BG64649B1

BG64649B1 - Нови дихидропиримидини

Info

Publication number: BG64649B1
Application number: BG104812A
Authority: BG
Inventors: Joern Stoelting; Juergen Stoltefuss; Siegfried Goldmann; Thomas Kraemer; Karl-Heinz Schlemmer; Ulrich Niewoehner; Arnold Paessens; Erwin Graef; Stefan Lottmann; Karl Deres; Olaf Weber
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1998-04-18
Filing date: 2000-09-29
Publication date: 2005-10-31
Also published as: ES2183548T3; CO5021127A1; HUP0102372A3; CN1159311C; KR20010042788A; CA2328780A1; US20070117812A1; WO1999054326A8; BRPI9917862A2; US6696451B1; TR200003011T2; TW548274B; UA63998C2; CZ20003871A3; KR100636771B1; BRPI9917862B8; ID27263A; NO20005215L; CN1305471A; GT199900056A

Abstract

Съединенията се използват за лечение и профилактика на хепатит В. Изобретението се отнася до съединения с общи формули, в които значенията на заместителите са посочени в описанието, до метод за получаване на тези съединения и до приложението им като лекарствени средства.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до $ нови дихидропиримидинови съединения, до метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства, по-специално за лечение и профилактика на хепатит В.

Предшестващо състояние на техниката

От публикацията на ЕР 103 796 А2 са известни дихидропиримидини, които оказват влияние върху кръвообращението.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до нови дихидропиримидинови съединения с общата формула (I) 20

(I) съответно до тяхната изомерна форма (la) като по-горе представените пръстенни системи могат да бъдат евентуално заместени еднократно или многократно с еднакви или различни заместители, избрани от групата халоген, трифлуорометил, нитро, циано, трифлуорометокси, карбоксил, хидроксил, (С[-С₆)алкокси, (Cj-Cy-алкоксикарбонил и (С₍-С₆)алкил, който от своя страна може да бъде заместен с арил с 6 до 10 въглеродни атома или халоген, и/или изброените пръстенни системи са евентуално заместени с групи с формули S-R⁶, NR⁷R⁸, CO-N⁹R'°, SO2-CF3 и -A-CH2-R, където R⁶ означава фенил, евентуално заместен с халоген, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са еднакви или различни и означават водород, фенил, заместен с хидрокси фенил, хидрокси, (С^С^-ацил или (С,-С6)-алкил, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, (С]-С₆)-алкоксикарбонил, фенил или заместен с хидрокси фенил, А означава група О, S, SO или SO₂,

R означава фенил, който евентуално е заместен еднократно или многократно с еднакви или различни заместители, избрани от групата халоген, нитро, трифлуорометил, (C^Cj)алкил и (С^С^-алкокси, R² означава група с формулата -XR¹² или -NR¹³R¹⁴, където X означава връзка или кислород, R¹² означава водород, линеен или разклонен (С₁-С₆)-алкоксикарбонил или линеен, разклонен или цикличен наситен или ненаситен (С₁-С₈)-въглеводороден радикал, който евентуално съдържа един или

в която R¹ означава фенил, фурил, тиенил, триазолил, пиридил, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или групи с формулите два еднакви или различни хетероверижни елемента от групата О, CO, NH, -NH-(Cj-C₄)-anкил, ^-((С,-С₄)-алкил)₂, S и SO₂ и който евентуално е заместен с халоген, нитро, циано, хидрокси, арил с 6 до 10 въглеродни атома, хетероарил или група с формулата -N-R^I5R¹⁶, където R¹⁵ и R¹⁶ са еднакви или различни и означават водород, бензил или (С]-С6)-алкил, R¹³и R¹⁴ са еднакви или различни и означават водород, (С1-С₆)-алкил или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, R³ означава водород, амино или група с формулата

ОСН₃ или формил, циано, трифлуорометил или пиридил, или означава линеен, разклонен или цикличен, наситен или ненаситен въглеводороден радикал с до 8 въглеродни атома, който евентуално е заместен еднократно или многократно с еднакви или раз2 лични заместители от групата арилокси с 6 до 10 въглеродни атома, азидо, циано, хидрокси, карбоксил, (С^-С^-алкоксикарбонил, 5- до

7-членен хетероцикличен пръстен, (Cj-C^-алкилтио или (Cj-C₆)-anKOKCH, който от своя страна може да бъде заместен с азидо или амино, и/или е заместен с триазолил, който от своя страна може да бъде заместен до трикратно с (С^С^-алкоксикарбонил, и/или може да бъде заместен с групи с формули -OSO₂-CH₃ или (CO)_a-NR^l7R¹⁸-, където а означава числото 0 или 1, R¹⁷ и R¹⁸ са еднакви или различни и означават водород или арил, аралкил с 6 до 10 въглеродни атома, или (С]-С6)-алкил, който евентуално е заместен с (С^-С^-алкоксикарбонил, хидроксил, фенил или бензил, при което фенил или бензил са евентуално еднократно или многократно заместени с еднакви или различни хидрокси, карбоксил, (С^-С^-алкил или (С^С^-алкокси, или (С^-С^-алкил е евентуално заместен с групи с формули -NH-CO-CH3 или NH-CO-CF3 или R¹⁷ и R¹⁸ образуват заедно с азотния атом морфолинов, пиперидинилов или пиролидинилов пръстен, или R³ означава фенил, който евентуално е заместен с метокси или R² е R⁵ заедно образуват група с формулата-0^^ , R⁴ означава водород, (С^ С4)-алкил, (С₂-С₄)-алкенил, бензоил или ацил с 2 до 6 въглеродни атома, R⁵ означава пиридил, който е заместен до трикратно с еднакви или различни халоген, хидрокси, циано, трифлуорометил, (Cj-CJ-алкокси, (С^С^-алкил, (C^CJ-алкилтио, карбалкокси, (С]-С₆)-ацилокси, амино, нитро, моно- или (С^С^-диалкиламино, и техни соли.

В рамките на изобретението циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, съответно (С₃-С₆)циклоалкил означава циклопропил, циклопентил, циклобутил или циклохексил. Като предпочитани могат да се споменат: циклопентил или циклохексил.

Арил означава обикновено ароматен радикал с 6 до 10 въглеродни атома. Предпочитани арилови радикали са фенил и нафтил.

В рамките на изобретението (C^-CJ-ацил означава линейна или разклонена ацилова група с 1 до 6 въглеродни атома. Предпочита се линейна или разклонена ацилова група с 1 до 4 въглеродни атома. Особено предпочитани ацилови групи са ацетил и пропионил.

В рамките на изобретението (С,-С₆)-алкил означава линейна или разклонена алкило ва група с 1 до 6 въглеродни атома. Като пример могат да се споменат: метил, етил, пропил, изопропил, трет-бутил, n-пентил и п-хексил.

Предпочита се линейна или разклонена алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома.

В рамките на изобретението (С₂-С₆)-алкенил означава линейна или разклонена алкенилова група с 2 до 5 въглеродни атома. Предпочита се линейна или разклонена алкенилова група с 3 до 5 въглеродни атома. Като пример могат да се споменат: етенил, пропенил, алкил, n-пентенил и п-хексенил.

В рамките на изобретението (С,-С₆)-алкокси означава линейна или разклонена алкокси група с 1 до 6 въглеродни атома. Предпочита се линейна или разклонена алкокси група с 1 до 4 въглеродни атома. Като пример могат да се споменат: метокси, етокси и пропокси.

В рамките на изобретението (С,-С₆)-алкилтио означава линейна или разклонена алкилтиогрупа с 1 до 6 въглеродни атома. Предпочита се линейна или разклонена алкоксигрупа с 1 до 4 въглеродни атома. Като пример могат да се споменат: метилтио, етилтио и пропилтио.

В рамките на изобретението (Cj-C )-алкоксикарбонил означава линейна или разклонена алкоксикарбонилна група с 1 до 6 въглеродни атома. Предпочита се линейна или разклонена алкокси-група с 1 до 4 въглеродни атома. Като пример могат да се споменат: метоксикарбонил, етоксикарбонил и пропоксикарбонил.

Линейна, разклонена или циклична, наситена или ненаситена (Ц-С^-въглеводородна група включва, например, описаните (Cj-C₆)алкил, (С₂-С₆)-алкенил или (С₃-С₆)-циклоалкил, предимно (С^С^-алкил.

Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват в стереоизомерни форми, които са образ и огледален образ (енантиомери) или не са образ и огледален образ (диастереоизомери). Изобретението се отнася както до енантиомерите, така и до диастереоизомерите и техните съответни смеси. Рацемичните форми могат подобно на диастереоизомерите да се разделят по известен начин на стереоизомерните еднородни компоненти.

Съединенията на настоящото изобретение включват изомерите с общите формули (I) и (1а), както и техни смеси. Ако R⁴ е водород, изомерите (I) и (1а) се намират в тавтомерно равновесие.

Веществата съгласно изобретението мо- jq гат да съществуват и като соли. В рамките на изобретението се предпочитат физиологично приемливи соли.

Физиологично приемливи соли могат да бъдат соли на съединенията съгласно изобре- 15 тението с неорганични и органични киселини. Предпочитани са соли с неорганични киселини като, например, солна киселина, бромободородна киселина, фосфорна киселина или сярна киселина или соли с органични карбоксил- 20 ни или сулфонови киселини като, например, оцетна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, ябълчена киселина, лимонена киселина, винена киселина, млечна киселина, бензоена киселина или метансулфонова кисе- 25 лина, етансулфонова киселина, фенилсулфонова киселина, толуенсулфонова киселина или нафталендисулфонова киселина.

Физиологично приемливи соли могат да бъдат и метални или амониеви соли на съеди- 30 ненията съгласно изобретението. Особено предпочитани са, например, натриеви, калиеви, магнезиеви или калциеви, както и амониеви соли, които са производни на амоняк или органични амини, например етиламин, ди- съответно три- 35 етиламин, ди- съответно триетаноламин, дициклохексиламин, диметиламино-етанол, аргинин, лизин, етилендиамин или 2-фенилетиламин.

Предпочитани са съединения съгласно изобретението с общите формули (I), съответ- 40 но (1а), в които R¹ означава фенил, фурил, тиенил, пиридил, циклопентил или циклохексил, или означава радикали с формулите

при което горните пръстенни системи са евентуално еднократно или двукратно заместени с еднакви или различни заместители, избрани от групата халоген, трифлуорометил, нитро, SO₂-CF_p метил, циано, трифлуорометокси, амино, хидрокси, карбоксил, метоксикарбонил и радикали с формулите -CO-NHСН₂-С(СН₃)₃, -CO-NH(CH₂)₂OH, -co-nh-ch₂С₆Н₅, -CO-NH-C₆H₅, -CO-NH-(pOH)-C₆H₄, -О-СН₂-С₆Н₅ или -S-pCl-C₆H₄, R² означава радикал с формула -XR¹² или -NH¹³R¹⁴, където X означава връзка или кислороден атом, R¹² означава водород, (Ц-С^-алкенил, (Cj-CJ-алкоксикарбонил или (Cj-CJ-алкил, който е евентуално заместен с пиридил, циано, фенокси, бензил или с радикал с формулата -NR^I5R¹⁶, където R’⁵ и R¹⁶ са еднакви или различни и означават водород, бензил или (С,-С₄)-алкил, R¹³ и R¹⁴ са еднакви или различни и означават водород, (Cj-Cp-алкил или циклопропил, R³означава водород, амино или радикал с формула

ОСН₃ или означава формил, циано, трифлуорометил, циклопропил или пиридил, или (С]-С₄-алкил, който е евентуално заместен с халоген, (Cj-CJ-алкоксикарбонил, хидрокси или с триазолил, който от своя страна може да бъде до трикратно заместен с (С₁-С₄)-алкоксикарбонил, и/или алкил, евентуално заместен с групи с формули -OSO₂-CH₃или (CO)_a-NR^l7R¹⁸, където а означава числото 0 или 1, R¹⁷ и R¹⁸ са еднакви или различни и означават водород, фенил или бензил или означават (С_]-С₄)-алкил, който е евентуално заместен с (С]-С₄)-алкоксикарбонил, хидроксил, фенил или бензил, при което фенил или бензил са евентуално еднократно или двукратно, еднакво или различно заместени с хидрокси, карбокси, (С^С^-алкил или (C^CJ-алкокси, и/или (С]-С₄)-алкил е евентуално заместен с радикали с формулите -NH-CO-CH₃ или -NHCO-CF₃, или R¹⁷ и R¹⁸ заедно с азотния атом образуват морфолинов, пиперидинилов или пиролидинилов пръстен, или R³ означава фенил, който е евентуално заместен с метокси, или R² и R³ заедно образуват радикал с фор4 мула

, R⁴ означава водород, метил, бензоил или ацетил, R⁵ означава пиридил, който е до двукратно еднакво или различно заместен с флуор, хлор, бром, (С₁-С₄)-алкокси или (С₁-С₄)-алкил, и техни соли.

Особено предпочитани са съединения съгласно изобретението с общите формули (I), съответно (1а), в които R¹ означава фенил, фурил,тиенил, пиридил,циклопентил, циклохексил или радикали с формулите

при което горните пръстенни системи в даден случай са до двукратно заместени с еднакви или различни заместители, избрани от групата флуор, хлор, бром йод, хидрокси, трифлуорометил, амино, нитро, SO₂-CF₃, метил, циано, трифлуорометокси, карбоксил, метоксикарбонил и радикали с формулите -CO-NH-CH₂-C(CH₃)₃, -CO-NH(CH₂)₂OH, -co-nh-ch₂-c₆h₅, -co-nh-c₆h₅, -CO-NH(pOH)-C₆H₄, -O-CH₂-C₆H₅ или -S-pCl-C₆H₄, R²означава радикал c формула -XR¹² или -NR¹³R¹⁴, където X означава връзка или кислороден атом, R¹² означава водород, (С^С^-алкенил, (C^CJ-алкоксикарбонил или (С,-С₄)-алкил, който е заместен в даден случай с пиридил, циано, фенокси, бензил или с радикал с формулата -NR¹⁵R¹⁶, където R¹⁵ и R¹⁶ са еднакви или различни и означават водород или метил, R'³ и R¹⁴ са еднакви или различни и означават водород, алкил или циклопропил, R³ означава водород, амино или радикал с формула

ОСН₃ , или означава формил, циано, трифлуорометил, циклопропил или пиридил, или (С,-С₄)-алкил, който е евентуално заместен с флуор, хлор, (С^С^-алкоксикарбонил, хидрокси или с триазолил, който от своя страна може да бъде до три пъти заместен с (Cj-Cj)алкоксикарбонил, и/или алкил, в даден случай заместен с групи с формули -OSO₂-CH₃или (CO)_a-NR^l7R¹⁸, където а означава числото 5 0 или 1, R¹⁷ и R¹⁸ са еднакви или различни и означават водород, фенил или бензил или означават (С^-Ср-алкил, който в даден случай е заместен с (С₁-С₃)-алкоксикарбонил, хидрокси, фенил или бензил, при което фенил или бен10 зил са евентуално еднократно или двукратно, еднакво или различно заместени с хидрокси, карбокси, (С₁-С₃)-алкил или (С₁-С₃)-алкокси, и/или (С,-С₄)-алкил е евентуално заместен с радикали с формулите -NH-CO-CH₃ или -NH15 CO-CF₃, или R¹⁷ и R¹⁸ заедно с азотния атом образуват морфолинов, пиперидинилов или пиролидинилов пръстен, или R³ означава фенил, който е евентуално е заместен с метокси, или R² и R³ заедно образуват радикал с фор²⁰ — CL / _D4 мула , R⁴ означава водород, метил, бензоил или ацетил, R⁵ означава пиридил, който е до двукратно еднакво или различно заместен с флуор, хлор, (С^С^-алкокси или (С,С₃)-алкил, и техни соли.

Повече предпочитани са съединения съгласно изобретението с общите формули (I), съответно (1а), в които R¹ означава фенил, който в даден случай е до двукратно еднакво или различно заместен с флуор, хлор, бром, йод, метил или нитро, R² означава -XR¹², където X означава кислород, a R¹² означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, R³означава метил, етил или циклопропил, или R²и R³ образуват заедно радикал с формула

означава водород или ацетил и R⁵ означава пиридил, който е до двукратно еднакво или различно заместен с флуор или хлор, и техни соли.

Още повече предпочитани са съединения съгласно изобретението с общите формули (I) или (1а), където R⁵ означава 2-пиридил, който може да е заместен с 1 до 2 флуорни атома.

Също така особено предпочитани са съединенията съгласно изобретението с общите формули (I), съответно (1а), които са представени в таблица А:

Таблица A:

Структурна формула

Br

Особено предпочитани са следните съе[В] Съединения с общата формула (V) динения:

COR³

R¹—C=C

H \

COR² (V)

в която R¹, R² и R³ имат по-горе даденото значение, взаимодействат с амидини с общата формула (III)

NH

R⁵—С?

nh₂ (ΠΙ)

F

в която R⁵ има горе даденото значение, евентуално в присъствие на инертни органични разтворители, при температури между 20°С и 150°С, със или без добавяне на база или киселина, или [С] алдехиди с общата формула (II)

R*-CHO (II),

Съединенията съгласно изобретението c общата формула (I) могат да се получат, като [А] алдехиди с общата формула (II)

R’-CHO (II), ^v ’ 30 в която R¹ има по-горе даденото значение, взаимодействат с амидини или с техни хидрохлориди с формула (III) ,ΝΗ

R⁵—

ΝΗ₂ в която R⁵ има по-горе даденото значение, и със съединения с общата формула (IV)

R³-CO-CH₂-CO-R² (IV) (III) в която R² и R³ имат по-горе даденото значение, евентуално в присъствие на инертни органични разтворители със или без добавяне на киселина, съответно база или в която R¹ има по-горе даденото значение, взаимодействат със съединения с общата формула (VI)

(VI) в която R² и R³ имат по-горе даденото значение, и амидини с общата формула (III), както е описано по-горе, или [D] алдехиди с общата формула (II) взаимодействат със съединения с общата формула (IV) и иминоетер с общата формула (VII) HN *C-R5

R¹—О в която R⁵ има по-горе даденото значение, и R¹ означава (C^CJ-алкил, в присъствие на амониеви соли.

Методите съгласно изобретението могат да се илюстрират със следните схеми:

NaOAc

За всичките методи на получаване А, В, С и D подходящи разтворители са всички инертни органични разтворители. Към тях спадат предимно алкохоли като етанол, метанол, изопропанол, етери като диоксан, диетилетер, тетрахидрофуран, гликолмонометилетер, гликолдиметилетер или ледена оцетна киселина, диметилформамид, диметилсулфоксид, ацетонитрил, пиридин и триамид на хексаметилфосфорна киселина.

Реакционните температури могат да варират в широк обхват. Обикновено се работи в границите между 20 и 150°С, предимно обаче при температурата на кипене на съответния разтворител.

Взаимодействието може да се проведе при нормално налягане, както и при повишено налягане. Обикновено се работи при нормално налягане.

Взаимодействието може да се проведе със или без добавка на база, съответно киселина. Оказа се обаче, че взаимодействие в смисъла на изобретението се осъществява предимно в присъствието на слаби киселини, като например оцетна киселина или мравчена киселина.

Използваните като изходни вещества алдехиди с общата формула (II) са известни или могат да се получат по известни от литературата методи (срв. T.D. Harris and G.P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979), Deutsche Offenlegungsschrift 2 165 260, Juli 1972,

Deutsche Offenlegungsschrift 2 401 665, Juli 1974, Mijano et al., Chem. Abstr. 59, (1963), 13 929 c, E. Adler und H.-D. Becker, Chem. Scand., 15, 849 (1961), E.P. Papadopoulos, M. Mardin und Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956).

Използваните като изходни вещества илиден-З-кетоестери с формула (V) могат да се получат по известни от литературата методи (сравни G. Jones, “The Knoevenagel Condensation”, Organic Reactions, Vol. XV, 2204 ff. (1967)).

Използваните като изходни вещества естери на енаминокарбоксилни киселини с формула (VI) и иминоетерите с общата формула (VII) са известни или могат да се получат по известни от литературата методи (сравни S.A. Glickman and А.С. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945).

Използваните като изходни вещества естери на β-кетокарбоксилни киселини с общата формула (IV) са известни или могат да се получат по известни от литературата методи (напр. D. Borrmann, “Umsetzung von Diketen mmit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen”, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff (1968); Y. Oikawa,

K. Sugano und O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978).

Съединенията c формула (III) са отчасти познати или в случай, когато R⁵ означава бифлуориран пиридил, са нови и могат да се получат като съединения с формула VIII

R⁵-CN (VIII) в която R⁵ има посоченото по-горе значение, взаимодейства както обикновено през иминоетер и накрая с амониев хлорид в метанол (сравни W.K. Fife, Heterocycles 22, 93-96 (1984); Т. Sakamoto, S. Kaneda, S. Nishimura, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull. 33, 565-571 (1986) или по други известни от литературата методи като напр. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, 1969-1972, Boere et al., J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161, Caton et al., J. Chem., Soc. 1967, 1204.

Всички етапи протичат при нормално налягане и в температурна област от 0°С до 130°С, предимно от 20°С до 100°С.

Изобретението се отнася и до междинно съединение със следната формула

както и до негови соли, от които могат да се получат предпочитани крайни вещества. Като соли на тези съединения се посочват погоре споменатите киселиноприсъединителни соли и особено хидрохлоридът. Получаването на тези съединения се извършва съгласно описаните примери и във връзка с това се посочва по-долу описаната реакционна схема.

Съединенията с формула (VIII) са известни или могат да се получат по известни методи, аналогично на пример I и II, като пиридини с общата формула (IX)

R⁵“* (IX) в която водородът е в орто-позиция спрямо азота и R⁵ има посоченото по-горе значение, се превръщат до съответните N-оксиди при 50-150°С, предимно при 100°С в HjOj/ледена оцетна киселина, след което се провежда реакция с триметилсилилцианид (TMSCN) по известни от литературата методи в посочените инертни разтворители, предимно ацетонитрил, THF, толуен, при стайна температура или при температура на кипене под обратен хладник, евентуално при добавяне на бази като триетиламин или DBU, или като тези в съединения с формула (X)

в която Y и Z представляват заместващите групи на пиридиловия пръстен, изброени за R⁵, хлорът се замества е цианид с помощта на цианиди като калиев цианид или меден цианид, или в случай че R⁵ означава дифлуоропиридил, съединенията е формула (XI)

в която Y’ и Z’ са еднакви или различни и означават хлор или бром, взаимодействат с алкални, съответно амониеви флуориди, предимно с калиев флуорид по известни от литературата методи, в полярни разтворители, например полигликоли и техни етери, DMSO или сулфолан, евентуално при добавяне на фазово-преносни катализатори, в смисъла на обменни реакции халоген-флуор.

В това отношение изобретението се отнася и до съединение със следната формула, от което може да се получи съответният амидинов междинен продукт по описания в примерите начин:

Горният метод е обяснен на примера на

3,5-дифлуоро-пиридиловите съединения чрез следната реакционна схема:

Антивирусното действие на съединенията съгласно изобретението се изследва въз основа на методите, описани от Sells et al. (М.А. Sells, M.-L. Chen and G. Acs (1987) Proc. Natl. Acad. Sci., 84, 1005-1009) и Korba et al. (B.E. Korba and J.L. Gerin (1992) Antiviral Research, 19, 55-70).

Антивирусните изследвания се провеждат в 96-ямкови микротитърни плочи. Първата вертикална редица на плочата се зарежда само с хранителна среда и клетки HepG2.2.15. Тя служи за контрола.

Основните разтвори на изследваните съединения (50 тМ) се разтварят първо в DMSO, следващите разреждания се правят в хранителната среда на HepG2.2.15. По правило съединенията съгласно изобретението се отмерват с пипета във втората вертикална редица с концентрация от 100 μΜ (1. тестова концентрация) и след това на два етапа се разрежда 2^|0-кратно в хранителната среда плюс 2% ембрионален телешки серум, (обем 25 μΐ).

Тогава във всяка ямка на микротитърната плоча се поставят 225 μΐ суспензия на клетки HepG2.2.15 (5 х 10⁴ клетки/ml) в хранителна среда плюс 2% ембрионален телешки серум. Пробата се инкубира 4 дни при 37°С, 5% СО₂.

След това надстойката се изсмуква и се изхвърля, а в ямките се поставят 225 μΐ прясно приготвена хранителна среда. Съединенията съгласно изобретението се прибавят отново като 10-кратно концентриран разтвор в обем от по 25 μΐ. Пробите отново се инкубират 4 дни.

Преди събирането на надстойките за определяне на антивирусните ефекти клетките HepG2.2.15 се изследват за цитотоксични изменения с помощта на оптичен микроскоп или чрез биохимични методи (например AlamarBlue-оцветяване или Trypanblau-оцветяване.

Накрая надстойките се събират и посредством вакуум се изсмукват върху 96-NapfDot-Blot-камери с опъната найлонова мембрана (съгласно инструкциите на производителя).

Определяне на цитотоксичност

Предизвиканите от веществата цитотоксични или цитостатични изменения на клетките HepG2.2.15 се установяват като изменение на клетъчната морфология, например чрез оптичен микроскоп. Такива предизвикани от веществата изменения на клетките HipG2.2.15 в сравнение с нетретирани клетки се проявяват като клетъчна лизия, вакуолизация или изменена клетъчна морфология. 50% цитотоксичност (Τοχ,-50) означава, че 50% от клетките показват една сравнима морфология със съответната клетъчна контрола.

Изследвана е допълнително поносимостта на някои от съединенията съгласно изобретението върху други клетки-гостоприемници като напр. HeLa-клетки, първични периферни кръвни клетки от човек или трансформирани клетъчни линии като Н-9-клетки.

Не са открити цитотоксични изменения при концентрации от > 10 μΜ на съединенията съгласно изобретението.

Определяне на антивирусното действие

След прехвърляне на надстойките върху найлоновите мембрани на апарата Blot (виж погоре) надстойките на НерО2.2.15-клетките се денатурират (1.5 М NaCl/0.5 N NaOH), неутрализират се (3 М NaCl/0.5 М Tris HCI, pH 7.5) и се мият (2 х SSC). Накрая ДНК се изсушава върху мембраната чрез инкубиране на филтрите при 120°С в продължение на 2-4 h.

Хибридизиране на ДНК

Откриването на ДНК на третираните HepG2.2.15-клетки върху найлоновите филтри се провежда обикновено с нерадиоактивни маркирани с дигоксигенин хепатит-В-специфични ДНК-сонди, които се маркират с дигоксигенин, почистват и се използват за хибридизиране съгласно инструкцията на производителя.

Предварителното хибридизиране и хибридизирането се извършва в 5 х SSC, 1 х блокиращ реактив, 0.1% N-лауроилсаркозин, 0.02% SDS и 100 pg спермална ДНК от херинг. Предварителното хибридизиране се извършва 30 min при 60°С специфичното хибридизиране.

Доказване на HBV ДНК чрез антитела срещу дигоксигенин

Имунологичното доказване на маркираните с дигоксигенин ДНК се извършва съгласно инструкцията на производителя:

Филтрите се измиват и се хидролизират предварително в блокиращ реактив (съгласно указание на производителя). След това се хибридизира 30 min с анти-ОЮ-антитяло, свързано с алкална фосфатаза. След етап на измиване субстратът се прибавя към алкалната фосфатаза, CSPD, инкубира се 5 min с филтрите, след това се пакетира в пластмасово фолио и се инкубира още 15 min при 37°С. Хемилуминесценцията на хепатит В-специфичните ДНКсигнали се проявява след снимане на филтъра върху рентгенов филм (инкубация според силата на сигнала: 10 min до 2 h).

Средната концентрация на потискане (IC50, инхибираща концентрация 50%) се определя като концентрацията, при която в сравнение с една нетретирана проба специфичната ивица за хепатит-В се редуцира с 50% от съединенията съгласно изобретението.

Третирането на HepG2.2.15-клетките, продуциращи вируса на хепатит-В със съединенията съгласно изобретението, доведе изненадващо до намаляване на вирусната ДНК в надстойката на клетъчните култури, която се отделя от клетките под формата на вириони в надстойката на клетъчните култури.

Съединенията съгласно изобретенията показват ново, неочаквано и ценно действие спрямо вируси. Те са изненадващо антивирусно активни спрямо хепатит В (HBV) и поради това са подходящи за лечение на заболявания, предизвикани от вируси, по-специално на остри и хронични устойчиви вирусни инфекции на HBV. Едно хронично вирусно заболяване, предизвикано от HBV, може да доведе до различно тежки картини на болестта; известно е, че хронични хепатит В вирусни инфекции в много случаи водят до цироза на черния дроб и/или до хепатоцелуларен карцином.

Като области на приложение на полезните съгласно изобретението съединения могат да се споменат например:

Лечение на остри и хронични вирусни инфекции, които могат да доведат до инфекциозен хепатит, например инфекциите с вируси на хепатит В. Особено предпочитано е лечението на хронични хепатит В инфекции и лечението на остри хепатит В инфекции.

Към настоящото изобретение спадат фармацевтични състави, които освен нетоксични, инертни фармацевтично приемливи носители съдържат едно или няколко съединения с формули (I), (1а), съответно от таблица А или се състоят от едно или няколко активни вещества с формули (I), (1а) и (lb), както и методи за получаване на тези състави.

Активните вещества с формули (I), (1а) и (lb) трябва да се съдържат в горните фармацевтични състави в концентрация от около 0.1 до 99.5 тегл.%, предимно от около 0.5 до 95 тегл.% от общата смес.

Горните фармацевтични състави могат освен съединенията с формули (I), (1а) и (lb) да съдържат и други фармацевтично активни вещества.

Приготвянето на горните фармацевтични състави се извършва по обичаен начин, по известни методи, например чрез смесване на активното или активните вещества с носителя или носителите.

Най-общо като благоприятно както в хуманната, така и във ветеринарната медицина е активното или активните вещества съгласно изобретението да се прилагат в количества от около 0.5 до около 500, предимно 1 до 100 mg/kg телесно тегло на 24 h, евентуално под формата на няколко единични дози, за да се постигнат желаните резултати. Една единична доза съдържа активното или активните вещества предимно в количества от около 1 до около 80, по-специално 1 до 30 mg/kg телесно тегло. Възможно е обаче да се налагат отклонения от споменатите дозировки и по-точно в зависимост от вида и телесното тегло на лекувания обект, вида и тежестта на заболяването, вида на състава и приложението на лекарственото средство, както периода, съответно интервалите, в рамките на които се дава лекарството.

Примери за изпълнение на изобретението

Изходни съединения.

Пример I.

З-флуоропиридин-И-оксид

0'

11.10 g (114.324 mmol) 3-флуоропиридин се разтварят в 74.00 ml оцетна киселина. Прибавят се 22.20 ml Н₂О₂ се бърка 7 h при 100°С температура на банята. След това се концентрира до 30 ml, прибавят се 30 ml вода и отново се концентрира до 30 ml. Разтворът се разбърква с дихлорометан, чрез прибавяне на К₂СО₃ се прави основен. Фазите се разделят, водната фаза се екстрахира 2 пъти с дихлорометан, суши се и се концентрира.

Добив: 11.5 g (88.9%)

Точка на топене: 66-68°С.

Пример II.

2-циано-З -флуоропиридин от пример I се разтварят в 50 ml ацетонитрил. Под аргон се прибавят 13.70 g (138.092 mmol) триметилсилилнитрил и бавно се подават 12.80 ml триетиламин. Разтворът се бърка 7 h през нощта под обратен хладник при стайна температура. След концентриране на водна помпа се разтваря в дихлорометан, екстрахира се 2 х с 50 ml 2 N разтвор на натриев карбонат, промива се с вода, суши се и се концентрира.

Добив (сурово): 5.3 g (масло).

Колонна хроматография: метиленхлорид до метиленхлорид/етилацетат 10:1.

Маслото се втвърдява!

Пример III.

2-амидино-З-флуоропиридин хидрохлорид

10.30 g (84.355 mmol) от съединението от пример II се разтварят в 30 ml метанол. Разтворът се смесва с разтвор на 0.40 g (17.391 mmol) натрий в 65 ml метанол и се бърка 72 h при 20°С. Прибавят се 5.44 g (101.682 mmol) амониев хлорид (стрит в хаван) и 17.39 mmol (1.04 ml) оцетна киселина, бърка се 28 h при 40°С и се охлажда. Неразтворимата сол се филтрува на нуч-филтър (1.78 g), концентрира се, концентрира се с ацетон, след това се разбърква с ацетон, филтрува се на нуч-филтър и се промива.

Добив: 10.6 g.

Точка на топене: ~ 150°С разлагане.

Пример IV.

2-циано-З,5-дихлоропиридин

5.20 g (45.980 mmol) от съединението

Метод 1.

g (0.158 mol) 3,5-дихлоропиридин1-оксид (Johnson et al., J. Chem.Soc. B, 1967, 1211) се разтварят в 80 ml CH₂C1₂ и се смесват последователно с 21.8 ml (0.174 mol) триметилсилилцианид и 14.6 ml (0.158 mol) диметилкарбамоилхлорид и се бърка 48 h при стайна

температура. Смесва се с 100 ml от 10% разтвор на NaHCO₃ и 10 min се разбърква интензивно. След разделяне на фазите се екстрахира 1х с СН₂С1₂ и обединените органични фази се сушат и се концентрират. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с СН₂С1₂ и се прекристализира от малко метанол. Получават се 11 g (40.2%) 2-циано-3,5-дихлоропиридин (т. т. 102°С).

Метод 2.

Съгласно Troschuetz R. et al., J.Heterocycl. Chem., 1996, 33, 1815-1821 се смесват под азот 150 ml диетиленгликолдиметилетер (диглим), 47.68 g (0.261 mol) 2,3,5трихлоропиридин, 2.0 g (0.005 mol) тетрафенилфосфониев бромид, 4.0 g (0.024 mol) фино смлян калиев йодид и 75.0 g (0.838 mol) меден(1) цианид и 24 h се бъркат под обратен хладник. След това се прибавят допълнително 100 ml диглим, 2.0 g (0.005 mol) тетрафенилфосфониев бромид, 4.0 g (0.024 mol) фино смлян KI и 75 g (0.838) CuCN и се бърка още 89 h под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура се филтрува на нуч-филтър и филтратът чрез дестилация се очиства до голяма степен от диглим. Остатъкът се разтваря в толуен и се промива с воден разтвор на Морова сол и след това с разтвор на NaHCO₃ (пероксидна проба). След това се промива с вода от диглим. Филтрува се върху целит, филтратът се суши над MgSO4 и разтворът се концентрира.

Получават се 18.0 g (40.0%) 2-циано3,5-дихлоропиридин.

Пример V. 3,5-дифлуоропиридин-2-карбонитрил

g (0.29 mol) 3,5-дихлоропиридин-2карбонитрил (пример IV), 33.6 g (0.58 mol) калиев флуорид и 10 g полиетиленгликол 8000 се смесват в 125 ml DMSO и 30 min се загряват до 160°С. След охлаждане продуктът заедно с DMSO се дестилира под висок вакуум, дестилатът се изсипва във вода, екстрахира се със толуен и се суши над Na₂SO₄. Продуктът се използва по-нататък като толуенов разтвор.

(Rf: 0.43, циклохексан/етилацетат = 7:3)

Пример VI.

3,5-дифлуоро-2-пиридинкарбоксимидамид хидрохлорид

33.4 g (0.624 mol) амониев хлорид се суспендира в 11 толуен и се охлажда до 05°С. Прибавят се на капки 328 ml триметилалуминий (2 М в хексан, 0.624 mol) и се разбърква при стайна температура, докато приключи образуването на метан. След това се прибавя на капки толуеновият разтвор на 3,5дихлоропиридин-2-карбонитрил (разтворът от пример V) и се разбърква през нощта при 80°С. След охлаждане до 0-5°С се прибавя на капки МеОН, докато приключи образуването на газ, солите се филтруват на нуч-филтър и се промиват 2х с малко МеОН. Изпарява се на ротационен изпарител, остатъкът се разтваря в 500 ml СН₂С1₂/МеОН (9:1) и органичните соли отново се филтруват на нуч-филтър. След изпаряване на ротационен изпарител остават 23.6 g (39.1%) 3,5-дифлуоро-2пиридинкарбоксимидамид като хидрохлорид (т. т. 183°С).

Ή-HMR (DMSO-D₆): 8.3-8.45 ((m, 1Н), 8.8 (d, J=2 Hz, 1H), 9.7 (s, широка, 4H) ррт.

Пример VII.

Метилов естер на 2-ацетил-3-(2-хлоро-

4-флуорофенил)-2-пропенова киселина

g (315 mmol) 2-хлоро-4-флуоро-бензалдехид и 36.6 g (315 mmol) метилов естер на ацетоцетна киселина се разтварят в 150 ml изопропанол и се смесват с 1.7 ml пиперидинацетат. След бъркане през нощта при стайна температура се разрежда с метиленхлорид и се екстрахира с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Продуктът се използва по-нататък в суров вид като смес цис/транс.

Методи за получаване

Пример 1.

Етилов естер на 4-(2-бромофенил)-2-(3флуоропиридин-2-ил)-6-метил-1,4-дихидропиримидин-5-карбоксилна киселина

сн₃ 1	Ii 1
k о		^хВг
сг>	И	F
^нз^с>	\|	II
	1 н	N. .

92.50 mg (500 mmol) 2-бромобензалдехид се смесват в 3.00 ml етанол последователно с 65.0 mg етилов естер на ацетоцетна киселина, 91.80 mg от съединението от пример III и 43.06 mg натриев ацетат и се варят 6 h. Охлажда се, концентрира се, разтваря се в 2 ml IN НС1 и 4 ml Н₂О и етилацетат, разделя се, органичната фаза се екстрахира с 1 ml IX НС1 и вода и обединените водни фази се измиват с етер. Водната фаза се прави базична с разреден амонячен разтвор, екстрихира се с етилацетат, измива се с Н₂О, суши се и се концентрира. Разтваря се в малко етер и се кристализира. Изцежда се на нуч-филтър и се измива с етер, суши се при 60°С под вакуум.

DC: чист (толуин/етилацетат = 4:1)

Добив: 92 mg (44%)

Точка на топене: 163-165 °C.

Аналогично на предписанието на пример 1 се получават съединенията, представени в таблица 1.

Таблица 1:

Пример №	Структура	Τ.τ. [°C]	Rf

		X
	о	- CI

2	II	II			121 - 123	-
	Н₃С	ίι Ί
	А	[1	^kz^F
				й ^F
			11
			Η
	О			‘Cl
	Н,С_Х JL
3		If	Ή η		> 120	-
			π	,Ν.
	н₃с^х	тГ I		γ* Ίι
		1 н
			F**
	?^На (1
	k IL
			Cl
4	° II	Ii¹		F Ι	152-53	-
	Н₃с^		Ίί	Ί
		λ	Ν
	%·°
		ι⁴
	^С	Ψ
5					142 - 143	-
		ίι		F
	н₃(<	^xrr		ιΑ
		A

Пример №	Структура	Т.т. [°C]	Rf
	\|Г
	^H’^C-Q	Да
6	° if				142 - 143	-
	II н,с^	Αί
		А Ч
		Cl
		fl

7	Н₃СООС	Та		F	139-140	-
	Н₃с	'ΎΓ 1
		Η	N
		ίί^Ί
	н₃с	ЧД	Cl
8	(Τ'	ίτ		ί	173-175	-
			If	s
		N>
			s
	^Нз%			IT
9	⁰ ]Г	Λ Ο	F		174-175	-
	Н,С^	''Ч
		Η hf
		F
		ifi
	Н₃С	4J
10	OF	off			127-129	-
	н₃с		γ	-s
		^A F'	A

Пример №	Структура	Т.т. [°C]	Rf
		CI
	If
	ч
11	⁰ II			133 - 134	-
	л н₃сг	Λ	'%
		Μ
		ο
	н₃с
12		ο		110-111	-
	Н₃С<		A
		ΐ'	Μ

	Н₃С. 9 т^^С\|
13	⁰ JL Λ	II XHCI Vl	222 разлагане	-

	Н₃С R	η
14	СГ	Ίιίί	ϊ	140 - 142	-
	н₃с'		U

	н,с\ 1 ³ 0	υλ	F ^XF
15	сг>	ι Ιί¹	F ι	165 - 167	-
	Н₃СГ	ίΆ	Α
		Α Ν

Пример №	Структура	Τ.τ. [°C]	Rr

	^н,с~С	LA	CI
16	G	¢1	ϊ	180-182	-
	Н₃С^Х	г	ΊίΊ

		if⁴!
	^НА сг	ajl	^Cl
17	Ό	А	F	148 - 149	-
	Н₃С'	К	ΊιΊ

		F
		ΐίΊ
		la	CI
18	Н₃С-О		121 - 123	-
		ΪΙ Ν	F
	о⁷	Jf	1
	н₃с^х	г	ΊίΊ

		F
		ίίΊ
19	Н,С \ о	LY	^ЧС1	151 - 153
			F
	о⁷	Λ Λ	Jl
	Н₃С		Υί
		Η
	ϋ (	9^0	117-119
				(-)-
20	° ιί			енантиомер	-
	ιι н₃с		A	от пример 4
		Μ

Пример №	Структура	Т.т. [°C]	Rr

	Н.С λ-ο X“
21	λ—Itfl	Cl	138-140	-
	σ 11 11
	H₃C^N^> Η 1	Γί

	H₃C-0
22	У~Т\| Ν		163 - 165	-
	(/ 1! 1
	³ 1 Η Ν_χ	Αα

	Н₂С=ч [A о Т	Χι
23	/Ζ'Πι'.Ν	F	124-126	-
	σ JI if h/Y	yS
	Η
	ιίΧ
	/4^-0 !^ΩΙ
24	W λ-ιΛ		123 - 125	-
	⁰ JL H₃C^N'	kA
	Η
	1
25	^Hs^c. CP '—ο Τ		145 - 146
		F
	°^ζ II if ^Нз^С 7 1	A
	A f!

Пример №	Структура	Т.т. [°C]	Rr
		\|П
	Н₃с-о	LA	'Cl
26	о⁷	ά.	F 1	120-122	-
		Sr⁴	Ίιί

		Γ⁴!
	Н₃С-О	LA	Cl
27	о⁷	Ti'N I A	Cl 1	144 - 146	-
	н₃с^х		ΊίΊ
		H
		Cl	3
		1
	ί	nr	N,. . o
	1	LJ
28	Н₃с-о // ~1		F	135-137	-
	о 1	Λ	I
	Н₃СГ	A	u
		1П1
	н₃с-0	LA	Br
29	о⁷	CX	F	143 - 144
	н,сг	1 H	Τί

		Br
		rS

30	^Н ₃С-О	i^N	F	156-157	-
	о J	1 Ji	1
	н₃с		ΪΊ
		H

Пример №	Структура	Т.т. [°C]	Rr
31	ад Cj '-—ο I bULJL ^H1C S JU	134-135	-
32	OH ад v_o ju UU	247 - 248	-
33	°_;Л ^Ο'Π _NH_SC F	119-120 (-)енантиомер	-
34	ά H,C—H_C-O T buLL ^HsC ru	129 - 130°C (-) енантиомер	-

Пример №	Структура	Т.т. [°C]	Rr
35	ά. λχΐ I -° го	(-)енантиомер от пример 19	-
36	H₃C—Н₂с-О ^НзС V ιίη	126-127	-
37	Br Н_зс—H₂c-O Ъ/ιι ^H’^C A <0	156-158	-
38	H₃C—H₂C-0	162-163	-

Пример №	Структура	Т.т. [°C]	Rr
		F
		lii
39	н₃с—н₂с-о	LA	X o	167-169
			F
	σ	JI A	1
	Н₃С/		ΪΊ

		F
		Iii
40	н₃с—н₂с-о	LA	Cl	129-130
		1 A	F
	Ό	Ϊ
	Н₃С^Х		lii
		ί

		LA	Ί
	н₃с—н₂с-о
41		Τι*Ν	F	163 - 164	-
	ο^ζ	1 A	1
	н₃с^х		ΪΊ

		Cl
	(ί

42	н₃с—о	I '		120-122
	F п		F
	ο^ζ В	X	1
	Н₃с^	ΤΊ	Ί

Пример №	Структура	Т.т. [°C1	Rf
		Вг
		ill
		LA	p
43	н₃с-о	1	r	103 - 104	.
		Τι Ιί¹	Cl
		11 IL
	н₃с^х	Γ	Un

	ί\|
	[1	Y^ci
44	h₃co₂cl II		•j¹ СГ	210-212	-
	II н₃с	Λ F	.Ν*

	if
	Ц ^нз9
45	° li	X Ιί	F	132-133	-
	Н₃С7
		Η Ν
		F
		fiS
	н₃с^	La	•Cl
46	СГ	w	?	95-96
	Н₃С-	,LA	ΪΊ
		A

Пример №	Структура	Τ.τ. [°C]	Rf
			F
			fS
47	^Н’^СХ_		Ί	CI	154- 155
		G \|	ίΐ	CI
		Н₃С<	Δ	Δ
			н
		г
	Н₃С,
48		° ιί	X	CI	131 - 132	-
		Н₃С^	Δ	Ί


	^Н’^С\		ХД	^чВг
49			Δ	CI	137-138	-
		н₃с^х	\ Ζ—I (	Υί

			ci
			ifS
	Н₃С^	—о	La	_Ύ*°
50				Α-	184-186	-
			ifN II	°F
		Η₃Δ		Δ
			Η
		^С,5		C1
	н₃с		ψ
51		СГ'	Λ	ί	133-134	-
		НзС*	Υ	ΥΊ

Пример Xs	Структура	Т.т. [°C]	Rf
52	r _r Н₃С-г)	135-136	-
53		131	-
54	^'cJCC з^л0, Ан₃	аморфно	0,17 (циклохексан/етилацетат =7:3)
55	F ° I ° H₃C-^^O^4^N Η	124	-

Пример Ks	Структура	Т.т. [°С1	Rf
		F
	ί\|	Ί
		>Αα
56			141	-
	II н₃с^	JL .Ν. ΓΥ*\| ^Η
		CH,
		F
	f	Ί
		γ4ι
57	н,с. Π Λ н₃с	JL·»^ X 0	132	-
		HjC^
		F
		ΙΙΊ
		ЧДа		0,14
58	н₃с^'^сг	Η ίι*	аморфно	(циклохексан/-
	н₃с‘	¥ΰ		етилацетат =7:3)
		н₃с'

Пример №	Структура	Т.т. [°C]	Rf
		F
		ίίΊ
		LA			0,23
	О		⁴CI		(цикло-
59				аморфно	хексан/-
		II π			етилацетат
		A A			=7:3)
	Н₃С	V	Y
		ά
		F	^*p
		F
	if	As
	π
	ο	γ ci
60	Н,С_ JL , ⁰ τί			126	-
	II	JL	,hL
	H₃c^	V if
		^A Д
		F	^p

Пример 61.

Метилов естер на 4-(2-хлоро-4-флуорофенил)-2-(3,5-дифлуоро-2-пиридинил)-6-метил-1,4-дихидропиримидин-5-карбоксилна киселина (виж. таблица) 5

4.5 g (23.2 mmol) 3,5-дифлуоро-2-пиридинкарбоксимидамидхидрохлорид (пример VI) се разтварят, съотв. суспендират с Ί.Ί g (30 mmol) метилов естер на 2-ацетил-3-(2-хлоро4-флуорофенил)-2-пропенова киселина (пример VII) и 2.3 g (27.9 mmol) натриев ацетат в 120 ml изопропанол и се разбъркват 4 h под обратен хладник.

След охлаждане до стайна температура се филтрува на нуч-филтър за отделяне на неорганичните соли и се концентрира. Остатъкът се разтваря в 30 ml IN НС1 и 35 ml етилацетат и фазите се разделят. Етилацетатната фаза се екстрахира допълнително с 30 ml IN НС1. Обединените водни фази се измиват 3 пъти с по 10 ml диетилов етер. Водната фаза се алкализира с NaOH и се екстрахира с етилацетат. Органичните фази се сушат над Na₂SO₄ и се концентрират.

Получават се 7.4 g (80%). Точка на топене: 126°С.

Ή-NMR (DMS0-D₆): 2.4(s, ЗН), 3.5(s, ЗН), 6.0(s, 1Н), 7.2(m, 1H), 7.4(m, 2H), 8.0(m, 1H), 8.55(d,J=2Hz, 1H), 9.75(s, NH) ppm.

След разделяне на енантиомерите върху хирални колони (Chiralpak AS von Bakker, елуент п-хептан/етанол=8:2) се получава (-)-енантиомерът.

Точка на топене: 117°С (от етанол).

Специфично въртене: -62.8° (МеОН)

Таблица 2:

Пример №	Структура	[М + Н]	MS ES+
61	А ^Η·'·°ι5υ, то.	117 (етанол) (-)енантиомер	-
62	А 'То	аморфно (-)енантиомер	0,23 (циклохексан/етилацетат =7:3)
63	F Н₃С--О JS^^CI —II Г Ϊ ^Н’^С 7 ΙΙΊ Н	аморфно	0,36 (толуол/етилацетат =1:1) (-)енантиомер
64	ά, Н₃С---0 = °тоП I ή U	119-120 аморфно (-)енантиомер

Пример №	Структура	[M + H]	MS ES+
65	Со,	159	-
66	'''Cl N Сх	154	-
67	н₃с v_₀ CA_f ° 1 ι Ϊ ³ Λ Η	аморфно	0,33 (толуол/етилацетат =1:1) (-)енантиомер
68	F ο Y^CI н₃с^ II 1 ⁰II» ύΧ,	аморфно	0,30 (циклохексан/етилацетат =7:3)

Пример №	Структура	[Μ + Η]	MS ES+
		F
	β				0,30
					(цикло-
69				152	хексан/-
					етилацетат
	II	< х^	Ν.		=7:3)
		ГХ

		сг	XI

	н₃с 0
	V_n	Ч^Хр			0,33
70	о	X	Cl	аморфно	(толуол/етилацетат
	ч		=1:1)
	НзС^	И	Ί

		Cl /4
	н,с
		γ4		91-93
71				(-)
		Π	ί	енантиомер
	Н₃с^х	ΥΊ	Ί


	о	1 /О		0,20
	н,с__J1	Λ			(цикло-
72		1ι Ιί¹	)-	аморфно	хексан/-
		JiX	κι		етилацетат
	Н₃С^Х	S ]	Ο		=1:1)
		^н >
			X/

Пример №	Структура	[М + Н]	MS ES+
73	н₃с^ JI 1	аморфно	0,27 (СН₂С1₂/MeOH =95:5)
74	^Η,%Λχχ» ^v Oo	362
75	^H3^C^^X°^XJ\|⁴N H₃C^zAxN^xXV'^N<il HpA^	376
76	F _ν-οΛΛ 00o		371

Пример №	Структура	[M + H]	MS ES+
			9^Н3
		ίΓ	As
		н о ^х	А
77	Н₃С^	А	•1		372
		н₃А		%

			<?^Н3
		ίί	As
		п	Af
78	н₃А	-А	X V ιί	JSL		385
		сн₃	A A ν'

		у о	1 F	F ^F
79	Н₃с^х	1	ί!		408
		н₃А	'ύ	A


		[ о	A 1 F	F A
80	Н₃С^Х	^сгА	A ^L0	A		421
		Ан₃	u

Пример №	Структура	[М + Щ	MSES+

81		А II 1 f	F ^F	453
	н₃с·^	⁰11 и·⁰ V


		А
		η Цч
82		0 1 F	^F		466
	Н₃С^Х	тХ СН, A _F J	Λ
		J
		F
			F
83	н₃с<	'θ Ιίίι*	^F		425
		II II ^н>с 7 li
		Н J

		0 ЧА
84	Н,с^х	^X° lili¹			371
		ΓΤ]ί	A
		ch, A _FJ	-JU

F [°C] = точка на топене в градуси по Целзий

Claims

Патентни претенции

1. Съединения с общата формула (I) (I) съответно тяхната изомерна форма (1а) (1а) в която R¹ означава фенил, фурил, тиенил, триазолил, пиридил, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или групи с формулите като по-горе представените пръстенни системи могат да бъдат евентуално заместени еднократно или многократно с еднакви или различни заместители, избрани от групата халоген, трифлуорометил, нитро, циано, трифлуорометокси, карбоксил, хидроксил, (С₍ С₆)алкокси, (С₁-С₆)-алкоксикарбонил и (Cj-C₆)алкил, който от своя страна може да бъде заместен с арил с 6 до 10 въглеродни атома или халоген, и/или изброените пръстенни системи са евентуално заместени с групи с формули -S-R⁶, NR⁷R⁸, CO-NR⁹R¹⁰-, SO₂-CF₃ и -A-CH₂-R-, в която R⁶ означава фенил, евентуално заместен с халоген, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са еднакви или различни и означават водород, фенил, заместен с хидрокси фенил, хидрокси, (С^С^-ацил или (С^С^-алкил, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, (С]-С₆)-алкоксикарбонил, фенил или заместен с хидрокси фенил, А означава група О, S, SO или SO₂,

R¹¹ означава фенил, който евентуално е заместен еднократно или многократно с еднакви или различни заместители, избрани от групата халоген, нитро, трифлуорометил, (Cj-C₆)алкил и (С]-С₆)-алкокси,

R² означава група с формулата -XR¹² или -NR^I3R'⁴, в която X означава връзка или кислород,

R¹² означава водород, линеен или разклонен (С_]-С₆)-алкоксикарбонил или линеен, разклонен или цикличен наситен или ненаситен (С_|-С₈)-въглеводороден радикал, който евентуално съдържа един или два еднакви или различни хетероверижни елемента от групата О, CO, NH, -ИН-^-С^-алкил, -N-((C₁-C₄)-anкил)₂, S и SO₂ и който евентуално е заместен с халоген, нитро, циано, хидрокси, арил с 6 до 10 въглеродни атома, хетероарил или група с формулата -N-R¹⁵R¹⁶, в която R¹⁵ и R¹⁶ са еднакви или различни и означават водород, бензил или (С'-CJ-алкил,

R¹³ и R¹⁴ са еднакви или различни и означават водород, (С,-С₆)-алкил или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома,

R³ означава водород, амино или група с формулата

ОСН₃ трифлуорометил или пиридил, или означава линеен, разклонен или цикличен, наситен или ненаситен въглеводороден радикал с до 8 въглеродни атома, който евентуално е заместен еднократно или многократно с еднакви или различни заместители от групата арилокси с 6 до 10 въглеродни атома, азидо, циано, хидрокси, карбоксил, (C^CJ-алкоксикарбонил, 5- до 7членен хетероцикличен пръстен, (С,-С₆)-алкилтио или(С,-С₆)-алкокси, който от своя страна може да бъде заместен с азидо или амино, и/ или е заместен с триазолил, който от своя страна може да бъде заместен до трикратно с (С,-С₆)-алкоксикарбонил, и/или може да бъде заместен с групи с формули -OSO₂-CH₃ или (CO)_a-NR^l7R¹⁸, в която а означава числото 0 или 1, R¹⁷ и R¹⁸ са еднакви или различни и означават водород или арил, аралкил с 6 до 10 въглеродни атома, или (С,-С₆)-алкил, който евентуално е заместен с (С^С^-алкоксикарбонил, хидроксил, фенил или бензил, при което фенил или бензил са евентуално еднократно или многократно заместени с еднакви или различни хидрокси, карбоксил, (С^С^-алкил или алкокси, или (С]-С₆)-алкил е евентуално заместен с групи с формули -NH-CO-CH, или NHCO-CF₃, или R¹⁷ и R¹⁸ образуват заедно с азотния атом морфолинов, пиперидинилов или пиролидинилов пръстен, или R³ означава фенил, който евентуално е заместен с метокси, или R²и R³ заедно образуват група с формула-

R⁴ означава водород, (С₁-С₄)-алкил, (С₂-С₄)-алкенил, бензоил или ацил с 2 до 6 въглеродни атома,

R⁵ означава пиридил, който е заместен до трикратно с еднакви или различни халоген, хидрокси, циано, трифлуорометил, (C^Cgj-anкокси, (С₁-С₆)-алкил, (С^С^-алкилтио, карбалкокси, (С]-С₆)-ацилокси, амино, нитро, моноили (С^СДдиалкиламино, и техни соли.
2. Съединения с общите формули (I), съответно (1а) съгласно претенция 1, в която R означава фенил, фурил, тиенил, пиридил, циклопентил или циклохексил, или означава радикали с формулите при което горните пръстенни системи са евентуално еднократно или двукратно заместени с еднакви или различни заместители, избрани от групата халоген, трифлуорометил, нитро, SO₂-CF₃, метил, циано, трифлуорометокси, амино, хидрокси,карбоксил, метоксикарбонил и радикали с формулите -CO-NH-CI^-C(CH₃)₃, -CO-NH(CH₂)₂OH, -СО-ИН-СЦ-С^,, -CO-NHС₆Н₅, -CO-NH-(pOH)-C₆H₄, -О-СН₂-С₆Н₅ или -S-pCl-C₆H₄,

R² означава радикал с формула -XR¹² или

-NR3³R¹⁴,

X означава връзка или кислороден атом,

R¹² означава водород, (С^С^-алкенил, (С₁-С₄)-алкоксикарбонил или (С,-С₄)-алкил, който е евентуално заместен с пиридил, циано, фенокси, бензил или с радикал с формулата- NR^I5R¹⁶, в която R¹⁵ и R¹⁶ са еднакви или различни и означават водород, бензил или (С,-С₄)алкил,

R¹³ и R¹⁴ са еднакви или различни и означават водород, (С]-С₄)-алкил или циклопропил,

R³ означава водород, амино или ради- или означава формил, циано, трифлуорометил, циклопропил или пиридил,или (С^С^-алкил, който е евентуално заместен с халоген, (С^С^-алкоксикарбонил, хидрокси или с триазолил, който от своя страна може да бъде до трикратно заместен с (С_|-С₄)-алкоксикарбонил, и/или алкил, евентуално заместен с групи с формули -OSO₂СН₃ или (CO)_a-NR^l7R¹⁸, в която а означава числото 0 или 1,

R¹⁷ и R¹⁸ са еднакви или различни и означават водород, фенил или бензил, или означават (С]-С₄)-алкил, който е евентуално заместен с (С^С^-алкоксикарбонил, хидроксил, фенил или бензил, при което фенил или бензил са евентуално еднократно или двукратно, еднакво или различно заместени с хидрокси, карбокси, (С,-С₄)-алкил или (С_]-С₄)-алкокси, и/или (С,-С₄)-алкил е евентуално заместен с радикали с формулите -NH-CO-CH, или -NHCO-CF₃, или

R¹⁷ и R¹⁸ заедно с азотния атом образуват морфолинов, пиперидинилов или пиролидинилов пръстен, или

R³ означава фенил, който е евентуално заместен с метокси, или

R² и R³ заедно образуват радикал с фор-

R⁴ означава водород, метил, бензоил или ацетил,

R⁵ означава пиридил, който е до двукратно еднакво или различно заместен с флуор, хлор, бром, (С]-С₄)-алкокси или (Cj-C₄)алкил, и техни соли.
3. Съединения с общите формули (I) и (la) съгласно претенция 1, в които R¹ означава фенил, фурил,тиенил, пиридил, циклопентил, циклохексил или радикали с формулите при което горните пръстенни системи са евентуално до двукратно заместени с еднакви или различни заместители, избрани от групата флуор, хлор, бром, йод, хидрокси, трифлуорометил, амино, нитро, SO₂-CF₃, метил, циано, трифлуорометокси, карбоксил, метоксикарбонил и радикали с формулите -CO-NHСН₂-С(СН₃)₃, -CO- NHiCHj^OH, -CO-NH-CHjС₆Н₅, -CO-NH-C₆H_S, -CO-NH-(pOH)-C₆H₄, -O-CH₂-C₆H₅ или -S-pCl-C₆H₄,

R² означава радикал с формула - XR¹²или - NR^I3R¹⁴, като X означава връзка или кислороден атом,

R¹² означава водород, (С^Ср-алкенил, (С₁-С₄)-алкоксикарбонил или (Cj-C^-алкил, който е евентуално заместен с пиридил, циано, фенокси, бензил или с радикал с формулата -NR^1SR¹⁶, в която R¹⁵ и R¹⁶ еднакви или различни и означават водород или метил,

R¹³ и R¹⁴ са еднакви или различни и означават водород, (С[-С₃)-алкил или циклопропил,

R³ означава водород, амино или радикал с формула

ОСН₃ или означава формил, циано, трифлуорометил, циклопропил или пиридил,HnH(C_tС₄)-алкил, който е евентуално заместен с флуор, хлор, (С_|-С₃)-алкоксикарбонил, хидрокси или с триазолил, който от своя страна може да бъде до трикратно заместен с (С,-С₃)-алкоксикарбонил, и/или алкил, евентуално за местен с групи с формули -OSO₂-CH₃ или (CO)_a-NR¹⁷R¹⁸, в които а означава числото 0 или 1,

R¹⁷ и R¹⁸ са еднакви или различни и означават водород, фенил или бензил, или означават (С^Ср-алкил, който е евентуално заместен с (С₁-С₃)-алкоксикарбонил, хидрокси, фенил или бензил, при което фенил или бензил са евентуално еднократно или двукратно, еднакво или различно заместени с хидрокси, карбокси, (С]-С₃)-алкил или (С]-С₃)-алкокси, и/или (С,-С₄)-алкил е евентуално заместен с радикали с формулите-NH-CO-CH, или NH-CO-CF₃, или R¹⁷ и R¹⁸ заедно с азотния атом образуват морфолинов, пиперидинилов или пиролидинилов пръстен, или R³ означава фенил, който е евентуално заместен с метокси, или R² и R³ заедно образуват радикал с формула ,

R⁴ означава водород, метил, бензоил или ацетил,

R⁵ означава пиридил, който е до двукратно еднакво или различно заместен с флуор, хлор, (С]-С₃)-алкокси или (С^С^-алкил, и техни соли.
4. Съединения с общите формули (I) съответно (1а) съгласно претенция 1, в които R¹означава фенил, който е евентуално до двукратно еднакво или различно заместен с флуор, хлор, бром, йод, метил или нитро,

R² означава -XR¹², където X означава кислород, a R'² означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома,

R³ означава метил, етил или циклопропил, или R² и R³ образуват заедно радикал с формула ,

R⁴ означава водород или ацетил и R⁵ означава пиридил, който е до двукратно еднакво или различно заместен с флуор или хлор, и техни соли.
5. Съединения с общите формули (I), съответно (1а), съгласно която и да е претенция от 1 до 4, в която R⁵ означава 2-пиридил, който е заместен с 1 или 2 флуорни атома.
6. Съединения съгласно претенция 1 със следните структурни формули:

F (-)-енантиомер (-)-енантиомер (-)-енантиомер // \
7. Съединения съгласно претенция 1 със следните структурни формули:

F

F или техни соли.
8. Метод за получаване на съединенията съгласно претенциите 1 до 7, характеризиращ се с това, че

A) алдехиди с общата формула (II)

R’-CHO (II), в която R¹ има посоченото по-горе значение, взаимодействат с амидини или с техни хидрохлориди с формула (III)

NH

R⁵—С (Ш) nh₂ в която R⁵ има посоченото по-горе значение, и със съединения с общата формула (IV)

R³-CO-CH₂-CO-R² (IV) в която R² и R³ имат посоченото по-горе значение, евентуално в присъствие на инертни органични разтворители със или без добавяне на киселина, съответно база или

B) съединения с общата формула (V)

COR³

R¹—С=С (V) ^{Н X}COR² в която R¹, R² и R³ имат посоченото погоре значение, взаимодействат с амидини с общата формула (III)

NH

R⁵—С (III)

NH₂ в която R⁵ има посоченото по-горе значение, евентуално в присъствие на инертни органични разтворители, при температури между 20°С и 150°С, със или без добавяне на база или киселина, или

C) алдехиди с общата формула (II)

R'-CHO в която R¹ има посоченото по-горе значения, взаимодействат със съединения с общата формула (VI) ^R’—C=C-^C°^R- _(VI) nh₂ в която R² и R³ имат посочените по-горе значение, и амидини с общата формула (III), както е описано по-горе, или

D) алдехиди с общата формула (II) взаимодействат със съединения с общата формула (IV) и иминоетер с общата формула

HN

V-R> (VII)

R<—Ο в която R⁵ има посоченото по-горе значение, и R¹ означава (С^С^-алкил, в присъствие на амониеви соли.
9. Съединение с формула:

както и негови соли.
10. Съединение с формулата:
11. Лекарствени средства, съдържащи поне едно съединение с общата формула (I) или (1а) съгласно една от претенциите 1 до 7 и евентуално други фармацевтично активни вещества.
12. Методи за получаване на лекарствени средства, характеризиращи се с това, че поне едно съединение с общата формула (I) или (1а) съгласно една от претенциите 1 до 7, евентуално с използване на обичайни помощни средства и носители се превръща в подходяща форма за приложение.
13. Съединения с общата формула (I) или (1а) съгласно една от претенциите от 1 до 7 за приложение като лекарствено средство.
14. Съединения с общата формула (I) или (1а) съгласно една от претенциите 1 до 7 за получаване на лекарствено средство.
15. Приложение на съединения с общата формула (I) или (1а) съгласно една от претенциите 1 до 7 за получаване на лекарствено средство за лечение на остри и хронични вирусни заболявания.
16. Приложение на съединения с общата формула (I) или (1а) съгласно една от претенциите 1 до 7 за получаване на лекарствено средство за лечение на остри и хронични хепатит-В-инфекции.