JP5237332B2 - ジヒドロピリミジン類 - Google Patents
ジヒドロピリミジン類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5237332B2 JP5237332B2 JP2010165860A JP2010165860A JP5237332B2 JP 5237332 B2 JP5237332 B2 JP 5237332B2 JP 2010165860 A JP2010165860 A JP 2010165860A JP 2010165860 A JP2010165860 A JP 2010165860A JP 5237332 B2 JP5237332 B2 JP 5237332B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- group
- formula
- alkyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- ATUOLSDAAPMVJJ-UHFFFAOYSA-N N#Cc(c(Cl)c1)ncc1Cl Chemical compound N#Cc(c(Cl)c1)ncc1Cl ATUOLSDAAPMVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Description
R1はフェニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、炭素数が3〜6のシクロアルキルを示すか、又は式
ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、それ自身が炭素数が6〜10のアリールもしくはハロゲンにより置換されていることができる(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル及び(C1−C6)−アルキルより成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに/あるいは上記の環系は場合により式−S−R6、NR7R8、CO−NR9R10、SO2−CF3及び−A−CH2−R11の基により置換されていることができ、
ここで
R6は場合によりハロゲンで置換されていることができるフェニルを示し、
R7、R8、R9及びR10は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル、ヒドロキシ−置換フェニル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アシル又は(C1−C6)−アルキルを示し、それ自身はヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、フェニルもしくはヒドロキシ−置換フェニルにより置換されていることができ、
Aは基O、S、SO又はSO2を示し、
R11は場合によりハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル及び(C1−C6)−アルコキシより成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−〜多置換されていることができるフェニルを示し、
R2は式−XR12又は−NR13R14の基を示し、
ここで
Xは結合又は酸素を示し、
R12は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状(C1−C6)−アルコキシカルボニル又は直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和(C1−C8)−炭化水素基を示し、それは場合によりO、CO、NH、−NH−(C1−C4)−アルキル、−N−((C1−C4)−アルキル)2、S及びSO2より成る群からの1つもしくは2つの同一もしくは異なる複素鎖メンバーを含有することができ、且つ場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、炭素数が6〜10のアリールもしくは炭素数が6〜10のアラルキル、ヘテロアリール又は式−NR15R16の基により置換されていることができ、
ここで
R15及びR16は同一もしくは異なり、それぞれ水素、ベンジル又は(C1−C6)−アルキルを示し、
R13及びR14は同一もしくは異なり、それぞれ水素、(C1−C6)−アルキル又は炭素数が3〜6のシクロアルキルを示し、
R3は水素、アミノを示すか、又は
式
ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル又はピリジルを示すか、あるいは
炭素数が最高で8の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和炭化水素基を示し、それは場合により炭素数が6〜10のアリールオキシ、アジド、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、それ自身がアジドもしくはアミノにより置換されていることができる(C1−C6)−アルコキシカルボニル、5−〜7−員複素環式環、(C1−C6)−アルキルチオ及び(C1−C6)−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により、一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに/あるいは、それ自身が(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより最高で3回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されており、
ならびに/あるいは式−OSO2−CH3又は(CO)a−NR17R18の基により
置換されていることができ、
ここで
aは0もしくは1の数を示し、
R17及びR18は同一もしくは異なり、それぞれ水素又はアリール、炭素数が6〜10のアラルキルを示すか、
あるいは(C1−C6)−アルキルを示し、それは場合により(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、(C1−C6)−アルキル及び(C1−C6)−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができるか
あるいは(C1−C6)−アルキルは場合により式NH−CO−CH3又はNH−CO−CF3の基により置換されていることができるか、
あるいは
R17及びR18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニル又はピロリジニル環を形成するか、
あるいは
R3は場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、
あるいは
R2及びR3は一緒になって式
R4は水素、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、ベンゾイルを示すか、あるいは炭素数が2〜6のアシルを示し、
R5はピリジルを示し、それはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルチオ、カルバルコキシ、(C1−C6)−アシルオキシ、アミノ、ニトロ、モノ−及び(C1−C6)−ジアルキルアミノより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で3回置換されている]
及びそれらの塩を提供する。
像として関連していない(ジアステレオマー)立体異性体として存在し得る。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマーならびにそれらのそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ体を、ちょうどジアステレオマーと同様に、既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
又は式
ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、SO2−CF3、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシカルボニルならびに式−CO−NH−CH2−C(CH3)3、−CO−NH(CH2)2OH、−CO−NH−CH2−C6H5、−CO−NH−C6H5、−CO−NH−(pOH)−C6H4、−O−CH2−C6H5又は−S−pCl−C6H4の基より成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−もしくは二置換されていることができ、
R2が式−XR12又は−NR13R14の基を示し、
ここで
Xは結合又は酸素原子を示し、
R12は水素、(C1−C4)−アルケニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル又は(C1−C4)−アルキルを示し、それらは場合によりピリジル、シアノ、フェノキシ、ベンジルにより、あるいは式−NR15R16の基により置換されていることができ、
ここで
R15及びR16は同一もしくは異なり、それぞれ水素、ベンジル又は(C1−C4)−アルキルを示し
R13及びR14は同一もしくは異なり、それぞれ水素、(C1−C4)−アルキル又はシクロプロピルを示し、
R3が水素、アミノ又は式
あるいは
ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はビリジルを示すか、あるいは
(C1−C4)−アルキルを示し、それは場合によりハロゲン、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、あるいはそれ自身が(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより最高で3回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されていることができ、
ならびに/あるいはアルキルは場合により式−OSO2−CH3又は(CO)a−NR17R18の基により置換されていることができ、
ここで
aは0又は1の数を示し、
R17及びR18は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又はベンジルを示すか、あるいは
C1−C4−アルキルを示し、それは場合により(C1−C4)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに/あるいは(C1−C4)−アルキルは場合により式−NH−CO−CH3又は−NH−CO−CF3の基により置換されていることができるか、
あるいは
R17及びR18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピロリジニル環を形成するか、
あるいは
R3が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、
あるいは
R2及びR3が一緒になって式
R4が水素、メチル、ベンゾイル又はアセチルを示し、
R5がピリジルを示し、それはフッ素、塩素、臭素、(C1−C4)−アルコキシ及び(C1−C4)−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で2回置換されている
本発明に従う一般式(I)及び(Ia)の化合物ならびにそれらの塩が好ましい。
式
ここで、上記の環系は場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ニトロ、SO2−CF3、メチル、シアノ、アミノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、メトキシカルボニル及び式−CO−NH−CH2−C(CH3)3、−CO−NH(CH2)2OH、−CO−NH−CH2−C6H5、−CO−NH−C6H5、−CO−NH−(pOH)−C6H4、−O−CH2−C6H5又は−S−pCl−C6H4の基より成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により最高で2回置換されていることができ、
R2が式−XR12又は−NR13R14の基を示し、
ここで
Xは結合又は酸素原子を示し、
R12は水素、(C1−C3)−アルケニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル又は(C1−C4)−アルキルを示し、それらは場合によりピリジル、シアノ、フェノキシ、ベンジルにより、又は式−NR15R16の基により置換されていることができ、
ここで
R15及びR16は同一もしくは異なり、それぞれ水素又はメチルを示し、
R13及びR14は同一もしくは異なり、それぞれ水素、(C1−C3)−アルキル又はシクロプロピルを示し、
R3が水素、アミノを示すか、又は式
あるいは
ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はピリジルを示すか、あるいは
(C1−C4)−アルキルを示し、それは場合によりフッ素、塩素、(C1−C3)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、又はそれ自身が(C1−C3)−アルコキシカルボニルにより最高で3回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されて
いることができ、
ならびに/あるいはアルキルは場合により式−OSO2−CH3又は(CO)a−NR17R18の基により置換されていることができ、
ここで
aは0又は1の数を示し、
R17及びR18は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又はベンジルを示すか、あるいは
(C1−C3)−アルキルを示し、それは場合により(C1−C3)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カルボキシル、(C1−C3)−アルキル及び(C1−C3)−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により一−もしくは二置換されていることができ、
ならびに/あるいは(C1−C4)−アルキルは場合により式−NH−CO−CH3又は−NH−CO−CF3の基により置換されていることができるか、
あるいは
R17及びR18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピロリジニル環を形成するか、
あるいは
R3が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルを示すか、
あるいは
R2及びR3が一緒になって式
R4が水素、メチル、ベンゾイル又はアセチルを示し、
R5がピリジルを示し、それはフッ素、塩素、(C1−C3)−アルコキシ及び(C1−C3)−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で2回置換されている
本発明に従う一般式(I)及び(Ia)の化合物ならびにそれらの塩が特に好ましい。
R2が−XR12を示し、ここでXは酸素を示し、R12は炭素数が最高で4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
R3がメチル、エチル又はシクロプロピルを示すか、
あるいは
R2及びR3が一緒になって式
R4が水素又はアセチルを示し、
R5がビリジルを示し、それはフッ素及び塩素より成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で2回置換されている
本発明に従う一般式(I)及び(Ia)の化合物ならびにそれらの塩が特に好ましい。
[A]一般式(II)
R1−CHO (II)
[式中、
R1は上記で定義した通りである]
のアルデヒドを式(III)
R5は上記で定義した通りである]
のアミジン又はその塩酸塩及び一般式(IV)
R3−CO−CH2−CO−R2 (IV)
[式中、
R2及びR3はそれぞれ上記で定義した通りである]
の化合物と、適宜不活性有機溶媒の存在下に、塩基もしくは酸を添加して、又は添加せずに反応させるか、
あるいは
[B]一般式(V)
R1、R2及びR3はそれぞれ上記で定義した通りである]
の化合物を一般式(III)
R5は上記で定義した通りである]
のアミジンと、適宜不活性有機溶媒の存在下に、20℃〜150℃の温度で、塩基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、
あるいは
[C]一般式(II)
R1−CHO (II)
[式中、
R1は上記で定義した通りである]
のアルデヒドを一般式(VI)
R2及びR3はそれぞれ上記で定義した通りである]
の化合物及び上記の通りの一般式(III)のアミジンと反応させるか。
あるいは
[D]一般式(II)のアルデヒドを一般式(IV)の化合物及び一般式(VII)
R5は上記で定義した通りであり、
R1は(C1−C4)−アルキルを示す]
のイミノエーテルと、アンモニウム塩の存在下で反応させる
ことにより製造され得る。
いだされた。
H.−D.Becker,Chem.Scand.15,849(1961)、E.P.Papadopoulos,M.Mardin and Ch.Issidoridis,J.Org.Chem.Soc.78,2543(1956)を参照されたい]。
R5−CN (VIII)
[式中、
R5は上記で定義した通りである]
の化合物を通常の方法でイミノエーテルを介し、最後にメタノール中で塩化アンモニウムと反応させることにより[これに関し、W.K.Fife,Heterocycles 22,93−96(1984);T.Sakamoto,S.Kaneda,S.Nishimura,H.Yamanaka,Chem.Pharm.Bull.33,571(1986)を参照されたい]、あるいはGarigipati,Tetrahedron Lett.1990,pp.1969−1972,Boere et al.,J.Organomet.Chem.1987,331,161,Caton et al.,J.Chem.Soc.1967,1204のような文献から既知の他の方法により製造され得る。
R5−H (IX)
[式中、水素は窒素に対してオルトにあり、R5は上記で定義した通りである]
のピリジンを最初に50〜150℃、好ましくは100℃において、H2O2/氷酢酸中で反応させて対応するN−オキシドを得、続いて文献から既知の方法により上記の不活性溶媒中、好ましくはアセトニトリル、THF、トルエン中で、室温もしくは還流温度で、適宜トリエチルアミンもしくはDBUのような塩化を添加して、シアン化トリメチルシリル(TMSCN)と反応させることにより、
あるいは式(X)
の化合物において、シアン化カリウム又はシアン化銅のようなシアン化物を用いて塩素をシアニドで置き換えることにより、
あるいはR5がジフルオロピリジルを示す場合、式(XI)
の化合物を、文献から既知の方法により、例えばポリグリコール及びそのエーテル、DM
SO又はスルホランのような極性溶媒中で、適宜、相間移動触媒を添加して、ハロゲン−フッ素交換反応においてアルカリ金属もしくはアンモニウムフルオリド、好ましくはフッ化カリウムと反応させる
ことにより製造することができる。
HepG2.2.15細胞における物質−誘導細胞毒性もしくは静細胞性変化を、例えば光学顕微鏡下で細胞の形態における変化として決定した。未処理細胞との比較におけるHepG2.2.15細胞におけるそのような物質−誘導変化は、例えば細胞溶解、空胞化又は変化した細胞形態として観察され得る。50%毒性(Tox.−50)は、細胞の50%が対応する細胞標準と類似の形態を有することを意味する。
>10μMの本発明に従う化合物の濃度において、細胞毒性変化は観察されなかった。
点染装置(上記を参照されたい)のナイロン膜に上澄み液を移した後、HepG2.2.15細胞の上澄み液を変性させ(1.5M NaCl/0.5N NaOH)、中和し(3M NaCl/0.5M トリスHCl、pH7.5)、洗浄した(2xSSC)。続いてフィルターを120℃で2〜4時間インキュベーションすることにより、DNAを膜上に焼き付けた(baked)。
ナイロンフィルター上の処理されたHepG2.2.15細胞のウィルスDNAは通常、非−放射性、ジゴキシゲニン−標識B型肝炎−特異的DNAプローブを用いて検出され、それはそれぞれ製造者の規定に従ってジゴキシゲニンで標識され、精製され、ハイブリッド形成に用いられた。
備ハイブリッド形成及びハイブリッド形成を行った。60℃で30分間予備ハイブリッド形成を行い、特異的ハイブリッド形成は20〜40ng/mlのジゴキシゲニン化、変性HBV−特異的DNAを用いて行った(14時間、60℃)。続いてフィルターを洗浄した。
ジゴキシゲニン−標識DNAは、製造者の規定に従って免疫学的に検出された:
フィルターを洗浄し、遮断薬中で予備ハイブリッド形成させた(製造者の規定に従って)。続いてアルカリ性ホスファターゼに結合している抗−DIG抗体を用いて30分間それをハイブリッド形成させた。洗浄段階の後、アルカリ性ホスファターゼの基質であるCSPDを加え、フィルターと一緒に5分間インキュベーションし、続いてプラスチックフィルム内に包み、37℃でさらに15分間インキュベーションした。B型肝炎−特異的DNAシグナルの化学発光を、X−線フィルム上でフィルターを露出することにより視覚化した(インキュベーションはシグナル強度に依存する:10分〜2時間)。
感染性肝炎に導き得る急性及び慢性ウィルス感染、例えばB型肝炎ウィルスによる感染の処置である。慢性B型肝炎感染の処置及び急性B型肝炎ウィルス感染の処置は特に好ましい。
好ましくは1〜100mgの合計量で、適宜、数回の個別の投薬の形態で投与するのが有利であることが見いだされた。個別の投薬量は、好ましくは体重の1kg当たりに約1〜約80、特に1〜30mgの量で単数もしくは複数の活性化合物を含有する。しかしながら、処置されるべき患者の性質及び体重、疾患の性質及び重度、調剤の型及び薬剤の投与ならびに投与が行われる時間もしくは間隔に依存して、特定した投薬量から変動させることが必要であり得る。
実施例I
3−フルオロピリジン N−オキシド
収量:11.5g(88.9%)
融点:66〜68℃
2−シアノ−3−フルオロピリジン
カラムクロマトグラフィー:メチレンクロリドからメチレンクロリド/酢酸エチル 10:1
油は固化する!
2−アミジノ−3−フルオロピリジン塩酸塩
収量:10.6g
融点:約150℃、分解。
2−シアノ−3,5−ジクロロ−ピリジン
26g(0.158モル)の3,5−ジクロロ−ピリジン 1−オキシド(Johnson et al.,J.Chem.Soc.B,1967,1211)を80mlのCH2Cl2中に溶解し、21.8ml(0.174モル)のシアン化トリメチルシリル及び14.6ml(0.158モル)のジメチルカルバモイルクロリドと連続的に混合し、室温で48時間撹拌する。混合物を100mlの10%濃度NaHCO3溶液と混合し、10分間激しく撹拌する。相を分離し、水相をCH2Cl2で1回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でCH2Cl2を用いてクロマトグラフィーにかけ、少量のメタノールから再結晶する。これは11g(40.2%)の2−シアノ−3,5−ジクロロ−ピリジンを与える(融点:102℃)。
Troschuetz,R.et al.,J.Heterocycl.Chem.1996,33,1815−1821の方法により、150mlのジエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)、47.68g(0.261モル)の2,3,5−トリクロロピリジン、2.0g(0.005モル)のテトラフェニルホスホニウムブロミド、4
.0g(0.024モル)の微粉末化ヨウ化カリウム及び75.0g(0.838モル)のシアン化銅(I)を窒素下において加え、混合物を還流において24時間撹拌する。さらに100mlのジグライム、2.0g(0.005モル)のテトラフェニルホスホニウムブロミド、4.0g(0.024モル)の微粉末化KI及び75g(0.838モル)のCuCNを続いて加え、混合物を還流においてさらに89時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、吸引濾過し、蒸留により濾液からほとんどのジグライムを除去する。残留物をトルエン中に取り上げ、モール塩の水溶液及び次いでNaHCO3溶液で洗浄する(過酸化物試験)。次いで水を用いて混合物を洗浄してジグライムを除去し、セライトを介して濾過し、濾液をMgSO4上で乾燥し、溶液を濃縮する。これは18.0g(40.0%)の2−シアノ−3,5−ジクロロピリジンを与える。
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボニトリル
(Rf値:0.43、シクロヘキサン/酢酸エチル=7.3)
3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩
溶解し、もう一度吸引濾過して無機塩を除去する。回転蒸発器を用いて混合物を濃縮し、23.6g(39.1%)の3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミドを塩酸塩として得る(融点:183℃)。
1 H−NMR(DMSO−D6):8.3−8.45(m,1H),8.8(d,J=2Hz,1H),9.7(s,ブロード,4H)ppm。
2−アセチル−3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−プロペン酸メチル
実施例1
4−(2−ブロモフェニル)−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)−6−メチル−1,4−ジヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
TLC:純粋(トルエン/酢酸エチル=4:1)
収量:92mg(44%)
融点:163〜165℃
4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロ−2−ピリジニル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸メチル(表を参照されたい)
4.5g(23.2ミリモル)の3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩(実施例VI)を7.7g(30ミリモル)の2−アセチル−3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−プロペン酸メチル(実施例VII)及び2.3g(27.9ミリモル)の酢酸ナトリウムと一緒に120mlのイソプロパノール中に溶解するか、又は懸濁させ、還流下で4時間煮沸する。
mlの1N HCl及び35mlの酢酸エチル中に取り上げ、相を分離する。酢酸エチル相を30mlの1N HClを用いて1回再抽出する。合わせた水相を各回10mlのジエチルエーテルを用いて3回抽出する。NaOHを用いて水相をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮する。
1 H−NMR(DMSO−D 6 ):2.4(s,3H),3.5(s,3H),6.0(s,1H),7.2(m,1H),7.4(m,2H),8.0(m,1H),8.55(d,J=2Hz,1H),9.75(s,NH)ppm。
融点:117℃(エタノールから)
比旋光度:−62.8o(MeOH)
Claims (1)
- [A]一般式(II)
R1−CHO (II)
[式中、
R1はフェニルを示すか、又は式
ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル及び(C 1 −C 6 )−アルキルより成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により一−もしくは多置換されていることができ、
ならびに/あるいは上記の環系は場合により式NR 7 R 8 の基により置換されていることができ、
ここで
R 7 及びR 8 は水素を示す]
のアルデヒドを式(III)
R5はピリジルを示し、それはハロゲン、トリフルオロメチル、(C 1 −C 6 )−アルコキシ及び(C 1 −C 6 )−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる1〜3個の置換基により置換されている]
のアミジン又はその塩酸塩及び一般式(IV)
R3−CO−CH2−CO−R2 (IV)
[式中、
R 2 は式−XR 12 の基を示し、
ここで
Xは酸素を示し、
R 12 はアリル又は場合によりフェノキシにより置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状の(C 1 −C 8 )アルキルを示し、
R 3 はアミノ、(C 1 −C 4 )アルキル又はシクロプロピルを示す]
の化合物と、適宜不活性有機溶媒の存在下に、塩基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、
あるいは
[B]一般式(V)
R1、R2及びR3はそれぞれ上記で定義した通りである]
の化合物を一般式(III)
R5は上記で定義した通りである]
のアミジンと、適宜不活性有機溶媒の存在下に、20℃〜150℃の温度で、塩基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、
あるいは
[C]一般式(II)
R1−CHO (II)
[式中、
R1は上記で定義した通りである]
のアルデヒドを一般式(VI)
R2及びR3はそれぞれ上記で定義した通りである]
の化合物及び上記の通りの一般式(III)のアミジンと反応させるか、
あるいは
[D]一般式(II)のアルデヒドを一般式(IV)の化合物及び一般式(VII)
R5は上記で定義した通りであり、
R I は(C1−C4)−アルキルを示す]
のイミノエーテルと、アンモニウム塩の存在下で反応させる
ことを特徴とする一般式(I)
R 4 は水素を示し、
R 1 、R 2 、R 3 及びR 5 はそれぞれ上記で定義した通りである]
又はそれらの塩、ただし、下記の構造
の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19817264A DE19817264A1 (de) | 1998-04-18 | 1998-04-18 | Neue Dihydropyrimidine |
DE19817264.8 | 1998-04-18 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000544665A Division JP4590097B2 (ja) | 1998-04-18 | 1999-04-07 | ジヒドロピリミジン類 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010241837A JP2010241837A (ja) | 2010-10-28 |
JP5237332B2 true JP5237332B2 (ja) | 2013-07-17 |
Family
ID=7864972
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000544665A Expired - Lifetime JP4590097B2 (ja) | 1998-04-18 | 1999-04-07 | ジヒドロピリミジン類 |
JP2010165860A Expired - Lifetime JP5237332B2 (ja) | 1998-04-18 | 2010-07-23 | ジヒドロピリミジン類 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000544665A Expired - Lifetime JP4590097B2 (ja) | 1998-04-18 | 1999-04-07 | ジヒドロピリミジン類 |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6696451B1 (ja) |
EP (1) | EP1080086B1 (ja) |
JP (2) | JP4590097B2 (ja) |
KR (1) | KR100636771B1 (ja) |
CN (1) | CN1159311C (ja) |
AR (1) | AR018187A1 (ja) |
AT (1) | ATE223401T1 (ja) |
AU (1) | AU740318B2 (ja) |
BG (1) | BG64649B1 (ja) |
BR (2) | BRPI9917862B8 (ja) |
CA (1) | CA2328780C (ja) |
CO (1) | CO5021127A1 (ja) |
CU (1) | CU23049A3 (ja) |
CZ (1) | CZ293482B6 (ja) |
DE (2) | DE19817264A1 (ja) |
DK (1) | DK1080086T3 (ja) |
ES (1) | ES2183548T3 (ja) |
GT (1) | GT199900056A (ja) |
HK (1) | HK1039119A1 (ja) |
HU (1) | HUP0102372A3 (ja) |
ID (1) | ID27263A (ja) |
IL (2) | IL138584A0 (ja) |
MY (1) | MY126527A (ja) |
NO (2) | NO321985B1 (ja) |
NZ (1) | NZ507569A (ja) |
PE (1) | PE20000427A1 (ja) |
PL (1) | PL193898B1 (ja) |
PT (1) | PT1080086E (ja) |
RU (1) | RU2245881C9 (ja) |
SI (1) | SI1080086T1 (ja) |
SK (1) | SK286407B6 (ja) |
SV (1) | SV1999000047A (ja) |
TR (1) | TR200003011T2 (ja) |
TW (1) | TW548274B (ja) |
UA (1) | UA63998C2 (ja) |
WO (1) | WO1999054326A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200005136B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7046787B2 (ja) | 2013-03-15 | 2022-04-04 | フィッシャー アンド ペイケル ヘルスケア リミテッド | 医療回路用構成要素 |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU4289100A (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis |
WO2000078730A1 (fr) | 1999-06-23 | 2000-12-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Nouveaux derives dihydropyrimidiniques |
AU3009801A (en) * | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Combinations of medicaments for treating viral diseases |
DE10012823A1 (de) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
DE10013125A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
DE10013126A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
DE10125131A1 (de) | 2001-05-23 | 2002-12-05 | Bayer Ag | Verfahren zur Spaltung des Methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrmidincarboxylat-Racemats |
US20040092735A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-13 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cefuroxime sodium |
CN101104617B (zh) * | 2006-07-10 | 2010-06-23 | 北京摩力克科技有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途 |
CN101104604B (zh) * | 2006-07-10 | 2011-03-02 | 北京摩力克科技有限公司 | 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途 |
RU2452733C2 (ru) * | 2007-04-27 | 2012-06-10 | Пэдью Фарма Л.П. | Антагонисты trpv1 и их применение |
DK2514750T5 (en) * | 2007-06-18 | 2014-02-17 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | BROMPHENYL-SUBSTITUTED THIAZOLYLDIHYDROPYRIMIDINES |
NZ582443A (en) | 2007-07-12 | 2011-04-29 | Novartis Ag | Oral pharmaceutical solutions containing telbivudine |
US20130267517A1 (en) | 2012-03-31 | 2013-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
HUE034919T2 (en) * | 2012-08-24 | 2018-03-28 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | 2,4,5,6-substituted 3,6-dihydropyrimidine derivatives such as hepatitis B virus (HBV) polymerase inhibitors, for example, for the treatment of chronic hepatitis |
WO2014037480A1 (en) | 2012-09-10 | 2014-03-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
CN103664899B (zh) * | 2012-09-11 | 2017-06-16 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
AU2013342164A1 (en) * | 2012-11-09 | 2015-06-04 | Assembly Biosciences, Inc. | Alternative uses for HBV assembly effectors |
TW201609652A (zh) * | 2013-11-12 | 2016-03-16 | 陶氏農業科學公司 | 用於氟化化合物之過程(三) |
EP3071564B1 (en) | 2013-11-19 | 2020-08-05 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals |
CN104672223B (zh) | 2013-11-27 | 2018-03-13 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体 |
US9771358B2 (en) | 2014-03-28 | 2017-09-26 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals |
US9938301B2 (en) * | 2014-05-30 | 2018-04-10 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyrimido fused ring derivative as HBV inhibitor |
CN105153164B (zh) * | 2014-05-30 | 2018-10-30 | 齐鲁制药有限公司 | 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物 |
RU2017127611A (ru) | 2015-02-07 | 2019-03-07 | Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. | Комплексные соединения и соли производных дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах |
KR20200020887A (ko) | 2017-06-27 | 2020-02-26 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 헤테로아릴디히드로피리미딘 유도체 및 b형 간염 감염의 치료 방법 |
US10759774B2 (en) | 2017-09-28 | 2020-09-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Inhibitors of hepatitis B virus targeting capsid assembly |
MA50520A (fr) | 2017-11-02 | 2020-09-09 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nouveaux indole-2-carboxamides à substitution pyrazolo-pipéridine hautement actifs agissant contre le virus de l'hépatite b (vhb) |
WO2019086141A1 (en) | 2017-11-02 | 2019-05-09 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel, highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv) |
EP3790866A4 (en) * | 2018-05-08 | 2022-03-02 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | DIHYDROPYRIMIDE DERIVATIVES AND USES THEREOF IN THE TREATMENT OF HBV INFECTION OR HBV-INDUCED DISEASE |
US11053235B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-07-06 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases |
UY38435A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
AR117189A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-07-21 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
WO2020089460A1 (en) * | 2018-11-02 | 2020-05-07 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazolo[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv) |
UY38437A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv) |
UY38436A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
UY38439A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Novedosas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
CN113227090A (zh) | 2018-12-20 | 2021-08-06 | 詹森药业有限公司 | 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法 |
CN113767101A (zh) | 2019-04-30 | 2021-12-07 | 艾库里斯有限及两合公司 | 具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新的吲哚-2-甲酰胺类化合物 |
KR20220003023A (ko) | 2019-04-30 | 2022-01-07 | 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 | B형 간염 바이러스 (hbv)에 대해 활성인 신규 옥살릴 피페라진 |
EP3962913A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-03-09 | AiCuris GmbH & Co. KG | Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv) |
CA3138384A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis b virus (hbv) |
WO2020255016A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH550189A (de) | 1971-01-08 | 1974-06-14 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen dibenzo (b,f) thiepincarbonsaeuren. |
CH569043A5 (ja) | 1973-01-23 | 1975-11-14 | Ciba Geigy Ag | |
US4371537A (en) * | 1981-08-13 | 1983-02-01 | The Dow Chemical Company | Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity |
DE3234684A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
JPS60185764A (ja) * | 1984-03-05 | 1985-09-21 | Wako Pure Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体の新規な製造法 |
US4698340A (en) * | 1984-07-19 | 1987-10-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same |
US4727073A (en) | 1984-10-01 | 1988-02-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives and composition of the same |
GB8906168D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
AR010061A1 (es) | 1996-11-12 | 2000-05-17 | Garcia Cattebeke Cybele Carina | Derivado de 3-(2-piridil)-pirazol substituidos, un proceso para su preparacion, compuestos intermediarios, una composicion herbicida e inhibidoradel crecimiento de plantas, un metodo para controlar e inhibir el crecimiento de las plantas y el uso de dicha composicion |
SE9702564D0 (sv) * | 1997-07-02 | 1997-07-02 | Astra Ab | New compounds |
-
1998
- 1998-04-18 DE DE19817264A patent/DE19817264A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-04-07 HU HU0102372A patent/HUP0102372A3/hu unknown
- 1999-04-07 NZ NZ507569A patent/NZ507569A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 PT PT99920603T patent/PT1080086E/pt unknown
- 1999-04-07 ES ES99920603T patent/ES2183548T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 DK DK99920603T patent/DK1080086T3/da active
- 1999-04-07 PL PL99343481A patent/PL193898B1/pl unknown
- 1999-04-07 SI SI9930139T patent/SI1080086T1/xx unknown
- 1999-04-07 ID IDW20002111A patent/ID27263A/id unknown
- 1999-04-07 AT AT99920603T patent/ATE223401T1/de active
- 1999-04-07 DE DE59902573T patent/DE59902573D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 KR KR1020007011527A patent/KR100636771B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 SK SK1565-2000A patent/SK286407B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 WO PCT/EP1999/002344 patent/WO1999054326A1/de active IP Right Grant
- 1999-04-07 BR BRPI9917862A patent/BRPI9917862B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 CN CNB998074950A patent/CN1159311C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 EP EP99920603A patent/EP1080086B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 CU CU20000220A patent/CU23049A3/es unknown
- 1999-04-07 CA CA002328780A patent/CA2328780C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 BR BRPI9909730-3A patent/BR9909730B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 JP JP2000544665A patent/JP4590097B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 IL IL13858499A patent/IL138584A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-07 RU RU2000129148/04A patent/RU2245881C9/ru active
- 1999-04-07 US US09/673,592 patent/US6696451B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 AU AU38133/99A patent/AU740318B2/en not_active Expired
- 1999-04-07 TR TR2000/03011T patent/TR200003011T2/xx unknown
- 1999-04-07 CZ CZ20003871A patent/CZ293482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 PE PE1999000309A patent/PE20000427A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 SV SV1999000047A patent/SV1999000047A/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 GT GT199900056A patent/GT199900056A/es unknown
- 1999-04-16 AR ARP990101779A patent/AR018187A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 TW TW088106067A patent/TW548274B/zh active
- 1999-04-16 CO CO99022937A patent/CO5021127A1/es unknown
- 1999-04-16 MY MYPI99001481A patent/MY126527A/en unknown
- 1999-07-04 UA UA2000116511A patent/UA63998C2/uk unknown
-
2000
- 2000-09-20 IL IL138584A patent/IL138584A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 ZA ZA200005136A patent/ZA200005136B/xx unknown
- 2000-09-29 BG BG104812A patent/BG64649B1/bg unknown
- 2000-10-17 NO NO20005215A patent/NO321985B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-21 HK HK02100473A patent/HK1039119A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-17 US US10/781,075 patent/US20040167135A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-01 NO NO20045259A patent/NO329020B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-15 US US11/639,955 patent/US7514565B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-07-23 JP JP2010165860A patent/JP5237332B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7046787B2 (ja) | 2013-03-15 | 2022-04-04 | フィッシャー アンド ペイケル ヘルスケア リミテッド | 医療回路用構成要素 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5237332B2 (ja) | ジヒドロピリミジン類 | |
KR101173892B1 (ko) | 브로모-페닐 치환된 티아졸릴 디하이드로피리미딘 | |
US6436943B1 (en) | Use of dihydropyrimidines as medicaments, and novel substances | |
US6503913B1 (en) | 2-heterocyclically substituted dihydropyrimidines | |
US7074784B2 (en) | Medicaments against viral diseases | |
WO2000058302A1 (de) | Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b | |
EP1214315B1 (en) | 1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid ester derivatives and method for the preparation thereof | |
JPH0578319A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びその製造方法 | |
MXPA00010153A (en) | Dihydropyrimidines | |
JPH02225467A (ja) | 1,4―ジヒドロピリジン誘導体、その製法およびその用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100723 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121113 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130212 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130326 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130328 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160405 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |