう一度、本発明に従う化合物をそれぞれ10倍
の濃度の溶液として25μlの容積で加えた。バッチをさらに4日間インキュベ
ーションした。
15細胞を光学顕微鏡下で、又は生化学的検出法(例えばAlamar Blu
e染色又はTrypan Blue染色)により細胞毒性変化に関して調べた。
染チャンバー(dot blot chamber)上にサイホンで吸い上げた
(製造者の規定に従って)。細胞毒性の決定 HepG2.2.15細胞における物質−誘導細胞毒性もしくは静細胞性変化
を、例えば光学顕微鏡下で細胞の形態における変化として決定した。未処理細胞
との比較におけるHepG2.2.15細胞におけるそのような物質−誘導変化
は、例えば細胞溶解、空胞化又は変化した細胞形態として観察され得る。50%
毒性(Tox.−50)は、細胞の50%が対応する細胞標準と類似の形態を有
することを意味する。
ト血球(primary peripheral human blood c
ells)又は形質転換された細胞系、例えばH−9細胞のような他の宿主細胞
に関してさらに調べた。 >10μMの本発明に従う化合物の濃度において、細胞毒性変化は観察されなか
った。抗ウィルス活性の決定 点染装置(上記を参照されたい)のナイロン膜に上澄み液を移した後、Hep
G2.2.15細胞の上澄み液を変性させ(1.5M NaCl/0.5N N
aOH)、中和し(3M NaCl/0.5M トリスHCl、pH7.5)、
洗浄した(2xSSC)。続いてフィルターを120℃で2〜4時間インキュベ
ーションすることにより、DNAを膜上に焼き付けた(baked)。DNAのハイブリッド形成 ナイロンフィルター上の処理されたHepG2.2.15細胞のウィルスDN
Aは通常、非−放射性、ジゴキシゲニン−標識B型肝炎−特異的DNAプローブ
を用いて検出され、それはそれぞれ製造者の規定に従ってジゴキシゲニンで標識
され、精製され、ハイブリッド形成に用いられた。
N−ラウロイルサルコシン、0.02% SDS及び100μgのニシン精子か
らのDNA中で予備ハイブリッド形成及びハイブリッド形成を行った。60℃で
30分間予備ハイブリッド形成を行い、特異的ハイブリッド形成は20〜40n
g/mlのジゴキシゲニン化、変性HBV−特異的DNAを用いて行った(14
時間、60℃)。続いてフィルターを洗浄した。ジゴキシゲニン抗体によるHBV DNAの検出 ジゴキシゲニン−標識DNAは、製造者の規定に従って免疫学的に検出された
: フィルターを洗浄し、遮断薬中で予備ハイブリッド形成させた(製造者の規定に
従って)。続いてアルカリ性ホスファターゼに結合している抗−DIG抗体を用
いて30分間それをハイブリッド形成させた。洗浄段階の後、アルカリ性ホスフ
ァターゼの基質であるCSPDを加え、フィルターと一緒に5分間インキュベー
ションし、続いてプラスチックフィルム内に包み、37℃でさらに15分間イン
キュベーションした。B型肝炎−特異的DNAシグナルの化学発光を、X−線フ
ィルム上でフィルターを露出することにより視覚化した(インキュベーションは
シグナル強度に依存する:10分〜2時間)。
ドが本発明に従う化合物により未処理試料と比較して50%減少する濃度として
決定した。
.2.15細胞を処理すると、細胞によりビリオンの形態で細胞培養上澄み液中
に放出される、細胞培養上澄み液中のウィルスDNAの減少を生じた。
用を示す。驚くべきことに、それはB型肝炎(HBV)に対して抗ウィルス的に
活性であり、従ってウィルス−誘導疾患の、特に急性及び慢性的持続性HBVウ
ィルス感染の処置に適している。HBVによって生ずる慢性ウィルス疾患は種々
の重度の臨床像に導き得る;既知の通り、慢性B型肝炎ウィルス感染は多くの場
合に肝硬変及び/又は肝細胞癌を生ずる。
: 感染性肝炎に導き得る急性及び慢性ウィルス感染、例えばB型肝炎ウィルスによ
る感染の処置である。慢性B型肝炎感染の処置及び急性B型肝炎ウィルス感染の
処置は特に好ましい。
それより多い式(I)、(Ia)及び表Aの化合物を含有するか、あるいは1種
もしくはそれより多い式(I)、(Ia)及び(Ib)の活性化合物から成る製
薬学的調剤を包含し、これらの調剤の調製法も包含する。
は、合計混合物の約0.1〜99.5重量%、好ましくは約0.5〜95重量%
の濃度で存在しなければならない。
らに別の製薬学的活性成分も含むことができる。
複数の活性化合物を単数もしくは複数の賦形剤と混合することにより調製される
。
に、単数もしくは複数の活性化合物を24時間当たりに体重の1kgにつき約0
.5〜約500、好ましくは1〜100mgの合計量で、適宜、数回の個別の投
薬の形態で投与するのが有利であることが見いだされた。個別の投薬量は、好ま
しくは体重の1kg当たりに約1〜約80、特に1〜30mgの量で単数もしく
は複数の活性化合物を含有する。しかしながら、処置されるべき患者の性質及び
体重、疾患の性質及び重度、調剤の型及び薬剤の投与ならびに投与が行われる時
間もしくは間隔に依存して、特定した投薬量から変動させることが必要であり得
る。
0mlの酢酸中に溶解する。22.20mlのH2O2を加え、混合物を100℃
の浴温で7時間撹拌する。次いで混合物を30mlに濃縮し、30mlの水を加
え、混合物をもう一度30mlに濃縮する。溶液をジクロロメタンと一緒に撹拌
し、K2CO3の添加によりアルカリ性とし、相を分離し、水相をジクロロメタン
で2回抽出し、乾燥し、濃縮する。 収量:11.5g(88.9%) 融点:66〜68℃実施例II 2−シアノ−3−フルオロピリジン
セトニトリル中に溶解する。アルゴン下で、13.70g(138.092ミリ
モル)のトリメチルシリルニトリルを加え、12.80mlのトリエチルアミン
をゆっくり混合する。溶液を還流下で7時間、及び次いで室温で終夜撹拌する。
次いで溶液を水流ポンプを用いて濃縮し、ジクロロメタン中に取り上げ、50m
lの2N炭酸ナトリウムと一緒に2回振り、水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。 収量(粗):5.3g(油) カラムクロマトグラフィー:メチレンクロリドからメチレンクロリド/酢酸エチ
ル 10:1 油は固化する!実施例III 2−アミジノ−3−フルオロピリジン塩酸塩
のメタノール中に溶解する。溶液を65mlのメタノール中の0.40g(17
.391ミリモル)のナトリウムの溶液と混合し、20℃で72時間撹拌する。
5.44g(101.682ミリモル)の塩化アンモニウム(乳鉢中で粉砕)及
び17.39ミリモル(1.04ml)の酢酸を加え、混合物を40℃で28時
間撹拌し、冷却する。不溶性の塩を吸引濾過し(1.78g)、濾液を濃縮し、
アセトンと一緒に濃縮し、続いてアセトンと一緒に撹拌し、吸引濾過し、洗浄す
る。 収量:10.6g 融点:約150℃、分解。実施例IV 2−シアノ−3,5−ジクロロ−ピリジン
ohnson et al.,J.Chem.Soc.B,1967,1211
)を80mlのCH2Cl2中に溶解し、21.8ml(0.174モル)のシア
ン化トリメチルシリル及び14.6ml(0.158モル)のジメチルカルバモ
イルクロリドと連続的に混合し、室温で48時間撹拌する。混合物を100ml
の10%濃度NaHCO3溶液と混合し、10分間激しく撹拌する。相を分離し
、水相をCH2Cl2で1回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮する。残留物
をシリカゲル上でCH2Cl2を用いてクロマトグラフィーにかけ、少量のメタノ
ールから再結晶する。これは11g(40.2%)の2−シアノ−3,5−ジク
ロロ−ピリジンを与える(融点:102℃)。方法2 : Troschuetz,R.et al.,J.Heterocycl.Ch
em.1996,33,1815−1821の方法により、150mlのジエチ
レングリコールジメチルエーテル(ジグライム)、47.68g(0.261モ
ル)の2,3,5−トリクロロピリジン、2.0g(0.005モル)のテトラ
フェニルホスホニウムブロミド、4.0g(0.024モル)の微粉末化ヨウ化
カリウム及び75.0g(0.838モル)のシアン化銅(I)を窒素下におい
て加え、混合物を還流において24時間撹拌する。さらに100mlのジグライ
ム、2.0g(0.005モル)のテトラフェニルホスホニウムブロミド、4.
0g(0.024モル)の微粉末化KI及び75g(0.838モル)のCuC
Nを続いて加え、混合物を還流においてさらに89時間撹拌する。混合物を室温
に冷却し、吸引濾過し、蒸留により濾液からほとんどのジグライムを除去する。
残留物をトルエン中に取り上げ、モール塩の水溶液及び次いでNaHCO3溶液
で洗浄する(過酸化物試験)。次いで水を用いて混合物を洗浄してジグライムを
除去し、セライトを介して濾過し、濾液をMgSO4上で乾燥し、溶液を濃縮す
る。これは18.0g(40.0%)の2−シアノ−3,5−ジクロロピリジン
を与える。実施例V 3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボニトリル
実施例IV)、33.6g(0.58モル)のフッ化カリウム及び10gのポリ
エチレングリコール 800を125mlのDMSOと混合し、160℃で30
分間加熱する。冷却後、生成物をDMSOと一緒に高真空下で蒸留し、蒸留物を
水中に注ぎ、トルエンで抽出し、Na2SO4上で乾燥する。生成物をトルエン中
の溶液としてさらに反応させる。 (Rf値:0.43、シクロヘキサン/酢酸エチル=7.3)実施例VI 3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩
させ、0〜5℃に冷却する。328mlのトリメチルアルミニウム(ヘキサン中
の2M、0.624モル)を滴下し、メタンの発生が止むまで混合物を室温で撹
拌する。次いでトルエン中の3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボニトリル
の溶液(実施例Vからの溶液)を滴下し、次いで混合物を80℃で終夜撹拌する
。0〜−5℃に冷却した後、気体の発生が止むまでMeOHを滴下し、塩を吸引
濾過し、少量のMeOHで2回洗浄する。回転蒸発器を用いて混合物を濃縮し、
残留物を500mlのCH2Cl2/MeOH(9:1)中に溶解し、もう一度吸
引濾過して無機塩を除去する。回転蒸発器を用いて混合物を濃縮し、23.6g
(39.1%)の3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミドを
塩酸塩として得る(融点:183℃)。 1H−NMR (DMSO−D6):8.3−8.45(m,1H),8.8(d
,J=2Hz,1H),9.7(s,ブロード,4H)ppm。実施例VII 2−アセチル−3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−プロペン酸メ
チル
び36.6g(315ミリモル)のアセト酢酸メチルを150mlのイソプロパ
ノール中に溶解し、1.7mlのピペラジンアセテートと混合する。混合物を室
温で終夜撹拌し、次いでメチレンクロリドで希釈し、水で抽出し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシス−トランス混合物としてさらに反応さ
せる。製造実施例 実施例1 4−(2−ブロモフェニル)−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)−6−
メチル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
ベンズアルデヒドを65.0mgのアセト酢酸エチル、91.80mgの実施例
IIIからの化合物及び43.06mgの酢酸ナトリウムと連続的に混合し、混
合物を6時間煮沸する。混合物を冷却し、濃縮し、2mlの1N HCl及び4
mlのH2O及び酢酸エチル中に溶解し、相を分離し、有機相を1mlの1N
HCl及び水で抽出し、あわせた水相をエーテルで洗浄する。希アンモニア水を
用いて水相をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し、有機相をH2Oで洗浄し、
乾燥し、濃縮する。残留物を少量のエーテル中に溶解し、結晶化させる。結晶を
吸引濾過し、エーテルで洗浄し、60℃で減圧下において乾燥する。 TLC:純粋(トルエン/酢酸エチル=4:1) 収量:92mg(44%) 融点:163〜165℃ 表1に挙げる化合物は実施例1の方法により製造される:
ピリジニル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸メチ
ル(表を参照されたい) 4.5g(23.2ミリモル)の3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキ
シイミドアミド塩酸塩(実施例VI)を7.7g(30ミリモル)の2−アセチ
ル−3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−プロペン酸メチル(実施
例VII)及び2.3g(27.9ミリモル)の酢酸ナトリウムと一緒に120
mlのイソプロパノール中に溶解するか、又は懸濁させ、還流下で4時間煮沸す
る。
物を30mlの1N HCl及び35mlの酢酸エチル中に取り上げ、相を分離
する。酢酸エチル相を30mlの1N HClを用いて1回再抽出する。合わせ
た水相を各回10mlのジエチルエーテルを用いて3回抽出する。NaOHを用
いて水相をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4上で乾
燥し、濃縮する。
.0(s,1H),7.2(m,1H),7.4(m,2H),8.0(m,1
H),8.55(d,J=2Hz,1H),9.75(s,NH)ppm。
タン/エタノール=8:2)上におけるエナンチオマーの分離の後に(−)−エ
ナンチオマーが得られた。 融点:117℃(エタノールから) 比旋光度:−62.8o(MeOH)
Claims (16)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 の化合物又はその異性体(Ia) 【化2】 [式中、 R1はフェニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、炭素数が3〜6
のシクロアルキルを示すか、又は式 【化3】 の基を示し、 ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、それ自身が炭素数が
6〜10のアリールもしくはハロゲンにより置換されていることができる(C1
−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル及び(C1−C6)
−アルキルより成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−もしく
は多置換されていることができ、 ならびに/あるいは上記の環系は場合により式−S−R6、NR7R8、CO−N
R9R10、SO2−CF3及び−A−CH2−R11の基により置換されていることが
でき、 ここで R6は場合によりハロゲンで置換されていることができるフェニルを示し、 R7、R8、R9及びR10は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル、ヒ
ドロキシ−置換フェニル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アシル又は(C1−C6 )−アルキルを示し、それ自身はヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシカル
ボニル、フェニルもしくはヒドロキシ−置換フェニルにより置換されていること
ができ、 Aは基O、S、SO又はSO2を示し、 R11は場合によりハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−ア
ルキル及び(C1−C6)−アルコキシより成る群から選ばれる同一もしくは異な
る置換基により一−〜多置換されていることができるフェニルを示し、 R2は式−XR12又は−NR13R14の基を示し、 ここで Xは結合又は酸素を示し、 R12は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状(C1−C6)−アルコキシカルボニル又
は直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和(C1−C8)−炭化水素
基を示し、それは場合によりO、CO、NH、−NH−(C1−C4)−アルキル
、−N−((C1−C4)−アルキル)2、S及びSO2より成る群からの1つもし
くは2つの同一もしくは異なる複素鎖メンバーを含有することができ、且つ場合
によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、炭素数が6〜10のアリール
もしくは炭素数が6〜10のアラルキル、ヘテロアリール又は式−NR15R16の
基により置換されていることができ、 ここで R15及びR16は同一もしくは異なり、それぞれ水素、ベンジル又は(C1−
C6)−アルキルを示し、 R13及びR14は同一もしくは異なり、それぞれ水素、(C1−C6)−アルキル
又は炭素数が3〜6のシクロアルキルを示し、 R3は水素、アミノを示すか、又は 式 【化4】 の基を示すか、あるいは ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル又はピリジルを示すか、あるいは 炭素数が最高で8の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和炭化水
素基を示し、それは場合により炭素数が6〜10のアリールオキシ、アジド、シ
アノ、ヒドロキシル、カルボキシル、それ自身がアジドもしくはアミノにより置
換されていることができる(C1−C6)−アルコキシカルボニル、5−〜7−員
複素環式環、(C1−C6)−アルキルチオ及び(C1−C6)−アルコキシより成
る群からの同一もしくは異なる置換基により、一−もしくは多置換されているこ
とができ、 ならびに/あるいは、それ自身が(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより最
高で3回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されており、 ならびに/あるいは式−OSO2−CH3又は(CO)a−NR17R18の基により
置換されていることができ、 ここで aは0もしくは1の数を示し、 R17及びR18は同一もしくは異なり、それぞれ水素又はアリール、炭素数が6
〜10のアラルキルを示すか、 あるいは(C1−C6)−アルキルを示し、それは場合により(C1−C6)−ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換され
ていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル
、カルボキシル、(C1−C6)−アルキル及び(C1−C6)−アルコキシより成
る群からの同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていること
ができるか あるいは(C1−C6)−アルキルは場合により式NH−CO−CH3又はNH
−CO−CF3の基により置換されていることができるか、 あるいは R17及びR18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニル又はピロリ
ジニル環を形成するか、 あるいは R3は場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、 あるいは R2及びR3は一緒になって式 【化5】 の基を形成し、 R4は水素、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、ベンゾイル
を示すか、あるいは炭素数が2〜6のアシルを示し、 R5はピリジルを示し、それはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロ
メチル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−
アルキルチオ、カルバルコキシ、(C1−C6)−アシルオキシ、アミノ、ニトロ
、モノ−及び(C1−C6)−ジアルキルアミノより成る群からの同一もしくは異
なる置換基により最高で3回置換されている] 及びそれらの塩。 - 【請求項2】 R1がフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロペン
チル又はシクロヘキシルを示すか、 又は式 【化6】 の基を示し、 ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、SO 2 −CF3、メチル、シアノ、アミノ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、カ
ルボキシル、メトキシカルボニルならびに式−CO−NH−CH2−C(CH3) 3 、−CO−NH(CH2)2OH、−CO−NH−CH2−C6H5、−CO−NH
−C6H5、−CO−NH−(pOH)−C6H4、−O−CH2−C6H5又は−S
−pCl−C6H4の基より成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により
一−もしくは二置換されていることができ、 R2が式−XR12又は−NR13R14の基を示し、 ここで Xは結合又は酸素原子を示し、 R12は水素、(C1−C4)−アルケニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニ
ル又は(C1−C4)−アルキルを示し、それらは場合によりピリジル、シアノ、
フェノキシ、ベンジルにより、あるいは式−NR15R16の基により置換されてい
ることができ、 ここで R15及びR16は同一もしくは異なり、それぞれ水素、ベンジル又は(C1−
C4)−アルキルを示し R13及びR14は同一もしくは異なり、それぞれ水素、(C1−C4)−アルキル
又はシクロプロピルを示し、 R3が水素、アミノ又は式 【化7】 の基を示すか、 あるいは ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はビリジルを示すか
、あるいは (C1−C4)−アルキルを示し、それは場合によりハロゲン、(C1−C4)−ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、あるいはそれ自身が(C1−C4)−
アルコキシカルボニルにより最高で3回置換されていることができるトリアゾリ
ルにより置換されていることができ、 ならびに/あるいはアルキルは場合により式−OSO2−CH3又は(CO)a−
NR17R18の基により置換されていることができ、 ここで aは0又は1の数を示し、 R17及びR18は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又はベンジルを
示すか、あるいは C1−C4−アルキルを示し、それは場合により(C1−C4)−アルコキシカル
ボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることが
でき、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルコキシより成る群からの同
一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができ、 ならびに/あるいは(C1−C4)−アルキルは場合により式−NH−CO−C
H3又は−NH−CO−CF3の基により置換されていることができるか、 あるいは R17及びR18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピ
ロリジニル環を形成するか、 あるいは R3が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、 あるいは R2及びR3が一緒になって式 【化8】 の基を形成し、 R4が水素、メチル、ベンゾイル又はアセチルを示し、 R5がピリジルを示し、それはフッ素、塩素、臭素、(C1−C4)−アルコキシ
及び(C1−C4)−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基により
最高で2回置換されている 請求項1に従う一般式(I)及び(Ia)の化合物ならびにその塩。 - 【請求項3】 R1がフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロペン
チル、シクロヘキシルを示すか、又は 式 【化9】 の基を示し、 ここで、上記の環系は場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、
トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、SO2−CF3、メチル、シアノ、トリフ
ルオロメトキシ、カルボキシル、メトキシカルボニル及び式−CO−NH−CH 2 −C(CH3)3、−CO−NH(CH2)2OH、−CO−NH−CH2−C6H5 、−CO−NH−C6H5、−CO−NH−(pOH)−C6H4、−O−CH2−
C6H5又は−S−pCl−C6H4の基より成る群から選ばれる同一もしくは異な
る置換基により最高で2回置換されていることができ、 R2が式−XR12又は−NR13R14の基を示し、 ここで Xは結合又は酸素原子を示し、 R12は水素、(C1−C3)−アルケニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニ
ル又は(C1−C4)−アルキルを示し、それらは場合によりピリジル、シアノ、
フェノキシ、ベンジルにより、又は式−NR15R16の基により置換されているこ
とができ、 ここで R15及びR16は同一もしくは異なり、それぞれ水素又はメチルを示し、 R13及びR14は同一もしくは異なり、それぞれ水素、(C1−C3)−アルキル
又はシクロプロピルを示し、 R3が水素、アミノを示すか、又は式 【化10】 の基を示すか、 あるいは ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はピリジルを示すか
、あるいは (C1−C4)−アルキルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、(C1−C3)
−アルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、又はそれ自身が(C1−C3)−
アルコキシカルボニルにより最高で3回置換されていることができるトリアゾリ
ルにより置換されていることができ、 ならびに/あるいはアルキルは場合により式−OSO2−CH3又は(CO)a−
NR17R18の基により置換されていることができ、 ここで aは0又は1の数を示し、 R17及びR18は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又はベンジルを
示すか、あるいは (C1−C3)−アルキルを示し、それは場合により(C1−C3)−アルコキシ
カルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されているこ
とができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボ
キシル、(C1−C3)−アルキル及び(C1−C3)−アルコキシより成る群から
の同一もしくは異なる置換基により一−もしくは二置換されていることができ、 ならびに/あるいは(C1−C4)−アルキルは場合により式−NH−CO−C
H3又は−NH−CO−CF3の基により置換されていることができるか、 あるいは R17及びR18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピ
ロリジニル環を形成するか、 あるいは R3が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、 あるいは R2及びR3が一緒になって式 【化11】 の基を形成し、 R4が水素、メチル、ベンゾイル又はアセチルを示し、 R5がピリジルを示し、それはフッ素、塩素、(C1−C3)−アルコキシ及び(
C1−C3)−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で
2回置換されている 請求項1に従う一般式(I)及び(Ia)の化合物及びその塩。 - 【請求項4】 R1がフェニルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、メチル及びニトロより成る群からの同一もしくは異なる置換基によ
り最高で2回置換されていることができ、 R2が−XR12を示し、ここでXは酸素を示し、R12は炭素数が最高で4の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 R3がメチル、エチル又はシクロプロピルを示すか、 あるいは R2及びR3が一緒になって式 【化12】 の基を形成し、 R4が水素又はアセチルを示し、 R5がビリジルを示し、それはフッ素及び塩素より成る群からの同一もしくは異
なる置換基により最高で2回置換されている 請求項1に従う一般式(I)及び(Ia)の化合物及びその塩。 - 【請求項5】 R5が1つもしくは2つのフッ素原子により置換されている
2−ピリジルを示す請求項1〜4のいずれかに従う一般式(I)及び(Ia)の
化合物。 - 【請求項6】 下記の構造の請求項1に従う化合物。 【化13】 【化14】 【化15】 【化16】 【化17】 【化18】 【化19】 【化20】 【化21】 【化22】 【化23】
- 【請求項7】 下記の構造の請求項1に従う化合物又はその塩。 【化24】
- 【請求項8】 [A]一般式(II) R1−CHO (II) [式中、 R1は上記で定義した通りである] のアルデヒドを式(III) 【化25】 [式中、 R5は上記で定義した通りである] のアミジン又はその塩酸塩及び一般式(IV) R3−CO−CH2−CO−R2 (IV) [式中、 R2及びR3はそれぞれ上記で定義した通りである] の化合物と、適宜不活性有機溶媒の存在下に、塩基もしくは酸を添加して又は添
加せずに反応させるか、 あるいは [B]一般式(V) 【化26】 [式中、 R1、R2及びR3はそれぞれ上記で定義した通りである] の化合物を一般式(III) 【化27】 [式中、 R5は上記で定義した通りである] のアミジンと、適宜不活性有機溶媒の存在下に、20℃〜150℃の温度で、塩
基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、 あるいは [C]一般式(II) R1−CHO (II) [式中、 R1は上記で定義した通りである] のアルデヒドを一般式(VI) 【化28】 [式中、 R2及びR3はそれぞれ上記で定義した通りである] の化合物及び上記の通りの一般式(III)のアミジンと反応させるか。 あるいは [D]一般式(II)のアルデヒドを一般式(IV)の化合物及び一般式(VI
I) 【化29】 [式中、 R5は上記で定義した通りであり、 R1は(C1−C4)−アルキルを示す] のイミノエーテルと、アンモニウム塩の存在下で反応させる ことを特徴とする請求項1〜7に従う化合物の製造法。 - 【請求項9】 式: 【化30】 の化合物及びその塩。
- 【請求項10】 式: 【化31】 の化合物。
- 【請求項11】 請求項1〜7の1つに従う一般式(I)もしくは(Ia)
の化合物の少なくとも1種を含有し、適宜さらに別の製薬学的に活性な化合物を
含有する薬剤。 - 【請求項12】 請求項1〜7の1つに従う一般式(I)又は(Ia)の化
合物の少なくとも1種を、適宜通常の助剤及び賦形剤を用いて適した投与形態に
変換することを特徴とする薬剤の調製法。 - 【請求項13】 薬剤として用いるための請求項1〜7の1つに従う一般式
(I)又は(Ia)の化合物。 - 【請求項14】 薬剤の調製のための請求項1〜7の1つに従う一般式(I
)又は(Ia)の化合物の使用。 - 【請求項15】 急性もしくは慢性のウィルス性疾患の処置用の薬剤の調製
のための請求項1〜7の1つに従う一般式(I)又は(Ia)の化合物の使用。 - 【請求項16】 急性もしくは慢性のB型肝炎感染の処置用の薬剤の調製の
ための請求項1〜7の1つに従う一般式(I)又は(Ia)の化合物の使用。
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